JP2024504224A - 免疫調節剤としてのビフェニル化合物、その調製方法およびその適用 - Google Patents
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Abstract
式（Ｉ）によって表されるビフェニル化合物、その調製方法およびその適用。本発明はまた、化合物を有効成分として含む医薬組成物に関する。化合物は、優れた経口吸収特徴を有する新規な低分子免疫調節剤であり、様々な免疫関連疾患を治療および／または予防するために使用することができる。【化１】JPEG2024504224000063.jpg86166
Description
本開示は、医薬品化学の分野に属し、特に、免疫調節剤としてのビフェニル化合物ならびにその調製方法およびその使用に関する。
腫瘍免疫療法は、身体の免疫系を刺激し、それ自体の抗腫瘍免疫を増強することによって腫瘍細胞を阻害または殺傷する新たな治療方法である。この方法は、１００年超の努力の後にブレークスルーを達成した。２０１３年に、雑誌Ｓｃｉｅｎｃｅは、腫瘍免疫療法を年間トップ１０の科学的ブレークスルーの第一位として列挙し（Ｃｏｕｚｉｎ－Ｆｒａｎｋｅｌ Ｊ．、２０１３、Ｓｃｉｅｎｃｅ、３４２：１４３２～１４３３）、腫瘍免疫療法は抗腫瘍療法の最も有望な分野の１つになっている。
正常細胞と比較して、腫瘍細胞は様々な遺伝子変化およびエピジェネティック変化を有し、免疫系は腫瘍細胞によって産生される表面抗原を使用してそれらを区別し、それによって、抗腫瘍免疫応答を誘因することができる。Ｔ細胞抗腫瘍免疫の過程では、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）媒介抗原認識シグナルによって活性化された後、これは、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ４）、プログラム死タンパク質１（ＰＤ－１）、Ｔ細胞活性化のＶドメイン免疫グロブリン抑制因子（ＶＩＳＴＡ）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有３（ＴＩＭ ３）、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）および阻害シグナルに対する他の阻害性受容体、ならびにＣＤ２８、ＣＤ１３４（ＯＸ４０）、グルココルチコイド誘発性ＴＮＦＲ関連タンパク質（ＧＩＴＲ）、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＨＶＥＭおよび刺激シグナルに対する他の活性化受容体を含む共刺激および共阻害シグナルを通してＴ細胞効果を包括的に調節する（Ｍｅｌｌｍａｎ Ｉ．、Ｃｏｕｋｏｓ Ｇ．、Ｄｒａｎｏｆｆ Ｇ．、２０１１、Ｎａｔｕｒｅ、４８０：４８０～４８９）。正常な生理的条件下では、免疫チェックポイントは、一方では自己抗原に対する免疫寛容を維持し、自己免疫疾患を回避し、他方では組織損傷につながる免疫応答の過剰な活性化を回避することに関与する。しかしながら、腫瘍細胞では、免疫チェックポイントを通してＴ細胞活性化を阻害することによって、免疫殺傷を回避することができる。したがって、共刺激シグナルを活性化し（「アクセル」を踏む）、共抑制シグナルを阻害し（「ブレーキ」を解除する）、それによって、腫瘍免疫療法を達成することによって、Ｔ細胞を再活性化して腫瘍細胞を攻撃することが必要である。
ＰＤ－１は、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞および骨髄系細胞で発現される。これはＣＤ２８ファミリーに属し、Ｔ細胞上の１型膜貫通糖タンパク質であり、２８８個のアミノ酸からなる。ＰＤ－１の分子構造は、免疫グロブリンＩｇＶ様の細胞外領域（アミノ酸３５～１４５）、膜貫通領域、およびシグナルペプチドを連結する機能を有する細胞質尾部領域からなり、ＰＤ－１上の細胞外領域がリガンドに結合して重要な機能を果たす（Ｃｈｅｎｇ Ｘ．、Ｖｅｖｅｒｋａ Ｖ．、Ｒａｄｈａｋｒｉｓｈｎａｎ Ａ．ら、２０１３、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２８８：１１７７１～１１７８５）。プログラム死タンパク質リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）は、ＰＤ－１のリガンドの１つであり、Ｂ７ファミリーに属し、様々な腫瘍細胞、Ｔ細胞、および抗原提示細胞（ＡＰＣ）ならびに様々な非造血細胞で持続的に発現され得、２９０個のアミノ酸からなる１型膜貫通糖タンパク質でもある。ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の相互作用はＴ細胞活性化を阻害し、これは正常な生物において免疫寛容を維持するために不可欠である。腫瘍細胞では、またはウイルスに感染していると、Ｔ細胞上のＰＤ－１が高度に発現されるよう誘導され、ＰＤ－Ｌ１の発現が上方制御され、ＰＤ－１シグナル伝達経路の連続的な活性化をもたらし、Ｔ細胞増殖を阻害し、腫瘍細胞および病原体の免疫回避をもたらす（Ｆｕｌｌｅｒ Ｍ．Ｊ．、Ｃａｌｌｅｎｄｒｅｔ Ｂ．、Ｚｈｕ Ｂ．ら ２０１３、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．、１１０：１５００１～１５００６；Ｄｏｌａｎ Ｄ．Ｅ．、Ｇｕｐｔａ Ｓ．、２０１４、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｎｔｒｏｌ、２１：２３１～２３７；Ｃｈｅｎ Ｌ．、Ｈａｎ Ｘ．、２０１５、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１２５：３３８４～３３９１；Ｐｏｓｔｏｗ Ｍ．Ａ．、Ｃａｌｌａｈａｎ Ｍ．Ｋ．、Ｗｏｌｃｈｏｋ Ｊ．Ｄ．、２０１５、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．、３３：１９７４～１９８２）。近年承認されたＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１のための複数の抗体薬物は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の遮断が腫瘍免疫療法および他の免疫関連疾患の非常に有効な治療であることを十分に証明している。
研究により、ＰＤ－Ｌ１がＣＤ８０と相互作用し、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１の結合を阻害し、Ｔ細胞活性化の能力を阻害することができることが見出された。したがって、ＣＤ８０／ＰＤ－Ｌ１相互作用を遮断することによって引き起こされる免疫活性化はまた、Ｔ細胞活性の増強を促進し、それによって、免疫関連疾患の新たな治療機会を提供し得る（Ｓｕｇｉｕｒａ Ｄ．、Ｍａｒｕｈａｓｈｉ Ｔ．、Ｏｋａｚａｋｉ ｌｌ－ｍｉら ２０１９、Ｓｃｉｅｎｃｅ、３６４：５５８～５６６）。
今まで、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１標的化抗体薬物において重要な進歩があった。しかしながら、全ての抗体薬物は注射によって投与されなければならず、これは、複数のＡＤＭＥＴ問題、免疫系に関連する重篤な副作用等を引き起こす。抗体薬物と比較して、低分子免疫調節剤は、経口投与、より良好な組織浸透、およびそれらの薬理学的特性を調整することによって副作用を最小限に抑えることができることを含むいくつかの点での利点を有する。さらに、低分子阻害剤はより優れた価格上の利点を有する。
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体薬物の臨床試験は、ニボルマブが２５．２日の半減期Ｔ１／２を有し、２週間毎に投与され；ペンブロリズマブが２５日の半減期Ｔ１／２を有し、３週間毎に投与され；アテゾリズマブが２７日の半減期Ｔ１／２を有し、３週間毎に投与されることを示している。上記の薬物の投与頻度は全てそれらの薬物半減期よりも短く、インビボでのこのような標的薬物の連続曝露が理想的な臨床的有効性を得るための鍵であることを示している。しかしながら、既存の低分子免疫調節剤は、インビボでの曝露が低く、連続曝露時間が短く、臨床的有効性に影響を及ぼす。
本開示の一態様は、ＰＤ－Ｌ１を標的化することができる低分子ビフェニル化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、前駆体および代謝産物に関する。
本開示の別の態様は、本明細書に記載される化合物の調製方法に関する。
本開示のさらに別の態様は、本開示の化合物を有効成分として含む医薬組成物、ならびに腫瘍免疫療法および免疫の標的ＰＤ－Ｌ１に関連する様々な他の疾患を治療および／または予防するための本発明の化合物または医薬組成物の臨床適用に関する。
低分子ＰＤ－Ｌ１阻害剤としては、抗体と比較して、薬物有効性に関して両側間の可能性のあるギャップを狭めるために、インビボでの標的結合強度および連続曝露時間に関して最適化される必要がある。したがって、本発明者らは、より高い活性およびより良好な経口吸収特性を有し、特に十分なインビボ曝露および連続曝露時間、ならびに満たされていない臨床ニーズを満たすための腫瘍組織へのより良好な標的化を有する新規な低分子ＰＤ－Ｌ１免疫調節剤を開発することを期待している。
本開示は、既存のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体薬物が全て注射によって投与される必要があるという欠点を克服し、優れた経口吸収特性を有する新規な低分子免疫調節剤を提供し、特に、本開示の化合物は、理想的なインビボ曝露および連続曝露時間を有し、腫瘍組織を標的化することができ、腫瘍組織で濃縮され、腫瘍組織でより高い曝露濃度を形成することができ、治療においてより良好な抗腫瘍活性を発揮するのに寄与して、より良好な治癒効果を達成する。
本開示は、式（Ｉ）
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、同一にまたは異なって、Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ、およびハロゲンから選択することができ；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、モノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノＣ１～Ｃ６アルキル、ジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキル、および３～１４員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素およびＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、ヒドロキシル基、カルボキシおよびハロゲンから選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよく；
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、および－Ｎ（Ｒａ）－から選択され；
Ｒａは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され；
ｍは、１、２または３であり；
ｎは、１、２または３である）
の化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、前駆体および代謝産物に関する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、同一にまたは異なって、メチル、シアノおよびハロゲンから選択することができる。
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、同一にまたは異なって、メチル、シアノ、フッ素および塩素から選択することができる。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノおよびハロゲンから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびハロゲンから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチル、シアノ、フッ素および塩素から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルおよび塩素から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６フルオロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はメチル、エチルおよび－ＣＨＦ２から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素およびＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素およびメチルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｏ－、および－Ｎ（Ｒａ）－から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｏ－から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒａは、水素およびＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒａはメチルである。
いくつかの実施形態では、ｍは１または２である。
好ましい態様では、本開示は、
Ｒ１およびＲ２が、同一にまたは異なって、メチル、シアノ、フッ素、塩素および臭素から選択することができ；
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、モノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノＣ１～Ｃ６アルキル、ジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキル、および３～１４員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ４が、水素およびＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルが、ヒドロキシル基、およびハロゲンから選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されており；
Ｘが、－Ｏ－、および－Ｎ（Ｒａ）－から選択され；
Ｒａが、水素、メチル、エチル、イソプロピルおよびＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され；
ｍが、１、２または３であり；
ｎが、１、２または３である、
式（Ｉ）の化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、前駆体および代謝産物に関する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、同一にまたは異なって、メチル、シアノ、フッ素および塩素から選択することができる。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチル、シアノ、フッ素および塩素から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルおよび塩素から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６フルオロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はメチル、エチルおよび－ＣＨＦ２から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素およびＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素およびメチルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒａは、水素、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒａはメチルである。
いくつかの実施形態では、ｍは１または２である。
いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｏ－から選択される。
別の好ましい態様では、本開示は、
Ｒ１およびＲ２が、同一にまたは異なって、メチル、シアノ、フッ素および塩素から選択することができ；
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、モノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノＣ１～Ｃ６アルキル、ジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル、および３～１４員ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ４が、水素およびＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルが、ハロゲン置換基によって場合により置換されており；
Ｘが、－Ｏ－、および－Ｎ（Ｒａ）－から選択され；
Ｒａが、水素、メチル、エチルおよびＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され；
ｍが、１または２であり；
ｎが、１、２または３である、
式（Ｉ）の化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、前駆体および代謝産物に関する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチル、シアノ、フッ素および塩素から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルおよび塩素から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６フルオロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はメチル、エチルおよび－ＣＨＦ２から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素およびＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素およびメチルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒａは、水素、メチルおよびエチルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒａはメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｏ－から選択される。
さらに別の好ましい態様では、本開示は、
Ｒ１およびＲ２が、同一にまたは異なって、メチル、シアノ、フッ素および塩素から選択することができ；
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、モノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノＣ１～Ｃ６アルキル、ジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノＣ１～Ｃ６アルキル、およびＣ１～Ｃ６ハロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ４が、水素およびＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルが、フッ素、塩素および臭素から選択される置換基によって場合により置換されており；
Ｘが、－Ｏ－、および－Ｎ（Ｒａ）－から選択され；
Ｒａが、水素、メチル、エチル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキルおよびＣ１～Ｃ６クロロアルキルから選択され；
ｍが、１または２であり；
ｎが、１、２または３である、
式（Ｉ）の化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、前駆体および代謝産物に関する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチル、シアノ、フッ素および塩素から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルおよび塩素から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６フルオロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はメチル、エチルおよび－ＣＨＦ２から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素およびＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素およびメチルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒａは、水素、メチルおよびエチルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒａはメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｏ－から選択される。
特に好ましい態様では、本開示は、
Ｒ１およびＲ２が、同一にまたは異なって、メチル、シアノ、フッ素および塩素から選択することができ；
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、およびＣ１～Ｃ６ハロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ４が、水素およびＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルが、フッ素および塩素から選択される置換基によって場合により置換されており；
Ｘが、－Ｏ－、および－Ｎ（Ｒａ）－から選択され；
ｍが、１または２であり；
ｎが、１、２または３であり；
Ｒａがメチルである、
式（Ｉ）の化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、前駆体および代謝産物に関する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチル、シアノ、フッ素および塩素から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルおよび塩素から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６フルオロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はメチル、エチルおよび－ＣＨＦ２から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素およびＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素およびメチルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｏ－から選択される。
別の特に好ましい態様では、本開示は、
Ｒ１およびＲ２が、同一にまたは異なって、メチル、シアノ、フッ素および塩素から選択することができ；
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、およびＣ１～Ｃ６ハロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ４が、水素およびメチルから選択され；
Ｘが、－Ｏ－および－Ｎ（Ｒａ）－から選択され；
ｍが、１または２であり；
ｎが、１、２または３であり；
Ｒａがメチルである、
式（Ｉ）の化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、前駆体および代謝産物に関する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチル、シアノ、フッ素および塩素から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルおよび塩素から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６フルオロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はメチル、エチルおよび－ＣＨＦ２から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｏ－から選択される。
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、同一にまたは異なって、Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ、およびハロゲンから選択することができ；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、モノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノＣ１～Ｃ６アルキル、ジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキル、および３～１４員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素およびＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、ヒドロキシル基、カルボキシおよびハロゲンから選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてもよく；
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、および－Ｎ（Ｒａ）－から選択され；
Ｒａは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され；
ｍは、１、２または３であり；
ｎは、１、２または３である）
の化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、前駆体および代謝産物に関する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、同一にまたは異なって、メチル、シアノおよびハロゲンから選択することができる。
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、同一にまたは異なって、メチル、シアノ、フッ素および塩素から選択することができる。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノおよびハロゲンから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびハロゲンから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチル、シアノ、フッ素および塩素から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルおよび塩素から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６フルオロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はメチル、エチルおよび－ＣＨＦ２から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素およびＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素およびメチルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｏ－、および－Ｎ（Ｒａ）－から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｏ－から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒａは、水素およびＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒａはメチルである。
いくつかの実施形態では、ｍは１または２である。
好ましい態様では、本開示は、
Ｒ１およびＲ２が、同一にまたは異なって、メチル、シアノ、フッ素、塩素および臭素から選択することができ；
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、モノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノＣ１～Ｃ６アルキル、ジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキル、および３～１４員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ４が、水素およびＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルが、ヒドロキシル基、およびハロゲンから選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されており；
Ｘが、－Ｏ－、および－Ｎ（Ｒａ）－から選択され；
Ｒａが、水素、メチル、エチル、イソプロピルおよびＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され；
ｍが、１、２または３であり；
ｎが、１、２または３である、
式（Ｉ）の化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、前駆体および代謝産物に関する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、同一にまたは異なって、メチル、シアノ、フッ素および塩素から選択することができる。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチル、シアノ、フッ素および塩素から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルおよび塩素から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６フルオロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はメチル、エチルおよび－ＣＨＦ２から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素およびＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素およびメチルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒａは、水素、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒａはメチルである。
いくつかの実施形態では、ｍは１または２である。
いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｏ－から選択される。
別の好ましい態様では、本開示は、
Ｒ１およびＲ２が、同一にまたは異なって、メチル、シアノ、フッ素および塩素から選択することができ；
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、モノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノＣ１～Ｃ６アルキル、ジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル、および３～１４員ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ４が、水素およびＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルが、ハロゲン置換基によって場合により置換されており；
Ｘが、－Ｏ－、および－Ｎ（Ｒａ）－から選択され；
Ｒａが、水素、メチル、エチルおよびＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され；
ｍが、１または２であり；
ｎが、１、２または３である、
式（Ｉ）の化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、前駆体および代謝産物に関する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチル、シアノ、フッ素および塩素から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルおよび塩素から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６フルオロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はメチル、エチルおよび－ＣＨＦ２から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素およびＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素およびメチルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒａは、水素、メチルおよびエチルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒａはメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｏ－から選択される。
さらに別の好ましい態様では、本開示は、
Ｒ１およびＲ２が、同一にまたは異なって、メチル、シアノ、フッ素および塩素から選択することができ；
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、モノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノＣ１～Ｃ６アルキル、ジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノＣ１～Ｃ６アルキル、およびＣ１～Ｃ６ハロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ４が、水素およびＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルが、フッ素、塩素および臭素から選択される置換基によって場合により置換されており；
Ｘが、－Ｏ－、および－Ｎ（Ｒａ）－から選択され；
Ｒａが、水素、メチル、エチル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキルおよびＣ１～Ｃ６クロロアルキルから選択され；
ｍが、１または２であり；
ｎが、１、２または３である、
式（Ｉ）の化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、前駆体および代謝産物に関する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチル、シアノ、フッ素および塩素から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルおよび塩素から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６フルオロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はメチル、エチルおよび－ＣＨＦ２から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素およびＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素およびメチルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒａは、水素、メチルおよびエチルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒａはメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｏ－から選択される。
特に好ましい態様では、本開示は、
Ｒ１およびＲ２が、同一にまたは異なって、メチル、シアノ、フッ素および塩素から選択することができ；
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、およびＣ１～Ｃ６ハロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ４が、水素およびＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルが、フッ素および塩素から選択される置換基によって場合により置換されており；
Ｘが、－Ｏ－、および－Ｎ（Ｒａ）－から選択され；
ｍが、１または２であり；
ｎが、１、２または３であり；
Ｒａがメチルである、
式（Ｉ）の化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、前駆体および代謝産物に関する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチル、シアノ、フッ素および塩素から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルおよび塩素から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６フルオロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はメチル、エチルおよび－ＣＨＦ２から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素およびＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素およびメチルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｏ－から選択される。
別の特に好ましい態様では、本開示は、
Ｒ１およびＲ２が、同一にまたは異なって、メチル、シアノ、フッ素および塩素から選択することができ；
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、およびＣ１～Ｃ６ハロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ４が、水素およびメチルから選択され；
Ｘが、－Ｏ－および－Ｎ（Ｒａ）－から選択され；
ｍが、１または２であり；
ｎが、１、２または３であり；
Ｒａがメチルである、
式（Ｉ）の化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、前駆体および代謝産物に関する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチル、シアノ、フッ素および塩素から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルおよび塩素から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６フルオロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はメチル、エチルおよび－ＣＨＦ２から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｏ－から選択される。
本開示は、それだけに限らないが、以下を含む式（Ｉ）の化合物に関する：
用語の定義
本明細書の各部分において、本発明の化合物の置換基は、基の種類または範囲に従って開示される。特に、本開示は、これらの基の種類および範囲の各メンバーの各独立した部分的組合せを含む。例えば、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」という用語は、具体的には、独立して開示されるメチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、およびＣ６アルキル、または独立して開示される「Ｃ１～Ｃ４アルキル」または独立して開示される「Ｃ１～Ｃ３アルキル」を指す。
本明細書の各部分において、本発明の化合物の置換基は、基の種類または範囲に従って開示される。特に、本開示は、これらの基の種類および範囲の各メンバーの各独立した部分的組合せを含む。例えば、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」という用語は、具体的には、独立して開示されるメチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、およびＣ６アルキル、または独立して開示される「Ｃ１～Ｃ４アルキル」または独立して開示される「Ｃ１～Ｃ３アルキル」を指す。
本開示で言及される「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指し、優先であるのはフッ素または塩素または臭素である。
本開示で言及される「アルキル」は、直鎖または分岐アルキルを含む。本開示で言及される「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、１～６個の炭素原子を有するアルキル基、好ましくはメチル、エチル、ｎ－プロピルまたはイソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ－ブチルを指す。本開示の化合物中のアルキルは、場合により置換されていても非置換であってもよく、置換のための置換基は、アルキル、ハロゲン、アルコキシル、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシルなどを含み得る。本開示のアルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどが挙げられる。
本開示で言及される「アルケニル」は、少なくとも１つの位置が不飽和である、すなわち、１つのＣ－Ｃ結合がｓｐ２二重結合である、２～１２個の炭素原子、または２～８個の炭素原子、または２～６個の炭素原子、または２～４個の炭素原子を有する直鎖または分岐一価ヒドロカルボニルを指す。アルケニル基は、本開示に記載される１つまたは複数の置換基によって独立しておよび場合により置換されていてもよく、「トランス」、「シス」または「Ｅ」、「Ｚ」位置を有する基を含む。アルケニルはＣ２～Ｃ６アルケニルであり得、その具体例としては、ビニル（－ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）などが挙げられるが、これらに限定されない。
本開示で言及される「アルキニル」は、少なくとも１つの位置が不飽和である、すなわち、１つのＣ－Ｃ結合がｓｐ三重結合である、２～１２個の炭素原子、または２～８個の炭素原子、または２～６個の炭素原子、または２～４個の炭素原子を有する直鎖または分岐一価ヒドロカルボニルを指す。アルキニル基は、本開示に記載される１つまたは複数の置換基によって独立しておよび場合により置換されていてもよい。アルキニルはＣ２～Ｃ６アルキニルであり得、その具体例としては、エチニル（－Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
本開示で言及される「アルコキシ」は、酸素原子が自由に結合を形成する能力を有する式－Ｏ－アルキルの基を指し、したがって、アルコキシは、例えば「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ」であり得、具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、シクロプロポキシなどであり得る。
本開示で言及される「アルキルアミノ」は、上記アルキルをアミノ基に連結することによって形成される基を指す。アルキルアミノは、例えば「Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ」であり得、具体的には、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルイソプロピルアミノなどであり得る。
本開示で言及される「Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル」および「Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ」は、アルキルおよびアルコキシ中の１個または複数の水素原子がハロゲン原子、特にフッ素または塩素原子によって置換されていることを意味する。いくつかの実施形態では、フッ素原子による置換が好ましく、これらは、例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２または－ＯＣＨ２ＣＦ３であり得る。
本開示で言及される「シクロアルキル」は、二重結合などの不飽和結合を含有しない、指定された数のシクロカーボン原子を有するヒドロカルボニル単環式構造を指す。シクロアルキルは、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキルおよびＣ３～Ｃ６シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルであり得る。本開示の化合物中のシクロアルキルは、場合により置換されていても非置換であってもよく、置換のための置換基は、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロカルボニル、ヒドロキシルなどを含み得る。
本開示で言及される「複素環」は、１個または複数のヘテロ原子を含有する、非置換および置換の単環式または多環式非芳香環系、部分不飽和または完全飽和環系を指す。好ましいヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳを含む。単環式複素環は、ピロリジニル、イミダゾリンジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリノ、ペルピペラジニルなどを含むが、これらに限定されない。多環式複素環は、スピロ、架橋、および縮合複素環を含む。複素環式環は、アリール基、複素環式基、またはシクロアルキル環に縮合していてもよい。
上記説明全てから、「Ｃ２～Ｃ６アルケニルＣ１～Ｃ６アルキル」などの化合物名を有する任意の基は、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ２～Ｃ６アルケニルが上記のように定義される、Ｃ２～Ｃ６アルケニルによって置換されたＣ１～Ｃ６アルキルなどのその誘導部分から慣用的に構築されている基を指すことが当業者に自明である。「Ｃ２～Ｃ６アルキニルＣ１～Ｃ６アルキル」および「Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４－アルキル」などの他の同様の化合物名も、前記に照らして理解することができる。
具体的に定義されない限り、「置換された」という用語は、基中の１個または複数の水素原子が、対応する数の置換基によって独立して置換され得ることを意味する。当業者であれば、多大な努力なしに、（実験的または理論的に）可能または不可能な置換位置を特定することができる。「置換された」という用語は、シアノ、カルボキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、モノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノＣ１～Ｃ６アルキル、ジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキル、および３～１４員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキルを含むが、これらに限定されない、置換基を意味する。
本明細書に記載される化合物の立体異性体は、（Ｒ）－または（Ｓ）－異性体として化学名によって具体的に指定される場合、それぞれ、その主な立体配置の（Ｒ）－異性体または（Ｓ）－異性体として理解されるべきである。いずれの不斉炭素原子も、（Ｒ）－、（Ｓ）－または（Ｒ，Ｓ）－配置、好ましくは（Ｒ）－または（Ｓ）－配置で存在することができる。
本発明で言及される「薬学的に許容される塩」は、本開示の化合物と薬学的に許容される酸の反応によって調製される酸付加塩、または酸性基を有する化合物とアルカリ化合物の反応によって生成される塩を指す。酸は、好ましくは無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸など）、および有機酸（例えば、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、リジン、ヒスチジン、クエン酸、安息香酸など）から選択される。塩基性化合物は、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウムなどから選択される。上記の薬学的に許容される塩は容易に分離され、溶媒抽出、希釈、再結晶、カラムクロマトグラフィーおよび分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などの慣用的な分離方法によって精製することができる。
本開示の式（Ｉ）の化合物
について、ｍが１である場合、式（Ｉ）の化合物の構造式は
である。他の同様の定義も、前記説明を参照して理解することができる。
について、ｍが１である場合、式（Ｉ）の化合物の構造式は
である。他の同様の定義も、前記説明を参照して理解することができる。
本開示の別の態様はまた、上記の化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、前駆体および代謝産物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
本開示の化合物は、場合により１種または複数の他の有効成分と組み合わせて使用することができ、それらのそれぞれの投与量および比は、患者の具体的な疾患および具体的な状態および臨床的必要性に従って当業者によって調整され得る。
式（Ｉ）の化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、前駆体および代謝産物は、当業者（経験または参考文献）によって調製され得る。
本開示における式（Ｉ）の化合物がその中国名と一致しない構造式を有する場合、化学構造式が優先するものとする。
したがって、本開示の別の態様は、本開示による化合物の調製方法をさらに提供する。
以下の合成経路は、本開示における式（Ｉ）の化合物の調製方法を説明する。以下の合成図で使用される原料、試薬、触媒および溶媒は、有機化学の分野の当業者に周知の方法によって調製することができるか、または商業的に入手可能であり得る。本開示の全ての最終誘導体は、図に記載される方法または有機化学の分野の当業者に周知の同様の方法によって調製され得る。これらの図に適用される全ての可変要素は、上記および下記のように定義される。
調製方法
以下の可変要素は上記のように定義されるが、新たな可変要素はこの節に記載されるように定義される。さらに、式（Ｉ）の化合物および関連する中間体は、抽出、再結晶およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離などの一般的な分離方法によって精製することができる。２００～３００メッシュのシリカゲルおよびＴＬＣシリカゲルプレートは、Ｑｉｎｇｄａｏ Ｏｃｅａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，ＬＴＤによって製造された。使用される化学試薬は、一般的な試薬の分析的に純粋なまたは化学的に純粋な市販品であり、さらに精製することなく使用される。
以下の可変要素は上記のように定義されるが、新たな可変要素はこの節に記載されるように定義される。さらに、式（Ｉ）の化合物および関連する中間体は、抽出、再結晶およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー分離などの一般的な分離方法によって精製することができる。２００～３００メッシュのシリカゲルおよびＴＬＣシリカゲルプレートは、Ｑｉｎｇｄａｏ Ｏｃｅａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，ＬＴＤによって製造された。使用される化学試薬は、一般的な試薬の分析的に純粋なまたは化学的に純粋な市販品であり、さらに精製することなく使用される。
本開示は、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、以下のステップ：
１）第１の酸、第１のアルカリまたは触媒的水素化分解を使用することによって、第１の溶媒中で（Ｉ－ａ）の化合物を脱保護して保護基Ｐ１を除去し、得られた生成物を、分離も精製もすることなく、第１の触媒および第２のアルカリの存在下、第２の溶媒中で式（Ｉ－ｂ）の化合物とさらに鈴木反応させて、式（Ｉ－ｃ）の化合物を得るステップ；
２）第１の還元剤の存在下、第３の溶媒中で、式（Ｉ－ｃ）の化合物および式（Ｉ－ｄ）の化合物を還元的アミノ化させて、式（Ｉ－ｅ）の化合物を得るステップ；
３）第２の還元剤の存在下、第４の溶媒中で、式（Ｉ－ｅ）の化合物および式（Ｉ－ｆ）の化合物を還元的アミノ化させて、式（Ｉ’）の化合物を得るステップ
を含み；
場合により、４）第３のアルカリの存在下で式（Ｉ’）の化合物をエステル加水分解させて、式（Ｉ’’）の化合物を得るステップをさらに含む調製方法を提供する。
１）第１の酸、第１のアルカリまたは触媒的水素化分解を使用することによって、第１の溶媒中で（Ｉ－ａ）の化合物を脱保護して保護基Ｐ１を除去し、得られた生成物を、分離も精製もすることなく、第１の触媒および第２のアルカリの存在下、第２の溶媒中で式（Ｉ－ｂ）の化合物とさらに鈴木反応させて、式（Ｉ－ｃ）の化合物を得るステップ；
２）第１の還元剤の存在下、第３の溶媒中で、式（Ｉ－ｃ）の化合物および式（Ｉ－ｄ）の化合物を還元的アミノ化させて、式（Ｉ－ｅ）の化合物を得るステップ；
３）第２の還元剤の存在下、第４の溶媒中で、式（Ｉ－ｅ）の化合物および式（Ｉ－ｆ）の化合物を還元的アミノ化させて、式（Ｉ’）の化合物を得るステップ
を含み；
場合により、４）第３のアルカリの存在下で式（Ｉ’）の化合物をエステル加水分解させて、式（Ｉ’’）の化合物を得るステップをさらに含む調製方法を提供する。
式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉ）の最終生成物として使用することができる。さらに、式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉ’’）の化合物を得るためにアルカリ条件下でエステル加水分解をさらに受けることができ、これを式（Ｉ）の最終生成物として使用することもできる。
式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記のように定義され；
ｍ’は、０、１、および２、好ましくは０および１から選択され；
ｎ’は、０、１、および２から選択され；
Ｒ４’は、水素ではないことを除いて、Ｒ４と同様に定義され、Ｒ４は上記のように定義され；
Ｒ４’’はＨであり；
Ｍは、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ジ（１，３，２－ジオキサボロラン）Ｂ（ＯＢｕ－ｎ）３、およびＢ（ＯＰｒ－ｉ）３を含むが、これらに限定されない、ホウ酸エステルおよびホウ酸から選択されるか；または、
Ｍは、臭素、ヨウ素、塩素およびＣＦ３ＳＯ３－（ＯＴｆ）から選択され；
Ｗは、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ジ（１，３，２－ジオキサボロラン）Ｂ（ＯＢｕ－ｎ）３、およびＢ（ＯＰｒ－ｉ）３を含むが、これらに限定されない、ホウ酸エステルおよびホウ酸から選択されるか；または、
Ｗは、臭素、ヨウ素、塩素およびＣＦ３ＳＯ３－（ＯＴｆ）から選択され；
Ｐ１およびＰ２は、同一にまたは異なって、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（９－フルオレンメトキシカルボニル）、Ｃｂｚ（Ｎ－ベンジルオキシカルボニル）、メトスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル、アセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、（（２－トリメチルケイ素）エトキシ）メチル（ＳＥＭ）、およびテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル（ＴＨＰ）から選択することができる保護基である。
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記のように定義され；
ｍ’は、０、１、および２、好ましくは０および１から選択され；
ｎ’は、０、１、および２から選択され；
Ｒ４’は、水素ではないことを除いて、Ｒ４と同様に定義され、Ｒ４は上記のように定義され；
Ｒ４’’はＨであり；
Ｍは、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ジ（１，３，２－ジオキサボロラン）Ｂ（ＯＢｕ－ｎ）３、およびＢ（ＯＰｒ－ｉ）３を含むが、これらに限定されない、ホウ酸エステルおよびホウ酸から選択されるか；または、
Ｍは、臭素、ヨウ素、塩素およびＣＦ３ＳＯ３－（ＯＴｆ）から選択され；
Ｗは、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ジ（１，３，２－ジオキサボロラン）Ｂ（ＯＢｕ－ｎ）３、およびＢ（ＯＰｒ－ｉ）３を含むが、これらに限定されない、ホウ酸エステルおよびホウ酸から選択されるか；または、
Ｗは、臭素、ヨウ素、塩素およびＣＦ３ＳＯ３－（ＯＴｆ）から選択され；
Ｐ１およびＰ２は、同一にまたは異なって、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（９－フルオレンメトキシカルボニル）、Ｃｂｚ（Ｎ－ベンジルオキシカルボニル）、メトスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル、アセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、（（２－トリメチルケイ素）エトキシ）メチル（ＳＥＭ）、およびテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル（ＴＨＰ）から選択することができる保護基である。
いくつかの実施形態では、第１の酸は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩酸（ＨＣｌ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、および臭化水素酸（ＨＢｒ）を含むが、これらに限定されず；
第１のアルカリは、ピペリジンおよびジエチルアミンを含むが、これらに限定されず；
第１の溶媒は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，２－ジクロロエタン、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、およびＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含むが、これらに限定されない。
第１のアルカリは、ピペリジンおよびジエチルアミンを含むが、これらに限定されず；
第１の溶媒は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，２－ジクロロエタン、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、およびＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、第１の触媒は、１，１’－ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＰｄＣｌ２（ｄｃｙｐｆ））、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、二塩化パラジウム（ＰｄＣｌ２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、［１，１’－ビス（ジフェニルフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２）、テトラｄ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウムジクロリド（ＰｄＣｌ２（Ｐ（Ｃｙ）３）２）、および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）を含むが、これらに限定されず；
第２のアルカリは、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＮａＯＢｕ－ｔ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＫＯＢｕ－ｔ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、水酸化リチウム（ＫＯＨ）、および水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）などの有機アルカリおよび無機アルカリを含み；
第２の溶媒は、１，４－ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、およびこれらの溶媒の各々と水との異なる比の混合物を含むが、これらに限定されない。
第２のアルカリは、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＮａＯＢｕ－ｔ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＫＯＢｕ－ｔ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、水酸化リチウム（ＫＯＨ）、および水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）などの有機アルカリおよび無機アルカリを含み；
第２の溶媒は、１，４－ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、およびこれらの溶媒の各々と水との異なる比の混合物を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、第１の還元剤および第２の還元剤は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムを含むが、これらに限定されず；
第３の溶媒および第４の溶媒は、ＤＣＭ、１，２－ジクロロエタン、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、１，４－ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、およびＤＭＦを含むが、これらに限定されない。
第３の溶媒および第４の溶媒は、ＤＣＭ、１，２－ジクロロエタン、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、１，４－ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、およびＤＭＦを含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、第３のアルカリは、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化リチウム（ＫＯＨ）、および水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）を含むが、これらに限定されない。
具体的には、適切な酸、アルカリまたは触媒的水素化分解を使用することによって、適切な溶媒中で式（Ｉ－ａ）の化合物を脱保護して保護基Ｐ１を除去する。得られた生成物を、分離も精製もすることなく、触媒の存在下、適切なアルカリ条件下、適切な溶媒中で式（Ｉ－ｂ）の化合物とさらに鈴木反応させて、式（Ｉ－ｃ）の化合物を得る。脱保護のための適切な溶媒は、ＤＣＭ、１，２－ジクロロエタン、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、１，４－ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、およびＤＭＦを含むが、これらに限定されない。酸は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩酸（ＨＣｌ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、臭化水素酸（ＨＢｒ）を含むが、これらに限定されない。アルカリは、ピペリジンおよびジエチルアミンを含むが、これらに限定されない。触媒は、１，１’－ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＰｄＣｌ２（ｄｃｙｐｆ））、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、二塩化パラジウム（ＰｄＣｌ２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、［１，１’－ビス（ジフェニルフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２）、テトラｄ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウムジクロリド（ＰｄＣｌ２（Ｐ（Ｃｙ）３）２）、および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）を含むが、これらに限定されない。アルカリ条件を形成する試薬は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＫＯＡｃ、ＮａＯＢｕ－ｔ、ＫＯＢｕ－ｔ、ＮａＨ、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＫＯＨ、およびＮａＯＨを含むが、これらに限定されない、有機アルカリおよび無機アルカリを含む。鈴木反応のための試薬は、１，４－ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、およびこれらの溶媒の各々と水との異なる比の混合物を含むが、これらに限定されない。
還元剤の存在下、適切な溶媒中で、式（Ｉ－ｃ）の化合物および式（Ｉ－ｄ）の化合物を還元的アミノ化させて、式（Ｉ－ｅ）の化合物を得る。還元剤は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムを含むが、これらに限定されない。溶媒は、ＤＣＭ、１，２－ジクロロエタン、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、１，４－ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、およびＤＭＦを含むが、これらに限定されない。
適切な酸、アルカリまたは触媒的水素化分解を使用することによって、適切な溶媒中で式（Ｉ－ｅ）の化合物を脱保護して保護基Ｐ２を除去する。得られた生成物を、分離も精製もすることなく、還元剤の存在下、適切な溶媒中で式（Ｉ－ｆ）の化合物とさらに還元的アミノ化させて、式（Ｉ’）の化合物を得る。酸は、ＴＦＡ、ＨＣｌ、ＨＯＡｃ、およびＨＢｒを含むが、これらに限定されない。アルカリは、ピペリジンおよびジエチルアミンを含むが、これらに限定されない。還元剤は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムを含むが、これらに限定されない。溶媒は、ＤＣＭ、１，２－ジクロロエタン、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、１，４－ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、およびＤＭＦを含むが、これらに限定されない。
式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉ）の最終生成物として使用することができる。さらに、式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉ’’）の化合物を得るためにアルカリ条件下でエステル加水分解をさらに受けることができ、これを式（Ｉ）の最終生成物として使用することもできる。アルカリは、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化リチウム（ＫＯＨ）、および水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）を含むが、これらに限定されず；
Ｍは、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ジ（１，３，２－ジオキサボロラン）Ｂ（ＯＢｕ－ｎ）３、およびＢ（ＯＰｒ－ｉ）３を含むが、これらに限定されない、ホウ酸エステルおよびホウ酸から選択されるか；または、
Ｍは、臭素、ヨウ素、塩素およびＣＦ３ＳＯ３－（ＯＴｆ）から選択され；
Ｗは、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ジ（１，３，２－ジオキサボロラン）Ｂ（ＯＢｕ－ｎ）３、およびＢ（ＯＰｒ－ｉ）３を含むが、これらに限定されない、ホウ酸エステルおよびホウ酸から選択されるか；または、
Ｗは、臭素、ヨウ素、塩素およびＣＦ３ＳＯ３－（ＯＴｆ）から選択され；
Ｐ１およびＰ２は、同一にまたは異なって、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（９－フルオレンメトキシカルボニル）、Ｃｂｚ（Ｎ－ベンジルオキシカルボニル）、メトスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル、アセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、（（２－トリメチルケイ素）エトキシ）メチル（ＳＥＭ）、およびテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル（ＴＨＰ）から選択することができる保護基である。
Ｍは、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ジ（１，３，２－ジオキサボロラン）Ｂ（ＯＢｕ－ｎ）３、およびＢ（ＯＰｒ－ｉ）３を含むが、これらに限定されない、ホウ酸エステルおよびホウ酸から選択されるか；または、
Ｍは、臭素、ヨウ素、塩素およびＣＦ３ＳＯ３－（ＯＴｆ）から選択され；
Ｗは、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ジ（１，３，２－ジオキサボロラン）Ｂ（ＯＢｕ－ｎ）３、およびＢ（ＯＰｒ－ｉ）３を含むが、これらに限定されない、ホウ酸エステルおよびホウ酸から選択されるか；または、
Ｗは、臭素、ヨウ素、塩素およびＣＦ３ＳＯ３－（ＯＴｆ）から選択され；
Ｐ１およびＰ２は、同一にまたは異なって、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（９－フルオレンメトキシカルボニル）、Ｃｂｚ（Ｎ－ベンジルオキシカルボニル）、メトスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル、アセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、（（２－トリメチルケイ素）エトキシ）メチル（ＳＥＭ）、およびテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル（ＴＨＰ）から選択することができる保護基である。
本開示はさらに、式（Ｉ）の化合物の別の調製方法であって、以下のステップ：
１）第１の酸、第１のアルカリまたは触媒的水素化分解を使用することによって、第１の溶媒中で（Ｉ－ａ）の化合物を脱保護して保護基Ｐ１を除去し、得られた生成物を、分離も精製もすることなく、第１の触媒および第２のアルカリの存在下、第２の溶媒中で式（Ｉ－ｂ）の化合物とさらに鈴木反応させて、式（Ｉ－ｃ）の化合物を得るステップ；
２）第２の還元剤の存在下、第４の溶媒中で、式（Ｉ－ｃ）の化合物および式（Ｉ－ｆ）の化合物を還元的アミノ化させて、式（Ｉ－ｈ）の化合物を得るステップ；
３）第１の還元剤の存在下、第３の溶媒中で、式（Ｉ－ｈ）の化合物および式（Ｉ－ｄ）の化合物を還元的アミノ化させて、式（Ｉ’）の化合物を得るステップ
を含み；
場合により、４）第３のアルカリの存在下で式（Ｉ’）の化合物をエステル加水分解させて、式（Ｉ’’）の化合物を得るステップをさらに含む調製方法を提供する。
１）第１の酸、第１のアルカリまたは触媒的水素化分解を使用することによって、第１の溶媒中で（Ｉ－ａ）の化合物を脱保護して保護基Ｐ１を除去し、得られた生成物を、分離も精製もすることなく、第１の触媒および第２のアルカリの存在下、第２の溶媒中で式（Ｉ－ｂ）の化合物とさらに鈴木反応させて、式（Ｉ－ｃ）の化合物を得るステップ；
２）第２の還元剤の存在下、第４の溶媒中で、式（Ｉ－ｃ）の化合物および式（Ｉ－ｆ）の化合物を還元的アミノ化させて、式（Ｉ－ｈ）の化合物を得るステップ；
３）第１の還元剤の存在下、第３の溶媒中で、式（Ｉ－ｈ）の化合物および式（Ｉ－ｄ）の化合物を還元的アミノ化させて、式（Ｉ’）の化合物を得るステップ
を含み；
場合により、４）第３のアルカリの存在下で式（Ｉ’）の化合物をエステル加水分解させて、式（Ｉ’’）の化合物を得るステップをさらに含む調製方法を提供する。
式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉ）の最終生成物として使用することができる。さらに、式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉ’’）の化合物を得るためにアルカリ条件下でエステル加水分解をさらに受けることができ、これを式（Ｉ）の最終生成物として使用することもできる。
式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は上記のように定義され；
ｍ’、ｎ’、Ｒ４’、Ｍ、Ｗ、Ｐ１およびＰ２は上記のように定義され；
第１の酸、第１のアルカリおよび第１の溶媒は上記のように記載され；
第１の触媒、第２のアルカリおよび第２の溶媒は上記のように記載され；
第１の還元剤、第２の還元剤、および第３の溶媒および第４の溶媒は上記のように記載され；
第３のアルカリは上記のように記載される。
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は上記のように定義され；
ｍ’、ｎ’、Ｒ４’、Ｍ、Ｗ、Ｐ１およびＰ２は上記のように定義され；
第１の酸、第１のアルカリおよび第１の溶媒は上記のように記載され；
第１の触媒、第２のアルカリおよび第２の溶媒は上記のように記載され；
第１の還元剤、第２の還元剤、および第３の溶媒および第４の溶媒は上記のように記載され；
第３のアルカリは上記のように記載される。
具体的には、本開示における化合物の調製方法は、（Ｉ－ａ）の化合物を脱保護して保護基Ｐ１を除去し、得られた生成物を、分離も精製もすることなく、式（Ｉ－ｂ）の化合物とさらに上記鈴木反応させて、式（Ｉ－ｃ）の化合物を得るステップ；式（Ｉ－ｃ）の化合物および式（Ｉ－ｆ）の化合物を上記還元的アミノ化させて、式（Ｉ－ｈ）の化合物を得るステップ；および式（Ｉ－ｈ）の化合物を脱保護し、次いで、脱保護した化合物を式（Ｉ－ｄ）の化合物と上記還元的アミノ化させて、式（Ｉ’）の化合物を得るステップ；または場合により、上記エステル加水分解をさらに行って式（Ｉ’’）の化合物を得るステップをさらに含むことができる。各置換基は上記のように定義される。式（Ｉ’）の化合物および式（Ｉ’’）の化合物は、式（Ｉ）の最終生成物として使用することができる。
本開示はさらに、式（Ｉ）の化合物の別の調製方法であって、以下のステップ：
１）第１の酸、第１のアルカリまたは触媒的水素化分解を使用することによって、第１の溶媒中で（Ｉ－ａ）の化合物を脱保護して保護基Ｐ１を除去し、得られた生成物を、分離も精製もすることなく、第１の触媒および第２のアルカリの存在下、第２の溶媒中で式（Ｉ－ｂ）の化合物とさらに鈴木反応させて、式（Ｉ－ｃ）の化合物を得るステップ；
２）第２の還元剤の存在下、第４の溶媒中で、式（Ｉ－ｃ）の化合物および式（Ｉ－ｆ）の化合物を還元的アミノ化させて、式（Ｉ－ｈ）の化合物を得るステップ；および
３）第３のアルカリの存在下で式（Ｉ－ｈ）の化合物をエステル加水分解させて、式（Ｉ－ｉ）の化合物を得るステップ；
４）第１の還元剤の存在下、第３の溶媒中で、式（Ｉ－ｉ）の化合物および式（Ｉ－ｄ）の化合物を還元的アミノ化させて、式（Ｉ’’’）の化合物を得るステップ
を含む調製方法を提供する。
式（Ｉ’’’）の化合物は、式（Ｉ）の最終生成物として使用することができる。
１）第１の酸、第１のアルカリまたは触媒的水素化分解を使用することによって、第１の溶媒中で（Ｉ－ａ）の化合物を脱保護して保護基Ｐ１を除去し、得られた生成物を、分離も精製もすることなく、第１の触媒および第２のアルカリの存在下、第２の溶媒中で式（Ｉ－ｂ）の化合物とさらに鈴木反応させて、式（Ｉ－ｃ）の化合物を得るステップ；
２）第２の還元剤の存在下、第４の溶媒中で、式（Ｉ－ｃ）の化合物および式（Ｉ－ｆ）の化合物を還元的アミノ化させて、式（Ｉ－ｈ）の化合物を得るステップ；および
３）第３のアルカリの存在下で式（Ｉ－ｈ）の化合物をエステル加水分解させて、式（Ｉ－ｉ）の化合物を得るステップ；
４）第１の還元剤の存在下、第３の溶媒中で、式（Ｉ－ｉ）の化合物および式（Ｉ－ｄ）の化合物を還元的アミノ化させて、式（Ｉ’’’）の化合物を得るステップ
を含む調製方法を提供する。
式（Ｉ’’’）の化合物は、式（Ｉ）の最終生成物として使用することができる。
式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は上記のように定義され；
ｍ’、ｎ’、Ｒ４’、Ｍ、Ｗ、Ｐ１およびＰ２は上記のように定義され；
第１の酸、第１のアルカリおよび第１の溶媒は上記のように記載され；
第１の触媒、第２のアルカリおよび第２の溶媒は上記のように記載され；
第１の還元剤、第２の還元剤、第３の溶媒および第４の溶媒は上記のように記載され；
第３のアルカリは上記のように記載される。
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は上記のように定義され；
ｍ’、ｎ’、Ｒ４’、Ｍ、Ｗ、Ｐ１およびＰ２は上記のように定義され；
第１の酸、第１のアルカリおよび第１の溶媒は上記のように記載され；
第１の触媒、第２のアルカリおよび第２の溶媒は上記のように記載され；
第１の還元剤、第２の還元剤、第３の溶媒および第４の溶媒は上記のように記載され；
第３のアルカリは上記のように記載される。
具体的には、本開示における化合物の調製方法は、（Ｉ－ａ）の化合物を脱保護して保護基Ｐ１を除去し、得られた生成物を、分離も精製もすることなく、式（Ｉ－ｂ）の化合物とさらに上記鈴木反応させて、式（Ｉ－ｃ）の化合物を得るステップ；式（Ｉ－ｃ）の化合物および式（Ｉ－ｆ）の化合物を上記還元的アミノ化させて、式（Ｉ－ｈ）の化合物を得るステップ；次いで、式（Ｉ－ｈ）の化合物を上記エステル加水分解させて、式（Ｉ－ｉ）の化合物を得るステップ；さらに式（Ｉ－ｉ）の化合物を脱保護し、次いで、脱保護した化合物を式（Ｉ－ｄ）の化合物と上記還元的アミノ化させて、式（Ｉ’’’）の化合物を得るステップをさらに含むことができる。各置換基は上記のように定義される。式（Ｉ’’’）の化合物は、式（Ｉ）の最終生成物として使用することができる。
さらに、本開示は、
標的ＰＤ－Ｌ１に関連する疾患を治療および／または予防するための薬物、または
ＰＤ－Ｌ１の活性を阻害するための薬物、または
ＰＤ－Ｌ１阻害剤としての薬物、または
ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達経路を標的化するための免疫調節剤としての薬物
の調製における、化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、前駆体および代謝産物、あるいは医薬組成物の使用を提供する。
標的ＰＤ－Ｌ１に関連する疾患を治療および／または予防するための薬物、または
ＰＤ－Ｌ１の活性を阻害するための薬物、または
ＰＤ－Ｌ１阻害剤としての薬物、または
ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達経路を標的化するための免疫調節剤としての薬物
の調製における、化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、前駆体および代謝産物、あるいは医薬組成物の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、標的ＰＤ－Ｌ１に関連する疾患は、腫瘍、がん、または他の免疫関連疾患を含む。
別の態様では、本開示は、
標的ＰＤ－Ｌ１に関連する疾患の治療および／または予防に使用するための、または
ＰＤ－Ｌ１の活性の阻害に使用するための、または
ＰＤ－Ｌ１阻害剤として使用するための、または
ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達経路を標的化するための免疫調節剤として使用するための
化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、前駆体および代謝産物、あるいは医薬組成物を提供する。
標的ＰＤ－Ｌ１に関連する疾患の治療および／または予防に使用するための、または
ＰＤ－Ｌ１の活性の阻害に使用するための、または
ＰＤ－Ｌ１阻害剤として使用するための、または
ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達経路を標的化するための免疫調節剤として使用するための
化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、前駆体および代謝産物、あるいは医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、標的ＰＤ－Ｌ１に関連する疾患は、腫瘍、がん、または他の免疫関連疾患を含む。
別の点では、本開示は、標的ＰＤ－Ｌ１に関連する疾患を治療および／または予防する方法であって、予防および治療有効用量の化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、前駆体および代謝産物、あるいは医薬組成物のそれを必要とする対象への投与を含む方法を提供する。
本開示は、ＰＤ－Ｌ１の活性を阻害する方法であって、治療有効用量の化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、前駆体および代謝産物、あるいは医薬組成物の細胞（例えば、哺乳動物細胞）への投与を含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、標的ＰＤ－Ｌ１に関連する疾患は、腫瘍、がん、または他の免疫関連疾患を含む。
本開示において、「対象」という用語は脊椎動物を指す。いくつかの実施形態では、脊椎動物は哺乳動物である。哺乳動物は、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ、げっ歯類、霊長類、例えばヒト、ネコ、イヌ、またはブタを含む。哺乳動物は、家畜（例えば、ウシ）、ペット（例えば、ネコ、イヌ、およびウマ）、霊長類、マウスおよびラットを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトを指す。
本開示において、「治療有効用量」または「予防有効用量」という用語は、合理的な医学的判断の範囲内で、患者の疾患を治療または予防するのに十分であるが、重篤な副作用を回避するのに十分低い（合理的なベネフィット／リスク比で）用量を意味する。化合物の治療有効用量は、選択される具体的な化合物（例えば、化合物の効力、有効性および半減期を考慮して）、選択される投与経路、治療される疾患、治療される疾患の重症度、治療される患者の年齢、サイズ、体重および身体疾患、治療される患者の病歴および治療期間、併用療法の性質、所望の治療効果ならびに他の因子に従って変化するが、依然として当業者によって日常的に決定され得る。
異なる患者に対する化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、前駆体および代謝産物の具体的な投与用量および方法は、患者の年齢、体重、性別、自然健康状態、栄養状態、活性強度、投与時間、および薬物の代謝速度、疾患の重症度および治療医師の主観的決定を含む多くの因子に依存することにも留意すべきである。本明細書における好ましい用量は、０．００１ｍｇ／ｋｇ～１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日である。
本開示は、免疫関連疾患を治療または予防するための優れた経口吸収特性を有する新規な低分子ビフェニル免疫阻害剤を提供する。さらに、これらの化合物またはそれらを有効成分として含有する医薬組成物などは、安全な治療濃度域でこれらの疾患の臨床的有効性を最大化することができる。
本開示に開示される例および調製例は、化合物およびその調製方法をさらに明確にし、例示する。以下の調製例および例は、決して本開示の範囲を限定するものではないことを理解すべきである。
ＬＣ－ＭＳ分析方法：
質量分析条件：装置：Ｔｈｅｒｍｏ ＭＳＱ Ｐｌｕｓ；イオン源：ＥＳＩ（ＥＡ＋ＥＡ－）；コーン電圧：３０ Ｖ；キャピラリー電圧：３．００ ＫＶ；ソース温度：３５０℃；
クロマトグラム条件：装置：Ｔｈｅｒｍｏ Ｕ３０００；検出器：ＤＡＤ－３０００（ＲＳ）（ダイオードアレイ検出器）；カラム：Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ－ＨＬ ＨＰ ３μＭ ３．０×１００ｍｍ；流量：０．４ｍＬ／分；カラム温度：３０℃；移動相：ＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ（７５／２５／０．２）。
質量分析条件：装置：Ｔｈｅｒｍｏ ＭＳＱ Ｐｌｕｓ；イオン源：ＥＳＩ（ＥＡ＋ＥＡ－）；コーン電圧：３０ Ｖ；キャピラリー電圧：３．００ ＫＶ；ソース温度：３５０℃；
クロマトグラム条件：装置：Ｔｈｅｒｍｏ Ｕ３０００；検出器：ＤＡＤ－３０００（ＲＳ）（ダイオードアレイ検出器）；カラム：Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ－ＨＬ ＨＰ ３μＭ ３．０×１００ｍｍ；流量：０．４ｍＬ／分；カラム温度：３０℃；移動相：ＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ（７５／２５／０．２）。
ＨＰＬＣ分析方法（Ｉ）：
装置：Ｔｈｅｒｍｏ Ｕ３０００；検出器：ＶＷＤ－３×００（ＲＳ）（ＵＶ検出器）；カラム：Ｓｈｉｍａｄｕ Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ ＶＰ－ＯＤＳ ５μｍ ４．６×１５０ｍｍ；流量：１．０ｍＬ／分；カラム温度：３０℃；移動相Ａ：ＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＥＡ／ＨＯＡｃ（６５／３５／０．２／０．１）。
装置：Ｔｈｅｒｍｏ Ｕ３０００；検出器：ＶＷＤ－３×００（ＲＳ）（ＵＶ検出器）；カラム：Ｓｈｉｍａｄｕ Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ ＶＰ－ＯＤＳ ５μｍ ４．６×１５０ｍｍ；流量：１．０ｍＬ／分；カラム温度：３０℃；移動相Ａ：ＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＥＡ／ＨＯＡｃ（６５／３５／０．２／０．１）。
ＨＰＬＣ分析方法（ＩＩ）：
装置：Ｔｈｅｒｍｏ Ｕ３０００；検出器：ＶＷＤ－３×００（ＲＳ）（ＵＶ検出器）；カラム：Ｓｈｉｍａｄｕ Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ ＶＰ－ＯＤＳ ５μｍ ４．６×１５０ｍｍ；流量：１．０ｍＬ／分；カラム温度：３０℃；移動相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＥＡ／ＨＯＡｃ（８０／２０／０．２／０．１）。
装置：Ｔｈｅｒｍｏ Ｕ３０００；検出器：ＶＷＤ－３×００（ＲＳ）（ＵＶ検出器）；カラム：Ｓｈｉｍａｄｕ Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ ＶＰ－ＯＤＳ ５μｍ ４．６×１５０ｍｍ；流量：１．０ｍＬ／分；カラム温度：３０℃；移動相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＥＡ／ＨＯＡｃ（８０／２０／０．２／０．１）。
１Ｈ－ＮＭＲ分析方法：
１Ｈ－ＮＭＲは、内部標準物質としてＴＭＳを用いて、室温でＤＭＳＯ－ｄ６またはＣＤＣｌ３中ＢＲＵＫＥＲ ＡＶＡＮＣＥ－４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計によって行う。シグナルピークは、ｓ（一重ピーク）、ｄ（二重ピーク）、ｔ（三重ピーク）、ｑ（四重ピーク）、ｍ（多重ピーク）、およびｄｄ（二重二重ピーク）として表される。結合定数（Ｊ）の単位はヘルツ（Ｈｚ）である。
１Ｈ－ＮＭＲは、内部標準物質としてＴＭＳを用いて、室温でＤＭＳＯ－ｄ６またはＣＤＣｌ３中ＢＲＵＫＥＲ ＡＶＡＮＣＥ－４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計によって行う。シグナルピークは、ｓ（一重ピーク）、ｄ（二重ピーク）、ｔ（三重ピーク）、ｑ（四重ピーク）、ｍ（多重ピーク）、およびｄｄ（二重二重ピーク）として表される。結合定数（Ｊ）の単位はヘルツ（Ｈｚ）である。
重要な略語：
化合物Ｉ－１～Ｉ－１２などの代表的な化合物を、上記の方法に従って調製する（表１参照）。
表１ 本開示の代表的な化合物Ｉ－１～Ｉ－１２
表１ 本開示の代表的な化合物Ｉ－１～Ｉ－１２
本開示の内容を具体例と組み合わせてさらに説明するが、本開示の範囲はこれらの例に限定されない。本開示に示される百分率は、特に明記しない限り、重量百分率である。測定単位、反応条件、物理的状態または化合物の百分率などの明細書に記載される値の範囲は、明確かつ正確な書面による参照を提供することを意図している。当業者が本開示を実施する場合、範囲外にある、または単一の値とは異なる温度、濃度、数、炭素原子等を使用することによって予想される結果を得ることが依然として可能である。さらに、以下の例における原料は、特に指定しない限り、商業的に購入することができ、例えば、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｂｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ｊｉａｎｇｓｕ Ａｉｋｏｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ｎａｎｊｉｎｇ Ｐｈａｒｍａ Ｂｌｏｃｋ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ Ｃｏ．Ｌｔｄ．、およびＨＣＨ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）Ｃｏ．，Ｌｔｄから購入することができる。
例１
化合物Ｉ－１：４－（２－（２－（（２’－クロロ－３’－（５－（３－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）プロピル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸の調製
中間体Ｉ－１ｃ：２－（（２’－クロロ－２－メチル－３’－（１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの調製
２－（（３－ブロモ－２－クロロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルＩ－１ａ（１．１８ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１．０当量、ＣＮ２０２０１０９９７４２８．３を参照することによる合成）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加し、混合溶液を周囲温度で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した。１－メチル－２－（（２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）カルバモイル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルＩ－１ｂ（１．２５ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１．０当量、ＣＮ２０２０１０９９７４２８．３を参照することによる合成）、ＰｄＣｌ２（ｄｃｙｐｆ）（１８８．７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．１当量）、無水Ｎａ２ＣＯ３（８０１．３６ｍｇ、７．５６ｍｍｏｌ、３．０当量）および水（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波によって１１０℃に加熱し、１時間反応させ、次いで、周囲温度に冷却した。反応溶液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１５／１）によって分離して、淡黄色固体Ｉ－１ｃを得た。（１．０８ｇ、収率６５．１％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）６５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－１：４－（２－（２－（（２’－クロロ－３’－（５－（３－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）プロピル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸の調製
中間体Ｉ－１ｃ：２－（（２’－クロロ－２－メチル－３’－（１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの調製
２－（（３－ブロモ－２－クロロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルＩ－１ａ（１．１８ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１．０当量、ＣＮ２０２０１０９９７４２８．３を参照することによる合成）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加し、混合溶液を周囲温度で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した。１－メチル－２－（（２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）カルバモイル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルＩ－１ｂ（１．２５ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１．０当量、ＣＮ２０２０１０９９７４２８．３を参照することによる合成）、ＰｄＣｌ２（ｄｃｙｐｆ）（１８８．７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．１当量）、無水Ｎａ２ＣＯ３（８０１．３６ｍｇ、７．５６ｍｍｏｌ、３．０当量）および水（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波によって１１０℃に加熱し、１時間反応させ、次いで、周囲温度に冷却した。反応溶液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１５／１）によって分離して、淡黄色固体Ｉ－１ｃを得た。（１．０８ｇ、収率６５．１％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）６５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｉ－１ｅ：２－（（２’－クロロ－３’－（５－（３－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）プロピル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの調製
中間体Ｉ－１ｃ（１３２．００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（１ｍＬ）および２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）アセトアルデヒドＩ－１ｄ（４３．２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．１当量、ＣＮ２０２０１０９９７４２８．３を参照することによる合成）を添加した。混合溶液を周囲温度で１時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１２．００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、１６時間さらに撹拌した。反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、１００ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝８／１）によって単離して、淡黄色固体Ｉ－１ｅを得た。（１１５．００ｍｇ、収率６８．５％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）８３９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｉ－１ｃ（１３２．００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（１ｍＬ）および２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）アセトアルデヒドＩ－１ｄ（４３．２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．１当量、ＣＮ２０２０１０９９７４２８．３を参照することによる合成）を添加した。混合溶液を周囲温度で１時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１２．００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、１６時間さらに撹拌した。反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、１００ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝８／１）によって単離して、淡黄色固体Ｉ－１ｅを得た。（１１５．００ｍｇ、収率６８．５％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）８３９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｉ－１ｇ：４－（２－（２－（（２’－クロロ－３’－（５－（３－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）プロピル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチルエステルの調製
中間体Ｉ－１ｅ（１１５．００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。混合溶液を周囲温度で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を再度濃縮し、得られた黄色固体を次のステップに直接使用した。トリフルオロアセタートをＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、ＴＥＡ（１ｍＬ）および市販の４－（２－オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチルエステルＩ－１ｆ（２９．５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合溶液を周囲温度で１時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４５．２２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、１６時間さらに撹拌した。反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、１００ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝６／１）によって単離して、Ｉ－１ｇを得た。（８６．００ｍｇ、収率６８．２％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）９１９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｉ－１ｅ（１１５．００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。混合溶液を周囲温度で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を再度濃縮し、得られた黄色固体を次のステップに直接使用した。トリフルオロアセタートをＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、ＴＥＡ（１ｍＬ）および市販の４－（２－オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチルエステルＩ－１ｆ（２９．５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合溶液を周囲温度で１時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４５．２２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、１６時間さらに撹拌した。反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、１００ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝６／１）によって単離して、Ｉ－１ｇを得た。（８６．００ｍｇ、収率６８．２％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）９１９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－１：４－（２－（２－（（２’－クロロ－３’－（５－（３－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）プロピル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸の調製
中間体Ｉ－１ｇ（８６．００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、水（１０ｍＬ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７５．６０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、２０．０当量）を添加した。混合溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。得られた溶液を濃縮してＴＨＦを除去し、１Ｍ塩酸でｐＨ５～６に調整した。固体を濾過によって回収し、乾燥させて黄色固体Ｉ－１を得た。（５６．００ｍｇ、収率６６．１％）。
中間体Ｉ－１ｇ（８６．００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、水（１０ｍＬ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７５．６０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、２０．０当量）を添加した。混合溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。得られた溶液を濃縮してＴＨＦを除去し、１Ｍ塩酸でｐＨ５～６に調整した。固体を濾過によって回収し、乾燥させて黄色固体Ｉ－１を得た。（５６．００ｍｇ、収率６６．１％）。
例２
４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（５－（３－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）プロピル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸Ｉ－２
中間体Ｉ－１ｈ：２－（（２’－クロロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの調製
中間体Ｉ－１ｈを、中間体Ｉ－１ｅのステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－１ｃ（７２０．００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（１ｍＬ）、４－（２－オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチルエステルＩ－１ｆ（３２０．４６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．３９ｇ、６．５４ｍｍｏｌ、６．０当量）から調製した。（５６３．００ｍｇ、収率６１．５％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）８３９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（５－（３－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）プロピル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸Ｉ－２
中間体Ｉ－１ｈ：２－（（２’－クロロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの調製
中間体Ｉ－１ｈを、中間体Ｉ－１ｅのステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－１ｃ（７２０．００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（１ｍＬ）、４－（２－オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチルエステルＩ－１ｆ（３２０．４６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．３９ｇ、６．５４ｍｍｏｌ、６．０当量）から調製した。（５６３．００ｍｇ、収率６１．５％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）８３９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｉ－２ｇ：４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（５－（３－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）プロピル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチルエステルの調製
中間体Ｉ－２ｇを、中間体Ｉ－１ｇのステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－１ｈ（９５．００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＦＡ（５ｍＬ）、ＴＥＡ（１ｍＬ）、２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）アセトアルデヒドＩ－１ｄ（２４．４２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２０．００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、５．０当量）から調製した。（７５．００ｍｇ、収率７２．１％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）９１９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｉ－２ｇを、中間体Ｉ－１ｇのステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－１ｈ（９５．００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＦＡ（５ｍＬ）、ＴＥＡ（１ｍＬ）、２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）アセトアルデヒドＩ－１ｄ（２４．４２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２０．００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、５．０当量）から調製した。（７５．００ｍｇ、収率７２．１％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）９１９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－２：４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（５－（３－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）プロピル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸の調製
白色固体Ｉ－２を、化合物Ｉ－１のステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－２ｇ（７５．００ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６７．２０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、２０．０当量）から調製した。（２７．００ｍｇ、収率３６．５％）。
白色固体Ｉ－２を、化合物Ｉ－１のステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－２ｇ（７５．００ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６７．２０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、２０．０当量）から調製した。（２７．００ｍｇ、収率３６．５％）。
例３
４－（２－（２－（（２’－クロロ－３’－（５－（２－（４－（エトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸Ｉ－３
中間体Ｉ－３ｅ：２－（（２’－クロロ－３’－（５－（２－（４－（エトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの調製
中間体Ｉ－３ｅを、中間体Ｉ－１ｅのステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－１ｃ（７００．００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（１ｍＬ）、２－（４－（エトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）アセトアルデヒドＩ－３ｄ（３１２．１２ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．５当量、ＣＮ２０２０１０９９７４２８．３を参照することによる合成）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．３５ｇ、６．３６ｍｍｏｌ、６．０当量）から調製した。（５９５．００ｍｇ、収率６６．９％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）８３９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（２－（２－（（２’－クロロ－３’－（５－（２－（４－（エトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸Ｉ－３
中間体Ｉ－３ｅ：２－（（２’－クロロ－３’－（５－（２－（４－（エトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの調製
中間体Ｉ－３ｅを、中間体Ｉ－１ｅのステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－１ｃ（７００．００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（１ｍＬ）、２－（４－（エトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）アセトアルデヒドＩ－３ｄ（３１２．１２ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．５当量、ＣＮ２０２０１０９９７４２８．３を参照することによる合成）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．３５ｇ、６．３６ｍｍｏｌ、６．０当量）から調製した。（５９５．００ｍｇ、収率６６．９％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）８３９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｉ－３ｇ：４－（２－（２－（（２’－クロロ－３’－（５－（２－（４－（エトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチルエステルの調製
中間体Ｉ－３ｇを、中間体Ｉ－１ｇのステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－３ｅ（５９５．００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＦＡ（５ｍＬ）、ＴＥＡ（１ｍＬ）、４－（２－オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチルエステルＩ－１ｆ（２０９．７２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９０３．１２ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ、６．０当量）から調製した。（４５０．００ｍｇ、収率６８．９％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）９１９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｉ－３ｇを、中間体Ｉ－１ｇのステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－３ｅ（５９５．００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＦＡ（５ｍＬ）、ＴＥＡ（１ｍＬ）、４－（２－オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチルエステルＩ－１ｆ（２０９．７２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９０３．１２ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ、６．０当量）から調製した。（４５０．００ｍｇ、収率６８．９％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）９１９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－３：４－（２－（２－（（２’－クロロ－３’－（５－（２－（４－（エトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸の調製
淡黄色固体Ｉ－３を、化合物Ｉ－１のステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－３ｇ（４５０．００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４１１．６０ｍｇ、９．８０ｍｍｏｌ、２０．０当量）から調製した。（５１．００ｍｇ、収率１１．５％）。
淡黄色固体Ｉ－３を、化合物Ｉ－１のステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－３ｇ（４５０．００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４１１．６０ｍｇ、９．８０ｍｍｏｌ、２０．０当量）から調製した。（５１．００ｍｇ、収率１１．５％）。
例４
４－（２－（２－（（２’－クロロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸Ｉ－４
中間体Ｉ－４ｅ：２－（（２’－クロロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの調製
中間体Ｉ－４ｅを、中間体Ｉ－１ｅのステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－１ｃ（６００．００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（１ｍＬ）、２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）アセトアルデヒドＩ－４ｄ（２４８．４３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．５当量、ＣＮ２０２０１０９９７４２８．３を参照することによる合成）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．１６ｇ、５．４６ｍｍｏｌ、６．０当量）から調製した。（５０４．００ｍｇ、収率６７．１％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）８２５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（２－（２－（（２’－クロロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸Ｉ－４
中間体Ｉ－４ｅ：２－（（２’－クロロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの調製
中間体Ｉ－４ｅを、中間体Ｉ－１ｅのステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－１ｃ（６００．００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（１ｍＬ）、２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）アセトアルデヒドＩ－４ｄ（２４８．４３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．５当量、ＣＮ２０２０１０９９７４２８．３を参照することによる合成）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．１６ｇ、５．４６ｍｍｏｌ、６．０当量）から調製した。（５０４．００ｍｇ、収率６７．１％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）８２５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｉ－４ｇ：４－（２－（２－（（２’－クロロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチルエステルの調製
中間体Ｉ－４ｇを、中間体Ｉ－１ｇのステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－４ｅ（５０４．００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＦＡ（５ｍＬ）、ＴＥＡ（１ｍＬ）、４－（２－オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチルエステルＩ－１ｆ（１８０．３２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７７５．９２ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、６．０当量）から調製した。（４００．００ｍｇ、収率７２．４％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）９０５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｉ－４ｇを、中間体Ｉ－１ｇのステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－４ｅ（５０４．００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＦＡ（５ｍＬ）、ＴＥＡ（１ｍＬ）、４－（２－オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチルエステルＩ－１ｆ（１８０．３２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７７５．９２ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、６．０当量）から調製した。（４００．００ｍｇ、収率７２．４％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）９０５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－４：４－（２－（２－（（２’－クロロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸の調製
淡黄色固体Ｉ－４を、化合物Ｉ－１のステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－４ｇ（４００．００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３６９．６０ｍｇ、８．８０ｍｍｏｌ、２０．０当量）から調製した。（１０２．００ｍｇ、収率２６．０％）。
淡黄色固体Ｉ－４を、化合物Ｉ－１のステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－４ｇ（４００．００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３６９．６０ｍｇ、８．８０ｍｍｏｌ、２０．０当量）から調製した。（１０２．００ｍｇ、収率２６．０％）。
例５
４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸Ｉ－５
中間体Ｉ－５ｇ：４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチルエステルの調製
中間体Ｉ－５ｇを、中間体Ｉ－１ｇのステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－１ｈ（５６３．００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＦＡ（５ｍＬ）、ＴＥＡ（１ｍＬ）、２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）アセトアルデヒドＩ－４ｄ（１８３．８２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．５当量、ＣＮ２０２０１０９９７４２８．３を参照することによる合成）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８５２．２４ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ、６．０当量）から調製した。（５２５．００ｍｇ、収率８６．５％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）９０５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸Ｉ－５
中間体Ｉ－５ｇ：４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチルエステルの調製
中間体Ｉ－５ｇを、中間体Ｉ－１ｇのステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－１ｈ（５６３．００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＦＡ（５ｍＬ）、ＴＥＡ（１ｍＬ）、２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）アセトアルデヒドＩ－４ｄ（１８３．８２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．５当量、ＣＮ２０２０１０９９７４２８．３を参照することによる合成）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８５２．２４ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ、６．０当量）から調製した。（５２５．００ｍｇ、収率８６．５％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）９０５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－５：４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸の調製
灰白色固体Ｉ－５を、化合物Ｉ－１のステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－５ｇ（５２５．００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４８７．２０ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ、２０．０当量）から調製した。（１１６．０ｍｇ、収率２２．４％）。
灰白色固体Ｉ－５を、化合物Ｉ－１のステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－５ｇ（５２５．００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４８７．２０ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ、２０．０当量）から調製した。（１１６．０ｍｇ、収率２２．４％）。
例６
４－（２－（２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸Ｉ－６
中間体Ｉ－６ｃ：２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルＩ－６ｃの調製
中間体Ｉ－６ｃを、中間体Ｉ－１ｃのステップと同様のステップに従って、２－（（３－ブロモ－２－クロロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルＩ－１ａ（５３０．００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＦＡ（５ｍＬ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）、２－（（２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルＩ－６ｂ（５８３．０８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．０当量、ＣＮ２０２０１０９９７４２８．３を参照することによる合成）、ＰｄＣｌ２（ｄｃｙｐｆ）（８３．０５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１当量）、無水Ｎａ２ＣＯ３（３５９．３４ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、３．０当量）および水（５ｍＬ）から調製した。（３６３．００ｍｇ、収率４７．３％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）６７９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（２－（２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸Ｉ－６
中間体Ｉ－６ｃ：２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルＩ－６ｃの調製
中間体Ｉ－６ｃを、中間体Ｉ－１ｃのステップと同様のステップに従って、２－（（３－ブロモ－２－クロロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルＩ－１ａ（５３０．００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＦＡ（５ｍＬ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）、２－（（２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルＩ－６ｂ（５８３．０８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．０当量、ＣＮ２０２０１０９９７４２８．３を参照することによる合成）、ＰｄＣｌ２（ｄｃｙｐｆ）（８３．０５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１当量）、無水Ｎａ２ＣＯ３（３５９．３４ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、３．０当量）および水（５ｍＬ）から調製した。（３６３．００ｍｇ、収率４７．３％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）６７９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｉ－６ｅ：２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの調製
中間体Ｉ－６ｅを、中間体Ｉ－１ｅのステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－６ｃ（３６３．００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（１ｍＬ）、２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）アセトアルデヒドＩ－４ｄ（１４３．７８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６７４．１６ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、６．０当量）から調製した。（３３８．００ｍｇ、収率７５．４％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）８４５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｉ－６ｅを、中間体Ｉ－１ｅのステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－６ｃ（３６３．００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（１ｍＬ）、２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）アセトアルデヒドＩ－４ｄ（１４３．７８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６７４．１６ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、６．０当量）から調製した。（３３８．００ｍｇ、収率７５．４％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）８４５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｉ－６ｇ：４－（２－（２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド））－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチルエステルの調製
中間体Ｉ－６ｇを、中間体Ｉ－１ｇのステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－６ｅ（３３８．００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＦＡ（５ｍＬ）、ＴＥＡ（１ｍＬ）、４－（２－オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチルエステルＩ－１ｆ（１１７．６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５０８．８０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、６．０当量）から調製した。（３０７．００ｍｇ、収率８２．９％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）９２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｉ－６ｇを、中間体Ｉ－１ｇのステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－６ｅ（３３８．００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＦＡ（５ｍＬ）、ＴＥＡ（１ｍＬ）、４－（２－オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチルエステルＩ－１ｆ（１１７．６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５０８．８０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、６．０当量）から調製した。（３０７．００ｍｇ、収率８２．９％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）９２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－６：４－（２－（２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸の調製
灰白色固体Ｉ－６を、化合物Ｉ－１のステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－６ｇ（３０７．００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２７７．２０ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ、２０．０当量）から調製した。（８４．００ｍｇ、収率２７．９％）。
灰白色固体Ｉ－６を、化合物Ｉ－１のステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－６ｇ（３０７．００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２７７．２０ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ、２０．０当量）から調製した。（８４．００ｍｇ、収率２７．９％）。
例７
４－（２－（２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（５－（２－（４－（（ジフルオロメトキシ）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸Ｉ－７
中間体Ｉ－７ｄ：２－（４－（（ジフルオロメトキシ）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）アセトアルデヒドの調製
市販の化合物Ｉ－７ｄ１（３００．０ｇ、１．３１ｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２．５Ｌ）に溶解した。反応溶液を窒素保護下で０℃に冷却し、次いで、ＢＨ３－Ｍｅ２Ｓ（１．５７ｍｏｌ、１５７ｍＬ、１．２当量）を滴加した。次いで、反応溶液を２０℃に自然に加熱し、１６時間さらに撹拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。反応溶液を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）を滴加して反応物をクエンチした。次いで、反応溶液を直接濃縮し、乾燥させて、無色油性化合物Ｉ－７ ｄ２（２８０．００ｇ、収率９９．４％）を得た。
４－（２－（２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（５－（２－（４－（（ジフルオロメトキシ）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸Ｉ－７
中間体Ｉ－７ｄ：２－（４－（（ジフルオロメトキシ）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）アセトアルデヒドの調製
市販の化合物Ｉ－７ｄ１（３００．０ｇ、１．３１ｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２．５Ｌ）に溶解した。反応溶液を窒素保護下で０℃に冷却し、次いで、ＢＨ３－Ｍｅ２Ｓ（１．５７ｍｏｌ、１５７ｍＬ、１．２当量）を滴加した。次いで、反応溶液を２０℃に自然に加熱し、１６時間さらに撹拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。反応溶液を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）を滴加して反応物をクエンチした。次いで、反応溶液を直接濃縮し、乾燥させて、無色油性化合物Ｉ－７ ｄ２（２８０．００ｇ、収率９９．４％）を得た。
化合物Ｉ－７ｄ２（２１．００ｇ、９７．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＫＨＦ２（２３．１７ｇ、３９１．９７ｍｍｏｌ、４．０当量）、ＤＣＭ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を反応フラスコに添加し、次いで、得られた溶液を窒素の保護下で１０℃に冷却した。ジフルオロブロモメチルトリメチルシラン（３９．８０ｇ、１９５．９９ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴加した。系を１２℃にゆっくり加熱し、１０～１５℃で１時間反応させ、次いで、室温に加熱し、１時間反応させた。ＴＬＣを行ったところ、完全に反応していない原料があることを示した。系を室温で１６時間さらに撹拌した。次いで、ＴＬＣを再度行うと、少量の原料がまだ完全に反応していないことを示した。液液分離を行い、水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で１回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転蒸発乾固に供して、淡黄色油性化合物Ｉ－７ｄ３（１４．６０ｇ、収率５６．４％）を得た。
化合物Ｉ－７ｄ３（１４．６０ｇ、５５．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびアセトン（１７２ｍＬ）を反応フラスコに添加し、次いで、得られた溶液を窒素の保護下で１０℃に冷却した。次いで、２Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ、３．６２当量）を添加して、この温度で３０分間反応させ、次いで、反応溶液を室温に加温し、１時間反応させた。ＧＣを行うと、原料の反応が完了したことを示した。有機溶媒を減圧下４５℃で蒸発させた。次いで、反応溶液を室温に冷却し、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ×２）で抽出し、乾燥させ、回転蒸発乾固に供して油生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ）＝３０／１～５０／１）によって分離して、無色油性化合物Ｉ－７ｄ（９．２１ｇ、収率７６．４％）を得た。
中間体Ｉ－７ｈ：２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの調製
黄色固体中間体Ｉ－７ｈを、中間体Ｉ－１ｅのステップと同様のステップに従って、中間体２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルＩ－６ｃ（４００．００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（１ｍＬ）、Ｉ－１ｆ（１７２．４８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７５０．４８ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、６．０当量）から調製した。（４５７．００ｍｇ、収率９０．２％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）８５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
黄色固体中間体Ｉ－７ｈを、中間体Ｉ－１ｅのステップと同様のステップに従って、中間体２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルＩ－６ｃ（４００．００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（１ｍＬ）、Ｉ－１ｆ（１７２．４８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７５０．４８ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、６．０当量）から調製した。（４５７．００ｍｇ、収率９０．２％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）８５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｉ－７ｉ：４－（２－（２－（（３’－（５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸の調製
灰白色中間体Ｉ－７ｉを、例Ｉ－１のステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－７ｈ（４５７．００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４４５．２０ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ、２０．０当量）から調製した。（３７６．００ｍｇ、収率８４．０％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）８４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
灰白色中間体Ｉ－７ｉを、例Ｉ－１のステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－７ｈ（４５７．００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４４５．２０ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ、２０．０当量）から調製した。（３７６．００ｍｇ、収率８４．０％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）８４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－７：４－（２－（２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（５－（２－（４－（（ジフルオロメトキシ）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸の調製
灰白色固体Ｉ－７を、中間体Ｉ－１ｅのステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－７ｉ（３７６．００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＦＡ（５ｍＬ）、ＴＥＡ（１ｍＬ）、Ｉ－７ｄ（１４３．８８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５５９．６８ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、６．０当量）から調製した。（２０２．００ｍｇ、収率４８．４％）。
灰白色固体Ｉ－７を、中間体Ｉ－１ｅのステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－７ｉ（３７６．００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＦＡ（５ｍＬ）、ＴＥＡ（１ｍＬ）、Ｉ－７ｄ（１４３．８８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５５９．６８ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、６．０当量）から調製した。（２０２．００ｍｇ、収率４８．４％）。
例８
４－（２－（２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（５－（（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）メチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸Ｉ－８
中間体Ｉ－８ｄ：４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルバルデヒドの調製
市販の化合物Ｉ－８ｄ１（６０．００ｇ、３０２．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（０．６Ｌ）に溶解し、次いで、得られた溶液を四つ口ボトルに入れた。次いで、反応溶液を窒素の保護下で０～１０℃に冷却した。次いで、ＢＨ３－Ｍｅ２Ｓ（６０．５ｍＬ、２．０当量）を滴加した。ＢＨ３－Ｍｅ２Ｓの添加中、温度は明らかには変化しなかったが、ガスの明らかな放出があった。次いで、反応溶液を室温２０℃に自然加熱し、一晩撹拌し、１６時間反応させた。ＴＬＣを行うと、原料の反応が完了したことを示した。次いで、反応溶液を０～１０℃に冷却し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を滴加し、次いで、混合溶液を１時間撹拌した。系が層状になり、ＴＬＣによる監視下で生成物がほとんどない場合、水相を廃棄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ）＝２０／１～１０／１）によって分離して、淡黄色液体化合物Ｉ－８ｄ２（４９．７０ｇ、収率８９．１２％）を得た。
４－（２－（２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（５－（（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）メチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸Ｉ－８
中間体Ｉ－８ｄ：４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルバルデヒドの調製
市販の化合物Ｉ－８ｄ１（６０．００ｇ、３０２．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（０．６Ｌ）に溶解し、次いで、得られた溶液を四つ口ボトルに入れた。次いで、反応溶液を窒素の保護下で０～１０℃に冷却した。次いで、ＢＨ３－Ｍｅ２Ｓ（６０．５ｍＬ、２．０当量）を滴加した。ＢＨ３－Ｍｅ２Ｓの添加中、温度は明らかには変化しなかったが、ガスの明らかな放出があった。次いで、反応溶液を室温２０℃に自然加熱し、一晩撹拌し、１６時間反応させた。ＴＬＣを行うと、原料の反応が完了したことを示した。次いで、反応溶液を０～１０℃に冷却し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を滴加し、次いで、混合溶液を１時間撹拌した。系が層状になり、ＴＬＣによる監視下で生成物がほとんどない場合、水相を廃棄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ）＝２０／１～１０／１）によって分離して、淡黄色液体化合物Ｉ－８ｄ２（４９．７０ｇ、収率８９．１２％）を得た。
化合物Ｉ－８ｄ２（２５．００ｇ、１３５．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、次いで、ＭｅＩ（１９２．６１ｇ、１．３６ｍｏｌ、１０．０当量）およびＡｇ２Ｏ（９４．３４ｇ、４０７．１０ｍｍｏｌ、３．０当量）を一度に添加した。反応系内に明らかな熱放出もガス放出もなかった。反応溶液を室温２０℃で一晩撹拌し、１６時間反応させた。ＴＬＣを行うと、反応が完了したことを示した。不溶物を埋め尽くし、水１Ｌを濾液に添加し、次いで、ＥＡによる抽出（１００ｍＬ×３回）を行った。水相を捨て、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で１回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発乾固に供した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ）＝３０／１）によって分離して、淡黄色液体化合物Ｉ－８ｄ３（２４．００ｇ、収率８９．２１％）を得た。
化合物Ｉ－８ｄ３（１８．００ｇ、９０．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、次いで、得られた溶液を－１０～０℃に冷却した。次いで、ＬＡＨ（３．４５ｇ、９０．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）を段階的に添加した。ＬＡＨの添加中に熱およびガスが激しく放出され、大量の不溶性白色固体が生成した。次いで、反応溶液を室温２０℃に自然加熱し、２時間撹拌して反応させた。ＴＬＣを行うと、反応が完了したことを示した。反応溶液を－１０℃に冷却し、次いで、水２ｍＬおよびＮａＯＨ水溶液（１５％）２ｍＬを滴加し、最後に、水６ｍＬを添加した。反応物を１０分間クエンチし、無水硫酸マグネシウムを添加して１０分間乾燥させ、次いで、濾過および回転蒸発を行った。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ）＝１０／１）によって分離して、淡黄色液体化合物Ｉ－８ｄ４（１３．００ｇ、収率８４．１０％）を得た。
（ＣＯＣｌ）２（９．６９ｇ、７６．３６ｍｍｏｌ、１．３当量）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、次いで、得られた溶液を、窒素の保護下、液体窒素－エタノール浴中で約－７０℃に冷却した。次いで、ＤＭＳＯ（９．１８ｇ、１１７．４８ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴加し、次いで、反応溶液を現在の温度で１５分間保持した。次いで、化合物Ｉ－８ｄ４（１０．００ｇ、５８．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液を滴加し、反応溶液を現在の温度で１５分間保持した。次いで、ＴＥＡ（１７．８３ｇ、１７６．２１ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴加し、反応溶液を室温２０℃に自然加熱し、４時間撹拌して反応させた。ＴＬＣを行うと、反応が完了したことを示した。反応溶液を水０．５Ｌに直接注ぎ入れ、１Ｍ希塩酸で得られた溶液のｐＨを約３～４に調整し、次いで、液液分離を行い、水相を捨てた。有機相を１５℃に冷却し、ＮａＨＳＯ３（１４．８１ｇ、１１７．４８ｍｍｏｌ、２．０当量）水溶液（２００ｍＬ）を一度に添加した。反応中に明らかな熱放出もガス放出もなかった。次いで、反応溶液を室温２０℃に自然加熱し、次いで、一晩撹拌して１６時間反応させた。ＴＬＣの監視下では、ナトリウム塩を形成して、生成物のスポットが消失した。反応溶液をＤＣＭ（１００×２ｍＬ）で抽出し、有機相を捨てた。水相のｐＨをＮａ２ＣＯ３（２１．７９ｇ、２０５．５８ｍｍｏｌ、３．５当量）固体で約１０に調整し、次いで、１０分間撹拌し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で１回洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発乾固に供した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ）＝３０／１）によって分離して、無色透明液体化合物Ｉ－８ｄ（３．２６ｇ、収率３２．９９％）を得た。
化合物Ｉ－８：４－（２－（２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（５－（（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）メチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸の調製
白色固体Ｉ－８を、中間体Ｉ－１ｅのステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－７ｉ（１１２．００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＦＡ（５ｍＬ）、ＴＥＡ（１ｍＬ）、Ｉ－８ｄ（３３．６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１６５．３６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、６．０当量）から調製した。（７３．００ｍｇ、収率６２．６％）。
白色固体Ｉ－８を、中間体Ｉ－１ｅのステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－７ｉ（１１２．００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＦＡ（５ｍＬ）、ＴＥＡ（１ｍＬ）、Ｉ－８ｄ（３３．６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１６５．３６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、６．０当量）から調製した。（７３．００ｍｇ、収率６２．６％）。
例９
４－（２－（２－（（２－クロロ－２’－フルオロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸Ｉ－９
中間体Ｉ－９ｃ：２－（（２－クロロ－２’－フルオロ－３’－（１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの調製
中間体Ｉ－９ｃを、中間体Ｉ－１ｃのステップと同様のステップに従って、２－（（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルＩ－９ａ（４９０．００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．０当量、ＣＮ２０２０１０９９７４２８．３を参照することによる合成）、ＴＦＡ（３ｍＬ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）、２－（（２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルＩ－６ｂ（６１３．０１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．１当量、ＣＮ２０２０１０９９７４２８．３を参照することによる合成）、ＰｄＣｌ２（ｄｃｙｐｆ）（８３．０５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１当量）、無水Ｎａ２ＣＯ３（３４３．４４ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、３．０当量）および水（５ｍＬ）から調製した。（３１２．００ｍｇ、収率４３．６％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）６６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（２－（２－（（２－クロロ－２’－フルオロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸Ｉ－９
中間体Ｉ－９ｃ：２－（（２－クロロ－２’－フルオロ－３’－（１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの調製
中間体Ｉ－９ｃを、中間体Ｉ－１ｃのステップと同様のステップに従って、２－（（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルＩ－９ａ（４９０．００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．０当量、ＣＮ２０２０１０９９７４２８．３を参照することによる合成）、ＴＦＡ（３ｍＬ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）、２－（（２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルＩ－６ｂ（６１３．０１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．１当量、ＣＮ２０２０１０９９７４２８．３を参照することによる合成）、ＰｄＣｌ２（ｄｃｙｐｆ）（８３．０５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１当量）、無水Ｎａ２ＣＯ３（３４３．４４ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、３．０当量）および水（５ｍＬ）から調製した。（３１２．００ｍｇ、収率４３．６％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）６６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｉ－９ｈ：２－（（２－クロロ－２’－フルオロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの調製
黄色固体中間体Ｉ－９ｈを、中間体Ｉ－１ｅのステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－９ｃ（３１２．００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（１ｍＬ）、Ｉ－１ｆ（１３８．３６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７１６．２８ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、６．０当量）から調製した。（３３５．００ｍｇ、収率８４．６％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）８４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
黄色固体中間体Ｉ－９ｈを、中間体Ｉ－１ｅのステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－９ｃ（３１２．００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（１ｍＬ）、Ｉ－１ｆ（１３８．３６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７１６．２８ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、６．０当量）から調製した。（３３５．００ｍｇ、収率８４．６％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）８４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｉ－９ｉ：４－（２－（２－（（３’－（５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２’－クロロ－２－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸の調製
灰白色中間体Ｉ－９ｉを、例Ｉ－１のステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－９ｈ（３３０．００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３２７．６０ｍｇ、７．８０ｍｍｏｌ、２０．０当量）から調製した。（２５２．００ｍｇ、収率７７．９％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）８２９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
灰白色中間体Ｉ－９ｉを、例Ｉ－１のステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－９ｈ（３３０．００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３２７．６０ｍｇ、７．８０ｍｍｏｌ、２０．０当量）から調製した。（２５２．００ｍｇ、収率７７．９％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）８２９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－９：４－（２－（２－（（２－クロロ－２’－フルオロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸の調製
灰白色固体Ｉ－９を、中間体Ｉ－１ｅのステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－９ｉ（１５２．００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＦＡ（５ｍＬ）、ＴＥＡ（２ｍＬ）、Ｉ－８ｄ（４９．１４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２２８．９６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、６．０当量）から調製した。（７８．００ｍｇ、収率４８．４％）。
灰白色固体Ｉ－９を、中間体Ｉ－１ｅのステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－９ｉ（１５２．００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＦＡ（５ｍＬ）、ＴＥＡ（２ｍＬ）、Ｉ－８ｄ（４９．１４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２２８．９６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、６．０当量）から調製した。（７８．００ｍｇ、収率４８．４％）。
例１０
４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（５－（２－（４－（（ジフルオロメトキシ）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸Ｉ－１０
化合物Ｉ－１０：４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（５－（２－（４－（（ジフルオロメトキシ）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸の調製
灰白色固体Ｉ－１０を、中間体Ｉ－１ｅのステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－９ｉ（１５２．００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＦＡ（５．０ｍＬ）、ＴＥＡ（２．０ｍＬ）、Ｉ－７ｄ（５８．８６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２２８．９６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、６．０当量）から調製した。（７８．００ｍｇ、収率４６．５％）。
４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（５－（２－（４－（（ジフルオロメトキシ）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸Ｉ－１０
化合物Ｉ－１０：４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（５－（２－（４－（（ジフルオロメトキシ）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸の調製
灰白色固体Ｉ－１０を、中間体Ｉ－１ｅのステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－９ｉ（１５２．００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＦＡ（５．０ｍＬ）、ＴＥＡ（２．０ｍＬ）、Ｉ－７ｄ（５８．８６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２２８．９６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、６．０当量）から調製した。（７８．００ｍｇ、収率４６．５％）。
例１１
４－（２－（２－（（２－クロロ－２’－シアノ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸Ｉ－１１
中間体Ｉ－１１ｃ：２－（（２’－クロロ－２－シアノ－３’－（１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの調製
褐色固体中間体Ｉ－１１ｃを、中間体Ｉ－１ｃのステップと同様のステップに従って、２－（（３－ブロモ－２－クロロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルＩ－１ａ（５００．００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＦＡ（５ｍＬ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）、２－（（２－シアノ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルＩ－１１ｂ（５３７．８４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．０当量、ＣＮ２０２０１０９９７４２８．３を参照することによる合成）、ＰｄＣｌ２（ｄｃｙｐｆ）（８３．０５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１当量）、無水Ｎａ２ＣＯ３（３３７．０８ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、３．０当量）および水（５ｍＬ）から調製した。（３４４．００ｍｇ、収率４８．４％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）６７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（２－（２－（（２－クロロ－２’－シアノ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸Ｉ－１１
中間体Ｉ－１１ｃ：２－（（２’－クロロ－２－シアノ－３’－（１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの調製
褐色固体中間体Ｉ－１１ｃを、中間体Ｉ－１ｃのステップと同様のステップに従って、２－（（３－ブロモ－２－クロロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルＩ－１ａ（５００．００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＦＡ（５ｍＬ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）、２－（（２－シアノ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルＩ－１１ｂ（５３７．８４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．０当量、ＣＮ２０２０１０９９７４２８．３を参照することによる合成）、ＰｄＣｌ２（ｄｃｙｐｆ）（８３．０５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１当量）、無水Ｎａ２ＣＯ３（３３７．０８ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、３．０当量）および水（５ｍＬ）から調製した。（３４４．００ｍｇ、収率４８．４％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）６７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｉ－１１ｈ：２－（（２’－クロロ－２－シアノ－３’－（５－（２－（４－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの調製
黄色固体中間体Ｉ－１１ｈを、中間体Ｉ－１ｅのステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－１１ｃ（３４４．００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（１ｍＬ）、Ｉ－１ｆ（１４９．１５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６４８．７２ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、６．０当量）から調製した。（３８３．４０ｍｇ、収率８８．４％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）８５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
黄色固体中間体Ｉ－１１ｈを、中間体Ｉ－１ｅのステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－１１ｃ（３４４．００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（１ｍＬ）、Ｉ－１ｆ（１４９．１５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６４８．７２ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、６．０当量）から調製した。（３８３．４０ｍｇ、収率８８．４％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）８５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｉ－１１ｉ：４－（２－（２－（（３’－（５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２’－クロロ－２－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸の調製
灰白色中間体Ｉ－１１ｉを、例Ｉ－１のステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－１１ｈ（３８３．４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ ３７８．００ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ、２０．０当量）から調製した。（２５６．００ｍｇ、収率６８．０％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）８３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
灰白色中間体Ｉ－１１ｉを、例Ｉ－１のステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－１１ｈ（３８３．４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ ３７８．００ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ、２０．０当量）から調製した。（２５６．００ｍｇ、収率６８．０％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）８３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－１１：４－（２－（２－（（２－クロロ－２’－シアノ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸の調製
淡黄色固体Ｉ－１１を、中間体Ｉ－１ｅのステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－１１ｉ（３０．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）、ＴＥＡ（０．２ｍＬ）、Ｉ－４ｄ（９．８３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４５．７９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、６．０当量）から調製した。（１９．９０ｍｇ、収率６１．２％）。
淡黄色固体Ｉ－１１を、中間体Ｉ－１ｅのステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－１１ｉ（３０．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）、ＴＥＡ（０．２ｍＬ）、Ｉ－４ｄ（９．８３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４５．７９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、６．０当量）から調製した。（１９．９０ｍｇ、収率６１．２％）。
例１２
４－（（２－（（２－クロロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸Ｉ－１２
中間体Ｉ－１２ｈ：２－（（２’－クロロ－３’－（５－（（４－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）メチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの調製
黄色固体中間体Ｉ－１２ｈを、中間体Ｉ－１ｅのステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－１ｃ（１３２．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（１．０ｍＬ）、および市販の４－ホルミルビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチルエステルＩ－１２ｆ（５４．６６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５当量、製造業者はＮａｎｊｉｎｇ Ｙａｏｓｈｉ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．である）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２５４．４０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、６．０当量）から調製した。（８５．０ｍｇ、収率５１．５％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）８２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（（２－（（２－クロロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸Ｉ－１２
中間体Ｉ－１２ｈ：２－（（２’－クロロ－３’－（５－（（４－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）メチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの調製
黄色固体中間体Ｉ－１２ｈを、中間体Ｉ－１ｅのステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－１ｃ（１３２．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（１．０ｍＬ）、および市販の４－ホルミルビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチルエステルＩ－１２ｆ（５４．６６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５当量、製造業者はＮａｎｊｉｎｇ Ｙａｏｓｈｉ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．である）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２５４．４０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、６．０当量）から調製した。（８５．０ｍｇ、収率５１．５％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）８２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｉ’－１：４－（（２－（（２－クロロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチルエステルの調製
中間体Ｉ’－１を、中間体Ｉ－１ｅのステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－１２ｈ（８５．０ｍｇ、０．１０ｍｏｌ、１．０当量）、ＴＦＡ（５ｍＬ）、Ｉ－４ｄ（２７．３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＴＥＡ（１ｍＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２７．２０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、６．０当量）から調製した。（７４．０ｍｇ、収率８０．６％）。
ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）８９１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｉ’－１を、中間体Ｉ－１ｅのステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ－１２ｈ（８５．０ｍｇ、０．１０ｍｏｌ、１．０当量）、ＴＦＡ（５ｍＬ）、Ｉ－４ｄ（２７．３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＴＥＡ（１ｍＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２７．２０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、６．０当量）から調製した。（７４．０ｍｇ、収率８０．６％）。
ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）８９１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－１２：４－（（２－（（２－クロロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸の調製
灰白色固体Ｉ－１２を、例Ｉ－１のステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ’－１（７４．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６７．２０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、２０．０当量）から調製した。（３７．０ｍｇ、収率５０．８％）。
灰白色固体Ｉ－１２を、例Ｉ－１のステップと同様のステップに従って、中間体Ｉ’－１（７４．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６７．２０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、２０．０当量）から調製した。（３７．０ｍｇ、収率５０．８％）。
当業者にとって、本開示における他の化合物は、上記の方法を参照することによって調製することができ、化学構造式が優先する。
インビトロ生物学的評価
試験方法は、タンパク質レベルでインビトロ結合阻害活性を評価する方法および細胞レベルで生物機能活性を評価する方法を含む、本発明の化合物のインビトロ生物活性評価に使用される。
試験方法は、タンパク質レベルでインビトロ結合阻害活性を評価する方法および細胞レベルで生物機能活性を評価する方法を含む、本発明の化合物のインビトロ生物活性評価に使用される。
この試験は、液相ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の結合およびＣＤ８０とＰＤ－Ｌ１の結合に対する様々な化合物のインビトロ阻害活性、ならびに細胞モデルでのＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の結合後のＴ細胞活性化シグナルの阻害における遮断効果を包括的に評価することを意図している。
例Ａ ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１結合に対するインビトロ阻害活性の評価
主な実験原理
均一時間分解蛍光法（ＨＴＲＦ）：この方法は、相互作用するリガンドおよび受容体である、ｈＦｃタグと融合した組換えヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質およびＨｉｓタグと融合した組換えヒトＰＤ－１タンパク質を使用する。キレート化Ｅｕタグを含有する抗ｈＦｃ抗体およびＸＬ６６５フルオレセインタグを含有する抗Ｈｉｓ抗体を使用して、それぞれ上記の２つの対応するタグと結合させ、３２０ｎｍレーザーによって励起すると、リガンド受容体結合によりＥｕ元素からＸＬ６６５フルオレセインにエネルギーを移動させることができ、ＸＬ６６５フルオレセインが励起されて６６５ｎｍの波長を有する光を放出する。ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１の相互作用を阻害する阻害剤を添加すると、リガンドと受容体の結合が破壊され、ＥｕとＸＬ６６５との間に長い距離が生じる。結果として、エネルギーを伝達することができず、ＸＬ６６５フルオレセインは励起されない。
主な実験原理
均一時間分解蛍光法（ＨＴＲＦ）：この方法は、相互作用するリガンドおよび受容体である、ｈＦｃタグと融合した組換えヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質およびＨｉｓタグと融合した組換えヒトＰＤ－１タンパク質を使用する。キレート化Ｅｕタグを含有する抗ｈＦｃ抗体およびＸＬ６６５フルオレセインタグを含有する抗Ｈｉｓ抗体を使用して、それぞれ上記の２つの対応するタグと結合させ、３２０ｎｍレーザーによって励起すると、リガンド受容体結合によりＥｕ元素からＸＬ６６５フルオレセインにエネルギーを移動させることができ、ＸＬ６６５フルオレセインが励起されて６６５ｎｍの波長を有する光を放出する。ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１の相互作用を阻害する阻害剤を添加すると、リガンドと受容体の結合が破壊され、ＥｕとＸＬ６６５との間に長い距離が生じる。結果として、エネルギーを伝達することができず、ＸＬ６６５フルオレセインは励起されない。
実験材料および装置
Ｈｉｓタグを有する組換えヒトＰＤ－１タンパク質（Ｈｉｓ－ＰＤ－１タンパク質、カタログ番号：１０３７７－Ｈ０８Ｈ－５０）および組換えヒトＰＤ－Ｌ１－Ｆｃ融合タンパク質（ＰＤ－Ｌ１－Ｆｃ融合タンパク質、カタログ番号：１００８４－Ｈ０２Ｈ－１００）は、Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｃ．から購入し、抗ｈＦｃ－Ｅｕ３＋抗体および抗Ｈｉｓ－ＸＬ６６５抗体は、Ｃｉｓｂｉｏから購入し、希釈緩衝液（希釈緩衝液５（カタログ番号：６２ＤＬ５ＤＤＣ）および検出緩衝液（ＰＰＩ－Ｅｕｒｏｐｅａｎ検出緩衝液、カタログ番号：６１ＤＢ９ＲＤＦ）などの他の関連試薬は、Ｃｉｓｂｉｏから購入した。蛍光検出器Ｔｅｃａｎ（Ｓｐａｒｋ １０Ｍ）はスイスのＴｅｃａｎ Ｃｏｍｐａｎｙから購入した。
Ｈｉｓタグを有する組換えヒトＰＤ－１タンパク質（Ｈｉｓ－ＰＤ－１タンパク質、カタログ番号：１０３７７－Ｈ０８Ｈ－５０）および組換えヒトＰＤ－Ｌ１－Ｆｃ融合タンパク質（ＰＤ－Ｌ１－Ｆｃ融合タンパク質、カタログ番号：１００８４－Ｈ０２Ｈ－１００）は、Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｃ．から購入し、抗ｈＦｃ－Ｅｕ３＋抗体および抗Ｈｉｓ－ＸＬ６６５抗体は、Ｃｉｓｂｉｏから購入し、希釈緩衝液（希釈緩衝液５（カタログ番号：６２ＤＬ５ＤＤＣ）および検出緩衝液（ＰＰＩ－Ｅｕｒｏｐｅａｎ検出緩衝液、カタログ番号：６１ＤＢ９ＲＤＦ）などの他の関連試薬は、Ｃｉｓｂｉｏから購入した。蛍光検出器Ｔｅｃａｎ（Ｓｐａｒｋ １０Ｍ）はスイスのＴｅｃａｎ Ｃｏｍｐａｎｙから購入した。
主な実験プロセス
実験プロセスは、試験試薬の操作マニュアルに必要なフローに従って行った。プロセスは以下の通りであった：
（１）実験調製：試験化合物を希釈緩衝液で異なる濃度勾配に希釈した（２０μＬの最終反応系の最高最終濃度は１０μＭであった）。Ｈｉｓ－ＰＤ－１タンパク質を８００ｎＭに希釈した（２０μＬの最終反応系の最終濃度は１００ｎＭであった）。ＰＤ－Ｌ１－Ｆｃ融合タンパク質を１６ｎＭに希釈した（最終濃度は２ｎＭであった）。抗Ｈｉｓ－ＸＬ６６５抗体および抗ｈＦｃ－Ｅｕ３＋抗体を、試薬要件に従って、検出緩衝液でそれぞれ２０倍および１００倍希釈した。
（２）まず、５μＬの試験化合物、２．５μＬのＰＤ－Ｌ１－Ｆｃ融合タンパク質および２．５μＬのＨｉｓ－ＰＤ－１タンパク質溶液をよく混合し、室温で１５分間インキュベートした；次いで、５μＬの抗Ｈｉｓ－ＸＬ６６５抗体および５μＬの抗ｈＦｃ－Ｅｕ３＋抗体を系に添加し、試験前に３時間さらにインキュベートした。
（３）試験反応中、試験化合物を添加しない０％阻害陽性対照およびＰＤ－１タンパク質を添加しない１００％阻害陰性対照を含む対照群を設定した。全ての試験は、複数の孔を使用して行った。
（４）蛍光検出器Ｔｅｃａｎ（Ｓｐａｒｋ １０Ｍ）を使用して、各孔の蛍光シグナルを検出した。励起波長は３２０ｎｍであり、検出のための発光波長はそれぞれ６２０ｎｍおよび６６５ｎｍであった。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１結合の強度は、蛍光シグナル比Ｅｍ６６５／Ｅｍ６２０を指す。
（５）試験化合物の結合阻害率の計算式：阻害率（％）＝［１－（検出された孔の蛍光シグナル比－１００％阻害陰性対照の蛍光シグナル比）］／（０％阻害陽性対照の蛍光シグナル比－１００％阻害陰性対照の蛍光シグナル比）×１００％。異なる濃度勾配を有する試験化合物のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１結合阻害率をそれぞれ計算した後、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を計算した。インビトロでのＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１結合の阻害についての本開示の代表的な化合物のＩＣ５０データを以下の表２に示す：
表２ インビトロでのＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１結合の阻害についての本開示の代表的な化合物のＩＣ５０データ
ａ例１８０は、特許出願ＣＮ１１０２６７９５３ＡにおいてＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｍｐａｎｙによって開示された例である。本発明者は、対照分子として使用するためにその合成方法を参照して化合物を合成した。例１８０の化学構造を
によって確認した。化合物の構造式は以下の通りである：
上記の結果から、本開示の化合物がインビトロで優れたＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１結合阻害活性を有し、本開示の一般式（Ｉ）の化合物もＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１結合阻害活性を有することが分かる。対照分子と比較して、本開示の化合物は明らかに優れたＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１結合阻害活性を有する。
実験プロセスは、試験試薬の操作マニュアルに必要なフローに従って行った。プロセスは以下の通りであった：
（１）実験調製：試験化合物を希釈緩衝液で異なる濃度勾配に希釈した（２０μＬの最終反応系の最高最終濃度は１０μＭであった）。Ｈｉｓ－ＰＤ－１タンパク質を８００ｎＭに希釈した（２０μＬの最終反応系の最終濃度は１００ｎＭであった）。ＰＤ－Ｌ１－Ｆｃ融合タンパク質を１６ｎＭに希釈した（最終濃度は２ｎＭであった）。抗Ｈｉｓ－ＸＬ６６５抗体および抗ｈＦｃ－Ｅｕ３＋抗体を、試薬要件に従って、検出緩衝液でそれぞれ２０倍および１００倍希釈した。
（２）まず、５μＬの試験化合物、２．５μＬのＰＤ－Ｌ１－Ｆｃ融合タンパク質および２．５μＬのＨｉｓ－ＰＤ－１タンパク質溶液をよく混合し、室温で１５分間インキュベートした；次いで、５μＬの抗Ｈｉｓ－ＸＬ６６５抗体および５μＬの抗ｈＦｃ－Ｅｕ３＋抗体を系に添加し、試験前に３時間さらにインキュベートした。
（３）試験反応中、試験化合物を添加しない０％阻害陽性対照およびＰＤ－１タンパク質を添加しない１００％阻害陰性対照を含む対照群を設定した。全ての試験は、複数の孔を使用して行った。
（４）蛍光検出器Ｔｅｃａｎ（Ｓｐａｒｋ １０Ｍ）を使用して、各孔の蛍光シグナルを検出した。励起波長は３２０ｎｍであり、検出のための発光波長はそれぞれ６２０ｎｍおよび６６５ｎｍであった。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１結合の強度は、蛍光シグナル比Ｅｍ６６５／Ｅｍ６２０を指す。
（５）試験化合物の結合阻害率の計算式：阻害率（％）＝［１－（検出された孔の蛍光シグナル比－１００％阻害陰性対照の蛍光シグナル比）］／（０％阻害陽性対照の蛍光シグナル比－１００％阻害陰性対照の蛍光シグナル比）×１００％。異なる濃度勾配を有する試験化合物のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１結合阻害率をそれぞれ計算した後、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を計算した。インビトロでのＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１結合の阻害についての本開示の代表的な化合物のＩＣ５０データを以下の表２に示す：
表２ インビトロでのＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１結合の阻害についての本開示の代表的な化合物のＩＣ５０データ
ａ例１８０は、特許出願ＣＮ１１０２６７９５３ＡにおいてＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｍｐａｎｙによって開示された例である。本発明者は、対照分子として使用するためにその合成方法を参照して化合物を合成した。例１８０の化学構造を
によって確認した。化合物の構造式は以下の通りである：
上記の結果から、本開示の化合物がインビトロで優れたＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１結合阻害活性を有し、本開示の一般式（Ｉ）の化合物もＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１結合阻害活性を有することが分かる。対照分子と比較して、本開示の化合物は明らかに優れたＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１結合阻害活性を有する。
例Ｂ．ＣＤ８０／ＰＤ－Ｌ１結合に対するインビトロ阻害活性の評価
主な実験原理
ＰＤ－１に加えて、ＰＤ－Ｌ１も、ＣＤ８０に結合することによって免疫阻害の役割を果たし得る。同様に、インビトロＣＤ８０／ＰＤ－Ｌ１結合または結合阻害試験も、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）によって行うことができる。抗ｈＦｃ－Ｅｕ３＋抗体および抗Ｈｉｓ－ＸＬ６６５抗体を使用して、それぞれＰＤ－Ｌ１に融合したｈＦＣタグおよびＣＤ８０に融合したＨｉｓタグに結合させ、３２０ｎｍレーザーで励起した後、ＰＤ－Ｌ１およびＣＤ８０の結合によりＥｕ元素からＸＬ６６５フルオレセインにエネルギーを伝達して、ＸＬ６６５フルオレセインを励起して発光させることができる。ＰＤ－Ｌ１とＣＤ８０の相互作用を阻害する阻害剤を添加すると、ＰＤ－Ｌ１とＣＤ８０の結合が破壊され、ＥｕとＸＬ６６５との間に長い距離が生じる。結果として、エネルギーを伝達することができず、ＸＬ６６５フルオレセインは励起されない。
主な実験原理
ＰＤ－１に加えて、ＰＤ－Ｌ１も、ＣＤ８０に結合することによって免疫阻害の役割を果たし得る。同様に、インビトロＣＤ８０／ＰＤ－Ｌ１結合または結合阻害試験も、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）によって行うことができる。抗ｈＦｃ－Ｅｕ３＋抗体および抗Ｈｉｓ－ＸＬ６６５抗体を使用して、それぞれＰＤ－Ｌ１に融合したｈＦＣタグおよびＣＤ８０に融合したＨｉｓタグに結合させ、３２０ｎｍレーザーで励起した後、ＰＤ－Ｌ１およびＣＤ８０の結合によりＥｕ元素からＸＬ６６５フルオレセインにエネルギーを伝達して、ＸＬ６６５フルオレセインを励起して発光させることができる。ＰＤ－Ｌ１とＣＤ８０の相互作用を阻害する阻害剤を添加すると、ＰＤ－Ｌ１とＣＤ８０の結合が破壊され、ＥｕとＸＬ６６５との間に長い距離が生じる。結果として、エネルギーを伝達することができず、ＸＬ６６５フルオレセインは励起されない。
実験材料および装置
Ｈｉｓタグを有する組換えヒトＣＤ８０タンパク質（Ｈｉｓ－ＣＤ８０タンパク質、カタログ番号：１０６９８－Ｈ０８Ｈ－１００）および組換えヒトＰＤ－Ｌ１－Ｆｃ融合タンパク質（ＰＤ－Ｌ１－Ｆｃ融合タンパク質、カタログ番号：１００８４－Ｈ０２Ｈ－１００）は、Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｃ．から購入し、抗ｈＦｃ－Ｅｕ３＋抗体および抗Ｈｉｓ－ＸＬ６６５抗体は、Ｃｉｓｂｉｏから購入し、希釈緩衝液（希釈緩衝液５（カタログ番号：６２ＤＬ５ＤＤＣ）および検出緩衝液（ＰＰＩ－Ｅｕｒｏｐｅａｎ検出緩衝液、カタログ番号：６１ＤＢ９ＲＤＦ）などの他の関連試薬は、Ｃｉｓｂｉｏから購入した。蛍光検出器Ｔｅｃａｎ（Ｓｐａｒｋ １０Ｍ）はスイスのＴｅｃａｎ Ｃｏｍｐａｎｙから購入した。
Ｈｉｓタグを有する組換えヒトＣＤ８０タンパク質（Ｈｉｓ－ＣＤ８０タンパク質、カタログ番号：１０６９８－Ｈ０８Ｈ－１００）および組換えヒトＰＤ－Ｌ１－Ｆｃ融合タンパク質（ＰＤ－Ｌ１－Ｆｃ融合タンパク質、カタログ番号：１００８４－Ｈ０２Ｈ－１００）は、Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｃ．から購入し、抗ｈＦｃ－Ｅｕ３＋抗体および抗Ｈｉｓ－ＸＬ６６５抗体は、Ｃｉｓｂｉｏから購入し、希釈緩衝液（希釈緩衝液５（カタログ番号：６２ＤＬ５ＤＤＣ）および検出緩衝液（ＰＰＩ－Ｅｕｒｏｐｅａｎ検出緩衝液、カタログ番号：６１ＤＢ９ＲＤＦ）などの他の関連試薬は、Ｃｉｓｂｉｏから購入した。蛍光検出器Ｔｅｃａｎ（Ｓｐａｒｋ １０Ｍ）はスイスのＴｅｃａｎ Ｃｏｍｐａｎｙから購入した。
主な実験プロセス
実験プロセスは、試験試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の操作マニュアルに必要なフローに従って行った。プロセスは以下の通りであった：
（１）実験調製：試験化合物を希釈緩衝液で異なる濃度勾配に希釈した（２０μＬの最終反応系の最高最終濃度は１０μＭであった）。Ｈｉｓ－ＣＤ８０タンパク質を８００ｎＭに希釈した（２０μＬの最終反応系の最終濃度は１００ｎＭであった）。ＰＤ－Ｌ１－Ｆｃ融合タンパク質を１６ｎＭに希釈した（最終濃度は２ｎＭであった）。抗Ｈｉｓ－ＸＬ６６５抗体および抗ｈＦｃ－Ｅｕ３＋抗体を、試薬要件に従って、検出緩衝液でそれぞれ２０倍および１００倍希釈した。
（２）まず、５μＬの試験化合物、２．５μＬのＨｉｓ－ＣＤ８０融合タンパク質および２．５μＬのＰＤ－１－Ｆｃ融合タンパク質溶液をよく混合し、室温で１５分間インキュベートした；次いで、５μＬの抗Ｈｉｓ－ＸＬ６６５抗体および５μＬの抗ｈＦｃ－Ｅｕ３＋抗体を系に添加し、試験前に３時間さらにインキュベートした。
（３）試験反応中、試験化合物を添加しない０％阻害陽性対照およびＣＤ８０タンパク質を添加しない１００％阻害陰性対照を含む対照群を設定した。全ての試験は、複数の孔を使用して行った。
（４）蛍光検出器Ｔｅｃａｎ（Ｓｐａｒｋ １０Ｍ）を使用して、各孔の蛍光シグナルを検出した。励起波長は３２０ｎｍであり、検出のための発光波長はそれぞれ６２０ｎｍおよび６６５ｎｍであった。ＣＤ８０／ＰＤ－Ｌ１結合の強度は、蛍光シグナル比Ｅｍ６６５／Ｅｍ６２０を指す。
（５）試験化合物の結合阻害率の計算式：阻害率（％）＝［１－（検出された孔の蛍光シグナル比－１００％阻害陰性対照の蛍光シグナル比）］／（０％阻害陽性対照の蛍光シグナル比－１００％阻害陰性対照の蛍光シグナル比）×１００％。異なる濃度勾配を有する試験化合物のＣＤ８０／ＰＤ－Ｌ１結合阻害率をそれぞれ計算した後、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を計算した。インビトロでのＣＤ８０／ＰＤ－Ｌ１結合の阻害についての本開示の代表的な化合物のＩＣ５０データを以下の表３に示す：
表３ インビトロでのＣＤ８０／ＰＤ－Ｌ１結合の阻害についての本開示の代表的な化合物のＩＣ５０データ
実験プロセスは、試験試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の操作マニュアルに必要なフローに従って行った。プロセスは以下の通りであった：
（１）実験調製：試験化合物を希釈緩衝液で異なる濃度勾配に希釈した（２０μＬの最終反応系の最高最終濃度は１０μＭであった）。Ｈｉｓ－ＣＤ８０タンパク質を８００ｎＭに希釈した（２０μＬの最終反応系の最終濃度は１００ｎＭであった）。ＰＤ－Ｌ１－Ｆｃ融合タンパク質を１６ｎＭに希釈した（最終濃度は２ｎＭであった）。抗Ｈｉｓ－ＸＬ６６５抗体および抗ｈＦｃ－Ｅｕ３＋抗体を、試薬要件に従って、検出緩衝液でそれぞれ２０倍および１００倍希釈した。
（２）まず、５μＬの試験化合物、２．５μＬのＨｉｓ－ＣＤ８０融合タンパク質および２．５μＬのＰＤ－１－Ｆｃ融合タンパク質溶液をよく混合し、室温で１５分間インキュベートした；次いで、５μＬの抗Ｈｉｓ－ＸＬ６６５抗体および５μＬの抗ｈＦｃ－Ｅｕ３＋抗体を系に添加し、試験前に３時間さらにインキュベートした。
（３）試験反応中、試験化合物を添加しない０％阻害陽性対照およびＣＤ８０タンパク質を添加しない１００％阻害陰性対照を含む対照群を設定した。全ての試験は、複数の孔を使用して行った。
（４）蛍光検出器Ｔｅｃａｎ（Ｓｐａｒｋ １０Ｍ）を使用して、各孔の蛍光シグナルを検出した。励起波長は３２０ｎｍであり、検出のための発光波長はそれぞれ６２０ｎｍおよび６６５ｎｍであった。ＣＤ８０／ＰＤ－Ｌ１結合の強度は、蛍光シグナル比Ｅｍ６６５／Ｅｍ６２０を指す。
（５）試験化合物の結合阻害率の計算式：阻害率（％）＝［１－（検出された孔の蛍光シグナル比－１００％阻害陰性対照の蛍光シグナル比）］／（０％阻害陽性対照の蛍光シグナル比－１００％阻害陰性対照の蛍光シグナル比）×１００％。異なる濃度勾配を有する試験化合物のＣＤ８０／ＰＤ－Ｌ１結合阻害率をそれぞれ計算した後、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を計算した。インビトロでのＣＤ８０／ＰＤ－Ｌ１結合の阻害についての本開示の代表的な化合物のＩＣ５０データを以下の表３に示す：
表３ インビトロでのＣＤ８０／ＰＤ－Ｌ１結合の阻害についての本開示の代表的な化合物のＩＣ５０データ
上記の結果から、本開示の化合物がインビトロで優れたＣＤ８０／ＰＤ－Ｌ１結合阻害活性を有し、本開示の一般式（Ｉ）の化合物もＣＤ８０／ＰＤ－Ｌ１結合阻害活性を有することが分かる。対照分子（前記例１８０に記載される）と比較して、本開示の化合物は明らかに優れたＣＤ８０／ＰＤ－Ｌ１結合阻害活性を有する。
例Ｃ 細胞レベルでの免疫チェックポイントＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１によって媒介されるＴ細胞活性化シグナルの阻害の評価
免疫チェックポイント分子として、ＰＤ－１は活性化Ｔ細胞の表面上で主に発現されるが、そのリガンドＰＤ－Ｌ１は広く発現される。樹状細胞、マクロファージ、およびＢ細胞などの抗原提示細胞に加えて、多くの腫瘍細胞はまた、ＰＤ－Ｌ１の発現を上方制御することによって抗腫瘍免疫効果を阻害することができる。正常な免疫応答のために、抗原提示細胞は、免疫共刺激分子を通してＴ細胞を活性化するだけでなく、活性化Ｔ細胞の表面上のＰＤ－１分子に結合するＰＤ－Ｌ１リガンド分子を発現し、よって、Ｔ細胞活性化を阻害し、Ｔ細胞の過剰増殖および活性化によって引き起こされる周囲の正常組織への損傷を回避する。
免疫チェックポイント分子として、ＰＤ－１は活性化Ｔ細胞の表面上で主に発現されるが、そのリガンドＰＤ－Ｌ１は広く発現される。樹状細胞、マクロファージ、およびＢ細胞などの抗原提示細胞に加えて、多くの腫瘍細胞はまた、ＰＤ－Ｌ１の発現を上方制御することによって抗腫瘍免疫効果を阻害することができる。正常な免疫応答のために、抗原提示細胞は、免疫共刺激分子を通してＴ細胞を活性化するだけでなく、活性化Ｔ細胞の表面上のＰＤ－１分子に結合するＰＤ－Ｌ１リガンド分子を発現し、よって、Ｔ細胞活性化を阻害し、Ｔ細胞の過剰増殖および活性化によって引き起こされる周囲の正常組織への損傷を回避する。
主な実験原理
免疫応答におけるＴ細胞活性化シグナルに対するＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用の効果を試験するために、ヒトＰＤ－Ｌ１分子および抗ＣＤ３一本鎖抗体（ＳｃＦｖ）を安定的に発現するＣＨＯ－ＰＤ－Ｌ１－ＣＤ３Ｌ細胞、ならびにヒトＰＤ－１分子およびＮＦＡＴレポーター遺伝子を安定的に発現するＪｕｒｋａｔ－ＰＤ－１－ＮＦＡＴ細胞を構築した。２種類の細胞を一緒にインキュベートすると、ＣＨＯ細胞表面上の抗ＣＤ３ ＳｃＦｖとＪｕｒｋａｔ細胞の膜ＣＤ３分子が結合して、Ｊｕｒｋａｔ細胞に活性化シグナルを伝達する。しかしながら、同時にＣＨＯ細胞表面上のＰＤ－Ｌ１とＪｕｒｋａｔ細胞表面上のＰＤ－１分子が結合することにより、活性化を阻害するシグナルが内部に伝達され、ルシフェラーゼレポーター遺伝子を発現させることができない。免疫チェックポイント抗体または低分子阻害剤を添加すると、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の結合が遮断され、ＣＤ３ＳｃＦｖ抗体によって活性化されるＮＦＡＴ経路およびＣＤ３架橋媒介Ｔ細胞活性化シグナルは阻害シグナルの影響をもはや受けなくなり、下流ルシフェラーゼレポーター遺伝子が発現し始める。触媒基質を添加することによって、レポーター遺伝子活性化に比例する化学発光シグナルを検出することができる。
免疫応答におけるＴ細胞活性化シグナルに対するＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用の効果を試験するために、ヒトＰＤ－Ｌ１分子および抗ＣＤ３一本鎖抗体（ＳｃＦｖ）を安定的に発現するＣＨＯ－ＰＤ－Ｌ１－ＣＤ３Ｌ細胞、ならびにヒトＰＤ－１分子およびＮＦＡＴレポーター遺伝子を安定的に発現するＪｕｒｋａｔ－ＰＤ－１－ＮＦＡＴ細胞を構築した。２種類の細胞を一緒にインキュベートすると、ＣＨＯ細胞表面上の抗ＣＤ３ ＳｃＦｖとＪｕｒｋａｔ細胞の膜ＣＤ３分子が結合して、Ｊｕｒｋａｔ細胞に活性化シグナルを伝達する。しかしながら、同時にＣＨＯ細胞表面上のＰＤ－Ｌ１とＪｕｒｋａｔ細胞表面上のＰＤ－１分子が結合することにより、活性化を阻害するシグナルが内部に伝達され、ルシフェラーゼレポーター遺伝子を発現させることができない。免疫チェックポイント抗体または低分子阻害剤を添加すると、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の結合が遮断され、ＣＤ３ＳｃＦｖ抗体によって活性化されるＮＦＡＴ経路およびＣＤ３架橋媒介Ｔ細胞活性化シグナルは阻害シグナルの影響をもはや受けなくなり、下流ルシフェラーゼレポーター遺伝子が発現し始める。触媒基質を添加することによって、レポーター遺伝子活性化に比例する化学発光シグナルを検出することができる。
実験材料および装置
ヒトＰＤ－Ｌ１分子および抗ＣＤ３一本鎖抗体（ＳｃＦｖ）を発現するＣＨＯ－ＰＤ－Ｌ１－ＣＤ３Ｌ細胞、ならびにヒトＰＤ－１分子およびＮＦＡＴレポーター遺伝子を安定的に発現するＪｕｒｋａｔ－ＰＤ－１－ＮＦＡＴ細胞は全て、Ｃｈｅｎ Ｂｏ博士（ＫｅｙＭｅｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｃｈｅｎｇｄｕ）Ｃｏ．，Ｌｔｄ）によって独立して構築および提供され、トランスフェクト細胞の安定な培養のためのピューロマイシン（カタログ番号５４０４１１）およびハイグロマイシンＢ（カタログ番号Ｖ９００３７２）はＳｉｇｍａから購入し、ＰＭＡ（カタログ番号Ｐ１５８５）はＳｉｇｍａから購入し、抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体（カタログ番号ＧＭＰ－Ａ０６６）はＮｏｖｏｐｒｏｔｅｉｎ社から購入した。ルシフェラーゼ基質溶液（カタログ番号Ｅ６４８５）およびルシフェラーゼ特異的細胞溶解物５×（カタログ番号Ｅ１５３１）はＰｒｏｍｅｇａ社．から購入した。蛍光検出器Ｔｅｃａｎ（Ｓｐａｒｋ １０Ｍ）はスイスのＴｅｃａｎ Ｃｏｍｐａｎｙから購入した。
ヒトＰＤ－Ｌ１分子および抗ＣＤ３一本鎖抗体（ＳｃＦｖ）を発現するＣＨＯ－ＰＤ－Ｌ１－ＣＤ３Ｌ細胞、ならびにヒトＰＤ－１分子およびＮＦＡＴレポーター遺伝子を安定的に発現するＪｕｒｋａｔ－ＰＤ－１－ＮＦＡＴ細胞は全て、Ｃｈｅｎ Ｂｏ博士（ＫｅｙＭｅｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｃｈｅｎｇｄｕ）Ｃｏ．，Ｌｔｄ）によって独立して構築および提供され、トランスフェクト細胞の安定な培養のためのピューロマイシン（カタログ番号５４０４１１）およびハイグロマイシンＢ（カタログ番号Ｖ９００３７２）はＳｉｇｍａから購入し、ＰＭＡ（カタログ番号Ｐ１５８５）はＳｉｇｍａから購入し、抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体（カタログ番号ＧＭＰ－Ａ０６６）はＮｏｖｏｐｒｏｔｅｉｎ社から購入した。ルシフェラーゼ基質溶液（カタログ番号Ｅ６４８５）およびルシフェラーゼ特異的細胞溶解物５×（カタログ番号Ｅ１５３１）はＰｒｏｍｅｇａ社．から購入した。蛍光検出器Ｔｅｃａｎ（Ｓｐａｒｋ １０Ｍ）はスイスのＴｅｃａｎ Ｃｏｍｐａｎｙから購入した。
主な実験プロセス
（１）実験前日に、１００μＬのＣＨＯ－ＰＤ－Ｌ１－ＣＤ３Ｌ細胞（約４×１０４細胞／ウェル）を９６ウェル細胞培養プレートに３７℃で一晩接種し、培養培地は、１０％ ＦＢＳ、８μｇ／ｍＬ ピューロマイシンおよび２００μｇ／ｍＬハイグロマイシンＢを含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２とした。
（２）試験化合物を０．１％ ＰＢＳＴで希釈して異なる濃度勾配を有する溶液を得て、次いで、９６ウェルプレートに添加し、事前に３０分間インキュベートした。１０％ ＦＢＳ、８μｇ／ｍＬピューロマイシンおよび２００μｇ／ｍＬハイグロマイシンＢを含有するＲＰＭＩ １６４０完全培地を使用して、Ｊｕｒｋａｔ－ＰＤ－１－ＮＦＡＴ細胞数を２×１０５細胞／ｍＬに調整し、１００ｎｇ／ｍＬ ＰＭＡ（ＤＭＳＯで調製した１０ｍｇ／ｍＬ貯蔵溶液）を添加してＴ細胞活性化シグナルを増幅した。１００μＬのＪｕｒｋａｔ－ＰＤ－１－ＮＦＡＴ細胞を、共培養のために９６ウェルプレートの各ウェルに添加した。
（３）試験反応中、試験化合物を添加していない溶媒対照および実験系に抗ヒトＰＤ－１抗体を添加した陽性対照を含む対照群を設定した。全ての試験は、複数の孔を使用して行った。
（４）インキュベーションを３７℃で６時間継続し、４０μＬの５×細胞溶解物を直接添加し、溶液をよく混合し、室温で１０分間置いて、細胞を完全に溶解した。５０μＬの溶解した細胞溶液を蛍光検出プレートに移し、次いで、３０μＬのルシフェラーゼ基質溶液を添加し、決定のために蛍光検出器上で直ちに化学発光検出プログラムを選択した。
（５）細胞レベルでのＴ細胞活性化シグナルに対する試験化合物の阻害率の計算式：Ｔ細胞活性化シグナルに対する阻害率（％）＝（試験孔の元の化学発光値－溶媒対照）／（化合物試験孔で決定された最も高い元の化学発光値－溶媒対照）×１００％。Ｔ細胞活性化シグナルに対する異なる濃度勾配を有する試験化合物の阻害率をそれぞれ計算した後、５０％阻害濃度（ＥＣ５０）を計算した。Ｔ細胞活性化に対するＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１媒介性阻害シグナルの遮断についての本開示の化合物のＥＣ５０データを表４に示す：
表４ Ｔ細胞活性化に対するＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１媒介性阻害シグナルの遮断についての本開示の化合物のＥＣ５０
（１）実験前日に、１００μＬのＣＨＯ－ＰＤ－Ｌ１－ＣＤ３Ｌ細胞（約４×１０４細胞／ウェル）を９６ウェル細胞培養プレートに３７℃で一晩接種し、培養培地は、１０％ ＦＢＳ、８μｇ／ｍＬ ピューロマイシンおよび２００μｇ／ｍＬハイグロマイシンＢを含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２とした。
（２）試験化合物を０．１％ ＰＢＳＴで希釈して異なる濃度勾配を有する溶液を得て、次いで、９６ウェルプレートに添加し、事前に３０分間インキュベートした。１０％ ＦＢＳ、８μｇ／ｍＬピューロマイシンおよび２００μｇ／ｍＬハイグロマイシンＢを含有するＲＰＭＩ １６４０完全培地を使用して、Ｊｕｒｋａｔ－ＰＤ－１－ＮＦＡＴ細胞数を２×１０５細胞／ｍＬに調整し、１００ｎｇ／ｍＬ ＰＭＡ（ＤＭＳＯで調製した１０ｍｇ／ｍＬ貯蔵溶液）を添加してＴ細胞活性化シグナルを増幅した。１００μＬのＪｕｒｋａｔ－ＰＤ－１－ＮＦＡＴ細胞を、共培養のために９６ウェルプレートの各ウェルに添加した。
（３）試験反応中、試験化合物を添加していない溶媒対照および実験系に抗ヒトＰＤ－１抗体を添加した陽性対照を含む対照群を設定した。全ての試験は、複数の孔を使用して行った。
（４）インキュベーションを３７℃で６時間継続し、４０μＬの５×細胞溶解物を直接添加し、溶液をよく混合し、室温で１０分間置いて、細胞を完全に溶解した。５０μＬの溶解した細胞溶液を蛍光検出プレートに移し、次いで、３０μＬのルシフェラーゼ基質溶液を添加し、決定のために蛍光検出器上で直ちに化学発光検出プログラムを選択した。
（５）細胞レベルでのＴ細胞活性化シグナルに対する試験化合物の阻害率の計算式：Ｔ細胞活性化シグナルに対する阻害率（％）＝（試験孔の元の化学発光値－溶媒対照）／（化合物試験孔で決定された最も高い元の化学発光値－溶媒対照）×１００％。Ｔ細胞活性化シグナルに対する異なる濃度勾配を有する試験化合物の阻害率をそれぞれ計算した後、５０％阻害濃度（ＥＣ５０）を計算した。Ｔ細胞活性化に対するＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１媒介性阻害シグナルの遮断についての本開示の化合物のＥＣ５０データを表４に示す：
表４ Ｔ細胞活性化に対するＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１媒介性阻害シグナルの遮断についての本開示の化合物のＥＣ５０
上記の結果から、本開示の化合物が、細胞レベルでＴ細胞活性化に対する免疫チェックポイント媒介阻害シグナルを有効に遮断する活性を有することが分かる。対照分子（すなわち、前記例１８０）と比較して、本開示の一般式（Ｉ）のほとんどの化合物は、細胞レベルでＴ細胞活性化に対する免疫チェックポイント媒介阻害シグナルを有効に遮断するより高い活性を有する。
例Ｄ 単回投与薬物動態試験
２４匹の６週齢のＢ－ｈＰＤ－１／ｈＰＤ－Ｌ１雌マウス（Ｂｉｏｃｙｔｏｇｅｎ（Ｊｉａｎｇｓｕ）Ｇｅｎｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入した）を取り、試験化合物を、５％ ＤＭＳＯ、６０％ ＰＥＧ ４００および３５％精製水を含有する溶媒に溶解した。化合物Ｉ－６ならびに３つの対照分子、例１７、化合物１４（ＩＮＣＢ０８６５５０）および例１８０を投与した。化合物を１００ｍｇ／ｋｇの単回投与で経管栄養法によって投与し、投与後に眼底静脈叢を通して血液を採取した。採血の時点は、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、２４時間、３２時間および４８時間とした。約０．１ｍＬの血液を採取し、遠心管（ヘパリンナトリウム抗凝固）において５０００ｒｐｍで５分間遠心分離して血漿を分離し、次いで、試験のために－２０℃で凍結した。血漿試料を処理した後、液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）によって血漿中の化合物の濃度を決定した。様々な時点での平均血中濃度データに基づいて、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ７．０を使用して薬物動態パラメータを計算した。データの概要を表５に示す：
表５．１００ｍｇ／ｋｇの単回投与におけるヒト化マウスにおける化合物の薬物動態パラメータ
ａ例１７は、国際公開第２０１９／２１７８２１号パンフレットの本文の６４頁においてＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｍｐａｎｙによって開示される化合物を提供する。本発明者は、対照分子として使用するためにその合成方法を参照して化合物を合成した。例１７の化学構造を、ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）９１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋によって確認した。例１７の溶解度が低いため、核磁気共鳴試料に溶解を容易にするために水酸化ナトリウム溶液を添加し（例１７と水酸化ナトリウムのモル比は１：２であった）、次いで、構造確認のためにＭｅＯＤを添加した。化学構造を
によって確認した。化合物の構造式は以下の通りである：
ｂ化合物１４（ＩＮＣＢ０８６５５０）は、特許出願ＣＮ １１０２６７９５３Ａの表２においてＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｍｐａｎｙによって開示される化合物を提供する。本発明者は、対照分子として使用するためにその合成方法を参照して化合物を合成した。化合物１４（ＩＮＣＢ０８６５５０）は、最も速い臨床的進歩を有する低分子ＰＤ－Ｌ１阻害剤として機能し、現在第２相試験中である。
２４匹の６週齢のＢ－ｈＰＤ－１／ｈＰＤ－Ｌ１雌マウス（Ｂｉｏｃｙｔｏｇｅｎ（Ｊｉａｎｇｓｕ）Ｇｅｎｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入した）を取り、試験化合物を、５％ ＤＭＳＯ、６０％ ＰＥＧ ４００および３５％精製水を含有する溶媒に溶解した。化合物Ｉ－６ならびに３つの対照分子、例１７、化合物１４（ＩＮＣＢ０８６５５０）および例１８０を投与した。化合物を１００ｍｇ／ｋｇの単回投与で経管栄養法によって投与し、投与後に眼底静脈叢を通して血液を採取した。採血の時点は、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、２４時間、３２時間および４８時間とした。約０．１ｍＬの血液を採取し、遠心管（ヘパリンナトリウム抗凝固）において５０００ｒｐｍで５分間遠心分離して血漿を分離し、次いで、試験のために－２０℃で凍結した。血漿試料を処理した後、液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）によって血漿中の化合物の濃度を決定した。様々な時点での平均血中濃度データに基づいて、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ７．０を使用して薬物動態パラメータを計算した。データの概要を表５に示す：
表５．１００ｍｇ／ｋｇの単回投与におけるヒト化マウスにおける化合物の薬物動態パラメータ
ａ例１７は、国際公開第２０１９／２１７８２１号パンフレットの本文の６４頁においてＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｍｐａｎｙによって開示される化合物を提供する。本発明者は、対照分子として使用するためにその合成方法を参照して化合物を合成した。例１７の化学構造を、ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）９１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋によって確認した。例１７の溶解度が低いため、核磁気共鳴試料に溶解を容易にするために水酸化ナトリウム溶液を添加し（例１７と水酸化ナトリウムのモル比は１：２であった）、次いで、構造確認のためにＭｅＯＤを添加した。化学構造を
によって確認した。化合物の構造式は以下の通りである：
ｂ化合物１４（ＩＮＣＢ０８６５５０）は、特許出願ＣＮ １１０２６７９５３Ａの表２においてＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｍｐａｎｙによって開示される化合物を提供する。本発明者は、対照分子として使用するためにその合成方法を参照して化合物を合成した。化合物１４（ＩＮＣＢ０８６５５０）は、最も速い臨床的進歩を有する低分子ＰＤ－Ｌ１阻害剤として機能し、現在第２相試験中である。
化合物１４（ＩＮＣＢ０８６５５０）の化学構造を
によって確認した。化合物の構造式は以下の通りである：
によって確認した。化合物の構造式は以下の通りである：
上記の結果から、１００ｍｇ／ｋｇの単回経口投与後のマウスにおける本開示の代表的な化合物のインビボ血漿曝露（ＡＵＣ（０－ｔ））、平均保持時間（ＭＲＴ）および半減期（Ｔ１／２）は、３つの対照分子のものよりも有意に高かったことが分かる。対照分子と比較して、本開示の化合物のインビボ曝露量および連続曝露時間は予想外の増加を有し、これは臨床治療において抗腫瘍活性をより良好に発揮し、より良好な治癒効果を達成するのに役立つ。
例Ｅ 反復投与薬物動態試験
２４匹の６週齢のＢ－ｈＰＤ－１／ｈＰＤ－Ｌ１ヒト化雌マウス（Ｂｉｏｃｙｔｏｇｅｎ（Ｊｉａｎｇｓｕ）Ｇｅｎｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入した）を取り、試験化合物を、５％ ＤＭＳＯ、６０％ ＰＥＧ ４００および３５％精製水を含有する溶媒に溶解した。化合物Ｉ－６ならびに３つの対照分子、例１７、化合物１４（ＩＮＣＢ０８６５５０）および前記例１８０を投与した。化合物を５０ｍｇ／ｋｇの用量で１２連続日間にわたって１日１回経管栄養法によって投与し、投与１２日目に眼底静脈叢を通して血液を交互に採取した。採血の時点は、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、２４時間、３２時間および４８時間とした。約０．１ｍＬの血液を採取し、遠心管（抗凝固用ヘパリンナトリウム）において５０００ｒｐｍで５分間遠心分離して血漿を分離し、次いで、試験のために－２０℃で凍結した。液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）によって血漿中の化合物の濃度を決定した。様々な時点での平均血中濃度データに基づいて、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ７．０を使用して薬物動態パラメータを計算した。データの概要を表６に示す：
表６ 反復投与後のヒト化マウスにおける化合物の薬物動態パラメータ
２４匹の６週齢のＢ－ｈＰＤ－１／ｈＰＤ－Ｌ１ヒト化雌マウス（Ｂｉｏｃｙｔｏｇｅｎ（Ｊｉａｎｇｓｕ）Ｇｅｎｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入した）を取り、試験化合物を、５％ ＤＭＳＯ、６０％ ＰＥＧ ４００および３５％精製水を含有する溶媒に溶解した。化合物Ｉ－６ならびに３つの対照分子、例１７、化合物１４（ＩＮＣＢ０８６５５０）および前記例１８０を投与した。化合物を５０ｍｇ／ｋｇの用量で１２連続日間にわたって１日１回経管栄養法によって投与し、投与１２日目に眼底静脈叢を通して血液を交互に採取した。採血の時点は、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、２４時間、３２時間および４８時間とした。約０．１ｍＬの血液を採取し、遠心管（抗凝固用ヘパリンナトリウム）において５０００ｒｐｍで５分間遠心分離して血漿を分離し、次いで、試験のために－２０℃で凍結した。液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）によって血漿中の化合物の濃度を決定した。様々な時点での平均血中濃度データに基づいて、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ７．０を使用して薬物動態パラメータを計算した。データの概要を表６に示す：
表６ 反復投与後のヒト化マウスにおける化合物の薬物動態パラメータ
上記の結果から、５０ｍｇ／ｋｇの反復投与後の本開示の代表的な化合物のインビボ血漿曝露（ＡＵＣ（０－ｔ））、平均保持時間（ＭＲＴ）および半減期（Ｔ１／２）は、３つの対照分子のものよりも有意に高かったことが分かる。反復投与は、実際の臨床治療条件下での薬物動態特性をよりよく反映する。対照分子と比較して、本開示の化合物は、反復投与条件下でのインビボ曝露および連続曝露時間を有意に改善し、これは臨床治療において抗腫瘍活性をより良好に発揮するのに役立つ。
例Ｆ 腫瘍組織分布試験
１８匹の６週齢のＢ－ｈＰＤ－１／ｈＰＤ－Ｌ１ヒト化雌マウス（Ｂｉｏｃｙｔｏｇｅｎ（Ｊｉａｎｇｓｕ）Ｇｅｎｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入した）を、１週間の適応後に、ＭＣ３８－ＰＤ－Ｌ１細胞（２×１０６個／部位）の皮下接種のために使用し、次いで、腫瘍が約２００ｍ３に成長した後、群に投薬した。試験化合物を、５％ ＤＭＳＯ、６０％ ＰＥＧ４００および３５％精製水を含有する溶媒に溶解した。化合物Ｉ－６ならびに前記２つの対照分子、例１７および化合物１４（ＩＮＣＢ０８６５５０）を投与した。化合物を１００ｍｇ／ｋｇの用量で１日１回経管栄養法によって投与し、血液、腫瘍および他の組織を投与の１６日目の１時間、４時間および２４時間の時点で採取した。一定量の組織を秤量し、リン酸緩衝塩（ＰＢＳ）溶液でホモジナイズした。次いで、ホモジナイズした溶液を抽出し、分析のためにＬＣ－ＭＳ／ＭＳに供し、次いで、組織中の化合物の濃度を計算した。実験結果を図１および図２に示す。
１８匹の６週齢のＢ－ｈＰＤ－１／ｈＰＤ－Ｌ１ヒト化雌マウス（Ｂｉｏｃｙｔｏｇｅｎ（Ｊｉａｎｇｓｕ）Ｇｅｎｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入した）を、１週間の適応後に、ＭＣ３８－ＰＤ－Ｌ１細胞（２×１０６個／部位）の皮下接種のために使用し、次いで、腫瘍が約２００ｍ３に成長した後、群に投薬した。試験化合物を、５％ ＤＭＳＯ、６０％ ＰＥＧ４００および３５％精製水を含有する溶媒に溶解した。化合物Ｉ－６ならびに前記２つの対照分子、例１７および化合物１４（ＩＮＣＢ０８６５５０）を投与した。化合物を１００ｍｇ／ｋｇの用量で１日１回経管栄養法によって投与し、血液、腫瘍および他の組織を投与の１６日目の１時間、４時間および２４時間の時点で採取した。一定量の組織を秤量し、リン酸緩衝塩（ＰＢＳ）溶液でホモジナイズした。次いで、ホモジナイズした溶液を抽出し、分析のためにＬＣ－ＭＳ／ＭＳに供し、次いで、組織中の化合物の濃度を計算した。実験結果を図１および図２に示す。
上記の結果から、反復投与後、腫瘍組織中の本開示の代表的な化合物の濃度が血漿中の濃度よりも有意に高く、また対照分子の濃度よりも有意に高く、優れた腫瘍組織標的化を示すことが分かる。対照分子と比較して、本開示の化合物は、腫瘍組織に対する予想外の濃縮および標的化効果を有する。
例Ｇ マウスにおける移植腫瘍に対する薬力学試験
２４匹の６週齢のＢ－ｈＰＤ－１／ｈＰＤ－Ｌ１ヒト化雌マウス（Ｂｉｏｃｙｔｏｇｅｎ（Ｊｉａｎｇｓｕ）Ｇｅｎｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入した）を、１週間の適応後に、ＭＣ３８－ＰＤ－Ｌ１細胞（２×１０６個／部位）の皮下接種のために使用し、次いで、腫瘍が約１００ｍ３に成長した後、無作為にグループ分けし、処置した。マウスを３つの群に分けた：溶媒対照群；前記化合物１４（ＩＮＣＢ０８６５５０）（１００ｍｇ／ｋｇ）群；化合物Ｉ－６（１００ｍｇ／ｋｇ）群。試験化合物を、５％ ＤＭＳＯ、６０％ ＰＥＧ４００および３５％精製水を含有する溶媒に溶解した。化合物を１００ｍｇ／ｋｇの用量で１９連続日間にわたって１日１回経管栄養法によって投与した。腫瘍サイズ（長さ）を１週間に２回記録した（長さ×幅２×０．５）。実験結果を図３に示す。
２４匹の６週齢のＢ－ｈＰＤ－１／ｈＰＤ－Ｌ１ヒト化雌マウス（Ｂｉｏｃｙｔｏｇｅｎ（Ｊｉａｎｇｓｕ）Ｇｅｎｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入した）を、１週間の適応後に、ＭＣ３８－ＰＤ－Ｌ１細胞（２×１０６個／部位）の皮下接種のために使用し、次いで、腫瘍が約１００ｍ３に成長した後、無作為にグループ分けし、処置した。マウスを３つの群に分けた：溶媒対照群；前記化合物１４（ＩＮＣＢ０８６５５０）（１００ｍｇ／ｋｇ）群；化合物Ｉ－６（１００ｍｇ／ｋｇ）群。試験化合物を、５％ ＤＭＳＯ、６０％ ＰＥＧ４００および３５％精製水を含有する溶媒に溶解した。化合物を１００ｍｇ／ｋｇの用量で１９連続日間にわたって１日１回経管栄養法によって投与した。腫瘍サイズ（長さ）を１週間に２回記録した（長さ×幅２×０．５）。実験結果を図３に示す。
上記の結果から、本開示の代表的な化合物が、ヒト化マウスＭＣ３８－ＰＤ－Ｌ１腫瘍モデルで腫瘍成長を有意に阻害することができることが分かる。対照分子と比較して、本開示の化合物は、ヒト化マウス腫瘍モデルに対してより有意な有効性を有する。
本開示の化合物および対照分子を含む本開示の全ての化合物について、化学構造式が優先するものとする。
本開示で言及される「複素環」は、１個または複数のヘテロ原子を含有する、非置換および置換の単環式または多環式非芳香環系、部分不飽和または完全飽和環系を指す。好ましいヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳを含む。単環式複素環は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリノ、ペルピペラジニルなどを含むが、これらに限定されない。多環式複素環は、スピロ、架橋、および縮合複素環を含む。複素環式環は、アリール基、複素環式基、またはシクロアルキル環に縮合していてもよい。
本開示は、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、以下のステップ：
１）第１の酸、第１のアルカリまたは触媒的水素化分解を使用することによって、第１の溶媒中で式（Ｉ－ａ）の化合物を脱保護して保護基Ｐ１を除去し、得られた生成物を、分離も精製もすることなく、第１の触媒および第２のアルカリの存在下、第２の溶媒中で式（Ｉ－ｂ）の化合物とさらに鈴木反応させて、式（Ｉ－ｃ）の化合物を得るステップ；
２）第１の還元剤の存在下、第３の溶媒中で、式（Ｉ－ｃ）の化合物および式（Ｉ－ｄ）の化合物を還元的アミノ化させて、式（Ｉ－ｅ）の化合物を得るステップ；
３）第２の還元剤の存在下、第４の溶媒中で、式（Ｉ－ｅ）の化合物および式（Ｉ－ｆ）の化合物を還元的アミノ化させて、式（Ｉ’）の化合物を得るステップ
を含み；
場合により、４）第３のアルカリの存在下で式（Ｉ’）の化合物をエステル加水分解させて、式（Ｉ’’）の化合物を得るステップをさらに含む調製方法を提供する。
１）第１の酸、第１のアルカリまたは触媒的水素化分解を使用することによって、第１の溶媒中で式（Ｉ－ａ）の化合物を脱保護して保護基Ｐ１を除去し、得られた生成物を、分離も精製もすることなく、第１の触媒および第２のアルカリの存在下、第２の溶媒中で式（Ｉ－ｂ）の化合物とさらに鈴木反応させて、式（Ｉ－ｃ）の化合物を得るステップ；
２）第１の還元剤の存在下、第３の溶媒中で、式（Ｉ－ｃ）の化合物および式（Ｉ－ｄ）の化合物を還元的アミノ化させて、式（Ｉ－ｅ）の化合物を得るステップ；
３）第２の還元剤の存在下、第４の溶媒中で、式（Ｉ－ｅ）の化合物および式（Ｉ－ｆ）の化合物を還元的アミノ化させて、式（Ｉ’）の化合物を得るステップ
を含み；
場合により、４）第３のアルカリの存在下で式（Ｉ’）の化合物をエステル加水分解させて、式（Ｉ’’）の化合物を得るステップをさらに含む調製方法を提供する。
いくつかの実施形態では、第１の触媒は、１，１’－ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＰｄＣｌ２（ｄｃｙｐｆ））、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、二塩化パラジウム（ＰｄＣｌ２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、［１，１’－ビス（ジフェニルフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２）、テトラｄ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウムジクロリド（ＰｄＣｌ２（Ｐ（Ｃｙ）３）２）、および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）を含むが、これらに限定されず；
第２のアルカリは、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＮａＯＢｕ－ｔ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＫＯＢｕ－ｔ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、および水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）などの有機アルカリおよび無機アルカリを含み；
第２の溶媒は、１，４－ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、およびこれらの溶媒の各々と水との異なる比の混合物を含むが、これらに限定されない。
第２のアルカリは、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＮａＯＢｕ－ｔ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＫＯＢｕ－ｔ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、および水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）などの有機アルカリおよび無機アルカリを含み；
第２の溶媒は、１，４－ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、およびこれらの溶媒の各々と水との異なる比の混合物を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、第３のアルカリは、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、および水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）を含むが、これらに限定されない。
式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉ）の最終生成物として使用することができる。さらに、式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉ’’）の化合物を得るためにアルカリ条件下でエステル加水分解をさらに受けることができ、これを式（Ｉ）の最終生成物として使用することもできる。アルカリは、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、および水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）を含むが、これらに限定されず；
Ｍは、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ジ（１，３，２－ジオキサボロラン）Ｂ（ＯＢｕ－ｎ）３、およびＢ（ＯＰｒ－ｉ）３を含むが、これらに限定されない、ホウ酸エステルおよびホウ酸から選択されるか；または、
Ｍは、臭素、ヨウ素、塩素およびＣＦ３ＳＯ３－（ＯＴｆ）から選択され；
Ｗは、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ジ（１，３，２－ジオキサボロラン）Ｂ（ＯＢｕ－ｎ）３、およびＢ（ＯＰｒ－ｉ）３を含むが、これらに限定されない、ホウ酸エステルおよびホウ酸から選択されるか；または、
Ｗは、臭素、ヨウ素、塩素およびＣＦ３ＳＯ３－（ＯＴｆ）から選択され；
Ｐ１およびＰ２は、同一にまたは異なって、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（９－フルオレンメトキシカルボニル）、Ｃｂｚ（Ｎ－ベンジルオキシカルボニル）、メトスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル、アセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、（（２－トリメチルケイ素）エトキシ）メチル（ＳＥＭ）、およびテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル（ＴＨＰ）から選択することができる保護基である。
Ｍは、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ジ（１，３，２－ジオキサボロラン）Ｂ（ＯＢｕ－ｎ）３、およびＢ（ＯＰｒ－ｉ）３を含むが、これらに限定されない、ホウ酸エステルおよびホウ酸から選択されるか；または、
Ｍは、臭素、ヨウ素、塩素およびＣＦ３ＳＯ３－（ＯＴｆ）から選択され；
Ｗは、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ジ（１，３，２－ジオキサボロラン）Ｂ（ＯＢｕ－ｎ）３、およびＢ（ＯＰｒ－ｉ）３を含むが、これらに限定されない、ホウ酸エステルおよびホウ酸から選択されるか；または、
Ｗは、臭素、ヨウ素、塩素およびＣＦ３ＳＯ３－（ＯＴｆ）から選択され；
Ｐ１およびＰ２は、同一にまたは異なって、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（９－フルオレンメトキシカルボニル）、Ｃｂｚ（Ｎ－ベンジルオキシカルボニル）、メトスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル、アセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、（（２－トリメチルケイ素）エトキシ）メチル（ＳＥＭ）、およびテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル（ＴＨＰ）から選択することができる保護基である。
本開示はさらに、式（Ｉ）の化合物の別の調製方法であって、以下のステップ：
１）第１の酸、第１のアルカリまたは触媒的水素化分解を使用することによって、第１の溶媒中で式（Ｉ－ａ）の化合物を脱保護して保護基Ｐ１を除去し、得られた生成物を、分離も精製もすることなく、第１の触媒および第２のアルカリの存在下、第２の溶媒中で式（Ｉ－ｂ）の化合物とさらに鈴木反応させて、式（Ｉ－ｃ）の化合物を得るステップ；
２）第２の還元剤の存在下、第４の溶媒中で、式（Ｉ－ｃ）の化合物および式（Ｉ－ｆ）の化合物を還元的アミノ化させて、式（Ｉ－ｈ）の化合物を得るステップ；
３）第１の還元剤の存在下、第３の溶媒中で、式（Ｉ－ｈ）の化合物および式（Ｉ－ｄ）の化合物を還元的アミノ化させて、式（Ｉ’）の化合物を得るステップ
を含み；
場合により、４）第３のアルカリの存在下で式（Ｉ’）の化合物をエステル加水分解させて、式（Ｉ’’）の化合物を得るステップをさらに含む調製方法を提供する。
１）第１の酸、第１のアルカリまたは触媒的水素化分解を使用することによって、第１の溶媒中で式（Ｉ－ａ）の化合物を脱保護して保護基Ｐ１を除去し、得られた生成物を、分離も精製もすることなく、第１の触媒および第２のアルカリの存在下、第２の溶媒中で式（Ｉ－ｂ）の化合物とさらに鈴木反応させて、式（Ｉ－ｃ）の化合物を得るステップ；
２）第２の還元剤の存在下、第４の溶媒中で、式（Ｉ－ｃ）の化合物および式（Ｉ－ｆ）の化合物を還元的アミノ化させて、式（Ｉ－ｈ）の化合物を得るステップ；
３）第１の還元剤の存在下、第３の溶媒中で、式（Ｉ－ｈ）の化合物および式（Ｉ－ｄ）の化合物を還元的アミノ化させて、式（Ｉ’）の化合物を得るステップ
を含み；
場合により、４）第３のアルカリの存在下で式（Ｉ’）の化合物をエステル加水分解させて、式（Ｉ’’）の化合物を得るステップをさらに含む調製方法を提供する。
具体的には、本開示における化合物の調製方法は、式（Ｉ－ａ）の化合物を脱保護して保護基Ｐ１を除去し、得られた生成物を、分離も精製もすることなく、式（Ｉ－ｂ）の化合物とさらに上記鈴木反応させて、式（Ｉ－ｃ）の化合物を得るステップ；式（Ｉ－ｃ）の化合物および式（Ｉ－ｆ）の化合物を上記還元的アミノ化させて、式（Ｉ－ｈ）の化合物を得るステップ；および式（Ｉ－ｈ）の化合物を脱保護し、次いで、脱保護した化合物を式（Ｉ－ｄ）の化合物と上記還元的アミノ化させて、式（Ｉ’）の化合物を得るステップ；または場合により、上記エステル加水分解をさらに行って式（Ｉ’’）の化合物を得るステップをさらに含むことができる。各置換基は上記のように定義される。式（Ｉ’）の化合物および式（Ｉ’’）の化合物は、式（Ｉ）の最終生成物として使用することができる。
本開示はさらに、式（Ｉ）の化合物の別の調製方法であって、以下のステップ：
１）第１の酸、第１のアルカリまたは触媒的水素化分解を使用することによって、第１の溶媒中で式（Ｉ－ａ）の化合物を脱保護して保護基Ｐ１を除去し、得られた生成物を、分離も精製もすることなく、第１の触媒および第２のアルカリの存在下、第２の溶媒中で式（Ｉ－ｂ）の化合物とさらに鈴木反応させて、式（Ｉ－ｃ）の化合物を得るステップ；
２）第２の還元剤の存在下、第４の溶媒中で、式（Ｉ－ｃ）の化合物および式（Ｉ－ｆ）の化合物を還元的アミノ化させて、式（Ｉ－ｈ）の化合物を得るステップ；および
３）第３のアルカリの存在下で式（Ｉ－ｈ）の化合物をエステル加水分解させて、式（Ｉ－ｉ）の化合物を得るステップ；
４）第１の還元剤の存在下、第３の溶媒中で、式（Ｉ－ｉ）の化合物および式（Ｉ－ｄ）の化合物を還元的アミノ化させて、式（Ｉ’’’）の化合物を得るステップ
を含む調製方法を提供する。
式（Ｉ’’’）の化合物は、式（Ｉ）の最終生成物として使用することができる。
１）第１の酸、第１のアルカリまたは触媒的水素化分解を使用することによって、第１の溶媒中で式（Ｉ－ａ）の化合物を脱保護して保護基Ｐ１を除去し、得られた生成物を、分離も精製もすることなく、第１の触媒および第２のアルカリの存在下、第２の溶媒中で式（Ｉ－ｂ）の化合物とさらに鈴木反応させて、式（Ｉ－ｃ）の化合物を得るステップ；
２）第２の還元剤の存在下、第４の溶媒中で、式（Ｉ－ｃ）の化合物および式（Ｉ－ｆ）の化合物を還元的アミノ化させて、式（Ｉ－ｈ）の化合物を得るステップ；および
３）第３のアルカリの存在下で式（Ｉ－ｈ）の化合物をエステル加水分解させて、式（Ｉ－ｉ）の化合物を得るステップ；
４）第１の還元剤の存在下、第３の溶媒中で、式（Ｉ－ｉ）の化合物および式（Ｉ－ｄ）の化合物を還元的アミノ化させて、式（Ｉ’’’）の化合物を得るステップ
を含む調製方法を提供する。
式（Ｉ’’’）の化合物は、式（Ｉ）の最終生成物として使用することができる。
具体的には、本開示における化合物の調製方法は、式（Ｉ－ａ）の化合物を脱保護して保護基Ｐ１を除去し、得られた生成物を、分離も精製もすることなく、式（Ｉ－ｂ）の化合物とさらに上記鈴木反応させて、式（Ｉ－ｃ）の化合物を得るステップ；式（Ｉ－ｃ）の化合物および式（Ｉ－ｆ）の化合物を上記還元的アミノ化させて、式（Ｉ－ｈ）の化合物を得るステップ；次いで、式（Ｉ－ｈ）の化合物を上記エステル加水分解させて、式（Ｉ－ｉ）の化合物を得るステップ；さらに式（Ｉ－ｉ）の化合物を脱保護し、次いで、脱保護した化合物を式（Ｉ－ｄ）の化合物と上記還元的アミノ化させて、式（Ｉ’’’）の化合物を得るステップをさらに含むことができる。各置換基は上記のように定義される。式（Ｉ’’’）の化合物は、式（Ｉ）の最終生成物として使用することができる。
例Ｆ 腫瘍組織分布試験
１８匹の６週齢のＢ－ｈＰＤ－１／ｈＰＤ－Ｌ１ヒト化雌マウス（Ｂｉｏｃｙｔｏｇｅｎ（Ｊｉａｎｇｓｕ）Ｇｅｎｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入した）を、１週間の適応後に、ＭＣ３８－ＰＤ－Ｌ１細胞（２×１０６個／部位）の皮下接種のために使用し、次いで、腫瘍が約２００ｍｍ３に成長した後、群に投薬した。試験化合物を、５％ ＤＭＳＯ、６０％ ＰＥＧ４００および３５％精製水を含有する溶媒に溶解した。化合物Ｉ－６ならびに前記２つの対照分子、例１７および化合物１４（ＩＮＣＢ０８６５５０）を投与した。化合物を１００ｍｇ／ｋｇの用量で１日１回経管栄養法によって投与し、血液、腫瘍および他の組織を投与の１６日目の１時間、４時間および２４時間の時点で採取した。一定量の組織を秤量し、リン酸緩衝塩（ＰＢＳ）溶液でホモジナイズした。次いで、ホモジナイズした溶液を抽出し、分析のためにＬＣ－ＭＳ／ＭＳに供し、次いで、組織中の化合物の濃度を計算した。実験結果を図１および図２に示す。
１８匹の６週齢のＢ－ｈＰＤ－１／ｈＰＤ－Ｌ１ヒト化雌マウス（Ｂｉｏｃｙｔｏｇｅｎ（Ｊｉａｎｇｓｕ）Ｇｅｎｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入した）を、１週間の適応後に、ＭＣ３８－ＰＤ－Ｌ１細胞（２×１０６個／部位）の皮下接種のために使用し、次いで、腫瘍が約２００ｍｍ３に成長した後、群に投薬した。試験化合物を、５％ ＤＭＳＯ、６０％ ＰＥＧ４００および３５％精製水を含有する溶媒に溶解した。化合物Ｉ－６ならびに前記２つの対照分子、例１７および化合物１４（ＩＮＣＢ０８６５５０）を投与した。化合物を１００ｍｇ／ｋｇの用量で１日１回経管栄養法によって投与し、血液、腫瘍および他の組織を投与の１６日目の１時間、４時間および２４時間の時点で採取した。一定量の組織を秤量し、リン酸緩衝塩（ＰＢＳ）溶液でホモジナイズした。次いで、ホモジナイズした溶液を抽出し、分析のためにＬＣ－ＭＳ／ＭＳに供し、次いで、組織中の化合物の濃度を計算した。実験結果を図１および図２に示す。
例Ｇ マウスにおける移植腫瘍に対する薬力学試験
２４匹の６週齢のＢ－ｈＰＤ－１／ｈＰＤ－Ｌ１ヒト化雌マウス（Ｂｉｏｃｙｔｏｇｅｎ（Ｊｉａｎｇｓｕ）Ｇｅｎｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入した）を、１週間の適応後に、ＭＣ３８－ＰＤ－Ｌ１細胞（２×１０６個／部位）の皮下接種のために使用し、次いで、腫瘍が約１００ｍｍ３に成長した後、無作為にグループ分けし、処置した。マウスを３つの群に分けた：溶媒対照群；前記化合物１４（ＩＮＣＢ０８６５５０）（１００ｍｇ／ｋｇ）群；化合物Ｉ－６（１００ｍｇ／ｋｇ）群。試験化合物を、５％ ＤＭＳＯ、６０％ ＰＥＧ４００および３５％精製水を含有する溶媒に溶解した。化合物を１００ｍｇ／ｋｇの用量で１９連続日間にわたって１日１回経管栄養法によって投与した。腫瘍サイズ（長さ）を１週間に２回記録した（長さ×幅２×０．５）。実験結果を図３に示す。
２４匹の６週齢のＢ－ｈＰＤ－１／ｈＰＤ－Ｌ１ヒト化雌マウス（Ｂｉｏｃｙｔｏｇｅｎ（Ｊｉａｎｇｓｕ）Ｇｅｎｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入した）を、１週間の適応後に、ＭＣ３８－ＰＤ－Ｌ１細胞（２×１０６個／部位）の皮下接種のために使用し、次いで、腫瘍が約１００ｍｍ３に成長した後、無作為にグループ分けし、処置した。マウスを３つの群に分けた：溶媒対照群；前記化合物１４（ＩＮＣＢ０８６５５０）（１００ｍｇ／ｋｇ）群；化合物Ｉ－６（１００ｍｇ／ｋｇ）群。試験化合物を、５％ ＤＭＳＯ、６０％ ＰＥＧ４００および３５％精製水を含有する溶媒に溶解した。化合物を１００ｍｇ／ｋｇの用量で１９連続日間にわたって１日１回経管栄養法によって投与した。腫瘍サイズ（長さ）を１週間に２回記録した（長さ×幅２×０．５）。実験結果を図３に示す。
Claims (17)
- 式（Ｉ）
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、同一にまたは異なって、Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ、およびハロゲンから選択することができ；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、モノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノＣ１～Ｃ６アルキル、ジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキル、および３～１４員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素およびＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、ヒドロキシル基、カルボキシおよびハロゲンから選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されており；
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、および－Ｎ（Ｒａ）－から選択され；
Ｒａは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され；
ｍは、１、２または３であり；
ｎは、１、２または３である）
の化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、前駆体および代謝産物。 - Ｒ１およびＲ２が、同一にまたは異なって、メチル、シアノ、フッ素、塩素および臭素から選択することができ；
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、モノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノＣ１～Ｃ６アルキル、ジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキル、および３～１４員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ４が、水素およびＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルが、ヒドロキシル基およびハロゲンから選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されており；
Ｘが、－Ｏ－、および－Ｎ（Ｒａ）－から選択され；
Ｒａが、水素、メチル、エチル、イソプロピル、およびＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され；
ｍが、１、２または３であり；
ｎが、１、２または３である、
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、前駆体および代謝産物。 - Ｒ１およびＲ２が、同一にまたは異なって、メチル、シアノ、フッ素および塩素から選択することができ；
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、モノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノＣ１～Ｃ６アルキル、ジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１４シクロアルキル、および３～１４員ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ４が、水素およびＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルが、ハロゲン置換基によって場合により置換されており；
Ｘが、－Ｏ－、および－Ｎ（Ｒａ）－から選択され；
Ｒａが、水素、メチル、エチル、およびＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され；
ｍが、１または２であり；
ｎが、１、２または３である、
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、前駆体および代謝産物。 - Ｒ１およびＲ２が、同一にまたは異なって、メチル、シアノ、フッ素および塩素から選択することができ；
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、モノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノＣ１～Ｃ６アルキル、ジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノＣ１～Ｃ６アルキル、およびＣ１～Ｃ６ハロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ４が、水素およびＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルが、フッ素、塩素および臭素から選択される置換基によって場合により置換されており；
Ｘが、－Ｏ－、および－Ｎ（Ｒａ）－から選択され；
Ｒａが、水素、メチル、エチル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、およびＣ１～Ｃ６クロロアルキルから選択され；
ｍが、１または２であり；
ｎが、１、２または３である、
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、前駆体および代謝産物。 - Ｒ１およびＲ２が、同一にまたは異なって、メチル、シアノ、フッ素および塩素から選択することができ；
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、およびＣ１～Ｃ６ハロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ４が、水素およびＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルが、フッ素および塩素から選択される置換基によって場合により置換されており；
Ｘが、－Ｏ－、および－Ｎ（Ｒａ）－から選択され；
ｍが、１または２であり；
ｎが、１、２または３であり；
Ｒａがメチルである、
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、前駆体および代謝産物。 - Ｒ１およびＲ２が、同一にまたは異なって、メチル、シアノ、フッ素および塩素から選択することができ；
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、およびＣ１～Ｃ６ハロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ４が、水素およびメチルから選択され；
Ｘが、－Ｏ－、および－Ｎ（Ｒａ）－から選択され；
ｍが、１または２であり；
ｎが、１、２または３であり；
Ｒａがメチルである、
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、前駆体および代謝産物。 - ４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（５－（３－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）プロピル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸；
４－（２－（２－（（２’－クロロ－３’－（５－（２－（４－（エトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸；
４－（２－（２－（（２’－クロロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸；
４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸；
４－（２－（２－（（２’－クロロ－３’－（５－（３－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）プロピル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸；
４－（２－（２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸；
４－（２－（２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（５－（２－（４－（（ジフルオロメトキシ）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸；
４－（２－（２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（５－（（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）メチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸；
４－（（２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（５－（（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）メチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸；
４－（（２－（（２－クロロ－３’－（５－（（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）メチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸；
４－（２－（２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（５－（（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）メチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチルエステル；
４－（２－（２－（（２－クロロ－２’－フルオロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸；
４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（５－（２－（４－（（ジフルオロメトキシ）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸；
４－（２－（２－（（２－クロロ－２’－シアノ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸；
４－（２－（２－（（２’－シアノ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸；
４－（（２－（（２－クロロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸；および
４－（２－（２－（（２’－クロロ－３’－（５－（（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）メチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸
から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、前駆体および代謝産物。 - 請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、前駆体および代謝産物を調製するための方法であって、
１）第１の酸、第１のアルカリまたは触媒的水素化分解を使用することによって、第１の溶媒中で（Ｉ－ａ）の化合物を脱保護して保護基Ｐ１を除去し、得られた生成物を、分離も精製もすることなく、第１の触媒および第２のアルカリの存在下、第２の溶媒中で式（Ｉ－ｂ）の化合物とさらに鈴木反応させて、式（Ｉ－ｃ）の化合物を得るステップ；
２）第１の還元剤の存在下、第３の溶媒中で、式（Ｉ－ｃ）の化合物および式（Ｉ－ｄ）の化合物を還元的アミノ化させて、式（Ｉ－ｅ）の化合物を得るステップ；
３）第２の還元剤の存在下、第４の溶媒中で、式（Ｉ－ｅ）の化合物および式（Ｉ－ｆ）の化合物を還元的アミノ化させて、式（Ｉ’）の化合物を得るステップ
を含み；
場合により、４）第３のアルカリの存在下で式（Ｉ’）の化合物をエステル加水分解させて、式（Ｉ’’）の化合物を得るステップをさらに含み、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１から６のいずれか一項に定義される通りであり；
ｍ’は、０、１または２、好ましくは０または１であり；
ｎ’は、０、１または２であり；
Ｒ４’は、水素ではないことを除いて、Ｒ４と同様に定義され、Ｒ４は、請求項１から６のいずれか一項に定義される通りであり；
Ｒ４’’はＨであり；
Ｍは、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ジ（１，３，２－ジオキサボロラン）Ｂ（ＯＢｕ－ｎ）３、Ｂ（ＯＰｒ－ｉ）３を含むが、これらに限定されない、ホウ酸エステルおよびホウ酸から選択されるか；または、
Ｍは、臭素、ヨウ素、塩素およびＣＦ３ＳＯ３－（ＯＴｆ）から選択され；
Ｗは、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ジ（１，３，２－ジオキサボロラン）Ｂ（ＯＢｕ－ｎ）３、Ｂ（ＯＰｒ－ｉ）３を含むが、これらに限定されない、ホウ酸エステルおよびホウ酸から選択されるか；または、
Ｗは、臭素、ヨウ素、塩素およびＣＦ３ＳＯ３－（ＯＴｆ）から選択され；
Ｐ１およびＰ２は、同一にまたは異なって、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（９－フルオレンメトキシカルボニル）、Ｃｂｚ（Ｎ－ベンジルオキシカルボニル）、メトスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル、アセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、（（２－トリメチルケイ素）エトキシ）メチル（ＳＥＭ）、およびテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル（ＴＨＰ）から選択することができる保護基である、方法。 - 前記第１の酸が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩酸（ＨＣｌ）、酢酸（ＨＯＡｃ）および臭化水素酸（ＨＢｒ）を含むが、これらに限定されず；
前記第１のアルカリが、ピペリジンおよびジエチルアミンを含むが、これらに限定されず；
前記第１の溶媒が、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，２－ジクロロエタン、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、およびＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含むが、これらに限定されない、
請求項８に記載の方法。 - 前記第１の触媒が、１，１’－ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＰｄＣｌ２（ｄｃｙｐｆ））、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、二塩化パラジウム（ＰｄＣｌ２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、［１，１’－ビス（ジフェニルフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２）、テトラｄ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウムジクロリド（ＰｄＣｌ２（Ｐ（Ｃｙ）３）２）、および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）を含むが、これらに限定されず；
前記第２のアルカリが、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＮａＯＢｕ－ｔ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＫＯＢｕ－ｔ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、水酸化リチウム（ＫＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）などの有機アルカリおよび無機アルカリを含み；
前記第２の溶媒が、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびこれらの溶媒の各々と水との異なる比の混合物を含むが、これらに限定されない、
請求項８に記載の方法。 - 前記第１の還元剤および前記第２の還元剤が、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムを含むが、これらに限定されず；
前記第３の溶媒および前記第４の溶媒が、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，２－ジクロロエタン、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、およびＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含むが、これらに限定されない、
請求項８に記載の方法。 - 前記第３のアルカリが、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化リチウム（ＫＯＨ）、および水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）を含むが、これらに限定されない、
請求項８に記載の方法。 - 請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、前駆体および代謝産物を調製するための方法であって、
１）第１の酸、第１のアルカリまたは触媒的水素化分解を使用することによって、第１の溶媒中で（Ｉ－ａ）の化合物を脱保護して保護基Ｐ１を除去し、得られた生成物を、分離も精製もすることなく、第１の触媒および第２のアルカリの存在下、第２の溶媒中で式（Ｉ－ｂ）の化合物とさらに鈴木反応させて、式（Ｉ－ｃ）の化合物を得るステップ；
２）第２の還元剤の存在下、第４の溶媒中で、式（Ｉ－ｃ）の化合物および式（Ｉ－ｆ）の化合物を還元的アミノ化させて、式（Ｉ－ｈ）の化合物を得るステップ；
３）第１の還元剤の存在下、第３の溶媒中で、式（Ｉ－ｈ）の化合物および式（Ｉ－ｄ）の化合物を還元的アミノ化させて、式（Ｉ’）の化合物を得るステップ
を含み；
場合により、４）第３のアルカリの存在下で式（Ｉ’）の化合物をエステル加水分解させて、式（Ｉ’’）の化合物を得るステップをさらに含み、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１から６のいずれか一項に定義される通りであり；
ｍ’、ｎ’、Ｒ４’、Ｍ、Ｗ、Ｐ１およびＰ２は、請求項８に定義される通りであり；
前記第１の酸、前記第１のアルカリ、および前記第１の溶媒は、請求項９として記載され；
前記第１の触媒、前記第２のアルカリおよび前記第２の溶媒は、請求項１０として記載され；
前記第１の還元剤、前記第２の還元剤、前記第３の溶媒および前記第４の溶媒は、請求項１１として記載され；
前記第３のアルカリは、請求項１２として記載される、方法。 - 請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、前駆体および代謝産物を調製するための方法であって、
１）第１の酸、第１のアルカリまたは触媒的水素化分解を使用することによって、第１の溶媒中で（Ｉ－ａ）の化合物を脱保護して保護基Ｐ１を除去し、得られた生成物を、分離も精製もすることなく、第１の触媒および第２のアルカリの存在下、第２の溶媒中で式（Ｉ－ｂ）の化合物とさらに鈴木反応させて、式（Ｉ－ｃ）の化合物を得るステップ；
２）第２の還元剤の存在下、第４の溶媒中で、式（Ｉ－ｃ）の化合物および式（Ｉ－ｆ）の化合物を還元的アミノ化させて、式（Ｉ－ｈ）の化合物を得るステップ；
３）第３のアルカリの存在下で、式（Ｉ－ｈ）の化合物をエステル加水分解させて、式（Ｉ－ｉ）の化合物を得るステップ；および
４）第１の還元剤の存在下、第３の溶媒中で、式（Ｉ－ｉ）の化合物および式（Ｉ－ｄ）の化合物を還元的アミノ化させて、式（Ｉ’’’）の化合物を得るステップ
を含み；
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１から６のいずれか一項に定義される通りであり；
ｍ’、ｎ’、Ｒ４’、Ｍ、Ｗ、Ｐ１およびＰ２は、請求項８に定義される通りであり；
前記第１の酸、前記第１のアルカリ、および前記第１の溶媒は、請求項９として記載され；
前記第１の触媒、前記第２のアルカリおよび前記第２の溶媒は請求項１０として記載され；
前記第１の還元剤、前記第２の還元剤、前記第３の溶媒および前記第４の溶媒は請求項１１として記載され；
前記第３のアルカリは請求項１２として記載される、方法。 - 請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、前駆体および代謝産物を含む、医薬組成物。
- 標的ＰＤ－Ｌ１に関連する疾患を治療および／または予防するための医薬品、または
ＰＤ－Ｌ１の活性を阻害するための医薬品、または
ＰＤ－Ｌ１阻害剤としての医薬品、または
ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達経路を標的化するための免疫調節剤としての医薬品
の調製における、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、薬学的に許容される塩、前駆体および代謝産物、または請求項１５に記載の医薬組成物の使用。 - 前記標的ＰＤ－Ｌ１に関連する疾患が、腫瘍、がん、または他の免疫関連疾患を含む、請求項１６に記載の使用。
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