KR20230096985A - 면역조절제로서의 비페닐 화합물, 이의 제조방법 및 이의 적용 - Google Patents
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Abstract
Description
본 개시내용은 의약 화학의 분야에 속하며, 특히 면역조절제로서의 비페닐 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
종양 면역요법은 신체의 면역 체계를 자극하고 그 자신의 항종양 면역을 증강시킴으로써 종양세포를 억제하거나 살해하는 새로운 치료 방법이다. 이 방법은 100년 초과의 노력 끝에 돌파구를 달성하였다. 2013년에, 사이언스(Science) 저널은 종양 면역요법을 그 해의 10대 과학적 돌파구 중 첫 번째로서 열거하였으며 (Couzin-Frankel J., 2013, Science, 342: 1432-1433), 항종양 요법의 가장 유망한 영역 중 하나가 되었다.
종양 세포는, 정상세포와 비교하여, 다양한 유전적 및 후생유전학적 변화를 가지고 있으며, 면역 체계는 종양 세포에 의해 생성된 표면 항원을 사용하여 이를 구별함으로써, 항종양 면역반응을 촉발시킬 수 있다. T 세포 항종양 면역의 과정에서, T 세포 수용체 (TCR)-매개 항원 인식 신호에 의해 활성화된 후, 면역 체계는 세포 독성 T-림프구 연관 항원 4 (CTLA4), 프로그램화된 사멸 단백질 1 (PD-1), T-세포 활성화의 V-도메인 면역글로불린 서프레서(suppressor) (VISTA), T 세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인-함유-3 (TIM3), 림프구 활성화 유전자 3 (LAG3) 및 억제 신호에 대한 기타 억제 수용체, 뿐만 아니라 CD28, CD134 (OX40), 글루코코르티코이드-유도 TNFR-관련 단백질 (GITR), CD137, CD27, HVEM 및 자극 신호에 대한 기타 활성화 수용체를 포함한, 공동-자극 및 공동-억제 신호를 통해 T 세포 효과를 종합적으로 조절한다 (Mellman I., Coukos G., Dranoff G., 2011, Nature, 480: 480-489). 정상적인 생리적 조건 하에, 면역 체크포인트는 한편으로는 자기-항원에 대한 면역 관용(immune tolerance)을 유지하고 자가면역 질환(autoimmune disease)을 피하며, 다른 한편으로는 조직 손상을 야기하는 면역 반응의 과도한 활성화를 피하는 데 관여한다. 그러나, 종양 세포에서, 면역 체크포인트를 통해 T 세포 활성화를 억제함으로써 면역 살해를 피할 수 있다. 따라서, T 세포를 재활성화시켜 종양세포를 공격할 수 있도록 공동-자극 신호를 활성화하고 ('가속화기'를 밟고) 공동-억제 신호를 억제함 ('브레이크'를 해제함)으로써, 종양 면역요법을 달성하는 것이 필요하다.
PD-1은 활성화된 T 세포, B 세포 및 골수 세포(myeloid cell)에서 발현된다. 이것은 CD28 패밀리에 속하며 288개의 아미노산으로 이루어진, T 세포 상의 유형 1 막관통 당단백질이다. PD-1의 분자 구조는 면역글로불린 IgV-유사 (아미노산 35-145)를 가진 세포외 영역, 막관통 영역, 및 신호 펩티드를 연결하는 기능을 가진 세포질 꼬리 영역으로 이루어지며, PD-1의 세포외 영역은 리간드에 결합하여 중요한 기능을 한다 (Cheng X., Veverka V., Radhakrishnan A., et al. 2013, J. Biol. Chem., 288: 11771-11785). 프로그래밍된 사멸 단백질 리간드 1(Programmed death protein ligand 1) (PD-L1)은 PD-1의 리간드 중 하나이며, B7 패밀리에 속하며, 다양한 종양세포, T 세포, 및 항원 제시 세포 (APC) 및 다양한 비-조혈 세포에서 지속적으로 발현될 수 있으며, 또한 290개의 아미노산으로 이루어진 유형 1 막관통 당단백질이다. PD-1과 PD-L1의 상호작용은 정상 유기체에서 면역 관용을 유지하는 데 필수적인, T 세포 활성화를 억제한다. 종양 세포나 바이러스에 감염되면, T 세포 상에 PD-1이 고도로 발현되도록 유도되고, PD-L1의 발현이 상향-조절되고, 이는 PD-1 신호전달 경로의 지속적인 활성화를 야기하며 T 세포 증식을 억제하여, 종양 세포 및 병원체의 면역 회피(immune escape)를 발생시킨다 (Fuller M.J., Callendret B., Zhu B., et al. 2013, Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 110: 15001-15006; Dolan D.E., Gupta S., 2014, Cancer Control, 21: 231-237; Chen L., Han X., 2015, J. Clin. Invest., 125: 3384-3391; Postow M.A., Callahan M.K., Wolchok J.D., 2015, J. Clin. Oncol., 33: 1974-1982). 최근 승인된 PD-1 및 PD-L1에 대한 다중 항체 약물은 PD-1/PD-L1 상호작용을 차단하는 것이 종양 면역 요법 및 기타 면역 관련 질환에 매우 효과적인 치료법임을 충분히 입증하였다. 최근 승인된 PD-1 및 PD-L1에 대한 다중 항체 약물은 PD-1/PD-L1 상호작용을 차단하는 것이 종양 면역요법 및 기타 면역-관련 질환에 매우 효과적인 치료법임을 충분히 입증하였다.
연구에 따르면 PD-L1은 CD80과 상호작용하여 PD-L1과 PD-1의 결합을 억제하고 T 세포 활성화 능력을 억제할 수 있음이 밝혀졌다. 따라서, CD80/PD-L1 상호작용을 차단함으로써 유발되는 면역 활성화는 또한 T 세포 활성의 증강을 촉진하여, 면역-관련 질환에 대한 새로운 치료 기회를 제공할 수 있다 (Sugiura D., Maruhashi T., Okazaki ll-mi, et al. 2019, Science, 364: 558-566).
지금까지, PD-1/PD-L1-표적 항체 약물에서 중요한 진전이 있었다. 그러나, 모든 항체 약물은 주사에 의해 투여되어야 하며, 이는 여러 ADMET 문제, 면역 체계와 관련된 심각한 부작용 등이 유발한다. 항체 약물과 비교하여, 소분자 면역조절제는경구 투여, 더 양호한 조직 침투, 및 이의 약리학적 특성을 조정함으로써 부작용을 최소화하는 능력을 포함하여, 어떤 방식으로든 이점을 가진다. 게다가, 소분자 억제제는 더 양호한 가격 이점을 가질 것이다.
PD-1/PD-L1 항체 약물의 임상 연구에 따르면 니볼루맙은 25.2일의 반감기 T1/2를 가지며 2주마다 투여되고; 펨브롤리주맙은 25일의 반감기 T1/2를 가지며 3주마다 투여되며; 아테졸리주맙은 27일의 반감기 T1/2를 가지며 3주마다 투여된다. 상기 약물의 투여 빈도는 모두 이의 약물 반감기보다 더 짧은데, 이는 이러한 표적 약물을 생체 내에서 지속적으로 노출시키는 것이 이상적인 임상 효능을 수득하는 열쇠임을 나타낸다. 그러나, 기존의 소분자 면역조절제는 생체내 낮은 노출 및 짧은 지속적인 노출 시간을 가져, 이는 임상적 효능에 영향을 미칠 것이다.
본 개시내용의 한 측면은 PD-L1, 또는 이의 이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구체 및 대사산물을 표적화할 수 있는, 소분자 비페닐 화합물에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 본원에 기재된 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 활성 성분으로서 본 개시내용의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 종양 면역 요법 및 면역을 위한 표적 PD-L1과 관련된 다양한 다른 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물의 임상 적용에 관한 것이다.
소분자 PD-L1 억제제로서, 항체와 비교하여, 표적 결합 강도 및 생체내 지속적인 노출 시간 측면에서 최적화되어, 약물 효능의 면에서 양측 간의 가능한 격차를 좁힐 필요가 있다. 따라서, 본 발명자들은, 충족되지 않은 임상적 요구를 충족시키기 위해, 특히 충분한 생체내 노출 및 지속적인 노출 시간을 가진, 더 높은 활성 및 더 양호한 경구 흡수 특성을 갖고, 종양 조직에 대한 더 양호한 표적화를 가진 신규 소분자 PD-L1 면역조절제를 개발할 것으로 기대한다.
본 개시내용은 기존의 PD-1/PD-L1 항체 약물이 모두 주사에 의해 투여되어야 하는 단점을 극복하고, 우수한 경구 흡수 특성을 가진 신규한 소분자 면역조절제를 제공하며, 특히 본 개시내용의 화합물은 생체내 노출에서 이상적이며, 지속적인 노출 시간은 종양 조직을 표적으로 할 수 있으며, 종양 조직이 농축화될 수 있으며 종양 조직에서 더 높은 노출 농도를 형성할 수 있으며, 이는 치료에서 더 양호한 항종양 활성을 발휘하여 더 양호한 치유 효과를 달성하도록 하는데 전도력이 있다.
본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구체 및 대사산물에 관한 것이다,
여기서
R1 및 R2는 C1-C6 알킬, 시아노 및 할로겐으로부터 동일하거나 상이하게 선택될 수 있으며;
R3은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 모노-C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 디-C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알콕시 C1-C6 알킬, C3-C14 시클로알킬, 3- 내지 14-원 헤테로시클로알킬, C3-C14 시클로알킬-C1-C4 알킬, 및 3- 내지 14-원 헤테로시클로알킬-C1-C4 알킬로부터 선택되며;
R4는 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬은 히드록실 기, 카르복시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
X는 -O-, -S-, 및 -N(Ra)-로부터 선택되며;
Ra는 수소, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되며;
m은 1, 2 또는 3이며;
n은 1, 2 또는 3이며;
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 메틸, 시아노 및 할로겐으로부터 동일하거나 상이하게 선택될 수 있으며;
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 메틸, 시아노, 플루오린 및 염소로부터 동일하거나 상이하게 선택될 수 있으며;
일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알킬, 시아노 및 할로겐으로부터 선택되며;
일부 실시양태에서, R2는 C1-C6 알킬 및 할로겐으로부터 선택되며;
일부 실시양태에서, R1은 메틸, 시아노, 플루오린 및 염소로부터 선택되며;
일부 실시양태에서, R2는 메틸 및 염소로부터 선택되며;
일부 실시양태에서, R3은 수소, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되며;
일부 실시양태에서, R3은 수소, C1-C6 알킬 및 C1-C6 플루오로알킬로부터 선택되며;
일부 실시양태에서, R3은 메틸, 에틸 및 -CHF2로부터 선택되며;
일부 실시양태에서, R4는 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
일부 실시양태에서, R4는 수소 및 메틸로부터 선택되며;
일부 실시양태에서, X는 -O-, 및 -N(Ra)-로부터 선택되며;
일부 실시양태에서, X는 -O-로부터 선택되며;
일부 실시양태에서, Ra는 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
일부 실시양태에서, Ra는 메틸이며;
일부 실시양태에서, m은 1 또는 2이며;
바람직한 측면에서, 본 개시내용은
R1 및 R2가 메틸, 시아노, 플루오린, 염소 및 브로민으로부터 동일하거나 상이하게 선택될 수 있으며;
R3이 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 모노-C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 디-C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알콕시 C1-C6 알킬, C3-C14 시클로알킬, 3- 내지 14-원 헤테로시클로알킬, C3-C14 시클로알킬-C1-C4 알킬, 및 3- 내지 14-원 헤테로시클로알킬-C1-C4 알킬로부터 선택되며;
R4가 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬이 히드록실 기, 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
X가 -O-, 및 -N(Ra)-로부터 선택되며;
Ra가 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되며;
m이 1, 2 또는 3이며;
n이 1, 2 또는 3인
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구체 및 대사산물에 관한 것이며;
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 메틸, 시아노, 플루오린 및 염소로부터 동일하거나 상이하게 선택될 수 있으며;
일부 실시양태에서, R1은 메틸, 시아노, 플루오린 및 염소로부터 선택되며;
일부 실시양태에서, R2는 메틸 및 염소로부터 선택되며;
일부 실시양태에서, R3은 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되며;
일부 실시양태에서, R3은 C1-C6 알킬 및 C1-C6 플루오로알킬로부터 선택되며;
일부 실시양태에서, R3은 메틸, 에틸 및 -CHF2로부터 선택되며;
일부 실시양태에서, R4는 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
일부 실시양태에서, R4는 수소 및 메틸로부터 선택되며;
일부 실시양태에서, Ra는 수소, 메틸, 에틸 및 이소프로필로부터 선택되며;
일부 실시양태에서, Ra는 메틸이며;
일부 실시양태에서, m은 1 또는 2이며;
일부 실시양태에서, X는 -O-로부터 선택되며;
또 다른 바람직한 측면에서, 본 개시내용은
R1 및 R2가 메틸, 시아노, 플루오린 및 염소로부터 동일하거나 상이하게 선택될 수 있으며;
R3이 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 모노-C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 디-C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알콕시 C1-C6 알킬, C3-C14 시클로알킬, 및 3- 내지 14-원 헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
R4가 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬이 할로겐 치환기(들)에 의해 임의로 치환되며;
X가 -O-, 및 -N(Ra)- 로부터 선택되며;
Ra가 수소, 메틸, 에틸 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되며;
m이 1 또는 2이며;
n이 1, 2 또는 3인
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구체 및 대사산물에 관한 것이며;
일부 실시양태에서, R1은 메틸, 시아노, 플루오린 및 염소로부터 선택되며;
일부 실시양태에서, R2는 메틸 및 염소로부터 선택되며;
일부 실시양태에서, R3은 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되며;
일부 실시양태에서, R3은 C1-C6 알킬 및 C1-C6 플루오로알킬로부터 선택되며;
일부 실시양태에서, R3은 메틸, 에틸 및 -CHF2로부터 선택되며;
일부 실시양태에서, R4는 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
일부 실시양태에서, R4는 수소 및 메틸로부터 선택되며;
일부 실시양태에서, Ra는 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택되며;
일부 실시양태에서, Ra는 메틸이며;
일부 실시양태에서, X는 -O-로부터 선택되며;
또 다른 바람직한 측면에서, 본 개시내용은
R1 및 R2가 메틸, 시아노, 플루오린 및 염소로부터 동일하거나 상이하게 선택될 수 있으며;
R3이 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 모노-C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 디-C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알콕시 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
R4가 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며, C1-C6 알킬이 플루오린, 염소 및 브로민으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되며;
X가 -O-, 및 -N(Ra)-로부터 선택되며;
Ra가 수소, 메틸, 에틸, C1-C6 플루오로알킬 및 C1-C6 클로로알킬로부터 선택되며;
m이 1 또는 2이며;
n이 1, 2 또는 3인
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구체 및 대사산물에 관한 것이며;
일부 실시양태에서, R1은 메틸, 시아노, 플루오린 및 염소로부터 선택되며;
일부 실시양태에서, R2는 메틸 및 염소로부터 선택되며;
일부 실시양태에서, R3은 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되며;
일부 실시양태에서, R3은 C1-C6 알킬 및 C1-C6 플루오로알킬로부터 선택되며;
일부 실시양태에서, R3은 메틸, 에틸 및 -CHF2로부터 선택되며;
일부 실시양태에서, R4는 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
일부 실시양태에서, R4는 수소 및 메틸로부터 선택되며;
일부 실시양태에서, Ra는 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택되며;
일부 실시양태에서, Ra는 메틸이며;
일부 실시양태에서, X는 -O-로부터 선택되며;
특히 바람직한 측면에서, 본 개시내용은
R1 및 R2가 메틸, 시아노, 플루오린 및 염소로부터 동일하거나 상이하게 선택될 수 있으며;
R3이 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알콕시 C1-C6 알킬로부터 선택되며 ;
R4가 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬이 플루오린 및 염소로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되며;
X가 -O-, 및 -N(Ra)-로부터 선택되며;
m이 1 또는 2이며;
n이 1, 2 또는 3이며;
Ra가 메틸인
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구체 및 대사산물에 관한 것이며;
일부 실시양태에서, R1은 메틸, 시아노, 플루오린 및 염소로부터 선택되며;
일부 실시양태에서, R2는 메틸 및 염소로부터 선택되며;
일부 실시양태에서, R3은 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되며;
일부 실시양태에서, R3은 C1-C6 알킬 및 C1-C6 플루오로알킬로부터 선택되며;
일부 실시양태에서, R3은 메틸, 에틸 및 -CHF2로부터 선택되며;
일부 실시양태에서, R4는 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
일부 실시양태에서, R4는 수소 및 메틸로부터 선택되며;
일부 실시양태에서, X는 -O-로부터 선택되며;
또 다른 특히 바람직한 측면에서, 본 개시내용은
R1 및 R2가 메틸, 시아노, 플루오린 및 염소로부터 동일하거나 상이하게 선택될 수 있으며;
R3이 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알콕시 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
R4가 수소 및 메틸로부터 선택되며;
X가 -O- 및 -N(Ra)-로부터 선택되며;
m이 1 또는 2이며;
n이 1, 2 또는 3이며;
Ra가 메틸인
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구체 및 대사산물에 관한 것이며;
일부 실시양태에서, R1은 메틸, 시아노, 플루오린 및 염소로부터 선택되며;
일부 실시양태에서, R2는 메틸 및 염소로부터 선택되며;
일부 실시양태에서, R3은 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬 로부터 선택되며;
일부 실시양태에서, R3은 C1-C6 알킬 및 C1-C6 플루오로알킬 로부터 선택되며;
일부 실시양태에서, R3은 메틸, 에틸 및 -CHF2 로부터 선택되며;
일부 실시양태에서, X는 -O-로부터 선택된다.
본 개시내용은 다음을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
용어의 정의
본 명세서의 각각의 부분에서, 본 발명의 화합물의 치환기는 군의 유형 또는 범위에 따라 개시된다. 특히, 본 개시내용은 각각 이들 기의 유형 및 범위의 각각의 구성원의 각각의 독립적인 하위조합을 포함한다. 예를 들어, 용어 "C1-C6 알킬"은 구체적으로 독립적으로 개시된 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬, 및 C6 알킬, 또는 독립적으로 개시된 "C1-C4 알킬" 또는 독립적으로 개시된 "C1-C3 알킬"을 지칭한다.
본 개시내용에 언급된 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 지칭하며, 플루오린 또는 염소 또는 브로민이 우선된다.
본 개시내용에 언급된 "알킬"은 직쇄형 또는 분지형 알킬을 포함한다. 본 개시내용에 언급된 "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 알킬 기, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸을 지칭한다. 본 개시내용의 화합물에서 알킬은 임의로 치환되거나 비치환될 수 있고, 치환기를 위한 치환기는 알킬, 할로겐, 알콕실, 할로알킬, 시아노, 히드록실 등을 포함할 수 있다. 본 개시내용의 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸 등을 포함한다.
본 개시내용에 언급된 "알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자, 또는 2 내지 8개의 탄소 원자, 또는 2 내지 6개의 탄소 원자, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 1가 히드로카르보닐을 지칭하고, 여기서 적어도 하나의 위치가 포화되며, 즉, 1개의 C-C 결합은 sp2 이중 결합이다. 알케닐 기는 "트랜스", "시스" 또는 "E", "Z" 위치지정을 가진 기를 포함하여, 본 개시내용에 기재된 1개 이상의 치환기에 의해 독립적으로 그리고 임의로 치환될 수 있다. 알케닐은 C2-C6 알케닐일 수 있고 이의 구체예는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 개시내용에 언급된 "알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자, 또는 2 내지 8개의 탄소 원자, 또는 2 내지 6개의 탄소 원자, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 1가 히드로카르보닐을 지칭하며, 여기서 적어도 하나의 위치가 포화되며, 즉, 1개의 C-C 결합은 sp 삼중 결합이다. 알키닐 기는 본 개시내용에 기재된 1개 이상의 치환기에 의해 독립적으로 그리고 임의로 치환될 수 있다. 알키닐은 C2-C6 알키닐일 수 있고 이의 구체예는 에티닐 (-C≡CH), 프로파르길 (-CH2C≡CH)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 개시내용에 언급된 "알콕시"는 화학식 -O-알킬의 기를 지칭하며, 여기서 산소 원자는 자유롭게 결합을 형성하는 능력이 가지므로, 알콕시는, 예컨대, "C1-C6 알콕시"이며, 구체적으로 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, 이소프로폭시, tert-부톡시, 시클로프로폭시 등일 수 있다.
본 개시내용에 언급된 "알킬아미노"는 상기-언급한 알킬을 아미노기에 연결하여 형성된 기를 지칭한다. 알킬아미노는, 예컨대, "C1-C6 알킬아미노"일 수 있고, 구체적으로 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 메틸이소프로필아미노 등일 수 있다.
본 개시내용에 언급된 "C1-C6 할로알킬" 및 "C1-C6 할로알콕시"는 알킬 및 알콕시에서 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 특히 플루오린 또는 염소 원자에 의헤 치환된 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 플루오린 원자로의 치환이 바람직하고, 이들은, 예를 들어, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2 또는 -OCH2CF3일 수 있다.
본 개시내용에 언급된 "시클로알킬"은 불포화 결합 예컨대 이중 결합을 함유하지 않는 특정된 수의 시클로탄소 원자를 갖는 구조를 지칭한다. 시클로알킬은 C3-C14 시클로알킬 및 C3-C6 시클로알킬, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실일 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서 시클로알킬은 임의로 치환되거나 비치환될 수 있고, 치환을 위한 치환기는 알킬, 할로겐, 알콕시, 히드로카르보닐, 히드록실 등 등을 포함할 수 있다.
본 개시내용에 언급된 "헤테로사이클"은 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 비치환 및 치환된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 비방향족 고리계, 부분적으로 불포화되거나 완전히 포화된 고리계를 지칭한다. 바람직한 헤테로원자는 N, O 및 S를 포함한다. 모노시클릭 헤테로사이클은 피롤리디닐, 이미다졸린디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로푸라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리노, 퍼피페라지닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 폴리시클릭 헤테로사이클은 스피로, 브릿지된, 및 융합된 헤테로사이클을 포함한다. 헤테로시클릭 고리는 아릴 기, 헤테로시클릭 기, 또는 시클로알킬 고리에 융합될 수 있다.
모든 상기 설명으로부터, "C2-C6 알케닐 C1-C6 알킬"과 같은 화합물 명칭을 갖는 임의의 기는 이의 유래된 부분으로부터 통상적으로 구축된 것 예컨대 C2-C6 알케닐에 의해 치환된 C1-C6 알킬을 지칭하며, 여기서 C1-C6 알킬 및 C2-C6 알케닐은 상기에 정의된 바와 같다는 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명하다. "C2-C6 알키닐 C1-C6 알킬" 및 "C3-C14 시클로알킬-C1-C4-알킬"과 같은 다른 유사한 화합물 명칭은 전술한 바에 비추어 이해될 수 있다.
달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 용어 "치환된"은 기 내에 1개 이상의 수소 원자가 상응하는 수의 치환기에 의해 독립적으로 치환될 수 있음을 의미한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 많은 노력 없이 (실험적으로 또는 이론적으로) 가능한 또는 불가능한 치환 위치를 확인할 수 있다. 용어 "치환된"은 다음을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 치환기를 의미한다: 시아노, 카르복실, 할로겐, 히드록실, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알케닐, C1-C6 알콕시, 모노-C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 디-C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알콕시 C1-C6 알킬, C3-C14 시클로알킬, 3- 내지 14-원 헤테로시클로알킬, C3-C14 시클로알킬-C1-C4 알킬, 및 3- 내지 14-원 헤테로시클로알킬 -C1-C4 알킬.
본원에 기재된 화합물의 입체이성질체는, (R)- 또는 (S)-이성질체로서 화학명에 의해 구체적으로 지정될 때, 각각 이의 주요 배위에서 (R)-이성질체 또는 (S)-이성질체로 이해되어야 한다. 임의의 비대칭 탄소 원자는 (R)-, (S)- 또는 (R, S)- 배위, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)- 배위로 존재할 수 있다.
본 발명에 언급된 "제약상 허용되는 염"은 본 개시내용의 화합물과 제약상 허용되는 산의 반응에 의해 제조된 산 부가염, 또는 산성 기를 가진 화합물과 알칼리성 화합물의 반응에 의해 생성된 염을 지칭한다. 산은 바람직하게는 무기 산 (예컨대 염산, 황산, 인산, 브로민화수소산 등), 및 유기 산 (예컨대 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 리신, 히스티딘, 시트르산, 벤조산 등)으로부터 선택된다. 염기성 화합물은 바람직하게는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 중탄산칼륨 등으로부터 선택된다. 상기 제약상 허용되는 염은 용이하게 분리되며 통상적인 분리 방법, 예컨대 용매 추출, 희석, 재결정화, 컬럼 크로마토그래피 및 제조용 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 정제될 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 또한 활성 성분으로서 상기와 같이 기재된 화합물, 또는 이의 이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구체 및 대사산물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 개시내용의 화합물은 임의로 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합하여 사용될 수 있고, 이의 각각의 투여량 및 비율은 환자의 구체적 질환 및 구체적 병태 및 임상적 필요에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 조정될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구체 및 대사산물은 관련 기술분야의 통상의 기술자 (경험 또는 참조)에 의해 제조될 수 있다.
본 개시내용에서 화학식 (I)의 화합물이 그 중국어 명칭과 일치하지 않는 구조식을 갖는 경우, 화학 구조식이 우선한다.
따라서, 본 개시내용의 또 다른 측면은 본 개시내용에 따른 화합물의 제조방법을 추가로 제공한다.
하기 합성 경로는 본 개시내용에서 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 기재한다. 하기 합성 도식에 사용된 원료, 시약, 촉매 및 용매는 유기 화학 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 널리 공지된 방법에 의해 제조할 수 있거나 상업적으로 이용가능할 수 있다. 본 개시내용의 모든 최종적인 유도체는 유기 화학 분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된, 상기 도식에 기재된 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 도식에 적용되는 모든 변수는 상기 및 하기와 같이 정의된다.
제조 방법
하기 변수는 상기에 기재된 바와 정의되며, 한편 새로운 변수는 이 섹션에 기재된 바와 같이 정의된다. 게다가, 화학식 (I)의 화합물 및 관련 중간체는 추출, 재결정 및 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 분리 등과 같은 통상적인 분리 방법에 의해 정제될 수 있다. 200-300 메시 실리카겔 및 TLC 실리카겔 플레이트는 칭다오 오션 케미컬 컴퍼니, 리미티드(Qingdao Ocean Chemical Co., LTD)에 의해 생산되었다. 사용되는 화학 시약은 분석적으로 순수하거나 일반 시약의 화학적으로 순수한 시판품이며 추가 정제 없이 사용한다.
본 개시내용은 하기 단계:
1) 화학식 (I-a)의 화합물을 보호기 P1을 제거하기 위해 제1 산, 제1 알칼리 또는 촉매적 가수소분해를 사용함으로써 제1 용매 중에서 탈보호하며, 분리 또는 정제되지 않은 생성된 생성물을 제1 촉매 및 제2 알칼리의 존재 하에 제2 용매 중에서 화학식 (I-b)의 화합물과 스즈키 반응을 추가로 갖도록 하여 화학식 (I-c)의 화합물을 수득하는 단계;
2) 화학식 (I-c)의 화합물 및 화학식 (I-d)의 화합물을 제1 환원제의 존재 하에 제3 용매 중에서 환원적 아미노화시켜 화학식 (I-e)의 화합물을 수득하는 단계;
3) 화학식 (I-e)의 화합물과 화학식 (I-f)의 화합물을 제2 환원제의 존재 하에 제4 용매 중에서 환원적 아미노화시켜 화학식 (I')의 화합물을 수득하는 단계를 포함하며;
임의로, 4) 화학식 (I')의 화합물을 제3 알칼리의 존재 하에 에스테르 가수분해시켜 화학식 (I'')의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는,
화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
화학식 (I')의 화합물은 화학식 (I)의 최종 생성물로서 사용될 수 있다. 게다가, 화학식 (I')의 화합물은 알칼리성 조건 하에 추가로 에스테르 가수분해를 가져 화학식 (I'')의 화합물을 수득할 수 있으며, 이는 또한 화학식 (I)의 최종 생성물로서 사용될 수 있다.
상기 화학식에서,
X, R1, R2, 및 R3은 상기와 같이 정의되며;
m'는 0, 1, 및 2로부터, 바람직하게는 0 및 1로부터 선택되며;
n'는 0, 1, 및 2로부터 선택되며;
R4'는 수소가 아닌 것을 제외하고는 R4와 동일한 방식으로 정의되며, R4는 상기와 같이 정의되며;
R4''는 H이며;
M은 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란, 비스(네오펜틸 글리코락토)디보론, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-디(1,3,2-디옥사보롤란)B(OBu-n)3, 및 B(OPr-i)3을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 보레이트 에스테르 및 붕산으로부터 선택되거나; 또는,
M은 브로민, 아이오딘, 염소 및 CF3SO3-(OTf)로부터 선택되며;
W는 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란, 비스(네오펜틸 글리코락토)디보론, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-디(1,3,2-디옥사보롤란)B(OBu-n)3, 및 B(OPr-i)3을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 보레이트 에스테르 및 붕산으로부터 선택되거나; 또는,
W는 브로민, 아이오딘, 염소 및 CF3SO3-(OTf)로부터 선택되며;
P1 및 P2는 Boc (tert-부틸옥시 카르보닐), Fmoc (9-플루오렌 메톡시카르보닐), Cbz (N-벤질옥실 카르보닐), 메토술포닐, p-톨루엔 술포닐, 아세틸, 메톡시 카르보닐, 에톡시 카르보닐, ((2-트리메틸실리콘) 에톡시) 메틸 (SEM), 및 테트라히드로-2H-피란-2-일 (THP)로부터 동일하거나 상이하게 선택될 수 있는 보호기이다.
일부 실시양태에서, 제1 산은 트리플루오로아세트산 (TFA), 염산 (HCl), 아세트산 (HOAc), 및 브로민화수소산 (HBr)을 포함하나 이에 제한되지는 않으며;
제1 알칼리는 피페리딘 및 디에틸아민을 포함하나 이에 제한되지는 않으며;
상기 제1 용매는 디클로로메탄(DCM), 1,2-디클로로에탄, 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란(THF), 아세토니트릴(MeCN) 및 N,N을 포함하나 이에 한정되지 않는다. '-디메틸포름아미드(DMF).
제1 용매는 디클로로메탄 (DCM), 1,2-디클로로에탄, 메탄올 (MeOH), 에탄올 (EtOH), 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 (THF), 아세토니트릴 (MeCN), 및 N, N'-디메틸포름아미드 (DMF)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 제1 촉매는 1,1'-비스(디시클로헥실포스피노)페로센 디클로로팔라듐 (PdCl2(dcypf)), 팔라듐 아세테이트 (Pd(OAc)2), 팔라듐 디클로라이드 (PdCl2), 트리스(디벤질리덴 아세톤)디팔라듐 (Pd2(dba)3), [1,1'-비스(디페닐피노)페로센]팔라듐 디클로라이드 (PdCl2(dppf)), [1,1'-비스(디페닐피노)페로센]팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 착물 (PdCl2(dppf)·CH2Cl2), 테트라드(트리페닐포스핀) 팔라듐 (Pd(PPh3)4), 비스(트리시클로헥실 포스핀) 팔라듐 디클로라이드 (PdCl2(P(Cy)3)2), 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (SPhos)을 포함하나 이에 제한되지는 않으며;
제2 알칼리는 유기 알칼리 및 무기 알칼리, 예컨대 트리에틸아민 (TEA), N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA), n-부틸 리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 아세트산칼륨 (KOAc), 소듐 tert-부톡시드 (NaOBu-t), 포타슘 tert-부톡시드 (KOBu-t), 수소화나트륨 (NaH), 인산칼륨 (K3PO4), 탄산나트륨 (Na2CO3), 탄산칼륨 (K2CO3), 수산화리튬 (KOH), 및 수산화나트륨 (NaOH)을 포함하며;
제2 용매는 1,4-디옥산, THF, MeCN, DMF, 및 이들 용매 각각과 물의 상이한 비율로의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 제1 환원제 및 제2 환원제는 소듐 트리아세톡시보로히드리드, 소듐 보로히드리드, 및 소듐 시아노보로히드리드를 포함하나 이에 제한되지는 않으며;
제3 및 제4 용매는 DCM, 1,2-디클로로에탄, MeOH, EtOH, 1,4-디옥산, THF, MeCN, 및 DMF를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 제3 알칼리는 수산화리튬 (LiOH), 수산화리튬 (KOH), 및 수산화나트륨 (NaOH)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
구체적으로, 화학식 (I-a)의 화합물은 보호기 P1을 제거하기 위해 적절한 산, 알칼리 또는 촉매적 가수소분해를 사용함으로써 적절한 용매 중에서 탈보호된다. 분리 또는 정제되지 않은 생성된 생성물은 촉매의 존재 하에 적절한 알칼리성 조건 하에 적절한 용매 중에서 화학식 (I-b)의 화합물과 스즈키 반응을 추가로 가져 화학식 (I-c)의 화합물을 수득한다. 탈보호에 적절한 용매는 DCM, 1,2-디클로로에탄, MeOH, EtOH, 1,4-디옥산, THF, MeCN, 및 DMF를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 산은 트리플루오로아세트산 (TFA), 염산 (HCl), 아세트산 (HOAc), 브로민화수소산 (HBr)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 알칼리는 피페리딘 및 디에틸아민을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 촉매는 1,1'-비스(디시클로헥실포스피노)페로센 디클로로팔라듐 (PdCl2(dcypf)), 팔라듐 아세테이트 (Pd(OAc)2), 팔라듐 디클로라이드 (PdCl2), 트리스(디벤질리덴 아세톤)디팔라듐 (Pd2(dba)3), [1,1'-비스(디페닐피노)페로센]팔라듐 디클로라이드 (PdCl2(dppf)), [1,1'-비스(디페닐피노)페로센]팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 착물 (PdCl2(dppf)·CH2Cl2), 테트라드(트리페닐포스핀) 팔라듐 (Pd(PPh3)4), 비스(트리시클로헥실 포스핀) 팔라듐 디클로라이드 (PdCl2(P(Cy)3)2), 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (SPhos)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 알칼리 조건을 형성하는 시약은, TEA, DIPEA, n-부틸 리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, KOAc, NaOBu-t, KOBu-t, NaH, K3PO4, Na2CO3, K2CO3, KOH, 및 NaOH를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 유기 알칼리 및 무기 알칼리를 포함한다. 스즈키 반응을 위한 시약은 1,4-디옥산, THF, MeCN, DMF, 및 이들 용매 각각과 물의 상이한 비율로의 혼합물.
화학식 (I-c)의 화합물 및 화학식 (I-d)의 화합물은 환원제의 존재 하에 적절한 용매 중에서 환원적 아미노화 반응을 가져 화학식 (I-e)의 화합물을 수득한다. 환원제는 소듐 트리아세톡시보로히드리드, 소듐 보로히드리드, 및 소듐 시아노보로히드리드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 용매는 DCM, 1,2-디클로로에탄, MeOH, EtOH, 1,4-디옥산, THF, MeCN, 및 DMF을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
화학식 (I-e)의 화합물은 보호기 P2를 제거하기 위해 적절한 산, 알칼리 또는 촉매적 가수소분해를 사용함으로써 적절한 용매 중에서 탈보호된다. 분리 또는 정제되지 않은 생성된 생성물은 환원제의 존재 하에 적절한 용매 중에서 화학식 (I-f)의 화합물과 환원적 아미노화를 추가로 가져 화학식 (I')의 화합물을 수득한다. 산은 TFA, HCl, HOAc, 및 HBr을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 알칼리는 피페리딘 및 디에틸아민을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 환원제는 소듐 트리아세톡시보로히드리드, 소듐 보로히드리드, 및 소듐 시아노보로히드리드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 용매는 DCM, 1,2-디클로로에탄, MeOH, EtOH, 1,4-디옥산, THF, MeCN, 및 DMF을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
화학식 (I')의 화합물은 화학식 (I)의 최종 생성물로서 사용될 수 있다. 게다가, 화학식 (I')의 화합물은 알칼리성 조건 하에 추가로 에스테르 가수분해를 가져 화학식 (I'')의 화합물을 수득할 수 있으며, 이는 또한 화학식 (I)의 최종 생성물로서 사용될 수 있다. 알칼리는 수산화리튬 (LiOH), 수산화리튬 (KOH), 및 수산화나트륨 (NaOH)을 포함하나 이에 제한되지는 않으며;
M은 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란, 비스(네오펜틸 글리코락토)디보론, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-디(1,3,2-디옥사보롤란)B(OBu-n)3, 및 B(OPr-i)3을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 보레이트 에스테르 및 붕산으로부터 선택되거나; 또는,
M은 브로민, 아이오딘, 염소 및 CF3SO3-(OTf)로부터 선택되며;
W는 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란, 비스(네오펜틸 글리코락토)디보론, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-디(1,3,2-디옥사보롤란)B(OBu-n)3, 및 B(OPr-i)3을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 보레이트 에스테르 및 붕산으로부터 선택되거나; 또는,
W는 브로민, 아이오딘, 염소 및 CF3SO3-(OTf)로부터 선택되며;
P1 및 P2는 Boc (tert-부틸옥시 카르보닐), Fmoc (9-플루오렌 메톡시카르보닐), Cbz (N-벤질옥실 카르보닐), 메토술포닐, p-톨루엔 술포닐, 아세틸, 메톡시 카르보닐, 에톡시 카르보닐, ((2-트리메틸실리콘) 에톡시) 메틸 (SEM), 및 테트라히드로-2H-피란-2-일 (THP)로부터 동일하거나 상이하게 선택될 수 있는 보호기이다.
본 개시내용은 하기 단계:
1) 화학식 (I-a)의 화합물을 보호기 P1을 제거하기 위해 제1 산, 제1 알칼리 또는 촉매적 가수소분해를 사용함으로써 제1 용매 중에서 탈보호하며, 분리 또는 정제되지 않은 생성된 생성물을 제1 촉매 및 제2 알칼리의 존재 하에 제2 용매 중에서 화학식 (I-b)의 화합물과 스즈키 반응을 추가로 갖도록 하여 화학식 (I-c)의 화합물을 수득하는 단계;
2) 화학식 (I-c)의 화합물 및 화학식 (I-f)의 화합물을 제2 환원제의 존재 하에 제4 용매 중에서 환원적 아미노화시켜 화학식 (I-h)의 화합물을 수득하는 단계;
3) 화학식 (I-h)의 화합물과 화학식 (I-d)의 화합물을 제1 환원제의 존재 하에 제3 용매 중에서 환원적 아미노화시켜 화학식 (I')의 화합물을 수득하는 단계를 포함하며;
임의로, 4) 화학식 (I')의 화합물을 제3 알칼리의 존재 하에 에스테르 가수분해시켜 화학식 (I'')의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는,
화학식 (I)의 화합물의 또 다른 제조 방법을 추가로 제공한다.
화학식 (I')의 화합물은 화학식 (I)의 최종 생성물로서 사용될 수 있다. 게다가, 화학식 (I')의 화합물은 알칼리성 조건 하에 추가로 에스테르 가수분해를 가져 화학식 (I'')의 화합물을 수득할 수 있으며, 이는 또한 화학식 (I)의 최종 생성물로서 사용될 수 있다.
여기서,
X, R1, R2, 및 R3은 상기와 같이 정의되며;
m', n', R4', M, W, P1 및 P2는 상기와 같이 정의되며;
제1 산, 제1 알칼리 및 제1 용매는 상기와 같이 기재되며;
제1 촉매, 제2 알칼리 및 제2 용매는 상기와 같이 기재되며;
제1 환원제, 제2 환원제, 제3 용매 및 제4 용매는 상기와 같이 기재되며;
제3 알칼리는 상기와 같이 기재된다.
구체적으로, 본 개시내용의 화합물의 제조방법은 하기 단계: (I-a)의 화합물을 탈보호하여 보호기 P1을 제거하고, 분리 또는 정제하지 않은 생성된 생성물을 화학식 (I-b)의 화합물과 상기-기재된 스즈키를 추가로 갖도록 하여 화학식 (I-c)의 화합물을 수득하는 단계; 화학식 (I-c)의 화합물 및 화학식 (I-f)의 화합물을 상기-기재된 환원적 아미노화시켜 화학식 (I-h)의 화합물을 수득하는 단계; 및 화학식 (I-h)의 화합물을 탈보호한 다음에 탈보호된 화합물을 화학식 (I-d)의 화합물로 상기-기재된 환원적 아미노화시켜 화학식 (I')의 화합물을 수득하는 단계; 또는 임의로, 상기-기재된 에스테르 가수분해를 추가로 수행하여 화학식 (I'')의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 각각의 치환기는 상기와 같이 정의된다. 화학식 (I')의 화합물 및 화학식 (I'')의 화합물은 화학식 (I)의 최종 생성물로서 사용될 수 있다.
본 개시내용은 하기 단계:
1) 화학식 (I-a)의 화합물을 보호기 P1을 제거하기 위해 제1 산, 제1 알칼리 또는 촉매적 가수소분해를 사용함으로써 제1 용매 중에서 탈보호하며, 분리 또는 정제되지 않은 생성된 생성물을 제1 촉매 및 제2 알칼리의 존재 하에 제2 용매 중에서 화학식 (I-b)의 화합물과 스즈키 반응을 추가로 갖도록 하여 화학식 (I-c)의 화합물을 수득하는 단계;
2) 화학식 (I-c)의 화합물 및 화학식 (I-f)의 화합물을 제2 환원제의 존재 하에 제4 용매 중에서 환원적 아미노화시켜 화학식 (I-h)의 화합물을 수득하는 단계;
3) 화학식 (I-h)의 화합물을 제3 알칼리의 존재 하에 에스테르 가수분해시켜 화학식 (I-i)의 화합물을 수득하는 단계;
4) 화학식 (I-i)의 화합물 및 화학식 (I-d)의 화합물을 제1 환원제의 존재 하에 제3 용매 중에서 환원적 아미노화시켜 화학식 (I''')의 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물의 또 다른 제조 방법을 추가로 제공한다
화학식 (I''')의 화합물은 화학식 (I)의 최종 생성물로서 사용될 수 있다.
여기서,
X, R1, R2, 및 R3은 상기와 같이 정의되며;
m', n', R4', M, W, P1 및 P2는 상기와 같이 정의되며;
제1 산, 제1 알칼리 및 제1 용매는 상기와 같이 기재되며;
제1 촉매, 제2 알칼리 및 제2 용매는 상기와 같이 기재되며;
제1 환원제, 제2 환원제, 제3 용매 및 제4 용매는 상기와 같이 기재되며;
제3 알칼리는 상기와 같이 기재된다.
구체적으로, 본 개시내용의 화합물의 제조방법은 하기 단계: (I-a)의 화합물을 탈보호하여 보호기 P1을 제거하고, 분리 또는 정제하지 않은 생성된 생성물을 화학식 (I-b)의 화합물과 상기-기재된 스즈키를 추가로 갖도록 하여 화학식 (I-c)의 화합물을 수득하는 단계; 화학식 (I-c)의 화합물 및 화학식 (I-f)의 화합물을 상기-기재된 환원적 아미노화시켜 화학식 (I-h)의 화합물을 수득하는 단계; 이어서 화학식 (I-h)의 화합물을 상기-기재된 에스테르 가수분해시켜 화학식 (I-i)의 화합물을 수득하는 단계; 화학식 (I-i)의 화합물을 탈보호한 다음에 탈보호된 화합물을 화학식 (I-d)의 화합물로 상기-기재된 환원적 아미노화시켜 화학식 (I''')의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 각각의 치환기는 상기와 같이 정의된다. 화학식 (I''')의 화합물은 화학식 (I)의 최종 생성물로서 사용될 수 있다.
게다가, 본 개시내용은 표적 PD-L1과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약물, 또는
PD-L1의 활성을 억제하기 위한 약물, 또는
PD-L1 억제제로서의 약물, 또는
PD-L1 신호전달 경로를 표적화하기 위한 면역조절제로서의 약물
의 제조에 있어서의 상기 화합물 또는 이의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구체 및 대사산물 또는 상기 제약 조성물의 용도를 제공한다
일부 실시양태에서, 표적 PD-L1과 관련된 질환은 종양, 암, 또는 기타 면역-관련 질환을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 표적 PD-L1과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 또는
PD-L1의 활성 억제에 사용하기 위한, 또는
PD-L1 억제제로서 사용하기 위한, 또는
D-L1 신호전달 경로를 표적화하기 위한 면역조절제로서 사용하기 위한, 상기 화합물 또는 이의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구체 및 대사산물 또는 상기 제약 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 표적 PD-L1과 관련된 질환은 종양, 암, 또는 기타 면역-관련 질환을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 예방적 및/또는 치료적 유효 용량의 상기 화합물 또는 이의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구체 및 대사산물 또는 상기 제약 조성물을 표적 PD-L1과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 표적 PD-L1과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
본 개시내용은 치료 유효 용량의 상기 화합물 또는 이의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구체 및 대사물질 또는 제약 조성물을 세포 (예를 들어 포유동물 세포)에게 투여하는 것을 포함하는, PD-L1의 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서,표적 PD-L1과 관련된 질환은 종양, 암, 또는 기타 면역 관련 질환을 포함한다.
본 개시내용에서, 용어 "대상체"는 척추동물을 지칭한다. 일부 실시예에서, 척추동물은 포유동물이다. 포유동물은 소, 말, 양, 돼지, 개, 고양이, 설치류, 영장류, 예컨대 인간, 고양이, 개, 또는 돼지를 포함한다. 포유동물은 가축 (예컨대 소), 애완동물 (예컨대 고양이, 개, 및 말), 영장류, 마우스 및 래트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시예에서, 포유동물은 인간을 지칭한다.
본 개시내용에서, 용어 "치료적 유효 용량" 또는 "예방적 유효 용량"은 합리적인 의학적 결정 내에서 환자의 질환을 치료 또는 예방하기에 충분하나 심각한 부작용을 피하기에 충분히 낮은 용량을 의미한다 (합리적인 이점/ 위험 비율). 화합물의 치료적 유효 용량은 선택된 구체적 화합물 (예를 들어, 화합물의 효능, 유효성, 및 반감기를 고려하여), 선택된 투여 경로, 치료할 질환, 치료할 질환의 중증도, 치료할 환자의 연령, 크기, 체중 및 신체적 질환, 치료할 환자의 병력 및 치료 지속기간, 병용 요법의 특성, 원하는 치료 효과 및 기타 요인에 따라 다르나, 여전히 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.
또한, 상이한 환자에 대한 상기 화합물 또는 이의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구체 및 대사산물의 구체적 투여 용량 및 방법은 환자의 연령, 체중, 성별, 자연 건강, 영양 상태, 활동 강도, 투여 시간, 및 약물의 대사율, 질환의 중증도 및 치료 의사의 주관적 결정을 포함한, 여러 요인에 따라 달라진다는 점에 유의하여야 한다. 본원에서 바람직한 용량은 0.001 mg/kg 내지 1000 mg/kg (체중)/일이다.
본 개시내용은 면역-관련 질환의 치료 또는 예방을 위한 우수한 경구 흡수 특성을 가진 신규 소분자 비페닐 면역 억제제를 제공한다. 게다가, 이들 화합물 또는 상기 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 제약 조성물 등은 안전한 치료창에서 이들 질환의 임상적 효능을 극대화할 수 있다.
도 1은 예시 화합물 I-6의 혈장 및 종양 조직 분포를 나타낸다.
도 2는 예시 화합물 I-6 및 대조군 분자의 종양 조직 분포를 나타내며;
도 3은 예시 화합물 I-6 및 대조군 분자의 종양 성장을 나타낸다.
도 2는 예시 화합물 I-6 및 대조군 분자의 종양 조직 분포를 나타내며;
도 3은 예시 화합물 I-6 및 대조군 분자의 종양 성장을 나타낸다.
본 개시내용에 개시된 실시예 및 제조예는 화합물 및 이의 제조 방법을 추가로 명확히 하고 예시한다. 하기 제조예 및 실시예는 어떠한 방식으로든 본 개시내용의 범위를 제한하지 않음을 이해하여야 한다.
LC-MS 분석 방법:
질량 분석법 조건: 장치: 써모(Thermo) MSQ 플러스(Plus); 이온 공급원: ESI (EA+ EA-); 콘(Cone) 전압: 30 V; 모세관 전압: 3.00 KV; 공급원 온도: 350℃;
크로마토그램 조건: 장치: 써모 U3000; 검출기: DAD-3000 (RS) (다이오드 어레이 검출기); 컬럼: 시마즈(Shimadzu) 이너트실(Inertsil) ODS-HL HP 3 μM 3.0Х100 mm; 유량: 0.4 mL/분; 컬럼 온도: 30℃; 이동상: CH3OH/H2O/HCOOH (75/25/0.2).
HPLC 분석 방법 (I):
장치: 써모 U3000; 검출기: VWD-3Х00 (RS) (UV 검출기); 컬럼: 시마즈 심-팩(Shim-pack) VP-ODS 5 μm 4.6Х150 mm; 유량: 1.0 mL/분; 컬럼 온도: 30℃; 이동상 A: CH3OH/H2O/TEA/HOAc (65/35/0.2/0.1).
장치: 써모 U3000; 검출기: VWD-3Х00 (RS) (UV 검출기); 컬럼: 시마즈 심-팩 VP-ODS 5 μm 4.6Х150 mm; 유량: 1.0 mL/분; 컬럼 온도: 30℃; 이동상 B: CH3OH/H2O/TEA/HOAc (80/20/0.2/0.1).
1 H-NMR 분석 방법:
1H-NMR은 DMSO-d6 또는 CDCl3에서 브루커(BRUKER) 아반스(AVANCE)-400 MHz NMR 분광계에 의해 실온에서 내부 표준 물질로서 TMS를 사용하여 수행한다. 신호 피크는 s (단일 피크), d (이중 피크), t (삼중 피크), q (사중 피크), m (다중 피크), 및 dd (이중 이중 피크)로서 표시된다. 커플링 상수 (J)의 단위는 헤르츠 (Hz)이다.
주요 약어:
대표적인 화합물 예컨대 화합물 I-1 내지 I-12는 상기 기재된 방법에 따라 제조된다 (표 1 참조).
본 개시내용의 내용은 구체예와 함께 추가로 기재되나, 본 개시내용의 범위는 이들 예에 제한되지는 않는다. 달리 특정되지 않는 한, 본 개시내용에 제시된 백분율은 중량 백분율이다. 설명에 기재된 값의 범위, 예컨대 측정 단위, 반응 조건, 물리적 상태 또는 화합물의 백분율은 명확하고 올바른 서면 참조를 제공하려는 의도이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자가 본 개시내용을 이행할 때, 범위를 벗어나거나 단일 값과 상이한, 온도, 농도, 수, 탄소 원자 등을 사용함으로써 예상된 결과를 수득하는 것은 여전히 가능하다. 게다가, 하기 실시예의 원료는 달리 특정되지 않는 한 상업적으로 구매할 수 있으며, 예를 들어 이들은 상하이 바이드 파마슈티컬 테크놀로지 컴퍼니. 리미티드(Shanghai Bide Pharmaceutical Technology Co., Ltd.), 지앙수 아이콘 바이오메디컬 리서치 앤드 디벨롭프먼트 컴퍼니, 리미티드(Jiangsu Aikon Biomedical Research and Development Co., Ltd.), 난징 파마 블록 테크놀로지 컴퍼니, 리미티드(Nanjing Pharma Block Technology Co., Ltd.), 상하이 아셀라 켐바이오 컴퍼니 리미티드(Sanghai Accela ChemBio Co. Ltd.), 및 HCH 바이오테트콜로지 (상하이) 컴퍼니, 리미티드(Biotechnology (Shanghai) Co., Ltd.)로부터 구매할 수 있다.
실시예 1
화합물 I-1: 4-(2-(2-((2'-클로로-3'-(5-(3-(4-(메톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)프로필)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산의 제조
중간체 I-1c: 2-((2'-클로로-2-메틸-3'-(1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
2-((3-브로모-2-클로로페닐)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르 I-1a (1.18 g, 2.52 mmol, 1.0 eq, CN202010997428.3을 참조함으로써 합성)를 DCM (10 mL)에 용해시킨 다음에 TFA (10 mL)를 첨가하고, 혼합 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔류물을 1,4-디옥산 (10 mL)에 용해시키고; 1-메틸-2-((2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 페닐) 카르바모일)-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르 I-1b (1.25 g, 2.52 mmol, 1.0 eq, CN202010997428.3을 참조함으로써 합성), PdCl2(dcypf) (188.75 mg, 0.25 mmol, 0.1 eq), 무수 Na2CO3 (801.36 mg, 7.56 mmol, 3.0 eq) 및 물 (5 mL)을 첨가하고; 생성된 혼합물을 마이크로파에 의해 110℃로 가열하고 1시간 동안 반응시킨 다음에, 주위 온도로 냉각시켰다. 반응 용액을 농축하고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH (v/v) = 15/1)에 의해 분리하여 담황색 고체 I-1c를 수득하였다. (1.08 g, 수율 65.1%). LC-MS MS-ESI (m/z) 659.2 [M+H]+.
중간체 I-1e: 2-((2'-클로로-3'-(5-(3-(4-(메톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)프로필)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
중간체 I-1c (132.00 mg, 0.20 mmol, 1.0 eq)를 DCM (10 mL)에 용해시키고, TEA (1 mL) 및 2-(4-(메톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)알데히드 I-1d (43.20 mg, 0.22 mmol, 1.1 eq, CN202010997428.3을 참조함으로써 합성)를 첨가하고; 혼합 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고; NaBH(OAc)3 (212.00 mg, 1.00 mmol, 5.0 eq)을 첨가하고 16시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 용액을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, DCM/MeOH (10/1, 100 mL)로 3회 추출하고, 유기 상을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 조 생성물을 제조용 TLC (DCM / MeOH (v/v) = 8/1)에 의해 단리하여 담황색 고체 I-1e를 수득하였다. (115.00 mg, 수율 68.5%). LC-MS MS-ESI (m/z) 839.5 [M+H]+.
중간체 I-1g: 4-(2-(2-((2'-클로로-3'-(5-(3-(4-(메톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)프로필)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산 메틸 에스테르의 제조
중간체 I-1e (115.00 mg, 0.13 mmol, 1.0 eq) 를 DCM (10 mL)에 용해시킨 다음에 TFA (10 mL)를 첨가하고; 혼합 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔류물을 DCM (10 mL)에 용해시키고; 용액을 다시 농축하고, 생성된 황색 고체를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 트리플루오로아세테이트 를 DCM (10 mL)에 용해시킨 다음에, TEA (1 mL) 및 상업적으로 이용가능한 4-(2-옥소에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산 메틸 에스테르 I-1f (29.56 mg, 0.15 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 혼합 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고; NaBH(OAc)3 (145.22 mg, 0.68 mmol, 5.0 eq)을 첨가하고 16시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 용액을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, DCM/MeOH (10/1, 100 mL)로 3회 추출하고, 유기 상을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 조 생성물을 제조용 TLC (DCM / MeOH (v/v) = 6/1)에 의해 단리하여 I-1g를 수득하였다. (86.00 mg, 수율 68.2% ). LC-MS MS-ESI (m/z) 919.6 [M+H]+.
화합물 I-1: 4-(2-(2-((2'-클로로-3'-(5-(3-(4-(메톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)프로필)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산의 제조
중간체 I-1g (86.00 mg, 0.09 mmol, 1.0 eq)를 THF (10 mL)에 용해시킨 다음에, 물 (10 mL) 및 LiOH·H2O (75.60 mg, 1.80 mmol, 20.0 eq)를 첨가하였다. 혼합 용액을 주위 온도에서 16시간 교반하였다. 수득된 용액을 농축하여 THF를 제거하고, 1M의 염산을 사용하여 pH를 5-6으로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 황색 고체 I-1를 수득하였다. (56.00 mg, 수율 66.1%). LC-MS MS-ESI (m/z) 905.6 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.90 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.41-3.38 (m, 4H), 3.33 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.81-2.70 (m, 4H), 2.70-2.61 (m, 4H), 2.58-2.43 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.57-1.20 (m, 20H), 1.08 (s, 2H).
실시예 2
4-(2-(2-((2-클로로-3'-(5-(3-(4-(메톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)프로필)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산 I-2
중간체 I-1h: 2-((2'-클로로-3'-(5-(2-(4-(메톡시카르보닐)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
중간체 I-1h를 중간체 I-1c (720.00 mg, 1.09 mmol, 1.0 eq), TEA (1 mL), 4-(2-옥소에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산 메틸 에스테르 I-1f (320.46 mg, 1.63 mmol, 1.5 eq) 및 NaBH(OAc)3 (1.39 g, 6.54 mmol, 6.0 eq)으로부터 중간체 I-1e에서의 것들과 유사한 단계에 따라 제조하였다. (563.00 mg, 수율 61.5%). LC-MS MS-ESI (m/z) 839.4 [M+H]+.
중간체 I-2g: 4-(2-(2-((2-클로로-3'-(5-(3-(4-(메톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)프로필)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산 메틸 에스테르의 제조
중간체 I-2g를 중간체 I-1h (95.00 mg, 0.11 mmol, 1.0 eq), TFA (5 mL), TEA (1 mL), 2-(4-(메톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)알데히드 I-1d (24.42 mg, 0.12 mmol, 1.1 eq) 및 NaBH(OAc)3 (120.00 mg, 0.56 mmol, 5.0 eq)로부터 중간체 I-1g에서의 것들과 유사한 단계에 따라 제조하였다. (75.00 mg, 수율 72.1%). LC-MS MS-ESI (m/z) 919.5 [M+H]+.
화합물 I-2: 4-(2-(2-((2-클로로-3'-(5-(3-(4-(메톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)프로필)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산의 제조
백색 고체 I-2를 중간체 I-2g (75.00 mg, 0.08 mmol, 1.0 eq) 및 LiOH·H2O (67.20 mg, 1.60 mmol, 20.0 eq)로부터 화합물 I-1에서의 것들과 유사한 단계에 따라 제조하였다. (27.00 mg, 수율 36.5%). LC-MS MS-ESI (m/z) 905.6 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.91 (s, 1H), 9.73(s, 1H), 8.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.42-3.33 (m, 6H), 3.23 (s, 3H), 2.80-2.71 (m, 4H), 2.70-2.60 (m, 4H), 2.57-2.42 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.57-1.20 (m, 20H), 1.08 (s, 2H).
실시예 3
4-(2-(2-((2'-클로로-3'-(5-(2-(4-(에톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산 I-3
중간체 I-3e: 2-((2'-클로로-3'-(5-(2-(4-(에톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
중간체 I-3e를 중간체 I-1c (700.00 mg, 1.06 mmol, 1.0 eq), TEA (1 mL), 2-(4-(에톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)알데히드 I-3d (312.12 mg, 1.59 mmol, 1.5 eq, CN202010997428.3을 참조함으로써 합성) 및 NaBH(OAc)3 (1.35 g, 6.36 mmol, 6.0 eq)로부터 중간체 I-1e에서의 것들과 유사한 단계에 따라 제조하였다. (595.00 mg, 수율 66.9%). LC-MS MS-ESI (m/z) 839.5 [M+H]+.
중간체 I-3g: 4-(2-(2-((2'-클로로-3'-(5-(2-(4-(에톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산 메틸 에스테르의 제조
중간체 I-3g를 중간체 I-3e (595.00 mg, 0.71 mmol, 1.0 eq), TFA (5 mL), TEA (1 mL), 4-(2-옥소에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산 메틸 에스테르 I-1f (209.72 mg, 1.07 mmol, 1.5 eq) 및 NaBH(OAc)3 (903.12 mg, 4.26 mmol, 6.0 eq)로부터 중간체 I-1g에서의 것들과 유사한 단계에 따라 제조하였다. (450.00 mg, 수율 68.9%). LC-MS MS-ESI (m/z) 919.6 [M+H]+.
화합물 I-3: 4-(2-(2-((2'-클로로-3'-(5-(2-(4-(에톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산의 제조
담황색 고체 I-3을 중간체 I-3g (450.00 mg, 0.49 mmol, 1.0 eq) 및 LiOH·H2O (411.60 mg, 9.80 mmol, 20.0 eq)로부터 화합물 I-1에서의 것들과 유사한 단계에 따라 제조하였다. (51.00 mg, 수율 11.5%). LC-MS MS-ESI (m/z) 905.6 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.90 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.43-3.38 (m, 4H), 3.36 (s, 2H), 3.34-3.30 (m, 2H), 2.79-2.70 (m, 4H), 2.69-2.60 (m, 4H), 2.57-2.51 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 4H), 1.58-1.42 (m, 10H), 1.41-1.20 (m, 6H), 1.14-1.06 (m, 5H).
실시예 4
4-(2-(2-((2'-클로로-3'-(5-(2-(4-(메톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산 I-4
중간체 I-4e: 2-((2'-클로로-3'-(5-(2-(4-(메톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
중간체 I-4e를 중간체 I-1c (600.00 mg, 0.91 mmol, 1.0 eq), TEA (1 mL), 2-(4-(메톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)알데히드 I-4d (248.43 mg, 1.36 mmol, 1.5 eq, CN202010997428.3을 참조함으로써 합성) 및 NaBH(OAc)3 (1.16 g, 5.46 mmol, 6.0 eq)으로부터 중간체 I-1e에서의 것들과 유사한 단계에 따라 제조하였다. (504.00 mg, 수율 67.1%). LC-MS MS-ESI (m/z) 825.5 [M+H]+.
중간체 I-4g: 4-(2-(2-((2'-클로로-3'-(5-(2-(4-(메톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산 메틸 에스테르의 제조
중간체 I-4g를 중간체 I-4e (504.00 mg, 0.61 mmol, 1.0 eq), TFA (5 mL), TEA (1 mL), 4-(2-옥소에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산 메틸 에스테르 I-1f (180.32 mg, 0.92 mmol, 1.5 eq) 및 NaBH(OAc)3 (775.92 mg, 3.66 mmol, 6.0 eq)으로부터 중간체 I-1g 에서의 것들과 유사한 단계에 따라 제조하였다. (400.00 mg, 수율 72.4%) . LC-MS MS-ESI (m/z) 905.6 [M+H]+.
화합물 I-4: 4-(2-(2-((2'-클로로-3'-(5-(2-(4-(메톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산의 제조
담황색 고체 I-4를 중간체 I-4g (400.00 mg, 0.44 mmol, 1.0 eq) 및 LiOH·H2O (369.60 mg, 8.80 mmol, 20.0 eq)로부터 화합물 I-1에서의 것들과 유사한 단계에 따라 제조하였다. (102.00 mg, 수율 26.0%). LC-MS MS-ESI (m/z) 891.6 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.90 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.42-3.38 (m, 4H), 3.32 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.77-2.70 (m, 4H), 2.68-2.60 (m, 4H), 2.51-2.56 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.76-1.64 (m, 4H), 1.55-1.20 (m, 16H), 1.11 (s, 2H).
실시예 5
4-(2-(2-((2-클로로-3'-(5-(2-(4-(메톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산 I-5
중간체 I-5g: 4-(2-(2-((2-클로로-3'-(5-(2-(4-(메톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산 메틸 에스테르의 제조
중간체 I-5g를 중간체 I-1h (563.00 mg, 0.67 mmol, 1.0 eq), TFA (5 mL), TEA (1 mL), 2-(4-(메톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)알데히드 I-4d (183.82 mg, 1.01 mmol, 1.5 eq, CN202010997428.3을 참조함으로써 합성) 및 NaBH(OAc)3 (852.24 mg, 4.02 mmol, 6.0 eq)으로부터 중간체 I-1g에서의 것들과 유사한 단계에 따라 제조하였다. (525.00 mg, 수율 86.5%). LC-MS MS-ESI (m/z) 905.6 [M+H]+.
화합물 I-5: 4-(2-(2-((2-클로로-3'-(5-(2-(4-(메톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산의 제조
회백색 고체 I-5를 중간체 I-5g (525.00 mg, 0.58 mmol, 1.0 eq) 및 LiOH·H2O (487.20 mg, 11.6 mmol, 20.0 eq)로부터 화합물 I-1에서의 것들과 유사한 단계에 따라 제조하였다. (116.0 mg, 수율 22.4%). LC-MS MS-ESI (m/z) 891.6 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.90 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.47-3.40 (m, 4H), 3.33 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.79-2.70 (m, 4H), 2.69-2.60 (m, 4H), 2.56-2.51(m, 4H), 1.99 (s, 3H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.76-1.69 (m, 4H), 1.58-1.22 (m, 16H), 1.12 (s, 2H).
실시예 6
4-(2-(2-((2,2'-디클로로-3'-(5-(2-(4-(메톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산 I-6
중간체 I-6c: 2-((2,2'-디클로로-3'-(1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르 I-6c의 제조
중간체 I-6c를 2-((3-브로모-2-클로로페닐)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르 I-1a (530.00 mg, 1.13 mmol, 1.0 eq), TFA (5 mL), 1,4-디옥산 (10 mL), 2-((2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르 I-6b (583.08 mg, 1.13 mmol, 1.0 eq, CN202010997428.3을 참조함으로써 합성), PdCl2(dcypf) (83.05 mg, 0.11 mmol, 0.1 eq), 무수 Na2CO3 (359.34 mg, 3.39 mmol, 3.0 eq) 및 물 (5 mL)로부터 중간체 I-1c에서의 것들과 유사한 단계에 따라 제조하였다. (363.00 mg, 수율 47.3%). LC-MS MS-ESI (m/z) 679.6 [M+H]+.
중간체 I-6e: 2-((2,2'-디클로로-3'-(5-(2-(4-(메톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
중간체 I-6e를 중간체 I-6c (363.00 mg, 0.53 mmol, 1.0 eq), TEA (1 mL), 2-(4-(메톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)알데히드 I-4d (143.78 mg, 0.79 mmol, 1.5 eq) 및 NaBH(OAc)3 (674.16 mg, 3.18 mmol, 6.0 eq)로부터 중간체 I-1e에서의 것들과 유사한 단계에 따라 제조하였다. (338.00 mg, 수율 75.4%). LC-MS MS-ESI (m/z) 845.9 [M+H]+.
중간체 I-6g: 4-(2-(2-((2,2'-디클로로-3'-(5-(2-(4-(메톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도))-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산 메틸 에스테르의 제조
중간체 I-6g를 중간체 I-6e (338.00 mg, 0.40 mmol, 1.0 eq), TFA (5 mL), TEA (1 mL), 4-(2-옥소에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산 메틸 에스테르 I-1f (117.6 mg, 0.60 mmol, 1.5 eq) 및 NaBH(OAc)3 (508.80 mg, 2.40 mmol, 6.0 eq)로부터 I-1g에서의 것들과 유사한 단계에 따라 제조하였다. (307.00 mg, 수율 82.9%). LC-MS MS-ESI (m/z) 926.0 [M+H]+.
화합물 I-6: 4-(2-(2-((2,2'-디클로로-3'-(5-(2-(4-(메톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산의 제조
회백색 고체 I-6을 중간체 I-6g (307.00 mg, 0.33 mmol, 1.0 eq) 및 LiOH·H2O (277.20 mg, 6.60 mmol, 20.0 eq)로부터 화합물 I-1에서의 것들과 유사한 단계에 따라 제조하였다. (84.00 mg, 수율 27.9%). LC-MS MS-ESI (m/z) 912.0 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.89 (s, 2H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.48-3.41 (m, 4H), 3.33 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.78-2.70 (m, 4H), 2.69-2.62 (m, 4H), 2.56-2.51 (m, 4H), 1.89-1.83 (m, 2H), 1.75-1.69 (m, 4H), 1.58-1.22 (m, 16H), 1.12 (s, 2H).
실시예 7
4-(2-(2-((2,2'-디클로로-3'-(5-(2-(4-((디플루오로메톡시)메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산 I-7
중간체 I-7d: 2-(4-((디플루오로메톡시)메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)알데히드의 제조
상업적으로 이용가능한 화합물 I-7d1 (300.0 g, 1.31 mol, 1.0 eq)을 THF (2.5 L)에 용해시켰다. 반응 용액을 질소 보호 하에 0℃로 냉각시킨 다음에 BH3-Me2S (1.57 mol, 157 mL, 1.2 eq)를 적가하였다. 이어서 반응 용액을 20℃로 자연 가열하고 16시간 동안 추가로 교반하였다. TLC는 반응의 완료를 나타냈다. 반응 용액을 0℃로 냉각시키고 MeOH (500 mL)를 적가하여 반응을 켄칭하였다. 이어서 반응 용액을 직접 농축 및 건조시켜 무색 오일상 화합물 I-7d2 (280.00 g, 수율 99.4%)을 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 4.48 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.32 (s, 6H), 1.81 (d, 2H), 1.32-1.58 (m, 10H).
화합물 I-7d2 (21.00 g, 97.99 mmol, 1.0 eq), KHF2 (23.17 g, 391.97 mmol, 4.0 eq), DCM (100 mL) 및 물 (100 mL)을 반응 플라스크에 첨가한 다음에 생성된 용액을 질소 보호 하에 10℃로 냉각시켰다. 디플루오로브로모메틸 트리메틸실란 (39.80 g, 195.99 mmol, 2.0 eq)을 적가하였다. 시스템을 천천히 12℃로 가열하고 10-15℃에서 1시간 동안 반응시킨 다음에, 실온으로 가열하고 1시간 동안 반응시켰다. TLC를 수행한 결과, 완전히 반응하지 않은 원료가 있는 것으로 나타났다. 시스템을 실온에서 16시간 동안 추가로 교반하였다. 이어서 TLC를 다시 수행하여, 소량의 원료가 여전히 완전히 반응하지 않은 것으로 나타났다. 액체-액체 분리를 수행하고, 수성 상을 DCM (50 mL)으로 1회 추출하고, 유기 상을 합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 회전 증발 건조시켜 연황색 오일상 화합물 화합물 I-7d3 (14.60 g, 수율 56.4%)을 수득하였다.
화합물 I-7d3 (14.60 g, 55.24 mmol, 1.0 eq) 및 아세톤 (172 mL)을 반응 플라스크에 첨가한 다음에 생성된 용액을 질소 보호 하에 10℃로 냉각시켰다. 이어서 2M HCl (100 mL, 3.62 eq)을 첨가하여 이 온도에서 30분 동안 반응시킨 다음에, 반응 용액을 실온으로 가온하고 1시간 동안 반응시켰다. GC를 수행하여, 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 유기 용매를 감압 하에 45℃에서 증발시켰다. 이어서 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, MTBE (50 mLx2)로 추출하고, 건조시키고 회전 증발 건조시켜, 오일 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA (v/v)=30/1~50/1)에 의해 분리하여 무색 오일상 화합물 I-7d (9.21 g, 수율 76.4%)를 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 9.82 (t, 1H), 6.22 (t, 2 J F-H = 75.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.60 (s, 2H), 1.64 (m, 6H), 1.42 (m, 4H).
중간체 I-7h: 2-((2,2'-디클로로-3'-(5-(2-(4-(메톡시카르보닐)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
황색 고체 중간체 I-7h를 중간체 2-((2,2'-디클로로-3'-(1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르 I-6c (400.00 mg, 0.59 mmol, 1.0 eq), TEA (1 mL), I-1f (172.48 mg, 0.88 mmol, 1.5 eq) 및 NaBH(OAc)3 (750.48 mg, 3.54 mmol, 6.0 eq)로부터 중간체 I-1e에서의 것들과 유사한 단계에 따라 제조하였다. (457.00 mg, 수율 90.2%). LC-MS MS-ESI (m/z) 859.3 [M+H]+.
중간체 I-7i: 4-(2-(2-((3'-(5-(tert-부톡시카르보닐)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산의 제조
회백색 중간체 I-7i를 중간체 I-7h (457.00 mg, 0.53 mmol, 1.0 eq) 및 LiOH·H2O (445.20 mg, 10.6 mmol, 20.0 eq)으로부터 실시예 I-1에서의 것들과 유사한 단계에 따라 제조하였다. (376.00 mg, 수율 84.0%). LC-MS MS-ESI (m/z) 845.3 [M+H]+.
화합물 I-7: 4-(2-(2-((2,2'-디클로로-3'-(5-(2-(4-((디플루오로메톡시)메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산의 제조
회백색 고체 I-7을 중간체 I-7i (376.00 mg, 0.44 mmol, 1.0 eq), TFA (5 mL), TEA (1 mL), I-7d (143.88 mg, 0.66 mmol, 1.5 eq) 및 NaBH(OAc)3 (559.68 mg, 2.64 mmol, 6.0 eq)로부터 중간체 I-1e에서의 것들과 유사한 단계에 따라 제조하였다. (202.00 mg, 수율 48.4%). LC-MS MS-ESI (m/z) 947.4 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.89 (s, 2H), 8.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.63 (t, 2 J F-H = 76.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.84 (s, 2H), 3.39 (s, 4H), 2.78-2.70 (m, 4H), 2.67-2.60 (m, 4H), 2.56-2.51 (m, 4H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.76-1.67 (m, 4H), 1.58-1.26 (m, 16H), 1.15 (s, 2H).
실시예 8
4-(2-(2-((2,2'-디클로로-3'-(5-((4-(메톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)메틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산 I-8
중간체 I-8d: 4-(메톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르발데히드의 제조
상업적으로 이용가능한 화합물 I-8d1 (60.00 g, 302.70 mmol, 1.0 eq)을 THF (0.6 L)에 용해시킨 다음에 생성된 용액을 4구 병에 넣었다. 이어서 반응 용액을 질소 보호 하에 0-10℃로 냉각시켰다. 이어서 BH3-Me2S (60.5 mL, 2.0 eq)를 적가하였다. BH3-Me2S를 첨가하는 동안, 온도는 명백하게 변하지 않았으나, 명백한 가스 방출이 있었다. 이어서 반응 용액을 20℃의 실온으로 자연 가열하고, 밤새 교반하고 16시간 동안 반응시켰다. TLC를 수행하여, 원료의 반응이 완료된 것으로 나타났다. 이어서 반응 용액을 0-10℃로 냉각시킨 다음에, 포화 NH4Cl 용액을 적가한 다음에, 1시간 동안 교반하였다. 시스템을 층상화하고, TLC에 의한 모니터링 하에 그 안에 어떤 생성물도 거의 없을 때 수성 상을 폐기하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA (v/v)=20/1~10/1)에 의해 분리하여 연황색 액체 화합물 I-8d2 (49.70 g, 수율 89.12%)를 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 3.66 (d, 5H), 2.33 (s, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.66 (m, 4H), 1.55 (d, 2H), 1.40 (m, 2H).
화합물 I-8d2 (25.00 g, 135.70 mmol, 1.0 eq)를 DMF (100 mL)에 용해시킨 다음에, MeI (192.61 g, 1.36 mol, 10.0 eq) 및 Ag2O (94.34 g, 407.10 mmol, 3.0 eq)를 한 번에 첨가하였다. 반응 시스템에서 어떤 명백한 열 방출 또는 가스 방출도 없었다. 반응 용액을 20℃의 실온에서 밤새 교반하고 16시간 동안 반응시켰다. TLC를 수행하여, 반응이 완료된 것으로 나타났다. 불용성 물질을 여과제거하고, 1 L의 물을 여액에 가한 다음에, EA (100 mLx3)로 추출하였다. 수성 상을 폐기하고 유기 상을 포화 염화나트륨 용액 (200 mL)으로 1회 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA (v/v)=30/1)에 의해 분리하여 연황색 액체 화합물 화합물 I-8d3 (24.00 g, 수율 89.21%)을 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 3.66 (s, 3H), 3.42(s, 2H), 3.35(s, 3H), 2.04(m, 2H), 1.94(m, 4H), 1.56(s, 2H), 1.38(m, 2H).
화합물 I-8d3 (18.00 g, 90.79 mmol, 1.0 eq)을 THF (200 mL)에 용해시킨 다음에, 생성된 용액을 -10-0℃로 냉각시켰다. 이어서 LAH (3.45 g, 90.79 mmol, 1.0 eq)를 단계적으로 첨가하였다. LAH를 첨가하는 동안 열과 가스가 격렬하게 방출되었고, 많은 양의 불용성 백색 고체가 생성되었다. 이어서 반응 용액을 20℃의 실온으로 자연 가열하고 교반하여 2시간 동안 반응시켰다. TLC를 수행하여, 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 -10℃로 냉각시킨 다음에, 2 mL의 물 및 2 mL의 NaOH 수용액 (15%)을 적가하고, 마지막으로 6 mL의 물을 첨가하였다. 반응을 10분 동안 켄칭하고, 무수 황산마그네슘을 첨가하여 10분 동안 건조시킨 다음에, 여과 및 회전 증발을 수행하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA (v/v)=10/1)에 의해 분리하여 연황색 액체 화합물 I-8d4 (13.00 g, 수율 84.10%)를 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 3.66(s, 2H), 3.41(s, 2H), 3.35(s, 3H), 1.75(s, 1H), 1.62(m, 4H), 1.38(m, 4H), 1.19(s, 2H).
(COCl)2 (9.69 g, 76.36 mmol, 1.3 eq)를 DCM (200 mL)에 용해시킨 다음에, 생성된 용액을 질소 보호 하에 액체 질소-에탄올 배쓰에서 약 -70℃로 냉각시켰다. 이어서 DMSO (9.18 g, 117.48 mmol, 2.0 eq)를 적가한 다음에 반응 용액을 현재 온도에서 15분 동안 유지하였다. 이어서, 화합물 I-8d4 (10.00 g, 58.74 mmol, 1.0 eq)의 DCM (200 mL) 용액을 적가하고 반응 용액을 현재 온도에서 15분 동안 유지하였다. 이어서 TEA (17.83 g, 176.21 mmol, 3.0 eq)를 적가하고 반응 용액을 20℃의 실온으로 자연 가열하고 교반하여 4시간 동안 반응시켰다. TLC를 수행하여, 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 용액을 0.5 L의 물에 직접 붓고, 1 M 묽은 염산으로 생성 용액의 pH를 약 3-4로 조정한 다음에, 액체-액체 분리를 수행하고, 수성 상은 폐기하였다. 유기 상을 15℃로 냉각시키고, NaHSO3 (14.81 g, 117.48 mmol, 2.0 eq) 수용액 (200 mL) 을 한번에 첨가하였다. 반응 동안 어떤 명백한 열 방출 또는 가스 방출도 없었다. 이어서 반응 용액을 20℃의 실온으로 자연 가열한 다음에, 밤새 교반하여 16시간 동안 반응시켰다. TLC의 모니터링 하에, 나트륨 염을 형성하면서 생성물 점이 사라졌다. 반응 용액을 DCM (100 x2 mL)으로 추출하고. 유기 상을 폐기하였다. 수성 상의 pH를 Na2CO3 (21.79 g, 205.58 mmol, 3.5 eq) 고체를 사용하여 약 10으로 조정한 다음에 10분 동안 교반하고, DCM (200 mL)으로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액 (100 mL)으로 1회 세척하였다. 유기 상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA (v/v)=30/1)에 의해 분리하여 무색 투명한 액체 화합물 I-8d (3.26 g, 수율 32.99%)를 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 9.80 (s, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.43 (m, 3H).
화합물 I-8: 4-(2-(2-((2,2'-디클로로-3'-(5-((4-(메톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)메틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산의 제조
백색 고체 I-8을 중간체 I-7i (112.00 mg, 0.13 mmol, 1.0 eq), TFA (5 mL), TEA (1 mL), I-8d (33.60 mg, 0.20 mmol, 1.5 eq) 및 NaBH(OAc)3 (165.36 mg, 0.78 mmol, 6.0 eq)로부터 중간체 I-1e에서의 것들과 유사한 단계에 따라 제조하였다. (73.00 mg, 수율 62.6%). LC-MS MS-ESI (m/z) 897.4 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.88 (s, 2H), 8.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.47 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.82-2.70 (m, 4H), 2.69-2.61 (m, 4H), 2.57 (s, 2H), 2.55-2.51 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.73-1.66 (m, 2H), 1.60-1.41 (m, 8H), 1.40-1.20 (m, 8H), 1.15 (s, 2H).
실시예 9
4-(2-(2-((2-클로로-2'-플루오로-3'-(5-(2-(4-(메톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산 I-9
중간체 I-9c: 2-((2-클로로-2'-플루오로-3'-(1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
중간체 I-9c를 2-((3-브로모-2-플루오로페닐)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르 I-9a (490.00 mg, 1.08 mmol, 1.0 eq, CN202010997428.3을 참조함으로써 합성), TFA (3 mL), 1,4-디옥산 (10 mL), 2-((2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르 I-6b (613.01 mg, 1.13 mmol, 1.1 eq, CN202010997428.3을 참조함으로써 합성), PdCl2(dcypf) (83.05 mg, 0.11 mmol, 0.1 eq), 무수 Na2CO3 (343.44 mg, 3.24 mmol, 3.0 eq) 및 물 (5 mL)로부터 중간체 I-1c에서의 것들과 유사한 단계에 따라 제조하였다. (312.00 mg, 수율 43.6%). LC-MS MS-ESI (m/z) 663.3 [M+H]+.
중간체 I-9h: 2-((2-클로로-2'-플루오로-3'-(5-(2-(4-(메톡시카르보닐)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
황색 고체 중간체 I-9h를 중간체 I-9c (312.00 mg, 0.47 mmol, 1.0 eq), TEA (1 mL), I-1f (138.36 mg, 0.71 mmol, 1.5 eq) 및 NaBH(OAc)3 (716.28 mg, 2.82 mmol, 6.0 eq)로부터 중간체 I-1e로부터에서의 것들과 유사한 단계에 따라 제조하였다. (335.00 mg, 수율 84.6%). LC-MS MS-ESI (m/z) 843.4 [M+H]+.
중간체 I-9i: 4-(2-(2-((3'-(5-(tert-부톡시카르보닐)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-2'-클로로-2-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산의 제조
회백색 중간체 I-9i를 중간체 I-9h (330.00 mg, 0.39 mmol, 1.0 eq) 및 LiOH·H2O (327.60 mg, 7.80 mmol, 20.0 eq)로부터 실시예 I-1에서의 것들과 유사한 단계에 따라 제조하였다. (252.00 mg, 수율 77.9%). LC-MS MS-ESI (m/z) 829.4 [M+H]+.
화합물 I-9: 4-(2-(2-((2-클로로-2'-플루오로-3'-(5-(2-(4-(메톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산의 제조
회백색 고체 I-9를 중간체 I-9i (152.00 mg, 0.18 mmol, 1.0 eq), TFA (5 mL), TEA (2 mL), I-8d (49.14 mg, 0.27 mmol, 1.5 eq) 및 NaBH(OAc)3 (228.96 mg, 1.08 mmol, 6.0 eq)으로부터 중간체 I-1e에서의 것들과 유사한 단계에 따라 제조하였다. (78.00 mg, 수율 48.4%). LC-MS MS-ESI (m/z) 895.4 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.93 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.79-2.70 (m, 4H), 2.69-2.60 (m, 4H), 2.58-2.50 (m, 4H), 1.94-1.78 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 4H), 1.58-1.18 (m, 16H), 1.11 (s, 2H).
실시예 10
4-(2-(2-((2-클로로-3'-(5-(2-(4-((디플루오로메톡시)메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산 I-10
화합물 I-10: 4-(2-(2-((2-클로로-3'-(5-(2-(4-((디플루오로메톡시)메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산의 제조
회백색 고체 I-10을 중간체 I-9i (152.00 mg, 0.18 mmol, 1.0 eq), TFA (5.0 mL), TEA (2.0 mL), I-7d (58.86 mg, 0.27 mmol, 1.5 eq) 및 NaBH(OAc)3 (228.96 mg, 1.08mmol, 6.0 eq)으로부터 중간체 I-1e에서의 것들과 유사한 단계에 따라 제조하였다. (78.00 mg, 수율 46.5%). LC-MS MS-ESI (m/z) 931.4 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.93 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.63 (t, 2 J F-H= 76.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.40 (s, 4H), 2.74 (s, 4H), 2.65 (s, 4H), 2.58-2.51 (m, 4H), 1.94-1.79 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 4H), 1.61-1.25 (m, 16H), 1.16 (s, 2H).
실시예 11
4-(2-(2-((2-클로로-2'-시아노-3'-(5-(2-(4-(메톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산 I-11
중간체 I-11c: 2-((2'-클로로-2-시아노-3'-(1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
갈색 고체 중간체 I-11c를 2-((3-브로모-2-클로로페닐)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르 I-1a (500.00 mg, 1.06 mmol, 1.0 eq), TFA (5 mL), 1,4-디옥산 (10 mL), 2-((2-시아노-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르 I-11b (537.84 mg, 1.06 mmol, 1.0 eq, CN202010997428.3을 참조함으로써 합성), PdCl2(dcypf) (83.05 mg, 0.11 mmol, 0.1 eq), 무수 Na2CO3 (337.08 mg, 3.18 mmol, 3.0 eq) 및 물 (5 mL)로부터 중간체 I-1c에서의 것들과 유사한 단계에 따라 제조하였다. (344.00 mg, 수율 48.4%). LC-MS MS-ESI (m/z) 670.3 [M+H]+.
중간체 I-11h: 2-((2'-클로로-2-시아노-3'-(5-(2-(4-(메톡시카르보닐)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
황색 고체 중간체 I-11h를 중간체 I-11c (344.00 mg, 0.51 mmol, 1.0 eq), TEA (1 mL), I-1f (149.15 mg, 0.76 mmol, 1.5 eq) 및 NaBH(OAc)3 (648.72 mg, 3.06 mmol, 6.0 eq)으로부터 중간체 I-1e에서의 것들과 유사한 단계에 따라 제조하였다. (383.40 mg, 수율 88.4%). LC-MS MS-ESI (m/z) 850.4 [M+H]+.
중간체 I-11i: 4-(2-(2-((3'-(5-(tert-부톡시카르보닐)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-2'-클로로-2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산의 제조
회백색 중간체 I-11i를 중간체 I-11h (383.40 mg, 0.45 mmol, 1.0 eq) 및 LiOH·H2O (378.00 mg, 9.0 mmol, 20.0 eq)으로부터 실시예 I-1에서의 것들과 유사한 단계에 따라 제조하였다. (256.00 mg, 수율 68.0%). LC-MS MS-ESI (m/z) 836.4 [M+H]+.
화합물 I-11: 4-(2-(2-((2-클로로-2'-시아노-3'-(5-(2-(4-(메톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산의 제조
담황색 고체 I-11을 중간체 I-11i (30.0 mg, 0.036 mmol, 1.0 eq), TFA (2.0 mL), TEA (0.2 mL), I-4d (9.83 mg, 0.054 mmol, 1.5 eq) 및 NaBH(OAc)3 (45.79 mg, 0.22 mmol, 6.0 eq)으로부터 중간체 I-1e에서의 것들과 유사한 단계에 따라 제조하였다. (19.90 mg, 수율 61.2%). LC-MS MS-ESI (m/z) 902.5 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.38 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.46-3.42 (m, 4H), 3.32 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.78-2.71 (m, 4H), 2.70-2.64 (m, 4H), 2.57-2.52 (m, 4H), 1.88-1.84 (m, 2H), 1.72-1.70 (m, 4H), 1.52-1.32 (m, 16H), 1.12 (s, 2H).
실시예 12
4-((2-((2-클로로-3'-(5-(2-(4-(메톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산 I-12
중간체 I-12h: 2-((2'-클로로-3'-(5-((4-(메톡시카르보닐)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)메틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
황색 고체 중간체 I-12h를 중간체 I-1c (132.0 mg, 0.20 mmol, 1.0 eq), TEA (1.0 mL), 및 상업적으로 이용가능한 4-포르밀시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산 메틸 에스테르 I-12f (54.66 mg, 0.30 mmol, 1.5 eq, 제조업체는 난징 야오시 테크롤로지 컴퍼니, 리미티드(Nanjing Yaoshi Technology Co., Ltd.),) 및 NaBH(OAc)3 (254.40 mg, 1.20 mmol, 6.0 eq)으로부터 중간체 I-1e에서의 것들과 유사한 단계에 따라 제조하였다. (85.0 mg, 수율 51.5%). LC-MS MS-ESI (m/z) 825.4 [M+H]+.
중간체 I'-1: 4-((2-((2-클로로-3'-(5-(2-(4-(메톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산 메틸 에스테르의 제조
중간체 I'-1을 중간체 I-12h (85.0 mg, 0.10 mol, 1.0 eq), TFA (5 mL), I-4d (27.34 mg, 0.15 mmol, 1.5eq), TEA (1 mL) 및 NaBH(OAc)3 (127.20 mg, 0.60 mmol, 6.0 eq)으로부터 중간체 I-1e에서의 것들과 유사한 단계에 따라 제조하였다. (74.0 mg, 수율 80.6%).
LC-MS MS-ESI (m/z) 891.5 [M+H]+.
화합물 I-12: 4-((2-((2-클로로-3'-(5-(2-(4-(메톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산의 제조
회백색 고체 I-12를 중간체 I'-1 (74.0 mg, 0.08 mmol, 1.0 eq) 및 LiOH·H2O (67.20 mg, 1.60 mmol, 20.0 eq)로부터 실시예 I-1에서의 것들과 유사한 단계에 따라 제조하였다. (37.0 mg, 수율 50.8%). LC-MS MS-ESI (m/z) 877.5 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.90 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.82-2.70 (m, 4H), 2.69-2.61 (m, 4H), 2.58 (s, 2H), 2.55-2.51 (m, 2H),1.98 (s, 3H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.61-1.20 (m, 16H), 1.12 (s, 2H).
관련 기술분야의 통상의 기술자를 위해, 본 개시내용의 다른 화합물은 상기 방법을 참조하여 제조할 수 있으며 화학 구조식이 우선한다.
시험관내 생물학적 평가
시험 방법은 본 발명의 화합물의 시험관내 생물학적 활성 평가에 사용되며, 단백질 수준에서 결합에 대한 시험관내 억제 활성을 평가하는 방법 및 세포 수준에서 생물학적 기능 활성을 평가하는 방법을 포함한다.
이 시험은 액상 PD-1 및 PD-L1의 결합 및 CD80 및 PD-L1의 결합에 대한 상이한 화합물의 시험관내 억제 활성 및 세포 모델에 대한 PD-1 및 PD-L1의 결합 후 T 세포 활성화 신호 억제에 대한 차단 효과를 종합적으로 평가하고자 하는 것이다.
실시예 A PD-1/PD-L1 결합에 대한 시험관내 억제 활성의 평가
실험의 주요 원리
균질 시간 분해 형광 방법(Homogeneous time resolved fluorescence method) (HTRF): 이 방법은 hFc 태그로 융합된 재조합 인간 PD-L1 단백질 및 상호작용하는 리간드 및 수용체인 His 태그로 융합된 재조합 인간 PD-1 단백질을 사용한다. 킬레이트화된 Eu 태그를 함유하는 항-hFc 항체 및 XL665 플루오레세인 태그를 함유하는 항-His 항체를 사용하여 각각 상기 두 개의 상응하는 태그와 결합하고 320 nm 레이저에 의해 여기되는 경우, 리간드 수용체 결합으로 인해 Eu 요소로부터 XL665 플루오레세인으로 에너지가 전달될 수 있으며, XL665 플루오레세인은 여기되어 665 nm의 파장을 가진 빛을 방출한다. PD-L1과 PD-1의 상호작용을 억제하는 억제제를 첨가하는 경우, 리간드와 수용체의 결합이 파괴되어 Eu와 XL665 사이의 거리가 멀어진다. 결과적으로, 에너지가 전달될 수 없으며, XL665 플루오레세인이 여기되지 않을 것이다.
실험 재료 및 장치
His 태그를 가진 재조합 인간 PD-1 단백질 (His-PD-1 단백질, Cat #: 10377-H08H-50) 및 재조합 인간 PD-L1-Fc 융합 단백질 (PD-L1-Fc 융합 단백질, Cat #: 10084-H02H-100)은 시노 바이올로지컬 인크.(Sino Biological Inc.)로부터 구매하였으며, 항-hFc-Eu3+항체 및 항-His-XL665 항체는 시스비오(Cisbio)로부터 구매하였으며, 다른 관련 시약 예컨대 희석 완충제 (희석 완충제 5 (Cat #: 62DL5DDC) 및 검출 완충제 (PPI-유럽 검출 완충제, Cat #: 61DB9RDF)은 시스비오로부터 구매하였으며 형광 검출기 테칸(Tecan) (스파르크(Spark) 10M)은 스위스 소재 테칸 컴퍼니(Tecan Company)로부터 구매하였다.
실험의 주요 공정
실험 공정은 시험 시약의 작동 설명서에서 요구하는 흐름에 따라 수행하였다. 공정은 다음과 같았다:
(1) 실험 준비: 시험 화합물을 희석 완충제를 사용하여 상이한 농도 구배로 희석하였다 (20 μL 최종 반응 시스템에서의 최고 최종 농도는 10 μM이었음). His-PD-1 단백질을 800 nM으로 희석하였다 (20 μL 최종 반응 시스템에서의 최종 농도는 100 nM이었음). PD-L1-Fc 융합 단백질을 16 nM으로 희석하였다 (최종 농도는 2 nM이었음). 항-His-XL665 항체 및 항-hFc-Eu3+ 항체를 시약 요건에 따라 검출 완충제로 각각 20배 및 100배 희석하였다.
(2) 먼저, 5 μL의 시험 화합물, 2.5 μL의 PD-L1-Fc 융합 단백질 및 2.5 μL의 His-PD-1 단백질 용액을 잘 혼합하고 실온에서 15분 동안 인큐베이션한 다음에; 5 μL의 항-His-XL665 항체 및 5 μL의 항-hFc-Eu3+ 항체를 시스템에 첨가하고 시험 전에 3시간 동안 추가로 인큐베이션하였다.
(3) 시험 반응 동안, 대조군은 시험 화합물을 첨가하지 않은 0% 억제 양성 대조군 및 PD-1 단백질을 첨가하지 않은 100% 억제 음성 대조군을 포함하여, 설정하였다. 모든 시험을 여러 홀(hole)을 사용함으로써 수행하였다.
(4) 형광 검출기 테칸 (스파르크 10M)을 사용하여 각각의 홀의 형광 신호를 검출하였다. 여기 파장은 320 nm였고, 검출을 위한 방출 파장은 각각 620 nm 및 665 nm이었다. PD-1/PD-L1 결합의 강도는 형광 신호 비율 Em665/Em620을 지칭한다.
(5) 시험 화합물의 결합 억제율 계산식: 억제율 (%)=[1 - (검출된 구명의 형광 신호 비율 - 100% 억제 음성 대조군의 형광 신호 비율)]/(0% 억제 양성 대조군의 형광 신호 비율 - 100% 억제 음성 대조군의 형광 신호 비율) × 100%. 50% 억제 농도 (IC50)는 상이한 농도 구배를 가진 시험 화합물의 PD-1/PD-L1 결합 억제율을 각각 계산한 후에 계산하였다. 시험관내에서 PD-1/PD-L1 결합을 억제하기 위한 본 개시내용의 대표적인 화합물의 IC50 데이터는 하기 표 2에 나타냈다:
a 실시예 180은 특허 출원 CN110267953A에서 인사이트 컴퍼니(Incyte Company)에 의해 개시된 실시예이다. 본 발명자는 대조 분자로서 사용하기 위해 상기 출원의 합성 방법을 참조하여 상기 화합물을 합성하였다. 실시예 180의 화학 구조는 LC-MS MS-ESI (m/z) 775.0 [M+H]+ 및 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 9.90 (s, 2H), 8.38 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.51-3.46 (m, 4H), 2.85-2.77 (m, 4H), 2.70-2.64 (m, 4H), 2.64-2.59 (m, 4H), 1.90-1.76 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 2H), 1.54-1.22 (m, 6H)에 의해 확인되었다. 화합물의 구조식은 다음과 같다:
상기 결과로부터 본 개시내용의 화합물이 시험관내에서 PD-1/PD-L1 결합을 억제하는 우수한 활성을 갖고, 본 개시내용의 화학식 (I)의 화합물이 또한 PD-1/PD-L1 결합을 억제하는 활성을 가짐을 알 수 있다. 대조군 분자와 비교하여, 본 개시내용의 화합물은 명백하게 PD-1/PD-L1 결합을 억제하는 우수한 활성을 갖는다.
실시예 B CD80/PD-L1 결합에 대한 시험관내 억제 활성 평가
실험의 주요 원리
PD-1 외에도, PD-L1은 CD80에 결합하여 면역 억제 역할을 할 수 있다. 유사하게, 시험관내 CD80/PD-L1 결합 또는 결합 억제 시험은 또한 균질 시간-분해 형광 (HTRF)에 의해 수행될 수 있다. 항-hFc-Eu3+항체 및 항-His-XL665 항체를 사용하여 PD-L1에 융합된 hFC 태그와 CD80에 융합된 His 태그에 결합된 경우, 그리고 320 nm 레이저로 여기된 후, PD-L1과 CD80의 결합으로 인해 Eu 요소로부터 XL665 플루오레세인으로 에너지가 전달되어 XL665 플루오레세인을 여기시켜 빛을 방출한다. PD-L1과 CD80의 상호작용을 억제하는 억제제를 첨가하면, PD-L1과 CD80의 결합이 파괴되어, Eu와 XL665 사이의 거리가 멀어진다. 결과적으로, 에너지가 전달될 수 없으며, XL665 플루오레세인이 여기되지 않을 것이다.
실험 재료 및 장치
His 태그를 가진 재조합 인간 CD80 단백질 (His-CD80 단백질, Cat #: 10698-H08H-100) 및 재조합 인간 PD-L1-Fc 융합 단백질 (PD-L1-Fc 융합 단백질, Cat #: 10084-H02H-100)은 시노 바이올로지컬 인크.로부터 구매하였으며, 항-hFc-Eu3+항체 및 항-His-XL665 항체는 시스비오로부터 구매하였으며, 다른 관련 시약 예컨대 희석 완충제 (희석 완충제 5 (Cat #: 62DL5DDC) 및 검출 완충제 (PPI-유럽 검출 완충제, Cat #: 61DB9RDF)은 시스비오로부터 구매하였다. 형광 검출기 테칸 (스파르크 10M)은 스위스 소재 테칸 컴퍼니로부터 구매하였다.
실험의 주요 공정
실험 공정은 시험 시약 (인비트로겐(Invitrogen))의 작동 설명서에서 요구하는 흐름에 따라 수행하였다. 공정은 다음과 같았다:
(1) 실험 준비: 시험 화합물을 희석 완충제를 사용하여 상이한 농도 구배로 희석하였다 (20 μL 최종 반응 시스템에서의 최고 최종 농도는 10 μM이었음). His-CD80 단백질을 800 nM으로 희석하였다 (20 μL 최종 반응 시스템에서의 최종 농도는 100 nM이었음). PD-L1-Fc 융합 단백질을 16 nM으로 희석하였다 (최종 농도는 2 nM이었음). 항-His-XL665 항체 및 항-hFc-Eu3+ 항체를 시약 요건에 따라 검출 완충제로 각각 20배 및 100배 희석하였다.
(2) 먼저, 5 μL의 시험 화합물, 2.5 μL의 His-CD80 융합 단백질 및 2.5 μL의 PD-1-Fc 융합 단백질 용액을 잘 혼합하고 실온에서 15분 동안 인큐베이션한 다음에; 5 μL의 항-His-XL665 항체 및 5 μL의 항-hFc-Eu3+ 항체를 시스템에 첨가하고 시험 전에 3시간 동안 추가로 인큐베이션하였다.
(3) 시험 반응 동안, 대조군은 시험 화합물을 첨가하지 않은 0% 억제 양성 대조군 및 CD80 단백질을 첨가하지 않은 100% 억제 음성 대조군을 포함하여, 설정하였다. 모든 시험을 여러 홀을 사용함으로써 수행하였다.
(4) 형광 검출기 테칸 (스파르크 10M)을 사용하여 각각의 홀의 형광 신호를 검출하였다. 여기 파장은 320 nm였고, 검출을 위한 방출 파장은 각각 620 nm 및 665 nm이었다. CD80/PD-L1 결합의 강도는 형광 신호 비율 Em665/Em620을 지칭한다.
(5) 시험 화합물의 결합 억제율 계산식: 억제율 (%)=[1 - (검출된 구명의 형광 신호 비율 - 100% 억제 음성 대조군의 형광 신호 비율)]/(0% 억제 양성 대조군의 형광 신호 비율 - 100% 억제 음성 대조군의 형광 신호 비율) × 100%. 50% 억제 농도 (IC50)는 상이한 농도 구배를 가진 시험 화합물의 CD80/PD-L1 결합 억제율을 각각 계산한 후에 계산하였다. 시험관내에서 CD80/PD-L1 결합을 억제하기 위한 본 개시내용의 대표적인 화합물의 IC50 데이터는 하기 표 3에 나타냈다:
상기 결과로부터 본 개시내용의 화합물이 시험관내에서 CD80/PD-L1 결합을 억제하는 우수한 활성을 갖고, 본 개시내용의 화학식 (I)의 화합물이 또한 CD80/PD-L1 결합을 억제하는 활성을 가짐을 알 수 있다. 대조군 분자와 비교하여 (상기 언급된 실시예 180에 기재됨), 본 개시내용의 화합물은 명백하게 CD80/PD-L1 결합을 억제하는 우수한 활성을 갖는다.
실시예 C 세포 수준에서 면역체크포인트 PD-1 및 PD-L1에 의해 매개되는 T 세포 활성화 신호의 억제 평가
면역체크포인트 분자인 PD-1은 활성화된 T 세포의 표면 상에서 주로 발현되며, 한편 리간드인 PD-L1은 광범위하게 발현된다. 수지상 세포, 대식세포, 및 B 세포와 같은 항원 제시 세포 외에도, 많은 종양 세포는 또한 PD-L1의 발현을 상향조절하여 항종양 면역 효과를 억제한다. 정상적인 면역반응의 경우, 항원 제시 세포는 면역-공동자극 분자를 통해 T 세포를 활성화시킬 뿐만 아니라, PD-L1 리간드 분자를 발현시켜 활성화된 T 세포 표면 상에서 PD-1 분자와 결합하고, 따라서 T 세포 활성화를 억제하고 T 세포의 과도한 증식 및 활성화로 인한 주변 정상 조직의 손상을 방지한다.
실험의 주요 원리
면역 반응에서 T 세포 활성화 신호에 대한 PD-1과 PD-L1 간의 상호작용 효과를 시험하기 위해, 인간 PD-L1 분자와 항-CD3 단쇄 항체 (ScFv)를 안정적으로 발현하는 CHO-PD-L1-CD3L 세포 및 인간 PD-1 분자와 NFAT 리포터 유전자를 안정적으로 발현하는 Jurkat-PD-1-NFAT 세포를 구축하였다. 두 종류의 세포를 함께 인큐베이션하는 경우, CHO 세포 표면 상의 항-CD3 ScFv와 Jurkat 세포의 막 CD3 분자가 조합하여 활성화 신호를 Jurkat 세포 내로 전송한다. 그러나, CHO 세포 표면 상의 PD-L1과 Jurkat 세포 표면 상의 PD-1 분자가 동시에 결합하기 때문에, 활성화를 억제하는 신호가 내부로 전송되어, 루시퍼라제 리포터 유전자가 발현되지 못한다. 면역체크포인트 항체 또는 소분자 억제제를 첨가하는 경우, PD-1과 PD-L1의 결합이 차단되고, CD3ScFv 항체와 CD3 가교 매개 T 세포 활성화 신호에 의해 활성화된 NFAT 경로는 더 이상 억제 신호에 영향을 받지 않으며, 하류 루시퍼라제 리포터 유전자가 발현되기 시작한다. 리포터 유전자 활성화에 비례하는 화학발광 신호는 촉매 기질을 첨가함으로써 검출될 수 있다.
실험 재료 및 장치
인간 PD-L1 분자와 항-CD3 단쇄 항체 (ScFv)를 발현하는 CHO-PD-L1-CD3L 세포 및 인간 PD-1 분자와 NFAT 리포터 유전자를 안정적으로 발현하는 Jurkat-PD-1-NFAT 세포를 모두 독립적으로 구축하고 첸 보 박사(Dr. Chen Bo) (키메드 바이오사이언시즈 (청두) 컴퍼니, 리미티드)(KeyMed Biosciences (Chengdu) Co., Ltd.)에 의해 제시되었다. 퓨로마이신(Puromycin) (Cat # 540411) 및 히그로마이신(Hygromycin) B (Cat # V900372)를 형질감염된 세포의 안정적인 배양을 위해 시그마(Sigma)부터 구매하였으며, PMA (Cat # P1585)를 시스마로부터 구매하였으며, 항 인간 PD-L1 항체 (Cat # GMP-A066)를 노보프로테인 컴퍼니(Novoprotein Company)로부터 구매하였다. 루시퍼라제 기질 용액 (Cat # E6485) 및 루시퍼라제-특이적 세포 용해물 5×(Cat # E1531)을 프로메가(Promega) 사로부터 구매하였다. 형광 검출기 테칸 (스파르크 10M)은 스위스 소재 테칸 컴퍼니로부터 구매하였다.
실험의 주요 공정
(1) 실험 전날, 100 μL의 CHO-PD-L1-CD3L 세포 (약 4×104개 세포/웰)를 96-웰 세포 배양 플레이트에 37℃에서 밤새 접종하고, 배양 배지는 10% FBS, 8 μg/mL 퓨로마이신 및 200 μg/mL 히그로마이신 B를 함유하는 DMEM/F12였다.
(2) 시험 화합물을 0.1% PBST로 희석하여 상이한 농도 구배를 가진 용액을 수득한 후 96-웰 플레이트에 첨가하고 미리 30분 동안 인큐베이션하였다. 10% FBS, 8 μg/mL 퓨로마이신 및 200 μg/mL 히그로마이신 B를 함유하는 RPMI 1640 완전 배지를 사용하여 Jurkat-PD-1-NFAT 세포 수를 2×105개 세포/mL로 조정하고, 100 μg/mL PMA (DMSO로 제조된 10 mg/mL 저장 용액)를 첨가하여 T 세포 활성화 신호를 증폭시켰다. 100 μL의 Jurkat-PD-1-NFAT 세포를 공동-배양을 위해 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다.
(3) 시험 반응 동안, 대조군은 실험 시스템에서 시험 화합물을 첨가하지 않은 용매 대조군 및 항 인간 PD-1 항체를 첨가한 양성 대조군을 포함하여, 설정하였다. 모든 시험을 여러 홀을 사용함으로써 수행하였다.
(4) 인큐베이션을 37℃에서 6시간 동안 계속하고, 40 μL의 5 × 세포 용해물을 직접 첨가하고, 용액을 잘 혼합하고 실온에서 10분 동안 두어 세포를 완전히 용해시켰다. 50 μL의 용해된 세포 용액을 형광 검출 플레이트로 옮기고, 30 μL 의 루시퍼라제 기질 용액을 첨가하고, 결정을 위해 형광 검출기에서 화학발광 검출 프로그램을 즉시 선택하였다.
(5) 세포 수준에서 T 세포 활성화 신호에 대한 시험 화합물의 억제율 계산식: T 세포 활성화 신호에 대한 억제율 (%)=(시험 홀의 원래 화학발광 값 - 용매 대조군)/(화합물 시험 홀에서 결정된 최고 원래 화학발광 값 - 용매 대조군)×100%. 50% 억제 농도 (IC50)는 T 세포 활성화 신호에 대한 상이한 농도 구배를 가진 시험 화합물의 억제율을 각각 계산한 후에 계산하였다.
T 세포 활성화에 대한 PD-1/PD-L1 매개 억제 신호를 차단하기 위한 본 개시내용의 화합물의 EC50 데이터는 표 4에 나타냈다:
상기 결과로부터 본 개시내용의 화합물이 세포 수준에서 T 세포 활성화에 대한 면역 체크포인트-매개 억제 신호를 효과적으로 차단하는 활성을 가짐을 알 수 있다. 대조군 분자와 비교하여 (즉, 상기 언급된 실시예 180), 본 개시내용의 화학식 (I)의 화합물은 세포 수준에서 T 세포 활성화에 대한 면역체크포인트-매개 억제 신호를 효과적으로 차단하는 더 높은 활성을 갖는다.
실시예 D 단일 투여-약동학 시험 24마리의 6-주령 B-hPD-1/hPD-L1 암컷 마우스 (바이오시토겐 (지앙수) 진 바이오테크놀로지 컴퍼니, 리미티드(Biocytogen (Jiangsu) Gene Biotechnology Co., Ltd.)로부터 구매)를 취하고 시험 화합물을 5% DMSO, 60% PEG400 및 35% 정제수를 함유하는 용매에 용해시켰다. 화합물 I-6 및 세 가지 대조군 분자, 실시예 17, 화합물 14 (INCB086550) 및 실시예 180을 투여하였다. 화합물을 100 mg/kg의 단일 용량으로 위관영양법에 의해 투여하고 투여 후 안저 정맥총(fundus vein plexus)을 통해 혈액을 수집하였다. 채혈 시점은 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 24시간, 32시간 및 48시간이었다. 약 0.1 mL의 혈액을 수집하고 원심분리관 (헤파린 나트륨 항응고)에서 5000 rpm으로 5분간 원심분리하여 혈장을 분리한 다음에, 시험을 위해 -20℃에서 동결시켰다. 혈장 샘플을 처리한 후, 액체 크로마토그래피-질량분석법 (LC-MS/MS)에 의해 혈장 중 화합물의 농도를 결정하였다. 약동학적 파라미터는 상이한 시점의 평균 혈중 농도 데이터를 기반으로 하여 피닉스(Phoenix) 윈놀린(WinNonlin) 7.0을 사용하여 계산하였다. 데이터의 요약은 표 5에 나타냈다:
a 실시예 17은 특허 출원 WO2019/217821의 본문 64페이지에 인사이트 컴퍼니에 의해 개시된 화합물을 제공한다. 본 발명자는 대조 분자로서 사용하기 위해 상기 출원의 합성 방법을 참조하여 상기 화합물을 합성하였다. 실시예 17의 화학 구조는 LC-MS MS-ESI (m/z) 911.4 [M+H]+에 의해 확인되었다. 실시예 17의 불량한 용해도로 인해, 핵자기공명 샘플에 수산화나트륨 용액을 첨가하여 용해를 용이하게 한 다음에 (실시예 17 대 수산화나트륨의 몰비는 1:2었음), 구조 확인을 위해 MeOD를 첨가하였다. 화학식의 구조는 1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.45 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12-7.07 (m, 2H), 3.95 (d, J = 14.4 Hz, 6H), 3.55 (s, 4H), 2.96-2.84 (m, 4H), 2.72-2.82 (m, 4H), 2.70-2.62 (m, 4H), 2.00- 1.88 (m, 4H), 1.87-1.78 (m, 4H), 1.66-1.37 (m, 16H)에 의해 확인되었다. 화합물의 구조식은 다음과 같다:
b 화합물 14 (INCB086550)는 특허 출원 CN110267953A의 표 2에 인사이트 컴퍼니에 의해 개시된 화합물을 제공한다. 본 발명자는 대조 분자로서 사용하기 위해 상기 출원의 합성 방법을 참조하여 상기 화합물을 합성하였다. 화합물 14 (INCB086550) 는 가장 빠른 임상 진행을 가진 소분자 PD-L1 억제제로서 역할을 하며 현재 2상 연구에 있다.
화합물 14 (INCB086550)의 화학구조는 LC-MS MS-ESI (m/z) 694.2 [M+H]+ 및 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 9.31 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.09-8.03 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.26-4.18 (m, 1H), 3.85-3.65 (m, 4H), 2.84-2.69 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.58-2.46 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.38 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.63-1.52 (m, 1H)에 의해 확인되었다. 화합물의 구조식은 다음과 같다:
상기 결과로부터 마우스에서 100 mg/kg의 단일 경구 투여 후 본 개시내용의 대표적인 화합물의 생체내 혈장 노출 (AUC (0-t)), 평균 체류 시간 (MRT) 및 반감기 (T1/2)는 세 가지 대조군 분자의 것들보다 유의하게 더 높음을 알 수 있다. 대조군 분자와 비교할 때, 본 개시내용의 화합물의 생체내 노출량 및 연속 노출 시간은 예상치 못한 증가를 가지며, 이는 임상 치료에서 항종양 활성을 더 잘 발휘하고 더 양호한 치유 효과를 달성하는 데 도움이 된다.
실시예 E 반복-투여 약동학 시험
24마리의 6-주령 B-hPD-1/hPD-L1 인간화 암컷 마우스 (바이오시토겐 (지앙수) 진 바이오테크놀로지 컴퍼니, 리미티드로부터 구매)를 취하고 시험 화합물을 5% DMSO, 60% PEG400 및 35% 정제수를 함유하는 용매에 용해시켰다. 화합물 I-6 및 세 가지 대조군 분자, 실시예 17, 화합물 14 (INCB086550) 및 상기 언급한 실시예 180을 투여하였다. 화합물을 연속 12일 동안 1일 1회 50 mg/kg의 용량으로 위관영양법에 의해 투여하고, 혈액을 투여 12일째에 안저 정맥총을 통해 교대로 채혈하였다. 채혈 시점은 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 24시간, 32시간 및 48시간이었다. 약 0.1 mL의 혈액을 수집하고 원심분리관 (헤파린 나트륨 항응고)에서 5000 rpm으로 5분간 원심분리하여 혈장을 분리한 다음에, 시험을 위해 -20℃에서 동결시켰다. 액체 크로마토그래피-질량분석법 (LC-MS/MS)에 의해 혈장 중 화합물의 농도를 결정하였다. 약동학적 파라미터는 상이한 시점의 평균 혈중 농도 데이터를 기반으로 하여 피닉스 윈놀린 7.0을 사용하여 계산하였다. 데이터의 요약은 표 6에 나타냈다:
상기 결과로부터 50 mg/kg의 반복 투여 후 개시내용의 대표적인 화합물의 생체내 혈장 노출 (AUC (0-t)), 평균 체류 시간 (MRT) 및 반감기가 세 가지 대조군 분자의 것들보다 유의하게 더 높았음을 알 수 있다. 반복 투여는 실제 임상 치료 조건 하에 약동학적 특성을 더 잘 반영한다. 대조군 분자와 비교하여, 본 개시내용의 화합물은 반복 투여 조건 하에 생체내 노출 및 연속 노출 시간을 유의하게 개선시켰고, 이는 임상 치료에서 항종양 활성을 더 잘 발휘하는 데 도움이 된다.
실시예 F 종양 조직 분포 시험
18마리의 6-주령 B-hPD-1/hPD-L1 인간화 암컷 마우스 (바이오시토겐 (지앙수) 진 바이오테크놀로지 컴퍼니, 리미티드로부터 구매)를 적응 1주일 후 MC38-PD-L1 세포(2 × 106/부위)의 피하 접종에 사용한 다음에, 종양이 약 200 m3로 성장한 후 그룹으로 투여하였다. 시험 화합물을 5% DMSO, 60% PEG400 및 35% 정제수를 함유하는 용매에 용해시켰다. 화합물 I-6 및 상기 언급한 두 가지 대조군 분자인 실시예 17 및 화합물 14 (INCB086550)를 투여하였다. 화합물을 1일 1회 100 mg/kg의 용량으로 위관영양에 의해 투여하고, 투여 16일째에 혈액, 종양 및 기타 조직을 1시간, 4시간 및 24시간 시점에서 수집하였다. 일정량의 조직을 칭량하고 인산염 완충제 염 (PBS) 용액으로 균질화하였다. 이어서, 균질화된 용액을 추출하여 분석을 위해 LC-MS/MS에 적용한 다음에, 조직 내 화합물의 농도를 계산하였다. 실험 결과는 도 1 및 2에 나타냈다.
상기 결과로부터 반복 투여 후, 종양 조직 내 본 개시내용의 대표적인 화합물의 농도가 혈장 내 농도보다 유의하게 더 높고, 또한 대조군 분자와 비교하여, 대조군의 것들보다 유의하게 더 높아, 우수한 종양 조직 표적화를 나타냄을 알 수 있다. 대조군 분자와 비교하여, 본 개시내용의 화합물은 종양 조직에 대한 예상치 못한 농축화 및 표적화 효과를 갖는다.
실시예 G 마우스에서 이식된 종양에 대한 약력학적 시험
24마리의 6-주령 B-hPD-1/hPD-L1 인간화 암컷 마우스 (바이오시토겐 (지앙수) 진 바이오테크놀로지 컴퍼니, 리미티드로부터 구매)를 적응 1주일 후 MC38-PD-L1 세포(2 × 106/부위)의 피하 접종에 사용한 다음에, 종양이 약 100 m3로 성장한 후 무작위로 그룹화하고 처리하였다. 마우스를 3개의 그룹으로 나누었다: 용매 대조군; 상기 언급한 화합물 14 (INCB086550) (100 mg/kg) 그룹; 화합물 I-6 (100 mg/kg) 그룹. 시험 화합물을 5% DMSO, 60% PEG400 및 35% 정제수를 함유하는 용매에 용해시켰다. 화합물을 연속 19일 동안 100 mg/kg의 용량으로 1일 1회 위관영양법에 의해 투여하였다. 종양 크기 (길이)를 1ㅈ주 2회 기록하였다 (길이 × 너비2 × 0.5). 실험 결과는 도 3에 나타냈다.
상기 결과로부터 본 발명의 대표적인 화합물이 인간화 마우스 MC38-PD-L1 종양 모델에서 종양 성장을 유의하게 억제할 수 있음을 알 수 있다. 대조군 분자와 비교하여, 본 개시내용의 화합물은 인간화 마우스 종양 모델에 대해 더 유의한 효능을 갖는다.
본 개시내용의 화합물 및 제어 분자를 포함하는 본 개시내용의 모든 화합물에 대해, 화학 구조식이 우선한다.
Claims (17)
- 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구체(precursor) 및 대사산물(metabolite):
여기서
R1 및 R2는 C1-C6 알킬, 시아노, 및 할로겐으로부터 동일하거나 상이하게 선택될 수 있으며;
R3은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 모노-C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 디-C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알콕시 C1-C6 알킬, C3-C14 시클로알킬, 3- 내지 14-원 헤테로시클로알킬, C3-C14 시클로알킬-C1-C4 알킬, 및 3- 내지 14-원 헤테로시클로알킬-C1-C4 알킬로부터 선택되며;
R4는 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬은 히드록실 기, 카르복시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 치환기(substituent)에 의해 임의로 치환되며;
X는 -O-, -S-, 및 -N(Ra)-로부터 선택되며;
Ra는 수소, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되며;
m은 1, 2 또는 3이며;
n은 1, 2 또는 3이다. - 제1항에 있어서,
R1 및 R2가 메틸, 시아노, 불소(fluorine), 염소(chlorine) 및 브롬(bromine)으로부터 동일하거나 상이하게 선택될 수 있으며;
R3이 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 모노-C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 디-C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알콕시 C1-C6 알킬, C3-C14 시클로알킬, 3- 내지 14-원 헤테로시클로알킬, C3-C14 시클로알킬-C1-C4 알킬, 및 3- 내지 14-원 헤테로시클로알킬-C1-C4 알킬로부터 선택되며;
R4가 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬은 히드록실 기 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
X가 -O-, 및 -N(Ra)-로부터 선택되며;
Ra가 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되며;
m이 1, 2 또는 3이며;
n이 1, 2 또는 3인
화합물 또는 이의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구체 및 대사산물. - 제1항에 있어서,
R1 및 R2가 메틸, 시아노, 불소 및 염소로부터 동일하거나 상이하게 선택될 수 있으며;
R3이 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 모노-C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 디-C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알콕시 C1-C6 알킬, C3-C14 시클로알킬, 및 3- 내지 14-원 헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
R4가 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬이 할로겐 치환기(들)에 의해 임의로 치환되며;
X가 -O-, 및 -N(Ra)-로부터 선택되며;
Ra가 수소, 메틸, 에틸, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되며;
m이 1 또는 2이며;
n이 1, 2 또는 3
인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구체 및 대사산물. - 제1항에 있어서,
R1 및 R2가 메틸, 시아노, 불소 및 염소로부터 동일하거나 상이하게 선택될 수 있으며;
R3이 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 모노-C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 디-C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알콕시 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
R4가 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬이 불소, 염소 및 브롬으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되며;
X가 -O-, 및 -N(Ra)-로부터 선택되며;
Ra는 수소, 메틸, 에틸, C1-C6 플루오로알킬, 및 C1-C6 클로로알킬로부터 선택되며 ;
m이 1 또는 2이며;
n이 1, 2 또는 3
인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구체 및 대사산물. - 제1항에 있어서,
R1 및 R2가 메틸, 시아노, 불소 및 염소로부터 동일하거나 상이하게 선택될 수 있으며;
R3이 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알콕시 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
R4가 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬이 불소 및 염소로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되며;
X가 -O-, 및 -N(Ra)-로부터 선택되며;
m이 1 또는 2이며;
n이 1, 2 또는 3이며;
Ra가 메틸
인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구체 및 대사산물. - 제1항에 있어서,
R1 및 R2가 메틸, 시아노, 불소 및 염소로부터 동일하거나 상이하게 선택될 수 있으며;
R3이 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알콕시 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
R4가 수소 및 메틸로부터 선택되며;
X가 -O-, 및 -N(Ra)-로부터 선택되며;
m이 1 또는 2이며;
n이 1, 2 또는 3이며;
Ra가 메틸인
화합물 또는 이의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구체 및 대사산물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이
4-(2-(2-((2-클로로-3'-(5-(3-(4-(메톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)프로필)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산;
4-(2-(2-((2'-클로로-3'-(5-(2-(4-(에톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산;
4-(2-(2-((2'-클로로-3'-(5-(2-(4-(메톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산;
4-(2-(2-((2-클로로-3'-(5-(2-(4-(메톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산;
4-(2-(2-((2'-클로로-3'-(5-(3-(4-(메톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)프로필)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산;
4-(2-(2-((2,2'-디클로로-3'-(5-(2-(4-(메톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산;
4-(2-(2-((2,2'-디클로로-3'-(5-(2-(4-((디플루오로메톡시)메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산;
4-(2-(2-((2,2'-디클로로-3'-(5-((4-(메톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)메틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산;
4-((2-((2,2'-디클로로-3'-(5-((4-(메톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)메틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산;
4-((2-((2-클로로-3'-(5-((4-(메톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)메틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산;
4-(2-(2-((2,2'-디클로로-3'-(5-((4-(메톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)메틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산 메틸 에스테르
4-(2-(2-((2-클로로-2'-플루오로-3'-(5-(2-(4-(메톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산;
4-(2-(2-((2-클로로-3'-(5-(2-(4-((디플루오로메톡시)메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산;
4-(2-(2-((2-클로로-2'-시아노-3'-(5-(2-(4-(메톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산;
4-(2-(2-((2'-시아노-3'-(5-(2-(4-(메톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산;
4-((2-((2-클로로-3'-(5-(2-(4-(메톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산; 및
4-(2-(2-((2'-클로로-3'-(5-((4-(메톡시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)메틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)카르바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산
으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구체 및 대사산물. - 하기 단계:
1) 화학식 (I-a)의 화합물을 보호기 P1을 제거하기 위해 제1 산, 제1 알칼리 또는 촉매적 가수소분해를 사용함으로써 제1 용매 중에서 탈보호하며, 분리 또는 정제되지 않은 수득되는 생성물을 제1 촉매 및 제2 알칼리의 존재 하에 제2 용매 중에서 화학식 (I-b)의 화합물과 스즈키 반응(Suzuki reaction)을 추가로 갖도록 하여 화학식 (I-c)의 화합물을 수득하는 단계;
2) 화학식 (I-c)의 화합물 및 화학식 (I-d)의 화합물을 제1 환원제의 존재 하에 제3 용매 중에서 환원적 아미노화(reductive amination)시켜 화학식 (I-e)의 화합물을 수득하는 단계;
3) 화학식 (I-e)의 화합물 및 화학식 (I-f)의 화합물을 제2 환원제의 존재 하에 제4 용매 중에서 환원적 아미노화시켜 화학식 (I')의 화합물을 수득하는 단계를 포함하며;
임의로, 4) 화학식 (I')의 화합물을 제3 알칼리의 존재 하에 에스테르 가수분해시켜 화학식 (I'')의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는,
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구체 및 대사산물을 제조하기 위한 방법:
여기서
X, R1, R2 및 R3은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같으며;
m'는 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1이며;
n'는 0, 1 또는 2이며;
R4'는 수소가 아닌 것을 제외하고는 R4와 동일한 방식으로 정의되며, R4는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같으며;
R4''는 H이며;
M은 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란, 비스(네오펜틸 글리코락토)디보론, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-디(1,3,2-디옥사보롤란)B(OBu-n)3, B(OPr-i)3을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 보레이트 에스테르 및 붕산으로부터 선택되거나; 또는,
M은 브롬, 요오드, 염소 및 CF3SO3-(OTf)로부터 선택되며;
W는 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란, 비스(네오펜틸 글리코락토)디보론, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-디(1,3,2-디옥사보롤란)B(OBu-n)3, B(OPr-i)3을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 보레이트 에스테르 및 붕산으로부터 선택되거나; 또는,
W는 브롬, 요오드, 염소 및 CF3SO3-(OTf)로부터 선택되며;
P1 및 P2는 Boc (tert-부틸옥시 카르보닐), Fmoc (9-플루오렌 메톡시카르보닐), Cbz (N-벤질옥실 카르보닐), 메토술포닐, p-톨루엔 술포닐, 아세틸, 메톡시 카르보닐, 에톡시 카르보닐, ((2-트리메틸실리콘) 에톡시) 메틸 (SEM), 및 테트라히드로-2H-피란-2-일 (THP)로부터 동일하거나 상이하게 선택될 수 있는 보호기이다. - 제8항에 있어서,
제1 산이 트리플루오로아세트산 (TFA), 염산 (HCl), 아세트산 (HOAc) 및 브롬화수소산 (HBr)을 포함하나 이에 제한되지는 않으며;
제1 알칼리가 피페리딘 및 디에틸아민을 포함하나 이에 제한되지는 않으며;
제1 용매가 디클로로메탄 (DCM), 1, 2-디클로로에탄, 메탄올 (MeOH), 에탄올 (EtOH), 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 (THF), 아세토니트릴 (MeCN), 및 N, N'-디메틸포름아미드 (DMF)를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 방법. - 제8항에 있어서,
제1 촉매가 1,1'-비스(디시클로헥실포스피노)페로센 디클로로팔라듐 (PdCl2(dcypf)), 팔라듐 아세테이트 (Pd(OAc)2), 팔라듐 디클로라이드 (PdCl2), 트리스(디벤질리덴 아세톤)디팔라듐 (Pd2(dba)3), [1,1'-비스(디페닐피노)페로센]팔라듐 디클로라이드 (PdCl2(dppf)), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 착물 (PdCl2(dppf)·CH2Cl2), 테트라드(트리페닐포스핀) 팔라듐 (Pd(PPh3)4), 비스(트리시클로헥실 포스핀) 팔라듐 디클로라이드 (PdCl2(P(Cy)3)2), 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (SPhos)을 포함하나 이에 제한되지는 않으며;
제2 알칼리가 유기 알칼리 및 무기 알칼리, 예컨대 트리에틸아민 (TEA), N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA), n-부틸 리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 아세트산칼륨 (KOAc), 나트륨 tert-부톡시드 (NaOBu-t), 포타슘 tert-부톡시드 (KOBu-t), 수소화나트륨 (NaH), 인산칼륨 (K3PO4), 탄산나트륨 (Na2CO3), 탄산칼륨 (K2CO3), 수산화리튬 (KOH), 및 수산화나트륨 (NaOH)을 포함하며;
제2 용매가 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 (THF), 아세토니트릴 (MeCN), N, N'-디메틸포름아미드 (DMF), 및 이들 용매 각각과 물의 상이한 비율의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 방법. - 제8항에 있어서,
제1 환원제 및 제2 환원제가 나트륨 트리아세톡시보로히드리드, 나트륨 보로히드리드, 및 나트륨 시아노보로히드리드를 포함하나 이에 제한되지는 않으며;
제3 용매 및 제4 용매가 디클로로메탄 (DCM), 1, 2-디클로로에탄, 메탄올 (MeOH), 에탄올 (EtOH), 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 (THF), 아세토니트릴 (MeCN), 및 N, N'-디메틸포름아미드 (DMF)를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 방법. - 제8항에 있어서,
제3 알칼리가 수산화리튬 (LiOH), 수산화리튬 (KOH), 및 수산화나트륨 (NaOH)을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 방법. - 하기 단계:
1) 화학식 (I-a)의 화합물을 보호기 P1을 제거하기 위해 제1 산, 제1 알칼리 또는 촉매적 가수소분해를 사용함으로써 제1 용매 중에서 탈보호하며, 분리 또는 정제되지 않은 수득되는 생성물을 제1 촉매 및 제2 알칼리의 존재 하에 제2 용매 중에서 화학식 (I-b)의 화합물과 스즈키 반응을 추가로 갖도록 하여 화학식 (I-c)의 화합물을 수득하는 단계;
2) 화학식 (I-c)의 화합물 및 화학식 (I-f)의 화합물을 제2 환원제의 존재 하에 제4 용매 중에서 환원적 아미노화시켜 화학식 (I-h)의 화합물을 수득하는 단계;
3) 화학식 (I-h)의 화합물 및 화학식 (I-d)의 화합물을 제1 환원제의 존재 하에 제3 용매 중에서 환원적 아미노화시켜 화학식 (I')의 화합물을 수득하는 단계를 포함하며;
임의로, 4) 화학식 (I')의 화합물을 제3 알칼리의 존재 하에 에스테르 가수분해시켜 화학식 (I'')의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는,
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구체 및 대사산물을 제조하기 위한 방법:
여기서,
X, R1, R2, 및 R3은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같으며;
m', n', R4', M, W, P1 및 P2는 제8항에 정의된 바와 같으며; ;
제1 산, 제1 알칼리, 및 제1 용매는 제9항에 기재된 바와 같으며;
제1 촉매, 제2 알칼리 및 제2 용매는 제10항에 기재된 바와 같으며;
제1 환원제, 제2 환원제, 제3 용매 및 제4 용매는 제11항에 기재된 바와 같으며;
제3 알칼리는 제12항에 기재된 바와 같다. - 하기 단계:
1) 화학식 (I-a)의 화합물을 보호기 P1을 제거하기 위해 제1 산, 제1 알칼리 또는 촉매적 가수소분해를 사용함으로써 제1 용매 중에서 탈보호하며, 분리 또는 정제되지 않은 수득되는 생성물을 제1 촉매 및 제2 알칼리의 존재 하에 제2 용매 중에서 화학식 (I-b)의 화합물과 스즈키 반응을 추가로 갖도록 하여 화학식 (I-c)의 화합물을 수득하는 단계;
2) 화학식 (I-c)의 화합물 및 화학식 (I-f)의 화합물을 제2 환원제의 존재 하에 제4 용매 중에서 환원적 아미노화시켜 화학식 (I-h)의 화합물을 수득하는 단계;
3) 화학식 (I-h)의 화합물을 제3 알칼리의 존재 하에 에스테르 가수분해시켜 화학식 (I-i)의 화합물을 수득하는 단계; 및
4) 화학식 (I-i)의 화합물 및 화학식 (I-d)의 화합물을 제1 환원제의 존재 하에 제3 용매 중에서 환원적 아미노화시켜 화학식 (I''')의 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구체 및 대사산물을 제조하기 위한 방법
여기서,
X, R1, R2, 및 R3은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같으며;
m', n', R4', M, W, P1 및 P2는 제8항에 정의된 바와 같으며; ;
제1 산, 제1 알칼리, 및 제1 용매는 제9항에 기재된 바와 같으며;
제1 촉매, 제2 알칼리 및 제2 용매는 제10항에 기재된 바와 같으며;
제1 환원제, 제2 환원제, 제3 용매 및 제4 용매는 제11항에 기재된 바와 같으며;
제3 알칼리는 제12항에 기재된 바와 같다. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구체 및 대사산물을 포함하는 제약 조성물.
- 표적 PD-L1과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약(medicament), 또는
PD-L1의 활성을 억제하기 위한 의약, 또는
PD-L1 억제제로서의 의약, 또는
PD-L1 신호전달 경로(signaling pathway)를 표적화하기 위한 면역조절제(immunomodulator)로서의 의약
의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구체 및 대사산물, 또는 제15항에 기재된 바와 같은 제약 조성물의 용도. - 제16항에 있어서, 표적 PD-L1과 관련된 질환이 종양, 암, 또는 기타 면역-관련 질환을 포함하는, 용도.
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