CN117980009A - 癌症疗法中的围术期先天性免疫预激 - Google Patents

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Abstract

提供了治疗方式，其包括使用特定PRR配体的组库以改善围术期中的免疫失调。实际上，在围术期中引起先天性免疫系统信号转导以帮助术后的靶向免疫应答。因此，可以用对特定靶组织定制的免疫原性制剂治疗受试者以在除去实体瘤的手术前后的围术期期间治疗受试者，其中所述靶组织是肿瘤位点或者癌症转移的特征位点。

Description

癌症疗法中的围术期先天性免疫预激
技术领域
公开了医学领域中的一些创新，包括癌症的治疗，涉及与使用含有先天免疫原，如微生物组分的组织特异性制剂的新辅助疗法和/或辅佐疗法组合的手术的使用。
背景技术
在脊椎动物中，免疫调节的一个重要方面涉及先天性免疫系统和适应性免疫系统的协同活动。这种协同活动涉及免疫细胞内的代谢、酶和分子遗传变化，精心设计了细胞、细胞因子和趋化因子通讯通路的复杂系统，介导这些互补系统不同组分的协同活性(参见Iwasaki&Madzhitov,2015,Nature Immunology 16:343-353；WO0209748；WO03051305；Turner等人,2014,BBA-Molecular Cell Research 1843:11 2563-2582)。这种协同活性的一个方面是识别先天性免疫系统模式识别受体(PRR)的配体可用作疫苗佐剂以改善适应性免疫应答的基础(参见Maisonneuve等人,2014,PNAS 111(34),12294-9；WO2007035368)，并且PRR配体的特定组库可一起配制为位点特异性免疫调节剂，其在靶组织中激发治疗性免疫应答(参见WO2017185180)。
免疫记忆涉及B细胞和T细胞受体对特异性抗原的识别，是适应性免疫系统的一个长期公认的核心特性，并且是疫苗效力的基础(参见Nature Immunology,Focus onimmunological memory：2011年6月，第12卷，第6期，第461-575页)。先天性免疫记忆是一种最近被认识的且尚未被充分了解的免疫系统特征(参见Netea等人,2015,NatureImmunology 16,675-679；和Bordon,2014,Nature Reviews Immunology 14,713)。
免疫系统以复杂方式对大手术应答，并且这种应答在原发性癌症手术的背景中特别明显(参见Matzner等人,Nat Rev Clin Oncol.2020May；17(5):313-326.doi:10.1038/s41571-019-0319-9.Epub 2020Feb 17)。考虑到与手术有关的潜在并发症，通常在直接围术期期间避免新辅助疗法和辅助癌症疗法。
发明内容
所公开的治疗方式的一些方面涉及有效量的免疫原性组合物用来治疗受试者中围术期免疫调控异常的用途。治疗包括围术期癌症治疗，其中在围术期期间在手术之前和/或之后施用所述免疫原性组合物。因此，癌症治疗可以包括哺乳动物受试者中的新辅助疗法或辅佐疗法，其中癌症在靶组织中形成肿瘤，和/或癌症的特征在于转移至靶组织的潜力，并且实施手术以除去肿瘤。围术期可以在(例如)手术日期之前和/或之后的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月或更多个月内，或者作为另外一种选择在手术日期之前和/或之后的2周、1周、6天、5天、4天、3天、2天或1天内。
例如，免疫原性组合物可以包括哺乳动物模式识别受体(PRR)配体的人工组库，其概括了微生物哺乳动物病原体(如靶组织中致病性病原体)的PRR激动剂特征的至少一部分。哺乳动物PRR配体组库可在治疗媒介物中一起配制以在哺乳动物受试者施用后用于组合递呈。该组合物可以包括作为多种哺乳动物PRR配体的微生物哺乳动物病原体的组分，例如，至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15种不同的哺乳动物PRR。可调整和施用免疫原性组合物以调节靶组织中的免疫应答，例如，对于治疗残留疾病并借此治疗癌症有效的免疫应答，例如，通过调节靶组织中的先天性免疫应答。
所述组合物可以通过以在围术期中有效的量施用来用于以下用途：提高CD69表达；降低CD96表达；提高MHCII表达；提高骨髓细胞生成；提高嗜中性细胞计数；提高免疫细胞上CCR2趋化因子受体表达的表达；和/或提高FNγ表达。因此，床旁检测可以用于监测围术期免疫应答，包括围术期免疫应答的任何上述方面。
在相应治疗方法中反映了本文所列举的治疗性使用，并且反之亦然。
本发明的创新的实现方式可以包括以下特性中的一种或多种。其中PRR配体是PRR激动剂的用途。其中免疫原性组合物调节靶组织中先天性免疫应答的用途。其中哺乳动物模式识别受体组库是人工组库并且PRR激动剂特征的一部分是不同于微生物哺乳动物病原体的任何天然PRR配体特征的不同部分的用途。其中受试者是小鼠、猫、狗、马、啮齿类或人的用途。其中治疗媒介物包括微生物细胞、重组微生物细胞、重组微生物细胞的细胞部分、微生物细胞的细胞部分、细菌外膜部分、细菌内膜部分、来自微生物细胞组分的梯度离心的小颗粒、微生物染色体DNA、微粒或脂质体的用途，它们分别包含提供PRR激动剂的微生物哺乳动物病原体的组分，这些PRR激动剂一起组成了PRR激动剂组库。其中重组微生物包括编码PRR激动剂中的至少一种的组分的重组基因的用途。其中治疗媒介物包括全灭活或减毒的微生物细胞或者重组微生物细胞的用途。
提供了SSI递送系统，其包含用于以有效量治疗哺乳动物受试者中的癌症的SSI制剂，其中癌症形成靶组织中的肿瘤，和/或癌症的特征在于转移至靶组织的潜力。可以使用递送系统，从而在手术日结合肿瘤的手术去除使用治疗性组合物，其中手术去除留下手术伤口。治疗性组合物可以包括在靶组织中致病的微生物哺乳动物病原体的PRR配体或者全灭活或减毒的细胞。可以调整递送系统以在手术日用于应用于手术伤口的用途，从而介导组合物的释放并借此调节对于治疗残留疾病并借此治疗癌症有效的靶组织中的免疫应答。递送系统可以包括包裹哺乳动物病原体或PRR配体的分阶段释放的基质，并且可以调整所述分阶段释放的基质，从而在手术日将递送系统应用于手术伤口后，在多个连续的时间上分开的剂量施用阶段中从所述基质释放抗原，其中在围术期期间在每个剂量施用阶段释放治疗有效等份的抗原。例如，分阶段释放的基质可以由表面溶蚀聚合物组成，如聚酐和/或聚(邻酯)，或者与Pluronic F-127复合的苯二甲酸醋酸纤维素。
附图说明
图1是显示来自鼠科癌症转移模型的结果的数据图，其中在右列是对于每种治疗类别进行手术的小鼠，其显示了术后3天定量的肺转移的总数。
图2是显示来自鼠科癌症转移模型的结果的数据图，其中在右列是对于每种治疗类别进行手术的小鼠，其显示了术后3天通过表达CD69的细胞定量的脾脏中的NK细胞激活。
图3是显示来自鼠科癌症转移模型的结果的数据图，其中在右列是对于每种治疗类别进行手术的小鼠，其显示了术后3天通过表达CD96的细胞定量的脾脏中的NK细胞激活。
图4是显示来自鼠科癌症转移模型的结果的数据图，其中在右列是对于每种治疗类别进行手术的小鼠，其显示了术后3天通过表达MHCII的细胞定量的脾脏中的单核细胞/巨噬细胞激活。
图5是显示来自鼠科癌症转移模型的结果的数据图，其中在右列是对于每种治疗类别进行手术的小鼠，其显示了术后3天作为活细胞％定量的来自脾脏的嗜中性细胞计数(CD11b+Ly6G+)。
图6是显示来自鼠科癌症转移模型的结果的数据图，其中在右列是对于每种治疗类别进行手术的小鼠，其显示了术后3天测量的脾脏单核细胞/巨噬细胞CCR2受体表达。
图7是显示来自鼠科癌症转移模型的结果的数据图，其中在右列是对于每种治疗类别进行手术的小鼠。通过用细胞因子混合物刺激全血12小时并测量IFNγ水平，在术后第1天定量免疫激活。
图8是显示围术期鼠科肝脏转移模型的结果的数据图，其显示了使用QBECO SSI治疗肿瘤负荷(肝脏％)的显著降低。
具体实施方式
在以下详细描述中，列出了具体实施方式的多个示例，以及可能用于在本发明的实践中实现多种修改和改变的实验程序。为清楚起见，本文使用的多种技术术语均符合通常所理解的含义，如在以下所述的定义中所反映的。
“免疫原”是指能够通过生物体免疫系统引起免疫应答的分子或包含所述分子的组合物。“抗原”是指能够结合至免疫应答产物的分子。
“致病性”试剂是指在自然界中已知引起宿主感染的试剂，如微生物，如细菌或病毒，并在在这种意义上，在本发明的背景下，“致病性”用于表示“天然致病性”。尽管在人工条件下多种微生物都可以能够引起感染，如将微生物人工接种到组织中，但是自然引起感染的微生物范围必然有限，并且通过医疗实践得到很好的确立。
“感染”是病原体(例如，微生物，如细菌)入侵身体或身体的一部分的状态或条件，其在有利条件下增殖并产生有害作用(Taber's Cyclopedic Medical Dictionary,第14版,C.L.Thomas主编,F.A.Davis Company,PA,USA)。感染在临床上可能不总是明显的，并且可能仅导致局部细胞损伤。如果身体的防御机制有效，则感染可能保持亚临床型和暂时性。感染可能局部扩散，从而在临床上表现为明显的，如急性、亚急性或慢性临床感染或疾病状态。当病原体进入淋巴或血管时，局部感染也可能变为全身性感染。感染通常伴有炎症，但炎症可能不伴随感染。
“炎症”是组织对损伤的特征性反应(以肿胀、发红、发热和疼痛为特征)，并且包括活组织受到损伤时发生的连续变化。感染和炎症是不同的病况，尽管一种可能由另一种引起(Taber's Cyclopedic Medical Dictionary，如上)。因此，炎症可能在无感染的情况下发生，并且感染可能在无炎症的情况下发生(尽管炎症通常由致病菌或病毒的感染引起)。炎症的特征在于以下症状：发红(红晕)、发热(灼热)、肿胀(肿瘤)、疼痛(痛苦)。皮肤上局部可见的炎症可能会因这些症状的组合而显而易见，特别是施用部位处的发红。
可以根据本发明的替代方面对多位受试者进行治疗或测定或采样。如本文所使用的，“受试者”是动物，例如，脊椎动物或哺乳动物。因此，受试者可以是患者，例如，人，其患有适合治疗的疾病或病症，如癌症、增殖性细胞病症或感染性疾病(如持续性病毒感染或机会性真菌感染，特别是在免疫受损的患者中)。受试者还可以是实验动物，例如，免疫失调的动物模型。在一些实施方式中，术语“受试者”和“患者”可以可互换地使用，并且可以包括人、非人哺乳动物、非人灵长类动物、大鼠、小鼠、猫或狗。健康受试者可以是未患疾病，如癌症或免疫功能障碍的人，或者怀疑患有疾病的人，或者未患有慢性病症或病况的人。“健康受试者”还可以是无免疫受损的受试者。免疫受损是指其中免疫系统以异常或不完整的方式起作用的任何病况。免疫受损可能是由于疾病、某些药物或出生时存在的病况所造成的。免疫受损的受试者更常见于婴儿、老年人以及接受广泛药物或放射治疗的个体。
来自受试者的“样品”可以包括任何相关生物材料，包括(例如)采集自患者的细胞、组织或体液样品。例如，样品可以方便地包括皮肤、脸颊、血液、粪便、毛发或尿液样品。例如，用于诊断和预后方法的样品核酸可以得自受试者的所选细胞类型或组织。例如，可以通过已知技术获得受试者的体液(例如，血液)。作为另外一种选择，可以对干燥样品(例如，毛发或皮肤)进行核酸测试。
可以使用试剂盒实施本文所描述的多种方法，例如，所述试剂盒包含至少一个探针或引物核酸，或者本文所述的组合物和用于试剂盒使用的说明书中的一种或多种。例如，试剂盒可以包括至少一个探针或引物，其能够与多态性区域或与多态性区域相邻的区域特异性杂交，从而所述寡核苷酸对多态性区域是“特异的”。试剂盒还可以包含实施特定测定所必须的至少一种试剂。试剂盒还可以包括阳性对照、阴性对照、测序标志物或抗体，例如，用于确定受试者的基因型或生物标志物谱。
“免疫应答”包括(但不限于)哺乳动物中的以下一种或多种应答：诱导细胞免疫调节剂，如细胞因子和趋化因子、诱导或激活抗体、中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞(包括如本文所描述的M1样巨噬细胞和M2样巨噬细胞)、B细胞或T细胞(包括辅助性T细胞、自然杀伤细胞、细胞毒性T细胞、γ-δ(γδ)T细胞)，如在施用所述组合物后，通过免疫原性组合物中的一个或多个免疫原诱导或激活。因此，对组合物的免疫应答通常包括在宿主动物中出现对组合物的细胞和/或抗体介导的应答。在一些实施方式中，免疫应答使得它还将导致减缓或停止免疫失调或以免疫失调为特征的疾病的发展。因此，免疫应答可以包括细胞免疫应答和/或体液免疫应答中的一种或两者，并且可以是适应性应答或先天性免疫应答。
“免疫失调”是一种不正确调节的免疫应答，如不正确限制的或不正确稳健的免疫应答。例如，免疫失调可能存在于肿瘤疾病，如癌症背景下。
“位点特异性免疫疗法”(SSI)是在一个或多个解剖位点，如器官或组织对治疗性或预防性改变免疫状态或免疫系统生理学方面有效的免疫调节治疗。例如，在一些情况下，可以调整SSI以改善免疫失调，或治疗以免疫失调为特征的病况。
“癌症”或“肿瘤”是指没有生理功能的细胞的任何不希望的生长。通常，癌细胞已从其正常细胞分裂控制中释放出来，即其生长不受细胞环境中常规生化和物理影响的调节的细胞。因此，“癌症”是以异常不受控制的细胞生长为特征的疾病的总称。在大多数情况下，癌细胞增殖形成恶性克隆细胞。肿块或细胞团块，“瘤”或“肿瘤”，通常能够入侵和破坏周围正常组织。如本文所使用的，“恶性肿瘤”是指在异常生长的生物体中具有有害作用的任何细胞类型或组织的异常生长。术语“恶性肿瘤”或“癌症”包括在技术上为良性但具有恶变风险的细胞生长。癌细胞可以在被称为“转移”的过程中通过淋巴系统或血流从其原始位点扩散到身体的其他部位。多种癌症对治疗是难治的，并被证明是致命的。癌症或肿瘤的示例无限制地包括如本文所描述的或本领域技术人员已知的多种器官和组织中的转化和永生化细胞、肿瘤、癌瘤。
大部分癌症属于三大组织学分类：癌瘤(carcinoma)，它是主要的癌症，并且是覆盖器官、腺体或其他身体结构外表面或内表面(例如，皮肤、子宫、肺、乳腺、前列腺、胃、肠)的上皮细胞或细胞的癌症，并且倾向于转移；癌瘤(carcinoma)，其来源于结缔组织或支持组织(例如，骨、软骨、腱、韧带、脂肪、肌肉)；和血液学肿瘤(hematologic tumour)，其来源于骨髓和淋巴组织。癌瘤可以是腺癌(其通常在能够分泌的器官或腺体中发生，如乳腺、肺、结肠、前列腺或膀胱)或者可以是鳞状细胞癌(其起源于鳞状上皮，并且通常在身体的大部分区域中出现)。肉瘤可以是骨肉瘤或成骨肉瘤(骨)、软骨肉瘤(软骨)、平滑肌肉瘤(平滑肌)、横纹肌肉瘤(骨骼肌)、间皮肉瘤或间皮瘤(体腔的膜性内衬)、纤维肉瘤(纤维组织)、血管肉瘤或血管内皮细胞瘤(血管)、脂肪肉瘤(脂肪组织)、胶质细胞瘤或星形细胞瘤(脑内发现的神经源性结缔组织)、粘液肉瘤(原始胚性结缔组织)或间叶或混合中胚层肿瘤(混合结缔组织型)。血液肿瘤可以是源自骨髓浆细胞的骨髓瘤；可以是“液态癌症”并且是骨髓癌症的白血病，并且白血病可以是骨髓性或粒细胞性白血病(髓系和粒细胞白细胞)、淋巴性、淋巴细胞性或成淋巴细胞性白血病(淋巴和淋巴细胞性血细胞)或真性红细胞增多症或红细胞增多症(多种血细胞产物，但以红细胞为主)；或淋巴瘤，其可以是实体瘤，并且在淋巴系统的腺体或淋巴结中发生，并且可以是霍奇金氏或非霍奇金氏淋巴瘤。另外，还存在混合型癌症，如腺鳞癌、混合型中胚层肿瘤、癌肉瘤或畸胎瘤。
基于原发位点命名的癌症可以与组织学分类相关。例如，肺癌通常是小细胞肺癌或非小细胞肺癌，其可以是鳞状细胞癌、腺癌或大细胞癌；皮肤癌通常是基底细胞癌、鳞状细胞癌或黑素瘤。淋巴瘤可以发生在与头、颈和胸部有关的淋巴结中，以及腹部淋巴结或者腋窝或腹股沟淋巴结中。癌症类型和阶段的识别和分类可以通过使用(例如)美国国家癌症研究所的监测、流行病学和最终结果(SEER)计划所提供的信息进行，该计划是美国癌症发病率和存活率的权威性信息来源并得到全世界的认可。SEER计划目前从14个基于人群的癌症登记研究和3个涵盖约26％美国人群的补充登记研究中收集并公布癌症发病率和存活率数据。该计划通常收集有关患者人口统计学、原发肿瘤位点、形态学、诊断时分期、首个疗程和生命状态随访的数据，并且是美国基于人群信息的唯一综合来源，包括诊断时癌症分期和每个阶段内的存活率。SEER数据库中包括了300多万例原位和侵袭性癌症病例的信息，并且在SEER覆盖地区内每年新增病例约17万例。SEER计划的发病率和存活率数据可以用于获取特定癌症位点和分期的标准存活率。例如，为确保最优比较组，可以从数据库中选择具体标准，包括诊断日期和确切分期(例如，在本文中的肺癌示例的情况下，选择年份以匹配回顾性综述的时间范围，并且选择了3B期和4期肺癌；并且在本文中的结肠癌示例的情况下，也选择年份以匹配回顾性综述的时间范围，并且选择了4期结肠癌)。
癌症还可以基于其起源器官命名，即“原发位点”，例如，乳腺癌、脑癌、肺癌、肝癌、皮肤癌、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌、结肠癌和直肠癌、宫颈癌、子宫癌等。即使癌症转移至不同于原发位点的另一个身体部位，该命名仍继续存在。通过本发明，治疗针对癌症位点，而不是癌症类型，因此例如，症状性或病因学上位于肺部的任何类型的癌症将基于肺部中该定位进行治疗。
本发明的方面涉及PRR配体的使用。例如，PRR配体可以是可商购的，例如，在广泛可得的减毒或灭活重组细菌制剂中，其可以是(例如)TLR2、TLR4和TLR5的配体。病原体相关分子模式(PAMP)的组合物可以包括通过PRR所识别的PAMP，包括：参与炎性体形成的Toll样受体(TLR)、NOD样受体(NLR)、RIG-I样受体(RLR)、包括Dectin-1的C型凝集素受体(CLR)、胞质dsDNA传感器(CDS)和NLR。
Toll样受体2(TLR2)参与识别广泛的代表宽泛的种的微生物分子系列，包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌以及支原体和酵母。TLR2识别来自革兰氏阳性细菌的细胞壁组分，如肽聚糖、脂胞壁酸和脂蛋白、来自分枝杆菌属的脂阿拉伯甘露聚糖和来自酵母细胞壁的酵母聚糖。Toll样受体3(TLR3)识别双链RNA(dsRNA)。Toll样受体4(TLR4)识别细菌脂多糖(LPS)，细菌脂多糖与至少三种不同的胞外蛋白：LPS-结合蛋白(LBP)、CD14和髓样分化蛋白2(MD-2)相互作用以诱导信号转导级联，从而导致NF-κB的激活和促炎细胞因子的产生。LPS通常由通过碳水化合物脂质部分：脂质A锚定在细菌外膜中的多糖区域组成，所述多糖区域在很大程度上负责LPS的免疫刺激性活性。具体地，脂质A的活性形式含有6个脂酰基，如例如可以存在于作为大肠杆菌(Escherichia coli)或者沙门氏菌属(Salmonella spp.)的株的病原菌中的。Toll样受体5(TLR5)识别来自革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌两者的鞭毛蛋白。Toll样受体7(TLR7)和TLR8识别单链RNA和小合成分子，如咪唑喹啉和核苷类似物。Toll样受体9(TLR9)识别微生物基因组DNA中普遍的，但是在脊椎动物基因组DNA中不普遍的特异性未甲基化的CpG基序。
NLR是至少22个细胞质先天性免疫传感器家族，包括参与肽聚糖(PGN)识别的胞内模式识别受体NOD1(CARD4)和NOD2(CARD15)。这些受体检测PGN内的特定基序。NOD1感知含二氨基戊二酸(DAP)的胞壁肽(具体地，d-Glu-meso-DAP二肽“iE-DAP”二肽)，其主要存在于革兰氏阴性菌以及某些革兰氏阳性菌的PGN中。NOD2识别在几乎所有细菌PGN中存在的胞壁酰二肽(MDP)结构。
RIG-I样受体(RLR)，特别是RIG-I和MDA-5检测病毒RNA物质。
CLR配体包括Dectin-1和Mincle(巨噬细胞诱导的C型凝集素)激动剂。Dectin-1是β-葡聚糖的特异性受体，β-葡聚糖是真菌细胞壁中存在的葡萄糖聚合物。Mincle是一种多任务危险信号受体，其识别多种配体，如受损细胞、真菌组分、酵母组分和分枝杆菌组分。
胞质DNA传感器(CDS)结合来自病原体的胞内DNA，并且存在多个CDS，其可以显示对于特定DNA识别的背景偏好。
环二核苷酸(CDN)和氧杂蒽酮衍生物，例如DMXAA，与STING(INterferon基因的刺激物)结合并激活。
炎性体是一种参与成熟IL-1β产生的多蛋白复合物，具体地通过将pro-IL-1β和pro-IL-18切割为活性且可分泌的形式。炎性体可分为NLRP1、NLRP3、NLRC4和AIM2亚型，这些亚型可被多种微生物分子、危险信号和晶体物质激活。
表1：PRR受体以及它们的配体
表2：胞质核酸感应PRR以及它们的配体(Broz&Monack,2013,Nature
Reviews Immunology 13,551-565)。
因此，本发明的方面涉及使用来源于所选微生物病原体的PRR激动剂。例如，肽聚糖(PGN)可以得自在所选的靶组织或器官中具有致病性的细菌或菌株以用作NOD1/NOD2激动剂。类似地，细胞壁组分可以得自在所选的靶组织或器官中具有致病性的细菌或菌株以用作TLR2激动剂。类似地，DNA，包括双链DNA，具体地重复双链DNA，可以得自微生物病原体，如在所选的靶组织或器官中具有致病性的细菌或菌株，以用作DAI、LRRFIP1、RIG1、TLR9、AIM2或胞质DNA传感器(CDS)激动剂。β-葡聚糖肽可以得自在所选的靶组织或器官中具有致病性的真菌或酵母以用作Dectin-1激动剂。环二核苷酸可以得自在所选的靶组织或器官中具有致病性的微生物病原体以用作STING激动剂。
本发明的方面涉及具有不同PRR激动剂特征的组合物，这意味着在治疗媒介物中一起收集的PRR激动剂的组库，从而PRR激动剂的所选集合是不同的。在这种背景下，“治疗媒介物”是(例如)在药物可用的颗粒或小囊中，如重组微生物中聚集并保留PRR激动剂的制剂。例如，PRR激动剂特征可以不同于参比PRR激动剂特征，例如，不同于将存在于在靶组织中不致病的微生物上的PRR激动剂的集合。在它不同于微生物哺乳动物病原体的天然PRR激动剂信号，例如，通过改变否则将为病原体的野生型PRR激动剂特征的基因的重组表达进行改变的意义上，PRR特征也可以是不同的。出于确定PRR激动剂特征的独特性的目的，可以直接测量PRR激动剂的水平或种类，或者(例如)可以通过确定PRR激动剂/受体结合后细胞中信号通路的激活或抑制进行测量。
本发明的多种基因和核酸序列可以是重组序列。术语“重组体”是指已重组的物质，从而当提及核酸构建体时，该术语表示由通过分子生物学技术连接在一起或产生的核酸序列组成的分子。因此，核酸“构建体”是重组核酸，其通常通过将聚合可互操作的组分测序仪来制备。在提及蛋白质或多肽时，术语“重组体”是指使用通过分子生物学技术产生的重组核酸构建体表达的蛋白或多肽分子。当提及遗传组合物或生物体或细胞时，术语“重组体”是指在亲代基因组中不存在的等位基因的新组合。重组核酸构建体可以包括核苷酸序列，其被连接或被操纵以连接至在自然界中不连接的核酸序列，或其在自然界中在不同位置连接的核酸序列。因此，将核酸构建体称为“重组体”表示已使用基因工程操纵了核酸分子，即通过人为干预(因此它是人为的)。例如，可以通过转化将重组核酸构建体引入宿主细胞。这些重组核酸构建体可以包括来源于相同宿主细胞种或不同宿主细胞种的序列，这些序列已被分离并重新引入宿主种的细胞。由于宿主细胞的原始转化，或者由于后续重组和/或修复事件，重组核酸构建体序列可以整合到宿主细胞基因组。
根据需要，本发明的重组构建体可以包括各种功能性分子或基因组组分，例如，在转化植物中介导基因表达或抑制。在这种背景下，“DNA调控序列”、“控制元件”和“调控元件”是指转录和翻译控制序列，如调控基因表达的启动子、增强子、多聚腺苷酸化信号、终止子和蛋白降解信号，以及表观遗传调控信号，例如，参与组蛋白甲基化或乙酰化(例如，组蛋白甲基转移酶或乙酰转移酶)，从而导致转录景观中的构象变化和基因表达差异。在本公开的背景中，“启动子”是指当启动子与基因可操作性连接时，足以指导基因转录的序列。因此，启动子是含有DNA序列的基因的一部分，其提供了RNA聚合酶的结合和转录的起始。启动子序列通常(但并非普遍)位于基因的5'非编码区。当这些序列功能相连时，启动子与基因“可操作地连接”以允许启动子介导基因表达。因此，术语“可操作地连接”表示DNA片段的布置使得它们按其预期目的一致发挥作用，如起始启动子中的转录，使其通过基因的编码节段进入基因的终止子部分。当适当的分子(如转录激活因子蛋白)结合到启动子上时，在一些实例中，基因表达可以发生。表达是基因编码序列的信息通过转录转换成mRNA，并随后通过翻译转换成多肽(蛋白质)的过程，因此蛋白质被称为是表达的。由于在本文中使用该术语，因此如果基因或核酸能够在特定宿主细胞中在适当条件下表达，则它是“可表达的”。
如本文所使用的“分离的”核酸或多核苷酸是指从其原始环境中移除的组分(例如，如果其天然存在，则为其天然环境)。分离的核酸或多肽可以含有小于约50％、小于约75％、小于约90％、小于约99.9％或小于与其最初相关的细胞或生物组分的50％-99.9％之间的任何整数值。使用PCR扩增的多核苷酸使得它足以与其他细胞组分可区分(例如，在凝胶上)，并因此(例如)是“分离的”。本发明的多核苷酸可以是“基本纯的”，即具有与使用纯化技术所实现的高分离程度。
在生物分子的背景中，“内源性”是指如在给定生物体或细胞中天然存在和/或由给定生物体或细胞产生的核酸的分子。“内源性”分子也可被称为“天然”分子。相反，在生物分子的情况下，“外源性”是指在自然界中的给定生物体或细胞中正常或天然不存在和/或不会由自然界中的给定生物体或细胞产生的分子，如核酸。
如本文描述核酸或氨基酸序列所使用的，术语“异源性”是指人工引入特定宿主细胞(例如，通过转化)的分子或分子部分(例如，DNA序列)。例如，可以通过转化将异源DNA序列引入宿主细胞中。这种异源分子可以包括来源于宿主细胞的序列。由于宿主细胞的原始转化，或者由于后续重组事件，异源DNA序列可以整合到宿主细胞基因组中。
本公开的多个方面涵盖了与其他序列同源的核酸或氨基酸序列。由于在本文中使用术语，因此如果2条序列基本相同并且序列的功能活性保守(如本文所使用的，序列保存性或同一性不表示进化相关性)，则氨基酸或核酸序列与另一种序列“同源”。如果它们编码基本相同的氨基酸序列，即使核酸序列它们自身不基本相同，例如，由于遗传密码的简并度，但核酸序列也可以是同源的。
用于在本发明的替代方面中使用的PRR配体可以来源于微生物。更具体地，作为PRR配体的来源的微生物可以在所关心的靶组织中具有致病性。微生物作为病原体的鉴定是有细微差别的，其中微生物，如细菌在某种程度上定殖在大部分动物中，这些微生物与宿主动物处于共栖或共生关系。因此，在健康动物中发现了多种通常无害的细菌，并且通常定位至特定器官和组织的表面。通常，这些微生物群落作为可称为微生物组的成员有助于身体的正常功能。通常无害的微生物，如大肠杆菌，可以在健康受试者中引起感染，其结果从轻度感染到死亡。微生物是否具有致病性(即引起感染)取决于以下因素：侵入和进入特定宿主细胞、组织或器官的途径；微生物的固有毒力；存在于潜在感染位点的微生物的量；或宿主动物的健康状况。因此，通常无害的微生物在具备感染有利的条件下可以成为致病性的，并且即使大部分有毒力的微生物通常也需要特定环境才能引起感染。因此，当它们超出它们在内源性群落中的正常生态作用时，作为正常群落的成员的微生物种可以是病原体。例如，内源种可以在解剖邻近区域的它们的生态位外引起感染，例如，通过邻接传播。当这种情况发生时，这些通常无害的内源细菌具有致病性。
已知特定微生物种在另外健康的受试者中的特定细胞、组织或器官中引起感染。以下列出了通常在身体特定器官和组织中引起感染的细菌和病毒的示例；并且这些示例在以下意义中不是限制性的：根据本领域中的知识，如(例如)由下列出版物所表示的，技术人员将能够识别并鉴定在另外健康的生物体中的多种器官和组织中引起感染或通常引起感染的传染性或致病性细菌(并识别每种细菌种的相对感染频率)：Manual of ClinicalMicrobiology,第8版,Patrick Murray主编,2003,ASM Press American Society forMicrobiology,Washington DC,USA；Mandell,Douglas,and Bennett’s Principles andPractice of Infectious Diseases第5版,G.L.Mandell,J.E.Bennett,R.Dolin主编,2000,Churchill Livingstone,Philadelphia,PA,USA，所有文献作为参考并入本文。
皮肤感染通常由以下细菌种引起：金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、A、B、C或G组β溶血性链球菌、白喉棒状杆菌(Corynebacterium diptheriae)、溃疡棒状杆菌(Corynebacterium ulcerans)或铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)；或病毒病原体：麻疹、风疹、水痘-带状疱疹病毒、埃可病毒、柯萨奇病毒、腺病毒、牛痘、单纯性疱疹病毒或细小病毒B19。
软组织(例如，脂肪和肌肉)感染通常由以下细菌种引起：化脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、金黄色葡萄球菌、产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)或其他梭菌属(Clostridium spp.)；或病毒病原体：流感或柯萨奇病毒。
乳腺感染通常由以下细菌种引起：金黄色葡萄球菌或化脓链球菌。
头颈部淋巴结感染通常由以下细菌种引起：金黄色葡萄球菌或化脓链球菌；或病毒病原体：艾巴氏病毒(Epstein-Barr)、巨细胞病毒、腺病毒、麻疹、风疹、单纯性疱疹病毒、柯萨奇病毒或水痘-带状疱疹病毒。
臂/腋窝淋巴结感染通常由以下细菌种引起：金黄色葡萄球菌或化脓链球菌；或病毒病原体：麻疹、风疹、艾巴氏病毒、巨细胞病毒、腺病毒或水痘-带状疱疹病毒。
纵隔淋巴结感染通常由以下细菌种引起：绿色链球菌(viridans streptococci)、消化球菌属(Peptococcus spp.)、消化链球菌属(Peptostreptococcus spp.)、拟杆菌属(Bacteroides spp.)、梭杆菌属(Fusobacterium spp.)或结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)；或病毒病原体：麻疹、风疹、艾巴氏病毒、巨细胞病毒、水痘-带状疱疹病毒或腺病毒。
肺门淋巴结感染通常由以下细菌种引起：肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、肺炎支原体(Mycoplasmapneumoniae)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenza)、肺炎衣原体(Chlamydophila pneumoniae)、百日咳博德特氏杆菌(Bordetellapertussis)或结核分枝杆菌；或病毒病原体：流感、腺病毒、鼻病毒、冠状病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒或柯萨奇病毒。
腹内淋巴结感染通常由以下细菌种引起：小肠结肠炎耶尔森菌(Yersiniaenterocolitica)、假结核耶尔森菌(Yersinia pseudotuberculosis)、沙门氏菌属、化脓链球菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌或结核分枝杆菌；或病毒病原体：麻疹、风疹、艾巴氏病毒、巨细胞病毒、水痘-带状疱疹病毒、腺病毒、流感病毒或柯萨奇病毒。
腿部/腹股沟区域淋巴结感染通常由以下细菌种引起：金黄色葡萄球菌或化脓链球菌；或病毒病原体：麻疹、风疹、艾巴氏病毒、巨细胞病毒或单纯性疱疹病毒。
血液感染(即败血病)通常由以下细菌种引起：金黄色葡萄球菌、化脓链球菌、凝固酶阴性葡萄球菌(coagulase-negative staphylococci)、肠球菌属(Enterococcus spp.)、大肠杆菌、克雷伯菌属(Klebsiella spp.)、肠杆菌属(Enterobacter spp.)、变形杆菌属(Proteus spp.)、铜绿假单胞菌、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、肺炎链球菌或B组链球菌(group B streptococci)；或病毒病原体：麻疹、风疹、水痘-带状疱疹病毒、埃可病毒、柯萨奇病毒、腺病毒、艾巴氏病毒、单纯性疱疹病毒或巨细胞病毒。
骨感染通常由以下细菌种引起：金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、化脓链球菌、肺炎链球菌、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、其他链球菌属(streptococcispp.)、大肠杆菌、假单胞菌属(Pseudomonas spp.)、肠杆菌属、变形杆菌属或沙雷氏菌属(Serratia spp.)；或病毒病原体：细小病毒B19、风疹或乙型肝炎病毒。
关节感染通常由以下细菌种引起：金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、化脓链球菌、肺炎链球菌、无乳链球菌、其他链球菌属、大肠杆菌、假单胞菌属、肠杆菌属、变形杆菌属、沙雷氏菌属、淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhea)、沙门氏菌属(salmonella species)、结核分枝杆菌、流感嗜血杆菌；或病毒病原体：细小病毒B19、风疹、乙型肝炎病毒；或真菌病原体：多育赛多孢子菌(Scedosporium prolificans)。
脑膜感染通常由以下细菌种引起：流感嗜血杆菌、脑膜炎双球菌(Neisseriameningitidis)、肺炎链球菌、无乳链球菌或李斯特菌(Listeria monocytogenes)；或病毒病原体：埃可病毒、柯萨奇病毒、其他肠道病毒或流行性腮腺炎病毒。
脑感染通常由以下细菌种引起：链球菌属(Streptococcus spp.)(包括咽峡炎链球菌(S.anginosus)、星座链球菌(S.constellatus)、中间链球菌(S.intermedius))、金黄色葡萄球菌、拟杆菌属、普氏菌属(Prevotella spp.)、变形杆菌属、大肠杆菌、克雷伯菌属、假单胞菌属、肠杆菌属或伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)；或病毒病原体：柯萨奇病毒、埃可病毒、脊髓灰质炎病毒、其他肠道病毒、流行性腮腺炎病毒、单纯性疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、黄病毒或布尼亚病毒。
脊髓感染通常由以下细菌种引起：流感嗜血杆菌、脑膜炎双球菌、肺炎链球菌、无乳链球菌、单核细胞增生性李斯特菌或伯氏疏螺旋体；或病毒病原体：柯萨奇病毒、埃可病毒、脊髓灰质炎病毒、其他肠道病毒、流行性腮腺炎病毒、单纯性疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、黄病毒或布尼亚病毒。
眼/眼眶感染通常由以下细菌种引起：金黄色葡萄球菌、化脓链球菌、肺炎链球菌、米勒链球菌(Streptococcus milleri)、大肠杆菌、蜡样芽孢杆菌(Bacillus cereus)、沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)、流感嗜血杆菌、假单胞菌属、克雷伯菌属或梅毒螺旋体(Treponema pallidum)；或病毒病原体：腺病毒、单纯性疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒或巨细胞病毒。
唾液腺感染通常由以下细菌种引起：金黄色葡萄球菌、绿色链球菌(如唾液链球菌(Streptococcus salivarius)、血链球菌(Streptococcus sanguis)、变形链球菌(Streptococcus mutans))、消化链球菌属或拟杆菌属或其他口腔厌氧菌；或病毒病原体：流行性腮腺炎病毒、流感病毒、肠道病毒或狂犬病毒。
口腔感染通常由以下细菌种引起：产黑色素普氏菌(Prevotellamelaninogenicus)、厌氧链球菌(anaerobic streptococci)、绿色链球菌、放线菌属(Actinomyces spp.)、消化链球菌属或拟杆菌属或其他口腔厌氧菌；或病毒病原体：单纯性疱疹病毒、柯萨奇病毒或艾巴氏病毒。
扁桃腺感染通常由以下细菌种引起：化脓链球菌或者C组或G组B-溶血性链球菌(Group C or G B-hemolytic streptococci)；或病毒病原体：鼻病毒、流感病毒、冠状病毒、腺病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒或单纯性疱疹病毒。
窦感染通常由以下细菌种引起：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、α-链球菌(α-streptococci)、厌氧菌(如普氏菌属)或金黄色葡萄球菌；或病毒病原体：鼻病毒、流感病毒、腺病毒或副流感病毒。
鼻咽感染通常由以下细菌种引起：化脓链球菌或者C组或G组B-溶血性链球菌(Group C or G B-hemolytic streptococci)；或病毒病原体：鼻病毒、流感病毒、冠状病毒、腺病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒或单纯性疱疹病毒。
甲状腺感染通常由以下细菌种引起：金黄色葡萄球菌、化脓链球菌或肺炎链球菌；或病毒病原体：流行性腮腺炎病毒或流感病毒。
喉部感染通常由以下细菌种引起：肺炎支原体、肺炎衣原体或化脓链球菌；或病毒病原体：鼻病毒、流感病毒、副流感病毒、腺病毒、冠状病毒或人偏肺病毒。
气管感染通常由以下细菌种引起：肺炎支原体；或病毒病原体：副流感病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒或腺病毒。
支气管感染通常由以下细菌种引起：肺炎支原体、肺炎衣原体、百日咳博德特氏杆菌、肺炎链球菌或流感嗜血杆菌；或病毒病原体：流感病毒、腺病毒、鼻病毒、冠状病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒或柯萨奇病毒。
肺部感染通常由以下细菌种引起：肺炎链球菌、卡他莫拉菌、肺炎支原体、肺炎克雷伯菌或流感嗜血杆菌；或病毒病原体：流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒或副流感病毒。
胸膜感染通常由以下细菌种引起：金黄色葡萄球菌、化脓链球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、脆弱拟杆菌、普氏菌属、具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)、消化链球菌属或结核分枝杆菌；或病毒病原体：流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒或副流感病毒。
纵隔感染通常由以下细菌种引起：绿色链球菌、消化球菌属、消化链球菌属、拟杆菌属、梭杆菌属或结核分枝杆菌；或病毒病原体：麻疹、风疹、艾巴氏病毒或巨细胞病毒。
心脏感染通常由以下细菌种引起：链球菌属(包括轻型链球菌(S.mitior)、牛链球菌(S.bovis)、血链球菌(S.sanguis)、变形链球菌(S.mutans)、咽峡炎链球菌)、肠球菌属、葡萄球菌属(Staphylococcus spp.)、白喉棒状杆菌、产气荚膜梭菌、脑膜炎双球菌或沙门氏菌属；或病毒病原体：肠道病毒、柯萨奇病毒、埃可病毒、脊髓灰质炎病毒、腺病毒、流行性腮腺炎病毒、风疹或流感病毒。
食道感染通常由以下细菌种引起：放线菌属、鸟分枝杆菌(Mycobacteriumavium)、结核分枝杆菌或链球菌属；或病毒病原体：巨细胞病毒、单纯性疱疹病毒或水痘-带状疱疹病毒。
胃部感染通常由以下细菌种引起：化脓链球菌或幽门螺杆菌(Helicobacterpylori)；或病毒病原体：巨细胞病毒、单纯性疱疹病毒、艾巴氏病毒、轮状病毒、诺瓦克病毒或腺病毒。
小肠感染通常由以下细菌种引起：大肠杆菌、艰难梭菌(Clostridiumdifficile)、脆弱拟杆菌、普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)、多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)、产气荚膜梭菌、肠炎沙门氏菌(Salmonella enteriditis)、小肠结肠炎耶尔森菌或福氏志贺氏菌(Shigella flexneri)；或病毒病原体：腺病毒、星状病毒、杯状病毒、诺瓦克病毒、轮状病毒或巨细胞病毒。
结肠/直肠感染通常由以下细菌种引起：大肠杆菌、艰难梭菌、脆弱拟杆菌、普通拟杆菌、多形拟杆菌、产气荚膜梭菌、肠炎沙门氏菌、小肠结肠炎耶尔森菌或福氏志贺氏菌；或病毒病原体：腺病毒、星状病毒、杯状病毒、诺瓦克病毒、轮状病毒或巨细胞病毒。
肛门感染通常由以下细菌种引起：化脓链球菌、拟杆菌属、梭杆菌属、厌氧链球菌、梭菌属、大肠杆菌、肠杆菌属、铜绿假单胞菌或梅毒螺旋体；或病毒病原体：单纯性疱疹病毒。
会阴感染通常由以下细菌种引起：大肠杆菌、克雷伯菌属、肠球菌属、拟杆菌属、梭杆菌属、梭菌属、铜绿假单胞菌、厌氧链球菌、梭菌属或肠杆菌属；或病毒病原体：单纯性疱疹病毒。
肝脏感染通常由以下细菌种引起：大肠杆菌、克雷伯菌属、链球菌(Streptococcus)(咽峡炎组(anginosus group))、肠球菌属、其他绿色链球菌或拟杆菌属；或病毒病原体：甲型肝炎病毒、艾巴氏病毒、单纯性疱疹病毒、流行性腮腺炎病毒、风疹、麻疹、水痘-带状疱疹病毒、柯萨奇病毒或腺病毒。
胆囊感染通常由以下细菌种引起：大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、肠球菌(enterococci)、拟杆菌属、梭杆菌属、梭菌属、肠炎沙门氏菌、小肠结肠炎耶尔森菌或福氏志贺氏菌。
胆道感染通常由以下细菌种引起：大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、肠球菌、拟杆菌属、梭杆菌属、梭菌属、肠炎沙门氏菌、小肠结肠炎耶尔森菌或福氏志贺氏菌；或病毒病原体：甲型肝炎病毒、艾巴氏病毒、单纯性疱疹病毒、流行性腮腺炎病毒、风疹、麻疹、水痘-带状疱疹病毒、柯萨奇病毒或腺病毒。
胰脏感染通常由下列细菌种引起：大肠杆菌、克雷伯菌属、肠球菌属、假单胞菌属、葡萄球菌属、支原体属(Mycoplasma spp.)、伤寒杆菌(Salmonella typhi)、钩端螺旋体属(Leptospirosis spp.)或军团菌属(Legionella spp.)；或病毒病原体：流行性腮腺炎病毒、柯萨奇病毒、乙型肝炎病毒、巨细胞病毒、2型单纯性疱疹病毒或水痘-带状疱疹病毒。
脾脏感染通常由以下细菌种引起：链球菌属、葡萄球菌属、沙门氏菌属、假单胞菌属、大肠杆菌或肠球菌属；或病毒病原体：艾巴氏病毒、巨细胞病毒、腺病毒、麻疹、风疹、柯萨奇病毒或水痘-带状疱疹病毒。
肾上腺感染通常由以下细菌种引起：链球菌属、葡萄球菌属、沙门氏菌属、假单胞菌属、大肠杆菌或肠球菌属；或病毒病原体：水痘-带状疱疹病毒。
肾脏感染通常由以下细菌种引起：大肠杆菌、奇异变形杆菌(Proteusmirabilis)、普通变形杆菌(Proteus vulgatus)、普罗威登斯菌属(Providentia spp.)、摩根菌属(Morganella spp.)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)或铜绿假单胞菌；或病毒病原体：BK病毒或流行性腮腺炎病毒。
输尿管感染通常由以下细菌种引起：大肠杆菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、普罗威登斯菌属、摩根菌属或肠球菌属。
膀胱感染通常由以下细菌种引起：大肠杆菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、普罗威登斯菌属、摩根菌属、粪肠球菌或耶氏棒状杆菌(Corynebacterium jekeum)；或病毒病原体：腺病毒或巨细胞病毒。
腹膜感染通常由以下细菌种引起：金黄色葡萄球菌、化脓链球菌、肺炎链球菌、大肠杆菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、肠球菌、脆弱拟杆菌、产黑素普氏菌(Prevotellamelaninogenica)、消化球菌属、消化链球菌属、梭杆菌属或梭菌属。
腹膜后区域感染通常由以下细菌种引起：大肠杆菌或金黄色葡萄球菌。
前列腺感染通常由以下细菌种引起：大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、奇异变形杆菌、肠球菌属、假单胞菌属、棒状杆菌属(Corynebacterium spp.)或淋病奈瑟菌；或病毒病原体：单纯性疱疹病毒。
睾丸感染通常由以下细菌种引起：大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、葡萄球菌属、链球菌属或肠炎沙门氏菌；或病毒病原体：流行性腮腺炎病毒、柯萨奇病毒或淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒。
阴茎感染通常由以下细菌种引起：金黄色葡萄球菌、化脓链球菌、淋病奈瑟菌或梅毒螺旋体；或病毒病原体：单纯性疱疹病毒。
卵巢/附件感染通常由以下细菌种引起：淋病奈瑟菌、沙眼衣原体、阴道加德纳菌(Gardenerella vaginalis)、普雷沃菌属(Prevotella spp.)、拟杆菌属、消化球菌属、链球菌属或大肠杆菌。
子宫感染通常由以下细菌种引起：淋病奈瑟菌、沙眼衣原体、阴道加德纳菌、普雷沃菌属、拟杆菌属、消化球菌属、链球菌属或大肠杆菌。
宫颈感染通常由以下细菌种引起：淋病奈瑟菌、沙眼衣原体或梅毒螺旋体；或病毒病原体：单纯性疱疹病毒。
阴道感染通常由以下细菌种引起：阴道加德纳菌、普氏菌属、拟杆菌属、消化球菌属(peptococci spp.)、大肠杆菌、淋病奈瑟菌、沙眼衣原体或梅毒螺旋体；或病毒病原体：单纯性疱疹病毒。
外阴感染通常由以下细菌种引起：金黄色葡萄球菌、化脓链球菌或梅毒螺旋体；或病毒病原体：单纯性疱疹病毒。
细菌种在操作上被分类为相似株的集合(其一般地表示具有可识别的生理学，但通常无形态学差异的假定共同祖先群体，并且可以使用针对细菌表面抗原的血清学技术进行鉴别)。因此，每种细菌种(例如，肺炎链球菌)具有多个株(或血清型)，其引起感染的能力可能不同，或其引起特定器官/位点感染的能力不同。例如，尽管肺炎链球菌至少有90种血清型，但血清型1、3、4、7、8和12是在人中引起肺炎球菌疾病的最常见原因。
大肠杆菌的某些株，称为肠外致病性大肠杆菌(E.coli)(ExPEC)，更可能引起尿路感染或其他肠外感染，如新生儿脑膜炎，而其他株，包括产肠毒素大肠杆菌(ETEC)、肠致病性大肠杆菌(EPEC)、肠出血性大肠杆菌(EHEC)、产志贺毒素大肠杆菌(STEC)、肠聚集性大肠杆菌(EAEC)、肠侵袭性大肠杆菌(EIEC)和弥漫性黏附大肠杆菌(DAEC)更可能引起胃肠感染/腹泻。即使在ExPEC株的子类中，特定毒力因子(例如，1型菌毛的产生)使某些株更有能力引起膀胱感染，而其他毒力因子(例如，P菌毛的产生)使其他株更有能力引起肾脏感染。根据本发明，更可能引起膀胱感染的ExPEC株可以选择用于膀胱癌中靶标免疫失调的制剂，而更可能引起肾脏感染的ExPEC株可以选择用于肾癌中靶向免疫失调的制剂。同样地，可以选择大肠杆菌的ETEC、EPEC、EHEC、STEC、EAEC、EIEC或DAEC株中的一种或多种(即引起结肠感染的株)用于治疗结肠中免疫失调的制剂。
同样，特定病毒可以存在多种亚型。例如，流感病毒有三种类型：甲型流感、乙型流感和丙型流感，它们在流行病学、宿主范围和临床特征方面有所不同。例如，甲型流感更可能与病毒性肺感染相关，而乙型流感更可能与肌炎(即肌肉感染)相关。此外，这三种类型的流感病毒中的每一种均有多种亚型，它们在流行病学、宿主范围和临床特征方面也可能不同。根据本发明，可以选择最常与肺部感染相关的甲型流感亚型以靶向肺中的免疫失调，而可以选择最常与肌炎相关的乙型流感株以治疗肌肉/软组织中的免疫失调。
存在与一些病理组织状态相关的特定微生物群，例如，特定肿瘤的微生物群。例如，梭杆菌(Fusobacterium)和普罗威登斯菌(Providencia)与结直肠癌有关。
本发明所述的组合物包括在特定组织或器官中具有致病性的病原微生物种(细菌、病毒或真菌)的免疫原，其中免疫原以哺乳动物PRR激动剂的人工组库形式提供，其概括了在靶组织中具有致病性的微生物哺乳动物病原体的PRR激动剂特征的不同部分。在所选实施方式中，PRR激动剂特征部分在以下意义上是不同的，即它既不同于在靶组织中不致病的微生物的参比PRR激动剂特征；又不同于微生物哺乳动物病原体的天然PRR激动剂特征。将哺乳动物PRR激动剂的这种独特人工组库在治疗媒介物中一起配制以用于向哺乳动物宿主中的靶组织中存在的先天性免疫细胞组合递呈。
本发明所述的组合物可以在存在脂质体、佐剂或任何药物可用的载体的情况下，以适用于向哺乳动物(例如，人)施用的形式(“治疗媒介物”)单独提供或与其他化合物(例如，核酸分子、小分子、肽或肽类似物)组合提供。如本文所使用的“药物可用的载体”或“赋形剂”包括任何和所有载体、分散媒介、涂层、抗菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂，以及具有生理学相容性的类似物质。载体可以适合于任何适当的施用形式，包括皮下、皮内、静脉内、肠胃外、腹膜内、肌内、舌下、吸入、瘤内或口服施用。药物可用的载体包括无菌水溶液或分散系以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散系的无菌粉末。这类媒介物和药剂用于药学活性物质的使用在本领域中是熟知的。除任何常规培养基或试剂与活性化合物(即本发明的特定细菌、细菌抗原或其组合物)不相容外，考虑了其在本发明的药物组合物中的使用。还可以将补充性活性化合物引入所述组合物中。
本发明的方面涉及纳米颗粒(NP)制剂的使用。例如，病毒样颗粒(VLP)在本质上是具有完整蛋白外壳的空病毒颗粒，并且在一些实施方式中，是包膜。通常，VLP缺少基因材料。例如，VLP的产生可以通过病毒蛋白质在哺乳动物、禽类、昆虫、植物、酵母或细菌细胞中的表达。作为另外一种选择，可以产生全合成VLP。替代的纳米颗粒制剂乳液、脂质体海藻酸盐、壳聚糖和聚乳酸-乙醇酸(PLGA)NP。可以适用于诱导免疫应答的NP/TLR配体制剂的示例是TLR2(Pam(3)Cys)、TLR9(Poly I:C)、TLR4(3-O-脱酰基-40-单磷酰脂质A(MPL))、TLR7(9-苄基-8-羟基腺嘌呤)、TLR7/8(瑞喹莫德，R848)和TLR9(CpG DNA)的配体。
除所选的共制剂外，可以使用多种佐剂增强所期望的免疫应答(参见Levast等人,2014,Vaccines,2,297-322)。
根据本发明使用PRR配体的治疗可以与更传统的和现有的疗法组合。例如，对于癌症，这些可以包括化疗、放疗、手术等，或使用刺激免疫系统、减轻炎症或另外使受试者获益的疗法，如营养素、维生素和补充剂。还可以向受试者施用(例如)维生素A、维生素D、维生素E、维生素C、复合维生素B、硒、锌、辅酶Q10、β胡萝卜素、鱼油、姜黄素、绿茶、菠萝蛋白酶、白藜芦醇、亚麻籽粉、大蒜、番茄红素、水飞蓟、褪黑素、其他抗氧化剂、西咪替丁、吲哚美辛或COX-2抑制剂(例如，CelebrexTM[塞来昔布]或VioxxTM[罗非昔布])。
可以使用常规药物实践以提供适合的制剂或组合物以将化合物施用于受试者。可以使用替代施用途径，例如，肠胃外、静脉内、皮内、皮下、肌内、颅内、眶内、眼、心室内、囊内、脊柱内、鞘内、脑池内、腹膜内、鼻内、吸入、气溶胶、表面、瘤内、舌下或口服施用。治疗性制剂可以处于液体溶液或混悬液的形式；对于口服施用，制剂可以处于片剂或胶囊剂的形式；对于鼻内制剂，处于粉末剂、滴鼻剂或气溶胶的形式；并且对于舌下制剂，处于滴剂、气溶胶或片剂形式。
制剂制备领域熟知的方法见于(例如)“Remington's Pharmaceutical Sciences”(第20版),A.Gennaro主编,2000,Mack Publishing Company,Easton,PA。例如，肠胃外施用制剂可以含有赋形剂、无菌水或盐水、聚烯烃二醇，如聚乙二醇、植物来源的油剂或氢化萘。生物相容的、生物可降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可以用于控制化合物的释放。其他潜在有用的肠胃外递送系统包括乙烯-醋酸乙烯共聚物颗粒、渗透泵、可植入输注系统和脂质体。用于吸入的制剂可以含有赋形剂，例如，乳糖，或者可以是含有(例如)聚环氧乙烷-9-月桂基醚、甘胆酸盐和脱氧胆酸盐的水溶液，或者可以是用于以滴鼻剂形式施用的油溶液，或者作为凝胶。对于治疗或预防组合物，基于病症，以对于终止或减缓癌症的发展或转移或者对于提高受试者的存活(例如，相对于来源于SEER数据库的预后)有效的量向个体施用致病菌种。
生物可降解的聚合物材料可以用于分阶段递送抗原性和免疫调节治疗剂，包括壳聚糖、海藻酸盐、明胶、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚(乳酸)(PLA)、聚(ε-己内酯)(PCL)、聚(β-氨基酯)(PBAE)和聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)(Lu等人,2021)。类似地，已发展了能够以预定时间顺序递送一种或多种治疗剂的生物溶蚀性系统(Sundararaj等人,2014)。聚酐和聚(原酸酯)是用于以这种方式可控递送治疗剂的表面溶蚀聚合物的示例。类似地，当在非质子溶剂中混合时，苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)和Pluronic F-127(P)经由氢键结合以提供能够介导治疗性组合物释放的基质。可以调节CAP与Pluronic之比以调整溶蚀速率，并借此调整治疗剂释放的时机。因此，可以在包裹治疗剂，如减毒或灭活的哺乳动物病原体的分阶段释放基质中提供这些系统以用于间歇分阶段释放，例如，在手术日将递送系统应用于手术伤口后，这些系统可以适合于以多个连续、时间分开的剂量施用阶段从基质释放哺乳动物病原体，其中在围术期期间，例如，在手术日1、2、3、4、5或6个月内的时间段内，在每个剂量施用阶段释放哺乳动物病原体的治疗有效等份。
基于用于施用药物的方法，可以以多种方式包装药物组合物或制剂。例如，制品或包装可以包括以适当形式将药物制剂存放其中的容器。例如，适合的容器可以包括如瓶(塑料和玻璃)、小袋、安瓿瓶、塑料袋、金属筒和小瓶的材料。所述容器可以具有无菌入口，例如，所述容器可以是静脉内溶液袋或者具有通过皮下注射针可刺穿的塞子的小瓶。包装或容器还可以包括防篡改或多次使用机构，该机构适用于控制对包装或容器的内容物的获取，例如，与包装中所含的小瓶匹配的多剂量小瓶接头。容器或包装可以包括标签，例如，描述容器内容物的标签，例如，识别其中药物组成和/或指明施用模式或途径的药物标签。标签还可以包括适当的警告，例如，指明容器或包装的储存条件，或列出治疗方式的禁忌症或不良影响。因此，制品可以采取“试剂盒”的形式，其包含药物组合物或适于帮助使用药物组合物的附件。试剂盒可以包括标签或包装说明书，其中术语“包装说明书”用于表示包括在治疗产品商业包装中的说明书，其含有有关该治疗产品使用的适应症、用法、用量、施用、禁忌症和/或警告的信息。试剂盒还可以包括与药物组合物的使用相关的附件，包括缓冲液、稀释剂、过滤器、针头和注射器。试剂盒还可以适用于递送药物组合物的所选剂量形式，例如，包括多个单位剂量。这类试剂盒可以包括辅助记忆装置或机构，其处于物理或书面方式指示使用剂量的治疗方案的预定时间。
“伴随诊断”可以与药物治疗或组合物相关。伴随诊断是通过提供诊断或预后信息，帮助相关治疗的测定，其通常处于诊断测试形式以确定治疗对特定患者的适用性。例如，床旁伴随诊断可以包括提供诊断组合物和/或制品以及提供药物制剂，例如，作为试剂盒的一部分。作为另外一种选择，可以单独提供伴随诊断，作为监测受试者疗法或预测预期治疗疗效的测定。例如，伴随诊断可以采取医疗装置的形式，例如，成像工具，或者通过这种装置所实施的过程，例如，实施体外测定，其提供了与相应药物或生物制品的安全且有效使用相关的信息。伴随诊断可以与本文所公开的疗法一起使用，以提供有关治疗效力或不期望的副作用或风险迹象的诊断或预后信息。可以在说明书中规定伴随诊断与特定治疗一起使用，例如，在诊断装置的标签上和/或在相应治疗产品的标签上。例如，伴随诊断测试的类型可以包括：筛查和检测，以筛查遗传模式的测试形式，如遗传SSI反应标志物；预后和治疗诊断学，如有助于预测疾病未来病程或表明患者对治疗的反应的生化SSI反应标志物的测定；监测，例如，评价处方疗法的有效性和适当剂量施用；或复发，涉及分析患者疾病复发风险的测试。
根据本发明的组合物的“有效量”包括治疗有效量或预防有效量。“治疗有效量”是指以所必需的剂量和持续时间，对于实现所期望的治疗结果，如免疫失调的降低或消除有效的量。组合物的治疗有效量可以根据以下因素改变，如疾病状态、个体的年龄、性别和体重以及化合物在个体中引起所期望的反应的能力。可以调节剂量方案以提供最优的治疗反应。治疗有效量还可以是其中治疗有益效果大于组合物的任何毒性或不利影响的量。“预防有效量”是指以所必需的剂量和持续时间，对于实现所期望的预防结果，如免疫失调的改善有效的量。通常，在癌症之前或在癌症早期，在受试者中使用预防剂量，从而预防有效量可以小于治疗有效量。
对于任何特定受试者，可以根据个体需要和施用或监督组合物的施用的人的专业判断，随时间(例如，时间可以是每天、每隔一天、每周、每月)调整治疗时机和剂量。例如，在皮下或皮内施用的背景下，可以每隔一天施用组合物。可以皮下施用约0.05mL的初始剂量，随后每隔一天增加0.01-0.02mL，直至在注射位点实现充分的皮肤反应(例如，注射位点处1英寸至2英寸直径的可见发红的延迟反应)。一旦实现这种充分的免疫反应，作为维持剂量继续这种剂量施用。可以不时调整维持剂量以在注射位点实现所期望的可见皮肤反应(炎症)。剂量施用可以进行剂量持续时间，例如，至少1周、2周、2个月、6个月、1、2、3、4或5年或更长。
例如，口服剂量可以在每天4次，每天或每周1次的范围内。剂量施用可以进行剂量持续时间，例如，至少1周、2周、2个月、6个月、1、2、3、4或5年或更长。在一些实施方式中，本发明可以包括同时或依次舌下或通过吸入施用的组合物，或同时或依次向一种或多种上皮组织施用(即通过皮内或皮下注射向皮肤施用；通过吸入向肺上皮细胞施用；通过口服摄入向胃肠粘膜施用；通过舌下施用向口腔粘膜施用)的组合物。因此，在一些实施方式中，施用本发明的组合物以在上皮组织中引起免疫应答。在一些实施方式中，可以将一种或多种上皮施用途径与一种或多种其他施用途径，如瘤内、肌内或静脉内施用组合。
对于免疫原性制剂，可以单独或与其他化合物(例如，与免疫佐剂)组合提供免疫有效量的本发明的组合物。例如，所述组合物可以包括与载体分子，如牛血清白蛋白或钥孔血蓝素连接的化合物，以增强免疫原性。免疫原性组合物是包括引起所期望的免疫应答的材料的组合物。免疫原性组合物可以无限制地选择、激活或扩增：免疫系统的记忆B细胞、T细胞、中性粒细胞、单核细胞或巨噬细胞。
可以如下制备包含用于注射施用的灭活重组细菌的抗原组合物。可以使细菌在适当的培养基中生长，并用生理盐溶液清洗。然后，将细菌离心，在盐溶液中再混悬，并加热灭活。混悬液可以通过直接显微镜计数进行标准化，以要求的量混合，并储存在适当的容器中，并且可以按批准的方式进行安全性、货架期和无菌测试。除致病性细菌种和/或其抗原外，适用于向人施用的灭活细菌疫苗可以包括0.4％的苯酚防腐剂和/或0.9％的氯化钠。细菌疫苗还可以包括痕量的脑心浸液(牛肉)、蛋白胨、酵母提取物、琼脂、绵羊血、葡萄糖、磷酸钠和/或其他培养基组分。
在所选的实施方式中，可以在施用位点以1小时至1个月的剂量间隔连续剂量施用药剂，施用持续时间为至少1周。任选地，可以皮内或皮下施用药剂。任选地，可以以使得每个剂量对于在施用位点引起可见、局部炎性免疫应答有效的剂量施用药剂。任选地，可以施用药剂，从而在1至48小时内在施用位点发生可见、局部炎症。然而，尽管引起了免疫应答，但是不可能在所有情况下始终存在可见、局部炎性免疫应答。还有其他方法可以监测免疫应答的建立。例如，可以将来自经历免疫反应的受试者的免疫细胞的谱图(和表征的相对变化)与来自未经历免疫反应的受试者的那些谱图进行比较。
在另一个方面，提供了监测治疗方案在因特定器官或组织中的免疫功能障碍而进行治疗的个体中的效力的方法。所述方法包括测量对个体实施治疗方案一段时间后从特定器官或组织获得的治疗后免疫样品中的免疫应答的特征。
在一些实施方式中，来源于作为GIT的特定区域的内源性群落的成员的细菌的PRR激动剂可以用于配制本发明的免疫原性组合物。表3中的行列出了多个细菌种，以及每个种可以形成内源性群落的一部分的生物学区域。例如，萎缩菌属(Abiotrophia spp.)是口腔内源性群落的典型成员。
表3：人细菌正常群落(内源性细菌人病原体)
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内源性微生物群落，如细菌，能够通过邻接扩散(contiguous spread)或菌血症传播(bacteremic spread)进入组织发病。在有利的条件下，内源性生物可以成为致病性的，并且局部侵袭并通过向邻近组织和器官的邻接扩散进行传播。皮肤、口腔和结肠的内源性细菌群落是已知也适合菌血症传播的种。因此，作为特定内源性菌群落域的细菌可以在这些细菌可以传播的组织或器官中引起感染。因此，本发明的一个方面涉及使用来源于内源性微生物病原体的PRR激动剂来治疗免疫失调，所述免疫失调具有定位至GIT的一个区域的症状，在该区域中内源性细菌可以扩散以引起感染。表2中的列列出了内源性群落的域。表4各行列出了免疫失调在其内部可以是症状性的或者可以病因学位于其内部的GIT区域。因此，本发明的一个方面涉及使用来源于内源性微生物病原体的PRR激动剂来配制免疫原性组合物以用于治疗在病原体可以扩散至以引起感染的GIT区域内具有症状的或病因学所位于的免疫失调。因此，在替代实施方式中，可以使用免疫原性组合物治疗在表2第一列中所列的区域中具有症状的免疫失调，所述免疫原性组合物包含哺乳动物PRR激动剂的人工组库，其概括了微生物哺乳动物病原体的PRR激动剂特征的不同部分，所述微生物哺乳动物病原体是表2第一行中列出的一种或多种内源性群落域的内源性群落的成员，并在适当行中用X或复选标记标注。
表4：内源性群落的组织/器官致病性
根据表1和表2中的组合信息，可以用抗原组合物治疗表2第1列中列出的GIT特定区域中的免疫失调表现，所述抗原组合物包含哺乳动物PRR激动剂的人工组库，其概括了微生物哺乳动物病原体(表1中相应细菌种之一)的PRR激动剂特征的不同部分，因此表2中的列标题实际上被表1中的细菌种替代。
在一些实施方式中，PRR激动剂可以来源于外源性细菌病原体。例如，来源于表5所列的生物的PRR激动剂可以在PRR激动剂的人工组库中使用以治疗在对于表5中相关生物所列的GIT区域中具有症状的免疫失调。在一些实施方式中，可以组合使用来源于内源性和外源性微生物种的PRR激动剂。
表5：外源性细菌人病原体以及它们在GIT中的感染位点。
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在一些实施方式中，用于在本发明中使用的PRR激动剂可以来源于病毒病原体。表6提供了病毒病原体的示例性列表以及各病毒种被报告为病原体的组织和器官位点。因此，本发明的一个方面涉及使用来源于所列举的病毒的PRR激动剂的免疫原性组合物来治疗在鉴别为邻近于表6中与病毒名称的GIT区域中具有症状的免疫失调。
表6：人病毒病原体以及它们的感染位点
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在一些实施方式中，用于在本发明的免疫原性组合物中使用的来源于PRR激动剂的病原体可以是其中要治疗的免疫失调是症状性的GIT区域中急性感染的常见原因之一。表7鉴别了这类细菌和病毒病原体，以及它们通常引起感染的GIT区域。因此，在所选实施方式中，可以使用免疫原性组合物治疗在表7第一列中所鉴别的GIT区域中具有症状的免疫失调，所述免疫原性组合物包含哺乳动物PRR激动剂的人工组库，其概括了表7第二列中列出的病原生物的PRR激动剂特征的不同部分。
表7：所选GIT区域的急性感染(细菌和病毒)的常见原因
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人类是广泛的胃肠寄生虫的宿主，包括多种原生动物和蠕虫，出于本发明的目的，它们构成了GIT的病原体(Schafer,T.W.,Skopic,A.Parasites of the smallintestine.Curr Gastroenterol Reports 2006；8:312-20；Jernigan,J.,Guerrant,R.L.,Pearson,R.D.Parasitic infections of the small intestine.Gut1994；35:289-93；Sleisenger&Fordtran’s Gastrointestinal and liver disease.第8版.2006；Garcia,L.S.Diagnostic medical parasitology.第5版.2007)。因此，本发明的组合物可以包括多种原生动物的PRR激动剂，包括(例如)：蓝氏贾第鞭毛虫(Giardia lamblia)、微小隐孢子虫(Cryptosporidium parvum)、人隐孢子虫(Cryptosporidium hominus)、贝氏等孢球虫(Isospora belli)、肉孢子虫种(Sarcocystis)、球虫样小体(环孢虫种(Cyclosporaspecies))、贝氏肠孢子虫(Enterocytozoon bieneusi)、溶组织内阿米巴(Entamoebahistolytica)、迪斯帕内阿米巴(Entamoeba dispar)、结肠内阿米巴(Entamoeba coli)、哈氏内阿米巴(Entamoeba hartmanni)、微小内蜒阿米巴(Endolimax nana)、嗜碘阿米巴(Iodamoeba bütschlii)、脆弱双核阿米巴(Dientameoba fragilis)、人芽囊原虫(Blastocystis hominus)、卡耶他环孢子虫(Cyclospora cayetanensis)、小孢子虫(Microsporidia)、克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)、梅氏唇鞭毛虫(Chilomastixmesnili)、人五毛滴虫(Pentatrichomonas hominis)、结肠小袋纤毛虫(Balantidiumcoli)。类似地，本发明的组合物可以包括多种蠕虫的抗原组分，包括(例如)：绦虫(Cestodes)(条虫)、牛肉绦虫(Taenia saginata)、猪肉绦虫(Taenia solium)、裂头绦虫种(Diphyllobothrium)、短膜壳绦虫(Hymenolepis nana)、长膜壳绦虫(Hymenolepisdiminuta)、犬复孔绦虫(Dipylidium caninum)、线虫(Nematodes)(蛔虫)、人蛔虫(Ascarislumbricoides)、粪类圆线虫(Strongyloides stercoralis)、美洲钩虫(Necatoramericanus)、十二指肠钩虫(Ancylostoma duodenale)、犬钩虫(Ancylostoma caninum)、毛首鞭虫(Tichuris trichiura)、菲律宾毛细线虫(Capillaria philippinensis)、毛圆线虫属种(Trichostrongylus)、毛线虫属种(Trichinella)、美洲钩虫(Necatoramericanus)、异尖线虫(Anisakis)及相关种、脊形管圆线虫(Angiostrongyluscostaricensis)、蠕形住肠蛲虫(Enterobius vermicularis)、吸虫(Trematodes)(吸虫类)、布氏姜片虫(Fasciolopsis buski)、异形吸虫属种(Heterophyes)、棘口吸虫属种(Echinostoma)、中华枝睾吸虫(Clonorchis sinensis)、后睾吸虫属种(Opisthorchis)、片吸虫属种(Fasciola)、横川后殖吸虫(Metagonimus yokogawi)、曼森氏裂体吸虫(Schistosoma mansoni)、日本裂体吸虫(Schistosoma japonicum)、湄公河血吸虫(Schistosoma mekongi)、间插血吸虫(Schistosoma intercalatum)、棘口吸虫属种(Echinostoma)和并殖吸虫属种(Paragonimus)
根据上述内容，在多个方面，本发明可以涉及使用哺乳动物PRR激动剂的人工组库制剂治疗免疫失调，所述哺乳动物PRR激动剂概括了微生物病原体的PRR激动剂特征的不同部分，所述微生物病原体是：发酵氨基酸球菌；不动杆菌属；放线棒菌属；放线菌属；气单胞菌属；叉状棍状厌氧菌；氢化厌氧球菌；解乳厌氧球菌；普氏厌氧球菌；阿托波菌属；芽孢杆菌属；粪拟杆菌；狄氏拟杆菌；埃氏拟杆菌；脆弱拟杆菌；屎拟杆菌；卵形拟杆菌；内脏拟杆菌；多形拟杆菌；普通拟杆菌；青春双歧杆菌；两歧双歧杆菌；短双歧杆菌；链状双歧杆菌；齿双歧杆菌；长双歧杆菌；沃氏嗜胆菌；洋葱伯克霍尔德菌；溶纤维丁酸弧菌；简明弯曲菌；屈曲弯曲杆菌；纤细弯曲菌；空肠弯曲菌；直肠弯曲菌；昭和弯曲菌；黄褐二氧化碳嗜纤维菌；西地西菌属；弗氏柠檬酸杆菌；克氏柠檬酸杆菌；梭菌属；惰性脱硫单胞菌；异常革那莫纳属；啮蚀艾肯菌；产气肠杆菌；阴沟肠杆菌；日沟维肠杆菌；阪崎肠杆菌；泰勒肠杆菌；肠球菌属；大肠杆菌；费格森埃希氏菌；赫氏埃希菌；伤口埃希菌；真杆菌属；大芬戈尔德菌；微生子梭杆菌；死亡梭杆菌；舟形梭杆菌；坏死梭杆菌；具核梭杆菌；拉氏梭杆菌；变形梭杆菌；阴道加德纳氏菌；麻疹孪生球菌；格鲁比卡氏菌属；蜂房哈夫尼菌；螺杆菌属；克雷伯菌属；嗜酸乳杆菌；发酵乳杆菌；罗伊氏乳杆菌；唾液乳杆菌；非脱羧勒克氏菌；勒米诺氏菌属；埃氏巨球形菌；多酸光岗菌；克氏动弯杆菌；羞怯动弯杆菌；威斯康星米勒菌；摩氏摩根菌；成团泛菌；片球菌属；不解糖嗜胨菌；厌氧消化链球菌；产生消化链球菌；不解糖卟啉单胞菌；奇异变形杆菌；彭氏变形杆菌；普通变形杆菌；雷氏普罗威登斯菌；斯氏普罗威登斯菌；铜绿假单胞菌；肠道口滴虫；产生瘤胃球菌；液化沙雷氏菌；粘质沙雷氏菌；气味沙雷氏菌；无乳链球菌；咽峡炎链球菌；牛链球菌；星座链球菌；中间链球菌；C+G组链球菌(Group C+GStreptococci)；溶糊精琥珀酸弧菌；萨特氏菌属；极尖组织菌；韦荣球菌属；气杆菌属；炭疽杆菌；蜡样芽胞杆菌；其他芽孢杆菌属；回归热疏螺旋体(Borrelia recurrentis)；布鲁氏菌属；结肠弯曲菌；胎儿弯曲杆菌(Campylobacter fetus)；空肠弯曲菌；生痰弯曲杆菌；双酶梭菌；肉毒杆菌；艰难梭菌；吲哚梭菌；芒氏梭菌；产气荚膜梭菌；索氏梭菌；产芽孢梭状芽孢杆菌；近端梭菌；迟缓爱德华氏菌；土拉弗朗西斯菌；单核细胞增生性李斯特菌；牛分枝杆菌；结核分枝杆菌；片球菌属；类志贺邻单胞菌；立克次体属；沙门氏菌属；鲍氏志贺菌；痢疾志贺菌；福氏志贺氏菌；索氏志贺菌；其他螺菌属；兽疫链球菌；惠普尔养障体；霍乱弧菌；河流孤菌；弗氏弧菌；霍利斯弧菌；副溶血弧菌；小肠结肠炎耶尔森菌；假结核耶尔森菌；单纯性疱疹病毒(1和2)；巨细胞病毒；腺病毒；正呼肠孤病毒；轮状病毒；辛德毕斯病毒；冠状病毒；环曲病毒；人偏肺病毒；水泡性口膜炎病毒；马丘波病毒；胡宁病毒；脊髓灰质炎病毒；柯萨奇病毒；埃可病毒；甲型肝炎病毒；诺瓦克病毒及其他嵌杯样病毒；星状病毒；小双节RNA病毒；或者戊型肝炎病毒。
在替代方面，本发明可以涉及使用哺乳动物PRR激动剂人工组库制剂的免疫失调治疗，所述哺乳动物PRR激动剂概括了微生物哺乳动物病原体(常见的小肠和大肠病原体)的PRR激动剂特征的不同部分，例如：大肠杆菌、艰难梭菌、脆弱拟杆菌、普通拟杆菌、多形拟杆菌、产气荚膜梭菌、肠炎沙门氏菌、小肠结肠炎耶尔森菌、福氏志贺氏菌；腺病毒、星状病毒、嵌杯样病毒、诺瓦克病毒、轮状病毒和巨细胞病毒。
在所选实施方式中，本发明涉及评价患者先前对生物体的暴露的诊断步骤。例如，诊断步骤可以包括获取对所选病原体的暴露病史，和/或评价患者对所选病原体的免疫应答。例如，可以进行血清学测试以检测患者血清中抗所选病原体的抗体。结合本发明的这一方面，可以基于患者对病原体的一次或多次在先暴露的诊断指示，例如，借助于患者血清中抗该病原体的抗原决定簇的抗体的存在，选择所选病原体的抗原决定簇以用于在所选患者上的免疫原性组合物中的使用。
在其他所选实施方式中，本发明涉及评价患者对使用所选免疫原性组合物的治疗的免疫应答的诊断步骤。例如，诊断步骤可以包括评价患者对该免疫原性组合物的免疫决定簇的免疫应答，例如，使用血清测试以检测抗那些免疫原性决定簇的抗体。结合本发明的这一方面，如果评价表明对该组合物的免疫原性决定簇存在活性免疫应答，则可以继续使用所选的免疫原性组合物进行治疗，并且如果评价表明对所述免疫原性组合物的免疫原性决定簇没有足够的活性免疫应答，则可以停止治疗并且可以起始使用不同免疫原性组合物的替代治疗。
在一些实施方式中，生物对微生物病原体的预暴露可以用于增强后续SSI效力。例如，在一些实施方式中，对肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae)的预暴露可以诱导组织特异性免疫记忆，例如，先天性免疫记忆，其帮助肿瘤细胞溶解，特别是与细胞毒性过继性免疫细胞疗法组合时。
例如，SSI和过继性细胞治疗可以与增强癌症抗原应答的其他组分组合。例如，癌症抗原可以与SSI混合。反过来，可以将过继性免疫细胞疗法靶向与SSI混合的抗原。
可以将微生物组分配制为SSI，其含有来源于微生物部分的PRR配体，所述微生物部分如：细菌外膜(例如，来自革兰氏阴性菌属)；细菌内膜；梯度离心的沉淀颗粒(例如，来自蔗糖梯度)；染色体DNA；荚膜糖蛋白部分；或肽聚糖部分，如肽聚糖残体(peptidoglycanghosts)。在替代实施方式中，可以在SSI中使用工程化或重组生物，其中参与与特定细胞部分相关的通路的基因已被修饰，尤其是参与确定上述部分的组成的基因。
例如，对于细胞部分的制备，可以使细菌生长并热失活。例如，可以将细胞部分在无菌盐水+0.4％苯酚中再混悬。例如，可以使用2步蔗糖密度梯度收集内膜，如(例如)Methods in Enzymology,Vol 125:309-328,1986中所述。可以将培养250ml细胞后所获得的细菌沉淀颗粒在20％蔗糖、10mM Tris-HCI pH 8.0和50μg/mL DNase 1中再混悬。可以将细胞在23℃培育10min。然后，将细胞置于冰上，并在15000psi下通过French压力池裂解两次；可以通过在4℃，以5000×g离心10min除去未破碎的细胞。上清液可分层至2步蔗糖梯度(60％和70％)，并在4℃的温度下以23000rpm在SW28浮桶式转子中离心18小时。可以在20％和60％蔗糖之间的接合处收集内膜。可以用无菌蒸馏水将蔗糖稀释至20％以下，并将膜在超速离心机中在4℃并以41000rpm离心沉淀1小时。可以用无菌水冲洗内膜一次，然后在无菌盐水+0.4％苯酚中再混悬。还可以从60％和70％蔗糖梯度步骤之间的接合处收集粗外膜制剂。
可以使用Qiagen血液和组织midi试剂盒制备染色体DNA，例如，肺炎克雷伯菌的染色体DNA。可以从每个株收获来自15或40ml肉汤培养物的细胞。然后，可以按照生产商的总DNA纯化规程进行。
SSI可以与其他治疗组分共配制或共施用。一类其他治疗组分包括用于激活或招募先天性免疫细胞的分子或组合物，并且这些包括：
-GMCSF，例如，以协同招募并促进中性粒细胞产生并增强SSI诱导的先天性免疫应答的量。
-维生素D，例如，以对于分化和激活单核细胞并在调节先天性免疫功能中起作用有效的量。在替代实施方式中，结合SSI使用的维生素D可以是(例如)维生素D3、D2或骨化三醇(1,25-二羟胆钙化醇)中的一种或多种。在一些实施方式中，例如，可以以对于在SSI和维生素D施用位点提供局部有效量的骨化三醇有效的剂量局部施用维生素D3和/或D2。例如，一旦在施用位点通过局部单核细胞和/或巨噬细胞(表达CYP27B1)转化为骨化三醇活性形式，则可以以局部有效的量施用维生素D前体(D3和/或D2)。在替代实施方式中，可以以在SSI施用位点局部有效的剂量施用骨化三醇，并且例如，这可以是小于其他全身性作用所需剂量的剂量。
用于共制剂或共施用的其他类的治疗组分包括减轻免疫抑制的分子或组合物：
-NOHA(N(ω)-羟基-去甲-L-精氨酸)，它是精氨酸酶抑制剂-精氨酸酶降解免疫激活所需的精氨酸。例如，可以以对于通过产生可用的游离精氨酸来减轻免疫抑制有效的量使用NOHA。
-α1抗胰蛋白酶—例如，以对于减轻通过分泌蛋白酶的中性粒细胞介导的免疫抑制有效的量。
用于共制剂或共施用的其他类的治疗组分包括在胁迫条件下预防氧化损伤并改善免疫功能的分子或组合物：
-谷胱甘肽及其他抗氧化剂。
用于共制剂或共施用的其他类的治疗组分包括先天性细胞毒性淋巴细胞的共刺激分子(例如，用于抗癌治疗)：
-磷酸-抗原(类异戊二烯分子，如异戊烯焦磷酸盐)—提供人外周血Vγ9Vδ2T细胞识别，其在抗癌反应中起重要作用，例如，以对于激活和分化单核细胞有效的量，所述单核细胞与NK细胞协同作用以靶向实体和液态癌症。在示例性实施方式中，据发现与唑来膦酸盐共制剂或共施用的SSI提高了人外周血Vγ9Vδ2T细胞上的激活标志物，例如，CD25和CD69。
-I型NKT细胞识别的糖脂分子(如合成α-半乳糖神经酰胺)。
例如，可以施用SSI以用于全身分布。使用菁染料(Cy5.5)标记的完整灭活KPN细胞和光学体内背侧和腹侧全身成像，在鼠科模型中皮下施用的KPN SSI显示了全身分布，在新注射位点观察到最高浓度，并且意外地，在先前注射位点观察到最高浓度。这提供了对于在局部施用制剂的全身分散后，在炎症位点的优先SSI递送/保留的说明。与心脏和脾脏相比，24小时后器官中的SSI分布显示KPN SSI在肺中的优先积累。
在所选实施方式中，SSI可以直接施用于癌组织，例如，在癌症手术切除位点。例如，可以将SSI表面应用于皮肤中的黑素瘤或皮肤黑素瘤手术切除位点。
临床数据显示了SSI在肿瘤疾病中起作用以下调PD1和PDL1表达的效力。因此，可以使用PD1和PDL1作为SSI效力的标志物。此外，可以以在靶器官或组织中有效的剂量方案配制和施用SSI以介导提高的一种或多种颗粒酶或穿孔素的增加，如颗粒酶A、颗粒酶B和穿孔素。
多种PRR受体可以用作替代SSI的靶标。
表8：通过所选的SSI，包括QBKPN、QBECO和QBSAU(金黄色葡萄球菌(Staphylococusaureus)SSI)刺激的PRR的列表。当PRR是“任选的”时，这表示可以设计一些实施方式以包括所指明的PRR的激动剂。
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表9：所选分离的SSI，特别是DNA部分中的PRR激动剂
表10：所选分离的SSI，特别是外膜部分中的PRR激动剂
因此，在所选实施方式中，使用来源于靶组织的微生物病原体的微生物PRR激动剂，提供了靶向所选PRR亚组的SSI疗法。例如，提供了免疫原性组合物，其包含至少所选数量的不同PRR的微生物激动剂，以用于在靶组织中终止先天反应，其中PRR激动剂是来自在靶组织中选择性致病的单一微生物种的微生物组分。通过激动剂靶向的不同PRR的数量可以是(例如)5至25的数值，或者至少是该整数范围内的熟知，例如，至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25等。例如，可以从表8、9和/或10中所述的PRR中选择不同的PRR。
尽管本文公开了本发明的多种实施方式，但是根据本领域技术人员的一般常识，可以在本发明的范围内做出多种改进和修改。这些修改包括已知等价物对本发明的任何方面的替换，从而以基本相同的方式实现相同的结果。数值范围包括限定范围的数值。单词“包含”在本文中作为开放术语使用，其基本等价于术语“包括(但不限于)”并且单词“包含”具有相应含义。除非上下文明确规定，否则如本文所使用的，单数形式的“一个”和“所述”包括复数对象。因此，例如，对“一个事物”的提及包括不止一个该事物。本文中对参考文献的引用不是对这些参考文献是本发明的现有技术的承认。在本说明书中引用的任何优先权文档和所有专利公开，包括(但不限于)专利和专利申请以及这些文档和专利公开中引用的所有文档借此如每个单独的专利公开具体并单独表明作为参考并入本文并且如在本文中完全描述的一样作为参考并入本文。本发明包括基本如本文所描述并且参考实施例和附图的所有实施方式和变化。在一些实施方式中，本发明不包括涉及医学或手术治疗的步骤。
通用代码和缩写
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实施例
SSI改善术后免疫抑制/转移
如以下实施例所示，在鼠科肺和结肠/肝脏癌症转移模型中，围术期SSI治疗显著降低了转移并且减轻了术后免疫抑制。示例性数据显示了多个免疫途径(MHCII、CD96、CD69、IFNγ)的治疗性调节以及多个重要先天性免疫细胞(NK细胞、单核细胞和中性粒细胞)的招募。
SSI治疗减少术后肺转移
在i.v.肿瘤注射+/-手术(开腹术和肾切除术)之前以及i.v.肿瘤注射后1天，每隔一天用QBKPN或媒介物(安慰剂)预处理小鼠8天。术后定量肺转移总数3天。如图1所示，QBKPN SSI治疗显著降低了进行或未进行手术的肺转移。
QBKPN提高NK细胞激活
在i.v.肿瘤注射+/-手术(开腹术和肾切除术)之前以及i.v.肿瘤注射后1天，每隔一天用QBKPN或媒介物(安慰剂)预处理小鼠8天。术后3天，通过表达CD69的细胞定量脾脏中的NK细胞激活。如图2所示，QBKPN处理提高了NK细胞激活，如通过CD69表达所测量的。
QBKPN降低NK细胞抑制
在i.v.肿瘤注射+/-手术(开腹术和肾切除术)之前以及i.v.肿瘤注射后1天，每隔一天用QBKPN或媒介物(安慰剂)预处理小鼠8天。术后3天，通过表达CD96的细胞定量脾脏中的NK细胞激活。如图3所示，QBKPN处理降低了NK细胞检查点抑制剂CD96的表达，从而导致NK细胞抑制降低，即NK细胞激活。
QBKPN提高单核细胞/巨噬细胞激活
在i.v.肿瘤注射+/-手术(开腹术和肾切除术)之前以及i.v.肿瘤注射后1天，每隔一天用QBKPN或媒介物(安慰剂)预处理小鼠8天。术后3天，通过表达MHCII的细胞定量脾脏中的单核细胞/巨噬细胞激活。如图4所示，QBKPN处理增强免疫监视和M1单核细胞/巨噬细胞极化(激活)，如通过MHCII表达升高所测量的。
QBKPN提高中性粒细胞
在i.v.肿瘤注射+/-手术(开腹术和肾切除术)之前以及i.v.肿瘤注射后1天，每隔一天用QBKPN或媒介物(安慰剂)预处理小鼠8天。术后3天，将来自脾脏的嗜中性细胞计数(CD11b+Ly6G+)定量为活细胞的％。如图5所示，QBKPN处理提高了骨髓细胞生成(中性粒细胞计数，作为还与SSI疗法中提高的单核细胞计数有关的骨髓细胞生成的指示)。
QBKPN提高免疫细胞招募
在i.v.肿瘤注射+/-手术(开腹术和肾切除术)之前以及i.v.肿瘤注射后1天，每隔一天用QBKPN或媒介物(安慰剂)预处理小鼠8天。术后3天测量脾脏单核细胞/巨噬细胞CCR2受体表达。如图6所示，QBKPN处理上调免疫细胞上CCR2趋化因子受体表达。先前数据表明QBKPN提高了趋化因子的肺-特异性释放，从而导致表达CCR2的激活的免疫细胞向肺的招募。
QBKPN提高免疫激活
在i.v.肿瘤注射+/-手术(开腹术和肾切除术)之前以及i.v.肿瘤注射后1天，每隔一天用QBKPN或媒介物(安慰剂)预处理小鼠8天。术后1天，通过用细胞因子混合物刺激全血12小时并测量IFNγ水平定量免疫激活。如图7所示，QBKPN处理提高免疫激活，如通过IFNγ释放所测量的，从而减轻了术后免疫抑制。
QBECO抑制结肠癌中肝脏围术期转移
在该鼠科模型中，所有动物作为肿瘤接种操作接受手术。经由门静脉注射肿瘤细胞的操作包括具有显著的解剖学操作和手术时间，以及相伴的显著的手术应激的开腹术。每隔一天对雌性C57BL/6小鼠皮下注射媒介物(PBS)或SSIQBECO共4剂量，直至并且不包括以10^6个细胞/20uL的浓度经由门静脉植入MC38-GFP肿瘤细胞当天。肿瘤细胞植入后1天，小鼠继续每隔一天接受媒介物或SSI共7个剂量。在最后一次治疗注射后2天将小鼠处死。
经由门静脉灌注动物，然后切除肝脏并在石蜡包埋前在10％福尔马林中固定48小时。每个肝脏间隔100um获取10个切片。以4um厚切割每个切片，并进行苏木精和伊红(H&E)染色。
使用Zeiss AxioScan扫描肝脏图像并使用FIJI ImageJ软件处理。将肿瘤负荷计算为来自每个肝脏的所有切片的肿瘤面积之和(um^2)除以来自所有切片的总肝脏面积之和(um^2)，表示为百分比。
使用曼-惠特尼检验确定统计显著性，其中星号*表示p<0.05。在箱线图上对各个数据点作图，其中线表示最小至最大的点。图8显示了结果，其显示在这种围术期肝脏转移模型中，QBECO在降低肿瘤负荷(肝脏％)中显著的效力。
SSI调整围术期NK细胞功能
每隔一天用媒介物(PBS)或SSI皮下注射雌性C57BL/6小鼠共6个剂量，直至并包括手术(开腹术和肾切除术)当天。在术后1天处死小鼠。
如下所示，通过NKVue(通过NK细胞的IFNg产生)测定免疫调节作用。实施心脏穿刺以将全血收回至涂覆肝素的管中。立即，将血液与Promoca(与NKVue测定一起使用的有专利权的NK刺激混合物)一起在37℃培育12小时。在培育结束时，收集上清液(血浆)并在-80℃冷冻直至进行ELISA(刺激系列)。在从小鼠除去后，还立即通过对血液离心来获得血浆的未刺激系列。使用NKVue ELISA试剂盒测量来自两个系列的通过NK细胞的IFNg产生。
如下所示，还在NK细胞毒性测定中测定了免疫调节作用。使用来自脾脏的EasySep小鼠NK细胞分离试剂盒(StemCell)分离NK细胞。在以27:1(NK细胞比Yac-1)、9:1、3:1和1:1的比例与NK细胞一起培育前，用cell trace violet(CTV)标记靶细胞(Yac-1)以检验NK细胞的细胞毒性能力。将细胞在37℃培养4h。此后，用存活力染料(来自BioLegend的ZombieNIR)染色细胞并用1％PFA固定以用于第二天在BD Fortessa上的分析。
在围术期中QBSAU处理的背景中，NK Vue测定结果显示与用媒介物处理的小鼠对照组中NK细胞麻痹(最小IFN-γ产生)相比，QBSAU处理恢复了术后期中NK细胞的功能(如通过IFN-γ产生所测量的)。该数据反映了与其他SSI的治疗作用机制相同的QBSAU SSI处理在引起治疗免疫调节作用中的效力。使用一系列SSI，QBECO/QBSAU/QBKPN，在NK细胞毒性测定中所证实的免疫调节作用也是类似的。
因此，该数据显示了除QBECO和QBKPN之外，一系列SSI以(例如)通过减少围术期转移，对于治疗残留疾病并借此治疗癌症有效的方式，在调节靶组织中的免疫应答中具有类似的围术期治疗效果的能力，如使用QBKPN和QBECO所证实的。
先前的临床前研究已证实NK细胞在SSI效力中起重要作用并且SSI“训练”NK细胞以改善NK细胞功能性，包括提高NK细胞对感染和非感染威胁(如癌症)的IFN-γ应答。如通过NK细胞刺激的IFN-γ产生(例如，在NK Vue测定中)所测量的，据认为这种SSI诱导的NK细胞功能“训练”在SSI诱导的围术期转移的减少中起主要作用，因为在无SSI处理的情况下，NK细胞功能在术后期中“麻痹”(NK Vue测定中IFN-γ产生最小)，但是通过SSI处理，治疗性调节NK细胞功能(如通过IFN-γ产生的恢复所测量的)，从而使NK细胞清除/改善转移性病变。
用于治疗结肠癌中肝脏转移的QBECO
这是在原发性结肠癌手术后用于治疗肝脏转移的示例性规程，其包括了循环肿瘤DNA(ctDNA)作为诊断剂的使用。除去原发性结肠癌肿瘤的手术通常是治愈性的。然而，在一些患者中，残留的疾病以肝脏转移的形式发展。在这些情况的一些中，手术是切除位于肝脏中的转移性结肠癌肿瘤的选择。由于术后免疫抑制，这些患者可以处于手术期间或术后任何残留的癌细胞的其他转移或生长的风险。可以在手术前后的围术期中使用基于大肠杆菌的SSI，QBECO来防止或除去这些残留的癌细胞或转移。这种SSI疗法的有用补充是对ctDNA的监测，具体地因为如果在液体活组织检查中检测到ctDNA，则表示残留疾病的存在，例如，只要在肝脏手术后1、2、3周或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月检测到(Cescon,D.W.,Bratman,S.,Chan,S.M.等人.Circulating tumor DNA and liquid biopsy inoncology.Nat Cancer 1,276–290(2020)DOI 10.1038/s4318-020-0043-5；DanielAndersson,Helena Kristiansson,Mikael Kubista&Anders(2021)Ultrasensitive circulating tumor DNA analysis enables precision medicine:experimental workflow considerations,Expert Review of Molecular Diagnostics,DOI:10.1080/14737159.2021.1889371)。
可以在计划除去肝肿瘤的手术之日前，用QBECO治疗进行或未进行在先结肠癌手术的出现肝脏转移的患者。例如，可以在术前1、2、3周或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月和/或在术后1、2、3周或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月，每隔一天进行治疗。在该围术期期间，可以监测液体活组织检查的ctDNA以提供残留疾病的预后指示物。
可以在围术期SSI疗法中使用的其他测定包括用于训练的先天免疫的免疫测定、NK VueTM测定和代谢测定。
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Claims (35)

1.有效量的免疫原性组合物治疗哺乳动物受试者中癌症的用途，其中：
所述癌症在靶组织中形成肿瘤，和/或所述癌症的特征在于转移至所述靶组织的潜能；
所述组合物用于与在手术日的所述肿瘤的手术去除组合使用；
所述组合物包含哺乳动物模式识别受体(PRR)配体的组库，所述组库概括了在所述靶组织中具有致病性的微生物哺乳动物病原体的PRR激动剂特征的至少一部分，其中，将所述哺乳动物PRR配体的组库在治疗媒介物中配制在一起以用于在向所述哺乳动物受试者施用后的组合递呈，并且所述组合物包含作为至少5种不同的哺乳动物PRR的配体的所述微生物哺乳动物病原体的组分；以及
所述免疫原性组合物用于在所述手术日的1个月内的围术期中使用，以调整在所述靶组织中对于治疗残留的疾病并借此治疗所述癌症有效的免疫应答。
2.一种治疗哺乳动物受试者中癌症的方法，其中，所述癌症在靶组织中形成肿瘤，和/或所述癌症的特征在于转移至所述靶组织的潜力，其中，所述受试者在手术日经历所述肿瘤的手术去除，所述治疗包括：
在所述手术日的1个月内的围术期期间，向所述受试者施用有效量的免疫原性组合物；
其中，所述组合物包含哺乳动物模式识别受体(PRR)配体的人工组库，所述人工组库概括了在所述靶组织中具有致病性的微生物哺乳动物病原体的PRR激动剂特征的至少一部分，其中，将所述哺乳动物PRR配体的组库在治疗媒介物中配制在一起以用于在向所述哺乳动物受试者施用后的组合递呈，并且所述组合物包含作为至少5种不同的哺乳动物PRR的配体的所述微生物哺乳动物病原体的组分；以及
施用所述免疫原性组合物以调整在所述靶组织中对于治疗残留的疾病并借此治疗所述癌症有效的免疫应答。
3.根据权利要求1或2所述的用途或方法，其中，所述PRR配体是PRR激动剂。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途或方法，其中，所述免疫原性组合物调整所述靶组织中的先天性免疫应答。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的用途或方法，其中，所述哺乳动物模式识别受体的组库是人工组库，并且所述PRR激动剂特征的部分是不同于所述微生物哺乳动物病原体的任何天然PRR配体特征的不同部分。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的用途或方法，其中，所述肿瘤从所述靶组织除去。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的用途或方法，其中，所述受试者是小鼠、猫、狗、马、啮齿类或人。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的用途或方法，其中，所述治疗媒介物包含微生物细胞、重组微生物细胞、所述重组微生物细胞的细胞部分、所述微生物细胞的细胞部分、细菌外膜部分、细菌内膜部分、来自微生物细胞组分的梯度离心的小颗粒、微生物染色体DNA、微粒或脂质体，其分别包含提供所述PRR激动剂的所述微生物哺乳动物病原体的组分，所述PRR激动剂一起组成了PRR激动剂的组库。
9.根据权利要求8所述的用途或方法，其中，所述重组微生物包含编码所述PRR激动剂中的至少一种的组分的重组基因。
10.根据权利要求8或9所述的用途或方法，其中，所述治疗媒介物包含完全灭活的或减毒的微生物细胞或重组微生物细胞。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的用途或方法，其中，所述PRR和相应PRR配体选自由以下构成的组：
12.根据权利要求1至11中任一项所述的用途或方法，其中，所述靶组织和相应微生物哺乳动物病原体选自由以下构成的组：
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13.根据权利要求1至12中任一项所述的用途或方法，其中，所述组合物用于通过在所述围术期期间以对于调整生物标志物有效的量施用来使用，所述生物标志物选自MHCII、CD96、CD69、IFNγ。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的用途或方法，其中，所述组合物通过在所述围术期中以对于调整生物标志物有效的量施用来使用，所述生物标志物为：提高的CD69表达；降低的CD96表达；提高的MHCII表达；提高的骨髓细胞生成；提高的中性粒细胞和/或单核细胞计数；免疫细胞上提高的CCR2趋化因子受体表达的表达；和/或提高的FNγ表达。
15.根据权利要求1至12中任一项所述的用途或方法，其中，所述组合物用于以对于调整生物标志物有效的量来使用，所述生物标志物选自：PD1、PDL1、IP-10、MIG、RANTES、中性粒细胞、Ly6C单核细胞和NKG2D。
16.根据权利要求15所述的用途或方法，其中，所述组合物用于以对于下调存在于所述靶组织中的细胞中的PD1和/或PDL1表达有效的量使用。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的用途或方法，其中，所述组合物用于通过在所述围术期中以对于调整生物标志物有效的量施用来使用，所述生物标志物是：上调的细胞毒性颗粒(穿孔素、颗粒酶A和B)；上调的NKG2D；上调的趋化因子CXCL9&CXCL10(IP-10)；上调的IL-18；上调的IL-1B；上调的GM-CSF；上调的NKG2D配体；提高的iNOS表达(如M1巨噬细胞极化所指示的)；上调的CD86(人M1单核细胞)；上调的GCSF；上调的IL-2；上调的IL-3；上调的IL-6；上调的IL-7；上调的IL-12(p70)；上调的IL-13；上调的IL-15；上调的CXCL1；上调的M-CSF；上调的TNFα；下调的PD-1；和/或下调的PDL1；下调的CD163(人M2单核细胞)。
18.根据权利要求13至17中任一项所述的用途或方法，还包括对于来自所述患者的样品测定所述生物标志物，任选地在所述围术期期间测定。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的用途或方法，还包括通过以下方式监测所述患者中的免疫应答：
通过对患者样品测定免疫抑制生物标志物来监测免疫抑制，所述免疫抑制生物标志物为：CTLA-4、KIR(杀伤细胞抑制性受体)、CD43、精氨酸酶、IDO、TGFβ、CD155、骨髓抑制细胞(MDSC)、Treg细胞(IL-10)、可溶性(切割的)MICA/B和/或可溶性CD95；和/或
通过对患者样品测定免疫激活生物标志物来监测免疫激活，所述免疫激活生物标志物为：MICA/B和在人细胞上表达的相关NKG2D配体、gd T细胞的激活、T-bet表达、IL-15、与训练的先天免疫有关的表观遗传变化和/或免疫细胞的代谢变化(糖酵解>氧化磷酸化)。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的用途或方法，其中，所述治疗媒介物用于在非所述靶组织的施用位点施用。
21.根据权利要求1至19中任一项所述的用途或方法，其中，所述组合物用于通过在所述围术期中以对于调整免疫应答有效的量施用来使用，以改善术后免疫抑制。
22.根据权利要求21所述的用途或方法，其中，所述施用位点是皮肤或皮下组织。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的用途或方法，其中，将所述治疗媒介物配制用于施用后所述PRR激动剂的全身分布。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的用途或方法，其中，在剂量持续时间内以多个剂量施用所述治疗媒介物，并且所述剂量持续时间为至少2周，任选地至少1周，任选地在所述手术日之前或之后。
25.根据权利要求24所述的用途或方法，其中，在所述手术日之前或之后，每天或每隔一天皮下施用所述剂量。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的用途或方法，其中，所述治疗媒介物包含全灭活或减毒的肺炎克雷伯菌，并且所述靶组织包括：肺、脑、胰脏、前列腺、睾丸或肝脏。
27.根据权利要求1至25中任一项所述的用途或方法，其中，所述治疗媒介物包含全灭活或减毒的大肠杆菌，并且所述靶组织包括：结肠、肠、直肠、胰脏、肾、膀胱、前列腺、睾丸、卵巢或肝脏。
28.根据权利要求1至25中任一项所述的用途或方法，其中，所述治疗媒介物包含全灭活或减毒的金黄色葡萄球菌，并且所述靶组织包括：皮肤、骨、脑或乳腺。
29.有效量的免疫原性组合物治疗哺乳动物受试者中癌症的用途，其中：
所述癌症在靶组织中形成肿瘤，和/或所述癌症的特征在于转移至所述靶组织的潜能；
所述组合物用于与在手术日的肿瘤的手术去除组合使用；
所述组合物包含在所述靶组织中具有致病性的全灭活或减毒的微生物哺乳动物病原体；并且
所述免疫原性组合物用于在所述手术日的1个月内的围术期中使用，以调整在所述靶组织中对于治疗残留的疾病并借此治疗所述癌症有效的免疫应答。
30.一种治疗哺乳动物受试者中癌症的方法，其中，所述癌症在靶组织中形成肿瘤，和/或所述癌症的特征在于转移至所述靶组织的潜力，其中，所述受试者在手术日经历所述肿瘤的手术去除，所述治疗包括：
在所述手术日的1个月内的围术期期间，向所述受试者施用有效量的免疫原性组合物；
其中，所述组合物包含在所述靶组织中具有致病性的全灭活或减毒的微生物哺乳动物病原体；以及
施用所述免疫原性组合物以调整在所述靶组织中对于治疗残留的疾病并借此治疗所述癌症有效的免疫应答。
31.一种用于以对于在哺乳动物受试者中治疗癌症有效的量使用的包含SSI制剂的SSI递送系统，其中：
所述癌症在靶组织中形成肿瘤，和/或所述癌症的特征在于转移至所述靶组织的潜能；
所述组合物用于与在手术日的所述肿瘤的手术去除组合使用，其中，手术去除留下手术伤口；
所述组合物包含在所述靶组织中具有致病性的全灭活或减毒的微生物哺乳动物病原体；并且
所述递送系统用于在所述手术日应用于所述手术伤口，从而介导所述组合物的释放并借此调整所述靶组织中对于治疗残留疾病并借此治疗所述癌症有效的免疫应答。
32.根据权利要求31所述的递送系统，包括包裹所述哺乳动物病原体的分阶段释放的基质，所述分阶段释放的基质适合于在所述手术日将所述递送系统应用于所述手术伤口后，在多个连续的时间上分开的剂量施用阶段中从所述基质释放所述哺乳动物病原体，其中，在所述手术日的2个月内的围术期期间在每个剂量施用阶段释放治疗有效等份的哺乳动物病原体。
33.根据权利要求31或32所述的递送系统，其中，所述分阶段释放的基质包含表面溶蚀聚合物。
34.根据权利要求33所述的递送系统，其中，所述表面溶蚀聚合物包含聚酐和/或聚(邻酯)。
35.根据权利要求33所述的递送系统，其中，所述表面溶蚀聚合物包含与Pluronic F-127复合的苯二甲酸醋酸纤维素。
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