CN114698376B - 作为免疫调节剂的联苯类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
一种式(I)所示联苯类化合物、其制备方法及其应用。还涉及包含所述化合物作为活性成分的药物组合物。所述化合物是具有优异的可口服吸收特征的新型小分子免疫调节剂,可用于治疗和/或预防与免疫相关的多种疾病,
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域,具体涉及作为免疫调节剂的联苯类化合物及其制备方法和应用。
背景介绍
肿瘤免疫治疗是一种通过激发人体的免疫系统,增强自身的抗肿瘤免疫力,从而抑制或杀死肿瘤细胞的新治疗方法。该方法经过百余年的努力取得了突破性进展。2013年,《Science》杂志将肿瘤免疫治疗列为年度十大科学突破之首(Couzin-Frankel J.,2013,Science,342:1432-1433),已成为最具前景的抗肿瘤治疗领域之一。
肿瘤细胞相比正常细胞,具有多种遗传学和表观遗传学的改变,免疫系统可利用肿瘤细胞产生的表面抗原将二者区分,进而引发抗肿瘤免疫反应。在T细胞抗肿瘤免疫过程中,其被T细胞受体(T cell receptor,TCR)介导的抗原识别信号激活后,通过共刺激和共抑制信号综合调节T细胞效应,包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(Cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4,CTLA4)、程序性死亡受体1(Programmed deathprotein 1,PD-1)、T细胞活化的免疫球蛋白抑制V型结构域(V-domain immunoglobulinsuppressor of T-cell activation,VISTA)、T细胞免疫球蛋白及黏蛋白结构域的分子3(Tcell immunoglobulin and mucin domain–containing-3,TIM3)、淋巴细胞活化基因3(Lymphocyte activation gene 3,LAG3)等抑制信号的抑制性受体,及CD28、CD134(OX40)、糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白(Glucocorticoid-induced TNFR-related protein,GITR)、CD137、CD27、HVEM等刺激信号的活化性受体(Mellman I.,Coukos G.,Dranoff G.,2011,Nature,480:480-489)。在正常生理条件下,免疫检查点一方面参与维持自身抗原的免疫耐受,避免自身免疫性疾病;另一方面避免免疫反应过度激活导致组织损伤。然而,在肿瘤细胞中,其可通过免疫检查点抑制T细胞激活而逃避免疫杀伤。因此,需要通过激活共刺激信号(踩“油门”)并抑制共抑制信号(松“刹车”)而重新激活T细胞攻击肿瘤细胞,进而实现肿瘤免疫治疗。
PD-1表达于激活的T细胞、B细胞及骨髓细胞中,属于CD28家族,是T细胞上的一种type1跨膜糖蛋白,由288个氨基酸组成。PD-1的分子结构由具有免疫球蛋白IgV样(氨基酸35-145)的胞外区、跨膜区、具有连接信号肽功能的胞质尾区构成,其上的胞外区与配体结合发挥重要功能(Cheng X.,Veverka V.,Radhakrishnan A.,et al.2013,J.Biol.Chem.,288:11771-11785)。程序性死亡配体1(Programmed death protein ligand 1,PD-L1)是PD-1的配体之一,属于B7家族,可持续性表达于多种肿瘤细胞、T细胞、抗原呈递细胞(APC)及多种非造血细胞中,也为type1跨膜糖蛋白,它由290个氨基酸组成。PD-1与PD-L1相互作用会抑制T细胞激活,这对于维持正常机体的免疫耐受至关重要,而在肿瘤细胞中和病毒感染时,T细胞上的PD-1被诱导性高表达,PD-L1的表达上调,导致PD-1信号通路持续激活而抑制T细胞增殖,造成肿瘤细胞和病原体的免疫逃逸(Fuller M.J.,Callendret B.,Zhu B.,et al.2013,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.,110:15001-15006;Dolan D.E.,Gupta S.,2014,Cancer Control,21:231-237;Chen L.,Han X.,2015,J.Clin.Invest.,125:3384-3391;Postow M.A.,Callahan M.K.,Wolchok J.D.,2015,J.Clin.Oncol.,33:1974-1982)。近年上市的PD-1和PD-L1的多个抗体药物充分证明了阻断PD-1/PD-L1相互作用在肿瘤的免疫治疗和免疫相关的其他多种疾病中是一种非常有效的治疗手段。
研究发现,PD-L1能够与CD80发生相互作用并抑制PD-L1和PD-1结合,以及抑制T细胞激活的能力。因此,阻断CD80/PD-L1相互作用引起的免疫激活,也可能促进T细胞活性增强,进而为免疫相关的疾病提供了新的治疗机会(Sugiura D.,Maruhashi T.,Okazaki ll-mi,et al.2019,Science,364:558-566)。
至目前,靶向PD-1/PD-L1抗体药物取得了重要进展。然而,所有的抗体药物均须注射给药、具有多种ADMET问题、免疫系统相关的严重副作用等。与抗体药物相比,小分子的免疫调节剂具有一定优势,包括可口服、更具组织渗透性、可通过药理学特性调整最大限度降低副作用等。另外,小分子抑制剂将具有更低的价格优势。
PD-1/PD-L1抗体药物的临床研究表明,纳武利尤单抗T1/2为25.2天,给药频率为二周一次;帕博利珠单抗T1/2为25天,给药频率为三周一次;阿替利珠单抗T1/2为27天,给药频率为三周一次。上述药物的给药频率均短于药物半衰期,说明这类靶点药物在体内的持续暴露是获得理想临床疗效的关键。然而,已有的小分子免疫调节剂在体内暴露量偏低,持续暴露时间偏短,将影响临床疗效。
发明内容
本发明的一个方面,涉及能够靶向PD-L1的一种小分子联苯类化合物,或其异构体、药学上可接受的盐、前体及代谢产物。
本发明另一方面涉及本文所述化合物的制备方法。
本发明的又一方面涉及包括本发明化合物作为活性成分的药物组合物,以及本发明化合物或药物组合物用于治疗和/或预防与靶向PD-L1用于肿瘤的免疫治疗和免疫相关的其他多种疾病中的临床应用。
作为小分子的PD-L1抑制剂,相比于抗体类,需要从靶点结合强度以及体内持续暴露时间上优化,缩小双方在药效上可能存在的差距。因此,发明人期望开发活性更高同时具有更优异口服吸收特征,特别是具有足够体内暴露量和持续暴露时间以及对肿瘤组织更具靶向性的新型小分子PD-L1免疫调节剂以满足尚未满足的临床需求。
本发明克服了现有的PD-1/PD-L1抗体药物均需要注射给药的缺点,提供了一种具有优异的可口服吸收特征的新型小分子免疫调节剂,特别是本发明的化合物具有理想的体内暴露量和持续暴露时间,同时对肿瘤组织具有靶向性,可以在肿瘤组织富集并形成更高的肿瘤组织暴露浓度,有助于治疗中更好的发挥抗肿瘤活性,从而达到更优疗效。
本发明涉及式(I)所示的化合物,或其异构体、药学上可接受的盐、前体及代谢产物,
其中,
R1和R2可相同或不同地选自C1-C6烷基、氰基、卤素;
R3选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基C1-C6烷基、C2-C6炔基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、单C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、双C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C14环烷基、3元至14元杂环烷基、C3-C14环烷基-C1-C4烷基、3元至14元杂环烷基-C1-C4烷基;
R4选自氢、C1-C6烷基,其中所述的C1-C6烷基任选地被一个或多个羟基、羧基、卤素取代基取代;
X选自-O-、-S-、-N(Ra)-;
Ra选自氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基;
m选自1、2、3;
n选自1、2、3;
在一些实施方案中,R1和R2可相同或不同地选自甲基、氰基、卤素;
在一些实施方案中,R1和R2可相同或不同地选自甲基、氰基、氟、氯;
在一些实施方案中,R1选自C1-C6烷基、氰基、卤素;
在一些实施方案中,R2选自C1-C6烷基、卤素;
在一些实施方案中,R1选自甲基、氰基、氟、氯;
在一些实施方案中,R2选自甲基、氯;
在一些实施方案中,R3选自氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基;
在一些实施方案中,R3选自氢、C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基;
在一些实施方案中,R3选自甲基、乙基、-CHF2;
在一些实施方案中,R4选自氢、C1-C6烷基;
在一些实施方案中,R4选自氢、甲基;
在一些实施方案中,X选自-O-、-N(Ra)-;
在一些实施方案中,X选自-O-;
在一些实施方案中,Ra选自氢、C1-C6烷基;
在一些实施方案中,Ra为甲基;
在一些实施方案中,m选自1、2;
在一个优选的方面,本发明涉及式(I)所示的化合物,或其异构体、药学上可接受的盐、前体及代谢产物,其中,
R1和R2可相同或不同地选自甲基、氰基、氟、氯、溴;
R3选自C1-C6烷基、C2-C6烯基C1-C6烷基、C2-C6炔基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、单C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、双C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C14环烷基、3元至14元杂环烷基、C3-C14环烷基-C1-C4烷基、3元至14元杂环烷基-C1-C4烷基;
R4选自氢、C1-C6烷基,其中所述的C1-C6烷基任选地被一个或多个羟基、卤素取代基取代;
X选自-O-、-N(Ra)-;
Ra选自氢、甲基、乙基、异丙基、卤代C1-C6烷基;
m选自1、2、3;
n选自1、2、3;
在一些实施方案中,R1和R2可相同或不同地选自甲基、氰基、氟、氯;
在一些实施方案中,R1选自甲基、氰基、氟、氯;
在一些实施方案中,R2选自甲基、氯;
在一些实施方案中,R3选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基;
在一些实施方案中,R3选自C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基;
在一些实施方案中,R3选自甲基、乙基、-CHF2;
在一些实施方案中,R4选自氢、C1-C6烷基;
在一些实施方案中,R4选自氢、甲基;
在一些实施方案中,Ra选自氢、甲基、乙基、异丙基;
在一些实施方案中,Ra为甲基;
在一些实施方案中,m选自1、2;
在一些实施方案中,X选自-O-;
在另一个更优选的方面,本发明涉及式(I)所示的化合物,或其异构体、药学上可接受的盐、前体及代谢产物,其中,
R1和R2可相同或不同地选自甲基、氰基、氟、氯;
R3选自C1-C6烷基、C2-C6烯基C1-C6烷基、C2-C6炔基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、单C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、双C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C14环烷基、3元至14元杂环烷基;
R4选自氢、C1-C6烷基,其中所述的C1-C6烷基任选地被卤素取代基取代;
X选自-O-、-N(Ra)-;
Ra选自氢、甲基、乙基、卤代C1-C6烷基;
m选自1、2;
n选自1、2、3;
在一些实施方案中,R1选自甲基、氰基、氟、氯;
在一些实施方案中,R2选自甲基、氯;
在一些实施方案中,R3选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基;
在一些实施方案中,R3选自C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基;
在一些实施方案中,R3选自甲基、乙基、-CHF2;
在一些实施方案中,R4选自氢、C1-C6烷基;
在一些实施方案中,R4选自氢、甲基;
在一些实施方案中,Ra选自氢、甲基、乙基;
在一些实施方案中,Ra为甲基;
在一些实施方案中,X选自-O-;
在另一个还更优选的方面,本发明涉及式(I)所示的化合物,或其异构体、药学上可接受的盐、前体及代谢产物,其中,
R1和R2可相同或不同地选自甲基、氰基、氟、氯;
R3选自C1-C6烷基、C2-C6烯基C1-C6烷基、C2-C6炔基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、单C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、双C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基C1-C6烷基;
R4选自氢、C1-C6烷基,其中所述的C1-C6烷基任选地被氟、氯、溴取代基取代;
X选自-O-、-N(Ra)-;
Ra选自氢、甲基、乙基、氟代C1-C6烷基、氯代C1-C6烷基;
m选自1、2;
n选自1、2、3;
在一些实施方案中,R1选自甲基、氰基、氟、氯;
在一些实施方案中,R2选自甲基、氯;
在一些实施方案中,R3选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基;
在一些实施方案中,R3选自C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基;
在一些实施方案中,R3选自甲基、乙基、-CHF2;
在一些实施方案中,R4选自氢、C1-C6烷基;
在一些实施方案中,R4选自氢、甲基;
在一些实施方案中,Ra选自氢、甲基、乙基;
在一些实施方案中,Ra为甲基;
在一些实施方案中,X选自-O-;
在一个特更优选的方面,本发明涉及式(I)所示的化合物,或其异构体、药学上可接受的盐、前体及代谢产物,其中,
R1和R2可相同或不同地选自甲基、氰基、氟、氯;
R3选自C1-C6烷基、C2-C6烯基C1-C6烷基、C2-C6炔基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基C1-C6烷基;
R4选自氢、C1-C6烷基,其中所述的C1-C6烷基任选地被氟、氯取代基取代;
X选自-O-、-N(Ra)-;
m选自1、2;
n选自1、2、3;
Ra为甲基;
在一些实施方案中,R1选自甲基、氰基、氟、氯;
在一些实施方案中,R2选自甲基、氯;
在一些实施方案中,R3选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基;
在一些实施方案中,R3选自C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基;
在一些实施方案中,R3选自甲基、乙基、-CHF2;
在一些实施方案中,R4选自氢、C1-C6烷基;
在一些实施方案中,R4选自氢、甲基;
在一些实施方案中,X选自-O-;
在一个尤其更优选的方面,本发明涉及式(I)所示的化合物,或其异构体、药学上可接受的盐、前体及代谢产物,其中,
R1和R2可相同或不同地选自甲基、氰基、氟、氯;
R3选自C1-C6烷基、C2-C6烯基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基C1-C6烷基;
R4选自氢、甲基;
X选自-O-、-N(Ra)-;
m选自1、2;
n选自1、2、3;
Ra为甲基;
在一些实施方案中,R1选自甲基、氰基、氟、氯;
在一些实施方案中,R2选自甲基、氯;
在一些实施方案中,R3选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基;
在一些实施方案中,R3选自C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基;
在一些实施方案中,R3选自甲基、乙基、-CHF2;
在一些实施方案中,X选自-O-。
本发明涉及式的(I)所示的化合物,包括但不限于:
各术语定义
在本说明书的各部分,本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出,本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如,术语“C1-C6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基,或者独立公开的“C1-C4烷基”,或者独立公开的“C1-C3烷基”。
本发明所述的“卤素”为氟、氯、溴或碘,优先为氟或氯或溴。
本发明所述的“烷基”,包括直链或支链的烷基。本发明中所述的C1-C6烷基,是指碳原子数为1-6的烷基,优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。本发明化合物中的烷基可以是任选取代或未取代的,取代的取代基可以包括烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基、氰基、羟基等。本发明烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。
本发明所述的“烯基”表示2-12个碳原子,或2-8个碳原子,或2-6个碳原子,或2-4个碳原子的直链或支链的一价烃基,其中至少一个位置为不饱和状态,即一个C-C为sp2双键,其中烯基基团可以独立且任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代,包括基团有“反”,“顺”或“E”,“Z”的定位,其中烯基可以为C2-C6烯基,具体的实例包括,但并不限于,乙烯基(-CH=CH2)、烯丙基(-CH2CH=CH2)等等。
本发明所述的“炔基”表示2-12个碳原子,或2-8个碳原子,或2-6个碳原子,或2-4个碳原子的直链或支链的一价烃基,其中至少一个位置为不饱和状态,即一个C-C为sp三键,其中炔基基团可以独立且任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代,其中炔基可以为C2-C6炔基,具体的实例包括,但并不限于,乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)等等。
本发明所述的“烷氧基”,是指上述烷基与氧原子相连所形成的基团,其中,氧原子具有自由成键能力,如可以为“C1-C6烷氧基”,具体如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丙氧基、叔丁氧基、环丙氧基等。
本发明所述的“烷基氨基”,是指上述烷基与氨基相连所形成的基团,如可以为“C1-C6烷基氨基”,具体如甲氨基、乙氨基、二甲氨基、甲基异丙基氨基等。
本发明所述的“卤代C1-C6烷基”和“卤代C1-C6烷氧基”,是指所述烷基和烷氧基中一个或多个氢原子被卤素原子,特别是氟或氯原子取代。在一些实施方案中,优选氟代,例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2或者-OCH2CF3。
本发明所述的“环烷基”,是指具有指定环碳原子数目的烃基单环结构,其中不含有双键等不饱和键,包括C3-C14环烷基,C3-C6环烷基,例如为环丙基、环丁基、环戊基、环己基。本发明化合物中的环烷基可以是任选取代或未取代的,取代基可以包括烷基、卤素、烷氧基、烃基、羟基等。
本发明所述的“杂环”是指含有一个或多个杂原子的未取代和取代的单环或多环非芳香环系,部分不饱和或完全饱和的环体系。优选的杂原子包括N,O和S。单环杂环包括但不限于,吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、桥环、稠环的杂环基,所述的杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环。
从所有上述描述中,对本领域技术人员显而易见的是,其名称是复合名称的任意基团,例如“C2-C6烯基C1-C6烷基”,应该指的是常规地从其衍生的部分例如从被C2-C6烯基取代的C1-C6烷基来构建,其中C2-C6烯基和C1-C6烷基如上文所定义。其他类似的复合名称如“C2-C6炔基C1-C6烷基”、“C3-C14环烷基-C1-C4烷基”可以参照前述内容进行理解。
除非另有具体定义,否则,本文所述的“取代的”指基团中的一个或多个氢原子能够独立地被相应数目的取代基取代。本领域的技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代位置。所述“取代的”所指的取代基是指包括但不限于:氰基、羧基、卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、单C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、双C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧C1-C6烷基、C3-C14环烷基、3元至14元杂环烷基、C3-C14环烷基-C1-C4烷基、3元至14元杂环烷基-C1-C4烷基。
本文所述的化合物中的立体异构体,当以化学名称特别指定为(R)-或(S)-异构体时,应分别理解为主要构型为(R)-异构体或(S)-异构体。任何不对称碳原子可以存在于(R)-、(S)-或(R、S)-构型中,优选以(R)-或(S)-构型存在。
本发明所述的“药学可接受的盐”是指本发明化合物与药学上可接受的酸进行反应制得的酸加成盐,或者其中具有酸性基团的化合物和碱性化合物反应生成的盐。其中,所述的酸较佳的选自无机酸(如盐酸、硫酸、磷酸或氢溴酸等),和有机酸(如草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、赖氨酸、组氨酸、柠檬酸或苯甲酸等);所述的碱性化合物较佳的选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠或碳酸氢钾等。上述药学上可接受的盐容易分离,可采用常规分离方法提纯,如溶剂萃取、稀释、重结晶、柱色谱和制备薄层色谱等。
本发明的另一方面还涉及药物组合物,所述药物组合物含有上述的化合物,或其异构体、药学上可接受的盐、前体及代谢产物作为活性成分。
本发明所述的化合物任选地可与其它一种或多种活性成分联合使用,其各自用量和比例可由本领域技术人员根据具体病症和患者具体情况以及临床需要等而进行调整。
本发明所述通式(I)的化合物,或其异构体、药学上可接受的盐、前体及代谢产物都能够被本领域的技术人员(经验或参考文献)制备得到。
当本发明所述通式(I)的化合物的结构式与中文名称不符时,以化学结构式为准。
因此,本发明的另一个方面还提供了上述根据本发明的化合物的制备方法。
下面的合成路线描述了本发明的式(I)化合物的制备方法,如下合成示意图中所用原料、试剂、催化剂、溶剂等均可通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备或者可商购得到。本发明的全部最终衍生物都可都过示意图中所描述的方法或其类似方法制得,这些方法都是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些示意图中应用的全部可变因素如上下文定义。
制备方法
下面各变量的定义如前所述,而新变量定义如本部分内容所述。另外,通式(I)所述的化合物及涉及的中间体均可通过常见的分离方法进行纯化,如萃取、重结晶及硅胶柱层析分离等。所用200-300目的硅胶和薄层层析硅胶板均由青岛海洋化工厂生产。所用化学试剂为一般试剂的分析纯或化学纯市售商品,使用时未经进一步纯化。
本发明提供一种通式(I)所示化合物的制备方法,其包括如下步骤:
1)式(I-a)所示化合物在第一溶剂中经第一酸、第一碱或者催化氢解脱去保护基P1,未经分离纯化,进一步与式(I-b)所示化合物在第二溶剂中,并且在第一催化剂和第二碱存在下,发生Suzuki反应得到式(I-c)所示化合物;
2)在第三溶剂中,式(I-c)所示化合物和式(I-d)所示化合物在第一还原剂存在下,发生还原胺化反应得到式(I-e)所示化合物;
3)在第四溶剂中,式(I-e)所示化合物和式(I-f)所示化合物在第二还原剂存在下,发生还原胺化反应得到式(I')所示化合物;
任选地,还包括4)在第三碱存在下,式(I')所示化合物经过酯水解反应得到式(I”)所示化合物。
上述式(I')所示化合物可以作为终产物式(I)。另外,式(I')所示化合物还可进一步在碱性条件下经过酯水解反应得到式(I”)所示化合物,其也可以作为终产物式(I)。
其中:
X、R1、R2、R3的定义如前所述;
m'选自0、1、2,优选选自0、1;
n'选自0、1、2;
R4'除了不为氢以外,其定义与R4相同,R4的定义如前所述;
R4”为氢;
M选自硼酸酯或硼酸,包括但不限于4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷、联硼酸新戊二醇酯、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)B(OBu-n)3、B(OPr-i)3;或者,
M选自溴、碘、氯、CF3SO3-(OTf);
W选自硼酸酯或硼酸,包括但不限于4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷、联硼酸新戊二醇酯、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)B(OBu-n)3、B(OPr-i)3;或者,
W选自溴、碘、氯、CF3SO3-(OTf);
P1和P2是保护基,可相同或不同地选自Boc(叔丁氧羰基)、Fmoc(9-芴甲氧羰基)、Cbz(N-苄氧羰基)、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、乙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、((2-三甲基硅)乙氧)甲基(SEM)、四氢-2H-吡喃-2-基(THP)。
在一些实施方案中,所述的第一酸包括但不限于三氟乙酸(TFA)、盐酸(HCl)、醋酸(HOAc)、氢溴酸(HBr);
所述的第一碱包括但不限于哌啶、二乙胺;
所述的第一溶剂包括但不限于二氯甲烷(DCM),1,2-二氯乙烷、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、1,4-二氧六环(1,4-dioxane)、四氢呋喃(THF)、乙腈(MeCN)、N,N'-二甲基甲酰胺(DMF)。
在一些实施方案中,所述第一催化剂包括并不限于1,1'-双(二环己基膦基)二茂铁二氯化钯(PdCl2(dcypf))、醋酸钯(Pd(OAc)2)、二氯化钯(PdCl2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(PdCl2(dppf))、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(PdCl2(dppf)·CH2Cl2)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、双(三环己基膦)二氯化钯(PdCl2(P(Cy)3)2)、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(SPhos);
所述第二碱包括有机碱和无机碱类,例如三乙胺(TEA)、N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基氨基锂、醋酸钾(KOAc)、叔丁醇钠(NaOBu-t)、叔丁醇钾(KOBu-t)、氢化钠(NaH)、磷酸钾(K3PO4)、碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、氢氧化锂(KOH)、氢氧化钠(NaOH);
所述第二溶剂包括但不限于1,4-二氧六环(1,4-dioxane)、四氢呋喃(THF)、乙腈(MeCN)、N,N'-二甲基甲酰胺(DMF),以及这些溶剂与水以不同比例形成的混合溶剂。
在一些实施方案中,所述第一还原剂和第二还原剂包括但不限于醋酸硼氢化钠、硼氢化钠、氰基硼氢化钠;
所述第三溶剂和第四溶剂包括但不限于二氯甲烷(DCM),1,2-二氯乙烷、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、1,4-二氧六环(1,4-dioxane)、四氢呋喃(THF)、乙腈(MeCN)、N,N'-二甲基甲酰胺(DMF)。
在一些实施方案中,所述第三碱包括但不限于氢氧化锂(LiOH)、氢氧化锂(KOH)、氢氧化钠(NaOH)。
具体的,式(I-a)所示化合物在适当的溶剂下经适当的酸、碱或者催化氢解脱去保护基P1,未经分离纯化,进一步与式(I-b)所示化合物在适当的碱性条件及溶剂下,并在催化剂下经Suzuki反应得到式(I-c)所示化合物,所述的脱保护的适当溶剂包括但不限于二氯甲烷(DCM),1,2-二氯乙烷、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、1,4-二氧六环(1,4-dioxane)、四氢呋喃(THF)、乙腈(MeCN)、N,N'-二甲基甲酰胺(DMF);所述的酸包括但不限于三氟乙酸(TFA)、盐酸(HCl)、醋酸(HOAc)、氢溴酸(HBr);所述的碱包括但不限于哌啶、二乙胺;所述催化剂包括并不于1,1'-双(二环己基膦基)二茂铁二氯化钯(PdCl2(dcypf))、醋酸钯(Pd(OAc)2)、二氯化钯(PdCl2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(PdCl2(dppf))、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(PdCl2(dppf)·CH2Cl2)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、双(三环己基膦)二氯化钯(PdCl2(P(Cy)3)2)、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(SPhos);所述碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类,包括并不限于三乙胺(TEA)、N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基氨基锂、醋酸钾(KOAc)、叔丁醇钠(NaOBu-t)、叔丁醇钾(KOBu-t)、氢化钠(NaH)、磷酸钾(K3PO4)、碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、氢氧化锂(KOH)、氢氧化钠(NaOH);所述发生Suzuki反应的溶剂包括但不限于1,4-二氧六环(1,4-dioxane)、四氢呋喃(THF)、乙腈(MeCN)、N,N'-二甲基甲酰胺(DMF),以及这些溶剂与水以不同比例形成的混合溶剂;
式(I-c)所示化合物与式(I-d)所示化合物在适当的溶剂和还原剂存在下发生还原胺化反应得到式(I-e)所示化合物,所述还原剂包括但不限于醋酸硼氢化钠、硼氢化钠、氰基硼氢化钠;所述溶剂包括但不限于二氯甲烷(DCM),1,2-二氯乙烷、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、1,4-二氧六环(1,4-dioxane)、四氢呋喃(THF)、乙腈(MeCN)、N,N'-二甲基甲酰胺(DMF);
式(I-e)所示化合物在适当的溶剂下经适当的酸、碱或者催化氢解脱去保护基P2,未经分离纯化,进一步与式(I-f)所示化合物在适当的溶剂和还原剂存在下发生还原胺化反应得到式(I')所示化合物,所述的酸包括但不限于三氟乙酸(TFA)、盐酸(HCl)、醋酸(HOAc)、氢溴酸(HBr);所述的碱包括但不限于哌啶、二乙胺;所述还原剂包括但不限于醋酸硼氢化钠、硼氢化钠、氰基硼氢化钠;所述溶剂包括但不限于二氯甲烷(DCM),1,2-二氯乙烷、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、1,4-二氧六环(1,4-dioxane)、四氢呋喃(THF)、乙腈(MeCN)、N,N'-二甲基甲酰胺(DMF);
上述式(I')所示化合物可以作为终产物式(I)。另外,式(I')所示化合物还可进一步在碱性条件下经过酯水解反应得到式(I”)所示化合物,式(I”)所示化合物也可以作为终产物式(I),所述的碱包括但不限于氢氧化锂(LiOH)、氢氧化锂(KOH)、氢氧化钠(NaOH);
M选自硼酸酯或硼酸,包括但不限于4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷、联硼酸新戊二醇酯、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)B(OBu-n)3、B(OPr-i)3;或者,
M选自溴、碘、氯、CF3SO3-(OTf);
W选自硼酸酯或硼酸,包括但不限于4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷、联硼酸新戊二醇酯、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)B(OBu-n)3、B(OPr-i)3;或者,
W选自溴、碘、氯、CF3SO3-(OTf);
P1和P2是保护基,可相同或不同地选自Boc(叔丁氧羰基)、Fmoc(9-芴甲氧羰基)、Cbz(N-苄氧羰基)、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、乙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、((2-三甲基硅)乙氧)甲基(SEM)、四氢-2H-吡喃-2-基(THP)。
本发明还提供另一种通式(I)所示化合物的制备方法,其包括如下步骤:
1)式(I-a)所示化合物在第一溶剂中经第一酸、第一碱或者催化氢解脱去保护基P1,未经分离纯化,进一步与式(I-b)所示化合物在第二溶剂中,并且在第一催化剂和第二碱存在下,发生Suzuki反应得到式(I-c)所示化合物;
2)在第四溶剂中,式(I-c)所示化合物和式(I-f)所示化合物在第二还原剂存在下,发生还原胺化反应得到式(I-h)所示化合物;
3)在第三溶剂中,式(I-h)所示化合物和式(I-d)所示化合物在第一还原剂存在下,发生还原胺化反应得到式(I')所示化合物;
任选地,还包括4)在第三碱存在下,式(I')所示化合物经过酯水解反应得到式(I”)所示化合物。
上述式(I')所示化合物可以作为终产物式(I)。另外,式(I')所示化合物还可进一步在碱性条件下经过酯水解反应得到式(I”)所示化合物,其也可以作为终产物式(I)。
其中:
X、R1、R2、R3的定义如前所述;
m'、n'、R4’、M、W、P1和P2的定义如前所述;
所述第一酸、所述第一碱、所述第一溶剂如前所述;
所述第一催化剂、所述第二碱、所述第二溶剂如前所述;
所述第一还原剂、所述第二还原剂、所述第三溶剂、所述第四溶剂如前所述;
所述第三碱如前所述。
具体的,本发明的化合物制备方法还可通过式(I-a)所示化合物经脱去保护基P1,未经分离纯化,进一步与式(I-b)所示化合物发生如前所述的Suzuki反应得到式(I-c)所示化合物;式(I-c)所示化合物先与式(I-f)所示化合物发生如上所述的还原胺化反应得到式(I-h)所示化合物,随后(I-h)所示化合物经脱保护后,再与式(I-d)所示化合物发生如上所述的还原胺化反应得到式(I')所示化合物,或者任选地进一步发生如上所述的酯水解反应得到式(I”)所示化合物。其中,各取代基定义如前所述;上述式(I')和式(I”)所示化合物可以作为终产物式(I)。
本发明进一步提供另一种通式(I)所示化合物的制备方法,其包括如下步骤:
1)式(I-a)所示化合物在第一溶剂中经第一酸、第一碱或者催化氢解脱去保护基P1,未经分离纯化,进一步与式(I-b)所示化合物在第二溶剂中,并且在第一催化剂和第二碱存在下,发生Suzuki反应得到式(I-c)所示化合物;
2)在第四溶剂中,式(I-c)所示化合物和式(I-f)所示化合物在第二还原剂存在下,发生还原胺化反应得到式(I-h)所示化合物;
3)在第三碱存在下,式(I-h)所示化合物经过酯水解反应得到式(I-i)所示化合物;
4)在第三溶剂中,式(I-i)所示化合物和式(I-d)所示化合物在第一还原剂存在下,发生还原胺化反应得到式(I”')所示化合物。
上述式(I”')所示化合物可以作为终产物式(I)。
其中:
X、R1、R2、R3的定义如前所述;
m'、n'、R4’、M、W、P1和P2的定义如前所述;
所述第一酸、所述第一碱、所述第一溶剂如前所述;
所述第一催化剂、所述第二碱、所述第二溶剂如前所述;
所述第一还原剂、所述第二还原剂、所述第三溶剂、所述第四溶剂如前所述;所述第三碱如前所述。
具体的,本发明的化合物制备方法还可通过式(I-a)所示化合物经脱去保护基P1,未经分离纯化,进一步与式(I-b)所示化合物发生如前所述的Suzuki反应得到式(I-c)所示化合物;式(I-c)所示化合物先与式(I-f)所示化合物发生如上所述的还原胺化反应得到式(I-h)所示化合物,随后式(I-h)所示化合物经过如上所述的酯水解反应得到式(I-i)所示化合物,进一步(I-i)所示化合物经脱保护后,再与式(I-d)所示化合物发生如上所述的还原胺化反应得到式(I”')所示化合物。其中,各取代基的定义如前所述;上述式(I”')所示化合物可以作为终产物式(I)。
另外,本发明提供了前述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、前体及代谢产物或者前述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防与靶点PD-L1相关的疾病的药物中的用途,或者
在制备用于抑制PD-L1活性的药物中的用途,或者
在制备作为PD-L1抑制剂的药物中的用途,或者
在制备作为靶向PD-L1信号通路的免疫调节剂的药物中的用途。
在一些实施方案中,所述与靶向PD-L1相关的疾病包括肿瘤、癌症或者免疫相关的其他疾病。
在另一个方面,本发明提供了前述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、前体及代谢产物或者前述的药物组合物,其用于治疗和/或预防与靶点PD-L1相关的疾病,或者
用于抑制PD-L1活性,或者
作为PD-L1抑制剂,或者
作为靶向PD-L1信号通路的免疫调节剂。
在一些实施方案中,所述与靶向PD-L1相关的疾病包括肿瘤、癌症或者免疫相关的其他疾病。
在另一个方面,本发明提供了治疗和/或预防与靶点PD-L1相关的疾病的方法,其包括给予有需要的受试者治疗和/或预防有效量的前述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、前体及代谢产物或者前述的药物组合物。
本发明还提供了抑制PD-L1活性的方法,其包括给予细胞(例如哺乳动物细胞)有效量的前述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、前体及代谢产物或者前述的药物组合物。
在一些实施方案中,所述与靶向PD-L1相关的疾病包括肿瘤、癌症或者免疫相关的其他疾病。
在本发明中,“受试者”指脊椎动物。在某些实施方案中,脊椎动物指哺乳动物。所述哺乳动物包括牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物,例如是人,猫,狗或猪。哺乳动物包括,但不限于,牲畜(诸如牛)、宠物(诸如猫、犬、和马)、灵长类动物、小鼠和大鼠。在某些实施方案中,哺乳动物指人。
本发明中,术语“治疗有效量”或“预防有效量”是指在合理的医学判断范围内,足以治疗或预防患者疾病但足够低地避免严重副作用(在合理的利益/风险比)的量。化合物的治疗有效量将根据所选择的具体化合物(例如考虑化合物的效力、有效性和半衰期)、所选择的给药途径、所治疗的疾病、所治疗的疾病的严重性、所治疗的患者的年龄、大小、体重和身体疾病、所治疗的患者的医疗史、治疗持续时间、并行疗法的性质、所需的治疗效果等因素发生变化,但仍可以由本领域技术人员常规确定。
另外需要指出,所述化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、前体及代谢产物针对不同患者的特定使用剂量和使用方法决定于诸多因素,包括患者的年龄,体重,性别,自然健康状况,营养状况,药物的活性强度,服用时间,代谢速率,病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。这里优选使用剂量介于0.001-1000mg/kg体重/天。
本发明提供了一种新颖的具有优异可口服吸收特征的联苯类的小分子免疫抑制剂,用于治疗或预防与免疫相关的疾病。同时,这些化合物或者包含其作为活性成分的药物组合物等可在安全治疗窗口内能将对这些疾病的临床疗效达到最大化。
附图说明
图1表示实施例化合物I-6的血浆和肿瘤组织分布;
图2表示实施例化合物I-6和对照分子的肿瘤组织分布;
图3表示实施例化合物I-6和对照分子的肿瘤生长情况。
具体实施方式
本发明中所提供的实施例和制备例进一步阐明并举例说明了本发明所述化合物及其制备方法。应当理解,下述制备例和实施例不以任何方式限制本发明的范围。
LC-MS分析方法:
质谱条件:仪器Thermo MSQ Plus;离子源ESI(EA+EA-);锥孔电压30V;毛细管电压3.00KV;源温度350℃;
色谱条件:仪器Thermo U3000;检测器DAD-3000(RS)(二极管阵列检测器);色谱柱岛津Inertsil ODS-HL HP 3μm 3.0×100mm;流速0.4mL/min;柱温30℃;流动相CH3OH/H2O/HCOOH(75/25/0.2)。
HPLC分析方法(一):
仪器Thermo U3000;检测器VWD-3×00(RS)(紫外检测器);色谱柱岛津Shim-packVP-ODS 5μm 4.6×150mm;流速1.0mL/min;柱温30℃;流动相A CH3OH/H2O/TEA/HOAc(65/35/0.2/0.1)。
HPLC分析方法(二):
仪器Thermo U3000;检测器VWD-3×00(RS)(紫外检测器);色谱柱岛津Shim-packVP-ODS 5μm 4.6×150mm;流速1.0mL/min;柱温30℃;流动相B CH3OH/H2O/TEA/HOAc(80/20/0.2/0.1)。
1H-NMR分析方法:
1H-NMR在室温下采用BRUKER AVANCE-400MHz型核磁共振波谱仪在DMSO-d6或CDCl3等中以TMS为内标物测定,信号峰表示为s(单峰),d(双峰),t(三重峰),q(四重峰),m(多重峰),dd(双二重峰)。耦合常数(J)的单位为赫兹(Hz)。
关键缩略语:
1,4-dioxane 1,4-二氧六环; DCM 二氯甲烷
MeOH 甲醇; EtOAc 乙酸乙酯
TEA 三乙胺 DIPEA N,N'-二异丙基乙基胺
TFA 三氟乙酸; THF 四氢呋喃
NaHCO3 碳酸氢钠 Na2SO4 硫酸钠
NaBH(OAc)3 醋酸硼氢化钠; LiOH·H2O 水合氢氧化锂
PdCl2(dcypf) 1,1'-双(二环己基膦基)二茂铁二氯化钯
TLC 薄层色谱法
按照上述说明方法,本发明制备了代表性化合物例如I-1—I-12(见表1)。
表1本发明所述的代表性化合物I-1—I-12
下面结合具体实例进一步阐述本发明内容,但本发明的保护范围并不仅仅局限于这些实例。本发明所述的百分比除特别注明外,均为重量百分比。说明书中所描述的数值范围,如计量单位、反应条件、化合物物理状态或百分比,均是为了提供明白无误的书面参考。本领域技术人员在实施本发明时,使用在此范围之外或有别于单个数值的温度、浓度、数量、碳原子数等,仍然有可能得到预期结果。另外,以下实施例中的原料如无特别说明,均可商购获得,例如可以购自上海毕得医药科技有限公司、江苏艾康生物医药研发有限公司、南京药石科技股份有限公司、上海韶远试剂有限公司、赫淳生物科技(上海)有限公司。
实施例1
4-(2-(2-((2'-氯-3'-(5-(3-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸I-1
中间体:2-((2'-氯-2-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯I-1c的制备
将2-((3-溴-2-氯苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯I-1a(1.18g,2.52mmol,1.0eq,合成参考文献CN202010997428.3)溶于DCM(10mL)中,加入TFA(10mL),在环境温度下搅拌1h。浓缩反应液,将残余物溶解在1,4-二氧六环(10mL)中,加入1-甲基-2-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)氨甲酰基)-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯I-1b(1.25g,2.52mmol,1.0eq,合成参考文献CN202010997428.3),PdCl2(dcypf)(188.75mg,0.25mmol,0.1eq),无水Na2CO3(801.36mg,7.56mmol,3.0eq)和水(5mL),所得混合液用微波加热到110℃并反应1h,冷却至环境温度。浓缩反应液,粗品经硅胶柱柱层析(DCM/MeOH(v/v)=15/1)分离后,得到浅黄色固体I-1c。(1.08g,收率65.1%)。LC-MS MS-ESI(m/z)659.2[M+H]+。
中间体:2-((2'-氯-3'-(5-(3-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯I-1e的制备
将中间体I-1c(132.00mg,0.20mmol,1.0eq)溶于DCM(10mL)中,加入TEA(1mL)和2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙醛I-1d(43.20mg,0.22mmol,1.1eq,合成参考文献CN202010997428.3),所得混合液在环境温度下搅拌1h后,加入NaBH(OAc)3(212.00mg,1.00mmol,5.0eq)并继续搅拌16h。反应液用饱和NaHCO3溶液淬灭,用DCM/MeOH(10/1,100mL)萃取3次。合并有机相,用无水Na2SO4干燥,浓缩。粗品经制备TLC(DCM/MeOH(v/v)=8/1)分离后,得到浅黄色固体I-1e。(115.00mg,收率68.5%)。LC-MS MS-ESI(m/z)839.5[M+H]+。
中间体:4-(2-(2-((2'-氯-3'-(5-(3-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯I-1g的制备
将中间体I-1e(115.00mg,0.13mmol,1.0eq)溶于DCM(10mL)中,加入TFA(10mL),所得溶液在环境温度下搅拌1h。浓缩反应液,将残余物溶解在DCM(10mL)中,再次浓缩,得到的黄色固体直接用于下一阶段。将三氟乙酸盐溶于DCM(10mL)中,加入TEA(1mL)和市售的4-(2-氧代乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯I-1f(29.56mg,0.15mmol,1.1eq)。所得混合液在环境温度下搅拌1h后,加入NaBH(OAc)3(145.22mg,0.68mmol,5.0eq),继续搅拌16h。反应液用饱和NaHCO3溶液淬灭,用DCM/MeOH(10/1,100mL)萃取3次。合并有机相,用无水Na2SO4干燥,浓缩。粗品经制备TLC(DCM/MeOH(v/v)=6/1)分离后,得到I-1g。(86.00mg,收率68.2%)。LC-MS MS-ESI(m/z)919.6[M+H]+。
化合物:4-(2-(2-((2'-氯-3'-(5-(3-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸I-1的制备
将中间体I-1g(86.00mg,0.09mmol,1.0eq)溶于THF(10mL)中,加入水(10mL)和LiOH·H2O(75.60mg,1.80mmol,20.0eq),所得溶液在环境温度下搅拌16h。浓缩除去THF,用1M盐酸调pH至5-6。过滤收集固体,干燥得到黄色固体I-1。(56.00mg,收率66.1%)。LC-MSMS-ESI(m/z)905.6[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.90(s,1H),9.74(s,1H),8.34(d,J=8.3Hz,1H),7.72(d,J=8.1Hz,1H),7.46(t,J=7.9Hz,1H),7.30(t,J=7.8Hz,1H),7.07(d,J=7.6Hz,1H),7.01(d,J=7.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),3.41-3.38(m,4H),3.33(s,2H),3.23(s,3H),2.81-2.70(m,4H),2.70-2.61(m,4H),2.58-2.43(m,4H),1.99(s,3H),1.88-1.79(m,2H),1.74-1.65(m,2H),1.57-1.20(m,20H),1.08(s,2H).
实施例2
4-(2-(2-((2-氯-3'-(5-(3-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸I-2
中间体:2-((2'-氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧基羰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯I-1h的制备
中间体I-1h是由中间体I-1c(720.00mg,1.09mmol,1.0eq),TEA(1mL),4-(2-氧代乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯I-1f(320.46mg,1.63mmol,1.5eq)和NaBH(OAc)3(1.39g,6.54mmol,6.0eq)按照中间体I-1e中的类似步骤制备而得。(563.00mg,收率61.5%)。LC-MS MS-ESI(m/z)839.4[M+H]+。
中间体:4-(2-(2-((2-氯-3'-(5-(3-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯I-2g的制备
中间体I-2g是由中间体I-1h(95.00mg,0.11mmol,1.0eq),TFA(5mL),TEA(1mL),2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙醛I-1d(24.42mg,0.12mmol,1.1eq)和NaBH(OAc)3(120.00mg,0.56mmol,5.0eq)按照中间体I-1g中的类似步骤制备而得。(75.00mg,收率72.1%)。LC-MS MS-ESI(m/z)919.5[M+H]+。
化合物:4-(2-(2-((2-氯-3'-(5-(3-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸I-2的制备
白色固体I-2是由中间体I-2g(75.00mg,0.08mmol,1.0eq)和LiOH·H2O(67.20mg,1.60mmol,20.0eq)按照化合物I-1中的类似步骤制备而得。(27.00mg,收率36.5%)。LC-MSMS-ESI(m/z)905.6[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.91(s,1H),9.73(s,1H),8.34(d,J=8.3Hz,1H),7.72(d,J=8.1Hz,1H),7.46(t,J=7.9Hz,1H),7.30(t,J=7.8Hz,1H),7.06(d,J=7.6Hz,1H),7.01(d,J=7.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),3.42-3.33(m,6H),3.23(s,3H),2.80-2.71(m,4H),2.70-2.60(m,4H),2.57-2.42(m,4H),1.98(s,3H),1.88-1.78(m,2H),1.74-1.65(m,2H),1.57-1.20(m,20H),1.08(s,2H).
实施例3
4-(2-(2-((2'-氯-3'-(5-(2-(4-(乙氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸I-3
中间体:2-((2'-氯-3'-(5-(2-(4-(乙氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯I-3e的制备
中间体I-3e是由中间体I-1c(700.00mg,1.06mmol,1.0eq),TEA(1mL),2-(4-(乙氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙醛I-3d(312.12mg,1.59mmol,1.5eq,合成参考文献CN202010997428.3)和NaBH(OAc)3(1.35g,6.36mmol,6.0eq)按照中间体I-1e中的类似步骤制备而得。(595.00mg,收率66.9%)。LC-MS MS-ESI(m/z)839.5[M+H]+。
中间体:4-(2-(2-((2'-氯-3'-(5-(2-(4-(乙氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯I-3g的制备
中间体I-3g是由中间体I-3e(595.00mg,0.71mmol,1.0eq),TFA(5mL),TEA(1mL),4-(2-氧代乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯I-1f(209.72mg,1.07mmol,1.5eq)和NaBH(OAc)3(903.12mg,4.26mmol,6.0eq)按照中间体I-1g中的类似步骤制备而得。(450.00mg,收率68.9%)。LC-MS MS-ESI(m/z)919.6[M+H]+。
化合物:4-(2-(2-((2'-氯-3'-(5-(2-(4-(乙氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸I-3的制备
浅黄色固体I-3是由中间体I-3g(450.00mg,0.49mmol,1.0eq)和LiOH·H2O(411.60mg,9.80mmol,20.0eq)按照化合物I-1中的类似步骤制备而得。(51.00mg,收率11.5%)。LC-MS MS-ESI(m/z)905.6[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.90(s,1H),9.72(s,1H),8.35(d,J=8.2Hz,1H),7.74(d,J=8.0Hz,1H),7.45(t,J=7.9Hz,1H),7.30(t,J=7.7Hz,1H),7.06(d,J=7.6Hz,1H),7.00(d,J=7.7Hz,1H),3.89(s,3H),3.87(s,3H),3.43-3.38(m,4H),3.36(s,2H),3.34-3.30(m,2H),2.79-2.70(m,4H),2.69-2.60(m,4H),2.57-2.51(m,4H),1.99(s,3H),1.92-1.80(m,2H),1.76-1.65(m,4H),1.58-1.42(m,10H),1.41-1.20(m,6H),1.14-1.06(m,5H).
实施例4
4-(2-(2-((2'-氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸I-4
中间体:2-((2'-氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯I-4e的制备
中间体I-4e是由中间体I-1c(600.00mg,0.91mmol,1.0eq),TEA(1mL),2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙醛I-4d(248.43mg,1.36mmol,1.5eq,合成参考文献CN202010997428.3)和NaBH(OAc)3(1.16g,5.46mmol,6.0eq)按照中间体I-1e中的类似步骤制备而得。(504.00mg,收率67.1%)。LC-MS MS-ESI(m/z)825.5[M+H]+。
中间体:4-(2-(2-((2'-氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯I-4g的制备
中间体I-4g是由中间体I-4e(504.00mg,0.61mmol,1.0eq),TFA(5mL),TEA(1mL),4-(2-氧代乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯I-1f(180.32mg,0.92mmol,1.5eq)和NaBH(OAc)3(775.92mg,3.66mmol,6.0eq)按照中间体I-1g中的类似步骤制备而得。(400.00mg,收率72.4%)。LC-MS MS-ESI(m/z)905.6[M+H]+。
化合物:4-(2-(2-((2'-氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸I-4的制备
浅黄色固体I-4是由中间体I-4g(400.00mg,0.44mmol,1.0eq)和LiOH·H2O(369.60mg,8.80mmol,20.0eq)按照化合物I-1中的类似步骤制备而得。(102.00mg,收率26.0%)。LC-MS MS-ESI(m/z)891.6[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.90(s,1H),9.73(s,1H),8.34(d,J=8.2Hz,1H),7.73(d,J=7.9Hz,1H),7.45(t,J=7.8Hz,1H),7.29(t,J=7.7Hz,1H),7.06(d,J=7.3Hz,1H),7.00(d,J=7.6Hz,1H),3.89(s,3H),3.86(s,3H),3.42-3.38(m,4H),3.32(s,2H),3.23(s,3H),2.77-2.70(m,4H),2.68-2.60(m,4H),2.51-2.56(m,4H),1.98(s,3H),1.90-1.80(m,2H),1.76-1.64(m,4H),1.55-1.20(m,16H),1.11(s,2H).
实施例5
4-(2-(2-((2-氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸I-5
中间体:4-(2-(2-((2-氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯I-5g的制备
中间体I-5g是由中间体I-1h(563.00mg,0.67mmol,1.0eq),TFA(5mL),TEA(1mL),2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙醛I-4d(183.82mg,1.01mmol,1.5eq,合成参考文献CN202010997428.3)和NaBH(OAc)3(852.24mg,4.02mmol,6.0eq)按照中间体I-1g中的类似步骤制备而得。(525.00mg,收率86.5%)。LC-MS MS-ESI(m/z)905.6[M+H]+。
化合物:4-(2-(2-((2-氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸I-5的制备
类白色固体I-5是由中间体I-5g(525.00mg,0.58mmol,1.0eq)和LiOH·H2O(487.20mg,11.6mmol,20.0eq)按照化合物I-1中的类似步骤制备而得。(116.0mg,收率22.4%)。LC-MS MS-ESI(m/z)891.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.90(s,1H),9.72(s,1H),8.35(d,J=8.2Hz,1H),7.74(d,J=8.1Hz,1H),7.46(t,J=7.7Hz,1H),7.30(t,J=7.8Hz,1H),7.07(d,J=7.4Hz,1H),7.01(d,J=7.7Hz,1H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),3.47-3.40(m,4H),3.33(s,2H),3.24(s,3H),2.79-2.70(m,4H),2.69-2.60(m,4H),2.56-2.51(m,4H),1.99(s,3H),1.89-1.81(m,2H),1.76-1.69(m,4H),1.58-1.22(m,16H),1.12(s,2H).
实施例6
4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸I-6
中间体:2-((2,2'-二氯-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯I-6c的制备
中间体I-6c是由2-((3-溴-2-氯苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯I-1a(530.00mg,1.13mmol,1.0eq),TFA(5mL),1,4-二氧六环(10mL),2-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯I-6b(583.08mg,1.13mmol,1.0eq,合成参考文献CN202010997428.3),PdCl2(dcypf)(83.05mg,0.11mmol,0.1eq),无水Na2CO3(359.34mg,3.39mmol,3.0eq)和水(5mL)按照中间体I-1c中的类似步骤制备而得。(363.00mg,收率47.3%)。LC-MS MS-ESI(m/z)679.6[M+H]+。
中间体:2-((2,2'-二氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯I-6e的制备
中间体I-6e是由中间体I-6c(363.00mg,0.53mmol,1.0eq),TEA(1mL),2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙醛I-4d(143.78mg,0.79mmol,1.5eq)和NaBH(OAc)3(674.16mg,3.18mmol,6.0eq)按中间体I-1e中的类似步骤制备而得。(338.00mg,收率75.4%)。LC-MS MS-ESI(m/z)845.9[M+H]+。
中间体:4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基))-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯I-6g的制备
中间体I-6g是由中间体I-6e(338.00mg,0.40mmol,1.0eq),TFA(5mL),TEA(1mL),4-(2-氧代乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯I-1f(117.6mg,0.60mmol,1.5eq)和NaBH(OAc)3(508.80mg,2.40mmol,6.0eq)按照中间体I-1g中的类似步骤制备而得。(307.00mg,收率82.9%)。LC-MS MS-ESI(m/z)926.0[M+H]+。
化合物:4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸I-6的制备
类白色固体I-6是由中间体I-6g(307.00mg,0.33mmol,1.0eq)和LiOH·H2O(277.20mg,6.60mmol,20.0eq)按照化合物I-1中的类似步骤制备而得。(84.00mg,收率27.9%)。LC-MS MS-ESI(m/z)912.0[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.89(s,2H),8.38(d,J=8.4Hz,2H),7.49(t,J=8.0Hz,2H),7.14(d,J=7.4Hz,2H),3.90(s,6H),3.48-3.41(m,4H),3.33(s,2H),3.24(s,3H),2.78-2.70(m,4H),2.69-2.62(m,4H),2.56-2.51(m,4H),1.89-1.83(m,2H),1.75-1.69(m,4H),1.58-1.22(m,16H),1.12(s,2H).
实施例7
4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(2-(4-((二氟甲氧基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸I-7
中间体:2-(4-((二氟甲氧基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙醛I-7d的制备
将市售的I-7d1(300.0g,1.31mol,1.0eq)溶于THF(2.5L)中,在氮气保护下将反应液降温至0℃,滴加BH3-Me2S(1.57mol,157mL,1.2eq)。滴毕,反应液自然升温至20℃,并继续搅拌16h。TLC显示反应结束。将反应液降温至0℃,滴加MeOH(500mL)淬灭反应。滴毕,反应液直接浓缩干得无色油状物I-7d2(280.00g,收率99.4%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.48(t,J=5.5Hz,1H),3.82(s,2H),3.32(s,6H),1.81(d,2H),1.32-1.58(m,10H).
将I-7d2(21.00g,97.99mmol,1.0eq)、KHF2(23.17g,391.97mmol,4.0eq)、DCM(100mL)和水(100mL)加入反应瓶中,在氮气保护下,冷却到10℃,滴加二氟溴甲基三甲基硅烷(39.80g,195.99mmol,2.0eq),体系缓慢升温到12℃,在10-15℃下反应1h,升温到室温,反应1h,TLC检测有原料未反应完全,室温搅拌16h。TLC检测仍有少量原料未反应完全。分液,水相用DCM(50mL)萃取一次,合并有机相,无水硫酸镁干燥,旋干,得到浅黄色油状物I-7d3(14.60g,收率56.4%)。
将I-7d3(14.60g,55.24mmol,1.0eq),Acetone(172mL)加入反应瓶中,在氮气保护下,冷却到10℃,加入2M HCl(100mL,3.62eq),在此温度下反应30min,升温到室温反应1h。GC检测原料反应完全。45℃减压蒸去有机溶剂,冷却到到室温,用MTBE(50mLx2)萃取,干燥旋干得到油状物。粗品经硅胶柱柱层析(PE/EA(v/v)=30/1~50/1)分离后,得到无色油状物I-7d(9.21g,收率76.4%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.82(t,1H),6.22(t,2JF-H=75.1Hz,1H),3.91(s,2H),2.60(s,2H),1.64(m,6H),1.42(m,4H).
中间体:2-((2,2'-二氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧基羰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯I-7h的制备
黄色固体中间体I-7h是由中间体2-((2,2'-二氯-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯I-6c(400.00mg,0.59mmol,1.0eq),TEA(1mL),I-1f(172.48mg,0.88mmol,1.5eq)和NaBH(OAc)3(750.48mg,3.54mmol,6.0eq)按中间体I-1e中的类似步骤制备而得。(457.00mg,收率90.2%)。LC-MS MS-ESI(m/z)859.3[M+H]+。
中间体:4-(2-(2-((3'-(5-(叔丁氧羰基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸I-7i的制备
类白色中间体I-7i是由中间体I-7h(457.00mg,0.53mmol,1.0eq)和LiOH·H2O(445.20mg,10.6mmol,20.0eq)按照实施例I-1中的类似步骤制备而得。(376.00mg,收率84.0%)。LC-MS MS-ESI(m/z)845.3[M+H]+。
化合物:4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(2-(4-((二氟甲氧基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸I-7的制备
类白色固体I-7是由中间体I-7i(376.00mg,0.44mmol,1.0eq),TFA(5mL),TEA(1mL),I-7d(143.88mg,0.66mmol,1.5eq)和NaBH(OAc)3(559.68mg,2.64mmol,6.0eq)按照中间体I-1e中的类似步骤制备而得。(202.00mg,收率48.4%)。LC-MS MS-ESI(m/z)947.4[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.89(s,2H),8.38(d,J=8.2Hz,2H),7.47(t,J=7.9Hz,2H),7.13(d,J=7.6Hz,2H),6.63(t,2J F-H=76.0Hz,1H),3.88(s,6H),3.84(s,2H),3.39(s,4H),2.78-2.70(m,4H),2.67-2.60(m,4H),2.56-2.51(m,4H),1.89-1.80(m,2H),1.76-1.67(m,4H),1.58-1.26(m,16H),1.15(s,2H).
实施例8
4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-((4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸I-8
中间体:4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲醛I-8d的制备
将市售的I-8d1(60.00g,302.70mmol,1.0eq)溶于THF(0.6L)并置于四口瓶中,氮气保护下,降温至0-10℃,滴加BH3-Me2S(60.5mL,2.0eq)。滴加过程中,温度变化不明显,但有明显放气现象。滴毕,自然升温至室温20℃,搅拌过夜反应16h。TLC显示原料反应完全。降温至0-10℃,滴加饱和的NH4Cl溶液,滴毕,搅拌1h。体系分层,水相TLC监测几乎没有产品,弃去。有机相硫酸镁干燥、蒸干。粗品经硅胶柱柱层析(PE/EA(v/v)=20/1~10/1)分离后,得到微黄色液体I-8d2(49.70g,收率89.12%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.66(d,5H),2.33(s,1H),1.98(m,2H),1.66(m,4H),1.55(d,2H),1.40(m,2H).
将I-8d2(25.00g,135.70mmol,1.0eq)溶于DMF(100mL)中,一次性加入MeI(192.61g,1.36mol,10.0eq)和Ag2O(94.34g,407.10mmol,3.0eq)。加毕,反应体系无明显放热、放气现象。室温20℃搅拌过夜反应16h。TLC显示反应完全。过滤除去不溶物,滤液倾入1L水中,EA(100mLx3)萃取。弃去水相,有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤一次。有机相用硫酸镁干燥、过滤、旋干。粗品经硅胶柱柱层析(PE/EA(v/v)=30/1)分离后,得到淡黄色液体I-8d3(24.00g,收率89.21%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.66(s,3H),3.42(s,2H),3.35(s,3H),2.04(m,2H),1.94(m,4H),1.56(s,2H),1.38(m,2H).
将I-8d3(18.00g,90.79mmol,1.0eq)溶于THF(200mL)中,降温至-10-0℃,分批加入LAH(3.45g,90.79mmol,1.0eq),加入过程中剧烈放热和放气,并有大量不溶白色固体产生。加毕,自然升温至室温20℃搅拌反应2h。TLC显示反应完全。降温至-10℃,滴加2mL水,2mL 15%NaOH水溶液,最后再滴加6mL水。淬灭10min,加入无水硫酸镁,干燥10min,过滤、旋干。粗品经硅胶柱柱层析(PE/EA(v/v)=10/1)分离后,得淡黄色液体I-8d4(13.00g,收率84.10%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.66(s,2H),3.41(s,2H),3.35(s,3H),1.75(s,1H),1.62(m,4H),1.38(m,4H),1.19(s,2H).
将(COCl)2(9.69g,76.36mmol,1.3eq)溶于DCM(200mL)中,氮气保护下,液氮-乙醇浴降温至-70℃左右。滴加DMSO(9.18g,117.48mmol,2.0eq),滴毕,保温15min。滴加I-8d4(10.00g,58.74mmol,1.0eq)的DCM(200mL)溶液,滴毕,保温15min。再滴加TEA(17.83g,176.21mmol,3.0eq),滴毕,自然升温至室温20℃,搅拌反应4h。TLC显示反应完全。反应液直接倾入0.5L水中,用1M稀盐酸调节pH≈3-4,分液,弃去水相。有机相降温15℃,一次性加入NaHSO3(14.81g,117.48mmol,2.0eq)的水(200mL)溶液,反应无明显放热和放气现象。加毕,自然恢复至室温20℃拌过夜反应16h。TLC监测产物点消失,成钠盐。反应液用DCM(100x2mL)萃杂,弃去有机相,水相用Na2CO3(21.79g,205.58mmol,3.5eq)固体调节pH≈10左右,搅拌10min,用DCM(200mL)萃取,饱和食盐水(100mL)洗涤一次。有机相用无水硫酸镁干燥、过滤、旋干。粗品经硅胶柱柱层析(PE/EA(v/v)=30/1)分离后,得到无色透明液体I-8d(3.26g,收率32.99%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.80(s,1H),3.45(s,2H),3.37(s,3H),2.03(m,2H),1.70(m,2H),1.50(s,3H),1.43(m,3H).
化合物:4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-((4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸I-8的制备
白色固体I-8是由中间体I-7i(112.00mg,0.13mmol,1.0eq),TFA(5mL),TEA(1mL),I-8d(33.60mg,0.20mmol,1.5eq)和NaBH(OAc)3(165.36mg,0.78mmol,6.0eq)按照中间体I-1e中的类似步骤制备而得。(73.00mg,收率62.6%)。LC-MS MS-ESI(m/z)897.4[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.88(s,2H),8.36(d,J=8.2Hz,2H),7.47(t,J=7.9Hz,2H),7.12(d,J=7.5Hz,2H),3.88(s,6H),3.47(s,2H),3.39(s,2H),3.32(s,2H),3.22(s,3H),2.82-2.70(m,4H),2.69-2.61(m,4H),2.57(s,2H),2.55-2.51(m,2H),1.88-1.78(m,2H),1.73-1.66(m,2H),1.60-1.41(m,8H),1.40-1.20(m,8H),1.15(s,2H).
实施例9
4-(2-(2-((2-氯-2'-氟-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸I-9
中间体:2-((2-氯-2'-氟-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯I-9c的制备
中间体I-9c是由2-((3-溴-2-氟苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯I-9a(490.00mg,1.08mmol,1.0eq,合成参考文献CN202010997428.3),TFA(3mL),1,4-二氧六环(10mL),2-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯I-6b(613.01mg,1.13mmol,1.1eq,合成参考文献CN202010997428.3),PdCl2(dcypf)(83.05mg,0.11mmol,0.1eq),无水Na2CO3(343.44mg,3.24mmol,3.0eq)和水(5mL)按照中间体I-1c中的类似步骤制备而得。(312.00mg,收率43.6%)。LC-MS MS-ESI(m/z)663.3[M+H]+。
中间体:2-((2-氯-2'-氟-3'-(5-(2-(4-(甲氧基羰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯I-9h的制备黄色固体中间体I-9h是由中间体I-9c(312.00mg,0.47mmol,1.0eq),TEA(1mL),I-1f(138.36mg,0.71mmol,1.5eq)和NaBH(OAc)3(716.28mg,2.82mmol,6.0eq)按中间体I-1e中的类似步骤制备而得。(335.00mg,收率84.6%)。LC-MS MS-ESI(m/z)843.4[M+H]+。
中间体:4-(2-(2-((3'-(5-(叔丁氧羰基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸I-9i的制备
类白色中间体I-9i是由中间体I-9h(330.00mg,0.39mmol,1.0eq)和LiOH·H2O(327.60mg,7.80mmol,20.0eq)按照实施例I-1中的类似步骤制备而得。(252.00mg,收率77.9%)。LC-MS MS-ESI(m/z)829.4[M+H]+。
化合物:4-(2-(2-((2-氯-2'-氟-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸I-9的制备
类白色固体I-9是由中间体I-9i(152.00mg,0.18mmol,1.0eq),TFA(5mL),TEA(2mL),I-8d(49.14mg,0.27mmol,1.5eq)和NaBH(OAc)3(228.96mg,1.08mmol,6.0eq)按照中间体I-1e中的类似步骤制备而得。(78.00mg,收率48.4%)。LC-MS MS-ESI(m/z)895.4[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.93(s,1H),9.78(s,1H),8.35(d,J=8.1Hz,1H),8.07(t,J=7.4Hz,1H),7.48(t,J=8.0Hz,1H),7.31(t,J=7.8Hz,1H),7.21(d,J=7.5Hz,1H),7.16(t,J=7.2Hz,1H),3.89(s,3H),3.87(s,3H),3.41(s,2H),3.39(s,2H),3.32(s,2H),3.23(s,3H),2.79-2.70(m,4H),2.69-2.60(m,4H),2.58-2.50(m,4H),1.94-1.78(m,2H),1.72-1.69(m,4H),1.58-1.18(m,16H),1.11(s,2H).
实施例10
4-(2-(2-((2-氯-3'-(5-(2-(4-((二氟甲氧基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2'-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸I-10
化合物:4-(2-(2-((2-氯-3'-(5-(2-(4-((二氟甲氧基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2'-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸I-10的制备
类白色固体I-10是由中间体I-9i(152.00mg,0.18mmol,1.0eq),TFA(5.0mL),TEA(2.0mL),I-7d(58.86mg,0.27mmol,1.5eq)和NaBH(OAc)3(228.96mg,1.08mmol,6.0eq)按照中间体I-1e中的类似步骤制备而得。(78.00mg,收率46.5%)。LC-MS MS-ESI(m/z)931.4[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.93(s,1H),9.77(s,1H),8.35(d,J=8.0Hz,1H),8.08(t,J=7.3Hz,1H),7.48(t,J=7.8Hz,1H),7.31(t,J=7.8Hz,1H),7.20(d,J=7.4Hz,1H),7.15(t,J=6.7Hz,1H),6.63(t,2JF-H=76.0Hz,1H),3.89(s,3H),3.87(s,3H),3.85(s,2H),3.40(s,4H),2.74(s,4H),2.65(s,4H),2.58-2.51(m,4H),1.94-1.79(m,2H),1.77-1.65(m,4H),1.61-1.25(m,16H),1.16(s,2H).
实施例11
4-(2-(2-((2-氯-2'-氰基-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸I-11
中间体:2-((2'-氯-2-氰基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯I-11c的制备
棕色固体中间体I-11c是由2-((3-溴-2-氯苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯I-1a(500.00mg,1.06mmol,1.0eq),TFA(5mL),1,4-二氧六环(10mL),2-((2-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯I-11b(537.84mg,1.06mmol,1.0eq,合成参考文献CN202010997428.3),PdCl2(dcypf)(83.05mg,0.11mmol,0.1eq),无水Na2CO3(337.08mg,3.18mmol,3.0eq)和水(5mL)按照中间体I-1c中的类似步骤制备而得。(344.00mg,收率48.4%)。LC-MS MS-ESI(m/z)670.3[M+H]+。
中间体:2-((2'-氯-2-氰基-3'-(5-(2-(4-(甲氧基羰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯I-11h的制备
黄色固体中间体I-11h是由中间体I-11c(344.00mg,0.51mmol,1.0eq),TEA(1mL),I-1f(149.15mg,0.76mmol,1.5eq)和NaBH(OAc)3(648.72mg,3.06mmol,6.0eq)按中间体I-1e中的类似步骤制备而得。(383.40mg,收率88.4%)。LC-MS MS-ESI(m/z)850.4[M+H]+。
中间体:4-(2-(2-((3'-(5-(叔丁氧羰基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2'-氯-2-氰基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸I-11i的制备
类白色中间体I-11i是由中间体I-11h(383.40mg,0.45mmol,1.0eq)和LiOH·H2O(378.00mg,9.0mmol,20.0eq)按照实施例I-1中的类似步骤制备而得。(256.00mg,收率68.0%)。LC-MS MS-ESI(m/z)836.4[M+H]+。
化合物:4-(2-(2-((2-氯-2'-氰基-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸I-11的制备
浅黄色固体I-11是由中间体I-11i(30.0mg,0.036mmol,1.0eq),TFA(2.0mL),TEA(0.2mL),I-4d(9.83mg,0.054mmol,1.5eq)和NaBH(OAc)3(45.79mg,0.22mmol,6.0eq)按照中间体I-1e中的类似步骤制备而得。(19.90mg,收率61.2%)。LC-MS MS-ESI(m/z)902.5[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.38(s,1H),9.94(s,1H),8.42(d,J=7.3Hz,1H),8.02(d,J=8.3Hz,1H),7.80(t,J=8.0Hz,1H),7.53(t,J=8.0Hz,1H),7.33(d,J=7.6Hz,1H),7.23(d,J=7.6Hz,1H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),3.46-3.42(m,4H),3.32(s,2H),3.23(s,3H),2.78-2.71(m,4H),2.70-2.64(m,4H),2.57-2.52(m,4H),1.88-1.84(m,2H),1.72-1.70(m,4H),1.52-1.32(m,16H),1.12(s,2H).
实施例12
4-((2-((2-氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸I-12
中间体:2-((2'-氯-3'-(5-((4-(甲氧基羰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯I-12h的制备
黄色固体中间体I-12h是由中间体I-1c(132.0mg,0.20mmol,1.0eq),TEA(1.0mL),及市售的4-甲酰基双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯I-12f(54.66mg,0.30mmol,1.5eq,供应商为南京药石科技股份有限公司)和NaBH(OAc)3(254.40mg,1.20mmol,6.0eq)按照中间体I-1e中的类似步骤制备而得。(85.0mg,收率51.5%)。LC-MS MS-ESI(m/z)825.4[M+H]+。
中间体:4-((2-((2-氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯I'-1的制备
中间体I'-1是由中间体I-12h(85.0mg,0.10mol,1.0eq),TFA(5mL),I-4d(27.34mg,0.15mmol,1.5eq),TEA(1mL)和NaBH(OAc)3(127.20mg,0.60mmol,6.0eq)按照中间体I-1e中的类似步骤制备而得。(74.0mg,收率80.6%)。LC-MS MS-ESI(m/z)891.5[M+H]+。
化合物:4-((2-((2-氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸I-12的制备类白色固体I-12是由中间体I'-1(74.0mg,0.08mmol,1.0eq)和LiOH·H2O(67.20mg,1.60mmol,20.0eq)按照实施例I-1中的类似步骤制备而得。(37.0mg,收率50.8%)。LC-MS MS-ESI(m/z)877.5[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.90(s,1H),9.73(s,1H),8.33(d,J=8.5Hz,1H),7.72(d,J=7.8Hz,1H),7.45(t,J=8.0Hz,1H),7.29(t,J=7.8Hz,1H),7.06(d,J=7.5Hz,1H),7.00(d,J=7.5Hz,1H),3.89(s,3H),3.86(s,3H),3.48(s,2H),3.40(s,2H),3.33(s,2H),3.23(s,3H),2.82-2.70(m,4H),2.69-2.61(m,4H),2.58(s,2H),2.55-2.51(m,2H),1.98(s,3H),1.87-1.77(m,2H),1.73-1.65(m,2H),1.61-1.20(m,16H),1.12(s,2H).
对于本领域技术人员来说,本申请其他化合物可以参照以上方法制备得到且以化学结构式为准。
体外生物学评价
本检测方法用于本发明所述化合物的体外生物学活性评价,包括体外蛋白水平结合抑制活性评价方法和细胞水平生物学功能活性评价方法。
本检测的目的在于综合评价不同化合物对体外液相PD-1和PD-L1及CD80和PD-L1结合的抑制活性和对细胞模型上PD-1和PD-L1结合后抑制T细胞活化信号的阻断影响。
实施例A体外PD-1和PD-L1结合的抑制活性评价
实验主要原理
均相时间分辨荧光法(HTRF):本方法应用了融合表达hFc标签的重组人PD-L1蛋白及融合表达His标签的重组人PD-1蛋白,二者为可相互作用的配体和受体。当分别使用含Eu元素鳌合标记物的anti-hFc抗体和含XL665荧光素标记的anti-His抗体与上述两个对应标签结合,且通过320nm波长激光激发后,由于配体-受体结合使得能量能够从Eu元素转移到XL665荧光素上,激发后者发出665nm波长的发射光。而当加入PD-L1与PD-1相互作用的抑制剂时,配体与受体的结合被破坏,使得Eu和XL665距离较远,能量不能转移,XL665不会被激发。
实验材料与设备
带His标签的重组人PD-1蛋白(His-PD-1蛋白,Cat#:10377-H08H-50)、重组人PD-L1-Fc融合蛋白(PD-L1-Fc融合蛋白,Cat#:10084-H02H-100)购自义翘神州公司(SinoBiological Inc.),anti-hFc-Eu3+抗体、anti-His-XL665抗体购自Cisbio公司,其它相关试剂如稀释缓冲液(Diluent buffer 5,Cat#:62DL5DDC)、检测缓冲液(PPI-Europiumdetection buffer,Cat#:61DB9RDF)等均从Cisbio公司购买。荧光检测仪器Tecan(Spark10M)从瑞士Tecan公司购买。
实验主要过程
实验过程按照检测试剂使用说明书要求的流程进行。流程如下:
(1)实验准备:用稀释缓冲液将测试化合物稀释成不同浓度梯度(在20μL最终反应体系中最高终浓度为10μM),将His-PD-1蛋白稀释成800nM(在20μL最终反应体系中终浓度100nM),PD-L1-Fc融合蛋白稀释成16nM(终浓度为2nM);用检测缓冲液分别按试剂要求将anti-His-XL665抗体和anti-hFc-Eu3+抗体稀释20倍和100倍。
(2)先将5μL测试化合物、2.5μL PD-L1-Fc融合蛋白和2.5μL His-PD-1蛋白溶液混匀后,室温孵育15min;随后向该体系加入5μL anti-His-XL665抗体和5μL anti-hFc-Eu3+抗体,继续孵育3h后检测。
(3)检测反应同时设置有对照组,包括未添加测试化合物的0%抑制阳性对照、未添加PD-1蛋白的100%抑制阴性对照。所有检测采用复孔。
(4)使用荧光检测仪Tecan(Spark 10M)检测每孔的荧光信号,激发波长为320nm,检测的发射波长分别为620nm和665nm。PD-1和PD-L1相互结合的强度参照荧光信号比值Em665/Em620。
(5)测试化合物的结合抑制率计算公式:抑制率(%)=[1–(检测孔荧光信号比值–100%抑制阴性对照荧光信号比值)]/(0%抑制阳性对照荧光信号比值–100%抑制阴性对照荧光信号比值)×100%。不同浓度梯度的测试化合物分别计算PD-1/PD-L1结合抑制率后,计算50%抑制浓度(IC50)。本发明代表性化合物体外抑制PD-1和PD-L1结合的IC50数据见下表2:
表2本发明代表性化合物抑制体外PD-1/PD-L1结合的IC50数据
a实施例180是Incyte公司在专利CN110267953A中公开的实施例,发明人参考其中的合成方法合成了该化合物,以用于作对照分子。实施例180化学结构经过了LC-MS MS-ESI(m/z)775.0[M+H]+和1H-NMR(400MHz,DMSO)δppm9.90(s,2H),8.38(dd,J=7.6,2.7Hz,2H),7.49(t,J=8.0Hz,2H),7.14(d,J=7.7Hz,2H),3.90(s,6H),3.57(t,J=6.0Hz,2H),3.51-3.46(m,4H),2.85-2.77(m,4H),2.70-2.64(m,4H),2.64-2.59(m,4H),1.90-1.76(m,2H),1.68-1.55(m,2H),1.54-1.22(m,6H).的结构确认,该化合物的结构式如下:
由上述结果可见,本发明所述的化合物具有优异的抑制体外PD-1/PD-L1的活性,本发明所述的通式(I)的化合物同样具有抑制PD-1/PD-L1的活性。相比对照分子,本发明所述的化合物具有明显优异的抑制PD-1/PD-L1的活性。
实施例B体外CD80和PD-L1结合的抑制活性评价
实验主要原理
除PD-1外,PD-L1也可通过与CD80结合,发挥免疫抑制活性。同样地,体外CD80与PD-L1结合或结合抑制实验也可通过均相时间分辨荧光法(HTRF)进行检测。当使用anti-hFc-Eu3+抗体和anti-His-XL665抗体分别与融合表达于PD-L1的hFC标签及融合表达于CD80的His标签结合,且320nm波长激光激发后,由于PD-L1与CD80的结合使得能量可以从Eu元素转移到XL665荧光素上,激发后者发光。当加入PD-L1与CD80相互作用的抑制剂时,二者的结合被破坏,使得Eu和XL665距离较远,能量不能转移,XL665不会被激发。
实验材料与设备
带His标签的重组人CD80蛋白(His-CD80蛋白,Cat#:10698-H08H-100)、重组人PD-L1-Fc融合蛋白(PD-L1-Fc融合蛋白,Cat#:10084-H02H-100)购自义翘神州公司(SinoBiological Inc.),anti-hFc-Eu3+抗体、anti-His-XL665抗体购自Cisbio公司,其它相关试剂如稀释缓冲液(Diluent buffer 5,Cat#:62DL5DDC)、检测缓冲液(PPI-Europiumdetection buffer,Cat#:61DB9RDF)等均从Cisbio公司购买。荧光检测仪器Tecan(Spark10M)从瑞士Tecan公司购买。
实验主要过程
实验过程按照检测试剂使用说明书要求的流程进行(Invitrogen)。流程如下:
(1)实验准备:用稀释缓冲液将测试化合物稀释成不同浓度梯度(在20μL最终反应体系中最高终浓度为10μM),将His-CD80蛋白稀释成800nM(在20μL最终反应体系中终浓度100nM),PD-L1-Fc融合蛋白稀释成16nM(终浓度为2nM);用检测缓冲液分别按试剂要求将anti-His-XL665抗体和anti-hFc-Eu3+抗体稀释20倍和100倍。
(2)先将5μL测试化合物、2.5μL His-CD80蛋白和2.5μL PD-1-Fc融合蛋白溶液混匀后,室温孵育15min;随后向该体系加入5μL anti-His-XL665抗体和5μL anti-hFc-Eu3+抗体,继续孵育3h后检测。
(3)检测反应同时设置有对照组,包括未添加测试化合物的0%抑制阳性对照、未添加CD80蛋白的100%抑制阴性对照。所有检测采用复孔。
(4)使用荧光检测仪Tecan(Spark 10M)检测每孔的荧光信号,激发波长为320nm,检测的发射波长分别为620nm和665nm。CD80/PD-L1相互结合的强度参照荧光信号比值Em665/Em620。
(5)测试化合物的结合抑制率计算公式:抑制率(%)=[1–(检测孔荧光信号比值–100%抑制阴性对照荧光信号比值)]/(0%抑制阳性对照荧光信号比值–100%抑制阴性对照荧光信号比值)×100%。不同浓度梯度的测试化合物分别计算CD80/PD-L1结合抑制率后,计算50%抑制浓度(IC50)。本发明代表性化合物体外抑制CD80和PD-L1结合的IC50数据见表3:
表3本发明代表性化合物抑制体外CD80/PD-L1结合的IC50数据
由上述结果可见,本发明所述的化合物具有优异的抑制体外CD80/PD-L1的活性,本发明所述的通式(I)的化合物同样具有抑制CD80/PD-L1的活性。相比对照分子(即前述的实施例180),本发明所述的化合物具有明显优异的抑制CD80/PD-L1的活性。
实施例C细胞水平免疫检查点PD-1和PD-L1介导的抑制T细胞活化信号的评价
作为免疫检查点分子,PD-1主要表达于活化的T细胞表面,而其配体PD-L1则表达广泛。除了抗原递呈细胞如树突状细胞、巨噬细胞、B细胞外,许多肿瘤细胞也可通过上调PD-L1的表达来实现抑制抗肿瘤免疫效应。对于正常免疫应答而言,抗原递呈细胞除了通过免疫共刺激分子激活T细胞外,还表达PD-L1配体分子等,与活化T细胞表面PD-1分子结合,从而抑制T细胞活化,避免了T细胞过度增殖活化而造成对周围正常组织的损伤。
实验主要原理
为了检测PD-1和PD-L1相互作用对免疫反应中T细胞活化信号的影响,构建稳定表达人PD-L1分子和抗CD3单链抗体(ScFv)的CHO-PD-L1-CD3L细胞以及稳定表达人PD-1分子和NFAT报告基因的Jurkat-PD-1-NFAT细胞。当两种细胞共同孵育时,CHO细胞表面抗CD3ScFv和Jurkat细胞的膜CD3分子结合,会向Jurkat细胞内传递活化信号,但由于同时有CHO细胞表面PD-L1和Jurkat细胞表面的PD-1分子结合而向内传递抑制活化信号,使荧光素酶报告基因不能表达。当加入免疫检查点抗体或小分子抑制剂后,PD-1与PD-L1的结合被阻断,CD3ScFv抗体与CD3交联介导T细胞活化信号所激活的NFAT通路不再受到抑制信号的影响,下游荧光素酶报告基因开始表达。通过加入催化底物可检测到与报告基因活化呈正比的化学发光信号。
实验材料与设备
表达人PD-L1分子和抗CD3单链抗体(ScFv)的CHO-PD-L1-CD3L细胞以及稳定表达人PD-1分子和NFAT报告基因的Jurkat-PD-1-NFAT细胞均由陈博博士(康诺亚生物医药科技(成都)有限公司)自主构建并赠送。用于转染细胞稳定培养的Puromycin(Cat#540411)和Hygromycin B(Cat#V900372)购自Sigma,PMA(Cat#P1585)购自Sigma公司,抗人PD-L1抗体(Cat#GMP-A066)购自Novoprotein公司。荧光素酶的底物液(Cat#E6485)和荧光素酶专用细胞裂解液5×(Cat#E1531)均购自Promega公司。荧光检测仪器Tecan(Spark 10M)购自瑞士Tecan公司。
实验主要过程
(1)实验前一天,在96孔细胞培养板接种100μL的CHO-PD-L1-CD3L细胞(约4×104个/孔),培养基为含有10%FBS、8μg/mL Puromycin和200μg/mL Hygromycin B的DMEM/F12,37℃培养过夜;
(2)使用0.1%PBST先将测试化合物稀释成不同的浓度梯度,加入96孔板中,预先孵育30min;并使用含有10%FBS、8μg/mL Puromycin和200μg/mL Hygromycin B的RPMI1640完全培养基将Jurkat-PD-1-NFAT细胞计数调整为2×105个/mL,同时加入100ng/mL的PMA(使用DMSO配制储存液浓度为10mg/mL)用于放大T细胞活化信号;向96孔板中每孔加入上述100μL的Jurkat-PD-1-NFAT细胞,进行共培养;
(3)检测反应同时设置有对照组,包括未添加测试化合物的溶剂对照和加入抗人PD-1抗体作为实验体系的阳性对照。所有检测采用复孔;
(4)继续在37℃孵育6h后,直接加入40μL的5×细胞裂解液,混匀后室温放置10min以完全裂解细胞;取50μL裂解后的细胞溶液转入荧光检测板,并加入30μL荧光素酶底物液,立即在荧光检测仪上选择化学发光检测程序进行测定。
(5)测试化合物的细胞水平T细胞活化信号的抑制率计算公式:T细胞活化信号的抑制率(%)=(检测孔化学发光原始数值–溶剂对照)/(化合物检测孔中测得的最高化学发光原始数值–溶剂对照)×100%。不同浓度梯度的测试化合物分别计算T细胞活化信号的抑制率后,进一步计算50%抑制浓度(EC50)。本发明化合物阻断PD-1和PD-L1介导的T细胞活化抑制信号的EC50数据见表4:
表4本发明化合物阻断PD-1/PD-L1介导的T细胞活化抑制信号的EC50
由上述结果可见,本发明所述的化合物具有在细胞水平有效阻断免疫检查点介导的T细胞活化抑制信号的活性。相比对照分子(即前述的实施例180),本发明所述的通式(I)的绝大多数化合物具有在细胞水平有效阻断免疫检查点介导的T细胞活化信号抑制的更高活性。
实施例D单次给药药代动力学试验
取24只6周龄B-hPD-1/hPD-L1雌小鼠(购买于百奥赛图江苏基因生物技术有限公司),将受试化合物配制于含5%DMSO、60%PEG400和35%纯化水的溶媒中,包括I-6和3个对照分子Example 17、化合物14(INCB086550)、实施例180,单次灌胃给予化合物100mg/kg,于给药后通过眼底静脉丛采血,取血时间点为15min,30min,1h,2h,4h,8h,24h,32h和48h。收集血液约0.1mL于离心管中(肝素钠抗凝),5000rpm离心5min,分离血浆,于-20℃冻存待测。血浆样品处理后,利用液质联用仪(LC-MS/MS)测定血浆中化合物浓度。通过不同时间点的平均血药浓度数据,运用Phoenix WinNonlin 7.0计算药代动力学参数。数据总结见表5:
表5单次给予化合物100mg/kg后在人源化小鼠体内的药代参数特征
aExample 17是Incyte公司在专利WO2019/217821文件中的第64页公开的化合物,发明人参考其中的合成方法合成了该化合物,以用于作对照分子。Example 17的化学结构经过了LC-MS MS-ESI(m/z)911.4[M+H]+确认,同时因Example 17的溶解度不佳,核磁样品中加入了助溶解的氢氧化钠溶液(Example 17与氢氧化钠的摩尔比为1比2),随后向其中加入MeOD用于结构确证。1H-NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.45(dd,J=8.3,1.2Hz,2H),7.43(t,J=8.0Hz,2H),7.12-7.07(m,2H),3.95(d,J=14.4Hz,6H),3.55(s,4H),2.96-2.84(m,4H),2.72-2.82(m,4H),2.70-2.62(m,4H),2.00-1.88(m,4H),1.87-1.78(m,4H),1.66-1.37(m,16H).的结构确认,该化合物的结构式如下:
b化合物14(INCB086550)是Incyte公司在专利CN110267953A中的表2中公开的化合物,发明人参考其中的合成方法合成了该化合物,以用于作对照分子。化合物14(INCB086550)是临床进展最快的一种小分子PD-L1抑制剂,目前处于2期研究中。
化合物14(INCB086550)化学结构经过了LC-MS MS-ESI(m/z)694.2[M+H]+和1H-NMR(400MHz,DMSO)δppm 9.31(s,1H),8.84(s,1H),8.48(d,J=8.0Hz,1H),8.17(s,1H),8.13(d,J=7.7Hz,1H),8.09-8.03(m,2H),7.83(s,1H),7.54(t,J=7.7Hz,1H),7.43(d,J=7.4Hz,1H),7.34(t,J=7.9Hz,1H),7.18(d,J=5.8Hz,1H),6.91(d,J=7.4Hz,1H),4.76(s,1H),4.26-4.18(m,1H),3.85-3.65(m,4H),2.84-2.69(m,3H),2.69-2.60(m,2H),2.58-2.46(m,3H),2.45(s,3H),2.38(dd,J=9.6,3.6Hz,1H),2.08(s,3H),2.05-1.95(m,2H),1.94-1.83(m,1H),1.63-1.52(m,1H).的结构确认,该化合物的结构式如下:
由上述结果可见,本发明所述的代表性化合物在小鼠单次口服100mg/kg后,体内血浆暴露量(AUC(0-t))、体内平均滞留时间(MRT)和半衰期(T1/2)均明显高于3个对照分子。相比对照分子,本发明所述的化合物在体内的暴露量和持续暴露时间具有预料不到的提高,有助于临床治疗中更好的发挥抗肿瘤活性,达到更优疗效。
实施例E重复给药药代动力学试验
取24只6周龄B-hPD-1/hPD-L1 mice人源化雌小鼠(购于百奥赛图江苏基因生物技术有限公司),将受试化合物配制于含5%DMSO、60%PEG400和35%纯化水的溶媒中,包括I-6和3个对照分子Example 17、化合物14(INCB086550)、和前述的实施例180,灌胃给予化合物50mg/kg,1次/天,连续给药12天,于第12天给药后通过眼底静脉丛交替采血,取血时间点为15min,30min,1h,2h,4h,8h,24h,32h和48h。收集血液约0.1mL于离心管中(肝素钠抗凝),5000rpm离心5min,分离血浆,于-20℃冻存待测。利用液质联用仪(LC-MS/MS)测定血浆中化合物浓度。通过不同时间点的平均血药浓度数据,运用Phoenix WinNonlin 7.0计算药代动力学参数。数据总结见表6:
表6重复给药后在人源化小鼠体内的药代参数特征
由上述结果可见,本发明所述的代表性化合物在50mg/kg重复给药后,体内血浆暴露量(AUC(0-t))、体内平均滞留时间(MRT)和半衰期(T1/2)均显著高于3个对照分子。重复给药更好体现临床真实治疗条件下的药代特征,相比对照分子,本发明所述化合物在重复给药条件下体内暴露量和持续暴露时间均明显提高,有助于在临床治疗中更好的发挥抗肿瘤活性。
实施例F肿瘤组织分布试验
取18只B-hPD-1/hPD-L1 mice人源化雌性小鼠,6周龄(购于百奥赛图江苏基因生物技术有限公司),适应1周后,皮下接种MC38-PD-L1细胞,2×106个/部位,待肿瘤生长到约200m3后分组给药。将受试化合物配制于含5%DMSO、60%PEG400和35%纯化水的溶媒中,包括化合物I-6和2个前述的对照分子Example 17、化合物14(INCB086550),灌胃给予化合物100mg/kg,1次/天,于第16天给药1h、4h、24h后取血和肿瘤等组织。称取一定量的组织,加磷酸盐缓冲盐(PBS)溶液匀浆后,取匀浆液进行提取,进LC-MS/MS分析,计算组织中化合物浓度。实验结果见图1和图2。
由上述结果可见,在重复给药后,本发明所述的代表性化合物在肿瘤组织中的浓度显著高于血浆,同时也显著高于对照分子,表现出优异的肿瘤组织靶向性。相比对照分子,本发明化合物对肿瘤组织具有预料不到的富集和靶向效应。
实施例G小鼠移植瘤药效试验
取24只B-hPD-1/hPD-L1 mice人源化雌性小鼠,6周龄(购于百奥赛图江苏基因生物技术有限公司),适应1周后,皮下接种MC38-PD-L1细胞,2×106个/部位,待肿瘤大小达到约100m3后,进行随机分组和处理。分为三组:溶剂对照组;前述的化合物14(INCB086550)100mg/kg;化合物I-6 100mg/kg。将受试化合物配制于含5%DMSO、60%PEG400和35%纯化水的溶媒中,灌胃给予化合物100mg/kg,1次/天,连续给药19天。每周记录2次肿瘤体积(长度×宽度2×0.5)。实验结果见图3。
由上述结果可见,本发明所述的代表性化合物在人源化小鼠MC38-PD-L1肿瘤模型上可以显著抑制肿瘤生长。相比对照分子,本发明化合物在人源化小鼠肿瘤模型上具有更显著的药效。
本发明所述的所有化合物,包括本发明化合物及对照分子均以化学结构式为准。
Claims (4)
1.化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐,其中所述化合物选自:
4-(2-(2-((2-氯-3'-(5-(3-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸,
4-(2-(2-((2'-氯-3'-(5-(2-(4-(乙氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸,
4-(2-(2-((2'-氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸,
4-(2-(2-((2-氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸,
4-(2-(2-((2'-氯-3'-(5-(3-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸,
4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸,
4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(2-(4-((二氟甲氧基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸,
4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-((4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸,
4-(2-(2-((2-氯-2'-氟-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸,
4-(2-(2-((2-氯-3'-(5-(2-(4-((二氟甲氧基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2'-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸,
4-(2-(2-((2-氯-2'-氰基-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸,
4-((2-((2-氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸,
2.一种药物组合物,其包含权利要求1所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐。
3.权利要求1所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或者权利要求2所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防与靶点PD-L1相关的疾病的药物中的用途,或者
在制备用于抑制PD-L1活性的药物中的用途,或者
在制备作为PD-L1抑制剂的药物中的用途,或者
在制备作为靶向PD-L1信号通路的免疫调节剂的药物中的用途。
4.根据权利要求3所述的用途,其中,所述与靶点PD-L1相关的疾病包括肿瘤、癌症或者免疫相关的其他疾病。
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CB02 | Change of applicant information | ||
CB02 | Change of applicant information |
Address after: 21F-24F, Building B, Zhigu Industrial Park, Shuguang Community, Xili Street, Nanshan District, Shenzhen, Guangdong, China Applicant after: SHENZHEN CHIPSCREEN BIOSCIENCES Co.,Ltd. Address before: 518057 room 601-606, building 2, Shenzhen biological incubator, ten Nanshan District high tech Middle Road, Shenzhen, Guangdong, China Applicant before: SHENZHEN CHIPSCREEN BIOSCIENCES Co.,Ltd. |
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GR01 | Patent grant | ||
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