JPS59205370A - ピリミジントリオン誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はピリミジントリオン誘導体の製法に関する。さ
らに本発明はかかるピリミジントリオン誘導体を投与す
ることにより老人を一層社会的ならしめるのを促進する
だめの攻撃性老年病の精神状態を改善する方法に関する
。

「フエパルパメート（ｆｅｂａｒｂａｍａｔｅ）　Ｊと
して知られている化合物たる１−（６−プトキシー２−
カルバモイルオキシプロピル）−５−エチル−５−フェ
ニル−（ＩＨ，３Ｈ，５Ｈ）ピリミジン−２，４，６−
）　’）オンは以前に製造されたことがあり且つ記載さ
れている。たとえばｒＨｅｌｖｓｔｉｃａＣｈｊ、ｍ１
ｃａ　ＡｃｔａＪ第ＸＬ４Ｖ巻第１０５〜１１５頁（１
９６０）および英国特許第１．５８１．８３４号明細書
を参照されたい。またこれらの文献には類似化合物およ
びそれらの製法も記載されている。一般にはその製法は
適当なマロニル尿素のナトリウム塩を生成させそしてそ
れをたとえば１−ノ・ロー２−カルバモイルオキシ−５
−ｎ−ブトキシプロパン（一般にはクロロ化合物）のよ
うなアルキル化剤と反応させることによるフェノパルビ
タール（または他の５，５−ジ置換ピリミジントリオン
）のアルキル化からなっている。かかる方法では常に未
変化出発物質、Ｎ′−モノ置換５，５−ジ置換ピリミジ
ントリオン誘導体およびＮ、Ｎ’−ジ置換５，５−ジ置
換ピリミジントリオシ誘導体の混合物が提供される。か
かる誘導体は英国特許第１．１９５．４５８号明細書に
記載されている。また種々な他の反応副生成物も得られ
る。たとえばフエバルパメートの収率は一般には約５０
％またはそれ以下である。

今や本発明者等はＮ−モノ置換−５，５−ジ置換ピリミ
ジントリオンの収率を有意に増加させる変法を見出した
。

本発明の一特徴によれば、約等モル量の下記　５一 式（１） （式中、Ｒ１およびＲ２は同じであるかまたは異なって
いてもよく、それらは脂肪族基、芳香脂肪族基またはア
リール基を表わしそしてＲ５は水素原子である）のモノ
アルキル金属塩とアルキル化剤Ｒ’Ｈａｔ（ここでＲ３
は式−Ｃ’Ｈ２ＣＨ（ＯＣＯＮＨ２）ＣＨ２０Ｘ（ここ
で又は水素であるかまたは０１〜５アルキル基である）
の基を表わしそしてＨａｔはハロゲン原子を表わす〕と
をアルキル金属塩のモル当シ少なくとも０．２モルの式
（Ｉ）（ここでＲ３は水素原子である）の酸の存在下で
反応させることからなる式（Ｉ）〔式中、Ｒ１およびＲ
２は前述の定義を有しそしてＲ５は式−ＣＨ２ＣＨ（Ｏ
ＣＯＮＨ２）ＣＨ２０Ｘ　（ここでＸは水素であるかま
たは０１〜５アルキル基であ−６＝ る）の基を表わす〕の化合物の製法が提供されるもので
ある。ついで生成される式■の化合物は望ましくない副
生成物および／または未変化出発物質から分離されうる
。

基のＲ１およびＲ２はたとえば１〜５個の炭素原子を有
するアルキル基（たとえばエチル、プロピルまたはイソ
プロピル）、２〜５個の炭素原子を有するアルケニル基
（たとえばアリル）。

アルキル部分が１〜４個の炭素原子を有するアルアルキ
ル基（たとえばベンジル）およびアリール基特にたとえ
ばフェニル基のような炭素環状アリール基を表わすのが
好ましい。Ｘは０２〜４アルキル基（たとえばｎ−ブチ
ル）が好ましい。

使用される酸は無水形態でありそしてそれが生成物のそ
の後の洗浄中に容易に除去されうるように選択されるの
が最も望ましい。また副反応を避けるために弱酸を使用
することも極めて好捷しい。この酸は一般には対応する
Ｎ−未置換マロニル尿素訪導体すなわち式（１）におい
てＲ６が水素原子である化合物である。

Ｎ−未置換バルビッール酸化合物は反応媒体中でバッフ
ァーとして作用するようであり、バルビッール酸塩化合
物の第２解離を妨げしたがってジ置換を起らぬようにす
るので酸としてその化合物それ自体を使用するととが考
えられる。

臭素原子および沃素原子が時々使用されうるけれども、
アルキル化剤における基Ｈａｔは塩素原子であるのが望
ましいであろう。

Ｒ３が水素である式（１）の化合物のアルカリ金属塩は
ナトリウム塩であるのが最も望才しい。

本発明者等は反応混合物中に酸を含有させることにより
Ｎ−モノ置換訪導体の生成量が有意に上昇することを発
見した。フエバルバメートの場合にはそれは酸が全く使
用されない場合の４１俤から、０．１７２モルの酸が使
用される場合には５１％まで、０．２５モルの酸が使用
される場合には５９チまで、０．５モルの酸が使用され
る場合には６２．５チまで上昇する。これは５ｏチ以上
の増加である。収率におけるこの増加はフエバルバメー
ト／ジフエバルパメートの場合には全く酸が使用されな
い場合での約３９チから０．５モルの酸が使用される場
合の約２３．４％まで低下するジ置換誘導体の生成の犠
牲において生ずる。モノアルキル金属塩のモル描シ１モ
ル以上の酸を加えてもほとんど利点はないようでありそ
して生成物の収率は０．５モルから０．６モルの酸の場
合に最高に達するものと思われる。

主要試薬の等モル量以外のいずれかの量を使用するのは
避けるのが望ましい。これは副反応が促進される可能性
があるためであり、しかも過剰の試薬が使用されるなら
ばコストが迅速に　９− 上昇するためである。

あるいはまた、この反応は以前の提案と同様の方法で実
施されうる。すなわち各試薬はたとえば炭化水素（たと
えばトルエン、ベンゼン）、アミド（たとえばジメチル
ホルムアミド）、エーテル（たとえばジオキサ／）、ス
ルホキシドまたはアルコール（たとえばエタノール）ま
たはそれらの混合物のような乾燥有機溶媒中で溶解させ
ついで加熱するかまたは一緒に融解させついで加熱する
ことによってよく接触せしめうる。融解反応は１００〜
１１０℃で実施するのが好ましい。溶液状態での反応は
丁度溶媒の沸点以下で実施されるのが好ましい。この反
応は発熱的であるので温度が突然増加するのを避けるた
めにＲ３が水素である式（１）の化合物のモノアルカリ
金属塩は反応の初めには酸および化合物Ｒ５゜Ｈａｌの
混合物に一滴ずつまたは少量ずつ加えるｌ　Ｏ− のが望ましい。

存在する溶媒は液相中にすべての試薬を溶解させそして
保持させるに充分であるのが望ましい。

生成されるＮ−モノ置換化合物は以前に前記英国特許明
細書に提案されたのと同様の方法により反応混合物から
分離され且つ単離されうる。

これは以下のように実施されうる７エバルバメートの分
離により説明されることができる。

分離法 フエパルバメートそれ自体は苛性アルカリ中に可溶性で
ありそして類似のジ置換誘導体はそうではない。融解に
したがって粘稠性物質として得られるにせよまたは溶液
として得られるにせよ、いずれの場合にも得られた反応
生成物混合物はたとえばアルカリ金属水酸化物、または
剥酸とのアルカリ金属の塩（たとえば炭酸塩。

重炭酸塩またはりん酸塩）のような５〜１０重ｉｔチの
アルカリ性溶液を添加することにより抽出されうる。好
ましい試薬はたとえば３〜７．５　％濃度における炭酸
ナトリウムである。なぜならばこれは生成物上のカルバ
メート基の加水分解を避けるに充分弱いからである。

反応生成物混合物からフエパルバメートを単離させるの
に必要とされる抽出回数はある程度まで使用されるアル
カリの性質およびそれの濃度の両者による。一般的に云
えば、最初の数回の抽出はフエノバルビタールそれ自体
を除去するであろう。この後にフェノパルビタールおよ
びフエバルバメートの混合物が得られる。ついで残留す
る抽出物中に実質的に純粋なフエパルバメートを得るの
が通常であり、その際ジ置換化合物または他のジ置換副
生成物は不溶性に一ストとして残貿する。各抽出の構成
分は薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）により調べるこ
とができる。

フエバルパメートを含有する炭酸塩抽出物は一緒にされ
そしてたとえば１０〜１５チ塩酸の使用によるような酸
性化によって沈殿せしめうる。

このペースト状沈殿は洗液がほぼ中性になるまで数回水
洗されうる。

ついで得られる固体はたとえばエタノールのような極性
有機溶媒中に溶解させることができる。かかる溶液は冷
却すると９８〜１０７℃の融点を有する結晶塊を与える
。

本発明者等はこの物質がジアステレオ異性体形態のフエ
パルバメートを含有していることを見出した。本発明者
等は２種のジアステレオ異性体を分割することができた
。これらの分割は、高性能液体クロマトグラフィー（ｈ
ｐｌｃ　）を使用してなされうる。かかるクロマトグラ
フィーは１３− 分離を実現しそしである割合の２種のジアステレオ異性
形態を提供するものであるがしかし分割はエタノールか
らの分別晶出によシなされうる。混合物は温９５％（容
量）エタノール中に溶解されそして徐々に冷却しながら
放置されうる。溶媒を嫡出に組み合わせることによシそ
して嫡出な時間にわたる加熱および冷却工程を経ること
によりα一形態およびβ一形態のフェバルバメートが得
られる。

７エパルパメートそれ自体は式 （式中、Ｐｈ、　ＥｔおよびｎＢｕｔはそれぞれフェニ
ル基、エチル基およびｎ−ブチル基を表わす）を有する
。星印中は不斉中心を衣わす。本発明者等が単離した２
種の形態はｎｍｒスペクトル−１４− （δ値）で ０．９２（ｔ）、　２．４０（（１）、　９．４（Ｓ）
、　４．２３（ｑＬ　３．８９（ｑ）、５．０２（ｍ）
、！１．４９（ｄ）、　５．４１（ｍ）、１．４８（ｍ
）、　１．３２（ｒｎ）、０．９０（ｔ）、５．１７（
Ｓ）および７．　ｓ　５（Ｓ）　（α一形態）および ０．９２（ｔ）、２．４０（→、９．５（ｓ）、４．２
　ｓ　（ｑ）、　５．　ａ　９　（Ｃ１）、５．０９（
賊３．４８（ｄ）、３．４１（ｍ）、１．４８（ｍ）、
１．３２（ｍ）、０．８９　（ｔ）、５．１２（ｓ）お
よび７．５４（ｓ）　（β一形態）を有しそしてそれぞ
れ約１２２．１℃および１１！１．７℃の融点を有する
。これらは９９〜１０２℃の両ジアステレオ異性体の混
合物の融点と対照的である。かかるジアステレオ異性体
はおよそ９９チおよび９８チジアステレオ異性的に純粋
であると思われる。それらの純粋性のためにかかる異性
体は実質的に望ましくない不純物を含有せずに特に優れ
た治療価値を有し、そしてα一形態およびβ一形態のフ
エパルバメートはかかるα一形態およびβ一形態を薬学
的に許容しうる担体または補助剤と一緒に含有する薬学
的組成物のように本発明のさらに別の特徴を構成する。

フエパルバメートが属する一般的な群のＮ−置換ピリミ
ジントリオン類は催眠性または鎮静性を全く伴なうこと
女く良好な精神興奮性質を有しそしてこの化合物それ自
体は振頒（シんせん）を避けるためのアルコールへの依
存および永久中毒という悪循環をたち切ることを可能な
らしめる。

さらに本発明者等はこれらの一般的に記載された性質の
外に、フエパルバメートは老人病患者の一般的な看護に
非常に役立つことを見出した。かかる患者は興奮、動揺
および攻撃の発作を起しやすくそしてしばしば非常に反
社会的になる。一連の臨床試験において本発明者等はフ
エバルパメートの投与が老人病の精神安定に有意な改善
効果をもたらすということを見出した。

これはいずれかの穏和な鎮静作用の結果ではない。実際
、フエパルパメートはそれの作用において過敏性の老人
病の治療のために現在臨床用に使用されている最良の化
合物よりも優れているように思われる。

他の精神病剤と対比してフエバルバメートは人格に影響
せずそして患者の覚醒または他の精神反応を抑圧するこ
ともない。老人はしばしば非常に精神的にもろいのでこ
のことは製品の重要な性質である。本発明者等はフエバ
ルバメートが患者をより社会的にさせ、精神的に機敏に
ししかも一般的によく受容される静かで且つ延長された
精神刺激をもたらすことを見出した。

フエバルパメートの作用が精神安定剤たるピパムａｃｔ
　ｙ　（ｐｉｐａｍｐｅｒｏｎ）　（１−（ｐ　−７に
／ｌ　。

フェニル）−４−（４−ピペリジノ−４−カル１１− バモイルピＲリジノ）−１−ブタン〕またはコリン抑制
性化合物のピペリジノ（ｂｉｐｅｒｉｄｅｎｅ　）（α
−５−ノルボルネン−２−イル−α−７エニルー１−ピ
にリジンプロパツール）のいずれよりも好ましいことを
示す試験を老人病患者を使用して実施した。一般に本発
明によれば１日当シ各１５０■の３単位であるよシ好ま
しい投与量において多数の不快状態が何等の二次効果を
検出され得すに顕著に改善されたことが見出された。特
に、その精神状態が以前には非協力であった患者達が一
般にはるかにより従順になるというように改善された。

興奮性、攻撃性および動揺の症状も顕著に改善された。

かかる試験の評価は外見上でなされる。

したがって本発明のさらに別の特徴によれば本発明者等
は実質的に意識をそこなったりそして／または鎮静をも
たらしたすせずに過敏性お１８− よび反社会的行動を減少させるに有効な量のフエバルパ
メートを老人に投与することからなる過敏性および他の
反社会的行動を抑制するための老人に対する治療方法を
提供するものである。

７エバルパメートはそれ自体でかまたは組成物における
ものとしてのいずれかで投与されうる。組成物は錠剤、
被覆錠剤、カプセル、糖衣錠、注射用アンプルまたは溶
液の形態をとることができる。

かかる組成物中における担体または補助剤はたとえばか
かる形態のために慣用のものであることができ、その例
としてはたとえば殿粉、ラクトース、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ゼラチン、滅菌したパイロジエン不
含の水、または懸濁剤、乳化剤、分散剤、濃厚化剤また
は香味剤をあげることができる。

たとえば錠剤、カプセルまたはアンプルのような投与針
単位形態が好ましく、各単位は５０〜５００η、好まし
くけ１００〜６００■、たとえば１５０Ｔｎｇのフエバ
ルバメートを含有する。１日当りの全投与量は１５０＋
Ｉｑ〜１５００ｍｑたとえば６５０ｍｇ〜１２００＋＋
ｖが適当であり、薬剤の投与は１日当り３回行なうのが
望せしい。

化合物を経口的に投与するのがより好ましく、したがっ
て経口用組成物が好まれる。

以下に本発明を実施例により詳記するが、これらの実施
例は本発明を限定するものとして解釈されるべきではな
い。実施例中、すべての温度は℃でありそしてｈｐｌｃ
は高性能液体クロマトグラフィーを意味しそして４咽内
径の長さ２５αのＰａｒｔｉｓｉ１５カラム上で２ｍＶ
分の速度において可動相をペンタン／ジエチルエーテル
／メタノール（５９：４０：１）にして実施される。Ｕ
Ｖ検出は０．１ａｕｆｓの感度で２５４　ｎｍにおいて
なされる。

実施例１　フエバルパメートの製法 ５．５−フェニルエチルマロニルＷ素（５８９）（０，
２５モル）を１−クロロ−３−ｎ−ブトキシプロパン−
２−オールカルバメート（２０９，５Ｆ　）（１モル）
と混合する。この混合物’（ｒ７０’に加温しそして温
度の突然の上昇が起らないようにしかも反応温度が１０
０〜１１０°を越えないように攪拌しながらナトリウム
５，５−フェニルエチルマロニル尿素（２５４Ｉ）（１
モル）を２時間かがって満願する。この混合物を６時間
この温度に保持する。冷却すると硬化するガム状物質が
得られる。

ついで融解物質を水／トルエン（１：１）混合物（６０
０ｍ／）中に入れそしてその水性層を除去する。そのト
ルエン溶液を５重ｔチ炭酸ナトリウム溶液（３Ｘ１００
ｍ／）で抽出する。これら最初の６回の炭酸塩抽出でナ
トリウムフェノパルビー２１＝ タールが得られる。

ついでこのトルエン溶液を引き続きさらに別の１００一
部分の５％炭酸す）　ＩＪウム溶液で洗浄する。最初の
５回の抽出がナトリウムフェノパルビ−ルおよびナトリ
ウムフエバルパメートの混合物をもたらし、その際前者
の収率が減少している。

一般に６回の抽出後にはジフエパルパメートのみがトル
エン溶液中に残留するが、しかしその溶液の少量の試料
のｈｐＺｃ分析が全くフェパルパメートピークを示さな
くなるまで抽出は続ける。

後者の７エパルパメート含有抽出物を一緒にしついで１
５チ塩酸で処理する。は−スト状沈殿が得られ、これは
洗液が約７のｐＨになるまで水洗されうる。最後の痕跡
量の水分が真空蒸留によシ除去されそしてよシ少ない量
の副生成物２２− が９５°において温エタノールからの再結晶により除去
される。７エパルパメート生成物の融点は９８〜１０４
°であった。収率は５９％であった。

溶液状態での反応によりフエパルパメートを製造するた
めには同−址の試薬が使用されそして６０重量係の所望
の溶媒混合物中に溶解される。この混合物を使用される
溶媒の丁度沸点以下で加熱する。得られる収率は実際に
は融解反応で得られるものと一致する。

実施例１の操作を用いることによりＲ１およびＲ２がエ
チル基、アリル基、ｎ−プロピル基またはフェニル基を
表わしそしてＸがエチル基、プロピル基またはｎ−ブチ
ル基である式（１）の化合物が製造された。

特許出願人　サボ・ソシエテ・アノニム２３− 手続補正書 昭和５９年５月３１日 特許庁長官若杉和夫殿 １、事件の表示 昭和５９年特許願第　７１０４８　　号２、発明の名称 ピリミジントリオン誘導体の製法 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　スイス国１２０２：）ユネーヴ、リュダスターヴ
ーモワニエ５ 名称　　サボ・ソシエテ・アノニム ４、代　理　人 住　所　　東京都千代「ｊ区麹町３丁目２番地（相互第
一ビル）電話（２６＋）　２０２２ 昭和　　年　　月　　日（発送日　昭 ６、ｍ　正ｏ　対象　明細書の特許請求の範囲の欄Ｚ補
正の内容 特許請求の範囲を別紙のとおり補正します。

以上 　２− ２、特許請求の範囲 １）約等モル量の下記式Ｉ （式中　Ｒ＋およびＲ２は同じであるかまたは異なって
いてもよく、それらは脂肪族基、芳香脂肪族基またはア
リール基を表わしそしてＲ３は水素原子である）のモノ
アルカリ金属塩とアルキル化剤Ｒ３Ｈａｌ（ここでＲ３
は式−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＯＮＨ２）ＣＨ２０Ｘ（ここで
又は水素であるかまたは０１〜５アルキル基である）の
基を表わしそしてＨａＪはハロゲン原子を表わす〕とを
アルカリ金属塩のモル当り少なくとも０．２モルの式（
Ｉ）（ここでＲ３は水素原子である）の酸の存在下で反
応させることからなる式（■）〔式中、Ｒ１およびＲ２
は前述の定義を有しそしてＲ３は式−ＣＨ２ＣＨ（００
０間２）ＣＨ２０Ｘ　１− （ここでＸは水素であるかまたは０１〜５アルキル基で
ある）の基を表わす〕の化合物の製法。

２）使用される酸が無水であシそしてアルカリ金属塩の
モル当９０．２〜０．６モルの量で存在する前記特許請
求の範囲第１項に記載の方法。

３）Ｒ５が水素である式（１）の化合物のアルカリ金属
塩がナトリウム塩でありそして基のＨａＡＩが塩素原子
である前記特許請求の範囲第１項または第２項のいずれ
かに記載の方法。

４）反応が１００〜１１０℃の温度で溶融状態において
実施される前記特許請求の範囲第１〜３項のいずれか一
つに記載の方法。

５）式中、Ｒ１およびＲ２の各々が０１〜５アルキル基
、Ｃ２〜５アルケニル基、アルキル部分が１〜４個の炭
素原子を有するアルアルキル部分または炭素環式アリー
ル基を表わす前記特許請求の範囲第１〜４項のいずれか
一つに記載の方法。

６）Ｒ１およびＲ２がエチル基、プロピル基、イソにン
チル基、アリル基、ぺ／：）ル基およびフェニル基から
選択される前記特許請求の範囲第５項に記載の方法。

７）　　Ｘがブチル基を表わす前記特許請求の範囲第１
〜６項のいずれか一つに記載の方法。

８）製造される式（１）の化合物が１−　（３−ｎ　−
ブトキシ−２−カルバモイルオキシプロピル〕−５−エ
チル−５−フェニル−（ＩＨ，３Ｈ，５Ｈ）ピリミジン
−２，４，６−）リオンである前記特許請求の範囲第１
〜７項のいずれか一つに記載の方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）約等モル量の下記式■ （式中、Ｒ１およびＲ２は同じであるかまたは異なって
   いてもよく、それらは脂肪族基、芳香脂肪族基またはア
   リール基を表わしそしてＲ６は水素原子である）のモノ
   アルキル金属塩とアルキル化剤Ｒ３Ｈａｌ（ここでＲ５
   は式−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＯＮＨ２）ＣＨ２０Ｘ（ここで
   Ｘは水素であるかまたは０１〜５アルキル基である）の
   基を表わしそしてＨａｊはハロゲン原子を表わす〕とを
   アルキル金属塩のモル肖り少なくとも０．２モルの式（
   Ｉ）（ここでＲ５は水素原子である）の酸の存在下で反
   応させることからなる式（Ｉ）〔式中、Ｒ１およびＲ２
   は前述の定義を有しそしてＲ３は式−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣ
   ＯＮＴ（２）　ＣＨ２０Ｘ（ここでＸは水素であるかま
   たは０１〜５アルキル基である）の基を表わす〕の化合
   物の製法。 ２）使用される酸が無水でありそしてアルキル金属塩の
   モル当９０．２〜０．６モルの量で存在する前記特許請
   求の範囲第１項に記載の方法。 ３）Ｒ５が水素である式（１）の化合物のアルカリ金属
   塩がナトリウム塩でありそして基のＨａｌが塩素原子で
   ある前記特許請求の範囲第１項または第２項のいずれか
   に記載の方法。 ４）反応が１００〜１１０℃の温度で溶融状態において
   実施される前記特許請求の範囲第１〜３項のいずれか一
   つに記載の方法。 ５）式中、Ｒ１およびＲ２の各々が０１〜５アルキル基
   、Ｃ２〜５アルケニル基、アルキル部分が１〜４個の炭
   素原子を有するアルアルキル部分または炭素環式アリー
   ル基を表わす前記特許請求の範囲第１〜４項のいずれか
   一つに記載の方法。 ６）Ｒ１およびＲ２がエチル基、プロピル基、インペン
   チル基、アリル基、ベンジル基およびフェニル基から選
   択される前記特許請求の範囲第５項に記載の方法。 ７）　　Ｘがブチル基を表わす前記特許請求の範囲第１
   〜６項のいずれか一つに記載の方法。 ８）製造される式（ｒ）の化合物が１−　（３−ｎ−ブ
   トキシ−２−カルバモイルオキシプロピル）−５−エチ
   ル−５−フェニル−（ＩＨ，３Ｈ，５Ｈンビリミジン−
   ２，４，６−）リオンである前記特許請求の範囲第１〜
   ７項のいずれか一つに記載の方法。