UA73748C2 - Medicaments for the treatment of cancer - Google Patents
Medicaments for the treatment of cancer Download PDFInfo
- Publication number
- UA73748C2 UA73748C2 UA2002032524A UA2002032524A UA73748C2 UA 73748 C2 UA73748 C2 UA 73748C2 UA 2002032524 A UA2002032524 A UA 2002032524A UA 2002032524 A UA2002032524 A UA 2002032524A UA 73748 C2 UA73748 C2 UA 73748C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- methyl
- phenyl
- dihydro
- oxoquinoline
- carboxamide
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 13
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 30
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 25
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- -1 methoxy, phenyl Chemical group 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 15
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 12
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N N,N-Diethylethanamine Substances CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 10
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000408529 Libra Species 0.000 description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000004014 thioethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- RULWBFLPUAFFGY-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)benzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1CO RULWBFLPUAFFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 3
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N methyl hypofluorite Chemical compound COF XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N (4e)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)\N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ACOQDKIUGAKZTC-UHFFFAOYSA-N 2,6-bis(dimethylamino)benzonitrile Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(N(C)C)=C1C#N ACOQDKIUGAKZTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNBRIFIJRKJGEI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C#N BNBRIFIJRKJGEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBAGBHFAJNYENY-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-6-(methylamino)benzonitrile Chemical compound CNC1=CC=CC(N(C)C)=C1C#N IBAGBHFAJNYENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWNKVUULRIWDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-6-fluorobenzonitrile Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(F)=C1C#N WWNKVUULRIWDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpropanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)C(Cl)=O IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMKPQMFZCBTTAT-UHFFFAOYSA-N 3-ethylaniline Chemical compound CCC1=CC=CC(N)=C1 AMKPQMFZCBTTAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 4-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1 WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFKZOVNOHFQLGN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-oxo-1h-quinoline-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)N)=C(Cl)C2=C1 VFKZOVNOHFQLGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNHORERSXGGVDQ-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylamino)-4-hydroxy-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CN1C(=O)C(C(O)=O)=C(O)C2=C1C=CC=C2N(C)C HNHORERSXGGVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTBWKSJUFWRKGL-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(O)=C(C(O)=O)C(=O)N(C)C2=C1 FTBWKSJUFWRKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011767 Acute-Phase Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010062271 Acute-Phase Proteins Proteins 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001397173 Kali <angiosperm> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000003896 Myeloperoxidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 238000011613 copenhagen rat Methods 0.000 description 1
- 230000037029 cross reaction Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFYPWXUWAUYKHF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(dimethylamino)-4-hydroxy-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(=O)C(C(=O)OCC)=C(O)C2=C1N(C)C KFYPWXUWAUYKHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
А о й ех я і () о сн, де
А обирається з ОКалї та МЕа2Ваз, де
Виї обирається з водню та фармацевтично прийнятних неорганічних катіонів, таких як натрій, калій та кальцій, та органічних катіонів, таких як моноетаноламін, діетаноламін, диметиламіноетанол, морфолін та подібні до них; та СОКА, де БА обирається з алкільних та арильних груп, таких як метил, етил, н-пропіл, ізо- пропіл, трет-бутил, нео-пентил, феніл, бензил, фенетил та подібні до них;
Ваг та Каз є однаковими або різними і обираються з водню, метилу, етилу, н-пропілу, ізо-пропілу, н- бутилу, циклопропілу, циклопентилу та циклогексилу; або
Ваг обирається з бензилу та фенетилу, можливо моно- або дизаміщених групою, обраною з метилу, ізо- пропілу, метокси, фтору, хлору, брому, диметиламіно, трифторметилу і нітро та Каз є воднем; або
Ваг та Каз разом з азотом, з яким вони зв'язані, утворюють 5- або б-членне кільце; або
Ваг являє собою СОР в, де
Вв обирається з алькільних та арильних груп, таких як С1-С4-алкіл, феніл, бензил та подібні до них; або з СН2М(СНз)» та -СНСНСООН; або
СОВв являє собою 2-ацилоксиметилбензоїльну групу
Со о де Кс обирається з метилу, етилу, фенілу і бензилу та подібних до них; або
Ваг являє собою СООРКО, де
Ав обирається з С1-С4-алкілу, фенілу та бензилу; або
Ваг являє собою -СНгОСО-трет-бутил; або
Ваг являє собою СОМЕ Не, де
Аг та Ке є однаковими або різними і являють собою Сі1-Са4-алкіл; або
Ваг являє собою СХМНЕ, де
Х обирається з О або 5 та Кеє обирається з Сі-С4-алкілу, Со-Са-алкілу, функціоналізованого третинною аміногрупою та фенілу, необов'язково функціоналізованого пара-хлор-групою; або
Ваг являє собою СН2МЕАННІ, де
Ан та Кі є однаковими або різними і являють собою С1-Са-алкіл або Ен та Кі разом з азотом, з яким вони зв'язані, утворюють морфолінове кільце; та
Ваз обирається з водню, метилу, етилу та циклопропілу;
Е обирається з водню, метилу, етилу, н-пропілу, ізо-пропілу, н-бутилу, ізо-бутилу, втор-бутилу та алілу; за умови, що Е не є воднем, коли А являє собою ОКа1;
Е обирається з водню, метилу, метокси, фенілу, фтору, клору, брому, ціано, нітро, азидо, трифторметилу та ОСНхГР,, де х-:0-2, у-1-3, за умови, що хву-3; та за умови, що Е" не є воднем, коли ЕК являє собою метил та А являє собою ОКа1;
Е" обирається з водню, фтору та хлору, за умови, що КЕ" обирається з фтору та хлору лише тоді, коли
Е обирається з фтору та хлору;
Аз обирається з водню, метилу, етилу, н-пропілу, ізо-пропілу, метокси, етокси, тіометилу, тіоетилу, тіо- н-пропілу, тіо-ізо-пропілу, фтору, хлору, брому, трифторметилу, нітро, аміно, диметиламіно та ОСНхРу та оснесН,, де х-:0-2, у-1-3, за умови, що хву-3; і далі за умови, що К5 не являє собою фтор або аміно, коли А являє собою ОКаї; і що КЕ5 є воднем лише тоді, коли А являє собою МКа42Ваз та К" являє собою трифторметил;
Нє являє собою водень
А5 та Кеє разом являють собою метилендіокси; є несподівано ефективною та специфічною в лікуванні осіб, що страждають на пізні стадії раку.
Сполуки загальної формули (І) можуть існувати в різних таутомерних формах, і всі такі форми у тих випадках, коли вони існують, включені до даного винаходу. Також до даного винаходу включені оптичні ізомери та рацемати сполук загальної формули (І) у тих випадках, коли вони існують.
В переважному втіленні винаходу Ко обирається з метилу, етилу, метокси, етокси, тіометилу, тіоетилу, хлору та брому, або К5 та Кє разом являють собою метилендіокси, А обирається з ОКаї та МЕ42Ваз, де Калі обирається з водню та натрію, і де Каг та Каз є однаковими або різними і обираються з водню, метилу та етилу, К обирається з водню, метилу, етилу та н-пропілу, особливо метилу та етилу, та ЕК" обирається з водню, пара-метилу, -фенілу, -метокси, -хлору, -т-рифторметилу та -азидо, особливо з метокси, хлору і трифторметилу коли К" являє собою водень, та К" обирається з мета- і пара-фтору, забезпечуючи те, що
Е" являє собою орто-фтор.
Даний винахід також розкриває нові сполуки загальної формули (1)
Кам ре т Мо га . ін
Ре Зо ї ще 1 о (г) сн. де
Ваг та Каз є однаковими або різними і обираються з водню, метилу, етилу, н-пропілу, ізо-пропілу, н- бутилу, циклопропілу, циклопентилу та циклогексилу; або
АВл2 обирається з бензилу та фенетилу, необов'язково моно-або дизаміщених групою, обраною з метилу, ізо-пропілу, метокси, фтору, хлору, брому, диметиламіно, трифторметилу і нітро та Каз являє собою водень; або
Ваг та Каз разом з азотом, з яким вони зв'язані, утворюють 5- або 6б-членне кільце; або
Ваг являє собою СОР в, де
Ав обирається з алкільних та арильних груп, таких як С1-С4-алкіл, феніл, бензил та подібні до них; або з -«СНоМ(СНз)2 та -СНЄСНСООН; або
СОВв являє собою 2-ацилоксиметилбензоїльну групу
Соя о де Кс обирається з метилу, етилу, фенілу і бензилу та подібних до них; або Баг являє собою СООКО, де
Або обирається з С1і-С4-алкілу, фенілу і бензилу; або
Ваг являє собою -СНгОСО-трет-бутил; або
Ваг являє собою -СОМНА Вс, де
Аг та Ке є однаковими або різними і являють собою Сі1-Са-алкіл; або
Ваг являє собою СХМНЕ, де
Х обирається з О або 5 та Кеє обирається з С1і-Са-алкілу; Со-Са-алкілу, функціоналізованого третинною аміногрупою та фенілу, необов'язково функціоналізованого пара-хлор-групою; або
Ваг являє собою СНегМЕАННІ, де
Ан та Кі є однаковими або різними і являють собою С1-Са-алкіл або Ен та Кі разом з азотом, з яким вони зв'язані, утворюють морфолінове кільце; та
Ваз обирається з водню, метилу, етилу та циклопропілу;
Е обирається з водню, метилу, етилу, н-пропілу, ізо-пропілу, н-бутилу, ізо-бутилу, втор-бутилу та алілу;
Е" обирається з водню, метилу, метокси, фтору, хлору, брому, ціано, нітро, азидо, трифторметилу і осн, де х-0-2, у-1-3, за умови, що хву-3;
К" обирається з водню, фтору та хлору, за умови, що К" обирається з фтору та хлору лише тоді, коли
ЕК обирається з фтору та хлору;
Аз обирається з водню, метилу, етилу, н-пропілу, ізо-пропілу, метокси, етокси, тіометилу, тіоетилу, тіо- н-пропілу, тіо-ізо-пропілу, фтору, хлору, брому, трифторметилу, нітро, аміно, диметиламіно та ОСН,Г, і оснесН,, де х-:0-2, у-1-3, за умови, що хву-3; за умови, що К5 є воднем, коли К' являє собою трифторметил;
Нє являє собою водень; або
А5 та Кеє разом являють собою метилендіокси; або будь-який їх таутомер, оптичний ізомер або рацемат; а також нові сполуки загальної формули (1")
Ока о
Ве ОВ Ге й я в й в ("3 її в) сн, де
Е обирається з метилу, етилу, н-пропілу, ізо-пропілу, н-бутилу, втор-бутилу та алілу;
Виї обирається з водню та фармацевтично прийнятних неорганічних катіонів, таких як натрій, калій та кальцій, та органічних катіонів, таких як моноетаноламін, діетаноламін, диметиламіноетанол, морфолін та подібні до них; та СОВА, де
Ва обирається з алкільних та арильних груп, таких як метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, трет-бутил, нео- пентил, феніл, бензил, фенетил та подібні до них;
Е обирається з водню та фенілу;
Е" являє собою водень;
АБ обирається з метилу, етилу, н-пропілу, ізо-пропілу, метокси, етокси, тіометилу, тіоетилу, тіо-н- пропілу, тіо-ізо-пропілу, хлору, брому, трифторметилу, диметиламіно та ОСНхХРу та ОСНоСН»хГРУ, де х-:0-2, у-1-3, за умови, що хву-3; і далі за умови, що ЕК" є лише воднем коли К5 являє собою диметиламіно та Е відрізняється від метилу; або будь-який їх таутомер, оптичний ізомер або рацемат.
Серед найбільш переважних сполук: М-етил-М-феніл-1,2-дигідро-4-гідрокси-1,5-диметил-2-оксохінолін-
З-карбоксамід, М-етил-М-феніл-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-етил-1-метил-2-оксохінолін-З-карбоксамід, М-етил-
М-феніл-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-метокси-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, М-етил-М-феніл-1,2-дигідро- 4-гідрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід або його натрієва сіль, М-етил-М-феніл-1,2-дигідро-4- гідрокси-5-бром-1-метил-2-оксохінолін-З-карбоксамід, М-етил-М-феніл-1,2-дигідро-4-гідрокси-5,6- метилендіокси-1-метил-2-оксохінолін-З-карбоксамід, М-етил-М-феніл-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-диметиламіно- 1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, М-етил-М-(З3-фтор-феніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-хлор-1-метил-2- оксохінолін-З-карбоксамід, М-метил-М-(4-хлор-феніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохінолін-3- карбоксамід, М-метил-М-(4-метил-феніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохінолін-З-карбоксамід,
М-метил-М-(4-феніл-феніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, М-метил-М- (2,4-дифтор-феніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохінолін-З-карбоксамід, М-метил-ім-(2,5- дифтор-феніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохінолін-З-карбоксамід, М-етил-М-(З-метокси- феніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-етил-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, / М-метил-М-(2,4-дифтор-феніл)- 1,2-дигідро-4-гідрокси-5-метокси-1-метил-2-оксохінолін-З-карбоксамід, М-метил-М-(2,5-дифтор-феніл)-1,2- дигідро-4-гідрокси-5-метокси-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, М-метил-М-(4-трифторметил-феніл)-1,2- дигідро-4-гідрокси-5-метокси-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, М-метил-м-(2,4-дифтор-феніл)-1,2- дигідро-4-гідрокси-5,6-метилендіокси-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, М-метил-М-(4-хлор-феніл)-1,2- дигідро-4-гідрокси-1,5-диметил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, М-метил-Іч-(2,4-дифтор-феніл)-1,2-дигідро-4- гідрокси-5-етил-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, М-н-пропіл-М-феніл-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-тіометил- 1-метил-2-оксохінолін-3З-карбоксамід, М-метил-М-(4-хлор-феніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-тіометил-1-метил- 2-оксохінолін-3-карбоксамід, М-метил-М-(4-трифторметил-феніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-тіометил-1-метил- 2-оксохінолін-3-карбоксамід, М-метил-М-(2,4-дифтор-феніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-тіометил-1-метил-2- оксохінолін-3-карбоксамід, М-метил-М-(2,5-дифтор-феніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-тіометил-1-метил-2- оксохінолін-З-карбоксамід, М-метил-М-(4-метокси-феніл)-1,2-дигідро-5-диметиламіно-4-гідрокси-1-метил-2- оксохінолін-3-карбоксамід, М-метил-М-феніл-4-аміно-1,2-дигідро-1,5-диметил-2-оксохінолін-3-карбоксамід,
М-метил-М-феніл-4-аміно-1,2-дигідро-5-метокси-1-метил-2-оксохінолін-З-карбоксамід, / М-метил-М-феніл-5- хлор-1,2-дигідро-4-(М-метиламіно)-1-метил-2-оксохінолін-3З-карбоксамід, М-метил-М-феніл-1,2-дигідро-1,5- диметил-4-(М-метиламіно)-2-оксохінолін-3-карбоксамід, М-метил-М-феніл-1,2-дигідро-5-метокси-4-(М- метиламіно)-1-метил-2-оксохінолін-З-карбоксамід, М-метил-М-(4-трифторметил-феніл)-4-аміно-1,2-дигідро- 1-метил-2-оксохінолін-З-карбоксамід.
Висока енергія кристалічної решітки твердих сполук призводить до слабкої розчинності, наприклад, у воді. Таким чином, підхід до зниження енергії буде вести до покращення розчинності у воді. Проліки, перш за все, є неактивним різновидом. Основною необхідною властивістю для підходу проліків є перетворення проліків на вихідні ліки іп ммо. Перетворення проліки-ліки може мати місце до, під час або після абсорбції.
Необхідне перетворення проліків на молекули вихідних ліків в організмі може перебігати шляхом великої кількості реакцій. Найбільш розповсюдженими проліками є ті, які потребують гідролітичного розщеплення, опосередкованого ферментним гідролізом. В інших випадках, молекули лікарського засобу регенеруються з проліків шляхом біохімічних відновлювальних або окиснювальних процесів.
Ефіри препаратів, що містять гідроксильну групу, розглядаються як види проліків головним чином тому, що організм багатий на ферменти, здатні гідролізувати ефіри. Сполуки за даним винаходом містять карбонільну групу в єнольній формі як виступаючу функціональну групу. За відповідних умов єнольна форма може бути спіймана шляхом ацилювання єнольної групи. Стеричні та електронні ефекти всередині ацильної групи мають істотний вплив на ступінь як водного, так і ферментного гідролізу. Крім того, фізико- хімічні властивості, такі як водорозчинність, ліпофільність та ступінь розчинення можуть бути модифіковані для батьківської сполуки.
Сполуки за даним винаходом містять 4-аміногрупу. М-Ацилювання амінів з одержанням активованих амідів може бути багатообіцяючим з метою одержання форм проліків. 2-Гідроксиметилбензаміди піддаються циклізації (лактонізації) у водному розчині з одержанням фталіду та вільного аміну. Заміщення двох метиленових атомів водню у 2-гідроксиметилбензаміді, наприклад, метильною та фенільною групами, головним чином зачіпає ступінь лактонізації Також блокування лактонізації шляхом ацилювання 2- гідроксиметилбензамідів з одержанням 2-ацилоксиметилбензамідів зачіпає лактонізацію, яка повинна передувати гідролізу ефірної групи. Крім того, ацилювання дозволяє контролювати ліпофільність/гідрофільність проліків, шляхом вибору придатної ацильної групи. Використання різноманітних похідних карбамату, так само, як і М-основ Манніха, може також розглядатися як спосіб утворення проліків.
Сполуки загальної формули (І) були випробувані на їх здатність інгібувати ріст пухлини Оиппіпд К-3327
АТ-1, раку передміхурової залози у щурів. Рохінімекс, який використовували як позитивний контроль лікування, показав 3095 інгібування в дозі 4мг/кг.
Сполуки загальної формули (І), де А являє собою МЕ22Ваз, одержують за наступним способом:
Спосіб А.
Вам Аз я х о ДЗ воно й
Не Зах . і ост. чия в -- -з»
М о Кк іч о сн, сн,
Ії! Е
Сполуки загальної формули (І) можуть бути одержані за відомими методами, наприклад, шляхом реакції похідного 4-хлор-1,2-дигідро-2-оксохінолін-З-карбоксаміду (Х-СІ; І); відомого з патенту США
Ме4547511, з аміном в придатному розчиннику, такому як спирт, наприклад, етанол. Всі сполуки мали задовільні "Н-ЯМР та мас-спектри, хоча спектри ЯМР були ускладнені внаслідок присутності Е- та 7- ізомерів аміду. Дані ЯМР-спектрів, наведені нижче, характеризують лише основний ізомер.
Спосіб В. ої ог, пого ж н - -- Ї т в ! о її іч м ів) сн й ін
ІП ІМ і"
Сполуки загальної формули (І) можуть бути одержані за методами, відомими з патенту США
Мо6077851 та наприклад, як показано вище, за реакцією ефірного похідного хінолінкарбонової кислоти з аніліном в придатному розчиннику, такому як толуол, ксилол та подібні до них. Загальні методи одержання ефірних похідних хінолінкарбонової кислоти формули (ІІ) відомі з патенту США Ме4547511. М-Алкільовані аніліни формули (ІМ) є комерційно доступними або відомими з літератури, наприклад з Чдопп5іопе еї аї.,».
Спет. 5ос., 1969, 2223-2224. Сполуки, які охоплює формула (ІМ), можуть бути одержані за способами, які в основному є аналогічними описаним у вказаних літературних джерелах.
Межі винаходу визначені в формулі винаходу, яка таким чином включає посилання.
Наступні приклади покликані ілюструвати винахід без обмеження його меж.
Приклад 1.
М-метил-М-феніл-4-хлор-1,2-дигідро-1,5-диметил-2-оксохінолін-З-карбоксамід.
М-Метил-М-феніл-1,2-дигідро-4-гідрокси-1,5-диметил-2-оксохінолін-З-карбоксамід (3,5г) нагрівають з окситрихлоридом фосфору (7мл) до 100"С і витримують при цій температурі 2 години. Суміш концентрують, розчиняють в дихлорметані та промивають водою. Органічну фазу висушують (Ма»5О4) та концентрують.
Залишок розтирають з етилацетатом та фільтрують з одержанням вказаної сполуки (2,3г). 1ІН-ЯМР (СОСІз): 6 7,50-7,00 (8Н, ароматичні протони), 3,60 (М-Ме, 5), 3,48 (М-Ме, 5), 2,80 (РИМе, 5).
Мас (ЕІ, т/2) МАНІ": 341.
Подібним чином з відповідних вихідних матеріалів одержують наступні сполуки:
М-метил-М-феніл-4,5-дихлор-1,2-дигідро-1-метил-2-оксохінолін-З-карбоксамід
ІН-ЯМР (СОСІЗАТЕА): 6 7,55-7,15 (8Н, ароматичні протони), 3,60 (М-Ме,5), 3,47 (М-Ме, 5).
Мас (Е5І, т/7) МАНІ": 361.
М-метил-М-(4-трифторметил-феніл)-4-хлор-1,2-дигідро-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід
ІН-ЯМР (СОСІз): 6 8,10-7,22 (8Н, ароматичні протони), 3,60 (М-Ме, 5), 3,47 (М-Ме, 5).
Мас (Е5І, т/727) (МАНІ": 395.
Приклад 2.
М-метил-М-феніл-1,2-дигідро-(4-М,М-диметиламіно)-1,5-диметил-2-оксохінолін-З-карбоксамід.
М-Метил-М-феніл-4-хлор-1,2-дигідро-1,5-диметил-2-оксохінолін-З-карбоксамід (0,52г) в суміші диметиламіну та етанолу нагрівають в товстостінній скляній колбі, закупореній гвинтовою пробкою.
Моніторинг реакції здійснюють за допомогою тонкошарової хроматографії (як елюенти використовують суміші дихлорметан/метанол). Після 8 годин нагрівання колбу зхолоджують, відкривають та розводять її вміст водою. Одержаний осад відфільтровують, промивають водою та висушують під вакуумом з одержанням вказаної сполуки (0,39Гг). 1ІН-ЯМР (СОСІЗ-ТЕА): 5 7,50-6,70 (8Н, ароматичні протони), 3,70 (М-Ме, 5), 3,58 (М-Ме, 5), 3,50 (М-Ме, 5), 3,43 (М-Ме, 5).
Мас (Е5І, т/2) (МАНІ: знайдено 350, передбачалося 350.
Подібним чином з відповідних вихідних матеріалів одержують наступні сполуки:
М-метил-М-феніл-1,2-дигідро-1,5-диметил-4-(М-метиламіно)-2-зксохінолін-3-карбоксамід
ТН-ЯМР (СОСІЗ-ТЕА): 5 7,80-6,80 (8Н, ароматичні протони), 3,82 (М-Ме, 5), 3,59 (М-Ме, 5), 3,10 (М-Ме, 5), 1,85 (РИМЕе, 5).
Мас (Е5І, т/727) (МАНІ": 336.
М-метил-М-феніл-4-аміно-1,2-дигідро-1,5-диметил-2-оксохінолін-3-карбоксамід
ТН-ЯМР (СОСІЗ-АТЕА): 6 7,80-6,40 (8Н, ароматичні протони), 3,80 (М-Ме, 5), 5,57 (М-Ме, 5), 2,28 (РИМЕе, 5).
Мас (Е5І, т/2) (МАНІ": 322.
М-метил-М-феніл-5-хлор-1,2-дигідро-4-(М,М-диметиламіно)-1-метил-2-оксохінолін-3З-карбоксамід 1ІН-ЯМР (СОСІЗ-ТЕА): 5 7,70-7,00 (8Н, ароматичні протони), 3,68 (М-Ме, 5), 3,50 (М-Ме, 5), 3,18 (М-Мег, 5).
Мас (ЕІ, т/2) МАНІ": 370.
М-метил-М-феніл-5-хлор-1,2-дигідро-4-(М-метиламіно)-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід 1ІН-ЯМР (СОСІЗАТЕА): 6 7,60-7,00 (8Н, ароматичні протони), 3,73 (М-Ме, 5), 3,57 (М-Ме, 5), 3,15 (М-Ме, 5).
Мас (ЕІ, т/2) МАНІ": 356.
М-метил-М-феніл-4-аміно-5-хлор-1, 2-дигідро-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід
ТН-ЯМР (СОСІЗАТЕА): 6 7,62-7,23 (8Н, ароматичні протони), 3,63 (М-Ме, 5), 3,50 (М-Ме, 5).
Мас (ЕІ, т/2) МАНІ": 342.
М-етил-М-феніл-5-бром-1,2-дигідро-4-(М-етиламіно)-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід,
М-етил-М-феніл-5-хлор-4-(М-циклопентиламіно)-1,2-дигідро-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід,
М-етил-М-феніл-5-хлор-1,2-дигідро-4-(М-метиламіно)-1-метил-2-оксохінолін-З-карбоксамід,
М-етил-М-феніл-1,2-дигідро-5-етил-4-(М-етиламіно)-1-метил-2-оксохінолін-З-карбоксамід,
М-етил-М-феніл-1,2-дигідро-4-(М,М-диметиламіно)-5-метокси-1-метил-2-оксохінолін-З-карбоксамід,
М-етил-М-феніл-4-(М,М-діетиламіно)-1,2-дигідро-1-метил-5-трифторметил-2-оксохінолін-3-карбоксамід,
М-метил-М-феніл-1,2-дигідро-5-фтор-1-метил-4-(1-пірролідиніл)-2-оксохінолін-3-карбоксамід,
М-метил-М-феніл-1,2-дигідро-5-етил-1-метил-4-(1-піперидиніл)-2-оксохінолін-3-карбоксамід,
М-метил-М-феніл-1,2-дигідро-1,5-диметил-4-(М-етиламіно)-2-оксохінолін-3-карбоксамід,
М-метил-М-феніл-1,2-дигідро-4-(М,М-диметиламіно)-5-метокси-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід,
М-метил-М-феніл-4-(М-бензиламіно)-1,2-дигідро-5-метокси-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід,
М-метил-М-феніл-1,2-дигідро-5-метокси-1-метил-4-(М-метиламіно)-2-оксохінолін-З-карбоксамід,
М-метил-М-феніл-1,2-дигідро-4-(М,М-диметиламіно)-1-метил-5-трифторметил-2-оксохінолін-3- карбоксамід,
М-метил-М-феніл-4-І((4-хлорфеніл)аміно|-1,2-дигідро-1-метил-5-трифторметил-2-оксохінолін-3- карбоксамід,
М-(н-пропіл)-М-феніл-5-хлор-1,2-дигідро-4-(М-метиламіно)-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід,
М-(ізо-пропіл)-М-феніл-1,2-дигідро-5-етил-4-(М-етиламіно)-1-метил-2-оксохінолін-З-карбоксамід.
Наступні два 4-амінопохідні одержують шляхом невеликої модифікації способу, описаного вище. Після охолодження реакційну суміш концентрують та розчиняють в дихлорметані. Органічну фазу екстрагують водою, висушують та концентрують з одержанням продукту.
М-метил-М-(4-трифторметил-феніл)-1,2-дигідро-1-метил-4-(М-метиламіно)-2-оксохінолін-3-карбоксамід 1ІН-ЯМР (СОСІЗ-ТЕА): 5 7,82-7,24 (8Н, ароматичні протони), 3,85 (М-Ме, 5), 3,52 (М-Ме, 5), 3,18 (М-Мег, 5).
Мас (ЕІ, т/2) МАНІ": 390.
М-метил-м-(4-трифторметил-феніл)-1,2-дигідро-4-(М,М-диметиламіно)-1-метил-2-оксохінолін-3- карбоксамід
ТН-ЯМР (СОСІз-АТЕА): 5 7,80-6,87 (8Н, ароматичні протони), 3,78 (М-Ме, 5), 3,58 (М-Ме, 5), 3,25 (М-Мег, 5).
Мас (ЕІ, т/2) МАНІ": 404.
Приклад 3.
Етиловий ефір 1,2-дигідро-4-гідрокси-5-диметиламіно-1-метил-2-оксохінолін-3-карбонової кислоти.
Розчин 2,6-дифторбензонітрилу (3,7г, 0,26моль) та диметиламіну (17,5г, 0,39моль) в 100мл безводного ізопропанолу нагрівають до 110"С і витримують протягом 18 годин в автоклаві. Після охолодження розчинник випарюють і залишок обробляють водою та діетиловим ефіром з одержанням жовтуватої олії 2- диметиламіно-6-фторбензонітрилу (41г), забрудненого 2-495 2,6-ди(диметиламіно)бензонітрилу. Цю сиру суміш розчиняють у 4095 водному метиламіні (130мл, 1,5моль) та етанолі (100мл), нагрівають до 1107С та витримують протягом 18 годин в автоклаві. Продукт обробляють як описано вище, з одержанням 44г 2- диметиламіно-6-метиламінобензонітрилу (чистота 29595). Його гідролізують в концентрованій сірчаній кислоті (17Омл) та воді (ЗА4мл) при 120"С протягом З годин. Коричневий розчин охолоджують та нейтралізують 5М Маон. Одержану мутну суміш фільтрують крізь целіт та промивають ЗОмл діетилового ефіру. Водний розчин екстрагують дихлорметаном (З3х5Омл), екстракти промивають водою та випарюють з одержанням б-диметиламіно-М-метилантранілової кислоти. Антранілову кислоту (21,5г, 0,11моль) розчиняють в 250мл 1,4-діоксану. При охолодженні на льодяній бані повільно додають фосген (25мл, 0,45моль). Суміш нагрівають до 40"С і витримують 1 годину, охолоджують до 15"С і продукт збирають шляхом фільтрації. Його обробляють водним розчином бікарбонату натрію та дихлорметаном, органічну фазу обережно висушують та випарюють з одержанням чистого 5-диметиламіно-М-метилізатоєвого ангідриду. Ангідрид (22г, 0,10моль) розчиняють в безводному метанолі (150мл) та додають метоксид натрію
(5,4г, О0,1Омоль). Після перемішування при 50"С протягом З годин розчинник видаляють і залишок обробляють водою та ефіром з одержанням жовтої олії (15г). Олію - метиловий ефір б-диметиламіно-М- метилантранілової кислоти (10,4г, 0,05моль) - розчиняють в дихлорметані (10О0мл) та охолоджують на льодяній бані. Додають етилмалонілхлорид (10г, 0,07моль). Після перемішування на протязі 1 години при кімнатній температурі мутну суміш промивають водним розчином бікарбонату натрію. Органічну фазу обережно висушують та концентрують під вакуумом. Залишок розчиняють в сухому етанолі (100мл) та додають натрію метоксид (9г, 0,1бмоль). Суміш перемішують протягом 1 години та нейтралізують хлористоводневою кислотою. Розчинник видаляють і залишок обробляють водою та дихлорметаном.
Органічну фазу висушують і видаляють розчинник з одержанням вказаної сполуки як чистих, сіруватих кристалів (11г).
ІН-ЯМР (СОСІз): 6 1,36 (ЗН, У, 2,78 (6Н, 5), 3,59 (ЗН, 5), 4,39 (2Н, 4), 7,17 (1Н, 9), 7,21 (1Н, 9), 7,54 (ІН, У, 17,1 (1Н, 5).
Приклад 4.
М-етил-М-феніл-1,2-дигідро-5-диметиламіно-4-гідрокси-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід (Спосіб В).
М-Етиланілін (4,4г, О0,03бмоль) розчиняють в вО0мл толуолу. Приблизно ЗОмл розчинника випарюють для одержання сухого розчину. До киплячого розчину додають етиловий ефір 1,2-дигідро-4-гідрокси-5- диметиламіно-1-метил-2-оксохінолін-3-карбонової кислоти (3,5г, 0,012моль). Етанол, який утворюється під час реакції, відганяють разом з деякою кількістю толуолу на протязі приблизно 10 годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури. Осад збирають, промивають холодним толуолом та гексаном і висушують з одержанням вказаної сполуки (3,1г) вихід 71905. 1ІН-ЯМР (СОСІз): 6 1,25 (ЗН, У, 2,63 (ЗН, 5), 2,78 (ЗН, 5), 3,51 (ЗН, 5), 3,87-4,07 (2Н, т), 7,07-7,19 (5Н, т), 7,39-7,48 (ЗН, т). 130-ЯМР (СОСІз): 65 13,2 (СНЗ), 29,4 (СНЗ), 43,7 (СН), 45,2 (СНЗ), 46,5 (СНЗ), 109,6 (С), 110,4 (С), 113,0 (СН), 114,0 (СН), 127,3 (СН), 127,54-127,5 (СН), 128,3--128,3 (СН), 130,8 (СН), 140,7 (С), 142,3 (С), 150,6 (С), 159,7 (С), 160,6 (С-О), 16,0 (С-0).
Мас (ЕІ, т/2) (МАНІ: 366, фрагмент 245.
Приклад 5.
М-Метил-4-амінодифеніл.
До охолодженого розчину 4-броманіліну (3,4г, 0,02моль) і триетиламіну (5,5мл, 0,04моль) в дихлорметані (50Омл) повільно додають трифтороцтовий ангідрид (3,4мл, 0,024моль). Після перемішування протягом 1 години суміш обробляють водною хлористоводневою кислотою (0,5М) та водним розчином бікарбонату натрію. Органічну фазу висушують та випарюють до сухого стану. Кристали (5,2г), які утворюються, розчиняють в сухому тетрагідрофурані (40мл), охолоджують та обробляють трет-бутоксидом калію (3,4г, О,0Змоль). Після перемішування протягом 1 години, додають метилиодид (3,8мл, 0,0бмоль) і суміш залишають на ніч. Суміш обробляють звичайним чином водною хлористоводневою кислотою (0,5М), водним розчином бікарбонату натрію, висушують та випарюють до сухого стану з одержанням 4,6г інтермедіату М-(4-бромфеніл)-2,2,2-трифтор-М-метилацетаміду. В реакції перехресного сполучення Сузукі цей матеріал (4,бг, 0,01бмоль) заряжають в ретельно очищену азотом реакційну судину разом з толуолом (40мл), бікарбонатом натрію (5,4г, 0,0б4моль), тетракіс(трифенілфосфін)паладієм(0) (0,6г, 0,048моль) та водою (15мл). Бензолборну кислоту (2,2г, 0,017моль), розчинену в етанолі (Змл), додають до судини і чорну суміш нагрівають до відливу при інтенсивному перемішуванні на протязі 10 годин. Суміш охолоджують, фільтрують крізь целіт та органічну фазу випарюють до сухого стану. Залишок перекристалізують з етанолу з одержанням бежевих кристалів (2,4г), вихід 5495. Кристали гідролізують в суміші метанол/аміак 1:1 (5Омл) при короткочасному нагріванні (1 година). Розчинники випарюють і залишок розчиняють в дихлорметані (25мл), висушують та випарюють до сухого стану з одержанням вказаної сполуки у вигляді сропу 1, Зг.
ІН-ЯМР (СОСІз): 6 2,88 (ЗН, 5), 6,70 (2Н, а), 7,27 (1Н, 9, 7,41 (2Н, 9, 7,48 (2Н, а), 7,57 (2Н, 49).
Приклад 6.
М-(4-феніл-феніл)-М-метил-5-хлор-1,2-дигідро-4-гідрокси-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід.
До охолодженого льодом розчину 5-хлор-1,2-дигідро-4-гідрокси-1-метил-2-оксохінолін-3-карбонової кислоти (1,6г, б,5ммоль), триетиламіну (Змл, 22,7ммоль), М-метил-4-амінодифенілу (1,3г, 7ммоль) в метиленхлориді (25мл) по краплях на протязі 10 хвилин додають розчин тіоніл хлориду (1,0г, 8,4ммоль) в метиленхлориді (10мл). Перемішування при 4"С продовжують протягом 4 годин. Розчин розводять метиленхлоридом (1Омл), промивають холодною 1М сірчаною кислотою і потім екстрагують 1М гідроксидом натрію. рН водної фази доводять до 8-8,5, просвітляють фільтрацією і потім далі підкислюють розчином хлористоводневої кислоти до рН 4. Після стояння утворюється кристалічний осад, який відфільтровують, промивають водою і висушують з одержанням вказаної сполуки (1,9г)
ІН-ЯМР (СОСІЗз): 6 3,33 (ЗН, 5), 3,52 (ЗН, 5), 7,13 (1Н, а), 7,20-7,35 (АН, т), 7,36-7,56 (7Н, т).
Всі втілення винаходу, розкриті в формулі винаходу, при цьому включені до опису.
Фармакологічні методи
Первинний скринінг
В8-3327 АТ-1. Рак передміхурової залози у людини являє собою ангіогенний вид твердої пухлини.
Оиппіпд 8-3327 АТ-1 являє собою рак передміхурової залози у щурів і є відповідною експериментальною тваринною моделлю для цього захворювання. Пухлину АТ-1 серійно трансплантують підшкірно сингенним щурам породи Копенгаген. Маленькі шматочки пухлини трансплантують підшкірно щурові-реціпієнту і лікування пухлини, яку несе щур, починають, коли пухлини досягають легко вимірюваних розмірів, приблизно на 10-й день після трансплантації. Дози сполуки вводять перорально або парентерально 5 днів на тиждень на протязі чотирьох тижнів. На протязі періоду експерименту здійснюють моніторинг росту пухлини та змін ваги тіла.
Проби для оцінки про-запальної активності
Синдром болі гончих
Синдром болі гончих характеризується клінічними та лабораторними проявами, такими як лихоманка, підвищення швидкості зсідання еритроцитів, лужної фосфатази, індукування протеїнів гострої фази та васкуліт, які підтверджують відповідність синдрому болі гончих як моделі для грипоподібного синдрому, який рохінімекс викликає у людей. Синдром болі гончих являє собою захворювання гострої запальної природи. При цьому спостерігаються деякі зміни гематології та клінічної хімії.
Сполуки вводять внутрішньовенно гончим собакам. Дозу розподіляють на 5 послідовних днів. Собак оцінюють на наявність про-запальних реакцій, наприклад, підвищення швидкості зсідання еритроцитів та лужної фосфатази. Визначають відсоток змін лабораторних величин між 8-м днем та базовою лінією.
Нейтрофільне запалення
Нейтрофільне запалення індукують внутрішньошкірною ін'єкцією карагеніну або цимозану. Накопичення нейтрофілів оцінюють шляхом вимірювання активності ферменту мієлопероксидази з обробленої шкіри.
Утворення набряку
Утворення набряку індукують внутрішньошкірною ін'єкцією карагеніну. Розмір набряку оцінюють шляхом вимірювання крововиливу плазми з внутрішньовенно введеним блакитним Еванса в оброблену шкіру.
Гіперчутливість сповільненого типу
Реакції гіперчутливості сповільненого типу являють собою опосередковані Т-клітинами антиген- специфічні запальні реакції, корисні для досліджень з модулювання імунологічних та запальних реакцій.
Мишей сенсибілізують до оксазолону шляхом нанесення на шкіру. Агент (відповідь) наносять місцево на вуха та оцінюють запальну реакцію шляхом вимірювання змін товщини вуха.
Наступні приклади покликані ілюструвати винахід без обмеження його меж.
Серед переважних сполук - М-етил-М-феніл-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохінолін-3- карбоксамід, М-метил-М-(4-хлор-феніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохінолін-З-карбоксамід,
М-метил-М-(2,4-дифтор-феніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-тіометил-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід та М- метил-М-феніл-4-аміно-1,2-дигідро-1,5-диметил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, які далі мають назви відповідно Сполука А, В, С та 0. Рохінімекс включений як сполука порівняння і далі має назву Сполука Е.
Крім того, антинеопластичний агент вінбластин (Мегск Іпаєх 121" Ей., Мо. 10119) та доксорубіцин (Мегск
Іпаєх 121" Ед., Мо. 3495) були включені як сполуки порівняння.
Інгібування росту пухлини
Вінбластин(порівняння) | (внутрішньовенноб.//://///З | 77777011
Доксорубіцин(порівняння) |4(внутрішньочеревиннод?.ї//:/ | 7/0 а) лікування було розпочате на 11-й день 51 доза доксорубіцину 8мг/кг викликала втрату ваги тіла
Синдром болі гончих - відсоток змін (8-й день - базова лінія) 020 опр | МЕ | одн еритроцитів фосфатаза еритроцитів фосфатаза п я п: Я ПО ТОНЯ ПОЛО КО
Введення сполук формули | з метою застосування даних методів лікування здійснюється шляхом введення ефективної кількості обраної сполуки пацієнту, який потребує такого пікування або профілактики.
Ефективна кількість індивідуальної сполуки визначається лікарем і залежить від таких факторів, як вид захворювання, що підлягає лікуванню, сила захворювання та інші захворювання або стани, на які страждає пацієнт, а також інших факторів, які виносяться на судження лікаря. Було виявлено, що сполуки виявляють активність при низьких дозах, що дозволяє здійснювати ефективне лікування чи профілактику з незначною ймовірністю виникнення побічних ефектів або перехресних реакцій з іншими способами лікування або препаратами. Придатна денна доза для лікування захворювання варіює між 0,002мг/кг та приблизно 100мг/кг ваги тіла, особливо між 0,02мг/кг та 1Омг/кг ваги тіла, в залежності від специфічних умов, наприклад, при лікуванні раку передміхурової залози - від віку та ваги тіла конкретного пацієнта, а також від відповіді конкретного пацієнта на пікування. Точна індивідуальна доза, так само, як і денна доза, буде визначатися згідно стандартних медичних принципів під наглядом лікаря.
Ефективні кількості сполуки формули (І) переважно вводяться пацієнту, який потребує такого лікування, у відповідності із звичайними шляхами введення у вигляді звичайних фармацевтичних композицій, що включають ефективну кількість активного інгредієнта та придатний фармацевтично прийнятний носій. Під "фармацевтично прийнятним" мається на увазі те, що носій, розбавлювач або ексципієнт повинен бути сумісним з іншими інгредієнтами лікарської форми і не були шкідливими для реціпієнта. Такі композиції можуть набувати багатьох форм, наприклад, розчини, суспензії, емульсії, таблетки, капсули та порошки, виготовлені для перорального введення, стерильні розчини для парентерального введення, супозиторії для ректального введення або придатні лікарські форми для місцевого застосування. При виготовленні композицій за даним винаходом активний інгредієнт звичайно змішують з носієм, або розводять носієм, або заключають в носій, який може бути у формі капсули, саше, паперового або іншого контейнеру. Якщо носій служить розбавлювачем, він може являти собою твердий, напівтвердий або рідкий матеріал, який діє як розчинник, ексципієнт або середовище для активного інгредієнта. Мається на увазі застосування різноманітних добавок для підвищення стабільності або легкості введення препарату. Таким чином, композиції можуть бути в формі таблеток, пігулок, порошків, пастилок, саше, крохмальних капсул, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів (в твердій або рідкій формі), м'яких і твердих желатинових капсул, супозиторіїв, стерильних ін'єкційних розчинів, стерильних упакованих порошків тощо.
Загальноприйняті процедури для вибору та виготовлення придатних фармацевтичних композицій описані, наприклад, в ("Рпагтасешісаіє - Тпе Зсієпсе ої Юозаде ЕБопт Оезідп", М.В. Ацшіоп, Спигепії! І міпудвіопе, 1988).
Фармацевтична композиція може також містити додаткові терапевтично корисні субстанції, інші, ніж сполуки формули (1).
Посилання: 1. Іспікажма, Т. еї аІ,, Тпе апійитог еПесів ої Ше апіпоїїпе-3-сагрохатіде І іпотіде оп Юиппіпд 8-3327 гаї ргозіаййс сапсег. Сапсег Везеагсп 52:3022-3028, 1992. 2. де М/її, В., єї аі., ЕОВТС рпПазе ІІ зшає ої даїйу ога! Іпотіде іп тегїавіаїйс гепаї! сеї! сагсіпота райепів мій доса ргодпозіїс Гасіогв. Ешг. у). Сапсег 33:493-495, 1997.
З. Кеїу, О.Р., Сптвеї!, 0.5.0. апа Кепуоп, С.У. Роїуапепіїз іп дод: А сазе герої. Меї. Весога 92:363-366, 1973. 4. Нагсошії, В.А. Роїуапенпіез іп а соіопу ої беадієв. Меї. Несога 102:519-522, 1978.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16140799P | 1999-10-25 | 1999-10-25 | |
| SE9903838A SE9903838D0 (sv) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | Novel compounds |
| US21281600P | 2000-06-21 | 2000-06-21 | |
| SE0002320A SE0002320D0 (sv) | 1999-10-25 | 2000-06-21 | Malignant tumors |
| PCT/SE2000/002055 WO2001030758A1 (en) | 1999-10-25 | 2000-10-24 | Drugs for the treatment of malignant tumours |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA73748C2 true UA73748C2 (en) | 2005-09-15 |
Family
ID=27484521
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002032524A UA73748C2 (en) | 1999-10-25 | 2000-10-24 | Medicaments for the treatment of cancer |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1224172B1 (uk) |
| JP (1) | JP3950337B2 (uk) |
| KR (2) | KR100674160B1 (uk) |
| AT (1) | ATE358668T1 (uk) |
| AU (1) | AU775057B2 (uk) |
| CA (1) | CA2386775C (uk) |
| CZ (1) | CZ298534B6 (uk) |
| DE (1) | DE60034240T2 (uk) |
| DK (1) | DK1224172T3 (uk) |
| EE (1) | EE200200207A (uk) |
| ES (1) | ES2280258T3 (uk) |
| HK (1) | HK1049830A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20020353A2 (uk) |
| HU (1) | HU229072B1 (uk) |
| IL (2) | IL148782A0 (uk) |
| IS (1) | IS2750B (uk) |
| NO (1) | NO323320B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ518296A (uk) |
| SE (1) | SE0002320D0 (uk) |
| UA (1) | UA73748C2 (uk) |
| WO (1) | WO2001030758A1 (uk) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100074949A1 (en) | 2008-08-13 | 2010-03-25 | William Rowe | Pharmaceutical composition and administration thereof |
| US8314124B2 (en) | 2004-02-06 | 2012-11-20 | Active Biotech Ab | Crystalline salts of quinoline compounds and methods for preparing them |
| SE0400235D0 (sv) | 2004-02-06 | 2004-02-06 | Active Biotech Ab | New composition containing quinoline compounds |
| SE0401578D0 (sv) * | 2004-06-18 | 2004-06-18 | Active Biotech Ab | Novel compounds |
| US8354427B2 (en) | 2004-06-24 | 2013-01-15 | Vertex Pharmaceutical Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
| CA2810655C (en) | 2004-06-24 | 2013-12-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of atp-binding cassette transporters |
| BRPI0617477A2 (pt) | 2005-10-19 | 2011-07-26 | Teva Pharma | mistura de partÍculas cristalinas de laquinimod sàdica, composiÇço, processo de cristalizaÇço de laquinimod sàdica, laquinimod sàdica, e, processo para produzir uma composiÇço farmacÊutica |
| EP3708564A1 (en) | 2005-12-28 | 2020-09-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | A solid form of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide |
| EP2035001B1 (en) | 2006-06-12 | 2011-11-09 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Stable laquinimod preparations |
| KR100916160B1 (ko) * | 2007-02-21 | 2009-09-08 | (주)바이오버드 | 약제학적 항암 조성물 |
| EP2065380A1 (en) * | 2007-08-22 | 2009-06-03 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Pyridoneamide derivatives as focal adhesion kinase (FAK) inhibitors and their use for the treatment of cancer |
| PL2682120T3 (pl) | 2007-12-20 | 2017-02-28 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Stabilne preparaty lakwinimodu |
| BRPI0913518A2 (pt) | 2008-09-03 | 2016-07-26 | Teva Pharma | composto, composição farmacêutica, e, método de tratamento de um distúrbio mediado por função imune |
| KR101852173B1 (ko) | 2009-03-20 | 2018-04-27 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정자의 제조 방법 |
| AU2011314411B2 (en) * | 2010-10-14 | 2014-06-12 | Immunahr Ab | 1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-quinoline-3-carboxanilides as AhR activators. |
| US8802700B2 (en) | 2010-12-10 | 2014-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-Binding Cassette transporters |
| EP2537517A1 (en) | 2011-06-22 | 2012-12-26 | Active Biotech AB | Deuterium-enriched 4-hydroxy-5-methoxy-n,1-dimethyl-2-oxo-n-[(4-trifluoro-methyl)phenyl]-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide |
| CN104470518A (zh) | 2012-02-27 | 2015-03-25 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 药物组合物及其施用 |
| BR112015010193A2 (pt) * | 2012-11-07 | 2017-07-11 | Teva Pharma | sais de amina de laquinimod |
| KR20150143499A (ko) | 2013-03-14 | 2015-12-23 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 라퀴니모드 나트륨의 결정 및 이의 개선된 제조방법 |
| AU2015316824B2 (en) | 2014-09-23 | 2020-10-29 | Active Biotech Ab | Quinoline carboxamides for use in the treatment of multiple myeloma |
| JP6746569B2 (ja) | 2014-10-07 | 2020-08-26 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ | 嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子のモジュレーターの共結晶 |
| KR102525805B1 (ko) * | 2014-11-19 | 2023-04-25 | 액티브 바이오테크 에이비 | 백혈병 치료용 퀴놀린 카르복사미드 |
| WO2019074116A1 (ja) | 2017-10-13 | 2019-04-18 | 小野薬品工業株式会社 | Ａｘｌ阻害剤を有効成分として含む固形がん治療剤 |
| EP4114368A1 (en) | 2020-03-03 | 2023-01-11 | Active Biotech AB | Tasquinimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in combination therapy |
| US20240091215A1 (en) | 2021-01-18 | 2024-03-21 | Active Biotech Ab | Tasquinimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of myelodysplastic syndrome |
| IL308542A (en) | 2021-05-25 | 2024-01-01 | Active Biotech Ab | Multiparticles of tesquinimod and their use |
| WO2023275248A1 (en) | 2021-07-02 | 2023-01-05 | Active Biotech Ab | A pharmaceutical product containing tasquinimod and a method for assessing the purity of said product |
| WO2023039275A1 (en) * | 2021-09-13 | 2023-03-16 | Eli Lilly And Company | Ahr agonists |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE52670B1 (en) * | 1981-03-03 | 1988-01-20 | Leo Ab | Heterocyclic carboxamides,compositions containing such compounds,and processes for their preparation |
| GB9108547D0 (en) * | 1991-04-22 | 1991-06-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinoline derivatives |
| GB9404378D0 (en) * | 1994-03-07 | 1994-04-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinoline derivatives |
| GB2290786A (en) * | 1994-06-30 | 1996-01-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinoline derivatives |
| SE9801474D0 (sv) * | 1998-04-27 | 1998-04-27 | Active Biotech Ab | Quinoline Derivatives |
| SE9802549D0 (sv) * | 1998-07-15 | 1998-07-15 | Active Biotech Ab | Quinoline derivatives |
| SE9802550D0 (sv) * | 1998-07-15 | 1998-07-15 | Active Biotech Ab | Quinoline derivatives |
| US6121287A (en) * | 1998-07-15 | 2000-09-19 | Active Biotech Ab | Quinoline derivatives |
-
2000
- 2000-06-21 SE SE0002320A patent/SE0002320D0/xx unknown
- 2000-10-24 UA UA2002032524A patent/UA73748C2/uk unknown
- 2000-10-24 EP EP00973329A patent/EP1224172B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-24 WO PCT/SE2000/002055 patent/WO2001030758A1/en active IP Right Grant
- 2000-10-24 DE DE60034240T patent/DE60034240T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-24 AT AT00973329T patent/ATE358668T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-10-24 HU HU0203238A patent/HU229072B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-10-24 JP JP2001533112A patent/JP3950337B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-24 AU AU11851/01A patent/AU775057B2/en not_active Ceased
- 2000-10-24 DK DK00973329T patent/DK1224172T3/da active
- 2000-10-24 CZ CZ20021293A patent/CZ298534B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-10-24 NZ NZ518296A patent/NZ518296A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-10-24 ES ES00973329T patent/ES2280258T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-24 IL IL14878200A patent/IL148782A0/xx active IP Right Grant
- 2000-10-24 EE EEP200200207A patent/EE200200207A/xx unknown
- 2000-10-24 KR KR1020067008739A patent/KR100674160B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-10-24 CA CA002386775A patent/CA2386775C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-24 KR KR1020027005077A patent/KR100597938B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-03-20 IL IL148782A patent/IL148782A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-02 IS IS6329A patent/IS2750B/is unknown
- 2002-04-23 HR HR20020353A patent/HRP20020353A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-04-24 NO NO20021932A patent/NO323320B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-24 HK HK03100644.7A patent/HK1049830A1/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA73748C2 (en) | Medicaments for the treatment of cancer | |
| US6395750B1 (en) | Drugs for the treatment of malignant tumors | |
| SU820659A3 (ru) | Способ получени производных 4-амино- 5-АлКилСульфОНилОАНизАМидОВ, иХ СОлЕй,ОКиСЕй, лЕВО- и пРАВОВРАщАющиХизОМЕРОВ /иХ ВАРиАНТы/ | |
| AU2006301708B2 (en) | Glycyrrhetinic acid-30-amide derivatives and the uses thereof | |
| KR20190026827A (ko) | 방향족 아세틸렌 또는 방향족 에틸렌계 화합물, 그의 중간체, 제조 방법, 약물 조성물 및 용도 | |
| AU553775B2 (en) | (1-(2-benzoxazolyl)hydrazino)alkyl nitrile derivatives | |
| KR20150038363A (ko) | 지방산 아미드 가수분해효소 억제제로서 보론산 및 에스테르 | |
| CZ20003849A3 (cs) | Deriváty chinolinu | |
| WO2018157842A1 (zh) | 2-(取代苯氨基)苯甲酸类fto抑制剂治疗白血病的用途 | |
| JPS5989625A (ja) | 芳香族置換環状アミジン止瀉剤 | |
| EP3006432B1 (en) | 2,3-butanediamide epoxide compound and preparation method and use thereof | |
| HU195486B (en) | Process for preparing new pyridine derivatives | |
| RU2300532C2 (ru) | Производные бензо[g]хинолина для лечения глаукомы и близорукости, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| GB1562825A (en) | N-(2-(5-methoxa-6-halo-indol-3-yl)-ethyl)-amides methods for their preparation and their use | |
| RU2240313C2 (ru) | Лекарственные средства для лечения злокачественных опухолей | |
| US20040267015A1 (en) | Peptide deformylase inhibitors | |
| WO2016019588A1 (en) | Oxacazone compounds to treat clostridium difficile | |
| CH629194A5 (fr) | Amino aryl triazines-1,2,4 utilisables dans le traitement d'algies diverses. | |
| CH618963A5 (en) | Process for the preparation of oxanilic acid derivatives | |
| US10385040B2 (en) | Indoline sulfonamide inhibitors of DapE and NDM-1 and use of the same | |
| US2762806A (en) | 2, 3-alkylenedioxy-6-nitro-9-aminoacridines and their synthesis | |
| JPS6312870B2 (uk) | ||
| CN113735788A (zh) | 布洛芬三唑硫醇衍生物及其在制备新冠病毒抑制剂中应用 | |
| JPH0157114B2 (uk) | ||
| EP0022737A1 (fr) | Imines dérivées de l'amino-5 benzodioxole-1,3 utiles comme médicaments et leur préparation |