CN1468232A - 杂环钠/质子交换抑制剂和方法 - Google Patents

杂环钠/质子交换抑制剂和方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了杂环化合物，它是钠/质子交换(NHE)抑制剂，它具有(I)，其中n是1－5；X是N或C－R5，其中R5是H、卤素、烯基、炔基、烷氧基、烷基、芳基或杂芳基；Z是杂芳基；R1、R2、R3和R4是本文定义的，和其中X是N，R1优选是芳基或杂芳基，它用作抗心绞痛药和心脏保护药。因此提供了采用上述杂环衍生物预防或治疗心绞痛、心脏机能障碍、心肌坏死和心律失常的方法。

Description

杂环钠/质子交换抑制剂和方法
本申请要求1999年10月12日申请的临时申请60/158755的优先权。
                          发明领域
本发明涉及杂环化合物，它是钠/质子交换(NHE)抑制剂，用作抗心绞痛药和心脏保护药。
                        发明简单描述
根据本发明，它提供了新的杂环衍生物，它是钠/质子交换(NHE)抑制剂，具有结构I包括其可药用的盐和所有立体异构体和前药，
其中n是1-5的整数；
X是N或C-R5，其中R5是H、卤素、烯基、炔基、烷氧基、烷基、芳基或杂芳基；
Z是杂芳基，优选是含有1-4个杂原子的杂环基，杂原子的至少一个是氮原子，杂芳基通过可获得的氮或碳原子连接分子的其余部分；
R1是H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、(烷基或芳基)3Si(其中每个烷基或芳基是独立的)、环烷基、环烯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基烷基氨基、芳基、芳基烷基、芳基氨基、芳氧基、环杂烷基、环杂烷基烷基、杂芳基、杂芳基氨基、杂芳基氧基、芳硫基、芳基亚硫酰基、芳基磺酰基、硫基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、杂芳基硫基、杂芳基亚硫酰基、杂芳基磺酰基、卤素、卤代烷基、多卤代烷基，例如CF3和CF3CH2、多卤代烷氧基，例如CF3O和CF3CH2O、氨基硫基、氨基亚硫酰基、氨基磺酰基、烷基磺酰氨基、烯基磺酰基氨基、炔基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、羟基、酰基、羧基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基、芳基羰基氧基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氧基、杂芳基羰基氨基、氰基、硝基、烯基羰基氨基、炔基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烯基氨基羰基氨基、炔基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基、杂芳基氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烯氧基羰基氨基、炔氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、杂芳基氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氧基、1，1-(烷氧基或芳氧基)2烷基(其中两个芳基或烷基取代基可以是独立定义的或彼此连接以形成环，例如1，3-二噁烷或1，3-二氧戊环)、S(O)2R6R7、-NR6(C＝NR7)烷基、NR6(C＝NR7)烯基、NR6(C＝NR7)炔基、
Figure A0081406200451
-NR6(C＝R7)杂芳基、-NR8(C＝NCN)-氨基、吡啶-N-氧化物、(其中Q是O或H2及n’是0，1，2或3)或
Figure A0081406200453
四唑基、吡唑基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、咪唑、噁唑或三唑；-PO(R13)(R14)，(其中R13和R14分别是烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、环杂烷基、环杂烷基烷基、环杂烷氧基或环杂烷基烷氧基)；
R6、R7、R8、R8a和R9分别是H、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基或环杂烷基。
R1基团可含有1-5个取代基，它可以独立地是任何上述R1基团，它也可以优选任何下述R1基团，取代基可以彼此相同或不同，可与基础R1基团相同或不同。
R1可以被一个或多个如下优选的取代基取代：烷基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、杂芳基、卤代、芳基、环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、胍基、硝基、环杂烷基、芳氧基羰基氨基、杂芳基氧基羰基氨基、脲基(其中脲基氮可以被烷基、芳基或杂芳基取代)、杂环羰基氨基(其中杂环基以氮或碳原子连接于羰基)、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、
Figure A0081406200461
其中J是：CHR23， 或
Figure A0081406200463
R23、R24和R25是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或环烷基烷基；
R20、R21、R22分别是H、卤代、烷基、烯基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳烷基、烷基巯基、芳基巯基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、或卤代烷基；和这些优选的取代基可直接连接于R1或以在开放位置经亚烷基链连接。
R2、R3和R4是相同或不同的，分别是上述R1的任何基团(并且可以与R1相同或不同)和可以任选地包括1-5个取代基，它分别包括任何上述R1的取代基，它们可相同或不同。
R2、R3和/或R4基团可连接于任何碳和/或X，形成式I中所示的环，如果需要，R2、R3和/或R4的两个可连接于单一的碳原子。
R1、R2、R3和/R4可与和它们相连的N原子和/或碳一起连接形成非芳碳环(即环烷基或环烯基环)、环杂烷基环或杂芳基环，它含有5-10个环元、优选5-7环元。此外，R2、R3和R4之一可与R1通过在相邻于X和R1连接的位置连接形成稠合非芳碳环，即环烷基环或环烯基环。
在式I化合物中，X是N，n是4(即哌啶环)和Z是在环的4-位连接的咪唑-4-基或5-烷基咪唑-4-基，则R1不是苯基或取代苯基。
基团 A
Figure A0081406200471
优选包括，但不限于，如下结构：
Figure A0081406200472
更优选是：
Figure A0081406200473
其优选包括：
因此本发明的式I化合物可具有如下结构式：
Figure A0081406200481
优选R1、R2、R3和R4的至少一个是芳基或杂芳基，还优选在IB(其中X是N)中，R1是芳基或杂芳基。
优选其中n是1、2、3或4的本发明的式I化合物，更优选1或4；优选X是CH或N；Z优选是咪唑、氨基咪唑、烷基咪唑、烷硫基咪唑、烷硫基(氨基)咪唑、氨基(烷基)咪唑、(链烷酰氨基)咪唑、噁唑、噻唑、苯并咪唑、氨基噻唑、氨基噁唑、氨基噁二唑、二烷基咪唑、烷基(链烷酰氨基)咪唑、烷基(氨基)咪唑、芳基氨基羰基氨基(烷基)咪唑、烷氧羰基氨基(烷基)咪唑、烷基羰基氨基(烷基)咪唑、氨基三唑或二氨基嘧啶，Z更优选咪唑、氨基咪唑、烷基咪唑、二烷基咪唑、烷硫基咪唑、烷硫基(氨基)咪唑、氨基(烷基)咪唑和(乙酰氨基)咪唑；优选R2和R3分别是H、低级烷基、低级烷氧基、杂芳基或芳基；更优选R2和R3分别是H、低级烷基、芳基和杂芳基；和R4和R5分别是H；和R1是芳基或杂芳基，例如苯基、卤代苯基、烷氧基(卤代)苯基、二卤代苯基、芳基杂芳基、烷基苯基、硝基苯基、二烷氧基苯基、烷氧基苯基、三氟甲基苯基、联苯基、烷硫基苯基、卤代(硝基)苯基、三烷氧基苯基、卤代(二烷氧基)苯基、烷基羰基氨基苯基、苯基烷基，例如苄基、2，3-二氢苯并呋喃： 或
Figure A0081406200493
R1基团的优选实例包括苯基、取代的苯基，例如4-溴苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、3，5-二甲氧基苯基、4-甲基苯基、2，4-二氯苯基、3-硝基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2，5-二甲基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，3-二甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-联苯基、2-溴-4，5-二甲氧基苯基、4-甲硫基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-氟苯基、2-氯-3，4-二甲氧基苯基、4-硝基苯基、苄基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-溴-4-氟苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、3-氯-4-硝基苯基、2-氟-4-溴苯基、3-乙氧基苯基、3-三氟甲基苯基、3，5-二氟苯基、3，5-二氯苯基、3，5-双三氟甲基苯基、4-氟苯基、3-三氟甲基苯基、3-(N-吡咯基)苯基、3-(N-吡咯烷基)苯基、3-(N-吡咯啉基)苯基、3-(N-咪唑基)苯基、苯基四唑、1-(2，4-二卤代-5-烷氧基苯基四唑-5-基、烷基苯基四唑、卤代苯基四唑、1-(2-烷氧基-5-卤代苯基四唑-5-基、1-(3-烷基-4-卤代苯基)四唑-5-基、烷氧基苯基四唑、烷基(卤代)苯基四唑、烷氧基(卤代)苯基四唑、烷氧基(烷基)(卤代)苯基四唑、苯基-烷基-吡唑、烷氧基苯基-烷基-吡唑、卤代苯基-烷基-吡唑、烷基(卤代)苯基-烷基-吡唑、烷基苯基-烷基-吡唑、烷氧基(卤代)苯基-烷基-吡唑、烷氧基(烷基)苯基-烷基-吡唑、二卤代苯基-烷基-吡唑、二烷基苯基-烷基-吡唑、烷氧基苯基-烷基-吡唑、卤代苯基-卤代烷基-吡唑、烷氧基苯基(烷基)(卤代)吡唑、苯基嘧啶、苯基(卤代)嘧啶、二苯基嘧啶、卤代苯基(卤代)嘧啶、二卤代嘧啶、二苯基(卤代)嘧啶、卤代(苯基)嘧啶、二烷基(卤代)嘧啶、二卤代苯基嘧啶、烷基苯基嘧啶、烷氧基苯基嘧啶、烷基苯基(烷氧基)嘧啶、二烷基苯基(烷氧基)嘧啶、烷基(卤代)苯基(烷氧基)嘧啶、烷氧基(卤代)苯基(烷氧基)嘧啶、二卤代苯基(二烷基氨基)嘧啶、杂芳基(二卤代苯基)嘧啶、卤代苯基嘧啶、烷氧基(苯基)嘧啶、卤代烷氧基苯基嘧啶、苯氧基(苯基)嘧啶、杂芳基(苯基)嘧啶、二烷氧基苯基嘧啶、二烷基苯基嘧啶、环杂烷基(苯基)嘧啶、烷氧基(卤代)苯基嘧啶、环杂烷基(二卤代苯基)嘧啶、卤代苯基(烷氧基)嘧啶、烷基(卤代)苯基嘧啶、硝基苯基嘧啶、二卤代苯基(烷氧基)嘧啶、羧基苯基嘧啶、烷基羰基苯基嘧啶、萘基嘧啶、烷硫基苯基嘧啶、苯基吡啶、卤代苯基吡啶、烷基(卤代)苯基吡啶、二卤代苯基吡啶、卤代烷氧基苯基吡啶、烷基(卤代苯基)三唑、烷基(卤代)苯基-(烷基)-三唑、烷基咪唑并吡啶、苯基咪唑并吡啶、卤代苯基咪唑并吡啶、二卤代苯基咪唑并吡啶、烷氧基苯基咪唑并吡啶。
R1基团的优选具体实例包括3-氯苯基、3，5-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、2，3-二氢苯并呋喃-4-基、2-氟-5-甲氧基苯基、3-苯基-4-氟苯基、3-甲氧基-6-氟苯基、2-甲氧基-5-氯苯基、3-氯-5-甲氧基苯基、3-乙基-4-氟苯基、1-苯基四唑-5-基、3-(2-氟苯基羰基氨基)吡啶-2-基、1-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)四唑-5-基、1-(3-氯苯基)四唑-5-基、1-(3-氯-4-甲基)四唑-5-基、1-(3-甲基苯基)四唑-5-基、1-(2-氯苯基)四唑-5-基、1-(2-甲氧基-5-氯)四唑-5-基、2-(丙基羰基氨基)苯基、1-(3-甲基-4-氯苯基)四唑-5-基、1-(2-甲氧基-5-氯苯基)四唑-5-基、1-(3-甲氧基苯基)四唑-5-基、1-(2-甲氧基-5-氯苯基)四唑-5-基、1-(3-氯苯基)-3-甲基吡唑-5-基、1-(3-氟苯基)-3-甲基吡唑-5-基、1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基吡唑-5-基、1-(3，5-二氯苯基)-3-甲基吡唑-5-基、1-(3-氯苯基)-3-乙基吡唑-5-基、1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-甲基吡唑-5-基、1-(2，4-二甲基苯基)-3-甲基吡唑-5-基、1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基吡唑-5-基、1-(3-三氟甲基苯基)-3-甲基吡唑-5-基、1-(3-氯苯基)-3-三氟甲基吡唑-5-基、1-(3-甲基苯基)-3-甲基吡唑-5-基、1-(3-氯苯基)-3-乙基吡唑-5-基、5-(3-氯-4-三氟甲基苯基)嘧啶-4-基、5-(2-氯苯基)嘧啶-4-基、5-(3-甲基苯基)嘧啶-4-基、5-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-4-基、5-(2，4-二氯苯基)嘧啶-4-基、5-(2，5-二甲基苯基)嘧啶-4-基、5-(3，4-二氯苯基)嘧啶-4-基、5-(2，3-二甲基苯基)嘧啶-4-基、5-(2-甲氧基-5-氯苯基)嘧啶-4-基、5-(2-甲氧基-5-氟苯基)嘧啶-4-基、5-(3-甲基-4-氟苯基)嘧啶-4-基、3-(3-甲基-4-氟苯基)吡啶-2-基、3-(3-氟-4-氟苯基)吡啶-2-基、3-(3-三氟甲氧基苯基)吡啶-2-基、5-(3-氯-4-氟苯基)-2-二甲氧基-嘧啶-4-基、5-(3-氯-4-氟苯基)-2-二甲基氨基-嘧啶-4-基、5-(3-氯-4-氟苯基)-2-吗啉基-嘧啶-4-基，1-(3-氯苯基)-3-甲基三唑-5-基、1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-甲基三唑-5-基、5-(2，5-二氯苯基)嘧啶-4-基、5-(3-氯苯基)嘧啶-4-基、5-(3-三氟甲氧基苯基)嘧啶-4-基、5-(2-氯苯基)-2-甲氧基嘧啶-4-基、5-(3-氯苯基)-2-甲氧基嘧啶-4-基、5-(3-三氟甲基苯基)-2-甲氧基嘧啶-4-基、5-(2，4-二氟苯基)-2-甲氧基嘧啶-4-基、5-(3-甲基苯基)-2-甲氧基嘧啶-4-基、5-(2，5-二甲基苯基)-2-甲氧基嘧啶-4-基、5-(3-甲基-4-氟苯基)-2-甲氧基嘧啶-4-基。
Z基团的优选具体实例包括2-氨基-5-甲基-咪唑-4-基、2，5-二甲基咪唑-4-基、2-氨基-5-乙基-咪唑-4-基、2-氨基-5-异丙基-咪唑-4-基、2-氨基羰基氨基-5-甲基-咪唑-4-基、5-甲基-咪唑-4-基、咪唑-4-基或4-甲基咪唑-5-基。
此外，根据本发明，提供了预防、抑制或治疗心绞痛(稳定或不稳定)、心机能障碍、心肌坏死和心律失常的方法，其中以抑制钠/质子交换的治疗有效量给药式I化合物。
                       发明的详细描述
如下定义用于在整个说明书中使用的术语，除非在特殊情况下另有说明。
除非另有说明，单独或作为其它基团的部分用于本文的术语“低级烷基”、“烷基”或“alk”包括含有1-40个碳，优选1-20个碳，更优选在正链中含有1-12个碳的直链和支链烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、它们的各种附加支链异构体等，以及该基团包括1-4个取代基，取代基可以是本文所述的任何R1或R1取代基。
除非另有说明，单独或作为其它基团的部分用于本文的术语“环烷基”包括含有1-3个环的饱和或部分不饱和(含有1或2个双键)环烃基，包括单环烷基、双环烷基和三环烷基，含有总共形成环的3-20个碳，优选形成环的4-12个碳，它们可与一个如芳基描述的芳环稠合，它包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、
Figure A0081406200521
任何该基团可任选地被1-4个取代基取代，取代基可以是本文所述的任何R1或R1取代基。
单独或作为其它基团的部分用于本文的术语“环烯基”是指含有5-20个碳，优选6-12个碳，和1或2个双键的环烃基。举例性环烯基包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环己二烯基、和环庚二烯基，它们可选择性地如环烷基中所定义被取代。
单独或作为其它基团的部分用于本文的术语“芳基”是指在环部分含有6-10个碳的单环和双环芳基(例如苯基或萘基，包括1-萘基和2-萘基)，可任选地包括1-3个与碳环或杂环(例如芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基环)稠合的附加环，可任选地通过可获得的碳原子被1、2、3或4个基团取代，所述基团选自H、卤素、卤代烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、环烷基-烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、芳硫基、芳基偶氮、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基杂芳基、杂芳基氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基，其中氨基包括1或2个取代基(它们是烷基、芳基或在定义中提到的任何其它芳基化合物)、硫醇、烷硫基、芳硫基、杂芳基硫基、芳硫基烷基、烷氧基芳硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基-氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基磺酰基苯基、芳基亚硫酰基、芳基亚硫酰基烷基、芳基磺酰基氨基或芳基磺酰基氨基羰基或本文所述的任何R1基因或R1取代基。
单独或作为其它基团的部分用于本文的术语“芳烷基”、“芳基-烷基”或“芳基低级烷基”是指带有芳基取代基的如上讨论的烷基，例如苄基或苯基乙基或萘基丙基或如上定义的芳基。
单独或作为其它基团的部分用于本文的术语“低级烷氧基”、“烷氧基”或“芳氧基”包括连接于氧原子的任何上述烷基、芳烷基或芳基。
单独或作为其它基团的部分用于本文的术语“氨基”可任选地被1或2个取代基独立地取代，所述取代基是相同或不同的，例如烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或硫代烷基。这些取代基还可被羧酸或如上说明的任何R1基团或R1取代基取代。此外，氨基取代基可与和其相连的氮原子一起形成1-吡咯烷基、1-哌啶烷基、1-吖庚因基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-芳基烷基-1-哌嗪、4-二芳基烷基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-吖庚因基，选择性地被烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、三氟甲基或羟基取代。
单独或作为其它基团的部分用于本文的术语“低级烷硫基”、“烷硫基”、“芳硫基”或“芳烷硫基”包括连接硫原子的任何上述烷基、芳烷基或芳基。
单独或作为其它基团的部分用于本文的术语“低级烷基氨基”、“烷基氨基”、“芳基氨基”或“芳基烷基氨基”包括与氮原子连接的任何上述烷基、芳基或芳基烷基。
单独地或作为其它基团的部分用于本文的术语“酰基”是指连接羟基(C＝O)的有机基团；酰基的实例包括连接于羰基的任何R1基团，例如链烷基酰基、链烯基酰基、芳酰基、芳烷酰基、杂芳基酰基、环烷基酰基、环杂烷基酰基等。
单独地或作为其它基团的部分用于本文的术语“链烷酰基”是指连接于羧基的烷基。
除非另有说明，单独或作为其它基团的部分用于本文的术语“低级烯基”或“烯基”是指含有2-20个碳，优选3-1 2个碳，更优选在正链中含有1-8个碳的直链或支链基团，它包括在正链中1-6个双键，例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一碳烯基、4-十二碳烯基、4，8，12十四碳三烯基等，它可任选地被1-4个取代基，即卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、氨基、羟基、杂芳基、环杂烷基、链烷酰氨基、烷基酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫醇、烷硫基或如上所述的R1基团或R1取代基取代。
除非另有说明，单独或作为其它基团的部分用于本文的术语“低级炔基”或“炔基”是指含有2-20个碳，优选2-12个碳，更优选在正链中含有2-8个碳的直链或支链基团，它包括在正链中1个三键，例如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一碳炔基、4-十二碳炔基等，它可任选地被1-4个取代基，即卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、氨基、杂芳基、环杂烷基、羟基、链烷酰氨基、烷基酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫醇、和/或烷硫基或如上所述的R1基团或R1取代基取代。
当如上定义的烷基在两个不同碳原子上连接其它基团的单键，它们被称为“亚烷基”基团，可任选地如上述“烷基”中所定义被取代。
当如上定义的烯基和如上定义的炔基分别两个不同碳原子上连接其它基团的单键，它们分别被称为“亚烯基基团”和“亚炔基基团”，可任选地如上述“烯基”和“炔基”中所定义被取代。
本文定义的合适亚烷基、亚烯基或亚炔基和(CH2)p基团(p是1-8，优选1-5)(可包括亚烷基、亚烯基或亚炔基)可任选地包括1、2或3个取代基，它们包括任何如上所述的R1基团或R1取代基。
亚烷基、亚烯基和亚炔基基团的实例包括： 或
单独或作为其它基团的部分用于本文的术语“卤素”或“卤代”是指氯、溴、氟和碘以及CF3、CF3CH2、CF2H、CFH2，优选氯或氟。
术语“金属离子”是指碱金属离子，例如钠、钾或锂，和碱土金属离子，例如镁和钙，以及锌和铝。
单独或作为其它基团的部分用于本文的术语“环杂烷基”是指包括通过碳原子或杂原子，并且如果需要任选地经连接体(CH2)p(它是如上定义的)连接的1-2个杂原子，例如氮、氧和/或硫的5-、6-或7-元饱和或部分不饱和环，例如
Figure A0081406200561
等。上述基团可包括1-4个取代基，例如烷基、卤代、氧代和/或任何R1基团，或本文上述的R1取代基。此外，任何上述环可与环烷基、芳基、杂芳基或环杂烷基环稠合。
单独或作为其它基团的部分用于本文的术语“杂芳基”是指5-或6-元芳环，它包括1、2、3或4个杂原子，例如氮、氧或硫，该环稠合于芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基(例如苯并硫代苯基、吲哚基)，包括可能的N-氧化物。杂芳基可任选地包括1-4个取代基，例如任何R1基团，或本文上述的R1取代基，例如氨基、烷氧基、烷基羰基氨基、烷硫基、硝基、二烷基、卤代、烷基(链烷酰氨基)、烷基(氨基)、烷基(卤代)、芳基氨基羰基氨基(烷基)、烷基羰基氨基(烷基)、杂芳基、杂芳基(烷基)、烷基、芳基、二芳基、二氨基、胍基(烷基)、烷硫基(烷基)、氨基(芳基)、烷基羰基氨基(芳基)、烷基氨基羰基氨基(烷基)、烷氧羰基氨基(烷基)、杂芳基烷基(烷基)、三氟烷基(氨基)、氨基羰基氨基(烷基)、芳基羰基氨基、芳基杂芳基羰基氨基、芳基(烷基)、烷基羰基氧基烷基羰基氨基、环杂烷基、环杂烷基(芳基)。
杂芳基的实例包括如下：
Figure A0081406200571
等。
优选的杂芳基是咪唑、噁唑、噻唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、吡唑和苯并咪唑。
单独或作为其它基团的部分用于本文的术语“环杂烷基烷基”是指通过碳原子或杂原子连接于(CH2)p链的如上定义的环杂烷基。
单独或作为其它基团的部分用于本文的术语“杂芳基烷基”或“杂芳基烯基”是指通过碳原子或杂原子连接于如上定义的(CH2)p链、亚烷基或亚烯基的如上定义的杂芳基。
单独或作为其它基团的部分用于本文的术语“杂环基”是指杂芳基或环杂烷基。
用于本文的术语“多卤代烷基”是指如上定义的“烷基”，它包括2-9个，优选2-5个卤代取代基，例如氟或氯，优选氟，例如CF3CH2、CF3或CF3CF2CH2。
用于本文的术语“多卤代烷氧基”是指如上定义的“烷氧基”或“烷基氧基”，它包括2-9个，优选2-5个卤代取代基，例如氟或氯，优选氟，例如CF3CH2O，CF3O或CF3CF2CH2O。
式I化合物可作为盐，尤其是可药用的盐存在。如果式I化合物含有，例如至少一个碱性中心，它可形成酸加成盐。它们可用例如如下酸形成，例如强无机酸，例如无机酸，例如硫酸、磷酸或盐酸；强有机羧酸，例如1-4个碳原子，未取代或例如被卤素取代的烷烃磺酸，例如乙酸，例如饱和或不饱和二羧酸，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸，例如羟基羧酸，例如抗坏血酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸，例如氨基酸(例如天门冬氨酸或谷氨酸或赖氨酸或精氨酸)，或苯甲酸或与有机磺酸，例如未取代或例如被卤素取代的(C1-C4)-烷基-或芳基磺酸，例如甲或对甲苯磺酸。相应的酸加成盐还可根据需要含有另外存在的碱性中心。含有至少一个酸基团(例如COOH)的式I化合物还可与碱形成盐。与碱的合适盐是，例如金属盐，例如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾或镁盐，或与氨或有机胺，例如吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷、单、二或三低级烷基胺，例如乙基-、叔丁基-、二乙基-、二异丙基、三乙基-、三丁基-或二甲基-丙基胺或单-、二-或三羟基低级烷基胺，例如单、二或三乙醇胺的盐。还可形成相应的内盐，还包括不适合于药用，但可用于，例如分离或纯化游离化合物I或其可药用的盐的盐。
式I化合物的优选盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、单磺酸盐、磷酸盐、硝酸盐或马来酸盐。
考虑本发明的化合物的所有异构体，无论是混合物或纯的或基本纯的形式。本发明的化合物可含有在任何碳原子上，包括R取代基上的任何一个碳原子上的不对称中心。因此，式I化合物可以对映体或非对映体形式或它们的混合物存在。制备方法可使用外消旋体、对映体或非对映体作为起始物料。当制备非对映体或对映体产物时，它们可用常规方法分离，例如色谱法或分馏结晶。
应理解本发明包括式I化合物的前药形式，例如在1996年5月2日申请的US申请系列号08/641718和US5561146中公开的酸的烷基酯或胍的任何前药，列为本文参考文献。
本发明的化合物可以是例如游离或水合物形式，或通过如下描述中列举的方法得到。
式I化合物可通过如下反应方案中描述的优选方法制备，用于这些反应的举例性试剂和方法在下文和工作实施例中给出。
其中Z是氨基咪唑的本发明的式I化合物可由相应的羧酸例如在如下方案1中所示的步骤顺序制备。羧酸1用各种活化试剂(例如1，1’-羰基二咪唑(CDI)、磺酰氯、草酰氯等)(采用活化试剂：酸1的摩尔比为约1∶1-约10∶1)在有机溶剂，例如THF或二氯甲烷中活化，将酸 1转化为 2。随后用过量重氮甲烷在二氯甲烷(采用重氮甲烷： 2的摩尔比为约1∶1-约20∶1)处理式 2化合物，在用用过量盐酸处理后得到式 3化合物。
式 3化合物在DMF中用乙酰基胍处理得到式 4的乙酰基咪唑，它经水解得到式IC化合物(T.L.Little和S.E.Weber，J.Org.Chem.59，7299，1994)。
式1的羧酸可以是商业可获得的或可通过现有技术的已知方法制备。方案1(L＝离去基团，例如卤化物、烷氧基、芳氧基或咪唑基)。
其中Z是氨基咪唑或5-取代的氨基咪唑的本发明的式ID化合物可由相应的羧酸采用如下方案2中所示的步骤顺序制备。方案2
Figure A0081406200601
(R31＝烷基，卤代烷基，芳基，杂芳基)
酸1与N，O-二甲基-羟基胺采用标准偶合试剂，例如1，1’-羰基二咪唑或PyBOP进行偶合得到相应的Weinreb酰胺5，它可用格利雅试剂，例如乙基-或异丙基溴化镁处理转化为酮6。酮6可通过依次用双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂和N-溴代琥珀酰亚胺处理转化为α-溴酮。此外，溴化物7可通过用溴化铜(II)和羟基(甲苯氧基)碘代苯处理6制备。溴代酮7可如下方案1中所示经化合物8转化为式ID化合物。
其中n＝1和X不是氮(例如芳基环丙烷)和Z是氨基咪唑(式IE化合物)或咪唑(式IF化合物)的式I化合物由相应的α，β-不饱和酮通过例如方案3中所示的步骤顺序制备。不饱和酮 12通过醛 9与内鎓盐 9a的Wittig反应形成 10制备， 10环丙烷化形成 11，随后通过形成甲硅烷基烯醇醚和用N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)得到 12。溴代酮 12可如方案1中所示转化为式IE化合物，此外，溴代酮 12可通过与甲酰胺一起加热转化为式IF化合物。方案3
Figure A0081406200611
其中X是氮和Z是氨基咪唑的本发明式IG化合物可如方案4中所示制备。其中L是离去基团(例如卤化物或三氟甲磺酸根)的式 14化合物用式 15的胺在碱(例如三乙胺和乙基二异丙基胺)存在下在有机溶剂(例如DMF)中处理得到式 16化合物。化合物 16如方案1或2所述转化为所需产物IG。 14和 15的偶合得到式 16化合物的过程还可在钯催化剂存在下用文献(Wagaw，S.等，J.Amer.Chem.Soc.1997，Vol.119，8458和其中的参考文献)中描述的方法进行。
化合物 14和 15是商业获得的或它们可通过文献中描述的方法制备。方案4
Figure A0081406200621
其中R2、R3和R4的两个一起形成碳环和Z是氨基咪唑的本发明的式IH化合物可根据方案5制备。环戊二烯 17与式 18的不饱和酯在路易斯酸(二乙基氯化铝、氯化锡等)反应得到式 19的酯，它可水解得到相应的酸，通过方案1或2中描述的方法转化为所需的式IH化合物。化合物 17和 18是商业可获得的或它们可通过文献中描述的方法制备。方案5R25＝卤代、烷基、芳基、杂芳基、氰基或硝基。
其中n＝4，X＝N，Z＝咪唑环和R1是4-芳基或杂芳基吡唑环的式IHH的本发明的某些化合物可如方案6中所示制备。 20与双烯酮偶合得到酮基酰胺 21，它依次用各种肼和磷酰氯根据Bouillon等的方法(J.P.Bouillon，C.Ates，Z.Janousek，J.G.Viehe，Tetrehedron Lett.34，1993，5075)处理转化为IHH。式 20的化合物可如Jegham，Samir等(EP0507650)中所述合成。方案6Ar＝芳基、杂芳基
其中n＝4，Z＝咪唑环和R1是4-芳基-或4-杂芳基-吡咯环的式IJ的某些化合物可通过方案7中所示的步骤顺序制备。IHH的溴化得到 23，它可通过与芳基或杂芳基硼酸进行偶合反应转化为式IJ化合物。方案7
Figure A0081406200632
Ar＝芳基，杂芳基
其中n＝4，Z＝咪唑环和R1是咪唑并吡啶环的式IK化合物如方案8中所示制备。化合物 20与2，6-二溴吡啶偶合得到化合物 24，它经腈 25和胺 26转化为酰胺 27， 27环化得到式IK化合物。方案8
Figure A0081406200641
R27＝烷基，芳基
其中n＝1，Z＝氨基咪唑和R1是三唑环的式IL的某些化合物通过方案9中所示步骤的顺序制备。酰胺 31可由乙基叔丁基富马酸酯经环丙烷化(WO9933460)然后选择性水解和与如方案2所述与N，O-二甲基羟基胺偶合制备。酰胺 31如方案2中所示转化为乙酰基氨基咪唑 32，酯32水解，随后通过得到的酸 33与各种亚氨基酯 33a偶合得到 34。用各种肼处理 34随后水解得到式IL化合物。方案9R28＝烷基、芳基、杂芳基R29＝烷基、芳基、杂芳基
其中n＝4，Z＝咪唑环和R1＝四唑环如方案10中所示制备，5-氯四唑中间体 38由相应异氰酸酯 38经二氯亚胺 37制备。四唑 38与哌啶 20偶合得到式IM化合物。方案10Ar＝芳基，杂芳基
其中n＝4，Z＝咪唑环和R1是四唑环的式IN化合物还可如方案11中所示制备。化合物 20用各种异氰酸酯 39处理得到相应的脲 40，脲 40经三唑基中间体 41转化为式IN的化合物。方案11
Figure A0081406200652
Ar＝芳基，杂芳基
其中n＝4，Z＝咪唑环和R1是嘧啶环的式IO化合物可如方案12中所示制备。式 42的氯代嘧啶是商业可获得的或用现有技术中已知的方法制备。方案12
Figure A0081406200661
Ar＝芳基，杂芳基，R30＝烷基，卤素
其中n＝4，Z＝咪唑环和R1是嘧啶环的式IP的某些化合物如方案13中所示制备。溴化物 44通过偶合 43和 20制备，溴化物 44用各种芳基或杂芳基硼酸在Pd(0)催化剂存在下偶合得到 45，它通过用亲核试剂NuH或NuM处理转化为式IP的化合物。方案13Ar＝芳基，杂芳基，Nu＝烷基-O-，烷基NH，(烷基)2N，烷基-S或烷基，M＝Li，MgBr。
其中n＝4，Z＝咪唑环和R1是嘧啶环的式IQ的某些化合物如方案14中所示制备。 20与 46偶合得到 47，它如方案13所示转化为式IQ化合物。方案14
Figure A0081406200671
Ar＝芳基，杂芳基，Nu＝烷基-O-，烷基NH，(烷基)2N，烷基-S或烷基，M＝Li，MgBr。
其中Z是氨基咪唑的式IS的某些化合物还由相应的咪唑IR(它可以如方案3，6，7，8，10，11，12，13和14中所示)经方案15中所示的Commercon等(A.Commercon，C.Gueremy，Tetrahedron Lett.32，1993，1419)的2步酰胺化方法制备。方案15
Figure A0081406200672
其中Z是除上述咪唑基或氨基咪唑基之外的咪唑的式I化合物可由羧酸前体通过现有技术中已知的方法制备，例如新官能团M1选择毒蕈硷激动剂；3-(1，2，5-噻二唑基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶的合成和结构-活性关系；Sauerberg，P.等，J.Medicinal Chemistry，1992，Vol.35，2274-2283；
四氢吡啶基噁二唑：半刚性的毒蕈硷配位体，Showell，G.A.等人，J.Medicinal Chemistry，1991，Vol.34，1086-1094；
用作受体配位体的氮杂二环酯和噁二唑，Orlek等人，J.Medicinal Chemistry，1991，Vol.34，2726-2735和参考文献；
其中Z是咪唑基或取代的咪唑基的式I的其它化合物可根据文献中描述的方法制备，例如Comprehensive Heterocylic Chemistry，Vol.5，part 4A，Editor Kevin T.Potts，Pergamon Press；
含有两个或多个杂原子的锂化单环吡咯，Part IV，Imidazoles，Iddon，B；Ngochindo，RI，Heterocycles 1994，Vol.38，2487-2568；
咪唑化学的进展，Grimmett，M.R.，Advances in HeterocyclicChemistry，1970，Vol.12，103-183；
二芳基咪唑基和三唑基单键组胺H2受体拮抗作用的生物等排性原型设计，Lipinsli，C.A.，LaMattina，J.L.，Oates P.J.，J.Medicinal chemistry 1986，Vol.29，2154-2163。
上述方案固定了相对基团B的杂环(例如咪唑)部分的位置，然而，应理解这些方案适用于制备其中杂环部分可连接于基团A的任何环位置的本发明的式I化合物。
本发明的式I化合物显示Na+/H+交换抑制活性，因此，用于治疗或预防在心肌局部缺血时细胞内酸中毒引起的疾病，例如心脏机能障碍、心肌坏死、心律失常、reperfusion损伤等，它可在局部缺血心脏疾病(例如心肌梗塞和心绞痛)。
因此，本发明的式I化合物可用作抗局部缺血药，即用于治疗局部缺血症状，包括急性和慢性局部缺血症状，例如心肌局部缺血、脑局部缺血、外周血管疾病或症状，包括下肢局部缺血、外周动脉粥样硬化疾病、组织局部缺血和间歇性跛行、勒里施氏综合征和雷诺氏病。因此，含有本发明的化合物的一种(或组合)的组合物可向患有局部缺血症状或任何上述症状的哺乳动物(例如人，狗或猫)给药。
基于每公斤体重每天约0.001-约100mg，优选每公斤体重约0.1-约25mg的单一剂量，或2-4分开的日剂量是合适的。药物优选口服给药，但肠胃外途径，例如皮下、肌内、静脉内或腹膜内的途径或任何其它合适的提供体系，例如鼻内或经眼的途径也可以采用。
由于本发明的化合物抑制Na+/H+交换的活性，这些化合物还用于治疗心血管疾病。例如本发明的化合物用于治疗充血性心力衰竭、治疗外周血管疾病(例如间歇性跛行和雷诺氏病)、治疗高血压，用作抗心绞痛药、抗原纤维药和限制心肌梗塞。
本发明的化合物另外被预期用于治疗脑局部缺血(例如中风)。
由于Na/H交换抑制活性，本发明的化合物还可用于治疗与平滑肌细胞、肾小球细胞和成纤维细胞的增生有关的疾病。该疾病包括血管成形术后的再狭窄、肾纤维变性、动脉粥样硬化、肝纤维变性、前列腺肥大、肺纤维变性和血管小球肾硬化。
抑制Na/H交换的本发明的化合物的其它用途包括治疗疾病，例如心肥大、与器官移植和其它外科手术有关的局部缺血/再灌注损伤，例如经皮transluminal冠状血管成形术(PTCA)。
由于其抑制Na/H交换活性，本发明的化合物还用于与脑局部缺血有关的CNS疾病，例如脑梗塞、脑水肿等。此外，它们可用于由中风和外伤引起的局部缺血和局部缺血再灌注损伤。
本发明的化合物还是抗血栓形成药和抗增生药，还用于治疗肾病。
本发明的化合物还是NHE-1和NHE-3双重抑制剂，因此可用作用于治疗心脏疾病的心脏保护剂，同时还通过保护肾损害改善肾功能，或通过直接调制肾脏内的钠再吸收逆转高血压。作为双重抑制剂，本发明的化合物还用于治疗的组合，例如带有急性冠状综合症、MI的患者的高血压，恢复MI和慢性稳定绞痛。它们还用于在需要抗高血压或利尿剂治疗时的心衰竭。
本发明的化合物可附加地用于治疗糖尿病和其它糖尿病并发症，用于降低血脂，例如降低LDL-胆固醇。
如果需要，本发明的化合物可用于与一种或多种其它抗心绞痛药和心脏保护药、一种或多种利尿剂、一种或多种抗血栓形成或抗凝剂、一种或多种抗血小板药或血小板聚集抑制剂、一种或多种促溶解血栓药、一种或多种抗高血压药、一种或多种抗动脉粥样硬化药、一种或多种抗糖尿病药、一种或多种降血脂药或降低血脂药、一种或多种盐皮质素受体拮抗剂和/或一种或多种生长激素促分泌剂结合使用。
本发明的化合物可与一种或多种抗心绞痛药，例如长效硝酸盐，例如硝酸甘油、异山梨酯单硝酸盐和异山梨酯二硝酸盐结合使用或配制。
本发明的化合物可以与一种或多种心脏保护药，例如洋地黄和oriabion结合使用或配制。
本发明的化合物可以与一种或多种利尿剂，例如氯噻嗪、氢噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪或苄噻嗪以及利尿酸、tricrynafen、托拉塞米、idapamide、氯噻酮、呋塞米、musolimine、布美他尼、氨苯喋啶、阿米洛利、蝶内酯和该化合物的盐结合使用或配制。
如果配制为固定剂量，该组合产物采用在上述剂量范围内的本发明的化合物和在其建议剂量范围内的其它药物活性物质。
本发明的化合物可与一种或多种抗血小板药或血小板聚集抑制剂或P2Y(AC)拮抗剂，例如氯吡格雷、噻氯匹定和CS-747、一种或多种GPIIb/IIIa阻滞剂，例如阿昔单抗(Reopro)、eptifibalide、阿那格雷、一种或多种血栓烷受体拮抗剂，例如ifetroban、一种或多种PAI-1抑制剂，例如XR-330和T-686、一种或多种α-2-抗纤维蛋白溶酶抑制剂，例如抗-α-2-抗蛋白溶酶抗体、一种或多种拟态前列腺环素、一种或多种磷酸二酯酶抑制剂，例如双嘧达莫或西洛他唑、一种或多种与血栓烷受体拮抗剂/血栓烷A合成酶抑制剂(例如picotamide)结合的(PDE)抑制剂、一种或多种血清素-2-受体拮抗剂(例如酮色林)或一种或多种纤维蛋白原受体拮抗剂结合使用或配制。
本发明的化合物可与一种或多种抗血栓形成或抗凝剂，例如华法林、低分子量肝素，例如依诺肝素(Lovenox)、一种或多种因子Xa抑制剂和/或因子VIIa抑制剂，例如在2000年1月6日申请的未审US申请系列号09/478632和2000年8月7日申请的它的部分继续申请(代理人案卷号HA717a CIP)和2000年2月2日申请的US申请系列号09/496571(代理人案卷号HA723b)中公开的化合物结合使用或配制。
本发明的还与抗心律失常药，例如用于心房纤维性颤动，例如胺碘酮或多非利特结合使用。
本发明的化合物还可以与β-肾上腺素能激动剂，例如沙丁胺醇、特布他林、福莫特罗、沙美特罗、比托特罗、pilbuterol或非诺特罗，与抗胆硷能药，例如异丙托溴铵、消炎 crotiocosteroid，例如倍氯米松、氟羟泼尼松龙、布地奈德、氟替卡松、氟尼缩松或地塞米和消炎药，例如松色甘酸、奈多罗米、茶硷、齐留通、zafirlukast、monteleukast和pranleukast结合使用。
适用于本文的抗动脉粥样硬化剂可以是一种或多种ACAT抑制剂，例如在如下文献中公开：Drugs of the Future 24，9-15(1999)(Avasimibe)；“ACAT抑制剂，C1-1011在预防和消退仓鼠主动脉脂肪条纹区中是有效的”，Nicolosi等，Atherosclerosis(Shannon，Irel)，(1998)，137(1)77085；“FCE27677的药理学的轮廓：具有通过选择性抑制含有脂蛋白的ApoB100的肝脏分泌传递的有效降脂血活性的新型ACAT抑制剂”，Ghiselli，Giancarlo，Cardiovasc.Drug Rev.(198)，16(1)，16-30；“RP73163：生物可利用的烷基亚硫酰基-二苯基咪唑ACAT抑制剂”，Simth，C.，等，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1996)，6(1)47-50；“ACAT抑制剂：在实验动物中降脂血和抗动脉粥样硬化活性的病理机理”，Krause等，编辑：Ruffolo，RobertR.，Jr.；Hollinger，Mannfred A.，Inflammation：MediatorsPathways(1995)，173-98，出版商：CRC，Boca Raton，Fla.；“ACAT抑制剂：有效抗动脉粥样硬化药”，Sliskovic等，Curr.Med.Chem.(1994)，1(3)204-25；“酰基-CoA抑制剂：用作降血胆固醇药的胆固醇O-酰基转移酶(ACAT)。6.具有脂调节活性的第一水溶性ACAT抑制剂。酰基-CoA抑制剂：胆固醇酰基转移酶(ACAT)。7.具有改进的降血胆固醇活性的一系列取代的N-苯基-N ’-[(1-苯基环戊基)甲基]脲的开发”，Stout等，Chemtracts：Org.Chem.(1995)，8(6)，359-62或TS-962(Taisho Pharmacertical Co.Ltd)。
结构I的化合物可以与一种或多种降血脂药或降低血脂药，例如一种或多种MTP抑制剂、一种或多种HMG CoA还原酶抑制剂、一种或多种角鲨烯合成酶抑制剂、一种或多种fibric acid衍生物、一种或多种脂氧合酶抑制剂、一种或多种胆固醇吸收抑制剂、一种或多种回肠Na+/胆汁酸同向转运剂(cotransporter)抑制剂、一种或多种LDL受体活性上调节剂、一种或多种胆汁酸螯合剂和/或烟酸和其衍生物结合使用或配制。
用于本发明的MTP我包括在US5595872、US5739135、US5712279、US5760246、US5827875、US5885983和US5962440中公开的MTP抑制剂。优选在每篇上述专利和申请中公开的优选NTP抑制剂。
所有上述US专利和申请列为本文参考文献。
用于本发明的最优选MTP抑制剂包括在US5739135和5712279和US5760246中所述的优选MTP抑制剂。
最优选的MTP抑制剂是9-[4-[4-[[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰基]氨基]-1-哌啶基]丁基]-N-(2，2，2-三氟乙基)-9H-芴-9-酰胺。
Figure A0081406200721
降血脂药可以是HMG CoA还原酶抑制剂，它包括，但不限于，在US3983140中公开的美伐他汀和相关化合物、在US4231938中公开的洛伐他汀(mevinolin)和相关化合物、在US4346227中公开的普伐他汀和相关化合物、在US4448784和4450171中公开的西伐他汀和相关化合物。可用于本文的其它HMG CoA还原酶抑制剂包括，但不限于，在US5354772中公开的氟伐他停、在US5006530和5177080中公开的cerivastatin、在US4681893、5273995、5385929和5686104中公开的atorvastatin、在US5011930中公开的itavastatin(Nissan/Sankyo’s nisvastatin(NK-104))、US5260440中公开的Shionogi-Astra/Zeneca visastatin(atavastatin或rosuvastatin)(ZD-4522)和在US5753675中公开的相关他停(statin)化合物、在US4613610中公开的甲羟酸内酯衍生物的吡唑类似物、在PCT申请WO86/03488中公开的甲羟酸内酯衍生物的茚类似物、在US4647576中公开的6-[2-(取代的吡咯-1-基)-烷基]吡喃-2-酮和其衍生物，Searle’s SC-45355(3-取代的戊二酸衍生物)二氯乙酸酯、在PCT申请WO86/07054中公开的甲羟酸内酯的咪唑类似物、在FR2596393中公开的3-羧基-2-羟基-丙烷膦酸衍生物、在EP申请0221025中公开的2，3-二取代的吡咯、呋喃和噻吩衍生物、在US4686237中公开的甲羟酸内酯的萘基类似物、在US4499289中公开的八氢萘、在EP0142146A2中公开的甲羟酸内酯的酮类似物(洛伐他汀)和在US5506219和5691322中公开的喹啉和吡啶衍生物和在2000年6月15日申请的US临时申请号60/211594和2000年6月15日申请的60/211595中公开的他停。
此外，适用于本文的用于抑制HMG Co还原酶的次膦酸化合物在GB2205837中公开。
适用于本文的角鲨烯合成酶抑制剂包括，但不限于，在US5712396中公开的α-膦酰基磺酸盐、Biller等在J.Med.Chem.，1988，Vol.31，No.10，pp1869-1871中公开的物质，包括类异戊二烯(膦酰基甲基)膦酸盐以及其它已知的角鲨烯合成酶抑制剂，例如在US4871721和4924024和Biller，S.A.，Neuenschwander，K.，Ponpipom，M.M.，和Poulter，C.D.，Current Pharmaceutical Design，2，1-40(1996)中公开的物质。
此外，其它适用于本文的其它角鲨烯合成酶包括P.Ortiz deMontellano等，J.Med.chem.，1977，20，243-249公开的萜类化合物焦磷酸盐、由Corey和Volante，J.Am.Chem.soc.，1976，98，1291-1293公开的法尼焦磷酸类似物A和前角鲨烯焦磷酸盐(PSQ-PP)类似物、由McClard，R.W.等的，J.A.C.S.，1987，109，5544报导的氧膦基膦酸盐和由Capson，T.L.，PhD dissertation，1987年6月，Dept.Med.chem.U of Utah，Abstract，Table of Contents，pp 16，17，40-43，48-51，Summary报导的环丙烷。
适用于本文的其它降血脂药包括，但不限于，fibric acid衍生物，例如非诺贝特、吉非贝奇、氯贝特、苯扎贝特、环丙贝特、克利贝特等、普罗布考和在US3674836中公开的相关化合物，优选普罗布考和吉非贝奇；胆汁酸螯合剂，例如考来烯胺、考来替泊、和DEAE-Sephadex(Secholex，Policexide)和cholestagel(Sankyo/Geltex)以及lipostabil(Rhone-Poulenc)、Eisai E-5050(N-取代的乙醇胺衍生物)，伊马昔尔(HOE-402)、tetrahydrolipstatin(THL)、istigmastanyl磷酰胆碱(SPC，Roche)、氨基环糊精(Tanabe Seiyoku)、Ajinomoto AJ-814(奥衍生物)、亚油甲苄胺(Sumitomo)、Sandoz 58--35，American Cyanamid C1-277，082和CL-283，546(二取代的脲衍生物)，烟酸(niacin)、阿西莫司、阿昔呋喃、新霉素、对氨基水杨酸、阿斯匹林、如US5749923中公开的聚(二烯丙基甲基胺)衍生物、季胺聚(烯丙基二甲基氯化铵)和如US4027009中公开的紫罗烯和其它已知的血胆固醇降低药。
降血脂药可以是LD2受体活性的上调节剂，例如MD-700(TaishoPharmaceutical Co.Ltd)和LY295427(Eli Lilly)。
降血脂药可以是胆固醇吸收抑制剂，优选Schering-Plough’sSCH48461以及在Atherosclerosis 115，45-63(1995)和J.Med.Chem.41，973(1998)。
降血脂药可是以回肠Na+/胆汁酸同向转运剂抑制剂，例如在Drugsof the Future，24，425-430(1999)中公开的物质。
优选的降血脂药是普伐他汀、洛伐他汀、西伐他汀、atorvastatin、氟伐他停、cerivastatin、itavastatin和visastatin。
上述US专利列为本文参考文献。所采用的数量和剂量将如在Physician’s Desk Reference和/或上述专利中所示。
本发明的式化合物将以与降血脂药(如果存在)的重量比在约500∶1-约1∶500，优选约100∶1-约1∶100的范围内使用。
给药的剂量必须根据患者的年龄、体重和症状以及给药途径、剂量形式和制度和所需的结果仔细地调节。
用于降血脂药的剂量和制剂将如在上述各种专利和申请中公开。
对于口服给药，以约0.01mg-约500mg，优选约0.1mg-约100mg的数量，每天1-4次使用MTP抑制剂可得到满意的结果。
优选的口服剂量形式，例如片剂或胶囊将含有约1mg-约500mg，优选约2-约400mg，更优选约5-约250mg的MTP抑制剂，每天1-4次。
对于口服给药，以Physician’s Desk Reference中所示的剂量，例如约1-约2000mg，优选约4-约200mg的数量使用HMG CoA还原酶抑制剂，例如普伐他汀、洛伐他汀、西伐他汀、atorvastatin、氟伐他停或cerivastatin可得到满意的结果。
角鲨烯合成酶抑制剂可以约10mg-约2000mg，优选约25mg-约200mg的数量的剂量使用。
优选的口服剂量形式，例如片剂或胶囊将含有约0.1mg-约100mg，优选约0.5-约80mg，更优选约1-约40mg的HMG CoA还原酶抑制剂。
优选的口服剂量形式，例如片剂或胶囊将含有约10mg-约500mg，优选约25-约200mg角鲨烯合成酶抑制剂。
降血脂药还可以是脂氧合酶抑制剂，包括15-脂氧合酶(15-LO)抑制剂，例如在WO97/12615中公开的苯并咪唑衍生物、在WO97/126123中公开的15-LO抑制剂，在WO96/38144中公开的异噻唑酮和由Sendobry等“在使用缺乏明显抗氧化剂性质的高选择性15-脂氧合酶的兔子中动脉粥样硬化引起的饮食衰减”，Brit.J.Pharmacology(1997)120，1199-1206，和Cornicelli等，“15-脂氧合酶和它的抑制作用：用于血管疾病的新治疗目标”，CurrentPharmaceutical Design，1999，5，11-20。
式I的化合物和降血脂药可在相同的口服剂量形式中或在分开的口服剂量形式中同时使用。
上述组合物可以上述剂量形式以每天1-4次的单一或分开的剂量给药，可建议以低剂量组合开始，随后逐渐地增加到高剂量组合。
优选的降血脂药是普伐他汀、西伐他汀、洛伐他汀、atorvastatin、氟伐他停或cerivastatin以及烟酸和/或cholestagel。
可选择性地与式I化合物结合使用的抗血小板药可以是1、2、3或多种抗血小板药或抗高血糖药，包括胰岛素促分泌剂或胰岛素致敏物，它可包括双胍、磺酰脲、糖甙酶抑制剂、PPARγ激动剂，例如噻唑烷二酮，aP2抑制剂，PPARα/γ双重激动剂，二肽基肽酶IV(DP4)抑制剂，SGLT2抑制剂和/或氯茴苯酸，以及胰岛素和/或高血糖素类肽-1(GLP-1)。
抗血小板药可以是口服抗高血糖药，优选双胍，例如甲福明或苯乙福明或它们的盐，优选甲福明盐酸盐。
当抗血小板药是双胍时，结构I的化合物将以与双胍的重量比为约0.001∶1-约10∶1，优选约0.01∶1-约5∶1的范围使用。
抗血小板药还优选是磺酰脲，例如格列本脲(也称为优降糖)，格列美脲(在US4379785中公开)，格列吡嗪，格列齐特或氯磺丙脲，其它已知的磺酰脲或作用于β-细胞的ATP依赖的通道的其它抗高血糖药，优选格列本脲和格列吡嗪，它们可同时或以单独的口服剂量形式给药。
结构I的化合物将以与磺酰脲的重量比为约0.01∶1-约100∶1，优选约0.02∶1-约5∶1的范围使用。
口服抗血小板药还可以是糖甙酶抑制剂，例如阿卡波糖(在US4904769中公开)或米格列醇(在US4639436中公开)，它们可同时或以单独的口服剂量形式给药。
结构I的化合物将以与糖甙酶抑制剂的重量比为约0.01∶1-约100∶1，优选约0.05∶1-约10∶1的范围使用。
结构I的化合物可与PPARγ激动剂，例如噻唑烷二酮口服抗血小板药或其它胰岛素致敏物(它在NIDDM患者中具有胰岛素敏感性效果)，例如troglitazone(Warner-Lambert’s Rezulin，在US4572912中公开)，rosiglitazone(SKB)，pioglitazone(Takeda)，Mitsubishi’s MCC-555(在US5594016中公开)，Glaxo-Welcome’sGL-262570，englitazone(CP-68722，Pfizer)或darglitazone(CP-86325，Pfizer)，isaglitazone(MIT/J&J)，JTT-501(HPNT/P&U)，L-895645(Merck)，R-119702(Sankyl/WL)，NN-2344(Dr.Reddy/NN)或YM-440(Yamanou chi)，优选rosiglitazone和pioglitazone。
结构I的化合物将以与噻唑烷二酮的重量比为约0.01∶1-约100∶1，优选约0.05∶1-约10∶1的范围使用。
数量少于约150mg口服抗血小板药的磺酰脲和噻唑烷二酮可与结构I一起加入单一片剂中。
结构I的化合物还可以与抗高血糖药，例如胰岛素或高血糖素类肽-1(GLP-1)，例如GLP-1(1-36)酰胺，GLP-1(7-36)酰胺，GLP-1(7-37)(如Habener的US5614492中公开，其内容列为本文参考文献)以及AC2993(Amylin)和LY-315902(Lilly)结合使用，它们可以经注射、鼻内、吸入或用眼内或颊内装置给药。
如果存在，甲福明，磺酰脲，例如格列本脲、格列美脲、glipyride、格列吡嗪，氯磺丙脲或格列齐特和糖甙酶抑制剂，例如阿卡波糖或米格列醇或胰岛素(可注射的、肺、颊或口服)可以如上所述和以Physician’s Desk Reference(PDR)中所示的数量和剂量用于配方中。
如果存在，甲福明或其盐可以每天约500-约2000mg的数量使用，它们可以单一或分开的剂量每天1-4次给药。
优选如1999年11月3日申请的US系列号09/432465和1999年12月14日申请的US系列号09/460920中公开的甲福明/格列本脲组合。
如果存在，噻唑烷二酮抗血小板药可以约0.01-约2000mg/天的数量使用，它们可以单一或分开的剂量每天1-4次给药。
如果存在，胰岛素可以Physician’s Desk Reference(PDR)中所示的配制、数量和剂量使用。
如果存在，GLP-1肽可以如US5346701(TheraTech)，5614492和5631224所述口服颊配方、鼻内给药或肠胃外给药，这些专利列为本文参考文献。
抗血小板药还可以是PPARα/γ双重激动剂，例如AR-HO39242(Astra/Zeneca)，GW-409544(Glaxo-Wellcome)，KRP297(Kyorin Merck)以及由Murakami等“新的胰岛素致敏物用作过氧物酶体增生活化受体α(PPARα)和PPARγ，在Zucker Fatty Rats的肝中PPARα的活化对异常脂质代谢作用的效果”，Diabetes 47，1841-1847(1998)。
抗血小板药可以是SGLT-2抑制剂，例如在1999年10月12日申请的US临时申请60/158773(代理人卷号LA49)中公开的物质，采用其中所述的剂量，优选在上述申请中认为优选的化合物。
抗血小板药可以是aP2抑制剂，例如在1999年9月7日申请的US申请系列号09/391053和1999年4月5日申请的US临时申请号60/127745(代理人卷号LA27*)中公开的物质。采用其中所述的剂量，优选在上述申请中认为优选的化合物。
抗血小板药可以是DP4抑制剂，例如在2000年3月10日申请的临时申请60/188555(代理人卷号LA50)、WO99/38501，WO99/46272，WO99/67279(PROBIODRUG)，WO99/67278(PROBIODRUG)，WO99/61431(PROBIODRUG)中公开的物质，由Hughes等在Biochemistry，38(36)，11597-11603，1999公开的NVP-DPP728A(1-[[[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基]氨基]乙酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷)(Novartis)(优选)，由Yamada等，在Bioorg.& Med.Chem.Lett.8(1998)1537-1540k wcgar TSL-225(色氨酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸，由Ashworth等在Bioorg.&Med.Chem.Lett.，Vol.6，No.22，pp1163-1166和2745-2748(1996)公开的2-氰基吡咯烷和4-氰基吡咯烷)，采用其中所述的剂量。
可选择性地与本发明的式I人物结合的氯茴苯酸可以是瑞格列奈，nateglinide(Bivartus)或KAD1229(PF/Kissei)，优选瑞格列奈。
式I化合物将以与氯茴苯酸、PPARγ激动剂、PPARα/γ双重激动剂、aP2抑制剂DP4抑制剂或SGLT2抑制剂的重量比为约0.01∶1-约100∶1，优选约0.05-约10∶1的范围使用。
可选择性地与式I化合物一起使用的其它类型的治疗药可以是1，2，3或多种治肥胖病药，包括β3肾上腺素能激动剂、脂酶抑制剂、血清素(和多巴胺)再摄入抑制剂、aP2抑制剂、甲状腺受体β药物和/或食欲抑制药。
可选择性地与式I化合物结合使用的β3肾上腺素能激动剂可以是AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)或CP331648(Pfizer)或在US5541204、5770615、5491134、5776983和5488064中公开的其它已知β3肾上腺素能激动剂，优选AJ9677、L750355和CP331648。
可选择性地与式I化合物结合使用的脂酶抑制剂可以是奥利司他或ATL-962(Alizyme)，优选奥利司他。
可选择性地与式I化合物结合使用的血清素(和多巴胺)再摄入抑制剂可以是西布曲明、托吡酯(Johnson & Johnson)或axokine(Regeneron)，优选西布曲明和托吡酯。
适用于本文的生长激素促分泌剂包括在1999年10月12日申请的US系列号09/417180(代理人案卷LA25)中所述的物质。
可选择性地与式I化合物结合使用的甲状腺受体β化合物是如WO97/21993(U.Cal SF)，WO99/00353(KaroBio)，GB98/284425(KaroBio)和2000年2月17日申请的US临时申请60/183223中公开的甲状腺受体配位体，优选KaroBio申请和上述US临时申请的化合物。
可以与本发明的式I化合物结合使用的抗高血压药包括ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、NEP/ACE抑制剂以及钙通道阻滞剂、β-肾上腺素能阻滞剂、中枢作用药和其它类型的抗高血压药，包括利尿药。
可用于本文的血管紧张素转化酶拮抗剂包括含有巯基(-S-)部分的物质，例如取代的脯氨酸衍生物，例如在上述Ondetti等的US4046889中公开的任何物质，优选卡托普利，即1-[(2S)-3-巯基-2-甲基丙酰基]-L-脯氨酸，和取代的脯氨酸的巯基酰基衍生物，例如在US4316906中公开的任何物质，优选佐芬普利。
可用于本文的含有巯基的ACE抑制剂的其它实例包括在Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.10：131(1983)中公开的伦噻普利(fentiapril，Santen)；以及匹伏普利和YS980。
可用于本文的血管紧张素转化酶拮抗剂的其它实例包括在上述US4374829中公开的任何物质，优选N-(1-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酰-L-脯氨酸，即依那普利；在US4452790中公开的磷酸盐取代的氨基或亚氨基酸或盐，优选(S)-1-[6-氨基-2-[[羟基-(4-苯基丁基)磷酰基]氧基]-1-氧代己基]-L-脯氨酸或(塞罗普利)；在上述US4168267中公开的磷酰基链烷酰基脯氨酸，优选福辛普利；在US4337201中公开的任何磷酰基链烷酰基取代的脯氨酸，和上述US4432971中公开的膦酸酰胺化物。
可用于本文的ACE抑制剂的其它实例包括在EP专利申请80822和60668中公开的Beecham的BRL36，378；在C.A.102：72588v和Jap.J.Pharmacol.40：373(1986)中公开的Chugai的MC-838；在U.K.专利2103614公开的Ciba-Geigy的CGS14824(3-([1-乙氧基羰基-3-苯基-(1S)-丙基]氨基)-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-(3S)-苯并吖庚因-1-乙酸盐酸)和在US专利4473575中公开的CGS16617(3(S)-[[(1S)-5-氨基-1-羧基苯基]氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-乙酸)；在Eur.Therap.Res.39：671(1986)中公开的cetapril(阿拉普利，Dainippon)；在Euro专利No.79-022和Curr.Ther.Res.40：74(1986)中公开的雷米普利(Hoechst)；在Arzneimittelforschung 34：1254(1985)中公开的Ru44570(Hoechst)；在J.Cardiovasc.Pharmacol.9：39(1987)中公开的西拉普利(Hoffman-LaRoche)；在FEBS Lett.165：201(1984)中公开的R31-2201(Hoffman-LaRoche)；在US4385051中公开的赖诺普利(Merck)，indalapril(地拉普利)；在J.Cardiovasc.Pharmacol.5：643，655(1983)中公开的吲哚普利(Schering)，在Acta.Pharmacol.Toxicol.59(Supp.5)：173(1986)中公开的螺普利(Schering)；在Eur.J.clin.Pharmacol.31：519(1987)中公开的培哚普利(Servier)；在US4344949中公开的喹那普利(Warner-Lambert)和在Pharmacologist 26：243，266(1984)中公开的CI925(Warner-Lambert)([3S-[2[R(*)R(*)]]3R(*)]-2-[2-[[1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基]氨基]-1-氧代丙基]-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-3-异喹啉羧酸盐酸盐)，在J.Med.Chem.26：394(1983)中公开的WY-44221(Wyeth)。
优选的ACE抑制剂是卡托普利、福辛普利、依那普利、赖诺普利、喹那普利、见那普利、fentiapril、雷米普利、莫西普利、西拉普利、地拉普利或喷托普利。
NEP/ACE抑制剂还可用于本文，它们具有中性肽链内断酶(NEP)抑制活性和血管紧张素转化酶抑制活性。适用于本文的NEP/ACE抑制剂的实例包括在US5362727、5366973、5225401、4722810、5223516、4749688、US5552397、US5504080、US5612359、US5525723、EP0599444、0481522、0599444、0595610、EP0534363A2、534396和534492和EP0629627A2中公开的物质。
优选在上述专利/申请中优选的NEP/ACE抑制剂及其剂量，US专利列为本文参考文献；最优选omapatrilat，BMS189921([S-(R*，R*)]-六氢-6-[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-2，2-二甲基-7-氧代-1H-吖庚因-1-乙酸(gemopatrilat))和CGS30440。
适用于本文的血管紧张素II受体拮抗剂(在本文还称为血管紧张素II拮抗剂或AII拮抗剂)包括，但不限于，irbesartan，氯沙坦，缬沙坦，cande sartan，telmisartan，tasosartan或eprosartan，优选irbesartan，氯沙坦或缬沙坦。
优选的口服剂量形式，例如片剂或胶囊将含有约0.1mg-约500mg，优选约5-约200mg，更优选约10-约150mgACE抑制剂或AII拮抗剂。
用于肠胃外给药，ACE抑制剂、血管紧张素II拮抗剂或NEP/ACE抑制剂将以约0.005mg/kg-约10mg/kg，优选约0.01mg/kg-约1mg/kg的量使用。
在药物静脉内给药时，它将在常规赋形剂，例如蒸馏水、盐水、Ringer溶液或其它常规载体中配制。
显示本文公开的ACE抑制剂和AII拮抗剂以及其它抗高血压药的优选剂量将如Physician’s Desk Reference(PDR)的最新版本中所述。
适用于本文的钙通道阻滞剂包括维拉帕尔、硝苯地平、地尔硫卓、非洛地平、尼索地平、伊拉地平、尼卡地平和氨氯地平besylate(Norvasc)。
适用于本文的β-阻滞剂包括一种或多种阿替洛尔、卡维地洛、纳多洛尔、普萘洛尔和甲碘胺心定。
适用于本发明的最优选抗高血压药的实例包括omapatrilat(Vanlev)，gemopatrilat，氨氯地平besylate(Norvasc)，哌唑嗪盐酸盐(Minipress)、维拉帕尔、硝苯地平、纳多洛尔、、地尔硫卓、非洛地平、尼索地平、伊拉地平、尼卡地平、阿替洛尔、卡维地洛、甲碘胺心定、特拉唑嗪、多沙唑嗪、普萘洛尔和可乐定盐酸盐(Catapres)。
适用于本文的矿质皮质素类受体拮抗剂包括螺内酯和epherenone。
适用于本文与本发明的式I化合物结合的抗骨质疏松药包括甲状旁腺激素或双膦酸盐，例如MK-217(alendronate)(Fosamax)，采用的剂量将如PDR中所述。
除非另有说明，与本发明的式I化合物结合使用的各种组分将以PDR和/或公开该化合物的专利和其它参考文献中所述的剂量和数量使用。
本发明的化合物可通过口服或肠胃外，例如皮下或静脉内，以及通过吸入和鼻内施用、直肠、眼、舌下向已知患有该疾病的各种哺乳动物，例如人、猫、狗等以约0.1-约100mg/kg，优选约0.2-约50mg/kg，更优选约0.5-约25mg/kg(或约1-约500mg，优选约5-约200mg)的有效数量，以单一的或2-4次分开的日剂量给药。
活性物质可用于组合物中，例如片剂、胶囊，溶液或悬浮液或其它类型的载体材料，例如经眼装置、离子电渗装置、直肠栓剂、吸入装置等。组合物或载体将含有每单位剂量约5-约500mg的式I化合物或化合物的混合物剂量。按可接受的药物实践，它们可用生理可接受的赋形剂或载体、赋形剂、粘结剂、防腐剂、稳定剂、香料等以常规方式结合。
如下缩写用于下文和实施例中：Ph＝苯基Bn＝苄基t-Bu＝叔丁基Me＝甲基Et＝乙基TMS＝三甲基甲硅烷基TMSN3＝三甲基甲硅烷基叠氮化物TBS＝叔丁基二甲基甲硅烷基FMOC＝芴基甲氧基羰基Boc＝叔丁氧基羰基Cbz＝羧基苄氧基或羰基苯氧基或苄氧基羰基THF＝四氢呋喃Et2O＝乙醚hex＝己烷EtOAc＝乙酸乙酯DMF＝二甲基甲酰胺MeOH＝甲醇EtOH＝乙醇i-PrOH＝异丙醇DMSO＝二甲基亚砜DME＝1，2二甲氧基乙烷EDC或DCE＝1，2二氯乙烷HMPA＝六甲基磷酰三胺MOAc或AcOH＝乙酸TFA＝三氟乙酸DIEA或Hunig碱或i-Pr2NEt＝N，N-二异丙基乙胺TEA或Et3N＝三乙胺NMM＝N-甲基吗啉DMAP＝4-二甲基氨基吡啶NaBH4＝硼氢化钠NaBH(OAc)3＝三乙酰基氧基硼氢化钠DIBAL或DIBALH＝二异丁基氢化铝n-BuLi＝叔丁基锂Pd/C＝钯/炭PtO2＝氧化钯KOH＝氢氧化钾NaOH＝氢氧化钠LiOH＝氢氧化锂K2CO3＝碳酸钾NaHCO3＝碳酸氢钠DBU＝1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯EDC(或EDC.HCl)或EDCI(或EDCI.HCl)或EDAC＝3-乙基-3’-(二甲基氨基)丙基-碳化二亚胺盐酸盐(或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐)HOBT或NOBT.H2O＝1-羟基苯并三唑水合物HOAT＝1-羟基-7-氮杂苯并三唑BOP试剂＝苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐NaN(TMS)2＝六甲基乙硅烷叠氮化钠或二(三甲基甲硅烷基)酰胺化钠Ph3P＝三苯基膦Pd(OAc)2＝乙酸钯(Ph3P)4Pd0＝四三苯基膦钯DEAD＝偶氮二羧酸二乙酯DIAD＝偶氮二羧酸二异丙基酯Cba-C1＝氯甲酸苄酯CAN＝硝酸高铈铵SAX＝强阴离子交换材料SCX＝强阳离子交换材料Ar＝氩气N2＝氮气min＝分钟h或hr＝小时L＝升ml＝毫升μl＝微升g＝克mg＝毫克DCM＝二氯甲烷PyBOP＝苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐mol＝摩尔mmol＝毫摩尔meq＝毫当量RT＝室温sat或sat’d＝饱和aq.＝含水TLC＝薄层色谱法HPLC＝高效液相色谱法LC/MS＝高效液相色谱法/质谱MS或Mass Spec＝质谱NMR＝核磁共振mp＝熔点
如下实施例和制备例描述制备和使用本发明的方式和方法，是本发明的优选实施方案。应理解可存在在所附权利要求书中定义的发明的精神和范围内的其它实施方案。
                        实施例1
将草酰氯的溶液(在二氯甲烷中的2M，2.15ml)加入(1.0g，如WO9933460中所述制备)在10ml二氯甲烷中的溶液，随后加入2滴DMF。反应混合物在室温下搅拌1小时，浓缩得到相应的酰氯。该物质溶解在5ml二氯甲烷中，用在乙醚中的过量重氮甲烷在室温下处理。在室温下持续搅拌3小时，浓缩混合物得到相应的重氮甲烷基酮。将该化合物溶解在5ml二氯甲烷中，加入在乙醚中的盐酸(2M，20ml)，反应混合物在室温下搅拌18小时。浓缩反应混合物得到标题化合物，为棕色树胶状固体(1.2g)。B.
Figure A0081406200852
上述标题化合物A(100mg)、乙酰基胍(114mg)在5ml DMF中的混合物在100℃下加热18小时。蒸发溶剂，粗产物用制备HPLC(C18柱/水-甲醇-三氟乙酸90∶10∶0.1至10∶90∶0.1梯度)纯化得到标题化合物浅黄色固体；MS m/z 312(M+H)+。
                          实施例2
Figure A0081406200853
                           手性
用类似于实施例1中所述的方法，由相应的手性酸(如WO9933460中所述制备)制备该化合物；MS m/z 312(M+H)+。
                          实施例3
Figure A0081406200861
                            手性
用类似于实施例1中所述的方法，由相应的手性酸(如WO9933460中所述制备)制备该化合物；MS m/z 312(M+H)+。
                            实施例4
向实施例1的标题化合物(40mg)、甲醇(2ml)和水(2ml)的混合物中加入5滴浓硫酸，将反应混合物回流加热18小时。浓缩混合物，粗产物台实施例部分H中所述用制备性HPLC纯化得到24mg标题化合物TFA盐，为灰白色固体；MS m/z 270(M+H)+。
                            实施例5
Figure A0081406200863
                            手性
采用实施例4中所述的方法，由实施例2的标题化合物制备该化合物；MS m/z 270(M+H)+。
                            实施例6
                             手性
采用实施例4中所述的方法，由实施例3的标题化合物制备该化合物；MS m/z 270(M+H)+。
                            实施例7
向
Figure A0081406200873
在甲醇(10ml)中的搅拌溶液(500mg，2.15mmol)中滴加磺酰氯(5.12g)。反应混合物搅拌30分钟，浓缩得到490mg(94％粗产物收率)标题化合物棕色胶状体。B.
Figure A0081406200881
将步骤A的酯(100mg，0.41mmol)和羟基胍在甲醇(2ml)中的混合物回流18小时，随后蒸发溶剂，粗产物如实施例1中所述用制备性HPLC纯化得到标题化合物TFA盐(60mg，54％)；
   1H NMRδ(CDCl3)7.07(m，1H)，6.71(d，J＝6.0Hz，1H)，6.60(d，J＝6.0Hz，1H)，4.98(Broad peak)，4.62(m，2H)，3.25(m，1H)，3.10(m，1H)，2.78(d，1H)，2.52(d，1H)，2.41(s，3H)，1.35(s，3H)，1.03(s，3H).
                            实施例8
将实施例1步骤A的氯甲基酮(100mg，0.38mmol)、S-甲基异硫脲鎓硫酸盐(126mg，0.45mmol)和乙酸钠(93mg，1.14mmol)在乙醇(20ml)中的混合物回流18小时。蒸发溶剂，粗产物如实施例1中所述用制备性HPLC纯化得到标题化合物(30mg，27％)透明胶状物；1HNMRδ(CDCl3)7.03(m，1H)，6.93(s，1H)，6.68(d，J＝7.6Hz，1H)，6.54(d，J＝8.0Hz，1H)，4.58(m，2H)，3.18(m，1H)，3.06(m，1H)，2.66(s，3H)，2.16(m，2H)，1.09(s，3H)，0.92(s，3H).
                            实施例9
在室温下搅拌雷内镍、实施例8的标题化合物(15mg，0.050mmol)在乙醇(5ml)和水(5ml)中的混合物(约2ml悬浮液)2小时，通过Celite过滤，蒸发溶剂。粗产物如实施例1中所述用制备性HPLC纯化得到标题化合物(10mg，83％)白色粉末；MS m/z 255(M+H)+。
                            实施例10
Figure A0081406200892
在0℃向叔丁基二乙基磷酰基乙酸酯(6.94g，27.5mmol)在THF(50ml)中的溶液中缓慢地加入六甲基乙硅烷叠氮化钠(NaHMDS)(27.5ml，27.5mmol)。得到的溶液温热到25℃，搅拌30分钟。在反应混合物冷却至0℃后，缓慢加入3，5-二氯苯甲醛(4.38g，25mmol)在THF(25ml)中的溶液。反应混合物温热到25℃，搅拌过夜。将反应混合物倾倒在饱和氯化铵/乙酸乙酯中。水层用乙酸乙酯提取3次。合并的有机物用盐水洗涤，硫酸钠干燥和真空浓缩。粗残余物用硅胶色谱法(9∶1己烷-乙酸乙酯)纯化得到5.19g(77％)标题化合物，为白色固体形式。B.
在-78℃下向异丙基三苯基碘化鏻(6.48g，15mmol)在THF(45ml)中的悬浮液中加入正丁基锂(2.5M己烷溶液，6.6ml，16.5mmol)。得到的混合物温热到0℃，搅拌30分钟。向反应混合物加入步骤A的化合物(4.11g，15mmol)在THF(30ml)中的溶液。反应混合物在0℃下搅拌2小时，随后缓慢温热至25℃，搅拌过夜。将反应混合物倾倒在10％硫酸/乙酸乙酯中。水层用乙酸乙酯提取3次，合并的有机层用饱和碳酸氢钠、盐水和水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。粗残余物无需进一步纯化而使用，
           1H NMRδ(CDCl3)d 7.32(1H，s)7.30-7.27(2H，m)，2.72(1H，d，J＝8.9Hz)，2.28(1H，d，J＝8.9Hz)，1.71(9H，s)，1.51(3H，s)，1.08(3H，s).C.
将步骤B的粗酯(约25mmol)在25℃溶解在1∶1三氟乙酸-二氯甲烷(25ml)中，得到的溶液在25℃下搅拌1小时。真空浓缩反应混合物，粗残余物在10％氢氧化钠和乙醚之间分配，水层用乙醚提取3次。水层的pH值调节到4，用乙酸乙酯提取10次。合并的有机层用硫酸镁干燥，真空浓缩得到2.32g(以上两步71％)白色固体；
                      1H NMRδ(CDCl3)7.32(1H，s)7.30-7.27(2H，m)，2.77(1H，d，J＝8.9Hz)，2.20(1H，d，J＝8.9Hz)，1.48(3H，s)，1.05(3H，s).D.
用实施例1部分A中所述的方法由部分C化合物制备该化合物。E.
用实施例1部分B中所述的方法由部分D化合物制备该化合物；MS m/z 338(M+H)+。
                            实施例11
采用实施例4中描述的方法由实施例10的标题化合物制备该化合物；MS m/z 296(M+H)+。
                     实施例12
Figure A0081406200921
将实施例10部分D的氯甲基酮(50mg)溶解在5ml甲酰胺中，在160℃下加热4小时。蒸发溶剂，残余物如实施例1部分H中所述通过制备性HPLC纯化得到标题化合物TFA盐，为透明胶状固体；MS m/z281(M+H)+。
                     实施例13A.
Figure A0081406200922
如实施例10步骤B和C所述由相应的肉桂酸制备该化合物。B.
向步骤A的酸(7.0g，0.031mol)在四氢呋喃(50ml)中的搅拌溶液中加入CDI(6.1g，0.037mol)。在反应混合物在室温下搅拌1小时后，在反应混合物中加入N，O-二甲基羟胺(盐酸盐)(3.66g，0.037mol)，三乙胺(13ml，0.093mol)和N，N-二甲基氨基吡啶(100mg)，反应混合物随后再搅拌18小时，除去溶剂。残余物溶解在乙酸乙酯(150ml)中，用0.5N氢氧化钠(2×200ml)和1N盐酸(2×200ml)洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥。在过滤除去硫酸镁后，浓缩滤液得到6g(80％)标题化合物透明油状物；
 1H NMRδ(CDCl3)7.26(s，1H)，7.20(m，2H)，7.16(s，1H)，3.75(s，3H)，3.26(s，3H)，2.76(d，J＝6Hz，1H)，2.40(s，1H)，1.30(s，3H)，0.96(s，3H).C.
Figure A0081406200931
向步骤B的化合物(6.0g，0.022mol)在四氢呋喃(100ml)中的搅拌溶液中在-20℃下和氮气气氛中加入在乙醚中的3M乙基溴化镁(19ml)。随后反应混合物温热到室温，再搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液(50ml)，反应混合物用乙酸乙酯(200ml)稀释。有机层合并，用盐水洗涤，和用无水硫酸镁干燥。在过滤除去硫酸镁后，浓缩滤液，粗产物用硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的70％二氯甲烷作洗脱液，得到5.21g(98.3％)标题化合物透明油状物；
                   1H NMRδ(CDCl3)7.26(s，1H)，7.20(m，2H)，7.16(s，1H)，2.83(d，J＝5.9Hz，1H)，2.63(m，2H)，2.25(d，J＝5.9Hz，1H)，1.31(s，3H)，1.14(m，3H)，0.95(s，3H).D.
在-70℃和氮气气氛下向步骤C的化合物(3.0g，0.013mol)在四氢呋喃(50ml)中的搅拌溶液中缓慢加入在四氢呋喃中的1.0MLiHMDS(12.7ml，0.013mol)。随后将反应混合物缓慢温热到5℃。在-70℃和氮气气氛下，向反应混合物中缓慢加入N-溴代琥珀酰亚胺(20g，0.013mol)在无水四氢呋喃(10ml)中的溶液。反应混合物搅拌2小时，随后将反应混合物倾倒在乙酸乙酯(100ml)和1N盐酸(100ml)中。有机层用1N盐酸(100ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩，粗产物用硅胶色谱法纯化，使用10％二氯甲烷/己烷作为洗脱液得到2.0g(50％)标题化合物浅绿色油状物；
       1H NMRδ(CDCl3)7.26(s，1H)，7.20(m，2H)，7.16(s，1H)，4.58(m，1H)，2.89(d，J＝6.0Hz，1H)，2.15(s，1H)，1.83(m，3H)，1.26(s，3H)，1.00(s，3H).E.
向步骤D的化合物(1.8g，0.0057mol)在DMF(14ml)中的搅拌溶液中加入乙酰基胍(1.8g，0.017mol)。反应混合物搅拌3天，高真空下除去溶剂，粗产物用制备性HPLC(如实施例1的标题化合物所述)纯化得到标题化合物(1.10g，61％)浅棕色油状物；
     1H NMRδ(CDCl3)7.20-7.27(m，4H)，2.70(broadpeak)，2.32(s，3H)，2.28(s，3H)，2.01(d，J＝7.2Hz，1H)，1.13(s，3H)，0.99(s，3H).
                     实施例14
Figure A0081406200951
向实施例13的标题化合物(50mg，0.15mmol)在乙醇(10ml)和水(5ml)中的搅拌溶液中加入硫酸(6滴)。反应混合物回流36小时。蒸发溶剂，粗产物用制备性HPLC(如实施例1的标题化合物所述)纯化得到标题化合物(10mg，23％)灰白色粉末(冻干产物)；
        1H NMRδ(CDCl3)7.20-7.27(m，4H)，2.31(d，J＝6.0Hz，1H)，2.18(s，3H)，1.89(d，J＝5.9Hz，1H)，1.11(s，3H)，0.93(s，3H).
                     实施例15
实施例13步骤D的化合物(100mg，0.32mmol)和乙脒游离碱(100mg，1.2mmol)在甲醇(2ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂，粗产物用制备性HPLC(如实施例1的标题化合物所述)纯化得到标题化合物(23mg，25％)透明胶状物；
                                     1H NMRδ(CDCl3)7.10-7.30(m，4H)，2.49(s，3H)，2.35(d，J＝1.89(d，J＝6.0Hz，1H)，2.22(s，3H)，1.97(d，J＝5.9Hz，1H)，1.05(s，3H)，0.94(s，3H).
                     实施例16
Figure A0081406200961
实施例13步骤D的化合物(180mg，0.57mmol)和硫脲(180mg，2.4mmol)在甲醇(10ml)中的混合物回流18小时。除去溶剂，粗产物用制备性HPLC(如实施例1的标题化合物所述)纯化得到标题化合物(192mg)白色粉末；
  1H NMRδ(CDCl3)7.10-7.30(m，4H)，2.34(d，J＝6.0Hz，1H)，2.22(s，3H)，1.96(d，J＝5.4Hz，1H)，1.14(s，3H)，0.99(s，3H).
                     实施例17A.
Figure A0081406200962
通过实施例13步骤B化合物的合成所述的方法由相应的酸制备该化合物。B.
用实施例13步骤C化合物合成所述的方法由步骤A化合物制备该化合物。C.
Figure A0081406200971
用实施例13步骤D化合物合成所述的方法由步骤B化合物制备该化合物。D.
用实施例13步骤E化合物合成所述的方法由步骤C化合物制备该化合物；MS m/z 326(M+H)+。
                     实施例18
用实施例14的标题化合物合成所述的方法由实施例17的部分D化合物制备该化合物；MS m/z 284(M+H)+。
                     实施例19
Figure A0081406200974
向实施例17部分C的溴化物(43mg，0.13mmol)在DMF(1ml)中的溶液中加入2-氨基吡啶(12.5mg，0.13mmol)。混合物在90℃下加热1.5小时，随后除去溶剂，残余物用制备性HPLC(如实施例1的标题化合物所述)纯化得到标题化合物三氟乙酸盐(19mg，34％)：MS m/z319(M+H)+。
                     实施例20A.
Figure A0081406200981
通过用于实施例13步骤B化合物的合成所述的方法制备该化合物。B.
通过用于实施例13步骤C化合物的合成所述的方法制备该化合物。C.
通过用于实施例13步骤D化合物的合成所述的方法制备该化合物。D.
通过用于实施例13步骤E化合物的合成所述的方法制备该化合物；MS m/z 352(M+H)+。
                     实施例21
Figure A0081406200993
如实施例14的化合物的合成所述，由实施例20的化合物制备标题化合物；MS m/z 310(M+H)+。
                     实施例22
Figure A0081406201001
向实施例21的化合物(8mg，0.026mmol)在DMF(1ml)中的溶液中加入苯基异氰酸酯(4.1μl，0.052mmol)和N，N-地异丙基乙基胺(DIEA)(6.6μl，0.052mmol)。反应混合物搅拌18小时，在反应混合物加入在甲醇中的8.0M氨(1ml)，反应混合物搅拌2小时。除去溶剂，粗产物用制备性HPLC(如实施例1的标题化合物所述)纯化得到标题化合物(1.79mg，16％)白色粉末(冻干产物)；
          1H NMR δ(CDCl3)：12.70(s，1H)，8.63(s，1H)，7.10-7.48(m，8H)，2.94(broad peak)，2.25(s，3H)，2.01(d，J＝5.9 Hz，1H)，1.15(s，3H)，1.00(s，3H).
                     实施例23A.
Figure A0081406201002
如用于实施例10，步骤A、B和牟化合物所述制备标题化合物。B.
Figure A0081406201011
如用于实施例13，步骤B、C、D和E的合成所述由步骤A的化合物制备标题化合物；MS m/z 336(M+H)+。
                        实施例24
Figure A0081406201012
如实施例14的化合物的合成所述由实施例23的化合物制备标题化合物；MS m/z 294(M+H)+。
                       实施例25
向实施例24的氨基咪唑(8mg，0.027mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中加入异丁基酰氯(28.7mg，0.27mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.047ml)。反应混合物搅拌18小时，随后除去溶剂，粗产物用制备性HPLC(如实施例1的标题化合物所述)纯化得到标题化合物。
                               1H NMRδ(CDCl3)13.80(s，1H)，7.35(m，2H)，7.11(m，1H)，3.90(broadpeak)，2.81(m，1H)，2.27(s，3H)，1.97(d，J＝5.8Hz，1H)，1.26(s，3H)，1.25(s，3H)，1.13(s，3H)，0.99(s，3H).
                       实施例26
向新鲜制备的甲醇钠(77mg，1.43mmol)中加入3-脒基吡啶盐酸盐(250mg，1.59mmol)。反应混合物搅拌30分钟，随后向该反应混合物中加入在甲醇(1ml)中的实施例20步骤C的溴化物(90mg，0.25mmol)，反应混合物搅拌18小时。除去溶剂，粗产物用制备性HPLC(如实施例1的标题化合物所述)纯化得到标题化合物(60.26mg，65％)灰白色粉末。
                                      1H NMRδ(CDCl3)9.70(s，1H)，9.15(s，1H)，7.05-7.35(m，7H)，2.48(d，J＝5.9Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.11(d，J＝5.9Hz，1H)，1.10(s，3H)，1.01(s，3H).
                      实施例27A.
向富马酸单乙酯(30g，208mmol)在二叔丁基焦碳酸酯(57.7g，260mmol)在THF(300ml)中的搅拌溶液中在0℃分批加入4-二甲基氨基吡啶(5.1g，41.7mmol)。反应混合物在室温下搅拌14小时，用乙酸乙酯稀释，依次用10％含水硫酸，10％含水氢氧化钠和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥并浓缩得到标题化合物棕色油状物(33g，79％收率)。B.
向异丙基三苯基碘化鏻(78.5g，181.5mmol)在300mlTHF中的搅拌悬浮液中在-78℃和氮气气氛下加入正丁基锂(2.5M己烷溶液，79.2ml，198mmol)。简单地使反应混合物达到-5℃。将得到的透明红色溶液冷却到-78℃，随后加入部分A的化合物(33g，165mmol)在100ml THF中的溶液。使混合物达到室温，搅拌14小时。反应混合物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠加工得到粗胶状残余物。该物质溶解在300mlTHF中，加入氢氧化锂单水合物(7.92g，198mmol)在300ml水中的溶液，在室温下搅拌14小时。混合物用水稀释，用乙醚洗涤，水层用10％硫酸氢钠酸化，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯提取物用硫酸镁干燥并浓缩得到标题化合物棕色油状物(19.9g，56％收率)。C.
Figure A0081406201032
步骤B的酸用实施例13步骤B、C、D和E所述的方法经相应的乙基酮和α-溴代酮转化为标题化合物。D.
Figure A0081406201041
将步骤C的化合物(200mg)溶解在1.5ml二氯甲烷中，加入三氟乙酸，得到的溶液在室温下保持12小时。浓缩混合物得到标题化合物(238mg，100％收率，TFA盐)白色固体；MS m/z 252(M+H)+。E.
向步骤D的化合物(20mg，0.08mmol)和丁酰胺酸乙酯盐酸盐(14.5mg，0.096mmol)在0.5mlDMF中的搅拌溶液中加入PyBOB(62mg，0.12mmol)和三乙胺(0.033ml，0.24mmol)。混合物在室温下搅拌14小时，加入0.2ml肼，在室温下搅拌12小时。混合物通常用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠加工得到粗胶残余物。将该物质溶解在1ml甲醇中，加入0.5ml水和3滴浓硫酸，混合物在120℃加热48小时。反应混合物进行制备性HPLC(C18柱/水-甲醇-TFA90∶10∶0.1至90∶10∶0.1梯度)得到标题化合物浅色胶(7mg，TFA盐)；MS m/z 275(M+H)+。
                        实施例28
将1，1’-羰基二咪唑(0.314g)加入(0.3g，如WO9933460所述制备)在5ml DMF中的溶液。混合物在室温下搅拌1小时，随后加入氨基胍碳酸氢盐(0.53g)。在室温下持续搅拌14小时，混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩得到粗黄色胶状物。该物质用乙醚研制得到白色吸湿的固体(105mg)。
                       实施例29
在-78℃在氩气下将乙腈(0.313ml，6mmol)加入双三甲基甲硅烷基酰胺锂(6ml，1MTHF溶液)在35mlTHF中的搅拌溶液中。混合物在-78℃下搅拌1小时，随后加入实施例20部分A的酰胺在10mlTHF中的溶液。混合物在1小时内达到室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩得到1.3g粗氰基甲基酮浅色油状物。将一部分该物质(1g)溶解在20mlTHF中，依次用乙基二异丙基胺(3ml)和新鲜产生的重氮甲烷在100ml乙醚中的溶液(过量使用)处理。混合物在室温下静置14小时，加入乙酸以中止过量的重氮甲烷，浓缩得到粗烯醇醚(1g)。一部分该物质如以下所述转化为标题化合物：
将叔丁醇钾(0.571g，5.1mmol)加入胍盐酸盐(0.4854g，5.1mmol)在25ml乙醇中的悬浮液中，混合物回流1小时。通过蒸馏除去溶剂，残余物在150℃下加热1小时。残余物再浓缩25ml乙醇，在150℃下加热3小时，在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用硫酸镁干燥，浓缩，残余物用制备性HPLC(C18柱/水-甲醇-TFA90∶10∶0.1至10∶90∶0.1梯度)得到标题化合物浅色胶。由氯仿重结晶得到白色固体(0.1g)；MSm/z 323(M+H)+。
                         实施例30A.
Figure A0081406201061
以类似于实施例7步骤A化合物所述的方法制备该化合物。B.
向0.11g(2.7mmol)乙腈在20ml四氢呋喃中的溶液中在-78℃下加入2.2ml(3.3mmol)的1.5正丁基锂。溶液在-78℃下搅拌30分钟，加入0.3g(1.1mmol)部分A化合物在10ml四氢呋喃中的溶液。得到的溶液在-78℃下搅拌2小时，加入20ml饱和氯化铵，温热到室温并浓缩。残余物随后用乙酸乙酯提取，有机层干燥和浓缩得到黄色油状物，它没有进一步表征，用于随后的反应。C.
Figure A0081406201071
将0.31g(1.1mmol)部分B化合物和66mg(1.3mmol)肼单水合物在30ml乙醇中的溶液在80℃下搅拌6小时，冷却到室温，并浓缩(Z.Fomum，S.R.landor，P.D.Landor，G.W.P.Mpango，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1981 2997)。残余物如实施例1的标题化合物所述用制备性HPLC纯化得到50mg(16％)标题化合物，MS m/z296(M+H)+。
                     实施例31
Figure A0081406201072
向30mg(0.10mmol)吡唑在10ml甲醇中的溶液中加入2M碳酸钠溶液。混合物冷却到0℃，加入45mg(0.20mmol)4-甲氧基苯基六氟磷酸重氮盐。混合物搅拌2小时并浓缩。残余物用盐水稀释，用乙酸乙酯提取。有机层干燥并浓缩。残余物溶解在10ml甲醇中，加入2滴浓盐酸，和10mg氧化钯。得到的混合物在常压下氢化2小时并过滤。滤液浓缩，残余物如实施例1的标题化合物所述用制备性HPLC纯化得到10mg(33％)标题化合物，MS m/z 311(M+H)+。
                     实施例32
Figure A0081406201081
在-78℃下向85mg(1.8mmol)丙腈在10ml四氢呋喃中的溶液中加入1.2ml(1.8mmol)的1.5M正丁基锂。溶解在-78℃下搅拌30分钟，加入0.173g(0.62mmol)2-(3，5-二氯苯基)-3，3-二甲基羧酸甲酯在5ml四氢呋喃中的溶液。得到的溶液在-78℃下搅拌2小时，加入20ml饱和氯化铵，温热到室温并浓缩。残余物用乙酸乙酯提取。有机层干燥并浓缩得到黄色油状物。黄色油状物溶解在20ml乙醇中，加入37mg(0.75mmol)肼单水合物。溶液在回流下搅拌18小时，冷却到室温并浓缩。残余物如实施例1的标题化合物所述用制备性HPLC纯化得到20mg(18％)标题化合物，MS m/z 310(M+H)+。
                       实施例33A.
将臭氧鼓泡通过
Figure A0081406201083
(3g，21mmol，如WO9933460所述制备)在二氯甲烷(50ml)中的搅拌冷溶液中，反应用TLC(20∶1己烷/乙酸乙酯)监测。在反应完成后，混合物用氮气吹扫几分钟，随后加入Hunig碱(N，N-乙基二异丙基胺，5.44g，42mmol)。持续搅拌，同时使反应温热到室温。反应用0.5N盐酸、水和盐水洗涤，有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。用硅胶，例如10％在己烷中的乙酸乙酯分离标题化合物(油状物，2.10g，69％收率)。B.
Figure A0081406201091
向醛A(1.0g，6.75mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液中加入三苯基亚正磷酰基(phosphoranylidene)-2-丙酮(3.2g，10.12mmol)。反应回流16小时，真空除去溶剂。标题化合物(白色固体，1.86克，99％收率)用硅胶色谱法，使用5％在己烷中的乙酸乙酯作为洗脱液纯化。C.
步骤B的酮的环丙烷化过程(3.76克，20mmol)在四氢呋喃(20ml)中在0℃下，通过加入过量在乙醚中的冷重氮甲烷和乙酸钯进行。反应用1H NMR监测。在完成后，通过加入乙酸分解过量重氮甲烷。反应通过Celite垫过滤，真空除去溶剂。经硅胶色谱法，使用在己烷中的20％乙酸乙酯，分离反式标题化合物(重质油状物，3g，74％收率)。D.
环丙烷化的酮C(540mg，2.67mmol)和三乙胺(1.12ml，8.01mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液在氮气下在室温搅拌。向该溶液中滴加叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(0.92ml，4.01mmol)。反应用TLC监测，在完成后，反应用二氯甲烷稀释，用水和饱和碳酸氢钠的1∶1溶液洗涤。有机层用硫酸镁干燥并浓缩得到甲硅烷基烯醇醚重质油状物。将甲硅烷基烯醇醚溶解在二氯甲烷(20ml)中，加入固体NBS(475mg，2.67mmol)。反应用TLC监测，经硅胶色谱法，使用在己烷中的4％乙酸乙酯，分离标题化合物(重质油状物，370mg，49％收率)。E.
如实施例12所述由步骤D化合物制备标题化合物，产物作为TFA盐分离(重质黄色油状物，9.9％收率)，MS m/z 323(M+H)+。
                        实施例34
如实施例13步骤E所述由实施例33步骤D化合物制备标题化合物，产物作为TFA分离，(浅黄色固体，43％收率)，MS m/z 284(M+H)+。
                        实施例35A.
Figure A0081406201103
向实施例33的步骤A的醛(400mg，2.7mmol)在二氯甲烷(40ml)中的搅拌溶液中加入乙氧羰基亚甲基-三苯基正膦(1.41g，4.05mmol)。反应回流16小时，真空除去溶剂。由硅胶柱，使用在己烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱液分离标题化合物(白色固体，533mg，91％收率)。B
Figure A0081406201111
如实施例33步骤C化合物所述由步骤A化合物制备标题化合物。C.
将步骤B的酯在二噁烷(10ml)和10％氢氧化钾(10ml)中的1∶1混合物中的溶液在50℃下加热1小时。反应用1N盐酸酸化至pH2，用乙酸乙酯提取3次。合并有机物，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩得到羧酸无定形固体(410mg，93％收率)。D.
将步骤C的羧酸(800mg，3.91mmol)和CDI(1.27g，7.82mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液在室温下搅拌30分钟。加入三乙胺(2.2ml，15.64mmol)，和O，N-二甲基羟胺盐酸盐(763mg，7.82mmol)和DMAP。反应在室温下搅拌16小时，反应用乙醚和二氯甲烷的1∶1混合物稀释，用盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，浓缩和粗产物用硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的50％乙酸乙酯；MS m/z 248(M+H)+。E.
根据用于实施例13步骤C化合物的制备方法，制备标题酮(油状物，95％收率)，MS m/z 217(M+H)+。F.
Figure A0081406201122
通过使用实施例13步骤D化合物的方法由步骤E化合物制备标题α-溴代酮(油状物，85％收率)。G.
Figure A0081406201123
使用用于实施例12化合物的合成的方法由步骤F化合物制备标题化合物(TFA盐，黄色油状物，37％收率)；MS m/z 241(M+H)+。
                       实施例36
Figure A0081406201124
如实施例实施例13步骤E所述由实施例35步骤F化合物制备标题化合物；TFA盐，黄褐色固体，10％收率；MS m/z 298(M+H)+。
                       实施例37
以类似于实施例33的标题化合物的合成所述的方法制备标题化合物(TFA盐，黄色油状物，42％收率)；MS m/z 185(M+H)+。
                        实施例38
Figure A0081406201131
以类似于实施例34的标题化合物的合成所述的方法制备标题化合物(TFA盐，黄色固体，50％收率)；MS m/z 242(M+H)+。
                        实施例39
使用用于实施例3 5的标题化合物的合成所述的方法，经相应的乙基酮和α-溴代酮制备标题化合物(TFA盐，黄色油状物，60％收率)，MS m/z 199(M+H)+。
                        实施例40
Figure A0081406201133
使用实施例13步骤E中所述的方法，由相应的α-溴代酮制备标题化合物(TFA盐，黄褐色油状物，12％收率)；MS m/z 256(M+H)+。
                        实施例41A.
通过上述用于实施例33步骤C化合物合成的方法，由3-氯肉桂酸制备标题酯(油状物，82％收率)。B.
在-78℃下向O，N-二甲基羟胺(695mg，7.13mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液中加入三甲基铝在甲基(6.42ml)中的2.0M溶液。在搅拌30分钟后，混合物温热到0℃。向反应混合物中加入步骤A化合物(1g，4.75mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液。在0℃10分钟后，反应回流16小时。反应通过加入1M氢氧化钠(40ml)加工，过滤出铝盐。分离水层，用二氯甲烷提取两次。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空除去溶剂。标题化合物(油状物，820mg，72％)用硅胶色谱法，使用在己烷中的50％乙酸乙酯纯化。C.
Figure A0081406201143
使用实施例13步骤C和D和实施例12所述的方法，经相应的乙基酮和α-溴代酮制备标题化合物(TFA盐，黄色油状物，15％收率)，MS m/z 233(M+H)+。
                       实施例41aA.
Figure A0081406201151
如实施例10步骤A、B和C所述，由相应的苯甲醛制备该化合物。B.
如实施例13步骤B所述由步骤A化合物制备该化合物；MS m/z330(M+H)+。C.
Figure A0081406201153
将由步骤B的化合物(200mg)，四甲基锡(252mg)，四(三苯基膦)钯(5mg)和氯化锂(50mg)在DMF(3ml)组成的悬浮液在90℃加热18小时。过滤溶液，浓缩和用制备性HPLC(如实施例1部分H所述)纯化得到147mg透明油状物；MS m/z 266(M+H)+。D.
Figure A0081406201161
如实施例13步骤C所述由步骤C化合物制备该化合物。E.
如实施例13步骤D所述由步骤D化合物制备该化合物。F.
如实施例13步骤E所述由步骤E化合物制备该化合物。MS m/z316(M+H)+。
                      实施例41b
如实施例14所述由实施例41a的标题化合物制备该化合物；MSm/z 274(M+H)+。
                          实施例41cA.
将由实施例41a步骤B的化合物(200mg)，苯基硼酸(148mg)，四(三苯基膦)钯(5mg)和2.0M碳酸钠(0.76ml)在DMF(3ml)中组成的悬浮液在90℃加热18小时。过滤溶液，浓缩和用制备性HPLC(如实施例1部分H所述)纯化得到152mg透明油状物；MS m/z 328(M+H)+。B.
如实施例13步骤C所述由步骤A化合物制备该化合物。C.
Figure A0081406201173
如实施例13步骤D所述由步骤B化合物制备该化合物。D.
如实施例13步骤E所述由步骤C化合物制备该化合物。MS m/z378(M+H)+。
                   实施例41d
如实施例14所述由实施例41c制备该化合物；MS m/z 336(M+H)+。
根据实施例1-实施例41d所述的方法制备如下实施例。
Figure A0081406201191
Figure A0081406201201
Figure A0081406201211
Figure A0081406201231
Figure A0081406201241
Figure A0081406201251
                        实施例107
通过使实施例14的相应外消旋混合物用手性柱(CHIRACELL OD/己烷-异丙醇-三乙胺90∶10∶0.1)进行色谱法以对映体纯的形式制备该化合物；MS m/z 276(M+H)+。
                        实施例108
通过使实施例14的相应外消旋混合物用手性柱(CHIRACELL OD/己烷-异丙醇-三乙胺90∶10∶0.1)进行色谱法以对映体纯的形式制备该化合物；MS m/z 276(M+H)+。
如下实施例109-118化合物通过如实施例107和108所述拆分相应的外消旋混合物制备，只是己烷-异丙醇-三乙胺95∶5∶0.1用作洗脱液。
Figure A0081406201281
Figure A0081406201291
                      实施例119
Figure A0081406201292
如用于实施例14的化合物的合成所述的方法由实施例115的化合物制备标题化合物；MS m/z 294(M+H)+。
                      实施例120
如用于实施例14的化合物的合成所述的方法由实施例116的化合物制备标题化合物；MS m/z 294(M+H)+。
如下实施例121-126化合物根据用于实施例119和120的化合物的合成所述的方法制备。
                         实施例127A.
Figure A0081406201311
该化合物如Jegham，Samir等(EP0507650)中所述制备。B.
Figure A0081406201312
将1-苯基-2-氯四唑(90.5mg，0.5mmol)，步骤A的化合物(82.5mg，0.5mmol)和0.1ml三乙胺在1mlN-甲基吡咯烷酮中的混合物在120℃下加热24小时，真空浓缩，残余物进行(C18柱/水-甲醇-三氟乙酸90∶10∶0.1至10∶90∶0.1梯度)得到标题化合物浅色胶(62mg)；MS m/z310(M+H)+。
                      实施例128
Figure A0081406201313
实施例127步骤A的咪唑化合物(6..00g，25.19mmol)、2-氯-3-硝基吡啶(4.39g，27.71mmol)和Hunig碱(11.7g，90.7mmol)的混合物在85℃加热过夜。完成后，反应混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。水层用二氯甲烷洗涤两次，有机层合并，用硫酸镁干燥并浓缩。得到的棕色残余物用硅胶色谱法(在乙酸乙酯中的10％甲醇，含有0.1％TEA)得到5.7g(收率：79％)标题化合物黄色固体；MSm/z 288(M+H)+。
用上述方法制备如下实施例129-133化合物。
                           实施例134
Figure A0081406201331
向实施例133的化合物(100mg，0.342mmol)在乙醇/水(1ml∶1ml)中的搅拌溶液加入硫酸铁。反应混合物回流1小时，缓慢加入含水氢氧化铵(0.8ml)，反应混合物再回流2小时。反应混合物用乙酸乙酯提取三次，合并的有机层用硫酸镁干燥。在过滤后，蒸发溶剂得到标题化合物棕色固体；MS m/z 263(M+H)+。
                      实施例135A.
向实施例128的化合物(100mg，0.348mmol)在THF/甲醇(3ml∶3ml)中的溶液中加入钯/炭。在反应上方放置氢气气球，反应混合物搅拌30分钟。随后过滤反应混合物，浓缩溶液得到(67mg，75％收率)标题化合物棕色粉末。B.
向步骤A化合物(20mg，0.078mmol)在THF(1ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(39mg，0.39mmol)，随后在THF(0.2ml)中的加入2-氟苯甲酰氯(37mg，0.233mmol)。浓缩溶剂，粗产物如实施例1所述用制备性HPLC纯化得到标题化合物TFA盐；MS m/z 380(M+H)+。
通过上述方法制备如下实施例136-145化合物。
Figure A0081406201342
Figure A0081406201351
                      实施例146A.
在0℃将过量氯气鼓泡通过3-甲氧基苯基异硫代氰酸酯(2g，0.012mmol)在四氯化碳(50ml)中的搅拌溶液中，反应混合物在下保持24小时。真空除去溶剂，得到含有标题化合物的粗混合物。B.
在室温下向粗步骤A化合物(3.26g，0.012mmol)在甲苯(25ml)中的搅拌溶液加入叠氮化钠(1.17g，0.018mmol)和四丁基溴化铵(0.27g，0.84mmol)在水(5ml)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物过夜，水层用氯化钠饱和，分离有机层。水层随后用甲苯提取。合并有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。得到的残余物用硅胶色谱法(在己烷中的10％乙酸乙酯)纯化得到1.5g标题化合物黄褐色固体。C.
Figure A0081406201371
向实施例127步骤A化合物(20mg，0.084mmol)在DMF(1ml)中的搅拌悬浮液中加入上述步骤B化合物(28mg，0.101mmol)，随后加入N，N-乙基二异丙基胺(33mg，0.252mmol)。反应混合物在90℃加热过夜，浓缩，粗产物如实施例1所述用制备性HPLC纯化得到标题化合物(10mg，23％)TFA盐；MS m/z 408(M+H)+。
用如上方法制备如下实施例147-155化合物。
Figure A0081406201372
                        实施例156A.
向实施例146的标题化合物(28mg，0.044mmol)在甲醇中的搅拌溶液中在0℃加入2M碳酸钠水溶液(2.5ml)，随后加入在1ml水中的4-甲氧基苯六氟硼酸重氮盐(11mg)。反应混合物在0℃搅拌30分钟，随后反应混合物用乙酸乙酯提取两次。合并有机层，用硫酸镁干燥。在过滤出硫酸镁后，除去溶剂得到标题化合物黄色/橙色固体。B.
将步骤A的粗化合物溶解在甲醇溶液中的2％盐酸(10ml)，随后向该黄色溶液中加入氧化钯(10mg)，溶液在氢气下搅拌30分钟，直至所有黄色消失。过滤反应混合物，浓缩滤液。粗残余物用制备性HPLC(如实施例1的标题化合物所述)得到标题化合物(14mg)TFA盐，收率49％；MS m/z 423(M+H)+。
用上述方法制备如下实施例157-164化合物。
Figure A0081406201411
                     实施例165
Figure A0081406201412
实施例161的氨基咪唑(10mg，0.016mmol)、乙酐(41mg，0.40mmol)和吡啶(3ml)的混合物在室温下搅拌。使用LC-MS监测反应。反应用甲醇中的2N氨(2ml)中止，持续搅拌1小时。真空除去溶剂，残余物进行制备性HPLC(C18柱/水-甲醇-TFA90∶10∶0.1至90∶10∶0.1梯度)得到标题化合物(灰白色固体，0.9mg，85％收率)TFA盐；MS m/z 431(M+H)+。
根据如上方法制备如下实施例166-168化合物。
                     实施例169A.
将固体5-氯-2-甲氧基苯基异氰酸酯(0.77g，4.19mmol)加入含有1.0g(4.19mmol)4-(4-哌啶)-5-甲基咪唑(实施例127步骤A)和9 35mg(9.24mmol)三乙胺在30ml二氯甲烷中的溶液。溶液在室温下搅拌2小时，浓缩得到1.4g粗所需脲白色固体。粗物质无需进一步纯化而使用。B.
Figure A0081406201431
将含有348mg(1mmol)步骤A的脲和0.93ml(10mmol)POCl3在THF(10ml)中的溶液在65℃加热4小时。减压浓缩溶液得到粘稠油状物。加入1，2，4-三唑在乙腈(0.5M，10ml)中的溶液，得到的混合物在室温下搅拌1小时。溶解用饱和碳酸氢钠碱化，用乙酸乙酯提取。合并的乙酸乙酯提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩得到760mg粘稠黄色油状物。粗残余物溶解在10ml甲醇中，用2ml的5M NaN3水溶液处理，在70℃加热5小时。浓缩溶液，用乙酸乙酯提取。浓缩合并的提取物，用制备性HPLC(如实施例1的标题化合物所述)得到250mg标题化合物的TFA盐白色固体；MS m/z 374(M+H)+。
用如上方法制备如下实施例170-172化合物。
Figure A0081406201432
                     实施例173A.
向1.5g(6.3mmol)4-(5-甲基咪唑-4-基)哌啶盐酸盐(实施例127，步骤A化合物)在20ml DMF中的混合物中在室温中加入1.5g(15.2mmol)三乙胺。混合物在室温下搅拌30分钟，滴加0.63g(7.6mmol)双烯酮。得到的混合物在室温下搅拌18小时并浓缩。残余物混合物溶解在甲醇中，用制备性HPLC纯化得到2.1g(90％)标题化合物。B.
Figure A0081406201442
向100mg(0.4mmol)步骤A化合物和72mg(0.4mmol)3-氯苯基肼在20ml乙醇中的溶液中加入6μl甲磺酸(J.P.Bouillon，C.Ates，Z.Janousek，J.G.Viehe，Tetrahedron Lett.34，1993，5075)。溶解在室温下搅拌4小时，加入100μl吡啶并浓缩。残余物在室温下溶解在10ml吡啶和135mg(0.88mmol)POCl3中，得到的红色混合物在室温下搅拌18小时并浓缩。残余物溶解在10％甲醇水溶液中，用制备性HPLC纯化得到30mg(20％)标题化合物；MS m/z 356(M+H)+。
                         实施例174
向8mg(0.02mmol)实施例173的标题化合物在5ml甲醇中的溶液中在0℃加入2ml 2M碳酸钠水溶液(A.Commercon，C.Gueremy，Tetrahedron Lett.32，1993，1419)。溶液在0℃下搅拌5分钟，加入4.4mg(0.04mmol)4-甲氧基苯基六氟硼酸重氮盐，在0℃下搅拌2小时，随后放置在冰箱中过夜。反应混合物用乙酸乙酯提取，有机层用硫酸镁干燥并浓缩。反应溶解在10ml甲醇中，用2％盐酸甲醇溶液酸化至pH3。向该溶液中加入2mg的25％w/w氧化钯，在室温下氢化。混合物在混合物脱色点搅拌15分钟。反应混合物随后通过celite过滤，浓缩滤液。残余物溶解在少量甲醇中，加入2滴TFA，用制备性HPLC纯化得到4mg(85％)标题化合物；MS m/z 371(M+H)+。
                        实施例175
向50mg(0.14mmol)实施例173的标题化合物在5ml氯仿和2ml乙酸中的溶液在0℃加入溴。溶液在0℃搅拌1小时，温热到室温。浓缩混合物，粗产物如实施例1所述用制备性HPLC纯化得到23mg(38％)标题化合物TFA盐；MS m/z 434(M+H)+。
用上述方法制备如下实施例176-227化合物。
Figure A0081406201461
Figure A0081406201481
Figure A0081406201491
Figure A0081406201501
Figure A0081406201511
Figure A0081406201521
                        实施例228A.
Figure A0081406201541
乙醇钠在乙醇中的溶液通过将460mg(20mmol)钠溶解在15ml乙醇中制备。依次加入固体2-苯基丙二酰胺和甲酸乙酯，溶液在50℃加热5小时。冷却溶液，加入水以溶解大多数粘稠白色悬浮液。过滤出其余未溶解未反应的丙二酰胺，将滤液酸化，通过过滤收集二羟基嘧啶。真空干燥粗产物以得到1.2g浅黄色固体，它无需进一步纯化而使用。
粗二羟基嘧啶在100℃下在10ml POCl3中加热2小时，在减压下除去过量POCl3，得到的残余物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，干燥(硫酸镁)，和浓缩得到950mg4，6-二氯-5-苯基嘧啶灰白色固体。粗产物无需进一步纯化而使用。B.
将237mg(1.0mmol)实施例127的步骤A的二盐酸盐、4，6-二氯-5-苯基嘧啶(225mg，1.0mmol)和276mg(2mmol)碳酸钾在5ml二甘醇二甲醚中的悬浮液在150℃下加热30分钟。冷却溶液，用甲醇和水稀释，用制备性HPLC(如实施例1的标题化合物所述)纯化得到480mg所需的化合物的二TFA盐；MS m/z 354(M+H)+。
用上述方法制备如下实施例229-233化合物。
Figure A0081406201551
                     实施例234A.
Figure A0081406201561
以类似于制备实施例228的标题化合物所述的方法由4-氯-5-碘代嘧啶制备标题化合物。B.
Figure A0081406201562
将由580mg(1.57mmol)步骤A的化合物、560mg(3.2mmol)3-氯-4-氟苯基硼酸、6ml的1.0M碳酸钠和50mg(Ph3P)4Pd在10mlDMF中的组成的悬浮液在80℃下加热24小时。过滤溶液，浓缩和用制备性HPLC(如实施例1标题化合物所述)纯化得到616mg所需化合物的二TFA盐，为浅黄色油状物；MS m/z 372(M+H)+。
用上述方法制备如下实施例235-248c化合物。
Figure A0081406201581
Figure A0081406201591
                        实施例252A.
Figure A0081406201602
以类似于实施例228的标题化合物的制备所述的方法由5-溴-2，4-二氯嘧啶制备标题化合物。B.
Figure A0081406201603
步骤A的氯嘧啶(100mg)在50℃下用过量甲醇中的甲醇钠处理10小时，溶液用水骤冷，用氯化钠饱和，用乙酸乙酯提取。提取物用硫酸镁干燥，浓缩得到83mg产物白色固体。无需纯化。C.
Figure A0081406201611
以类似于实施例234步骤B所述的方法，由步骤B化合物和3-氯-4-氟苯基硼酸制备标题化合物；MS m/z 402(M+H)+。
用类似于上述的方法制备如下实施例253-255化合物。
Figure A0081406201612
                     实施例255
将35mg(0.06mmol)实施例228的化合物的二TFA盐在过量乙醇中的乙醇钠中的溶液在室温下搅拌2天，随后在75℃下加热6小时。溶液用TFA骤冷，用制备性HPLC(如实施例1的标题化合物所述)得到13mg所需化合物的二TFA盐黄色油状物；MS m/z 364(M+H)+。
由上述方法制备如下实施例256-257化合物。
                       实施例258
Figure A0081406201622
将35mg(0.06mmol)实施例228的化合物的二TFA盐在0.5ml纯吗啉中在80℃加热2天，溶液直接用制备HPLC(如实施例1的标题化合物所述)纯化得到34mg所需化合物的二TFA盐，无色油状物；MS m/z405(M+H)+。
用上述方法制备如下实施例化合物。
Figure A0081406201623
                     实施例260
以类似于实施例174的标题化合物所述的方法制备该化合物；MSm/z 387(M+H)+。
                       实施例261
Figure A0081406201632
以类似于实施例165的标题化合物所述的方法制备该化合物；MSm/z 429(M+H)+。
                        实施例262
将过量甲基碘和碳酸钾分批加入55mg(0.092mmol)实施例234的标题化合物在3ml丙酮中的温溶液中，通过用LC/MS分析反应混合物，当仅可检测到痕量起始咪唑时停止反应。过滤溶液，浓缩和在硅胶上用梯度快速色谱法(20∶1∶0.1-10∶1∶0.1二氯甲烷/甲醇/氨水)得到10mg主要是标题化合物的区域异构体的10∶1混合物；MS m/z386(M+H)+。
                       实施例263A.
Figure A0081406201641
向向六氢异烟酸(3.0g，23.2mmol)和5-氯-1-苯基-1H-四唑(4.20g，23.2mmol)在DMF(25ml)中的混合物加入N，N-二异丙基乙胺(8.1ml，46.5mmol)中。混合物在135℃加热12小时，随后冷却到室温。向反应混合物加入EDC(3.9g，204mmol)和HOBT(2.8g，20.4mmol)，随后加入N，N-二异丙基乙胺(6.5ml，37.2mmol)和O，N-二甲基羟胺盐酸盐(4.53g，37.2mmol)。混合物在25℃下搅拌16小时，在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)之间分配。有机层用饱和含水碳酸氢钠(200ml)和盐水(200ml)洗涤，随后干燥(硫酸镁)和减压浓缩。经快速柱色谱法(硅胶，70％乙酸乙酯/己烷-100％乙酸乙酯)得到标题化合物(5.2g，72％)。B.
Figure A0081406201642
在-78℃向步骤A的Weinreb酰胺(1.89g，5.98mmol)在THF(60ml)中的溶液中滴加乙基溴化镁(6.0ml，18.0mmol)在THF中的溶液。使溶液在1.5小时温热到-25℃，通过倾倒快速搅拌的1N盐酸中骤冷。溶液用乙酸乙酯(200ml)提取，有机层用饱和含水碳酸氢钠(200ml)和盐水(200ml)洗涤，并干燥(硫酸钠)。在减压浓缩后，残余物用快速柱色谱法(硅胶，40％在己烷中的乙酸乙酯至60％在己烷中的乙酸乙酯)得到标题化合物(1.43g，84％)。C.
Figure A0081406201651
在-78℃下向步骤B的酮(1.35g，4.73mmol)在THF(47ml)中的溶液中滴加在THF中的LiHMDS(4.8ml，4.73mmol)。在-78℃1.5小时后，用套管加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.84g，4.73mmol)在THF(5ml)中的溶液。反应通过加入饱和含水氯化铵(20ml)骤冷。混合物在乙酸乙酯(150ml)和水(150ml)之间分配，有机层用饱和含水碳酸氢钠(100ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(硫酸钠)和减压浓缩。经快速柱色谱法(硅胶，30％在己烷中的乙酸乙酯)得到标题化合物(1.12g，65％)。D.
将步骤C的溴化物(41mg，0.11mmol)和2-氨基吡啶(11.0mg，0.11mmol)在DMF(1ml)中的溶液在90℃下加热2小时。减压除去溶剂，残余物如实施例1所述用逆相制备HPLC纯化得到标题化合物(22mg，55％收率)三氟乙酸盐；MS m/z 361(M+H)+。
以类似于上述方法制备如下实施例264-266化合物。
Figure A0081406201661
                      实施例267A.
Figure A0081406201662
将3-氯苯基肼(0.5g)在5ml丙酮-水(1∶1)中的溶液在回流温度下加热2小时，浓缩得到相应的丙酮腙橙色胶状固体(定量粗产物收率)。在室温下向-部分该物质(0.1g，0.55mmol)在1ml甲苯中加入乙酰基异氰酸酯(102mg，1.2mmol)在0.25ml甲苯中的溶液，混合物在密封管内在105℃加热5小时。浓缩混合物，胶状残余物用乙醚提取。醚提取物浓缩得到标题化合物浅色胶状固体(80mg)。B.
将步骤A的粗产物溶解在3ml乙酸-水-硫酸(10∶1∶0.2)中，在95℃加热15分钟。混合物浓缩，残余物用水研制得到标题化合物灰白色固体(70mg)。C.
步骤B的化合物(50mg)在1ml纯POCl3中在100℃加热3小时，浓缩，得到的棕色胶状产物直接用于下一步骤。D.
步骤C的粗产物(50mg)、实施例127步骤A的咪唑基哌啶(66mg)和三乙胺(0.1ml)在0.5ml N-甲基吡咯烷酮中的混合物在125℃下加热24小时，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，有机层干燥并浓缩得到粗产生。它如实施例1所述用制备HPLC纯化得到标题化合物黄色胶状固体(26mg，TFA盐)；MS m/z 357(M+H)+。
                      实施例268
根据用于实施例174的标题化合物的合成所述的方法制备该化合物，棕色胶状固体(TFA盐)，MS m/z 372(M+H)+。
采用上述方法制备如下实施例269-270化合物。
                      实施例271 A.
Figure A0081406201691
向实施例127步骤A的哌啶中间体(5.0g，21.1mmol)在DMF(150ml)中的溶液加入DBU(9.46ml，63.3mmol)和2，6-二溴吡啶(6.5g，27.5mmol)。反应混合物在氮气气氛中在100℃搅拌9小时。随后通过旋转蒸发在高真空下除去溶剂，得到的残余物用硅胶色谱法纯化，使用在二氯甲烷中的10％甲醇作洗脱液，得到标题化合物(6.6g，98％收率)。B.
Figure A0081406201692
将步骤A的化合物(1.0g，3.1mmol)和CuCN(558mg，6.23mmol)在DMF(31ml)中的混合物在氮气下在150℃加热16小时。随后将反应混合物倾倒在水(100ml)中，过滤除去生成的沉淀，收集固体，悬浮在TFA(50ml)中，用超声波搅拌5分钟。在过滤后，浓缩滤液，通过逆相药筒(C18硅胶)，用在水中的30％甲醇作为洗脱液。除去溶剂得到标题化合物固体(398mg，48％收率)。C.
Figure A0081406201693
向步骤B的化合物(547mg，2.0mmol)在甲醇(50ml)中的溶液中加入浓盐酸(0.4ml)和钯/炭(10％)。反应混合物在1大气压氢气下搅拌14小时，随后烧瓶用氮气吹扫，反应混合物通过celite垫过滤。除去溶剂得到标题化合物盐酸盐。D.
向步骤C的化合物(245mg，0.80mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中在0℃加入N，N-二异丙基乙胺(0.94ml，5.42mmol)，和丁酰氯(0.28ml，2.7mmol)。除去冰浴，反应混合物在25℃下搅拌30分钟。TLC(在二氯甲烷中的10％甲醇)分析显示存在二酰基化中间体(Rf＝0.8)。反应混合物用乙酸乙酯(40ml)稀释，依次用水(20ml)，饱和含水碳酸氢钠(20ml)和盐水(20ml)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，在过滤出硫酸钠后，除去溶剂。得到的粗物质溶解在甲醇(5ml)，用2滴15％含水氢氧化钠处理。5分钟后，溶液用TFA酸化，进行制备性HPLC得到标题化合物(205mg，67％收率)浅红色油状物。E.
Figure A0081406201702
将步骤D的化合物(72mg，0.21mmol)在POCl3(5ml)中的溶液在80℃下加热12小时，在冷却到室温，反应混合物通过将溶液滴加到冰中骤冷。在其余的冰熔化后，水溶液用浓氢氧化铵碱化(pH8-9)。得到的悬浮液随后用二氯甲烷(100ml)提取，有机层用硫酸钠干燥。在过滤后，除去溶剂，得到的粗产物溶解在在水中的30％甲醇的溶液中，用3滴TFA处理得到沉淀。在过滤后，浓缩滤液得到标题化合物(67mg，98％收率)；MS m/z 324(M+H)+。
用上述方法制备如下实施例272-278化合物。
                      实施例279
向15mg(0.04mmol)标题化合物174在5ml二氯甲烷中的溶液中在0℃加入56μl(0.8mmol)乙酰基氯和11μl三乙胺。溶液搅拌30分钟，加入在甲醇中的5ml的2MNH3。得到的溶液搅拌4小时，除去溶剂。残余物混合物用制备HPLC纯化得到2mg(10％)标题化合物TFA盐；MSm/z 413(M+H)+。
                         实施例280
向8mg(0.02mmol)标题化合物174在5ml二氯甲烷中的溶液中在0℃加入23μl(0.3mmol)氯甲酸甲酯和11μl三乙胺。溶液搅拌2小时，加入在甲醇中的5ml的2MNH3。得到的溶液搅拌18小时，浓缩。残余物混合物用制备HPLC纯化得到1.2mg(15％)标题化合物TFA盐；MS m/z429(M+H)+。
使用用于实施例279和280化合物合成所述的方法制备如下实施例281-283化合物。
Figure A0081406201731
                      实施例284
Figure A0081406201732
向10mg(0.027mmol)标题化合物174在5ml甲醇中的溶液中加入5mg(0.04mmol)1H-苯并三唑-1-甲醇(A.R.Katritzky，R.P.1Musgrave，B.Rachwal，C.Zaklika，Heterocycles，41，1995，34)。溶解在室温下搅拌15小时，加入2mg(0.04mmol)硼氢化钠。溶液在室温下搅拌6小时，用TFA酸化。溶液用制备HPLC纯化得到1mg(10％)标题化合物TFA盐；MS m/z 385(M+H)+。
                      实施例285A.
                2，3-顺-二苯基环丙烷甲酸乙酯
将三(4-溴苯基)六氯锑酸铵(245mg)在二氯甲烷(10ml)中的溶液在冰浴中冷却，用氮气吹扫1小时。向其中加入顺-芪(180mg)和偶氮乙酸乙酯(1.14g)在二氯甲烷(10ml)中的溶液。反应混合物搅拌过夜，温热到室温。反应用甲醇中的饱和碳酸钾(5ml)骤冷，用水稀释，用乙酸乙酯提取。分离有机层，用硫酸镁干燥，浓缩得到标题化合物(0.1g)，它无需纯化而使用。B.
步骤A的酯用在水和二噁烷中的混合物中的KOH皂化转化为相应的酸。得到的酸使用实施例13部分B、C、D和E中所述的方法转化为标题化合物。
                      实施例286
Figure A0081406201751
使用实施例14中所述的方法由实施例285标题化合物制备该化合物。
                     实施例287A.
Figure A0081406201752
向L-脯氨酸叔丁基酯
Figure A0081406201753
(1.06g，7.5mmol)在无水DMSO(10ml)中的溶液中加入3-氯-4-硝基氟苯(1.48g，8.4mmol)和二异丙基乙胺(2.60ml，15mmol)。得到的溶液在密封管中在110℃下加热48小时，冷却反应混合物到室温，在盐水和乙酸乙酯之间分配。水层用乙酸乙酯提取，合并的有机提取物用水洗涤，用硫酸钠干燥和真空浓缩。粗残余物用硅胶(7∶3/乙酸乙酯-己烷)纯化得到1.98g(90％)浅黄色固体。
         1H NMR(CD3OD)δ8.13(1H，d，J＝2.7Hz)，8.02(1H，dd，J＝9.3Hz，2.7Hz)，6.92(1H，d，J＝9.3Hz)，5.01(1H，dd，J＝9.2Hz，3.9Hz)，3.35(1H，m)，3.30(1H，m)，2.31(1H，m)，2.07(1H，m)，2.02(2H，m)，1.38(9H，s).B.
Figure A0081406201761
将部分A化合物(0.44g，1.5mmol)溶解在1∶1二氯甲烷-三氟乙酸(5ml)中，得到的溶液在室温下搅拌12小时。真空浓缩反应混合物，用甲苯共沸得到350mg标题化合物棕色固体。
                      1H NMR(CD3OD)δ8.26(1H，d，J＝2.7Hz)，8.17(1H，dd，J＝9.3Hz，2.7Hz)，7.19(1H，d，J＝9.3Hz)，5.20(1H，dd，J＝9.2Hz，3.9Hz)，3.94(1H，m)，3.77(1H，m)，2.64(1H，m)，2.27(1H，m)，2.19(3H，m).C.
使用实施例13，步骤B、C、D和E中所述的方法由部分B化合物制备该化合物。
                          实施例288
Figure A0081406201771
使用实施例14中所述的方法，由实施例287标题化合物制备该化合物。
                          实施例289A.
Figure A0081406201772
4-溴肉桂酸乙酯(0.5g，2mmol)、肌氨酸(0.19g，2.2mol)和低聚甲醛(0.19g，6.4mmol)在苯(50ml)中的混合物在回流下搅拌10小时，持续除去水。混合物冷却到室温并浓缩。残余物用硅胶(乙酸乙酯)色谱纯化得到所需产物(0.21g)。B.
Figure A0081406201781
步骤A的酯用在水和二噁烷中的混合物中的KOH皂化转化为相应的酸。得到的酸使用实施例13部分B、C、D和E中所述的方法转化为标题化合物。
                       实施例290
使用实施例14中所述的方法由实施例289标题化合物制备该化合物。
                       实施例291A.
向4-硝基肉桂酯乙酯(0.5g，2.2mmol)和环戊二烯(0.17g，2.7mmol)在甲苯(20ml)中的溶液中在-78℃加入1M二乙基氯化铝(2.6ml，2.6mmol)在己烷中的溶液。得到的溶液在-78℃下搅拌1.5小时，温热到室温，搅拌12小时。溶液用1N氢氧化钠溶液洗涤，干燥(硫酸镁)和浓缩。残余物用硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷/1∶4)得到所需产物(0.39g)，为2种异构体的4∶1混合物。B.
Figure A0081406201791
步骤A的酯用在水和二噁烷中的混合物中的KOH皂化转化为相应的酸。得到的酸使用实施例13部分B、C、D和E中所述的方法转化为标题化合物。
                      实施例292
使用实施例14中所述的方法由实施例291标题化合物制备该化合物。
根据上述实施例234所述的方法，制备如下实施例293-304化合物。
Figure A0081406201801
Figure A0081406201821
根据上述实施例252所述的方法制备如下实施例305-314化合物。
Figure A0081406201822
Figure A0081406201831
以类似于实施例252的制备方法所述的方法制备如下实施例。
Figure A0081406201842
Figure A0081406201861
Figure A0081406201871
以类似于实施例174的制备方法所述的方法制备如下实施例。
                           实施例345A.
将氢化钠(270mg，60％，7mmol)加入叔丁基氰基乙酸酯(850mg，6mmol)在THF(20ml)中的溶液中。在搅拌15分钟后，加入实施例252步骤A的固体哌啶(1.0g，2.8mmol)，溶液在60℃下加热2。加入附加的由1.7g(12mmol)叔丁基氰基乙酸酯和560mg的60％NaH(14mmol)制备的在THF(30ml)中的叔丁基氰乙酸酯阴离子，温度增加到85℃。溶液在该温度下再搅拌24小时。溶液中和至pH7，用乙酸乙酯提取。合并的乙酸乙酯提取物用硫酸镁干燥并浓缩。得到的粗残余物溶解在30mlTFA中，在60℃下加热30分钟。减压浓缩反应混合物，随后在硅胶上快速色谱(10/1/0.1二氯甲烷/甲醇/NH4OH)纯化得到200mg标题化合物，随后是400mg实施例346部分A的标题化合物。B.
上述部分A的标题化合物(180mg)根据实施例234所述的方法与3-氯-4-氟苯基硼酸偶合，用制备HPLC纯化(条件如实施例1所述)后得到66mg标题化合物TFA盐，MS m/z 411(M+H)+。
                      实施例346A.
用上述实施例345部分A中所述的相同方法得到标题化合物。B.
上述部分A的标题化合物(400mg)根据实施例234所述的方法与3-氯-4-氟苯基硼酸偶合，用制备HPLC纯化(条件如实施例1所述)后得到287mg标题化合物TFA盐，MS m/z 485(M+H)+。
                     实施例347
Figure A0081406201931
实施例346的标题化合物(35mg)用5ml的6M盐酸处理，得到的溶夜回流加热24小时。反应混合物减压浓缩，随后用制备HPLC(条件如实施例1所述)得到25mg标题化合物TFA盐，MS m/z 386(M+H)+。
                         实施例348
Figure A0081406201932
实施例345的标题化合物(15mg)用含水甲醇中的过量氢氧化钠处理。得到的混合物回流加热24小时。反应混合物如实施例1所述用制备HPLC纯化得到7mg标题化合物TFA盐。
                    1H NMR(400MHz，CD3OD)8.72(s，1)，8.26(s，1)，8.21(s，1)，7.74(d，1，J＝6.7)，7.48(m，2)，4.46(br d，2，J＝13)，3.37(s，2)，3.16(m，3)，2.34(s，3)，1.85(m，4).
根据上述实施例234所述的方法制备如下实施例。
Figure A0081406201941

Claims (62)

1.如下结构的化合物：其中n是1-5的整数；
X是N或C-R5，其中R5是H、卤素、烯基、炔基、烷氧基、烷基、芳基或杂芳基；
Z是杂芳基；
R1是H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、(烷基或芳基)3Si(其中每个烷基或芳基是独立的)、环烷基、环烯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基烷基氨基、芳基、芳基烷基、芳基氨基、芳氧基、环杂烷基、环杂烷基烷基、杂芳基、杂芳基氨基、杂芳基氧基、芳硫基、芳基亚硫酰基、芳基磺酰基、硫基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、杂芳基硫基、杂芳基亚硫酰基、杂芳基磺酰基、卤素、卤代烷基、多卤代烷基、多卤代烷氧基、氨基硫基、氨基亚硫酰基、氨基磺酰基、烷基磺酰氨基、烯基磺酰基氨基、炔基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、羟基、酰基、羧基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基、芳基羰基氧基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氧基、杂芳基羰基氨基、氰基、硝基、烯基羰基氨基、炔基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烯基氨基羰基氨基、炔基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基、杂芳基氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烯氧基羰基氨基、炔氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、杂芳基氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氧基、烷氧基羰基氨基、1，1-(烷氧基或芳氧基)2烷基(其中两个芳基或烷基取代基可以是独立定义的或彼此连接以形成环)、S(O)2R6R7、-NR6(C＝NR7)烷基、NR6(C＝NR7)烯基、NR6(C＝NR7)炔基、-NR6(C＝R7)杂芳基、-NR8(C＝NCN)-氨基、
Figure A0081406200031
吡啶-N-氧化物、(其中Q是O或H2，和n’是0，1，2或3)或
Figure A0081406200033
四唑基、吡唑基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、咪唑、噁唑或三唑；-PO(R13)(R14)，(其中R13和R14分别是烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、环杂烷基、环杂烷基烷基、环杂烷氧基或环杂烷基烷氧基)；
R6、R7、R8、R8a和R9分别是H、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基或环杂烷基；
R1基团可选择性地被1-5个取代基取代；
R2、R3和R4是相同或不同的，分别是上述R1的任何基团和可以选择性地包括1-5个取代基，它们可相同或不同；
包括其可药用的盐，前药和所有立体异构体；其前提是，当X是N，n＝4，和Z是连接在环的4位上的咪唑-4-基或5-烷基咪唑-4-基时，则R1不是苯基或取代的苯基。
2.权利要求1的化合物，其中Z是含有1-4个杂原子的杂芳基，杂原子的至少一个是氮原子，杂芳基通过可获得的氮或碳原子连接分子的其余部分。
3.权利要求1的化合物，其中R1、R2、R3和R4的至少一个是芳基或杂芳基。
4.权利要求1的化合物，其中X是N。
5.权利要求1的化合物，其中X是C-R5。
6.权利要求1的化合物，其中Z是咪唑、氨基咪唑、烷基咪唑、烷硫基咪唑、烷硫基(氨基)咪唑、氨基(烷基)咪唑、噁唑、(链烷酰氨基)咪唑、噻唑、苯并咪唑、氨基噻唑、氨基噁唑、氨基噁二唑、二烷基咪唑、烷基(链烷酰氨基)咪唑、烷基(氨基)咪唑、芳基氨基羰基氨基(烷基)咪唑、烷氧羰基氨基(烷基)咪唑、烷基羰基氨基(烷基)咪唑、氨基三唑或二氨基嘧啶。
7.权利要求1的化合物，其中R1是芳基或杂芳基。
8.权利要求1的化合物，其中R1基团可被1-5个如下基团取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、(烷基或芳基)3Si(其中每个烷基或芳基是独立的)、环烷基、环烯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基烷基氨基、芳基、芳基烷基、芳基氨基、芳氧基、环杂烷基、环杂烷基烷基、杂芳基、杂芳基氨基、杂芳基氧基、芳硫基、芳基亚硫酰基、芳基磺酰基、硫基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、杂芳基硫基、杂芳基亚硫酰基、杂芳基磺酰基、卤素、卤代烷基、多卤代烷基，例如CF3和CF3CH2、多卤代烷氧基，例如CF3O和CF3CH2O、氨基硫基、氨基亚硫酰基、氨基磺酰基、烷基磺酰氨基、烯基磺酰基氨基、炔基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、羟基、酰基、羧基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基、芳基羰基氧基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氧基、杂芳基羰基氨基、氰基、硝基、烯基羰基氨基、炔基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烯基氨基羰基氨基、炔基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基、杂芳基氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烯氧基羰基氨基、炔氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、杂芳基氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氧基、1，1-(烷氧基或芳氧基)2烷基(其中两个芳基或烷基取代基可以是独立定义的或彼此连接以形成环，例如1，3-二噁烷或1，3-二氧戊环)、S(O)2R6R7、-NR6(C＝NR7)烷基、NR6(C＝NR7)烯基、NR6(C＝NR7)炔基、
Figure A0081406200051
-NR6(C＝R7)杂芳基、-NR8(C＝NCN)-氨基、吡啶-N-氧化物、
Figure A0081406200052
(其中Q是O或H2，和n’是0，1，2或3)或四唑基、吡唑基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、咪唑、噁唑或三唑；-PO(R13)(R14)，(其中R13和R14分别是烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、环杂烷基、环杂烷基烷基、环杂烷氧基或环杂烷基烷氧基)；
R6、R7、R8、R8a和R9分别是H、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基或环杂烷基，它们可以是彼此相同或不同的，可以与基团R1相同或不同。
9.权利要求1的化合物，其中R1被一个或5个如下取代基取代：烷基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、杂芳基、卤代、芳基、环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、胍基、硝基、环杂烷基、芳氧基羰基氨基、杂芳基氧基羰基氨基、脲基(其中脲基氮可以被烷基、芳基或杂芳基取代)、杂环羰基氨基(其中杂环基以氮或碳原子连接于羰基)、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、其中J是：CHR23， 或
Figure A0081406200063
R23、R24和R25是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或环烷基烷基；
R20、R21、R22分别是H、卤代、烷基、烯基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳烷基、烷基巯基、芳基巯基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代烷基；和这些优选的取代基可直接连接于R1或以在开放位置经亚烷基链连接，它们可以是彼此相同或不同的，可以与基团R1相同或不同。
10.权利要求1的化合物，其中Z是咪唑、氨基咪唑、烷基咪唑、烷硫基咪唑、烷硫基(氨基)咪唑、氨基(烷基)咪唑或(乙酰氨基)咪唑。
11.权利要求1的化合物，其具有下式：
Figure A0081406200064
12.权利要求1的化合物，其具有下式：
Figure A0081406200065
13.权利要求7的化合物，其中R1是芳基或杂芳基，n是1或4。
14.权利要求1的化合物，其中部分：
Figure A0081406200071
是
Figure A0081406200072
15.权利要求1的化合物，其中R2和R3分别是H、低级烷基、低级烷氧基或芳基，和R4和R5是H。
16.权利要求1的化合物，其中n是1或4。
17.权利要求1的化合物，其中n是4，R2和R3分别是H或低级烷基，和R4和R5是H和R1是芳基或杂芳基。
18.权利要求1的化合物，其中R1是苯基、取代的苯基或杂芳基。
19.权利要求1的化合物，其中R1是苯基、卤代苯基、二卤代苯基、烷基苯基、硝基苯基、二烷氧基苯基、烷氧基(卤代)苯基、烷氧基苯基、卤代(硝基)苯基、三氟甲基苯基、联苯基、杂芳基苯基、环杂烷基苯基、烷硫基苯基、三烷氧基苯基或卤代(二烷氧基)苯基、苯基烷基、
Figure A0081406200073
20.权利要求1的化合物，其中R1、R2、R3和/R4可与和它们相连的N原子和/或碳一起连接形成非芳环。
21.权利要求11的化合物，其中是
22.权利要求1的化合物，其中
Figure A0081406200083
或
23.权利要求1的化合物，其中n是1，X是CH，R2和R3分别是低级烷基或H。
24.权利要求1的化合物，其中
Figure A0081406200086
是
Figure A0081406200087
或
Figure A0081406200088
25.权利要求1的化合物，具有如下结构：     
Figure A0081406200093
                        (R31＝烷基，卤代烷基，
                           芳基，杂芳基)     
Figure A0081406200096
                      (R26＝卤代、烷基、芳基、
                         杂芳基，氰基或硝基)
                           (Ar＝芳基或杂芳基)，
Figure A0081406200097
  
Figure A0081406200098
  
                          (R27＝烷基或芳基)              (R28＝烷基、芳基或杂芳基)
                                                          R29＝烷基、芳基或杂芳基)  
                                                           (R30＝烷基或卤代)，
Figure A00814062000912
   (Nu＝alkyl-O，烷基NH，(烷基)2N，烷基-S或烷基)，
26.权利要求1的化合物，其中R1是4-溴苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、3，5-二甲氧基苯基、4-甲基苯基、2，4-二氯苯基、3-硝基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2，5-二甲基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，3-二甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-联苯基、2-溴-4，5-二甲氧基苯基、4-甲硫基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-氟苯基、2-氯-3，4-二甲氧基苯基、4-硝基苯基、苄基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-溴-4-氟苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、3-氯-4-硝基苯基、2-氟-4-溴苯基、3-乙氧基苯基、3-三氟甲基苯基、3，5-二氟苯基、3，5-二氯苯基、3，5-双三氟甲基苯基、4-氟苯基、3-三氟苯基、3-(N-吡咯基)苯基、3-(N-吡咯烷基)苯基、3-(N-吡咯啉基)苯基、3-(N-咪唑基)苯基、苯基四唑、1-(2，4-二卤代-5-烷氧基苯基)四唑-5-基、烷基苯基四唑、卤代苯基四唑、1-(2-烷氧基-5-卤代苯基)四唑-5-基、1-(3-烷基-4-卤代苯基)四唑-5-基、烷氧基苯基四唑、烷基(卤代)苯基四唑、烷氧基(卤代)苯基四唑、烷氧基(烷基)(卤代)苯基四唑、苯基-烷基-吡唑、烷氧基苯基-烷基-吡唑、卤代苯基-烷基-吡唑、烷基(卤代)苯基-烷基-吡唑、烷基苯基-烷基-吡唑、烷氧基(卤代)苯基-烷基-吡唑、烷氧基(烷基)苯基-烷基-吡唑、二卤代苯基-烷基-吡唑、二烷基苯基-烷基-吡唑、烷氧基苯基-烷基-吡唑、卤代苯基-卤代烷基-吡唑、烷氧基苯基(烷基)(卤代)吡唑、苯基嘧啶、苯基(卤代)嘧啶、二苯基嘧啶、卤代苯基(卤代)嘧啶、二卤代嘧啶、二苯基(卤代)嘧啶、卤代(苯基)嘧啶、二烷基(卤代)嘧啶、二卤代苯基嘧啶、烷基苯基嘧啶、烷氧基苯基嘧啶、烷基苯基(烷氧基)嘧啶、二烷基苯基(烷氧基)嘧啶、烷基(卤代)苯基(烷氧基)嘧啶、烷氧基(卤代)苯基(烷氧基)嘧啶、二卤代苯基(二烷基氨基)嘧啶、杂芳基(二卤代苯基)嘧啶、卤代苯基嘧啶、烷氧基(苯基)嘧啶、卤代烷氧基苯基嘧啶、苯氧基(苯基)嘧啶、杂芳基(苯基)嘧啶、二烷氧基苯基嘧啶、二烷基苯基嘧啶、环杂烷基(苯基)嘧啶、烷氧基(卤代)苯基嘧啶、环杂烷基(二卤代苯基)嘧啶、卤代苯基(烷氧基)嘧啶、烷基(卤代)苯基嘧啶、硝基苯基嘧啶、二卤代苯基(烷氧基)嘧啶、羧基苯基嘧啶、烷基羰基苯基嘧啶、萘基嘧啶、烷硫基苯基嘧啶、苯基吡啶、卤代苯基吡啶、烷基(卤代)苯基吡啶、二卤代苯基吡啶、卤代烷氧基苯基吡啶、烷基(卤代苯基)三唑、烷基(卤代)苯基-(烷基)-三唑、烷基咪唑并吡啶、苯基咪唑并吡啶、卤代苯基咪唑并吡啶、二卤代苯基咪唑并吡啶、烷氧基苯基咪唑并吡啶。
27.权利要求1的化合物，其中X是CH或N；n是1或4；R2是CH3或H；R3是CH3或H；R4是H；R1是3-氯苯基、3，5-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、2，3-二氢苯并呋喃-4-基、3-甲基-4-氟苯基、3-苯基-4-氟苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、2-甲氧基-5-氯苯基、3-氯-5-甲氧基苯基、3-乙基-4-氟苯基、1-苯基四唑-5-基、3-(2-氟苯基羰基氨基)吡啶-2-基、1-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)四唑-5-基、1-(3-氯苯基)四唑-5-基、1-(3-氯-4-甲基)四唑-5-基、1-(3-甲基苯基)四唑-5-基、1-(2-氯苯基)四唑-5-基、1-(2-甲氧基-5-氯)四唑-5-基、2-(丙基羰基氨基)苯基、1-(3-甲基-4-氯苯基)四唑-5-基、1-(2-甲氧基-5-氯苯基)四唑-5-基、1-(3-甲氧基苯基)四唑-5-基、1-(2-甲氧基-5-氯苯基)四唑-5-基、1-(3-氯苯基)-3-甲基吡唑-5-基、1-(3-氟苯基)-3-甲基吡唑-5-基、1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基吡唑-5-基、1-(3，5-二氯苯基)-3-甲基吡唑-5-基、1-(3-氯苯基)-3-乙基吡唑-5-基、1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-甲基吡唑-5-基、1-(2，4-二甲基苯基)-3-甲基吡唑-5-基、1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基吡唑-5-基、1-(3-三氟甲基苯基)-3-甲基吡唑-5-基、1-(3-氯苯基)-3-三氟甲基吡唑-5-基、1-(3-甲基苯基)-3-甲基吡唑-5-基、1-(3-氯苯基)-3-乙基吡唑-5-基、5-(3-氯-4-三氟甲基苯基)嘧啶-4-基、5-(2-氯苯基)嘧啶-4-基、5-(3-甲基苯基)嘧啶-4-基、5-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-4-基、5-(2，4-二氯苯基)嘧啶-4-基、5-(2，5-二甲基苯基)嘧啶-4-基、5-(3，4-二氯苯基)嘧啶-4-基、5-(2，3-二甲基苯基)嘧啶-4-基、5-(2-甲氧基-5-氯苯基)嘧啶-4-基、5-(2-甲氧基-5-氟苯基)嘧啶-4-基、5-(3-甲基-4-氟苯基)嘧啶-4-基、3-(3-甲基-4-氟苯基)吡啶-2-基、3-(3-氟-4-氟苯基)吡啶-2-基、3-(3-三氟甲氧基苯基)吡啶-2-基、5-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基、5-(3-氯-4-氟苯基)-2-二甲基氨基-嘧啶-4-基、5-(3-氯-4-氟苯基)-2-吗啉基-嘧啶-4-基、1-(3-氯苯基)-3-甲基三唑-5-基、1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-甲基三唑-5-基、5-(2，5-二氯苯基)嘧啶-4-基、5-(3-氯苯基)嘧啶-4-基、5-(3-三氟甲氧基苯基)嘧啶-4-基、5-(2-氯苯基)-2-甲氧基嘧啶-4-基、5-(3-氯苯基)-2-甲氧基嘧啶-4-基、5-(3-三氟甲基苯基)-2-甲氧基嘧啶-4-基、5-(2，4-二氯苯基)-2-甲氧基嘧啶-4-基、5-(3-甲基苯基)-2-甲氧基嘧啶-4-基、5-(2，5-二甲基苯基)-2-甲氧基嘧啶-4-基、或5-(3-甲基-4-氟苯基)-2-甲氧基嘧啶-4-基；
Z是2-氨基-5-甲基-咪唑-4-基、2，5-二甲基咪唑-4-基、2-氨基-5-乙基-咪唑-4-基、2-氨基-5-异丙基-咪唑-4-基、2-氨基羰基氨基-5-甲基-咪唑-4-基、5-甲基-咪唑-4-基、咪唑-4-基或4-甲基咪唑-5-基。
28.权利要求1的化合物，具有如下结构：  
                                           手性，
Figure A0081406200123
  
Figure A0081406200124
手性，
Figure A0081406200125
   手性，                                       手性，
Figure A0081406200141
Figure A0081406200151
Figure A0081406200161
Figure A0081406200171
Figure A0081406200191
Figure A0081406200211
Figure A0081406200231
Figure A0081406200241
Figure A0081406200251
Figure A0081406200261
Figure A0081406200271
Figure A0081406200301
Figure A0081406200311
29.权利要求1的化合物，具有如下结构：
Figure A0081406200351
Figure A0081406200371
Figure A0081406200391
30.权利要求1的化合物，具有如下结构：
31.药物组合物，其含有权利要求1的化合物和可药用的载体。
32.预防或治疗在心肌局部缺血、高血压、心绞痛、心律失常、reperfusion损伤、心肌坏死、心脏机能障碍、LDL-胆固醇、肾病或心衰竭时细胞内酸中毒引起的疾病的方法，包括向需要治疗的哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
33.预防或治疗心肌局部缺血的方法，包括向需要治疗的哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
34.预防或治疗局部缺血症状的方法，包括向需要治疗的哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
35.预防或治疗外周血管疾病的方法，包括向需要治疗的哺乳动物给药治疗有效量的是权利要求1的化合物的抗局部缺血药。
36.预防或治疗下肢局部缺血的方法，包括向需要治疗的哺乳动物给药治疗有效量的是权利要求1的化合物的抗局部缺血药。
37.权利要求34的方法，其中末稍血管疾病是局部缺血症状。
38.权利要求33的方法，其中局部缺血症状是下肢局部缺血。
39.权利要求33的方法，其中局部缺血症状是外周动脉粥样硬化疾病。
40.权利要求36的方法，其中外周动脉粥样硬化疾病包括间歇性跛行。
41.权利要求34的方法，其中外周血管疾病是雷诺氏病或勒里施氏综合征。
42.减轻下肢或臀区域由于动脉机能不全产生的疼痛、感觉异常或不舒症状的方法，其中症状由步行开始或恶化，其包括向需要治疗的哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
43.预防或治疗间歇性跛行的方法，其包括向需要治疗的患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
44.药物组合，其含有与组织纤溶酶原活化剂(天然或重组的)、链激酶、瑞替普酶、activase、lanoteplase、尿激酶、prourokinase、甲氧基苯化链激酶纤溶酶原活化剂配合物(ASPAC)或动物涎腺纤溶酶原活化剂结合的权利要求1的化合物。
45.药物组合，含有与血小板聚集抑制剂、α-2-抗纤维蛋白溶酶抑制剂、血栓烷受体拮抗剂、似态前列腺环素、磷酸二脂酶(PDE)抑制剂、血栓烷A合成酶抑制剂、血清素-2-受体拮抗剂、纤维蛋白原受体拮抗剂、阿司匹林、降血脂药、抗糖尿病药、抗高血压药、β-肾上腺素能激动剂、抗抗胆硷能药或消炎cortiocosteroid或消炎药或抗心律失常药和/或抗骨质疏松药结合的权利要求1的化合物。
46.权利要求45的药物组合，其中血小板聚集抑制剂是氯吡格雷、噻氯匹定或CS-747或ifetroban或阿斯匹林。
47.权利要求45的药物组合，其中抗高血压药是omapatrilat、gemopatrilat、赖诺普利、福辛普利、irbesartan、氯沙坦、缬沙坦、卡维地洛或氨氯地平besylate。
48.权利要求45的药物组合，其中β-肾上腺素能激动剂是沙丁胺醇、特布他林、福莫特罗、非诺特罗、沙美特罗、比托特罗或pilbuterol，和消炎药是倍氯米松、氟羟泼尼松龙、氟尼缩松、地塞米松、布地奈德、氟替卡松、松色甘酸、奈多罗米、茶硷、齐留通、zafirlukast、monteleukast和普仑司特。
49.权利要求45的药物组合，其中降血脂药是普伐他汀、洛伐他汀、西伐他汀、atorvastatin、氟伐他停、cerivastatin、AZ4522或itavastatin。
50.药物组合，其含有权利要求1的化合物和降低血脂药、抗血小板药、治肥胖病药、抗高血压药、血小板聚集抑制剂和/或抗骨质疏松药。
51.权利要求50的药物组合，含有所述化合物和抗血小板药。
52.权利要求51的药物组合，其中抗血小板药是1，2，3或多种双胍、磺酰脲、糖甙酶抑制剂、PPARγ激动剂、PPARα/γ双重激动剂、SGLT2抑制剂、DP4抑制剂、aP2抑制剂、胰岛素致敏剂、高血糖素类肽-1(GLP-1)、胰岛素和/或氯茴苯酸。
53.权利要求52的组合，其中抗血小板药是1，2，3或多种甲福明、格列本脲、格列美脲、glipyride、格列吡嗪、氯磺丙脲、格列齐特、阿卡波糖、米格列醇、吡格列酮、曲格列酮、rosiglitazone、胰岛素、G1-262570、isaglitazone、JTT-501、NN-2344、L895645、YM-440、R-119702、AJ9677、瑞格列奈、nateglinide、KAD1129、A-HO39242、GW-409544、KRP297、AC2993、LY315902、P32/98和/或NVP-DPP-728A。
54.权利要求52的组合，其中化合物以与抗血小板药的重量比为约0.001-约100∶1存在。
55.权利要求51的组合，其中治肥胖病药是β3肾上腺素能激动剂、脂酶抑制剂、血清素(和多巴胺)再摄入抑制剂、甲状腺受体β化合物、aP2抑制剂和/或食欲抑制药。
56.权利要求55的组合，其中治肥胖病药是奥利司他、ATL-962。AJ9677、L750355、CP331648、西布曲明、托吡酯、axokine、右旋苯丙胺、芬特明、苯基丙醇胺和/或马吲哚。
57.权利要求51的组合，其中血脂降低药是MTP抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、fibricacid衍生物、LDL受体活性上调节剂、脂氧合酶抑制剂或ACTA抑制剂。
58.权利要求57的组合，其中血脂降低药是普伐他汀、洛伐他汀、西伐他汀、atorvastatin、cerivastatin、氟伐他停、itavastatin和visastatin、非诺贝特、吉非贝奇、氯贝特、avasimibe、TS-962、MD-700、cholestagel、烟酸和/或LY295427。
59.权利要求57的组合，其中化合物以与血脂降低药的重量比为约0.001∶1-约100∶1存在。
60.权利要求50的组合，其中抗高血压药是ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、NEP/ACE抑制剂、钙通道阻滞剂和/或β-肾上腺素能阻滞剂。
61.权利要求60的组合，其中抗高血压药是ACE抑制剂，它是卡托普利、福辛普利、依那普利、赖诺普利、喹那普利、贝那普利、fentiapril、雷米普利或莫西普利；
NEP/ACE抑制剂是omapatrilat，[S-(R*，R*)]-六氢-6-[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-2，2-二甲基-7-氧代-1H-吖庚因-1-乙酸(gemopatrilat)或CGS30440；
血管紧张素I I受体拮抗剂，它是irbesartan，氯沙坦，缬沙坦；
氨氯地平besylate，哌唑嗪盐酸盐、维拉帕尔、硝苯地平、纳多洛尔、普萘洛尔、卡维地洛或可乐定盐酸盐。
62.权利要求50的组合，其中血小板聚集抑制剂是氯吡格雷、噻氯匹定、双嘧达莫或ifetroban。
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