KR20050109069A - 아미노포스폰산 유도체와 그 부가염 및 ｓ1ｐ 수용체조절제 - Google Patents

아미노포스폰산 유도체와 그 부가염 및 ｓ1ｐ 수용체조절제 Download PDF

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Abstract

일반식 (1)
로 표현되는 아미노포스폰산 유도체(구체예:2-아미노-5-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-메틸펜틸포스폰산모노에스테르)는 S1P 수용체에 대해 뛰어난 조절작용을 가지며, 또한 부작용이 적은 아미노포스폰산 유도체이다.

Description

아미노포스폰산 유도체와 그 부가염 및 Ｓ1Ｐ 수용체 조절제{AMINOPHOSPHONIC ACID DERIVATIVES, ADDITION SALTS THEREOF AND S1P RECEPTOR MODULATORS}
본 발명은 S1P(스핑고신(sphingosine)-1-인산) 수용체 조절제로서 유용한 아미노포스폰산 유도체와 그 부가염 및 그 수화물에 관한 것이다.
특허문헌 1 WO0198301호 팜플렛
특허문헌 2 WO03020313호 팜플렛
특허문헌 3 WO02092068호 팜플렛
특허문헌 4 WO0218395호 팜플렛
특허문헌 5 WO02076995호 팜플렛
특허문헌 6 일본국 공개특허 2003-137894호 공보
특허문헌 7 WO03040097호 팜플렛
특허문헌 8 WO02064616호 팜플렛
특허문헌 9 WO02062389호 팜플렛
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특허문헌 13 WO03062252호 팜플렛
특허문헌 14 WO03073986호 팜플렛
비특허문헌 1 Y. Takuma et al., Mol. Cell. Endocrinol., 177, 3(2001)
비특허문헌 2 Y. Igarashi, Ann, N.Y. Acad. Sci., 845, 19(1998)
비특허문헌 3 H. Okazaki et al., Biochem. Biophs. Res. Commun., 190, 1104(1993)
비특허문헌 4 S. Mandala et al., Science, 296, 346(2002)
비특허문헌 5 V. Brinkmann et al., J. Biol. Chem., 277, 21453(2002)
스핑고신-1-인산(이하 S1P로 약기함)은, 스핑고신 대사에서의 중간 대사물에 지나지 않는다고 간주되어 왔으나, 세포증식 촉진작용이나 세포 운동기능의 억제작용을 갖는다는 것이 보고됨에 따라, 아포토시스(apoptosis) 작용, 세포형태 조절작용, 혈관수축 등의 다채로운 생리작용을 발휘하는 새로운 지질 메디에이터(mediator)인 것이 명백해졌다(비특허문헌 1, 비특허문헌 2). 이 지질은 세포내 세컨드(second) 메신저로서의 작용과, 세포간 메디에이터로서의 두가지 작용을 모두 갖고 있으나, 특히 세포간 메디에이터로서의 작용에 관한 연구가 활발하게 진행되고 있어, 세포막 표면상에 존재하는 복수의 G단백질 공역형 수용체(Endothelial Differentiation Gene, EDG)를 통해서 정보전달이 이루어지고 있는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 1, 비특허문헌 3). 현재 S1P 수용체에는 Edg-1, Edg-3, Edg-5, Edg-6 및 Edg-8의 5개의 서브타입이 알려져 있으며, 각각 S1P1, S1P3, S1P2, S1P4, S1P5로도 불리고 있다.
이들 S1P 수용체에 대한 다양한 연구로부터, 이 수용체에의 아고니스트(agonist) 활성 혹은 안타고니스트(antagonist) 활성을 나타내는, 소위 S1P 수용체 조절제가 다방면에 걸친 질환에 대해서 유효성을 발휘한다는 보고가 나오게 되었다. 예를 들면 Edg-5에 작용하는 화합물이 동맥경화증, 신(腎)섬유증, 폐섬유증, 간섬유증에 유효하다는 것이 "특허문헌 1"에 개시되어 있다. 또한, Edg-1, Edg-3 또는 Edg-5에 작용하는 화합물이, 만성 기관지천식, 미만성 과오종성 폐맥관 근종증, 성인 호흡곤란 증후군(ARDS), 만성 폐색성 폐질환(COPD), 간질성 폐염, 특발성 간질성 폐염, 폐암, 과민성 폐장염 등의 호흡기 질환의 치료 및 예방제로서 유효하다는 것이 "특허문헌 2"에 개시되어 있다. 또한 Edg-1 아고니스트 작용을 갖는 화합물이 폐색성 동맥경화증, 폐색성 혈전혈관염, 뷰르거병, 당뇨병성 뉴로파치의 말초동맥 질환, 패혈증, 혈관염, 신장염, 폐염, 뇌경색, 심근경색증, 부종성 질환, 동맥경화증, 치핵(痔核), 열항(裂肛), 치루 등의 정맥류, 해리성 대동맥류, 협심증, DIC, 뇌막염, 울혈성 심부전, 다장기부전, 욕창, 화상, 궤양성 대장염, 크론병, 심장이식, 신장이식, 피부이식, 간이식, 골수이식, 골다공증, 만성 간염, 간경변, 만성 신부전, 신사구체 경화증의 치료 및 예방제로서 유효하다는 것이 "특허문헌 3"에 개시되어 있다. 또한, S1P 수용체 아고니스트 활성을 갖는 화합물이 백혈구의 이동을 조절한다는 것이 "비특허문헌 4, 비특허문헌 5"에 보고되어 있고, 또한 상술한 비특허문헌에 소개된 일련의 유도체가 각종 장기 이식, GVHD에 대한 유효성 이외에 관절 류머티즘, 루푸스신염, 전신성 홍반성 루푸스, 하시모토병, 다발성 경화증, 중증근무력증, 1 및 2형 당뇨병, 크론병 등의 자기면역질환, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 알레르기성 접촉 피부염 등의 알레르기성 질환, 염증성 장질환, 궤양성 대장염 등의 염증성 질환에 유효하다는 것이 "특허문헌 4, 특허문헌 5"에 개시되어 있다. 또한, 상기 "특허문헌 4" 및 "특허문헌 5"에 유사한 인산 유도체가 S1P 수용체 길항약으로서 "특허문헌 6"에도 개시되어 있다. 그 외에, "특허문헌 7", "특허문헌 8", "특허문헌 9" 및 "특허문헌 10"에도 S1P 수용체 조절제가 개시되어 있다.
본 발명자들은 다양한 질환에 관여하는 S1P 수용체에 대해서 조절작용을 갖는 화합물의 개발을 목적으로 예의 연구를 한 결과, 종래의 화합물과는 구조가 다른 아미노포스폰산(aminophosphonic acid) 유도체에 착목하여, 새로운 타입의 S1P 수용체 조절제의 탐색을 행했다. 한편, 겨우 최근에서야 아미노기와 포스폰산 유닛을 동시에 갖는 화합물이 S1P 수용체 아고니스트로서 "특허문헌 11", "특허문헌 12" 및 "특허문헌 13"에 개시되었으나, 이들은 아미노기를 연결 사슬 내로 삽입한 구조를 특징으로 하고 있어, 아미노기를 연결 사슬 상에 도입한 β-아미노포스폰산, 또는 γ-아미노포스폰산 구조를 특징으로 하는 본원의 화합물과는 구조가 다른 것이다. 또한 "특허문헌 14"에 유사한 구조를 갖는 화합물이 개시되어 있으나 본 출원 화합물은 포함하지 않는다.
본 발명은 S1P 수용체에 대해서 뛰어난 조절작용을 가지며, 또한 부작용이 적은 아미노포스폰산 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명자들은, S1P 수용체 조절작용을 가지며, 또한 안전성이 높은 화합물을 만들기 위해서 예의 연구를 거듭한 결과, 이때까지 알려진 S1P 수용체 조절제와는 구조가 다른 신규한 디아릴설파이드(diarylsulfide)기 또는 디아릴에테르(diarylether)기를 갖는 아미노포스폰산 유도체가 강력한 S1P 수용체 조절작용을 갖는다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명은 일반식 (1)
[식 중, R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 할로겐 치환해도 되는 탄소수 1∼4의 저급 알킬기, 하이드록시기, 페닐기, 아랄킬(aralkyl)기, 탄소수 1∼4의 저급 알콕시(alkoxy)기, 트리플루오로메틸옥시(trifluoromethyloxy)기, 치환기를 가져도 되는 페녹시(phenoxy)기, 시클로헥실메틸옥시(cyclohexylmethyloxy)기, 치환기를 가져도 되는 아랄킬옥시(aralkyloxy)기, 피리딜메틸옥시(pyridylmethyloxy)기, 신나밀옥시(cinnamyloxy)기, 나프틸메틸옥시(naphthylmethyloxy)기, 페녹시메틸기, 하이드록시메틸기, 하이드록시에틸기, 탄소수 1∼4의 저급 알킬티오(alkylthio)기, 탄소수 1∼4의 저급 알킬설피닐(alkylsulfinyl)기, 탄소수 1∼4의 저급 알킬설포닐(alkylsulfonyl)기, 벤질티올(benzylthio)기, 아세틸기, 니트로(nitro)기, 시아노(cyano)기를 나타내며,
R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 할로겐 치환해도 되는 탄소수 1∼4의 저급 알킬기, 탄소수 1∼4의 저급 알콕시기, 아랄킬기, 아랄킬옥시기를 나타내며,
R3는 수소 원자, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 탄소수 1∼4의 저급 알킬기, 탄소수 1∼4의 저급 알콕시기, 하이드록시기, 벤질옥시기, 페닐기, 탄소수 1∼4의 저급 알콕시메틸기, 탄소수 1∼4의 저급 알킬티오기를 나타내며,
R4는 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1∼4의 저급 알킬기, 탄소수 1∼4의 저급 알콕시메틸기, 탄소수 1∼4의 저급 알킬티오메틸기, 하이드록시메틸기, 페닐기, 아랄킬기를 나타내며,
R5는 수소 원자, 탄소수 1∼4의 저급 알킬기를 나타내며,
X는 O, S, SO, SO2를 나타내며,
Y는 -CH2O-, -CH2-, -CH=CH-, -CH=CF-, -CH2CH2-, -CH2CFH-, -CH2CF2-, -CH(OH)CF2-를 나타내며,
n은 1∼4의 정수를 나타낸다]
로 표현되는 것을 특징으로 하는 아미노포스폰산 유도체, 그 광학 이성체 및 약리학적으로 허용할 수 있는 염 및 그 수화물의 적어도 1종류 이상을 유효성분으로 하는 S1P 수용체 조절제이다.
더욱 상세하게는
(Ⅰ) 본 발명은 일반식 (1)
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5, Y, n은 상기 정의와 동일]
로 표현되는 것을 특징으로 하는 아미노포스폰산 유도체, 그 광학 이성체 및 약리적으로 허용할 수 있는 염 및 그 수화물,
(Ⅱ) 일반식 (1a)
[식 중, R3, R4, X 및 n은 상기 정의와 동일]
로 표현되는 것을 특징으로 하는 2-아미노포스폰산모노에스테르(aminophosphonic acid monoester) 유도체, 그 광학 이성체 및 약리학적으로 허용할 수 있는 염 및 그 수화물,
(Ⅲ) 일반식 (1a)에 있어서, R3가 염소 원자인 2-아미노포스폰산모노에스테르 유도체, 그 광학 이성체 및 약리학적으로 허용할 수 있는 염 및 그 수화물,
(Ⅳ) 일반식 (1b)
[식 중, Z는 -CH2-, -CH=CH-, -CH=CF-, -CH2CH2-, -CH2CHF-, -CH2CF2-, -CH(OH)CF2-를 나타내며, R3, R4, X 및 n은 상기 정의와 동일]
로 표현되는 것을 특징으로 하는 3-아미노포스폰산 유도체, 그 광학 이성체 및 약리학적으로 허용될 수 있는 염 및 그 수화물,
(Ⅴ) 일반식 (1b)에 있어서, R3가 염소 원자인 3-아미노포스폰산 유도체, 그 광학 이성체 및 약리학적으로 허용할 수 있는 염 및 그 수화물, 및
(Ⅵ) (Ⅰ)∼(Ⅴ)에 기재된 화합물의 적어도 1종류 이상을 유효성분으로 하는 S1P 수용체 조절제이다.
본 발명에 있어서의 상기 일반식 (1), 일반식 (1a) 및 일반식 (1b)는 신규 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물로서,
1) 2-아미노-5-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-메틸펜틸포스폰산모노에스테르,
2) 2-아미노-4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-메틸부틸포스폰산모노에스테르,
3) 2-아미노-5-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-하이드록시메틸펜틸포스폰산모노에스테르,
4) 2-아미노-4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-하이드록시메틸부틸포스폰산모노에스테르,
5) 3-아미노-5-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-하이드록시메틸펜틸포스폰산, 또는
6) 3-아미노-6-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-3-하이드록시메틸헥실포스폰산인 청구항1에 기재된 아미노포스폰산에스테르 유도체 및 그들의 약리학적으로 허용할 수 있는 염 및 그 수화물을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 일반식 (1)로 표현되는 화합물의 약리학적으로 허용되는 알칼리 부가염에는, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염, 알루미늄염과 같은 알칼리 부가염을 들 수 있다. 또한 일반식 (1)로 표현되는 화합물의 산 부가염에는, 염산염, 브롬화수소산염, 초산염, 트리플루오로초산염(trifluoroacetates), 메탄설폰산(methanesulfonates), 구연산염, 주석산염(tartarates)과 같은 산 부가염을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 일반식 (1)에 있어서, "할로겐 원자"라는 것은 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 나타내며, "탄소수 1∼4의 저급 알킬기", "탄소수 1∼4의 저급 알콕시기", "탄소수 1∼4의 저급 알킬티오기", "탄소수 1∼4의 저급 알킬설피닐기", "탄소수 1∼4의 저급 알킬설포닐기", "탄소수 1∼4의 저급 알콕시메틸기" 등의 "저급 알킬기"라는 것은, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 등의 직쇄 혹은 분기된 탄소수 1∼4의 탄화 수소를 들 수 있다. "치환기를 가져도 되는 페녹시기", "치환기를 가져도 되는 아랄킬기"라는 것은, 벤젠 환(環) 위의 임의의 위치에 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 탄소수 1∼4의 저급 알킬기, 탄소수 1∼4의 저급 알콕시기를 갖는 것을 들 수 있다. "아랄킬기", "아랄킬옥시기"의 "아랄킬기"라는 것은 벤질기, 디페닐메틸기, 페네틸(phenethyl)기, 페닐프로필(phenylpropyl)기를 들 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 일반식 (1)로 표현되는 화합물 중 Y가 -CH20-이고 R5가 탄소수 1∼4의 저급 알킬기인 화합물, 즉 일반식 (1c)
[식 중, R6는 탄소수 1∼4의 저급 알킬기를 나타내며, R1, R2, R3, R4, X 및 n은 상술과 동일]
로 표현되는 화합물은, 예를 들면 이하에 나타내는 바와 같은 경로에 의해 제조할 수 있다.
＜합성경로 1＞
＜합성경로 1＞에서 일반식 (3)
[식 중, R7은 탄소수 1∼4의 저급 알킬기를 나타내며, R1, R2, R3, R4, X 및 n은 상술과 동일]
로 표현되는 화합물은, 일반식 (2)
[식 중, A는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 나타내며, R1, R2, R3, X 및 n은 상술과 동일]
로 표현되는 화합물과 일반식 (8)
[식 중, R4 및 R7은 상술과 동일]
로 표현되는 화합물을 염기 존재하에서 작용시킴으로써 제조할 수 있다(공정A).
반응은 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산(dioxane), 디메틸설폭시드(DMSO), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran)(THF) 등을 반응 용매로서 이용하고, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨알콕시드(sodium alkoxide), 칼륨알콕시드(potassium alkoxide), 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 무기 염기의 존재하에서, 반응 온도로서는 0℃∼가열 환류하에서, 알맞게는 80℃∼100℃에서 행할 수 있다.
합성경로 1에서 일반식 (4)
[식 중, R1, R2, R3, R4, R7, X 및 n은 상술과 동일]
로 표현되는 화합물은, 상기 일반식 (3)으로 표현되는 화합물을 가수 분해함으로써 제조할 수 있다(공정B).
반응은 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액, 수산화리튬 수용액 등의 염기의 존재하에서, 반응 용매로서는 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산, DMF, DMSO 등을 이용하고, 반응 온도는 0℃∼가열 환류하에서 행할 수 있다. 또한, 바람직하게는 수산화칼륨을 에탄올 용매 중에서 50℃에서 작용시키는 방법이 좋다.
합성경로 1에서 일반식 (5)
[식 중, R8은 탄소수 1∼4의 저급 알킬기를 나타내며, R1, R2, R3, R4, R7, X 및 n은 상술과 동일]
로 표현되는 화합물은, 상기 일반식 (4)로 표현되는 화합물을 Curtius 전위시킴으로써 제조할 수 있다(공정C).
반응은 카르복실기를 카바메이트(carbamate)로 변환하는 일반적 수법을 이용할 수 있는데, 예를 들면 클로로탄산에틸(ethyl chlorocarbonate)과 NaN3를 이용하는 방법이나, 바람직하게는 디페닐포스포릴아지드(diphenylphosphoryl azide)(DPPA)를 트리에틸아민(triethylamine) 등의 염기 존재하에서, 벤젠이나 톨루엔 용매 중 가열 교반한 후에 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, t-부탄올 등의 저급 알콜을 첨가하여 가열 교반을 계속하거나, 혹은 저급 알콜만을 반응 용매로서 이용하여 가열 교반하에서, 바람직하게는 가열 환류하에서 행할 수 있다.
합성경로 1에서 일반식 (6)
[식 중, R1, R2, R3, R4, R8, X 및 n은 상술과 동일]
로 표현되는 화합물은, 상기 일반식 (5)로 표현되는 화합물을 환원함으로써 제조할 수 있다(공정D).
반응은 보란(BH3)이나 9-보라비시클로(borabicyclo)[3.3.1]노난(nonane)(9-BBN)과 같은 알킬보란 유도체, 디이소부틸알루미늄하이드라이드((iBu)2AlH), 수소화붕소나트튬(NaBH4), 수소화알루미늄리튬(LiAlH4) 등의 금속수소 착화합물, 바람직하게는 수소화붕소리튬(LiBH4)을 이용하고, 반응 용매로서는 THF, 1,4-디옥산이나 에탄올, 메탄올 등을 이용하며, 반응 온도는 0℃∼가열 환류하에서, 알맞게는 상온하에서 행할 수 있다.
합성경로 1에서 일반식 (7)
[식 중, R1, R2, R3, R4, R6, R8, X 및 n은 상술과 동일]
로 표현되는 화합물은, 상기 일반식 (6)으로 표현되는 화합물을 일반식 (9)
P(OR6)3 (9)
[식 중, R6는 상술과 동일]
로 표현되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다(공정E).
반응은 사브롬화탄소 및 피리딘의 존재하에서, 무용매하에서 혹은 염화메틸렌, 클로로포름, 아세토니트릴(acetonitrile), 초산에틸, THF, 에테르 등을 희석 용매로서 이용하고, 0℃∼상온하에서 행할 수 있다.
합성경로 1에서 상술한 일반식 (1c)로 표현되는 화합물은 상기 일반식 (7)로 표현되는 화합물을 산 분해하거나 가수 분해함으로써 제조할 수 있다(공정F).
반응은 초산, 염산, 브롬화수소산, 메탄설폰산(methanesulfonic acid), 트리플루오로초산(trifluoroacetic acid) 등의 무기산 또는 유기산 중에서, 혹은 메탄올, 에탄올, THF, 1,4-디옥산, 초산에틸 등의 유기 용매와의 혼합 용액 중에 작용시키고, 반응 온도는 0℃∼상온하에서 행할 수 있다. 또는 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산, DMSO, DMF, THF 등을 반응 용매로서 이용하고, 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액, 수산화리튬 수용액 등의 염기의 존재하에서, 반응 온도로서는 0℃∼가열 환류하에서, 알맞게는 80℃∼100℃에서 행할 수 있다.
일반식 (1)로 표현되는 화합물 중 R4가 수소 원자 또는 하이드록시메틸기이고, R5가 탄소수 1∼4의 저급 알킬기이며, Y가 -CH2O-인 화합물, 즉 일반식 (1d)
[식 중, R9는 수소 원자, 하이드록시메틸기를 나타내며, R1, R2, R3, R6, X 및 n은 상술과 동일]
로 표현되는 화합물은, 이하에 나타내는 바와 같은 경로에 의해서도 제조할 수 있다.
＜합성경로 2＞
합성경로 2에서 일반식 (10)
[식 중, Boc는 t-부톡시카르보닐(butoxycarbonyl)기를 나타내며, R1, R2, R3, R7, X 및 n은 상술과 동일]
로 표현되는 화합물은, 상술한 일반식 (2)로 표현되는 화합물과 일반식 (13)
[식 중, R7 및 Boc는 상술과 동일]
로 표현되는 화합물을 염기 존재하에서 작용시킴으로써 제조할 수 있다(공정G).
반응은 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산, DMSO, DMF, THF 등을 반응 용매로서 이용하고, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨알콕시드, 칼륨알콕시드, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 무기 염기의 존재하에서, 반응 온도로서는 0℃∼가열 환류하에서, 알맞게는 80℃∼100℃에서 행할 수 있다.
합성경로 2에서 일반식 (11)
[식 중, R1, R2, R3, R9, X, Boc 및 n은 상술과 동일]
로 표현되는 화합물은, 상기 일반식 (10)으로 표현되는 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다(공정H).
반응은 BH3나 9-BBN과 같은 알킬보란 유도체, (iBu)2AlH, NaBH4, LiAlH4 등의 금속수소 착화합물, 바람직하게는 LiBH4를 이용하고, 반응 용매로서는 THF, 1,4-디옥산이나 에탄올, 메탄올 등을 이용하며, 반응 온도는 0℃∼가열 환류하에서, 알맞게는 상온하에서 행할 수 있다.
합성경로 2에서 일반식 (12)
[식 중, R1, R2, R3, R6, R9, X, Boc 및 n은 상술과 동일]
로 표현되는 화합물은, 상기 일반식 (11)로 표현되는 화합물을 일반식 (9)
[식 중, R6는 상술과 동일]
로 표현되는 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다(공정I).
반응은 사브롬화탄소 및 피리딘의 존재하에서, 무용매하에서 혹은 염화메틸렌, 클로로포름, 아세토니트릴, 초산에틸, THF, 에테르 등을 용매로서 이용하며, 0℃∼상온하에서 행할 수 있다.
합성경로 2에서 상술한 일반식 (1d)로 표현되는 화합물은, 상기 일반식 (12)으로 표현되는 화합물을 산 분해함으로써 제조할 수 있다(공정J).
반응은 초산, 염산, 브롬화수소산, 메탄설폰산, 트리플루오로초산 등의 무기산 또는 유기산 중에서, 혹은 메탄올, 에탄올, THF, 1,4-디옥산, 초산에틸 등의 유기 용매와의 혼합 용매 중에 작용시키며, 반응 온도는 0℃∼상온하에서 행할 수 있다.
일반식 (1)로 표현되는 화합물 중 Y가 -CH=CH-, -CH2CH2-이며, R5가 저급 알킬기인 화합물, 즉 일반식 (1e)
[식 중, W는 -CH=CH-, -CH2CH2-를 나타내며, R1, R2, R3, R4, R6, X 및 n은 상술과 동일]
로 표현되는 화합물은, 하기에 나타내는 합성경로 3에 의해 제조할 수 있다.
＜합성경로 3＞
합성경로 3에서 일반식 (14)
[식 중, R1, R2, R3, R4, R8, X 및 n은 상술과 동일]
로 표현되는 화합물은, 상술한 일반식 (6)으로 표현되는 화합물을 산화시킴으로써 제조할 수 있다(공정K).
반응은 일반적으로 이용되는 알콜의 알데히드로의 산화 수법을 이용할 수 있는데, 예를 들면 클로로크롬산피리디늄(pyridinium chlorochromate), 이크롬산피리디늄(pyridinium dichromate) 등의 산화크롬-피리딘 착체(錯體)나 산화크롬, 탄산은, 이산화망간 등의 금속 산화제나, 염화옥사릴(oxalyl chloride), 무수트리플루오로초산, 무수초산, DCC, 삼산화유황-피리딘 착체 등의 각종 DMSO 활성화제를 이용한 DMSO 산화를 들 수 있다.
합성경로 3에서 일반식 (15)
[식 중, R1, R2, R3, R4, R6, R8, X 및 n은 상술과 동일]
로 표현되는 화합물은, 상기 일반식 (14)로 표현되는 화합물과 일반식 (19)
[식 중, R6는 상술과 동일함]
로 표현되는 화합물을 염기 존재하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다(공정L).
반응은 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨알콕시드, 칼륨알콕시드, 바람직하게는 n-부틸리튬의 존재하에서, 반응 용매로서는 THF, 에테르, 1,4-디옥산 등을 이용하며, 반응 온도는 -78℃∼상온하에서 행할 수 있다.
합성경로 3에서 일반식 (16)
[식 중, R1, R2, R3, R4, R6, X 및 n은 상술과 동일]
로 표현되는 화합물은, 상기 일반식 (15)로 표현되는 화합물을 산 분해하거나 가수 분해함으로써 제조할 수 있다(공정M).
반응은 초산, 염산, 브롬화수소산, 메탄설폰산, 트리플루오로초산 등의 무기산 또는 유기산 중에서, 혹은 메탄올, 에탄올, THF, 1,4-디옥산, 초산에틸 등의 유기 용매와의 혼합 용액 중에서 작용시키며, 반응 온도는 0℃∼상온하에서 행할 수 있다. 또는 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산, DMSO, DMF, THF 등을 반응 용매로서 이용하고, 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액, 수산화리튬 수용액 등의 염기의 존재하에서, 반응 온도로서는 0℃∼가열 환류하에서, 알맞게는 80℃∼100℃에서 행할 수 있다.
합성경로 3에서 일반식 (17)
[식 중, R1, R2, R3, R4, R6, R8, X 및 n은 상술과 동일]
로 표현되는 화합물은, 상기 일반식 (15)로 표현되는 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다(공정N).
반응은 접촉환원 촉매인 팔라듐(palladium)탄소, 백금탄소, 산화백금, 로듐(rhodium)탄소, 루테늄(ruthenium)탄소 등의 존재하에서, 에탄올, 메탄올, THF, DMF, 초산에틸 등의 용매 중에서, 상압∼가압하의 수소압하 상온에서 실시할 수 있다.
합성경로 3에서 일반식 (18)
[식 중, R1, R2, R3, R4, R6, X 및 n은 상술과 동일]
로 표현되는 화합물은, 상기 일반식 (17)의 화합물을 산 분해하거나 가수 분해함으로써 제조할 수 있다(공정O).
반응은 초산, 염산, 브롬화수소산, 메탄설폰산, 트리플루오로초산 등의 무기산 또는 유기산 중에서, 혹은 메탄올, 에탄올, THF, 1,4-디옥산, 초산에틸 등의 유기 용매와의 혼합 용액 중에서 작용시키며, 반응 온도는 0℃∼상온하에서 행할 수 있다. 또는 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산, DMSO, DMF, THF 등을 반응 용매로서 이용하고, 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액, 수산화리튬 수용액 등의 염기의 존재하에서, 반응 온도로서는 0℃∼가열 환류하에서, 알맞게는 80℃∼100℃에서 행할 수 있다.
또한, 상기 일반식 (16)으로 표현되는 화합물을 환원시키는 것에 의해서도 제조할 수 있다(공정P).
반응은 접촉환원 촉매인 팔라듐탄소, 백금탄소, 산화백금, 로듐탄소, 루테늄탄소 등의 존재하에서, 에탄올, 메탄올, THF, DMF, 초산에틸 등의 용매 중에서, 상압∼가압하의 수소압하 상온에서 실시할 수 있다.
일반식 (1)로 표현되는 화합물 중 Y가 -CH=CF-, -CH2CHF-이며, R5가 탄소수 1∼4의 저급 알킬기인 화합물 즉 일반식 (1f)
[식 중, Q는 -CH=CF-, -CH2CHF-를 나타내며, R1, R2, R3, R4, R6, X 및 n은 상술과 동일]
로 표현되는 화합물은 하기에 나타내는 합성경로 4에 의해 제조할 수 있다.
＜합성경로 4＞
합성경로 4에서 일반식 (20)
[식 중, R1, R2, R3, R4, R6, R8, X 및 n은 상술과 동일]
로 표현되는 화합물은, 상기 일반식 (14)로 표현되는 화합물과 일반식 (24)
[식 중, R6는 상술과 동일]
로 표현되는 화합물을 클로로트리메틸시레인(chlorotrimethylsilane)의 존재하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다(공정Q).
반응은 n-부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드를 염기로서 이용하고, 용매는 1,4-디옥산, 에테르, 바람직하게는 THF를 이용하며, -78℃∼0℃에서 행할 수 있다.
합성경로 4에서 일반식 (21)
[식 중, R1, R2, R3, R4, R6, X 및 n은 상술과 동일]
로 표현되는 화합물은, 상기 일반식 (20)으로 표현되는 화합물을 산 분해하거나 가수 분해함으로써 제조할 수 있다(공정R).
반응은 초산, 염산, 브롬화수소산, 메탄설폰산, 트리플루오로초산 등의 무기산 또는 유기산 중에서, 혹은 메탄올, 에탄올, THF, 1,4-디옥산, 초산에틸 등의 유기 용매와의 혼합 용액 중에서 작용시키며, 반응 온도는 0℃∼상온하에서 행할 수 있다. 또는 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산, DMSO, DMF, THF 등을 반응 용매로서 이용하고, 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액, 수산화리튬 수용액 등의 염기의 존재하에서, 반응 온도로서는 0℃∼가열 환류하에서, 알맞게는 80℃∼100℃에서 행할 수 있다.
합성경로 4에서 일반식 (22)
[식 중, R1, R2, R3, R4, R6, R8, X 및 n은 상술과 동일]
로 표현되는 화합물은, 상기 일반식 (20)으로 표현되는 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다(공정S).
반응은 접촉환원 촉매인 팔라듐탄소, 백금탄소, 산화백금, 로듐탄소, 루테늄탄소 등의 존재하에서, 에탄올, 메탄올, THF, DMF, 초산에틸 등의 용매 중에서, 상압∼가압하의 수소압하 상온에서 실시할 수 있다.
합성경로 4에서 일반식 (23)
[식 중, R1, R2, R3, R4, R6, X 및 n은 상술과 동일]
로 표현되는 화합물은, 상기 일반식 (21)로 표현되는 화합물을 환원하거나(공정T), 상기 일반식 (22)로 표현되는 화합물을 산 분해하거나 가수 분해함으로써 제조할 수 있다(공정U).
환원 반응은 접촉환원 촉매인 팔라듐탄소, 백금탄소, 산화백금, 로듐탄소, 루테늄탄소 등의 존재하에서, 에탄올, 메탄올, THF, DMF, 초산에틸 등의 용매 중에서 상압∼가압하의 수소압하 상온에서 실시할 수 있다.
또한 분해 반응은 초산, 염산, 브롬화수소산, 메탄설폰산, 트리플루오로초산 등의 무기산 또는 유기산 중에서, 혹은 메탄올, 에탄올, THF, 1,4-디옥산, 초산에틸 등의 유기 용매와의 혼합 용액 중에서 작용시키며, 반응 온도는 0℃∼상온하에서 행할 수 있다. 또는 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산, DMSO, DMF, THF 등을 반응 용매로서 이용하고, 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액, 수산화리튬 수용액 등의 염기의 존재하에서, 반응 온도로서는 0℃∼가열 환류하에서, 알맞게는 80℃∼100℃에서 행할 수 있다.
일반식 (1)에서 R5가 탄소수 1∼4의 저급 알킬기이며, Y가 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CHF-, -CH2CF2-인 화합물 즉 일반식 (1g)
[식 중, T는 -CH2, -CH2CH2-, -CH2CFH-, -CH2F2-를 나타내며, R1, R2, R3, R4, R6, X 및 n은 상술과 동일]
로 표현되는 화합물은 하기 합성경로 5에 의해 합성할 수 있다.
＜합성경로 5＞
합성경로 5에서 일반식 (25)
[식 중, U는 요오드 원자, 브롬 원자, 메탄설포닐옥시(methanesulfonyloxy)기, 트리플루오로메탄설포닐옥시기를 나타내며, R1, R2, R3, R4, R8, X 및 n은 상술과 동일]
로 표현되는 화합물은, 상술한 일반식 (6)으로 표현되는 화합물로부터 제조할 수 있다(공정V).
메탄설포닐옥시화나 트리플루오로메탄설포닐옥시화 반응은 염화메틸렌, 클로로포름, 초산에틸, THF 등의 유기 용매를 이용하고, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘(lutidine), 2,4,6-트리메틸피리딘을 염기로서 이용하며, 메탄설포닐클로라이드(methanesulfonyl chloride) 혹은 무수트리플루오로메탄설포네이트(anhydrous trifluoromethanesulfonate)와 -45℃∼상온하에서 반응시키는 것이 바람직하다.
또한, 브롬 및 요오드체의 합성은 상기의 반응에서 얻어진 메탄설포닐옥시체를 톨루엔, 벤젠, THF 등의 용매를 이용하고, 브롬화나트륨, 요오드화나트륨, 브롬화칼륨, 요오드화칼륨, 브롬화리튬, 요오드화리튬과 상온에서 과열 환류하에서 행할 수 있다.
합성경로 5에서 일반식 (26-1)
[식 중, R1, R2, R3, R4, R6, R8, X 및 n은 상술과 동일]
로 표현되는 화합물은, 상기 일반식 (25)로 표현되는 화합물과 일반식 (27)
PO( OR 6 ) 3 (27)
[식 중, R6는 상술과 동일]
로 표현되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다(공정W-1).
반응은 바람직하게는 무용매하에서, 식 (27)의 화합물의 용매량을 이용하여 100℃∼150℃, 혹은 환류하에서 행하는 것이 바람직하다.
합성경로 5에서 일반식 (26-2)
[식 중, V는 불소 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 메틸렌기를 나타내며, R1, R2, R3, R4, R6, R8 , X 및 n은 상술과 동일]
로 표현되는 화합물은 상기 일반식 (25)로 표현되는 화합물과 일반식 (28)
HVPO ( OR 6 ) 2 (28)
[식 중, R6및 V는 상술과 동일]
로 표현되는 화합물을 염기의 존재하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다(공정W-2).
반응은 리튬디이소프로필아미드(lithium diisopropylamide), 리튬헥사메틸디실라지드(lithium hexamethyldisilazide), 리튬테트라메틸피페리디드(lithium tetramethylpiperidide) 등의 염기의 존재하에서, THF, 1,4-디옥산 등을 반응 용매로서 이용하고 반응 온도는 -78℃∼상온하에서 행할 수 있다.
합성경로 5에서 일반식 (1g)로 표현되는 화합물은 상기 일반식 (26-1), (26-2)로 표현되는 화합물을 산 분해하거나 가수 분해함으로써 제조할 수 있다(공정X).
반응은 초산, 염산, 브롬화수소산, 메탄설폰산, 트리플루오로초산 등의 무기산 또는 유기산 중에서, 혹은 메탄올, 에탄올, THF, 1,4-디옥산, 초산에틸 등의 유기 용매와의 혼합 용액 중에서 작용시키며, 반응 온도는 0℃∼상온하에서 행할 수 있다. 또는 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산, DMSO, DMF, THF 등을 반응 용매로서 이용하고, 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액, 수산화리튬 수용액 등의 염기의 존재하에서, 반응 온도로서는 0℃∼가열 환류하에서, 알맞게는 80℃∼100℃에서 행할 수 있다.
일반식 (1)에서 R5가 탄소수 1∼4의 저급 알킬기이며, Y가 -CH(OH)CF2-인 화합물, 즉 일반식 (1h)
[식 중, R1, R2, R3, R4, R6, X 및 n은 상술과 동일]
로 표현되는 화합물은 하기 합성경로 6에 의해 합성할 수 있다.
＜합성경로 6＞
합성경로 6에서 일반식 (29)
[식 중, R1, R2, R3, R4, R6, R8 , X 및 n은 상술과 동일]
로 표현되는 화합물은 상술한 일반식 (14)로 표현되는 화합물과 일반식 (30)
HCF 2 PO ( OR 6 ) 2 (30)
[식 중, R6는 상술과 동일]
로 표현되는 화합물을 염기의 존재하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다(공정Y).
반응은 n-부틸리튬 바람직하게는 리튬디이소프로필아미드를 염기로서 이용하고, 용매는 1,4-디옥산, 에테르, 바람직하게는 THF를 이용하며, -78℃∼0℃에서 행할 수 있다.
합성경로 6에서 일반식 (1h)로 표현되는 화합물은 상기 일반식 (29)로 표현되는 화합물을 산 분해하거나 가수 분해함으로써 제조할 수 있다(공정Z).
반응은 초산, 염산, 브롬화수소산, 메탄설폰산, 트리플루오로초산 등의 무기산 또는 유기산 중에서, 혹은 메탄올, 에탄올, THF, 1,4-디옥산, 초산에틸 등의 유기 용매와의 혼합 용액 중에서 작용시키며, 반응 온도는 0℃∼상온하에서 행할 수 있다. 또는 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산, DMSO, DMF, THF 등을 반응 용매로서 이용하고, 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액, 수산화리튬 수용액 등의 염기의 존재하에서, 반응 온도로서는 0℃∼가열 환류하에서, 알맞게는 80℃∼100℃에서 행할 수 있다.
일반식 (1)로 표현되는 화합물 중 R5가 수소 원자인 화합물, 즉 일반식 (1i)
[식 중, R1, R2, R3, R4, X, Y 및 n은 상술과 동일]
로 표현되는 화합물은 일반식 (31)
[식 중, R10은 수소 원자, 탄소수 1∼4의 저급 알콕시카르보닐기를 나타내며, R1, R2, R3, R4, R6, X, Y 및 n은 상술과 동일]
로 표현되는 화합물을 산 분해 혹은 트리메틸실릴브로마이드(trimethylsilyl bromide), 트리메틸실릴아이오다이드(trimethylsilyl iodide)로 처리함으로써 제조할 수 있다.
산 분해 반응의 경우, 염산, 브롬화수소산 등의 무기산 중에서, 혹은 메탄올, 에탄올 등의 유기 용매와의 혼합 용액 중에서 작용시키며, 반응 온도는 가열 환류하에서 행하는 것이 바람직하다.
또한, 아세토니트릴, 염화메틸렌을 용매로서 이용하고, 트리메틸실릴브로마이드, 트리메틸실릴아이오다이드를 이용하거나, 트리메틸실릴클로라이드(trimethylsilyl chloride)와 브롬화나트륨, 또는 요오드화나트륨을 작용시킬 수도 있다. 반응 온도는 0℃∼상온하에서 행하는 것이 바람직하다.
또한, 각 일반식 중 X가 SO, SO2인 화합물은, 대응하는 X가 S인 화합물을 산화시키는 것에 의해서도 제조할 수 있다.
반응은 1,4-디옥산, DMSO, DMF, THF, 염화메틸렌, 클로로포름 등을 반응 용매로서 이용하고, 산화제로서 과망간산칼륨이나 m-클로로과안식향산, 과산화수소수를 이용하며, 0℃∼가열 환류하에서, 알맞게는 상온에서 행할 수 있다.
[실시예]
다음으로 본 발명을 구체적인 예로서 설명하나, 이들 예에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
＜참고예 1＞
2-클로로-4-[(3-트리플루오로메틸)페닐티오]벤즈알데히드
2-클로로-4-플루오로벤즈알데히드(1.15g), 3-(트리플루오로메틸)티오페놀(1.33g)의 DMF(20mL) 용액에 탄산칼륨(2.76g)을 첨가하여 120℃에서 1시간 가열 교반했다. 반응액에 물을 부어 초산에틸로 추출하고, 물, 포화식염수의 순으로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압유거(減壓留去)하여, 잔사(殘渣)를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=10:1)로 정제했다. 목적물(1.96g)을 담황색 유상물(油狀物)로 얻었다.
＜참고예 2∼57＞
이하, 여러가지 티오페놀 및 페놀을 이용하여, 상기 참고예 1과 동일한 방법으로 표 1에 나타내는 화합물을 합성했다.
＜참고예 58＞
2-플루오로-4-[(3-트리플루오로메틸)페녹시]벤즈알데히드
3-(트리플루오로메틸)페닐붕산(1.03g), 2-플루오로-4-하이드록시벤즈알데히드(760mg)를 염화메틸렌(20mL)에 용해하고 교반한 상태에서, 초산구리(985mg), 몰레큘러시브(molecular sieve) 4A(800mg), 트리에틸아민(3.76mL)을 첨가했다. 6시간 후, 그리고 24시간 후 초산구리를 같은 양 추가하고, 48시간 교반한 후 불용물을 여과제거하여 여과액에 물을 부어 초산에틸로 추출했다. 물, 포화식염수의 순으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압유거하여, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=7:1 후에 2:1)로 정제했다. 목적물(265mg)을 황색 유상물로 얻었다.
＜참고예 59＞
4-[(3-벤질옥시)페녹시]-2-플루오로벤즈알데히드
3-벤질옥시페닐붕산과 2-플루오로-4-하이드록시벤즈알데히드를 이용하여 참고예 58과 동일한 방법에 의해 목적물을 무색 유상물로 얻었다.
＜참고예 60＞
2'-클로로-4'-[(3-트리플루오로메틸)페닐티오]계피산에틸
아르곤가스 기류하, 0℃에서 디에틸포스포노초산에틸(ethyl diethylphosphonoacetate)(1.35mL)의 THF(30mL) 용액에 60% 수소화나트륨(272mg)을 첨가하여 30분 교반한 후, 참고예 1의 화합물(1.96g)의 THF(15mL)의 용액을 적하했다. 같은 온도에서 2시간 교반시킨 후, 물을 첨가하여 초산에틸로 추출했다. 물, 포화식염수의 순으로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압유거하여, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=10:1)로 정제했다. 목적물(1.72g)을 무색 유상물로 얻었다.
＜참고예 61∼118＞
참고예 2∼59의 화합물을 이용하여 상기 참고예 60과 동일한 방법에 의해 표 2에 나타내는 화합물을 합성했다.
＜참고예 119＞
4'-(3-에틸페녹시)계피산메틸
3-에틸페놀(1.13g), 4'-플루오로계피산메틸(834mg)의 DMF(50mL) 용액에 탄산칼륨(1.92g)을 첨가하여 140℃에서 8시간 가열 교반했다. 반응액에 물을 부어 초산에틸로 추출하고, 물, 포화식염수의 순으로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압유거하여, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=30:1)로 정제했다. 목적물(540mg)을 황색 유상물로 얻었다.
＜참고예 120＞
4'-(3-이소부틸페녹시)계피산메틸
3-이소부틸페놀(451mg), 4'-플루오로계피산메틸(541mg)의 DMF(10mL) 용액에 탄산칼륨(622mg)을 첨가하여 140℃에서 8시간 가열 교반했다. 반응액에 물을 부어 초산에틸로 추출하고, 물, 포화식염수의 순으로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압유거하여, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=30:1)로 정제했다. 목적물(278mg)을 황색 유상물로 얻었다.
＜참고예 121＞
4'-[(3-페녹시메틸)페녹시]계피산에틸
참고예 63의 화합물(2.82g)을 사염화탄소(50mL)에 용해하고, N-브로모숙신이미드(N-bromosuccinimide)(2.31g)를 첨가하여 광조사(光照射)하에서 가열 교반했다. 24시간 후, 용매를 감압유거하여, 잔사를 초산에틸로 추출한 후, 물, 포화식염수의 순으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압유거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=6:1)로 정제하여, 4'-[(3-브로모메틸)페녹시]계피산에틸(1.30g)을 황색 유상물로 얻었다. 얻어진 브로모체(brominated product)(1.24g)의 DMF(25mL) 용액에 페놀(380mg), 탄산칼륨(500mg)을 첨가하여 60℃에서 3시간 교반했다. 반응액에 물을 부어 초산에틸로 추출하고, 물, 포화식염수의 순으로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압유거하여, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=4:1)로 정제했다. 목적물(1.30g)을 무색 유상물로 얻었다.
＜참고예 122＞
2'-클로로-4'-(3-트리플루오로메틸페닐티오)디하이드로계피산에틸
참고예 60의 화합물(1.72g)을 에탄올(70mL)에 용해하여 0℃에서 교반하고 염화비스무트(bismuth chloride)(703mg)를 첨가했다. 수소화붕소나트륨(673mg)을 소량씩 첨가한 후, 같은 온도에서 1시간, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액에 얼음물을 첨가하여 석출되는 불용(不溶)의 무기 잔사를 셀라이트(Celite)로 여과제거하고, 초산에틸로 추출했다. 물, 포화식염수의 순으로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압유거하여, 목적물(1.50g)을 무색 유상물로 얻었다(방법A).
＜참고예 123＞
4'-(3-에틸페녹시)디하이드로계피산메틸
참고예 119의 화합물(540mg)을 에탄올(20mL)에 용해하고, 10%-Pd/C(80.0mg)를 첨가하여 수소 기류하, 실온에서 3시간 교반했다. 촉매를 여과제거한 후, 감압농축하여 목적물을 무색 유상물로 얻었다(방법B).
＜참고예 124＞
2'-벤질옥시-4'-[(3-트리플루오로메틸)페녹시]디하이드로계피산에틸
참고예 70의 화합물(2.29g)을 초산에틸(30mL)에 용해하고, 5%-Pd/C-에틸렌디아민착체(ethylenediamine complex)(230mg)를 첨가하여 수소 기류하, 실온에서 3.5시간 교반했다. 촉매를 여과제거한 후, 용매를 감압유거하여, 목적물(2.30g)을 담황색 유상물로 얻었다(방법C).
＜참고예 125＞
4'-[(3-메틸티오)페녹시]디하이드로계피산메틸
아르곤가스 기류하에서, 참고예 105의 화합물(4.07g)을 메탄올(50mL)에 용해하고 10℃에서 교반하는 동안, 마그네슘(1.00g)을 첨가했다. 같은 온도에서 3시간 교반한 후, 희염산(diluted hydrochloric acid)을 첨가하여 초산에틸로 추출하고, 물, 포화식염수의 순으로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압유거하여, 목적물(3.70g)을 무색 유상물로 얻었다(방법D).
＜참고예 126∼182＞
참고예 61∼69, 71∼104, 106∼116, 117∼118, 120∼121의 화합물을 이용하여, 상기와 동일한 방법에 의해 표 3에 나타내는 화합물을 합성했다.
＜참고예 183＞
4'-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페녹시]디하이드로계피산에틸
참고예 116의 화합물을 이용하여 참고예 124와 동일한 방법으로 반응시켜, 4'-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페녹시]디하이드로계피산에틸을 얻은 후, 이 화합물(1.27g)의 MeCN(15mL) 용액을, 염화구리(725mg), tBuONO(0.51mL)의 MeCN(40mL) 용액에 첨가했다. 실온에서 3시간 교반한 후, 물을 첨가하여 초산에틸로 추출하고, 수세(水洗)한 후 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하여, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=20:1)로 정제한 후, 목적물(1.10g)을 담황색 유상물로 얻었다.
＜참고예 184＞
4'-[3-벤질옥시-5-(트리플루오로메틸)페녹시]디하이드로계피산벤질
참고예 169의 화합물(840mg)을 염화메틸렌(20mL)에 용해하여 0℃에서 교반하는 동안, 1mol/L-삼브롬화붕소(tribromoboron)-염화메틸렌 용액(3.42mL)을 적하하고, 그 후 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액에 얼음물을 첨가하여, 초산에틸로 추출하고, 물, 포화식염수의 순으로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압유거하여, 4'-(3-트리플루오로메틸-5-하이드록시페녹시)디하이드로계피산(750mg)을 담갈색 분말로 얻었다. 얻어진 분말을 DMF(50mL)에 용해하고, 탄산칼륨(1.04g), 벤질브로마이드(benzyl bromide)(0.602mL)를 첨가하여 실온에서 8시간 교반했다. 반응액에 얼음물을 부어 초산에틸로 추출하고, 물, 포화식염수의 순으로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압유거하여, 목적물을 갈색 유상물로 얻었다.
＜참고예 185＞
4'-(3-벤질옥시페닐티오)-2'-클로로디하이드로계피산벤질
참고예 177의 화합물을 이용하고 상기 참고예 184와 동일하게 행하여, 목적물을 황색 유상물로 얻었다.
＜참고예 186＞
4'-(3-벤질옥시페닐티오)-디하이드로계피산벤질
참고예 178의 화합물을 이용하고 상기 참고예 184와 동일하게 행하여, 목적물을 황색 유상물로 얻었다.
＜참고예 187＞
4'-[3-벤질옥시-5-(트리플루오로메틸)페녹시]-2'-클로로디하이드로계피산에틸
참고예 142의 화합물을 참고예 184의 경우와 동일한 조작으로 2'-클로로-4'-(3-트리플루오로메틸-5-하이드록시페녹시)디하이드로계피산을 얻은 후, 이 계피산(1.47g)을 에탄올(10mL)에 용해하고, 0℃에서 교반하는 동안 염화티오닐(thionyl chloride)(3mL)을 적하했다. 같은 온도에서 2시간 교반한 후, 용매를 감압유거하여, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=10:1 후에 6:1)로 정제한 후, 2'-클로로-4'-(3-트리플루오로메틸-5-하이드록시페녹시)디하이드로계피산에틸(1.38g)을 무색 유상물로 얻었다. 얻어진 에스테르를 탄산칼륨, 벤질브로마이드를 이용하여 참고예 184의 경우와 동일하게 하고 벤질에테르화하여, 목적물을 무색 유상물로 얻었다.
＜참고예 188＞
4'-(3-벤질옥시페닐티오)-2'-트리플루오로메틸디하이드로계피산에틸
참고예 179의 화합물을 상기 참고예 187의 경우와 동일하게 하여, 목적물을 무색 유상물로 얻었다.
＜참고예 189＞
4'-[(3-벤질옥시)페닐티오]-2'-클로로디하이드로신나밀알콜(chlorodihydrocinnamyl alcohol)
참고예 189의 화합물(7.40g)을 THF(100mL)에 용해하고, 0℃에서 교반하는 동안, 수소화알루미늄리튬(500mg)을 첨가했다. 10분 후, 20% NaOH 수용액을 첨가하여, 석출되는 불용의 무기 잔사를 셀라이트 여과제거하고, 초산에틸로 추출했다. 물, 포화식염수의 순으로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압유거하여, 목적물(6.37g)을 무색 유상물로 얻었다.
＜참고예 190∼251＞
참고예 122∼141, 143∼168, 170∼177, 180∼188의 화합물을 이용하여, 상기 참고예 189와 동일한 방법에 의해 표 4에 나타내는 화합물을 합성했다.
＜참고예 252＞
4'-(3-벤질옥시페닐티오)-2'-클로로-디하이드로신나밀아이오다이드(dihydrocinnamyl iodide)
참고예 189의 화합물(1.38g)을 THF(20mL)에 용해하고, 0℃에서 교반하는 동안, 이미다졸(545mg), 트리페닐포스핀(triphenylphosphine)(2.10g), 요오드(2.00g)를 첨가했다. 같은 온도에서 2시간, 실온에서 1.5시간 교반한 후, 이미다졸(160mg), 트리페닐포스핀(600mg), 요오드(500mg)를 추가했다. 그대로 하룻밤 교반하고, 반응액에 물을 첨가한 후, 티오황산나트륨을 첨가하여, 초산에틸로 추출했다. 물, 포화식염수의 순으로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압유거하여, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=50:1)로 정제했다. 목적물(1.55g)을 무색 유상물로 얻었다.
＜참고예 253∼314＞
참고예 190∼251의 화합물을 이용하여, 상기 참고예 252와 동일한 방법에 의해 표 5에 나타내는 화합물을 합성했다.
＜참고예 315＞
4-(3,5-디클로로페녹시)벤질브로마이드(benzyl bromide)
3,5-디클로로페놀과 4-플루오로벤즈알데히드를 이용하여, 참고예 1과 동일하에 반응시켜서 4-(3,5-디클로로페녹시)벤즈알데히드를 얻은 후, 수소화알루미늄리튬 대신에 수소화붕소나트륨을 이용하여, 참고예 189와 동일하게 반응시켜서 4-(3,5-디클로로페녹시)벤질알콜을 얻었다. 얻어진 알콜(2.03g), 사브롬화탄소(2.75g)의 염화메틸렌(30mL) 용액을 0℃에서 교반하는 동안, 트리페닐포스핀(2.17g )을 첨가했다. 0℃에서 시간, 실온에서 30분 교반한 후 용매를 감압유거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=20:1)로 정제했다. 목적물(3.12g)을 무색 유상물로 얻었다.
＜참고예 316＞
1-요오드프로필(iodopropyl)-4-[(3-메탄설피닐(methanesulfinyl))페녹시]벤젠
참고예 312의 화합물(1.80g)을 염화메틸렌(30mL)에 용해하고, 0℃에서 교반하는 동안, m-클로로과안식향산(chlorobenzoic acid)(770mg)을 소량씩 첨가했다. 같은 온도에서 1시간, 실온에서 24시간 교반하고, 반응액에 물을 첨가하여 초산에틸로 추출한 후, 포화탄산나트륨 수용액, 포화식염수의 순으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압유거하여, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=2:1 후에 1:2)로 정제했다. 목적물(1.29g)을 황색 유상물로 얻었다.
＜참고예 317＞
4'-(3-벤질옥시페닐티오)-2'-클로로페네틸아이오다이드(chlorophenethyl iodide)
＜참고예 317-1＞
2'-클로로-4'-(3-메톡시페닐티오)벤질사이아나이드(benzyl cyanide)
참고예 53의 화합물을 참고예 189와 동일하게 처리하여 알콜체를 얻은 후, 알콜(5.64g)을 염화메틸렌(100mL)에 용해하고 삼브롬화인(2.25mL)을 적하했다. 실온에서 1시간 교반한 후 얼음물을 첨가하여, 초산에틸로 추출한 후, 포화식염수의 순으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 담황색 유상물을 얻었다. 얻어진 유상물, 시안화칼륨(1.56g)의 DMSO(25mL), 물(10mL) 용액을 90℃에서 5시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 초산에틸로 추출한 후, 물, 포화식염수의 순으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하여, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=10:1)로 정제했다. 목적으로 하는 시아노체(cyano-product)(3.81g)를 담황색 유상물로 얻었다.
＜참고예 317-2＞
2'-클로로-4'-(3-메톡시페닐티오)페닐초산에틸
상기 시아노체(3.81g), 수산화칼륨(3.68g)의 에탄올(80mL), 물(10mL) 용액을 6시간 가열 환류했다. 식힌 후 불용물을 여과제거하고, 여과액을 희염산으로 중화했다. 초산에틸로 추출한 후, 물, 포화식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 얻어진 잔사에 에탄올(50mL), 염화티오닐(2mL)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반한 후, 용매를 증류제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=10:1)로 정제했다. 에틸에스테르체(ethyl ester product)(3.89g)를 무색 유상물로 얻었다.
＜참고예 317-3＞
4'-(3-벤질옥시페닐티오)-2'-클로로페네틸아이오다이드
상기 에틸에스테르를 참고예 187과 동일하게 반응시켜서 4'-(3-벤질옥시페닐티오)-2'-클로로페닐초산에틸을 얻은 후, 참고예 189와 동일하게 환원시켜서 알콜체를 얻었다. 또한, 참고예 252와 동일하게 반응시켜서 목적물을 무색 유상물로 얻었다.
＜참고예 318＞
1-(3-벤질옥시페닐티오)-3-클로로-4-요오드부틸벤젠(iodobutylbenzene)
＜참고예 318-1＞
4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페네틸알데히드(chlorophenethyl aldehyde)
참고예 317-3에서 얻어진 4'-(3-벤질옥시페닐티오)-2'-클로로페닐초산에틸을 알칼리 가수 분해한 후, N,O-디메틸하이드록시아민과 축합시켜서 아미드체(amide product)를 얻은 후, 참고예 189와 동일하게 환원시켜서 목적으로 하는 알데히드체(aldehyde product)를 황색 유상물로 얻었다.
＜참고예 318-2＞
4-[(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]낙산에틸(ethyl butyrate)
상기 318-1의 화합물을 참고예 60과 동일하게 반응시킨 후, 참고예 122와 동일하게 불포화 결합을 환원하여 목적으로 하는 낙산에틸 유도체를 얻었다.
＜참고예 318-3＞
1-(3-벤질옥시페닐티오)-3-클로로-4-요오드부틸벤젠
상기 318-2의 화합물을 참고예 189와 동일하게 반응시켜서 알콜체를 얻은 후, 참고예 252와 동일하게 반응시켜서 목적물을 무색 유상물로 얻었다.
＜참고예 319＞
4'-[(3-벤질옥시)페녹시]-2'-클로로페네틸아이오다이드
참고예 56의 화합물을 이용하여 상기 참고예 317과 동일하게 반응시켜서, 목적물을 황색 유상물로 얻었다.
＜참고예 320＞
4-[(3-벤질옥시)페녹시]-2-클로로-1-요오드부틸벤젠
참고예 56의 화합물을 이용하여 참고예 318과 동일하게 반응시켜서, 목적물을 담황색 유상물로 얻었다.
＜참고예 321＞
4'-벤질옥시디하이드로신나밀아이오다이드(benzyloxydihydrocinnamyl iodide)
4'-벤질옥시디하이드로신나밀알콜을 이용하여 참고예 252와 동일하게 반응시켜서, 목적물을 황색 분말로 얻었다.
＜참고예 322＞
4'-(3-벤질옥시페닐티오)-2'-클로로벤질브로마이드
2-클로로-4-플루오로벤즈알데히드 대신에 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴(fluorobenzonitrile)을 이용하여 참고예 1과 동일하게 반응시켜서 2-클로로-4-(3-메톡시페닐티오)벤조니트릴을 얻은 후, 참고예 317-2와 동일한 방법으로 반응시켜서 가수 분해하고, 계속해서 참고예 187과 동일한 방법으로 메톡시기를 분해한 후, 에스테르화하여 벤질에테르화시킨 후, 참고예 189와 동일하게 반응시켜서 알콜체로 변환시켰다. 이어서 참고예 315와 동일하게 사브롬화탄소를 이용하여 목적물을 무색 유상물로 얻었다.
＜참고예 323＞
2'-클로로-4'-(4-트리플루오로메틸페녹시)디하이드로신나밀아이오다이드
p-트리플루오로메틸페놀을 이용하여 참고예 1과 동일한 방법으로 알데히드체를 합성했다. 다음으로 이 알데히드를 참고예 60과 동일하게 하여 Horner-Emmons반응을 행하고, 참고예 123과 동일하게 하여 환원시킨 후, 참고예 189와 동일한 수법으로 알콜체로 변환시켰다. 마지막으로 참고예 252와 동일한 방법으로 요오드화하여 목적물을 무색 유상물로 얻었다.
MS(EI+):440([M]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.12-2.19(2H, m), 2.85(2H, t, J=7.3Hz), 3.21(2H, t, J=7.3Hz), 6.90(1H, dd, J=2.5, 8.6Hz), 7.04-7.08(3H, m), 7.23-7.27(1H, m), 7.60(2H, d, J=8.6Hz).
＜참고예 324＞
2'-클로로-4'-(2-트리플루오로메틸페녹시)디하이드로신나밀아이오다이드
o-트리플루오로메틸페놀을 이용하여, 참고예 232와 동일하게 반응시켜서 목적물을 무색 유상물로 얻었다.
MS(EI+):440([M]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.11-2.18(2H, m), 2.83(2H, t, J=7.3Hz), 3.21(2H, t, J=7.3Hz), 6.88(1H, dd, J=2.5, 8.6Hz), 6.96(1H, d, J=8.6Hz), 7.04(1H, d, J=2.5Hz), 7.18-7.26(2H, m), 7.49(1H, t, J=8.6Hz), 7.68(1H, d, J=8.0Hz).
＜참고예 325＞
4-(4-벤질옥시페닐티오)-2-클로로벤즈알데히드
p-하이드록시티오페놀(hydroxythiophenol)(2.12g)을 N,N-디메틸포름아미드(40mL)에 용해하고, 2-클로로-4-플루오로벤즈알데히드(2.66g) 및 탄산칼륨(4.64g)을 첨가하여, 50℃에서 2시간 교반했다. 또한 벤질브로마이드(4.00mL)를 첨가하여 50℃에서 1.5시간, 70℃에서 2.5시간 교반했다. 초산에틸로 추출하고, 물, 포화식염수의 순으로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 반응액에 물을 첨가하여 용매를 증류제거하고 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=10:1)로 정제하여, 목적물(5.70g)을 무색 고체로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 5.12(2H, s), 6.96-7.03(3H, m), 7.06(2H, m), 7.38-7.50(6H, m), 8.56(1H, d, J=8.6Hz), 10.33(1H, s).
＜참고예 326＞
4'-(4-벤질옥시페닐티오)-2'-클로로페네틸알데히드
얼음중탕에서 (Methoxymethyl)triphenylphosphonium chloride(8.28g)의 테트라하이드로푸란(160mL) 용액에 t-부톡시칼륨(2.71g)을 첨가하여 1시간 교반하고, 상기 참고예 325(5.70g)를 첨가하여 1시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 초산에틸로 추출하고, 물, 포화식염수의 순으로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하고 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=6:1)로 정제하여, 비닐에테르체(vinyl ether product)(6.50g)를 담황색 유상물로 얻었다. 이것을 테트라하이드로푸란(90mL)에 용해하고, 6mol/L-염산 수용액(60mL)을 첨가하여 60℃에서 5시간 교반했다. 초산에틸로 추출하고, 물, 포화식염수의 순으로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 반응액에 물을 첨가하여 용매를 증류제거하고 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=9:1)로 정제하여, 목적물(4.48g)을 무색 분말로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.77(2H, d, J=1.8Hz), 5.09(2H, s), 6.97-7.04(3H, m), 7.05-7.10(1H, m), 7.15(1H, d, J=1.8Hz), 7.32-7.46(7H, m), 9.72(1H, t, J=1.8Hz).
＜참고예 327＞
4'-(4-벤질옥시페닐티오)-2'-클로로페네틸아이오다이드
상기 실시예 326을 이용하여, 참고예 189와 동일한 수법으로 알콜체로 변환시킨 후에 참고예 252와 동일한 방법으로 요오드화시켜 목적물을 담황색 유상물로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.22(2H, t, J=7.3Hz), 3.30(2H, t, J=7.3Hz), 5.09(2H, s), 6.96-7.02(3H, m), 7.09(2H, d, J=7.9Hz), 7.33-7.45(7H, m).
＜실시예 1＞
2-t-부톡시카르보닐아미노-5-[2-클로로-4-(3-트리플루오로메틸페닐티오)페닐]-2-에톡시카르보닐펜탄산에틸
아르곤 기류하, 실온에서 2-t-부톡시카르보닐아미노말론산디에틸(1.3mL)의 THF(35mL), DMF(4mL) 용액에, 나트륨-t-부톡사이드(butoxide)(490mg)를 첨가했다. 80℃에서 20분 교반한 후 실온으로 돌려, 참고예 279(1.55g)의 화합물의 THF(5mL) 용액을 적하했다. 그런 다음, 5시간 가열 환류하고, 얼음물에 반응액을 부어 초산에틸로 추출했다. 물, 포화식염수의 순으로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압유거하여, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=5:1)로 정제했다. 목적물(1.87g)을 무색 유상물로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.22-1.36(6H, m), 1.42(9H, s), 1.45-1.53(2H, m), 2.37(2H, br), 2.74(2H, t, J=7.8Hz), 4.23(4H, m), 5.94(1H, s), 7.16-7.21(2H, m), 7.36-7.56(5H, m).
＜실시예 2∼67＞
참고예에 나타낸 각종 할로겐 유도체를 이용하여, 상기 실시예 1과 동일한 방법에 의해 표 6과 표 7에 나타내는 화합물을 합성했다.
＜실시예 69＞
5-[(4-벤질옥시)페닐]-2-t-부톡시카르보닐아미노-2-에톡시카르보닐펜탄산에틸
참고예 321의 화합물을 이용하여 실시예 1과 동일하게 반응시켜서, 목적물을 담황색 유상물로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.22(6H, t, J=7.1Hz), 1.42(9H, s), 1.44-1.47(2H, m), 2.31(2H, br s), 2.57(2H, t, J=7.6Hz), 4.11-4.27(4H, m), 5.03(2H, s), 5.92(1H, br s), 6.88(2H, d, J=8.8Hz), 7.06(2H, d, J=8.8Hz), 7.29-7.43(5H, m).
＜실시예 70＞
2-t-부톡시카르보닐아미노-2-에톡시카르보닐-5-[4-(3-이소프로폭시페녹시)페닐]펜탄산에틸
상기 실시예 69의 화합물을 참고예 123과 동일하게 접촉환원하고, 얻어진 페놀체(phenol product)(850mg)를 DMF(20mL)에 용해한 후, 2-요오드프로판(iodopropane)(0.2mL), 탄산칼륨(500mg)을 첨가하여 60℃에서 4시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 초산에틸로 추출한 후, 물, 포화식염수의 순으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압유거하여, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=4:1)로 정제했다. 목적물(760mg)을 무색 유상물로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.23(6H, t, J=7.3Hz), 1.31(6H, d, J=5.9Hz), 1.42(9H, s), 1.45-1.52(2H, m), 2.34(2H, br), 2.61(2H, t, J=7.8Hz), 4.17-4.27(4H, m), 4.50(1H, heptet, 5.9Hz), 5.94(1H, br s), 6.50-6.53(2H, m), 6.59-6.62(1H, m), 6.92(2H, d, J=8.8Hz), 7.10(2H, d, J=8.8Hz), 7.18(1H, t, J=8.8Hz).
＜실시예 71＞
2-t-부톡시카르보닐아미노-5-[4-(3,5-디클로로페녹시)페닐]-2-에톡시카르보닐펜탄산에틸
상기 실시예 69의 화합물을 참고예 123과 동일하게 접촉환원하고, 얻어진 페놀체(1.27g)와 3,5-디클로로페닐붕산(1.18g)을 염화메틸렌(30mL)에 용해하여 교반하는 동안, 초산구리(676mg), 트리에틸아민(0.86mL)을 첨가했다. 16시간 후, 그리고 8시간 후 초산구리를 같은 양 추가하고, 40분간 교반한 후 불용물을 여과제거하여 여과액에 물을 부어 초산에틸로 추출했다. 물, 포화식염수의 순으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=20:1)로 정제하여 목적물(333mg)을 담청색 유상물로 얻었다.
＜실시예 72＞
2-t-부톡시카르보닐아미노-2-에톡시카르보닐-5-[4-(3-메탄설포닐페녹시)페닐]펜탄산에틸
실시예 33의 화합물(1.00g)을 염화메틸렌(30mL)에 용해하고, m-클로로과안식향산(610mg)을 첨가하여 실온에서 6시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 초산에틸로 추출한 후, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수의 순으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압유거하여, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=1:1)로 정제했다. 목적물(610mg)을 무색 유상물로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.24(6H, t, J=7.3Hz), 1.42(9H, s), 1.47-1.56(2H, m), 2.34(2H, br), 2.64(2H, t, J=7.8Hz), 3.04(3H, s), 4.18-4.26(4H, m), 5.95(1H, br), 6.95(2H, d, J=8.8Hz), 7.17(2H, t, J=8.8Hz), 7.20-7.30(3H, m), 7.47-7.52(2H, m), 7.62(1H, d, J=8.8Hz).
＜실시예 73＞
2-t-부톡시카르보닐아미노-2-에톡시카르보닐-5-[4-(3-트리플루오로메틸페닐설피닐)]페닐펜탄산에틸
실시예 62의 화합물(1.50g)을 염화메틸렌(80mL)에 용해하고, 0℃에서 교반하는 동안, m-클로로과안식향산(450mg)을 소량씩 첨가했다. 같은 온도에서 1시간, 실온에서 2시간 교반하고, 반응액에 물을 첨가하여 초산에틸로 추출한 후, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수의 순으로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압유거하여, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=1:1)로 정제했다. 목적물(1.10g)을 황색 유상물로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.18-1.21(6H, m), 1.40(9H, s), 1.44-1.52(2H, m), 2.30(2H, br), 2.66(2H, t, J=7.3Hz), 4.14-4.22(4H, m), 5.91(1H, br), 7.27(2H, d, J=8.3Hz), 7.56(2H, d, J=8.3Hz), 7.59(1H, t, J=8.3Hz), 7.69(1H, d, J=8.3Hz), 7.78(1H, d, J=8.3Hz), 7.95(1H, s).
＜실시예 74＞
2-t-부톡시카르보닐아미노-2-에톡시카르보닐-5-[4-(3-트리플루오로메틸-5-메틸페닐설피닐)]페닐펜탄산에틸
실시예 64의 화합물을 이용하고, 상기 실시예 73과 동일하게 행하여 목적물을 무색 유상물로 얻었다.
FABMS:600([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.18-1.22(6H, m), 1.41(9H, s), 1.46-1.50(2H, m), 2.31(2H, br), 2.45(3H, s), 2.66(2H, t, J=7.3Hz), 4.14-4.22(4H, m), 5.92(1H, br s), 7.27(2H, d, J=7.8Hz), 7.48(1H, s), 7.55(2H, d, J=7.8Hz), 7.62(1H, s), 7.70(1H, s).
＜실시예 75＞ 실시예 9의 별도 합성
5-[4-(3,5-비스트리플루오로메틸페녹시)페닐]-2-t-부톡시카르보닐아미노-2-에톡시카르보닐펜탄산에틸
실시예 69의 화합물을 참고예 123과 동일하게 접촉환원하고, 얻어진 페놀체를 실시예 71과 동일하게 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐붕산과 반응시켜서 목적물을 담황색 유상물로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.24(6H, t, J=7.3Hz), 1.43(9H, s), 1.47-1.58(4H, m), 2.36(2H, br s), 2.66(2H, t, J=7.3Hz), 4.18-4.26(4H, m), 5.96(1H, br s), 6.96(2H, d, J=8.3Hz), 7.20(2H, d, J=8.3Hz), 7.36(2H, s), 7.55(1H, s).
＜실시예 76 및 77＞
2-t-부톡시카르보닐아미노-2-[2-클로로-4-(3-트리플루오로메틸페닐티오)페닐]프로필-1,3-프로판디올(실시예 76)
및, 2-t-부톡시카르보닐아미노-5-[2-클로로-4-(3-트리플루오로메틸페닐티오)페닐]펜탄-1-올(실시예 77)
실시예 1의 화합물(1.87g)을 THF(30mL)에 용해하고, 0℃에서 교반하는 동안 수소화붕소리튬(675mg)을 첨가했다. 계속해서 에탄올(5mL)을 첨가하고, 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반시킨 후, 반응액에 얼음물을 첨가하여 유기 용매를 감압유거했다. 잔사에 10% 구연산 물을 첨가하여 pH3으로 한 후, 초산에틸로 추출했다. 물, 포화식염수의 순으로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압유거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=1:1)로 정제하여, 디올체(diol)(1.10g), 모노올체(monool)(0.27g)를 각각 무색 유상물로 얻었다.
(실시예 76의 화합물)
FABMS:520([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.43(9H, s), 1.62-1.65(4H, m), 2.72(2H, br), 3.31(2H, br), 3.57-3.62(2H, m), 3.81-3.85(2H, m), 4.93(1H, s), 7.20-7.27(3H, m), 7.38-7.55(4H, m).
(실시예 77의 화합물)
FABMS:490([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.44(9H, s), 1.63-1.73(4H, m), 2.72-2.78(2H, m), 3.57(1H, br), 3.68-3.70(2H, m), 4.61(1H, br s), 7.20-7.22(2H, m), 7.39-7.55(5H, m).
＜실시예 78∼184＞
실시예 2∼68, 70∼74의 화합물을 이용하여, 상기 실시예 76과 동일한 방법에 의해 표 8에서 표 10에 나타내는 화합물을 합성했다.
＜실시예 185＞
5-[4-(3-벤질옥시페녹시)-2-클로로페닐]-2-t-부톡시카르보닐아미노-2-메톡시메틸펜탄-1-올
실시예 146의 화합물(720mg)을 아세토니트릴(acetonitrile)(20mL)에 용해하고 Ag2O(1.85g), MeI(3mL)를 첨가하여 상온에서 7일간 교반했다. 셀라이트로 여과한 후, 여과액을 농축하고 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=3:1)로 정제하여 목적물(310mg)을 각각 무색 유상물로 얻었다.
FABMS:556([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.43(9H, s), 1.48-1.81(4H, m), 2.68(2H, t, J=7.8Hz), 3.33(1H, d, J=8.8Hz), 3.36(3H, s), 3.57(1H, d, 8.8Hz), 3.65(2H, d, J=6.8Hz), 5.03(2H, s), 5.10(1H, br s), 6.59-6.62(2H, m), 6.74(1H, dd, J=8.3, 2.4Hz), 6.84(1H, dd, J=8.3, 2.4Hz), 7.00(1H, d, J=2.4Hz), 7.15(1H, d, J=8.3Hz), 7.23(1H, t, J=8.3Hz), 7.33-7.42(5H, m).
＜실시예 186＞
2-t-부톡시카르보닐아미노-2-메톡시메틸-5-[4-(3-트리플루오로메틸페녹시)페닐]펜탄-1-올
실시예 82의 화합물을 이용하여 상기 실시예 185와 동일하게 반응시켜서 목적물을 무색 유상물로 얻었다.
FABMS:484([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.42(9H, s), 1.48-1.83(4H, m), 2.57-2.65(2H, m), 3.33(1H, d, J=8.8Hz), 3.37(3H, s), 3.58(1H, d, 8.8Hz), 3.62(2H, br s), 5.07(1H, br s), 6.94(2H, d, J=6.4Hz), 7.10-7.21(4H, m), 7.30(1H, d, J=7.8Hz), 7.40(1H, t, J=7.8Hz).
＜실시예 187＞
4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]프로필-4-하이드록시메틸-2-옥사졸리디논(oxazolidinone)
실시예 128의 화합물(3.30g)을 THF(80mL)에 용해하고, 0℃에서 60% 수소화나트륨(600mg)을 첨가하여, 그 후 상온에서 24시간 교반했다. 반응액에 얼음물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하여 물, 포화식염수의 순으로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하고 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=1:1 후에 초산에틸만)로 정제하여, 목적물(2.37g)을 담황색 유상물로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.63-1.72(4H, m), 2.74(2H, t, J=6.8Hz), 3.51(1H, d, J=11.2Hz), 3.58(1H, d, J=11.2Hz), 4.09(1H, d, J=8.8Hz), 4.24(1H, d, J=8.8Hz), 5.02(2H, s), 5.28(1H, br s), 6.87-6.90(1H, m), 6.94-7.00(2H, m), 7.09-7.16(2H, m), 7.22-7.52(7H, m).
＜실시예 188＞
4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]프로필-4-요오드메틸-2-옥사졸리디논
상기 실시예 187의 화합물(2.37g)의 피리딘(30mL) 용액에 p-톨루엔설포닐클로라이드(toluenesulfonylchloride)(1.33g)를 첨가하여 상온에서 24시간, 60℃에서 5시간 더 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출한 후, 물, 희염산, 물, 포화식염수의 순으로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산=1:1)로 정제하여, 설폰산에스테르체(sulfonic acid ester)(2.14g)를 무색 유상물로 얻었다. 이 설폰산에스테르(2.14g)를 아세톤(20mL)에 용해하고, 요오드화나트륨(2.55g)을 첨가하여, 10시간 가열 환류했다. 반응액에 물을 첨가하여 초산에틸로 추출한 후, 물, 포화식염수로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산=1:1)로 정제하여 목적물(1.47g)을 무색 유상물로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.59-1.65(2H, m), 1.83-1.89(2H, m), 2.75(2H, t, J=7.8Hz), 3.31(2H, s), 4.19(1H, d, J=9.3Hz), 4.21(1H, d, J=9.3Hz), 5.02(2H, s), 5.13(1H, br s), 6.88(1H, dd, J=7.8, 2.0Hz), 6.94-7.00(2H, m), 7.11(1H, d, J=7.8Hz), 7.16(1H, dd, J=7.8, 2.0Hz), 7.22-7.41(7H, m).
＜실시예 189＞
4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]프로필-4-메틸티오메틸-2-옥사졸리디논
상기 실시예 188의 화합물(1.47g)을 THF(30mL)에 용해하고 NaSMe(210mg)을 첨가하여 상온에서 2시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 초산에틸로 추출한 후, 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압농축하여 목적물(1.27g)을 무색 유상물로 얻었다.
FABMS:514([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.62-1.77(4H, m), 2.17(3H, s), 2.68(1H, d, J=13.2Hz), 2.74(2H, t, J=7.3Hz), 2.78(1H, d, J=13.2Hz), 4.15(1H, d, J=9.0Hz), 4.20(1H, d, J=9.0Hz), 5.03(2H, s), 5.22(1H, br s), 6.87-6.90(1H, m), 6.93-6.97(2H, m), 7.10-7.17(2H, m), 7.22-7.41(7H, m).
＜실시예 190＞
5-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-t-부톡시카르보닐아미노-2-메틸티오메틸펜탄-1-올
상기 실시예 189의 화합물(1.27g)을 아세토니트릴(20mL)에 용해하고, Boc2O(1.09g), 디메틸아미노피리딘(100mg)을 첨가하여 상온에서 30분 교반했다. 반응액을 감압유거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산=4:1)로 정제하여 N-Boc-옥사졸리디논체(1.48g)를 무색 유상물로 얻었다. 이것을 메탄올(20mL)에 용해하고, 탄산세슘(410mg)을 첨가하여 상온에서 하룻밤 교반했다. 용매를 증류제거하고, 잔사를 초산에틸에 용해하여 희염산, 물로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거한 후, 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산=2:1)로 정제하여 목적물(1.28g)을 무색 유상물로 얻었다.
FABMS:588([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.43(9H, s), 1.51-1.66(3H, m), 1.82-1.85(1H, m), 2.15(3H, s), 2.69(2H, t, J=7.3Hz), 2.75(1H, d, J=13.4Hz), 2.90(1H, d, J=13.4Hz), 3.69-3.70(2H, m), 4.02(1H, br), 4.99(1H, br s), 5.02(2H, s), 6.86-6.94(3H, m), 7.12-7.17(2H, m), 7.21-7.41(7H, m).
＜실시예 191＞
5-[4-(3-벤질옥시페녹시)-2-클로로페닐]-2-t-부톡시카르보닐아미노-2-t-부틸디페닐실록시메틸펜탄(butyldiphenylsiloxymethylpentane)-1-올
실시예 146의 화합물(3.25g)을 DMF(18mL)에 용해하고 디이소프로필에틸아민(10.5mL), t-BuPh2SiCl(1.73g)을 첨가하여, 상온에서 8시간 교반했다. 반응액에 얼음물을 첨가하여 초산에틸로 추출한 후, 물, 희염산, 물, 포화식염수의 순으로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=7:1)로 정제하여 목적물(1.64g)을 무색 유상물로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.06(9H, s), 1.43(9H, s), 1.49-1.82(4H, m), 2.66(2H, t, J=7.8Hz), 3.54(1H, d, J=10.3Hz), 3.65-3.67(2H, m), 3.74(1H, d, J=10.3Hz), 5.03(2H, s), 5.05(1H, br s), 6.59(1H, dd, J=8.3, 2.4Hz), 6.63(1H, t, J=2.4Hz), 6.74(1H, dd, J=8.3, 2.4Hz), 6.82(1H, dd, J=8.3, 2.4Hz), 6.99(1H, d, J=2.4Hz), 7.10(1H, d, J=8.3Hz), 7.23(1H, t, J=8.3Hz), 7.31-7.45(11H, m), 7.61-7.64(4H, m).
＜실시예 192＞
5-[4-(3-벤질옥시페녹시)-2-클로로페닐]-2-t-부톡시카르보닐아미노-2-t-부틸디페닐실록시메틸펜타날(butyldiphenylsiloxymethylpentanal)
상기 실시예 191의 화합물(940mg)을 DMF(10mL)에 용해하고, 이크롬산피리디늄(pyridinium dichromate)(800mg)을 첨가하여 상온에서 48시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 초산에틸로 추출한 후, 물, 포화식염수의 순으로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 농축한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=3:1)로 정제하여, 목적물(710mg)을 무색 유상물로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.01(9H, s), 1.44(9H, s), 1.49-1.73(4H, m), 2.64(2H, br s), 3.84(1H, d, J=10.3Hz), 4.13(1H, d, J=10.3Hz), 5.03(2H, s), 5.43(1H, br s), 6.58(1H, dd, J=8.3, 2.4Hz), 6.62(1H, t, J=2.4Hz), 6.74(1H, dd, J=8.3, 2.4Hz), 6.82(1H, dd, J=8.3, 2.4Hz), 6.99(1H, d, J=2.4Hz), 7.08(1H, d, J=8.3Hz), 7.23(1H, t, J=8.3Hz), 7.30-7.43(11H, m), 7.56-7.64(4H, m), 9.36(1H, s).
＜실시예 193＞
5-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-t-부톡시카르보닐아미노펜타날
-78℃에서 염화메틸렌(20mL)의 옥사릴클로라이드(oxalyl chloride)(1.0mL) 용액에 DMSO(1.7mL)의 염화메틸렌(10mL) 혼합액을 첨가한 후, 실시예 129의 화합물(5.59g)의 염화메틸렌(20mL) 용액을 적하했다. 15분 후 트리에틸아민(7.2mL)을 첨가했다. 상온까지 2시간 교반하고, 반응액에 물을 첨가하여 초산에틸로 추출한 후 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 농축한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=3:1)로 정제하여 목적물(4.75g)을 담황색 유상물로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.44(9H, s), 1.60-1.74(3H, m), 1.96(1H, br), 2.72-2.77(2H, m), 4.28(1H, br), 5.02(2H, s), 6.87-6.95(3H, m), 7.10-7.16(2H, m), 7.23(1H, t, J=7.8Hz), 7.28-7.52(5H, m), 9.58(1H, s).
＜실시예 194＞
5-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-에톡시카르보닐-2-메틸펜탄산에틸
수소화나트륨(242mg)을 DMF(5mL)에 용해하고, 디에틸메틸말론산에스테르(0.956mL)를 첨가하여 30분간 교반했다. 이것에 참고예 252의 화합물(2.50g)의 DMF(5mL) 용액을 첨가하여 1시간 교반했다. 반응액을 물로 희석하고, 초산에틸로 추출한 후, 초산에틸층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=20:1→10:1)로 정제하여, 목적물(2.74g)을 황색 유상물로 얻었다.
MS(EI):540([M]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.23(6H, t, J=7.3Hz), 1.40(3H, s), 1.52-1.60(2H, m), 1.91-1.95(2H, m), 2.70(2H, t, J=7.9Hz), 4.16(4H, q, J=7.3Hz), 5.02(2H, s), 6.86-6.94(3H, m), 7.11-7.14(2H, m), 7.20-7.24(1H, m), 7.31-7.40(6H, m).
＜실시예 195＞
5-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-에톡시카르보닐-2-에틸펜탄산에틸
에틸말론산디에틸(diethyl ethylmalonate)을 이용하여 상기 실시예 194와 동일하게 반응시켜서 목적물을 황색 유상물로 얻었다.
MS(EI):554([M]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.80(3H, t, J=7.3Hz), 1.22(6H, t, J=7.3Hz), 1.45-1.53(2H, m), 1.89-1.97(4H, m), 2.70(2H, t, J=7.3Hz), 4.16(4H, q, J=7.3Hz), 5.02(2H, s), 6.86-6.94(3H, m), 7.11-7.16(2H, m), 7.20-7.24(1H, m), 7.31-7.40(6H, m).
＜실시예 196＞
4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-에톡시카르보닐-2-메틸낙산(methylbutyrate)에틸
참고예 317의 화합물을 이용하여, 실시예 194와 동일하게 반응시켜서 목적물을 담황색 유상물로 얻었다.
MS(EI):526([M]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.27(6H, t, J=7.3Hz), 1.52(3H, s), 2.10-2.14(2H, m), 2.65-2.69(2H, m), 4.20(4H, q, J=7.3Hz), 5.02(2H, s), 6.86-6.96(3H, m), 7.15(2H, s), 7.23(1H, t, J=8.0), 7.31-7.41(6H, m).
＜실시예 197＞
4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-에톡시카르보닐-2-에틸낙산(ethylbutyrate)에틸
참고예 317의 화합물을 이용하여, 실시예 195와 동일하게 반응시켜서 목적물을 무색 유상물로 얻었다.
MS(EI):540([M]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.82(3H, t, J=7.3Hz), 1.17(6H, t, J=7.3Hz), 1.93(2H, q, J=7.3Hz), 1.98-2.02(2H, m), 2.45-2.51(2H, m), 4.13(4H, q, J=7.3Hz), 5.10(2H, s), 6.92-7.01(3H, m), 7.21(1H, dd, J=8.0, 1.9Hz), 7.30-7.41(8H, m).
＜실시예 198＞
5-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-에톡시카르보닐-2-메틸펜탄산
실시예 194의 화합물(2.74g)을 에탄올(10mL)에 용해하고, 수산화칼륨(330mg)을 첨가하여 50℃에서 하룻밤 교반했다. 반응액을 물로 희석하고, 2mol/L 염산을 첨가한 후 초산에틸로 추출했다. 초산에틸층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=10:1→2:1)로 정제하여, 목적물(2.38g)을 황색 유상물로 얻었다.
MS(EI):512([M]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.26(3H, t, J=7.3Hz), 1.47(3H, s), 1.53-1.62(2H, m), 1.92-2.03(2H, m), 2.71(2H, t, J=7.9Hz), 4.22(2H, q, J=7.3Hz), 5.02(2H, s), 6.87-6.94(3H, m), 7.10-7.14(2H, m), 7.21-7.25(1H, m), 7.31-7.40(6H, m).
＜실시예 199＞
5-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-에톡시카르보닐-2-에틸펜탄산
실시예 195의 화합물을 이용하여 상기 실시예 198과 동일하게 반응시켜서 목적물을 황색 유상물로 얻었다.
MS(EI):526([M]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.84(3H, t, J=7.3Hz), 1.28(3H, t, J=7.3Hz), 1.42-1.59(2H, m), 1.85-1.95(2H, m), 2.00-2.13(2H, m), 2.66-2.70(2H, m), 4.23-4.31(2H, m), 5.02(2H, s), 6.86-6.94(3H, m), 7.08-7.15(2H, m), 7.21-7.25(1H, m), 7.30-7.40(6H, m).
＜실시예 200＞
4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-에톡시카르보닐-2-메틸낙산
실시예 196의 화합물을 이용하여, 실시예 198과 동일하게 반응시켜서 목적물을 담황색 유상물로 얻었다.
MS(EI):499([M]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.30(3H, t, J=7.3Hz), 1.57(3H, s), 2.11-2.19(2H, m), 2.69(2H, t, J=8.5Hz), 4.24(2H, q, J=7.3Hz), 5.02(2H, s), 6.87-6.96(3H, m), 7.14(2H, s), 7.23(1H, t, J=8.0Hz), 7.31-7.40(6H, m).
＜실시예 201＞
4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-에톡시카르보닐-2-에틸낙산
참고예 197의 화합물을 이용하여, 실시예 198과 동일하게 반응시켜서 목적물을 담황색 유상물로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.90(3H, t, J=7.3Hz), 1.33(3H, t, J=7.3Hz), 1.94-1.99(1H, m), 2.05-2.12(1H, m), 2.19-2.24(2H, m), 2.59-2.64(2H, m), 4.20-4.31(2H, m), 5.02(2H, s), 6.87-6.94(3H, m), 7.09-7.14(2H, m), 7.23(1H, t, J=8.0Hz), 7.29-7.40(6H, m).
＜실시예 202＞
5-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-메톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄산에틸
실시예 198의 화합물(2.38g)을 벤젠(20mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.711mL)과 DPPA(1.10mL)를 첨가하여 실온에서 10분간 교반한 후 환원시키고, 1시간 30분간 교반했다. 이것에 메탄올(3.76mL)을 30분간에 걸쳐서 첨가하고, 하룻밤 교반했다. 반응액을 물로 희석하고, 초산에틸로 추출한 후, 초산에틸층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=20:1→5:1)로 정제하여, 목적물(2.04g)을 황색 유상물로 얻었다.
MS(EI):541([M]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.24(3H, t, J=7.3Hz), 1.36-1.40(1H, m), 1.54(3H, s), 1.56-1.65(1H, m), 1.80-1.87(1H, m), 2.28(1H, m), 2.65-2.69(2H, m), 3.63(3H, s), 4.15-4.22(2H, m), 5.02(2H, s), 5.61(1H, br s), 6.86-6.94(3H, m), 7.09-7.15(2H, m), 7.20-7.24(1H, m), 7.31-7.40(6H, m).
＜실시예 203＞
5-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-에틸-2-메톡시카르보닐아미노펜탄산에틸
실시예 199의 화합물을 이용하여 실시예 202와 동일하게 반응시켜서 목적물을 황색 유상물로 얻었다.
MS(EI):555([M]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.74(3H, t, J=7.3Hz), 1.24(3H, t, J=7.3Hz), 1.28-1.32(1H, m), 1.57-1.58(1H, m), 1.70-1.84(2H, m), 2.34-2.44(2H, m), 2.62-2.72(2H, m), 3.63(3H, s), 4.16-4.22(2H, m), 5.02(2H, s), 5.78(1H, br s), 6.86-6.94(3H, m), 7.08-7.15(2H, m), 7.20-7.24(1H, m), 7.31-7.40(6H, m).
＜실시예 204＞
4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-t-부톡시카르보닐아미노-2-메틸낙산에틸
실시예 200의 화합물을 이용하고 메탄올 대신에 t-부탄올을 사용하여, 실시예 202와 동일하게 반응시켜서 목적물을 담황색 유상물로 얻었다.
FABMS:569([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.29(3H, t, J=7.3Hz), 1.46(9H, s), 1.58(3H, s), 2.10(1H, td, J=13.0, 4.9Hz), 2.41(1H, br), 2.53(1H, td, J=13.0, 4.9Hz), 2.67(1H, td, J=13.0, 4.9Hz), 4.19(2H, q, J=7.3Hz), 5.02(2H, s), 5.46(1H, br s), 6.86-6.94(3H, m), 7.08-7.15(2H, m), 7.23(1H, t, J=8.0Hz), 7.30-7.40(6H, m).
＜실시예 205＞
4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-에틸-2-메톡시카르보닐아미노낙산에틸
실시예 201의 화합물을 이용하여 실시예 202와 동일하게 반응시켜서 목적물을 담황색 유상물로 얻었다.
MS(EI):541([M]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(3H, t, J=7.3Hz), 1.30(3H, t, J=7.3Hz), 1.75-1.80(1H, m), 2.05-2.15(1H, m), 2.36-2.49(2H, m), 2.59-2.68(2H, m), 3.66(3H, s), 4.11-4.27(2H, m), 5.02(2H, s), 5.87(1H, br), 6.86-6.93(3H, m), 7.08-7.14(2H, m), 7.22(1H, t, J=8.0Hz), 7.30-7.40(6H, m).
＜실시예 206＞
5-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-메톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄-1-올
실시예 202의 화합물을 이용하여 실시예 76과 동일하게 반응시켜서 목적물을 무색 유상물로 얻었다.
MS(EI):499([M]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.18(3H, s), 1.57-1.84(4H, m), 2.71(2H, t, J=7.3Hz), 3.59-3.69(3H, m), 3.63(3H, s), 4.71(1H, br s), 5.02(2H, s), 6.86-6.94(3H, m), 7.13-7.17(2H, m), 7.21-7.25(1H, m), 7.30-7.41(6H, m).
＜실시예 207 및 208＞
(+), 및 (-)-5-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-메톡시카르보닐아미노-2-메틸펜탄-1-올
상기 실시예 206의 화합물을 고속액체크로마토그래피(키랄셀(chiralcel) OD, 헥산:이소프로판올(isopropanol)=70:30, 측정파장:UV 254nm, 유속:3mL/min)로 광학 분할했다.
전(前) 용출부분으로부터 [α]24.0 D+15°(C=1.0, 클로로포름)의 화합물(실시예 207)을,
후(後) 용출부분으로부터 [α]24.0 D-12°(C=1.0, 클로로포름)의 화합물(실시예 208)을 얻었다.
＜실시예 209＞
5-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-에틸-2-메톡시카르보닐아미노펜탄-1-올
실시예 203의 화합물을 이용하여 실시예 76과 동일하게 반응시켜서 목적물을 담황색 유상물로 얻었다.
MS(EI):513([M]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.83(3H, t, J=7.3Hz), 1.51-1.73(6H, m), 2.70(2H, t, J=7.3Hz), 3.63(3H, s), 3.65-3.70(3H, m), 4.63(1H, br s), 5.02(2H, s), 6.86-6.94(3H, m), 7.12-7.17(2H, m), 7.20-7.24(1H, m), 7.30-7.40(6H, m).
＜실시예 210 및 211＞
(+), 및 (-)-5-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-에틸-2-메톡시카르보닐아미노펜탄-1-올
실시예 209의 화합물을 고속액체크로마토그래피(키랄셀 OD, 헥산:이소프로판올=60:40, 측정파장:UV 254nm, 유속:3mL/min)로 광학 분할했다.
전 용출부분으로부터 [α]25.6 D+14°(C=1.0, 클로로포름)의 무색 유상물(실시예 210)을,
후 용출부분으로부터 [α]25.7 D-15°(C=1.0, 클로로포름)의 무색 유상물(실시예 211)을 얻었다.
＜실시예 212＞
4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-t-부톡시카르보닐아미노-2-메틸부탄-1-올
실시예 204의 화합물을 이용하여 실시예 76과 동일하게 반응시켜서 목적물을 무색 유상물로 얻었다.
MS(EI):527([M]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.25(3H, s), 1.44(9H, s), 1.82(1H, td, J=13.0, 4.9Hz), 2.06(1H, td, J=13.0, 4.9Hz), 2.65-2.80(2H, m), 3.66-3.74(2H, m), 4.68(1H, br s), 5.02(2H, s), 6.86-6.94(3H, m), 7.15(2H, s), 7.23(1H, t, J=8.0Hz), 7.32-7.40(6H, m).
＜실시예 213 및 214＞
(+), 및 (-)-4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-t-부톡시카르보닐아미노-2-메틸부탄-1-올
실시예 212의 화합물을 고속액체크로마토그래피(키랄팩(chiralpak) AD, 헥산:에탄올=85:15, 측정파장:UV 254nm, 유속:3mL/min)로 광학 분할했다.
전 용출부분으로부터 [α]25.3 D+4.6°(C=1.0, 클로로포름)의 무색 유상물(실시예 213)을,
후 용출부분으로부터 [α]25.6 D-2.2°(C=1.0, 클로로포름)의 무색 유상물(실시예 214)을 얻었다.
＜실시예 215＞
4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-에틸-2-메톡시카르보닐아미노부탄-1-올
실시예 205의 화합물을 이용하여 실시예 76과 동일하게 반응시켜서 목적물을 무색 유상물로 얻었다.
MS(EI):499([M]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.94(3H, t, J=7.3Hz), 1.69(2H, q, J=7.3Hz), 1.80-1.94(2H, m), 2.62-2.75(2H, m), 3.65(3H, s), 3.77(3H, m), 4.77(1H, br), 5.02(2H, s), 6.86-6.95(3H, m), 7.16(2H, s), 7.23(1H, t, J=8.0Hz), 7.32-7.41(6H, m).
＜실시예 216 및 217＞
(+), 및 (-)-4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-에틸-2-메톡시카르보닐아미노부탄-1-올
실시예 215의 화합물을 실시예 213 및 214와 유사한 분취(分取) 조건에서 광학 분할했다.
전 용출부분으로부터 [α]25.6 D+11.1°(C=1.0, 클로로포름)의 무색 유상물(실시예 216)을,
후 용출부분으로부터 [α]26.1 D-9.67°(C=1.0, 클로로포름)의 무색 유상물(실시예 217)을 얻었다.
＜실시예 218＞
5-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-부톡시카르보닐아미노-2-에틸펜탄-1-올
실시예 199의 화합물을 이용하여 t-부탄올을 메탄올 대신에 사용하고, 실시예 203과 동일하게 반응시킨 후, 실시예 76과 동일하게 환원시켜서 목적물을 무색 유상물로 얻었다.
MS(EI):555([M]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.83(3H, t, J=7.3Hz), 1.42(9H, s), 1.55-1.72(6H, m), 2.70(2H, t, J=6.7Hz), 3.64-3.66(2H, m), 4.49(1H, br s), 5.02(2H, s), 6.82-6.95(3H, m), 7.12-7.17(2H, m), 7.20-7.25(1H, m), 7.30-7.41(6H, m).
＜실시예 219＞
4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-t-부톡시카르보닐아미노-2-메톡시메틸옥시메틸부탄-1-올
실시예 126의 화합물(4.00g)을 염화메틸렌(100mL)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(1.54mL)을 첨가하여, 0℃에서 메톡시메틸클로라이드(710mg)를 적하했다. 상온까지 1일 교반한 후, 얼음물을 반응액에 첨가하여 초산에틸로 추출했다. 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류제거하여 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=2:1)로 정제하여 목적물(2.60g)을 무색 유상물로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.45(9H, s), 1.90-2.00(2H, m), 2.68-2.78(2H, m), 3.39(3H, s), 3.54(1H, d, J=9.8Hz), 3.77(2H, d, J=6.1Hz), 3.79(1H, d, J=9.8Hz), 3.99(1H, br), 4.65(2H, s), 5.02(2H, s), 5.20(1H, br s), 6.86-6.94(3H, m), 7.13-7.17(2H, m), 7.22(1H, t, J=8.0Hz), 7.31-7.40(6H, m).
＜실시예 220 및 221＞
(+), 및 (-)-4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-t-부톡시카르보닐아미노-2-메톡시메틸옥시메틸부탄-1-올
실시예 219의 화합물을 고속액체크로마토그래피(키랄팩 AD-H, 헥산:에탄올=85:15, 측정파장:UV 254nm, 유속:3mL/min)로 광학 분할했다.
전 용출부분으로부터 무색 유상물(실시예 220)을, 후 용출부분으로부터 무색유상물(실시예 221)을 얻었다.
＜실시예 222＞
5-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-부톡시카르보닐아미노-2-메톡시메틸옥시메틸펜탄-1-올
실시예 128을 이용하고 실시예 219와 동일하게 행하여 목적물을 무색 유상물로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.43(9H, s), 1.56-1.68(3H, m), 1.81-1.84(1H, m), 2.67(2H, t, J=7.8Hz), 3.35(3H, s), 3.46(1H, d, J=9.8Hz), 3.66-3.68(2H, m), 3.71(1H, d, J=9.8Hz), 4.61(2H, s), 5.02(2H, s), 5.07(1H, br s), 6.87(1H, ddd, J=8.3, 2.5, 1.0Hz), 6.91-6.95(2H, m), 7.12-7.16(2H, m), 7.23(1H, t, J=7.8Hz), 7.31-7.40(6H, m).
＜실시예 223＞
4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-t-부톡시카르보닐아미노-2-메톡시메틸옥시메틸-1-디메톡시포스포릴옥시부탄
실시예 219의 화합물(860mg), 사브롬화탄소(533mg), 피리딘(2mL)의 염화메틸렌(2mL) 용액을 0℃에서 교반하는 동안, 아인산트리메틸(0.19mL)을 첨가하여 상온까지 5시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 초산에틸로 추출하고, 물, 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=1:1)로 정제하여 목적물(830mg)을 무색 유상물로 얻었다.
FABMS:696([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.45(9H, s), 1.95-2.03(1H, m), 2.08-2.21(1H, m), 2.69-2.78(2H, m), 3.39(3H, s), 3.68(1H, d, J=9.8Hz), 3.74(1H, d, J=9.8Hz), 3.78(6H, d, J=11.0Hz), 4.22-4.29(2H, m), 4.65(2H, s), 4.97(1H, br s), 5.02(2H, s), 6.88(1H, dd, J=7.9, 2.4Hz), 6.91-6.95(2H, m), 7.14(2H, s), 7.23(1H, t, J=7.8Hz), 7.31-7.40(6H, m).
＜실시예 224＞
(-)-4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-t-부톡시카르보닐아미노-2-메톡시메틸옥시메틸-1-디메톡시포스포릴옥시부탄
실시예 220(전 용출부분)을 이용하고 상기 실시예 223과 동일하게 행하여 목적물을 무색 유상물로 얻었다.
[α]26 D-3.01°(C=0.93, 클로로포름).
＜실시예 225＞
(+)-4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-t-부톡시카르보닐아미노-2-메톡시메틸옥시메틸-1-디메톡시포스포릴옥시부탄
실시예 221(후 용출부분)을 이용하고 실시예 223과 동일하게 행하여 목적물을 무색 유상물로 얻었다.
[α]26 D+1.39°(C=1.03, 클로로포름).
＜실시예 226＞
(±)-2-아미노-5-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-메틸펜탄-1-올
실시예 206의 화합물(527mg)을 5mol/L 수산화칼륨 수용액(2mL), 테트라하이드로푸란(2mL) 및 메탄올(3mL)의 혼합 용매에 용해하고 환류시켜서 4일간 교반했다. 반응액을 물로 희석하고 초산에틸로 추출한 후, 초산에틸층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(아미노화 실리카겔, 초산에틸:에탄올=20:1)로 정제하여, 목적물(311mg)을 담황색 유상물로 얻었다.
FABMS:442([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.04(3H, s), 1.37-1.67(4H, m), 2.70(2H, t, J=7.3Hz), 3.29(2H, q, J=9.2Hz), 5.02(2H, s), 6.86-6.94(3H, m), 7.12-7.17(2H, m), 7.21-7.25(1H, m), 7.31-7.41(6H, m).
＜실시예 227＞
(+)-2-아미노-5-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-메틸펜탄-1-올
실시예 207의 화합물(전 용출부분)을 이용하여 상기 실시예 226과 동일하게 반응시켜서 목적물을 담황색 유상물로 얻었다.
원소분석치(%):C25H28ClNO2S·1/3H2O로서
C H N
계산치 : 67.00 6.45 3.13
실측치 : 67.03 6.51 3.20
[α]25.2 D+2.0°(C=1.0, 클로로포름).
＜실시예 228＞
(-)-2-아미노-5-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-메틸펜탄-1-올
실시예 208의 화합물(후 용출부분)을 이용하여 실시예 226과 동일하게 반응시켜서 목적물을 담황색 유상물로 얻었다.
원소분석치(%):C25H28ClNO2S·1/4H2O로서
C H N
계산치 : 67.23 6.44 3.14
실측치 : 67.19 6.44 3.15
[α]25.5 D-2.6°(C=1.0, 클로로포름).
＜실시예 229＞
(+)-5-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-t-부톡시카르보닐아미노-1-디메톡시포스포릴옥시-2-메틸펜탄
실시예 227의 화합물(410mg)을 아세토니트릴(10mL)에 용해하고, 얼음중탕(ice bath)에서 Boc2O(303mg)를 첨가한 후, 상온에서 3시간 교반했다. 반응액을 농축하고, 잔사를 초산에틸로 용해하여 물, 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=5:1)로 정제하여 t-부톡시카르보닐아미노체(473mg)를 담황색 유상물로 얻었다. 얻어진 화합물(473mg) 및 사브롬화탄소(434mg)를 피리딘(2.00mL)에 용해하고, 얼음중탕에서 아인산트리메틸(0.205mL)을 첨가한 후 상온으로 돌려서 2시간 교반했다. 반응액을 물로 희석하고, 초산에틸로 추출한 후, 포화식염수로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=5:1→1:1)로 정제한 결과, 목적물(534mg)을 담황색 유상물로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.25(3H, s), 1.41(9H, s), 1.58-1.91(4H, m), 2.70(2H, t, J=7.3Hz), 3.77(6H, d, J=11.0Hz), 3.96-4.00(1H, m), 4.13-4.16(1H, m), 4.51(1H, brs), 5.02(2H, s), 6.86-6.89(1H, m), 6.92-6.96(2H, m), 7.11-7.16(2H, m), 7.23(1H, t, J=7.9Hz), 7.31-7.34(2H, m), 7.35-7.39(4H, m).
＜실시예 230＞
(-)-5-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-t-부톡시카르보닐아미노-1-디메톡시포스포릴옥시-2-메틸펜탄
실시예 228의 화합물을 이용하여 상기 실시예 229와 동일하게 반응시켜서 목적물을 담황색 유상물로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.25(3H, s), 1.41(9H, s), 1.58-1.91(4H, m), 2.70(2H, t, J=7.3Hz), 3.77(6H, d, J=11.0Hz), 3.97-4.00(1H, m), 4.13-4.17(1H, m), 4.51(1H, brs), 5.02(2H, s), 6.86-6.89(1H, m), 6.92-6.95(2H, m), 7.11-7.16(2H, m), 7.23(1H, t, J=7.9Hz), 7.32-7.34(2H, m), 7.35-7.40(4H, m).
＜실시예 231＞
5-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-t-부톡시카르보닐아미노-2-메톡시메틸옥시메틸-1-디메톡시포스포릴옥시펜탄
실시예 222의 화합물을 이용하여 실시예 223와 동일하게 반응시켜서 목적물을 무색 유상물로 얻었다.
FABMS:710([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.41(9H, s), 1.57-1.62(2H, m), 1.76-1.80(1H, m), 2.00-2.05(1H, m), 2.70(2H, t, J=7.8Hz), 3.34(3H, s), 3.57(1H, d, J=9.5Hz), 3.65(1H, d, J=9.5Hz), 3.77(6H, d, J=11.0Hz), 4.12(2H, d, J=7.1Hz), 4.60(2H, s), 4.81(1H, br s), 5.02(2H, s), 6.87(1H, ddd, J=8.3, 2.5, 1.0Hz), 6.92-7.00(2H, m), 7.10-7.16(2H, m), 7.23(1H, t, J=7.8Hz), 7.28-7.52(6H, m).
＜실시예 232＞
6-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-3-t-부톡시카르보닐아미노-1-헥세닐포스폰산(hexenylphosphonate)디에틸에스테르
메틸렌비스포스폰산에틸(ethyl methylenebisphosphonate)(940mg)을 THF(5mL)에 용해하고, 아르곤가스에서, -78 ℃로 냉각시켰다. 여기에, 1.6mol/L n-BuL-헥산 용액(2mL)을 적하하여 30분간 교반한 후, 실시예 193의 화합물(1.58g)의 THF(15mL) 용액을 적하했다. 3시간 후, 포화염화암모늄 용액을 첨가한 후, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증류제거했다. 목적물을 무색 유상물(1.71g)로 얻었다.
FABMS:660([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.29-1.33(6H, m), 1.43(9H, s), 1.54-1.68(4H, m), 2.71-2.73(2H, m), 4.03-4.11(4H, m), 4.32(1H, br), 4.47(1H, br), 5.03(2H, s), 5.77(1H, t, J=17.7Hz), 6.60-6.71(1H, m), 6.87-6.96(3H, m), 7.09-7.15(2H, m), 7.21-7.41(7H, m).
＜실시예 233＞
3-아미노-6-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-1-헥세닐포스폰산디에틸에스테르염산염
상기 실시예 232의 화합물(300mg)을 얼음중탕에서 10%-염산함유 메탄올(10mL)에 용해하고, 상온까지 6시간 교반한 후, 용매를 농축시켰다. 목적물(250mg)을 무색 유상물로 얻었다.
FABMS:560([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, DMSOd6) δ 1.16-1.22(6H, m), 1.53-1.77(4H, m), 2.68-2.69(2H, m), 3.05(1H, br), 3.94-4.07(4H, m), 5.09(2H, s), 6.13(1H, t, J=17.8Hz), 6.46-6.55(1H, m), 6.89-7.00(3H, m), 7.20-7.22(1H, m), 7.29-7.41(8H, m), 8.44(3H, br s).
＜실시예 234＞
6-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-3-t-부톡시카르보닐아미노헥실포스폰산디에틸에스테르
실시예 232의 화합물을 이용하여 참고예 125와 동일하게 환원시켜서 목적물을 무색 유상물로 얻었다.
FABMS:662([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.32(6H, t, J=7.3Hz), 1.43(9H, s), 1.46-1.82(8H, m), 2.67-2.73(2H, m), 3.62(1H, br), 4.03-4.13(4H, m), 4.32-4.34(1H, br), 5.02(2H, s), 6.86-6.95(3H, m), 7.10-7.16(2H, m), 7.23(1H, t, J=8.0Hz), 7.32-7.40(6H, m).
＜실시예 235＞
3-아미노-6-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]헥실포스폰산디에틸에스테르염산염
상기 실시예 234의 화합물을 실시예 233과 동일하게 반응시켜서 목적물을 담갈색 유상물로 얻었다.
FABMS:562([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, DMSOd6) δ 1.21(6H, t, J=6.7Hz), 1.59-1.85(8H, m), 2.67(2H, br s), 3.15(1H, br s), 3.91-4.01(4H, m), 5.08(2H, s), 6.88-6.99(3H, m), 7.21-7.39(9H, m), 8.08(3H, br s).
＜실시예 236＞
2-아미노-5-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-하이드록시메틸펜틸포스폰산모노에스테르
실시예 231의 화합물(500mg)의 아세토니트릴(5mL) 용액에, 얼음중탕하, TMSI(0.5mL)를 첨가하여 3시간 교반했다. 용매를 농축한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(아세토니트릴:물=1:9, 1:6, 1:3, 1:1, 3:1)로 정제하여 목적물(120mg)을 무색 분말로 얻었다.
FABMS:538([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, DMSOd6) δ 1.60(4H, br s), 2.63(2H, br s), 3.38-3.44(2H, m), 3.72(2H, br s), 5.08(2H, s), 6.87-6.98(3H, m), 7.20-7.38(9H, m).
원소분석치(%):C25H29ClNO6SP·H2O로서
C H N
계산치 : 54.00 5.62 2.52
실측치 : 54.10 5.37 2.62
＜실시예 237＞
2-아미노-4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-하이드록시메틸부틸포스폰산모노에스테르
실시예 223의 화합물을 이용하고 상기 실시예 236과 동일하게 행하여 목적물을 무색 분말로 얻었다.
FABMS:524([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, DMSOd6) δ 1.77-1.78(2H, m), 2.71-2.75(2H, m), 3.50-3.58(2H, m), 3.76-3.88(2H, m), 5.08(2H, s), 6.89(1H, t, J=7.3Hz), 6.96-6.99(2H, m), 7.21-7.38(9H, m).
원소분석치(%):C24H27ClNO6SP로서
C H N
계산치 : 55.01 5.19 2.67
실측치 : 54.94 5.26 2.77
융점 200-202℃.
＜실시예 238＞
2-아미노-5-[2-클로로-4-(3-하이드록시페닐티오)페닐]-2-하이드록시메틸펜틸포스폰산모노에스테르
실시예 236의 실험을 얼음중탕에서가 아닌 실온에서 행하여 목적물을 무색 분말로 얻었다.
FABMS:448([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, DMSOd6) δ 1.54-1.62(4H, m), 2.51-2.73(2H, m), 3.37-3.41(2H, m), 3.57-3.75(2H, m), 6.62(1H, dd, J=8.0, 1.8Hz), 6.67-6.68(1H, m), 6.75(1H, dd, J=8.6, 1.2Hz), 7.15(1H, t, J=8.0Hz), 7.27(1H, dd, J=8.0, 2.0Hz), 7.34-7.36(2H, m).
원소분석치(%):C18H23ClNO6SP·0.5H2O로서
C H N
계산치 : 47.32 5.29 3.07
실측치 : 47.06 5.07 3.07
융점 180-182℃.
＜실시예 239＞
(+)-2-아미노-5-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-메틸펜틸포스폰산모노에스테르
실시예 229의 화합물을 실시예 236과 동일하게 반응시켜서 목적물을 무색 분말로 얻었다.
HR-MS(FAB+):522.1255(-1.6mmu).
1H-NMR(400MHz, DMSOd6) δ 1.12(3H, s), 1.51-1.65(4H, m), 2.64-2.70(2H, m), 3.66(2H, d, J=11Hz), 5.09(2H, s), 6.91(1H, d, J=7.3Hz), 6.97-7.01(2H, m), 7.20-7.24(1H, m), 7.30-7.42(8H, m).
원소분석치(%):C25H29ClNO5PS·1/2H2O로서
C H N
계산치 : 56.55 5.69 2.64
실측치 : 56.40 5.60 2.77
[α]22.6 D+3.2°(C=1.0, 메탄올).
융점 207-210℃.
＜실시예 240＞
(-)-2-아미노-5-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-메틸펜틸포스폰산모노에스테르
실시예 228의 화합물을 이용하여 실시예 236과 동일하게 반응시켜서 목적물을 무색 분말로 얻었다.
HR-MS(FAB+):522.1277(+0.6mmu).
1H-NMR(400MHz, DMSOd6) δ 1.12(3H, s), 1.51-1.65(4H, m), 2.63-2.70(2H, m), 3.67(2H, d, J=12Hz), 5.09(2H, s), 6.89-6.92(1H, m), 6.96-7.01(2H, m), 7.22-7.24(1H, m), 7.32-7.42(8H, m).
[α]23.4 D-3.1°(C=1.0, 메탄올).
융점 200-203℃.
＜실시예 241＞
3-아미노-6-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]헥실포스폰산(hexylphosphonic acid)
실시예 234의 화합물을 이용하여 실시예 236과 동일하게 반응시켜서 목적물을 무색 분말로 얻었다.
FABMS:506([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, DMSOd6) δ 1.56-1.72(8H, m), 2.67(2H, br s), 3.18(1H, br s), 5.08(2H, s), 6.88-7.00(3H, m), 7.21-7.40(9H, m).
원소분석치(%):C25H29ClNO4PS·1/2H2O로서
C H N
계산치 : 58.30 5.87 2.72
실측치 : 58.29 5.71 2.80
＜실시예 242＞
3-아미노-6-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-1-헥세닐포스폰산(hexenylphosphonic acid)
실시예 232의 화합물을 이용하여 실시예 236과 동일하게 반응시켜서 목적물을 무색 분말로 얻었다.
FABMS:504([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, DMSOd6) δ 1.53-1.70(4H, m), 2.69(2H, t, J=7.3Hz), 3.83-3.99(1H, m), 5.12(2H, s), 6.03(1H, t, J=16.5Hz), 6.28(1H, d,d,d, J=16.5, 10.0, 7.3Hz), 6.89-7.01(3H, m), 7.20-7.41(9H, m).
＜실시예 243＞
4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-t-부톡시카르보닐아미노-2-t-부틸디메틸실록시메틸-1-디메톡시포스포릴옥시부탄
실시예 126의 화합물과 t-BuMe2SiCl을 실시예 191과 동일하게 해서 반응시키고 얻어진 화합물을, 실시예 223과 동일하게 반응시켜서 목적물을 무색 유상물로 얻었다.
FABMS:766([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.09(6H, s), 0.91(9H, s), 1.45(9H, s), 1.86-1.98(1H, m), 2.05-2.15(1H, m), 2.72(2H, t, J=8.6Hz), 3.72(2H, s), 3.78(6H, d, J=11.0Hz), 4.17-4.24(2H, m), 4.78(1H, br s), 5.02(2H, s), 6.86-6.95(3H, m), 7.21(2H, s), 7.23(1H, t, J=7.3Hz), 7.31-7.41(6H, m).
＜실시예 244＞
4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-t-부톡시카르보닐아미노-2-하이드록시메틸-1-디메톡시포스포릴옥시부탄
상기 실시예 243(2.70g)의 THF(30mL) 용액에 1mol/L-테트라부틸암모늄플루오라이드-THF 용액(5mL)을 첨가하여, 상온에서 1시간 교반했다. 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하여, 포화식염수로 세정한 후 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 잔사를 실리카켈 칼럼크로마토그래피(초산에틸:헥산=2:1)로 정제한 후, 목적물을 무색 유상물(2.30g)로 얻었다.
FABMS:652([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.45(9H, s), 1.83-1.90(1H, m), 2.09-2.17(1H, m), 2.71(2H, t, J=8.6Hz), 3.71-3.77(2H, m), 3.79(6H, d, J=11.0Hz), 4.04(1H, br), 4.17-4.29(2H, m), 5.00(1H, br s), 5.02(2H, s), 6.86-6.95(3H, m), 7.14-7.15(2H, m), 7.23(1H, t, J=7.3Hz), 7.31-7.39(6H, m).
＜실시예 245 및 246＞
(+), 및 (-)-4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-t-부톡시카르보닐아미노-2-t-부틸디메틸실록시메틸-1-디메톡시포스포릴옥시부탄
상기 실시예 244의 화합물을 고속액체크로마토그래피(키랄팩 AS-H, 헥산:이소프로판올=8:2, 측정파장:UV 254nm, 유속:1mL/min)로 광학 분할했다. 전 용출부분으로부터 [α]26 D-6.12°(C=1.0, 메탄올)의 무색 유상물(실시예 245)을, 후 용출부분으로부터 [α]27 D+5.79°(C=1.0, 메탄올)의 무색 유상물(실시예 246)을 얻었다.
＜실시예 247＞
(+)-4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-t-부톡시카르보닐아미노-1-디메톡시포스포릴옥시-2-메틸부탄
실시예 213의 화합물을 이용하여 실시예 223과 동일하게 반응시켜서 목적물을 담갈색 유상물로 얻었다.
FABMS:636([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.36(3H, s), 1.44(9H, s), 1.77-1.82(1H, m), 2.05-2.15(1H, m), 2.68-2.74(2H, m), 3.78(6H, d, J=11.0Hz), 4.01-4.05(1H, m), 4.21-4.25(1H, m), 4.63(1H, br), 5.02(2H, s), 6.87-6.94(3H, m), 7.23-7.27(3H, m), 7.32-7.42(6H, m).
＜실시예 248＞
(-)-4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-t-부톡시카르보닐아미노-1-디메톡시포스포릴옥시-2-메틸부탄
실시예 214의 화합물을 이용하여 실시예 223과 동일하게 반응시켜서 목적물을 담갈색 유상물로 얻었다.
FABMS:636([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.36(3H, s), 1.44(9H, s), 1.74-1.82(1H, m), 2.05-2.15(1H, m), 2.66-2.76(2H, m), 3.78(6H, d, J=11.0Hz), 4.01-4.05(1H, m), 4.21-4.25(1H, m), 4.63(1H, br), 5.02(2H, s), 6.86-6.95(3H, m), 7.21-7.27(3H, m), 7.31-7.41(6H, m).
＜실시예 249＞
(+)-2-아미노-4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-메틸부틸포스폰산모노에스테르
실시예 247의 화합물을 이용하여 실시예 236과 동일하게 반응시켜서 목적물을 무색 분말로 얻었다.
FABMS:508([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, DMSOd6-TFA) δ 1.29(3H, s), 1.72-1.84(2H, m), 2.71(2H, t, J=7.9Hz), 3.87(1H, dd, J=4.9, 11.0Hz), 3.93(1H, dd, J=4.9, 11.0Hz), 5.08(2H, s), 6.91(1H, d, 7.3Hz), 6.96-7.01(2H, m), 7.23(1H, dd, J=1.8, 7.9Hz), 7.29-7.40(8H, m).
[α]25.6 D+15.1°(C=1.0, 10% TFA in DMSO).
원소분석치(%):C24H27ClNO5PS·2/3CF3CO2H로서
C H N
계산치 : 52.10 4.78 2.40
실측치 : 52.29 4.75 2.68
＜실시예 250＞
(-)-2-아미노-4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-메틸부틸포스폰산모노에스테르
실시예 248의 화합물을 이용하여 실시예 236과 동일하게 반응시켜서 목적물을 무색 분말로 얻었다.
FABMS:508([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, DMSO-TFA) δ 1.29(3H, s), 1.76-1.90(2H, m), 2.71(2H, t, J=7.9Hz), 3.87(1H, dd, J=4.9, 11.0Hz), 3.93(1H, dd, J=4.9, 11.0Hz), 5.08(2H, s), 6.90-7.01(3H, m), 7.24(1H, dd, J=1.8, 7.9Hz), 7.29-7.40(8H, m).
[α]26.3 D-12.6°(C=1.0, 10% TFA in DMSO).
원소분석치(%):C24H27ClNO5PS·1/2H2O로서
C H N
계산치 : 55.76 5.46 2.71
실측치 : 55.77 5.19 2.97
＜실시예 251 및 252＞
(Z)-및 (E)-5-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-3-t-부톡시카르보닐아미노-1-플루오로-1-펜테닐포스폰산디에틸에스테르
실시예 127의 화합물을 이용하여 실시예 193과 동일하게 산화시켜서 알데히드체를 얻은 후, 다음 반응에 이용했다. 디브로모플루오로메틸인산디에틸(diethyl dibromofluoromethylphosphate)(1.48mL)의 THF(75mL) 용액에 트리메틸클로로실란(trimethylchlorosilane)(1.0mL)을 첨가하여 -78℃에서 냉각하고, 1.6mol/L-n-부틸리튬헥산 용액(11.3mL)을 적하하여, 40분 교반했다. 상술한 알데히드(3.68g)의 THF(25.0mL) 용액을 10분에 걸쳐서 적하하고, 0℃로 승온시켜 5시간 교반했다. 반응액에 염화암모늄 수용액을 첨가하여 초산에틸로 추출한 후, 초산에틸층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조 후 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=10:1→1:1)로 정제하고, 전 용출부분으로부터 Z체(1.70g)를 황색 유상물로, 후 용출부분으로부터 E체(667mg)를 황색 유상으로 얻었다.
Z체:실시예 251
FABMS:664([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.31-1.38(6H, m), 1.43(9H, s), 1.88-2.00(2H, m), 2.69-2.83(2H, m), 4.13-4.22(4H, m), 4.80-4.90(1H, m), 5.02(2H, s), 5.15-5.30(1H, br), 6.08-6.30(1H, m), 6.87-6.88(1H, m), 6.90-6.95(2H, m), 7.11-7.15(2H, m), 7.22(1H, t, J=7.9Hz), 7.31-7.39(6H, m).
E체:실시예 252
FABMS:663([M]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.34-1.36(6H, m), 1.44(9H, s), 1.82-1.88(2H, m), 2.71-2.78(2H, m), 4.15-4.23(4H, m), 4.60-4.65(2H, m), 5.02(2H, s), 5.80-6.00(1H, m), 6.89(1H, dd, J=1.4, 7.9Hz), 6.93-6.95(2H, m), 7.11-7.17(2H, m), 7.23(1H, t, J=7.9Hz), 7.31-7.41(6H, m).
＜실시예 253＞
(Z)-3-아미노-5-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-1-플루오로-1-펜테닐포스폰산
상기 실시예 251의 화합물을 이용하여 실시예 236과 동일하게 반응시켜서 목적물을 무색 분말로 얻었다.
FABMS:508([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, DMSd6) δ 1.78-1.98(2H, m), 2.69(2H, t, J=7.9Hz), 4.19(1H, br), 5.08(2H, s), 5.47-5.62(1H, m), 6.90(1H, d, J=7.9Hz), 6.97-6.99(2H, m), 7.20(1H, d, J=7.9Hz), 7.29-7.40(8H, m), 8.67(2H, br).
융점:285-288℃
원소분석치(%):C24H24ClFNO4PS·13/10H2O로서
C H N
계산치 : 54.25 5.05 2.64
실측치 : 54.54 5.49 2.44
＜실시예 254＞
(E)-3-아미노-5-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-1-플루오로-1-펜테닐포스폰산
상기 실시예 252의 화합물을 이용하여 실시예 236과 동일하게 반응시켜서 목적물을 무색 분말로 얻었다.
FABMS:508([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.79-1.91(1H, m), 1.91-2.02(1H, m), 2.58-2.70(2H, m), 3.84-3.98(1H, m), 5.08(2H, s), 5.43-5.62(1H, m), 6.90(1H, m), 6.95-6.99(2H, m), 7.17-7.38(9H, m), 8.68(2H, br).
융점:288-290℃
＜실시예 255 및 256＞
(Z)-및 (E)-6-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-3-t-부톡시카르보닐아미노-1-플루오로-1-헥세닐포스폰산디에틸에스테르
실시예 193의 화합물을 이용하여 실시예 251 및 252와 동일하게 반응시켜서 목적으로 하는 Z체(실시예 255), E체(실시예 256)를 각각 황색 유상물로 얻었다.
Z체:실시예 255
FABMS:678([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.31-1.37(6H, m), 1.41(9H, s), 1.61-1.71(4H, m), 2.73(2H, m), 4.10-4.18(4H, m), 4.84(1H, br), 5.02(2H, s), 5.06-5.15(1H, m), 6.01-6.19(1H, m), 6.87(1H, dd, J=1.2, 9.7Hz), 6.91-6.94(2H, m), 7.12-7.16(2H, m), 7.22(1H, t, J=7.9Hz), 7.30-7.39(6H, m).
E체:실시예 256
FABMS:678([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.32-1.37(6H, m), 1.43(9H, s), 1.61-1.66(4H, m), 2.72(2H, t, J=7.3Hz), 4.11-4.17(4H, m), 4.50-4.60(2H, m), 5.02(2H, s), 5.73-5.90(1H, m), 6.86-6.89(1H, m), 6.92-6.96(2H, m), 7.10(1H, d, J=7.9Hz), 7.13(1H, dd, J=1.2, 7.9Hz), 7.23(1H, t, J=7.9Hz), 7.31-7.40(6H, m).
＜실시예 257＞
6-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-3-t-부톡시카르보닐아미노-1-플루오로헥실포스폰산디에틸에스테르
상기 실시예 255 및 256의 화합물을 이용하여 참고예 123과 동일하게 반응시켜서 목적물을 황색 유상물로 얻었다.
FABMS:679([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.35(6H, s), 1.43(9H, s), 1.49-1.57(2H, m), 1.58-1.75(4H, m), 2.65-2.80(2H, m), 3.82-3.94(1H, m), 4.20(4H, q, J=7.3Hz), 4.35-4.55(1H, m), 4.74-4.94(1H, m), 5.02(2H, s), 6.87-6.99(1H, m), 6.92-6.95(2H, m), 7.11-7.17(2H, m), 7.23(1H, t, J=7.9Hz), 7.32-7.43(6H, m).
＜실시예 258＞
6-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-1-헥세닐포스폰산디메틸에스테르
실시예 226의 화합물을 실시예 229의 경우와 동일한 조작으로 Boc화한 후, 실시예 193과 동일하게 산화시켜서 알데히드로 변환시켰다. 그런 다음, 메틸렌비스포스폰산메틸을 이용하여 실시예 232와 동일하게 반응시켜서 목적물을 담황색 유상물로 얻었다.
FABMS:646([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.36(3H, s), 1.40(9H, s), 1.54-1.64(2H, m), 1.67-1.70(1H, m), 1.82-1.92(1H, m), 2.69(2H, t, J=7.9Hz), 3.72(6H, d, J=11.0Hz), 4.55(1H, br), 5.02(2H, s), 5.62(1H, dd, J=17.1, 18.3Hz), 6.75(1H, dd, J=17.1, 22.6Hz), 6.80-6.89(1H, m), 6.93-6.96(2H, m), 7.10(1H, d, J=7.9Hz), 7.15(1H, dd, J=1.8, 7.9Hz), 7.23(1H, t, J=7.9Hz), 7.31-7.41(6H, m).
＜실시예 259＞
6-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-메틸헥실포스폰산디메틸에스테르
상기 실시예 258의 화합물을 참고예 123과 동일하게 반응시켜서 목적물을 담황색 유상물로 얻었다.
FABMS:648([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.13(3H, s), 1.41(9H, s), 1.50-1.60(2H, m), 1.65-1.86(4H, m), 2.02-2.08(2H, m), 2.68(2H, t, J=7.3Hz), 3.73(6H, d, J=11.0Hz), 4.32(1H, br), 5.01(2H, s), 6.87(1H, dd, J=2.4, 8.5Hz), 6.91-6.95(2H, m), 7.11(1H, d, J=7.9Hz), 7.14(1H, dd, J=1.8, 7.9Hz), 7.22(1H, t, J=7.9Hz), 7.31-7.40(6H, m).
＜실시예 260＞
3-아미노-6-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-3-메틸헥실포스폰산
상기 실시예 259의 화합물을 이용하여 실시예 236과 동일하게 반응시켜서 목적물을 무색 분말로 얻었다.
FABMS:520([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, DMSOd6) δ 1.16(3H, s), 1.20(2H, br), 1.50-1.60(6H, m), 1.73(2H, t, J=7.3Hz), 2.65-2.70(2H, m), 5.07(2H, s), 6.89(1H, d, J=7.4Hz), 6.94-6.98(2H, m), 7.21-7.22(1H, m), 7.31-7.37(8H, m).
융점:195-197℃.
＜실시예 261＞
3-아미노-6-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-3-메틸-1-헥세닐포스폰산
실시예 258의 화합물을 실시예 236과 동일하게 반응시켜서 목적물을 무색 분말로 얻었다.
FABMS:518([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, DMSOd6) δ 1.25(3H, s), 1.39-1.57(2H, m), 1.65-1.79(2H, m), 2.52-2.70(2H, m), 5.05(2H, s), 5.77-5.94(1H, m), 6.08-6.26(1H, m), 6.85(1H, d, J=6.7Hz), 6.91-6.99(2H, m), 7.10-7.42(9H, m), 8.39-9.20(2H, br).
융점:243-245℃
원소분석치(%):C26H29ClFNO4PS·H2O로서
C H N
계산치 : 58.26 5.83 2.61
실측치 : 57.80 5.31 2.74
＜실시예 262＞
6-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-메톡시메틸옥시메틸-1-헥세닐포스폰산디메틸에스테르
실시예 222의 화합물을 이용하여 실시예 232와 동일하게 반응시켜서 목적물을 무색 유상물로 얻었다.
FABMS:706([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.41(9H, s), 1.56-1.69(2H, m), 1.75-1.90(1H, m), 1.93-1.99(1H, m), 2.69(2H, t, J=7.9Hz), 3.33(3H, s), 3.60-3.63(2H, m), 3.71(6H, d, J=11.0Hz), 4.58(2H, s), 4.88(1H, br), 5.02(2H, s), 5.70(1H, dd, J=17.7, 18.4Hz), 6.75(1H, dd, J=17.7, 23.2Hz), 6.87(1H, dd, J=2.4, 9.2Hz), 6.92-6.96(2H, m), 7.10(1H, d, J=7.9), 7.14(1H, dd, J=1.8, 7.9Hz), 7.23(1H, t, J=7.9Hz), 7.30-7.41(6H, m).
＜실시예 263＞
3-아미노-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-3-하이드록시메틸-1-헥세닐포스폰산
상기 실시예 262의 화합물을 이용하여 실시예 236과 동일하게 반응시켜서 목적물을 무색 분말로 얻었다.
FABMS:534([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, DMSOd6) δ 1.46-1.74(4H, m), 2.57-2.61(2H, m), 3.47-3.52(2H, m), 5.07(2H, s), 5.87-5.96(1H, m), 6.03-6.16(1H, m), 6.87(1H, d, J=7.3Hz), 6.95-6.97(2H, m), 7.19(1H, d, J=9.0Hz), 7.27-7.39(8H, m), 7.81-8.83(2H, br).
융점:443-446℃.
＜실시예 264＞
6-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-메톡시메틸옥시메틸헥실포스폰산디메틸에스테르
실시예 262의 화합물을 참고예 123과 동일하게 반응시켜서 목적물을 무색 유상물로 얻었다.
FABMS:708([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.41(9H, s), 1.51-1.67(2H, m), 1.70-2.05(6H, m), 2.68(2H, t, J=7.9Hz), 3.33(3H, s), 3.47-3.53(2H, m), 3.73(6H, d, J=11.0Hz), 4.58(2H, s), 4.61(1H, br), 5.02(2H, s), 6.88(1H, dd, J=1.8, 7.9Hz), 6.92-6.96(2H, m), 7.11(1H, d, J=7.9Hz), 7.14(1H, dd, J=1.8, 7.9Hz), 7.23(1H, t, J=7.9Hz), 7.30-7.41(6H, m).
＜실시예 265＞
3-아미노-6-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-3-하이드록시메틸헥실포스폰산
상기 실시예 264의 화합물을 이용하여 실시예 236과 동일하게 반응시켜서 목적물을 무색 분말로 얻었다.
FABMS:536([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, DMSOd6) δ 1.36-1.73(8H, m), 2.60-2.68(2H, m), 3.31-3.40(2H, m), 5.07(2H, s), 6.88(1H, d, J=7.9Hz), 6.96-6.98(2H, m), 7.20-7.40(9H, m), 7.94-8.94(2H, br).
융점:193-196℃.
원소분석치(%):C26H31ClNO5PS·1H2O로서
C H N
계산치 : 56.36 6.00 2.53
실측치 : 56.18 5.61 2.51
＜실시예 266＞
5-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-메톡시메틸옥시메틸-1-펜테닐포스폰산디메틸에스테르
실시예 219의 화합물을 실시예 193과 동일하게 산화시켜서 알데히드를 얻은 후, 실시예 232와 동일하게 메틸렌비스포스폰산메틸과 반응시켜서 목적물을 무색 유상물로 얻었다.
FABMS:692([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.45(9H, s), 2.10-2.17(2H, m), 2.66-2.73(2H, m), 3.36(3H, s), 3.67-3.78(2H, m), 3.73(6H, d, J=11.0Hz), 4.63(2H, s), 4.80-4.85(1H, br), 5.02(2H, s), 5.78(1H, dd, J=17.8, 18.3Hz), 6.82(1H, dd, J=17.8, 24.2Hz), 6.87-6.95(3H, m), 7.12-7.13(2H, m), 7.23(1H, t, J=7.9Hz), 7.30-7.41(6H, m).
＜실시예 267＞
3-아미노-5-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-3-하이드록시메틸-1-펜테닐포스폰산
상기 실시예 266의 화합물을 이용하여 실시예 236과 동일하게 반응시켜서 목적물을 무색 분말로 얻었다.
FABMS:520([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, DMSOd6) δ 1.76-1.98(2H, br), 2.50-2.72(2H, br), 3.47-3.70(3H, m), 5.05(2H, s), 6.03-6.11(1H, m), 6.21-6.33(1H, m), 6.85(1H, d, J=7.4Hz), 6.94(2H, m), 7.15-7.36(9H, m), 8.74(2H, br s).
융점:245-248℃.
＜실시예 268＞
5-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-메톡시메틸옥시메틸펜틸포스폰산디메틸에스테르
실시예 266의 화합물을 이용하여 참고예 123과 동일하게 반응시켜서 목적물을 무색 유상물로 얻었다.
FABMS:694([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.44(9H, s), 1.54-1.60(2H, m), 1.82-1.87(2H, m), 1.98-2.05(2H, m), 2.67-2.70(2H, m), 3.39(3H, s), 3.58-3.64(2H, m), 3.74(6H, d, J=11.0Hz), 4.64(2H, s), 4.74(1H, br), 5.02(2H, s), 6.87(1H, dd, J=1.8, 7.9Hz), 6.91-6.95(2H, m), 7.10-7.15(2H, m), 7.23(1H, t, J=7.9Hz), 7.31-7.41(6H, m).
＜실시예 269＞
3-아미노-5-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-3-하이드록시메틸펜틸포스폰산
상기 실시예 268의 화합물을 이용하여 실시예 236과 동일하게 반응시켜서 목적물을 무색 유상물로 얻었다.
FABMS:522([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, DMSOd6) δ 1.45-1.58(2H, m), 1.69-1.91(4H, m), 2.58-2.72(2H, m), 3.10-3.75(2H, br), 5.07(2H, s), 6.88(1H, d, J=7.3Hz), 6.96-6.99(2H, m), 7.21(1H, d, J=7.9Hz), 7.27-7.40(8H, m), 7.93-9.02(2H, br).
융점:205-208℃
원소분석치(%):C25H29ClNO5PS·H2O로서
C H N
계산치 : 55.60 5.79 2.59
실측치 : 55.21 5.40 2.68
＜실시예 270＞
(+)-2-아미노-4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-하이드록시메틸부틸포스폰산모노에스테르((+)-실시예 237)
실시예 245(250mg)를 10% 염산-메탄올 용액(10mL)에 용해하고 하룻밤 방치했다. 용매를 증류제거하고, 초산에틸로 용해하며 트리에틸아민을 첨가하여 pH=7로 했다. 석출한 트리에틸아민염산염을 여과분리하고 초산에틸로 세정하여, 여과액을 증류제거하여 탈(脫) Boc체(250mg)를 무색 유상물로 얻었다. 얼음중탕에서 이것을 아세토니트릴(5mL)에 용해하고, 요오드화트리메틸실란(26.7μL)을 첨가하여, 얼음중탕에서 30분간 교반했다. 용매를 증류제거하여, 실리카겔 칼럼크로마토그래피(역상(逆相) 실리카, 물:아세토니트릴=9:1→6:1→3:1→1:1 후에 아세토니트릴만)로 정제하여, 목적물(97mg)을 무색 분말로 얻었다.
[α]25℃=+2.77(c=1.00, DMSO)
FABMS:524([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, DMSO+TFA) δ 1.78-1.85(2H, m), 2.78-2.80(2H, m), 3.56(1H, d, J=11.0Hz), 3.61(1H, d, J=11.0Hz), 3.97(2H, d, J=5.5Hz), 5.08(2H, s), 6.87-6.98(3H, m), 7.20-7.38(9H, m).
원소분석치(%):C24H27ClNO6PS·H2O로서
C H N
계산치 : 53.56 5.25 2.60
실측치 : 53.21 5.25 2.41
＜실시예 271＞
(-)-2-아미노-4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-하이드록시메틸부틸포스폰산모노에스테르((-)-실시예 237)
실시예 246의 화합물을 이용하여 상기 실시예 270과 동일하게 반응시켜서 목적물을 무색 분말로 얻었다.
[α]25℃=-2.61(c=1.00, DMSO).
FABMS:524([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, DMSO+TFA) δ 1.76-1.85(2H, m), 2.68-2.78(2H, m), 3.57(1H, d, J=11.0Hz), 3.60(1H, d, J=11.0Hz), 3.97(2H, d, J=5.5Hz), 5.08(2H, s), 6.87-6.98(3H, m), 7.20-7.38(9H, m).
＜실시예 272＞
5-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-메톡시카르보닐아미노-2-프로필펜탄산에틸
프로필말론산디에틸을 이용하여 참고예 252의 화합물을 실시예 194와 동일하게 반응시켜서 5-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-에톡시카르보닐-2-프로필펜탄산에틸을 황색 유상물로 얻은 후, 실시예 198과 동일하게 가수 분해하여 하프 에스테르(half ester)를 얻었다. 이 하프 에스테르를 실시예 202와 동일하게 해서 처리하고 목적물을 무색 유상물로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.87(3H, t, J=7.3Hz), 0.89-1.02(1H, m), 1.24(3H, t, J=7.3Hz), 1.23-1.33(2H, m), 1.52-1.78(3H, m), 2.24-2.40(2H, m), 2.63-2.68(2H, m), 3.62(3H, s), 4.17-4.22(2H, m), 5.02(2H, s), 5.79(1H, br s), 6.85-6.94(3H, m), 7.09(1H, d, J=7.9Hz), 7.14(1H, dd, J=1.8, 7.9Hz), 7.22(1H, t, J=7.9Hz), 7.29-7.43(6H, m).
＜실시예 273＞
5-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-메톡시카르보닐아미노-2-프로필펜탄-1-올
상기 실시예 272의 화합물을 이용하여 실시예 76과 동일하게 반응시켜서 목적물을 무색 유상물로 얻었다.
FABMS:528([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.90(3H, t, J=7.3Hz), 1.15-1.35(2H, m), 1.48-1.69(6H, m), 2.69(2H, t, J=7.3Hz), 3.62(3H, s), 3.70(2H, s), 4.71(1H, br s), 5.01(2H, s), 6.85-6.94(3H, m), 7.12-7.24(3H, m), 7.31-7.40(6H, m).
＜실시예 274＞
5-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-t-부톡시카르보닐아미노-2-프로필펜탄-1-올
상기 실시예 273의 화합물을 이용하여, 실시예 226과 동일하게 반응시켜서 2-아미노-5-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-프로필펜탄-1-올을 합성한 후, 실시예 229와 동일하게 Boc화시켜서 목적으로 하는 화합물을 무색 유상물로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.90(3H, t, J=7.3Hz), 1.15-1.35(2H, m), 1.42(9H, s), 1.48-1.73(6H, m), 2.70(2H, t, J=7.3Hz), 3.63-3.66(2H, m), 4.51(1H, br s), 5.02(2H, s), 6.86-6.95(3H, m), 7.12-7.24(3H, m), 7.33-7.41(6H, m).
＜실시예 275 및 276＞
(+), 및 (-)-5-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-t-부톡시카르보닐아미노-2-프로필펜탄-1-올
상기 실시예 274의 화합물을 고속액체크로마토그래피(키랄팩 OD-H, 헥산:에탄올=97:3, 측정파장:UV 254nm, 유속:3mL/min)로 광학 분할했다. 전 용출부분으로부터 무색 유상물(실시예 275)을, 후 용출부분으로부터 무색 유상물(실시예 276)을 얻었다.
실시예 275 [α]25 D-10.2°(C=1.08, CHCl3).
실시예 276 [α]23 D+9.48°(C=1.16, CHCl3).
＜실시예 277＞
5-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-t-부톡시카르보닐아미노-2-프로필펜타날
실시예 274의 화합물을 이용하여 실시예 193과 동일하게 반응시켜서 목적물을 무색 유상물로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.88(3H, t, J=7.3Hz), 1.03-1.37(2H, m), 1.42(9H, s), 1.48-1.77(4H, m), 2.02-2.25(2H, m), 2.65-2.70(2H, m), 5.02(2H, s), 5.27(1H, br s), 6.86-6.94(3H, m), 7.07-7.14(2H, m), 7.23(1H, t, J=7.8Hz), 7.30-7.41(6H, m), 9.23(1H, s).
＜실시예 278＞
6-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-프로필-1-헥세닐포스폰산디메틸에스테르
실시예 277의 화합물과 메틸렌비스포스폰산메틸을 실시예 232와 동일하게 반응시켜서 목적물을 무색 유상물로 얻었다.
FABMS:674([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.88(3H, t, J=7.3Hz), 1.17-1.23(2H, m), 1.40(9H, m), 1.51-1.87(6H, m), 2.68(2H, t, J=7.9Hz), 3.69(3H, d, J=11.0Hz), 3.70(1H, d J=11.0Hz), 4.47(1H, br), 5.02(2H, s), 5.59(1H, t, J=17.7Hz), 6.65(1H, dd, J=23.3, 17.1Hz), 6.86-6.89(3H, m), 7.09-7.15(2H, m), 7.23(1H, t, J=7.9Hz), 7.31-7.41(6H, m).
＜실시예 279＞
6-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-프로필헥실포스폰산디메틸에스테르
실시예 278의 화합물을 이용하여 참고예 123과 동일하게 반응시켜서 목적물을 무색 유상물로 얻었다.
FABMS:676([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.88(3H, t, J=7.3Hz), 1.15-1.28(2H, m), 1.40(9H, m), 1.51-2.02(10H, m), 2.67(2H, t, J=7.9Hz), 3.72(6H, d, J=11.0Hz), 4.13(1H, br), 5.02(2H, s), 6.87-6.95(3H, m), 7.10-7.25(3H, m), 7.32-7.39(6H, m).
＜실시예 280＞
3-아미노-6-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-3-프로필-1-헥세닐포스폰산디메틸에스테르염산염
실시예 278의 화합물을 이용하여 실시예 233과 동일하게 반응시켜서 목적물을 무색 유상물로 얻었다.
FABMS:574([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, DMSOd6) δ 0.85(3H, t, J=7.3Hz), 1.15-1.28(2H, m), 1.53-1.76(6H, m), 2.66(2H, t, J=7.9Hz), 3.59(3H, d, J=11.0Hz), 3.62(3H, d, J=11.0Hz), 5.08(2H, s), 6.00(1H, t, J=17.7Hz), 6.57(1H, dd, J=23.8, 17.7Hz), 6.89-7.00(3H, m), 7.22-7.41(9H, m), 8.47(3H, br s).
＜실시예 281 및 282＞
(+), 및 (-)-3-아미노-6-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-3-프로필-1-헥세닐포스폰산디메틸에스테르염산염
실시예 275를 이용하고, 실시예 277, 실시예 278, 실시예 280과 동일한 조작을 순차로 행하여, 목적물을 담황색 아몰퍼스(amorphous) [α]28.2 D+2.9°(C=1.0, MeOH)의 화합물을 얻었다(실시예 281).
또한 실시예 276의 화합물을 이용하고 실시예 281과 동일한 조작을 행하여, 목적물을 담황색 아몰퍼스 [α]28.1 D-1.9°(C=1.0, MeOH)의 화합물을 얻었다(실시예 282).
＜실시예 283＞
3-아미노-6-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-3-프로필-1-헥세닐포스폰산
실시예 278의 화합물을 이용하여 실시예 236과 동일하게 반응시켜서 목적물을 무색 분말로 얻었다.
FABMS:546([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, DMSOd6) δ 0.85(3H, t, J=7.3Hz), 1.19-1.21(2H, m), 1.51-1.69(6H, m), 2.67(2H, t, J=7.9Hz), 5.08(2H, s), 5.87(1H, dd, J=17.7, 15.2Hz), 6.32(1H, dd, J=23.8, 17.7Hz), 6.88-7.00(3H, m), 7.22-7.41(9H, m).
원소분석치(%):C28H33ClNO4PS·2/3H2O로서
C H N
계산치 : 60.26 6.20 2.51
실측치 : 60.11 5.91 2.32
＜실시예 284＞
3-아미노-6-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-3-프로필헥실포스폰산
실시예 279의 화합물을 이용하여 실시예 236과 동일하게 반응시켜서 목적물을 무색 분말로 얻었다.
FABMS:548([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, DMSOd6) δ 0.85(3H, t, J=7.3Hz), 1.18-1.21(2H, m), 1.42-1.54(8H, m), 1.68-1.74(2H, m), 2.67(2H, br s), 5.08(2H, s), 6.88-7.00(3H, m), 7.22-7.41(9H, m).
원소분석치(%):C28H35ClNO4PS·H2O로서
C H N
계산치 : 59.41 6.59 1.83
실측치 : 59.05 6.14 2.29
융점:197-199℃.
＜실시예 285＞
4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-3-프로필-4-에톡시포스포릴메틸-2-옥사졸리디논
실시예 188의 화합물(330mg)을 아인산트리에틸(120μL)에 용해하고, 3시간 환류 교반했다. 반응액을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=1:1 후에 1:5)로 정제하여, 목적물을(320mg)을 담황색 유상물로 얻었다.
FABMS:604([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.31-1.35(6H, m), 1.59-1.72(2H, m), 1.84-1.88(2H, m), 2.10(1H, d, J=19.0Hz), 2.11(1H, d, J=19.0Hz), 2.74(2H, t, J=7.3Hz), 4.06-4.14(5H, m), 4.17-4.20(1H, m), 5.03(2H, s), 5.89(1H, br s), 6.88(1H, dd, J=1.2, 7.3Hz), 6.94-6.97(2H, m), 7.10(1H, d, J=7.9Hz), 7.14(1H, dd, J=1.8, 7.9Hz), 7.24(1H, t, J=7.9Hz), 7.31-7.41(6H, m).
＜실시예 286＞
2-아미노-5-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-하이드록시메틸펜틸포스폰산염산염
상기 실시예 285의 화합물을 실시예 190과 동일하게 반응시킨 후, 얻어진 화합물을 233과 동일하게 반응시켜서 목적물을 무색 분말로 얻었다.
FABMS:522([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, DMSOd6) δ 1.54-1.62(2H, m), 1.72-1.78(2H, m), 2.64-2.66(2H, m), 3.20-3.31(2H, m), 3.43-3.52(2H, m), 5.08(2H, s), 6.88-6.90(1H, m), 6.94-7.00(2H, m), 7.21-7.24(1H, dd, J=2.5, 7.9Hz), 7.29-7.41(8H, m).
융점:98-101℃.
원소분석치(%):C25H29ClNO5PS·HCl로서
C H N
계산치 : 53.77 5.41 2.51
실측치 : 54.18 5.29 2.49
＜실시예 287＞
7-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-t-부틸디메틸실록시메틸-1-헵테닐포스폰산디메틸에스테르
실시예 130의 화합물과 t-BuMe2SiCl을 실시예 191과 동일하게 반응시켜서 얻어진 실릴체(silyl product)를 실시예 193과 동일하게 산화시켜서 알데히드를 얻었다. 그런 다음, 메틸렌비스포스폰산메틸과 이 알데히드를 실시예 232와 동일하게 반응시켜서 목적물을 담황색 유상물로 얻었다.
FABMS:790([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.04(6H, s), 0.89(9H, s), 1.30-1.37(2H, m), 1.41(9H, s), 1.50-1.60(2H, m), 1.75-1.85(2H, m), 2.68(2H, t, J=7.3Hz), 3.64-3.70(2H, m), 3.71(6H, d, J=11.6Hz), 4.77(1H, br s), 5.02(2H, s), 5.67(1H, dd, J=17.1, 18.9Hz), 6.72(1H, dd, J=17.1, 22.6Hz), 6.67-6.88(1H, m), 6.91-6.94(2H, m), 7.11(1H, d, J=7.9Hz), 7.14(1H, dd, J=1.8, 7.9Hz), 7.22(1H, t, J=7.9Hz), 7.31-7.39(6H, m).
＜실시예 288＞
7-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-하이드록시메틸헵틸포스폰산디메틸에스테르
실시예 287의 화합물을 참고예 123과 동일하게 환원시키고, 얻어진 화합물(107mg)을 테트라하이드로푸란(5.0mL)에 용해하며, 1mol/L-TBAF-테트라하이드로푸란 용액(160μL)을 적하하여, 상온에서 3시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하여, 물, 포화식염수의 순으로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하고 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸만)로 정제하여, 목적물(47mg)을 무색 유상물로 얻었다.
FABMS:678([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.42(9H, s), 1.25-1.38(6H, s), 1.70-1.80(2H, m), 1.83-1.95(2H, m), 2.70(2H, t, J=7.9Hz), 3.62(2H, br s), 3.75(6H, d, J=11.0Hz), 4.63(1H, br s), 5.02(2H, s), 6.86-6.89(1H, m), 6.92-6.94(2H, m), 7.10-7.16(2H, m), 7.21-7.23(1H, m), 7.30-7.40(6H, m).
＜실시예 289＞
3-아미노-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-3-하이드록시메틸헵틸포스폰산
상기 실시예 288의 화합물을 이용하여 실시예 236과 동일하게 반응시켜서 목적물을 무색 분말로 얻었다.
FABMS:550([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, DMSOd6) δ 1.22-1.32(2H, m), 1.48-1.60(6H, m), 1.68-1.76(2H, m), 2.64-2.68(2H, m), 3.39-3.50(2H, m), 5.08(2H, s), 6.88-6.90(1H, m), 6.95-6.99(2H, m), 7.20(1H, dd, J=1.9, 9.8Hz), 7.28-7.40(8H, m).
융점:180-183℃.
＜실시예 290＞
3-아미노-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-3-하이드록시메틸-1-헵테닐포스폰산
실시예 287의 화합물을 실시예 244와 동일한 조작에 의해 탈(脫) 실릴화시킨 후, 실시예 236과 동일하게 반응시켜서 목적물을 무색 분말로 얻었다.
FABMS:548([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, DMSOd6) δ 1.27-1.38(2H, m), 1.43-1.52(2H, m), 1.61-1.72(2H, m), 2.53-2.66(2H, m), 3.46-3.58(2H, m), 5.02(2H, s), 5.88-5.97(1H, m), 6.06-6.17(1H, m), 6.85-6.87(1H, m), 6.94-6.96(2H, m), 7.15-7.17(1H, m), 7.26-7.38(8H, m).
융점:258-260℃.
＜실시예 291＞
6-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-t-부틸디메틸실릴옥시-1,1-디플루오로-2-하이드록시헥실포스폰산디에틸에스테르
실시예 128의 화합물과 t-BuMe2SiCl을 실시예 191과 동일하게 반응시켜서 얻어진 실릴체를 실시예 193과 동일하게 산화시켜서 알데히드를 얻었다. 얻어진 알데히드를 이하와 같이 반응시켰다. -78℃에서 테트라하이드로푸란(9mL) 용액에 1.58mol/L-LDA-테트라하이드로푸란 용액(1.50mL)을 첨가하고, 여기에 디에틸디플루오로메틸포스포네이트(372μL)를 15분에 걸쳐서 적하하여 20분 교반했다. 알데히드(490mg)의 테트라하이드로푸란(1.0mL) 용액을 내온(內溫) -73℃ 이하로 유지하면서 20분에 걸쳐서 적하하고, 1.5시간 교반했다. 반응액에 포화염화암모늄 수용액을 첨가하여 초산에틸로 추출하고, 물, 포화식염수의 순으로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하고 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=3:1)로 정제하여, 목적물(439mg)을 무색 유상물로 얻었다.
FABMS:858([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.06(6H, s), 0.88(9H, s), 1.33-1.40(6H, m), 1.46(9H, s), 1.56-1.70(4H, m), 2.69(2H, t, J=7.3Hz), 3.82-3.84(1H, m), 4.23-4.33(6H, m), 5.02(2H, s), 5.05(1H, br s), 6.85-6.88(1H, m), 6.91-6.95(2H, m), 7.12-7.14(2H, m), 7.22(1H, t, J=7.9Hz), 7.31-7.40(6H, m).
＜실시예 292＞
3-아미노-6-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-1,1-디플루오로-2-하이드록시-3-하이드록시메틸헥실포스폰산디에틸에스테르염산염
상기 실시예 291의 화합물을 실시예 244와 동일하게 탈 실릴화시킨 후, 실시예 233과 동일하게 반응시켜서 목적물을 무색 아몰퍼스로 얻었다.
FABMS:644([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.22-1.27(6H, m), 1.55-1.79(4H, m), 2.62-2.65(2H, m), 3.59-3.73(2H, m), 4.04-4.11(4H, m), 4.68-4.90(1H, m), 5.09(2H, s), 6.88-6.90(1H, m), 6.94-7.00(2H, m), 7.22-7.25(1H, m), 7.29-7.41(8H, m).
＜실시예 293＞
3-아미노-6-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-1,1-디플루오로-2-하이드록시-3-하이드록시메틸헥실포스폰산
상기 실시예 292의 화합물을 이용하여 실시예 236과 동일하게 반응시켜서 목적물을 무색 아몰퍼스로 얻었다.
FABMS:588([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, DMSOd6) δ 1.55-1.86(4H, m), 2.55-2.65(2H, m), 3.51-3.67(4H, m), 3.78-3.84(1H, m), 5.08(2H, s), 6.88(1H, d, J=7.9Hz), 6.90-7.00(2H, m), 7.20-7.23(1H, m), 7.29-7.41(8H, m).
＜실시예 294＞
3-t-부톡시카르보닐아미노-3-t-부틸디메틸실록시메틸-6-[2-클로로-4-(3-트리플루오로메틸페녹시)페닐]헥실포스폰산디메틸에스테르
실시예 149의 화합물과 t-BuMe2SiCl을 실시예 191과 동일하게 반응시켜서 얻어진 실릴체를 실시예 193과 동일하게 산화시켜서 알데히드를 얻었다. 그런 다음, 메틸렌비스포스폰산메틸과 이 알데히드를 실시예 232와 동일하게 축합시키고, 이어서 참고예 123과 동일하게 환원시켜서 목적물을 무색 유상물로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.04(6H, s), 0.88(9H, s), 1.42(9H, s), 1.56-1.64(4H, m), 1.64-1.77(2H, m), 1.90-1.97(2H, m), 2.69(2H, t, J=7.3Hz), 3.49-3.58(2H, m), 3.73(6H, d, J=11.0Hz), 4.47(1H, br s), 6.85(1H, dd, J=2.5, 8.6Hz), 7.01(1H, d, J=2.5Hz), 7.14-7.18(2H, m), 7.25-7.26(1H, m), 7.36(1H, t, J=7.9Hz), 7.45(1H, t, J=7.9Hz).
＜실시예 295＞
3-아미노-6-[2-클로로-4-(3-트리플루오로메틸페녹시)페닐]-3-하이드록시메틸헥실포스폰산디메틸에스테르염산염
상기 실시예 294의 화합물을 실시예 244와 동일하게 반응시켜서 탈 실릴화시킨 후, 실시예 233과 동일하게 반응시켜서 목적물을 무색 아몰퍼스로 얻었다.
FABMS:510([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, DMSOd6) δ 1.54-1.64(4H, m), 1.67-1.80(4H, m), 2.65-2.69(2H, m), 3.40-3.41(2H, m), 3.68(6H, d, J=10.4Hz), 5.51(1H, br s), 7.03(1H, dd, J=2.4, 8.6Hz), 7.20(1H, d, J=2.4Hz), 7.28-7.29(1H, m), 7.35(1H, s), 7.39(1H, d, J=7.9Hz), 7.51(1H, d, J=7.9Hz), 7.63(1H, t, J=7.9Hz), 7.91(3H, br s).
＜실시예 296＞
3-아미노-6-[2-클로로-4-(3-트리플루오로메틸페녹시)페닐]-3-하이드록시메틸헥실포스폰산
상기 실시예 295의 화합물을 이용하여 실시예 236과 동일하게 반응시켜서 목적물을 무색 아몰퍼스로 얻었다.
FABMS:482([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, DMSOd6) δ 1.48-1.60(6H, m), 1.60-1.75(2H, m), 2.60-2.67(2H, m), 3.40(2H, s), 7.01(1H, dd, J=2.4, 7.9Hz), 7.15-7.19(1H, m), 7.28(1H, d, J=7.9Hz), 7.35(1H, s), 7.39(1H, d, J=7.9Hz), 7.50(1H, d, J=7.9Hz), 7.62(1H, t, J=7.9), 7.77-8.11(3H, br).
＜실시예 297＞
3-아미노-6-[2-클로로-4-(3-트리플루오로메틸페닐티오)페닐]-3-하이드록시메틸헥실포스폰산디메틸에스테르염산염
실시예 76의 화합물을 이용하여 실시예 294와 동일하게 반응시키고, 얻어진 화합물을 계속해서 실시예 295와 동일하게 반응시켜서 무색 유상물로 얻었다.
FABMS:525([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, DMSOd6) δ 1.46-1.62(4H, m), 1.62-1.83(4H, m), 2.64-2.66(2H, m), 3.40-3.45(2H, m), 3.61(6H, d, J=10.4Hz), 7.34(1H, dd, J=1.8, 8.0Hz), 7.40-7.42(1H, m), 7.49(1H, dd, J=1.8Hz), 7.54-7.56(1H, m), 7.59-7.62(2H, m), 7.66-7.68(1H, m), 7.86(3H, br s).
＜실시예 298＞
2-t-부톡시카르보닐아미노-2-t-부틸디메틸실록시메틸-5-[2-클로로-4-(3-트리플루오로메틸페닐티오)페닐]-1-디메톡시포스포릴옥시펜탄
실시예 76의 화합물과 t-BuMe2SiCl을 실시에 191과 동일하게 반응시켜서 얻어진 실릴체를 실시에 223과 동일하게 반응시켜서 목적물을 무색 유상물로 얻었다.
FABMS:741([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.05(6H, s), 0.87(9H, s), 1.41(9H, s), 1.60-1.91(4H, m), 2.71(2H, t, J=7.9Hz), 3.60(1H, d, J=9.2Hz), 3.64(1H, d, J=9.2Hz), 3.76(6H, d, J=11.0Hz), 4.09-4.15(2H, m), 4.66(1H, br), 7.14-7.20(2H, m), 7.30-7.55(5H, m).
＜실시예 299＞
2-아미노-5-[2-클로로-4-(3-트리플루오로메틸페닐티오)페닐]-2-하이드록시메틸펜틸포스폰산모노에스테르
상기 실시예 298의 화합물(1.29g)을 테트라하이드로푸란(20mL) 용액에 1mol/L-TBAF-테트라하이드로푸란 용액(2.09mL)을 적하하고, 상온에서 4시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 초산에틸로 추출하고, 물, 포화식염수의 순으로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하고 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=1:1 후에 초산에틸만)로 정제하여, 탈 실릴체(1.00g)를 무색 유상물로 얻었다. 얻어진 화합물(1.00g)을 10% 염산-메탄올(20mL) 용액에 용해시키고, 상온에서 하룻밤 방치했다. 용매를 증류제거한 후 초산에틸로 용해하고 트리에틸아민으로 중화했다. 석출한 트리에틸아민염산염을 여과분리하고, 여과액을 증류제거하여 무색 유상물(1.00g)을 얻었다. 얼음중탕에서 이 유상물을 아세토니트릴(15mL)에 용해하고, TMSI(905μL)를 첨가하여 60분 교반했다. 반응액을 농축한 후, 실리카겔 칼럼크로마토그래피(물:아세토니트릴=9:1→6:1→3:1→1:1 후에 아세토니트릴만)로 정제하여, 목적물(384mg)을 무색 분말로 얻었다.
FABMS:500([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, DMSOd6) δ 1.60(4H, br s), 2.66(2H, br s), 3.36-3.45(2H, m), 3.68-3.76(2H, m), 7.32(1H, dd, J=1.8, 8.5Hz), 7.38-7.45(2H, m), 7.50-7.56(1H, m), 7.57-7.68(3H, m).
원소분석치(%):C19H22ClF5NO5PS·1/4H2O로서
C H N
계산치 : 45.24 4.50 2.78
실측치 : 45.05 4.31 2.72
＜실시예 300＞
2-아미노-5-[2-클로로-4-(3-트리플루오로메틸페녹시)페닐]-2-하이드록시메틸펜틸포스폰산모노에스테르
실시예 149의 화합물을 이용하여 실시예 298과 동일하게 반응시키고, 얻어진 화합물을 계속해서 실시예 299와 동일하게 반응시켜서 무색 분말로 얻었다.
FABMS:484([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, DMSOd6) δ 1.61(4H, br), 2.64(2H, br), 3.41(1H, d, J=11.6Hz), 3.51(1H, d, J=11.6Hz), 3.69-3.80(2H, m), 7.00(1H, dd, J=2.5, 8.6Hz), 7.16(1H, d, J=2.5Hz), 7.29(1H, dd, J=2.5, 8.6Hz), 7.35(1H, s), 7.40(1H, d, J=8.6Hz), 7.50(1H, d, J=8.0Hz), 7.61(1H, t, J=8.0Hz).
＜실시예 301＞
2-아미노-4-[2-클로로-4-(3-하이드록시페닐티오)페닐]-2-하이드록시메틸부틸포스폰산모노에스테르
실시예 223의 화합물을 이용하여 실시예 238과 동일하게 반응시켜서 목적물을 무색 분말로 얻었다.
FABMS:434([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, DMSOd6) δ 1.72-1.92(2H, m), 2.63-2.82(2H, m), 3.48-3.60(2H, m), 3.71-3.90(2H, m), 6.66-6.78(3H, m), 7.14-7.37(4H, m).
＜실시예 302＞
2-t-부톡시카르보닐아미노-2-[2-클로로-4-(4-트리플루오로메틸페녹시)페닐]-프로필-1,3-프로판디올
참고예 323의 화합물을 이용하여 실시예 1과 동일하게 반응시킨 후, 실시예 76과 동일하게 환원시켜서 목적물을 무색 분말로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.44(9H, s), 1.57-1.74(4H, m), 2.70(2H, t, J=6.7Hz), 3.33(2H, br s), 3.61(2H, d,d, J=6.7, 11.6Hz), 3.84(2H, d,d, J=6.7, 11.6Hz), 4.93(1H, br s), 6.89(1H, dd, J=2.5, 8.0Hz), 6.98-7.07(3H, m), 7.21(1H, d, J=8.6Hz), 7.59(2H, d, J=8.6Hz).
＜실시예 303＞
2-t-부톡시카르보닐아미노-2-[2-클로로-4-(2-트리플루오로메틸페녹시)페닐]-프로필-1,3-프로판디올
참고예 324의 화합물을 이용하여 실시예 1과 동일하게 반응시킨 후, 실시예 76과 동일하게 환원시켜서 목적물을 무색 분말로 얻었다.
FABMS:504([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.44(9H, s), 1.58-1.66(4H, m), 2.70(2H, t, J=6.7Hz), 3.35(2H, br s), 3.60(2H, d,d, J=7.3, 11.6Hz), 3.84(2H, d,d, J=7.3, 11.6Hz), 4.92(1H, br s), 6.87(1H, dd, J=2.5, 8.0Hz), 6.96(1H, d, J=8.0Hz), 7.03(1H, d=2.5Hz), 7.15-7.22(2H, m), 7.48(1H, t, J=7.3Hz), 7.68(1H, d, J=6.7Hz).
＜실시예 304＞
2-t-부톡시카르보닐아미노-2-[4-(4-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-1,3-프로판디올
참고예 327의 화합물을 이용하여 실시예 1과 동일하게 반응시킨 후, 실시예 76과 동일하게 환원시켜서 목적물을 무색 유상물로 얻었다.
FABMS:543([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.45(9H, s), 1.78-1.84(2H, m), 2.64-2.71(2H, m), 3.23-3.39(2H, m), 3.65(2H, d,d, J=6.7, 11.6Hz), 3.84(2H, d,d, J=6.7, 11.6Hz), 5.07(1H, s), 5.08(2H, s), 6.96-7.00(3H, m), 7.07-7.13(2H, m), 7.345-7.44(7H, m).
＜실시예 305＞
3-아미노-6-[2-클로로-4-(4-트리플루오로메틸페녹시)페닐]-3-하이드록시메틸헥실포스폰산디메틸에스테르염산염
실시예 302의 화합물을 이용하여 실시예 294와 동일하게 처리한 후, 얻어진 화합물을 실시예 295와 동일하게 반응시켜서 목적물을 무색 아몰퍼스로 얻었다.
FABMS:510([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, DMSOd6) δ 1.51-1.60(4H, m), 1.65-1.82(4H, m), 2.68(2H, br s), 3.42(2H, s), 3.61(6H, d, J=11.0Hz), 7.08(1H, dd, J=2.4, 8.6Hz), 7.15(2H, d, J=8.6Hz), 7.26(1H, d, J=2.4Hz), 7.42(1H, s, 8.6Hz), 7.75(2H, d, 8.6HzHz), 7.89(3H, br s).
＜실시예 306＞
3-아미노-6-[2-클로로-4-(4-트리플루오로메틸페녹시)페닐]-3-하이드록시메틸-1-헥세닐포스폰산디메틸에스테르염산염
실시예 303의 화합물을 이용하여 실시예 287과 동일하게 반응시키고, 얻어진 화합물을 실시예 244와 동일하게 반응시켜서 탈 실릴화시킨 후, 실시예 233과 동일하게 반응시켜서 목적물을 아몰퍼스로 얻었다.
FABMS:508([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, DMSOd6) δ 1.42-1.62(2H, m), 1.68-1.82(2H, m), 2.66(2H, t, J=2.7Hz), 3.42(2H, br s), 3.60(6H, d, J=11.0Hz), 6.00(1H, t, J=17.7Hz), 6.56(1H, dd, J=17.7, 22.6Hz), 6.97(1H, dd, J=2.5, 8.6Hz), 7.11(1H, d, J=8,6Hz), 7.13(1H, d=2.5Hz), 7.32-7.40(2H, m), 7.67(1H, t, J=8.0Hz), 7.79(1H, t, J=7.3Hz), 8.22-8.38(3H, br s).
＜실시예 307＞
3-아미노-6-[2-클로로-4-(4-트리플루오로메틸페녹시)페닐]-3-하이드록시메틸헥실포스폰산디메틸에스테르염산염
실시예 303의 화합물을 이용하여 실시예 305와 동일하게 반응시켜서 목적물을 무색 아몰퍼스로 얻었다.
FABMS:510([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, DMSOd6) δ 1.50-1.60(4H, m), 1.65-1.82(4H, m), 2.60-2.70(2H, m), 3.52-3.55(2H, m), 3.61(6H, d, J=11.0Hz), 6.98(1H, dd, J=2.4, 8.6Hz), 7.08(1H, d, J=8.6Hz), 7.13(1H, d, J=2.4Hz), 7.33-7.41(2H, m), 7.68(1H, t, J=7.3), 7.80(1H, d, J=7.3Hz), 7.75-7.85(3H, br s).
＜실시예 308＞
3-아미노-5-[4-(4-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-3-하이드록시메틸펜틸포스폰산
실시예 304의 화합물을 이용하여 실시예 294와 동일하게 반응시켜서 얻어진 화합물을, 실시예 290과 동일하게 반응시켜서 목적물을 무색 분말로 얻었다.
FABMS:522([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, DMSOd6) δ 1.47-1.62(2H, m), 1.62-1.91(4H, m), 2.55-2.67(2H, m), 3.40-3.54(2H, m), 5.12(2H, s), 6.98-7.10(4H, m), 7.25-7.51(8H, m).
＜실시예 309＞
2-아미노-4-[4-(4-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-하이드록시메틸부틸포스폰산모노에스테르
실시예 304의 화합물을 이용하여 실시예 298과 동일하게 반응시킨 후, 얻어진 화합물을 실시예 299와 동일하게 반응시켜서 목적물을 무색 분말로 얻었다.
FABMS:524([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, DMSOd6) δ 1.70-1.77(2H, m), 2.65-2.69(2H, m), 3.49-3.53(2H, m), 3.72-3.86(2H, m), 5.13(2H, s), 7.06-7.10(4H, m), 7.25-7.27(1H, m), 7.33-7.46(7H, m).
다음으로 본 발명 화합물에 대해서, 유용성을 뒷받침하는 성적을 실험예로 나타낸다.
＜실험예 1＞
휴먼 S1P(스핑고신-1-인산) 수용체 발현 세포에 대한 피험(被驗) 화합물의 세포내 칼슘 동원 유도시험
10%의 소태아혈청(fetal bovine serum), 및 200㎍/mL의 Geneticin을 함유하는 Ham's F-12 배지에서 2차 배양한 휴먼 S1P 수용체 발현 CHO세포(hS1P1 수용체 발현 CHO세포, 혹은 hS1P3 수용체 발현 CHO세포)를 4×104 cells/well에서 96-웰 블랙 클리어 보텀 플레이트(96-well black clear bottom plate)(코스타(COSTAR))에 뿌리고, 37℃, 5% CO2 조건하에서 하룻밤 배양했다. 또한 Ca2 + 결합성 형광 지시약으로서 Calcium Screening Kit 시약(도진 카가쿠)을 첨가하여, 37℃, 5% CO2 조건하에서 60분간 배양했다. 배양 후, 마이크로플레이트(microplate) 형광 분광 광도계(FLEX Station, 몰레큘러 디바이스(MOLECULAR DEVICE))를 이용하여, 여기(勵起) 파장 485nm, 검출 파장 525nm에서의 형광 강도를 측정했다. 최종 농도의 10배의 농도가 되도록 배지에서 조제한 S1P, 혹은 피험 화합물(최종 DMSO 농도 0.1%)을 형광 측정 개시 18초 후에 첨가하고, 1.5초마다, 첨가 후 100초까지 형광 강도를 연속 측정했다. 측정 데이터로부터 최대 형광 강도에서 최소 형광 강도를 뺀 값(형광 증가량)을 산출하고, 용매를 첨가했을 때의 형광 증가량과 S1P를 10-6M으로 작용시켰을 때의 형광 증가량의 차(差)를 100%로 하여, 피험 화합물의 형광 증가율(%)을 산출했다. 이것을 피험 화합물의 세포내 칼슘 동원 유도작용으로서, PRISM 소프트웨어(GraphPad)를 이용하여 EC50값을 구했다. EC50값≥1μmol/L에 대해서는 －, 1μmol/L＞EC50값≥0.1μmol/L에 대해서는 ＋, 0.1μmol/L＞EC50값≥0.01μmol/L에 대해서는 ＋＋, 0.01μmol/L＞EC50값에 대해서는 ＋＋＋로 표기하며, 표 11에 나타냈다.
이상의 결과로부터 본 발명 화합물은 휴먼 S1P 수용체에 작용한다는 것을 알았다.
＜실험예 2＞
휴먼 S1P 수용체 발현 세포에 대한 피험 화합물의 Extracelluar-Regulatory Kinase(ERK) 활성화 유도시험
10%의 소태아혈청, 및 200㎍/mL의 Geneticin을 함유하는 Ham's F-12 배지에서 2차 배양한 휴먼 S1P 수용체 발현 CHO세포(hS1P4 수용체 발현 CHO세포)를 3×105 cells/well에서 6-웰 셀 컬춰 플레이트(6-well cell culture plate)(코스타)에 뿌리고, 37℃, 5% CO2 조건하에서 하룻밤 배양했다. 다음날, 배양 플레이트로부터 배지를 제거하고, 소태아혈청을 함유하지 않은 Ham's F-12 배지(0.1%의 지방산이 함유되지 않은 소혈청 알부민을 포함)를 첨가하여, 37℃, 5% CO2 조건하에서 하룻밤 배양했다. 이 배양 플레이트에 최종 농도의 10배의 농도가 되도록 Ham's F-12 배지(0.1%의 지방산을 함유하지 않은 소혈청 알부민을 포함)에서 조제한 S1P, 혹은 피험 화합물(최종 DMSO 농도 0.1%)을 첨가하여, 37℃, 5% CO2 조건하에서 5분간 반응시켰다. 배지를 제거하고, 얼음으로 냉각시킨 200μmol/L의 Na3VO4를 포함하는 PBS(인산 완충액)로 세포를 세정한 후, Lysis Buffer(20mmol/L Tris-HCl pH7.5, 1% Triton X-100, 1mmol/L EDTA, 1mmol/L EGTA, 0.5mmol/L Na3VO4, 0.1% β-mercaptoethanol, 50mmol/L NaF, 5mmol/L Na4O7P3, 10mmol/L C3H7O6Na, 1μmol/L Microcystin LR, 1×Complete Protease Inhibitor Cocktail(로슈(ROCHE))를 첨가하여, 얼음 위에서 5분간 반응시켜서 세포를 용해했다. 이 세포 용해액을 이동 샘플로 해서, SDS-PAGE(도데실황산나트륨-폴리아크릴아미드 겔 전기이동)로 단백질을 분리하고, PVDF막(Hybond-P, 아머샴 바이오사이언스(Amersham Biosciences))에 전사시켰다. 이 막을 1,000배로 희석시킨 항인산화 ERK(p42/44 MAPK) 모노클로널 항체(monoclonal antibody)(E10, 셀 시그널링 테크놀로지(Cell Signaling Technologies))와 4℃에서 하룻밤 반응시킨 후, 6,000배로 희석시킨 알칼리포스파타아제(alkaline phosphatase) 표식 항(抗) 마우스 IgG 항체(몰레큘러 프로브(Molecular Probe))와 실온에서 1시간 반응시켰다. PVDF막을 20mmol/L Tris-HCl, 150mmol/L NaCl 용액으로 세정한 후, 알칼리포스파타아제의 형광 기질인 DDAO Phosphate(DyeChrome Western Blot Stain Kit, 몰레큘러 프로브)를 이용하여 형광 염색하고, 가변 형상 아날라이저(variable image analyzer)(Typhoon 8600, 아머샴 바이오사이언스)를 이용하여 검출했다. 검출한 인산화 ERK의 시그널은, ImageQuant 소프트웨어(몰레큘러 다이나믹스)로 정량화했다. 용매를 첨가했을 때의 시그널 강도와 S1P를 10-6mol/L로 첨가했을 때의 시그널 강도의 차를 100%로 하고, 피험 화합물을 첨가했을 때의 시그널 강도로부터 ERK 활성화율(%)을 산출하여, 피험 화합물의 ERK 활성화 유도작용을 평가했다. 결과를 표 12에 나타냈다.
실시예 번호 화합물 농도 hS1P 발현 CHO세포에 대한 ERK 활성화 유도작용(nmol/L) (S1P10-6mol/L에서의 활성화층에 대한 활성화율(%)
236 237 1 8.0 10 119.5 1 35.8 10 80.7
이상의 결과로부터, 본 발명 화합물은 휴먼 S1P 수용체에 작용하여, ERK의 활성화 유도작용을 한다는 것을 알 수 있다.
＜실험예 3＞
마우스 숙주 대(對) 이식조직 거절반응에 대한 피험 화합물의 억제작용
트랜스플랜테이션(Transplantation), 제55권, 제3호, 제578-591항, 1993년.에 기재된 방법을 참고로 해서 실시했다. 생후 6∼16주된 BALB/c계 수컷 마우스(CHARLES RIVER JAPAN)로부터 비장을 채취했다. 비장은 RPMI-1640 배지(시그마) 중에 넣고, 슬라이드 글라스 2장으로 뭉개서 셀 스트레이너(cell strainer)(70㎛, Falcon)를 통과시킴으로써 비장세포 부유액(浮遊液)으로 했다. 이 비장세포 부유액을 원심분리해서 상청(上淸)을 제거한 후, 염화암모늄-트리스 등장 완충액을 첨가하여 적혈구를 용혈시켰다. RPMI-1640 배지에서 3회 원심세정한 후, RPMI-1640 배지에 부유(浮遊)시켰다. 이것에 최종 농도가 25μ/mL가 되도록 마이토마이신C(쿄와핫코)를 첨가하여, 37℃, 5% CO2하에서 30분간 배양했다. RPMI-1640 배지에서 3회 원심세정한 후, RPMI-1640 배지에 2.5×108개/mL가 되도록 부유시키고, 이것을 자극세포 부유액으로 했다. 자극세포 부유액 20μL(5×106개/마리)를, 27G 바늘 및 마이크로시린지(microsyringe)(헤밀턴)를 이용하여 생후 6∼8주된 C3H/HeN계 수컷 마우스(CLEA JAPAN)의 오른쪽 후부 다리 피하에 주사했다. 정상 대조군에는, RPMI-1640 배지만을 주사했다. 4일 후에, 오른쪽 오금 아래 림프절을 적출(摘出)하여, 메틀러(Mettler) AT201형 전자천칭(METTLER TOLEDO Co., Ltd.)을 이용하여 중량을 측정했다. 피험 화합물은, 자극세포 주사일로부터 3일 후까지, 1일 1회, 합계 4회를 연일 복강 내에 투여했다. 대조군에는, 피험 화합물의 조제에 이용한 것과 동일한 조성의 용매를 투여했다. 결과를 표 13에 나타낸다.
한편, 억제율은 하기의 계산식을 이용하여 산출했다.
(식 1)
실시예 번호 투여량 억제율 (mg/kg) (%)
233 30 53 235 30 56 236 0.03 73 237 0.1 75 238 3 65 239 0.03 65 241 10 46 242 10 62 247 0.03 63
상술한 바와 같이, 본 발명은 신규한 디아릴설파이드(diarylsulfide)기 또는 디아릴에테르(diarylether)기를 갖는 아미노포스폰산(aminophosphonic acid) 유도체가 강력한 S1P 수용체 조절작용을 갖는다는 것을 발견한 것이다. 이러한 S1P 수용체 조절작용을 갖는 화합물은, 동맥경화증, 폐색성 동맥경화증, 폐색성 혈전혈관염, 신섬유증, 간섬유증, 만성기관지천식, 미만성 과오종성 폐맥관 근종증, 성인 호흡곤란 증후군(ARDS), 만성 폐색성 폐질환(COPD), 간질성 폐염, 특발성 간질성 폐염, 폐암, 과민성 폐장염, 뷰르거병, 당뇨병성 뉴로파치의 말단동맥 질환, 패혈증, 혈관염, 신장염, 폐염, 뇌경색, 심근경색증, 부종성 질환, 정맥류, 해리성 대동맥류, 협심증, DIC, 뇌막염, 울혈성 심부전, 다장기부전, 욕창, 화상, 궤양성 대장염, 크론병 등의 치료 및 예방약으로서, 또는 심장이식, 신장이식, 피부이식, 간이식, 골수이식 등의 거절반응의 예방 또는 치료약, 관절 류머티즘, 루프스신염, 전신성 홍반성 루푸스, 하시모토병, 다발성 경화증, 중증근무력증, 당뇨병, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 알레르기성 접촉 피부염 등의 예방 또는 치료약으로 유용하다.

Claims (10)

  1. 일반식 (1)
    [식 중, R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 할로겐 치환해도 되는 탄소수 1∼4의 저급 알킬기, 하이드록시기, 페닐기, 아랄킬(aralkyl)기, 탄소수 1∼4의 저급 알콕시(alkoxy)기, 트리플루오로메틸옥시(trifluoromethyloxy)기, 치환기를 가져도 되는 페녹시(phenoxy)기, 시클로헥실메틸옥시(cyclohexylmethyloxy)기, 치환기를 가져도 되는 아랄킬옥시(aralkyloxy)기, 피리딜메틸옥시(pyridylmethyloxy)기, 신나밀옥시(cinnamyloxy)기, 나프틸메틸옥시(naphthylmethyloxy)기, 페녹시메틸기, 하이드록시메틸기, 하이드록시에틸기, 탄소수 1∼4의 저급 알킬티오(alkylthio)기, 탄소수 1∼4의 저급 알킬설피닐(alkylsulfinyl)기, 탄소수 1∼4의 저급 알킬설포닐(alkylsulfonyl)기, 벤질티올(benzylthio)기, 아세틸기, 니트로(nitro)기, 시아노(cyano)기를 나타내며,
    R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 할로겐 치환해도 되는 탄소수 1∼4의 저급 알킬기, 탄소수 1∼4의 저급 알콕시기, 아랄킬기, 아랄킬옥시기를 나타내며,
    R3는 수소 원자, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 탄소수 1∼4의 저급 알킬기, 탄소수 1∼4의 저급 알콕시기, 하이드록시기, 벤질옥시기, 페닐기, 탄소수 1∼4의 저급 알콕시메틸기, 탄소수 1∼4의 저급 알킬티오기를 나타내며,
    R4는 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1∼4의 저급 알킬기, 탄소수 1∼4의 저급 알콕시메틸기, 탄소수 1∼4의 저급 알킬티오메틸기, 하이드록시메틸기, 페닐기, 아랄킬기를 나타내며,
    R5는 수소 원자, 탄소수 1∼4의 저급 알킬기를 나타내며,
    X는 O, S, SO, SO2를 나타내며,
    Y는 -CH2O-, -CH2-, -CH=CH-, -CH=CF-, -CH2CH2-, -CH2CFH-, -CH2CF2-, -CH(OH)CF2-를 나타내며,
    n은 1∼4의 정수를 나타낸다]
    로 표현되는 것을 특징으로 하는 아미노포스폰산(aminophosphonic acid) 유도체와 그 광학 이성체 및 그들의 약리학적으로 허용할 수 있는 염 및 그 수화물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 일반식 (1)로 표현되는 화합물이, 일반식 (1a)
    [식 중, X, R3, R4, n은 상기 정의와 동일]
    로 표현되는 화합물인 것을 특징으로 하는 2-아미노포스폰산모노에스테르(aminophosphonic acid monoester) 유도체와 그 광학 이성체 및 그들의 약리학적으로 허용할 수 있는 염 및 그 수화물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 R3가 염소 원자인 것을 특징으로 하는 2-아미노포스폰산모노에스테르 유도체와 그 광학 이성체 및 그들의 약리학적으로 허용할 수 있는 염 및 그 수화물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 일반식 (1)로 표현되는 화합물이, 일반식 (1b)
    [식 중, Z는 -CH2-, -CH=CH-, -CH=CF-, -CH2CH2-, -CH2CHF-, -CH2CF2-, -CH(OH)CF2-를 나타내며, X, R3, R4, n은 상기 정의와 동일]
    로 표현되는 화합물인 것을 특징으로 하는 3-아미노포스폰산 유도체와 그 광학 이성체 및 그들의 약리학적으로 허용할 수 있는 염 및 그 수화물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 R3가 염소 원자인 것을 특징으로 하는 3-아미노포스폰산 유도체와 그 광학 이성체 및 그들의 약리학적으로 허용할 수 있는 염 및 그 수화물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 일반식 (1)로 표현되는 화합물이,
    1)2-아미노-5-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-메틸펜틸포스폰산모노에스테르,
    2)2-아미노-4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-메틸부틸포스폰산모노에스테르,
    3)2-아미노-5-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-하이드록시메틸펜틸포스폰산모노에스테르,
    4)2-아미노-4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-하이드록시메틸부틸포스폰산모노에스테르,
    5)3-아미노-5-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-하이드록시메틸펜틸포스폰산, 또는
    6)3-아미노-6-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-3-하이드록시메틸헥실포스폰산인 아미노포스폰산에스테르 유도체 및 그들의 약리학적으로 허용할 수 있는 염 및 그 수화물.
  7. 일반식 (1)
    [식 중, R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 할로겐 치환해도 되는 탄소수 1∼4의 저급 알킬기, 하이드록시기, 페닐기, 아랄킬기, 탄소수 1∼4의 저급 알콕시기, 트리플루오로메틸옥시기, 치환기를 가져도 되는 페녹시기, 시클로헥실메틸옥시기, 치환기를 가져도 되는 아랄킬옥시기, 피리딜메틸옥시기, 신나밀옥시기, 나프틸메틸옥시기, 페녹시메틸기, 하이드록시메틸기, 하이드록시에틸기, 탄소수 1∼4의 저급 알킬티오기, 탄소수 1∼4의 저급 알킬설피닐기, 탄소수 1∼4의 저급 알킬설포닐기, 벤질티오기, 아세틸기, 니트로기, 시아노기를 나타내며,
    R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 할로겐 치환해도 되는 탄소수 1∼4의 저급 알킬기, 탄소수 1∼4의 저급 알콕시기, 아랄킬기, 아랄킬옥시기를 나타내며,
    R3는 수소 원자, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 탄소수 1∼4의 저급 알킬기, 탄소수 1∼4의 저급 알콕시기, 하이드록시기, 벤질옥시기, 페닐기, 탄소수 1∼4의 저급 알콕시메틸기, 탄소수 1∼4의 저급 알킬티오기를 나타내며,
    R4는 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1∼4의 저급 알킬기, 탄소수 1∼4의 저급 알콕시메틸기, 탄소수 1∼4의 저급 알킬티오메틸기, 하이드록시메틸기, 페닐기, 아랄킬기를 나타내며,
    R5는 수소 원자, 탄소수 1∼4의 저급 알킬기를 나타내며,
    X는 O, S, SO, SO2를 나타내며,
    Y는 -CH20-, -CH2-, -CH=CH-, -CH=CF-, -CH2CH2-, -CH2CFH-, -CH2CF2-, -CH(OH)CF2-를 나타내며,
    n은 1∼4의 정수를 나타냄]
    로 표현되는 것을 특징으로 하는 아미노포스폰산에스테르 유도체와 그 광학 이성체 및 그들의 약리학적으로 허용할 수 있는 염 및 그 수화물의 적어도 1종류 이상을 유효성분으로 하는 S1P 수용체 조절제.
  8. 제7항에 있어서, 상기 일반식 (1)로 표현되는 화합물이, 일반식 (1a)
    [식 중, R3, R4, X 및 n은 상기 정의와 동일]
    로 표현되는 2-아미노포스폰산모노에스테르 유도체와 그 광학 이성체 및 그들의 약리학적으로 허용할 수 있는 염 및 그 수화물의 적어도 1종류 이상을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 S1P 수용체 조절제.
  9. 제7항에 있어서, 상기 일반식 (1)로 표현되는 화합물이, 일반식 (1b)
    [식 중, R3, R4, X, Z 및 n은 상기 정의와 동일]
    로 표현되는 3-아미노포스폰산 유도체와 그 광학 이성체 및 그들의 약리학적으로 허용할 수 있는 염 및 그 수화물의 적어도 1종류 이상을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 S1P 수용체 조절제.
  10. 제1항∼제9항 중 어느 한 항에 기재된 아미노포스폰산 유도체, 그 광학 이성체 및 약리학적으로 허용할 수 있는 염 및 그 수화물의 적어도 1종류 이상을 유효성분으로 함유하는 의약.
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Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0314455A (pt) 2002-09-19 2005-07-26 Kyorin Seiyaku Kk Derivados de aminoálcool, seus sais e agentes imunosupressores
ATE504590T1 (de) * 2003-02-18 2011-04-15 Kyorin Seiyaku Kk Aminophosphonsäurederivate, deren additionssalze und s1p-rezeptormodulatoren
WO2005041899A2 (en) 2003-11-03 2005-05-12 University Of Virginia Patent Foundation Orally available sphingosine 1-phosphate receptor agonists and antagonists
JP4917433B2 (ja) * 2004-07-16 2012-04-18 杏林製薬株式会社 効果的な医薬の使用法及び副作用発現の防御に関する方法
US20060223866A1 (en) * 2004-08-13 2006-10-05 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor activity
WO2006020951A1 (en) 2004-08-13 2006-02-23 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor activity
WO2006041019A1 (ja) * 2004-10-12 2006-04-20 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 2-アミノ-2-[2-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]エチル]-1,3-プロパンジオール塩酸塩又はその水和物の製造方法及びその製造中間体
MX2007006706A (es) 2004-12-06 2007-10-18 Univ Virginia Analogos de esfingosina 1-fosfato amida de arilo.
AU2006289100B2 (en) * 2005-09-09 2010-07-22 Novartis Ag Treatment of autoimmune diseases
AU2006300485B2 (en) * 2005-10-07 2011-08-25 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for liver disease containing 2-amino-1,3-propanediol derivative as active ingredient and therapeutic method for liver disease
JP2009528274A (ja) 2006-01-27 2009-08-06 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファンデーション 神経因性疼痛の治療法
TWI389683B (zh) * 2006-02-06 2013-03-21 Kyorin Seiyaku Kk A therapeutic agent for an inflammatory bowel disease or an inflammatory bowel disease treatment using a 2-amino-1,3-propanediol derivative as an active ingredient
AU2007212193A1 (en) 2006-02-09 2007-08-16 University Of Virginia Patent Foundation Bicyclic sphingosine 1-phosphate analogs
US20090318389A1 (en) * 2006-08-04 2009-12-24 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Agonists of the sphingosine-1 phosphate receptor
KR101339976B1 (ko) * 2006-08-08 2013-12-10 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 아미노인산에스테르 유도체 및 그들을 유효성분으로 하는 ｓ1ｐ 수용체 조절제
MY146775A (en) 2006-08-08 2012-09-28 Kyorin Seiyaku Kk Amino alcohol derivative and immunosuppressive agent having same as an active ingredient
CA2669104A1 (en) 2006-11-21 2008-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Hydrindane analogs having sphingosine 1-phosphate receptor agonist activity
EP2097371A2 (en) 2006-11-21 2009-09-09 University Of Virginia Patent Foundation Benzocycloheptyl analogs having sphingosine 1-phosphate receptor activity
EP2097397A1 (en) 2006-11-21 2009-09-09 University Of Virginia Patent Foundation Tetralin analogs having sphingosine 1-phosphate agonist activity
EP2952177B1 (en) 2007-10-12 2021-01-20 Novartis AG Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (s1p) receptor modulators
JP5452237B2 (ja) 2008-02-07 2014-03-26 杏林製薬株式会社 アミノアルコール誘導体を有効成分とする炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤
AU2009230269B2 (en) 2008-03-24 2013-02-07 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Method for crystallization of 2-amino-2-[2-[4-(3- benzyloxyphenylthio)-2-chlorophenyl]ethyl]-1,3-propanediol hydrochloride
CA2724450A1 (en) * 2008-05-19 2009-11-26 Takeshi Tsubuki Method for producing optically active aminoalcohol derivative
TW201000109A (en) 2008-05-20 2010-01-01 Kyorin Seiyaku Kk Agent for induction/maintenance of remission
KR20190004843A (ko) 2008-07-23 2019-01-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 자가면역성 및 염증성의 장애의 치료에 유용한 치환된 1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 유도체
US8580859B2 (en) 2008-08-01 2013-11-12 Bioxiness Pharmaceuticals, Inc. Methionine analogs and methods of using same
ES2583630T3 (es) 2008-08-27 2016-09-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados de ácido tricíclico sustituido como agonistas del receptor S1P1 útiles en el tratamiento de trastornos autoinmunes e inflamatorios
AU2009304598B2 (en) * 2008-10-17 2015-01-29 Akaal Pharma Pty Ltd S1P receptors modulators and their use thereof
ES2514665T3 (es) * 2009-07-09 2014-10-28 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de sulfuro de difenilo y medicamentos que contienen los mismos como principio activo
CN103221391B (zh) 2010-01-27 2018-07-06 艾尼纳制药公司 (R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸及其盐的制备方法
CN105503882B (zh) 2010-03-03 2019-07-05 艾尼纳制药公司 制备s1p1受体调节剂及其晶体形式的方法
EA201201514A1 (ru) * 2010-05-06 2013-05-30 Новартис Аг Лечение аутоиммунных заболеваний
ES2562416T3 (es) 2010-05-06 2016-03-04 Novartis Ag Régimen de dosificación de derivados de sulfuro de diarilo
CA2818751A1 (en) * 2010-11-22 2012-05-31 Allergan, Inc. Novel compounds as receptor modulators with therapeutic utility
TWI519539B (zh) 2010-12-21 2016-02-01 Kyorin Seiyaku Kk Diphenyl sulfide derivatives and pharmaceuticals as an active ingredient thereof
US8673308B2 (en) 2011-02-23 2014-03-18 Als Therapy Development Institute Targeting of CD8+ T-lymphocytes to treat neurodegenerative diseases
WO2012136121A1 (zh) * 2011-04-02 2012-10-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 氨基苯丙醇类化合物及其用于制备免疫抑制剂的用途
US8946301B2 (en) 2011-11-29 2015-02-03 Als Therapy Development Institute Targeting of T-lymphocytes to treat amyotrophic lateral sclerosis
JP6194306B2 (ja) * 2012-04-23 2017-09-06 田辺三菱製薬株式会社 アミン化合物及びその医薬用途
MX2021011472A (es) 2015-01-06 2022-08-17 Arena Pharm Inc Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1.
US10301262B2 (en) 2015-06-22 2019-05-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(Compund1) for use in SIPI receptor-associated disorders
MA47503A (fr) 2017-02-16 2021-04-21 Arena Pharm Inc Composés et méthodes pour le traitement de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin avec manifestations extra-intestinales
MX2019009841A (es) 2017-02-16 2020-01-30 Arena Pharm Inc Compuestos y metodos para el tratamiento de la colangitis biliar primaria.
WO2020051378A1 (en) 2018-09-06 2020-03-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
AU2021424131A1 (en) 2021-01-28 2023-07-27 Priothera Limited Methods of treatment with s1p receptor modulators
MX2023008907A (es) 2021-01-28 2023-08-09 Priothera Sas Metodos de tratamiento con moduladores del receptor de esfingosina-1-fosfato (s1p).
WO2023156506A1 (en) 2022-02-16 2023-08-24 Priothera Sas Methods of treatment with car cells in combination with s1p receptor modulators
EP4282407A1 (en) 2022-05-27 2023-11-29 Priothera SAS Treatment of cancer with s1p receptor agonists

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5447922A (en) * 1994-08-24 1995-09-05 Bristol-Myers Squibb Company α-phosphonosulfinic squalene synthetase inhibitors
AU2001264313A1 (en) 2000-06-20 2002-01-02 Japan Tobacco Inc. Pyrazolopyridine compounds and use thereof as drugs
AU2001285331B2 (en) 2000-08-31 2006-04-06 Merck & Co., Inc. Phosphate derivatives as immunoregulatory agents
DE60234092D1 (de) * 2001-01-30 2009-12-03 Univ Virginia Agonisten und antagonisten von sphingosin-1-phosphatrezeptoren
EP1364659B1 (en) 2001-02-08 2009-11-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for urinary diseases comprising lpa receptor controlling agents
WO2002076995A2 (en) * 2001-03-26 2002-10-03 Novartis Ag 2-amino-propanol derivatives
DE60230262D1 (de) 2001-05-10 2009-01-22 Ono Pharmaceutical Co Carbonsäurederivate und diese als wirkstoff enthaltende arzneimittel
EP1424078A4 (en) 2001-09-04 2009-03-25 Ono Pharmaceutical Co RESPIRATORY DISEASE MEDICINES COMPRISING A SPHINGOSINE-1-PHOSPHATE RECEPTOR REGULATING AGENT
JP4035759B2 (ja) 2001-11-06 2008-01-23 独立行政法人産業技術総合研究所 アミノアルコールリン酸化合物、製造方法、及びその利用方法
JP2005112721A (ja) 2001-11-06 2005-04-28 Maruha Corp 含窒素化合物、製造法、及びその利用方法
AU2002354476A1 (en) 2001-12-14 2003-06-30 Japan Tobacco Inc. Pyrazolopyridine derivatives and medicinal use thereof
EP1470137B1 (en) 2002-01-18 2009-09-02 Merck & Co., Inc. Edg receptor agonists
WO2003061567A2 (en) 2002-01-18 2003-07-31 Merck & Co., Inc. Selective s1p1/edg1 receptor agonists
US7351725B2 (en) 2002-01-18 2008-04-01 Merck & Co., Inc. N-(benzyl)aminoalkylcarboxylates, phosphinates, phosphonates and tetrazoles as Edg receptor agonists
US7309721B2 (en) 2002-03-01 2007-12-18 Merck + Co., Inc. Aminoalkylphosphonates and related compounds as Edg receptor agonists
DK1505959T3 (da) * 2002-05-16 2009-02-23 Novartis Ag Anvendelse af EDG-receptorbindingsmidler ved cancer
BR0314113A (pt) 2002-09-13 2005-07-12 Novartis Ag Derivados de amino propanol
CA2515638A1 (en) * 2003-02-11 2004-08-26 Shifeng Pan Novel bicyclic compounds and compositions
ATE504590T1 (de) * 2003-02-18 2011-04-15 Kyorin Seiyaku Kk Aminophosphonsäurederivate, deren additionssalze und s1p-rezeptormodulatoren

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