NO323320B1 - Medikament egnet til behandling av ondartede tumorer - Google Patents
Medikament egnet til behandling av ondartede tumorer Download PDFInfo
- Publication number
- NO323320B1 NO323320B1 NO20021932A NO20021932A NO323320B1 NO 323320 B1 NO323320 B1 NO 323320B1 NO 20021932 A NO20021932 A NO 20021932A NO 20021932 A NO20021932 A NO 20021932A NO 323320 B1 NO323320 B1 NO 323320B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- quinoline
- oxo
- carboxamide
- dihydro
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 76
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 57
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 57
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 41
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 29
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 28
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 25
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 24
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 n-butyl-iso-butyl Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 15
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 7
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- XWNYCYLXNGLYKJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n,1,5-trimethyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound NC=1C2=C(C)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 XWNYCYLXNGLYKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QJHXVIRCPDYURC-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylamino)-n-ethyl-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(N(C)C)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 QJHXVIRCPDYURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AUKZBVKADNQWSZ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-n,1-dimethyl-4-(methylamino)-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC(OC)=C2C(NC)=C1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 AUKZBVKADNQWSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 claims description 4
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N methyl hypofluorite Chemical group COF XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- OJWYYSVOSNWCCE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl hypofluorite Chemical compound COCCOF OJWYYSVOSNWCCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CFEOYAOYSLOMIN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-methoxy-n,1-dimethyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound NC=1C=2C(OC)=CC=CC=2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 CFEOYAOYSLOMIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WVMIJXKUTBQGAK-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-n,1-dimethyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(Cl)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 WVMIJXKUTBQGAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 3
- GKWPCEFFIHSJOE-UHFFFAOYSA-N laquinimod Chemical compound OC=1C2=C(Cl)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 GKWPCEFFIHSJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 3
- UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N methyl hypochlorite Chemical group COCl UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OJYGICSISOLYTH-UHFFFAOYSA-N n,1,5-trimethyl-4-(methylamino)-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC(C)=C2C(NC)=C1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 OJYGICSISOLYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VFKZOVNOHFQLGN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-oxo-1h-quinoline-3-carboxamide Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)N)=C(Cl)C2=C1 VFKZOVNOHFQLGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HNVINGXDDMWQLU-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylamino)-4-hydroxy-n-(4-methoxyphenyl)-n,1-dimethyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N(C)C(=O)C1=C(O)C2=C(N(C)C)C=CC=C2N(C)C1=O HNVINGXDDMWQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NHDURIXSKYSQOE-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-ethyl-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(Br)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 NHDURIXSKYSQOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ODHLTMOBLGQWPW-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-(2,4-difluorophenyl)-4-hydroxy-n,1-dimethyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(Cl)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=C(F)C=C1F ODHLTMOBLGQWPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FUDWAPGUYBYXQF-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-(2,5-difluorophenyl)-4-hydroxy-n,1-dimethyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(Cl)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC(F)=CC=C1F FUDWAPGUYBYXQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NBBLDIJJFFEJGC-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-ethyl-n-(3-fluorophenyl)-4-hydroxy-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(Cl)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC(F)=C1 NBBLDIJJFFEJGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RJSYPKWVIJGNLO-UHFFFAOYSA-N CCOClOC Chemical group CCOClOC RJSYPKWVIJGNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- DIKSYHCCYVYKRO-UHFFFAOYSA-N n,5-diethyl-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(CC)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 DIKSYHCCYVYKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GFRPIRITMNPYQF-UHFFFAOYSA-N n,5-diethyl-4-hydroxy-n-(3-methoxyphenyl)-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(CC)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 GFRPIRITMNPYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KYLCUIKSNXNVOO-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-difluorophenyl)-4-hydroxy-5-methoxy-n,1-dimethyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C=2C(OC)=CC=CC=2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=C(F)C=C1F KYLCUIKSNXNVOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IRBHLTMIYWJTOQ-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-difluorophenyl)-5-ethyl-4-hydroxy-n,1-dimethyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C=2C(CC)=CC=CC=2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=C(F)C=C1F IRBHLTMIYWJTOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUSDWFSFDMALPX-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-difluorophenyl)-9-hydroxy-n,6-dimethyl-7-oxo-[1,3]dioxolo[4,5-f]quinoline-8-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C3OCOC3=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=C(F)C=C1F GUSDWFSFDMALPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MJEGPKLIGUTZKB-UHFFFAOYSA-N n-(2,5-difluorophenyl)-4-hydroxy-5-methoxy-n,1-dimethyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C=2C(OC)=CC=CC=2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC(F)=CC=C1F MJEGPKLIGUTZKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NNDZSFODGTZLGR-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4-hydroxy-1,5-dimethyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(C)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 NNDZSFODGTZLGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DVCXLZGKWGUOIH-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4-hydroxy-5-methoxy-1-methyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(OC)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 DVCXLZGKWGUOIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UODJYZJOKPIRKX-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-9-hydroxy-6-methyl-7-oxo-n-phenyl-[1,3]dioxolo[4,5-f]quinoline-8-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C3OCOC3=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 UODJYZJOKPIRKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- ONDYALNGTUAJDX-UHFFFAOYSA-N tasquinimod Chemical compound OC=1C=2C(OC)=CC=CC=2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ONDYALNGTUAJDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- USCADHFHQOZWAP-UHFFFAOYSA-N ethoxy-fluoro-methoxy-lambda3-chlorane Chemical compound COCl(F)OCC USCADHFHQOZWAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LAMXAYAGHJBCPT-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-n-ethyl-4-hydroxy-1,5-dimethyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(C)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=C(Cl)C=C1 LAMXAYAGHJBCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 21
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 26
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-phenyl-3-quinolinecarboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 11
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 11
- 229960003522 roquinimex Drugs 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 4
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 4
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- RULWBFLPUAFFGY-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)benzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1CO RULWBFLPUAFFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 3
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 3
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWJVOCIMIARJLF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,1,5-trimethyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound ClC=1C2=C(C)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 YWJVOCIMIARJLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJRSGCGGEWQAJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-hydroxy-n,1-dimethyl-2-oxo-n-(4-phenylphenyl)quinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(Cl)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 BJRSGCGGEWQAJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMFXHIRZQCARKD-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n,1-dimethyl-4-(methylamino)-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC(Cl)=C2C(NC)=C1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 LMFXHIRZQCARKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 2
- OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N N-Ethylaniline Chemical compound CCNC1=CC=CC=C1 OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- KFYPWXUWAUYKHF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(dimethylamino)-4-hydroxy-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(=O)C(C(=O)OCC)=C(O)C2=C1N(C)C KFYPWXUWAUYKHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- BLTDCIWCFCUQCB-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)N)=CN=C21 BLTDCIWCFCUQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N (4e)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)\N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ACOQDKIUGAKZTC-UHFFFAOYSA-N 2,6-bis(dimethylamino)benzonitrile Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(N(C)C)=C1C#N ACOQDKIUGAKZTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNBRIFIJRKJGEI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C#N BNBRIFIJRKJGEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKNQSCLMUOGGRN-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-6-(methylamino)benzoic acid Chemical compound CNC1=CC=CC(N(C)C)=C1C(O)=O DKNQSCLMUOGGRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBAGBHFAJNYENY-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-6-(methylamino)benzonitrile Chemical compound CNC1=CC=CC(N(C)C)=C1C#N IBAGBHFAJNYENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWNKVUULRIWDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-6-fluorobenzonitrile Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(F)=C1C#N WWNKVUULRIWDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpropanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)C(Cl)=O IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFRGNPYTRJWFIV-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-n,1-dimethyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound ClC=1C2=C(Cl)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 WFRGNPYTRJWFIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRUVVBSURPXORX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloroanilino)-n,1-dimethyl-2-oxo-n-phenyl-5-(trifluoromethyl)quinoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)C(=O)C(C(N(C)C1=CC=CC(=C11)C(F)(F)F)=O)=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1 JRUVVBSURPXORX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAUWVBKBJYELQN-UHFFFAOYSA-N 4-(benzylamino)-5-methoxy-n,1-dimethyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC=1C=2C(OC)=CC=CC=2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 NAUWVBKBJYELQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPOZVRLZTNLPEX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-5-methoxy-n,1-dimethyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound CN(C)C=1C=2C(OC)=CC=CC=2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 OPOZVRLZTNLPEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UALASPRERBSCDU-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-n,1,5-trimethyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC(C)=C2C(N(C)C)=C1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 UALASPRERBSCDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNRGDEGLQRUFDO-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-n,1-dimethyl-2-oxo-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]quinoline-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC=C2C(N(C)C)=C1C(=O)N(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ZNRGDEGLQRUFDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VANGGQUQLLNHQN-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-n,1-dimethyl-2-oxo-n-phenyl-5-(trifluoromethyl)quinoline-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC(C(F)(F)F)=C2C(N(C)C)=C1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 VANGGQUQLLNHQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZSSUQAKGYIIPU-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-n-ethyl-5-methoxy-1-methyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound CN(C)C=1C2=C(OC)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 FZSSUQAKGYIIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYUJBAVRXWYCHG-UHFFFAOYSA-N 4-(ethylamino)-n,1,5-trimethyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC(C)=C2C(NCC)=C1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 JYUJBAVRXWYCHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRAUMSZKCGKYER-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-n,1-dimethyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound NC=1C2=C(Cl)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 XRAUMSZKCGKYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDQPBNVHWFSESU-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n,1-dimethyl-2-oxo-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]quinoline-3-carboxamide Chemical compound NC=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 MDQPBNVHWFSESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNXHHPUDXFCAAW-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-n,1,5-trimethyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(C)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 HNXHHPUDXFCAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRIPFWASSPEAAQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-ethyl-4-(ethylamino)-1-methyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC(Br)=C2C(NCC)=C1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 BRIPFWASSPEAAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNKBKNNTMUTACU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-methyl-4-(methylamino)-2-oxo-n-phenyl-n-propylquinoline-3-carboxamide Chemical compound CNC=1C2=C(Cl)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CCC)C1=CC=CC=C1 HNKBKNNTMUTACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LABFTJYSYDRSJD-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-(cyclopentylamino)-n-ethyl-1-methyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(CC)C(=O)C(C(N(C)C1=CC=CC(Cl)=C11)=O)=C1NC1CCCC1 LABFTJYSYDRSJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCBPMEYLCVLAJL-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-(dimethylamino)-n,1-dimethyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC(Cl)=C2C(N(C)C)=C1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 HCBPMEYLCVLAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTBWKSJUFWRKGL-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(O)=C(C(O)=O)C(=O)N(C)C2=C1 FTBWKSJUFWRKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGNMNQCEISCAHF-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-hydroxy-n,1-dimethyl-n-(4-methylphenyl)-2-oxoquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(Cl)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=C(C)C=C1 SGNMNQCEISCAHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTLBKLOLMHZTDZ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-ethyl-1-methyl-4-(methylamino)-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound CNC=1C2=C(Cl)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 JTLBKLOLMHZTDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEGLQHFLAYKBNB-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-n,1-dimethyl-2-oxo-n-phenyl-4-piperidin-1-ylquinoline-3-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C=1C=2C(CC)=CC=CC=2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 DEGLQHFLAYKBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRUMANVWTCUZMN-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-1-methyl-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)OC(=O)C2=CC(N(C)C)=CC=C21 GRUMANVWTCUZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011767 Acute-Phase Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010062271 Acute-Phase Proteins Proteins 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010022004 Influenza like illness Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010050513 Metastatic renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000003896 Myeloperoxidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229920000392 Zymosan Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- ZIQCCIAIROIHHR-UHFFFAOYSA-N benzene;boric acid Chemical compound OB(O)O.C1=CC=CC=C1 ZIQCCIAIROIHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000037029 cross reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- RRIWSRWITVRKIJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(dimethylamino)-6-(methylamino)benzoate Chemical compound CNC1=CC=CC(N(C)C)=C1C(=O)OC RRIWSRWITVRKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- OGOMYTRMAKBQQC-UHFFFAOYSA-N n,1-dimethyl-4-(methylamino)-2-oxo-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]quinoline-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC=C2C(NC)=C1C(=O)N(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 OGOMYTRMAKBQQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USPKMDOCPGQQEY-UHFFFAOYSA-N n,5-diethyl-4-(ethylamino)-1-methyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC(CC)=C2C(NCC)=C1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 USPKMDOCPGQQEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBJSLQDATNOKEK-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromophenyl)-2,2,2-trifluoro-n-methylacetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)N(C)C1=CC=C(Br)C=C1 JBJSLQDATNOKEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQRPKGVLTTYJTM-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-n,1,5-trimethyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(C)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 XQRPKGVLTTYJTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 238000011474 orchiectomy Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår anvendelsen av quinolinderivater av formel (I) som angitt i krav 1 for fremstilling av et medikament til behandling av bryst- og prostatakreft. Videre angår foreliggende oppfinnelse slike strukturelt nye quinoderivater, samt blandinger inneholdende disse. Mer spesielt angår foreliggende oppfinnelse slike quinolinderivater som er egnet til behandling og forebygging av prostatakreft og for å forhindre og behandle metastaser av prostatakreft .
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Faste svulster, primære eller sekundære metastaser består av flere typer celler hvor tumorcellene er den grunnleggende celletype og den drivende kraft. Når mikrotumorer når en viss størrelse kan kravet til næring ikke bli til-fredsstilt ved enkel diffusjon. Nye kar trenger inn i svulsten og etablerer et mikromiljø som tilgodeser svulsten med optimal næring for ytterligere proliferering og vekst. Denne tumorinduserte angiogenese, innbefattende proliferasjon, migrering og differensiering av normale en-dotelialceller fra nærliggende små blodkar, er et krav for veksten av faste svulster. Følgelig resulterer inhibering-en av angiogenese i en effektiv inhibering av vekst av
faste svulster.
Faste svulster sprer seg ved å penetrere vevsgrenser og gir opphav til dattercellekolonier eller metastaser. Enkle tumorceller eller små celleaggregater sprer seg med blodet eller lymfesystemet til fjerntliggende områder. Ved denne prosess er tumorceller sårbare og kan bli drept av naturlige dreperceller (NK) som er en spesiell type cy-totoksiske lymfocytter. Øket aktivitet eller et øket antall NK-celler reduserer eller inhiberer metastaserings-prosessen i fast svulstsykdom.
Prostatakreft er en ondartet svulstsykdom som sprer seg til fjerntliggende områder som svulstmetastase og omfatter tumorer med stor avhengighet av neovaskularisering. Prostatakreft har lenge vært en hovedsykdom hos menn og den blir stadig vanligere og mer farlig etter som populasjonen blir eldre. Den er en adenokarsinom som kun ligger etter lungekreft i mortalitet. Prostatakreft har for tiden skylden for omkring 35.000 dødsfall hvert år i de forenede Stater alene. Frem til i dag finnes det ingen effektiv forebygging eller behandlingsmetoder for prostatakreft. Når kreften er i sitt tidlige hormon-avhengige stadium blir den vanligvis behandlet ved orkiektomi eller kjemisk kastrering. I de senere stadier av prostatakreft blir sykdommen hormonuavhengig og metastaserer i stor grad, vanligvis først inn i skjelettet. Behandling for langt fremskreden sykdom involverer initialt hormonmanipulasjon og pallativ radioterapi eller behandling med cytostatiske midler. Disse strategier har vist seg å ha en markert klinisk fordel med hensyn til symptomatisk effekt, men det finnes ingen effektive metoder som kan plassere prostatakreft i remisjon ved dette stadium. Anvendelsen av cyto-toksiske midler ved behandling av hormon-resistent langt fremskreden prostatakreft forblir dårlig definert. Noen enkelte midler har blitt "standardterapi" selv om demon-strasjon av deres effektivitet mangler ved samtidige stan-darder. Således er prostatakreft ikke bare relativt vanlig, men er motstandsdyktig til behandling når sykdommen trer inn i det hormonuavhengige stadium.
I US patent nr. 4.574.511 og i EP 59.698 blir enkelte de-rivater av N-aryl-1,2-dihydro-4-amino-l-alkyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid og N-aryl-1,2-dihydro-4-hydroksy-l-al-kyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid krevd som forsterkere for cellemediert immunitet. Roquinimex (Merck Index 12. utg., Nr. 8418; "Linomid", N-metyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid) har blitt rapportert å ha antitumoreffekter på Dunning R-3327 prostatakreft hos rotte (1).
Enkelte 5-substituerte N-aryl-1,2-dihydro-4-hydroksy-l-al-kyl-2-okso-quinolin-3-karboksamider som er effektive ved behandlingen av sykdommer som stammer fra autoimmunitets og patologisk inflammasjon er kjent fra WO 99/55678, PCT/SE99/01270 og PCT/SE99/01271.
"Roquinimex" som er en forbindelse med påvist antiangiogen og pro-NK lymfocyttaktiviteter, induserer også pro-inflammatoriske bieffekter i mennesker som ble forsterket når pasientene ble behandlet for renalt cellekarsinom (2). "Roquinimex" ble i dette studium dårlig tolerert da 40% av pas.ientene ble trukket tilbake eller fikk dosereduksjoner grunnet uheldige hendelser, for det meste influensalignende symptomer av myalgi, artralgia og tretthet. Flere tilfeller av perikarditt og neuropati ble også observert.
Pro-inflammatoriske effekter indusert av "Roquinimex" blir effektivt overvåket i beagle-hunder. "Roquinimex" induserer beagle smertesyndromet som er karakterisert ved feber, myalgi, artralgia så vel som artritt (3,4).
BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Et hovedmål for foreliggende oppfinnelse er anvendelsen av quinolinderivater som angitt i krav 1 ved fremstilling av et medikament til behandling av bryst- og prostatakreft, spesielt i fast form. Et annet mål er å fremskaffe slike strukturelt nye quinolinderivater med en farmakologisk profil som er særpreget av høy potens i eksperimentelle modeller og lave nivåer av bieffekter. Typene av kreft som blir spesielt inhibert av disse quinolinderivater innbefatter for eksempel brystkreft og prostatakreft. Mer spesielt angår foreliggende oppfinnelse slike quinolinderivater som er egnet for forebygging og behandling av nevnte ondartede svulster og prevensjon eller behandling av metastaser fra ondartede svulster, spesielt prostatakreft. For å øke helbredelsesgraden av metastatiske ondartede tumorer, spesielt prostatakreft, er en effektiv behandling for ondartede tumorceller, spesielt androgenuavhengige prostata kreftceller nødvendig. Tilnærmelsen søker har valgt er å inhibere den tumorinduserte angiogenese og å stimulere immunsystemet hos verten for fremskaffe/øke en antitumorrespons. I foreliggende oppfinnelse ble egenskapen av de nevnte quinolinforbindelser til å fremskaffe en antitumoreffekt blant en androgenuavhengig Dunning R-3327 AT-1 rotteprostatakreft undersøkt.
Det har nå overraskende blitt funnet at forbindelsene av generell formel (I)
hvor
A er valgt fra OR4i og NR42R43 hvor
R41 er valgt fra hydrogen og farmasøytisk akseptable uorganiske kationer så som natrium, kalium og kalsium, og organiske kationer så som monoetanolamin, dietanolamin, dimetylaminoetanol, morfolin;
R42 og R43 er like eller forskjellige og er valgt fra hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, cyklopropyl;
R er valgt fra hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl og allyl; med det forbehold at R ikke er hydrogen når A er OR41;
R' er valgt fra hydrogen, metyl, metoksy, fenyl, fluor, klor, brom og trifluormetyl
med det forbehold at R' ikke er hydrogen når R er metyl og A er OR41;
R" er valgt fra hydrogen, fluor og klor, med det forbehold at R" er valgt fra fluor og klor kun når R' er valgt fra fluor og klor;
R5 er valgt fra hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, metoksy, etoksy, fluor, klor, brom, trifluormetyl og dimetylamino,
med et ytterligere forbehold at R5 ikke er fluor når A er OR4iiog at R5 er hydrogen kun når A er NR42R43 og R' er trifluormetyl;
R6 er hydrogen, eller
R5 og R6 tatt sammen er metylendioksy;
er uventet effektive og spesifikke ved behandlingen av in-divider som lider av langt fremskreden kreft med de nevnte typer. Forbindelsene av generell formel (I) kan eksistere i forskjellige tautomere former og alle slike former hvor slike former eksisterer er inkludert heri. Også optiske isomere og racemater av forbindelsene av generell formel (I) hvor slike former eksisterer, er inkludert heri.
I en foretrukket form av oppfinnelsen er R5 valgt fra metyl, etyl, metoksy, etoksy, klor og brom, eller R5 og R6
tatt sammen er metylendioksy, A er valgt fra OR4i og NR42R43 hvor R41 er valgt fra hydrogen og natrium og hvor R42 og R43 er like eller forskjellige og er valgt fra hydrogen, metyl, og etyl, R er valgt fra hydrogen, metyl, etyl og n-propyl, spesielt metyl og etyl, og R' er valgt fra hydrogen, para-metyl, fenyl, metoksy, klor og trifluormetyl, spesielt fra metoksy, klor og trifluormetyl når R" er hydrogen og R" er valgt fra meta- og parafluor forutsatt at R' er ortofluor.
Oppfinnelsen beskriver også nye forbindelser av den generelle formel (!')
hvor
R42 og R43 er like eller forskjellige og er valgt fra hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl og cyklopropyl;
R er valgt fra hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl og allyl;
R' er valgt fra hydrogen, metyl, metoksy, fluor, klor, brom og trifluormetyl;
R" er valgt fra hydrogen, fluor og klor med det forbehold at R" er valgt fra fluor og klor kun når R' er valgt fra fluor og klor;
R5 er valgt fra hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, metoksy, etoksy, fluor, klor, brom og dimetylamino med det forbehold at R5 er hydrogen kun når R' er trifluormetyl;
R6 er hydrogen; eller
R5 og R6 tatt sammen er metylendioksy;
eller enhver tautomer, optisk isomer eller racemat derav; så vel som nye forbindelser av den generelle formel (I")
hvor
R er valgt fra metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl og allyl;
R41 er valgt fra hydrogen samt farmasøytisk akseptable uorganiske kationer så som natrium, kalium og kalsium, og organiske kationer så som monoetanolamin, dietanolamin, dimetylaminoetanol og morfolin;
R' er valgt fra hydrogen, metyl, metoksy, fluor, klor, brom og trifluormetyl og med det forbehold at R' ikke er hydrogen når R er metyl;
R" er hydrogen, fluor og klor med det forbehold at R" er valgt fra fluor og klor kun når R' er valgt fra fluor og klor;
R5 er dimetylamino;
eller enhver tautomer derav.
Blant de mest foretrukne forbindelser er: N-etyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-l,5-dimetyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid; N-etyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-etyl-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid; N-etyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-metoksy-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid; N-etyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-klor-l~metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid eller dets natriumsalt; N-etyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-brom-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid; N-etyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-5,6-metylendioksy-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid; N-etyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-dimetylamino-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid; N-etyl-N-(3-fluorfenyl)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-klor-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid; N-metyl-N-(4-klorfenyl)- 1, 2-dihydro-4-hydroksy-5-klor-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid; N-metyl-N-(4-metylfenyl)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-klor-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid; N-metyl-N-(4-fenylfenyl)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-klor-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid; N-metyl-N-(2,4-difluor-fenyl) -1,2-dihydro-4-hydroksy-5-klor-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid; N-metyl-N-(2,5-difluorfenyl)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-klor-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid; N-etyl-N-(3-metoksyfenyl)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-etyl-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid; N-metyl-N-(2,4-difluorfenyl)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-metosy-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid; N-metyl-N-(2,5-difluorfenyl)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-metoksy-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid; N-metyl-N-(4-trifluormetylfenyl)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-metoksy-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid; N-metyl-N-(2,4-difluorfenyl)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5,6-metylendioksy-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid; N-metyl-N-(4-klorfenyl)-1,2-dihydro-4-hydroksy-l,5-dimetyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid; N-metyl-N-(2,4-difluorfenyl)-1,2-dihydro-4-hydr6ksy-5-etyl-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid; N-n-propyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-tiometyl-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid; N-metyl-N-(4-klorfenyl)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-tiometyl-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid; N-metyl-N-(4-trifluormetylfenyl)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-tiometyl-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid; N-metyl-N-(2,4-difluorfenyl)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-tiometyl-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid; N-metyl-N-(2,5-difluorfenyl)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-tiometyl-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid; N-metyl-N-(4-metoksyfenyl)-1,2-dihydro-5-dimetylamino-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid; N-metyl-N-fenyl-4-amino-l,2-dihydro-l,5-dimetyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid; N-metyl-N-fenyl-4-amino-l, 2-dihydro-5-metoksy-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid; N-metyl-N-fenyl-5-klor-l,2-dihydro-4-(N-metylamino)-1-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid; N-metyl-N-fenyl-1,2-dihydro-1,5-dimetyl-4-(N-metylamino)-2-okso-quinolin-3-karbokamid; N-metyl-N-fenyl-1,2-dihydro-5-metoksy-4-(N-metylamino)-1-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid; N-metyl-N-(4-trifluormetylfenyl)-4-amino-l,2-dihydro-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid.
Høy krystallnettverksenergi av faste forbindelser resulterer i dårlig oppløselighet, for. eksempel i vann. Således vil en tilnærming for å redusere denne energi resultere i forbedret vandig oppløselighet. Prodrogen er i seg selv en inaktiv forbindelse. Et grunnleggende krav for en prodrogetilnærming er gjendannelsen av prodrogen til opphavsmedikamentet in vivo. Prodroge - legemiddelomset-ningen kan finne sted før, under eller etter absorpsjon. Den nødvendige omsetning av prodroger til opphavsmedika-mentmolekylene i legemet kan finne sted ved et antall re-aksjoner. De vanligste prodroger er dem som krever en hy-drolytisk spaltning mediert ved enzymatisk hydrolyse. I andre tilfeller blir medikamentmolekyler regenerert fra sine prodroger ved biokjemisk reduktive eller oksidative prosesser.
Estere av medikamenter inneholdende en hydroksylfunksjon har blitt ansett som prodrogetyper i hovedsak fra det fak-tum at organismen er rik på enzymer som er i stand til å hydrolysere estere. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder en enolisert karbonylgruppe som en fremstående funksjonell gruppe. Under passende forhold kan enolformen bli innfanget ved acylering av enolgruppen. Steriske og elektroniske effekter innen acylgruppen har en vesentlig påvirkning på både de vandige og enzymatiske hy-drolysehastigheter. Ved siden av dette kan fysiokjemiske egenskaper så som vannoppløselighet, lipofilisitet og opp-løsningsgrad bli modifisert for opphavsforbindelsen.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder en 4-amino-funksjon. N-acylering av aminer for å gi aktiverte amider kan være en lovende måte til å oppnå prodrogeformer. 2-hydroksy-metylbenzamider undergår en cyklisering (laktonisering) i vandig oppløsning for å gi ftalid og fritt amin. Substitusjon av de to metylenhydrogenatomer av 2-hydroksymetylbenzamid med for eksempel metyl- og fenylgrupper påvirker i stor grad laktoniseringshastighe-tene. Også blokkering av laktonisering ved acylering av 2-hydroksymetyl-benzamidene for å gi 2-acyloksymetylbenza-mider påvirker laktoniseringen som må komme etter hydrolyse av estergruppen. Videre tillater acyleringen kontroll av lipofilisiteten/hydrofilisiteten av prodrogen ved passende utvelgelse av acylgruppen. Anvendelsen av forskjellige karbamatderivater så vel som N-Mannich-baser kan også bli betraktet som muligheter til å danne prodroger.
Forbindelsene av den generelle formel (I) ble undersøkt for sin kapasitet til å inhibere vekst åv Dunning R-3327 AT-1 tumoren, som er en rotteprostata-krefttype. Roquinimex ble benyttet som positiv behandlingskontroll og viste en 30% inhibering ved 4 mg/kg.
Forbindelsene av den generelle formel (I) hvor A er NR42R43 fremstilles ved den følgende fremgangsmåte:
Fremgangsmåte A.
Forbindelsene av formel (I') kan bli fremstilt ved kjente fremgangsmåter, for eksempel ved reaksjon av 4-klor-l,2-dihydro-2-okso-quinolin-3-karboksamidderivat (X = Cl; II) kjent fra US patent nr. 4.547.511, med en aminoforbindelse i et passende oppløsningsmiddel så som en alkohol, for eksempel etanol. Alle forbindelser hadde tilfredsstillende <X>H-NMR og massespektra, selv om NMR-spektra var komplisert grunnet tilstedeværelse av E- og Z-amidisomere. Kun ho-vedisomeren er beskrevet ved NMR-skift nedenfor.
Fremgangsmåte B.
Forbindelsene av generell formel (I") kan bli fremstilt ved fremgangsmåter som er kjent fra US patent nr. 6.077.851 og for eksempel som vist ovenfor, ved reaksjon av et esterderivat av quinolin-karboksylsyren med et anilin i et passende oppløsningsmiddel så som toluen, xylen og liknende. Generelle metoder for fremstilling av quinolin-karboksylsyreester-derivatene av formel (III) er kjent fra US patent nr. 4.547.511. N-alkylerte aniliner av formel (IV) er kommersielt tilgjengelige eller kjent fra lit-teraturen, for eksempel i Johnstone et al, J. Chem. Soc.
1969, 2223-2224. Forbindelser som faller innenfor omfanget av formel (IV) kan bli fremstilt ved fremgangsmåter som er generelt analoge med de fra nevnte litteratur.
De følgende eksempler er ment som illustrasjon for oppfinnelsen.
Eksempel 1.
N- metyl- N- fenyl- 4- klor- l, 2- dihydro- l, 5- dimetyl- 2- okso- quinolin- 3- karboksamid.
N-metyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-l,5-dimetyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid (3,5 g) ble oppvarmet i fosforoksi-triklorid (7 ml) ved 100°C i 2 timer. Blandingen ble konsentrert, oppløst i diklormetan og vasket med vann. Den organiske fase ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Resi-
duet ble triturert med etylacetat og filtrert for å gi tittelforbindelsen (2,3 g).
<X>H NMR (CDC13) : 6 7,50-7,00 (8H, aromatiske protoner), 3,60 (N-Me,s), 3,48 (N-Me), 2,80 (PhMe,s).
Masse (ESI, m/.z) [M+H]<+>: 341.
På i hovedsak samme måte ble de følgende forbindelser opp-
nådd fra de tilsvarende utgangsmaterialer: N-metyl-N-fenyl-4,5-diklor-l,2-dihydro-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid
<X>H NMR (CDCI3+TFA) : 8 7,55-7,15 (8H, aromatiske protoner),
3,60 (N-Me,s), 3,47 (N-Me,s).
Masse (ESI, m/z) [M+H]<+>: 361.
N-metyl-N-(4-trifluormetylfenyl)-4,-klor-1,2-dihydro-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid
<X>H NMR (CDCI3) : 8 8, 10-7,22 (8H, aromatiske protoner), 3,60 (N-Me,s), 3,47 (N-Me,s).
Masse (ESI, m/z) [M+H]<+>: 395.
Eksempel 2.
N- metyl- N- fenyl- 1, 2- dihydro- 4-( N, N- dimetylamino)- 1, 5- dimetyl- 2- okso- quinolin- 3- carboksamid.
N-metyl-N-fenyl-4-klor-l,2-dihydro-l,5-dimetyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid (0,52 g) i en blanding av dimetylamin og etanol ble oppvarmet i en tykkvegget glassflaske tettet med et skrulokk. Reaksjonen ble overvåket med TLC (blandinger av diklormetan/metanol ble brukt som elueringsmid-ler). Etter 8 timer oppvarming ble flasken avkjølt, åpnet og fortynnet med vann. Det resulterende presipitat ble filtrert, vasket med vann og tørket i vakuum for å gi tittelforbindelsen (0,39 g).
<X>H NMR (CDC13 + TFA): 8 7,50-6,70 (8H, aromatiske protoner), 3,70 (N-Me,s), 3,58 (N-Me,s), 3,50 (N-Me,s), 3,43 (N-Me,s). Masse (ESI, m/z) [M+H]<+>: Funnet 350, forventet 350.
På i hovedsak samme måte ble de følgende forbindelser opp-nådd fra de tilsvarende utgangsmaterialer: N-metyl-N-fenyl-1,2-dihydro-l,5-dimetyl-4-(N-metylamino)-2-okso-quinolin-3-karboksamid
<X>H NMR (CDCI3+ TFA): 8 7,80-6,80 (8H, aromatiske protoner),
3,82 (N-Me,s), 3,59 (N-Me,s), 3,10 (M-Me,s), 1,85 (PhMe,s). Masse (ESI, m/z) [M+H]<+>: 336.
N-metyl-N-fenyl-4-amino-l,2-dihydro-l,5-dimetyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid
<*>H NMR (CDCI3 + TFA): 8 7,80-6,40 (8H, aromatiske protoner), 3,80 (N-Me,s), 3,57 (N-Me,s), 2,28 (PhMe,s).
Masse (ESI, m/z) [M+H]<+>: 322.
N-metyl-N-fenyl-5-klor-l,2-dihydro-4-(N,N-dimetylamino)-1-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid
<*>H NMR (CDCI3 + TFA): 8 7,70-7,00 (8H, aromatiske protoner), 3,68 (N-Me,s), 3,50 (N-Me,s), 3,18 (N-Me2,s).
Masse (ESI, m/z) [M+H]<+>: 370.
N-metyl-N-fenyl-5-klor-l,2-dihydro-4-(N-metylamino)-1-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid
<X>H NMR (CDCI3 + TFA): 8 7,60-7,00 (8H, aromatiske protoner), 3,73 (N-Me,s), 3,57 (N-Me,s), 3,15 (N-Me,s).
Masse (ESI, m/z) [M+H]<+>: 356.
N-metyl-N-fenyl-4-amino-5-klor-l,2-dihydro-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid
<*>H NMR (CDCI3 + TFA): 8 7,62-7,23 (8H, aromatiske protoner), 3,63 (N-Me,s), 3,50 (N-Me,s).
Masse (ESI, m/z) [M+H]<+>: 342.
N-etyl-N-fenyl-5-brom-l,2-dihydro-4-(N-etylamino)-1-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid,
N-etyl-N-fenyl-5-klor-4-(N-cyklopentylamino)-1,2-dihydro-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid,
N-etyl-N-fenyl-5-klor-l,2-dihydro-4-(N-metylamino)-1-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid,
N-etyl-N-fenyl-1,2-dihydro-5-etyl-4-(N-etylamino)-1-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid,
N-etyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-(N,N-dimetylamino)-5-metoksy-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid,
N-etyl-N-fenyl-4-(N,N-dimetylamino)-1,2-dihydro-l-metyl-5-trifluormetyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid, N-metyl-N-fenyl-1,2-dihydro-5-fluor-l-metyl-4-(1-pyrrolid-inyl)-2-okso-quinolin-3-karboksamid, N-metyl-N-fenyl-1,2-dihydro-5-etyl-l-metyl-4-(1-piperid-inyl)-2-okso-quinolin-3-karboksamid, N-metyl-N-fenyl-1,2-dihydro-l,5-dimetyl-4-(N-etylamino)-2-okso-quinolin-3-karboksamid, N-metyl-N-fenyl-l,2-dihydro-4-(N,N-dimetylamino)-5-metoksy-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid, N-metyl-N-fenyl-4-(N-benzylamino)-1,2-dihydro-5-metoksy-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid, N-metyl-N-fenyl-1,2-dihydro-5-metoksy-l-metyl-4-(N-metylamino)-2-okso-quinolin-3-karboksamid, N-metyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-(N,N-dimetylamino)-l-metyl-5-trifluormetyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid, N-metyl-N-fenyl-4-[(4-klorfenyl)amino]-1,2-dihydro-l-metyl-5-trifluormetyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid, N-(n-propyl)-N-fenyl-5-klor-l,2-dihydro-4-(N-metylamino)-1-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid, N-iso-propyl-N-fenyl-1,2-dihydro-5-etyl-4-(N-etylamino)-1-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid.
De følgende to 4-aminoderivater ble fremstilt ved en lett modifisering av fremgangsmåten beskrevet ovenfor. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen konsentrert og oppløst i diklormetan. Den organiske fase ble ekstrahert med vann, tørket og konsentrert for å gi sluttproduktet.
N-metyl-N-(4-trifluormetyl-fenyl)-1,2-dihydro-l-metyl-4-(N-metylamino)-2-okso-quinolin-3-karboksamid,
<X>H NMR (CDC13+ TFA): 6 7,82-7,24 (8H, aromatiske protoner), 3,85 (N-Me,s), 3,52 (N-Me,s), 3,18 (N-Me,s).
Masse (ESI, m/z) [M+H]<+>: 390.
N-metyl-N-(4-trifluormetyl-fenyl)-1,2-dihydro-4-(N,N-dimetylamino) -l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid,
<X>H NMR (CDCI3+ TFA): 8 7,80-6,87 (8H, aromatiske protoner), 3,78 (N-Me,s), 3,58 (N-Me,s), 3,25 (N-Me2,s).
Masse (ESI, m/z) [M+H]<+>: 404.
Eksempel 3.
1, 2- dihydro- 4- hydroksy- 5- dimetylamino- l- metyl- 2- okso- quinolin- 3- karboksylsyre- etylester.
En oppløsning av 2,6-difluorbenzonitril (35,7 g, 0,26 mol)og dimetylamin (17,5 g, 0,39 mol) i 100 ml vannfri isopropanol ble oppvarmet til 110°C i 18 timer i en autoklav. Etter avkjøling ble oppløsningsmiddelet inndampet og residuet ble opparbeidet med vann og dietyleter for å gi en gulaktig olje av 2-dimetylamino-6-fluorbenzonitril (41 g) forurenset med 2-4% av 2,6-di(dimetylamino)benzonitril. Denne grovblandingen ble oppløst i 40% vandig metylamin
{130 ml, 1,5 mol) og etanol (100 ml) og oppvarmet til 110°C i 18 timer i en autoklav. Produktet ble opparbeidet som ovenfor for å gi 44 g av 2-dimetylamino-6-metylaminobenzonitril (>95% ren). Dette ble hydrolysert i kons. svovelsyre (170 ml) og vann (34 ml) ved 120°C i 3 timer. Den brune oppløsningen ble avkjølt og nøytralisert med 5M NaOH. Den resulterende blakkede blanding ble filtrert gjennom celitt og vasket med 30 ml dietyleter. Den vandige oppløsningen ble ekstrahert med diklormetan (3x50 ml), ekstraktene ble vasket med vann og inndampet for å gi 6-dimetylamino-N-metyl-antranilinsyre. Antranilinsyren (21,5 g, 0,11 mol) ble oppløst i 250 ml 1,4-dioksan. Fosgen (25 ml, 0,45 mol) ble sakte tilsatt under avkjøling på et isbad. Blandingen ble varmet til 40°C i 1 time, avkjølt til 15°C og produktet ble samlet opp med filtrering. Dette ble opparbeidet med vandig natriumbikarbonat og diklormetan, den organiske fase ble forsiktig tørket og inndampet for å gi ren 5-dimetylamino-N-metyl-isatoinsyreanhydrid. Anhydridet (22 g, 0,10 mol) ble oppløst i vannfri metanol (150 ml) og natriummetoksid (5,4 g, 0,10 mol) ble tilsatt. Etter omrøring ved 50°C i 3 timer ble oppløsningsmiddelet fjernet og residuet ble opparbeidet med vann og eter for å gi en gul olje (15 g). Oljen, 6-dimetylamino-N-métyl-antranilinsyre-metylester (10,4 g, 0,05 mol), ble oppløst i diklormetan (100 ml) og avkjølt på et isbad. Etylmalonylklorid (10 g, 0,07 mol) ble tilsatt. Etter å ha blitt omrørt i 1 time ved romtemperatur ble den blakke blandingen vasket med vandig natriumbikarbonat. Den organiske fase ble forsiktig tørket og konsentrert under vakuum. Residuet ble oppløst i tørr etanol (100 ml) og natriummetoksyd (9g, 0,16 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time og nøytralisert med saltsyre. Oppløsningsmiddelet ble fjernet og residuet opparbeidet med vann og diklormetan. Den organiske fase ble tørket og oppløsningsmiddelet fjernet for å gi tittelforbindelsen som rene, gråaktige krystaller (11 g).
<l>H NMR (CDC13) : 6 1,36 (3H,t), 2,78 (6H,s), 3,59 <3H,s),
4,39 (2H,q), 7,17 (lH,d), 7,21 (lH,d), 7,54 (lH,t), 17,1 dH,s) .
Eksempel 4.
N- etyl- N- fenyl- 1, 2- dihydro- 5- dimetylamino- 4- hydroksy- l- metyl- 2- okso- quinolin- 3- karboksamid ( Fremgangsmåte B).
N-etylanilin (4,4 g, 0,036 mol) ble oppløst i 80 ml toluen. Omkring 30 ml av oppløsningsmiddelet ble destillert fra for å oppnå en tørr oppløsning. 1,2-dihydro-4-hydroksy-5-dimetylamino-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksylsyre-etyl-ester (3,5 g, 0,012 mol) ble tilsatt til den kokende oppløsning. Etanolen som ble dannet under reaksjonen, ble destillert fra sammen med noe toluen i omkring 10 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur. Presipitatet ble samlet opp, vasket med kald toluen og heksan og tørket for å gi tittelforbindelsen (3,1 g), utbytte 71%.
<X>H NMR (CDC13) 8 1,25 (3Ht), 2,63 (3H,s), 2,78 (3H,s), 3,51 (3H,s), 3,87-4,07 (2H,m), 7,07-7,19 (5H,m), 7,39-7,48 (3H,m) .
<13>C NMR (CDCI3) 8 13,2 (CH3), 29,4 (CH3) , 43,7 (CH2) , 45,2 (CH3), 46,5 (CH3), 109,6 (C) , 110,4 (C) , 113,0 (CH) , 114,0 (CH), 127,3 (CH), 127,5 + 127,5 (CH), 128,3 + 128,3 (CH), 130,8 (CH), 140,7 (C), 142,3 (C), 150,6 (C), 159,7 (C), 160,6 (C=0), 165,0 (C=0).
Masse (ESI m/z) [M+H]<+> 366, fragment 245.
Eksempel 5.
N- metyl- 4- aminodifenyl.
Til en avkjølt oppløsning av 4-bromanililn (3,4 g, 0,02 mol) og trietylamin (5,5 ml, 0,04 mol) i diklormetan (50 ml) ble det sakte tilsatt trifluoreddiksyreanhydrid (3,4 ml, 0,024 mol). Etter 1 times omrøring ble blandingen opparbeidet med vandig saltsyre (0,5 M) og vandig natriumbikarbonat. Den organiske fase ble tørket og inndampet til tørrhet. Krystallene (5,2 g) som ble dannet, ble oppløst i tørr tetrahydrofuran (40 ml), avkjølt og behandlet med kalium-tert-butoksyd (3,4 g, 0,03 mol). Etter 1 times omrøring ble metyljodid (3,8 ml, 0,06 mol) tilsatt og blandingen ble satt bort over natten. Blandingen ble opparbeidet på vanlig måte med vandig saltsyre (0,5 M), vandig natriumbikarbonat, tørket og inndampet til tørrhet for å gi 4,6 g av intermediatet N-(4-bromfenyl)-2,2,2-trifluor-N-metylacetamid. I en Suzuki kryss-koplende reaksjon ble dette materialet (4,6 g, 0,016 mol) tilsatt til et nitrogen-spylt reaksjonskammer sammen med toluen (40 ml), natriumbikarbonat (5,4 g, 0,064 mol), tetra-kis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,6 g, 0,048 mol) og vann (15 ml). Benzenborsyre (2,2 g, 0,017 mol) oppløst i etanol (8 ml) ble tilsatt til kammeret og den sorte blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking under kraftig omrøring i 10 timer. Blandingen ble avkjølt, filtrert gjennom celitt og den organiske fase ble inndampet til tørrhet. Residuet ble rekrystallisert fra etanol for å gi beige krystaller (2,4 g, 54% utbytte). Krystallene ble hydrolysert i metanol/ammoniakk l:l-blanding (50 ml) under kort oppvarming (1 time). Oppløsningsmidlene ble inndampet og residuet oppløst i diklormetan (25 ml), tørket og inndampet til tørrhet for å gi tittelforbindelsen som 1,3 g sirup.
<X>H NMR (CDC13) 8 2,88 (3H,s), 6,70 (2H,d), 7,27 (lH,t), 7,41 (2H,t), 7,48 (2H,d), 7,57 (2H,d).
Eksempel 6.
N-( 4- fenylfenyl)- N- metyl- 5- klor- l, 2- dihydro- 4- hydroksy- l-metyl- 2- okso- quinolin- 3- karboksamid.
Til en iskald oppløsning av 5-klor-l,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksylsyre (1,6 g, 6,5 mmol), trietylamin (3 ml, 22,7 mmol), N-metyl-4-aminofenyl (1,3 g, 7 mmol) i metylenklorid (25 ml) ble det tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter en oppløsning av tionylklorid (1,0 g, 8,4 mmol) i metylenklorid (10 ml). Omrøring ble fortsatt ved 4°C i 4 timer. Oppløsningen ble fortynnet med metylenklorid (10 ml), vasket med kald 1 M svovelsyre og så ekstrahert med 1 M natriumhydroksid. pH av den vandige fase ble justert til 8-8,5, klargjort ved filtrering og så ytterligere surgjort med saltsyreoppløsning til pH 4. Etter oppbevaring ble et krystallinse presipitat dannet og ble så filtrert fra, vasket med vann og tørket for å gi tittelforbindelsen (1,9 g).
<X>H NMR (CDC13) 5 3,33 (3H,s), 3,52 (3H,s), 7,13 (lH,d), 7,20-7,35 (4H,m), 7,36-7,56 (7H,m).
Farmakologiske metoder .
Primær utvelgelse
R- 3327 AT- 1 prostatakreft hos menneske er en angiogen type av fast svulst. Dunning R-3327 AT-1 er en prostatakreft hos rotte og passer som en eksperimentell dyremodell for denne sykdommen. AT-l-tumoren blir serielt transplantert subkutant (sc) på syngene rotter av Copenhagen-stammen. Små stykker av svulst blir transplantert sc til mottakende rotter og behandling av de tumorbærende rotter starter når tumorene er lett målbare omtrentlig på dag 10 etter trans-plantasjonen. Doser av forbindelsen blir gitt enten oralt eller parenteralt 5 dager om uken i fire uker. Tumorveks-ten og kroppsvektøkningen blir overvåket under varigheten av forsøket.
Assays for vurdering av pro- inflammatorisk aktivitet
Beagle smertesyndrom
Beagle smertesyndromet (BPS) blir reflektert ved kliniske og laboratoriemessige manifestasjoner, for eksempel feber, øket erytrocytt sedimenteringshastighet (ESR), alkalisk fosfatase (AP), induksjon av akutt-fase-proteiner og va-sculitis, noe som forsvarer BPS som en modell for influ-ensa-liknende syndrom indusert av roquinimex hos menneske. BPS er en sykdom av akutt inflammatorisk natur. Flere endringer i hematologi og klinisk kjemi opptrer. Forbindelsene ble administrert intravenøst til beagle-hunder. Dosen ble gitt i fem påfølgende dager. Hundene ble vurdert for pro-inflammatorisk reaksjon, d.v.s. øket ESR og AP.
Den prosentvise endring av laboratorieverdiene mellom dag 8 og basislinje ble bestemt.
Neutrofil inflammasjon
Neutrofil inflammasjon (NI) induseres ved intradermal injeksjon av carrageenan eller zymosan. Akkumulering av neutrofiler vurderes ved å måle neutrofil enzym myelope-roksydaseaktivitet fra angrepet hud.
Ødemdannelse
Ødemdannelse induseres ved intradermal injeksjon av carrageenan. Utstrekningen av ødem vurderes ved å måle plasmaekstravasjon av intravenøst injisert Evans-blått i angrepet hud.
Forsinket type hypersensitivitet
Forsinket type hypersensitivitet (DTH)-reaksjoner er T-cellemedierte og antigenspesifikke inflammatoriske reak-sjoner som er anvendelig for studier av modulering av im-munologiske og inflammatoriske episoder. Mus sensitivise-res mot oxazolon ved kutan administrasjon. Angrep utføres topisk på ørene og den inflammatoriske reaksjon mengdebe-stemmes ved å måle endring i øretykkelse.
De følgende eksempler er ment å illustrere oppfinnelsen uten å begrense omfanget derav.
Blant foretrukne forbindelser er N-etyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-klor-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid, N-metyl-N-(4-klorfenyl)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-klor-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid, N-metyl-N-(2, 4-difluorfenyl)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-tiometyl-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid og N-metyl-N-fenyl-4-amino-l,2-dihydro-1,5-dimetyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid, nedenfor kalt henholdsvis forbindelse A, B, C og D. Roquinimex er inkludert som en referanseforbindelse, nedenfor kalt forbindelse E. I tillegg har de antineoplastiske midler vinblastin (Merck Index 12. utg., Nr. 10119) og doxorubicin (Merck Index 12. utg., Nr. 3495) blitt inkludert som referanseforbindelser.
Tumorvekstinhibering
Beagle smertesyndrom - prosentvis endring ( dag 8 - basis - linje
Administrasjonen av forbindelser av formel I for å utføre de terapeutiske fremgangsmåter utføres ved å administrere en effektiv mengde av den valgte forbindelse til pasienten som er i behov for slik behandling eller profylakse. Den effektive mengde av en enkelt forbindelse bestemmes av en lege og avhenger av faktorer så som den nøyaktige sykdom som skal behandles, alvorligheten av sykdommen og andre sykdommer eller tilstander som pasienten lider av samt andre faktorer som ligger innenfor legens vurderingskompe-tanse. Det vil bli observert at forbindelsene er aktive ved lave dosenivåer for derved å tillate effektiv behandling eller profylakse med liten sannsynlighet for bieffekter eller kryssreaksjoner med andre behandlinger eller medikamenter. En egnet daglig dose for anvendelse ved behandling av sykdommen er tenkt å variere mellom 0,002 mg/kg til omkring 100 mg/kg kroppsvekt, spesielt mellom 0,02 mg/kg til 10 mg/kg kroppsvekt avhengig av den spesielle tilstand, for eksempel prostatakreft, som skal behandles, alder og vekt av den spesielle pasient og den spesielle pasients respons på medikamentet. Den nøyaktige individuelle dose så vel som den daglige dose, vil bli bestemt i henhold til standard medisinske prinsipper under rettledning av en lege.
Effektive mengder av forbindelsen av formel (I) blir fort-rinnsvis administrert til en pasient som er i behov for slik behandling, i henhold til vanlige administrasjonsruter og formulert i vanlige farmasøytiske sammensetninger omfattende en effektiv mengde av den aktive bestanddel samt et egnet farmasøytisk akseptabelt bæremateriale. Med "farmasøytisk akseptabel" menes at bæremiddelet, fortyn-ningsmiddelet eller eksipienten må bli kompatible med andre ingredienser av formuleringen og ikke skadelig for mottakeren derav. Slike sammensetninger kan ta en mengde former, for eksempel oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, tabletter, kapsler og pulvere fremstilt for oral administrasjon, sterile oppløsninger for parenteral administrasjon, suppositorier for rektal administrasjon eller egnede topiske formuleringer. Ved fremstillingen av sam-mensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse, vil den aktive bestanddel vanligvis bli blandet med et bæremateriale, eller fortynnet av et bæremateriale eller lukket inne i et bæremateriale som kan være i form av en kapsel, pose, papir eller annen beholder. Når bærematerialet virker som et fortynningsmiddel kan det være et fast stoff eller et flytende materiale som virker som en vehikkel, eksipient eller medium for den aktive bestanddel. Forskjellige ad-ditiver for å øke stabiliteten eller enkeltheten ved administrasjon av medikamentet er påtenkt. Således kan sam-mensetningene være i form av tabletter, piller, pulvere, sugetabletter, poser, puter, eliksirer, suspensjoner, emulsjoner, oppløsninger, siruper, aerosoler (som et fast eller i et flytende medium), myke og harde gelatinkapsler, suppositorier, sterile injiserbare oppløsninger, sterilt pakkede pulvere og liknende. Konvensjonelle fremgangsmåter for utvelgelse og fremstilling av egnede farmasøytiske formuleringer er for eksempel beskrevet i "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Design", M. B. Aulton, Chur-chill Livingstone, 1988. Den farmasøytiske sammensetning kan også inneholde ytterligere terapeutisk anvendelige substanser andre enn en forbindelse av formel (I).
Referanser
1. Ichikawa, T. et al., The antitumor effeets of the qui-noline-3-carboxamide Linomide on Dunning R-3327 rat prostatic cancers. Cancer Research 52: 3022-3028, 1992. 2. de Wit, R,, et al., EORTC phase II study of daily oral linomide in metastatic renal cell carcinoma patients with good prognostic factors. Eur. J. Cancer 33: 493-495, 1997. 3. Kelly, D. F., Grimsell, C. S. G. Og Kenyon, C. J., Polyarteritis in the dog: A case report. Vet Record 92: 363-366, 1973. 4. Harcourt, R. A., Polyarterites in a colony of beagles. Vet Record 102: 519-522, 1978.
Claims (36)
1. Anvendelse av forbindelser av generell formel (I)
hvor
A er valgt fra OR41 og NR42R43 hvor
R41 er valgt fra hydrogen og farmasøytisk akseptable uorganiske kationer så som natrium, kalium og kalsium, og organiske kationer så som monoetanolamin, dietanolamin, dimetylaminoetanol og morfolin;
R42 og R43 er like eller forskjellige og er valgt fra hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl og cyklopropyl;
R er valgt fra hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl- iso-butyl, sec-butyl og allyl;
med det forbehold at R ikke er hydrogen når A er OR41; R' er valgt fra hydrogen, metyl, metoksy, fenyl, fluor, klor, brom og trifluormetyl med det forbehold at R' ikke er hydrogen når R er metyl og A er OR41;
R" er valgt fra hydrogen, fluor og klor, med et forbehold at R" er valgt fra fluor og klor kun når R' er valgt fra fluor og klor;
R5 er valgt fra hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, metoksy, etoksy, fluor, klor, brom, trifluormetyl og dimetylamino, med det ytterligere forbehold at R5 ikke er fluor når A er OR41; og at R5 er hydrogen kun når A er NR42R43 og R' er trifluormetyl;
R6 er hydrogen; eller
R5 og R6 tatt sammen er metylendioksy;
eller enhver tautomer derav;
ved fremstilling av et medikament til behandling av bryst-og prostatakreft.
2. Anvendelse ifølge krav 1 av forbindelser hvor A er OR41.
3. Anvendelse ifølge krav 1 av forbindelser hvor A er NR42R43 •
4. Anvendelse ifølge krav 1 og 2 av forbindelser hvor R5 er metyl, etyl, metoksy, klor, brom eller R5 og R6 tatt sammen er metylendioksy.
5. Anvendelse ifølgé krav 1, 2 og 4 av forbindelser hvor R er metyl eller etyl.
6. Anvendelse ifølge krav 1, 2 og 5 av forbindelser hvor R er etyl og R' er hydrogen.
7. Anvendelse ifølge krav 1, 2 og 4 av forbindelser hvor R' er valgt fra para-metyl, -metoksy, -klor og -trifluormetyl.
8. Anvendelse ifølge krav 1, 2 og 4 av forbindelser hvor R" er valgt fra meta'- og para-fluor forutsatt at R' er .orto-fluor.
9. Anvendelse ifølge krav 2 av forbindelser hvor R41 er valgt fra hydrogen og natrium.
10. Anvendelse ifølge krav 2 av forbindelsene N-etyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-l,5-dimetyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid, N-etyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-etyl-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid, N-etyl-N-fenyl-1, 2-dihydro-4-hydroksy-5-metoksy-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid, N-etyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-klor-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid eller dets natriumsalt, N-etyl-N-fenyl-1, 2-dihydro-4-hydroksy-5-brom-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid, N-etyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-5,6-metylendioksy-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid, N-etyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-dimetylamino-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid, N-etyl-N-(3-fluorfenyl)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-klor-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid, N-metyl-N-(4-klorfenyl)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-klor-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid, N-metyl-N- (4-metylfenyl) -1, 2-dihydro-4-hydroksy.-5-klor-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid, N-metyl-N-(2,4-difluorfenyl)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-klor-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid, N-metyl-N-(2,5-difluorfenyl)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-klor-1- metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid, N-etyl-N-(3-metoksyfenyl)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-etyl-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid, N-etyl-N-(4-klorfenyl)-1,2-dihydro-4-hydroksy-l,5-dimetyl-2- okso-quinolin-3-karboksamid, N-metyl-N-(2,4-difluorfenyl)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-etyl-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid, N-metyl-N-(2,4-difluorfenyl)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-metoksy-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid og N-metyl-N-(2,5-difluorfenyl)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-metoksy-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid.
11. Anvendelse ifølge krav 2 av forbindelsen N-metyl-N-(4-trifluormetylfenyl)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-metoksy-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid.
12. Anvendelse ifølge krav 2 av forbindelsene N-metyl-N-(2, 4-difluorfenyl)-1, 2-dihydro-4-hydroksy-5,6-metylendioksy-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid og N-metyl-N-(4-metoksyfenyl)-1,2-dihydro-5-dimetylamino-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid.
13. Anvendelse av forbindelser ifølge et hvilket som helst av kravene 1 og 3 hvor R5 er valgt fra metyl, etyl, metoksy, etoksy, klor og brom, eller R5 og R6 tatt sammen er metylendioksy.
14. Anvendelse ifølge krav 1, 3 og 13 av forbindelser hvor R er valgt fra metyl, etyl og n-propyl.
15. Anvendelse ifølge krav 1, 3 og 13 av forbindelsen hvor R er hydrogen.
16. Anvendelse ifølge krav 1, 3 og 13 av forbindelser hvor R er metyl og R' er hydrogen.
17. Anvendelse ifølge krav 1, 3 og 13 av forbindelser hvor R42 og R43 er hydrogen.
18. Anvendelse ifølge krav 1, 3 og 13 av forbindelser hvor R' er valgt fra hydrogen, para-metyl, -metoksy, -klor og - trifluormetyl.
19. Anvendelse ifølge krav 1, 3 og 13 av forbindelser hvor R" er valgt fra meta'- og para-fluor forutsatt R' er orto-fluor.
20. Anvendelse ifølge krav 3 av forbindelsene N-metyl-N-fenyl-4-amino-l,2-dihydro-l,5-dimetyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid, N-metyl-N-fenyl-4-amino-l,2-dihydro-5-metoksy-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid, N-metyl-N-fenyl-1,2-dihydro-l,5-dimetyl-4-(N-metylamino)-2-okso-quinolin-3-karboksamid, N-metyl-N-fenyl-1,2-dihydro-5-metoksy-4-(N-metylamino)-1-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid og
N-metyl-N-(4-trifluormetyl)fenyl-4-amino-l,2-dihydro-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid.
21. Forbindelse av den generelle formel (!')
hvor
R42 og R43 er like eller forskjellige og er valgt fra hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl og cyklopropyl;
R er valgt fra hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl og allyl; R' er valgt fra hydrogen, metyl, metoksy, fluor, klor, brom og trifluormetyl;
R" er valgt fra hydrogen, fluor og klor, med det forbehold at R" er valgt fra fluor og klor kun når R' er valgt fra fluor og klor;
Rs er valgt fra hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, metoksy, etoksy, fluor, klor, brom og dimetylamino, med det forbehold at R5 er hydrogen kun når R' er trifluormetyl;
R6 er hydrogen; eller
R5 og Re tatt sammen er metylendioksy;
eller enhver tautomer derav.
22. Forbindelser ifølge krav 21 hvori R5 er valgt fra metyl, etyl, metoksy, etoksy, eller R5 og R6 tatt sammen er metylendioksy.
23. Forbindelse ifølge krav 21 og 22 hvori R er valgt fra metyl, etyl og n-propyl.
24. Forbindelse ifølge krav 21 og 22 hvori R er hydrogen.
25. Forbindelse ifølge krav 21 og 22 hvori R er metyl og R' er hydrogen.
26. Forbindelse ifølge krav 21 og 22 hvori R42 og R43 er. hydrogen.
27. Forbindelse ifølge krav 21 og 22 hvori R' er valgt fra hydrogen og trifluormetyl.
28. Forbindelse ifølge krav 21, hvor forbindelsen er N-metyl-N-fenyl-4-amino-l,2-dihydro-l,5-dimetyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid, N-metyl-N-fenyl-4-amino-l,2-dihydro-5-metoksy-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid, N-metyl-N-fényl-1,2-dihydro-l,5-dimetyl-4-(Nmetylamino)-2-okso-quinolin-3-karboksamid, N-metyl-N-fenyl-1,2-dihydro-5-metoksy-4-(N-metylamino)-1-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid eller N-metyl-N-(4-trifluormetyl)fenyl-4-amino-l,2-dihydro-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid.
29. Forbindelser av den generelle formel (I") hvor
R er valgt fra metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl og allyl;
R41 er valgt fra hydrogen og farmasøytisk akseptable uorganiske kationer så som natrium, kalium og kalsium, og organiske kationer så som monoetanolamin, dietanolamin, dimetylaminoetanol og morfolin; R' er valgt fra hydrogen, metyl, metoksy, fluor, klor, brom og trifluormetyl og med det forbehold at R' ikke er hydrogen når R er metyl;
R" er valgt fra hydrogen, fluor og klor, med det forbehold at R" er valgt fra fluor og klor kun når R' er valgt fra fluor og klor;
R5 er dimetylamino
eller en hvilken som helst tautomer derav.
30. Forbindelse ifølge krav 29, hvor forbindelsen er N-etyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-dimetylamino-l-metyl-2-okso-quinolin-3-karboksamid.
31. Forbindelse ifølge krav 29 til 30 til anvendelse som et terapeutikum.
32. Farmasøytisk sammensetning omfattende som aktiv bestanddel, en forbindelse som har den generelle formel (I') ifølge krav 21 eller den generelle formel (I") ifølge krav 29 sammen med et farmasøytisk akseptabelt bæremateriale.
33. Farmasøytiske sammensetninger ifølge krav 32 i kombi-nasjon med andre terapeutisk aktive substanser.
34. Farmasøytiske sammensetninger ifølge krav 32 i en doseringsform som er tilstrekkelig til å gi en daglig dose av den aktive substans på 0,002 mg/kg til omkring 100 mg/kg kroppsvekt, spesielt mellom 0,02 mg/kg til 10 mg/kg kroppsvekt.
35. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 21 til 28 ved omsetning av et 4-klor-1,2-dihydro-2-okso-quinolin-3-karboksamidderivat av formel (II)
med en aminoforbindelse i et egnet oppløsningsmiddel så som en alkohol, eksempelvis etanol.
36. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser ifølge kravene 29 til 30 ved omsetning av et
esterderivat av quinolin-karboksylsyren av formel III med et anilin av formel IV i et passende oppløsningsmiddel så som toluen og xylen.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16140799P | 1999-10-25 | 1999-10-25 | |
| SE9903838A SE9903838D0 (sv) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | Novel compounds |
| US21281600P | 2000-06-21 | 2000-06-21 | |
| SE0002320A SE0002320D0 (sv) | 1999-10-25 | 2000-06-21 | Malignant tumors |
| PCT/SE2000/002055 WO2001030758A1 (en) | 1999-10-25 | 2000-10-24 | Drugs for the treatment of malignant tumours |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20021932D0 NO20021932D0 (no) | 2002-04-24 |
| NO20021932L NO20021932L (no) | 2002-06-21 |
| NO323320B1 true NO323320B1 (no) | 2007-03-12 |
Family
ID=27484521
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20021932A NO323320B1 (no) | 1999-10-25 | 2002-04-24 | Medikament egnet til behandling av ondartede tumorer |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1224172B1 (no) |
| JP (1) | JP3950337B2 (no) |
| KR (2) | KR100674160B1 (no) |
| AT (1) | ATE358668T1 (no) |
| AU (1) | AU775057B2 (no) |
| CA (1) | CA2386775C (no) |
| CZ (1) | CZ298534B6 (no) |
| DE (1) | DE60034240T2 (no) |
| DK (1) | DK1224172T3 (no) |
| EE (1) | EE200200207A (no) |
| ES (1) | ES2280258T3 (no) |
| HK (1) | HK1049830A1 (no) |
| HR (1) | HRP20020353A2 (no) |
| HU (1) | HU229072B1 (no) |
| IL (2) | IL148782A0 (no) |
| IS (1) | IS2750B (no) |
| NO (1) | NO323320B1 (no) |
| NZ (1) | NZ518296A (no) |
| SE (1) | SE0002320D0 (no) |
| UA (1) | UA73748C2 (no) |
| WO (1) | WO2001030758A1 (no) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100074949A1 (en) | 2008-08-13 | 2010-03-25 | William Rowe | Pharmaceutical composition and administration thereof |
| SE0400235D0 (sv) * | 2004-02-06 | 2004-02-06 | Active Biotech Ab | New composition containing quinoline compounds |
| US8314124B2 (en) | 2004-02-06 | 2012-11-20 | Active Biotech Ab | Crystalline salts of quinoline compounds and methods for preparing them |
| SE0401578D0 (sv) * | 2004-06-18 | 2004-06-18 | Active Biotech Ab | Novel compounds |
| US8354427B2 (en) | 2004-06-24 | 2013-01-15 | Vertex Pharmaceutical Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
| NZ587551A (en) | 2004-06-24 | 2012-01-12 | Vertex Pharma | 5-Amino-phenol derivatives such as 5-amino-2,4-di-tert-butyl-phenol |
| PT1937642E (pt) | 2005-10-19 | 2014-11-25 | Teva Pharma | Cristais de sódio de laquinimod, e processos para o fabrico dos mesmos |
| PL3219705T3 (pl) | 2005-12-28 | 2020-08-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Kompozycje farmaceutyczne amorficznych postaci n-[2,4-bis(1,1-dimetyloetylo)-5-hydroksyfenylo]-1,4-dihydro-4-oksochinolino-3-karboksyamidu |
| WO2007146248A2 (en) | 2006-06-12 | 2007-12-21 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Stable laquinimod preparations |
| KR100916160B1 (ko) * | 2007-02-21 | 2009-09-08 | (주)바이오버드 | 약제학적 항암 조성물 |
| EP2065380A1 (en) * | 2007-08-22 | 2009-06-03 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Pyridoneamide derivatives as focal adhesion kinase (FAK) inhibitors and their use for the treatment of cancer |
| EP2977049A1 (en) | 2007-12-20 | 2016-01-27 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Stable laquinimod preparations |
| UA104005C2 (ru) | 2008-09-03 | 2013-12-25 | Тева Фармасьютикл Индастриз, Лтд. | 2-оксо-1,2-дигидрохинолиновые модуляторы иммунной функции |
| KR101852173B1 (ko) | 2009-03-20 | 2018-04-27 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정자의 제조 방법 |
| WO2012050500A1 (en) | 2010-10-14 | 2012-04-19 | Lars Pettersson | 1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-quinoline-3-carboxanilides as ahr activators. |
| US8802700B2 (en) | 2010-12-10 | 2014-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-Binding Cassette transporters |
| EP2537517A1 (en) * | 2011-06-22 | 2012-12-26 | Active Biotech AB | Deuterium-enriched 4-hydroxy-5-methoxy-n,1-dimethyl-2-oxo-n-[(4-trifluoro-methyl)phenyl]-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide |
| CN109966264A (zh) | 2012-02-27 | 2019-07-05 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 药物组合物及其施用 |
| CA2890194A1 (en) * | 2012-11-07 | 2014-05-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Amine salts of laquinimod |
| US20160046582A1 (en) | 2013-03-14 | 2016-02-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystals of laquinimod sodium and improved process for the manufacture thereof |
| ES2631194T3 (es) * | 2014-09-23 | 2017-08-29 | Active Biotech Ab | Quinolincarboxamidas para usar en el tratamiento del mieloma múltiple |
| US9701639B2 (en) | 2014-10-07 | 2017-07-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
| PL3180005T3 (pl) * | 2014-11-19 | 2018-06-29 | Active Biotech Ab | Chinolinokarboksyamidy do stosowania w leczeniu białaczki |
| US11826363B2 (en) | 2017-10-13 | 2023-11-28 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for solid cancers, which comprises Axl inhibitor as active ingredient |
| JP2023519153A (ja) | 2020-03-03 | 2023-05-10 | アクティブ バイオテック エイビー | 組合せ療法における使用のためのタスキニモドまたはその薬学的に許容される塩 |
| CN115836056A (zh) * | 2020-05-21 | 2023-03-21 | Stemsynergy疗法有限责任公司 | Notch抑制剂及其用途 |
| WO2022152902A1 (en) | 2021-01-18 | 2022-07-21 | Active Biotech Ab | Tasquinimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of myelodysplastic syndrome |
| JP2024520307A (ja) | 2021-05-25 | 2024-05-24 | アクティブ バイオテック エイビー | 複数のタスキニモド粒子およびその使用 |
| AU2022303084A1 (en) | 2021-07-02 | 2024-01-25 | Active Biotech Ab | A pharmaceutical product containing tasquinimod and a method for assessing the purity of said product |
| KR20240056749A (ko) * | 2021-09-13 | 2024-04-30 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | Ahr 효능제 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE52670B1 (en) * | 1981-03-03 | 1988-01-20 | Leo Ab | Heterocyclic carboxamides,compositions containing such compounds,and processes for their preparation |
| GB9108547D0 (en) * | 1991-04-22 | 1991-06-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinoline derivatives |
| GB9404378D0 (en) * | 1994-03-07 | 1994-04-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinoline derivatives |
| GB2290786A (en) * | 1994-06-30 | 1996-01-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinoline derivatives |
| SE9801474D0 (sv) * | 1998-04-27 | 1998-04-27 | Active Biotech Ab | Quinoline Derivatives |
| US6121287A (en) * | 1998-07-15 | 2000-09-19 | Active Biotech Ab | Quinoline derivatives |
| SE9802549D0 (sv) * | 1998-07-15 | 1998-07-15 | Active Biotech Ab | Quinoline derivatives |
| SE9802550D0 (sv) * | 1998-07-15 | 1998-07-15 | Active Biotech Ab | Quinoline derivatives |
-
2000
- 2000-06-21 SE SE0002320A patent/SE0002320D0/xx unknown
- 2000-10-24 JP JP2001533112A patent/JP3950337B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-24 CZ CZ20021293A patent/CZ298534B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-10-24 EE EEP200200207A patent/EE200200207A/xx unknown
- 2000-10-24 DK DK00973329T patent/DK1224172T3/da active
- 2000-10-24 AT AT00973329T patent/ATE358668T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-10-24 WO PCT/SE2000/002055 patent/WO2001030758A1/en active IP Right Grant
- 2000-10-24 AU AU11851/01A patent/AU775057B2/en not_active Ceased
- 2000-10-24 NZ NZ518296A patent/NZ518296A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-10-24 KR KR1020067008739A patent/KR100674160B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-10-24 IL IL14878200A patent/IL148782A0/xx active IP Right Grant
- 2000-10-24 DE DE60034240T patent/DE60034240T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-24 KR KR1020027005077A patent/KR100597938B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-10-24 HU HU0203238A patent/HU229072B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-10-24 UA UA2002032524A patent/UA73748C2/uk unknown
- 2000-10-24 EP EP00973329A patent/EP1224172B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-24 CA CA002386775A patent/CA2386775C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-24 ES ES00973329T patent/ES2280258T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-03-20 IL IL148782A patent/IL148782A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-02 IS IS6329A patent/IS2750B/is unknown
- 2002-04-23 HR HR20020353A patent/HRP20020353A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-04-24 NO NO20021932A patent/NO323320B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-24 HK HK03100644.7A patent/HK1049830A1/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO323320B1 (no) | Medikament egnet til behandling av ondartede tumorer | |
| US6395750B1 (en) | Drugs for the treatment of malignant tumors | |
| KR102400592B1 (ko) | 페닐레이트 유도체, 그의 제조 방법, 및 그의 약학적 조성물 및 용도 | |
| CA2822432C (en) | Bicyclic pkm2 activators | |
| TW201341386A (zh) | 唑並［１，５－ａ］嘧啶基化合物、包含其之組成物及其使用方法 | |
| CN109937041A (zh) | 一种ezh2抑制剂与btk抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途 | |
| US11578058B2 (en) | Heterocyclic compounds for inhibiting TYK2 activities | |
| CN114698376B (zh) | 作为免疫调节剂的联苯类化合物及其制备方法和应用 | |
| KR20210027382A (ko) | 접히지 않은 단백질 반응의 활성화제 | |
| BR112015031527B1 (pt) | N-(4-hidróxi-4-metil-ciclo-hexil)-4-fenil- benzenossulfonamidas e n-(4- hidróxi-4-metil-ciclo-hexil)-4-(2-piridil) benze-nossulfonamidas, seus usos, composição farmacêutica e seu método de preparação | |
| US11504379B2 (en) | Amide compound, and Pin1 inhibitor, therapeutic agent for inflammatory diseases and therapeutic agent for cancer that use the same | |
| JP2020531495A (ja) | 癌治療のための組成物および方法 | |
| RU2240313C2 (ru) | Лекарственные средства для лечения злокачественных опухолей | |
| KR20210151849A (ko) | 퀴놀린 유도체 및 암의 치료를 위한 그의 용도 | |
| CN115873018B (zh) | 苯并嘧啶和苯并三嗪类造血祖细胞激酶1降解剂及其应用 | |
| US20230346814A1 (en) | Methods of modulating t-cell activation using carboranes and carborane analogs | |
| WO2019056376A1 (zh) | 酸敏感的吉非替尼-氟硼二吡咯衍生物及其制备方法和在医药上的应用 | |
| TW202333698A (zh) | 喹啉胺類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
| WO2022179584A1 (zh) | 新型ezh2抑制剂及其用途 | |
| CN117126072A (zh) | 一种含酯链pd-1/pd-l1小分子抑制剂及其制备方法和应用 | |
| TW202034911A (zh) | 肥胖症的治療 | |
| CN113968861A (zh) | 具有PI3Kδ/BTK双靶点活性的化合物及其制备方法和应用 | |
| TW201908308A (zh) | 苯并咪唑類衍生物及其製備方法及其在醫藥上的用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |