BR112019013963A2 - inibidores de antiporte mediado por nhe - Google Patents

Abstract

a presente divulgação é dirigida a compostos (i?) e ao seu uso em métodos para o tratamento de distúrbios associados à retenção de fluidos ou sobrecarga de sal, tais como insuficiência cardíaca (em particular, insuficiência cardíaca congestiva), doença renal crônica, doença renal em estágio terminal, doença hepática e retenção de fluidos induzida por agonista gama do receptor ativado por proliferadores de peroxissoma (ppar). a presente divulgação também é dirigida a compostos (i?) e seu uso em métodos para o tratamento de hipertensão. a presente divulgação também é dirigida a compostos (i?) e ao seu uso em métodos para o tratamento de distúrbios do trato gastrointestinal, incluindo o tratamento ou a redução de dor associada a distúrbios do trato gastrointestinal.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para INIBIDORES DE ANTIPORTE MEDIADO POR NHE.

[001] Este pedido reivindica prioridade e benefício do Pedido de Patente Provisório US n² 62/444.338, depositado em 9 de janeiro de 2017, que é incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade.

CAMPO DA INVENÇÃO [002] A presente descrição é direcionada a derivados de tetrahidroisoquinolina que são substancialmente ativos no trato gastrointestinal para inibir antiporte mediado por NHE de íons de sódio e íons de hidrogênio e ao uso de tais compostos no tratamento de distúrbios associados à retenção de fluido ou sobrecarga de sal no tratamento de distúrbios do trato gastrointestinal, incluindo o tratamento ou a redução de dor associada a um distúrbio do trato gastrointestinal.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

DISTÚRBIOS ASSOCIADOS À RETENÇÃO DE FLUIDO E SOBRECARGA DE SAL [003] De acordo com a Associação Americana no Coração, mais de 5 milhões de americanos sofreram de insuficiência cardíaca e 550.000 casos estimados de insuficiência cardíaca congestiva (CHF) ocorreram a cada ano (Schocken, D. D. et al., Prevention of heart failure: a scientific statement from the American Heart Association Councils on Epidemiology and Prevention, Clinical Cardiology, Cardiovascular Nursing, and High Blood Pressure Research; Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group; and Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Group: Circulation, volume 117, n^Q 19, páginas 2544-2565 (2008)). A sindrome clínica de insuficiência cardíaca congestiva ocorre quando a disfunção cardíaca impede a perfusão adequada de tecidos periféricos. A forma mais comum de insuficiência cardíaca que leva a CHF é insuficiência

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2/219 cardíaca sistólica, causada por insuficiência de contração do miocárdio. Uma causa principal de CHF é devido a doença isquêmica das artérias coronárias, com ou sem infarto. A hipertensão duradoira, particularmente quando é controlada de modo insuficiente, pode levar a CHF.

[004] Em pacientes com CHF, mecanismos compensadores neuro-humorais (isto é, o sistema nervoso simpático e o sistema de renina-angiotensina) são ativados em um esforço para manter a circulação normal. O sistema de renina-angiotensina é ativado em resposta ao débito cardíaco diminuído, causando níveis aumentados de renina, angiotensina II e aldosterona plasmáticas. Conforme o volume de sangue aumenta no coração, o débito cardíaco aumenta proporcionalmente até um ponto em que o coração é incapaz de dilatar mais. No coração em insuficiência, a capacidade de contrativo é reduzida, assim o coração opera em volumes mais altos e pressões de preenchimento mais altas para manter o débito. As pressões de preenchimento podem eventualmente aumentar até um nível que causa transudação de fluido para os pulmões e sintomas congestivos (por exemplo, edema, respiração curta). Todos estes sintomas estão relacionados ao volume de fluido e à retenção de sal, e esta sobrecarga de fluido e sal crônica contribui, ainda, para a progressão da doença.

[005] A adesão ao regime de medicação e às restrições de sódio dietárias é um componente crítico de autogerenciamento para pacientes com insuficiência cardíaca e pode prolongar a vida, reduzir as hospitalizações e melhorar a qualidade de vida. Os médicos frequentemente recomendam manter a ingestão de sal abaixo de 2,3 g por dia e não mais que 2 g por dia para pessoas com insuficiência cardíaca. A maioria das pessoas comem consideravelmente mais que isto, assim é provável que uma pessoa com insuficiência cardíaca congestiva irá precisar encontrar formas de reduzir o sal dietário.

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3/219 [006] Diversas terapias com fármaco existem atualmente para pacientes que sofrem de CHF. Por exemplo, diuréticos podem ser usados ou administrados para aliviar a congestão diminuindo volume e, consequentemente, pressões de preenchimento até abaixo daquelas que causam edema pulmonar. Neutralizando o aumento de volume, os diuréticos reduzem o débito cardíaco; entretanto, fatiga e tontura podem substituir os sintomas de CHF. Entre as classes ou tipos de diuréticos atualmente sendo usados estão tiazidas. As tiazidas inibem o transporte de NaCI no rim, impedindo, assim, a reabsorção de Na no segmento de diluição cortical na porção final do laço de Henle e a porção proximal do túbulo convolucionado distai. Entretanto, estes fármacos não são efetivos quando a taxa de filtração glomerular (GFR) é menor que 30 ml/min. Adicionalmente, as tiazidas, assim como outros diuréticos, podem causar hipocalemia. Também entre as classes ou tipos de diuréticos que são atualmente usados estão diuréticos da alça (por exemplo, furosemida). Estes são os diuréticos mais potentes e são particularmente eficazes no tratamento de edema pulmonar. Os diuréticos da alça inibem o sistema de transporte de NaKCI, impedindo, assim, reabsorção de Na no laço de Henle.

[007] Os pacientes que têm edema persistente a despeito de receber altas doses de diuréticos podem ser ou se tornar resistentes a diurético. A resistência a diurético pode ser causada por disponibilidade insuficiente do fármaco. Em pacientes com insuficiência renal, que tem uma alta ocorrência na população com CHF, ácidos endógenos competem com os diuréticos da alça, tal como furosemida, pela trajetória secretória de ácido orgânico no lúmen tubular do néfron. Doses mais altas ou infusão contínua são, portanto, necessárias para atingir a entrada de uma quantidade adequada de fármaco no néfron. Entretanto, uma meta-análise recente aumentou a conscientização sobre o risco a longo prazo de uso crônico de diuréticos no tratamento

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4/219 de CHF. Por exemplo, em um estudo recente (Ahmed et al., IntJ Cardiol. 10 de abril de 2008; 125(2): 246-253), foi mostrado que o uso crônico de diurético foi associado à mortalidade e à hospitalização significativamente aumentadas em adultos mais velhos em ambulatório com insuficiência cardíaca que recebiam inibidor de enzima conversora da angiotensina e diuréticos.

[008] Os inibidores de enzima conversora da angiotensina (ACE) são um exemplo de outra terapia com fármaco que pode ser usada para tratar insuficiência cardíaca congestiva. Os inibidores de ACE causam vasodilatação bloqueando o sistema de renina-angiotensinaaldosterona. O débito cardíaco anormalmente baixo pode fazer com que o sistema renal responda liberando renina, que, então, converte angiotensinogênio em angiotensina I. A ACE converte angiotensina I em angiotensina II. A angiotensina II estimula os centros de sede no hipotálamo e causa vasoconstrição, aumentando, assim, a pressão sanguínea e o retorno venoso. A angiotensina II também faz com que aldosterona seja liberada, causando reabsorção de Na e reabsorção passiva concomitante de fluido, que, por sua vez, faz com que o volume de sangue aumente, os inibidores de ACE bloqueiam este sistema compensador e melhorar o desempenho cardíaco diminuindo resistência vascular sistêmica e pulmonar. Os inibidores de ACE mostram benefício de sobrevivência e convencionalmente têm sido um tratamento de escolha para CHF. Entretanto, viso que os inibidores de ACE reduzem a aldosterona, o hormônio de secreção de K, um dos efeitos colaterais de seu uso é hipercalemia. Adicionalmente, os inibidores de ACE mostraram levar a insuficiência renal aguda em certas categorias de pacientes com CHF. (Consultar, por exemplo, C.S. Cruz et al., Incidence and Predictors of Development of Acute Renal Failure Related to the Treatment of Congestive Heart Failure with ACE Inhibitors, Nephron Clin. Pract., volume 105, n^Q 2, páginas c77-c83

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5/219 (2007)).

[009] Os pacientes com doença renal em estágio terminal (ESRD), isto é, insuficiência renal crônica em estágio 5, precisam passar por hemodiálise três vezes por semana. Uma quase ausência de função renal e capacidade de eliminar sal e fluido resulta em grandes oscilações em peso corporal conforme fluido e sal se acumulam no corpo (sobrecarga de sódio/volume). A sobrecarga de fluido é caracterizada como ganho de peso interdialítico. A alta sobrecarga de fluido é também piorada por disfunção cardíaca, especificamente CHF. A diálise é usada para remover toxinas urêmicas e também para ajustar a homeostase de sal e fluido. Entretanto, a hipotensão interdialítica sintomática (SIH) pode ocorrer quando os pacientes passam por diálise em excesso. SIH é exibida em cerca de 15% a 25% da população com ESRD (Davenport, A., C. Cox, e R. Thuraisingham, Blood pressure control and symptomatic intradialytic hypotension in diabetic haemodialysis patients: a cross-sectional survey; Nephron Clin. Pract., volume 109, n^Q 2, páginas c65-c71 (2008)). Como em pacientes com hipertensão e CHF, restrições dietárias de sal e fluido são altamente recomendadas, mas seguidas de modo insuficiente devido à palatabilidade ruim de alimento com pouco sal.

[010] A causa de hipertensão primária ou essencial é elusiva. Entretanto, diversas observações apontam para o rim como um fator primário. Os dados mais forte para ingestão de sal em excesso e pressão sanguínea elevada são oriundos do INTERSALT, um estudo transversal de mais de 10.000 participantes. Para os indivíduos, foi constatada uma relação linear, independente, positiva, significativa entre excreção de sódio em 24 horas e pressão sanguínea sistólica. Excreções de sódio urinário em 24 horas individuais mais altas mostraram estar associadas à pressão sanguínea sistólica/diastólica mais alta em média, em 6-3/3-0 mm Hg. A hipertensão primária é um

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6/219 exemplo típico de um traço complexo, multifatorial e poligênico. Todas estas síndromes hipertensivas monogênicas são virtualmente confinadas a genes com mutação que envolvem ganho de função de vários componentes do sistema de renina-angiotensina-aldosterona, resultando em retenção de sódio renal excessiva. Em um sentido amplo, estas síndromes são caracterizadas por reabsorção de sódio renal aumentada que surge através de defeitos primários em sistemas de transporte de sódio ou estimulação de atividade de receptor de mineralocorticoide (Altun, B., e M. Arici, 2006, Salt and blood pressure: time to challenge; Cardiology, volume 105, n^Q 1, páginas 9-16 (2006)). Um número muito maior de estudos controlados foi realizado em indivíduos com hipertensão durante as últimas três décadas para determinar se a redução de sódio reduzirá a pressão sanguínea alta estabelecida. A meta-análise destes estudos mostrou claramente uma grande diminuição em pressão sanguínea em pacientes com hipertensão.

[011] Em doença renal em estágio terminal (ESLD), a acumulação de fluido como ascite, edema ou efusão pleural devido à cirrose é comum e resulta de um desarranjo nos mecanismos reguladores de volume de fluido extracelular. A retenção de fluido é a complicação mais frequente de ESLD e ocorre em cerca de 50% dos pacientes com 10 anos do diagnóstico de cirrose. Esta complicação compromete significativamente a qualidade de vida de pacientes com cirrose e está também associada a prognóstico ruim. A taxa de sobrevivência de um ano e cinco anos é 85% e 56%, respectivamente (Kashani et al., Fluid retention in cirrhosis: pathophysiology and management; QJM, volume 101, n^Q 2, páginas 71-85 (2008)). As terapias mais aceitáveis postulam que o evento inicial em formação de ascite no paciente com cirrose é hipertensão sinusoidal. A hipertensão portal devido a um aumento em pressão sinusoidal ativa mecanismos vasodilatadores. Em estágios

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7/219 avançados de cirrose, a vasodilatação arteriolar causa subpreenchimento do espaço vascular arterial sistêmico. Este evento, através de uma diminuição em volume de sangue efetivo, leva a uma queda em pressão arterial. Consequentemente, a ativação mediada por barorreceptor de sistema de renina-angiotensina-aldosterona, sistema nervoso simpático e liberação não osmótica de hormônio antidiurético ocorrem para restaurar a homeostase sanguíneo normal. Este eventos causam retenção adicional de sódio e fluido renais. A vasodilatação esplâncnica aumenta a produção de linfa esplâncnica, excedendo a capacidade do sistema de transporte de linfa, e leva ao vazamento de linfa para a cavidade peritoneal. A retenção renal persistente de sódio e fluido, juntamente com a permeabilidade vascular esplâncnica aumentada, adicionalmente ao vazamento de linfa para a cavidade peritoneal, exercem um papel principal em uma formação de ascite prolongada.

[012] Tiazolidinedionas (TZD’s), tal como rosiglitazona, são agentes agonistas gama de receptor ativado por proliferador de peroxissomo (PPAR) usados para o tratamento de diabetes tipo 2 e são amplamente prescritas. Infelizmente, a retenção de fluido emergiu como o efeito colateral mais comum e sério de TZD’s e se tornou a causa mais frequente de descontinuação da terapia. A incidência de retenção de fluido induzida por TZD está na faixa de 7% em monoterapia e até tanto quanto 15% quando combinada com insulina (Yan, T., Soodvilai, S., PPAR Research volume 2008, artigo ID 943614). Os mecanismos para tais efeitos colaterais não são completamente entendidos, mas podem estar relacionados na reabsorção de Na e fluido no rim. Entretanto, a retenção de fluido induzida por TZD é resistente a diuréticos da alça ou diuréticos de tiazida, e a combinação de receptor ativado por proliferador de peroxissomo (PPAR) alfa com agonistas gama de PPAR, que foram propostos para reduzir tal sobrecarga de fluido, está

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8/219 associada a eventos cardiovasculares adversos principais.

[013] Em vista do anterior, é reconhecido que o acúmulo de sal e fluido contribui para a morbidade e mortalidade de muitas doenças, incluindo insuficiência cardíaca (em particular, insuficiência cardíaca congestiva), doença renal crônica, doença renal em estágio terminal, doença hepática e similares. É também aceito que o acúmulo de sal e fluido é um fator de risco para hipertensão. Consequentemente, há uma necessidade clara de um medicamento que, quando administrado a um paciente que precisa, podería resultar em uma redução em retenção de sódio, retenção de fluido ou ambas. Tal medicamento podería também não envolver ou comprometer de outro modo mecanismos renais de homeostase de fluido/Na.

[014] Uma opção a considerar para tratar sobrecarga de fluido excessiva é induzir diarréia. A diarréia pode ser disparada por diversos agentes, incluindo, por exemplo, laxatives, tal como sorbitol, polietileno glicol, bisacodila e fenolftaleína. O sorbitol e o polietileno glicol disparam a diarréia osmótica com baixos níveis de eletrólitos secretados; assim, sua utilidade na remoção de sal de sódio do trato Gl é limitada. O mecanismo de ação da fenolftaleína não é claramente estabelecido, mas se acredita que seja causado por inibição da Na/K ATPase e o trocador de ânion de CI/HCO3 e estimulação de secreção de ânion eletrogênico (consultar, por exemplo, Eherer, A. J., C. A. Santa Ana, J. Porter e J. S. Fordtran, 1993, Gastroenterology, v. 104, n^Q 4, páginas 1007-1012). Entretanto, alguns laxatives, tal como fenolftaleína, não são opções viáveis para 0 tratamento crônico de sobrecarga de fluido, devido ao risco potencial de carcinogenicidade em seres humanos. Além disto, os laxatives não podem ser usados cronicamente, visto que mostraram ser um irritante e causam dano mucosal. Consequentemente, deve ser reconhecido que a indução de diarréia crônica como parte de um esforço para controlar sobrecarga de sal e

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9/219 fluido podería ser uma modalidade de tratamento indesejada para a maioria dos pacientes. Qualquer medicamento que utiliza o trato Gl para este propósito precisaria, portanto, controlar a diarréia a fim de ser de benefício prático.

[015] Uma abordagem para o tratamento de diarréia branda é a administração de um polímero de absorção de fluido, tal como a fibra vegetal natural Psyllium. Materiais poliméricos e, mais especificamente, polímeros de hidrogel, podem ser também usados para a remoção de fluido do trato gastrointestinal (Gl). O uso de tais polímeros é descrito, por exemplo, nas Patentes U.S. n² 4.470.975 e n² 6.908.609, cujo conteúdo inteiro está incorporado ao presente documento a título de referência para todos os propósitos relevantes e consistentes. Entretanto, para tais polímeros removerem efetivamente quantidades significativas de fluido, os mesmos precisam resistir desejável mente à faixa de pressão estática e osmótica que existe no trato Gl. Muitos mamíferos, incluindo seres humanos, produzem fezes macias com um teor de água de cerca de 70% e o fazem transportando fluido contra a resistência hidráulica alta imposta pela massa fecal. Diversos estudos mostram que a pressão necessária para desidratar as fezes de cerca de 80% a cerca de 60% está entre cerca de 500 kPa e cerca de 1000 kPa (isto é, cerca de 5 a cerca de 10 atm). (Consultar, por exemplo, McKie, A. T., W. Powrie, e R. J. Naftalin, 1990, Am J Physiol, volume 258, n² 3 Pt 1, páginas G391-G394; Bleakman, D. e R. J. Naftalin, 1990, Am J Physiol, volume 258, n² 3 Pt 1, páginas G377-G390; Zammit, P. S., M. Mendizabal e R. J. Naftalin, 1994, J Physiol, v. 477 (Pt 3), páginas 539-548.) Entretanto, a pressão estática medida de modo intraluminal está usualmente entre cerca de 6 kPa e cerca de 15 kPa. A pressão bastante alta necessária para desidratar as fezes é essencial mente devido a um processo osmótico e não um processo mecânico produzido por forças musculares. A pressão osmótica surge do transporte ativo de

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10/219 sal através da mucosa colônica que produz por fim uma absorção de fluido hipertônico. O gradiente osmótico produzido direciona o fluido do lúmen ao lado serosal da mucosa. Os polímeros de absorção de fluido, tais como aqueles descritos, por exemplo, nas Patentes U.S. n²² 4.470.975 e 6.908.609, pode não ser capazes de sustentar tal pressão. Tais polímeros podem colapsar em um cólon normal em que o processo de absorção de sal está intacto, daí removendo uma quantidade modesta de fluido e, assim, sal.

[016] Polímeros sintéticos que se ligam a sódio também foram descritos. Por exemplo, resinas poliméricas de troca iônica, tais resinas de troca de cátions do tipo Dowex, foram mostradas desde cerca dos anos 1950. Entretanto, com exceção de Kayexalate™ (ou Kionex™), que é um sal de sulfonato de poliestireno aprovado para o tratamento de hipercalemia, as resinas de troca de cátions têm uso muito limitado como fármacos, devido, pelo menos em parte, à sua capacidade limitada e seletividade de ligação a cátion insuficiente. Adicionalmente, durante o processo de troca iônica, as resinas podem liberar uma quantidade estequiométrica de cátions exógenos (por exemplo, Η, K, Ca), que podem, por sua vez, causar acidose (H), hipercalemia (K) ou contribuir para calcificação vascular (Ca). Tais resinas pode também causar cause constipação.

DISTÚRBIOS DO TRATO GASTROINTESTINAL [017] A constipação é caracterizada por passagem infrequente e difícil de defecação e se torna crônica quando um paciente sofre sintomas específicos por mais de 12 semanas não consecutivas dentro de um período de 12 meses. A constipação crônica é idiopática se não for causada por outras doenças ou pelo uso de medicações. Uma abordagem baseada em evidência para o gerenciamento de constipação crônica na América do Norte (Brandt et al., 2005, Am. J. Gastroenterol. 100(Suppl,1):S5-S21) revelou que a prevalência é

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11/219 aproximadamente 15% da população geral. A constipação é relatada mais comumente em mulheres, nos idosos, em não brancos e indivíduos de grupos socioeconômicos mais baixos.

[018] A síndrome do intestino irritável (IBS) é um distúrbio Gl comum associado às alterações em motilidade, secreção e sensação visceral. Uma gama de sintomas clínicos caracteriza este distúrbio, incluindo frequência e forma de defecação, dor abdominal e inchaço. O reconhecimento de sintomas clínicos de IBS deve ser ainda definido, mas é agora comum denominar IBS predominante em diarréia (D-IBS) e IBS predominante em constipação (C-IBS), sendo que D-IBS é definido como passagem contínua de fezes soltas e aquosas e C-IBS como um grupo de distúrbios funcionais que apresentam defecação difícil, infrequente ou aparentemente incompleta. A patofisiologia de IBS não é completamente entendida, e diversos mecanismos foram sugeridos. É considerado frequentemente que a hipersensibilidade visceral exerce um papel etiológico principal e foi proposto ser um marcador biológico ainda útil para discriminar IBS de outras causas de dor abdominal. Em um estudo clínico recente (Posserud, I. et al, Gastroenterology, 2007;133:1113-1123), pacientes com IBS foram submetidos a um teste de sensibilidade visceral (distensão por balão) e em comparação com indivíduos saudáveis. Foi revelado que 61% dos pacientes com IBS tiveram percepção visceral alterada conforme medido por limite de dor e desconforto. Outras análises documentaram o papel de hipersensibilidade visceral em dor abdominal sintomática de vários distúrbios do trato gastrointestinal (Akbar, A, et al, Aliment. Pharmaco. Then, 2009, 30, 423-435; Bueno et al., Neurogastroenterol Motility (2007) 19 (suplementei), 89-119). A distensão colônica e retal foi amplamente usada como uma ferramenta para avaliar a sensibilidade visceral em estudos com animal e ser humano. O tipo de tensão usada para induzir sensibilidade visceral varia mediante os

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12/219 modelos (consultar, por exemplo, Eutamen, H Neurogastroenterol Motil. 25 de agosto de 2009. [Epub antes da versão escrita]), entre, tensão tal como tensão de restrição parcial (PRS) é um modelo relativamente brando, não ulcerogênico que é considerado mais representativos do cenário de IBS.

[019] A constipação é comumente encontrada na população geriátrica, particularmente pacientes com osteoporose que tiveram que tomar suplementos de cálcio. Os suplementos de cálcio mostraram ser benéficos para pacientes ostoporóticos restaurarem a densidade óssea, mas a adesão é ruim devido aos efeitos de constipação induzida por cálcio.

[020] A constipação induzida por opioide (OIC) (também denominada disfunção intestinal induzida por opioide ou disfunção intestinal por opioide (OBD)) é um efeito adverso comum associado à terapia com opioide. OIC é comumente descrito como constipação; entretanto, é um conjunto de efeitos gastrointestinais (Gl) adversos, que também inclui cólicas abdominais, inchaço e refluxo gastroesofágico. Os pacientes com câncer podem ter constipação relacionada a doença, que é usualmente piorada por terapia com opioide. Entretanto, OIC não é limitado a pacientes com câncer. Uma pesquisa recente de pacientes que tomam terapia com opioide para dor de origem não cancerosa mostrou que aproximadamente 40% dos pacientes experimentaram constipação relacionada à terapia com opioide (<3 movimentos intestinais completos por semana) em comparação com 7,6% em um grupo de controle. Dos indivíduos que precisaram de terapia laxativa, apenas 46% dos pacientes tratados com opioide (indivíduos de controle, 84%) relataram atingir os resultados de tratamento desejado >50% do tempo (Pappagallo, 2001, Am. J. Surg. 182(5A Suppl.):11S-18S).

[021] Alguns pacientes que sofrem de constipação idiopática crônica podem ser tratados com sucesso com modificação do estilo de

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13/219 vida, alterações dietárias e ingestão aumentada de fluidos e fibras, e estes tratamentos são, de modo geral, tentados primeiro. Para pacientes que falharam em responder a estas abordagens, os médicos tipicamente recomendam laxatives, a maioria dos quais está disponível com venda liberada. O uso de laxatives fornecidos com venda liberada é considerado ineficiente por cerca de metade dos pacientes (Johanson e Kralstein, 2007, Aliment. Pharmacol. Ther. 25(5):599-608). Outras opções terapêuticas atualmente prescritas ou em desenvolvimento clínico para o tratamento de IBS e constipação crônica, incluindo OIC, são descritas, por exemplo, em: Chang et al., 2006, Curr. Teat. Options Gastroenterol. 9(4):314-323; Gershon e Tack, 2007, Gastroenterology 132(1 ):397-414; e, Hammerle e Surawicz, 2008, World J. Gastroenterol. 14(17):2639-2649. Tais tratamentos incluem, porém sem limitação, ligantes de receptor: de serotonina, ativadores de canal de cloreto, antagonistas de receptor de opioide, agonistas de receptor de guanilatociclase e agonistas de receptor de nucleotídeo P2Y(2). Muitas destas opções de tratamento são inadequadas, visto que podem ser formadoras de hábito, ineficaz em alguns pacientes, podem causar efeitos adversos a longo prazo ou de outro modo estarem abaixo do ideal.

Inibidores de Trocador de Na⁺ / H⁺ (NHE) [022] Uma função principal do trato Gl é manter a homeostase de água/Na por absorção de virtualmente toda a água e Na a qual o trato Gl é exposto. A camada epitelial que cobre a superfície apical do cólon de mamífero é um epitélio de transporte de eletrólito típico, que é capaz de mover grandes quantidades de sal e água em ambas as direções através da mucosa. Por exemplo, cada dia, o trato Gl processa cerca de 9 litros de fluido e cerca de 800 meq de Na. (Consultar, por exemplo, Zachos et al., Molecular physiology of intestinal Na+/H+ exchange; Annu. Rev. Physiol., volume 67, página 411-443 (2005).) Apenas cerca

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14/219 de 1,5 litro do fluido e cerca de 150 meq deste sódio se origina da ingestão; em vez disto, a maior parte do fluido (por exemplo, cerca de

7,5 litros ) e do sódio (cerca de 650 meq) é secretada por meio dos órgãos Gl como parte da digestão. O trato Gl, portanto, representa um alvo viável para modular os níveis sistêmicos de sódio e fluido.

[023] Muitas análises foram publicadas sobre a fisiologia e os mecanismos de secreção e/ou absorção do trato Gl (consultar, por exemplo, Kunzelmann et al., Electrolyte transport in the mammalian colon: mechanisms and implications for disease; Physiol. Rev., v. 82, n^Q 1, páginas 245-289 (2002); Geibel, J. P.; Secretion and absorption by colonic crypts; Annu. Rev. Physiol, volume 67, páginas 471-490 (2005); Zachos et al., supra; Kiela, P. R. et al., ApicalNA+/H+ exchangers in the mammalian gastrointestinal tract; J. Physiol. Pharmacol., volume 57 Suplemento 7, páginas 51-79 (2006)). Os dois mecanismos principais de absorção de Na são transporte eletroneutro e eletrogênico. O transporte eletroneutro é essencialmente devido ao antiporte de Na⁺/H⁺ NHE (por exemplo, NHE-3) e é responsável pelo volume de absorção de Na. O transporte eletrogênico é fornecido pelo canal de sódio epitelial (ENaC). O transporte eletroneutro está localizado no segmento ileal e cólon proximal, e o transporte eletrogênico está localizado no cólon distai.

[024] Os NHEs de membrana plasmática contribuem para a manutenção de pH e volume intracelulares, absorção transcelular de NaCI e NaHCOs e equilíbrio de fluido executado pelas células epiteliais, especialmente no rim, intestino, vesícula biliar e glândulas salivares, assim como regulação de pH sistêmico. Existe um corpo de literatura devotado ao papel e intervenção clínica em NHEs sistêmicos para tratar distúrbios relacionados a isquemia e reperfusão para proteção cardíaca e proteção renal. Nove isoformas de NHEs foram identificadas (Kiela, P. R., et al.; Apical NA+/H+ exchangers in the mammalian gastrointestinal

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15/219 tract; J. Physiol. Pharmacol., volume 57 Suplemento 7, páginas 51-79 (2006)), das quais NHE-2, NHE-3 e NHE-8 são expressas no lado apical do trato Gl, com NHE-3 fornecendo uma contribuição maior para o transporte. Outro, ainda a ser identificado, NHE dependente de Cl foi identificado na cripta de células de rato. Adicionalmente, muitas pesquisas foram devotadas a identificar inibidores de NHEs. Os alvos principais de tal pesquisa foram NHE-1 e NHE-3. Os inibidores de NHE de molécula pequena são, por exemplo, descritos em: Patentes U.S. n²² 5.866.610; 6.399.824; 6.911.453; 6.703.405; 6.005.010; 6.736.705; 6.887.870; 6.737.423; 7.326.705; 5.824.691 (WO 94/026709); 6.399.824 (WO 02/024637); de Patente 2004/0039001 (WO 02/020496); 2005/0020612 (WO 03/055490); 2004/0113396 (WO 03/051866); 2005/0020612; 2005/0054705; 2008/0194621;

2007/0225323; 2004/0039001; 2004/0224965; 2005/0113396;

2007/0135383; 2007/0135385; 2005/0244367; 2007/0270414;

Publicações Internacionais n²² WO 01/072742; WO 01/021582 (CA2387529); WO 97/024113 (CA02241531) e Patente europeia n² EP0744397 (CA2177007); todas as quais estão incorporadas ao presente documento a título de referência em sua totalidade para todos os propósitos relevantes e consistentes.

[025] Entretanto, tal pesquisa falhou em desenvolver ou reconhecer o valor ou a importância de inibidores de NHE que não são absorvidos (isto é, não sistêmicos) e têm como alvo o trato gastrointestinal, conforme divulgado recentemente no documento n² WO 2010/078449. Tais inibidores podem ser utilizados no tratamento de distúrbios associados à retenção de fluido e sobrecarga de sal e no tratamento de distúrbios do trato Gl, incluindo o tratamento ou a redução de dor associada a um distúrbio do trato gastrointestinal. Tais inibidores são particularmente vantajosos devido ao fato de que podem ser distribuídos com preocupação reduzida de efeitos sistêmicos no alvo ou

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16/219 fora do alvo (por exemplo, pouco ou nenhum risco de envolvimento renal ou outros efeitos sistêmicos.

[026] Consequentemente, embora tenha sido feito progresso nos campos anteriores, permanece uma necessidade na técnica de compostos inovadores para uso nos distúrbios associados à retenção de fluido e sobrecarga de sal e no tratamento de distúrbios do trato gastrointestinal, incluindo o tratamento ou a redução de dor associada a um distúrbio do trato gastrointestinal. A presente invenção atende esta necessidade e fornece vantagens relacionadas adicionais.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO [027] Em resumo, a presente invenção é direcionada a compostos que são substancialmente ativos no trato gastrointestinal para inibir antiporte mediado por NHE de íons de sódio e íons de hidrogênio e ao uso de tais compostos no tratamento de distúrbios associados à retenção de fluido e sobrecarga de sal no tratamento de distúrbios do trato gastrointestinal, incluindo o tratamento ou a redução de dor associada a um distúrbio do trato gastrointestinal.

[028] Em um aspecto da invenção, são fornecidos compostos de Fórmula I’

(I) [029] e sais, profármacos, solvatos, hidratos, isômeros ou tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, [030] em que:

[031 ] Ligante é -R¹³-(CHR¹³)p-[Y-(CH2)r]s-Z-R¹³-(CH2)t-Z-;

[032] Q é uma ligação ou -NHC(O)NH-;

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17/219 [033] Z é independentemente, em cada ocorrência, uma ligação, C(O) ou -C(O)NH-;

[034] Y é independentemente, em cada ocorrência, O, S, NH, N(Ci-C₃alquila) ou -C(O)NH-;

[035] X é uma ligação, NH, O, CR¹¹R¹², CR¹¹, C ou -NHC(O)NH-; [036] n é um número inteiro de 2 a 4;

[037] r e p são independentemente, em cada ocorrência, números inteiros de 0 a 8;

[038] s é um número inteiro de 0 a 4;

[039] t é um número inteiro de 0 a 4;

[040] u é um número inteiro de 0 a 2;

[041] R¹ e R² são independentemente halogênio, OH, CN, CiCealquila, Ci-Cealcóxi, Ci-Cehaloalquila, Ci-Cehaloalcóxi ou C(O)NR⁹R¹⁰;

[042] R³, R⁴, R⁵ e R⁶ são independentemente H, halogênio, OH,

ON, -NO2, Ci-Cealquila, Cz-Cealquenila, C^Cscicloalquenila, C2Cealquinila, Cs-Cscicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P e O, -SR⁹, -OR⁹, -NHR⁹, -NR⁹R¹⁰, -S(O)2N(R⁹)2-, -S(O)₂R⁹, -C(O)R⁹, C(O)OR⁹, -NR⁹S(O)₂R¹⁰, -S(O)R⁹, -S(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁸S(O)R⁹.

[043] R⁷ é independentemente, em cada ocorrência, H, C1Cealquila ou Ci-Cehaloalquila;

[044] R⁸ é independentemente, em cada ocorrência, uma ligação, H, Ci-Cealquila, C^Cscicloalquenila, Cs-Cscicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, sendo que cada cicloalquenila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais R¹⁷; ou [045] R⁷ e R⁸ juntamente com os átomos aos quais estão fixados podem se combinar para formar, independentemente, em cada ocorrência, heterociclila ou heteroarila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P e O, sendo que cada

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18/219 heterociclila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais R¹⁷;

[046] R⁹ e R¹⁰ são independentemente H, Ci-Cealquila, C2Cealquenila, C^Cscicloalquenila, Cz-Cealquinila, Cs-Cscicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P e O;

[047] R¹¹ e R¹² são independentemente H, Ci-Cealquila, OH, NH2,

CN ou NO2;

[048] R¹³, R¹⁴, R¹⁵ e R¹⁶ são independentemente, em cada ocorrência, H, OH, NH2 ou C1-C3 alquila, sendo que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais R¹⁷; e [049] R¹⁷ é independentemente, em cada ocorrência, H, OH, NH2, oxo, Ci-Cealquila, Ci-Cehaloalquila ou Ci-Cealcóxi [050] desde que:

[051 ] (1) quando X for uma ligação, O ou CR¹¹R¹², n seja 2;

[052] (2) quando n for 3, X seja CR¹¹ ou NH;

[053] (3) quando n for 4, X seja C;

[054] (4) apenas um dentre Q ou X seja -NHC(O)NH- por vez;

[055] (5) quando R¹ e R² forem cloro, Q seja -NHC(O)NH-, e R³,

R⁴, R⁵ e R⁶ sejam H, Ligante não seja o [056] (6) quando R¹ e R² forem cloro, Q seja -NHC(O)NH-, e R³,

R⁴, R⁵ e R⁶ sejam H, Ligante não seja .

[057] Em outro aspecto da invenção, são fornecidos compostos de Fórmula I’

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19/219 [058] e sais, profármacos, solvatos, hidratos, isômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, [059] em que:

[060] Ligante é -(CHR⁸)p-[Y-(CH2)r]s-Z-R⁸-(CH2)t-Z-;

[061] Q é uma ligação ou-NHC(O)NH-;

[062] Z é independentemente, em cada ocorrência, uma ligação, C(O) ou -C(O)NH-;

[063] Y é independentemente, em cada ocorrência, O, S, NH, N(Ci-C₃alquila) ou -C(O)NH-;

[064] X é uma ligação, N, O, CR¹¹R¹², CR¹¹, C ou -NHC(O)NH-;

[065] n é um número inteiro de 2 a 4;

[066] r e p são independentemente, em cada ocorrência, números inteiros de 0 a 8;

[067] s é um número inteiro de 0 a 4;

[068] t é um número inteiro de 0 a 4;

[069] u é um número inteiro de 0 a 2;

[070] R¹ e R² são independentemente halogênio, OH, CN, CiCealquila, Ci-Cealcóxi, Ci-Cehaloalquila, Ci-Cehaloalcóxi ou C(O)NR⁹R¹⁰;

[071] R³, R⁴, R⁵ e R⁶ são independentemente H, halogênio, OH,

ON, -NO2, Ci-Cealquila, Cz-Cealquenila, C^Oscicloalquenila, C2Cealquinila, Cs-Cscicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P e O, -SR⁹, -OR⁹, -NHR⁹, -NR⁹R¹⁰, -S(O)2N(R⁹)2-, -S(O)₂R⁹, -C(O)R⁹, C(O)OR⁹, -NR⁹S(O)₂R¹⁰, -S(O)R⁹, -S(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁸S(O)R⁹;

[072] R⁷ é independentemente, em cada ocorrência, H, C1Cealquila ou Ci-Cehaloalquila;

[073] R⁸ é independentemente, em cada ocorrência, uma ligação, H, Ci-Cealquila, CrOscicloalquenila, Cs-Cscicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, sendo que cada cicloalquenila, cicloalquila, heterociclila,

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20/219 arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais R¹⁷; ou [074] R⁷ e R⁸ juntamente com os átomos aos quais estão fixados podem se combinar para formar, independentemente, em cada ocorrência, heterociclila ou heteroarila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P e O, sendo que cada heterociclila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais R¹⁷;

[075] R⁹ e R¹⁰ são independentemente H, Ci-Cealquila, C2Cealquenila, C^Cscicloalquenila, Cz-Cealquinila, Cs-Cscicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P e O;

[076] R¹¹ e R¹² são independentemente H, Ci-Cealquila, OH, NH2,

CN ou NO2;

[077] R¹³, R¹⁴, R¹⁵ e R¹⁶ são independentemente, em cada ocorrência, H, OH, NH2 ou C1-C3 alquila, sendo que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais R¹⁷; e [078] R¹⁷ é independentemente, em cada ocorrência, H, OH, NH2, oxo, Ci-Cealquila, Ci-Cehaloalquila ou Ci-Cealcóxi [079] desde que:

[080] (1) quando X for uma ligação, O ou CR¹¹R¹², n seja 2;

[081] (2) quando n for 3, X seja CR¹¹ ou N;

[082] (3) quando n for 4, X seja C;

[083] (4) apenas um dentre Q ou X seja -NHC(O)NH- por vez;

[084] (5) quando R¹ e R² forem cloro, Q seja -NHC(O)NH-, e R³,

R⁴, R⁵ e R⁶ sejam H, Ligante não seja o ^\ou [085] (6) quando R¹ e R² forem cloro, Q seja -NHC(O)NH-, e R³,

R⁴, R⁵ e R⁶ sejam H, Ligante não seja .

[086] Em outro aspecto, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem um composto conforme apresentado acima, ou um estereoisômero, sal farmaceuticamente aceitável ou

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21/219 profármaco do mesmo, e um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode ser efetiva para tratar uma doença ou um distúrbio associado à retenção de fluido ou sobrecarga de sal. As composições farmacêuticas podem compreender os compostos da presente invenção para uso no tratamento de doenças descritas no presente documento. As composições podem conter pelo menos um composto da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[087] Outro aspecto da invenção se refere a um método para inibir antiporte mediado por NHE de íons de sódio e hidrogênio. O método compreende administrar a um mamífero que precisa do mesmo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto ou composição farmacêutica descritos no presente documento.

[088] Em outro aspecto, é fornecido um método para tratar um distúrbio associado à retenção de fluido ou à sobrecarga de sal. O método compreende administrar a um mamífero que precisa do mesmo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto ou composição farmacêutica conforme apresentado acima. A presente invenção fornece, ainda, compostos que podem inibir a antiporte mediado por NHE de íons de sódio e hidrogênio. O perfil de eficáciasegurança dos compostos da presente invenção pode ser melhorado em relação a outros inibidores de NHE-3 conhecidos. Adicionalmente, a presente tecnologia também tem a vantagem de ser capaz de ser usada para diversos tipos diferentes de doença, incluindo, porém sem limitação, insuficiência cardíaca (tal como insuficiência cardíaca congestiva), doença renal crônica, doença renal em estágio terminal, hipertensão, hipertensão essencial, hipertensão primária, hipertensão sensível a sal, doença hepática e retenção de fluido induzida por agonista gama de receptor ativado por proliferador de peroxissomo (PPAR) é fornecida, distúrbio de mobilidade gastrointestinal, síndrome

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22/219 do intestino irritável, constrição crônica, constrição idiopática crônica, constrição crônica que ocorre em pacientes com fibrose cística, constrição crônica que ocorre em pacientes com doença renal crônica, constrição induzida por cálcio em pacientes osteoporóticos, constrição induzida por opioide, um distúrbio do trato gastrointestinal funcional, doença de Parkinson, esclerose múltipla, doença de refluxo gastroesofágico, azia funcional, dispepsia, dispepsia funcional, dispepsia não ulcerosa, gastroparesia, pseudo-obstrução intestinal crônica, doença de Crohn, colite ulcerativa e doenças relacionadas denominas síndrome inflamatória do intestino, pseudo-obstrução colônica, úlceras gástricas, diarréia infecciosa, câncer (colorretal), síndrome do síndrome do intestino gotejante, fibrose cística, doença gastrointestinal, falência de múltiplos órgão, colite microscópica, enterocolite necrosante, alergia - atopia, alergia alimentar, infecções (respiratórias), inflamação aguda (por exemplo, sepse, síndrome de resposta inflamatória sistêmica), inflamação crônica (artrite), doenças metabólicas induzidas por obesidade (por exemplo, esteato-hepatite não alcoólica, diabetes Tipo I, diabetes Tipo II, doença cardiovascular), doença renal, doença renal diabética, cirrose, esteato-hepatite não alcoólica, doença hepática gordurosa não alcoólica, esteatose, colangite esclerosante primária, colangite biliar primária, hipertensão portal, doença autoimune (por exemplo, diabetes Tipo 1, PTH Secundário Celíaco, espondilite anquiloisante, lúpus, alopecia areata, artrite reumatoide, polimialgia reumática, fibromialgia, síndrome de fatiga crônica, síndrome de Sjogren, vitiligo, tireoidite, vasculite, urticária (erupção da pele), síndrome de Raynaud), esquizofrenia, distúrbios do espectro autista, encefalopatia hepática, sobrecrescimento bacteriano do intestino delgado e alcoolismo crônico, hiperparatireoidismo secundário (PTH), doença celíaca, hiperfosfatemia e similares. Características e vantagens adicionais da presente tecnologia serão

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23/219 evidentes para um versado na técnica mediante leitura da Descrição Detalhada da Invenção, abaixo.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS [089] Figuras 1A a 1 D: Representam alterações independentes de NHE3 em pH intracelular (pHi) que modulam resistência elétrica transepitelial em culturas de monocamada de íleo intestinal. Alterações em pHi e resistência elétrica trans-epitelial (TEER) com (A, B) nigericina e (C, D) BAM15 (3 μΜ) e FCCP (3 μΜ) em comparação com o inibidor de NHE3 conhecido tenapanor e controle de veículo (DMSO) em culturas de monocamada. *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001, ****p < 0,0001 vs DMSO.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [090] Um primeiro aspecto da represente invenção se refere a compostos da Fórmula:

[091] e sais, profármacos, solvatos, hidratos, isômeros ou tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, n, u, X, Q e Ligante são descritos de acordo com o presente documento.

[092] Os detalhes da invenção são apresentados na descrição anexa abaixo. Embora os métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos na presente invenção possam ser também usados na prática ou teste da presente invenção, métodos e materiais ilustrativos são agora descritos.

[093] Outros recursos, objetivos e vantagens da invenção serão evidentes a partir da descrição e a partir das reivindicações. No relatório

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24/219 descritivo e nas reivindicações anexas, as formas no singular também incluem o plural, a não ser que o contexto determine claramente de outro modo. A menos que seja definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado conforme comumente entendido por um indivíduo de habilidade comum na técnica à qual esta invenção pertence. Todas as patentes e as publicações citadas neste relatório descritivo estão incorporadas ao presente documento a título de referência em sua totalidade.

DEFINIÇÕES:

[094] A não ser que o contexto exija de outro modo, por todo o presente relatório descritivo e reivindicações, a palavra compreender e variações da mesma, tais como compreende e que compreende, devem ser interpretadas em um sentido aberto e inclusive, isto é, como incluindo, porém, sem limitação.

[095] Os artigos uma e um são usados nesta descrição para se referir a um ou a mais do que um (isto é, a pelo menos um) do objeto gramatical do artigo. A título de exemplo, um elemento significa um elemento ou mais de um elemento.

[096] O termo e/ou é usado desta descrição para significar e ou ou, a não ser que indicado de outro modo.

[097] A referência ao longo deste relatório descritivo a uma (numeral) modalidade ou uma (artigo indefinido) modalidade significa que um recurso, estrutura ou característica particular descria em relação à modalidade está incluída em pelo menos uma modalidade da presente invenção. Assim, ocorrências das frases em uma (1) modalidade ou em uma modalidade em vários lugares por todo o relatório descritivo não estão todas necessariamente se referindo à mesma modalidade. Ademais, os recursos, estruturas ou características particulares podem ser combinadas de qualquer maneira adequada em uma ou mais

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25/219 modalidades.

[098] Amino se refere ao radical -NH2.

[099] Ciano se refere ao radical -CN.

[0100] Hidróxi ou hidroxila se refere ao radical -OH.

[0101] Imino se refere ao substituinte =NH.

[0102] Nitro se refere ao radical -NO2.

[0103] Oxo se refere ao substituinte =0. [0104] Tioxo se refere ao substituinte =S.

[0105] O termo substituído, usado no presente documento, significa qualquer um dos grupos acima (isto é, alquila, alquileno, alcóxi, alquilamino, tioalquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, haloalquila, heterociclila, A/-heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, A/-heteroarila e/ou heteroarilalquila), sendo que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por uma ligação a um átomo de não hidrogênio, tal como, porém sem limitação: um átomo de halogênio, tal como F, Cl, Br e I; um átomo de oxigênio em grupos tais como grupos hidroxila, grupos alcóxi e grupos éster; um átomo de enxofre em grupos tais como grupos tiol, grupos tioalquila, grupos sulfona, grupos sulfonila e grupos sulfóxido; um átomo de nitrogênio em grupos tais como aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas e enaminas; um átomo de silício em grupos tais como grupos trialquilsilila, grupos dialquilarilsilila, grupos alquildiarilsilila e grupos triarilsilila; e outros heteroátomos em vários outros grupos. Substituído também significa qualquer um dos grupos acima em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por uma ligação de ordem mais alta (por exemplo, uma ligação dupla ou tripla) a um heteroátomo, tal como oxigênio em grupos oxo, carbonila, carboxila e éster; e nitrogênio em grupos tais como iminas, oximas, hidrazonas e nitrilas. Por exemplo, substituído inclui qualquer um dos grupos acima em que um ou mais

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26/219 átomos de hidrogênio são substituídos por -NRgRh, -NR_gC(=O)R_h, -NR_gC(=O)NR_gR_h, -NR_gC(=O)OR_h, -NR_gSO ₂Rh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -SORg, -SO₂Rg, -OSO₂Rg, -SO₂ORg, =NSO₂R_g e -SO₂NR_gRh. Substituído também significa qualquer um dos grupos acima em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por-C(=O)R_g, -C(=O)OR_g, -C(=O)NR_gR_h, -CH₂SO₂R_g, -CH₂SO₂NR_gR_h, (CH₂CH₂0)₂-ioR_g. No seguinte, R_g e Rh são iguais ou diferentes e independentemente hidrogênio, alquila, alcóxi, alquilamino, tioalquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, haloalquila, heterociclila, A/-heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, A/-heteroarila e/ou heteroarilalquila. Substituído significa, ainda, qualquer um dos grupos acima em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por uma ligação a um grupo amino, ciano, hidroxila, imino, nitro, oxo, tioxo, halo, alquila, alcóxi, alquilamino, tioalquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, haloalquila, heterociclila, AZ-heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, AZ-heteroarila e/ou heteroarilalquila. Adicionalmente, cada um dos substituintes anteriores pode ser também opcionalmente substituído por um ou mais dos substituintes acima.

[0106] O termo opcionalmente substituído é entendido significando que uma dada porção química (por exemplo, um grupo alquila) pode (mas não é necessário) ser ligada a outros substituintes (por exemplo, heteroátomos). Por exemplo, um grupo alquila que é opcionalmente substituído pode ser uma cadeia de alquila completamente saturada (isto é, um hidrocarboneto puro). Alternativamente, o grupo alquila opcionalmente substituído pode ter substituintes diferentes de hidrogênio. Por exemplo, o mesmo pode, em qualquer ponto ao longo da cadeia, estar ligado a um átomo de halogênio, um grupo hidroxila ou qualquer outro substituinte descrito no presente documento. Assim, o termo opcionalmente substituído

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27/219 significa que uma dada porção química tem o potencial para conter outros grupos funcionais, mas não necessariamente tem quaisquer outros grupos funcionais.

[0107] Alquila se refere a um radical de cadeia de hidrocarbonetos reta ou ramificada que consiste apenas em átomos de carbono e hidrogênio, que é saturado ou insaturado (isto é, contém uma ou mais ligações duplas e/ou triplas), que tem de um a doze átomos de carbono (C1-C12 alquila), um a oito átomos de carbono (Ci-Cs alquila) ou um a seis átomos de carbono (Ci-Ce alquila) e que é fixado ao restante da molécula por uma ligação simples, por exemplo, metila, etila, n-propila,

1-metiletila (/so-propila), n-butila, n-pentila, 1,1-dimetiletila (í-butila), 3-metil-hexila, 2-metil-hexila, etenila, prop-1-enila, but-1-enila, pent-1-enila, penta-1,4-dienila, etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila e similares. A não ser que determinado de outro modo especificamente no relatório descritivo, um grupo alquila pode ser opcionalmente substituído.

[0108] Alcóxi se refere a um radical da fórmula -OR_a, em que R_a é um radical alquila, conforme definido acima, contendo um a doze átomos de carbono. A não ser que determinado de outro modo especificamente no relatório descritivo, um grupo alcóxi pode ser opcionalmente substituído.

[0109] Alquenila se refere a um hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada contendo 2 a 12 átomos de carbono. O grupo alquenila contém pelo menos uma ligação dupla na cadeia. A ligação dupla de um grupo alquenila pode ser não conjugada ou conjugada a outro grupo insaturado. Os exemplos de grupos alquenila incluem etenila, propenila, n-butenila, /so-butenila, pentenila ou hexenila. Um grupo alquenila pode ser não substituído ou substituído. Alquenila, conforme definido no presente documento, pode ser reta ou ramificada.

[0110] Alquinila se refere a um hidrocarboneto de cadeia reta ou

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28/219 ramificada contendo 2 a 12 átomos de carbono. O grupo alquinila contém pelo menos uma ligação tripla na cadeia. Os exemplos de grupo alquenila incluem etinila, propanila, n-butinila, iso-butinila, pentinila ou hexinila. Um grupo alquinila pode ser não substituído ou substituído. [0111] O termo cicloalquila significa anéis de carbono saturados monocíclicos ou policíclicos contendo 3 a 18 átomos de carbono. Os exemplos de grupos cicloalquila incluem, sem limitações, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptanila, ciclo-octanila, norboranila, norborenila, biciclo[2,2,2]octanila ou biciclo[2,2,2]octenila. Uma C3-C8 cicloalquila é um grupo cicloalquila contendo entre 3 e 8 átomos de carbono. Um grupo cicloalquila pode ser fundido (por exemplo, decalina) ou ligado por ponte (por exemplo, norbornano).

[0112] O termo cicloalquenila significa anéis de carbono insaturados monocíclicos, não aromáticos contendo 4 a 18 átomos de carbono. Os exemplos de grupos cicloalquenila incluem, sem limitação, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-heptenila, ciclo-octenila e norborenila. Uma C4-C8 cicloalquenila é um grupo cicloalquenila contendo entre 4 e 8 átomos de carbono.

[0113] Os termos heterociclila ou heterocicloalquila ou heterociclo se referem a anéis de 3 a 24 membros monocíclicos ou policíclicos contendo carbono e heteroátomos tomados dentre oxigênio, fósforo, nitrogênio ou enxofre e sendo que não há elétrons π deslocalizados (aromaticidade) compartilhados entre 0 carbono e heteroátomos do anel. Os anéis heterociclila incluem, porém sem limitação, oxetanila, azetadinila, tetra-hidrofuranila, pirrolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila, piranila, tiopiranila, tetra-hidropiranila, dioxalinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, Sóxido de tiomorfolinila, S-óxido de tiomorfolinila, piperazinila, azepinila, oxepinila, diazepinila, tropanila e homotropanila. Um anel heterociclila ou heterocicloalquila pode ser também fundido ou ligado em ponte, por

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29/219 exemplo, pode ser um anel bicíclico.

[0114] Conforme usado no presente documento, o termo halo ou halogênio significa um grupo fluoro, cloro, bromo ou iodo.

[0115] O termo carbonila se refere a um grupo funcional que compõe um átomo de carbono com ligação dupla a um átomo de oxigênio. O mesmo pode ser abreviado no presente documento como oxo, como C(O) ou como C=O.

[0116] O termo arila se refere a grupos de hidrocarboneto aromático cíclicos que têm 1 a 2 anéis aromáticos, incluindo grupos monocíclicos ou bicíclicos, tal como fenila, bifenila ou naftila. Quando contém dois anéis aromáticos (bicíclico, etc.), os anéis aromáticos do grupo arila podem ser unidos em um único ponto (por exemplo, bifenila) ou fundidos (por exemplo, naftila). O grupo arila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, por exemplo, 1 a 5 substituintes, em qualquer ponto de ligação. Os substituintes exemplificativos incluem, porém sem limitação, -H, -halogênio, -O-CiCealquila, -Ci-Cealquila, -OCz-Cealquenila, -OCz-Cealquinila, -C2Cealquenila, -Cz-Cealquilina, -OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)Ci-C6alquila, -C(O)Ci-C6alquila, -OC(O)OCi-C6alquila, -NH2, -NH(Ci-C6alquila), -N(Ci-Cealquila)2, -S(O)2-Ci-Cealquila, -S(O)NHCi-Cealquila e -S(O)N(Ci-C6alquila)2. Os próprios substituintes podem ser opcionalmente substituídos. Além disto, quando contendo dois anéis fundidos, os grupos arila definidos no presente documento podem ter um anel insaturado ou parcialmente saturado fundido com um anel completamente saturado. Os sistemas de anéis exemplificativos destes grupos arila incluem indanila, indenila, tetra-hidronaftalenila e tetrahidrobenzoanulenila.

[0117] A não ser que especificamente definido de outro modo, heteroarila significa um radical aromático monocíclico monovalente ou um radical aromático policíclico de 5 a 24 átomos de anel, contendo um

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30/219 ou mais heteroátomos de anel selecionados dentre N, S, P e O, em que os átomos de anel restantes são C. Heteroarila, conforme definido no presente documento, também significa um grupo heteroaromático bicíclico, sendo que o heteroátomo é selecionado dentre N, S, P e O. O radical aromático é opcionalmente substituído independentemente por um ou mais substituintes descritos no presente documento. Os exemplos incluem, porém sem limitação, furila, tienila, pirrolila, piridila, pirazolila, pirimidinila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, pirazinila, indolila, tiofen-2-ila, quinolila, benzopiranila, isotiazolila, tiazolila, tiadiazol, indazol, benzimidazolila, tieno[3,2-b]tiofeno, triazolila, triazinila, imidazo[1,2-b]pirazolila, furo[2,3-c]piridinila, imidazo[1,2-

a] piridinila, indazolila, pirrolo[2,3-c]piridinila, pirrolo[3,2-c]piridinila, pirazolo[3,4-c]piridinila, tieno[3,2-c]piridinila, tieno[2,3-c]piridinila, tieno[2,3-b]piridinila, benzotiazolila, indolila, indolinila, indolinonila, dihidrobenzotiofenila, di-hidrobenzofuranila, benzofurano, cromanila, tiocromanila, tetra-hidroquinolinila, di-hidrobenzotiazina, dihidrobenzoxanila, quinolinila, isoquinolinila, 1,6-naftiridinila, benzo[de]isoquinolinila, pirido[4,3-b][1,6]naftiridinila, tieno[2,3-

b] pirazinila, quinazolinila, tetrazolo[1,5-a]piridinila, [1,2,4]triazolo[4,3-

a] piridinila, isoindolila, pirrolo[2,3-b]piridinila, pirrolo[3,4-b]piridinila, pirrolo[3,2-b]piridiniIa, imidazo[5,4-b]piridiniIa, pirrolo[1,2-a]pirimidinila, tetra-hidro pirrolo[1,2-a]pirimidinila, 3,4-di-hidro-2H-1 □²-pirrolo[2,1 -

b] pirimidina, dibenzo[b,d] tiofeno, piridin-2-ona, furo[3,2-c]piridinila, furo[2,3-c]pi ridi nila, 1 H-pi rido[3,4-b][1,4]tiazinila, benzo-oxazolila, benzoisoxazolila, furo[2,3-b]piridinila, benzotiofenila, 1,5-naftiridinila, furo[3,2-b]piridina, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinila, benzo[1,2,3]triazolila, imidazo[1,2-a]pi ri midi nila, [1,2,4]triazolo[4,3-b]pi ridazi nila, benzo[c][1,2,5]tiadiazolila, benzo[c][1,2,5]oxadiazol, 1,3-di-hidro-2Hbenzo[d]imidazol-2-ona, 3,4-di-hidro-2H-pirazolo[1,5-b][1,2]oxazinila, 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridinila, tiazolo[5,4-d]tiazolila,

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31/219 imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazolila, tieno[2,3-b]pirrolila, 3H-indolila e derivados dos mesmos. Além disto, quando contendo dois anéis fundidos, os grupos heteroarila definidos no presente documento podem ter um anel insaturado ou parcialmente saturado fundido com um anel completamente saturado. Os sistemas de anéis exemplificativos destes grupos heteroarila incluem indolinila, indolinonila, di-hidrobenzotiofenila, di-hidrobenzofurano, cromanila, tiocromanila, tetra-hidroquinolinila, dihidrobenzotiazina, 3,4-di-hidro-1 H-isoquinolinila, 2,3-dihidrobenzofurano, indolinila, indolila e di-hidrobenzoxanila.

[0118] Profármaco se destina a indicar um composto que pode ser convertido sob condições fisiológicas ou por solvólise em um composto biologicamente ativo da invenção. Assim, o termo profármaco se refere a um precursor metabólico de um composto da invenção que é farmaceuticamente aceitável. Um profármaco pode ser inativo quando administrado a um indivíduo que precisa do mesmo, mas é convertido in vivo em um composto ativo da invenção. Os profármacos são tipicamente transformados de modo rápido in vivo para produzir o composto original da invenção, por exemplo, por hidrólise no sangue. O composto de profármaco frequentemente oferece vantagens de solubilidade, compatibilidade de tecido ou liberação retardada em um organismo mamífero (consultar, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), páginas 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)). Uma discussão de profármacos é fornecida em Higuchi, T., et al., A.C.S. Symposium Series, volume 14, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, Ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.

[0119] O termo profármaco também se destina a incluir quaisquer veículos ligados de modo covalente que liberam o composto ativo da invenção in vivo quando tal profármaco é administrado a um indivíduo mamífero. Os profármacos de um composto da invenção podem ser

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32/219 preparados modificando-se os grupos funcionais presentes no composto da invenção de modo que as modificações sejam clivadas, ou na manipulação de rotina ou in vivo, ao composto progenitor da invenção. Os profármacos incluem compostos da invenção em que um grupo hidróxi, amino ou mercapto está ligado a qualquer grupo que, quando o profármaco do composto da invenção é administrado ao indivíduo mamífero, clive para formar um grupo hidróxi livre, amino livre ou mercapto livre, respectivamente. Os exemplos de profármacos incluem, porém sem limitação, derivados de acetato, formato e benzoato de álcool ou derivados de amida de grupos funcionais amina nos compostos da invenção e similares.

[0120] A invenção divulgada no presente documento também se destina a abranger os produtos metabólicos in vivo dos compostos divulgados. Tais produtos podem resultar, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólise, amidação, esterificação e similares do composto administrado, principalmente devido a processos enzimáticos. Consequentemente, a invenção inclui compostos produzidos por um processo que compreende administrar um composto desta invenção a um mamífero por um período de tempo suficiente para produzir um produto metabólico do mesmo. Tais produtos são tipicamente identificados administrando-se um composto radiomarcado da invenção em uma dose detectável a um animal, tal como rato, camundongo, porquinho da índia, macaco, ou a um ser humano, permitindo tempo suficiente para que o metabolismo ocorra, e isolando-se seus produtos de conversão da urina, sangue ou outras amostras biológicas.

[0121] Composto estável e estrutura estável se destinam a indicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento a um grau de pureza útil a partir de uma mistura de reação, e formulação em um agente terapêutico eficaz.

[0122] Veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente

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33/219 aceitável inclui, sem limitação, qualquer adjuvante, veículo, excipiente, deslizante, agente adoçante, diluente, conservante, corante/colorante, intensificador de sabor, tensoativo, agente umectante, agente dispersante, agente de suspensão, estabilizante, agente isotônico, solvente ou emulsificante que foi aprovado pela Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos como sendo aceitável para o uso em seres humanos ou animais domésticos.

[0123] Sal farmaceuticamente aceitável inclui sais de adição tanto ácidos quanto básicos.

[0124] Sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável se refere àqueles sais que mantêm a efetividade e as propriedades biológicas das bases livres, que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis e que são formados com ácidos inorgânicos, tal como, porém sem limitação, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares, e ácidos orgânicos, tal como, porém sem limitação, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido gluco-heptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido múcico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido

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34/219 pamoico, ácido propiônico, ácido piroglutâmico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido ptoluenossulfônico, ácido trifluoroacético, ácido undecilênico e similares. [0125] Sal de adição básico farmaceuticamente aceitável se refere àqueles sais que mantêm a efetividade e as propriedades biológicas dos ácidos livres, que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Estes sais são preparados a partir da adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica ao ácido livre. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem, porém sem limitação, os sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e similares. Os sais inorgânicos preferenciais são os sais de amônio, sódio, potássio, cálcio e magnésio. Os sais derivados de bases orgânicas incluem, porém sem limitação, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básicas, tal como amônia, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2 dimetilaminoetanol, 2 dietilaminoetanol, diciclo-hexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, benetamina, benzatina, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, trietanolamina, trometamina, purinas, piperazina, piperidina, N etilpiperidina, resinas de poliamina e similares. As bases orgânicas particularmente preferenciais são isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclo-hexilamina, colina e cafeína.

[0126] Frequentemente, as cristalizações produzem um solvato do composto da invenção. Conforme usado no presente documento, o termo solvato se refere a um agregado que compreende uma ou mais moléculas de um composto da invenção com uma ou mais moléculas

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35/219 de solvente. O solvato pode ser água, em cujo caso o solvato pode ser um hidrato. Alternativamente, o solvente pode ser um solvente orgânico. Assim, os compostos da presente invenção podem existir como um hidrato, incluindo um mono-hidrato, di-hidrato, hemi-hidrato, sesquihidrato, tri-hidrato, tetra-hidrato e similares, assim como as formas solvatadas correspondentes. O composto da invenção pode ser um solvato verdadeiro, enquanto, em outros casos, o composto da invenção pode reter meramente água adventício ou ser uma mistura de água mais algum solvente adventício.

[0127] A composição farmacêutica se refere a uma formulação de um composto da invenção e um meio geralmente aceito na técnica para a entrega do composto biologicamente ativo a mamíferos, por exemplo, seres humanos. Tal meio inclui todos os veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0128] Os compostos da invenção, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem conter um ou mais centros assimétricos e podem, assim, gerar enantiômeros, diastereômeros e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R) ou (S) ou, como (D) ou (L) para aminoácidos. A presente revelação se destina a incluir todos os isômeros possíveis, assim como suas formas racêmicas e opticamente puras. Isômeros (+) e (-), (R) e (S) ou (D) e (L) podem ser preparados com o uso de síntons quirais ou reagentes quirais ou separados com o uso de técnicas convencionais, por exemplo, cromatografia e cristalização fracionária. As técnicas convencionais para a preparação/isolamento de enantiômeros individuais incluem síntese quiral a partir de um precursor opticamente puro adequado ou resolução do racemato (ou o racemato de um sal ou derivado) usando, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC). Quando os compostos descritos no presente documento contêm ligações duplas

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36/219 olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica e, a não ser que especificado de outra maneira, pretende-se que os compostos incluam ambos os isômeros geométricos E e Z. Igualmente, todas as formas tautoméricas são também destinadas a serem incluídas.

[0129] Um estereoisômero se refere a um composto constituído pelos mesmos átomos ligados pelas mesmas ligações, mas que têm diferentes estruturas tridimensionais, que não são intercambiáveis. A presente invenção contempla vários estereoisômeros e misturas dos mesmos e inclui enantiômeros, que se referem a dois estereoisômeros cujas moléculas são imagens espelhadas não sobreponíveis uma da outra.

[0130] Um tautômero se refere a um próton deslocado de um átomo de uma molécula para outro átomo da mesma molécula. A presente invenção inclui tautômeros de quaisquer ditos compostos.

[0131] Em conformidade com a presente descrição, os compostos descritos no presente documento são projetados para serem substancialmente ativos ou localizados no lúmen gastrointestinal de um indivíduo humano ou animal. O termo lúmen gastrointestinal é usado de forma intercambiável com o termo lúmen para referência ao espaço ou cavidade dentro de um trato gastrointestinal (trato Gl, que pode ser também denominado como os intestinos), delimitado pela membrana apical de células epiteliais Gl do indivíduo. Em algumas modalidades, os compostos não são absorvidos através da camada de células epiteliais do trato Gl (também conhecida como o epitélio Gl). Mucosa gastrointestinal se refere à camada (ou camadas) de células que separam lúmen gastrointestinal do restante do corpo e inclui mucosa gástrica e intestinal, tal como a mucosa do intestino delgado. Uma célula epitelial gastrointestinal ou um célula epitelial dos intestinos, conforme usado no presente documento, se refere a qualquer célula epitelial na superfície da mucosa gastrointestinal que está voltada para

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37/219 o lúmen do trato gastrointestinal, incluindo, por exemplo, uma célula epitelial do estômago, uma célula epitelial intestinal, uma célula epitelial colônica e similares.

[0132] Um indivíduo é um ser humano, mas pode ser também um animal que precisa de tratamento com um composto da descrição, por exemplo, animais de companhia (por exemplo, cães, gatos e similares), animais de fazenda (por exemplo, vacas, porcos, cavalos e similares) e animais de laboratório (por exemplo, ratos, camundongos, porquinhos da índia e similares).

[0133] Substancialmente não biodisponível de modo sistêmico e/ou substancialmente impermeável, conforme usado no presente documento (assim como variações dos mesmos), de modo geral, se referem a situações em que uma quantidade estatisticamente significativa e, em algumas modalidades, essencialmente todo o composto da presente descrição (que inclui a molécula pequena inibidora de NHE), permanece no lúmen gastrointestinal. Por exemplo, em conformidade com uma ou mais modalidades da presente descrição, pelo menos cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 95%, cerca de 98%, cerca de 99% ou mesmo cerca de 99,5% do composto permanecem no lúmen gastrointestinal. Em tais casos, a localização do lúmen gastrointestinal se refere a reduzir movimento líquido através de uma camada gastrointestinal de células epiteliais, por exemplo, por meio de transporte tanto transcelular quanto paracelular, assim como por transporte ativo e/ou passivo. O composto em tais modalidades é impedido de permeação líquida de uma camada de células epiteliais gastrointestinais em transporte transcelular, por exemplo, através de uma membrana apical de uma célula epitelial do intestino delgado. O composto nestas modalidades é também impedido de permeação líquida através das junções justas em transporte paracelular entre células epiteliais gastrointestinais que forram o lúmen.

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38/219 [0134] Neste sentido, deve-se perceber que, em uma modalidade particular, o composto não é essencialmente absorvido pelo trato Gl ou lúmen gastrointestinal. Conforme usado no presente documento, os termos substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível de modo sistêmico se referem às modalidades em que nenhuma quantidade detectável de absorção ou permeação ou exposição sistêmica do composto é detectada, usando meios, de modo geral, conhecidos na técnica.

[0135] Neste sentido, deve-se perceber, ainda, entretanto, que, em modalidades alternativas, substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível de modo sistêmico fornece ou permite que alguma absorção limitada no trato Gl e, mais particularmente, o epitélio dos intestinos, ocorra (por exemplo, alguma quantidade detectável de absorção, tal como, por exemplo, pelo menos cerca de 0,1%, 0,5%, 1% ou mais e menos que cerca de 30%, 20%, 10%, 5%, etc., em que a faixa de absorção está, por exemplo, entre cerca de 1% e 30% ou 5% e 20%, etc.; dito de outro modo, substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível de modo sistêmico se refere a compostos que exibem alguma permeabilidade detectável a uma camada do epitélio de células no trato Gl de menos que cerca de 20% do composto administrado (por exemplo, menos que cerca de 15%, cerca de 10% ou mesmo cerca de 5% e, por exemplo, maior que cerca de 0,5% ou 1%), mas, então, são eliminados pelo fígado (isto é, extração hepática) e/ou pelo rim (isto é, excreção renal).

[0136] Em conformidade com a presente descrição, e conforme detalhado adicionalmente abaixo no presente documento, foi constatado que a inibição de antiporte mediado por NHE de íons de sódio (Na⁺) e íons de hidrogênio (H⁺) no trato gastrointestinal, e mais particularmente, os epitélios gastrointestinais, é uma abordagem

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39/219 potente para o tratamento de vários distúrbios que podem estar associados a ou ser causados por retenção de fluido e/ou sobrecarga de sal e/ou distúrbios, tal como insuficiência cardíaca (em particular, insuficiência cardíaca congestiva), doença renal crônica, doença renal em estágio terminal, doença hepática e/ou retenção de fluido induzida por agonista gama de receptor ativado por proliferador de peroxissomo (PPAR). Mais especificamente, foi constatado que a inibição de antiporte mediado por NHE de íons de sódio e íons de hidrogênio no trato Gl aumenta a excreção fecal de sódio, reduzindo efetivamente os níveis sistêmicos de sódio e fluido. Isto, por sua vez, melhora a situação clínica de um paciente que sofre de, por exemplo, CHF, ESRD/CKD e/ou doença hepática. Foi constatado, ainda, que tal tratamento pode ser opcionalmente intensificado pela coadministração de outros compostos ou composições benéficos, tal como, por exemplo, um polímero de absorção de fluido. O polímero de absorção de fluido pode idealmente ser escolhido de modo que não bloqueie ou interfira negativamente de outro modo o mecanismo de ação do composto de inibição de NHE codosado.

[0137] Adicionalmente, e também como adicionalmente detalhado no presente documento, foi, ainda, constatado que a inibição de antiporte mediado por NHE de íons de sódio (Na⁺) e íons de hidrogênio (H⁺) no trato gastrointestinal e, mais particularmente, os epitélios gastrointestinais, é uma abordagem poderosa para o tratamento de hipertensão, que pode estar associada à ou ser causada por retenção de fluido e/ou sobrecarga de sal. Mais especificamente, foi constatado que a inibição de antiporte mediado por NHE de íons de sódio e íons de hidrogênio no trato Gl aumenta a excreção fecal de sódio, reduzindo efetivamente os níveis sistêmicos de sódio e fluido. Isto, por sua vez, melhora a situação clínica de um paciente que sofre de hipertensão. Tal tratamento pode ser opcionalmente intensificado pela coadministração

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40/219 de outros compostos ou composições benéficos, tal como, por exemplo, um polímero de absorção de fluido. O polímero de absorção de fluido pode idealmente ser escolhido de modo que não bloqueie ou interfira negativamente de outro modo o mecanismo de ação do composto de inibição de NHE codosado.

[0138] Adicionalmente, e também conforme adicionalmente detalhado abaixo no presente documento, foi, ainda, constatado que a inibição de antiporte mediado por NHE de íons de sódio (Na⁺) e íons de hidrogênio (H⁺) no trato gastrointestinal e, mais particularmente, nos epitélios gastrointestinais, é uma abordagem poderosa para o tratamento de vários distúrbios do trato gastrointestinal, incluindo o tratamento ou a redução de dor associada aos distúrbios do trato gastrointestinal e, mais particularmente, à restauração de secreção de fluido adequada nos intestinos e a melhora de condições patológicas encontradas em estados de constipação. Os depositantes reconheceram, ainda, que, bloqueando-se a reabsorção de íons de sódio, os compostos da presente descrição restauram a homeostase de fluido no trato Gl, particularmente em situações em que a secreção/absorção de fluido é alterada de tal forma que resulte em um alto grau de desidratação das fezes, baixa motilidade dos intestinos e/ou um tempo de trânsito lento que produz estados de constipação e desconforto Gl, de modo geral. Foi constatado, ainda, que tal tratamento pode ser opcionalmente intensificado pela coadministração de outros compostos ou composições benéficos, tal como, por exemplo, um polímero de absorção de fluido. O polímero de absorção de fluido pode idealmente ser escolhido de modo que não bloqueie ou interfira negativamente de outro modo o mecanismo de ação do composto de inibição de NHE codosado. Devido à presença de NHEs em outros órgãos ou tecidos no corpo, o método da presente descrição emprega o uso de compostos e composições que, desejável mente, são altamente

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41/219 seletivos e localizados, atuando, assim, substancialmente no trato gastrointestinal sem exposição a outros tecidos ou órgãos. Desta forma, quaisquer efeitos sistêmicos podem ser minimizados (sejam no alvo ou fora do alvo). Consequentemente, deve ser percebido que, conforme usado no presente documento, e conforme adicionalmente detalhado em outra parte no presente documento, substancialmente ativo no trato gastrointestinal, de modo geral, se refere a compostos que são substancialmente não biodisponíveis de modo sistêmico e/ou substancialmente impermeáveis à camada de células epiteliais e, mais especificamente, epitélio do trato Gl. Deve ser percebido, ainda, que, conforme usado no presente documento, e conforme adicionalmente detalhado em outra parte no presente documento, substancialmente impermeável mais particularmente abrange compostos que são impermeáveis à camada de células epiteliais e, mais especificamente, o epitélio gastrointestinal (ou camada epitelial). Epitélio gastrointestinal se refere ao tecido membranoso que cobre a superfície interna do trato gastrointestinal. Consequentemente, por ser substancialmente impermeável, um composto tem capacidade muito limitada de ser transferido através do epitélio gastrointestinal e, assim, entrar em contato com outros órgãos internos (por exemplo, o cérebro, o coração, o fígado, etc.). O mecanismo típico pelo qual um composto pode ser transferido através do epitélio gastrointestinal é por trânsito transcelular (uma substância percorre através da célula, mediada por transporte passivo ou ativo que passa através das membranas tanto apical quanto basolateral) e/ou por trânsito paracelular, em que uma substância percorre entre células de um epitélio, usualmente através de estruturas altamente restritivas conhecidas como junções justas. Sem se ater a qualquer teoria particular, acredita-se que os compostos de inibição de NHE (por exemplo, inibidores de NHE-3, -2 e/ou -8) da presente descrição atuem por meio de um mecanismo distinto e

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42/219 exclusivo, para diminuir a permeabilidade paracelular do intestino. NHE3 é expresso em altos níveis na superfície apical do trato gastrointestinal e acopla a absorção de Na luminal à secreção de prótons intracelulares. A inibição de NHE3, pelos compostos de inibição de NHE (por exemplo, inibidores de NHE-3, -2 e/ou -8) da presente descrição resulta em acúmulo de prótons intracelulares. A retenção de prótons intracelulares que acompanha a inibição de NHE3 medula a junção justa entre células para diminuir a permeabilidade paracelular, o que pode ser medido por um aumento em resistência elétrica transepitelial. Visto que permeabilidade paracelular e/ou transcelular do intestino é observada em muitas doenças, incluindo, porém sem limitação, um distúrbio de mobilidade gastrointestinal, síndrome do intestino irritável, constrição crônica, constrição idiopática crônica, constrição crônica que ocorre em pacientes com fibrose cística, constrição crônica que ocorre em pacientes com doença renal crônica, constrição induzida por cálcio em pacientes osteoporóticos, constrição induzida por opioide, constipação induzida por esclerose múltipla, constipação induzida por doença de Parkinson, um distúrbio do trato gastrointestinal funcional, doença de refluxo gastroesofágico, azia funcional, dispepsia, dispepsia funcional, dispepsia não ulcerosa, gastroparesia, pseudo-obstrução intestinal crônica, doença de Crohn, colite ulcerativa e doenças relacionadas denominas síndrome inflamatória do intestino, pseudo-obstrução colônica, úlceras gástricas, diarréia infecciosa, câncer (colorretal), síndrome do intestino gotejante, fibrose cística, doença gastrointestinal, falência de múltiplos órgão, colite microscópica, enterocolite necrosante, alergia - atopia, alergia alimentar, infecções (respiratórias), inflamação aguda (por exemplo, sepse, síndrome de resposta inflamatória sistêmica), inflamação crônica (artrite), doenças metabólicas induzidas por obesidade (por exemplo, esteato-hepatite não alcoólica, diabetes Tipo

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I, diabetes Tipo II, doença cardiovascular), doença renal, doença renal diabética, cirrose, esteato-hepatite não alcoólica, doença hepática gordurosa não alcoólica, esteatose, colangite esclerosante primária, colangite biliar primária, hipertensão portal, doença autoimune (por exemplo, diabetes Tipo 1, espondilite anquiloisante, lúpus, alopecia areata, artrite reumatoide, polimialgia reumática, fibromialgia, síndrome de fatiga crônica, síndrome de Sjogren, vitiligo, tireoidite, vasculite, urticária (erupção da pele), síndrome de Raynaud), esquizofrenia, distúrbios do espectro autista, encefalopatia hepática, sobrecrescimento bacteriano do intestino delgado e alcoolismo crônico e similares, é previsto que a inibição de NHE podería fornecer benefício terapêutico nestas doenças por diminuição da permeabilidade paracelular e/ou transcelular no intestino.

[0139] Assim, em algumas modalidades, a presente descrição fornece métodos para diminuir a permeabilidade paracelular do intestino. Em algumas modalidades, o método para aumentar a permeabilidade paracelular do intestino compreende a administração de um inibidor de NHE3. Em algumas modalidades, a inibição de NHE3 resulta em um acúmulo de prótons intracelulares. Em algumas modalidades, a diminuição em permeabilidade paracelular é devido a um aumento em prótons intracelulares independente de e sem inibição de NHE3. Em outras palavras, um aumento em prótons intracelulares sem inibição de NHE3 resulta em uma diminuição em permeabilidade paracelular. Assim, são fornecidos métodos para diminuir a permeabilidade paracelular que compreendem aumentar prótons intracelulares. Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar doenças associadas à permeabilidade paracelular que compreendem administrar um agente que aumenta prótons intracelulares em junções justas, diminuindo, assim, a permeabilidade paracelular e, tratando, assim, a doença. Os exemplos não limitantes de

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44/219 tais doenças incluem doença de Crohn, colite ulcerativa e doenças relacionadas denominadas síndrome inflamatória intestinal, pseudoobstrução colônica, úlceras gástricas, diarréia infecciosa, câncer (colorretal), síndrome do intestino gotejante, fibrose cística, doença gastrointestinal, falência de múltiplos órgãos, colite microscópicas, enterocolite necrosante, alergia - atopia, alergia alimentar, infecções (respiratórias), inflamação aguda (por exemplo, sepse, síndrome de resposta inflamatória sistêmica), inflamação crônica (artrite), doenças metabólicas induzidas por obesidade (por exemplo, esteato-hepatite não alcoólica, diabetes Tipo I, diabetes Tipo II, doença cardiovascular), doença renal, doença renal diabética, cirrose, esteato-hepatite não alcoólica, doença hepática gordurosa não alcoólica, esteatose, colangite esclerosante primária, colangite biliar primária, hipertensão portal, doença autoimune (por exemplo, diabetes Tipo 1, espondilite anquilosante, lúpus, alopecia areata, artrite reumatoide, polimialgia reumática, fibromialgia, síndrome de fadiga crônica, síndrome de Sjogren, vitiligo, tireoidite, vasculite, urticária (erupção da pele), síndrome de Raynaud), esquizofrenia, distúrbios do espectro do autismo, encefalopatia hepática, sobrecrescimento bacteriano do intestino delgado e alcoolismo crônico e similares.

[0140] Em algumas modalidades, a presente descrição fornece métodos para modular a permeabilidade transcelular do intestino. Em algumas modalidades, o método para modular a permeabilidade transcelular do intestino compreende a administração de um inibidor de NHE3. Em algumas modalidades, a inibição de NHE3 resulta em uma substância percorrer através da célula, mediada por transporte passivo ou ativo que passa através das membranas tanto apical quanto basolateral. Assim são fornecidos métodos para modular a permeabilidade transcelular que compreendem mediar o transporte passivo ou ativo de uma substância que passa através das membranas

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45/219 tanto apical quanto basolateral. Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar doenças associadas à permeabilidade transcelular que compreendem administrar um agente que media o transporte passivo ou ativo de uma substância que passa através das membranas tanto apical quanto basolateral de uma célula, modulando, assim, a permeabilidade transcelular e tratando, assim, a doença. Os exemplos não limitantes de tais doenças incluem distúrbio de motilidade gastrointestinal, síndrome do intestino irritável, constipação crônica, constipação idiopática crônica, constipação crônica que ocorre em pacientes com fibrose cística, constipação crônica que ocorre em pacientes com doença renal crônica, constipação induzida por cálcio em pacientes osteoporóticos, constipação induzida por opioide, constipação induzida por esclerose múltipla, constipação induzida por doença de Parkinson, um distúrbio funcional do trato gastrointestinal, doença de refluxo gastroesofágico, azia funcional, dispepsia, dispepsia funcional, dispepsia não ulcerosa, gastroparesia, pseudo-obstrução intestinal crônica.

[0141] Os compostos da presente descrição podem não ser, portanto, absorvido e são, assim, essencialmente não biodisponíveis de modo sistêmico (por exemplo, impermeáveis ao epitélio gastrointestinal) ou não mostram concentração detectável do composto em soro. Alternativamente, os compostos podem: (i) exibir alguma permeabilidade detectável à camada de células epiteliais e, mais particularmente, ao epitélio do trato Gl, menor que cerca de 20% do composto administrado (por exemplo, menor que cerca de 15%, cerca de 10% ou ainda cerca de 5% e, por exemplo, maior que cerca de 0,5% ou 1%), mas, então, são rapidamente eliminados no fígado (isto é, extração hepática) por meio de metabolismo de primeira passagem; e/ou (ii) exibir alguma permeabilidade detectável à camada de células epiteliais e, mais particularmente, o epitélio do trato Gl, menor que cerca

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46/219 de 20% do composto administrado (por exemplo, menor que cerca de 15%, cerca de 10% ou ainda cerca de 5% e, por exemplo, maior que cerca de 0,5% ou 1%), mas, então, são rapidamente eliminados no rim (isto é, excreção renal).

[0142] Os compostos podem ser também eliminados da circulação inalterados na bile por excreção biliar. Os compostos da presente descrição podem não exibir, portanto, concentrações detectáveis na bile. Alternativamente, os compostos podem exibir alguma concentração detectável na bile e, mais, particularmente, no epitélio do trato biliar e na vesícula biliar de 10 μΜ, menos que 1 μΜ, menos que 0,1 μΜ, menos que 0,01 μΜ ou menos que cerca de 0,001 μΜ.

[0143] Neste sentido, deve ser notado ainda que, conforme usado no presente documento, substancialmente não biodisponível de modo sistêmico, de modo geral, se refere à incapacidade de detectar um composto na circulação sistêmica de um animal ou ser humano após uma dose oral do composto. Para um composto ser biodisponível, o mesmo precisa ser transferido através do epitélio gastrointestinal (ou seja, substancialmente permeável, conforme definido acima), ser transportado por meio da circulação portal ao fígado, evitar metabolismo substancial no fígado e, então, ser transferido para a circulação sistêmica.

[0144] Sem se ater a qualquer teoria particular, acredita-se que os compostos de inibição de NHE (por exemplo, inibidores de NHE-3, -2 e/ou -8) da presente descrição atue por meio de um mecanismo distinto e exclusivo, causando a retenção de fluido e ions no trato Gl (e estimulando a excreção fecal) em vez de estimular a secreção aumentada dos ditos fluidos e íons. Por exemplo, lubiprostona (Amitiza® Sucampo/Takeda) é um análogo de ácido graxo bicíclico prostaglandina E1 que ativa o Canal de Cloreto Tipo 2 (CIC-2) e aumenta a secreção de fluido rico em cloreto do sítio serosal para o

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47/219 mucosal do trato Gl (consultar, por exemplo, Pharmacological Reviews for Amitiza®, pacote NDA). Linaclotídeo (acetato de MD-1100, Microbia/Forest Labs) é um análogo de peptideo de 14 aminoácidos de um hormônio endógeno, guanilina, e indiretamente ativa o Regulador de Condutância de Transmenbrana de Fibrose Cística (CFTR), induzindo, assim, a secreção de fluido e eletrólito no Gl (consultar, por exemplo, Li et al., J. Exp. Med., volume 202 (2005), páginas 975-986). Os compostos de inibição de NHE substancialmente impermeáveis da presente descrição atuam para inibir a reabsorção de sal e fluido em vez de promover a secreção. Visto que o trato Gl processa cerca de 9 litros de fluido e cerca de 800 meq de Na a cada dia, é previsto que a inibição de NHE poderíam permitir a remoção de quantidades de fluido e sódio sistêmicos para reabsorver edema e resolver sintomas de CHF.

I. COMPOSTOS DE INIBIÇÃO DE NHE [0145] Em um aspecto, os compostos da presente descrição são, de modo geral, representados pela Fórmula (I):

/' B⁴ _\ / R³. À Lm-vÍH ] Y 'η-' R’

V'NLiganieI \k.A r=^ü'V L T/ ^Ϋ L 0A [0146] e sais, profármacos, solvatos, hidratos, isômeros ou tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, n, u, X, Q e Ligante são descritos de acordo com o presente documento. Em uma modalidade, estes compostos de inibição de NHE (isto é, um composto da Fórmula (I)) possuem propriedades fisioquímicas gerais que tornam os mesmos substancialmente impermeáveis ou substancialmente não biodisponíveis de modo sistêmico.

[0147] Deve-se perceber que, nas muitas estruturas ilustradas no

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48/219 presente documento, todas as várias ligações não serão mostradas em cada caso. Entretanto, isto não deve ser visto em um sentido limitante. Em vez disto, deve ser entendido que a molécula de inibição de NHE é ligada ou interconectada de alguma forma (por exemplo, por uma ligação ou Ligante) de modo que o composto de inibição de NHE resultante seja adequado para uso (isto é, substancialmente impermeável ou substancialmente biodisponível de modo sistêmico no trato Gl).

[0148] Em ainda outras modalidades, o composto de inibição de NHE polivalente pode estar na forma oligomérica ou polimérica. Devese notar que a unidade de repetição em cada Fórmula (I), de modo geral, abrange unidade de repetição de várias modalidades poliméricas, incluindo estruturas lineares, ramificadas e dendríticas, que podem ser opcionalmente produzidas por métodos referidos no presente documento. Em cada modalidade polimérica, ou polivalente mais general, deve-se notar que cada unidade de repetição pode ser igual ou diferente e pode ou não estar ligada através da porção química X por um Ligante, que, por sua vez, pode ser igual ou diferente quando presente. Neste sentido, deve ser notado que, conforme usado no presente documento, polivalente se refere a uma molécula que tem múltiplas (por exemplo, 2, 4, 6, 8, 10 ou mais) moléculas de inibição de NHE.

[0149] Em uma modalidade da invenção, o Ligante pode ser representado, porém sem limitação, por

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[0150] Em outra modalidade, o Ligante pode ser representado, sem limitação, por

[0151] Em algumas modalidades, da invenção, R¹ e R² são CiCealquila, CN ou halogênio. Em algumas modalidades, R¹ e R² são CiCealquila. Em outras modalidades, R¹ e R² são metila. Em outras modalidades, R¹ é Ci-Cealquila, e R² é halogênio. Em outras modalidades, R¹ é metila, e R² é halogênio. Em outras modalidades, R¹ é CN, e R² é halogênio.

[0152] Em ainda outras modalidades dos compostos de Fórmula I, R³, R⁴, R⁵ e R⁶ são H, halogênio ou Ci-Cealquila. Em outras modalidades, R³, R⁴, R⁵ e R⁶ são H. Em outras modalidades, R³ é metila ou fluoro, e R⁴, R⁵ e R⁶ são H. Nas modalidades, R⁵ é metila, e R³, R⁴ e R⁶ são H.

[0153] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula I, Q é -NHC(O)NH-. Em outra modalidade dos compostos da Fórmula I, Q é NHC(O)NH-. Em uma particular modalidade, Q é -NHC(O)NH-, e o

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Ligante é -heterociclil-(CHR¹³)p-[Y-(CH2)r]s-. Em uma particular modalidade, Q é -NHC(O)NH-, o Ligante é -heterociclil-(CHR¹³)p-[Y(CH₂)r]s-, e u é 0. Em uma particular modalidade, Q é -NHC(O)NH-, o Ligante é -heterociclil-(CHR¹³)p-[Y-(CH2)r]s-, u é 0, e n é 2. Em uma particular modalidade, Q é -NHC(O)NH-, o Ligante é -heterociclil(CHR¹³)p-[Y-(CH₂)r]s-, uéO, n é 2, eXé -(CHR¹³)_P- ou C₃-C₆cicloalquila. Em algumas modalidades, Q é uma ligação. Em algumas modalidades, Q é uma ligação, e X é -NHC(O)NH-.

[0154] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula I, R¹³, R¹⁴, R¹⁵ e R¹⁶ são todos H. Em uma modalidade dos compostos da Fórmula

1, R¹³ e R¹⁶ são H. Em uma modalidade dos compostos da Fórmula I, R¹⁴ e R¹⁶ são OH. Em ainda outra modalidade dos compostos da Fórmula I, R¹³ e R¹⁵ são H, e R¹⁴ e R¹⁶ são OH.

[0155] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula I, Y é O, r é

2, e s é 1. Em outra modalidade, Y é O, r é 2, e s é 2. Em algumas modalidades, s é 0. Em algumas modalidades, Z é C(O).

[0156] Em algumas modalidades dos compostos da Fórmula I, R⁸ é H, Ci-Ce alquila, heterociclila ou heteroarila. Em algumas modalidades dos compostos da Fórmula I, a heterociclila ou heteroarila de R⁸ é opcionalmente substituída por um ou mais R¹⁷. Em algumas modalidades, R⁸ é heterociclila opcionalmente substituída por um ou mais R¹⁷. Em algumas modalidades, R¹⁷ é oxo. Em algumas modalidades dos compostos da Fórmula I, n é 2. Em outras modalidades dos compostos da Fórmula I, n é 3 ou 4.

[0157] Em uma modalidade da invenção, os compostos de Fórmula I têm a Fórmula Ia:

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[0158] Em uma modalidade da invenção, os compostos de Fórmula

I têm a Fórmula Ib:

í _______:_______________. ?

VUgante IhN^V’T \ 1.. . ..,1.. , oo h ₍-_)Hy ' ² (Ib).

[0159] Em uma modalidade da invenção, os compostos de Fórmula I têm a Fórmula Ic:

[0160] sendo que Het B representa uma heterociclila ou heteroarila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P e O, sendo que cada heterociclila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais R¹⁷.

[0161] Em uma modalidade da invenção, os compostos de Fórmula

I têm a Fórmula Id:

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[0162] sendo que Het representa R⁸ que é Câ-Cscicloalquenila, C3Cscicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, sendo que cada cicloalquenila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais R¹⁷.

[0163] Em uma modalidade da invenção, os compostos de Fórmula

I têm a Fórmula le:

[0164] Em uma modalidade da invenção, os compostos de Fórmula

I têm a Fórmula Ig:

(If).

[0165] Em uma modalidade da invenção, os compostos de Fórmula

I têm a Fórmula Ig:

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/ R4	X I O
J R-
\ k,,A	□ '0	---------------------------------- ; y Ugante Η H
		/n
		(ig)

[0166] Em outras modalidades, os compostos da Fórmula I incluem, porém sem limitação, [0167] Λ/,ΛΓ-(10,17-Dioxo-3,6,21,24-tetraoxa-9,11,16,18-tetra-azahexacosano-1,26-di-il)bis[3-(6-cloro-2,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)benzenossulfonamida];

[0168] Λ/,ΛΓ-(10,17-Dioxo-3,6,21,24-tetraoxa-9,11,16,18-tetra-azahexacosano-1,26-di-il)bis[3-(6-cloro-8-ciano-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)benzenossulfonamida];

[0169] Λ/,ΛΓ-(10,17-Dioxo-3,6,21,24-tetraoxa-9,11,16,18-tetra-azahexacosano-1,26-di-il)bis[3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)-4-metilbenzenossulfonamida];

[0170] Λ/,ΛΓ-(10,17-Dioxo-3,6,21,24-tetraoxa-9,11,16,18-tetra-azahexacosano-1,26-di-il)bis[3-(6-cloro-2,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)-4-metilbenzenossulfonamida];

[0171] Λ/,ΛΓ-(10,17-Dioxo-3,6,21,24-tetraoxa-9,11,16,18-tetra-azahexacosano-1,26-di-il)bis[3-(6-cloro-8-ciano-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)-4-metilbenzenossulfonamida];

[0172] Λ/,ΛΓ-(10,17-Dioxo-3,6,21,24-tetraoxa-9,11,16,18-tetra-azahexacosano-1,26-di-il)bis[5-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)-2-metilbenzenossulfonamida];

[0173] Λ/,ΛΓ-(10,17-Dioxo-3,6,21,24-tetraoxa-9,11,16,18-tetra-azahexacosano-1,26-di-il)bis[5-(6-cloro-2,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)-2-metilbenzenossulfonamida];

[0174] Λ/,ΛΓ-(10,17-Dioxo-3,6,21,24-tetraoxa-9,11,16,18-tetra-azahexacosano-1,26-di-il)bis(5-(6-cloro-8-ciano-2-metil-1,2,3,4-tetraPetição 870190083733, de 27/08/2019, pág. 57/249

54/219 hidroisoquinolin-4-il)-2-metilbenzenossulfonamida);

[0175] Λ/,ΛΓ-(10,17-Dioxo-3,6,21,24-tetraoxa-9,11,16,18-tetra-azahexacosano-1,26-di-il)bis[3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)-4-fluorobenzenossulfonamida];

[0176] Λ/,ΛΓ-(10,17-Dioxo-3,6,21,24-tetraoxa-9,11,16,18-tetra-azahexacosano-1,26-di-il)bis[3-(6-cloro-2,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)-4-fluorobenzenossulfonamida;

[0177] Λ/,ΛΓ-(10,17-Dioxo-3,6,21,24-tetraoxa-9,11,16,18-tetra-azahexacosano-1,26-di-il)bis[3-(6-cloro-8-ciano-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)-4-fluorobenzenossulfonamida];

[0178] A/,/V-[(3S,3'S)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetraazaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[3-(6,8-dicloro-2-metil-

1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il)benzenossulfonamida];

[0179] A/,/V-[(3S,3'S)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetraazaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[3-(6-cloro-2,8-dimetil-

1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolin-4-il)benzenossulfonamida];

[0180] A/,/V-[(3S,3'S)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetraazaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[3-(6-cloro-8-ciano-2metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il)benzenossulfonamida];

[0181] A/,/V-[(3S,3'S)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetraazaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[3-(6,8-dicloro-2-metil-

1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolin-4-il)-4-metilbenzenossulfonamida];

[0182] A/,/V-[(3S,3'S)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetraazaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[3-(6-cloro-2,8-dimetil-

1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il)-4-metilbenzenossulfonamida];

[0183] A/,/V-[(3S,3'S)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetraazaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[3-(6-cloro-8-ciano-2metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il)-4-metilbenzenossulfonamida];

[0184] A/,/V-[(3S,3'S)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetraazaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[5-(6,8-dicloro-2-metilPetição 870190083733, de 27/08/2019, pág. 58/249

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1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il)-2-metilbenzenossulfonamida];

[0185] A/,/V-[(3S,3'S)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetraazaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[5-(6-cloro-2,8-dimetil-

1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolin-4-il)-2-metilbenzenossulfonamida];

[0186] A/,/V-[(3S,3'S)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetraazaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[5-(6-cloro-8-ciano-2metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il)-2-metilbenzenossulfonamida];

[0187] A/,/V-[(3S,3'S)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetraazaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[3-(6,8-dicloro-2-metil-

1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolin-4-il)-4-fluorobenzenossulfonamida];

[0188] A/,/V-[(3S,3'S)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetraazaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[3-(6-cloro-2,8-dimetil-

1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolin-4-il)-4-fluorobenzenossulfonamida];

[0189] A/,/V-[(3S,3'S)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetraazaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[3-(6-cloro-8-ciano-2metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il)-4-fluorobenzenossulfonamida];

[0190] A/,/V-[(3fí,3'fí)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetraazaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[3-(6,8-dicloro-2-metil-

1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolin-4-il)benzenossulfonamida];

[0191] A/,/V-[(3fí,3'fí)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetraazaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[3-(6-cloro-2,8-dimetil-

1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolin-4-il)benzenossulfonamida];

[0192] A/,/V-[(3fí,3'fí)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetraazaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[3-(6-cloro-8-ciano-2metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il)benzenossulfonamida];

[0193] A/,/V-[(3fí,3'fí)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetraazaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[3-(6,8-dicloro-2-metil-

1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolin-4-il)-4-metilbenzenossulfonamida];

[0194] A/,/V-[(3fí,3'fí)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetraazaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[3-(6-cloro-2,8-dimetilPetição 870190083733, de 27/08/2019, pág. 59/249

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1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolin-4-il)-4-metilbenzenossulfonamida];

[0195] A/,/V-[(3fí,3'fí)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetraazaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[3-(6-cloro-8-ciano-2metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il)-4-metilbenzenossulfonamida];

[0196] A/,/V-[(3fí,3'fí)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetraazaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[5-(6,8-dicloro-2-metil-

1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolin-4-il)-2-metilbenzenossulfonamida];

[0197] A/,/V-[(3fí,3'fí)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetraazaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[5-(6-cloro-2,8-dimetil-

1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolin-4-il)-2-metilbenzenossulfonamida];

[0198] A/,/V-[(3fí,3'fí)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetraazaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[5-(6-cloro-8-ciano-2metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il)-2-metilbenzenossulfonamida];

[0199] A/,/V-[(3fí,3'fí)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetraazaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[3-(6,8-dicloro-2-metil-

1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolin-4-il)-4-fluorobenzenossulfonamida];

[0200] A/,/V-[(3fí,3'fí)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetraazaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[3-(6-cloro-2,8-dimetil-

1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il)-4-fluorobenzenossulfonamida];

[0201 ] A/,/V-[(3fí,3'fí)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetraazaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[3-(6-cloro-8-ciano-2metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il)-4-fluorobenzenossulfonamida];

[0202] A/,/V-[(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetra-azaicosano-

1,20-di-il)bis(piperidi na-1,4-di-il)]bis[3-(6-cloro-2,8-di metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)benzenossulfonamida];

[0203] A/,/V-[(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetra-azaicosano-

1,20-di-il)bis(piperidi na-1,4-di-il)]bis[3-(6-cloro-8-ciano-2-meti I-1,2,3,4tetra-hidroisoquinolin-4-il)benzenossulfonamida];

[0204] 1,1 '-[(3fí,3'fí)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetraazaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[A/-([3-(6-cloro-2,8Petição 870190083733, de 27/08/2019, pág. 60/249

57/219 dimetil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il)fenil]sulfonil)formamida];

[0205] 1,1 '-[(3fl,3'fl)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetraazaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[A/-([3-(6-cloro-8-ciano-

2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il)fenil]sulfonil)formamida];

[0206] 1,1 '-(5,12-Dioxo-4,6,11,13-tetra-aza-hexadecano-1,16-diil)bis[A/-([3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4il)fenil]sulfonil)piperidina-4-carboxamida];

[0207] 1,1'-(5,12-Dioxo-4,6,11,13-tetra-aza-hexadecano-1,16-diil)bis[A/-([3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4il)fenil]sulfonil)piperidina-3-carboxamida];

[0208] Λ/¹, Λ/¹⁸- Bis([3-(6,8-Di cloro-2-di meti I -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)fenil]sulfonil)-6,13-dioxo-5,7,12,14-tetraazaoctadecanodiamida;

[0209] A/,/V-[(3S,3'S)-(6,13-Dioxo-5,7,12,14-tetraazaoctadecanodioil)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[3-(6-cloro-2,8-dimetil-

1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il)benzenossulfonamida];

[0210] A/,/V-[(3S,3'S)-(6,13-Dioxo-5,7,12,14-tetraazaoctadecanodioil)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[3-(6-cloro-8-ciano-2metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il)benzenossulfonamida];

[0211 ] 1 -[2-(2-[( 1 -[(3-[( S)-6,8- Dicloro-2-meti I-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil)sulfonil]piperidin-4-il)óxi]etóxi)etil]-3-[4-(3-[2(2-[(1-[(3-[(S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4il]fenil)sulfonil]piperidin-4-il)óxi]etóxi)etil]ureído)butil]ureia;

[0212] 1 -(2-(2-(((/^)-1 -((3-((3)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)fenil)sulfonil)pirrolidin-3-il)óxi)etóxi)etil)-3-(4-(3-(2(2-(((fl)-1-((3-((3)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4il)fenil)sulfonil)pirrolidin-3-il)óxi)etóxi)etil)ureído)butil)ureia;

[0213] 1 -(2-[2-([(S)-1 -[(3-[(S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil)sulfonil]pirrolidin-3-il]óxi)etóxi]etil)-3-(4-[3-(2[2-([(S)-1-[(3-[(S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4Petição 870190083733, de 27/08/2019, pág. 61/249

58/219 il]fenil)sulfonil]pirrolidin-3-il]óxi)etóxi]etil)ureído]butil)ureia;

[0214] 3-[(S)-6,8-Dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoqui nol i n-4-i I]A/-[(3fí,28fí)-28-[(3-[(S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil)sulfonamido]-2,29-dimetil-12,19-dioxo5,8,23,26-tetraoxa-11,13,18,20-tetra-azatriacontan-3il]benzenossulfonamida;

[0215] Λ/,ΛΓ-(10-Oxo-3,6,14,17-tetraoxa-9,11 -diazanonadecano1,19-di-il)bis[3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4il)benzenossulfonamida];

[0216] A/,/V-[(3S,3'S)-(7-Oxo-3,11-dioxa-6,8-diazatridecano-1,13di-il]bis[pirrolidina-1,3-di-il))bis(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)benzenossulfonamida];

[0217] A/¹,A/¹⁸-Bis(1-[(3-[(S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil)sulfonil]piperidin-4-il)-6,13-dioxo-5,7,12,14tetra-azaoctadecanodiamida;

[0218] Λ/¹, Λ/¹⁸- Bis( 1 -[(3-[(S)-6-cloro-8-ciano-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil)sulfonil]piperidin-4-il)-6,13-dioxo-5,7,12,14tetra-azaoctadecanodiamida; ou [0219] A/¹,A/¹⁸-Bis(1-[(3-[(S)-6-cloro-2,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil)sulfonil]piperidin-4-il)-6,13-dioxo-5,7,12,14tetra-azaoctadecanodiamida.

[0220] Em algumas modalidades, Y é O, S, NH, N(Ci-C3alquila) ou -C(O)NH-. Em algumas modalidades, Y é O. Em algumas modalidades, Y é S. Em algumas modalidades, Y é NH. Em algumas modalidades, Y é N(Ci-C3alquila). Em algumas modalidades, Y é -C(O)NH-. Em algumas modalidades, Y é O, S, NH ou N(Ci-C3alquila). Em algumas modalidades, Y é O, S ou NH. Em algumas modalidades, Y é O ou S.

[0221] Em algumas modalidades, Q é uma ligação ou -NHC(O)NH. Em algumas modalidades, Q é uma ligação, NH, -C(O)NH-, NHC(O)NH- ou -NHC(O)N(CH3)-. Em algumas modalidades, Q é uma

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59/219 ligação. Em algumas modalidades, Q é -NHC(O)NH-.

[0222] Em outra modalidade, R¹ é halogênio, OH, CN, Ci-Cealquila, Ci-Cealcóxi, Ci-Cehaloalquila, Ci-Cehaloalcóxi ou -C(O)NR⁹R¹⁰. Em uma modalidade, R¹ é halogênio, OH, CN, Ci-Cealquila, Ci-Cealcóxi, CiCehaloalquila ou Ci-Cehaloalcóxi. Em uma modalidade, R¹ é halogênio, OH, CN, Ci-Cealquila, Ci-Cealcóxi ou Ci-Cehaloalquila. Em uma modalidade, R¹ é halogênio, OH, CN, Ci-Cealquila ou Ci-Cealcóxi. Em uma modalidade, R¹ é halogênio, OH, CN ou Ci-Cealquila. R¹ é halogênio, OH ou CN. Em uma modalidade, R¹ é halogênio ou OH. Em uma modalidade, R¹ é halogênio. R¹ é OH. Em uma modalidade, R¹ é CN. Em uma modalidade, R¹ é Ci-Cealquila. Em uma modalidade, R¹ é Ci-Cealcóxi. Em uma modalidade, R¹ é Ci-Cehaloalquila. Em uma modalidade, R¹ é Ci-Cehaloalcóxi. Em uma modalidade, R¹ é C(O)NR⁹R¹⁰.

[0223] Em outra modalidade, R² é halogênio, OH, CN, Ci-Cealquila, Ci-Cealcóxi, Ci-Cehaloalquila, Ci-Cehaloalcóxi ou -C(O)NR⁹R¹⁰. Em uma modalidade, R² é halogênio, OH, CN, Ci-Cealquila, Ci-Cealcóxi, CiCehaloalquila ou Ci-Cehaloalcóxi. Em uma modalidade, R² é halogênio, OH, CN, Ci-Cealquila, Ci-Cealcóxi ou Ci-Cehaloalquila. Em uma modalidade, R² é halogênio, OH, CN, Ci-Cealquila ou Ci-Cealcóxi. Em uma modalidade, R² é halogênio, OH, CN ou Ci-Cealquila. R² é halogênio, OH ou CN. Em uma modalidade, R² é halogênio ou OH. Em uma modalidade, R² é halogênio. R² é OH. Em uma modalidade, R² é CN. Em uma modalidade, R² é Ci-Cealquila. Em uma modalidade, R² é Ci-Cealcóxi. Em uma modalidade, R² é Ci-Cehaloalquila. Em uma modalidade, R⁴ é Ci-Cehaloalcóxi. Em uma modalidade, R² é C(O)NR⁹R¹⁰.

[0224] Em uma modalidade, R³, R⁴, R⁵ e R⁶ são, independentemente, H, halogênio, OH. CN, -NO2, Ci-Cealquila, C2Cealquenila, CrCscicloalquenila, C2-Cealquinila, Cs-Cscicloalquila,

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60/219 heterociclila, arila, heteroarila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P e O, -SR⁹, -OR⁹, -NHR⁹, -NR⁹R¹⁰, -S(O)2N(R⁹)2-, -S(O)₂R⁹, -C(O)R⁹, -C(O)OR⁹, NR⁹S(O)2R¹⁰, -S(O)R⁹, -S(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁸S(O)R⁹. Em uma modalidade, R³, R⁴, R⁵e R⁶ são, independentemente, H, halogênio, OH. CN, —NO2, Ci-Cealquila, C₂-C6alquenila, CrCscicloalquenila, C₂Cealquinila, Cs-Cscicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P e O, -SR⁹, -OR⁹, -NHR⁹, -NR⁹R¹⁰, -S(O)2N(R⁹)2-, -S(O)₂R⁹, -C(O)R⁹, C(O)OR⁹, -NR⁹S(O)2R¹⁰, -S(O)R⁹, -S(O)NR⁹R¹⁰. Em uma modalidade, R³, R⁴, R⁵ e R⁶ são, independentemente, H, halogênio, OH. CN, -NO2, Ci-Cealquila, C₂-C6alquenila, C^Cscicloalquenila, C₂-C6alquinila, C3Cscicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P e O, SR⁹, -OR⁹, -NHR⁹, -NR⁹R¹⁰, -S(O)2N(R⁹)2-, -S(O)₂R⁹, -C(O)R⁹, C(O)OR⁹, -NR⁹S(O)2. Em uma modalidade, R³, R⁴, R⁵ e R⁶ são, independentemente, H, halogênio, OH. CN, -NO2, Ci-Cealquila, C₂Cealquenila, C^Cscicloalquenila, C₂-C6alquinila, Cs-Cscicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P e O, -SR⁹, -OR⁹, NHR⁹, -NR⁹R¹⁰, -S(O)2N(R⁹)2-, -S(O)₂R⁹, -C(O)R⁹, -C(O)OR⁹. Em uma modalidade, R³, R⁵, R⁶e R⁶ são, independentemente, H, halogênio, OH. CN, —NO₂, Ci-Cealquila, C₂-C6alquenila, CrCscicloalquenila, C₂Cealquinila, Cs-Cscicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P e O, -SR⁹, -OR⁹, -NHR⁹, -NR⁹R¹⁰, -S(O)2N(R⁹)2-, -S(O)₂R⁹, -C(O)R⁹. Em uma modalidade, R³, R⁴, R⁵e R⁶ são, independentemente, H, halogênio, OH. CN, —NO₂, Ci-Cealquila, C₂-C6alquenila, CrCscicloalquenila, C₂Cealquinila, Cs-Cscicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P e O,

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-SR⁹, -OR⁹, -NHR⁹, -NR⁹R¹⁰, -S(O)2N(R⁹)2-, -S(O)₂R⁹. Em uma modalidade, R³, R⁴, R⁵e R⁶ são, independentemente, H, halogênio, OH. ON, —NO₂, Ci-Cealquila, C₂-C6alquenila, C^Cscicloalquenila, C₂Cealquinila, Cs-Cscicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P e O, -SR⁹, -OR⁹, -NHR⁹, -NR⁹R¹⁰, -S(O)2N(R⁹)2-, Em uma modalidade, R³, R⁴, R⁵ e R⁶ são, independentemente, H, halogênio, OH. CN, -NO₂, CiCealquila, C₂-C6alquenila, C^Cscicloalquenila, C₂-C6alquinila, C3Cscicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P e O, SR⁹, -OR⁹, -NHR⁹, -NR⁹R¹⁰. Em uma modalidade, R⁵, R⁶, R⁷ e R⁸ são, independentemente, H, halogênio, OH. CN, -NO2, Ci-Cealquila, C2Cealquenila, C^Cscicloalquenila, C2-Cealquinila, Cs-Cscicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P e O, -SR⁹, -OR⁹, NHR⁹. Em uma modalidade, R³, R⁴, R⁵ e R⁶ são, independentemente, H, halogênio, OH. CN, -NO2, Ci-Cealquila, C₂-Cealquenila, C4Cscicloalquenila, C₂-Cealquinila, Cs-Cscicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P e O, -SR⁹, -OR⁹. Em uma modalidade, R³, R⁴, R⁵ e R⁶ são, independentemente, H, halogênio, OH. CN, -NO2, C1Cealquila, C2-Cealquenila, C4-C8cicloalquenila, C2-Cealquinila, C3Cscicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P e O, SR⁹. Em uma modalidade, R³, R⁴, R⁵ e R⁶ são, independentemente, H, halogênio, OH. CN, -NO2, Ci-Cealquila, C₂-Cealquenila, C4Cscicloalquenila, C₂-Cealquinila, Cs-Cscicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P e O. Em uma modalidade, R³, R⁴, R⁵ e R⁶ são, independentemente, H, halogênio, OH. CN, -NO₂, Ci-Cealquila, C₂

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Cealquenila, C^Cscicloalquenila, Cz-Cealquinila, Cs-Cscicloalquila, heterociclila ou arila. Em uma modalidade, R³, R⁴, R⁵ e R⁶ são, independentemente, H, halogênio, OH. CN, -NO2, Ci-Cealquila, C2Cealquenila, C^Cscicloalquenila, C2-C6alquinila, Cs-Cscicloalquila ou heterociclila. Em uma modalidade, R³, R⁴, R⁵ e R⁶ são, independentemente, H, halogênio, OH. ON, -NO2, Ci-Cealquila, C2Cealquenila, C^Cscicloalquenila, C2-Cealquinila ou Cs-Cscicloalquila. Em uma modalidade, R³, R⁴, R⁵ e R⁶ são, independentemente, H, halogênio, OH. CN, -NO2, Ci-Cealquila, C2-C6alquenila, C4Cscicloalquenila ou C2-C6alquinila. Em uma modalidade, R³, R⁴, R⁵ e R⁶ são, independentemente, H, halogênio, OH. CN, -NO2, Ci-Cealquila, C2Cealquenila ou C4-C8cicloalquenila. Em uma modalidade, R³, R⁴, R⁵ e R⁶ são, independentemente, H, halogênio, OH. CN, -NO2, Ci-Cealquila ou C2-C6alquenila. Em uma modalidade, R³, R⁴, R⁵ e R⁶ são, independentemente, H, halogênio, OH. CN, -NO2 ou Ci-Cealquila. Em uma modalidade, R³, R⁴, R⁵e R⁶ são, independentemente, H, halogênio, OH. CN ou -NO2. Em uma modalidade, R³, R⁴, R⁵ e R⁶ são, independentemente, H, halogênio, OH ou CN. Em uma modalidade, R³, R⁴, R⁵ e R⁶ são, independentemente, H, halogênio ou OH. Em uma modalidade, R³, R⁴, R⁵ e R⁶ são, independentemente, H ou halogênio. [0225] Em uma modalidade, R¹³, R¹⁴, R¹⁵ e R¹⁶ são, independentemente, em cada ocorrência, H, OH, NH2 ou C1-C3 alquila. Em uma modalidade adicional, R¹³, R¹⁴, R¹⁵, e R¹⁶ são, independentemente, em cada ocorrência, H, OH ou NH2. Em uma modalidade adicional, R¹³, R¹⁴, R¹⁵, e R¹⁶ são, independentemente, em cada ocorrência, H ou OH. Em uma modalidade adicional R¹³, R¹⁴, R¹⁵ e R¹⁶ são independentemente, em cada ocorrência, H, OH, NH2 ou C1C3 alquila, sendo que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais R¹⁷.

[0226] Em uma modalidade, X é uma ligação, Η, N, O, CR¹¹R¹²,

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CR¹¹, C ou -NHC(O)NH-. Em uma modalidade, X é uma ligação, Η, N, O, CR¹¹R¹², CR¹¹ ou C. Em uma modalidade, X é uma ligação, Η, N, O, CR¹¹R¹² ou CR¹¹. Em uma modalidade, X é uma ligação, Η, N, O ou CR¹¹R¹². Em uma modalidade, X é uma ligação, Η, N ou O. Em uma modalidade, X é uma ligação, H ou N. Em uma modalidade, X é uma ligação ou H. Em uma modalidade, X é uma ligação. Em outra modalidade X é H, e n é 1. Em outra modalidade, X é N, quando n é 3. Em outra modalidade, Xé O, e n é 2. Em outra modalidade, Xé CR¹¹R¹², e n é 2. Em outra modalidade, X é CR¹¹, e n é 3. Em outra modalidade, X é C, e n é 4. Em outra modalidade, X é -NHC(O)NH-.

[0227] Em algumas modalidades, R⁷ é H, Ci-Cs alquila ou Ci-Cs haloalquila. Em algumas modalidades, R⁷ é H ou Ci-Cs alquila. Em algumas modalidades, R⁷ é H. Em algumas modalidades, R⁷ é CiCealquila. Em algumas modalidades, R⁷ é Ci-Cs haloalquila.

[0228] Em algumas modalidades, R⁸ é, independentemente, em cada ocorrência, uma ligação, H, Ci-Csalquila, C^Cscicloalquenila, C3Cscicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila. Em algumas modalidades, R⁸ é, independentemente, em cada ocorrência, uma ligação, H, Ci-Csalquila, C^Cscicloalquenila, Cs-Cscicloalquila, heterociclila ou arila. Em algumas modalidades, R⁸ é, independentemente, em cada ocorrência, uma ligação, H, Ci-Csalquila, C^Cscicloalquenila, Cs-Cscicloalquila ou heterociclila. Em algumas modalidades, R⁸ é, independentemente, em cada ocorrência, uma ligação, H, Ci-Csalquila, C^Cscicloalquenila ou Cs-Cscicloalquila. Em algumas modalidades, R⁸ é, independentemente, em cada ocorrência, uma ligação, H, Ci-Csalquila, C4-0U Cscicloalquenila. Em algumas modalidades, R⁸ é, independentemente, em cada ocorrência, uma ligação, H, ou Ci-Csalquila. Em algumas modalidades, R⁸ é, independentemente, em cada ocorrência, uma ligação ou H.

[0229] Em algumas modalidades, R⁸ é, independentemente, em

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64/219 cada ocorrência, uma ligação, H, Ci-Cealquila, C^Cscicloalquenila, C₃Cscicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila, em que cada alquila, cicloalquenila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais R¹⁷. Em algumas modalidades, R⁸ é, independentemente, em cada ocorrência, uma ligação, H, Ci-Cealquila, C^Cscicloalquenila, Cs-Cscicloalquila, heterociclila ou arila, em que cada alquila, cicloalquenila, cicloalquila, heterociclila ou arila é opcionalmente substituída por um ou mais R¹⁷. Em algumas modalidades, R⁸ é, independentemente, em cada ocorrência, uma ligação, H, Ci-Cealquila, C^Cscicloalquenila, C3Cscicloalquila ou heterociclila, em que cada alquila, cicloalquenila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituída por um ou mais R¹⁷. Em algumas modalidades, R⁸ é, independentemente, em cada ocorrência, uma ligação, H, Ci-Cealquila, C^Cscicloalquenila ou C3Cscicloalquila, em que cada alquila, cicloalquenila ou cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou mais R¹⁷. Em algumas modalidades, R⁸ é, independentemente, em cada ocorrência, uma ligação, H, Ci-Cealquila, C4-0U Cscicloalquenila. Em algumas modalidades, R⁸ é, independentemente, em cada ocorrência, uma ligação, H ou Ci-Cealquila, em que cada alquila é opcionalmente substituída por um ou mais R¹⁷.

[0230] Em outras modalidades, R⁷ e R⁸, juntamente com os átomos aos quais estão fixados, podem se combinar para formar, independentemente, em cada ocorrência, heterociclila ou heteroarila. Em outras modalidades, R⁷ e R⁸, juntamente com os átomos aos quais estão fixados, podem se combinar para formar, independentemente, em cada ocorrência, heterociclila. Em algumas modalidades, R⁷ e R⁸, juntamente com os átomos aos quais estão fixados, podem se combinar para formar, independentemente, em cada ocorrência, heteroarila.

[0231] Em outras modalidades, R⁷ e R⁸, juntamente com os átomos

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65/219 aos quais estão fixados, podem se combinar para formar, independentemente, em cada ocorrência, heterociclila ou heteroarila, sendo que cada heterociclila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais R¹⁷. Em outras modalidades, R⁷ e R⁸, juntamente com os átomos aos quais estão fixados, podem se combinar para formar, independentemente, em cada ocorrência, heterociclila, sendo que cada heterociclila é opcionalmente substituída por um ou mais R¹⁷. Em algumas modalidades, R¹³ e R¹⁴, juntamente com os átomos aos quais estão fixados, podem se combinar para formar, independentemente, em cada ocorrência, heteroarila, sendo que cada heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais R¹⁷.

[0232] Em algumas modalidades, u é 0, 1 ou 2. Em algumas modalidades, u é 0 ou 1. Em algumas modalidades, u é 0. Em algumas modalidades, u é 1. Em algumas modalidades, u é 2.

[0233] Em algumas modalidades, n é 1, 2, 3 ou 4. Em algumas modalidades, n é 1, 2 ou 3. Em algumas modalidades, n é 1 ou 2. Em algumas modalidades, n é 1. Em algumas modalidades, n é 2. Em algumas modalidades, n é 3. Em algumas modalidades, n é 4.

[0234] Em algumas modalidades, s é 0, 1, 2, 3 ou 4. Em algumas modalidades, s é 0, 1,2 ou 3. Em algumas modalidades, s é 0, 1 ou 2. Em algumas modalidades, s é 0 ou 1. Em algumas modalidades, s é 0. Em algumas modalidades, s é 1. Em algumas modalidades, s é 2. Em algumas modalidades, s é 3. Em algumas modalidades, s é 4.

[0235] Em algumas modalidades, r é 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8. Em algumas modalidades, r é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7. Em algumas modalidades, r é 0, 1,2, 3, 4, 5 ou 6. Em algumas modalidades, r é 0, 1,2, 3, 4 ou 5. Em algumas modalidades, r é 0, 1,2, 3 ou 4. Em algumas modalidades, r é 0, 1,2 ou 3. Em algumas modalidades, r é 0, 1 ou 2. Em algumas modalidades, r é 0 ou 1. Em algumas modalidades, r é 0. Em algumas modalidades, r é 1. Em algumas modalidades, r é 2. Em

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66/219 algumas modalidades, r é 3. Em algumas modalidades, r é 4. Em algumas modalidades, r é 5. Em algumas modalidades, r é 6. Em algumas modalidades, r é 7. Em algumas modalidades, r é 8.

[0236] Em algumas modalidades, p é 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8. Em algumas modalidades, p é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7. Em algumas modalidades, p é 0, 1,2, 3, 4, 5 ou 6. Em algumas modalidades, p é 0, 1,2, 3, 4 ou 5. Em algumas modalidades, p é 0,1,2, 3 ou 4. Em algumas modalidades, p é 0, 1,2 ou 3. Em algumas modalidades, p é 0, 1 ou 2. Em algumas modalidades, p é 0 ou 1. Em algumas modalidades, p é 0. Em algumas modalidades, p é 1. Em algumas modalidades, p é 2. Em algumas modalidades, p é 3. Em algumas modalidades, p é 4. Em algumas modalidades, p é 5. Em algumas modalidades, p é 6. Em algumas modalidades, p é 7. Em algumas modalidades, p é 8.

[0237] No projeto e produção dos compostos de inibição de NHE substancialmente impermeáveis ou substancialmente não biodisponíveis de modo sistêmico da presente invenção que podem ser utilizados para o tratamento para os tratamentos detalhados na presente descrição.

[0238] Em outro aspecto, os compostos da presente invenção com funcionalidades de hidrocarboneto estendidas podem colapsar sobre si mesmos em uma forma intramolecular, causando uma barreira entálpica aumentada para interação com o alvo biológico desejado. Consequentemente, ao projetar porções químicas X e Ligantes, estas são projetadas para serem resistentes ao colapso hidrofóbico. Por exemplo, restrições conformacionais, tais como anéis monocíclicos, bicíclicos ou policíclicos rígidos, podem ser instaladas em uma porção química X e Ligante para aumentar a rigidez da estrutura. Ligações insaturadas, tais como alcenos e alcinos, podem também ou alternativamente ser instaladas. Tais modificações podem garantir que o composto de inibição de NHE seja acessível para ligação produtiva

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67/219 com seu alvo. Além disto, a hidrofilicidade dos Ligantes pode ser melhorada adicionando-se motivos doadores e aceitantes de ligação de hidrogênio, ou motivos iônicos, tais como aminas, que são protonados no Gl, ou ácidos que são desprotonados. Tais modificações aumentarão a hidrofilicidade das porções químicas X e Ligante e ajudará a impedir o colapso hidrofóbico. Além disto, tais modificações também contribuirão para a impermeabilidade dos compostos resultantes por aumento de tPSA.

[0239] Um versado na técnica pode também considerar uma variedade de grupos funcionais que permitirão a ligação fácil e específica do restante da molécula dos compostos da Fórmula I à porção química X e/ou ao Ligante. Estes grupos funcionais podem incluir eletrófilos, que podem reagir com grupos nucleofílicos, e/ou nucleófilos, que podem reagir com porções químicas eletrofílicas de X e Ligante. Os compostos de inibição de NHE da Fórmula I podem ser também similarmente derivados com, por exemplo, grupos ácido borônico. Os compostos de inibição de NHE da Fórmula I podem também conter olefinas via química de metátese de olefina, ou alcinos ou azidas, que podem, então, reagir com outro X e Ligante adequado via cicloadição [2 + 3].

[0240] Deve ser observado que um versado na técnica pode prever diversas porções químicas X e Ligante que podem ser funcionalizadas com um eletrófilo ou nucleófilo adequado. É mostrada abaixo uma série de tais compostos selecionados com base em diversas considerações de projeto, incluindo solubilidade, efeitos estéricos e sua capacidade de conferir, ou ser consistente com, relações entre estrutura e atividade favoráveis. Neste sentido, deve ser observado ainda, entretanto, que as estruturas fornecidas abaixo, e acima, são para propósitos de ilustração apenas e, portanto, não devem ser vistas em uma sentido limitante.

[0241] As porções químicas de Ligante eletrofílicas e nucleofílicas

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68/219 exemplificativas incluem, porém sem limitação, as porções químicas de

Ligante ilustradas nos Exemplos e no seguinte:

Ligastes· Nscteoftfces

si 3. 3.4. ete.:

3.4 & 4Da. ste.

«2. 3, 4. 8. 6. ste

LHjsates EfehoSfces·

<ϊ >: 0. 1 J, 3. 4, site

te® >, 2. 3, 4, 44©

··,' ··· Jí - 3. 1

3.4 kEJs». S kKJa. site

te = .2. 3. 4,

3.4 s.Da. 5 kDa, ate.

“ te-sãa. sssssSa, sls.

. 2, 3.. ete.

?. 3. ^:3 4iS.

··,' ··· £. 3, -s. cte

4 sílsi. S kOs>. <;te [0242] A porção química de ligação, Ligante, em cada uma das modalidades descritas pode ser também uma ligação química ou outra porção química, por exemplo, que podem ser hidrofílicas e/ou hidrofóbicas. Em uma modalidade, a porção química de ligação pode ser uma porção química polimérica enxertada em uma cadeia polimérica principal, por exemplo, usando abordagens de polimerização radicalar livre vivas conhecidas na técnica.

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69/219 [0243] Em outra modalidade, as porções químicas X ilustradas nos compostos da Fórmula I podem também incluir, porém sem limitação, porções químicas éter, porções químicas éster, porções químicas sulfeto, porções químicas dissulfeto, porções químicas amina, porções químicas arila, porções químicas alcoxila, etc., tal como, por exemplo, o seguinte:

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[0244] em que as ligações rompidas (isto é, aquelas que têm uma ligação ondulada, ^ζ , através das mesmas) são pontos de conexão ao

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71/219 restante da molécula da Fórmula I, quando η > 1, em que os ditos pontos de conexão podem ser produzidos usando químicas e pontos funcionais conhecidos na técnica de química medicinal; e, ainda, em que cada p’, q’, r’ e s’ é um número inteiro independentemente selecionado na faixa de cerca de 0 a cerca de 48, de cerca de 0 a cerca de 36, ou de cerca de 0 a cerca de 24, ou de cerca de 0 a cerca de 16. Em alguns casos, cada p, q, r e s pode ser um número inteiro independentemente selecionado na faixa de cerca de 0 a 12. Adicionalmente, R’ pode ser uma porção química substituinte, de modo geral, selecionada dentre haleto, hidroxila, amina, tiol, éter, carbonila, carboxila, éster, amida, carbocíclicas, heterocíclicas e porções químicas que compreendem combinações dos mesmos.

[0245] Em outra abordagem, a porção química X de fórmula I pode ser um dendrímero, definido como uma molécula repetidamente ramificada (consultar, por exemplo, J. M. J. Fréchet, D. A. Tomalia, Dendrimers and Other Dendritic Polymers, John Wiley & Sons, Ltd. NY, NY, 2001) e esquematicamente representada abaixo:

DENDRÍWERO

[0246] Nesta abordagem, o restante da molécula de inibição de

NHE é ligada através do Ligante a, diversos ou, opcionalmente, todos os terminais localizados na periferia do dendrímero. Em outra

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72/219 abordagem, um bloco de construção de dendrímero chamado dendron, e ilustrado acima, é usado como porção química X, em que o restante da molécula de inibição de NHE é ligado a um, diversos ou, opcionalmente, todos os terminais localizados na periferia do dendron. O número de gerações, no presente documento, é tipicamente entre cerca de 0 e cerca de 6, e entre cerca de 0 e cerca de 3. (Geração é definida, por exemplo, em J. M. J. Fréchet, D. A. Tomalia, Dendrimers and Other Dendritic Polymers, John Wiley & Sons, Ltd. NY, NY.) As estruturas de dendrímero e/ou dendron são bem conhecidas na técnica e incluem, por exemplo, aquelas conhecidas ou ilustradas por: (i) J. M. J. Fréchet, D. A. Tomalia, Dendrimers e Other Dendritic Polymers, John Wiley & Sons, Ltd. NY, NY; (ii) George R Newkome, Charles N. Moorefield e Fritz Vogtle, Dendrimers and Dendrons: Concepts, Syntheses, Applications, VCH Verlagsgesellschaft Mbh; e, (iii) Boas, U., Christensen, J.B., Heegaard, P.M.H., Dendrimers in Medicine and Biotechnology: New Molecular Tools , Springer, 2006.

[0247] Em ainda outra abordagem, a porção química X pode ser uma porção química polimérica ou uma porção química oligomérica. O polímero ou oligômero pode ser, em cada caso, independentemente considerado e compreender unidades de repetição que consistem em uma porção química de repetição selecionada dentre alquila (por exemplo, -CH2-), alquila substituída (por exemplo, -CHR- , em que, por exemplo, R é hidróxi), alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, fenila, arila, heterocíclico, amina, éter, sulfeto, dissulfeto, hidrazina e qualquer um dos anteriores substituídos por oxigênio, enxofre, sulfonila, fosfonila, hidroxila, alcoxila, amina, tiol, éter, carbonila, carboxila, éster, amida, alquila, alquenila, alquinila, arila, heterocíclico, assim como porções químicas que compreendem combinações dos mesmos. Em ainda outra abordagem, a porção química X compreende unidades de repetição resultantes da

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73/219 polimerização de monômeros etilênicos (por exemplo, tais como aqueles monômeros etilênicos listados em outra parte abaixo no presente documento).

[0248] Os polímeros preferenciais para porções químicas poliméricas úteis na construção de compostos de inibição de NHE substancialmente impermeáveis ou substancialmente não biodisponíveis de modo sistêmico que são multivalentes, para uso nos vários métodos de tratamento divulgados no presente documento, podem ser preparados por qualquer técnica adequada, tal como por polimerização radicalar livre, polimerização por condensação, polimerização por adição, polimerização por abertura de anel, e/ou podem ser derivados de polímeros de ocorrência natural, tais como polímeros de sacarídeo. Ademais, em algumas modalidades, qualquer uma destas porções químicas poliméricas pode ser funcionalizada.

[0249] Os exemplos de polissacarídeos úteis na preparação de tais compostos incluem, porém sem limitação, materiais de origem vegetal ou animal, incluindo materiais de celulose, hemicelulose, alquil celulose, hidroxialquil celulose, carboximetilcelulose, sulfoetilcelulose, amido, xilano, amilopectina, condroitina, hiarulonato, heparina, guar, xantana, manana, galactomanana, quitina e/ou quitosano. São mais preferenciais, em pelo menos alguns casos, porções químicas poliméricas que não degradam, ou que não degradam significativamente, sob as condições fisiológicas do trato Gl (tal como, por exemplo, carboximetilcelulose, quitosano e sulfoetilcelulose).

[0250] Quando polimerização radicalar livre é usada, a porção química polimérica pode ser preparada a partir de várias classes de monômeros, incluindo, por exemplo, acrílico, metacrílico, estirênico, vinílico e diênico, cujos elementos típicos são dados doravante: estireno, estireno substituído, acrilato de alquila, acrilato de alquila substituída, metacrilato de metila, metacrilato de metila substituído,

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74/219 acrilonitrila, metacrilonitrila, acrilamida, metacrilamida, Nalquilacrilamida, N-alquilmetacrilamida, Ν,Ν-dialquilacrilamida, N,Ndialquilmetacrilamida, isopreno, butadieno, etileno, acetato de vinila e combinações dos mesmos. As versões funcionalizadas destes monômeros podem ser também usadas e qualquer um destes monômeros pode ser usado com outros monômeros como comonômeros. Por exemplo, os monômeros ou comonômeros específicos que podem ser usados nesta descrição incluem metacrilato de metila, metacrilato de etila, metacrilato de propila (todos isômeros), metacrilato de butila (todos isômeros), metacrilato de 2-etil-hexila, metacrilato de isobomila, ácido metacrílico, metacrilato de benzila, metacrilato de fenila, metacrilonitrila, a-metilestireno, acrilato de metila, acrilato de etila, acrilato de propila (todos isômeros), acrilato de butila (todos isômeros), acrilato de 2-etil-hexila, acrilato de isobomila, ácido acrílico, acrilato de benzila, acrilato de fenila, acrilonitrila, estireno, metacrilato de glicidila, metacrilato de 2-hidroxietila, metacrilato de hidroxipropila (todos isômeros), metacrilato de hidroxibutila (todos isômeros), metacrilato de Ν,Ν-dimetilaminoetila, metacrilato de N,Ndietilaminoetila, metacrilato de trietilenoglicol, anidrido itacônico, ácido itacônico, acrilato de glicidila, acrilato de 2-hidroxietila, acrilato de hidroxipropila (todos isômeros), acrilato de hidroxibutila (todos isômeros), acrilato de Ν,Ν-dimetilaminoetila, acrilato de N,Ndietilaminoetila, acrilato de trietilenoglicol, metacrilamida, Nmetilacrilamida, Ν,Ν-dimetilacrilamida, N-terc-butilmetacrilamida, N-Nbutilmetacrilamida, N-metilolmetacrilamida, N-etilolmetacrilamida, Nterc-butilacrilamida, N-N-butilacrilamida, N-metilolacrilamida, Netilolacrilamida, 4-acriloilmorfolina, ácido vinil benzoico (todos isômeros), dietilaminoestireno (todos isômeros), ácido a-metilvinil benzoico (todos isômeros), dietilamino α-metilestireno (todos isômeros), ácido p-vinil-benzeno sulfônico, sal sódico p-vinil-benzeno sulfônico,

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75/219 alcóxi e monômeros funcionais de alquil silano, anidrido maleico, Nfenilmaleimida, N-butilmaleimida, butadiene, isopreno, cloropreno, etileno, acetato de vinila, vinil-formamida, alilamina, vinil-piridinas (todos isômeros), acrilato fluorado, metacrilatos e combinações dos mesmos. As porções químicas poliméricas de heteroátomo de cadeia principal podem ser também usadas, incluindo polietilenoimina e poliéteres, tal como óxido de polietileno e óxido de polipropileno, assim como copolímeros dos mesmos.

[0251] Em uma modalidade particular, o polímero ao qual a molécula de inibição de NHE é ligado ou, de outro modo, uma parte de, é um poliol (por exemplo, um polímero que tem uma unidade de repetição de, por exemplo, uma alquila substituída com hidroxila, tal como -CH(OH)-). Polióis, tais como mono- e dissacarídeos, com ou sem grupos finais redutores ou reduzíveis nos mesmos, podem ser bons candidatos, por exemplo, para instalar funcionalidade adicional que podería tornar o composto substancialmente impermeável.

[0252] Em uma modalidade particular, a molécula de inibição de NHE é ligada em uma ou ambas as extremidades da cadeia polimérica. Mais especificamente, em ainda outra abordagem alternativa à modalidade polivalente da presente descrição, uma macromolécula (por exemplo, um polímero ou oligômero) que tem as seguintes estruturas exemplificativas genéricas

[0253] que podem ser exemplificadas, projetadas e/ou construídas conforme descrito pelas porções químicas:

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rf ^;;· ίλ 1 _f 2. 3-40 ou mais π* --1, 2, 3-10 ou mais η¹ = 0_; 1, 2, 3-10 ou mais

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78/219 η' = Ο, 1,2, 3, 4-10

η' = Ο, 1,2, 3, 4-10 η'

η' = Ο, 1,2, 3, 4-10

η' = Ο, 1,2, 3, 4-10 η' = Ο, 1,2, 3, 4-10

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IV / . <

' ' π* h ~α L 2_S 3, 4’10

ιϊ Ο, 1, 2, 3, 4-19

η* = Ο,. 1, 2, 3, 4Ί0 [0254] É entendido que qualquer modalidade dos compostos da presente invenção, conforme apresentado acima, e qualquer substituinte específico apresentado no presente documento em tais compostos, conforme apresentado acima, pode ser independentemente combinada com outras modalidades e/ou substituintes de tais compostos para formar as modalidades da invenção não especificamente apresentadas acima. Adicionalmente, no caso em que uma lista de substituintes é listada para qualquer substituinte particular em uma modalidade e/ou reivindicação particular, é entendido que cada substituinte individual pode ser deletado da modalidade e/ou reivindicação particular e que a lista remanescente de substituintes será considerada como estando dentro do escopo da invenção. Além disto, se entende que, na presente descrição, combinações de substituintes e/ou variáveis das fórmulas representadas são permissíveis apenas se tais contribuições resultarem em compostos estáveis.

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B. PERMEABILIDADE [0255] Neste sentido, deve ser observado que, em várias modalidades, a capacidade de um composto ser substancialmente não biodisponível de modo sistêmico é baseada na carga, tamanho e/ou outros parâmetros físico-químicos do composto (por exemplo, área superficial polar, número de doadores e/ou aceitantes de ligações de hidrogênio no mesmo, número de ligações livremente giratórias, etc.). Mais especificamente, deve ser observado que o caráter de absorção de um composto pode ser selecionado aplicando-se princípios de farmacodinâmica, por exemplo, aplicando-se a regra de Lipinski, também conhecida como a regra dos cinco. Embora não seja uma regra, mas, em vez de um conjunto de diretrizes, Lipinski mostra que fármacos de molécula pequena com (i) um peso molecular, (ii) diversos doadores de ligação de hidrogênio, (iii) diversos aceitantes de ligação de hidrogênio e/ou (iv) um coeficiente de partição de água/octanol (Moriguchi Log P), maior que um certo valor limite, de modo geral, não mostram concentração sistêmica significativa (isto é, não são, de modo geral, absorvidos em qualquer grau significativo). (Consultar, por exemplo, Lipinski et al., Advanced Drug Delivery Reviews, 46, 2001 326, incorporado ao presente documento a título de referência.) Consequentemente, compostos substancialmente não biodisponíveis de modo sistêmico (por exemplo, compostos de inibição de NHE substancialmente não biodisponíveis de modo sistêmico) podem ser projetados para ter estruturas moleculares que excedem um ou mais dos valores limite de Lipinski. (Consultar também Lipinski et al., Experimental and Computational Approaches to Estimate Solubility and Permeability in Drug Discovery and Development Settings, Adv. Drug Delivery Reviews, 46:3-26 (2001); e Lipinski, Drug-like Properties and the Causes of Poor Solubility and Poor Permeability, J. Pharm. & Toxicol. Methods, 44:235-249 (2000), incorporado ao presente

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81/219 documento a título de referência.) Em algumas modalidades, por exemplo, um composto de inibição de NHE substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponíveis de modo sistêmico da presente descrição pode ser construído para apresentar uma ou mais das seguintes características: (i) um MW maior que cerca de 500 Da, cerca de 1000 Da, cerca de 2500 Da, cerca de 5000 Da, cerca de 10000 Da ou mais (na forma de não sal do composto); (ii) um número total de NH e/ou OH e/ou outros doadores de ligação de hidrogênio potencial maior que cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15 ou mais; (iii) um número total de átomos de O e/ou átomos de N e/ou outros aceitantes de ligação de hidrogênio potenciais maior que cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15 ou mais; e/ou (iv) um coeficiente de partição de Moriguchi maior que cerca de 10⁵ (isto é, Log P maior que cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, etc.) ou, alternativamente, menor que cerca de 10 (isto é, um Log P menor que 1 ou mesmo 0).

[0256] Adicionalmente aos parâmetros indicados acima, a área superficial polar molecular (isto é, PSA), que pode ser caracterizada como a superfície que pertence aos átomos polares, é um descritos que também mostrou boa correlação com transporte passivo através de membranas e, portanto, permite a previsão de propriedades de transporte de fármacos. O mesmo foi aplicado com sucesso para a previsão de absorção intestinal e penetração de monocamada de células Caco2. (Para detalhes do teste de penetração de monocamada de células Caco2, consultar, por exemplo, a descrição do Modelo de Caco2 fornecido no Exemplo 31 da Patente U.S. n² 6.737.423, cujo conteúdo inteiro está incorporado no presente documento a título de referência para todos os propósitos relevantes e consistentes, e o texto do Exemplo 31 em particular, que pode ser aplicado, por exemplo, à avaliação ou teste dos compostos da presente descrição.) PSA é expresso em Á² (angstroms quadrados) e é computado a partir de uma

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82/219 representação molecular tridimensional. Um método de cálculo rápido está agora disponível (consultar, por exemplo, Ertl et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2000, 43, 3714-3717, cujo conteúdo inteiro está incorporado ao primeiro documento a título de referência para todos os propósitos relevantes e consistentes) usando um computador de mesa e pacotes de ferramentas gráficas químicas comercialmente disponíveis, tal como ChemDraw. O termo PSA topológico (tPSA) foi cunhado para este método de cálculo rápido. tPSA tem boa correlação com dados de absorção humana com fármacos comuns (consultar, por exemplo, Tabela 1, abaixo):

TABELA 1

nome	% de FAa	TPSAb
metoprolol	102	50,7
nordiazepam	99	41,5
diazepam	97	32,7
oxprenolol	97	50,7
fenazina	97	26,9
oxazepam	97	61,7
alprenolol	96	41,9
practolol	95	70,6
pindolol	92	57,3
ciprofloxacina	69	74,6
metolazona	64	92,5
ácido tranexâmico	55	63,3
atenolol	54	84,6
sulpirida	36	101,7
manitol	26	121,4
foscarnet	17	94,8
sulfassalazina	12	141,3
olsalazina	2,3	139,8
lactulose	0,6	197,4
rafinose	0,3	268,7

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83/219 [0257] (proveniente de Ertl et al., J. Med. Chem., 2000, 43:37143717). Consequentemente, em algumas modalidades preferenciais, os compostos da presente revelação podem ser construídos para exibir um valor tPSA maior do que cerca de 100 Á², cerca de 120 Á², cerca de 130 Á² ou cerca de 140 Á2 e, em alguns casos, cerca de 150 Á2, cerca de 200 Á2, cerca de 250 Á2, cerca de 270 Á2, cerca de 300 Á2, cerca de 400 Á2 ou até mesmo cerca de 500 Á2, de modo que os compostos são substancialmente impermeáveis ou substancial ou sistematicamente não biodisponível (conforme definido em outra parte no presente documento).

[0258] Devido ao fato de que há exceções à regra de Lipinski ou ao modelo de tPSA, as propriedades de permeabilidade dos compostos da presente descrição podem ser tríadas experimentalmente. O coeficiente de permeabilidade pode ser determinado por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica, incluindo, por exemplo, por ensaio de permeabilidade de células Caco-2 e/ou usando uma membrana artificial como um modelo de uma célula epitelial gastrointestinal. (Conforme anteriormente observado acima, consultar, por exemplo, Patente U.S. n² 6.737.423, Exemplo 31 para uma descrição do Modelo Caco-2, que está incorporado ao presente documento a título de referência). Uma membrana sintética impregnada com, por exemplo, lecitina e/ou dodecano para imitar as características de permeabilidade líquida de uma mucosa gastrointestinal, pode ser utilizada como um modelo de uma mucosa gastrointestinal. A membrana pode ser usada para separar um compartimento contendo o composto da presente descrição de um compartimento em que a taxa de permeação será monitorada. Além disto, ensaios de permeabilidade de membrana artificial paralelos (PAMPA) podem ser realizados. Tais medições in vitro podem indicar razoavelmente a permeabilidade real in vivo. (Consultar, por exemplo, Wohnsland et al., J. Med. Chem., 2001,

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44:923-930; Schmidt et al., Millipore Corp. Application Note, 2002, n° AN1725EN00, e n°AN1728EN00, incorporados ao presen te documento a título de referência.) [0259] Consequentemente, em algumas modalidades, os compostos utilizados nos métodos da presente descrição podem ter um coeficiente de permeabilidade, P_app, menor que cerca de 100 x 10 ⁶ cm/s, ou menor que cerca de 10 x 10'⁶ cm/s, ou menor que cerca de 1 x 10’⁶ cm/s, ou menor que cerca de 0,1 x 10’⁶ cm/s, quando medido usando meios conhecidos na técnica (tal como, por exemplo, o experimento de permeabilidade descrito em Wohnsland et al., J. Med. Chem., 2001,44. 923-930, cujo conteúdo está incorporado ao presente documento a título de referência).

[0260] Conforme anteriormente observado, em conformidade com a presente descrição, um composto de inibição de NHE é modificado conforme descrito acima para impedir a absorção líquida através de uma camada de células epiteliais de intestino, tornando o composto resultante substancialmente não biodisponível de modo sistêmico. Em várias modalidades, os compostos da presente descrição são substancialmente impermeáveis ou substancialmente não biodisponíveis de modo sistêmico. Mais especificamente, a inibição de NHE pode ser uma porção química dímero, multímero ou polímero, de modo que o composto resultante seja substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível de modo sistêmico. O dímero, multímero ou polímero pode ser de um peso molecular maior que cerca de 500 Daltons (Da), cerca de 1000 Da, cerca de 2500 Da, cerca de 5000 Da, cerca de 10,000 Da ou mais, e em particular, pode ter um peso molecular na faixa de cerca de 1000 Daltons (Da) a cerca de 500000 Da, ou na faixa de cerca de 5000 a cerca de 200000 Da, e pode ter um peso molecular que é suficientemente alto para impossibilitar essencialmente qualquer absorção líquida através de uma camada de

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85/219 células epiteliais de intestino do composto.

C. EFEITO INIBITÓRIO PERSISTENTE [0261] Em outras modalidades, os compostos de inibição de NHE substancialmente impermeáveis ou substancialmente não biodisponíveis de modo sistêmico utilizados nos métodos de tratamento da presente descrição podem adicionalmente exibir um efeito inibidor persistente. Este efeito se manifesta quando a ação inibitória de um composto a uma certa concentração em equilíbrio com a célula epitelial (por exemplo, em ou acima de sua concentração inibitória, IC) não se reverte à linha de base (isto é, transporte de sódio sem inibidor) após o composto ser depletado por lavagem simples do conteúdo luminal.

[0262] Este efeito pode ser interpretado como resultado da ligação firme dos compostos de inibição de NHEs à proteína NHE no lado apical intestinal da célula epitelial intestinal. A ligação pode ser considerada como quase irreversível até o ponto em que, após o composto ter sido colocado em contato com a célula epitelial intestinal e subsequentemente removido por lavagem da dita célula epitelial intestinal, o fluxo de transporte de sódio é ainda significativamente mais baixo que no controle sem o composto. Este efeito inibitório persistente tem a vantagem clara de manter a atividade de fármaco dentro do trato Gl mesmo que o tempo de permanência do ativo no trato Gl superior seja curto e quando nenhum processo de reciclagem entero-biliar é eficaz para restaurar a concentração de composto próximo ao seu sítio de ação.

[0263] Tal efeito inibitório persistente tem uma vantagem óbvia em termos de adesão do paciente, mas também em limitar a exposição do fármaco dentro do trato Gl.

[0264] O efeito de persistência pode ser determinado usando métodos in vitro; em um caso, linhagens celulares que expressam transportadores de NHE são divididas em diferentes frascos e tratadas

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86/219 com um composto de inibição de NHE e solução de sódio para medir a taxa de absorção de sódio. As células em um conjunto de frascos são lavadas por diferentes períodos de tempo para remover o inibidor, e a medição de absorção de sódio é repetida após a lavagem. Os compostos que mantêm seu efeito inibitório após etapas de lavagem múltiplas/longas (em comparação com o efeito inibitório medido nos frascos em que a lavagem não ocorre) são inibidores persistentes. O efeito de persistência podem ser também caracterizado ex vivo usando a técnica do saco evertido, de modo que o transporte de Na seja monitorado usando um segmento extirpado do Gl perfundido com uma solução contendo o inibidor e pouco depois de enxaguar a solução de banho com uma solução tampão sem inibidor. Um efeito de persistência pode ser também caracterizado in vivo observando-se o tempo necessário para o saldo de sódio retornar ao normal quando o tratamento com inibidor é descontinuado. O limite do método reside no fato de que células apicais (e, portanto, transportadores de NHE apicais) são descartadas após um período de 3 a 4 dias, o tempo de renovação típico de células epiteliais de intestino. Um efeito de persistência pode ser atingido aumentando-se o tempo de permanência do composto ativo na superfície apical das células epiteliais de intestino; isto pode ser obtido projetando-se inibidores antiporte de NHE com diversas moléculas ou oligômeros de inibição de NHE (em que diversos, conforme usado no presente documento, significa pelo menos cerca de 2, cerca de 4, cerca de 6 ou mais). Os exemplos de tais estruturas no contexto de análogos do antibiótico vancomicina são dados em Griffin, et al., J. Am. Chem. Soo., 2003, 125, 6517-6531. Alternativamente, o composto compreende grupos que contribuem para aumentar a afinidade em relação à célula epitelial intestinal de modo a aumentar o tempo de contato com a superfície da célula epitelial intestinal. Tais grupos são denominados como sendo mucoadesivos. Mais

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87/219 especificamente, as porções químicas X e Ligante podem ser substituídas por tais grupos mucoadesivos, tais como poliacrilatas, quitosano ou polialquileno glicol parcialmente desacetilado. (Consultar, também Patil, S.B. et al., Curr. Drug. Deliv., outubro de 2008 5(4), páginas 312-8.)

D. RESISTÊNCIA A ENZIMA Gl [0265] Devido ao fato de que os compostos utilizados nos métodos de tratamento da presente descrição são substancialmente não biodisponíveis de modo sistêmico e/ou exibem um efeito inibitório persistente, é também desejável que, durante seu tempo de permanência prolongado nos intestinos, estes compostos sustentam condições hidrolíticas que prevalecem no trato Gl superior. Em tais modalidades, os compostos da presente descrição são resistentes ao metabolismo enzimático. Por exemplo, os compostos administrados são resistentes à atividade de enzimas P450, glucurosil transferases, sulfotransferases, glutationa S-transferases e similares, na mucosa intestinal, assim como gástricas (por exemplo, lipase gástrica e pepsina), pancreáticas (por exemplo, tripsina, lipase pancreática de triglicerídeo, fosfolipase A2, endonucleases, nucleotidases e alfaamilase) e enzimas de borda em escova (por exemplo, fosfatase alcalina, glicosidases e proteases), de modo geral, conhecidas na técnica.

[0266] Os compostos que são utilizados nos métodos da presenta descrição são também resistentes ao metabolismo pela flora bacteriana dos intestinos; ou seja, os compostos não são substratos para enzimas produzidas pela flora bacteriana. Adicionalmente, os compostos administrados em conformidade com os métodos da presente descrição podem ser substancialmente inativos em relação à flora gastrointestinal e não interrompem o crescimento ou a sobrevivência bacteriana. Como resultado, em várias modalidades no presente documento, a

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88/219 concentração inibitória mínima (ou MIC) contra a flora Gl é desejável mente maior que cerca de 15 pg/ml, cerca de 30 pg/ml, cerca de 60 pg/ml, cerca de 120 pg/ml ou mesmo cerca de 240 pg/ml, em que a MIC, em várias modalidades, está, por exemplo, entre cerca de 16 e cerca de 32 pg/ml, ou entre cerca de 64 e cerca de 128 pg/ml, ou maior que cerca de 256 pg/ml.

[0267] Para um versado na técnica de química médica, a estabilidade metabólica pode ser atingida de diversas formas. A funcionalidade suscetível a oxidação mediada por P450 pode ser protegida, por exemplo, bloqueando-se o ponto de metabolismo com um halogênio ou outro grupo funcional. Alternativamente, os grupos de remoção de elétrons podem ser adicionados a um sistema conjugado para fornecer, de modo geral, proteção contra oxidação reduzindo-se a eletrofilicidade do composto. A estabilidade proteolítica pode ser atingida evitando-se ligações de amina secundária ou incorporando-se alterações em estereoquímica ou outras modificações que impedem que o fármaco seja de outro modo reconhecido como um substrato pela enzima metabolizante.

E. PRODUÇÃO DE SÓDIO E/OU FLUIDO [0268] Deve ser notado também que, em várias modalidades da presente descrição, um ou mais dos compostos de inibição de NHE detalhados no presente documento, quando administrados sozinhos ou em combinação com um ou mais compostos ou agentes farmaceuticamente ativos adicionais (incluindo, por exemplo, um polímero de absorção de fluido) a um paciente que precisa do mesmo, podem atuar para aumentar a produção fecal diária do paciente de sódio em pelo menos cerca de 20, cerca de 30 mmol, cerca de 40 mmol, cerca de 50 mmol, cerca de 60 mmol, cerca de 70 mmol, cerca de 80 mmol, cerca de 90 mmol, cerca de 100 mmol, cerca de 125 mmol, cerca de 150 mmol ou more, em que o aumento é, por exemplo, dentro da faixa

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89/219 de cerca de 20 a cerca de 150 mmol/dia, ou de cerca de 25 a cerca de 100 mmol/dia, ou de cerca de 30 a cerca de 60 mmol/dia [0269] Adicional ou alternativamente, deve ser notado também que, em várias modalidades da presente descrição, um ou mais dos compostos de inibição de NHE detalhados no presente documento, quando administrados sozinhos ou em combinação com um ou mais compostos ou agentes farmaceuticamente ativos adicionais (incluindo, por exemplo, um polímero de absorção de fluido) a um paciente que precisa do mesmo podem atuar para aumentar a produção de fluido diária do paciente em pelo menos cerca de 100 ml, cerca de 200 ml, cerca de 300 ml, cerca de 400 ml, cerca de 500 ml, cerca de 600 ml, cerca de 700 ml, cerca de 800 ml, cerca de 900 ml, cerca de 1000 ml ou more, em que o aumento está, por exemplo, dentro da faixa de cerca de 100 a cerca de 1000 ml/dia, ou de cerca de 150 a cerca de 750 ml/dia, ou de cerca de 200 a cerca de 500 ml/dia (assumindo fluido isotônico).

F. Cmáx E IC50 [0270] Deve ser também observado que, em várias modalidades da presente descrição, um ou mais dos compostos de inibição de NHE detalhados no presente documento, quando administrados sozinhos ou em combinação com um ou mais compostos ou agentes farmaceuticamente ativos adicionais (incluindo, por exemplo, um polímero de absorção de fluido) a um paciente que precisa do mesmo a uma dose que resulta em um aumento de 10% no teor de água fecal, tem uma Cmáx que é menor que a IC50 para NHE-3, mais especificamente, menor que cerca de 10X (10 vezes) a IC50, e, mais especificamente ainda, menor que cerca de 100X (100 vezes) a IC50.

[0271] Adicional ou alternativamente, é também observado que, em várias modalidades da presente descrição, um ou mais dos compostos de inibição de NHE detalhados no presente documento, quando administrados sozinhos ou em combinação com um ou mais compostos

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90/219 ou agentes farmaceuticamente ativos adicionais (incluindo, por exemplo, um polímero de absorção de fluido) a um paciente que precisa do mesmo, podem ter uma Cmáx menor que cerca de 10 ng/ml, cerca de

7,5 ng/ml, cerca de 5 ng/ml, cerca de 2,5 ng/ml, cerca de 1 ng/ml, ou cerca de 0,5 ng/ml, em que a Cmáx está, por exemplo, dentro da faixa de cerca de 1 ng/ml acerca de 10 ng/ml, ou cerca de 2,5 ng/ml a cerca de

7,5 ng/ml.

[0272] Adicional ou alternativamente, é também observado que, em várias modalidades da presente descrição, um ou mais dos compostos de inibição de NHE detalhados no presente documento, quando administrados sozinhos ou em combinação com um ou mais compostos ou agentes farmaceuticamente ativos adicionais (incluindo, por exemplo, um polímero de absorção de fluido) a um paciente que precisa do mesmo, podem ter uma IC50 menor que cerca de 10 μΜ, cerca de

7,5 μΜ, cerca de 5 μΜ, cerca de 2,5 μΜ, cerca de 1 μΜ, ou cerca de 0,5 μΜ, em que a IC50 está, por exemplo, dentro da faixa de cerca de 1 μΜ a cerca de 10 μΜ, ou cerca de 2,5 μΜ a cerca de 7,5 μΜ.

[0273] Adicional ou alternativamente, é também observado que, em várias modalidades da presente descrição, um ou mais dos compostos de inibição de NHE detalhados no presente documento, quando administrados a um paciente que precisa do mesmo, podem ter uma razão entre IC5o:Cmáx, em que IC50 e Cmáx são expressos em termos das mesmas unidades, de pelo menos cerca de 10, cerca de 50, cerca de 100, cerca de 250, cerca de 500, cerca de 750 ou cerca de 1000.

[0274] Adicional ou alternativamente, é também observado que, em várias modalidades da presente descrição, em que um ou mais dos compostos de inibição de NHE, conforme detalhado no presente documento, são administrados por via oral a um paciente que precisa do mesmo, dentro da faixa ou concentração terapêutica, a concentração máxima de composto detectada no soro, definida como Cmáx, é mais

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91/219 baixa que a concentração inibitória de NHE IC50 do dito composto. Conforme anteriormente observado, conforme usado no presente documento, IC50 é definida como a medida quantitativo que indica a concentração do composto necessária para inibir 50% da atividade antiporte de Na / H mediada por NHE em um ensaio baseado em célula.

III. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E MÉTODOS DE TRATAMENTO

A. COMPOSIÇÕES E MÉTODOS

1. DISTÚRBIOS DE RETENÇÃO DE FLUIDO E/OU SOBRECARGA DE SAL [0275] Outro aspecto da invenção é direcionado a um método para inibir antiporte mediado por NHE de íons de sódio e hidrogênio. O método compreende administrar a um mamífero que precisa do mesmo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto ou composição farmacêutica da Fórmula I. Em uma modalidade, 0 método compreende administrar a um mamífero que precisa do mesmo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto la, lb, Ic, Id, le, If ou Ig ou uma combinação dos mesmos.

[0276] Outro aspecto da invenção é direcionado a um método para tratar um distúrbio associado à retenção de fluido ou sobrecarga de sal. O método compreende administrar a um mamífero que precisa do mesmo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto ou composição farmacêutica da Fórmula I. Em uma modalidade, 0 método para tratar um distúrbio associado à retenção de fluido ou sobrecarga de sal compreende administrar a um mamífero que precisa do mesmo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto la, lb, Ic, Id, le, If, Ig, Ih ou li ou uma combinação dos mesmos.

[0277] Em uma modalidade, é fornecido um método para tratar um distúrbio selecionado a partir do grupo que consiste em insuficiência cardíaca (tal como insuficiência cardíaca congestiva), doença renal

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92/219 crônica, doença renal em estágio final, doença hepática e retenção de fluido induzida por agonista gama do receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR), em que o método compreende administrar a um mamífero que precisa do mesmo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto ou composição farmacêutica conforme apresentado acima. Em outra modalidade, o distúrbio é, porém sem limitação, um distúrbio de mobilidade gastrointestinal, síndrome do intestino irritável, constrição crônica, constrição idiopática crônica, constrição crônica que ocorre em pacientes com fibrose cística, constrição crônica que ocorre em pacientes com doença renal crônica, constrição induzida por cálcio em pacientes osteoporóticos, constrição induzida por opioide, um distúrbio do trato gastrointestinal funcional, doença de refluxo gastroesofágico, azia funcional, dispepsia, dispepsia funcional, dispepsia não ulcerosa, gastroparesia, pseudo-obstrução intestinal crônica, doença de Crohn, colite ulcerativa e doenças relacionadas denominas síndrome inflamatória do intestino, pseudoobstrução colônica, úlceras gástricas, diarréia infecciosa, câncer (colorretal), síndrome do síndrome do intestino gotejante, fibrose cística, doença gastrointestinal, falência de múltiplos órgão, colite microscópica, enterocolite necrosante, alergia - atopia, alergia alimentar, infecções (respiratórias), inflamação aguda (sepse, síndrome de resposta inflamatória sistêmica), inflamação crônica (artrite), doenças metabólicas induzidas por obesidade (por exemplo, esteatohepatite não alcoólica, diabetes Tipo I, diabetes Tipo II, doença cardiovascular), doença renal, doença renal diabética, cirrose, esteatohepatite não alcoólica, doença hepática gordurosa não alcoólica, esteatose, colangite esclerosante primária, colangite biliar primária, hipertensão portal, doença autoimune (por exemplo, diabetes Tipo 1, espondilite anquiloisante, lúpus, alopecia areata, artrite reumatoide, polimialgia reumática, fibromialgia, síndrome de fatiga crônica,

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93/219 síndrome de Sjogren, vitiligo, tireoidite, vasculite, urticária (erupção da pele), síndrome de Raynaud), esquizofrenia, distúrbios do espectro autista, encefalopatia hepática, sobrecrescimento bacteriano do intestino delgado, alcoolismo crônico e similares.

[0278] Em outra modalidade, um método para tratar hipertensão é fornecido, sendo que o método compreende administrar a um mamífero que precisa do mesmo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto ou composição farmacêutica conforme apresentado acima.

[0279] Em outras modalidades, o método compreende administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto ao mamífero a fim de aumentar a produção fecal diária do mamífero de sódio e/ou fluido. Em outras modalidades, o método compreende administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto ao mamífero a fim de aumentar a produção fecal diária do mamífero de sódio em pelo menos cerca de 30 mmol e/ou fluido em pelo menos cerca de 200 ml. Em outras modalidades, a produção fecal do mamífero de sódio e/ou fluido é aumentada sem introduzir outro tipo de cátion de uma forma estequiométrica ou quase estequiométrica via um processo de troca iônica. Em outras modalidades, o método compreende, ainda, administrar ao mamífero um polímero de absorção de fluido para absorver o fluido fecal resultante do uso do composto que é substancialmente ativo no trato gastrointestinal para inibir o antiporte mediado por NHE de íons de sódio e íons de hidrogênio através do mesmo.

[0280] Em outras modalidades, o composto ou composição é administrado para tratar hipertensão. Em outras modalidades, o composto ou composição é administrado para tratar hipertensão associada à ingestão de sal dietário. Em outras modalidades, a administração do composto ou composição permite que o mamífero

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94/219 ingira uma dieta mais palatável. Em outras modalidades, o composto ou composição é administrado para tratar sobrecarga de fluido. Em outras modalidades, a sobrecarga de fluido está associada à insuficiência cardíaca congestiva. Em outras modalidades, a sobrecarga de fluido está associada à doença renal em estágio terminal. Em outras modalidades, a sobrecarga de fluido está associada à terapia com agonista gama de receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR). Em outras modalidades, o composto ou composição é administrado para tratar sobrecarga de sódio. Em outras modalidades, o composto ou composição é administrado para reduzir ganho de peso interdialítico em pacientes com ESRD. Em outras modalidades, o composto ou composição é administrado para tratar edema. Em outras modalidades, o edema é causado por quimioterapia, sobrecarga de fluido pré-menstrual ou pré-eclâmpsia.

[0281] Em outras modalidades, o composto ou composição é administrado para tratar úlceras gástricas. Em outras modalidades, o composto ou composição é administrado para tratar diarréia infecciosa. Em outras modalidades, o composto ou composição é administrado para tratar câncer (colorretal). Em outras modalidades, o composto ou composição é administrado para tratar síndrome do intestino gotejante. Em outras modalidades, o composto ou composição é administrado para tratar doença gastrointestinal de fibrose cística. Em outras modalidades, o composto ou composição é administrado para tratar falência de múltiplos órgãos. Em outras modalidades, o composto ou composição é administrado para tratar oolite microscópica. Em outras modalidades, o composto ou composição é administrado para tratar enterocolite necrosante. Em outras modalidades, o composto ou composição é administrado para tratar atopia. Em outras modalidades, o composto ou composição é administrado para tratar alergia alimentar. Em outras modalidades, o composto ou composição é administrado

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95/219 para tratar infecções respiratórias. Em outras modalidades, o composto ou composição é administrado para tratar inflamação aguda (por exemplo, sepse, síndrome de resposta inflamatória sistêmica). Em outras modalidades, o composto ou composição é administrado para tratar inflamação crônica (por exemplo, artrite). Em outras modalidades, o composto ou composição é administrado para tratar doenças metabólicas induzidas por obesidade (por exemplo, esteato-hepatite não alcoólica, diabetes Tipo I, diabetes Tipo II, doença cardiovascular). Em outras modalidades, o composto ou composição é administrado para tratar doença renal. Em outras modalidades, o composto ou composição é administrado para tratar doença renal diabética. Em outras modalidades, o composto ou composição é administrado para tratar cirrose. Em outras modalidades, o composto ou composição é administrado para tratar esteato-hepatite. Em outras modalidades, o composto ou composição é administrado para tratar doença hepática gordurosa não alcoólica. Em outras modalidades, o composto ou composição é administrado para tratar esteatose. Em outras modalidades, o composto ou composição é administrado para tratar colangite esclerosante primária. Em outras modalidades, o composto ou composição é administrado para tratar colangite biliar primária. Em outras modalidades, o composto ou composição é administrado para tratar hipertensão portal. Em outras modalidades, o composto ou composição é administrado para tratar doença autoimune (por exemplo, diabetes Tipo 1, espondilite anquilosante, lúpus, alopecia areata, artrite reumatoide, polimialgia reumática, fibromialgia, síndrome de fadiga crônica, síndrome de Sjogren, vitiligo, tireoidite, vasculite, urticária (erupção da pele) ou síndrome de Raynaud). Em outras modalidades, o composto ou composição é administrado para tratar esquizofrenia. Em outras modalidades, o composto ou composição é administrado para tratar distúrbios do espectro do autismo. Em outras modalidades, o

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96/219 composto ou composição é administrado para tratar encefalopatia hepática. Em outras modalidades, o composto ou composição é administrado para tratar alcoolismo crônico.

[0282] Em outras modalidades, o composto ou composição é administrado por via oral, por supositório retal ou enema.

[0283] Em outras modalidades, o método compreende administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto ou composição em combinação com um ou mais compostos ou agentes farmaceuticamente ativos adicionais. Em outras modalidades, o um ou mais compostos ou agentes farmaceuticamente ativos adicionais são selecionados a partir do grupo que consiste em um diurético, glicosídeo cardíaco, inibidor de ACE, antagonista do receptor de angiotensina-2, antagonista de aldosterona, inibidor de aldosterona sintase, inibidor de renina, bloqueador do canal de cálcio, bloqueador beta, bloqueador alfa, agonista alfa central, vasodilatador, afinador de sangue, agente antiplaquetas, agente de redução de teor de lipídio e agente agonista gama do receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR). Em outras modalidades, o diurético é selecionado do grupo que consiste em um diurético de laço de alto limite máximo, um diurético de benzotiadiazida, um diurético de preservação de potássio e um diurético osmótico. Em outras modalidades, a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto ou composição e o um ou mais compostos ou agentes farmaceuticamente ativos adicionais são administrados como parte de uma única preparação farmacêutica. Em outras modalidades, a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto ou composição e o um ou mais compostos ou agentes farmaceuticamente ativos adicionais são administrados como preparações farmacêuticas individuais. Em outras modalidades, a preparação farmacêutica individual é administrada sequencialmente. Em outras modalidades, a preparação farmacêutica individual é administrada simultaneamente.

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97/219 [0284] Em outra modalidade, um método para tratar um distúrbio do trato gastrointestinal é fornecido, sendo que o método compreende administrar a um mamífero que precisa do mesmo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto ou composição farmacêutica conforme apresentado acima.

[0285] Em outras modalidades, o distúrbio do trato gastrointestinal é um distúrbio de motilidade gastrointestinal. Em outras modalidades, o distúrbio do trato gastrointestinal é síndrome do intestino irritável. Em outras modalidades, o distúrbio do trato gastrointestinal é constipação crônica. Em outras modalidades, o distúrbio do trato gastrointestinal é constipação idiopática crônica. Em outras modalidades, o distúrbio do trato gastrointestinal é constipação crônica que ocorre em pacientes com fibrose cística. Em outras modalidades, o distúrbio do trato gastrointestinal é constipação induzida por opioide. Em outras modalidades, o distúrbio do trato gastrointestinal é um distúrbio do trato gastrointestinal funcional. Em outras modalidades, o distúrbio do trato gastrointestinal é selecionado do grupo que consiste em pseudoobstrução intestinal crônica e pseudo-obstrução colônica. Em outras modalidades, o distúrbio do trato gastrointestinal é doença de Crohn. Em outras modalidades, o distúrbio do trato gastrointestinal é colite ulcerativa. Em outras modalidades, o distúrbio do trato gastrointestinal é uma doença denominada doença inflamatória intestinal. Em outras modalidades, o distúrbio do trato gastrointestinal está associado a doença renal crônica (estágio 4 ou 5). Em outras modalidades, o distúrbio do trato gastrointestinal é constipação induzida por suplemento de cálcio. Em outras modalidades, o distúrbio do trato gastrointestinal é constipação, e a constipação a ser tratada está associada ao uso de um agente terapêutico. Em outras modalidades, o distúrbio do trato gastrointestinal é constipação, e a constipação a ser tratada está associada a um distúrbio neuropático. Em outras modalidades, o

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98/219 distúrbio do trato gastrointestinal é constipação, e a constipação a ser tratada é constipação pós-cirúrgica (íleo pós-operatório). Em outras modalidades, o distúrbio do trato gastrointestinal é constipação, e a constipação a ser tratada é idiopática (constipação funcional ou constipação de trânsito lento). Em outras modalidades, o distúrbio do trato gastrointestinal é constipação, e a constipação a ser tratada está associada a distúrbio neuropático, metabólico ou endócrino (por exemplo, diabetes mellitus, insuficiência renal, hipotiroidismo, hipertireoidismo, hipocalcemia, Esclerose Múltipla, doença de Parkinson, lesões na medula espinhal, neurofibromatose, neuropatia autonômica, doença de Chagas, doença de Hirschsprung ou fibrose cística e similares). Em outras modalidades, o distúrbio do trato gastrointestinal é constipação, e a constipação a ser tratada se deve ao uso de fármacos selecionados dentre analgésicos (por exemplo, opioides), anti-hipertensivos, anticonvulsivos, antidepressivos, antispasmódicos e antipsicóticos.

[0286] Em outras modalidades, o distúrbio do trato gastrointestinal está associado a úlceras gástricas, diarréia infecciosa, câncer (colorretal), síndrome do intestino gotejante, fibrose cística, doença gastrointestinal, falência de múltiplos órgãos, colite microscópicas, enterocolite necrosante, alergia, atopia, alergia alimentar, infecções (respiratórias), inflamação aguda (por exemplo, sepse, síndrome de resposta inflamatória sistêmica), inflamação crônica (por exemplo, artrite), doenças metabólicas induzidas por obesidade (por exemplo, esteato-hepatite não alcoólica, diabetes Tipo I, diabetes Tipo II, doença cardiovascular), doença renal, doença renal diabética, cirrose, esteatohepatite não alcoólica, doença hepática gordurosa não alcoólica, esteatose, colangite esclerosante primária, colangite biliar primária, hipertensão portal, autoimune (por exemplo, diabetes Tipo 1, espondilite anquilosante, lúpus, alopecia areata, artrite reumatoide, polimialgia

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99/219 reumática, fibromialgia, síndrome de fadiga crônica, síndrome de Sjogren, vitiligo, tireoidite, vasculite, urticária (erupção da pele) ou síndrome de Raynaud), esquizofrenia, distúrbios do espectro do autismo, encefalopatia hepática, sobrecrescimento bacteriano do intestino delgado ou alcoolismo crônico.

[0287] Em outra modalidade, um método para tratar síndrome do intestino irritável é fornecido, sendo que o método compreende administrar a um mamífero que precisa do mesmo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto ou composição farmacêutica conforme apresentado acima.

[0288] Em outras modalidades das modalidades acima, o composto ou composição é administrado para tratar ou reduzir a dor associada a um distúrbio do trato gastrointestinal. Em outras modalidades, o composto ou composição é administrado para tratar ou reduzir a hipersensibilidade visceral associada a um distúrbio do trato gastrointestinal. Em outras modalidades, o composto ou composição é administrado para tratar ou reduzir a inflamação do trato gastrointestinal. Em outras modalidades, o composto ou composição é administrado para reduzir o tempo de trânsito gastrointestinal.

[0289] Em outras modalidades, o composto ou composição é administrado por via oral ou por supositório retal.

[0290] Em outras modalidades, o método compreende administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto ou composição em combinação com um ou mais compostos ou agentes farmaceuticamente ativos adicionais. Em outras modalidades, o um ou mais agentes ou compostos farmaceuticamente ativos adicionais são um peptídeo ou agente analgésico. Em outras modalidades, o um ou mais agentes ou compostos farmaceuticamente ativos adicionais são selecionados a partir do grupo que consiste em um agente laxante selecionado dentre um agente de produção de volume (por exemplo,

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100/219 casca de plantaqo (Metamucil)), metilcelulose (Citrucel), policarbófilo, fibra dietária, maçãs, amaciadores de fezes/tensoativo (por exemplo, docusato, Colace, Diocto), um agente de hidratação ou osmótico (por exemplo, fosfato de sódio dibásico, citrato de magnésio, hidróxido de magnésio (Leite de magnésia), sulfato de magnésio (ou seja, sal de Epsom), fosfato de sódio monobásico, bifosfato de sódio) e um agente hiperosmótico (por exemplo, supositórios de glicerina, sorbitol, lactulose e polietileno glicol (PEG)). Em outras modalidades, a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto ou composição e o um ou mais compostos ou agentes farmaceuticamente ativos adicionais são administrados como parte de uma única preparação farmacêutica. Em outras modalidades, a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto ou composição e o um ou mais compostos ou agentes farmaceuticamente ativos adicionais são administrados como preparações farmacêuticas individuais. Em outras modalidades, a preparação farmacêutica individual é administrada sequencialmente. Em outras modalidades, a preparação farmacêutica individual é administrada simultaneamente.

[0291] Outro aspecto da invenção é direcionado a composições farmacêuticas que compreendem um composto da Fórmula I e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende um composto da Fórmula la, Ib, Ic, Id, le, If, Ig, Ih ou li e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, a composição farmacêutica descrita no presente documento pode ser usada para inibir o antiporte mediado por NHE de íons de sódio e hidrogênio. Em outra modalidade, a composição farmacêutica descrita no presente documento pode ser usada para tratar distúrbios associados à retenção de fluido ou sobrecarga de sal.

[0292] Uma composição ou preparação farmacêutica que pode ser usada em conformidade com a presente descrição para o tratamento de

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101/219 vários distúrbios associados à retenção de fluido e/ou sobrecarga de sal no trato gastrointestinal (por exemplo, hipertensão, insuficiência cardíaca (em particular, insuficiência cardíaca congestiva), doença renal crônica, doença renal em estágio final, doença hepática e/ou retenção de fluido induzida por agonista gama do receptor ativado por proliferador de peroxissomo (PPAR)) compreende, em geral, o composto de inibição de NHE substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível de modo sistêmico da presente descrição, assim como vários outros componentes opcionais conforme adicionalmente descrito abaixo no presente documento (por exemplo, excipientes farmaceuticamente aceitáveis, etc.). Os compostos utilizados nos métodos de tratamento da presente descrição, assim como as composições farmacêuticas que compreendem os mesmos, podem ser consequentemente administrados sozinhos ou como parte de um protocolo ou regime de tratamento que inclui a administração ou o uso de outros compostos benéficos (conforme adicionalmente detalhado em outra parte no presente documento). Em algumas modalidades particulares, o composto de inibição de NHE, incluindo qualquer composição farmacêutica que compreende o composto, é administrado com um polímero de absorção de fluido (conforme mais completamente descrito abaixo).

[0293] Os indivíduos que precisam de tratamento com um composto da presente descrição ou indivíduos que precisam de inibição de NHE incluem indivíduos com doenças e/ou afecções que podem ser tratadas com compostos de inibição de NHE substancialmente impermeáveis ou substancial não biodisponíveis de modo sistêmico, com ou sem um polímero de absorção de fluido, para atingir um resultado terapêutico e/ou profilático benéfico. Um resultado benéfico inclui uma diminuição na gravidade de sintomas ou atraso no início de sintomas, longevidade aumentada e/ou resultado mais rápida

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102/219 ou mais completa da doença ou afecção. Por exemplo, um indivíduo que precisa de tratamento pode estar sofrendo de hipertensão; de hipertensão sensível a sal que pode resultar de ingestão de sal dietário; de um risco de um distúrbio cardiovascular (por exemplo, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva e similares) resultante de hipertensão; de insuficiência cardíaca (por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva), resultando em sobrecarga de fluido ou sal; de doença renal crônica, resultando em sobrecarga de fluido ou sal, de doença renal em estágio final, resultando em sobrecarga de fluido ou sal; de doença hepática, resultando em sobrecarga de fluido ou sal; de retenção de fluido induzida por agonista gama do receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR); ou de edema resultante de insuficiência cardíaca congestiva ou doença renal em estágio final. Em várias modalidades, um indivíduo que precisa de tratamento tipicamente mostra sinais de hipervolemia resultante de retenção de sal e fluido que são características comuns de insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal ou alopecia hepática. A retenção de fluido e a retenção de fluido manifestam-se pela ocorrência de falta de ar, edema, ascite ou ganho de peso interdiálico. Outros exemplos de indivíduos que poderíam se beneficiar do tratamento são aqueles que sofrem de insuficiência cardíaca congestiva e pacientes hipertensivos e, particularmente, aqueles que são resistentes ao tratamento com diuréticos, isto é, pacientes para quem pouquíssimas opções terapêuticas estão disponíveis. Um indivíduo que precisa de tratamento também inclui um indivíduo com hipertensão, pressão sanguínea sensível a sal e indivíduos com pressão sanguínea sistólica / diastólica maior que cerca de 130 a 139 / 85 a 89 mm Hg.

[0294] A administração de compostos de inibição de NHE, com ou sem administração de polímero de absorção de fluidos, pode ser benéfica para pacientes colocados em regime dietário de não adição

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103/219 de sal (isto é, 60 a 100 mmol de Na por dia), para liberalizar sua dieta enquanto é mantido um saldo de sódio neutro ou ligeiramente negativo (isto é, a absorção geral de sal podería ser menor ou igual ao sal secretado). Neste contexto, liberalizar sua dieta significa que pacientes tratados podem adicionar sal a suas refeições e tornar as refeições mais palatáveis ou/e diversificar sua dieta com alimentos contendo sal, mantendo, assim, um bom estado nutricional enquanto melhora sua qualidade de vida.

[0295] Os métodos de tratamento descritos no presente documento podem também ajudar os pacientes com edema associado à quimioterapia, sobrecarga de fluido pré-menstrual e pré-eclâmpsia (hipertensão induzida por gestação).

[0296] Consequentemente, deve ser percebido que a presente descrição é, ainda, direcionada a métodos de tratamento que envolvem a administração do composto da presente descrição ou uma composição farmacêutica que compreende tal composto. Tais métodos podem incluir, por exemplo, um método para tratar hipertensão, em que o método compreende administrar ao paciente um composto de inibição de NHE substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível de modo sistêmico ou uma composição farmacêutica que compreende o mesmo. O método pode ser para reduzir a sobrecarga de fluido associada à insuficiência cardíaca (em particular, insuficiência cardíaca congestiva), em que o método compreende administrar ao paciente um composto de inibição de NHE substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível de modo sistêmico ou composição farmacêutica que compreende o mesmo. O método pode ser para reduzir a sobrecarga de fluido associada a doença renal em estágio final, em que o método compreende administrar ao paciente um composto de inibição de NHE substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível de modo sistêmico ou uma

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104/219 composição que compreende o mesmo. O método pode ser para reduzir a sobrecarga de fluido associada à terapia com agonista gama do receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR), em que o método compreende administrar ao paciente um composto de inibição de NHE substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível de modo sistêmico ou uma composição que compreende o mesmo. Adicional ou alternativamente, o método pode ser para diminuir a atividade de um transportador de NHE intestinal em um paciente, em que o método compreende administrar ao paciente um composto de inibição de NHE substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível de modo sistêmico ou uma composição que compreende o mesmo. Em outra modalidade, a doença a ser tratada inclui, porém sem limitação, insuficiência cardíaca (tal como insuficiência cardíaca congestiva), doença renal crônica, doença renal em estágio terminal, doença hepática e retenção de fluido induzida por agonista gama de receptor ativado por proliferador de peroxissomo (PPAR) é fornecida, distúrbio de mobilidade gastrointestinal, síndrome do intestino irritável, constrição crônica, constrição idiopática crônica, constrição crônica que ocorre em pacientes com fibrose cística, constrição crônica que ocorre em pacientes com doença renal crônica, constrição induzida por cálcio em pacientes osteoporóticos, constrição induzida por opioide, um distúrbio do trato gastrointestinal funcional, doença de refluxo gastroesofágico, azia funcional, dispepsia, dispepsia funcional, dispepsia não ulcerosa, gastroparesia, pseudo-obstrução intestinal crônica, doença de Crohn, colite ulcerativa e doenças relacionadas denominas síndrome inflamatória do intestino, pseudoobstrução colônica, úlceras gástricas, diarréia infecciosa, câncer (colorretal), síndrome do síndrome do intestino gotejante, fibrose cística, doença gastrointestinal, falência de múltiplos órgão, colite microscópica, enterocolite necrosante, alergia - atopia, alergia

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105/219 alimentar, infecções (respiratórias), inflamação aguda (por exemplo, sepse, síndrome de resposta inflamatória sistêmica), inflamação crônica (artrite), doenças metabólicas induzidas por obesidade (por exemplo, esteato-hepatite não alcoólica, diabetes Tipo I, diabetes Tipo II, doença cardiovascular), doença renal, doença renal diabética, cirrose, esteatohepatite não alcoólica, doença hepática gordurosa não alcoólica, esteatose, colangite esclerosante primária, colangite biliar primária, hipertensão portal, doença autoimune (por exemplo, diabetes Tipo 1, espondilite anquiloisante, lúpus, alopecia areata, artrite reumatoide, polimialgia reumática, fibromialgia, síndrome de fatiga crônica, síndrome de Sjogren, vitiligo, tireoidite, vasculite, urticária (erupção da pele), síndrome de Raynaud), esquizofrenia, distúrbios do espectro autista, encefalopatia hepática, sobrecrescimento bacteriano do intestino delgado, alcoolismo crônico e similares.

2. DISTÚRBIOS DO TRATO GASTROINTESTINAL [0297] Outro aspecto da invenção é direcionado a um método para tratar um distúrbio associado ao trato gastrointestinal. O método compreende administrar a um mamífero que precisa do mesmo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto ou composição farmacêutica da Fórmula I. Em uma modalidade, o método para tratar um distúrbio associado ao trato gastrointestinal compreende administrar a um mamífero que precisa do mesmo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto la, lb, Ic, Id, le, If, Ig, Ih ou li ou uma combinação dos mesmos.

[0298] Uma composição ou preparação farmacêutica que pode ser usada em conformidade com a presente descrição para o tratamento de vários distúrbios do trato gastrointestinal, incluindo o tratamento ou a redução de dor associada a distúrbios do trato gastrointestinal, compreende o composto de inibição de NHE substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível de modo sistêmico

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106/219 da presente descrição, assim como vários outros componentes opcionais conforme adicionalmente detalhado abaixo no presente documento (por exemplo, excipientes farmaceuticamente aceitáveis, etc.). Os compostos utilizados nos métodos de tratamento da presente descrição, assim como as composições farmacêuticas que compreendem os mesmos, podem ser consequentemente administrados sozinhos ou como parte de um protocolo ou regime de tratamento que inclui a administração ou o uso de outros compostos benéficos (conforme adicionalmente detalhado em outra parte no presente documento). Em algumas modalidades particulares, o composto de inibição de NHE, incluindo qualquer composição farmacêutica que compreende o composto, é administrado com um polímero de absorção de fluido (conforme mais completamente descrito abaixo).

[0299] Os indivíduos que precisam de tratamento com um composto da presente descrição ou indivíduos que precisam de inibição de NHE incluem indivíduos com doenças e/ou afecções que podem ser tratadas com compostos de inibição de NHE substancialmente impermeáveis ou substancial não biodisponíveis de modo sistêmico, com ou sem um polímero de absorção de fluido, para atingir um resultado terapêutico e/ou profilático benéfico. Um resultado benéfico inclui uma diminuição na gravidade de sintomas ou atraso no início de sintomas, longevidade aumentada e/ou resultado mais rápida ou mais completa da doença ou afecção. Por exemplo, um indivíduo que precisa de tratamento está sofrendo de um distúrbio do trato gastrointestinal; o paciente está sofrendo um distúrbio selecionado do grupo que consiste em: um distúrbio de mobilidade gastrointestinal, síndrome do intestino irritável, constrição crônica, constrição idiopática crônica, constrição crônica que ocorre em pacientes com fibrose cística, constrição crônica que ocorre em pacientes com doença renal crônica,

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107/219 constrição induzida por cálcio em pacientes osteoporóticos, constrição induzida por opioide, um distúrbio do trato gastrointestinal funcional, doença de refluxo gastroesofágico, azia funcional, dispepsia, dispepsia funcional, dispepsia não ulcerosa, gastroparesia, pseudo-obstrução intestinal crônica, doença de Crohn, colite ulcerativa e doenças relacionadas denominas síndrome inflamatória do intestino, pseudoobstrução colônica, úlceras gástricas, diarréia infecciosa, câncer (colorretal), síndrome do síndrome do intestino gotejante, fibrose cística, doença gastrointestinal, falência de múltiplos órgão, colite microscópica, enterocolite necrosante, atopia, alergia alimentar, infecções (respiratórias), inflamação aguda (por exemplo, sepse, síndrome de resposta inflamatória sistêmica), inflamação crônica (artrite), doenças metabólicas induzidas por obesidade (por exemplo, esteato-hepatite não alcoólica, diabetes Tipo I, diabetes Tipo II, doença cardiovascular), doença renal, doença renal diabética, cirrose, esteatohepatite não alcoólica, doença hepática gordurosa não alcoólica, esteatose, colangite esclerosante primária, colangite biliar primária, hipertensão portal, doença autoimune (por exemplo, diabetes Tipo 1, espondilite anquiloisante, lúpus, alopecia areata, artrite reumatoide, polimialgia reumática, fibromialgia, síndrome de fatiga crônica, síndrome de Sjogren, vitiligo, tireoidite, vasculite, urticária (erupção da pele), síndrome de Raynaud), esquizofrenia, distúrbios do espectro autista, encefalopatia hepática, sobrecrescimento bacteriano do intestino delgado, alcoolismo crônico e similares.

[0300] Em várias modalidades preferenciais, a constipação a ser tratada é: associada ao uso de um agente terapêutico; associada a um distúrbio neuropático; constipação pós-cirúrgica (íleo pós-operatório); associada a um distúrbio do trato gastrointestinal; idiopática (constipação funcional ou constipação de trânsito lento); associada a distúrbio neuropático, metabólico ou endócrino (por exemplo, diabetes

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108/219 mellitus, insuficiência renal, hipotiroidismo, hipertireoidismo, hipocalcemia, Esclerose Múltipla, doença de Parkinson, lesões na medula espinhal, neurofibromatose, neuropatia autonômica, doença de Chagas, doença de Hirschsprung ou fibrose cística e similares). A constipação pode ser também o resultado de cirurgia (íleo pósoperatório) ou devido ao uso de fármacos, tais como analgésicos (por exemplo, opioides), anti-hipertensivos, anticonvulsivos, antidepressivos, antiespasmódicos e antipsicóticos.

[0301 ] Em ainda outras modalidades, a constipação está associada a úlceras gástricas, diarréia infecciosa, câncer (colorretal), síndrome do intestino gotejante, fibrose cística, doença gastrointestinal, falência de múltiplos órgãos, colite microscópicas, enterocolite necrosante, atopia, alergia alimentar, infecções (respiratórias), inflamação aguda (por exemplo, sepse, síndrome de resposta inflamatória sistêmica), inflamação crônica (por exemplo, artrite), doenças metabólicas induzidas por obesidade (por exemplo, esteato-hepatite não alcoólica, diabetes Tipo I, diabetes Tipo II, doença cardiovascular), doença renal, doença renal diabética, cirrose, esteato-hepatite não alcoólica, doença hepática gordurosa não alcoólica, esteatose, colangite esclerosante primária, colangite biliar primária, hipertensão portal, doença autoimune (por exemplo, diabetes Tipo 1, espondilite anquilosante, lúpus, alopecia areata, artrite reumatoide, polimialgia reumática, fibromialgia, síndrome de fadiga crônica, síndrome de Sjogren, vitiligo, tireoidite, vasculite, urticária (erupção da pele), síndrome de Raynaud), esquizofrenia, distúrbios do espectro do autismo, encefalopatia hepática, sobrecrescimento bacteriano do intestino delgado, alcoolismo crônico e similares.

[0302] Consequentemente, deve ser percebido que a presente descrição é, ainda, direcionada a métodos de tratamento que envolvem a administração do composto da presente descrição ou uma

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109/219 composição farmacêutica que compreende tal composto. Tais métodos podem incluir, por exemplo, um método para aumentar a motilidade gastrointestinal em um paciente, em que o método compreende administrar ao paciente um composto de inibição de NHE substancialmente não permeável ou substancialmente não biodisponível ou uma composição farmacêutica que compreende o mesmo. Adicional ou alternativamente, o método pode ser para diminuir a atividade de um transportador de NHE intestinal em um paciente, em que o método compreende administrar ao paciente um composto de inibição de NHE substancialmente não permeável ou substancialmente não biodisponível ou um composição farmacêutica que compreende o mesmo. Adicional ou alternativamente, o método pode ser para tratar um distúrbio do trato gastrointestinal, um distúrbio de motilidade gastrointestinal, síndrome do intestino irritável, constipação induzida por cálcio crônica em pacientes osteoporóticos, constipação crônica que ocorre em pacientes com fibrose cística, constipação crônica que ocorre em pacientes com doença renal crônica, um distúrbio do trato gastrointestinal funcional, doença de refluxo gastroesofágico, azia funcional, dispepsia, dispepsia funcional, dispepsia não ulcerosa, gastroparesia, pseudo-obstrução intestinal crônica, pseudo-obstrução colônica, doença de Crohn, colite ulcerativa, doença inflamatória intestinal, em que o método compreende administrar um antagonista do NHE intestinal e, mais especificamente, um composto de inibição de NHE substancialmente não permeável ou substancialmente não biodisponível ou uma composição farmacêutica que compreende o mesmo, por via oral ou por supositório retal. Adicional ou alternativamente, o método pode ser para tratar ou reduzir dor, incluindo dor visceral, dor associada a um distúrbio do trato gastrointestinal ou dor associada a algum outro distúrbio, em que o método compreende administrar a um paciente um composto de inibição de NHE

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110/219 substancialmente não permeável ou substancialmente não biodisponível ou uma composição farmacêutica que compreende o mesmo. Adicional ou alternativamente, o método pode ser para tratar inflamação, incluindo inflamação do trato gastrointestinal, por exemplo, inflamação associada a um distúrbio ou infecção do trato gastrointestinal ou algum outro distúrbio, em que o método compreende administrar a um paciente um composto de inibição de NHE substancialmente não permeável ou substancialmente não biodisponível ou uma composição farmacêutica que compreende o mesmo.

3. DISTÚRBIOS METABÓLICOS [0303] Uma composição ou preparação farmacêutica que pode ser usada em conformidade com a presente descrição para o tratamento de vários distúrbios metabólicos, incluindo o tratamento ou a redução de diabetes mellitus tipo II (T2DM), síndrome metabólica e/ou sintomas associados a tais distúrbios compreende, em geral, o composto de inibição de NHE substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível de modo sistêmico da presente descrição, assim como vários outros componentes opcionais conforme adicionalmente detalhado abaixo no presente documento (por exemplo, excipientes farmaceuticamente aceitáveis, etc.). Os compostos utilizados nos métodos de tratamento da presente descrição, assim como as composições farmacêuticas que compreendem os mesmos, podem ser consequentemente administrados sozinhos ou como parte de um protocolo ou regime de tratamento que inclui a administração ou o uso de outros compostos benéficos (conforme adicionalmente detalhado em outra parte no presente documento). Em outra modalidade, a composição farmacêutica pode ser usada para tratar outras doenças metabólicas, tais como esteato-hepatite não alcoólica, diabetes Tipo I e II e doenças cardiovasculares.

[0304] A obesidade está se tornando uma epidemia mundial. Nos

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Estados Unidos, aproximadamente dois terços da população está com sobrepeso (índice de massa corporal [BMI] 25 a 29,9) ou obeso (BMI > 30) (Ogden, CL et al, Prevalence of overweight and obesity in the united states, 1999-2004 JAMA 2006, 295, 1549-1555). A obesidade é um risco principal para o desenvolvimento de diabetes e complicações relacionadas, incluindo doença cardiovascular e doença renal crônica (CKD). A prevalência de T2DM aumentou de modo alarmante nos Estados Unidos. A Associação Americana de Diabetes (ADA) estima que mais de 23 milhões de adultos norte americanos com idade de 20 anos ou mais têm diabetes, com T2DM representando aproximadamente 95% destes casos. A Organização Mundial de Saúde (WHO) colocou o número de pessoas com diabetes no mundo em aproximadamente 170 milhões (Campbell, R. K. Type 2 diabetes: where we are today: an overview of disease burden, current treatments, and treatment strategies Journal of the American Pharmacists Association 2009, 49(5), S3-S9).

[0305] A obesidade é também um risco principal para o desenvolvimento de síndrome metabólica e subsequentemente o desenvolvimento de CKD. Síndrome metabólica, anteriormente conhecida como Síndrome X, a síndrome plurimetabólica, a síndrome dismetabólica e outros nomes, consiste em um agrupamento de anomalias metabólicas, incluindo obesidade abdominal, hipertrigliceridemia, baixos níveis de colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL), pressão sanguínea elevada(BP) e elevações em glicose em jejum ou diabetes (Townsend, R. R. et al Metabolic Syndrome, Components, and Cardiovascular Disease Prevalence in Chronic Kidney Disease: Findings from the Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) Study American Journal of Nephrology 2011, 33, 477484). A síndrome metabólica é comum em pacientes com CKD e um fator de risco importante para o desenvolvimento e progressão de CKD.

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112/219 [0306] Os fatores hemodinâmicos parecem exercer um papel significativo em disfunção renal induzida por obesidade. A hipertensão, que está intimamente ligada à obesidade, parece ser uma causa principal de disfunção renal em pacientes obesos (Wahba, I. M. et al Obesity and obesity-initiated metabolic syndrome: mechanistic links to chronic kidney disease Clinical Journal of the American Society of Nephrology 2007, 2, 550-562). Estudos em animais e em seres humanos mostraram que a obesidade está associada à taxa de filtração glomerular elevada (GFR) e fluxo sanguíneo renal aumentado. Isto provavelmente ocorre devido à dilatação arteriolar aferente como resultado de reabsorção de sal proximal, acoplada com vasoconstrição arteriolar renal eferente de níveis elevados de angiotensina II. Estes efeitos podem contribuir para hiperfiltração, glomerulomegalia e glomerulosclerose focal tardia. Ainda que GFR seja aumentada em obesidade, a excreção de sódio urinário em resposta a uma carga salina é frequentemente atrasada, e os indivíduos exibem uma natriurese de pressão anormal, indicando reabsorção de sódio tubular proximal ávida. Adicionalmente, a distribuição de gordura aumentada pode causar pressão intra-abdominal aumentada, levando à compressão da veia renal, elevando, assim, a pressão venosa renal e diminuindo a perfusão renal. Em gordura vincada, através de uma variedade de mecanismos, pode causar fluido hidrostático de fluido intersticial renal elevado e pode estimular a retenção de sódio renal e assim contribuir para a hipertensão (Wahba_2007).

[0307] Em vista do anterior, existe uma necessidade na técnica de agentes que podem desviar sódio e fluido de um indivíduo via mecanismos que evitam o rim ou não dependem da função renal normal. Um indivíduo com doença metabólica, incluindo T2DM, síndrome metabólica e similares é um ser humano, mas pode ser também um animal que precisa de tratamento com um composto da

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113/219 descrição, por exemplo, animais de companhia (por exemplo, cães, gatos e similares), animais de fazenda (por exemplo, vacas, porcos, cavalos e similares) e animais de laboratório (por exemplo, ratos, camundongos, porquinhos da índia e similares).

[0308] Os compostos utilizados nos métodos de tratamento da presente descrição, assim como as composições farmacêuticas que compreendem os mesmos, podem ser consequentemente administrados sozinhos ou como parte de uma terapia ou regime de combinação que inclui a administração ou o uso de outros compostos terapêuticos relacionados ao tratamento de distúrbios metabólicos, tal como síndrome metabólica e T2DM. Em algumas modalidades particulares, o composto de inibição de NHE, incluindo qualquer composição farmacêutica que compreende o composto, é administrado com um polímero de absorção de fluido

B. TERAPIAS DE COMBINAÇÃO

1. DISTÚRBIOS DE RETENÇÃO DE FLUIDO E/OU SOBRECARGA DE SAL [0309] Conforme indicado anteriormente, os compostos descritos no presente documento podem ser usados sozinhos ou em combinação com outros agentes. Por exemplo, os compostos podem ser administrados juntamente com um diurético (isto é, Diuréticos da Alça de Teto Alto, Diuréticos de Benzotiadiazida, Diuréticos de Preservação de Potássio, Diuréticos Osmóticos), glicosídeo cardíaco, inibidor de ACE, antagonista do receptor de angiotensina-2, antagonista de aldosterona, inibidor de aldosterona sintase, inibidor de renina, bloqueador do canal de cálcio, bloqueador beta, bloqueador alfa, agonista alfa central, vasodilatador, afinador de sangue, agente antiplaquetas, agente de redução de teor de lipídio, agente ou composto agonista gama do receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR) ou com um polímero de absorção de fluido conforme mais

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114/219 completamente descrito abaixo. O agente pode ser covalentemente ligado a um composto descrito no presente documento ou pode ser um agente separado que é administrado juntamente com ou sequencialmente a um composto descrito no presente documento em uma terapia de combinação.

[0310] A terapia de combinação pode ser atingida administrando-se dois ou mais agentes, por exemplo, um composto de inibição de NHE substancialmente não permeável ou substancialmente não biodisponível de modo sistêmico descrito no presente documento e um diurético, glicosídeo cardíaco, inibidor de ACE, antagonista do receptor de angiotensina-2, antagonista de aldosterona, inibidor de aldosterona sintase, inibidor de renina, bloqueador do canal de cálcio, bloqueador beta, bloqueador alfa, agonista alfa central, vasodilatador, afinador de sangue, agente ou composto antiplaquetas, cada um dos quais é formulado e administrado separadamente ou por administração de dois ou mais agentes em uma única formulação. Outras combinações também são abrangidas pela terapia de combinação. Por exemplo, dois agentes podem ser formulados juntamente e administrados em conjunto com uma formulação separada contendo um terceiro agente. Enquanto os dois ou mais agentes na terapia de combinação podem ser administrados simultaneamente, os mesmos não precisam. Por exemplo, a administração de um primeiro agente (ou combinação de agentes) pode preceder a administração de um segundo agente (ou combinação de agentes) por minutos, horas, dias ou semanas. Assim, os dois ou mais agentes podem ser administrados dentro de minutos uns do outros ou dentro de 1,2, 3, 6,9, 12, 15, 18 ou 24 horas uns dos outros ou dentro de 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8,9,10,12,14 dias uns dos outros ou dentro de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou semanas uns dos outros. Em alguns casos, intervalos ainda mais longos são possíveis. Enquanto em muitos casos é desejável que os dois ou mais agentes usados em uma terapia

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115/219 de combinação estejam presentes dentro do corpo do paciente ao mesmo tempo, isto não é necessário.

[0311] A terapia de combinação pode também incluir duas ou mais administrações de um ou mais dos agentes usados na combinação. Por exemplo, se o agente X e o agente Y forem usados em uma combinação, os mesmos poderíam ser administrados sequencialmente em qualquer combinação uma ou mais vezes, por exemplo, na ordem X-Y-X, X-X-Y, Y-X-Y, Y-Y-X, X-X-Y-Y, etc.

[0312] Os compostos descritos no presente documento podem ser usados em terapia de combinação com um diurético. Entre os agentes diuréticos úteis estão, por exemplo: Diuréticos da Alça de Teto Alto [Furosemida (Lasix), Ácido Etacrínico (Edecrin), Bumetanida (Bumex)], Diuréticos de Benzotiadiazida [Hidroclorotiazida (Hydrodiuril), Clorotiazida (Diuril), Clortalidona (Hygroton), Benztiazida (Aguapres), Bendroflumetiazida (Naturetin), Meticlotiazida (Aguatensen), Politiazida (Renese), Indapamida (Lozol), Ciclotiazida (Anhydron), Hidroflumetiazida (Diucardin), Metolazona (Diulo), Quinetazona (Hydromox), Triclormetiazida (Naqua)], Diuréticos de Preservação de Potássio [Espironolactona (Aldactone), Triamtereno (Dyrenium), Amilorida (Midamor)] e Diuréticos Osmóticos [Manitol (Osmitrol)]. Os agentes diuréticos nas várias classes são conhecidos e descritos na literatura.

[0313] Glicosídeos cardíacos (cardenolidas) ou outras preparações de digitalis podem ser administrados com os compostos da descrição em coterapia. Entre os glicosídeos cardíacos úteis estão, por exemplo: Digitoxina (Crystodigin), Digoxina (Lanoxin) ou Deslanosídeo (Cedilanid-D). Os glicosídeos cardíacos nas várias classes são descritos na literatura.

[0314] Inibidores de Enzima de Conversão de Angiotensina (Inibidores de ACE) podem ser administrados com os compostos da

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116/219 descrição em coterapia. Entre os inibidores de ACE úteis estão, por exemplo: Captopril (Capoten), Enalapril (Vasotec), Lisinopril (Prinivil). Os inibidores de ACE nas várias classes são descritos na literatura.

[0315] Antagonistas do Receptor de Angiotensina-2 (também denominados antagonistas de ATi ou bloqueadores do receptor de angiotensina , ou ARB’s) podem ser administrados com os compostos da descrição em coterapia. Entre os Antagonista do Receptor de Angiotensina-2 úteis estão, por exemplo: Candesartana (Atacand), Eprosartana (Teveten), Irbesartana (Avapro), Losartana (Cozaar), Telmisartana (Micardis), Valsartana (Diovan). Os Antagonistas do Receptor de Angiotensina-2 nas várias classes são descritos na literatura.

[0316] Bloqueadores do canal de cálcio, tal como Amlodipina (Norvasc, Lotrel), Bepridil (Vascor), Diltiazem (Cardizem, Tiazac), Felodipina (Plendil), Nifedipina (Adalat, Procardia), Nimodipina (Nimotop), Nisoldipina (Sular), Verapamil (Calan, Isoptin, Verelan) e compostos relacionados descritos, por exemplo, no documento η² EP 625162B1, Patente U.S. n° 5.364.842, Patente U.S. n° 5.587.454, Patente U.S. 5.824.645; Patente n° U.S. 5.859.186; Patente n° U.S. 5.994.305; Patente n° U.S. 6.087.091; Patente n° U.S. n° 6.136.786, WO 93/13128 A1, EP 1336409 A1, EP 835126 A1, EP 835126 B1, Patente U.S. n° 5.795.864, Patente U.S. n° 5.891.849, Patente U.S. n° 6.054.429, WO 97/01351 A1, cujo conteúdo inteiro está incorporado ao presente documento a título de referência para todos os propósitos relevantes e consistentes, podem ser usados com os compostos da descrição.

[0317] Os bloqueadores beta podem ser administrados com os compostos da descrição em coterapia. Entre os bloqueadores beta úteis estão, por exemplo: Acebutolol (Sectral), Atenolol (Tenormin), Betaxolol (Kerlone), Bisoprolol/hidroclorotiazida (Ziac), Bisoprolol (Zebeta),

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Carteolol (Cartrol), Metoprolol (Lopressor, Toprol XL), Nadolol (Corgard), Propranolol (Inderal), Sotalol (Betapace), Timolol (Blocadren). Os bloqueadores beta nas várias classes são descritos na literatura.

[0318] Agonistas gama de PPAR, tais como tiazolidinedionas (também denominadas glitazonas), podem ser administrados com os compostos da descrição em coterapia. Entre os agonistas de PPAR úteis estão, por exemplo: rosiglitazona (Avandia), pioglitazona (Actos) e rivoglitazona.

[0319] Os agonistas de aldosterona podem ser administrados com os compostos da descrição em coterapia. Entre os antagonistas de aldosterona estão, por exemplo: eplerenona, espironolactona e canrenona.

[0320] Os inibidores de renina podem ser administrados com os compostos da descrição em coterapia. Entre os inibidores de renina úteis estão, por exemplo: aliscireno.

[0321] Os bloqueadores alfa podem ser administrados com os compostos da descrição em coterapia. Entre os bloqueadores alfa úteis estão, por exemplo: Mesilato de doxazosina (Cardura), Cloridrato de prazosina (Minipress). Prazosina e politiazida (Minizide), cloridrato de terazosina (Hytrin). Os bloqueadores alfa nas várias classes são descritos na literatura.

[0322] Os agonistas alfa centrais podem ser administrados com os compostos da descrição em coterapia. Entre os agonistas alfa centrais estão, por exemplo: Cloridrato de clonidina (Catapres), Cloridrato de clonidina e clortalidona (Clorpres, Combipres), acetato de guanabenz (Wytensin), Cloridrato de guanfacina (Tenex), Metildopa (Aldomet), Metildopa e clorotiazida (Aldochlor), Metildopa e hidroclorotiazida (Aldoril). Os agonistas alfa centrais nas várias classes são descritos na literatura.

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118/219 [0323] Os vasodilatadores podem ser administrados com os compostos da descrição em coterapia. Entre os vasodilatadores úteis estão, por exemplo: Dinitrato de isosorbida (Isordil), Nesiritida (Natrecor), Hidralazina (Apresoline), Nitratos / nitroglicerina, Minoxidil (Loniten). Os vasodilatadores nas várias classes são descritos na literatura.

[0324] Os afinadores de sangue podem ser administrados com os compostos da descrição em coterapia. Entre os afinadores de sangue úteis estão, por exemplo: Varfarina (Coumadin) e Heparina. Os afinadores de sangue nas várias classes são descritos na literatura.

[0325] Os agentes antiplaquetas podem ser administrados com os compostos da descrição em coterapia. Entre os agentes antiplaquetas úteis estão, por exemplo: Inibidores de ciclo-oxigenase (Aspirina), Inibidores do receptor de difosfato de adenosina (ADP) [Clopidoqrel (Plavix), Ticlopidina (Ticlid)], Inibidores de fosfodiesterase [Cilostazol (Pletal)], Inibidores de glicoproteína IIB/IIIA [Abciximabe (ReoPro), Eptifibatida (Integrilin), Tirofibana (Aggrastat), Defibrotida], Inibidores de reabsorção de adenosina [Dipiridamol (Persantina)]. Os agentes antiplaquetas nas várias classes são descritos na literatura.

[0326] Os agentes de redução de teor de lipídio podem ser administrados com os compostos da descrição em coterapia. Entre os agentes de redução de teor de lipídio úteis estão, por exemplo: Estatinas (inibidores da redutase HMG CoA), [Atorvastatina (Lipitor), Fluvastatina (Lescol), Lovastatina (Mevacor, Altoprev), Pravastatina (Pravachol), Rosuvastatina Cálcio (Crestor), Simvastatina (Zocor)], Inibidores de absorção de colesterol seletivos [ezetimibe (Zetia)], Resinas (sequestrante de ácido biliar ou fármacos de ligação a ácido biliar) [Colestiramina (Questran, Questran Light, Prevalite, Locholest, Locholest Light), Colestipol (Colestid), Colesevelam Hcl (WelChol)], Fibratos (Derivados de ácido fíbrico) [Gemfibrozil (Lopid), Fenofibrato

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119/219 (Antara, Lofibra, Tricor e Triglide), Clofibrate (Atromid-S)], Niacina (Ácido nicotínico). Os agentes de redução de teor de lipídio nas várias classes são descritos na literatura.

[0327] Os compostos da descrição podem ser usados em combinação com peptídeos ou análogos de peptídeo que ativam o receptor de Guanilato Ciclase no intestino e resulta em elevação do segundo mensageiro intracelular ou monofosfato de guanosina cíclico (cGMP), com secreção de cloreto e bicarbonate aumentada no lúmen intestinal e secreção de fluido concomitante. Os exemplos de tais peptídeos são Linaclotida (acetato de MD-1100), hormônios endógenos guanilina e uroguanilina e peptídeos bacterianos entéricos da família de enterotoxina estável em calor (peptídeos ST) e aqueles descritos nos documentos n²² US 5140102, US 5489670, US 5969097, WO 2006/001931A2, WO 2008/002971A2, WO 2008/106429A2, US 2008/0227685A1 e US 7041786, cujo conteúdo inteiro está incorporado ao presente documento a título de referência para todos os propósitos relevantes e consistentes.

[0328] Os compostos da descrição podem ser usados em combinação com agonistas do canal de cloreto tipo 2, tal como Amitiza (Lubiprostona) e outros compostos relacionados descritos no documento n² US 6414016, cujo conteúdo inteiro está incorporado ao presente documento a título de referência para todos os propósitos relevantes e consistentes.

[0329] Os compostos descritos no presente documento podem ser usados em terapia de combinação com agentes usados para o tratamento de obesidade, T2DM, síndrome metabólica e similares. Entre os agentes úteis estão incluídos: insulina; secretagogos de insulina, tais como sulfonilureias; efetores de redução de teor de glicose, tal como metformina; ativadores do receptor ativado por proliferador de peroxissoma γ (PPARy), tais como as tiazolidinedionas; agentes à base

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120/219 de incretina, incluindo inibidores de dipeptidil peptidase-4, tal como sitagliptina, e miméticos de incretina sintéticos, tai como liraglutida e exenatida; inibidores de alfa-glicosidase, tai como acarbose; glinidas, tai como repaglinida e nateglinida, e similares.

[0330] Os compostos da descrição podem ser usados em combinação com agonistas do receptor de P2Y2, tais como aqueles descritos nos documentos η²² EP 1196396B1 e US 6624150, cujo conteúdo inteiro está incorporado ao presente documento a título de referência para todos os propósitos relevantes e consistentes.

[0331] Outros agentes incluem peptídeos natriuréticos, tal como nesiritida, uma forma recombinante de peptídeo natriurético cerebral (BNP) e um peptídeo natriurético atrial (ANP). Antagonistas do receptor de vasopressina, tal como tolvaptana e conivaptana, podem ser coadministrados assim como aglutinantes de fosfato, tal como renagel, renleva, foslo e fosrenol. Outros agentes incluem inibidores de transporte de fosfato (conforme descrito nas Patentes U.S. n²² 4.806.532; 6.355.823; 6.787.528; 7.119.120; 7.109.184; de Patente 2007/021509; 2006/0280719; 2006/0217426; Publicações de Patente Internacional U.S. n²² WO 2001/005398, WO 2001/087294, WO 2001/082924, WO 2002/028353, WO 2003/048134, WO 2003/057225, W02003/080630, WO 2004/085448, WO 2004/085382; Patentes europeias n²² 1465638 e 1485391; e Patente JP n² 2007131532 ou agonistas de transporte de fosfato, tal como Nicotinamida.

2. DISTÚRBIOS DO TRATO GASTROINTESTINAL [0332] Conforme indicado anteriormente, os compostos descritos no presente documento podem ser usados sozinhos ou em combinação com outros agentes. Por exemplo, os compostos podem ser administrados juntamente com um peptídeo ou composto analgésico. O peptídeo ou composto analgésico pode ser covalentemente ligado a um composto descrito no presente documento ou pode ser um agente

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121/219 separado que é administrado juntamente com ou sequencialmente a um composto descrito no presente documento em uma terapia de combinação.

[0333] A terapia de combinação pode ser atingida administrando-se dois ou mais agentes, por exemplo, um composto de inibição de NHE substancialmente não permeável ou substancialmente não biodisponível descrito no presente documento e um peptídeo ou composto analgésico, cada um dos quais é formulado e administrado separadamente, ou administrando-se dois ou mais agentes em uma formulação única. Outras combinações também são abrangidas pela terapia de combinação. Por exemplo, dois agentes podem ser formulados juntamente e administrados em conjunto com uma formulação separada contendo um terceiro agente. Enquanto os dois ou mais agentes na terapia de combinação podem ser administrados simultaneamente, os mesmos não precisam. Por exemplo, a administração de um primeiro agente (ou combinação de agentes) pode preceder a administração de um segundo agente (ou combinação de agentes) por minutos, horas, dias ou semanas. Assim, os dois ou mais agentes podem ser administrados dentro de minutos uns do outros ou dentro de 1,2, 3, 6, 9, 12, 15, 18 ou 24 horas uns dos outros ou dentro de 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8,9,10,12,14 dias uns dos outros ou dentro de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou semanas uns dos outros. Em alguns casos, intervalos ainda mais longos são possíveis. Enquanto em muitos casos é desejável que os dois ou mais agentes usados em uma terapia de combinação estejam presentes dentro do corpo do paciente ao mesmo tempo, isto não é necessário.

[0334] A terapia de combinação pode também incluir duas ou mais administrações de um ou mais dos agentes usados na combinação. Por exemplo, se o agente X e o agente Y forem usados em uma combinação, os mesmos poderíam ser administrados sequencialmente

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122/219 em qualquer combinação uma ou mais vezes, por exemplo, na ordem X-Y-X, X-X-Y, Y-X-Y, Y-Y-X, X-X-Y-Y, etc.

[0335] Os compostos descritos no presente documento podem ser usados em terapia de combinação com um agente analgésico, por exemplo, um composto analgésico ou um peptídeo analgésico. O agente analgésico pode ser opcionalmente ligado covalentemente a um composto descrito no presente documento. Entre os agentes analgésicos úteis estão, por exemplo: Os bloqueadores do canal de Ca, agonistas de 5HT3 (por exemplo, MCK-733), agonistas de 5HT4 (por exemplo, tegaserode, prucaloprida) e antagonista do receptor de 5HT1, agonistas do receptor de opioide (loperamida, fedotozina e fentanila), antagonista do receptor de NK1, agonistas do receptor de CCK (por exemplo, loxiglumida), antagonista do receptor de NK1, antagonista do receptor de NK3, inibidores de reabsorção de norepinefrina-serotonina (NSR1), agonistas do receptor de vaniloide e canabanoide e sialorfina. Os agentes analgésicos nas várias classes são descritos na literatura.

[0336] Antagonistas e agonistas do receptor de opioide podem ser administrados com os compostos da descrição em coterapia ou ligados ao composto da descrição, por exemplo, por uma ligação covalente. Por exemplo, acredita-se que agonistas do receptor de opioide, tal como naloxona, naltrexona, metil nalozona, nalmefeno, cipridima, beta funaltrexamina, naloxonazina, naltrindol e nor-binaltorfimina sejam úteis no tratamento de constipação induzida por opioide (OIC). Pode ser útil formular antagonistas de opioide deste tipo em uma formulação com liberação atrasada e prolongada, de modo que a liberação inicial do antagonista seja da metade até o intestino delgado distai e/ou cólon ascendente. Tais antagonistas são descritos no documento n² US 6.734.188 (WO 01/32180 A2), cujo conteúdo inteiro está incorporado ao presente documento a título de referência para todos os propósitos relevantes e consistentes. Pentapeptídeo de encefalina (HOE825; Tyr

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D-Lys-Gly-Phe-L-homosserina) é um agonista dos receptores de opioide μ e y e acredita-se que seja útil para aumentar a motilidade intestinal (Eur. J. Pharm., 219:445, 1992), e este peptídeo pode ser usado em conjunto com os compostos da descrição. É também útil trimebutina, que se acredita que se ligue a receptores de opioide mu/delta/kappa e ative a liberação de motilina e module a liberação de gastrina, peptídeo intestinal vasoativo, gastrina e glucagons. Agonistas do receptor de opioide K, tal como fedotozina, cetociclazocina e compostos descritos no documento n² US 2005/0176746 (WO 03/097051 A2), cujo conteúdo inteiro está incorporado ao presente documento a título de referência para todos os propósitos relevantes e consistentes, podem ser usados com ou ligados aos compostos da descrição. Adicionalmente, agonistas do receptor de opioide μ, tal como morfina, difeniloxilato, fracefamida (H-Tyr-D-Ala-Phe(F)-Phe-NH2; revelado no documento n² WO 01/019849 A1, cujo conteúdo inteiro está incorporado ao presente documento a título de referência para todos os propósitos relevantes e consistentes) e loperamida podem ser usados. [0337] Tyr-Arg (quiotorfina) é um dipeptídeo que atua estimulando a liberação de met-encefalinas para produzir um efeito analgésico (J. Biol. Chem. 262:8165, 1987). A quiotorfina pode ser usada com ou ligada aos compostos da descrição. Agonistas do receptor de CCK, tal como caeruleína de anfíbios e outras espécies, são agentes analgésicos úteis que podem ser usados com ou ligados aos compostos da descrição.

[0338] Os peptídeos de conotoxina representam uma grande classe de peptídeos analgésicos que atuam em canais de Ca acionados por tensão, receptores de NMDA ou receptores nicotínicos. Estes peptídeos podem ser usados com ou ligados aos compostos da descrição.

[0339] Análogos peptídicos de timulina (documento n² US 7.309.690 ou FR 2830451, cujo conteúdo inteiro está incorporado ao

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124/219 presente documento a título de referência para todos os propósitos relevantes e consistentes) podem ter atividade analógica e podem ser usados com ou ligados aos compostos da descrição.

[0340] Antagonistas do receptor de CCK (CCKa ou CCKb), incluindo loxiglumida e dexloxiglumida (o isômero R de loxiglumida) (documento n² US 5.130.474 ou WO 88/05774, cujo conteúdo inteiro está incorporado ao presente documento a título de referência para todos os propósitos relevantes e consistentes) podem ter atividade analógica e podem ser usados com ou ligados aos compostos da descrição.

[0341] Outros agentes analgésicos úteis incluem agonistas de 5HT4, tal como tegaserode/zelnorm e lirexaprida. Tais agonistas são descritos nos documentos: EP1321142 A1, WO 03/053432A1, EP 505322 A1, EP 505322 B1, EP 507672 A1, EP 507672 B1, Patente U.S. n² 5.510.353 e a Patente 5.273.983, cujo conteúdo inteiro está incorporado ao presente documento a título de referência para todos os propósitos relevantes e consistentes.

[0342] Bloqueadores do canal de cálcio, tal como ziconotida e compostos relacionados descrito, por exemplo, no documento n² EP 625162B1, Patente U.S. n² 5.364.842; Patente n° U.S. 5.587.454; Patente n° U.S. 5.824.645; Patente n° U.S. 5.859.186; Patente n° U.S. 5.994.305; Patente n° U.S. 6.087.091; Patente n° U.S. 6.136.786, WO 93/13128 A1,EP 1336409 A1, EP 835126 A1, EP 835126 B1, Patente U.S. n² n° 5.795.864, Patente U.S. n° 5.891.849, Patente U.S. 6.054.429, WO 97/01351 A1, cujo conteúdo inteiro está incorporado ao presente documento a título de referência para todos os propósitos relevantes e consistentes, podem ser usados com ou ligados aos compostos da descrição.

[0343] Vários antagonistas dos receptores de NK-1, NK-2, e NK-3 (para uma análise, consultar Giardina et al. 2003 Drugs 6:758) podem

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125/219 ser usados com ou ligados aos compostos da descrição.

[0344] Antagonistas do receptor de NK1, tal como: aprepitanto (Merck & Co Inc), vofopitanto, ezlopitanto (Pfizer, Inc.), R-673 (Hoffmann-La Roche Ltd), SR-14033 e compostos relacionados descritos, por exemplo, nos documentos η²² EP 873753 A1, U.S. 20010006972 A1, U.S. 20030109417 A1, WO 01/52844 A1, cujo conteúdo inteiro está incorporado ao presente documento a título de referência para todos os propósitos relevantes e consistentes, podem ser usados com ou ligados aos compostos da descrição.

[0345] Antagonistas do receptor de NK-2, tal como nepadutanto (Menarini Ricerche SpA), saredutanto (Sanofi-Synthelabo), SR-144190 (Sanofi-Synthelabo) e UK-290795 (Pfizer Inc) podem ser usados com ou ligados aos compostos da descrição.

[0346] Antagonistas do receptor de NK3, tal como osanetanto (Sanofi-Synthelabo), talnetanto e compostos relevantes descritos, por exemplo, nos documentos n²² WO 02/094187 A2, EP 876347 A1, WO 97/21680 A1, Patente U.S. n² 6.277.862, WO 98/11090, WO 95/28418, WO 97/19927 e Boden et al. (J Med. Chem. 39:1664-75, 1996), cujo conteúdo inteiro está incorporado ao presente documento a título de referência para todos os propósitos relevantes e consistentes, podem ser usados com ou ligados aos compostos da descrição.

[0347] Inibidores de reabsorção de norepinefrina-serotonina, tal como milnaciprano e compostos relacionados descritos no documento n² WO 03/077897 A1, cujo conteúdo inteiro está incorporado ao presente documento a título de referência para todos os propósitos relevantes e consistentes, podem ser usados com ou ligados aos compostos da descrição.

[0348] Antagonistas do receptor de vaniloide, tal como arvanil e compostos relacionados descritos no documento n² WO 01/64212 A1, cujo conteúdo inteiro está incorporado ao presente documento a título

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126/219 de referência para todos os propósitos relevantes e consistentes, podem ser usados com ou ligados aos compostos da descrição.

[0349] Os compostos podem ser usados em terapia de combinação com um inibidor de fosfodiesterase (exemplos de tais inibidores podem ser encontrados na Patente U.S. n² 6.333.354, cujo conteúdo inteiro está incorporado ao presente documento a título de referência para todos os propósitos relevantes e consistentes).

[0350] Os compostos podem ser usados sozinhos ou em terapia de combinação para tratar distúrbios associados à secreção de cloreto ou bicarbonate que podem levar a constipação, por exemplo, Fibrose Cística.

[0351] Os compostos podem ser também ou alternativamente usados sozinhos ou em terapia de combinação para tratar efeitos de constipação induzida por cálcio. A constipação é comumente encontrada na população geriátrica, particularmente pacientes com osteoporose que tiveram que tomar suplementos de cálcio. Os suplementos de cálcio mostraram ser benéficos para pacientes ostoporóticos restaurarem a densidade óssea, mas a adesão é ruim devido aos efeitos de constipação associados aos mesmos.

[0352] Os compostos da presente descrição podem ser usados em combinação com um opioide. O uso de opioide é principalmente direcionado ao alívio de dores, com um efeito colateral notável sendo distúrbio Gl, por exemplo, constipação. Estes agentes funcionam por ligação aos receptores de opioide, que são encontrados principalmente no sistema nervoso central e no trato gastrointestinal. Os receptores nestes dois sistemas de órgãos mediam tanto os efeitos benéficos quanto os efeitos colaterais indesejados (por exemplo, diminuição de motilidade intestinal e constipação subsequente). Os opioides adequados para uso tipicamente pertencem a uma das seguintes classes exemplificativas: opiatos naturais, alcalóides contidos na resina

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127/219 da papoula do ópio, incluindo morfina, codeína e tebaína; opiatos semissintéticos, criados a partir de opioides naturais, tal como hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, oximorfona, desomorfina, diacetilmorfina (Heroína), nicomorfina, dipropanoilmorfina, benzilmorfina e etilmorfina; opioides completamente sintéticos, tal como fentanila, petidina, metadona, tramadol e propoxifeno; peptídeos de opioide endógenos, naturalmente produzidos no corpo, tais como endorfinas, encefalinas, dinorfinas e endomorfinas.

[0353] O composto da descrição pode ser utilizado sozinho ou em terapia de combinação para aliviar distúrbios Gl encontrados com pacientes com insuficiência renal (estágio 3 a 5). A constipação é o segundo sintoma mais relatado nesta categoria de pacientes (Murtagh et al., 2006; Murtagh et al., 2007a; Murtagh et al., 2007b). Sem ater-se à teoria, acredita-se que a insuficiência renal seja acompanhada por uma estimulação de reabsorção de Na intestinal (Hatch e Freel, 2008). Uma inibição total ou parcial de tal transporte por administração dos compostos da descrição pode ter um benefício terapêutico para melhorar o trânsito Gl e aliviar a dor abdominal. Neste contexto, os compostos da descrição podem ser utilizados em combinação com agentes de modulação de angiotensina: Os enzima de conversão da angiotensina (AGE) (por exemplo, captopril, enalopril, lisinopril, ramipril) e terapia com antagonista do receptor de angiotensina II (também denominado antagonistas de ATi ou bloqueadores do receptor de angiotensina ou ARB’s); diuréticos, tais como diuréticos da alça (por exemplo, furosemida, bumetanida), diuréticos de tiazida (por exemplo, hidroclorotiazida, clortalidona, clortiazida) e diuréticos de preservação de potássio: amilorida; bloqueadores beta: bisoprolol, carvedilol, nebivolol e metoprolol de liberação prolongada; inótropos positivos: Digoxina, dobutamina; inibidores de fosfodiesterase, tal como milrinona; vasodilatadores alternativos: combinação de dinitrato de

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128/219 isosorbida/hidralazina; agonistas do receptor de aldosterona: espironolactona, eplerenona; peptídeos natriuréticos: Nesiritida, uma forma recombinante de peptídeo natriurético cerebral (BNP), peptideo natriurético atrial (ANP); antagonistas do receptor de vasopressina: Tolvaptano e conivaptano; aglutinante de fosfato (Renagel, Renleva, Phoslo, Fosrenol); inibidor de transporte de fosfato, tais como aqueles descritos nos documentos n²² US 4806532, US 6355823, US 6787528, WO 2001/005398, WO 2001/087294, WO 2001/082924, WO 2002/028353, WO 2003/048134, WO 2003/057225, US 7119120, EP 1465638, Pedido US 2007/021509, WO 2003/080630, US 7109184, Pedido US 2006/0280719 , EP 1485391, WO 2004/085448, WO 2004/085382, Pedido US 2006/0217426, JP 2007/131532, cujo conteúdo inteiro está incorporado ao presente documento a título de referência para todos os propósitos relevantes e consistentes, ou antagonista de transporte de fosfato (Nicotinamida).

[0354] Os compostos da descrição podem ser usados em combinação com peptídeos ou análogos de peptídeo que ativam o receptor de Guanilato Ciclase no intestino e resulta em elevação do segundo mensageiro intracelular ou monofosfato de guanosina cíclico (cGMP), com secreção de cloreto e bicarbonato aumentada no lúmen intestinal e secreção de fluido concomitante. Os exemplos de tais peptídeos são Linaclotida (acetato de MD-1100), hormônios endógenos guanilina e uroguanilina e peptídeos bacterianos entéricos da família de enterotoxina estável em calor (peptídeos ST) e aqueles descritos nos documentos n²² US 5140102, US 5489670, US 5969097, WO 2006/001931A2, WO 2008/002971A2, WO 2008/106429A2, US 2008/0227685A1 e US 7041786, cujo conteúdo inteiro está incorporado ao presente documento a título de referência para todos os propósitos relevantes e consistentes.

[0355] Os compostos da descrição podem ser usados em

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129/219 combinação com agonistas do canal de cloreto tipo 2, tal como Amitiza (Lubiprostona) e outros compostos relacionados descritos no documento n² US 6414016, cujo conteúdo inteiro está incorporado ao presente documento a título de referência para todos os propósitos relevantes e consistentes.

[0356] Os compostos da descrição podem ser usados em combinação com agonistas do receptor de P2Y2, tais como aqueles descritos nos documentos η²² EP 1196396B1 e US 6624150, cujo conteúdo inteiro está incorporado ao presente documento a título de referência para todos os propósitos relevantes e consistentes.

[0357] Os compostos da descrição podem ser utilizados em combinação com agentes laxatives, tais como agentes de produção de volume, por exemplo, casca de plantaqo (Metamucil), metilcelulose (Citrucel), policarbófilo, fibra dietária, maçãs, amaciadores de fezes/tensoativo, tal como docusato (Colace, Diocto); agentes de hidratação (osmóticos), tal como fosfato de sódio dibásico, citrato de magnésio, hidróxido de magnésio (Leite de magnésia), sulfato de magnésio (que é sal de Epsom), fosfato de sódio monobásico, bifosfato de sódio; agentes hiperosmóticos: supositórios de glicerina, sorbitol, lactulose e polietileno qlicol (PEG). Os compostos da descrição podem ser também utilizados em combinação com agentes que estimulam a peristalse intestinal, tais como tabletes de Bisacodila (Dulcolax), Casantranol, Sena e Aloína, de Aloe Vera.

[0358] Em uma modalidade, os compostos da descrição aceleram o trânsito gastrointestinal e, mais especificamente, no cólon, sem afetar substancialmente o tempo de permanência no estômago, isto é, sem efeito significativo sobre o tempo de esvaziamento gástrico. Ainda mais especificamente, os compostos da invenção restauram o trânsito colônico sem os efeitos colaterais associados ao tempo de esvaziamento gástrico atrasado, tal como náusea. O trânsito Gl e

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130/219 colônico é medido em pacientes usando métodos relatados, por exemplo, em: Burton DD, Camilleri M, Mullan BP, et al., J. Nucl. Med., 1997;38:1807-1810; Cremonini F, Mullan BP, Camilleri M, et al., Aliment. Pharmacol. Ther., 2002;16:1781-1790; Camilleri Μ, Zinsmeister AR, Gastroenterology, 1992;103:36-42; Bouras EP, Camilleri M, Burton DD, et al., Gastroenterology, 2001;120:354-360; Coulie B, Szarka LA, Camilleri M, etal., Gastroenterology, 2000;119:41 — 50; Prather CM, Camilleri M, Zinsmeister AR, et al., Gastroenterology, 2000;118:463-468; e Camilleri M, McKinzie S, Fox J, et al., Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2004;2:895-904.

C. TERAPIA DE COMBINAÇÃO DE POLÍMERO [0359] Os compostos de inibição de NHE descritos no mesmo podem ser administrados a pacientes que precisam do mesmo em combinação com um polímero de absorção de fluido (FAP). Os polímeros de absorção de fluido intestinal úteis para administração em conformidade com as modalidades da presente descrição podem ser administrados por via oral em combinação com compostos de inibição de NHE não absorvíveis (por exemplo, um inibidor de NHE-3) para absorver o fluido intestinal resultante da ação dos inibidores de transporte de sódio. Tais polímeros expandem no cólon e se ligam ao fluido para conferir uma consistência às fezes que é aceitável para os pacientes. Os polímeros de absorção de fluido descritos no presente documento podem ser selecionados dentre polímeros com propriedades laxativas, também denominados agentes avolumadores (isto é, polímeros que retêm parte do fluido intestinal nas fezes e conferem um grau mais alto de hidratação nas fezes e facilitam o trânsito). Os polímeros de absorção de fluido podem ser também opcionalmente selecionados dentre polímeros farmacêuticos com função antidiarreia, isto é, agentes que mantêm alguma consistência nas fezes para evitar fezes aguadas e incontinência potencial.

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131/219 [0360] A capacidade do polímero de manter uma certa consistências nas fezes com um alto teor de fluido pode ser caracterizada por sua potência de retenção de água. Wenzl et al. (em Determinants of decreased fecal consistency in patients with diarrhea; Gastroenterology, volume 108, número 6, páginas 1729-1738 (1995)) estudaram os determinantes que controlam a consistência das fezes de pacientes com diarréia e concluíram que que estavam estreitamente correlacionados com a potência de retenção de água das fezes. A potência de retenção de água é determinada como o teor de água das dadas fezes para atingir um certo nível de consistência (correspondente à consistência de fezes formadas) após a matéria fecal reconstituída ter sido centrifugada em um certo número g. Se ater-se a qualquer teoria particular, concluiu-se que a potência de retenção de água das fezes é aumentada por ingestão de certos polímeros com um dado perfil de absorção de fluido. Mais especificamente, concluiu-se que a potência de retenção de água dos ditos polímeros está correlacionada a sua absorbância de fluido sob carga (AUL); ainda mais especificamente, a AUL dos ditos polímeros é maior que 15 g de fluido isotônico/g de polímero sob uma pressão estática de 5 kPa ou sob uma pressão estática de 10 kPa.

[0361] O FAP utilizado no método de tratamento da presente descrição também tem um AUL de pelo menos cerca de 10 g, cerca de 15 g, cerca de 20 g, cerca de 25 g ou mais de fluido isotônico/g de polímero sob uma pressão estática de cerca de 5 kPa, ou cerca de 10 kPA, e pode ter uma absorvência de fluido de cerca de 20 g, cerca de 25 g ou mais, conforme determinado usando meios conhecidos de modo geral na técnica. Adicional ou alternativamente, o FAP pode conferir uma consistência mínima à matéria fecal, em algumas modalidades, uma consistência graduada como mole na escala descrita no método de teste abaixo, quando a fração sólida fecal não solúvel em água é de

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10% a 20%, e a concentração de polímero é de 1% a 5% do peso das vezes. A determinação da fração sólida não solúvel em água fecal de fezes é descrita em Wenz et al. O polímero pode ser descarregado ou pode ter uma baixa densidade de carga (por exemplo, 1 a 2 meq/g). Alternativa ou adicionalmente, o polímero pode ser distribuído diretamente ao cólon utilizando métodos de entrega conhecidos para evitar a expansão prematura no esôfago.

[0362] Em uma modalidade da presente descrição, o FAP é um polímero superabsorvente (isto é, um hidrogel de polieletrólito levemente reticulado, parcialmente neutralizado similar àqueles utilizados em fraldas para bebê, produtos de higiene feminina, aditivos de agricultura, etc.). Os polímeros superabsorventes podem ser fabricados de um hidrogel de poliacrilato levemente reticulado. A expansão do polímero é acionada essencialmente por dois efeitos: (i) a hidratação da cadeia polimérica principal e a entropia de mistura e (ii) a pressão osmótica que surge a partir dos contraíons (por exemplo, íons de Na) dentro do gel. A razão de expansão do gel em equilíbrio é controlada pela resistência elástica inerente à rede de polímero e pelo potencial químico do fluido de banho, isto é, o gel irá desexpandir em concentrações de sal mais altas de vido ao fato de que o eletrólito de fundo reduzirá a densidade de carga aparente no polímero e reduzirá a diferença de concentrações de íons livres dentro e fora do gel que aciona pressão osmótica. A taxa de expansão SR (g de fluido por g de polímero seco e sinonimamente absorvência de fluido) pode variar de 1000 em água pura até 30 em solução de NaCI a 0,9% representativo de solução salina fisiológica (isto é, isotônica). A SR pode aumentar com o grau de neutralização e pode diminuir com a densidade de reticulação. A SR diminui, de modo geral, com uma carga aplicada com a extensão de redução dependente da resistência do gel, isto é, a densidade de reticulação. A concentração de sal dentro do gel, em comparação com

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133/219 a solução externa, pode ser mais baixa como resultado do efeito Donnan devido ao potencial elétrico interno.

[0363] O polímero de absorção de fluido pode incluir poliacrilatos reticulados que são absorventes de fluido, tais como aqueles preparados a partir de monômeros α,β-etilenicamente insaturados, tais como ácidos monocarboxílicos, ácido monocarboxílico, acrilamida e seus derivados. Estes polímeros podem ter unidade de repetição de ácido acrílico, ácido metacrílico, sais metálicos de ácido acrílico, acrilamida e derivados de acrilamida (tal como ácido 2-acrilamido-2metilpropanossulfônico) juntamente com várias combinações de tais unidades de repetição como copolímeros. Tais derivados incluem polímeros acrílicos que incluem enxertos hidrofílicos de polímeros, tal como álcool polivinílico. Os exemplos de polímeros e processos adequados, incluindo processos de polimerização em gel, para preparar tais polímeros são divulgados nas Patentes U.S. n²² 3.997.484; 3.926.891; 3.935.099; 4.090.013; 4.093.776; 4.340.706; 4.446.261; 4.683.274; 4.459.396; 4.708.997; 4.076.663; 4.190.562; 4.286.082; 4.857.610; 4.985.518; 5.145.906; 5.629.377 e 6.908.609, que estão incorporadas ao presente documento a título de referência para todos os propósitos relevantes e consistentes (adicionalmente, consultar Buchholz, F. L. e Graham, A. T., Modern Superabsorbent Polymer Technology, John Wiley & Sons (1998), que também está incorporado ao presente documento a título de referência para todos os propósitos relevantes e consistentes). Uma classe de polímeros preferenciais para tratamento em combinação com inibidores de NHE são os polieletrólitos. [0364] O grau de reticulação pode variar grandemente dependendo do material polimérico específico; entretanto, na maioria das aplicações, os polímeros superabsorventes em questão são apenas ligeiramente reticulados, ou seja, o grau de reticulação e tal que o polímero possa ainda absorver mais de 10 vezes seu peso em solução salina fisiológica

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134/219 (isto é, 0,9% de solução salina). Por exemplo, tais polímeros tipicamente incluem menos que cerca de 0,2 % em mol de agente de reticulação. [0365] Em algumas modalidades, os FAP’s utilizados para tratamento são Carbofila Cálcica (Número de Registro: 9003-97-8, também denominada Carbopol EX-83) e Carpopol 934P.

[0366] Em algumas modalidades, o polímero de absorção de fluido é preparado por processos de emulsão de fase interna elevada (HIPE). O processo de HIPE leva a placas de espuma polimérica com uma fração porosa muito grande de vãos grandes interconectados (cerca de 100 microns) (isto é, estruturas de célula aberta). Esta técnica produz materiais de espuma flexíveis e deformáveis com pressão de sucção excepcional e absorvência de fluido (consultar as Patentes U.S. n²² 5.650.222; 5.763.499 e 6.107.356, que estão incorporadas ao presente documento para todos os propósitos relevantes e consistentes). O polímero é hidrofóbico e, portanto, a superfície deve ser modificada de modo a ser umedecida pelo fluido aquoso. Isto é realizado por pós-tratamento do material de espuma por um tensoativo a fim de reduzir a tensão interfacial. Estes materiais são reivindicados por serem menos compatíveis com cargas, isto é, menos propensos a desexpansão sob pressão estática.

[0367] Em algumas modalidades, os géis de absorção de fluido são preparados por polimerização radicalar livre aquosa de acrilamida ou um derivado do mesmo, um reticulador (por exemplo, metileno-bisacrilamida) e um sistema redox iniciador de radical livre em água. O material é obtido como uma placa. Tipicamente, a razão de expansão de poliacrilamida reticulada em baixa densidade de reticulação (por exemplo, 2% a 4% expressos como % em peso de metileno-bisacrilamida) está entre 25 e 40 (F. Horkay, Macromolecules, 22, páginas 2007-09 (1989)). As propriedades de expansão destes polímeros foram extensivamente estudadas e são essencialmente as mesmas que

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135/219 aquelas de ácidos poiliacrílicos reticulados em alta concentração de sal. Sob estas condições, a pressão osmótica é nula devido à presença de contraions, e a expansão é controlada por energia livre de mistura e a energia elástica de rede. De modo diferente, um gel de poliacrilamida reticulada de mesma densidade de reticulação como um ácido poliacrílico neutralizado exibirá a mesma razão de expansão (isto é, propriedades de absorção de fluidos) e acredita-se que o mesmo grau de desexpansão sob pressão, como o polieletrólito reticulado em teor de sal alto (por exemplo, 1 M). As propriedades (por exemplo, expansão) de hidrogéis neutros não serão sensíveis ao ambiente de sal contanto que o polímero permaneça em boas condições de solvente. Sem ater-se a qualquer teoria particular, acredita-se que o fluido contido dentro do gel tenha a mesma composição de sal que o fluido circundante (isto é, não há partição de sal devido ao efeito Donnan).

[0368] Outra subclasse de polímeros de absorção de fluido que podem ser utilizados são materiais de hidrogel que incluem polímeros de N-alquil acrilamida (por exemplo, N-isopropilacrilamida (NIPAM)). O hidrogel poliNIPAM aquoso correspondente mostra uma transição de temperatura a cerca de 35 Ό. Acima desta temperatu ra, o hidrogel pode entrar em colapso. O mecanismo é, de modo geral, reversível, e o gel expande novamente até sua razão de expansão original quando a temperatura é revertida à temperatura ambiente. Isto permite a produção de nanopartículas por polimerização com emulsão (R. Pelton, Advances in Colloid and Interface Science, 85, páginas 1-33, (2000)). As características de expansão de nanopartículas de poli-NIPAM abaixo da temperatura de transição foram relatadas e são similares àquelas relatadas para gel volumoso de poliNIPAM e equivalentes àquelas encontradas para poliacrilamida (isto é, 30 a 50 g/g) (W. McPhee, Journal of Colloid and Interface Science, 156, páginas. 24-30 (1993); e, K. Oh, Journal of Applied Polymer Science, 69, páginas 109-114

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136/219 (1997)).

[0369] Em algumas modalidades, o FAP utilizado para tratamento em combinação com um inibidor de NHE é um gel superporoso que pode atrasar o esvaziamento do estômago para o tratamento de obesidade (J. Chen, Journal of Controlled Release, 65, páginas 73-82 (2000), ou para distribuir proteínas. SAPs à base de poliacrilato com uma estrutura macroporosa podem ser também utilizados. O SAP macroporoso e géis superporosos diferente pelo fato de que a estrutura porosa permanece quase intacta no estado seco para géis superporosos, mas desaparece mediante secagem para SAPs monoporosos. O método de preparação é diferente através de ambos os métodos que usam um agente de formação de espuma (por exemplo, sal de carbonato que gera bolhas de CO₂ durante a polimerização). As razões de expansão típicas, SR, de materiais superporosos estão em torno de 10. Os géis superporosos mantém um volume de poro interno grande no estado seco.

[0370] Os hidrogéis macroporosos podem ser também formados utilizando-se um método pelo qual a separação de fases poliméricas é induzida por um não solvente. O polímero pode ser poli-NIPAM e 0 não solvente utilizado pode ser glicose (consultar, por exemplo, Z. Zhang, J. Org. Chem., 69, 23 (2004)) ou NaCI (consultar, por exemplo, Cheng et al., Journal of Biomedical Materials Research - Part A, Volume 67, Edição 1, 1 de outubro de 2003, páginas 96-103). A separação de fases induzida pela presença de NaCI leva a um aumento em razão de expansão. Estes materiais são preferenciais se a razão de expansão do material, SR, for mantida em solução isotônica de sal e se os géis não deformarem sobre a carga. A temperatura de serviço deve ser deslocada além da temperatura do corpo, por exemplo, diluindo-se NIPAM no polímero com monômero desprovido do fenômeno de temperatura de transição.

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137/219 [0371] Em algumas modalidades, o polímero de absorção de fluido pode ser selecionado dentre certos polímeros de ocorrência natural, tais como aqueles contendo porções químicas carboidrato. Em uma modalidade preferencial, tais hidrogéis contendo carboidrato são não digestíveis, tem uma baixa fração de material solúvel e uma alta fração de materiais formadores de gel. Em algumas modalidades, o polímero de absorção de fluido é selecionado dentre xantana, guar, wellana, hemiceluloses, alquil-celulose, hidro-alquil-celulose, carboxi-alquilcelulose, carragena, dextrano, ácido hialurônico e agarose. Em uma modalidade preferencial, o polímero formador de gel é plantago. Plantago (ou ispagula) é o nome comum usado para diversos membros do gênero vegetal Plantago, cujas sementes são utilizadas comercialmente para a produção de mucilagem. O polímero de absorção de fluido está também na fração de formação de gel de plantago, isto é, um copolímero de sacarídeo neutro de arabinose (25%) e xilose (75%) conforme caracterizado em (J. Marlett, Proceedings of the Nutrition Society, 62, páginas 2-7-209 (2003); e, M. Fischer, Carbohydrate Research, 339, 2009-2012 (2004)), e outros descritos nas Patente U.S. η^ 6.287.609; 7.026.303; 5.126.150; 5.445.831; 7.014.862; 4.766.004; 4.999.200, cada uma das quais está incorporada ao presente documento para todos os propósitos relevantes e consistentes, e agentes contendo plantago de venda liberada, tais como aqueles comercializados sob o nome Metamucil (empresa The Procter and Gambl). A forma de dosagem contendo plantago é também adequado para mascar, em que a ação de mascar desintegra o tablete em partículas distintas menores antes de engolir, mas que sofre gelificação mínima na boca e tem sensação bucal aceitável e boa estética conforme percebido pelo paciente.

[0372] A forma de dosagem contendo plantago inclui unidade fisicamente distinta adequada como uma dosagem unitária para

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138/219 indivíduos humanos e outros mamíferos, cada uma contendo uma quantidade predeterminada de material ativo (por exemplo, o polissacarídeo formador de gel) calculada para produzir o efeito terapêutico desejado. As formas sólidas de dosagem oral que são adequadas para as presentes composições incluem tabletes, pílulas, cápsulas, comprimidos, tabletes mastigáveis, trociscos, hóstias, péletes, pastilhas e similares.

[0373] Em algumas modalidades, o FAP é uma partículas de polissacarídeo em que o componente polissacarídeo inclui xilose e arabinose. A razão entre a xilose e a arabinose pode ser pelo menos cerca de 3:1 em peso, conforme descrito nas Patentes U.S. n²² 6.287.609; 7.026.303 e 7.014.862, as quais estão incorporadas ao presente documento para todos os propósitos relevantes e consistentes.

[0374] Os polímeros de absorção de fluido descritos no presente documento podem ser usados em combinação com o composto de inibição de NHE ou uma composição farmacêutica contendo o mesmo. O composto de inibição de NHE e o FAP podem ser também administrados com outros agentes, incluindo aqueles descritos sob o cabeçalho Terapias de Combinação sem se afastar do escopo da presente descrição. Conforme descrito acima, o composto de inibição de NHE pode ser administrado sozinho sem uso de um polímero de absorção de fluido pra resolver sintomas sem diarréia ou secreção de fluido fecal significativos que poderíam exigir a coadministração de um polímero de absorção de fluido.

[0375] Os polímeros de absorção de fluido descritos no presente documento podem ser selecionados de modo a não induzir qualquer interação substancial com o composto de inibição de NHE ou uma composição farmacêutica contendo o mesmo. Conforme usado no presente documento, sem interação substancial significa de modo

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139/219 geral que a coadministração do polímero FAP não podería alterar substancialmente (isto é, nem diminuir substancialmente nem aumentar substancialmente) a propriedade farmacológica dos compostos de inibição de NHE administrados sozinhos. Por exemplo, FAPs contendo funcionalidade negativamente carregada, tais como carboxilatos, sulfonatos similares, podem interagir potencialmente de modo iônico com compostos de inibição de NHE positivamente carregados, impedindo que o inibidor atinja seu alvo farmacológico. Adicionalmente, pode ser possível que o formato e disposição de funcionalidade em um FAP possam atuar como um elemento de reconhecimento molecular e compostos de inibição de NHE sequestrantes via interações do tipo hospedeiro-convidado via o reconhecimento de ligações de hidrogênio específicas e/ou regiões hidrofóbicas de um dado inibidor. Consequentemente, em várias modalidades da presente descrição, o polímero FAP pode ser selecionado, para coadministração ou utilização com um composto da presente descrição, para assegurar que (i) não interaja ionicamente com ou se ligue ao composto da presente descrição (por meio, por exemplo, de uma porção química presente no mesmo que possuiu uma carga oposta àquela de uma porção química no próprio composto) e/ou (ii) não possua uma carga e/ou conformação estrutural (ou formato ou disposição) que possibilite que estabeleça uma interação de hospedeiro-convidado com o composto da presente descrição (por meio, por exemplo, de uma porção química presente no mesmo que pode atuar como um elemento de reconhecimento molecular e sequestrar o inibidor de NHE ou a porção química de inibição do composto).

D. DOSAGEM [0376] Deve-se perceber que, conforme utilizado no presente documento, uma quantidade eficaz (ou quantidade farmaceuticamente eficaz) de um composto divulgado no presente

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140/219 documento é uma quantidade que resulta em um resultado clínico benéfico da afecção que é tratada com o composto em comparação com a ausência de tratamento. A quantidade do composto ou compostos administrados dependerá do grau, gravidade e tipo da doença ou afecção, da quantidade de terapia desejada e das características de liberação da formulação farmacêutica. A mesma também dependerá da saúde, tamanho, peso, idade, sexo e tolerância a fármacos do indivíduo. Tipicamente, o composto é administrado por um período de tempo suficiente para atingir o efeito terapêutico desejado.

[0377] Nas modalidades em que tanto um composto inibidor de NHE quanto um polímero de absorção de fluido são utilizados no protocolo de tratamento, o composto de inibição de NHE e FAP podem ser administrados juntos ou em um regime duplo, em que os dois produtos terapêuticos são dosados e administrados separadamente. Quando o composto de inibição de NHE e o polímero de absorção de fluido são dosados separadamente, a dosagem típica administrada ao indivíduo que precisa do composto de inibição de NHE é tipicamente de cerca de 5 mg por dia e cerca de 5000 mg por dia e, em outras modalidades, de cerca de 50 mg por dia e cerca de 1000 mg por dia. Tais dosagens podem induzir excreção fecal de sódio (e seus ânions acompanhantes), de cerca de 10 mmol até cerca de 250 mmol por dia, de cerca de 20 mmol a cerca de 70 mmol por dia ou mesmo de cerca de 30 mmol a cerca de 60 mmol por dia.

[0378] A dose típica do polímero de absorção de fluido é uma função da extensão de secreção fecal induzida pelo composto de inibição de NHE não absorvível. Tipicamente, a dose é ajustada de acordo com a frequência de movimentos intestinais e consistência das fezes. Mais especificamente, a dose é ajustada de modo a evitar fezes líquidas e manter a consistência das fezes moles ou semiformadas ou formadas. Para atingir a consistência de fezes desejada e fornecer alívio

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141/219 abdominal aos pacientes, as faixas de dosagem típicas do polímero de absorção de fluido a ser administrado em combinação com o composto de inibição de NHE, são de cerca de 2 g a cerca de 50 g por dia, de cerca de 5 g a cerca de 25 g por dia ou mesmo de cerca de 10 g a cerca de 20 g por dia. Quando o composto de inibição de NHE e o FAP são administrados como um regime de dosagem única, a absorção diária pode ser de cerca de 2 g a cerca de 50 g por dia, de cerca de 5 g a cerca de 25 g por dia, ou de cerca de 10 g a cerca de 20 g por dia, com uma razão ponderai entre composto de inibição de NHE e polímero de absorção de fluido que é de cerca de 1:1000 a 1:10 ou ainda de cerca de 1:500 a 1:5 ou cerca de 1:100 a 1:5.

[0379] Uma dosagem típica do composto de inibição de NHE substancialmente impermeável ou substancialmente não biodisponível de modo sistêmico, quando usado sem um FAP, pode estar entre cerca de 0,2 mg por dia e cerca de 2 g por dia, ou entre cerca de 1 mg e cerca de 1 g por dia, ou entre cerca de 5 mg e cerca de 500 mg, ou entre cerca de 10 mg e cerca de 250 mg por dia, que é administrada a um indivíduo que precisa de tratamento.

[0380] A frequência de administração dos produtos terapêuticos descritos no presente documento pode variar de uma vez ao dia (QD) a duas vezes ao dia (BID) ou três vezes ao dia (TID), etc., em que a frequência exata de administração varia com, por exemplo, a condição do paciente, a dosagem, etc. Por exemplo, no caso de um regime duplo, o composto de inibição de NHE podería ser tomado uma vez ao dia, enquanto o polímero de absorção de fluido podería ser tomado a cada refeição (TID). Além disto, conforme revelado no Pedido US n² 61/584.753, depositado em 9 de janeiro de 2012, o composto de inibição de NHE é administrado duas vezes ao dia (BID), ou três vezes ao dia (TID), e em uma modalidade mais específica, o composto de inibição de NHE é administrado em uma quantidade na faixa de 2 a 200 mg por

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142/219 dose BID, ou 2 a 100 mg por dose TID. Em modalidades mais específicas, o composto de inibição de NHE é administrado em uma quantidade de cerca de 15 mg por dose, cerca de 30 mg por dose, ou cerca de 45 mg por dose e, em uma modalidade mais específica, em uma quantidade de 15 mg por dose, 30 mg por dose ou 45 mg por dose.

E. MODOS DE ADMINISTRAÇÃO [0381] Os compostos de inibição de NHE substancialmente impermeáveis ou substancialmente não biodisponíveis de modo sistêmico da presente descrição com ou sem os polímeros de absorção de fluido descritos no presente documento podem ser administrados por qualquer via adequada. O composto é administrado por via oral (por exemplo, dietária) em cápsulas, suspensões, tabletes, pílulas, drágeas, líquidos, géis, xaropes, pastas fluidas e similares. Métodos para encapsular composições (tal como em um revestimento de gelatina dura ou ciclodextrano) são conhecidos na técnica (Baker, et al., Controlled Release of Biological Active Agents, John Wiley e Sons, 1986). Os compostos podem ser administrados ao indivíduo em conjunto com um veículo farmacêutico aceitável como parte de uma composição farmacêutica. A formulação da composição farmacêutica variará de acordo com a via de administração selecionada. Os veículos farmacêuticos adequados podem conter ingredientes inertes que não interagem com o composto. Os veículos são biocompatíveis, isto é, não tóxicos, não inflamatórios, não imunogênicos e desprovidos de outras reações indesejadas no sítio de administração. Os exemplos de veículos farmaceuticamente adequados incluem, por exemplo, solução salina, géis inertes comercialmente disponíveis ou líquidos suplementados com albumina, metil celulose ou uma matriz de colágeno. Técnicas de formulação terapêutica padrão podem ser empregadas, tais como aquelas descritas em Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa, EUA.

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143/219 [0382] Em outras modalidades, os compostos de inibição de NHE3 podem ser administrados sistemicamente. Em uma modalidade, os compostos da presente invenção são administrados sistemicamente para inibir NHE-3 nos rins. Se ater-se a qualquer teoria particular, os compostos de inibição de NHE impermeáveis (por exemplo, inibidores de NHE-3, -2 e/ou -8) da presente descrição podem ser também administrados por via parenteral, por injeção ou infusão intravenosa, subcutânea ou intramuscular para inibir NHE3 nos rins. NHE3 é expresso em altos níveis na superfície apical do túbulo proximal dos rins e acopla a reabsorção de Na luminal à secreção de prótons intracelulares. Visto que NHE3 representa aproximadamente 60 a 80% de remoção de sódio nos rins, prevê-se que a inibição de NHE podería permitir a remoção de quantidades substanciais de fluido e sódio sistêmicos para impedir edema e resolver sintomas de insuficiência cardíaca congestiva. Este efeito podería ser atingido por inibição de NHE em combinação com outros diuréticos, especificamente diuréticos da alça, como furosemida, para inibir retroalimentação tubuloglomerular. Adicionalmente, visto que a reabsorção de sódio via NHE3 no túbulo proximal é responsável por uma grande proporção do requisito energético da célula do túbulo proximal, prevê-se que a inibição de NHE nos rins podería ser benéfica reduzindo-se o requisito energético e protegendo-se a célula do túbulo proximal em ambientes de disponibilidade de energia diminuída para o túbulo proximal, tais como aqueles que ocorrem como resultado de hipoxia renal, tal como em lesão por reperfusão isquêmica renal que resulta em lesão renal aguda.

[0383] As preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidas combinando-se um composto da presente descrição com um excipiente sólido, opcionalmente triturando-se uma mistura resultante e processando-se a mistura de grânulos, após adicionar auxiliares

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144/219 adequados, se desejado, para obter tabletes ou núcleos de drágea. Os excipientes adequados são, em particular, cargas, tais como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol; preparações de celulose, tais como, por exemplo, amido de mais, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacanto, metil celulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose sódica e/ou polivinilpirrolidona (PVP). Se desejado, agentes de desintegração podem ser adicionados, tal como polivinil pirrolidona reticulada, ágar ou ácido algínico ou um sal do mesmo, tal como alginato de sódio.

[0384] Os núcleos de drágeas são dotados de revestimentos adequados. Para este propósito, podem ser usadas soluções de açúcar concentradas que podem conter adicionalmente goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenoglicol e/ou dióxido de titânio, soluções de laca e solventes orgânicos adequados ou misturas de solvente. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos tabletes ou revestimentos de drágea para identificação ou para caracterizar diferentes combinações de doses de composto ativo.

[0385] As preparações farmacêuticas que podem ser utilizadas por bia oral incluem cápsulas de ajuste de encaixe fabricadas de um material adequado, tal como gelatina, assim como cápsulas moles vedadas fabricadas de um material adequado, por exemplo, gelatina, e um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas de ajuste de encaixe podem conter os ingredientes ativos em mistura por adição com carga, tal como lactose, ligantes, tais como amidos, e/ou lubrificantes, tal como talco ou estearato de magnésio, e, opcionalmente, estabilizantes. Em cápsulas moles, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, por exemplo, óleos graxos, parafina líquida ou polietileno glicóis líquidos. Adicionalmente, estabilizantes podem ser adicionados. Todas as formulações para administração oral devem estar em dosagens adequadas para tal

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145/219 administração.

[0386] Será entendido que certos compostos da descrição podem ser obtidos como estereoisômeros diferentes (por exemplo, diastereômeros e enantiômeros) ou como isótopos e que a descrição inclui todas as formas isoméricas, misturas racêmicas e isótopos dos compostos divulgados e um método para tratar um indivíduo tanto com isômeros puros quanto misturas dos mesmos, incluindo misturas racêmicas, assim como isótopos. Os estereoisômeros podem ser separados e isolados utilizando qualquer método adequado, tal como cromatografia.

F. LIBERAÇÃO RETARDADA [0387] A proteínas NHE mostra diversidade considerável em seus padrões de expressão de tecido, localização de membrana e papéis funcionais. (Consultar, por exemplo, The sodium-hydrogen exchanger From molecule To Its Role In Disease, Karmazyn, M., Avkiran, M., e Fliegel, L., eds., Kluwer Academics (2003).) [0388] Em mamíferos, nove genes NHE distintos (NHE-1 a 9) foram descritos. Destes nove, cinco (NHE-1 a 5) são principalmente ativos na membrana plasmática, enquanto NHE-6, -7 e -9 residem predominantemente dentro dos compartimentos intracelulares.

[0389] NHE-1 é expresso ubiquitosamente e é principalmente responsável pela restauração do pH intracelular de estado de equilíbrio após acidificação citosólica e para manutenção de volume celular. A conclusões recentes mostram que NHE-1 é crucial para a função e sobrevivência do órgão (por exemplo, camundongos sem NHE-1 exibem anomalias locomotoras, convulsões semelhantes a epiléticas e mortalidade considerável antes do desmame).

[0390] Em contraste com NHE-1 expresso no lado basolateral dos néfrons e células epiteliais de intestino, NHE-2 a 4 são predominantemente expressos no lado apical de epitélios dos rins e do

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146/219 trato gastrointestinal. Diversas linhas de evidência mostram que NHE-3 é o maior contribuidor de reabsorção real de Na+ e fluido a granel pelo túbulo proximal. A secreção associada de H+ por NHE-3 no lúmen dos túbulos renais é também essencial para cerca de 2/3 de reabsorção de HCO3' renal. A interrupção completa da função de NHE-3 em camundongos causa uma redução abrupta em reabsorção de HCO3', Na+ e fluido nos rins, o que é consistentemente associado a hipovolemia e acidose.

[0391] Em uma modalidade, os compostos da descrição são destinados a alvejar os antipodes de NHE apicais (por exemplo, NHE3, NHE-2 e NHE-8) sem permeabilidade substancial através da camada de células epiteliais de intestino e/ou sem atividade substancial em relação a NHEs que não residem predominantemente no trato Gl. Esta invenção fornece um método para inibir seletivamente antipodes de NHE apicais Gl e fornecer o efeito desejado de inibição de absorção de sal e fluido para corrigir a homeostase de fluido anormal que leva a estados de constipação. Devido à sua ausência de exposição sistêmica, os ditos compostos não interferem em outros papéis fisiológicos chave de NHEs destacados acima. Por exemplo, espera-se que os compostos da descrição tratem constipação em pacientes que precisa do mesmo, sem produzir efeitos sistêmicos indesejados, tal como, por exemplo, excreção de sal ou perda de bicarbonate, que levam a hiponatriemia e acidose entre outros distúrbios.

[0392] Em outra modalidade, os compostos da descrição são distribuídos ao intestino delgado com pouca ou nenhuma interação com o Gl superior, tal como o compartimento gástrico e o duodeno. O depositante concluiu que uma liberação inicial dos compostos no estômago e no duodeno pode ter um efeito desfavorável sobre a secreção gástrica e a secreção de bicarbonate (também denominada despejo de bicarbonate). Nesta modalidade, os compostos são

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147/219 projetados de modo a serem liberados em uma forma ativa após o duodeno. Isto pode ser realizado por uma abordagem de profármaco ou por sistemas de distribuição de fármaco específicos.

[0393] Conforme utilizado no presente documento, profármaco deve ser entendido como referência a uma forma modificada dos compostos detalhados no presente documento que é inativa (ou significativamente menos ativa) no Gl superior, mas, uma vez administrada, é metabolizada in vivo em um metabólito ativo após passar, por exemplo, pelo duodeno. Assim, em uma abordagem de profármaco, a atividade do composto de inibição de NHE pode ser mascarada com um grupo protetor temporário que é liberado após a passagem do composto através do compartimento gástrico desejado. Por exemplo, a acilação ou a alquilação da funcionalidade guanidinila essencial do composto de inibição de NHE podería tornar o mesmo bioquimicamente inativo; entretanto, a divagem destes grupos funcionais por amidases, esterases, fosfatases intestinais e similares, assim como enzimas presentes na flora colônica, podería liberar o composto original ativo. Os profármacos podem ser projetados para explorar a expressão e a localização relativas de tais enzimas metabólicas de fase I otimizando-se cuidadosamente a estrutura do profármaco para reconhecimento por enzimas específicas. Como um exemplo, o agente anti-inflamatório sulfasalazina é convertido em 5aminossalicilato no cólon por redução da ligação diazo por bactérias intestinais.

[0394] Em uma abordagem de distribuição de fármaco, os compostos de inibição de NHE da descrição são formulados em certas composições farmacêuticas para administração oral que liberam o produto ativo nas áreas alvejadas do Gl, isto é, jejuno, íleo ou cólon, o íleo distai e cólon ou o cólon.

[0395] Os métodos conhecidos pelo versado na técnica são

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148/219 aplicáveis. (Consultar, por exemplo, Kumar, P. e Mishra, B., Colon Targeted Drug Delivery Systems - An Overview, Curr. Drug Deliv., 2008, 5(3), 186-198; Jain, S. K. e Jain, A., Target-specific Drug Release to the Colon., Expert Opin. Drug Deliv., 2008, 5 (5), 483-498; Yang, L, Biorelevant Dissolution Testing of Colon-Specific Delivery Systems Activated by Colonic Microflora, J. Control Release, 2008, 125 (2), 7786; Siepmann, F.; Siepmann, J.; Walther, M.; MacRae, R. J.; e Bodmeier, R., Polymer Blends for Controlled Release Coatings, J. Control Release 2008, 125 (1), 1-15; Patel, M.; Shah, T.; e Amin, A., Therapeutic Opportunities in Colon-Specific Drug-Delivery Systems, Crit. Rev. Then Drug Carrier Syst., 2007, 24 (2), 147-202; Jain, A.; Gupta, Y.; Jain, S. K., Perspectives of Biodegradable Natural Polysaccharides for Site-specific Drug Delivery to the Colon., J. Pharm. Sci., 2007, 10 (1), 86-128; Van den, M. G., Colon Drug Delivery, Expert Opin. Drug Deliv., 2006, 3 (1), 111-125; Basit, A. W., Advances in Colonic Drug Delivery, Drugs 2005, 65(14), 1991-2007; Chourasia, M. K.; Jain, S. K., Polysaccharides for Colon-Targeted Drug Delivery, Drug Deliv. 2004, 11 (2), 129-148; Shareef, M. A.; Khar, R. K.; Ahuja, A.; Ahmad, F. J.; e Raghava, S., Colonic Drug Delivery: An Updated Review, AAPS Pharm. Sci. 2003, 5 (2), E17; Chourasia, Μ. K.; Jain, S. K., Pharmaceutical Approaches to Colon Targeted Drug Delivery Systems, J. Pharm. Sci. 2003, 6 (1), 33-66; e, Sinha, V. R.; Kumria, R., Colonic Drug Delivery: Prodrug Approach, Pharm. Res. 2001, 18 (5), 557-564. Tipicamente, o ingrediente farmacêutico ativo (API) está contido em um tablete / cápsula projetada para liberar o referido API como uma função do ambiente (por exemplo, pH, atividade enzimática, temperatura, etc.) ou como uma função do tempo. Um exemplo desta abordagem é Eudracol™ (Pharma Polymers Business Line of Degussa’s Specialty acrilics Business Unit), em que o tablete de núcleo contendo API forma camadas com vários revestimentos poliméricos

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149/219 com perfis de dissolução específicos. A primeira camada assegura que o tablete passe através do estômago intacto de modo que possa continuar através do intestino delgado. A mudança de um ambiente ácido no estômago para um ambiente alcalino no intestino delgado inicia a liberação da camada externa protetora. Conforme percorre através do cólon, a camada seguinte é tornada permeável pela alcalinidade e fluido intestinal. Isto permite que o fluido penetre na camada interior e libere o ingrediente ativo, que se difunde a partir do núcleo até o exterior, onde é absorvido pela parede intestinal. Outros métodos são contemplados sem que se afaste do escopo da presente descrição.

[0396] Em outro exemplo, as composições farmacêuticas da invenção podem ser utilizadas com veículos de fármaco, incluindo pectina e galactomaanana, polissacarídeos que são ambos degradáveis por enzimas bacterianas colônicas. (Consultar, por exemplo, a Patente n^Q U.S. 6.413.494, cujo conteúdo inteiro está incorporado ao presente documento a título de referência para todos os propósitos relevantes e consistentes). Embora pectina ou galactomanana, se utilizadas sozinhas como um veículo de fármaco, sejam facilmente dissolvidas em fluido gástrico simulado e fluido intestinal simulado, uma mistura destes dois polissacarídeos preparada a um pH de cerca de 7 ou acima produz um gel forte, elástico e insolúvel que não é dissolvido ou desintegrado nos fluidos gástricos e intestinais simulados, protegendo, assim, fármacos revestidos com a mistura contra liberação no trato Gl superior. Quando a mistura de pectina e galactomanana chega ao cólon, a mesma é rapidamente degradada pela ação sinérgica de enzimas bacterianas colônicas. Em ainda outro aspecto, as composições da invenção podem ser utilizadas com a matriz farmacêutica de um complexo de gelatina e um polissacarídeo aniônico (por exemplo, pectinato, pectato, alginato, sulfato de condroitina, ácido poligalacturônico, goma tragacanto, goma arábica e uma mistura dos

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150/219 mesmos), que é degradável por enzimas colônicas (Patente U.S. n² 6.319.518).

[0397] Em ainda outras modalidades, os polímeros de absorção de fluido que são administrados em conformidade com os métodos de tratamento da presente descrição são formulados para fornecer propriedades organolépticas aceitáveis/agradáveis, tal como sensação bucal, gosto e/ou para evitar expansão/gelificação prematura na boca e no esôfago e provocam asfixia ou obstrução. A formulação pode ser projetada de tal forma que assegure a hidratação e expansão completas do FAP no trato Gl e evitar a formação de massas informes. As dosagens orais para o FAP podem tomar várias formas, incluindo, por exemplo, pó, granulados, tabletes, pastilha, bolacha e similares, ou são distribuídas ao intestino delgado com pouca ou nenhuma interação com o Gl superior, tal como o compartimento gástrico e o duodeno.

[0398] As abordagens ou métodos descritos acima são apenas alguns dos muitos métodos relatados para distribuir seletivamente um produto ativo na parte inferior do intestino em portanto, não devem ser vistas como restrição ou limitação ao escopo da descrição.

IV. PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS [0399] Os Esquemas de Reação I a IV a seguir ilustram métodos para fabricar compostos desta invenção, isto é, compostos da Fórmula (I). Entende-se que um versado na técnica pode ser capaz de fabricar estes compostos por métodos similares ou por combinação de outros métodos conhecidos por um versado na técnica. Entende-se também que um versado na técnica podería ser capaz de fabricar, de uma maneira similar conforme descrito abaixo, outros compostos da Fórmula (I) não especificamente ilustrados abaixo utilizando os componentes de partida adequados e modificando os parâmetros da síntese conforme necessário. Os compostos descritos no presente documento podem ser fabricados de materiais de partida comercialmente disponíveis ou

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151/219 sintetizados utilizando processos orgânicos, inorgânicos e/ou enzimáticos conhecidos. Em geral, os componentes de partida podem ser obtidos a partir de fontes, tal como Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI e Fluorochem USA, etc., ou sintetizados de acordo com fontes conhecidas por aqueles versados na técnica (consultar, por exemplo, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5- edição (Wiley, dezembro de 2000)) ou preparados conforme descrito nesta invenção. ESQUEMA DE REAÇÃO GERAL I &

a a

W

[0400] Referindo-se ao Esquema de Reação Geral I, um benzaldeído apropriado A e amina primária podem ser comercialmente obtidos ou sintetizado de acordo com métodos conhecidos na técnica e convertidos na benzilamina B através de aminação redutora com reagentes, tais como boroidreto de sódio, triacetoxiboroidreto de sódio ou cianoboroidreto de sódio. A bromação da cetona C (obtida

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152/219 comercialmente ou através de métodos conhecidos na técnica) por meio de bromo em ácido acético fornece bromocetona D que é, então, deslocada com benzilamina B para fornecer aminocetona E. A cetona é prontamente reduzida a F com boroidreto de sódio e ciclização à tetrahidroisoquinolina (THIQ) G sob condições ácidas, tais como ácido sulfúrico em metilenocloreto. Este material racêmico G é cristalizado à pureza enantiomérica por meio da recristalização da mistura de sal diaestereomérico com derivados de ácido tartárico ou outros ácidos de enantiômero único, fornecendo o produto quiral Η. O brometo na posição C8 da THIQ é convertido no ciano (CN) através da reação com reagentes de cianação, tais como cianeto de zinco, na presença de um catalisador de metal, tal como Pd(PPh3)4, gerando o produto J. Outros substituintes incluindo grupos metila e alquila, metoxila e similares são similarmente incorporados através do acoplamento mediado por metal ao reagente correspondente incluindo ácidos borônicos e metanol. A anilina é convertida no cloreto de sulfonila L por meio da diazotização na presença de dióxido de enxofre, um catalisador de cobre e cloreto de hidrogênio. Um ligante de diamina, tal como M, é, então, reagido com os dois equivalentes do cloreto de sulfonila L na presença de uma base, tal como trietilamina, piridina, carbonato de sódio ou potássio ou similares, gerando os compostos de estrutura (I).

ESQUEMA DE REAÇÃO GERAL II

[0401] Alternativamente, esta sequência pode ser realizada usando

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153/219 a variante de metóxi no lugar do substituinte de nitro. O composto A com o substituinte de metóxi é preparado através de procedimentos análogos conforme descrito no Esquema de Reação Geral I. Subsequentemente, este material pode ser cristalizado à pureza enantiomérica por meio de recristalização da mistura de sal diaestereomérico com derivados de ácido tartárico ou outros ácidos de enantiômero único, fornecendo o produto quiral B. O brometo na posição C8 da THIQ é convertido no ciano (CN) através da reação com reagentes de cianação, tais como cianeto de zinco, na presença de um catalisador de metal, tal como Pd(PPh3)4, gerando o produto C. Outros substituintes incluindo grupos metila e alquila, metoxila e similares são similarmente incorporados através do acoplamento mediado por metal ao reagente correspondente incluindo ácidos borônicos e metanol. O metóxi é convertido no fenol D por meio de reagentes de ácido de Lewis, tais como BBrs, AlCh, etc. ou com ácidos incluindo HBr e HCI ou similares. A conversão no triflato reativo E é facilitada pela reação com reagentes que incluem anidrido sulfônico de trifluorometano ou Λ/,Λ/bis(trifluorometilsulfonil)anilina na presença de uma base incluindo aminas terciárias ou heterocíclicas, tais como trietilamina, piridina, 2,6lutidina ou similares, carbonato de potássio ou hidreto de sódio. A reação com benzilmercaptano na presença de uma base de amina terciária, tal como di-isopropiletilamina ou trietilamina e um catalisador incluindo Pd2(dba)s com um ligante, tal como Xantphos, a uma temperatura elevada rende 0 tioéter F. Cloreto de sulfonila G é sintetizado pela cloração oxidante de tioéter INT-S8 com Λ/clorossuccinimida (NCS) em ácido acético/água ou gás cloro. Estes reagentes podem, então, ser elaborados a compostos de estrutura (I) por meio de métodos descritos no Esquema de Reação Geral I.

[0402] Em relação os Esquemas de Reação Gerais I e II, reagentes de ativação de carboxilato típicos incluem DCC, EDCI, HATU, cloreto

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154/219 de oxalila, cloreto de tionila e similares. As bases típicas incluem TEA, DIEA, piridina, K2CO3, NaH e similares. Os catalisadores de acilação típicos incluem HOBt, HOAt, 4-dimetilaminopiridina e similares. Os catalisadores típicos para hidrogenação incluem paládio em carbono, ródio em carbono, platina em carbono, níquel de Raney e similares.

[0403] Um versado na técnica reconhecerá que variações na ordem das etapas e reagentes discutidos em referência aos Esquemas de Reação são possíveis. As metodologias para preparação de compostos da Fórmula (I) são descritas em mais detalhes nos esquemas exemplificativos não limitantes a seguir.

[0404] Será também percebido por aqueles versados na técnica que, no processo descrito no presente documento, os grupos funcionais de compostos intermediários podem precisar ser protegidos por grupos protetores adequados. Tais grupos funcionais incluem hidróxi, amino, mercapto e ácido carboxílico. Os grupos protetores adequados para hidróxi incluem trialquilsilila ou diarilalquilsilila (por exemplo, tbutildimetilsilila, Fbutildifenilsilila ou trimetilsilila), tetraidropiranila, benzila e similares. Os grupos protetores adequados para amino, amidino e guanidino incluem Fbutoxicarbonila, benziloxicarbonila, trifluoroacetila e similares. Os grupos protetores adequados para ácido carboxílico incluem alquil, aril ou arilalquil ésteres. Os grupos protetores podem ser adicionados ou removidos em conformidade com técnicas padrão, que são conhecidas pelo versado na técnica e conforme descrito no presente documento. O uso de grupos protetores é descrito em detalhes em Green, T.W. e P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3- edição, Wiley. Conforme um versado na técnica perceberá, 0 grupo protetor pode ser também uma resina polimérica, tal como uma resina de Wang, resina de Rink ou uma resina de 2-clorotritil-cloreto.

[0405] Será também percebido por aqueles versados na técnica

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155/219 que, embora tais derivados protetores de compostos desta invenção possam não possuir atividade farmacológica como tais, os mesmos podem ser administrados a um mamífero e, posteriormente, metabolizados no corpo para formar os compostos da invenção que são farmacologicamente ativos. Tais derivados pode ser, portanto, descritos como profármacos. Todos os profármacos de compostos desta invenção estão incluídos dentro do escopo da invenção.

[0406] Os exemplos não limitantes a seguir são fornecidos para ilustrar adicionalmente a presente descrição.

EXEMPLOS

ESQUEMA GERAL PARA A SÍNTESE DE HALOACETOFENONAS:

[0407] Etapa A: Ácidos carboxílicos A são convertidos nas amidas de Weinreb B através da adição de Λ/,Ο-dimetil-hidroxilamina à forma ativada de A, mediado pela formação de cloro de ácido com cloreto de oxalila ou cloreto de tionila ou através de reagentes de acoplamento, tal como EDC, GDI, DCC, HATU e similares.

[0408] Etapa B: A adição de nucleófilos, tais como reagentes de organomagnésio, às amidas B rende as acetofenonas C.

[0409] Etapa C: A brominação (ou cloração) de acetofenonas B com reagentes, tais com bromo, A/-bromossuccinimida (NBS) ou Λ/clorossuccimida (NCS), fornece a haloacetofenona desejada INT-KB.

[0410] Esta via pode ser usada para análogos de metóxi e nitro. Os derivados preparados através desta via incluem:

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OMe OMe OMe OMe

INT-KB1 INT-KB2 INT-KB3 INT-KB4

OMe OMe OMe OMe

INT-KB5 INT-KB6 INT-KB7 INT-KB8

ESQUEMA GERAL PARA A SÍNTESE DE CLORETOS DE SULFONILA SUBSTITUÍDOS:

[0411] Etapa A: Um benzaldeído apropriado em que X = I, Br ou Cl e amina primária podem ser comercialmente obtidos ou sintetizado de acordo com métodos conhecidos na técnica e convertidos na benzilamina INT-S1 através de aminação redutora com reagentes, tais como boroidreto de sódio, triacetoxiboroidreto de sódio ou cianoboroidreto de sódio.

[0412] Etapa B: A cetobenzilamina INT-S2 é obtida através da alquilação de benzilamina INT-S1 com cetobrometo INT-KB na presença de uma base, tal como qualquer trialquilamina (por exemplo,

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157/219 trietilamina, di-isopropiletilamina), carbonato de potássio ou sódio, hidreto de sódio ou similares.

[0413] Etapa C: A cetona de INT-S2 é prontamente reduzida na presença de um agente redutor, tal como boroidreto de sódio, triacetoxiboroidreto de sódio ou cianoboroidreto de sódio, para fornecer o benzilálcool INT-S3.

[0414] Etapa D: A alquilação Friedel-Crafts intramolecular de INTS3 é facilitada na presença de ácido, tal como ácido sulfúrico ou um Ácido de Lewis, tal como cloreto de alumínio, fornecendo tetrahidroisoquinolina INT-S4.

[0415] Etapa E: O brometo na posição C8 da THIQ INT-S4 é convertido no ciano (CN) através da reação com reagentes de cianação, tais como cianeto de zinco, na presença de um catalisador de metal, tal como Pd(PPh3)4, gerando o produto INT-S5. Outros substituintes incluindo grupos metila e alquila, metoxila e similares são similarmente incorporados através do acoplamento mediado por metal ao reagente correspondente incluindo ácidos borônicos e metanol.

[0416] Etapa F: A porção química metóxi de INT-S5 é convertida no fenol livre através do tratamento com tribrometo de boro, iodeto de sódio/cloreto de alumínio ou outras condições similares, fornecendo o fenol INT-S6.

[0417] Etapa G: Triflato INT-S7 é gerado começando com fenol INTS6 através do tratamento com reagentes, tais como anidrido tríflico ou A/,A/-bis(trifluorometilsulfonil)anilina na presença de uma base incluindo aminas terciárias ou heterocíclicas, tais como trietilamina, piridina, 2,6lutidina ou similares, carbonato de potássio ou hidreto de sódio.

[0418] Etapa H: Triflato INT-S7 é convertido no tioéter INT-S8 através do tratamento com benzilmercaptano e uma base de amina terciária, tal como di-isopropiletilamina ou trietilamina, na presença de uma fonte de paládio, tal como Pd2(dba)s, com um ligante, tal como

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Xantphos, a uma temperatura elevada.

[0419] Etapa I: Cloreto de sulfonila INT-S9 é sintetizado pela cloração oxidante de tioéter INT-S8 com A/-clorossuccinimida (NCS) em ácido acético/água ou gás cloro.

[0420] Os cloretos de sulfonila fornecidos através desta via incluem:

INT-S9I INT-S9J INT-S9K INT-S9L

ESQUEMA REPRESENTATIVO PARA A SÍNTESE DE DÍMEROS DE

AMINA DE LIGANTE:

Etapa A Etapas

Etapa E

Eiaps

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159/219 [0421] Etapa A: A um frasco de fundo redondo de 250 ml, foram colocados 2-(2-cloroetóxi)etan-1-ol (7,8 g, 62,62 mmol, 1 equivalente) e água (300 ml). Isto foi seguido pela adição de azida de sódio (7,7 g, 118,4 mmol, 2 equivalentes) em água (40 ml) por gotejamento com agitação. A solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 80Ό. A mistura de reação foi resfriada a 0 Ό com um ban ho de água/gelo e extraída com 3 x 500 ml de CH2CI2. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo, fornecendo 10 g (produto bruto) de 2-(2-azidoetóxi)etan-1-ol (INT-Y1) como um óleo incolor.

[0422] Etapa B: A um frasco de fundo redondo de 500 ml, foram adicionados azidoálcool INT-Y1 (10 g de produto bruto da Etapa A, 62,6 mmol teóricos, 1 equivalente), diclorometano (300 ml), cloreto de 4metilbenzeno-1-sulfonila (18 g, 94,42 mmol, 1,3 equivalente) e trietilamina (10 ml, 1,15 equivalente). A solução resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A reação foi, então, bruscamente arrefecida pela adição de 50 ml de água e extraída com 3 x 300 ml de diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica-gel com éter de petróleo/acetato de etila (1:3), fornecendo 15 g (69%) de 1-[[2-(2azidoetóxi)etóxi]sulfonil]-4-metilbenzeno (INT-Y2) como um óleo incolor. [0423] Etapa C: A um frasco de fundo redondo de 500 ml, foram adicionados A/-[(3fl)-pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila (10 g, 53,7 mmol, 1 equivalente), 1-[[2-(2-azidoetóxi)etóxi]sulfonil]-4-metilbenzeno (16,85 g, 59,1 mmol, 1,1 equivalente), CH3CN (100 ml) e carbonato de potássio (22,26 g, 161 mmol, 3 equivalentes). A solução resultante foi agitada de um dia para 0 outro a 60 Ό. Os sólidos foram removidos por filtração, e a mistura resultante foi concentrada sob vácuo fornecendo 13 g (81%) de A/-[(3fl)-1-[2-(2-azidoetóxi)etil]pirrolidin-3-il]carbamato de

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160/219 terc-butila (INT-RL1) como um óleo amarelo.

[0424] Etapa D: A um frasco de fundo redondo de 250 ml purgado, foram adicionados etanol (100 ml), Raney Ni (10 g), azida INT-RL1 (6 g, 20 mmol, 1 equivalente) e NH4OH (10 ml). Ao anterior, H2(g) foi introduzido seguido por um ciclo de purga/preenchimento, deixando a pasta fluida sob uma atmosfera de H2(g). A pasta fluida resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração e a mistura resultante concentrada sob vácuo fornecendo 4,8 g (88%) de A/-[(3R)-1-[2-(2-aminoetóxi)etil]pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila (INT-RL2) como um óleo amarelo.

[0425] Etapa E: A um frasco de fundo redondo de 500 ml purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram adicionados amina INT-RL2 (10 g, 36,6 mmol, 1 equivalente), DMF (250 ml) e 1,4di-isocianatobutano (2,6 ml, 0,45 equivalente). A solução resultante foi agitada por 2 h a 60 Ό. A pasta fluida resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado a uma coluna de sílica-gel com CH₃CN:H₂O (35:65) fornecendo 9,0 g de A/-[(3F?)-1-[2-(2-[[(4-[[(2-[2[(3F?)-3-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]pirrolidin-1il]etóxi]etil)carbamoil]amino]butil)carbamoil]amino]etóxi)etil]pirrolidin-3il]carbamato de terc-butila (INT-RL3) como um sólido branco.

[0426] Etapa F: Cloridrato de 3-(2-[2-[(3F?)-3-Aminopirrolidin-1il]etóxi]etil)-1-(4-[[(2-[2-[(3F?)-3-aminopirrolidin-1-il]etóxi]etil)carbamoil] amino]butil)ureia. A um frasco de fundo redondo de 250 ml, foram adicionados Boc-diamina INT-RL3 (3,0 g, 4,37 mmol, 1 equivalente), CH2CI2 (15 ml), CH3CN (15 ml) e cloreto de hidrogênio (4 M(_aquoso), 15 ml). A solução resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 2,2099 g (91%) do composto do título como um óleo marrom. MS (m/z): 487 [M+H]⁺. RMN de ¹H (Metanol-c/4, 300 MHz) δ 4,29 - 4,12 (m, 3H), 4,01 3,73 (m, 7H), 3,75 - 3,48 (m, 10H), 3,40 (t, J= 4,9 Hz, 6H), 3,19 (d, J =

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5,8 Hz, 4H), 2,70 (tt, J = 24,7, 11,1 Hz, 2H), 2,30 (qd, J = 8,0, 3,7 Hz, 2H), 1,60 - 1,49 (m, 4H).

INT-SL4 [0427] Através das Etapas A a F, 2,2449 g (92%) de cloridrato de

3-(2-[2-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-il]etóxi]etil)-1-(4-[[(2-[2-[(3S)-3aminopirrolidin-1 -il]etóxi]etil)carbamoil]amino]butil)ureia (INT-SL4) foram preparados como um sólido marrom. MS (m/z): 487 [M+1]⁺. RMN de ¹H (Metanol-c/4, 300 MHz) δ 4,26 (s, 2H), 4,18 (s, 1H), 3,98 (d, J =

12,5 Hz, 2H), 3,83 (t, J= 4,5 Hz, 5H), 3,77 - 3,50 (m, 10H), 3,41 (t, J = 5,2 Hz, 5H), 3,26 - 3,16 (m, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,31 (ddd, J= 13,8, 8,4, 5,0 Hz, 2H), 1,62- 1,51 (m, 4H).

[0428] Similarmente, as Etapas A a F começando com 1-Boc-4aminopiperidina fornecem o ligante INT-PL1.

^h2ⁿ INT-PL1

ESQUEMA REPRESENTATIVO PARA A SÍNTESE DE DIAMINAS À BASE DE ETILENOGLICOL:

NH, ^WaA - .NHBoc ^WaS

H.>N' - 0' - ---------------------------* H-rj Ü ------------------------------------*

[0429] Etapa A: A diamina 2,2'-(etilenodióxi)bis(etilamina) é monoprotegido com um grupo, tal como terc-butiloxicarbamato (Boc) através da reação com o anidrido e uma amina adequada, tal como

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162/219 trietilamina ou piridina, fornecendo ο ΙΝΤ-Α1 desejado.

[0430] Etapa B: INT-A1 monoprotegido é reagido com uma quantidade limitante (0,4 a 0,45 equivalente) de 1,4-di-isocianatobutano na presença de base (se necessário, em casos de baixa reatividade ou sais de amina) para render o dímero INT-A2.

[0431] Etapa C: A remoção do grupo protetor Boc é facilitada por ácido trifluoroacético ou outro ácido prótico, tal como cloreto de hidrogênio ou ácido sulfúrico. O produto final diamina INT-A3 pode ser isolado como o sal ou neutralizado para fornecer a base livre.

ESQUEMA GERAL PARA A SÍNTESE DE PRODUTOS DE DÍMERO DE THIQ:

SS'iT-SISs

[0432] Um cloreto de sulfonila INT-S9 e uma quantidade subestequiométrica (0,4 a 0,45 equivalente) de um ligante de diamina são reagidos em conjunto na presença de uma base, tal como trimetilamina, piridina ou similares para fornecer os compostos de estrutura (I).

[0433] Os exemplos a seguir são preparados a partir dos cloretos de sulfonila INT-S9 e da diamina ligante apropriada INT-RL4, INT-SL4, INT-PL1 ou INT-A3.

EXEMPLO 1: N,N'-(10,17-DIOXO-3,6,21,24-TETRAOXA-9,11,16,18TETRA-AZA-HEXACOSANO-1,26-DI-IL)BIS[3-(6-CLORO-2,8DIMETIL-1,2,3,4-TETRA-HIDROISOQUINOLIN-4IL)BENZENOSSULFON AMIDA];

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Ck

EXEMPLO 2: N,N'-(10,17-DIOXO-3,6,21,24-TETRAOXA-9,11,16,18TETRA-AZA-HEXACOSANO-1,26-DI-IL)BIS[3-(6-CLORO-8-CIANO2-METIL-1,2,3,4-TETRA-HIDROISOQUINOLIN-4IL)BENZENOSSULFON AMIDA];

EXEMPLO 3: N,N'-(10,17-DIOXO-3,6,21,24-TETRAOXA-9,11,16,18TETRA-AZA-HEXACOSANO-1,26-DI-IL)BIS[3-(6,8-DICLORO-2METIL-1,2,3,4-TETRA-HIDROISOQUINOLIN-4-IL)-4METILBENZENOSSULFON AMIDA];

EXEMPLO 4: N,N'-(10,17-DIOXO-3,6,21,24-TETRAOXA-9,11,16,18TETRA-AZA-HEXACOSANO-1,26-DI-IL)BIS[3-(6-CLORO-2,8DIMETIL-1,2,3,4-TETRA-HIDROISOQUINOLIN-4-IL)-4METILBENZENOSSULFONAMIDA].

EXEMPLO 5: N,N'-(10,17-DIOXO-3,6,21,24-TETRAOXA-9,11,16,18TETRA-AZA-HEXACOSANO-1,26-DI-IL)BIS[3-(6-CLORO-8-CIANO2-METIL-1,2,3,4-TETRA-HIDROISOQUINOLIN-4-IL)-4METILBENZENOSSULFONAMIDA].

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EXEMPLO 6: N,N'-(10,17-DIOXO-3,6,21,24-TETRAOXA-9,11,16,18TETRA-AZA-HEXACOSANO-1,26-DI-IL)BIS[5-(6,8-DICLORO-2METIL-1,2,3,4-TETRA-HIDROISOQUINOLIN-4-IL)-2METILBENZENOSSULFON AMIDA];

EXEMPLO 7: N,N'-(10,17-DIOXO-3,6,21,24-TETRAOXA-9,11,16,18TETRA-AZA-HEXACOSANO-1,26-DI-IL)BIS[5-(6-CLORO-2,8DIMETIL-1,2,3,4-TETRA-HIDROISOQUINOLIN-4-IL)-2METILBENZENOSSULFONAMIDA].

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Etapa D

[0434] Etapa A: Em um frasco de fundo redondo de 1000 ml purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados ácido 3-metoxi-4-metilbenzoico (20 g, 120,36 mmol, 1 equivalente), A/,A/-dimetilformamida (200 ml), cloridrato de Λ/,Ο-dimetilhidroxilamina (17,6 g, 180,43 mmol, 1,50 equivalente), iPrzEtN (100 ml, 5,00 equivalentes) seguido pela adição de HATU (34,3 g, 90,21 mmol,

1,50 equivalente) em diversas bateladas. A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A solução resultante foi extraída com 3 x 200 ml de acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas, lavadas com 5 x 200 ml de salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O sólido foi seco em um forno sob pressão reduzida. O resíduo foi aplicado uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/hexano 1:1 para fornecer 24 g (95%) de A/,3-dimetoxi

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A/,4-dimetilbenzamida como um líquido incolor.

[0435] Etapa B: Em um frasco de fundo redondo de 500 ml purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados A/,3-dimetoxi-A/,4-dimetilbenzamida (24 g, 114,70 mmol, 1,00 equivalente), THF (240 ml) seguido por CHaMgBr (3 M em THF, 95 ml,

2,50 equivalentes) por gotejamento com agitação a 0 Ό em 1 h. A solução resultante foi agitada por 1 h a 0 Ό em um banho de gelo/sal. A reação foi bruscamente arrefecida pela adição de NH4CI e extraída com 3 x 200 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com 1 x 200 ml de salmoura, secas com NazSCU, filtradas e concentradas. O sólido foi seco em um forno sob pressão reduzida. O resíduo foi aplicado a uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/hexano (1/10) para fornecer 18,55 g (98%) de 1-(3-metoxi-4metilfenil)etan-1-ona como um líquido incolor.

[0436] Etapa C: Em um frasco de fundo redondo de 1000 ml purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados 1-(3-metoxi-4-metilfenil)etan-1-ona (18,55 g, 112,97 mmol, 1,00 equivalente), diclorometano (200 ml), metanol (200 ml) e tribrometo de trimetilfenilamônio (44,6 g, 1,05 equivalente). A solução resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A reação foi bruscamente arrefecida pela adição de água e extraída com 3 x 500 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com 1 x 200 ml de salmoura, secas com NazSCU, filtradas e concentradas. O sólido foi seco em um forno sob pressão reduzida. O resíduo foi aplicado a uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/hexano (1/9) para fornecer 27,46 g (100%) de 2-bromo-1-(3-metoxi-4-metilfenil)etan-1-ona como um sólido branco.

[0437] Etapa D: Em um frasco de fundo redondo de 1000 ml purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados 2-bromo-1-(3-metoxi-4-metilfenil)etan-1-ona (27,46 g, 112,96

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167/219 mmol, 1,00 equivalente), CH3CN (300 ml), [(2-bromo-4clorofenil)metil](metil)amina (26,75 g, 114,06 mmol, 1,01 equivalente) e carbonato de potássio (39 g, 282,18 mmol, 2,50 equivalentes). A solução resultante foi agitada de um dia para 0 outro a 40 O em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo, e 0 resíduo foi aplicado a uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/hexano (1/4). Isto resultou em 39 g (87%) de 2-[[(2-bromo-4clorofenil)metil](metil)amino]-1 -(3-metoxi-4-metilfenil)etan-1 -ona como um sólido branco.

[0438] Etapa E: Em um frasco de fundo redondo de 1 I purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados 2[[(2-bromo-4-clorofenil)metil](metil)amino]-1-(3-metoxi-4-metilfenil)etan-

1-ona (39 g, 98,31 mmol, 1,00 equivalente) e etanol (400 ml) seguido por NaBHL (3,7 g, 97,81 mmol, 1,00 equivalente) em diversas bateladas a 0 Ό ao longo de 35 min. A solução resultante foi agitada por 2 h a 25 Ό em um banho de óleo. A reação foi bruscamente arrefecida pela adição de água à pasta fluida concentrada sob vácuo. A pasta fluida resultante foi extraída com 3 x 200 ml de acetato de etila, e as camadas orgânicas foram combinadas, secas com NazSCU, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado a uma coluna de sílicagel com acetato de etila/hexano (1/2) para fornecer 32 g (82%) de 2-[[(2bromo-4-clorofenil)metil](metil)amino]-1-(3-metoxi-4-metilfenil)etan-1-ol como um sólido branco.

[0439] Etapa F: Em um frasco de fundo redondo de 250 ml purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados 2[[(2-bromo-4-clorofenil)metil](metil)amino]-1-(3-metoxi-4-metilfenil)etan-

1-ol (12 g, 30,10 mmol, 1,00 equivalente) e CICH2CH2CI (DCE, 250 ml) seguido por AICI3 (20 g, 5,00 equivalentes) à temperatura ambiente. Após 30 min à temperatura ambiente, a solução resultante foi diluída com CH2CI2, e 0 pH da solução ajustado a 9 a 10 com carbonato de

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168/219 potássio. A solução resultante foi extraída com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas, secas com NazSCXt, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado a uma coluna de sílicagel com acetato de etila/hexano (1/10) para fornecer 10 g (87%) de 8bromo-6-cloro-4-(3-metoxi-4-metilfenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina como um óleo amarelo.

[0440] Etapa G: Em um frasco de fundo redondo de 25 ml purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados 5(8-bromo-6-cloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il)-2-metilfenol (700 mg, 1,91 mmol, 1,00 equivalente), tetra-hidrofurano (8 ml), K3PO4 (1,56 g, 7,35 mmol, 4,00 equivalentes), CH3B(OH)2 (166 mg, 1,50 equivalente), PPhs (96,3 mg, 0,37 mmol, 0,20 equivalente) e Pd(OAc)2 (41,37 mg, 0,18 mmol, 0,10 equivalente). A solução resultante foi agitada de um dia para 0 outro a 80 Ό em um banho de óleo. A pasta fluida foi extraída com acetato de etila, e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O sólido foi seco em um forno sob pressão reduzida. O resíduo foi aplicado a uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/hexano (1/1) para fornecer 520 mg (90%) de 5-(6-cloro-2,8dimetil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il)-2-metilfenol como um sólido branco.

[0441 ] Etapa H: Em um frasco de fundo redondo de 100 ml purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados 6cloro-4-(3-metoxi-4-metilfenil)-2,8-dimetil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (2,6 g, 8,23 mmol, 1,00 equivalente), tolueno (26 ml) e AICI3 (3,3 g). A solução resultante foi agitada por 6 h a 100 Ό em um banho de óleo. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente com um banho de água, diluída com 100 ml de CH2CI2 e bruscamente arrefecida pela adição de 200 ml de carbonato de potássio saturado. A pasta fluida resultante foi extraída com 3 x 200 ml de acetato de etila, e as camadas

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169/219 orgânicas combinadas, secas com NazSCU, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado a uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:1) para fornecer 2,2 g (89%) de 5-(6-cloro-2,8dimetil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il)-2-metilfenol como um sólido marrom.

[0442] Etapa I: Em um frasco de fundo redondo de 100 ml purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados 5(6-cloro-2,8-dimetil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il)-2-metilfenol (740 mg, 2,45 mmol, 1,00 equivalente), diclorometano (25 ml), trietilamina (1,02 ml, 3,00 equivalentes), 4-dimetilaminopiridina (30 mg, 0,25 mmol, 0,10 equivalente) e 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N(trifluorometano)sulfonilmetanossulfonamida (1,75 g, 4,90 mmol, 2,00 equivalentes). A solução resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo, e o resíduo aplicado a uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/2) para fornecer 1,06 g (100%) de trifluorometanossulfonato 5-(6cloro-2,8-dimetil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il)-2-metilfenila como um óleo amarelo.

[0443] Etapa J: Em um frasco de fundo redondo de 50 ml purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados sulfonato de 5-(6-cloro-2,8-dimetil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il)-2metilfenil trifluorometano (1,06 g, 2,44 mmol, 1,00 equivalente), BnSH (0,57 ml, 2,00 equivalentes), di-isopropiletilamina (0,8 ml, 2,00 equivalentes), dioxano (10 ml), Xantphos (170 mg, 0,29 mmol, 0,06 equivalente) e Pd2(dba)3*CHCl3 (152 mg, 0,06 equivalente). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 100 Ό em um banho de óleo. A mistura de reação foi resfriada e extraída com 3 x 100 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com 1x100 ml de salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado a uma coluna de sílica-gel com acetato de

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170/219 etila/éter de petróleo (1/5) para fornecer 0,31 g (31%) de 4-[3(benzilsulfanil)-4-metilfenil]-6-cloro-2,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina como um óleo amarelo.

[0444] Etapa K: Em um frasco de fundo redondo de 8 ml purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados 4-[3(benzilsulfanil)-4-metilfenil]-6-cloro-2,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (310 mg, 0,76 mmol, 1,00 equivalente), AcOH (1,55 ml) e água (0,041 ml) seguido por NCS (304 mg, 2,28 mmol, 3,00 equivalentes) em diversas bateladas. A solução resultante foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. A pasta fluida foi diluída com 100 ml de acetato de etila e lavada com 3 x 100 ml de H2O frio e 3 x 100 ml de salmoura fria. A mistura foi seca com NazSCU, filtrada e concentrada sob vácuo. Isto resultou em 384 mg (crus) de cloreto de 5-(6-cloro-2,8dimetil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il)-2-metilbenzeno-1-sulfonila como um óleo amarelo.

[0445] Etapa L: Em um frasco de fundo redondo de 8 ml purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados 3-[2[2-(2-aminoetóxi)etóxi]etil]-1-[4-[([2-[2-(2aminoetóxi)etóxi]etil]carbamoil) amino]butil]ureia (114 mg, 0,26 mmol, 1,00 equivalente), diclorometano (1,5 ml), trietilamina (49 mg, 0,48 mmol, 1,87 equivalente) e uma solução de cloreto de 5-(6-cloro-2,8dimetil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il)-2-metilbenzeno-1-sulfonila (200 mg, 0,52 mmol, 2,00 equivalentes) em diclorometano (1,5 ml). A solução resultante foi agitada de um dia para 0 outro à temperatura ambiente. A pasta fluida de reação foi concentrada sob vácuo. O produto cru foi purificado por HPLC prep, com as seguintes condições: Coluna, Coluna XBridge Shield RP18 OBD, 5 um,19*150 mm; fase móvel, água (0,05% de NH3H2O) e CH3CN (48,0% de CH3CN até 65,0% em 10 min); Detector, UV 254 nm. Isto resultou em 51 mg (17%) do composto do título (Exemplo 7) como um sólido branco. LC-MS (ES,

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171/219 m/z) [M+1]: 1132. RMN de ¹H (300 MHz, Metanol-c/4) δ 7,66 (s, 2H), 7,30 (d, J= 1,2 Hz, 4H), 7,03 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 6,58 (d, J= 1,5 Hz, 2H), 4,30 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,71 (d, J= 15,7 Hz, 2H), 3,55 - 3,31 (m, 19H), 3,24 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 3,03 (dt, J = 18,6, 5,3 Hz, 11H), 2,59 (s, 8H), 2,44 (s, 6H), 2,23 (s, 6H), 1,49 - 1,39 (m, 4H).

EXEMPLO 8: N,N'-(10,17-DIOXO-3,6,21,24-TETRAOXA-9,11,16,18TETRA-AZA-HEXACOSANO-1,26-DI-IL)BIS(5-(6-CLORO-8-CIANO-

2-METIL-1,2,3,4-TETRA-HIDROISOQUINOLIN-4-IL)-2METILBENZENOSSULFONAMIDA).

[0446] O composto do título foi preparado através da mesma via que o Exemplo 7 com a exceção do procedimento de cianação abaixo substituindo as condições de metilação (Suzuki). Procedimento de cianação: Em um frasco de fundo redondo de 50 ml purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados 5-(8-bromo6-cloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il)-2-metilfenol (700 mg, 1,91 mmol, 1,00 equivalente), NMP (7 ml), Zn(CN)2 (110 mg, 0,50 equivalente) e Pd(PPh3)4 (450 mg, 0,39 mmol, 0,20 equivalente). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 100 Ό em um banho de óleo. A pasta fluida foi extraída com 3 x 100 ml de acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas, lavadas com 3 x 100 ml de salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado a uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/1) para fornecer 400 mg (67%) de 6-cloro-4-(3-hidróxi-4metilfenil)-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-8-carbonitrila como um óleo amarelo.

[0447] LCMS (ES, m/z) [M+1]: 1155. RMN de ¹H (300 MHz, DMSOc/6) δ 7,91 (d, J= 2,2 Hz, 2H), 7,75 (d, J= 5,9 Hz, 2H), 7,65 (s, 2H), 7,39

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- 7,26 (m, 4H), 7,20 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 5,89 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 5,76 (t, J =5,8 Hz, 2H), 4,37 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,83 (d, J = 16,1 Hz, 2H), 3,64 (d, J = 16,2 Hz, 2H), 3,45 - 3,30 (m, 8H), 3,29 (d, J = 6,2 Hz, 4H), 3,10 (q, J =5,8 Hz, 4H), 2,98 - 2,81 (m, 11H), 2,64 (dd, J= 11,7, 5,9 Hz, 2H), 2,52 (s, 6H), 2,37 (s, 5H), 2,07 (s, 3H), 1,35 - 1,20 (m, 4H).

EXEMPLO 9: N,N'-(10,17-DIOXO-3,6,21,24-TETRAOXA-9,11,16,18TETRA-AZA-HEXACOSANO-1,26-DI-IL)BIS[3-(6,8-DICLORO-2METIL-1,2,3,4-TETRA-HIDROISOQUINOLIN-4-IL)-4FLUOROBENZENOSSULFONAMIDA].

EXEMPLO 10: N,N'-(10,17-DIOXO-3,6,21,24-TETRAOXA-9,11,16,18TETRA-AZA-HEXACOSANO-1,26-DI-IL)BIS[3-(6-CLORO-2,8DIMETIL-1,2,3,4-TETRA-HIDROISOQUINOLIN-4-IL)-4FLUOROBENZENOSSULFONAMIDA].

EXEMPLO 11: N,N'-(10,17-DIOXO-3,6,21,24-TETRAOXA-9,11,16,18TETRA-AZA-HEXACOSANO-1,26-DI-IL)BIS[3-(6-CLORO-8-CIANO-

2-METIL-1,2,3,4-TETRA-HIDROISOQUINOLIN-4-IL)-4FLUOROBENZENOSSULFONAMIDA].

EXEMPLO 12: N,N'-[(3S,3'S)-(7,14-DIOXO-3,18-DIOXA-6,8,13,15TETRA-AZAICOSANO-1,20-DI-IL)BIS(PIRROLIDINA-1,3-DIIL)]BIS[3-(6,8-DICLORO-2-METIL-1,2,3,4-TETRAPetição 870190083733, de 27/08/2019, pág. 176/249

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HIDR0IS0QUIN0LIN-4-IL)BENZEN0SSULF0NAMIDA].

EXEMPLO 13: N,N'-[(3S,3'S)-(7,14-DIOXO-3,18-DIOXA-6,8,13,15TETRA-AZAICOSANO-1,20-DI-IL)BIS(PIRROLIDINA-1,3-DIIL)]BIS[3-(6-CLORO-2,8-DIMETIL-1,2,3,4-TETRAHIDROISOQUINOLIN-4-IL)BENZENOSSULFONAMIDA].

EXEMPLO 14: N,N'-[(3S,3'S)-(7,14-DIOXO-3,18-DIOXA-6,8,13,15TETRA-AZAICOSANO-1,20-DI-IL)BIS(PIRROLIDINA-1,3-DIIL)]BIS[3-(6-CLORO-8-CIANO-2-METIL-1,2,3,4-TETRAHIDROISOQUINOLIN-4-IL)BENZENOSSULFONAMIDA].

EXEMPLO 15: N,N'-[(3S,3'S)-(7,14-DIOXO-3,18-DIOXA-6,8,13,15TETRA-AZAICOSANO-1,20-DI-IL)BIS(PIRROLIDINA-1,3-DIIL)]BIS[3-(6,8-DICLORO-2-METIL-1,2,3,4-TETRAHIDROISOQUINOLIN-4-IL)-4-METILBENZENOSSULFONAMIDA].

EXEMPLO 16: N,N'-[(3S,3'S)-(7,14-DIOXO-3,18-DIOXA-6,8,13,15TETRA-AZAICOSANO-1,20-DI-IL)BIS(PIRROLIDINA-1,3-DIPetição 870190083733, de 27/08/2019, pág. 177/249

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IL)]BIS[3-(6-CLORO-2,8-DIMETIL-1,2,3,4-TETRAHIDROISOQUINOLIN-4-IL)-4-METILBENZENOSSULFONAMIDA].

EXEMPLO 17: N,N'-[(3S,3'S)-(7,14-DIOXO-3,18-DIOXA-6,8,13,15TETRA-AZAICOSANO-1,20-DI-IL)BIS(PIRROLIDINA-1,3-DIIL)]BIS[3-(6-CLORO-8-CIANO-2-METIL-1,2,3,4-TETRAHIDROISOQUINOLIN-4-IL)-4-METILBENZENOSSULFONAMIDA].

EXEMPLO 18: N,N'-[(3S,3'S)-(7,14-DIOXO-3,18-DIOXA-6,8,13,15TETRA-AZAICOSANO-1,20-DI-IL)BIS(PIRROLIDINA-1,3-DIIL)]BIS[5-(6,8-DICLORO-2-METIL-1,2,3,4-TETRAHIDROISOQUINOLIN-4-IL)-2-METILBENZENOSSULFONAMIDA].

EXEMPLO 19: N,N'-[(3S,3'S)-(7,14-DIOXO-3,18-DIOXA-6,8,13,15TETRA-AZAICOSANO-1,20-DI-IL)BIS(PIRROLIDINA-1,3-DIIL)]BIS[5-(6-CLORO-2,8-DIMETIL-1,2,3,4-TETRAHIDROISOQUINOLIN-4-IL)-2-METILBENZENOSSULFONAMIDA].

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[0448] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados 3-(2-[2-[(3S)3-am i nopi rrol idi n-1 -i l]etóxi]eti I)-1 -(4-[[(2-[2-[(3S)-3-aminopirrolidin-1 -il] etóxi]etil)carbamoil]amino]butil)ureia (150 mg, 0,31 mmol, 1,00 equivalente), CH2CI2 (4 ml) e trietilamina (58,32 mg, 0,58 mmol, 1,87 equivalente) seguido por uma solução de cloreto de 5-(6-cloro-2,8dimetil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il)-2-metilbenzeno-1-sulfonila (237 mg, 0,62 mmol, 2,00 equivalentes) em diclorometano (4 ml) por gotejamento com agitação. A solução resultante foi agitada de um dia para 0 outro à temperatura ambiente. A pasta fluida foi concentrada sob vácuo. O produto cru foi purificado por HPLC prep, com as seguintes condições: Coluna, Coluna XBridge Shield RP18 OBD, 5 um,19*150 mm; fase móvel, água (0,05% de NH3H2O) e CH3CN (48,0% de CH3CN até 66,0% em 8 min); Detector, UV 254 nm. Isto resultou em 28,6 mg (8%) do composto do título como um sólido branco. LCMS (ES, m/z) [M+1]: 1184. RMN de ¹H (400 MHz, Metanol-d₄) δ 1,44 - 1,60 (m, 6H), 1,85 - 2,02 (m, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,40 (td, J= 10,3, 5,3 Hz, 2H), 2,49 (d, J= 1,2 Hz, 8H), 2,54 - 2,72 (m, 16H), 3,06 (dt, J= 9,8, 4,4 Hz, 2H), 3,14 (d, J= 6,5 Hz, 4H), 3,33 (p, J= 1,7 Hz, 4H), 3,42 - 3,59 (m, 10H), 3,63 3,81 (m, 4H), 4,27 - 4,52 (m, 2H), 6,62 (d, J= 7,0 Hz, 2H), 7,08 (d, J =

2,1 Hz, 2H), 7,33 - 7,43 (m, 4H), 7,69 (d, J= 1,7 Hz, 2H).

EXEMPLO 20: N,N'-[(3S,3'S)-(7,14-DIOXO-3,18-DIOXA-6,8,13,15TETRA-AZAICOSANO-1,20-DI-IL)BIS(PIRROLIDINA-1,3-DIPetição 870190083733, de 27/08/2019, pág. 179/249

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IL)]BIS[5-(6-CLORO-8-CIANO-2-METIL-1,2,3,4-TETRAHIDROISOQUINOLIN-4-IL)-2-METILBENZENOSSULFONAMIDA].

f'i··. ,-CN

[0449] O Exemplo 20 foi preparado usando os métodos e intermediários dos Exemplos 8 e 19. LCMS (ES, m/z) [M+1 ]: 1205. RMN de ¹H (300 MHz, Metanol-c/4) δ 7,73 (d, J= 15,7 Hz, 4H), 7,40 (s, 4H), 7,16 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,87 (s, 4H), 3,72 (s, 3H), 3,51 (d, J= 18,5 Hz, 10H), 3,29 (s, 3H), 3,14 (s, 2H), 2,75 (s, 1 H), 2,65 (s, 9H), 2,52 (s, 7H), 2,42 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 1,97 (s, 2H), 1,51 (s, 7H), 1,32 (s, 1 H).

EXEMPLO 21: N,N'-[(3S,3'S)-(7,14-DIOXO-3,18-DIOXA-6,8,13,15TETRA-AZAICOSANO-1,20-DI-IL)BIS(PIRROLIDINA-1,3-DIIL)]BIS[3-(6,8-DICLORO-2-METIL-1,2,3,4-TETRAHIDROISOQUINOLIN-4-IL)-4-FLUOROBENZENOSSULFONAMIDA].

EXEMPLO 22: N,N'-[(3S,3'S)-(7,14-DIOXO-3,18-DIOXA-6,8,13,15TETRA-AZAICOSANO-1,20-DI-IL)BIS(PIRROLIDINA-1,3-DIIL)]BIS[3-(6-CLORO-2,8-DIMETIL-1,2,3,4-TETRAHIDROISOQUINOLIN-4-IL)-4-FLUOROBENZENOSSULFONAMIDA].

EXEMPLO 23: N,N'-[(3S,3'S)-(7,14-DIOXO-3,18-DIOXA-6,8,13,15TETRA-AZAICOSANO-1,20-DI-IL)BIS(PIRROLIDINA-1,3-DIIL)]BIS[3-(6-CLORO-8-CIANO-2-METIL-1,2,3,4-TETRAPetição 870190083733, de 27/08/2019, pág. 180/249

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HIDROISOQUINOLIN-4-IL)-4-FLUOROBENZENOSSULFONAMIDA].

EXEMPLO 24: Ν,Ν'-[(3Π,3Ή)-(7,14-ΟΙΟΧΟ-3,18-ΟΙΟΧΑ-6,8,13,15TETRA-AZAICOSANO-1,20-DI-IL)BIS(PIRROLIDINA-1,3-DIIL)]BIS[3-(6,8-DICLORO-2-METIL-1,2,3,4-TETRAHIDROISOQUINOLIN-4-IL)BENZENOSSULFONAMIDA].

EXEMPLO 25: Ν,Ν'-[(3Π,3Ή)-(7,14-ΟΙΟΧΟ-3,18-ΟΙΟΧΑ-6,8,13,15TETRA-AZAICOSANO-1,20-DI-IL)BIS(PIRROLIDINA-1,3-DIIL)]BIS[3-(6-CLORO-2,8-DIMETIL-1,2,3,4-TETRAHIDROISOQUINOLIN-4-IL)BENZENOSSULFONAMIDA].

EXEMPLO 26: Ν,Ν'-[(3Π,3Ή)-(7,14-ΟΙΟΧΟ-3,18-ΟΙΟΧΑ-6,8,13,15TETRA-AZAICOSANO-1,20-DI-IL)BIS(PIRROLIDINA-1,3-DIIL)]BIS[3-(6-CLORO-8-CIANO-2-METIL-1,2,3,4-TETRAHIDROISOQUINOLIN-4-IL)BENZENOSSULFONAMIDA].

EXEMPLO 27: Ν,Ν'-[(3Π,3Ή)-(7,14-ΟΙΟΧΟ-3,18-ΟΙΟΧΑ-6,8,13,15TETRA-AZAICOSANO-1,20-DI-IL)BIS(PIRROLIDINA-1,3-DIPetição 870190083733, de 27/08/2019, pág. 181/249

178/219

IL)]BIS[3-(6,8-DICLORO-2-METIL-1,2,3,4-TETRAHIDROISOQUINOLIN-4-IL)-4-METILBENZENOSSULFONAMIDA].

EXEMPLO 28: Ν,Ν'-[(3Ρ,3Ή)-(7,14-ΟΙΟΧΟ-3,18-ΟΙΟΧΑ-6,8,13,15TETRA-AZAICOSANO-1,20-DI-IL)BIS(PIRROLIDINA-1,3-DIIL)]BIS[3-(6-CLORO-2,8-DIMETIL-1,2,3,4-TETRAHIDROISOQUINOLIN-4-IL)-4-METILBENZENOSSULFONAMIDA].

EXEMPLO 29: /V,/V-[(3R,3'R)-(7,14-DIOXO-3,18-DIOXA-6,8,13,15TETRA-AZAICOSANO-1,20-DI-IL)BIS(PIRROLIDINA-1,3-DIIL)]BIS[3-(6-CLORO-8-CIANO-2-METIL-1,2,3,4-TETRAHIDROISOQUINOLIN-4-IL)-4-METILBENZENOSSULFONAMIDA].

EXEMPLO 30: N, N’-[(3R,3’R)-(7,14-DIOXO-3,18-DIOXA-6,8,13,15TETRA-AZAICOSANO-1,20-DI-IL)BIS(PIRROLIDINA-1,3-DIIL)]BIS[5-(6,8-DICLORO-2-METIL-1,2,3,4-TETRAHIDROISOQUINOLIN-4-IL)-2-METILBENZENOSSULFONAMIDA],

EXEMPLO 31: N, N'-[(3R, 3 R)-(7,14-DIOXO-3,18-DIOXA-6,8,13,15TETRA-AZAICOSANO-1,20-DI-IL)BIS(PIRROLIDINA-1,3-DIPetição 870190083733, de 27/08/2019, pág. 182/249

179/219

IL)]BIS[5-(6-CLORO-2,8-DIMETIL-1,2,3,4-TETRAHIDROISOQUINOLIN-4-IL)-2-METILBENZENOSSULFONAMIDA],

EXEMPLO 32: N, N'-[(3R, 3 R)-(7,14-DIOXO-3,18-DIOXA-6,8,13,15TETRA-AZAICOSANO-1,20-DI-IL)BIS(PIRROLIDINA-1,3-DIIL)]BIS[5-(6-CLORO-8-CIANO-2-METIL-1,2,3,4-TETRAHIDROISOQUINOLIN-4-IL)-2-METILBENZENOSSULFONAMIDA],

CU XN

EXEMPLO 33: N, N'-[(3R, 3 R)-(7,14-DIOXO-3,18-DIOXA-6,8,13,15TETRA-AZAICOSANO-1,20-DI-IL)BIS(PIRROLIDINA-1,3-DIIL)]BIS[3-(6,8-DICLORO-2-METIL-1,2,3,4-TETRAHIDROISOQUINOLIN-4-IL)-4-fluorobenzenossulfonamida].

EXEMPLO 34: N,N'-[(3R,3'R)-(7,14-DIOXO-3,18-DIOXA-6,8,13,15TETRA-AZAICOSANO-1,20-DI-IL)BIS(PIRROLIDINA-1,3-DIIL)]BIS[3-(6-CLORO-2,8-DIMETIL-1,2,3,4-TETRAHIDROISOQUINOLIN-4-IL)-4-FLUOROBENZENOSSULFONAMIDA].

EXEMPLO 35: Ν,Ν'-[(3Π,3Ή)-(7,14-DIOXO-3,18-DIOXA-6,8,13,15Petição 870190083733, de 27/08/2019, pág. 183/249

180/219

TETRA-AZAICOSANO-1,20-DI-IL)BIS(PIRROLIDINA-1,3-DIIL)]BIS[3-(6-CLORO-8-CIANO-2-METIL-1,2,3,4-TETRAHIDROISOQUINOLIN-4-IL)-4-FLUOROBENZENOSSULFONAMIDA].

EXEMPLO 36: N,N'-[(7,14-DIOXO-3,18-DIOXA-6,8,13,15-TETRAAZAICOSANO-1,20-DI-IL)BIS(PIPERIDINA-1,4- DI-IL)] BIS[3-(6CLORO-2,8-DIMETIL-1,2,3,4-TETRA-HIDROISOQUINOLIN-4IL)BENZENOSSULFONAMIDA].

txempte 3*5

EXEMPLO 37: N,N'-[(7,14-DIOXO-3,18-DIOXA-6,8,13,15-TETRAAZAICOSANO-1,20-DI-IL)BIS(PIPERIDINA-1,4- DI-IL)] BIS[3-(6CLORO-8-CIANO-2-METIL-1,2,3,4-TETRA-HIDROISOQUINOLIN-4IL)BENZENOSSULFONAMIDA].

ESQUEMA GERAL PARA A SÍNTESE DE PRODUTOS DE DÍMERO

DE A/-ACILSULFONAMIDA:

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[0450] Começando com os cloretos de sulfonila INT-S9 descritos anteriormente, as sulfonamidas primárias INT-AS1 são formadas a partir da reação com um equivalente de amônia, através do uso de hidróxido de amônio, amônia em metanol ou similares. Subsequentemente, equivalentes de ácido carboxílico incluindo aminoácidos protegidos são ativados através da formação dos cloretos de ácido (usando cloreto de oxalila, cloreto de tionila, etc.) ou ésteres ativados (usando reagentes de acoplamento, tais como GDI, HATU, EDC, DCC, DIC, etc.). Estes grupos ativados são, então, tratados com a sulfonamida INT-AS1 na Etapa B para fornecer a A/-acilsulfonamida INT-AS2. O grupo protetor PG é removido através de condições adequadas, tais como TFA ou HCI, no caso de Boc ou através de NaOH ou K2CO3 ou similar no caso de trifluoroacetamida, rendendo INT-AS3 na Etapa C. Finalmente, na Etapa D, 0 produto de dímero é formado através do tratamento da amina INT-AS3 com 1,4-di-isocianatobutano ou outro reagente ativo simétrico para fornecer compostos de estrutura (II).

[0451] Os exemplos a seguir são preparados de acordo com 0 Esquema Geral para a preparação dos compostos de estrutura (II).

EXEMPLO 38: 1,1'-[(3Π,3Ή)-(7,14-ΟΙΟΧΟ-3,18-ΟΙΟΧΑ-6,8,13,15TETRA-AZAICOSANO-1,20-DI-IL)BIS(PIRROLIDINA-1,3-DIIL)]BIS[N-([3-(6-CLORO-2,8-DIMETIL-1,2,3,4-TETRAHIDROISOQUINOLIN-4-IL)FENIL]SULFONIL)FORMAMIDA].

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EXEMPLO 39: 1,r-[(3R,3'R)-(7,14-DIOXO-3,18-DIOXA-6,8,13,15TETRA-AZAICOSANO-1,20-DI-IL)BIS(PIRROLIDINA-1,3-DIIL)]BIS[N-([3-(6-CLORO-8-CIANO-2-METIL-1,2,3,4-TETRAHIDROISOQUINOLIN-4-IL)FENIL]SULFONIL)FORMAMIDA].

EXEMPLO 40: 1,1'-(5,12-DIOXO-4,6,11,13-TETRA-AZAHEXADECANO-1,16-DI-IL)BIS[N-([3-(6,8-DICLORO-2-METIL-1,2,3,4TETRA-HIDROISOQUINOLIN-4-IL)FENIL]SULFONIL)PIPERIDINA-4CARBOXAMIDA];

EXEMPLO 41: 1,1'-(5,12-DIOXO-4,6,11,13-TETRA-AZAHEXADECANO-1,16-DI-IL)BIS[N-([3-(6,8-DICLORO-2-METIL-1,2,3,4TETRA-HIDROISOQUINOLIN-4-IL)FENIL]SULFONIL)PIPERIDINA-3CARBOXAMIDA];

[1]

txerrpa 41

EXEMPLO 42: N¹,N¹⁸-BIS([3-(6,8-DICLORO-2-DIMETIL-1,2,3,4

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TETRA-HIDROISOQUINOLIN-4-IL)FENIL]SULFONIL)-6,13-DIOXO5,7,12,14-TETRA- AZAOCTADECANODI AMIDA.

ESQUEMA GERAL PARA SÍNTESE DE PRODUTOS DE DÍMERO DE

LIGANTE DE AMIDA:

:NT-S$'

[0452] De acordo com o Esquema Geral para a síntese dos compostos de estrutura (III), o cloreto de sulfonila anteriormente descrito INT-S9 é combinado com um substrato de diamina monoprotegido (acíclico ou não cíclico) na presença de uma base, tal como trietilamina, piridina, carbonato de sódio ou potássio ou similares para render a sulfonamida INT-AM1. O grupo protetor PG é removido com as condições apropriadas, tais como ácido trifluoroacético ou cloreto de hidrogênio para um grupo Boc ou hidróxido de sódio ou carbonato de sódio em metanol para uma trifluoracetamida. A amina obtida (INT-AM2) é reagida com um aminoácido protegido ou outro substrato com uma funcionalidade reativa mascarada através da formação de cloreto de ácido com cloreto de oxalila ou cloreto de tionila ou através de reagentes

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184/219 de acoplamento, tais como EDC, GDI, DCC, HATU e similares para render amidas INT-AM3. A remoção do grupo protetor PG com as condições apropriadas, tais como ácido trifluoroacético ou cloreto de hidrogênio, para um grupo Boc ou hidróxido de sódio ou carbonato de sódio em metanol para uma trifluoracetamida rende a amina desejada INT-AM4 na Etapa D. A dimerização com uma molécula de núcleo bifuncional, tal como 1,1 ’-carbonildi-imidazol ou 1,4-di-isocianatobutano, na presença de uma base incluindo bases de amina como trietilamina ou piridina ou carbonates conforme necessário fornece os compostos da estrutura (III).

[0453] Os exemplos a seguir são sintetizados através do Esquema de Reação Geral para os compostos de estrutura (III) usando as sulfonamidas apropriadas INT-S9, diaminas monoprotegidas, tais como (fí) e (S)-1-Boc-3-aminopirrolidina ou 1-Boc-4-aminopiperidina, aminoácidos protegidos e compostos bifuncionais de núcleo.

EXEMPLO 43: N,N'-[(3S,3'S)-(6,13-DIOXO-5,7,12,14-TETRAAZAOCTADECANODIOIL)BIS(PIRROLIDINA-1,3-DI-IL)]BIS[3-(6CLORO-2,8-DIMETIL-1,2,3,4-TETRA-HIDROISOQUINOLIN-4IL)BENZENOSSULFONAMIDA].

EXEMPLO 44: N,N'-[(3S,3'S)-(6,13-DIOXO-5,7,12,14-TETRAAZAOCTADECANODIOIL)BIS(PIRROLIDINA-1,3-DI-IL)]BIS[3-(6CLORO-8-CIANO-2-METIL-1,2,3,4-TETRA-HIDROISOQUINOLIN-4IL)BENZENOSSULFONAMIDA].

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EXEMPLO 45: N,N'-[(6,13-DIOXO-5,7,12,14-TETRAAZAOCTADECANODIOIL)BIS(PIPERIDINA-1,4-DI-IL)]BIS[3-(6CLORO-2,8-DIMETIL-1,2,3,4-TETRA-HIDROISOQUINOLIN-4IL)BENZENOSSULFONAMIDA].

EXEMPLO 46: N,N'-[(6,13-DIOXO-5,7,12,14-TETRAAZAOCTADECANODIOIL)BIS(PIPERIDINA-1,4-DI-IL)]BIS[3-(6CLORO-8-CIANO-2-METIL-1,2,3,4-TETRA-HIDROISOQUINOLIN-4IL)BENZENOSSULFONAMIDA].

ESQUEMA PARA A SÍNTESE DO PRODUTO DE DÍMERO LIGANTE DE DIMETILA GEMINAL:

[0454] Etapa A: A um frasco de fundo redondo com três gargalos de 100 ml purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram adicionados 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoato de metila (1,32 g, 10 mmol, 1 equivalente), CH2CI2 (40 ml) e 2,6-lutidina (1,6 g, 15 mmol, 1,5 equivalente). Isto foi seguido pela adição por gotejamento de anidrido tríflico (Tf₂O, 3,39 g, 12 mmol, 1,2 equivalente) -78 Ό. A solução

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186/219 resultante foi agitada por 15 min a -78 Ό e, então, gradualmente amornada até temperatura ambiente ao longo de 3 h. A solução resultante foi diluída com 100 ml de acetato de etila e sequencialmente lavada com 1 x 50 ml de água, 2 x 40 ml de cloreto de hidrogênio 2 M e x 40 ml de salmoura. A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. Isto resultou em 2,64 g (100% crus) de 2,2-dimetil-3-[(trifluorometano)sulfonilóxi]propanoato de metila INTG1 como um óleo marrom.

[0455] Etapa B: A um frasco de fundo redondo de 100 ml, foram adicionados triflato INT-G1 (2,64 g, 10 mmol, 2 equivalentes), 2-(2azidoetóxi)etan-1-ol (INT-Y1,650 mg, 5 mmol, 1 equivalente) e DMF (40 ml). Isto foi seguido pela adição de hidreto de sódio (60% em óleo, 400 mg, 10 mmol, 2 equivalentes) em porções a 0 Ό. A pasta fluida resultante foi agitada por 14 h à temperatura ambiente. A reação foi bruscamente arrefecida pela adição lenta de 100 ml de água e extraída com 3 x 50 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1 x 100 ml de água e 1 x 100 ml de salmoura, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. Isto resultou em 1,23 g (100% cru) de 3-[2-(2-azidoetóxi)etóxi]-2,2dimetilpropanoato de metila (INT-G2) como um óleo marrom.

[0456] Etapa C: A um frasco de fundo redondo de 100 ml, foram adicionados éster INT-G2 (3,68 g, 15 mmol, 1 equivalente), tetrahidrofurano (30 ml) e água (20 ml). Isto foi seguido pela adição de LiOHH2O (1,26 g, 30 mmol, 2 equivalentes) em porções à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada por 4 h a 50 Ό. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e diluída com água. Os produtos voláteis foram removidos sob vácuo e a mistura resultante lavada com 2 x 30 ml de éter de petróleo. O pH da camada aquosa foi ajustado a 1 a 2 com cloreto de hidrogênio aquoso 3 M e extraído com x 40 ml de CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas

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187/219 com 1 x 50 ml de água e 1 x 50 ml de salmoura, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. Isto resultou em 2,4 g (69% cru) de ácido 3-[2-(2-azidoetóxi)etóxi]-2,2-dimetilpropanoico (INTG3) como um óleo amarelo claro.

[0457] Etapa D: A um frasco de fundo redondo de 100 ml, foram adicionados ácido carboxílico INT-G3 (2,4 g, 10,4 mmol, 1 equivalente), tolueno (30 ml) e trietilamina (2,1 g, 20,8 mmol, 2 equivalentes). Isto foi seguido pela adição por gotejamento de DPPA (4,1 g, 14,9 mmol, 1,5 equivalente) com agitação à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. Água (10 ml) foi adicionada, e a pasta fluida resultante deixada reagir com agitação por mais 14 h em refluxo. A solução resultante foi diluída com 40 ml de água e cloreto de hidrogênio (3 M(_aquoso), 20 ml). A mistura resultante foi lavada com 1 x 50 ml de éter de petróleo. O valor de pH da camada aquosa foi ajustado a 13 a 14 com hidróxido de sódio e extraído com 3 x 50 ml de CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1 x 50 ml de água e 1 x 50 ml de salmoura, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. Isto resultou em 1,5 g (71% cru) de

1-(2-amino-2-metilpropóxi)-2-(2-azidoetóxi)etano (INT-G4) como um óleo amarelo claro.

[0458] Etapa E: A um frasco de fundo redondo de 50 ml, foram adicionados amina INT-G4 (202 mg, 1 mmol, 2 equivalente), CH2CI2 (20 ml) e trietilamina (102 mg, 1 mmol, 2 equivalentes). Isto foi seguido pela adição de cloridrato de cloreto de 3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4tetra-hidroisoquinolin-4-il]benzeno-1-sulfonila (Charmont et al, WO 2010078449, 210 mg, 0,5 mmol, 0,5 equivalente), em porções à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada de um dia para 0 outro à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado a uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:2 a 2:1) fornecendo 180 mg (66%)

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188/219 de (4S)-4-[3-([1 -[2-(2-azidoetóxi)etóxi]-2-metilpropan-2il]sulfamoil)fenil]-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (INTG5) como um óleo amarelo.

[0459] Etapa F: A um frasco de fundo redondo de 100 ml, foram adicionados azida INT-G5 (300 mg, 0,54 mmol, 1 equivalente), metanol (50 ml) e paládio em carbono (30 mg). Ao anterior, H2(g) foi introduzido. A solução resultante foi agitada vigorosamente por 3 h à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos, e o filtrado concentrado sob vácuo. O resíduo foi aplicado a uma coluna de sílica-gel com CH2Cl2/metanol (10:1) fornecendo 120 mg (42%) de Λ/-[1-[2-(2aminoetóxi)etóxi]-2-metilpropan-2-il]-3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4tetra-hidroisoquinolin-4-il]benzeno-1-sulfonamida (INT-G6) como um sólido branco.

[0460] Etapa G: A um frasco de fundo redondo de 100 ml, foram adicionados amina INT-G6 (120 mg, 0,23 mmol, 1 equivalente), DMF (4,8 ml), 1,4-di-isocianatobutano (5,8 mg, 0,04 mmol, 0,50 equivalente). A solução resultante foi agitada 1 de um dia para o outro a 40 Ό. Os sólidos foram removidos por filtração, e o produto cru foi purificado por HPLC preparatória com as seguintes condições: Coluna, Coluna Preparatória XBridge C18 OBD, 19*150 mm; 5 pm; fase móvel, água (10 mmol/l de NH4HCO3) e ACN (55,0% de ACN até 95,0% em 8 min); Detector, UV 254 nm.

EXEMPLO 47: 3-(2-[2-[2-([3-[(4S)-6,8-DICLORO-2-METIL-1,2,3,4TETRA-HIDROISOQUINOLIN-4-IL]BENZENO]SULFONAMIDO)-2METILPROPÓXI]ETÓXI]ETIL)-1-(4-[[(2-[2-[2-([3-[(4S)-6,8-DICLORO-

2-METIL-1,2,3,4-TETRA-HIDROISOQUINOLIN-4IL]BENZENO]SULFONAMIDO)-2-

METILPROPÓXI]ETÓXI]ETIL)CARBAMOIL]AMINO]BUTIL)UREIA.

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[0461] As Etapas A a G resultaram em 39 mg (14%) do composto do título como um sólido branco. MS (m/z): 1201,05 [M+H]⁺. RMN de ¹H (Metanol-c/4, 400 MHz) δ 7,87 - 7,80 (m, 2H), 7,68 (s, 2H), 7,57 - 7,50 (m, 4H), 7,37 (s, 2H), 6,78 (s, 2H), 4,42 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 3,73 (A6q, J = 16,0 Hz, 4H), 3,60 -3,48 (m, 12H), 3,32 - 3,28 (m, 8H), 3,14 - 3,04 (m, 6H), 2,67 (dd, J= 11,6 Hz, 8,0 Hz, 2H), 2,53 (s, 6H), 1,47 (s, 4H), 1,11 (d, J= 8,4 Hz, 12H).

ESQUEMA REPRESENTATIVO PARA A SÍNTESE DE PRODUTOS DE DÍMERO DE LIGANTE DE AMINOÁLCOOL:

[0462] Etapa A: A um frasco de fundo redondo de 250 ml, foram adicionados 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (564,2 mg, 2,80 mmol, 1 equivalente), DMF (100 ml) e INT-Y2 (750 mg, 2,63 mmol,

1,1 equivalente). Isto foi seguido pela adição de hidreto de sódio 60% (260 mg, 6,5 mmol, 2,5 equivalentes) em diversas bateladas a 0 Ό. A solução resultante foi agitada por 3 h a 30 Ό. A reação foi, então, bruscamente arrefecida pela adição de 50 ml de água e extraída com 3 x 100 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram

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190/219 lavadas com 3 x 150 ml de salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. Isto resultou em 800 mg (crus) de 4-[2-(2azidoetóxi)etóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (INT-AA1) como um óleo incolor.

[0463] Etapa B: A um frasco de fundo redondo de 100 ml, foram adicionados INT-AA1 (800 mg, 2,54 mmol, 1 equivalente), CH2CI2 (100 ml) e ácido trifluoroacético (10 ml). A solução resultante foi agitada por 30 min à temperatura ambiente. O valor de pH da solução foi ajustado a 14 com carbonato de potássio aquoso saturado e extraído com 3 x 150 ml de CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 3 x 150 ml de salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. Isto resultou em 350 mg (crus) de 4-[2-(2azidoetóxi)etóxi]piperidina (INT-AA2) como um óleo incolor.

[0464] Etapa C: A um frasco de fundo redondo de 250 ml, foram adicionados amina INT-AA2 (350 mg, 1,63 mmol, 2 equivalentes), cloreto de sulfonila INT-SM9 (700 mg, 1,79 mmol, 1 equivalente), CH2CI2 (15 ml) e trietilamina (3 ml). A solução resultante foi agitada por 30 min à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado a uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:1) fornecendo 700 mg (69%) de (4S)-4-(3-[4-[2(2-azidoetóxi)etóxi]piperidina-1-sulfonil]fenil)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4tetra-hidroisoquinolina (INT-AA3) como um sólido amarelo claro.

[0465] Etapa D: A um frasco de fundo redondo de 250 ml purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram adicionados azida INT-AA3 (700 mg, 1,23 mmol, 1 equivalente), tetra-hidrofurano (150 ml), água (30 ml) e PPha (645,7 mg, 2,46 mmol, 2 equivalentes). A solução resultante foi agitada por 3 h a 60 Ό. A reação foi, então, bruscamente arrefecida pela adição de 25 ml de água e extraída com 3 x 150 ml de CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 3 x 250 ml de salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e

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191/219 concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado a uma coluna de sílicagel com CH2Cl2:metanol:trietilamina (10:1:0,1) fornecendo 350 mg (52%) de 2-(2-[[1-([3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]benzeno]sulfonil)piperidin-4-il]óxi]etóxi)etan-1 amina (INT-AA4) como um sólido amarelo [0466] Etapa E: A um frasco de fundo redondo de 100 ml, foram adicionados amina INT-AA4 (100 mg, 0,18 mmol, 1 equivalente), DMF (30 ml) e 1,4-di-isocianatobutano (11 mg, 0,08 mmol, 0,45 equivalente). A solução resultante foi agitada por 1 h a 60 O. Os sólidos foram coletados por filtração. O produto cru foi purificado por HPLC preparatória com as seguintes condições: Coluna, Coluna Preparatória XBridge C18 OBD, 19*250 mm; 5 pm; fase móvel, água e ACN (75,0% de ACN até 93,0% em 8 min); Detector, UV 254 nm.

EXEMPLO 48: 1-[2-(2-[(1-[(3-[(S)-6,8-DICLORO-2-METIL-1,2,3,4TETRA-HIDROISOQUINOLIN-4-IL]FENIL)SULFONIL]PIPERIDIN-4IL)ÓXI]ETÓXI)ETIL]-3-[4-(3-[2-(2-[(1-[(3-[(S)-6,8-DICLORO-2-METIL-

1,2,3,4-TETRA-HIDROISOQUINOLIN-4IL]FENIL)SULFONIL]PIPERIDIN-4IL)ÓXI]ETÓXI)ETIL]UREÍDO)BUTIL]UREIA.

tsça A

[0467] As Etapas A a E forneceram 45,3 mg (20%) do composto do título como um sólido branco. MS (m/z): 1225,55 [M+H]⁺. RMN de ¹H

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192/219 (Metanol-c/4, 400 MHz) δ 7,67 (t, J = 3,0 Hz, 2H), 7,62 - 7,50 (m, 6H), 7,36 (d, J =2,8 Hz, 2H), 6,81 (s, 2H), 4,41 (d, J =8,8 Hz, 2H), 3,70 (AB q, J= 17,2 Hz, 4H), 3,54 (t, J= 5,4 Hz, 8H), 3,49 - 3,36 (m, 7H), 3,30 3,20 (m, 8H), 3,10 (dd, J = 5,6, 5,6 Hz, 4H), 3,10 - 2,98 (m, 2H), 2,85 2,70 (m, 4H), 2,66 (dd, J= 6,4, 5,4Hz, 2H), 2,47 (s, 6H), 1,86 (t, J= 5,0 Hz, 4H), 1,62 (d, J = 3,6 Hz, 4H), 1,48 (t, J = 4,2Hz, 4H), 1,31 - 1,28 (m, 1H)„

EXEMPLO 49: 1-(2-(2-(((R)-1-((3-((S)-6,8-DICLORO-2-METIL-1,2,3,4TETRA-HIDROISOQUINOLIN-4-IL)FENIL)SULFONIL)PIRROLIDIN-3IL)ÓXI)ETÓXI)ETIL)-3-(4-(3-(2-(2-(((R)-1-((3-((S)-6,8-DICLORO-2METIL-1,2,3,4-TETRA-HIDROISOQUINOLIN-4IL)FENIL)SULFONIL)PIRROLIDIN-3IL)ÓXI)ETÓXI)ETIL)UREÍDO)BUTIL)UREIA.

[0468] Começando com 1 -Boc-3-(fí)-hidroxipirrolidina, as Etapas A a E forneceram o produto cru que foi purificado por HPLC preparatória com as seguintes condições: Coluna, Coluna Preparatória XBridge C18 OBD Coluna, 5 um, 19*150 mm; fase móvel, água (10 mmol/l de NH4HCO3) e ACN (40,0% de ACN até 65,0% em 8 min); Detector, UV 254 nm. Isto resultou em 25,2 mg (7%) do composto do título como um sólido branco. MS (m/z): 1197,4 [M+H]⁺. RMN de ¹H (Metanol-c/4, 400 MHz) δ 7,76 - 7,75 (m, 2H), 7,61 - 7,59 (m, 6H), 7,38 (d, J= 2,0 Hz, 2H), 6,84 (s, 2H), 4,46 - 4,42 (m, 2H), 4,03 - 4,02 (m, 2H), 3,73 (AB q, J= 6,0 Hz, 5H), 3,51 - 3,41 (m, 4H), 3,29 - 3,25 (m, 7H), 3,20 - 3,13 (m, 6H), 3,05 - 3,03 (m, 2H), 2,68 - 2,65 (m, 2H), 2,50 (s, 6H), 1,97 - 1,94 (m, 2H), 1,88 - 1,83 (m, 2H), 1,50 - 1,47 (m, 5H), 1,37 - 1,32 (m, 2H).

EXEMPLO 50: 1-(2-[2-([(S)-1-[(3-[(S)-6,8-DICLORO-2-METIL-1,2,3,4TETRA-HIDROISOQUINOLIN-4-IL]FENIL)SULFONIL]PIRROLIDIN-3Petição 870190083733, de 27/08/2019, pág. 196/249

193/219

IL]ÓXI)ETÓXI]ETIL)-3-(4-[3-(2-[2-([(S)-1-[(3-[(S)-6,8-DICLORO-2METIL-1,2,3,4-TETRA-HIDROISOQUINOLIN-4IL]FENIL)SULF0NIL]PIRR0LIDIN-3IL]ÓXI)ETÓXI]ETIL)UREÍDO]BUTIL)UREIA.

[0469] Começando com 1 -Boc-3-(S)-hidroxipirrolidina, as Etapas A a E forneceram o produto cru que foi purificado por HPLC preparatória com as seguintes condições: Coluna, Coluna Preparatória XBridge C18 OBD Coluna, 5 pm, 19*150 mm; fase móvel, água (10 mmol/l de NH4HCO3) e ACN (60,0% de ACN até 80,0% em 8 min); Detector, UV 254 nm. Isto resultou em 50,4 mg (12%) do composto do título como um sólido branco. MS (m/z): 1197,3 [M+H]⁺.

[0470] RMN de ¹H (Metanol-c/4, 400 MHz) δ 7,77 - 7,65 (m, 2H), 7,65 (s, 2H), 7,58 (d, J= 1,6 Hz, 4H), 7,38 (d, J= 2,0 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 4,89 - 4,43 (m, 2H), 4,03 - 4,02 (m, 2H), 3,72 (AB q, J = 15,2 Hz, 4H), 3,46 - 3,40 (m, 13H), 3,30 - 3,24 (m, 12H), 3,16 - 3,13 (m, 4H), 3,06 - 3,02 (m, 2H), 2,51 (s, 6H), 2,68 (q, J= 6,4Hz, 2H), 1,96 -1,93 (m, 2H), 1,82 - 1,80 (m, 2H), 1,51-1,49 (m, 4H).

ESQUEMA PARA SÍNTESE DE PRODUTOS DE DÍMERO DE LIGANTE DE A-ALQUILA:

[0471] Etapa A: A um frasco de fundo redondo de 250 ml, foram adicionados cloreto de sulfonila INT-S9M (600 mg, 1,40 mmol, 1 equivalente), (2R)-2-amino-3-metilbutan-1-ol (507 mg, 4,91 mmol, 3,5 equivalentes), CH2CI2 (50 ml) e trietilamina (0,9 ml, 5 equivalentes). A solução resultante foi agitada por 30 min à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado a uma coluna de sílica-gel com CHECL/metanol (25:1) fornecendo 515 mg (80%) de (2R)-S-[3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra

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194/219 hidroisoquinolin-4-il]fenil]-1 -hidroxi-3-metilbutano-2-sulfonamido (INTAA5) como um sólido branco.

[0472] Etapa B: A um frasco de fundo redondo de 100 ml purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram adicionados álcool INT-AA5 (510 mg, 1,11 mmol, 1 equivalente), tosilato INT-Y2 (477 mg, 1,67 mmol, 1,5 equivalente), DMF (20 ml) e hidreto de sódio 95% (178 mg, 7,42 mmol, 4 equivalentes). A pasta fluida resultante foi agitada de um dia para o outro a 30 Ό. A reação fo i, então, bruscamente arrefecida pela adição de 50 ml de água e extraída com 3 x 100 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com x 50 ml de salmoura, concentradas sob vácuo e secas em um forno sob pressão reduzida. O resíduo foi aplicado a uma coluna de sílica-gel com CFECL/metanol (20:1) fornecendo 283 mg (44%) de (4S)-4-(3[[(2F?)-1-[2-(2-azidoetóxi)etóxi]-3-metilbutan-2-il]sulfamoil]fenil)-6,8dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (INT-AA6) como um óleo amarelo.

[0473] Etapa C: A um frasco de fundo redondo de 250 ml, foram adicionados azida INT-AA6 (270 mg, 0,47 mmol, 1 equivalente), tetrahidrofurano (54 ml), água (7 ml) e trifenilfosfina (372 mg, 1,42 mmol, 3 equivalentes). A solução resultante foi agitada por 2 h a 60 Ό em um banho de óleo. A solução resultante foi diluída com água e extraída com x 50 ml de CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1 x 50 ml de salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado a uma coluna de sílicagel com CFECL/metanol (10:1) fornecendo 156 mg (61%) de A/-[(2F?)-1[2-(2-aminoetóxi)etóxi]-3-metilbutan-2-il]-3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-

1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]benzeno-1 -sulfonamida (INT-AA7) como um óleo amarelo.

[0474] Etapa D: A um frasco de fundo redondo de 50 ml, foram adicionados amina INT-AA7 (156 mg, 0,29 mmol, 1 equivalente), DMF

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195/219 (7 ml) e 1,4-di-isocianatobutano (20 mg, 0,14 mmol, 0,5 equivalente). A solução resultante foi agitada por 1 h a 60 Ό em um banho de óleo. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo.

EXEMPLO 51: 3-[(S)-6,8-DICLORO-2-METIL-1,2,3,4-TETRAHIDROISOQUINOLIN-4-IL]-N-[(3R,28R)-28-[(3-[(S)-6,8-DICLORO-2METIL-1,2,3,4-TETRA-HIDROISOQUINOLIN-4IL]FENIL)SULFONAMIDO]-2,29-DIMETIL-12,19-DIOXO-5,8,23,26TETR AOXA-11,13,18,20-TETR A-AZATRIACONTAN-3IL]BENZENOSSULFONAMIDA.

[0475] O produto cru foi purificado por HPLC preparatória com as seguintes condições: Coluna, Coluna Preparatória XBridge C18 OBD, 19*250 mm; fase móvel, água (10 mmol/l de NH4HCO3) e ACN (75,0% de ACN até 90,0% em 9 min); Detector, UV 254 nm. Isto resultou em

31,6 g (18%) do composto do título como um sólido branco. MS (m/z): 1229,55 [M+H]⁺. RMN de ¹H (CDCI3, 400 MHz) δ 7,82 - 7,67 (m, 4H),

7,50 - 7,40 (m, 4H), 7,25 (q, J = 3,4 Hz, 2H), 6,70 (q, J = 3,4 Hz, 2H), 5,95 (d, J= 3,4 Hz, 2H), 5,40 (q, J= 5,6 Hz, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,82 - 3,48 (m, 15H) 3,45 - 3,30 (m, 6H), 3,25 - 3,10 (m, 7H), 3,05 - 2,95 (m, 4H), 2,72 - 2,60 (m, 2H), 2,48 (s, 6H), 1,90 - 1,80 (m, 2H), 1,46 (s, 4H), 1,25 (s, 1H), 0,81 (q, J = 3,8 Hz, 12H).

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196/219

ESQUEMA GERAL PARA SÍNTESE DE PRODUTOS DE DÍMERO DE UREIA:

[0476] De acordo com o Esquema Geral para a síntese dos compostos de estrutura (IV), as estruturas elaboradas, tais como INTAM2, monômeros, são dimerizadas para ureia simétrica (IV) através da reação com 1,1 ’-carbonildi-imidazol ou p-nitrofenilcloroformiato ou similares. Através desta etapa, os compostos, tais como os Exemplos 52 a 53, são preparados.

EXEMPLO 52: N,N'-(10-OXO-3,6,14,17-TETRAOXA-9,11DIAZANONADECANO-1,19-DI-IL)BIS[3-(6,8-DICLORO-2-METIL-

1,2,3,4-TETRA-HIDROISOQUINOLIN-4IL)BENZENOSSULFONAMIDA].

EXEMPLO 53: N,N’-[(3S_s3’S)-(7-OXO-3,11-DIOXA-6,8DIAZATRIDECANO-1,13-DI-IL]BIS[PIRROLIDINA-1,3-DI-IL))BIS(3(6,8-DICLORO-2-METIL-1,2,3,4-TETRA-HIDROISOQUINOLIN-4IL)BENZENOSSULFONAMIDA].

EXEMPLO 54: ENSAIO BASEADO EM CÉLULA DA ATIVIDADE DE NHE-3 (INIBIÇÃO PRÉ-INCUBAÇÃO).

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197/219 [0477] O antiporte de H⁺ dependente de Na⁺ mediado por NHE-3 de rato e ser humano foi medido com o uso de uma modificação do método de corante sensível a pH originalmente relatado por Paradiso (Proc. Natl. Acad. Sci. USA. (1984) 81(23): 7.436 a 7.440). Fibroblastos PS120 que expressam estavelmente NHE3 e NHERF2 humanos foram obtidos junto à Mark Donowitz (Baltimore, MD). Células de rim de gambá (OK) foram obtidas a partir do ATCC e propagadas de acordo com suas instruções. O gene de NHE-3 de rato (GenBank M85300) foi introduzido em células OK por meio da eletroporação, e as células foram inoculadas em placas de 96 poços e cultivadas de um dia para o outro. O meio foi aspirado dos poços, então, incubado por 30 min a 37 O com tampão de NH4CI-HEPES (NH4CI 20 mM, NaCI 80 mM, HEPES 50 mM, KCI 5 mM, CaCU 2 mM, MgCU 1 mM, pH 7,4) contendo BCECF-AM 5 μΜ. As células foram lavadas uma vez com HEPES sem Na⁺ e sem amônio (colina 100 mM, HEPES 50 mM, glicose 10 mM, KCI 5 mM, CaCU 2 mM, MgCU 1 mM, pH 7,4) e incubadas no mesmo tampão por 10 minutos à temperatura ambiente para baixar 0 pH intracelular com composto de teste 0 a 30 μΜ. Após a incubação, a recuperação mediada por NHE-3 do pH intracelular neutro foi iniciada pela adição de tampão de NaHEPES contendo etil isopropil amilorida 0,4 uM (EIPA, um antagonista seletivo da atividade de NHE-1 que não inibe NHE-3). As alterações no pH intracelular foram monitoradas com usando um FLIPR Tetra® (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) pela excitação a λ_ΘΧ 439 a 505 nm, e medindo a fluorescência BCECF a À_em 538 nm. A taxa inicial da alteração de razão de fluorescência foi usada como uma medida da atividade de Na⁺/H⁺ mediada por NHE e relatada como a alteração na razão de fluorescência por minuto. As taxas iniciais foram plotadas como a média de 2 ou mais réplicas, e os valores pICso foram estimados usando GraphPad Prism.

TABELA 2: DADOS PARA EXEMPLO EM ENSAIO DE PRÉPetição 870190083733, de 27/08/2019, pág. 201/249

198/219

INCUBAÇÃO HUMANA:

Resultado	Faixa de pICso	faixa de % de inibição
A	pICso de NHE3 < 6	NHE3 < 40%
B	pICso de NHE3 6 a 7	40-70 %
C	pICso de NHE3 > 7	>70%

Exemplo	plC50	% de inibição
12	C	C
24	c	C
47	c	c
48	c	c
49	c	c
50	c	c
51	A	A

EXEMPLO 55: ENSAIO BASEADO EM CÉLULA DA ATIVIDADE DE NHE-3 (INIBIÇÃO PERSISTENTE).

[0478] A capacidade dos compostos de inibir antiporte de H⁺ dependente de Na⁺ mediado por NHE-3 de rato e ser humano após a aplicação e eliminação foi medida usando uma modificação do método de corante sensível a pH descrito acima. Fibroblastos PS120 que expressam estavelmente NHE3 e NHERF2 humanos foram obtidos junto à Mark Donowitz (Baltimore, MD). Células de rim de gambá (OK) foram obtidas a partir do ATCC e propagadas de acordo com suas instruções. O gene de NHE-3 de rato foi introduzido em células OK por meio da eletroporação, e as células foram inoculadas em placas de 96 poços e cultivadas de um dia para o outro. O meio foi aspirado dos poços, as células foram lavadas uma vez com tampão de NaCI-HEPES (NaCI 100 mM, HEPES 50 mM, glicose 10 mM, KCI 5 mM, CaCL 2 mM, MgCL 1 mM, pH 7,4), então, recoberto com tampão de NaCI-HEPES contendo composto de teste 0 a 30 μΜ. Após uma incubação de 60 min

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199/219 à temperatura ambiente, o fármaco de teste contendo tampão foi aspirado das células. Após a aspiração, as células foram lavadas uma vez com tampão de NaCI-HEPES sem fármaco, então, incubadas por 30 min a 37 Ό com tampão de NH 4CI-HEPES (NH4CI 20 mM, NaCI 80 mM, HEPES 50 mM, KCI 5 mM, CaCI₂ 2 mM, MgCI₂ 1 mM, pH 7,4) contendo BCECF-AM 5 μΜ. As células foram lavadas uma vez com HEPES sem Na⁺ e sem amônio (colina 100 mM, HEPES 50 mM, glicose 10 mM, KCI 5 mM, CaCI₂ 2 mM, MgCI₂ 1 mM, pH 7,4) e incubadas no mesmo tampão por 10 minutos à temperatura ambiente para baixar 0 pH intracelular. A recuperação mediada por NHE-3 do pH intracelular neutro foi iniciada (10 min após a eliminação de composto) pela adição do tampão de Na-HEPES. Para 0 ensaio de NHE3 de rato, 0 tampão de Na-HEPES continha etil isopropil amilorida 0,4 μΜ (EIPA, um antagonista seletivo da atividade de NHE-1 que não inibe NHE-3). As alterações no pH intracelular foram monitoradas com usando um FLIPR Tetra® (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) pela excitação a λ_θχ 439 a 505 nm, e medindo a fluorescência BCECF a À_em 538 nm. A taxa inicial da alteração de razão de fluorescência foi usada como uma medida da atividade de Na⁺/H⁺ mediada por e relatada como a alteração na razão de fluorescência por minuto. As taxas iniciais foram plotadas como a média de 2 ou mais réplicas, e os valores pICso foram estimados usando GraphPad Prism.

TABELA 3: DADOS PARA EXEMPLO EM ENSAIO DE PERSISTÊNCIA HUMANA:

Resultado	Faixa de pICso	faixa de % de inibição
A	plC50 de NHE3 < 6	NHE3 < 40%
B	pICõo de NHE3 6 a 7	40-70 %
C	plC5o de NHE3 > 7	>70%

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200/219

Exemplo	plC50	% de inibição
12	C	C
24	c	C
47	B	c
748	B	c
49	B	c
50	B	c
51	A	A

EXEMPLO 56: INIBIÇÃO PROLONGADA DA SECREÇÃO DE ÁCIDO APICAL EM CULTURAS CELULARES DE MONOCAMADA ORGANOIDES [0479] Os meios basais (BM) consistem em DMEM/F12 avançado contendo HEPES 10 mM (Invitrogen, 15630-080), Glutamax 1:100 (Invitrogen, 35050-061) e penicilina/estreptomicina 1:100 (Invitrogen, 15140-122). Os meios basais suplementados (SBM) contêm N2 1:100 (Invitrogen, 17502-048), B27 1:50 (Invitrogen, 12587-010), Nacetilcisteína 1 mM (Sigma, A9165) e [Leu15]-gastrina I 10 nM (Sigma, G9145). Os fatores de crescimento usados incluem 50 ng por ml de EGF de camundongo (Peprotech, 315-09), 100 ng por ml de noggin de camundongo (Peprotech, 250-38), 500 ng por ml de R-espondina 1 humana (R&D, 4645-RS), 100 ng por ml de Wnt-3a de camundongo (R&D, 1324-WN), Y-27632 20 μΜ (Tocris, 1254), nicotinamida 10 mM (Sigma, N0636), A83-01 500 nM (Tocris, 2939), SB202190 10 μΜ (Tocris, 1264). Transwells são insertos Transwell com 24 poços de membrana de poliéster de poro de 0,4 μιτι (Corning). As culturas são incubadas a 37 Ό em 5% de CO 2.

[0480] Organoides de íleo humanos são cultivados em WENRNAS (Wnt, EGF, noggin, R-espondina1, nicotinamida, A83-01, SB202190) e tipicamente cultivados por 7 a 12 dias antes de serem usados para colocar em placas culturas de monocamada. No dia 0, as culturas de

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201/219 organoides incorporadas em Matrigel são tratadas com TrypLE Express para quebrar os organoides em pedaços pequenos e/ou células únicas. As células são ressuspensas a 0,5 χ 10⁶ células/ml em SBM contendo WENRAY (Wnt, EGF, noggin, R-espondina1, A83-01, Y-27632). Após esta etapa, 200 μΙ de suspensão de células são colocados em placas no lado apical de um Transwell de 24 poços (100.000 células/poço) e 600 μΙ de SBM com WENRAY são adicionados ao lado basolateral. Células do íleo são diferenciadas com ENRA (EGF, noggin, Respondina 1, A83-01) no dia 3. A cor do compartimento apical muda de rosa ou laranja para amarelo devido ao aumento na expressão de NHE3 após a diferenciação.

[0481] Cada poço de cultura de monocamada de íleo humano é lavado duas vezes com SBM fresco no lado apical no dia 6 antes da dosagem de composto. Todos os estoques de composto são dissolvidos a 10 mM em DMSO. Cada estoque de composto é individualmente misturado com SBM fresco para atingir a concentração de composto final 1 μΜ e dosado apenas no lado apical da monocamada (volume total 200 μΙ). DMSO na concentração equivalente é usado como o controle de veículo. Os poços duplicados são dosados para cada composto. No dia 8, o pH do meio apical é medido por eletrodo de pH, para determinar a capacidade dos compostos exemplificativos de produzir uma inibição prolongada de atividade de NHE3 em um sistema de cultura de monocamada humano impedindo a secreção de prótons ao compartimento apical. Cada um dos valores de pH apicais duplicados para cada composto exemplificativo é comparado à média dos poços de DMSO e expresso como um percentual de inibição da secreção de ácido apical.

EXEMPLO 57: RESISTÊNCIA TRANSEPITELIAL AUMENTADA EM CULTURAS CELULARES DE MONOCAMADA DE ORGANOIDE HUMANAS

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202/219 [0482] Os meios basais (BM) consistem em DMEM/F12 avançado contendo HEPES 10 mM (Invitrogen, 15630-080), Glutamax 1:100 (Invitrogen, 35050-061) e penicilina/estreptomicina 1:100 (Invitrogen, 15140-122). Os meios basais suplementados (SBM) contêm N2 1:100 (Invitrogen, 17502-048), B27 1:50 (Invitrogen, 12587-010), Nacetilcisteína 1 mM (Sigma, A9165) e [Leu15]-gastrina I 10 nM (Sigma, G9145). Os fatores de crescimento usados incluem 50 ng por ml de EGF de camundongo (Peprotech, 315-09), 100 ng por ml de noggin de camundongo (Peprotech, 250-38), 500 ng por ml de R-espondina 1 humana (R&D, 4645-RS), 100 ng por ml de Wnt-3a de camundongo (R&D, 1324-WN), Y-27632 20 μΜ (Tocris, 1254), nicotinamida 10 mM (Sigma, N0636), A83-01 500 nM (Tocris, 2939), SB202190 10 μΜ (Tocris, 1264). Transwells são insertos Transwell com 24 poços de membrana de poliéster de poro de 0,4 μιτι (Corning). As culturas são incubadas a 37 Ό em 5% de CO 2.

[0483] Organoides de duodeno humanos são cultivados em WENRNAS (Wnt, EGF, noggin, R-espondina1, nicotinamida, A83-01, SB202190) e tipicamente cultivados por 7 a 12 dias antes de serem usados para colocar em placas culturas de monocamada. No dia 0, as culturas de organoides incorporadas em Matrigel são tratadas com TrypLE Express para quebrar os organoides em pedaços pequenos e/ou células únicas. As células são ressuspensas a 0,5 χ 10⁶ células/ml em SBM contendo WENRAY (Wnt, EGF, noggin, R-espondina1, A8301, Y-27632). Após esta etapa, 200 μΙ de suspensão de células são colocados em placas no lado apical de um Transwell de 24 poços (100.000 células/poço) e 600 μΙ de SBM com WENRAY são adicionados ao lado basolateral. As células de duodeno são diferenciadas com ENA (EGF, noggin, A83-01) no dia 3. A cor do compartimento apical muda de rosa ou laranja para amarelo devido ao aumento na expressão de NHE3 após a diferenciação.

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203/219 [0484] Cada poço de cultura de monocamada de duodeno humano é lavado duas vezes com SBM fresco no lado apical no dia 6 ou dia 7 antes da dosagem. Todos os estoques de composto são dissolvidos a 10 mM em DMSO. Cada estoque de composto é individualmente misturado com SBM fresco para atingir a concentração de composto final 1 μΜ e dosado apenas no lado apical da monocamada (volume total 200 μΙ). DMSO na concentração equivalente é usado como o controle de veículo. Os poços duplicados são dosados para cada composto. A resistência elétrica transepitelial (TEER) é usada como uma técnica quantitativa para medição da permeabilidade de junção justa. Os valores de TEER são registrados (MERS00002, Millipore) antes da dosagem e 30 min e 1 h após a dosagem para todos os poços. Cada um dos valores de TEER duplicados após o tratamento é corrigido para a TEER de linha de base de poço individual. A TEER corrigida de linha de base para cada composto exemplificativo é comparada à média dos poços de DMSO e expressa como um percentual de TEER do controle de veículo.

EXEMPLO 58: INIBIÇÃO DA ABSORÇÃO DE SÓDIO INTESTINAL EM CAMUNDONGOS [0485] As secreções de sódio urinárias e fecais são medidas para avaliar a capacidade dos compostos exemplificativos selecionados de inibir a absorção de sódio do lúmen intestinal. Adicionalmente, uma avaliação da ausência ou presença de diarréia em resposta ao tratamento com composto é feita. Camundongos CD-1 machos com aproximadamente oito semanas de idade são adquiridos junto à Envigo (Livermore, CA), são alojados 6 por gaiola e aclimatados por pelo menos 48 horas antes do início do estudo. Os animais são alimentados com ração para roedores Harlan Teklad Global TD,160470 (Maddison, Wl), ração para roedores de laboratório padrão Harlan Teklad Global 2018 com a adição de 0,4% de fósforo inorgânico. Os animais têm acesso à

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204/219 vontade a comida e água pela duração do estudo e são mantidos em um ambiente de temperatura e umidade controladas em um ciclo de luz/escuro padrão de 6 AM a 6 PM. Para iniciar o estudo, os camundongos são pesados e, então, individualmente colocados em gaiolas metabólicas. Após um período de aclimatação de 3 dias para a gaiola metabólica, uma coleta de linha de base de 24 h de urina e fezes é realizada. Os camundongos (n=8/grupo) são, então, dosadas por gavagem oral com composto de teste (0,01 a 15 mg/kg) ou veículo (HCI 3 mM, 0,01 % de Tween80) a um volume de dose de 5 ml/kg, duas vezes ao dia a 6 AM e 3 PM por 3 dias consecutivos. Cada dia, medições do peso corporal, ingestão de alimentos em 24 horas, ingestão de água, volume da urina e peso fecal úmido são registradas, juntamente com qualquer observação de diarréia. As amostras fecais são secas usando um liofilizador por pelo menos 3 dias, após o qual, o peso seco é registrado e o teor de fluido fecal é calculado com base na diferença entre os pesos de fezes úmidas e secas. O teor de fluido fecal no dia 3 do tratamento com composto é calculado como uma alteração da média de grupo de veículo. Para amostras de urina, os volumes são determinados gravimetricamente. Fezes e urina são analisados quanto ao teor de sódio por espectroscopia de emissão atômica com plasma por micro-ondas ou cromatografia iônica, respectivamente. As amostras de urina são analisadas em um sistema de cromatografia iônica (Thermo Fisher ICS-3000 ou ICS-5000+) acoplado a detectores de condutividade. A separação cromatográfica de cátions é realizada usando uma coluna analítica lonPac CS12A (Thermo Fisher) de 2 χ 250 mm com uma eluição isocrática usando ácido metanossulfônico 25 mM. As concentrações são interpeladas a partir de uma curva padrão (preparada em HCI 10 mM) para íon de sódio com base no tempo de retenção e na área de pico. A análise da amostra fecal é realizada por Espectroscopia de Emissão Atômica com Plasma por Micro-ondas (MP

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AES). As amostras fecais secas são trituradas até se obter um pó fino em um homogeneizador, e as amostras trituradas (400 a 600 mg de alíquotas pesadas) são digeridas com ácido nítrico por método de microondas (Mars 6). Estas amostras digeridas são diluídas com ácido nítrico 1% e analisadas em Agilent 4100 MP-AES. As concentrações são calculadas em relação a uma curva padrão (preparada em ácido nítrico 1%) para sódio com base na intensidade de sinal. Sódio é detectado a um comprimento de onda de 588,995 nm. A excreção de sódio urinário em vinte e quatro horas (mg/24 horas) é calculada multiplicando-se a concentração de sódio urinário pelo volume de urina em 24 horas. A excreção de sódio fecal em vinte e quatro horas (mg/24 horas) é calculada multiplicando-se a concentração de sódio fecal pelo peso fecal seco em 24 horas. A excreção de sódio urinário e fecal no dia 3 do tratamento com composto é normalizada à ingestão dietária de sódio e expressa como uma porcentagem da média de veículo.

EXEMPLO 59: INIBIÇÃO DA ABSORÇÃO DE SÓDIO INTESTINAL EM RATOS [0486] A excreção urinária de sódio e a forma fecal foram medidas para avaliar a capacidade dos compostos exemplificativos selecionados de inibir a absorção de sódio e fósforo do lúmen intestinal. Ratos Sprague Dawley machos com oito semanas de idade foram adquiridos junto à Envigo (Livermore, CA), foram alojados 2 por gaiola e aclimatados por pelo menos 48 horas antes do início do estudo. Os animais foram alimentados com ração para roedores Harlan Teklad Global TD, 160470 (Maddison, Wl), ração para roedores de laboratório padrão Harlan Teklad Global 2018 com a adição de 0,4% de fósforo inorgânico. Os animais tinham acesso à vontade a comida e água pela duração do estudo e foram mantidos em um ambiente de temperatura e umidade controladas em um ciclo de luz/escuro padrão de 6 AM a 6 PM. No dia do início do estudo, os ratos (n=5/grupo) foram dosados por

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206/219 gavagem oral com o composto de teste ou veículo (HCI 3 mM, 0,01% de Tween80) a urn volume de dose de 5 ml/kg. Imediatamente após a administração da dose, os animais foram colocados em gaiolas metabólicas individuais. 13 horas após a dose, amostras de urina foram coletadas e a forma fecal foi avaliada. Adicionalmente, o peso do alimento consumido ao longo do período de 13 horas foi medido e registrado. As formas fecais foram pontuadas de acordo com uma escala comum associada ao aumento de água fecal para a observação mais úmida no funil de coleta da gaiola (1, pélete normal; 2, pélete aderindo aos lados do funil de coleta devido à umidade; 3, perda do formato de pélete normal; 4, perda completa do formato com um padrão de blotting; 5, correntes fecais líquidas evidentes). A pontuação de forma fecal (FFS) foi calculada para cada grupo como a média da FFS de cada rato individual dentro do grupo e registrada na Tabela 4. As amostras fecais foram secas usando um liofilizador por pelo menos 3 dias, após o qual, o peso seco foi registrado e o teor de fluido fecal foi calculado com base na diferença entre os pesos de fezes úmidas e secas. O teor de fluido fecal foi calculado como uma alteração da média de grupo de veículo. Para amostras de urina, os volumes foram determinados gravimetricamente. As amostras de urina foram analisadas em um sistema de cromatografia iônica (Thermo Fisher ICS3000 ou ICS-5000+) acoplado a detectores de condutividade. A separação cromatográfica de cátions foi realizada usando uma coluna analítica lonPac CS12A (Thermo Fisher) de 2 χ 250 mm com uma eluição isocrática usando ácido metanossulfônico 25 mM. As concentrações foram interpeladas a partir de uma curva padrão (preparada em HCI 10 mM) para sódio com base no tempo de retenção e na área de pico. A excreção de sódio urinário em treze horas (mg/13 horas) foi calculada multiplicando-se a concentração de sódio urinário pelo volume de urina em 13 horas. A excreção de sódio e fósforo urinário

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207/219 do tratamento com composto foi normalizada à ingestão dietária de sódio e expressa como uma porcentagem da média de veículo.

TABELA 4:

Resultado	Na Urinário (% de veículo, saída/entrada)
A	> 70%
B	40 a 70%
C	< 40%

Exemplo	Dose (mg/kg)	Na Urinário (% de veículo, saída/entrada)	FFS (1-5)
12	0,01	A	3
12	0,03	A	2
12	0,1	C	3

EXEMPLO 60: INIBIÇÃO DA ABSORÇÃO DE SÓDIO E FÓSFORO INTESTINAL NO MODELO DE EQUILÍBRIO DE RATO [0487] A excreção urinária e fecal, juntamente com a excreção de fósforo urinário são medidas para avaliar a capacidade dos compostos exemplificativos selecionados de inibir a absorção de sódio e fósforo do lúmen intestinal. Adicionalmente, uma avaliação da forma fecal em resposta ao tratamento com composto é feita. Ratos Sprague Dawley machos com aproximadamente oito semanas de idade são adquiridos junto à Envigo (Livermore, CA), são alojados 2 por gaiola e aclimatados por pelo menos 48 horas antes do início do estudo. Os animais são alimentados com ração para roedores Harlan Teklad Global TD,160470 (Maddison, Wl), ração para roedores de laboratório padrão Harlan Teklad Global 2018 com a adição de 0,4% de fósforo inorgânico. Os animais têm acesso à vontade a comida e água pela duração do estudo e são mantidos em um ambiente de temperatura e umidade controladas em um ciclo de luz/escuro invertido de 6 PM a 6 AM. Para iniciar o

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208/219 estudo, os ratos são pesados e individualmente colocados em gaiolas metabólicas. Após um período de aclimatação de 2 dias para a gaiola metabólica, uma coleta de linha de base de 24 h de urina e fezes é realizada. Os ratos (n=6/grupo) são, então, dosadas por gavagem oral com composto de teste ou veículo (HCI 3 mM, 0,01% de Tween80) a um volume de dose de 5 ml/kg, duas vezes ao dia a 6 AM e 3 PM por 3 dias consecutivos. Cada dia, medições do peso corporal, ingestão de alimentos em 24 horas, ingestão de água, volume da urina e peso fecal úmido são registradas, juntamente com qualquer observação de diarréia. As amostras fecais são secas usando um liofilizador por pelo menos 3 dias, após o qual, o peso seco é registrado e o teor de fluido fecal é calculado com base na diferença entre os pesos de fezes úmidas e secas. O teor de fluido fecal no dia 3 do tratamento com composto é calculado como uma alteração da média de grupo de veículo. Para amostras de urina, os volumes são determinados gravimetricamente. Fezes e urina são analisados quanto ao teor de sódio e fósforo por espectroscopia de emissão atômica com plasma por micro-ondas ou cromatografia iônica, respectivamente. As amostras de urina são analisadas em um sistema de cromatografia iônica (Thermo Fisher ICS3000 ou ICS-5000+) acoplado a detectores de condutividade. A separação cromatográfica de cátions é realizada usando uma coluna analítica lonPac CS12A (Thermo Fisher) de 2 χ 250 mm com uma eluição isocrática usando ácido metanossulfônico 25 mM. A separação cromatográfica de ânions é realizada usando uma coluna analítica lonPac AS18 (Thermo Fisher) de 2 χ 250 mm com uma eluição isocrática usando hidróxido de potássio 35 mM. As concentrações são interpeladas a partir de uma curva padrão (preparada em HCI 10 mM) para cada íon com base no tempo de retenção e na área de pico. Análise da amostra fecal por Espectroscopia de Emissão Atômica com Plasma por Micro-ondas (MP-AES). As amostras fecais secas são trituradas até

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209/219 se obter um pó fino em um homogeneizador, e as amostras trituradas (400 a 600 mg de alíquotas pesadas) são digeridas com ácido nítrico por método de micro-ondas (Mars 6). Estas amostras digeridas são diluídas com Ácido nítrico 1% e analisadas em Agilent 4100 MP-AES. As concentrações são interpeladas a partir de uma curva padrão (preparada em Ácido nítrico 1%) para sódio com base na intensidade de sinal. Sódio é detectado a um comprimento de onda de 588,995 nm. A excreção de sódio e fósforo urinário em vinte e quatro horas (mg/24 horas) é calculada multiplicando-se a concentração de sódio e fósforo urinário, respectivamente, pelo volume de urina em 24 horas. A excreção de sódio fecal em vinte e quatro horas (mg/24 horas) é calculada multiplicando-se a concentração de sódio fecal pelo peso fecal seco em 24 horas. A excreção de sódio urinário e fecal e a excreção de fósforo urinário no dia 3 do tratamento com composto são normalizadas à ingestão dietária de sódio ou fósforo, respectivamente, e expressas como uma porcentagem da média de veículo.

EXEMPLO 61: RESTAURAÇÃO DA MOTILIDADE

GASTROINTESTINAL NA CONSTIPAÇÃO INDUZIDA POR OPIOIDE [0488] O trânsito gastrointestinal é medido em camundongos tratados com o agonista μ-opioide de ação periférica loperamida para avaliar a capacidade de compostos exemplificativos selecionados para restaurar a mobilidade gastrointestinal em um modelo de constipação induzida por opioide. Ratos CD1 fêmeas com aproximadamente oito semanas de idade são adquiridos junto à Envigo (Livermore, CA), são alojados 4 por gaiola e aclimatados por pelo menos 48 horas antes do início do estudo. Os animais são alimentados com ração para roedores de laboratório padrão Harlan Teklad Global 2018 (Maddison, Wl). Os animais têm acesso à vontade a comida e água pela duração do período de aclimatação e são mantidos em um ambiente de temperatura e umidade controladas em um ciclo de luz/escuro padrão de 6 AM a 6 PM.

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Após jejum um dia para o outro, com acesso livre à água, os animais são dosados por gavagem oral com doses variadas do composto de teste ou veículo (HCI 3 mM, 0,01% de Tween80), a um volume de dose de 5 ml/kg. Aproximadamente quinze minutos após a dosagem oral do composto de teste ou veículo, os animais são dosados por injeção subcutânea com loperamida (0,3 a 6 mg/kg) ou veículo (30:70 PG:0,9% de NaCI) a um volume de dose de 5 ml/kg. Quinze minutos depois, os animais são dosados oral mente com Corante Azul de Evans (6%) a um volume de dose de 100 μΙ. 30 minutos depois, os animais são submetidos à eutanásia por inalação de dióxido de carbono, e o comprimento do piloro ao ceco (comprimento inteiro do intestino delgado) e o comprimento do piloro à frente de corante azul de Evans são medidos e registrados. Para um animal individual, o comprimento percorrido pela frente de corante azul de Evans é dividido pelo comprimento do intestino delgado inteiro, medido do piloro ao ceco, e multiplicado por 100, para fornecer a distâncias do intestino delgado percorrida pelo corante como uma porcentagem. Em animais dosados oralmente com veículo e injetados subcutaneamente com veículo (veículo/veículo), a frente de corante azul de Evans percorre aproximadamente 70% do comprimento do intestino delgado no período de 30 minutos. Em animais dosados oralmente com veículo e injetados subcutaneamente com loperamida (veículo/loperamida), a frente de corante azul de Evans percorre aproximadamente apenas 25% do comprimento do intestino delgado no período de 30 minutos, indicando mobilidade gastrointestinal diminuída em resposta à loperamida. O efeito dos compostos exemplificativas na mobilidade GIT na presença de loperamida é calculado como a capacidade de restaurar a distância de trânsito de veículo/veículo do trânsito de veículo/loperamida, expressa como uma porcentagem.

EXEMPLO 62: RESTAURAÇÃO DA MOTILIDADE

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GASTROINTESTINAL NA ESCLEROSE MÚLTIPLA [0489] O tempo de trânsito gastrointestinal é medido para avaliar a capacidade dos compostos exemplificativos selecionados de restaurar a motilidade gastrointestinal em um modelo de esclerose múltipla. Pacientes com esclerose múltipla (MS) frequentemente experimentam constipação e outras manifestações gastrointestinais relacionadas à motilidade gastrointestinal perturbada. O modelo de camundongo com Encefalomielite Autoimune Experimental (EAE) é um dos modelos animais mais frequentemente usados para estudar esclerose múltipla (MS), em que a imunização contra antígeno específico para CNS resulta na inflamação do sistema nervoso central. Este modelo resulta em um espectro de doença aguda, crônica e recidiva que resulta em graus variados de paralisia progressiva e dismotilidade gastrointestinal.

[0490] Os animais têm 8 a 16 semanas de idade no início do estudo e são alimentados com ração para roedores de laboratório padrão Harlan Teklad Global 2018 (Maddison, Wl). Os animais têm acesso à vontade a comida e água pela duração do estudo e são mantidos em um ambiente de temperatura e umidade controladas em um ciclo de luz/escuro-padrão de 6 AM a 6 PM. EAE é induzida em camundongos fêmeas pela injeção de uma combinação de antígeno (MOG35-55, S.C.) em adjuvante de Freund completo (CFA) e toxina da coqueluche (PTX, IP). Após os sintomas motores somáticos se desenvolverem, geralmente 10 ou mais dias após a imunização, os camundongos com EAE são dosados por gavagem oral com o composto de teste a doses variadas (0,01 a 30 mg/kg) ou veículo (HCI 3 mM, 0,01% de Tween80) a um volume de dose de 5 ml/kg. O composto de teste é administrado para uma dose única ou duas vezes ao dia para múltiplas doses. A saída fecal é monitorada por um período de tempo padronizado (1 a 24 horas) e registrada como número de pélete fecal, massa fecal e peso seco fecal. O tempo de trânsito gastrointestinal inteiro é determinado por

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212/219 gavagem oral de vermelho carmim ou azul de Evans e calculando a latência para o corante aparecer nas fezes. O trânsito do intestino delgado é medido dosando-se o vermelho carmim ou azul de Evans por gavagem oral e medindo a distância da borda anterior do corante em comparação ao comprimento inteiro do intestino delgado 15 minutos a duas horas após a dosagem oral do corante. A motilidade colônica é avaliada medindo-se o tempo para extrusão de uma única microesfera de vidro inserida a uma distância padronizado para o cólon distai. O efeito dos compostos exemplificativos na motilidade GIT em camundongos com EAE é calculado como a capacidade para restaurar a distância de trânsito àquelas observadas em camundongos de controle daquelas observadas em EAE tratada com veículo, expressa como uma porcentagem.

EXEMPLO 63: RESTAURAÇÃO DA MOTILIDADE

GASTROINTESTINAL NA DOENÇA DE PARKINSON [0491] O tempo de trânsito gastrointestinal é medido para avaliar a capacidade dos compostos exemplificativos selecionados de restaurar a motilidade gastrointestinal em um modelo de doença de Parkinson. A doença de Parkinson (PD) é um distúrbio neurodegenerativa por deficiência motora crônica e progressiva. Pacientes com PD também experimentam sintomas não motores significativos incluindo constipação e outras manifestações gastrointestinais relacionadas à motilidade gastrointestinal perturbada. A toxina, 1-metil-4-fenil-1,2,3,6tetra-hidropiridina (MPTP) foi amplamente usada para desenvolver modelos animais para testar novas terapias na PD. Este modelo resulta em alterações motoras e patologia que se assemelham à PD, e manifestação de dismotilidade gastrointestinal também foi relatada (Scientific Reports, 2016 6:30.269) [0492] Os animais têm 8 a 16 semanas de idade no início do estudo e são alimentados com ração para roedores de laboratório padrão

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Harlan Teklad Global 2018 (Maddison, Wl). Os animais têm acesso à vontade a comida e água pela duração do estudo e são mantidos em um ambiente de temperatura e umidade controladas em um ciclo de luz/escuro padrão de 6 AM a 6 PM. PD é induzida em camundongos por múltiplas, geralmente quatro, injeções intraperitoneais de MPTP. Após MPTP ser injetado, geralmente 4 a 20 dias após a injeção, camundongos com PD são dosados por gavagem oral com o composto de teste a doses variadas (0,01 a 30 mg/kg) ou veículo (HCI 3 mM, 0,01% de Tween80) a um volume de dose de 5 ml/kg. O composto de teste é administrado para uma dose única ou duas vezes ao dia para múltiplas doses. A saída fecal é monitorada por um período de tempo padronizado (1 a 24 horas) e registrada como número de pélete fecal, massa fecal e peso seco fecal. O tempo de trânsito gastrointestinal inteiro é determinado por gavagem oral de vermelho carmim ou azul de Evans e calculando a latência para o corante aparecer nas fezes. O trânsito do intestino delgado é medido dosando-se o vermelho carmim ou azul de Evans por gavagem oral e medindo a distância da borda anterior do corante em comparação ao comprimento inteiro do intestino delgado 15 minutos a duas horas após a dosagem oral do corante. A motilidade colônica é avaliada medindo-se o tempo para extrusão de uma única microesfera de vidro inserida a uma distância padronizado para o cólon distai. O efeito dos compostos exemplificativos na motilidade GIT em camundongos com PD é calculado como a capacidade para restaurar a distância de trânsito àquelas observadas em camundongos de controle daquelas observadas em camundongos com PD tratados com veículo, expressa como uma porcentagem.

EXEMPLO 64: EFEITO NA PRESSÃO SANGUÍNEA EM MODELOS DE HIPERTENSÃO SENSÍVEL AO SAL [0493] A pressão sanguínea arterial é medida para avaliar a capacidade dos compostos exemplificativos selecionados de atenuar a

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214/219 hipertensão em um modelo de hipertensão sensível ao sal. Ratos Sensíveis ao Sal Dahl (DSS) são um modelo bem caracterizado de hipertensão sensível ao sal e lesão de órgão-alvo. A hipertensão sensível ao sal é estabelecida em ratos DSS aumentando-se o teor de NaCI da dieta de 0,49% até 4% NaCI por um período de 1 a 4 semanas. Ratos DSS mantidos em 0,49% de NaCI são usados como um grupo de controle. Os animais têm 6 a 10 semanas de idade no início do estudo e têm acesso à vontade a comida e água pela duração do estudo e são mantidos em um ambiente com temperatura e umidade controladas em um ciclo de luz/escuro de 12 horas. Os ratos (n=6 a 8/grupo) são dosados por gavagem oral com o composto de teste (0,01 a 30 mg/kg) ou veículo (HCI 3 mM, 0,01% de Tween80) a um volume de dose de 5 ml/kg, duas vezes ao dia por 1 a 3 semanas, enquanto mantidos em uma dieta de 4% de NaCI. A pressão sanguínea arterial é medida semanalmente por pletismografia com medidor de cauda. Uma coleta de urina em 24 horas é também coletada semanalmente colocando-se animais individualmente em gaiolas metabólicas.

EXEMPLO 65: EFEITO NA FUNÇÃO CARDÍACA EM MODELOS DE INSUFICIÊNCIA CARDÍACA [0494] A ecocardiografia serial é usada para medir a função cardíaca e a morfologia para avaliar a capacidade dos compostos exemplificativos selecionados de melhorar a função cardíaca, estrutura e ativação neuro-humoral em um modelo de rato de insuficiência cardíaca. Ratos machos Sensíveis ao Sal Dahl (DSS) ou ratos machos Lewis são usados para induzir insuficiência cardíaca por ligadura da artéria coronária principal esquerda permanente. Os animais têm 6 a 10 semanas de idade no início do estudo e têm acesso à vontade à comida e água pela duração do estudo e são mantidos em um ambiente com temperatura e umidade controladas em um ciclo de luz/escuro de 12 horas. Os ratos (n=6 a 10/grupo) são dosados por gavagem oral com o

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215/219 composto de teste (0,01 a 30 mg/kg) ou veículo (HCI 8 mM, 0,01% de Tween80) a um volume de dose de 5 ml/kg, duas vezes ao dia por 1 a 3 semanas. A ecocardiografia serial é realizada semanalmente para avaliar a remodelagem cardíaca dependente do tempo (HWI, LVI, tamanho de câmara), alterações de desempenho cardíaco dependente do tempo (EF, dP/dt, LVEDP) e índices de morfometria cardíaca dependente do tempo (HWI, LVI, LVEDV, LVESV). A avaliação terminal da função do ventrículo esquerdo dependente de carga e independente de carga é feita usando a análise de ciclo de pressão-volume. A expansão do volume extracelular é avaliada medindo-se os hormônios sensíveis a volume ANP e BNP.

EXEMPLO 66: EFEITO DO PH INTRACELULAR EM TEER EM CULTURAS CELULARES DE MONOCAMADA DE ORGANOIDE HUMANAS [0495] Os meios basais (BM) consistiam em DMEM/F12 avançado contendo HEPES 10 mM (Invitrogen, 15630-080), Glutamax 1:100 (Invitrogen, 35050-061) e penicilina/estreptomicina 1:100 (Invitrogen, 15140-122). Os meios basais suplementados (SBM) continham N2 1:100 (Invitrogen, 17502-048), B27 1:50 (Invitrogen, 12587-010), Nacetilcisteína 1 mM (Sigma, A9165) e [Leu15]-gastrina I 10 nM (Sigma, G9145). Os fatores de crescimento usados incluíram 50 ng por ml de EGF de camundongo (Peprotech, 315-09), 100 ng por ml de noggin de camundongo (Peprotech, 250-38), 500 ng por ml de R-espondina 1 humana (R&D, 4645-RS), 100 ng por ml de Wnt-3a de camundongo (R&D, 1324-WN), Y-27632 20 μΜ (Tocris, 1254), nicotinamida 10 mM (Sigma, N0636), A83-01 500 nM (Tocris, 2939), SB202190 10 μΜ (Tocris, 1264). Transwells eram insertos Transwell com 24 poços de membrana de poliéster de poro de 0,4 μιτι (Corning). As culturas foram incubadas a 37 Ό em 5% de CO2.

[0496] Organoides de íleo humanos foram cultivados em

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216/219

WENRNAS (Wnt, EGF, noggin, R-espondina1, Nicotinamida, A83-01, SB202190) e cultivados por 7 a 12 dias antes de serem usados para colocar em placas culturas de monocamada. No dia 0, as culturas de organoides incorporadas em Matrigel foram tratadas com TrypLE Express para quebrar os organoides em pedaços pequenos e/ou células únicas. As células foram ressuspensas a 0,5 χ 106 células/ml em SBM contendo WENRAY (Wnt, EGF, noggin, R-espondina1, A83-01, Y27632). Após esta etapa, 200 μΙ de suspensão de células foram colocados em placas no lado apical de um Transwell de 24 poços (100.000 células/poço) e 600 μΙ de SBM com WENRAY foram adicionados ao lado basolateral. Células do íleo foram diferenciadas com ENRA (EGF, noggin, R-espondina 1, A83-01) no dia 3. A cor do compartimento apical muda de rosa ou laranja para amarelo devido ao aumento na expressão de NHE3 após a diferenciação.

[0497] Cada poço de cultura de monocamada de íleo humano foi lavado duas vezes com SBM fresco no lado apical no dia 6 antes da dosagem de composto. Todos os estoques de composto foram dissolvido a 10 mM em DMSO. Cada estoque de composto foi individualmente misturado com SBM fresco para atingir a concentração de composto final e dosado apenas no lado apical da monocamada (volume total 200 μΙ). DMSO na concentração equivalente foi usado como o controle de veículo. Os poços duplicados foram dosados para cada composto. A resistência elétrica transepitelial (TEER) foi usada como uma técnica quantitativa para medição da permeabilidade de junção justa. Os valores de TEER foram registrados usando um medidor de volt/ohm meter (MERS00002, Millipore) antes e depois da dosagem para todos os poços. Cada um dos valores de TEER duplicados após o tratamento foi corrigido para a TEER de linha de base de poço individual. A TEER corrigida de linha de base para cada composto exemplificativo foi comparada à média dos poços de DMSO e expressa

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217/219 como um percentual de TEER do controle de veículo. O pH intracelular foi medido em células-tronco de íleo humanas cultivadas como monocamadas em placas Transwell com 96 poços, as células foram incubadas com 10 μΜ de corante sensível a pH BCECF-AM (Life Technologies, n² de catálogo B1150) por 30 min a 37 Ό, 5% de CO2 em tampão contendo Na (NaC1120 mM, HEPES 10 mM, glicose 10 mM, KCI 5 mM, CaCI2 2mM, MgCI2 1 mM, pH 7,4). Após 30 min, o corante foi aspirado e as células foram lavadas duas vezes com tampão contendo Na.

[0498] O inibidor de NHE3 conhecido Tenapanor assim como inibidores de não NHE3 nigericina, BAM15, FCCP ou controle de DMSO foram diluídos em tampão contendo Na e adicionados ao compartimento apical da Transwell. Leituras fluorescentes foram adquiridas a cada 5 minutos por um período de 30 minutos em um leitor de microplacas Flexstation a comprimentos de onda de excitação duplos de 495 nm e 439 nm e comprimento de onda de emissão de 538 nm (Molecular Devices). A razão fluorescente para indicação de pH foi calculada a partir da ração dos dois comprimentos de onda de excitação (495/439 nm). O ionóforo nigericina reduziu o pH intracelular em comparação ao controle (Figura 1A) e mostrou um aumento similar em TEER em relação ao controle, conforme foi observado com tenapanor (Figura 1B). Similarmente, os compostos BAM15 e FCCP, que diminuem o pH intracelular desacoplando-se a fosforilação oxidante nas mitocôndrias (Figura 1C), aumentaram a TEER em comparação ao controle (Figura 1 D). Além disto, nem nigericina, BAM15 nem FCCP inibiram a atividade de NHE3 em enterócitos, conforme avaliado pela recuperação de pH intracelular após o carregamento de ácido. Estes resultados mostram que o pH intracelular é um regulador direto de TEER, independente da atividade de NHE3.

EXEMPLO 67: ALÍVIO DE DORES EM IBS-C - REDUÇÃO DA

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218/219

HIPERSENSIBILIDADE VISCERAL EM RATOS [0499] A capacidade dos compostos exemplificativos selecionados de reduzir a hipersensibilidade do cólon à distensão do balão (CRD) em um modelo de rato de hipersensibilidade visceral é medida classificando-se o reflexo de retirada abdominal do rato (AWR) e medindo as respostas eletromiográficas (EMG). A hipersensibilidade visceral é induzida injetando em filhotes de rato Sprague Dawley machos de 10 dias de idade uma infusão de 0,2 ml de solução de ácido acético 0,5% em solução salina no cólon 2 cm do ânus. Os ratos de controle recebem um volume igual de solução salina. A hipersensibilidade visceral é, então, avaliada nestes ratos como adultos, entre 8 e 12 semanas de idade. Os ratos (n=4 a 10/grupo) são dosados por gavagem oral com o composto de teste (0,01 a 30 mg/kg) ou veículo (HCI 3 mM, 0,01% de Tween80) a um volume de dose de 5 ml/kg, duas vezes ao dia por até 2 semanas antes da avaliação da hipersensibilidade visceral. A hipersensibilidade visceral é medida classificando-se a resposta à CRD. Sob sedação moderada com 1 % de sódio metoexital, um balão flexível fixado à tubulação Tygon é inserido 8 cm do cólon descendente e reto por meio do ânus e preso no lugar prendendo com fita o tubo à cauda. Aproximadamente 30 minutos depois, CRD é realizada inflando rapidamente o balão a pressões variadas (10 a 80 mmHg) medidas por um esfigmomanômetro conectado a um transdutor de pressão por um período de 20 segundos seguido por um período de repouso de 2 minutos. As respostas comportamentais à CRD são medidas classificando-se o AWR por observador cego e atribuindo uma pontuação de AWR da seguinte forma: 1, comportamento normal sem resposta; 2, contração dos músculos abdominais; 3, levantamento da parede abdominal; 4, arqueamento do corpo e levantamento das estruturas pélvicas. As respostas de EMG são medidas continuamente em resposta à CRD por

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219/219 meio de dois eletrodos implantados pelo menos uma semana antes no músculo oblíquo externo e calculadas como a área sob a curva da EMG em resposta à CRD.

EQUIVALENTES [0500] Aqueles versados na técnica reconhecerão ou terão capacidade de verificar, usando não mais do que a experimentação rotineira, inúmeros equivalentes para as modalidades específicas descritas especificamente nesta revelação. Tais equivalentes devem ser abrangidos pelo escopo das reivindicações a seguir.

Claims (20)

REIVINDICAÇÕES
1. (1) quando X for uma ligação, O ou CR¹¹R¹², n seja 2;

   1 -(2-[2-([(S)-1 -[(3-[(S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil)sulfonil]pirrolidin-3-il]oxi)etoxi]etil)-3-(4-[3-(2

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   1 -(2-(2-(((^)-1 -((3-((S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)fenil)sulfonil)pirrolidin-3-il)oxi)etoxi)etil)-3-(4-(3-(2(2-(((fí)-1-((3-((S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4il)fenil)sulfonil)pirrolidin-3-il)oxi)etoxi)etil)ureido)butil)ureia;

   1 -[2-(2-[( 1 -[(3-[(S)-6,8-Dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil)sulfonil]piperidin-4-il)oxi]etoxi)etil]-3-[4-(3-[2(2-[(1-[(3-[(S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4il]fenil)sulfonil]piperidin-4-il)oxi]etoxi)etil]ureido)butil]ureia;

   1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il)benzenossulfonamida];

   A/,/V-[(3S,3'S)-(6,13-Dioxo-5,7,12,14-tetraazaoctadecanodioil)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[3-(6-cloro-8-ciano-2metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il)benzenossulfonamida];

   1,1 '-(5,12-Dioxo-4,6,11,13-tetra-aza-hexadecano-1,16-diil)bis[A/-([3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4il)fenil]sulfonil)piperidina-3-carboxamida];

   Λ/¹, Λ/¹⁸- Bis([3-(6,8-Di cloro-2-di meti I -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)fenil]sulfonil)-6,13-dioxo-5,7,12,14-tetraazaoctadecanodiamida;

   A/,/V-[(3S,3'S)-(6,13-Dioxo-5,7,12,14-tetraazaoctadecanodioil)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[3-(6-cloro-2,8-dimetil-

   1,1 '-(5,12-Dioxo-4,6,11,13-tetra-aza-hexadecano-1,16-diil)bis[A/-([3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4il)fenil]sulfonil)piperidina-4-carboxamida];

   1,1 '-[(3fí,3'fí)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetraazaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[A/-([3-(6-cloro-8-ciano2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il)fenil]sulfonil)formamida];

   1,1 '-[(3fí,3'fí)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetra

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   1,20-di-il)bis(piperidi na-1,4-di-il)]bis[3-(6-cloro-8-ciano-2-meti I-1,2,3,4tetra-hidroisoquinolin-4-il)benzenossulfonamida];

   1,20-di-il)bis(piperidi na-1,4-di-il)]bis[3-(6-cloro-2,8-di metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)benzenossulfonamida];

   A/,/V-[(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetra-azaicosano-

   1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il)-4-fluorobenzenossulfonamida];

   A/,/V-[(3fí,3'fí)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetraazaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[3-(6-cloro-8-ciano-2metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il)-4-fluorobenzenossulfonamida];

   A/,/V-[(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetra-azaicosano-

   1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolin-4-il)-4-fluorobenzenossulfonamida];

   A/,/V-[(3fí,3'fí)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetraazaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[3-(6-cloro-2,8-dimetil-

   1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolin-4-il)-2-metilbenzenossulfonamida];

   A/,/V-[(3fí,3'fí)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetraazaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[5-(6-cloro-8-ciano-2metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il)-2-metilbenzenossulfonamida];

   A/,/V-[(3fí,3'fí)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetraazaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[3-(6,8-dicloro-2-metil-

   1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolin-4-il)-2-metilbenzenossulfonamida];

   A/,/V-[(3fí,3'fí)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetraazaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[5-(6-cloro-2,8-dimetil-

   1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolin-4-il)-4-metilbenzenossulfonamida];

   A/,/V-[(3fí,3'fí)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetraazaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[3-(6-cloro-8-ciano-2metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il)-4-metilbenzenossulfonamida];

   A/,/V-[(3fí,3'fí)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetraazaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[5-(6,8-dicloro-2-metil-

   1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolin-4-il)-4-metilbenzenossulfonamida];

   A/,/V-[(3fí,3'fí)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetra

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   1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolin-4-il)benzenossulfonamida];

   A/,/V-[(3fí,3'fí)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetraazaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[3-(6-cloro-8-ciano-2metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il)benzenossulfonamida];

   A/,/V-[(3fí,3'fí)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetraazaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[3-(6,8-dicloro-2-metil-

   1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolin-4-il)benzenossulfonamida];

   A/,/V-[(3fí,3'fí)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetraazaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[3-(6-cloro-2,8-dimetil-

   1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolin-4-il)-4-fluorobenzenossulfonamida];

   A/,/V-[(3S,3'S)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetraazaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[3-(6-cloro-8-ciano-2metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il)-4-fluorobenzenossulfonamida];

   A/,/V-[(3fí,3'fí)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetraazaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[3-(6,8-dicloro-2-metil-

   1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolin-4-il)-4-fluorobenzenossulfonamida];

   A/,/V-[(3S,3'S)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetraazaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[3-(6-cloro-2,8-dimetil-

   1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolin-4-il)-2-metilbenzenossulfonamida];

   A/,/V-[(3S,3'S)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetraazaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[5-(6-cloro-8-ciano-2metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il)-2-metilbenzenossulfonamida];

   A/,/V-[(3S,3'S)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetraazaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[3-(6,8-dicloro-2-metil-

   1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il)-2-metilbenzenossulfonamida];

   A/,/V-[(3S,3'S)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetraazaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[5-(6-cloro-2,8-dimetil-

   1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il)-4-metilbenzenossulfonamida];

   A/,/V-[(3S,3'S)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetraazaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[3-(6-cloro-8-ciano-2metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il)-4-metilbenzenossulfonamida];

   A/,/V-[(3S,3'S)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetra

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   1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolin-4-il)-4-metilbenzenossulfonamida];

   A/,/V-[(3S,3'S)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetraazaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[3-(6-cloro-2,8-dimetil-

   1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolin-4-il)benzenossulfonamida];

   A/,/V-[(3S,3'S)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetraazaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[3-(6-cloro-8-ciano-2metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il)benzenossulfonamida];

   A/,/V-[(3S,3'S)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetraazaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[3-(6,8-dicloro-2-metil-

   1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il)benzenossulfonamida];

   A/,/V-[(3S,3'S)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetraazaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[3-(6-cloro-2,8-dimetil-

   1.

   20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que YéO, ré2esé

   (1) quando X for uma ligação, O ou CR¹¹R¹², n seja 2;

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   1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a

   Fórmula I’:

   / . f . _r A í A'V'V AT/ /J 'VAX vVZh t AíJ \ l .À R^e G O s T ;

   \ V4l ' * 4

   R' V^s (l’) (l) ou um sal, profármaco, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

   Ligante é -R¹³-(CHR¹³)p-[Y-(CH2)r]s-Z-R¹³-(CH2)t-Z-;

   Q é uma ligação ou -NHC(O)NH-;

   Z é independentemente, em cada ocorrência, uma ligação,

   C(O) ou -C(O)NH-;

   Y é independentemente, em cada ocorrência, O, S, NH, N(Ci-C₃alquila) ou -C(O)NH-;

   X é uma ligação, NH, O, CR¹¹R¹², CR¹¹, C ou -NHC(O)NH-;

   n é um número inteiro de 2 a 4;

   r e p são independentemente, em cada ocorrência, números inteiros de 0 a 8;

   s é um número inteiro de 0 a 4;

   t é um número inteiro de 0 a 4;

   u é um número inteiro de 0 a 2;

   R¹ e R² são independentemente halogênio, OH, CN, CiCealquila, Ci-Cealcóxi, Ci-Cehaloalquila, Ci-Cehaloalcóxi ou C(O)NR⁹R¹⁰;

   R³, R⁴, R⁵ e R⁶ são independentemente H, halogênio, OH,

   Petição 870190083733, de 27/08/2019, pág. 224/249
2. (2) quando n for 3, X seja CR¹¹ ou N;

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   2.

   21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que s é 0.

   22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que Z é C(O).

   23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que R⁸ é H, Ci-Ce alquila, heterociclila ou heteroarila, sendo que a heterociclila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais R¹⁷.

   24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que R⁸ é heterociclila opcionalmente substituída por um ou mais R¹⁷.

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   2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o Ligante é selecionado do grupo que consiste em

   

   

   2/20

   CN, -NO2, Ci-Ceaquila, C2-C6alquenila, C^Cscicloalquenila, C2Cealquinila, Cs-Cscicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P e O, -SR⁹, -OR⁹, -NHR⁹, -NR⁹R¹⁰, -S(O)2N(R⁹)2-, -S(O)₂R⁹, -C(O)R⁹, C(O)OR⁹, -NR⁹S(O)₂R¹⁰, -S(O)R⁹, -S(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁸S(O)R⁹;

   R⁷ é independentemente, em cada ocorrência, H, C1Cealquila ou Ci-Cehaloalquila;

   R⁸ é independentemente, em cada ocorrência, uma ligação, H, Ci-Cealquila, C^Oscicloalquenila, Cs-Cscicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, sendo que cada cicloalquenila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais R¹⁷; ou

   R⁷ e R⁸ juntamente com os átomos aos quais estão fixados podem se combinar para formar, independentemente, em cada ocorrência, heterociclila ou heteroarila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P e O, sendo que cada heterociclila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais R¹⁷;

   R⁹ e R¹⁰ são independentemente H, Ci-Cealquila, C2Cealquenila, C^Cscicloalquenila, C2-Cealquinila, Cs-Cscicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P e O;

   R¹¹ e R¹² são independentemente H, O-Cealquila, OH, NH2, CN ou NO2;

   R¹³, R¹⁴, R¹⁵ e R¹⁶ são independentemente, em cada ocorrência, H, OH, NH2 ou C1-C3 alquila, sendo que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais R¹⁷; e

   R¹⁷ é independentemente, em cada ocorrência, H, OH, NH2, oxo, Ci-Cealquila, Ci-Cehaloalquila ou Ci-Cealcóxi;

   desde que:
3. (3) quando n for 4, X seja C;

   3-(2-{2-[(3R)-3-[3-(6-cloro-2,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)benzenossulfonamido]pirrolidin-1 -il]etoxi}etil)-1 -(4{[(2-{2-[(3R)-3-[3-(6-cloro-2,8-dimetil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4il)benzenossulfonamido]pirrolidin-1il]etoxi}etil)carbamoil]amino}butil)ureia.

   35. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 34, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

   36. Método para inibir antiporte mediado por NHE de íons de sódio e hidrogênio caracterizado pelo fato de que o método compreende administrar a um mamífero que precisa do mesmo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto ou composição farmacêutica, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 34.

   37. Método para tratar um distúrbio associado à retenção de fluidos ou sobrecarga de sal caracterizado pelo fato de que o método compreende administrar a um mamífero que precisa do mesmo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto ou composição farmacêutica, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a

   Petição 870190083733, de 27/08/2019, pág. 237/249

   3-(2-{2-[(3S)-3-[5-(6-cloro-2,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)-2-metilbenzenossulfonamido]pirrolidin-1il]etoxi}etil)-1-(4-{[(2-{2-[(3S)-3-[5-(6-cloro-2,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)-2-metilbenzenossulfonamido]pirrolidin-1il]etoxi}etil)carbamoil]amino}butil)ureia;

   3-[2-(2-{2-[5-(6-cloro-2,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)-2-metilbenzenossulfonamido]etoxi}etoxi)etil]-1-[4({[2-(2-{2-[5-(6-cloro-2,8-dimetil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il)-2metilbenzenossulfonamido]etoxi}etoxi)etil]carbamoil}amino)butil]ureia;

   3-(2-{2-[(3S)-3-[5-(6-cloro-8-ciano-2-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-4-il)-2-metilbenzenossulfonamido]pirrolidin-1il]etoxi}etil)-1-(4-{[(2-{2-[(3S)-3-[5-(6-cloro-8-ciano-2-metil-1,2,3,4-tetra

   Petição 870190083733, de 27/08/2019, pág. 236/249

   3-[2-(2-{2-[5-(6-cloro-8-ciano-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)-2-metilbenzenossulfonamido]etoxi}etoxi)etil]-1-[4({[2-(2-{2-[5-(6-cloro-8-ciano-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il)2- metilbenzenossulfonamido]etoxi}etoxi)etil]carbamoil}amino)butil]ureia;

   3-[(S)-6,8-Dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il]A/-[(3fí,28fí)-28-[(3-[(S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil)sulfonamido]-2,29-dimetil-12,19-dioxo5,8,23,26-tetraoxa-11,13,18,20-tetra-azatriacontan-3il]benzenossulfonamida;

   A/,/V-(10-Oxo-3,6,14,17-tetraoxa-9,11 -diazanonadecano1,19-di-il)bis[3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4il)benzenossulfonamida];

   A/,/V-[(3S,3'S)-(7-Oxo-3,11-dioxa-6,8-diazatridecano-1,13-diil]bis[pirrolidina-1,3-di-il))bis(3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)benzenossulfonamida];

   A/¹,A/¹⁸-Bis(1-[(3-[(S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil)sulfonil]piperidin-4-il)-6,13-dioxo-5,7,12,14tetra-azaoctadecanodiamida;

   Λ/¹, Λ/¹⁸- Bis( 1 -[(3-[(S)-6-cloro-8-ciano-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil)sulfonil]piperidin-4-il)-6,13-dioxo-5,7,12,14tetra-azaoctadecanodiamida;

   A/¹,A/¹⁸-Bis(1-[(3-[(S)-6-cloro-2,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil)sulfonil]piperidin-4-il)-6,13-dioxo-5,7,12,14tetra-azaoctadecanodiamida;

   3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o Ligante é selecionado do grupo que consiste em o

   

   

   Petição 870190083733, de 27/08/2019, pág. 226/249

   (3) quando n for 4, X seja C;

   3/20 (2) quando n for 3, X seja CR¹¹ ou NH;
4. (4) apenas um dentre Q ou X seja -NHC(O)NH- por vez;

   4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R¹ e R² são CiCealquila, CN ou halogênio.

   4/20

   

   

   (4) apenas um dentre Q ou X seja -NHC(O)NH- por vez;
5. (5) quando R¹ e R² forem cloro, Q seja -NHC(O)NH-, e R³,

   R⁴, R⁵ e R⁶ sejam H, Ligante não seja ' o (6) quando R¹ e R² forem cloro, Q seja -NHC(O)NH-, e R³,

   R⁴, R⁵ e R⁶ sejam H, Ligante não seja » o

   47. Método, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que o agente não é um inibidor de NHE-3.

   48. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 47, caracterizado pelo fato de que a doença é selecionada dentre um distúrbio de motilidade gastrointestinal, síndrome do intestino irritável, constipação crônica, constipação idiopática crônica, constipação crônica que ocorre na fibrose cística, constipação induzida por opioides, pseudo-obstrução intestinal crônica, pseudo-obstrução do cólon, colite ulcerativa, doença inflamatória intestinal, distúrbio do trato gastrointestinal associado à doença renal crônica (estágio 4 ou 5), constipação induzida por suplemento de cálcio, constipação associada ao uso de um agente terapêutico, constipação associada a um distúrbio neuropático (mal de Parkinson, esclerose múltipla), constipação póscirúrgica (íleo pós-operatório), constipação idiopática (constipação funcional ou constipação de trânsito lento), constipação associada a um distúrbio neuropático, metabólico ou endócrino, constipação devido ao uso de fármacos selecionados dentre analgésicos (por exemplo, opioides), anti-hipertensivo, anticonvulsivos, antidepressivos, antiespasmódicos e antipsicóticos, úlceras gástricas, diarréia infecciosa, síndrome do intestino gotejante, fibrose cística, doença gastrointestinal, colite microscópica, enterocolite necrosante, atopia, alergia alimentar, inflamação aguda, inflamação crônica, doenças metabólicas induzidas por obesidade, doença renal, doença renal crônica, doença renal diabética, doença cardíaca, insuficiência

   Petição 870190083733, de 27/08/2019, pág. 242/249

   5/20 reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R⁵ é metila e R³, R⁴ e R⁶ são H.

   5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R¹ e R² são halogênio. 6. Composto, de acordo com qualquer uma das

   reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R¹ e R² são CiCealquila.

   (5) quando R¹ e R² forem cloro, Q seja -NHC(O)NH-, e R³,

   R⁴, R⁵ e R⁶ sejam H, Ligante não seja ' o (6) quando R¹ e R² forem cloro, Q seja -NHC(O)NH-, e R³,

   R⁴, R⁵ e R⁶ sejam H, Ligante não seja - o
6. 6/20

   25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que n é 2.

   26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que n é 3 ou 4.

   27. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula Ia:

   

   28. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula Ib:

   

   29. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula Ic:

   

   sendo que Het B representa uma heterociclila ou heteroarila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P e O, sendo que cada heterociclila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais R¹⁷.

   30. Composto, de acordo com a reivindicação 1,

   Petição 870190083733, de 27/08/2019, pág. 229/249
7. 7/20 caracterizado pelo fato de que tem a fórmula Id:

   

   sendo que Het representa R⁸ que é C^Cscicloalquenila, C3Cscicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, sendo que cada cicloalquenila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais R¹⁹.

   31. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula le:

   

   32. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula If:

   

   

   33. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula Ig:

   Petição 870190083733, de 27/08/2019, pág. 230/249

   7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R¹ e R² são metila.
8. 8/20

   

   34. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre:

   Λ/, Λ/'-(10,17-Dioxo-3,6,21,24-tetraoxa-9,11,16,18-tetra-azahexacosano-1,26-di-il)bis[3-(6-cloro-2,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)benzenossulfonamida];

   Λ/, Λ/'-(10,17-Dioxo-3,6,21,24-tetraoxa-9,11,16,18-tetra-azahexacosano-1,26-di-il)bis[3-(6-cloro-8-ciano-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)benzenossulfonamida];

   Λ/, Λ/'-(10,17-Dioxo-3,6,21,24-tetraoxa-9,11,16,18-tetra-azahexacosano-1,26-di-il)bis[3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)-4-metilbenzenossulfonamida];

   Λ/, Λ/'-(10,17-Dioxo-3,6,21,24-tetraoxa-9,11,16,18-tetra-azahexacosano-1,26-di-il)bis[3-(6-cloro-2,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)-4-metilbenzenossulfonamida];

   Λ/, Λ/'-(10,17-Dioxo-3,6,21,24-tetraoxa-9,11,16,18-tetra-azahexacosano-1,26-di-il)bis[3-(6-cloro-8-ciano-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)-4-metilbenzenossulfonamida];

   Λ/, Λ/'-(10,17-Dioxo-3,6,21,24-tetraoxa-9,11,16,18-tetra-azahexacosano-1,26-di-il)bis[5-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)-2-metilbenzenossulfonamida];

   Λ/, Λ/'-(10,17-Dioxo-3,6,21,24-tetraoxa-9,11,16,18-tetra-azahexacosano-1,26-di-il)bis[5-(6-cloro-2,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)-2-metilbenzenossulfonamida];

   Λ/, Λ/'-(10,17-Dioxo-3,6,21,24-tetraoxa-9,11,16,18-tetra-aza

   Petição 870190083733, de 27/08/2019, pág. 231/249

   8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R¹ é Ci-Cealquila e R² é halogênio.
9. 9/20 hexacosano-1,26-di-il)bis(5-(6-cloro-8-ciano-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)-2-metilbenzenossulfonamida);

   Λ/,ΛΓ-(10,17-Dioxo-3,6,21,24-tetraoxa-9,11,16,18-tetra-azahexacosano-1,26-di-il)bis[3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)-4-fluorobenzenossulfonamida];

   Λ/,ΛΓ-(10,17-Dioxo-3,6,21,24-tetraoxa-9,11,16,18-tetra-azahexacosano-1,26-di-il)bis[3-(6-cloro-2,8-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)-4-fluorobenzenossulfonamida;

   Λ/,ΛΓ-(10,17-Dioxo-3,6,21,24-tetraoxa-9,11,16,18-tetra-azahexacosano-1,26-di-il)bis[3-(6-cloro-8-ciano-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)-4-fluorobenzenossulfonamida];

   A/,/V-[(3S,3'S)-(7,14-Dioxo-3,18-dioxa-6,8,13,15-tetraazaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[3-(6,8-dicloro-2-metil-

   9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R¹ é metila e R² é halogênio.
10. 10/20 azaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[5-(6,8-dicloro-2-metil-

    10. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R¹ é CN e R² é halogênio.
11. 11/20 azaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[3-(6-cloro-2,8-dimetil-

    11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R³, R⁴, R⁵ e R⁶ são H, halogênio ou Ci-Cealquila.
12. 12/20 azaicosano-1,20-di-il)bis(pirrolidina-1,3-di-il)]bis[A/-([3-(6-cloro-2,8dimetil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4-il)fenil]sulfonil)formamida];

    12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R³, R⁴, R⁵ e R⁶ são H.
13. 13/20 [2-([(S)-1-[(3-[(S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-4il]fenil)sulfonil]pirrolidin-3-il]oxi)etoxi]etil)ureido]butil)ureia;

    13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R³ é metila ou flúor e R⁴, R⁵ e R⁶ são H.
14. 14/20 hidroisoquinolin-4-il)-2-metilbenzenossulfonamido]pirrolidin-1 il]etoxi}etil)carbamoil]amino}butil)ureia;

    14. Composto, de acordo com qualquer uma das

    Petição 870190083733, de 27/08/2019, pág. 227/249
15. 15/20

    34.

    38. Método, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é selecionado do grupo que consiste em distúrbio de motilidade gastrointestinal, síndrome do intestino irritável, constipação crônica, constipação idiopática crônica, constipação crônica que ocorre na fibrose cística, constipação induzida por opioides, pseudo-obstrução intestinal crônica, pseudo-obstrução do cólon, colite ulcerativa, doença inflamatória intestinal, distúrbio do trato gastrointestinal associado à doença renal crônica (estágio 4 ou 5), constipação induzida por suplemento de cálcio, constipação associada ao uso de um agente terapêutico, constipação associada a um distúrbio neuropático (mal de Parkinson, esclerose múltipla), constipação póscirúrgica (íleo pós-operatório), constipação idiopática (constipação funcional ou constipação de trânsito lento), constipação associada a um distúrbio neuropático, metabólico ou endócrino, constipação devido ao uso de fármacos selecionados dentre analgésicos (por exemplo, opioides), anti-hipertensivo, anticonvulsivos, antidepressivos, antiespasmódicos e antipsicóticos, úlceras gástricas, diarréia infecciosa, síndrome do intestino gotejante, fibrose cística, doença gastrointestinal, colite microscópica, enterocolite necrosante, atopia, alergia alimentar, inflamação aguda, inflamação crônica, doenças metabólicas induzidas por obesidade, doença renal, doença renal crônica, doença renal diabética, doença cardíaca, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, hipertensão essencial, hipertensão primária, hipertensão sensível ao sal, doença hepática, cirrose, esteato-hepatite não alcoólica, doença hepática gordurosa não alcoólica, esteatose, colangite esclerosante primária, colangite biliar primária, hipertensão portal, diabetes Tipo 1, doença celíaca, esclerose múltipla, espondilite anquilosante, artrite reumatoide, lúpus, alopecia areata, polimialgia reumática, esclerose múltipla,

    Petição 870190083733, de 27/08/2019, pág. 238/249

    15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que Q é -NHC(O)NH-.
16. 16/20 fibromialgia, síndrome da fadiga crônica, síndrome de Sjogren, vitiligo, tireoidite, vasculite, doença de Crohn, colite ulcerativa, urticária (erupção da pele), síndrome de Raynaud, esquizofrenia, distúrbios do espectro do autismo, esclerose múltipla, encefalopatia hepática, sobrecrescimento bacteriano do intestino delgado, hiperparatiroidismo secundário (PTH), doença celíaca, hiperfosfatemia e alcoolismo crônico.

    39. Método, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que a inflamação aguda é selecionada dentre síndrome da resposta inflamatória sistêmica, sepse ou falência múltiplas dos órgãos.

    40. Método, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que a inflamação crônica é artrite.

    41. Método, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que a doença metabólica induzida por obesidade é selecionada dentre esteato-hepatite não alcoólica, doenças cardiovasculares, diabetes tipo I ou diabetes tipo II.

    42. Uso de um composto ou composição farmacêutica, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 33, caracterizado pelo fato de que é para inibir antiporte mediado por NHE de íons de sódio e hidrogênio.

    43. Uso de um composto ou composição farmacêutica, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 33, caracterizado pelo fato de que é para tratar um distúrbio associado à retenção de fluidos ou sobrecarga de sal.

    44. Método para tratar uma doença associada à permeabilidade paracelular caracterizado pelo fato de que compreende administrar um agente que provoca o acúmulo intracelular de prótons em junções apertadas.

    45. Método, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que o agente é um inibidor de NHE-3.

    Petição 870190083733, de 27/08/2019, pág. 239/249

    16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que Q é uma ligação e X é -NHC(O)NH-,
17. 17/20

    46. Método, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que o inibidor de NHE-3 é um composto de Fórmula I,

    

    (I) ou um sal, profármaco, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que:

    Ligante é -(CHR⁸)p-[Y-(CH2)r]s-Z-R⁸-(CH2)t-Z-;

    Q é uma ligação ou -NHC(O)NH-;

    Z é independentemente, em cada ocorrência, uma ligação, C(O) ou -C(O)NH-;

    Y é independentemente, em cada ocorrência, O, S, NH, N(Ci-C₃alquila) ou -C(O)NH-;

    X é uma ligação, N, O, CR¹¹R¹², CR¹¹, C ou -NHC(O)NH-;

    n é um número inteiro de 2 a 4;

    r e p são independentemente, em cada ocorrência, números inteiros de 0 a 8;

    s é um número inteiro de 0 a 4;

    t é um número inteiro de 0 a 4;

    u é um número inteiro de 0 a 2;

    R¹ e R² são independentemente halogênio, OH, CN, CiCealquila, Ci-Cealcóxi, Ci-Cehaloalquila, Ci-Cehaloalcóxi ou C(O)NR⁹R¹⁰;

    R³, R⁴, R⁵ e R⁶ são independentemente H, halogênio, OH, CN, -NO2, Ci-Ceaquila, Cz-Cealquenila, C^Cscicloalquenila, C2

    Petição 870190083733, de 27/08/2019, pág. 240/249

    17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que R¹³, R¹⁴, R¹⁵ e R¹⁶ são H.
18. 18/20

    Cealquinila, Cs-Cscicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P e O, -SR⁹, -OR⁹, -NHR⁹, -NR⁹R¹⁰, -S(O)2N(R⁹)2-, -S(O)₂R⁹, -C(O)R⁹, C(O)OR⁹, -NR⁹S(O)₂R¹⁰, -S(O)R⁹, -S(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁸S(O)R⁹;

    R⁷ é independentemente, em cada ocorrência, H, CiCealquila ou Ci-Cehaloalquila;

    R⁸ é independentemente, em cada ocorrência, uma ligação, H, Ci-Cealquila, Cq-Oscicloalquenila, Cs-Cscicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, sendo que cada cicloalquenila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais R¹⁷; ou

    R⁷ e R⁸ juntamente com os átomos aos quais estão fixados podem se combinar para formar, independentemente, em cada ocorrência, heterociclila ou heteroarila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P e O, sendo que cada heterociclila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais R¹⁷;

    R⁹ e R¹⁰ são independentemente H, Ci-Cealquila, C₂Cealquenila, C^Cscicloalquenila, C₂-Cealquinila, Cs-Cscicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P e O;

    R¹¹ e R¹² são independentemente H, Ci-Cealquila, OH, NH₂, CN ou NO₂;

    R¹³, R¹⁴, R¹⁵ e R¹⁶ são independentemente, em cada ocorrência, H, OH, NH₂ ou C1-C3 alquila, sendo que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais R¹⁷; e

    R¹⁷ é independentemente, em cada ocorrência, H, OH, NH₂, oxo, Ci-Cealquila, Ci-Cehaloalquila ou Ci-Cealcóxi desde que:

    18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que R¹³e R¹⁵ são H e R¹⁴e R¹⁶ são OH.
19. 19/20

    19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que YéO, ré2esé
20. 20/20 cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, hipertensão essencial, hipertensão primária, hipertensão sensível ao sal, doença hepática, cirrose, esteato-hepatite não alcoólica, doença hepática gordurosa não alcoólica, esteatose, colangite esclerosante primária, colangite biliar primária, hipertensão portal, diabetes Tipo 1, doença celíaca, esclerose múltipla, espondilite anquilosante, artrite reumatoide, lúpus, alopecia areata, polimialgia reumática, esclerose múltipla, fibromialgia, síndrome da fadiga crônica, síndrome de Sjogren, vitiligo, tireoidite, vasculite, doença de Crohn, colite ulcerativa, urticária (erupção da pele), síndrome de Raynaud, esquizofrenia, distúrbios do espectro do autismo, esclerose múltipla, encefalopatia hepática, sobrecrescimento bacteriano do intestino delgado, hiperparatiroidismo secundário (PTH), doença celíaca, hiperfosfatemia e alcoolismo crônico.