JP2021534216A - 癌治療のためのシクロホスファミド化合物を有するナチュラルキラー細胞の組み合わせ - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年8月29日に出願された米国仮特許出願第62/724,338号の出願日の利益を主張し、その全体の内容は参照により本明細書に組み込まれる。
NK細胞は、NK受容体によって癌細胞を認識することができ、NK細胞の活性化が生じる。Vivier et al., Science, 331(6013):44-49 (2011)。活性化NK細胞は、パーフォリン/グラムザイム、TRAILまたはFasリガンドによって直接的に腫瘍細胞を殺傷するだけでなく、サイトカインおよびケモカインを産生して、1型免疫応答(例えば、TH1 CD8+細胞毒性T細胞および1型マクロファージの誘導を含む)を誘導し、それにより効果的な抗腫瘍免疫を編成することもできる。Mocikat et al., Immunity, 19(4):561-569 (2003)。NK細胞産生因子のうち、IFN−γは、1型T細胞およびマクロファージ応答を誘導する顕著な因子である。NK細胞のこれらのエフェクター機能は、事前に活性化する必要もなく腫瘍細胞を認識すると即座に生じる。
したがって、大きな関心事は、養子NK細胞の移植治療の有効性を増加させるための適切な治療レジメンを開発することである。
いくつかの実施形態において、工程(a)における少なくとも1用量のCTX化合物を工程(b)の前に対象に投与することができる。いくつかの実施形態において、工程(a)における全用量のCTX化合物を工程(b)の前に対象に投与することができる。あるいは、対象にCTX化合物をNK細胞の投与前および後に投与することができる。
その他の実施形態において、工程(b)における少なくとも1用量のNK細胞を工程(a)の前に対象に投与することができる。いくつかの例において、工程(b)における全用量のNK細胞を工程(a)の前に対象に投与することができる。あるいは、対象にNK細胞をCTX化合物の投与前および後に投与することができる。
いくつかの実施形態において、有効量のCTX化合物および有効量のNK細胞は、組み合わせて、癌の再発のリスクを減少させるのに効果的である。
本明細書に開示される方法のいくつかにおいて、NK細胞は自己であり得る。あるいは、NK細胞は同種異系であってもよい。その他の実施形態において、NK細胞は、NK細胞株に由来し、多能性幹細胞に由来し、または誘導多能性幹細胞に由来し得る。
さらに、本明細書は、(i)CTXのようなシクロホスファミド(CTX)化合物および(ii)NK細胞を含む、癌治療に使用するためのキットを提供する。いくつかの実施形態において、NK細胞は、エクスビボでIL−15およびIL−12に曝露されている。
癌(例えば、本明細書に記載の癌)治療に使用するための医薬組成物であって、医薬組成物は、本明細書に開示のCTX化合物およびやはり本明細書に開示のNK細胞(例えば、一緒にまたは別々に製剤化された)を含み、ならびに癌治療のための医薬を製造するためのCTX化合物およびNK細胞の使用も本開示の範囲にある。
本発明の1つ以上の実施形態の詳細を以下の記述に記載する。本発明のその他の特性または利点は以下の図およびいくつかの実施形態の詳細な記述、添付の特許請求の範囲からも明らかになる。
したがって、例えば、癌を治療し、および/または癌の再発のリスクを減少させることに使用するためのナチュラルキラー(NK)細胞およびシクロホスファミド化合物、ならびにNK細胞およびシクロホスファミド化合物を含むキットを本明細書に記述する。
ナチュラルキラー(NK)細胞
本開示の一態様は、例えば、養子細胞移植治療において使用するためのナチュラルキラー(NK)細胞およびシクロホスファミド(またはその誘導体)を提供する。
あるいは、NK細胞は、細胞株(例えば、NK−92)に由来してもよい。いくつかの実施形態において、NK細胞は、抗原提示細胞(APC)特性および/または機能を有してもよい。NK細胞のいずれかは多能性幹細胞に由来してもよい。あるいは、NK細胞は、誘導多能性幹細胞に由来してもよい。
IL−15は、サイトカインの4−アルファ−ヘリックス束状ファミリーの一員であり、B細胞、T細胞およびナチュラルキラー細胞の分化および増殖を促進することが示されている(例えば、Mishra et al., Clin Cancer Res., 20(8):2044-50, 2014を参照のこと)。一例として、ヒトIL−15のアミノ酸配列は、GenBank寄託番号NP_751915.1に提供されている。
本明細書に記載されるように、シクロホスファミド(CTX)化合物(例えば、CTX、その薬学的に許容される塩もしくはエステル、またはその誘導体)は、養子細胞移植治療においてNK細胞の有効性を増加させるために使用することができる。シクロホスファミド化合物は、DNA架橋剤であり、ホスファミドマスタードに代謝することができる。構造的に、シクロホスファミド化合物は、式Iのコア構造を含み:
いくつかの例において、本明細書に開示の方法で使用されるCTX化合物は、(R)−異性体であってもよい。あるいは、CTX化合物は、(S)−異性体であってもよい。いくつかの例において、CTX化合物は、(R)および(S)異性体の混合物であってもよい。
いくつかの実施形態において、本開示は、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と一緒に、本明細書に開示されるCTX化合物(例えば、CTX)、および/またはやはり本明細書に開示されるNK細胞を含む医薬組成物を提供する。
「薬学的に許容される」担体、希釈剤または賦形剤は、滅菌であり、パイロジェンを含まないものを含む。適切な薬学的担体、希釈剤および賦形剤は当該技術分野で周知である。担体(複数可)は、阻害剤と比較可能な意味で、「許容可能」でなければならず、そのレシピエントに対して有害ではない。
本明細書に記載のCTX化合物および/またはNK細胞を含む医薬組成物は、有効成分を含む医薬製剤の形態で、薬学的に許容される剤形の非毒性有機酸もしくは無機酸、または塩基、付加塩の形態であってもよい、非経口投与、経口投与、頬側投与、舌下投与、局所投与または吸引のような当該技術分野で周知の任意の投与経路によって投与することができる。いくつかの実施形態において、投与経路は経口投与であり、製剤は経口投与のために製剤化される。
いくつかの実施形態において、医薬組成物または製剤は、静脈内、動脈内、筋肉内、皮下、または腹腔内投与のような非経口投与のためにある。いくつかの実施形態において、NK細胞を含む組成物は、静脈内注射のために製剤化することができる。
いくつかの実施形態において、医薬組成物または製剤は、錠剤、カプセル剤、腟坐剤(ovule)、エリキシル剤、溶液剤もしくは懸濁剤のような経口、頬側、または舌下投与に適しており、即座の、遅延の、または徐放適用のために、香料または着色剤を含有してもよい。
同型の固体組成物もゼラチンカプセルに充填剤として使用してもよい。この点について好ましい賦形剤として、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖または高分子量のポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液および/またはエリキシル剤について、本発明の化合物は、様々な甘味料または香料、着色物質または染料と、乳化剤および/または懸濁剤と、水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリンのような希釈剤と、ならびにその組み合わせと合わせることができる。
製剤は、例えば、封止されたアンプルまたはバイアルのような単一用量または多用量容器に提示することができ、使用前に直ちに無菌液体担体の添加のみを必要とするフリーズドライ(凍結乾燥)条件に保存することができる。
本開示は、本明細書に開示されるCTXのようなCTX化合物およびNK細胞の両方を含む癌のための併用治療も提供する。CTX化合物およびNK細胞は、治療を必要とする対象に、同時または連続して(任意の順序で)投与することができる。
いくつかの実施形態において、対象は、先行して抗癌治療を受けたことがあるヒト癌患者であってもよい。非限定な例として、化学療法、免疫療法、放射線治療、外科手術、または本明細書に開示の併用療法が挙げられる。先行の抗癌治療は完了していてもよい。あるいは、先行の癌治療は、依然として継続中であってもよい。いくつかの実施形態において、ヒト患者は、先行の治療後に、腫瘍緩解(例えば、完全または部分的)を示し得る。
対象に投与するCTX化合物の量は、対象の身長および体重、全体的な健康またはその他の健康上の問題、ならびに対象の癌または状態の種類を含む多くの因子に依存し得る。厳密な用量およびスケジュールは臨床医によって決定することができる。CTX化合物は、用量、治療を受ける条件、および使用目的に依存して様々な投与経路で患者に投与してもよい。例えば、CTX化合物は、静脈内(静脈内、IV)に注射、または任意に食事の後に経口投与(例えば、錠剤形態で)してもよい。あるいは、CTX化合物は、筋肉内注射(IM)、または腹腔膜(腹腔内、IP)、または肺の内部(胸膜内)に対象に投与してもよい。
シクロホスファミド化合物およびNK細胞の対象への投与は、腫瘍増殖を予防し、腫瘍増殖を阻害し、および/または腫瘍後退を誘導することができる。例えば、シクロホスファミド化合物およびNK細胞の対象への投与は、腫瘍量(例えば、腫瘍の容量)を少なくとも10%(少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも80%、または少なくとも90%)減少させることができる。
いくつかの例において、シクロホスファミド化合物およびNK細胞は、腫瘍の切除前に(例えば、乳癌の対象に)投与される。いくつかの例において、シクロホスファミド化合物およびNK細胞は、腫瘍の切除後に投与される。
「治療すること」という用語は、本明細書で使用する場合、1種以上の活性薬を含む組成物を、標的疾患、標的疾患の症状または標的疾患の素因を有する対象に、疾患、疾患の症状または標的疾患の素因を治療、治癒、軽減、緩和、改変、回復、緩解、改善し、またはそれに影響を与える目的で、適用または投与することを指す。
本開示は、本明細書に記載の任意の癌に使用するためのキットも提供する。本明細書に記載の治療使用のためのキットは、(i)シクロホスファミド化合物(例えば、CTX)、および(ii)サイトカイン(例えば、IL−12およびIL−15)でエクスビボで培養されてもよいNK細胞を含む1つ以上の容器を含んでいてもよい。シクロホスファミド化合物および/またはNK細胞は、薬学的に許容される担体に製剤化することができる。キットは、さらにIL−12およびIL−15を含んでもよい。
シクロホスファミド化合物、NK細胞、または本明細書に記載のこれらを含む医薬組成物の使用に関係する説明書は、概して、意図した治療のための用量、投与スケジュール、および投与経路を含む。容器は、単位用量、バルクパッケージ(例えば、多用量パッケージ)、またはサブユニット用量であってもよい。本開示のキットに供給される説明書は、通常、ラベルまたは添付文書に記載の説明である。ラベルまたは添付文書は、対象の疾患または障害を治療、発症の遅延、および/または改善するために、医薬組成物を使用することを示す。
キットは、バッファおよび判断情報のような追加の要素を提供してもよい。通常、キットは、容器、およびラベルまたは添付文書(複数可)または容器に関連するものを含む。いくつかの実施形態において、本開示は、前述のキットの内容物を含む製造物品を提供する。
本発明の実行は、他に断りの無い限り、(組換え技術を含む)分子生物学、微生物学、細胞生物学、生化学および免疫学の通常の技術を使用し、これらは当該技術分野の範囲にある。Molecular Cloning: A Laboratory Manual, second edition (Sambrook, et al., 1989) Cold Spring Harbor Press;Oligonucleotide Synthesis (M. J.Gait, ed., 1984);Methods in Molecular Biology, Humana Press;Cell Biology:A Laboratory Notebook (J. E.Cellis, ed., 1998) Academic Press;Animal Cell Culture (R. I.Freshney, ed., 1987);Introduction to Cell and Tissue Culture (J. P. Mather and P. E.Roberts, 1998) Plenum Press;Cell and Tissue Culture:Laboratory Procedures (A. Doyle, J. B.Griffiths, and D. G.Newell, eds., 1993-8) J. Wiley and Sons;Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.);Handbook of Experimental Immunology (D. M.Weir and C. C.Blackwell, eds.);Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J. M.Miller and M. P. Calos, eds., 1987);Current Protocols in Molecular Biology (F. M.Ausubel, et al., eds., 1987);PCR:The Polymerase Chain Reaction, (Mullis, et al., eds., 1994);Current Protocols in Immunology (J. E.Coligan et al., eds., 1991);Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999);Immunobiology (C. A.Janeway and P. Travers, 1997);Antibodies (P. Finch, 1997);Antibodies: a practical approach (D. Catty., ed., IRL Press, 1988-1989);Monoclonal antibodies: a practical approach (P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000);Using antibodies: a laboratory manual (E. Harlow and D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999);The Antibodies (M. Zanetti and J. D.Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995)。さらなる労苦がなくとも、当業者は、前述に基づいて、充分な範囲で本発明を利用することができると考えられる。以下の特定の実施形態は、したがって、単なる例示と考えられ、いかなる場合も本開示の残りを限定しない。本明細書に記載の全ての刊行物は、本明細書に示される目的または主題について、参照により組み込まれる。
EO771腫瘍を有するマウスに対するCTX治療の治療効果
同系同所性EO771トリプルネガティブ乳癌(TNBC)マウスモデル(Johnstone et al., Disease models & mechanisms, 8(3):237-251 (2015))を使用して、インビボの治療有効性を評価した。
マウス
C57BL/6JNarl雌マウスをNational Laboratory Animal Center、Taiwanから購入し、Institute of Molecular Biology、Academia Sinica、Taiwanの動物施設において、特定の病原菌のない条件下に収容した。使用したマウスは8〜12週齢であった。
EO771 TNBC細胞株(CH3 BioSystems社)を完全培地(20mMのpH7.2のHEPES(Sigma−Aldrich社)、10%ウシ胎仔血清(FBS;HyClone社)ならびに1%のペニシリンおよびストレプトマイシンStreptomycin(PS;Gibco社)を補充したRPMI 1640(Gibco))に培養した。B16−F10メラノーマはDr.Roffler、Steve R.(Institute of Biomedical Sciences、Academia Sinica、Taiwan)によって供給され、完全培地(10%のFBS(HyClone社)および1%のPS(Gibco社)DMEM(Gibco社))に培養した。腫瘍細胞を5%のCO2を有する37℃のインキュベーターに培養した。
骨髄(BM)細胞を脛骨および大腿骨から得た。赤血球細胞をACK溶解バッファ(0.15MのNH4Cl、10mMのNaHCO3、1mMの二ナトリウムEDTA(pH7.4))によって溶解した。BM細胞をrmIL−15を含有する10%のFBS RPMI培地に7日間培養し、IL−12を回収する前に16時間加えた。回収したBM細胞をCD19、H57、NK1.1、CD11cおよびB220に特異的な抗体で染色し、FACSAriaII SORP(BD Biosciences社;FACS Core、Institute of Molecular Biology、Academia Sinica、Taiwan)を使用して、CD11c+B220+NK細胞についてソートした。
EO771細胞株は、C57BL/6マウスの自発的乳房の髄様腺癌に由来する。C57BL/6JNarl雌マウスの第4の乳房の厚いパッドにEO771細胞を注入することによって、同系同所性TMBCモデルを実施した。腫瘍を有するモデルについて、各マウスに0.5x106の細胞を接種させ、21日後に、CTXの第1の腹腔内注射を受けた。第2のCTX注射は6日後に行った。ソートしたCD11c+B220+NK細胞を第2のCTX治療から約24時間で、静脈内に移植し、別のNK細胞を3〜4日後に移植した。腫瘍切除モデルについて、各マウスに0.3x106のEO771細胞を接種させ、腫瘍および流入領域リンパ節を21日後に切除した。腫瘍を有するモデルにおいて記載されるように、切除から48時間でCTX/NK治療を開始した。指示されるように再チャレンジのために、B16−F10メラノーマ細胞(0.075x106細胞/マウス)を静脈内に接種した。マウスの生存、体重、および腫瘍量をモニタリングした。
カプランマイヤー法をGraphPad Prism7を使用して実施し、対数順位検定を使用して有意性を決定した。コックス比例ハザードモデルを使用して、ハザード比および相関[24]を分析した。P値≦0.05は、統計的に有意であると考えられた(*p≦0.05**p≦0.01、***p≦0.001、****p≦0.0001)。
結果
効果的なレジメンを開発するために、1回対2回のシクロホスファミド(CTX)治療の腫瘍を有するマウスに対する影響を調査した。CTXを腫瘍接種から21日目に投与した。2回のCTX治療群は、第1の治療から6日で第2のCTX注射を受けた。リン酸緩衝食塩水(PBS)を負対照として使用した。
CTXおよびNK細胞治療がEO771腫瘍を有するマウスの生存率を相乗的に増加させる。
最初に、CTX単一治療、NK単一治療、またはCTXおよびNK細胞併用治療のEO771腫瘍を有するマウスに対する効果を調査し、前述の実施例1の記載のように分析をした。治療を腫瘍接種後21日目に開始した。NK細胞単一治療を受けたマウスは全て、負対照(PBS)群と同様の中央生存率で死亡した。図2。他方、CTX単一治療群のマウスの62%ならびにCTXおよびNK細胞併用治療におけるマウスの80%が少なくとも120日間生存した。図2。
CTXおよびNK細胞の併用治療はEO771腫瘍を有するマウスに保護的免疫記憶を誘導する。
癌の再発は、癌治療において大きな問題である。CTX/NK細胞併用治療が腫瘍の再発のリスクを予防または減少するかどうかを決定するために、治療後に一次腫瘍を生き延びたマウスに同腫瘍細胞で再チャレンジして、癌の再発を模倣した。この実施例に使用した分析を前述の実施例1に提供する。
CTX単一治療およびCTX/NK細胞併用治療は、EO771腫瘍を切除したマウスの生存率に比較可能な有効性を達成した。
次に、CTX単一治療およびCTX/NK細胞併用治療の効果を、腫瘍を外科手術的に切除した患者を模倣するEO771腫瘍切除マウスモデルにおいて調査した。この実施例に使用した分析を前述の実施例1に提供する。
NK細胞治療がEO771腫瘍を切除したマウスにおける腫瘍特異的免疫記憶を増強する。
前述の実施例1に記載されるアッセイ後、この実施例では、CTX単一治療およびCTX/NK細胞併用治療が腫瘍切除条件下で保護的免疫記憶を誘導するかどうかを調査した。一次EO771腫瘍の治療後に生き延びたマウスにEO771細胞で再チャレンジした。CTX群は、30%の生存率、NK細胞群は67%の生存率を示した。図5。CTXおよびNK細胞の併用は、83%の生存率という最も高い保護を示した。図5。他方、B16F10で再チャレンジしたマウスは全て、一次EO771腫瘍についての治療種類にもかかわらず死亡した。EO771一次および再チャレンジ生存率に基づいて、腫瘍切除マウスについての推定される治癒率は、NK治療では23%、CTX治療では26%、CTX+NK治療では75%であった。以下の表4。
本明細書に開示される特徴は全て、任意の組み合わせで組み合わせることができる。本明細書に開示される各特徴は、同一、同等、または同様の目的を提供する代替の特徴によって置き換えることができる。したがって、他に明示的に示されない限り、開示される特徴はそれぞれ、一般的な一連の同等または同様の特徴の一例にすぎない。
前述から、当業者であれば、本発明の本質的な特徴を容易に確かめることができ、その趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な用途および条件に適合させるために、本発明の様々な変更形態および修正形態を作成することができる。したがって、その他の実施形態も特許請求の範囲内にある。
本明細書においていくつかの本発明の実施形態を記載し、説明してきたが、当業者は、機能を実行し、ならびに/または本明細書に記載の結果および/または1つ以上の利点を得るために、様々なその他の手段および/または構造を容易に想像し、このような変化例および/または修正のそれぞれが本明細書に記載の本発明の実施形態の範囲にあるとみなされる。より一般的には、当業者は、本明細書に記載のパラメータ、寸法、材料および構成の全てが例示であり、実際のパラメータ、寸法、材料および/または構成が本発明の教示を使用する特定の適用に依存することを意味することを容易に理解する。当業者は、通常の実験法にすぎないものを使用して、本明細書に記載の特定の本発明の実施形態に対する多くの均等物を認識し、または確認することができる。したがって、前述の実施形態は、例示にすぎないものとして提示され、添付の請求項およびその均等物の範囲内において、本発明の実施形態が、特に記載し、請求する以外の別の方法で実行することができることが理解される。本開示の本発明の実施形態は、本明細書に記載のそれぞれ個別の特性、システム、物品、材料、キットおよび/または方法に関する。さらに、このような特性、システム、物品、材料、キットおよび/または方法が相互に矛盾しない場合、2つ以上の特性、システム、物品、材料、キットおよび/または方法の任意の組み合わせが本開示の本発明の範囲に含まれる。
本明細書に規定し、使用する定義の全ては、参照により組み込まれる辞書の定義、文献の定義、および/または定義される用語の通常の意味を管理することが理解されるはずである。
本明細書に開示の参考文献、特許および特許出願の全てが、それぞれが記載される主題について参照により組み込まれ、いくつかの場合、文献の全体を含み得る。
不定冠詞「a」および「an」は、明細書および請求項において使用する場合、反対のことを明白に示さない限り、「少なくとも1つ」を意味することが理解されるはずである。
また、反対のことを明白に示さない限り、1つ以上の工程または行為を含む本明細書に請求される任意の方法において、方法の工程または行為の順序は、方法の工程または行為を記載する順序に必ずしも限定されないことが理解されるはずである。
また、反対のことを明白に示さない限り、1つ以上の工程または行為を含む本明細書に請求される任意の方法において、方法の工程または行為の順序は、方法の工程または行為を記載する順序に必ずしも限定されないことが理解されるはずである。
本発明は以下の事項を含んでいるともいえる。
(付記1)
癌治療の方法であって、
a.それを必要とする対象に有効量のシクロホスファミド(CTX)化合物を投与すること、および
b.対象に有効量のナチュラルキラー細胞(NK)細胞を投与すること
を含む方法。
(付記2)
前記シクロホスファミド化合物は、シクロホスファミド、マホスファミド、イホスファミドおよびトロホスファミド、またはその薬学的に許容される塩である、付記1に記載の方法。
(付記3)
工程(a)が少なくとも2用量の前記CTX化合物を含み、および/または工程(b)が少なくとも2用量の前記NK細胞を含む、付記1または2に記載の方法。
(付記4)
工程(a)が少なくとも2用量の前記CTX化合物を含み、前記CTX化合物の連続する2用量の投与は、少なくとも4〜8日空いており、6日空いてもよい、付記3に記載の方法。
(付記5)
工程(a)における少なくとも1用量の前記CTX化合物を工程(b)の前に前記対象に投与する、付記1〜4のいずれか1項に記載の方法。
(付記6)
工程(b)における少なくとも1用量の前記NK細胞を工程(a)の前に前記対象に投与する、付記1〜4のいずれか1項に記載の方法。
(付記7)
前記対象は、癌を有する、有すると疑われる、またはそのリスクがあるヒト患者である、付記1〜6のいずれか1項に記載の方法。
(付記8)
前記癌は固形癌または血液癌である、付記7に記載の方法。
(付記9)
前記固形癌は、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、肺癌、メラノーマ、膵臓癌または膀胱癌である、付記8に記載の方法。
(付記10)
前記固形癌は乳癌であり、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)であってもよい、付記9に記載の方法。
(付記11)
前記血液癌は、白血病、リンパ腫または多発性骨髄腫である、付記8に記載の方法。
(付記12)
前記対象は腫瘍切除を受けたことがある、付記1〜11のいずれか1項に記載の方法。
(付記13)
前記CTX化合物の量およびNK細胞の前記量は、癌の再発のリスクを減少させるのに効果的である、付記5〜12のいずれか1項に記載の方法。
(付記14)
前記NK細胞は、工程(b)の前に、エクスビボでIL−15およびIL−12に曝露されている、付記1〜13のいずれか1項に記載の方法。
(付記15)
腫瘍の再発に対して保護的免疫記憶を誘導し、および/または腫瘍の再発のリスクを減少させる方法であって、
a.それを必要とする対象に有効量のシクロホスファミド(CTX)化合物を投与すること、および
b.対象に有効量のナチュラルキラー細胞(NK)細胞を投与すること
を含む方法。
(付記16)
前記シクロホスファミド化合物は、シクロホスファミド、マホスファミド、イホスファミドもしくはトロホスファミド、またはその薬学的に許容される塩である、付記15に記載の方法。
(付記17)
前記対象は腫瘍を有したヒト患者である、付記15または付記16に記載の方法。
(付記18)
前記ヒト患者は、抗腫瘍治療を受けたことがある、付記17に記載の方法。
(付記19)
前記NK細胞は、自己または同種異系である、付記1〜18のいずれか1項に記載の方法。
(付記20)
前記NK細胞は、NK細胞株に由来し、多能性幹細胞に由来し、または誘導多能性幹細胞に由来する、付記1〜18のいずれか1項に記載の方法。
(付記21)
(i)シクロホスファミド(CTX)化合物および(ii)ナチュラルキラー(NK)細胞を含む、癌治療に使用するためのキット。
(付記22)
前記NK細胞は、エクスビボでIL−15およびIL−12に曝露されている、付記21に記載のキット。
(付記23)
前記シクロホスファミド化合物はシクロホスファミドである、付記21〜23のいずれか1項に記載のキット。
Claims (23)
- 癌治療の方法であって、
a.それを必要とする対象に有効量のシクロホスファミド(CTX)化合物を投与すること、および
b.対象に有効量のナチュラルキラー細胞(NK)細胞を投与すること
を含む方法。 - 前記シクロホスファミド化合物は、シクロホスファミド、マホスファミド、イホスファミドおよびトロホスファミド、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の方法。
- 工程(a)が少なくとも2用量の前記CTX化合物を含み、および/または工程(b)が少なくとも2用量の前記NK細胞を含む、請求項1または2に記載の方法。
- 工程(a)が少なくとも2用量の前記CTX化合物を含み、前記CTX化合物の連続する2用量の投与は、少なくとも4〜8日空いており、6日空いてもよい、請求項3に記載の方法。
- 工程(a)における少なくとも1用量の前記CTX化合物を工程(b)の前に前記対象に投与する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 工程(b)における少なくとも1用量の前記NK細胞を工程(a)の前に前記対象に投与する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象は、癌を有する、有すると疑われる、またはそのリスクがあるヒト患者である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌は固形癌または血液癌である、請求項7に記載の方法。
- 前記固形癌は、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、肺癌、メラノーマ、膵臓癌または膀胱癌である、請求項8に記載の方法。
- 前記固形癌は乳癌であり、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)であってもよい、請求項9に記載の方法。
- 前記血液癌は、白血病、リンパ腫または多発性骨髄腫である、請求項8に記載の方法。
- 前記対象は腫瘍切除を受けたことがある、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記CTX化合物の量およびNK細胞の前記量は、癌の再発のリスクを減少させるのに効果的である、請求項5〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記NK細胞は、工程(b)の前に、エクスビボでIL−15およびIL−12に曝露されている、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 腫瘍の再発に対して保護的免疫記憶を誘導し、および/または腫瘍の再発のリスクを減少させる方法であって、
a.それを必要とする対象に有効量のシクロホスファミド(CTX)化合物を投与すること、および
b.対象に有効量のナチュラルキラー細胞(NK)細胞を投与すること
を含む方法。 - 前記シクロホスファミド化合物は、シクロホスファミド、マホスファミド、イホスファミドもしくはトロホスファミド、またはその薬学的に許容される塩である、請求項15に記載の方法。
- 前記対象は腫瘍を有したヒト患者である、請求項15または請求項16に記載の方法。
- 前記ヒト患者は、抗腫瘍治療を受けたことがある、請求項17に記載の方法。
- 前記NK細胞は、自己または同種異系である、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記NK細胞は、NK細胞株に由来し、多能性幹細胞に由来し、または誘導多能性幹細胞に由来する、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- (i)シクロホスファミド(CTX)化合物および(ii)ナチュラルキラー(NK)細胞を含む、癌治療に使用するためのキット。
- 前記NK細胞は、エクスビボでIL−15およびIL−12に曝露されている、請求項21に記載のキット。
- 前記シクロホスファミド化合物はシクロホスファミドである、請求項21〜23のいずれか1項に記載のキット。
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