ES2280258T3 - Farmacos para el tratamiento de tumores malignos. - Google Patents
Farmacos para el tratamiento de tumores malignos. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2280258T3 ES2280258T3 ES00973329T ES00973329T ES2280258T3 ES 2280258 T3 ES2280258 T3 ES 2280258T3 ES 00973329 T ES00973329 T ES 00973329T ES 00973329 T ES00973329 T ES 00973329T ES 2280258 T3 ES2280258 T3 ES 2280258T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- methyl
- phenyl
- quinolin
- dihydro
- oxo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 92
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 59
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 59
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 48
- -1 morpholine cations Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 34
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 28
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 18
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 17
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims abstract description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Natural products C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 claims abstract description 3
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- XWNYCYLXNGLYKJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n,1,5-trimethyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound NC=1C2=C(C)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 XWNYCYLXNGLYKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- OJYGICSISOLYTH-UHFFFAOYSA-N n,1,5-trimethyl-4-(methylamino)-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC(C)=C2C(NC)=C1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 OJYGICSISOLYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QJHXVIRCPDYURC-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylamino)-n-ethyl-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(N(C)C)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 QJHXVIRCPDYURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AUKZBVKADNQWSZ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-n,1-dimethyl-4-(methylamino)-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC(OC)=C2C(NC)=C1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 AUKZBVKADNQWSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- CFEOYAOYSLOMIN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-methoxy-n,1-dimethyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound NC=1C=2C(OC)=CC=CC=2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 CFEOYAOYSLOMIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HNVINGXDDMWQLU-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylamino)-4-hydroxy-n-(4-methoxyphenyl)-n,1-dimethyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N(C)C(=O)C1=C(O)C2=C(N(C)C)C=CC=C2N(C)C1=O HNVINGXDDMWQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WVMIJXKUTBQGAK-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-n,1-dimethyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(Cl)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 WVMIJXKUTBQGAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- GKWPCEFFIHSJOE-UHFFFAOYSA-N laquinimod Chemical compound OC=1C2=C(Cl)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 GKWPCEFFIHSJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- VFKZOVNOHFQLGN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-oxo-1h-quinoline-3-carboxamide Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)N)=C(Cl)C2=C1 VFKZOVNOHFQLGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NHDURIXSKYSQOE-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-ethyl-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(Br)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 NHDURIXSKYSQOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SGNMNQCEISCAHF-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-hydroxy-n,1-dimethyl-n-(4-methylphenyl)-2-oxoquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(Cl)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=C(C)C=C1 SGNMNQCEISCAHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ODHLTMOBLGQWPW-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-(2,4-difluorophenyl)-4-hydroxy-n,1-dimethyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(Cl)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=C(F)C=C1F ODHLTMOBLGQWPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FUDWAPGUYBYXQF-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-(2,5-difluorophenyl)-4-hydroxy-n,1-dimethyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(Cl)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC(F)=CC=C1F FUDWAPGUYBYXQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NBBLDIJJFFEJGC-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-ethyl-n-(3-fluorophenyl)-4-hydroxy-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(Cl)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC(F)=C1 NBBLDIJJFFEJGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RJSYPKWVIJGNLO-UHFFFAOYSA-N CCOClOC Chemical compound CCOClOC RJSYPKWVIJGNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- DIKSYHCCYVYKRO-UHFFFAOYSA-N n,5-diethyl-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(CC)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 DIKSYHCCYVYKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GFRPIRITMNPYQF-UHFFFAOYSA-N n,5-diethyl-4-hydroxy-n-(3-methoxyphenyl)-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(CC)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 GFRPIRITMNPYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KYLCUIKSNXNVOO-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-difluorophenyl)-4-hydroxy-5-methoxy-n,1-dimethyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C=2C(OC)=CC=CC=2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=C(F)C=C1F KYLCUIKSNXNVOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IRBHLTMIYWJTOQ-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-difluorophenyl)-5-ethyl-4-hydroxy-n,1-dimethyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C=2C(CC)=CC=CC=2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=C(F)C=C1F IRBHLTMIYWJTOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUSDWFSFDMALPX-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-difluorophenyl)-9-hydroxy-n,6-dimethyl-7-oxo-[1,3]dioxolo[4,5-f]quinoline-8-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C3OCOC3=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=C(F)C=C1F GUSDWFSFDMALPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MJEGPKLIGUTZKB-UHFFFAOYSA-N n-(2,5-difluorophenyl)-4-hydroxy-5-methoxy-n,1-dimethyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C=2C(OC)=CC=CC=2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC(F)=CC=C1F MJEGPKLIGUTZKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NNDZSFODGTZLGR-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4-hydroxy-1,5-dimethyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(C)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 NNDZSFODGTZLGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DVCXLZGKWGUOIH-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4-hydroxy-5-methoxy-1-methyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(OC)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 DVCXLZGKWGUOIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UODJYZJOKPIRKX-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-9-hydroxy-6-methyl-7-oxo-n-phenyl-[1,3]dioxolo[4,5-f]quinoline-8-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C3OCOC3=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 UODJYZJOKPIRKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- ONDYALNGTUAJDX-UHFFFAOYSA-N tasquinimod Chemical compound OC=1C=2C(OC)=CC=CC=2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ONDYALNGTUAJDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XBDJHDHWTCAZDC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-methyl-2-oxo-5-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1=C2C(=C(C(N(C2=CC=C1)C)=O)C(=O)N)N XBDJHDHWTCAZDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N methyl hypochlorite Chemical compound COCl UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LAMXAYAGHJBCPT-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-n-ethyl-4-hydroxy-1,5-dimethyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(C)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=C(Cl)C=C1 LAMXAYAGHJBCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 4
- 241000347391 Umbrina cirrosa Species 0.000 abstract 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 241000689227 Cora <basidiomycete fungus> Species 0.000 abstract 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-phenyl-3-quinolinecarboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 12
- 229960003522 roquinimex Drugs 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 10
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- RULWBFLPUAFFGY-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1CO RULWBFLPUAFFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UALASPRERBSCDU-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-n,1,5-trimethyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC(C)=C2C(N(C)C)=C1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 UALASPRERBSCDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWJVOCIMIARJLF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,1,5-trimethyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound ClC=1C2=C(C)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 YWJVOCIMIARJLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNHORERSXGGVDQ-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylamino)-4-hydroxy-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CN1C(=O)C(C(O)=O)=C(O)C2=C1C=CC=C2N(C)C HNHORERSXGGVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMFXHIRZQCARKD-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n,1-dimethyl-4-(methylamino)-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC(Cl)=C2C(NC)=C1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 LMFXHIRZQCARKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 2
- OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N N-Ethylaniline Chemical compound CCNC1=CC=CC=C1 OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003005 anticarcinogenic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- BLTDCIWCFCUQCB-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)N)=CN=C21 BLTDCIWCFCUQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N (4e)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)\N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACOQDKIUGAKZTC-UHFFFAOYSA-N 2,6-bis(dimethylamino)benzonitrile Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(N(C)C)=C1C#N ACOQDKIUGAKZTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNBRIFIJRKJGEI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C#N BNBRIFIJRKJGEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBAGBHFAJNYENY-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-6-(methylamino)benzonitrile Chemical compound CNC1=CC=CC(N(C)C)=C1C#N IBAGBHFAJNYENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWNKVUULRIWDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-6-fluorobenzonitrile Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(F)=C1C#N WWNKVUULRIWDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWULWVPYPIRXAU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-methylbenzamide Chemical class CC1=CC=CC(C(N)=O)=C1O NWULWVPYPIRXAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFRGNPYTRJWFIV-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-n,1-dimethyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound ClC=1C2=C(Cl)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 WFRGNPYTRJWFIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPOZVRLZTNLPEX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-5-methoxy-n,1-dimethyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound CN(C)C=1C=2C(OC)=CC=CC=2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 OPOZVRLZTNLPEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNRGDEGLQRUFDO-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-n,1-dimethyl-2-oxo-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]quinoline-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC=C2C(N(C)C)=C1C(=O)N(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ZNRGDEGLQRUFDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VANGGQUQLLNHQN-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-n,1-dimethyl-2-oxo-n-phenyl-5-(trifluoromethyl)quinoline-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC(C(F)(F)F)=C2C(N(C)C)=C1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 VANGGQUQLLNHQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZSSUQAKGYIIPU-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-n-ethyl-5-methoxy-1-methyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound CN(C)C=1C2=C(OC)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 FZSSUQAKGYIIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRAUMSZKCGKYER-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-n,1-dimethyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound NC=1C2=C(Cl)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 XRAUMSZKCGKYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDQPBNVHWFSESU-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n,1-dimethyl-2-oxo-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]quinoline-3-carboxamide Chemical compound NC=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 MDQPBNVHWFSESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZFIQCCWHIQJNU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,1-dimethyl-2-oxo-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]quinoline-3-carboxamide Chemical compound ClC=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 VZFIQCCWHIQJNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNKBKNNTMUTACU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-methyl-4-(methylamino)-2-oxo-n-phenyl-n-propylquinoline-3-carboxamide Chemical compound CNC=1C2=C(Cl)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CCC)C1=CC=CC=C1 HNKBKNNTMUTACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCBPMEYLCVLAJL-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-(dimethylamino)-n,1-dimethyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC(Cl)=C2C(N(C)C)=C1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 HCBPMEYLCVLAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTLBKLOLMHZTDZ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-ethyl-1-methyl-4-(methylamino)-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound CNC=1C2=C(Cl)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 JTLBKLOLMHZTDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 244000287680 Garcinia dulcis Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 241001490312 Lithops pseudotruncatella Species 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010050513 Metastatic renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000003896 Myeloperoxidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229920000392 Zymosan Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 1
- 229940053202 antiepileptics carboxamide derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000037029 cross reaction Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 208000018821 hormone-resistant prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- OGOMYTRMAKBQQC-UHFFFAOYSA-N n,1-dimethyl-4-(methylamino)-2-oxo-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]quinoline-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC=C2C(NC)=C1C(=O)N(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 OGOMYTRMAKBQQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USPKMDOCPGQQEY-UHFFFAOYSA-N n,5-diethyl-4-(ethylamino)-1-methyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC(CC)=C2C(NCC)=C1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 USPKMDOCPGQQEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQRPKGVLTTYJTM-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-n,1,5-trimethyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(C)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 XQRPKGVLTTYJTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011474 orchiectomy Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDAXSPIOGDQKHO-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carbothioamide Chemical class C1=CC=CC2=CC(C(=S)N)=CN=C21 IDAXSPIOGDQKHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003335 steric effect Effects 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
Abstract
El uso de compuestos de fórmula general (I) en donde A se selecciona entre OR41 y NR42R43 en donde R41 se selecciona entre hidrógeno, los cationes inorgánicos farmacéuticamente aceptables, sodio, potasio y calcio, los cationes orgánicos monoetanolamina, dietanolamina, dimetilaminoetanol, y morfolina; y CORA en donde RA se selecciona entre metilo, etilo, n-propilo, iso-proprilo, terc-butilo, neo-pentilo, fenilo, bencilo y fenetilo; R42 y R43 son iguales o diferentes, seleccionados entre hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo y ciclopropilo; ó R42 es CORB en donde RB es alquilo C1-C4 ó CORB es un grupo 2-aciloximetilbenzoilo en donde RC se selecciona entre metilo, etilo, fenilo y bencilo; R se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y alilo; siempre que R no sea hidrógeno si A es OR41; R'' se selecciona entre hidrógeno, metilo, metoxi, fluoro, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo y OCHxFy, en donde x = 0 -2, y = 1 - 3, siempre que x + y = 3; y siempre que R'' no sea hidrógeno cuando R es metilo y A es OR41; R'''' se selecciona entre hidrógeno, fluoro y cloro, siempre que R'''' se seleccione entre fluoro y cloro únicamente cuando R'' se selecciona entre fluoro y cloro; R5 se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, metoxi, etoxi, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, dimetilamino y OCHxFy, y OCH2CHxFy en donde x = 0 -2, y = 1 - 3, siempre que x + y = 3 y con las condiciones adicionales de que R5 no es fluoro o amino cuando A es OR41; y de que R5 es hidrógeno sólo cuando A es NR42R43 y R'' es trifluorometilo; R6 es hidrógeno; o R5 y R6 considerados en conjunto son metilendioxi; o cualquier tautómero del mismo; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad de tumor maligno sólido.
Description
Fármacos para el tratamiento de tumores
malignos.
La presente invención se refiere al uso de
derivados de quinolina para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento clínico de una serie de tumores malignos,
especialmente en forma sólida. Adicionalmente, la presente
invención se refiere derivados de quinolina que son estructuralmente
novedosos, a métodos para su preparación y a composiciones que los
contienen. Los tipos de cáncer que son especialmente inhibidos por
los derivados de quinolina de la presente invención incluyen, por
ejemplo, cánceres de pecho, cánceres de colon, sarcoma de Kaposi,
cánceres de pulmón, cánceres de ovario, cánceres prostáticos y
cánceres de piel. Más particularmente, la presente invención se
refiere a derivados de quinolina adecuados para el tratamiento y la
prevención del desarrollo del cáncer prostático, y para prevenir y
tratar las metástasis del cáncer prostático.
Los tumores sólidos, primarios o metastáticos,
consisten en varios tipos de células en los que las células
tumorales son el tipo celular pivotante y la fuerza impulsora.
Cuando los microtumores alcancen un determinado tamaño, no se puede
satisfacer el requerimiento de nutrición simplemente por difusión.
Los nuevos vasos penetran en el tumor estableciendo un microentorno
que proporciona al tumor una nutrición óptima para continuar con la
proliferación y el crecimiento. Esta angiogénesis inducida por
tumor, que induce la proliferación, la migración y la
diferenciación de las células endoteliales normales respecto de los
vasos sanguíneos pequeños próximos, es un prerrequisito para el
crecimiento de los tumores sólidos. Consecuentemente, la inhibición
de la angiogénesis da como resultado una inhibición eficaz del
crecimiento de los tumores sólidos.
Los tumores sólidos se extienden penetrando las
fronteras de los tejidos y dando lugar a nuevas colonias celulares
o metástasis. Las células tumorales sencillas o los agregados
celulares pequeños se extienden a través del sistema sanguíneo o
del linfático hasta sitios distantes. En este proceso, las células
tumorales son vulnerables y pueden ser eliminadas por células
asesinas naturales (NK, del inglés "natural killer") un tipo
determinado de linfocitos citotóxicos. Un aumento de la actividad o
del número de células NK reduce o inhibe el proceso metastático en
la enfermedad del tumor sólido.
El cáncer prostático es una enfermedad de tumor
maligno que se extiende hasta posiciones distantes como metástasis
tumoral, y que comprende tumores con una gran dependencia de la
neovascularización. Durante mucho tiempo el cáncer prostático ha
sido una aflicción importante en los hombres, y se va haciendo cada
vez más común y peligrosa según avanza la edad de la población. Es
un adenocarcinoma superado en mortalidad únicamente por el cáncer
de pulmón. Actualmente, el cáncer de próstata es el responsable de
aproximadamente 35.000 muertes al año tan sólo en los Estados
Unidos. Hasta la fecha, no existen métodos eficaces para la
prevención o el tratamiento del cáncer prostático. Cuando el cáncer
se encuentra en una etapa inicial, dependiente de hormonas,
normalmente se trata mediante orquiectomía o mediante castración
química. En las etapas avanzadas del cáncer prostático, la
enfermedad se vuelve independiente de hormonas y se metastatiza
ampliamente, en primer lugar normalmente en el esqueleto. El
tratamiento de la enfermedad avanzada implica inicialmente
manipulaciones hormonales y radioterapia paliativa, o el
tratamiento con agentes citostáticos. Estas estrategias han
demostrado ser claramente beneficiosas desde el punto de vista
clínico en términos de alivio sintomático, pero en dicha etapa no
existen métodos eficaces que puedan hacer remitir al cáncer
prostático. El uso de agentes citotóxicos para afrontar el cáncer
de próstata avanzado resistente a hormonas sigue estando poco
definido. Unos pocos agentes sencillos constituyen la "terapia
estándar", aunque no existe una demostración de su eficacia
mediante estándares contemporáneos. Por tanto, el cáncer prostático
no es sólo relativamente común, si no que también es refractario al
tratamiento
\hbox{una vez que la enfermedad pasa a la etapa
independiente de hormonas.}
En la Patente de EE.UU. Nº 4.547.511 y en el
documento EP 59.698 se reivindican algunos derivados de
N-aril-1,2-dihidro-4-amino-1-alquil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida
y
N-aril-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-alquil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida
como potenciadores de la inmunidad mediada celularmente. Se ha
publicado que el Roquinimex (Índice de Merck 12ª Ed., Nº 8418;
Linomide®,
N-metil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida)
tiene efectos antitumorales sobre cánceres prostáticos de ratas
Dunning R-3327 (1).
En el documento WO 92/18483 se reivindican los
derivados de quinonil-3-carboxamida
sustituidos en la posición 6 por un grupo
R_{A}S(O)_{n} (R_{A} = alquilo o arilo inferior;
n = 0 - 2), que poseen un efecto inmunomodulador,
anti-inflamatorio y
anti-cancerígeno. Además, los documentos WO 95/24395
y GB 2290786 describen derivados de
quinolin-3-tiocarboxamida, que
poseen un efecto inmunomodulador, anti-inflamatorio
y anti-cancerígeno.
En los documentos
WO-A-9955678,
WO-A-0003991 y
WO-A-0003992 se presentan algunas
N-aril-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-alquil-2-oxo-quinolin-3-carboxamidas
sustituidas en la posición 5, eficaces en el tratamiento de
enfermedades resultantes de autoinmunidad y de inflamación
patológica.
El Roquinimex, un compuesto con demostradas
actividades anti-angiogénicas y pro linfocitos NK,
también induce efectos secundarios
pro-inflamatorios en humanos, que se ven potenciados
cuando se trata a pacientes con carcinoma celular renal (2). En
dicho estudio, la tolerancia a Roquinimex fue muy baja, teniendo un
40% de los pacientes que ser retirado o tratado con dosis reducidas
debido a los efectos adversos, principalmente síntomas de mialgia,
artralgia y fatiga, similares a los de la gripe. También se
observaron varios casos de pericarditis y de neuropatía.
Los efectos pro-inflamatorios
inducidos por el roquinimex se controlan eficazmente en el perro
beagle. El roquinimex induce el síndrome de dolor beagle, que se
caracteriza por fiebre,
\hbox{mialgia y artralgia, así como
por arteritis (3, 4).}
Un objetivo principal de la presente invención
es el uso de derivados de quinolina para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de una serie de tumores malignos,
especialmente de forma sólida. Otro objetivo es proporcionar
derivados de quinolina estructuralmente nuevos, que presenten un
perfil farmacológico que se distinga por una elevada potencia en
los modelos experimentales y por un bajo nivel de efectos
secundarios. Los tipos de cáncer que son especialmente inhibidos
por estos derivados de quinolina incluyen, por ejemplo, cánceres de
pecho, cánceres de colon, sarcoma de Kaposi, cánceres de pulmón,
cánceres de ovario, cánceres prostáticos y cánceres de piel. Más
particularmente, la presente invención se refiere a derivados de
quinolina adecuados para la prevención del desarrollo de tumores
malignos, en particular de cánceres prostáticos, y para la
prevención y el tratamiento de la metástasis de tumores malignos,
particularmente de cánceres prostáticos. Para aumentar la tasa de
curación de tumores malignos metastáticos, en particular de cánceres
prostáticos, se necesita una terapia eficaz contra las células
tumorales malignas, particularmente contra las células de cáncer
prostáticos independientes de andrógenos. La estrategia que hemos
elegido consiste en inhibir la angiogénesis inducida por el tumor y
estimular el sistema inmune del hospedante para provocar/potenciar
una respuesta antitumoral. En la presente invención, se ha evaluado
la capacidad de los compuestos de quinolina para provocar un efecto
antitumoral contra cáncer prostático
\hbox{de rata Dunning
R-3327 AT-1 independiente de
andrógeno.}
Sorprendentemente, se ha descubierto que los
compuestos de fórmula general (I)
en
donde
A se selecciona entre OR_{41} y
NR_{42}R_{43} en donde
R_{41} se selecciona entre hidrógeno, los
cationes inorgánicos farmacéuticamente aceptables, sodio, potasio y
calcio, los cationes orgánicos monoetanolamina, dietanolamina,
dimetilaminoetanol, y morfolina; y COR_{A} en donde
R_{A} se selecciona entre metilo, etilo,
n-propilo, iso-proprilo, terc-butilo,
neo-pentilo, fenilo, bencilo y fenetilo;
R_{42} y R_{43} son iguales o diferentes,
seleccionados entre hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo,
iso-propilo y ciclopropilo; ó
R_{42} es COR_{B} en donde
R_{B} es alquilo
C_{1}-C_{4} ó
COR_{B} es un grupo
2-aciloximetilbenzoilo
en donde R_{C} se selecciona
entre metilo, etilo, fenilo y
bencilo;
R se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo, n-butilo,
iso-butilo, sec-butilo y alilo; siempre que R no sea
hidrógeno si A es OR_{41};
R' se selecciona entre hidrógeno, metilo,
metoxi, fluoro, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo y
OCH_{x}F_{y},
en donde
x = 0 - 2,
y = 1 - 3,
\hskip0,3cmsiempre que
x + y = 3;
y siempre que R' no sea hidrógeno
cuando R es metilo y A es
OR_{41};
R'' se selecciona entre hidrógeno, fluoro y
cloro, siempre que R'' se seleccione entre fluoro y cloro únicamente
cuando R' se selecciona entre fluoro y cloro;
R_{5} se selecciona entre hidrógeno, metilo,
etilo, n-propilo, iso-propilo, metoxi, etoxi, fluoro,
cloro, bromo, trifluorometilo, dimetilamino y OCH_{x}F_{y}, y
OCH_{2}CH_{x}F_{y}
en donde
x = 0 - 2,
y = 1 - 3,
\hskip0,3cmsiempre que
x + y = 3;
con las condiciones adicionales de
que R_{5} no es fluoro o amino cuando A es OR_{41}; y de que
R_{5} es hidrógeno sólo cuando A es NR_{42}R_{43} y R' es
trifluorometilo;
R_{6} es hidrógeno; o
R_{5} y R_{6} considerados en conjunto son
metilendioxi;
son inesperadamente eficaces y específicos en el
tratamiento de individuos que padecen un cáncer avanzado.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden
existir en diferentes formas tautoméricas y en la presente memoria
se incluyen todas las posibles formas en las que pueden existir.
En una realización preferida de la invención,
R_{5} se selecciona entre metilo, etilo, metoxi, etoxi, cloro y
bromo, ó R_{5} y R_{6} considerados en conjunto son
metilendioxi, A se selecciona entre OR_{41} y NR_{42}R_{4}3,
en donde R_{41} se selecciona entre hidrógeno y sodio, y en donde
R_{42} y R_{43} son iguales o diferentes y se seleccionan entre
hidrógeno, metilo y etilo, R se selecciona entre hidrógeno, metilo,
etilo y n-propilo, especialmente metilo y etilo, y R' se
selecciona entre hidrógeno, para-metilo, metoxi, cloro y
trifluorometilo, especialmente entre metoxi, cloro y
trifluorometilo, en donde R'' es hidrógeno, y R'' se selecciona
entre meta- y para-fluoro, siempre que R' sea
orto-fluoro.
La invención también describe nuevos compuestos
de fórmula general (I')
\newpage
en
donde
R_{42} y R_{43} son iguales o diferentes y
están seleccionados entre hidrógeno, metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo y ciclopropilo; o
R_{42} es COR_{B} en donde
R_{B} es alquilo
C_{1}-C_{4}, o
COR_{B} es un grupo
2-aciloximetilbenzoilo
en donde R_{C} se selecciona
entre metilo, etilo, fenilo y
bencilo;
R se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo, n-butilo,
iso-butilo, sec-butilo y alilo;
R' se selecciona entre hidrógeno, metilo,
metoxi, fluoro, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo y
OCH_{x}F_{y},
en donde
x = 0 - 2,
y = 1 - 3,
\hskip0,3cmsiempre que
x + y = 3;
R'' se selecciona entre hidrógeno, fluoro y
cloro, siempre que R'' se seleccione entre fluoro y cloro únicamente
cuando R' se selecciona entre fluoro y cloro;
R_{5} se selecciona entre hidrógeno, metilo,
etilo, n-propilo, iso-propilo, metoxi, etoxi, fluoro,
cloro, bromo, trifluorometilo, dimetilamino y OCH_{x}F_{y}, y
OCH_{2}CH_{x}F_{y}
en donde
x = 0 - 2,
y = 1 - 3,
\hskip0,3cmsiempre que
x + y = 3;
siempre que R_{5} sea hidrógeno
únicamente cuando R' es
trifluorometilo;
R_{6} es hidrógeno; o
R_{5} y R_{6} considerados en conjunto son
metilendioxi;
o cualquier tautómero de los mismos.
Entre los compuestos más preferidos para su uso
según la invención se encuentran:
N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-1,5-dimetil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-etil-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida
o su sal sódica,
N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-bromo-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5,6-metilendioxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-dimetilamino-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-etil-N-(3-fluoro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-(3-fluoro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-(4-cloro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-(4-metil-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-(2,4-difluoro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-(2,5-difluoro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-etil-N-(3-metoxi-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-etil-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-(2,4-difluoro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-(2,5-difluoro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-(4-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-(2,4-difluoro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5,6-metilendioxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-(4-cloro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-1,5-dimetil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-(2,4-difluoro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-etil-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-(4-metoxi-fenil)-1,2-dihidro-5-dimetilamino-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-fenil-4-amino-1,2-dihidro-1,5-dimetil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-fenil-4-amino-1,2-dihidro-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-fenil-5-cloro-1,2-dihidro-4-(N-metilamino)-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-fenil-1,2-dihidro-1,5-dimetil-4-(N-metilamino)-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-fenil-1,2-dihidro-5-metoxi-4-(N-metilamino)-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-(4-trifluorometil-fenil)-4-amino-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
La elevada energía de estructura cristalina de
los compuestos sólidos de lugar a una baja solubilidad, por
ejemplo, en agua. Por tanto, una estrategia para reducir dicha
energía daría como resultado una mejora en la solubilidad en agua.
El profármaco en sí mismo es una especie inactiva. Un requisito
basal para la utilización de profármacos es la reconversión del
profármaco en el fármaco original in vivo. La conversión
profármaco-fármaco puede tener lugar antes, durante
o después de la absorción. La conversión necesaria de profármacos en
las moléculas de fármaco original en el cuerpo puede tener lugar a
través de una variedad de reacciones. Los profármacos más comunes
son aquellos que requieren una ruptura hidrolítica mediante
hidrólisis enzimática. En otros casos, las moléculas de fármaco se
generan a partir de sus profármacos mediante procesos bioquímicos
reductores u oxidativos.
Los ésteres de fármacos que contienen una
función hidroxilo han sido considerados como profármacos tipo ya
que el organismo dispone de una gran cantidad de enzimas capaces de
hidrolizar ésteres. Los compuestos de la presente invención
contienen un grupo carbonilo enolizado como grupo funcional
predominante. En las condiciones adecuadas, la forma enol puede ser
atrapada mediante acilación del grupo enol. Los efectos estéricos y
electrónicos en el grupo acilo tienen una enorme influencia en las
velocidades de hidrólisis tanto enzimática como acuosa. Además,
propiedades fisicoquímicas tales como la solubilidad en agua, la
lipofilicidad y la velocidad de disolución se pueden modificar para
el compuesto original.
Los compuestos de la presente invención
contienen una función 4-amino. La
N-acilación de aminas para dar amidas activadas
puede ser un medio prometedor para obtener profármacos. Las
2-hidroxi-metilbenzamidas sufren una
ciclación (lactonización) en disolución acuosa para dar ftaluro y
amina libre. La sustitución de dos átomos de hidrógeno metilénicos
de la 2-hidroximetilbenzamida con, por ejemplo,
grupos metilo y fenilo, afecta enormemente a las velocidades de
lactonización. Asimismo, el bloqueo de la lactonización mediante la
acilación de
2-hidroximetil-benzamidas para dar
2-aciloximetil-benzamidas afecta a
la lactonización que debe ser precedida por una hidrólisis de los
grupos éster. Además, la acilación permite controlar la
lipofilicidad/hidrofilicidad del profármaco mediante la adecuada
selección del grupo acilo. El uso de diversos derivados de
carbamato, así como de bases de N-Mannich, también
puede considerarse un medio de formación de profármacos.
Se evaluó la capacidad de los compuestos de
fórmula general (I) para inhibir el crecimiento de tumor
AT-1 de Dunning R-3327, un cáncer
prostático de rata. Se usó roquinimex como control de tratamiento
positivo y dio lugar a una inhibición del 30% con una dosis de 4
mg/kg.
Los compuestos de fórmula general (I) en donde A
es NR_{42}R_{43} se prepararon según el siguiente método:
\vskip1.000000\baselineskip
Método
A
Los compuestos de fórmula (I') se pueden
preparar empleando métodos conocidos, por ejemplo, mediante reacción
de un derivado de
4-cloro-1,2-dihidro-2-oxo-quinolin-3-carboxamida
(X = Cl; II), extraído de la patente de EE.UU. Nº 4.547.511, con un
compuesto amínico en un alcohol adecuado, por ejemplo etanol. Todos
los compuestos presentaron espectros de masas y de RMN de ^{1}H
satisfactorios, aunque los espectros de RMN se complicaron debido a
la presencia de isómeros de amida E y Z. En los desplazamientos de
RMN presentados más adelante sólo se describe el isómero
mayoritario.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula general (I'') se
pueden preparar empleando métodos descritos en la patente de EE.UU.
Nº 6.077.851 y, por ejemplo, tal como se ha mostrado anteriormente,
mediante reacción de un derivado de éster del ácido
quinolincarboxílico con una anilina en tolueno o xileno. Los métodos
generales de preparación del éster de ácido quinolincarboxílico de
fórmula (III) se describen en la patente de EE.UU. Nº 4.547.511. Las
anilinas N-alquiladas de fórmula (IV) se encuentran
disponibles comercialmente según bibliografía, por ejemplo, en
Johnstone y col., J. Chem. Soc. 1969, 2223-2224. Los
compuestos que se encuentran dentro del alcance de la fórmula (IV)
se pueden preparar empleando métodos generalmente análogos a los
descritos en dicha bibliografía.
El alcance de la invención es el definido en las
reivindicaciones, que se incluyen en la presente memoria a modo de
referencia.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la
invención sin restringir el alcance de la misma.
Se calentó
N-metil-N-fenil-4-cloro-1,2-dihidro-1,5-dimetil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida
(3,5 g) en oxitricloruro de fósforo (7 mL) a 100ºC durante 2 horas.
Se concentró la mezcla, se disolvió en diclorometano y se lavó con
agua. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El
residuo fue triturado con acetato de etilo y filtrado para dar
lugar al compuesto del título (2,3 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta
7,50-7,00 (8H, protones aromáticos), 3,60
(N-Me, s), 3,48 (N-Me, s), 2,80
(PhMe, s).
Masas (ESI, m/z) [M+H]^{+}: 341.
Esencialmente del mismo modo se obtuvieron los
siguientes compuestos a partir de las correspondientes materias de
partida:
\vskip1.000000\baselineskip
N-metil-N-fenil-4,5-dicloro-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida
RMN de ^{1}H (CDCl_{3} + TFA): \delta
7,55-7,15 (8H, protones aromáticos), 3,60
(N-Me, s), 3,47 (N-Me, s).
Masas (ESI, m/z) [M+H]^{+}: 361.
\vskip1.000000\baselineskip
N-metil-N-(4-trifluorometil-fenil)-4-cloro-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta
8,10-7,22 (8H, protones aromáticos), 3,60
(N-Me, s), 3,47 (N-Me, s).
Masas (ESI, m/z) [M+H]^{+}: 395.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó
N-metil-N-fenil-1,2-dihidro-4-(N,N-dimetilamino)-1,5-dimetil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida
(0,52 g) en una mezcla de dimetilamina y etanol en un matraz de
vidrio de paredes gruesas tapado con un tapón a rosca. Se
monitorizó la reacción mediante TLC (se usaron mezclas de
diclorometano/metanol como eluyente). Después de 8 horas de
calefacción el matraz se enfrió, se abrió y se diluyó con agua. El
precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó a
vacío para dar lugar al compuesto del título (0,39 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3} + TFA): \delta
7,50-6,70 (8H, protones aromáticos), 3,70
(N-Me, s), 3,58 (N-Me, s), 3,50
(N-Me, s), 3,43 (N-Me, s).
Masas (ESI, m/z) [M+H]^{+}:
experimental 350, calculada 350.
Esencialmente del mismo modo se obtuvieron los
siguientes compuestos a partir de las correspondientes materias de
partida:
\vskip1.000000\baselineskip
N-metil-N-fenil-1,2-dihidro-1,5-dimetil-4-(N-metilamino)-2-oxo-quinolin-3-carboxamida
RMN de ^{1}H (CDCl_{3} + TFA): \delta
7,80-6,80 (8H, protones aromáticos), 3,82
(N-Me, s), 3,59 (N-Me, s), 3,10
(N-Me, s), 1,85 (PhMe, s).
Masas (ESI, m/z) [M+H]^{+}: 336.
\vskip1.000000\baselineskip
N-metil-N-fenil-4-amino-1,2-dihidro-1,5-dimetil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida
RMN de ^{1}H (CDCl_{3} + TFA): \delta
7,80-6,40 (8H, protones aromáticos), 3,80
(N-Me, s), 3,57 (N-Me, s), 2,28
(PhMe, s).
Masas (ESI, m/z) [M+H]^{+}: 322.
\vskip1.000000\baselineskip
N-metil-N-fenil-5-cloro-1,2-dihidro-4-(N,N-dimetilamino)-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida
RMN de ^{1}H (CDCl_{3} + TFA): \delta
7,70-7,00 (8H, protones aromáticos), 3,68
(N-Me, s), 3,50 (N-Me, s), 3,18
(N-Me_{2}, s).
Masas (ESI, m/z) [M+H]^{+}: 370.
\vskip1.000000\baselineskip
N-metil-N-fenil-5-cloro-1,2-dihidro-4-(N-metilamino)-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida
RMN de ^{1}H (CDCl_{3} + TFA): \delta
7,60-7,00 (8H, protones aromáticos), 3,73
(N-Me, s), 3,57 (N-Me, s), 3,15
(N-Me, s).
Masas (ESI, m/z) [M+H]^{+}: 356.
\vskip1.000000\baselineskip
N-metil-N-fenil-4-amino-5-cloro-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida
RMN de ^{1}H (CDCl_{3} + TFA): \delta
7,62-7,23 (8H, protones aromáticos), 3,63
(N-Me, s), 3,50 (N-Me, s).
Masas (ESI, m/z) [M+H]^{+}: 342.
\vskip1.000000\baselineskip
N-etil-N-fenil-5-bromo-1,2-dihidro-4-(N-metilamino)-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-etil-N-fenil-5-cloro-1,2-dihidro-4-(N-metilamino)-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-5-etil-4-(N-etilamino)-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-(N,N-dimetilamino)-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-etil-N-fenil-4-(N,N-dimetilamino)-1,2-dihidro-1-metil-5-trifluorometil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-fenil-1,2-dihidro-1,5-dimetil-4-(N-metilamino)-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-fenil-1,2-dihidro-4-(N,N-dimetilamino)-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-fenil-1,2-dihidro-5-metoxi-1-metil-4-(N-metilamino)-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-fenil-1,2-dihidro-4-(N,N-dimetilamino)-1-metil-5-trifluorometil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-(n-propil)-N-fenil-5-cloro-1,2-dihidro-4-(N-metilamino)-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-iso-propil-N-fenil-1,2-dihidro-5-etil-4-(N-metilamino)-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
Los siguientes dos derivados
4-amino se prepararon empleando una ligera
modificación del método descrito anteriormente. Después de enfriar,
la mezcla de reacción se concentró y se disolvió en diclorometano.
La fase orgánica se extrajo con agua, se secó y se concentró para
afinar el producto.
\vskip1.000000\baselineskip
N-metil-N-(4-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-1-metil-4-(N-metilamino)-2-oxo-quinolin-3-carboxamida
RMN de ^{1}H (CDCl_{3} + TFA): \delta
7,82-7,24 (8H, protones aromáticos), 3,85
(N-Me, s), 3,52 (N-Me, s), 3,18
(N-Me, s).
Masas (ESI, m/z) [M+H]^{+}: 390.
\vskip1.000000\baselineskip
N-metil-N-(4-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-4-(N,N-dimetilamino)-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida
RMN de ^{1}H (CDCl_{3} + TFA): \delta
7,80-6,87 (8H, protones aromáticos), 3,78
(N-Me, s), 3,58 (N-Me, s), 3,25
(N-Me_{2}, s).
Masas (ESI, m/z) [M+H]^{+}: 404.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una disolución de
2,6-difluorobenzonitrilo (35,7 g, 0,26 mol) y
dimetilamina (17,5 g, 0,39 mol) en 100 mL de isopropanol anhidro a
110ºC durante 18 horas en un autoclave. Después de enfriar, se
evaporó el disolvente y el residuo se procesó con agua y dietiléter
para dar lugar a un aceite amarillento de
2-dimetilamino-6-fluorobenzonitrilo
(41 g) contaminado con un 2-4% de
2,6-di-(dimetilamino)-benzonitrilo.
Esta mezcla cruda se disolvió en metilamina al 40% en agua (130 mL,
1,5 mol) y etanol (100 mL), y se calentó a 110ºC durante 18 horas en
un autoclave. El producto se procesó como se ha indicado
anteriormente para dar lugar a 44 g de
2-dimetilamino-6-metilaminobenzonitrilo
(pureza de >95%). Éste fue hidrolizado en ácido sulfúrico
concentrado (170 mL) y agua (34 mL) a 120ºC durante 3 horas. La
disolución marrón se enfrió y se neutralizó con NaOH 5 M. La mezcla
turbia resultante se filtró a través de celite y se lavó con 30 mL
de dietiléter. La disolución acuosa fue extraída con diclorometano
(3 x 50 mL), los extractos se lavaron con agua y se evaporaron para
dar lugar a ácido
6-dimetilamino-N-metil-antranílico.
El ácido antranílico (21,5 g, 0,11 mol) se disolvió en 250 mL de
1,4-dioxano. Se añadió lentamente fosgeno (25 mL,
0,45 mol) mientras se enfriaba en un baño de hielo. La mezcla se
calentó a 40ºC durante 1 hora, se enfrió a 15ºC y se recuperó el
producto mediante filtración. Éste fue procesado con bicarbonato
sódico acuoso y con diclorometano, la fase orgánica se secó
cuidadosamente y se evaporó para dar lugar a anhídrido
5-dimetilamino-N-metil-isatoico
puro. El anhídrido (22 g, 0,10 mol) se disolvió en metanol anhidro
(150 mL) y se añadió metóxido sódico (5,4 g, 0,10 mol). Después de
agitar a 50ºC durante 3 horas, se eliminó el disolvente y se procesó
el residuo con agua y éter para dar lugar a un aceite amarillo (15
g). El aceite, éster metílico de ácido
6-dimetilamino-N-metil-antranílico
(10,4 g, 0,05 mol) se disolvió en diclorometano (100 mL) y se
enfrió en un baño de hielo. Se añadió cloruro de etilmanolilo (10
g, 0,07 mol). Después de ser agitada durante 1 hora a temperatura
ambiente, la mezcla turbia se lavó con bicarbonato sódico acuoso.
La fase orgánica fue secada con cuidado y concentrada a vacío. El
residuo se disolvió en etanol seco (100 mL) y se añadió metóxido
sódico (9 g, 0,16 mol). La mezcla se agitó durante 1 hora y se
neutralizó con ácido clorhídrico. Se retiró el disolvente y el
residuo se procesó con agua y diclorometano. La fase orgánica se
secó y se eliminó el disolvente para dar lugar al compuesto del
título en forma de cristales puros de color grisáceo (11 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,36 (3H,
t), 2,78 (6H, s), 3,59 (3H, s), 4,39 (2H, q), 7,17 (1H, d), 7,21
(1H, d), 7,54 (1H, t), 17,1 (1H, s).
Se disolvió N-etilanilina (4,4
g, 0,036 mol) en 80 mL de tolueno. Se eliminaron por destilación
aproximadamente 30 mL de disolvente con el fin de obtener una
disolución seca. Se añadió éster etílico de ácido
1,2-dihidro-4-hidroxi-5-dimetilamino-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxílico
(3,5 g, 0,012 mol) a la disolución en ebullición. El etanol formado
durante la reacción se eliminó por destilación junto con algo de
tolueno durante aproximadamente 10 horas. La mezcla se enfrió hasta
temperatura ambiente. Se recuperó el precipitado, se lavó con
tolueno y hexano fríos y se secó para dar lugar al compuesto del
título (3,1 g), rendimiento del 71%.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,25 (3H,
t), 2,63 (3H, s), 2,78 (3H, s), 3,51 (3H, s),
3,87-4,07 (2H, m), 7,07-7,19 (5H,
m), 7,39-7,48 (3H, m).
RMN de ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 13,2
(CH3), 29,4 (CH3), 43,7 (CH2), 45,2 (CH3), 46,5 (CH3), 109,6 (C),
110,4 (C), 113,0 (CH), 114,0 (CH), 127,3 (CH), 127,5 + 127,5 (CH),
128,3 + 128,3 (CH), 130,8 (CH), 140,7 (C), 142,3 (C), 150,6 (C),
159,7 (C), 160,6 (C=O), 165,0 (C=O).
Masas (ESI m/z) [M+H]^{+} 366,
fragmento 245.
Todas las realizaciones de la invención tal como
se describen en las reivindicaciones quedan incluidas en la
especificación.
El cáncer prostático R-3327
AT-1 en el hombre en un tipo angiogénico de
tumor sólido. El Dunning R-3327 AT-1
es un cáncer prostático de rata y es adecuado como modelo
experimental animal para dicha enfermedad. El tumor
AT-1 se transplanta en serie subcutáneamente (sc) en
ratas singénicas de la cepa Copenhague. Se transplantan pequeños
trozos del tumor sc a las ratas receptoras y el tratamiento de las
ratas portadoras del tumor comienza cuando los tumores son
fácilmente medibles, aproximadamente a los 10 días del transplante.
Las dosis de los compuestos se administran oral o parenteralmente 5
días por semana durante cuatro semanas. Se monitoriza el
crecimiento del tumor y el aumento de peso corporal durante la
duración del experimento.
El Síndrome de Dolor de Beagle (BPS) se refleja
en manifestaciones clínicas y de laboratorio, por ejemplo, fiebre,
aumento de la tasa de sedimentación de eritrocitos (ESR), fosfato
alcalino (AP), inducción de proteínas de fase agua y vasculitis, lo
que justifica al BPS como modelo válido para el síndrome tipo gripe
inducido por el roquinimex en el hombre. El BPS es una enfermedad
de naturaleza inflamatoria aguda. Se producen varias alteraciones
en la química hematológica y clínica. Los compuestos se
administraron intravenosamente a perros beagle. La dosis se
administró durante cinco días consecutivos. Se evaluó la aparición
de reacción pro-inflamatoria en los perros, es
decir, un aumento de ESR y AP. Se determinó el cambio porcentual de
los valores de laboratorio entre el Día 8 y la línea
base.
base.
\vskip1.000000\baselineskip
La inflamación neutrófila (NI) es inducida
mediante inyección intradermal de carragenina o zymosan. La
acumulación de neutrófilos se evalúa midiendo la actividad de la
enzima neutrófila mieloperoxidasa en tejidos de piel.
\vskip1.000000\baselineskip
Las reacciones de Hipersensibilidad de Tipo
Retrasado (DHT) son reacciones inflamatorias específicas de antígeno
mediadas por células T, y son útiles para estudios acerca de la
modulación de episodios inmunológicos e inflamatorios. Se
sensibiliza ratones a oxazolona mediante administración cutánea. La
exposición se realiza tópicamente sobre las orejas y la reacción
inflamatoria se cuantifica midiendo el cambio del espesor de la
oreja.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la
invención sin restringir el alcance de la misma.
Entre los compuestos preferidos se encuentran la
N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
la N-metil
-N-(4-cloro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxo-quinolin-3
carboxamida, y la
N-metil-N-fenil-4-
amino-1,2-dihidro-1,5-dimetil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
denominadas de aquí en adelante Compuesto A, B y D,
respectivamente. Se incluye el roquinimex como compuesto referencia
y de aquí en adelante se denomina Compuesto E. Adicionalmente, se
han incluido como compuestos de referencia los agentes
antineoplásticos vinblastina (Merck Index 12ª Ed., Nº 10119) y
doxorrubicina (Merck Index 12ª Ed., Nº 3495).
\vskip1.000000\baselineskip
^{a)} tratamiento administrado el día 11.
^{b)} 8 mg/Kg de doxorrubicina provocaron una
pérdida de peso corporal.
La administración de compuestos de fórmula I con
el objetivo de llevar a la práctica los métodos terapéuticos de la
presente invención se lleva a cabo administrando una cantidad eficaz
del compuesto elegido a un paciente que necesite dicho tratamiento
o profilaxis. Un médico determina la cantidad eficaz de un compuesto
individual y depende de factores tales como la enfermedad concreta
que se va a tratar, de la gravedad de la enfermedad y de otras
enfermedades o afecciones que padezca el paciente, y de otros
factores que quedan a juicio del médico. Cabe destacar que los
compuestos son activos a niveles de dosis bajos, lo que permite un
tratamiento o profilaxis eficaz con una baja probabilidad de
efectos secundarios o reacciones cruzadas con otros tratamientos o
fármacos. Se contempla que la dosis diaria adecuada para su uso en
el tratamiento de la enfermedad varía entre 0,002 mg/Kg y
aproximadamente 100 mg/Kg de peso corporal, en concreto entre 0,02
mg/Kg y 10 mg/Kg de peso corporal, dependiendo de la afección
particular, por ejemplo, cáncer prostático, que se vaya a tratar,
de la edad y del peso del paciente concreto, y de la respuesta del
paciente concreto a la medicación. La dosis individual exacta, así
como la dosis diaria, se determinará de acuerdo con los principios
médicos estándares bajo la supervisión de un médico.
Las cantidades eficaces de los compuestos de
fórmula (I) son administradas preferiblemente a un paciente que
necesite dicho tratamiento según las rutas habituales de
administración, y se formulan en composición farmacéuticas
habituales que comprenden una cantidad eficaz del ingrediente activo
y un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado. Por
"farmacéuticamente aceptable" se entiende que un vehículo,
diluyente o excipiente debe ser compatible con otros ingredientes
de la formulación y no perjudicial para el receptor de la misma.
Dichas composiciones pueden adoptar una serie de formas, por
ejemplo, disoluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos,
cápsulas y polvos preparados para administración oral, disoluciones
estériles para administración parenteral, supositorios para
administración rectal o formulaciones tópicas. Al fabricar la
composición de la presente invención, el ingrediente activo se
mezclará habitualmente con un vehículo, o será diluido con un
vehículo, o estará embebido en un vehículo que puede encontrarse en
la forma de una cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando
el vehículo actúa de diluyente, puede ser un material sólido,
semisólido o líquido, que actúa como vehículo, excipiente o medio
para el ingrediente activo. Se contemplan varios aditivos para
potenciar la estabilidad o la facilidad de administración del
fármaco. De este modo, las composiciones pueden encontrarse en la
forma de comprimidos, píldoras, polvos, rombos, bolsitas, cachés,
elixires, suspensiones, emulsiones, disoluciones, jarabes,
aerosoles (en forma sólida o en un medio líquido), cápsulas de
gelatina blandas o duras, supositorios, disoluciones inyectables
estériles, polvos empaquetados estériles, y otros similares. Los
procedimientos convencionales para la selección y preparación de
formulaciones farmacéuticas adecuadas se describen, por ejemplo, en
"Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Design", M. B.
Aulton, Churcill Livingstone, 1988. Además del compuesto de fórmula
(I), la composición farmacéutica también puede contener sustancias
adicionales que sean terapéuticamente útiles.
1. Ichikawa, T. y col., The Antitumor
effects of the
quinoline-3-carboxamide Linomide on
Dunning R-3327 rat prostatic cancers. Cancer
Research 52: 3022-3028, 1992.
2. de Wit, R., y col., EORTC phase II
study of daily oral linomide in metastatic renal cell carcinoma
patients with good prognostic factors. Eur. J. Cancer 33:
493-495, 1997.
3. Kelly, D. F., Grimsell, C. S.
G. y Kenyon, C. J., Polyarteritis in the dog: A case report.
Vet Record 92: 363-366, 1973.
4. Harcourt, R. A., Polyarterites in a
colony of beagles. Vet Record 102: 519-522,
1978.
Claims (62)
1. El uso de compuestos de fórmula general
(I)
en
donde
A se selecciona entre OR_{41} y
NR_{42}R_{43} en donde
R_{41} se selecciona entre hidrógeno, los
cationes inorgánicos farmacéuticamente aceptables, sodio, potasio y
calcio, los cationes orgánicos monoetanolamina, dietanolamina,
dimetilaminoetanol, y morfolina; y COR_{A} en donde
R_{A} se selecciona entre metilo, etilo,
n-propilo, iso-proprilo, terc-butilo,
neo-pentilo, fenilo, bencilo y fenetilo;
R_{42} y R_{43} son iguales o diferentes,
seleccionados entre hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo,
iso-propilo y ciclopropilo; ó
R_{42} es COR_{B} en donde
R_{B} es alquilo
C_{1}-C_{4} ó
COR_{B} es un grupo
2-aciloximetilbenzoilo
en donde R_{C} se selecciona
entre metilo, etilo, fenilo y
bencilo;
R se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo, n-butilo,
iso-butilo, sec-butilo y alilo; siempre que R no sea
hidrógeno si A es OR_{41};
R' se selecciona entre hidrógeno, metilo,
metoxi, fluoro, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo y
OCH_{x}F_{y},
en donde
x = 0 - 2,
y = 1 - 3,
\hskip0,3cmsiempre que
x + y = 3;
y siempre que R' no sea hidrógeno
cuando R es metilo y A es
OR_{41};
R'' se selecciona entre hidrógeno, fluoro y
cloro, siempre que R'' se seleccione entre fluoro y cloro únicamente
cuando R' se selecciona entre fluoro y cloro;
R_{5} se selecciona entre hidrógeno, metilo,
etilo, n-propilo, iso-propilo, metoxi, etoxi, fluoro,
cloro, bromo, trifluorometilo, dimetilamino y OCH_{x}F_{y}, y
OCH_{2}CH_{x}F_{y}
en donde
x = 0 - 2,
y = 1 - 3,
\hskip0,3cmsiempre que
x + y = 3 y
con las condiciones adicionales de
que R_{5} no es fluoro o amino cuando A es OR_{41}; y de que
R_{5} es hidrógeno sólo cuando A es NR_{42}R_{43} y R' es
trifluorometilo;
R_{6} es hidrógeno; o
R_{5} y R_{6} considerados en conjunto son
metilendioxi;
o cualquier tautómero del mismo;
para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de una enfermedad de tumor maligno sólido.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación
1, en el que la enfermedad de tumor maligno sólido se selecciona
entre cánceres de pecho, cánceres de colon, sarcoma de Kaposi,
cánceres de pulmón, cánceres de ovario, cánceres prostáticos y
cánceres de piel.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación
2, en el que la enfermedad de tumor maligno sólido es cáncer de
pecho o cáncer prostático.
4. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-3 de los compuestos en donde A es
OR_{41}.
5. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-3 de los compuestos en donde A es
NR_{42}R_{43}.
6. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-4 de los compuestos en donde
R_{5} es metilo, etilo, metoxi, cloro, bromo, o R_{5} y R_{6}
considerados en conjunto son metilendioxi.
7. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-4 y 6 de los compuestos en donde
R es metilo y etilo.
8. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-4 y 7 de los compuestos en donde
R es etilo y R' es hidrógeno.
9. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-4 y 6 de los compuestos en donde
R' se selecciona entre para-metilo, -metoxi,
-cloro, -trilfluorometilo.
10. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-4 y 6 de los compuestos en donde
R'' se selecciona entre meta- y para-fluoro,
siempre que R' sea orto-fluoro.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 4
de los compuestos en donde R_{41} se selecciona entre hidrógeno y
sodio.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 4
del compuesto
N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-1,5-dimetil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 4
del compuesto
N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-etil-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 4
del compuesto
N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
15. El uso de acuerdo con la reivindicación 4
del compuesto
N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida
o de su sal sódica.
16. El uso de acuerdo con la reivindicación 4
del compuesto
N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-bromo-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 4
del compuesto
N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5,6-metilendioxi1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
18. El uso de acuerdo con la reivindicación 4
del compuesto
N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-dimetilamino-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
19. El uso de acuerdo con la reivindicación 4
del compuesto
N-etil-N-(3-fluoro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
20. El uso de acuerdo con la reivindicación 4
del compuesto
N-metil-N-(4-cloro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
21. El uso de acuerdo con la reivindicación 4
del compuesto
N-metil-N-(4-metil-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
22. El uso de acuerdo con la reivindicación 4
del compuesto
N-metil-N-(2,4-difluoro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
23. El uso de acuerdo con la reivindicación 4
del compuesto
N-metil-N-(2,5-difluoro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
24. El uso de acuerdo con la reivindicación 4
del compuesto
N-etil-N-(3-metoxi-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-etil-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
25. El uso de acuerdo con la reivindicación 4
del compuesto
N-etil-N-(4-cloro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-1,5-dimetil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
26. El uso de acuerdo con la reivindicación 4
del compuesto
N-metil-N-(2,4-difluoro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-etil-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
27. El uso de acuerdo con la reivindicación 4
del compuesto
N-metil-N-(2,4-difluoro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
28. El uso de acuerdo con la reivindicación 4
del compuesto
N-metil-N-(2,5-difluoro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
29. El uso de acuerdo con la reivindicación 4
del compuesto
N-metil-N-(4-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
30. El uso de acuerdo con la reivindicación 4
del compuesto
N-metil-N-(2,4-difluoro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5,6-metilendioxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
31. El uso de acuerdo con la reivindicación 4
del compuesto
N-metil-N-(4-metoxi-fenil)-1,2-dihidro-5-dimetilamino-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
32. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-3 y 5 de los compuestos en los
que R_{5} se selecciona entre metilo, etilo, metoxi, etoxi, cloro
y bromo, o R_{5} y R_{6} considerados en conjunto son
metilendioxi.
33. El uso de acuerdo con cualquier de las
reivindicaciones 1-3, 5 y 32, de los compuestos en
los que R se selecciona entre metilo, etilo y n-propilo.
34. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, 5 y 32, de los compuestos en
los que R es hidrógeno.
35. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, 5 y 32, de los compuestos en
los que R es metilo y R' es hidrógeno.
36. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, 5 y 32, de los compuestos en
los que R_{42} y R_{43} son hidrógeno.
37. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, 5 y 32, de los compuestos en
los que R' se selecciona entre hidrógeno,
para-metilo, -metoxi, -cloro y -trifluorometilo.
38. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, 5 y 32, de los compuestos en
los que R'' se selecciona entre meta- y
para-fluoro, siempre que R' sea
orto-fluoro.
39. El uso de acuerdo con la reivindicación 5
del compuesto
N-metil-N-fenil-4-amino-1,2-dihidro-1,5-dimetil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
40. El uso de acuerdo con la reivindicación 5
del compuesto
N-metil-N-fenil-4-amino-1,2-dihidro-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
41. El uso de acuerdo con la reivindicación 5
del compuesto
N-metil-N-fenil-1,2-dihidro-1,5-dimetil-4-(N-metilamino)-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
42. El uso de acuerdo con la reivindicación 5
del compuesto
N-metil-N-fenil-1,2-dihidro-5-metoxi-4-(N-metilamino)-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
43. El uso de acuerdo con la reivindicación 5
del compuesto
N-metil-N-(4-trifluorometil)fenil-4-amino-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
44. Un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
A es NR_{42}R_{43} en donde
R_{42} y R_{43} son iguales o diferentes y
seleccionados entre hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo,
iso-propilo y ciclopropilo; ó
R_{42} es COR_{B} en donde
R_{B} es alquilo
C_{1}-C_{4} ó
COR_{B} es un grupo
2-aciloximetilbenzoilo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{C} se selecciona
entre metilo, etilo, fenilo y
bencilo;
R se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo, n-butilo,
iso-butilo, sec-butilo y alilo;
R' se selecciona entre hidrógeno, metilo,
metoxi, fluoro, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo y
OCH_{x}F_{y},
en donde
x = 0 - 2,
y = 1 - 3,
\hskip0,3cmsiempre que
x + y = 3;
R'' se selecciona entre hidrógeno, fluoro y
cloro, siempre que R'' se seleccione entre fluoro y cloro únicamente
cuando R' se selecciona entre fluoro y cloro;
R_{5} se selecciona entre hidrógeno, metilo,
etilo, n-propilo, iso-propilo, metoxi, etoxi, fluoro,
cloro, bromo, trifluorometilo, dimetilamino y OCH_{x}F_{y}, y
OCH_{2}CH_{x}F_{y}
en donde
x = 0 - 2,
y = 1 - 3,
\hskip0,3cmsiempre que
x + y = 3 y
siempre que R_{5} es hidrógeno sólo cuando R'
es trifluorometilo;
R_{6} es hidrógeno; o
R_{5} y R_{6} considerados en conjunto son
metilendioxi;
o cualquier tautómero del mismo.
45. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 44, en el que R_{5} se selecciona entre metilo,
etilo, metoxi, etoxi, o R_{5} y R_{6} considerados en conjunto
son metilendioxi.
46. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 44 ó 45, en el que R se selecciona entre metilo,
etilo y n-propilo.
47. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 44 ó 45, en el que R es hidrógeno.
48. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 44 ó 45, en el que R es metilo y R' es hidrógeno.
49. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 44 ó 45, en el que R_{42} y R_{43} son
hidrógeno.
50. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 44 ó 45, en el que R' se selecciona entre hidrógeno y
trifluorometilo.
51. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 44 que es
N-metil-N-fenil-4-amino-1,2-dihidro-1,5-dimetil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
52. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 44 que es
N-metil-N-fenil-4-amino-1,2-dihidro-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
53. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 44 que es
N-metil-N-fenil-1,2-dihidro-1,5-dimetil-4-(N-metilamino)-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
54. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 44 que es
N-metil-N-fenil-1,2-dihidro-5-metoxi-4-(N-metilamino)-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
55. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 44 que es
N-metil-N-(4-trifluorometil)fenil-4-amino-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
56. El compuesto
N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-dimetilamino-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
57. El compuesto
N-metil-N-(4-metoxi-fenil)-1,2-dihidro-5-dimetilamino-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
58. El compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 44 a 57 que va a ser usado
terapéuticamente.
59. La composición farmacéutica que comprende
como ingrediente activo un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 44-57 junto con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
60. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo
con la reivindicación 59 que comprenden otras sustancias
terapéuticamente activas.
61. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo
con la reivindicación 59 en una forma de dosis suficiente para
proporcionar una dosis diaria de la sustancia activa de entre 0,002
mg/Kg y aproximadamente 100 mg/Kg de peso corporal, en concreto
entre 0,02 mg/Kg y 10 mg/Kg de peso corporal.
62. Un proceso para la preparación de un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 44 a 55
mediante la reacción de un derivado de
4-cloro-1,2-dihidro-2-oxo-quinolin-3-carboxamida
de fórmula (II)
con un compuesto aminado en un
alcohol adecuado, por ejemplo, en
etanol.
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16140799P | 1999-10-25 | 1999-10-25 | |
| SE9903838 | 1999-10-25 | ||
| SE9903838A SE9903838D0 (sv) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | Novel compounds |
| US161407P | 1999-10-25 | ||
| US21281600P | 2000-06-21 | 2000-06-21 | |
| US212816P | 2000-06-21 | ||
| SE0002320A SE0002320D0 (sv) | 1999-10-25 | 2000-06-21 | Malignant tumors |
| SE0002320 | 2000-06-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2280258T3 true ES2280258T3 (es) | 2007-09-16 |
Family
ID=27484521
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00973329T Expired - Lifetime ES2280258T3 (es) | 1999-10-25 | 2000-10-24 | Farmacos para el tratamiento de tumores malignos. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1224172B1 (es) |
| JP (1) | JP3950337B2 (es) |
| KR (2) | KR100597938B1 (es) |
| AT (1) | ATE358668T1 (es) |
| AU (1) | AU775057B2 (es) |
| CA (1) | CA2386775C (es) |
| CZ (1) | CZ298534B6 (es) |
| DE (1) | DE60034240T2 (es) |
| DK (1) | DK1224172T3 (es) |
| EE (1) | EE200200207A (es) |
| ES (1) | ES2280258T3 (es) |
| HK (1) | HK1049830A1 (es) |
| HR (1) | HRP20020353A2 (es) |
| HU (1) | HU229072B1 (es) |
| IL (2) | IL148782A0 (es) |
| IS (1) | IS2750B (es) |
| NO (1) | NO323320B1 (es) |
| NZ (1) | NZ518296A (es) |
| SE (1) | SE0002320D0 (es) |
| UA (1) | UA73748C2 (es) |
| WO (1) | WO2001030758A1 (es) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100074949A1 (en) | 2008-08-13 | 2010-03-25 | William Rowe | Pharmaceutical composition and administration thereof |
| US8314124B2 (en) | 2004-02-06 | 2012-11-20 | Active Biotech Ab | Crystalline salts of quinoline compounds and methods for preparing them |
| SE0400235D0 (sv) * | 2004-02-06 | 2004-02-06 | Active Biotech Ab | New composition containing quinoline compounds |
| SE0401578D0 (sv) * | 2004-06-18 | 2004-06-18 | Active Biotech Ab | Novel compounds |
| US8354427B2 (en) | 2004-06-24 | 2013-01-15 | Vertex Pharmaceutical Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
| ME02970B (me) | 2004-06-24 | 2018-07-20 | Vertex Pharma | Modulatori atp-vezujućih kasetnih transportera |
| KR101440982B1 (ko) | 2005-10-19 | 2014-09-17 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 라퀴니모드 나트륨의 결정 및 이의 제조방법 |
| LT1993360T (lt) | 2005-12-28 | 2017-06-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksochinolin-3-karboksamido kieta forma |
| ES2377149T3 (es) | 2006-06-12 | 2012-03-22 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Preparaciones de laquinimod estables |
| KR100916160B1 (ko) * | 2007-02-21 | 2009-09-08 | (주)바이오버드 | 약제학적 항암 조성물 |
| EP2065380A1 (en) * | 2007-08-22 | 2009-06-03 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Pyridoneamide derivatives as focal adhesion kinase (FAK) inhibitors and their use for the treatment of cancer |
| EP2977049A1 (en) | 2007-12-20 | 2016-01-27 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Stable laquinimod preparations |
| CN104311486A (zh) | 2008-09-03 | 2015-01-28 | 泰华制药工业有限公司 | 2-羰基-1,2-二氢喹啉免疫功能调节剂 |
| EP2821400B1 (en) | 2009-03-20 | 2017-09-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
| CA2813711A1 (en) * | 2010-10-14 | 2012-04-19 | Immunahr Ab | 1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-quinoline-3-carboxanilides as ahr activators. |
| US8802700B2 (en) | 2010-12-10 | 2014-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-Binding Cassette transporters |
| EP2537517A1 (en) | 2011-06-22 | 2012-12-26 | Active Biotech AB | Deuterium-enriched 4-hydroxy-5-methoxy-n,1-dimethyl-2-oxo-n-[(4-trifluoro-methyl)phenyl]-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide |
| WO2013130669A1 (en) | 2012-02-27 | 2013-09-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical composition and administration thereof |
| AU2013341506A1 (en) * | 2012-11-07 | 2015-06-04 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Amine salts of Laquinimod |
| SG11201506409RA (en) | 2013-03-14 | 2015-09-29 | Teva Pharma | Crystals of laquinimod sodium and improved process for the manufacture thereof |
| CN107108510B (zh) | 2014-09-23 | 2020-10-23 | 活跃生物技术有限公司 | 用于治疗多发性骨髓瘤的喹啉甲酰胺 |
| AU2015330923B2 (en) | 2014-10-07 | 2020-03-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
| EP3180005B1 (en) * | 2014-11-19 | 2017-12-27 | Active Biotech AB | Quinoline carboxamides for use in the treatment of leukemia |
| JP7223998B2 (ja) | 2017-10-13 | 2023-02-17 | 小野薬品工業株式会社 | Ａｘｌ阻害剤を有効成分として含む固形がん治療剤 |
| CN115209881A (zh) | 2020-03-03 | 2022-10-18 | 活跃生物技术有限公司 | 用于组合疗法的他喹莫德或其药学上可接受的盐 |
| JP2024503372A (ja) | 2021-01-18 | 2024-01-25 | アクティブ バイオテック エイビー | 骨髄異形成症候群の処置における使用のためのタスキニモドまたはその薬学的に許容される塩 |
| IL308542A (en) | 2021-05-25 | 2024-01-01 | Active Biotech Ab | Multiparticles of tesquinimod and their use |
| WO2023275248A1 (en) | 2021-07-02 | 2023-01-05 | Active Biotech Ab | A pharmaceutical product containing tasquinimod and a method for assessing the purity of said product |
| US20230159493A1 (en) * | 2021-09-13 | 2023-05-25 | Eli Lilly And Company | Ahr agonists |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE52670B1 (en) * | 1981-03-03 | 1988-01-20 | Leo Ab | Heterocyclic carboxamides,compositions containing such compounds,and processes for their preparation |
| GB9108547D0 (en) * | 1991-04-22 | 1991-06-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinoline derivatives |
| GB9404378D0 (en) * | 1994-03-07 | 1994-04-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinoline derivatives |
| GB2290786A (en) * | 1994-06-30 | 1996-01-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinoline derivatives |
| SE9801474D0 (sv) * | 1998-04-27 | 1998-04-27 | Active Biotech Ab | Quinoline Derivatives |
| SE9802549D0 (sv) * | 1998-07-15 | 1998-07-15 | Active Biotech Ab | Quinoline derivatives |
| US6121287A (en) * | 1998-07-15 | 2000-09-19 | Active Biotech Ab | Quinoline derivatives |
| SE9802550D0 (sv) * | 1998-07-15 | 1998-07-15 | Active Biotech Ab | Quinoline derivatives |
-
2000
- 2000-06-21 SE SE0002320A patent/SE0002320D0/xx unknown
- 2000-10-24 DE DE60034240T patent/DE60034240T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-24 KR KR1020027005077A patent/KR100597938B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-10-24 IL IL14878200A patent/IL148782A0/xx active IP Right Grant
- 2000-10-24 CZ CZ20021293A patent/CZ298534B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-10-24 NZ NZ518296A patent/NZ518296A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-10-24 UA UA2002032524A patent/UA73748C2/uk unknown
- 2000-10-24 KR KR1020067008739A patent/KR100674160B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-10-24 HU HU0203238A patent/HU229072B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-10-24 WO PCT/SE2000/002055 patent/WO2001030758A1/en active IP Right Grant
- 2000-10-24 AT AT00973329T patent/ATE358668T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-10-24 ES ES00973329T patent/ES2280258T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-24 EP EP00973329A patent/EP1224172B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-24 EE EEP200200207A patent/EE200200207A/xx unknown
- 2000-10-24 DK DK00973329T patent/DK1224172T3/da active
- 2000-10-24 JP JP2001533112A patent/JP3950337B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-24 CA CA002386775A patent/CA2386775C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-24 AU AU11851/01A patent/AU775057B2/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-03-20 IL IL148782A patent/IL148782A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-02 IS IS6329A patent/IS2750B/is unknown
- 2002-04-23 HR HR20020353A patent/HRP20020353A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-04-24 NO NO20021932A patent/NO323320B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-24 HK HK03100644.7A patent/HK1049830A1/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2280258T3 (es) | Farmacos para el tratamiento de tumores malignos. | |
| US6395750B1 (en) | Drugs for the treatment of malignant tumors | |
| CN111225911B (zh) | 用于治疗血液病的化合物和组合物 | |
| US8481553B2 (en) | Antimetastatic compounds | |
| BRPI0808764B1 (pt) | compostos espiro-substituídos como inibidores de angiogênese seu processo de produção e composição farmacêutica | |
| US20130281396A1 (en) | Treatment of diseases by epigenetic regulation | |
| WO2019031472A1 (ja) | 新規アントラニル酸系化合物、並びにそれを用いたＰｉｎ１阻害剤、炎症性疾患の治療剤及び癌の治療剤 | |
| JP5701387B2 (ja) | ベルバミンのジカルボキシミド誘導体、その調製方法及び使用 | |
| US11504379B2 (en) | Amide compound, and Pin1 inhibitor, therapeutic agent for inflammatory diseases and therapeutic agent for cancer that use the same | |
| US9399644B2 (en) | [1,3] dioxolo [4,5-G] quinoline-6(5H)thione derivatives as inhibitors of the late SV40 factor (LSF) for use in treating cancer | |
| CN115403583B (zh) | 一种靶向降解fak蛋白的化合物及其用途 | |
| US20170119784A1 (en) | New derivatives of cephalosporin for treating cancer | |
| CN116685324A (zh) | 用于预防或治疗与ron突变相关的胰腺癌的药物组合物及其使用方法 | |
| WO2022028429A1 (zh) | 用于根除癌症干细胞并诱导damp介导的抗肿瘤免疫反应的一组新型copi/arf1-脂解途径抑制剂和化合物 | |
| ES2351956T3 (es) | Derivados de 9-alquilamino-1-nitroacridina. | |
| TWI744288B (zh) | 4,9-二側氧基-4,9-二氫萘并[2,3-b]呋喃-3-羧醯胺衍生物及其用於治療增生性疾病與感染性疾病之用途 | |
| AU2015201006A1 (en) | Benzopyran compounds and use thereof |