TW202227436A - 作爲免疫調節劑的聯苯類化合物及其製備方法和應用 - Google Patents
作爲免疫調節劑的聯苯類化合物及其製備方法和應用 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202227436A TW202227436A TW110140123A TW110140123A TW202227436A TW 202227436 A TW202227436 A TW 202227436A TW 110140123 A TW110140123 A TW 110140123A TW 110140123 A TW110140123 A TW 110140123A TW 202227436 A TW202227436 A TW 202227436A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- methyl
- alkyl
- tetrahydro
- imidazo
- bicyclo
- Prior art date
Links
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 98
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 54
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 title claims abstract description 51
- -1 Biphenyl compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 43
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 title claims abstract description 10
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 title abstract description 4
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 261
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 96
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 95
- LKXGYGYFPTZHLC-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptane-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2CCC1(C(=O)O)C2 LKXGYGYFPTZHLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 77
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 69
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 65
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 59
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 55
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 47
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 42
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 36
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 33
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 28
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 28
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 26
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 26
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 18
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 18
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 claims description 17
- CPPKAGUPTKIMNP-UHFFFAOYSA-N cyanogen fluoride Chemical compound FC#N CPPKAGUPTKIMNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Substances [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 15
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 15
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 13
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 claims description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 11
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 10
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 10
- FZTLLUYFWAOGGB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane dioxane Chemical compound C1COCCO1.C1COCCO1 FZTLLUYFWAOGGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 9
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(2,4-difluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCl)C(F)=C1 UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940121656 pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTQIHJBOJNZKNL-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl(cyclopenta-2,4-dien-1-yl)phosphane;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].C1CCCCC1P([C-]1C=CC=C1)C1CCCCC1.C1CCCCC1P([C-]1C=CC=C1)C1CCCCC1 DTQIHJBOJNZKNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 claims description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical group OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 3
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- VUYVXCJTTQJVKJ-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);tricyclohexylphosphane;dichloride Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1.C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VUYVXCJTTQJVKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- JGBZTJWQMWZVNX-UHFFFAOYSA-N palladium;tricyclohexylphosphane Chemical compound [Pd].C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1.C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 JGBZTJWQMWZVNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 claims description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 3
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 12
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 claims 4
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YEEUXENDPCUBKI-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethyl)bicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1CC2CCC1(COC)C2 YEEUXENDPCUBKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AZSSGWNYBQGDJL-UHFFFAOYSA-N B1BBBB1 Chemical compound B1BBBB1 AZSSGWNYBQGDJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YXPUNWKYPJPPFC-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C(=CC=C1)OC)C1=CC=CC=C1.P Chemical group COC1=C(C(=CC=C1)OC)C1=CC=CC=C1.P YXPUNWKYPJPPFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 claims 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 claims 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 abstract description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 98
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 41
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 30
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 19
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 18
- QARLNMDDSQMINK-BVRKHOPBSA-N (3R)-1-[[7-cyano-2-[3-[3-[[3-[[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]methyl]-1,7-naphthyridin-8-yl]amino]-2-methylphenyl]-2-methylphenyl]-1,3-benzoxazol-5-yl]methyl]pyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound C(#N)C1=CC(=CC=2N=C(OC=21)C=1C(=C(C=CC=1)C1=C(C(=CC=C1)NC=1N=CC=C2C=C(C=NC=12)CN1C[C@@H](CC1)O)C)C)CN1C[C@@H](CC1)C(=O)O QARLNMDDSQMINK-BVRKHOPBSA-N 0.000 description 18
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 18
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 17
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 14
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 14
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- ICBCULSDMSBNNZ-UHFFFAOYSA-N methyl bicyclo[2.2.1]heptane-4-carboxylate Chemical compound C1CC2CCC1(C(=O)OC)C2 ICBCULSDMSBNNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 12
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DBIYPWOBKCMMBM-UHFFFAOYSA-N COCC1(CC2)CC2(CC=O)CC1 Chemical compound COCC1(CC2)CC2(CC=O)CC1 DBIYPWOBKCMMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 229940126063 INCB086550 Drugs 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 9
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 8
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 7
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 7
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 6
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 6
- IDGBDWXPIMHNLM-UHFFFAOYSA-N COCC(CC1)(CC2)CC12C=O Chemical compound COCC(CC1)(CC2)CC12C=O IDGBDWXPIMHNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RECATMHYGGWICQ-UHFFFAOYSA-N O=CCC1(CC2)CC2(COC(F)F)CC1 Chemical compound O=CCC1(CC2)CC2(COC(F)F)CC1 RECATMHYGGWICQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 5
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- JYEVUDXCQHLXNG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl pyridine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CN=C1 JYEVUDXCQHLXNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 4
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 4
- 125000005620 boronic acid group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 4
- 102000048362 human PDCD1 Human genes 0.000 description 4
- 238000011577 humanized mouse model Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- JWFHLJLGBIBZJT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-oxoethyl)bicyclo[2.2.1]heptane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C12CCC(CC=O)(CC1)C2 JWFHLJLGBIBZJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- UGWFOPVLPWNAJC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(3-bromo-2-chlorophenyl)carbamoyl]-1-methyl-6,7-dihydro-4H-imidazo[4,5-c]pyridine-5-carboxylate Chemical compound BrC=1C(=C(C=CC=1)NC(=O)C=1N(C2=C(CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)N=1)C)Cl UGWFOPVLPWNAJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N Hygromycin-B Natural products OC1C(NC)CC(N)C(O)C1OC1C2OC3(C(C(O)C(O)C(C(N)CO)O3)O)OC2C(O)C(CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 102000048776 human CD274 Human genes 0.000 description 3
- GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N hygromycin B Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H]2O[C@@]3([C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C(N)CO)O3)O)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N 0.000 description 3
- 229940097277 hygromycin b Drugs 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 3
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N (4S)-2-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,2-f][1,3]benzothiazol-2-yl)-4,5-dihydro-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(=N1)c1nc2cc3CCNc3cc2s1 HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- KFUAOYBYDOULFQ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CC2=C1N(C)C(C(NC(C=CC=C1Br)=C1F)=O)=N2)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CC2=C1N(C)C(C(NC(C=CC=C1Br)=C1F)=O)=N2)=O KFUAOYBYDOULFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVVAPCJDTKVYSA-UHFFFAOYSA-N CCOCC1(CC2)CC2(CC=O)CC1 Chemical compound CCOCC1(CC2)CC2(CC=O)CC1 TVVAPCJDTKVYSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000050627 Glucocorticoid-Induced TNFR-Related Human genes 0.000 description 2
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 2
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 2
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100020862 Lymphocyte activation gene 3 protein Human genes 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037453 T cell priming Effects 0.000 description 2
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 2
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 2
- 101710187882 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 2
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 2
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 229960001008 heparin sodium Drugs 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OBOC1(C)C UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035495 ADMET Effects 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VHIBOFWCGOAFJE-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C[C-]1P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.Cl.Cl.[Fe+2] Chemical compound C1=CC=C[C-]1P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.Cl.Cl.[Fe+2] VHIBOFWCGOAFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 1
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 1
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 description 1
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(1H-pyrazol-4-yl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound N1N=CC(=C1)C=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAZNSOPOXXXZQO-UHFFFAOYSA-N [N].CCO Chemical compound [N].CCO JAZNSOPOXXXZQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010535 acyclic diene metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical group OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJGXHAQZPYZRJK-UHFFFAOYSA-N bromomethyl-(difluoromethyl)-dimethylsilane Chemical compound BrC[Si](C)(C)C(F)F NJGXHAQZPYZRJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloromethane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].ClCCl.Cl[Pd]Cl.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005047 dihydroimidazolyl group Chemical group N1(CNC=C1)* 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008995 epigenetic change Effects 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017188 evasion or tolerance of host immune response Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000054189 human CD80 Human genes 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126546 immune checkpoint molecule Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 1
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007896 negative regulation of T cell activation Effects 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 210000004967 non-hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000003715 nutritional status Nutrition 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010943 off-gassing Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 210000004508 polar body Anatomy 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VBKNTGMWIPUCRF-UHFFFAOYSA-M potassium;fluoride;hydrofluoride Chemical compound F.[F-].[K+] VBKNTGMWIPUCRF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910000108 silver(I,III) oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;disulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本發明涉及一種式(
I)所示聯苯類化合物、其製備方法及其應用。本發明還涉及包含該化合物作為活性成分的藥物組合物。該化合物是具有優異的可口服吸收特徵的新型小分子免疫調節劑,可用於治療和/或預防與免疫相關的多種疾病。
Description
本發明屬於藥物化學領域,具體涉及作為免疫調節劑的聯苯類化合物及其製備方法和應用。
腫瘤免疫治療是一種藉由激發人體的免疫系統,增強自身的抗腫瘤免疫力,從而抑制或殺死腫瘤細胞的新治療方法。該方法經過百餘年的努力取得了突破性進展。2013年,《Science》雜誌將腫瘤免疫治療列為年度十大科學突破之首(Couzin-Frankel J.,
2013,
Science, 342: 1432-1433),已成為最具前景的抗腫瘤治療領域之一。
腫瘤細胞相比正常細胞,具有多種遺傳學和表觀遺傳學的改變,免疫系統可利用腫瘤細胞產生的表面抗原將二者區分,進而引發抗腫瘤免疫反應。在T細胞抗腫瘤免疫過程中,其被T細胞受體(T cell receptor,TCR)介導的抗原識別訊號啟動後,藉由共刺激和共抑制訊號綜合調節T細胞效應,包括細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(Cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4, CTLA4)、程式性死亡受體1(Programmed death protein 1, PD-1)、T細胞活化的免疫球蛋白抑制V型結構域(V-domain immunoglobulin suppressor of T-cell activation, VISTA)、T細胞免疫球蛋白及黏蛋白結構域的分子3(T cell immunoglobulin and mucin domain–containing-3, TIM3)、淋巴細胞活化基因3(Lymphocyte activation gene 3, LAG3)等抑制訊號的抑制性受體,及CD28、CD134(OX40)、糖皮質激素誘導的TNFR相關蛋白(Glucocorticoid-induced TNFR-related protein, GITR)、CD137、CD27、HVEM等刺激訊號的活化性受體(Mellman I., Coukos G., Dranoff G.,
2011,
Nature, 480: 480-489)。在正常生理條件下,免疫檢查點一方面參與維持自身抗原的免疫耐受,避免自身免疫性疾病;另一方面避免免疫反應過度啟動導致組織損傷。然而,在腫瘤細胞中,其可藉由免疫檢查點抑制T細胞啟動而逃避免疫殺傷。因此,需要藉由啟動共刺激訊號(踩“油門”)並抑制共抑制訊號(松“刹車”)而重新啟動T細胞攻擊腫瘤細胞,進而實現腫瘤免疫治療。
PD-1表現於啟動的T細胞、B細胞及骨髓細胞中,屬於CD28家族,是T細胞上的一種type1跨膜糖蛋白,由288個氨基酸組成。PD-1的分子結構由具有免疫球蛋白IgV樣(氨基酸35-145)的胞外區、跨膜區、具有連接訊號肽功能的胞質尾區構成,其上的胞外區與配體結合發揮重要功能(Cheng X., Veverka V., Radhakrishnan A.,
et al.
2013,
J.
Biol.
Chem., 288: 11771-11785)。程式性死亡配體1(Programmed death protein ligand 1, PD-L1)是PD-1的配體之一,屬於B7家族,可持續性表現於多種腫瘤細胞、T細胞、抗原呈遞細胞(APC)及多種非造血細胞中,也為type1跨膜糖蛋白,它由290個氨基酸組成。PD-1與PD-L1相互作用會抑制T細胞啟動,這對於維持正常機體的免疫耐受至關重要,而在腫瘤細胞中和病毒感染時,T細胞上的PD-1被誘導性高表現,PD-L1的表現上調,導致PD-1訊號通路持續啟動而抑制T細胞增殖,造成腫瘤細胞和病原體的免疫逃逸(Fuller M.J., Callendret B., Zhu B.,
et al.
2013,
Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA., 110: 15001-15006; Dolan D.E., Gupta S.,
2014,
Cancer Control, 21: 231-237; Chen L., Han X.,
2015,
J.
Clin.
Invest., 125: 3384-3391; Postow M.A., Callahan M.K., Wolchok J.D.,
2015,
J.
Clin.
Oncol., 33: 1974-1982)。近年上市的PD-1和PD-L1的多個抗體藥物充分證明了阻斷PD-1/PD-L1相互作用在腫瘤的免疫治療和免疫相關的其他多種疾病中是一種非常有效的治療手段。
研究發現,PD-L1能夠與CD80發生相互作用並抑制PD-L1和PD-1結合,以及抑制T細胞啟動的能力。因此,阻斷CD80/PD-L1相互作用引起的免疫啟動,也可能促進T細胞活性增強,進而為免疫相關的疾病提供了新的治療機會(Sugiura D., Maruhashi T., Okazaki ll-mi,
et al.
2019,
Science, 364: 558-566)。
至目前,靶向PD-1/PD-L1抗體藥物取得了重要進展。然而,所有的抗體藥物均須注射給藥、具有多種ADMET問題、免疫系統相關的嚴重副作用等。與抗體藥物相比,小分子的免疫調節劑具有一定優勢,包括可口服、更具組織滲透性、可藉由藥理學特性調整最大限度降低副作用等。另外,小分子抑制劑將具有更低的價格優勢。
PD-1/PD-L1抗體藥物的臨床研究表明,納武利尤單抗T
1/2為25.2天,給藥頻率為二週一次;帕博利珠單抗T
1/2為25天,給藥頻率為三週一次;阿替利珠單抗T
1/2為27天,給藥頻率為三週一次。上述藥物的給藥頻率均短於藥物半衰期,說明這類靶點藥物在體內的持續暴露是獲得理想臨床療效的關鍵。然而,已有的小分子免疫調節劑在體內暴露量偏低,持續暴露時間偏短,將影響臨床療效。
本發明的一個方面,涉及能夠靶向PD-L1的一種小分子聯苯類化合物,或其異構體、藥學上可接受的鹽、前體及代謝產物。
本發明另一方面涉及本文所述化合物的製備方法。
本發明的又一方面涉及包括本發明化合物作為活性成分的藥物組合物,以及本發明化合物或藥物組合物用於治療和/或預防與靶向PD-L1用於腫瘤的免疫治療和免疫相關的其他多種疾病中的臨床應用。
作為小分子的PD-L1抑制劑,相比於抗體類,需要從靶點結合強度以及體內持續暴露時間上優化,縮小雙方在藥效上可能存在的差距。因此,發明人期望開發活性更高同時具有更優異口服吸收特徵,特別是具有足夠體內暴露量和持續暴露時間以及對腫瘤組織更具靶向性的新型小分子PD-L1免疫調節劑以滿足尚未滿足的臨床需求。
本發明克服了現有的PD-1/PD-L1抗體藥物均需要注射給藥的缺點,提供了一種具有優異的可口服吸收特徵的新型小分子免疫調節劑,特別是本發明的化合物具有理想的體內暴露量和持續暴露時間,同時對腫瘤組織具有靶向性,可以在腫瘤組織富集並形成更高的腫瘤組織暴露濃度,有助於治療中更好的發揮抗腫瘤活性,從而達到更優療效。
本發明涉及式(
I)所示的化合物,或其異構體、藥學上可接受的鹽、前體及代謝產物,
其中,
R
1和R
2可相同或不同地選自C
1-C
6烷基、氰基、鹵素;
R
3選自氫、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基C
1-C
6烷基、C
2-C
6炔基C
1-C
6烷基、鹵代C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基C
1-C
6烷基、單C
1-C
6烷基氨基C
1-C
6烷基、雙C
1-C
6烷基氨基C
1-C
6烷基、鹵代C
1-C
6烷氧基C
1-C
6烷基、C
3-C
14環烷基、3元至14元雜環烷基、C
3-C
14環烷基-C
1-C
4烷基、3元至14元雜環烷基-C
1-C
4烷基;
R
4選自氫、C
1-C
6烷基,其中所述的C
1-C
6烷基任選地被一或更多羥基、羧基、鹵素取代基取代;
X選自-O-、-S-、-N(R
a)-;
R
a選自氫、C
1-C
6烷基、鹵代C
1-C
6烷基;
m選自1、2、3;
n選自1、2、3;
在一些實施方案中,R
1和R
2可相同或不同地選自甲基、氰基、鹵素;
在一些實施方案中,R
1和R
2可相同或不同地選自甲基、氰基、氟、氯;
在一些實施方案中,R
1選自C
1-C
6烷基、氰基、鹵素;
在一些實施方案中,R
2選自C
1-C
6烷基、鹵素;
在一些實施方案中,R
1選自甲基、氰基、氟、氯;
在一些實施方案中,R
2選自甲基、氯;
在一些實施方案中,R
3選自氫、C
1-C
6烷基、鹵代C
1-C
6烷基;
在一些實施方案中,R
3選自氫、C
1-C
6烷基、氟代C
1-C
6烷基;
在一些實施方案中,R
3選自甲基、乙基、-CHF
2;
在一些實施方案中,R
4選自氫、C
1-C
6烷基;
在一些實施方案中,R
4選自氫、甲基;
在一些實施方案中,X選自-O-、-N(R
a)-;
在一些實施方案中,X選自-O-;
在一些實施方案中,R
a選自氫、C
1-C
6烷基;
在一些實施方案中,R
a為甲基;
在一些實施方案中,m選自1、2;
在一個較佳的方面,本發明涉及式(
I)所示的化合物,或其異構體、藥學上可接受的鹽、前體及代謝產物,其中,
R
1和R
2可相同或不同地選自甲基、氰基、氟、氯、溴;
R
3選自C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基C
1-C
6烷基、C
2-C
6炔基C
1-C
6烷基、鹵代C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基C
1-C
6烷基、單C
1-C
6烷基氨基C
1-C
6烷基、雙C
1-C
6烷基氨基C
1-C
6烷基、鹵代C
1-C
6烷氧基C
1-C
6烷基、C
3-C
14環烷基、3元至14元雜環烷基、C
3-C
14環烷基-C
1-C
4烷基、3元至14元雜環烷基-C
1-C
4烷基;
R
4選自氫、C
1-C
6烷基,其中所述的C
1-C
6烷基任選地被一或更多羥基、鹵素取代基取代;
X選自-O-、-N(R
a)-;
R
a選自氫、甲基、乙基、異丙基、鹵代C
1-C
6烷基;
m選自1、2、3;
n選自1、2、3;
在一些實施方案中,R
1和R
2可相同或不同地選自甲基、氰基、氟、氯;
在一些實施方案中,R
1選自甲基、氰基、氟、氯;
在一些實施方案中,R
2選自甲基、氯;
在一些實施方案中,R
3選自C
1-C
6烷基、鹵代C
1-C
6烷基;
在一些實施方案中,R
3選自C
1-C
6烷基、氟代C
1-C
6烷基;
在一些實施方案中,R
3選自甲基、乙基、-CHF
2;
在一些實施方案中,R
4選自氫、C
1-C
6烷基;
在一些實施方案中,R
4選自氫、甲基;
在一些實施方案中,R
a選自氫、甲基、乙基、異丙基;
在一些實施方案中,R
a為甲基;
在一些實施方案中,m選自1、2;
在一些實施方案中,X選自-O-;
在另一個更佳的方面,本發明涉及式(
I)所示的化合物,或其異構體、藥學上可接受的鹽、前體及代謝產物,其中,
R
1和R
2可相同或不同地選自甲基、氰基、氟、氯;
R
3選自C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基C
1-C
6烷基、C
2-C
6炔基C
1-C
6烷基、鹵代C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基C
1-C
6烷基、單C
1-C
6烷基氨基C
1-C
6烷基、雙C
1-C
6烷基氨基C
1-C
6烷基、鹵代C
1-C
6烷氧基C
1-C
6烷基、C
3-C
14環烷基、3元至14元雜環烷基;
R
4選自氫、C
1-C
6烷基,其中所述的C
1-C
6烷基任選地被鹵素取代基取代;
X選自-O-、-N(R
a)-;
R
a選自氫、甲基、乙基、鹵代C
1-C
6烷基;
m選自1、2;
n選自1、2、3;
在一些實施方案中,R
1選自甲基、氰基、氟、氯;
在一些實施方案中,R
2選自甲基、氯;
在一些實施方案中,R
3選自C
1-C
6烷基、鹵代C
1-C
6烷基;
在一些實施方案中,R
3選自C
1-C
6烷基、氟代C
1-C
6烷基;
在一些實施方案中,R
3選自甲基、乙基、-CHF
2;
在一些實施方案中,R
4選自氫、C
1-C
6烷基;
在一些實施方案中,R
4選自氫、甲基;
在一些實施方案中,R
a選自氫、甲基、乙基;
在一些實施方案中,R
a為甲基;
在一些實施方案中,X選自-O-;
在另一個還更佳的方面,本發明涉及式(
I)所示的化合物,或其異構體、藥學上可接受的鹽、前體及代謝產物,其中,
R
1和R
2可相同或不同地選自甲基、氰基、氟、氯;
R
3選自C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基C
1-C
6烷基、C
2-C
6炔基C
1-C
6烷基、鹵代C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基C
1-C
6烷基、單C
1-C
6烷基氨基C
1-C
6烷基、雙C
1-C
6烷基氨基C
1-C
6烷基、鹵代C
1-C
6烷氧基C
1-C
6烷基;
R
4選自氫、C
1-C
6烷基,其中所述的C
1-C
6烷基任選地被氟、氯、溴取代基取代;
X選自-O-、-N(R
a)-;
R
a選自氫、甲基、乙基、氟代C
1-C
6烷基、氯代C
1-C
6烷基;
m選自1、2;
n選自1、2、3;
在一些實施方案中,R
1選自甲基、氰基、氟、氯;
在一些實施方案中,R
2選自甲基、氯;
在一些實施方案中,R
3選自C
1-C
6烷基、鹵代C
1-C
6烷基;
在一些實施方案中,R
3選自C
1-C
6烷基、氟代C
1-C
6烷基;
在一些實施方案中,R
3選自甲基、乙基、-CHF
2;
在一些實施方案中,R
4選自氫、C
1-C
6烷基;
在一些實施方案中,R
4選自氫、甲基;
在一些實施方案中,R
a選自氫、甲基、乙基;
在一些實施方案中,R
a為甲基;
在一些實施方案中,X選自-O-;
在一個特佳的方面,本發明涉及式(
I)所示的化合物,或其異構體、藥學上可接受的鹽、前體及代謝產物,其中,
R
1和R
2可相同或不同地選自甲基、氰基、氟、氯;
R
3選自C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基C
1-C
6烷基、C
2-C
6炔基C
1-C
6烷基、鹵代C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基C
1-C
6烷基、鹵代C
1-C
6烷氧基C
1-C
6烷基;
R
4選自氫、C
1-C
6烷基,其中所述的C
1-C
6烷基任選地被氟、氯取代基取代;
X選自-O-、-N(R
a)-;
m選自1、2;
n選自1、2、3;
R
a為甲基;
在一些實施方案中,R
1選自甲基、氰基、氟、氯;
在一些實施方案中,R
2選自甲基、氯;
在一些實施方案中,R
3選自C
1-C
6烷基、鹵代C
1-C
6烷基;
在一些實施方案中,R
3選自C
1-C
6烷基、氟代C
1-C
6烷基;
在一些實施方案中,R
3選自甲基、乙基、-CHF
2;
在一些實施方案中,R
4選自氫、C
1-C
6烷基;
在一些實施方案中,R
4選自氫、甲基;
在一些實施方案中,X選自-O-;
在一個尤其更佳的方面,本發明涉及式(
I)所示的化合物,或其異構體、藥學上可接受的鹽、前體及代謝產物,其中,
R
1和R
2可相同或不同地選自甲基、氰基、氟、氯;
R
3選自C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基C
1-C
6烷基、鹵代C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基C
1-C
6烷基、鹵代C
1-C
6烷氧基C
1-C
6烷基;
R
4選自氫、甲基;
X選自-O-、-N(R
a)-;
m選自1、2;
n選自1、2、3;
R
a為甲基;
在一些實施方案中,R
1選自甲基、氰基、氟、氯;
在一些實施方案中,R
2選自甲基、氯;
在一些實施方案中,R
3選自C
1-C
6烷基、鹵代C
1-C
6烷基;
在一些實施方案中,R
3選自C
1-C
6烷基、氟代C
1-C
6烷基;
在一些實施方案中,R
3選自甲基、乙基、-CHF
2;
在一些實施方案中,X選自-O-。
本發明涉及式的(
I)所示的化合物,包括但不限於:
各術語定義
化合物結構式 | 化合物名稱 |
4-(2-(2-((2'-氯-3'-(5-(3-(4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)丙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸 | |
4-(2-(2-((2-氯-3'-(5-(3-(4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)丙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸 | |
4-(2-(2-((2'-氯-3'-(5-(2-(4-(乙氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸 | |
4-(2-(2-((2'-氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸 | |
4-(2-(2-((2-氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸 | |
4-(2-(2-((2, 2'-二氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸 | |
4-(2-(2-((2, 2'-二氯-3'-(5-(2-(4-((二氟甲氧基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸 | |
4-(2-(2-((2, 2'-二氯-3'-(5-((4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)甲基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸 | |
4-((2-((2, 2'-二氯-3'-(5-((4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)甲基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸 | |
4-((2-((2-氯-3'-(5-((4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)甲基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)甲基基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸 | |
4-(2-(2-((2, 2'-二氯-3'-(5-((4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)甲基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯 | |
4-(2-(2-((2-氯-2'-氟-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸 | |
4-(2-(2-((2-氯-3'-(5-(2-(4-((二氟甲氧基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-氟-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸 | |
4-(2-(2-((2-氯-2'-氰基-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸 | |
4-(2-(2-((2'-氰基-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸 | |
4-((2-((2-氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸 | |
4-(2-(2-((2'-氯-3'-(5-((4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)甲基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)- 1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸 |
在本說明書的各部分,本發明揭露化合物的取代基按照基團種類或範圍揭露。特別指出,本發明包括這些基團種類和範圍的各個成員的每一個獨立的次級組合。例如,術語“C
1-C
6烷基”特別指獨立揭露的甲基、乙基、C
3烷基、C
4烷基、C
5烷基和C
6烷基,或者獨立揭露的“C
1-C
4烷基”,或者獨立揭露的“C
1-C
3烷基”。
本發明所述的“鹵素”為氟、氯、溴或碘,優先為氟或氯或溴。
本發明所述的“烷基”,包括直鏈或支鏈的烷基。本發明中所述的C
1-C
6烷基,是指碳原子數為1-6的烷基,較佳為甲基、乙基、正丙基或異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。本發明化合物中的烷基可以是任選取代或未取代的,取代的取代基可以包括烷基、鹵素、烷氧基、鹵代烷基、氰基、羥基等。本發明烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。
本發明所述的“烯基”表示2-12個碳原子,或2-8個碳原子,或2-6個碳原子,或2-4個碳原子的直鏈或支鏈的一價烴基,其中至少一個位置為不飽和狀態,即一個C-C為sp
2雙鍵,其中烯基基團可以獨立且任選地被一或更多本發明所描述的取代基所取代,包括基團有“反”,“順”或“
E”,“
Z”的定位,其中烯基可以為C
2-C
6烯基,具體的實例包括,但並不限於,乙烯基(-CH=CH
2)、烯丙基(-CH
2CH=CH
2)等等。
本發明所述的“炔基”表示2-12個碳原子,或2-8個碳原子,或2-6個碳原子,或2-4個碳原子的直鏈或支鏈的一價烴基,其中至少一個位置為不飽和狀態,即一個C-C為sp三鍵,其中炔基基團可以獨立且任選地被一或更多本發明所描述的取代基所取代,其中炔基可以為C
2-C
6炔基,具體的實例包括,但並不限於,乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH
2C≡CH)等等。
本發明所述的“烷氧基”,是指上述烷基與氧原子相連所形成的基團,其中,氧原子具有自由成鍵能力,如可以為“C
1-C
6烷氧基”,具體如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、異丙氧基、叔丁氧基、環丙氧基等。
本發明所述的“烷基氨基”,是指上述烷基與氨基相連所形成的基團,如可以為“C
1-C
6烷基氨基”,具體如甲氨基、乙氨基、二甲氨基、甲基異丙基氨基等。
本發明所述的“鹵代C
1-C
6烷基”和“鹵代C
1-C
6烷氧基”,是指該烷基和烷氧基中一或更多氫原子被鹵素原子,特別是氟或氯原子取代。在一些實施方案中,較佳氟代,例如-CF
3、-CHF
2、-CH
2F、-CH
2CH
2F、-CH
2CHF
2、 -CH
2CF
3、-OCF
3、-OCHF
2、-OCH
2F、-OCH
2CH
2F、-OCH
2CHF
2或者 -OCH
2CF
3。
本發明所述的“環烷基”,是指具有指定環碳原子數目的烴基單環結構,其中不含有雙鍵等不飽和鍵,包括C
3-C
14環烷基,C
3-C
6環烷基,例如為環丙基、環丁基、環戊基、環己基。本發明化合物中的環烷基可以是任選取代或未取代的,取代基可以包括烷基、鹵素、烷氧基、烴基、羥基等。
本發明所述的“雜環”是指含有一或更多雜原子的未取代和取代的單環或多環非芳香環系,部分不飽和或完全飽和的環體系。較佳的雜原子包括N,O和S。單環雜環包括但不限於,吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、呱啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高呱嗪基等。多環雜環基包括螺環、橋環、稠環的雜環基,所述的雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環。
從所有上述描述中,對本領域技術人員顯而易見的是,其名稱是複合名稱的任意基團,例如“C
2-C
6烯基C
1-C
6烷基”,應該指的是常規地從其衍生的部分例如從被C
2-C
6烯基取代的C
1-C
6烷基來建構,其中C
2-C
6烯基和C
1-C
6烷基如上文所定義。其他類似的複合名稱如“C
2-C
6炔基C
1-C
6烷基”、“C
3-C
14環烷基-C
1-C
4烷基”可以參照前述內容進行理解。
除非另有具體定義,否則,本文所述的“取代的”指基團中的一或更多氫原子能夠獨立地被相應數目的取代基取代。本領域的技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代位置。該“取代的”所指的取代基是指包括但不限於:氰基、羧基、鹵素、羥基、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
1-C
6烷氧基、單C
1-C
6烷基氨基C
1-C
6烷基、雙C
1-C
6烷基氨基C
1-C
6烷基、鹵代C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基C
1-C
6烷基、鹵代C
1-C
6烷氧C
1-C
6烷基、C
3-C
14環烷基、3元至14元雜環烷基、C
3-C
14環烷基-C
1-C
4烷基、3元至14元雜環烷基-C
1-C
4烷基。
本文所述的化合物中的立體異構體,當以化學名稱特別指定為(
R)-或(
S)-異構體時,應分別理解為主要構型為(
R)-異構體或(
S)-異構體。任何不對稱碳原子可以存在於(
R)-、(
S)-或(
R、
S)-構型中,較佳以(
R)-或(
S)-構型存在。
本發明所述的“藥學可接受的鹽”是指本發明化合物與藥學上可接受的酸進行反應製得的酸加成鹽,或者其中具有酸性基團的化合物和鹼性化合物反應生成的鹽。其中,所述的酸較佳的選自無機酸(如鹽酸、硫酸、磷酸或氫溴酸等),和有機酸(如草酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、賴氨酸、組氨酸、檸檬酸或苯甲酸等);所述的鹼性化合物較佳的選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉或碳酸氫鉀等。上述藥學上可接受的鹽容易分離,可採用常規分離方法提純,如溶劑萃取、稀釋、重結晶、柱色譜和製備薄層色譜等。
本發明的另一方面還涉及藥物組合物,該藥物組合物含有上述的化合物,或其異構體、藥學上可接受的鹽、前體及代謝產物作為活性成分。
本發明所述的化合物任選地可與其它一種或多種活性成分聯合使用,其各自用量和比例可由本領域技術人員根據具體病症和患者具體情況以及臨床需要等而進行調整。
本發明所述通式(
I)的化合物,或其異構體、藥學上可接受的鹽、前體及代謝產物都能夠被本領域的技術人員(經驗或參考文獻)製備得到。
當本發明所述通式(
I)的化合物的結構式與中文名稱不符時,以化學結構式為準。
因此,本發明的另一個方面還提供了上述根據本發明的化合物的製備方法。
下面的合成路線描述了本發明的式(
I)化合物的製備方法,如下合成示意圖中所用原料、試劑、催化劑、溶劑等均可藉由有機化學領域普通技術人員熟知的方法製備或者可商購得到。本發明的全部最終衍生物都可都過示意圖中所描述的方法或其類似方法製得,這些方法都是有機化學領域普通技術人員熟知的。這些示意圖中應用的全部可變因素如上下文定義。
製備方法
下面各變數的定義如前所述,而新變數定義如本部分內容所述。另外,通式(
I)所述的化合物及涉及的中間體均可藉由常見的分離方法進行純化,如萃取、重結晶及矽膠柱層析分離等。所用200-300目的矽膠和薄層層析矽膠板均由青島海洋化工廠生產。所用化學試劑為一般試劑的分析純或化學純市售商品,使用時未經進一步純化。
本發明提供一種通式(
I)所示化合物的製備方法,其包括如下步驟:
1)式(
I-a)所示化合物在第一溶劑中經第一酸、第一鹼或者催化氫解脫去保護基P
1,未經分離純化,進一步與式(
I-b)所示化合物在第二溶劑中,並且在第一催化劑和第二鹼存在下,發生Suzuki反應得到式(
I-c)所示化合物;
2)在第三溶劑中,式(
I-c)所示化合物和式(
I-d)所示化合物在第一還原劑存在下,發生還原胺化反應得到式(
I-e)所示化合物;
3)在第四溶劑中,式(
I-e)所示化合物和式(
I-f)所示化合物在第二還原劑存在下,發生還原胺化反應得到式(
I')所示化合物;
任選地,還包括4)在第三鹼存在下,式(
I')所示化合物經過酯水解反應得到式(
I'')所示化合物。
上述式(
I')所示化合物可以作為終產物式(
I)。另外,式(
I')所示化合物還可進一步在鹼性條件下經過酯水解反應得到式(
I'')所示化合物,其也可以作為終產物式(
I)。
其中:
X、R
1、R
2、R
3的定義如前所述;
m
'選自0、1、2,較佳選自0、1;
n
'選自0、1、2;
R
4'除了不為氫以外,其定義與R
4相同,R
4的定義如前所述;
R
4''為氫;
M選自硼酸酯或硼酸,包括但不限於4, 4, 5, 5-四甲基-1, 3, 2-二氧雜戊硼烷、聯硼酸新戊二醇酯、4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-八甲基-2, 2'-二(1, 3, 2-二氧雜環戊硼烷)B(OBu-
n)
3、B(OPr-
i)
3;或者,
M選自溴、碘、氯、CF
3SO
3-(OTf);
W選自硼酸酯或硼酸,包括但不限於4, 4, 5, 5-四甲基-1, 3, 2-二氧雜戊硼烷、聯硼酸新戊二醇酯、4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-八甲基-2, 2'-二(1, 3, 2-二氧雜環戊硼烷)B(OBu-
n)
3、B(OPr-
i)
3;或者,
W選自溴、碘、氯、CF
3SO
3-(OTf);
P
1和P
2是保護基,可相同或不同地選自Boc(叔丁氧羰基)、Fmoc(9-芴甲氧羰基)、Cbz(
N-苄氧羰基)、甲磺醯基、對甲苯磺醯基、乙醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、((2-三甲基矽)乙氧)甲基(SEM)、四氫-2
H-吡喃-2-基(THP)。
在一些實施方案中,所述的第一酸包括但不限於三氟乙酸(TFA)、鹽酸(HCl)、醋酸(HOAc)、氫溴酸(HBr);
所述的第一鹼包括但不限於呱啶、二乙胺;
所述的第一溶劑包括但不限於二氯甲烷(DCM),1, 2-二氯乙烷、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、1, 4-二氧六環(1, 4-dioxane)、四氫呋喃(THF)、乙腈(MeCN)、
N,
N'-二甲基甲醯胺(DMF)。
在一些實施方案中,該第一催化劑包括並不限於1, 1'-雙(二環己基膦基)二茂鐵二氯化鈀(PdCl
2(dcypf))、醋酸鈀(Pd(OAc)
2)、二氯化鈀(PdCl
2)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd
2(dba)
3)、[1, 1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(PdCl
2(dppf))、[1, 1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(PdCl
2(dppf)·CH
2Cl
2)、四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh
3)
4)、雙(三環己基膦)二氯化鈀(PdCl
2(P(Cy)
3)
2)、2-二環己基膦-2', 6'-二甲氧基聯苯(SPhos);
該第二鹼包括有機鹼和無機鹼類,例如三乙胺(TEA)、
N,
N-二異丙基乙基胺(DIPEA)、正丁基鋰、二異丙基氨基鋰、雙三甲基矽基氨基鋰、醋酸鉀(KOAc)、叔丁醇鈉(NaOBu-
t)、叔丁醇鉀(KOBu-
t)、氫化鈉(NaH)、磷酸鉀(K
3PO
4)、碳酸鈉(Na
2CO
3)、碳酸鉀(K
2CO
3)、氫氧化鋰(KOH)、氫氧化鈉(NaOH);
該第二溶劑包括但不限於1, 4-二氧六環(1, 4-dioxane)、四氫呋喃(THF)、乙腈(MeCN)、
N,
N'-二甲基甲醯胺(DMF),以及這些溶劑與水以不同比例形成的混合溶劑。
在一些實施方案中,該第一還原劑和第二還原劑包括但不限於醋酸硼氫化鈉、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉;
該第三溶劑和第四溶劑包括但不限於二氯甲烷(DCM),1, 2-二氯乙烷、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、1, 4-二氧六環(1, 4-dioxane)、四氫呋喃(THF)、乙腈(MeCN)、
N,
N'-二甲基甲醯胺(DMF)。
在一些實施方案中,該第三鹼包括但不限於氫氧化鋰(LiOH)、氫氧化鋰(KOH)、氫氧化鈉(NaOH)。
具體的,式(
I-a)所示化合物在適當的溶劑下經適當的酸、鹼或者催化氫解脫去保護基P
1,未經分離純化,進一步與式(
I-b)所示化合物在適當的鹼性條件及溶劑下,並在催化劑下經Suzuki反應得到式(
I-c)所示化合物,所述的脫保護的適當溶劑包括但不限於二氯甲烷(DCM),1, 2-二氯乙烷、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、1, 4-二氧六環(1, 4-dioxane)、四氫呋喃(THF)、乙腈(MeCN)、
N,
N'-二甲基甲醯胺(DMF);所述的酸包括但不限於三氟乙酸(TFA)、鹽酸(HCl)、醋酸(HOAc)、氫溴酸(HBr);所述的鹼包括但不限於呱啶、二乙胺;該催化劑包括並不於1, 1'-雙(二環己基膦基)二茂鐵二氯化鈀(PdCl
2(dcypf))、醋酸鈀(Pd(OAc)
2)、二氯化鈀(PdCl
2)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd
2(dba)
3)、[1, 1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(PdCl
2(dppf))、[1, 1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(PdCl
2(dppf)·CH
2Cl
2)、四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh
3)
4)、雙(三環己基膦)二氯化鈀(PdCl
2(P(Cy)
3)
2)、2-二環己基膦-2', 6'-二甲氧基聯苯(SPhos);該鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類,包括並不限於三乙胺(TEA)、
N,
N-二異丙基乙基胺(DIPEA)、正丁基鋰、二異丙基氨基鋰、雙三甲基矽基氨基鋰、醋酸鉀(KOAc)、叔丁醇鈉(NaOBu-
t)、叔丁醇鉀(KOBu-
t)、氫化鈉(NaH)、磷酸鉀(K
3PO
4)、碳酸鈉(Na
2CO
3)、碳酸鉀(K
2CO
3)、氫氧化鋰(KOH)、氫氧化鈉(NaOH);該發生Suzuki反應的溶劑包括但不限於1, 4-二氧六環(1, 4-dioxane)、四氫呋喃(THF)、乙腈(MeCN)、
N,
N'-二甲基甲醯胺(DMF),以及這些溶劑與水以不同比例形成的混合溶劑;
式(
I-c)所示化合物與式(
I-d)所示化合物在適當的溶劑和還原劑存在下發生還原胺化反應得到式(
I-e)所示化合物,該還原劑包括但不限於醋酸硼氫化鈉、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉;該溶劑包括但不限於二氯甲烷(DCM),1, 2-二氯乙烷、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、1, 4-二氧六環(1, 4-dioxane)、四氫呋喃(THF)、乙腈(MeCN)、
N,
N'-二甲基甲醯胺(DMF);
式(
I-e)所示化合物在適當的溶劑下經適當的酸、鹼或者催化氫解脫去保護基P
2,未經分離純化,進一步與式(
I-f)所示化合物在適當的溶劑和還原劑存在下發生還原胺化反應得到式(
I')所示化合物,所述的酸包括但不限於三氟乙酸(TFA)、鹽酸(HCl)、醋酸(HOAc)、氫溴酸(HBr);所述的鹼包括但不限於呱啶、二乙胺;該還原劑包括但不限於醋酸硼氫化鈉、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉;該溶劑包括但不限於二氯甲烷(DCM),1, 2-二氯乙烷、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、1, 4-二氧六環(1, 4-dioxane)、四氫呋喃(THF)、乙腈(MeCN)、
N,
N'-二甲基甲醯胺(DMF);
上述式(
I')所示化合物可以作為終產物式(
I)。另外,式(
I')所示化合物還可進一步在鹼性條件下經過酯水解反應得到式(
I'')所示化合物,式(
I'')所示化合物也可以作為終產物式(
I),所述的鹼包括但不限於氫氧化鋰(LiOH)、氫氧化鋰(KOH)、氫氧化鈉(NaOH);
M選自硼酸酯或硼酸,包括但不限於4, 4, 5, 5-四甲基-1, 3, 2-二氧雜戊硼烷、聯硼酸新戊二醇酯、4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-八甲基-2, 2'-二(1, 3, 2-二氧雜環戊硼烷)B(OBu-
n)
3、B(OPr-
i)
3;或者,
M選自溴、碘、氯、CF
3SO
3-(OTf);
W選自硼酸酯或硼酸,包括但不限於4, 4, 5, 5-四甲基-1, 3, 2-二氧雜戊硼烷、聯硼酸新戊二醇酯、4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-八甲基-2, 2'-二(1, 3, 2-二氧雜環戊硼烷)B(OBu-
n)
3、B(OPr-
i)
3;或者,
W選自溴、碘、氯、CF
3SO
3-(OTf);
P
1和P
2是保護基,可相同或不同地選自Boc(叔丁氧羰基)、Fmoc(9-芴甲氧羰基)、Cbz(
N-苄氧羰基)、甲磺醯基、對甲苯磺醯基、乙醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、((2-三甲基矽)乙氧)甲基(SEM)、四氫-2
H-吡喃-2-基(THP)。
本發明還提供另一種通式(
I)所示化合物的製備方法,其包括如下步驟:
1)式(
I-a)所示化合物在第一溶劑中經第一酸、第一鹼或者催化氫解脫去保護基P
1,未經分離純化,進一步與式(
I-b)所示化合物在第二溶劑中,並且在第一催化劑和第二鹼存在下,發生Suzuki反應得到式(
I-c)所示化合物;
2)在第四溶劑中,式(
I-c)所示化合物和式(
I-f)所示化合物在第二還原劑存在下,發生還原胺化反應得到式(
I-h)所示化合物;
3)在第三溶劑中,式(
I-h)所示化合物和式(
I-d)所示化合物在第一還原劑存在下,發生還原胺化反應得到式(
I')所示化合物;
任選地,還包括4)在第三鹼存在下,式(
I')所示化合物經過酯水解反應得到式(
I'')所示化合物。
上述式(
I')所示化合物可以作為終產物式(
I)。另外,式(
I')所示化合物還可進一步在鹼性條件下經過酯水解反應得到式(
I'')所示化合物,其也可以作為終產物式(
I)。
其中:
X、R
1、R
2、R
3的定義如前所述;
m
'、n
'、R
4’、 M、W、P
1和P
2的定義如前所述;
該第一酸、該第一鹼、該第一溶劑如前所述;
該第一催化劑、該第二鹼、該第二溶劑如前所述;
該第一還原劑、該第二還原劑、該第三溶劑、該第四溶劑如前所述;
該第三鹼如前所述。
具體的,本發明的化合物製備方法還可藉由式(
I-a)所示化合物經脫去保護基P
1,未經分離純化,進一步與式(
I-b)所示化合物發生如前所述的Suzuki反應得到式(
I-c)所示化合物;式(
I-c)所示化合物先與式(
I-f)所示化合物發生如上所述的還原胺化反應得到式(
I-h)所示化合物,隨後(
I-h)所示化合物經脫保護後,再與式(
I-d)所示化合物發生如上所述的還原胺化反應得到式(
I')所示化合物,或者任選地進一步發生如上所述的酯水解反應得到式(
I'')所示化合物。其中,各取代基定義如前所述;上述式(
I')和式(
I'')所示化合物可以作為終產物式(
I)。
本發明進一步提供另一種通式(
I)所示化合物的製備方法,其包括如下步驟:
1)式(
I-a)所示化合物在第一溶劑中經第一酸、第一鹼或者催化氫解脫去保護基P
1,未經分離純化,進一步與式(
I-b)所示化合物在第二溶劑中,並且在第一催化劑和第二鹼存在下,發生Suzuki反應得到式(
I-c)所示化合物;
2)在第四溶劑中,式(
I-c)所示化合物和式(
I-f)所示化合物在第二還原劑存在下,發生還原胺化反應得到式(
I-h)所示化合物;
3)在第三鹼存在下,式(
I-h)所示化合物經過酯水解反應得到式(
I-i)所示化合物;
4)在第三溶劑中,式(
I-i)所示化合物和式(
I-d)所示化合物在第一還原劑存在下,發生還原胺化反應得到式(
I''')所示化合物。
上述式(
I''')所示化合物可以作為終產物式(
I)。
其中:
X、R
1、R
2、R
3的定義如前所述;
m
'、n
'、R
4’、 M、W、P
1和P
2的定義如前所述;
該第一酸、該第一鹼、該第一溶劑如前所述;
該第一催化劑、該第二鹼、該第二溶劑如前所述;
該第一還原劑、該第二還原劑、該第三溶劑、該第四溶劑如前所述;該第三鹼如前所述。
具體的,本發明的化合物製備方法還可藉由式(
I-a)所示化合物經脫去保護基P
1,未經分離純化,進一步與式(
I-b)所示化合物發生如前所述的Suzuki反應得到式(
I-c)所示化合物;式(
I-c)所示化合物先與式(
I-f)所示化合物發生如上所述的還原胺化反應得到式(
I-h)所示化合物,隨後式(
I-h)所示化合物經過如上所述的酯水解反應得到式(
I-i)所示化合物,進一步(
I- i)所示化合物經脫保護後,再與式(
I-d)所示化合物發生如上所述的還原胺化反應得到式(
I''')所示化合物。其中,各取代基的定義如前所述;上述式(
I''')所示化合物可以作為終產物式(
I)。
另外,本發明提供了前述的化合物或其立體異構體、藥學上可接受的鹽、前體及代謝產物或者前述的藥物組合物在製備用於治療和/或預防與靶點PD-L1相關的疾病的藥物中的用途,或者
在製備用於抑制PD-L1活性的藥物中的用途,或者
在製備作為PD-L1抑制劑的藥物中的用途,或者
在製備作為靶向PD-L1訊號通路的免疫調節劑的藥物中的用途。
在一些實施方案中,所述與靶向PD-L1相關的疾病包括腫瘤、癌症或者免疫相關的其他疾病。
在另一個方面,本發明提供了前述的化合物或其立體異構體、藥學上可接受的鹽、前體及代謝產物或者前述的藥物組合物,其用於治療和/或預防與靶點PD-L1相關的疾病,或者
用於抑制PD-L1活性,或者
作為PD-L1抑制劑,或者
作為靶向PD-L1訊號通路的免疫調節劑。
在一些實施方案中,所述與靶向PD-L1相關的疾病包括腫瘤、癌症或者免疫相關的其他疾病。
在另一個方面,本發明提供了治療和/或預防與靶點PD-L1相關的疾病的方法,其包括給予有需要的受試者治療和/或預防有效量的前述的化合物或其立體異構體、藥學上可接受的鹽、前體及代謝產物或者前述的藥物組合物。
本發明還提供了抑制PD-L1活性的方法,其包括給予細胞(例如哺乳動物細胞)有效量的前述的化合物或其立體異構體、藥學上可接受的鹽、前體及代謝產物或者前述的藥物組合物。
在一些實施方案中,所述與靶向PD-L1相關的疾病包括腫瘤、癌症或者免疫相關的其他疾病。
在本發明中,“受試者”指脊椎動物。在某些實施方案中,脊椎動物指哺乳動物。該哺乳動物包括牛科動物、馬科動物、羊科動物、豬科動物、犬科動物、貓科動物、齧齒類動物、靈長類動物,例如是人,貓,狗或豬。哺乳動物包括,但不限於,牲畜(諸如牛)、寵物(諸如貓、犬、和馬)、靈長類動物、小鼠和大鼠。在某些實施方案中,哺乳動物指人。
本發明中,術語“治療有效量”或“預防有效量”是指在合理的醫學判斷範圍內,足以治療或預防患者疾病但足夠低地避免嚴重副作用(在合理的利益/風險比)的量。化合物的治療有效量將根據所選擇的具體化合物(例如考慮化合物的效力、有效性和半衰期)、所選擇的給藥途徑、所治療的疾病、所治療的疾病的嚴重性、所治療的患者的年齡、大小、體重和身體疾病、所治療的患者的醫療史、治療持續時間、並行療法的性質、所需的治療效果等因素發生變化,但仍可以由本領域技術人員常規確定。
另外需要指出,該化合物或其立體異構體、藥學上可接受的鹽、前體及代謝產物針對不同患者的特定使用劑量和使用方法決定於諸多因素,包括患者的年齡,體重,性別,自然健康狀況,營養狀況,藥物的活性強度,服用時間,代謝速率,病症的嚴重程度以及診治醫師的主觀判斷。這裡較佳使用劑量介於0.001-1000mg/kg體重/天。
本發明提供了一種新穎的具有優異可口服吸收特徵的聯苯類的小分子免疫抑制劑,用於治療或預防與免疫相關的疾病。同時,這些化合物或者包含其作為活性成分的藥物組合物等可在安全治療視窗內能將對這些疾病的臨床療效達到最大化。
本發明中所提供的實施例和製備例進一步闡明並舉例說明了本發明所述化合物及其製備方法。應當理解,下述製備例和實施例不以任何方式限制本發明的範圍。
LC-MS 分析方法:
質譜條件:儀器 Thermo MSQ Plus;離子源 ESI(EA+ EA-);錐孔電壓 30 V;毛細管電壓3.00 KV;源溫度350 ºC;
色譜條件:儀器 Thermo U3000;檢測器 DAD-3000 (RS)(二極體陣列檢測器);色譜柱 島津Inertsil ODS-HL HP 3 µm 3.0×100 mm;流速 0.4 mL/min;柱溫 30 ºC;流動相 CH
3OH/H
2O/HCOOH(75/25/0.2)。
HPLC 分析方法(一):
儀器 Thermo U3000;檢測器 VWD-3×00 (RS)(紫外檢測器);色譜柱 島津Shim-pack VP-ODS 5 µm 4.6×150 mm;流速 1.0 mL/min;柱溫 30 ºC;流動相A CH
3OH/H
2O/TEA/HOAc(65/35/0.2/0.1)。
HPLC 分析方法(二):
儀器 Thermo U3000;檢測器 VWD-3×00 (RS)(紫外檢測器);色譜柱 島津Shim-pack VP-ODS 5 µm 4.6×150 mm;流速 1.0 mL/min;柱溫 30 ºC;流動相B CH
3OH/H
2O/TEA/HOAc(80/20/0.2/0.1)。
1 H-NMR 分析方法:
1H-NMR在室溫下採用BRUKER AVANCE-400 MHz型核磁共振波譜儀在DMSO-
d
6 或CDCl
3等中以TMS為內標物測定,訊號峰表示為s(單峰),d(雙峰),t(三重峰),q(四重峰),m(多重峰),dd(雙二重峰)。耦合常數(
J)的單位為赫茲(Hz)。
關鍵縮略語:
1, 4-dioxane | 1, 4-二氧六環; | DCM | 二氯甲烷 |
MeOH | 甲醇; | EtOAc | 乙酸乙酯 |
TEA | 三乙胺 | DIPEA | N, N'-二異丙基乙基胺 |
TFA | 三氟乙酸; | THF | 四氫呋喃 |
NaHCO 3 | 碳酸氫鈉 | Na 2SO 4 | 硫酸鈉 |
NaBH(OAc) 3 | 醋酸硼氫化鈉; | LiOH·H 2O | 水合氫氧化鋰 |
PdCl 2(dcypf) | 1, 1'-雙(二環己基膦基)二茂鐵二氯化鈀 | ||
TLC | 薄層色譜法 |
按照上述說明方法,本發明製備了代表性化合物例如
I-1—
I-12(見
表 1)。
表 1 本發明所述的代表性化合物 I-1—I-12
化合物編號 ( 實施例 ) | % 純度 (HPLC) | 保留時間 (min) | 檢測波長 (nm) | 分析方法 |
I-1 | 98.5 | 23.70 | 297 | (二) |
I-2 | 97.6 | 22.30 | 297 | (二) |
I-3 | 99.7 | 23.59 | 254 | (二) |
I-4 | 96.9 | 16.35 | 254 | (二) |
I-5 | 98.7 | 9.37 | 286 | (二) |
I-6 | 98.4 | 12.65 | 286 | (二) |
I-7 | 93.4 | 12.05 | 254 | (二) |
I-8 | 96.0 | 7.71 | 230 | (一) |
I-9 | 97.7 | 18.03 | 254 | (二) |
I-10 | 96.5 | 9.88 | 254 | (二) |
I-11 | 90.4 | 6.79 | 254 | (二) |
I-12 | 99.6 | 8.60 | 297 | (二) |
下面結合具體實例進一步闡述本發明內容,但本發明的保護範圍並不僅僅侷限於這些實例。本發明所述的百分比除特別註明外,均為重量百分比。說明書中所描述的數值範圍,如計量單位、反應條件、化合物物理狀態或百分比,均是為了提供明白無誤的書面參考。本領域技術人員在實施本發明時,使用在此範圍之外或有別於單個數值的溫度、濃度、數量、碳原子數等,仍然有可能得到預期結果。另外,以下實施例中的原料如無特別說明,均可商購獲得,例如可以購自上海畢得醫藥科技有限公司、江蘇艾康生物醫藥研發有限公司、南京藥石科技股份有限公司、上海韶遠試劑有限公司、赫淳生物科技(上海)有限公司。
實施例 14-(2-(2-((2'-氯-3'-(5-(3-(4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)丙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸
I-1 中間體:2-((2'-氯-2-甲基-3'-(1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
I-1c的製備
將2-((3-溴-2-氯苯基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
I-1a(1.18 g, 2.52 mmol, 1.0 eq, 合成參考文獻CN202010997428.3)溶於DCM(10 mL)中,加入TFA(10 mL),在環境溫度下攪拌1 h。濃縮反應液,將殘餘物溶解在1, 4-二氧六環(10 mL)中,加入1-甲基-2-((2-甲基-3-(4, 4, 5, 5-四甲基-1, 3, 2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)氨甲醯基)-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
I-1b(1.25 g, 2.52 mmol, 1.0 eq, 合成參考文獻CN202010997428.3),PdCl
2(dcypf)(188.75 mg, 0.25 mmol, 0.1 eq),無水Na
2CO
3(801.36 mg, 7.56 mmol, 3.0 eq)和水(5 mL),所得混合液用微波加熱到110 °C並反應1 h,冷卻至環境溫度。濃縮反應液,粗品經矽膠柱柱層析(DCM/MeOH (v/v) = 15/1)分離後,得到淺黃色固體
I-1c。(1.08 g,收率65.1%)。LC-MS MS-ESI (m/z) 659.2 [M+H]
+。
中間體:2-((2'-氯-3'-(5-(3-(4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)丙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
I-1e的製備
將中間體
I-1c(132.00 mg, 0.20 mmol, 1.0 eq)溶於DCM(10 mL)中,加入TEA(1 mL)和2-(4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙醛
I-1d(43.20 mg, 0.22 mmol, 1.1 eq,合成參考文獻CN202010997428.3),所得混合液在環境溫度下攪拌1 h後,加入NaBH(OAc)
3(212.00 mg, 1.00 mmol, 5.0 eq)並繼續攪拌16 h。反應液用飽和NaHCO
3溶液淬滅,用DCM/MeOH (10/1, 100 mL)萃取3次。合併有機相,用無水Na
2SO
4乾燥,濃縮。粗品經製備TLC(DCM / MeOH (v/v) = 8/1)分離後,得到淺黃色固體
I-1e。(115.00 mg,收率68.5%)。LC-MS MS-ESI (m/z) 839.5 [M+H]
+。
中間體:4-(2-(2-((2'-氯-3'-(5-(3-(4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)丙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯
I-1g的製備
將中間體
I-1e(115.00 mg, 0.13 mmol, 1.0 eq)溶於DCM(10 mL)中,加入TFA(10 mL),所得溶液在環境溫度下攪拌1 h。濃縮反應液,將殘餘物溶解在DCM(10 mL)中,再次濃縮,得到的黃色固體直接用於下一階段。將三氟乙酸鹽溶於DCM(10 mL)中,加入TEA(1 mL)和市售的4-(2-氧代乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯
I-1f(29.56 mg, 0.15 mmol, 1.1 eq)。所得混合液在環境溫度下攪拌1 h後,加入NaBH(OAc)
3(145.22 mg, 0.68 mmol, 5.0 eq),繼續攪拌16 h。反應液用飽和NaHCO
3溶液淬滅,用DCM/MeOH(10/1, 100 mL)萃取3次。合併有機相,用無水Na
2SO
4乾燥,濃縮。粗品經製備TLC(DCM / MeOH (v/v) = 6/1)分離後,得到
I-1g。(86.00 mg,收率68.2%)。LC-MS MS-ESI (m/z) 919.6 [M+H]
+。
化合物:4-(2-(2-((2'-氯-3'-(5-(3-(4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)丙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸
I-1的製備
將中間體
I-1g(86.00 mg, 0.09 mmol, 1.0 eq)溶於THF(10 mL)中,加入水(10 mL)和LiOH·H
2O(75.60 mg, 1.80 mmol, 20.0 eq),所得溶液在環境溫度下攪拌16 h。濃縮除去THF,用1M鹽酸調pH至5-6。過濾收集固體,乾燥得到黃色固體
I-1。(56.00 mg,收率66.1%)。LC-MS MS-ESI (m/z) 905.6 [M+H]
+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δppm 9.90 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.34 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 7.72 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 7.46 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.30 (t,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.07 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.41-3.38 (m, 4H), 3.33 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.81-2.70 (m, 4H), 2.70-2.61 (m, 4H), 2.58-2.43 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.57-1.20 (m, 20H), 1.08 (s, 2H).
實施例 24-(2-(2-((2-氯-3'-(5-(3-(4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)丙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸
I-2 中間體:2-((2'-氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧基羰基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
I-1h的製備
中間體
I-1h是由中間體
I-1c(720.00 mg, 1.09 mmol, 1.0 eq),TEA(1 mL),4-(2-氧代乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯
I-1f(320.46 mg, 1.63 mmol, 1.5 eq)和NaBH(OAc)
3(1.39 g, 6.54 mmol, 6.0 eq)按照中間體
I-1e中的類似步驟製備而得。(563.00 mg,收率61.5%)。LC-MS MS-ESI (m/z) 839.4 [M+H]
+。
中間體:4-(2-(2-((2-氯-3'-(5-(3-(4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)丙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯
I-2g的製備
中間體
I-2g是由中間體
I-1h(95.00 mg, 0.11 mmol, 1.0 eq),TFA(5 mL),TEA(1 mL),2-(4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙醛
I-1d(24.42 mg, 0.12 mmol, 1.1 eq)和NaBH(OAc)
3(120.00 mg, 0.56 mmol, 5.0 eq)按照中間體
I-1g中的類似步驟製備而得。(75.00 mg,收率72.1%)。LC-MS MS-ESI (m/z) 919.5 [M+H]
+。
化合物:4-(2-(2-((2-氯-3'-(5-(3-(4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)丙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸
I-2的製備
白色固體
I-2是由中間體
I-2g(75.00 mg, 0.08 mmol, 1.0 eq)和LiOH·H
2O(67.20 mg, 1.60 mmol, 20.0 eq)按照化合物
I-1中的類似步驟製備而得。(27.00 mg,收率36.5%)。LC-MS MS-ESI (m/z) 905.6 [M+H]
+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δppm 9.91 (s, 1H), 9.73(s, 1H), 8.34 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 7.72 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 7.46 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.30 (t,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.42-3.33 (m, 6H), 3.23 (s, 3H), 2.80-2.71 (m, 4H), 2.70-2.60 (m, 4H), 2.57-2.42 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.57-1.20 (m, 20H), 1.08 (s, 2H).
實施例 34-(2-(2-((2'-氯-3'-(5-(2-(4-(乙氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸
I-3 中間體:2-((2'-氯-3'-(5-(2-(4-(乙氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
I-3e的製備
中間體
I-3e是由中間體
I-1c(700.00 mg, 1.06 mmol, 1.0 eq),TEA(1 mL),2-(4-(乙氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙醛
I-3d(312.12 mg, 1.59 mmol, 1.5 eq,合成參考文獻CN202010997428.3)和NaBH(OAc)
3(1.35 g, 6.36 mmol, 6.0 eq)按照中間體
I-1e中的類似步驟製備而得。(595.00 mg,收率66.9%)。LC-MS MS-ESI (m/z) 839.5 [M+H]
+。
中間體:4-(2-(2-((2'-氯-3'-(5-(2-(4-(乙氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯
I-3g的製備
中間體
I-3g是由中間體
I-3e(595.00 mg, 0.71 mmol, 1.0 eq),TFA(5 mL),TEA(1 mL),4-(2-氧代乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯
I-1f(209.72 mg, 1.07 mmol, 1.5 eq)和NaBH(OAc)
3(903.12 mg, 4.26 mmol, 6.0 eq)按照中間體
I-1g中的類似步驟製備而得。(450.00 mg,收率68.9%)。LC-MS MS-ESI (m/z) 919.6 [M+H]
+。
化合物:4-(2-(2-((2'-氯-3'-(5-(2-(4-(乙氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸
I-3的製備
淺黃色固體
I-3是由中間體
I-3g(450.00 mg, 0.49 mmol, 1.0 eq)和LiOH·H
2O(411.60 mg, 9.80 mmol, 20.0 eq)按照化合物
I-1中的類似步驟製備而得。(51.00 mg,收率11.5%)。LC-MS MS-ESI (m/z) 905.6 [M+H]
+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δppm 9.90 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.35 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 7.74 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.45 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.30 (t,
J= 7.7 Hz, 1H), 7.06 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.00 (d,
J= 7.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.43-3.38 (m, 4H), 3.36 (s, 2H), 3.34-3.30 (m, 2H), 2.79-2.70 (m, 4H), 2.69-2.60 (m, 4H), 2.57-2.51 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 4H), 1.58-1.42 (m, 10H), 1.41-1.20 (m, 6H), 1.14-1.06 (m, 5H).
實施例 44-(2-(2-((2'-氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸
I-4 中間體:2-((2'-氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
I-4e的製備
中間體
I-4e是由中間體
I-1c(600.00 mg, 0.91 mmol, 1.0 eq),TEA(1 mL),2-(4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙醛
I-4d(248.43 mg, 1.36 mmol, 1.5 eq,合成參考文獻CN202010997428.3)和NaBH(OAc)
3(1.16 g, 5.46 mmol, 6.0 eq)按照中間體
I-1e中的類似步驟製備而得。(504.00 mg,收率67.1%)。LC-MS MS-ESI (m/z) 825.5 [M+H]
+。
中間體:4-(2-(2-((2'-氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯
I-4g的製備
中間體
I-4g是由中間體
I-4e(504.00 mg, 0.61 mmol, 1.0 eq),TFA(5 mL),TEA(1 mL),4-(2-氧代乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯
I-1f(180.32 mg, 0.92 mmol, 1.5 eq)和NaBH(OAc)
3(775.92 mg, 3.66 mmol, 6.0 eq)按照中間體
I-1g中的類似步驟製備而得。(400.00 mg,收率72.4%)。LC-MS MS-ESI (m/z) 905.6 [M+H]
+。
化合物:4-(2-(2-((2'-氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基) 雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸
I-4的製備
淺黃色固體
I-4是由中間體
I-4g(400.00 mg, 0.44 mmol, 1.0 eq)和LiOH·H
2O(369.60 mg, 8.80 mmol, 20.0 eq)按照化合物
I-1中的類似步驟製備而得。(102.00 mg,收率26.0%)。LC-MS MS-ESI (m/z) 891.6 [M+H]
+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δppm 9.90 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.34 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 7.73 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.45 (t,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.29 (t,
J= 7.7 Hz, 1H), 7.06 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 7.00 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.42-3.38 (m, 4H), 3.32 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.77-2.70 (m, 4H) , 2.68-2.60 (m, 4H), 2.51-2.56 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.76-1.64 (m, 4H), 1.55-1.20 (m, 16H), 1.11 (s, 2H).
實施例 54-(2-(2-((2-氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸
I-5 中間體:4-(2-(2-((2-氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯
I-5g的製備
中間體
I-5g是由中間體
I-1h(563.00 mg, 0.67 mmol, 1.0 eq),TFA(5 mL),TEA(1 mL),2-(4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙醛
I-4d(183.82 mg, 1.01 mmol, 1.5 eq,合成參考文獻CN202010997428.3)和NaBH(OAc)
3(852.24 mg, 4.02 mmol, 6.0 eq)按照中間體
I-1g中的類似步驟製備而得。(525.00 mg,收率86.5%)。LC-MS MS-ESI (m/z) 905.6 [M+H]
+。
化合物:4-(2-(2-((2-氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸
I-5的製備
類白色固體
I-5是由中間體
I-5g(525.00 mg, 0.58 mmol, 1.0 eq)和LiOH·H
2O(487.20 mg, 11.6 mmol, 20.0 eq)按照化合物
I-1中的類似步驟製備而得。(116.0 mg,收率22.4%)。LC-MS MS-ESI (m/z) 891.6 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δppm 9.90 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.35 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 7.74 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 7.46 (t,
J= 7.7 Hz, 1H), 7.30 (t,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.07 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 7.01 (d,
J= 7.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.47-3.40 (m, 4H) , 3.33 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.79-2.70 (m, 4H), 2.69-2.60 (m, 4H), 2.56-2.51(m, 4H), 1.99 (s, 3H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.76-1.69 (m, 4H), 1.58-1.22 (m, 16H), 1.12 (s, 2H).
實施例 64-(2-(2-((2, 2'-二氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸
I-6 中間體:2-((2, 2'-二氯-3'-(1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
I-6c的製備
中間體
I-6c是由2-((3-溴-2-氯苯基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
I-1a(530.00 mg, 1.13 mmol, 1.0 eq),TFA(5 mL),1, 4-二氧六環(10 mL),2-((2-氯-3-(4, 4, 5, 5-四甲基-1, 3, 2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
I-6b(583.08 mg, 1.13 mmol, 1.0 eq, 合成參考文獻CN202010997428.3),PdCl
2(dcypf)(83.05 mg, 0.11 mmol, 0.1 eq),無水Na
2CO
3(359.34 mg, 3.39 mmol, 3.0 eq)和水(5 mL)按照中間體
I-1c中的類似步驟製備而得。(363.00 mg,收率47.3%)。LC-MS MS-ESI (m/z) 679.6 [M+H]+。
中間體:2-((2, 2'-二氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
I-6e的製備
中間體
I-6e是由中間體
I-6c(363.00 mg, 0.53 mmol, 1.0 eq),TEA(1 mL),2-(4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙醛
I-4d(143.78 mg, 0.79 mmol, 1.5 eq)和NaBH(OAc)
3(674.16 mg, 3.18 mmol, 6.0 eq)按中間體
I-1e中的類似步驟製備而得。(338.00 mg,收率75.4%)。LC-MS MS-ESI (m/z) 845.9 [M+H]
+。
中間體:4-(2-(2-((2, 2'-二氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基))-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯
I-6g的製備
中間體
I-6g是由中間體
I-6e(338.00 mg, 0.40 mmol, 1.0 eq),TFA(5 mL),TEA(1 mL),4-(2-氧代乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯
I-1f(117.6 mg, 0.60 mmol, 1.5 eq)和NaBH(OAc)
3(508.80 mg, 2.40 mmol, 6.0 eq)按照中間體
I-1g中的類似步驟製備而得。(307.00 mg,收率82.9%)。LC-MS MS-ESI (m/z) 926.0 [M+H]
+。
化合物:4-(2-(2-((2, 2'-二氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸
I-6的製備
類白色固體
I-6是由中間體
I-6g(307.00 mg, 0.33 mmol, 1.0 eq)和LiOH·H
2O(277.20 mg, 6.60 mmol, 20.0 eq)按照化合物
I-1中的類似步驟製備而得。(84.00 mg,收率27.9%)。LC-MS MS-ESI (m/z) 912.0 [M+H]
+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δppm 9.89 (s, 2H), 8.38 (d,
J= 8.4 Hz, 2H), 7.49 (t,
J= 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d,
J= 7.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.48-3.41 (m, 4H), 3.33 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.78-2.70 (m, 4H), 2.69-2.62 (m, 4H), 2.56-2.51 (m, 4H), 1.89-1.83 (m, 2H), 1.75-1.69 (m, 4H), 1.58-1.22 (m, 16H), 1.12 (s, 2H).
實施例 74-(2-(2-((2, 2'-二氯-3'-(5-(2-(4-((二氟甲氧基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸
I-7 中間體:2-(4-((二氟甲氧基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙醛
I-7d的製備
將市售的
I-7d1(300.0 g, 1.31 mol, 1.0 eq)溶於THF(2.5 L)中,在氮氣保護下將反應液降溫至0 °C,滴加BH
3-Me
2S(1.57 mol, 157 mL,1.2 eq)。滴畢,反應液自然升溫至20 °C,並繼續攪拌16 h。TLC顯示反應結束。將反應液降溫至0 °C,滴加MeOH(500 mL)淬滅反應。滴畢,反應液直接濃縮乾得無色油狀物
I-7d2(280.00 g,收率99.4%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl
3)
δppm 4.48 (t,
J= 5.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.32 (s, 6H), 1.81 (d, 2H), 1.32-1.58 (m, 10H).
將
I-7d2(21.00 g, 97.99 mmol, 1.0 eq)、KHF
2(23.17 g, 391.97 mmol, 4.0 eq)、DCM(100 mL)和水(100 mL)加入反應瓶中,在氮氣保護下,冷卻到10 °C,滴加二氟溴甲基三甲基矽烷(39.80 g, 195.99 mmol, 2.0 eq),體系緩慢升溫到12 °C,在10-15 °C下反應1 h,升溫到室溫,反應1 h,TLC檢測有原料未反應完全,室溫攪拌16 h。TLC檢測仍有少量原料未反應完全。分液,水相用DCM(50 mL)萃取一次,合併有機相,無水硫酸鎂乾燥,旋乾,得到淺黃色油狀物
I-7d3(14.60 g,收率56.4%)。
將
I-7d3(14.60 g, 55.24 mmol, 1.0 eq),Acetone(172 mL) 加入反應瓶中,在氮氣保護下,冷卻到10 °C,加入2M HCl(100 mL, 3.62 eq),在此溫度下反應30 min,升溫到室溫反應1 h。GC檢測原料反應完全。45 °C減壓蒸去有機溶劑,冷卻到到室溫,用MTBE(50 mLx2)萃取,乾燥旋乾得到油狀物。粗品經矽膠柱柱層析(PE/EA (v/v) = 30/1~50/1)分離後,得到無色油狀物
I-7d(9.21 g,收率76.4%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl
3)
δppm 9.82 (t, 1H), 6.22 (t,
2 J F-H= 75.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.60 (s, 2H), 1.64 (m, 6H), 1.42 (m, 4H).
中間體:2-((2, 2'-二氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧基羰基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
I-7h的製備
黃色固體中間體
I-7h是由中間體2-((2, 2'-二氯-3'-(1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
I-6c(400.00 mg, 0.59 mmol, 1.0 eq),TEA(1 mL),
I-1f(172.48 mg, 0.88 mmol, 1.5 eq)和NaBH(OAc)
3(750.48 mg, 3.54 mmol, 6.0 eq)按中間體
I-1e中的類似步驟製備而得。(457.00 mg,收率90.2%)。LC-MS MS-ESI (m/z) 859.3 [M+H]
+。
中間體:4-(2-(2-((3'-(5-(叔丁氧羰基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2, 2'-二氯-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸
I-7i的製備
類白色中間體
I-7i是由中間體
I-7h(457.00 mg, 0.53 mmol, 1.0 eq)和LiOH·H
2O(445.20 mg, 10.6 mmol, 20.0 eq)按照實施例
I-1中的類似步驟製備而得。(376.00 mg,收率84.0%)。LC-MS MS-ESI (m/z) 845.3 [M+H]
+。
化合物:4-(2-(2-((2, 2'-二氯-3'-(5-(2-(4-((二氟甲氧基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸
I-7的製備
類白色固體
I-7是由中間體
I-7i(376.00 mg, 0.44 mmol, 1.0 eq),TFA(5 mL),TEA(1 mL),
I-7d(143.88 mg, 0.66 mmol, 1.5 eq)和NaBH(OAc)
3(559.68 mg, 2.64 mmol, 6.0 eq)按照中間體
I-1e中的類似步驟製備而得。(202.00 mg,收率48.4%)。LC-MS MS-ESI (m/z) 947.4 [M+H]
+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δppm 9.89 (s, 2H), 8.38 (d,
J= 8.2 Hz, 2H), 7.47 (t,
J= 7.9 Hz, 2H), 7.13 (d,
J= 7.6 Hz, 2H), 6.63 (t,
2 J F-H= 76.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.84 (s, 2H), 3.39 (s, 4H), 2.78-2.70 (m, 4H), 2.67-2.60 (m, 4H), 2.56-2.51 (m, 4H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.76-1.67 (m, 4H), 1.58-1.26 (m, 16H), 1.15 (s, 2H).
實施例 84-(2-(2-((2, 2'-二氯-3'-(5-((4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)甲基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸
I-8 中間體:4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲醛
I-8d的製備
將市售的
I-8d1(60.00 g, 302.70 mmol, 1.0 eq)溶於THF(0.6 L)並置於四口瓶中,氮氣保護下,降溫至0-10 °C,滴加BH
3-Me
2S(60.5 mL, 2.0 eq)。滴加過程中,溫度變化不明顯,但有明顯放氣現象。滴畢,自然升溫至室溫20 °C,攪拌過夜反應16 h。TLC顯示原料反應完全。降溫至0-10 °C,滴加飽和的NH
4Cl溶液,滴畢,攪拌1 h。體系分層,水相TLC監測幾乎沒有產品,棄去。有機相硫酸鎂乾燥、蒸乾。粗品經矽膠柱柱層析(PE/EA (v/v) = 20/1~10/1)分離後,得到微黃色液體
I-8d2(49.70 g,收率89.12%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl
3)
δppm 3.66 (d, 5H), 2.33 (s, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.66 (m, 4H), 1.55 (d, 2H), 1.40 (m, 2H).
將
I-8d2(25.00 g, 135.70 mmol, 1.0 eq)溶於DMF(100 mL)中,一次性加入MeI(192.61 g, 1.36 mol, 10.0 eq)和Ag
2O(94.34 g, 407.10 mmol, 3.0 eq)。加畢,反應體系無明顯放熱、放氣現象。室溫20 °C攪拌過夜反應16 h。TLC顯示反應完全。過濾除去不溶物,濾液傾入1L水中,EA(100 mLx3)萃取。棄去水相,有機相用飽和食鹽水(200 mL)洗滌一次。有機相用硫酸鎂乾燥、過濾、旋乾。粗品經矽膠柱柱層析(PE/EA (v/v) = 30/1)分離後,得到淡黃色液體
I-8d3(24.00 g,收率89.21%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl
3)
δppm 3.66 (s, 3H), 3.42(s, 2H), 3.35(s, 3H), 2.04(m, 2H), 1.94(m, 4H), 1.56(s, 2H), 1.38(m, 2H).
將
I-8d3(18.00 g, 90.79 mmol, 1.0 eq)溶於THF(200 mL)中,降溫至-10-0 °C,分批加入LAH(3.45 g, 90.79 mmol, 1.0 eq),加入過程中劇烈放熱和放氣,並有大量不溶白色固體產生。加畢,自然升溫至室溫20 °C攪拌反應2 h。TLC顯示反應完全。降溫至-10 °C,滴加2 mL水,2 mL 15% NaOH水溶液,最後再滴加6 mL水。淬滅10 min,加入無水硫酸鎂,乾燥10min,過濾、旋乾。粗品經矽膠柱柱層析(PE/EA (v/v) = 10/1)分離後,得淡黃色液體
I-8d4(13.00 g,收率84.10%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl
3)
δppm 3.66(s, 2H), 3.41(s, 2H), 3.35(s, 3H), 1.75(s, 1H), 1.62(m, 4H), 1.38(m, 4H), 1.19(s, 2H).
將(COCl)
2(9.69 g, 76.36 mmol, 1.3 eq) 溶於DCM(200 mL)中,氮氣保護下,液氮-乙醇浴降溫至-70 °C左右。滴加DMSO(9.18 g, 117.48 mmol, 2.0 eq),滴畢,保溫15 min。滴加
I-8d4(10.00 g, 58.74 mmol, 1.0 eq)的DCM(200 mL)溶液,滴畢,保溫15 min。再滴加TEA(17.83 g, 176.21 mmol, 3.0 eq),滴畢,自然升溫至室溫20 °C,攪拌反應4 h。TLC顯示反應完全。反應液直接傾入0.5 L水中,用1 M稀鹽酸調節pH≈3-4,分液,棄去水相。有機相降溫15 °C,一次性加入NaHSO
3(14.81 g, 117.48 mmol, 2.0 eq)的水 (200 mL) 溶液,反應無明顯放熱和放氣現象。加畢,自然恢復至室溫20 °C拌過夜反應16 h。TLC監測產物點消失,成鈉鹽。反應液用DCM (100 x2 mL)萃雜,棄去有機相,水相用Na
2CO3(21.79 g, 205.58 mmol, 3.5 eq)固體調節pH≈10左右,攪拌10 min,用DCM(200 mL)萃取 ,飽和食鹽水(100 mL) 洗滌一次。有機相用無水硫酸鎂乾燥、過濾、旋乾。粗品經矽膠柱柱層析(PE/EA (v/v) = 30/1)分離後,得到無色透明液體
I-8d(3.26 g,收率32.99%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl
3)
δppm 9.80 (s, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.43 (m, 3H).
化合物:4-(2-(2-((2, 2'-二氯-3'-(5-((4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)甲基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸
I-8的製備
白色固體
I-8是由中間體
I-7i(112.00 mg, 0.13 mmol, 1.0 eq),TFA(5 mL),TEA(1 mL),
I-8d(33.60 mg, 0.20 mmol, 1.5 eq)和NaBH(OAc)
3(165.36 mg, 0.78 mmol, 6.0 eq)按照中間體
I-1e中的類似步驟製備而得。(73.00 mg,收率62.6%)。LC-MS MS-ESI (m/z) 897.4 [M+H]
+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δppm 9.88 (s, 2H), 8.36 (d,
J= 8.2 Hz, 2H), 7.47 (t,
J= 7.9 Hz, 2H), 7.12 (d,
J= 7.5 Hz, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.47 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.82-2.70 (m, 4H), 2.69-2.61 (m, 4H), 2.57 (s, 2H), 2.55-2.51 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.73-1.66 (m, 2H), 1.60-1.41 (m, 8H), 1.40-1.20 (m, 8H), 1.15 (s, 2H).
實施例 94-(2-(2-((2-氯-2'-氟-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸
I-9 中間體:2-((2-氯-2'-氟-3'-(1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
I-9c的製備
中間體
I-9c是由2-((3-溴-2-氟苯基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
I-9a(490.00 mg, 1.08 mmol, 1.0 eq,合成參考文獻CN202010997428.3),TFA(3 mL),1, 4-二氧六環(10 mL),2-((2-氯-3-(4, 4, 5, 5-四甲基-1, 3, 2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
I-6b(613.01 mg, 1.13 mmol, 1.1 eq, 合成參考文獻CN202010997428.3),PdCl
2(dcypf)(83.05 mg, 0.11 mmol, 0.1 eq),無水Na
2CO
3(343.44 mg, 3.24 mmol, 3.0 eq)和水(5 mL)按照中間體
I-1c中的類似步驟製備而得。(312.00 mg,收率43.6%)。LC-MS MS-ESI (m/z) 663.3 [M+H]+。
中間體:2-((2-氯-2'-氟-3'-(5-(2-(4-(甲氧基羰基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
I-9h的製備
黃色固體中間體
I-9h是由中間體
I-9c(312.00 mg, 0.47 mmol, 1.0 eq),TEA(1 mL),
I-1f(138.36 mg, 0.71 mmol, 1.5 eq)和NaBH(OAc)
3(716.28 mg, 2.82 mmol, 6.0 eq)按中間體
I-1e中的類似步驟製備而得。(335.00 mg,收率84.6%)。LC-MS MS-ESI (m/z) 843.4 [M+H]
+。
中間體:4-(2-(2-((3'-(5-(叔丁氧羰基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-氯-2-氟-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸
I-9i的製備
類白色中間體
I-9i是由中間體
I-9h(330.00 mg, 0.39 mmol, 1.0 eq)和LiOH·H
2O(327.60 mg, 7.80 mmol, 20.0 eq)按照實施例
I-1中的類似步驟製備而得。(252.00 mg,收率77.9%)。LC-MS MS-ESI (m/z) 829.4 [M+H]
+。
化合物:4-(2-(2-((2-氯-2'-氟-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸
I-9的製備
類白色固體
I-9是由中間體
I-9i(152.00 mg, 0.18 mmol, 1.0 eq),TFA(5 mL),TEA(2 mL),
I-8d(49.14 mg, 0.27 mmol, 1.5 eq)和NaBH(OAc)
3(228.96 mg, 1.08 mmol, 6.0 eq)按照中間體
I-1e中的類似步驟製備而得。(78.00 mg,收率48.4%)。LC-MS MS-ESI (m/z) 895.4 [M+H]
+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δppm 9.93 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.35 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 8.07 (t,
J= 7.4 Hz, 1H), 7.48 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.31 (t,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 7.16 (t,
J= 7.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.79-2.70 (m, 4H), 2.69-2.60 (m, 4H), 2.58-2.50 (m, 4H), 1.94-1.78 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 4H), 1.58-1.18 (m, 16H), 1.11 (s, 2H).
實施例 104-(2-(2-((2-氯-3'-(5-(2-(4-((二氟甲氧基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-氟-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸
I-10 化合物:4-(2-(2-((2-氯-3'-(5-(2-(4-((二氟甲氧基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-氟-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸
I-10的製備
類白色固體
I-10是由中間體
I-9i(152.00 mg, 0.18 mmol, 1.0 eq),TFA(5.0 mL),TEA(2.0 mL),
I-7d(58.86 mg, 0.27 mmol, 1.5 eq)和NaBH(OAc)
3(228.96 mg, 1.08mmol, 6.0 eq)按照中間體
I-1e中的類似步驟製備而得。(78.00 mg,收率46.5%)。LC-MS MS-ESI (m/z) 931.4 [M+H]
+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δppm 9.93 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.35 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 8.08 (t,
J= 7.3 Hz, 1H), 7.48 (t,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.31 (t,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 7.15 (t,
J= 6.7 Hz, 1H), 6.63 (t,
2 J F-H= 76.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.40 (s, 4H), 2.74 (s, 4H), 2.65 (s, 4H), 2.58-2.51 (m, 4H), 1.94-1.79 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 4H), 1.61-1.25 (m, 16H), 1.16 (s, 2H).
實施例 114-(2-(2-((2-氯-2'-氰基-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸
I-11 中間體:2-((2'-氯-2-氰基-3'-(1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
I-11c的製備
棕色固體中間體
I-11c是由2-((3-溴-2-氯苯基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
I-1a(500.00 mg, 1.06 mmol, 1.0 eq),TFA(5 mL),1, 4-二氧六環(10 mL),2-((2-氰基-3-(4, 4, 5, 5-四甲基-1, 3, 2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
I-11b(537.84 mg, 1.06 mmol, 1.0 eq, 合成參考文獻CN202010997428.3),PdCl
2(dcypf)(83.05 mg, 0.11 mmol, 0.1 eq),無水Na
2CO
3(337.08 mg, 3.18 mmol, 3.0 eq)和水(5 mL)按照中間體
I-1c中的類似步驟製備而得。(344.00 mg,收率48.4%)。LC-MS MS-ESI (m/z) 670.3 [M+H]
+。
中間體:2-((2'-氯- 2-氰基-3'-(5-(2-(4-(甲氧基羰基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
I-11h的製備
黃色固體中間體
I-11h是由中間體
I-11c(344.00 mg, 0.51 mmol, 1.0 eq),TEA(1 mL),
I-1f(149.15 mg, 0.76 mmol, 1.5 eq)和NaBH(OAc)
3(648.72 mg, 3.06 mmol, 6.0 eq)按中間體
I-1e中的類似步驟製備而得。(383.40 mg,收率88.4%)。LC-MS MS-ESI (m/z) 850.4 [M+H]
+。
中間體:4-(2-(2-((3'-(5-(叔丁氧羰基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-氯-2-氰基-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸
I-11i的製備
類白色中間體
I-11i是由中間體
I-11h(383.40 mg, 0.45 mmol, 1.0 eq)和LiOH·H
2O(378.00 mg, 9.0 mmol, 20.0 eq)按照實施例
I-1中的類似步驟製備而得。(256.00 mg,收率68.0%)。LC-MS MS-ESI (m/z) 836.4 [M+H]
+。
化合物:4-(2-(2-((2-氯-2'-氰基-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸
I-11的製備
淺黃色固體
I-11是由中間體
I-11i(30.0 mg, 0.036 mmol, 1.0 eq),TFA(2.0 mL),TEA(0.2 mL),
I-4d(9.83 mg, 0.054 mmol, 1.5 eq)和NaBH(OAc)
3(45.79 mg, 0.22 mmol, 6.0 eq)按照中間體
I-1e中的類似步驟製備而得。(19.90 mg,收率61.2%)。LC-MS MS-ESI (m/z) 902.5 [M+H]
+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δppm 10.38 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.42 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 8.02 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 7.80 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.53 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.46-3.42 (m, 4H), 3.32 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.78-2.71 (m, 4H), 2.70-2.64 (m, 4H), 2.57-2.52 (m, 4H), 1.88-1.84 (m, 2H), 1.72-1.70 (m, 4H), 1.52-1.32 (m, 16H), 1.12 (s, 2H).
實施例 124-((2-((2-氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸
I-12 中間體:2-((2'-氯-3'-(5-((4-(甲氧基羰基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)甲基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
I-12h的製備
黃色固體中間體
I-12h是由中間體
I-1c(132.0 mg, 0.20 mmol, 1.0 eq),TEA(1.0 mL),及市售的4-甲醯基雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯
I-12f(54.66 mg, 0.30 mmol, 1.5 eq,供應商為南京藥石科技股份有限公司)和NaBH(OAc)
3(254.40 mg, 1.20 mmol, 6.0 eq)按照中間體
I-1e中的類似步驟製備而得。(85.0 mg,收率51.5%)。LC-MS MS-ESI (m/z) 825.4 [M+H]
+。
中間體:4-((2-((2-氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯
I'-1的製備
中間體
I'-1是由中間體
I-12h(85.0 mg, 0.10 mol, 1.0 eq),TFA (5 mL),
I-4d(27.34 mg, 0.15 mmol, 1.5eq),TEA(1 mL)和NaBH(OAc)
3(127.20 mg, 0.60 mmol, 6.0 eq)按照中間體
I-1e中的類似步驟製備而得。(74.0 mg,收率80.6%)。
LC-MS MS-ESI (m/z) 891.5 [M+H]
+。
化合物:4-((2-((2-氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5
H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸
I-12的製備
類白色固體
I-12是由中間體
I'-1(74.0 mg, 0.08 mmol, 1.0 eq)和LiOH·H
2O(67.20 mg, 1.60 mmol, 20.0 eq)按照實施例
I-1中的類似步驟製備而得。(37.0 mg,收率50.8%)。LC-MS MS-ESI (m/z) 877.5 [M+H]
+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δppm 9.90 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.33 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.72 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.45 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.29 (t,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 7.00 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.82-2.70 (m, 4H), 2.69-2.61 (m, 4H), 2.58 (s, 2H), 2.55-2.51 (m, 2H),1.98 (s, 3H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.61-1.20 (m, 16H), 1.12 (s, 2H).
對於本領域技術人員來說,本申請其他化合物可以參照以上方法製備得到且以化學結構式為準。
體外生物學評價
本檢測方法用於本發明所述化合物的體外生物學活性評價,包括體外蛋白水準結合抑制活性評價方法和細胞水準生物學功能活性評價方法。
本檢測的目的在於綜合評價不同化合物對體外液相PD-1和PD-L1及CD80和PD-L1結合的抑制活性和對細胞模型上PD-1和PD-L1結合後抑制T細胞活化訊號的阻斷影響。
實施例 A體外PD-1和PD-L1結合的抑制活性評價
實驗主要原理
均相時間分辨螢光法(HTRF):本方法應用了融合表現hFc標籤的重組人PD-L1蛋白及融合表現His標籤的重組人PD-1蛋白,二者為可相互作用的配體和受體。當分別使用含Eu元素鼇合標記物的anti-hFc抗體和含XL665螢光素標記的anti-His抗體與上述兩個對應標籤結合,且藉由320 nm波長鐳射激發後,由於配體-受體結合使得能量能夠從Eu元素轉移到XL665螢光素上,激發後者發出665 nm波長的發射光。而當加入PD-L1與PD-1相互作用的抑制劑時, 配體與受體的結合被破壞,使得Eu和XL665距離較遠,能量不能轉移,XL665不會被激發。
實驗材料與設備
帶His標籤的重組人PD-1蛋白(His-PD-1蛋白,Cat #:10377-H08H-50)、重組人PD-L1-Fc融合蛋白(PD-L1-Fc融合蛋白,Cat #:10084-H02H-100)購自義翹神州公司(Sino Biological Inc.),anti-hFc-Eu
3+抗體、anti-His-XL665抗體購自Cisbio公司,其它相關試劑如稀釋緩衝液(Diluent buffer 5, Cat #:62DL5DDC)、檢測緩衝液(PPI-Europium detection buffer, Cat #:61DB9RDF)等均從Cisbio公司購買。螢光檢測儀器Tecan(Spark 10M)從瑞士Tecan公司購買。
實驗主要過程實驗過程按照檢測試劑使用說明書要求的流程進行。流程如下:
(1)實驗準備:用稀釋緩衝液將測試化合物稀釋成不同濃度梯度(在20 µL最終反應體系中最高終濃度為10 µM),將His-PD-1蛋白稀釋成800 nM (在20 µL最終反應體系中終濃度100 nM),PD-L1-Fc融合蛋白稀釋成16 nM(終濃度為2 nM);用檢測緩衝液分別按試劑要求將anti-His-XL665抗體和anti-hFc-Eu
3+抗體稀釋20倍和100倍。
(2)先將5 µL測試化合物、2.5 µL PD-L1-Fc融合蛋白和2.5 µL His-PD-1蛋白溶液混勻後,室溫孵育15 min;隨後向該體系加入5 µL anti-His-XL665抗體和5 µL anti-hFc-Eu
3+抗體,繼續孵育3 h後檢測。
(3)檢測反應同時設置有對照組,包括未添加測試化合物的0%抑制陽性對照、未添加PD-1蛋白的100%抑制陰性對照。所有檢測採用複孔。
(4)使用螢光檢測儀Tecan(Spark 10M)檢測每孔的螢光訊號,激發波長為320 nm,檢測的發射波長分別為620 nm和665 nm。PD-1和PD-L1相互結合的強度參照螢光訊號比值Em665/Em620。
(5)測試化合物的結合抑制率計算公式:抑制率(%)= [1–(檢測孔螢光訊號比值–100 %抑制陰性對照螢光訊號比值)] /(0%抑制陽性對照螢光訊號比值–100 %抑制陰性對照螢光訊號比值)×100%。不同濃度梯度的測試化合物分別計算PD-1/PD-L1結合抑制率後,計算50%抑制濃度(IC
50)。本發明代表性化合物體外抑制PD-1和PD-L1結合的IC
50資料見下
表 2:
表 2 本發明代表性化合物抑制體外 PD-1/PD-L1 結合的 IC
50 資料
a 實施例 180是Incyte公司在專利CN110267953A中揭露的實施例,發明人參考其中的合成方法合成了該化合物,以用於作對照分子。
實施例 180化學結構經過了LC-MS MS-ESI (m/z) 775.0 [M+H]
+和
1H-NMR (400 MHz, DMSO)
δppm 9.90 (s, 2H), 8.38 (dd,
J= 7.6, 2.7 Hz, 2H), 7.49 (t,
J= 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d,
J= 7.7 Hz, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.57 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.51-3.46 (m, 4H), 2.85-2.77 (m, 4H), 2.70-2.64 (m, 4H), 2.64-2.59 (m, 4H), 1.90-1.76 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 2H), 1.54-1.22 (m, 6H).的結構確認,該化合物的結構式如下:
化合物編號 | IC 50(nM) | 化合物編號 | IC 50(nM) | 化合物編號 | IC 50(nM) |
I-1 | 1.47 | I-2 | 1.32 | I-3 | 1.19 |
I-4 | 1.89 | I-5 | 2.35 | I-6 | 1.17 |
I-7 | 0.29 | I-8 | 3.70 | I-9 | 0.88 |
I-10 | 1.13 | I-11 | 1.94 | I-12 | 2.46 |
a 實施例 180 | 4.62 |
由上述結果可見,本發明所述的化合物具有優異的抑制體外PD-1/PD-L1的活性,本發明所述的通式(
I)的化合物同樣具有抑制PD-1/PD-L1的活性。相比對照分子,本發明所述的化合物具有明顯優異的抑制PD-1/PD-L1的活性。
實施例 B體外CD80和PD-L1結合的抑制活性評價
實驗主要原理
除PD-1外,PD-L1也可藉由與CD80結合,發揮免疫抑制活性。同樣地,體外CD80與PD-L1結合或結合抑制實驗也可藉由均相時間分辨螢光法(HTRF)進行檢測。當使用anti-hFc-Eu
3+抗體和anti-His-XL665抗體分別與融合表現於PD-L1的hFC標籤及融合表現於CD80的His標籤結合,且320 nm波長鐳射激發後,由於PD-L1與CD80的結合使得能量可以從Eu元素轉移到XL665螢光素上,激發後者發光。當加入PD-L1與CD80相互作用的抑制劑時,二者的結合被破壞,使得Eu和XL665距離較遠,能量不能轉移,XL665不會被激發。
實驗材料與設備
帶His標籤的重組人CD80蛋白(His-CD80蛋白,Cat #:10698-H08H-100)、重組人PD-L1-Fc融合蛋白(PD-L1-Fc融合蛋白,Cat #:10084-H02H-100)購自義翹神州公司(Sino Biological Inc.),anti-hFc-Eu
3+抗體、anti-His-XL665抗體購自Cisbio公司,其它相關試劑如稀釋緩衝液(Diluent buffer 5, Cat #:62DL5DDC)、檢測緩衝液(PPI-Europium detection buffer, Cat #:61DB9RDF)等均從Cisbio公司購買。螢光檢測儀器Tecan(Spark 10M)從瑞士Tecan公司購買。
實驗主要過程實驗過程按照檢測試劑使用說明書要求的流程進行(Invitrogen)。流程如下:
(1)實驗準備:用稀釋緩衝液將測試化合物稀釋成不同濃度梯度(在20 µL最終反應體系中最高終濃度為10 µM),將His-CD80蛋白稀釋成800 nM (在20 µL最終反應體系中終濃度100 nM ),PD-L1-Fc融合蛋白稀釋成16 nM(終濃度為2 nM );用檢測緩衝液分別按試劑要求將anti-His-XL665抗體和anti-hFc-Eu
3+抗體稀釋20倍和100倍。
(2)先將5 µL測試化合物、2.5 µL His-CD80蛋白和2.5 µL PD-1-Fc融合蛋白溶液混勻後,室溫孵育15 min;隨後向該體系加入5 µL anti-His-XL665抗體和5 µL anti-hFc-Eu
3+抗體,繼續孵育3 h後檢測。
(3)檢測反應同時設置有對照組,包括未添加測試化合物的0%抑制陽性對照、未添加CD80蛋白的100%抑制陰性對照。所有檢測採用複孔。
(4)使用螢光檢測儀Tecan(Spark 10M)檢測每孔的螢光訊號,激發波長為320 nm,檢測的發射波長分別為620 nm和665 nm。CD80/PD-L1相互結合的強度參照螢光訊號比值Em665/Em620。
(5)測試化合物的結合抑制率計算公式:抑制率(%)= [1–(檢測孔螢光訊號比值–100 %抑制陰性對照螢光訊號比值)] /(0%抑制陽性對照螢光訊號比值–100 %抑制陰性對照螢光訊號比值)×100%。不同濃度梯度的測試化合物分別計算CD80/PD-L1結合抑制率後,計算50%抑制濃度(IC
50)。本發明代表性化合物體外抑制CD80和PD-L1結合的IC
50資料見
表 3:
表 3 本發明代表性化合物抑制體外 CD80/PD-L1 結合的 IC
50 資料
化合物編號 | IC 50(nM) | 化合物編號 | IC 50 (nM) | 化合物編號 | IC 50(nM) |
I-1 | 0.84 | I-2 | 0.79 | I-3 | 0.96 |
I-4 | 2.78 | I-5 | 2.16 | I-6 | 0.86 |
I-7 | 0.33 | I-8 | 3.40 | I-9 | 0.41 |
I-10 | 0.62 | I-11 | 1.43 | I-12 | 1.64 |
實施例 180 | 5.53 |
由上述結果可見,本發明所述的化合物具有優異的抑制體外CD80/PD-L1的活性,本發明所述的通式(
I)的化合物同樣具有抑制CD80/PD-L1的活性。相比對照分子(即前述的實施例180),本發明所述的化合物具有明顯優異的抑制CD80/PD-L1的活性。
實施例 C細胞水準免疫檢查點PD-1和PD-L1介導的抑制T細胞活化訊號的評價
作為免疫檢查點分子,PD-1主要表現於活化的T細胞表面,而其配體PD-L1則表現廣泛。除了抗原遞呈細胞如樹突狀細胞、巨噬細胞、B細胞外,許多腫瘤細胞也可藉由上調PD-L1的表現來實現抑制抗腫瘤免疫效應。對於正常免疫應答而言,抗原遞呈細胞除了藉由免疫共刺激分子啟動T細胞外,還表現PD-L1配體分子等,與活化T細胞表面PD-1分子結合,從而抑制T細胞活化,避免了T細胞過度增殖活化而造成對周圍正常組織的損傷。
實驗主要原理
為了檢測PD-1和PD-L1相互作用對免疫反應中T細胞活化訊號的影響,建構穩定表現人PD-L1分子和抗CD3單鏈抗體(ScFv)的CHO-PD-L1-CD3L 細胞以及穩定表現人PD-1分子和NFAT報告基因的Jurkat-PD-1-NFAT細胞。當兩種細胞共同孵育時,CHO細胞表面抗CD3ScFv和Jurkat細胞的膜 CD3 分子結合,會向Jurkat細胞內傳遞活化訊號,但由於同時有CHO細胞表面 PD-L1和Jurkat細胞表面的PD-1分子結合而向內傳遞抑制活化訊號,使螢光素酶報告基因不能表現。當加入免疫檢查點抗體或小分子抑制劑後,PD-1與PD-L1的結合被阻斷,CD3ScFv抗體與CD3交聯介導T細胞活化訊號所啟動的NFAT通路不再受到抑制訊號的影響,下游螢光素酶報告基因開始表現。藉由加入催化底物可檢測到與報告基因活化呈正比的化學發光訊號。
實驗材料與設備
表現人PD-L1 分子和抗 CD3 單鏈抗體 (ScFv)的 CHO-PD-L1-CD3L 細胞以及穩定表現人 PD-1 分子和 NFAT 報告基因的 Jurkat-PD-1-NFAT 細胞均由陳博博士(康諾亞生物醫藥科技(成都)有限公司)自主建構並贈送。用於轉染細胞穩定培養的Puromycin(Cat # 540411)和Hygromycin B(Cat # V900372)購自Sigma,PMA(Cat # P1585)購自Sigma公司,抗人PD-L1抗體(Cat # GMP-A066)購自Novoprotein公司。螢光素酶的底物液(Cat # E6485)和螢光素酶專用細胞裂解液5×(Cat # E1531)均購自Promega公司。螢光檢測儀器Tecan(Spark 10M)購自瑞士Tecan公司。
實驗主要過程
(1)實驗前一天,在96孔細胞培養板接種100 μL的CHO-PD-L1-CD3L 細胞(約4 ×10
4個/孔),培養基為含有10% FBS、8 μg/mL Puromycin和200 μg/mL Hygromycin B的DMEM/F12,37℃培養過夜;
(2)使用0.1% PBST先將測試化合物稀釋成不同的濃度梯度,加入96孔板中,預先孵育30 min;並使用含有10% FBS、8 μg/mL Puromycin和200 μg/mL Hygromycin B的RPMI 1640完全培養基將Jurkat-PD-1-NFAT 細胞計數調整為2×10
5個/mL,同時加入100 ng/mL的PMA(使用DMSO配製儲存液濃度為10 mg/mL)用於放大T細胞活化訊號;向96孔板中每孔加入上述100 μL的Jurkat-PD-1-NFAT細胞,進行共培養;
(3)檢測反應同時設置有對照組,包括未添加測試化合物的溶劑對照和加入抗人PD-1抗體作為實驗體系的陽性對照。所有檢測採用複孔;
(4)繼續在37 ℃孵育6 h後,直接加入40 μL的5×細胞裂解液,混勻後室溫放置10 min以完全裂解細胞;取50 μL裂解後的細胞溶液轉入螢光檢測板,並加入30 μL螢光素酶底物液,立即在螢光檢測儀上選擇化學發光檢測程式進行測定。
(5)測試化合物的細胞水準T細胞活化訊號的抑制率計算公式:T細胞活化訊號的抑制率(%)= (檢測孔化學發光原始數值–溶劑對照)/(化合物檢測孔中測得的最高化學發光原始數值–溶劑對照) ×100 %。不同濃度梯度的測試化合物分別計算T細胞活化訊號的抑制率後,進一步計算50 %抑制濃度(EC
50)。本發明化合物阻斷PD-1和PD-L1介導的T細胞活化抑制訊號的EC
50資料見
表 4:
表 4 本發明化合物阻斷 PD-1/PD-L1 介導的 T 細胞活化抑制訊號的 EC
50
化合物編號 | EC 50(nM) | 化合物編號 | EC 50(nM) | 化合物編號 | EC 50(nM) |
I-1 | 33.9 | I-2 | 18.1 | I-3 | 17.0 |
I-4 | 28.3 | I-5 | 26.7 | I-6 | 15.8 |
I-7 | 39.2 | I-8 | 30.3 | I-9 | 6.79 |
I-10 | 35.5 | I-11 | 26.3 | I-12 | 38.3 |
實施例 180 | 107.8 |
由上述結果可見,本發明所述的化合物具有在細胞水準有效阻斷免疫檢查點介導的T細胞活化抑制訊號的活性。相比對照分子(即前述的實施例180),本發明所述的通式(
I)的絕大多數化合物具有在細胞水準有效阻斷免疫檢查點介導的T細胞活化訊號抑制的更高活性。
實施例 D單次給藥藥代動力學試驗
取24隻6週齡B-hPD-1/hPD-L1雌小鼠(購買於百奧賽圖江蘇基因生物技術有限公司),將受試化合物配製於含5% DMSO、60% PEG400和35%純化水的溶媒中,包括
I-6和3個對照分子
Example 17、
化合物 14 ( INCB086550 )、
實施例 180,單次灌胃給予化合物100 mg/kg,於給藥後藉由眼底靜脈叢採血,取血時間點為15 min,30 min,1 h,2 h,4 h,8 h,24 h,32 h和48 h。收集血液約0.1 mL於離心管中(肝素鈉抗凝),5000 rpm離心5 min,分離血漿,於-20 ℃凍存待測。血漿樣品處理後,利用液質聯用儀(LC-MS/MS)測定血漿中化合物濃度。藉由不同時間點的平均血藥濃度資料,運用Phoenix WinNonlin 7.0計算藥代動力學參數。資料總結見
表 5:
表 5 單次給予化合物 100 mg/kg 後在人源化小鼠體內的藥代參數特徵
化合物 | AUC ( 0-t ) (h*μg/mL) | T 1/2(h) | MRT(h) |
I-6 | 207.3 | 9.3 | 10.9 |
a Example 17 | 118.1 | 3.8 | 4.2 |
b 化合物 14 ( INCB086550 ) | 19.6 | 3.9 | 5.9 |
實施例 180 | 45.4 | 3.5 | 4.7 |
aExample 17
是Incyte公司在專利WO2019/217821檔中的第64頁揭露的化合物,發明人參考其中的合成方法合成了該化合物,以用於作對照分子。
Example 17的化學結構經過了LC-MS MS-ESI (m/z) 911.4 [M+H]
+確認,同時因
Example 17的溶解度不佳,核磁樣品中加入了助溶解的氫氧化鈉溶液(
Example 17與氫氧化鈉的摩爾比為1比2),隨後向其中加入MeOD用於結構確證。
1H-NMR (400 MHz, MeOD)
δppm 8.45 (dd,
J= 8.3, 1.2 Hz, 2H), 7.43 (t,
J= 8.0 Hz, 2H), 7.12-7.07 (m, 2H), 3.95 (d,
J= 14.4 Hz, 6H), 3.55 (s, 4H), 2.96-2.84 (m, 4H), 2.72-2.82 (m, 4H), 2.70-2.62 (m, 4H), 2.00- 1.88 (m, 4H), 1.87-1.78 (m, 4H), 1.66-1.37 (m, 16H).的結構確認,該化合物的結構式如下:
b 化合物 14 ( INCB086550 )是Incyte公司在專利CN110267953A中的表2中揭露的化合物,發明人參考其中的合成方法合成了該化合物,以用於作對照分子。
化合物 14 ( INCB086550 )是臨床進展最快的一種小分子PD-L1抑制劑,目前處於2期研究中。
化合物 14 ( INCB086550 )化學結構經過了LC-MS MS-ESI (m/z) 694.2 [M+H]
+和
1H-NMR (400 MHz, DMSO)
δppm 9.31 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.48 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (d,
J= 7.7 Hz, 1H), 8.09-8.03 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.54 (t,
J= 7.7 Hz, 1H), 7.43 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 7.34 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.18 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 6.91 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.26-4.18 (m, 1H), 3.85-3.65 (m, 4H), 2.84-2.69 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.58-2.46 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.38 (dd,
J= 9.6, 3.6 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.63-1.52 (m, 1H).的結構確認,該化合物的結構式如下:
由上述結果可見,本發明所述的代表性化合物在小鼠單次口服100 mg/kg後,體內血漿暴露量(AUC
( 0-t ))、體內平均滯留時間(MRT)和半衰期(T
1/2)均明顯高於3個對照分子。相比對照分子,本發明所述的化合物在體內的暴露量和持續暴露時間具有預料不到的提高,有助於臨床治療中更好的發揮抗腫瘤活性,達到更優療效。
實施例 E重複給藥藥代動力學試驗
取24隻6週齡B-hPD-1/hPD-L1 mice人源化雌小鼠(購於百奧賽圖江蘇基因生物技術有限公司),將受試化合物配製於含5% DMSO、60% PEG400和35%純化水的溶媒中,包括I-6和3個對照分子Example 17、化合物14(INCB086550)、和前述的實施例180,灌胃給予化合物50 mg/kg, 1次/天,連續給藥12天,於第12天給藥後藉由眼底靜脈叢交替採血,取血時間點為15 min,30 min,1 h,2 h,4 h,8 h,24 h,32 h和48 h。收集血液約0.1 mL於離心管中(肝素鈉抗凝),5000 rpm離心5 min,分離血漿,於-20 ℃凍存待測。利用液質聯用儀(LC-MS/MS)測定血漿中化合物濃度。藉由不同時間點的平均血藥濃度資料,運用Phoenix WinNonlin 7.0計算藥代動力學參數。資料總結見
表 6:
表 6 重複給藥後在人源化小鼠體內的藥代參數特徵
化合物 | AUC ( 0-t ) (h*μg/mL) | T 1/2(h) | MRT(h) |
I-6 | 151.3 | 9.4 | 12.0 |
Example 17 | 58.8 | 3.9 | 4.6 |
化合物 14 ( INCB086550 ) | 10.6 | 3.7 | 5.0 |
實施例 180 | 27.8 | 3.3 | 4.2 |
由上述結果可見,本發明所述的代表性化合物在50 mg/kg重複給藥後,體內血漿暴露量(AUC
( 0-t ) )、體內平均滯留時間(MRT)和半衰期(T
1/2)均顯著高於3個對照分子。重複給藥更好體現臨床真實治療條件下的藥代特徵,相比對照分子,本發明所述化合物在重複給藥條件下體內暴露量和持續暴露時間均明顯提高,有助於在臨床治療中更好的發揮抗腫瘤活性。
實施例 F腫瘤組織分佈試驗
取18隻B-hPD-1/hPD-L1 mice人源化雌性小鼠,6週齡(購於百奧賽圖江蘇基因生物技術有限公司),適應1週後,皮下接種MC38-PD-L1細胞,2×10
6個/部位,待腫瘤生長到約200 m
3後分組給藥。將受試化合物配製於含5% DMSO、60% PEG400和35%純化水的溶媒中,包括化合物
I-6和2個前述的對照分子
Example 17、
化合物 14 ( INCB086550 ),灌胃給予化合物100 mg/kg,1次/天,於第16天給藥1 h 、4 h 、24 h後取血和腫瘤等組織。稱取一定量的組織,加磷酸鹽緩衝鹽(PBS)溶液勻漿後,取勻漿液進行提取,進LC-MS/MS分析,計算組織中化合物濃度。實驗結果見
圖 1 和圖 2 。
由上述結果可見,在重複給藥後,本發明所述的代表性化合物在腫瘤組織中的濃度顯著高於血漿,同時也顯著高於對照分子,表現出優異的腫瘤組織靶向性。相比對照分子,本發明化合物對腫瘤組織具有預料不到的富集和靶向效應。
實施例 G小鼠移植瘤藥效試驗
取24隻B-hPD-1/hPD-L1 mice人源化雌性小鼠,6週齡(購於百奧賽圖江蘇基因生物技術有限公司),適應1週後,皮下接種MC38-PD-L1細胞,2×10
6個/部位,待腫瘤大小達到約100 m
3後,進行隨機分組和處理。分為三組:溶劑對照組;前述的
化合物 14 ( INCB086550 )100 mg/kg;
化合物 I-6100 mg/kg。將受試化合物配製於含5% DMSO、60% PEG400和35%純化水的溶媒中,灌胃給予化合物100 mg/kg,1次/天,連續給藥19天。每週記錄2次腫瘤體積(長度×寬度
2×0.5)。實驗結果見
圖 3 。
由上述結果可見,本發明所述的代表性化合物在人源化小鼠MC38-PD-L1腫瘤模型上可以顯著抑制腫瘤生長。相比對照分子,本發明化合物在人源化小鼠腫瘤模型上具有更顯著的藥效。
本發明所述的所有化合物,包括本發明化合物及對照分子均以化學結構式為準。
無。
圖1 表示實施例化合物I-6的血漿和腫瘤組織分佈;
圖2 表示實施例化合物I-6和對照分子的腫瘤組織分佈;
圖3 表示實施例化合物I-6和對照分子的腫瘤生長情況。
Claims (17)
- 一種式( I)的化合物, 或其立體異構體、藥學上可接受的鹽、前體及代謝產物, 其中, R 1和R 2可相同或不同地選自C 1-C 6烷基、氰基、鹵素; R 3選自氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、單C 1-C 6烷基氨基C 1-C 6烷基、雙C 1-C 6烷基氨基C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 3-C 14環烷基、3元至14元雜環烷基、C 3-C 14環烷基-C 1-C 4烷基、3元至14元雜環烷基-C 1-C 4烷基; R 4選自氫、C 1-C 6烷基,其中所述的C 1-C 6烷基任選地被一或更多羥基、羧基、鹵素取代基取代; X選自-O-、-S-、-N(R a)-; R a選自氫、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基; m選自1、2、3; n選自1、2、3。
- 如請求項1所述的化合物或其立體異構體、藥學上可接受的鹽、前體及代謝產物, 其中, R 1和R 2可相同或不同地選自甲基、氰基、氟、氯、溴; R 3選自C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、單C 1-C 6烷基氨基C 1-C 6烷基、雙C 1-C 6烷基氨基C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 3-C 14環烷基、3元至14元雜環烷基、C 3-C 14環烷基-C 1-C 4烷基、3元至14元雜環烷基-C 1-C 4烷基; R 4選自氫、C 1-C 6烷基,其中所述的C 1-C 6烷基任選地被一或更多羥基、鹵素取代基取代; X選自-O-、-N(R a)-; R a選自氫、甲基、乙基、異丙基、鹵代C 1-C 6烷基; m選自1、2、3; n選自1、2、3。
- 如請求項1所述的化合物或其立體異構體、藥學上可接受的鹽、前體及代謝產物, 其中, R 1和R 2可相同或不同地選自甲基、氰基、氟、氯; R 3選自C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、單C 1-C 6烷基氨基C 1-C 6烷基、雙C 1-C 6烷基氨基C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 3-C 14環烷基、3元至14元雜環烷基; R 4選自氫、C 1-C 6烷基,其中所述的C 1-C 6烷基任選地被鹵素取代基取代; X選自-O-、-N(R a)-; R a選自氫、甲基、乙基、鹵代C 1-C 6烷基; m選自1、2; n選自1、2、3。
- 如請求項1所述的化合物或其立體異構體、藥學上可接受的鹽、前體及代謝產物, 其中, R 1和R 2可相同或不同地選自甲基、氰基、氟、氯; R 3選自C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、單C 1-C 6烷基氨基C 1-C 6烷基、雙C 1-C 6烷基氨基C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基; R 4選自氫、C 1-C 6烷基,其中所述的C 1-C 6烷基任選地被氟、氯、溴取代基取代; X選自-O-、-N(R a)-; R a選自氫、甲基、乙基、氟代C 1-C 6烷基、氯代C 1-C 6烷基; m選自1、2; n選自1、2、3。
- 如請求項1所述之化合物或其立體異構體、藥學上可接受的鹽、前體及代謝產物, 其中, R 1和R 2可相同或不同地選自甲基、氰基、氟、氯; R 3選自C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基; R 4選自氫、C 1-C 6烷基,其中所述的C 1-C 6烷基任選地被氟、氯取代基取代; X選自-O-、-N(R a)-; m選自1、2; n選自1、2、3; R a為甲基。
- 如請求項1所述的化合物或其立體異構體、藥學上可接受的鹽、前體及代謝產物, 其中, R 1和R 2可相同或不同地選自甲基、氰基、氟、氯; R 3選自C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基; R 4選自氫、C 1-C 6烷基,其中所述的C 1-C 6烷基任選地被氟、氯取代基取代; X選自-O-、-N(R a)-; m選自1、2; n選自1、2、3; R a為甲基。
- 如請求項1至請求項6中任一項所述的化合物或其立體異構體、藥學上可接受的鹽、前體及代謝產物,其中該化合物選自: 4-(2-(2-((2-氯-3'-(5-(3-(4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)丙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸; 4-(2-(2-((2'-氯-3'-(5-(2-(4-(乙氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸; 4-(2-(2-((2'-氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸; 4-(2-(2-((2-氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸; 4-(2-(2-((2'-氯-3'-(5-(3-(4-(甲氧甲基) 雙環[2.2.1]庚烷-1-基)丙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸; 4-(2-(2-((2, 2'-二氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸; 4-(2-(2-((2, 2'-二氯-3'-(5-(2-(4-((二氟甲氧基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸; 4-(2-(2-((2, 2'-二氯-3'-(5-((4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)甲基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸; 4-((2-((2, 2'-二氯-3'-(5-((4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)甲基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸; 4-((2-((2-氯-3'-(5-((4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)甲基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)甲基基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸; 4-(2-(2-((2, 2'-二氯-3'-(5-((4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)甲基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯; 4-(2-(2-((2-氯-2'-氟-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸; 4-(2-(2-((2-氯-3'-(5-(2-(4-((二氟甲氧基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-氟-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸; 4-(2-(2-((2-氯-2'-氰基-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸; 4-(2-(2-((2'-氰基-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸; 4-((2-((2-氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)-1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸; 4-(2-(2-((2'-氯-3'-(5-((4-(甲氧甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-基)甲基)-1-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1, 1'-聯苯基]-3-基)氨甲醯基)- 1-甲基-1, 4, 6, 7-四氫-5 H-咪唑並[4, 5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸。
- 一種製備如請求項1至請求項7中任一項所述的化合物或其立體異構體、藥學上可接受的鹽、前體及代謝產物的方法,包括: 1)式( I-a)所示化合物在一第一溶劑中經一第一酸、一第一鹼或者催化氫解脫去保護基P 1,未經分離純化,進一步與式( I-b)所示化合物在一第二溶劑中,並且在一第一催化劑和一第二鹼存在下,發生Suzuki反應得到式( I-c)所示化合物; 2)在一第三溶劑中,式( I-c)所示化合物和式( I-d)所示化合物在一第一還原劑存在下,發生還原胺化反應得到式( I-e)所示化合物; 3)在一第四溶劑中,式( I-e)所示化合物和式( I-f)所示化合物在一第二還原劑存在下,發生還原胺化反應得到式( I')所示化合物; 任選地,還包括4)在一第三鹼存在下,式( I')所示化合物經過酯水解反應得到式( I'')所示化合物,其中: X、R 1、R 2、R 3的定義如請求項1至請求項6中任一項所述; m '選自0、1、2,較佳選自0、1; n '選自0、1、2; R 4’除了不為氫以外,其定義與R 4相同,R 4的定義如請求項1至請求項6中任一項所述; R 4''為氫; M選自硼酸酯或硼酸,包括但不限於4, 4, 5, 5-四甲基-1, 3, 2-二氧雜戊硼烷、聯硼酸新戊二醇酯、4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-八甲基-2, 2'-二(1, 3, 2-二氧雜環戊硼烷)B(OBu- n) 3、B(OPr- i) 3;或者, M選自溴、碘、氯、CF 3SO 3-(OTf); W選自硼酸酯或硼酸,包括但不限於4, 4, 5, 5-四甲基-1, 3, 2-二氧雜戊硼烷、聯硼酸新戊二醇酯、4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-八甲基-2, 2'-二(1, 3, 2-二氧雜環戊硼烷)B(OBu- n) 3、B(OPr- i) 3;或者, W選自溴、碘、氯、CF 3SO 3-(OTf); P 1和P 2是保護基,可相同或不同地選自Boc(叔丁氧羰基)、Fmoc(9-芴甲氧羰基)、Cbz( N-苄氧羰基)、甲磺醯基、對甲苯磺醯基、乙醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、((2-三甲基矽)乙氧)甲基(SEM)、四氫-2 H-吡喃-2-基(THP)。
- 如請求項8所述的方法,其中, 所述的第一酸包括但不限於三氟乙酸(TFA)、鹽酸(HCl)、醋酸(HOAc)、氫溴酸(HBr); 所述的第一鹼包括但不限於呱啶、二乙胺; 所述的第一溶劑包括但不限於二氯甲烷(DCM),1, 2-二氯乙烷、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、1, 4-二氧六環(1, 4-dioxane)、四氫呋喃(THF)、乙腈(MeCN)、 N, N'-二甲基甲醯胺(DMF)。
- 如請求項8所述的方法,其中, 該第一催化劑包括並不限於1, 1'-雙(二環己基膦基)二茂鐵二氯化鈀(PdCl 2(dcypf))、醋酸鈀(Pd(OAc) 2)、二氯化鈀(PdCl 2)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd 2(dba) 3)、[1, 1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(PdCl 2(dppf))、[1, 1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(PdCl 2(dppf)·CH 2Cl 2)、四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh 3) 4)、雙(三環己基膦)二氯化鈀(PdCl 2(P(Cy) 3) 2)、2-二環己基膦-2', 6'-二甲氧基聯苯(SPhos); 該第二鹼包括有機鹼和無機鹼類,例如三乙胺(TEA)、 N, N-二異丙基乙基胺(DIPEA)、正丁基鋰、二異丙基氨基鋰、雙三甲基矽基氨基鋰、醋酸鉀(KOAc)、叔丁醇鈉(NaOBu- t)、叔丁醇鉀(KOBu- t)、氫化鈉(NaH)、磷酸鉀(K 3PO 4)、碳酸鈉(Na 2CO 3)、碳酸鉀(K 2CO 3)、氫氧化鋰(KOH)、氫氧化鈉(NaOH); 該第二溶劑包括但不限於1, 4-二氧六環(1, 4-dioxane)、四氫呋喃(THF)、乙腈(MeCN)、 N, N'-二甲基甲醯胺(DMF),以及這些溶劑與水以不同比例形成的混合溶劑。
- 如請求項8所述的方法,其中, 該第一還原劑和第二還原劑包括但不限於醋酸硼氫化鈉、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉; 該第三溶劑和第四溶劑包括但不限於二氯甲烷(DCM),1, 2-二氯乙烷、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、1, 4-二氧六環(1, 4-dioxane)、四氫呋喃(THF)、乙腈(MeCN)、 N, N'-二甲基甲醯胺(DMF)。
- 如請求項8所述的方法,其中, 該第三鹼包括但不限於氫氧化鋰(LiOH)、氫氧化鋰(KOH)、氫氧化鈉(NaOH)。
- 一種製備如請求項1至請求項7中任一項所述的化合物或其立體異構體、藥學上可接受的鹽、前體及代謝產物的方法,包括: 1)式( I-a)所示化合物在一第一溶劑中經一第一酸、一第一鹼或者一催化氫解脫去保護基P 1,未經分離純化,進一步與式( I-b)所示化合物在一第二溶劑中,並且在一第一催化劑和一第二鹼存在下,發生Suzuki反應得到式( I-c)所示化合物; 2)在一第四溶劑中,式( I-c)所示化合物和式( I-f)所示化合物在一第二還原劑存在下,發生還原胺化反應得到式( I-h)所示化合物; 3)在一第三溶劑中,式( I-h)所示化合物和式( I-d)所示化合物在一第一還原劑存在下,發生還原胺化反應得到式( I')所示化合物; 任選地,還包括4)在一第三鹼存在下,式( I')所示化合物經過酯水解反應得到式( I'')所示化合物; 其中: X、R 1、R 2、R 3的定義如請求項1至請求項6中任一項所述; m '、n '、R 4’、 M、W、P 1和P 2的定義如請求項8; 該第一酸、該第一鹼、該第一溶劑如請求項9所述; 該第一催化劑、該第二鹼、該第二溶劑如請求項10所述; 該第一還原劑、該第二還原劑、該第三溶劑、該第四溶劑如請求項11所述; 該第三鹼如請求項12所述。
- 一種製備如請求項1至請求項7中任一項所述的化合物或其立體異構體、藥學上可接受的鹽、前體及代謝產物的方法,包括: 1)式( I-a)所示化合物在一第一溶劑中經一第一酸、一第一鹼或者一催化氫解脫去保護基P 1,未經分離純化,進一步與式( I-b)所示化合物在一第二溶劑中,並且在一第一催化劑和一第二鹼存在下,發生Suzuki反應得到式( I-c)所示化合物; 2)在一第四溶劑中,式( I-c)所示化合物和式( I-f)所示化合物在一第二還原劑存在下,發生還原胺化反應得到式( I-h)所示化合物; 3)在一第三鹼存在下,式( I-h)所示化合物經過酯水解反應得到式( I-i)所示化合物; 4)在一第三溶劑中,式( I-i)所示化合物和式( I-d)所示化合物在一第一還原劑存在下,發生還原胺化反應得到式( I''')所示化合物; 其中: X、R 1、R 2、R 3的定義如如請求項1至請求項6中任一項所述; m '、n '、R 4’、 M、W、P 1和P 2的定義如請求項8所述; 該第一酸、該第一鹼、該第一溶劑如請求項9; 該第一催化劑、該第二鹼、該第二溶劑如請求項10所述; 該第一還原劑、該第二還原劑、該第三溶劑、該第四溶劑如請求項11所述; 該第三鹼如請求項12所述。
- 一種藥物組合物,其包含如請求項1至請求項7中任一項所述的化合物或其立體異構體、藥學上可接受的鹽、前體及代謝產物。
- 如請求項1至請求項7中任一項所述的化合物或其立體異構體、藥學上可接受的鹽、前體及代謝產物或者如請求項15所述的藥物組合物在製備用於治療和/或預防與一靶點PD-L1相關的疾病的藥物中的用途,或者 在製備用於抑制PD-L1活性的藥物中的用途,或者 在製備作為PD-L1抑制劑的藥物中的用途,或者 在製備作為靶向PD-L1訊號通路的免疫調節劑的藥物中的用途。
- 如請求項16所述的用途,其中,該與靶向PD-L1相關的疾病包括腫瘤、癌症或者免疫相關的其他疾病。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202011178102.4 | 2020-10-29 | ||
CN202011178102 | 2020-10-29 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW202227436A true TW202227436A (zh) | 2022-07-16 |
Family
ID=81381542
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW110140123A TW202227436A (zh) | 2020-10-29 | 2021-10-28 | 作爲免疫調節劑的聯苯類化合物及其製備方法和應用 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11866452B2 (zh) |
EP (1) | EP4190782A4 (zh) |
JP (1) | JP2024504224A (zh) |
KR (1) | KR20230096985A (zh) |
CN (2) | CN115433212A (zh) |
AU (1) | AU2021369898A1 (zh) |
BR (1) | BR112023006312A2 (zh) |
CA (1) | CA3197685A1 (zh) |
MX (1) | MX2023003846A (zh) |
TW (1) | TW202227436A (zh) |
WO (1) | WO2022089511A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20230096985A (ko) | 2020-10-29 | 2023-06-30 | 쉔젠 칩스크린 바이오사이언스 씨오., 엘티디. | 면역조절제로서의 비페닐 화합물, 이의 제조방법 및 이의 적용 |
WO2023207933A1 (zh) * | 2022-04-26 | 2023-11-02 | 深圳微芯生物科技股份有限公司 | 一种作为免疫调节剂的联苯类化合物的晶型及其制备方法 |
TW202346308A (zh) * | 2022-04-26 | 2023-12-01 | 大陸商深圳微芯生物科技股份有限公司 | 作為免疫調節劑的聯苯類化合物的鹽型、晶型及其製備方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102641030B1 (ko) * | 2016-12-22 | 2024-02-29 | 인사이트 코포레이션 | Pd-l1 내재화 유도제로서의 테트라하이드로 이미다조[4,5-c]피리딘 유도체 |
CN112752756A (zh) * | 2018-05-11 | 2021-05-04 | 因赛特公司 | 作为PD-L1免疫调节剂的四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶衍生物 |
CN111039942B (zh) | 2018-10-12 | 2023-04-14 | 上海长森药业有限公司 | 含氮杂环类化合物,及其制备方法、药物组合物和应用 |
KR20230096985A (ko) | 2020-10-29 | 2023-06-30 | 쉔젠 칩스크린 바이오사이언스 씨오., 엘티디. | 면역조절제로서의 비페닐 화합물, 이의 제조방법 및 이의 적용 |
KR20230141812A (ko) * | 2021-02-01 | 2023-10-10 | 쉔젠 칩스크린 바이오사이언스 씨오., 엘티디. | 면역 조절제로서의 바이페닐 화합물, 이의 제조방법 및 용도 |
-
2021
- 2021-10-28 KR KR1020237011531A patent/KR20230096985A/ko unknown
- 2021-10-28 MX MX2023003846A patent/MX2023003846A/es unknown
- 2021-10-28 CA CA3197685A patent/CA3197685A1/en active Pending
- 2021-10-28 CN CN202211181776.9A patent/CN115433212A/zh active Pending
- 2021-10-28 EP EP21885238.2A patent/EP4190782A4/en active Pending
- 2021-10-28 US US18/029,869 patent/US11866452B2/en active Active
- 2021-10-28 WO PCT/CN2021/126917 patent/WO2022089511A1/zh active Application Filing
- 2021-10-28 TW TW110140123A patent/TW202227436A/zh unknown
- 2021-10-28 JP JP2023521026A patent/JP2024504224A/ja active Pending
- 2021-10-28 CN CN202180004723.7A patent/CN114698376B/zh active Active
- 2021-10-28 AU AU2021369898A patent/AU2021369898A1/en active Pending
- 2021-10-28 BR BR112023006312A patent/BR112023006312A2/pt unknown
-
2023
- 2023-11-15 US US18/510,546 patent/US20240109919A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2022089511A1 (zh) | 2022-05-05 |
EP4190782A1 (en) | 2023-06-07 |
US20230365590A1 (en) | 2023-11-16 |
CA3197685A1 (en) | 2022-05-05 |
EP4190782A4 (en) | 2024-01-03 |
JP2024504224A (ja) | 2024-01-31 |
CN114698376B (zh) | 2022-10-18 |
MX2023003846A (es) | 2023-06-23 |
CN115433212A (zh) | 2022-12-06 |
US20240109919A1 (en) | 2024-04-04 |
CN114698376A (zh) | 2022-07-01 |
BR112023006312A2 (pt) | 2023-05-09 |
US11866452B2 (en) | 2024-01-09 |
KR20230096985A (ko) | 2023-06-30 |
AU2021369898A1 (en) | 2023-05-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TW202227436A (zh) | 作爲免疫調節劑的聯苯類化合物及其製備方法和應用 | |
JP6484253B2 (ja) | Toll様受容体7アゴニストとしての化合物および組成物 | |
WO2022161421A1 (zh) | 作为免疫调节剂的联苯类化合物及其制备方法和应用 | |
US11667663B2 (en) | Cyclic dinucleotides as anticancer agents | |
US10961218B2 (en) | IRE1 small molecule inhibitors | |
KR20150038363A (ko) | 지방산 아미드 가수분해효소 억제제로서 보론산 및 에스테르 | |
TWI781607B (zh) | 一種免疫抑制劑、其製備方法和應用 | |
WO2018222917A1 (en) | Ire1 small molecule inhibitors | |
KR20220023330A (ko) | Prmt5 억제제 및 이의 용도 | |
TWI791593B (zh) | 做為腺苷受體拮抗劑之苯并咪唑衍生物 | |
CN111635373B (zh) | 多环磺酰胺类RORγ调节剂 | |
JP7431435B2 (ja) | 新規リゾホスファチジン酸誘導体 | |
JP2021517565A (ja) | スピロ環式ROR−γモジュレーター | |
CN114249726A (zh) | 联苯类化合物、其制备方法及应用 | |
WO2023133271A1 (en) | Bicyclic phthalazin-1(2h)-one derivatives and related uses | |
WO2022237781A1 (zh) | 酰胺衍生物及其应用 |