ES2631194T3 - Quinolincarboxamidas para usar en el tratamiento del mieloma múltiple - Google Patents

Quinolincarboxamidas para usar en el tratamiento del mieloma múltiple Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, metoxi, etoxi, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo y trifluorometoxi; R2 es alquilo C1-C4; R3 se selecciona entre metilo, metoxi, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo y trifluorometoxi; y R4 se selecciona entre hidrógeno, flúor y cloro, con la condición de que R4 se seleccione entre flúor y cloro solamente cuando R3 se selecciona entre flúor y cloro; para usar en el tratamiento del mieloma múltiple.

Description

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DESCRIPCION
Quinolincarboxamidas para usar en el tratamiento del mieloma multiple Campo de la Invencion
La presente invencion se refiere a ciertas quinolincarboxamidas para usar en el tratamiento del mieloma multiple. Mas particularmente, la invencion se refiere al compuesto 4-hidroxi-5-metoxi-N,1-dimetil-2-oxo-N-[4- (trifluorometil)fenil]-1,2-dihidroquinolina-3-carboxamida (tasquinimod), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento del mieloma multiple.
Antecedentes de la Invencion
Varias quinolincarboxamidas terapeuticamente activas y un metodo para su preparacion se describieron en las solicitudes internacionales No. PCT/SE99/00676, publicada como WO 99/55678 y No. PCT/SE99/01270, publicada como WO 00/03991, tales solicitudes describen la utilidad de estos compuestos para el tratamiento de enfermedades que son consecuencia de la autoinmunidad, tales como esclerosis multiple, diabetes mellitus dependiente de la insulina, lupus eritematoso sistemico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino y psoriasis y, ademas, las enfermedades en donde la inflamacion patologica desempena un papel importante, tales como asma, aterosclerosis, accidente cerebrovascular y enfermedad de Alzheimer.
Los procesos para preparar quinolincarboxamidas terapeuticamente activas tambien se han descrito en la solicitud internacional No. PCT/SE2003/000780, publicada como WO 03/106424 y en la solicitud internacional No. PCT/EP2011/061490, publicada como wO 2012/004338. Una forma deuterada de una quinolincarboxamida se describe en la solicitud internacional No. PCT/EP2012/061798, publicada como WO 2012/175541.
Las composiciones farmaceuticas que contienen una sal de una quinolincarboxamida que tiene una estabilidad mejorada durante el almacenamiento a largo plazo a temperatura ambiente, los metodos para la fabricacion de tales composiciones, las sales cristalinas de las quinolincarboxamidas y los metodos para preparar las sales cristalinas de las quinolincarboxamidas se describen en la solicitud internacional No. PCT/EP2005/050485, publicada como WO 2005/074899.
El uso de varias quinolincarboxamidas para el tratamiento del cancer, mas particularmente de canceres solidos, tales como el cancer de prostata y cancer de mama, se describe en la solicitud internacional No. PCT/SE00/02055, publicada como WO 01/30758. Se ha encontrado que estos compuestos se unen a, e inhiben, las interacciones de una protefna inmunomoduladora (S100A9), tal protefna promueve el desarrollo del tumor, tiene influencia sobre las celulas supresoras y pro-angiogenicas en el microambiente del tumor y participa en el establecimiento de nichos pre- metastaticos.
El tasquinimod se ha sometido a pruebas para el tratamiento oral del cancer de prostata resistente a la castracion (CRPC, por sus siglas en ingles) que produce metastasis en el hueso pero se ha encontrado recientemente que carece de un efecto suficiente sobre la supervivencia global en este tipo de cancer.
El termino general “cancer” abarca un gran numero de enfermedades cancerosas, las cuales se pueden clasificar de dos maneras: por el tipo de tejido en el que se origina el cancer (tipo histologico) y por el sitio principal, o la ubicacion en el cuerpo donde el cancer se desarrollo en primer lugar. El estandar internacional para la clasificacion y la nomenclatura de las histologfas es la International Clasification of Diseases for Oncology, tercera edicion (ICD-O- 3). Desde un punto de vista histologico los canceres se pueden agrupar en seis categorfas principales, es decir, carcinoma, sarcoma, mieloma, leucemia, linfoma y los llamados tipos mixtos.
El mieloma multiple (MM) es un cancer de las celulas del plasma en la medula osea. Normalmente, las celulas del plasma producen anticuerpos y desempenan un papel clave en la funcion inmunologica. En el MM, las colecciones de celulas del plasma anormales se acumulan en la medula osea e interfieren con la produccion de las celulas sangufneas normales. Los sfntomas del MM son el dolor y las fracturas del esqueleto (hueso), anemia, infecciones y otras complicaciones, tales como la polineuropatfa y la insuficiencia renal. El MM es la segunda enfermedad cancerosa hematologica mas comun y todavfa sus causas exactas siguen siendo desconocidas.
El MM se trata normalmente utilizando quimioterapia, que puede ser seguida opcionalmente por el trasplante de celulas madre autologas (SCT, por sus siglas en ingles).
En el SCT, las celulas madre se extraen del paciente y se congelan y se almacenan. Usualmente el paciente primero se somete a una dosis elevada de quimioterapia, que destruye tanto las celulas sanas en la medula osea como las celulas del plasma que provocan la enfermedad, despues de lo cual las celulas madre extrafdas se devuelven al paciente, para producir celulas sangufneas sanas, nuevas en la medula osea. Un paciente que se ha sometido a un SCT usualmente debe tomar terapia de mantenimiento durante hasta 2 anos, por ejemplo con talidomida o lenalidomida. El SCT no cura el MM, solamente consigue prolongar la supervivencia. Ademas, el SCT puede provocar serias complicaciones, especialmente la vulnerabilidad a las infecciones.
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El MM tambien se puede tratar solamente con quimioterapia, en particular en pacientes con un mayor riesgo de complicaciones de SCT. En este caso, el farmaco de la quimioterapia se utiliza frecuentemente en combinacion con otros farmacos para reducir los efectos secundarios de la quimioterapia, tales como los corticosteroides. Finalmente, el MM tambien se puede tratar con terapia de radiacion.
En la actualidad, el MM no se considera curable. En 2010, menos del 45 % de los pacientes de EE.UU. con MM diagnosticado sobrevivieron mas de 5 anos despues del diagnostico, de acuerdo con los datos del National Cancer Institute en el National Institute of Health. Es obvio que todavla existe una necesidad urgente de nuevas opciones de tratamiento para el MM.
Breve Descripcion de la Invencion
Un aspecto es un compuesto de formula (I)
imagen1
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde
Ri se selecciona entre hidrogeno, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, metoxi, etoxi, fluor, cloro, bromo, trifluorometilo y trifluorometoxi;
R2 es alquilo C1-C4;
R3 se selecciona entre metilo, metoxi, fluor, cloro, bromo, trifluorometilo y trifluorometoxi; y
R4 se selecciona entre hidrogeno, fluor y cloro, con la condicion de que R4 se seleccione entre fluor y cloro solamente cuando R3 se selecciona entre fluor y cloro;
para usar en el tratamiento del mieloma multiple.
En algunas realizaciones, el tratamiento se lleva a cabo por medio de la administration a un sujeto mamlfero, tal como un ser humano, de una cantidad desde 0,001 mg hasta 0,2 mg del compuesto de formula (I)/kg de peso corporal por dla, o de una cantidad correspondiente de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Preferentemente, la administracion es oral, pero tambien puede ser por ejemplo rectal, o parenteral, por ejemplo por inyeccion, tal como inyeccion subcutanea, intramuscular o intravenosa.
En algunas realizaciones, el tratamiento comprende ademas la terapia de radiacion. En algunas realizaciones, el tratamiento comprende ademas el trasplante de celulas madre autologas.
En algunas realizaciones, el compuesto de formula (I) es la 4-hidroxi-5-metoxi-N,1-dimetil-2-oxo-N-[4- (trifluorometil)fenil]-1,2-dihidroquinolina-3-carboxamida (tasquinimod) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Breve Descripcion de las Figuras
La figura 1 es una grafica que muestra el porcentaje de supervivencia en funcion del tiempo, en un modelo de raton con mieloma multiple. Los ratones FVB/NxC57BL/6 de la progenie F1 de 6-8 semanas de edad fueron inyectados iv con celulas tumorales de mieloma multiple DP42. Al dla siguiente, recibieron 30 mg/kg/dla de tasquinimod en el agua para beber que se retiro el dla 30.
La figura 2 es una grafica que muestra el porcentaje de supervivencia en funcion del tiempo, en un modelo de raton con mieloma multiple. Los ratones FVB/NxC57BL/6 de la progenie F1 de 6-8 semanas de edad fueron inyectados iv con celulas tumorales de mieloma multiple DP42. Los ratones comenzaron a recibir tasquinimod en el agua para beber el dla 12 despues de la inyeccion de DP42 cuando el tumor (CD138+) en la medula osea fue de ~5-7 %.
La figura 3 muestra imagenes de IVIS de ratones FVB/NxC57BL/6 de la progenie F1 de 6-8 semanas de edad inyectados con celulas de DP42-luciferasa y (A) tratados con 30 mg/kg/dla de tasquinimod en el agua para beber empezando el dla despues de la inyeccion o (B) que no reciben tasquinimod. Las imagenes de IVIS se tomaron el dla 13 despues de la inyeccion tumoral.
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La figura 4 es una grafica que muestra el tamano del tumor (en mm2) en funcion del tiempo, en ratones SCID-Beige inyectados con la lfnea celular H929 de MM humana subcutaneamente y que reciben tasquinimod (30 mg/kg/dfa) desde el dfa 10, o que reciben solamente el vehfculo.
La figura 5 es una grafica que muestra el porcentaje de supervivencia en funcion del tiempo, de ratones SCID-Beige inyectados con la lfnea celular H929 de MM humana subcutaneamente y que reciben tasquinimod (30 mg/kg/dfa) desde el dfa 10, o que reciben solamente el vehfculo.
La figura 6 es una grafica que muestra el tamano del tumor (en mm2) en funcion del tiempo, en ratones SCID-Beige inyectados con la lfnea celular 8226 de MM humana subcutaneamente y que reciben tasquinimod (30 mg/kg/dfa) desde el dfa 15, o que reciben solamente el vehfculo.
La figura 7 es una grafica que muestra el porcentaje de supervivencia en funcion del tiempo, de ratones SCID-Beige inyectados con la lfnea celular 8226 de Mm humana subcutaneamente y que reciben tasquinimod (30 mg/kg/dfa) desde el dfa 15, o que reciben solamente el vehfculo.
Descripcion Detallada de la Invencion
Definiciones
Se debe senalar que hay varios terminos sinonimos que designan la enfermedad “mieloma multiple”, es dedr, la enfermedad de Kahler, mieloma, mielomatosis, discrasia de las celulas del plasma y mieloma de las celulas del plasma. Para el proposito de la presente invencion, todos estos terminos se consideran que van a ser intercambiables con el termino mieloma multiple.
“Opcional” u “opdonalmente” significa que la circunstancia o evento descrito subsiguientemente puede suceder pero no necesariamente, y que la descripcion incluye casos en donde el evento o circunstancia suceder y casos en los cuales no suceder.
“Farmaceuticamente aceptable” significa aquel que es util en la preparacion de una composicion farmaceutica que es generalmente segura, no toxica y no indeseable biologicamente ni de otra manera indeseable e incluye aquel que es aceptable para su uso veterinario asf como para su uso farmaceutico en seres humanos.
Los ejemplos de las sales farmaceuticamente aceptables comprenden sales con (como contraion) un ion de metal alcalino, por ejemplo Li+, Na+ o K+, o con un ion de metal alcalinoterreo, por ejemplo Mg2+ o Ca2+, o con cualquier otro ion metalico farmaceuticamente aceptable, por ejemplo Zn2+ o Al3+; o las sales farmaceuticamente aceptables formadas con bases organicas, tales como la dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina o trometamina.
“Cantidad terapeuticamente eficaz” significa una cantidad de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que, cuando se administra a un sujeto para tratar un estado de enfermedad (aquf: MM), es suficiente para efectuar tal tratamiento para el estado de enfermedad. La “cantidad terapeuticamente eficaz” variara dependiendo de, por ejemplo la edad y la salud relativa del sujeto tratado, el estado de progresion del MM, la ruta y forma de administracion, el posible uso adicional de otros farmacos, por ejemplo en una terapia combinada, etc.
Cuando se utilicen aquf los terminos “tratamiento” o “tratar”, son un metodo para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen resultados clfnicos. Los resultados clfnicos beneficiosos o deseados pueden incluir, pero no estan limitados a, el alivio o la mejora de uno o mas smtomas del MM (“la enfermedad”), la disminucion de la extension de la enfermedad, la estabilizacion (es decir, sin empeoramiento) del estado de la enfermedad, la prevencion de la dispersion de la enfermedad, el retardo o la ralentizacion de la progresion de la enfermedad, la mejora o el tratamiento paliativo del estado de enfermedad y la remision (ya sea parcial o total), ya sea detectable o indetectable. El termino tambien puede significar la prolongacion de la supervivencia cuando se compara con la supervivencia esperada sin el tratamiento.
Los smtomas comunes del MM son el dolor oseo debido a la enfermedad osea lftica, debilidad y fatiga debido a la anemia, perdida de peso, confusion, sed excesiva, estrenimiento debido a la hipercalcemia, problemas renales, infecciones debidas al mal funcionamiento de las inmunoglobulinas. La mayorfa de los sfntomas no comunes comprenden la acumulacion de celulas del plasma en grumos purpureos visibles debajo de la piel, asf llamados plasmocitomas extramedulares.
El termino “mamnfero” se refiere a un ser humano o a cualquier animal mamnfero, por ejemplo un primate, un animal de granja, una mascota, o un animal de laboratorio. Preferentemente, el mamffero es un ser humano.
El sujeto mamffero (por ejemplo, un ser humano) que puede ser tratado adecuadamente de acuerdo con la presente invencion puede ser uno que padece MM, o uno que esta en riesgo (aumentado) de desarrollar MM. Existen pacientes que padecen ciertas otras afecciones que tienen un mayor riesgo de desarrollar MM. Tales afecciones son la gammapatfa monoclonal de significado incierto (MGUS) y el plasmocitoma solitario. De hecho, estas afecciones
pueden ser aun formas tempranas de MM. Por lo tanto, en algunas realizaciones, el termino MM tambien incluye una afeccion seleccionada entre la gammapatia monoclonal de significado incierto (MGUS, por sus siglas en ingles) y el plasmocitoma solitario.
El termino “alquilo C1-C4” se refiere a un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene desde 1, 2, 3 o 4 atomos 5 de carbono, es decir, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo o terc-butilo.
El termino metoxi se refiere al resto MeO-, o CH3O-.
El termino etoxi se refiere al resto EtO-, o CH3CH2O-.
Los terminos fluor, cloro y bromo tambien pueden estar representados por F, Cl y Br.
El termino trifluorometilo se refiere al resto CF3-.
10 El termino trifluorometoxi se refiere al resto CF3O-.
Como se senalo aqrn anteriormente, el compuesto para usar de acuerdo con la invencion es un compuesto de formula (I)
(I)
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,
15 como se definio aqrn anteriormente.
En el compuesto de formula (I), Ri se selecciona entre H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, fluor, cloro, bromo, trifluorometilo y trifluorometoxi. En algunas realizaciones, Ri se selecciona entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, fluor, cloro, bromo, trifluorometilo y trifluorometoxi. En algunas otras realizaciones, Ri se selecciona entre etilo, n-propilo, iso-propilo, metoxi, etoxi, cloro, bromo, trifluorometilo y trifluorometoxi. Todavfa en 20 otras realizaciones, Ri se selecciona entre etilo, metoxi, cloro y trifluorometilo. En algunas realizaciones particulares, R1 es metoxi.
El resto R2 es un radical alquilo C1-C4, tal radical puede ser lineal o ramificado. En algunas realizaciones, R2 es un radical alquilo C1-C3. En algunas realizaciones, R2 es metilo o etilo. En algunas realizaciones particulares, R2 es metilo.
25 El resto R3 se selecciona entre metilo, metoxi, fluor, cloro, bromo, trifluorometilo y trifluorometoxi. En algunas realizaciones, R3 se selecciona de metilo, metoxi, fluor, cloro, trifluorometilo y trifluorometoxi. En algunas realizaciones particulares, R3 es trifluorometilo.
R4 se selecciona entre hidrogeno, fluor y cloro, con la condicion de que R4 se seleccione entre fluor y cloro solamente cuando R3 se selecciona entre fluor y cloro. En algunas realizaciones, R4 es hidrogeno o fluor. En algunas 30 realizaciones particulares, R4 es hidrogeno.
En algunas realizaciones particulares, en un compuesto de formula (I),
R1 y R4 son como se definieron anteriormente;
R2 es metilo o etilo, en particular metilo; y
R3 se selecciona entre metilo, metoxi, fluor, cloro, trifluorometilo y trifluorometoxi.
35 En algunas otras realizaciones particulares, en un compuesto de formula (I),
R1 es como se definio anteriormente;
R2 es metilo o etilo, en particular metilo;
R3 se selecciona entre metilo, metoxi, fluor, cloro, trifluorometilo y trifluorometoxi; y R4 es H.
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En algunas realizaciones, R3 esta en la posicion para-, es decir el compuesto para usar como se definio aquf puede estar representado por la formula (la)
imagen3
en donde Ri, R2, R3 y R4 son como se definieron aquf anteriormente.
Por ejemplo, en algunas realizaciones de un compuesto de formula (la),
Ri y R4 son como se definieron anteriormente;
R2 es metilo o etilo, en particular metilo; y
R3 se selecciona entre metilo, metoxi, fluor, cloro, trifluorometilo y trifluorometoxi. En algunas otras realizaciones particulares, en un compuesto de formula (la),
Ri es como se definio anteriormente;
R2 es metilo o etilo, en particular metilo;
R3 se selecciona entre metilo, metoxi, fluor, cloro, trifluorometilo y trifluorometoxi; y
R4 es H.
Como se senalo aquf anteriormente, en algunas realizaciones, R4 es hidrogeno. En estas realizaciones, el compuesto de formula (I) puede estar representado por la formula (lb)
imagen4
en donde Ri, R2 y R3 son como se definieron aquf anteriormente.
Por ejemplo, en algunas realizaciones de un compuesto de formula (lb),
Ri es como se definio anteriormente;
R2 es metilo o etilo, en particular metilo; y
R3 se selecciona entre metilo, metoxi, fluor, cloro, trifluorometilo y trifluorometoxi.
En algunas realizaciones particulares de un compuesto de formula (l), R3 esta en la posicion para- y R4 es H y el compuesto para usar como se definio aquf puede estar representado entonces por la formula (lc)
imagen5
en donde Ri, R2 y R3 son como se definieron aquf anteriormente.
En algunas realizaciones particulares de un compuesto de formula (lc),
Ri es como se definio anteriormente;
R2 es metilo o etilo, en particular metilo; y
R3 se selecciona entre metilo, metoxi, fluor, cloro, trifluorometilo y trifluorometoxi.
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Para los propositos de la presente invencion, cualquier referenda a un compuesto de formula (I) tambien se debe entender como una referencia a un compuesto de cualquiera de las formulas (Ia), (Ib) y (Ic), a menos que se especifique de otra manera o sea evidente del contexto.
En una realizacion, el compuesto de formula (I) es la 4-hidroxi-5-metoxi-N,1-dimetil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)fenil]- 1,2-dihidroquinolina-3-carboxamida (tasquinimod), de formula estructural:
imagen6
Como se menciono aquf anteriormente, los compuestos de formula (I), las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, las formas deuteradas del mismo, las sales cristalinas del mismo y las composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos y sus sales, asf como los metodos para preparar tales compuestos, sus sales, las formas deuteradas y las composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos y sus sales se han descrito en WO 99/55678, WO 00/03991, WO 03/106424, WO 2005/074899, WO 2012/004338 y WO 2012/175541 (vide supra).
En algunas realizaciones, cualquier referencia a un compuesto de formula (I) tambien abarca la forma deuterada del mismo. Como se menciono aquf anteriormente, una forma deuterada de tasquinimod se describe en el documento WO 2012/175541. El experto en la tecnica sera capaz de preparar compuestos deuterados analogamente de formula (I) siguiendo la descripcion provista en el documento WO. En algunas realizaciones, por consiguiente, el compuesto de formula (I) tiene un enriquecimiento de deuterio en el resto R2 de formula (I) de al menos 70 %, mas preferentemente al menos 90 %. Por ejemplo, en algunas realizaciones, R2 es metilo que tiene un enriquecimiento de deuterio de al menos 70 %, mas preferentemente al menos 90 %.
En algunas realizaciones particulares, el compuesto de formula (I) es tasquinimod que tiene un enriquecimiento de deuterio en el grupo amida-N metilo de al menos 70 %, mas preferentemente al menos 90 %.
En algunas otras realizaciones, el compuesto de formula (I) no esta deuterado, teniendo un contenido de deuterio que corresponde a la abundancia natural del deuterio.
La presente invencion incluye el compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, formulado en una composicion farmaceutica, opcionalmente junto con un excipiente farmaceuticamente aceptable, por ejemplo un portador, para usar en el tratamiento del mieloma multiple.
La composicion farmaceutica puede ser adecuada para la administracion enteral, tal como la administracion rectal u oral, o para la administracion parenteral, a un mamffero (especialmente un ser humano), y comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo, opcionalmente en asociacion con un excipiente farmaceuticamente aceptable, por ejemplo un portador farmaceuticamente aceptable. La cantidad terapeuticamente eficaz del ingrediente activo es como se definio aquf anteriormente y depende, por ejemplo de la especie de mamffero, del peso corporal, de la edad, de la condicion individual, de los datos farmacocineticos individuales y del modo de administracion.
Para la administracion enteral, por ejemplo oral, el compuesto de formula (I) se puede formular en una amplia variedad de formas de dosificacion. Los portadores farmaceuticamente aceptables pueden ser solidos o lfquidos. Las preparaciones en forma solida incluyen polvos, comprimidos, pfldoras, pastillas, capsulas, sellos, supositorios y granulos dispersables. Un portador solido puede ser una o mas substancias que tambien pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspension, aglutinantes, conservadores, agentes de desintegracion del comprimido, o un material de encapsulacion. En los polvos, el portador generalmente es un solido finamente dividido que esta mezclado con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo generalmente se mezcla con el portador que tiene la capacidad de union necesaria en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamano deseados. Los portadores adecuados incluyen pero no estan limitados a carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azucar, lactosa, pectina, dextrina, almidon, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica, una cera de punto de fusion bajo, manteca de cacao y semejantes.
Otras formas adecuadas para la administracion oral incluyen preparaciones en forma lfquida que incluyen emulsiones, jarabes, elfxires, disoluciones acuosas, suspensiones acuosas o preparaciones en forma solida que estan previstas para ser convertidas poco antes de su uso en preparaciones lfquidas. Las emulsiones se pueden preparar como disoluciones, por ejemplo, en disoluciones de propilenglicol acuosas, o pueden contener agentes emulsionantes, por ejemplo, tales como lecitina, monooleato de sorbitan, o goma arabiga. Las disoluciones acuosas se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua y agregando los colorantes, saborizantes,
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estabilizantes y agentes espesantes adecuados. Las suspensiones acuosas se pueden preparar dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, tal como gomas naturales o sinteticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica y otros agentes de suspension bien conocidos. Las preparaciones en forma solida incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones, y pueden contener, ademas del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes naturales y artificiales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y semejantes.
Las composiciones ejemplares para la administracion rectal incluyen supositorios que pueden contener, por ejemplo, un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao, esteres de gliceridos sinteticos o polietilenglicoles, que son solidos a temperaturas ordinarias, pero se licuan y/o se disuelven en la cavidad rectal para liberar el farmaco.
El compuesto de formula (I) tambien se puede administrar parenteralmente, por ejemplo por inyeccion o infusion, por ejemplo por inyeccion o infusion intravenosa, intraarterial, intraosea, intramuscular, intracerebral, intracerebroventricular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional, intracraneal, intratumoral, intracutanea y subcutanea. Por consiguiente, para la administracion parenteral, las composiciones farmaceuticas pueden estar en forma de una preparacion esteril inyectable o infusible, por ejemplo, como una suspension esteril acuosa u oleaginosa. Esta suspension se puede formular de acuerdo con los procedimientos conocidos en la tecnica utilizando los agentes dispersantes o humectantes adecuados (por ejemplo, Tween 80), y agentes de suspension. La preparacion esteril inyectable o infusible tambien puede ser una disolucion o suspension esteril inyectable o infusible en un diluyente o disolvente no toxico parenteralmente aceptable. Por ejemplo, la composicion farmaceutica puede ser una disolucion en 1,3-butanodiol. Otros ejemplos de vehfculos y disolventes aceptables que se pueden emplear en las composiciones de la presente invencion incluyen, pero no estan limitados a, manitol, agua, disolucion de Ringer y disolucion de cloruro de sodio isotonica. Ademas, se emplean convencionalmente aceites fijos, esteriles, como un disolvente o un medio de suspension. Para este proposito, se puede emplear cualquier aceite fijo no hidrogenado que incluye mono o digliceridos sinteticos. Los acidos grasos, tales como el acido oleico y sus derivados de gliceridos son utiles en la preparacion de substancias inyectables, porque son aceites farmaceuticamente aceptables naturales, tales como el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas disoluciones o suspensiones aceitosas tambien pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga.
Las disoluciones para uso parenteral tambien pueden contener agentes estabilizantes adecuados, y si es necesario, substancias tamponantes. Los agentes estabilizantes adecuados incluyen agentes antioxidantes, tales como el bisulfato de sodio, sulfito de sodio o acido ascorbico, ya sea solos o combinados, acido cftrico y sus sales y EDTA sodico. Las disoluciones parenterales tambien pueden contener conservadores, tales como el cloruro de benzalconio, metil o propil-parabeno y clorobutanol.
Los procedimientos convencionales para la seleccion y la preparacion de las formulaciones farmaceuticas adecuadas se describen, por ejemplo, en “Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design”, M.B. Aulton, Churchill Livingstone, 2a ed. 2002 (ISBN 0443055173, 9780443055171). Los excipientes farmaceuticos adecuados, por ejemplo los portadores, y los metodos de preparacion de las formas de dosificacion farmaceuticas tambien se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, un texto de referencia estandar en la tecnica de la formulacion de farmacos.
Las composiciones farmaceuticas pueden comprender desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 95 %, preferentemente desde aproximadamente 20 % hasta aproximadamente 90 % de un compuesto de formula (I), junto con al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable. En general, los compuestos de formula (I) se administraran en una cantidad terapeuticamente eficaz por cualquiera de los modos de administracion aceptados para los agentes que sirven a utilidades semejantes.
Mientras que por ejemplo la inyeccion o la administracion rectal de un compuesto de formula (I) se puede contemplar si es necesaria, la administracion oral generalmente se considera como la mas conveniente.
El nivel de dosificacion y la frecuencia generalmente seran determinados por el medico que proporciona el tratamiento, con respecto a factores tales como el sexo, la edad, el peso corporal y la salud relativa del sujeto tratado, el estado de progresion del MM, la ruta seleccionada y la forma de administracion, el uso adicional de otros farmacos, por ejemplo en una terapia combinada.
Generalmente, se contempla una dosis diaria que varfa desde un mfnimo de 0,001 mg/kg de peso corporal, o 0,002 mg/kg de peso corporal o 0,005 mg/kg de peso corporal o 0,01 mg/kg de peso corporal, hasta un maximo de 0,2 mg/kg de peso corporal, o 0,1 mg/kg de peso corporal, o 0,05 mg/kg de peso corporal, o 0,02 mg/kg de peso corporal.
En una realizacion, el compuesto de formula (I) se administra en una cantidad de 0,05 a 0,15 mg/dfa, o de 0,08 a 0,1 mg/dfa, por ejemplo 0,1 mg/dfa.
En una realizacion, el compuesto de formula (I) se administra en una cantidad de 0,1 a 0,3 mg/dfa, o de 0,15 a 0,25
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mg/dfa, por ejemplo 0,2 mg/dfa.
En una realizacion, el compuesto de formula (I) se administra en una cantidad de 0,1 a 1 mg/dfa, o de 0,2 a 0,8 mg/dfa, por ejemplo 0,5 mg/dfa.
En una realizacion, el compuesto de formula (I) se administra en una cantidad de 0,2 a 1,5 mg/dfa, o de 0,4 a 1,2 mg/dfa, por ejemplo 0,8 mg/dfa.
En una realizacion, el compuesto de formula (I) se administra en una cantidad de 0,5 a 2 mg/dfa, o de 0,8 a 1,2 mg/dfa, por ejemplo 1 mg/dfa.
En una realizacion, el compuesto de formula (I) se administra en una cantidad de 0,8 a 3 mg/dfa, o de 1 a 2,5 mg/dfa, por ejemplo 2 mg/dfa.
En una realizacion, el compuesto de formula (I) se administra en una cantidad de 1 a 6 mg/dfa, o de 2 a 4 mg/dfa, por ejemplo 3 mg/dfa.
En algunas realizaciones, la dosificacion se puede ajustar gradualmente hasta alcanzar los resultados optimos, la asf llamada valoracion de dosificacion. Por ejemplo, la valoracion de dosificacion puede comprender el inicio con una dosificacion diaria baja de por ejemplo 0,25 mg y mantener este nivel de dosis durante un perfodo de 1 o 2 semanas. En el caso de que no se encuentren efectos secundarios significativos que puedan contraindicar el aumento de la dosis, el nivel se puede aumentar entonces, por ejemplo hasta 0,5 mg/dfa durante 1 o 2 semanas, despues de tal periodo se puede contemplar otro aumento, para alcanzar una dosificacion diaria de 1 mg, y asf sucesivamente. En tal metodo, si ocurren cualesquiera efectos secundarios significativos despues de un aumento gradual de la dosificacion, la dosificacion se puede reducir nuevamente hasta un nivel previo.
Los efectos secundarios que pueden ocurrir incluyen aquellos que se pueden encontrar generalmente en este tipo de tratamiento, por ejemplo los problemas gastrointestinales, cansancio y sfndrome semejante a la gripe, que se considera que estan relacionados con la dosificacion.
El compuesto de formula (I) se administra preferentemente diariamente, por ejemplo 1-3 veces al dfa, o 1-2 veces al dfa, tal como una vez al dfa. En algunas realizaciones, el farmaco se administra con menos frecuencia, por ejemplo cada dos dfas, una vez por semana, etc.
Tambien se debe senalar que si se administra una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto de formula (I), una dosificacion equivalente podrfa ser una que conduzca a la dosificacion indicada del compuesto en una forma no salina.
La informacion anterior y las realizaciones generalmente tambien se aplican a las sales farmaceuticamente aceptables del compuesto de formula (I), a menos que se indique especfficamente de otra manera o sea evidente del contexto.
Ejemplos
A continuacion se ilustrara la invencion adicionalmente mediante varios ejemplos no limitantes.
En los ejemplos 1-3, el analisis estadfstico se llevo a cabo utilizando el software GraphPad Prism®. La diferencia en la supervivencia de los ratones se evaluo por medio de la prueba de evaluacion logarftmica (Mantel-Cox). La diferencia en el crecimiento del tumor se analizo por medio de ANOVA de 2 vfas.
Relevancia estadfstica: *-p<0,05; **-p<0,005; y ***-p<0,001.
Ejemplo 1
Se establecieron tumores de mieloma multiple DP42 en ratones singeneicos de 6-8 semanas de edad (progenie F1 de FVB/NxC57BL/6, vease J Immunol. 1 de abril del 2013, 190(7):3815-23). Un dfa despues de la inyeccion de las celulas tumorales, los ratones se dividieron en 2 grupos y, o bien fueron tratados con tasquinimod proporcionado en el agua para beber a una dosis de 30 mg/kg/dfa (n=5), o bien recibieron agua para beber sin tasquinimod (n=6). El tasquinimod se retiro el dfa 30 (figura 1). Se verifico la supervivencia de los ratones. En otro experimento, el tratamiento con tasquinimod (n=8) comenzo el dfa 12 despues de la inyeccion de celulas tumorales DP42. El grupo de control (n=5) recibio agua para beber sin tasquinimod. Se verifico la supervivencia de los ratones (figura 2).
Se inyectaron iv celulas tumorales de mieloma multiple DP42 que expresan luciferasa. El tratamiento con tasquinimod se comenzo al dfa siguiente y se obtuvo una imagen del crecimiento tumoral por IVIS el dfa 13 despues de la inyeccion tumoral (figuras 3A y B).
Ejemplo 2
Se inocularon subcutaneamente ratones SCID-beige de 6-8 semanas de edad en el lado derecho con 5x106 de
celulas NCI-H929 (vease Blood, 15 de febrero del 2008, 111(4):2220-9) en 100 pl de una disolucion salina tamponada con fosfato (PBS). Diez dfas despues de la inyeccion de celulas tumorales, los ratones se asignaron a los grupos de tratamiento (n=7) o de control (n=9). El grupo de tratamiento recibio tasquinimod a una dosis de 30 mg/kg/dfa. Se verifico el tamano del tumor dos veces a la semana (figura 4). Los ratones fueron sacrificados cuando 5 el tumor alcanzo 400 mm2, y se verifico y se represento graficamente el tiempo hasta el punto final (figura 5). La diferencia en el crecimiento tumoral se evaluo por medio de ANOVA de 2 vfas. Las diferencias en la supervivencia fueron analizadas por medio de la prueba de evaluacion logarftmica.
Ejemplo 3
Se inocularon subcutaneamente ratones SCID-beige de 6-8 semanas de edad en el lado derecho con 10x106 de 10 celulas RPMI-8226 (vease Blood, 15 de febrero del 2008, 111(4):2220-9) en 100 pl de una disolucion salina tamponada con fosfato (PBS). Quince dfas despues de la inyeccion de celulas tumorales los ratones se asignaron a los grupos de tratamiento (n=4) o de control (n=6). El grupo de tratamiento recibio tasquinimod a una dosis de 30 mg/kg/dfa. Se verifico el tamano del tumor dos veces a la semana (figura 6). Los ratones fueron sacrificados cuando el tumor alcanzo 400 mm2, y se verifico y se represento graficamente el tiempo hasta el punto final (figura 7). Las 15 diferencias en la supervivencia fueron analizadas por medio de la prueba de evaluacion logarftmica.

Claims (13)

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    1. Un compuesto de formula (I)
    imagen1
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde
    Ri se selecciona entre hidrogeno, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, metoxi, etoxi, fluor, cloro, bromo, trifluorometilo y trifluorometoxi;
    R2 es alquilo C1-C4;
    R3 se selecciona entre metilo, metoxi, fluor, cloro, bromo, trifluorometilo y trifluorometoxi; y
    R4 se selecciona entre hidrogeno, fluor y cloro, con la condicion de que R4 se seleccione entre fluor y cloro solamente cuando R3 se selecciona entre fluor y cloro;
    para usar en el tratamiento del mieloma multiple.
  2. 2. El compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable para usar segun la reivindicacion 1, en donde R2 es metilo o etilo.
  3. 3. El compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable para usar segun la reivindicacion 1 o 2, en donde R3 esta en la posicion para- y se selecciona entre metilo, metoxi, fluor, cloro, trifluorometilo y trifluorometoxi.
  4. 4. El compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable para usar segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R4 es hidrogeno.
  5. 5. El compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable para usar segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto es la 4-hidroxi-5-metoxi-N,1-dimetil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidroquinolina-3- carboxamida.
  6. 6. El compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable para usar segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el tratamiento es por administracion oral.
  7. 7. El compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable para usar segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el tratamiento es por administracion de una cantidad desde 0,001 mg hasta 0,2 mg del compuesto/kg de peso corporal por dfa, o de una cantidad correspondiente de la sal farmaceuticamente aceptable.
  8. 8. El compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable para usar segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el tratamiento es por administracion del compuesto o la sal 1 -3 veces al dfa.
  9. 9. El compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable para usar segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el compuesto o la sal se administran en una forma de dosificacion solida o semi-solida.
  10. 10. El compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable para usar segun la reivindicacion 9, en donde la forma de dosificacion solida o semi-solida es una capsula, un comprimido o una pfldora.
  11. 11. El compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable para usar segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el compuesto o la sal se administran disueltos o suspendidos en un vehfculo lfquido.
  12. 12. El compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable para usar segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el tratamiento comprende ademas terapia de radiacion y/o el trasplante de celulas madre autologas.
  13. 13. El compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable para usar segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el tratamiento se lleva a cabo por administracion del compuesto o la sal a un mamffero que padece mieloma multiple o a un mamffero que corre el riesgo de desarrollar mieloma multiple.
    Modelo DP42
    imagen2
    FIGURA 2 Modelo DP42
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    50-
    1
    ♦ TASQ-dia 12
    1
    no tratado
    1
    * h
    1 . 1
    . — U L
    TASQ
    40
    60
    iniciado
    Dias despues de la iuyeccion tumoral
    imagen3
    TASQ 30 mg/kg/dia
    imagen4
    H929 en SCID-beige
    imagen5
    FIGURA 5
    Supervivencia de ratones SCID-beige que portan H929
    imagen6
    8226 en SCID-beige
    imagen7
    FIGURA 7
    Supervivencia de ratones SCID-beige que portan 8226
    imagen8
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