ES2254236T3 - Inhibidores heterociclicos de intercambio sodio/proton y procedimiento. - Google Patents
Inhibidores heterociclicos de intercambio sodio/proton y procedimiento.Info
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Abstract
Un compuesto que tiene la estructura (Ver fórmulas) Z es un grupo heteroarilo que opcionalmente tiene 1 a 4 substituyentes, estando el grupo heteroarilo seleccionado entre el grupo formado por imidazol, oxazol, tiazol, 1, 2, 3-triazol, , 1, 2, 41, 2, 4-triazol, o pirazol; o Z es aminoxadiazol o diaminopirimidina; R1 es heteroarilo; y R1 puede estar opcionalmente substituido con desde uno hasta cinco substituyentes; R2 y R3 son independientemente H, alquilo inferior, alcoxi inferior, heteroarilo o arilo; y R4 es hidrógeno; incluyendo las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, y todos los estereoisómeros de los mismos.
Description
Inhibidores heterocíclicos de intercambio
sodio/protón y procedimiento.
La presente invención se refiere a compuestos
heterocíclicos que son inhibidores del intercambio sodio/protón
(NHE) y son útiles como agentes antianginosos y agentes
cardioprotectores.
De acuerdo con la presente invención, se
proporcionan nuevos derivados heterocíclicos que son inhibidores
del intercambio sodio/protón (NHE) y tienen la estructura I, tal
como se define en la Reivindicación 1, incluyendo sales aceptables
farmacéuticamente aceptables de los mismos y todos los
estereoisómeros de los mismos.
El grupo A
es una de las estructuras
siguientes:
De acuerdo con ello, los compuestos de la fórmula
I de la invención tienen las fórmulas estructurales siguientes:
con n =
4.
Se prefiere que al menos uno de R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} sea arilo o heteroarilo, con R^{1} siendo
heteroarilo.
Z es preferiblemente imidazol, aminoimidazol,
alquilimidazol, alquitioimidazol,
alquiltio(amino)imidazol,
amino(alquil)imidazol, (alcanoilamino)imidazol,
oxazol, tiazol, bencimidazol, aminotiazol, aminooxazol,
aminooxadiazol, dialquilimidazol,
alquil(alcanoilamino)imidazol,
alquil(amino)imidazol,
arilaminocarbonilamino(alquil)imidazol,
alcoxicarbonilamino(alquil)imidazol,
alquilcarbonilamino(alquil)imidazol, aminotriazol, o
diaminopirimidina, Z es más preferiblemente imidazol, aminoimidazol,
alquilimidazol, dialquilimidazol, alquiltioimidazol,
alquiltio(amino)imidazol,
amino(alquil)imidazol y (acetilamino)imidazol;
R^{2} y R^{3} son independientemente H, alquilo inferior, alcoxi
inferior, heteroarilo, o arilo; más preferiblemente R^{2} y
R^{3} son independientemente H, alquilo inferior, arilo, y
heteroarilo; y R^{4} es H; y R^{1} es heteroarilo tal como
arilheteroarilo, 2,3-dihidrobenzofurano,
Los ejemplos preferidos de grupos R^{1}
incluyen 3-(N-pirrolil)fenilo,
3-(N-pirrolidinil)fenilo,
3-(N-pirazolinil)fenilo,
3-(N-imidazolil)fenilo, feniltetrazol,
1-(2,4-dihalo-5-alcoxifenil)tetrazol-5-ilo,
alquilfeniltetrazol, halofeniltetrazol,
1-(2-alcoxi-5-halofenil)tetrazol-5-ilo,
1-(3-alquil-4-halofenil)tetrazol-5-ilo,
alcoxifeniltetrazol, alquil(halo)feniltetrazol,
alcoxi(halo)feniltetrazol,
alcoxi(alquil)(halo)feniltetrazol,
fenil-alquil-pirazol,
alcoxifenil-alquil-pirazol,
halofenil-alquil-pirazol,
alquil(halo)fenil-alquil-pirazol,
alquilfenil-alquil-pirazol,
alcoxi(halo)fenil-alquil-pirazol,
alcoxi(alquil)fenil-alquil-pirazol,
dihalofenil-alquil-pirazol,
dialquilfenil-alquil-pirazol,
alcoxifenil-alquil-pirazol,
halofenil-haloalquilpirazol,
alcoxifenil(alquil)(halo)pirazol, fenilpirimidina,
fenil(halo)pirimidina, difenilpirimidina,
halofenil(halo)pirimidina, dihalopirimidina,
difenil(halo)pirimidina,
halo(fenil)pirimidina,
dialquil(halo)pirimidina, dihalofenilpirimidina,
alquilfenilpirimidina, alcoxifenilpirimidina,
alquilfenil(alcoxi)pirimidina,
dialquilfenil(alcoxi)pirimidina,
alquil(halo)fenil(alcoxi)pirimidina,
alcoxi(halo)fenil(alcoxi)pirimidina,
dihalofenil(dialquilamino)pirimidina,
heteroaril(dihalofenil)pirimidina,
halofenilpirimidina, alcoxi(fenil)pirimidina,
haloalcoxifenilpirimidina, fenoxi(fenil)pirimidina,
heteroaril(fenil)pirimidina, dialcoxifenilpirimidina,
dialquilfenilpirimidina,
cicloheteroalquil(fenil)pirimidina,
alcoxi(halo)fenilpirimidina,
cicloheteroalquil(dihalofenil)pirimidina,
halofenil(alcoxi)pirimidina,
alquil(halo)fenilpirimidina, nitrofenilpirimidina,
dihalofenil(alcoxi)pirimidina, carboxifenilpirimidina,
alquilcarbonilfenilpirimidina, naftilpirimidina,
alquiltiofenilpirimidina, fenilpiridina, halofenilpiridina,
alquil(halo)fenilpiridina, dihalofenilpiridina,
haloalcoxifenilpiridina, alquil(halofenil)triazol,
alquil(halo)fenil-(alquil)-triazol,
alquilimidazopiridina
fenilimidazopiridina,
halofenilimidazopiridina, dihalofenilimidazopiridina, y
alcoxifenilimidazopiridina.
Los ejemplos específicos de grupos R^{1}
incluyen
2,3-dihidrobenzofuran-4-ilo,
1-feniltetrazol-5-ilo,
3-(2-fluorofenilcarbonilamino)piridin-2-ilo,
1-(2,4-dicloro-5-metoxifenil)tetrazol-5-ilo,
1-(3-clorofenil)tetrazol-5-ilo,
1-(3-cloro-4-metil)tetrazol-5-ilo,
1-(3-metilfenil)tetrazol-5-ilo,
1-(2-clorofenil)tetrazol-5-ilo,
1-(2-metoxi-5-cloro)tetrazol-5-ilo,
1-(3-metil-4-clorofenil)tetrazol-5-ilo,
1-(2-metoxi-5-clorofenil)tetrazol-5-ilo,
1-(3-metoxifenil)tetrazol-5-ilo,
1-(2-metoxi-5-clorofenil)tetrazol-5-ilo,
1-(3-clorofenil)-3-metilpirazol-5-ilo,
1-(3-fluorofenil)-3-metilpirazol-5-ilo,
1-(3-metoxifenil)-3-metilpirazol-5-ilo,
1-(3,5-diclorofenil)-3-metilpirazol-5-ilo,
1-(3-clorofenil)-3-etilpirazol-5-ilo,
1-(3-cloro-4-metilfenil)-3-metilpirazol-5-ilo,
1-(2,4-dimetilfenil)-3-metilpirazol-5-ilo,
1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-metilpirazol-5-ilo,
1-(3-trifluorometilfenil)-3-metilpirazol-5-ilo,
1-(3-clorofenil)-3-trifluorometilpirazol-5-ilo,
1-(3-metilfenil)-3-metilpirazol-5-ilo,
1-(3-clorofenil)-3-etilpirazol-5-ilo,
5-(3-cloro-4-fluorofenil)pirimidin-4-ilo,
5-(2-clorofenil)pirimidin-4-ilo,
5-(3-metilfenil)pirimidin-4-ilo,
5-(3-trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilo,
5-(2,4-diclorofenil)pirimidin-4-ilo,
5-(2,5-dimetilfenil)pirimidin-4-ilo,
5-(3,4-diclorofenil)pirimidin-4-ilo,
5-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-ilo,
5-(2-metoxi-5-clorofenil)pirimidin-4-ilo,
5-(2-metoxi-5-fluorofenil)pirimidin-4-ilo,
5-(3-metil-4-fluorofenil)pirimidin-4-ilo,
3-(3-metil-4-fluorofenil)piridin-2-ilo,
3-(3-cloro-4-fluorofenil)piridin-2-ilo,
3-(3-trifluorometoxifenil)piridin-2-ilo,
5-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metoxi-pirimidin-4-ilo,
5-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-dimetilamino-pirimidin-4-ilo,
5-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-morfolinil-pirimidin-4-ilo,
1-(3-clorofenil)-3-metiltriazol-5-ilo,
1-(3-cloro-4-metilfenil)-3-metiltriazol-5-ilo,
5-(2,5-diclorofenil)pirimidin-4-ilo,
5-(3-clorofenil)pirimidin-4-ilo,
5-(3-trifluorometoxifenil)pirimidin-4-ilo,
5-(2-clorofenil)-2-metoxipirimidin-4-ilo,
5-(3-clorofenil)-2-metoxipirimidin-4-ilo,
5-(3-trifluorometilfenil)-2-metoxipirimidin-4-ilo,
5-(2,4-diclorofenil)-2-metoxipirimidin-4-ilo,
5-(3-metilfenil)-2-metoxipirimidin-4-ilo,
5-(2,5-dimetilfenil)-2-metoxipirimidin-4-ilo,
5-(3-metil-4-fluorofenil)-2-metoxipirimidin-4-ilo.
Los ejemplos específicos preferidos de grupos Z
incluyen
2-amino-5-metil-imidazol-4-ilo,
2,5-dimetilimidazol-4-ilo,
2-amino-5-etil-imidazol-4-ilo,
2-amino-5-isopropil-imidazol-4-ilo,
2-aminocarbonilamino-5-metil-imidazol-4-ilo,
5-metil-imidazol-4-ilo,
imidazol-4-ilo, ó
4-metilimidazol-5-ilo.
Además, de acuerdo con la presente invención, el
compuesto de la fórmula I se usa para la fabricación de un
medicamento para la prevención, inhibición o tratamiento de angina
(estable o inestable), disfunción cardíaca, necrosis miocárdica, y
arritmia. El compuesto de la fórmula I es para ser administrado en
una cantidad eficaz terapéuticamente que inhiba el intercambio
sodio/protón.
Las definiciones siguientes se aplican a los
términos tal como se usan a lo largo de esta memoria descriptiva,
salvo que de otra forma se limiten en casos específicos.
Salvo que se indique lo contrario, el término
"alquilo inferior", "alquilo" o "alc" tal como aquí
se usa solo o como parte de otro grupo, incluye hidrocarburos tanto
de cadena recta como ramificada, conteniendo 1 a 40 carbonos,
preferiblemente 1 a 20 carbonos, más preferiblemente 1 a 12
carbonos, en la cadena normal, tal como metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo,
hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo,
octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo,
undecilo, dodecilo, los diveros isómeros de cadena ramificada
adicionales de los mismos, y similares, así como grupos tales como
los que incluyen 1 a 4 substituyentes, los cuales pueden ser
cualquiera de los R^{1} o de los substituyentes R^{1} tal como
se han establecido aquí.
Salvo que se indique lo contrario, el término
"cicloalquilo" tal como aquí se usa solo o como parte de otro
grupo, incluye grupos hidrocarburo cíclicos saturados o parcialmente
insaturados (conteniendo 1 ó 2 dobles enlaces) que contienen 1 a 3
anillos, incluyendo monocicloalquilo, bicicloalquilo y
tricicloalquilo, conteniendo un total de 3 a 20 carbonos que forman
los anillos, preferiblemente de 4 a 12 carbonos, que forman el
anillo y, el cual, puede estar fusionado a un anillo aromático tal
como se describe para arilo, el cual incluye ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
pudiendo estar cualquiera de dichos
grupos opcionalmente substituido con 1 a 4 substituyentes, los
cuales pueden ser cualquiera de los grupos R^{1}, o los grupos
substituyentes R^{1} tal como se han establecido
aquí.
El término "cicloalquenilo" tal como aquí se
usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a hidrocarburos que
contienen 5 a 20 carbonos, preferiblemente 6 a 12 carbonos y 1 a 2
dobles enlaces. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen
ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo,
ciclohexadienilo, y cicloheptadienilo, los cuales pueden estar
opcionalmente substituidos tal como se ha definido para
cicloalquilo.
El término "arilo" tal como aquí se usa solo
o como parte de otro grupo, se refiere a grupos aromáticos
monocíclicos o bicíclicos que contienen 6 a 10 carbonos en la
porción anillo (tal como fenilo o naftilo, incluyendo
1-naftilo y 2-naftilo) y,
opcionalmente, pueden incluir uno a tres anillos adicionales
fusionados a un anillo carbocíclico o a un anillo heterocíclico (tal
como anillos arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroharilo)
y, opcionalmente, pueden estar substituidos mediante átomos de
carbono disponibles con 1, 2, 3, ó 4 grupos seleccionados entre
hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi,
haloalcoxi, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquinilo,
cicloalquilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo,
arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo,
arilalcoxi, ariltio, arilazo, heteroarilalquilo,
heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxi, hidroxi,
nitro, ciano, amino, amino substituido en donde el amino incluye 1 ó
2 substituyentes (los cuales son alquilo, arilo o cualquiera de los
otros compuestos arilo mencionados en las definiciones), tiol,
alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio,
alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo,
arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo,
alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, aminosulfonilfenilo, arilsulfinilo,
arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino o arilsulfonaminocarbonilo, o
cualquiera de los grupos R^{1}, o los grupos substituyentes
R^{1} tal como se han establecido aquí.
El término "aralquilo",
"aril-alquilo" o "arilo
inferior-alquilo" tal como aquí se usa solo o
como parte de otro grupo, se refiere a grupos alquilo tal como se
han expuesto anteriormente, que tienen un substituyente arilo, tal
como bencilo o fenetilo, o naftilpropilo, o un arilo tal como se ha
definido anteriormente.
El término "alcoxi inferior", "alcoxi"
o "ariloxi" o "aralcoxi" tal como aquí se usa solo o como
parte de otro grupo, incluye cualquiera de los grupos alquilo,
aralquilo o arilo anteriores unidos a un átomo de oxígeno.
El término "amino" tal como aquí se usa solo
o como parte de otro grupo, puede opcionalmente estar
independientemente substituido con uno o dos substituyentes, los
cuales pueden ser el mismo o diferentes, tal como alquilo, arilo,
arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo,
cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o tioalquilo. Estos
substituyentes pueden estar además substituidos con un ácido
carboxílico o con cualquiera de los grupos R^{1}, o los
substituyentes R^{1} de los mismos tal como se han establecido
aquí. Además, los substituyentes amino pueden tomarse conjuntamente
con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo,
1-azepinilo, 4-morfolinilo,
4-tiamorfolinilo, 1-piperacinilo,
4-alquil-1-piperacinilo,
4-arilalquil-1-piperacinilo,
4-diarilalquil-1-piperacinilo,
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, ó
1-azepinilo, opcionalmente substituido con alquilo,
alcoxi, alquiltio, halo, trifluorometilo o hidroxi.
El término "alquiltio inferior",
"alquiltio", "ariltio" o "aralquiltio" tal como aquí
se usa solo o como parte de otro grupo, incluye cualquiera de los
grupos alquilo, aralquilo o arilo anteriores unidos a un átomo de
azufre.
El término "alquilamino inferior",
"alquilamino", "arilamino" o "arilalquilamino" tal
como aquí se usa solo o como parte de otro grupo, incluye cualquiera
de los grupos alquilo, aralquilo o arilo anteriores unidos a un
átomo de nitrógeno.
El término "acilo" tal como aquí se usa por
sí mismo o como parte de otro grupo, tal como se define aquí, se
refiere a un radical orgánico unido a un grupo carbonilo:
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de grupos acilo incluyen cualquiera
de los grupos R^{1} unidos a carbonilo, tal como alcanoilo,
alquenoilo, aroilo, aralcanoilo, heteroarolilo, cicloalcanoilo,
cicloheteroalcanoilo y similares.
El término "alcanoilo" tal como aquí se usa
solo o como parte de otro grupo, se refiere a alquilo unido a un
grupo carbonilo.
Salvo que se indique lo contrario, el término
"alquenilo inferior" o "alquenilo" tal como aquí se usa
por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a radicales de
cadena recta o ramificada de 2 a 20 carbonos, preferiblemente de 3 a
12 carbonos, y más preferiblemente de 1 a 8 carbonos en la cadena
normal, que incluyen uno a seis dobles enlaces en la cadena normal,
tal como vinilo, 2-propenilo,
3-butenilo, 2-butenilo,
4-pentenilo, 3-pentenilo,
2-hexenilo, 3-hexenilo,
2-heptenilo, 3-heptenilo,
4-heptenilo, 3-octenilo,
3-nonenilo, 4-decenilo,
3-undecenilo, 4-dodecenilo,
4,8,12-tetradecatrienilo, y similares, y los cuales
pueden estar opcionalmente substituidos con 1 a 4 substituyentes,
fundamentalmente, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo,
alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, hidroxi,
heteroarilo, cicloheteroalquilo, alcanoilamino, alquilamido,
arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, alquiltio o cualquiera de los
grupos R^{1} o de los substituyentes R^{1} tal como se han
establecido aquí.
Salvo que se indique lo contrario, el término
"alquinilo inferior" o "alquinilo" tal como aquí se usa
por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a radicales de
cadena recta o ramificada de 2 a 20 carbonos, preferiblemente de 2 a
12 carbonos, y más preferiblemente de 2 a 8 carbonos en la cadena
normal, que incluyen un triple enlace en la cadena normal, tal como
2-propinilo, 3-butinilo,
2-butinilo, 4-pentinilo,
3-pentinilo, 2-hexinilo,
3-hexinilo, 2-heptinilo,
3-heptinilo, 4-heptinilo,
3-octinilo, 3-noninilo,
4-decinilo, 3-undecinilo,
4-dodecinilo y similares, y los cuales pueden estar
opcionalmente substituidos con 1 a 4 substituyentes,
fundamentalmente, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo,
alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, heteroarilo,
cicloheteroalquilo, hidroxi, alcanoilamino, alquilamido,
arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, y/o alquiltio, o cualquiera
de los grupos R^{1} o de los substituyentes R^{1} tal como se
han establecido aquí.
Cuando los grupos alquilo tal como se han
definido anteriormente, tienen enlaces sencillos para unión a otros
grupos en dos átomos de carbono diferentes, se les denomina grupos
"alquileno" y pueden opcionalmente estar substituidos tal como
se ha definido anteriormente para "alquilo".
Cuando los grupos alquenilo tal como se han
definido anteriormente y los grupos alquinilo tal como se han
definido anteriormente, tienen enlaces sencillos para unión a dos
átomos de carbono diferentes, se les denomina "grupos
alquenileno" y "grupos alquinileno", respectivamente, y
pueden opcionalmente estar substituidos tal como se ha definido
anteriormente para "alquenilo" y "alquinilo".
Los grupos alquileno, alquenileno o alquinileno,
y los grupos (CH_{2})_{p}, en donde p es 1 a 8,
preferiblemente 1 a 5 (los cuales incluyen grupos alquileno,
alquenileno o alquinileno), pueden opcionalmente incluir 1, 2 ó 3
substituyentes los cuales incluyen cualquiera de los grupos R^{1}
o de los substituyentes R^{1}, tal como se han establecido
aquí.
Los ejemplos de grupos alquileno, alquenileno y
alquinileno incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
El término "halógeno" o "halo" tal como
aquí se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a cloro,
bromo, flúor, y yodo así como CF_{3}, CF_{3}CH_{2}, CF_{2}H,
CFH_{2}, siendo los preferidos cloro y flúor.
El término "ión metálico" se refiere a iones
de metal alcalino tal como sodio, potasio o litio e iones de metal
alcalinotérreo tal como magnesio y calcio, así como cinc y
aluminio.
El término "cicloheteroalquilo" tal como
aquí se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a un anillo
saturado o parcialmente insaturado de 5, 6 ó 7 miembros, el cual
incluye 1 a 2 heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno y/o
azufre, unidos mediante un átomo de carbono o un heteroátomo, cuando
es posible, opcionalmente a través de un ligador
(CH_{2})_{p} (el cual es tal como se ha definido
anteriormente, tal como:
y similares. Los grupos anteriores
pueden incluir 1 a 4 substituyentes tales como alquilo, halo, oxo
y/o cualquiera de los grupos R^{1} o de los substituyentes
R^{1}, tal como se han establecido aquí. Además, cualquiera de los
anillos anteriores puede estar fusionado a un anillo cicloalquilo,
arilo, heteroarilo o
cicloheteroalquilo.
El término "heteroarilo" tal como aquí se
usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a un anillo
aromático de 5 ó 6 miembros, el cual incluye 1, 2, 3 ó 4
heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno o azufre, y dichos
anillos fusionados a un anillo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o
cicloheteroalquilo (p. ej., benzotiofenilo, indolilo), e incluye
posibles N-óxidos. El grupo heteroarilo puede opcionalmente incluir
1 a 4 substituyentes tales como cualquiera de los grupos R^{1} o
de los substituyentes R^{1}, tal como se han establecido aquí, por
ejemplo, amino, alcoxi, alquilcarbonilamino, alquiltio, nitro,
dialquilo, halo, alquil(alcanoilamino),
alquil(amino), alquil(halo),
arilaminocarbonilamino(alquilo),
alquilcarbonilamino(alquilo), heteroarilo,
heteroaril(alquilo), alquilo, arilo, diarilo, diamino,
guanidinil(alquilo), alquiltio(alquilo),
amino(arilo), alquilcarbonilamino(arilo),
alquilaminocarbonilamino(alquilo),
alcoxicarbonilamino(alquilo),
heteroarilalquil(alquilo), trifluoroalquil(amino),
aminocarbonilamino(alquilo), arilcarbonilamino,
arilheteroarilcarbonilamino, aril(alquilo),
alquilcarboniloxialquilcarbonilamino, cicloheteroalquilo,
cicloheteroalquil(arilo).
Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen los
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
y
similares.
Los grupos heteroarilo preferidos son imidazol,
oxazol, tiazol, 1,2,3-triazol,
1,2,4-triazol, pirazol y bencimidazol.
El término "cicloheteroalquilalquilo" tal
como aquí se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a
grupos cicloheteroalquilo tal como se han definido aquí
anteriormente, unidos mediante un átomo de C o un heteroátomo a una
cadena (CH_{2})_{p}.
El término "heteroarilalquilo" o
"heteroarilalquenilo" tal como aquí se usa solo o como parte
de otro grupo, se refiere a un grupo heteroarilo tal como se han
definido aquí anteriormente, unido mediante un átomo de C o un
heteroátomo a una cadena -(CH_{2})_{p}-, alquileno o
alquenileno tal como se han definido anteriormente.
El término "heterociclilo" tal como aquí se
usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a heteroarilo o
cicloheteroalquilo.
El término "polihaloalquilo" tal como aquí
se usa, se refiere a un grupo "alquilo" tal como se ha
definido anteriormente, el cual incluye desde 2 hasta 9,
preferiblemente desde 2 hasta 5, substituyentes halo, tales como F o
Cl, preferiblemente F, tales como CF_{3}CH_{2}O, CF_{3} o
CF_{3}CF_{2}CH_{2}.
El término "polihaloalquiloxi" tal como aquí
se usa, se refiere a un grupo "alquilo" o "alquiloxi" tal
como se ha definido anteriormente, el cual incluye desde 2 hasta 9,
preferiblemente desde 2 hasta 5, substituyentes halo, tales como F o
Cl, preferiblemente F, tales como CF_{3}CH_{2}O, CF_{3}O o
CF_{3}CF_{2}CH_{2}O.
Los compuestos de la fórmula I pueden presentarse
como sales, en particular sales aceptables farmacéuticamente. Si
los compuestos de la fórmula I anterior tienen, por ejemplo, al
menos un centro básico, estos pueden formar sales de adición de
ácido. Estas se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos fuertes,
tales como ácidos minerales, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido
fosfórico o un ácido hidrohálico, con ácidos carboxílicos orgánicos
fuertes, tales como ácidos alcanocarboxílicos de 1 a 4 átomos de
carbono los cuales están no substituidos o substituidos, por
ejemplo, por halógeno, por ejemplo ácido acético, tal como ácidos
dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo ácido oxálico,
malónico, succínico, maléico, fumárico, ftálico o tereftálico, tal
como ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo ácido ascórbico,
glicólico, láctico, málico, tartárico o cítrico, tales como
aminoácidos (por ejemplo ácido aspartico o glutámico o lisina o
arginina), ácido benzoico, o con ácidos sulfónicos orgánicos, tales
como ácidos (C_{1}C_{4})-alquil- o
aril-sulfónicos los cuales están no substituidos o
substituidos, por ejemplo, por halógeno, por ejemplo ácido metano- o
p-tolueno-sulfónico. Las sales de
adición de ácido correspondientes pueden igualmente formarse
conteniendo, si así se desea, un centro básico presente
adicionalmente. Los compuestos de la fórmula I conteniendo al menos
un grupo ácido (por ejemplo COOH) pueden igualmente formar sales con
bases. Las sales adecuadas con bases son, por ejemplo, sales de
metales, tales como sales de metal alcalino o de metal
alcalinotérreo, por ejemplo sales de sodio, potasio o magnesio, o
sales como amoníaco o una amina orgánica, tal como morfolina,
tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, una mono-, di- o
tri-alquilamina inferior, por ejemplo etil-,
terc-butil-, dietil-, diisopropil-, trietil-,
tributil- o dimetil-propilamina, o una mono-, di- o
trihidroxi-alquilamina inferior, por ejemplo mono-,
di- o trietanolamina. Además, pueden formarse las sales internas
correspondientes. Igualmente, se incluyen las sales que son
inadecuadas para usos farmacéuticos pero que pueden usarse, por
ejemplo, para el aislamiento o purificación de compuestos I libres o
sus sales aceptables farmacéuticamente.
Las sales preferidas de los compuestos de la
fórmula I incluyen monoclorhidrato, sulfato ácido, metanosulfonato,
fosfato, nitrato o maleato.
Todos los estereoisómeros de los compuestos de la
presente invención se encuentran abarcados, tanto mezclados como en
forma pura o substancialmente pura. Los compuestos de la presente
invención pueden tener centros asimétricos en cualquiera de los
átomos de carbono, incluyendo uno cualquiera de los substituyentes
R. En consecuencia, los compuestos de la fórmula I pueden existir en
formas enantioméricas o diastereoméricas o en mezclas de las mismas.
Los procedimientos para la preparación pueden usar racematos,
enantiómeros o diastereómeros como materiales de partida. Cuando se
preparan productos diastereoméricos o enantioméricos, estos pueden
separarse mediante procedimientos convencionales, por ejemplo,
cromatográficos o de cristalización fraccionada.
Se da por entendido que la presente invención
incluye formas de los compuestos de la fórmula I tales como
alquilésteres de ácidos o cualquiera de las guanidinas descritas en
la Solicitud de EE.UU. No. de Serie 08/641.718, presentada el 2 de
Mayo de 1996, y en la Patente de EE.UU. No. 5.561.146.
Los compuestos de la presente invención pueden
estar, por ejemplo, en la forma libre o de hidrato, y pueden
obtenerse mediante procedimientos ejemplificados por las
descripciones siguientes.
Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse
mediante los procedimientos preferidos descritos en los esquemas de
reacción siguientes. Los ejemplos de reactivos y procedimientos para
estas reacciones aparecen aquí más adelante y en los Ejemplos de
trabajo.
Los compuestos de la fórmula I de la presente
invención en los que Z es aminoimidazol, pueden prepararse a partir
de los ácidos carboxílicos correspondientes usando la secuencia de
etapas descrita en el Esquema 1 establecido más adelante. La
activación del ácido carboxílico 1 con diversos reactivos de
activación (p. ej., 1,1'-carbonildiimidazol (CDI),
cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, y similares) (usando una
relación molar de agente de activación:ácido 1 dentro del intervalo
de desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 10:1) en un
disolvente orgánico tal como THF o cloruro de metileno, convierte el
ácido 1 en 2. El posterior tratamiento del compuesto de la fórmula 2
con exceso de diazometano en diclorometano (usando una relación
molar de diazometano:2 dentro del intervalo de desde aproximadamente
1:1 hasta aproximadamente 20:1), proporciona el compuesto de la
fórmula 3 después de tratamiento con ácido clorhídrico.
El compuesto de la fórmula 3 se trata con
acetilguanidina en DMF para proporcionar el acetilimidazol de la
fórmula 4, el cual, mediante hidrólisis, proporciona los compuestos
de fórmula la IC (T.L. Little, y S.E. Weber, J. Org. Chem.,
vol. 59, pág. 7299, (1994)).
El ácido carboxílico de la fórmula I puede, o
bien encontrarse comercialmente disponible, o bien puede prepararse
mediante procedimientos conocidos en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
(L = un grupo de cesión tal como
haluro, alcoxi, ariloxi o
imidazolilo).
Los compuestos de la fórmula ID de la invención,
en los que Z es aminoimidazol o aminoimidazol
5-substituido, pueden prepararse a partir de los
ácidos carboxílicos correspondientes usando la secuencia de etapas
descrita en el Esquema 2 establecido a continuación.
\newpage
Esquema
2
El acoplamiento del ácido 1 con
N,O-dimetil-hidroxilamina usando
reactivos de acoplamiento estándar tales como
1,1'-carbonildiimidazol o PyBOP, proporciona la
amida Weinreb 5 correspondiente, la cual puede convertirse a la
cetona 6 mediante tratamiento con un reactivo de Grignard tal como
bromuro de etil- o isopropilmagnesio. La cetona 6 puede convertirse
a la \alpha-bromocetona 7 mediante tratamiento
secuencial con bis(trimetilsilil)amida de litio y
N-bromosuccinimida. Como alternativa, el bromuro 7
puede prepararse tratando 6 con Cu(II)Br_{2} e
hidroxi(tosiloxi)yodobenceno. La bromocetona 7 puede
convertirse al compuesto de la fórmula ID a través del compuesto 8
tal como se ha descrito para el Esquema 1.
Los compuestos de la fórmula IG de la invención,
en los que X es nitrógeno y Z es aminoimidazol, pueden prepararse
tal como se describe en el Esquema 4. El compuesto de la fórmula 14
en la que L es un grupo de cesión (p. ej., haluro o triflato), se
trata con una amina de la fórmula 15 en presencia de una base (p.
ej., trietilamina, y etildiisopropilamina) en un disolvente orgánico
(tal como DMF), para proporcionar un compuesto de la fórmula 16. El
compuesto 16 se convierte al producto deseado IG tal como se ha
descrito para los Esquemas 1 ó 2. El acoplamiento de 14 y 15 para
proporcionar compuestos de la fórmula 16 puede igualmente llevarse a
cabo en la presencia de catalizadores de paladio mediante
procedimientos descritos en la literatura (Wagaw, S. y otros, J.
Amer. Chem. Soc., vol. 119, pág. 8458, (1997) y referencias en
él citadas).
Los compuestos de las fórmulas 14 y 15 se
encuentran comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante
procedimientos descritos en la literatura.
Esquema
4
Ciertos compuestos de la invención de la fórmula
IHH, en la que n = 4, X = N, Z = un anillo imidazol y R^{1} es un
anillo 4-aril- o heteroarilpirazol, pueden
prepararse tal como se describe en el Esquema 6. El acoplamiento de
20 con diceteno, proporciona las cetoamidas 21, las cuales se
convierten en IHH mediante tratamiento secuencial con diversas
hidrazinas y oxitricloruro de fósforo, de acuerdo con el
procedimiento de Bouillon y otros (J.P. Bouillon, C. Ates, Z.
Janousek, H.G. Viehe, Tetrahedron Lett., vol. 34, pág. 5075,
(1993)). El compuesto de la fórmula 20 puede sintetizarse tal como
ha sido descrito por Jegham, Samir y otros (EP 0507650).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
6
\vskip1.000000\baselineskip
Ciertos compuestos de la fórmula IJ, en la que n
= 4, X = N, Z = un anillo imidazol y R^{1} es un anillo
4-aril- o
4-heteroaril-pirazol, pueden
prepararse mediante la secuencia de etapas descrita en el Esquema 7.
La bromación de IHH proporciona 23, el cual puede convertirse a los
compuestos de la fórmula IJ a través de una reacción de acoplamiento
con ácidos aril o heteroaril borónicos.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
7
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula IK, en la que n = 4,
X = N, Z = un anillo imidazol y R^{1} es un anillo
imidazopiridina, se preparan tal como se describe en el Esquema 8.
El acoplamiento del compuesto 20 con
2,6-dibromopiridina, proporciona el compuesto 24, el
cual se convierte a la amida 27 a través del nitrilo 25 y la amina
26. La ciclación de 27 proporciona los compuestos de la fórmula
IK.
\newpage
Esquema
8
Los compuestos de la fórmula IM, en la que n = 4,
X = N, Z = un anillo imidazol y R^{1} es un anillo tetrazol,
pueden prepararse tal como se describe en el Esquema 10. El
compuesto intermedio 38 se prepara a partir del isotiocianato 36
correspondiente a través de la dicloroimina 37. El acoplamiento del
tetrazol 38 con la piperidina 20 proporciona el compuesto de la
fórmula IM.
Esquema
10
Los compuestos de la fórmula IN, en la que n = 4,
X = N, Z = un anillo imidazol y R^{1} es un anillo tetrazol,
pueden igualmente prepararse tal como se describe en el Esquema 11.
El compuesto 20 se trata con diversos isocianatos 39, proporcionando
la urea 40 correspondiente. La urea 40 se convierte a los compuestos
de la fórmula IN a través del compuesto intermedio triazolilo
41.
Esquema
11
Los compuestos de la fórmula IO, en la que n = 4,
X = N, Z = un anillo imidazol y R^{1} es un anillo pirimidina,
pueden prepararse tal como se describe en el Esquema 12. Las
cloropirimidinas de la fórmula 42 se encuentran o bien
comercialmente disponibles o bien pueden prepararse mediante
procedimientos conocidos en la técnica.
Esquema
12
Ciertos compuestos de la fórmula IP, en la que n
= 4, X = N, Z = un anillo imidazol y R^{1} es un anillo
pirimidina, pueden prepararse tal como se describe en el Esquema 13.
El bromuro 44 se prepara mediante el acoplamiento de 43 con 20. El
acoplamiento del bromuro 44 con diversos ácidos aril o heteroaril
borónicos en la presencia de un catalizador de Pd(O),
proporciona 45, el cual se convierte a los compuestos de la fórmula
IP mediante tratamiento con nucleófilo NuH o NuM.
Esquema
13
Ciertos compuestos de la fórmula IQ, en la que n
= 4, X = N, Z = un anillo imidazol y R^{1} es un anillo
pirimidina, se preparan igualmente tal como se describe en el
Esquema 14. El acoplamiento de 20 con 46 proporciona 47, el cual se
convierte como en el Esquema 13 a los compuestos de la fórmula
IQ.
Esquema
14
Ciertos compuestos de la fórmula IS, en la que Z
es un imidazol, se preparan igualmente a partir de los imidazoles
IZ correspondientes (los cuales pueden prepararse tal como se ha
descrito en los Esquemas 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13 y 14) mediante la
etapa 2 del procedimiento de amidación de Comercon y otros (A.
Comercon, C. Gueremy, Tetrahedron Lett., vol. 32, pág. 1419,
(1993)), descrita en el Esquema 15.
Esquema
15
Los compuestos de la fórmula I, en la que Z es un
imidazol distinto del de los grupos imidazolilo o aminoimidazolilo
descritos anteriormente, pueden prepararse a partir del precursor
ácido carboxílico mediante procedimientos conocidos en la técnica,
tales como los descritos en "Nuevos agonistas muscarínicos
selectivos de M_{1} funcionales. Síntesis y estructura. Relaciones
de actividad de
3-(1,2,5-tiadiazolil)-1,2,5,
6-tetrahidro-1-metilpiridinas",
Sauerberg, P. y otros, J. Medicinal Chemistry, vol. 35, págs.
2274-2283, (1992); "Tetrahidropiridiloxadiazoles:
Ligandos muscarínicos semirígidos", Showell, G.A. y otros, J.
Medicinal Chemistry, vol. 34, págs. 1086-1094,
(1991); "Esteres azabicíclicos y oxadiazoles como ligandos
receptores", Orlek, y otros, J. Medicinal Chemistry, vol.
34, págs. 2726-2735, (1991), y referencias en ellos
citadas.
Otros compuestos de la fórmula I, en la que Z es
imidazolilo o un imidazolilo substituido, pueden prepararse de
acuerdo con procedimientos descritos en la literatura, tales como
los de Comprehensive Heterocyclic Chemistry, vol. 5, parte
4A, Editor Kevin T. Potts, Pergamon Press; "Síntesis y reaccioes
de azoles monocíclicos litiados conteniendo dos o más heteroátomos,
Parte IV, Imidazoles", Iddon, B., Ngochindo, RI.,
Heterocycles, vol. 38, págs. 2487-2568,
(1994); "Avances en la Química de imidazoles", Grimmett, M.R.,
Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 12, págs.
103-183, (1970); "Diseño de prototipos
bioisoestéricos de antagonistas receptores de histamina H2
competitivos de biaril imidazolilo y triazolilo", Lipinski, C.A.,
LaMattina, J.L., Oates, P.J., J. Medicinal Chemistry, vol.
29, págs. 2154-2163, (1986).
Los esquemas anteriores, tal como muestran, fijan
la posición de la parte heterocíclica (p. ej., imidazol) con
respecto al grupo B. No obstante, se entiende que estos esquemas son
aplicación a la preparación de compuestos de la fórmula I de la
invención, en los que la parte heterocíclica puede estar unida a
cualquiera de las posiciones del anillo del grupo A.
Los compuestos de la fórmula I de la invención
muestran actividad inhibidora del intercambio Na^{+}/H^{+} y,
por tanto, son útiles para el tratamiento o la prevención de
trastornos causados por acidosis intracelular durante la isquemia
miocárdica, tal como disfunción cardíaca, necrosis miocárdica,
arritmia, lesión por reperfusión, y similares, que se han observado
en enfermedades de corazón isquémico (p. ej., infarto miocárdico y
angina de pecho).
De acuerdo con ello, los compuestos de la fórmula
I de la invención pueden usarse como agentes antiisquémicos, es
decir, para el tratamiento de estados isquémicos incluyendo estados
isquémicos agudos y crónicos tales como isquemia miocárdica,
isquemia cerebral, enfermedades o trastornos vasculares periféricos
incluyendo la isquemia del miembro inferior, enfermedad
ateroesclerótica periférica, isquemia tisular y claudicación
intermitente, síndrome de LeRiches y enfermedad de Raynaud. De
acuerdo con ello, una composición conteniendo uno (o una
combinación) de los compuestos de esta invención, puede
administrarse a una especie de mamífero (p. ej., humanos, perros o
gatos) que padecen de un estado isquémico o de cualquiera de los
estados anteriormente establecidos.
Una dosis única, o dos hasta cuatro divididas al
día, suministradas sobre una base de aproximadamente 0,001 hasta
aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal por día,
preferiblemente aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 25 mg por
kilogramo de peso corporal por día, es apropiada. Preferiblemente,
la substancia se administra oralmente, pero las vías parenterales
tales como las vías subcutánea, intramuscular, intravenosa o
intraperitoneal o cualquier otro sistema de suministro adecuado, tal
como las vías intranasal o transdérmica, pueden usarse
igualmente.
Como un resultado de la actividad inhibidora del
intercambio Na^{+}/H^{+} de los compuestos de esta invención,
estos compuestos son igualmente útiles en el tratamiento de
trastornos cardiovasculares. Por ejemplo, los compuestos de la
presente invención son útiles como terapia para la insuficiencia
cardíaca congestiva, terapia para trastornos vasculares periféricos
(p. ej., claudicación intermitente y enfermedad de Raynaud), terapia
para la hipertensión, como agentes anti-anginosos,
como agentes antifibriladores, y en la limitación del infarto
miocárdico.
Los compuestos de la presente invención se espera
que adicionalmente sean útiles en el tratamiento de la isquemia
cerebral (p. ej., apoplejía).
Como un resultado de la actividad inhibidora del
intercambio Na^{+}/H^{+}, los compuestos de esta invención
pueden ser igualmente usados para el tratamiento de enfermedades
asociadas con la proliferación de células del músculo liso, células
mesangiales, y fibroblastos. Dichas enfermedades incluyen restenosis
después de angioplastia, fibrosis renal, ateroesclerosis, fibrosis
hepática, hipertrofia de la próstata, fibrosis pulmonar y
nefroesclerosis glomerular.
Otros usos para compuestos de esta invención que
inhiben el intercambio Na^{+}/H^{+}, incluyen tratamientos para
enfermedades tales como hipertrofia cardíaca, lesión
isquémica/reperfusión asociada con el transplante de órganos, y
otros procedimientos quirúrgicos tales como angioplastia coronaria
transluminal ercutánea (PTCA).
Debido a sus propiedades inhibidoras del
intercambio Na^{+}/H^{+}, los compuestos de esta invención
pueden ser igualmente usados para trastornos del SNC asociados con
isquemia cerebral tal como infarto cerebral, edema cerebral y
similares. Adicionalmente, pueden usarse para la lesión por isquemia
y reperfusión por isquemia resultante del choque o trauma.
Los compuestos de la invención son igualmente
agentes antitrombóticos y agentes antiproliferativos, y son
igualmente útiles en el tratamiento de la enfermedad renal.
Los compuestos de la invención son igualmente
inhibidores duales de NHE-1 y NHE-1
y, por ello, pueden usarse como cardioprotectores para el
tratamiento de enfermedades del corazón, mientras que al mismo
tiempo mejoran la función renal mediante la protección contra la
lesión renal, o mediante la reversión de la hipertensión por una
modulación directa de la resorción de sodio en el riñón. Como
inhibidores duales, los compuestos de la invención son igualmente
útiles en una combinación de terapias, por ejemplo, hipertensión en
pacientes con síndromes coronarios agudos, MI, recuperación a partir
de MI y angina estable crónica. Igualmente, son útiles para la
insuficiencia cardíaca cuando se requiere un agente
anti-hipertensor o diurético para el
tratamiento.
Los compuestos de esta invención pueden usarse
adicionalmente para el tratamiento de la diabetes mellitus y otras
complicaciones diabéticas y para la reducción de lípidos en suero
tal como la reducción de colesterol LDL.
Cuando así se desee, los compuestos de esta
invención pueden usarse en combinación con uno o más de otros
agentes antianginosos y cardioprotectores, uno o más agentes
diuréticos, uno o más agentes antitrombóticos o agentes
anticoagulantes, uno o más agentes antiplaquetas o inhibidores de la
agregación de plaquetas, uno o más agentes protrombóticos, uno o más
agentes antihipertensores, uno o más agentes antiateroescleróticos,
uno o más agentes antidiabéticos, uno o más agentes hipolipidémicos
o agentes reductores de lípidos, uno o más antagonistas receptores
de mineralcorticoides, y/o uno o más secretagogos de la hormona del
crecimiento.
Los compuestos de la invención pueden usarse o
formularse en combinación con uno o más agentes antianginosos tales
como nitratos de larga acción, por ejemplo, nitroglicerina,
mononitrato de isosorbida, y dinitrato de diisosorbida.
Los compuestos de la invención pueden usarse o
formularse en combinación con uno o más agentes cardioprotectores
tales como digitalis y oriabion.
Los compuestos de esta invención pueden usarse o
formularse en combinación con uno o más diuréticos tales como
clorotiazida, clorhidrato de tiazida, flumetiazida,
hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclortiazida,
triclorometiazida, politiazida o benztiazida, así como ácido
etacrínico, tricrinafeno, torasemida, idapamida, clortalidona,
furosemida, musolimina, bumetanida, triamterena, amilorida y
espironolactona y sales de dichos compuestos.
Dichas combinaciones, si se formulan como una
dosis fija, usan los compuestos de esta invención dentro del
intervalo de dosis descrita anteriormente y el otro agente activo
farmacéuticamente dentro de su intervalo de dosis aprobado.
Los compuestos de la invención pueden usarse o
formularse en combinación con uno o más agentes
anti-plaquetas o inhibidores de la agregación de
plaquetas o antagonistas de P2Y(AC) tales como clopidogrel,
ticlopidina y CS-747, o uno o más bloqueadores de
CPIIb/IIIa tales como abciximab (Reopro^{R}), eptifibatida
(Integrilin^{R}), y tirofiban (Aggrastat), eptifibalida,
anagrelida, uno o más antagonistas receptores de tromboxano tal como
ifetroban, uno o más inhibidores de PAI-1 tal como
XR-330 y T-686, uno o más
inhibidores de
\alpha-2-antiplasmina tal como
anticuerpo
anti-\alpha-2-antiplasmina,
uno o más miméticos de prostaciclina, uno o más inhibidores de
fosfodiestearasa, tal como dipiridamol o cilostazol, uno o más
inhibidores (PDE) en combinación con antagonistas de receptores de
tromboxano/inhibidores tromboxano A sintetasa (tal como
picotamida), uno o más antagonistas de receptores de
serotonina-2 (tal como ketanserina), o uno o más
antagonistas de receptores de fibrinógeno.
Los compuestos de la invención pueden usarse o
formularse en combinación con uno o más agentes antitrombóticos o
anticoagulantes tales como warfarina, heparinas de pesos moleculares
bajos, tal como enoxaparina (Lovenox^{R}), uno o más inhibidores
del Factor Xa y/o inhibidores del Factor VIIa, tales como los
compuestos descritos en la Solicitud de EE.UU. pendiente No. de
Serie 09/478.632, presentada el 6 de Enero de 2000, y su Solicitud
de continuación en parte presentada el 7 de Agosto de 2000
(expediente del agente HA717a CIP) y la Solicitud EE.UU. No. de
Serie 09/496.571, presentada el 2 de Febrero de 2000 (expediente
del agente HA723b).
Los compuestos de la invención son igualmente
útiles en combinación con agentes anti-arrítmicos
tal como para la fibrilación atrial, por ejemplo, amiodarona o
dofetilida.
Los compuestos de la presente invención pueden
igualmente usarse en combinación con agonistas
\beta-adrenérgicos tales como albuterol,
terbutalina, formoterol, salmeterol, bitolterol, pilbuterol, o
fenoterol, así como con anticolinérgicos tales como bromuro de
ipratropio, corticoesteroides anti-inflamatorios
tales como beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona,
flunisolida o dexametasona, y agentes
anti-inflamatorios tales como cromolin, nedocromil,
teofilina, zileuton, zafirlukast, monteleukast y pranleukast.
El agente antiateroesclerótico adecuado para uso
aquí puede ser uno o más inhibidores de ACAT tales como los
descritos en Drugs of the Future, vol. 24, págs.
9-15, (1999), (Avasimibe); "El inhibidor de ACAT,
Cl-1011, es eficaz en la prevención y regresión del
área de la estría grasa aórtica en hamster", Nicolosi y otros,
Atherosclerosis (Shannon, Irel), vol. 137, (no. 1), págs.
77-85, (1998)); "El perfil farmacológico de FCE
27677: un nuevo inhibidor de ACAT con potente actividad
hipolipidémica mediada por la supresión selectiva de la secreción
hepática de liproteína conteniendo ApoB100", Ghiselli, Giancarlo,
Cardiovasc. Drug Rev., vol. 16, (no. 1), págs.
16-30, (1998)); "RP 73163: un inhibidor de ACAT
alquilsulfinil-difenilimidazol biodisponible",
Smith, C. y otros, Bioorg. Med. Chem. Lett., vol. 6, (no. 1),
págs. 47-50, (1996)); "Inhibidores de ACAT:
mecanismos psicológicos para actividades hipolipidémicas y
anti-ateroescleróticas en animales
experimentales", Krause y otros, Editor(s): Ruffolo,
Robert R., Jr; Hollinger, Manfred A., Inflammation: Mediators
Pathways, págs. 173-98, (1995), Publisher: CRC,
Boca Raton, Fla; "Inhibidores de ACAT: potenciales
agentes-ateroescleróticos", Sliskovic y otros,
Curr. Med. Chem., vol. 1, (no. 3), págs.
204-25, (1994)); "Inhibidores de la
acil-CoA:colesterol O-acil
transferasa (ACAT) como agentes hipocolesterolémicos. 6. El primer
inhibidor de ACAT acuosoluble con actividad reguladora de lípidos.
Inhibidores de la acil-CoA:colesterol
O-acil transferasa (ACAT). 7. Desarrollo de una
serie de
N-fenil-N'-[(1-fenilciclopentil)metil]ureas
con actividad hipocolesterolémica potenciada", Stout y otros,
Chemtracs: Org. Chem., vol. 8, (no. 6), págs.
359-62, (1995), o TS-962 (Taisho
Pharmaceutical Co. Ltd).
Los compuestos de estructura I pueden usarse o
formularse en combinación con uno o más agentes hipolipidémicos o
agentes reductores de lípidos incluyendo uno o más inhibidores de
MTP, uno o más inhibidores de la HMG CoA reductasa, uno o más
inhibidores de la escualeno sintetasa, uno o más derivados del ácido
fíbrico, uno o más inhibidores de lipoxigenasa, uno o más
inhibidores de la absorción del colesterol, uno o más inhibidores
del cotransportador del íleal Na^{+}/ácido biliar, uno o más
sobrereguladores de la actividad del receptor de LDL, uno o más
secuentrantes del ácido biliar, y/o ácido nicotínico y derivados
del mismo.
Los inhibidores de MTP aquí usados incluyen
inhibidores de MTP descritos en la Patente de EE.UU. No. 5.595.872,
Patente de EE.UU. No. 5.739.135, Patente de EE.UU. No. 5.712.279,
Patente de EE.UU. No. 5.760.246, Patente de EE.UU. No. 5.827.875,
Patente de EE.UU. No. 5.885.983 y Patente de EE.UU. No. 5.962.440.
Los preferidos son cada uno de los inhibidores de MTP preferidos
descritos en cada una de las patentes y solicitudes anteriores.
Los inhibidores los más preferidos a usar de
acuerdo con la presente invención, incluyen los inhibidores de MTP
preferidos establecidos en las Patentes de EE.UU. Nos. 5.739.135 y
5.712.279, y en la Patente de EE.UU. No. 5.760.246.
El inhibidor de MTP el más preferido es
9-[4-[4-[[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoil]amino]-1-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-fluoreno-9-carboxamida:
\vskip1.000000\baselineskip
El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor
de la HMG CoA reductasa que incluye, pero sin limitarse a ellos,
mevastatina y compuestos relacionados tales como los descritos en la
Patente de EE.UU. No. 3.983.140, lovastatina (meviolina) y
compuestos relacionados tales como los descritos en la Patente de
EE.UU. No. 4.231.938, pravastatina y compuestos relacionados tales
como los descritos en la Patente de EE.UU. No. 4.346.227,
simvastatina y compuestos relacionados tales como los descritos en
las Patentes de EE.UU. Nos. 4.448.784 y 4.450.171. Otros inhibidores
de la HMG CoA reductasa que pueden usarse aquí incluyen, pero sin
limitarse a ellos, fluvastatina, descrita en la Patente de EE.UU.
No. 5.354.772, cerivastatina, descrita en las Patentes de EE.UU.
Nos. 5.006.530 y 5.177.080, atorvastatina, descrita en las Patentes
de EE.UU. Nos. 4.681.893, 5.273.995, 5.385.929 y 5.686.104,
itavastatina (nivastatina de Nissan/Sankyo
(NK-104)), descrita en la Patente de EE.UU. No.
5.011.930, visastatina (atavastatina o rosuvastatina) de
Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522),
descrita en la Patente de EE.UU. No. 5.260.440, y compuestos
estatina relacionados descritos en la Patente de EE.UU. No.
5.753.675, análogos pirazolo de derivados de mevalonolactona tales
como los descritos en la Patente de EE.UU. No. 4.613.610, análogos
indeno de derivados de mevalonolactona tales como los descritos en
la Solicitud PCT WO 86/03488,
6-[2-(pirrol-1-il
substituidos)-alquil]piran-2-onas
y derivados de los mismos, tales como los descritos en la Patente
de EE.UU. No. 4.647.576, SC-45355 de Searle (un
derivado del ácido pentanodióico 3-substituido)
dicloroacetato, análogos imidazolo de mevalonolactona tales como los
descritos en la Solicitud PCT WO 86/07054, derivados del ácido
3-carboxi-2-hidroxi-propano-fosfónico
tales como los descritos en la Patente Francesa No. 2.596.393,
pirrol 2,3-substituido, derivados furano y tiofeno
tales como los descritos en la Solicitud de Patente Europea No.
0221025, análogos naftilo de mevalonolactona tales como los
descritos en la Patente de EE.UU. No. 4.686.237, octahidronaftalenos
tales como los descritos en la Patente de EE.UU. No. 4.499.289,
análogos ceto de mevinolina (lovastatina) tales como los descritos
en la Solicitud de Patente Europea No. 0.142.146 A2, y derivados
quinoleíno y piridino descritos en las Patentes de EE.UU. Nos.
5.506.219 y 5.691.322, y estatinas, descritas en las Solicitudes
provisionales de EE.UU. No. 60/211.594, presentada el 15 de Junio de
2000, y la No. 60/211.595, presentada el 15 de Junio de 2000.
Además, los compuestos de ácido fosfínico útiles
en la inhibición de la HMG CoA reductasa adecuados para uso aquí,
se encuentran descritos en la Patente Inglesa 2.205.837.
Los inhibidores de la escualeno sintetasa
adecuados para uso aquí, incluyen, pero sin limitarse a ellos,
\alpha-fosfono-sulfatos descritos
en la Patente de EE.UU. No. 5.712.396, los descritos por Biller y
otros, en J. Med. Chem., vol. 31, No. 10, págs.
1869-1871, (1988), incluyendo isoprenoide
(fosfinil-metil)fosfonatos, así como otros
inhibidores de la escualeno sintetasa conocidos, por ejemplo, los
descritos en las Patentes de EE.UU. Nos. 4.871.721 y 4.924.024, y
por Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., y Poulter,
C.D., en Current Pharmaceutical Design, vol. 2, págs.
1-40, (1996).
Además, otros inhibidores de la escualeno
sintetasa adecuados para uso aquí, incluyen los pirofosfatos
terpenoides descritos por P. Ortiz de Montellano y otros, en J.
Med. Chem., vol. 20, págs. 243-249, (1977), el
análogo A de difosfato de farnesilo y los análogos de pirofosfatos
de preescualeno (PSQ-PP), tales como los descritos
por Corey y Volante, en J. Am. Chem. Soc., vol. 98, págs.
1291-1293, (1976), fosfinifosfonatos reportados por
McClard, R.W. y otros, en J.A.C.S., vol. 109, pág. 5544,
(1987), y ciclopropanos reportados por Capson, T.L. PhD
dissertation, Junio, 1987, Dept. Med. Chem. U. of Utah,
Abstract, Table of Contents, págs. 16, 40-43,
48-51, Summary.
Otros agentes hipolipidémicos adecuados para uso
aquí incluyen, pero sin limitarse a ellos, derivados del ácido
fíbrico, tales como fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato,
bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato y similares, probucol, y
compuestos relacionadas tales como los descritos en la Patente de
EE.UU. No.3.674.836, siendo preferidos el probucol y gemfibrozil,
secuestrantes del ácido biliar tales como colestiramina, colestipol
y DEAE-Sephadex (Secholex^{R}, Policexide^{R}) y
colestagel (Sankyo/Geltex), así como lipostabil
(Rhône-Poulenc), Eisai E-5050 (un
derivado de etanolamina N-substituido), imanixil
(HOE-402), tetrahidrolipstatina (THL),
istigmastanilfosforilcolina (SPC, Roche), aminociclodextrina (Tanabe
Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (derivado del azuleno),
melinamida (Sumimoto), Sandoz 58-035, American
Cyanamid CL-277.082 y CL-283.546
(derivados de urea disubstituidos), ácido nicotínico (niacina),
acipimox, acifran, neomicina, ácido
p-aminosalicílico, aspirina, derivados
poli(dialilmetilamina) tales como los descritos en la Patente
de EE.UU. No. 4.759.923, poli(cloruro de dialildimetilamonio)
de amina cuaternaria e ionenos tales como los descritos en la
Patente de EE.UU. No. 4.027.009, y otros agentes reductores del
colesterol del suero conocidos.
El agente hipolipidémico puede ser un
sobreregulador de la actividad del receptor de LD2, tal como
MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) y LY295427
(Eli Lilly).
El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor
de la absorción del colesterol, preferiblemente el SCH48461 de
Schering-Plough, así como los descritos en
Atherosclerosis, vol. 115, págs. 45-63,
(1995) y en J. Med. Chem., vol. 41, pág. 973, (1998).
El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor
del cotransportador del íleal Na^{+}/ácido biliar, tal como el
descrito en Drugs of the Future, vol. 24, págs.
425-430, (1999).
Los agentes hipolipidémicos preferidos son
pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina,
fluvastatina, cerivastatina, itavastatina y visastatina.
Las patentes de EE.UU. anteriormente mencionadas
se incorporan aquí como referencia. Las cantidades y dosificaciones
usadas serán las indicadas en el Physician's Desk Reference
y/o en las patentes anteriormente indicadas.
Los compuestos de la fórmula I de la invención se
usarán en una relación en peso con respecto al agente
hipolipidémico (cuando se encuentre presente), dentro del intervalo
de desde aproximadamente 500:1 hasta aproximadamente 1:500,
preferiblemente desde aproximadamente 100:1 hasta aproximadamente
1:100.
La dosis administrada debe ser cuidadosamente
ajustada de acuerdo con la edad, peso y estado del paciente, así
como la vía de administración, forma de dosificación y régimen, y el
resultado deseado.
Las dosificaciones y formulaciones para el agente
hipolipidémico serán tal como se describen en las diversas patentes
y solicitudes anteriormente expuestas.
Para administración oral, puede obtenerse un
resultado satisfactorio usando el inhibidor de MTP en una cantidad
dentro del intervalo de desde aproximadamente 0,01 mg hasta
aproximadamente 500 mg, y preferiblemente desde aproximadamente 0,1
mg hasta aproximadamente 100 mg, una a cuatro veces al día.
Una forma de dosificación oral preferida, tal
como comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor de MTP en una
cantidad de desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 500 mg,
preferiblemente desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 400
mg, y más preferiblemente desde aproximadamente 5 hasta
aproximadamente 250 mg, una a cuatro veces al día.
Para administración oral, puede obtenerse un
resultado satisfactorio usando un inhibidor de la HMG CoA
reductasa, por ejemplo pravastatina, lovastatina, simvastatina,
atorvastatina, fluvastatina o cerivastatina, en dosificaciones
usadas como se indican en el Physician's Desk Reference, tal
como en una cantidad dentro del intervalo de desde aproximadamente 1
hasta aproximadamente 2000 mg, y preferiblemente desde
aproximadamente 4 hasta aproximadamente 200 mg.
El inhibidor de la escualeno sintetasa puede
usarse en dosificaciones en una cantidad dentro del intervalo de
desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 2000 mg, y
preferiblemente desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente
200 mg.
Una forma de dosificación oral preferida, tal
como comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor de la HMG CoA
reductasa en una cantidad de desde aproximadamente 0,1 hasta
aproximadamente 100 mg, preferiblemente desde aproximadamente 0,5
hasta aproximadamente 80 mg, y más preferiblemente desde
aproximadamente 1 hasta aproximadamente 40 mg.
Una forma de dosificación oral preferida, tal
como comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor de la escualeno
reductasa en una cantidad de desde aproximadamente 10 hasta
aproximadamente 500 mg, preferiblemente desde aproximadamente 25
hasta aproximadamente 200 mg.
Igualmente, el agente hipolipidémico puede ser un
inhibidor de lipoxigenasa incluyendo un inhibidor
15-lipoxigenasa (15-LO) tales como
derivados de benzimidazol como los descritos en WO 97/12615,
inhibidores 15-LO como los descritos en WO 97/12613,
isotiazolonas como las descritas en WO 96/38144, e inhibidores
15-LO como los descritos por Sendobry y otros, en
"Atenuación de la ateroesclerosis inducida por la dieta en conejos
con un inhibidor 15-lipoxigenasa altamente
selectivo que carece de propiedades antioxidantes
significativas", Brit. J. Pharmacology, vol. 120, págs.
1199-1206, (1997), y por Cornicelli y otros, en
"15-lipoxigenasa y su inhibición: Una nueva diana
terapéutica para enfermedad vascular", Current Pharmaceutical
Design, vol. 5, págs. 11-20, (1999).
Los compuestos de la fórmula I y el agente
hipolipidémico pueden usarse conjuntamente en la misma forma de
dosificación oral o en formas de dosificción oral separadas tomadas
al mismo tiempo.
Las composiciones descritas anteriormente pueden
administrarse en las formas de dosificación tales como las
descritas anteriormente, en dosis únicas o divididas de una a cuatro
veces al día. Puede ser aconsejable comenzar con el paciente con una
combinación de baja dosis y tratarle gradualmente hasta una
combinación de alta dosis.
El agente hipolipidémico preferido es
pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina,
fluvastatina o cerivastatina, así como niacina y/o colestagel.
El agente antidiabético que puede opcionalmente
usarse en combinación con el compuesto de la fórmula I, puede ser
1, 2, 3 o más agentes antidiabéticos o agentes antihiperglucémicos,
incluyendo secretagogos de insulina o sensibilizadores de insulina,
los cuales pueden incluir biguanidas, sulfonil ureas, inhibidores de
la glucosidasa, agonistas de PPAR \gamma, tales como
tiazolidinodionas, inhibidores de aP2, agonistas duales de PPAR
\alpha/\gamma, inhibidores de la peptidil peptidasa IV (DP4),
inhibidores de SGLT2, y/o meglitinidas, así como insulina, y/o
péptido-1 de tipo glucagon
(GLP-1).
(GLP-1).
El agente antidiabético puede ser un agente
antihiperglucémico oral, preferiblemente una biguanida tal como
metformina o fenoformina o sales de las mismas, preferiblemente
clorhidrato de metformina.
Cuando el agente antidiabético es una biguanida,
los compuestos de estructura I se usarán en una relación en peso,
con respecto a la biguanida, dentro del intervalo de desde
aproximadamente 0,001:1 hasta aproximadamente 10:1, preferiblemente
desde aproximadamente 0,01:1 hasta aproximadamente 5:1.
Igualmente, el agente antidiabético pueder ser,
preferiblemente, una sulfonil urea tal como gliburida (también
conocida como glibenclamida), glimepirida (descrita en la Patente de
EE.UU. No. 4.379.785), glipizida, glicazida o clorpropamida, otras
sulfonil ureas conocidas u otros agentes antihiperglucémicos que
actúan sobre el canal dependiente de ATP de las células \beta,
siendo la gliburida y glipizida las principales, las cuales pueden
administrarse en la misma o en formas de dosificación oral
separadas.
Los compuestos de estructura I se usarán en una
relación en peso, con respecto a la sulfonil urea, dentro del
intervalo de desde aproximadamente 0,01:1 hasta aproximadamente
100:1, preferiblemente desde aproximadamente 0,02:1 hasta
aproximadamente 5:1.
El agente antidiabético oral puede ser igualmente
un inhibidor de glucosidasa tal como acarbosa (descrito en la
Patente de EE.UU. No. 4.904.769) o miglitol (descrito en la Patente
de EE.UU. No. 4.639.436), el cual puede administrarse en la misma o
en formas de dosificación oral separadas.
Los compuestos de estructura I se usarán en una
relación en peso, con respecto al inhibidor de glucosidasa, dentro
del intervalo de desde aproximadamente 0,01:1 hasta aproximadamente
100:1, preferiblemente desde aproximadamente 0,05:1 hasta
aproximadamente 10:1.
Los compuestos de estructura I pueden usarse en
combinación con un agonista de PPAR \gamma tal como un agente
antidiabético oral de tiazolidinodiona u otros sensibilizadores de
insulina (que tengan un efecto de sensibilidad a la insulina en
pacientes NIDDM) tal como troglitazona (Rezulin^{R} de
Warner-Lambert, descrito en la Patente de EE.UU.
No. 4.572.912),rosiglitazona (SKB), pioglitazona (Takeda),
MCC-555 de Mitsubishi (descrita en la Patente de
EE.UU. No. 5.594.016), GL-262570 de
Glaxo-elcome, englitazona (CP-68722,
Pfizer), o darglitazona (CP-86325, Pfizer),
isaglitazona (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U),
L-895645 (Merck), R-119702
(Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN), o
YM-440 (Yamanouchi), preferiblemente rosiglitazona
y pioglitazona.
Los compuestos de estructura I se usarán en una
relación en peso, con respecto a la tiazolidinodiona, en una
cantidad dentro del intervalo de desde aproximadamente 0,01:1 hasta
aproximadamente 100:1, preferiblemente desde aproximadamente 0,05:1
hasta aproximadamente 10:1.
La sulfonil urea y la tiazolidinodiona en
cantidades menores de aproximadamente 150 mg de agente
antidiabético oral, pueden incorporarse en un único comprimido con
los compuestos de estructura I.
Los compuestos de estructura I pueden igualmente
usarse en combinación con un agente antihiperglucémico tal como
insulina o con péptido-1 de tipo glucagon
(GLP-1) tal como
GLP-1(1-36) amida,
GLP-1(7-36) amida,
GLP-1(7-37) (tal como se
describe en la Patente de EE.UU. No. 5.614.492 de Habener, cuya
descripción se incorpora aquí como referencia), así como AC2993
(Amylin) y lY-315902 (Lilly), los cuales pueden
administrarse vía inyección, intranasal, inhalación o mediante
dispositivos transdérmicos o bucales.
Cuando se encuentra presente, la metformina, las
sulfonil ureas, tales como gliburida, glimepirida, glipirida,
glipizida, clorpropamida y glicazida y los inhibidores de
glucosidasa acarbosa o miglitol o insulina (inyectable, pulmonar,
bucal u oral), pueden usarse en formulaciones tal como se ha
descrito anteriormente y en cantidades y dosificaciones tal como se
indican en el Physician's Desk Reference (PDR).
Cuando se encuentra presente, la metformina o
sales de la misma, pueden usarse en cantidades dentro del intervalo
de desde aproximadamente 500 hasta aproximadamente 2000 mg por día,
la cual puede administrarse en una única dosis o en dosis divididas,
una a cuatro veces al día.
Las preferidas, son las combinaciones de
metformina/gliburida tales como las descritas en la Patente de
EE.UU. No. de Serie 09/432.465, presentada el 3 de Noviembre de
1999, y la Patente de EE.UU. No. de serie 09/460.920, presentada el
14 de Diciembre de 1999.
Cuando se encuentra presente, el agente
antidiabético tiazolidinodiona puede usarse en cantidades dentro
del intervalo de desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente
2000 mg/día, el cual puede administrarse en una única dosis o en
dosis divididas, una a cuatro veces al día.
Cuando se encuentra presente, la insulina puede
usarse en formulaciones, cantidades y dosificaciones tal como se
indica en el Physician's Desk Reference.
Cuando se encuentran presentes, los péptidos de
GLP-1 pueden administrarse en formulaciones bucales
orales, mediante administración nasal o parenteralmente, tal como se
describe en la Patentes de EE.UU. Nos. 5.346.701 (Theratech),
5.614.492 y 5.631.224, las cuales se incorporan aquí como
referencias.
El agente antidiabético puede ser igualmente un
agonista dual de PPAR \alpha/\gamma, tal como
AR-HO39242 (Astra/Zeneca), GW-409544
(Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck), así como
los descritos por Murakami y otros, en "Un nuevo sensibilizador de
insulina actúa como un coligando para la proliferación de
peroxisoma: El receptor alfa (PPAR alfa) y PPAR gamma activados.
Efecto sobre la activación del PPAR alfa sobre el metabolismo lípido
anormal en el hígado de ratas grasas Zucker", Diabetes,
vol. 47, págs. 1841-1847, (1998).
El agente antidiabético puede ser un inhibidor
SGLT2 tal como el descrito en la Solicitud provisional de Patente
de EE.UU. No. 60/158.773, presentada el 12 de Octubre de 1999
(expediente del agente: LA49), usando dosificaciones tal como en
ella se establecen. Los preferidos, son los compuestos designados
como preferidos en la anterior
solicitud.
solicitud.
El agente antidiabético puede ser un inhibidor
aP2 tal como el descrito en la Solicitud de Patente de EE.UU. No.
de Serie 09/391.053, presentada el 7 de Septiembre de 1999, y en la
Solicitud provisional de Patente de EE.UU. No. 60/127.745,
presentada el 5 de Abril de 1999 (expediente del agente:
LA27^{+}), usando dosificaciones tal como en ellas se establecen.
Los preferidos, son los compuestos designados como preferidos en las
anteriores solici-
tudes.
tudes.
El agente antidiabético puede ser un inhibidor
DP4 tal como el descrito en la Solicitud provisional de Patente de
EE.UU. No. 60/188.555, presentada el 10 de Marzo de 2000 (expediente
del agente: LA50), WO 99/38501, WO 99/46272, WO 99/67279
(PROBIODRUG), WO 99/67278 (PROBIODRUG), WO 99/61431 (PROBIODRUG),
NVP-DPP728A
(1-[[[2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etil]amino]-acetil]
-2-ciano-(S)-pirrolidina] (Novartis)
(preferido), tal como se describen por Hughes y otros, en
Biochemistry, vol. 38, (no. 36), págs.
11597-11603, (1999), TSL-225 (ácido
triptofil-1,2,3,
4-tetrahidro-isoquinoleíno-3-carboxílico,
descrito por Yamada y otros, en Bioorg. & Med. Chem.
Lett., vol. 8, págs. 1537-1540, (1998),
2-cianopirrolididas y
4-cianopirrolididas tal como las descritas por
Ashworth y otros, en Bioorg. & Med. Chem. Lett., vol. 6,
(no. 22), págs. 1163-1166 y
2745-2748, (1996)), usando dosificaciones tal como
se establecen en las anteriores referencias.
La meglitinida que puede opcionalmente usarse en
combinación con el compuesto de la fórmula I de la invención, puede
ser repaglinida, nateglinida (Novartis) o KAD1229 (PF/Kissei),
siendo la repaglinida la preferida.
El compuesto de estructura I se usará en una
relación en peso, con respecto a la meglatinida, al agonista PPAR
\gamma, al agonista dual PPAR \alpha/\gamma, al inhibidor aP2,
al inhibidor DP4 o al inhibidor SGLT2, dentro del intervalo de desde
aproximadamente 0,01:1 hasta aproximadamente 100:1, preferiblemente
desde aproximadamente 0,05:1 hasta aproximadamente 10:1.
El otro tipo de agente farmacéutico que puede
opcionalmente usarse con un compuesto de la fórmula I, puede ser 1,
2, 3 o más de un agente anti-obesidad, incluyendo un
agonista adrenérgico beta 3, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de
la readmisión de serotonina (y dopamina), un inhibidor aP2, un
medicamento beta receptor de tiroide y/o un agente anorético.
El agonista adrenérgico beta 3 que puede
opcionalmente usarse en combinación con un compuesto de la fórmula
I, puede ser AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), o CP331648
(Pfizer), u otros agonistas beta 3 conocidos tales como los
descritos en las Patentes de EE.UU. Nos. 5.541.204, 5.770.615,
5.491.134, 5.776.983 y 5.488.064, siendo AJ9677, L750355 y CP331648
los preferidos.
El inhibidor de lipasa que puede opcionalmente
usarse en combinación con un compuesto de la fórmula I, puede ser
orlistat o ATL-962 (Alizime), siendo el orlistat el
preferido.
El inhibidor de la readmisión de serotonina (y
dopamina) que puede opcionalmente usarse en combinación con un
compuesto de la fórmula I, puede ser sibutramina, topiramato
(Johnson & Johson) o axokina (Regeneron), siendo la sibutramina
y topiramato los preferidos.
El secretagogo de la hormona del crecimiento
adecuado para uso aquí, incluye los descritos en la Patente de
EE.UU. No. de Serie 09/417.180, presentada el 12 de Octubre de 1999
(expediente del agente LA25).
El compuesto beta receptor de tiroide que puede
opcionalmente usarse en combinación con un compuesto de la fórmula
I, puede ser un ligando del receptor de tiroide tal como los
descritos en la WO 97/21993 (U. Cal. SF), WO 99/00353 (KaroBio), GB
98/284425 (KaroBio), y la Solicitud provisional de Patente de EE.UU.
60/183.223, presentada el 17 de Febrero de 2000, siendo los
compuestos de las solicitudes KaroBio y de la Solicitud provisional
de EE.UU. los preferidos.
Los agentes antihipertensores que puede usarse en
combinación con el compuesto de la fórmula I de la invención,
incluyen inhibidores de ACE, antagonistas del receptor de
angiotensina II, inhibidores de NEP/ACE, así como bloqueadores del
canal de calcio, bloqueadores \beta-adrenérgicos,
agentes que actúan centralmente, y otros tipos de agentes
antihipertensores, incluyendo diuréticos.
El inhibidor de la enzima de conversión de la
angiotensina que puede usarse aquí, incluye los que contienen una
parte mercapto (-S-) tal como derivados de prolina substituidos,
tales como cualquiera de los descritos en la Patente de EE.UU. No.
4.046.889 de Ondetti y otros, anteriormente mencionada, siendo el
captopril, es decir, la
1-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionil]-L-prolina,
el preferido, y los derivados mercaptoacilo de prolinas substituidas
tales como cualquiera de las descritas en la Patente de EE.UU. No.
4.316.906, siendo el zofenopril el preferido.
Otros ejemplos de inhibidores de ACE que
contienen mercapto que pueden usarse aquí, incluyen rentiapril
(fentiapril, Santen), descrito en Clin. Exp. Pharmacol.
Physiol., vol. 10, pág. 131, (1983), así como pivopril e
YS980.
Otros ejemplos de inhibidores de la enzima de
conversión de la angiotensina que pueden usarse aquí, incluyen
cualquiera de los descritos en la Patente de EE.UU. No. 4.374.829
mencionados anteriormente, siendo la
N-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-L-prolina,
es decir, el enalapril, la preferida, cualquiera de los amino o
iminoácidos fosfonato substituidos o sus sales descritos en la
Patente de EE.UU. No. 4.452.790, siendo la
(S)-1-[6-amino-2-[[hidroxi-(4-fenilbutil)fosfinil]oxi]-1-oxohexil]-L-prolina
o ceronapril, la preferida, las fosfinilalcanoil prolinas descritas
en la Patente de EE.UU. No. 4.168.267 mencionadas anteriormente
siendo el fosimopril el preferido, cualquiera de las
fosfinilalcanoil prolinas substituidas descritas en la Patente de
EE.UU. No. 4.337.201, y los fosfonamidatos descritos en la Patente
de EE.UU. No. 4.432.971 anteriormente expuestos.
Otros ejemplos de inhibidores de ACE que pueden
usarse aquí, incluyen el BRL 36.378 de Beecham tal como se describe
en las Solicitudes de Patente Europea Nos. 80822 y 60668;
MC-838 de Chugai descrito en C.A., vol. 102,
pág. 72588v y Jap. J. Pharmacol., vol. 40, pág. 373, (1986);
CGS 14824 de Ciba-Geigy (clorhidrato del ácido
3-([1-etoxicarbonil-3-fenil-(1S)-propil]amino)-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-(3S)-benzacepino-1-acético)
descrito en la Patente del Reino Unido No. 2103614 y CGS 16.617
(ácido
3(S)-[[1(S)-5-amino-1-carboxipentil]amino]-2,3,4,
5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzacepino-1-etanóico)
descrito en la Patente de EE.UU. No. 4.473.575; cetapril (alacepril,
Dainippon) descrito Eur. Therap. Res., vol. 39, pág. 671,
(1986) y vol. 40, pág. 543, (1986); ramipril (Hoechst) descrito en
la Patente Europea No. 79-022 y Curr. Ther.
Res., vol. 40, pág. 74, (1986); Ru 44570 (Hoechst) descrito en
Arzneimittelforschung, vol. 34, pág. 1254, (1985); cilazapril
(Hoffman-LaRoche) descrito en J. Cardiovasc.
Pharmacol., vol. 9, pág. 39, (1987); lisinopril (Merck),
indalapril (delapril) descrito en la Patente de EE.UU. No.
4.385.051; indolapril (Schering) descrito en J. Cardiovasc.
Pharmacol., vol. 5, pág. 643, 655, (1983), espirapril (Schering)
descrito en Acta Pharmacol. Toxicol., vol. 59, (Supl. 5),
pág. 173, (1986); perindopril (Servier) descrito en Eur. J. Clin.
Pharmacol., vol. 31, pág. 519, (1987); quinapril
(Warner-Lambert) descrito en la Patente de EE.UU.
No. 4.344.949 y CI925 (Warner-Lambert) (clorhidrato
del ácido
[3S-[2[R(^{\text{*}})R(^{\text{*}})]]3R(^{\text{*}})]-2-[2-[[1-(etoxicarbonil)-3-fenilpropil]amino]-1-oxopropil]-1,2,3,
4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-3-isoquinoleínocarboxílico)
descrito en Pharmacologist, vol. 26, págs. 243, 266, (1984),
WY-44231 (Wyeth) descrito en J. Med. Chem.,
vol. 26, pág. 394, (1983).
Los inhibidores preferidos son captopril,
fosinopril, enalapril, lisinopril, quinapril, benazepril,
fentiapril, ramipril, moexipril, cilazopril, delapril, o
pentopril.
Los inhibidores de NEP/ACE pueden igualmente
usarse aquí, en tanto que posean actividad inhibidora endopeptidasa
neutral (NEP) y actividad inhibidora de la enzima de conversión de
la angiotensina (ACE). Los ejemplos de inhibidores de NEP/ACE
adecuados para uso aquí, incluyen los descritos en las Patentes de
EE.UU. Nos. 5.362.727, 5.366.973, 5.225.491, 4.722.810, 5.223.516,
4.749.688, Patente de EE.UU. No. 5.552.397, Patente de EE.UU. No.
5.504.080, Patente de EE.UU. No. 5.612.359, Patente de EE.UU. No.
5.525.723, Solicitudes de Patente Europea 0599.444, 0481.522,
0599.444, 0595.610, Solicitudes de Patente Europea 0534363A2,
534.396 y 534.492, y Solicitud de Patente Europea 0629627A2.
Los preferidos, son aquellos inhibidores de
NEP/ACE y dosificaciones de los mismos que han sido designados como
preferidos en las patentes/solicitudes anteriores, cuyas patentes de
EE.UU. se incorporan aquí como referencias; los más preferidos son
omapatrilat, BMS 189.921 (ácido
[S-(R^{\text{*}},R^{\text{*}})]-hexahidro-6-[(2-mercapto-1-oxo-3-fenilpropil)amino]-2,
2-dimetil-7-oxo-1H-azepino-1-acético
(gemopatrilat)) y CGS 30440.
El antagonista del receptor de angiotensina II
(igualmente denominado aquí como antagonista de angitensina II o
antagonista de AII), adecuado para uso aquí, incluye, pero sin
limitarse a ellos, irbesartan, losartan, valsartan, candesartan,
telmisartan, tasosartan o eprosartan, siendo el irbesartan, losartan
o valsartan los preferidos.
Una forma de dosificación oral preferida, tal
como comprimidos o cápsulas, contendrán el inhibidor de ACE o el
antagonista de AII en una cantidad dentro del intervalo de desde
aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 500 mg, preferiblemente
desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 200 mg y más
preferiblemente desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 150
mg.
Para administración parenteral, el inhibidor de
ACE, el antagonista de angiotensina II o el inhibidor de NEP/ACE,
se usarán en una cantidad dentro del intervalo de desde
aproximadamente 0,005 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg, y
preferiblemente desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta
aproximadamente 1 mg/kg.
Cuando un medicamento ha de administrarse
intravenosamente, este se formulará en vehículos convencionales,
tales como agua destilada, solución salina, solución de Ringer u
otros vehículos convencionales.
Es de señalar que las dosificaciones preferidas
del inhibidor de ACE y el antagonista de AII, así como otros
antihipertensores aquí descritos, serán tal como se han establecido
la última edición del Physician's Desk Reference (PDR).
Los bloqueadores del canal de calcio adecuados
para uso aquí incluyen verapamilo, nifedipino, diltiazem,
felodipino, nisoldipino, isradipino, nicardipino y besilato de
amlodipino (Norvasc^{R}).
Los \beta-bloqueadores
adecuados para uso aquí incluyen uno o más de atenolol, carvedilol,
nadolol, propanolol y sotalol.
Los ejemplos de los agentes hipertensores los más
preferidos para uso aquí, incluyen omapatrilat (Vanlev^{R}),
gemopatrilat, besilato de amlodipino (Norvasc^{R}), clorhidrato de
prazosina (Minipress^{R}), verapamilo, nifedipino, nadolol,
diltiazem, felodipino, nisoldipino, isradipino, nicardipino,
atenolol, carvedilol, sotalol, terasozina, doxazosina, propanolol, y
clorhidrato de clonidina (Catapress^{R}).
Los antagonistas de receptores de
mineralcorticoides adecuados para uso aquí, incluyen
espironolactona y eferenona.
Los agentes antiosteoporosis adecuados para uso
aquí, en combinación con los compuestos de la fórmula I de la
invención, incluyen la hormona paratiroide o bisfosfonatos, tal como
MK-217 (alendronato) (Fosamax^{R}). Las
dosificaciones usadas serán las establecidas en el PDR.
Salvo que se especifique lo contrario, los
diversos componentes usados en combinaciones de la invención con
compuestos de la fórmula I, se usarán en las dosificaciones y
cantidades descritas en el PDR, y/o las patentes y otras referencias
que describen dichos compuestos.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse oralmente o parenteralmente tal como subcutáneamente
o intravenosamente, así como mediante inhalación y aplicación nasal,
por vía rectal, transdérmicamente, o sublingualmente a diversas
especies mamíferas conocidas que están sujetas a dichas
enfermedades, p. ej., humanos, gatos, perros y similares, en una
cantidad eficaz dentro del intervalo de dosificación de
aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 100 mg/kg, preferiblemente
aproximadamente 0,2 hasta aproximadamente 50 mg/kg y más
preferiblemente aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 25 mg/kg
(o desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 500 mg,
preferiblemente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 200
mg), en base a un régimen de dosis única o 2 a 4 dosis diarias.
Las substancias activas pueden usarse en una
composición tal como comprimido, cápsula, solución o suspensión, o
en otro tipo de materiales vehículo tales como dispositivos
transdérmicos, dispositivos iontoforéticos, supositorios rectales,
dispositivos inhalantes y similares. La composición o vehículo
contendrá aproximadamente 5 hasta aproximadamente 500 mg por unidad
de dosificación de un compuesto o mezcla de compuestos de la fórmula
I. Estos pueden mezclarse de una manera convencional con un vehículo
o soporte, excipiente, aglomerante, conservante, estabilizador,
aroma, etc. aceptable fisiológicamente, tal como se requiere por la
práctica farmacéutica aceptada.
Las abreviaturas siguientes se han usado aquí
anteriormente y en los Ejemplos:
- Ph = fenilo
- Bn = bencilo
- t-Bu = butilo terciario
- Me = metilo
- Et = etilo
- TMS = trimetilsililo
- TMSN_{3} = trimetilsilil azida
- TBS = terc-butildimetilsililo
- FMOC = fluorenilmetoxicarbonilo
- Boc = terc-butoxicarbonilo
- Cbz = carbobenciloxi o carbobenzoxi o benciloxicarbonilo
- THF = tetrahidrofurano
- Et_{2}O = éter dietílico
- hex = hexanos
- EtOAc = acetato de etilo
- DMF = dimetil formamida
- MeOH = metanol
- EtOH = etanol
- i-PrOH = isopropanol
- DMSO = dimetil sulfóxido
- DME = 1,2-dimetoxietano
- EDC o DCE = 1,2-dicloroetano
- HMPA = triamida hexametil fosfórica
- HOAC o AcOH = ácido acético
- TFA = ácido trifluoroacético
- DIEA o base de Hunig o i-Pr_{2}NEt = N,N-diisopro-pil-etilamina
- TEA o Et_{3}N = trietilamina
- NMM = N-metil morfolina
- DMAP = 4-dimetilaminopiridina
- NaBH_{4} = borohidruro sódico
- NaBH(OAc)_{3} = triacetoxiborohidruro sódico
- DIBAL o DIBALH = hidruro de diisobutilo y aluminio
- LiAlH_{4} = hidruro de litio y aluminio
- n-BuLi = n-butil-litio
- Pd/C = paladio sobre carbón
- PtO_{2} = óxido de platino
- KOH = hidróxido potásico
- NaOH = hidróxido sódico
- LiOH = hidróxido de litio
- K_{2}CO_{3} = carbonato potásico
- NaHCO_{3} = bicarbonato sódico
- DBU = 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
- EDC (o EDC.HCl) o EDCI (o EDCI.HCl) o EDAC = clorhidrato de 3-etil-3'-(dimetilamino)-propilcarbodiimida (o clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
- HOBT o HOBT.H_{2}O = hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
- HOAT = 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
- Reactivo BOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio
- NaN(TMS)_{2} = hexametildisilazida sódica o bis(trimetilsilil)amida sódica
- Ph_{3}P = trifenilfosfina
- Pd(OAc)_{2} = acetato de paladio
- (PH_{3}P)Pd^{0} = tetraquis trifenilfosfina de paladio
- DEAD = azodicarboxilato de dietilo
- DIAD = azodicarboxilato de diisopropilo
- Cbz-Cl = cloroformiato de bencilo
- CAN = nitrato amónico cérico
- SAX = intercambiador de aniones fuerte
- SCX = intercambiador de cationes fuerte
- Ar = argón
- N_{2} = nitrógeno
- min = minuto(s)
- h o hr = hora(s)
- l = litro
- ml = mililitro
- \mul = microlitro
- g = gramo(s)
- mg = miligramo(s)
- DCM = diclorometano
- PyBOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-trispirrolidino-fosfonio
- mol = moles
- mmol = milimol(es)
- meq = miliequivalente
- TA = temperatura ambiente
- sat = saturado
- ac. = acuoso
- TLC = cromatografía de capa fina
- HPLC = cromatografía líquida de alta eficacia
- LC/MS = cromatografía líquida de alta eficacia/espectrometría de masa
- NM = resonancia magnética nuclear
- MS = espectrometría de masa
- p.fus. = punto de fusión
Los ejemplos y preparaciones siguientes describen
la manera y procedimiento de realización y uso de la invención, y
son las realizaciones preferidas de la invención.
Ejemplo de Referencia
1
Se agregó una solución de cloruro de oxalilo (2 M
en diclorometano, 2,15 ml) a una solución de:
(1,0 g preparado tal como se
describe en WO 9933460) en 10 ml de diclorometano, seguido de la
adición de 2 gotas de DMF. La mezcla de reacción se agitó a TA
durante 1 h y se concentró, proporcionando el cloruro de ácido
correspondiente. Este material se disolvió en 5 ml de diclorometano
y se trató con exceso de diazometano en éter a TA. La agitación se
continuó a TA durante 3 h y la mezcla se concentró, proporcionando
la diazometil cetona correspondiente. Este compuesto se disolvió en
5 ml de diclorometano, seguido de la adición de HCl en éter (2 M, 20
ml) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 18 h. La mezcla de
reacción se concentró, proporcionando el compuesto del epígrafe en
forma de un sólido gomoso de color pardo (1,2
g).
Una mezcla del compuesto A del epígafe anterior
(100 mg), acetil guanidina (114 mg) en 5 ml de DMF, se calentó a
100ºC durante 18 h. El disolvente se evaporó y el producto bruto se
purificó mediante HPLC preparativa (columna
C18/agua-metanol-ácido trifluoroacético 90:10:0,1
hasta 10:90:0,1), proporcionando el compuesto del epígrafe en forma
de un sólido de color amarillo claro; MS m/z 12
(M+H)^{+}.
Ejemplo
1
Este compuesto se preparó tal como ha sido
descrito por Jegham, Samir y otros (EP 0507650).
Una mezcla de
1-fenil-2-clorotetrazol
(90,5 mg, 0,5 mmol), del compuesto de la parte A (82,5 mg, 0,5
mmol) y 0,1 ml de trietilamina en 1 ml de
N-metilpirrolidinona, se calentó a 120ºC durante 24
h, se concentró en vacío y el residuo se sometió a HPLC preprarativa
(columna C18/agua-MeOH-TFA,
gradiente 90:10:0,1 hasta 10:90:0,1), proporcionando el compuesto
del epígrafe en forma de una goma de color pálido (62 mg); MS: m/z
310 (M+H)^{+}.
Ejemplo
2
La mezcla del compuesto imidazol procedente del
Ejemplo 1, etapa A (6,00 g, 25,19 mmol),
2-cloro-3-nitropiridina
(4,39 g, 27,71 mmol) y base de Hunig (11,7 g, 90,7 mmol) en DMF (45
ml), se calentó a 85ºC durante una noche. Una vez completada, la
mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y solución de
bicarbonato sódico saturada. La capa acuosa se lavó con
diclorometano dos veces. Las capas orgánicas se combinaron, se
secaron sobre sulfato magnésico y se concentraon. El residuo de
color pardo resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel
de sílice (metanol al 10% en acetato de etilo con 0,1% de TEA),
proporcionando 5,7 g (rendimiento: 79%) del compuesto del epígrafe,
en forma de un sólido de color amarillo; MS: m/z 288
(M+H)^{+}.
Los compuestos de los Ejemplos 3 a 7 siguientes
se prepararon mediante los procedimientos descritos
anteriormente.
Ejemplo
8
A una solución agitada del compuesto del Ejemplo
7 (100 mg, 0,342 mmol) en EtOH/H_{2}O (1 ml:1 ml), se agregó
sulfato ferroso. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante
1 h. A continuación, se agregó hidróxido amónico acuoso (0,8 ml)
lentamente y la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante un
período adicional de 2 horas. La mezcla de reacción se extrajo con
acetato de etilo tres veces y las capas orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato magnésico. Después de filtración, el
disolvente se evaporó, proporcionando el compuesto del epígrafe en
forma de un sólido de color pardo; MS: m/z 263
(M+H)^{+}.
Ejemplo
9
A la solución del compuesto del Ejemplo 2 (100
mg, 0,348 mmol) en THF/MeOH (3 ml:3 ml), se agregó Pd/C. Sobre la
reacción se colocó un balón con hidrógeno y la mezcla de reacción se
agitó durante 30 min. A continuación, la mezcla de reacción se
filtró y la solución se concentró, proporcionando (67 mg, 75% de
rendimiento) el compuesto del epígrafe en forma de un polvo de color
pardo.
A una solución agitada del compuesto de la etapa
A (20 mg, 0,078 mmol) en THF (1 ml), se agregó trietilamina (39 mg,
0,39 mmol), seguido de cloruro de 2-fluorobenzoílo
(37 mg, 0,233 mmol) en THF (0,2 ml). La mezcla de reacción se agitó
durante una noche. El disolvente se concentró y el producto bruto se
purificó mediante HPLC preparativa, como en el Ejemplo de Referencia
1, proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de la sal TFA;
MS: m/z 380 (M+H)^{+}.
Los compuestos de los Ejemplos 10 a 19 siguientes
se prepararon mediante los procedimientos descritos
anteriormente.
\newpage
Ejemplo
20
Se borboteó cloro gaseoso en exceso a través de
una solución agitada de
3-metoxifenil-isotiocianato (2 g,
0,012 mmol) en CCl_{4} (50 ml) a 0ºC y la mezcla de reacción se
mantuvo a TA durante 24 horas. El disolvente se eliminó bajo vacío,
proporcionando una mezcla bruta que contenía el compuesto del
epígrafe.
A una solución agitada del compuesto bruto de la
etapa A (3,26 g, 0,012 mmol) en tolueno a temperatura ambiente, se
agregó una solución de azida sódica (1,17 g, 0,018 mmol) y bromuro
de tetrabutilamonio (0,27 g, 0,84 mmol) en agua (5 ml). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La capa
acuosa se saturó con NaCl y la capa orgánica se separó. A
continuación, la capa acuosa se extrajo con tolueno. Las capas
orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico y se
concentraron. El residuo resultante se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 10% en
hexano), proporcionando 1,5 g del compuesto del epígrafe en forma de
un sólido de color tostado.
A una suspensión en agitación del compuesto de la
etapa A del Ejemplo 1 (20 mg, 0,084 mmol) en DMF (1 ml), se agregó
el compuesto procedente de la etapa B anterior (28 mg, 0,101 mmol),
seguido de la adición de N,N-etildiisopropilamina
(33 mg, 0,252 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante
una noche, se concentró y el producto bruto se purificó mediante
HPLC preparativa tal como se ha descrito para el Ejemplo de
Referencia 1, proporcionando el compuesto del epígrafe (10 mg, 23%)
en forma de sal TFA; MS: m/z 408 (M+H)^{+}).
Los compuestos de los Ejemplos 21 a 29 siguientes
se prepararon mediante los procedimientos descritos
anteriormente.
Ejemplo
30
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada del compuesto del epígrafe
del Ejemplo 20 (28 mg, 0,044 mmol) en metanol a 0ºC, se agregó
Na_{2}CO_{3} 2 M en agua (2,5 ml), seguido de la adición de
tetrafluoroborato de 4-metoxibencenodiazonio (11 mg)
en 1 ml de agua. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30
min. A continuación, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de
etilo dos veces. La capa orgánica se combinó y se secó sobre sulfato
magnésico. Después de separar el sulfato magnésico por filtración,
el disolvente se eliminó, proporcionando el compuesto del epígrafe
en forma de un sólido de color amarillo/naranja.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto bruto de la etapa A se disolvió en
HCl al 2% en solución de metanol (10 ml). A continuación, a esta
solución de color amarillo se agregó PtO_{2} (10 mg) y la solución
se agitó bajo hidrógeno durante 30 min, hasta que el color amarillo
desapareció. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se
concentró. El residuo bruto se purificó mediante HPLC preparativa
(tal como se ha descrito para el Ejemplo de Referencia 1),
proporcionando el compuesto del epígrafe (14 mg) en forma de la sal
TFA, con un rendimiento del 49%; MS: m/z 423 (M+H)^{+}.
Los compuestos de los Ejemplos 31 a 38 siguientes
se prepararon mediante los procedimientos descritos
anteriormente.
Ejemplo
39
Una mezcla del aminoimidazol (10 mg, 0,016 mmol)
procedente del Ejemplo 35, anhídrido acético (41 mg, 0,40 mmol) y
piridina (3 ml), se agitó a temperatura ambiente. Con el fin de
monitorizar la reacción se usó LC-MS. La reacción se
interrumpió con NH_{3} 2 N en metanol (2 ml) y la agitación se
continuó durante un período adicional de 1 h. El disolvente se
eliminó en vacío y el residuo se sometió a HPLC preparativa (columna
C18/agua-MeOH-TFA, gradiente
90:10:0,1 a 10:90:0,1), proporcionando el compuesto del epígrafe
(sólido de color blanquecino, 0,9 mg, 85% de rendimiento) en forma
de una sal TFA; MS: m/z 431 (M+H)^{+}.
Los compuestos de los Ejemplos 40 a 42 siguientes
se prepararon mediante los procedimientos descritos
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
43
A una solución que contenía 1,0 g (4,19 mmol) de
la sal bis clorhidrato de
4-(4-piperidina)-5-metilimidazol
(etapa A del Ejemplo 1) y 935 mg (9,24 mmol) de trietilamina en 30
ml de CH_{2}Cl_{2}, se agregó
5-cloro-2-metoxifenilisocianato
sólido (0,77 g, 4,19 mmol). La solución se agitó durante 2 h a TA y
se concentró, proporcionando 1,4 g de la urea bruta deseada en forma
de un sólido de color blanco. El material bruto se usó sin
purificación adicional.
Un material formado por 348 mg (1 mmol) de la
urea procedente de la etapa A y 0,93 ml (10 mmol) de POCl_{3} en
10 ml de THF, se calentó a 65ºC durante 4 h. La solución se
concentró a presión reducida, proporcionando un aceite viscoso. Se
agregó una solución de 1,2,4-triazol en CH_{3}CN
(10 ml de 0,5 M) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h.
La solución se basificó con NaHCO_{3} saturado y se extrajo con
EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera, se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron, proporcionando 760
mg de un aceite de color amarillo viscoso. El residuo sólido se
disolvió en 10 ml de MeOH, se trató con 2 ml de solución de
NaN_{3} 5 M en agua, y se calentó a 70ºC durante 5 h. La solución
se concentró y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se
concentraron y se purificaron mediante HPLC preparativa (tal como se
ha descrito para el compuesto del epígrafe del Ejemplo de Referencia
1), proporcionando 250 mg de la sal TFA del compuesto del epígrafe
en forma de un sólido de color blanco; MS: m/z 374
(M+H)^{+}.
Los compuestos de los Ejemplos 44 a 46 siguientes
se prepararon mediante los procedimientos descritos
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
47
A una mezcla de 1,5 g (6,3 mmol) de sal
clorhidrato de
4-(5-metilimidazo-4-il)piperidina
(el compuesto del Ejemplo 1, etapa A) en 20 ml de DMF, se agregaron
1,5 g (15,2 mmol) de trietilamina a temperatura ambiente. La mezcla
se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y se agregaron gota a
gota 0,63 g (7,6 mmol) de diceteno. La mezcla resultante se agitó
durante 18 horas a temperatura ambiente y se concentró. El residuo
de la mezcla se disolvió en metanol y se purificó mediante HPLC
preparativa, proporcionando 2,1 g (90%) del compuesto del
epígrafe.
A una solución de 100 mg (0,4 mmol) del compuesto
de la etapa A y 72 mg (0,4 mmol) de
3-clorofenilhidrazina en 20 ml de etanol, se
agregaron 2 \mul de ácido metanosulfónico (J.P. Bouillon, C. Ates,
Z. Janousek, H.G. Viehe, Tetrahedron Lett., vol. 34, pág.
5075, (1993)). La solución se agitó durante 4 horas a temperatura
ambiente, se agregaron 100 \mul de piridina y se concentró. El
residuo se recogió en 10 ml de piridina y 135 mg (0,88 mmol) de
POCl_{3} a temperatura ambiente. La mezcla de color rojo
resultante se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y se
concentró. El residuo se recogió en metanol al 10% en agua y se
purificó mediante HPLC preparativa, proporcionando 30 mg (20%) del
compuesto del epígrafe; MS m/z 356 (M+H)^{+}.
Ejemplo
48
A una solución de 8 mg (0,02 mmol) del compuesto
del epígrafe del Ejemplo 47 en 5 ml de metanol, se agregaron 2 ml
de solución de carbonato sódico 2 M en agua a 0ºC (A. Commercon, C.
Gueremy, Tetrahedron Lett., vol. 32, pág. 1419, (1993)). La
solución se agitó durante 5 min a 0ºC y se agregaron 4,4 mg (0,04
mmol) de tetrafluoroborato de 4-etoxifenildiazonio
y se agitó durante 2 horas a 0ºC y, a continuación, se depositó en
un refrigerador durante una noche. La mezla de reacción se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato
magnésico y se concentró. A continuación, la reacción se recogió en
10 ml de metanol y se acidificó a pH 3 con una solución de ácido
clorhídrico al 2% en metanol. A esta solución se agregaron 2 mg de
PtO_{2} al 25% p/p y se hidrogenó a presión ambiente. La mezcla se
agitó durante 15 min hasta el momento en que la mezcla se decoloró.
A continuación, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y
el filtrado se concentró. El residuo se recogió en una cantidad
mínima de metanol y se agregaron dos gotas de TFA y se purificó
mediante HPLC preparativa, proporcionando 4 mg (85%) del compuesto
del epígrafe; MS: m/z 371 (M+H)^{+}.
Ejemplo
49
A una solución de 50 mg (0,14 mmol) del compuesto
del epígrafe del Ejemplo 47 en 5 ml de cloroformo y 2 ml de ácido
acético, se agregó bromo a 0ºC. La solución se agitó durante 1 h a
0ºC y se calentó a temeratura ambiente. La mezcla se concentró y el
producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa tal como se ha
descrito para el Ejemplo
de Referencia 1, proporcionando 23 mg (38%) del compuesto de referencia como sal TFA; MS: m/z 434 (M+H)^{+}.
de Referencia 1, proporcionando 23 mg (38%) del compuesto de referencia como sal TFA; MS: m/z 434 (M+H)^{+}.
Los compuestos de los Ejemplos 50 a 105
siguientes se prepararon mediante los procedimientos descritos
anteriormente.
\newpage
Ejemplo
106
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una solución de NaOEt en EtOH
disolviendo 460 mg (20 mmol) de sodio en 15 ml de EtOH. Se
agregaron secuencialmente 2-fenilmalonamida sólida y
formiato de etilo y la solución se calentó a 50ºC durante 5 h. La
solución se enfrió y se agregó agua con el fin de disolver la mayor
parte de la suspensión de color blanco espesa. La malonamida sin
reaccionar no disuelta remanente se separó por filtración. El
filtrado se acidificó y la dihidroxipirimidina se recogió mediante
filtración. El producto bruto se secó bajo vacío, proporcionando 1,2
g de un sólido de color amarillo pálido, el cual se usó sin
purificación adicional.
La dihidroxipirimidina bruta se calentó a 100ºC
en 10 ml de POCl_{3} durante 2 h. El POCL_{3} en exceso se
eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se diluyó con
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró, proporcionando 950 mg de
4,6-dicloro-5-fenilpirimidina
en forma de un sólido de color blanquecino. El producto bruto se usó
sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de 237 mg (1,0 mmol) de la sal bis
clorhidrato de la etapa A del compuesto del Ejemplo 1 (225 mg, 1,0
mmol) de
4,6-dicloro-5-fenilpirimidina,
y 276 mg (2 mmol) de K_{2}CO_{3} en 5 ml de diglima, se calentó
a 150ºC durante 30 min. La solución se enfrió, se diluyó con MeOH y
agua, y se purificó mediante HPLC preparativa (tal como se ha
descrito para el compuesto del epígrafe del Ejemplo de Referencia
1), proporcionando 480 mg del compuesto deseado en forma de sal bis
TFA; MS: m/z 354 (M+H)^{+}.
Los compuestos de los Ejemplos 107 a 111
siguientes se prepararon mediante los procedimientos descritos
anteriormente.
Ejemplo
112
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de
4-cloro-5-yodopirimidina
de una manera similar a la descrita para la preparación del
compuesto del epígrafe del Ejemplo 106.
Una suspensión formada por 580 mg (1,57 mmol) del
compuesto procedente de la etapa A, 560 mg (3,2 mmol) de ácido
3-cloro-4-fluorofenil
borónico, 6 ml de Na_{2}CO_{3} 1,0 M, y 50 mg de
(Ph_{3}P)_{4}Pd en 10 ml de DMF, se calentó a 80ºC
durante 24 horas. La solución se filtró, se concentró y se purificó
mediante HPLC preparativa (tal como se ha descrito para el compuesto
del epígrafe del Ejemplo de Referencia 1), proporcionando 616 mg de
la sal bis TFA del compuesto deseado en forma de un aceite de color
amarillo pálido; MS: m/z 372 (M+H)^{+}.
Los compuestos de los Ejemplos 113 a 132
siguientes se prepararon mediante los procedimientos descritos
anteriormente.
\newpage
Ejemplo
133
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de
5-bromo-2,4-dicloropirimidina
de una manera similar a la descrita para la preparación del
compuesto del epígrafe del Ejemplo 106.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La cloropirimidina procedente de la etapa A (100
mg) se trató con exceso de NaOMe en MeOH a 50ºC durante 10 h. La
solución se interrumpió con agua, se saturó con NaCL y se extrajo
con EtOAc. Los extractos se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron, proporcionando 83 mg del producto en forma de un
sólido de color blanco. No se requirió purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del
compuesto de la etapa B y ácido
3-cloro-4-flúorfenil
borónico de una manera similar a la descrita para el Ejemplo 112,
etapa B; MS: m/z 402 (M+H)^{+}.
Los compuestos de los Ejemplos
134-135 siguientes se prepararon mediante los
procedimientos descritos anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
136
Una solución de 35 mg (0,06 mmol) de sal bis TFA
del compuesto del Ejemplo 106 en exceso de NaOEt en EtOH, se agitó a
TA durante 2 días y, a continuación, se calentó a 75ºC durante 6
horas. La solución se interrumpió con TFA y se purificó mediante
HPLC preparativa (tal como se ha descrito para el compuesto del
epígrafe del Ejemplo de Referencia 1), proporcionando 13 mg de la
sal bis TFA del compuesto deseado en forma de un aceite de color
amarillo; MS: m/z 364 (M+H)^{+}.
Los compuestos de los Ejemplos
137-138 siguientes se prepararon mediante los
procedimientos descritos anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
139
Una solución de 35 mg (0,06 mmol) de sal bis TFA
del compuesto del Ejemplo 106 se calentó en 0,5 ml de morfolina
pura a 80ºC durante 2 días. La solución se purificó directamente
mediante HPLC preparativa (tal como se ha descrito para el compuesto
del epígrafe del Ejemplo de Referencia 1), proporcionando 34 mg de
la sal bis TFA del compuesto deseado en forma de un aceite incoloro;
MS: m/z 405 (M+H)^{+}.
El compuesto del Ejemplo siguiente se preparó
mediante los procedimientos descritos anteriormente.
Ejemplo
141
Este compuesto se preparó de una manera similar a
la descrita para el compuesto del epígrafe del Ejemplo 48; MS: m/z
387 (M+H)^{+}.
Ejemplo
142
Este compuesto se preparó de una manera similar a
la descrita para el compuesto del epígrafe del Ejemplo 39; MS: m/z
429 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
143
A una solución caliente de 55 mg (0,092 mmol) del
compuesto del epígrafe procedente del Ejemplo 112 en 3 ml de
acetona, se agregaron, en porciones, exceso de MeI y carbonato
potásico. La reacción se interrumpió cuando únicamente pudo
detectarse una traza del imidazol de partida mediante análisis por
LC/MS de la mezcla de reacción. La solución se filtró, se concentró
y se purificó mediante cromatografía rápida de gradiente sobre gel
de sílice (20:1:0,1 a 10:1:0,1 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH),
proporcionando 10 mg de una mezcla 10:1 de regioisómeros, siendo el
mayor el compuesto del epígrafe; MS: m/z 386 (M+H)^{+}.
Ejemplo
144
A una mezcla de ácido isonipecótico (3,0 g, 23,2
mmol) y
5-cloro-1-fenil-1H-tetrazol
(4,20 g, 23,2 mmol) en DMF (25 ml), se agregó
N,N-diisopropiletilamina (8,1 ml, 46,5 mmol). La
mezcla se calentó a 135ºC durante 12 h y, a continuación, se enfrió
a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agregaron EDC
(3,9 g, 204 mmol) y HOBT (2,8 g, 20,4 mmol), seguido de N,
N-diisopropiletilamina (6,5 ml, 37,2 mmol) y
clorhidrato de O,N-dimetilhidroxilamina (4,53 g,
37,2 mmol). La mezcla se agitó a 25ºC durante 16 h y, a
continuación, se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y agua
(200 ml). La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico acuoso
saturado (200 ml) y salmuera (200 ml) y, a continuación, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró bajo presión reducida. La
cromatografía de columna rápida (sílice, acetato de etilo al
70%/hexanos hasta acetato de etilo al 100%), proporcionó el
compuesto del epígrafe (5,2 g, 72%).
A una solución de la amida Weinreb procedente de
la etapa A (1,89 g, 5,98 mmol) en THF (60 ml) a -78ºC, se agregó
una solución de bromuro de etil magnesio en THF (6,0 ml, 18,0 mmol)
gota a gota. La solución se dejó calentar hasta -25ºC a lo largo de
1,5 h y, a continuación, se interrumpió vertiéndola dentro de HCl 1
N agitado rápidamente. La solución se extrajo con acetato de etilo
(200 ml) y la capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico acuoso
saturado (200 ml) y salmuera (200 ml) y, a continuación, se secó
(Na_{2}SO_{4}). Después de concentración bajo presión reducida,
el residuo se purificó mediante cromatografía de columna rápida
(sílice, acetato de etilo al 40% en hexanos hasta acetato de etilo
al 60% en hexanos), proporcionando el compuesto del epígrafe (1,43
g, 84%).
A una solución de la cetona procedente de la
etapa B (1,35 g, 4,73 mmol) en THF (47 ml) a -78ºC, se agregó LiHMDS
en THF (4,8 ml, 4,73 mmol), gota a gota. Después de 1,5 h a -78ºC,
se agregó mediante una cánula una solución de
N-bromosuccinimida (0,84 g, 4,73 mmol) en THF (5
ml). La reacción se interrumpió mediante la adición de cloruro
amónico acuoso saturado (20 ml). La mezcla se repartió entre acetato
de etilo (150 ml) y agua (150 ml). La capa orgánica se lavó con
bicarbonato sódico acuoso saturado (100 ml) y salmuera (100 ml), se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró bajo presión reducida. La
cromatografía de columna rápida (sílice, acetato de etilo al 30% en
hexanos), proporcionó el compuesto del epígrafe (1,12 g, 65%).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del bromuro procedente de la etapa C
(41 mg, 0,11 mmol) y 2-aminopiridina (11,0 mg, 0,11
mmol) en DMF (1 ml), se calentó a 90ºC durante 2 h. El disolvente se
eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC
preparativa de fase inversa tal como se ha descrito para el Ejemplo
de Referencia 1, proporcionando el compuesto del epígrafe (22 mg,
55% de rendimiento) como la sal del ácido trifluoroacético; MS: m/z
361
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
Los compuestos de los Ejemplos 145 a 147
siguientes se prepararon mediante los procedimientos descritos
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
148
Una solución de
3-clorofenilhidrazina (0,5 g) en 5 ml de
acetona-agua (1:1), se calentó a temperatura de
reflujo durante 2 h y se concentró, proporcionando la acetona
hidrazona correspondiente en forma de un sólido gomoso de color
naranja (rendimiento bruto cuantitativo). A una porción de este
material (0,1 g, 0,55 mmol) en 1 ml de tolueno, se agregó una
solución de acetilisocianato (102 mg, 1,2 mmol) en 0,25 ml de
tolueno a TA y la mezcla se calentó a 105ºC durante 5 h en un tubo
sellado. La mezcla se concentró y el residuo gomoso se extrajo con
éter. El extracto etéreo se concentró, proporcionando el compuesto
del epígrafe en forma de un sólido gomoso de color pálido (80
mg).
El producto bruto procedente de la parte A se
disolvió en 3 ml de ácido acético-agua-ácido
sulfúrico (10:1:0,2) y se calentó a 95ºC durante 15 minutos. La
mezcla se concentró y el residuo se trituró con agua, proporcionando
el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanquecino (70
mg).
El compuesto procedente de la etapa B (50 mg) se
calentó en 1 ml de POCl_{3} puro a 100ºC durante 3 h, se
concentró y el producto gomoso de color pardo resultante se usó tal
cual en la etapa siguiente.
Una mezcla del producto bruto procedente de la
etapa C (50 mg), la imidazil piperidina procedente del Ejemplo 1,
etapa A (66 mg) y trietilamina (0,1 ml) en 0,5 ml de
N-metilpirrolidinona, se calentó a 125ºC durante 24
h, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico
saturado y la capa orgánica se secó y se concentró, proporcionando
el producto bruto. Este se purificó mediante HPLC preparativa tal
como se ha descrito para el Ejemplo de Referencia 1, proporcionando
el compuesto del epígrafe en forma de un sólido gomoso de color
amarillo (26 mg, sal TFA), MS: m/z 357 (M+H)^{+}.
Ejemplo
149
Este compuesto se preparó de acuerdo con el
procedimiento descrito para la síntesis del compuesto del epígrafe
del Ejemplo 48, proporcionando un sólido gomoso de color pardo (sal
TFA), MS: m/z 372 (M+H)^{+}.
Los compuestos de los Ejemplos
150-151 siguientes se prepararon mediante los
procedimientos descritos anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
152
A una solución del compuesto intermedio de
piperidina procedente de la etapa A, Ejemplo 1 (5,0 g, 21,1 mmol) en
DMF (150 ml), se agregó DBU (9,46 ml, 63,3 mmol) seguido de
2,6-dibromopiridina (6,5 g, 27,5 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a 100ºC durante 9 horas bajo nitrógeno. A
continuación, el disolvente se eliminó mediante evaporación
rotatoria bajo alto vacío y el residuo resultante se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice usando metanol al 10% en
diclorometano como eluyente, proporcionando el compuesto del
epígrafe (6,6 g, 98% de rendimiento).
Una mezcla del compuesto procedente de la etapa A
(1,0 g, 3,1 mmol) y CuCn (558 mg, 6,23 mmol) en DMF (31 ml), se
calentó a 150ºC bajo nitrógeno durante 16 horas. A continuación, la
mezcla de reacción se vertió sobre agua (100 ml) y el precipitado
resultante se eliminó mediante filtración. El sólido se recogió, se
suspendió en TFA (50 ml) y se agitó mediante ultrasonidos durante 5
minutos. Después de filtración, el filtrado se concentró y se pasó a
través de un cartucho de fase inversa (sílice C18) usando metanol al
30% en agua como eluyente. El disolvente se eliminó, proporcionando
el compuesto del epígrafe en forma de un sólido (398 mg, 48% de
rendimiento).
A una solución del compuesto procedente de la
etapa B (547 mg, 2,0 mmol) en metanol (50 ml), se agregó HCl
concentrado (0,4 ml) y paladio sobre carbón (10%). La mezcla de
reacción se agitó bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 14 horas y,
a continuación, el matraz se purgó con nitrógeno y la mezcla de
reacción se filtró a través de un lecho de Celite. El disolvente se
eliminó, proporcionando el compuesto del epígrafe como la sal
clorhidrato.
A una solución del compuesto procedente de la
etapa C (245 mg, 0,80 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0ºC, se
agregó N,N-diisopropiletilamina (0,94 ml, 5,42 mmol)
seguido de cloruro de butirilo (0,28 ml, 2,7 mmol). El baño de hielo
se retiró y la mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 30
minutos. El análisis mediante TLC (metanol al 10% en diclorometano)
mostró la presencia de un compuesto intermedio diacilado (Rf = 0,8).
La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (40 ml) y se
lavó secuencialmente con agua (20 ml), bicarbonato sódico acuoso
saturado (20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó sobre
sulfato sódico. Después de filtrar el sulfato sódico, se eliminó el
disolvente. El material bruto resultante se recogió en metanol (5
ml) y se trató con 2 gotas de hidróxido sódico acuoso. Después de 5
minutos, la solución se volvió ácida con TFA y se sometió a HLPC
preparativa, proporcionando el compuesto del epígrafe (205 mg, 67%
de rendimiento) en forma de un sólido de color rojo pálido.
Una solución del compuesto procedente de la etapa
D (72 mg, 0,21 mmol) en POCl_{3} (5 ml), se calentó a 80ºC
durante 12 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la
mezcla de reacción se interrumpió mediante la adición gota a gota de
la solución a hielo. Después de la fusión del hielo remanente, la
solución acuosa se basificó (pH 8-9) con hidróxido
amónico concentrado. A continuación, la suspensión resultante se
extrajo con diclorometano (100 ml) y la capa orgánica se secó sobre
sulfato sódico. Después de filtración, el disolvente se eliminó y el
producto bruto resultante se recogió en una solución de metanol al
30% en agua y se trató con 3 gotas de TFA, proporcionando un
precipitado. Después de filtración, el filtrado se concentró,
proporcionando el compuesto del epígrafe (67 mg, 98% de endimiento);
MS: m/z 324 (M+H)^{+}.
Los compuestos de los Ejemplos 153 a 159
siguientes se prepararon mediante los procedimientos descritos
anteriormente.
Ejemplo
160
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 15 mg (0,04 mmol) del compuesto
del epígrafe 48 en 5 ml de diclorometano a 0ºC, se agregaron 56
\mul (0,8 mmol) de cloruro de acetilo, seguido de 11 \mul de
trietilamina. La solución se agitó durante 30 minutos y se agregaron
5 ml de NH_{3} 2 m en metanol. La solución resultante se agitó
durante 4 h y el disolvente se eliminó. La mezcla del residuo se
purificó mediante HPLC preparativa, proporcionando 2 mg (10%) del
compuesto del epígrafe como sal TFA; MS: m/z 413
(M+H)^{+}.
Ejemplo
161
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 8 mg (0,02 mmol) del compuesto
del epígrafe 48 en 5 ml de DCM a 0ºC, se agregaron 23 \mul (0,3
mmol) de cloroformiato de metilo, seguido de 11 \mul de
trietilamina. La solución de la reacción se agitó durante 2 h y se
agregaron 5 ml de NH_{3} 2 M en metanol. La solución resultante se
agitó durante 18 horas y se concentró. La mezcla residual se
purificó mediante HPLC preparativa, proporcionando 1,2 mg (15%) del
compuesto del epígrafe como sal TFA; MS: m/z 429
(M+H)^{+}.
Los compuestos de los Ejemplos
162-164 siguientes se prepararon mediante los
procedimientos descritos para las síntesis de los compuestos de los
Ejemplos 279 y 280.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
165
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 10 mg (0,027 mmol) del
compuesto del epígrafe 48 en 5 ml de metanol, se agregaron 5 mg
(0,04 mmol) de
1H-benzotriazol-1-metanol
(A.R. Katritzky, R.P.Musgrave, B. Rachwal, C. Zaklika,
Heterocycles, vol. 41, pág. 34, (1995)). La solución se agitó
durante 15 horas a temperatura ambiente y se agregaron 2 mg (0,04
mmol) de borohidruro sódico. La solución se agitó durante 6 horas a
temperatura ambiente y se acidificó con TFA. La solución se purificó
con HPLC preparativa, proporcionando 1 mg (10%) del compuesto del
epígrafe como sal TFA; MS: m/z 385 (M+H)^{+}.
Los compuestos de los Ejemplos 166 a 177
siguientes se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito
anteriormente para el Ejemplo 112.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de los Ejemplos 178 a 187
siguientes se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito
anteriormente para el Ejemplo 133.
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos siguientes se prepararon de una
manera similar a la descrita para la preparación del Ejemplo
133.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los Ejemplos siguientes se prepararon de una
manera similar a la descrita para la preparación del Ejemplo
48.
\newpage
Ejemplo
218
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregó hidruro sódico (270 mg de 60%, 7 mmol)
a una solución de cianoacetato de terc-butilo (850
mg, 6 mmol) en THF (20 ml). Después de agitación durante 15 min, se
agregó pirimidina sólida procedente del Ejemplo 133, parte A (1,0 g,
2,8 mmol) y la solución se calentó a 60ºC durante 2 días. Se agregó
anión de cianoacetato de terc-butilo adicional en
THF (30 ml), preparado a partir de 1,7 g (12 mmol) de cianoacetato
de terc-butilo y 560 mg de NaH al 60% (14 mmol), y
la temperatura se incrementó hasta los 85ºC. La solución se agitó a
dicha temperatura durante un período adicional de 24 h. La solución
se neutralizó hasta un pH de 7 y se extrajo con EtOAc. Los extractos
de EtOAc combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron.
El residuo bruto obtenido se disolvió en 30 ml de TFA y se calentó a
60ºC durante 30 min. La concentración de la mezcla de reacción a
presión reducida, seguido de cromatografía sobre gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 10/1/0,1), proporcionó 200 mg del
compuesto del epígrafe, seguido de 400 mg del compuesto del epígrafe
del Ejemplo 219, parte A.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe procedente de la parte
A anterior (180 mg), se acopló con ácido
3-cloro-4-fluorofenil
borónico de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo
112, proporcionado 66 mg del compuesto del epígrafe cono una sal TFA
después de purificación mediante HPLC preparativa (las condiciones
fueron como las descritas para el Ejemplo de Referencia 1). MS: m/z
411 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
219
El compuesto del epígrafe se obtuvo mediante el
mismo procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 218,
parte A.
El compuesto del epígrafe procedente de la parte
A anterior (400 mg), se acopló con ácido
3-cloro-4-fluorofenil
borónico de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo
112, proporcionado 287 mg del compuesto del epígrafe cono una sal
TFA después de purificación mediante HPLC preparativa (las
condiciones fueron como las descritas para el Ejemplo de Referencia
1). MS: m/z 485 (M+H)^{+}.
Ejemplo
220
El compuesto del epígrafe procedente del Ejemplo
219 (35 mg), se trató con 5 ml de HCl 6 M y la solución resultante
se calentó a reflujo durante 24 h. La concentración de la mezcla de
reacción a presión reducida, seguido de purificación mediante HPLC
preparativa (las condiciones fueron como las descritas para el
Ejemplo de Referencia 1), proporcionó 25 mg del compuesto del
epígrafe como una sal TFA. MS: m/z 386 (M+H)^{+}.
Ejemplo
221
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe procedente del Ejemplo
218 (15 mg) se trató con exceso de hidróxido sódico en MeOH acuoso.
La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 24 h. La
purificación de la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa, tal
como se ha descrito para el Ejemplo de Referencia 1, proporcionó 7
mg del compuesto del epígrafe como una sal TFA. ^{1}H NMR (400
MHz, CD_{3}OD) 8,72 (s, 1), 8,26 (s, 1), 8,21 (s, 1), 7,74 (d, 1,
J = 6,7), 7,48 (m, 2), 4,46 (d ancho, 2, J = 13), 3,37 (s, 2), 3,16
(m, 3), 2,34 (s, 3), 1,85 (m, 4).
Los Ejemplos siguientes se prepararon de acuerdo
con el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 112.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (49)
1. Un compuesto que tiene la estructura:
en la
que
Z es un grupo heteroarilo que opcionalmente tiene
1 a 4 substituyentes, estando el grupo heteroarilo seleccionado
entre el grupo formado por imidazol, oxazol, tiazol,
1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, o
pirazol; o
Z es aminoxadiazol o diaminopirimidina;
R^{1} es heteroarilo; y
R^{1} puede estar opcionalmente substituido con
desde uno hasta cinco substituyentes;
R^{2} y R^{3} son independientemente H,
alquilo inferior, alcoxi inferior, heteroarilo o arilo; y
R^{4} es hidrógeno;
incluyendo las sales aceptables farmacéuticamente
de los mismos, y todos los estereoisómeros de los mismos.
2. El compuesto tal como se define en la
Reivindicación 1, en el que Z está unido al resto de la molécula a
través de un átomo de nitrógeno o de carbono disponible.
3. El compuesto tal como se define en la
Reivindicación 1, en el que al menos uno de R^{2} y R^{3} es
arilo o heteroarilo.
4. El compuesto tal como se define en la
Reivindicación 1, en el que Z es imidazol, aminoimidazol,
alquilimidazol, alquitioimidazol,
alquiltio(amino)imidazol,
amino(alquil)imidazol, oxazol,
(alcanoilamino)imidazol, tiazol, bencimidazol, aminotiazol,
aminooxazol, aminooxadiazol, dialquilimidazol,
alquil(alcanoilamino)imidazol,
alquil(amino)imidazol,
arilaminocarbonilamino(alquil)imidazol,
alcoxicarbonilamino(alquil)imidazol,
alquilcarbonilamino(alquil)imidazol, aminotriazol, o
diaminopirimidina.
5. El compuesto tal como se define en la
Reivindicación 1, en el que el grupo R^{1} puede estar
substituido con desde uno hasta cindo de los grupos siguientes:
alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi,
alqueniloxi, alquiniloxi, (alquil o aril)_{3}Si (en donde
cada grupo alquilo o arilo es independiente), cicloalquilo,
cicloalquenilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino,
alquinilamino, arilalquilamino, arilo, arilalquilo, arilamino,
ariloxi, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, heteroarilo,
heteroarilamino, heteroariloxi, ariltio, arilsulfinilo,
arilsulfonilo, tio, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo,
heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, halógeno,
haloalquilo, polihaloalquilo tal como CF_{3} y CF_{3}CH_{2},
polihaloalquiloxi tal como CF_{3}O y CF_{3}CH_{2}O, aminotio,
aminosulfinilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino,
alquenilsulfonilamino, alquinilsulfonilamino, arilsulfonilamino,
heteroarilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo,
heteroarilaminocarbonilo, hidroxi, acilo, carboxi, aminocarbonilo,
alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi,
alquilcarbonilamino, arilcarbonilo, arilcarboniloxi,
arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilo, heteroarilcarboniloxi,
heteroarilcarbonilamino, ciano, nitro, alquenilcarbonilamino,
alquinilcarbonilamino, alquilaminocarbonilamino,
alquenilaminocarbonilamino, alquinilaminocarbonilamino,
arilaminocarbonilamino, heteroarilaminocarbonilamino,
alcoxicarbonilamino, alqueniloxicarbonilamino,
alquiniloxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino,
heteroariloxicarbonilamino, aminocarbonilamino,
alquilaminocarboniloxi, 1,1-(alcoxilo o ariloxi)_{2}alquilo
(en donde los dos substituyentes arilo o alquilo pueden estar
independientemente definidos, o ligados a otro para formar un
anillo, tal como 1,3-dioxano o
1,3-dioxolano),
S(O)_{2}R^{6}R^{7},
-NR^{6}(C=NR^{7})alquilo,
-NR^{6}(C=NR^{7})alquenilo,
-NR^{6}(C=NR^{7})alquinilo,
-NR^{6}(C=NR^{7})heteroarilo,
-NR^{8}(C=NCN)-amino,
piridina-N-óxido,
(en donde Q es O o H_{2} y n' es
0, 1, 2 ó 3)
o
---
\uelm{C}{\uelm{\para}{NR ^{8} R ^{9} }}=CH ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}--- R^{8a}
tetrazolilo, pirazolilo, piridilo,
tiazolilo, pirimidinilo, imidazol, oxazol o triazol;
-PO(R^{13})(R^{14}) (en donde R^{13} y R^{14} son
independientemente alquilo, alcoxi, ariloxi, heteroarilo,
heteroarilalquilo, heteroariloxi, heteroarilalcoxi,
cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloheteroalcoxi, o
cicloheteroalquilalcoxi);
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{8a} y R^{9} son
independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo,
heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo,
o cicloheterarilo, cuyos substituyentes pueden ser el mismo o
diferente uno del otro y pueden ser el mismo o diferente del grupo
R^{1} base.
6. El compuesto tal como se define en la
Reivindicación 1, en el que R^{1} está substituido con uno a
cinco de los siguientes substituyentes: alquilo,
alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo,
alquilcarbonilamino, heteroarilo, halo, arilo,
cicloalquilcarbonilamino, arilcarbonilamino,
heteroarilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, guanidinilo, nitro,
cicloheteroalquilo, ariloxicarbonilamino,
heteroariloxicarbonilamino, uriedo (en donde los nitrógenos uriedo
pueden estar substituidos con alquilo, arilo o heteroarilo),
heterociclilcarbonilamino (en donde el heterociclo está conectado al
grupo carbonilo a través de un átomo de nitrógeno o carbono),
alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino,
R^{23}, R^{24} y R^{25} son
independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, o
cicloalquilalquilo;
R^{20}, R^{21}, R^{22} son
independientemente hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, alcoxi,
ariloxi, arilo, arilalquilo, alquilmercapto, arilmercapto,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo,
hidroxi o haloalquilo; y estos substituyentes preferidos pueden
estar unidos o bien directamente a R^{1}, o bien unidos a través
de una cadena alquileno a una posición abierta, cuyos substituyentes
pueden ser el mismo o diferente uno del otro y pueden ser el mismo o
diferente del grupo R^{1} base.
7. El compuesto tal como se define en la
Reivindicación 1, en el que Z es imidazol, aminoimidazol,
alquilimidazol, alquiltioimidazol,
alquiltio(amino)imidazol,
amino(alquil)imidazol o
(acetilamino)imidazol.
8. El compuesto tal como se define en la
Reivindicación 1, en el que la parte
\vskip1.000000\baselineskip
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9. El compuesto tal como se define en la
Reivindicación 1, en el que R^{1} es heteroarilfenilo
\vskip1.000000\baselineskip
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10. El compuesto tal como se define en la
Reivindicación 1, en el que R^{1}, R^{2} y/o R^{3} pueden
estar unidos conjuntamente con el átomo de N y/o los átomos de
carbono a los cuales están sujetos para formar un anillo no
aromático.
11. El compuesto tal como se define en la
Reivindicación 1, en el que
12. El compuesto tal como se define en la
Reivindicación 1, que tiene la estructura
13. El compuesto tal como se define en la
Reivindicación 1, en donde R^{1} es
3-(N-pirrolil)fenilo,
3-(N-pirrolidinil)fenilo,
3-(N-pirazolinil)fenilo,
3-(N-imidazolil)fenilo, feniltetrazol,
1-(2,4-dihalo-5-alcoxifenil)tetrazol-5-ilo,
alquilfeniltetrazol, halofeniltetrazol,
1-(2-alcoxi-5-halofeniltetrazol-5-ilo,
1-(3-alquil-4-halofenil)tetrazol-5-ilo,
alcoxifeniltetrazol, alquil(halo)feniltetrazol,
alcoxi(halo)feniltetrazol,
alcoxi(alquil)(halo)feniltetrazol,
fenil-alquil-pirazol,
alcoxifenil-alquil-pirazol,
halofenil-alquil-pirazol,
alquil(halo)fenil-alquil-pirazol,
alquilfenil-alquil-pirazol,
alcoxi(halo)fenil-alquil-pirazol,
alcoxi(alquil)fenil-alquil-pirazol,
dihalofenil-alquil-pirazol,
dialquilfenil-alquil-pirazol,
alcoxifenil-alquil-pirazol,
halofenil-haloalquilpirazol,
alcoxifenil(alquil)(halo)pirazol, fenilpirimidina,
fenil(halo)pirimidina, difenilpirimidina,
halofenil(halo)pirimidina, dihalopirimidina,
difenil(halo)pirimidina,
halo(fenil)pirimidina,
dialquil(halo)pirimidina, dihalofenilpirimidina,
alquilfenilpirimidina, alcoxifenilpirimidina,
alquilfenil(alcoxi)pirimidina,
dialquilfenil(alcoxi)pirimidina,
alquil(halo)fenil(alcoxi)pirimidina,
alcoxi(halo)fenil(alcoxi)pirimidina,
dihalofenil(dialquilamino)pirimidina,
heteroaril(dihalofenil)pirimidina,
halofenilpirimidina, alcoxi(fenil)pirimidina,
haloalcoxifenilpirimidina, fenoxi(fenil)pirimidina,
heteroaril(fenil)pirimidina, dialcoxifenilpirimidina,
dialquilfenilpirimidina,
cicloheteroalquil(fenil)pirimidina,
alcoxi(halo)fenilpirimidina,
cicloheteroalquil(dihalofenil)pirimidina,
halofenil(alcoxi)pirimidina,
alquil(halo)fenilpirimidina, nitrofenilpirimidina,
dihalofenil(alcoxi)pirimidina, carboxifenilpirimidina,
alquilcarbonilfenilpirimidina, naftilpirimidina,
alquiltiofenilpirimidina, fenilpiridina, halofenilpiridina,
alquil(halo)fenilpiridina, dihalofenilpiridina,
haloalcoxifenilpiridina, alquil(halofenil)triazol,
alquil(halo)fenil-(alquil)-triazol,
alquilimidazopiridina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
fenilimidazopiridina,
halofenilimidazopiridina, dihalofenilimidazopiridina, o
alcoxifenilimidazopiridina.
14. El compuesto tal como se define en la
Reivindicación 1, en el que:
R^{2} es CH_{3} o H;
R^{3} es CH_{3} o H;
R^{4} es H;
R^{1} es
2,3-dihidrobenzofuran-4-ilo,
1-feniltetrazol-5-ilo,
3-(2-fluorofenilcarbonilamino)piridin-2-ilo,
1-(2,4-dicloro-5-metoxifenil)tetrazol-5-ilo,
1-(3-clorofenil)tetrazol-5-ilo,
1-(3-cloro-4-metil)tetrazol-5-ilo,
1-(3-metilfenil)tetrazol-5-ilo,
1-(2-clorofenil)tetrazol-5-ilo,
1-(2-metoxi-5-cloro)tetrazol-5-ilo,
1-(3-metil-4-clorofenil)tetrazol-5-ilo,
1-(2-metoxi-5-clorofenil)tetrazol-5-ilo,
1-(3-metoxifenil)tetrazol-5-ilo,
1-(2-metoxi-5-clorofenil)tetrazol-5-ilo,
1-(3-clorofenil)-3-metilpirazol-5-ilo,
1-(3-fluorofenil)-3-metilpirazol-5-ilo,
1-(3-metoxifenil)-3-metilpirazol-5-ilo,
1-(3,5-diclorofenil)-3-metilpirazol-5-ilo,
1-(3-clorofenil)-3-etilpirazol-5-ilo,
1-(3-cloro-4-metilfenil)-3-metilpirazol-5-ilo,
1-(2,4-dimetilfenil)-3-metilpirazol-5-ilo,
1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-metilpirazol-5-ilo,
1-(3-trifluorometilfenil)-3-metilpirazol-5-ilo,
1-(3-clorofenil)-3-trifluorometilpirazol-5-ilo,
1-(3-metilfenil)-3-metilpirazol-5-ilo,
1-(3-clorofenil)-3-etilpirazol-5-ilo,
5-(3-cloro-4-fluorofenil)pirimidin-4-ilo,
5-(2-clorofenil)pirimidin-4-ilo,
5-(3-metilfenil)pirimidin-4-ilo,
5-(3-trifluorometilfenil)pirimidin-4-ilo,
5-(2,4-diclorofenil)pirimidin-4-ilo,
5-(2,5-dimetilfenil)pirimidin-4-ilo,
5-(3,4-diclorofenil)pirimidin-4-ilo,
5-(2,3-dimetilfenil)pirimidin-4-ilo,
5-(2-metoxi-5-clorofenil)pirimidin-4-ilo,
5-(2-metoxi-5-fluorofenil)pirimidin-4-ilo,
5-(3-metil-4-fluorofenil)pirimidin-4-ilo,
3-(3-metil-4-fluorofenil)piridin-2-ilo,
3-(3-cloro-4-fluorofenil)piridin-2-ilo,
3-(3-trifluorometoxifenil)piridin-2-ilo,
5-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metoxi-pirimidin-4-ilo,
5-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-dimetilamino-pirimidin-4-ilo,
5-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-morfolinil-pirimidin-4-ilo,
1-(3-clorofenil)-3-metiltriazol-5-ilo,
1-(3-cloro-4-metilfenil)-3-metiltriazol-5-ilo,
5-(2,5-diclorofenil)pirimidin-4-ilo,
5-(3-clorofenil)pirimidin-4-ilo,
5-(3-trifluorometoxifenil)pirimidin-4-ilo,
5-(2-clorofenil)-2-metoxipirimidin-4-ilo,
5-(3-clorofenil)-2-metoxipirimidin-4-ilo,
5-(3-trifluorometilfenil)-2-metoxipirimidin-4-ilo,
5-(2,4-diclorofenil)-2-metoxipirimidin-4-ilo,
5-(3-metilfenil)-2-metoxipirimidin-4-ilo,
5-(2,5-dimetilfenil)-2-metoxipirimidin-4-ilo,
ó
5-(3-metil-4-fluorofenil)-2-metoxipirimidin-4-ilo.
Z es
2-amino-5-metil-imidazol-4-ilo,
2,5-dimetilimidazol-4-ilo,
2-amino-5-etil-imidazol-4-ilo,
2-amino-5-isopropil-imidazol-4-ilo,
2-aminocarbonilamino-5-metil-imidazol-4-ilo,
5-metil-imidazol-4-ilo,
imidazol-4-ilo, ó
4-metilimidazol-5-ilo.
\newpage
15. El compuesto tal como se define en la
Reivindicación 1, que tiene la estructura:
\newpage
16. Los compuestos tal como se definen en la
Reivindicación 1, que tienen la estructura:
\newpage
17. El compuesto tal como se define en la
Reivindicación 1, que tiene la estructura:
18. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto tal como se define en cualquiera de las Reivindicaciones
1 a 17 y un vehículo aceptable farmacéuticamente para ello.
19. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las Reivindicaciones 1 a 17, para la fabricación de un
medicamento para la prevención o tratamiento de trastornos causados
por acidosis intracelular durante la isquemia miocárdica,
hipertensión, angina de pecho, arritmia cardíaca, lesión por
reperfusión, necrosis miocárdica, disfunción cardíaca, colesterol de
LDL, enfermedad renal o fallo del corazón.
20. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las Reivindicaciones 1 a 17, para la fabricación de un
medicamento para la prevención o tratamiento de la isquemia
miocárdica.
21. Uso de un agente antiisquémico, el cual es un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a
17, para la fabricación de un medicamento para la prevención o
tratamiento de un estado isquémico.
22. Uso de un agente antiisquémico, el cual es un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a
17, para la fabricación de un medicamento para la prevención o
tratamiento de un trastorno vascular periférico.
23. Uso de un agente antiisquémico, el cual es un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a
17, para la fabricación de un medicamento para la prevención o
tratamiento de la isquemia del miembro inferior.
24. El uso tal como se define en la
Reivindicación 22, en el que el trastorno vascular es un estado
isquémico.
25. El uso tal como se define en la
Reivindicación 21, en el que el estado isquémico es la isquemia del
miembro inferior.
26. El uso tal como se define en la
Reivindicación 21, en el que el estado isquémico es la enfermedad
ateroesclerótica periférica.
27. El uso tal como se define en la
Reivindicación 26, en el que la enfermedad ateroesclerótica
periférica implica la claudicación intermitente.
28. El uso tal como se define en la
Reivindicación 22, en el que el trastorno vascular periférico es la
enfermedad de Raynaud o el Síndrome de LeRiches.
29. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las Reivindicaciones 1 a 17, para la fabricación de un
medicamento para el alivio de síntomas de dolor, parestesia o
incomodidad en el miembro inferior y regiones de los glúteos
producidas por insuficiencia arterial cuando los síntomas se han
iniciado o empeorado con los paseos.
30. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las Reivindicaciones 1 a 17, para la fabricación de un
medicamento para la prevención o tratamiento de la claudicación
intermitente.
31. Una combinación farmacéutica que comprende un
compuesto tal como se define en cualquiera de las Reivindicaciones
1 a 17, en combinación con activador plasminógeno de tejido
(natural o recombinante), estreptoquinasa, reteplasa, activasa,
lanoteplasa, uroquinasa, prouroquinasa, estreptoquinasa anisolada,
complejo activador de plasminógeno (ASPAC), o activadores
plasminógenos de glandulares salivares animales.
32. Una combinación farmacéutica que comprende un
compuesto tal como se define en cualquiera de las Reivindicaciones
1 a 17, en combinación con un inhibidor de la agregación de
plaquetas, un inhibidor de
\alpha-2-antiplasmina, un
antagonista del receptor de tromboxano, una prostaciclina mimética,
un inhibidor de fosfodiesterasa (PDE), un inhibidor de tromboxano A
sintetasa, un antagonista del receptor de
serotonina-2, un antagonista del receptor de
fibrinógeno, aspirina, un agente hipolipidémico, un agente
antidiabético, un agente antihipertensor, un agonista
\beta-adrenérgico, un agente anticolinérgico, un
corticoesteroide anti-inflamatorio o un agente
anti-inflamatorio o un agente
anti-arrítmico y/o un agente antiosteoporosis.
33. La combinación farmacéutica tal como se
define en la Reivindicación 32, en la que el inhibidor de la
agregación de plaquetas es clopidogrel, ticolopidina,
CS-747, ifetroban o aspirina.
34. La combinación farmacéutica tal como se
define en la Reivindicación 32, en la que el agente antihipertensor
es omapatrilat, gemopatrilat, lisinopril, fosinopril, irbesartan,
losartan, valsartan, carvedilol o besilato de amlodipino.
35. La combinación farmacéutica tal como se
define en la Reivindicación 32, en la que el agonista
\beta-adrenérgico es albuterol, terbutalina,
formoterol, fenoterol, salmeterol, bitolterol, o pilbuterol, y el
agente anti-inflamatorio es beclometasona,
triamcinolona, flurisolida, dexametasona, bunesonida, fluticasona,
cromolin, nedocromil, teofilina, zileuton, zafirlukast, monteleukast
o pranleukast.
36. La combinación farmacéutica tal como se
define en la Reivindicación 32, en la que el agente hipolipidémico
es pravastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina,
cerivastatina, AZ4522 o itavastatina.
37. Una combinación farmacéutica que comprende un
compuesto tal como se define en cualquiera de las Reivindicaciones
1 a 17, y un agente reductor de lípidos, un agente antidiabético,
un agente anti-obesidad, un agente antihipertensor,
un inhibidor de la agregación de plaquetas, y/o un agente
antiosteoporosis.
38. La combinación farmacéutica tal como se
define en la Reivindicación 37, que comprende dicho compuesto y un
agente antidiabético.
39. La combinación farmacéutica tal como se
define en la Reivindicación 38, en la que el agente antidiabético
es 1, 2, 3 o más de una biguanida, una sulfonil urea, un inhibidor
de la glucosidasa, un agonista de PPAR \gamma, un agonista dual de
PPAR \alpha/\gamma, un inhibidor de SGLT2, un inhibidor de DP4,
un inhibidor de aP2, un sensibilizador de la insulina, un
péptido-1 de tipo glucagon (GP-1),
insulina y/o una meglitinida.
40. La combinación farmacéutica tal como se
define en la Reivindicación 38, en la que el agente antidiabético
es 1, 2, 3 o más de metformina, gliburida, glimepirida, glipizida,
clorpropamida, glicazida, acarbosa, miglitol, pioglitazona,
troglitazona, rosiglitazona, insulina, Gl-262570,
isaglitazona, JTT-501, NN-2344,
L895645, YM-440, R-119702, AJ9677,
repaglinida, nateglinida, KAD1129, AR-HO39242,
GW-409544, KRP297, AC2993, LY315902, P32/98 y/o
NVP-DPP-728A.
41. La combinación farmacéutica tal como se
define en la Reivindicación 39, en la que el compuesto está
presente en una relación en peso, con respecto al agente
antidiabético, dentro del intervalo de desde aproximadamente 0,001
hasta aproximadamente 100:1.
42. La combinación farmacéutica tal como se
define en la Reivindicación 38, en la que el agente
anti-obesidad es un agonista adrenérgico beta 3, un
inhibidor de lipasa, un inhibidor de la readmisión de serotonina (y
dopamina), un compuesto beta receptor de tiroide, un inhibidor aP2
y/o un agente anorético.
43. La combinación farmacéutica tal como se
define en la Reivindicación 42, en la que el agente
anti-obesidad es orlistat, ATL-962,
AJ9677, L750355, CP331648, sibutramina, topiramato, axokina,
dexamfetamina, fentermina, fenilpropanolamina, y/o mazindol.
44. La combinación farmacéutica tal como se
define en la Reivindicación 38, en la que el agente reductor de
lípidos es un inhibidor de MTP, un inhibidor de HMG CoA reductasa,
un inhibidor de escualeno reductasa, un derivado del ácido fíbrico,
un sobreregulador de la actividad del receptor de LDL, un inhibidor
de lipoxigenasa, o un inhibidor de ACAT.
45. La combinación farmacéutica tal como se
define en la Reivindicación 44, en la que el agente reductor de
lípidos es pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina,
cerivastatina, fluvastatina, itavastatina, visastatina, fenofibrato,
gemfibrozil, clofibrato, avasimibo, TS-962,
MD-700, colestagel, niacina y/o LY295427.
46. La combinación farmacéutica tal como se
define en la Reivindicación 44, en la que el compuesto está
presente en una relación en peso, con respecto al agente reductor de
lípidos, dentro del intervalo de desde aproximadamente 0,001:1 hasta
aproximadamente 100:1.
47. La combinación farmacéutica tal como se
define en la Reivindicación 37, en la que el agente antihipertensor
es un inhibidor de ACE, antagonista del receptor de angiotensina II,
inhibidor de NEP/ACE, bloqueador del canal de calcio y/o bloqueador
\beta-adrenérgico.
48. La combinación farmacéutica tal como se
define en la Reivindicación 47, en la que el agente antihipertensor
es un inhibidor de ACE, el cual es captopril, fosinopril, enalapril,
lisinopril, quinapril, benazepril, fentiapril, ramipril o
moexipril;
un inhibidor de NEP/ACE, el cual es omapatrilat,
[ácido
[S[(R^{\text{*}},R^{\text{*}})]-hexahidro-6-[(2-mercapto-1-oxo-3-fenilpropil)amino]-2,2-dimetil-7-oxo-1H-azepino-1-acético
(gemopatrilat)) o CGS 30440;
un antagonista del receptor de angiotensina II,
es cual es irbesartan, losartan o valsartan;
besilato de amlodipino, clorhidrato de prazosina,
verapamilo, nifedipino, nadalol, propanolol, carvedilol, o
clorhidrato de clonidina.
49. La combinación farmacéutica tal como se
define en la Reivindicación 37, en la que el inhibidor de la
agregación de plaquetas es aspirina, clopidogrel, ticlopidina,
dipiridamol o ifetroban.
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