KR20050013590A - 프로피온산 유도체 및 ｈｐｐａｒ 활성화제로서의 이의용도 - Google Patents

프로피온산 유도체 및 ｈｐｐａｒ 활성화제로서의 이의용도

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KR20050013590A
KR20050013590A KR10-2004-7020767A KR20047020767A KR20050013590A KR 20050013590 A KR20050013590 A KR 20050013590A KR 20047020767 A KR20047020767 A KR 20047020767A KR 20050013590 A KR20050013590 A KR 20050013590A
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trifluoromethyl
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KR10-2004-7020767A
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폴 존 베스위크
존 데이비드 하링
사바스 클린쏘우스
밀라드 허스트 람버트 Iii
비풀쿠마르 칸팁헤이 파텔
줄리엣 심슨
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스미스클라인 비참 코포레이션
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Abstract

하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 가수분해가능한 에스테르:
상기 식에서,
R1및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-3알킬이며;
X는 결합, CH2또는 O이며;
R3및 R4는 독립적으로 수소, C1-6알킬, OCH3, CF3, 알릴 또는 할로겐이며;
X1은 CH2, SO2, 또는 CO이며;
R5는 (C1-6알콕시 또는 C1-6알킬티오로 치환되거나 치환되지 않은) -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C0-6알킬 페닐 (여기서, 페닐은 CF3, 할로겐, C1-3알킬, C1-3알콕시중 하나 이상으로 치환되거나 치환되지 않음), -COC1-6알킬, -S02C1-6알킬이며 ;
R6은 페닐 또는 1, 2 또는 3개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로아릴기이며,여기서, 페닐 또는 헤테로아릴기는 C1-6알킬, 할로겐, -OC1-6알킬, -S02C1-3알킬, (할로겐, CF3, C1-3알킬, OC1-3알킬, 아세틸, CN으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은) 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 잔기로 치환되거나 치환되지 않는다.

Description

프로피온산 유도체 및 ＨＰＰＡＲ 활성화제로서의 이의 용도 {PROPIONIC ACID DERIVATIVES AND THEIR USE AS HPPARS ACTIVATORS}
본 발명은 특정의 신규한 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 사람 퍼옥시좀 증식제 활성화된 수용체 ("hPPAR")을 활성화시키는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 이러한 화합물을 제조하는 방법, 의약에서의 이들의 용도, 이를 함유하는 약제 조성물, 및 PPAR 매개된 질환 또는 질병을 예방하거나 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
여러 독립적인 위험 인자들이 심혈관 질환과 연관되어 있다. 이러한 위험인자들로는 고혈압, 증가된 피브리노겐 수준, 높은 수준의 트리글리세리드, 증가된 LDL 콜레스테롤, 증가된 총 콜레스테롤, 및 낮은 수준의 HDL 콜레스테롤을 포함한다. HMG CoA 환원효소 억제제 ("스타틴")는 높은 LDL-c 수준을 특징으로 하는 질환을 치료하는데 유용하다. LDL-c 저하는 일부 환자에서 특히, 정상적인 LDL-c 수준을 갖는 환자에서 심혈관 질환의 위험성을 감소시키기에는 충분하지 않은 것으로 밝혀졌다. 이러한 개체 집단은 낮은 HDL-c의 독립적인 위험 인자에 의해 확인되었다. 낮은 HDL-c 수준과 관련된 심혈관 질환의 증가된 위험성은 약물 치료에 의해 성공적으로 처리되지는 않았다 (Bisgaier, C. L.; Pape, M. E. Curr. Pharm. Des. 1998, 4, 53-70).
신드롬 X (대사 신드롬을 포함)은 인슐린 함량 증가, 비만, 및 증가된 수준의 트리글리세리드, 요산, 피브리노겐, 적은 밀도 LDL 입자(small dense LDL particles) 및 플라스미노겐 활성화제 억제제 1 (PAI-1) 및 감소된 수준의 HDL-c를 포함하는 이상 현상의 집합으로서 막연하게 정의되어 있다.
NIDDM은 차례로 골격근의 이례적인 글루코스 방출 및 글루코스 흡수의 감소를 초래하는 인슐린 내성으로서 기재되어 있다. 이들 인자들은 실질적으로 손상된 글루코스 내성 (IGT) 및 인슐린 함량 증가를 초래한다.
퍼옥시좀 증식제 활성화된 수용체 (PPAR)은 리간드-활성화된 전사 인자의 스테로이드/레티노이드 수용체 상과에 포함되는 올팬 수용체이다. 참조 [예를 들어, Willson T.M. and Wahli, W., Curr. Opin. Chem. Biol., 1, pp235-241 (1997) and Willson T.M. et. al., J. Med. Chem., 43, p527-549 (2000)]. 아고니스트 리간드의 상기 수용체로의 결합은 PPAR 표적 유전자에 의해 코드화된 mRNA의 발현 수준을 변화시킨다.
세가지 포유동물 퍼옥시좀 증식제 활성화된 수용체가 분리되어 있으며, 이들은 PPAR 알파, PPAR 감마 및 PPAR 델타 (또한, NUC1 또는 PPAR 베타로서 공지됨)이다. 이들 PPAR은 PPAR 반응 엘리먼트 (PPRE)로서 칭해지는 DNA 서열 엘리먼트에 결합하므로써 표적 유전자의 발현을 조절한다. 오늘날까지, PPRE는 지질 대사를 조절하는 단백질을 코드화하는 많은 유전자의 인핸서에서 확인되었으며, 이는 PPAR이 아디포제닉 시그널링 캐스캐이드(adipogenic signalling cascade) 및 지질 항상성에서 주축의 역할을 수행한다는 것을 암시한다 (H. Keller and W. Wahli, Trends EndocrinoL Metab 291-296, 4 (1993)).
약물의 티아졸리딘디온 부류가 효과적이고 선택적인 PPAR 감마의 활성화제이며, PPAR 감마 수용체에 직접적으로 결합하는 것으로 보고되어 있으며 (J. M. Lehmann et. al., J. Biol. Chem. 12953-12956, 270 (1995)), 이는 PPAR 감마가 티아졸리딘디온의 치료학적 작용을 위한 가능한 표적이라는 것을 입증한다.
핵 수용체 PPARγ의 활성화제 예를 들어, 로시글리타존은 임상학계에서 인슐인 활동을 향상시키고, 혈청 글루코스를 감소시키고, 타입 2 당뇨병 환자에서 혈청 트리글리세리드 수준을 감소하는데 있어서 작지만 현저한 효과를 갖는 것으로 보고되었다 [참조: D. E. Kelly et al., Curr. Opin. EndocrinoL Diabetes, 90-96, 5 (2), (1998); M. D. Johnson et al., Ann. Pharmacother., 337-348, 32 (3), (1997); 및 M. Leutenegger et al., Curr. Ther. Res., 403-416, 58 (7), (1997)].
이러한 트리글리세리드를 저하시키는 작용에 대한 메카니즘은 지질단백질 리파아제 (LPL) 유전자 발현의 유도를 통해 매우 낮은 밀도의 지질단백질 (VLDL)의 해소를 우세하게 증가시키는 것으로 보여진다 [참조: B. Staels et at., Arterioscler. Thromb., Vasc. Biol., 1756-1764, 17 (9), (1997)].
피브레이트는 혈청 트리글리세리드를 20-50% 감소시키고, LDLc를 10-15% 감소시키고, LDL 입자 크기를 더욱 아테롬발생성인 소밀도로부터 정상적인 밀도의 LDL로 이동시키고, HDLc를 10-15% 증가시킬 수 있는 약물의 부류이다. 실험적 데이타는, 혈청 지질에 대한 피브레이트의 효과가 PPARα의 활성을 통해 매개된다는 것을 나타낸다. 참조 [B. Staels et al., Curr. Pharm. Des., 1-14, 3 (1), (1997)]. PPARα의 활성화는 효소의 전사를 유도하고, 지방산 촉매작용을 증가시키고, 간에서 다시 지방산 합성을 감소시켜 감소된 트리글리세리드 합성 및 VLDL 생성/분비를 유도한다. 또한, PPARα 활성화는 apC-III의 생성을 감소시킨다. LPL 활성의 억제제인 apoC-III의 감소는 VLDL의 해소는 VLDL의 해소를 증가시킨다 [참조: J. Auwerx et al., Atherosclerosis, (Shannon, /rel.), S29-S37, 124 (Suppl), (1996)].
하나 이상의 PPAR을 활성화시키거나 상호작용하는 특정 화합물이 동물 모델에서 트리글리세리드 및 콜레스테롤 수준의 조절에 관련이 있다 [참조: U.S. Patents 5,847,008 (Doebber et al.) and 5,859,051 (Adams et al.) and PCT publications WO 97/28149 (Leibowitz et al.), W099/04815 (Shimokawa et al.) and W001/00603 (Glaxo Group Ltd)]. 올리버 (Oliver) 등은 문헌[Proc Natl Acad Sci 98, 5306-5311 (2001)]에서 PPAR 델타 아고니스트의 투여한 후, 비만 붉은털 원숭이의 HDLc이 증가되고, 혈청 글리세리드가 감소된다는 것을 보고하였다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 및 가수분해가능한 에스테르를 제공한다:
(1)
상기 식에서,
R1및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-3알킬이며;
X는 결합, CH2또는 O이며;
R3및 R4는 독립적으로 수소, C1-6알킬, OCH3, CF3, 알릴 또는 할로겐이며;
X1은 CH2, SO2, 또는 CO이며;
R5는 (C1-6알콕시 또는 C1-6알킬티오로 치환되거나 치환되지 않은) -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C0-6알킬 페닐 (여기서, 페닐은 CF3, 할로겐, C1-3알킬, C1-3알콕시중 하나 이상으로 치환되거나 치환되지 않음), -COC1-6알킬, -S02C1-6알킬이며 ;
R6은 페닐 또는 1, 2 또는 3개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로아릴기이며,여기서, 페닐 또는 헤테로아릴기는 C1-6알킬, 할로겐, -OC1-6알킬, -S02C1-3알킬, (할로겐, CF3, C1-3알킬, OC1-3알킬, 아세틸, CN으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은) 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 잔기로 치환되거나 치환되지 않는다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하여, 하나 이상의 PPAR 알파, 감마 또는 델타 ("hPPAR")에 의해 매개된 질환 또는 질병을 예방하거나 치료하는 방법을 기재하고 있다. hPPAR 매개된 질환 또는 질병은 당뇨병성 이상지질혈증 및 혼합형 지질비정상, 신드롬 X (본 출원에서, 이는 대사성 신드롬을 포함함), 심부전증, 과다콜레스테롤, 죽상동맥경화, 동맥경화증 및 고중성지방혈증을 포함한 심혈관 질환, 타입 II 당뇨병, 타입 I 당뇨병, 인슐린 내성, 고지혈증, 염증, 습진 및 건선을 포함한 상피성 과다증식 질환, 폐 및 장 관련 질환, 비만, 신경성 식사장애 및 신경성 식욕부진과 같은 질환으로 고통받는 환자에서의 음식 섭취, 암, 알츠하이머병 또는 기타 인식 질환을 포함한다. 특히, 본 발명의 화합물은 당뇨, 비만 및 심혈관 질환, 죽상동맥경화, 동맥경화증, 고중성지방혈증, 및 혼합형 지질비정상의 치료 및 예방에 유용하다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료, 특히 인간용 의약에 유용한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 hPPAR 매개된 질환 또는 질병을 치료하기 위한 의약 제조시 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본원에 사용된 바와 같이, "본 발명의 화합물"은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물, 또는 가수분해가능한 에스테르를 의미한다.
가수분해가능한 에스테르가 본 발명의 범위에 포함되지만, 산이 바람직한데, 그 이유는 데이타가 에스테르가 유용한 화합물이지만, 이는 실질적으로 활성 화합물인 산으로 가수분해될 수 있다는 것을 시사하기 때문이다. 용이하게 가수분해되는 에스테르는 검정 조건 또는 생체내에서 카르복실산을 생성시킬 수 있다. 일반적으로, 카르복실산은 결합 및 일시적 트랜스펙선 검정에서는 활성적이나, 에스테르는 아마도 가수분해로 인해 일반적으로 잘 결합하지 않으며, 일시적 트랜스펙션 검정에서는 활성적이다. 바람직한 가수분해가능한 에스테르는 C1-6알킬 에스테르 (여기서, 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있음)이다. 메틸 또는 에틸 에스테르가 더욱 바람직하다.
바람직하게는, 각각의 R1및 R2는 독립적으로, H 또는 메틸이다. 더욱 바람직하게는, R1및 R2는 둘 모두가 H이거나, 둘 모두가 메틸이다. 더욱 바람직하게는, R1및 R2는 둘 다 H이다.
바람직하게는, X는 O이다.
바람직하게는, R3및 R4는 독립적으로 H 또는 C1-3알킬이다. 더욱 바람직하게는, R3및 R4중 하나 이상은 수소이고, R3및 R4중 하나가 수소인 경우, 다른 하나는 수소가 아니며, 수소가 아닌 것은 바람직하게는, 잔기 X에 대해 오르토 위치로 존재한다. 더욱 바람직하게는, 수소가 아닌 것은 메틸이다.
바람직하게는, X1은 CH2이다.
바람직하게는, R5는 부틸 또는 메톡시에틸이다.
바람직하게는, R6은 페닐, 또는 피리미딘, 피리딘, 피리다진, 피라진으로부터 선택된 6원 헤테로사이클이며, 이들 각각은 페닐 (CF3, C1-3알킬, 할로겐, CN중 하나 이상으로 치환되거나 치환되지 않음), 및 추가로 C1-3알킬 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다. 바람직하게는, 이러한 페닐 치환기는 N에 대해 메타 위치에 존재한다. 더욱 바람직하게는, 페닐 또는 6원 헤테로사이클상의 치환기는 파라 C6H4CF3, C6H4Me 또는 C6H4Cl이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 다음과 같다:
2-메틸-2-{2-메틸-4-[([4-(트리플루오로메틸)벤질]{6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2-일)아미노)메틸]페녹시}프로판산;
2-{4-[(부틸{6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2-일}아미노)메틸]-2-메틸페녹시}-2-메틸프로판산;
{4-[(부틸{6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2-일}아미노)메틸]-2-메틸페녹시}아세트산;
[4-({부틸[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세트산;
[4-(((2-메톡시에틸)[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세트산;
[2-메틸-4-({펜틸[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)페녹시]아세트산;
[4-({(2-시클로프로필에틸)[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세트산;
[2-메틸-4-({프로필[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)페녹시]아세트산;
[2-메틸-4-({[2-(메틸티오)에틸][4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)페녹시]아세트산;
[4-({부틸[2-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세트산;
[4-({(2-메톡시에틸)[2-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세트산;
[4-({부티릴[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세트산;
[2-메틸-4-({(프로필설포닐)[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)페녹시]아세트산;
[4-({부틸[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}설포닐)-2-메틸페녹시]아세트산;
[2-메틸-4-({펜틸[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}설포닐)페녹시]아세트산;
[4-({(2-시클로프로필에틸)[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}설포닐)-2-메틸페녹시]아세트산;
{4-[(부틸{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}아미노)메틸]-2-메틸페녹시}아세트산;
[4-({부틸[4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세트산;
{4-[((2-메톡시에틸){4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}아미노)메틸]-2-메틸페녹시}아세트산;
(4-{[[4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일](2-메톡시에틸)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세트산;
{2-메틸-4-[(프로필{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}아미노)메틸]페녹시}아세트산;
{4-[(부틸{6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라진-2-일}아미노)메틸]-2-메틸 페녹시}아세트산;
[4-({부틸[6-(4-메틸페닐)피라진-2-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세트산;
{4-[((2-메톡시에틸){6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라진-2-일}아미노)메틸]-2-메틸페녹시}아세트산;
(4-{[부틸(2,4'-디메틸-1,1'-비페닐-3-일)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세트산;
(4-{[부틸(4'-플루오로-2-메틸-1,1'-비페닐-3-일)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세트산;
(4-{[부틸(4'-시아노-2-메틸-1,1'-비페닐-3-일)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세트산;
(4-{[부틸(4'-메톡시-2-메틸-1,1'-비페닐-3-일)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세트산;
(4-{[부틸(4'-클로로-2-메틸-1,1'-비페닐-3-일)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세트산;
(4-{[(4'-클로로-2-메틸-1,1'-비페닐-3-일)(2-메톡시에틸)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세트산;
(4-{[(2,4'-디메틸-1,1'-비페닐-3-일)(2-메톡시에틸)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세트산;
(4-{[(2-메톡시에틸)(4'-메톡시-2-메틸-1,1'-비페닐-3-일)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세트산;
(2-메틸-4-{[[2-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일](프로필)아미노]메틸)페녹시)아세트산;
(4-{[(4'-클로로-2-메틸-1,1'-비페닐-3-일)(프로필)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세트산;
(4-{[(2,4'-디메틸-1,1'-비페닐-3-일)(프로필)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세트산;
(4-{[(4'-플루오로-2-메틸-1,1'-비페닐-3-일)(프로필)아미노]메틸)-2-메틸페녹시)아세트산;
(4-{[(4'-시아노-2-메틸-1,1'-비페닐-3-일)(프로필)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세트산;
(4-{[(4'-메톡시-2-메틸-1,1'-비페닐-3-일)(프로필)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세트산;
{4-[(부틸{5-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리디닌-4-일}아미노)메틸]-2-메틸페녹시}아세트산;
[4-({부틸[6-(4-메톡시페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시)아세트산;
[4-({부틸[5-메틸-6-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시)아세트산;
[4-({부틸[6-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세트산;
[4-({부틸[6-(4-클로로페닐)-2-피라진-2-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세트산;
[4-({[6-(4-클로로페닐)피라진-2-일][2-(메틸옥시)에틸]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세트산;
{2-메틸-4-[(프로필{6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라진-2-일}아미노)메틸]페녹시}아세트산;
(2-메틸-4-{[{5-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}(프로필)아미노]메틸}페녹시)아세트산;
(4-{[[6-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일](프로필)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세트산;
(2-메틸-4-{[[5-메틸-6-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일](프로필)아미노]메틸}페녹시)아세트산;
(2-메틸-4-{[{5-메틸-6-[4-(메틸옥시)페닐]피리미딘-4-일}(프로필)아미노]메틸}페녹시)아세트산;
{4-[(부틸{6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라진-2-일}아미노)메틸]-2-에틸페녹시}아세트산;
{2-에틸-4-[(2-메틸옥시에틸){6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라진-2-일}아미노)메틸]페녹시}아세트산;
[4-({부틸[5-메틸-6-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}메틸)-2-에틸페녹시]아세트산;
[4-({부틸[2-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}설포닐)-2-메틸페녹시]아세트산;
[2-메틸-4-({(프로필설포닐)[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)페옥시]아세트산;
[4-({부틸[6-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}메틸)-2-에틸페녹시]아세트산;
{4-[(부틸{5-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}아미노)메틸]-2-에틸페녹시}아세트산;
{2-에틸-4-[([2-(메틸옥시)에틸]{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}아미노)메틸]페녹시}아세트산;
{2-메틸-4-[(2-프로펜-1-일{6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2-일}아미노)메틸]페녹시}아세트산.
각각 가변기에 대한 바람직한 군이 각각의 가변기에 대해 별도로 상기에 기술되어 있지만, 본 발명의 바람직한 화합물은 화학식 (I)의 여러 또는 각각의 가변기가 각각의 가변기에 대해 바람직한, 더욱 바람직한 또는 가장 바람직한 기로부터 선택된 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 바람직한 기 및 가장 바람직한 기의 모든 조합을 포함하는 것으로 의도된다.
당업자는 화학식 (I)의 화합물에 입체 중심에 존재한다는 것을 인지할 것이다. 따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 모든 가능한 입체이성질체 및 기하이성질체를 포함하며, 라세미 화합물을 포함할 뿐만 아니라, 이들 이성질체의 라세미 형태, 부화된 형태 또는 정제된 형태 각각을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물이 단일 입체이성질체로서 요망되는 경우, 이는 광학적으로 활성인 리간드 또는 이성질체적으로 순수한 출발 물질 또는 임의의 통상적인 중간체를 갖는 촉매계 또는 광학적으로 활성인 촉매를 이용한 최종 생성물의 분해법 또는 입체특이적 합성법에 의해 수득될 수 있다. 최종 생성물, 중간체 또는 출발 물질의 분해는 당해분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 달성될 수 있다. 참조[예를 들어, Stereochemistry of Carbon Compounds by E. L. Eliel (Mcgraw Hill, 1962) 및 Tables of Resolving Agents by S. H. Wilen.] 또한, 화학식 (I)의 화합물의 타토머가 가능한 경우, 본 발명은 모든 타토머 형태의 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 키랄 화합물 일부에서, 다양한 PPAR 수용체에 대한 활성은 S 및 R 이성체에 따라 변한다. 이들 이성질체중 바람직한 것은 화합물의 특정 요구되는 유용성에 따라 좌우된다. 즉, 동일한 화합물이라 하더라도, S 이성질체가 일부 용도에 더욱 바람직한 반면, R 이성질체는 다른 용도에 더욱 바람직할 수 있다.
화학식 (I)의 hPPAR 아고니스트는 단지 한가지 유형의 아고니스트 ("선택적 아고니스트"), 두 PPAR 서브타입에 대한 아고니스트 ("이중 아고니스트"), 또는 모든 세 서브타입에 대한 아고니스트 ("팬 아고니스트")일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아고니스트", "화합물을 활성화" 또는 "활성제" 등은, 화합물이 하기 결합 검정에서 상대적 PPAR 예를 들어, hPPARδ에 비해 6.0 이상, 바람직하게는 7.0 이상의 pKi를 가지며, 10-5M 이하의 농도로 하기 기술된 트랜스펙션 검정에서 적당한 지시된 파지티브 대조군과 비교하여 상대적 PPAR을 50% 이상 활성화시킨다는 것을 의미한다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 아고니스트는 10-5M 이하의 농도로 상대적 트랜스펙션 검정에서 하나 이상의 사람 PPAR을 50% 이상 활성화시킨다. 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물은 hPPAR 아고니스트이다. 더욱 바람직하게는, 화합물은 hPPARδ 아고니스트이다. 더욱 바람직하게는, 이들은 선택적인 hPPARδ 아고니스트이다.
또한, 당업자에게는 본 발명의 화합물이 약제학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매 형태로 사용될 수 있다는 것이 자명할 것이다. 화학식 (I)의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산 또는 염,및 사차 암모늄 산 부가염으로부터 형성된 통상적인 염을 포함한다. 적합한 산성 염의 더욱 특이적 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 니트르산, 과염소산, 푸마르산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 포름산, 락트산, 말레산, 타르타르산, 팔모산, 말론산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰 히드록시나프토산, 요오드화수소산, 말산, 스테로산, 탄닉산 등을 포함한다. 이들 자체가 약제학적으로 허용되는 것은 아니지만 옥살산과 같은 기타 산이 본 발명의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 수득하는데 중간체로서 유용한 염의 제조에 유용할 수 있다. 적합한 염기성 염의 더욱 특이적 예로는 나트륨, 리튬, 칼륨, 마그네슘, 알루미늄, 칼슘, 아연, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 및 프로카인 염을 포함한다. 유기 화학 분야의 당업자에게는 많은 유기 화합물이 이들이 반응하거나, 침전되거나 결정화되는 용매와의 복합물을 형성할 수 있음이 자명할 것이다. 이들 복합물은 "용매"로서 공지되어 있다. 예를 들어, 물과의 복합물은 "히드레이트"로서 공지되어 있다. 화학식 (I)의 화합물의 용매화물은 본 발명의 범위내에 있다. 본 발명에 다른 화합물에 대한 하기의 기재는 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 유도체는 편리하게는 약제 조성물 형태로 투여된다. 이러한 조성물은 편리하게는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 통상적인 방식으로 사용되기 위해 존재할 수있다.
본 발명의 화합물이 미가공 화학 제품으로서 치료학적으로 투여될 수 있지만, 약제 제형으로서의 활성 성분을 제시하는 것이 바람직하다. 담체는 제형의 기타 성분과 양립가능하다는 점에서 "허용가능"해야 하며, 이의 수령체에 해로워서도 안된다.
따라서, 본 발명은 추가로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 및 선택적으로 기타 치료학적 및/또는 예방학적 성분과 함께 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약제 제형을 제공한다.
가장 적합한 경로는 예를 들어, 수령체의 상태 및 질환에 따라 좌우되지만, 제형은 경구, 비경구 (피하내 예를 들어, 주입 또는 디팟 정제, 내피, 척수강내, 근내 예를 들어, 디팟 및 정맥내를 포함), 직장 및 국소 (피부, 구강 및 설하 포함) 투여에 적합한 제형을 포함한다. 제형은 편리하게는 단일 용량 형태로 존재할 수 있으며, 약학 분야에서 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 화합물 ("활성 성분")을 하나 이상의 보조 성분으로 구성된 담체와 혼합되는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 일정하고 직접적으로 활성 성분을 액체 담체 또는 미세하게 분화된 고체 담체 또는 이들 모두와 혼합되고, 필요에 따라 목적하는 제형으로 생성물을 형상화시키므로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 제형은 분말 또는 과립; 수성액 또는 비수성액중의 용액 또는 현탁액; 또는 수중유 액상 에멀션 또는 유중수 액상 에멀션으로서의 소정량의 활성 성분을 각각 함유하는 불연속적인 단위체 예컨대, 캡슐, 사셋 또는 정제로서존재할 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 존재할 수 있다.
정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 압축되거나 몰딩되므로써 제조될 수 있다. 압축된 정제는 적합한 기기에서 분말 또는 과립과 같은 비유동성형태의 활성 성분을 선택적으로 기타 통상적인 부형제 예컨대, 결합제 (예를 들어, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가캔스, 전분 또는 폴리비닐피롤리돈의 점액), 충전제 (예를 들어, 락토오스, 당, 마이크로크리스탈린 셀룰로오스, 옥수수 전분, 인산칼슘 또는 소르비톨, 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카), 붕해제 (예를 들어, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트) 또는 습윤제 예컨대, 나트륨 랑릴 설페이트와 혼합되어 압축되므로써 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 적합한 기기에서 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말 화합물의 혼합물을 몰딩하므로써 제조될 수 있다. 정제는 선택적으로 코팅되거나 스코어링되고, 제형화되어 활성 성분의 느린 또는 조정된 방출을 제공할 수 있다. 정제는 당해분야에 널리 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 경구 액체 제조물 예컨대, 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀션, 시럽 또는 엘릭시르로 혼입될 수 있다. 게다가, 이들 화합물을 포함하는 제형은 사용전에 물 또는 기타 적합한 비히클과 구성화되는 건조 생성물로서 제조될 수 있다. 이러한 액체 제조물은 통상적인 첨가제 예컨대, 현탁제 예컨대, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스, 글루코스-당 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소화된 식용성 지방; 에멀션화제 예컨대, 레시틴, 소르비탄 모노올레이트 도는 아카시아; 비수성 비히클 (식용성 오일을 포함할 수 있음) 예컨대, 아몬드 오일, 분별화된 코코넛 오일, 유성 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알코올; 및 방부제 예컨대, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산을 포함할 수 있다. 이러한 제조물은 예를 들어, 코코아 버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상적인 좌약 기재물을 함유하는 좌제로서 제형화될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제형은, 항산화제, 완충액, 세균 억제제 및 의도된 수령체의 혈액과 제형이 등장성을 이루게 하는 용질을 수성 및 비수성 멸균 주입액; 및 현탁제 및 점증제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다.
제형은 예를 들어, 앰블 및 유리병에 밀봉된 단일 용량 또는 다중 용량 용기내에 존재할 수 있으며, 사용 직전에 단지 멸균액 담체 예를 들어, 주입용 물만 첨가하면 되는 동결 건조 조건하에 저장될 수 있다. 즉석 주입 용액 및 현탁액은 이전에 기술된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
직장 투여용 제형은 코코아 버터, 하드팻 (hard fat) 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 일반적인 담체와 좌약으로서 존재할 수 있다.
입 예를 들어, 구강 또는 설하로의 국소 투여용 제형은 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스와 같은 향미료 처리된 기재중의 활성 성분을 포함하는 로젠지, 및 젤라킨 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 기재중의 활성 성분을 포함하는 패스틸을 포함한다.
화합물은 디팟 제조물로서 제형화될 수 있다. 이렇게 장기간 작용하는 제형은 이식 (예를 들어, 피하내 또는 근내) 도는 근내 주입에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 적합한 중합성 또는 소수성 물질 (예를 들어, 적합한 오일중의 에멀션) 도는 이온 교환 수지, 또는 난용성 유도체 예를 들어, 난용성 염으로 제형화될 수 있다.
상기 기술된 성분 이외에, 제형은 본 제형의 유형에 대해 고려되는 통상적인 기타 제제를 포함할 수 있으며, 예를 들어, 경구 투여에 적합한 제형은 향미료를 포함할 수 있다.
치료를 위해 본원에 기술된 사항은 예방 뿐만 아니라 확정된 질환 또는 증상을 치료하기 위한 것으로까지 확대될 수 있음이 당업자에게는 자명할 것이다. 게다가, 치료에 사용되기 위한 본 발명의 화합물의 양은 치료될 지로한의 특성, 환자의 연령 및 상태에 따라 달라지며, 최종적으로는 담당 의사 또는 수의사에 의해 선택에 따른다는 것이 자명할 것이다. 그러나, 일반적으로 성인 인간 치료를 위해 사용된 용량은 1일당 0.02 내지 5000mg, 바람직하게는 1 내지 1500mg일 것이다. 요구되는 용량은 통상적으로 단일 투여 용량 형태로 존재하거나, 적당한 간격으로 투여하기 위한 나누어진 용량으로 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 제형은 0.1 내지 99%의 활성 성분을 포함할 수 있으며, 정제 및 캡슐에 있어서는 통상적으로 30 내지 95%, 및 액체 제조물에 있어서는 3 내지 50% 포함할 수 있다.
본 발명에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물은 기타 치료제 예를 들어, 스타틴 및/또는 기타 지질 저하 약물 예를 들어, MTP 억제제 및 LDLR 상향조절제와함께 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 항당뇨병제 예를 들어, 메트포르민, 설포닐우레아 및/또는 PPAR 감마, PPAR 알파 또는 PPAR 알파/감마 아고니스트 (예를 들어, 티아졸리딘디온 예컨대, 피오글리타존 (Pioglitazone) 및 로시글리타존 (Rosiglitazone))와 함께 사용될 수 있다. 본 화합물은 항고혈압제 예컨대, 안지오텐신 안타고니스트 예를 들어, 텔미사르탄, 칼슘 채널 안타고니스트 예를 들어, 라시디핀 및 ACE 억제제 예를 들어, 엔알라프릴(enalapril)과 함께 사용될 수 있다. 이와 같이, 본 발명은 추가의 양태에서 hPPAR 매개된 질환의 치료에서 화학식 (I)의 화합물과 추가의 치료제를 포함하는 조합물의 용도를 제공한다.
화학식 (I)의 화합물이 기타 치료제와 함께 사용되느 경우, 화합물은 통상적인 경로에 의해 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
상기에 관한 조합물은 통상적으로 약제학적 제형의 형태로 사용하기 위해 존재할 수 있으며, 따라서 상기와 같은 조합물과 선택적으로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제 제형이 본 발명의 추가 양태를 포함한다. 이러한 조합물의 개별적인 성분은 분리되어 순차적으로 또는 동시에 투여되거나, 약제 제형으로 혼합될 수 있다.
동일한 제형으로 혼합되는 경우, 두개의 화합물이 서로 안정적이어야 하며, 두 화합물 서로간에 그리고, 제형의 기타 성분과 양립가능해야 하며, 투여를 위해 제형화될 수 있어야 한다. 별도로 제형화되는 경우, 당해분야의 이러한 화합물에 대해 공지된 바와 같은 통상적인 방식으로 통상적인 제형으로 제공될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물이 동일한 hPPAR 매개된 질환에 대해 활성인 2차 치료제와 혼합되어 사용되는 경우, 각각의 화합물의 용량은 화합물이 단독으로 사용될 경우와 상이하다. 적합한 용량은 당업자에게 자명할 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식에 의한 일반적으로 공정에 의해 통상적으로 제조될 수 있다.
반응식 1
중간체 (A)는 적합한 4-히드록시벤즈알데히드를 알킬화시켜 벤즈알데히드(중간체 C)를 생성시킨 후, 알데히드 부분의 환원성 아민화에 의해 제조될 수 있다.
반응식 2
중간체 (B)는, 적합한 4-히드록시벤즈알데히드를 알코올로 환원시키므로써 제조될 수 있다. 적합한 브로모아세테이트로 페놀 부분을 알킬화시킨 후, 벤질 알코올을 할로겐화시켜 중간체 (B)를 제공한다.
반응식 3
통상의 2,6-디브로모피리딘은 수주끼 결합 조건(suzuki coupling conditions)을 이용하여 붕산과 커플링될 수 있다. 그 후, 생성된 모노브로마이드를 부치왈드(Buchwald) 반응에서 아민 (중간체 A)으로 처리하여 커플링된 생성물을 수득한다. 그 후, 에스테르 기가 표준 조건하에 상응하는 카르복실산으로 가수분해될 수 있다.
반응식 4
적합한 할로겐화된-아닐린은 수주끼 커플링 조건하에 붕산과 커플링되어 커플링된 생성물 (중간체 D)을 제공할 수 있다. 생성된 화합물의 환원성 아민화 또는 아실화, 및 환원에 의해 이차 아닐린 (중간체 E)을 생성시키고, 이를 할로겐화물 (중간체 B)로 알킬화시킨다. 표준 조건하에 카르복실산 에스테르를 가수분해하여 카르복실산을 수득한다.
반응식 5
아닐린 (중간체 D)을 알데히드 (중간체 C)로 환원성 아민화시켜 이차 아닐린 (중간체 F)을 생성시키고, 이를 적합한 카르복실산과 커플링시켜 아미드로 전환시키고, 적당한 알킬 설포닐 클로라이드와 반응시켜 설폰아미드로 전환시킨다. 생성된 에스테르를 표준 조건하에 가수분해하여 카르복실산을 수득한다.
반응식 6
이차 아닐린 (중간체 E)을 설포닐 클로라이드 (중간체 G)와 반응시켜 설폰아미드 결합된 화합물을 제공한다. 에스테르를 표준 조건하에 가수분해하여 카르복실산을 수득한다.
반응식 7
통상적으로 구입가능한 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘 및 붕산을 수주끼 조건하에 커플링시킬 수 있다. 티올을 산화시켜 상응하는 설폰을 제공한다. 설폰을 아민 (중간체 A)으로 처리한다. 생성된 커플링된 화합물을 표준 조건하에서 가수분해하여 카르복실산을 수득한다.
반응식 8
통상적인 디클로로피라진을 수주끼 커플링 조건하에서 붕산과 커플링시킬 수 있다. 생성된 모노 클로로피라진을 포스포러스 트리브로마이드로 처리하여 브로마이드로 전환시킨다. 브로마이드를 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에 아민 (중간체 A)으로 치환하여 에스테르를 수득하고, 이를 표준 조건하에 산으로 가수분해 한다.
반응식 9
적합한 아닐린을 알데히드로 환원성 아민화시켜 이차 아닐린을 제공하고, 이를 적합한 할로겐화물 (중간체 B)로 알킬화시킬 수 있다. 이러한 생성물을 표준 수주끼 커플링 조건하에 붕산과 커플링시켜 직접 카르복실산을 제공한다.
반응식 10
적합한 디클로로피리미딘을 수주끼 커플링 조건하에 붕산과 커플링시킬 수 있다. 생성된 모노-클로로피리미딘을 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에 아민 (중간체 A)으로 처리하여 에스테르를 수득하고, 이를 표준 조건하에 카르복실산으로 가수분해한다.
하기는 중간체 및 화학식 1의 실례를 나타내나, 이로 제한되어서는 안된다.
일반적 정제 및 분석 방법:
LC/MS은, 물중의 0.1% HCO2H 및 0.01M 암모늄 아세테이트 (용매 A), 및 물중의 95% 아세토니트릴 및 0.05% HCO2H (용매 B)를 사용하여 하기 용매 구배 0-0.7분0% B, 0.7-4.2분 0 -> 100% B, 4.2-5.3분 100% B, 5.3-5.5분 100 -> 0% B로 3ml/분의 유속으로 용출시키므로써 수펠코실(Supelcosil) LCABZ+PLUS 칼럼 (3㎛, 3.3cm x 4.6mm ID)으로 수행한 검정용 분석 HPLC에 의한 검정을 의미한다. 질량 스펙트럼 (MS)은 일렉트로스프레이 파지티브 이온화 [[M+H]+및 [M+NH4]+분자 이온을 제공하가 위한 ES+ve] 또는 일렉트로스프레이 네거티프 이온화 [[M-H]-분자 이온을 제공하기 위한 ES-ve] 모드를 이용하여 피손 VG 플랫폼(Fisons VG platform) 질량 스펙트로미터상에 기록되었다.
1H NMR 스펙트럼은 브루커(Bruker) DPX 400MHz 스펙트로미터를 사용하여 기록되었다.
바이오타지 크로마토그래피(BiotageTMchromatography)는 디악스 코포레이션 (Dyax Corporation)으로부터 시판되는 장치 (Flash 40i 또는 Flash 150i) 및 KP-SilTM실리카로 사전 패킹된 카트리지로 수행된 정제를 의미한다.
사용된 반응용기는 페르비코 사이언스 UK 엘티디. (Perbio Science UK Ltd.)로부터 공급된다.
질량 유도된 오토-프렙 HPLC (mass directed auto-prep HPLC)는, 물질이, 하기 구배 용출 조건을 이용하여 물중의 0.1% HCO2H 및 95% MeCN, 5% 물(0.5% HCO2H)으로 용출시켜 HPLCABZ+ 5㎛ 칼럼 (5cm x 10mm i.d.) 상에서 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제되는 방법을 의미한다: 8ml/분의 유속으로 0-1.0분 5% B, 1.0-8.0분 5 -> 430% B, 8.0-8.9분 30% B, 8.9-9.0분 30 -> 95% B, 9.0-9.9분 95% B, 9.9-10분 95 -> 0% B. 길손 202-단편 콜렉터 (The Gilson 202-fraction collector)는 관심 물질의 질량 검출에 있어서 VG 플랫폼 스펙트로미터 (VG Platform Mass Spectrometer)에 의해 개시되었다.
소수성 프릿은 왓만 (Whatman)에 의해 시판되는 여과 튜브이다.
SPE (고체상 추출)은 인터내셔널 소르벤트 테크놀러지 엘티디. (International Sorbent Technology Ltd.)에 의해 시판되는 카트리지를 사용한다. SCX는 벤젠 설폰산 정지기이다.
TLC (박막 크로마토그래피)는 실리카 겔 60 F254로 피복된, 메르크 (Merk)에서 시판되는 TLC 플레이트를 사용한다.
약어:
TLC : 박막 크로마토그래피
DMSO-d6: 중수소화된 디메틸설폭시드
CDCl3: 중수소화된 클로로포름
MeOH-d4: 중수소화된 메탄올
DCM : 디클로로메탄
DMF : N,N-디메틸포름아미드
Et20 : 디에틸 에테르
EtOAc : 에틸 아세테이트
MeCN : 아세토니트릴
MeOH : 메탄올
nBu3P : 트리부틸포스핀
Rt : 보유 시간
THE : 테트라히드로푸란
br : 브로드
s : 싱글렛
d : 더블렛
dd : 데블렛의 더블렛
t : 트리플렛
q : 쿼테트
m : 멀티플렛
rt : 실온
중간체 1: 2-브로모-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘
디메톡시에탄 (100mL) 및 물 (50mL)중의 2,6-디브로모피리딘(1.25g, 5.28mmol)의 용액에 4-트리플루오로메틸페닐붕소산 (1g, 5.27mmol) 및 탄산나트륨 (1.45g, 13.7mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 플러싱시킨 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (60mg, 0.05mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 5시간 동안 가열시켜 환류시키고, 실온에 이르게 하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 물 (50mL)로 희석시키고, EtOAc (2 x 100mL)로 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 4:1 시클로헥산:클로로포름으로 용출시켜 바이오타지(BiotageTM) 크로마토그래피 (실리카, 90g)로 정제하므로써 백색 고형물로서의 표제 화합물 (0.35g)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 7.49 (1 H, d, J 7.5 Hz), 7.65 (1 H, t, J 8 Hz), 7.73 (3H, m), 8.11 (2H, d, J 8.5 Hz).
중간체 2: 에틸 2-메틸-2-{2-메틸-4-[([4-(트리플루오로메틸)벤질]{6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2-일}아미노)메틸]페녹시}프로파노에이트
톨루엔(1.8mL)중의 에틸 2-메틸-2-[2-메틸-4-({[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}메틸)페녹시]프로파노에이트 (0.13g, 0.318mmol), 2-브로모-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘 (78.5mg, 0.26mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (4.8mg, 0.21mmol), (R)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (19.8mg, 0.032mmol) 및 탄산세슘 (0.13g, 0.397mmol)을 18시간 동안 반응용기중에서 70℃로 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 99:1-19:1 시클로헥산:EtOAc로 용출시켜 SPE (실리카, 10g)로 정제하므로써 무색 오일로서의 표제 화합물 (75mg)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 631.3 [M+H]+, Rt 4.7 분.
중간체 3 : 에틸 2-{4-[(부틸{6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2-일}아미노)메틸]-2-메틸페녹시}-2-메틸프로파노에이트
무수성 톨루엔 (0.32 mL)중의 팔라듐 (II) 아세테이트 (1.4 mg, 0.006 mmol) 및 (S)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (5.9 mg, 0.0095 mmol)을 30분 동안 밀봉된 반응용기중에서 70℃에서 함께 교반시켰다. 그 후, 용기를 실온에 도달하게 한 후, 에틸 2-{4-[(부틸아미노)메틸]-2-메틸페녹시}-2-메틸프로파노에이트(29 mg, 0.095 mmol), 2-브로모-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘 (24 mg, 0.08 mmol) 및 탄산세슘 (36 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 용기를 밀봉시키고, 80℃에서 18시간 동안 가열시킨 후, 여과된 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 99:1 시클로헥산:EtOAc로 용출시켜 SPE (실리카, 10g)로 정제하므로써 무색 오일로서의 표제 화합물 (18mg)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 529.2 [M+H]+, Rt4.7 분.
중간체 4 : 메틸 {4-[(부틸{6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2-일}아미노)메틸]-2-메틸페녹시}아세테이트
무수성 톨루엔 (1.2 mL)중의 팔라듐 (II) 아세테이트 (5.4 mg, 0.024 mmol) 및 (S)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (22 mg, 0.036 mmol)을 70℃에서 30분 동안 밀봉된 용기에서 함께 교반시켰다. 그 후, 용기를 실온에 도달하게 한 후, 메틸 {4-[(부틸아미노)메틸]-2-메틸페녹시}아세테이트 (96 mg, 0.36 mmol), 2-브로모-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘 (90.6 mg, 0.3 mmol) 및 탄산세슘 (137 mg, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 용기를 밀봉시키고, 80℃에서 18시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 여과시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 99:1 - 50:1 시클로헥산:EtOAc로 용출시켜 SPE (실리카, 10g)로 정제하므로써 무색 오일로서의 표제 화합물 (50mg)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 487.3 [M+H]+, Rt4.5 분.
중간체 5 : 에틸 2-(4-포르밀-2-메틸페녹시)-2-메틸프로파노에이트
DMF (100 mL)중의 4-히드록시-3-메틸 벤즈알데히드 (3 g, 22 mmol) 및 에틸 2-브로모-2-메틸프로피오네이트 (6.5 mL, 44 mmol) 용액에 탄산세슘 (15.8 g, 48 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40°C에서 42시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고 증발시켰다. 9:1 시클로헥산:EtOAc로 용출시켜 바이오타지(BiotageTM) 크로마토그래피 (실리카, 9g)로 정제하므로써 연황tor 오일로서의 표제 화합물 (3.5g)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 1.21 (3H, t, J 7 Hz), 1.68 (6H, s) 2.29 (3H, s), 4.23 (2H, q, J 7 Hz), 6.68 (1 H, d, J 8 Hz), 7.59 (1 H, dd, J 8, 2 Hz), 7.70 (1 H, d, J 2 Hz), 9.85 (1 H, s).
중간체 6 : 에틸 (4-포르밀-2-메틸페녹시)아세테이트
0°C 및 질소하에서 무수성 아세토니트릴 (300 mL)중의 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 (8 g, 58.8 mmol) 용액에 탄산세슘 (21 g, 64.6 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트 (6.52 mL, 58.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (400 mL)로 희석시키고, EtOAc (2 x 500 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 황색 오일로서의 표제 화합물 (11.5 g)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 223.2 [M+H]+, Rt 2.8 분.
중간체 7 : 에틸 {4-[(부틸아미노)메틸]-2-메틸페녹시}아세테이트
실온하에서 무수성 에탄올 (50 mL)중의 에틸 (4-포르밀-2-메틸페녹시)아세테이트 (3 g, 13.5 mmol) 용액에 n-부틸아민 (1.6 mL, 16.2 mmol) 및 4A 분자 체(molecular sieves)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온하에서 질소하에 18시간 교반시킨 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (3.43 g, 16.2 mmol)를 나누어서 첨가하였다. 실온하에 추가로 3시간 동안 교반시킨 후에, 중탄산나트륨 포화 용액 (40 mL)을 조심스럽게 첨가하여 반응을 켄칭시킨 후, 물 (50 mL)로 희석한 후, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여, 황색 오일로서의 표제 화합물 (2.6 g)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 280.2 [M+H]+, Rt 2.2 분.
중간체 8 : 에틸 {2-메틸-4-[(프로필아미노)메틸]페녹시}아세테이트
n-프로필 아민 (1.67 mL, 20.3 mmol) 및 중간체 7에서 설명된 합성 공정을 이용하여 제조하였다. EtOH로 로딩하고 세척한 후, EtOH중의 5% NH3으로 생성물을 용출시켜 SCX SPE (5 x 10 g)에 의해 조생성물을 정제하고, 진공하에 용매를 제거하여 갈색 오일로서의 표제 화합물 (2.4 g)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 266.2 [M+H]+, Rt 2.08 분.
중간체 9 : 에틸 (4-{[(2-메톡시에틸)아미노]메틸}-2-메틸 페녹시)아세테이트
2-메톡시에틸아민 (1.4 mL, 16.2 mmol) 및 중간체 7에서 설명된 합성 공정을 이용하여 제조하였다. EtOH로 로딩하고 세척한 후, EtOH중의 5% NH3으로 생성물을 용출시켜 SCX SPE (5 x 10 g)에 의해 조생성물을 정제하고, 진공하에 용매를 제거하여 갈색 오일로서의 표제 화합물 (1.8 g)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 282.1 [M+H]+, Rt2.0 분.
중간체 10 : 에틸 2-메틸-2-[2-메틸-4-({[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}메틸)페녹시]프로파노에이트
질소하에 실온에서 CH2Cl2(10 mL)중의 에틸 2-(4-포르밀-2-메틸페녹시)-2-메틸프로파노에이트 (0.563 g, 2.25 mmol) 용액에 4-트리플루오로메틸벤질 아민 (0.34 mL, 2.37 mmol)을 첨가하였다. 생성 용액을 30분 동안 교반시킨 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.668 g, 3.15 mmol)를 첨가하였다. 18시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물에 중탄산나트륨 포화 수용액 (30 mL)을 조심스럽게 첨가하여 켄칭시키고, CH2Cl2(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하였다. 9:1 시클로헥산 : EtOAc로 용출시켜 SPE (실리카, 20 g)로 정제하므로써 무색 오일로서의 표제 화합물 (0.485 g)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 410.2 [M+H]+, Rt 2.9 분.
중간체 11 : 에틸 2-{4-[(부틸아미노)메틸]-2-메틸페녹시}-2-메틸프로파노에이트
무수성 CH2Cl2(10 mL)중의 에틸 2-(4-포르밀-2-메틸페녹시)-2-메틸프로파노에이트 (0.56 g, 2.25 mmol) 용액중에 n-부틸아민 (0.33 mL, 3.38 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 질소하에 90분 동안 교반시킨 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.668 g, 3.15 mmol)를 첨가하고, 18 시간 동안 교반시켰다. 탄산나트륨 포화 수용액 (20 mL)을 조심스럽게 첨가하여 반응을 켄칭시키고, CH2Cl2(2 x 40 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 연황색 오일로서의 표제 화합물 (0.48 g)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 308.2 [M+H]+, Rt2.5 분.
중간체 12 : 메틸 {4-[(부틸아미노)메틸]-2-메틸페녹시}아세테이트
무수성 메탄올 (12 mL)중의 에틸 (4-포르밀-2-메틸페녹시)아세테이트 (0.65 g, 2.93 mmol) 용액에 n-부틸아민 (0.3 mL, 3.07 mmol)을 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시키고, 나트륨 보로히드라이드 (0.144 g, 3.8 mmol)를 나누어서 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 중탄산나트륨 포화 수용액을 조심스럽게 첨가하여 반응을 켄칭시킨 후, 에틸 아세테이트 (2 x 40 mL)으로 추출하였다. 유기액을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 연황색 오일로서의 표제 화합물 (0.65 g)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 266.1 [M+H]+, Rt2.1 분.
중간체 13 : 4-(히드록시메틸)-2-메틸페놀
질소하에 5°C에서 무수 CH2Cl2(550 mL)중의 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 (10g, 73.5 mmol) 용액에 테트라-N-부틸암모늄 보호히드라이드 (20.58 g, 80 mmol)를 첨가하고, 생성 혼합물을 1.25시간 동안 5°C에서 교반시켰다. 염화암모늄 포화액 (30 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성 혼합물을 1시간 동안 5°C에서 교반시켰다. 염화암모늄 포화액 (60 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공하에 제거하였다. EtOAc로 용출시켜 실리카 (2 x 150 g)로 플러싱하므로써 정제하여 유성의 황색 고형물로서의 표제 화합물 (8.01 g)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; MeOH-d4) δ: 2.19 (3H, s), 4.46 (2H, s), 6.71 (1H, d, J 8Hz), 6.99 (1H,dd, J 8Hz, 2Hz), 7.06 (1 H, d, J 2Hz), OH는 검출되지 않음.
중간체 14 : 에틸 [4-(히드록시메틸)-2-메틸페녹시]아세테이트 (방법 A)
5°C에서 무수 아세토니트릴 (300 mL)중의 4-(히드록시메틸)-2-메틸페놀 (7.95 g, 57 mmol) 용액에 탄산세슘 (20.42 g, 62 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트 (6.38 mL, 57 mmol)를 첨가하였다. 질소하에 생성 혼합물을 3시간 동안 5°C에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (500 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 750 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공하에 제거하여 황색 오일로서의 표제 화합물 (12.3 g)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 1.3 (3H, t, J 7Hz), 2.3 (3H, s), 4.26 (2H, q, J 7Hz), 4.59 (2H, s), 4.64 (2H, s), 6.68 (1H, d, J 8.5Hz), 7.12 (1H, dd, J 8.5Hz, 1.5Hz), 7.18 (1H, d, J 1.5Hz), OH는 검출되지 않음.
중간체 14 : 에틸 [4-(히드록시메틸)-2-메틸페녹시]아세테이트 (방법 B)
에틸 (4-포르밀-2-메틸페녹시) 아세테이트 (29.2 g, 0.131 mol)를 에탄올 (450 mL)중에 용해시키고, 질소하에 10°C로 냉각시켰다. 나트륨 보로히드라이드 (5.45 g, 0.144 mol)를 10분에 걸쳐 교반된 반응 혼합물중에 첨가하고, 추가로 20분 동안 10°C에서 교반시켰다. 반응을 물/포화된 NaHCO3(3:1, 25 mL)으로 조심스럽게 켄칭시킨 후, 물/염수 (3:1, 730 mL)로 희석시키고, EtOAc (2x730 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 염수 (1 L)로 세척하고, 건조시키고 (Na4SO4), 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (400 mL)으로 세척하고, 물 (250 mL) 및 염수 (250 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na4SO4), 진공하에 농축시켜 황색 오일로서의 표제 화합물 (28.2g)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 1.30 (3H, t, J 7Hz), 2.31 (3H, s), 4.27 (2H, q, J 7Hz), 4.60 (2H, s), 4.64 (2H, s), 6.69 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.13 (1H, dd, J 8.5 Hz, 1.5 Hz), 7.18 (1H, d, J 1.5 Hz), OH는 검출되지 않음.
중간체 15 : 에틸 [4-(브로모메틸)-2-메틸페녹시]아세테이트
질소하에 5℃에서 무수 CH2Cl2(150 mL)중의 에틸 [4-(히드록시메틸)-2-메틸페녹시]아세테이트 (4.27 g, 19 mmol) 용액에 테트라브로모메탄 (6.91 g, 20.9 mmol)을 첨가한 후, 트리페닐포스핀 (5.71 g, 21.8 mmol)을 0.5시간에 걸쳐 나누어서 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 30:1 시클로헥산 : EtOAc으로 용출시켜 바이오타지 크로마토그래피 (실리카, 2 x 90 g)에 의해 정제하여 황색 고형물로서의 표제 화합물 (2.95 g)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 1.3 (3H, t, J 7Hz), 2.28 (3H, s), 4.26 (2H, q, J 7Hz), 4.47 (2H, s), 4.63 (2H, s), 6.64 (1 H, d, J 8.5 Hz), 7.16 (1 H, dd, J 8.5 Hz, 2 Hz) 7.2 (1 H, d, J 2 Hz).
중간체 16 : 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일아민
DME (40 mL) 및 물 (20 mL)중에 3-요오도아닐린 용액에 파라트리플루오로메틸페닐 붕산 (2.6 g, 13.7 mmol) 및 탄산나트륨 (2.5 g, 23.6 mmol)을 첨가하였다. 장치를 질소로 플러싱한 후, 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (0.312 g, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 95°C에서 17시간 동안 교반시킨 후, 실온으로 냉각하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (2 x 75 mL) 및 물 (75 mL)로 분할하였다. 유기 용액을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하였다. 1:4 EtOAc:시클로헥산으로 용출시켜 바이오타지 크로마토그래피 (90 g 실리카 칼럼)에 의해 정제하여 백색 고형물로서의 표제 화합물 (1.33 g)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 6.73 (1H, ddd, J 8 Hz, 2.5 Hz, 1 Hz), 6.90(1H, m), 6.99 (1H, dm, J 7.5 Hz), 7.26 (1 H, m), 7.66 (4H, s), NH2는 검출되지 않음.
중간체 17 : N-부틸-N-[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아민
질소하에 무수성 CH2Cl2중의 부티르알데히드 (0.114 mL, 1.26 mmol) 용액에 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일아민 (0.3 g, 1.26 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.375 g, 1.77mmol) 및 그 후, 아세트산 (0.072 mL, 1.26 mmol)를 나누어서 첨가하였다. 18시간 동안 혼합물을 교반시킨 후, 반응을 중탄산나트륨 포화액 (20 mL)을 조심스럽게 첨가하므로써 켄칭시키고, CH2Cl2(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 소수성 프릿에 의해 분리하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 99:1 시클로헥산 : EtOAc으로 용출시켜 SPE (실리카, 10 g)에 의해 정제한 후, 무색 오일로서의 표제 화합물 (0.25 g)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 293.8 [M+H]+, Rt4.1 분.
중간체 18: N-(2-메톡시에틸)-N-[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아민
0.5 M HCl 수용액 (2.52 mL, 1.26 mmol)중의 메톡시아세트알데히드 디메틸아세탈 (0.162 mL, 1.26 mmol) 용액을 50°C로 가열시키고, 질소하에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2(10 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 소수성 프릿으로 분리하고, 2시간 동안 분자 체로 처리하여 건조시켰다. 이 용액에 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일아민 (0.3 g, 1.26 mmol)을 첨가하고, 20분 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.375 g, 1.77 mmol) 및 아세트산 (0.072 mL, 1.26 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 질소하에 18시간 동안 교반시켰다. NaHCO3포화 수용액 (30 mL)을 조심스럽게 첨가하여 반응을 켄칭시킨 후, CH2Cl2(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 19:1 시클로헥산 : EtOAc으로 용출시켜 바이오타지 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색 오일로서의 표제 화합물 (0.1 g)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 3.35 (2H, t, J 5 Hz), 3.41 (3H, s), 3.64(2H, t, J 5 Hz), 4.2 (1H, br. s), 6.68 (I H, dm, J 8 Hz), 6.83 (1H, t, J 2 Hz), 6.94 (1H, dm, J 8 Hz), 7.27 (1H, t, J 8 Hz), 7.97 (4H, s).
중간체 19 : N-펜틸-N-[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아민
질소하에 실온에서 무수성 CH2Cl2(10 mL)중의 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일아민 (0.3 g, 1.26 mmol) 용액중에 발레르알데히드 (0.134 mL, 1.26 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.374 g, 1.76 mmol) 및 아세트산 (72 ㎕, 1,26 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 NaHCO3포화 수용액 (15 mL)으로 켄칭시킨 후, CH2Cl2(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공하에 제거하였다. 1:200 EtOAc : 시클로헥산으로 용출시켜 SPE (20 g, 실리카 칼럼)으로 정제하므로써 무색 오일로서의 표제 화합물 (0.17 g)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 308.1 [M+H]+, Rt 4.3 분.
중간체 20 : N-프로필-N-[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일아민
프로피온알데히드 (91 ㎕, 1.26 mmol) 및 중간체 19에 설명된 합성 공정을 이용하여 제조하였다. 1:50 EtOAc : 시클로헥산으로 용출시켜으로 용출시켜 바이오타지 크로마토그래피 (40 g 실리카 칼럼)로 정제하므로써, 백색의 결정 고형물로서의 표제 화합물 (0.22 g)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 279.9 [M+H]+, Rt 4.0 분.
중간체 21 : N-[2-(메틸티오)에틸]-N-[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아민
0.5 M HCl (5.66 mL, 2.83 mmol)중의 2-(메틸티오)-아세트알데히드 디에틸 아세탈 (0.465 g, 2.83 mmol) 용액을 50°C로 가열시키고, 질소하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, CH2Cl2(20 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고 (소수성 프릿), 분자 체로 2시간에 걸쳐 처리한 후, 깨끗한 플라스크로경사 분리하였다. 이 용액에 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일아민 (0.67 g, 2.83 mmol)을 첨가한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (1.68 g, 7.93 mmol) 및 아세트산 (0.162 mL, 2.83 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 질소하에 16시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응을 NaHCO3포화 수용액 (30 mL)으로 켄칭시킨 후, CH2Cl2(2 x 40 mL)로 추출하고, 유기 용액을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 1:19 EtOAc : 시클로헥산으로 용출시켜 바이오타지 크로마토그래피 (90 g 실리카 칼럼)로 정제하므로써 연황색 오일로서의 표제 화합물 (397 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 2.13 (3H, s), 2.81 (2H, t, J 6.5 Hz), 3.40 (2H, t, J 6.5 Hz), 4.23 (1H, br.s), 6.68 (1H, d, J 8 Hz), 6.83 (1H, t, J 2 Hz), 6.95 (1H, d, J 7.5 Hz), 7.28 (1H, t, J 8 Hz), 7.67 (4H, s).
중간체 22 : N-(2-시클로프로필에틸)-N-[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아민
질소하에 무수성 CH2Cl2(5 mL)중의 옥살릴 클로라이드 (0.17 mL, 1.95mmol) 용액에 -78°C에서 무수성 CH2Cl2(2.5 mL)중의 무수성 DMSO (0.18 mL, 2.6 mmol) 용액을 적가하고, 온도가 -60°C 미만으로 유지되게 하였다. 여기에 무수성 CH2Cl2(2.5 mL)중의 2-시클로프로필 에탄올 (0.132 g, 1.3 mmol) 용액을 첨가하고, 다시 온도가 -60°C 미만으로 유지되게 하였다. 반응 혼합물을 -78°C에서 20분 동안 교반시킨 후, 무수성 CH2Cl2(3 mL)중의 트리에틸아민 (0.543 mL, 3.9 mmol)으로 처리하였다. 생성 혼합물을 실온으로 점차적으로 가온시키고, 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(10 mL) 및 물 (5 mL)로 희석시킨 후, 2M HCl (0.5 mL)로 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 강하게 교반시킨 후, 소수성 프릿을 통해 통과시켰다. 유기 용액을 분자 체로 2시간 동안 처리한 후, 깨끗한 플라스크로 경사분리시켰다. 이 용액에 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일아민 (0.31 g, 1.3 mmol)을 첨가한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.386 g, 1.82 mmol) 및 아세트산 (74.3 ㎕, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 질소하에 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 NaHCO3포화 수용액 (15 mL)으로 켄칭시키고, CH2Cl2(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 소수성 프릿을 통해 통과시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 1:200 EtOAc : 시클로헥산으로 용출시켜 SPE (20 g 실리카 칼럼)로 정제하므로써 무색 오일로서의 표제 화합물 (255 mg)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 306.2 [M+H]+Rt 4.1 분.
중간체 23 : 에틸 [4-({부틸[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세테이트
무수성 아세토니트릴 (5 mL)중의 N-부틸-N-[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아민 (73 mg, 0.25 mmol) 용액에 에틸 [4-(브로모메틸)-2-메틸페녹시]아세테이트 (75mg, 0.25 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (43 ㎕, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 생성 용액을 질소하에 2시간 동안 환류하에 교반시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 물 (10 mL)로 희석시키고, CH2Cl2(30 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 소수성 프릿으로 분리하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 99:1 시클로헥산 : EtOAc로 용출시켜 SPE (실리카, 5 g)로 정제하므로써 연황색 오일로서의 표제 화합물 (105 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.96 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.28 (3H, t, J 7 Hz), 1.38 (2H, m), 1.67 (2H, m), 2.27 (3H, s), 3.43 (2H, t, 7.5 Hz), 4.25 (2H, q, J 7 Hz), 4.50 (2H, s), 4.61 (2H, s), 6.64 (1H, d, J 8 Hz), 6.71 (1H, dd, J 8 Hz, 2 Hz), 6.80-6.90 (2H, m), 6.98 (1H, d, J 8 Hz), 7.04 (1H, m),7.26 (1H, m), 7.59 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.64 (2H, d, J 8.5 Hz).
LC/MS: m/z 500.2 [M+H]+, Rt4.5 분.
중간체 24 : 에틸 [4-({(2-메톡시에틸)[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세테이트
무수성 아세토니트릴 (10 mL)중의 N-(2-메톡시에틸)-N-[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아민 (0.1 g, 0.34 mmol) 용액에 에틸 [4-(브로모메틸)-2-메틸페녹시]아세테이트 (0.097 g, 0.34 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.059 mL, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 가열하여 환류시키고, 질소하에 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 물 (20 mL) 및 CH2Cl2(40 mL)으로 분할하고, 유기 추출물을 소수성 프릿으로 분리하고 용매를 진공하에 제거하였다. 9:1 시클로헥산 : EtOAc으로 용출시켜 바이오타지 크로마토그래피 (실리카, 12 g)로 정제하므로써 무색 오일로서의 표제 화합물 (90 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 1.28 (3H, t J 7 Hz), 2.27 (3H, s), 3.36(3H, s), 3.60-3.70 (4H, m), 4.24 (2H, q, J 7 Hz), 4.57 (2H, s), 4.61 (2H, s), 6.64 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.76 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.87-6.93 (2H, m), 6.99 (1H, d, J 8 Hz), 7.05 (1 H, s), 7.26 (1H, m), 7.59 (2H, d, J 8 Hz), 7.64 (2H, d, J 8 Hz).
중간체 25 : 에틸 [2-메틸-4-({펜틸[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)페녹시]아세테이트
무수성 MeCN (6 mL)중의 N-펜틸-N-[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아민 (70 mg, 0.23 mmol) 용액에 질소하에 실온에서 에틸 [4-(브로모메틸)-2-메틸페녹시]아세테이트 (65.4 mg, 0.23 mmol) 및 N,N-디이소프로피에틸아민 (39.6 ㎕, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 생성 용액을 가열하여 환류시키고, 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 CHCl3(20 mL) 및 물 (10 mL)로 분할하였다. 유기 용액을 소수성 프릿을 통해 여과시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 1:200 - 1:100 EtOAc : 시클로헥산으로 용출시켜 SPE (5g 실리카 카트리지)로 정제하므로써 무색 오일로서의 표제 화합물 (66 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.91 (3H, t, J 7 Hz), 1.28 (3H, t, J 7 Hz), 1.31-1.38 (4H, m), 1.68 (2H, m), 2.27 (3H, s), 3.41 (2H, t, J 7.5 Hz), 4.25 (2H, q, J 7 Hz), 4.49 (2H, s), 4.61 (2H, s), 6.64 (1H, d, J 8 Hz), 6.71 (1H, dd, J 8.5 Hz, 2.5 Hz), 6.82-6.88 (2H, m), 6.98 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.26 (1 H, m), 7.59 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.64 (2H, d, J 8.5 Hz).
중간체 26 : 에틸 [4-({(2-시클로프로필에틸)[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세테이트
무수성 MeCN (7 mL)중의 N-(2-시클로프로필에틸)-N-[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아민 (100 mg, 0.33 mmol) 용액에 질소하에 실온에서 에틸 [4-(브로모메틸)-2-메틸페녹시]아세테이트 (94 mg, 0.33 mmol) 및 N,N-디이소프로피에틸아민 (57.5㎕, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 생성 용액 가열하여 환류시키고, 2.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 CHCl3(2 x 10 mL) 및 물 (10 mL) 사이로 분할하였다. 유기 용액을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 1:200 -1:100 EtOAc : 시클로헥산으로 용출시켜 SPE (5g 실리카 카트리지)로 정제하므로써 무색 오일로서의 표제 화합물 (141 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.08 (2H, m), 0.47 (2H, m), 0.69 (1H, m), 1.28 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.56 (2H, m), 2.28 (3H, s), 3.55 (2H, t, J 7.5 Hz), 4.25 (2H, q, J 7 Hz), 4.51 (2H, s), 4.61 (2H, s), 6.64 (1 H, d, J 8.5 Hz), 6.71 (1 H, m), 6.83-6.88 (2H, m), 6.99 (1 H, m), 7.05 (1 H, s), 7.25 (1 H, m), 7.59 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.65 (2H, d, J 8.5 Hz).
중간체 27 : 에틸 [2-메틸-4-({프로필[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)페녹시]아세테이트
무수성 MeCN (6 mL)중의 N-프로필-N-[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아민 (69.8 mg, 0.25 mmol) 용액중에 질소하에 실온에서 에틸 [4-(브로모메틸)-2-메틸페녹시]아세테이트 (71.8 mg, 0.25 mmol) 및 N,N-디이소프로피에틸아민 (43.5 ㎕, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물 가열하여 환류시키고, 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 CHCl3(2 x 10 mL) 및 물 (10 mL) 사이로 분할하였다. 유기 용액을소수성 프릿을 통해 통과시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 1:200 EtOAc : 시클로헥산으로 용출시켜 SPE (5g 실리카 카트리지)로 정제하므로써 무색 오일로서의 표제 화합물 (88 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.28 (3H, t, J 7 Hz), 1.71 (2H, m), 2.27 (3H, s), 3.39 (2H, t , J 8 Hz), 4.25 (2H, q, J 7 Hz), 4.51 (2H, s), 4.61 (2H, s), 6.64 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.71 (1H, dd, J 8 Hz, 2.5 Hz), 6.84 (1H, m), 6.86 (1H, d, J 7.5 Hz), 6.99 (1H, dd, J 8.5 Hz, 2 Hz), 7.05 (1 H, d, J 1.5 Hz), 7.26 (1H, m) 7.59 (2H, d, J 8 Hz), 7.64 (2H, d, J 8 Hz).
중간체 28 : 메틸 [2-메틸-4-({[2-(메틸티오)에틸][4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)페녹시]아세테이트
무수성 MeCN (22 mL)중의 N-[2-(메틸티오)에틸]-N-[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아민 (0.27 g, 0.864 mmol) 용액에 질소하에 실온에서 메틸 [4-(브로모메틸)-2-메틸페녹시]아세테이트 (0.248 g, 0.864 mmol) 및 N,N-디이소프로피에틸아민 (0.15 mL, 0.864 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물 가열하여 환류시키고, 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 CHCl3(2 x 30 mL) 및 물 (30 mL) 사이로 분할하였다. 유기 용액을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 1:99 - 1:33 EtOAc : 시클로헥산으로 용출시켜 SPE (20g 실리카 카트리지)로 정제하므로써 황색 오일로서의 표제 화합물 (249 mg)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 504.4 [M+H]+Rt 4.2 분.
중간체 29 : 2-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일아민
DME (30 mL) 및 물 (15 mL)중의 3-브로모-2-메틸아닐린 (1.19 g, 6.4 mmol) 용액에 파라-트리플루오로메틸페닐 붕소산 (1.82 g, 9.6 mmol) 및 탄산나트륨 (1.76 g, 16.6 mmol)을 첨가하였다. 장치를 질소로 플러싱시킨 후, 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (0.22 g, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 가열하여 환류시키고, 질소하에 17시간 동안 교반시킨 후, 실온을 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (2 x 60 mL) 및 물 (60 mL) 사이로 분할하였다. 유기 용액을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하였다. 1:4 EtOAc : 시클로헥산으로 용출시켜 바이오타지 크로마토그래피 (90 g 실리카 칼럼)로 정제하므로써 크램색 고형물로서의 표제 화합물 (1.27 g)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 252.2 [M+H]+; m/z 293.3 [M+CH3CN]+, Rt 3.6 분.
중간체 30 : N-부틸-N-[2-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아민
무수성 CH2Cl2(10 mL)중의 2-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일아민 (0.32 g, 1.26 mmol) 용액에 질소하에 실온에서 부티르알데히드 (0.114mL, 1.26 mmol)를 첨가하고, 10분 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.374 g, 1.76 mmol) 및 아세트산 (72 ㎕, 1.26 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 22시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물 NaHCO3포화 수용액 (15 mL)으로 켄칭시킨 후, CH2Cl2(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 1:200 EtOAc : 시클로헥산으로 용출시켜 SPE (20g 실리카 카트리지)로 정제하므로써 무색 오일로서의 표제 화합물 (221 mg)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 308 [M+H]+, Rt 4.3 분.
중간체 31 : N-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-아민
1,1,2-트리메톡시에탄 (0.162 mL, 1.26 mL)을 0.5N HCl (2.52 mL, 1.26 mmol)에 첨가하고, 생성 용액을 1시간 동안 50°C에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 용액을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 2시간 동안 건조시켰다 (3A 분자 체). 2-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일아민 (0.32g, 1.26 mmol)을 유기 용액에 첨가하고, 용액을 20분 동안 실온에서 교반시켰다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.325 g, 1.77 mmol) 및 아세트산 (0.072 mL, 1.26 mmol)을 첨가한 후, 생성 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화된 중탄산나트륨을 반응 혼합물에 첨가하고, 기포발생이 중단되면, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 용액을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 10% EtOAc/시클로헥산으로 용출시켜 바이오타지 크로마토그래피 (실리카, 40 g)에 의해 정제하므로써 표제 화합물 (42 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 2.02 (3H, s), 3.38 (2H, t, J 5.5 Hz), 3.42(3H, s), 3.69 (2H, t, J 5.5 Hz), 4.0 (1H, s, 브로드), 6.63 (1H, d, J 8 Hz), 6.68 (1H, d, J 8 Hz), 7.18 (1H, t, J 8 Hz), 7.41 (2H, d, J 8 Hz), 7.65 (2H, d, J 8 Hz).
중간체 32 : 에틸 [4-({부틸[2-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)-2-메틸 페녹시]아세테이트
무수성 MeCN (8 mL)중의 N-부틸-N-[2-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아민 (102 mg, 0.33 mmol) 용액에 질소하에 실온에서 에틸 [4-(브로모메틸)-2-메틸페녹시]아세테이트 (95.3 mg, 0.33 mmol) 및 N,N-디이소프로피에틸아민 (57.8 ㎕, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 생성 용액 가열하여 환류시키고, 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 CHCl3(2 x 10 mL) 및 물 (10mL) 사이로 분할하였다. 유기 용액을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 1:99 -1:49 EtOAc : 시클로헥산으로 용출시켜 바이오타지 크로마토그래피 (40g 실리카 칼럼)으로 정제하므로써 무색 오일로서의 표제 화합물 (110 mg)을 수득하였다.
열분무 (파지티브) m/z 514 [M+H]+.
중간체 33 : 에틸 [4-({(2-메톡시에틸)[2-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세테이트
아세토니트릴 (30 mL)중의 N-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-아민 (500 mg, 1.62 mmol) 용액에 에틸 [4-(브로모메틸)-2-메틸페녹시]아세테이트 (488 mg, 1.7 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (295 ㎕, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 4.5시간 동안 80°C로 가열시켰다. 냉각시킨 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 물로 희석시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 용액을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 5% EtOAc/시클로헥산으로 용출시켜 바이오타지 크로마토그래피 (실리카, 40 g)으로 정제하므로써 무색 오일로서의 표제 화합물 (503 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J 7 Hz), 2.22 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.16 (2H, t, J 6.5 Hz), 3.25 (3H, s), 3.39 (2H, t, J 6.5 Hz), 4.10 (2H, s), 4.26 (2H, q, J 7 Hz), 4.61 (2H, s), 6.62 (1H, d, J 8 Hz), 6.95 (1H, dd, J 7 Hz, 1.5 Hz), 7.05-7.09 (2H, m), 7.15-7.22 (2H, m), 7.42 (2H, d, J 8Hz), 7.66 (2H, d, J 8 Hz).
중간체 34 : 에틸 [2-메틸-4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노]메틸)페녹시]아세테이트
무수성 CH2Cl2(8 mL)중의 에틸 (4-포르밀-2-메틸페녹시)아세테이트 (0.2 g, 0.9 mmol) 용액에 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일아민 (0.214 g, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 질소하에 실온에서 15 분 동안 교반시킨 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.267 g, 1.26 mmol) 및 아세트산 (0.052 mL, 0.9 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 18시간 동안 교반시킨 후, 중탄산나트륨 포화액 (20 mL)을 조심스럽게 첨가하므로써 켄칭시키고, 반응 혼합물 CH2Cl2(20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 소수성 프릿으로 분리하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 9:1 시클로헥산 : EtOAc으로 용출시켜 바이오타지 크로마토그래피 (실리카, 40 g)로 정제하므로써 무색 오일로서의 표제 화합물 (0.342 g)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 444.3 [M+H]+, Rt4.1 분.
중간체 35 : 에틸 [4-({부티릴[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세테이트
무수성 CH2Cl2(2 mL)중의 에틸 [2-메틸-4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)페녹시]아세테이트 (0.07 g, 0.16 mmol) 용액에 0°C에서 질소하에 부티르산 (0.016 mL, 0.17 mmol)을 첨가하고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (33 mg, 0.17 mmol)을 나누어서 첨가한 후, 트리에틸아민 (0.022 mL, 0.16 mmol)을 나누어서 첨가하였다. 15분 동안 0°C에서 교반시킨 후, 반응물이 실온에 도달하게 하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(20 mL)으로 추출하고, 1M HCl (5 mL)과 쉐이킹하였다. 유기 추출물을 소수성 프릿으로 분리하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 9:1 시클로헥산 : EtOAc으로 용출시켜 바이오타지 크로마토그래피 (실리카, 12 g)로 정제하므로써 무색 오일로서의 표제 화합물 (40 mg)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 513.9 [M+H]+, Rt 4.0 분.
중간체 36 : 에틸 [2-메틸-4-({(프로필설포닐)[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)페녹시]아세테이트
에틸 [2-메틸-4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)페녹시]아세테이트 (100 mg, 0.225 mmol)을 함유하는 반응 용기에 피리딘 (0.321 mL, 3.97mmol) 및 1-프로판설포닐 클로라이드 (25.3 ㎕, 0.225 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 80°C에서 16시간 동안 밀봉된 반응용기중에서 교반시켰다. 반응 혼합물 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2(2 x 10 mL) 및 물 (10 mL) 사이로 분할하였다. 유기 용액을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 1:9 EtOAc : 시클로헥산으로 용출시켜 바이오타지 크로마토그래피 (12g 실리카 칼럼)으로 정제하므로써, 황색 오일로서의 표제 화합물 (20 mg)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 567.1 [M + NH4]+Rt 3.9 분.
중간체 37 : 에틸 [4-({부틸[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}설포닐)-2-메틸페녹시]아세테이트
무수성 CH2Cl2(10 mL)중의 N-부틸-N-[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아민 (0.128 g, 0.44 mmol) 용액에 에틸 [4-(클로로설포닐)-2-메틸페녹시]아세테이트 (0.121 g, 0.41 mmol) 및 트리에틸아민 (0.122 mL, 0.87 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 설포닐 클로라이드 (0.121 mg, 0.41 mmol) 및 트리에틸아민 (0.122 mL, 0.87 mmol)을 첨가하였다. 추가로 18시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 반응물을 물 (10 mL)로 희석시키고, CH2Cl2(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공하에 제거하였다. 49:1-19:1 시클로헥산 :EtOAc으로 용출시켜 SPE (실리카, 10 g)으로 정제하므로써, 연황색 오일로서의 표제 화합물 (0.182 g)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 550.3 [M+H]+, Rt 4.2 분
중간체 38 : 에틸 [2-메틸-4-({펜틸[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}설포닐)페녹시]아세테이트
CH2Cl2(5 mL)중의 N-펜틸-N-[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아민 (70.6 mg, 0.23 mmol) 용액에 질소하에 실온에서 에틸 [4-(클로로설포닐)-2-메틸페녹시]아세테이트 (101 mg, 0.35 mmol) 및 트리에틸아민 (96 ㎕, 0.69 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(15 mL) 및 물 (10 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 1:49-1:19 EtOAc : 시클로헥산으로 용출시켜 SPE (5g 실리카 카트리지)로 정제하므로써, 백색의 결정 고형물로서의 표제 화합물 (76 mg)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 564.4 [M + H]+Rt4.3 분.
중간체 39 : 에틸 [4-({(2-시클로프로필에틸)[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}설포닐)-2-메틸페녹시]아세테이트
무수성 CH2Cl2(10 mL)중의 N-(2-시클로프로필에틸)-N-[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아민 (155 mg, 0.51 mmol) 용액에 질소하에 실온에서 에틸 [4-(클로로설포닐)-2-메틸페녹시]아세테이트 (223 mg, 0.76 mmol) 및 트리에틸아민 (0.213mL, 1.53 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 40시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 희석시키고, CH2Cl2(30 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 1:19-1:9 EtOAc : 시클로헥산으로 용출시켜 바이오타지 크로마토그래피 (40 g 실리카 칼럼)으로 정제하므로써, 백색의 결정 고형물로서의 표제 화합물 (156 mg)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 561.8 [M+H]+Rt 4.3 분.
중간체 40 : 2-(메틸티오)-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘
디메톡시에탄 (140 mL) 및 물 (70 mL)중의 4-클로로-2-메틸티오피리미딘 (2.17 mL, 18.7 mmol) 용액에 탄산나트륨 (5.15 g, 48.5 mmol), 4-트리플루오로메틸페닐붕산 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (0.43 g)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 질소하에 18시간 동안 가열하여 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 디메톡시에탄을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물 (30 mL)로 희석시키고, CH2Cl2(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하였다. 19:1 시클로헥산 : EtOAc으로 용출시켜 바이오타지 크로마토그래피 (실리카, 90 g)로 정제하므로써, 연황색 고형물로서의 표제 화합물 (4.47 g)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 471.0 [M+H]+, Rt 3.7 분.
중간체 41 : 4-(4-클로로페닐)-2-(메틸티오)피리미딘
1,2-디메톡시에탄 (140 mL) 및 물 (70 mL)중의 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘 (3 g, 18.7 mmol), 4-클로로-페닐붕소산 (3.5 g, 22.3 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.43 g, 0.37 mmol), 탄산나트륨 (5.15 g, 48.5 mmol) 혼합물을 90°C에서 20시간 동안 질소하에 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜, 물 (50 mL)로 희석시키고, CH2Cl2(2 x 100ml)로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공하에 제거하였다. 10:1 내지 2:1 시클로헥산 : EtOAc으로 용출시켜 바이오타지 크로마토그래피 (실리카, 90 g)로 정제하므로써, 백색 고형물로서의 표제 화합물 (3.98g)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 237 [M+H]+, Rt 3.56 분.
중간체 42 : 2-(메틸설포닐)-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘
메탄올 (85 mL) 및 물 (85 mL)중의 2-(메틸티오)-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘 (2.24 g, 8.4 mmol) 현탁액에 0°C에서 옥속(OxoneTM) (15.25 g, 24.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0°C에서 1시간 동안 교반시킨 후, 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 희석시키고, 클로로포름 (2 x 250 mL)으로 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고 증발시켜 백색 고형물로서의 표제 화합물 (2.235 g)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 302.8 [M+H]+, Rt 3.1 분
중간체 43 : 4-(4-클로로페닐)-2-(메틸설포닐)피리미딘
메탄올 (125 mL) 및 물 (125 mL)중의 4-(4-클로로페닐)-2-(메틸티오)피리미딘 (3g, 12.71 mmol) 용액을 질소하에 4°C에서 옥손TM(23.44g, 38.13mmol)으로 처리하고, 교반시키고, 실온으로 18시간 동안 가온시켰다. 반응 혼합물을 물 (220 mL)로 희석시키고, CHCl3(250 mL)로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공하에 제거하여 황색 고형물로서의 표제 화합물 (3.36 g)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 269 [M+H]+, Rt 2.82 분.
중간체 44 : 에틸 {4-[(부틸{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}아미노) 메틸]-2-메틸페녹시}아세테이트
2-(메틸설포닐)-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘 (0.3g, 1 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.18mL, 1 mmol) 및 에틸 {4-[(부틸아미노)메틸]-2-메틸페녹시}아세테이트 (0.424 g, 1.53 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 100°C로 밀봉된 반응용기중에서 가열시켰다. 잔류물을 CH2Cl2중에 용해시키고, 3:97 EtOAc : 시클로헥산으로 용출시켜 바이오타지 크로마토그래피 (실리카, 40 g)로 정제하므로써, 연황색 오일로서의 표제 화합물 (110 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J 7 Hz), 1.28 (3H, t, J 7 Hz), 1.37 (2H, m), 1.64 (2H, m), 2.26 (3H, s),3.63 (2H, t, J7.5 Hz), 4.25 (2H, q, J 7 Hz), 4.61 (2H, s), 4.88 (2H, s), 6.63 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.94 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.04 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.09 (1H, s), 7.70 (2H, d, J 8 Hz), 8.13 (2H, br d, J 8 Hz),8.42 (1H, d, J 5.5 Hz).
중간체 45 : 에틸 [4-({부틸[4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세테이트
에틸 {4-[(부틸아미노)메틸]-2-메틸페녹시}아세테이트 (686 mg, 2.46mmol)와 N,N-디이소프로필에틸아민 (285 ㎕, 1.64 mmol)의 혼합물에 4-(4-클로로페닐)-2-(메틸설포닐)피리미딘 (439 mg, 1.64 mmol)을 첨가하고, 생성 혼합물을 반응용기에서 16시간 동안 100°C로 가열하였다. 그 후, 냉각된 반응 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (285 μL, 1.64 mmol)로 처리하고, 반응용기중에서 추가로 16시간 동안 100°C로 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 CH2Cl2(30 mL)로 희석시키고, 물 (20 mL)로 세척하고, 수성물을 CH2Cl2(30 mL)로 추출하고, CH2Cl2추출물을 혼합시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 10:1 시클로헥산 : EtOAc으로 용출시켜 바이오타지 크로마토그래피 (실리카, 90 g)로 정제하므로써, 무색 검으로서의 표제 화합물 (178mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J 7.5Hz), 1.3 (3H, t, J 7 Hz), 1.37 (2H, m), 1.64 (2H, m), 2.27 (3H, s), 3.63 (2H, t, J 7.5 Hz), 4.26 (2H,q, J 7 Hz), 4.62 (2H, s), 4.89 (2H, s), 6.64 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.90 (1H, d, J 5 Hz), 7.03-7.13 (2H, m), 7.43 (2H, d, J 8.0 Hz), 8.00 (2H, d, J 8.0 Hz), 8.39 (1 H, d, J 5 Hz).
LC/MS: m/z 468 [M+H]+, Rt 4.34분.
중간체 46 : 에틸 {4-[((2-메톡시에틸){4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}아미노)메틸]-2-메틸페녹시}아세테이트
2-(메틸설포닐)-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘 (0.2 g, 0.66 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.11 mL, 0.66 mmol) 및 에틸 (4-{[(2-메톡시에틸)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세테이트 (0.28 g, 0.99 mmol)의 혼합물을 100℃로 밀봉된 반응용기중에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 잔류물을 CH2Cl2(30 mL)중에 용해시키고, 유기 추출물을 물 (20 mL)로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 통과시킨 후, 진공하에 농축시켰다. 1:9 EtOAc : 시클로헥산으로 용출시켜 바이오타지 크로마토그래피 (실리카, 90 g)로 정제하므로써, 연황색 오일로서의 표제 화합물 (0.08 g)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 503.8 [M+H]+, Rt4.1 분.
중간체 47 : 에틸 (4-{[[4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일](2-메톡시에틸)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세테이트
중간체 45에 대해 기술된 합성 공정을 이용하여 에틸 (4-{[(2-메톡시에틸)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세테이트로부터 제조하였다. 100:15 내지 100:25 시클로헥산 : EtOAc으로 용출시켜 바이오타지 크로마토그래피 (실리카, 90 g)로 정제하므로써, 무색 검으로서의 표제 화합물 (165 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J 7 Hz), 2.26 (3H, s), 3.34 (3H, s), 3.63 (2H, t, J 5.5 Hz), 3.83 (2H, t, J 5.5 Hz), 4.25 (2H, q, J 7 Hz), 4.6 (2H, s), 4.96 (2H, s), 6.63 (1 H, d, J 8 Hz), 6.92 (1H, d, J 5 Hz), 7.06 (1H, d, J 8 Hz), 7.11 (1H, s), 7.42 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.98 (2H, d, J 8.5 Hz), 8.39 (1H, d, 5 Hz).
LC/MS: m/z 470 [M+H]+, Rt 3.98분.
중간체 48 : 에틸 {2-메틸-4-[(프로필{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}아미노)메틸]페녹시}아세테이트
에틸 {2-메틸-4-[(프로필아미노)메틸]페녹시}아세테이트 (652 mg, 2.46 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (570 ㎕, 3.28 mmol)의 혼합물에 2-(메틸설포닐)-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘 (495 mg, 1.64 mmol)을 첨가하고, 생성 혼합물을 반응용기중에서 100°C로 16시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 CH2Cl2(30 mL)로 희석시키고, 물 (20 mL)로 세척하고, 수성상을 CH2Cl2(30 mL)로 추출하고, CH2Cl2추출물을 혼합시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 시클로헥산 : EtOAc 10:1으로 용출시켜 바이오타지 크로마토그래피 (실리카, 90 g)로 정제하므로써, 무색 검으로서의 표제 화합물 (139 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.30 (3H, t, J 7 Hz), 1.69 (2H, m), 2.28 (3H, s), 3.61 (2H, t, J 7.5 Hz), 4.26 (2H, q, J 7 Hz), 4.62 (2H, s), 4.9 (2H, s), 6.65 (1 H, d, J 8 Hz), 6.95 (1H, d, J 5 Hz), 7.06 (1 H, d, J 8 Hz), 7.11 (1H, s), 7.72 (2H, d, J 8 Hz), 8.145 (2H, d, J 8 Hz), 8.44 (1 H, d, J 5 Hz).
LC/MS: m/z 488 [M+H]+, Rt 4.24분.
중간체 49 : 2-클로로-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라진
디메톡시에탄 (15 mL) 및 물 (7.5 mL)중의 2,6-디클로로피라진 (0.5 g, 3.36 mmol), 탄산나트륨 (0.925 g, 8.73 mmol) 및 4-트리플루오로메틸페닐붕산 (0.638 g, 3.36 mmol) 혼합물에 질소하에 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (0.078g)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 5시간 질소하에 가열하여 환류시키고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 물 (50 mL)로 희석시키고, 클로로포름 (2 x 75 mL)으로 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하였다. 10:1 - 6:1 시클로헥산 : EtOAc으로 용출시켜 바이오타지 크로마토그래피 (실리카, 90 g)로 정제하므로써 백색 고형물로서의 표제 화합물 (0.317 g)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 7.78 (2H, d, J 8 Hz), 8.16 (2H, d, J 8 Hz), 8.61 (1 H, s), 8.98 (1H, s).
중간체 50 : 2-클로로-6-(4-메틸페닐)피라진
디메톡시에탄 (90 mL) 및 물 (45 mL)중의 2,6-디클로로피라진 (3 g, 20 mmol), 탄산나트륨 (5.55 g, 52 mmol) 및 4-메틸페닐붕산 (2.74 g 20 mmol)의 혼합물에 질소하에 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (0.46 g)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 18시간 동안 질소하에 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 물 (100 mL)로 희석시키고, 클로로포름 (2 x 150 mL)으로 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고 MgSO4, 용매를 진공하에 제거하였다. 9:1 시클로헥산 : EtOAc으로 용출시켜 바이오타지 크로마토그래피 (실리카, 90 g)로 정제하므로써, 백색 고형물로서의 표제 화합물 (2.3 g)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 205.1 [M+H]+, Rt 3.4 분.
중간체 51 : 2-브로모-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라진
2-클로로-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라진 (0.8 g, 3.1 mmol)을 함유하는 플라스크에 포스포러스 트리브로마이드 (20 mL)를 첨가하고, 이 혼합물을 환류하에 6시간 동안 질소중에서 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수 (400 mL)에 조심스럽게 붓고, 생성 혼합물을 수성 암모니아를 이용하여 pH 6-7로 조절하고, 디에틸에테르 (3 x 250 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 연황색 결정질 고형물로서의 표제 화합물 (0.97 g)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 7.78 (2H, d, J 8 Hz), 8.15 (2H, J 8 Hz), 8.69 (1H, s), 8.99 (1H, s).
중간체 52 : 2-브로모-6-(4-메틸페닐)피라진
2-클로로-6-(4-메틸페닐)피라진 (2.5 g, 12.3 mmol)을 함유하는 플라스크에 포스포러스 트리브로마이드 (20 mL)를 첨가하고, 이 혼합물을 환류하에 6시간 동안 질소중에서 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수 (400 mL)에 조심스럽게 부었다. 생성 용액을 수성 암모니아를 이용하여 pH 6-7로 조절하고, Et2O (2 x 250 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 백색 고형물로서의 표제 화합물 (2.32 g)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 249.0, 251.0 [M+H]+, Rt 3.4 분.
중간체 53 : 에틸 {4-[(부틸{6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라진-2-일}아미노)메틸]-2-메틸페녹시}아세테이트
2-브로모-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라진 (0.5 g, 1.6 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.29 mL, 1.6 mmol) 및 에틸 {4-[(부틸아미노)메틸]-2-메틸페녹시}아세테이트 (0.5 g, 1.8 mmol)의 혼합물을 100°C에서 18시간 동안 밀봉된 반응용기중에서 가열시켰다. 반응 혼합물 실온으로 냉각시키고, 잔류물을 CH2Cl2(130 mL)중에 용해시키고, 유기 추출물을 물 (30 mL)로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 진공하에 농축시켰다. 1:19-1:4 EtOAc : 시클로헥산으로 용출시켜 바이오타지 크로마토그래피 (실리카, 90 g)로 정제하므로써, 연황색 오일로서의 표제 화합물 (0.15 g)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 501.8 [M+H]+, Rt4.3 분.
중간체 54 : 에틸 [4-({부틸[6-(4-메틸페닐)피라진-2-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세테이트
2-브로모-6-(4-메틸페닐)피라진 (0.25 g, 1 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.35 mL, 2 mmol) 및 에틸 {4-[(부틸아미노)메틸]-2-메틸페녹시}아세테이트 (0.42 g, 1.5 mmol)의 혼합물을 100°C에서 18시간 동안 밀봉된 반응용기중에서 가열시켰다. 반응 혼합물 실온으로 냉각시키고, 잔류물을 CH2Cl2(30 mL)중에 용해시키고, 유기 추출물을 물 (15 mL)로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 진공하에 농축시켰다. 1:19-1:4 EtOAc : 시클로헥산으로 용출시켜 바이오타지 크로마토그래피 (실리카, 40 g)로 정제하므로써, 연황색 오일로서의 표제 화합물 (37 mg)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 448.2 [M+H]+, Rt4.1 분.
중간체 55 : 에틸 {4-[((2-메톡시에틸){6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라진-2-일}아미노)메틸]-2-메틸페녹시}아세테이트
2-브로모-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라진 (0.5 g, 1.65 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.29 mL, 1.65 mmol) 및 에틸 (4-{[(2-메톡시에틸)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세테이트 (0.7 g, 2.47 mmol)의 혼합물을 100°C에서 20시간 동안 밀봉된 반응용기중에서 가열시켰다. 반응 혼합물 실온으로 냉각시키고, 잔류물을 물 (40 mL)로 희석시키고, CH2Cl2(2 x 40 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 진공하에 농축시켰다. 1:19-1:4 EtOAc : 시클로헥산으로 용출시켜 바이오타지 크로마토그래피 (실리카, 90 g)로 정제하므로써, 연황색 오일로서의 표제 화합물 (0.16 g)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 503.8 [M+H]+, Rt4.0 분.
중간체 56 : 3-브로모-2-메틸-N-프로필아닐린
3A 분자 체가 첨가된 무수 CH2Cl2중의 3-브로모-2-메틸페닐아민 (1.5 g, 8.06 mmol) 용액에 프로피온알데히드 (580 ㎕, 8.06 mmol)를 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 20분 동안 질소하에 교반시켰다. 아세트산 (561㎕, 8.06 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (4.78 g, 22.56 mmol)를 첨가하고, 생성 혼합물을 질소하에 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 포화된 중탄산나트륨 (60 mL)을 나누어서 첨가하고, 생성 혼합물을 0.5시간 동안 교반시키고, CH2Cl2(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공하에 제거하여 황색 오일로서의 표제 화합물 (1.8 g)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 230 [M+H]+, Rt 3.64 분.
중간체 57 : 3-브로모-N-부틸-2-메틸아닐린
중간체 56에 대해 기술된 공정을 이용하여 부티르알데히드 및 3-브로모-2-메틸페닐아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
LC/MS: m/z 244 [M+H]+, Rt 3.82 분.
중간체 58 : 3-브로모-N-(2-메톡시에틸)-2-메틸아닐린
0.5M HCl (32 mL)중의 1,1,-2-트리메톡시에탄 (2.07 mL, 16.07 mmol) 용액을 100°C에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 CH2Cl2(30 mL)로 추출하고, 유기 용액을 건조시켰다 (3A 분자 체). 3-브로모-2-메틸페닐아민을 첨가하고, 생성 용액을 질소하에 20분 동안 교반시켰다. 아세트산 (461 ㎕, 8.05 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (4.78g, 22.56 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물 질소하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 포화된 중탄산나트륨 (60 mL)을 나누어서 첨가하고, 생성 혼합물을 0.5시간 동안 교반시키고, CH2Cl2(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공하에 제거하였다. 100:2 내지 100:5 시클로헥산 : EtOAc으로 용출시켜 SPE (실리카, 2 x 20g)로 정제하므로써, 황색 오일로서의 표제 화합물 (687mg)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 246 [M+H]+, Rt 3.27 분.
중간체 59 : 에틸 (4-{[(3-브로모-2-메틸페닐)(부틸)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세테이트
무수 아세토니트릴 (75 mL)중의 3-브로모-N-부틸-2-메틸아닐린 (700 mg, 2.89 mmol) 용액에 에틸 [4-(브로모메틸)-2-메틸페녹시]아세테이트 (830 mg, 2.89 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (331 ㎕, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 80°C에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하여, 물 (50 mL)로 희석시키고, CH2Cl2(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공하에 제거하였다. 100:2 내지 100:5 시클로헥산 : EtOAc로 용출시켜 SPE (실리카, 20 g)로 정제하므로써, 무색 오일로서의 표제 화합물 (749 mg)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 450 [M+H]+, Rt 4.32 분.
중간체 60 : 에틸 (4-{[(3-브로모-2-메틸페닐)(프로필)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세테이트
중간체 59에 대해 기술된 공정을 이용하여 3-브로모-2-메틸-N-프로필아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
LC/MS: m/z 436 [M+H]}, Rt 4.24 분.
중간체 61 : 에틸 (4-{[(3-브로모-2-메틸페닐)(2-메톡시에틸)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세테이트
중간체 59에 대해 기술된 공정을 이용하여 3-브로모-N-(2-메톡시에틸)-2-메틸아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
LC/MS: m/z 452 [M+H]+, Rt 3.92 분.
중간체 62 : 4-클로로-5-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘
디메톡시에탄 (28 mL) 및 물 (14 mL)중의 4,6-디클로로-5-메틸피리미딘 (1 g, 6.13 mmol) 용액에 탄산나트륨 (1.69 g, 16.0 mmol), 4-트리플루오로메틸페닐붕소산 (1.165 g, 6.13 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.14 g)을첨가하였다. 생성 혼합물 환류하에서 질소중에서 18시간 동안 가열시키고, 반응 혼합물 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)로 희석한 후, CHCl3(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 소수성 프릿으로 분리하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 19:1 시클로헥산 : EtOAc으로 용출시켜 바이오타지 크로마토그래피 (실리카, 90 g)로 정제하므로써, 백색 고형물로서의 표제 화합물 (1.1 g)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 273.1 [M+H]+, Rt 3.3 분.
중간체 63 : 4-클로로-6-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘
중간체 62에 대해 설명된 공정을 이용하여 4-클로로페닐붕산 및 4,6-디클로로-5-메틸피리미딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
LC/MS: m/z 239.1 [M+H]+, Rt3.2 분.
중간체 64 : 4-클로로-5-메틸-6-(4-메틸페닐)피리미딘
중간체 62에 대해 설명된 공정을 이용하여 4-메틸페닐붕산 및 4,6-디클로로-5-메틸피리미딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
LC/MS: m/z 219.1 [M+H]+, Rt 3.2 분.
중간체 65 : 4-클로로-6-(4-메톡시페닐)-5-메틸피리미딘
중간체 62에 대해 설명된 공정을 이용하여 4-메톡시페닐붕산 (0.93 g, 6.13 mmol) 및 4,6-디클로로-5-메틸피리미딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
LC/MS: m/z 235.1 [M+H]+, Rt 3.0 분.
중간체 66 : 에틸 {4-[(부틸{5-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐] 피리미딘-4-일}아미노)메틸]-2-메틸페녹시}아세테이트
4-클로로-5-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘 (0.229 g, 0.84 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.293 mL, 1.68 mmol) 및 에틸 {4-[(부틸아미노)메틸]-2-메틸페녹시}아세테이트 (0.35 g, 1.26 mmol)의 혼합물을 100°C로 밀봉된 반응용기중에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물 실온으로 냉각시키고, 잔류물을 CH2Cl2(50 mL)에 용해시키고, 유기 추출물을 물 (20 mL)로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 통과시킨 후, 진공하에 농축시켰다. 1:19 -1 :9 EtOAc : 시클로헥산으로 용출시켜 바이오타지 크로마토그래피 (실리카, 90 g)으로 정제하므로써, 무색 오일로서의 표제 화합물 (0.19 g)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 516.2 [M+H]+, Rt3.9 분.
중간체 67 : 에틸 [4-({부틸[6-(4-메톡시페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세테이트
4-클로로-6-(4-메톡시페닐)-5-메틸피리미딘 (0.164 g, 0.7 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.24 mL, 1.4 mmol) 및 에틸 {4-[(부틸아미노)메틸]-2-메틸페녹시}아세테이트 (0.29 g, 1.05 mmol)의 혼합물을 100°C로 밀봉된 반응용기중에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물 실온으로 냉각시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(50 mL)에 용해시키고, 유기 용액을 물 (20 mL)로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 통과시킨 후, 진공하에 농축시켰다. 3:17 - 1:4 EtOAc : 시클로헥산으로 용출시켜 바이오타지 크로마토그래피 (실리카, 90 g)으로 정제하므로써, 연황색 오일로서의 표제 화합물 (62 mg)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 478.3 [M+H]+, Rt3.2 분.
중간체 68 : 에틸 [4-({부틸[6-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세테이트
중간체 67의 공정을 이용하여 4-클로로-6-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘 및 에틸 {4-[(부틸아미노)메틸]-2-메틸페녹시}아세테이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
LC/MS: m/z 482.2 [M+H]+, Rt 3.7 분.
중간체 69 : 에틸 [4-({부틸[5-메틸-6-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세테이트
중간체 67의 공정을 이용하여 4-클로로-5-메틸-6-(4-메틸페닐)피리미딘 및 에틸 {4-[(부틸아미노)메틸]-2-메틸페녹시}아세테이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
LC/MS: m/z 462.3 [M+H]+, Rt3.4 분.
중간체 70 : 2,4'-디메틸-1,1'-비페닐-3-일아민
1,2-디메톡시에탄 (330ml) 및 물 (165 ml)중의 3-브로모-2-메틸아닐린 (15 g, 0.0886 mol) 용액에 4-메틸페닐붕소산 (12.05 g, 0.0886 mol) 및 탄산나트륨 (22.2 g, 0.2095 mol)을 첨가하였다. 장치를 질소로 플러싱하고, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (1.86 g, 1.61 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 90°C로 가열하고, 질소하에 22시간 동안 교반시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (2 x 400 ml) 및 물(400 ml) 사이로 분할하였다. 유기 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공하에 제거하였다. 9:1 내지 8:1 EtOAc : 시클로헥산으로 용출시켜 바이오타지 크로마토그래피 (4 x 90 g Si 칼럼)로 정제하므로써 황색 오일로서의 표제 화합물 (14.78 g)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 198 [M+H]+, Rt 3.22 분.
중간체 71 : N-(2,4'-디메틸-1,1'-비페닐-3-일)부탄아미드
무수성 CH2Cl2(250 ml)중의 2,4'-디메틸-1,1'-비페닐-3-일아민 (20 g, 0.1015 mol) 용액에 0°C에서 질소하에 트리에틸아민 (28.29 ml, 0.203 mol)을 첨가하였다. 부티릴클로라이드 (11.07m1, 0.1066 mol)를 0.5시간에 걸쳐 반응 혼합물의 온도를 10°C 미만으로 보장하는 첨가 속도로 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 질소하에 교반시키고, CH2Cl2(200 ml)로 희석시키고, 물 (400 ml), 포화된 중탄산나트륨 (400 ml) 및 포화된 염화나트륨 (400 ml)으로 희석시켰다. 유기 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공하에 제거하여 크림 고형물을 수득하였다. 이 고형물에 시클로헥산 (400 ml)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반시키고, 여과시켰다. 고체 잔류물을 CH2Cl2중에 용해시키고, 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물로서 크림 고형물 (25g)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 268 [M+H]+, Rt 3.37 분.
중간체 72 : N-부틸-N-(2,4'-디메틸-1,1'-비페닐-3-일)아민
무수성 테트라히드로푸란 (500 ml)중의 N-(2,4'-디메틸-1,1'-비페닐-3-일)부탄아미드 (15 g, 0.056 mol) 용액에 리튬알루미늄 히드라이드 (에테르중의 1 M 용액; 112 ml)를 질소하에 적가하였다. 생성 혼합물을 75°C에서 5.5시간 동안 가열시킨 후, 16시간 동안 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 습윤성 에테르 (50 ml)를 적가한 후, 2M NaOH (50 ml) 및 물 (50 ml)을 적가하였다. 혼합물을 여과시키고, 고체 잔류물을 에테르로 세척하고, 여과물을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2(400 ml) 및 물 (20 ml) 사이로 분할하였다. CH2Cl2층을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공하에 제거하여 황색 오일로서의 표제 화합물 (13.12 g)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 254 [M+H]+, Rt 4.07 분.
중간체 73 : 에틸 [4-(클로로메틸)-2-메틸페녹시]아세테이트
에틸 [4-(히드록시메틸)-2-메틸페놀 (54.1g, 0.241 mol)을 무수 DCM (540 mL)중에 용해시키고, 질소하에 -6°C로 냉각시켰다. 그 후, 트리에틸아민 (67 mL, 0.48 mol)을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 온도를 5℃ 미만으로 유지시키면서, 메실 클로라이드 (28 mL, 0.362 mol)를 40분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 0°C에서 30분 동안 교반시키고, 실온으로 가온시키고 밤새 교반시켰다. 반응을 물 (22 mL)을 첨가하므로써 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 물 (370 mL)로 세척하고, 수성물을 DCM (370 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 +5℃에서 저장시킬 경우 약하게 녹는 오렌지색 고형물을 형성하는 오일로서의 표제 화합물(52.05 g)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 1.3 (3H, t, J 7 Hz), 2.29 (3H, s), 4.27 (2H, q, J 7 Hz), 4.54 (2H, s), 4.64 (2H, s), 6.66 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.15 (1H, dd, J 8.5Hz, 2.5 Hz) 7.20 (1H, d, J 2.5 Hz).
중간체 74 : 에틸 (4-{[부틸(2,4'-디메틸-1,1'-비페닐-3-일)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세테이트
에틸 [4-(클로로메틸)-2-메틸페녹시]아세테이트 (35.9g, 0.148 mols)를 무수아세토니트릴 (285 mL)중에 용해시켰다. 요오드화나트륨 (20.1 g, 0.135 mols 1 eq)을 한번에 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반시켰다. 무수 아세토니트릴 (285 mL)중의 N-부틸-N-(2,4'-디메틸-1,1'-비페닐-3-일)아민 (34g. 0.135 mol) 및 디소프로필에틸아민 (23.5 mL, 0.135 mot)을 10분에 걸쳐 첨가하고, 첨가 동안 반응 온도가 약 16°C로 유지되도록 냉각시켰다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 생성된 오렌지색 오일을 DCM (700 mL) 및 물 (700 mL) 사이로 분할하였다. 수성물을 DCM (500mL)로 추출하고, 혼합된 유기 추출물을 염수 (300 mL)로 조심스럽게 세척하였다. 건조시킨 후 (Na2SO4), 혼합물을 진공하에 농축시켜 어두운 오렌지색 오일을 수득하였다. 1:1 - 0:1 시클로헥산:DCM으로 용출시켜 플래쉬 크로마토그래피 (2 kg 실리카 칼럼)로 정제하므로써 황색 오일로서의 표제 화합물 (48.8 g)을 수득하였다.
LC/MS : m/z 460.2 [M+H]+, Rt4.42 분.
중간체 75 : 2-클로로-6-(4-클로로페닐)피라진
디메톡시에탄 (140 mL) 및 물 (70 mL)중의 2,6-디클로로피라진 (3 g, 20 mmol), 탄산나트륨 (5.5 g, 52 mmol) 및 4-클로로페닐붕산 (3.79 g, 3.36 mmol) 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (0.46 g)을 질소하에 첨가하였다. 생성 혼합물을 환류하에 18시간 동안 질소중에서 가열시키고, 반응 혼합물 실온으로 냉각시키고, 물 (150 mL)로 희석시키고, 디클로로메탄 (2 x 200 mL)으로 추출하였다. 유기 용액을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 9:1 시클로헥산: EtOAc으로 용출시켜 바이오타지 (Si, 90 g)로 정제하므로써 백색 고형물로서의 표제 화합물 (2.33 g)을 수득하였다.
LC/MS : m/z 225.0 [M+H]+, Rt 3.45 분
중간체 76 : 2-브로모-6-(4-클로로페닐)피라진
2-클로로-6-(4-클로로페닐)피라진 (2.35 g, 10.4 mmol)을 함유하는 플라스크에 포스포러스 트리브로마이드 (17 mL)를 첨가하고, 혼합물을 환류하에 6시간 동안 질소중에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 빙수 (600mL)에 조심스럽게 부은 후, 생성 혼합물의 pH를 수성 암모니아를 이용하여 pH 6-7로 조절하고, 디에틸 에테르 (2 x 250 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하였다. 반응이 완료되지 않아 잔류물에 포스포러스 트리브로마이드 (17 mL)를 첨가하고, 추가로 5시간 동안 질소중에서 환류하에 가열시켰다. 상기 기술된 바와 같이 처리하여 연황색 고형물로서의 표제 화합물 (0.97 g)을 수득하였다.
LC/MS : m/z 270 [M+H]+, Rt 3.53 분
중간체 77 : 에틸 [4-({부틸[6-(4-클로로페닐)피라진-2-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세테이트
2-브로모-6-(4-클로로페닐)피라진 (0.27 g, 1 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.18 mL, 1 mmol) 및 에틸 {4-[(부틸아미노)메틸]-2-메틸페녹시)아세테이트 (0.42 g, 1.5 mmol)의 혼합물을 밀봉된 반응용기중에서 18시간 동안 100°C로 가열시켰다. 반응 혼합물 실온으로 냉각시키고, 잔류물을 CH2Cl2(50 mL)중에 용해시키고, 유기 추출물을 물 (15 mL)로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 통과시킨 후, 진공하에 농축시켰다. 1:9-1:1.5 EtOAc:시클로헥산으로 용출시켜 바이오타지 크로마토그래피 (Si, 40 g)로 정제하므로써, 연황색 오일로서의 표제 화합물 78 mg을 수득하였다.
LC/MS : m/z 468 [M+H]+, Rt4.2 분.
중간체 78 : 에틸 [4-({[6-(4-클로로페닐)피라진-2-일][2-(메틸옥시)에틸]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세테이트
에틸 (4-{[(2-메톡시에틸)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세테이트 (0.42 g, 1.5mmol) 및 중간체 77에서 설명된 합성 공정을 이용하였다. 1:4-1:1 EtOAc:시클로헥산으로 용출시켜, 바이오타지 크로마토그래피 (Si, 40 g)로 정제하므로써, 연황색 오일로서의 표제 화합물 (81 mg)을 수득하였다.
LC/MS : m/z 470 [M+H]+, Rt 3.8 분.
중간체 79 : 에틸 {2-메틸-4-[(프로필{6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라진-2-일}아미노)메틸]페녹시}아세테이트
2-클로로-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라진 (0.303g, 1 mmol) 및 에틸 {2-메틸-4-[(프로필아미노)메틸]페녹시}아세테이트 (0.4 g, 1.5 mmol) 및 중간체 77에서 설명된 합성 공정을 이용하였다. 9:1-7:3 시클로헥산:EtOAc으로 용출시켜바이오타지 크로마토그래피 (Si, 40 g)으로 정제하므로써, 연황색 오일로서의 표제 화합물 (56mg)을 수득하였다.
LC/MS : m/z 488 [M+H]+, Rt4.1 분.
중간체 80 : 에틸 (2-메틸-4-{[{5-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}(프로필)아미노]메틸}페녹시)아세테이트
에틸 {2-메틸-4-[(프로필아미노)메틸]페녹시}아세테이트 (0.279 g, 1.05 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.24 mL, 1.4 mmol) 및 4-클로로-5-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘 (0.191 g, 0.7 mmol)의 혼합물을 밀봉된 반응용기중에서 18시간 동안 100°C로 가열시켰다. 그 후, 반응용기를 실온으로 냉각시키고, 잔류물을 CH2Cl2(50 mL)중에 용해시키고, 물 (20 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 소수성 프릿으로 분리하고, 증발시켰다. 9:1 시클로헥산: EtOAc으로 용출시켜 바이오타지 크로마토그래피 (Si, 40 g)로 정제하므로써, 연황색 오일로서의 표제 화합물 (159 mg)을 수득하였다.
LC/MS : m/z 502.2 [M+H]+, Rt 3.8 분.
중간체 81 : 에틸 (4-{[[6-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일](프로필)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세테이트
4-클로로-6-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘 (167 mg, 0.7 mmol) 및 중간체 80에 대해 설명된 합성 공정을 이용하였다. 9:1 시클로헥산: EtOAc으로 용출시켜 바이오타지 크로마토그래피 (Si, 40 g)로 정제하므로써, 연황색 오일로서의 표제 화합물 (116 mg)을 수득하였다.
LC/MS : m/z 468.1 [M+H]+, Rt 3.6 분
중간체 82 : 에틸 (2-메틸-4-{[[5-메틸-6-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일](프로필)아미노]메틸}페녹시)아세테이트
4-클로로-5-메틸-6-(4-메틸페닐)피리미딘 (153 mg, 0.7 mmol) 및 중간체 80에 대해 설명된 합성 공정을 이용하였다. 9:1 시클로헥산: EtOAc으로 용출시켜 바이오타지 크로마토그래피 (Si, 40 g)로 정제하므로써, 연황색 오일로서의 표제 화합물 (80 mg)을 수득하였다.
LC/MS : m/z 448.2 [M+H]+, Rt 3.2 분
중간체 83 : 에틸 (2-메틸-4-{[{5-메틸-6-[4-(메틸옥시)페닐]피리미딘-4-일}(프로필)아미노]메틸}페녹시)아세테이트
4-클로로-6-(4-메톡시페닐)-5-메틸피리미딘 (164 mg, 0.7 mmol) 및 중간체 80에 대해 설명된 합성 공정을 이용하였다. 4:1 시클로헥산: EtOAc으로 용출시켜 바이오타지 크로마토그래피 (Si, 40 g)로 정제하므로써, 연황색 오일로서의 표제 화합물 (60 mg)을 수득하였다.
LC/MS : m/z 464.2 [M+H]+, Rt3.1 분
중간체 84 : 2-에틸-4-(히드록시메틸)페놀
무수성 THF (150 mL)중의 3-에틸-4-히드록시벤즈알데히드 (4.7 g, 26 mmol) 용액에 Et20중의 1M LiAIH4(52 mL, 52.2 mmol)을 0°C에서 N2하에 적가하였다. 생성 혼합물을 0°C에서 2시간 동안 교반시킨 후, 물을 조심스럽게 첨가하여 켄칭시키고, 15 분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실리카상에 흡착시키고, 실리카 패드상에 로딩시키고, 이를 EtOAc로 세척하였다. EtOAc 세척물을 수집하고, 진공하에 농축시켜 무색 오일로서의 표제 화합물 (3.67 g)을 수득하였다.
LC/MS : m/z 151.1 [M-H]_, Rt 2.1 분.
중간체 85 : 에틸 [2-에틸-4-(히드록시메틸)페녹시]아세테이트
무수성 아세토니트릴 (125 mL)중의 2-에틸-4-(히드록시메틸)페놀 (3.67 g, 24.1 mmol) 용액에 탄산세슘 (8.65 g, 26.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 플러싱시킨 후, 0°C로 냉각시키고, 에틸 브로모아세테이트 (2.68 mL, 24.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물이 점차로 실온에 도달하게 하고, 18시간 동안 교반시켰다. 추가로 에틸브로모아세테이트 (0.26 mL, 2.4 mmol)를 첨가하고, 4시간 동안 연속해서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석시키고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 4:1 시클로헥산:EtOAc, 및 그 후 EtOAc로 용출시켜 바이오타지 크로마토그래피 (실리카, 90 g)로 정제하므로써, 연황색 검으로서의 표제 화합물 (3.54 g)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 1.23 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.29 (3H, t, J 7.5 Hz), 2.72 (2H, q, J 7.5 Hz), 4.26 (2H, q, J 7.5 Hz), 4.58-4.68 (4H, m), 6.69 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.13 (1H, dd, J 8.5, 2 Hz), 7.19 (1H, d, J 2 Hz).
중간체 86 : 에틸 (2-에틸-4-포르밀페녹시)아세테이트
클로로포름 (250 mL)중의 에틸 [2-에틸-4-(히드록시메틸)페녹시]아세테이트 (2.74 g, 11.5 mmol) 용액에 이산화망간 (10 g, 11.5 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 진공하에 농축시켜 연황색 오일로서의 표제 화합물 (2.7 g)을 수득하였다.
LC/MS : m/z 237.2 [M+H]+, Rt 3.1 분.
중간체 87 : 에틸 [2-에틸-4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)페녹시]아세테이트
무수성 CH2Cl2(12 mL)중의 에틸 (2-에틸-4-포르밀페녹시)아세테이트 (0.3 g, 1.27 mmol) 용액에 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비펜-3-일아민 (0.3 g, 1.27 mmol)을 첨가하였다. 생성 용액을 실온하에서 N2하에 15분 동안 교반시킨 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.376 g, 1.77 mmol) 및 빙초산 (0.0725 mL, 1.27 mmol)을 첨가하였다. 20시간 동안 실온에서 질소하에 교반시킨 후, NaHCO3포화 수용액 (40 mL)을 적가하고, 혼합물을 20분 동안 교반시켰다. 그 후, 혼합물을 CH2Cl2(2 x 50 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 소수성 프릿으로 분리하고, 진공하에 농축시켰다. 9:1 시클로헥산: EtOAc으로 용출시켜 바이오타지 크로마토그래피 (실리카, 40 g)으로 정제하므로써, 연황색 결정질 고형물로서의 표제 화합물 (0.47 g)을 수득하였다.
LC/MS : m/z 458.2 [M+H]+, Rt4.1 분.
중간체 88 : 에틸 {4-[(부틸아미노)메틸]-2-에틸페녹시}아세테이트
무수성 에탄올 (10 mL)중의 에틸 (2-에틸-4-포르밀페녹시)아세테이트 (0.52 g, 2.2 mmol) 용액에 부틸아민 (0.26 mL, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 생성 용액을실온에서 N2하에 18시간 동안 4A 분자 체상에서 교반시켰다. NaHCO3포화 수용액 (30 mL)을 조심스럽게 첨가하므로써 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 그 후, 혼합물을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 카트리지를 에탄올로 컨디셔닝시키고, 화합물을 로딩하고, CH2Cl2및 그 후, 에탄올로 세척한 후, 표제 화합물을 에탄올중의 10% NH3를 사용하여 용출시켜, SPE (SCX, 20 g)로 정제하고, 에탄올중의 10% NH3을 증발시켜 연황색 오일로서의 표제 화합물 (0.364 g)을 수득하였다..
LC/MS: m/z 294.3 [M+H]+, Rt 2.43 분.
중간체 89 : 에틸 [2-에틸-4-{[2-(메톡시에틸)아미노]메틸}페녹시]아세테이트
2-메톡시에틸아민 (0.23 mL, 0.26 mmol) 및 중간체 88에 대해 설명된 합성 공정을 이용하였다. 카트리지를 에탄올로 컨디셔닝시킨 후, 화합물을 로딩하고,CH2Cl2및 그 후, 에탄올로 세척한 후, 표제 화합물을 에탄올중의 10% NH3를 사용하여 용출시켜 SPE (SCX, 20 g)로 정제하고, 에탄올중의 10% NH3을 증발시켜 연황색 오일로서의 표제 화합물 (0.341 g)을 수득하였다.
LC/MS: m/z 296.2 [M+H]+, Rt2.2 분.
중간체 90 : 에틸 {4-[(부틸{6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라진-2-일}아미노)메틸]-2-에틸페녹시}아세테이트
2-클로로-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라진 (0.172 g, 0.56 mmol), 에틸 {4-[(부틸아미노)메틸]-2-에틸페녹시}아세테이트 (0.25 g, 0.85 mmmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.099 mL, 0.56 mmol)의 혼합물을 반응용기중에서 100°C에서 18시간 동안 함께 가열시켰다. 그 후, 용기를 실온으로 냉각시키고, 잔류물을 CH2Cl2(50 mL)중에 용해시키고, 유기 용액을 물 (15 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 그 후, 용액을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 증발시켰다. 9:l 시클로헥산:EtOAc으로 용출시켜 바이오타지 크로마토그래피 (실리카, 40 g)로 정제하므로써, 연황색 오일로서의 표제 화합물 (50 mg)을 수득하였다.
LC/MS : m/z 516.3 [M+H]+, Rt4.3 분.
중간체 91 : 에틸 {2-에틸-4-[(2-메틸옥시에틸){6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라진-2-일}아미노)메틸]페녹시}아세테이트
2-클로로-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라진 (0.109 g, 0.36 mmol), 에틸 [2-에틸-4-{[2-(메톡시에틸)아미노]메틸}페녹시]아세테이트 (0.159 g, 0.54 mmmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.063mL, 0.36 mmol)의 혼합물을 반응용기중에서 100°C에서 18시간 동안 함께 가열시켰다. 그 후, 용기를 실온으로 냉각시키고, 잔류물을 CH2Cl2(50 mL)중에 용해시키고, 유기 용액을 물 (15 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 그 후, 용액을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 증발시켰다. 9:l - 4:1 시클로헥산:EtOAc으로 용출시켜 바이오타지 크로마토그래피 (실리카, 40 g)로 정제하므로써, 연황색 오일로서의 표제 화합물 (48 mg)을 수득하였다.
LC/MS : m/z 518.3 [M+H]+, Rt3.9 분.
중간체 92 : 에틸 [4-({부틸[5-메틸-6-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}메틸)-2-에틸페녹시]아세테이트
에틸 {4-[(부틸아미노)메틸]-2-에틸페녹시}아세테이트 (0.23 g, 0.78 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.18 mL, 1.05 mmol) 및 4-클로로-5-메틸-6-(4-메틸페닐)피리미딘 (0.114 g, 0.52 mmol)의 혼합물을 밀봉된 반응용기중에서 100°C로 18시간 동안 가열시켰다. 그 후,용기를 실온으로 냉각시키고, 잔류물을 CH2Cl2(50 mL)중에 용해시키고, 물 (15 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 소수성 프릿으로 분리하고, 증발시켰다. 9:l 시클로헥산:EtOAc으로 용출시켜 바이오타지 크로마토그래피 (실리카, 40 g)으로 정제하므로써, 연황색 오일로서의 표제 화합물 (46 mg)을 수득하였다.
LC/MS : m/z 476.3 [M+H]+, Rt3.6 분.
중간체 93 : 에틸 [4-({부틸[2-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}설포닐)-2-메틸페녹시]아세테이트
무수성 CH2Cl2(5 mL)중의 N-부틸-N-[2-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아민 (58 mg, 0.19 mmol) 용액에 에틸 [4-(클로로설포닐)-2-메틸페녹시]아세테이트 (83 mg, 0.28 mmol) 및 트리에틸아민 (0.052 mL, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 생성 용액을 20시간 동안 실온 질소하에 교반시켰다. 반응물을 CH2Cl2(50 mL)로 희석시키고, 유기 용액을 NaHCO3포화 수용액 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 소수성 프릿으로 분리하고, 증발시켰다. 질량 유도된 오토프렙으로 정제하여 무색 오일로서의 표제 화합물 (15 mg)을 수득하였다.
LC/MS : m/z 564.2 [M+H]+, Rt4.2 분.
중간체 94 : 에틸 [2-에틸-4-({(프로필설포닐)[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)페녹시]아세테이트
무수성 피리딘 (0.3 mL)중의 에틸 [2-에틸-4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)페녹시]아세테이트 (0.1 g, 0.22 mmol) 용액에 1-프로판 설포닐클로라이드 (0.037 mL, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80°C하에 밀봉된 반응용기중에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 용기를 개봉하고, 잔류물을 CH2Cl2(30 mL)중에 용해시키고, 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 소수성 프릿으로 분리하고, 증발시켰다. 9:1-17:3 시클로헥산:EtOAc으로 용출시켜 바이오타지 크로마토그래피 (실리카, 12 g)으로 정제하므로써, 황색 고형물로서의 표제 화합물 (65 mg)을 수득하였다.
LC/MS : m/z 581.3 [M+NH4]+, Rt4.0 분.
중간체 95 : 에틸 [4-({부틸[6-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}메틸)-2-에틸페녹시]아세테이트
4-클로로-6-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘 (0.125 g, 0.52 mmol) 및 실시예 92에 대해 설명된 합성 공정을 이용하였다. 9:1 시클로헥산: EtOAc으로 용출시켜 바이오타지 크로마토그래피 (실리카, 40 g)로 정제한 후, 19:1 시클로헥산:EtOAc으로 용출시켜 추가로 OPTIX (실리카, 4g)로 정제하므로써, 연황색 오일로서의 표제 화합물 (64 mg)을 수득하였다.
LC/MS : m/z 496.2 [M+H]+, Rt4.0 분.
중간체 96 : 에틸 {4-[(부틸{5-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}아미노)메틸]-2-에틸페녹시}아세테이트
4-클로로-5-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘 (0.143 g, 0.52 mmol) 및 실시예 92에 대해 설명된 합성 공정을 이용하였다. 9:1 시클로헥산: EtOAc으로 용출시켜 바이오타지 크로마토그래피 (실리카, 40 g)로 정제한 후, 19:1 시클로헥산:EtOAc으로 용출시켜 추가로 OPTIX (실리카, 4g)로 정제하므로써, 연황색 오일로서의 표제 화합물 (64 mg)을 수득하였다.
LC/MS : m/z 430.2 [M+H]+, Rt4.2 분.
중간체 97 : 에틸 {2-에틸-4-[([2-(메틸옥시)에틸]{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}아미노)메틸]페녹시}아세테이트
피리미딘 2-(메틸설포닐)-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘 (0.109 g, 0.36 mmol), 에틸 [2-에틸-4-{[2-(메톡시에틸)아미노]메틸}페녹시]아세테이트 (0.159 g, 0.54mmmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.063mL, 0.36 mmol)의 혼합물을 반응용기중에서 100°C로 18시간 동안 가열시켰다. 그 후, 용기를 실온으로 냉각시키고, 잔류물을 CH2Cl2(50 mL)중에 용해시켰다. 유기 용액을 물 (15 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 그 후, 용액을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 증발시켰다. 9:l - 4:1 시클로헥산:EtOAc으로 용출시켜 바이오타지 크로마토그래피 (실리카, 40 g)으로 정제하므로써, 연황색 오일로서의 표제 화합물 (52 mg)을 수득하였다.
LC/MS : m/z 518.3 [M+H]+, Rt4.1 분.
중간체 98 : N-2-프로펜-1-일-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-피리딘아민
에탄올 (5 mL)중의 알릴아민 (0.447 mL, 5.96 mmol)과 2-브로모-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘 (0.1 g, 0.298 mmol)의 혼합물을 100°C에서 25 mL 압력 용기중에서 가열하였다. 밤새 가열한 후, 반응물을 냉각시키고, 황산구리를 첨가하고, 100°C로 밤새 가열하였다. 그 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 3:1 시클로헥산:클로로포름으로 용출시켜 SPE (실리카, 10 g)으로 정제하므로써, 암황색 고형물로서의 표제 화합물 (0.062 g)을 수득하였다.
LC/MS : m/z 279.1 [M+H]+, Rt3.7 분.
실시예 1: 2-메틸-2-{2-메틸-4-[([4-(트리플루오로메틸)벤질]{6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2-일}아미노)메틸]페녹시}프로판산
테트라히드로푸란 (2 mL) 및 메탄올 (2 mL)중의 에틸 2-메틸-2-{2-메틸-4-[([4-(트리플루오로메틸)벤질]{6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2-일}아미노)메틸]페녹시}프로파노에이트 (0.07 g, 0.11 mmol) 용액에 2M 수성 NaOH (1 mL)를 첨가하였다. 생성 용액을 실온에서 20시간 동안 교반시킨 후, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 2M HCl 수용액으로 산성화시키고, CH2Cl2(2 x 30 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 증발시켜 무색 오일로서의 표제 화합물 (60 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 1.60 (6H, s), 2.20 (3H, s), 4.77 (2H, s), 4.93 (2H, s), 6.47 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.77 (1H, d, J 8 Hz), 7.00 (1H, dd, J 8.5, 2 Hz), 7.07 (1H, d, J 2 Hz), 7.14 (1H, d, J 7.5 Hz), 7.37 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.47-7.58 (3H, m), 7.64 (2H, d, J 8.5 Hz), 8.05 (2H, d J 8.5 Hz), CO2H는 관찰되지 않았다.
LC/MS : m/z 603.2 [M+H]+, Rt4.6 분.
실시예2 ; 2-{4-[(부틸{6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2-일}아미노)메틸]-2-메틸페녹시}-2-메틸프로판산
메탄올 (1.5 mL) 및 테트라히드로푸란 (1.5 mL)중의 에틸 2-{4-[(부틸{6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2-일}아미노)메틸]-2-메틸페녹시}-2-메틸프로파노에이트 (45 mg, 0.085 mmol) 용액에 2M NaOH 수용액 (1 mL)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 70°C로 1시간 동안 가열하고, 실온에서 18시간 동안 교반시킨 후, 추가로 4시간 동안 70°C로 가열시켰다. 반응 혼합물이 실온에 도달하게 하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 2M HCl로 산성화시키고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하였다. 카트리지를 컨디셔닝시키고, 화합물을 로딩하고, 메탄올로 세척한 후, 메탄올중의 10% NH3로 용출시켜 아미노프로필 SPE (5 g)로 정제하였다. 메탄올 암모니아를 증발시킨 후, 백색 고형물을 수득하고, 이를 1M HCl (5 mL)로 처리한 후, CH2Cl2(20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공하에 제거하여, 무색 오일로서의 표제 화합물 (19 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J 7 Hz), 1.37 (2H, m), 1.56 (6H, s), 1.64 (2H, m), 2.19 (3H, s), 3.55 (2H, t, J 7.5 Hz), 4.74 (2H, s), 6.44 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.75 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.98 (1 H, dd, J 8.5, 1.5 Hz), 7.04 (1H, d, J 7.5 Hz), 7.08 (1H, d, J 1.5 Hz), 7.48 (1H, dd, J 8.5, 7.5 Hz), 7.64 (2H, d, J 8 Hz), 8.08 (2H, d J 8Hz), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS: m/z 501.2 [M+H]+, Rt4.7 분.
실시예 3 : {4-[(부틸{6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2-일}아미노)메틸]-2-메틸페녹시}아세트산
메탄올 (2 mL) 및 테트라히드로푸란 (2 mL)중의 메틸 {4-[(부틸{6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2-일}아미노)메틸]-2-메틸페녹시}아세테이트 (40 mg, 0.082 mmol) 용액에 2M NaOH 수용액 (2 mL)을 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 2M HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 백색 고형물로서의 표제 화합물 (35 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.96 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.39 (2H, m), 1.66 (2H, m), 2.26 (3H, s), 3.57 (2H, t, J 8 Hz), 4.66 (2H, s), 4.76 (2H, s), 6.47 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.67 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.02-7.14 (3H, m), 7.50 (1H, m), 7.66 (2H, d, J 8 Hz), 8.08 (2H, d, J 8 Hz), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS: m/z 473.2 [M+H]+, Rt 5.0 분.
실시예 4 : [4-({부틸[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세트산
메탄올 (4mL) 및 테트라히드로푸란 (4 mL)중의 에틸 [4-({부틸[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노)메틸)-2-메틸페녹시]아세테이트 (105 mg, 0.21 mmol) 용액에 2M NaOH 수용액(2 mL)을 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 2M HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 연황색 포말로서의 표제 화합물 (90 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; MeOH-d4) δ: 0.97 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.42 (2H, m), 1.60 (2H, m), 2.20 (3H, s), 3.69 (2H, m), 4.66-4.70 (4H, m), 6.77 (1 H, d, J 8 Hz), 7.00-7.07 (2H, m), 7.10-7.57 (4H, m), 7.71 (2H, d, J 8 Hz), 7.76 (2H, d, d J 8 Hz), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS: m/z 472.1 [M+H]+, Rt4.6 분.
실시예 5 : [4-({(2-메톡시에틸)[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세트산
메탄올 (2 mL) 및 테트라히드로푸란 (2 mL)중의 에틸 [4-({(2-메톡시에틸)[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세테이트 (90 mg, 0.18 mmol) 용액에 2M NaOH 수용액(1 mL)을 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 물 (10mL)로 희석시키고, 2M HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 백색 고형물로서의 표제 화합물 (28 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 2.22 (3H, s), 3.33 (3H, s), 3.68 (4H, s), 4.58 (2H, s), 4.65 (2H, s), 6.63 (1H, d J 9 Hz), 6.88-7.15 (5H, m), 7.31 (1H, t, J 8 Hz), 7.58 (2H, d, J 8 Hz), 7.65 (2H, d, J 8 Hz), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS: m/z 471.9 [M-H]_, Rt4.1 분.
실시예 6 : [2-메틸-4-({펜틸[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)페녹시]아세트산
MeOH (2 mL) 및 THF (2 mL)중의 에틸 [2-메틸-4-({펜틸[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)페녹시]아세테이트 (54 mg, 0.11 mmol) 용액에 2M NaOH (1 mL, 2 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2(2 x 10 mL) 및 2M HCl (10 mL) 사이로 분할하였다. 유기 용액을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 용매를 제거하여 백색 고형물로서의 표제 화합물 (59 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; MeOH-d4) δ: 0.91 (3H, t, J 7 Hz), 1.35 (4H, m), 1.61(2H, br.s), 2.19 (3H, s), 3.73 (2H, m), 4.70 (4H, s), 6.76 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.04 (2H, m), 7.25-7.43 (2H, m), 7.51-7.63 (2H, m), 7.72 (2H, d, J 8 Hz), 7.78 (2H, d, J 8 Hz), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS: m/z 486.3 [M+H]+Rt 4.9 분.
실시예 7 : [4-({(2-시클로프로필에틸)[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세트산
MeOH (2 mL) 및 THF (2 mL)중의 에틸 [4-({(2-시클로프로필에틸)[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세테이트 (141 mg, 0.28 mmol) 용액에 2M NaOH (1 mL, 2 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 1시간 30분 동안 교반한 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2(2 x 20 mL) 및 2M HCl (20 mL) 사이로 분할하였다. 유기 용액을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 용매를 제거하여 백색 고형물로서의 표제 화합물 (115 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; MeOH-d4) δ: 0.07 (2H, m), 0.50 (2H, dm, J 8 Hz), 0.70(1H, m), 1.46 (2H, m), 2.15 (3H, s), 3,89 (2H, t, J 7.5 Hz), 4.68 (2H, s), 4.74 (2H, br s) 6.75 (1 H, d, J 8.5Hz), 6.97 (1H, d, J 1.5 Hz), 7.04 (1H, dd, J 8.5 Hz, 2.5 Hz), 7.42 (1H, br s), 7.50 (1 H, br s), 7.63 (1H, t, J 8 Hz), 7.68-7.81 (5H, m), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS: m/z 484.3 [M+H]+Rt 4.6 분.
실시예 8 : [2-메틸-4-({프로필[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)페녹시]아세트산
MeOH (2ml) 및 THF (2 mL)중의 에틸 [2-메틸-4-({프로필[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)페녹시]아세테이트 (88 mg, 0.18 mmol) 용액에 2M NaOH (1 mL, 2 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 HCl (10 mL)로 희석시키고, CH2Cl2(2 x 10 mL)로 추출한 후, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 백색 고형물로서의 표제 화합물 (64.1 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; MeOH-d4) δ: 0.95 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.69 (2H, m), 2.21 (3H, s), 3.42 (2H, t, J 7.5 Hz), 4.50 (2H, s), 4.56 (2H, s), 6.68-6.75 (2H, m), 6.82-6.88 (2H, m), 6.98 (1H, dd, J 8.5 Hz, 2 Hz), 7.03 (1 H, s), 7.21 (1 H, t, J 8.5 Hz), 7.64 (4H, m), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS: m/z 455.9 [M-H]_Rt 4.4 분.
실시예 9 : [2-메틸-4-({[2-(메틸티오)에틸][4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-]아미노}메틸)페녹시]아세트산
MeOH (2 mL) 및 THF (2 mL)중의 메틸 [2-메틸-4-({[2-(메틸티오)에틸][4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노)메틸)페녹시]아세테이트 (96.4 mg, 0.19 mmol) 용액에 2M NaOH (1 mL, 2 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 16시간 동안 교반한 후, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2(2 x 20 mL) 및 2M HCl (20 mL) 사이로 분할하였다. 유기 용액을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 용매를 제거하여 백색 고형물로서의 표제 화합물 (94 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 2.15 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.76 (2H, t, J7.5 Hz), 3.66 (2H, t, J 7.5 Hz), 4.55 (2H, s), 4.67 (2H, s), 6.68 (1 H, d, J 8.5 Hz), 6.74 (1 H, d, J 7.5 Hz), 6.87 (1 H, s), 6.91 (1 H, d, J 7 Hz), 7.02 (1H, d, J 8 Hz), 7.07 (1H, s), 7.29 (1H, m), 7.59 (2H, d, J 8 Hz), 7.65 (2H, d, J 8 Hz), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS: m/z 487.8 [M-H]_Rt 4.3 분.
실시예 10 : [4-({부틸[2-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세트산
MeOH (2 mL) 및 THF (2 mL)중의 에틸 [4-({부틸[2-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세테이트 (110 mg, 0.21 mmol) 용액에 2M NaOH (1 mL, 2 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거한 후, 잔류물을 CH2Cl2(2 x 20 mL) 및 2M HCl (20 mL) 사이로 분할하였다. 유기 용액을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 용매를 제거하여 백색 고형물로서의 표제 화합물 (103 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6+ DCl, 85°C) δ: 0.82 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.28 (2H, m), 1.42 (2H, m), 1.89 (3H, s), 2.03 (3H, s), 3.69 (2H, t, J 7.5 Hz),4.59 (2H, br s), 4.61 (2H, s), 6.69 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.98 (1 H, d, J 2 Hz), 7.08 (1 H, dd, J 8.5 Hz, 2 Hz), 7.21 (1 H, d, J 7.5 Hz), 7.27 (2H, d, J 8 Hz), 7.47 (1 H, t, J 8 Hz), 7.72 (2H, d, J 8 Hz), 7.82 (1 H, d, J 8.5 Hz), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS: m/z 486.4 [M+H]+Rt 4.6 분.
실시예 11 : [4-({(2-메톡시에틸)[2-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세트산
THF (6 mL) 및 MeOH (6 mL)중의 에틸 [4-({(2-메톡시에틸)[2-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세테이트 (500 mg, 0.97 mmol) 용액에 NaOH (2M; 3 mL)을 첨가하고, 생성 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 2M HCl로 산성화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공하에 제거하여, 무색 오일로서의 표제 화합물 (453 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz; DMSO-d6) δ: 2.09 (3H, s), 2.14 (3H, s), 3.05 (2H, m),3.12 (3H, m), 3.32 (2H, m), 4.05 (2H, s), 4.6 (2H, m), 6.67 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.89 (1H, m), 6.99-7.02 (2H, m), 7.17 (2H, m), 7.52 (2H, d, J 8 Hz), 7.73 (2H, d, J 8 Hz), 12.9 (1H, s, 브로드).
LC/MS: m/z 488 [M+H]+, Rt 4.06 분.
실시예 12 : [4-({부티릴[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세트산
메탄올 (2 mL) 및 테트라히드로푸란 (2 mL)중의 에틸 [4-({부티릴[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세테이트 (40 mg, 0.078 mmol) 용액에 2M 수산화나트륨 (1 mL)을 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물 2M HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 백색 고형물로서의 표제 화합물 (28 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.84 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.64 (2H, m), 2.08 (2H, m), 2.24 (3H, s), 4.67 (2H, s), 4.84 (2H, s), 6.64 (1H, d, J 8 Hz),6.98-7.05 (3H, m), 7.12 (1H, br s), 7.45 (1H, t, J 8 Hz), 7.55 (3H, d, J 8 Hz), 7.69 (2H, d, J 8 Hz), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS: m/z 485.9 [M+H]+, Rt 3.9 분.
실시예 13 : [2-메틸-4-({(프로필설포닐)[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)페녹시]아세트산
MeOH (1 mL) 및 THE (1 mL)중의 에틸 [2-메틸-4-({(프로필설포닐)[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)페녹시]아세테이트 (20 mg, 0.036 mmol) 용액에 2M NaOH (0.5 mL, 1 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2(2 x 10 mL) 및 2M HCl (10 mL) 사이로 분할하였다. 유기 용액을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 8mL/분의 유속에서 20분에 걸쳐 50-95% B로 처리하고, 95% B로 10분 동안 고정하여 용출시켜, Supelco ABZ+ 칼럼상에서 수행된 오토프렙 HPLC로 정제하였다. 여기서, 용매 A는 H2O중의 0.1% HCO2H이며, 용매 B는 MeCN중의 0.05% HCO2H이다. 표제 화합물은 황색 오일 (10.7mg)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 1.06 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.93 (2H, m), 2.23 (3H, s), 3.04 (2H, m), 4.64 (2H, s), 4.82 (2H, s), 6.61 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.03 (1H, dd, J 8.5 Hz, 2 Hz), 7.09 (1H, d, J 2 Hz), 7.28 (1H, m), 7.39-7.50 (3H, m), 7.56 (2H, d, J 8Hz), 7.68 (2H, d, J 8 Hz), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS: m/z 520.1 [M-H]_, Rt 3.6 분.
실시예 14 : [4-({부틸[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}설포닐)-2-메틸페녹시]아세트산
메탄올 (4mL) 및 테트라히드로푸란 (4 mL)중의 에틸 [4-({부틸[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}설포닐)-2-메틸페녹시]아세테이트 (100 mg, 0.18 mmol) 용액에 2M NaOH 수용액 (2 mL)을 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물 2M HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 백색 고형물로서의 표제 화합물 (85 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.87 (3H, t, J 7 Hz), 1.30-1.45 (4H, m), 2.28 (3H, s), 3.55 (2H, t, J 7 Hz), 4.78 (2H, s), 6.74 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.10 (1H, dm, J 8 Hz), 7.25 (1H, t, J 2 Hz), 7.39-7.47 (3H, m), 7.51-7.60 (3H, m), 7.69 (2H, d, J 8 Hz), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS: m/z 522.3 [M+H]+, Rt4.5 분.
실시예 15 : [2-메틸-4-({펜틸[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}설포닐)페녹시]아세트산
MeOH (2 mL) 및 THF (2 mL)중의 에틸 [2-메틸-4-({펜틸[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}설포닐)페녹시]아세테이트 (76 mg, 0.13 mmol) 용액에 2M NaOH (1 mL, 2 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거한 후, 잔류물을 CH2Cl2(2 x 15 mL) 및 2M HCl (10 mL) 사이로 분할하였다. 유기 용액을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 용매를 제거하여 백색 고형물로서의 표제 화합물 (75 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; MeOH-d4) δ: 0.85 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.22-1.45 (6H, m), 2.23 (3H, s), 3.60 (2H, t, J 7 Hz), 4.81 (2H, s), 6.96 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.14 (1H, dm, J 7 Hz), 7.23 (1H, t, J 2 Hz), 7.32 (1H, d, J 1.5 Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 7.62-7.68 (3H, m), 7.75 (2H, d, J 8 Hz), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS: m/z 536.3 [M+H]+Rt 4.5 분.
실시예 16 : (4-({(2-시클로프로필에틸)[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}설포닐)-2-메틸페녹시]아세트산
MeOH (2 mL) 및 THF (2 mL)중의 에틸 [4-({(2-시클로프로필에틸)[4'-(트리플루오로메틸)-l,1'-비페닐-3-일]아미노}설포닐)-2-메틸페녹시]아세테이트 (156 mg, 0.28 mmol) 용액에 2M NaOH 수용액 (1 mL, 2 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거한 후, 잔류물을 EtOAc (2 x 20 mL) 및 2M HCl (20 mL) 사이로 분할하였다. 유기 용액을 건조시키고 (MgSO4) 및 용매를 진공하에 제거하였다. CH2Cl2중의 미정제 물질을 로딩하고, MeOH로 세척하고, MeOH중의 5% NH3로 용출시켜 SPE (5 g 아미노프로필 카트리지)로 정제하였다.MeOH중의 5% NH3추출물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2(20 mL) 및 2M HCl (2 mL) 사이로 분할하였다. 유기 용액을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 백색 고형물로서의 표제 화합물 (64.4 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; MeOH-d4) δ: -0.03 (2H, m), 0.40 (2H, m), 0.70 (1 H, m), 1.32 (2H, q, J 7 Hz), 2.23 (3H, s), 3.68 (2H, t, J 7 Hz), 4.82 (2H, s), 6.96 (1H, d, J 9 Hz), 7.14 (1H, dm, J 8 Hz), 7.24 (1 H, m), 7.32 (1 H, m) 7.42-7.50 (2H, m), 7.62-7.68 (3H, m), 7.74 (2H, d, J 8.5 Hz), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS: m/z 531.9 [M-H]_Rt 4.3 분.
실시예 17 : {4-[(부틸{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}아미노) 메틸]-2-메틸페녹시}아세트산
메탄올 (2 mL) 및 테트라히드로푸란 (2 mL)중의 에틸 {4-[(부틸{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}아미노)메틸]-2-틸페녹시}아세테이트 (100 mg, 0.2 mmol) 용액에 2M 수산화나트륨 (2 mL)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후,용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 물 (10mL)로 희석시키고, 물 (10mL)로 희석시키고, 2M HCl (10 mL)로 산성화시키고, CH2Cl2(2 x 40 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 소수성 프릿으로 분리하고, 및 용매를 진공하에 제거하여 크림 고형물로서의 표제 화합물 (85 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J 7 Hz), 1.42 (2H, m), 1.68 (2H, m), 2.26 (3H, s), 3.74 (2H, m), 4.65 (2H, s), 4.96 (2H, s), 6.68 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.05-7.15 (3H, m), 7.75 (2H, d, J 8 Hz), 8.15 (2H, d, J 8 Hz), 8.50 (1H, br s), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS: m/z 474.0 [M+H]+, Rt4.3 분.
실시예 18 : [4-({부틸{4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세트산
THE (3 mL) 및 MeOH (3 mL)중의 에틸 [4-({부틸[4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세테이트 (178 mg, 0.38 mmol) 용액에 NaOH (2M; 2 mL)을 첨가하고, 생성 혼합물을 1.5시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 증발시키고, 2M HCl로 산성화시키고, CH2Cl2(10 mL), EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 수성상을 여과시키고, 여과된 고형물과 용매 추출물을 혼합하고, 용매를 진공하에 제거하여 백색 고형물로서의 표제 화합물 (161 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; MeOH-d4) δ: 0.99 (3H, t, J 7 Hz), 1.38-1.48 (2H, m), 1.63-1.75 (2H, m), 2.26 (3H, s), 3.6-3.8 (2H, 브로드 s), 4.7 (2H, s), 4.91-5.09 (2H, 브로드 s), 6.81 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.09-7.2 (2H, m), 7.50 (1H, d, J 6 Hz), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz), 8.24 (2H, d, J 8.5 Hz), 8.35 (1 H, d, J 6 Hz). CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS: m/z 440 [M+H]+, R 4.35 분.
실시예 19 : {4-[((2-메톡시에틸){4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}아미노)메틸]-2-메틸페녹시}아세트산
메탄올 (1.5 mL) 및 테트라히드로푸란 (1.5 mL)중의 에틸 {4-[((2-메톡시에틸){4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일)아미노)메틸]-2-메틸페녹시}아세테이트 (80 mg, 0.16 mmol) 용액에 2M 수산화나트륨 (1.5 mL)을 첨가하였다. 생성혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 물 (10 mL)로 희석시키고, 2M HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2x 30 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여, 크림 고형물로서의 표제 화합물 (72 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 2.26 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.70 (2H, m), 3.93 (2H, m), 4.65 (2H, s), 5.04 (2H, br s), 6.68 (1H, d, J 8 Hz), 7.04-7.14 (3H, m), 7.74 (2H, d, J 8 Hz), 8.14 (2H, d, J 8 Hz), 8.48 (1 H, J 5 Hz), (CO2H는 검출되지 않음).
LC/MS : m/z 476.3 [M+H]+, Rt 3.9 분.
실시예 20 : (4-{[[4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일](2-메톡시에틸)아미노] 메틸)-2-메틸페녹시)아세트산
실시예 18에 대해 설명된 공정을 이용하여 에틸 (4-{[[4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일](2-메톡시에틸)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세테이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400MHz; MeOH-d4) δ: 2.21(3H, s), 3.32 (3H, s), 3.62 (2H, t, J 5.5 Hz), 3.83 (2H, t, J 5.5 Hz), 4.64 (2H, s), 4.95 (2H, s), 6.70 (1 H, d, J 8 Hz), 7.00-7.10 (2H, m), 7.18 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.48 (2H, d, J 8.5 Hz), 8.10 (2H, d, J 8.5 Hz), 8.35 (1H, d, J 5.5 Hz), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS: m/z 442 [M+H]+, Rt 3.89분
실시예 21 : {2-메틸-4-[(프로필{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}아미노)메틸]페녹시}아세트산
실시예 18에 대해 설명된 공정을 이용하여 에틸 {2-메틸-4-[(프로필{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}아미노)메틸]페녹시}아세테이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400MHz; MeOH-d4) δ: 0.96 (3H, m), 1.7 (2H, m), 2.25 (3H, s), 3.63 (2H, m), 4.68(2H, s), 4.9 (2H, s), 6.75 (1H, dm, J 8 Hz), 7.02-7.24 (3H, m), 7.73-7.84 (2H, m), 8.21-8.34 (2H,m), 8.38-8.47 (1 H, m), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS: m/z 460 [M+H]+, Rt 4.25분
실시예 22 : {4-[(부틸{6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라진-2-일}아미노)메틸]-2-메틸페녹시}아세트산
메탄올 (4 mL) 및 테트라히드로푸란 (4 mL)중의 에틸 {4-[(부틸{6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라진-2-일)아미노)메틸]-2-메틸페녹시}아세테이트 (150 mg, 0.3 mmol) 용액에 2M NaOH (2 mL)를 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 2M HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 밝은 황색 고형물로서의 표제 화합물(115 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.96 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.40 (2H, m), 1.66 (2H, m), 2.26 (3H, s), 3.61 (2H, t, J 7.5 Hz), 4.66 (2H, s), 4.73 (2H, s), 6.68 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.99 (1H, dm, J 8.5 Hz), 7.05 (1 H, s), 7.70 (2H, d, J 8 Hz), 7.91 (1H, s), 8.09 (2H, d, J 8 Hz), 8.29 (1 H, s), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS: m/z 473.9 [M+H]+, Rt4.4 분.
실시예 23 : [4-({부틸[6-(4-메틸페닐)피라진-2-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세트산
메탄올 (1 mL) 및 테트라히드로푸란 (1 mL)중의 에틸 [4-({부틸[6-(4-메틸페닐)피라진-2-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세테이트 (39 mg, 0.087 mmol) 용액에 2M 수산화나트륨 (1 mL)을 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 쉐이킹시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 2M HCl로 산성화시키고, CH2Cl2(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기 용액을 소수성 프릿으로 분리하고, 용매를 진공하에 제거하여 (34 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; MeOH-d4) δ: 0.98 (3H, t, J 7 Hz), 1.43 (2H, m), 1.69 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.72 (2H, t, J 7.5 Hz), 4.66 (2H, s), 4.84 (2H, s), 6.76 (1 H, d, J 8.5 Hz), 7.08 (1 H, dm, J 8.5 Hz), 7.13 (1H, s), 7.34 (2H, d, J 8 Hz), 7.92 (1H, s), 7.98 (2H, d, J 8 Hz), 8.29 (1H, s), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS: m/z 420.2 [M+H]+, Rt4.2 분.
실시예 24 : {4-[((2-메톡시에틸){6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라진-2-일}아미노)메틸]-2-메틸페녹시}아세트산
메탄올 (2 mL) 및 테트라히드로푸란 (2 mL)중의 에틸 {4-[((2-메톡시에틸){6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라진-2-일}아미노)메틸]-2-메틸페녹시}아세테이트 (160 mg, 0.32 mmol) 용액에 2M 수산화나트륨 (2 mL)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물 물 (10 mL)로 희석시키고, 2M HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2x 30 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여, 밝은 황색 고형물로서의 표제 화합물 (140 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 2.26 (3H, s), 3.34 (3H, s), 3.66 (2H, t, J 5.5 Hz), 3.86 (2H, t, J 5.5 Hz), 4.67 (2H, s), 4.82 (2H, s), 6.68 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.00 (1H, dd, J 8.5, 2 Hz), 7.06 (1H, m), 7.72 (2H, d, J 8 Hz), 7.99 (1 H, s), 8.07 (2H, d, J 8 Hz), 8.30 (1 H, s), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS: m/z 476.3 [M+H]+, Rt3.8 분.
실시예 25 : (4-{[부틸(2,4'-디메틸-1,1'-비페닐-3-일)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세트산 (방법 A)
1,2-디메톡시에탄 (10 mL) 및 물 (5 mL)중의 에틸 (4-{[(3-브로모-2-메틸페닐)(부틸)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세테이트 (90 mg, 0.2 mmol), 4-메틸페닐붕소산 (32 mg, 0.23 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (5 mg, 4.32 mmol), 탄산나트륨 (55 mg, 0.52 mmol) 혼합물을 90°C로 18시간 동안 질소하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 및 용매를 진공하에 제거하였다. 각각 20mL의 5%, 10%, 30%, 50% 아세토니트릴/물, 아세토니트릴, MeOH로 용출시켜 SPE (C13i 10 g)으로 정제하였다. CH2Cl2(40 mL), CHCl3(20 mL), 에테르 (20 mL), EtOAc (40 mL), MeOH (20 mL), 10% NH3/MeOH (40 mL)로 용출시켜 SPE (아미노 프로필, 10 g)로 추가로 정제하므로써, 무색 오일로서의 표제 화합물 (50mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J 7Hz), 1.07 (2H, m), 1.25(2H, m), 1.91 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.72 (2H, m), 3.76 (2H, s), 4.09 (2H, s), 6.48 (1H, d, J 8Hz), 6.79-6.90 20 (4H, m), 7.02 (1H, t, J 7.5Hz), 7.12 (4H, s), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS: m/z 432 [M+H]+, Rt 4.33 분.
실시예 25 : (4-{[부틸(2,4'-디메틸-1,1'-비페닐-3-일)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세트산 (방법 B)
에틸 (4-{[부틸(2,4'-디메틸-1,1'-비페닐-3-일)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세테이트 (12.7 g, 27.6 mmol)를 THF (210 mL)중에 용해시키고, 물 (70 ml)을 첨가한 후, 2M NaOH 수용액 (61 mL, 122 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1/2시간 동안 교반시킨 후, 증발시켜 백색 슬러리를 수득하였다. 현탁액을 물 (100 mL)로 희석시키고, 2M HCl 수용액으로 실온에서 pH를 7로 조절하였다. EtOAc (200 mL) 수성층을 분리하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기물을 염수 (200 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켜, 백색 포말로서의 표제 화합물 (11.1 g)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ: 0.79 (3H, t, J 7Hz), 1.20 (2H, m), 1.36(2H, m), 2.14 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.87 (2H, m), 3.92 (2H, s), 4.64 (2H, s), 6.72 (1 H, d, J 8Hz), 6.87 (1H, d, J 7.5Hz), 7.03-7.17 (4H, m), 7.22 (4H, s), 12.95 (1H, s, 브로드).
실시예 26 : (4-{[부틸(4'-플루오로-2-메틸-1,1'-비페닐-3-일)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세트산
실시예 25 (방법 A)에 대해 기술된 공정을 이용하여 에틸 (4-{[(3-브로모-2-메틸페닐)(부틸)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세테이트 및 4-플루오로페닐붕소산으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.73 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.13 (2H, m), 1.3 (2H, m), 2.01 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.78 (2H, t, J 7.5 Hz), 3.84 (2H, s), 4.17 (2H, s), 6.50 (1H, d, J 8 Hz), 6.85-7.10 (7H, m), 7.18 (2H, m), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS: m/z 436 [M+H]+, Rt 4.25 분.
실시예 27 : (4-{[부틸(4'-시아노-2-메틸-1,1'-비페닐-3-일)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세트산
실시예 25 (방법 A)에 대해 기술된 공정을 이용하여 에틸 (4-{[(3-브로모-2-메틸페닐)(부틸)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세테이트 및 4-시아노페닐붕소산으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.75 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.14 (2H, m), 1.31 (2H, m), 2.03 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.8 (2H, t, J 7 Hz), 3.86 (2H, s), 4.17 (2H, s) 6.51 (1H, d, J 8.5 Hz) 6.84-6.89 (2H, m), 6.93 (1 H, s), 7.02 (1 H, d, J 8 Hz), 7.11 (1 H, t, J 8 Hz), 7.33 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS: m/z 443 [M+H]+, Rt 4.13 분.
실시예28 : (4-{[부틸(4'-메톡시-2-메틸-1,1'-비페닐-3-일)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세트산
실시예 25 (방법 A)에 대해 기술된 공정을 이용하여 에틸 (4-{[(3-브로모-2-메틸페닐)(부틸)아미노]메틸)-2-메틸페녹시)아세테이트 및 4-메톡시페닐붕소산으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.71 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.11 (2H, m), 1.29 (2H, m), 1.99 (3H, s), 2.2 (3H, s), 2.76 (2H, t, J 7.5 Hz), 3.78 (3H, s), 3.82 (2H, s), 4.14 (2H, s), 6.49 (1 H, d, J 8.5 Hz), 6.82-6.95 (6H, m), 7.05 (I H, t, J 7.5 Hz), 7.17 (2H, d, J 8.5 Hz), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS: m/z 448 [M+H]+, Rt 4.01 분.
실시예 29 : (4-{[부틸(4'-클로로-2-메틸-1,1'-비페닐-3-일)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세트산
실시예 25 (방법 A)에 대해 기술된 공정을 이용하여 에틸 (4-{[(3-브로모-2-메틸페닐)(부틸)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세테이트 및 4-클로로페닐붕소산으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.71 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.10 (2H, m), 1.28 (2H, m), 1.96 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.76 (2H, t, J 7 Hz), 3.8 (2H, s), 4.1 (2H, s), 6.47 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.8-6.96 (4H, m), 7.05 (1H, t, J 7.5 Hz), 7.14 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.28 (2H, d, J 8.5 Hz), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS: m/z 452 [M+H]+, Rt 4.48 분.
실시예 30 : (4-{[(4'-클로로-2-메틸-1,1'-비페닐-3-일)(2-메톡시에틸)아미노] 메틸}-2-메틸페녹시)아세트산
실시예 25 (방법 A)에 대해 기술된 공정을 이용하여 4-클로로페닐붕소산 및 에틸 (4-{[(3-브로모-2-메틸페닐)(2-메톡시에틸)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세테이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 2.03 (3H, s), 2.16 (3H, s), 3.01 (2H, t, J6 Hz), 3.11 (3H, s), 3.25 (2H, t, J 6 Hz), 3.92 (2H, s), 4.18 (2H, s) 6.53 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.84-6.96 (3H, m), 7.0-7.1 (2H, m), 7.15 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.29 (2H, d, J 8.5 Hz), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS: m/z 454 [M+H]+, Rt 4.06 분.
실시예 31 : (4-{[(2,4'-디메틸-1,1'-비페닐-3-일)(2-메톡시에틸)아미노] 메틸}-2-에틸페녹시)아세트산
실시예 25 (방법 A)에 대해 기술된 공정을 이용하여 4-메틸페닐붕소산 및 에틸 (4-{[(3-브로모-2-메틸페닐)(2-메톡시에틸)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세테이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 2.10 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.36 (3H, s), 3.04 (2H, t, J 6 Hz), 3.14 (3H, s), 3.29 (2H, t, J 6 Hz), 3.96 (2H, s), 4.27 (2H, s), 6.60 (1H, m), 6,9-7.14 (5H, m), 7.16 (4H, s), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS: m/z 434 [M+H]+, Rt 3.94 분.
실시예 32 : (4-{[(2-메톡시에틸)(4'-메톡시-2-메틸-1,1'-비페닐-3-일)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세트산
실시예 25 (방법 A)에 대해 기술된 공정을 이용하여 4-메톡시페닐붕소산 및 에틸 (4-{[(3-브로모-2-메틸페닐)(2-메톡시에틸)아미노]메틸)-2-메틸페녹시)아세테이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 2.04 (3H, s), 2.2 (3H, s), 3.01 (2H, t, J 6 Hz), 3.1 (3H, s), 3.25 (2H, t, J 6 Hz), 3.79 (3H, s), 3.92 (2H, s), 4.19 (2H, s), 6.56 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.86-7.09 (7H, m),7.165 (2H, J 8.5 Hz), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS: m/z 450 [M+H]+, Rt 3.68 분.
실시예 33 : (2-메틸-4-{[[2-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일](프로필)아미노]메틸}페녹시)아세트산
실시예 25 (방법 A)에 대해 기술된 공정을 이용하여 4-(트리플루오로메틸)페닐붕소산 및 에틸 (4-{[(3-브로모-2-메틸페닐)(프로필)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세테이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.7 (3H, t, J 7 Hz), 1.34 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.76 (2H, t, J 7 Hz), 3.86 (2H, s), 4.2 (2H, s), 6.52 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.83-7.1 (5H, m), 7.33 (2H, d, J 8 Hz), 7.57 (2H, d, J 8 Hz), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS: m/z 472 [M+H]+, Rt 4.35 분.
실시예 34 : (4-{((4'-클로로-2-메틸-1,1'-비페닐-3-일)(프로필)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세트산
실시예 25에 대해 기술된 공정을 이용하여 4-클로로페닐붕산 및 에틸 (4-{[(3-브로모-2-메틸페닐)(프로필)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세테이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.71 (3H, t, J 7 Hz), 1.34 (2H, m), 2.04(3H, s), 2.17 (3H, s), 2.75 (2H, t, J 7 Hz), 3.85 (2H, s), 4.21 (2H, s), 6.5 (1 H, d, J 8.5 Hz), 6.83-7.0 (4H, m), 7.07 (1 H, t, J 8 Hz), 7.16 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.29 (2H, d, J 8.5 Hz), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS: m/z 438 [M+H]+, Rt 4.39 분.
실시예 35 : (4-{[(2,4'-디메틸-1,1'-비페닐-3-일)(프로필)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세트산
실시예 25(방법 A)에 대해 기술된 공정을 이용하여 4-메틸페닐붕소산 및 에틸 (4-{[(3-브로모-2-메틸페닐)(프로필)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세테이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.7 (3H, t, J 7 Hz), 1.33 (2H, m), 2.03 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.74 (2H, t, J 7Hz), 3.85 (2H, s), 4.19 (2H, s), 6.51 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.85-6.97 (4H, m), 7.06 (1H, t, J 8 Hz), 7.14 (4H, s), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS: m/z 418 [M+H]+, Rt 4.15 분.
실시예 36 : (4-{[(4'-플루오로-2-메틸-1,1'-비페닐-3-일)(프로필)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세트산
실시예 25(방법 A)에 대해 기술된 공정을 이용하여 4-플루오로페닐붕소산 및 에틸 (4-{[(3-브로모-2-메틸페닐)(프로필)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세테이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.69 (3H, t, J 7 Hz), 1.31 (2H, m), 2.01 (3H, s), 2.16 (3H, s), 20 2.74 (2H, J 7 Hz), 3.83 (2H, s), 4.16 (2H, s), 6.49 (1H, d, J 8 Hz), 6.83-7.09 (7H, m), 7.17 (2H, m) CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS: m/z 422 [M+H]+, Rt 4.08 분.
실시예 37 : (4-{[(4'-시아노-2-메틸-1,1'-비페닐-3-일)(프로필)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세트산
실시예 25(방법 A)에 대해 기술된 공정을 이용하여 4-시아노페닐붕소산 및 에틸 (4-{[(3-브로모-2-메틸페닐)(프로필)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세테이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.8 (3H, t, J 7 Hz), 1.43 (2H, m), 2.22 (6H, s), 2.86 (2H, t, J 7 Hz), 3.99 (2H, s), 4.57 (2H, s), 6.63 (1 H, d, J 8 Hz), 6.905 (1 H, d, J 7.5 Hz), 7.02-7.22 (4H, m),7.41 (2H, d, J 8 Hz), 7.68 (2H, d, J 8 Hz), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS: m/z 429 [M+H]+, Rt 4.01 분.
실시예 38 : (4-{[(4'-메톡시-2-메틸-1,1'-비페닐-3-일)(프로필)아미노] 메틸}-2-메틸페녹시)아세트산
실시예 25(방법 A)에 대해 기술된 공정을 이용하여 4-메톡시페닐붕소산 및 에틸 (4-{[(3-브로모-2-메틸페닐)(프로필)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세테이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.7 (3H, t, J 7 Hz), 1.33 (2H, m), 2.04(3H, s), 2.22 (3H, s), 2.74 (2H, t, J 7 Hz), 3.79 (3H, s), 3.85 (2H, s), 4.21 (2H, s), 6.52 (1H, d, J 8 Hz), 6.84-6.98 (6H, m), 7.06 (1H, t, J 8 Hz), 7.18 (2H, J 8.5 Hz), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS: m/z 434 [M+Hr, Rt 3.86 분.
실시예 39 : {4-[(부틸{5-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}아미노)메틸]-2-메틸페녹시}아세트산
메탄올 (4 mL) 및 테트라히드로푸란 (4 mL)중의 에틸 {4-[(부틸{5-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}아미노)메틸]-2-메틸페녹시}아세테이트 (190 mg, 0.37 mmol) 용액에 2M 수산화나트륨 (4 mL)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 물 (20 mL)로 희석시키고, 2M HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여, 백색 포말로서의 표제 화합물 (180 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.34 (2H, m), 1.70 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.60 (2H, t, J 7.5 Hz), 4.63 (2H, s),4.83 (2H, s), 6.68 (1H, d, J 8 Hz), 6.96 (1H, d, J 8 Hz), 7.02 (1 H, s), 7.69 (2H, d, J 8 Hz), 7.75 (2H, d, J 8 Hz), 8.71 (1 H, s), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS: m/z 488.1 [M+H]+, Rt 3.6 분.
실시예 40 : [4-({부틸[6-(4-메톡시페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세트산
메탄올 (2 mL) 및 테트라히드로푸란 (2 mL)중의 에틸 [4-({부틸[6-(4-메톡시페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세테이트 (62 mg, 0.13 mmol) 용액에 2M 수산화나트륨 (1 mL)을 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 쉐이킹시킨 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 0.5M HCl 수용액 (20 mL)으로 산성화시키고, EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 연황색 고형물로서의 표제 화합물 (58 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.33 (2H, m), 1.69 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.63 (2H, t J 7 Hz), 3.84 (3H, s), 4.66(2H, s), 4.88 (2H, s), 6.70 (1 H, d, J 8 Hz), 6.90-7.05 (4H, m), 7.58 (2H, d, J 8.5 Hz), 8.69 (1H, s), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS: m/z 450.2 [M+H]+, Rt2.9 분.
실시예 41 : [4-({부틸[5-메틸-6-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세트산
에틸 [4-({부틸[5-메틸-6-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세테이트 (58 mg, 0.126 mmol)로부터 실시예 40에 대해 설명된 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.34 (2H, m), 1.70 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.64 (2H, m), 4.65 (2H, s), 4.89 (2H, s), 6.71 (1 H, d, J 8 Hz), 6.95 (1H, d, J 8 Hz), 7.00 (1H, s), 7.32 (2H, d, J 8 Hz), 7.48 (2H, d, J 8 Hz), 8.70 (1H, s), CO2H는 검출되지 않음.
LC/: m/z 434.3 [M+H]+, Rt 3.1 분.
실시예 42 : [4-({부틸[6-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세트산
에틸 [4-({부틸[6-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세테이트 (98 mg, 0.203 mmol)으로부터 실시예 40에 대해 설명된 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J 7 Hz), 1.34 (2H, m), 1.70 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.62 (2H, t, J 7.5 Hz), 4.64 (2H, s), 4.85 (2H, s), 6.69 (1 H, d, J 8 Hz), 6.95 (1 H, d), 7.01 (1H, s), 7.45-7.54 (4H, m), 8.69 (1H, s), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS: m/z 454.2 [M+H]+, Rt 3.5 분.
실시예 43 : [4-({부틸[6-(4-클로로페닐)-2-피라진-2-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세트산
메탄올 (2 mL) 및 테트라히드로푸란 (2 mL)중의 에틸 [4-({부틸[6-(4-클로로페닐)피라진-2-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세테이트 (78 mg, 0.17 mmol) 용액에 2M NaOH (1 mL)을 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물 1M HCl (5 mL)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 25mL)로 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여, 밝은 황색 고형물로서의 표제 화합물 (70 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; MeOH-d4) δ: 0.98 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.43 (2H, m), 1.70 (2H, m), 2.23 (3H, s), 3.74 (2H, t, J 6 Hz), 4.66 (2H, s), 4.88 (2H, s), 6.77 (1 H, d, J 8.5 Hz), 7.09 (1H, dd, J 8.5, 1.5 Hz), 7.14 (1H, s), 7.55 (2H, d, J 8.5 Hz), 8.06-8.11 (3H, m), 8.39 (1H, s), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS : m/z 440 [M+H]+, Rt4.3 분.
실시예 44 : [4-({[6-(4-클로로페닐)피라진-2-일][2-(메틸옥시)에틸]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세트산
에틸 [4-({[6-(4-클로로페닐)피라진-2-일][2-(메틸옥시)에틸]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세테이트 (81 mg, 0.17 mmol) 및 실시예 43에 대해 기술된 공정을 이용하여, 밝은 황색 고형물로서의 표제 화합물 (77 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; MeOH-d4) δ: 2.19 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.65 (2H, t, J 5 Hz), 3.91 (2H, t, J 5 Hz), 4.63 (2H, s), 4.92 (2H, s), 6.73 (1 H, d, J 8.5 Hz), 7.07 (1 H, d, J 8.5 Hz), 7.11 (1 H, s), 7.51 (2H, d, J 8.5 Hz), 8.03 (2H, d, J 8 Hz), 8.14 (1H, s), 8.36 (1H, s), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS : m/z 442.1 [M+H]+, Rt 3.7 분.
실시예 45 : {2-메틸-4-[(프로필{6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라진-2-일}아미노)메틸]페녹시}아세트산
에틸 {2-메틸-4-[(프로필{6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라진-2-일}아미노)메틸]페녹시}아세테이트 (56mg, 0.12 mmol) 및 실시예 43에 대해 기술된 공정을 이용하여, 밝은 황색 고형물로서의 표제 화합물 (50 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; MeOH-d4) δ: 1.01 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.76 (2H, m), 2.23 (3H, s), 3.72 (2H, t, J 8 Hz), 4.66 (2H, s), 4.90 (2H, s), 6.78 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.10 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.15 (1H, s), 7.85 (2H, d, J 8 Hz), 8.15 (1H, s), 8.28 (2H, d, J 8 Hz), 8.46 (1H, s), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS : m/z 460.1 [M+H]+, Rt4.1 분.
실시예 46 : (2-메틸-4-{[{5-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}(프로필)아미노]메틸}페녹시)아세트산
에틸 (2-메틸-4-{[{5-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}(프로필)아미노]메틸}페녹시)아세테이트 (159 mg, 0.32 mmol) 및 실시예 40에 대해 기술된 공정을 이용하여, 백색 고형물로서의 표제 화합물 (145 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ: 0.87 (3H, t, J 7 Hz), 1.71 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.18 (3H, s), 3.51 (2H, m), 4.69 (2H, s), 4.87 (2H, s), 6.80 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.08 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.13 (1H,s), 7.88 (2H, d, J 8 Hz), 7.97 (2H, d, J 8 Hz), 8.77 (1H, s), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS : m/z 474.2 [M+H]+, Rt 3.5 분.
실시예 47 : (4-{[[6-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일](프로필)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세트산
에틸 (4-{[[6-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일](프로필)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세테이트 (116 mg, 0.25 mmol) 및 실시예 40에 대해 기술된 공정을 이용하여, 백색 고형물로서의 표제 화합물 (56 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ: 0.86 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.69 (2H, m),2.16 (3H, s), 2.18 (3H, s), 3.52 (2H, t, J 7.5 Hz), 4.69 (2H, s), 4.87 (2H, s), 6.79 (1 H, d, J 8.5 Hz), 7.08 (1 H, d, J 8.5 Hz), 7.12 (1 H, s), 7.68 (4H, m), 8.75 (1 H, s), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS : m/z 440.1 [M+H]+, Rt 3.3 분.
실시예 48 : (2-메틸-4-{[[5-메틸-6-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일](프로필)아미노]메틸}페녹시)아세트산
에틸 (2-메틸-4-{[[5-메틸-6-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일](프로필)아미노]메틸}페녹시)아세테이트 (50 mg, 0.11 mmol) 및 실시예 40에 대해 기술된 공정을 이용하여, 백색 고형물로서의 표제 화합물 (20 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ: 0.87 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.71 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.55 (2H, t, J 7.5 Hz), 4.69 (2H, s), 4.90 (2H, s), 6.80 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.08 (1H, dd, J 8.5, 1.5 Hz), 7.13 (1H, s), 7.41 (2H,d, J 8 Hz), 7.55 (2H, d, J 8 Hz), 8.76 (1H, s), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS : m/z 420.2 [M+H]+, Rt2.9 분.
실시예 49 : (2-메틸-4-{[{5-메틸-6-[4-(메틸옥시)페닐]피리미딘-4-일}(프로필)아미노]메틸}페녹시)아세트산
에틸 (2-메틸-4-{[{5-메틸-6-[4-(메틸옥시)페닐]피리미딘-4-일)(프로필)아미노]메틸)페녹시)아세테이트 (60 mg, 0.13 mmol) 및 실시예 40에 대해 기술된 공정을 이용하여, 백색 고형물로서의 표제 화합물 (42 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ: 0.87 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.72 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.55 (2H, t, J 7.5 Hz), 3.86 (3H, s), 4.69 (2H, s), 4.91 (2H, s), 6.80 (1 H, d, J 8 Hz), 7.09 (1 H, dd, J 8, 1.5 Hz), 7.12-7.19 (3H, m), 7.62 (2H, d, J 8.5 Hz), 8.75 (1H, s), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS : m/z 436.2 [M+H]+, Rt2.8 분.
실시예 50 : {4-[(부틸{6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라진-2-일}아미노)메틸]-2-에틸페녹시}아세트산
에틸 {4-[(부틸{6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라진-2-일}아미노)메틸]-2-에틸페녹시}아세테이트 (50 mg, 0.10 mmol) 및 실시예 40에 대해 기술된 공정을 이용하여, 밝은 황색 고형물로서의 표제 화합물 (45 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ: 0.91 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.09 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.36 (2H, m), 1.60 (2H, m), 2.56 (2H, q, J 7.5 Hz), 3.62 (2H, t, J 7.5 Hz), 4.65 (2H, s), 4.77 (2H, s), 6.76 (1 H, d, J 8 Hz), 7.03 (1H, dd, J 8, 2 Hz), 7.13 (1H, s), 7.85 (2H, d, J 8 Hz), 8.13 (1H, s), 8.26 (2H, d, J 8 Hz), 8.46 (1 H, s), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS : m/z 488.3 [M+H]+, Rt4.4 분.
실시예 51: {2-에틸-4-[(2-메틸옥시에틸){6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라진-2-일}아미노)메틸]페녹시}아세트산
에틸 {2-에틸-4-[(2-메틸옥시에틸){6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라진-2-일}아미노)메틸]페녹시}아세테이트 (48 mg, 0.09 mmol) 및 실시예 40에 대해 기술된 공정을 이용하여, 밝은 황색 고형물로서의 표제 화합물 (40 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ: 1.09 (3H, t, J 7.5 Hz), 2.56 (2H, q, J 7.5 Hz), 3.26 (3H, s), 3.60 (2H, t, J 5.5 Hz), 3.84 (2H, t, J 5.5 Hz), 4.65 (2H, s), 4.80 (2H, s), 6.76 (1 H, d, J 8.5 Hz), 7.03 (1 H, dd, J 8.5, 2 Hz), 7.13 (1 H, d, J 2 Hz), 7.84 (2H, d, J 8.5 Hz), 8.16 (1 H, s), 8.25 (2H, d, J 8.5 Hz), 8.47 (1 H, s), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS : m/z 490.3 [M+H]+, Rt3.9 분.
실시예 52 : [4-({부틸[5-메틸-6-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}메틸)-2-에틸페녹시]아세트산
에틸 [4-({부틸[5-메틸-6-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}메틸)-2-에틸페녹시]아세테이트 (46 mg, 0.10 mmol) 및 실시예 40에 대해 기술된 공정을 이용하여, 무색 오일로서의 표제 화합물 (39 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.19 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.34 (2H, m), 1.70 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.69 (2H, q, J 7.5 Hz), 3.65 (2H, t, J 7.5 Hz), 4.66 (2H, s), 4.89 (2H, s), 6.71 (1H, d, J 8 Hz), 6.95 (1H, d, J 8 Hz), 7.03 (1H, s), 7.32 (2H, d, J 8 Hz), 7.46 (2H, d, J 8 Hz), 8.73 (1 H, s), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS : m/z 448.3 [M+H]+, Rt 3.2 분.
실시예 53 : [4-({부틸[2-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}설포닐)-2-메틸페녹시]아세트산
에틸 [4-({부틸[2-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}설포닐)-2-메틸페녹시]아세테이트 (15 mg, 0.03 mmol) 및 실시예 40에 대해 기술된 공정을 이용하여, 무색 오일로서의 표제 화합물 (13 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.87 (3H, t, J 7 Hz), 1.22-1.55 (4H, m), 2.26 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.20 (1H, m), 3.74 (1H, m), 4.80 (2H, s), 6.68 (1H, dd, J 7.5, 1.5 Hz), 6.79 (1H, m), 7.10-7.21 (2H, m), 7.46 (2H, d, J 8 Hz), 7.54 (2H, m), 7.69 (2H, d, J 8 Hz), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS : m/z 536.3 [M+H]+, Rt4.3 분.
실시예 54: [2-메틸-4-({(프로필설포닐)[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)페옥시]아세트산
에틸 [2-에틸-4-({(프로필설포닐)[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)페옥시]아세테이트 (65 mg, 0.12 mmol) 및 실시예 40에 대해 기술된 공정을 이용하여, 황색 고형물로서의 표제 화합물 (56 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 1.06 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.12 (3H, t, J7.5Hz), 1,93 (2H, m), 2.63 (2H, q, J 7.5 Hz), 3.05 (2H, m), 4.65 (2H, s), 4.84 (2H, s), 6.63 (1 H, d, J 8.5 Hz), 7.05 (1 H, d, J 8.5 Hz), 7.07 (1 H, s), 7.29 (1 H, m), 7.40-7.50 (3H, m), 7.56 (2H, d, J 8 Hz), 7.68 (2H, d, J 8 Hz), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS : m/z 534.2 [M-H]_, Rt 3.9 분.
실시예 55 : [4-({부틸[6-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}메틸)-2-에틸페녹시]아세트산
에틸 [4-({부틸[6-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}메틸)-2-에틸페녹시]아세테이트 (64 mg, 0.13 mmol) 및 실시예 40에 대해 기술된 공정을 이용하여, 무색 오일로서의 표제 화합물 (61 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.96 (3H, t, J 5.5 Hz), 1.19 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.36 (2H, m), 1.72 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.69 (2H, q, J 7.5 Hz), 3.67 (2H, t, J 8 Hz), 4.67 (2H, s), 4.90 (2H, s), 6.71 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.93 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.02 (1H, s), 7.45-7.55 (4H, m), 8.69 (1H, s), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS : m/z 468.3 [M+H]+, Rt3.7 분.
실시예 56: {4-[(부틸{5-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}아미노)메틸]-2-에틸페녹시}아세트산
에틸 {4-[(부틸{5-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}아미노)메틸]-2-에틸페녹시}아세테이트 (82 mg, 0.15 mmol) 및 실시예 40에 대해 기술된 공정을 이용하여, 무색 오일로서의 표제 화합물 (78 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.96 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.20 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.36 (2H, m), 1.73 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.69 (2H, 쿼테트, J 7.5 Hz),3.67 (2H, t, J 7 Hz), 4.66 (2H, s), 4.90 (2H, s), 6.70 (1H, d, J 8 Hz), 6.94 (1H, d, J 8 Hz), 7.04 (1H, s), 7.70 (2H, d, J 8 Hz), 7.77 (2H, d, J 8 Hz), 8.72 (1 H, s), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS : m/z 502.3 [M+H]+, Rt3.9 분.
실시예 57:.(2-에틸-4-[([2-(메틸옥시)에틸]{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}아미노)메틸]페녹시}아세트산
에틸 {2-에틸-4-[([2-(메틸옥시)에틸]{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}아미노)메틸]페녹시}아세테이트 (52 mg, 0.10 mmol) 및 실시예 40에 대해 기술된 공정을 이용하여, 무색 검으로서의 표제 화합물 (47 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 1.09 (3H, br s), 2.58 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.55 (2H, br s), 3.79 (2H, br s), 4.65 (2H, s), 4.88 (2H, s), 6.75 (1 H, d, J 8.5 Hz), 6.95-7.2 (2H, m), 7.30 (1 H, d, J 5 Hz), 7.88 (2H, J 6.5 Hz), 8.31 (2H, d, J 6.5 Hz), 8.51 (1 H. d, J 5 Hz), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS : m/z 490.3 [M+H]+, Rt 4.1 분
실시예 58 : {2-메틸-4-[(2-프로펜-1-일{6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2-일}아미노)메틸]페녹시}아세트산
무수성 DMF (3 mL)중의 N-2-프로펜-1 -일-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-피리딘아민 (0.062 g, 0.223 mmol) 용액을 질소하에 0°C 로 냉각시키고, NaH (0.012 g, 0.29 mmol)로 처리하였다. 이 혼합물에 에틸 [4-(브로모메틸)-2-메틸페녹시)아세테이트 (0.07 g, 0.245 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에 도달시키고, 밤새 교반시켰다. 반응을 메탄올로 켄칭시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 염수/클로로포름 사이로 분할하고, 유기 추출물을 분리하고, 농축시켰다. 그 후, 잔류물을 수산화나트륨 및 에틸 [4-(브로모메틸)-2-메틸페녹시)아세테이트로 추가로 처리하고, 70시간 동안 교반시켰다. 이전과 같이 처리하고, 9:1 시클로헥산:에틸 아세테이트로 용출시켜 SPE (실리카, 10 g)으로 정제하므로써, 75% 순도의 무색 오일 (0.098 g)을 수득하였다. 이 물질을 THF (5 mL)중의 2M NaOH (5 mL)로 처리하였다. 3시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 반응 혼합물을 2M HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 오토프렙 HPLC로 정제하므로써 백색 고형물로서의 표제 화합물 (14mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz; MeOH-d4) δ: 2.25 (3H, s), 4.30 (2H, d, J 5.5 Hz), 4.68 (2H, s), 4.82 (2H, s), 5.22 (1H, s), 5.26 (1H, d, J 4.5 Hz), 5.90-5.99 (1H, m), 6.78 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.10 (1H, m), 7.14 (1 H, br s), 7.20 (1 H, d, J 7 Hz), 7.69 (1H, t, J 8.5 Hz), 7.75 (2H, d, J 8.5 Hz), 8.09 (2H, d, J 8.5 Hz), CO2H는 검출되지 않음.
LC/MS : m/z 457.2 [M+H]+, Rt4.3 분.
하기 중간체 및 리간드를 하기에 기술된 결합 및 트랜스펙션 검정을 위해 제조하였다:
(i) 2-{2-메틸-4-[({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-일}메틸)설파닐]페녹시}아세트산.
본 화합물을 하기 기술된 트랜스펙션 검정에서의 PPAR 델타 기준으로서 사용하고, W0200100603-A1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
(ii) 2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르바닐)아미노]메틸}-페녹시]프로피온산.
본 화합물을 하기 기술된 트랜스펙션 검정에서의 PPAR 알파 기준으로서 사용하고, W0200140207-A1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
(iii) 5-{4-[2-(메틸-피리딘-2-일-아미노)-eth옥시]-벤질}-티아졸리딘-2,4-디온
본 화합물을 하기 기술된 트랜스펙션 검정에서의 PPAR 감마 기준으로서 사용하고, 문헌[J.Med.Chem. 1994, 37(23), 3977]에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
결합 검정:
섬광근접 측정법 (SPA)를 이용하여 hPPAR 감마, hPPAR 알파 또는 hPPAR 델타에 결합하는 화합물의 능력을 시험하였다. PPAR 리간드 결합 도메인 (LBD)을 폴리His로 표지화시킨 융합 단백질로서 대장균에서 발현시키고, 정제하였다. 그 후, LBD를 바이오틴으로 라벨링시키고, 스트렙타비딘-변형된 섬광근접 비드상에서 불멸화시켰다. 그 후, 비드를 일정양의 적합한 방사선리간드 (PPAR 감마에 있어서, 3H-BRL 49653, 및 PPAR 알파 및 PPAR 델타에 있어서 라벨링된 GW 2433 (참조: Brown, P. Jet al . Chem. Biol., 4, 909-918 (1997). For the structure and synthesis of this ligand)) 및 다양한 농도의 시험 화합물과 인큐베이션시키고, 평형화시킨 후, 비드에 결합된 방사능을 섬광 계수에 의해 측정하였다. 각각의 시험 화합물에 있어서, 리간드 농도 대 결합된 리간드의 CPM의 플롯을 작도하고, 겉보기 Ki 값을 단순한 경쟁 결합을 가정한 데이터의 비선형 최소제곱접합으로부터 추정하였다. 이러한 검정의 상세한 사항은 이미 보고되어 있다 (참조, Blanchard, S. G. et. at. Development of a Scintillation Proximity Assay for Peroxisome Proliferator Activated Receptor gamma Ligand Binding Doamin. Anal. Biochem., 257, 112-119 (1998)).
트랜스펙션 검정:
CV-1 세포에서 PPAR 서브타입을 활성화시킬 수 있는 능력에 대한 일시적 트랜스펙션 검정 (트랜스활성 검정)으로 화합물의 기능성 효능을 스크리닝하였다. 이미 성립된 키메라 수용체계를 이용하여 동일한 타켓 유전자에 대한 수용체 서브타입의 상대적인 전사 활성을 비교하여, 내인성 수용체 활성으로 인한 결과 해독의 복잡성을 방지하였다. 참고 문헌[예를 들어,, Lehmann, J. M.; Moore, L. B.; Smith-Oliver, T. A.; Wilkison, W. O.; Willson, T. M.; Kliewer, S. A., An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARgamma), J. Biol. Chem., 270, 12953-6 (1995)]. 뮤린 및 인간 PPAR 알파, PPAR 감마, 및 PPAR 델타에 대한리간드 결합 도메인을 각각 효소 전사 인자 GAL4 DNA 결합 도메인에 융합시켰다. CV-1 세포를 분비된 태반 알칼리성 포스파타아제(secreted placental alkaline phosphatase: SPAP) 및 베타-갈락토시다아제의 발현을 유도하는 GAL4 DNA 결합 부위의 복사체 5개를 함유하는 리포터 작제물과 함께 각각의 PPAR 키메라에 대한 발현 벡터로 일시적으로 트랜스펙션시켰다. 16시간 후, 배지를 10% 탈리피드화된 태아 소혈청 및 적당한 농도의 시험 화합물로 보충된 DME 배지로 교환하였다. 추가로 24시간 후, 세포 추출물을 준비하고, 알칼리성 포스파타아제 및 β-갈락토시다아제 활성에 대해 검정하였다. 알칼리성 포스파타아제 활성은 내부 표준으로서 베타-갈락토시다아제 활성을 이용하여 트랜스펙션 효율에 대해 수정되었다 [참조, 예를 들어, Kliewer, S. A., et. al. Cell 83, 813-819 (1995)]. 로지글리타존(Rosiglitazone)(BRL 49653)을 hPPAR 감마 검정에서 파지티브 대조군으로써 사용하였다. hPPAR 알파 검정에서 파지티브 대조군은 2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일-카르보닐)아미노]메틸}-페녹시]프로피온산이다. PPAR 델타 검정에 대한 파지티브 대조군은 2-{2-메틸-4-[({4-메틸-2-{트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-일}메틸)설파닐]페녹시}아세트산이다.
상기 모든 실시예의 산은 10-7M 이하의 농도로 파지티브 대조군과 비교하여 hPPARδ를 50% 이상 활성화시켰다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 가수분해가능한 에스테르:
    상기 식에서,
    R1및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-3알킬이며;
    X는 결합, CH2또는 O이며;
    R3및 R4는 독립적으로 수소, C1-6알킬, OCH3, CF3, 알릴 또는 할로겐이며;
    X1은 CH2, SO2, 또는 CO이며;
    R5는 (C1-6알콕시 또는 C1-6알킬티오로 치환되거나 치환되지 않은) -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C0-6알킬 페닐 (여기서, 페닐은 CF3, 할로겐, C1-3알킬, C1-3알콕시중 하나 이상으로 치환되거나 치환되지 않음), -COC1-6알킬, -S02C1-6알킬이며 ;
    R6은 페닐 또는 1, 2 또는 3개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로아릴기이며,여기서, 페닐 또는 헤테로아릴기는 C1-6알킬, 할로겐, -OC1-6알킬, -S02C1-3알킬, (할로겐, CF3, C1-3알킬, OC1-3알킬, 아세틸, CN으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은) 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 잔기로 치환되거나 치환되지 않는다.
  2. 제 1항에 있어서, R1및 R2각각이 독립적으로 H 또는 메틸임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, R1및 R2둘 모두가 H이거나, 둘 모두가 메틸임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 3항에 있어서, R1및 R2둘 모두가 H임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항중의 어느 한 항에 있어서, X가 O임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항중의 어느 한 항에 있어서, R3및 R4가 독립적으로 H 또는 C1-3알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 6항에 있어서, R3및 R4중 하나는 H이며, 다른 하나는 C1-3알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 7항에 있어서, C1-3알킬 기가 X 잔기에 대해 오르토 위치로 존재함을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1항 내지 제 8항중의 어느 한 항에 있어서, X1이 CH2임을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1항 내지 제 9항중의 어느 한 항에 있어서, R5가 부틸 또는 메톡시에틸임을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1항 내지 제 10항중의 어느 한 항에 있어서, R6이 페닐 또는 피리미딘, 피리딘, 피리다진 및 피라진으로부터 선택된 6원 헤테로사이클이며, 이들 각각의페닐 또는 헤테로사이클은 (CF3, C1-3알킬, 할로겐, CN중 하나 이상에 의해 치환되거나 치환되지 않은) 페닐에 의해 치환되며, 추가로 C1-3알킬 치환기로 치환되거나 치환되지 않음을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 11항에 있어서, (하나 이상의 CF3, C1-3알킬, 할로겐, CN에 의해 치환되거나 치환되지 않은) 페닐은 N에 대해 메타 위치로 존재함을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1항에 있어서,
    2-메틸-2-{2-메틸-4-[([4-(트리플루오로메틸)벤질]{6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2-일}아미노)메틸]페녹시}프로판산;
    2-{4-[(부틸{6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2-일}아미노)메틸]-2-메틸페녹시}-2-메틸프로판산;
    {4-[(부틸{6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2-일}아미노)메틸]-2-메틸페녹시}아세트산;
    [4-({부틸[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세트산;
    [4-({(2-메톡시에틸)[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세트산;
    [2-메틸-4-({펜틸[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)페녹시]아세트산;
    [4-({(2-시클로프로필에틸)[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세트산;
    [2-메틸-4-({프로필[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)페녹시]아세트산;
    [2-메틸-4-({[2-(메틸티오)에틸][4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)페녹시]아세트산;
    [4-({부틸[2-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세트산;
    [4-({(2-메톡시에틸)[2-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세트산;
    [4-({부티릴[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세트산;
    [2-메틸-4-({(프로필설포닐)[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)페녹시]아세트산;
    [4-({부틸[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}설포닐)-2-메틸페녹시]아세트산;
    [2-메틸-4-({펜틸[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}설포닐)페녹시]아세트산;
    [4-({(2-시클로프로필에틸)[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}설포닐)-2-메틸페녹시]아세트산;
    {4-[(부틸{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}아미노)메틸]-2-메틸페녹시}아세트산;
    [4-({부틸[4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세트산;
    {4-[((2-메톡시에틸){4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}아미노)메틸]-2-메틸페녹시}아세트산;
    (4-{[[4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일](2-메톡시에틸)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세트산;
    {2-메틸-4-[(프로필{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}아미노)메틸]페녹시}아세트산;
    {4-[(부틸{6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라진-2-일}아미노)메틸]-2-메틸페녹시}아세트산;
    [4-({부틸[6-(4-메틸페닐)피라진-2-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세트산;
    {4-[((2-메톡시에틸){6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라진-2-일}아미노)메틸]-2-메틸페녹시}아세트산;
    (4-{[부틸(2,4'-디메틸-1,1'-비페닐-3-일)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세트산;
    (4-{[부틸(4'-플루오로-2-메틸-1,1'-비페닐-3-일)아미노]메틸)-2-메틸페녹시)아세트산;
    (4-{[부틸(4'-시아노-2-메틸-1,1'-비페닐-3-일)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세트산;
    (4-{[부틸(4'-메톡시-2-메틸-1,1'-비페닐-3-일)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세트산;
    (4-{[부틸(4'-클로로-2-메틸-1,1'-비페닐-3-일)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세트산;
    (4-{[(4'-클로로-2-메틸-1,1'-비페닐-3-일)(2-메톡시에틸)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세트산;
    (4-{[(2,4'-디메틸-1,1'-비페닐-3-일)(2-메톡시에틸)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세트산;
    (4-{[(2-메톡시에틸)(4'-메톡시-2-메틸-1,1'-비페닐-3-일)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세트산;
    (2-메틸-4-{[[2-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일](프로필)아미노]메틸}페녹시)아세트산;
    (4-{[(4'-클로로-2-메틸-1,1'-비페닐-3-일)(프로필)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세트산;
    (4-{[(2,4'-디메틸-1,1'-비페닐-3-일)(프로필)아미노]메틸)-2-메틸페녹시)아세트산;
    (4-{[(4'-플루오로-2-메틸-1,1'-비페닐-3-일)(프로필)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세트산;
    (4-{[(4'-시아노-2-메틸-1,1'-비페닐-3-일)(프로필)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세트산;
    (4-{[(4'-메톡시-2-메틸-1,1'-비페닐-3-일)(프로필)아미노]메틸}-2-메틸페녹시)아세트산;
    {4-[(부틸{5-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}아미노)메틸]-2-메틸페녹시}아세트산;
    [4-({부틸[6-(4-메톡시페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}메틸)-2-메틸 페녹시]아세트산;
    [4-({부틸[5-메틸-6-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세트산;
    [4-({부틸[6-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세트산;
    [4-({부틸[6-(4-클로로페닐)-2-피라진-2-일]아미노}메틸)-2-메틸페녹시]아세트산;
    [4-({[6-(4-클로로페닐)피라진-2-일][2-(메틸옥시)에틸]아미노}메틸)-2-메틸 페녹시]아세트산;
    {2-메틸-4-[(프로필{6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라진-2-일}아미노)메틸]페녹시}아세트산;
    (2-메틸-4-{[{5-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}(프로필)아미노]메틸}페녹시)아세트산;
    (4-{[[6-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일](프로필)아미노]메틸}-2-메틸 페녹시)아세트산;
    (2-메틸-4-{[[5-메틸-6-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일](프로필)아미노]메틸}페녹시)아세트산;
    (2-메틸-4-{[{5-메틸-6-[4-(메틸옥시)페닐]피리미딘-4-일}(프로필)아미노]메틸}페녹시)아세트산;
    {4-[(부틸{6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라진-2-일}아미노)메틸]-2-에틸페녹시}아세트산;
    {2-에틸-4-[(2-메틸옥시에틸){6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라진-2-일}아미노)메틸]페녹시}아세트산;
    [4-({부틸[5-메틸-6-(4-메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}메틸)-2-에틸페녹시]아세트산;
    [4-({부틸[2-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}설포닐)-2-메틸페녹시]아세트산;
    [2-메틸-4-({(프로필설포닐)[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아미노}메틸)페옥시]아세트산;
    [4-({부틸[6-(4-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}메틸)-2-에틸페녹시]아세트산;
    {4-[(부틸{5-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}아미노)메틸]-2-에틸페녹시}아세트산;
    {2-에틸-4-[([2-(메틸옥시)에틸]{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}아미노)메틸]페녹시}아세트산; 또는
    {2-메틸-4-[(2-프로펜-1-일{6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2-일}아미노)메틸]페녹시}아세트산으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  14. 치료에 사용하기 위한 제 1항 내지 제 13항중의 어느 한 항에 따른 화합물.
  15. 제 1항 내지 제 13항중의 어느 한 항에 따른 화합물과 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제 조성물.
  16. hPPAR 질환 또는 질병 치료용 약제 제조를 위한 제 1항 내지 제 12항중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  17. 제 16항에 있어서, hPPAR 매개된 질환 또는 질병이 이상지질혈증, 신드롬 X, 심부전, 과다콜레스테롤, 심혈관 질환, 타입 II 당뇨병, 타입 I 당뇨병, 인슐린 내성, 고지혈증, 비만, 식사장애 및 신경성 식욕부진임을 특징으로 하는 용도.
  18. 치료학적 유효량의 제 1항 내지 제 13항중의 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하여, hPPAR 매개된 질환 또는 질병을 치료하는 방법.
  19. 제 18항에 있어서, hPPAR 매개된 질환 또는 질병이 이상지질혈증, 신드롬 X, 심부전, 과다콜레스테롤, 심혈관 질환, 타입 II 당뇨병, 타입 I 당뇨병, 인슐린 내성, 고지혈증, 비만, 식사장애 및 신경성 식욕부진임을 특징으로 하는 방법.
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