JP2017528473A - 多発性骨髄腫の治療に使用するためのキノリンカルボキサミド - Google Patents

多発性骨髄腫の治療に使用するためのキノリンカルボキサミド Download PDF

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Abstract

多発性骨髄腫の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。【選択図】なし

Description

本発明は、多発性骨髄腫の治療において使用するための特定のキノリンカルボキサミドに関する。さらに詳しくは、本発明は、多発性骨髄腫の治療において使用するための化合物４−ヒドロキシ−５−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（タスキニモド）、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
治療効果のある様々なキノリンカルボキサミド及びそれらの製造法は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＳＥ９９／００６７６号（ＷＯ ９９／５５６７８として公開）及びＰＣＴ／ＳＥ９９／０１２７０号（ＷＯ ００／０３９９１として公開）に記載されている。これらの出願には、自己免疫に由来する疾患、例えば多発性硬化症、インスリン依存性糖尿病、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患及び乾癬、そしてまた病的炎症が重要な役割を果たす疾患、例えばぜんそく、アテローム性動脈硬化症、脳卒中及びアルツハイマー病の治療に対するこれらの化合物の有用性が開示されている。
治療効果のあるキノリンカルボキサミドの製造法は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＳＥ２００３／０００７８０号（ＷＯ ０３／１０６４２４として公開）及び国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０６１４９０号（ＷＯ ２０１２／００４３３８として公開）にも記載されている。ジュウテリウム化形のキノリンカルボキサミドは、国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０６１７９８号（ＷＯ ２０１２／１７５５４１として公開）に記載されている。
キノリンカルボキサミドの塩を含有し、室温での長期保存中に高い安定性を有する医薬組成物、そのような組成物の製造法、キノリンカルボキサミドの結晶塩及びキノリンカルボキサミドの結晶塩の製造法は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０５０４８５号（ＷＯ ２００５／０７４８９９として公開）に記載されている。
様々なキノリンカルボキサミドの、がんの治療への使用、さらに詳しくは前立腺がん及び乳がんなどの固形がんの治療への使用は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＳＥ００／０２０５５号（ＷＯ ０１／３０７５８として公開）に開示されている。これらの化合物は、免疫調節タンパク質（Ｓ１００Ａ９）、すなわち腫瘍発生を促進し、腫瘍内微小環境における抑制細胞及び血管新生促進性細胞に影響し、前転移ニッチ（転移しやすい環境）の確立に関与するタンパク質に結合し、相互作用を阻害することが見出されている。
タスキニモドは、骨転移性の去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）の経口治療についての治験が行われたが、最近、このタイプのがんの全生存率に対して十分な効果が得られないことが分かってきた。
“がん”という一般的用語は、数多くの悪性疾患を網羅し、二通りに分類できる。すなわち、がんが発生する組織の種類（組織型）と原発部位（すなわち、がんが最初に発生した体内の部位）である。分類及び組織学命名法の国際標準は、国際疾病分類：腫瘍学、第３版(International Classification of Diseases for Oncology, Third Edition)（ＩＣＤ−Ｏ−３）である。組織学の観点から、がんは６つの主要カテゴリーにグループ分けできる。すなわち、癌腫(carcinoma)、肉腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、及びいわゆる混合型である。
多発性骨髄腫（ＭＭ）は、骨髄の形質細胞のがんである。通常、形質細胞は抗体を産生し、免疫機能に重要な役割を果たす。ＭＭでは、異常な形質細胞の集積が骨髄に蓄積し、正常な血液細胞の産生を妨害する。ＭＭの症状は、骨格（骨）痛及び骨折、貧血、感染、ならびにその他の合併症、例えば多発性神経障害及び腎不全などである。ＭＭは２番目に多い血液悪性疾患であるが、その正確な原因は不明のままである。
ＭＭは、通常、化学療法を用いて治療されるが、その後に自家幹細胞移植（ＳＣＴ）が行われることもある。
ＳＣＴでは、幹細胞を患者から取り出し、凍結保存する。通常、患者は最初に高用量（大量）化学療法を受けることにより、骨髄中の健常細胞と疾患を起こしている形質細胞を両方とも破壊する。その後、取り出されていた幹細胞を患者に戻し、骨髄で新しい健常血液細胞を産生させる。ＳＣＴを受けた患者は、通常、例えばサリドマイド又はレナリドミドによる最大２年間の維持療法を受けねばならない。ＳＣＴでＭＭが治癒するわけではない。生存期間を延長できるだけである。さらに、ＳＣＴは、深刻な合併症、特に感染に対する脆弱性をもたらしうる。
ＭＭは、特にＳＣＴ由来の合併症のリスクの高い患者では、化学療法のみで治療されることもある。その場合、化学療法薬は、化学療法による副作用を低減するために、コルチコステロイドなど他の薬物と併用されることが多い。最後に、ＭＭは、放射線療法によって治療されることもある。
現在、ＭＭは治癒可能と見なされていない。国立衛生研究所の国立がん研究所のデータによれば、２０１０年において、ＭＭと診断された米国の患者のうち、診断後５年を超えて生存していたのは４５％未満であった。ＭＭのための新規治療の選択肢が今も急務であることは明白である。
国際特許公開第ＷＯ ９９／５５６７８号 国際特許公開第ＷＯ ００／０３９９１号 国際特許公開第ＷＯ ０３／１０６４２４号 国際特許公開第ＷＯ ２０１２／００４３３８号 国際特許公開第ＷＯ ２０１２／１７５５４１号 国際特許公開第ＷＯ ２００５／０７４８９９号 国際特許公開第ＷＯ ０１／３０７５８号
一側面は、多発性骨髄腫の治療において使用するための、式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから選ばれ；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから選ばれ；そして
Ｒ４は、水素、フルオロ及びクロロから選ばれるが、ただし、Ｒ４がフルオロ及びクロロから選ばれるのは、Ｒ３がフルオロ及びクロロから選ばれる場合のみである］の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
一部の態様において、治療は、ヒトなどの哺乳動物対象に、体重１ｋｇあたり１日０．００１ｍｇ〜０．２ｍｇの量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の相当量を投与することによって実施される。
好ましくは、投与は経口投与であるが、例えば直腸投与でも、又は非経口投与、例えば皮下、筋肉内もしくは静脈内注射などの注射による非経口投与でもよい。
一部の態様において、治療はさらに放射線療法を含む。一部の態様において、治療はさらに自家幹細胞移植を含む。
第二の側面において、多発性骨髄腫を治療するための医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
別の側面は、多発性骨髄腫の治療法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物対象、特にヒト対象に、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法である。
一部の態様において、式（Ｉ）の化合物は、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（タスキニモド）、又はその薬学的に許容可能な塩である。
図１は、多発性骨髄腫マウスモデルにおける、時間の関数としての生存率を示すグラフである。ＦＶＢ／ＮｘＣ５７ＢＬ／６由来の６〜８週齢Ｆ１子孫マウスにＤＰ４２多発性骨髄腫の腫瘍細胞を静脈内注射した。翌日から飲料水中３０ｍｇ／ｋｇ／日のタスキニモドを与え始め、それを３０日目に中止した。 図２は、多発性骨髄腫マウスモデルにおける、時間の関数としての生存率を示すグラフである。ＦＶＢ／ＮｘＣ５７ＢＬ／６由来の６〜８週齢Ｆ１子孫マウスにＤＰ４２多発性骨髄腫の腫瘍細胞を静脈内注射した。マウスは、骨髄中の腫瘍（ＣＤ１３８＋）が〜５−７％になったＤＰ４２注射後１２日目から、飲料水中のタスキニモドを投与され始めた。 図３Ａは、ＤＰ４２−ルシフェラーゼ細胞を注射され、注射後のその日から飲料水中３０ｍｇ／ｋｇ／日のタスキニモドで処置されたＦＶＢ／ＮｘＣ５７ＢＬ／６由来の６〜８週齢Ｆ１子孫マウスのＩＶＩＳ画像である。ＩＶＩＳ画像は腫瘍注射後１３日目に撮影した。 図３Ｂは、ＤＰ４２−ルシフェラーゼ細胞を注射され、タスキニモドを投与されなかったＦＶＢ／ＮｘＣ５７ＢＬ／６由来の６〜８週齢Ｆ１子孫マウスのＩＶＩＳ画像である。ＩＶＩＳ画像は腫瘍注射後１３日目に撮影した。 図４は、ヒトＭＭ細胞株Ｈ９２９を皮下注射され、１０日目からタスキニモド（３０ｍｇ／ｋｇ／日）を投与された、又はビヒクルのみを投与されたＳＣＩＤ−ベージュマウスにおける時間の関数としての腫瘍サイズ（ｍｍ２）を示すグラフである。 図５は、ヒトＭＭ細胞株Ｈ９２９を皮下注射され、１０日目からタスキニモド（３０ｍｇ／ｋｇ／日）を投与された、又はビヒクルのみを投与されたＳＣＩＤ−ベージュマウスの、時間の関数としての生存率を示すグラフである。 図６は、ヒトＭＭ細胞株８２２６を皮下注射され、１５日目からタスキニモド（３０ｍｇ／ｋｇ／日）を投与された、又はビヒクルのみを投与されたＳＣＩＤ−ベージュマウスにおける時間の関数としての腫瘍サイズ（ｍｍ２）を示すグラフである。 図７は、ヒトＭＭ細胞株８２２６を皮下注射され、１５日目からタスキニモド（３０ｍｇ／ｋｇ／日）を投与された、又はビヒクルのみを投与されたＳＣＩＤ−ベージュマウスの、時間の関数としての生存率を示すグラフである。
定義
“多発性骨髄腫”という疾患を指すいくつかの同義語があることに注意すべきである。すなわち、カーラー病(Kahler disease)、骨髄腫(myeloma)、骨髄腫症(myelomatosis)、形質細胞異常症(plasma cell dyscrasia)及び形質細胞骨髄腫(plasma cell myeloma)である。本発明の目的のために、これらの用語はすべて多発性骨髄腫という用語と互換可能であると見なされる。
“任意の(optional)”又は“任意に(optionally)”とは、その後に記載される事象又は状況が起こるかもしれないが起こる必要はないことを意味し、その記載は、事象又は状況が起こる場合と起こらない場合を含む。
“薬学的に許容可能な”とは、それが一般的に安全で非毒性の、かつ生物学的にも他の点でも有害でない医薬組成物の製造に有用であることを意味し、ヒトの医薬用途のみならず獣医学的用途にとっても許容可能であることを含む。
薬学的に許容可能な塩の例は、（対イオンとして）アルカリ金属イオン、例えば、Ｌｉ＋、Ｎａ＋又はＫ＋との塩、又はアルカリ土類金属イオン、例えば、Ｍｇ２＋又はＣａ２＋との塩、又はいずれかその他の薬学的に許容可能な金属イオン、例えば、Ｚｎ２＋又はＡｌ３＋との塩；又は有機塩基、例えば、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、又はトロメタミンとで形成される薬学的に許容可能な塩を含む。
“治療上有効量”とは、病的状態（ここではＭＭ）を治療するために対象に投与された場合、そのような病的状態の治療を達成するのに十分な式（Ｉ）の化合物又はその薬学的塩の量を意味する。“治療上有効量”は、例えば、治療される対象の年齢及び相対的健康、ＭＭの進行状態、投与の経路及び形態、他の薬物の追加使用の可能性（例えば併用療法における）など応じて変動するであろう。
本明細書において、“治療”又は“治療する”という用語は、臨床結果を含む有益な又は所望の結果を得るためのアプローチのことである。有益な又は所望の臨床結果とは、特に制限されないが、ＭＭ（“疾患”）の一つ又は複数の症状の緩和又は改善、疾患の程度の縮小、疾患の状態の安定化（すなわち非増悪）、疾患の拡大防止、疾患進行の遅延又は緩徐化、病状の改善又は緩和、及び寛解（部分的であれ全体的であれ）を含み、検出可能か否かを問わない。また、前記用語は、治療をしない場合に予測される生存期間と比べて生存期間の延長を意味することもできる。
ＭＭの一般的症状は、溶解性骨疾患であることによる骨痛、貧血による衰弱（脱力）及び疲労、体重減少、混乱、過度の口渇、高カルシウム血症による便秘、腎障害、免疫グロブリンの機能不全による感染である。あまり一般的でない症状としては、形質細胞の蓄積が紫を帯びた塊として皮下に見える、いわゆる髄外性形質細胞腫を含む。
“哺乳動物”という用語は、ヒト又はあらゆる哺乳動物、例えば霊長類、家畜、愛玩動物、又は実験動物のことを言う。好ましくは哺乳動物はヒトである。
本発明に従って適切に治療できる哺乳動物（例えばヒト）対象は、ＭＭに罹患している者、又はＭＭを発症する（増大した）リスクのある者であろう。ＭＭを発症するリスクが高い一定のその他の状態に罹患している患者もいる。そのような状態は、意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）及び孤立性形質細胞腫である。実際、これらの状態はＭＭの早期形態とさえ言えるかもしれない。従って、一部の態様において、ＭＭという用語は、意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）及び孤立性形質細胞腫から選ばれる状態も含む。
用語“Ｃ１−Ｃ４アルキル”は、１、２、３又は４個の炭素原子を有する分枝又は非分枝アルキル基のことを言う。すなわち、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルである。
用語メトキシは、部分ＭｅＯ−、又はＣＨ３Ｏ−のことを言う。
用語エトキシは、部分ＥｔＯ−、又はＣＨ３ＣＨ２Ｏ−のことを言う。
用語フルオロ、クロロ及びブロモは、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒによって表すこともできる。
用語トリフルオロメチルは、部分ＣＦ３−のことを言う。
用語トリフルオロメトキシは、部分ＣＦ３Ｏ−のことを言う。
上記のように、本発明に従って使用するための化合物は、上記定義の通りの式（Ｉ）：
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから選ばれる。一部の態様において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから選ばれる。一部の他の態様において、Ｒ１は、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから選ばれる。さらに他の態様において、Ｒ１は、エチル、メトキシ、クロロ、及びトリフルオロメチルから選ばれる。一部の特別な態様において、Ｒ１はメトキシである。
部分Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、この基は分枝でも直鎖でもよい。一部の態様において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。一部の態様において、Ｒ２は、メチル又はエチルである。一部の特別な態様において、Ｒ２はメチルである。
部分Ｒ３は、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから選ばれる。一部の態様において、Ｒ３は、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから選ばれる。一部の特別な態様において、Ｒ３はトリフルオロメチルである。
Ｒ４は、水素、フルオロ及びクロロから選ばれるが、ただし、Ｒ４がフルオロ及びクロロから選ばれるのは、Ｒ３がフルオロ及びクロロから選ばれる場合のみである。一部の態様において、Ｒ４は、水素又はフルオロである。一部の特別な態様において、Ｒ４は水素である。
一部の特別な態様では、式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ１及びＲ４は上記定義の通りであり；
Ｒ２はメチル又はエチル、特にメチルであり；そして
Ｒ３は、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから選ばれる。
一部の他の特別な態様では、式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ１は上記定義の通りであり；
Ｒ２はメチル又はエチル、特にメチルであり；
Ｒ３は、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから選ばれ；そして
Ｒ４はＨである。
一部の態様において、Ｒ３はパラ位にある。すなわち、本明細書中で定義のように使用するための化合物は、式（Ia）：
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記定義の通りである］によって表すことができる。
例えば、式（Ia）の化合物の一部の態様において、
Ｒ１及びＲ４は上記定義の通りであり；
Ｒ２はメチル又はエチル、特にメチルであり；そして
Ｒ３は、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから選ばれる。
一部の他の特別な態様では、式（Ia）の化合物において、
Ｒ１は上記定義の通りであり；
Ｒ２はメチル又はエチル、特にメチルであり；
Ｒ３は、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから選ばれ；そして
Ｒ４はＨである。
上記のように、一部の態様においてＲ４はＨである。それらの態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ib）：
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記定義の通りである］によって表すことができる。
例えば、式（Ib）の化合物の一部の態様において、
Ｒ１は上記定義の通りであり；
Ｒ２はメチル又はエチル、特にメチルであり；そして
Ｒ３は、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから選ばれる。
式（Ｉ）の化合物の一部の特別な態様において、Ｒ３はパラ位にあり、Ｒ４はＨであるので、本明細書中で定義のように使用するための化合物は、式（Ic）：
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記定義の通りである］によって表すことができる。
式（Ic）の化合物の一部の特別な態様において、
Ｒ１は上記定義の通りであり；
Ｒ２はメチル又はエチル、特にメチルであり；そして
Ｒ３は、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから選ばれる。
本発明の目的のために、式（Ｉ）の化合物への何らかの言及（参照）は、別途記載のない限り又は文脈から明らかでない限り、式（Ia）、（Ib）及び（Ic）のいずれか一つの化合物への言及（参照）としても理解されるべきである。
一態様において、式（Ｉ）の化合物は、構造式：
の４−ヒドロキシ−５−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（タスキニモド）である。
上記のように、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのジュウテリウム化形、その結晶塩、及び該化合物及びそれらの塩を含有する医薬組成物、ならびにそのような化合物、それらの塩、ジュウテリウム化形及び該化合物及びそれらの塩を含有する医薬組成物の製造法は、ＷＯ ９９／５５６７８、ＷＯ ００／０３９９１、ＷＯ ０３／１０６４２４、ＷＯ ２００５／０７４８９９、ＷＯ ２０１２／００４３３８及びＷＯ ２０１２／１７５５４１（上記参照）に記載されており、これらの文書は、引用によってそれらの全文を本願に援用する。
一部の態様において、式（Ｉ）の化合物への何らかの言及（参照）は、そのジュウテリウム化形も包含する。上記のように、タスキニモドのジュウテリウム化形はＷＯ ２０１２／１７５５４１に記載されている。当業者であれば、前記ＷＯ公報に提供されている記載に従うことにより、同様にジュウテリウム化された式（Ｉ）の化合物を製造することができる。従って、一部の態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の部分Ｒ２に少なくとも７０％、さらに好ましくは少なくとも９０％のジュウテリウム富化を有する。例えば、一部の態様において、Ｒ２は、少なくとも７０％、さらに好ましくは少なくとも９０％のジュウテリウム富化を有するメチルである。
一部の特別な態様において、式（Ｉ）の化合物は、アミド−Ｎメチル基に少なくとも７０％、さらに好ましくは少なくとも９０％のジュウテリウム富化を有するタスキニモドである。
一部の他の態様において、式（Ｉ）の化合物は、ジュウテリウム化されておらず、ジュウテリウムの天然存在度に相当するジュウテリウム含量を有する。
本発明は、多発性骨髄腫の治療において使用するための医薬組成物に、任意に薬学的に許容可能な賦形剤、例えば担体と共に製剤化された、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む。
医薬組成物は、哺乳動物（特にヒト）への腸内投与（例えば直腸投与又は経口投与）、又は非経口投与に適切であり得、活性成分（有効成分）として治療上有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、任意に薬学的に許容可能な賦形剤、例えば薬学的に許容可能な担体と共に含む。活性成分の治療上有効量は上に定義の通りであり、例えば、哺乳動物の種、体重、年齢、個別の状態、個別の薬物動態データ、及び投与の様式に依存する。
腸内投与、例えば経口投与の場合、式（Ｉ）の化合物は様々な剤形に製剤化することができる。薬学的に許容可能な担体は、固体でも又は液体でもよい。固体形の製剤は、散剤、錠剤、ピル、ロゼンジ、カプセル、カシェ、坐剤、及び分散性顆粒剤などである。固体担体は、希釈剤、フレーバー、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料として働くこともできる一つ又は複数の物質でありうる。散剤の場合、担体は一般的に微粉砕固体で、微粉砕された活性成分との混合物である。錠剤の場合、活性成分は、一般的に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などであるが、これらに限定されない。
経口投与に適切なその他の形態は、エマルション、シロップ、エリキシル、水溶液、水性懸濁液を含む液体形の製剤、又は使用直前に液体形の製剤に変換されることを意図された固体形の製剤などである。エマルションは、溶液中、例えばプロピレングリコール水溶液中に調製されてもよいし、又は乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアカシアを含有していてもよい。水溶液は、活性成分を水中に溶解し、適切な着色剤、フレーバー、安定剤、及び増粘剤を加えることによって製造できる。水性懸濁液は、微粉砕された活性成分を、粘性材料、例えば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びその他の周知の懸濁化剤とともに水中に分散させることによって製造することができる。固体形の製剤は、溶液、懸濁液、及びエマルションなどで、活性成分のほかに、着色剤、フレーバー、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有しうる。
直腸投与用の例示的組成物は坐剤などである。坐剤は、例えば、通常の温度では固体であるが直腸腔で液化及び／又は溶解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤、例えばカカオ脂、合成グリセリドエステル又はポリエチレングリコールを含有しうる。
式（Ｉ）の化合物は、例えば注射又は注入により、例えば静脈内、動脈内、骨内、筋肉内、脳内、脳室内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内、頭蓋内、腫瘍内、皮内及び皮下注射又は注入により、非経口投与することもできる。従って、非経口投与の場合、医薬組成物は、例えば無菌の水性又は油性懸濁液として、無菌の注射用又は注入用製剤の形態を取りうる。この懸濁液は、当該技術分野で公知の技術に従い、適切な分散剤又は湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０）及び懸濁化剤を用いて製剤化することができる。無菌の注射用又は注入用製剤も、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の無菌注射用又は注入用溶液又は懸濁液でありうる。例えば、医薬組成物は、１，３−ブタンジオール中の溶液でありうる。本発明の組成物に使用できる許容可能なビヒクル及び溶媒のその他の例は、マンニトール、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液などであるが、これらに限定されない。さらに、無菌の固定油が、溶媒又は懸濁化剤として伝統的に使用されている。この目的のためには、合成モノ−又はジグリセリドを含む任意の無菌固定油が使用できる。脂肪酸、例えばオレイン酸及びそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に許容可能な油、例えばオリーブ油又はヒマシ油（特にそれらのポリオキシエチル化型）と同様、注射剤の製造に有用である。これらの油溶液又は懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤を含有していてもよい。
非経口用の溶液は、適切な安定剤、及び必要であれば、緩衝物質も含有しうる。適切な安定剤は、酸化防止剤、例えば硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム又はアスコルビン酸（単独で又は組合せて）、クエン酸及びその塩、ならびにＥＤＴＡナトリウムなどである。非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル−又はプロピル−パラベン、及びクロロブタノールなどの保存剤も含有しうる。
適切な医薬製剤の選択及び製造についての慣用手順は、例えば“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ−Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ Ｄｅｓｉｇｎ”， Ｍ．Ｂ．Ａｕｌｔｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，第２版，２００２（ＩＳＢＮ ０４４３０５５１７３，９７８０４４３０５５１７１）に記載されている。担体などの適切な医薬用賦形剤、及び医薬剤形の製造法も、製薬分野の標準的参考書であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙに記載されている。
医薬組成物は、約１％〜約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％の式（Ｉ）の化合物を、少なくとも一つの薬学的に許容可能な賦形剤と共に含みうる。一般に、式（Ｉ）の化合物は、同様の用途を有する薬剤のための認可されたいずれかの投与様式により、治療上有効な量で投与される。
必要であれば式（Ｉ）の化合物の注射又は直腸投与なども想定されているが、一般的には経口投与が最も好都合と考えられている。
投与量及び頻度は、一般的に、治療に当たる医師が、治療対象の性別、年齢、体重及び相対的健康、ＭＭの進行状態、選択された投与経路及び形態、他の薬物の追加使用（例えば併用療法における）といった因子に当然払うべき注意を払って決定することができる。
一般的に、日用量として、最小０．００１ｍｇ／ｋｇ体重、又は０．００２ｍｇ／ｋｇ体重又は０．００５ｍｇ／ｋｇ体重又は０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から、最大０．２ｍｇ／ｋｇ体重、又は０．１ｍｇ／ｋｇ体重、又は０．０５ｍｇ／ｋｇ体重、又は０．０２ｍｇ／ｋｇ体重という範囲が想定されている。
一態様において、式（Ｉ）の化合物は、０．０５〜０．１５ｍｇ／日、又は０．０８〜０．１ｍｇ／日、例えば０．１ｍｇ／日の量で投与される。
一態様において、式（Ｉ）の化合物は、０．１〜０．３ｍｇ／日、又は０．１５〜０．２５ｍｇ／日、例えば０．２ｍｇ／日の量で投与される。
一態様において、式（Ｉ）の化合物は、０．１〜１ｍｇ／日、又は０．２〜０．８ｍｇ／日、例えば０．５ｍｇ／日の量で投与される。
一態様において、式（Ｉ）の化合物は、０．２〜１．５ｍｇ／日、又は０．４〜１．２ｍｇ／日、例えば０．８ｍｇ／日の量で投与される。
一態様において、式（Ｉ）の化合物は、０．５〜２ｍｇ／日、又は０．８〜１．２ｍｇ／日、例えば１ｍｇ／日の量で投与される。
一態様において、式（Ｉ）の化合物は、０．８〜３ｍｇ／日、又は１〜２．５ｍｇ／日、例えば２ｍｇ／日の量で投与される。
一態様において、式（Ｉ）の化合物は、１〜６ｍｇ／日、又は２〜４ｍｇ／日、例えば３ｍｇ／日の量で投与される。
一部の態様においては、最適な結果に到達するために用量を徐々に調整することもできる。いわゆる用量漸増法(dosage titration)である。例えば、用量漸増法は、例えば０．２５ｍｇの低日用量から始めて、この用量レベルを１又は２週間維持することを含みうる。増量が禁忌となりうるような重大な副作用に遭遇しなかった場合、用量レベルを例えば０．５ｍｇ／日に１又は２週間のあいだ増量し、その後、１ｍｇの日用量に達するまで、別の増量を考えるという具合に漸増することができる。このような方法では、用量の段階的増加の後、何らかの重大な副作用が発現した場合、用量を、再度、前のレベルに低減すればよい。
発現しうる副作用は、例えば、用量関連と考えられる胃腸障害、疲労、及びインフルエンザ様症候群など、この種の治療で一般的に遭遇しうる副作用などである。
式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、毎日、例えば１日１〜３回、又は１日１〜２回、例えば１日１回、投与される。一部の態様においては、薬物はそれより少ない頻度、例えば２日に１回、週１回などの頻度で投与される。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩が投与される場合、等価用量は、塩形でない化合物の指示用量をもたらす用量であることにも注意すべきである。
上記情報及び態様は、一般的に、別途記載のない限り又は文脈から明らかでない限り、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩にも適用される。
以下、本発明をいくつかの非制限的実施例によってさらに説明する。
実施例１〜３において、統計解析はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（登録商標）ソフトウェアを用いて実施した。マウス生存の差はログランク（Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ）検定によって評価した。腫瘍増殖の差は２−ｗａｙ ＡＮＯＶＡ（二元配置分散分析）によって分析した。
統計的有意性：＊−ｐ＜０．０５；＊＊−ｐ＜０．００５；及び＊＊＊−ｐ＜０．００１。
実施例１
ＤＰ４２多発性骨髄腫を同系６〜８週齢のマウスに確立した（ＦＶＢ／ＮｘＣ５７ＢＬ／６からのＦ１子孫；参照：Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３ Ａｐｒ １；１９０（７）：３８１５−２３）。腫瘍細胞注射の１日後、マウスを２群に分け、飲料水に入れた３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量のタスキニモドで処置するか（ｎ＝５）又はタスキニモドを含まない飲料水を与えるか（ｎ＝６）のいずれかとした。タスキニモドは３０日目に中止した（図１）。マウスの生存をモニターした。別の実験では、タスキニモドによる処置（ｎ＝８）をＤＰ４２腫瘍細胞注射後１２日目に開始した。対照群（ｎ＝５）にはタスキニモドを含まない飲料水を与えた。マウスの生存をモニターした（図２）。
ルシフェラーゼ発現ＤＰ４２多発性骨髄腫の腫瘍細胞を静脈内注射した。タスキニモド処置を翌日から開始し、腫瘍増殖を腫瘍注射後１３日目にＩＶＩＳにより画像化した（図３Ａ及びＢ）。
実施例２
６〜８週齢のＳＣＩＤ−ベージュマウスの右脇腹に、１００μＬリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中５×１０６個のＮＣＩ−Ｈ９２９細胞（参照：Ｂｌｏｏｄ．２００８ Ｆｅｂ １５；１１１（４）：２２２０−９）を皮下接種した。腫瘍細胞注射の１０日後、マウスを処置群（ｎ＝７）又は対照群（ｎ＝９）に割り振った。処置群にはタスキニモドを３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で与えた。腫瘍サイズを週２回モニターした（図４）。腫瘍が４００ｍｍ２に達したらマウスを安楽死させ、終点までの時間をモニターし、プロットした（図５）。腫瘍増殖の差を二元配置分散分析により評価した。生存の差はログランク検定により解析した。
実施例３
６〜８週齢のＳＣＩＤ−ベージュマウスの右脇腹に、１００μＬリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中１０×１０６個のＲＰＭＩ−８２２６細胞（参照：Ｂｌｏｏｄ．２００８； Ｆｅｂ １５；１１１（４）：２２２０−９）を皮下接種した。腫瘍細胞注射の１５日後、マウスを処置群（ｎ＝４）又は対照群（ｎ＝６）に割り振った。処置群にはタスキニモドを３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で与えた。腫瘍サイズを週２回モニターした（図６）。腫瘍が４００ｍｍ２に達したらマウスを安楽死させ、終点までの時間をモニターし、プロットした（図７）。生存の差をログランク検定により解析した。

Claims (15)

  1. 多発性骨髄腫の治療において使用するための、式（Ｉ）：
    ［式中、
    Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから選ばれ；
    Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ３は、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから選ばれ；そして
    Ｒ４は、水素、フルオロ及びクロロから選ばれるが、ただし、Ｒ４がフルオロ及びクロロから選ばれるのは、Ｒ３がフルオロ及びクロロから選ばれる場合のみである］の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  2. Ｒ２がメチル又はエチルである、請求項１に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  3. Ｒ３がパラ位にあり、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから選ばれる、請求項１又は請求項２に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  4. Ｒ４が水素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  5. 化合物が、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  6. 治療が経口投与による、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  7. 治療が、体重１ｋｇあたり１日０．００１ｍｇ〜０．２ｍｇの量の化合物、又はそれに相当する量の薬学的に許容可能な塩の投与による、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  8. 治療が、化合物又は塩を１日１〜３回投与することによる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  9. 化合物又は塩が、固体又は半固体の剤形で投与される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  10. 固体又は半固体の剤形が、カプセル、錠剤又はピルである、請求項９に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  11. 化合物又は塩が、液体ビヒクル中に溶解又は懸濁化されて投与される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  12. 治療がさらに、放射線療法及び／又は自家幹細胞移植を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  13. 治療が、多発性骨髄腫に罹患している哺乳動物又は多発性骨髄腫を発症するリスクのある哺乳動物に、化合物又は塩の投与によって実施される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  14. 多発性骨髄腫の治療用医薬の製造における、式（Ｉ）：
    ［式中、
    Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから選ばれ；
    Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ３は、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから選ばれ；そして
    Ｒ４は、水素、フルオロ及びクロロから選ばれるが、ただし、Ｒ４がフルオロ及びクロロから選ばれるのは、Ｒ３がフルオロ及びクロロから選ばれる場合のみである］の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
  15. 多発性骨髄腫の治療法であって、それを必要とする哺乳動物に、式（Ｉ）：
    ［式中、
    Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから選ばれ；
    Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ３は、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから選ばれ；そして
    Ｒ４は、水素、フルオロ及びクロロから選ばれるが、ただし、Ｒ４がフルオロ及びクロロから選ばれるのは、Ｒ３がフルオロ及びクロロから選ばれる場合のみである］の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することによる方法。
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CANCER CHEMOTHER. PHARMACOL., vol. 73, JPN6019024945, 27 October 2013 (2013-10-27), pages 1 - 8, ISSN: 0004068257 *

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