RU2011129856A - Схема приема агониста рецептора s1p - Google Patents

Claims (12)

1. Применение модулятора или агониста рецептора S1P, представляющего собой соединение формулы Iа или Ib

в которых

A_k обозначает -COOR_5k, -OPO(OR_5k)₂, -PO(OR_5k)₂, -SO₂OR_5k, -POR_5kOR_5k или 1H-тетразол-5-ил, R_5k обозначает Н или C₁-С₆алкил;

W_k обозначает связь, C₁-С₃алкилен или С₂-С₃алкенилен;

Y_k обозначает С₆-С₁₀арил или С₃-С₉гетероарил, необязательно замещенный 1-3 радикалами, выбранными из группы, включающей галоген, -ОН, -NO₂, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкоксигруппу; замещенный галогеном C₁-С₆алкил и замещенную галогеном С₁-С₆алкоксигруппу;

Z_k выбран из

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

; и

в которых звездочками в Z_k обозначены точки присоединения между -C(R_3k)(R_4k)- и А, входящими в формулу 1а или Ib соответственно; R₆ выбран из водорода и C₁-С₆алкила; a J₁ и J₂ независимо друг от друга обозначают метилен или гетероатом, выбранный из S, О и NR_5k; где R_5k выбран из водорода и C₁-С₆алкила; и любой алкилен в Z_k может быть дополнительно замещен одним-тремя радикалами, выбранными из галогена, гидроксигруппы, C₁-С₆алкила; или R₆ может быть присоединен к атому углерода в Y_k с образованием 5-7-членного кольца;

R_1k обозначает С₆-С₁₀арил или С₃-С₉гетероарил, необязательно замещенный C₁-С₆алкилом, С₆-С₁₀арилом, С₆-С₁₀арил-С₁-С₄алкилом, С₃-С₉гетероарилом, С₃-С₉гетероарил-С₁-С₄алкилом, С₃-С₈циклоалкилом, С₃-С₈циклоалкил-С₁-С₄алкилом, С₃-С₈гетероциклоалкилом или С₃-С₈гетероциклоалкил-С₁-С₄алкилом; где любой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил R_1k может быть замещен 1-5 группами, выбранными из галогена, C₁-С₆алкила, C₁-С₆алкоксигруппы и замещенного галогеном С₁-С₆алкила или замещенной галогеном C₁-С₆алкоксигруппы;

R_2k обозначает Н, C₁-С₆алкил, замещенный галогеном C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил или С₂-С₆алкинил: предпочтительно R_2k обозначает метил; и

R_3k или R_4k каждый независимо друг от друга обозначает Н, галоген, ОН, C₁-С₆алкил, С₁-С₆алкоксигруппу или замещенный галогеном C₁-С₆алкил или замещенную галогеном C₁-С₆алкоксигруппу,

и их N-оксидных производных или пролекарств,

или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата

для приготовления лекарственного средства, где модулятор или агонист рецептора S1P в течение начального периода лечения вводят в дозе, которая является более низкой, чем стандартная суточная доза модулятора или агониста рецептора S1P, и затем дозу повышают вплоть до достижения стандартной суточной дозы агониста рецептора S1P.

2. Применение по п.1, в котором лекарственное средство предназначено для лечения аутоиммунного состояния, например, рассеянного склероза.

3. Применение по п.2, в котором модулятор или агонист рецептора S1P представляет собой соединение формулы

а именно 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновую кислоту (соединение А),

или его соль, или пролекарство.

4. Применение по п.3, в котором модулятор или агонист рецептора S1P представляет собой соединение формулы

а именно 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновую кислоту (соединение А),

или его соль, или пролекарство.

5. Применение по п.4, в котором индивидууму вводят в течение начального периода лечения модулятор или агонист рецептора S1P в субтерапевтических дозах, которые до 40 раз ниже, чем стандартная суточная доза.

6. Применение по п.4, в котором в течение начального периода лечения дозу повышают ступенчатым образом.

7. Применение по п.6, в котором вводимую дозу ступенчато повышают таким образом, чтобы в течение начального периода лечения доза, вводимая в конкретный день, была равна величине, находящейся в пределах ±40% от суммы доз, вводимых в два предыдущих дня.

8. Способ ослабления или предупреждения негативного хронотропного побочного действия, ассоциированного с лечением с использованием модулятора или агониста рецептора S1P по п.1, например, соединения А или его соли или полекарства, на пациента, страдающего аутоиммунным заболеванием, заключающийся в том, что в течение начального периода лечения вводят пациенту, нуждающемуся в этом, модулятор или агонист рецептора S1P в суточной дозе, которая является более низкой, чем стандартная суточная доза, и повышают суточную дозу ступенчатым образом вплоть до достижения стандартной суточной дозы.

9. Способ по п.8, заключающийся в том, что индивидууму вводят модулятор или агонист рецептора S1P в суточной дозе, которая является более низкой, чем стандартная суточная доза, в течение первых 10 дней и повышают суточную дозу ступенчатым образом вплоть до достижения стандартной суточной дозы.

10. Способ по п.9, в котором ингибитор S1P представляет собой соединение формулы

а именно 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновую кислоту (соединение А),

или его фармацевтически приемлемую соль.

11. Набор, включающий суточные единицы лекарственного средства, которые содержат модулятор или агонист рецептора S1P по п.1, или его соль, или пролекарство в различных суточных дозах, где указанные дозы являются более низкими, чем стандартная суточная доза.

12. Набор, включающий единицы лекарственного средства, которые содержат соединение формулы

а именно 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновую кислоту (соединение А),

или его соль, или пролекарство,

предназначенные для введения согласно схеме приема по одному из пп.1-10, где одна или несколько низко дозовых единиц, величины дозы в которых ниже, чем стандартная суточная доза указанного соединения, предназначены для начального периода лечения.