CN117838845A - 用于治疗癌症的药物组合物 - Google Patents
用于治疗癌症的药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117838845A CN117838845A CN202311534736.2A CN202311534736A CN117838845A CN 117838845 A CN117838845 A CN 117838845A CN 202311534736 A CN202311534736 A CN 202311534736A CN 117838845 A CN117838845 A CN 117838845A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- mesothelioma
- dendritic cells
- antigen
- cells
- tumor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 89
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 57
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 113
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 113
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 113
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 claims abstract description 78
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims abstract description 70
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 56
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 34
- 239000006166 lysate Substances 0.000 claims description 19
- 240000002989 Euphorbia neriifolia Species 0.000 claims description 12
- 101001014223 Homo sapiens MAPK/MAK/MRK overlapping kinase Proteins 0.000 claims description 12
- 102100031520 MAPK/MAK/MRK overlapping kinase Human genes 0.000 claims description 12
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 claims description 12
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 9
- 101000620554 Homo sapiens Ras-related protein Rab-38 Proteins 0.000 claims description 8
- 102100022305 Ras-related protein Rab-38 Human genes 0.000 claims description 8
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 claims description 6
- 102000003735 Mesothelin Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000015 Mesothelin Proteins 0.000 claims description 6
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 claims description 6
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 claims description 6
- 102000040856 WT1 Human genes 0.000 claims description 6
- 108700020467 WT1 Proteins 0.000 claims description 6
- 101150084041 WT1 gene Proteins 0.000 claims description 6
- -1 ephA2 Proteins 0.000 claims description 6
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims description 5
- 101001136981 Homo sapiens Proteasome subunit beta type-9 Proteins 0.000 claims description 4
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000650009 Homo sapiens WD repeat-containing protein 46 Proteins 0.000 claims description 4
- 102000000440 Melanoma-associated antigen Human genes 0.000 claims description 4
- 108050008953 Melanoma-associated antigen Proteins 0.000 claims description 4
- 102100035764 Proteasome subunit beta type-9 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100028276 WD repeat-containing protein 46 Human genes 0.000 claims description 4
- 238000012737 microarray-based gene expression Methods 0.000 claims description 4
- 238000012243 multiplex automated genomic engineering Methods 0.000 claims description 4
- 102000010956 Glypican Human genes 0.000 claims description 3
- 108050001154 Glypican Proteins 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 3
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 claims description 3
- IBSREHMXUMOFBB-JFUDTMANSA-N 5u8924t11h Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C(C)C)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 IBSREHMXUMOFBB-JFUDTMANSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005660 Abamectin Substances 0.000 claims description 2
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229950008167 abamectin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 102000000763 Survivin Human genes 0.000 claims 2
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 229940121656 pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 26
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 27
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 23
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 23
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 19
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 16
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 230000004044 response Effects 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 10
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 10
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 10
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 6
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 5
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 102100021663 Baculoviral IAP repeat-containing protein 5 Human genes 0.000 description 4
- 101000834898 Homo sapiens Alpha-synuclein Proteins 0.000 description 4
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 4
- 101000652359 Homo sapiens Spermatogenesis-associated protein 2 Proteins 0.000 description 4
- 239000012269 PD-1/PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 229940121653 pd-1/pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 description 4
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 3
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 2
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 2
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 2
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 2
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 2
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 230000017188 evasion or tolerance of host immune response Effects 0.000 description 2
- 230000005965 immune activity Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 2
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 1
- 101001102797 Homo sapiens Transmembrane protein PVRIG Proteins 0.000 description 1
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 1
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 102100039630 Transmembrane protein PVRIG Human genes 0.000 description 1
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 1
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 208000037966 cold tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 208000024389 cytopenia Diseases 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001787 dendrite Anatomy 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 201000005282 malignant pleural mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000005033 mesothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 238000009116 palliative therapy Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 210000004224 pleura Anatomy 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 210000005212 secondary lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001102—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/001103—Receptors for growth factors
- A61K39/001106—Her-2/neu/ErbB2, Her-3/ErbB3 or Her 4/ErbB4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001102—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/001122—Ephrin Receptors [Eph]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001148—Regulators of development
- A61K39/00115—Apoptosis related proteins, e.g. survivin or livin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001152—Transcription factors, e.g. SOX or c-MYC
- A61K39/001153—Wilms tumor 1 [WT1]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001154—Enzymes
- A61K39/001162—Kinases, e.g. Raf or Src
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001166—Adhesion molecules, e.g. NRCAM, EpCAM or cadherins
- A61K39/001168—Mesothelin [MSLN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001169—Tumor associated carbohydrates
- A61K39/00117—Mucins, e.g. MUC-1
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001184—Cancer testis antigens, e.g. SSX, BAGE, GAGE or SAGE
- A61K39/001186—MAGE
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4615—Dendritic cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/462—Cellular immunotherapy characterized by the effect or the function of the cells
- A61K39/4622—Antigen presenting cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/464403—Receptors for growth factors
- A61K39/464406—Her-2/neu/ErbB2, Her-3/ErbB3 or Her 4/ ErbB4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/464422—Ephrin Receptors [Eph]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464448—Regulators of development
- A61K39/46445—Apoptosis related proteins, e.g. survivin or livin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464452—Transcription factors, e.g. SOX or c-MYC
- A61K39/464453—Wilms tumor 1 [WT1]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464454—Enzymes
- A61K39/464462—Kinases, e.g. Raf or Src
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464466—Adhesion molecules, e.g. NRCAM, EpCAM or cadherins
- A61K39/464468—Mesothelin [MSLN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464469—Tumor associated carbohydrates
- A61K39/46447—Mucins, e.g. MUC-1
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464474—Proteoglycans, e.g. glypican, brevican or CSPG4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464484—Cancer testis antigens, e.g. SSX, BAGE, GAGE or SAGE
- A61K39/464486—MAGE
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464499—Undefined tumor antigens, e.g. tumor lysate or antigens targeted by cells isolated from tumor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/464838—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0639—Dendritic cells, e.g. Langherhans cells in the epidermis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
- A61K2039/5154—Antigen presenting cells [APCs], e.g. dendritic cells or macrophages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/31—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterized by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/38—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
- A61K2239/55—Lung
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
本发明涉及用于治疗癌症、特别是间皮瘤的包含至少一种间皮瘤癌细胞相关抗原和药学上可接受的载体的抗原组合物，其中所述抗原组合物负载至树突细胞并且其中将所述负载的树突细胞与一种或多种检查点抑制剂组合施用给患者。本发明还涉及包含至少两种间皮瘤癌细胞相关抗原和药学上可接受的载体的抗原组合物。本发明还涉及用作药物、特别是用于治疗间皮瘤的包含至少两种间皮瘤癌细胞相关抗原和药学上可接受的载体的抗原组合物。
Description
发明领域
本申请是申请号为201780074605.7的中国专利申请的分案申请。本发明涉及用于治疗癌症的抗原组合物，其中所述抗原组合物负载至树突细胞，并且所述树突细胞与一种或多种检查点抑制剂组合向患者施用。本发明还涉及包含间皮瘤癌细胞相关抗原的组合物及其制药用途。
发明背景
恶性间皮瘤是影响间皮细胞的恶性肿瘤，其中胸膜或腹膜是最常见的发生部位。恶性间皮瘤发生的主要风险因素是通过吸入石棉纤维。尽管自1980-1990年以来西方国家一直禁止使用石棉，但由于该疾病的潜伏期较长(20至50年)，预计将来会出现更多病例。
患有恶性间皮瘤的患者预后非常差。没有进行进一步的化疗时，中位数存活持续时间范围为9个月至12个月。如果患者用化疗(培美曲塞(爱宁达)/顺铂)治疗，则存活持续时间略微增加至12至15个月。
迄今为止，对于恶性胸膜间皮瘤(以下称为间皮瘤)没有标准的治愈性疗法。此外，手术方法诸如胸膜切除术和胸膜外全肺切除术导致高局部复发率和有问题的存活益处。
由于目前疗法的成功有限，迫切需要新的治疗方案。利用免疫系统的效力和特异性的潜力是对癌症免疫疗法日益增长的兴趣的基础。激活患者免疫系统的一种方法利用基于树突细胞的免疫疗法。基于树突细胞的免疫疗法旨在通过增强激活细胞毒性T细胞对肿瘤抗原的识别并因此产生抗肿瘤特异性响应来增强癌症患者的免疫系统。
在这方面，众所周知，树突细胞是高度可移动且极其有效的抗原呈递细胞，其位于身体与其环境接触的策略位置。在这些位置，它们识别抗原并将它们运送至次级淋巴器官，在那里它们指导和控制天然杀伤细胞B和T-淋巴细胞的活化，并有效激活它们对抗抗原。这种特性使它们成为用于针对癌症的治疗性策略的有吸引力的候选者。此外，树突细胞可以离体大量产生。
在患有恶性间皮瘤的动物模型和人中的在先研究表明，通过基于树突细胞的免疫疗法诱导肿瘤特异性CD8+T-细胞响应伴随有希望的存活率。此外，在这些研究中，还显示基于树突细胞的免疫疗法对于患有恶性间皮瘤的患者是安全且耐受良好的。
在这些研究中，使用自体肿瘤裂解物负载树突细胞进行接种。然而，这种自体技术在临床环境中应用时具有局限性，因为从患者获得的肿瘤材料的质量和/或数量通常不足以负载到树突细胞上。由于这种限制，超过80％的患者被排除参与该实验性临床研究。
负载树突细胞的另一种来源是使用由间皮瘤癌症细胞系培养物产生的同种异体肿瘤裂解物。基于小鼠的研究表明，由同种异体肿瘤细胞系制备的同种异体裂解物在负载到树突细胞上时能够诱导抗肿瘤响应。进一步确定，当负载到树突细胞上时，同种异体肿瘤裂解物在刺激CD8+T细胞抗肿瘤响应方面与自体肿瘤裂解物一样有效。
进一步证明，用有限数量抗原进行治疗的功效通常持续时间短。肿瘤能够相对快速地下调特异性抗原，之后治疗变得无效。此外，还发现在几名患者中，用负载的树突细胞进行治疗的效果随着时间的推移而减弱。显然，在这些患者中，肿瘤还找到了下调特异性抗原和/或制定其他对抗激活的T细胞的应对措施的方式。
因此，仍然需要对一般癌症且特别是恶性间皮瘤有效的治愈性或姑息性疗法。
发明概述
本发明的第一方面涉及用于治疗癌症的包含至少一种间皮瘤癌细胞相关抗原和药学上可接受的载体的抗原组合物，其中所述抗原组合物负载至树突细胞并与一种或多种检查点抑制剂一起被施用给有需要的患者。
已经发现免疫疗法的功效受到肿瘤产生的免疫抑制环境的显著影响。这种免疫抑制环境的存在阻碍了利用免疫系统效力的尝试。在恶性疾病中报道了增加数量的免疫抑制因子和细胞。一种特定的肿瘤使用策略是靶向所谓的免疫检查点，其充当免疫系统T细胞的关闭开关。
为了克服肿瘤的这种防御机制，本发明人已经发现，用检查点抑制剂诸如PD1/PD-L1抑制剂治疗患有癌症并且已经进行树突细胞免疫疗法的患者是有益的。尽管已对患有间皮瘤的患者进行了临床试验，但本发明人预期患有其他类型癌症的患者也将受益于这种类型的组合治疗。
本发明的第二方面涉及用于治疗癌症的包含至少两种间皮瘤癌细胞相关抗原和药学上可接受的载体的抗原组合物，其中所述抗原负载至树突细胞并被施用给有需要的患者，其中所述治疗有效地延长了患者的无进展存活期和/或总存活期。
还发现肿瘤抗原在产生所期望的免疫响应中起重要作用。然而，由于差异抗原表达发生在患者体内存在的不同间皮瘤肿瘤细胞系中，提供仅负载来自间皮瘤细胞系的一种抗原的树突细胞似乎是不够的。本发明人已经发现，用至少两种间皮瘤癌细胞相关抗原负载在治疗间皮瘤中使用的树突细胞特别有效。这样，T细胞更可能识别并侵入肿瘤细胞。
本发明的最后一个方面涉及使用所述抗原组合物治疗癌症，特别是治疗间皮瘤。
附图说明
图1：恶性间皮瘤细胞系中PD-L1的表达。
图2：患者1的CT扫描图像。
图3：患者2的CT扫描图像。
定义
如本文所用的术语“抗原”具有其常规含义，并且是指能够诱导免疫响应的分子。在本发明的上下文中，抗原可以是蛋白或其片段，诸如呈递所述蛋白的表位的(多)肽。然而，使用的抗原也可能是人工肽或模拟肽。本发明中使用的抗原优选是获自或源自肿瘤细胞的蛋白质或其部分。
如本文所用的术语“表位”具有其常规含义，并且是指被免疫系统识别的抗原的一部分。在本发明的上下文中，抗原是蛋白，并且表位是其一部分(即(多)肽、其片段或聚集体)。
如本文所用的术语“树突细胞”具有其常规含义，并且是指哺乳动物免疫系统的抗原-呈递细胞(也被称为辅助细胞)。
如本文所用的术语“癌症”具有其常规含义，并且是指以体内过度增殖性细胞生长为特征的广泛类型的病症。
如本文所用的术语“间皮瘤癌细胞”具有其常规含义，并且是指来自恶性间皮瘤的细胞。
如本文所用的术语“用于治疗癌症”具有其常规含义，并且是指肿瘤尺寸减小或癌细胞数量减少，导致癌症缓解或者阻止癌细胞尺寸或细胞数量进一步增长。
如本文所用的术语“免疫检查点”具有其常规含义，并且是指免疫系统中发出信号(共刺激分子)或中断信号的分子。
如本文所用的术语“检查点抑制剂”具有其常规含义，是指抑制免疫检查点功能的任何化合物，并且通常包括抗体、肽、核酸分子和小分子。
如本文所用的术语“冷肿瘤”具有其常规含义，是指其中没有或存在极少量的浸润性细胞毒性T细胞的肿瘤。
如本文所用的术语“热肿瘤”具有其常规含义，是指其中存在相当多的有活性或(经由例如不同的免疫检查点)失活的细胞毒性T细胞的肿瘤。
如本文所用的术语“无进展存活期”(PFS)具有其常规含义，并且是指从治疗(或随机化)到首次疾病进展或死亡的时间。
如本文所用的术语“总存活期”(OS)具有其常规含义，并且是指患者从治疗开始或从初始诊断开始在规定的时间段(诸如1年、约1.5年等)内保持存活。在本发明的基础研究中，用于存活分析的事件是任何原因造成的死亡。
术语“延长存活”或“增加存活的可能性”意指相对于未治疗的患者(即相对于未用负载有根据本发明的抗原组合物的树突细胞治疗的患者)或相对于对照治疗方案诸如仅用化疗剂(诸如用于标准间皮瘤护理中的那些)治疗，在经治疗的患者中增加PFS和/或OS。
发明详述
本发明的第一方面涉及用于治疗癌症的包含至少一间皮瘤癌细胞相关抗原和药学上可接受的载体的抗原组合物，其中所述抗原组合物负载至树突细胞并与检查点抑制剂一起被施用给有需要的患者。
已经发现免疫疗法的功效受到肿瘤产生的免疫抑制环境的显著影响。这种免疫抑制环境的存在阻碍了利用免疫系统效力的尝试。在恶性疾病中报道了增加数量的免疫抑制因子和细胞。一种特定的肿瘤使用策略是靶向所谓的免疫检查点，其用作免疫系统T细胞的断开开关。
本发明人发现间皮瘤也是这种情况。在临床研究中，负载有间皮瘤肿瘤细胞的细胞裂解物的树突细胞，在若干名患者中首次观察到良好反应(即肿瘤无进展或甚至减少)，但是几个月后肿瘤再次开始生长。进一步发现，抗肿瘤定向T细胞的存在在患者之间是不同的，这取决于疾病的阶段、临床状况等。
不希望受任何理论束缚，本发明人认为，在抗原负载的树突细胞进行治疗的影响下，肿瘤定向细胞毒性T细胞的流入将所谓的“冷”间皮瘤肿瘤(即非发炎)转变为“热”肿瘤(即发炎)。然而，在相当一部分患者中，这种免疫活性的上调导致肿瘤的免疫逃逸，例如经由PD1/PD-L1途径或其他检查点。这种免疫逃逸可以通过施加检查点抑制剂诸如PD-1/PD-L1检查点抑制剂来抵消。虽然这种机制已在间皮瘤中被证实，但它也可用于其他类型的癌症。
因此，本发明涉及通过用本发明的抗原组合物负载(优选自体的)树突细胞并用其对所述患者进行接种并与其一起(优选在所述接种后)提供一种或多种检查点抑制剂来治疗患有癌症、特别是恶性间皮瘤的患者的方法。
在本发明的上下文中使用的检查点抑制剂优选选自抑制选自以下组的检查点蛋白(如与选自以下组的检查点蛋白相互作用)的抑制剂：TIM3、CTLA4、PD1、PD-L1、PD-L2、LAG3、CD137、CD40、OX40、VISTA、CD112R和BTLA，更优选TIM3、CTLA4、PD1、PD-L1、PD-L2和LAG3，最优选PD1和PD-L1。在这方面，应注意使用不同检查点制剂的组合也可能是有利的。
在临床试验中观察到有希望的结果，其中树突细胞免疫疗法与PD1/PD-L1抑制剂组合使用。优选地，所述PD1/PD-L1抑制剂是抗体。特别优选的抗体是阿特珠单抗、阿维单抗、度伐单抗、纳武单抗和帕博利珠单抗，优选纳武单抗。
检查点抑制剂，特别是PD1/PD-L1抑制剂，同时或以任一顺序依序施用，优选在施用负载的树突细胞之后，即在接种之后施用检查点抑制剂。
在本发明的一实施方案中，抗原组合物包含至少两种间皮瘤癌细胞相关抗原。特别是对于间皮瘤，已经观察到当树突细胞负载有来自间皮瘤细胞的不同抗原时，获得了良好的结果。然而，还观察到这些抗原中的一些也存在于其他(相关的)肿瘤中。因此，除了间皮瘤之外，还可能将针对其他类型的癌症使用它们。然而，当然优选针对恶性间皮瘤使用它们。
进一步发现，将树突细胞负载有多于一种间皮瘤癌细胞相关抗原是有利的。因此，优选地，用于负载树突细胞的组合物包含至少三种、优选至少五种、更优选至少十种间皮瘤癌细胞相关抗原。在这方面，进一步注意到抗原可以来源于相同的蛋白质，即抗原可以是来自同一蛋白质的不同表位。然而，优选使用的是(或基于)不同的肿瘤细胞相关蛋白的抗原。
为了使T细胞能够攻击所有肿瘤细胞，重要的是确保树突细胞负载有理想地覆盖肿瘤的所有肿瘤细胞的抗原。毕竟，如果特定的肿瘤细胞不具有特异性抗原，则不会针对这样的细胞触发免疫响应。如果其他细胞受到攻击，但这种细胞不受攻击，它将具有优势并且能够进一步生长，从而导致肿瘤进一步生长。本发明人现在能够建立最重要的抗原，其可用于负载树突细胞并基本上靶向特别是恶性间皮瘤的所有肿瘤细胞。这种信息在本领域尚不可获得并且使本发明人能够配制抗原组合物，其特别适用于负载树突细胞并诱导对间皮瘤肿瘤细胞的免疫响应。进一步发现还可针对其他(相关)类型的癌症使用该组合物。鉴于肿瘤的防御机制，将其与检查点抑制剂组合使用是有利的。
间皮瘤癌细胞相关抗原优选选自以下的组：RAGE1/MOK、间皮素、EphA2、存活素、WT1、MUC1。已经确定这些抗原存在于大多数间皮瘤癌细胞中，因而能够通过树突细胞免疫疗法的方式诱导针对肿瘤细胞的强免疫反应。在本发明的上下文中重要的其他抗原是RAB38/NY-MEL-1、BING4、MAGE A12、HER-2/Neu、磷脂酰肌醇聚糖、LMP2。
此外，关于这些肿瘤细胞相关蛋白，应注意，作为抗原，这些蛋白质的一部分(即其表位)也可用于负载树突细胞。在这方面，还应注意，此类表位的多肽或模拟肽也可用于负载树突细胞。在一个实施方案中，抗原组合物仅包含选自上述抗原组的抗原。从监管角度来看，这是有利的。
在另一个实施方案中，间皮瘤癌细胞相关抗原获自同种异体间皮瘤肿瘤细胞的裂解物，来自至少两种不同的间皮瘤肿瘤细胞系，优选至少三种肿瘤细胞系，更优选至少四种肿瘤细胞系，最优选至少五种肿瘤细胞系。使用此类裂解物的优势在于裂解物中存在许多间皮瘤相关的抗原，并且树突细胞负载有相当数量的抗原，从而降低了肿瘤细胞不被识别并逃脱免疫反应的机会。在这方面，参考本发明人的国际专利申请WO2014/102220，其通过引用并入本文。
用于治疗此类裂解物的间皮瘤肿瘤细胞系优选选自Thorr 01(保藏号DSMACC3191)、Thorr 02(保藏号DSMACC3192)、Thorr 03(保藏号DSMACC3193)、Thorr 04(保藏号DSMACC3194)、Thorr 05(保藏号DSMACC3195)、Thorr 06(保藏号DSMACC3196)。
所述裂解物由10*106至50*106个细胞制备。因此，根据本发明的裂解物包含相当于10*106至50*106个肿瘤细胞/ml。
进一步发现抗原组合物的总蛋白含量是相关的，因为这与用于制备组合物的肿瘤细胞的数量直接相关。如果蛋白(即抗原)的量太多，则树突细胞的负载将变差并且诱导的免疫响应将受到限制。如果蛋白浓度太高，则会发生不同蛋白质之间的相互作用，使得抗原不易被树突细胞吸收并引起稳定性问题。因此，抗原组合物中蛋白的总量优选为5至25mg蛋白/ml，更优选10至20mg蛋白/ml。
为了诱导足够大的免疫响应，有利的是向有需要的患者每次疫苗接种施用1*106至1*108个树突细胞，优选1*106至50*106个树突细胞，最优选10*106至50*106个树突细胞。
所用的树突细胞可以是自体的或同种异体的。然而，为了避免任何问题，优选使用自体树突细胞。
为了在免疫疗法之前尽可能地减小肿瘤的大小，对患者进行在先的手术和/或化疗是有利的。经常观察到这些方法显著减小肿瘤，但肿瘤的(小)部分仍留在体内。为了去除这些部分，根据本发明的免疫疗法特别有用。
从已经进行的临床试验中可以清楚地看出，本治疗有效地延长了患者的无进展存活期和/或总存活期。例如，当此类患者的无进展存活期或总存活期与仅接受化疗的患者进行比较时，这是明确的。
根据本发明的抗原组合物本身或负载有抗原组合物的树突细胞的组合物与药学上可接受的载体一起配制。
如本文所用的术语"载体"具有其常规含义，并且是指用于制备、储存和/或施用抗原组合物或树突细胞的组合物的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。此类药物载体可以是无菌液体，诸如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些。当静脉内施用药物组合物时，水是优选的载体。盐水溶液和水性右旋糖和甘油溶液也可用作液体载体，特别是用于可注射溶液。适合的药物载体的实例描述于E.W.Martin的"Remington's PharmaceuticalSciences"中。
通常，用于静脉内施用的组合物是无菌等渗水性缓冲液中的溶液。必要时，待施用给患者的组合物还可包含增溶剂和局部麻醉剂诸如利多卡因，以缓解注射部位的疼痛。通常，成分可单独提供或以单位剂型或试剂盒的部分混合在一起提供，例如，作为在熔封容器诸如安瓿或小袋(示出抗原数量)中的干燥冻干粉或无水浓缩物。当组合物通过输注施用时，可以用含有无菌药用级水或盐水的输注瓶分配。当组合物通过注射施用时，可以提供注射用无菌水或盐水的安瓿，使得可以在施用之前混合成分。
优选地，配制抗原组合物和用其负载的树突细胞的组合物，使得其适合用作疫苗。用于制造根据本发明的疫苗组合物的形式或方法没有特别限制，并可以通过应用本技术领域可用的单一方法或适当组合的方法制备所需形式的组合物。对于疫苗组合物的制造，可以使用水性介质诸如注射用蒸馏水和生理盐水，以及本技术领域可获得的一种或多种药物添加剂。例如，可以使用缓冲剂、pH调节剂、增溶助剂、稳定剂、安抚剂、防腐剂等，并且其特定成分是本领域技术人员公知的。组合物也可以制备成固体制备物诸如冻干制备物，然后通过在使用前加入增溶剂诸如注射用蒸馏水制备成注射剂。
本发明的第二方面涉及用于治疗癌症、优选间皮瘤的包含至少两种间皮瘤癌细胞相关抗原和药学上可接受的载体的抗原组合物，其中所述抗原负载至树突细胞并被施用给有需要的患者，其中所述治疗有效地延长了患者的无进展存活期和/或总存活期。
临床试验表明，这种方法对患有癌症、特别是间皮瘤的患者非常有益。无进展存活期显著增加。例如。对于一组患有间皮瘤的患者，其可能长达14.6个月或更久，诸如15个月或甚至24个月或更久。
此外，此类患者的总存活期也显著增加。例如，一组患者的中位数总存活期可能是21.3个月或更久，诸如22个月、24个月或更久。这在任何情况下都比仅用化疗诸如培美曲塞/顺铂治疗的患者的无进展存活期和/或总存活期更好。
因此，与仅用所述化疗治疗的另一患者相比，总存活期的增加可以是至少约6.3个月或更久。
本发明人现在已首次鉴定了存在于间皮瘤肿瘤细胞中的最相关抗原，并且所述抗原可以用于负载树突细胞并经由T细胞针对肿瘤细胞产生免疫反应。因此，本发明的组合物可用于负载树突细胞。尽管它也可用于治疗其他(相关)类型的癌症，但它优选用于治疗间皮瘤。
优选地，根据本发明的抗原组合物包含至少两种间皮瘤癌细胞相关抗原。
更优选，抗原组合物包含至少三种、优选至少五种、更优选至少十种间皮瘤癌细胞相关抗原。
将树突细胞用至少最相关的抗原负载是有利的。本发明人已经能够建立这些。
因此，在进一步优选的实施方案中，抗原组合物包含选自以下组的间皮瘤癌细胞相关抗原：RAGE1/MOK、间皮素、EphA2、存活素、WT1、MUC1。
可以使用的另外抗原是RAGE1/MOK、间皮素、EphA2、存活素、WT1、MUC1、RAB38/NY-MEL-1、BING4、MAGE A12、HER-2/Neu、磷脂酰肌醇聚糖、LMP2。
此外，间皮瘤癌细胞相关抗原可以从来自至少两种不同的细胞系、优选至少三种细胞系、更优选至少四种细胞系、最优选至少五种细胞系的同种异体间皮瘤肿瘤细胞的裂解物中获得。在这方面，参考本发明人的国际专利申请WO2014/102220，其通过引用并入本文。
最优选地，所述抗原获自间皮瘤肿瘤细胞系Thorr 01(保藏号DSMACC3191)、Thorr02(保藏号DSMACC3192)、Thorr 03(保藏号DSMACC3193)、Thorr 04(保藏号DSMACC3194)、Thorr 05(保藏号DSMACC3195)、Thorr 06(保藏号DSMACC3196)。
所述裂解物优选由10*106至50*106个细胞制备，因此，根据本发明的裂解物包含相当于10*106至50*106个肿瘤细胞/ml。
进一步发现抗原组合物的总蛋白含量是相关的，因为这与用于制备所述裂解物的细胞数量有直接关系。如果蛋白(即抗原)的量太低，则树突细胞的负载将变差并且诱导的免疫响应将受到限制。如果蛋白浓度太高，则会发生不同蛋白质之间的相互作用，使得抗原不易被树突细胞吸收并引起稳定性问题。因此，抗原组合物中蛋白的总量优选为5至25mg蛋白/ml，更优选10至20mg蛋白/ml。
通过以下非限制性实施例进一步阐明本发明。
实施例
实施例1：用负载有本发明的抗原组合物的自体树突细胞治疗患者
患者
晚期间皮瘤患者被纳入I期临床(桥接)试验。这些患者未接受治疗，或在化疗后没有进展。进行血细胞去除术以获得富集的单核细胞级分，从中生成未成熟的树突细胞。从五种不同的间皮瘤细胞系(Thorr 01、Thorr 02、Thorr 03、Thorr 05和Thorr 06)，制备包含50x106个细胞/ml的制备物。裂解这些细胞，并且所制备裂解物的最终蛋白含量为15.5mg蛋白/ml。所获得的裂解物用于负载未成熟的树突细胞(树突细胞与肿瘤细胞当量的比率3:1)。随后，使树突细胞成熟、冷冻并储存。
施用方案
在随后的三名患者群组中，部分静脉内(IV)和部分皮内施用总共10x106、25x106或50x106个负载的树突细胞三次，间隔两周，并且在3和6个月后施用给患者。主要终点是安全性。次要终点是免疫响应(迟发型超敏反应(DTH)皮肤试验，外周血检测)、响应率(RR)、射线照相术响应、无进展存活期(PFS)和总存活期(OS)。
结果
9名患者(中位数年龄69岁，8名男性，1名女性)被纳入I期临床试验。根据本领域已知的用于监测施用的药物组合物在临床试验中的副作用的标准评分方案，所有患者均发生短暂的1级发热和1-2级注射位点反应。未观察到剂量限制性毒性或自身免疫迹象。在均用25x106个负载的树突细胞治疗的2名患者(22％)中，观察到部分响应(PR)，7名患者具有稳定疾病(SD)作为最佳总体响应。所有患者均存活且临床状况良好，其试验纳入后中位数随访时间为14.6个月(范围10.3至19.2个月)。诊断后的中位数OS为21.3个月。显然，用负载的树突细胞进行治疗是安全的并且具有临床相关效果。
抗原组合物
分析了用于制备裂解物的五种不同类型的间皮瘤细胞系的抗原组合物。该分析令人惊讶地表明不同的细胞包含重叠的抗原。换句话说，在不同类型的间皮瘤细胞系中存在相同的抗原。由此，本发明人得出结论，通过仅使用有限数量的抗原，可以获得针对这些细胞的强免疫应答，然而可以使用另外的抗原有可能进一步增加免疫响应。鉴于抗原在不同细胞系中的丰度，优选使用以下抗原：RAGE1/MOK、间皮素、EphA2、存活素、WT1、MUC1。然而，可能有利的是在抗原组合物中也使用其他抗原，即RAB38/NY-MEL-1、BING4、MAGE A12、HER-2/Neu、磷脂酰肌醇聚糖、LMP2。
表1：模型细胞系中存在的最相关的抗原
*FPKM值(片段/千碱基外显子/百万片段作图)。
结论
基于I期临床数据，得出这样的结论是适当的：用本发明的抗原组合物进行的树突细胞免疫疗法是安全且临床有活性的。治疗后PFS(无进展存活期)和OS(总存活期)显著增加。基于所治疗患者的响应并基于逻辑原因(白细胞分离术期间从间皮瘤患者获得的单核细胞的数量，为生产五个剂量的负载的自体树突细胞所需)，提供最佳结果的剂量是25x106个负载的树突细胞。尽管观察到临床相关的响应，但也观察到该效应是短暂的，并且在至少两名患者中，肿瘤的生长在几个月后再次开始。
实施例2：在干扰素γ的存在下间皮瘤细胞的PD-L1上调的体外测试
在相同条件下培养三种恶性间皮瘤细胞系，并且在正常培养条件下(黑色直方图)和暴露于IFN-γ(500IU/ml)过夜(红色直方图)后测量其PD-L1表达。正常人单核细胞也暴露于IFN-γ过夜作为对照。产生细胞系的肿瘤细胞最初来源于间皮瘤患者的胸膜积液，并且细胞系在我们的实验室建立。从图1中清楚地看出，恶性间皮瘤细胞系组成性地表达PD-L1，其在暴露于IFN-γ后可以略微上调(图1)。
实施例3：用PD-1抑制剂接着治疗患者
用化疗预先治疗的两名间皮瘤患者在树突细胞免疫疗法后有进展。如实施例1中所述，将这些患者包括在试验中。
在树突细胞免疫疗法后有进展时，对两名患者的活检组织进行PD-L1染色以确定最佳治疗方案。在这两名患者中，活检显示PD-L1的高表达。在这些患者中，诊断性活检(即在树突细胞免疫疗法之前)证明对于PD-L1是阴性的。
患者1：60岁男性，被诊断为恶性间皮瘤上皮型。他用总共4个周期的铂培美曲塞治疗，其中放射线照相稳定的疾病作为最佳响应。在树突细胞免疫疗法后10个月，如通过改良的RECIST所确定，他出现了进展性疾病，之后每2周用纳武单抗3mg/kg治疗。6周后，进行新的CT扫描，显示了稳定的疾病。12周后的CT扫描显示部分响应，其在6周后确认。该患者的CT扫描图像在图2中描绘。
患者2：71岁的男性，被诊断出患有恶性间皮瘤上皮型。他用4个周期的铂培美曲塞治疗，其中稳定性疾病作为最佳响应。在树突细胞免疫疗法后5个月，如通过改良的RECIST所确定，他出现了进展性疾病。他每2周用纳武单抗3mg/kg治疗。6周后，进行新的CT扫描，显示6周后确认的部分响应。该患者的CT扫描图像在图3中描绘。
上述数据表明，树突细胞免疫疗法后的PD-1治疗能够增加对肿瘤的免疫活性。因此，将树突细胞免疫疗法与检查点抑制剂组合使用是有利的。
Claims (19)
1.包含至少一种间皮瘤癌细胞相关抗原和药学上可接受的载体的抗原组合物，以及选自PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂的检查点抑制剂在制备用于治疗受试者的癌症的药物中的用途，其中所述抗原组合物负载至树突细胞。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述检查点抑制剂选自：阿特珠单抗、阿维单抗、度伐单抗、纳武单抗或帕博利珠单抗。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述检查点抑制剂为纳武单抗。
4.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述组合物包含至少两种间皮瘤癌细胞相关抗原。
5.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述组合物包含至少三种间皮瘤癌细胞相关抗原。
6.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述组合物包含至少五种间皮瘤癌细胞相关抗原。
7.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述组合物包含至少十种间皮瘤癌细胞相关抗原。
8.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述间皮瘤癌细胞相关抗原选自：RAGE1/MOK、间皮素、EphA2、存活素、WT1、MUC1。
9.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述间皮瘤癌细胞相关抗原选自：RAGE1/MOK、间皮素、EphA2、存活素、WT1、MUC1、RAB38/NY-MEL-1、BING4、MAGE A12、HER-2/Neu、磷脂酰肌醇聚糖、LMP2。
10.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述间皮瘤癌细胞相关抗原获自同种异体间皮瘤肿瘤细胞的裂解物，所述同种异体间皮瘤肿瘤细胞来自至少两种不同的细胞系。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述同种异体间皮瘤肿瘤细胞来自至少三种细胞系。
12.根据权利要求10所述的用途，其中所述同种异体间皮瘤肿瘤细胞来自至少四种细胞系。
13.根据权利要求10所述的用途，其中所述同种异体间皮瘤肿瘤细胞来自至少五种细胞系。
14.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述间皮瘤肿瘤细胞系选自Thorr01(保藏号DSMACC3191)、Thorr 02(保藏号DSM ACC3192)、Thorr 03(保藏号DSMACC3193)、Thorr 04(保藏号DSM ACC3194)、Thorr 05(保藏号DSMACC3195)、Thorr 06(保藏号DSMACC3196)。
15.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中每次接种向患者施用1*106至1*108个树突细胞，优选1*106至50*106个树突细胞，最优选10*106至50*106个树突细胞。
16.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述树突细胞是自体的或同种异体的。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述树突细胞是自体的。
18.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述患者在施用所述药物之前接受手术和/或化疗。
19.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述癌症为间皮瘤。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL2017918 | 2016-12-02 | ||
| NL2017918 | 2016-12-02 | ||
| CN201780074605.7A CN110114084A (zh) | 2016-12-02 | 2017-12-04 | 用于治疗癌症的药物组合物 |
| PCT/NL2017/050809 WO2018101831A1 (en) | 2016-12-02 | 2017-12-04 | Pharmaceutical composition for use in the treatment of cancer |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201780074605.7A Division CN110114084A (zh) | 2016-12-02 | 2017-12-04 | 用于治疗癌症的药物组合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117838845A true CN117838845A (zh) | 2024-04-09 |
Family
ID=58159464
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311534736.2A Pending CN117838845A (zh) | 2016-12-02 | 2017-12-04 | 用于治疗癌症的药物组合物 |
| CN201780074605.7A Pending CN110114084A (zh) | 2016-12-02 | 2017-12-04 | 用于治疗癌症的药物组合物 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201780074605.7A Pending CN110114084A (zh) | 2016-12-02 | 2017-12-04 | 用于治疗癌症的药物组合物 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20200000899A1 (zh) |
| EP (1) | EP3548067A1 (zh) |
| KR (1) | KR20190091299A (zh) |
| CN (2) | CN117838845A (zh) |
| CA (1) | CA3043687A1 (zh) |
| WO (1) | WO2018101831A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117838845A (zh) * | 2016-12-02 | 2024-04-09 | 阿姆弗拉公司 | 用于治疗癌症的药物组合物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014102220A1 (en) | 2012-12-28 | 2014-07-03 | Amphera B.V. | Method for preparing an immunogenic lysate, the lysate obtained, dendritic cells loaded with such lysate and a pharmaceutical composition comprising the lysate or the dendritic cells |
| CN117838845A (zh) * | 2016-12-02 | 2024-04-09 | 阿姆弗拉公司 | 用于治疗癌症的药物组合物 |
-
2017
- 2017-12-04 CN CN202311534736.2A patent/CN117838845A/zh active Pending
- 2017-12-04 CA CA3043687A patent/CA3043687A1/en active Pending
- 2017-12-04 EP EP17817926.3A patent/EP3548067A1/en active Pending
- 2017-12-04 US US16/465,457 patent/US20200000899A1/en not_active Abandoned
- 2017-12-04 WO PCT/NL2017/050809 patent/WO2018101831A1/en unknown
- 2017-12-04 CN CN201780074605.7A patent/CN110114084A/zh active Pending
- 2017-12-04 KR KR1020197018736A patent/KR20190091299A/ko not_active Application Discontinuation
-
2023
- 2023-03-08 US US18/119,103 patent/US20230256066A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20190091299A (ko) | 2019-08-05 |
| EP3548067A1 (en) | 2019-10-09 |
| CN110114084A (zh) | 2019-08-09 |
| US20230256066A1 (en) | 2023-08-17 |
| WO2018101831A1 (en) | 2018-06-07 |
| CA3043687A1 (en) | 2018-06-07 |
| US20200000899A1 (en) | 2020-01-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5479918B2 (ja) | 子宮頸癌の治療のための組成物および方法 | |
| JP2020196754A (ja) | がん及び感染症の治療方法並びに治療用組成物 | |
| TW201722477A (zh) | 藉由組合療法治療固態或淋巴腫瘤的方法 | |
| KR20190031492A (ko) | 난트 암 백신(nant cancer vaccine) | |
| JP5435938B2 (ja) | ワクチン接種のための天然ペプチド及びそれらの最適化された誘導体の使用 | |
| US11338003B2 (en) | Methods of treating bladder cancer with an oncolytic virus | |
| JP2018538265A (ja) | 癌を治療するための方法及び組成物 | |
| CN107073099A (zh) | 用于治疗癌症的联合方法 | |
| CN110520438A (zh) | 溶瘤病毒疗法 | |
| JP2005523277A (ja) | 癌の治療 | |
| KR20120098919A (ko) | 암의 치료제 | |
| EP3331552B1 (en) | Modified yeast-brachyury immunotherapeutic compositions | |
| AU2015257774A1 (en) | Peptide vaccine comprising mutant RAS peptide and chemotherapeutic agent | |
| KR20180041229A (ko) | 줄기 세포 이식을 위한 방법 | |
| WO2015131176A1 (en) | Compositions, methods, and kits for treatment of cancer | |
| US20230256066A1 (en) | Pharmaceutical composition for use in the treatment of cancer | |
| JP6385280B2 (ja) | 自家癌細胞ワクチン | |
| US20230149347A1 (en) | CXCR4/CXCR7 Blockade and Treatment of Human Papilloma Virus-Associated Disease | |
| US20140341971A1 (en) | Composition for targeting dendritic cells | |
| US20230181633A1 (en) | Methods of treating cancer using a combination of tumor membrane vesicles and metformin | |
| KR20200033351A (ko) | Hank 세툭시맙 조합 및 방법(hank cetuximab combinations and methods) | |
| WO2023077924A1 (zh) | 一种抗胰腺癌的疫苗、及其医药用途 | |
| EP3675877A1 (en) | Hsp70 based combination therapy | |
| CN111727051A (zh) | 改进的癌症治疗 | |
| WO2018088933A1 (en) | Anti-tumor effects of a viral vector encoding a toll-like receptor and a toll-like receptor agonist |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |