CN1286683A - 四氢苯并吲哚衍生物 - Google Patents

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Abstract

通式(1)所示化合物单独对一种5－羟色胺受体或同时对多种5－羟色胺受体的作用,并提供含有化合物(a),(b),(c),(d)和(e)的,有益于治疗或预防由中枢和末梢5－羟色胺控制机能异常引起的各种疾病的药物组合物。式中,R1表示氢原子、低级烷基、芳烷基;R2表示氢原子或特定的取代基;n表示2—6的整数;α表示式(a)、(b)、(c)、(d)或(e);在式(a)和式(b)中,R3表示氢原子等;X表示NR10;R10表示氢原子等;Y表示亚甲基等;在式(c)中,R4表示氢原子等;R5表示氢原子等;k表示0或1—3的整数;m表示0或1—3的整数;A和B代表通过双键形成特定的环;式(d)和式(e)中,R4与上述含义相同;G表示CH2等;D表示CH等;p表示1—3的整数;E和J代表通过双键形成苯环或吡啶环;R6和R7独立地表示氢原子等。

Description

四氢苯并吲哚衍生物
技术领域
本发明涉及四氢苯并吲哚衍生物或其中间体。另外，由于该四氢苯并吲哚衍生物可以与生物体内的5-羟色胺受体稳定地结合，因此本发明还涉及5-羟色胺控制功能异常引起的各种疾病的治疗和预防。
背景技术
在现代社会中，我们周围的环境变化剧烈，越来越难以适应。而且，对社会环境太多的不能适应时就会在我们的身体内形成紧张蓄积，有时它不仅会导致身体机能的异常，而且会导致精神机能的异常。在这种状况下，药物疗法就显得越来越重要，因而需要不断开发有用的药物。
在得知5-羟色胺(5-HT)对于中枢神经的作用以来，逐步清楚了5-羟色胺受体的分类和分布。而且，近年来通过采用分子生物学方法对5-羟色胺受体进行详细的分析，已详列了5-HT1及其亚型、5-HT2及其亚型、5-HT3、5-HT4、5-HT6、5-HT7等，共推出14种5-羟色胺受体〔R.D.Ward等，Neuroscience,64,1105-1111,1995〕。
另外，对5-羟色胺受体的生理机能的研究，发现不仅与食欲、体温调节、血压调节等身体机能有关，而且与抑郁、不安、精神分裂、睡眠障碍等神经机能有关〔P.L.Bonate等，ClinicalNeuropharmacology,14,1-16,1991〕。而且，实际上目前5-HT1A受体激动剂、5-HT2受体抑制剂和5-HT再摄取抑制剂已在临床上使用。另外，由于5-羟色胺受体5-HT6与已知精神分裂症治疗药中的非典型药物具有非常好的亲和性，因此5-羟色胺受体5-HT6与这些药物的有效性密切相关〔R.D.Ward等，Neuroscience,64,1105-1111,1995〕。
有报道指出包括氯氮平的多种非典型精神分裂症治疗药物对5-HT6受体具有很强的亲和性，而且几种典型分裂症药物对5-HT6和5-HT7两种受体都具有高亲和性〔B.L.Roth等，J.Pharmacol.Exp.Ther.,268(3)，163-170，1994〕。另外，有报道指出5-HT1A流分激动剂丁螺环酮对同时具有抑郁和不安症状的患者治疗效果很高〔Tollefson G.D.等,Psycopharmacol.Bull.,27,163-170,1991〕。另外，5-羟色胺受体对各种生理机能的重要性，已有大量报导，例如，某些N-丁基哌啶类可选择性抑制5-HT4，对过敏性消化道综合症的治疗有效〔L M.Gaster等，J.Med.Chem,38,4760-4763,1994〕，并推测5-HT7在人体中具有控制二十四小时节律的重要功能〔T.W.Lovenberg等,Neuron,11,449-458,1993〕等。
另外，它不仅分布在人和动物的脑内，而且在平滑肌组织，例如脾脏、胃、回肠、小肠、心脏冠状血管等中广泛存在〔A.J.Sleight,DN&P,214-223,1997〕，发挥各种生理机能。因此，作用于5-HT7受体的物质的产生，对于研究在这些组织内的生理机能以及治疗和预防这些组织内机能异常引起的疾病是非常有益的。
本发明人已经发现了对生物体内的5-HT7受体具有很强结合能力的物质。也就是说，根据本发明人有关的发明(WO98/00400、特愿平9-358380、特愿平9-358381、特愿平10-85913、特愿平10-136872、特愿平10-229709、特愿平10-319336)，可以提供非常容易与生物体内的5-HT7受体结合的新型四氢苯并吲哚衍生物，以及以含有这些化合物为特征的药物组合物。
如上所述，提供了非常容易与生物体内的5-HT7受体结合的新型四氢苯并吲哚衍生物，能与5-HT7受体选择性结合的化合物的产生，可以提供用于治疗或预防被认为是中枢以及神经末梢的5-羟色胺控制机能异常引起的各种疾病，例如精神疾病(躁狂、不安、精神分裂、癫痫、睡眠障碍、生物节律障碍、偏头痛等)、循环系统疾病(高血压等)、消化道机能异常等，并能防止产生不期望的副作用出现，安全性高的药物。而且可以提供在分析研究目前尚不清楚其机能的5-HT7受体的生理机能时利用价值高的化合物。
因此，本发明的目的在于提供一种对生物体内的5-HT7受体具有很强结合能力，并对5-HT7受体选择性结合的化合物。
发明描述
本发明人为了解决上述课题对各种化合物进行了研究。并发现某些四氢苯并吲哚衍生物对生物体内的5-HT7受体具有很强的结合能力，并与5-HT7受体选择性结合，从而完成了本发明。也就是说，按照本发明可以提供新型四氢苯并吲哚衍生物以及以含有这些化合物为特征的药物组合物，同时还提供用于制备这些化合物的有用的中间体。也就是说，本发明由以下内容构成。
1、通式(1)所示化合物或其可药用盐：
Figure 9881381100101
式中，R1表示氢原子、低级烷基或芳烷基，R2表示氢原子、卤素原子、低级烷基、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、硝基、氨基、取代氨基、氨基甲酰基或烷基氨基甲酰基。n表示2～6的整数；和
α表示下述式(a)、式(b)、式(c)、式(d)或式(e)：
Figure 9881381100111
式(a)和式(b)中，R3表示氢原子、卤素原子、低级烷基、羟基或烷氧基，X表示NR10、NCONR11R12、S、SO、SO2或O，R10表示氢原子、低级烷基、烯基、氧代烷基、芳烷基、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、取代氨基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基甲酰基烷基、烷基氨基甲酰基烷基、酰基或烷氧基羰基，R11和R12分别独立的表示氢原子或低级烷基和Y表示亚甲基或羰基；
式(c)中，R4表示氢原子、卤素原子、低级烷基、羟基、氰基、三卤代甲基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨磺酰基、氨基、取代氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、酰基或羧基，R5表示氢原子、低级烷基、羟基、烷氧基、酰基、苯基或取代苯基，k表示0或1～3的整数，m表示0或1～3的整数，A和B各自代表通过双键形成苯环、噻吩环、呋喃环、咪唑环或吡唑环条件是其中k+m表示1～3的整数；和
式(d)和式(e)中，R4与上述含义相同，G表示CH2、S、O或C=O，D表示CH或N，p表示1～3的整数，E和J通过双键形成苯环或吡啶环，和R6和R7分别独立的表示氢原子、低级烷基、羟基、烷氧基、酰基、苯基或取代苯基。
2、如上述1所述的化合物或其可药用盐，为通式(1a)所示的化合物或其可药用盐：式中，R2、R3、X和n与上述含义相同。
3、如上述2所述的化合物或其可药用盐，为通式(1a-1)所示的化合物或其可药用盐：
Figure 9881381100122
式中，X和n与上述含义相同。
4、如上述1所述的化合物或其可药用盐，为通式(1b)所示的化合物或其可药用盐：
Figure 9881381100131
式中，R2、R3、X、Y和n与上述含义相同。
5、如上述4所述的化合物或其可药用盐，为通式(1b-1)所示的化合物或其可药用盐：
Figure 9881381100132
式中，X、Y和n与上述含义相同。
6、如上述1所述的化合物或其可药用盐，为通式(1c)所示的化合物或其可药用盐：式中，R1、R4、R5、A、B、k、m和n与上述含义相同。
7、如上述6所述的化合物或其可药用盐，其中k+m为2。
8、如上述6或7所述的化合物或其可药用盐，其中n为4。
9、如上述1所述的化合物或其可药用盐，为通式(1d)所示的化合物或其可药用盐：
Figure 9881381100141
式中，R4、G、D、E、J、p和n与上述含义相同。
10、如上述1所述的化合物或其可药用盐，为通式(1e)所示的化合物或其可药用盐：式中，R4、R6、R7、D和n与上述含义相同。
11、药物组合物，其特征在于含有上述1～10中任意一项所述的化合物或其可药用盐。
12、用于治疗或预防精神疾病的药物组合物，其特征在于含有上述1～10中任意一项所述的化合物或其可药用盐。
13、通式(aQ)所示的化合物或其盐：式中，Z表示NR13、NCONR11R12、SO或SO2，R13表示氨基甲酰基烷基、烷基氨基甲酰基烷基、烯基或氧代烷基，R11和R12独立的表示氢原子或低级烷基，Q表示氢原子或保护基，R3与上述含义相同。
14、通式(bQ)所示的化合物或其盐：
Figure 9881381100151
式中，R3、Y、Z和Q与上述含义相同。
发明的实施方式
在本说明书的化学物质及其制备方法中，卤素原子是指氟、氯、溴和碘，低级烷基是指甲基、乙基等碳原子数1～4的直链状烷基和异丙基、异丁基、叔丁基等支链状烷基，以及它们的卤代物，用作催化剂的碱是指氢氧化钠、碳酸钾、三乙胺等。另外，取代基是指氢原子以外的基团。
在通式(1)中，各符号表示下述含义。
R1表示氢原子、低级烷基或芳烷基，
R2表示氢原子、卤素原子、低级烷基、羟基、烷氧基(优选碳原子数为1～4，例如甲氧基或乙氧基等)、酰基(优选碳原子数为1～4)、酰氧基(优选碳原子数为1～4)、烷氧基羰基(烷基流分优选碳原子数为1～4)、硝基、氨基、取代氨基(优选被低级烷基取代的氨基，例如二甲氨基或二乙氨基)、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基(烷基流分优选碳原子数为1～4)，n表示2～6的整数。
式(a)和式(b)中，R3表示氢原子、卤素原子、低级烷基、羟基或烷氧基(优选碳原子数为1～4，例如甲氧基或乙氧基等)，X表示NR10、NCONR11R12、S、SO、SO2或O，R10表示氢原子、低级烷基、烯基(优选碳原子数为1～4)、氧代烷基(优选碳原子数为1～4)、芳烷基、氰基烷基(烷基流分优选碳原子数为1～4)、羟基烷基(优选碳原子数为1～4)、烷氧基烷基(各烷基流分优选碳原子数为1～4)、氨基烷基(优选碳原子数为1～4)、取代氨基烷基(优选各烷基流分碳原子数为1～4的烷基氨基烷基，例如二甲氨基乙基等)、烷氧基羰基烷基(各烷基流分优选碳原子数为1～4)、氨基甲酰基烷基(烷基流分优选碳原子数为1～4，例如氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基等)、烷基氨基甲酰基烷基(各烷基流分优选碳原子数为1～4)、酰基(优选碳原子数为1～4)或烷基羰基(烷基流分优选碳原子数为1～4，例如甲氧基羰基或乙氧基羰基等)，R11和R12分别独立的表示氢原子或低级烷基，Y表示亚甲基或羰基。
在化合物的新型中间体通式(aQ)或(bQ)表示的化合物中，式(a)和式(b)所示基团的自由价N被Q(氢原子或保护基)取代，R3表示氢原子、卤素原子、低级烷基、羟基或烷氧基(优选碳原子数为1～4，例如甲氧基、乙氧基等)，Z表示NR13、NCONR11R12、SO或SO2，R13表示氨基甲酰基烷基(烷基流分优选碳原子数为1～4，例如氨基甲酰基甲基或氨基甲酰基乙基等)、烷基氨基甲酰基烷基(各烷基流分优选碳原子数为1～4)、烯基(优选碳原子数为1～4，例如烯丙基)或氧代烷基(优选碳原子数为1～4，例如2-氧代丙基)，R11和R12独立的表示氢原子或低级烷基。
式(c)中，R4表示氢原子、卤素原子、低级烷基、羟基、氰基、三卤代甲基(这里卤素原子与上述含义相同，3个卤素原子可以相同也可以不同，优选三氟甲基等)、烷氧基(优选碳原子数为1～4，例如甲氧基或乙氧基等)、烷硫基(优选碳原子数为1～4，例如甲硫基、乙硫基等)、烷基亚磺酰基(优选碳原子数为1～4)、烷基磺酰基(优选碳原子数为1～4)、烷氧基羰基(烷基流分优选碳原子数为1～4)、氨磺酰基、氨基、取代氨基(优选低级烷基取代的氨基，例如二甲氨基、二乙氨基等)、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基(优选烷基流分为低级烷基，例如二甲基氨基甲酰基等)、酰基(优选碳原子数为1～4，例如乙酰基)或羧基，
R5表示氢原子、低级烷基、羟基、烷氧基(优选碳原子数为1～4，例如甲氧基、乙氧基等)、酰基(优选碳原子数为1～4，例如乙酰基)、苯基或取代苯基，和
k表示0或1～3的整数，m表示0或1～3的整数，条件是其中k+m表示1～3的整数。也就是说，亚甲基链与结合的氮原子形成5～7元环，优选形成6元环。该含氮杂环与A和B通过其双键缩合成的苯环、噻吩环、呋喃环、咪唑环或吡唑环，因此式(c)整体表示二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、2,3,4,5-四氢-1H-苯并〔b〕氮杂卓基、2，3，4，5-四氢-1H-苯并〔c〕氮杂卓基、2,3,4,5-四氢-1H-苯并〔d〕氮杂卓基、4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶基、4,5,6,7-四氢呋喃并〔3,2-c〕吡啶基、4,5,6,7-四氢吡唑并〔4,3-c〕吡啶基等。n优选表示4。
式(d)和式(e)中，R4与上述式(c)中的含义相同，优选同样，G表示CH2、S、O、C=O，D表示CH或N，p表示1～3的整数，E和J各自表示通过双键形成苯环或吡啶环，R6和R7分别独立的表示氢原子、低级烷基、羟基、烷氧基(优选碳原子数为1～4，例如甲氧基、乙氧基等)、酰基(优选乙酰基等)、苯基或取代苯基(优选被卤素原子取代的苯基，例如氯代苯基、溴代苯基等)。
另外，通式(1)中，R2、R3、R4或R5在该环上均可以表示氢原子，R2、R3、R4或R5为取代基时，对于该环上所有的氢原子均可以独立的取代，因此可以完全没有取代，也可以在一处或多处被相同或不同基团取代。
本发明提供的化合物可以按照下述化学合成方法制备。
通式(1)所示化合物(以下记作“本发明的化合物(1)”)可以通过预先制备的式(5)〔式中α与上述含义相同〕表示的化合物或其盐与预先制备的式(4)〔式中，W表示卤素原子以及甲磺酰氧基、乙磺酰氧基等烷基磺酸酯残基或苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等芳基磺酸酯残基，R1、R2、n与上述含义相同〕的化合物(以下称作“化合物(4)”，其它通式表示的化合物也以同样方式表示反应式1)反应制得(反应式1)。
反应式1
Figure 9881381100181
上述反应在碱存在下或没有碱存在下，不使用溶剂或用惰性溶剂稀释后，在常温～加热的范围内进行。使用的惰性溶剂例如二氧六环、四氢呋喃、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、二甲基甲酰胺等，使用的碱例如碱金属的盐类，如碳酸钠、碳酸钾等碳酸盐，碳酸氢钠、碳酸氢钾等碳酸氢盐，或三烷基胺、吡啶等。
通过适当地选择上述化合物(4)和化合物(5)的各种取代基，可以制备上述化合物(1a)、化合物(1a-1)、化合物(1b)、化合物(1b-1)、化合物(1c)、化合物(1d)和化合物(1e)。
当上述反应式1中的化合物(4)中R1为氢原子时，通过有机合成原料2a,3,4,5-四氢苯并〔cd〕吲哚-2-(1H)酮〔化合物(2-1)〕的芳环上的取代反应得到化合物(2-2)后，再与化合物(3)〔式(3)中W、n与上述含义相同〕反应得到化合物(4-2)，或化合物(2-1)与化合物(3)衍生得到的化合物(4-1)的芳环上进行各种取代反应得到化合物(4-2)(反应式2)。而且芳环上引入的取代基在与化合物(5)反应前或反应后也可以通过化学反应转变成其它的取代基。
反应式2
另外，当R1为低级烷基或芳烷基时，可以采用下述反应步骤。
以苯并〔cd〕吲哚-2(1H)酮〔化合物(2-0)〕作为原料，在碱存在下与化合物(6)〔式(6)中，W与上述含义相同，R表示低级烷基、芳烷基〕反应得到化合物(2-0-1)，
Figure 9881381100192
然后在氢气环境中，以兰尼镍作为催化剂，使化合物(2-0-1)反应得到化合物(2-3)。
Figure 9881381100201
在上述反应式2中，用化合物(2-3)代替化合物(2-1)，可以得到化合物(4)中R1为R的化合物(4-3)，或以R2作为取代基的化合物(4-4)(反应式3)。
反应式3
Figure 9881381100202
另外，合成本发明的化合物(1)时，也可以用下述化合物(4-5)代替上述反应式1中的化合物(4)。
化合物(4-5)可以通过使用CH2=CH-(CH2)n-1-W〔式中，n、W与上述含义相同〕表示的烯烃类或q-(CH2)n-W〔式中q表示被保护的羟基，n、W与上述含义相同〕代替上述反应式2或反应式3中的化合物(3)合成。
Figure 9881381100211
化合物(2-1～4)在碱存在下与CH2=CH-(CH2)n-1-W或q-(CH2)n-W反应后，使四氧化锇或高碘酸钠对烯烃反应转变成醛化合物，或通过例如将q脱保护和氧化等转化为化合物(4-5)所示的醛化合物，使用三乙酰氧基氢硼化钠使该醛化合物与化合物(5)所示的仲胺进行还原性氨基烷基化反应，可以得到所需的化合物(1)。
在芳环上引入取代基R2，一般采用以前公知的芳香族亲电取代反应进行。芳香族亲电取代反应例如包括卤化、采用弗瑞德-克来福特反应的烷基化以及酰基化、硝化等。
在优选的卤化反应中，反应在适当的催化剂存在下或不存在下，在二硫化碳、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、醋酸、水等溶剂中，在0℃～加热回流下进行。卤化剂除氟、氯、溴、碘之外，还可使用1-氟吡啶鎓三氟甲基磺酸盐、1-氟-2,6-二氯吡啶鎓四氟硼酸盐等未取代或取代的N-氟吡啶鎓盐类，N-氟-N-丙基对甲苯磺酰胺等N-氟-N-烷基磺酰胺类，N-氟苯磺酰亚胺等N-氟磺酰亚胺类，次氯酸钠，N-溴代琥珀酰亚胺等。
弗瑞德-克来福特反应是在催化剂存在下，在二硫化碳、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、硝基苯等溶剂中，在0℃～加热回流下进行。烷化剂除卤代烃之外还可以使用甲醇、乙醇等醇，丙烯等烯烃化合物等。另外，酰化剂除乙酰氯、丙酰氯等酰卤之外还可以使用醋酸酐等酸酐或醋酸、丙酸等羧酸。而且，也可以使用草酰氯、三光气等生成酰氯衍生物后，用水、醇、胺等分解分别得到羧酸衍生物、酯衍生物、酰胺衍生物。优选使用氯化铝、氯化铁、三氟化硼、氯化锡、氯化锌等路易斯酸以及氟化氢、硫酸、多磷酸等质子酸作为催化剂。
硝化反应可以用浓硝酸和浓硫酸进行，也可以在水、醋酸、醋酸酐溶液中使用硝酸进行。另外，也可以使用硝酸乙酯等硝酸酯，硝酸乙酰酯等混合酸和四氟硼酸硝鎓等硝鎓盐等。
而且，必要时芳环上引入的取代基R2也可以通过化学反应转变为其它取代基。该反应只要对其它官能团、结构等没有影响，可以在与反应式1中化合物(5)反应前进行，也可以在与化合物(5)反应完成后进行。例如，使乙酰基等酰基与间氯过苯甲酸、三氟过乙酸等过氧化物反应，必要时在三氟醋酸等酸催化剂存在下进行反应，可以在芳环与羰基之间插入氧原子，转变为相应的酰氧基。而且，通过酰氧基水解除去酰基后，在碳酸钾、碳酸氢钠等碱存在下与碘化甲基等烷化剂反应可以转变为烷氧基。另外，甲氧基羰基等酯基直接与氨、伯胺、仲胺等反应或水解成羧酸后经由活性酯等反应活性衍生物与氨、伯胺、仲胺等反应，可以分别转变为氨基甲酰基衍生物、酰胺衍生物等。
上述反应式2中，化合物(3)属于所谓的反应中间体，通常可以作为合成试剂买到，或由式OH-(CH2)n-OH〔式中n与上述含义相同〕所示的二醇类合成。也就是说，可以使二醇类与亚硫酰氯或亚硫酰溴反应得到二卤化物，或者使二醇与甲磺酰氯等烷基磺酰卤或苯磺酰氯等芳基磺酰卤反应得到二磺酸酯。另外，卤化反应的另一例子，可以在三苯基膦存在下使用四氯化碳、或四溴化碳进行卤化。
其次，对上述反应式1中所示的化合物(5)(α-H)进行说明。
化合物(5)是基团(a)～(e)中任一个基团中具有自由价的N被氢原子取代的物质。
以下，基团(a)的自由价N被氢原子取代的化合物记作(a-H)。同样，基团(b)～(e)上自由价N被氢原子取代的化合物记作(bH)～(eH)。
对化合物(aH)进行说明。
X表示NR10或NCONR11R12任意一个时，可以使用市售的2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚类，或由市售的色胺衍生物和甲醛通过例如Pictet-Spengler反应(例如，Organic Reactions,6,151,1951)等衍生得到。而且，也可以使用通过各种化学反应由它们衍生得到2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的9位修饰产物，例如9-烷基衍生物、9-酰基衍生物、9-氨基甲酰基衍生物、9-烷氧基羰基衍生物等。
上述2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的9位修饰产物，可以通过将2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚类2位的仲氨基用通常所使用的保护基保护，进行烷化、酰化等化学反应后，再脱保护得到。使用的保护基优选在烷化、酰化等化学反应条件下稳定，容易脱保护的基团，例如叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基等的氨基甲酸酯以及苯甲基等。
上述2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的9位修饰体的合成优选2位氨基被保护的2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚衍生物，在氢化钠、正丁基锂、二异丙基酰胺锂等强碱存在下，用四氢呋喃、乙醚、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等惰性溶剂稀释后，在低温～加热的范围内进行反应。使用的烷化剂例如碘化甲基、溴化乙基、溴化丙烯基等直链卤化烷基或直链卤化烯基和溴化异丙基、溴化异丁基等支链卤化烷基等，以及氯代甲基甲基醚、溴代乙腈、溴化苯甲基、溴代乙酰胺、溴代乙酸甲酯、2-氯-N，N-二甲基乙胺等；另外，酰化剂例如乙酰氯、丙酰氯、异丁酰氯等酰卤，以及二甲基氨基甲酰基氯、二乙基氨基甲酰基氯、氯代甲酸甲酯、氯代甲酸乙酯等。
而且，2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的9-氨基甲酰基衍生物和9-烷氧基羰基衍生物，也可以在四氢呋喃、乙醚、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等惰性溶剂中，在氢化钠、正丁基锂、二异丙基酰胺锂等强碱存在下，通过以三光气进行氯甲酰化后，与胺、甲胺等胺类反应，或与甲醇、乙醇等醇类反应合成。
另外，X表示S、SO、SO2和O中任意一个时，可以按照以前公知的方法合成化合物(aH)。例如，3,4-二氢-1H-苯并〔4,5〕噻吩并〔2,3-c〕吡啶可以通过由取代或未取代的苯硫酚与4-氯代乙酰乙酸乙酯制得的4-(苯硫基)乙酰乙酸乙酯经由环化、酰胺化、酰胺的还原和Pictet-Spengler环化合成(J.HeterocyclicChem.,16,1321,1979)。而且，也可以通过将9位的硫原子氧化将其转化为亚砜衍生物或砜衍生物。例如将3,4-二氢-1H-苯并〔4,5〕噻吩并〔2,3-c〕吡啶的2位氨基用叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基等保护基保护后，通过间氯过苯甲酸或过氧化氢等选择性地氧化硫原子，脱保护后可以得到3，4-二氢-9-氧代-9-λ4-1H-苯并〔4,5〕噻吩并〔2,3-c〕吡啶或3，4-二氢-9，9-二氧代-9-λ6-1H-苯并〔4,5〕噻吩并〔2,3-c〕吡啶。另一方面，3,4-二氢-1H-苯并〔4,5〕呋喃并〔2,3-c〕吡啶可以通过由例如3-(2H)-苯并〔b〕呋喃酮与二乙基氰基甲基磷酸酯制得的3-氰基甲基苯并〔b〕呋喃的乙腈还原、甲酰胺化、环化、亚胺还原合成(特开昭63-22581)。
用于制备本发明化合物(1)的新型中间体——化合物(aQ)(Q为氢原子或保护基)是上述X为Z的化合物，可用上述同样方法合成。
以下说明化合物(bH)。
X表示O，Y表示亚甲基时，可以按照以前公知的方法合成。也就是说，如反应式4所示，将苯并噁嗪衍生物(7)(Gupta.S.P.等，Synthesis,9,660,1974)的伯氨基用苯甲氧基羰基等适当的保护基(Q)保护得到化合物(8)，再经氯乙酰化衍生物(9)、环化成吡嗪并苯并噁嗪衍生物(10)、将酰胺还原成化合物(11)、除去保护基，可以合成化合物(bH-1)(E.W.Baxter等，Bioorg.Med.Chem.Lett.,7,763,1997)。
另外，X表示S、SO和SO2中任意一个，Y表示亚甲基时，可以由以前公知的化合物3，4-二氢-氨基甲基-2H-1，4-苯并噻嗪(P.Melloni等，J.Heterocyclic Chem.,20,139,1983)按照反应式4所示的方法合成1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并〔2,1-c〕-1,4-苯并噻嗪，再通过间氯过苯甲酸或过氧化氢等选择性地氧化化合物(11)6位的硫原子，脱保护可以得到亚砜衍生物以及砜衍生物即化合物(bH)。
反应式4
另外，X表示NR10和NCONR11R12任意-个，Y表示羰基或亚甲基时，可以由以前公知的化合物2,3,4,4a-四氢-1H-吡嗪并〔1,2-a〕喹喔啉-5(6H)-酮衍生物或2,3,4，4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并〔1,2-a〕喹喔啉衍生物(特开昭52-114000)进行烷化、酰化等化学修饰合成化合物(bH)。例如，将2,3,4,4a-四氢-1H-吡嗪并〔1,2-a〕喹喔啉-5(6H)-酮的3位用苯甲氧基羰基等适当的保护基保护后得到的化合物在氢化钠等碱存在下，与碘化甲基、溴化乙基等烷化剂反应，可以在酰胺的氮上引入烷基。另外，将2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并〔1,2-a〕喹喔啉的3位用苯甲氧基羰基等适当的保护基保护后得到的化合物，在三乙胺等碱存在下，与乙酰氯、丙酰氯、异丁酰氯等酰卤，或三氟醋酸酐、二甲基氨基甲酰氯、二乙基氨基甲酰氯、氯代甲酸甲酯、氯代甲酸乙酯等酰化剂反应，可以得到6位被修饰的化合物(bH)。
用于制备本发明化合物(1)的新型中间体化合物(bQ)(Q表示氢原子或保护基)是上述X为Z的场合，可以用与上述同样方法合成。
其次，详细叙述用于制备本发明化合物(1)的中间体化合物(cH)的合成方法。
含氮杂环的碳-碳双键以及与其组成碳原子结合的基团A和基团B形成苯环，而且当k+m为3时，可以由以前公知的化合物2,3,4,5-四氢-苯并〔c〕氮杂卓-1-酮或1,3,4,5-四氢-苯并〔b〕氮杂卓-2-酮〔Tetrahedron,49,1807,1993〕衍生得到。
另外，当含氮杂环的碳-碳双键以及与其组成碳原子结合的基团A和基团B形成噻吩环时，可以由以前公知的化合物4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-羧酸〔特开平5-60836〕、4,5,6,7-四氢噻吩并〔2,3-c〕吡啶-2-羧酸、5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并〔3,2-c〕氮杂卓-2-羧酸或5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并〔2,3-c〕氮杂卓-2-羧酸〔WO94/21599〕合成各种化合物(cH)衍生物。
另外，当含氮杂环的碳-碳双键以及与其组成碳原子结合的基团A和基团B形成呋喃环时，可以由以前公知的化合物如4,5,6,7-四氢呋喃并〔3,2-c〕吡啶、4,5,6,7-四氢呋喃并〔2,3-c〕吡啶、5,6,7,8-四氢-4H-呋喃并〔2,3-c〕氮杂卓或5,6,7,8-四氢-4H-呋喃并〔2,3-d〕氮杂卓合成各种化合物(cH)衍生物〔特开平9-118681〕。
另外，当含氮杂环的碳-碳双键以及与其组成碳原子结合的基团A和基团B形成吡唑环，而且k为0时，可以按照以前公知的方法合成。也就是说，如下述反应式5所示，通常在50℃～150℃下，使被保护的酮-环状胺(12)〔式中Q1表示苯甲基等保护基，m表示1至3的整数〕与过量的N,N-二烷基甲酰胺二甲基乙缩醛衍生物反应30分钟～10小时得到化合物(13)后，接着以甲醇等低级醇作为溶剂，通常在20℃～100℃下，使化合物(13)与1～5当量的肼或低级烷基肼缩合10分钟～30小时得到化合物(cQ-1)，之后除去保护基可以合成该化合物(cH-1)(化合物(cQ-1)中Q1为H的化合物)〔特开平6-73056〕。
反应式5
在上述化合物(cH)的合成方法中，化合物(cH)的取代基R4和R5选至用作原料的化合物的环上有的取代基，只要不妨碍上述反应。另外，这些取代基也可以在化合物(cH)合成后再被取代。作为其代表例，R4例如卤素原子、低级烷基、羟基、氰基、三卤代甲基(这里卤素原子与上述含义相同，3个卤素原子可以相同也可以不同。优选三氟甲基等)、烷氧基(优选碳原子数为1～4，例如甲氧基、乙氧基等)、烷硫基(优选碳原子数为1～4，例如甲硫基、乙硫基等)、烷基亚磺酰基(优选碳原子数为1～4)、烷基磺酰基(优选碳原子数为1～4)、烷氧基羰基(烷基部分优选碳原子数为1～4)、氨磺酰基、氨基、取代氨基(优选低级烷基取代的氨基，例如二甲氨基、二乙氨基等)、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基(优选烷基部分为低级烷基例如二甲基氨基甲酰基等)、酰基(优选碳原子数为1～4，例如乙酰基)、羧基等；R5例如氢原子、低级烷基、羟基、烷氧基(优选碳原子数为1～4，例如甲氧基、乙氧基等)、酰基(优选碳原子数为1～4，例如乙酰基)、苯基和取代苯基等。
更具体的说，化合物(cH)表示的仲胺类如下所示：
二氢吲哚、
2-甲基二氢吲哚、
2,3-二甲基二氢吲哚、
1,2,3,4-四氢喹啉、
6-氟-1,2,3,4-四氢-2-甲基喹啉、
1,2,3,4-四氢异喹啉、
6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉、
6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉、
6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢-1-甲基异喹啉、
1-〔5-氯-2-(甲氨基)-苯基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉、
2,3,4,5-四氢-1H-苯并〔b〕氮杂卓、
2,3,4,5-四氢-1H-苯并〔c〕氮杂卓、
5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并〔c〕氮杂卓、
4,5,6,7-四氢噻吩并〔3，2-c〕吡啶、
4,5,6,7-四氢噻吩并〔2,3-c〕吡啶、
2-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶、
3-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶、
2,3-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶、
4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-羧酸、
4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-羧酸甲酯、
2-氨基甲酰基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶、
2-二甲基氨基甲酰基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶、
4,5,6,7-四氢呋喃并〔3,2-c〕吡啶、
4,5,6,7-四氢呋喃并〔2,3-c〕吡啶、
4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并〔4,3-c〕吡啶、
4,5,6,7-四氢-2-甲基-2H-吡唑并〔4,3-c〕吡啶、
4,5,6,7-四氢-3-甲基-1H-吡唑并〔4,3-c〕吡啶、
4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并〔4,5-c〕吡啶等。
其次，详细叙述用于制备本发明化合物(1)的中间体化合物(dH)以及(eH)的合成方法。
化合物(dH)是将相应化合物(14)的酮〔式中R4、G、E、J、p与上述含义相同〕用氢硼化钠还原，得到化合物(15)的醇体(反应式6)，
反应式6
Figure 9881381100281
然后使用亚硫酰氯将化合物(15)氯化制得化合物(16)(反应式7)，
反应式7
在碱存在下使该化合物(16)与化合物(17)N-叔丁氧基羰基哌嗪缩合制得化合物(18)(反应式8)，
反应式8
再在酸性条件下使化合物(18)脱去叔丁氧基羰基，合成化合物(dH-1)(反应式9)。反应式9
Figure 9881381100293
或者，作为化合物(dH)的其它合成例，首先在醚中使用正丁基锂使化合物(19)4-溴吡啶与相应的酮化合物(14)反应制得化合物(20)(反应式10)。
反应式10
Figure 9881381100301
在氢气环境中，使用氧化铂作为催化剂将该化合物(20)还原，合成化合物(dH-2)(反应式11)。
反应式11
Figure 9881381100302
关于化合物(eH)，在碱存在下使化合物(21)〔式中，y表示卤素原子，R4、R6和R7与上述含义相同〕与化合物(17)N-叔丁氧基羰基哌嗪缩合制得化合物(22)，
反应式12
Figure 9881381100311
再在酸性条件下使化合物(22)脱去叔丁氧基羰基，合成化合物(eH-1)(反应式13)。
反应式13
Figure 9881381100312
或者，作为化合物(eH)的其它合成例，在醚中使用正丁基锂使化合物(19)4-溴吡啶与化合物(23)〔式中R4与上述含义相同，R8表示低级烷基、苯基或取代苯基〕所示相应的酮反应制得化合物(24)(反应式14)。
反应式14
在氢气环境中，使用氧化铂作为催化剂将该化合物(24)还原，合成化合物(eH-2)(反应式15)。
反应式15
进-步在氢气环境中，使用钯碳作为催化剂将化合物(eH-2)还原，合成化合物(eH-3)(反应式16)。
反应式16
Figure 9881381100322
化合物(14)如上述反应式16所示可以通过氢硼化钠转变为化合物(15)。该反应通常用醇或水稀释后，在常温～加热的范围内进行。使用的醇例如甲醇、乙醇等。
化合物(16)如上述反应式7所示可以通过使用亚硫酰氯将化合物(15)氯化制得。该反应在没有溶剂的条件下，或用氯化溶剂或芳香族溶剂稀释后进行。使用的溶剂中氯化溶剂例如二氨甲烷、氯仿，芳香族溶剂例如苯、甲苯等。
化合物(16)或化合物(21)如上述反应式8和12所示，与化合物(17)N-叔丁氧基哌嗪进行反应，转变为所需的化合物(18)或化合物(22)。该反应在没有溶剂的条件下或用惰性溶剂稀释后，在碱存在下或不存在条件下，在催化剂量的碘化钾或碘化钠存在下或不存在下，在常温～加热范围内进行。使用的惰性溶剂例如二氧六环、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、甲基乙基酮等；碱例如可以使用碱金属的盐类，如碳酸钠、碳酸钾等碳酸盐，碳酸氢钠、碳酸氢钾等碳酸氢盐，或三烷基胺、吡啶等，此外也可以使用过剩的用作原料物质的仲胺来代用。
化合物(18)或化合物(22)所示的化合物如上述反应式9和13所示，在酸性条件下脱去叔丁氧基羰基后转变为化合物(dH-1)或化合物(eH-1)。所使用的酸例如盐酸、三氟醋酸等。
化合物(19)如上述反应式10和14所示，使用正丁基锂使之与化合物(14)或化合物(23)反应，转变为化合物(20)或化合物(24)。反应是在用醚溶剂稀释后，在-78℃～室温的范围内进行。使用的醚溶剂例如乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等。
化合物(20)或化合物(24)如上述反应式11和15所示，在氧化铂存在下催化加氢还原，转变为化合物(dH-2)或化合物(eH-2)。化合物(eH-2)如上述反应式16所示，在Pd-C存在下催化加氢还原，得到化合物(eH-3)。
这些反应是在极性溶剂或非极性溶剂稀释后，在常压或加压条件下进行。使用的溶剂中极性溶剂例如水、乙醇、醋酸，非极性溶剂例如乙醚、苯、己烷等。
上述化合物(dH)或(eH)的合成方法中，取代基R4、R6、R7可以选至用作原料的化合物(14)、化合物(21)或化合物(23)上苯环以及吡啶环上具有取代，只要不妨碍上述反应。
化合物(dH)的合成原料——酮类化合物(14)具体如下所示：
1-二氢化茚酮、
6-甲基-1-二氢化茚酮、
4-甲基-1-二氢化茚酮、
5-氟-1-二氢化茚酮、
5-氯-1-二氢化茚酮、
5-溴-1-二氢化茚酮、
4-羟基-1-二氢化茚酮、
4-甲氧基-1-二氢化茚酮、
5-甲氧基-1-二氢化茚酮、
6-甲氧基-1-二氢化茚酮、
α-四氢萘酮、
5-羟基-1-四氢萘酮、
5-甲氧基-1-四氢萘酮、
6-甲氧基-1-四氢萘酮、
7-甲氧基-1-四氢萘酮、
1-苯并环庚酮、
8-氟-1-苯并环庚酮、
4-苯并二氢吡喃酮、
硫代苯并二氢吡喃-4-酮、
6-氟-4-苯并二氢吡喃酮、
6-甲基-4-苯并二氢吡喃酮、
6-氯-4-苯并二氢吡喃酮。
化合物(eH)的合成原料——卤代化合物(21)具体如下所示：
苯甲基氯、
苯甲基溴、
(1-溴乙基)苯、
2-氟苯甲基氯、
2-氯苯甲基氯、
2-氯苯甲基溴、
2-溴苯甲基溴、
2-甲基苯甲基溴、
2-甲基苯甲基氯、
3-氟苯甲基氯、
4-氟苯甲基溴、
4-氟苯甲基氯、
3-氟苯甲基溴、
3-氯苯甲基氯、
4-氯苯甲基氯、
3-氯苯甲基溴、
3-溴苯甲基氯、
3-溴苯甲基溴、
4-溴苯甲基溴、
3-甲基苯甲基氯、
3-甲基苯甲基溴、
4-甲基苯甲基氯、
4-甲基苯甲基溴、
4-叔丁基苯甲基溴、
2-三氟甲基苯甲基氯、
2-三氟甲基苯甲基溴、
4-三氟甲基苯甲基氯、
4-三氟甲基苯甲基溴、
4-乙烯基苯甲基氯、
氯-二苯基甲烷、
溴-二苯基甲烷、
三苯基甲基氯、
三苯基甲基溴、
氯(4-氯苯基)-苯基甲烷、
氯二(4-氟苯基)-甲烷。
化合物(eH)的合成原料——酮类化合物(23)具体如下所示：
苯乙酮、
苯丙酮、
苯丁酮、
苯异丁酮、
苯戊酮、
2，2-二甲基苯丙酮、
4’-甲基苯丙酮、
3’-甲基苯乙酮、
4’-甲基苯乙酮、
4’-乙基苯乙酮、
4’-丁基苯乙酮、
2’-甲氧基苯乙酮、
3’-甲氧基苯乙酮、
3’-(三氟甲氧基)-苯乙酮、
4’-(三氟甲氧基)-苯乙酮、
4’-乙氧基苯乙酮、
2’-硝基苯乙酮、
4’-硝基苯乙酮、
二苯酮、
2-甲基二苯酮、
3-甲基二苯酮、
4-甲基二苯酮、
4-苯基联苯、
2,4-二苯基二苯酮、
2,5-二苯基二苯酮、
3,4-二苯基二苯酮、
3-(三氟甲基)-二苯酮、
4-(三氟甲基)-二苯酮、
3,3’-二(三氟甲基)-二苯酮、
3,4’-二(三氟甲基)-二苯酮、
4-甲氧基二苯酮、
3,3’-二硝基二苯酮。
在本发明化合物(1)的合成中，由反应混合物精制得到目的产物可以采用合成化学上经常使用的方法，也就是用水和与水不能任意混合的有机溶剂(例如苯、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲基异丁基酮、氯仿、二氯甲烷等)分别萃取反应物，再进行浓缩、结晶等。另外，必要时也可以通过使用氧化铝、硅胶、吸附树脂等的柱色谱法进行分馏精制。
本发明提供的化合物(1)是胺类，作为碱存在。因此，与大多数无机酸和有机酸形成盐，这种性质被应用于纯物质的制备以及药品的供给形态。也就是说，在其制备过程中，化合物的酸化使其在水等极性溶剂中溶解和萃取精制成为可能，使其可以具有优良物理化学性质的盐的形态分离，在药物用途中可以制成可药用盐的形态。可以制得的盐例如与盐酸、硝酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等无机酸得到的酸加成盐，或由脂肪族的单羧酸、二羧酸、羟基链烷酸、羟基链烷二酸、氨基酸等以及芳香族的酸、脂肪族和芳香族的磺酸等无毒的有机酸衍生得到的盐。这种酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、醋酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、杏仁酸盐、苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、枸橼酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、羟乙酸盐等。
上述酸加成盐一方面作为药理上允许的药物组合物是有意义的，另一方面作为药物组合物有利于制成制剂，而且投给人体时在分散性、吸收性等方面也很有利。
含本发明化合物作为有效成分的药物组合物可以采用口服或非口服(例如静注、肌肉注射、皮下给药、直肠给药、透皮给药)任意一种给药途径，投给人和人以外的动物。因此，含本发明化合物作为有效成分的药物组合物可以根据给药途径制成适当的剂型。
具体的说，口服制剂例如片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂等，非口服制剂例如静注、肌肉注射等注射剂、直肠给药剂、油性栓剂、水性栓剂等。
上述各种剂型可以使用通常使用的填料、崩解剂、粘合剂、润滑剂、着色剂等按照常规方法制备。
填料例如乳糖、葡萄糖、玉米淀粉、山梨醇、结晶纤维素等，崩解剂例如淀粉、海藻酸钠、明胶粉末、碳酸钙、枸橼酸钙、糊精等，粘合剂例如二甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯基醚、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、明胶、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等，润滑剂例如滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇、硬化植物油等。另外，上述注射剂必要时可以添加缓冲剂、pH调节剂、稳定剂等进行制备。
药物组合物中本发明化合物的含量根据其剂型有所不同，通常为总组合物的0.1～50重量％，优选0.1～20重量％。给药量需要考虑患者的年龄、体重、性别、疾病的种类、病情等，根据不同的患者适当决定，通常成人每日0.1～100mg，优选0.1～30mg，每日1次或分数次给药。
发明的最佳实施方式
结合以下发明和实验实施例更详细地说明本发明，但本发明并不仅限于此。另外，以下“(本发明化合物)”是指本发明的化合物(1)，“(本发明中间体)”表示化合物(aQ)或(bQ)。
实施例
1．具有基团(a)的本发明化合物(1)及其制备中间体的合成例
合成例1a(本发明化合物)2a-〔4-(2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-2-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
向2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮150mg(0.49mmol)的DMF溶液3ml中加入2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚168mg(0.98mmol)和碳酸钾269mg(1.96mmol)，室温下搅拌过夜。用氯仿萃取反应液，用水洗涤。干燥(Na2SO4)后，减压蒸发除去溶剂，用丙酮重结晶，得到标题化合物98mg(收率48％)。进-步浓缩母液，将得到的油状物用硅胶柱色谱法(30cc；用氯仿-甲醇=15∶1洗脱)精制，得到标题化合物73mg(收率38％)。1H-NMR(CD3OD)：δ1.07(1H,m)，1.27(2H,m)，1.54(2H,m)，1.87(3H,m)，2.05(1H,ddd)，2.19(1H,m)，2.51(2H,m)，2.64(1H,ddd)，2.78-2.90(5H,m)，3.63(2H,s)，6.69(1H,d)，6.79(1H,d)，6.95(1H,t)，7.02(1H,t)，7.11(1H,t)，7.25(1H,d)，7.36(1H,d)，7.85(1H,s).质谱TSP m/Z 400(M+H)+
合成例2a(本发明化合物)2a-〔3-(2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-2-基)-丙基〕-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
根据合成例1a记载的方法，由2a-(3-溴代丙基〕-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮200mg(0.68mmol)和2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚234mg(1.36mmol)，得到标题化合物238mg(收率91％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.37(2H,m)，1.61(3H,m)，1.88(3H,m)，2.11(2H,m)，2.48(2H,t)，2.63(1H,m)，2.74(2H,s)，2.83(1H,m)，3.51(2H,s)，6.65(1H,d)，6.80(1H,d)，7.08(3H,m)，7.27(1H,d)，7.43(1H,d)，7.61(1H,br s)，7.78(1H,br s).质谱TSP m/z 386(M+H)+合成例3a(本发明化合物)2a-〔4-(6-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-2-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
向2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮300mg(0.97mmol)的DMF溶液7ml中加入6-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚295mg(1.46mmol)和碳酸钾404mg(2.91mmol)，室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取反应液，用水洗涤。干燥(Na2SO4)后，减压蒸发除去溶剂，将得到的油状物用硅胶柱色谱法(80cc；用氯仿-甲醇=15∶1洗脱)精制，再用丙酮-二异丙基醚重结晶，得到标题化合物369mg(收率88％)。1H-NMR(CD3OD)：δ1.06(1H,m)，1.28(2H,m)，1.52(2H,m)，1.86(3H,m)，2.05(1H,m)，2.19(1H,m)，2.50(2H,m)，2.64(1H,ddd)，2.75-2.86(5H,m)，3.60(2H,s)，3.80(3H,s)，6.69(2H,m)，6.79(1H,d)，6.88(1H,d)，7.12(2H,m).质谱TSP m/z 430(M+H)+
合成例4a(本发明化合物)2a-〔4-(6-羟基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-2-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
将2a-〔4-(6-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-2-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮68mg(0.16mmol)的二氯甲烷溶液1.3ml冷却至0℃，加入三溴化硼45μl(0.48mmol)的二氯甲烷溶液0.2ml。室温下搅拌6小时后，用氯仿-甲醇=5∶1溶液萃取反应液，用碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥(Na2SO4)后，减压蒸发除去溶剂，用甲醇-乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物20mg(收率30％)。1H-NMR(CD3OD)：δ1.07(1H,m)，1.29(2H,m)，1.56(2H,m)，1.88(3H,m)，2.05(1H,ddd)，2.19(1H,m)，2.59(2H,m)，2.75(3H,m)，2.89(3H,m)，3.69(2H,s)，6.61(1H,dd)，6.69(1H,d)，6.78(2H,m)，7.10(2H,m)，7.87(1H,s).质谱TSP m/z 416(M+H)+
合成例5a(本发明化合物)6-溴-2a-〔4-(2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-2-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
向6-溴-2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮58mg(0.15mmol)的DMF溶液1ml中加入2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚31mg(0.18mmol)和碳酸钾62mg(0.54mmol)，室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取反应液，用水洗涤。干燥(Na2SO4)后，减压蒸发除去溶剂，用丙酮-二异丙基醚重结晶，得到标题化合物50mg(收率70％)。1H-NMR(CD3OD)：δ1.08(1H,m)，1.28(2H,m)，1.54(2H,m)，1.84-1.95(3H,m)，2.07(1H,ddd)，2.21(1H,m)，2.52(2H,m)，2.72-2.82(6H,m)，3.63(2H,s)，6.64(1H,d)，6.95(1H,m)，7.02(1H,m)，7.25(1H,d)，7.35(2H,m).质谱TSP m/z 478，480(M+H)+
合成例6a 2-叔丁氧基羰基-9-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚
向2-叔丁氧基羰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚300mg(1.10mmol)的DMF溶液10ml中加入氢化钠66mg(1.65mmol)，室温下搅拌30分钟后，加入碘代甲烷103μl(1.65mmol)，再在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取反应液，用水洗涤。干燥(Na2SO4)后，减压蒸发除去溶剂，将得到的油状物用硅胶柱色谱法(60cc；用乙酸乙酯-己烷=1∶5洗脱)精制，得到标题化合物200mg(收率63％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.42(9H,s)，2.68(2H,br s)，3.45(3H,s)，3.70(2H,br s)，4.50(2H,br s)，6.98(1H,m)，7.07(1H,m)，7.13(1H,d)，7.36(1H,d).
合成例7a(本发明化合物)2a-〔4-(9-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-2-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
(1)向2-叔丁氧基羰基-9-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚200mg(0.70mmol)的二氯甲烷溶液7ml中加入苯甲醚1ml、三氟醋酸0.7ml，室温下搅拌4小时。减压蒸发除去溶剂，用丙酮-二异丙基醚重结晶，定量得到9-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸盐。
(2)根据合成例3a记载的方法，由上述(1)得到的9-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸盐80mg(0.43mmol)和2a-(4-溴代丁基)-2a，3，4，5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮93mg(0.30mmol)，得到标题化合物71mg(收率57％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.11(1H,m)，1.33(2H,m)，1.53(2H,m)，1.84(3H,m)，2.09(2H,m)，2.51(2H,m)，2.62(1H,ddd)，2.75-2.87(5H,m)，3.53(3H,s)，3.60(2H,s)，6.65(1H,d)，6.77(1H,d)，7.02-7.15(3H,m)，7.22(1H,d)，7.43(1H,d)，8.76(1H,s).质谱TSP m/z 414(M+H)+
合成例8a 2-叔丁氧基羰基-9-乙酰基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚
根据合成例6a记载的方法，由2-叔丁氧基羰基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚300mg(1.10mmol)、氢化钠53mg(1.32mmol)、乙酰氯94μl(1.32mmol)，得到标题化合物245mg(收率71％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.50(9H,s)，2.74(5H,br s)，3.74(2H,br s)，4.89(2H,br s)，7.27(3H,m)，7.44(1H,m).
合成例9a(本发明化合物)2a-〔4-(9-乙醚基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-2-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
(1)根据合成例7a(1)记载的方法，由2-叔丁氧基羰基-9-乙酰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚244mg(0.78mmol)，定量得到9-乙酰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸盐。
(2)根据合成例3a记载的方法，由上述(1)得到的9-乙酰基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸盐80mg(0.30mmol)和2a-(4-溴代丁基)-2a，3，4，5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮92mg(0.37mmol)，得到标题化合物73mg(收率56％)。1H-NMR(CDC13)：δ1.10(1H,m)，1.34(2H,m)，1.52(2H,m)，1.83(3H,m)，2.10(2H,m)，2.51(2H,m)，2.58-2.76(8H,m)，2.83(1H,m)，3.88(2H,br s)，6.67(1H,d)，6.77(1H,d)，7.08(1H,t)，7.24(2H,m)，7.39(1H,m)，7.78(1H,m)，8.55(1H,s).质谱TSP m/z 442(M+H)+
合成例10a 2-叔丁氧基羰基-9-苯甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚
根据合成例6a记载的方法，由2-叔丁氧基羰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚300mg(1.10mmol)、氢化钠66mg(1.65mmol)、苯甲基溴197μl(1.65mmol)，得到标题化合物217mg(收率54％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.48(9H,s)，2.83(2H,br s)，3.74(2H,br s)，4.52(2H,br s)，5.21(2H,s)，7.01-7.35(8H,m)，7.52(1H,d).
合成例11a(本发明化合物)2a-〔4-(9-苯甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-2-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
(1)根据合成例7a(1)记载的方法，由2-叔丁氧基羰基-9-苯甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸盐217mg(0.60mmol)得到9-苯甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚143mg(收率91％)。
(2)根据合成例3a记载的方法，由上述(1)得到的9-苯甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸盐100mg(0.38mmol)和2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮94mg(0.30mmol)，得到标题化合物74mg(收率49％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.05(1H,m)，1.25-1.49(4H,m)，1.80(3H,m)，2.07(2H,m)，2.45(2H,m)，2.60(1H,ddd)，2.80(5H,m)，3.52(2H,s)，5.16(2H,s)，6.63(1H,d)，6.76(1H,d)，6.97(2H,d)，7.07(2H,m)，7.20(5H,m)，7.48(1H,d)，8.41(1H,s).质谱TSP m/z 490(M+H)+
合成例12a(本发明中间体)2-叔丁氧基羰基-9-二甲基氨基甲酰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚
根据合成例6a记载的方法，由2-叔丁氧基羰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚400mg(1.47mmol)、氢化钠70mg(1.76mmol)、N，N-二甲基氨基甲酰氯162μl(1.65mmol)，得到标题化合物434mg(收率86％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.50(9H,s)，2.77(2H,br s)，3.05(6H,s)，3.77(2H,br s)，4.70(2H,br s)，7.15-7.27(3H,m)，7.45(1H,d).
合成例13a(本发明化合物)2a-〔4-(9-二甲基氨基甲酰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-2-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
(1)将2-叔丁氧基羰基-9-二甲基氨基甲酰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚434mg(1.26mmol)溶解在甲醇10ml中，加入10％盐酸-甲醇1ml，搅拌过夜。减压蒸发除去溶剂，用甲醇-乙酸乙酯重结晶，得到9-二甲基氨基甲酰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚盐酸盐291mg(收率82％)。
(2)根据合成例3a记载的方法，由上述(1)得到的9-二甲基氨基甲酰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚盐酸盐220mg(0.79mmol)和2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮186mg(0.60mmol)，得到标题化合物255mg(收率90％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.07(1H,m)，1.32(2H,m)，1.50(2H,m)，1.83(3H,m)，2.08(2H,m)，2.48(2H,m)，2.60(1H,ddd)，2.75-2.85(5H,m)，3.01(6H,s)，3.70(2H,br s)，6.65(1H,d)，6.75(1H,d),7.06(2H,t)，7.10-7.21(3H,m)，7.41(1H,d)，8.98(1H,s).质谱TSP m/z 471(M+H)+
合成例14a 2-叔丁氧基羰基-9-异丙基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚
根据合成例6a记载的方法，由2-叔丁氧基羰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚300mg(1.10mmol)、氢化钠133mg(3.30mmol)、2-溴代丙烷124μl(1.32mmol)，得到标题化合物106mg(收率31％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.50(9H,s)，1.56(3H,s)，1.57(3H,s)，2.79(2H,br s)，3.73(2H,br s)，4.54(1H,m)，4.68(2H,br s)，7.06(2H,dt)，7.13(2H,dt)，7.40(1H,d)，7.46(1H,d).
合成例15a(本发明化合物)2a-〔4-(9-异丙基-2,3,4，9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-2-基)-丁基〕-2a,3,4，5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
(1)根据合成例13a(1)记载的方法，由2-叔丁氧基羰基-9-异丙基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚106mg(0.60mmol)，得到9-异丙基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚盐酸盐57mg(收率78％)。
(2)根据合成例3a记载的方法，由上述(1)得到的9-异丙基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚盐酸盐56mg(0.26mmol)和2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮67mg(0.22mmol)，定量得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：δ1.12(1H,m)，1.34(2H,m)，1.53(8H,m)，1.86(3H,m)，2.10(2H,m)，2.52(2H,m)，2.61(1H,ddd)，2.76(4H,s)，2.80(1H,m)，3.66(2H,s)，4.47(1H,m)，6.64(1H,d)，6.76(1H,d)，7.OO-7.11(3H,m)，7.37(1H,d)，7.43(1H,d)，8.75(1H,s).质谱TSP m/z 442(M+H)+
合成例16a 2-叔丁氧基羰基-9-甲氧基羰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚
根据合成例6a记载的方法，由2-叔丁氧基羰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚400mg(1.47mmol)、氢化钠70mg(1.76mmol)、氯代甲酸甲酯136μl(1.76mmol)，得到标题化合物325mg(收率67％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.51(9H,s)，2.70(2H,br s)，3.71(2H,br s)，4.01(3H,s)，4.80(2H,s)，7.25(3H,m)，7.38(1H,d).
合成例17a(本发明化合物)2a-〔4-(9-甲氧基羰基-2,3，4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-2-基)-丁基〕-2a,3，4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
(1)根据合成例7a(1)记载的方法，由2-叔丁氧基羰基-9-甲氧基羰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚325mg(0.98mmol)，得到9-甲氧基羰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸盐321mg(收率95％)。
(2)根据合成例3a记载的方法，由上述(1)得到的9-甲氧基羰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸盐201mg(0.58mmol)和2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮150mg(0.49mmol)，定量得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：δ1.11(1H,m)，1.35(2H,m)，1.53(2H,m)，1.85(3H,m)，2.10(2H,m)，2.52(2H,m)，2.60-2.84(6H,m)，3.85(2H,br s)，4.00(3H,s)，6.68(1H,d)，6.78(1H,d)，7.09(1H,t)，7.23(2H,m)，7.37(1H,dd)，8.07(1H,d)，8.49(1H,s).质谱TSP m/z 458(M+H)+
合成例18a 2-叔丁氧基羰基-9-氰基甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚
根据合成例6a记载的方法，由2-叔丁氧基羰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚600mg(2.20mmol)、氢化钠132mg(3.30mmol)、溴代乙腈230μl(3.30mmol)，得到标题化合物116mg(收率17％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.51(9H,s)，2.77(2H,br s)，3.74(2H,br s)，4.63(2H,s)，4.77(2H,br s)，7.17(1H,m)，7.26(2H,m)，7.49(1H,d).
合成例19a(本发明化合物)2a-〔4-(9-氰基甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-2-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
(1)根据合成例7a(1)记载的方法，由2-叔丁氧基羰基-9-氰基甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚115mg(0.37mmol)，定量得到9-氰基甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚三氟醋酸盐。
(2)根据合成例3a记载的方法，由上述(1)得到的9-氰基甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸盐125mg(0.38mmol)和2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮99mg(0.32mmo1)，得到标题化合物105mg(收率74％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.11(1H,m)，1.34(2H,m)，1.52(2H,m)，1.85(3H,m)，2.11(2H,m)，2.53(2H,m)，2.63(1H,ddd)，2.79(5H,m)，3.62(2H,s)，4.79(2H,s)，6.67(1H,d)，6.78(1H,d)，7.09(1H,t)，7.12-7.26(3H,m)，7.45(1H,d)，8.44(1H,s).质谱TSP m/z 439(M+H)+
合成例20a 2-叔丁氧基羰基-9-甲氧基甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚
根据合成例6a记载的方法，由2-叔丁氧基羰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚500mg(1.84mmol)、氢化钠110mg(2.76mmol)、氯甲基甲基醚210μl(2.76mmol)，得到标题化合物419mg(收率72％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.50(9H,s)，2.78(2H,br s)，3.24(3H,s)，3.76(2H,br s)，4.67(2H,br s)，5.33(2H,s)，7.12(1H,dt)，7.20(1H,dt)，7.40(1H,d)，7.47(1H,d).
合成例21a(本发明化合物)2a-〔4-(9-甲氧基甲基-2,3，4,9-四氢-1H-吡啶〔3,4-b〕吲哚-2-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
(1)向2-叔丁氧基羰基-9-甲氧基甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚395mg(1.25mmol)的甲醇溶液9ml中加入5N盐酸1.8ml，室温下放置3天。用5N氢氧化钠溶液调节至pH8。减压蒸发除去甲醇，用氯仿萃取。将萃取液用水洗涤，干燥后(Na2SO4)，减压浓缩，定量得到9-甲氧基甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚。
(2)根据合成例3a记载的方法，由上述(1)得到的9-甲氧基甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚195mg(0.90mmol)和2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮253mg(0.82mmol)，得到标题化合物141mg(收率39％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.11(1H,m)，1.33(2H,m)，1.53(2H,m)，1.84(3H,m)，2.09(2H,m)，2.53(2H,m)，2.77(1H,ddd)，2.81(5H,m)，3.19(3H,s)，3.67(2H,br s)，5.30(2H,s)，6.66(1H,d)，6.77(1H,d)，7.08(2H,m)，7.16(1H,dt)，7.37(1H,d)，7.43(1H,d)，8.56(1H,br d).
质谱TSP m/z 444(M+H)+
合成例22a(本发明中间体)2-叔丁氧基羰基-9-氨基甲酰基甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚
根据合成例6a记载的方法，由2-叔丁氧基羰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚500mg(1.84mmol)、氢化钠110mg(2.76mmol)、溴代乙酰胺380mg(2.76mmol)，得到标题化合物384mg(收率63％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.49(9H,s)，2.75(2H,br s)，3.72(2H,br s)，4.54(4H,s)，5.69(1H,br s)，6.58(1H,br s)，7.09-7.21(3H,m)，7.45(1H,d).
合成例23a(本发明化合物)2a-〔4-(9-氨基甲酰基甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-2-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
(1)根据合成例7a(1)记载的方法，由2-叔丁氧基羰基-9-氨基甲酰基甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚384mg(1.16mmol)，得到9-氨基甲酰基甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸盐362mg(收率91％)。
(2)根据合成例3a记载的方法，由上述(1)得到的9-氨基甲酰基甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸盐200mg(0.58mmol)和2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮150mg(0.49mmol)，得到标题化合物202mg(收率91％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.08(1H,m)，1.29(2H,m)，1.46(2H,m)，1.82(3H，m)，2.06(2H,m)，2.48(2H,t)，2.61(1H,ddd)，2.80(5H,m)，3.52(2H,s)，4.58(2H,s)，5.58(1H,br s)，6.52(1H,br s)，6.65(1H,d)，6.76(1H,d)，7.05-7.20(4H,m)，7.44(1H,d)，9.04(1H,s).
质谱TSP m/z 457(M+H)+
合成例24a(本发明中间体)2-叔丁氧基羰基-9-二乙基氨基甲酰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚
根据合成例6a记载的方法，由2-叔丁氧基羰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚600mg(2.20mmol)、氢化钠132mg(3.30mmol)、N，N-二乙基氨基甲酰氯419μl(3.30mmol)，得到标题化合物639mg(收率78％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.20(6H,t)，1.48(9H,s)，2.77(2H,br s)，3.44(4H,m)，3.77(2H,br s)，4.67(2H,s)，7.14-7.29(3H,m)，7.45(1H,d).
合成例25a(本发明化合物)2a-〔4-(9-二乙基氨基甲酰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-2-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
(1)根据合成例7a(1)记载的方法，由2-叔丁氧基羰基-9-二乙基氨基甲酰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚639mg(1.72mmol)，得到9-二乙基氨基甲酰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸盐522mg(收率79％)。
质谱TSP m/z 272(M+H)+
(2)根据合成例3a记载的方法，由上述(1)得到的9-二乙基氨基甲酰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸盐228mg(0.59mmol)和2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮152mg(0.49mmol)，得到标题化合物216mg(收率88％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.14(1H,m)，1.18(6H,t)，1.35(2H,m)，1.52(2H,m)，1.84(3H,m)，2.10(2H,m)，2.51(2H,m)，2.65(1H,ddd)，2.79(5H,m)，3.39(2H,m)，3.52(2H,m)，3.67(2H,s)，6.65(1H,d)，6.78(1H,d)，7.09(1H,t)，7.11-7.24(3H,m)，7.43(1H,dd)，8.11(1H，s).FAB-MSm/z 499(M+H)+
合成例26a(本发明中间体)2-叔丁氧基羰基-9-氨基甲酰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚
将2-叔丁氧基羰基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚600mg(2.20mmol)的四氢呋喃(THF)溶液10ml冷却至-78℃，加入正丁基锂的1.6M己烷溶液4.13ml(6.60mmol)，搅拌30分钟，同时将反应液的温度提高至-45℃。向其中加入三光气1.31g(4.40mmol)的THF溶液6ml，搅拌3.5小时，将反应液温度升高至0℃。再在室温下搅拌2小时后，再次将反应液的温度冷却至-30℃。加入28％氨水20ml，搅拌30分钟后，用氯仿萃取。依次用水、盐酸洗涤萃取液，干燥(Na2SO4)后，减压蒸发除去溶剂，将得到的油状物用硅胶柱色谱法(140cc；用乙酸乙酯-己烷=2∶5洗脱)精制，得到标题化合物469mg(收率68％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.50(9H,s)，2.75(2H,br s)，3.75(2H,br s)，4.87(2H,br s)，5.75(2H,br s)，7.26(2H,m)，7.47(1H,br d)，7.74(1H,br d).
合成例27a(本发明化合物)2a-〔4-(9-氨基甲酰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-2-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
(1)根据合成例7a(1)记载的方法，由2-叔丁氧基羰基-9-氨基甲酰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚395mg(1.25mmol)，得到9-氨基甲酰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸盐394mg(收率96％)。EI-MS m/x215(M)+。
(2)向上述(1)得到的到9-氨基甲酰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸盐83mg(0.25mmol)和2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮78mg(0.25mmol)的DMF溶液1.8ml中，加入二异丙基乙胺132μl(0.75mmol)，室温下搅拌2天。用乙酸乙酯萃取反应液，用水洗涤萃取液。干燥(Na2SO4)后，减压蒸发除去溶剂，将得到的油状物用硅胶柱色谱法(80cc；用氯仿-甲醇=30∶1洗脱)精制，再用丙酮-乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物108mg(收率96％)。1H-NMR(CD3OD)：δ1.06(1H,m)，1.27(2H,m)，1.53(2H,m)，1.85(3H,m)，2.05(1H,ddd)，2.16(1H,m)，2.51(2H,m)，2.63(1H,ddd),2.75-2.86(5H,m),3.83(2H,br s),6.69(1H,d)，6.78(1H,d),7.10(1H,t),7.16(1H,dt)，7.23(1H,dt)，7.42(1H,d)，7.78(1H,d). 质谱TSP m/z 443(M+H)+
合成例28a(本发明中间体)2-叔丁氧基羰基-9-甲基氨基甲酰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚
除用甲胺水溶液代替20ml28％氨水外，按照与合成例26a相同的方法合成(收率66％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.49(9H,s)，2.71(2H,br t)，3.06(3H,br s)，3.71(2H,br t)，4.82(2H,s)，5.81(1H,br s)，7.21(2H,m)，7.43(1H,d)，7.61(1H,br d).
合成例29a(本发明化合物)2a-〔4-(9-甲基氨基甲酰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-2-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
(1)根据合成例7a(1)记载的方法，由2-叔丁氧基羰基-9-甲基氨基甲酰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚480mg(1.46mmol)，得到9-甲基氨基甲酰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸盐417mg(收率83％)。
质谱TSP m/z 230(M+H)+。
(2)根据合成例27a(2)记载的方法，由上述(1)得到的9-甲基氨基甲酰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸盐300mg(0.87mmol)和2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮269mg(0.87mmol)，得到标题化合物480mg(收率66％)。1H-NMR(CD3OD)：δ1.05(1H,m)，1.26(2H,m)，1.52(2H,m)，1.85(3H,m)，2.04(1H,ddd)，2.17(1H,m)，2.51(2H,m)，2.63(1H,ddd)，2.75-2.86(5H,m)，2.97(3H,s)，3.79(2H,br s)，6.69(1H,d)，6.78(1H,d)，7.10(1H,t)，7.15(1H,dt)，7.22(1H,dt)，7.42(1H,d)，7.68(1H,d).
质谱TSP m/z 457(M+H)+
合成例30a(本发明化合物)2a-〔4-(3,4-二氢-1H-苯并〔4,5〕噻吩并〔2,3-c〕吡啶-2-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
根据合成例3a记载的方法，由2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮309mg(1.00mmol)和3，4-二氢-1H-苯并〔4,5〕噻吩并〔2,3-c〕吡啶盐酸盐249mg(1.10mmol)，定量得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：δ1.11(1H,m)，1.34(2H,m)，1.50(2H,m),1.84(3H,m)，2.10(2H,m)，2.48(2H,m)，2.62(1H,ddd)，2.80(4H,s)，2.82(1H,m)，3.67(2H,s)，6.67(1H,d)，6.77(1H,d)，7.09(1H,t)，7.28(2H,m)，7.53(1H,d)，7.74(1H,d)，8.41(1H,s).质谱TSP m/z 417(M+H)+
合成例31a 2-叔丁氧基羰基-3，4-二氢-1H-苯并〔4,5〕噻吩并〔2,3-c〕吡啶
将3，4-二氢-1H-苯并〔4,5〕噻吩并〔2,3-c〕吡啶盐酸盐2.00g(8.86mmol)溶解在氯仿70ml、甲醇10ml的混合溶剂中，加入碳酸钾3.67g(26.58mmol)，冷却至0℃。加入碳酸二叔丁酯2.24ml(9.75mmol)，室温下搅拌过夜。将反应液倾到冰水中，用氯仿萃取。用水洗涤萃取液，干燥(Na2SO4)后，减压蒸发除去溶剂，将得到的油状物用硅胶柱色谱法(250cc；用乙酸乙酯-己烷=1∶6洗脱)精制，得到标题化合物2.04g(收率80％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.50(9H,s)，2.82(2H,br s)，3.78(2H,br s)，4.70(2H,br s)，7.31(2H,m)，7.57(1H,d)，7.77(1H,d).
合成例32a(本发明中间体)2-叔丁氧基羰基-3,4-二氢-9-氧代-9-λ4-1H-苯并〔4,5〕噻吩并〔2,3-c〕吡啶
将2-叔丁氧基羰基-3,4-二氢-1H-苯并〔4,5〕噻吩并〔2,3-c〕吡啶1.83g(6.32mmol)的甲醇90ml和水18ml的溶液冷却至0℃，加入24％三氯化钛水溶液6.55ml(12.64mmol)。再在0℃下滴加到由30％过氧化氢水5.02ml和14ml甲醇制得的溶液，室温下搅拌2小时。向反应液中加入过量的水，用氯仿萃取。用水洗涤萃取液，干燥(Na2SO4)后，减压蒸发除去溶剂，将得到的油状物用硅胶柱色谱法(250cc；用乙酸乙酯-己烷=3∶1洗脱)精制，得到标题化合物1.74g(收率90％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.50(9H,s)，2.66(2H,br s)，3.51(1H,br s)，3.95(1H,br s)，4.40(1H,br s)，4.72(1H, br d)，7.35(1H,d)，7.44(1H,t)，7.53(1H,t)，7.87(1H,d).FAB-MS m/z 306(M+H)+IR(cm-1)：1040，1060(S=O).
合成例33a(本发明化合物)2a-〔4-(3,4-二氢-9-氧代-9-λ4-1H-苯并〔4,5〕噻吩并〔2,3-c〕吡啶-2-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
(1)根据合成例7a(1)记载的方法，由2-叔丁氧基羰基-3,4-二氢-9-氧代-9-λ4-1H-苯并〔4,5〕噻吩并〔2,3-c〕吡啶1.19g(3.89mmol)，得到3，4-二氢-9-氧代-9-λ4-1H-苯并〔4,5〕噻吩并〔2,3-c〕吡啶的三氟醋酸盐1.09g(收率88％)。
质谱TSP m/z 206(M+H)+。
(2)根据合成例3a记载的方法，由上述(1)得到的3,4-二氢-9-氧代-9-λ4-1H-苯并〔4,5〕噻吩并〔2,3-c〕吡啶的三氟醋酸盐99mg(0.31mmol)和2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮80mg(0.26mmol)，得到标题化合物61mg(收率54％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.13(1H,m)，1.34(2H,m)，1.46(2H,m)，1.83(3H,m)，2.11(2H,m)，2.49(2H,m)，2.59-2.84(6H,m)，3.44(1H,m)，3.66(1H,m)，6.68(1H,dd)，6.77(1H,d)，7.09(1H,m)，7.29(1H,d)，7.39(1H,t)，7.48(1H,t)，7.86(1H,d)，8.46(1H,d).质谱TSP m/z 433(M+H)+
合成例34a(本发明中间体)2-叔丁氧基羰基-3，4-二氢-9，9-二氧代-9-λ6-1H-苯并〔4,5〕噻吩并〔2,3-c〕吡啶
向2-叔丁氧基羰基-3,4-二氢-9-氧代-9-λ4-1H-苯并〔4,5〕噻吩并〔2,3-c〕吡啶62mg(0.20mmol)的二氯甲烷溶液2ml中，加入间氯过苯甲酸42mg(0.24mmol)，0℃下搅拌2小时。向反应液中加入过量的水，用氯仿萃取，依次用硫代硫酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液洗涤萃取液。干燥(Na2SO4)后，减压蒸发除去溶剂，定量得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：δ1.50(9H,s)，2.64(2H,br s)，3.72(2H,br t)，4.43(2H,br s)，7.33(1H,d)，7.51(1H,t)，7.59(1H,t)，7.72(1H,d).质谱TSP(positive)m/z 339(M+NH4)+，(negative)m/z 321(M)-
合成例35a(本发明化合物)2a-〔4-(3,4-二氢-9,9-二氧代-9-λ6-1H-苯并〔4,5〕噻吩并〔2,3-c〕吡啶-2-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
(1)根据合成例7a(1)记载的方法，由2-叔丁氧基羰基-3,4-二氢-9,9-二氧代-9-λ6-1H-苯并〔4,5〕噻吩并〔2,3-c〕吡啶595mg(1.85mmol)，得到3,4-二氢-9,9-二氧代-9-λ6-1H-苯并〔4,5〕噻吩并〔2,3-c〕吡啶的三氟醋酸盐532mg(收率86％)。
质谱TSP m/z 222(M+H)+。
(2)根据合成例3a记载的方法，由上述(1)得到的3,4-二氢-9，9-二氧代-9-λ6-1H-苯并〔4,5〕噻吩并〔2,3-c〕吡啶的三氟醋酸盐261mg(0.78mmol)和2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮200mg(0.56mmol)，得到标题化合物105mg(收率36％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.11(1H,m)，1.30-1.47(4H,m)，1.83(3H,m)，2.11(2H,m)，2.46(2H,m)，2.56(2H,m)，2.63(1H,ddd)，2.71(2H,m)，2.82(1H,m)，3.39(2H,br d)，6.71(1H,d)，6.78(1H,d)，7.09(1H,t)，7.26(1H,d)，7.45(1H,t)，7.53(1H,t)，7.68(1H,d)，8.57(1H,s).质谱TSP m/z 449(M+H)+
合成例36a(本发明化合物)2a-〔4-(3,4-二氢-1H-苯并〔4,5〕呋喃并〔2,3-c〕吡啶-2-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
根据合成例3a记载的方法，由3，4-二氢-1H-苯并〔4,5〕呋喃并〔2,3-c〕吡啶147mg(0.85mmol)和2a-(4-溴代丁基)-2a，3，4，5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮218mg(0.71mmol)，得到标题化合物160mg(收率56％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.11(1H,m)，1.34(2H,m)，1.49(2H,m)，1.83(3H,m)，2.09(2H,m)，2.48(2H,m)，2.62(3H,m)，2.74(2H,t)，2.81(1H,m)，3.57(2H,s)，6.67(1H,d)，6.76(1H,d)，7.07(1H,t)，7.17(2H,m)，7.37(2H,m)，8.90(1H,br s).EI-MS m/z 400(M)+
合成例37a 2-叔丁氧基羰基-9-甲氧基羰基甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚
向2-叔丁氧基羰基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚0.99g(3.64mmol)的DMF溶液12ml中加入氢化钠218mg(5.45mmol)，室温下搅拌30分钟后，加入溴代乙酸甲酯0.52ml(5.45mmol)，再在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取反应液，用水洗涤。干燥(Na2SO4)后，减压蒸发除去溶剂，将得到的油状物用硅胶柱色谱法(200cc；用乙酸乙酯-己烷=1∶3洗脱)精制，得到标题化合物0.96g(收率77％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.50(9H,s)，2.79(2H,br s)，3.72(3H,s)，3.74(2H,br s)，4.56(2H,s)，4.68(2H,s)，7.08-7.18(3H,m)，7.48(1H,d)
合成例38a(本发明化合物)2a-〔4-(9-甲氧基羰基甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-2-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
(1)向2-叔丁氧基羰基-9-甲氧基羰基甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚344mg(1.00mmol)的二氨甲烷溶液10ml中加入苯甲醚1ml、三氟醋酸1ml，室温下搅拌4小时。减压蒸发除去溶剂，加入丙酮和二异丙基醚，使之沉淀，定量得到9-甲氧基羰基甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸盐。
(2)向上述(1)得到的9-甲氧基羰基甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸盐236mg(0.71mmol)和2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮200mg(0.65mmol)的DMF溶液7ml中加入三乙胺0.30ml(2.13mmol)，室温下搅拌2天。用乙酸乙酯萃取反应液，用水洗涤。干燥(Na2SO4)后，减压蒸发除去溶剂，将得到的油状物用硅胶柱色谱法(60cc；用氯仿-甲醇=40∶1洗脱)精制，再用丙酮-二异丙基醚重结晶，得到标题化合物197mg(收率64％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.11(1H,m)，1.34(2H,m)，1.48(2H,m)，1.85(3H,m)，2.12(2H,m)，2.51(2H,m)，2.62(1H,ddd)，2.82(5H,m)，3.56(2H,s)，3.69(3H,s)，4.66(2H,s)，6.64(1H,d),6.77(1H,d)，7.06-7.17(4H,m)，7.44(1H,d)，8.61(1H,s).质谱TSP m/z 472(M+H)+
合成例39a(本发明的中间体)2-叔丁氧基羰基-9-甲基氨基甲酰基甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚
向2-叔丁氧基羰基-9-甲氧基羰基甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚0.62g(1.80mmol)的四氢呋喃溶液10ml中加入氢氧化钠0.22g(5.40mmol)的水溶液2ml，室温下搅拌过夜.加入1N盐酸酸化，用氯仿萃取。用水洗涤萃取液，干燥(Na2SO4)后，减压蒸发除去溶剂，将得到的残渣溶解在乙腈12ml中，加入N，N-二环己基碳化二亚胺557mg(2.70mmol)和1-羟基苯并三唑365mg(2.70mmol)，室温下搅拌2小时后，将反应液冷却至0℃，加入40％甲胺水溶液2ml，再在室温下搅拌30分钟。过滤不溶物，减压蒸发除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(130cc；用氯仿-甲醇=30∶1洗脱)精制，得到标题化合物542mg(收率88％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.50(9H,s)，2.70(2H,d)，2.80(2H,br t)，3.76(2H,br t)，4.54(2H,s)，4.58(2H,s)，5.66(1H,br s)，7.17(3H,m)，7.50(1H,d).
合成例40a(本发明化合物)2a-〔4-(9-甲基氨基甲酰基甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-2-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
(1)向2-叔丁氧基羰基-9-甲基氨基甲酰基甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚541mg(1.58mmol)的二氯甲烷溶液10ml中加入苯甲醚1ml、三氟醋酸1ml，室温下搅拌过夜。减压蒸发除去溶剂，加入丙酮和二异丙基醚，使之沉淀，得到9-甲基氨基甲酰基甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸盐465mg(收率89％)。
(2)向上述(1)得到的9-甲基氨基甲酰基甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸盐330mg(1.00mmol)和2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮308mg(1.00mmol)的DMF溶液6ml中加入碳酸钾41 5mg(3.00mmol)，室温下搅拌4天。用乙酸乙酯萃取反应液，用水洗涤。干燥(Na2SO4)后，减压蒸发除去溶剂，将得到的油状物用硅胶柱色谱法(100cc；用氯仿-甲醇=30∶1洗脱)精制，得到标题化合物399mg(收率85％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.14(1H,m)，1.33(2H,m)，1.51(2H,m)，1.86(3H,m)，2.11(2H,m)，2.52(2H,m)，2.64(1H,m)，2.69(3H,d)，2.82(5H,m)，3.52(2H,s)，4.60(2H,s)，5.50(1H,q)，6.67(1H,d)，6.79(1H,d)，7.09-7.20(4H,m)，7.49(1H,d)，8.13(1H,s).质谱TSPm/z 471(M+H)+
合成例41a(本发明中间体) 2-叔丁氧基羰基-9-二甲基氨基甲酰基甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚
(1)向2-叔丁氧基羰基-9-甲氧基羰基甲基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚(7.42g，21.5mmol)中加入甲醇(100ml)及氢氧化钠溶液(1N,22mmol)，室温下搅拌2小时后，减压蒸发除去溶剂，将得到的油状物溶解在乙酸乙酯(100ml)中，用水洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。向残留物中加入二异丙基醚(30ml)使沉淀，得到2-叔丁氧基羰基-9-羧甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚5.29g(16.0mmol，收率74.4％)。
(2)将(1)得到的2-叔丁氧基羰基-9-羧甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚(1.65g,5.0mmol)溶解在二氯甲烷(30ml)中，加入羰基二咪唑(0.81g,5.0mmol)，室温下搅拌30分钟后，加入2M二甲胺-THF溶液(3ml,6.0mmol)再反应1小时。浓缩反应液，将残留物溶解在乙酸乙酯(50ml)中后，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂。向残留物中加入二异丙基醚(30ml)，得到标题化合物的结晶1.71g(4.8mmol，收率96％)。质谱EIMS m/z 357(M)+；1H-NMR(CDCl3)：δ1.50(9H,s)，2.81(2H,br s)，3.00(3H,s)，3.11(3H,s)，3.76(2H,s)，4.55(2H,s)，4.77(2H,s)，7.09(1H,m)，7.16(2H,d)，7.48(1H,d)
合成例42a(本发明化合物)2a-(4-(9-二甲基氨基甲酰基甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-2-基)-丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
(1)向2-叔丁氧基羰基-9-二甲基氨基甲酰基甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚(1.43g，4.0mmol)的二氯甲烷溶液(20ml)中加入苯甲醚(2ml)和三氟醋酸(3ml)，室温下搅拌18小时。减压蒸发除去溶剂，加入丙酮(2ml)和二异丙基醚(20ml)，使之沉淀，得到9-二甲基氨基甲酰基甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸盐。产量为1.50g(4.0mmol)，收率100％。
(2)将上述(1)得到的9-二甲基氨基甲酰基甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸盐(742mg，2.0mmol)和2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(616mg，2.0mmol)溶解在DMF溶液(20ml)中，加入无水碳酸钾828mg(6.0mmol)，室温下搅拌2天。向反应液中加入乙酸乙酯(50ml)，及水(50ml)，过滤收集析出的结晶，得到标题化合物675mg(1.43mmol，收率72％)。EIMS m/z 484(M)+；1H-NMR(CDCl3)：δ1.08(1H,m)，1.26-1.35(2H,m)，1.50(2H,m)，1.82-1.86(3H,m)，2.05-2.15(2H,m)，2.51(2H,t)，2.59(1H,m)，2.77(3H,s)，2.81(1H,m)，2.88(1H,s)，2.98(3H,s)，3.09(3H,s)，3.53(2H,s)，4.75(2H,s)，6.66(1H,d)，6.76(1H,d)，7.02-7.15(4H,m)，7.43(1H,d)，9.11(1H,br s)
合成例43a 2-叔丁氧基羰基-9-(2-乙酰氧基-乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚
向2-叔丁氧基羰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚(2.72g，10mmol)的无水DMF溶液(10ml)中加入60％氢化钠(0.4g,10mmol)，室温下搅拌1小时。将反应液冷却至-60℃，加入2-乙酰氧基-1-溴乙烷(1.67g,10mmol)，边搅拌1小时，边返回至室温。向反应液中加入乙酸乙酯，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸发除去溶剂，向得到的残留物中加入二异丙基醚(20ml)，过滤收集析出的结晶，得到标题化合物1.90g(5.3mmol，收率53％)。EI-MS m/z 358(M)+；1H-NMR(CDCl3)：δ1.51(9H,s)，2.01(3H,s)，2.81(2H,br s)，3.75(2H,br s)，4.27(2H,t)，4.33(2H,t)，4.69(2H,br s)，7.11(1H,t)，7.19(1H,t)，7.30(1H,d)，7.49(1H,d)
合成例44a(本发明化合物)2a-(4-(9-(2-羟基-乙基)-2,3,4,9-四氢-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-2-基)-丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
(1)向2-叔丁氧基羰基-9-(2-乙酰氧基-乙基)-1,3,4,9-四氢-吡啶并〔3,4-b〕吲哚(1.79g，5.0mmol)的二氯甲烷溶液(20ml)中加入苯甲醚(3ml)和三氟醋酸(5ml)，室温下搅拌18小时。减压蒸发除去溶剂，加入丙酮(2ml)和二异丙基醚(20ml)，使残余物沉淀，得到9-(2-乙酰氧基-乙基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸盐(426mg,1.0mmol)。
(2)将上述(1)得到的三氟醋酸盐(420mg,1.0mmol)和2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(308mg,1.0mmol)溶解在甲醇溶液(20m1)中，加入碳酸钾(560mg,4.0mmol)，加热搅拌15小时。减压浓缩反应液，将得到的残渣溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压蒸发除去溶剂，将得到的油状物用硅胶柱色谱法(用氯仿-甲醇=20∶1洗脱)精制，得到标题化合物108mg(收率23％)。EI-MS m/z 443(M)+；1H-NMR(CDC13)：δ1.10(1H，m)，1.25(2H,s)，1.34(2H,m)，1.39(2H,m)，1.51(2H,m)，1.66(1H,m)，1.85(4H,m)，2.10(2H,m)，2.51(2H,m)，2.64(1H,m)，2.83(1H,m)，3.86(2H,q)，3.86(1H,t)，4.11(2H,t)，6.64(1H,d)，6.80(1H,d)，7.10(3H,m)，7.27(1H，d)，7.45(1H，d).7.61(1H,s)
合成例45a(本发明中间体)2-叔丁氧基羰基-9-丙烯基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚
向2-叔丁氧基羰基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚(4.40g，16.2mmol)的无水DMF溶液(10ml)中加入60％氢化钠(700mg,10mmol)，室温下搅拌1小时。将反应液冷却至-60℃，加入丙烯基溴(2.18g,18mmol)，再边搅拌1小时，边返回至室温。向反应液中加入乙酸乙酯(150ml)，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸发除去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱法精制，得到油状的标题化合物4.32g(13.8mmol，收率87％)。EI-MS m/z 312(M)+；1H-NMR(CDCl3)：δ1.50(9H,s)，2.81(2H,br s)，3.75(2H,brs)，4.60(2H,br s)，4.62(2H,m)，4.94(1H,d)，5.14(1H,d)，5.92(1H,m)，7.10(1H,t)，7.17(1H,t)，7.27(1H,d)，7.49(1H,d)
合成例46a(本发明化合物)2a-(4-(9-丙烯基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-2-基)-丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
(1)向2-叔丁氧基羰基-9-丙烯基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚(624mg,2.0mmol)的二氯甲烷溶液(20ml)中加入苯甲醚(2ml)和三氟醋酸(3ml)，室温下搅拌6小时。减压蒸发除去溶剂，得到作为三氟醋酸盐的9-丙烯基-1,3,4,9-四氢-吡啶并〔3,4-b〕吲哚。
(2)将上述(1)的三氟醋酸盐和2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(616mg,2.0mmol)溶解在DMF溶液(20ml)中，加入无水碳酸钾(828mg,6.0mmol)，室温下搅拌2天。向反应液中加入乙酸乙酯，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸发除去溶剂，将得到的油状物用硅胶柱色谱法(用氯仿-甲醇=20∶1洗脱)精制，得到标题化合物404mg(收率46％)。EI-MS m/z 439(M)+；1H-NMR(CDCl3)：δ1.12(1H,m)，1.36(2H,m)，1.53(2H,m)，1.86(3H,m)，2.11(2H,m)，2.52(2H,m)，2.64(1H,m)，2.80(5H,m)，3.58(2H,s)，4.57(2H,m)，4.88(1H,dd)，5.09(1H,dd)，5.89(1H,m)，6.67(1H,d)，6.80(1H,d)，7.10(3H,m)，7.22(1H,d)，7.36(1H,br s)，7.46(1H,d)
合成例47a(本发明中间体)2-叔丁氧基羰基-9-(2-氧代-丙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚
向2-叔丁氧基羰基-9-丙烯基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚(1.90g,6.1mmol)的DMF溶液(30ml)中加入氯化钯(100mg)和氯化铜的2水合物(50mg)，室温下搅拌18小时。向反应液中加入乙酸乙酯后，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂，向得到的残留物中加入二异丙基醚(20ml)，过滤收集析出的结晶，得到标题化合物1.17g(收率59％)。EI-MS m/z 328(M)+；1H-NMR(CDCl3)：δ1.50(9H,s)，2.08(3H,s)，2.83(2H,br s)，3.77(2H,br s)，4.52(2H,br s)，4.71(2H,br s)，7.13(2H,t)，7.20(1H,t)，7.51(1H,d)
合成例48a(本发明化合物)2a-(4-(9-(2-氧代-丙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-2-基)-丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
(1)向2-叔丁氧基羰基-9-(2-氧代-丙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚(224mg，0.68mmol)的二氯甲烷溶液(7ml)中加入苯甲醚(0.5ml)和三氟醋酸(1.0ml)，室温下搅拌18小时。减压蒸发除去溶剂，加入丙酮和二异丙基醚，使残余物沉淀，得到9-(2-氧-丙基)-1,3,4,9-四氢-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸盐。产量为217mg(0.63mmol)，收率93％。
(2)将上述(1)得到的9-(2-氧代-丙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸盐(200mg，0.58mmol)和2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(179mg,0.58mmol)溶解在DMF溶液(20ml)中，加入无水碳酸钾(240mg,1.74mmol)，室温下搅拌2天。向反应液中加入乙酸乙酯后，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸发除去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱法(用氯仿-甲醇=20∶1洗脱)精制，得到标题化合物174mg(0.38mmol，收率66％)。EI-MS m/z  455(M)+；1H-NMR(CDCl3)：δ1.13(1H,m)，1.36(2H,m)，1.51(2H,m)，1.85(3H,m)，1.99(3H,s)，2.10(2H,m)，2.52(2H,m)，2.66(1H,m)，2.79(5H,m)，3.51(2H,s)，4.62(2H,s)，6.66(1H,d)，6.80(1H,d)，7.12(4H,m)，7.27(1H,m)，7.49(1H,d)
2．具有基团(b)的本发明化合物(1)及其中间体的合成例
合成例1b(本发明化合物)2a-〔4-(1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并〔2,1-c〕-1,4-苯并噁嗪-3-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
向1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并〔2,1-c〕-1,4-苯并噁嗪·盐酸盐227mg(1.00mmol)和2a-(4-溴代丁基)-3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮308mg(1.00mmol)的DMF溶液6ml中加入碳酸钾415mg(3.00mmol)，室温下搅拌2天。向反应液中加入乙酸乙酯，用水洗涤，用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，干燥(Na2SO4)后，减压蒸发除去溶剂，将得到的油状物用硅胶柱色谱法(100cc；用氯仿-甲醇=30∶1洗脱)精制。再用乙酸乙酯-二异丙基醚重结晶，得到标题化合物302mg(收率72％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.09(1H,m)，1.37(4H,m)，1.69-1.90(4H,m)，2.11(3H,m)，2.25(2H,m)，2.63(1H,ddd)，2.70-2.91(4H,m)，3.12(1H,m)，3.59(1H,m)，3.94(1H,t)，4.13(1H,m)，6.67-7.08(6H,m)，7.11(1H,t)，8.85(1H,s).质谱TSP m/z 418(M+H)+
合成例2b 3-(叔丁氧基羰基)氨基甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪
向3，4-二氢-3-(4-羟基丁酰基)氨基甲基-2H-1,4-苯并噻嗪1.14g(4.28mmol)中加入5N-盐酸9ml，室温下搅拌1.5小时，再在50℃下搅拌1小时。将反应液返回至室温，加入1N-氢氧化钠50ml调节至碱性，用乙酸乙酯萃取。干燥(Na2SO4)后，减压蒸发除去溶剂，减压干燥将得到的油状物，溶解在THF15ml中。加入1N-氢氧化钠5ml，冷却至0℃，加入二碳酸二叔丁酯1.13ml(4.94mmol)，室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)后，减压蒸发除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(140cc；用乙酸乙酯-己烷=1∶2洗脱)精制，得到标题化合物0.81g(收率68％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.49(9H,s)，2.77(1H,dd)，2.85(1H,dd)，3.08(3H,m)，3.39(1H,m)，3.70(1H,br d)，4.04(2H,br s)，6.76(1H,dt)，6.84(1H,d)，7.11(1H,m)，7.18(1H,dd).E1-MS m/z 306(M)+
合成例3b 3-(叔丁氧基羰基)氨基甲基-4-氯代乙酰基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪
向3-(叔丁氧基羰基)氨基甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪0.81g(2.89mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)中加入三乙胺0.48ml(3.47mmol)，冷却至0℃。加入氯代乙酰氯0.28ml(3.47mmol)，室温下搅拌3小时。将反应液倾入冰水中，用氯仿萃取。用稀盐酸洗涤萃取液，干燥(Na2SO4)后，减压蒸发除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱法(180cc；用乙酸乙酯-己烷=1∶1洗脱)精制，再用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到标题化合物0.64g(收率621H-NMR(CDCl3)：δ1.42(9H，s)，2.84(1H,m)，3.08(1H,m)，3.28(1H,m)，3.36(1H,m)，3.96(1H,br d)，4.18(1H,br d)，4.94(1H,br s)，5.26(1H,br s)，7.28(4H,m).EI-MS m/z 356(M)+
合成例4b 3-叔丁氧基羰基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并〔2,1-c〕-1，4-苯并噻嗪
向3-(叔丁氧基羰基)氨基甲基-4-氯代乙酰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪11.59g(32.48mmol)的DMF溶液(360ml)中加入碳酸钾13.47g(97.43mmol)，室温下搅拌过夜，再在60℃下搅拌3小时。返回至室温，加入冷水，用乙酸乙酯萃取。干燥(Na2SO4)萃取液后，减压浓缩。将减压干燥的残渣溶解在四氢呋喃180ml中，冷却至0℃。加入硼烷·二甲基硫化物络合物4.48ml(48.72mmol)，在0℃下搅拌2小时，再在室温下搅拌2小时。向反应液中滴加冷水，搅拌30分钟后，用乙酸乙酯萃取。用稀盐酸洗涤萃取液，干燥(Na2SO4)后，减压蒸发除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱法(650cc；用乙酸乙酯-己烷=1∶4洗脱)精制，再用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到标题化合物5.04g(收率51％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.49(9H,s)，2.77(1H,dd)，2.85(1H,dd)，3.08(3H,m)，3.39(1H,m)，3.70(1H,br d)，4.04(2H,br s)，6.76(1H,dt)，6.84(1H,d)，7.11(1H,m)，7.18(1H,dd).EI-MS m/z 306(M)+
合成例5b 1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并〔2,1-c〕-1,4-苯并噻嗪·盐酸盐
向3-叔丁氧基羰基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并〔2,1-c〕-1,4-苯并噻嗪0.52g(1.70mmol)的醋酸溶液(10ml)中加入5N盐酸1ml，室温下搅拌过夜，再在60℃下搅拌2小时。减压蒸发除去溶剂，用乙醇重结晶，得到标题化合物0.36g(收率88％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.98(4H，m)，3.30(3H,m)，3.80(1H,m)，4.01(1H,br dd)，6.72(1H,t)，6.99(1H,d)，7.09(2H,m)，7.18(1H,dd).质谱TSP m/z 207(M+H)+
合成例6b(本发明化合物)2a-〔4-(1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并〔2,1-c〕-1，4-苯并噻嗪-3-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
根据合成例1b记载的方法，由1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并〔2,1-c〕-1，4-苯并噻嗪·盐酸盐200mg(0.82mmol)和2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮254mg(0.82mmol)，得到标题化合物256mg(收率72％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.08(1H,m)，1.37(4H,m)，1.83(3H,m)，2.12(4H,m)，2.27(2H,m)，2.71-2.85(6H,m)，3.05(1H,m)，3.38(1H,m)，3.63(1H,m)，6.71(2H,m)，6.80(2H,m)，7.09(3H,m)，8.77(1H,m).质谱TSP m/z 434(M+H)+
合成例7b(本发明化合物)3-叔丁氧基羰基-1,2,3,4,4a,5-六氢-6,6-二氧代-6-λ6-吡嗪并〔2,1-c〕-1,4-苯并噻嗪及3-叔丁氧基羰基-1,2,3,4,4a,5-六氢-6-氧代-6-λ4-吡嗪并〔2,1-c〕-1,4-苯并噻嗪
向3-叔丁氧基羰基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并〔2,1-c〕-1,4-苯并噻嗪3.06g(10.00mmol)的二氯甲烷溶液(70ml)中加入间氯过苯甲酸1.81g(10.50mmol)在室温下搅拌2小时，再加入0.64g(3.71mmol)间氯过苯甲酸并搅拌3小时，再加入0.33g(1.91mmol)间氯过苯甲酸并搅拌1小时后，原料消失。将反应液注入冰水中，用氯仿萃取。依次用硫代硫酸钠水溶液和碳酸氢钠水溶液洗涤萃取液，干燥(Na2SO4)后，减压蒸发除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱法(600cc)精制，得到3-叔丁氧基羰基-1,2,3,4,4a,5-六氢-6,6-二氧代-6-λ6吡嗪并〔2,1-c〕-1,4-苯并噻嗪(用乙酸乙酯-己烷=2∶1洗脱)0.23g(收率7％)及3-叔丁氧基羰基-1,2,3,4,4a,5-六氢-6-氧代-6-λ4-吡嗪并〔2,1-c〕-1,4-苯并噻嗪的非对映异构体(用乙酸乙酯-己烷=3∶1洗脱)分别为0.72g(Rf=0.39，乙酸乙酯∶己烷=2∶1，收率22％)、1.92g(Rf=0.32，乙酸乙酯：己烷=2∶1，收率59％)。
3-叔丁氧基羰基-1,2,3,4,4a,5-六氢-6，6-二氧代-6-λ6-吡嗪并〔2,1-c〕-1,4-苯并噻嗪1H-NMR(CDCl3)：δ1.49(9H,s)，2.96-3.29(5H,m)，3.90(2H,m)，3.08(3H,m)，4.15(2H,br s)，6.94(1H,t)，6.98(1H,d)，7.44(1H,m)，7.81(1H,dd).IR(cm-1)：1130，1300(SO2)质谱TSP m/z 339(M+H)+
3-叔丁氧基羰基-1,2,3,4,4a,5-六氢-6-氧代-6-λ4-吡嗪并〔2,1-c〕-1,4-苯并噻嗪(Rf=0.39，乙酸乙酯∶己烷=2∶1)1H-NMR(CDCl3)：δ1.49(9H,s)，3.04(4H,m)，3.37(1H,dd)，3.48(1H,m)，3.89(1H,br d)，4.10(1H,br s)，6.90(1H,d)，6.96(1H,t)，7.36(1H,m)，7.63(1H,dd).IR(cm-1)∶1050(S=0)质谱TSPm/z 323(M+H)+
3-叔丁氧基羰基-1,2,3,4,4a,5-六氢-6-氧代-6-λ4-吡嗪并〔2,1-c〕-1，4-苯并噻嗪(Rf=0.32，乙酸乙酯∶己烷=2∶1)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.49(9H,s)，2.64(1H,t)，297(1H,br s)，3.04(2H,m)，3.12(1H,br s)，3.83(2H,m)，3.90(1H,br s)，4.15(2H,br s)，6.89(1H,t)，7.04(1H,br d)，7.43(1H,br t)，7.56(1H,dd).IR(cm-1)∶1050(SO)质谱TSP m/z 323(M+H)+
合成例8b(本发明中间体)1,2,3,4,4a,5-六氢-6-氧代-6-λ4-吡嗪并〔2,1-c〕-1,4-苯并噻嗪·三氟醋酸盐
向合成例7b得到的3-叔丁氧基羰基-1,2,3,4,4a,5-六氢-6-氧代-6-λ4-吡嗪并〔2,1-c〕-1,4-苯并噻嗪的非对映异构体之一Rf=0.39的化合物645mg(2.00mmol)的二氯甲烷溶液(15ml)中加入苯甲醚(1.5ml)和三氟醋酸1.5ml，室温下放置过夜。减压蒸发除去溶剂，用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物644mg(收率96％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.04(1H,dt)，3.17(1H,dd)，3.25(1H,brt)，3.51(1H,dd)，3.90(1H,m)，4.25(1H,d)，6.94(1H,t)，7.16(1H,d)，7.43(1H,ddd)，7.51(1H,dd).质谱TSP m/z 223(M+H)+
合成例9b(本发明化合物)2a-〔4-(1,2,3,4,4a,5-六氢-6-氧代-6-λ4吡嗪并〔2,1-c〕-1,4-苯并噻嗪-3-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
根据合成例1b记载的方法，由合成例8b得到的1,2,3,4,4a,5-六氢-6-氧代-6-λ4-吡嗪并〔2,1-c〕-1，4-苯并噻嗪·三氟醋酸盐336mg(1.00mmol)和2a-(4-溴代丁基)-3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮339mg(1.10mmol)，得到标题化合物381mg(收率85％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.08(1H,m)，1.37(4H,m)，1.83(3H,m)，2.12(4H,m)，2.28(2H,m)，2.64(1H,ddd)，2.80(3H,m)，2.98(2H,m)，3.31(1H,dd)，3.46(1H,m)，3.80(1H,m)，6.69(1H,d)，6.80(1H,d)，6.85(1H,dd)，6.92(1H,t)，7.11(1H,t)，7.31(1H,t)，7.61(1H,dd)，8.32(1H,d).质谱TSPm/z 450(M+H)+
合成例10b(本发明化合物)2a-〔4-(1,2,3,4,4a,5-六氢-6-氧代-6-λ4-吡嗪并〔2,1-c〕-1,4-苯并噻嗪-3-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd 〕吲哚-2-酮
根据合成例8b及9b记载的方法，由合成例7b得到的3-叔丁氧基羰基-1,2,3,4,4a,5-六氢-6-氧代-6-λ4-吡嗪并〔2,1-c〕-1,4-苯并噻嗪的非对映异构体之一Rf=0.32的化合物，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：δ1.10(1H,m)，1.38(4H,m)，1.84(3H,m)，2.01-2.31(6H,m)，2.61(2H,m)，2.82-3.01(5H,m)，3.80(2H,m)，6.69(1H,dd)，6.78(1H,d)，6.84(1H,t)，6.99(1H,dd)，7.09(1H,dt)，7.38(1H,m)，7.55(1H,dd)，8.75(1H,d).质谱TSP m/z 450(M+H)+
合成例11b(本发明中间体)1,2,3,4,4a,5-六氢-6,6-二氧代-6-λ6-吡嗪并〔2,1-c〕-1,4-苯并噻嗪·三氟醋酸盐
根据合成例8b记载的方法，由3-叔丁氧基羰基-1,2,3,4,4a,5-六氢-6,6-二氧代-6-λ6-吡嗪并〔2,1-c〕-1,4-苯并噻嗪323mg(0.95mmol)，得到标题化合物333mg(收率99％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.13(3H,m)，3.47(1H,s)，3.50(1H,s)，3.56(1H,dd)，3.81(1H,dd)，4.01(1H,m)，4.29(1H,br d)，6.98(1H,t)，7.26(1H,d)，7.52(1H,ddd)，7.67(1H,dd).质谱TSP m/z 239(M+H)+
合成例12b(本发明化合物)2a-〔4-(1,2,3,4,4a,5-六氢-6,6-二氧代-6-λ6-吡嗪并〔2,1-c〕-1，4-苯并噻嗪-3-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
根据合成例1b记载的方法，由1,2,3,4,4a,5-六氢-6，6-二氧代-6-λ6-吡嗪并〔2,1-c〕-1，4-苯并噻嗪·三氟醋酸盐180mg(0.51mmol)和2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮173mg(0.56mmol)，得到标题化合物174mg(收率68％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.10(1H,m)，1.38(4H,m)，1.84(3H,m)，1.98-2.18(4H,m)，2.28(2H,m)，2.65(1H,ddd)，2.89(4H,m)，3.18(2H,m)，3.78(1H,m)，3.89(1H,m)，6.71(1H,dd)，6.80(1H,d)，6.89(1H,t)，6.93(1H,dd)，7.11(1H,dt)，7.38(1H,m)，7.79(1H,dd)，8.39(1H,s).
质谱TSP m/z 466(M+H)+
合成例13b(本发明化合物)2a-〔4-(2,3,4,4a-四氢-1H-吡嗪并〔1,2-a〕喹喔啉-5(6H)-酮-3-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮·盐酸盐
根据合成例1b记载的方法，由2,3,4,4a-四氢-1H-吡嗪并〔1,2-a〕喹喔啉-5(6H)-酮·盐酸盐140mg(0.58mmol)和2a-(4-溴代丁基)-2a，3，4，5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮180mg(0.58mmol)，得到标题化合物74mg(收率27％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.16(1H,m)，1.71(5H,m)，1.93(1H,m)，2.08(4H,m)，2.28(1H,m)，2.59(1H,m)，2.82(1H,m)，3.07(5H,m)，3.60(2H,m)，3.79(1H,br d)，3.89(1H,br d)，3.95(1H,br d)，6.63(1H,d)，6.74(1H,d)，6.89(3H,m)，6.98(1H,m)，7.07(1H,t).质谱
TSP m/z 431(M+H)+
合成例14b(本发明化合物)2a-〔4-(6-甲基-2,3,4,4a-四氢-1H-吡嗪并〔1,2-a〕喹喔啉-5(6H)-酮-3-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
根据合成例1b记载的方法，由6-甲基-2,3,4,4a-四氢-1H-吡嗪并〔1,2-a〕喹喔啉-5(6H)-酮·盐酸盐52mg(0.20mmol)和2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮63mg(0.20mmol)，得到标题化合物53mg(收率58％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.12(1H,m)，1.34(2H,m)，1.51(2H,m)，1.83(3H,m)，2.11(4H,m)，2.35(2H,m)，2.63(1H,ddd)，2.82(2H,m)，2.92(1H,d)，3.35(3H,s)，3. 44(3H,m)，6.70(1H,d)，6.78(2H,m)，6.94(2H,m)，7.03(1H,m)，7.10(1H,dt)，8.47(1H,s).质谱TSP m/z 445(M+H)+
合成例15b 3-苯甲氧基羰基-2,3,4,4a,5,6-六氢-6-三氟乙酰基-1H-吡嗪并〔1,2-a〕喹喔啉
将3-苯甲氧基羰基-2，3，4，4a-四氢-1H-吡嗪并〔1,2-a〕喹喔啉-5(6H)-酮100mg(0.30mmol)的THF溶液2ml冷却至0℃，加入硼烷·二甲基硫化物络合物59μl(0.59mmol)，室温下搅拌过夜。向反应液中加入冰水，搅拌30分钟后，用乙酸乙酯萃取。干燥(Na2SO4)后，减压蒸发除去溶剂，将得到的残渣用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到粗晶体。将该粗晶体97mg溶解在二氯甲烷2ml中，加入三乙胺125μl(0.90mmol)和无水三氟醋酸酐64μl(0.45mmol)，室温下搅拌过夜。将反应液注入冰水中，加入1N盐酸调节至酸性，用乙酸乙酯萃取。干燥(Na2SO4)后，减压蒸发除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱法(30cc；用乙酸乙酯-己烷=1∶5洗脱)精制，得到标题化合物94mg(收率74％)。1H-NMR(CDCl3)：δ2.80(1H,br s)，2.97(1H,br d)，3.09(1H,brs)，3.33(1H,br s)，3.56(1H,m)，3.81(1H,br s)，4.08(1H,m)，4.20(2H,brs)，5.17(2H,s)，6.80(1H,t)，6.86(1H,br m)，7.15(1H,br s)，7.36(5H,m)，7.65(1H,br s).EI-MS m/z 419 (M)+
合成例16b 2,3,4,4a,5,6-六氢-6-三氟乙酰基-1H-吡嗪并〔1,2-a〕喹喔啉·盐酸盐
向3-苯甲氧基羰基-2,3,4,4a,5,6-六氢-6-三氟乙酰基-1H-吡嗪并〔1,2-a〕喹喔啉93mg(0.22mmol)的乙醇溶液3ml中加入盐酸-甲醇80μl和10％Pd-C 0.1g，室温下进行催化加氢3小时。过滤催化剂，减压蒸发除去溶剂，将得到的残渣用甲醇-异丙基醚重结晶，得到标题化合物43mg(收率61％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.83(1H,br t)，3.03(1H,br t)，3.21(1H,br t)，3.36(1H,d)，3.45(1H,d)，3.71(2H,br d)，4.13(2H,br d)，6.79(1H,t)，7.08(1H,d)，7.17(1H,br s)，7.54(1H,br s).EI-MS m/z 285 (M)+
合成例17b(本发明化合物)2a-〔4-(2,3,4,4a,5,6-六氢-6-三氟乙酰基-1H-吡嗪并〔1,2-a〕喹喔啉-3-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮及2a-〔4-(2,3,4,4a,5,6-1H-吡嗪并〔1,2-a〕喹喔啉-3-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
根据合成例1b记载的方法，由2,3,4,4a,5,6-六氢-6-三氟乙酰基-1H-吡嗪并〔1,2-a〕喹喔啉·盐酸盐42mg(0.13mmol)和2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮44mg(0.14mmol)，分别得到标题化合物24mg(收率36％)、26mg(收率47％)。
2a-〔4-(2,3,4,4a,5,6-六氢-6-三氟代乙酰基-1H-吡嗪并〔1,2-a〕喹喔啉-3-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮1H-NMR(CDCl3)：δ1.09(1H,m)，1.33(4H,m)，1.83(4H,m)，2.10(4H,m)，2.28(2H,m)，2.64(1H,ddd)，2.82(2H,m)，2.96(1H,br m)，3.31(1H,br m)，3.52(1H,br m)，3.73(1H,br m)，3.96(1H,br m)，6.75(5H,m)，7.11(2H,t)，8.13(1H,d).质谱TSP m/z 513(M+H)+
2a-〔4-(2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并〔1,2-a〕喹喔啉-3-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮1H-NMR(CDCl3)：δ1.09(1H,m)，1.38(4H,m)，1.80(4H,m)，2.13(4H,m)，2.26(2H,m)，2.65(1H,m)，2.78(2H,m)，2.92(1H,d)，3.08(1H，m),3.24(2H,m),3.62(1H，d)，6.47(1H,m),6.67(4H,m),6.79(1H,d),7.10(1H,t),8.15(1H,s).质谱TSP m/z 417(M+H)+
3．具有基团(c)的本发明化合物(1)及其制备中间体的合成例
合成例1cN-叔丁氧基羰基-3-二甲氨基亚甲基-4-哌啶酮
将N-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(3.0g，15mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(15ml)中，加热回流1小时。由反应液减压蒸发除去溶剂，将得到的物质用硅胶柱色谱法分离精制，得到上述标题化合物1.3g(5.2mmol，收率34％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.48(9H,s)，2.43-2.50(2H,m)，3.11(6H,s)，3.59-3.62(2H,m)，4.55(2H,s)，7.49(1H,s)；MW 254.33(C13H22N2O3)；质谱TSP m/z 255(M+H)+
合成例2c N-叔丁氧基羰基-1,4,6,7-四氢-吡唑并〔4,3-c〕吡啶
将N-叔丁氧基羰基-3-二甲氨基亚甲基-4-哌啶酮(690mg,2.7mmol)溶解在甲醇(12ml)中，向溶液中加入肼单水合物(160mg,3.3mmol)，加热回流1小时。由反应液减压蒸发除去溶剂，将得到的物质用硅胶柱色谱法分离精制，得到上述标题化合物400mg(1.8mmol，收率66％)。1H-NMR(CDCl3)δ 1.48(9H,s)，2.76-2.81(2H,m)，3.68-3.76(2H,m)，4.49(2H,s)，7.36(1H,s)；MW 223.28 (C11H17N3O2)；质谱TSP m/z 224(M+H)+合成例3c N-苯甲基-3-呋喃基甲胺将苯甲胺(16g，150mmol)溶解在二氯乙烷(320ml)中，再加入醋酸(77ml，1.3mol)、三乙酰氧基氢硼化钠(57g，590mmol)、3-呋喃甲醛(13g，130mmol)，室温下搅拌16小时。向反应液中加入5N氢氧化钠水溶液使之显碱性，用乙酸乙酯萃取反应产物。用饱和盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥。由有机层减压蒸发除去溶剂，将得到的物质用硅胶柱色谱法分离精制，得到上述目的产物19g(100mmol，收率77％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.61(1H,br s)，3.66(2H,s)，3.80(2H,s)，6.40(1H,s)，7.23-7.39(7H,m)；MW 187.24(C12H13NO)；质谱FAB m/z 188(M+H)+
合成例4c 2-(苯甲基-(3-呋喃甲基)氨基)乙醇
将N-苯甲基-3-呋喃基甲胺(12g，64mmol)、三乙胺(18ml,130mmol)、及2-溴代乙醇(8.0g，64mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(120ml)中在60℃～70℃下搅拌16小时。向反应液中加入乙酸乙酯，将其用水、及饱和盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。由有机层减压蒸发除去溶剂，将得到的物质用硅胶柱色谱法分离精制，得到上述目的产物7.1g(31mmol，收率48％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.64(1H,br s)，2.67(2H,t,J=5.4Hz)，3.52(2H,s)，3.58-3.62(4H,m)，6.36(1H,d,J=0.97Hz)，7.24-7.41(7H,m)；MW 231.30(C14H17NO2)；质谱ESI m/z 232(M+H)+
合成例5c 5-苯甲基-4，5，6，7-四氢-呋喃并〔3,2-c〕吡啶
将2-(苯甲基-(3-呋喃甲基)氨基)乙醇(6.5g，28mmol)、三乙胺(5.9ml，42mmol)、4-二甲氨基吡啶(250mg，2.1mmol)及甲苯磺酰氯(6.4g，34mmol)在二氯甲烷(260ml)中在室温下搅拌17小时。向反应液中加入二氯甲烷，将其用水、及饱和盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。由有机层减压蒸发除去溶剂，将得到的物质用硅胶柱色谱法分离精制，得到粗1-氯-2-(苯甲基-(3-呋喃甲基)氨基)乙烷5.4g。将粗1-氯-2-(苯甲基-(3-呋喃甲基)氨基)乙烷(1.8g)溶解在无水四氢呋喃(35ml)中，冷却至0℃。在氩气环境下，向其中加入正丁基锂己烷溶液(14mmol)后，室温下反应2小时。向反应液中加入1N氢氧化钠水溶液，用二氯甲烷萃取反应产物，用饱和盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥。由有机层减压蒸发除去溶剂，将得到的物质用硅胶柱色谱法分离精制，得到上述目的产物1.1g(5.1mmol，收率73％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.68-2.73(2H,m)，2.79-2.84(2H,m)，3.41(2H,t,J=1.8Hz)，3.71(2H,s)，6.16(1H,d,J=1.7Hz)，7.25-7.39(6H,m)；MW 213.28(C14H15NO)；质谱EI-MS m/z 213(M)+
合成例6c 1-甲基-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
将1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(5.1g，30mmol)溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺(100ml)后，加入氢化钠(含60％；1.2g，30mmol)，冰浴下搅拌20分钟。向该反应液中加入碘代甲烷(2.6ml，42mmol)，再在室温下搅拌1小时。向反应液中加入乙酸乙酯及水。用乙酸乙酯萃取反应产物后，将其用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，将通过减压蒸发除去溶剂得到的物质用硅胶柱色谱法分离精制，得到上述标题化合物4.7g(26mmol，收率74％)。MW 183.21(C12H9NO)；质谱EI-MS m/z 183(M)+
合成例7c 1-甲基-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
向1-甲基-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(4.5g，25mmol)中加入乙醇、及兰尼镍(Aldrich公司)，常压下进行催化还原。观察氢吸收量为1.15L后，停止反应，过滤除去兰尼镍，浓缩滤液，将得到的物质用硅胶柱色谱法分离精制，得到上述目的产物3.8g(20mmol，收率80％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.31(1H,m)，1.91(1H,m)，2.14(1H,m)，2.42(1H,m)，2.64(1H,m)，2.92(1H,dd)，3.17(3H,s)，3.28(1H,dd)，6.61(1H,d)，6.82(1H,d)，7.17(1H,dd)；MW 187.24 (C12H13NO)；质谱EI-MS m/z 187(M)+
合成例8c 2a-(4-溴代丁基)-1-甲基-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
将1-甲基-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(3.7g，20mmol)溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中后，加入氢化钠(含60％；800mg，20mmol)，室温下搅拌30分钟。将该反应液冷却至-10℃，加入 1，4-二溴丁烷(7.0ml)反应1小时，同时将反应液的温度升至室温。向反应液中加入二异丙基醚及水，萃取反应产物后，用水洗涤有机层3次，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂，将得到的物质用硅胶柱色谱法分离精制，得到上述目的产物4.8g(15mmol，收率75％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.15(1H,m)，1.30(2H,m)，1.66-1.92(5H,m)，2.00-2.20(2H,m)，2.66(1H,m)，2.66(1H,m)，3.17(3H,s)，3.29(2H,t)，6.64(1H,d)，6.83(1H,d)，7.17(1H,dd)；MW 322.25 (C16H20BrNO)；质谱EI-MS m/z 321∶323(强度比=1∶1)(M)+
合成例9c 1-乙基-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
除用碘代乙烷代替碘代甲烷外，按照与合成例6c相同的方法合成。(收率83％)。MW 197.24(C13H11NO)；质谱EI-MS m/z 197(M)+合成例10c 1-乙基-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
除用1-乙基-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮代替1-甲基-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮外，按照与合成例7c相同的方法合成，(收率81％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.28(3H,t)，1.82-1.96(1H,m)，2.09-2.17(1H,m)，2.40-2.46(1H,m)，2.58-2.69(1H,m)，2.87-2.97(1H,m)，3.25-3.30(1H,m)，3.54-3.66(1H,m)，3.77-3.89(1H,m)，6.63(1H,d,J=7.7Hz)，6.80(1H,d,J=7.8Hz)，7.16(1H,dd)；MW201.27(C13H15NO)；质谱EI-MS m/z 201(M)+
合成例11c 2a-(4-溴代丁基)-1-乙基-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
除用1-乙基-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮代替1-甲基-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮外，按照与合成例8c相同的方法合成。(收率61％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.04-1.15(1H,m)，1.26-1.45(5H,m)，1.67-1.91(5H,m)，2.06-2.19(2H,m)，2.61-2.69(1H,m)，2.82-2.90(1H,m)，3.28(2H,dt，J=0.97Hz,6.8Hz)，3.50-3.58(1H,m)，3.86-3.95(1H,m)，6.64(1H,d)，6.83(1H,d)，7.17(1H,dd)；
MW336.27(C17H2BrNO)；质谱EI-MS m/z 335∶337(强度比=1∶1)(M)+
合成例12c 2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
将2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(3.0g，17mmol)溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺(120ml)中后，加入氢化钠(含60％；760mg，190mmol)，室温下搅拌1小时。向该反应液中加入1,4-二溴丁烷(6.3ml，52mmol)，再搅拌17小时。减压蒸发除去溶剂，向残渣中加入乙酸乙酯、水和盐酸(1N)。用乙酸乙酯萃取反应产物后，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂，将得到的物质用硅胶柱色谱法分离精制，得到上述目的产物1.8g(5.8mmol，收率33％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.17-1.28(1H,m)，1.32-1.51(2H,m)，1.72-1.90(5H,m)，2.06-2.19(2H,m)，2.60-2.70(1H,m)，2.80-2.89(1H,m)，3.30(2H,t,J=7.0Hz),6.67(1H,d,J=7.4Hz)，6.81(1H,d,J=7.8Hz)，7.12(1H,dd)，7.34(1H,br s)；MW 308.22(C15H18BrNO)；质谱EI-MS m/z 307∶309(强度比=1∶1)(M)+
合成例13c(本发明化合物)2a-(4-(1,3,4,5-四氢-1H-苯并〔c〕氮杂卓-2-基)丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
将2,3,4,5-四氢-1H-苯并〔c〕氮杂卓-1-酮(160mg,1.0mmol)溶解在无水四氢呋喃(5ml)中，再加入氢化锂铝(150mg,4.0mmol)，60℃下搅拌16小时。向反应液中加入硫酸钠10水合物，室温下充分搅拌后，用硅藻土过滤，用甲醇洗涤不溶物。合并洗液和滤液，减压蒸发除去溶剂，将得到的残渣溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中后，加入2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(310mg，1.0mmol)及碳酸钾(210mg，1.5mmol)，室温下搅拌24小时。向反应液中加入乙酸乙酯，用水及饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸发除去溶剂，将得到的物质用硅胶柱色谱法分离精制，得到上述目的产物220mg(0.59mmol，收率59％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.94-1.05(1H,m)，1.18-1.48(4H,m)，1.62-1.87(5H,m)，2.02-2.17(2H,m)，2.20-2.30(2H,m)，2.58-2.67(1H,m)，2.76-2.89(3H,m)，3.02-3.09(2H,m)，3.83(2H,s)，6.64(1H,d,J=7.6Hz),6.69(1H,d,J=7.8Hz)，7.04-7.15(5H,m)，7.30(1H,br s)；MW 374.53(C25H30N2O)；质谱EI-MS m/z 374(M)+
通过将得到的游离化合物溶解在盐酸饱和甲醇中，得到盐酸盐。MW 410.99(C25H31ClN2O)；质谱EI-MS m/z 374(M-HCl)+
合成例14c(本发明化合物)2a-(4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)丁基)-1-甲基-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
将2a-(4-溴代丁基)-1-甲基-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(120mg,0.37mmol)、1,2,3,4-四氢异喹啉(55mg，0.41mmol)及碳酸钾(77mg，0.56mmol)溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中，室温下搅拌18小时。向反应液中加入乙酸乙酯，用水及饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸发除去溶剂，将得到的物质用硅胶柱色谱法分离精制，得到上述目的产物130mg(0.34mmol，收率90％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.96-1.08(1H,m)，1.15-1.33(2H,m)，1.40-1.55(2H,m)，1.74-1.94(3H,m)，2.08-2.19(2H,m)，2.32-2.44(2H,m)，2.59-2.69(3H,m)，2.81-2.91(3H,m)，3.17(3H,s)，3.54(2H,s)，6.62(1H,d,J=7.8Hz),6.82(1H,d,J=7.8Hz)，6.97-7.00(1H,m)，7.05-7.11(3H,m)，7.17(1H,dd)；MW 374.53(C25H30N2O)；质谱TSP m/z 375(M+H)+
通过将得到的游离化合物溶解在盐酸饱和甲醇中，得到盐酸盐。MW 410.99(C25H31ClN2O)；质谱TSP m/z 375(M-Cl)+
合成例15c(本发明化合物)2a-(4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)丁基)-1-乙基-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
除用2a-(4-溴代丁基)-1-乙基-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮代替2a-(4-溴代丁基)-1-甲基-2a,3,4，5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮外，按照与合成例14c相同的方法合成(收率100％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.93-1.06(1H,m)，1.17-1.34(5H,m)，1.401.55(2H,m)，1.75-1.95(3H,m)，2.04-2.20(2H,m)，2.31-2.43(2H,m)，2.59-2.69(3H,m)，2.80-2.91(3H,m)，3.48-3.59(3H,m)，3.83-3.93(1H,m)，6.65(1H,d,J=7.8Hz)，6.81(1H,d,J=7.8Hz)，6.96-7.00(1H,m)，7.05-7.12(3H,m)，7.16(1H,dd)；MW388.56(C26H32N2O)；质谱EI-MS m/z 388(M)+
通过将得到的游离化合物溶解在盐酸饱和甲醇中，得到盐酸盐。MW 425.02(C26H33ClN2O)；质谱TSP m/z 389(M-Cl)+
合成例16c 4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶
向4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-羧酸盐酸盐(260mg,1.2mmol)中加入47％溴化氢水溶液(3ml)，加热回流4小时。反应液恢复至室温，加入氢氧化钠水溶液(5N)使之显碱性，用乙醚萃取反应产物，用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。由有机层减压蒸发除去溶剂，得到上述目的产物160mg(1.1mmol，收率95％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.80(2H,t,J=5.6Hz)，3.15(2H,t)，3.93(2H,t,J=1.7Hz)，6.74(1H,d,J=5.1Hz)，7.07(1H,d)；MW 139.22(C7H9NS)；质谱EI-MS m/z 139(M)+
合成例17c(本发明化合物)2a-(4-(4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶-5-基)丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
除用4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶代替1,2,3,4-四氢异喹啉和用2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮代替2a-(4-溴代丁基)-1-甲基-2a,3,4，5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮外，按照与合成例14c相同的方法合成(收率84％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.03-1.16(1H,m)，1.29-1.41(2H,m)，1.41-1.56(2H,m)，1.77-1.93(3H,m)，2.06-2.20(2H,m)，2.38-2.50(2H,m)，2.59-2.73(3H,m)，2.79-2.89(3H,m)，3.48(2H,s)，6.66-6.69(2H,m)，6.79(1H,d，J=7.8Hz)，7.04(1H,d,J=5.1Hz)，7.11(1H,dd,J=7.6Hz)，8.00(1H,br s)；MW 366.52(C22H26N2OS)；
质谱EI-MS m/z 366(M)+
通过将得到的游离化合物溶解在盐酸饱和甲醇中，得到盐酸盐。
402.98(C22H27ClN2OS)；质谱TSP m/z 367(M-Cl)+
合成例18c(本发明化合物)2a-(4-(4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶-5-基)丁基)-1-甲基-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
除用4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶代替1,2,3,4-四氢异喹啉外，按照与合成例14c相同的方法合成(收率34％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.95-1.07(1H,m)，1.14-1.33(2H,m)，1.39-1.53(2H,m)，1.74-1.94(3H,m)，2.07-2.19(2H,m)，2.36-2.47(2H,m)，2.59-2.72(3H,m)，2.81-2.91(3H,m)，3.17(3H,s)，3.47(2H,s)，6.63(1H,d,J=7.6Hz),6.69(1H,d,J=5.1Hz)，6.82(1H,d,J=7.8Hz)，7.05(1H,d)，7.17(1H,dd)；MW 380.55(C23H28N2OS)；质谱TSP m/z 381(M+H)+
通过将得到的游离化合物溶解在盐酸饱和甲醇中，得到盐酸盐。MW 417.01(C23H29ClN2OS)；质谱TSP m/z 381(M-Cl)+
合成例19c(本发明化合物)2a-(4-(4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶-5-基)丁基)-1-乙基-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
除用2a-(4-溴代丁基)-1-乙基-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮代替2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮外，按照与合成例17c相同的方法合成(收率84％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.93-1.05(1H,m)，1.16-1.34(5H,m)，1.38-1.54(2H,m)，1.74-1.93(3H,m)，2.04-2.19(2H,m)，2.34-2.46(2H,m)，2.59-2.64(3H,m)，2.70-2.80(3H,m)，3.44-3.59(3H,m)，3.82-3.93(1H,m)，6.65(1H,d,J=7.6Hz),6.69(1H,d,J=5.1Hz)，6.81(1H,d,J=7.8Hz)，7.05(1H,d)，7.06(1H,dd)；MW 394.58(C24H30N2OS)；质谱EI-MS m/z 394(M)+
通过将得到的游离化合物溶解在盐酸饱和甲醇中，得到盐酸盐。MW 431.04(C24H31ClN2OS)；质谱TSP m/z 395(M-Cl)+
合成例20c 4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并〔4,5-c〕吡啶·二盐酸盐·单水合物
将组胺2盐酸盐(5.0g，27mmol)溶解在浓盐酸(20ml)中，向该溶液中滴加二甲氧基甲烷(7.0ml，79mmol)后，100℃下搅拌过夜。由反应液蒸发除去溶剂，将得到的晶体用甲醇重结晶精制，得到上述目的产物4.6g(22mmol，收率79％)。MW 214.10(C6H13N3OCl2)；质谱 EI-MS m/z 123(M-(2HCl+H2O))+
合成例21c(本发明化合物) 2a-(4-(3,4,6,7-四氢-咪唑并〔 4,5-c〕吡啶-5-基)丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
除用4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并〔4,5-c〕吡啶·二盐酸盐·单水合物代替4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶外，按照与合成例17c相同的方法合成(收率48％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.01-1.13(1H,m)，1.28-1.40(2H,m)，1.40-1.55(2H,m)，1.76-1.91(3H,m)，2.04-2.18(2H,m)，2.42-2.51(2H,m)，2.58-2.68(3H,m)，268-2.76(2H,m)，2.79-2.88(1H,m)，3.45(2H,s)，6.64(1H,d,J=7.6Hz),6.79(1H,d,J=7.6Hz)，7.09(1H,dd)，7.37(1H,s)，8.15(1H,br s)；MW 350.47(C21H26N4O)；质谱EI-MS m/z 350(M)+
通过将得到的游离化合物溶解在盐酸饱和甲醇中，得到盐酸盐。MW 386.93(C21H27ClN41O)；质谱TSP m/z 351(M-Cl)+
合成例22c 4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并〔4,3-c〕吡啶·二盐酸盐
将5-叔丁氧基羰基-1,4,6,7-四氢-吡唑并〔4,3-c〕吡啶(390mg,1.8mmol)溶解在盐酸饱和甲醇(5ml)中，室温下搅拌5.5小时。过滤收集析出的晶体，用少量冷甲醇洗涤，得到上述目的产物220mg(1.1mmol，收率65％)。MW 196.08(C6H11Cl2N3)；质谱EI-MSm/z 123(M-2HCl)+合成例23c(本发明化合物)2a-(4-(1,4,6,7-四氢-吡唑并〔4,3-c〕吡啶-5-基)丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
除用4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并〔4,3-c〕吡啶·二盐酸盐代替4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶外，按照与合成例17c相同的方法合成(收率87％)。1H-NHR(CDCl3)δ1.03-1.15(1H,m)，1.30-1.50(4H,m)，1.76-1.92(3H,m)，2.06-2.17(2H,m)，2.40-2.49(2H,m)，2.60-2.89(6H,m)，3.45(2H,s)，6.66(1H,d,J=7.8Hz),6.80(1H,d,J=7.8Hz)，7.11(1H,dd)，7.26(1H,s)，7.52(1H,br s)；MW 350.47(C21H36N4O)；质谱TSPm/z 351(M+H)+
通过将得到的游离化合物溶解在盐酸饱和甲醇中，得到盐酸盐。MW 386.93(C21H27ClN4O)；质谱TSP m/z 351(M-Cl)+
合成例24c(本发明化合物)2a-(4-(4,5,6,7-四氢-呋喃并〔3,2-c〕吡啶-5-基)丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
将5-苯甲基-4,5,6,7-四氢-呋喃并〔3,2-c〕吡啶(410mg，1.9mmol)溶解在乙醇(4ml)中后，加入10％钯活性炭(80mg)，在氢气环境中室温下搅拌15小时。过滤反应液，除去10％钯活性炭，通过减压蒸发除去溶剂得到粗4,5,6,7-四氢-呋喃并〔3,2-c〕吡啶。将其与2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(590mg，1.9mmol)及碳酸钾(400mg，2.9mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中室温下搅拌18小时。向反应液中加入乙酸乙酯，用水及饱和盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。由有机层减压蒸发除去溶剂，将得到的物质用硅胶柱色谱法分离精制，得到上述目的产物94mg(0.27mmol，收率14％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.03-1.15(1H,m)，1.28-1.54(4H,m)，1.76-1.92(3H,m)，2.04-2.18(2H,m)，2.38-2.50(2H,m)，2.60-2.76(5H,m)，2.79-2.89(1H,m)，3.33(2H,s)，6.15(1H,d,J=1.9Hz)，6.66(1H,d,J=7.6Hz)，6.80(1H,d,J=7.8Hz)，7.11(1H,dd)，7.23(1H,d)，7.28(1H,br s)；MW 350.46(C22H26N2O2)；质谱EI-MS m/z 350(M)+
通过将得到的游离化合物溶解在盐酸饱和甲醇中，得到盐酸盐。MW 386.91(C22H27ClN2O2)；质谱TSP m/z 351(M-Cl)+
合成例25c(本发明化合物)5-(4-(2-氧代-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2a-基)丁基)-4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-羧酸甲酯
将5-叔丁氧基羰基-4，5，6，7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-羧酸(300mg，1.1mmol)、碳酸钾(150mg，1.1mmol)及碘代甲烷(150mg，1.1mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液于室温下搅拌4.5小时。向反应液中加入乙酸乙酯，用水、及饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，通过减压蒸发除去溶剂，得到粗5-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-羧酸甲酯。向其中加入盐酸饱和甲醇(4ml)，室温下搅拌14小时。由反应液减压蒸发除去溶剂，得到粗4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-羧酸甲酯盐酸盐。室温下，将其与三乙胺(0.59ml,4.2mmol)及2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(310mg，1.0mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中搅拌24小时。向反应液中加入乙酸乙酯，用水及饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发除去溶剂，将得到的物质用硅胶柱色谱法分离精制，得到上述目的产物240mg(0.56mmol，收率56％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.04-1.16(1H,m)，1.30-1.53(4H,m)，1.76-1.92(3H,m)，2.04-2.19(2H,m)，2.38-2.49(2H,m)，2.60-2.76(3H,m)，2.79-2.92(3H,m)，3.45(2H,s)，3.85(3H,s)，6.66(1H,d,J=7.6Hz)，6.80(1H,d,J=7.8Hz)，7.12(1H,dd)，7.24(1H,br s)，7.41(1H,s)；MW 424.56(C24H28N2O3S)；质谱EI-MSm/z 424(M)+
通过将得到的游离化合物溶解在盐酸饱和甲醇中，得到盐酸盐。MW 461.02(C24H29ClN2O3S)；质谱TSP m/z 425(M-Cl)+
合成例26c(本发明化合物)5-叔丁氧基羰基-2-氨基甲酰基-4，5，6，7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶
将5-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-羧酸(570mg，2.0mmol)溶解在无水四氢呋喃(10ml)中，再加入1,1-羰基二咪唑(320mg，2.0mmol)，室温下搅拌1小时。向反应液中加入氨的二氧六环溶液(0.5M，8.0ml，4.0mmol)，再继续搅拌16小时。由反应液减压蒸发除去溶剂，向残渣中加入乙酸乙酯，用水、盐酸(1N)、氢氧化钠水溶液(1N)及饱和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压蒸发除去溶剂，得到上述目的产物450mg(1.6mmol，收率80％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.49(9H,s)，2.84-2.90(2H,m)，3.70-3.76(2H,m)，4.48(2H,s)，5.76(2H,br s)，7.25(1H,s)； MW 282.36(C13H18N2O3S)；质谱 FAB m/z 283(M+H)+
合成例27c(本发明化合物)5-(4-(2-氧代-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2a-基)丁基)-4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-甲酰胺
将5-叔丁氧基羰基-2-氨基氨基甲酰基-4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶(280mg，1.0mmol)溶解在盐酸甲醇溶液中，室温下搅拌18小时。由反应液减压蒸发除去溶剂得到粗2-氨基甲酰基-4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶。室温下，将其与三乙胺(0.56ml，4.0mmol)及2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(290mg,0.95mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中搅拌22小时。向反应液中加入乙酸乙酯，用水及饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。由有机层减压蒸发除去溶剂，将得到的物质用硅胶柱色谱法分离精制，得到上述目的产物170mg(0.42mmol，收率44％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.04-1.16(1H,m)，1.30-1.55(4H,m)，1.77-1.92(3H,m)，2.06-2.18(2H,m)，2.38-2.48(2H,m)，2.60-2.73(3H,m)，2.79-2.89(3H,m)，3.45(2H,s)，5.68(2H,br s)，6.67(1H,d,J=7.6Hz)，6.80(1H,d,J=7.6Hz)，7.11(1H,dd)，7.16(1H,s)，7.54(1H,br s)；MW 409.55(C23H27N3O2S)；质谱EI-MS m/z 409(M)+
通过将得到的游离化合物溶解在盐酸饱和甲醇中，得到盐酸盐。MW 446.01(C23H23ClN3O2S)；质谱TSP m/z 410(M-Cl)+
合成例28c 5-叔丁氧基羰基-2-(吗啉-4-羰基)-4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶
将5-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-羧酸(570mg，2.0mmol)溶解在无水四氢呋喃(10ml)中，再加入1,1-羰基二咪唑(320mg，2.0mmol)，室温下搅拌1小时。向反应液中加入吗啉(170mg，2.0mmol)，再继续搅拌14小时。由反应液减压蒸发除去溶剂，向残渣中加入乙酸乙酯，用水、盐酸(1N)、氢氧化钠水溶液(1N)及饱和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压蒸发除去溶剂，得到上述目的产物610mg(1.9mmol，收率94％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.49(9H,s)，2.82-2.87(2H,m)，3.70-3.78(10H,m)，4.47(2H,s)，6.69(1H,s)；MW 352.45(C17H24N2O4S)；
质谱TSP m/z 353(M+H)+
合成例29c 2-(吗啉-4-羰基)-4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶
向5-叔丁氧基羰基-2-(吗啉-4-羰基)-4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶(610mg，1.7mmol)中加入盐酸饱和甲醇，室温下搅拌过2夜。由反应液减压蒸发除去溶剂，向残渣中加入氢氧化钠水溶液(1N)。用乙酸乙酯萃取反应产物，用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。由有机层减压蒸发除去溶剂，得到上述目的产物270mg(1.1mmol，收率63％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.79-2.84(2H,m)，3.14-3.18(2H,m)，3.70-3.78(8H,m)，3.88-3.92(2H,m)，6.96(1H,s)；MW 252.33(C12H16N2O2S)；质谱EI-MS m/z 252(M)+
合成例30c(本发明化合物)2a-(4-(2-吗啉-4-羰基)-4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶-5-基)丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
除用2-(吗啉-4-羰基)-4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶代替4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶外，按照与合成例17c相同的方法合成(收率59％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.04-1.16(1H,m)，1.28-1.53(4H,m)，1.76-1.92(3H,m)，2.06-2.18(2H,m)，2.39-2.49(2H,m)，2.60-2.75(3H,m)，2.79-2.89(3H,m)，3.44(2H,s)，3.68-3.78(8H,m)，6.66(1H,d,J=7.6Hz)，6.80(1H,d,J=7.8Hz)，6.91(1H,s)，7.11(1H,dd)，7.23(1H,br s)；479.64(C27H33N3O3S)；质谱EI-MS m/z 479(M)+
通过将得到的游离化合物溶解在盐酸饱和甲醇中，得到盐酸盐。MW 516.10(C27H34ClN3O3S)；质谱TSP m/z 480(M-Cl)+
合成例31c(本发明化合物)5-(4-(2-氧代-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2a-基)-丁基)-4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-羧酸苯甲酯
除用苯甲基溴代替碘代甲烷外，按照与合成例25c相同的方法合成(收率71％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.04-1.16(1H,m)，1.24-1.55(4H,m)，1.75-1.93(3H,m)，2.04-2.18(2H,m)，2.36-2.49(2H,m)，2.59-2.74(3H,m)，2.78-2.89(3H,m)，3.44(2H,s)，5.30(2H,s)，6.66(1H,d，J=7.6Hz)，6.80(1H,d,J=7.8Hz)，7.11(1H,dd)，7.30-7.45(7H,m)；MW 500.66(C30H32N2O3S)；质谱EI-MS m/z 500(M)+
通过将得到的游离化合物溶解在盐酸饱和甲醇中，得到盐酸盐。MW 537.12(C30H33ClN2O3S)；质谱TSP m/z 501(M-Cl)+
合成例32c 5-叔丁氧基羰基-2-二甲基氨基甲酰基-4,5,6，7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶
将5-叔丁氧基羰基-4，5，6，7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-羧酸(570mg，2.0mmol)溶解在无水四氢呋喃(10ml)中，再加入1,1-羰基二咪唑(320mg，2.0mmol)，室温下搅拌1小时。向反应液中加入二甲胺四氢呋喃溶液(2.0M，4.0ml，2.0mmol)，再继续搅拌15小时。由反应液减压蒸发除去溶剂，向残渣中加入乙酸乙酯，用水、盐酸(1N)、氢氧化钠水溶液(1N)及饱和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层后，通过减压蒸发除去溶剂得到上述产物470mg(1.5mmol，收率77％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.49(9H,s)，2.84(2H,br s)，3.18(6H,br s)，3.72(2H,br s)，4.47(2H,s)，7.05(1H,s)；MW 310.41(C15H22N2O3S)；质谱FAB m/2 311(M+H)+
合成例33c(本发明化合物)2a-(4-(2-二甲基氨基甲酰基-4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶-5-基)丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
除用5-叔丁氧基羰基-2-二甲基氨基甲酰基-4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶代替5-叔丁氧基羰基-2-氨基甲酰基-4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶外，按照与合成例27c相同的方法合成(收率34％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.04-1.16(1H,m)，1.30-1.55(4H,m)，1.76-1.92(3H,m)，2.06-2.18(2H,m)，2.38-2.48(2H,m)，2.60-2.75(3H,m)，2.80-2.89(3H,m)，3.15(6H,br s)，3.45(2H,s)，6.66(1H,d,J=7.8Hz)，6.80(1H,d,J=7.8Hz)，6.98(1H,s)，7.11(1H,dd)，7.31(1H,br s)；MW 437.60(C25H31N3O2S)；质谱EISMm/z 437(M)+
通过将得到的游离化合物溶解在盐酸饱和甲醇中，得到盐酸盐。MW 474.66(C25H32ClN3O2S)；质谱TSP m/z 438(M-Cl)+
合成例34c 5-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶
将4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶(1.3g，9.0mmol)溶解在二氯甲烷(25ml)中，再向该溶液中加入碳酸叔丁酯(3.1ml,13mmol)及三乙胺(1.3ml，9.1mmol)，室温下搅拌13小时。向反应液中加入二氯甲烷，用水及饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。由有机层减压蒸发除去溶剂，将得到物质用硅胶柱色谱法分离精制可以分离得到上述目的产物的一流分，但是大流分作为与碳酸叔丁酯的混合物得到(总产量2.3g)。1H-NMR(CDCl3)δ1.49(9H,s)，2.84(2H,br s)，3.73(2H,br s)，4.50(2H,br s)，6.78(1H,d,J=4.8Hz)，7.12(1H,d)；MW 239.33(C12H17NO2S)；质谱EISM m/z 239(M)+
合成例35c 5-叔丁氧基羰基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶
将5-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶(330mg，1.4mmol)溶解在无水四氢呋喃(18ml)中，在冰水浴中冷却，同时滴加正丁基锂己烷溶液(3.0mmol)，之后搅拌1小时。再向该溶液中加入碘代甲烷(430mg，3.0mmol)，继续搅拌并用2小时使反应温度上升至室温。向反应液中加入水，再用乙酸乙酯萃取反应产物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸发除去溶剂，将得到物质用硅胶柱色谱法分离精制，得到上述目的产物110mg(0.42mmol，收率31％)。1H-NMR(CDCl3)δ 1.49(9H,s)，2.42(3H,s)，2.75(2H,br s)，3.69(2H,br s)，4.40(2H,s)，6.43(1H,s)；MW 253.36(C13H19NO2S)；质谱TSP m/z 254(M+H)+
合成例36c 2-甲基-4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡定
将5-叔丁氧基羰基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶(100mg，0.40mmol)溶解在盐酸甲醇溶液中，室温下搅拌14小时。由反应液减压蒸发除去溶剂，得到上述目的产物60mg(0.39mmol，收率99％)。1H-NMH(CDCl3)δ2.42(3H,s)，2.69-2.74(2H,m)，3.10-3.15(2H,m)，3.83(2H,s)，6.39(1H,s) ；MW 153.24 (C8H11NS)；质谱TSP m/z 154(M+H)+
合成例37c(本发明化合物)2a-(4-(2-甲基-4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶-5-基)丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
除用2-甲基-4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶代替4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶外，按照与合成例17c相同的方法合成(收率78％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.02-1.15(1H,m)，1.30-1.53(4H,m)，1.76-1.92(3H,m)，2.06-2.18(2H,m)，2.35-2.48(5H,m)，2.59-2.89(6H,m)，3.38(2H,s)，6.34(1H,s)，6.66(1H,d,J=7.8Hz)，6.80(1H,d,J=7.8Hz)，7.11(1H,dd)，7.19(1H,br s)；MW 380.55(C23H28N2O3)；质谱EI-MS m/z 380(M)+
通过将得到的游离化合物溶解在盐酸饱和甲醇中，得到盐酸盐。MW 417.01(C23H29ClN2OS)；质谱TSP m/z 381(M-Cl)+
合成例38c 5-叔丁氧基羰基-3-甲基-4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-羧酸
将5-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-羧酸(300mg，1.1mmol)溶解在无水四氢呋喃(5ml)中，在氩气环境中-78℃下，向其中滴加正丁基锂己烷溶液(15％，1.5ml，2.3mmol)，之后搅拌1小时。向反应液中加入碘代甲烷(1.6ml,2.7mmol)，搅拌1小时后，再在室温下搅拌1小时。向反应液中加入乙酸乙酯及盐酸(1N)，使水层显酸性后，用乙酸乙酯萃取反应产物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸发除去溶剂，将得到物质用硅胶柱色谱法分离精制，得到上述目的产物180mg(0.61mmol，收率57％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.50(9H,s)，2.43(3H,m)，3.72(2H,s)，4.39(2H,br s)，7.49(1H,s)；MW 297.37(C14H19NO4S)；质谱
TSP m/z 298(M+H)+
合成例39c 6,7-二甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-2-羧酸-叔丁酯
将6，7-二羟基-1-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉·1氢溴酸盐(510mg，2.0mmol)溶解在水(5ml)及二氧六环(5ml)中后，加入碳酸氢钠(410mg，4.9mmol)及碳酸叔丁酯(470mg，2.2mmol)，室温下搅拌2.5小时。向反应液中加入乙酸乙酯，用稀盐酸及饱和盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥。由有机层减压蒸发除去溶剂，将得到的物质减压干燥，得到粗2-叔丁氧基羰基-6,7-二羟基-1-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉(610mg)。将粗2-叔丁氧基羰基-6,7-二羟基-1-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉(610mg)溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺(6ml)中，再加入氢化钠(含量60％，170mg，4.1mmol)，室温下搅拌45分钟。向反应液中加入碘代甲烷(580mg,4.1mmol)，再搅拌1小时。向反应液中加入乙酸乙酯，用水及饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。由有机层减压蒸发除去溶剂，将得到的物质用硅胶柱色谱法分离精制，得到上述目的产物190mg(0.62mmol，收率32％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.42(3H,d,J=6.8Hz)，1.49(9H,s)，2.50-3.30(5H,br s)，3.85(3H,s)，3.86(3H,s)，6.59(2H,s)；MW 307.39(C17H25NO4)；质谱TSP m/z 308(M+H)+
合成例40c(本发明化合物) 2a-(4-(6,7-二甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-2-基)-丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
将2-叔丁氧基羰基-6，7-二甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉(190mg，0.61mmol)溶解在盐酸甲醇溶液(4ml)中，室温下搅拌2.5小时。由反应液减压蒸发除去溶剂，得到残渣，将其溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中，加入2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(190mg，0.61mmol)及碳酸钾(250mg，1.8mmol)，室温下搅拌14小时。向反应液中加入乙酸乙酯，用水及饱和盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发除去溶剂，将得到的物质用硅胶柱色谱法分离精制，得到上述目的产物200mg(0.46mmol，收率76％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.01-1.15(1H,m)，1.22-1.53(7H,m)，1.76-1.89(3H,m)，2.06-2.19(2H,m)，2.42-2.90(7H,m)，2.94-3.04(1H,m)，3.70-3.77(1H,m)，3.83(3H,s)，3.83(3H,s)，6.51(1H,s)，6.53(1H,s)，6.65(1H,d,J=7.6Hz)，6.80(1H,d,J=7.4Hz)，7.11(1H,dd)，7.16(1H,br s)；MW 434.58(C27H34N2O3)；质谱EI-MS m/z 434(M)+
通过将得到的游离化合物溶解在盐酸饱和甲醇中，得到盐酸盐。MW 471.04(C27H35ClN2O3)；质谱TSP m/z 435(M-Cl)+
合成例41c 3-氟-2-甲基-苯甲酸甲酯
室温下，将3-氟-2-甲基-苯甲酸(4.8g，31mmol)、碳酸钾(4.3g，31mmol)及碘代甲烷(4.5g，31mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中搅拌17.5小时。向反应液中加入乙酸乙酯，用水及饱和盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。由有机层减压蒸发除去溶剂，将得到的物质用硅胶柱色谱法分离精制，得到上述目的产物4.8g(27mmol，收率87％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.49(3H,d,J=2.4Hz)，3.90(3H,s)，7.15-7.23(2H,m)，7.67(1H,dd，J=2.2Hz,6.8Hz)；MW 168.17(C9H9O2F)；质谱EI-MS m/z 168(M)+
合成例42c 2-溴代甲基-3-氟-苯甲酸甲酯
80℃下，将3-氟-2-甲基-苯甲酸甲酯(4.3g，26mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(5.0g，28mmol)及(420mg，2.6mmol)在四氯化碳(45ml)中搅拌10小时。向反应液中加入水及氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液、及饱和盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发由萃取液除去溶剂，将得到的物质用硅胶柱色谱法分离精制，得到上述目的产物5.1g(21mmol，收率81％)。1H-NMR(CDCl3)δ3.96(3H,s)，5.00(2H,d,J=1.7Hz)，7.26(1H,ddd,J=1.2Hz,8.2Hz,9.0Hz)，7.37(1H,ddd,J=5.4Hz,8.2Hz)，7.78(1H,dd)；MW 247.06(C9H8O2BrF)；质谱EI-MS m/z 245∶247(强度比1∶1)(M)+
合成例43c 2-氰基甲基-3-氟-苯甲酸甲酯
将2-溴代甲基-3-氟-苯甲酸甲酯(5.1g，21mmol)溶解在甲醇(50ml)中，然后向其中滴加氰化钠水溶液(4.2M，5ml，21mmol)。滴加结束后，50℃下搅拌2小时。由反应液减压蒸发除去溶剂，向得到的残渣中加入乙酸乙酯，用水及饱和盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。由有机层减压蒸发除去溶剂，将得到的物质用硅胶柱色谱法分离精制，得到上述目的产物3.3g(17mmol，收率82％)。1H-NMR(CDCl3)δ3.97(3H,s)，4.19(2H,d,J=1.5Hz)，7.34(1H,ddd,J=1.2Hz,8.0Hz,8.8Hz)，7.43(1H,ddd,J=5.6Hz,8.0Hz)，7.88(1H,dd)；MW 193.18(C10H8O2NF)；质谱 EI-MS m/z 193(M)+
合成例44c 5-氟-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
向2-氰基甲基-3-氟-苯甲酸甲酯(3.3g，17mmol)加入乙醇及兰尼镍(Aldrich公司)，在常压下，50℃下催化还原7小时，室温下催化还原15小时。由反应液过滤除去兰尼镍，减压蒸发除去溶剂，将得到的物质用硅胶柱色谱法分离精制，得到上述目的产物2.1g(13mmol，收率74％)。1H-NMR(CDCl3)δ3.03(2H,t,J=6.8Hz)，3.57-3.61(2H,m)，6.18(1H,br s)，7.19-7.36(2H,m)，7.89(1H,d,J=7.8H2)；MW 165.17(C9H6NOF)；质谱EI-MS m/z 165(M)+
合成例45c(本发明化合物)2a-(4-(5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-2-基)-丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
将5-氟-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(200mg，1.2mmol)溶解在无水四氢呋喃(6ml)中，然后向其中加入Red-Al(Aldrich公司，65％甲苯溶液，6.1mmol)，室温下搅拌18小时。向反应液中缓慢加入水，在开始发泡时用硅藻土进行过滤。用乙酸乙酯从滤液萃取反应产物，用稀盐酸由该萃取液中萃取反应产物。用氢氧化钠水溶液调节水层显碱性，用乙酸乙酯由其中萃取反应产物。用盐水洗涤萃取液后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发除去溶剂，得到粗5-氟-3,4-二氢-2H-异喹啉。将粗5-氟-3,4-二氢-2H-异喹啉溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺(3ml)中，向其中加入2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(370mg，1.2mmol)及碳酸钾(250mg，1.8mmol)，室温下搅拌18小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取反应产物，用水及饱和盐水洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥。由萃取液减压蒸发除去溶剂，将得到的物质用硅胶柱色谱法分离精制，得到上述目的产物55mg(0.14mmol，收率12％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.04-1.17(1H,m)，1.24-1.42(2H,m)，1.45-1.62(2H,m)，1.77-1.93(3H,m)，2.06-2.19(2H,m)，2.34-2.47(2H,m)，2.59-2.69(3H,m)，2.76-2.89(3H,m)，3.53(2H,s)，6.66(1H,d,J=7.6Hz),6.77-6.84(3H,m),7.03-7.13(2H,m),7.19(1H,br s)；MW 378.49(C24H27N2OF)；质谱EI-MS m/z 378(M)+
通过将得到的游离化合物溶解在盐酸饱和甲醇中，得到盐酸盐。MW 414.95(C24H28ClN2OF)；质谱TSP m/z 379(M-Cl)+
合成例46c 3-甲基-4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶
将5-叔丁氧基羰基-3-甲基-4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶(150mg，0.49mmol)溶解在氯仿(1ml)中，加入盐酸甲醇溶液(2ml)，室温下搅拌8小时，再加入浓盐酸(1ml)，搅拌16小时。由反应液减压蒸发除去溶剂，得到残渣，向残渣中加入47％氢溴酸(6ml)，140℃下搅拌4小时。反应液恢复至室温，加入氢氧化钠水溶液调节至碱性，然后用乙酸乙酯萃取反应产物。用饱和盐水洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸发除去溶剂，得到上述目的产物68mg(0.44mmol，收率90％)。MW 153.24(C8H11NS)；质谱EI-MS m/z 153(M)+
合成例47c(本发明化合物)2a-(4-(3-甲基-4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶-5-基)-丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
除用3-甲基-4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶(0.65mmol)代替4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶外，按照与合成例17c相同的方法合成(收率77％)。1H-NNR(CDCl3)δ1.06-1.17(1H,m)，1.25-1.41(2H,m)，1.45-1.63(2H,m)，1.77-1.94(3H,m)，2.03-2.19(5H,m)，2.40-2.52(2H,m)，2.60-2.71(3H,m)，2.79-2.89(3H,m)，3.34(2H,s)，6.65-6.67(2H,m)，6.80(1H,d,J=7.6Hz)，7.11(1H,dd,J=7.8Hz)，7.23(1H,br s)；MW 380.55(C23H28N2OS)；质谱TSPm/z 381(M+H)+
通过将得到的游离化合物溶解在盐酸饱和甲醇中，得到盐酸盐。MW 417.01(C20H29ClN2OS)；质谱TSPm/z 381(M-Cl)+
合成例48c 4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶
冰水浴下，向3-噻吩醛(11g，98mmol)及硝基甲烷(6.0g，98mmol)的乙醇溶液(200ml)中滴加10％氢氧化钠水溶液(10ml)。滴加后，向5N盐酸中滴加反应液，过滤收集生成的沉淀，用水洗涤后，干燥，得到黄色粉末状的粗2-(3-噻吩基)-1-硝基乙烯(收量10g)。室温下，用40分钟向氢化铝锂(760mg，20mmol)的乙醚悬浮液(20ml)中滴加上述粗2-(3-噻吩基)-1-硝基乙烯(1.55g，10mmol)的乙醚溶液(60ml)，滴加结束后搅拌20分钟。向反应液中分批加入冷水，产生沉淀后用硅藻土进行过滤。用乙酸乙酯洗涤沉淀，与滤液合并后用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸发除去溶剂。向残渣中加入水(1.1ml)及37％甲醛水溶液(620mg，10mmol)，100℃下剧烈搅拌3小时。由反应液减压蒸发除去溶剂，向得到的残渣中加入5N盐酸(2.2ml)及浓盐酸(0.22ml)，室温下剧烈搅拌3小时。向反应液中加入氢氧化钠水溶液，调节至碱性，然后用乙酸乙酯萃取反应产物，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。由有机层减压蒸发除去溶剂，将得到的物质用硅胶柱色谱法分离精制，得到上述目的产物310mg(2.2mmol，收率22％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.85(1H,br s)，2.65-2.68(1H,m)，3.12(1H,t,J=5.8Hz)，4.04(2H,s)，6.79(1H,d,J=4.9Hz)，7.11(1H,d)；MW 139.22(C7H9NS)；质谱 EI-MS m/z 139(M)+
合成例49c(本发明化合物)2a-(4-(4,5,6,7-四氢-噻吩并〔2,3-c〕吡啶-6-基)-丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
除用4,5,6,7-四氢-噻吩并〔2,3-c〕吡啶代替4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶外，按照与合成例17c相同的方法合成(收率54％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.03-1.16(1H,m)，1.22-1.56(4H,m)，1.76-1.93(3H,m)，2.04-2.20(2H,m)，2.38-2.50(2H,m)，2.60-2.72(5H,m)，2.79-2.89(1H,m)，3.66(2H,s)，6.66(1H,d,J=7.6Hz)，6.74(1H,d,J=5.1Hz)，6.80(1H,d,J=7.8Hz)，7.06(1H,d)，7.11(1H,dd)，7.32(1H,br s)；MW 366.52(C22H26N2OS)；质谱EI-NS m/z  366 (M)+
合成例50c(本发明化合物)2a-(4-(2,3-二甲基-4,5,6,7-四氢-噻吩并〔2,3-c〕吡啶-5-基)-丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
除用5-叔丁氧基羰基-3-甲基-4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶代替5-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶外，按照与合成例35c相同的方法合成，得到5-叔丁氧基羰基-2,3-二甲基-4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶与5-叔丁氧基羰基-3-甲基-4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶的混合物。
将上述混合物溶解在盐酸甲醇溶液中，搅拌过2夜，进行脱保护，得到2,3-二甲基-4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶与3-甲基-4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶的混合物。
除用2,3-二甲基-4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶与3-甲基-4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶的混合物代替2-甲基-4,5,6,7-四氢-噻吩并〔3,2-c〕吡啶外，按照与合成例37c相同的方法进行合成，得到上述目的产物(收率6.8％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.03-1.18(1H,m)，1.23-1.57(4H,m)，1.77-1.94(6H,m)，2.03-2.19(2H,m)，2.27(3H,s)，2.38-2.50(2H,m)，2.60-2.90(6H,m)，3.30(2H,s)，6.66(2H,d，J=7.3Hz)，6.80(1H,d,J=7.8Hz)，7.11(1H,dd)，7.19(1H,br s)； MW 394.58(C24H30N2OS)；质谱EI-MS m/z 394(M)+
4.具有基团(d)和基团(e)的本发明化合物(1)及其制备中间体的合成例
合成例1d 2a-(3-溴代丙基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
将2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(1.0g，5.8mmol)溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中后，加入氢化钠(230mg，5.8mmol)，60℃下搅拌1小时。向反应液中加入1，3-二溴丙烷(1.8ml，17mmol)，再搅拌2小时。减压蒸发除去溶剂，向残渣中加入乙酸乙酯、水、盐酸(1N)。用乙酸乙酯萃取反应产物后，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂，将得到的物质用硅胶柱色谱法分离精制，得到上述目的产物150g(0.51mmol，收率8.8％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.32-1.44(1H,m)，1.62-1.73(1H,m)，1.81-2.03(1H,m)，2.08-2.22(2H,m)，2.62-2.71(1H,m)，2.83-2.92(1H,m)，3.24-3.34(2H,m)，6.69(1H,d,J=7.6Hz),6.82(1H,d,J=8.0Hz)，7.13(1H,dd)，7.70(1H,br s)；NW 294.19(C14H16BrNO)；质谱EI-MS m/z 293∶295=1∶1(M)+
合成例2d 2a-(4-戊烯基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
将2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(4.0g，23mmol)溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中后，加入氢化钠(760mg，190mmol)，0℃下搅拌1小时。向反应液中加入1-溴代戊烯(3.8g，25mmol)，-40℃下搅拌2小时。向反应液中加入乙酸乙酯、水、盐酸(1N)。用乙酸乙酯萃取反应产物后，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂，将得到的物质用硅胶柱色谱法分离精制，得到上述目的产物2.7g(11mmol，收率49％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.05-1.22(1H,m)，1.31-1.47(2H,m)，1.73-1.89(3H,m)，1.89-2.01(2H,m)，2.06-2.19(2H,m)，2.59-2.69(1H,m)，2.79-2.89(1H,m)，4.87-4.95(2H,m)，5.68(1H,m)，6.67(1H,d,J=7.8Hz)，6.80(1H,d,J=7.8Hz)，7.11(1H,dd)，7.49(1H,br s)；MW 241.33(C16H19NO)；质谱EI-MS m/z 241(M)+
合成例3d 2a-(3-甲酰基丙基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
在避光容器中，将2a-(4-戊烯基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(1.3g，5.3mmol)及N-甲基吗啉氧化物(1.9g，16mmol)溶解在1，4-二氧六环(20ml)及水(10ml)的混合溶剂中后，加入四氧化锇(4％水溶液3.4ml，0.53mmol)，室温下搅拌2小时。向反应液中加入水(80ml)，用乙酸乙酯萃取反应产物后，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂。将残渣溶解在1，4-二氧六环(20ml)及水(10ml)的混合溶剂中后，加入过碘酸钠(2.6g，12mmol)，搅拌2小时。向反应液中加入水(100ml)，用乙酸乙酯萃取反应产物后，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。由萃取液减压蒸发除去溶剂，得到上述目的产物1.3g(5.3mmol，收率100％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.21-1.50(2H,m)，1.55-1.70(1H,m)，1.75-1.91(1H,m)，2.06-2.19(2H,m)，2.27-2.42(2H,m)，2.60-2.70(1H,m)，2.79-2.90(1H,m)，6.68(1H,d,J=7.8Hz),6.81(1H,d,J=7.8Hz)，7.12(1H,dd)，7.56(1H,br s)，9.66(1H,s)；MW 243.31(C15H17NO2)；质谱 EI-MS m/z 243(M)+
合成例4d 1-二氢茚醇
将1-二氢茚酮(2.5g，19mmol)溶解在乙醇(25ml)中后，加入氢硼化钠(790mg，21mmol)，室温下搅拌3小时。然后向反应液中加入乙酸乙酯，用盐酸(1N)及饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂，将得到的物质用硅胶柱色谱法分离精制，得到上述目的产物2.4g(18mmol，收率93％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.74(1H,br s)，1.91-1.99(1H,m)，2.45-2.54(1H,m)，2.78-2.86(1H,m)，3.03-3.10(1H,m)，5.20(1H,br 3)，7.22-7.27(3H,m)，7.42(1H,d,J=5.6Hz)；MW 134.18(C9H10O)；质谱EI-MS m/z 134(M)+
合成例5d 1-叔丁氧基羰基-4-(1-二氢茚基)-哌嗪
将1-二氢茚醇(2.3g，17mmol)溶解在氯仿(25ml)中后，加入亚硫酰氯(1.4ml，19mmol)，0℃下搅拌30分钟，室温下搅拌30分钟。由反应液减压蒸发除去溶剂，向得到的残渣中加入叔丁氧基羰基哌嗪(3.1g，17mmol)、碳酸钾(6.0g，48mmol)及碘化钾(2.8g，17mmol)，在甲基乙基酮(100ml)中，100℃下搅拌过夜。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取反应产物后，用水及饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂，将得到的物质用硅胶柱色谱法分离精制，得到上述目的产物3.6g(12mmol，收率72％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.45(9H,s)，2.03-2.10(2H,m)，2.39-2.51(4H,m)，2.78-2.98(2H,m)，3.36-3.49(4H,m)，4.35(1H,dd,J=6.8Hz,7.1Hz)，7.17-7.23(3H,m)，7.32-7.36(1H,m)；MW 302.42(C18H26N2O2)；质谱EI-MS m/z 302(M)+
合成例6d 1-(1-二氢茚基)哌嗪盐酸盐
将1-叔丁氧基羰基-4-(1-二氢茚基)哌嗪(2.4g，7.9mmol)溶解在乙酸乙酯(6ml)中后，加入盐酸饱和甲醇(20ml)，室温下搅拌5.5小时。由反应液减压蒸发除去溶剂，用二异丙基醚洗涤得到的残渣，干燥，得到上述目的产物2.2g(7.9mmol，收率100％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.38-2.50(1H,m)，2.88-3.00(1H,m)，3.10-3.76(10H,m)，5.03(1H,br s)，7.31-7.44(3H,m)，7.83(1H,d,J=7.3Hz)，12.48(1H,br s)；MW 274.22(C13H19Cl2N2)；质谱
EI-MS m/z 202(M)+
合成例7d(本发明化合物)2a-(4-(4-(1-二氢茚基)-哌嗪-1-基)丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
将2a-(3-甲酰基丙基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(210mg，0.90mmol)及1-(1-二氢茚基)哌嗪盐酸盐(270mg，1.0mmol)、乙酸(540mg，9.0mmol)及三乙酰氧基硼化钠(380mg，1.8mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(3ml)中，室温下搅拌20小时。向反应液中加入乙酸乙酯(80ml)，用氢氧化钠水溶液(1N)及饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸发除去溶剂，将得到的物质用硅胶柱色谱法分离精制，得到上述目的产物430mg(1.0mmol，收率100％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.00-1.11(1H,m)，1.24-1.52(4H,m)，1.72-1.88(3H,m)，2.04-2.16(4H,m)，2.22-2.68(11H,m)，2.75-2.96(3H,m)，4.32-4.35(1H,m)，6.65(1H,d,J=7.8Hz)，6.80(1H,d,J=7.SHz)，7.11(1H,dd)，7.15-7.22(3H,m)，7.28-7.36(2H,m)；MW 429.61(C23H35N30)；质谱EI-MS m/z 429(M)+
通过将得到的游离化合物溶解在盐酸饱和甲醇中，得到盐酸盐。MW 441.02(C28H37Cl2N3O)；质谱 EI-MS m/z 429(M-2HCl)+
合成例8d 1-叔丁氧基羰基-4-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)哌嗪
除用1,2,3,4-四氢-1-萘酚代替1-二氢茚醇外，按照与合成例5d相同的方法合成(收率85％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.45(9H,s)，1.61-1.71(2H,m)，1.89-2.02(2H,m)，2.40-2.48(2H,m)，2.52-2.60(2H,m)，2.67-2.82(2H,m)，3.38-3.50(4H,m)，3.80-3.86(1H,m).7.04-7.07(1H，m)，7.10-7.18(3H,m)，7.68-7.70(1H,m)；MW 316.44(C10H28N2O2)；质谱EI-MS m/z 316(M)+
合成例9d 1-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)哌嗪
除用1-叔丁氧基羰基-4-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)哌嗪代替1-叔丁氧基羰基-4-(1-二氢茚基)哌嗪外，按照与合成例6d相同的方法合成(收率61％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.62-1.76(2H,m)，1.90-2.03(2H,m)，2.44-2.52(2H,m)，2.58-2.65(2H,m)，2.70-2.85(2H,m)，2.85-2.94(4H,m)，3.75-3.80(1H,m)，7.04(1H,d,J=7.3Hz)，7.09-7.17(3H,m)，7.70(1H,d,J=7.3Hz)；MW 216.33(C14H20N2)；质谱
EI-MS m/z 216(M)+
合成例10d(本发明化合物)2a-(4-(4-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)-哌嗪-1-基)丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
除用1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌嗪代替1-(1-二氢茚基)哌嗪盐酸盐外，按照与合成例7d相同的方法合成(收率91％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.00-1.12(1H,m)，1.23-1.50(4H,m)，1.63-1.71(2H,m)，1.71-1.88(3H,m)，1.88-2.02(2H,m)，2.03-2.15(2H,m)，2.18-2.30(2H,)，2.30-2.53(6H,m)，2.53-2.88(6H,m)，3.74-3.82(1H,m)，6.66(1H,d,J=7.6Hz)，6.80(1H,d,J=7.8Hz)，7.01-7.15(4H,m)，7.37(1H,br s)，7.65(1H,d,J=7.1Hz)；MW 443.63(C29H37N3O)；质谱    EI-MS m/z 443(M)+
合成例11d 4-硫代苯并二氢吡喃醇
除用4-硫代苯并二氢吡喃酮代替1-二氢茚酮外，按照与合成例4d相同的方法合成(收率94％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.98(1H,br s)，2.00-2.08(1H,m)，2.28-2.35(1H,m)，2.81-2.87(1H,m)，3.30(1H,dt,J=2.9Hz,12Hz)，4.76-4.78(1H,m)，7.03-7.07(1H,m)，7.10-7.17(2H,m)，7.29-7.33(1H,m)；MW 166.24(C9H10OS)；质谱EI-MS m/z 166(M)+
合成例12d 1-叔丁氧基羰基-4-(4-硫代苯并二氢吡喃基)-哌嗪
除用4-硫代苯并二氢吡喃醇代替1-二氢茚醇外，按照与合成例5d相同的方法合成(收率79％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.45(9H,s)，2.05-2.12(1H,m)，2.15-2.24(1H,m)，2.32-2.40(2H,m)，2.51-2.64(2H,br s)，2.97-3.05(1H,m)，3.13-3.21(1H,m)，3.36-3.48(4H,m)，3.62(1H,dd,J=3.6Hz,8.0Hz)，6.99-7.04(1H,m)，7.09-7.11(2H,m)，7.43-7.45(1H,m)；MW 334.48(C18H26N2O2S)；质谱EI-MS m/z 334(M)+
合成例13d 1-(4-硫代苯并二氢吡喃基)哌嗪盐酸盐
除用1-叔丁氧基羰基-4-(4-硫代苯并二氢吡喃基)哌嗪代替1-叔丁氧基羰基-4-(1-二氢茚基)哌嗪外，按照与合成例6d相同的方法合成(收率79％)。MW 307.28(C13H20Cl2N2S)；质谱EI-MS m/z 235(M-2HCl+H)+
合成例14d(本发明化合物)2a-(4-(4-(4-硫代苯并二氢吡喃基)-哌嗪-1-基)丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
除用1-(4-硫代苯并二氢吡喃基)哌嗪盐酸盐代替1-(1-二氢茚基)哌嗪盐酸盐外，按照与合成例7d相同的方法合成(收率79％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.09-1.12(1H,m)，1.24-1.46(4H,m)，1.72-1.90(3H,m)，2.00-2.14(3H,m)，2.14-2.30(3H,m)，2.39(6H,br s)，2.56-2.68(3H,m)，2.78-2.87(1H,m)，2.95-3.02(1H,m)，3.13-3.20(1H,m)，3.56(1H,dd,J=3.4Hz,8.0Hz)，6.66(1H,d,J=7.5Hz),6.80(1H,d,J=7.8Hz)，6.97-7.02(1H,m)，7.06-7.13(3H,br s)，7.41(2H,m)；MW  461.67(C28H35N3OS)；质谱EI-MS m/z 461(M)+
合成例15d 4-苯并二氢吡喃醇
除用苯并二氢吡喃-4-酮代替1-二氢茚酮外，按照与合成例4d相同的方法合成(收率100％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.95-2.02(1H,m)，2.05-2.13(1H,m)，2.15(1H,d,J=4.4Hz),4.20-4.28(2H,m),4.74(1H,dd,J=4.4Hz,8.5Hz)，6.83(1H,dd,J=1.2Hz,8.3Hz)，6.90(1H,dt,J=1.2Hz,7.6Hz)，7.16-7.23(1H,M9,7.28(1H,dd,J=1.7Hz,7.6Hz)；MW 150.18(C9H10O2)；质谱EI-MS m/z 150(M)+
合成例16d 1-叔丁氧基羰基-4-(4-苯并二氢吡喃基)-哌嗪
除用4-苯并二氢吡喃醇代替1-二氢茚醇外，按照与合成例5d相同的方法合成(收率58％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H,s)，1.89-1.97(1H,m)，2.01-2.11(1H,m)，2.38-2.48(2H,br s)，2.53-2.65(2H,br s)，3.37-3.48(4H,m)，3.85-3.90(1H,m)，4.09-4.17(1H,m)，4.32-4.38(1H,m)，6.79(1H,dd，J=1.2Hz,8.2Hz)，6.88(1H,dt,J=1.2Hz,7.3Hz),7.10-7.15(1H,m)，7.46-7.50(1H,m)；MW 318.42(C18H26N2O3)；质谱EI-MS m/z 318(M)+
合成例17d 1-(4-苯并二氢吡喃基)哌嗪盐酸盐
除用1-叔丁氧基羰基-4-(苯并二氢吡喃基)哌嗪代替1-叔丁氧基羰基-4-(1-二氢茚基)哌嗪外，按照与合成例6d相同的方法合成(收率50％)。MW 291.22(C13H20Cl2N2O)；质谱EI-MS m/z 218(M-2HCl)+
合成例18d(本发明化合物)2a-(4-(4-(4-苯并二氢吡喃基)-哌嗪-1-基)丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
除用1-(4-苯并二氢吡喃基)哌嗪盐酸盐代替1-(1-二氢茚基)哌嗪盐酸盐外，按照与合成例7d相同的方法合成(收率75％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.00-1.11(1H,m)，1.23-1.48(4H,m)，1.73-1.95(4H,m)，2.03-2.15(3H,m)，2.17-2.30(2H,m)，2.30-2.55(6H,m)，2.57-2.68(3H,m)，2.79-2.90(1H,m)，3.81(1H,dd,J=5.5Hz,5.5Hz)，4.07-4.16(1H,m)，4.29-4.38(1H,m)，6.67(1H,d，J=7.6Hz)，6.76(1H,d,J=8.3Hz)，6.79(1H,d,J=7.8Hz)，6.85(1H,dd,J=7.3Hz,7.6Hz)，7.10(2H,m)，7.44(1H,d)，7.93(1H,s)；MW445.60(C28H36N3O2)；质谱 EI-MS m/z 445(M)+
合成例19d 6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-醇
除用1-苯并环庚酮代替1-二氢茚酮外，按照与合成例4d相同的方法合成(收率92％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.49-1.64(2H,m)，1.78-1.84(2H,m)，1.94-2.14(2H,m)，2.69-2.80(1H,m)，2.89-2.95(1H,m)，4.93-4.95(1H,m)，7.09-7.23(3H,m)，7.44(1H,d,J=7.3Hz)；MW 162.23(C11H14O)；质谱EI-MS m/z 162(M)+
合成例20d 1-叔丁氧基羰基-4-(6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基)哌嗪
除用6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-醇代替1-二氢茚醇外，按照与合成例5d相同的方法合成(收率31％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.33-1.50(10H,m)，1.60-1.70(2H,m)，1.89-1.98(1H,m)，2.02-2.20(4H,m)，2.34-2.52(3H,m)，3.15(1H,d,J=6.1Hz)，3.31-3.35(5H,m)，7.04-7.22(4H,m)；MW 330.47(C20H30N2O2)；质谱EI-MS m/z 330(M)+
合成例21d(本发明化合物)2a-(4-(4-(6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基)-哌嗪-1-基)丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
将1-叔丁氧基羰基-4-(6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基)哌嗪(340mg，1.0mmol)溶解在10％盐酸甲醇(4ml)中，40℃下搅拌3.5小时。减压蒸发除去溶剂，向得到的残渣中加入在N,N-二甲基甲酰胺(3ml)中的2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(310mg，1.0mmol)及碳酸钾(490mg，3.5mmol)，室温下搅拌过夜。加入水，过滤收集沉淀物后，用乙酸乙酯从母液中萃取反应产物。用水及饱和盐水洗涤萃取液，用无水硫酸氢钠干燥后，减压蒸发除去溶剂，将得到的物质用硅胶柱色谱法分离精制。合并精制物与上述沉淀物，用乙酸乙酯充分洗涤，得到上述目的产物370mg(0.81mmol，80％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.97-1.10(1H,m)，1.21-1.50(5H,m)，1.71-1.93(4H,m)，1.93-2.69(16H,m)，2.78-2.88(1H,m)，3.14(1H,d,J=5.8Hz)，3.46(1H,t,J=7.8Hz)，6.67(1H,d,J=7.8Hz)，6.79(1H,d,J=7.6Hz)，7.02-7.12(5H,m)，7.84-7.88(1H,m)； MW 457.66(C30H39N3O)；质谱EI-MS m/z 457(M)+
合成例22d 9-溴-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-酮
将1-苯并环庚酮(960mg，6.0mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(1.1g，6.3mmol)及偶氮二异丁腈(99mg，0.60mmol)溶解在四氯化碳(8ml)中，80℃下搅拌过夜。向反应液中加入氯仿(60ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂，将得到的物质用硅胶柱色谱法分离精制，得到上述目的产物770mg(3.2mmol,54％)。1H-NMR(CDCl3)(δ1.98-2.11(2H,m)，2.22-2.35(2H,m)，2.45-2.54(1H,m)，2.70-2.76(1H,m)，3.18-3.26(1H,m)，5.57(1H,dd，J=2.4Hz,6.0Hz)，7.36-7.47(3H,m)，7.60(1H,d,J=7.6Hz)；MW 239.11(C11H11OBr)；质谱FAB m/z 239∶241=1∶1(M+H)+
合成例23d 1-叔丁氧基羰基-4-(9-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基)哌嗪
将9-溴-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-酮(590mg，2.5mmol)、1-叔丁氧基羰基哌嗪(500mg，2.7mmol)及碳酸钾(510mg，3.7mmol)在DMF中，室温下搅拌过夜。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取反应产物后，用水及饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂，将得到的物质用硅胶柱色谱法分离精制，得到上述目的产物450mg(1.3mmol，53％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.40-1.50(10H,m)，1.64-1.98(3H,m)，2.08-2.15(2H,m)，2.20-2.64(3H,m)，2.84-2.93(2H,m)，3.20-3.42(5H,m)，7.24-7.48(4H,m)；MW 344.46(C20H26N2O3)；质谱
EI-MS m/z 344(M)+
合成例24d(本发明化合物)2a-(4-(4-(9-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基)-哌嗪-1-基)丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
除用1-叔丁氧基羰基-4-(9-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基)哌嗪代替1-叔丁氧基羰基-4-(6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基)哌嗪外，按照与合成例21d相同的方法合成(收率81％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.93-1.08(1H,m)，1.20-1.40(5H,m)，1.55-1.90(6H,m)，2.00-2.70(14H,m)，2.75-2.92(2H,m)，3.27-3.35(1H,m)，6.65(1H,d,J=7.8Hz)，6.79(1H,d,5=7.6Hz)，7.10(1H,dd)，7.23-7.45(8H,m)，；MW 471.65(C30H37N3O2)；质谱
EI-MS m/z 471(M)+
合成例25d 7-甲氧基-1,2,3,4-四氢-1-萘酚
除用7-甲氧基四氢萘酮代替1-二氢茚酮外，按照与合成例4d相同的方法合成(收率97％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.70-2.03(4H,m)，2.61-2.80(2H,m)，3.80(3H,s)，4.74(1H,dd,J=6.1Hz,10.7Hz)，6.78(1H,dd,J=2.7Hz,8.4Hz)，6.98-7.04(2H,m)；MW 178.23(C11H14O2)；质谱EI-MS  m/z 178(M)+
合成例26d 1-叔丁氧基羰基-4-(7-甲氧基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-哌嗪
除用7-甲氧基-1,2,3,4-四氢-1-萘酚代替1-二氢茚醇外，按照与合成例5d相同的方法合成(收率85％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H,s)，1.56-1.68(2H,m)，1.91-1.99(2H,m)，2.40-2.48(2H,m)，2.54-2.61(2H,m)，2.64-2.70(2H,m)，3.37-3.49(4H,m)，3.78-3.83(4H,m)，6.71(1H,dd,J=2.9Hz,8.3Hz)，6.97(1H,d)，7.32(1H,d) ； MW 346.47(C20H30N2O3)；质谱EI-MS m/z 346(M)+
合成例27d(本发明化合物)2a-(4-(4-(7-甲氧基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-哌嗪-1-基)丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
除用1-叔丁氧基羰基-4-(7-甲氧基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-哌嗪代替1-叔丁氧基羰基-4-(6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基)哌嗪外，按照与合成例21d相同的方法合成(收率95％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.99-1.11(1H,m)，1.25-1.48(4H,m)，1.55-1.68(2H,m)，1.75-2.00(5H,m)，2.04-2.18(2H,m)，2.18-2.31(2H,m)，2.31-2.71(11H,m)，2.79-2.89(1H,m)，3.73-3.77(4H,m)，6.68-6.70(2H,m)，6.79(1H,d,J=7.8Hz)，6.95(1H,d,J=8.5Hz)，7.10(1H,dd)，7.28(1H,d,J=2.7Hz)，8.44(1H,br s)；MW 473.66(C30H29N3O2)；质谱EI-MS m/z 473(M)+
合成例28d 5,6,7,8-四氢喹啉N-氧化物
将5,6,7,8-四氢喹啉(2.5g，19mmol)溶解在30％过氧化氢水溶液(4ml)及乙酸(7.5ml)中，90℃下搅拌6.5小时。再加入过氧化氢水溶液(4ml)，搅拌过夜。由反应液减压蒸发除去溶剂，然后加入碳酸钠水溶液中和后，用氯仿萃取反应产物，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂。向得到的残渣中加入乙醚，过滤收集沉淀出的晶体，用乙醚充分洗涤晶体后，干燥得到上述目的产物1.9g(13mmol，67％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.74-1.80(2H,m)，1.88-1.94(2H,m)，2.77(2H,t,J=6.3Hz)，2.94(2H,t,J=6.6Hz)，6.99-7.05(2H,m)，8.13(1H,d,J=5.8Hz)；149.19(C9H11NO)；质谱TSP m/z 150(M+H)+
合成例29d 8-乙酰氧基-5,6,7,8-四氢喹啉
向5,6,7,8-四氢喹啉N-氧化物(1.6g，11mmol)中加入醋酸酐(9.2ml)，90℃下搅拌7小时。减压蒸发除去溶剂后，用氢氧化钠水溶液(1N)中和，用氯仿萃取反应产物。用饱和盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸发除去溶剂，将得到的物质用硅胶柱色谱法分离精制，得到上述目的产物690mg(3.6mmol，33％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.80-2.00(2H,m)，2.01-2.20(5H,m)，2.71-2.81(1H,m)，2.83-2.91(1H,m)，5.98(1H,t,J=4.6Hz)，7.16(1H,dd,J=4.7Hz,7.8Hz)，7.45(1H,d)，8.49(1H,d)；MW 191.23  (C11H13NO2)；质谱TSP m/z 192(M+H)+
合成例30d 8-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉
向8-乙酰氧基-5,6,7,8-四氢喹啉(630mg，3.3mmol)中加10％盐酸水溶液，边加热回流边搅拌过夜。恢复至室温后，用氢氧化钠水溶液中和，用氯仿萃取反应产物。用饱和盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸发除去溶剂，得到上述目的产物490mg(3.3mmol，100％)。1H-NMR(CDC13)δ1.78-1.88(2H,m)，1.90-2.10(1H,m)，2.20-2.35(1H,m)，2.74-2.89(2H,m)，4.11(1H,br s)，4.49-4.74(1H,m)，7.12(1H,dd,J=4.6Hz,7.8Hz)，7.41(1H,d)，8.41(1H,d)；MW 149.19(C9H11NO)；质谱EI-MS m/z 149(M)+
合成例31d 1-叔丁氧基羰基-4-(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)-哌嗪
除用8-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉代替1-二氢茚醇外，按照与合成例5a相同的方法合成(收率59％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.45(9H,s)，1.92-2.04(4H,m)，2.46-2.58(4H,m)，2.65-2.74(1H,m)，2.78-2.86(1H,m)，3.36-3.50(4H,m)，3.88(1H,t,J=6.3Hz),7.07(1H,dd,J=4.9Hz,7.7Hz)，7.37(1H,d)，8.48(1H,d)；MW 317.43(C18H27N3O2)；质谱TSPm/z 318(M+H)+
合成例32d(本发明化合物)2a-(4-(4-(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)-哌嗪-1-基)丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
除用1-叔丁氧基羰基-4-(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)-哌嗪代替1-叔丁氧基羰基-4-(6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基)哌嗪外，按照与合成例21d相同的方法合成(收率81％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.96-1.09(1H,m)，1.22-1.47(4H,m)，1.61-2.17(10H,m)，2.17-2.30(2H,m)，2.30-2.73(9H,m)，2.73-2.89(2H,m)，3.85(1H,dd,J=5.8Hz，6.8Hz)，6.65(1H,d,J=7.8Hz)，6.78(1H,d,J-7.8Hz)，7.05(1H,dd,J=4.6Hz,7.6Hz)，7.09(1H,dd)，7.35(1H,d)，7.88(1H,d)，8.44-8.46(1H,m)；MW 444.62(C25H35N4O)；质谱EI-MS m/z 444(M)+
通过将得到的游离化合物溶解在盐酸饱和甲醇中，得到盐酸盐。MW(C28H39Cl3N4O)554.00；质谱EI-MS m/z 444(M-3HCl)
合成例33d 5,6,7,8-四氢异喹啉N-氧化物
除用5,6,7,8-四氢异喹啉代替5,6,7,8-四氢喹啉外，按照与合成例28d相同的方法合成(收率53％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.77-1.86(4H,m)，2.65-2.80(4H,m)，6.96(1H,d,J=6.6Hz)，7.93-8.00(2H,m)；MW 149.19 (C9H11NO)；质谱EI-MS m/z 149(M)+
合成例34d 5-乙酰氧基-5,6,7,8-四氢异喹啉
除用5,6,7,8-四氢异喹啉N-氧化物代替5,6,7,8-四氢喹啉N-氧化物外，按照与合成例29d相同的方法合成(收率40％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.80-2.20(7H,m)，2.70-2.80(1H,m)，5.93(1H,t,J=5.4Hz)，7.16(1H,d,J=5.1Hz)，8.38-8.42(2H,m)；MW191.23(C11H13NO2)；质谱EI-MS m/z 191(M)+
合成例35d 5-羟基-5,6,7,8-四氢异喹啉
除用5-乙酰氧基-5,6,7,8-四氢异喹啉代替8-乙酰氧基-5,6,7,8-四氢喹啉外，按照与合成例30d相同的方法合成(收率100％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.80-1.87(2H,m)，1.97-2.07(1H,m)，2.08-2.18(1H,m)，2.55(1H,br s)，2.70-2.84(2H,m)，4.74(1H,br s)，7.39(1H,d,J=5.1Hz)，8.33(1H,m)，8.38(1H,d)；MW 149.19(C0H11NO)；质谱EI-MS m/z 149(M)+
合成例36d 1-叔丁氧基羰基-4-(5,6,7,8-四氢异喹啉-5-基)-哌嗪
除用5-羟基-5,6,7,8-四氢异喹啉代替8-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉外，按照与合成例30d相同的方法合成。1H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H,m)，1.59-1.75(2H,m)，1.95-2.09(2H,m)，2.41-2.57(2H,m)，2.69-2.78(2H,m)，3.38-3.50(4H,m)，3.78-3.83(1H,m)，7.61(1H,d,J=5.1Hz)，8.32(1H,s)，8.36(1H,d)；MW317.43(C18H27N3O2)；质谱EI-MS m/z 317(M)+
合成例37d(本发明化合物)2a-(4-(4-(5,6,7,8-四氢异喹啉-5-基)-哌嗪-1-基)丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
除用1-叔丁氧基羰基-4-(5,6,7,8-四氢异喹啉-5-基)哌嗪代替1-叔丁氧基羰基-4-(6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基)哌嗪外，按照与合成例21d相同的方法合成(收率59％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.00-1.11(1H,m)，1.23-1.46(1H,m)，1.60-1.90(7H,m)，1.94-2.18(3H,m)，2.18-2.77(12H,m)，2.77-2.89(1H,m)，3.74-3.77(1H,m)，6.66(1H,d,J=7.6Hz)，6.80(1H,d,J=7.8Hz)，7.11(1H,dd)，7.31(1H,br s)，7.31(1H,br s)，7.57(1H,d,J=5.1Hz)，8.29(1H,s)，8.33(1H,d)；MW 444.62 (C28H36N40)；质谱EI-MS m/z 444(M)+
合成例38d 4-(1-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-吡啶
用干冰-丙酮混合物冷却4-溴代吡啶(3.2g，20mmol)的乙醚溶液(5ml)。向该溶液中滴加1.6M丁基锂己烷溶液(16ml，26mmol)，滴加结束后搅拌30分钟。向反应液中加入α-四氢萘酮(3.3g，23mmol)，用20分钟恢复至室温，再搅拌2小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯(100ml)及水(50ml)，分出乙酸乙酯层后用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩乙酸乙酯溶液，向得到的残渣中加入二异丙基醚(30ml)，过滤收集析出的晶体，得到上述目的产物1.7g(7.3mmol，收率37％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.85(1H,m)，2.04(2H,m)，2.14(1H,m)，2.42(1H,br s)，2.91(2H,m)，6.93(1H,dd,J=1.0Hz,7.8Hz)，7.12(1H,t,J=6.8Hz)，7.21(2H,m)，7.27(1H,dd,J=1.6Hz,4.5Hz)，8.51(1H,dd,J=1.6Hz,4.5Hz)；MW 225.29(C15H15NO)；质谱EI-MS/z 225(M)+
合成例39d 1-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)-哌嗪盐酸盐
向1-羟基-1-(4-吡啶基)-1,2,3,4-四氢萘(540mg，2.4mmol)中加入乙醇(20ml)、浓盐酸(1.0ml)及氧化铂(50mg)，在1个大气压的氢气环境下进行还原反应5天。由反应液过滤除去催化剂，减压浓缩滤液，干燥残留物后，加入异丙醇(1.0ml)及乙酸乙酯(10ml)，过滤收集析出的晶体，得到上述目的产物410mg(1.9mmol，收率68％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.43(1H,m)，1.67(2H,m)，1.78(2H,m)，1.89(2H,m)，2.25(2H,m)，2.60-2.77(5H,m)，3.28(2H,t)，7.10(4H,dd)；MW 215.34(C15H21N)；质谱EI-MS m/z 215(M)+
合成例40d(本发明化合物)2a-(4-(4-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)-哌嗪-1-基)丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
除用1-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)-哌嗪盐酸盐代替1-二氢茚基哌嗪盐酸盐外，按照与合成例7a相同的方法合成(收率53％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.00-1.10(1H,m)，1.20-1.50(4H,m)，1.60-1.90(14H,m)，2.00-2.25(4H,m)，2.58-2.77(4H,m)，2.77-2.95(3H,m)，6.65(1H,d,J=7.8Hz)，6.80(1H,d,J=7.8Hz)，7.03-7.15(5H,m)，7.37(1H,s)；MW 442.64(C30H34N2O)；质谱
EI-MS m/z 442(M)+
合成例41 d(本发明化合物)2a-(4-(4-(1-二氢茚基)-哌嗪-1-基)丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
除用2a-(3-溴代丙基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮代替2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮，用1-叔丁氧基羰基-4-(1-二氢茚基)哌嗪代替1-叔丁氧基羰基-4-(6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基)哌嗪外，按照与合成例21a相同的方法合成(收率30％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.30-1.41(1H,m)，1.44-1.59(1H,m)，1.75-1.88(4H,m)，2.03-2.19(4H,m)，2.19-2.31(2H,m)，2.31-2.69(8H,m)，2.75-2.97(4H,m)，4.32(1H,m)，6.64(1H,d,J=7.6Hz)，6.78(1H,d,J=7.8Hz)，7.09(1H,dd)，7.12-7.25(3H,m)，7.28-7.38(2H,m)；MW 415.58(C27H33N3O)；质谱EI-MS m/z 415(M)+
合成例42d 2-(1-苯甲基-哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉
室温下，将1,2,3,4-四氢异喹啉(700mg，5.3mmol)、乙酸(3.2g，5.3mmol)、三乙酰氧基氢硼化钠(2.2g，11mmol)及苯甲基哌啶酮(1.0g，5.3mmol)在二氯乙烷(7ml)中搅拌3.5小时。向反应液中加入氢氧化钠水溶液调节至碱性，用乙酸乙酯萃取反应产物，用水及饱和盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。由有机层减压蒸发除去溶剂，将得到的物质用硅胶柱色谱法分离精制，得到上述目的产物900mg(3.0mmol,56％).1H-NMR(CDCl3)δ1.59-1.75(2H,m)，1.84-1.87(2H,m)，1.98-2.04(2H,m)，2.48(1H,tt,J=3.7Hz,11.5Hz)，2.81-2.92(4H,m)，2.96-2.99(2H,m)，3.51(2H,s)，3.78(2H,s)，6.98-7.01(1H,m)，7.06-7.12(3H,m)，7.22-7.33(5H,m)；MW 306.45(C21H26N2)；质谱TSP m/z 307(M+H)+
合成例43d 4-(1,2,3,4-四氢-异喹啉-2-基)哌啶基-1-羧酸苯甲酯
室温下，将2-(1-苯甲基-哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉(280mg，0.90mmol)、苯甲氧基羰基氯(310mg，1.8mmol)及碳酸氢钾(230mg，2.3mmol)在二氯甲烷(5ml)中搅拌23小时。向反应液中加入二氯甲烷，用水及饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。由有机层减压蒸发除去溶剂，将得到的物质用硅胶柱色谱法分离精制，得到上述目的产物300mg(0.86mmol，96％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.51-1.65(4H,m)，1.86-1.96(2H,m)，2.64(1H,tt,J=3.7Hz,11.4Hz)，2.81-2.90(6H,m)，3.78(2H,s)，5.14(2M,s)，6.99-7.03(1H,m)，7.07-7.13(3H,m)，7.28-7.39(5H,m)；MW 350.46(C22H26N2O2)；质谱TSPm/z 351(M+H)+
合成例44d 2-哌啶-4-基-1,2,3,4-四氢-异喹啉·2氢溴酸盐
向4-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)哌啶基-1-羧酸苯甲酯(290mg，0.83mmol)中加入25％氢溴酸乙酸溶液(3ml)，室温下搅拌2小时。向反应液中加入甲苯，减压蒸发除去溶剂，用少量冷甲苯洗涤析出的晶体，过滤收集晶体得到上述目的产物150mg(0.40mmol，48％)。MW 378.15(C14H22Br2N2)；质谱EI-MS m/z 216(M-2HBr)+
合成例45d(本发明化合物)2a-(4-(4-(1,2,3,4-四氢-异喹啉-2-基)哌啶-1-基)丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
除用2-哌啶-4-基-1,2,3,4-四氢-异喹啉·2氢溴酸盐代替1-(1-二氢茚基)哌嗪盐酸盐外，按照与合成例7d相同的方法合成(收率98％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.00-1.14(1H,m)，1.24-1.50(2H,m)，1.54-2.00(12H,m)，2.05-2.18(2H,m)，2.18-2.33(1H,m)，2.41-2.51(1H,m)，2.60-2.70(1H,m)，2.79-2.91(5H,m)，2.91-3.00(2H,m)，3.76(2H,s)，6.66(1H,d,J=7.8Hz)，6.81(1H,d,J=7.8Hz)，6.99-7.01(1H,m)，7.08-7.13(4H,m)，7.19(1H,br s)；MW 443.64(C29H37N3O)；质谱EI-MS m/z 443(M)+
通过将得到的游离化合物溶解在盐酸饱和甲醇中，得到盐酸盐。MW 516.56(C29H39Cl2N3O)；质谱EI-MS m/z 443(M-2HCl)+
合成例46d 1-羟基-1-吡啶-4-基-二氢化茚
将4-溴代吡啶·盐酸盐(1.9g，10mmol)干燥后悬浮在乙醚(30ml)中，-60℃下加入正丁基锂己烷溶液(1.8M，12ml，19mmol)，搅拌3小时。向反应液中加入1-二氢茚酮(2.0g，15mmol)，然后一边使反应液恢复至室温，一边搅拌18小时。向反应液中加入乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)，萃取反应产物，用水洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥。由萃取液减压蒸发除去溶剂，将得到的物质用硅胶柱色谱法分离精制，得到上述目的产物420mg(2.0mmol，20％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.49(2H,t)，2.64(1H,brs)，2.95-3.06(1H,m)，3.17-3.29(1H,m)，7.04(1H,d)，7.23(1H,t)，7.32(4H,m)，8.51(2H,dd)；MW 211.26(C14H13NO)；质谱EI-MS m/z 211(M)+
合成例47d 4-二氢化茚-1-基-哌啶·1盐酸盐
向1-羟基-1-吡啶-4-基-二氢化茚(540mg，2.6mmol)中加入乙醇(20ml)、浓盐酸(0.5ml)及氧化铂(50mg)，常温常压下进行催化还原，得到上述目的产物的晶体420mg(2.1mmol，62％)。
另外，按照常规方法，将盐酸盐转变成游离碱，并用于仪器分析。1H-NMR(CDCl3)δ1.13-1.39(3H,m)，1.49(1H,dt)，1.71(1H,dt)，1.80(1H,m)，1.94(1H,m)，2.11(1H,m)，2.53(1H,dt)，2.57(1H,dt)，3.05-3.07(4H,m)，7.13-7.23(4H,m)；MW 201.31(C14H19N)；质谱EI-MS m/z 201(M)+
合成例48d(本发明化合物)2a-(4-(4-二氢化茚-1-基-哌啶-1-基)-丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
除用4-二氢化茚-1-基-哌啶·1盐酸盐代替1-(1-二氢茚基)哌嗪盐酸盐外，按照与合成例7d相同的方法合成(收率54％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.98-1.11(1H,m)，1.22-1.97(15H,m)，2.02-2.17(3H,m)，2.17-2.31(2H,m)，2.58-2.68(1H,m)，2.75-3.00(5H,m)，3.03-3.11(1H,m)，6.65(1H,d,J=7.6Hz)，6.80(1H,d,J=7.8Hz)，7.08-7.21(5H,m)，7.29(1H,br s)；MW 428.62 (C29H36N2O)；质谱EI-MS m/z 428(M)+
通过将得到的游离化合物溶解在盐酸饱和甲醇中，得到盐酸盐。MW 465.08(C29H37ClN2O)；质谱EI-MS m/z 428(M-HCl)+
合成例1e 1-叔丁氧基羰基-4-(1-苯基-乙基)哌嗪
除用1-溴代乙基-苯代替9-溴-6,7,8,9-四氢苯并环庚烯-5-酮外，按照与合成例23d相同的方法合成(收率99％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.36(3H,d,J=6.8Hz)，1.43(9H,s)，2.30-2.42(4H,m)，3.34-3.41(5H,m)，7.21-7.37(5H,m)；MW 290.41(C17H26N2O2)；质谱EI-MS m/z 290(M)+
合成例2e(本发明化合物)2a-(4-(4-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基)丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
除用1-叔丁氧基羰基-4-(1-苯基-乙基)哌嗪代替1-叔丁氧基羰基-4-(6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基)哌嗪外，按照与合成例21d相同的方法合成(收率27％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.97-1.08(1H,m)，1.22-1.43(7H,m)，1.571.89(6H,m)，2.04-2.68(11H,m)，2.76-2.86(1H,m)，6.64(1H,d,J=7.8Hz)，6.79(1H,d,J=7.8Hz)，7.10(1H,dd)，7.19-7.31(9H,m)；MW  417.60(C27H35N3O)；质谱EI-MS m/z 417(M)+
通过将得到的游离化合物溶解在盐酸饱和甲醇中，得到盐酸盐。MW 490.51(C27H37Cl2N3O)；质谱EI-MS m/z 417(M-2HCl)+
合成例3e(本发明化合物)2a-(4-(4-(4-氯-苯基)-苯基-甲基)-哌嗪-1-基)丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
除用1-(4-氯-苯基)-苯基-甲基)-哌嗪代替1-二氢茚基哌嗪盐酸盐外，按照与合成例7d相同的方法合成(收率86％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.00-1.43(8H,m)，1.72-1.89(2H,m)，2.04-2.89(12H,m)，4.17(1H,s)，6.64(1H,d,J=7.6Hz)，6.79(1H,d,J=8.0Hz)，7.10(1H,dd)，7.14-7.37(10H,m)；MW 514.11(C32H36ClN3O)；质谱EI-MS m/z 513∶515=3∶1(M)+
通过将得到的游离化合物溶解在盐酸饱和甲醇中，得到盐酸盐。MW 587.03(C32H35Cl3N3O)；质谱EI-MS m/z 513∶515=3∶1(M-2HCl)+
合成例4e(本发明化合物)2a-(4-(4-苯甲基-哌啶-1-基)丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
将2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(190mg，0.62mmol)、4-苯甲基-哌啶(110mg，0.65mmol)及碳酸钾(120mg，0.88mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中，60℃下搅拌过夜。减压蒸发除去溶剂，向残渣中加入乙酸乙酯和水。用乙酸乙酯萃取反应产物后，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂，将得到的物质用硅胶柱色谱法分离精制，得到上述目的产物210mg(1.1mmol，收率85％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.99-1.11(1H,m)，1.21-1.65(9H,m)，1.72-1.91(2H,m)，2.02-2.31(2H,m)，2.51(2H,d,J=6.6Hz)，2.59-2.69(1H,m)，2.78-2.94(3H,m)，6.65(1H,d,J=7.4Hz)，6.79(1H,d,J=7.8Hz)，7.08-7.30(6H,m)，7.34(1H,br s)；MW 402.58(C27H34N2O)；质谱EI-MS m/z 402(M)+
通过将得到的游离化合物溶解在盐酸饱和甲醇中，得到盐酸盐。MW (C27H35ClN2O)439.04；质谱PBm/z 403(M-HCl+H)+
合成例5e(本发明化合物)2a-(4-(4-苯甲基-哌嗪-1-基)丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
除用1-苯甲基-哌嗪代替1-二氢茚基哌嗪盐酸盐外，按照与合成例7d相同的方法合成(收率99％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.99-1.10(1H,m)，1.22-1.48(3H,m)，1.72-1.89(3H,m)，2.05-2.18(2H,m)，2.18-2.30(2H,m)，2.57-2.59(1H,m)，2.68-2.78(1H,m)，6.65(1H,d,J=7.8Hz)，6.79(1H,d,J=7.8Hz)，7.10(1H,dd)，7.22-7.32(5H,m)，7.41(1H,br s)；MW403.57(C26H33N3O)；质谱EI-MS m/z 403(M)+
通过将得到的游离化合物溶解在盐酸饱和甲醇中，得到盐酸盐。MW C26H35Cl2N3O)476.49；质谱EI-MSm/z 403(M-2HCl)+
合成例6e 2-(4-苯甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丙腈
在苯甲基哌嗪(3.5g，20mmol)中加入冰(约8g)，搅拌，向其中滴加浓盐酸(3.4ml，40mmol)，继续滴加丙酮(1.2g，20mmol)，再滴加氰化钾水溶液(7M，3ml，21mmol)，之后在室温下搅拌1小时。过滤反应液，将得到的晶体溶解在氯仿中，用氢氧化钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂，将得到的物质用硅胶柱色谱法分离精制，得到上述目的产物1.3g(5.4mmol，收率27％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.49(6H,s)，2.52(4H,br s)，2.68(4H,br s)，3.51(2H,s)，7.22-7.33(5H,m)；MW243.35(C16H21N3)；质谱FAB m/z 244(M+H)+
合成例7e 1-苯甲基-4-(1-甲基-1-苯基-乙基)-哌嗪
在氩气环境中室温下，将溶解在乙醚(1.2ml)以及苯(2.5ml)中的2-(4苯甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丙腈(820mg，3.4mmol)滴加到苯基溴化镁乙醚溶液(3.0M，2.0ml，6.0mmol)中，滴加结束后搅拌3.5小时。在反应液中加入10％氯化铵水溶液(18ml)，分成水层和有机层。用稀盐酸从有机层萃取反应产物后，用氨水中和水层，再用乙酸乙酯萃取反应产物。用水及饱和盐水洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸发除去溶剂，将得到的物质用硅胶柱色谱法分离精制，得到上述目的产物300mg(1.0mmol，收率30％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.33(6H,s)，2.44-2.50(8H,m)，3.49(2H,s)，7.16-7.30(8H,m)，7.51-7.53(2H,m)；MW 294.44(C20H26N2)；质谱EI-MS m/z 294(M)+
合成例8e(本发明化合物)2a-(4-(4-(1-甲基-1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基)-丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮
将1-苯甲基-4-(1-甲基-1-苯基-乙基)-哌嗪(290mg，1.0mmol)溶解于乙醇(3ml)中，在该溶液中加入10％钯碳(60mg)，在氢气环境中室温下搅拌15小时。过滤反应液除去催化剂，减压蒸发除去溶剂，得到粗4-(1-甲基-1-苯基-乙基)-哌嗪。将得到的粗4-(1-甲基-1-苯基-乙基)-哌嗪、2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氢-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(310mg，1.0mmol)及碳酸钾(210mg，1.5mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，室温下搅拌14小时。向反应液中加入乙酸乙酯，用水及饱和盐水洗涤后，减压蒸发除去溶剂，将得到的残渣溶解于二氯甲烷。用水及饱和盐水洗涤二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥，由有机层减压蒸发除去溶剂，将得到的物质用硅胶柱色谱法分离精制，得到上述目的产物33mmg(0.076mmol，收率7.7％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.97-1.13(1H,m)，1.21-1.49(10H,m)，1.72-1.89(3H,m)，2.04-2.18(2H,m)，2.20-2.32(2H,m)，2.32-2.57(8H,m)，2.59-2.68(1H,m)，2.78-2.88(1H,m)，6.67(1H,d,J=7.8Hz)，6.79(1H,d,J=7.6Hz)，7.10(1H,dd)，7.19(1H,t,J=7.3Hz)，7.28(2H,dd,J=7.3Hz)，7.50(2H,d)，7.80(1H,br s)；MW 431.62(C28H37N3O)；质谱EI-MS m/z 431(M)+
试验例1与5-HT7受体结合的亲和性试验
由分析缓冲液(含有10mM MgCl2以及0.5mM EDTA的50mMTris-HCl pH7.4)中获得可以表达人5-羟色胺5-HT7受体亚型的培养细胞，用波特氏匀浆器匀化后，在4℃下以39000g将膜流分离心分离20分钟。向得到的颗粒状物中加入分析缓冲液，每个直径为10cm的培养皿的每个井中加入1ml分析缓冲液，使之再次悬浮，再次匀化。
结合试验采用最终浓度为1nM的[3H]-5CT(甲酰胺色胺)以及1-1000nM的被测物质(合成例中的本发明化合物(1))进行，加入膜流分悬浮液100μl，使最终分析容量达到300μl，在37℃培养30分钟。通过GF/B滤器迅速过滤以停止培养，用6ml冷却50mMTris-HCl(pH7.4)洗涤。用液体闪烁计数器测定放射活性。非特异性结合通过10μM甲麦角林确定，由它们之间的差值计算出特异性结合。由各化合物的抑制曲线求出IC50，由此值计算出结合抑制常数Ki。
该结合试验确认本发明化合物的Ki值大多为0.1μM或以下。
试验例2与5-HT2受体结合的亲和性试验
将大鼠的大脑皮质置于10倍体积的0.32M蔗糖液中匀化，以900xg离心分离10分钟，得到上清液，再以11500xg离心分离20分钟。将得到的沉渣再悬浮于50mM Tris-HCl(pH7.4)缓冲液，以39900xg离心分离20分钟，以得到的沉渣作为P2流分。
将P2流分在含有1nM的[3H]酮舍林(ketanserin)以及本发明化合物的50mM Tris-HCl(pH7.4)缓冲液中，在37℃下培养15分钟。反应后通过高级绘图纸(whatman)GF/B玻璃滤器过滤。用液体闪烁计数器测定滤器的放射活性。非特异性结合通过10μM酮舍林确定，由它们之间的差值计算出特异性结合。由各化合物的抑制曲线求出IC50，由此值计算出结合抑制常数Ki。
5-HT2的Ki值和试验例1得到的5-HT7的Ki值及其比值如表1所示。从表1可以看出，本发明的化合物对于5-HT7受体更选择性地结合。
                        表1
工业实用性
本发明化合物可以很强地抑制[3H]-5CT，而[3H]-5CT结合于无性系细胞中表达人5-羟色胺5-HT7受体亚型。因此本发明的化合物(1)或其可药用盐作为治疗或预防被认为是中枢及末梢5-羟色胺控制机能异常引起的各种疾病，例如精神疾病(躁狂、不安、精神分裂、癫痫、睡眠障碍、生物节律障碍、偏头痛等)、循环系统疾病(高血压等)、消化道机能异常等的药物是有用的。

Claims (14)

1、通式(1)所示化合物或其可药用盐，式中，R1表示氢原子、低级烷基或芳烷基，R2表示氢原子、卤素原子、低级烷基、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、硝基、氨基、取代氨基、氨基甲酰基或烷基氨基甲酰基。n表示2～6的整数；和
α表示下述式(a)、式(b)、式(c)、式(d)或式(e)：
Figure 9881381100023
式(a)和式(b)中，R3表示氢原子、卤素原子、低级烷基、羟基或烷氧基，X表示NR10、NCONR11R12、S、SO、SO2或O，R10表示氢原子、低级烷基、烯基、氧代烷基、芳烷基、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、取代氨基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基甲酰基烷基、烷基氨基甲酰基烷基、酰基或烷氧基羰基，R11和R12分别独立的表示氢原子或低级烷基和Y表示亚甲基或羰基；
式(c)中，R4表示氢原子、卤素原子、低级烷基、羟基、氰基、三卤代甲基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨磺酰基、氨基、取代氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、酰基或羧基，R5表示氢原子、低级烷基、羟基、烷氧基、酰基、苯基或取代苯基，k表示0或1～3的整数，m表示0或1～3的整数，A和B各自代表通过双键形成苯环、噻吩环、呋喃环、咪唑环或吡唑环条件是其中k+m表示1～3的整数；和
式(d)和式(e)中，R4与上述含义相同，G表示CH2、S、O或C=0，D表示CH或N，p表示1～3的整数，E和J通过双键形成苯环或吡啶环，和R6和R7分别独立的表示氢原子、低级烷基、羟基、烷氧基、酰基、苯基或取代苯基。
2、如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，为通式(1a)所示的化合物或其可药用盐，
Figure 9881381100041
式中R2、R3、X和n与上述含义相同。
3、如权利要求2所述的化合物或其可药用盐，为通式(1a-1)所示的化合物或其可药用盐，式中X和n与上述含义相同。
4、如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，为通式(1b)所示的化合物或其可药用盐，
Figure 9881381100051
式中，R2、R3、X、Y和n与上述含义相同。
5、如权利要求4所述的化合物或其可药用盐，为通式(1b-1)所示的化合物或其可药用盐，式中，X、Y和n与上述含义相同。
6、如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，为通式(1c)所示的化合物或其可药用盐，式中，R1、R4、R5、A、B、k、m和n与上述含义相同。
7、如权利要求6所述的化合物或其可药用盐，其中k+m为2。
8、如权利要求6或7所述的化合物或其可药用盐，其中n为4。
9、如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，为通式(1d)所示的化合物或其可药用盐，式中，R4、G、D、E、J、p和n与上述含义相同。
10、如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，为通式(1e)所示的化合物或其可药用盐，式中，R4、R6、R7、D和n与上述含义相同。
11、药物组合物，其特征在于含有权利要求1～10中任意一项所述的化合物或其可药用盐。
12、用于治疗或预防精神疾病的药物组合物，其特征在于含有权利要求1～10中任意一项所述的化合物或其可药用盐。
13、通式(aQ)所示的化合物或其盐，
Figure 9881381100071
式中，Z表示NR13、NCONR11R12、SO或SO2，R13表示氨基甲酰基烷基、烷基氨基甲酰基烷基、烯基或氧代烷基，R11和R12独立的表示氢原子、低级烷基，Q表示氢原子或保护基和R3与上述含义相同。
14、通式(bQ)所示的化合物或其盐，
Figure 9881381100072
式中，R3、Y、Z和Q与上述含义相同。
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