KR20190091299A - 암 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 암 치료에 사용하기 위한 적어도 하나의 중피종 암세포 관련 항원 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 항원 조성물에 관한 것으로, 수지상 세포는 상기 항원 조성물과 함께 적재되고(loaded with) 수지상 세포가 상기 항원 조성물로 적재되고 하나 이상의 체크 포인트 억제제와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 본 발명은 적어도 2개의 중피종 암세포 관련 항원 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 항원 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 약학적으로 사용하기 위한, 특히 중피종의 치료에 사용하기 위한 적어도 2개의 중피종 암 관련 항원 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 항원 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 암 치료에 사용하기 위한 항원 조성물에 관한 것으로, 여기서 수지상 세포가 상기 항원 조성물로 적재되고, 상기 수지상 세포는 하나 이상의 체크포인트(checkpoint) 억제제와 조합하여 환자에게 투여된다. 본 발명은 또한 중피종 암(mesothelioma cancer) 세포 관련 항원을 포함하는 조성물 및 이의 약학적 용도에 관한 것이다.
악성 중피종(Malignant mesothelioma)은 가장 흔한 발생 부위인 늑막 또는 복막의 중피 세포에 영향을 미치는 악성 종양이다. 악성 중피종의 발생에 대한 주요 위험 요소는 석면 섬유(asbestos fiber)의 흡입이다. 1980-1990년 이래 서구 국가에서 석면이 금지되었지만 이 질병의 긴 잠복기(20 ~ 50년)로 인해 앞으로 더 많은 경우가 발생할 것으로 예상된다.
악성 중피종 환자는 예후(prognosis)가 매우 나쁘다. 추가의 화학 요법을 시행하지 않는 경우 평균 생존 기간(Median survival duration)은 9개월에서 12개월 사이이다. 환자가 화학 요법(페메트랙시드(알림타)/시스플라틴)으로 치료받는 경우 생존 기간이 12개월에서 15개월로 약간 증가한다.
현재까지, 악성 흉막 중피종(이하 : 중피종)에 대한 표준 치료 요법은 없다. 또한, 흉막절제술(pleurectomy) 및 흉막외 폐 절제술(extraplural pneumonectomy)과 같은 외과적 접근법은 높은 국소 재발율 및 의심스러운 생존 이익을 초래한다.
현재 치료법의 성공이 제한적이기 때문에, 새로운 치료 요법이 시급히 필요하다. 면역 체계의 효능과 특이성을 활용할 수 있는 잠재력은 암 면역 치료법에 대한 관심이 높아지고 있다. 환자의 면역계를 활성화하는 한 가지 접근법은 수지상 세포 기반 면역 치료법(dendritic cell based immunotherapy)을 사용한다. 수지상 세포 기반 면역 치료법은 세포 독성 T 세포(cytotoxic T-cell)를 활성화해 종양 항원 인식을 향상시키고 따라서 항-종양 특이성 반응을 발생시킴으로써 암 환자의 면역 체계를 향상시키는 것을 목표로 한다.
수지상 세포는 그 바디가 그의 환경과 접촉하게 되는 전략적인 장소에 위치한 고도의 이동성 및 매우 강력한 항원 제시 세포이다. 이 위치에서, 이들은 항원을 픽업하고 이들을 2차 림프 기관으로 수송하며, 이곳에서 자연 살해 세포(natural killer cel), B 및 T-림프구의 활성화를 지시 및 조절하고, 항원에 대하여 이들을 효율적으로 활성화한다. 이러한 특성은 암에 대한 치료 전략에 사용하는 데 있어 이들을 매력적인 후보로 만든다. 또한, 수지상 세포는 생체 외 다수에서 생성될 수 있다.
악성 중피종을 앓고 있는 동물 모델 및 인간을 대상으로 한 이전의 연구에서 수지상 세포 기반 면역 치료법으로 유망한 생존율을 동반한 종양 특이적 CD8+ T 세포 반응의 유도가 입증되었다. 또한, 이러한 연구에서 수지상 세포 기반 면역 치료법은 악성 중피종을 앓고 있는 환자에게 안전하고 잘 용인된다는 것이 입증되었다.
이 연구에서 자가 종양 용해물(autologous tumor lysate)을 사용하여 수지상 세포를 백신 접종에 사용했다. 그러나 환자에게서 얻은 종양 물질의 품질 및/또는 양이 종종 수지상 세포에 적재하는데 부족하기 때문에 이러한 자가 기술은 임상 환경에 적용할 때 한계가 있었다. 이러한 한계로 인하여 이 실험적 임상 연구에 참여한 환자 중 80% 이상이 제외되었다.
수지상 세포를 적재하기 위한 또 다른 소스는 중피종 암세포주 배양에서 생성된 동종이계(allogenic) 종양 용해물의 사용이다. 마우스 연구에 근거하여, 동종이계 종양 세포주에서 제조된 동종이계 용해물은 수지상 세포 상에 적재될 때 항종양 반응을 유도할 수 있는 것으로 나타났다. 수지상 세포 상에 적재될 때 동종이계 종양 용해물은 CD8+ T 세포 항종양 반응을 자극함에 있어서 자가(autologous) 종양 용해물만큼 효과적이라는 것이 추가로 입증되었다.
또한 제한된 수의 항원으로 치료 효과가 짧은 경우가 종종 있음이 입증되었다. 종양은 상대적으로 신속하게 특정 항원을 하향 조절하여 치료가 효과적이지 않게 할 수 있다. 또한, 다수의 환자에서 적재된 수지상 세포 처리의 효과가 시간이 지남에 따라 감소한다는 것이 또한 밝혀졌다. 분명히, 이 환자들에서 상기 종양은 또한 특정 항원을 하향 조절하고 및/또는 활성화된 T 세포에 대한 다른 대응책(counter measure)을 수행하는 방법을 발견했다.
따라서, 일반적으로 암 및 특히 악성 중피종의 효과적인 치료 또는 완화 치료에 대한 필요성이 남아있다.
본 발명의 제1양태는 암 치료에 사용하기 위한 적어도 하나의 중피종 암세포 관련 항원 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 항원 조성물에 관한 것으로, 여기서 수지상 세포가 상기 항원 조성물로 적재되고(loaded with) 하나 이상의 체크 포인트 억제제와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다.
면역 치료법의 효능은 종양에 의해 생성된 면역 억제(immunosuppressive) 환경에 의해 상당하게 영향을 받는 것으로 밝혀졌다. 이 면역 억제 환경의 존재는 면역 체계의 효능을 활용하려는 시도를 방해한다. 면역 억제 인자 및 세포 수의 증가가 악성 질환에서 보고되고 있다. 종양이 사용하는 한 가지 특별한 전략은 면역계의 T 세포에서 오프-스위치(off-switch)의 역할을 하는 이른바 면역 체크포인트를 목표로 삼는 것이다.
이러한 종양의 방어 기작을 극복할 목적으로, 본 발명자들은 PD1/PD-L1 억제제와 같은 체크 포인트 억제제로 수지상 세포 면역 치료법(dendritic cell immunotherapy)을 받은 암 환자를 치료하는 것이 유익하다는 것을 발견했다. 중피종을 앓고 있는 환자에 대해 임상 시험이 수행되었지만, 본 발명자들은 다른 유형의 암을 앓고 있는 환자도 이러한 유형의 병용 치료로부터 효과를 얻을 것으로 기대한다.
본 발명의 제2양태는 암 치료에 사용하기 위한 적어도 2개의 중피종 암세포 관련 항원 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항원 조성물에 관한 것으로, 여기서 수지상 세포가 상기 항원 조성물로 적재되고(loaded with) 이를 필요로 하는 환자에게 투여되고, 상기 치료는 환자의 무진행 생존율(progression free survival) 및/또는 전체 생존율(overall survival)을 효과적으로 연장시킨다.
또한, 종양 항원은 원하는 면역 반응을 발생시키는 데 중요한 역할을 한다는 것이 밝혀졌다. 그러나 차별적(differential) 항원 발현은 환자에서 발견되는 여러 가지 중피종 암 세포주에서 발생하기 때문에, 중피종 세포주에서 단 하나의 항원이 적재된 수지상 세포를 제공하는 것만으로는 충분하지 않은 것으로 나타났다. 본 발명자들은 중피종의 치료에 사용될 수지상 세포에 적어도 2개의 중피종 암 관련 항원을 적재하는 것이 특히 효율적이라는 것을 발견했다. 이렇게 하면 T 세포가 상기 종양 세포를 인식하고 침입할 확률이 높아진다.
본 발명의 마지막 측면은 암의 치료, 특히 중피종의 치료에서의 상기 항원 조성물의 용도에 관한 것이다.
<정의>
본 명세서에서 사용되는 용어 "항원"은 그 통상적인 의미를 가지며 면역 반응을 유도할 수 있는 분자를 나타낸다. 본 발명의 맥락에서, 상기 항원은 단백질 또는 이의 단편, 예를 들어 상기 단백질의 에피토프를 나타내는 (폴리)펩티드일 수 있다. 그러나 사용된 상기 항원이 인공 펩티드 또는 펩티도미메틱(peptidomimetic)일 수도 있다. 본 발명에 사용되는 항원은 바람직하게는 종양 세포로부터 수득되거나 유래된 단백질 또는 그의 부분이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "에피토프"는 통상적인 의미를 가지며 면역계에 의해 인식되는 항원의 일부를 나타낸다. 본 발명의 맥락에서, 상기 항원은 단백질이고 상기 에피토프는 그의 일부분(즉, (폴리)펩티드, 그의 단편 또는 응집체)이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "수지상 세포"는 통상적인 의미를 가지며, 포유류 면역계의 항원 제시 세포(보조 세포(accessory cell)로 알려짐)를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "암"은 그의 통상적인 의미를 가지며 생체 내에서 과증식 세포 성장을 특징으로 하는 광범위한 종류의 장애를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "중피종 암세포"는 통상적인 의미를 가지며 악성 중피종의 세포를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "암 치료에 사용하기 위한"은 통상적인 의미를 가지며 그것은 종양 크기 또는 암세포의 수의 감소, 암의 완화 또는 암세포의 크기 또는 세포 수의 추가 성장을 방지하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "면역 체크포인트"는 통상적인 의미를 가지며, 신호(보조 자극 분자; co-stimulatory molecules)를 올리거나(turn up) 신호를 낮추는(turn down) 면역계의 분자를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "체크포인트 억제제"는 통상적인 의미를 가지며, 면역 체크포인트의 기능을 억제하는 임의의 화합물을 의미하고, 전형적으로 항체, 펩티드, 핵산 분자 및 소형 분자를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "차가운 종양(cold tumor)"은 그 통상적인 의미를 가지며, 침윤성(infiltrating) 세포 독성 T 세포가 존재하지 않거나 최소인 종양을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "뜨거운 종양(hot tumor)"은 그 통상적인 의미를 가지며, 예를 들어 상이한 면역 체크포인트를 통해 활성 또는 불활성화된 세포 독성 T 세포가 많이 존재하는 종양을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "무진행 생존율(progression free survival; PFS)"는 통상적인 의미를 가지며, 치료(또는 무작위화(randomization))로부터 최초의 질병 진행 또는 사망까지의 시간을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "전체 생존율(overall survival; OS)"은 통상적인 의미를 가지며, 치료의 개시 또는 초기 진단으로부터 1년, 약 1.5년 등과 같은 정의된 기간 동안 생존한 환자를 의미한다. 본 발명의 기초가 되는 연구에서 생존 분석을 위해 사용된 사건은 임의의 원인으로 인한 사망이었다.
용어 "생존 연장(extending survival)" 또는 "생존 가능성 증가(increasing the likelihood of survival)"는 치료받지 않은 환자에 비해(즉, 본 발명에 따른 상기 항원 조성물로 적재된 수지상 세포로 치료되지 않은 환자에 비해) 또는 중피종의 표준 치료에 사용되는 것과 같은 화학 요법제로만 치료된 대조군 치료 프로토콜에 비해 치료된 환자에서 PFS 및/또는 OS를 증가시키는 것을 의미한다.
본 발명의 제1양태는 암 치료에 사용하기 위한 적어도 하나의 중피종 암세포 관련 항원 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 항원 조성물에 관한 것으로, 여기서 수지상 세포가 상기 항원 조성물로 적재되고(loaded with) 하나 이상의 체크 포인트 억제제와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다.
면역 치료법의 효능은 종양에 의해 생성된 면역 억제(immunosuppressive) 환경에 의해 상당하게 영향을 받는 것으로 밝혀졌다. 이 면역 억제 환경의 존재는 면역 체계의 효능을 활용하려는 시도를 방해한다. 면역 억제 인자 및 세포 수의 증가가 악성 질환에서 보고되고 있다. 종양이 사용하는 한 가지 특별한 전략은 면역계의 T 세포에서 오프-스위치(off-switch)의 역할을 하는 이른바 면역 체크포인트를 목표로 삼는 것이다.
본 발명자들은 이것이 중피종의 경우도 있음을 발견했다. 수지상 세포가 중피종 암 세포의 세포 용해물(lysate)로 적재된 임상 연구에서 몇몇 환자에서 양호한 반응(즉, 종양의 진행되지 않고 또는 심지어 감소)이 관찰되었으나, 그러나 몇 달 후 종양이 다시 자라기 시작했다. 질병의 단계, 임상 상태 등에 따라 환자 간에 항종양 유도성 T 세포(anti-tumor directed T-cell)의 존재가 상이하다는 것이 발견되었다.
임의의 이론에 구속되기를 바라지 않고, 본 발명자들은 항원 적재된 수지상 세포 치료의 영향하에 종양 유도성 세포 독성 T 세포의 유입이 소위 "차가운" 중피종 암(즉, 비-염증성)을 "뜨거운" 종양(즉, 염증성(inflamed))으로 전환시키는 것으로 생각하였다. 그러나 환자의 상당한 부분에서 이러한 면역 활성의 상향 조절은 예를 들어 PD1/PD-L1 경로 또는 다른 체크 포인트를 통해 종양에 의한 면역 탈출을 유발한다. 이 면역 탈출은 PD-1/PD-L1 체크 포인트 억제제와 같은 체크 포인트 억제제를 적용하여 해결할 수 있다. 이 메커니즘은 중피종에 대한 유효성이 입증되었지만 다른 유형의 암에도 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 본 발명의 항원 조성물을 (바람직하게는 자가(autologous)) 수상 세포에 로딩함으로써 및 그것과 함께 상기 환자를 예방 접종(vaccinating)함으로써 및 (바람직하게는 상기 예방 접종 이후에) 하나 이상의 체크 포인트 억제제를 그것과 함께 제공함으로써 암, 특히 악성 중피종을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 맥락에서 사용되는 상기 체크 포인트 억제제는 바람직하게는 TIM3, CTLA4, PD1, PD-L1, PD-L2, LAG3, CD137, CD40, OX40, VISTA, CD112R 및 BTLA, 보다 바람직하게는 TIM3, CTLA4, PD1, PD-L1, PD-L2 and LAG3, most preferably PD1 및 PD-L1의 군으로부터 선택된 체크 포인트 단백질을 억제하는 (예를 들어, 상호 작용하는) 억제제로부터 선택된다. 이와 관련하여, 상이한 체크 포인트 억제제의 조합을 사용하는 것이 또한 유리할 수 있음을 알아야 한다.
수지상 세포 면역 치료법이 PD1/PD-L1 억제제와 함께 사용된 임상 시험에서 유망한 결과가 관찰되었다. 바람직하게 상기 PD1/PD-L1 억제제는 항체이다. 특히 바람직한 항체는 아테졸리주맙(atezolizumab), 아벨루맙(Avelumab), 더발루맙(Durvalumab), 니볼루맙(nivolumab) 및 펨브롤리쥬맙(pembrolizumab)이며, 바람직하게는 니볼루맙이다.
상기 체크 포인트 억제제, 특히 PD1/PD-L1 억제제는 임의의 순서로 동시에 또는 순차적으로 투여되며, 바람직하게는 상기 체크 포인트 억제제는 적재된 수지상 세포의 투여 후, 즉 예방 접종(vaccination) 후에 투여된다.
본 발명의 일 실시 예에서, 상기 항원 조성물은 적어도 2개의 중피종 암세포 관련 항원을 포함한다. 특히 중피종과 함께 상기 수지상 세포가 중피종 암세포로부터의 상이한 항원으로 로딩될 때 우수한 결과가 달성되는 것이 관찰되었다. 그러나 이러한 항원 중 일부는 다른 (관련) 종양에도 존재한다는 것이 관찰되었다. 그러므로 중피종보다는 다른 유형의 암에 대하여 그들을 이용하는 것이 또한 가능하다. 그러나 악성 중피종에 대항하여 사용하는 것이 바람직하다.
상기 수지상 세포에 하나 이상의 중피종 암세포 관련 항원을 로딩하는 것이 유리하다는 것이 더 발견되었다. 따라서, 바람직하게는 수지상 세포를 적재하기 위한 조성물은 적어도 3개, 바람직하게는 적어도 5개, 보다 바람직하게는 적어도 10개의 중피종 암 관련 항원을 포함한다. 이와 관련하여, 상기 항원은 동일한 단백질로부터 유래될 수 있으며, 즉 항원은 동일한 단백질로부터의 상이한 항원 에피토프일 수 있다. 그러나 상이한 종양 세포 관련 단백질에 (또는 이를 기초로 하는) 항원을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 T 세포가 모든 종양 세포를 공격할 수 있기 위하여, 상기 수지상 세포가 종양의 모든 종양 세포를 이상적으로 커버하는 항원으로 적재되어 있는지 확인하는 것이 중요하다. 결국 특정 종양 세포에 특이적 항원이 없다면 그러한 세포에 대하여 면역 반응이 유발되지 않는다. 다른 세포가 공격을 받았지만 이 세포가 공격을 받지 않으면 그것은 장점을 가질 것이며 더 커져서 종양이 더 성장하게 됩니다. 본 발명자들은 수지상 세포를 적재하고 특히 악성 중피종의 실질적으로 모든 종양 세포를 표적화하는데 사용될 수 있는 가장 중요한 항원을 확립할 수 있었다. 이 정보는 당해 기술 분야에서 아직 이용 가능하지 않았으며, 본 발명자들은 수지상 세포를 로딩하고 중피종 암 세포에 대한 면역 반응을 유도하는데 특히 유용한 항원 조성물을 제형화할 수 있게 하였다. 또한, 이 조성물은 다른 (관련된) 유형의 암에 대해서도 사용될 수 있음이 밝혀졌다. 종양의 방어 기작의 관점에서, 체크 포인트 억제제와 함께 사용하는 것이 유리하다.
상기 악성 중피종 암세포 관련 항원은 바람직하게는 RAGE1/MOK, 메소텔린(Mesothelin), EphA2, 서바이빈(Survivin), WT1, MUC1의 군으로부터 선택된다. 이들 항원은 대부분의 중피종 암세포에 존재하며, 따라서 수지상 세포 면역 치료법에 의해 상기 종양 세포에 대한 강한 면역 반응을 유도할 수 있다는 것이 확인되었다. 본 발명의 맥락에서 중요한 다른 항원은 RAB38/NY-MEL-1, BING4, MAGE A12, HER-2/Neu, 글리피칸(Glypican), LMP2이다.
또한, 이들 종양 세포 관련 단백질과 관련하여, 항원으로서 이들 단백질의 일부 (즉, 그의 에피토프)가 수지상 세포를 로딩하는데 사용될 수 있음을 주목해야 한다. 이와 관련하여, 상기 에피토프의 폴리펩타이드 또는 펩타이드 유사체가 수지상 세포 로딩을 위해 사용될 수 있음을 또한 주목한다. 일 실시 예에서, 상기 항원 조성물은 상기 언급된 항원의 군 중에서 선택된 항원만을 포함한다. 이는 조절(regulatory) 관점에서 유리하다.
또 다른 실시 예에서, 상기 중피종 암 세포 관련 항원은 적어도 2개의 상이한 중피종 암 세포주, 바람직하게는 적어도 3개의 종양 세포주, 보다 바람직하게는 적어도 4개의 종양 세포주, 가장 바람직하게는 적어도 5개의 종양 세포주로부터의 동종이계(allogenic) 중피종 암 세포의 용해물로부터 얻어진다. 이와 같은 용해물 사용의 이점은 상기 용해물에서 많은 중피종 관련 항원이 제시될 것이고 상기 수지상 세포는 상당히 많은 수의 항원으로 적재될 수 있어, 종양 세포가 인식되지 않고 상기 면역 반응을 피할 수 있는 가능성을 감소시킨다는 것이다. 이와 관련하여, 본원 발명자의 국제특허출원 WO2014/102220을 참조하며, 이는 본 명세서에 참고로 인용된다.
상기 용해물을 제조하는데 사용되는 중피종 암 세포주는 Thorr 01 (기탁번호 DSM ACC3191), Thorr 02 (기탁번호 DSM ACC3192), Thorr 03 (기탁번호 DSM ACC3193), Thorr 04 (기탁번호 DSM ACC3194), Thorr 05 (기탁번호 DSM ACC3195), Thorr 06 (기탁번호 DSM ACC3196)에서 선택되는 것이 바람직하다.
상기 용해물은 10*106 내지 50*106 세포로부터 제조된다. 따라서, 본 발명에 따른 용해물은 ml 당 10*106 내지 50*106 종양 세포를 포함한다.
상기 항원 조성물의 총 단백질 함량은 상기 조성물 제조에 사용된 종양 세포의 수와 직접 관련되기 때문에 관련성이 있음이 또한 밝혀졌다. 단백질(즉, 항원)의 양이 너무 많으면 수지상 세포의 로딩이 불량해지고 유도된 면역 반응이 제한될 것이다. 상기 단백질 농도가 너무 높으면 다른 단백질 사이의 상호 작용이 일어나며, 수지상 세포에 상기 항원의 흡수가 용이하지 않으며 안정성 문제가 발생한다. 따라서, 항원 조성물 중의 단백질 총량은 바람직하게는 ml 당 단백질 5 내지 25mg, 보다 바람직하게는 ml 당 단백질 10 내지 20mg이다.
충분히 큰 면역 반응을 유도하기 위해서는, 이를 필요로 하는 환자에게 예방접종당 1*106 내지 1*108 사이의 수지상 세포, 바람직하게는 1*106 내지 50*106 사이의 수지상 세포, 가장 바람직하게는 10*106 내지 50*106 사이의 수지상 세포를 투여하는 것이 유리하다.
상기 사용된 수지상 세포는 자가(autologous) 또는 동종이계(allogenic) 일 수 있다. 그러나 문제를 피하기 위해 자가 수지상 세포를 사용하는 것이 바람직하다.
면역 치료법 전에 가능한 한 종양의 크기를 줄이기 위해서는 환자에게 이전 수술 및/또는 화학 치료법을 실시하는 것이 유리하다. 이 방법은 종양을 상당히 감소시키는 것으로 종종 관찰되지만 종양의 (작은) 부분은 체내에 남아있다. 이들 부분을 제거하기 위해, 본 발명에 따른 면역 치료법이 특히 유용하다.
수행된 임상 시험으로부터 명백한 바와 같이, 본 치료는 환자의 무진행 생존율(progression free survival) 및/또는 전체 생존율(overall survival)을 효과적으로 연장시킨다. 예를 들어, 이 환자의 무진행 생존율(progression free survival) 및/또는 전체 생존율(overall survival)은 화학 요법만 받은 환자와 비교될 때 명백하다.
본 발명에 따른 항원 조성물 또는 항원 조성물이 적재된 수지상 세포 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제형화된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "담체(carrier)"는 통상적인 의미를 가지며, 상기 항원조성물 또는 수지상 세포의 조성물이 제조, 저장 및/또는 투여되는 희석제(diluent), 면역증강제(adjuvant), 부형제(excipient) 또는 비이클(vehicle)을 의미한다. 이러한 약학적 담체는 물 및 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 오일을 포함하는 멸균액일 수 있다. 물은 상기 약학적 조성물이 정맥 내 투여되는 경우에 바람직한 담체이다. 염 용액 및 수성 덱스트로즈 및 글리세롤 용액이 또한 액체 담체로서, 특히 주사 가능한 용액을 위한 액체 담체로 이용될 수 있다. 적합한 약학적 담체의 예는 E. W. Martin의 "Remington's Pharmaceutical Sciences"에 기재되어 있다.
전형적으로, 정맥 내 투여용 조성물은 멸균 등장성 수성 완충액 중의 용액이다. 필요한 경우, 상기 환자에게 투여될 조성물은 또한 가용화제 및 리도카인과 같은 국소 마취제를 포함하여 주사 부위에서의 통증을 가볍게 할 수 있다. 일반적으로, 성분들은 별도로 공급되거나, 항원의 양이 표시된 앰플 또는 사쉐와 같은 밀폐된(hermetically sealed) 용기 내에 단위 투약형(unit dosage form) 또는 파트의 키트(kit of part)로, 예를 들면, 건조 감압 동결건조 분말 또는 무수(water free) 농축물로서 함께 혼합된다. 상기 조성물을 주입에 의해 투여되는 경우, 멸균 약제 등급 수(grade water) 또는 염수를 함유하는 주입 병으로 조제될 수 있다. 상기 조성물이 주사에 의해 투여되는 경우, 투여하기 전에 성분들이 혼합될 수 있도록 주사용 멸균수 또는 염수의 앰플이 제공될 수 있다.
바람직하게, 상기 항원 조성물 및 이와 함께 적재된 수지상 세포는 백신으로서 작용하기에 적절하게 제형화된다. 본 발명에 따른 백신 조성물을 제조하는 형태 또는 방법은 특별히 제한되지 않으며, 당해 기술분야에서 이용 가능한 단일 방법 또는 적절한 조합의 방법들을 적용함으로써 원하는 형태의 조성물을 제조할 수 있다. 백신 조성물의 제조를 위해, 주사용 증류수 및 생리 식염수와 같은 수성 매질뿐만 아니라, 당해 기술분야에서 이용 가능한 하나 이상의 종류의 약학적 첨가제들이 사용될 수 있다. 예를 들어, 완충제, pH 조절제, 가용화제, 안정화제, 진정제, 방부제 등이 사용될 수 있으며, 이들의 구체적인 성분들은 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다. 또한, 상기 조성물은 동결 건조 제조와 같은 고형 제조물로 제조된 다음, 사용 전에 주사용 증류수와 같은 가용화제를 첨가함으로써 주사제로서 제조될 수 있다.
본 발명의 제2양태는 암 치료에 사용하기 위한 적어도 2개의 중피종 암세포 관련 항원 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항원 조성물에 관한 것으로, 여기서 수지상 세포가 상기 항원 조성물로 적재되고(loaded with) 이를 필요로 하는 환자에게 투여되고, 상기 치료는 환자의 무진행 생존율(progression free survival) 및/또는 전체 생존율(overall survival)을 효과적으로 연장시킨다.
임상 시험은 이 접근법이 암, 특히 중피종으로 고통받는 환자에게 매우 유익하다는 것을 보여주었다. 상기 무진행 생존율이 유의하게 증가했다. 예를 들어, 그것은 중피종을 앓고 있는 환자의 그룹에 대해 14.6개월 또는 그 이상, 예를 들어 15개월 또는 심지어 24개월 또는 그 이상일 수 있다.
또한 이러한 환자의 전반적인 생존율은 유의하게 증가했다. 예를 들어 환자 그룹의 전체 생존율의 중앙값(median overall survival)은 21.3개월 이상, 22개월, 24개월 또는 그 이상일 수 있다. 이것은 페메트렉시드/시스플라틴과 같은 화학 치료법만으로 치료받은 환자의 예상 무진행 생존율(progression free survival) 및/또는 전체 생존율(overall survival)보다 훨씬 우수하다.
따라서, 전체 생존율의 증가는 상기 화학 치료법만으로 치료된 다른 환자와 비교할 때 적어도 약 6.3개월 또는 이상일 수 있다.
본 발명자들은 중피종 암 세포에 존재하는 가장 관련성이 있는 항원을 처음으로 밝혀냈고, 따라서 상기 항원은 수지상 세포를 적재하고 종양 세포에 대하여 T 세포를 통해 면역 반응을 일으키는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 수지상 세포를 적재하는데 사용될 수 있다. 그것은 바람직하게는 중피종의 치료에 사용되지만 다른 종류의 암 치료에도 사용될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 항원 조성물은 적어도 2개의 중피종 암세포 관련 항원을 포함한다.
보다 바람직하게는, 상기 항원 조성물은 적어도 3개, 바람직하게는 적어도 5개, 보다 바람직하게는 적어도 10개의 중피종 암 관련 항원을 포함한다.
적어도 가장 관련성이 높은 항원으로 수지상 세포를 적재하는 것이 유리하다. 본 발명자들은 이들을 확립할 수 있었다.
따라서, 또 다른 바람직한 실시 예에서, 상기 항원 조성물은 RAGE1/MOK, Mesothelin, EphA2, Survivin, WT1, MUC1의 군으로부터 선택된 중피종 암세포 관련 항원을 포함한다.
추가로 항원은 RAGE1/MOK, Mesothelin, EphA2, Survivin, WT1, MUC1, RAB38/NY-MEL-1, BING4, MAGE A12, HER-2/Neu, Glypican, LMP2가 사용될 수 있다.
또한 상기 중피종 암 세포 관련 항원은 적어도 2개의 상이한 중피종 암 세포주, 바람직하게는 적어도 3개의 종양 세포주, 보다 바람직하게는 적어도 4개의 종양 세포주, 가장 바람직하게는 적어도 5개의 종양 세포주로부터의 동종이계(allogenic) 중피종 암 세포의 용해물로부터 얻어진다. 이와 관련하여, 본원 발명자의 국제특허출원 WO2014/102220을 참조하며, 이는 본 명세서에 참고로 인용된다.
가장 바람직하게는, 상기 항원은 중피종 암 세포주 Thorr 01 (기탁번호 DSM ACC3191), Thorr 02 (기탁번호 DSM ACC3192), Thorr 03 (기탁번호 DSM ACC3193), Thorr 04 (기탁번호 DSM ACC3194), Thorr 05 (기탁번호 DSM ACC3195), Thorr 06 (기탁번호 DSM ACC3196)로부터 얻어진다.
상기 용해물은 10*106 내지 50*106 세포로부터 제조된다. 따라서, 본 발명에 따른 용해물은 ml 당 10*106 내지 50*106 종양 세포를 포함한다.
상기 항원 조성물의 총 단백질 함량은 상기 조성물 제조에 사용된 종양 세포의 수와 직접 관련되기 때문에 관련성이 있음이 또한 밝혀졌다. 단백질(즉, 항원)의 양이 너무 많으면 수지상 세포의 로딩이 불량해지고 유도된 면역 반응이 제한될 것이다. 상기 단백질 농도가 너무 높으면 다른 단백질 사이의 상호 작용이 일어나며, 수지상 세포에 상기 항원의 흡수가 용이하지 않으며 안정성 문제가 발생한다. 따라서, 항원 조성물 중의 단백질 총량은 바람직하게는 ml 당 단백질 5 내지 25mg, 보다 바람직하게는 ml 당 단백질 10 내지 20mg이다.
본 발명은 아래의 비 제한적인 실시 예에 의해 추가로 설명될 것이다.
실시예
실시예 1: 본 발명에 따른 항원 조성물이 적재된 자가 수지상 세포로의 환자 치료
환자
심한(advanced) 중피종 환자는 1단계 임상(브리징) 시험에 포함되었다. 이 환자들은 치료가 미경험(naive)이거나 화학 요법 후에 진행되지 않았다. 백혈구성분분리(leukapheresis)를 수행하여 미성숙 수지상 세포가 생성된 농축 단구 분획(monocyte fraction)을 수득 하였다. 5개의 상이한 중피종 세포주(Thorr 01, Thorr 02, Thorr 03, Thorr 05 및 Thorr 06)로부터 50 x 106 세포/ml를 포함하는 제제(preparation )를 제조하였다. 이들 세포를 용해시키고, 제조된 용해물의 최종 단백질 함량은 ml 당 15.5mg 단백질이었다. 수득된 용해물을 미성숙 수지상 세포 로딩에 사용하였다(수지상 세포 대 종양 세포 당량비 3:1). 이어서, 수지상 세포를 성숙시키고, 동결시켜 저장 하였다.
투약 프로토콜
이후에 총 10x106, 25x106, 또는 50x106 가 적재된 수지상 세포 3개의 환자군을 부분적으로 정맥 내(IV) 및 부분적으로 피부 내로, 2주 간격으로 3회, 3개월 및 6개월 후에 환자에게 투여하였다. 1차 엔드포인트(endpoint)는 안전성이었다. 이차 엔드포인트는 면역 반응(지연 과민반응(DTH) 피부 검사, 말초 혈액 검사), 반응률(RR), 방사선 반응, 무진행 생존율(PFS) 및 전체 생존율(OS)이었다.
결과
9명의 환자(평균 연령 69세, 남자 8명, 여자 1명)가 1상 임상 시험에 포함되었다. 임상 시험에서 투여된 약학 조성물의 부작용(adverse effect)을 모니터링하기 위한 해당 분야의 공지된 표준 스코어링 프로토콜에 따라, 모든 환자는 일시적인(transient) 등급 1-발열 및 등급 1-2 주사 부위 반응을 발생시켰다. 용량을 제한하는 독성이나 자가 면역 신호는 관찰되지 않았다. 2명의 환자(22%)는 모두 25x106 적재된 수지상 세포로 치료를 받았으며, 부분 반응(partial respons; PR)이 관찰되었으며, 7명의 환자는 안정적인 질병(stable disease; SD)을 보였다. 임상 시험 후 평균 14.6개월(10.3-19.2개월)까지 모든 환자는 살아 있고 양호한 임상 상태를 나타내었다. 진단 후 평균 OS는 21.3개월이다. 분명하게 적재된 수지상 세포로 치료하는 것은 안전했고 임상적으로 관련있는 효과를 보였다.
항원 조성물
상기 용해물을 제조하기 위해 사용된 5종의 중피종 세포주의 항원 조성을 분석하였다. 이 분석은 놀랍게도 서로 다른 세포가 중첩되는 항원을 포함한다는 것을 보여 주었다. 즉, 다른 유형의 중피종 세포주에서 동일한 항원이 존재한다. 이로부터, 본 발명자들은 한정된 수의 항원만을 사용함으로써 강한 면역 반응이 이들 세포에 대해 얻어질 수 있다고 결론지었으며, 그러나 면역 반응을 추가로 증가시키기 위해 추가의 항원을 사용할 수도 있다. 상이한 세포주에서 항원이 풍부하다는 관점에서, RAGE1/MOK, Mesothelin, EphA2, Survivin, WT1, MUC1과 같은 항원이 바람직하게 사용된다. 그러나 또한 항원 조성물에 다른 항원, 즉 RAB38/NY-MEL-1, BING4, MAGE A12, HER-2/Neu, Glypican, LMP2을 사용하는 것이 유리할 수 있다.
| 항원 | Gene ID | thorr1에서 발현되는 항원의 양* |
Thorr2에서 발현되는 항원의 양* |
Thorr3에서 발현되는 항원의 양* |
Thorr5에서 발현되는 항원의 양* |
Thorr6에서 발현되는 항원의 양* |
| RAGE-1/MOK | 5891 | 1,91 | 10,7 | 50,73 | 310,14 | 48,91 |
| Mesothelin | 10232 | 42,89 | 50,9 | 69,36 | 143,6 | 114,49 |
| EphA2 | 1969 | 32,65 | 97,77 | 24,82 | 62,6 | 162,78 |
| Survivin | 332 | 46,83 | 39,53 | 49,07 | 38,28 | 19,86 |
| WT1 | 7490 | 6,47 | 29,49 | 0,45 | 0,28 | 14,71 |
| MUC1 | 4582 | 10,31 | 12,91 | 11,11 | 18,72 | 12,58 |
| RAB38/NY-MEL-1 | 23682 | 3,21 | 0,27 | 0,48 | 0 | 0,07 |
| BING-4 | 9277 | 20,22 | 17,65 | 37,07 | 24,34 | 34,28 |
| MAGE-A12 | 4111 | 0 | 0 | 51,8 | 0 | 0 |
| HER-2/neu | 2064 | 18,69 | 11,54 | 14,73 | 16,14 | 23,36 |
| glypican-1 | 2817 | 128,93 | 29,62 | 43,47 | 92,31 | 66,31 |
| LMP2 | 5698 | 29,77 | 148,59 | 4,14 | 111,89 | 158,2 |
*FPKM 값: 백만개의 매핑된 단편 당 엑손의 킬로베이스 당 단편(fragments per kilobase of exons per million fragments mapped).
결론
1상 임상 데이터에 기초하여, 본 발명에 따른 항원 조성물을 포함하는 수지상 세포 면역 치료법은 안전하고 임상적으로 활성을 갖는다고 결론지을 수 있다. PFS(무진행 생존율) 및 OS(전체 생존율)는 치료 후 유의하게 향상된다. 최상의 결과를 제공하는 투여량은 치료된 환자의 반응 및 로지스틱적 이유에 기초하여 25 Х 106 로딩된 수지상 세포였다(백혈구성분채집술(leukapheresis) 동안 중피종 환자로부터 수득된 단핵구의 수는 로딩된 자가 수지상 수지 세포의 5회 투여량의 생산이 요구됨). 임상적으로 적절한 반응이 관찰되었지만, 효과가 일시적이었고 몇 달 후에 적어도 2명의 환자에서 종양의 성장이 다시 시작된다는 것도 관찰되었다.
실시예 2: 인터페론 감마 존재하에 중피종 세포의 PD-L1 상향 조절 시험
3개의 악성 중피종 세포주를 동일한 조건에서 배양하고 정상 배양 조건에서(검은색 히스토그램) 및 하룻밤 동안 IFN-γ (500 IU/ml)에 노출시킨 후(적색 히스토그램) 유동 세포 계측법을 사용하여 PD-L1 발현을 측정하였다. 대조군으로, 정상 인간 단핵구(monocyte)도 IFN-γ에 밤새 노출시켰다. 세포주로의 능력을 발휘하는(rise to) 종양 세포는 원래 악성 중피종 환자의 흉수(pleural effusion)에서 유래하였으며, 상기 세포주는 우리 연구소에서 수립되었다. 도 1에서 악성 중피종 세포주가 IFN-γ에 노출된 후 약간 증가할 수 있는 PD-L1을 본질적으로 발현한다는 것은 명백하다(도 1).
실시예 3: PD-1 억제제를 사용한 환자의 후속 치료
화학 치료법으로 미리 치료한 중피종 환자 2명이 수지상 세포 면역 치료법 후 진행되었다. 이 환자들은 실시예 1에 설명된대로 시험에 포함되었다.
수지상 세포 면역 치료법 후 진행하는 경우 두 환자의 생체검사(biopsy)에 대한 PD-L1 염색을 실시하여 최적의 치료 방법을 결정했다. 이 두 환자 모두에서 생체검사는 PD-L1의 높은 발현을 보였다. 이들 환자에서, 진단 생체검사(즉, 수지상 세포 면역 치료법 이 PD-L1에 대해 음성인 것으로 판명되었다.
환자 1: 60세 남성은 악성으로 진단되었다.
중피종 상피 유형(mesothelioma epithelial type). 그는 최상의 반응으로 방사선학적으로 안정적인 질환으로 백금 페메트랙시드(platinum pemetrexed)로 총 4주기 치료를 받았다. 수지상 세포 면역 치료 10개월 후에 그는 수정된 RECIST에 의해 결정된 진행성 질환(progressive disease)이 발생했으며, 그 후 그는 2주마다 3mg/kg의 니볼루맙(nivolumab) 치료를 받았다. 6주 후에 새로운 CT 스캔이 이루어져 안정된 질병을 보였다. 12주 후의 CT 스캔은 부분 반응(partial response)을 나타내었고 6주 후에 확인되었다. 이 환자의 CT 스캔 이미지는 도 2에 도시되어 있다.
환자 2: 71세 남성은 악성으로 진단되었다.
중피종 상피 유형(mesothelioma epithelial type). 그는 최상의 반응으로 안정적인 질환으로 백금 페메트랙시드(platinum pemetrexed)로 총 4주기 치료를 받았다. 수지상 세포 면역 치료 5개월 후에 그는 수정된 RECIST에 의해 결정된 진행성 질환(progressive disease)이 발생했다. 그는 2주마다 니볼루맙 3mg/kg로 치료를 받았다. 6주 후에 새로운 CT 스캔이 이루어졌으며 6주 후에 부분 반응이 확인되었다. 이 환자의 CT 스캔 이미지는 도 3에 도시되어 있다.
상기 데이터는 수지상 세포 면역 요법 후 PD-1 치료가 종양에 대한 면역 활성을 증가시킬 수 있음을 보여준다. 따라서, 체크 포인트 억제제와 함께 수지상 세포 면역 치료법을 사용하는 것이 유리하다.
Claims (23)
- 암 치료에 사용하기 위한 적어도 하나의 중피종 암세포 관련 항원 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고, 수지상 세포는 상기 항원 조성물과 함께 적재되고(loaded with) 수지상 세포가 상기 항원 조성물로 적재되고 하나 이상의 체크 포인트 억제제와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여되는 항원 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 하나 이상의 체크 포인트 억제제는 TIM3, CTLA4, PD1, PDL1, PDL2, LAG3, CD137, CD40, OX40, VISTA, CD112R 및 BTLA, 바람직하게는 TIM3, CTLA4, PD1, PDL1, PDL2 및 LAG3, 보다 바람직하게는 PD1 및 PDL1인 군으로부터 선택되는 체크 포인트 단백질을 억제하는, 사용을 위한 항원 조성물.
- 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 체크 포인트 억제제는 아테졸리주맙(atezolizumab), 아벨루맙(Avelumab), 더발루맙(Durvalumab), 니볼루맙(nivolumab) 및 펨브롤리쥬맙(pembrolizumab), 바람직하게는 니볼루맙(nivolumab)으로부터 선택되는, 사용을 위한 항원 조성물.
- 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 하나 이상의 체크 포인트 억제제는 상기 항원 적재된 수지상 세포와 동시에 또는 순차적으로 투여되고, 바람직하게는 하나 이상의 체크 포인트 억제제는 상기 항원 적재된 수지상 세포의 투여 후에 투여되는, 사용을 위한 항원 조성물.
- 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 적어도 2개의 중피종 암세포 관련 항원을 포함하는, 사용을 위한 항원 조성물.
- 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 적어도 3개, 바람직하게는 적어도 5개, 보다 바람직하게는 적어도 10개의 중피종 암세포 관련 항원을 포함하는, 사용을 위한 항원 조성물.
- 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 중피종 암세포 관련 항원은 RAGE1/MOK, 메소텔린(Mesothelin), EphA2, 서바이빈(Survivin), WT1, MUC1의 군으로부터 선택되는, 사용을 위한 조성물.
- 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 중피종 암세포 관련 항원은 RAGE1/MOK, 메소텔린(Mesothelin), EphA2, 서바이빈(Survivin), WT1, MUC1, RAB38/NY-MEL-1, BING4, MAGE A12, HER-2/Neu, 글리피칸(Glypican), LMP2의 군으로부터 선택되는, 사용을 위한 조성물.
- 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 중피종 암세포 관련 항원은 적어도 2개의 상이한 중피종 암 세포주, 바람직하게는 적어도 3개의 종양 세포주, 보다 바람직하게는 적어도 4개의 종양 세포주, 가장 바람직하게는 적어도 5개의 종양 세포주로부터의 동종이계(allogenic) 중피종 암 세포의 용해물로부터 얻어지는, 사용을 위한 조성물.
- 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 중피종 암 세포주는 Thorr 01 (기탁번호 DSM ACC3191), Thorr 02 (기탁번호 DSM ACC3192), Thorr 03 (기탁번호 DSM ACC3193), Thorr 04 (기탁번호 DSM ACC3194), Thorr 05 (기탁번호 DSM ACC3195), Thorr 06 (기탁번호 DSM ACC3196)로부터 선택되는, 사용을 위한 조성물.
- 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
1*106 내지 1*108의 수지상 세포, 바람직하게는 1*106 내지 50*106의 수지상 세포, 가장 바람직하게는 10*106 내지 50*106의 수지상 세포를 환자에게 투여하는, 사용을 위한 조성물.
- 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 수지상 세포는 자가(autologous) 또는 동종이계(allogenic)이며, 바람직하게는 상기 수지상 세포는 자가인, 사용을 위한 조성물.
- 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 환자는 적재된 수지상 세포 및 하나 이상의 체크 포인트 억제제를 투여하기 전에 수술 및/또는 화학 치료법을 받은, 사용을 위한 조성물.
- 암 치료에 사용하기 위한 적어도 2개의 중피종 암세포 관련 항원 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고, 수지상 세포는 상기 항원 조성물과 함께 적재되고(loaded with) 이를 필요로 하는 환자에게 투여되고, 상기 치료는 환자의 무진행 생존율(progression free survival) 및/또는 전체 생존율(overall survival)을 효과적으로 연장시키는 항원 조성물.
- 제14항에 있어서,
상기 조성물은 적어도 3개, 바람직하게는 적어도 5개, 보다 바람직하게는 적어도 10개의 중피종 암세포 관련 항원을 포함하는, 사용을 위한 항원 조성물.
- 제14항 또는 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 중피종 암세포 관련 항원은 RAGE1/MOK, 메소텔린(Mesothelin), EphA2, 서바이빈(Survivin), WT1, MUC1의 군으로부터 선택되는, 사용을 위한 조성물.
- 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 중피종 암세포 관련 항원은 RAGE1/MOK, 메소텔린(Mesothelin), EphA2, 서바이빈(Survivin), WT1, MUC1, RAB38/NY-MEL-1, BING4, MAGE A12, HER-2/Neu, 글리피칸(Glypican), LMP2의 군으로부터 선택되는, 사용을 위한 조성물.
- 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 중피종 암세포 관련 항원은 적어도 2개의 상이한 중피종 암 세포주, 바람직하게는 적어도 3개의 종양 세포주, 보다 바람직하게는 적어도 4개의 종양 세포주, 가장 바람직하게는 적어도 5개의 종양 세포주로부터의 동종이계(allogenic) 중피종 암 세포의 용해물로부터 얻어지는, 사용을 위한 조성물.
- 제18항에 있어서,
상기 중피종 암 세포주는 Thorr 01 (기탁번호 DSM ACC3191), Thorr 02 (기탁번호 DSM ACC3192), Thorr 03 (기탁번호 DSM ACC3193), Thorr 04 (기탁번호 DSM ACC3194), Thorr 05 (기탁번호 DSM ACC3195), Thorr 06 (기탁번호 DSM ACC3196)로부터 선택되는, 사용을 위한 조성물.
- 제1항 내지 제13항 또는 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 항원 조성물이 적재된 자가 또는 동종이계 수지상 세포를 환자에게 투여함으로써 환자의 무진행 생존율(progression free survival) 및/또는 전체 생존율(overall survival)을 효과적으로 연장하는 암, 특히 중피종으로 진단된 환자를 치료하는 방법.
- 제20항에 있어서,
상기 환자의 무진행 생존율은 14.6개월 이상으로 연장되는 방법.
- 제20항에 있어서,
화학 요법만으로 치료받은 환자와 비교했을 때 상기 환자의 전체 생존율은 6.3개월 이상으로 연장되는 방법.
- 제1항 내지 제13항 또는 제14항 내지 제19항에서 언급된 적어도 2개의 중피종 암 관련 항원 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 항원 조성물.
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