CN103694195A - 芳香杂环类小分子有机化合物及衍生物、制备方法及医药用途 - Google Patents
芳香杂环类小分子有机化合物及衍生物、制备方法及医药用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103694195A CN103694195A CN201310429958.8A CN201310429958A CN103694195A CN 103694195 A CN103694195 A CN 103694195A CN 201310429958 A CN201310429958 A CN 201310429958A CN 103694195 A CN103694195 A CN 103694195A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- ethyl
- thiazole
- pyridyl
- bromine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CCOC(C(C(C*)=O)BrC)=O Chemical compound CCOC(C(C(C*)=O)BrC)=O 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N C1CCCCC1 Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
- C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种如结构式(I)所示的芳香杂环类小分子有机化合物及其衍生物，或水合物或药学上可接受的盐，以及相应化合物的制备方法，本发明还公开了该化合物以及含有此类化合物的药物组合物在治疗各种代谢综合征等相关疾病中的应用。本发明提出的芳香杂环类小分子有机化合物，对代谢综合症具有优异治疗效果，实验结果表明该类化合物可能促进内源性GLP-1的分泌，适用于制备抗糖尿病和减肥的侯选药物。针对现有治疗糖尿病的药物易被降解、半衰期短等技术问题，本发明提出了一类新型的高效的促进内源性的GLP-1分泌的小分子化合物，可用于治疗糖尿病和肥胖等代谢综合征相关疾病。
Description
技术领域
本发明公开了一种如结构式(I)所示的化合物及相关衍生物，或水合物或药学上可接受的盐，以及相应的制备方法，本发明化合物以及含有此类化合物的药物组合物可用作治疗各种代谢综合征等相关疾病的药物。
背景技术
现阶段，代谢综合症疾病包括肥胖症、糖尿病及其并发症等在世界范围内的快速增长已经成为一个严重的健康问题。肥胖并存疾病包括：冠心病、高血压和中风、部分癌症、非胰岛素依赖性糖尿病、胆囊疾病、骨关节炎和痛风、血脂障碍、肺部疾患和睡眠呼吸暂停等等。目前，我国肥胖人口已超3亿，增幅超过美英，18岁以下的肥胖人群已经达到1.2亿。随着中国的超重和肥胖人群日益增多，不仅直接经济负担增加，肥胖带来的间接经济成本更是急剧上升。
糖尿病主要分为1型糖尿病、2型糖尿病和妊娠糖尿病等。其中1型糖尿病患者占糖尿病患病人群的5％左右，1型糖尿病是胰岛素依赖性的，多缘于遗传与环境的原因，患者体内胰岛素β细胞已经极度损坏，几乎完全丧失产生胰岛素的功能。在体内胰岛素绝对缺乏的情况下，就会引起血糖水平持续升高，出现糖尿病，所以这种类型的糖尿病必须依靠胰岛素治疗。与1型糖尿病相比，2型糖尿病发病范围更加广泛，占糖尿病患病人群的95％左右，严重威胁着人类的健康。2型糖尿病表现为胰岛素抵抗和较低的胰岛素分泌水平，一方面其作为胰岛β细胞凋亡明显，数量降低，胰岛素分泌量减少，另一方面胰岛素信号通路出现障碍，胰岛素效应组织不再对胰岛素表现为较高的敏感性，使得同样量的胰岛素不再具有相当的降血糖能力。在最近几十年内2型糖尿病的发病率迅速上升，根据IDF(International Diabetes Federation)的数据显示，2011年全世界糖尿病患者有3.66亿，这个数据到2030年将达到5.52亿。其中80％的患者都来源于中低收入国家，中国目前有9千万糖尿病患者，是全球第一大糖尿病发病区，面对目前国内外日益增长的糖尿病患者，亟需开发新型有效的糖尿病药物。
目前市场上治疗糖尿病的药物主要分为三类，一类为最常用的二甲双胍和磺脲类药物，它们不仅有一定的毒副作用，而且长期服用会失去疗效。第二类为噻唑烷二酮类药物，其中吡格列酮和罗格列酮于2000年上市，对于二甲双孤和磺脲类药物没有治疗效果的患者有很好的效果，但是在2010年FDA由于这类药有增加心血管和猝死的风险，将它撤出了一线治疗药物。第三类是于2005年以后陆续上市的胰高血糖素样肽1(GLP-1)类似物和二肽基肽酶(DPP-IV)抑制剂，是目前市场上销售份额最多，效果最好的一类药物，由于上市时间较短， 现在尚未见到明显的毒副作用报道。
G蛋白偶联受体(GPCRs)作为最大一类细胞表面受体在众多疾病的发生发展中具有极其重要的作用。研究表明GPR40、GPR119、GPR120、GPR41、GPR43、GPR54、GPR55和TGR5均与肥胖和糖尿病具有很强的相关性(Nat.Rev.DrugDiscovery，2009，8：369-385)，而这些靶点都能通过促进体内内源性的GLP-1的分泌来治疗糖尿病。
GLP-1由胰高血糖素原基因表达，在肠黏膜细胞L细胞中，前激素转换酶(PC1)将胰高血糖素原剪切为其为羧基端的肽链序列，即GLP-1。研究证实，GLP-1以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素，并减少胰岛α细胞分泌胰高血糖素，从而降低血糖并减少了现有糖尿病药物低血糖的风险。GLP-1可作用于胰岛β细胞，促进胰岛素基因的转录、胰岛素的合成和分泌，并可刺激β细胞的增殖和分化，抑制胰岛β细胞凋亡，增加胰岛β细胞数量，因此可以修复糖尿病患者的胰岛细胞。GLP-1还可作用于胰岛α细胞，强烈地抑制胰高血糖素的释放，并作用于胰岛δ细胞，促进生长抑素的分泌，生长抑素又可作为旁分泌激素参与抑制胰高血糖素的分泌。此外GLP-1可抑制胃肠道蠕动和胃液分泌，抑制食欲及摄食，延缓胃内容物排空，还可作用于中枢神经系统，特别是下丘脑从而使人体产生饱胀感和食欲下降达到减肥的效果。除此之外，GLP-1还具有许多其他生物学特性及功能，例如，GLP-1可能发挥降脂、降压作用，从而对心血管系统产生保护作用；它还可通过作用于中枢增强学习和记忆功能，保护神经。
然而，要将GLP-1应用于临床也面临着问题，那就是人体自身产生的GLP-1极易被二肽基肽酶IV(DPP-IV)降解，其血浆半衰期不足2分钟，必须持续静脉滴注或持续皮下注射才能产生疗效，这大大限制了GLP-1的临床应用。
为解决这一难题，学者们已经提出两种方案，一是开发GLP-1的类似物，让其保有GLP-1的功效，又能抵抗降解；二是开发DPP-IV抑制剂，身体内自身分泌的GLP-1不被降解。而本发明提出了第三种方案，利用合成的小分子化合物促进内源性GLP-1持续的分泌，保证血浆内GLP-1的浓度达到治疗糖尿病的效果，并且本发明化合物可以开发成口服药物，更有利于糖尿病患者的给药。
发明内容
本发明目的在于提出一种高效的促进内源性的GLP-1分泌的小分子化合物，用于治疗糖尿病和肥胖等代谢综合征相关疾病。
本发明提出一类新型的芳香杂环类小分子有机化合物，实验结果表明此类化合物对代谢综合症特别是糖尿病和肥胖均有非常优异的治疗效果，借助相关的实验验证，该类化合物可 能促进内源性GLP-1的分泌作为抗糖尿病和减肥侯选药物。另外，引入部分特定基团后，本发明化合物的理化性质发生了极大的改变，包括化合物的水溶性、成盐性、药代动力学性质等都有较大改善。
本发明第一个目的是提供一种如下述结构式(I)所示芳香杂环类小分子有机化合物及其类似物或其水合物或药学上可接受的盐，其具有如结构式(I)所示的结构：
其中，
m和n为1-7个CH2；
o为0-3个CH2；
Z为CH、N或O；
W为CH2、NH或者O；
X为CH或者N；
Y为O或者S；
为芳香基，包括苯基，吡啶基。
R1和R2：
(i)独立地选自：氢、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6烷基醚，C2-C6烷基胺；或者，
(ii)一起形成4元至10元杂环烷基，包括形成吗啉基，哌嗪基，巯基吗啉基；
R3为
上不同位置的取代基，包括单取代和多取代，选自下列基团中的任意一个或多个：氢、卤素、烷氧基。
R4为
上不同位置的取代基，包括单取代和多取代，选自下列基团中的任意一个、两个或多个：氢、C1-C6烷基、烷胺基、烷氧基。
当Z、R1、R2成环时，本发明化合物由下述结构式(II)表示：
其中，
p为0-3个CH2；
V为C、N、O或者S；
R5为氢，C1-C6烷基、酰基。
当
为六元芳香环时，本发明化合物由下述结构式(III)表示：
其中，
A、B、D、E、F独立地或共同地是N或CR3，使得
是芳香性的；
Z为CH、N或O；
W为NH或者O；
X为CH或者N；
Y为O或者S；
m和n为1-7个CH2；
o为0-3个CH2；
R1和R2：
(i)独立地选自：氢、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6烷基醚，C2-C6烷基胺；或者，
(ii)一起形成4元至10元杂环烷基，包括吗啉基，哌嗪基，巯基吗啉基；
R3为
上不同位置的取代基，包括单取代和多取代，选自下列基团中的任意一个或多个：氢、卤素、烷氧基。
进一步地，当Z、R1、R2成环时，本发明化合物由下述结构式(IV)表示：
其中，
p为0-3个CH2；
V为CH、N、O、或S。
当
为五元芳香环时，本发明化合物由下述结构式(V)表示：
其中，
G、J、K、L独立地或共同地是N或CR3，使得
是芳香性的；
Z为CH、N或O；
W为NH或者O；
X为CH或者N；
Y为O或者S；
m和n为1-7个CH2；
o为0-3个CH2；
R1和R2：
(i)独立地选自：氢、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6烷基醚，C2-C6烷基胺；或者，
(ii)一起形成4元至10元杂环烷基，包括吗啉基，哌嗪基，巯基吗啉基；
R3为
上不同位置的取代基，包括单取代和多取代，选自下列基团中的任意一个或多个：氢、卤素、烷氧基。
其中，当Z、R1、R2成环时，由下述结构式(VI)表示：
其中，
p为0-3个CH2；
V为CH、N、O、或S。
本发明还提供前述任一芳香杂环类或其衍生物的小分子有机化合物、水合物或药学上可接受的盐。其中所述可接受的盐包括酸盐和碱盐，适用于接触人或者动物组织而不会产生过度毒性或致癌性的基团，特别优先选择那些无刺激、过敏反应或其它并发症的基团。包括酸性残基(如羧酸)的碱性或有机盐，以及碱性残基(如胺)的无机酸和有机酸盐。可用于成盐的阴离子包括但不限定：盐酸根、氢溴酸根、硫酸根、磷酸根、乙酸根、酒石酸根、水杨酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、对甲苯磺酸根、乳酸根、丙酮酸根、马来酸根、琥珀酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、碳酸氢根、乙二胺四乙酸根、甲酸根、谷氨酸根、乙醇酸根、羟基马来酸根、苹果酸根、扁桃酸根、氨基磺酸根、磺酸根、氯离子、溴离子等。类似地，可用于成盐的阳离子包括但不限定：铵、乙二胺、胆碱、二乙醇胺、普鲁卡因和金属钠、钾、镁、铝、锌和锂等。
本发明在某些方面可用放射性、荧光基团或者生物素等检测标记来标记本发明提供的芳香基芳香醚类化合物及相关衍生物。
本发明中，芳香杂环类小分子有机化合物或其水合物或药学上可接受的盐包括但不限于下列化合物：
4-(2-(4-溴苄氧基)乙基)-5-甲基-2-苯基噻唑、
N-((5-甲基-2-苯基-4-噻唑基)甲基)苄胺、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-苄氧基甲基噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-(4-吗啉基)-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲氧基-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-溴苄氧乙基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-(4-吗啉基)-5-(4-溴苄氧丙基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲氧基-5-(4-溴苄氧丙基)噻唑、
4-((4-溴苄氧基)甲基)-5-甲基-3-苯基异噁唑、
5-((4-溴苄氧基)甲基)-4-甲基-2-苯基噁唑、
2-((4-溴苄基氧基)甲基)-3-甲基-5-苯基噻吩、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-苄氨基甲基噻唑、
N-((2-(2-乙基吡啶-4-基)-4-甲基-5-噻唑基)甲基)-4-吡啶甲胺、
N-((2-(2-乙基吡啶-4-基)-4-甲基噻唑-5-基)甲基)苯乙胺、
N-((2-(2-乙基吡啶-4-基)-4-甲基噻唑-5-基)甲基)-2-吡啶乙胺、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-氟苄氧基甲基)噻唑、
2-((4-溴苄基氧基)甲基)-3-甲基-5-苯基呋喃、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-氯苄氧基甲基)噻唑、
N-((2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-噻唑基)甲基)-2，4-二甲氧基苯甲胺、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(5-溴呋喃-2-甲氧基甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(5-溴噻吩-2-甲氧基甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-吗啉基-5-苄氧基甲基噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-溴苄氧基甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(3-溴苄氧基甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(2-溴苄氧基甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-哌啶基-5-(4-溴苄氧基甲基)噻唑、
N-(4-溴代苄基)-N-((2-苯基-4-噻唑基-5-甲基)甲基)甲胺、
5-((4-溴苄氧基)甲基)-4-甲基-2-苯基噻唑、
(4-溴苯基)-N-((2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-噻唑基)甲基)甲胺、
5-((4-溴苄氧基)甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑、
5-((4-溴苄氧基)甲基1)-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑、
5-((4-溴苄氧基)甲基)-2-(2-氯苯基)-4-甲基噻唑、
5-((4-溴苄氧基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基噻唑、
5-((4-溴甲氧基)甲基)-2-(2，6-二氯苯基)-4-甲基噻唑、
5-((4-溴甲氧基)甲基)-4-甲基-2-邻甲氧苯基噻唑、
2-(4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-溴苄氧基甲基)噻唑、
5-((4-溴甲氧基)甲基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑、
5-((4-溴甲氧基)甲基)-2-(4-氟苯基)-4-甲基噻唑、
5-((4-溴甲氧基)甲基)-2-(4-溴苯基)-4-甲基噻唑、
5-((4-溴甲氧基)甲基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-4-甲基噻唑、
4-(5-((4-溴甲氧基)甲基)-4-甲基-2-噻唑基)-N-苄基苯胺、
4-(5-((硫代-2-氯苯基)甲基)-4-甲基-2-噻唑基)-2-乙基吡啶、
4-((4-氯苄氧基)甲基)-2-苯基-5-甲基噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-(4-氯苄氧基甲基)-5-甲基噻唑、
4-((硫代-2-氯苄基)甲基)-2-苯基-5-甲基噻唑、
4-(2-(4-溴苄氧基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-(2-(4-溴苄氧基)乙基)-5-甲基噻唑、
1-(4-(((2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑基)甲氧基)甲基)苯基)-4-甲基哌嗪、
1-(4-(((2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑基)甲氧基)甲基)苯基)-4-吗啉、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(2，6-二氯苄氧基甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(2，3-二氯苄氧基甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(2，5-二氯苄氧基甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(2-氯-4-氟苄氧基甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(2-氯苄氧基甲基)噻唑、
4-(5-(((2-氯-5-噻唑基)甲氧基)甲基)-4-甲基-2-噻唑基)-2-乙基吡啶、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(2，4-二氯苄氧基甲基)噻唑、
4-(5-(((2-氯噻唑-5-基)甲氧基)甲基)-2-(2-乙基吡啶-4-基)噻唑-4-基)吗啉、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-吗啉基-5-(4-氯苄氧基甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-吗啉基-5-(2，4-二氯苄氧基甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-吗啉基-5-(2，3-二氯苄氧基甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-吗啉基-5-(2-氯-4-氟苄氧基甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-吗啉基-5-(2，6-二氯苄氧基甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-吗啉基-5-(2，5-二氯苄氧基甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-吗啉基-5-(2-氯苄氧基甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-氟苄氧丙基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-氯苄氧丙基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-溴苄氧丙基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-溴苯乙氧基甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-氟苯乙氧基甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-氯苯乙氧基甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-氟苯氧基甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-溴苯氧基甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-氯苯氧基甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-碘苯氧基甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-氟苄胺甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-氯苄胺甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-溴苄胺甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-碘苄胺甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-氟苯胺甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-氯苯胺甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-溴苯胺甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-碘苯胺甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-(N-叔丁氧羰基)哌嗪基-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-(N-甲基)哌嗪基-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-哌嗪基-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-二乙胺基-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-硫代吗啉基-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-四氢吡咯烷基-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-(N-甲基-2-(4-吗啉基))乙胺基-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-双-(甲氧基乙基)氨基-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-(N-甲基-2-羟乙基)胺基-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-(N-甲基-2-甲氧基乙基)胺基-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-(N-甲基-2-叔丁基二甲基硅氧基乙基)胺基-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-羟基-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑、
2-(2-(二乙胺基)乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑、
2-(2-(吗啉基)乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑，及
2-(2-(四氢吡咯基)乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑。
本发明提供一种药物组合物，其中含有本发明所述的一种或多种芳香杂环类小分子有机化合物、水合物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
其中，在一个具体实施方案中，所述组合物被配制成可注射流体、气雾剂、乳膏、凝胶 剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、透皮贴剂或赋形剂。
本发明提供了式(I)所述的芳香杂环类小分子有机化合物及相关衍生物的前药。“前药”是指化合物本身可以不完全满足本文所提供化合物的结构要求但是在给患者给药后通过体内变化而产生本文所提供式的化合物。前药的实例包括但不限于酯，例如可以通过存在的官能团进行改性，从而修饰在体内被断裂后产生所述的母体化合物。
本发明化合物还包括以各种连接方式将式(I)所示化合物连接的二聚体及多聚体化合物。
本发明提供了芳香杂环类小分子有机化合物及相关衍生物、水合物或药学上可接受的盐在治疗糖尿病和肥胖药物中的用途。
本发明所述药物单独使用或与其他药物联合使用。
本发明还提供了所述芳香杂环类有机小分子化合物或其水合物或药学上可接受的盐的制备方法，以酰胺或乙硫异酰胺为原料，和卤代醛、酮或者酯发生反应，所得中间体经还原、偶联反应衍生化得到所述的芳香杂环类有机小分子化合物，或者所得中间体经钯催化偶联的方法、再进一步衍生化获得所述的芳香杂环类有机小分子化合物。
附图说明
图1，本发明化合物能够促进GLP-1的分泌。其中，图1A为化合物促进GLP-1分泌筛选结果，表明本发明化合物多数可以显著促进人结肠癌NCI-H716细胞GLP-1的分泌；图1B表明，本发明化合物在胰岛细胞系MIN6中能够促进GLP-1的分泌；图1C表明，本发明化合物在小鼠原代肠细胞中也能够促进GLP-1的分泌；图1D表明，本发明化合物经过口服给药后，在小鼠体内也同样可以促进GLP-1的分泌，体现于血清中GLP-1的浓度增加；图1E表明，本发明化合物在胰岛细胞系MIN6中也可以促进胰岛素的分泌。
图2，本发明化合物在糖耐量实验中，可以剂量依赖性降低小鼠血糖水平。其中，图2A表明，本发明化合物在正常小鼠中可显著改善小鼠糖耐量，降低小鼠血糖；图2B表明，本发明化合物在诱导型2型糖尿病小鼠中同样可以显著改善2型糖尿病小鼠糖耐量，降低2型糖尿病小鼠血糖；
图3，本发明化合物对2型糖尿病小鼠具有良好的治疗效果。其中，图3A表明，本发明化合物可以长期降低2型糖尿病小鼠空腹血糖水平；图3B表明，本发明化合物可以长期降低2型糖尿病小鼠餐后血糖水平；图3C表明，本发明化合物治疗2型糖尿病小鼠4周后，小鼠血液中糖化血红蛋白的水平得到了明显改善。并且，本发明化合物治疗小鼠2型糖尿病效果与临床药物西他列汀相当。
图4，本发明化合物能够维持2型糖尿病小鼠胰岛功能，并提高小鼠胰岛的胰岛素分泌 量。其中，图4A表明，2型糖尿病小鼠经过本发明化合物治疗后，胰岛面积呈药物浓度依赖性增大，类似于西他列汀的作用；图4B为图4A中胰岛面积的统计结果，本发明化合物对胰岛面积的增大效果优于西他列汀；图4C表明，2型糖尿病小鼠经过本发明化合物治疗后，胰岛素分泌水平上升。结果表明，2型糖尿病小鼠经过本发明化合物治疗后，胰岛面积增大，胰岛素分泌量上升。
图5，本发明化合物除能够促进GLP-1分泌外，也可以激活能量消耗相关的G蛋白偶联受体TGR5。图5A是荧光素酶报告基因实验，本发明化合物多数能够促进下游荧光素的表达，表明本发明化合物可以激活TGR5信号通路；图5B是cAMP生成实验，本发明化合物可以引起细胞中cAMP的累积，同样表明本发明化合物可以激活TGR5；图5C所示为脂肪细胞中RT-PCR结果，表明本发明化合物可以促进TGR5下游蛋白的表达。
图6，本发明化合物可以抑制肥胖小鼠体重的增加。其中，图6A表明，本发明化合物可以显著抑制肥胖小鼠体重的增加；图6B表明，本发明化合物不影响肥胖小鼠的食物摄入量；图6C表明，肥胖小鼠经本发明化合物治疗后，葡萄糖耐量得到显著改善；图6D表明，肥胖小鼠经本发明化合物治疗后，胰岛素敏感性显著提高。
图7，本发明化合物可降低肥胖小鼠肝脏和腹腔中脂肪的堆积。其中，图7A为小鼠腹腔脂肪垫外观图，经过本发明化合物治疗后，小鼠腹腔中脂肪堆积明显改善；图7B为肝脏组织油红O染色图，表明本发明化合物改善了肥胖小鼠脂肪肝的特点；图7C为腹腔脂肪组织HE染色图，表明本发明化合物能够显著缩小小鼠腹腔中脂肪细胞的体积，降低脂肪堆积。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
1H-NMR用Bruker300或Bruker400型仪测定；MS用VG ZAB-HS或VG-7070型仪测定，除特别注明外均为ESI方法；所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得；除特别说明外，所有反应均是在氩气保护下进行并用TLC跟踪，后处理时均经饱和食盐水洗和无水硫酸镁干燥过程；产品的纯化除特别说明外均使用硅胶(200-300目)的柱色谱法；所使用的硅胶，包括200-300目和GF254为青岛海洋化工厂或烟台缘博硅胶公司生产。
实施例一：化合物的制备方法
方案1
其中，芳香基硫代酰胺和溴代乙酰乙酸乙酯或其类似物在乙醇、二氧六环、甲苯、DMF、乙二醇二甲醚等溶剂中加热至70-100℃反应1-3小时，经萃取、纯化后，用硼烷、氢化铝锂或者硼氢化钠还原得到醇类化合物；所述醇类化合物直接和卤代物在叔丁醇钾、氢化钠或者碳酸钾的作用下生成醚类产物，或者所述醇类化合物溴化后和醇类、硫醇和胺类化合物生成醚类、硫醚类和胺类化合物。
方案2
其中，2-芳香基-4-甲基-5-取代基噻唑和N-氯代丁二酰亚胺在乙腈、四氢呋喃、二氧六环和甲苯中回流生成氯代中间体，与醇类、硫醇类和胺类化合物在叔丁醇钾、氢化钠或者碳酸钾的作用下生成醚类、硫醚和胺类化合物。
方案3
其中，硫代酰胺和4-氯代丙酰乙酸乙酯或者类似物在乙醇、二氧六环、甲苯、DMF、乙二醇二甲醚等溶剂中加热至70-100℃反应1-3小时，经萃取、纯化后，用硼烷、氢化铝锂或者硼氢化钠还原成醇类化合物；所述醇类化合物直接和卤代物在叔丁醇钾、氢化钠或者碳酸钾的作用下生成醚类产物，或者所述醇类化合物溴化后和醇类、硫醇和胺类化合物生成醚类、硫醚类和胺类化合物。
方案4
其中，硫代酰胺和溴代丙二酸二乙酯在乙醇中回流1-3小时，萃取后达到噻唑烷4号位为羟基的中间体，该中间体可以直接和卤代物生成醚类小分子，再用硼烷、氢化铝锂或者硼氢化钠还原成醇类化合物；所述醇类化合物直接和卤代物在叔丁醇钾、氢化钠或者碳酸钾的作 用下生成醚类产物，或者所述醇类化合物溴化后和醇类、硫醇和胺类化合物生成噻唑烷4号位为醚类，5号位为醚类、硫醚类和胺类化合物。
或者，中间体还可以和三氟乙磺酸酐反应生成4号位为三氟磺酸酯，然后在胺的取代下生成4号位为胺类的中间体，再用硼烷、氢化铝锂或者硼氢化钠还原成醇类化合物；所述醇类化合物直接和卤代物在叔丁醇钾、氢化钠或者碳酸钾的作用下生成醚类产物，或者所述醇类化合物溴化后和醇类、硫醇和胺类化合物生成噻唑烷4号位为胺类，5号位为醚类、硫醚类和胺类化合物。
方案5
其中，用芳香醛羟胺化、氯化和乙酰乙酸乙酯在醇钠作用下得到异恶唑酯类化合物，用硼烷、氢化铝锂或者硼氢化钠还原成醇类化合物；所述醇类化合物直接和卤代物在叔丁醇钾、氢化钠或者碳酸钾的作用下生成醚类产物，或者所述醇类化合物溴化后和醇类、硫醇和胺类化合物生成醚类、硫醚类和胺类化合物；该产物异恶唑5号位甲基在溴化后在碳酸钾作用下可以生成醚类、硫醚和胺类化合物。
方案6
其中，利用芳香酸和丙氨酸偶联后在苯中和草酰氯偶联得到恶唑环，甲酯化后用硼烷、氢化铝锂或者硼氢化钠还原成醇类化合物；所述醇类化合物直接和卤代物在叔丁醇钾、氢化钠或者碳酸钾的作用下生成醚类产物，或者所述醇类化合物溴化后和醇类、硫醇和胺类化合物生成醚类、硫醚类和胺类化合物；该产物恶唑烷4号位甲基在溴化后在碳酸钾作用下可以生成醚类、硫醚和胺类化合物。
方案7
其中，芳香苯硼酸和溴代杂环类化合物在钯(Pd)试剂催化下得到芳香杂环类化合物，杂环5号位醛基经还原为醇类化合物，所述醇类化合物直接和卤代物在叔丁醇钾、氢化钠或者碳酸钾的作用下生成醚类产物，或者所述醇类化合物溴化后和醇类、硫醇和胺类化合物生成醚类、硫醚类和胺类化合物。
实施例1-1、4-(2-(4-溴苄氧基)乙基)-5-甲基-2-苯基噻唑(LCZ-001)的合成
将硫代苯甲酰胺(411mg，3mmol)与4-溴丙酰乙酸乙酯(658mg，4mmol)混合溶解于无水溶剂如乙醇、DMF或者乙二醇二甲醚(25ml)中，将混合物加热至70-100℃。TLC检测反应完全后，将得到的混合物蒸干溶剂后进行两次萃取，得到的有机相经饱和食盐水洗涤，减压蒸干溶剂，经硅胶柱层析纯化得到化合物乙基2-(2-苯基-4-噻唑基-5-甲基)乙酸乙酯。将此化合物(741mg，3mmol)溶解于10ml乙醚或者二氧六环中，在冰浴条件下加入氢化铝锂(168mg，6mmol)，搅拌30分钟后撤除冰浴，在常温下搅拌至反应完全。所得混合物经抽滤除去固体杂质，萃取得到粗产物2-(5-甲基-2-苯基-4-噻唑基)乙醇。将此化合物(123mg，0.6mmol)，NaH(120mg，3mmol)与4-溴苄溴(249mg，1mmol)混合，溶解于DMF(20ml)。混合物在0℃下搅拌至反应完全。得到的混合物经两次萃取，得到的有机相经饱和食盐水洗涤，蒸干，经硅胶柱层析，最终得到化合物4-(2-(4-溴苄氧基)乙基)-5-甲基-2-苯基噻唑。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.94-7.91(m，2H)，7.45-7.41(m，5H)，7.18(d，J=8.4Hz，2H)，4.50(s，2H)，3.87(t，J=6.6Hz，2H)，3.14(t，J=6.6Hz，2H)，2.42(s，3H).
实施例二：化合物LCZ-001到LCZ-097的制备(具体过程见后文参考)
实施例二：本发明化合物能够显著促进GLP-1的分泌
为研究本发明化合物对GLP-1分泌的影响，使用NCI-H716进行药物筛选。结果如图1A所示。结果表明，本发明化合物大多数能够强烈刺激NCI-H716细胞分泌GLP-1，并且这种促进GLP-1分泌的作用在MIN6、肠细胞以及小鼠体内实验中也得到了同样的验证(图1B-D)。此外，本发明化合物也可以在MIN6中促进胰岛素的分泌。实验结果表明，本发明化合物可能具有抗糖尿病作用。
正如前面提到，GLP-1(胰高血糖素样肽1)由肠道内分泌L细胞分泌，通过刺激胰岛素的分泌而降低血糖水平，是当今糖尿病药物研发的热点之一。所以，本发明研究了本发明化合物对GLP-1分泌的影响。NCI-H716是一株人结肠癌细胞，有明显的肠道内分泌L细胞特征，能够分泌GLP-1。MIN6细胞是小鼠胰岛素瘤细胞系，因其还具有肠内分泌细胞的特点，所以可以用于对GLP-1分泌的研究。肠道内分泌L细胞分布于回场和结肠，直接取出这些位置的肠细胞也可用于对GLP-1分泌的研究。
药物筛选时，96孔板预用基质胶(matrigel)处理1小时，用1640培养基重悬NCI-H716细胞并按10000／孔接种于96孔板中。2天后，用HBSS缓冲液润洗细胞两遍，按终浓度为10μM加入含有本发明化合物的HBSS溶液，37℃处理细胞30分钟后收取细胞上清，并检测其中GLP-1水平。配置本发明化合物溶液时需要在HBSS中加入5μM的西他列汀，抑制GLP-1的降解。GLP-1经过不同的剪切存在几种不同的形式，有的具有活性而有的没有活性，本发明中检测的GLP-1均是活化型GLP-1。MIN6细胞按20000／孔接种于48孔板中，两天后用HBSS缓冲液润洗细胞两遍，加入事先配置好的本发明化合物溶液处理细胞30分钟，收取细胞上清可用于GLP-1检测，结果如图1B所示。使用本发明化合物处理细胞10分钟，收取细胞上清可用于胰岛素检测，结果如图1E所示。结果表明，本发明化合物在MIN6中可以浓度依赖性地促进GLP-1和胰岛素的分泌。在使用肠细胞进行实验时，脱颈处死正常小鼠，取一小段回场或结肠(约2cm)，PBS中清洗干净，放入用PBS溶解的20mM Tris-EDTA中，于100转／分钟摇床上室温消化30分钟。之后用移液枪反复吹打10-15下，去除未打散的肠组织，细胞离心并用HBSS重悬后接种于48孔板中，加入相应浓度的本发明化合物刺激30分钟后离心并收取细胞上清用于GLP-1的检测，结果如图1C所示。
结果表明，本发明化合物在原代肠细胞中同样可以促进GLP-1的分泌。动物实验时，正常小鼠饥饿过夜(14小时)，将本发明化合物和西他列汀一起溶解在硝酸纤维素钠溶液中，按相应浓度灌胃给药，30分钟后，按2g／kg灌胃25％葡萄糖溶液，10分钟后眼球采血，离心后血清用于GLP-1检测，结果如图1D所示。结果表明，本发明化合物在动物实验中也具有刺激GLP-1分泌的效果。
实施例三：本发明化合物能够改善小鼠糖耐量，降低血糖水平
虽然本发明化合物可以在细胞和小鼠中促进GLP-1的分泌，但是能否能够调节血糖水平还不清楚。为了研究本发明化合物对血糖的影响，使用不同浓度的本发明化合物分别在正常小鼠和糖尿病小鼠上进行糖耐量实验。实验结果如图2所示，本发明化合物在正常小鼠和2型糖尿病模型小鼠中均可以显著改善糖耐量，降低血糖水平，并且呈现明显的浓度依赖性，降低血糖的能力与2型糖尿病临床药物西他列汀相当。
本实验中使用的2型糖尿病小鼠模型为诱导型模型。购买6周龄ICR小鼠，动物中心观察一周后，高脂饲料(Research Diets公司，60％脂肪)喂养3周，每周称量小鼠体重，三周后去除体重未明显增加的小鼠，肥胖小鼠按85mg／kg的剂量一次性腹腔注射2％STZ的柠檬酸溶液，高脂饲料持续喂养，三周后测定小鼠餐后两小时血糖，血糖值高于11.1mM的认为是2型糖尿病小鼠，取血糖值在18mM左右的小鼠进行动物实验。
糖耐量实验：小鼠饥饿过夜(约14小时)，用灌胃针口服给药本发明化合物和西他列汀，30分钟后，正常小鼠按4g／kg口服葡萄糖溶液(糖尿病小鼠按2g／kg)，按不同时间点分别采血并检测小鼠血糖水平。
实施例四：本发明化合物可有效控制2型糖尿病小鼠血糖水平
为了进一步研究本发明化合物对2型糖尿病小鼠的治疗作用，使用本发明化合物对db／db2型糖尿病小鼠(基因缺失，自发2型糖尿病)连续治疗4周。动物实验中，取db／db2型糖尿病小鼠分组，保证每组小鼠数量不少于8只，且每组小鼠平均血糖值比较接近。将本发明化合物加入0.5％硝酸纤维素钠(CMC)溶液中，按50mg／kg、100mg／kg剂量每天灌胃给药，对照组给药同样量的CMC溶液，100mg／kg的西他列汀作为实验中的阳性对照。每天通过称量小鼠饲料量推算小鼠进食量，每周称量小鼠体重，每周检测小鼠空腹和餐后血糖浓度，连续治疗4周。
石蜡切片及HE染色：用本发明化合物治疗2型糖尿病小鼠后，脱颈椎处死小鼠取出胰脏，在4％多聚甲醛中固定24小时，流水冲洗过夜，按下面的程序进行脱水与浸蜡：50％酒 精1h-75％酒精1h-85％酒精1h-95％酒精1h-100％酒精1h-酒精1：1二甲苯1h-二甲苯40min-二甲苯40min-1号蜡2h-2号蜡过夜-3号蜡5h。浸蜡后的材料进行包埋、修片后切片(5μm厚)，62℃烘片两小时，4℃保存切好的材料。脱水时，取出切好的片子，按下面的程序脱水：1号二甲苯10min-2号二甲苯10min-二甲苯1：1酒精5min-100％酒精5min-95％酒精2min-85％酒精2min-75％酒精2min。进行HE(苏木精-伊红)染色时，脱水后的片子在苏木精中染色10min-清水冲洗-酒精盐酸溶液分色5秒-自来水返蓝(冲洗5min)-75％酒精2min-85％酒精2min-95％酒精2min-伊红溶液染8秒-95％酒精涮洗-100％酒精2min-二甲苯1：1酒精5min-1号二甲苯10min-2号二甲苯10min-晾干后用中性树脂封片，显微镜观察拍照，苏木精能把细胞核染成蓝色，而伊红能把细胞质染成红色，每一个核对应一个细胞。
结果如图3所示。结果表明，本发明化合物可以长时间且显著降低2型糖尿病小鼠空腹血糖(图3A)和餐后血糖(图3B)，并且显著降低2型糖尿病小鼠糖化血红蛋白水平(图3C)。说明本发明化合物在2型糖尿病小鼠模型中具有良好的控制血糖的作用。HE染色结果显示，经过本发明化合物治疗后，小鼠胰岛面积增大，胰岛细胞数量增多(图4A-B)，并且小鼠体内具有更高的胰岛素分泌水平(图4-C)。这说明2型糖尿病小鼠血糖降低可能是由于胰岛素水平上升所致，这些结果也正与本发明化合物能够刺激GLP-1分泌的结论想吻合。为了研究本发明化合物在治疗过程中对2型糖尿病小鼠的影响，检测了给药后小鼠的多种血液指标(表1)，结果表明，本发明化合物在有效降低2型糖尿病血糖的同时，对小鼠肝功能中两种重要转氨酶影响较小，并可以改善两种转氨酶的合理比值，调节两者的平衡；对小鼠血脂有微弱的改善作用，但对小鼠的肾功能改善显著，在动物实验中表现为2型糖尿病小鼠经过本发明化合物治疗后多尿的特点得到明显改善。
表1所示为2型糖尿病小鼠经过本发明化合物治疗后，不同组小鼠血清中多种指标的变化。结果表明，本发明化合物在有效降低2型糖尿病血糖的同时，对小鼠肝功能和血脂的影响较小，但可显著改善小鼠的肾功能。
表12型糖尿病小鼠血液指标
肝功能：ＡＳＴ：天门冬氨酸氨基转移酶；ＡＬＴ：丙氨酸氨基转移酶；ＴＢＡ：总胆汁酸；Ｔ－ＢＩＬ：总胆红素肾功能：BUN：尿素；UA：尿酸；Cr肌酐血脂：TG：甘油三脂；TC：总胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白；LDL-C：低密度脂蛋白
db／db小鼠由于肥胖会产生显著的胰岛素抵抗，长时间的胰岛素抵抗会使小鼠自身做出反馈调节，使分泌胰岛素的β细胞增殖，进而产生更多的胰岛素去降低血糖。所以，结果如图4A所示，与正常小鼠胰岛面积相比，2型糖尿病小鼠胰岛面积显著增大，虽然此时2型糖尿病小鼠可以产生更多的胰岛素，但是由于胰岛素抵抗的存在，这组小鼠仍表现为高血糖的特点。但是通过使用本发明化合物对2型糖尿病小鼠进行4周治疗后，相对于2型糖尿病小鼠，治疗组小鼠胰岛体积继续增大，细胞数量增多，小鼠血糖得到有效控制。与具有类似的治疗作用的现有阳性药物西他列汀相比，本发明化合物具有等效甚至更好的治疗效果。
实施例五：本发明化合物能够激活能量消耗相关蛋白TGR5
根据以上实验结果可见，本发明化合物能够促进GLP-1的分泌并有效控制2型糖尿病小鼠血糖水平。另一方面，根据对本发明化合物其他潜在功能进行研究发现，本发明化合物也能够明显激活能量消耗相关的G蛋白偶联受体TGR5(图5A)，并且促进TGR5下游cAMP的累积(图5B)。在脂肪细胞中，本发明化合物能够上调TGR5下游相关基因的表达(图5C)。总之，本发明化合物除了能促进GLP-1的分泌外，也能够激活TGR5，可能具有促进能量消耗的作用，需要在肥胖小鼠模型中进行深入研究。
G蛋白偶联受体(GPCR)作为细胞膜中的一大类受体，当被细胞外信号激活后，多数情况下会引起胞内腺苷三磷酸(ATP)在腺苷酸环化酶作用下发生环化而形成环化腺苷酸(cAMP)，cAMP又能够激活蛋白激酶A(PKA)，PKA被活化后进入细胞核进而激活蛋白CREB，后者可以与特异的启动子序列CRE结合，从而启动下游基因的转录及表达。
荧光素酶实验中，人胚肾细胞293T(无TGR5的表达)用脂质体Lipofection2000同时转染人源TGR5、Cre-Luciferase(萤火虫荧光素酶)和Renilla(海肾荧光素酶)三种质粒，其中Renilla质粒作为系统中的内参，其数值反应为转染效率，在转染后的293T细胞中，当 TGR5被激活后，通过cAMP-PKA-CREB可使启动子CRE被活化，进而启动荧光素酶的转录与表达。因此，在药物筛选实验中检测荧光素酶的表达量即可反应TGR5被激活的程度。将293T细胞培养于DMEM高糖培养基中，按50000个细胞／孔接种于48孔板中。细胞生长至90％密度时，转染上述三种质粒，其中每孔加TGR50.075μg，Cre-Luciferase0.05μg，Renilla2.5ng。4-6小时后去除转染液，同时加入本发明化合物(溶解于DMSO中)，18小时后每孔加专用裂解液50μl，置-80℃速冻，解冻后取20μl于96孔板中，再加入20μl荧光素酶反应底物，迅速用化学发光仪检测读值，每孔再加入反应终止液20μl，读取Renilla对应数值，前后两个数值作比即为最终结果。如图5A所示，当有TGR5存在时，与对照组相比，本发明绝大部分化合物可以显著增加荧光信号强度，说明本发明化合物可以有效激活受体TGR5，并引起下游信号传递。
cAMP检测实验中，将293T细胞培养于DMEM高糖培养基中，按50000个细胞／孔接种于48孔板中。细胞生长至70％密度时，转染TGR50.2μg／孔，4-6小时后去除转染液，换成完全培养基继续培养，18小时后开始处理细胞，配置含有0.1mM3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)的无血清培养基，其中IBMX可以抑制cAMP的降解。然后按不同实验浓度加入本发明化合物，细胞先用无血清培养基润洗一次，加入本发明化合物于37℃刺激30分钟后收样。收样时，加入cAMP检测试剂盒自带细胞裂解液，置-80℃速冻，解冻后离心去除细胞碎片，上清可直接进行cAMP检测(R&D公司cAMP检测试剂盒)。结果如图5B所示，本发明化合物可以激活TGR5受体，并促进其下游cAMP的生成。
RT-PCR实验中，3T3-L1(前脂肪细胞)细胞培养于DMEM高糖培养基中，按2000个细胞／孔接种于48孔板中。细胞生长至80％密度时，用无血清的培养基配置不同浓度的本发明化合物，并于37℃刺激细胞6小时。Trizol裂解细胞后抽取细胞RNA，逆转录后作为模板进行PCR实验。图5C中的PCR结果表明本发明化合物能够促进脂肪细胞中脱碘酶D2和解偶联蛋白UCP-1的转录，先前研究已表明D2与UCP-1是TGR5的下游基因，参与能量的消耗，使ATP(能量)以热能的形式释放。以上实验结果表明，本发明化合物具有促进能量消耗的良好效果。
实施例六：本发明化合物能够显著抑制小鼠体重增加，改善肥胖
ICR小鼠高脂饲养三周后，选取体重超过正常组体重20％以上的小鼠进行分组实验，每组不少于8只。本发明化合物用DMSO溶解，按20mg／kg隔天腹腔给药，对照组注射同样量的DMSO。每天称量小鼠饲料量，计算小鼠进食量，每周称量小鼠体重，连续给药8周。
糖耐量实验：小鼠饥饿过夜(约14小时)后，配制25％葡萄糖水溶液，按每千克小鼠体重 使用2克(2g／kg)的剂量灌胃葡萄糖溶液，分别测定小鼠灌胃前(0分钟)、灌胃后15分钟、30分钟、60分钟、90分钟，120分钟和180分钟的血糖浓度，每组不少于8只小鼠。
胰岛素耐量实验：按0.75U／kg剂量腹腔注射人胰岛素(实验前小鼠不需饥饿)，分别测定小鼠注射前(0分钟)、注射后15分钟、30分钟、45分钟、60分钟和90分钟的血糖浓度，计算各个点血糖浓度值与对应0分钟时的血糖浓度值的比值，按比值变化作图。
取小鼠肝脏组织，用冰冻切片专用胶水包埋材料，速冻后进行冰冻切片，并进行针对于脂肪组织的油红O染色，结果见图7B，高脂组小鼠肝脏组织中有较大的脂肪颗粒(箭头所示)，脂肪肝症状明显，加入本发明化合物组小鼠肝脏组织趋于正常。取小鼠腹腔脂肪组织，石蜡包埋后切片，并进行HE染色观察，结果见图7C，高脂组小鼠脂肪组织中脂肪细胞的体积与正常小鼠相比明显增大，说明脂肪量增加明显，加入本发明化合物后小鼠脂肪组织中脂肪细胞体积与肥胖组相比下降明显，趋于正常。
本发明化合物在肥胖小鼠模型中的实验结果如图6所示。加入本发明化合物(图6A中箭头所示)后，给药组小鼠与对照组相比，体重明显降低，给药八周后两组小鼠体重出现极显著性差异，说明本发明化合物能非常有效地抑制肥胖小鼠体重的增加。在此期间高脂对照组小鼠与高脂加药组小鼠食物摄入量并没有明显差异(图6B)，说明给药组小鼠的体重降低不是由于食物摄入量的减小造成的，而是由于本发明化合物具有促进能量消耗的的作用。而且，在药物治疗后，给药组小鼠表现出较好的糖耐量(图6C)和胰岛素敏感性(图6D)。药物治疗后的小鼠腹腔脂肪量明显减少(图7A)，脂肪肝的特点消失(图7B)，脂肪细胞体积减小(图7C)。
本发明化合物还在冠心病、高血压和中风、某些癌症、胆囊疾病、骨关节炎和痛风、血脂障碍、肺部疾患和睡眠呼吸暂停等等实验模型中获得了类似的明确效果。
参考实施例LCZ002-LCZ064
实施例1-2、N-((5-甲基-2-苯基-4-噻唑基)甲基)苄胺(LCZ002)的合成
将5-甲基4-溴甲基-2-苯基噻唑(1.85g，6.9mmol)与苄胺(847mg，7.0mmol)混合，碳酸钾(1.38g，10mmol)混合，溶解于20ml DMF，反应进行1个小时，TLC检测无原料残留。混合物经两次萃取，饱和食盐水洗涤，硅胶柱层析纯化后得到化合物N-((5-甲基-2-苯基-4-噻唑基)甲基)苄胺。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.97-7.94(m，2H)，7.43-7.42(m，4H)，7.27-7.20(m，4H)，4.04(s，2H)，2.96-2.87(m，2H)，2.48(s，3H)，2.06(s，1H)，1.63-1.54(m，2H).
实施例1-3、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-苄氧基甲基噻唑(LCZ-003)的合成
取化合物乙硫异酰胺(2.0g，12mmol)溶解在无水溶剂如乙醇、DMF或者乙二醇二甲醚(20ml)中，在氮气保护下往反应体系中加入溴代乙酰乙酸乙酯(3.8g，18mmol)后加热至70-100℃，3小时后冷却至室温，减压除去溶剂后，调节pH值到中性，用乙酸乙酯萃取，有机相经水、饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产物。经柱层析纯化后得化合物2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯。将2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(3.0g，10.9mmol)溶于30ml无水乙醚中，将反应体系冷却至0℃，然后分批加入LiAlH4(618mg，16.0mmol)，0℃下反应1小时后加冰水灭活，用乙酸乙酯萃取，有机相经水、饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产物。经过柱层析纯化后得化合物2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-羟甲基噻唑(2.5g，99％)。然后将2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-羟甲基噻唑(234mg，1.0mmol)溶于5ml干燥的DMF中，在冰盐浴冷却下加入氢化钠(120mg，3.0mmo1)，在0℃下反应30分钟后加入苄溴(257mg，1.5mmol)。体系在0℃继续搅拌反应1小时后倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相经水、饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产物。经过柱层析纯化后得2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-苄氧基甲基噻唑(292mg，yield：90％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.58(d，J=5.1Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.55(d，J=5.1Hz，1H)，7.36-7.26(m，5H)，4.68(s，2H)，4.60(s，2H)，2.89(q，J=7.5Hz，2H)，2.44(s，3H)，1.35(t，J=7.5Hz，3H).
实施例1-4、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-(4-吗啉基)-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑(LCZ-004)的合成
取化合物乙硫异酰胺(1.7g，10mmol0)、溴代丙二酸二乙酯(2.2ml，13.0mmol)和吡啶(2.4ml，30mmol)溶解在无水乙醇(20ml)中，在氮气保护下加热至回流，3小时后冷却至室温，减压除去溶剂，将此中间体溶解于50ml二氯甲烷中并加入吡啶(2.4ml，30mmol)，在冰浴中加入三氟乙磺酸酐(2.5ml，15mmol)，常温下反应过夜得到5-(乙氧羰基)-2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-噻唑基三氟甲磺酸酯(3.4g，82％)，将5-(乙氧羰基)-2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-噻唑基三氟甲磺酸酯(3.4g，8.3mmol)和吗啉(2.2ml，24.9mmol)在1，4-二氧六环(20ml)中回流24h，得到2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-吗啉噻唑-5-羧酸乙酯(2.8g，98％)。然后采用与制备化合物LCZ-003类似的方法，将苄溴置换为对溴苄溴(375mg，1.5mmol)，最后经柱层析纯化后得产物2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-(4-吗啉基)-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑(408mg，87％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.58(d，J=5.1Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.54(d，J=5.1Hz，1H)，7.50(d，J=8.1Hz，2H)，7.24(d，J=8.1Hz，2H)，4.66(s，2H)，4.54(s，2H)，3.81(d，J=4.8Hz，4H)，3.26(d，J=4.8Hz，4H)，2.89(q，J=7.5Hz，2H)，1.35(t，J=7.5Hz，3H).
实施例1-5、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲氧基-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑(LCZ-005)的合成
取化合物乙硫异酰胺(1.7g，10mmol)、溴代丙二酸二乙酯(2.2ml，13.0mmol)和吡啶(2.4 ml，30mmol)溶解在无水乙醇(20ml)中，在氮气保护下加热至回流，3小时后冷却至室温，减压除去溶剂，将此中间体溶解于50ml DMF中并加入碳酸钾(4.2g，30mmol)，在常温下加入碘甲烷(1.9ml，30mmol)，反应3个小时，萃取、柱层析得到2-(2-乙基吡啶-4-基)-4-甲氧基噻唑-5-羧酸乙酯(1.9g，65％)。然后采用与制备化合物LCZ-003类似的方法，将苄溴置换为对溴苄溴(2.4g，9.8mmol)，最后经柱层析纯化后得产物2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲氧基-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑(2.6g，97％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.60(d，J=5.1Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.52(d，J=5.1Hz，1H)，7.51(d，J=8.1Hz，2H)，7.22(d，J=8.1Hz，2H)，4.69(s，2H)，4.55(s，2H)，3.89(s，3H)，2.87(q，J=7.5Hz，2H)，1.37(t，J=7.5Hz，3H).
实施例1-6、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-溴苄氧乙基)噻唑(LCZ-006)的合成
采用与制备化合物LCZ-003的方法，将溴代乙酰乙酸乙酯置换为3-溴代乙酰丙酸乙酯，将苄溴置换为对溴苄溴，最终得产物2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-溴苄氧乙基)噻唑，产率：91％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.67(d，J=5.1Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.60-7.59(m，1H)，7.47(d，J=8.1Hz，2H)，7.23(d，J=8.1Hz，2H)，4.55(s，2H)，3.89(t，J=6.9Hz，2H)，3.18(t，J=6.6Hz，2H)，2.93(q，J=7.5Hz，2H)，2.35(s，3H)，1.38(t，J=7.5Hz，3H).
实施例1-7、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-(4-吗啉基)-5-(4-溴苄氧丙基)噻唑(LCZ-007)的合成
采用与制备化合物LCZ-004的方法，将溴代丙二酸二乙酯置换为2-溴代戊二酸二乙酯，最后得化合物LCZ-007，产率：91％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.63(d，J=5.2Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.59(d，J=5.2Hz，1H)，7.55(d，J=8.1Hz，2H)，7.20(d，J=8.1Hz，2H)，4.58(s，2H)，3.89(t，J=6.9Hz，2H)，3.23(d，J=4.8Hz，4H)，2.86(q，J=7.5Hz，4H)，2.63(t，J=6.9Hz，2H)，2.55(t，J=6.6Hz，2H)，2.32-2.28(m，2H)，1.39(t，J=7.5Hz，3H).
实施例1-8、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲氧基-5-(4-溴苄氧丙基)噻唑(LCZ-008)的合成
采用与制备化合物LCZ-005的方法，将溴代丙二酸二乙酯置换为2-溴代戊二酸二乙酯，最终得产物2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲氧基-5-(4-溴苄氧丙基)噻唑，产率：97％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.65(d，J=5.2Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.62(d，J=5.2Hz，1H)，7.59(d，J=8.1Hz，2H)，7.23(d，J=8.1Hz，2H)，4.63(s，2H)，3.88(t，J=6.9Hz，2H)，3.86(s，3H)，2.69(t，J=6.9Hz，2H)，2.58(t，J=6.6Hz，2H)，2.31-2.25(m，2H)，1.37(t，J=7.5Hz，3H).
实施例1-9、4-((4-溴苄氧基)甲基)-5-甲基-3-苯基异噁唑(LCZ-009)的合成
将5-甲基-3-苯基异恶唑-4-羧酸乙酯(650mg，3.4mmol)溶于30ml无水乙醚中，将反应体系冷却至0℃，然后分批加入LiAlH4(387mg，10.2mmol)，0℃下反应1小时后加冰水灭活，用乙酸乙酯萃取两次，有机相经水、饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产物。经过柱层析纯化后得化合物(5-甲基-3-苯基-4-噁唑基)甲醇(650mg，100％)。取 该中间体采用与制备化合物LCZ-001类似的方法，将苄溴置换为对氯苄溴(308mg，1.5mmol)，最后经柱层析纯化后得产物4-((4-溴苄氧基)甲基)-5-甲基-3-苯基异噁唑(1.1g，88％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.76-7.73(m，2H)，7.49-7.42(m，5H)，7.18(d，J=7.8Hz，2H)，4.49(s，2H)，4.37(s，2H)，2.45(s，3H).
实施例1-10、5-((4-溴苄氧基)甲基)-4-甲基-2-苯基噁唑(LCZ-010)的合成
将2-苯甲酰氨基丙酸(772mg，4.0mmol)溶入10ml苯中，在0℃下加入草酰氯(3.5ml，40mmol)，然后常温下过夜。减压蒸馏干多余的溶剂，冷却到0℃下将残渣溶解于30ml的MeOH中缓慢滴加1ml三乙胺，常温反应3h，蒸干多余的溶剂，用乙酸乙酯萃取两次，有机相经水、饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产物。经过柱层析纯化后得化合物4-甲基-2-苯基噁唑-5-甲酸甲酯(215mg，25％)。
将4-甲基-2-苯基噁唑-5-甲酸甲酯(251mg，1.0mmol)溶于30ml无水乙醚中，将反应体系冷却至0℃，然后分批加入LiAlH4(57mg，1.5mmol)，0℃下反应1小时后加冰水灭活，用乙酸乙酯萃取两次，有机相经水、饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产物。经过柱层析纯化后得化合物4-甲基-2-苯基噁唑-5-甲醇(174mg，92％)。取该中间体采用与制备化合物LCZ-003类似的方法，将苄溴置换为对溴苄溴(350mg，1.4mmol)，最后经柱层析纯化后得产物5-((4-溴苄氧基)甲基)-4-甲基-2-苯基恶唑(268mg，83％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.04-8.01(m，2H)，7.50-7.44(m，5H)，7.24(d，J=8.4Hz，2H)，4.56(s，2H)，4.53(s，2H)，2.23(s，3H).
实施例1-11、2-((4-溴苄基氧基)甲基)-3-甲基-5-苯基噻吩(LCZ-011)的合成
将3-甲基-5-溴噻吩-2-甲醛(248mg，1.3mmol)加入带有搅拌子的干燥圆底烧瓶中，排出烧瓶中的空气并冲入氩气保护，然后向瓶中加入乙二醇二甲醚溶解的四三苯基磷钯(35mg／2ml)和2N的Na2CO3(2ml)，再次将瓶中的气体换成氩气后，将乙醇(2ml)溶解的苯硼酸(198mg，1.6mmol)加入，然后在90℃下反应3个小时，反应体系一直在氩气保护下进行。用乙酸乙酯和水萃取2遍，有机相经水、饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产物。经柱层析纯化后得中间体3-甲基-5-苯基噻吩-2-甲醛(240mg，98％)。
将3-甲基-5-苯基噻吩-2-甲醛(240mg，1.3mmol)溶解于5ml甲醇中，在冰浴条件下加入NaBH4(145mg，3.8mmol)，常温下反应1小时，减压蒸干多余的甲醇，用乙酸乙酯和水萃取2遍，有机相经水、饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到3-甲基-5-苯基噻吩-2-甲醇(243mg，100％)。取3-甲基-5-苯基噻吩-2-甲醇然后采用与制备化合物LCZ-003类似的方法，将苄溴置换为对溴苄溴(487mg，1.95mmol)，最后经柱层析纯化后得产物2-((4-溴苄基氧基)甲基)-3-甲基-5-苯基噻吩(448mg，96％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.61(d，J=7.2Hz， 2H)，7.50(d，J=8.4Hz，2H)，7.40(dd，J=7.2，7.5Hz，2H)，7.32-7.25(m，3H)，6.98(d，J=3.3Hz，1H)，4.71(s，2H)，4.55(s，2H)，2.45(s，3H).
实施例1-12、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-苄氨基甲基噻唑(LCZ-012)的合成
将(2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-噻唑基)甲醇(234mg，1.0mmol)溶于5ml干燥的CH2Cl2中，在0℃下缓慢滴加PBr3，体系在常温继续搅拌反应3小时后倾入冰水中，调节溶液的pH值到中性，用乙酸乙酯和水萃取2遍，有机相经水、饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产物。经柱层析纯化后得化合物2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-溴甲基噻唑(252mg，85％)。将2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-溴甲基噻唑(252mg，0.85mmol)、苄胺(182mg，1.7mmol)和K2CO3(352mg，2.6mmol)混合在干燥的DMF中，在常温下反应3个小时加水灭活，用乙酸乙酯萃取两次，有机相经水、饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产物，经过柱层析纯化后得LCZ-012，产率95％：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.59(d，J=5.1Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.57(d，J=5.1Hz，1H)，7.36-7.29(m，5H)，3.97(s，2H)，3.88(s，2H)，2.90(q，J=7.5Hz，2H)，2.42(s，3H)，1.37(t，J=7.5Hz，3H).
实施例1-13、N-((2-(2-乙基吡啶-4-基)-4-甲基-5-噻唑基)甲基)-4-吡啶甲胺(LCZ-013)的合成
采用制备化合物LCZ-012类似的方法，将苄胺换成4-吡啶甲胺，最终经柱层析得到LCZ-013，产率91％：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.58-8.56(m，3H)，7.65(s，1H)，7.54(d，J=5.1Hz，1H)，7.30(d，J=5.4Hz，5H)，3.96(s，2H)，3.88(s，2H)，2.88(q，J=7.5Hz，2H)，2.41(s，3H)，1.34(t，J=7.5Hz，3H).
实施例1-14、N-((2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-噻唑基)甲基)苯乙胺(LCZ-014)的合成
采用制备化合物LCZ-012类似的方法，将苄胺换成苯乙胺，最终经柱层析得到LCZ-014，产率92％：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.57(d，J=5.1Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.53(d，J=5.1Hz，1H)，7.31-7.21(m，5H)，3.97(s，2H)，2.96-2.84(m，6H)，2.42(s，3H)，1.35(t，J=7.8Hz，3H).
实施例1-15、N-((2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-噻唑基)甲基)-2-吡啶乙胺(LCZ-015)的合成
采用制备化合物LCZ-012类似的方法，将苄胺换成2-(2-吡啶基)乙胺，最终经柱层析得到LCZ-015，产率94％：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.56-8.52(m，2H)，7.64(s，1H)，7.59(d，J=7.8Hz，1H)，7.52(d，J=5.1Hz，1H)，7.19-7.12(m，2H)，3.98(s，2H)，3.12-2.99(m，4H)，2.87(q，J=7.5Hz，2H)，2.42(s，3H)，1.34(t，J=7.5Hz，3H).
实施例1-16、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-氟苄氧基甲基)噻唑(LCZ-016)的合成
采用制备化合物LCZ-003类似的方法，将苄溴换成对氟苄溴，最终经柱层析得到LCZ-016，产率96％：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.59(d，J=5.1Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.34(d，J=8.7Hz，2H)，7.06(d，J=8.7Hz，2H)，4.69(s，2H)，4.56(s，2H)，2.89(q，J=7.5Hz，2H)，2.44(s，3H)，1.35(t，J=7.5Hz，3H).
实施例1-17、2-((4-溴苄基氧基)甲基)-3-甲基-5-苯基呋喃(LCZ-017)的合成
采用制备化合物LCZ-011类似的方法，将3-甲基-5-溴噻吩-2-甲醛换成3-甲基-5-溴呋喃-2-甲醛，最终经柱层析得到LCZ-017，产率98％：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.68(d，J=8.4Hz，2H)，7.48(d，J=8.1Hz，2H)，7.39(dd，J=7.2，7.8Hz，2H)，7.29-7.23(m，3H)，6.61(d，J=3.3Hz，1H)，5.54(m，4H)，2.41(s，3H).
实施例1-18、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-氯苄氧基甲基)噻唑(LCZ-018)的合成
采用制备化合物LCZ-003类似的方法，将苄溴换成对氯苄溴，最终经柱层析得到LCZ-018，产率95％：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.61(d，J=5.1Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.57(d，J=5.1Hz，1H)，7.38-7.28(m，4H)，4.71(s，2H)，4.58(s，2H)，2.91(q，J=7.5Hz，2H)，2.46(s，3H)，1.37(t，J=7.5Hz，3H).
实施例1-19、N-((2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-噻唑基)甲基)-2，4-二甲氧基苯甲胺(LCZ-019)的合成
采用制备化合物LCZ-012类似的方法，将苄胺换成2，4-二甲氧基苯甲胺，最终经柱层析得到LCZ-019，产率95％：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.56(d，J=5.1Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.54(d，J=5.1Hz，1H)，7.09(d，J=8.1Hz，1H)，6.47-6.42(m，2H)，3.87(s，2H)，3.80(s，3H)，3.77(s，2H)，3.48(s，3H)，2.87(q，J=7.5Hz，2H)，2.38(s，3H)，1.37(t，J=7.5Hz，3H).
实施例1-20、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(5-溴呋喃-2-甲氧基甲基)噻唑(LCZ-020)的合成
采用制备化合物LCZ-003类似的方法，将苄溴换成2-溴-5-溴甲基呋喃，最终经柱层析得到LCZ-020，产率98％：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.58(d，J=5.1Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.55(d，J=5.1Hz，1H)，6.34(d，J=3.3Hz，1H)，6.29(d，J=3.3Hz，1H)，4.70(s，2H)，4.48(s，2H)，2.89(q，J=7.5Hz，2H)，2.46(s，3H)，1.35(t，J=7.5Hz，3H).
实施例1-21、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(5-溴噻吩-2-甲氧基甲基)噻唑(LCZ-021)的合成
采用制备化合物LCZ-003类似的方法，将苄溴换成2-溴-5-溴甲基噻吩，最终经柱层析得到LCZ-021，产率97％：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.57(d，J=5.1Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.55(d，J=5.1Hz，1H)，6.94(d，J=3.9Hz，1H)，6.78(d，J=3.6Hz，1H)，4.68(s，2H)，4.65(s，2H)，2.88(q，J=7.5Hz，2H)，2.44(s，3H)，1.34(t，J=7.5Hz，3H).
实施例1-22、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-吗啉基-5-苄氧基甲基噻唑(LCZ-022)的合成
采用制备化合物LCZ-004类似的方法，将对溴苄溴换成苄溴，最终经柱层析得到LCZ-022，产率95％：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.57(d，J=5.1Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.54(d，J=5.1Hz，1H)，7.37-7.33(m，5H)，4.65(s，2H)，4.60(s，2H)，3.80-3.77(m，2H)，3.27-3.24(m，2H)，2.89(q，J=7.5Hz，2H)，1.35(t，J=7.5Hz，3H).
实施例1-23、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-溴苄氧基甲基)噻唑(LCZ-023)的合成
采用制备化合物LCZ-003类似的方法，将苄溴换成对溴苄溴，最终经柱层析得到LCZ-023，产率96％：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.59(d，J=5.1Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.55(d，J=5.1Hz，1H)，7.50(d，J=8.1Hz，2H)，7.24(d，J=8.1Hz，2H)，4.69(s，2H)，4.54(s，2H)，2.89(q，J=7.5Hz，2H)，2.45(s，3H)，1.35(t，J=7.5Hz，3H).
实施例1-24、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(3-溴苄氧基甲基)噻唑(LCZ-024)的合成
采用制备化合物LCZ-003类似的方法，将苄溴换成间溴苄溴，最终经柱层析得到LCZ-024，产率94％：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.59(d，J=5.1Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.56(d，J=5.1Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.45(d，J=7.5Hz，2H)，7.30-7.21(m，2H)，4.70(s，2H)，4.56(s，2H)，2.89(q，J=7.5Hz，2H)，2.45(s，3H)，1.36(t，J=7.5Hz，3H).
实施例1-25、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(2-溴苄氧基甲基)噻唑(LCZ-025)的合成
采用制备化合物LCZ-003类似的方法，将苄溴换成邻溴苄溴，最终经柱层析得到LCZ-025，产率92％：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.58(d，J=5.1Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.57-7.55(m，2H)，7.49(d，J=7.5Hz，1H)，7.34(dd，J=7.5，7.5Hz，1H)，7.18(dd，J=7.5，7.5Hz，1H)，4.78(s，2H)，4.68(s，2H)，2.89(q，J=7.5Hz，2H)，2.48(s，3H)，1.35(t，J=7.5Hz，3H).
实施例1-26、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-哌啶基-5-(4-溴苄氧基甲基)噻唑(LCZ-026)的合成
采用制备化合物LCZ-004类似的方法，将对吗啉换成哌啶，最终经柱层析得到LCZ-026，产率94％：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.62(d，J=5.1Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.70-7.64(m，3H)，7.50-7.42(m，5H)，7.22(d，J=8.1Hz，2H)，7.37-7.33(m，5H)，4.81(s，2H)，4.58(s，2H)，2.91(q，J=7.5Hz，2H)，1.37(t，J=7.5Hz，3H).
实施例1-27、N-(4-溴代苄基)-N-((2-苯基-4-噻唑基-5-甲基)甲基)甲胺(LCZ-027)的合成
采用制备化合物LCZ-002类似的方法，将苯乙胺置换为4-溴苄胺，最终经柱层析得到LCZ-027，产率97％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.97-7.93(m，2H)，7.47-7.47(m，7H)，7.31(d，J＝8.4Hz，4H)，3.80(s，2H)，3.64(s，4H)，2.47(s，3H).
实施例1-28、5-((4-溴苄氧基)甲基)-4-甲基-2-苯基噻唑(LCZ-028)的合成
采用制备化合物LCZ-003类似的方法，将乙硫异酰胺置换成硫代苯甲酰胺、苄溴置换为对溴苄溴，最终经柱层析得到LCZ-028，产率94％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.93-7.90(m，2H)，7.50(d，J=8.4Hz，2H)，7.44-7.41(m，3H)，7.24(d，J=8.1Hz，2H)，4.68(s，2H)，4.53(s，2H)，2.43(s，3H).
实施例1-29、(4-溴苯基)-N-((2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-噻唑基)甲基)甲胺(LCZ-029)的合成
采用制备化合物LCZ-012类似的方法，将苄胺置换为对溴苄胺，最终经柱层析得到LCZ-029，产率94％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.59(d，J=5.1Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.56(d，J=5.4Hz，1H)，7.48(d，J=8.4Hz，2H)，7.26(m，2H)，3.96(s，2H)，3.83(s，2H)， 2.90(q，J=7.5Hz，2H)，2.42(s，3H)，1.99(s，1H)，1.37(t，J=7.5Hz，3H).
实施例1-30、5-((4-溴苄氧基)甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑(LCZ-030)的合成
采用制备化合物LCZ-028类似的方法，将硫代苯甲酰胺置换成对甲氧基硫代苯甲酰胺，最终经柱层析得到LCZ-030，产率95％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.84(d，J=9Hz，2H)，7.49(d，J=8.4Hz，2H)，7.23(d，J=6.93Hz，2H)，4.65(s，2H)，4.51(s，2H)，3.85(s，3H)，2.40(s，3H).
实施例1-31、5-((4-溴苄氧基)甲基1)-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑(LCZ-031)的合成
采用制备化合物LCZ-028类似的方法，将硫代苯甲酰胺置换成4-氯硫代苯甲酰胺，最终经柱层析得到LCZ-031，产率96％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.84(d，J=8.4Hz，2H)，7.50(d，J=8.4Hz，2H)，7.40(d，J=8.7Hz，2H)，7.24(d，J=8.4Hz，2H)，4.67(s，2H)，4.53(s，2H)，2.42(s，3H).
实施例1-32、5-((4-溴苄氧基)甲基)-2-(2-氯苯基)-4-甲基噻唑(LCZ-032)的合成
采用制备化合物LCZ-028类似的方法，将硫代苯甲酰胺置换成2-氯硫代苯甲酰胺，最终经柱层析得到LCZ-032，产率97％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.18-8.15(m，1H)，7.51-7.46(m，3H)，7.34-7.32(m，2H)，7.25(d，J=8.4Hz，2H)，4.71(s，2H)，4.55(s，2H)，2.45(s，3H).
实施例1-33、5-((4-溴苄氧基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基噻唑(LCZ-033)的合成
采用制备化合物LCZ-028类似的方法，将硫代苯甲酰胺置换成4-三氟甲基硫代苯甲酰胺，最终经柱层析得到LCZ-033，产率94％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.02(d，J=8.1Hz，2H)，7.68(d，J=8.1Hz，2H)，7.50(d，J=8.4Hz，2H)，7.24(d，J=8.4Hz，2H)，4.68(s，2H)，4.54(s，2H)，2.43(s，3H).
实施例1-34、5-((4-溴甲氧基)甲基)-2-(2，6-二氯苯基)-4-甲基噻唑(LCZ-034)的合成
采用制备化合物LCZ-028类似的方法，将硫代苯甲酰胺置换成2，6-二氯硫代苯甲酰胺，最终经柱层析得到LCZ-034，产率95％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.51(d，J=12Hz，2H)，7.49(d，J=15Hz，2H)，7.26-7.24(m，3H)，4.73(s，2H)，4.56(s，2H)，2.47(s，3H).
实施例1-35、5-((4-溴甲氧基)甲基)-4-甲基-2-邻甲氧苯基噻唑(LCZ-035)的合成
采用制备化合物LCZ-028类似的方法，将硫代苯甲酰胺置换成2-甲氧基硫代苯甲酰胺，最终经柱层析得到LCZ-035，产率95％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.53-7.52(m，1H)，7.49-7.46(m，2H)，7.34-7.24(m，5H)，4.70(s，2H)，4.56(s，2H)，2.57(s，3H)，2.44(s，3H).
实施例1-36、2-(4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-溴苄氧基甲基)噻唑(LCZ-036)的合成
采用制备化合物LCZ-028类似的方法，将硫代苯甲酰胺置换成4-吡啶基硫酰胺，最终经柱层析得到LCZ-036，产率98％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.69(d，J=4.5Hz，2H)，7.77(d，J=6Hz，2H)，7.50(d，J=8.4Hz，2H)，7.24(d，J=8.1Hz，2H)，4.69(s，2H)，4.55(s，2H)，2.45(s， 3H).
实施例1-37、5-((4-溴甲氧基)甲基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑(LCZ-037)的合成
采用制备化合物LCZ-028类似的方法，将硫代苯甲酰胺置换成3-甲氧基硫代苯甲酰胺，最终经柱层析得到LCZ-037，产率96％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.41(t，J=8.4Hz，4H)，7.25(t，J=8.1Hz，1H)，7.19-7.18(m，1H)，6.90-6.87(m，1H)，4.60(s，2H)，4.46(s，2H)，3.81(s，3H)，2.35(s，3H).
实施例1-38、5-((4-溴甲氧基)甲基)-2-(4-氟苯基)-4-甲基噻唑(LCZ-038)的合成
采用制备化合物LCZ-028类似的方法，将硫代苯甲酰胺置换成4-氟硫代苯甲酰胺，最终经柱层析得到LCZ-038，产率93％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.91-7.87(m，2H)，7.50(d，J=8.1Hz，2H)，7.23(d，J=8.4Hz，2H)，7.11(t，J=8.4Hz，2H)，4.66(s，2H)，4.53(s，2H)，2.41(s，3H).
实施例1-39、5-((4-溴甲氧基)甲基)-2-(4-溴苯基)-4-甲基噻唑(LCZ-039)的合成
采用制备化合物LCZ-028类似的方法，将硫代苯甲酰胺置换成4-溴硫代苯甲酰胺，最终经柱层析得到LCZ-039，产率97％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.78(d，J=8.7Hz，2H)，7.56-7.48(m，4H)，7.23(d，J=8.4Hz，2H)，4.66(s，2H)，4.53(s，2H)，2.42(s，3H).
实施例1-40、5-((4-溴甲氧基)甲基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-4-甲基噻唑(LCZ-040)的合成
采用制备化合物LCZ-028类似的方法，将硫代苯甲酰胺置换成4-苄氧基硫代苯甲酰胺，最终经柱层析得到LCZ-040，产率95％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.84(d，J=9.0Hz，2H)，7.50-7.34(m，7H)，7.23(d，J=8.4Hz，2H)，7.01(d，J=9.0Hz，2H)，5.11(s，2H)，4.66(s，2H)，4.52(s，2H)，2.40(s，3H).
实施例1-41、4-(5-((4-溴甲氧基)甲基)-4-甲基-2-噻唑基)-N-苄基苯胺(LCZ-041)的合成
采用制备化合物LCZ-028类似的方法，将硫代苯甲酰胺置换成4-苄胺基硫代苯甲酰胺，最终经柱层析得到LCZ-041，产率94％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.86(d，J=8.1Hz，2H)，7.49(d，J=8.7Hz，2H)，7.26-7.21(m，8H)，7.05(d，J=7.8Hz，2H)，4.91(s，2H)，4.67(s，2H)，4.53(s，2H)，2.42(s，3H).
实施例1-42、4-(5-((硫代-2-氯苯基)甲基)-4-甲基-2-噻唑基)-2-乙基吡啶(LCZ-042)的合成
采用制备化合物LCZ-012类似的方法，将苄胺置换为(2-氯苯基)甲硫醇，最终经柱层析得到LCZ-042，产率92％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.58(d，J=5.1Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.40-7.37(m，1H)，7.33-7.27(m，1H)，7.25-7.20(m，2H)，3.87(s，2H)，3.81(s，2H)，2.89(q，J=7.8Hz，2H)，2.37(s，3H)，1.36(t，J=7.8Hz，3H).
实施例1-43、4-((4-氯苄氧基)甲基)-2-苯基-5-甲基噻唑(LCZ-043)的合成
采用制备化合物LCZ-002类似的方法，将苄胺置换为对氯苯甲醇，最终经柱层析得到 LCZ-043，产率94％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.96-7.93(m，2H)，7.44-7.42(m，3H)，7.34(s，4H)，4.73(s，2H)，4.65(s，2H)，2.49(s，3H).
实施例1-44、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-(4-氯苄氧基甲基)-5-甲基噻唑(LCZ-044)的合成
采用制备化合物LCZ-043类似的方法，将硫代苯甲酰胺置换为乙硫异酰胺，最终经柱层析得到LCZ-044，产率98％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.61(d，J=5.1Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.61-7.59(m，1H)，7.37(s，1H)，4.74(s，2H)，4.66(s，2H)，2.90(q，J=7.5Hz，2H)，2.44(s，3H)，1.36(t，J=7.5Hz，3H).
实施例1-45、4-((硫代-2-氯苄基)甲基)-2-苯基-5-甲基噻唑(LCZ-045)的合成
采用制备化合物LCZ-002类似的方法，将苄胺置换为(2-氯苯基)甲硫醇，最终经柱层析得到LCZ-045，产率91％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.97-7.94(m，2H)，7.47-7.36(m，5H)，7.22-7.19(m，2H)，3.95(s，2H)，3.85(s，2H)，2.45(s，3H).
实施例1-46、5-甲基-4-(2-(4-溴苄氧基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)噻唑(LCZ-046)的合成
采用制备化合物LCZ-001类似的方法，将硫代苯甲酰胺置换为对甲氧基硫代苯甲酰胺，最终经柱层析得到LCZ-046，产率93％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.85(d，J=9.0Hz，2H)，7.43(d，J=8.4Hz，2H)，7.17(d，J=8.4Hz，2H)，6.96-6.92(m，2H)，4.50(s，2H)，3.86(t，J=6.3Hz，5H)，3.11(t，J=6.6Hz，2H)，2.46(s，3H).
实施例1-47、5-甲基-2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-(2-(4-溴苄氧基)乙基)噻唑(LCZ-047)的合成
采用制备化合物LCZ-001类似的方法，将硫代苯甲酰胺置换为对甲氧基硫代苯甲酰胺，最终经柱层析得到LCZ-047，产率96％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.60(d，J=5.1Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.58-7.57(m，1H)，7.43(d，J=8.4Hz，2H)，7.16(d，J=8.4Hz，2H)，4.50(s，2H)，3.87(t，J=6.6Hz，2H)，3.15(t，J=6.3Hz，2H)，2.90(q，J=7.5Hz，2H)，2.40(s，3H)，1.36(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例1-48、1-(4-(((2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑基)甲氧基)甲基)苯基)-4-甲基哌嗪(LCZ-048)的合成
将化合物5-((4-溴苄氧基)甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑(404mg，1mmol)与碳酸铯(192mg，1mmol)，甲基哌嗪(100mg，1mmol)溶解于四氢呋喃与水的混合溶液(27／9ml)。经换气后加入四三苯基膦钯100mg。在真空条件下加热至100摄氏度回流过夜。反应完成的混合物经减压蒸馏蒸干乙醇溶剂，经两次萃取，得有机相，经饱和食盐水洗涤，蒸干，最终经柱层析得到LCZ-048，产率99％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.84(d，J=8.7Hz，2H)，7.26-7.24(m，4H)，6.95-6.91(m，4H)，4.61(s，2H)，4.49(s，2H)，3.85(s，3H)，3.23(t，J=4.5Hz，4H)，2.61(t，J=4.5Hz，4H)，2.38(d，J=6.6Hz，6H).
实施例1-49、1-(4-(((2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑基)甲氧基)甲基)苯基)-4-吗啉(LCZ-049) 的合成
采用制备化合物LCZ-048类似的方法，将甲基哌嗪胺置换为吗啉，最终经柱层析得到LCZ-049，产率98％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.85(d，J=8.7Hz，2H)，7.28(d，J=8.7Hz，2H)，6.95-6.90(m，4H)，4.62(s，2H)，4.50(s，2H)，3.87-3.85(m，7H)，3.17(t，J=4.8Hz，4H)，2.40(s，3H).
实施例1-50、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(2，6-二氯苄氧基甲基)噻唑(LCZ-050)的合成
采用制备化合物LCZ-003类似的方法，将苄溴置换为2，6-二氯苄溴，最终经柱层析得到LCZ-050，产率97％：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.55(d，J=5.1Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.52(d，J=5.1Hz，1H)，7.32-7.29(m，2H)，7.20-7.15(m，1H)，4.83(s，2H)，4.75(s，2H)，2.86(q，J=7.5Hz，2H)，2.46(s，3H)，1.32(t，J=7.5Hz，3H).
实施例1-51、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(2，3-二氯苄氧基甲基)噻唑(LCZ-051)的合成
采用制备化合物LCZ-003类似的方法，将苄溴置换为2，3-二氯苄溴，最终经柱层析得到LCZ-051，产率98％：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.58(d，J=5.1Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.55(d，J=5.1Hz，1H)，7.43-7.40(m，2H)，7.23-7.20(m，1H)，4.79(s，2H)，4.70(s，2H)，2.89(q，J=7.5Hz，2H)，2.48(s，3H)，1.35(t，J=7.5Hz，3H).
实施例1-52、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(2，5-二氯苄氧基甲基)噻唑(LCZ-052)的合成
采用制备化合物LCZ-003类似的方法，将苄溴置换为2，5-二氯苄溴，最终经柱层析得到LCZ-052，产率96％：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.57(d，J=5.1Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.56-7.48(m，2H)，7.28-7.18(m，2H)，4.77(s，2H)，4.63(s，2H)，2.88(q，J=7.5Hz，2H)，2.48(s，3H)，1.34(t，J=7.5Hz，3H).
实施例1-53、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(2-氯-4-氟苄氧基甲基)噻唑(LCZ-053)的合成
采用制备化合物LCZ-003类似的方法，将苄溴置换为2-氯-4-氟苄溴，最终经柱层析得到LCZ-053，产率98％：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.56(d，J=5.1Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.53(d，J=5.1Hz，1H)，7.46-7.41(m，1H)，7.12-6.95(m，2H)，4.75(s，2H)，4.63(s，2H)，2.87(q，J=7.5Hz，2H)，2.46(s，3H)，1.33(t，J=7.5Hz，3H).
实施例1-54、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(2-氯苄氧基甲基)噻唑(LCZ-054)的合成
采用制备化合物LCZ-003类似的方法，将苄溴置换为2-氯苄溴，最终经柱层析得到LCZ-054，产率99％：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.60(d，J=5.1Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.56(d，J=5.1Hz，1H)，7.52-7.49(m，1H)，7.40-7.28(m，3H)，4.79(s，2H)，4.72(s，2H)，2.90(q，J=7.5Hz，2H)，2.49(s，3H)，1.37(t，J=7.5Hz，3H).
实施例1-55、4-(5-(((2-氯-5-噻唑基)甲氧基)甲基)-4-甲基-2-噻唑基)-2-乙基吡啶(LCZ-055)的合成
采用制备化合物LCZ-003类似的方法，将苄溴置换为2-氯-5溴甲基噻唑，最终经柱层析得到LCZ-055，产率94％：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.58(d，J=5.1Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.54(d，J=5.1Hz，1H)，7.45(s，1H)，4.70(s，2H)，4.69(s，2H)，2.88(q，J=7.5Hz，2H)，2.45(s，3H)，1.34(t，J=7.5Hz，3H).
实施例1-56、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(2，4-二氯苄氧基甲基)噻唑(LCZ-056)的合成
采用制备化合物LCZ-003类似的方法，将苄溴置换为2，4-二氯苄溴，最终经柱层析得到LCZ-056，产率94％：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.59(d，J=5.1Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.56(d，J=5.1Hz，1H)，7.44-7.39(m，2H)，7.29(s，1H)，4.77(s，2H)，4.65(s，2H)，2.89(q，J=7.5Hz，2H)，2.48(s，3H)，1.35(t，J=7.5Hz，3H).
实施例1-57、4-(5-(((2-氯-5-噻唑基)甲氧基)甲基)-2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-噻唑基)吗啉(LCZ-057)的合成
采用制备化合物LCZ-004类似的方法，将苄溴置换为2-氯-5溴甲基噻唑，最终经柱层析得到LCZ-057，产率93％：1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.59(d，J=5.1Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.55(d，J=5.1Hz，1H)，7.48(s，1H)，4.70(s，2H)，4.68(s，2H)，3.83(d，J=4.8Hz，4H)，3.27(d，J=4.8Hz，4H)，2.90(q，J=7.5Hz，2H)，1.36(t，J=7.5Hz，3H).
实施例1-58、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-吗啉基-5-(4-氯苄氧基甲基)噻唑(LCZ-058)的合成
采用制备化合物LCZ-004类似的方法，将苄溴置换为4-氯苄溴，最终经柱层析得到LCZ-058，产率92％：1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.57(d，J=5.1Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.54(d，J=5.1Hz，1H)，7.37(d，J=8.1Hz，2H)，7.28(d，J=8.1Hz，2H)，4.66(s，2H)，4.56(s，2H)，3.80(d，J=4.8Hz，4H)，3.26(d，J=4.8Hz，4H)，2.89(q，J=7.5Hz，2H)，1.35(t，J=7.5Hz，3H).
实施例1-59、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-吗啉基-5-(2，4-二氯苄氧基甲基)噻唑(LCZ-059)的合成
采用制备化合物LCZ-004类似的方法，将苄溴置换为2，4-二氯苄溴，最终经柱层析得到LCZ-059，产率91％：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.57(d，J=5.1Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.53(d，J=5.1Hz，1H)，7.43-7.39(m，2H)，7.29-7.28(m，1H)，4.74(s，2H)，4.65(s，2H)，3.82(d，J=4.8Hz，4H)，3.28(d，J=4.8Hz，4H)，2.89(q，J=7.5Hz，2H)，1.35(t，J=7.5Hz，3H).
实施例1-60、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-吗啉基-5-(2，3-二氯苄氧基甲基)噻唑(LCZ-060)的合成
采用制备化合物LCZ-004类似的方法，将苄溴置换为2，3-二氯苄溴，最终经柱层析得到LCZ-060，产率96％：1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.58(d，J=5.1Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.55(d，J=5.1Hz，1H)，7.44(d，J=8.1Hz，2H)，7.21(d，J=8.1Hz，2H)，4.76(s，2H)，4.70(s，2H)，3.81(d，J=4.8Hz，4H)，3.28(d，J=4.8Hz，4H)，2.89(q，J=7.5Hz，2H)，1.35(t，J=7.5Hz，3H)
实施例1-61、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-吗啉基-5-(2-氯-4-氟苄氧基甲基)噻唑(LCZ-061)的合成
采用制备化合物LCZ-004类似的方法，将苄溴置换为2-氯-4-氟-苄溴，最终经柱层析得到LCZ-061，产率93％：1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.58(d，J=5.1Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.55(d， J=5.1Hz，1H)，7.45(d，J=8.1Hz，2H)，7.00(d，J=8.1Hz，2H)，4.73(s，2H)，4.65(s，2H)，3.82(d，J=4.8Hz，4H)，3.29(d，J=4.8Hz，4H)，2.90(q，J=7.5Hz，2H)，1.35(t，J=7.5Hz，3H).
实施例1-62、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-吗啉基-5-(2，6-二氯苄氧基甲基)噻唑(LCZ-062)的合成
采用制备化合物LCZ-004类似的方法，将苄溴置换为2，6-二氯苄溴，最终经柱层析得到LCZ-062，产率94％：1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.56(d，J=5.1Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.53(d，J=5.1Hz，1H)，7.36(d，J=8.1Hz，2H)，7.20(d，J=8.1Hz，2H)，4.87(s，2H)，4.73(s，2H)，3.78(d，J=4.8Hz，4H)，3.31(d，J=4.8Hz，4H)，2.88(q，J=7.5Hz，2H)，1.35(t，J=7.5Hz，3H).
实施例1-63、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-吗啉基-5-(2，5-二氯苄氧基甲基)噻唑(LCZ-063)的合成
采用制备化合物LCZ-004类似的方法，将苄溴置换为2，5-二氯苄溴，最终经柱层析得到LCZ-063，产率95％：1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.58(d，J=5.1Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.55(d，J=5.1Hz，1H)，7.49(d，J=8.1Hz，2H)，7.24(d，J=8.1Hz，2H)，4.76(s，2H)，4.65(s，2H)，3.83(d，J=4.8Hz，4H)，3.29(d，J=4.8Hz，4H)，2.89(q，J=7.5Hz，2H)，1.35(t，J=7.5Hz，3H).
实施例1-64、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-吗啉基-5-(2-氯苄氧基甲基)噻唑(LCZ-064)的合成
采用制备化合物LCZ-004类似的方法，将苄溴置换为2-氯苄溴，最终经柱层析得到LCZ-064，产率97％：1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.57(d，J=5.1Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.54(d，J=5.1Hz，1H)，7.50(d，J=8.1Hz，2H)，7.28(d，J=8.1Hz，2H)，4.74(s，2H)，4.70(s，2H)，3.80(d，J=4.8Hz，4H)，3.28(d，J=4.8Hz，4H)，2.89(q，J=7.5Hz，2H)，1.35(t，J=7.5Hz，3H).
实施例1-65、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-(N-叔丁氧羰基)哌嗪基-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑(LCZ-065)的合成
采用制备化合物LCZ-004类似的方法，将吗啉置换为N-叔丁氧羰基哌嗪，最终经柱层析得到LCZ-065，产率92％：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.57(d，J=5.1Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.50(d，J=8.4Hz，2H)，7.29(d，J=5.1Hz，1H)，7.24(d，J=8.4Hz，2H)，4.66(s，2H)，4.55(s，2H)，3.54(t，J=4.5Hz，4H)，3.20(t，J=4.5Hz，4H)，2.89(q，J=7.5Hz，2H)，1.49(s，9H)，1.37(t，J=7.5Hz，3H).
实施例1-66、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-(N-甲基)哌嗪基-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑(LCZ-066)的合成
采用制备化合物LCZ-004类似的方法，将吗啉置换为N-甲基哌嗪，最终经柱层析得到LCZ-066，产率90％：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.70(d，J=5.1Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.67(d，J=5.1Hz，1H)，7.63(d，J=8.1Hz，2H)，7.38(d，J=8.1Hz，2H)，4.77(s，2H)，4.66(s，2H)，3.47(t，J=4.5Hz，4H)，3.01(q，J=7.5Hz，2H)，2.70(t，J=4.5Hz，4H)，2.30(s，3H)，1.48(t，J=7.5Hz，3H).
实施例1-67、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-哌嗪基-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑(LCZ-067)的合成
采用制备化合物LCZ-004类似的方法，将吗啉置换为哌嗪，最终经柱层析得到LCZ-067，产率93％：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.65(d，J=5.1Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.56(d，J=5.1Hz， 1H)，7.49(d，J=8.1Hz，2H)，7.36(d，J=8.1Hz，2H)，4.79(s，2H)，4.68(s，2H)，3.38(t，J=4.5Hz，4H)，2.97(q，J=7.5Hz，2H)，2.68(t，J=4.5Hz，4H)，2.06(s，1H)，1.45(t，J=7.5Hz，3H).
实施例1-68、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-二乙胺基-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑(LCZ-068)的合成
采用制备化合物LCZ-004类似的方法，将吗啉置换为二乙胺，最终经柱层析得到LCZ-068，产率92％：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.71(d，J=5.1Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.67(d，J=5.1Hz，1H)，7.63(d，J=8.1Hz，2H)，7.35(d，J=8.1Hz，2H)，4.74(s，2H)，4.65(s，2H)，3.12(q，J=4.5Hz，4H)，3.00(q，J=7.5Hz，2H)，2.06(s，1H)，1.45(t，J=7.5Hz，3H).1.13(t，J=4.5Hz，6H)，
实施例1-69、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-硫代吗啉基-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑(LCZ-069)的合成
采用制备化合物LCZ-004类似的方法，将吗啉置换为硫代吗啉，最终经柱层析得到LCZ-069，产率96％：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.57(d，J=5.1Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.53(d，J=8.1Hz，2H)，7.49(d，J=5.1Hz，1H)，7.26(d，J=8.1Hz，2H)，4.62(s，2H)，4.54(s，2H)，3.51(t，J=4.5Hz，4H)，2.89(q，J=7.5Hz，2H)，2.74(t，J=4.5Hz，4H)，1.35(t，J=7.5Hz，3H).
实施例1-70、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-四氢吡咯烷基-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑(LCZ-070)的合成
采用制备化合物LCZ-004类似的方法，将吗啉置换为四氢吡咯，最终经柱层析得到LCZ-070，产率88％：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.67(d，J=5.1Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.54(d，J=8.1Hz，2H)，7.49(d，J=5.1Hz，1H)，7.16(d，J=8.1Hz，2H)，4.62(s，2H)，4.58(s，2H)，2.93(q，J=7.5Hz，2H)，2.77(t，J=4.5Hz，4H)，1.64(t，J=4.5Hz，4H)，1.25(t，J=7.5Hz，3H).
实施例1-71、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-(N-甲基-2-(4-吗啉基))乙胺基-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑(LCZ-071)的合成
采用制备化合物LCZ-004类似的方法，将吗啉置换为N-甲基胺乙基吗啉，最终经柱层析得到LCZ-071，产率89％：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.68(d，J=5.1Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.46(d，J=8.1Hz，2H)，7.40(d，J=5.1Hz，1H)，7.25(d，J=8.1Hz，2H)，4.67(s，2H)，4.55(s，2H)，3.70(t，J=4.8Hz，2H)，3.18(t，J=5.1Hz，2H)，2.89(q，J=7.5Hz，2H)，2.60(t，J=5.1Hz，2H)，2.53(s，3H)，2.37(t，J=4.8Hz，2H)，1.25(t，J=7.5Hz，3H).
实施例1-72、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-双-(甲氧基乙基)氨基-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑(LCZ-072)的合成
与实施例1-4类似，将吗啉置换为二甲氧乙基胺，最后经过柱层析纯化后得LCZ-072，产率90％：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.56(d，J=5.1Hz，1H)，7.63-7.55(m，5H)，7.31(d，J=5.1Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.52(s，2H)，3.48-3.42(m，8H)，3.21(s，6H)，2.81(q，J=7.5Hz，2H)，1.25(t，J=7.5Hz，3H).
实施例1-73、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-(N-甲基-2-羟乙基)胺基-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑(LCZ-073)的合成
与实施例1-4类似，将吗啉置换为2-甲氨基乙醇，最后经过柱层析纯化后得LCZ-073，产 率93％：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.57(d，J=5.1Hz，1H)，7.55-7.49(m，3H)，7.26(s，3H)，4.63(s，2H)，4.55(s，2H)，3.78(t，J=5.1Hz，2H)，3.48(q，J=5.1Hz，2H)，3.01(s，3H)，2.88(t，J＝7.5Hz，2H)，1.35(t，J=7.5Hz，3H)，1.25(s，1H).
实施例1-74、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-(N-甲基-2-甲氧基乙基)胺基-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑(LCZ-074)的合成
与实施例1-4类似，将吗啉置换为N-甲基-N-甲氧基乙基胺，最后经过柱层析纯化后得LCZ-074，产率96％：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.58(d，J=5.1Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.49(d，J=8.1Hz2H)，7.44(d，J=5.1Hz，1H)7.33(d，J=8.1Hz，2H)，4.65(s，2H)，4.55(s，2H)，3.68(t，J=5.1Hz，2H)，3.33(t，J=5.1Hz，2H)，3.24(s，3H)，2.88(q，J=7.5Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.35(t，J=7.5Hz，3H).
实施例1-75、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-(N-甲基-2-叔丁基二甲基硅氧基乙基)胺基-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑(LCZ-075)的合成
与实施例1-4类似，将吗啉置换为N-甲基-N-(2-叔丁基二甲基硅氧基乙基)胺，最后经过柱层析纯化后得LCZ-075，产率94％：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.68(d，J=5.1Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.45(d，J=5.1Hz1H)，7.34(d，J=8.1Hz，2H)7.23(d，J=8.1Hz，2H)，4.65(s，2H)，4.57(s，2H)，3.98(t，J=5.1Hz，2H)，3.23(t，J=5.1Hz，2H)，2.85(q，J=7.5Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.35(t，J=7.5Hz，3H)，0.84(s，9H)，0.05(s，6H).
实施例1-76、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-羟基-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑(LCZ-076)的合成
取化合物2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-羟基噻唑-5-羧酸乙酯。然后采用与制备化合物LCZ-003类似的方法，将苄溴置换为对溴苄溴，最后经柱层析纯化后得产物LCZ-076，产率94％：1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.68(d，J=5.1Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.45(d，J=5.1Hz1H)，7.34(d，J=8.1Hz，2H)7.23(d，J=8.1Hz，2H)，4.65(s，2H)，4.57(s，2H)，3.98(t，J=5.1Hz，2H)，3.23(t，J=5.1Hz，2H)，2.85(q，J=7.5Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.35(t，J=7.5Hz，3H)，0.84(s，9H)，0.05(s，6H).
实施例1-77、2-(2-(二乙胺基)乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑(LCZ-077)的合成
取化合物乙硫异酰胺(2.0g，12mmol)溶解在无水乙醇(20ml)中，在氮气保护下往反应体系中加入溴代乙酰乙酸乙酯(3.8g，18mmol)后加热至70-100℃，3小时后冷却至室温，减压除去溶剂后，调节pH值到中性，用乙酸乙酯萃取，有机相经水、饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产物。经柱层析纯化后得化合物2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯。将2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(2.8g，10mmol)、溴代丁二酰亚胺(3.5g，20mmol)、偶氮二异丁氰(164mg，1.0mmol)溶于三氟甲苯(20ml)中，加热至回流。反应过夜后冷却至室温，减压除去溶剂，用乙酸乙酯萃取，有机相经水、饱和食 盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产物。经柱层析纯化后得化合物2-(2-溴乙基-4-吡啶基)-4-羟基噻唑-5-羧酸乙酯。将2-(2-溴乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-溴甲基噻唑(302mg，0.85mmol)、二乙胺(0.26ml，2.6mmol)和K2CO3(352mg，2.6mmol)混合在干燥的DMF中，在常温下反应3个小时加水灭活，用乙酸乙酯萃取两次，有机相经水、饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产物，经过柱层析纯化后得2-(2-(二乙胺基)乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-溴甲基噻唑。然后采用与制备化合物LCZ-003类似的方法，将苄溴置换为对溴苄溴(375mg，1.5mmol)，最后经柱层析纯化后得产物LCZ-077，产率98％：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.65(d，J=4.5Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.69(d，J=4.5Hz2H)，7.56(d，J=8.4Hz，2H)，7.30(d，J=8.4Hz，2H)，4.74(s，2H)，4.60(s，2H)，4.06(q，J=6.9Hz，1H)，2.67(q，J=6.9Hz，4H)，2.50(s，3H)，1.47(d，J=6.9Hz，3H)，1.08(t，J=6.9Hz，6H).
实施例1-78、2-(2-(吗啉基)乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑(LCZ-078)的合成
与实施例1-79类似，将二乙胺置换为吗啉，最后经柱层析纯化后得产物LCZ-078，产率78％： 1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.60(d，J=5.1Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.69(d，J=5.1Hz1H)，7.56(d，J=8.1Hz，2H)，7.32(d，J=8.1Hz，2H)，4.76(s，2H)，4.55(s，2H)，3.65(q，J=6.9Hz，1H)，3.56(t，J=4.2Hz，4H)，2.50(t，J=4.2Hz，2H)，2.40(s，3H)，2.36(t，J=4.2Hz，2H)，1.33(d，J＝6.9Hz，3H).
实施例1-79、2-(2-(四氢吡咯基)乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑(LCZ-079)的合成
与实施例1-79类似，将吗啉置换为四氢吡咯，最后经过柱层析纯化后得LCZ-079，产率74％：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.70(d，J=5.1Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.53(d，J=5.1Hz1H)，7.36(d，J=8.4Hz，2H)，7.20(d，J=8.4Hz，2H)，4.64(s，2H)，4.55(s，2H)，4.06(q，J=6.9Hz，1H)，2.50(s，3H)，2.25(t，J=4.5Hz，2H)，1.64(t，J=4.5Hz，2H)，1.38(d，J=6.9Hz，3H).
实施例1-80、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-氟苄氧丙基)噻唑(LCZ-080)的合成
采用与制备化合物LCZ-003的方法，将溴代乙酰乙酸乙酯置换为3-溴代乙酰丁酸乙酯，将苄溴置换为对氟苄溴，最终得产物2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-氟苄氧丙基)噻唑，产率：92％：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.56(d，J=5.1Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.52(d，J=5.1Hz，1H)，7.31(d，J=8.7Hz，2H)，7.04(d，J=8.7Hz，2H)，4.47(s，2H)，3.51(t，J=6.0Hz，2H)，2.94-2.86(m，4H)，2.41(s，3H)，2.00-1.93(m，2H)，1.35(t，J=7.8Hz，3H).
实施例1-81、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-氯苄氧丙基)噻唑(LCZ-081)的合成
采用与制备化合物LCZ-003的方法，将溴代乙酰乙酸乙酯置换为3-溴代乙酰丁酸乙酯，将苄溴置换为对氯苄溴，最终得产物2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-氯苄氧丙基)噻唑，产率：94％：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.56(d，J=5.1Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.51(d，J=5.1Hz，1H)，7.34-7.26(m，4H)，4.47(s，2H)，3.50(t，J=6.0Hz，2H)，2.93-2.86(m，4H)，2.41(s，3H)，1.98-1.93 (m，2H)，1.35(t，J=7.8Hz，3H).
实施例1-82、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-溴苄氧丙基)噻唑(LCZ-082)的合成
采用与制备化合物LCZ-003的方法，将溴代乙酰乙酸乙酯置换为3-溴代乙酰丁酸乙酯，将苄溴置换为对溴苄溴，最终得产物2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-溴苄氧丙基)噻唑，产率：96％：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.56(d，J=5.1Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.52-7.46(m，3H)，7.22(d，J=8.7Hz，2H)，4.46(s，2H)，3.50(t，J=6.0Hz，2H)，2.91-2.86(m，4H)，2.41(s，3H)，2.00-1.93(m，2H)，1.35(t，J=7.8Hz，3H).
实施例1-83、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-溴苯乙氧基甲基)噻唑(LCZ-083)的合成
采用与制备化合物LCZ-012的方法，将苄胺置换为对溴苯乙醇，最终得产物2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-溴苯乙氧基甲基)噻唑，产率：96％：1H NMR(300MHz，DMSO)：δ8.58(d，J=5.1Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.61(d，J=5.1Hz，1H)，7.26(d，J=8.7Hz，2H)，7.21(d，J=8.7Hz，2H)，4.69(s，2H)，3.69(t，J=6.3Hz，2H)，2.84-2.81(m，4H)，2.36(s，3H)，1.26(t，J=7.8Hz，3H).实施例1-84、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-氟苯乙氧基甲基)噻唑(LCZ-084)的合成
采用与制备化合物LCZ-012的方法，将苄胺置换为对氟苯乙醇，最终得产物2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-氟苯乙氧基甲基)噻唑，产率：94％：1H NMR(300MHz，DMSO)：δ8.56(d，J=5.1Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.61(d，J=5.1Hz，1H)，7.26(d，J=8.7Hz，2H)，7.21(d，J=8.7Hz，2H)，4.69(s，2H)，3.69(t，J=6.3Hz，2H)，2.90-2.83(m，4H)，2.36(s，3H)，1.26(t，J=7.8Hz，3H).实施例1-85、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-氯苯乙氧基甲基)噻唑(LCZ-085)的合成
采用与制备化合物LCZ-012的方法，将苄胺置换为对氯苯乙醇，最终得产物2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-氯苯乙氧基甲基)噻唑，产率：93％：1H NMR(300MHz，DMSO)：δ8.56(d，J=5.1Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.60(d，J=5.1Hz，1H)，7.26(d，J=8.7Hz，2H)，7.21(d，J=8.7Hz，2H)，4.69(s，2H)，3.69(t，J=6.3Hz，2H)，2.82-2.80(m，4H)，2.36(s，3H)，1.26(t，J=7.8Hz，3H).实施例1-86、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-氟苯氧基甲基)噻唑(LCZ-086)的合成
采用与制备化合物LCZ-012的方法，将苄胺置换为对氟苯酚，最终得产物2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-氟苯氧基甲基)噻唑，产率：95％：1H NMR(300MHz，DMSO)：δ8.56(d，J=5.1Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.63(d，J=5.1Hz，1H)，7.49(d，J=8.7Hz，2H)，7.03(d，J=8.7Hz，2H)，5.37(s，2H)，2.82(q，J=2.8Hz，2H)，2.48(s，3H)，1.26(t，J=7.8Hz，3H).
实施例1-87、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-溴苯氧基甲基)噻唑(LCZ-087)的合成
采用与制备化合物LCZ-012的方法，将苄胺置换为对溴苯酚，最终得产物2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-溴苯氧基甲基)噻唑，产率：97％：1H NMR(300MHz，DMSO)：δ8.57(d，J=5.1Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.64(d，J=5.1Hz，1H)，7.49(d，J=8.7Hz，2H)，7.03(d，J=8.7Hz，2H)，5.37(s，2H)，2.82(q，J=2.8Hz，2H)，2.48(s，3H)，1.26(t，J=7.8Hz，3H).
实施例1-88、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-氯苯氧基甲基)噻唑(LCZ-088)的合成
采用与制备化合物LCZ-012的方法，将苄胺置换为对氯苯酚，最终得产物2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-氯苯氧基甲基)噻唑，产率：96％：1H NMR(300MHz，DMSO)：δ8.58(d，J=5.1Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.65(d，J=5.1Hz，1H)，7.36(d，J=8.7Hz，2H)，7.08(d，J=8.7Hz，2H)，5.37(s，2H)，2.84(q，J=2.8Hz，2H)，2.47(s，3H)，1.26(t，J=7.8Hz，3H).
实施例1-89、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-碘苯氧基甲基)噻唑(LCZ-089)的合成
采用与制备化合物LCZ-012的方法，将苄胺置换为对碘苯酚，最终得产物2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-碘苯氧基甲基)噻唑，产率：90％：1H NMR(300MHz，DMSO)：δ8.59(d，J=5.1Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.66(d，J=5.1Hz，1H)，7.36(d，J=8.7Hz，2H)，7.08(d，J=8.7Hz，2H)，5.37(s，2H)，2.84(q，J=2.8Hz，2H)，2.47(s，3H)，1.26(t，J=7.8Hz，3H).
实施例1-90、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-氟苄胺甲基)噻唑(LCZ-090)的合成
采用与制备化合物LCZ-012的方法，将苄胺置换为对氟苄胺，最终得产物2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-氟苄胺甲基)噻唑，产率：96％：1H NMR(300MHz，DMSO)：δ8.56(d，J=5.1Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.62(d，J=5.1Hz，1H)，7.38(d，J=8.7Hz，2H)，7.15(d，J=8.7Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.73(s，2H)，2.82(q，J=2.8Hz，2H)，2.31(s，3H)，1.26(t，J=7.8Hz，3H).
实施例1-91、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-氯苄胺甲基)噻唑(LCZ-091)的合成
采用与制备化合物LCZ-012的方法，将苄胺置换为对氯苄胺，最终得产物2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-氯苄胺甲基)噻唑，产率：95％：1H NMR(300MHz，DMSO)：δ8.56(d，J=5.1Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.62(d，J=5.1Hz，1H)，7.48(d，J=8.7Hz，2H)，7.20(d，J=8.7Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.73(s，2H)，2.82(q，J=2.8Hz，2H)，2.31(s，3H)，1.26(t，J=7.8Hz，3H).
实施例1-92、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-溴苄胺甲基)噻唑(LCZ-092)的合成
采用与制备化合物LCZ-012的方法，将苄胺置换为对溴苄胺，最终得产物2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-溴苄胺甲基)噻唑，产率：95％：1H NMR(300MHz，DMSO)：δ8.56(d，J=5.1Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.62(d，J=5.1Hz，1H)，7.50(d，J=8.7Hz，2H)，7.23(d，J=8.7Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.73(s，2H)，2.82(q，J=2.8Hz，2H)，2.31(s，3H)，1.26(t，J=7.8Hz，3H).
实施例1-93、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-碘苄胺甲基)噻唑(LCZ-093)的合成
采用与制备化合物LCZ-012的方法，将苄胺置换为对碘苄胺，最终得产物2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-碘苄胺甲基)噻唑，产率：93％：1H NMR(300MHz，DMSO)：δ8.56(d，J=5.1Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.62(d，J=5.1Hz，1H)，7.53(d，J=8.7Hz，2H)，7.24(d，J=8.7Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.73(s，2H)，2.82(q，J=2.8Hz，2H)，2.31(s，3H)，1.26(t，J=7.8Hz，3H).
实施例1-94、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-氟苯胺甲基)噻唑(LCZ-094)的合成
采用与制备化合物LCZ-012的方法，将苄胺置换为对氟苯胺，最终得产物2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-氟苯胺甲基)噻唑，产率：92％：1H NMR(300MHz，DMSO)：δ8.53(d，J= 5.1Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.58(d，J=5.1Hz，1H)，6.93(d，J=8.7Hz，2H)，6.60(d，J=8.7Hz，2H)，6.29(t，J=5.7Hz，1H)，4.42(d，J=5.7Hz，2H)，2.81(q，J=2.8Hz，2H)，2.45(s，3H)，1.24(t，J=7.8Hz，3H).
实施例1-95、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-氯苯胺甲基)噻唑(LCZ-095)的合成
采用与制备化合物LCZ-012的方法，将苄胺置换为对氯苯胺，最终得产物2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-氯苯胺甲基)噻唑，产率：93％：1H NMR(300MHz，DMSO)：δ8.53(d，J=5.1Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.58(d，J=5.1Hz，1H)，7.18(d，J=8.7Hz，2H)，6.80(d，J=8.7Hz，2H)，6.30(t，J=5.7Hz，1H)，4.42(d，J=5.7Hz，2H)，2.81(q，J=2.8Hz，2H)，2.45(s，3H)，1.24(t，J=7.8Hz，3H).
实施例1-96、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-溴苯胺甲基)噻唑(LCZ-096)的合成
采用与制备化合物LCZ-012的方法，将苄胺置换为对溴苯胺，最终得产物2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-溴苯胺甲基)噻唑，产率：94％：1H NMR(300MHz，DMSO)：δ8.53(d，J=5.1Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.58(d，J=5.1Hz，1H)，7.21(d，J=8.7Hz，2H)，6.66-6.59(m，3H)，4.44(d，J=5.7Hz，2H)，2.81(q，J=2.8Hz，2H)，2.45(s，3H)，1.24(t，J=7.8Hz，3H).
实施例1-97、2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-碘苯胺甲基)噻唑(LCZ-097)的合成
采用与制备化合物LCZ-012的方法，将苄胺置换为对碘苯胺，最终得产物2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-碘苯胺甲基)噻唑，产率：89％：1H NMR(300MHz，DMSO)：δ8.53(d，J=5.1Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.58(d，J=5.1Hz，1H)，7.22(d，J=8.7Hz，2H)，6.70-6.61(m，3H)，4.44(d，J=5.7Hz，2H)，2.81(q，J=2.8Hz，2H)，2.45(s，3H)，1.24(t，J=7.8Hz，3H)。
Claims (12)
1.一类芳香杂环类小分子有机化合物或其水合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其由下述结构式(I)表示：
其中，
m和n为1-7个CH2；
o为0-3个CH2；
Z为CH、N或O；
W为NH或者O；
X为CH或者N；
Y为O或者S；
R1和R2：
(i)独立地选自：氢、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6烷基醚，C2-C6烷基胺；或者，
(ii)一起形成4元至10元杂环烷基，包括吗啉基，哌嗪基，巯基吗啉基；
R3为
上不同位置的取代基，包括单取代和多取代，选自下列基团中的任意一个或多个：氢、卤素、烷氧基；
R4为上不同位置的取代基，包括单取代和多取代，选自下列基团中的任意一个、两个或多个：氢、C1-C6烷基、烷胺基、烷氧基。
2.根据权利要求1所述的芳香杂环类小分子有机化合物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，当Z、R1、R2成环时，由下述结构式(II)表示：
其中，
p为0-3个CH2；
V为C、N、O或者S；
R5为氢，C1-C6烷基、酰基。
3.根据权利要求1所述的芳香杂环类小分子有机化合物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，当
为六元芳香环时，由下述结构式(III)表示：
其中，
A、B、D、E、F独立地或共同地是N或CR3，使得是芳香性的；
Z为CH、N或O；
W为NH或者O；
X为CH或者N；
Y为O或者S；
m和n为1-7个CH2；
o为0-3个CH2；
R1和R2：
(i)独立地选自：氢、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6烷基醚，C2-C6烷基胺；或者，
(ii)一起形成4元至10元杂环烷基，包括吗啉基，哌嗪基，巯基吗啉基；
R3为
上不同位置的取代基，包括单取代和多取代，选自下列基团中的任意一个或多个：氢、卤素、烷氧基。
4.根据权利要求3所述的芳香杂环类小分子有机化合物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，当Z、R1、R2成环时，由下述结构式(IV)表示：
其中，
p为0-3个CH2；
V为CH、N、O、或S。
5.根据权利要求1所述的芳香杂环类小分子有机化合物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，当
为五元芳香环时，由下述结构式(V)表示：
其中，
G、J、K、L独立地或共同地是N或CR3，使得是芳香性的；
Z为CH、N或O；
W为NH或者O；
X为CH或者N；
Y为O或者S；
m和n为1-7个CH2；
o为0-3个CH2；
R1和R2：
(i)独立地选自：氢、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6烷基醚，C2-C6烷基胺；或者，
(ii)一起形成4元至10元杂环烷基，包括吗啉基，哌嗪基，巯基吗啉基；
R3为
上不同位置的取代基，包括单取代和多取代，选自下列基团中的任意一个或多个：氢、卤素、烷氧基。
6.根据权利要求5所述的芳香杂环类小分子有机化合物或其水合物或药学上可接受的盐，其
特征在于，当Z、R1、R2成环时，由下述结构式(VI)表示：
其中，
p为0-3个CH2；
V为CH、N、O、或S。
7.一种根据权利要求1-6中任一项所述的芳香杂环类小分子有机化合物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，包括所述芳香基杂环类小分子有机化合物与酸形成的酸加成盐；其中，所述酸包括：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、丙酮酸、马来酸或琥珀酸。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的芳香杂环类小分子有机化合物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，其以放射性、荧光基团或者生物素标记。
9.根据权利要求1-6中任一项所述的芳香基芳香醚类小分子有机化合物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，包括以下化合物：
4-(2-(4-溴苄氧基)乙基)-5-甲基-2-苯基噻唑、
N-((5-甲基-2-苯基-4-噻唑基)甲基)苄胺、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-苄氧基甲基噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-(4-吗啉基)-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲氧基-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-溴苄氧乙基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-(4-吗啉基)-5-(4-溴苄氧丙基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲氧基-5-(4-溴苄氧丙基)噻唑、
4-((4-溴苄氧基)甲基)-5-甲基-3-苯基异噁唑、
5-((4-溴苄氧基)甲基)-4-甲基-2-苯基噁唑、
2-((4-溴苄基氧基)甲基)-3-甲基-5-苯基噻吩、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-苄氨基甲基噻唑、
N-((2-(2-乙基吡啶-4-基)-4-甲基-5-噻唑基)甲基)-4-吡啶甲胺、
N-((2-(2-乙基吡啶-4-基)-4-甲基噻唑-5-基)甲基)苯乙胺、
N-((2-(2-乙基吡啶-4-基)-4-甲基噻唑-5-基)甲基)-2-吡啶乙胺、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-氟苄氧基甲基)噻唑、
2-((4-溴苄基氧基)甲基)-3-甲基-5-苯基呋喃、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-氯苄氧基甲基)噻唑、
N-((2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-噻唑基)甲基)-2，4-二甲氧基苯甲胺、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(5-溴呋喃-2-甲氧基甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(5-溴噻吩-2-甲氧基甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-吗啉基-5-苄氧基甲基噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-溴苄氧基甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(3-溴苄氧基甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(2-溴苄氧基甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-哌啶基-5-(4-溴苄氧基甲基)噻唑、
N-(4-溴代苄基)-N-((2-苯基-4-噻唑基-5-甲基)甲基)甲胺、
5-((4-溴苄氧基)甲基)-4-甲基-2-苯基噻唑、
(4-溴苯基)-N-((2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-噻唑基)甲基)甲胺、
5-((4-溴苄氧基)甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑、
5-((4-溴苄氧基)甲基1)-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑、
5-((4-溴苄氧基)甲基)-2-(2-氯苯基)-4-甲基噻唑、
5-((4-溴苄氧基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基噻唑、
5-((4-溴甲氧基)甲基)-2-(2，6-二氯苯基)-4-甲基噻唑、
5-((4-溴甲氧基)甲基)-4-甲基-2-邻甲氧苯基噻唑、
2-(4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-溴苄氧基甲基)噻唑、
5-((4-溴甲氧基)甲基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑、
5-((4-溴甲氧基)甲基)-2-(4-氟苯基)-4-甲基噻唑、
5-((4-溴甲氧基)甲基)-2-(4-溴苯基)-4-甲基噻唑、
5-((4-溴甲氧基)甲基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-4-甲基噻唑、
4-(5-((4-溴甲氧基)甲基)-4-甲基-2-噻唑基)-N-苄基苯胺、
4-(5-((硫代-2-氯苯基)甲基)-4-甲基-2-噻唑基)-2-乙基吡啶、
4-((4-氯苄氧基)甲基)-2-苯基-5-甲基噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-(4-氯苄氧基甲基)-5-甲基噻唑、
4-((硫代-2-氯苄基)甲基)-2-苯基-5-甲基噻唑、
4-(2-(4-溴苄氧基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-(2-(4-溴苄氧基)乙基)-5-甲基噻唑、
1-(4-(((2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑基)甲氧基)甲基)苯基)-4-甲基哌嗪、
1-(4-(((2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑基)甲氧基)甲基)苯基)-4-吗啉、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(2，6-二氯苄氧基甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(2，3-二氯苄氧基甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(2，5-二氯苄氧基甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(2-氯-4-氟苄氧基甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(2-氯苄氧基甲基)噻唑、
4-(5-(((2-氯-5-噻唑基)甲氧基)甲基)-4-甲基-2-噻唑基)-2-乙基吡啶、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(2，4-二氯苄氧基甲基)噻唑、
4-(5-(((2-氯噻唑-5-基)甲氧基)甲基)-2-(2-乙基吡啶-4-基)噻唑-4-基)吗啉、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-吗啉基-5-(4-氯苄氧基甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-吗啉基-5-(2，4-二氯苄氧基甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-吗啉基-5-(2，3-二氯苄氧基甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-吗啉基-5-(2-氯-4-氟苄氧基甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-吗啉基-5-(2，6-二氯苄氧基甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-吗啉基-5-(2，5-二氯苄氧基甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-吗啉基-5-(2-氯苄氧基甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-氟苄氧丙基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-氯苄氧丙基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-溴苄氧丙基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-溴苯乙氧基甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-氟苯乙氧基甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-氯苯乙氧基甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-氟苯氧基甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-溴苯氧基甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-氯苯氧基甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-碘苯氧基甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-氟苄胺甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-氯苄胺甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-溴苄胺甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-碘苄胺甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-氟苯胺甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-氯苯胺甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-溴苯胺甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-碘苯胺甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-(N-叔丁氧羰基)哌嗪基-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-(N-甲基)哌嗪基-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-哌嗪基-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-二乙胺基-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-硫代吗啉基-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-四氢吡咯烷基-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-(N-甲基-2-(4-吗啉基))乙胺基-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-双-(甲氧基乙基)氨基-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-(N-甲基-2-羟乙基)胺基-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-(N-甲基-2-甲氧基乙基)胺基-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-(N-甲基-2-叔丁基二甲基硅氧基乙基)胺基-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑、
2-(2-乙基-4-吡啶基)-4-羟基-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑、
2-(2-(二乙胺基)乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑、
2-(2-(吗啉基)乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑，及
2-(2-(四氢吡咯基)乙基-4-吡啶基)-4-甲基-5-(4-溴苄氧甲基)噻唑。
10.根据权利要求1-6中任一项所述的芳香杂环类小分子有机化合物及其衍生物或其水合物或药学上可接受的盐在制备治疗代谢综合征相关疾病的药物中的应用；其中，所述代谢类疾病包括糖尿病、肥胖和心血管疾病。
11.一种根据权利要求1-6中任一项所述的芳香杂环类有机小分子化合物或其水合物或药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，以酰胺或乙硫异酰胺为原料，和卤代醛、酮或者酯发生反应，所得中间体经还原、偶联反应衍生化得到所述的芳香杂环类有机小分子化合物，或者所得中间体经钯催化偶联的方法、再进一步衍生化获得所述的芳香杂环类有机小分子化合物。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，包括：
如反应式(1)所示的方法一
其中，芳香基硫代酰胺和溴代乙酰乙酸乙酯或其类似物在溶剂中加热至70-100℃反应1-3小时，经萃取、纯化后，用硼烷、氢化铝锂或者硼氢化钠还原得到醇类化合物；所述醇类化合物直接和卤代物在叔丁醇钾、氢化钠或者碳酸钾的作用下生成醚类产物，或者所述醇类化合物溴化后和醇类、硫醇和胺类化合物生成醚类、硫醚类和胺类化合物；
其中，所述溶剂包括乙醇、二氧六环、甲苯、DMF、乙二醇二甲醚；
或，如反应式(2)所示的方法二
其中，2-芳香基-4-甲基-5-取代基噻唑和N-氯代丁二酰亚胺在乙腈、四氢呋喃、二氧六环和甲苯中回流生成氯代中间体，与醇类、硫醇类和胺类化合物在叔丁醇钾、氢化钠或者碳酸钾的作用下生成醚类、硫醚和胺类化合物；
或，如反应式(3)所示的方法三
其中，硫代酰胺和4-氯代丙酰乙酸乙酯或者类似物在溶剂中加热至70-100℃反应1-3小时，经萃取、纯化后，用硼烷、氢化铝锂或者硼氢化钠还原成醇类化合物；所述醇类化合物直接和卤代物在叔丁醇钾、氢化钠或者碳酸钾的作用下生成醚类产物，或者所述醇类化合物溴化后和醇类、硫醇和胺类化合物生成醚类、硫醚类和胺类化合物；
其中，所述溶剂包括乙醇、二氧六环、甲苯、DMF、乙二醇二甲醚；
或，如反应式(4)所示的方法四
其中，硫代酰胺和溴代丙二酸二乙酯在乙醇中回流1-3小时，萃取后达到噻唑烷4号位为羟基的中间体，该中间体直接和卤代物生成醚类小分子，再用硼烷、氢化铝锂或者硼氢化钠还原成醇类化合物；所述醇类化合物直接和卤代物在叔丁醇钾、氢化钠或者碳酸钾的作用下生成醚类产物，或者所述醇类化合物溴化后和醇类、硫醇和胺类化合物生成噻唑烷4号位为醚类，5号位为醚类、硫醚类和胺类化合物；
或者，所述中间体和三氟乙磺酸酐反应生成4号位为三氟磺酸酯，在胺的取代下生成4号位为胺类的中间体，再用硼烷、氢化铝锂或者硼氢化钠还原成醇类化合物；所述醇类化合物直接和卤代物在叔丁醇钾、氢化钠或者碳酸钾的作用下生成醚类产物，或者所述醇类化合物溴化后和醇类、硫醇和胺类化合物生成噻唑烷4号位为胺类，5号位为醚类、硫醚类和胺类化合物；
或，如反应式(5)所示的方法五
其中，用芳香醛羟胺化、氯化和乙酰乙酸乙酯在醇钠作用下得到异恶唑酯类化合物，用硼烷、氢化铝锂或者硼氢化钠还原成醇类化合物；所述醇类化合物直接和卤代物在叔丁醇钾、氢化钠或者碳酸钾的作用下生成醚类产物，或者所述醇类化合物溴化后和醇类、硫醇和胺类化合物生成醚类、硫醚类和胺类化合物；该产物异恶唑5号位甲基在溴化后在碳酸钾作用下可以生成醚类、硫醚和胺类化合物；
或，如反应式(6)所示的方法六
其中，利用芳香酸和丙氨酸偶联后在苯中和草酰氯偶联得到恶唑环，甲酯化后用硼烷、氢化铝锂或者硼氢化钠还原成醇类化合物；所述醇类化合物直接和卤代物在叔丁醇钾、氢化钠或者碳酸钾的作用下生成醚类产物，或者所述醇类化合物溴化后和醇类、硫醇和胺类化合物生成醚类、硫醚类和胺类化合物；该产物恶唑烷4号位甲基在溴化后在碳酸钾作用下可以生成醚类、硫醚和胺类化合物；
或，如反应式(7)所示的方法七
其中，芳香苯硼酸和溴代杂环类化合物在Pd试剂催化下得到芳香杂环类化合物，杂环5号位醛基经还原为醇类化合物，所述醇类化合物直接和卤代物在叔丁醇钾、氢化钠或者碳酸钾的作用下生成醚类产物，或者所述醇类化合物溴化后和醇类、硫醇和胺类化合物生成醚类、硫醚类和胺类化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310429958.8A CN103694195B (zh) | 2013-09-18 | 2013-09-18 | 芳香杂环类小分子有机化合物及衍生物、制备方法及医药用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310429958.8A CN103694195B (zh) | 2013-09-18 | 2013-09-18 | 芳香杂环类小分子有机化合物及衍生物、制备方法及医药用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103694195A true CN103694195A (zh) | 2014-04-02 |
| CN103694195B CN103694195B (zh) | 2016-04-06 |
Family
ID=50355885
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310429958.8A Active CN103694195B (zh) | 2013-09-18 | 2013-09-18 | 芳香杂环类小分子有机化合物及衍生物、制备方法及医药用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103694195B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104478780A (zh) * | 2014-11-17 | 2015-04-01 | 华东师范大学 | 酰基吡咯类小分子有机化合物及其衍生物、用途及其制备方法 |
| CN109789129A (zh) * | 2016-07-12 | 2019-05-21 | 延世大学校产学协力团 | 自噬改良材料及其用途 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1374955A (zh) * | 1999-09-22 | 2002-10-16 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 作抗糖尿病和抗肥胖剂用的噁唑和噻唑衍生物 |
| CN1665500A (zh) * | 2002-07-09 | 2005-09-07 | 百时美施贵宝公司 | 用作抗糖尿病和抗肥胖症试剂的取代杂环衍生物及方法 |
| CN101506203A (zh) * | 2006-08-24 | 2009-08-12 | 诺瓦提斯公司 | 治疗代谢病、心血管病和其他病症的作为硬脂酰辅酶a脱饱和酶(scd)抑制剂的2-(吡嗪-2-基)-噻唑和2-(1h-吡唑-3-基)-噻唑衍生物及相关化合物 |
| CN102516239A (zh) * | 2011-12-13 | 2012-06-27 | 华东师范大学 | 一种芳香基噻唑类化合物及其类似物、用途及其制备方法 |
-
2013
- 2013-09-18 CN CN201310429958.8A patent/CN103694195B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1374955A (zh) * | 1999-09-22 | 2002-10-16 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 作抗糖尿病和抗肥胖剂用的噁唑和噻唑衍生物 |
| CN1665500A (zh) * | 2002-07-09 | 2005-09-07 | 百时美施贵宝公司 | 用作抗糖尿病和抗肥胖症试剂的取代杂环衍生物及方法 |
| CN101506203A (zh) * | 2006-08-24 | 2009-08-12 | 诺瓦提斯公司 | 治疗代谢病、心血管病和其他病症的作为硬脂酰辅酶a脱饱和酶(scd)抑制剂的2-(吡嗪-2-基)-噻唑和2-(1h-吡唑-3-基)-噻唑衍生物及相关化合物 |
| CN102516239A (zh) * | 2011-12-13 | 2012-06-27 | 华东师范大学 | 一种芳香基噻唑类化合物及其类似物、用途及其制备方法 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104478780A (zh) * | 2014-11-17 | 2015-04-01 | 华东师范大学 | 酰基吡咯类小分子有机化合物及其衍生物、用途及其制备方法 |
| CN109789129A (zh) * | 2016-07-12 | 2019-05-21 | 延世大学校产学协力团 | 自噬改良材料及其用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103694195B (zh) | 2016-04-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101622231B (zh) | 作为葡糖激酶激活剂的2，2，2-三取代的乙酰胺衍生物、它们的制造方法和药学应用 | |
| EP1783116B1 (en) | 2-phenylpyridine derivative | |
| RU2283841C2 (ru) | Азолильные производные хинолина и хиназолина, содержащая их фармацевтическая композиция, их применение и способ лечения заболеваний | |
| JP5002077B2 (ja) | 新規３−ヒドロキシ−５−アリールイソチアゾール誘導体 | |
| JP2002332266A (ja) | ＰＰＡＲ−γモジュレータ | |
| JP2010521458A (ja) | 接着斑キナーゼのインヒビター | |
| CN101272685A (zh) | 包含二芳基胺的化合物和组合物以及它们作为c-kit受体调节剂的用途 | |
| WO2011052756A1 (ja) | 新規３－ヒドロキシ－５－アリールイソキサゾール誘導体 | |
| JP2010521458A5 (zh) | ||
| CN102186825A (zh) | 芳基gpr120受体激动剂和其用途 | |
| CN102203074A (zh) | 芳基gpr119激动剂及其用途 | |
| ES2426234T3 (es) | Derivado de amida tiazol, procedimiento de preparación y usos del mismo | |
| CA2574279A1 (en) | Heterocyclic compounds as pharmaceutical agents | |
| CN106748922B (zh) | 一类新型砜酸衍生物、其制备方法及其作为药物的用途 | |
| WO2012147518A1 (ja) | 新規３－ヒドロキシイソチアゾール １－オキシド誘導体 | |
| CN102898400B (zh) | Gpr119激动剂及其应用 | |
| CN103059014A (zh) | 新型杂芳基氨基衍生物 | |
| bin Ahmad Kamar et al. | Rhodanine scaffold: A review of antidiabetic potential and structure–activity relationships (SAR) | |
| CN103694195B (zh) | 芳香杂环类小分子有机化合物及衍生物、制备方法及医药用途 | |
| JPWO2002046161A1 (ja) | 置換カルボン酸誘導体 | |
| CA2016665C (en) | Rhodanine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US6680387B2 (en) | Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis | |
| WO2015187094A1 (en) | Phthalimide derivatives as modulators of wnt pathway | |
| WO2009103007A2 (en) | Steroid hormone receptor modulator compounds and methods | |
| CN102977091B (zh) | 芳香烷酰基四氢-β-咔啉及其衍生物在治疗代谢性疾病中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |