JPS5984823A - 抗炎症鎮痛剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の利用分野〕 本発明は抗炎症鎮痛剤組成物に関する。

〔発明の背景〕

従来、抗炎剤あるいは鎮痛剤としてインドメサチン、ジ
クロロフェナックナトリウム、フェニルブタシン、及び
メフェナム酸等が市販されている。

これらの薬品はそれぞれに有効な効能を有するが、鎮痛
作用についでは寸だ改善の余地がル、つた。

〔発明の目的〕

本発明の目的は、従来の市販品とほぼ同等の抗炎作用を
有し２ながら極めて優れた鎮痛作用を有し、しかも低毒
性の抗炎症鎮痛剤組成物を提供することにある。

〔発明の概要〕

本発明者らは式（１） で示される１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−キ
ノリノンイミン−３−カルボン酸について鋭意検討した
結果、式（１）の化合物を有効成分として含む組成物が
上記目的を達成し７うることを見い出し、本発明に到達
した。

本発明における式（１）の化合物ｄ：、式テ示すｉルＮ
　−（２、６−ジクロロフェニル）−アンドラニルアル
デピドに、一般式 （式中、Ｒは水素又は低級アルキル基、特にメチル基、
エチル基、プロピル基、ブチル基を示す。）で示される
シアノ酢酸又はそのエステルを反応させ、次いでアルカ
リで処理することにより高収率で得ることができる。

本発明における（Ｉ）の化合物の製造方法をフローシー
トニヨり示すと次頁の如くである。

先ず経路Ａについて詳説する。

中間体である式（ＩＶａ　）の１−（２，６−ジクロロ
フェニル）−３−アルコキシカルボニル−２−キノリノ
ンイミンは、式（ＩＩ）のＮ−（２，６−シクロロフエ
ニルンアントラニルアルデヒドＬ　式（Ｌ）の７７ノ酢
酸エステルとの縮合反応により得られる。この反応にお
いて式（ｎ）の化合物１モルに対して式（ＩＩｌａ）　
　の化合物を１〜３モル、特に１，１〜２．０モル使用
するのが好まし、い。又、触媒とし、て例えば酢酸アン
モニウムと酢酸の混合物、酢酸ピペリジウムと酢酸の混
合物、安息香酸ピペリジウムと酢酸の混合物の如く有機
酸塩と酢酸の混合物が用いられるが、特に酢酸アンモニ
ウムと酢酸の混合物が好寸しく用いられる。との際触媒
の量は、式（Ｈ）の化合物１モルに対して、酢酸アンモ
ニウムが０５〜５モル、好１し、くは１、Ｏ〜２．０モ
ルであり、酢酸が０．５〜１０モル、好ましくはｉ、０
〜４０モルである。溶媒としては、ベン十ン、トルエン
、キシレン等反応に関与しない不活性溶媒ならばいずれ
も使用することができるが、縮合反応により生成する水
を共沸混合物として除去しながら反応を行なうことがで
きるものが特に好寸しい。反応時間は、１〜１２時間程
度、より軽重しくは２〜５時間程度である。反応温度は
使用し、た溶媒の沸点付近が好ましい。

上記の如く得られた中間体（ＩＶａ）　　をアルカリで
加水分解することにより１−（２，６−ジクロロフェニ
ル）−２−キノリノンイミン−３−カルボン酸（］）が
得られる。この加水分解反応に使用されるアルカリの種
類としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウト
等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム、水酸化
バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウ
ム等のアルカリ金属炭酸塩及び炭酸水素ナトリウム等の
アルカリ金属炭酸水素塩が挙けられるが、これらの化合
物のうちアルカリ金属水酸化物、特に水酸化カリウム、
水酸化ナトリウムを使用するのが好ましい。

その使用量は、式（Ｆ／ａ）の化合物１モルに対して１
〜５モル、好寸しくは１２〜２モルである。溶媒として
は、反応に関与しないものであればいずれも使用可能で
あり、例えば、メタノール、エタノール、グロバノール
、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホギシド等
があげられるが、とシわけメタノールまたはエタノール
を使用するのが好まし７い。反応時間は１〜１２時間程
度、軽重しくけ２〜６時間程度である。反応温度は、３
０〜１５０℃程度、好ましくは６０〜８０℃程度である
。

次に経路Ｂについて詳説する。

中間体である式（Ｗｂ）の、２−シアノ−３−（２−（
２，６−ジクロロアニリノ）フェニルコアクリル酸は、
式（ｎ）の化合物を式（Ｗｂ）のシアノ酸ｉと反応させ
ることによシ得られる。この反応において、式（ＩＩ）
の化合物１モルに対して式（Ｉｌｌｂ）の化合物を１〜
３モル、特に１．１〜２．０モル使用するのが好ましい
。触媒の種類及び使用量、溶媒の種類及び使用量、反応
時間、反応温度等の反応条件は上記経路Ａの式（Ｈ）の
化合物と式（Ｉｌｌａ）の化合物との縮合反応の条件に
準する。

上で得られた式（ＩＶｂ）の化合物をアルカリで処理ス
ルことＫｊ、！ｌ）］−（２ｔ　６−ジクロロフェニル
）−２−キノリノイミン−３−カルボン酸（１）が得ら
れる。アルカリの種類及び使用量、溶媒の種類、反応時
間、反応温ｍ１等の反応条件は、上記経路Ａの式（ＩＶ
ａ）の化合物のアルカリ加水分解反応の条件に準する。

このようにして得られた式（］）の化合物又は薬理的に
許容可能な塩は常法に従い、製薬上の担体又は賦形剤と
混合し７、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、懸
濁剤、乳剤、シロップ剤、注射剤又は坐剤などの製剤と
して、経口又は非経口経路で投与することができる。

一般に、炎症、痛み、発熱を効果的に除去する炎剤、鎮
痛剤から想定される量程度、例えば体重１に２当りｏ、
ＩＡ−夕Ｏ■であり、症状あるいは投与経路に応じて適
宜増減できる。このため前記各製剤は、１単位当り　ｆ
〜λｆｏ　　■の活性成分を含有させるのが好都合であ
る、 さらに具体的には、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤又
は錠剤などの固形製剤の場合、常法に従い活性成分は、
少なくとも１つ以上の賦形剤、たとえばデンソ／類、乳
糖、白糖などと混合するとよく、顆粒剤、丸剤及び錠剤
の場合には、常法に従い賦形剤以外に、たとえば、各種
のデンプン糊液、メチルセルロース、ゼラチン溶液を結
晶セｉレロース女どの結合剤、及びデンプン、カンテン
、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどの崩壊剤
が含まれていてもよい。

また、錠剤の場合にも常法に従い、たとえば、ステアリ
ン酸マグネシウム、ステアリン酸タルりなどの滑沢剤が
含まれていてもよい。その他懸濁剤、乳剤、シロップ剤
、注射剤、坐剤などについても常法を適用して製造する
ことができる。

次に錠剤の代表的処方割合を示す。

成分　　　　　　　　　錠剤当たり■ 乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
４８０デンプン　　　　　　　　　　　　　３０５結晶
セルロース　　　　　　　　　　　　２００ステアリン
酸マグネシウム　　　　　　　　１．５鋺剤１５０　　
■ 〔発明の実施例〕 実施例１　　］　−（２，６＝ジクロロフェニル）−３
−エトキシカルボニル−２−キノリ ノンイミンの製造 Ｎ−（２，６−’）クロロフエ５−ノし）−アントラニ
ルアルデヒド１５０Ｓ’、シアン酢酸エチル９８２、酢
酸１２Ｂ？、酢酸ブスモニウム７８７およびベンゼン７
５０　ｍｌの混合物を、水分除去装ｆｉｔを備えた反応
容器内で、水を除去し女から３時間還流させた。放冷後
、反応液を水洗し、水洗層を分取した。この水洗層を水
酸化す）　ＩＪウムにてアルカリ性にするととＫより析
出した黄色結晶を濾取した。一方、ベンゼン層は、硫酸
マグネシウムで乾燥した後、ベンゼンを留去し、得らハ
、た残渣をインプロパツールにて結晶化し１、析出した
黄色結晶を濾取し／こ。この１４色結晶と先に濾取した
黄色結晶を合わせてエタノールで再結晶し７．１’＝（
２，６−ジクロロフェニル）−３−エトキシカルボニル
−２−キノリノンイミンの黄色結晶１８３．３Ｆを得た
。融点１６９〜１７０℃。収率は、理論量の９０％であ
った。分析値を以下に示す。

元素分析値（チ） ＣＨＮ 計算値　５９，８４　３．９１　７．７５実測値　６０
，０１　４．０１　７．９２赤外線吸収スペクトル（α
−１） ＮＨ：３３００　　　　ＣＯ：１７０（１核磁気共鳴ス
ペクトルδ値（ＣＤＣｚ、　）１．３６（３）Ｊ、３重
線１．Ｔ　＝　７．　ＯＨｚ　ＣＨ２ＣＩ（３）４．３
５（２Ｈ１４重線、Ｊ＝７．０）（ｚ　ＣＨ，ＣＨ３）
６．７８〜７．６８（７Ｈ，多重線、芳香環プロトン）
８．２４（ＩＨ，１重線、ＣＨ＝Ｃ’）質量分析（ｍＡ
ｅ　）　：　３６０　（Ｍ＋）、３６２（Ｍ↑２）実施
例２　１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−キノリ
ノンイミン−３−カルボン 酸の製造 実施例１で得られた１、−（２，６−ジクロロフェニル
）−３−エトキシカルボニル−２−＊／＋）ノンイミン
６．７５２をエタノール２００　ｍＡに溶解させ、３０
％水酸化カリウム水溶液７　ｍｔを加えた。

この混合物を７０℃で２時間反応させた後に放冷し、エ
タノールを減圧留去し、得られた残渣をクロロホルムと
水で振とうしだ。水層を分取し、水層を塩酸にてｐＨ６
，０に調整し２、そのまま１時間攪拌した。析出した１
−（２，６−ジクロロフェニル）−２−キノリノンイミ
ン−３−カルボン酸の結晶５．８２を得た。このものは
融点２５７．５〜２５９５℃であり、かつこの温度で分
解した。収率は理論量で９３％であった。さらに析出し
だ１−（２，６−ジクロロフェニル）−シーキノリノン
イミン−３−カルボン酸の結晶をメタノールで再結晶し
たところ、上記同様融点をもつ結晶がられた。なお元素
分析値は上記の析出した１　−（２゜６−ジクロロフェ
ニル）−２−キノリノンイミン−３−カルボン酸の結晶
を１００℃で５〜６時間加熱した後、測定したものであ
る。

元素分析値（チ） Ｃ’　　　　ＨＮ 計算値：５７．６８　３，０３　８．４１実測値：５７
．９１　３．０８　８．５２赤外線吸収スペクトル（ｃ
ｒｎ−１） Ｃｏ　　：　　１　６　４　５ 核磁気共鳴スペクトルδ値（’　Ｃ２ＤＦ３０２　）６
．７０〜８．３０（７Ｈ，多重線、芳香環プロトン）Ｐ
、４５（ＩＨ１１重線、ＣＨ＝　Ｃ）質量分析（ｍＡｅ
　） ３３２　（Ｍ＋）’　　３３４　（Ｎ↓、）実施例３２
−シアノ−３−〔２−（２，６−ジクロロアニリノ）フ
ェニル〕アクリル 酸の製造 １’ｊ−（２，６−ジクロロフェニル）−アントラニル
アルデヒド２０１．シアノ酢酸１０ｆ、酢ｅ１７ｖ１酢
酸アンモニウム１０２およびベンゼン１００　ｍｌの混
合物を水分除去装置を備えた反応容器内で、水を除去し
ながら２時間還流させた。放冷後、析出した黄色結晶を
濾取した。この結晶を水洗した後、エタノールで再結晶
し、２−シアノ３−（２−（２，６−ジクロロアニリノ
）フェニルコアクリル酸の黄色結晶５．５２を得た。

このものは融点１８１．１〜１８７．８℃で、発泡を認
め、１９８〜２１０℃で分解した。同、先に濾過したベ
ンゼン層より原料であるＮ−（２，６−ジクロロフェニ
ル）アントラニルアルデヒド１１８７を回収した。得ら
れた物の分析値を以下に示す。

元素分析値（９）） ＣＨＮ 計算値：５７．６８　３．０３８．４１実測値：５７．
８７　３．１１　８．５５赤外線吸収スペクトル（ｃｌ
ｎ−１） Ｎ）（：３３４０　　ＣＮ：２２１０ 質量分析（ｍＡｅ） ３３２　（Ｍ＋）　　　　３３４　　（ＴＭＩ：２）実
施例４　１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−キノ
リノンイミン−３−カルボン 酸の製造 実施例３で得られた２−シアノ−３−’（，２−２，６
−シクロロアニ’Ｊ　／　）フェニルコアクリル酸０．
５２をメタノール２０　ｍｔ　に加え、５０℃に加温す
ることによって溶解させた。次にこの温度でｌ０Ｎ−水
酸化ナトリウム水溶液１　ｍｔ　を加え、混合物をその
まま室温迄戻し、室温で３０分攪拌した。次にメタノー
ルを減圧留去し得られた残渣をクロロホルムと水で振と
うした。水層を分取し、水層を塩酸にてｐＨ７に調整し
１、そのまま１時間攪拌した。析出した１−（２，６−
ジクロロフェニル）−２−キノリノンイミン−３−カル
ボン酸の結晶を得た。この物は実施例２で得られた物と
各々の分析値が一致した。

実施例５ 本発明の式（１）の化合物の薬理効果を既販対照薬品と
比較して以下に示す。なお既販対照薬品として、インド
メサジン（以下ＩＭという）、ジクロロフェナックナト
リウム（以下Ｄ　Ｉ”という）、フェニルブタシン（以
下ＰＢという）及びメフェナム、酸（以下ＭＡという）
を使用した。

（１）　　カラゲニン足浮腫 プロシーディンゲス　オブ　ザ　ソザイテイファア　エ
クスベリメンタル　バイオロジー　アンド　メテイシｙ
　（Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ、Ｅｘｐ、Ｂｉｏ／−０ｌ’ｖｌ
ｅｄ、）】１１巻５４４頁（１９６２年）記載のウィン
ター　（Ｃ、Ａ　、　Ｗｉｎｔｅｒ　）の方法に準拠し
、ラット（ウィスター系雄、体重１５０２前後）を使用
し、化合物は１９６カルボキシメチルセルロース懸濁液
として経口投与した。対照群は１％カルボキシメチルセ
ルロース溶液を同様に経口投与した。

−Ｂ 抑制率部）　＝　−Ｘ　］、　ＯＯ 但し１、Ａは対照群の定容積増加率（％）Ｂは化合物投
与群の足容積増加率優） 結果は、第１図、第２図及び第３図に示した。

第１図〜第３図から本発明に用いられる化合物はカラゲ
二ノ足浮腫による判定ではＩＭ、ＤＦとほぼ同程度の抗
炎作用を有することがわかる。

（２）肉芽腫法 応用薬理１６巻３５３頁記載の藤縄等の方法に準拠し１
ラツト（ウィスター不離体重１６０１前後）を使用し、
化合物は１％カルボキシメチルセルロース懸濁液として
連日６日間１０■／　ｋｒを経口投与した。対照群は１
％カルボキシメチルセルロース溶液を同様に経口投与し
た。判定は肉芽腫の乾燥重量を測定し７て行なった。

但し、Ｅは対照群の乾燥重量（■） Ｆは化合物投与群の乾燥重量（制 第１表 第１表から、本発明に用いられる化合物は、肉芽腫法に
よる判定ではＤＭ、１．Ｍよりも若干抗炎作用が低い程
度であすほぼ同程度に近いものといえる。

（３）酢酸ｗｒｉｔｈｉｎｇ法 ブリティシュ　ジャーナル　オブ　ファルマコロジー（
Ｂｒ１ｔ　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　）　　２２巻２
４６頁（１９６４年）記載のホイットル（Ｂ、　Ａ、　
Ｗ）＋１ｔｔｌｅ　）の方法に準じてマウス（ｄｄＮ系
雄、体重１８１前後）を使用し、化合物は１％カルボキ
シメチルセルロース懸濁液として経口投与し３０分後０
．７％酢酸０．１　ｍｔ　／　１０　Ｆを腹腔内注射し
酢酸注射後２０分間に出現するストレッチング（ひねり
反応）の回数を測定した。対照群は１％カルボキシルメ
チルセルロース溶液ヲ用いた。

−Ｊ 抑制率（％）　＝　−Ｘ　１００ ■ 但し、■は対照群のストレッチング回数Ｊは化合物群の
ストレッチング回数 第２表 第２表から本発明に用いられる化合物は底版薬品に比べ
鎮痛作用が極めて優れていることがわかる消炎効果と市
販品に優る棺桶効果を有する。又、ＬＤ、。値も６４８
．２　（５２３，９〜７３２．０　）Ｗ／ｋｐ（ｄｄＮ
含マウマウス低孫性であった。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明における化合物を使用した足浮腫試験
結果を示すグラフ、第２図は、底版薬品インドメサジン
（−１Ｍ　）を使用し７た足浮腫試験結果を示すグラフ
、第３図は、底版薬品ジクロロフェナックナトリウム（
Ｄ　Ｆ　）を使用した足浮腫試験結果を示すグラフであ
る。。 第１図 ネ界明の式（Ｉ）の化合％　　５０ｒｒｉｇ／ｋｇ　　
ｐ、ｏ。 的間１ｈｒ） ２％ηラヶ”ニンＯ，１ｍｌ／ｍｌ會・第２図 ＩＭ　　ｌｏｍｇ／ｋｇ　　ｐ、ｏ。 酌量（ｈｒ） ２％ララゲニンＯ，１ｍｌ／ｓｉｔ・

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１） で示される１、−（２，６−ジクロロフェニル）−２−
   キノリノンイミン−３−カルボン酸又は薬理的に許容可
   能なその塩を有効成分として含有することを特徴とする
   抗炎症鎮痛剤組成物。