MX2011001881A - Derivados de amino-alcohol para el tratamiento de neuropatias perifericas desmielinizantes. - Google Patents

Derivados de amino-alcohol para el tratamiento de neuropatias perifericas desmielinizantes.

Info

Publication number
MX2011001881A
MX2011001881A MX2011001881A MX2011001881A MX2011001881A MX 2011001881 A MX2011001881 A MX 2011001881A MX 2011001881 A MX2011001881 A MX 2011001881A MX 2011001881 A MX2011001881 A MX 2011001881A MX 2011001881 A MX2011001881 A MX 2011001881A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
halogen
alkoxy
compound
Prior art date
Application number
MX2011001881A
Other languages
English (en)
Inventor
Barbara Nuesslein-Hildesheim
David Leppert
Erik Wallstroem
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of MX2011001881A publication Critical patent/MX2011001881A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/145—Amines having sulfur, e.g. thiurams (>N—C(S)—S—C(S)—N< and >N—C(S)—S—S—C(S)—N<), Sulfinylamines (—N=SO), Sulfonylamines (—N=SO2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Un compuesto de la fórmula V o de la fórmula VI, para utilizarse en el tratamiento de una neuropatía periférica desmielinizante: (ver fórmula (V)) en donde X es O, S, SO o SO2 R1 es halógeno, tri-halo-metilo, OH, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluoro-metoxilo, fenoxilo, ciclohexil-metiloxilo, piridil-metoxilo, cinamiloxilo, naftil-metoxilo, fenoxi-metilo, CH2-OH, CH2-CH2-OH, tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfinilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonilo, tiobencilo, acetilo, nitro o ciano, o fenilo, fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o fenilal-coxilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando cada grupo fenilo del mismo opcionalmente sustituido por halógeno, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es H, halógeno, tri-halo-metilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenetilo, o benciloxilo; R3 es H, halógeno, CF3, OH, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, benciloxilo, fenilo o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-metilo; cada uno de R4 y R5, es independientemente H o un residuo de la fórmula (a): (ver fórmula (a)) en donde cada uno de R8 y R9 es independientemente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno; y n es un entero de 1 a 4; y los derivados de N-óxido del mismo o pro-fármacos del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo; (ver fórmula (VI)) en donde: R1a es halógeno, tri-halo-metilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfinilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonilo, aralquilo, fenoxilo opcionalmente sustituido, o aralquiloxilo; R2a es H, halógeno, tri-halo-metilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, aralquilo, o aralquiloxilo; R3a es H, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o benciloxilo, R4a es H alquilo de 1 a 4 átomos de carbono fenilo bencilo o benzoílo opcionalmente sustituido, o acilo alifático inferior de 1 a 5 átomos de carbono; R5a es H monohalo-metilo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-metilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-tiometilo, hidroxi-etilo, hidroxi-propilo, fenilo, aralquilo alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, o -alquinilo, R6a es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono R7a es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un residuo de la formula (a), como se define anteriormente, Xa es O, S, SO o SO2, na es un entero de 1 a 4, y * designa un centro quiral de configuración (R) o (S) y la fórmula incluye las mezclas racémicas y otras mezclas de moléculas de configuración (R) y (S); y los derivados de N-oxido del mismo o pro-fármacos del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.

Description

DERIVADOS DE AMINO-ALCOHOL PARA EL TRATAMIENTO DE NEUROPATÍAS PERIFÉRICAS DESMIELINIZANTES Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos inmunosupresores y a su uso en terapia.
Antecedentes a la invención Las neuropatías inflamatorias o inmunológicamente mediadas son un grupo diverso de enfermedades que incluyen las neuropatías periféricas tales como síndrome de Guilláin-Barré (GBS), poli-radiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), neuropatía motora multifocal con bloqueo de conducción (MMN), y neuropatía periférica desmielinizante para-proteinémica (PDN). La patogénesis de las neuropatías inflamatorias todavía está en investigación.
En seguida se discuten un número de neuropatías periféricas desmielinizantes.
Las neuropatías periféricas, por consiguiente, incluyen síndrome de Guillain-Barré, el cual es una neuropatía autoinmune aguda que afecta al sistema nervioso periférico, usualmente desencadenada por un proceso infeccioso agudo. Existen varios tipos de síndrome de Guillain-Barré (GBS), siendo la forma más común la polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda (AIDP). El síndrome de Guillain-Barré (GBS) es con frecuencia grave y usualmente se manifiesta como una parálisis ascendente notada por una debilidad en las piernas que se extiende hasta las extremidades superiores y la cara, junto con una pérdida completa de los reflejos de los tendones. Se reduce la respuesta de las células-T supresoras, sugiriendo una reacción inmunológica mediada por las células dirigida hacia los nervios periféricos.
La neuropatía motora multifocal es un trastorno muscular progresivo caracterizado por debilidad muscular en las manos, con diferencias de un lado del cuerpo al otro en los músculos específicos involucrados. Los síntomas también incluyen consunción muscular, calambres, y contracciones involuntarias o espasmos de los músculos de las piernas. La neuropatía motora multifocal es reconocida como un trastorno inmunológicamente mediado.
La neuropatía desmielinizante para-proteinémica es una causa importante de la neuropatía desmielinizante de establecimiento tardío, muy similar a la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP) aunque más crónica. En su mayor parte afecta a las personas mayores de 60 años de edad. Los pacientes tienen muchos síntomas con los cuales contender, y tiende a ser una enfermedad de largo plazo.
Polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP) se caracteriza por debilidad progresiva y función sensorial deteriorada en las piernas y en los brazos. Estos síntomas son causados por el daño a la vaina de mielina de los nervios periféricos. Con frecuencia se presenta con síntomas que incluyen hormigueo o entumecimiento (empezando en los dedos de los pies y de las manos), debilidad de los brazos y las piernas, pérdida de los reflejos de los tendones profundos, fatiga, y sensaciones anormales. La prevalencia de la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP) es de aproximadamente 2 a 4 por 100,000. La patogénesis es incierta pero puede involucrar mecanismos mediados tanto por células-T como por células-B.
El curso de la neuropatía varía ampliamente entre los individuos. Algunos pueden tener un ataque de polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP) seguido por una recuperación espontánea, mientras que otros pueden tener muchos ataques con una recuperación parcial entre las recurrencias. La polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP) conduce a una grave discapacidad en un número considerable de pacientes. Los tratamientos actuales tienen por objetivo modular la respuesta inmunitaria para lograr la remisión y mantener el estado funcional.
La Publicación Internacional Número WO 03/029184 (las publicaciones US y EP equivalentes son la Patente Europea Número EP 1431275 y la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2004/0242654), y la Publicación Internacional Número WO 03/029205 (las publicaciones US y EP equivalentes son la Patente Europea Número EP 1431284 y la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2004/0254222) describen compuestos útiles como inmunosupresores. Las publicaciones anteriormente mencionadas se incorporan a la presente como referencia en su totalidad para todos los propósitos, en particular las siguientes partes de la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2004/0254222: párrafos
[0009] a
[0014] y
[0020],
[0021] a
[0052],
[0054] a
[0159] y Tablas 1 a 10; y las siguientes partes de la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2004/0242654: párrafos
[0009] a
[0014],
[0023] a
[0075],
[0077] a
[0305] y Tablas 1 a 21. Se debe mencionar en particular el Ejemplo 46 de la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2004/0254222 y los pasajes directamente e indirectamente referenciados por el Ejemplo.
La Publicación Internacional Número WO 2004/026817 (las publicaciones US y EP equivalentes son la Patente Europea Número EP 1548003 y la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2006/0135622) también describe compuestos útiles como inmunosupresores. La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2006/0135622 se incorpora a la presente como referencia en su totalidad para todos los propósitos, en los párrafos
[0009] a
[0497] y en las Tablas 1 a 15, en particular en el Ejemplo 194 y en los pasajes directamente e indirectamente referenciados por el Ejemplo.
Breve Descripción de la Invención En un aspecto de la invención, se proporcionan compuestos como se mencionan más adelante, para utilizarse en el tratamiento de una neuropatía periférica, por ejemplo, la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP). Otro aspecto de la invención reside en un método para el tratamiento de un sujeto que tenga una neuropatía periférica, por ejemplo, la polineuropatía desmlelinizante inflamatoria crónica (CIDP), el cual comprende administrar al sujeto, una cantidad efectiva de un compuesto como se menciona más adelante. Un aspecto adicional de la invención es el uso de un compuesto como se menciona más adelante para la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de una neuropatía periférica, por ejemplo, la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP).
Los compuestos a los que se refiere la solicitud incluyen los compuestos como se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 03/029184, en la Publicación Internacional Número WO 03/029205 y en sus publicaciones equivalentes, por ejemplo, los compuestos de amino-alcohol de la fórmula V: en donde X es O, S, SO o S02; Ri es halógeno, tri-halo-metilo, OH, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluoro-metoxilo, fenoxilo, ciclohexil-metiloxilo, piridil-metoxilo, cinamiloxilo, naftil-metoxilo, fenoxi-metilo, CH2-OH, CH2-CH2-OH, tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfinilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonilo, tiobencilo, acetilo, nitro o ciano, o fenilo, fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o fenil-alcoxilo de 1 a 4 átomos dé carbono, estando cada grupo fenilo de los mismos opcionalmente sustituido por halógeno, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es H, halógeno, tri-halo-metilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenetilo, o benciloxilo; R3 es H, halógeno, CF3, OH, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, benciloxilo, fenilo o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-metilo; cada uno de R4 y R5 es independientemente H o un residuo de la fórmula (a): en donde cada uno de R8 y R9 es independientemente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno; y n es un entero de 1 a 4; y los derivados de N-óxido de los mismos o pro-fármacos de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de los mismos.
Los compuestos a los que se refiere la solicitud incluyen además los compuestos como se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 2004/026817 y sus publicaciones equivalentes, por ejemplo, los compuestos de amino-alcohol de la fórmula VI: en donde: Ría es halógeno, tri-halo-metilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfinilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonilo, aralquilo, fenoxilo opcionalmente sustituido, o aralquiloxilo; R2a es H, halógeno, tri-halo-metilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, aralquilo, o aralquiloxilo; R3a es H, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o benciloxilo; R4a es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, bencilo o benzoílo opcionalmente sustituido, o acilo alifático inferior de 1 a 5 átomos de carbono; R5a es H, monohalo-metilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-metilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-tiometilo, hidroxi-etilo, hidroxi-propilo, fenilo, aralquilo, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, o -alquinilo; R6a es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R7a es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un residuo de la fórmula (a), como se define anteriormente, Xa es O, S, SO o so2; na es un entero de 1 a 4; y en donde * designa un centro quiral de configuración (R) o (S), y la fórmula incluye las mezclas racémicas y otras mezclas de moléculas de configuración (R) y (S); y los derivados de N-óxido de los mismos o pro-fármacos de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de los mismos.
También se proporcionan formulaciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de una neuropatía periférica, por ejemplo, la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), y la cual comprende un compuesto de la divulgación y, opcionalmente, un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. En las modalidades, las formulaciones farmacéuticas contienen uno o más agentes terapéuticos adicionales.
La invención también proporciona un producto que comprende un compuesto de la divulgación y un agente terapéutico; como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado, o en secuencia, en el tratamiento de una neuropatía periférica, por ejemplo, la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP).
En otro aspecto, la invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la divulgación y un agente terapéutico, siendo el agente terapéutico útil para el tratamiento de una neuropatía periférica, por ejemplo, la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP).
Los compuestos de la invención pueden existir en diferentes formas, tales como ácidos libres, bases libres, ésteres y otros profármacos, sales y tautómeros, por ejemplo, y la divulgación incluye todas las formas variantes de los compuestos.
El grado de protección incluye los productos falsificados o fraudulentos que contengan o que pretendan contener un compuesto de la invención sin importar si de hecho contienen este compuesto, y sin importar si cualquiera de estos compuestos están contenidos en una cantidad terapéuticamente efectiva.
En el alcance de la protección se incluyen paquetes que incluyen una descripción o instrucciones que indican que el paquete contiene una especie o formulación farmacéutica de la invención y un producto que es o que comprende, o que pretende ser o comprender, dicha formulación o especie. Estos paquetes pueden ser, pero no son necesariamente, falsificados o fraudulentos.
Se debe entender que los rasgos, enteros, características, compuestos, fracciones químicas, o grupos descritos en conjunto con un aspecto, modalidad, o ejemplo particular de la invención, son aplicables a cualquier otro aspecto, modalidad, o ejemplo descrito en la presente, a menos que sean incompatibles con los mismos.
Descripción de Diferentes Modalidades Definiciones En esta memoria descriptiva, a menos que se definan de otra manera: Acilo alifatico El término "grupo acilo alifático inferior de 1 a 5 átomos de carbono" abarca los grupos acilo alifático inferior de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 5 átomos de carbono, por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, y pivaloílo.
Alquilo, alquenilo y alquinilo "Alquilo" como un grupo y como un elemento estructural de otros grupos, por ejemplo, alcoxilo, tioalquilo, alquil-sulfonilo, alquil-sulfinilo y alcanoato, puede ser de cadena recta o ramificada; a menos que se indique de otra manera, puede tener de 1 a 7 átomos de carbono. Una fracción de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono puede tener 1 , 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono, y en algunas instancias, puede tener de 1 a 4 átomos de carbono. Una fracción de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono puede tener 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono. Una fracción de alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono puede tener 2, 3 ó 4 átomos de carbono. Una fracción de alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono puede tener 2, 3 ó 4 átomos de carbono.
Aralquilo El término "grupo aralquilo" como en "grupo aralquilo" o "grupo aralquiloxilo" abarca bencilo, difenil-metilo, fenetilo, y fenil-propilo.
Halógeno "Halo" o "halógeno" significa F, Cl, Br o I, en particular F o Cl. Los grupos sustituidos por halógeno pueden estar parcialmente halogenados o perhalogenados, en donde, en el caso de la halogenación múltiple, los sustituyentes de halógeno pueden ser idénticos o diferentes.
El término "grupo tri-halo-metilo" abarca trifluoro-metilo y tricloro-metilo.
Sustituido A menos que se indique de otra manera, el término "sustituido", como se utiliza en la presente con referencia a una fracción, significa que uno o más, en especial hasta 5, más especialmente 1, 2 ó 3 de los átomos de hidrógeno en esta fracción son reemplazados independientemente unos de otros, por el número correspondiente de los sustituyentes descritos. El término "opcionalmente sustituido", como se utiliza en la presente, significa sustituido o insustituido.
Las frases "grupo fenoxilo sustituido o insustituido", "grupo aralquilo sustituido o insustituido", "grupo benzoílo sustituido o insustituido", y "grupo bencilo sustituido o insustituido" abarcan aquéllos que tienen, en cualquier posición de su anillo de benceno, un átomo de halógeno, trifluoro-metilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono.
Desde luego, se entenderá que los sustituyentes están solamente en las posiciones en donde sean químicamente posibles, siendo la persona experta en la materia capaz de decidir (ya sea de una manera experimental o teórica) sin un esfuerzo inapropiado, si es posible una sustitución particular. Por ejemplo, los grupos amino o hidroxilo con hidrógeno libre pueden ser inestables si se enlazan a átomos de carbono con enlaces insaturados (por ejemplo, olefínicos).
Farmacéuticamente aceptable El término "farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente, incluye la referencia a los compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que, dentro del alcance de un buen juicio médico, sean adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de los seres humanos o de los animales, sin una toxicidad, irritación, o respuesta alérgica, u otro problema o complicación excesiva, de una manera conmensurada con una proporción razonable de beneficio/riesgo. Este término incluye la aceptabilidad para propósitos tanto humanos como veterinarios.
Independientemente Cuando dos o más fracciones se describen como "cada uno independientemente" seleccionado a partir de una lista de átomos o grupos, esto significa que las fracciones pueden ser iguales o diferentes. La identidad de cada fracción, por consiguiente, es independiente de las identidades de la una o más fracciones adicionales.
Estereoquímica Cuando una fórmula química incluye un centro quiral para el que no se indica quiralidad, entonces no se designa la estereoquímica en ese centro quiral. De conformidad con lo anterior, la fórmula incluye todas las quiralidades, es decir, (S), (R), y mezclas de las mismas, incluyendo las mezclas racémicas.
Compuestos La solicitud se refiere, entre otras cosas, a los compuestos como se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 03/029184 o WO 03/029205, por ejemplo,' los compuestos de amino-alcohol de la fórmula V: Ri es halógeno, tri-halo-metilo, OH, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluoro-metoxilo, fenoxilo, ciclohexil-metiloxilo, piridil-metoxilo, cinamiloxilo, naftil-metoxilo, fenoxi-metilo, CH2-OH, CH2-CH2-OH , tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfinilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonilo, tiobencilo, acetilo, nitro o ciano, o fenilo, fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o fenil-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando cada grupo fenilo de los mismos opcionalmente sustituido por halógeno, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es H, halógeno, tri-halo-metilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenetilo, o benciloxilo; R3 es H, halógeno, CF3, OH, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, benciloxilo, fenilo o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-metilo; cada uno de R4 y R5 es independientemente H o un residuo de la fórmula (a): en donde cada uno de R8 y 9 es independientemente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno; y n es un entero de 1 a 4; y los derivados de N-óxido de los mismos o pro-fármacos de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de los mismos.
Entre los compuestos de la fórmula V, están los compuestos de la fórmula Va: en donde: F½, 3, R4, R5 y n son como se definen anteriormente; e Y es O o S, y R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o trifluoro-metilo.
Los derivados fosforilados de los compuestos descritos en la presente, se pueden preparar empleando los procedimientos para la síntesis de compuestos fosforilados conocidos descritos en la materia, por ejemplo, en la Publicación Internacional Número WO 2005/021503 (véanse, por ejemplo, las páginas 11 y 12).
Los compuestos ópticamente activos y los derivados fosforilados de los mismos se pueden preparar en una alta pureza empleando los procedimientos descritos en la materia, por ejemplo, en Hinterding y colaboradores, Synthesis, Volumen 11, páginas 1667-1670 (2003).
Otras modalidades de la invención se describen más adelante. Se apreciará que las características especificadas en cada modalidad se pueden combinar con otras características especificadas, para proporcionar las modalidades adicionales.
X es O, S, SO o S02. En particular, X es S u O. En la divulgación se incluyen los compuestos preferidos en donde X es S.
R, es halógeno, tri-halo-metilo, OH, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluoro-metoxilo, fenoxilo, ciclohexil-metiloxilo, piridil-metoxilo, cinamiloxilo, naftil-metoxilo, fenoxi-metilo, CH2-OH, CH2-CH2-OH , tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfinilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonilo, tiobencilo, acetilo, nitro o ciano, o fenilo, fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o fenil-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono (fenil-alquil-O-), estando cada grupo fenilo de los mismos opcionalmente sustituido por halógeno, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono. es en particular fenoxilo, ciclohexil-metiloxilo, piridil-metoxilo, cinamiloxilo, naftil-metoxilo, fenoxi-metilo, tiobencilo, fenilo, fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o fenil-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando cada grupo fenilo de los mismos opcionalmente sustituido por halógeno, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; de los grupos anteriormente mencionados se pueden mencionar fenoxi-metilo, tiobencilo, fenilo, fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, fenil-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono), y fenil-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, fenil-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono). Se prefiere fenil-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, fenil- alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono, por ejemplo, benciloxilo).
R2 es H, halógeno, tri-halo-metilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenetilo, o benciloxilo, en particular H, halógeno, tri-halo-metilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, H o halógeno. R2 es en particular H R3 es H, halógeno, CF3l OH, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, benciloxilo, fenilo o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-metilo; en particular H, halógeno, CF3, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, H o halógeno. R3 es en particular halógeno. Halógeno es de preferencia cloro.
Cada R4 y R5, es independientemente H o un residuo de la fórmula (a): ,OR„ P< ORn O (a) en donde cada uno de R8 y R9 es independientemente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno. R4 y R5 son de preferencia H.
El entero n es 1 , 2, 3 ó 4, en particular 2.
En el caso de los compuestos de la fórmula (Va), Y es O o S, en particular S. R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o trifluoro-metilo. R6 es en particular hidrógeno o halógeno. De preferencia R6 es hidrógeno.
La solicitud se refiere también a los compuestos como se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 2004/026817, por ejemplo, los derivados de amino-alcohol de la fórmula VI: en donde los símbolos tienen los significados descritos en seguida.
Ría es halógeno, tri-halo-metilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfinilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonilo, aralquilo, fenoxilo opcionalmente sustituido, o aralquiloxilo. R1a es en particular aralquilo, fenoxilo opcionalmente sustituido, o aralquiloxilo. De preferencia, R a es aralquiloxilo, más preferiblemente benciloxilo.
R2a es H, halógeno, tri-halo-metilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, aralquilo, o aralquiloxilo. En particular R2a es H, halógeno, tri-halo-metilo, metilo, o metoxilo, por ejemplo, H o halógeno. De preferencia, R2a es H.
R3a es H, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o benciloxilo. En particular R3a es H, halógeno, CF3, metilo, o metoxilo, por ejemplo, H o halógeno. De preferencia, R3a es halógeno, en particular Cl.
R a es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, bencilo o benzoilo opcionalmente sustituido, o acilo alifático inferior de 1 a 5 átomos de carbono. R4a es de preferencia H.
R5a es H, monohalo-metilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-metilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-tiometilo, hidroxi-etilo, hidroxi-propilo, fenilo, aralquilo, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, o -alquinilo. En particular R5a es H, monohalo-metilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, de 1 a 2 átomos de carbono), alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, de 1 a 2 átomos de carbono)-metilo. De preferencia, R5a es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, de 1 a 2 átomos de carbono), en particular etilo.
RSa es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, de preferencia H.
R7a es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un residuo de la fórmula (a), como se define anteriormente, de preferencia H.
Xa es O, S, SO o S02; en particular O o S. De preferencia Xa es S. na es 1 , 2, 3 ó 4, de preferencia 2.
El símbolo * designa un centro quiral de configuración (R) o (S), y la fórmula incluye las mezclas racémicas y otras mezclas de moléculas de configuración (R) y (S). Para todos los compuestos que caigan dentro de fórmula VI, incluyendo, sin limitación, aquéllos de la fórmula Vía que se encuentra más adelante, tales como 2-amino-4-[4-(3-benciloxi-tiofenil)-2-cloro-fenil]-2-etil-butan-1 -ol, los compuestos pueden ser el enantiómero (R), el enantiómero (S), o una mezcla racémica o cualquier otra mezcla de los enantiómeros. Se aplica el mismo principio a otros centros quirales en las moléculas que contengan cuando menos un centro quiral adicional.
Se deben mencionar los compuestos de la fórmula Vía: en donde los símbolos son como se definen anteriormente, por ejemplo (como es aplicable para todos los compuestos de la fórmula VI), R2a es H o halógeno; R3a es H o halógeno, en particular Cl; R4a es H; R5a es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, de 1 a 2 átomos de carbono), en particular etilo; R6a es H; R7a es H o un residuo de la fórmula (a), como se define anteriormente. El entero na es 2 en una modalidad.
La divulgación incluye los derivados de N-óxido, pro-fármacos, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los compuestos descritos.
Un compuesto preferido útil para los propósitos de la invención es el 2-amino-4-[4-(3-benciloxi-tiofenil)-2-cloro-fenil]-2-etil-butan-1 -ol: en donde * designa un centro quiral de configuración (R) o (S), y la fórmula incluye las mezclas racémicas y otras mezclas de moléculas de configuración (R) y (S). Otro compuesto preferido útil para los propósitos de la invención es el 2-amino-2-[4-(3-benciloxi-tiofenil)-2-cloro-fenil]-2-etil-1 ,3-propanodiol: HO También se deben mencionar otros compuestos de los Ejemplos y de la Tabla 1 de la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2006/0135622 (y su equivalente, la Publicación Internacional Número WO 2004/026817), y la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2005/0254222 (y su equivalente, la Publicación Internacional Número WO 03/029205).
Los compuestos de la invención pueden estar en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente divulgación se pueden sintetizar a partir del compuesto progenitor que contenga una fracción básica o ácida, mediante los métodos químicos convencionales. En términos generales, estas sales se pueden preparar mediante la reacción de las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiometrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; en términos generales, se prefieren los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo. Las listas de las sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a Edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa., US, 1985, página 1418, la divulgación del cual se incorpora a la presente como referencia; véase también Stahl y colaboradores, Editores, "Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection and Use", Verlag Helvética Chimica Acta and Wiley-VCH, 2002.
La divulgación, por consiguiente, incluye las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos que se dan a conocer, en donde el compuesto progenitor se modifica mediante la elaboración de las sales de ácido o de base del mismo, por ejemplo, las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario, las cuales se forman, por ejemplo, a partir de ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de estas sales de adición de ácido incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencen-sulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canfor-sulfonato, ciclopentan-propionato, digluconato, dodecil-sulfato, etan-sulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoafo, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxi-etan-sulfonato, lactato, maleato, metan-sulfonato, 2-naftalen-sulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenil-propionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, y undecanoato. Las sales de bases incluyen las sales de amonio, las sales de metales alcalinos, tales como las sales de sodio y de potasio, las sales de metales alcalinotérreos, tales como las sales de calcio y de magnesio, las sales con bases orgánicas, tales como las sales de diciclohexil-amina, N-metil-D-glucamina, y las sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina, etc. También, los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo como dimetilo, dietilo, dibutilo; y sulfatos de diamilo, haluros de cadena larga, tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros.
La invención incluye los pro-fármacos para la especie farmacéutica activa de la invención, por ejemplo, en donde uno o más grupos funcionales se protegen o se derivan, pero se pueden convertir in vivo hasta el grupo funcional, como en el caso de los ásteres de ácidos carboxílicos que se pueden convertir in vivo hasta el ácido libre, o en el caso de las aminas protegidas, hasta el grupo amino libre. El término "pro-fármaco", como se utiliza en la presente, representa en particular los compuestos que se transforman rápidamente in vivo hasta el compuesto progenitor, por ejemplo, mediante la hidrólisis en la sangre. Se proporciona una discusión completa en T. Higuchi y V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Volumen 14 de la A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, Editor, Bioreversible Vehicles in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; H Bundgaard, Editor, Design of Prodrugs, Elsevier, 1985; y Judkins y colaboradores, Synthetic Communications, 26(23), 4351-4367 (1996), cada uno de los cuales se incorpora a la presente como referencia.
Los pro-fármacos, por consiguiente, incluyen los fármacos que tienen un g rupo funcional que se ha transformado en un derivado reversible del m ismo. Típicamente, estos pro-fármacos se transforman hasta el fármaco activo mediante hidrólisis . Como ejemplos se pueden mencionar los sigu ientes : Grupo Funcional Derivado Reversible Ácido carboxílico Esteres, incluyendo, por ejemplo, alquil- y aciloxi-alquil-ésteres; amidas Alcohol Esteres, incluyendo, por ejemplo, sulfatos y fosfatos así como ésteres de ácido carboxílico (por ejemplo, ácido alcanoico) Amina Amidas, carbamatos, ¡minas, enaminas, Carbonil- Iminas, oximas, acetales/cetales, enol (aldehido, cetona) ésteres, oxazolidinas y tiazoxolidinas Los pro-fármacos también i ncluyen los compuestos q ue se pueden converti r hasta el fármaco activo mediante u na reacción oxidativa o reductiva. Como ejemplos se pueden mencionar: Activación oxidativa • N- y O- desalquilación • Desam inación oxidativa • N-oxidación • Epoxidación Activac ión Reductiva • Reducción Azoica • Reducción de Sulfóxido • Reducción de Disulfuro • Alquilación bio-reductiva • Reducción de Nitro.
También se deben mencionar, como activaciones metabólicas de los pro-fármacos, la activación de nucleótidós, la activación de fosforilación, y la activación de descarboxilación. Para la información adicional, véase "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", R B Silverman (en particular el Capítulo 8, páginas 497 a 546), incorporado a la presente como referencia.
El uso de los grupos protectores se describe completamente en 'Protective Groups ¡n Organic Chemistry", editado por J W F McOmie, Plenum Press (1973), y 'Protective Groups in Organic Synthesis', Segunda Edición, T W Greene y P G M Wutz, Wiley-Interscience (1991).
Por consiguiente, será apreciado por los expertos en la materia que, aunque los derivados protegidos de los compuestos de la divulgación pueden no poseer actividad farmacológica como tales, se pueden administrar, por ejemplo, parenteralmente u oralmente, y posteriormente se metabolizan en el cuerpo para formar los compuestos de la invención que son farmacológicamente activos. Por consiguiente, estos derivados son ejemplos de "pro-fármacos". Todos los pro-fármacos de los compuestos descritos se incluyen dentro del alcance de la divulgación.
Algunos grupos mencionados en la presente (en especial aquéllos que contengan heteroátomos y enlaces conjugados) pueden existir en formas tautoméricas, y todos estos tautómeros se incluyen en el alcance de la divulgación. En términos más generales, muchas especies pueden existir en equilibrio, como por ejemplo, en el caso de los ácidos orgánicos y sus aniones de contra-parte; una referencia en la presente a una especie de conformidad con lo anterior, incluye la referencia a todas las formas en equilibrio de los mismos.
Los compuestos de la divulgación también pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y, por consiguiente, exhiben isomerismo óptico y/o diaestereoisomerismo. Todos los diaestereoisómeros se pueden separar empleando técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía o cristalización fraccionaria. Los diferentes estereoisómeros se pueden aislar mediante la separación de una mezcla racémica u otra mezcla de los compuestos, empleando técnicas convencionales, por ejemplo, cristalización o HPLC. De una manera alternativa, los isómeros ópticos deseados se pueden hacer mediante la reacción de los materiales de partida ópticamente activos apropiados, bajo condiciones que no provoquen racemización o epimerización, o bien mediante derivación, por ejemplo, con un ácido homo-quiral, seguido por la separación de los derivados diaestereoméricos por medios convencionales (por ejemplo, HPLC, cromatografía sobre sílice). Todos los estereoisómeros se incluyen dentro del alcance de la divulgación. Cuando se da a conocer un solo enantiómero o diaestereómero, la divulgació n tam bi én cubre los otros enantiómeros o diaestereómeros, y también los racematos; en este aspecto , se hace una referencia particular a los compuestos específicos enlistados en la presente .
También pueden existi r isómeros geométricos en los compuestos de la presente divulgación . La presente divulgación contempla los diferentes isómeros geométricos y mezclas de los mismos resultantes a partir de la configu ración de los sustituyentes alrededor de un doble enlace de carbono-carbono , y designa estos isómeros como de la configuración Z o E, en donde el término "Z" rep resenta los sustituyentes sobre el m ismo lado del doble enlace de carbono-carbono, y el término " E" representa los sustituyentes sobre los lados opuestos del doble enlace de carbono-carbono.
La divulgación, por consiguiente , incluye todas las formas variantes de los compuestos defin idos , por ejemplo , cualquier tautómero o cualquier sal farmacéuticamente aceptable, éster, ácido u otra variante de los compuestos defin idos, y sus tautómeros , así como las sustancias que , después de su administración, son capaces de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto como se define anteriormente, o de proporcionar una especie que es capaz de existi r en equil ibrio con dicho compuesto.
Síntesis Los compuestos se pueden si ntetizar como se describe en las memorias descriptivas de patente referenciadas en lo anterior, por ejemplo, la Publicación I nternacional N úmero WO 03/0291 84 y la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2004/0242654; la Publicación Internacional Número WO 03/029205 y la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2004/0254222; la Publicación Internacional Número WO 2004/026817 y la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2006/0135622.
Administración y Formulaciones Farmacéuticas Los compuestos de la invención normalmente se administrarán oralmente, intravenosamente, subcutáneamente, bucalmente, rectalmente, dérmicamente, nasalmente, traquealmente, bronquialmente, por cualquier otra vía parenteral, como un aerosol oral o nasal, o por medio de inhalación, Los compuestos se pueden administrar en la forma de preparaciones farmacéuticas que comprendan el pro-fármaco o el compuesto activo, ya sea como un compuesto libre o bien, por ejemplo, una sal de adición de ácido o base orgánica o inorgánica, no tóxica, farmacéuticamente aceptable, en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del trastorno y del paciente que se vaya a tratar, y de la vía de administración, las composiciones se pueden administrar en dosis variables.
Por consiguiente, típicamente, los compuestos farmacéuticos de la invención se pueden administrar oralmente o parenteralmente ("parenteralmente", como se utiliza en la presente, se refiere a los modos de administración que incluyen inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea, e intra-articular) a un huésped. En el caso de los animales superiores, tales como los seres humanos, los compuestos se pueden administrar solos como una alternativa a la administración como composiciones en combinación con diluyentes, excipientes, o vehículos farmacéuticamente aceptables.
Los niveles de dosificación reales en los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden variar para obtener una cantidad de los compuestos activos que sea efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente particular, las composiciones, y el modo de administración. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad del compuesto particular, de la vía de administración, de la severidad de la condición que se esté tratando, y de la condición e historia médica previa del paciente que se esté tratando. Sin embargo, está dentro de la experiencia de la técnica empezar con dosis del compuesto en niveles más bajos que los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado, y aumentar gradualmente la dosificación hasta que se logre el efecto deseado.
En el tratamiento, la prevención, el control, la mitigación, o el alivio de un síntoma de una neuropatía periférica, un nivel de dosificación apropiado generalmente será de aproximadamente 0.01 a 500 miligramos por kilogramo de peso corporal del paciente al día, los cuales se pueden administrar en dosis individuales o múltiples. El nivel de dosificación puede ser de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 250 miligramos/kilogramo al día; por ejemplo, de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 100 miligramos/kilogramo al día. Un nivel de dosificación adecuado puede ser de aproximadamente 0.01 a 250 miligramos/kilogramo al día, de aproximadamente 0.05 a 100 miligramos/kilogramo al día, o de aproximadamente 0.1 a 50 miligramos/kilogramo al día. Dentro de este intervalo, la dosificación puede ser de 0.05 a 0.5, de 0.5 a 5, o de 5 a 50 miligramos/kilogramo al día. Para la administración oral, las composiciones se pueden proporcionar en la forma de tabletas conteniendo de 1.0 a 1,000 miligramos del ingrediente activo, en particular 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0, ó 1000.0 miligramos del ingrediente activo. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces al día, de preferencia 1 ó 2 veces al día. El régimen de dosificación se puede ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima.
De conformidad con un aspecto adicional de la invención, por lo tanto, se proporciona una composición farmacéutica que incluye un compuesto de la divulgación, mezclado con un adyuvante, diluyente, o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención para inyección parenteral, de una manera adecuada comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones, o emulsiones estériles acuosas o no acuosas, farmacéuticamente aceptables, así como polvos estériles para reconstituirse en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de usarse. Los ejemplos de los portadores, diluyentes, solventes, o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (tal como glicerol, propilenglicol, pol ietilengl icol , y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva), y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. Se puede mantener la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de las dispersiones, y mediante el uso de tensoactivos.
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes, tales como conservadores, agentes humectantes, agentes emulsionantes, y agentes dispersantes. La prevención de la acción de los microorganismos se puede asegurar mediante la inclusión de diferentes agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, y ácido sórbico de fenol. También puede ser deseable incluir agentes isotonicos, tales como azúcar o cloruro de sodio, por ejemplo. Se puede provocar una absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable mediante la inclusión de agentes (por ejemplo, mono-estearato de aluminio y gelatina) que retarden la absorción.
En algunos casos, con el objeto de prolongar el efecto del fármaco, es deseable hacer más lenta la absorción del fármaco a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede llevar a cabo mediante el uso de una suspensión líquida de un material cristalino o amorfo con una mala solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución, que a su vez puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. De una manera alternativa, la absorción retardada de una forma de fármaco parenteralmente administrado se lleva a cabo mediante la disolución o suspensión del fármaco en un vehículo oleoso.
Las formas de depósito inyectables adecuadamente se hacen formando matrices de microcápsulas del fármaco en polímeros biodegradables, por ejemplo poliláctido-poliglicólido. Dependiendo de la proporción del fármaco al polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli-(orto-ésteres) y poli-(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se pueden preparar atrapando el fármaco en liposomas o en microemulsiones que sean compatibles con los tejidos corporales. Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles, las cuales se pueden disolver o dispersar en agua estéril o en otro medio inyectable estéril antes de usarse.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y gránulos. En estas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo típicamente se mezcla con cuando menos un excipiente o vehículo inerte farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o difosfato de calcio, y/o uno o más de: a) rellenos o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico; b) aglutinantes, tales como carboxi-metil-celulosa, alginatos, gelatina, polivinil-pirrolidona, sacarosa, y acacia; c) humectantes, tales como glicerol; d) agentes desintegrantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio; e) agentes retardantes de solución, tales como parafina; f) aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes, tales como alcohol cetílico y mono-estearato de glicerol; h) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril-sulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas, tabletas, y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes reguladores del pH. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en las cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras, utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicol de alto peso molecular, por ejemplo.
Adecuadamente, las formulaciones orales contienen un auxiliar de disolución. El auxiliar de disolución no está limitado con respecto a su identidad, siempre que sea farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos incluyen los agentes de actividad superficial no iónicos, tales como ésteres de ácidos grasos de sacarosa, ésteres de ácidos grasos de glicerol, ésteres de ácidos grasos de sorbitán (por ejemplo, trioleato de sorbitán), polietilenglicol, aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de sorbitán de polioxietileno, alquil-éteres de polioxietileno, alquil-éteres de metoxi-polioxietileno, alquil-fenil-ésteres de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polioxietilenglicol, alquil-aminas de polioxietileno, alquil-tioéteres de polioxietileno, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, ésteres de ácidos grasos de glicerol de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de pentaeritritol, mono-ésteres de ácidos grasos de propilenglicol, mono-ésteres de ácidos grasos de propilenglicol de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de sorbitol de polioxietileno, alquilol-amidas de ácidos grasos, y óxidos de alquil-amina; ácido biliar y sales del mismo (por ejemplo, ácido quenodesoxicólico, ácido cólico, ácido desoxicólico, ácido deshidrocólico, y sales de los mismos, y conjugados de glicina o taurina de los mismos); agentes de actividad superficial iónicos, tales como lauril-sulfato de sodio, jabones de ácidos grasos, alquil-sulfonatos, alquil-fosfatos, éter-fosfatos, sales de ácidos grasos de aminoácidos básicos; jabón de trietanolamina, y sales de amonio cuaternario de alquilo; y agentes de actividad superficial anfotéricos, tales como botainas y sales de ácidos amino-carboxílicos.
Las formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras, y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes, y también pueden ser de una composición tal que liberen los ingredientes activos solamente, o preferencialmente, en cierta parte del tracto intestinal, y/o en una forma retardada. Los ejemplos de las composiciones de empotramiento incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Los compuestos activos también pueden estar en una forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes anteriormente mencionados.
Los compuestos activos pueden estar en una forma finamente dividida, por ejemplo se pueden micronizar.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elíxires farmacéuticamente aceptables. En adición a los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tales como agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetil-formamida, aceites (en particular aceites de semilla de algodón, de cacahuate, maíz, germen, oliva, ricino, y ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidro-furfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes. Las suspensiones, en adición a los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de sorbitol y de sorbitán de polioxietileno, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, ágar-ágar, y tragacanto, y mezclas de los mismos.
Las composiciones para administración rectal o vaginal de preferencia son supositorios, los cuales se pueden preparar mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol, o una cera para supositorios, que sean sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal, y por consiguiente, que se fundan en el recto o en la cavidad vaginal y liberen el compuesto activo.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en la forma de liposomas. Como se conoce en este campo, los liposomas se derivan, en términos generales, a partir de fosfolípidos u otras sustancias de lípido. Los liposomas se forman mediante cristales líquidos hidratados mono- o multi-lamelares, los cuales se dispersan en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener, en adición a un compuesto de la presente invención, estabilizantes, conservadores, excipientes, y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y las fosfatidil- colinas (lecitinas), tanto naturales como sintéticos. Los métodos para formar liposomas son conocidos en este campo, por ejemplo, Prescott, Ed., Method in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N.Y. (1976), páginas 33 y siguientes.
De una manera conveniente, los compuestos de la invención pueden ser oralmente activos, y pueden tener un rápido establecimiento de actividad y una baja toxicidad.
Los compuestos de la invención pueden tener la ventaja de que son más eficaces, menos tóxicos, de acción más larga, tienen un intervalo de actividad más amplio, son más potentes, producen menos efectos secundarios, son más fácilmente absorbidos que, o tienen otras propiedades farmacológicas útiles sobre, los compuestos conocidos en la técnica anterior.
Terapias de Combinación Los compuestos de la invención se pueden administrar en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. De conformidad con lo anterior, la invención proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un agente adicional. La invención también proporciona un producto que comprende un compuesto de la invención y un agente; como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado, o en secuencia, en terapia.
En particular, una composición o un producto de la invención puede comprender además un agente terapéutico seleccionado a partir, por ejemplo, de un compuesto de la divulgación, y se puede administrar en combinación con un agente útil para el tratamiento de una neuropatía periférica, por ejemplo, una neuropatía periférica desmieiinizante; como los ejemplos de los segundos agentes, se pueden mencionar: un inmunosupresor (por ejemplo, ciclosporina A, ciclosporina G, FK-506, ABT-281, ASM981, rapamicina, 40-0(2-hidroxi)-etil-rapamicina, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, leflunomida, mizoribina, micofenolato-mofetil, o 15-desoxiespergualina), un esteroide (por ejemplo, prednisona o hidrocortisona), una inmunoglobulina, o interferón tipo 1. El compuesto de la divulgación y el segundo agente se pueden administrar simultáneamente o de una manera consecutiva. Cuando el compuesto de la divulgación y el segundo agente se administran de una manera simultánea, se pueden formular en una sola composición o en composiciones separadas.
Uso Los compuestos de la invención pueden ser útiles en la terapia de una variedad de neuropatías periféricas, en particular neuropatías desmielinizantes agudas o crónicas. Los compuestos de la divulgación, por consiguiente, pueden ser útiles en la terapia de uno o más de síndrome de Guillain-Barré (GBS), poli-radiculoneuropatía desmieiinizante inflamatoria crónica (CIDP), neuropatía motora multifocal con bloqueo de conducción (MMN), y neuropatía periférica desmieiinizante para-proteinémica (PDN). En particular, la neuropatía es la polineuropatía desmieiinizante inflamatoria crónica (CIDP). La efectividad de los compuestos puede variar entre los pacientes.
El término "terapia" incluye el tratamiento para aliviar uno o más síntomas de una neuropatía periférica o para retardar el progreso de esta enfermedad, por ejemplo, mediante la prevención o el alentamiento de la desmielinización, por ejemplo, desmielinización periférica; también incluye el tratamiento para curar esta enfermedad, con el fin de poner a un sujeto en un estado funcional y/o de mantener a un sujeto en un estado funcional, o de prolongar el tiempo hasta la recurrencia.
El uso terapéutico del compuesto puede incluir el uso profiláctico para prevenir, controlar o reducir la gravedad de una neuropatía periférica que el sujeto esté en riesgo de padecer, así como el tratamiento para controlar o reducir la gravedad de la enfermedad existente. El compuesto se puede administrar antes del establecimiento de los síntomas; se puede administrar después del establecimiento de los síntomas. Se puede administrar a un sujeto que esté en riesgo de padecer una neuropatía periférica.
Los tratamientos para los que se pueden utilizar los compuestos, por consiguiente, se pueden utilizar para mejorar, mantener, o retardar el deterioro de la condición médica y/o la comodidad de un paciente que tenga, del que se sospeche que tiene, o que esté en riesgo de tener, una neuropatía periférica.
Ejemplos Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Ejemplo 1 (efecto supresor del compuesto A sobre la neuritis autoinmune experimental) 2-amino-4-[4-(3-benciloxi-tiofenil)-2-cloro-fenil]-2-etil-butan-1 -ol Se probó el clorhidrato (el compuesto A), el cual se puede sintetizar de acuerdo con el esquema de reacción de la Publicación Internacional Número WO 03/0292051 (véase, por ejemplo, el Ejemplo 46) para determinar su efecto supresor sobre la neuritis autoinmune experimental.
Las ratas Lewis macho (de 8 a 10 semanas, de 180 a 200 gramos, Elevage-Janvier, Francia) se alojaron bajo un ciclo de 12 horas de luz - 12 horas de oscuridad, y con libre acceso a alimento y agua. Todos los procedimientos con los animales estuvieron de conformidad con un protocolo aprobado por el Comité Oficial del Distrito de Administración local. Se hicieron todos los esfuerzos por minimizar el número de animales y su sufrimiento.
Inducción de neuritis autoinmune experimental (EAN) Para la inducción de neuritis autoinmune experimental (EAN), las ratas se inmunizaron mediante la inyección subcutánea en ambos cojinetes de las patas traseras, con 100 microlitros de un inoculo que contenía 100 microgramos del péptido neuritogénico sintético P2 57-81 (GeneScript Corporation, Scotch Plains, NJ, EUA). El péptido se disolvió en suero regulado con fosfato (PBS) (2 miligramos/mililitro), y entonces se emulsionó con un volumen igual de adyuvante completo de Freund (CFA) que contenía 2 miligramos/mililitro de Mycobacterium tuberculosis para obtener una concentración final de 1 miligramo/mililitro.
Las puntuaciones clínicas de la neuritis autoinmune experimental (EAN) se evaluaron cada día como sigue: 0 = normal, 1 = tono reducido de la cola, 2 = cola flácida, enderezamiento deteriorado, 3 = ausencia de enderezamiento, 4 = ataxia de la marcha, 5 = paresis leve de las patas traseras, 6 = paraparesis moderada, 7 = paraparesis grave o paraplejia de las patas traseras, 8 = tetraparesis, 9 = moribunda, y 10 = muerte (Zhang y colaboradores, 2009A).
Tratamiento con el Compuesto A El compuesto A se probó en una concentración de 1 miligramo/ kilogramo (suspendido en un vehículo de agua). La suspensión del compuesto se administró intragástricamente inmediatamente después de la inducción, y luego una vez al día hasta el día 22 (5 ratas por grupo). Para las ratas con neuritis autoinmune experimental (EAN) de control, se dio el mismo volumen de CMC al 1 por ciento.
Inmu no his toqui mica Con el fin de evaluar la infiltración de células inflamatorias y los cambios patológicos en el sistema nervioso periférico (PNS), se sacrificaron cinco ratas tratadas con el Compuesto A, y cinco ratas con neuritis autoinmune experimental (EAN) de control, a partir del día 16. Las ratas se anestesiaron profundamente con éter, y se perfundieron intracardialmente con para-formaldehído al 4 por ciento en suero regulado con fosfato (PBS) a 4°C. Se removieron rápidamente los nervios ciáticos izquierdo y derecho, y se fijaron posteriormente en formaldehído al 4 por ciento durante la noche a 4°C. Los nervios ciáticos se cortaron en dos segmentos de igual longitud, se empotraron en parafina, se seccionaron en serie (3 mieras), y se montaron sobre portaobjetos cubiertos con silano.
Después de remover la cera, las secciones transversales de los nervios ciáticos se hirvieron (en un horno de microondas a 600 W) durante 15 minutos en regulador de citrato (2.1 gramos de citrato de sodio / litro, pH de 6). La peroxidasa endógena se inhibió con H202 al 1 por ciento en metanol durante 15 minutos. Las secciones se incubaron con suero normal de cerdo al 10 por ciento (Biochrom, Berlín, Alemania) para bloquear el enlace no específico de las inmunoglobulinas, y entonces con los siguientes anticuerpos monoclonales: W3/13 (1:50; Serotec, Oxford, Reino Unido) para los linfocitos-T, 0X22 (1:200; Serotec, Oxford, Reino Unido) para las células-B, ED1 para los macrófagos activados (1:100; Serotec, Oxford, Reino Unido). El enlace del anticuerpo a las secciones de tejido se visualizó con los fragmentos del anticuerpo secundario F(ab)2 de IgG biotinilada (anti-ratón de conejo o anti-cabra de conejo; 1:400; DAKO, Hamburgo, Alemania). Subsiguientemente, las secciones se incubaron con un complejo de Estreptavidina-Avidina-Biotina (DAKO, Hamburgo, Alemania), seguido por el revelado con sustrato de diamino-bencidina (DAB) (Fluka, Neu-Ulm, Alemania). Finalmente, las secciones se contrastaron con Hemalum de Maier.
Con el fin de evaluar los datos del inmunoteñido, se calcularon los porcentajes de las áreas de inmuno-reactividad (IR) a las áreas de las secciones transversales del nervio ciático. Se capturaron imágenes de las secciones transversales del nervio ciático bajo una amplificación 50x utilizando una Nikon Coolscope (Nikon, Dusseldorf, Alemania) con los parámetros fijados, as imágenes se analizaron utilizando MetaMorph Offline 7.1 (Molecular Devices, Toronto, Canadá). Las áreas de inmuno-reactividad (IR) se seleccionaron mediante segmentación umbral a color, y todos los parámetros se fijaron para todas las imágenes. Se seleccionaron manualmente las áreas de las secciones transversales del nervio ciático. Para cada rata con neuritis autoinmune experimental (EAN), se analizaron cuatro secciones transversales a partir de los niveles de la raíz y medio de ambos lados. Los resultados se dieron como las medias aritméticas de los porcentajes de las áreas de inmuno-reactividad (IR) a las áreas de las secciones transversales del nervio ciático, y los errores estándares de la media (SEM).
Se aplicó el teñido con Luxol Fast Blue (LFB) de rutina para mostrar la mielina. Se compararon los cambios histológicos entre las ratas tratadas con el Compuesto A y las ratas con neuritis autoinmune experimental (EAN) de control, mediante un método semi-cuantitativo establecido. Dicho de una manera breve, se analizaron cuatro secciones transversales a partir del nivel de la raíz y medio de ambos lados de las ratas con neuritis autoinmune experimental (EAN). Todas las áreas perivasculares presentes en las secciones transversales fueron evaluadas por dos observadores no conscientes del tratamiento, y se calificó el grado de alteración patológica de una manera semi-cuantitativa sobre la siguiente escala:: 0 = área perivascular normal; 1 = infiltrado celular leve adyacente al vaso; 2 = infiltración celular más desmielinización en la proximidad inmediata al vaso; y 3 = infiltración celular y desmielinización a través de toda la sección. Los resultados se dieron como la puntuación histológica promedio (Hartung y colaboradores, 1988).
Evaluación y Análisis Estadístico Se llevó a cabo la prueba-t no emparejada para comparar las diferencias entre las ratas tratadas con el Compuesto A y las ratas con neuritis autoinmune experimental (EAN) de control (Graph Pad Prism 4.0 para Windows). Para todos los análisis estadísticos, los niveles de significado se establecieron en p < 0.05.
Resultados Tratamiento supresor de neuritis autoinmune experimental (EAN) mediante el Compuesto A Se indujo neuritis autoinmune experimental (EAN) mediante la inyección subcutánea del péptido sintético neuritogénico P2. Para el tratamiento supresor, se administró oralmente CMC al 1 por ciento en agua (el grupo de control) o el Compuesto A inmediatamente después de la inmunización, y luego una vez al día hasta el día 22. Los primeros signos neurológicos (tono reducido de la cola) de las ratas con neuritis autoinmune experimental (EAN) de control se observaron en el día 9 (puntuación clínica promedio: 0.20 ± 0.13). La gravedad neurológica de la neuritis autoinmune experimental (EAN) aumentó rápidamente en el grupo de control con una puntuación máxima en el día 13 (puntuación neurológica promedio: 4.80 ± 0.51). Posteriormente, la gravedad de la neuritis autoinmune experimental (EAN) disminuyó lentamente, y las ratas se recuperaron completamente para el día 22 (puntuaciones clínicas promedio: 0 ± 0). En las ratas con neuritis autoinmune experimental (EAN) tratadas con el Compuesto A, se vieron signos neurológicos muy reducidos (puntuación neurológica promedio < 0.1). Por consiguiente, el tratamiento con el compuesto impidió casi completamente el desarrollo de los signos clínicos de la neuritis autoinmune experimental (EAN).
Una característica adicional de la neuritis autoinmune experimental (EAN) es la pérdida de peso progresiva después del establecimiento de la enfermedad. En las ratas con neuritis autoinmune experimental (EAN) de control y tratadas con el Compuesto A, se observó una ganancia de peso lenta y continua hasta el establecimiento de la neuritis autoinmune experimental (EAN) (Día 9). Posteriormente, las ratas con neuritis autoinmune experimental (EAN) de control mostraron una pérdida de peso significativa durante el período de la enfermedad neurológica del día 10 al 18 después de la inmunización, seguida por una ganancia de peso durante el período de recuperación. En contraste, se observó un nivel reducido de la pérdida de peso del día 13 al 15 en las ratas con neuritis autoinmune experimental (EAN) tratadas con el Compuesto A en el pico del establecimiento de la enfermedad, nuevamente indicando un curso mucho menos grave.
Efectos del tratamiento con el Compuesto A supresor sobre los cambios histopatolóqicos en los nervios ciáticos con neuritis autoinmune experimental (EAN) Se analizó la infiltración de diferentes tipos de célula inflamatorias en los nervios ciáticos de las ratas con neuritis autoinmune experimental (EAN) de control o tratadas con el Compuesto A en el día 16 (n = 5), mediante inmunohistoquímica. Se vio la infiltración de las células-T (W3/13+), de las células-B (OX22+), y de los macrófagos (ED1+) en los nervios ciáticos de las ratas con neuritis autoinmune experimental (EAN) de control. Las células de infiltración predominantes fueron los macrófagos, cuyas áreas de inmuno-reactividad (IR) ocupaban aproximadamente el 2 por ciento de las áreas totales de nervio ciático en las secciones transversales. Estos resultados se muestran en la siguiente Tabla 1.
Tabla 1 Área de inmuno- Área de inmuno- Área de inmuno- reactividad / área reactividad / área reactividad / área Compuesto de de nervios de nervios de nervios Prueba ciáticos (%) para ciáticos (%) para ciáticos (%) para Macrófagos Células-T Células-B (ED1+) (W3/13+) (0X22+) Vehículo de agua 2.1 0.6 0.25 Área de inmuno- Área de inmuno- Área de inmuno- reactividad / área reactividad / área reactividad / área Compuesto de de nervios de nervios de nervios Prueba ciáticos (%) para ciáticos (%) para ciáticos (%) para Macrófagos Células-T Células-B (ED1+) (W3/13+) (0X22+) Vehículo de CMC 2.2 0.56 0.91 Compuesto A < 0.05 < 0.01 < 0.01 (1 mg/kg) En los nervios ciáticos de las ratas con neuritis autoinmune experimental (EAN), el compuesto A suprimió de una manera significativa de la infiltración de células-T, de células-B, y de macrófagos.
En los nervios ciáticos, las puntuaciones histológicas promedio medidas mediante teñido con LFB fueron notoriamente más bajas en las ratas con neuritis autoinmune experimental (EAN) tratadas con el Compuesto A. Estos resultados se muestran en la siguiente Tabla 2.
Tabla 2 Puntuación Histológica Composición de Prueba Promedio Vehículo de agua 1.78 Puntuación Histológica Composición de Prueba Promedio Vehículo de CMC 1.75 Compuesto A (1 mg/kg en 0.10 vehículo de agua) Estos resultados demuestran que el tratamiento supresor con el Compuesto A casi previno la neuritis autoinmune experimental (EAN) e inhibió la paraparesis a través de una reducción sustancial de la infiltración de linfocitos y macrofagos en los nervios periféricos junto con una disminución en la desmielinización local.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula V o de la fórmula VI para utilizarse en el tratamiento de una neuropatía periférica desmielinizante seleccionada a partir de poli-radiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), neuropatía motora multifocal con bloqueo de conducción ( MN), y neuropatía periférica desmielinizante para-proteinémica (PDN): en donde X es O, S, SO o S02; R, es halógeno, tri-halo-metilo, OH, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluoro-metoxilo, fenoxilo, ciclohexil-metiloxilo, piridil-metoxilo, cinamiloxilo, naftil-metoxilo, fenoxi-metilo, CH2-OH, CH2-CH2-OH, tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfinilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonilo, tiobencilo, acetilo, nitro o ciano, o fenilo, fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o fenil-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando cada grupo fenilo de los mismos opcionalmente sustituido por halógeno, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es H, halógeno, tri-halo-metilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenetilo, o benciloxilo; R3 es H, halógeno, CF3, OH, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, benciloxilo, fenilo o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-metilo; cada uno de R4 y R5 es independientemente H o un residuo de la fórmula (a): /O 8 OR9 O (a) en donde cada uno de R8 y R9 es independientemente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno; y n es un entero de 1 a 4; y los derivados de N-óxido del mismo o pro-fármacos del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo; en donde: R1a es halógeno, tri-halo-metilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfinilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonilo, aralquilo, fenoxilo opcionalmente sustituido, o aralquiloxilo; R2a es H, halógeno, tri-halo-metilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, aralquilo, o aralquiloxilo; R3a es H, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o benciloxilo; R4a es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo bencilo o benzoílo opcionalmente sustituido, o acilo alifático inferior de 1 a 5 átomos de carbono; R5a es H, monohalo-metilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-metilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-tiometilo, hidroxi-etilo, hidroxi-propilo, fenilo, aralquilo, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, o -alquinilo; R6a es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R7a es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un residuo de la fórmula (a), como se define anteriormente, Xa es O, S, SO o S02; na es un entero de 1 a 4; y * designa un centro quiral de configuración (R) o (S), y la fórmula incluye las mezclas racémicas y otras mezclas de moléculas de configuración (R) y (S); y los derivados de N-óxido del mismo o pro-fármacos del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, el cual es de la fórmula V.
3. Un compuesto de la reivindicación 2, el cual es de la fórmula Va: en donde: 2. R3. R5. y n son como se definen en la reivindicación 1; e Y es O o S, y R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o trifluoro-metilo.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, el cual es de la fórmula VI.
5. Un compuesto de la reivindicación 4, el cual es de la fórmula Vía: en donde los símbolos son como se definen en la reivindicación 1.
6. Un compuesto de la reivindicación 4 o de la reivindicación 5, en donde R2a es H o halógeno; R3a es H o halógeno; R a es H; R5a es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R6a es H; R7a es H; y na es 2.
7. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la estructura: en donde * designa un centro quiral de configuración (R) o (S), y la fórmula incluye las mezclas racémicas y otras mezclas de moléculas de configuración (R) y (S).
8. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la estructura:
9. Un método para el tratamiento de un sujeto que tiene una neuropatía periférica desmielinizante seleccionada a partir de poli-radiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), neuropatía motora multifocal con bloqueo de conducción (MMN), y neuropatía periférica desmielinizante para-proteinémica (PDN), el cual comprende administrar al sujeto, una cantidad efectiva de un compuesto que tiene una estructura definida en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
10. Un método para aliviar un síntoma de, para retardar el progreso de, o para prolongar el tiempo hasta la recurrencia de una neuropatía periférica desmielinizante seleccionada a partir de poli-radiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), neuropatía motora multifocal con bloqueo de conducción (MMN), y neuropatía periférica desmielinizante para-proteinémica (PDN), el cual comprende administrar al sujeto, una cantidad efectiva de un compuesto que tiene una estructura definida en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
11. Un método para mejorar o mantener, o para retardar el deterioro de, el estado de un sujeto que tiene una neuropatía periférica desmielinizante seleccionada a partir de poli-radiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), neuropatía motora multifocal con bloqueo de conducción (MMN), y neuropatía periférica desmielinizante para-proteinémica (PDN), el cual comprende administrar al sujeto, una cantidad efectiva de un compuesto que tiene una estructura definida en cualquiera de las reivindicaciones 1 y a 8.
12. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto que tiene una estructura definida en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en combinación con cuando menos un agente terapéutico adicional útil para el tratamiento de un paciente que tiene una neuropatía periférica desmielinizante seleccionada a partir de poli-radiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), neuropatía motora multifocal con bloqueo de conducción (MMN), y neuropatía periférica desmielinizante para-proteinémica (PDN).
13. Una formulación de la reivindicación 12, en donde el cuando menos un agente terapéutico adicional se selecciona a partir de un inmunosupresor (por ejemplo, ciclosporina A, ciclosporina G, FK-506, ABT-281, ASM981, rapamicina, 40-O-(2-hidroxi)-etil-rapamicina, un corticosteroide, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, leflunomida, mizoribina, micofenolato-mofetil, o 15-desoxi-espergualina), un esteroide (por ejemplo, prednisona o hidrocortisona), una inmunoglobulina, o interferón tipo 1.
14. Un compuesto que tiene una estructura definida en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su co-administración simultánea, separada, o en secuencia, con cuando menos un agente adicional como se define en la reivindicación 12 ó 13. RESUMEN Un compuesto de la fórmula V o de la fórmula VI, para utilizarse en el tratamiento de una neuropatía periférica desmielinizante: en donde X es O, S, SO o S02; R, es halógeno, tri-halo-metilo, OH, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluoro-metoxilo, fenoxilo, ciclohexil-metiloxilo, piridil-metoxilo, cinamiloxilo, naftil-metoxilo, fenoxi-metilo, CH2-OH, CH2-CH2-OH, tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfinilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonilo, tiobencilo, acetilo, nitro o ciano, o fenilo, feni l-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o fenil-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando cada grupo fenilo del mismo opcionalmente sustituido por halógeno, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es H, halógeno, tri-halo-metilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenetilo, o benciloxilo; R3 es H, halógeno, CF3, OH, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, benciloxilo, fenilo o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-metilo; cada uno de R4 y R5, es independientemente H o un residuo de la fórmula (a): en donde cada uno de R8 y Rg es independientemente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno; y n es un entero de 1 a 4; y los derivados de N-óxido del mismo o pro-fármacos del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo; en donde: Ría es halógeno, tri-halo-metilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfinilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonilo, aralquilo, fenoxilo opcionalmente sustituido, o aralquiloxilo; R2a es H, halógeno, tri-halo-metilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, aralquilo, o aralquiloxilo; R3a es H, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o benciloxilo; R4a es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo bencilo o benzoílo opcionalmente sustituido, o acilo alifático inferior de 1 a 5 átomos de carbono; R5a es H, monohalo-metilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-metilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-tiome.tilo, hidroxi-etilo, hidroxi-propilo, fenilo, aralquilo, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, o -alquinilo; RSa es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R7a es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un residuo de la fórmula (a), como se define anteriormente, Xa es O, S, SO o SOz; na es un entero de 1 a 4; y * designa un centro quiral de configuración (R) o (S) y la fórmula incluye las mezclas racémicas y otras mezclas de moléculas de configuración (R) y (S); y los derivados de N-óxido del mismo o pro-fármacos del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo. * * * * *
MX2011001881A 2008-08-18 2009-08-17 Derivados de amino-alcohol para el tratamiento de neuropatias perifericas desmielinizantes. MX2011001881A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08162522 2008-08-18
PCT/EP2009/060608 WO2010020609A1 (en) 2008-08-18 2009-08-17 Amino alcohol derivatives for the treatment of demyelinating peripheral neuropathies

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2011001881A true MX2011001881A (es) 2011-05-30

Family

ID=40130908

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2011001881A MX2011001881A (es) 2008-08-18 2009-08-17 Derivados de amino-alcohol para el tratamiento de neuropatias perifericas desmielinizantes.

Country Status (12)

Country Link
US (4) US20110190398A1 (es)
EP (1) EP2328571B1 (es)
JP (1) JP5731384B2 (es)
KR (1) KR20110049870A (es)
CN (2) CN102119028A (es)
AU (1) AU2009284224B2 (es)
BR (1) BRPI0917240A2 (es)
CA (1) CA2734585A1 (es)
EA (1) EA019808B1 (es)
ES (1) ES2494391T3 (es)
MX (1) MX2011001881A (es)
WO (1) WO2010020609A1 (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2011249789B2 (en) * 2010-05-06 2015-03-19 Novartis Ag Dosage regimen of diaryl sulfide derivatives
CN113262225B (zh) * 2021-03-25 2022-09-23 浙江大学医学院附属第一医院 Torin1在制备缓解药源性周围神经毒性的药物中的应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1329372C (zh) * 2001-09-27 2007-08-01 杏林制药株式会社 二芳基硫醚衍生物及其加成盐和免疫抑制剂
EP1548003A4 (en) * 2002-09-19 2006-06-07 Kyorin Seiyaku Kk AMINO ALCOHOL DERIVATIVE, ADDITIONAL SALT AND IMMUNOSUPPRESIVE AGENT
PL375053A1 (en) * 2002-09-24 2005-11-14 Novartis Ag Sphingosine-1-phosphate receptor agonists in the treatment of demyelinating disorders
PT2295049E (pt) * 2005-09-09 2015-03-02 Novartis Ag Tratamento de doenças auto-imunes
CN101553216B (zh) * 2006-08-17 2012-03-21 芝加哥大学 炎性疾病的治疗

Also Published As

Publication number Publication date
AU2009284224B2 (en) 2013-02-28
EA019808B1 (ru) 2014-06-30
EP2328571A1 (en) 2011-06-08
CN102119028A (zh) 2011-07-06
CN104892474A (zh) 2015-09-09
CA2734585A1 (en) 2010-02-25
EA201100360A1 (ru) 2011-10-31
US20110190398A1 (en) 2011-08-04
US20160263060A1 (en) 2016-09-15
WO2010020609A1 (en) 2010-02-25
US20140242119A1 (en) 2014-08-28
EP2328571B1 (en) 2014-06-18
JP2012500246A (ja) 2012-01-05
JP5731384B2 (ja) 2015-06-10
BRPI0917240A2 (pt) 2015-11-10
ES2494391T3 (es) 2014-09-15
AU2009284224A1 (en) 2010-02-25
KR20110049870A (ko) 2011-05-12
US20180064660A1 (en) 2018-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5244598B2 (ja) 自己免疫性疾患の処置
US8809316B2 (en) Use of immunosuppressant compounds in a new indication
US20180064660A1 (en) Amino alcohol derivatives for the treatment of demyelinating peripheral neuropathies
AU2013237657A1 (en) Compounds for the treatment of peripheral neuropathies
AU2002346859A1 (en) Macrolides containing pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration