JP2024507844A - 抗ｃｄ３８抗体及びｐａｒｐ又はアデノシン受容体阻害剤を用いた併用療法 - Google Patents

抗ｃｄ３８抗体及びｐａｒｐ又はアデノシン受容体阻害剤を用いた併用療法 Download PDF

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Abstract

本発明は、抗ＣＤ３８抗体及びポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤（ＰＡＲＰｉ）；抗ＣＤ３８抗体及びアデノシン受容体アンタゴニスト；又は抗ＣＤ３８抗体、ＰＡＲＰｉ及びアデノシン受容体アンタゴニストを含む併用療法を、それを必要とする対象（例えば、ヒト患者）に施すことによって疾患を治療するための方法及び組成物に関する。【選択図】図９Ａ

Description

（電子的に提出された配列表の参照）
本出願は、２０２２年２月２日付で作成された、「ＪＢＩ６４７２ＷＯＰＣＴ１ＳＥＱＬＩＳＴ．ｔｘｔ」というファイル名のＡＳＣＩＩ形式の配列表としてＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に提出された、４３ＫＢのサイズを有する配列表を含む。ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して提出された配列表は、本明細書の一部であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
ＣＤ３８は、受容体媒介接着及びシグナル伝達における機能を有すると共に、そのエクト型酵素活性を介してカルシウム動員を媒介し、環状ＡＤＰ－リボース（ｃＡＤＰＲ）及びＡＤＰＲの形成を触媒する、多機能タンパク質である。ＣＤ３８は、サイトカインの分泌並びにリンパ球の活性化及び増殖を媒介する（Ｆｕｎａｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４５（８）：２３９０－９６（１９９０）；Ｔｅｒｈｏｒｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ２３（３）：７７１－８０（１９８１）；Ｇｕｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３９８：７０－７３（１９９９））。ＣＤ３８は様々な悪性細胞上で発現されるため、抗ＣＤ３８抗体は、多発性骨髄腫（ＭＭ）及び軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）などの悪性腫瘍の治療のために開発されている。ＣＤ３８は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を加水分解し、その細胞外レベルを調節する主要な哺乳動物酵素である。したがって、抗ＣＤ３８抗体で処置された患者は、ＮＡＤ＋の蓄積及びアデノシンの減少を経験し得る。
ＮＡＤ＋は、必須の補酵素であり、レドックスホメオスタシス、効率的なシグナル伝達、及びミトコンドリア代謝の維持に関与する中心的なシグナル伝達分子である。ＮＡＤ＋の細胞外変換は、組織環境又は病理学的状態に従って有意に変動し得る（Ｈｏｒｅｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌｓ．４（３）：５２０－３７（２０１５））。
基質として、ＮＡＤ＋はアデノシン（ＡＤＯ）に変換され、これが細胞によって取り込まれ、形質転換され、細胞内ヌクレオチドプールに再取り込みされる（Ｉｄ．）。アデノシンは、重要な中間代謝産物であり、核酸の構成要素及び生物学的エネルギー通貨ＡＴＰの成分として作用する（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．１２（４）：２６５－８６（２０１３））。アデノシンはまた、４つの異なるアデノシン受容体、Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ及びＡ３の活性化を介してシグナル伝達分子として機能する。これらの受容体は広く発現されており、心調律、循環、脂肪分解、腎血流、免疫機能、睡眠調節及び血管新生、並びに炎症性疾患、虚血再灌流及び神経変性障害に関与している（同上）。
ＮＡＤ＋及びアデノシンのレベルにおけるＣＤ３８の減少の組織特異的及び年齢特異的効果を決定し、抗ＣＤ３８抗体で治療した患者（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）又は軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）を有する患者）に利益をもたらす治療剤を同定することが非常に必要とされている。
本明細書に開示される発明は、少なくとも部分的に、哺乳動物モデルにおけるＮＡＤ＋、ｃＡＤＰＲ及びアデノシンレベルの低下に対するＣＤ３８の組織特異的及び年齢特異的効果を決定する能力に基づく。一部の実施形態では、本発明は、一般に、それを必要とする対象（例えば、ヒト患者）の疾患又は状態を治療する方法に関する。
一態様では、本発明は、疾患を治療するのに十分な時間、抗ＣＤ３８抗体及びポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤（ＰＡＲＰｉ）を対象に投与することを含む、それを必要とする対象において疾患を治療する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰｉは、ＰＡＲＰ１阻害剤、ＰＡＲＰ２阻害剤、ＰＡＲＰ３阻害剤、ＰＡＲＰ４阻害剤、ＰＡＲＰ５阻害剤、ＰＡＲＰ６阻害剤、ＰＡＲＰ７阻害剤、ＰＡＲＰ８阻害剤、ＰＡＲＰ９阻害剤、ＰＡＲＰ１０阻害剤、ＰＡＲＰ１１阻害剤、ＰＡＲＰ１２阻害剤、ＰＡＲＰ１３阻害剤、ＰＡＲＰ１４阻害剤、ＰＡＲＰ１５阻害剤、ＰＡＲＰ１６阻害剤若しくはＰＡＲＰ１７阻害剤、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰｉは、ＰＡＲＰ１阻害剤、ＰＡＲＰ２阻害剤若しくはＰＡＲＰ３阻害剤、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰｉは、ＡＧ－１４３６１、ＡＺＤ２４６１、ＣＥＰ－８９８３、ＣＥＰ－９７２２、Ｅ７０１６（ＧＰＩ２１０１６）、イニパリブ（ＢＳＩ２０１）、ＩＮＯ－１００１、ニラパリブ（ＭＫ－４８２７）、ＮＵ１０２５、オラパリブ（ＡＺＤ－２２８１）、ｐａｍｉｐａｒｉｂ（ＢＧＢ－２９０）、ＰＪ３４、ＰＪ３４ＨＣｌ、ＲＢＮ－２３９７、ルカパリブ（ＡＧ－０１４６９９、ＰＦ－０１３６７３３８）、タラゾパリブ（ＢＭＮ－６７３）、若しくはベリパリブ（ＡＢＴ－８８８）、又はそれらの医薬的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰｉは、ニラパリブ（ＭＫ－４８２７）、オラパリブ（ＡＺＤ－２２８１）、ルカパリブ（ＡＧ－０１４６９９、ＰＦ－０１３６７３３８）、若しくはタラゾパリブ（ＢＭＮ－６７３）、又はそれらの医薬的に許容される塩である。
別の態様では、本発明は、疾患を治療するのに十分な時間、抗ＣＤ３８抗体及びアデノシン受容体アンタゴニストを対象に投与することを含む、それを必要とする対象において疾患を治療する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、アデノシン受容体アンタゴニストは、Ａ１受容体（Ａ１ＡＲ）アンタゴニスト、Ａ２Ａ受容体（Ａ２ＡＡＲ）アンタゴニスト、Ａ２Ｂ受容体（Ａ２ＢＡＲ）アンタゴニスト若しくはＡ３受容体（Ａ３ＡＲ）アンタゴニスト、又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、アデノシン受容体アンタゴニストは、Ａ１ＡＲアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、Ａ１ＡＲアンタゴニストは、ＢＧ９７１９、ＤＰＣＰＸ、ＦＫ４５３、ＦＲ１９４９２１、Ｎ－０８６１、ロロフィリン（ＫＷ３９０２）、ｔｏｎａｐｏｆｙｌｌｉｎｅ（ＢＧ９９２８）又はＷＲＣ－０５７１である。
いくつかの実施形態では、アデノシン受容体アンタゴニストは、Ａ２ＡＡＲアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、Ａ２ＡＡＲアンタゴニストは、カフェイン、８－（－３－クロロスチリル）－カフェイン（ＣＳＣ）、イストラデフィリン（ＫＷ－６００２）、プレラデナント（ＳＣＨ４２０８１４）、「シェーリング社の化合物」（例えば、Ｊａｃｏｂｓｏｎ＆Ｇａｏ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．，５（３）：２４７－６４（２００６）を参照）、ＳＣＨ５８２６１、ＳＣＨ４４２４１６、ＳＹＮ１１５、ＶＥＲ６９４７、ＶＥＲ７８３５又はＺＭ２４１，３８５である。
いくつかの実施形態では、アデノシン受容体アンタゴニストは、Ａ２ＢＡＲアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、Ａ２ＢＡＲアンタゴニストは、「エーザイ社の化合物」（例えば、Ｊａｃｏｂｓｏｎ＆Ｇａｏ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．，５（３）：２４７－６４（２００６）を参照）、ＭＲＥ２０２９－Ｆ２０、ＭＲＳ１７５４又はＯＳＩＰ－３３９３９１である。
いくつかの実施形態では、アデノシン受容体アンタゴニストは、Ａ３ＡＲアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、Ａ３ＡＲアンタゴニストは、ＦＡ３８５、ＭＲＥ３００８－Ｆ２０、ＭＲＳ１２９２、ＭＲＳ１３３４、ＭＲＳ１５２３、ＭＲＳ３７７７、「ノバルティス社の化合物」（例えば、Ｊａｃｏｂｓｏｎ＆Ｇａｏ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．，５（３）：２４７－６４（２００６）を参照）、ＯＴ－７９９９、ＰＳＢ－１１又はＶＵＦ５５７４である。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、以下を含む：
ａ）それぞれ配列番号６、７及び８の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３のアミノ酸配列；並びに
ｂ）それぞれ配列番号９、１０及び１１の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、以下を含む：
ａ）配列番号４の重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列；及び
ｂ）配列番号５の軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１２の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１３の軽鎖アミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４サブタイプのものである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＩｇＧ１サブタイプのものである。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブである。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＨｅｘａＢｏｄｙ－ＣＤ３８（ＧＥＮ３０１４）である。
いくつかの実施形態では、疾患は、がんである。いくつかの実施形態では、がんは、ＣＤ３８陽性がんである。いくつかの実施形態では、がんは、ＣＤ３８陰性がんである。いくつかの実施形態では、がんは、血液がんである。いくつかの実施形態では、血液がんは、ＣＤ３８陽性血液悪性疾患である。いくつかの実施形態では、血液がんは、多発性骨髄腫（ＭＭ）である。いくつかの実施形態では、がんは、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）である。いくつかの実施形態では、がんは、固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ＣＤ３８陽性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ＣＤ３８陰性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、がんの転移性病変である。
いくつかの実施形態では、疾患は、神経障害である。いくつかの実施形態では、神経障害は、アルツハイマー病（ＡＤ）又は多発性硬化症（ＭＳ）である。
いくつかの実施形態では、疾患は、肝疾患である。いくつかの実施形態では、肝疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。
前述したことは、異なる図を通して同様の参照記号が同じ部分を表す付属の図に例示されているように、以下の例示的な実施形態のより具体的な説明から明白になるであろう。図面は、必ずしも縮尺どおりではなく、代わりに、実施形態を例示することが重視されている。
Ｃ５７ＢＬ／６ＮバックグラウンドでのＣＤ３８－ＫＯマウス系統の作製及び検証を示す。図１Ａは、ＣＤ３８－ＫＯマウス系統の作製を示す。マウスＣＤ３８発現は、ｌｏｘＰ部位に隣接するヒト化ＣＤ３８を挿入し、続いてｌｏｘＰが導入された領域のインビボでのＣｒｅ媒介性切除によって破壊した。図１Ｂは、マウスＣＤ３８がＣＤ３８－ＫＯマウスの免疫サブセット上で検出されなかったことを示す。図１Ｃは、ヒトＣＤ３８がＣＤ３８－ＫＯマウスのＢ細胞及びＮＫ細胞に存在しなかったことを示す。ＰＢ：末梢血；ＳＰ：脾臓；ＢＭ：骨髄；ＦｏＢ：濾胞性Ｂ細胞；ＭＺＢ：辺縁帯Ｂ細胞；ｉＢ：未成熟Ｂ細胞。 Ｃ５７ＢＬ／６ＮバックグラウンドでのＣＤ３８－ＫＯマウス系統の作製及び検証を示す。図１Ａは、ＣＤ３８－ＫＯマウス系統の作製を示す。マウスＣＤ３８発現は、ｌｏｘＰ部位に隣接するヒト化ＣＤ３８を挿入し、続いてｌｏｘＰが導入された領域のインビボでのＣｒｅ媒介性切除によって破壊した。図１Ｂは、マウスＣＤ３８がＣＤ３８－ＫＯマウスの免疫サブセット上で検出されなかったことを示す。図１Ｃは、ヒトＣＤ３８がＣＤ３８－ＫＯマウスのＢ細胞及びＮＫ細胞に存在しなかったことを示す。ＰＢ：末梢血；ＳＰ：脾臓；ＢＭ：骨髄；ＦｏＢ：濾胞性Ｂ細胞；ＭＺＢ：辺縁帯Ｂ細胞；ｉＢ：未成熟Ｂ細胞。 Ｃ５７ＢＬ／６ＮバックグラウンドでのＣＤ３８－ＫＯマウス系統の作製及び検証を示す。図１Ａは、ＣＤ３８－ＫＯマウス系統の作製を示す。マウスＣＤ３８発現は、ｌｏｘＰ部位に隣接するヒト化ＣＤ３８を挿入し、続いてｌｏｘＰが導入された領域のインビボでのＣｒｅ媒介性切除によって破壊した。図１Ｂは、マウスＣＤ３８がＣＤ３８－ＫＯマウスの免疫サブセット上で検出されなかったことを示す。図１Ｃは、ヒトＣＤ３８がＣＤ３８－ＫＯマウスのＢ細胞及びＮＫ細胞に存在しなかったことを示す。ＰＢ：末梢血；ＳＰ：脾臓；ＢＭ：骨髄；ＦｏＢ：濾胞性Ｂ細胞；ＭＺＢ：辺縁帯Ｂ細胞；ｉＢ：未成熟Ｂ細胞。 ＣＤ３８－ＫＯ系統の特徴を示す。図２Ａは、成熟ＮＫ及びＴｒｅｇがＣＤ３８－ＫＯマウスにおいて調節されたことを示す。図２Ｂは、ＣＤ３８－ＫＯマウスにおけるＴ細胞の割合を示す。図２Ｃは、Ｂ細胞の割合がＣＤ３８－ＫＯマウスにおいて正常であったことを示す。Ｂ２２０：総Ｂ２２０＋Ｂ細胞；ＦｏＢ：濾胞性Ｂ細胞；ＭＺＢ：辺縁帯Ｂ細胞；ｉＢ：未成熟Ｂ細胞；Ｔ１Ｂ：移行（骨髄由来）Ｂ細胞；ｍＢ：成熟Ｂ細胞。図２Ｄは、ヘテロ接合（ＨＴ）及びホモ接合（ＨＯ）ＣＤ３８－ＫＯマウスにおいて骨髄区画が影響を受けなかったことを示す。ＣＤ３８－ＫＯマウス。図２Ｅは、ＣＤ３８－ＫＯマウスのマクロファージ集団が異なる器官で変化したことを示す。ＮＳ：有意でない＞０．０５；＊：Ｐ≦０．０５；＊＊：Ｐ≦０．０１；＊＊＊＊：Ｐ≦０．０００１（対応のない両側ｔ検定）。 ＣＤ３８－ＫＯ系統の特徴を示す。図２Ａは、成熟ＮＫ及びＴｒｅｇがＣＤ３８－ＫＯマウスにおいて調節されたことを示す。図２Ｂは、ＣＤ３８－ＫＯマウスにおけるＴ細胞の割合を示す。図２Ｃは、Ｂ細胞の割合がＣＤ３８－ＫＯマウスにおいて正常であったことを示す。Ｂ２２０：総Ｂ２２０＋Ｂ細胞；ＦｏＢ：濾胞性Ｂ細胞；ＭＺＢ：辺縁帯Ｂ細胞；ｉＢ：未成熟Ｂ細胞；Ｔ１Ｂ：移行（骨髄由来）Ｂ細胞；ｍＢ：成熟Ｂ細胞。図２Ｄは、ヘテロ接合（ＨＴ）及びホモ接合（ＨＯ）ＣＤ３８－ＫＯマウスにおいて骨髄区画が影響を受けなかったことを示す。ＣＤ３８－ＫＯマウス。図２Ｅは、ＣＤ３８－ＫＯマウスのマクロファージ集団が異なる器官で変化したことを示す。ＮＳ：有意でない＞０．０５；＊：Ｐ≦０．０５；＊＊：Ｐ≦０．０１；＊＊＊＊：Ｐ≦０．０００１（対応のない両側ｔ検定）。 ＣＤ３８－ＫＯ系統の特徴を示す。図２Ａは、成熟ＮＫ及びＴｒｅｇがＣＤ３８－ＫＯマウスにおいて調節されたことを示す。図２Ｂは、ＣＤ３８－ＫＯマウスにおけるＴ細胞の割合を示す。図２Ｃは、Ｂ細胞の割合がＣＤ３８－ＫＯマウスにおいて正常であったことを示す。Ｂ２２０：総Ｂ２２０＋Ｂ細胞；ＦｏＢ：濾胞性Ｂ細胞；ＭＺＢ：辺縁帯Ｂ細胞；ｉＢ：未成熟Ｂ細胞；Ｔ１Ｂ：移行（骨髄由来）Ｂ細胞；ｍＢ：成熟Ｂ細胞。図２Ｄは、ヘテロ接合（ＨＴ）及びホモ接合（ＨＯ）ＣＤ３８－ＫＯマウスにおいて骨髄区画が影響を受けなかったことを示す。ＣＤ３８－ＫＯマウス。図２Ｅは、ＣＤ３８－ＫＯマウスのマクロファージ集団が異なる器官で変化したことを示す。ＮＳ：有意でない＞０．０５；＊：Ｐ≦０．０５；＊＊：Ｐ≦０．０１；＊＊＊＊：Ｐ≦０．０００１（対応のない両側ｔ検定）。 ＣＤ３８－ＫＯ系統の特徴を示す。図２Ａは、成熟ＮＫ及びＴｒｅｇがＣＤ３８－ＫＯマウスにおいて調節されたことを示す。図２Ｂは、ＣＤ３８－ＫＯマウスにおけるＴ細胞の割合を示す。図２Ｃは、Ｂ細胞の割合がＣＤ３８－ＫＯマウスにおいて正常であったことを示す。Ｂ２２０：総Ｂ２２０＋Ｂ細胞；ＦｏＢ：濾胞性Ｂ細胞；ＭＺＢ：辺縁帯Ｂ細胞；ｉＢ：未成熟Ｂ細胞；Ｔ１Ｂ：移行（骨髄由来）Ｂ細胞；ｍＢ：成熟Ｂ細胞。図２Ｄは、ヘテロ接合（ＨＴ）及びホモ接合（ＨＯ）ＣＤ３８－ＫＯマウスにおいて骨髄区画が影響を受けなかったことを示す。ＣＤ３８－ＫＯマウス。図２Ｅは、ＣＤ３８－ＫＯマウスのマクロファージ集団が異なる器官で変化したことを示す。ＮＳ：有意でない＞０．０５；＊：Ｐ≦０．０５；＊＊：Ｐ≦０．０１；＊＊＊＊：Ｐ≦０．０００１（対応のない両側ｔ検定）。 ＣＤ３８－ＫＯ系統の特徴を示す。図２Ａは、成熟ＮＫ及びＴｒｅｇがＣＤ３８－ＫＯマウスにおいて調節されたことを示す。図２Ｂは、ＣＤ３８－ＫＯマウスにおけるＴ細胞の割合を示す。図２Ｃは、Ｂ細胞の割合がＣＤ３８－ＫＯマウスにおいて正常であったことを示す。Ｂ２２０：総Ｂ２２０＋Ｂ細胞；ＦｏＢ：濾胞性Ｂ細胞；ＭＺＢ：辺縁帯Ｂ細胞；ｉＢ：未成熟Ｂ細胞；Ｔ１Ｂ：移行（骨髄由来）Ｂ細胞；ｍＢ：成熟Ｂ細胞。図２Ｄは、ヘテロ接合（ＨＴ）及びホモ接合（ＨＯ）ＣＤ３８－ＫＯマウスにおいて骨髄区画が影響を受けなかったことを示す。ＣＤ３８－ＫＯマウス。図２Ｅは、ＣＤ３８－ＫＯマウスのマクロファージ集団が異なる器官で変化したことを示す。ＮＳ：有意でない＞０．０５；＊：Ｐ≦０．０５；＊＊：Ｐ≦０．０１；＊＊＊＊：Ｐ≦０．０００１（対応のない両側ｔ検定）。 ＣＤ３８の遺伝子破壊が、ナイーブ非腫瘍担持マウスの様々な組織においてＮＡＤ＋レベルを増加させたことを示す。図３Ａは、若齢ＣＤ３８－ＫＯマウスを若齢ＣＤ３８－ＷＴマウスと比較している。図３Ｂは、老齢ＣＤ３８－ＫＯマウスを老齢ＣＤ３８－ＷＴマウスと比較している。ＮＳ：有意でない＞０．０５；＊：Ｐ≦０．０５；＊＊：Ｐ≦０．０１；＊＊＊＊：Ｐ≦０．０００１（対応のない両側ｔ検定）。 ＣＤ３８の遺伝子破壊が、ナイーブ非腫瘍担持マウスの様々な組織においてＮＡＤ＋レベルを増加させたことを示す。図３Ａは、若齢ＣＤ３８－ＫＯマウスを若齢ＣＤ３８－ＷＴマウスと比較している。図３Ｂは、老齢ＣＤ３８－ＫＯマウスを老齢ＣＤ３８－ＷＴマウスと比較している。ＮＳ：有意でない＞０．０５；＊：Ｐ≦０．０５；＊＊：Ｐ≦０．０１；＊＊＊＊：Ｐ≦０．０００１（対応のない両側ｔ検定）。 ＮＡＤ＋レベルのＣＤ３８媒介性増加の遺伝子破壊が年齢依存性であったことを示す。図４Ａ及び４Ｂは、若齢マウスと老齢マウスとの間のＮＡＤ＋レベルの組織特異的変化を比較する。図４Ｃは、老齢対若齢のＣＤ３８－ＷＴマウスにおけるＮＡＤ＋レベルを比較する。図４Ｄは、老齢対若齢のＣＤ３８－ＫＯマウスにおけるＮＡＤ＋レベルを比較する。ＮＳ：有意でない＞０．０５；＊：Ｐ≦０．０５；＊＊：Ｐ≦０．０１；＊＊＊＊：Ｐ≦０．０００１（対応のない両側ｔ検定）。 ＮＡＤ＋レベルのＣＤ３８媒介性増加の遺伝子破壊が年齢依存性であったことを示す。図４Ａ及び４Ｂは、若齢マウスと老齢マウスとの間のＮＡＤ＋レベルの組織特異的変化を比較する。図４Ｃは、老齢対若齢のＣＤ３８－ＷＴマウスにおけるＮＡＤ＋レベルを比較する。図４Ｄは、老齢対若齢のＣＤ３８－ＫＯマウスにおけるＮＡＤ＋レベルを比較する。ＮＳ：有意でない＞０．０５；＊：Ｐ≦０．０５；＊＊：Ｐ≦０．０１；＊＊＊＊：Ｐ≦０．０００１（対応のない両側ｔ検定）。 ＮＡＤ＋レベルのＣＤ３８媒介性増加の遺伝子破壊が年齢依存性であったことを示す。図４Ａ及び４Ｂは、若齢マウスと老齢マウスとの間のＮＡＤ＋レベルの組織特異的変化を比較する。図４Ｃは、老齢対若齢のＣＤ３８－ＷＴマウスにおけるＮＡＤ＋レベルを比較する。図４Ｄは、老齢対若齢のＣＤ３８－ＫＯマウスにおけるＮＡＤ＋レベルを比較する。ＮＳ：有意でない＞０．０５；＊：Ｐ≦０．０５；＊＊：Ｐ≦０．０１；＊＊＊＊：Ｐ≦０．０００１（対応のない両側ｔ検定）。 ＮＡＤ＋レベルのＣＤ３８媒介性増加の遺伝子破壊が年齢依存性であったことを示す。図４Ａ及び４Ｂは、若齢マウスと老齢マウスとの間のＮＡＤ＋レベルの組織特異的変化を比較する。図４Ｃは、老齢対若齢のＣＤ３８－ＷＴマウスにおけるＮＡＤ＋レベルを比較する。図４Ｄは、老齢対若齢のＣＤ３８－ＫＯマウスにおけるＮＡＤ＋レベルを比較する。ＮＳ：有意でない＞０．０５；＊：Ｐ≦０．０５；＊＊：Ｐ≦０．０１；＊＊＊＊：Ｐ≦０．０００１（対応のない両側ｔ検定）。 ＣＤ３８の遺伝子破壊が、ナイーブ非腫瘍担持マウスの様々な組織におけるアデノシンレベルを変化させたことを示す。図５Ａ及び５Ｂは、若齢ＣＤ３８－ＫＯマウスを若齢ＣＤ３８－ＷＴマウスと比較している。図５Ｃ及び５Ｄは、老齢ＣＤ３８－ＫＯマウスを老齢ＣＤ３８－ＷＴマウスと比較している。ＮＳ：有意でない＞０．０５；＊：Ｐ≦０．０５；＊＊：Ｐ≦０．０１；＊＊＊：Ｐ≦０．００１（対応のない両側ｔ検定）。 ＣＤ３８の遺伝子破壊が、ナイーブ非腫瘍担持マウスの様々な組織におけるアデノシンレベルを変化させたことを示す。図５Ａ及び５Ｂは、若齢ＣＤ３８－ＫＯマウスを若齢ＣＤ３８－ＷＴマウスと比較している。図５Ｃ及び５Ｄは、老齢ＣＤ３８－ＫＯマウスを老齢ＣＤ３８－ＷＴマウスと比較している。ＮＳ：有意でない＞０．０５；＊：Ｐ≦０．０５；＊＊：Ｐ≦０．０１；＊＊＊：Ｐ≦０．００１（対応のない両側ｔ検定）。 ＣＤ３８の遺伝子破壊が、ナイーブ非腫瘍担持マウスの様々な組織におけるアデノシンレベルを変化させたことを示す。図５Ａ及び５Ｂは、若齢ＣＤ３８－ＫＯマウスを若齢ＣＤ３８－ＷＴマウスと比較している。図５Ｃ及び５Ｄは、老齢ＣＤ３８－ＫＯマウスを老齢ＣＤ３８－ＷＴマウスと比較している。ＮＳ：有意でない＞０．０５；＊：Ｐ≦０．０５；＊＊：Ｐ≦０．０１；＊＊＊：Ｐ≦０．００１（対応のない両側ｔ検定）。 ＣＤ３８の遺伝子破壊が、ナイーブ非腫瘍担持マウスの様々な組織におけるアデノシンレベルを変化させたことを示す。図５Ａ及び５Ｂは、若齢ＣＤ３８－ＫＯマウスを若齢ＣＤ３８－ＷＴマウスと比較している。図５Ｃ及び５Ｄは、老齢ＣＤ３８－ＫＯマウスを老齢ＣＤ３８－ＷＴマウスと比較している。ＮＳ：有意でない＞０．０５；＊：Ｐ≦０．０５；＊＊：Ｐ≦０．０１；＊＊＊：Ｐ≦０．００１（対応のない両側ｔ検定）。 アデノシンレベルのＣＤ３８媒介性変化の遺伝子破壊が年齢依存性であったことを示す。図６Ａは、若齢マウスと老齢マウスとの間のアデノシンレベルの組織特異的変化を比較する。図６Ｂは、老齢対若齢のＣＤ３８－ＷＴマウスにおけるアデノシンレベルを比較する。図６Ｃは、老齢対若齢のＣＤ３８－ＫＯマウスにおけるアデノシンレベルを比較する。ＮＳ：有意でない＞０．０５；＊：Ｐ≦０．０５；＊＊：Ｐ≦０．０１；＊＊＊：Ｐ≦０．００１；＊＊＊＊：Ｐ≦０．０００１（対応のない両側ｔ検定）。 アデノシンレベルのＣＤ３８媒介性変化の遺伝子破壊が年齢依存性であったことを示す。図６Ａは、若齢マウスと老齢マウスとの間のアデノシンレベルの組織特異的変化を比較する。図６Ｂは、老齢対若齢のＣＤ３８－ＷＴマウスにおけるアデノシンレベルを比較する。図６Ｃは、老齢対若齢のＣＤ３８－ＫＯマウスにおけるアデノシンレベルを比較する。ＮＳ：有意でない＞０．０５；＊：Ｐ≦０．０５；＊＊：Ｐ≦０．０１；＊＊＊：Ｐ≦０．００１；＊＊＊＊：Ｐ≦０．０００１（対応のない両側ｔ検定）。 アデノシンレベルのＣＤ３８媒介性変化の遺伝子破壊が年齢依存性であったことを示す。図６Ａは、若齢マウスと老齢マウスとの間のアデノシンレベルの組織特異的変化を比較する。図６Ｂは、老齢対若齢のＣＤ３８－ＷＴマウスにおけるアデノシンレベルを比較する。図６Ｃは、老齢対若齢のＣＤ３８－ＫＯマウスにおけるアデノシンレベルを比較する。ＮＳ：有意でない＞０．０５；＊：Ｐ≦０．０５；＊＊：Ｐ≦０．０１；＊＊＊：Ｐ≦０．００１；＊＊＊＊：Ｐ≦０．０００１（対応のない両側ｔ検定）。 ＣＤ３８の遺伝子破壊が、ナイーブ非腫瘍担持若齢マウスの様々な組織におけるｃＡＤＰＲレベルを変化させたことを示す。ＮＤ：検出不能；＊：Ｐ≦０．０５；＊＊：Ｐ≦０．０１；＊＊＊＊：Ｐ≦０．０００１（対応のない両側ｔ検定）。 抗ＣＤ３８ ＮＩＭＲ５マウスＩｇＧ２ａ抗体により脾臓ＣＤ８ Ｔ細胞（図８Ａ）、脾臓ＣＤ４ Ｔ細胞（図８Ｂ）、腫瘍浸潤Ｔ細胞（ＴＩＬ、図８Ｃ）及び腫瘍細胞（図８Ｄ）からＣＤ３８が効率的に除去されることを示す。 抗ＣＤ３８ ＮＩＭＲ５マウスＩｇＧ２ａ抗体により脾臓ＣＤ８ Ｔ細胞（図８Ａ）、脾臓ＣＤ４ Ｔ細胞（図８Ｂ）、腫瘍浸潤Ｔ細胞（ＴＩＬ、図８Ｃ）及び腫瘍細胞（図８Ｄ）からＣＤ３８が効率的に除去されることを示す。 抗ＣＤ３８ ＮＩＭＲ５マウスＩｇＧ２ａ抗体により脾臓ＣＤ８ Ｔ細胞（図８Ａ）、脾臓ＣＤ４ Ｔ細胞（図８Ｂ）、腫瘍浸潤Ｔ細胞（ＴＩＬ、図８Ｃ）及び腫瘍細胞（図８Ｄ）からＣＤ３８が効率的に除去されることを示す。 抗ＣＤ３８ ＮＩＭＲ５マウスＩｇＧ２ａ抗体により脾臓ＣＤ８ Ｔ細胞（図８Ａ）、脾臓ＣＤ４ Ｔ細胞（図８Ｂ）、腫瘍浸潤Ｔ細胞（ＴＩＬ、図８Ｃ）及び腫瘍細胞（図８Ｄ）からＣＤ３８が効率的に除去されることを示す。 抗ＣＤ３８ ＮＩＭＲ５マウスＩｇＧ２ａ抗体による処置が、組織及び腫瘍におけるＮＡＤ＋レベルを有意に増加させたことを示す。図９Ａは、骨髄、大腿骨、リンパ節、脾臓及び腫瘍におけるＮＡＤ＋レベルの抗ＣＤ ３８媒介性増加を示す。図９Ｂは、アイソタイプ処置（Ｉｓｏ）、抗ＣＤ３８ ＮＩＭＲ５マウスＩｇＧ２ａ抗体（αＣＤ３８）処置又はＣＤ３８の遺伝子破壊（ＫＯ）に応答して、右（Ｒ）大腿骨から単離された骨髄においてＮＡＤ＋レベルが約４倍増加したことを示す。図９Ｃは、腫瘍におけるＮＡＤ＋レベルの増加が、抗ＣＤ３８抗体で処置したマウスと比較してＣＤ３８－ＫＯマウスにおいてより小さかったこと、及び抗ＣＤ３８抗体がＮＡＤ＋レベルを増加させるためには活性Ｆｃ（マウスＩｇＧ２ａ）が必要であったことを示す。図９Ｄは、抗ＣＤ３８ ＮＩＭＲ５マウスＩｇＧ２ａ抗体で処置したマウス及びＣＤ３８－ＫＯマウスの大腿骨及びリンパ節におけるＮＡＤ＋レベルの増加が同様の大きさであったことを示す。ＮＳ：有意でない＞０．０５；＊：Ｐ≦０．０５；＊＊：Ｐ≦０．０１；＊＊＊：Ｐ≦０．００１；＊＊＊＊：Ｐ≦０．０００１（対応のない両側ｔ検定）。 抗ＣＤ３８ ＮＩＭＲ５マウスＩｇＧ２ａ抗体による処置が、組織及び腫瘍におけるＮＡＤ＋レベルを有意に増加させたことを示す。図９Ａは、骨髄、大腿骨、リンパ節、脾臓及び腫瘍におけるＮＡＤ＋レベルの抗ＣＤ ３８媒介性増加を示す。図９Ｂは、アイソタイプ処置（Ｉｓｏ）、抗ＣＤ３８ ＮＩＭＲ５マウスＩｇＧ２ａ抗体（αＣＤ３８）処置又はＣＤ３８の遺伝子破壊（ＫＯ）に応答して、右（Ｒ）大腿骨から単離された骨髄においてＮＡＤ＋レベルが約４倍増加したことを示す。図９Ｃは、腫瘍におけるＮＡＤ＋レベルの増加が、抗ＣＤ３８抗体で処置したマウスと比較してＣＤ３８－ＫＯマウスにおいてより小さかったこと、及び抗ＣＤ３８抗体がＮＡＤ＋レベルを増加させるためには活性Ｆｃ（マウスＩｇＧ２ａ）が必要であったことを示す。図９Ｄは、抗ＣＤ３８ ＮＩＭＲ５マウスＩｇＧ２ａ抗体で処置したマウス及びＣＤ３８－ＫＯマウスの大腿骨及びリンパ節におけるＮＡＤ＋レベルの増加が同様の大きさであったことを示す。ＮＳ：有意でない＞０．０５；＊：Ｐ≦０．０５；＊＊：Ｐ≦０．０１；＊＊＊：Ｐ≦０．００１；＊＊＊＊：Ｐ≦０．０００１（対応のない両側ｔ検定）。 抗ＣＤ３８ ＮＩＭＲ５マウスＩｇＧ２ａ抗体による処置が、組織及び腫瘍におけるＮＡＤ＋レベルを有意に増加させたことを示す。図９Ａは、骨髄、大腿骨、リンパ節、脾臓及び腫瘍におけるＮＡＤ＋レベルの抗ＣＤ ３８媒介性増加を示す。図９Ｂは、アイソタイプ処置（Ｉｓｏ）、抗ＣＤ３８ ＮＩＭＲ５マウスＩｇＧ２ａ抗体（αＣＤ３８）処置又はＣＤ３８の遺伝子破壊（ＫＯ）に応答して、右（Ｒ）大腿骨から単離された骨髄においてＮＡＤ＋レベルが約４倍増加したことを示す。図９Ｃは、腫瘍におけるＮＡＤ＋レベルの増加が、抗ＣＤ３８抗体で処置したマウスと比較してＣＤ３８－ＫＯマウスにおいてより小さかったこと、及び抗ＣＤ３８抗体がＮＡＤ＋レベルを増加させるためには活性Ｆｃ（マウスＩｇＧ２ａ）が必要であったことを示す。図９Ｄは、抗ＣＤ３８ ＮＩＭＲ５マウスＩｇＧ２ａ抗体で処置したマウス及びＣＤ３８－ＫＯマウスの大腿骨及びリンパ節におけるＮＡＤ＋レベルの増加が同様の大きさであったことを示す。ＮＳ：有意でない＞０．０５；＊：Ｐ≦０．０５；＊＊：Ｐ≦０．０１；＊＊＊：Ｐ≦０．００１；＊＊＊＊：Ｐ≦０．０００１（対応のない両側ｔ検定）。 抗ＣＤ３８ ＮＩＭＲ５マウスＩｇＧ２ａ抗体による処置が、組織及び腫瘍におけるＮＡＤ＋レベルを有意に増加させたことを示す。図９Ａは、骨髄、大腿骨、リンパ節、脾臓及び腫瘍におけるＮＡＤ＋レベルの抗ＣＤ ３８媒介性増加を示す。図９Ｂは、アイソタイプ処置（Ｉｓｏ）、抗ＣＤ３８ ＮＩＭＲ５マウスＩｇＧ２ａ抗体（αＣＤ３８）処置又はＣＤ３８の遺伝子破壊（ＫＯ）に応答して、右（Ｒ）大腿骨から単離された骨髄においてＮＡＤ＋レベルが約４倍増加したことを示す。図９Ｃは、腫瘍におけるＮＡＤ＋レベルの増加が、抗ＣＤ３８抗体で処置したマウスと比較してＣＤ３８－ＫＯマウスにおいてより小さかったこと、及び抗ＣＤ３８抗体がＮＡＤ＋レベルを増加させるためには活性Ｆｃ（マウスＩｇＧ２ａ）が必要であったことを示す。図９Ｄは、抗ＣＤ３８ ＮＩＭＲ５マウスＩｇＧ２ａ抗体で処置したマウス及びＣＤ３８－ＫＯマウスの大腿骨及びリンパ節におけるＮＡＤ＋レベルの増加が同様の大きさであったことを示す。ＮＳ：有意でない＞０．０５；＊：Ｐ≦０．０５；＊＊：Ｐ≦０．０１；＊＊＊：Ｐ≦０．００１；＊＊＊＊：Ｐ≦０．０００１（対応のない両側ｔ検定）。 完全な大腿骨（Ｌ、左）及びＢＭＡを有さない骨（Ｒ、右）のＮＡＤ＋レベルを比較する。より低いＮＡＤ＋レベルが空の骨組織において検出され、主な差異がＢＭＡに由来することを示した。 抗ＣＤ３８ ＮＩＭＲ５マウスＩｇＧ２ａ抗体による処置が、若齢マウスにおいてＢＭＡを有さない骨、大腿骨、リンパ節、脾臓及び腫瘍におけるアデノシンレベルを有意に変化させず、若齢ナイーブＣＤ３８ ＫＯマウスの結果と一致したことを示す。 抗ＣＤ３８ ＮＩＭＲ５マウスＩｇＧ２ａ抗体による処置が、若齢マウスにおいてＢＭＡを有さない骨、大腿骨、リンパ節、脾臓及び腫瘍におけるアデノシンレベルを有意に変化させず、若齢ナイーブＣＤ３８ ＫＯマウスの結果と一致したことを示す。 抗ＣＤ３８ ＮＩＭＲ５マウスＩｇＧ２ａ抗体による処置が、若齢マウスにおいてＢＭＡを有さない骨、大腿骨、リンパ節、脾臓及び腫瘍におけるアデノシンレベルを有意に変化させず、若齢ナイーブＣＤ３８ ＫＯマウスの結果と一致したことを示す。 抗ＣＤ３８ ＮＩＭＲ５マウスＩｇＧ２ａ抗体による処置が、試験した全ての組織においてｃＡＤＰＲを減少させたが、腫瘍を除いて統計学的有意性に達しなかったことを示す。＊＊：Ｐ≦０．０１（対応のない両側ｔ検定）。
例示的実施形態の記述が以下に続く。
一態様では、疾患を治療するのに十分な時間、抗ＣＤ３８抗体及びポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤（ＰＡＲＰｉ）を対象に投与することを含む、それを必要とする対象において疾患を治療する方法が本明細書に提供される。
別の態様では、疾患を治療するのに十分な時間、抗ＣＤ３８抗体及びアデノシン受容体アンタゴニストを対象に投与することを含む、それを必要とする対象において疾患を治療する方法が本明細書に提供される。
別の態様では、疾患を治療するのに十分な時間、抗ＣＤ３８抗体、ＰＡＲＰｉ及びアデノシン受容体アンタゴニストを対象に投与することを含む、それを必要とする対象において疾患を治療する方法が本明細書に提供される。
抗ＣＤ３８抗体
いくつかの実施形態では、本発明の抗ＣＤ３８抗体は、ヒトＣＤ３８（配列番号１）に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体が、ヒトＣＤ３８（配列番号１）の領域ＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲ（配列番号２）、及び領域ＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧ（配列番号３）に少なくとも結合する。配列番号１～４０のアミノ酸配列を表１に提供する。
「ＣＤ３８」は、ヒトＣＤ３８タンパク質（同義語として：ＡＤＰリボシルシクラーゼ１、ｃＡＤＰｒヒドロラーゼ１、環状ＡＤＰリボースヒドロラーゼ１が挙げられる）を指す。ヒトＣＤ３８は、ＧｅｎＢａｎｋ受入れ番号ＮＰ ００１７６６に、及び配列番号１に示されているアミノ酸配列を有する。ヒトＣＤ３８は、アミノ酸残基１～２１が細胞質ドメインを表し、アミノ酸残基２２～４２が膜貫通ドメインを表し、アミノ酸残基４３～３００が細胞外ドメインを表す、シングルパスＩＩ型膜タンパク質である。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号４の重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号４と少なくとも９５％同一、例えば、約９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるＶＨアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号５の軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号５と少なくとも９５％同一、例えば、約９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるＶＬアミノ酸配列を含む。
Figure 2024507844000002
Figure 2024507844000003
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号４のＶＨアミノ酸配列若しくは配列番号５のＶＬアミノ酸配列、又はその両方を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号４のＶＨアミノ酸配列及び配列番号５のＶＬアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号４と少なくとも９５％同一であるＶＨアミノ酸配列及び配列番号５と少なくとも９５％同一であるＶＬアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、以下を含む：
ａ）それぞれ配列番号６、７及び８の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３のアミノ酸配列；又は
ｂ）それぞれ配列番号９、１０及び１１の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列、
ｃ）又はａ）及びｂ）の両方。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、以下を含む：
ａ）それぞれ配列番号６、７及び８のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３のアミノ酸配列；並びに
ｂ）それぞれ配列番号９、１０及び１１のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１２の重鎖アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１２と少なくとも９０％同一、例えば、約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である重鎖アミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１３の軽鎖アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１３と少なくとも９０％同一、例えば、約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である軽鎖アミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１２の重鎖アミノ酸配列若しくは配列番号１３の軽鎖アミノ酸配列、又はその両方を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１２の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１３の軽鎖アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１２と少なくとも９５％同一である重鎖アミノ酸配列及び配列番号１３と少なくとも９５％同一である軽鎖アミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４サブタイプのものである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＩｇＧ１サブタイプのものである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、κサブタイプのものである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＩｇＧ１／κサブタイプのものである。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブである。ダラツムマブは、ＩｇＧ１／κサブタイプであり、米国特許第７，８２９，６７３号に記載されている。ダラツムマブは、それぞれ配列番号６、７及び８のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３のアミノ酸配列；並びにそれぞれ配列番号９、１０及び１１のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含む。ダラツムマブは、配列番号４のＶＨアミノ酸配列及び配列番号５のＶＬアミノ酸配列を含む。ダラツムマブは、配列番号１２の重鎖アミノ酸配列、及び配列番号１３の軽鎖アミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、エフェクター機能を増加させるために、ヒトＩｇＧ１重鎖のＦｃ領域におけるＥ３４５、Ｅ４３０、Ｓ４４０、Ｑ３８６、Ｐ２４７、１２５３、Ｓ２５４、Ｑ３１１、Ｄ／Ｅ３５６、Ｔ３５９、Ｅ３８２、Ｙ４３６、及びＫ４４７に対応するアミノ酸残基から選択される少なくとも１つのアミノ酸残基における変異を含む。エフェクター機能の非限定的な例としては、抗体依存性細胞媒介性細胞障害作用（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）、抗体によって媒介されるオプソニン化抗体の補体受容体への結合、Ｃ１ｑ結合、補体活性化、補体依存性細胞障害作用（ＣＤＣＣ）、補体依存性細胞障害作用（ＣＤＣ）、補体増強細胞障害作用、発現低下、Ｆｃγ受容体結合、ＦｃＲｎ結合、アポトーシスの誘導、内部移行、オリゴマー（例えば六量体）形成、オリゴマー（例えば六量体）安定性、オプソニン作用、プロテインＡ結合及びプロテインＧ結合が挙げられる。変異の非限定的な例、例えば、六量体形成、六量体安定性又はその両方を増加させる変異は、国際公開第１３／００４８４２号及び同第２０／０１２０３６号に見出すことができ、これらは参照によりその全体が組み込まれる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＨｅｘａＢｏｄｙ－ＣＤ３８（ＧＥＮ３０１４）である。
本発明の方法において使用され得る抗ＣＤ３８抗体の他の非限定的な例としては、ｍＡｂ００３、ｍＡｂ０２４、ＭＯＲ－２０２（ＭＯＲ－０３０８７）、イサツキシマブ、並びに国際公開第０５／１０３０８３号、同第０６／１２５６４０号、同第０７／０４２３０９号、同第０８／０４７２４２号及び同第１４／１７８８２０号などに記載されている抗ＣＤ３８抗体が挙げられる。それぞれ配列番号１４及び１５のＶＨ及びＶＬアミノ酸配列を含むｍＡｂ００３は、米国特許第７，８２９，６７３号に記載されている。それぞれ配列番号１６及び１７のＶＨ及びＶＬアミノ酸配列を含むｍＡｂ０２４は、米国特許第７，８２９，６７３号に記載されている。それぞれ配列番号１８及び１９のＶＨ及びＶＬアミノ酸配列を含むＭＯＲ－２０２（ＭＯＲ－０３０８７）は、米国特許第８，０８８，８９６号に記載されている。それぞれ配列番号２０及び２１のＶＨ及びＶＬアミノ酸配列を含むイサツキシマブは、米国特許第８，１５３，７６５号に記載されている。ｍＡｂ００３、ｍＡｂ０２４、ＭＯＲ－２０２又はイサツキシマブのＶＨ及びＶＬ、又はそれらの組み合わせは、ＩｇＧ１／κとして発現させることができる。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、以下のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含む：
ａ）配列番号１４のＶＨ及び配列番号１５のＶＬ；
ｂ）配列番号１６のＶＨ及び配列番号１７のＶＬ；
ｃ）配列番号１８のＶＨ及び配列番号１９のＶＬ；又は
ｄ）配列番号２０のＶＨ及び配列番号２１のＶＬ。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、以下のＶＨ及びＶＬアミノ酸配列を含む：
ａ）それぞれ配列番号１４及び１５；
ｂ）それぞれ配列番号１６及び１７；
ｃ）それぞれ配列番号１８及び１９；又は
ｄ）それぞれ配列番号２０及び２１。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＨｅｘａＢｏｄｙ－ＣＤ３８（ＧＥＮ３０１４）である。
本発明の方法で使用される抗ＣＤ３８抗体は、例えばファージディスプレイライブラリから新たに選択されてもよく、その場合、ファージは、ヒト免疫グロブリン又はその一部、例えば、Ｆａｂ、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）、又は対をなさない若しくは対をなした抗体可変領域を発現するように操作される（Ｋｎａｐｐｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２９６：５７－８６，２０００；Ｋｒｅｂｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．２５４：６７－８４（２００１）；Ｖａｕｇｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １４：３０９－１４（１９９６）；Ｓｈｅｅｔｓ ｅｔ ａｌ．，ＰＩＴＡＳ （ＵＳＡ）９５：６１５７－６２（１９９８）；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ＆ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７：３８１（１９９１）；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１（１９９１））。ＣＤ３８結合可変ドメインは、例えば、Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．３９７：３８５－９６（２０１０）及び国際公開第０９／０８５４６２号に記載されるバクテリオファージｐＩＸ被覆タンパク質との融合タンパク質として抗体の重鎖及び軽鎖可変領域を発現するファージ提示ライブラリから単離され得る。抗体ライブラリは、ヒトＣＤ３８細胞外ドメインへの結合についてスクリーニングし；得られた陽性クローンを更に特徴付け；Ｆａｂをクローン溶解物から単離し、続いて完全長抗体としてクローニングすることができる。ヒト抗体を単離するためのそのようなファージディスプレイ法は、当該技術分野にて確立されている。例えば、米国特許第５，２２３，４０９号、第５，４０３，４８４号、第５，４２７，９０８号、第５，５７１，６９８号、第５，５８０，７１７号、第５，８８５，７９３号、第５，９６９，１０８号、第６，１７２，１９７号、第６，５２１，４０４号、第６，５４４，７３１号、第６，５５５，３１３号、第６，５８２，９１５号及び第６，５９３，０８１号を参照されたい。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、当業者によって実施されるように、表面プラズモン共鳴又はＫｉｎＥｘＡ法によって決定される場合、約１×１０－７Ｍ、１×１０－８Ｍ、１×１０－９Ｍ、１×１０－１０Ｍ、１×１０－１１Ｍ、１×１０－１２Ｍ、１×１０－１３Ｍ、１×１０－１４Ｍ又は１×１０－１５Ｍ未満の解離定数（ＫＤ）でヒトＣＤ３８に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、約１×１０－８Ｍ未満のＫＤでヒトＣＤ３８に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、約１×１０－９Ｍ未満のＫＤでヒトＣＤ３８に結合する。
ＫｉｎＥｘＡ装置、ＥＬＩＳＡ又は競合的結合アッセイは、当業者には既知のものである。特定の抗体／ＣＤ３８相互作用の測定された親和性は、異なる条件下（例えば、浸透圧、ｐＨ）で測定された場合に異なり得る。したがって、親和性及び他の結合パラメータ（例えば、ＫＤ、Ｋｏｎ、Ｋｏｆｆ）の測定は、典型的には、標準化条件及び標準化緩衝液を用いて行われる。当業者であれば、例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ ３０００又はＰｒｏｔｅＯｎを使用した親和性測定の内部誤差（標準偏差（ＳＤ）として測定される）が、典型的には、典型的な検出限界内の測定結果の５～３３％の範囲内であり得ることを理解するであろう。したがって、ＫＤとの関連での「約」という用語は、アッセイにおける典型的な標準偏差を反映する。例えば、ＫＤが１×１０－９Ｍの場合の典型的なＳＤは、最大±０．３３×１０－９Ｍである。
「抗体」は、広義の意味を有し、完全長抗体、抗原結合断片、単一特異性及び多特異性（例えば、二重特異性）抗体、モノクローナル抗体（マウス、ヒト、ヒト化、及びキメラ抗体を含む）、二量体、四量体又は多量体抗体、一本鎖抗体、ドメイン抗体、並びに、必要とされる特異性の抗原結合部位を含む任意の他の修飾された立体配置の免疫グロブリン分子を含む。
「完全長抗体」は、ジスルフィド結合により相互に連結されている２本の重（Ｈ）鎖及び２本の軽（Ｌ）鎖、並びにそれらの多量体（例えば、ＩｇＭ）を含む。各重鎖は、重鎖可変領域（ＶＨ）、及び重鎖定常領域（ドメインＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、及びＣＨ３を含む）を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（ＶＬ）、及び軽鎖定常領域（ＣＬ）を含む。ＶＨ領域及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）が散在しており相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼称される超可変領域に更に分類され得る。各ＶＨ及びＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、及びＦＲ４の順で並ぶ、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲを構成する。
「相補性決定領域（ＣＤＲ）」は、抗体における「抗原結合部位」である。ＣＤＲは、様々な用語を使用して定義され得る：（ｉ）配列可変性に基づいて、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３（Ｗｕ ａｎｄ Ｋａｂａｔ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１３２：２１１－５０（１９７０）；Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１））；（ｉｉ）Ｃｈｏｔｈｉａ及びＬｅｓｋによって定義された構造に基づく「超可変領域」（ＨＶＲ又はＨＶ）Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｌ１、Ｌ２及びＬ３（Ｃｈｏｔｈｉａ＆Ｌｅｓｋ，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－１７（１９８７））；（ｉｉｉ）Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）データベース（ｗｗｗ＿ｉｍｇｔ＿ｏｒｇ）は、抗原結合部位についての標準的な番号付け及び定義を提供する。ＣＤＲ、ＨＶ及びＩＭＧＴの記述間の対応については、Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐａｒａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２７：５５－７７（２００３）に記載されている。本明細書で使用されている「ＣＤＲ」、「ＨＣＤＲ１」、「ＨＣＤＲ２」、「ＨＣＤＲ３」、「ＬＣＤＲ１」、「ＬＣＤＲ２」、及び「ＬＣＤＲ３」という用語は、別途記載のない限り、上掲のＫａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ及びＬｅｓｋ、又はＩＭＧＴにより記載されている方法のいずれかによって定義されるＣＤＲを含む。
免疫グロブリンは、重鎖定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、５つの主要なクラス、すなわちＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭに割り当てられ得る。ＩｇＡは、アイソタイプＩｇＡ１、ＩｇＡ２として更に下位分類される。ＩｇＧは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４として更に下位分類される。いずれの脊椎動物種の抗体軽鎖も、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて２つの明確に異なるタイプ、すなわちカッパ（κ）及びラムダ（λ）のうちの一方に割り当てられ得る。
「抗原結合断片」は、元の完全長抗体の抗原結合特性を保持している免疫グロブリン分子の部分を指す。抗原結合断片の非限定的な例としては、重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）１、２及び／若しくは３、軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）１、２及び／若しくは３、重鎖可変領域（ＶＨ）、又は軽鎖可変領域（ＶＬ）、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ及びＦｖ断片、並びに１つのＶＨドメイン又は１つのＶＬドメインのいずれかからなるドメイン抗体（ｄＡｂ）が挙げられる。ＶＨドメイン及びＶＬドメインは、合成リンカーを介して１つに連結されることにより様々な種類の一本鎖抗体の設計を形成可能であり、ここでＶＨ／ＶＬドメインは、分子内で対形成するか、又はＶＨドメイン及びＶＬドメインが別々の鎖によって発現される場合には分子間で対形成して、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）などの一価の抗原結合部位又は二重特異性抗体を形成する。例えば、国際公開第１９９８／４４００１号、同第１９８８／０１６４９号、同第１９９４／１３８０４号、及び同第１９９２／０１０４７号を参照されたい。
「モノクローナル抗体」は、抗体重鎖からＣ末端リジンを除去するなどの可能な周知の変更を除き、各重鎖及び各軽鎖において単一のアミノ酸組成を有する抗体集団を指す。モノクローナル抗体は、抗体集団内で不均一なグリコシル化を有し得る。モノクローナル抗体は、一価、二価又は多価であり得る。
モノクローナル抗体は、単一特異性又は多特異性（例えば、二重特異性）であり得る。単一特異性抗体は、１つの抗原エピトープに結合する。
「多特異性」とは、少なくとも２つの異なる抗原、又は抗原内の少なくとも２つの異なるエピトープ、例えば、３つ、４つ又は５つの異なる抗原又はエピトープと特異的に結合する抗体を指す。
「二重特異性」は、２つの異なる抗原、又は同じ抗原中の２つの異なるエピトープと特異的に結合する抗体を指す。
「単離された抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体又は抗原結合断片を指す（例えば、単離された抗ＣＤ３８抗体は、ヒトＣＤ３８以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。二重特異性抗体の場合、二重特異性抗体は、対象の２つの抗原に特異的に結合し、対象のその２つの抗原以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、少なくとも８０％純粋であり、例えば、約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％純粋である。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ヒト化抗体又はヒト抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ヒト抗体である。
「ヒト化抗体」とは、抗原結合部位がヒト以外の種に由来しかつ可変領域フレームワークがヒト免疫グロブリン配列に由来する、抗体を指す。ヒト化抗体は、フレームワーク領域内に意図的に導入された変異を含む可能性があることから、かかるフレームワークは、発現したヒト免疫グロブリン又は生殖系列遺伝子配列の完全な複製物でなくてもよい。
「ヒト抗体」とは、フレームワーク及び抗原結合部位の両方がヒト起源の配列に由来する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗体を指す。抗体が定常領域又は定常領域の一部を含む場合、定常領域もまた、ヒト起源の配列に由来する。抗原結合部位が非ヒト種に由来する抗体は、「ヒト抗体」の定義には含まれない。
ヒト抗体は、抗体の可変領域がヒト生殖系列免疫グロブリン又は再編成された免疫グロブリン遺伝子を使用する系から得られた場合のヒト由来の配列に由来する重鎖可変領域又は軽鎖可変領域を含む。非限定的な例示的な系としては、ファージ上に提示されたヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリ、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座を保有するトランスジェニック非ヒト動物、例えばマウス又はラットが挙げられる。ヒト抗体は、典型的には、例えば天然に存在する体細胞変異、フレームワーク若しくは抗原結合部位における意図的な置換、及び非ヒト動物におけるクローニング又はＶＤＪ組換え中に導入された置換に起因して、ヒト生殖系列又は再編成された免疫グロブリン配列と比較した場合のアミノ酸の相違を含む。典型的には、ヒト抗体は、アミノ酸配列において、ヒト生殖系列又は再編成された免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一である。例えば、約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である。場合によっては、ヒト抗体は、ヒトフレームワーク配列分析から得られたコンセンサスフレームワーク配列（例えば、Ｋｎａｐｐｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２９６：５７－８６（２０００）を参照）、又はファージ上に提示されたヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリに組み込まれた合成ＨＣＤＲ３（例えば、Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ３９７：３８５－９６（２０１０）、及び国際公開第２００９／０８５４６２号を参照）を含有し得る。
「組換え」には、組換え法によって調製、発現、作製、又は単離される抗体及びその他のタンパク質を含む。
「エピトープ」とは、抗体が特異的に結合する抗原の一部分を指す。エピトープは、典型的には、化学的に活性な（極性、非極性又は疎水性など）部分の表面集団、例えばアミノ酸又は多糖側鎖からなり、特定の三次元構造特性並びに特定の電荷特性を有し得る。エピトープは、立体配座上の空間単位を形成する連続的な及び／又は不連続なアミノ酸によって構成され得る。不連続なエピトープでは、抗原の直鎖配列の異なる部分にあるアミノ酸が、タンパク質分子の折り畳みにより三次元空間で近接するようになる。
「変異体」とは、例えば、置換、挿入、又は欠失又はそれらの組み合わせなどの１つ以上の改変により参照ポリペプチド又は参照ポリヌクレオチドとは異なるポリペプチド又はポリヌクレオチドを指す。
投与／医薬組成物
本発明の方法では、抗ＣＤ３８抗体は、抗ＣＤ３８抗体と医薬的に許容される担体とを含む好適な医薬組成物中で提供され得る。
「医薬的に許容される担体」とは、対象に対して毒性のない有効成分以外の医薬組成物中の成分を指す。医薬的に許容される担体は、緩衝液、賦形剤、安定剤又は防腐剤を含むが、これらに限定されない。担体は、抗ＣＤ３８抗体と一緒に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤、又はビヒクルであってよい。このようなビヒクルは、水、及び石油、動物、植物、又は合成物由来のものを含む油、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの液体であってもよい。例えば、０．４％生理食塩水及び０．３％グリシンを用いることができる。これらの溶液は滅菌され、概して粒子状物質を含まない。これらは、従来周知の滅菌技術（例えば、濾過）によって滅菌することができる。この組成物は、生理学的条件に近づけるために必要とされる医薬的に許容される補助物質、例えばｐＨ調整剤及び緩衝剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤及び着色剤などを含有することができる。そのような医薬製剤中の抗ＣＤ３８抗体の濃度は幅広く異なってもよく、すなわち約０．５重量％未満から、少なくとも約１重量％まで、最大で１５重量％又は２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％、又は５０重量％までであってよい。濃度は、投与様式に従って、必要とされる用量、液量、粘度などに主に基づいて選択される。他のヒトタンパク質、例えば、ヒト血清アルブミンを含む好適なビヒクル及び製剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔＥｄｉｔｉｏｎ，Ｔｒｏｙ，Ｄ．Ｂ．ｅｄ．，Ｌｉｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ ２００６，Ｐａｒｔ ５，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ ｐｐ６９１－１０９２（例えば、９５８－８９ページ）に記載されている。
抗ＣＤ３８抗体の投与様式は、任意の適切な非経口投与であってよい。投与の非限定的な例としては、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、肺、経粘膜（経口、鼻腔内、膣内、直腸）などが挙げられる。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、静脈内注入によって投与される。いくつかの実施形態では、静脈内注入は、１５分、３０分、４５分又は６０分にわたって行われる。いくつかの実施形態では、静脈内注入は、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２時間にわたって行われる。
患者に投与される抗ＣＤ３８抗体の用量は、治療される疾患を緩和するか、又は少なくとも部分的に阻止するために十分な量である（「治療有効量」）。治療有効量の非限定的な例としては、約０．００５ｍｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．０５～３０、５～２５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０又は１００ｍｇ／ｋｇが挙げられる。
例えば、５０、１００、２００、５００、又は１０００ｍｇの一定の単位用量を与えることができる。いくつかの実施形態では、用量は、患者の表面積、例えば、５００、４００、３００、２５０、２００、又は１００ｍｇ／ｍ２に基づく。投与量はまた、疾患に依存し得る。通常、ＡＬを処置するために１～８回の用量、例えば、１、２、３、４、５、６、７又は８回の用量が投与され得る。いくつかの実施形態では、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又はそれ以上の用量が投与され得る。
抗ＣＤ３８抗体の投与を繰り返してもよい。例えば、１、２、３、４、５若しくは６日後、１、２、３、４、５、６若しくは７週間後、又は１、２、３、４、５若しくは６ヶ月後、又はそれ以上である。また、治療過程を繰り返すことも、長期にわたる投与として可能である。繰り返し投与は、同一用量であっても異なる用量であってもよい。例えば、抗ＣＤ３８抗体は、８ｍｇ／ｋｇ又は１６ｍｇ／ｋｇで１週間間隔で８週間にわたり投与され、８ｍｇ／ｋｇ又は１６ｍｇ／ｋｇで２週間毎に更に１６週間の投与が続き、その後、４週間毎に８ｍｇ／ｋｇ又は１６ｍｇ／ｋｇの静脈内注入による投与を続けて行うことができる。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、１６ｍｇ／ｋｇを週１回、８週間にわたり投与され、その後、１６ｍｇ／ｋｇを２週間毎に１回、１６週間にわたり投与され、その後、１６ｍｇ／ｋｇを４週間毎に１回、中断するまで投与される。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、８ｍｇ／ｋｇを週１回、８週間にわたり投与され、その後、８ｍｇ／ｋｇを２週間毎に１回、１６週間にわたり投与され、その後、８ｍｇ／ｋｇを４週間毎に１回、中断するまで投与される。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、１６ｍｇ／ｋｇで週１回、４週間にわたり投与され、１６ｍｇ／ｋｇを２週間毎に１回、１６週間にわたり投与され、その後、１６ｍｇ／ｋｇを４週間毎に１回、中断するまで投与される。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、８ｍｇ／ｋｇを週１回、４週間にわたり投与され、その後、８ｍｇ／ｋｇを２週間毎に１回、１６週間にわたり投与され、その後、８ｍｇ／ｋｇを４週間毎に１回、中断するまで投与される。
抗ＣＤ３８抗体は、例えば、６ケ月以上の期間に週１回など、維持療法として投与されてもよい。
例えば、抗ＣＤ３８抗体は、２４、１２、８、６、４、又は２時間毎の単回投与又は分割投与を用いて、若しくはこれらの併用を用いて、約０．１～１００ｍｇ／ｋｇの量の１日用量として、例えば、１日当たり約０．５、０．９、１．０、１．１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０又は１００ｍｇ／ｋｇで、治療開始後、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、又は４０日目のうちの少なくとも１日に、あるいは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０週目のうちの少なくとも１週に、あるいはそれらの組み合わせで提供されてもよい。
ダラツムマブは、多発性骨髄腫を有する成人患者の治療に適応される。例えば、自己幹細胞移植に不適格であると新たに診断された患者において、及び少なくとも１つの先行治療を受けた再発又は難治性多発性骨髄腫を有する患者において、レナリドミド及びデキサメタゾンと組み合わせて；自己幹細胞移植に不適格であると新たに診断された患者において、ボルテゾミブ、メルファラン及びプレドニゾンと組み合わせて；自己幹細胞移植に適格であると新たに診断された患者において、ボルテゾミブ、サリドマイド、及びデキサメタゾンと組み合わせて；少なくとも１つの先行治療を受けた患者において、ボルテゾミブ及びデキサメタゾンと組み合わせて；１～３つの先行治療を受けた患者において、カルフィルゾミブ及びデキサメタゾンと組み合わせて；レナリドミド及びプロテアソーム阻害剤を含む少なくとも２つの先行治療を受けた患者において、ポマリドミド及びデキサメタゾンと組み合わせて；又は単独療法として、プロテアソーム阻害剤（ＰＩ）及び免疫調節剤を含む少なくとも３つの先行治療を受けているか、又はＰＩ及び免疫調節剤に対して二重不応性である患者において。ダラツムマブに関する追加の情報は、例えば、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）の製品添付文書の処方情報（ｗｗｗ．ｊａｎｓｓｅｎｌａｂｅｌｓ．ｃｏｍ／ｐａｃｋａｇｅ－ｉｎｓｅｒｔ／ｐｒｏｄｕｃｔ－ｍｏｎｏｇｒａｐｈ／ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ＤＡＲＺＡＬＥＸ－ｐｉ．ｐｄｆ）に見出すことができ、これは参照により本明細書に組み込まれる。
抗ＣＤ３８抗体はまた、がんの進行リスクを低下させ、がんの進行におけるイベントの発生の開始を遅延させ、かつ／又はがんが緩解した際の再発リスクを低下させるために、予防的に投与されてもよい。これは、他の生物学的要因のために、存在することが知られている腫瘍の位置を特定することが難しい患者において特に有用であり得る。
抗ＣＤ３８抗体は、保存のために凍結乾燥させ、使用前に好適な担体に溶解させることができる。この技術は、従来のタンパク質調製物に関して有効であることが示されており、周知の凍結乾燥及び再構成技術を用いることができる。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、静脈内投与される。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、皮下投与される。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、抗ＣＤ３８抗体及びヒアルロニダーゼを含む医薬組成物内で皮下投与される。いくつかの実施形態では、ヒアルロニダーゼは、ｒＨｕＰＨ２０組換えヒアルロニダーゼである。いくつかの実施形態では、ヒアルロニダーゼは、配列番号２２のアミノ酸配列を有するｒＨｕＰＨ２０である。
ヒアルロニダーゼは、ヒアルロン酸（ＥＣ ３．２．１．３５）を分解し、細胞外マトリックス中のヒアルロナンの粘度を低下させ、それによって組織透過性を増加させる酵素である。ｒＨｕＰＨ２０は、組換えヒアルロニダーゼ（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）組換え体）であり、国際公開第２００４／０７８１４０号に記載されている。
ダラツムマブ及びヒアルロニダーゼに関する追加の情報は、例えば、ＤＡＲＺＡＬＥＸ ＦＡＳＰＲＯ（商標）の製品添付文書の処方情報（ｗｗｗ．ｊａｎｓｓｅｎｌａｂｅｌｓ．ｃｏｍ／ｐａｃｋａｇｅ－ｉｎｓｅｒｔ／ｐｒｏｄｕｃｔ－ｍｏｎｏｇｒａｐｈ／ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ＤＡＲＺＡＬＥＸ＋Ｆａｓｐｒｏ－ｐｉ．ｐｄｆ）に見出すことができ、これは参照により本明細書に組み込まれる。
抗ＣＤ３８抗体及びヒアルロニダーゼを含む医薬組成物の投与は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、又はそれよりも長い期間の後に繰り返すことができる。また、治療過程を繰り返すことも、長期にわたる投与として可能である。繰り返し投与は、同一用量であっても異なる用量であってもよい。例えば、抗ＣＤ３８抗体及びヒアルロニダーゼを含む医薬組成物は、週１回を８週間、その後に２週に１回を１６週間、その後に４週に１回投与することができる。投与される医薬組成物は、約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００Ｕのヒアルロニダーゼを含むことができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の抗ＣＤ３８抗体の濃度は、約１２０ｍｇ／ｍｌである。抗ＣＤ３８抗体及びヒアルロニダーゼを含む医薬組成物は、腹部に皮下投与することができる。抗ＣＤ３８抗体及びヒアルロニダーゼを含む医薬組成物は、約１５ｍＬの全体積で投与することができる。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体及びヒアルロニダーゼを含む医薬組成物は、固定組み合わせである。「固定組み合わせ」とは、２つ以上の化合物、例えば、単一の実体又は投薬量の形態で同時に投与される抗ＣＤ３８抗体及びヒアルロニダーゼを含む単一の医薬組成物を指す。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体及びヒアルロニダーゼを含む医薬組成物は、非固定組み合わせである。「非固定組み合わせ」とは、それぞれが１つ以上の化合物、例えば、抗ＣＤ３８抗体及びヒアルロニダーゼ又は単位剤形を含む別々の医薬組成物であって、異なる実体として同時、併行的に、又は逐次のいずれかで特定の中断時間の制限なしに投与され、そのような投与は、対象の体内で２つの化合物の有効なレベルを提供する、別々の医薬組成物を指す。
「治療する」又は「治療」とは、その目的が、望ましくない生理学的変化又は疾患の進行を遅らせる（減らす）、例えば、腫瘍又は腫瘍細胞が発生又は伝播するのを遅らせることであったり、あるいは、治療の間に有益な又は所望の臨床的結果を提供することであったりする、治療的処置を指す。有益な又は所望の臨床的転帰としては、検出可能であろうと又は検出不可能であろうと、症状の緩和、疾患の程度の軽減、安定した（すなわち、悪化しない）疾患状態、疾患の進行の遅延又は鈍化、転移の欠如、疾患状態の改善又は緩和、及び寛解（部分的であろうと又は全体的であろうと）が挙げられる。「治療」はまた、対象が治療を受けていない場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延長させることを意味し得る。治療を必要とする対象としては、望ましくない生理学的変化又は疾患を既に有している対象、並びに生理学的変化又は疾患を有しやすい傾向がある対象が含まれる。
「治療的に有効な量」とは、必要とされる用量及び期間において、所望の治療結果を達成するのに有効な量を指す。治療有効量は、個体の病態、年齢、性別、及び体重などの要因、並びに個体において所望の応答を引き出す治療薬又は治療薬の組み合わせの能力によって様々であってよい。有効な治療薬又は治療薬の組み合わせを示す例示的な指標としては、例えば、患者の健康状態の改善、腫瘍量の減少、腫瘍の増殖の停止若しくは鈍化、及び／又は体内の他の場所へのがん細胞の転移の不在が挙げられる。
「増殖を阻害する」（例えば、腫瘍細胞に言及する場合）は、治療薬又は治療薬剤の組み合わせの非存在下で同一の腫瘍細胞又は腫瘍組織の増殖と比較して、治療薬又は治療薬若しくは薬剤の組み合わせと接触されるときのインビトロ又はインビボでの腫瘍細胞増殖又は腫瘍組織における測定可能な減少を指す。インビトロ又はインビボでの腫瘍細胞又は腫瘍組織の増殖の阻害は、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９９％又は１００％であり得る。
「約」は、当業者によって求められた特定の値について許容される誤差範囲内であることを意味し、これは、その値が測定又は決定される方法、すなわち、測定システムの制限事項にある程度依存する。特定のアッセイ、結果、又は実施形態の文脈において、実施例又は明細書の他の箇所に別途明示的に記載されない限り、「約」は、当該技術分野の実施につき１つの標準偏差、又は５％までの範囲のうちのいずれか大きい方の範囲内であることを意味する。
がん
いくつかの実施形態では、疾患は、がんである。いくつかの実施形態では、がんは、ＣＤ３８陽性がんである。いくつかの実施形態では、がんは、ＣＤ３８陰性がんである。いくつかの実施形態では、がんは転移性がんである。
いくつかの実施形態では、がんは、血液がんである。
いくつかの実施形態では、血液がんは、白血病である。いくつかの実施形態では、白血病は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、若しくは骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、血液がんは、リンパ腫である。
いくつかの実施形態では、リンパ腫は、ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、ホジキンリンパ腫は、結節性硬化型ホジキンリンパ腫（ＮＳＣＨＬ）、混合細胞型ホジキンリンパ腫（ＭＣｃＨＬ）、リンパ球優勢ホジキン病（ＬＲＣＨＬ）若しくはリンパ球枯渇ホジキン病（ＬＤＨＬ）、又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、リンパ腫は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。
いくつかの実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、Ｂ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞リンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、縦隔原発Ｂ細胞性リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭＧ）若しくはバーキットリンパ腫（ＢＬ）、又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、Ｔ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）若しくは皮膚Ｔ細胞リンパ腫、又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、血液がんは、多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、軽鎖多発性骨髄腫（ＬＣＭＭ）、非分泌性多発性骨髄腫（ＮＳＭＭ）、単発性形質細胞腫（ＳＰ）、髄外性形質細胞腫（ＥＭＰ）、意味未確定の単クローン性高ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、くすぶり型多発性骨髄腫（ＳＭＭ）、免疫グロブリンＤ多発性骨髄腫（ＩｇＤ ＭＭ）若しくは免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）多発性骨髄腫、又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、血液がんは、ＣＤ３８陽性血液悪性疾患である。いくつかの実施形態では、ＣＤ３８陽性血液悪性疾患は、多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、若しくは慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）又はそれらの組み合わせである。
「ＣＤ３８陽性血液悪性疾患」とは、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫を含む、ＣＤ３８を発現する腫瘍細胞の存在によって特徴付けられる血液系悪性疾患を指す。このようなＣＤ３８陽性血液悪性疾患の例としては、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性白血病／リンパ腫及びＢ細胞非ホジキンリンパ腫、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病並びに成熟Ｂ細胞腫瘍、例えばＢ細胞慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｂ細胞急性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（低悪性度、中悪性度及び高悪性度ＦＬを含む）、皮膚濾胞中心リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＡＬＴ型、節性及び脾性型）、有毛細胞白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、形質細胞腫、多発性骨髄腫、形質細胞白血病、移植後リンパ増殖性障害、軽鎖アミロイドーシス、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、形質細胞白血病及び未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＣＤ３８陽性血液悪性疾患は、形質細胞疾患である。いくつかの実施形態では、形質細胞疾患は、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、又はワルデンシュトレームマクログロブリン血症である。いくつかの実施形態では、形質細胞疾患は、ＭＭ又はＡＬである。
いくつかの実施形態では、疾患は、ＭＭである。いくつかの実施形態では、ＭＭは、再発又は難治性である。いくつかの実施形態では、ＭＭは、新たに診断されたＭＭである。
いくつかの実施形態では、疾患は、ＡＬである。いくつかの実施形態では、ＡＬは、心臓病期（cardiac stage）Ｉ、心臓病期ＩＩ、又は心臓病期ＩＩＩである。いくつかの実施形態では、ＡＬは、再発又は難治性ＡＬである。いくつかの実施形態では、ＡＬは、新たに診断されたＡＬである。
いくつかの実施形態では、ＡＬを有する対象は、ＣＤ１６の１５８位でフェニルアラニンについてホモ接合型（ＦｃγＲＩＩＩａ－１５８Ｆ／Ｆ遺伝子型）であるか、又は、ＣＤ１６の１５８位でバリン及びフェニルアラニンについてヘテロ接合型（ＦｃγＲＩＩＩａ－１５８Ｆ／Ｖ遺伝子型）である。ＣＤ１６は、Ｆｃガンマ受容体ＩＩＩａ（ＦｃγＲＩＩＩａ）又は低親和性免疫グロブリンガンマＦｃ領域受容体ＩＩＩ－Ａアイソフォームとしても知られている。ＦｃγＲＩＩＩａタンパク質残基の１５８位におけるバリン／フェニルアラニン（Ｖ／Ｆ）多型性は、ヒトＩｇＧに対するＦｃγＲＩＩＩａ親和性に影響を及ぼすことが示されている。ＦｃγＲＩＩＩａ－１５８Ｆ／Ｆ又はＦｃγＲＩＩＩａ－１５８Ｆ／Ｖ多型性を有する受容体は、ＦｃγＲＩＩＩａ－１５８Ｖ／Ｖと比較した場合、Ｆｃ結合の低減を示し、したがってＡＤＣＣの低減を示す。ヒトＮ結合オリゴ糖状のフコースの欠如又は低量のフコースは、抗体のヒトＦｃγＲＩＩＩａ（ＣＤ１６）への結合の改善に起因して、抗体のＡＤＣＣを誘発する能力を改善する（Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２７７：２６７３３－４０（２００２））。日常的方法を用いて、患者をＦｃγＲＩＩＩａ多型性について分析することができる。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、抗体依存性細胞媒介性細胞障害作用（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）、補体依存性細胞障害作用（ＣＤＣ）、アポトーシス、又はＣＤ３８酵素活性のインビトロ調節によるＣＤ３８発現病原性形質細胞のインビトロ死滅を誘導し、ここで、対象は、ＣＤ１６の１５８位のバリンに対してホモ接合性である。
いくつかの実施形態では、がんは、固形腫瘍である。
一部の実施形態では、固形腫瘍は、乳房、肺、前立腺、結腸、膀胱、卵巣、腎臓、胃、結腸、直腸、精巣、頭部及び／若しくは頸部、膵臓、脳、皮膚、又はそれらの組み合わせの腫瘍である。
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、膀胱がん、脳がん、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、結腸直腸がん、卵管がん、胃がん、泌尿生殖器がん、頭頸部がん、肝臓がん、肺がん、黒色腫、上咽頭がん、膵臓がん、前立腺がん、卵巣がん、直腸がん、腎臓がん、皮膚がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん若しくは尿道がん、又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、肺腺がん、中皮腫、腎明細胞がん、腎乳頭細胞がん、去勢抵抗性前立腺がん、頭頸部の扁平上皮がん、食道のがん、胃腸管のがん若しくは子宮内膜症、又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、黒色腫、肺がん、扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、結腸直腸がん、前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん、胃がん、卵巣がん、胃がん、肝がん、膵臓がん、甲状腺がん、頭頸部の扁平上皮細胞がん、食道又は胃腸管のがん、乳がん、卵管がん、脳がん、尿道がん、泌尿生殖器がん、子宮内膜症、子宮頸がん、又はがんの転移性病変である。
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ＣＤ３８陽性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ＣＤ３８陰性固形腫瘍である。
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、がんの転移性病変である。
一部の実施形態では、疾患は、ＭＤＳＣ関連疾患である。「ＭＤＳＣ関連疾患」は、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）に関連する疾患又は障害を指す。ＭＤＳＣ関連疾患は、ＭＤＳＣ機能、例えば、抗腫瘍応答又はエフェクターＴ細胞増殖の抑制によって引き起こされ得る。ＭＤＳＣ媒介性疾患は、がんであり得る。「ＭＤＳＣ関連疾患」及び「ＭＤＳＣ媒介性疾患」は、本明細書において互換的に使用される。
いくつかの実施形態では、疾患は、Ｂｒｅｇ関連疾患である。「Ｂｒｅｇ関連疾患」は、制御性Ｂ細胞に関連する疾患又は障害を指す。Ｂｒｅｇ関連疾患は、例えば、抗腫瘍応答又はエフェクターＴ細胞増殖のＢｒｅｇ媒介性抑制によって引き起こされ得る。Ｂｒｅｇ媒介性疾患は、がんであり得る。「Ｂｒｅｇ関連疾患」及び「Ｂｒｅｇ媒介性疾患」は、本明細書において互換的に使用される。
神経障害
いくつかの実施形態では、疾患は、神経障害である。
いくつかの実施形態では、神経障害は、急性脊髄損傷（ＳＣＩ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動失調、ベル麻痺、脳腫瘍、脳動脈瘤、てんかん、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、水頭症、腰椎椎間板疾患、脳膜炎、多発性硬化症（ＭＳ）、筋ジストロフィー、神経皮膚症候群、パーキンソン病（ＰＤ）、脳卒中、群発性頭痛、緊張性頭痛、片頭痛、脳炎、敗血症若しくは重症筋無力症（ＭＧ）、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、神経障害は、ＡＤ又はＭＳである。いくつかの実施形態では、神経障害は、ＡＤである。いくつかの実施形態では、神経障害は、ＭＳである。
肝疾患
いくつかの実施形態では、疾患は、肝疾患である。
いくつかの実施形態では、肝疾患は、アラジール症候群（ＡＬＧＳ）、自己免疫性肝炎（ＡＩＨ）、胆道閉鎖症、肝硬変、ヘモクロマトーシス、肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）若しくはウィルソン病、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤは、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。
ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤
本明細書で使用される場合、「ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤」又は「ＰＡＲＰｉ」は、外部から提供された場合に、ポリＡＤＰ－リボースポリメラーゼの阻害をもたらす物質を指す。ＰＡＲＰｉは、現在知られている、若しくは将来発見される任意のそのような物質、又はその医薬的に許容される塩、互変異性体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体を含む。
いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰｉは、ポリ［ＡＤＰ－リボース］ポリメラーゼ１（ＰＡＲＰ１、ＮＡＤ＋ＡＤＰ－リボシルトランスフェラーゼ１又はポリ［ＡＤＰ－リボース］シンターゼ１としても知られる）阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰｉは、ポリ［ＡＤＰ－リボース］ポリメラーゼ２（ＰＡＲＰ２）阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰｉは、ポリ［ＡＤＰ－リボース］ポリメラーゼ３（ＰＡＲＰ３）阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰｉは、ＰＡＲＰ１阻害剤若しくはＰＡＲＰ２阻害剤、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰｉは、ＰＡＲＰ１阻害剤、ＰＡＲＰ２阻害剤若しくはＰＡＲＰ３阻害剤、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰｉは、ＰＡＲＰ４阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰｉは、ＰＡＲＰ７阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰｉは、ＰＡＲＰ１４阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰｉは、ＰＡＲＰ１阻害剤、ＰＡＲＰ２阻害剤、ＰＡＲＰ３阻害剤、ＰＡＲＰ７阻害剤、若しくはＰＡＲＰ１４阻害剤、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰｉは、ＰＡＲＰ１阻害剤、ＰＡＲＰ２阻害剤、ＰＡＲＰ３阻害剤、ＰＡＲＰ４阻害剤、ＰＡＲＰ７阻害剤、若しくはＰＡＲＰ１４阻害剤、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰｉは、ＰＡＲＰ１阻害剤、ＰＡＲＰ２阻害剤、ＰＡＲＰ３阻害剤、ＰＡＲＰ４阻害剤、ＰＡＲＰ５阻害剤、ＰＡＲＰ６阻害剤、ＰＡＲＰ７阻害剤、ＰＡＲＰ８阻害剤、ＰＡＲＰ９阻害剤、ＰＡＲＰ１０阻害剤、ＰＡＲＰ１１阻害剤、ＰＡＲＰ１２阻害剤、ＰＡＲＰ１３阻害剤、ＰＡＲＰ１４阻害剤、ＰＡＲＰ１５阻害剤、ＰＡＲＰ１６阻害剤若しくはＰＡＲＰ１７阻害剤、又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰｉは、ＡＧ－１４３６１（ＣＡＳ＃３２８５４３－０９－５）、ＡＺＤ２４６１（ＣＡＳ＃１１７４０４３－１６－３）、ＣＥＰ－８９８３（ＣＡＳ＃３７４０７１－４６－２）、ＣＥＰ－９７２２（ＣＡＳ＃９１６５７４－８３－９）、Ｅ７０１６（ＧＰＩ２１０１６、ＣＡＳ＃９０２１２８－９２－１）、イニパリブ（ＢＳＩ２０１、ＣＡＳ＃１６０００３－６６－７）、ＩＮＯ－１００１（Ｂ２１８６、ＣＡＳ＃３５４４－２４－９）、ニラパリブ（ＭＫ－４８２７、ＣＡＳ＃１０３８９１５－６０－４）、ＮＵ１０２５（ＣＡＳ＃９０４１７－３８－２）、オラパリブ（ＡＺＤ－２２８１、Ｋｕ－００５９４３６、ＣＡＳ＃７６３１１３－２２－０）、ｐａｍｉｐａｒｉｂ（ＢＧＢ－２９０、ＣＡＳ＃１４４６２６１－４４－４）、ＰＪ３４（ＣＡＳ＃３４４４５８－１５－７）、ＰＪ３４ＨＣｌ、ＲＢＮ－２３９７（ＣＡＳ＃２３８１０３７－８２－５）、ルカパリブ（ＡＧ－０１４４４７、ＣＡＳ＃２８３１７３－５０－２；リン酸ルカパリブ（ＡＧ－０１４６９９、ＰＦ－０１３６７３３８、ＣＡＳ＃４５９８６８－９２－９））、タラゾパリブ（ＢＭＮ－６７３、ＣＡＳ＃１２０７４５６－０１－６）若しくはベリパリブ（ＡＢＴ－８８８、ＣＡＳ＃９１２４４４－００－９）、又はその医薬的に許容される塩、互変異性体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である。ＣＡＳ＃は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ Ｎｕｍｂｅｒを指す。
いくつかの実施形態では、疾患は、胆管がん、骨がん、乳がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、卵管がん、血液がん、肺がん、黒色腫、卵巣がん、膵臓がん、腹膜がん、前立腺がん、肉腫若しくは皮膚がん、又はそれらの組み合わせである。例えば、Ｓｌａｄｅ Ｄ．，ＰＡＲＰ ａｎｄ ＰＡＲＧ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．３４（５－６）：３６０－９４（２０２０）及びＭａｔｅｏ Ｊ ｅｔ ａｌ．，Ａ ｄｅｃａｄｅ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ＰＡＲＰ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ，Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ．３０（９）：１４３７－４７（２０１９）を参照されたい。
いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰｉは、ＮＵ１０２５又はその医薬的に許容される塩であり、疾患は、がん又は脳虚血である。
いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰｉは、ＰＪ３４又はＰＪ３４ＨＣｌであり、疾患は、アルコール性脂肪性肝疾患、がん、神経変性疾患、網膜剥離又はくも膜下出血（ＳＡＨ）である。いくつかの実施形態では、がんは、乳がん、結腸直腸がん、膠芽腫、卵巣がん又は膵臓がんである。いくつかの実施形態では、膵臓がんは、膵管腺がん（ＰＤＡＣ）である。
いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰｉは、ニラパリブ、オラパリブ、ｐａｍｉｐａｒｉｂ、ルカパリブ、若しくはタラゾパリブ、又はそれらの医薬的に許容される塩である。
ニラパリブは、再発性上皮性卵巣がん、卵管がん、又は原発性腹膜がんを有し、プラチナ製剤を中心とした化学療法に対して完全応答又は部分応答している成人患者の維持療法に適応される。ＺＥＪＵＬＡ（商標）（ニラパリブ）は、経口用カプセルである。いくつかの実施形態では、用量は、食物の有無にかかわらず、１日１回摂取される３００ｍｇである。ニラパリブに関する追加の情報は、例えば、ＺＥＪＵＬＡ（商標）の製品添付文書の処方情報（ｗｗｗ．ｇｓｋｓｏｕｒｃｅ．ｃｏｍ／ｐｈａｒｍａ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｄａｍ／ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ／ＵＳ／ｅｎ／Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ＿Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／Ｚｅｊｕｌａ／ｐｄｆ／ＺＥＪＵＬＡ－ＰＩ－ＰＩＬ．ＰＤＦ）に見出すことができ、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
オラパリブは、再発性上皮性卵巣がん、卵管がん、又は原発性腹膜がんを有し、プラチナ製剤を中心とした化学療法に対して完全応答又は部分応答している成人患者の維持療法のために、卵巣がんにおいて適応される。オラパリブは、有害な又は有害であると疑われる生殖系列ＢＲＣＡ変異（ｇＢＲＣＡｍ）進行性卵巣がんを有し、３つ以上の先行する化学療法で治療された成人患者の治療のために、卵巣がんにおいて適応される。オラパリブはまた、有害な又は有害であると疑われるｇＢＲＣＡｍ、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性転移性乳がんを有し、ネオアジュバント、アジュバント又は転移状況において化学療法で以前に治療されたことがある患者で、乳がんにおいて適応される。ホルモン受容体（ＨＲ）陽性乳がんを有する患者は、以前の内分泌療法で治療されているか、又は内分泌治療に不適合であると考えられるはずである。ＬＹＮＰＡＲＺＡ（登録商標）（オラパリブ）は、経口用錠剤である。いくつかの実施形態では、錠剤用量は、食物の有無にかかわらず、１日２回経口摂取される３００ｍｇである。オラパリブに関する追加の情報は、例えば、ＬＹＮＰＡＲＺＡ（登録商標）の製品添付文書の処方情報（ｗｗｗ．ａｚｐｉｃｅｎｔｒａｌ．ｃｏｍ／ｐｉ．ｈｔｍｌ？ｐｒｏｄｕｃｔ＝ｌｙｎｐａｒｚａ＿ｔｂ＆ｃｏｕｎｔｒｙ＝ｕｓ＆ｐｏｐｕｐ＝ｎｏ）に見出すことができ、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
ルカパリブは、再発性上皮性卵巣がん、卵管がん、又は原発性腹膜がんを有する成人患者であって、プラチナ製剤を中心とした化学療法に対して完全応答又は部分応答している患者の維持療法のために、卵巣がんにおいて適応される。ルカパリブは、有害なＢＲＣＡ変異（生殖系列及び／又は体細胞）関連上皮性卵巣がん、卵管がん、又は原発性腹膜がんを有し、２つ以上の化学療法で治療された成人患者の治療のために、卵巣がんにおいて適応される。ルカパリブはまた、有害なＢＲＣＡ変異（生殖系列及び／又は体細胞）関連転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）を有し、アンドロゲン受容体指向療法及びタキサン製剤を中心とした化学療法で治療された成人患者の治療のために、前立腺がんにおいて適応される。ｍＣＲＰＣのためにルカパリブを受ける患者はまた、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類似体を同時に受けるか、又は両側精巣を摘出させていること。ＲＵＢＲＡＣＡ（登録商標）（ルカパリブ）は、経口用錠剤である。いくつかの実施形態では、用量は、食物の有無にかかわらず、１日２回、経口で６００ｍｇである。ルカパリブに関する追加の情報は、例えば、ＲＵＢＲＡＣＡ（登録商標）の製品添付文書の処方情報（ｃｌｏｖｉｓｏｎｃｏｌｏｇｙ．ｃｏｍ／ｍｅｄｉａ／１０９４／ｒｕｂｒａｃａ－ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ－ｉｎｆｏ．ｐｄｆ）に見出すことができ、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
タラゾパリブは、有害な又は有害と疑われる生殖系列ＢＲＣＡ変異（ｇＢＲＣＡｍ）ＨＥＲ２陰性局所進行性又は転移性乳がんを有する成人患者の治療のために適応される。ＴＡＬＺＥＮＮＡ（商標）（タラゾパリブ）は、経口用カプセルである。いくつかの実施形態では、ＴＡＬＺＥＮＮＡ（商標）の用量は、食物の有無にかかわらず、単回経口１日用量として摂取される１ｍｇである。タラゾパリブに関する追加の情報は、例えば、ＴＡＬＺＥＮＮＡ（商標）の製品添付文書の処方情報（ｌａｂｅｌｉｎｇ．ｐｆｉｚｅｒ．ｃｏｍ／ＳｈｏｗＬａｂｅｌｉｎｇ．ａｓｐｘ？ｉｄ＝１１０４６）に見出すことができ、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、
ａ）ＰＡＲＰｉは、ニラパリブ、又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物若しくは医薬的に許容される塩であり、疾患は、胆管がん、子宮内膜がん、卵管がん、卵巣がん、膵臓がん、腹膜がん、前立腺がん若しくは皮膚がん、又はそれらの組み合わせであり；
ｂ）ＰＡＲＰｉは、オラパリブ、又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物若しくは医薬的に許容される塩であり、疾患は、胆管がん、乳がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、卵管がん、黒色腫、卵巣がん、膵臓がん、原発性腹膜がん、前立腺がん若しくは皮膚がん、又はそれらの組み合わせであり；
ｃ）ＰＡＲＰｉは、ｐａｍｉｐａｒｉｂ、又はその立体異性体、互変異体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物若しくは医薬的に許容される塩であり、疾患は、食道がん、神経膠腫、頭頸部がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞胃がん、小細胞肺がん、軟部組織肉腫若しくは複数の軟部組織肉腫、又はそれらの組み合わせであり；
ｄ）ＰＡＲＰｉは、ルカパリブ、又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物若しくは医薬的に許容される塩であり、疾患は、卵巣がんであり；又は
ｅ）ＰＡＲＰｉは、タラゾパリブ、又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物若しくは医薬的に許容される塩であり、疾患は、乳がん、胆管がん、骨がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、肺がん、膵臓がん、前立腺がん若しくは皮膚がん、又はこれらの組み合わせであり、又は
上記の組み合わせである。
いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰｉは、ニラパリブである。いくつかの実施形態では、疾患は、胆管がん、子宮内膜がん、卵管がん、卵巣がん、膵臓がん、腹膜がん、前立腺がん又は皮膚がんである。いくつかの実施形態では、疾患は、再発性上皮性卵巣がん、卵管がん、若しくは原発性腹膜がんであり、かつ／又は対象は、プラチナ製剤を中心とした化学療法に対して完全応答若しくは部分応答である。
いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰｉは、オラパリブである。いくつかの実施形態では、疾患は、胆管がん、乳がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、卵管がん、黒色腫、卵巣がん、膵臓がん、原発性腹膜がん、前立腺がん又は皮膚がんである。いくつかの実施形態では、疾患は、卵巣がんである。いくつかの実施形態では、対象は再発性上皮性卵巣がん、卵管がん若しくは原発性腹膜がんを有する成人患者であり、かつ／又は対象はプラチナ製剤を中心とした化学療法に対して完全応答若しくは部分応答である。いくつかの実施形態では、対象は、有害な若しくは有害であると疑われる生殖系列ＢＲＣＡ変異（ｇＢＲＣＡｍ）進行性卵巣がんを有する成人患者であり、かつ／又は対象は、３つ以上の先行する化学療法で治療されている。いくつかの実施形態では、疾患は乳がんであり、対象は、有害な若しくは有害であると疑われるｇＢＲＣＡｍ、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性転移性乳がんを有する患者であり、かつ／又は対象は、ネオアジュバント、アジュバント、若しくは転移状況において化学療法で以前に治療されている。一部の実施形態では、対象は、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性乳がんを有し、かつ／又は対象は、以前の内分泌療法で治療されているか、又は内分泌治療に不適合であると考えられる。
いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰｉは、ｐａｍｉｐａｒｉｂであり、疾患は、食道がん、神経膠腫、頭頸部がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞胃がん、小細胞肺がん、軟部組織肉腫、又は複数の軟部組織肉腫である。
いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰｉは、ルカパリブである。いくつかの実施形態では、疾患は卵巣がんであり、かつ／又は対象は、再発性上皮性卵巣がん、卵管がん、又は原発性腹膜がんを有し、プラチナ製剤を中心とした化学療法に対して完全応答又は部分応答している成人患者である。いくつかの実施形態では、疾患は卵巣がんであり、かつ／又は対象は、有害なＢＲＣＡ変異（生殖系列及び／又は体細胞）関連上皮性卵巣がん、卵管がん、又は原発性腹膜がんを有し、２つ以上の化学療法で治療された成人患者である。いくつかの実施形態では、疾患は前立腺がんであり、かつ／又は対象は、有害なＢＲＣＡ変異（生殖系列及び／又は体細胞）関連転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）を有し、アンドロゲン受容体指向療法及びタキサン製剤を中心とした化学療法で治療され成人患者である。
いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰｉは、タラゾパリブである。いくつかの実施形態では、疾患は、乳がん、胆管がん、骨がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、肺がん、膵臓がん、前立腺がん又は皮膚がんである。いくつかの実施形態では、対象は、有害な又は有害と疑われる生殖系列ＢＲＣＡ変異（ｇＢＲＣＡｍ）ＨＥＲ２陰性局所進行性又は転移性乳がんを有する成人患者である。
いくつかの実施形態では、骨がんは、ユーイング肉腫である。
いくつかの実施形態では、乳がんは、進行乳がん、ＢＲＣＡ１／２変異及びヒト上皮成長因子受容体２型（ＨＥＲ２）陰性転移性乳がん、又はトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）である。
いくつかの実施形態では、肺がんは、小細胞肺がんである。
いくつかの実施形態では、卵巣がんは、進行性卵巣がん、ＢＲＣＡ変異卵巣がん、高悪性度上皮性卵巣がん（ＨＧＯＣ）、高悪性度漿液性卵巣がん、高悪性度漿液性及び未分化卵巣がん、プラチナ製剤感受性で新たに診断された進行性卵巣がん、プラチナ製剤感受性の再発した卵巣がん、プラチナ製剤感受性再発性卵巣がん、散発性プラチナ製剤抵抗性高悪性度漿液性卵巣がん、再発した高悪性度卵巣がん、再発した高悪性度漿液性上皮性卵巣がん又は未分化卵巣がんである。
一部の実施形態では、膵臓がんは、膵臓腺がん又はＢＲＣＡ変異転移性膵臓がんである。
いくつかの実施形態では、前立腺がんは、散発性前立腺がん又は転移性去勢抵抗性前立腺がんである。
いくつかの実施形態では、皮膚がんは、非黒色腫皮膚がんである。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ又はＨｅｘａＢｏｄｙ－ＣＤ３８（ＧＥＮ３０１４））は、ＰＡＲＰｉと組み合わせて投与され、すなわち、抗ＣＤ３８抗体及びＰＡＲＰｉは、混合物として一緒に、単剤として同時に、又は単剤として任意の順序で逐次投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体及びＰＡＲＰｉは、同じ医薬組成物で投与される。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体及びＰＡＲＰｉは、異なる医薬組成物で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体及びＰＡＲＰｉは、逐次投与される。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰｉは抗ＣＤ３８抗体の投与後に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰｉは抗ＣＤ３８抗体の投与前に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体及びＰＡＲＰｉは同時に投与される。
アデノシン受容体アンタゴニスト
「アデノシン受容体アンタゴニスト」という用語は、外部から提供された場合に、アデノシン受容体に対して作用し、アデノシン受容体の作用を遮断する物質を指す。アデノシン受容体アンタゴニストには、現在知られている、若しくは将来発見される任意のそのような物質、又はその医薬的に許容される塩、互変異性体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体を含む。例えば、Ｊａｃｏｂｓｏｎ ＆ Ｇａｏ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．５（３）：２４７－６４（２００６）及びＣｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．１２（４）：２６５－８６（２０１３）を参照されたい。
いくつかの実施形態では、アデノシン受容体アンタゴニストは、Ａ１ＡＲアンタゴニスト、Ａ２ＡＡＲアンタゴニスト、Ａ２ＢＡＲアンタゴニスト若しくはＡ３ＡＲアンタゴニスト、又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、アデノシン受容体アンタゴニストは、ＢＧ９７１９、ＤＰＣＰＸ（ＣＡＳ＃１０２１４６－０７－６）、ＦＫ４５３（ＣＡＳ＃１２１５２４－１８－３）、ＦＲ１９４９２１（ＣＡＳ＃２０２６４６－８０－８）、Ｎ－０８６１（ＣＡＳ＃１２１２４１－８７－０）、ロロフィリン（ＫＷ３９０２、ＣＡＳ＃１３６１９９－０２－５）、ｔｏｎａｐｏｆｙｌｌｉｎｅ（ＢＧ９９２８、ＣＡＳ＃３４００２１－１７－２）若しくはＷＲＣ－０５７１（ＣＡＳ＃５０１６６７－７７－２）、カフェイン（ＣＡＳ＃５８－０８－２）、８－（－３－クロロスチリル）－カフェイン（ＣＳＣ、ＣＡＳ＃１４７７００－１１－６）、イストラデフィリン（ＫＷ－６００２、ＣＡＳ＃１５５２７０－９９－８）、プレラデナント（ＳＣＨ４２０８１４、ＣＡＳ＃３７７７２７－８７－２）、シェーリング社の化合物、ＳＣＨ５８２６１（ＣＡＳ＃１６００９８－９６－４）、ＳＣＨ４４２４１６（ＣＡＳ＃３１６１７３－５７－６）、ＳＹＮ１１５（ＣＡＳ＃８７００７０－５５－６）、ＶＥＲ－６９４７、ＶＥＲ－７８３５、ＺＭ２４１，３８５（ＣＡＳ＃１３９１８０－３０－６）、エーザイ社の化合物、ＭＲＥ２０２９－Ｆ２０（ＣＡＳ＃５７４７５３－９９－４）、ＭＲＳ１７５４（ＣＡＳ＃２６４６２２－５８－４）、ＯＳＩＰ－３３９３９１（ＣＡＳ＃７４８１３６－５４－１）、ＦＡ３８５、ＭＲＥ３００８－Ｆ２０（ＣＡＳ＃２５２９７９－４３－４）、ＭＲＳ１２９２、ＭＲＳ１３３４（ＣＡＳ＃１９２０５３－０５－７）、ＭＲＳ１５２３（ＣＡＳ＃２１２３２９－３７－８）、ＭＲＳ３７７７（ＣＡＳ＃１１８６１９５－５７－２）、ノバルティス社の化合物、ＯＴ－７９９９、ＰＳＢ－１１（ＣＡＳ＃４５３５９１－５８－７）若しくはＶＵＦ５５７４（ＣＡＳ＃２８０５７０－４５－８）、又はそれらの組み合わせである。
Figure 2024507844000004
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いくつかの実施形態では、疾患は、不安症、脳虚血、認知症、心不全（例えば、急性心不全）、肝障害、椎間板ヘルニア、パーキンソン病（ＰＤ）、腎不全、下肢静止不能症候群、又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、アデノシン受容体アンタゴニストは、Ａ１ＡＲアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、Ａ１ＡＲアンタゴニストは、ヒトＡ２ＡＡＲと比較してヒトＡ１ＡＲに対して少なくとも５倍の選択性、例えば、ヒトＡ２ＡＡＲと比較してヒトＡ１ＡＲに対して少なくとも１０倍、１５倍、２０倍、５０倍、１００倍、１５０倍、２００倍、２５０倍、３００倍、３５０倍、４００倍、４５０倍、５００倍、５５０倍、６００倍、６５０倍、７００倍、７５０倍、８００倍、８５０倍、９００倍、９５０倍、又は１０００倍の選択性を示す。いくつかの実施形態では、Ａ１ＡＲアンタゴニストは、ヒトＡ２ＢＡＲと比較してヒトＡ１ＡＲに対して少なくとも１．５倍の選択性、例えば、ヒトＡ２ＢＡＲと比較してヒトＡ１ＡＲに対して少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、１６倍、１７倍、１８倍、１９倍、２０倍、２５倍又は３０倍の選択性を示す。いくつかの実施形態では、Ａ１ＡＲアンタゴニストは、ヒトＡ３ＡＲと比較してヒトＡ１ＡＲに対して少なくとも５倍の選択性、例えば、ヒトＡ３ＡＲと比較してヒトＡ１ＡＲに対して少なくとも１０倍、１５倍、２０倍、５０倍、１００倍、１５０倍、２００倍、２５０倍、３００倍、３５０倍、４００倍、４５０倍、５００倍、５５０倍、６００倍、６５０倍、７００倍、７５０倍、８００倍、８５０倍、９００倍、９５０倍、又は１０００倍の選択性を示す。
いくつかの実施形態では、Ａ１ＡＲアンタゴニストは、ＢＧ９７１９、ＤＰＣＰＸ（ＣＡＳ＃１０２１４６－０７－６）、ＦＫ４５３（ＣＡＳ＃１２１５２４－１８－３）、ＦＲ１９４９２１（ＣＡＳ＃２０２６４６－８０－８）、Ｎ－０８６１（ＣＡＳ＃１２１２４１－８７－０）、ロロフィリン（ＫＷ３９０２、ＣＡＳ＃１３６１９９－０２－５）、ｔｏｎａｐｏｆｙｌｌｉｎｅ（ＢＧ９９２８、ＣＡＳ＃３４００２１－１７－２）若しくはＷＲＣ－０５７１（ＣＡＳ＃５０１６６７－７７－２）、又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、疾患は、心不全（例えば、急性心不全）、腎不全、肝障害、認知症、不安症、又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、
ａ）アデノシン受容体アンタゴニストは、ＢＧ９７１９、又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物、若しくは医薬的に許容される塩であり、疾患は、腎不全若しくはうっ血性心不全、又はそれらの組み合わせであり；
ｂ）アデノシン受容体アンタゴニストは、ＦＲ１９４９２１、又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物若しくは医薬的に許容される塩であり、疾患は、認知症若しくは不安症、又はそれらの組み合わせであり；
ｃ）アデノシン受容体アンタゴニストは、ロロフィリン（ＫＷ－３９０２）、又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物若しくは医薬的に許容される塩であり、疾患は、心不全若しくは腎不全、又はそれらの組み合わせであり；又は
ｄ）アデノシン受容体アンタゴニストは、ｔｏｎａｐｏｆｙｌｌｉｎｅ（ＢＧ９９２８）、又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物若しくは医薬的に許容される塩であり、疾患は、心不全、腎不全若しくは肝障害、又はそれらの組み合わせであり、又は
上記の組み合わせである。
いくつかの実施形態では、心不全は、うっ血性心不全又は急性心不全である。いくつかの実施形態では、心不全は、急性心不全である。
いくつかの実施形態では、アデノシン受容体アンタゴニストは、ＢＧ９７１９であり、例えば、疾患は、腎不全又はうっ血性心不全である。
いくつかの実施形態では、アデノシン受容体アンタゴニストは、ＦＲ１９４９２１であり、例えば、疾患は、認知症又は不安症である。
いくつかの実施形態では、アデノシン受容体アンタゴニストは、ロロフィリン（ＫＷ－３９０２）であり、例えば、疾患は、心不全又は腎不全である。いくつかの実施形態では、心不全は、うっ血性心不全又は急性心不全である。
いくつかの実施形態では、アデノシン受容体アンタゴニストは、ｔｏｎａｐｏｆｙｌｌｉｎｅ（ＢＧ９９２８）であり、例えば、疾患は、心不全、腎不全又は肝障害である。いくつかの実施形態では、心不全は、急性心不全である。
いくつかの実施形態では、アデノシン受容体アンタゴニストは、Ａ１ＡＲ及びＡ２ＡＡＲに対して非選択的である。
いくつかの実施形態では、アデノシン受容体アンタゴニストは、Ａ２ＡＡＲアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、Ａ２ＡＡＲアンタゴニストは、ヒトＡ１ＡＲと比較してヒトＡ２ＡＡＲに対して少なくとも５倍の選択性、例えば、ヒトＡ１ＡＲと比較してヒトＡ２ＡＡＲに対して少なくとも１０倍、１５倍、２０倍、５０倍、１００倍、１５０倍、２００倍、２５０倍、３００倍、３５０倍、４００倍、４５０倍、５００倍、１，０００倍、２，０００倍、４，０００倍、５，０００倍、１０，０００倍、２０，０００倍又は３０，０００倍の選択性を示す。いくつかの実施形態では、Ａ２ＡＡＲアンタゴニストは、ヒトＡ２ＢＡＲと比較してヒトＡ２ＡＡＲに対して少なくとも５倍の選択性、例えば、ヒトＡ２ＢＡＲと比較してヒトＡ２ＡＡＲに対して少なくとも１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、１，０００、２，０００、４，０００、５，０００、１０，０００、２０，０００、５０，０００又は１００，０００倍の選択性を示す。いくつかの実施形態では、Ａ２ＡＡＲアンタゴニストは、ヒトＡ３ＡＲと比較してヒトＡ２ＡＡＲに対して少なくとも５倍の選択性、例えば、ヒトＡ３ＡＲと比較してヒトＡ２ＡＡＲに対して少なくとも１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、１，０００、２，０００、４，０００、５，０００、１０，０００、２０，０００、５０，０００又は１００，０００倍の選択性を示す。
いくつかの実施形態では、アデノシン受容体アンタゴニストは、カフェイン（ＣＡＳ＃５８－０８－２）、８－（－３－クロロスチリル）－カフェイン（ＣＳＣ、ＣＡＳ＃１４７７００－１１－６）、イストラデフィリン（ＫＷ－６００２、ＣＡＳ＃１５５２７０－９９－８）、プレラデナント（ＳＣＨ４２０８１４、ＣＡＳ＃３７７７２７－８７－２）、シェーリング社の化合物、ＳＣＨ５８２６１（ＣＡＳ＃１６００９８－９６－４）、ＳＣＨ４４２４１６（ＣＡＳ＃３１６１７３－５７－６）、ＳＹＮ１１５（ＣＡＳ＃８７００７０－５５－６）、ＶＥＲ－６９４７、ＶＥＲ－７８３５若しくはＺＭ２４１，３８５（ＣＡＳ＃１３９１８０－３０－６）、又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、アデノシン受容体アンタゴニストは、イストラデフィリンである。
イストラデフィリンは、「オフ」エピソードを経験しているパーキンソン病（ＰＤ）の成人患者におけるレボドパ／カルビドパに対する補助治療として示されている。ＮＯＵＲＩＡＮＺ（商標）（イストラデフィリン）は、経口用錠剤である。いくつかの実施形態では、投与量は、経口で１日１回２０ｍｇである。投与量は、１日１回最大４０ｍｇまで増加させることができる。イストラデフィリンに関する追加の情報は、例えば、ＮＯＵＲＩＡＮＺ（商標）の製品添付文書の処方情報（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｏｕｒｉａｎｚｈｃｐ．ｃｏｍ／ａｓｓｅｔｓ／ｐｄｆ／ｎｏｕｒｉａｎｚ－ｆｕｌｌ－ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ．ｐｄｆ）に見出すことができ、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、疾患は、パーキンソン病（ＰＤ）、下肢静止不能症候群、脳虚血、椎間板ヘルニア、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、
ａ）アデノシン受容体アンタゴニストは、カフェイン、又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物若しくは医薬的に許容される塩であり、疾患は、パーキンソン病（ＰＤ）であり；
ｅ）アデノシン受容体アンタゴニストは、イストラデフィリン（ＫＷ－６００２）、又はその立体異性体、互変異体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物若しくは医薬的に許容される塩であり、疾患は、パーキンソン病（ＰＤ）若しくは下肢静止不能症候群、又はそれらの組み合わせであり；
ｆ）アデノシン受容体アンタゴニストは、プレラデナント（ＳＣＨ４２０８１４）、又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物若しくは医薬的に許容される塩であり、疾患は、パーキンソン病（ＰＤ）であり；
ｇ）アデノシン受容体アンタゴニストは、シェーリング社の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物若しくは医薬的に許容される塩であり、疾患は、椎間板ヘルニアであり；
ｈ）アデノシン受容体アンタゴニストは、ＳＣＨ５８２６１、又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物若しくは医薬的に許容される塩であり、疾患は脳虚血であり；
ｉ）アデノシン受容体アンタゴニストは、ＳＣＨ４４２４１６、又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物若しくは医薬的に許容される塩であり、疾患は、パーキンソン病（ＰＤ）であり；又は
ｊ）アデノシン受容体アンタゴニストは、ＳＹＮ１１５、又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物若しくは医薬的に許容される塩であり、疾患は、パーキンソン病（ＰＤ）であり、又は
上記の組み合わせである。
いくつかの実施形態では、アデノシン受容体アンタゴニストは、カフェインである。いくつかの実施形態では、疾患は、パーキンソン病（ＰＤ）である。
いくつかの実施形態では、アデノシン受容体アンタゴニストは、イストラデフィリンである。いくつかの実施形態では、疾患は、パーキンソン病（ＰＤ）又は下肢静止不能症候群である。いくつかの実施形態では、対象は、レボドパ／カルビドパで治療されたパーキンソン病（ＰＤ）を有する成人患者であり、１つ以上の「オフ」エピソードを経験する。
いくつかの実施形態では、アデノシン受容体アンタゴニストは、プレラデナント（ＳＣＨ４２０８１４）である。いくつかの実施形態では、疾患は、パーキンソン病（ＰＤ）である。
いくつかの実施形態では、アデノシン受容体アンタゴニストは、シェーリング社の化合物である。いくつかの実施形態では、疾患は、椎間板ヘルニアである。
いくつかの実施形態では、アデノシン受容体アンタゴニストは、ＳＣＨ５８２６１である。いくつかの実施形態では、疾患は、脳虚血（すなわち、虚血）である。
いくつかの実施形態では、アデノシン受容体アンタゴニストは、ＳＣＨ４４２４１６である。いくつかの実施形態では、疾患は、パーキンソン病（ＰＤ）である。
いくつかの実施形態では、アデノシン受容体アンタゴニストは、ＳＹＮ１１５である。いくつかの実施形態では、疾患は、パーキンソン病（ＰＤ）である。
いくつかの実施形態では、アデノシン受容体アンタゴニストは、Ａ２ＢＡＲアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、Ａ２ＢＡＲアンタゴニストは、ヒトＡ１ＡＲと比較してヒトＡ２ＢＡＲに対して少なくとも５倍の選択性、例えば、ヒトＡ１ＡＲと比較してヒトＡ２ＢＡＲに対して少なくとも１０倍、１５倍、２０倍、５０倍、１００倍、１５０倍、２００倍、２５０倍、３００倍、３５０倍、４００倍、４５０倍又は５００倍の選択性を示す。いくつかの実施形態では、Ａ２ＢＡＲアンタゴニストは、ヒトＡ２ＡＡＲと比較してヒトＡ２ＢＡＲに対して少なくとも５倍の選択性、例えば、ヒトＡ２ＡＡＲと比較してヒトＡ２ＢＡＲに対して少なくとも１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、７５０又は１，０００倍の選択性を示す。いくつかの実施形態では、Ａ２ＢＡＲアンタゴニストは、ヒトＡ３ＡＲと比較してヒトＡ２ＢＡＲに対して少なくとも５倍の選択性、例えば、ヒトＡ３ＡＲと比較してヒトＡ２ＢＡＲに対して少なくとも１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、１２５倍、１５０倍、１７５倍、２００倍、２５０倍、３００倍、３５０倍、４００倍、４５０倍、５００倍、７５０倍又は１，０００倍の選択性を示す。
いくつかの実施形態では、アデノシン受容体アンタゴニストは、エーザイ社の化合物、ＭＲＥ２０２９－Ｆ２０（ＣＡＳ＃５７４７５３－９９－４）、ＭＲＳ１７５４（ＣＡＳ＃２６４６２２－５８－４）若しくはＯＳＩＰ－３３９３９１（ＣＡＳ＃７４８１３６－５４－１）、又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、アデノシン受容体アンタゴニストは、Ａ３ＡＲアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、Ａ３ＡＲアンタゴニストは、ヒトＡ１ＡＲと比較してヒトＡ３ＡＲに対して少なくとも５倍の選択性、例えば、ヒトＡ１ＡＲと比較してヒトＡ３ＡＲに対して少なくとも１０倍、１５倍、２０倍、５０倍、１００倍、１５０倍、２００倍、２５０倍、３００倍、３５０倍、４００倍、４５０倍、５００倍、１，０００倍、２，０００倍、４，０００倍、５，０００倍、１０，０００倍、２０，０００倍又は３０，０００倍の選択性を示す。いくつかの実施形態では、Ａ３ＡＲアンタゴニストは、ヒトＡ２ＡＡＲと比較してヒトＡ３ＡＲに対して少なくとも５倍の選択性、例えば、ヒトＡ２ＡＡＲと比較してヒトＡ３ＡＲに対して少なくとも１０倍、１５倍、２０倍、５０倍、１００倍、１５０倍、２００倍、２５０倍、３００倍、３５０倍、４００倍、４５０倍、５００倍、１，０００倍、２，０００倍、４，０００倍、５，０００倍、１０，０００倍、２０，０００倍又は３０，０００倍の選択性を示す。いくつかの実施形態では、Ａ３ＡＲアンタゴニストは、ヒトＡ２ＢＡＲと比較してヒトＡ３ＡＲに対して少なくとも５倍の選択性、例えば、ヒトＡ２ＢＡＲと比較してヒトＡ３ＡＲに対して少なくとも１０倍、１５倍、２０倍、５０倍、１００倍、１５０倍、２００倍、２５０倍、３００倍、３５０倍、４００倍、４５０倍、５００倍、１，０００倍、２，０００倍、４，０００倍、５，０００倍、１０，０００倍、２０，０００倍又は３０，０００倍の選択性を示す。
いくつかの実施形態では、アデノシン受容体アンタゴニストは、ＦＡ３８５、ＭＲＥ３００８－Ｆ２０（ＣＡＳ＃２５２９７９－４３－４）、ＭＲＳ１２９２、ＭＲＳ１３３４（ＣＡＳ＃１９２０５３－０５－７）、ＭＲＳ１５２３（ＣＡＳ＃２１２３２９－３７－８）、ＭＲＳ３７７７（ＣＡＳ＃１１８６１９５－５７－２）、ノバルティス社の化合物、ＯＴ－７９９９、ＰＳＢ－１１（ＣＡＳ＃４５３５９１－５８－７）若しくはＶＵＦ５５７４（ＣＡＳ＃２８０５７０－４５－８）、又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ又はＨｅｘａＢｏｄｙ－ＣＤ３８（ＧＥＮ３０１４））は、アデノシン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体及びアデノシン受容体アンタゴニストは、同じ医薬組成物で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体及びアデノシン受容体アンタゴニストは、単剤として同時に投与される。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体及びアデノシン受容体アンタゴニストは、異なる医薬組成物で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体及びアデノシン受容体アンタゴニストは、単剤として逐次投与される。いくつかの実施形態では、アデノシン受容体アンタゴニストは抗ＣＤ３８抗体の投与前に投与される。いくつかの実施形態では、アデノシン受容体アンタゴニストは抗ＣＤ３８抗体の投与後に投与される。
いくつかの実施形態では、方法は、疾患を治療するのに十分な時間、抗ＣＤ３８抗体、ＰＡＲＰｉ及びアデノシン受容体アンタゴニストを対象に投与することを含む。
本明細書で提供される疾患又は障害を治療するための、又は治療するための医薬品を製造するための、本明細書で列挙される化合物（例えば、ＰＡＲＰｉ、アデノシン受容体アンタゴニスト、又はその両方及び抗ＣＤ３８抗体）又は組成物のうちの１つ以上の使用も含まれる。
併用療法
本発明のいくつかの実施形態では、対象はがん（例えば、固形腫瘍）を有し、ＰＡＲＰｉ、アデノシン受容体アンタゴニスト、又はその両方、及び抗ＣＤ３８抗体は、化学療法剤、標的化抗がん療法、がん治療のための標準治療薬、又は免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。
いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰｉ及び化学療法剤、標的化抗がん療法、がん治療のための標準治療薬、又は免疫チェックポイント阻害剤は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰｉ及び化学療法剤、標的化抗がん療法、がん治療のための標準治療薬、又は免疫チェックポイント阻害剤は、逐次又は別々に投与される。
一部の実施形態では、アデノシン受容体アンタゴニスト及び化学療法剤、標的化抗がん療法、がん治療のための標準治療薬、又は免疫チェックポイント阻害剤は、同時に投与される。一部の実施形態では、アデノシン受容体アンタゴニスト及び化学療法剤、標的化抗がん療法、がん治療のための標準治療薬、又は免疫チェックポイント阻害剤は、逐次又は別々に投与される。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体及び化学療法剤、標的化抗がん療法、がん治療のための標準治療薬、又は免疫チェックポイント阻害剤は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体及び化学療法剤、標的化抗がん療法、がん治療のための標準治療薬、又は免疫チェックポイント阻害剤は、逐次又は別々に投与される。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、抗ＬＡＧ３抗体、抗ＴＩＭ３抗体、又は抗ＣＴＬＡ－４抗体である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、以下のＶＨ及びＶＬアミノ酸配列を含む：
ａ）それぞれ配列番号２３及び配列番号２４；
ｂ）それぞれ配列番号２５及び配列番号２６；
ｃ）それぞれ配列番号３３及び配列番号３４；又は
ｄ）それぞれ配列番号３５及び配列番号３６。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、以下のＶＨ及びＶＬアミノ酸配列を含む：
ａ）それぞれ配列番号２７及び配列番号２８；
ｂ）それぞれ配列番号２９及び配列番号３０；又は
ｃ）それぞれ配列番号３１及び配列番号３２。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ２抗体である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＬＡＧ３抗体である。抗ＬＡＧ－３抗体の非限定的な例としては、国際公開第２０１０／０１９５７０号に記載されている。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＴＩＭ－３抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体は、以下のＶＨ及びＶＬアミノ酸配列を含む：
ａ）それぞれ配列番号３７及び配列番号３８；又は
ｂ）それぞれ配列番号３９及び配列番号４０。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。抗ＣＴＬＡ－４抗体の非限定的な例はイピリムマブである。
抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１、抗ＰＤ－Ｌ２、抗ＬＡＧ３、抗ＴＩＭ３及び抗ＣＴＬＡ－４抗体を新規に作製してもよい。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体及び免疫チェックポイント阻害剤は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体及び免疫チェックポイント阻害剤は、逐次又は別々に投与される。
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、放射線療法、手術又はそれらの組み合わせの形態を施すことを更に含む。放射線療法の非限定的な例としては、体外照射療法、強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）、合焦放射線照射法、及びガンマナイフ、サイバーナイフ、Ｌｉｎａｃ、並びに組織内放射線照射（例えば、放射性シードの埋め込み、ＧｌｉａＳｉｔｅバルーン）を含む任意の形態の放射線手術が挙げられる。
使用され得る集中照射方法としては、定位放射線手術、分割定位放射線手術、及び強度変調放射線治療（ＩＭＲＴ）が挙げられる。定位放射線手術では、周囲の腫瘍ではない正常な組織を避けながら、放射線が腫瘍組織、例えば脳腫瘍に正確に送達されることが明らかである。定位放射線手術により適用される放射線の線量は異なり得るが、典型的には、１Ｇｙ～約３０Ｇｙであり、例えば１～５、１０、１５、２０、２５、最大３０Ｇｙを含む、線量における中間的な範囲を含み得る。非侵襲的な固定デバイスのおかげで、定位放射線は、１回の治療で送達される必要はない。処置計画は、その日毎に確実に再現され得、それにより、複数回の分割放射線量を送達することが可能となる。時間をかけて腫瘍を治療するために使用される場合、放射線手術は、「分割定位放射線手術」又はＦＳＲ（fractionated stereotactic radiosurgery）と呼ばれる。対照的に、定位放射線手術は、１回のセッションでの治療を指す。分割定位放射線手術は、高い治療可能比、すなわち、高い比率で腫瘍細胞を死滅させ、かつ正常組織への影響が少ないこと、をもたらし得る。腫瘍及び正常組織は、高い放射線量の単回照射与と低い放射線量の複数回照射に対して、異なる反応を示す。多量の放射線量の単回照射では、低い放射線量の複数回照射よりも多くの正常組織が死滅し得る。したがって、低い放射線量の複数回照射では、正常組織を温存しながらより多くの腫瘍細胞を死滅させることができる。分割定位放射線手術により適用される放射線の線量は、１Ｇｙ～約５０Ｇｙの範囲で変化し得、例えば、１～５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、及び最大５０Ｇｙを含む、少分割の線量における中間的な範囲を含み得る。強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）もまた使用され得る。ＩＭＲＴは、高精度三次元原体照射療法（３ＤＣＲＴ）のアドバンスモードであり、コンピュータ制御直線加速器を用いて、正確な放射線量を、悪性腫瘍、又は腫瘍内の特定のエリアに送達するものである。３ＤＣＲＴにおいては、それぞれの放射線ビームのプロファイルは、マルチリーフコリメータ（ＭＬＣ）を用いてビーム方向像（ＢＥＶ）から標的のプロファイルにフィットするように成形され、それにより、多くのビームを生成する。ＩＭＲＴでは、放射線ビームの強度を複数の少量に変調することにより、放射線量を、腫瘍の三次元（３Ｄ）形状に対しより精密に一致させることができる。したがって、ＩＭＲＴでは、周囲の正常で重要な構造への線量を最小限に抑えつつ、より高い放射線量を腫瘍内部の領域に集中させることができる。ＩＭＲＴでは、例えば、腫瘍が脆弱な構造、例えば、脊髄、主要臓器、又は血管などを覆っている場合、治療体積を腫瘍の凹んだ形状に一致させる能力が向上する。
本発明のいくつかの実施形態では、対象はがん（例えば、ＡＬ）を有し、対象は造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受ける。「造血幹細胞移植」は、骨髄（このケースでは骨髄移植として周知である）、血液（例えば、末梢血及び臍帯血）、又は、羊水由来の、末梢血幹細胞の移植である。「造血幹細胞移植を受けること」は、患者が既にＨＳＣＴを受けたか、受けつつあるか、又は受ける予定であることを意味する。
いくつかの実施形態では、ＨＳＣＴは、同種異系である。いくつかの実施形態では、ＨＳＣＴは、自己由来の、又は同系間（すなわち、ドナーは双胎児）のものである。自己由来のＨＳＣＴは、対象からのＨＳＣの抽出と、採取したＨＳＣの凍結とを含む。骨髄除去後、保存された対象のＨＳＣが、対象に移植される。同種異系間のＨＳＣＴは、対象と適合するＨＬＡ型を有する同種異系のＨＳＣドナーから得られたＨＳＣを伴う。
いくつかの実施形態では、対象は、ＨＳＣＴに先立って化学療法及び／又は放射線療法を完了している。
患者は、ＨＳＣＴに先立って、化学療法及び／又は放射線療法で治療されて（いわゆる、移植前準備）、移植に先立って、患者の造血細胞の一部又は全部を根絶してもよい。同種異系のＨＳＣＴの場合に、患者はまた、免疫抑制薬によっても治療され得る。例示的な移植前準備療法は、高用量メルファランである（例えば、Ｓｋｉｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１４０：８５－９３（２００４）、Ｇｅｒｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｂｏｎｅ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ３４：１０２５－３１（２００４）、Ｐｅｒｆｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ ９１：１６３５－４３（２００６）を参照されたい）。移植前療法において用いられ得る放射線療法は、この分野で一般に知られているプロトコルに従って実行され得る。放射線療法は、抗ＣＤ３８抗体と同時、逐次、又は別々に提供され得る。
いくつかの実施形態（例えば、ＡＬを治療すること）では、方法は、疾患又は状態（例えば、ＡＬ）を治療するのに十分な時間、プロテアソーム阻害剤、コルチコステロイド及びシクロホスファミドを対象に投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）又は例えばビンクリスチンなどのビンカアルカロイド、又はドキソルビシンなどのアントラサイクリンである。いくつかの実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）である。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドトはデキサメタゾンである。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドトはプレドニゾンである。
シクロホスファミドは、ＩＶ（断続的療法）：４０～５０ｍｇ／ｋｇ（４００～１８００ｍｇ／ｍ２）を２～５日にわたって分割；２～４週間隔で繰り返し可能；ＩＶ（継続的毎日療法）：６０～１２０ｍｇ／ｍ２／日（１～２．５ｍｇ／ｋｇ／日）；ＰＯ（断続的療法）：４００～１０００ｍｇ／ｍ２を４～５日間にわたって分割、又はＰＯ（継続的毎日療法）：５０～１００ｍｇ／ｍ２／日又は１～５ｍｇ／ｋｇ／日。
ボルテゾミブは、週２回又は週１回、１．３ｍｇ／ｍ２ＳＱで投与され得る。
デキサメタゾンは、４０ｍｇ／週、又は抗ＣＤ３８抗体の投与前及び投与後に２０ｍｇ投与され得る。
いくつかの実施形態では、方法は、疾患又は状態（例えば、ＡＬ）を治療するのに十分な時間、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）及びＣｙＢｏｒＤ（シクロホスファミド、ボルテゾミブ及びデキサメタゾン）を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは３００ｍｇ／ｍ２（経口又はＩＶ）で投与され、ボルテゾミブは１．３ｍｇ／ｍ２（ＳＣ注射）で投与され、デキサメタゾンは前投薬として２０ｍｇ（経口又はＩＶ）及びダラツムマブ投与の翌日に２０ｍｇで投与される。
例示的実施形態について具体的に示し、記載してきたが、当業者らは、添付の特許請求の範囲に包含される実施形態の範囲から逸脱することなく、形態及び詳細における様々な変更を行い得ることを理解する。
実施形態
１．疾患を治療するのに十分な時間、抗ＣＤ３８抗体及びポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤（ＰＡＲＰｉ）を対象に投与することを含む、それを必要とする対象において疾患を治療する方法。
２．抗ＣＤ３８抗体が、
ａ）それぞれ配列番号６、７及び８の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３のアミノ酸配列；並びに
ｂ）それぞれ配列番号９、１０及び１１の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含む、実施形態１に記載の方法。
３．抗ＣＤ３８抗体が、
ａ）配列番号４の重鎖可変領域（ＶＨ）配列；及び
ｂ）配列番号５の軽鎖可変領域（ＶＬ）配列を含む、実施形態１に記載の方法。
４．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２の重鎖配列及び配列番号１３の軽鎖配列を含む、実施形態１に記載の方法。
５．抗ＣＤ３８抗体が、
ａ）配列番号１４の重鎖可変領域（ＶＨ）の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３のアミノ酸配列、並びに配列番号１５の軽鎖可変領域（ＶＬ）の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列；
ｂ）配列番号１６のＶＨのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３のアミノ酸配列、並びに配列番号１７のＶＬのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列；
ｃ）配列番号１８のＶＨのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３のアミノ酸配列、並びに配列番号１９のＶＬのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列；又は
ｄ）配列番号２０のＶＨのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３のアミノ酸配列、並びに配列番号２１のＶＬのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含む、実施形態１に記載の方法。
６．抗ＣＤ３８抗体が、
ａ）それぞれ配列番号１４及び１５；
ｂ）それぞれ配列番号１６及び１７；
ｃ）それぞれ配列番号１８及び１９；又は
ｄ）それぞれ配列番号２０及び２１を含む、実施形態５に記載の方法。
７．抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４サブタイプのものである、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法。
８．抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１サブタイプのものである、実施形態７に記載の方法。
９．抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１／κサブタイプのものである、実施形態８に記載の方法。
１０．抗ＣＤ３８抗体が、ダラツムマブである、実施形態１に記載の方法。
１１．抗ＣＤ３８抗体が、静脈内投与される、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法。
１２．抗ＣＤ３８抗体が、皮下投与される、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法。
１３．抗ＣＤ３８抗体が、抗ＣＤ３８抗体及びヒアルロニダーゼを含む医薬組成物で投与される、実施形態１２に記載の方法。
１４．ヒアルロニダーゼが、ｒＨｕＰＨ２０であり、配列番号２２のアミノ酸配列を有する、実施形態１３に記載の方法。
１５．疾患が、がんである、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
１６．がんが、血液がんである、実施形態１５に記載の方法。
１７．血液がんが、白血病である、実施形態１６に記載の方法。
１８．白血病が、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）又は骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、実施形態１７に記載の方法。
１９．血液がんが、リンパ腫である、実施形態１６に記載の方法。
２０．リンパ腫が、ホジキンリンパ腫である、実施形態１９に記載の方法。
２１．ホジキンリンパ腫が、結節性硬化型ホジキンリンパ腫（ＮＳＣＨＬ）、混合細胞型ホジキンリンパ腫（ＭＣｃＨＬ）、リンパ球優勢ホジキン病（ＬＲＣＨＬ）又はリンパ球枯渇ホジキン病（ＬＤＨＬ）である、実施形態２０に記載の方法。
２２．リンパ腫が、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である、実施形態１９に記載の方法。
２３．非ホジキンリンパ腫が、Ｂ細胞リンパ腫である、実施形態２２に記載の方法。
２４．Ｂ細胞リンパ腫が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、縦隔原発Ｂ細胞性リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭＧ）又はバーキットリンパ腫（ＢＬ）である、実施形態２３に記載の方法。
２５．非ホジキンリンパ腫が、Ｔ細胞リンパ腫である、実施形態２２に記載の方法。
２６．Ｔ細胞リンパ腫が、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）又は皮膚Ｔ細胞リンパ腫である、実施形態２５に記載の方法。
２７．血液がんが、多発性骨髄腫である、実施形態１６に記載の方法。
２８．多発性骨髄腫が、軽鎖多発性骨髄腫（ＬＣＭＭ）、非分泌性多発性骨髄腫（ＮＳＭＭ）、単発性形質細胞腫（ＳＰ）、髄外性形質細胞腫（ＥＭＰ）、意味未確定の単クローン性高ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、くすぶり型多発性骨髄腫（ＳＭＭ）、免疫グロブリンＤ多発性骨髄腫（ＩｇＤ ＭＭ）又は免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）多発性骨髄腫である、実施形態２７に記載の方法。
２９．血液がんが、ＣＤ３８陽性血液悪性疾患である、実施形態１６に記載の方法。
３０．ＣＤ３８陽性血液悪性疾患が、多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、又は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である、実施形態２９に記載の方法。
３１．ＣＤ３８陽性血液悪性疾患が、形質細胞疾患である、実施形態２９に記載の方法。
３２．形質細胞疾患が、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、又はワルデンシュトレームマクログロブリン血症である、実施形態３１に記載の方法。
３３．形質細胞疾患が、ＭＭである、実施形態３２に記載の方法。
３４．形質細胞疾患が、ＡＬである、実施形態３２に記載の方法。
３５．がんが、固形腫瘍である、実施形態１５に記載の方法。
３６．固形腫瘍が、乳房、肺、前立腺、結腸、膀胱、卵巣、腎臓、胃、結腸、直腸、精巣、頭部及び／若しくは頸部、膵臓、脳又は皮膚の腫瘍である、実施形態３５に記載の方法。
３７．固形腫瘍が、膀胱がん、脳がん、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、結腸直腸がん、卵管がん、胃がん、泌尿生殖器がん、頭頸部がん、肝臓がん、肺がん、黒色腫、上咽頭がん（ＮＰＣ）、膵臓がん、前立腺がん、卵巣がん、直腸がん、腎臓がん、皮膚がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん又は尿道がんである、実施形態３５に記載の方法。
３８．固形腫瘍が、扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、肺腺がん、中皮腫、腎明細胞がん、腎乳頭細胞がん、去勢抵抗性前立腺がん、頭頸部の扁平上皮がん、食道のがん、胃腸管のがん若しくは子宮内膜症である、実施形態３５に記載の方法。
３９．固形腫瘍が、がんの転移性病変である、実施形態３５～３８のいずれか１つに記載の方法。
４０．疾患が、神経障害である、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
４１．神経障害が、急性脊髄損傷（ＳＣＩ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動失調、ベル麻痺、脳腫瘍、脳動脈瘤、てんかん、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、水頭症、腰椎椎間板疾患、脳膜炎、多発性硬化症（ＭＳ）、筋ジストロフィー、神経皮膚症候群、パーキンソン病（ＰＤ）、脳卒中、群発性頭痛、緊張性頭痛、片頭痛、脳炎、敗血症又は重症筋無力症（ＭＧ）である、実施形態４０に記載の方法。
４２．神経障害が、アルツハイマー病（ＡＤ）又は多発性硬化症（ＭＳ）である、実施形態４１に記載の方法。
４３．疾患が、肝疾患である、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
４４．肝疾患が、アラジール症候群（ＡＬＧＳ）、自己免疫性肝炎（ＡＩＨ）、胆道閉鎖症、肝硬変、ヘモクロマトーシス、肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）又はウィルソン病（ＷＤ）である、実施形態４３に記載の方法。
４５．ＮＡＦＬＤが、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、実施形態４４に記載の方法。
４６．ＰＡＲＰｉが、ＰＡＲＰ１阻害剤、ＰＡＲＰ２阻害剤又はＰＡＲＰ３阻害剤である、実施形態１～４５のいずれか１つに記載の方法。
４７．ＰＡＲＰｉが、ＡＺＤ２４６１、ＣＥＰ－８９８３、ＣＥＰ－９７２２、Ｅ７０１６（ＧＰＩ２１０１６）、イニパリブ（ＢＳＩ２０１）、ＩＮＯ－１００１、ニラパリブ（ＭＫ－４８２７）、オラパリブ（ＡＺＤ－２２８１）、Ｐａｍｉｐａｒｉｂ（ＢＧＢ－２９０）、ルカパリブ（ＡＧ－０１４６９９、ＰＦ－０１３６７３３８）、タラゾパリブ（ＢＭＮ－６７３）又はベリパリブ（ＡＢＴ－８８８）である、実施形態１～４５のいずれか１つに記載の方法。
４８．ＰＡＲＰｉが、ニラパリブ（ＭＫ－４８２７）、オラパリブ（ＡＺＤ－２２８１）、ルカパリブ（ＡＧ－０１４６９９、ＰＦ－０１３６７３３８）、又はタラゾパリブ（ＢＭＮ－６７３）である、実施形態４７に記載の方法。
４９．疾患が、胆管がん、骨がん、乳がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、卵管がん、血液がん、肺がん、黒色腫、卵巣がん、膵臓がん、腹膜がん、前立腺がん、肉腫又は皮膚がんである、実施形態１～４８のいずれか１つに記載の方法。
５０．
ａ）ＰＡＲＰｉが、ニラパリブであり、疾患が、胆管がん、子宮内膜がん、卵管がん、卵巣がん、膵臓がん、腹膜がん、前立腺がん又は皮膚がんであり；
ｂ）ＰＡＲＰｉが、オラパリブであり、疾患が、胆管がん、乳がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、卵管がん、黒色腫、卵巣がん、膵臓がん、原発性腹膜がん、前立腺がん又は皮膚がんであり；
ｃ）ＰＡＲＰｉが、Ｐａｍｉｐａｒｉｂ（ＢＧＢ－２９０）であり、疾患が、食道がん、神経膠腫、頭頸部がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞胃がん、小細胞肺がん又は軟部組織肉腫であり；
ｄ）ＰＡＲＰｉが、ルカパリブであり、疾患が、卵巣がんであり；又は
ｅ）ＰＡＲＰｉが、タラゾパリブであり、疾患が、乳がん、胆管がん、骨がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、肺がん、膵臓がん、前立腺がん又は皮膚がんである、実施形態１～４７に記載の方法。
５１．
ａ）骨がんが、ユーイング肉腫であり；
ｂ）乳がんが、進行乳がん、ＢＲＣＡ１／２変異及びヒト上皮成長因子受容体２型（ＨＥＲ２）陰性転移性乳がん、又はトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）であり；
ｃ）肺がんが、小細胞肺がんであり；
ｄ）卵巣がんが、進行性卵巣がん、ＢＲＣＡ変異卵巣がん、高悪性度上皮性卵巣がん（ＨＧＯＣ）、高悪性度漿液性卵巣がん、高悪性度漿液性及び未分化卵巣がん、プラチナ製剤感受性で新たに診断された進行性卵巣がん、プラチナ製剤感受性の再発した卵巣がん、プラチナ製剤感受性再発性卵巣がん、散発性プラチナ製剤抵抗性高悪性度漿液性卵巣がん、再発した高悪性度卵巣がん、再発した高悪性度漿液性上皮性卵巣がん又は未分化卵巣がんであり；
ｅ）膵臓がんが、膵臓腺がん又はＢＲＣＡ変異転移性膵臓がんであり；
ｆ）前立腺がんが、散発性前立腺がん又は転移性去勢抵抗性前立腺がんであり；又は
ｇ）皮膚がんが、非黒色腫皮膚がんである、実施形態４９又は５０に記載の方法。
５２．抗ＣＤ３８抗体及びＰＡＲＰｉが同時に投与される、実施形態１～５１のいずれか１つに記載の方法。
５３．抗ＣＤ３８抗体及びＰＡＲＰｉが逐次又は別々に投与される、実施形態１～５１のいずれか１つに記載の方法。
５４．疾患を治療するのに十分な時間、抗ＣＤ３８抗体及びアデノシン受容体アンタゴニストを対象に投与することを含む、それを必要とする対象において疾患を治療する方法。
５５．抗ＣＤ３８抗体が、
ａ）それぞれ配列番号６、７及び８の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３のアミノ酸配列；並びに
ｂ）それぞれ配列番号９、１０及び１１の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含む、実施形態５４に記載の方法。
５６．抗ＣＤ３８抗体が、
ａ）配列番号４の重鎖可変領域（ＶＨ）配列；及び
ｂ）配列番号５の軽鎖可変領域（ＶＬ）配列を含む、実施形態５４に記載の方法。
５７．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２の重鎖配列及び配列番号１３の軽鎖配列を含む、実施形態５４に記載の方法。
５８．抗ＣＤ３８抗体が、
ａ）配列番号１４の重鎖可変領域（ＶＨ）の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３のアミノ酸配列、並びに配列番号１５の軽鎖可変領域（ＶＬ）の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列；
ｂ）配列番号１６のＶＨのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３のアミノ酸配列、並びに配列番号１７のＶＬのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列；
ｃ）配列番号１８のＶＨのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３のアミノ酸配列、並びに配列番号１９のＶＬのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列；又は
ｄ）配列番号２０のＶＨのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３のアミノ酸配列、並びに配列番号２１のＶＬのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含む、実施形態５４に記載の方法。
５９．抗ＣＤ３８抗体が、
ａ）それぞれ配列番号１４及び１５；
ｂ）それぞれ配列番号１６及び１７；
ｃ）それぞれ配列番号１８及び１９；又は
ｄ）それぞれ配列番号２０及び２１を含む、実施形態５８に記載の方法。
６０．抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４サブタイプのものである、実施形態５４～５９のいずれか１つに記載の方法。
６１．抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１サブタイプのものである、実施形態６０に記載の方法。
６２．抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１／κサブタイプのものである、実施形態６１に記載の方法。
６３．抗ＣＤ３８抗体が、ダラツムマブである、実施形態５４に記載の方法。
６４．抗ＣＤ３８抗体が、静脈内投与される、実施形態５４～６３のいずれか１つに記載の方法。
６５．抗ＣＤ３８抗体が、皮下投与される、実施形態５４～６３のいずれか１つに記載の方法。
６６．抗ＣＤ３８抗体が、抗ＣＤ３８抗体及びヒアルロニダーゼを含む医薬組成物で投与される、実施形態６５に記載の方法。
６７．ヒアルロニダーゼが、ｒＨｕＰＨ２０であり、配列番号２２のアミノ酸配列を有する、実施形態６６に記載の方法。
６８．疾患が、がんである、実施形態５４～６７のいずれか１つに記載の方法。
６９．がんが、血液がんである、実施形態６８に記載の方法。
７０．血液がんが、白血病である、実施形態６９に記載の方法。
７１．白血病が、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）又は骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、実施形態７０に記載の方法。
７２．血液がんが、リンパ腫である、実施形態６９に記載の方法。
７３．リンパ腫が、ホジキンリンパ腫である、実施形態７２に記載の方法。
７４．ホジキンリンパ腫が、結節性硬化型ホジキンリンパ腫（ＮＳＣＨＬ）、混合細胞型古典的ホジキンリンパ腫（ＭＣｃＨＬ）、リンパ球優勢ホジキン病（ＬＲＣＨＬ）又はリンパ球枯渇ホジキン病（ＬＤＨＬ）である、実施形態７３に記載の方法。
７５．リンパ腫が、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である、実施形態７２に記載の方法。
７６．非ホジキンリンパ腫が、Ｂ細胞リンパ腫である、実施形態７５に記載の方法。
７７．Ｂ細胞リンパ腫が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、縦隔原発Ｂ細胞性リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭＧ）又はバーキットリンパ腫（ＢＬ）である、実施形態７６に記載の方法。
７８．非ホジキンリンパ腫が、Ｔ細胞リンパ腫である、実施形態７５に記載の方法。
７９．Ｔ細胞リンパ腫が、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）又は皮膚Ｔ細胞リンパ腫である、実施形態７８に記載の方法。
８０．血液がんが、多発性骨髄腫である、実施形態７９に記載の方法。
８１．多発性骨髄腫が、軽鎖多発性骨髄腫（ＬＣＭＭ）、非分泌性多発性骨髄腫（ＮＳＭＭ）、単発性形質細胞腫（ＳＰ）、髄外性形質細胞腫（ＥＭＰ）、意味未確定の単クローン性高ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、くすぶり型多発性骨髄腫（ＳＭＭ）、免疫グロブリンＤ多発性骨髄腫（ＩｇＤ ＭＭ）又は免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）多発性骨髄腫である、実施形態８０に記載の方法。
８２．血液がんが、ＣＤ３８陽性血液悪性疾患である、実施形態６９に記載の方法。
８３．ＣＤ３８陽性血液悪性疾患が、多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、又は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である、実施形態８２に記載の方法。
８４．ＣＤ３８陽性血液悪性疾患が、形質細胞疾患である、実施形態８２に記載の方法。
８５．形質細胞疾患が、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、又はワルデンシュトレームマクログロブリン血症である、実施形態８４に記載の方法。
８６．形質細胞疾患が、ＭＭである、実施形態８５に記載の方法。
８７．形質細胞疾患が、ＡＬである、実施形態８５に記載の方法。
８８．がんが、固形腫瘍である、実施形態６８に記載の方法。
８９．固形腫瘍が、乳房、肺、前立腺、結腸、膀胱、卵巣、腎臓、胃、結腸、直腸、精巣、頭部及び／若しくは頸部、膵臓、脳又は皮膚の腫瘍である、実施形態８８に記載の方法。
９０．固形腫瘍が、膀胱がん、脳がん、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、結腸直腸がん、卵管がん、胃がん、泌尿生殖器がん、頭頸部がん、肝臓がん、肺がん、黒色腫、上咽頭がん（ＮＰＣ）、膵臓がん、前立腺がん、卵巣がん、直腸がん、腎臓がん、皮膚がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん又は尿道がんである、実施形態８８に記載の方法。
９１．固形腫瘍が、扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、肺腺がん、中皮腫、腎明細胞がん、腎乳頭細胞がん、去勢抵抗性前立腺がん、頭頸部の扁平上皮がん、食道のがん、胃腸管のがん若しくは子宮内膜症である、実施形態８８に記載の方法。
９２．固形腫瘍が、がんの転移性病変である、実施形態８８～９１のいずれか１つに記載の方法。
９３．疾患が、神経障害である、実施形態５４～６７のいずれか１つに記載の方法。
９４．神経障害が、急性脊髄損傷（ＳＣＩ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動失調、ベル麻痺、脳腫瘍、脳動脈瘤、てんかん、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、水頭症、腰椎椎間板疾患、脳膜炎、多発性硬化症（ＭＳ）、筋ジストロフィー、神経皮膚症候群、パーキンソン病（ＰＤ）、脳卒中、群発性頭痛、緊張性頭痛、片頭痛、脳炎、敗血症又は重症筋無力症（ＭＧ）である、実施形態９３に記載の方法。
９５．神経障害が、アルツハイマー病（ＡＤ）又は多発性硬化症（ＭＳ）である、実施形態９４に記載の方法。
９６．疾患が、肝疾患である、実施形態５４～６７のいずれか１つに記載の方法。
９７．肝疾患が、アラジール症候群（ＡＬＧＳ）、自己免疫性肝炎（ＡＩＨ）、胆道閉鎖症、肝硬変、ヘモクロマトーシス、肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）又はウィルソン病（ＷＤ）である、実施形態９６に記載の方法。
９８．ＮＡＦＬＤが、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、実施形態９７に記載の方法。
９９．アデノシン受容体アンタゴニストが、Ａ１受容体（Ａ１ＡＲ）アンタゴニスト、Ａ２Ａ受容体（Ａ２ＡＡＲ）アンタゴニスト、Ａ２Ｂ受容体（Ａ２ＢＡＲ）アンタゴニスト又はＡ３受容体（Ａ３ＡＲ）アンタゴニストである、実施形態５４～９８のいずれか１つに記載の方法。
１００．アデノシン受容体アンタゴニストが、Ａ１ＡＲアンタゴニストである、実施形態９９に記載の方法。
１０１．アデノシン受容体アンタゴニストが、ＢＢＧ９７１９、ＤＰＣＰＸ、ＦＫ４５３、ＦＲ１９４９２１、Ｎ－０８６１、ロロフィリン（ＫＷ３９０２）、ｔｏｎａｐｏｆｙｌｌｉｎｅ（ＢＧ９９２８）又はＷＲＣ－０５７１である、実施形態１００に記載の方法。
１０２．疾患が心不全、腎不全、肝障害、認知症又は不安症である、実施形態１０１に記載の方法。
１０３．心不全が、急性心不全である、実施形態１０２に記載の方法。
１０４．
ａ）アデノシン受容体アンタゴニストが、ＢＧ９７１９であり、疾患が、腎不全又はうっ血性心不全であり；
ｂ）アデノシン受容体アンタゴニストが、ＦＲ１９４９２１であり、疾患が、認知症又は不安症であり；
ｃ）アデノシン受容体アンタゴニストが、ロロフィリン（ＫＷ－３９０２）であり、疾患が、心不全又は腎不全であり；又は
ｄ）アデノシン受容体アンタゴニストが、ｔｏｎａｐｏｆｙｌｌｉｎｅ（ＢＧ９９２８）であり、疾患が、心不全、腎不全又は肝障害である、実施形態１０１に記載の方法。
１０５．心不全が、うっ血性心不全である、実施形態１０４に記載の方法。
１０６．心不全が、急性心不全である、実施形態１０４に記載の方法。
１０７．アデノシン受容体アンタゴニストが、Ａ２ＡＡＲアンタゴニストである、実施形態９９に記載の方法。
１０８．アデノシン受容体アンタゴニストが、カフェイン、８－（－３－クロロスチリル）－カフェイン（ＣＳＣ）、イストラデフィリン（ＫＷ－６００２）、プレラデナント（ＳＣＨ４２０８１４）、シェーリング社の化合物、ＳＣＨ５８２６１、ＳＣＨ４４２４１６、ＳＹＮ１１５、ＶＥＲ６９４７、ＶＥＲ７８３５又はＺＭ２４１，３８５である、実施形態１０７に記載の方法。
１０９．疾患が、パーキンソン病（ＰＤ）、下肢静止不能症候群、脳虚血又は椎間板ヘルニアである、実施形態１０８に記載の方法。
１１０．
ａ）アデノシン受容体アンタゴニストが、カフェインであり、疾患が、パーキンソン病（ＰＤ）であり；
ｂ）アデノシン受容体アンタゴニストが、イストラデフィリン（ＫＷ－６００２）であり、疾患が、パーキンソン病（ＰＤ）又は下肢静止不能症候群であり；
ｃ）アデノシン受容体アンタゴニストが、プレラデナント（ＳＣＨ４２０８１４）であり、疾患が、パーキンソン病（ＰＤ）であり；
ｄ）アデノシン受容体アンタゴニストが、ＳＣＨ５８２６１であり、疾患が脳虚血であり；
ｅ）アデノシン受容体アンタゴニストが、ＳＣＨ４４２４１６であり、疾患が、パーキンソン病（ＰＤ）であり；
ｆ）アデノシン受容体アンタゴニストが、ＳＹＮ１１５であり、疾患が、パーキンソン病（ＰＤ）であり；又は
ｇ）アデノシン受容体アンタゴニストが、式Ｉの化合物であり、疾患が、椎間板ヘルニアである、実施形態１０８に記載の方法。
Figure 2024507844000013
 １１１．アデノシン受容体アンタゴニストが、Ａ２ＢＡＲアンタゴニストである、実施形態９９に記載の方法。
１１２．アデノシン受容体アンタゴニストが、ＭＲＥ２０２９－Ｆ２０、ＭＲＳ１７５４、ＯＳＩＰ－３３９３９１又は式ＩＩの化合物である、実施形態１１１に記載の方法。
Figure 2024507844000014
 １１３．アデノシン受容体アンタゴニストが、Ａ３ＡＲアンタゴニストである、実施形態９９に記載の方法。
１１４．アデノシン受容体アンタゴニストが、ＦＡ３８５、ＭＲＥ３００８－Ｆ２０、ＭＲＳ１２９２、ＭＲＳ１３３４、ＭＲＳ１５２３、ＭＲＳ３７７７、ＯＴ－７９９９、ＰＳＢ－１１、ＶＵＦ５５７４又は式ＩＩＩの化合物である、実施形態１１３に記載の方法。
Figure 2024507844000015
 １１５．抗ＣＤ３８抗体及びアデノシン受容体アンタゴニストが同時に投与される、実施形態５４～１１４のいずれか１つに記載の方法。
１１６．抗ＣＤ３８抗体及びアデノシン受容体アンタゴニストが逐次又は別々に投与される、実施形態５４～１１４のいずれか１つに記載の方法。
１１７．疾患を治療するのに十分な時間、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤（ＰＡＲＰｉ）を対象に投与することを更に含む、実施形態５４～１１６のいずれか１つに記載の方法。
哺乳動物モデルにおけるＣＤ３８の減少の組織特異的及び年齢特異的効果を理解することが重要である。
ＣＤ３８は、ＮＡＤ＋消費において重要な役割を果たす。細胞外ＮＡＤ＋は、ＣＤ３８によって分解されて、ニコチンアミド（ＮＡＭ）又はニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）を生成し、これは更にニコチンアミドリボシド（ＮＲ）に分解される。ＮＲは、ヌクレオチドトランスポーターを介して細胞に入り、細胞内ＮＡＤ＋生合成に関与する。ＮＲはＮＭＮに変換され、ＮＡＭはＮＭＮに変換される。これらの経路は、ＮＭＮ形成の段階で合流し、これが更にＮＡＤ＋に変換される。ニコチン酸（ＮＡ）は、ＮＡモノヌクレオチド（ＮＡＭＮ）、ＮＡアデニンジヌクレオチド（ＮＡＡＤ）、次いでＮＡＤ＋に変換される。ＮＡＤ＋はまた、細胞内アデノシンの生成のためのＳ－アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ）ヒドロラーゼの補因子としても使用される。ＮＡＤ＋の正味の損失は、ＡＤＰ－リボース形成（ＮＡＤ＋グリコヒドロラーゼ）、ポリＡＤＰ－リボシル化（ＰＡＲＰ）、及びタンパク質の脱アセチル化（サーチュイン）の間に起こる酵素反応に関連する。例えば、Ｈｏｒｅｎｓｔｅｉｎ ＡＬ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌｓ ４（３）：５２０－３７（２０１５）を参照されたい。
ＮＡＤ＋は、必須の補酵素であり、レドックスホメオスタシス、効率的なシグナル伝達、及びミトコンドリア代謝の維持に関与する中心的なシグナル伝達分子である。ＮＡＤ＋の細胞外変換は、組織環境又は病理学的状態に従って有意に変動し得る（Ｈｏｒｅｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌｓ．４（３）：５２０－３７（２０１５））。腫瘍細胞が、保護された領域への移動及びホーミングのために、更により重要なことには、免疫応答を回避するために、このようなネットワークを利用することを示唆している証拠が蓄積されつつある（同上）。
ＣＤ３８はまた、アデノシン生成及びシグナル伝達において役割を果たす。いくつかのがんでは、サルベージ経路によって放出されたＮＡＤ＋は、ＣＤ３８－ＣＤ２０３ａ－ＣＤ７３経路を介してアデノシンに加水分解される。蓄積されたアデノシンは、アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）の存在下で、ＣＤ２６との会合を介してイノシンに更に分解される。例えば、Ｖｉｊａｙａｎ Ｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ １７（１２）：７０９－２４（２０１７）を参照されたい。
ＣＤ３８はまた、加齢に伴うＮＡＤ＋代謝及びアデノシン生成の変化を媒介する。加齢に伴うＣＤ３８発現の増加は、ＮＡＤ＋の低下及びミトコンドリア機能不全をもたらし、それによって代謝並びに脳及び免疫機能に影響を及ぼすと仮定されている。例えば、Ｃａｍａｃｈｏ－Ｐｅｒｅｉｒａ Ｊ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ．２３（６）：１１２７－３９（２０１６）を参照されたい。例えば、ＣＤ３８は、肝臓及び脾臓における加齢性ＮＡＤ＋低下を調節する。同上。ＣＤ３８媒介経路はまた、多発性骨髄腫への進行時に骨髄ニッチにおけるアデノシン生成を強調すると考えられている。Ｈｏｒｅｎｓｔｅｉｎ ＡＬ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２２：６９４－７０４（２０１６）。
実施例１．ＣＤ３８－ＫＯマウスの作製、検証及び特徴付け
ＣＤ３８－ＫＯ Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウスを作製するために、ｌｏｘＰ部位に隣接するヒトＣＤ３８（ｈＣＤ３８）を開始コドンとインフレームで挿入することによって、マウスＣＤ３８発現を破壊した。挿入領域の遺伝子座は、マウス調節配列の破壊を防止するための既知の調節エレメントを欠いている。導入遺伝子は内因性マウスプロモーターの制御下にあり、マウスＣＤ３８発現パターンの保存が可能になった。続いて、ｈＣＤ３８トランスジェニックマウスをＣｒｅ発現マウスと交配させることによって、ｌｏｘＰが導入された領域のインビボでのＣｒｅ媒介性切除によりｈＣＤ３８導入遺伝子を欠失させた（図１Ａ）。Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ野生型マウス及びＣＤ３８－ＫＯマウスをチャールズ・リバー・ラボラトリーズ（マサチューセッツ州ウィルミントン）で飼育した。ＣＤ３８－ＫＯ系統を検証するためにＦＡＣＳ分析を使用した。マウスＣＤ３８は、ＣＤ３８－ＫＯマウスの免疫サブセット上で検出されず（図１Ｂ）、ヒトＣＤ３８は、ＣＤ３８－ＫＯマウスのＢ細胞及びＮＫ細胞に存在しなかった（図１Ｃ）。
ＣＤ３８－ＫＯ系統を特徴付けるためにもＦＡＣＳ分析を使用した。成熟ナチュラルキラー細胞（ＮＫ）及び制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）をＣＤ３８－ＫＯマウスにおいて調節した。末梢血中のＮＫは減少した（図２Ａ）。Ｔｒｅｇは脾臓及び骨髄では減少したが、末梢血では増加した（図２Ａ）。Ｔｒｅｇを除いて、Ｔ細胞は正常な割合でＣＤ３８－ＫＯマウスに存在した（図２Ｂ）。これらの変化は、ｈＣＤ３８－ノックイン系統における観察結果と一致している。おそらく脾臓ＣＤ４ Ｔｒｅｇの有意な減少に起因して、脾臓で総Ｔ細胞減少が観察された。Ｂ細胞の割合はＣＤ３８－ＫＯマウスでは正常であったが（図２Ｃ）、ＦｏＢ細胞の減少がｈＣＤ３８－ノックインマウスで観察された。骨髄区画は、ＣＤ３８－ＫＯマウスでは影響を受けなかった（図２Ｄ）。最後に、ＣＤ３８－ＫＯマウスのマクロファージ集団は、異なる器官で変化した（図２Ｅ）。
実施例２．ＣＤ３８－ＷＴマウス及びＣＤ３８－ＫＯマウスにおけるＮＡＤ＋、ｃＡＤＰＲ及びアデノシンの定量
ＣＤ３８－／－（ＣＤ３８－ＫＯ）マウスモデルを使用して、ＮＡＤ＋、アデノシン及びｃＡＤＰＲレベルに対する治療用抗ＣＤ３８抗体の効果を調査した。若齢及び老齢のＣ５７ＢＬ６ ＣＤ３８－ＫＯマウス及び年齢を一致させたＣＤ３８＋／＋（ＣＤ３８－野生型（ＷＴ））マウスから組織を収集した。具体的には、６匹の若齢ＣＤ３８－ＫＯマウスには、４～６週齢の雌３匹、８週齢の雌２匹、及び４～６週齢の雄１匹が含まれた。４匹の若齢ＣＤ３８－ＷＴマウスには、４～６週齢の雌２匹及び雄２匹が含まれた。５匹の老齢ＣＤ３８－ＫＯマウスには、約６ヶ月齢の雌１匹及び雄４匹が含まれた。５匹の老齢ＣＤ３８－ＷＴマウスには、約６ヶ月齢の雌１匹及び雄４匹が含まれた。急速冷凍組織中のＮＡＤ＋のレベルを、液体クロマトグラフィー及び質量分析によって測定した。
以下の化学物質、アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード、ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、マサチューセッツ州バーリントン）、メタノール（ＨＰＬＣグレード、ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、マサチューセッツ州バーリントン）、ギ酸（試薬グレード、Ｈｏｎｅｙｗｅｌｌ Ｆｌｕｋａ、ノースカロライナ州シャーロット）、トリフルオロ酢酸（試薬グレード、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．、マサチューセッツ州ウォルサム）及び過塩素酸（認定ＡＣＳグレード、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．、マサチューセッツ州ウォルサム）を使用した。
等体積のメタノール（ＨＰＬＣグレード、ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、マサチューセッツ州バーリントン）とナノピュア水とを十分に混合することによって、５０：５０のメタノール／水の溶液を調製した。１体積（例えば、１ｍＬ）のギ酸（試薬グレード、Ｈｏｎｅｙｗｅｌｌ Ｆｌｕｋａ、ノースカロライナ州シャーロット）を５００体積（例えば、５００ｍＬ）の５０：５０メタノール／水に移し、十分に混合することによって、メタノール／水（５０／５０）中の０．１％ギ酸の溶液を調製した。３９体積（例えば３９ｍＬ）ＰＣＡ（認定ＡＣＳグレード、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．、マサチューセッツ州ウォルサム）と１，０００体積（例えば、１，０００ｍＬ）のナノピュア水とを十分に混合することによって、０．５Ｍ過塩素酸（ＰＣＡ）水溶液を調製した。使用前に溶液を氷冷に冷却した。１体積（例えば、１ｍＬ）のトリフルオロ酢酸（試薬グレード、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．、マサチューセッツ州ウォルサム）と１，０００体積（例えば、１，０００ｍＬ）の水とを十分に混合することによって、０．１％トリフルオロ酢酸水溶液を調製した。
以下の標準、アデノシン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ミズーリ州セントルイス）、ＮＡＤ＋（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ミズーリ州セントルイス）、ｃＡＤＰＲ（Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．、カナダのオンタリオ州）、ＮＡＤ＋－ｄ３（Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．、カナダのオンタリオ州）、アデノシン－１３Ｃ（Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．、カナダのオンタリオ州）及びＡＭＰ－１５Ｎ５（Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．、カナダのオンタリオ州）を使用した。
表２に示すように、一次標準ストック溶液を希釈することによって、メタノール／水（５０／５０）中の０．１％ギ酸（試薬グレード、Ｈｏｎｅｙｗｅｌｌ Ｆｌｕｋａ、ノースカロライナ州シャーロット）中で作業標準を調製した。
一次内部標準ストック溶液をメタノール／水（５０／５０）中１ｍｇ／ｍＬで調製した。ＮＡＤ＋－ｄ３、アデノシン－１３Ｃ５、及びＡＭＰ－１５Ｎ５内部標準をそれぞれ２，５００ｎｇ／ｍＬで含有するように、０．１％ギ酸のメタノール／水（５０／５０）溶液中で作業用内部溶液を調製した。
Figure 2024507844000016
ＱＣ調製のために、３ロットの対照組織試料（各ロットｎ＝２）を各バッチに含め、アッセイの再現性の評価のために分析物の内因性レベルについて測定した。
脳、肝臓、肺、リンパ節、右大腿骨、脾臓及び全血を、ＣＤ３８－ＷＴ及びＣＤ３８－ＫＯマウスから採取した。採取直後に、液体窒素を用いて組織を急速冷凍した。組織を－８０ｏＣで保存し、ドライアイス上で輸送した。
約０．２ｇ以下の凍結組織を、氷上で、混合ビーズを予め充填した２ｍＬホモジナイゼーションバイアルに入れた。１．０ｍＬの氷冷０．５Ｍ過塩素酸水溶液を添加した。サンプルを６，５００ｒｐｍで、２０秒間隔で２回ホモジナイズした。微量遠心分離機を用いてホモジネートを１４，０００ｒｐｍで遠心分離した。
ホモジネート上清又は標準の０．１ｍＬアリコートを、対応する円錐試験管に入れた。０．１ｍＬの作業用内部標準、すなわちメタノール／水（５０／５０）中０．１％ギ酸中の２，５００ｎｇ／ｍＬのアデノシン－１３Ｃ５、ＮＡＤ＋－ｄ３及びｃＡＭＰ－１３Ｃ５を添加した。各管をボルテックスし、窒素下４０℃で１０分間乾燥させて有機物を除去した。（試料は、１０分後に完全に乾燥している必要はない。）０．５ｍＬの０．５Ｍ過塩素酸を添加することによって、各管を再構成した。各管をボルテックスした後、３，０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。約０．２ｍＬの上清をＨＰＬＣバイアルに移し、蓋をした。
方法１、分析条件について、ＨＰＬＣは２つのポンプ：ＰＵＭＰ Ａ（島津社製ＬＣ－２０ＡＤ）及びＰＵＭＰ Ｂ（島津社製ＬＣ－２０ＡＤ）を使用した。移動相は、Ａ（水中０．１％トリフルオロ酢酸）及びＢ（アセトニトリル）を含んでいた。流量は０．５ｍＬ／分であった。
Figure 2024507844000017
島津社製ＳＩＬ－２０ＡＣオートサンプラーを使用した。注入量は１０μＬ（５～２０μＬ）であり、停止時間は５．５分であった。メタノールを針の洗浄に使用した。温度は５℃であった。Ｉｍｔａｋｔ Ｕｎｉｓｏｎ ＵＫ－１００分析カラム（１００×２ｍｍ；Ｉ．Ｄ．：３μｍ；ＰＮ：ＵＫ０２４）を使用した。島津社製ＣＴＯ－２０ＡＣカラムオーブンを使用し、スイッチバルブは使用しなかった。温度：使用せず。
質量分析計は、検出器としてＰＥ ＳＣＩＥＸ ＡＰＩ ５０００ ＭＳ／ＭＳ＃０１を使用した。ＰＣ ＭＳ－０１を用いてデータ取得を行った。
Figure 2024507844000018
Figure 2024507844000019
方法２、分析条件について、ＨＰＬＣは２つのポンプ：ＰＵＭＰ Ａ（島津社製ＬＣ－２０ＡＤ）及びＰＵＭＰ Ｂ（島津社製ＬＣ－２０ＡＤ）を使用した。移動相は、Ａ（水中０．１％トリフルオロ酢酸）及びＢ（アセトニトリル）を含んでいた。流量は０．５ｍＬ／分であった。
Figure 2024507844000020
島津社製ＳＩＬ－２０ＡＣオートサンプラーを使用した。注入量は１０μＬ（５～２０μＬ）であり、停止時間は５．０分であった。メタノールを針の洗浄に使用した。温度は５℃であった。Ｔｈｅｒｍｏ Ｈｙｐｅｒｃａｒｂ分析カラム（５０×３ｍｍ；Ｉ．Ｄ．：３μｍ；ＰＮ：３５００３－０５３０３０）を使用した。島津社製ＣＴＯ－２０ＡＣカラムオーブンを使用し、スイッチバルブは使用しなかった。温度：使用せず。
質量分析計は、検出器としてＰＥ ＳＣＩＥＸ ＡＰＩ ５０００ ＭＳ／ＭＳ＃０１を使用した。ＰＣ ＭＳ－０１を用いてデータ取得を行った。
Figure 2024507844000021
Figure 2024507844000022
Ａｎａｌｙｓｔバージョン１．６．２ソフトウェアパッケージを利用してクロマトグラムのピークを積分した。重み付けした（１／ｘ２、式中、ｘは濃度に相当）線形回帰分析を用いた。内部標準に対する分析物のピーク面積比を、調製濃度に対しプロットした。傾き、切片、及び相関係数を算出した。次に、不明濃度（ｘ）を次式により算出した：ｘ＝（ｙ－ｂ）／ｍ。式中、ｙは、内部標準に対する、不明の分析物のピーク面積比であり、ｂはｙ切片であり、ｍは傾きであった。
Ｍ１８０７０１．０２及びＭ１８０７０１．０３を改訂した。ＡＰＩ５０００の使用、方法１のカラムの変更、勾配の微調整、及びｃＡＭＰ－１３Ｃ５の使用を含む更新でＭ１８０７０１．０２を改訂した。
実施例３．ＣＤ３８の遺伝子破壊は、ＮＡＤ＋レベルを有意に増加させた。
若齢マウスでは、ＣＤ３８の遺伝子破壊により、脳、大腿骨、肺及び脾臓のＮＡＤ＋レベルが有意に増加した（図３Ａ及び表９）。脳では、ＮＡＤ＋レベルは、ＣＤ３８－ＷＴ及びＣＤ３８－ＫＯにおいて、それぞれ４３．００±１．３９μｇ／ｍｌ及び６６．７５±４．４１μｇ／ｍｌであった（ｐ≦０．０１）。大腿骨では、ＮＡＤ＋レベルは、ＣＤ３８－ＷＴ及びＣＤ３８－ＫＯにおいて、それぞれ２４．１０±４．１１μｇ／ｍｌ及び５０．６５±７．７７μｇ／ｍｌであった（ｐ≦０．０５）。肺では、ＮＡＤ＋レベルは、ＣＤ３８－ＷＴ及びＣＤ３８－ＫＯにおいて、それぞれ１８．５２±３．６２μｇ／ｍｌ及び２９．３０±２．４７μｇ／ｍｌであった（ｐ≦０．０５）。脾臓では、ＮＡＤ＋レベルは、ＣＤ３８－ＷＴ及びＣＤ３８－ＫＯにおいて、それぞれ３．６５±１．０４μｇ／ｍｌ及び１４．５５±０．８７μｇ／ｍｌであった（ｐ≦０．０００１）。
若齢マウスでは、ＣＤ３８の遺伝子破壊は、肝臓又はリンパ節（ＬＮ）におけるＮＡＤ＋レベルの有意な変化をもたらさなかった（図３Ａ及び表９）。肝臓では、ＮＡＤ＋レベルは、ＣＤ３８－ＷＴ及びＣＤ３８－ＫＯにおいて、それぞれ３４．０１±７．６７μｇ／ｍｌ及び４８．２８±３．３１μｇ／ｍｌであった。リンパ節では、ＮＡＤ＋レベルは、ＣＤ３８－ＷＴ及びＣＤ３８－ＫＯにおいて、それぞれ２．５２±０．４６μｇ／ｍｌ及び３．４０±０．６８μｇ／ｍｌであった。
老齢マウスでは、ＣＤ３８の遺伝子破壊により、血液、脳、大腿骨、肝臓、肺、リンパ節及び脾臓のＮＡＤ＋レベルが有意に増加した（図３Ｂ及び表９）。血液中では、ＮＡＤ＋レベルは、ＣＤ３８－ＷＴ及びＣＤ３８－ＫＯにおいて、それぞれ３０．９３±１．１３μｇ／ｍｌ及び３８．２１±２．３８μｇ／ｍｌであった（ｐ≦０．０５）。脳では、ＮＡＤ＋レベルは、ＣＤ３８－ＷＴ及びＣＤ３８－ＫＯにおいて、それぞれ２４．３０±１．２７μｇ／ｍｌ及び６４．５７±４．２８μｇ／ｍｌであった（ｐ≦０．０００１）。大腿骨では、ＮＡＤ＋レベルは、ＣＤ３８－ＷＴ及びＣＤ３８－ＫＯにおいて、それぞれ４０．００±３．１２μｇ／ｍｌ及び５０．０８±２．２５μｇ／ｍｌであった（ｐ≦０．０５）。肝臓では、ＮＡＤ＋レベルは、ＣＤ３８－ＷＴ及びＣＤ３８－ＫＯにおいて、それぞれ１０．３４±１．５１μｇ／ｍｌ及び１１６．６７±６．２０μｇ／ｍｌであった（ｐ≦０．０００１）。肺では、ＮＡＤ＋レベルは、ＣＤ３８－ＷＴ及びＣＤ３８－ＫＯにおいて、それぞれ９．６０±３．８７μｇ／ｍｌ及び３５．５１±３．９４μｇ／ｍｌであった（ｐ≦０．０１）。リンパ節では、ＮＡＤ＋レベルは、ＣＤ３８－ＷＴ及びＣＤ３８－ＫＯにおいて、それぞれ０．９４±０．４９μｇ／ｍｌ及び３２．９３±８．３４μｇ／ｍｌであった（ｐ≦０．０１）。脾臓では、ＮＡＤ＋レベルは、ＣＤ３８－ＷＴ及びＣＤ３８－ＫＯにおいて、それぞれ０．６８±０．０５μｇ／ｍｌ及び４０．５３±１．８６μｇ／ｍｌであった（ｐ≦０．０００１）。
老齢マウスからの結果もまた、組織の重量に基づいて分析した。脳では、ＮＡＤ＋レベルは、ＣＤ３８－ＷＴ及びＣＤ３８－ＫＯにおいて、それぞれ９７．１８±５．０８μｇ／ｇ及び２５８．２７±１７．１１μｇ／ｇであった（ｐ≦０．０００１）。大腿骨では、ＮＡＤ＋レベルは、ＣＤ３８－ＷＴ及びＣＤ３８－ＫＯにおいて、それぞれ１５９．９８±１２．４７μｇ／ｇ及び２５０．４２±１１．２４μｇ／ｇであった（ｐ≦０．００１）。肝臓では、ＮＡＤ＋レベルは、ＣＤ３８－ＷＴ及びＣＤ３８－ＫＯにおいて、それぞれ５１．７１±７．５７μｇ／ｇ及び５８３．３７±３１．０１μｇ／ｇであった（ｐ≦０．０００１）。肺では、ＮＡＤ＋レベルは、ＣＤ３８－ＷＴ及びＣＤ３８－ＫＯにおいて、それぞれ３０．１９±１０．９３μｇ／ｇ及び１７７．５４±１９．７１μｇ／ｇであった（ｐ≦０．００１）。リンパ節では、ＮＡＤ＋レベルは、ＣＤ３８－ＷＴ及びＣＤ３８－ＫＯにおいて、それぞれ４．６９±２．４６μｇ／ｇ及び１６４．６６±４１．７２μｇ／ｇであった（ｐ≦０．０１）。脾臓では、ＮＡＤ＋レベルは、ＣＤ３８－ＷＴ及びＣＤ３８－ＫＯにおいて、それぞれ３．４２±０．２４μｇ／ｇ及び２０２．６４±９．２９μｇ／ｇであった（ｐ≦０．０００１）。
これらのデータは、ＣＤ３８発現の減少が、若齢マウス及び老齢マウスの両方におけるＮＡＤ＋レベルを有意に増加させたことを実証している。この知見は、ＣＤ３８発現を減少させる治療薬が、ＮＡＤ＋分解を減少させ、患者の耐性を誘発し得ることを示している。ＮＡＤ＋がＰＡＲＰ及び骨髄腫ＤＮＡ修復経路を活性化することによってＭＭ細胞のアポトーシスを阻害するという知識と相まって、ＣＤ３８－ＫＯマウスの大腿骨における有意に高いＮＡＤ＋レベルは、ＮＡＤ＋が患者（例えば、多発性骨髄腫などのがん患者）の抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ又はＨｅｘａＢｏｄｙ－ＣＤ３８（ＧＥＮ３０１４））治療に対する耐性機構を媒介し得ることを示唆している。したがって、ＰＡＲＰｉは、ＣＤ３８発現を減少させる治療薬を受けている、又は受けたことがある患者に利益をもたらす可能性が高い。
実施例４．ＣＤ３８破壊を介したＮＡＤ＋の増加は、老齢マウスにおいてより顕著であった。
ＣＤ３８の遺伝子破壊に関連するＮＡＤ＋レベルの増加は、分析したほとんどの組織において、若齢マウスと比較して、老齢マウスにおいてより顕著であった（図４Ａ～４Ｂ）。脳では、若齢マウスにおいてはＮＡＤ＋レベルの１．５５倍の増加が観察され、老齢マウスにおいて２．６６倍の増加が観察された。大腿骨では、若齢マウスにおいてＮＡＤ＋レベルの２．１０倍の増加が観察され、老齢マウスにおいて１．２５倍の増加が観察された。肝臓では、若齢マウスにおいてＮＡＤ＋レベルの１．４２倍の増加が観察され、老齢マウスにおいて１１．２８倍の増加が観察された。肺では、若齢マウスにおいてＮＡＤ＋レベルの１．５８倍の増加が観察され、老齢マウスにおいて３．７０倍の増加が観察された。リンパ節では、若齢マウスにおいてＮＡＤ＋レベルの１．３５倍の増加が観察され、老齢マウスにおいて３５．０３倍の増加が観察された。脾臓では、若齢マウスにおいてＮＡＤ＋レベルの３．９９倍の増加が観察され、老齢マウスにおいて５９．６０倍の増加が観察された。
ＣＤ３８－ＷＴマウスでは、ＮＡＤ＋レベルは、脳（４３．００±１．３９μｇ／ｍｌ対２４．３０±１．２７μｇ／ｍｌ、ｐ≦０．０１）、肝臓（３４．０１±７．６７μｇ／ｍｌ対１０．３４±１．５１μｇ／ｍｌ、ｐ≦０．０５）及び脾臓（３．６５±１．０４μｇ／ｍｌ対０．６８±０．０５μｇ／ｍｌ、ｐ≦０．０５）において年齢と共に有意に減少した（図４Ｃ及び表１１）。結果は、ＣＤ３８発現が年齢と共に増加するという公表された観察と一致する。しかし、ＮＡＤ＋の年齢依存的減少は、ＣＤ３８－ＷＴマウスの大腿骨又は肺では観察されなかった（図４Ｃ及び表１１）。
ＮＡＤ＋レベルの年齢依存的減少は、ＣＤ３８－ＫＯマウスのいずれの組織でも観察されなかった（図４Ｄ及び表１１）。肝臓、リンパ節及び脾臓では、ＮＡＤ＋レベルは、ＣＤ３８－ＫＯマウスにおいて年齢と共に有意に増加した（図４Ｄ及び表１１）。
実施例５．アデノシンレベルに対するＣＤ３８の遺伝子破壊の効果。
若齢マウスでは、ＣＤ３８の遺伝子破壊により、リンパ節及び脾臓のアデノシンレベルが有意に減少した（図５Ａ及び表１０）。リンパ節では、アデノシンレベルは、ＣＤ３８－ＷＴ及びＣＤ３８－ＫＯにおいて、それぞれ０．１８±０．０４μｇ／ｍｌ及び０．０８±０．０２μｇ／ｍｌであった（ｐ≦０．０５）。脾臓では、アデノシンレベルは、ＣＤ３８－ＷＴ及びＣＤ３８－ＫＯにおいて、それぞれ０．３６±０．０１μｇ／ｍｌ及び０．２７±０．０３μｇ／ｍｌであった（ｐ≦０．０５）。
若齢マウスでは、ＣＤ３８の遺伝子破壊は、脳、大腿骨、肝臓又は肺におけるアデノシンレベルの有意な変化をもたらさなかった（図５Ａ～５Ｂ及び表１０）。脳では、アデノシンレベルは、ＣＤ３８－ＷＴ及びＣＤ３８－ＫＯにおいて、それぞれ２９．３５±１．３４μｇ／ｍｌ及び２７．０５±１．２２μｇ／ｍｌであった。大腿骨では、アデノシンレベルは、ＣＤ３８－ＷＴ及びＣＤ３８－ＫＯにおいて、それぞれ１．６４±０．１１μｇ／ｍｌ及び１．７５±０．１３μｇ／ｍｌであった。肝臓では、アデノシンレベルは、ＣＤ３８－ＷＴ及びＣＤ３８－ＫＯにおいて、それぞれ０．７７±０．１６μｇ／ｍｌ及び０．７３±０．１４μｇ／ｍｌであった。肺では、アデノシンレベルは、ＣＤ３８－ＷＴ及びＣＤ３８－ＫＯにおいて、それぞれ０．４６±０．０７μｇ／ｍｌ及び０．３３±０．０６μｇ／ｍｌであった。
老齢マウスでは、ＣＤ３８の遺伝子破壊により、大腿骨のアデノシンレベルが有意に減少した（図５Ｃ及び表１０）。大腿骨では、アデノシンレベルは、ＣＤ３８－ＷＴ及びＣＤ３８－ＫＯにおいて、それぞれ２．０８±０．２７μｇ／ｍｌ及び０．６１±０．１４μｇ／ｍｌであった（ｐ≦０．０１）。
老齢マウスでは、ＣＤ３８の遺伝子破壊により、リンパ節のアデノシンレベルが有意に増加した（図５Ｃ及び表１０）。リンパ節では、アデノシンレベルは、ＣＤ３８－ＷＴ及びＣＤ３８－ＫＯにおいて、それぞれ０．２７±０．０７μｇ／ｍｌ及び１．５１±０．１９μｇ／ｍｌであった（ｐ≦０．００１）。
老齢マウスでは、ＣＤ３８の遺伝子破壊は、血液、脳、肝臓、肺又は脾臓におけるアデノシンレベルの有意な変化をもたらさなかった（図５Ｃ～５Ｄ及び表１０）。血液中では、アデノシンレベルは、ＣＤ３８－ＷＴ及びＣＤ３８－ＫＯにおいて、それぞれ０．０１９±０．００２μｇ／ｍｌ及び０．０２７±０．００３μｇ／ｍｌであった。脳では、アデノシンレベルは、ＣＤ３８－ＷＴ及びＣＤ３８－ＫＯにおいて、それぞれ４６．１１±３．３０μｇ／ｍｌ及び４７．４５±３．４０μｇ／ｍｌであった。肝臓では、アデノシンレベルは、ＣＤ３８－ＷＴ及びＣＤ３８－ＫＯにおいて、それぞれ１．６５±０．２５μｇ／ｍｌ及び２．４７±０．５３μｇ／ｍｌであった。肺では、アデノシンレベルは、ＣＤ３８－ＷＴ及びＣＤ３８－ＫＯにおいて、それぞれ０．７０±０．１５μｇ／ｍｌ及び０．７３±０．２４μｇ／ｍｌであった。脾臓では、アデノシンレベルは、ＣＤ３８－ＷＴ及びＣＤ３８－ＫＯにおいて、それぞれ１．５６±０．１０μｇ／ｍｌ及び１．９７±０．２９μｇ／ｍｌであった。
これらのデータは、ＣＤ３８発現の減少が、老齢マウスのリンパ節におけるアデノシンレベルを有意に増加させたことを実証している。この知見は、ＣＤ３８発現を減少させる治療薬が、ヒト患者のアデノシン産生を増加させ得ることを示している。アデノシンが腫瘍微小環境内で高レベルで産生される免疫抑制代謝産物であるという知識と相まって、リンパ節における有意に高いアデノシンレベルは、アデノシンが患者の抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ又はＨｅｘａＢｏｄｙ－ＣＤ３８（ＧＥＮ３０１４））治療に対する耐性機構も媒介し得ることを示唆している。したがって、アデノシン受容体アンタゴニストは、ＣＤ３８発現を減少させる治療薬を受けている、又は受けたことがある患者に有益であり得る。
実施例６．アデノシンレベルに対するＣＤ３８破壊の効果は、年齢依存性であった。
ＣＤ３８の遺伝子破壊に関連するアデノシンレベルの変化は、年齢依存性であった（図６Ａ～６Ｃ）。
脳では、若齢マウスにおいてアデノシンレベルの８％の減少が観察され、老齢マウスにおいて３％の増加が観察された。大腿骨では、若齢マウスにおいてアデノシンレベルの７％の増加が観察され、老齢マウスにおいて７１％の減少が観察された。肝臓では、若齢マウスにおいてアデノシンレベルの５％の減少が観察され、老齢マウスにおいて５０％の増加が観察された。肺では、若齢マウスにおいてアデノシンレベルの２８％の減少が観察され、老齢マウスにおいて４％の増加が観察された。リンパ節では、若齢マウスにおいてアデノシンレベルの５６％の減少が観察され、老齢マウスにおいて５．５９倍の増加が観察された。脾臓では、若齢マウスにおいてアデノシンレベルの２５％の減少が観察され、老齢マウスにおいて２６％の増加が観察された。
ＣＤ３８－ＷＴマウスでは、アデノシンレベルは、肝臓及び脾臓において年齢と共に有意に増加した（図６Ｂ及び表１２）。しかしながら、年齢依存的増加は、ＣＤ３８－ＷＴマウスの大腿骨、肺又はリンパ節において統計学的有意性に達しなかった（図６Ｂ及び表１３）。
ＣＤ３８－ＫＯマウスでは、アデノシンレベルは、肝臓、リンパ節及び脾臓において年齢と共に有意に増加した（図６Ｃ及び表１２）。しかしながら、年齢依存的増加は、ＣＤ３８－ＫＯマウスの肺において統計学的有意性に達しなかった（図６Ｃ及び表１２）。ＣＤ３８－ＫＯマウスでは、アデノシンレベルは、大腿骨において年齢と共に有意に減少した（図６Ｃ及び表１２）。
実施例７．ＣＤ３８の遺伝子破壊は、若齢マウスにおいてｃＡＤＰＲレベルの減少をもたらした。
若齢マウスでは、ＣＤ３８の遺伝子破壊により、脳、大腿骨、肝臓、肺、及び脾臓のｃＡＤＰＲレベルが有意に減少した（図７及び表１３）。脳では、ｃＡＤＰＲレベルは、ＣＤ３８－ＷＴ及びＣＤ３８－ＫＯにおいて、それぞれ４２．１０±２．０９ｎｇ／ｍｌ及び３１．７３±２．１０ｎｇ／ｍｌであった（ｐ≦０．０５）。大腿骨では、ｃＡＤＰＲレベルは、ＣＤ３８－ＷＴ及びＣＤ３８－ＫＯにおいて、それぞれ７．３３±０．４０ｎｇ／ｍｌ及び検出不能であった（ｐ≦０．０００１）。肝臓では、ｃＡＤＰＲレベルは、ＣＤ３８－ＷＴ及びＣＤ３８－ＫＯにおいて、それぞれ２１．５５±５．８７ｎｇ／ｍｌ及び検出不可能であった（ｐ≦０．０１）。肺では、ｃＡＤＰＲレベルは、ＣＤ３８－ＷＴ及びＣＤ３８－ＫＯにおいて、それぞれ１１．２８±１．２２ｎｇ／ｍｌ及び検出不可能であった（ｐ≦０．０００１）。脾臓では、ｃＡＤＰＲレベルは、ＣＤ３８－ＷＴ及びＣＤ３８－ＫＯにおいて、それぞれ６．０５±２．１１ｎｇ／ｍｌ及び検出不可能であった（ｐ≦０．０１）。
若齢マウスでは、ｃＡＤＰＲレベルは、ＣＤ３８－ＷＴ及びＣＤ３８－ＫＯのリンパ節において検出不可能であった（図７及び表１３）。
ｃＡＤＰＲはＮＡＤ＋代謝の下流中間体であるため、ＣＤ３８－ＫＯマウスにおけるｃＡＤＰＲのレベルの減少は、ノックアウトマウスにおけるＮＡＤ＋のレベルの増加と一致する。したがって、データは、ＰＡＲＰｉが、ＣＤ３８発現を減少させる治療薬を受けている、又は受けたことがある患者に利益をもたらす可能性が高いという更なる裏付けを提供する。
実施例８．ＭＣ－３８モデルにおける抗ＣＤ３８代替免疫調節特性の評価
抗ＣＤ３８ダラツムマブ代替物を使用して細胞表面ＣＤ３８を除去することによって、ＮＡＤ＋代謝に対するＣＤ３８調節の効果（ＮＡＤ＋、ｃＡＤＰＲ及びアデノシンのレベル）を決定するために実験を設計した。
ダラツムマブは、マウスＣＤ３８に結合しない。抗マウスＣＤ３８代替モノクローナル抗体を得るために、ＮＩＭＲ５クローン由来の配列を「活性」マウスＦｃ、ＩｇＧ２ａ（ＴｅｎｅｏＢｉｏ、カリフォルニア州ニューアーク）に付加することによって、抗ＣＤ３８ ＮＩＭＲ５マウスＩｇＧ２ａを生成した。マウスＩｇＧ２ａは、ダラツムマブのＦｃ領域を構成するヒトＩｇＧ１と類似していると考えられる。「サイレント」抗ＣＤ３８マウス代替物を得るために、ＮＩＭＲ５クローンから得られた配列を「サイレント」マウスＦｃ、ＩｇＧ２σに付加することによって、抗ＣＤ３８ ＮＩＭＲ５マウスＩｇＧ２σ抗体を社内（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ（ＪＢＩＯ）、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｌ．Ｌ．Ｃ．、ペンシルベニア州スプリングハウス）で生成した。「サイレント」マウスＦｃは、エフェクター細胞（例えば、ＮＫ細胞及び単球）上のＦｃ受容体に結合しない。
第０日に、０．５×１０６個のＭＣ－３８マウス結腸腺がん細胞を、Ｃ５７ＢＬ／６又はＣＤ３８－ＫＯ雌マウスの右後側腹部に皮下注射した。
腫瘍移植後第７日に、マウスを処置群に無作為化し、カリパス測定による平均腫瘍体積は約５２～７２ｍｍ３であった（表１４）。Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウスに、アイソタイプ対照（抗マウスＩｇＧ２ａ）（第１群）、抗ＣＤ３８マウス代替物（第２群）、又は「サイレント」抗ＣＤ３８マウス代替物（第３群及び第４群）を、３０ｍｇ／ｋｇ（又は第３群では１０ｍｇ／ｋｇ）の用量で３～４日毎（ｑ３ｄ又はｑ４ｄ）に投与した。ＣＤ３８ ＫＯマウスに、アイソタイプ対照（抗マウスＩｇＧ２ａ）（第５群）の腹腔内（ＩＰ）処置を３０ｍｇ／ｋｇで３～４日毎（ｑ３ｄ又はｑ４ｄ）に行った。各群は、第７日にＩＰ注射によって、示された用量で初期治療を受けた。
合計３回の用量を、ＩＰにより週２回投与した。更に、処置されていないＣ５７ＢＬ／６Ｎ対照マウスを無作為化して、免疫表現型検査について試験した。
３回目の投与から２４時間後の第１５日に、新鮮な脾臓、腫瘍、流入領域リンパ節、骨髄、対応する骨及び完全な大腿骨の最終サンプリングを急速凍結して、抗ＣＤ３８代替物処置に応答したＣＤ３８酵素活性を液体クロマトグラフィー質量分析によって評価した。３ｍｌのＲＰＭＩ１６４０培地で溶出した骨髄を除いて、代謝産物分析（ＮＡＤ＋、ｃＡＤＰＲ、アデノシン）を以前と同様に行った。ＢＭＡをボルテックスして単一細胞懸濁液とし、１００μｌを代謝産物分析に使用した。分析に使用した１００μｌについて生の値をプロットした。
第１群及び第２群では、脾臓の１／４、腫瘍の１／４、流入領域リンパ節（ＤＬＮ）、及び骨髄を、右大腿骨をフラッシュすることによって得て、右大腿骨及び完全な左大腿骨を、ＣＤ３８代謝産物レベルの測定のために急速凍結した。第３群では、脾臓全体及び腫瘍全体をフローサイトメトリーのための培地に入れて、免疫細胞及び腫瘍細胞からのＣＤ３８の損失をモニタリングした。第４群では、腫瘍の１／４を、ＣＤ３８代謝産物レベルの測定のために急速凍結し、全ての脾臓を、フローサイトメトリーのための培地に入れて、免疫細胞及び腫瘍細胞からのＣＤ３８の損失をモニタリングした。第５群では、腫瘍の半分、ＤＬＮ、右大腿骨をフラッシュすることによって得られた骨髄、並びに右大腿骨及び完全な左大腿骨をアデノシンレベルの測定のために急速凍結した。
細胞表面ＣＤ３８に対する抗ＣＤ３８ ＮＩＭＲ５マウスＩｇＧ２ａ抗体の効果を、アロフィコシアニン（ＡＰＣ）で標識したモノクローナル抗体（Ｃ３８Ｂ６８０．００４）を用いたフローサイトメトリーを使用して調査した。Ｃ３８Ｂ６８０．００４は社内で作製し、ＮＩＭＲ５クローンと競合しないことを確認した。ナイーブＷＴマウス及びＣＤ３８－ＫＯ腫瘍担持マウスの脾臓を使用して、それぞれ陽性対照及び陰性対照を作製した。抗ＣＤ３８ ＮＩＭＲ５マウスＩｇＧ２ａ抗体での処置により、脾臓ＣＤ８ Ｔ細胞（図８Ａ）、脾臓ＣＤ４ Ｔ細胞（図８Ｂ）、腫瘍浸潤Ｔ細胞（ＴＩＬ、図８Ｃ）及び腫瘍細胞（図８Ｄ）からＣＤ３８が効率的に除去された。サイレントＦｃ（抗ＣＤ３８ ＮＩＭＲ５マウスＩｇＧ２σ ｍＡｂ）を使用した場合には除去が検出されなかったため、抗ＣＤ３８ ＮＩＭＲ５マウスＩｇＧ２α代替ｍＡｂによるＣＤ３８の除去には活性Ｆｃ（マウスＩｇＧ２α）が必要であった（図８Ａ～８Ｄ）。
抗ＣＤ３８ ＮＩＭＲ５マウスＩｇＧ２ａ抗体での処置により、骨髄、大腿骨、リンパ節、脾臓及び腫瘍におけるＮＡＤ＋レベルが有意に増加した（図９Ａ～９Ｄ）。対応する骨の１．３倍の増加又は完全な大腿骨の１．６倍の増加（図９Ａ）と比較して、骨髄ではＮＡＤ＋の４倍の増加が観察され（図９Ｂ）、骨髄（ＢＭＡ）が、抗ＣＤ３８代替モノクローナル抗体での処置の際に代謝変化が生じる主要な部位であったことを示唆している。完全な大腿骨（Ｌ、左）とＢＭＡを有さない骨（Ｒ、右）との間でＮＡＤ＋レベルを比較した（図１０）。より低いＮＡＤ＋が、空の骨組織において検出された。同じ傾向が骨及び完全な大腿骨において観察されたが、主な違いはＢＭＡで生じた可能性が高い。
活性Ｆｃ（マウスＩｇＧ２ａ）は、抗ＣＤ３８ ＮＩＭＲ５マウスＩｇＧ２ａ代替ｍＡｂ ＮＩＭＲ－５によって媒介されるＮＡＤ＋レベルの増加に必要であった。サイレントＦｃ（抗ＣＤ３８ ＮＩＭＲ５マウスＩｇＧ２σ）を使用した場合、増加は検出されなかった（図９Ｃ）。したがって、ＮＡＤ＋レベルの調節は、細胞表面からのＣＤ３８の除去と相関し（図８Ａ～８Ｄ）、活性Ｆｃは、両方のプロセスに必要である。
大腿骨及びリンパ節では、抗ＣＤ３８ ＮＩＭＲ５マウスＩｇＧ２ａ抗体処置及びＣＤ３８の遺伝子破壊の両方が、同程度のＮＡＤ＋レベルの増加をもたらした（図９Ｄ）。ＣＤ３８－ＫＯマウスの腫瘍におけるより弱いＮＡＤ＋蓄積（図９Ｃ）は、腫瘍細胞におけるＣＤ３８発現に起因する可能性が高く、ＣＤ３８－ＷＴ腫瘍が免疫細胞と比較して最大量のＮＡＤ＋を消費することを示唆している。
抗ＣＤ３８ ＮＩＭＲ５マウスＩｇＧ２ａ抗体での処置は、若齢マウスにおいて大腿骨、リンパ節、脾臓又は腫瘍のアデノシンレベルを変化させず（図１１Ａ～１１Ｂ）、若齢ＣＤ３８－ＫＯマウスにおける知見と一致した。抽出中のＢＭＡ希釈に起因する定量下限をわずかに上回るアデノシン値は、解釈不可能であるとみなされた（図１１Ｃ）。定量下限未満の値は、分析に含めなかった。
最後に、抗ＣＤ３８ ＮＩＭＲ５マウスＩｇＧ２ａ抗体での処置により、腫瘍におけるｃＡＤＰＲが減少した（ｐ＜０．０１）（図１２）。統計学的有意性に達しなかったｃＡＤＰＲの減少は、大腿骨及び脾臓でも観察された（図１２）。
これらのデータは、ＣＤ３８発現を減少させる治療薬が、マウスの組織及び腫瘍におけるＮＡＤ＋代謝を減少させることを直接実証し、ＮＡＤ＋が、患者（例えば、多発性骨髄腫患者）の抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ又はＨｅｘａＢｏｄｙ－ＣＤ３８（ＧＥＮ３０１４））処置に対する耐性機構を媒介し得ることの更なる裏付けを提供する。したがって、ＰＡＲＰｉは、ＣＤ３８発現を減少させる治療薬を受けている、又は受けたことがある患者に利益をもたらす可能性が高い。
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本明細書で引用する全ての特許、公開特許、及び引用文献による教示はその全体が参照により組み込まれる。

Claims (21)

  1. 疾患を治療するのに十分な時間、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤（ＰＡＲＰｉ）、アデノシン受容体アンタゴニスト、又はその両方と組み合わせて、抗ＣＤ３８抗体を対象に投与することを含む、それを必要とする対象において疾患を治療する方法。
  2. 前記抗ＣＤ３８抗体が、
    ａ）それぞれ配列番号６、７及び８の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３のアミノ酸配列；並びに
    ｂ）それぞれ配列番号９、１０及び１１の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の方法。
  3. 前記抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１／κサブタイプのものである、請求項２に記載の方法。
  4. 前記抗ＣＤ３８抗体が、
    ａ）配列番号４の重鎖可変領域（ＶＨ）配列；及び
    ｂ）配列番号５の軽鎖可変領域（ＶＬ）配列を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２の重鎖配列及び配列番号１３の軽鎖配列を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記抗ＣＤ３８抗体が、静脈内又は皮下投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記疾患を治療するのに十分な時間、ＰＡＲＰｉと組み合わせて、抗ＣＤ３８抗体を前記対象に投与することを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記ＰＡＲＰｉが、ＰＡＲＰ１阻害剤、ＰＡＲＰ２阻害剤、ＰＡＲＰ３阻害剤、又はそれらの組み合わせを含む、請求項７に記載の方法。
  9. 前記ＰＡＲＰｉが、ＡＺＤ２４６１、ＣＥＰ－８９８３、ＣＥＰ－９７２２、Ｅ７０１６（ＧＰＩ２１０１６）、イニパリブ（ＢＳＩ２０１）、ＩＮＯ－１００１、ニラパリブ（ＭＫ－４８２７）、オラパリブ（ＡＺＤ－２２８１）、Ｐａｍｉｐａｒｉｂ（ＢＧＢ－２９０）、ルカパリブ（ＡＧ－０１４６９９、ＰＦ－０１３６７３３８）、タラゾパリブ（ＢＭＮ－６７３）、ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８）、又はそれらの組み合わせを含む、請求項７に記載の方法。
  10. 前記ＰＡＲＰｉが、ニラパリブ（ＭＫ－４８２７）、オラパリブ（ＡＺＤ－２２８１）、ルカパリブ（ＡＧ－０１４６９９、ＰＦ－０１３６７３３８）、タラゾパリブ（ＢＭＮ－６７３）、又はそれらの組み合わせを含む、請求項９に記載の方法。
  11. 前記抗ＣＤ３８抗体及び前記ＰＡＲＰｉが別々に投与される、請求項７～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記疾患を治療するのに十分な時間、アデノシン受容体アンタゴニストと組み合わせて、抗ＣＤ３８抗体を前記対象に投与することを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記アデノシン受容体アンタゴニストが、Ａ１受容体（Ａ１ＡＲ）アンタゴニスト、Ａ２Ａ受容体（Ａ２ＡＡＲ）アンタゴニスト、Ａ２Ｂ受容体（Ａ２ＢＡＲ）アンタゴニスト、Ａ３受容体（Ａ３ＡＲ）アンタゴニスト、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記アデノシン受容体アンタゴニストが、
    ａ）ＢＧ９７１９、ＤＰＣＰＸ、ＦＫ４５３、ＦＲ１９４９２１、Ｎ－０８６１、ロロフィリン（ＫＷ３９０２）、ｔｏｎａｏｆｙｌｌｉｎｅ（ＢＧ９９２８）、ＷＲＣ－０５７１、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるＡ１ＡＲアンタゴニスト；
    ｂ）カフェイン、８－（－３－クロロスチリル）－カフェイン（ＣＳＣ）、イストラデフィリン（ＫＷ ６００２）、プレラデナント（ＳＣＨ４２０８１４）、ＳＣＨ５８２６１、ＳＣＨ４４２４１６、ＳＹＮ１１５、ＶＥＲ６９４７、ＶＥＲ７８３５、ＺＭ２４１，３８５、以下の構造を有する化合物：
    Figure 2024507844000030
     及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるＡ２ＡＡＲアンタゴニスト；
    ｃ）ＭＲＥ２０２９－Ｆ２０、ＭＲＳ１７５４、ＯＳＩＰ－３３９３９１、以下の構造を有する化合物：
    Figure 2024507844000031
     及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるＡ２ＢＡＲアンタゴニスト；
    ｄ）ＦＡ３８５、ＭＲＥ３００８－Ｆ２０、ＭＲＳ１２９２、ＭＲＳ１３３４、ＭＲＳ１５２３、ＭＲＳ３７７７、ＯＴ－７９９９、ＰＳＢ－１１、ＶＵＦ５５７４、以下の構造を有する化合物：
    Figure 2024507844000032
     及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるＡ３ＡＲアンタゴニスト、又は
    ａ）～ｄ）の組み合わせを含む、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記抗ＣＤ３８抗体及び前記アデノシン受容体アンタゴニストが別々に投与される、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記疾患を治療するのに十分な時間、ＰＡＲＰｉ及びアデノシン受容体アンタゴニストと組み合わせて、抗ＣＤ３８抗体を前記対象に投与することを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記疾患が、ＣＤ３８陽性血液悪性疾患、がん、神経障害又は肝疾患である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記ＣＤ３８陽性血液悪性疾患が、多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、又は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記がんが、血液がん又は固形腫瘍である、請求項１７に記載の方法。
  20. 前記神経障害が、急性脊髄損傷（ＳＣＩ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動失調、ベル麻痺、脳腫瘍、脳動脈瘤、てんかん、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、水頭症、腰椎椎間板疾患、脳膜炎、多発性硬化症（ＭＳ）、筋肉ジストロフィー、神経皮膚症候群、パーキンソン症（ＰＤ）、脳卒中、群発性頭痛、緊張性頭痛、片頭痛、脳炎、敗血症又は重症筋無力症（ＭＧ）である、請求項１７に記載の方法。
  21. 前記肝疾患が、アラジール症候群（ＡＬＧＳ）、自己免疫性肝炎（ＡＩＨ）、胆道閉鎖症、肝硬変、ヘモクロマトーシス、肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）又はウィルソン病である、請求項１７に記載の方法。
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