JPS6312870B2 - - Google Patents
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、下記一般式(1)で示される新規な1−
チオカルバモイル−2−イミダゾリジノン化合物
に関するものである。 (式中R1は水素原子、低級アルキル基、置換基
としてハロゲン原子を有する低級アルキル基、フ
エニル基、又は置換基としてハロゲン原子を有す
るフエニル基を意味し、R2はヒドロキシエチル
基、ベンジル基、フエニル基、置換基としてハロ
ゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、トリフル
オロメチル基若しくはエトキシカルボニル基を有
するフエニル基、又はナフチル基を意味する。た
だしR1が水素原子のとき、R2はベンジル基、フ
エニル基、ハロゲン原子のみにより置換されたフ
エニル基ではない。以下において同符号は同じも
のを意味する。) 従来、一般式(1)で示される化合物とは異なるけ
れども なる骨格において共通する他の1−チオカルバモ
イル−2−イミダゾリジノン化合物は既知であつ
た。 しかしながら、これら既知の1−チオカルバモ
イル−2−イミダゾリジノン化合物は、単に化合
物として既知であるにすぎない点で有用性に欠け
ていた。 本発明者は、このような従来事情のもとで、一
般式(1)で示される新規な1−チオカルバモイル−
2−イミダゾリジノン化合物が、鎮痛剤、抗炎症
剤又は解熱剤として有用な化合物であることを見
いだしたものである。 本発明に係る1−チオカルバモイル−2−イミ
ダゾリジノン化合物(1)は、次の反応式で表わされ
る如く、2−イミダゾリジノン(2)にイソチオシア
ネート(3)を作用させるか(以下A法という)、又
は2−イミダゾリジノン(2)に水素化ナトリウム、
チオホスゲン、アミン(4)を順次作用させるか(以
下B法という)することによつて得られる。 A法において、2−イミダゾリジノン(2)にイソ
チオシアネート(3)を作用させ反応させるには、前
者1モルに対し後者を1モル強となるように加
え、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等の溶媒
下、系を100℃前後に保てばよい。 B法において、2−イミダゾリジノン(2)に水素
化ナトリウム、チオホスゲン、アミン(4)を順次作
用させ反応させるには、各段階における中間生成
物を単離する必要はなく、2−イミダゾリジノン
(2)の1モルに水素化ナトリウムの1モル強、チオ
ホスゲンの1モル強を順次加え、次にアミン(4)の
およそ1モルをトリエチルアミンやピリジンの如
き不活性アミンと併用したものの2モル以上又は
アミン(4)のおよそ2モル以上を更に加えて、ジオ
キサン、ジメチルホルムアミド等の溶媒下、系を
各段階において適当な温度に調節維持すればよ
い。各段階における温度の調節に際しては、急激
な反応によつて副生物が増加することのないよ
う、例えば次のように、添加時の温度をその後の
温度よりも低温にする。 即ち、先ず15℃前後で水素化ナトリウムを添加
した後50℃前後で反応の完結をはかつて第1段階
を終え、次にこの反応系を−15℃前後に冷却して
チオホスゲンを添加した後40℃前後で反応の完結
をはかつて第2段階を終え、最後にこの反応系を
0℃前後に冷却してアミン(4)を添加した後50℃前
後で反応の完結をはかつて第3段階を終える、と
いうものである。 尚、B法における第1段階の操作は、2−イミ
ダゾリジノン(2)の種類によつては省略することが
でき、例えば前記物質のR1が水素以外のもので
ある場合には、この物質に15℃前後でチオホスゲ
ンを添加しその後40℃前後で反応の完結をはかつ
て第1段階を終え、次に第2段階として、前記し
たアミン(4)の添加に始まる反応操作をおこなうこ
とにより、化合物(1)を得ることができる。 本発明に係る1−チオカルバモイル−2−イミ
ダゾリジノン化合物を鎮痛剤又は抗炎症剤として
利用する場合の投与量は、有効成分である一般式
(1)の化合物にして通常成人1日当り100〜2000mg
好ましくは300〜1000mgであり、これを2〜3回
に分けて投与する。投与量は患者の状態や年令等
を考慮し個々の場合に応じて適宜増減される。 投与は経口剤、注射剤、直腸投与用の坐剤、外
用剤等種々の形態でおこなう。 鎮痛剤又は抗炎症剤は任意慣用の製剤用担体あ
るいは賦形剤を通常用いられる方法により配合さ
れた組成物として調製され、使用に供せられる。 経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤
等は当業界において一般的に用いられる賦形剤、
例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、デン
プン、シヨ糖、乳糖、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ア
ラビアゴム、ソルビツト、微結晶セルロース、ポ
リエチレングリコール、カルボキシメチルセルロ
ース、シリカ、ポリビニルアセタールジエチルア
ミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、シエラツク等を含有していてもよい。錠
剤は当業界において周知の方法でコーテイングし
てもよい。 また、経口投与用の液体製剤は水性又は油性の
懸濁液、溶液、シロツプ、エリキシル剤その他で
あつて、通常よく用いられる方法により調製され
る。 注射剤は水性又は油性の懸濁液、溶液あるいは
用時溶解する粉末充填剤、凍結乾燥剤等であつ
て、通常用いられる方法により調製される。 直腸投与のためには坐剤用組成物として提供さ
れ、当業界において周知の製剤用担体、例えばポ
リエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂
肪酸トリグリセライド等を含有していてもよい。 外用剤は好適には軟膏やクリームの形態で投与
され、通常使用される基剤等を添加し、慣用の方
法により調製される。 以下、本発明を本発明に係る1−チオカルバモ
イル−2−イミダゾリジノン化合物の合成例及び
これによつて合成された化合物の鎮痛作用試験、
抗浮腫作用試験、解熱作用試験並びに製剤例等に
よつて更に説明する。 一般式(1)で示される1−チオカルバモイル−2
−イミダゾリジノン化合物のA、B各法による合
成例は下記する通りであり、これらの合成例によ
つて得た化合物及びこれらの合成例に準じて得た
化合物の物性等は表1に示す通りであつた。 A法による合成例 (表1中の化合物7の合成) 乾燥ジオキサン1500mlに2−イミダゾリジノン
51.1g(0.6モル)を溶解し、これに50%鉱油懸
濁水素化ナトリウム30g(0.625モル)を15℃以
下で加え、65℃で2時間加熱した後、この反応物
を15℃に冷却し、これにヨウ化メチル93.6g
(0.66モル)を加え、室温で2時間撹拌し、60℃
で3時間反応させた。 次に冷後これをろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留
去し、残留物を酢酸エチルから再結晶して、融点
112〜113℃無色プリズム状晶の1−メチル−2−
イミダゾリジノン25.8g(43%)を得た。 ここで得た1−メチル−2−イミダゾリジノン
10g(0.1モル)を乾燥ジオキサン50mlに溶解し、
これにベンジルイソチオシアネート16.5g(0.11
モル)を注加し、100℃で10時間反応し、溶媒を
減圧で留去し、残留物をエタノールから再結晶し
て、121〜122℃の無色針状晶の1−メチル−3−
ベンジルチオカルバモイル−2−イミダゾリジノ
ン18.5g(収率74%)を得た。 (表1中の化合物13の合成) 1−フエニル−2−イミダゾリジノン−8.1g
(0.05モル)を乾燥ジメチルホルムアミド50mlに
溶解し、これにフエニルイソチオシアネート7.4
g(0.055モル)を注加し、100℃で10時間反応さ
せた。次に溶媒を留去し、残留物を無水エタノー
ルから再結晶して融点135〜137℃の無色プリズム
状晶1−フエニル−3−フエニルチオカルバモイ
ル−2−イミダゾリジノン25.8g(収率78%)を
得た。 なお上記で使用した1−フエニル−2−イミダ
ゾリジノンは次の様な方法で合成した。 先ずフエニルイソシアネートと等モルのモノエ
チルアミンを冷却下反応させて1−フエニル−3
−β−ヒドロキシエチル尿素(融点120〜123℃)
を得た。 次にここで得た化合物をテトラヒドロフランに
溶解しこれに3倍モルのチオニルクロライドを加
え50℃で反応させて1−フエニル−3−β−クロ
ルエチル−尿素(融点116〜117℃)を得た。 最後に上記で得た化合物をエタノールに溶解し
これに10%KOH−エタノール溶液を室温で加え
て1−フエニル−2−イミダゾリジノン(融点
161〜163℃)を得た。 B法による合成例 (表1中の化合物3の合成) 乾燥ジオキサン400mlに2−イミダゾリジノン
8.6g(0.1モル)を溶解し、これに50%鉱油懸濁
水素化ナトリウム4.8g(0.1モル)を室温で加
え、50℃で2時間反応させた。次にこれを−15℃
に冷却し、チオホスゲン12.5g(0.11モル)を加
え1時間撹拌後さらに40℃で1時間反応させ、0
℃に冷却後、これにm−アミノ−α,α,α−ト
リフルオロトルエン32g(0.2モル)を加え同温
度で1時間撹拌後さらに40℃で2時間反応させ、
溶媒を減圧で留去し、残留物を水洗、乾燥後、無
水エタノールから再結晶して融点166〜168℃の無
色針状晶1−(m−トリフルオロメチルフエニル
チオカルバモイル)−2−イミダゾリジノン27.1
g(収率93%)を得た。 (表1中の化合物14の合成) 1−フエニル−2−イミダゾリジノン8.1g
(0.05モル)を乾燥テトラヒドロフラン200mlに溶
解し室温でチオホスゲン6.25g(0.054モル)を
注加し65℃で2時間反応させた後、0℃に冷却
し、これにo−クロルアニリン12.7g(0.1モル)
を加え1時間撹拌し、さらに50℃で2時間反応さ
せ、溶媒を留去し、残留物を水洗、乾燥し、得ら
れた結晶を酢酸エチルと無水エタノールの混合溶
媒から再結晶して融点173〜175℃の無色プリズム
状晶1−(o−クロルフエニルチオカルバモイル)
−3−フエニル−2−イミダゾリジノン26.1g
(収率89%)を得た。
チオカルバモイル−2−イミダゾリジノン化合物
に関するものである。 (式中R1は水素原子、低級アルキル基、置換基
としてハロゲン原子を有する低級アルキル基、フ
エニル基、又は置換基としてハロゲン原子を有す
るフエニル基を意味し、R2はヒドロキシエチル
基、ベンジル基、フエニル基、置換基としてハロ
ゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、トリフル
オロメチル基若しくはエトキシカルボニル基を有
するフエニル基、又はナフチル基を意味する。た
だしR1が水素原子のとき、R2はベンジル基、フ
エニル基、ハロゲン原子のみにより置換されたフ
エニル基ではない。以下において同符号は同じも
のを意味する。) 従来、一般式(1)で示される化合物とは異なるけ
れども なる骨格において共通する他の1−チオカルバモ
イル−2−イミダゾリジノン化合物は既知であつ
た。 しかしながら、これら既知の1−チオカルバモ
イル−2−イミダゾリジノン化合物は、単に化合
物として既知であるにすぎない点で有用性に欠け
ていた。 本発明者は、このような従来事情のもとで、一
般式(1)で示される新規な1−チオカルバモイル−
2−イミダゾリジノン化合物が、鎮痛剤、抗炎症
剤又は解熱剤として有用な化合物であることを見
いだしたものである。 本発明に係る1−チオカルバモイル−2−イミ
ダゾリジノン化合物(1)は、次の反応式で表わされ
る如く、2−イミダゾリジノン(2)にイソチオシア
ネート(3)を作用させるか(以下A法という)、又
は2−イミダゾリジノン(2)に水素化ナトリウム、
チオホスゲン、アミン(4)を順次作用させるか(以
下B法という)することによつて得られる。 A法において、2−イミダゾリジノン(2)にイソ
チオシアネート(3)を作用させ反応させるには、前
者1モルに対し後者を1モル強となるように加
え、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等の溶媒
下、系を100℃前後に保てばよい。 B法において、2−イミダゾリジノン(2)に水素
化ナトリウム、チオホスゲン、アミン(4)を順次作
用させ反応させるには、各段階における中間生成
物を単離する必要はなく、2−イミダゾリジノン
(2)の1モルに水素化ナトリウムの1モル強、チオ
ホスゲンの1モル強を順次加え、次にアミン(4)の
およそ1モルをトリエチルアミンやピリジンの如
き不活性アミンと併用したものの2モル以上又は
アミン(4)のおよそ2モル以上を更に加えて、ジオ
キサン、ジメチルホルムアミド等の溶媒下、系を
各段階において適当な温度に調節維持すればよ
い。各段階における温度の調節に際しては、急激
な反応によつて副生物が増加することのないよ
う、例えば次のように、添加時の温度をその後の
温度よりも低温にする。 即ち、先ず15℃前後で水素化ナトリウムを添加
した後50℃前後で反応の完結をはかつて第1段階
を終え、次にこの反応系を−15℃前後に冷却して
チオホスゲンを添加した後40℃前後で反応の完結
をはかつて第2段階を終え、最後にこの反応系を
0℃前後に冷却してアミン(4)を添加した後50℃前
後で反応の完結をはかつて第3段階を終える、と
いうものである。 尚、B法における第1段階の操作は、2−イミ
ダゾリジノン(2)の種類によつては省略することが
でき、例えば前記物質のR1が水素以外のもので
ある場合には、この物質に15℃前後でチオホスゲ
ンを添加しその後40℃前後で反応の完結をはかつ
て第1段階を終え、次に第2段階として、前記し
たアミン(4)の添加に始まる反応操作をおこなうこ
とにより、化合物(1)を得ることができる。 本発明に係る1−チオカルバモイル−2−イミ
ダゾリジノン化合物を鎮痛剤又は抗炎症剤として
利用する場合の投与量は、有効成分である一般式
(1)の化合物にして通常成人1日当り100〜2000mg
好ましくは300〜1000mgであり、これを2〜3回
に分けて投与する。投与量は患者の状態や年令等
を考慮し個々の場合に応じて適宜増減される。 投与は経口剤、注射剤、直腸投与用の坐剤、外
用剤等種々の形態でおこなう。 鎮痛剤又は抗炎症剤は任意慣用の製剤用担体あ
るいは賦形剤を通常用いられる方法により配合さ
れた組成物として調製され、使用に供せられる。 経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤
等は当業界において一般的に用いられる賦形剤、
例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、デン
プン、シヨ糖、乳糖、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ア
ラビアゴム、ソルビツト、微結晶セルロース、ポ
リエチレングリコール、カルボキシメチルセルロ
ース、シリカ、ポリビニルアセタールジエチルア
ミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、シエラツク等を含有していてもよい。錠
剤は当業界において周知の方法でコーテイングし
てもよい。 また、経口投与用の液体製剤は水性又は油性の
懸濁液、溶液、シロツプ、エリキシル剤その他で
あつて、通常よく用いられる方法により調製され
る。 注射剤は水性又は油性の懸濁液、溶液あるいは
用時溶解する粉末充填剤、凍結乾燥剤等であつ
て、通常用いられる方法により調製される。 直腸投与のためには坐剤用組成物として提供さ
れ、当業界において周知の製剤用担体、例えばポ
リエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂
肪酸トリグリセライド等を含有していてもよい。 外用剤は好適には軟膏やクリームの形態で投与
され、通常使用される基剤等を添加し、慣用の方
法により調製される。 以下、本発明を本発明に係る1−チオカルバモ
イル−2−イミダゾリジノン化合物の合成例及び
これによつて合成された化合物の鎮痛作用試験、
抗浮腫作用試験、解熱作用試験並びに製剤例等に
よつて更に説明する。 一般式(1)で示される1−チオカルバモイル−2
−イミダゾリジノン化合物のA、B各法による合
成例は下記する通りであり、これらの合成例によ
つて得た化合物及びこれらの合成例に準じて得た
化合物の物性等は表1に示す通りであつた。 A法による合成例 (表1中の化合物7の合成) 乾燥ジオキサン1500mlに2−イミダゾリジノン
51.1g(0.6モル)を溶解し、これに50%鉱油懸
濁水素化ナトリウム30g(0.625モル)を15℃以
下で加え、65℃で2時間加熱した後、この反応物
を15℃に冷却し、これにヨウ化メチル93.6g
(0.66モル)を加え、室温で2時間撹拌し、60℃
で3時間反応させた。 次に冷後これをろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留
去し、残留物を酢酸エチルから再結晶して、融点
112〜113℃無色プリズム状晶の1−メチル−2−
イミダゾリジノン25.8g(43%)を得た。 ここで得た1−メチル−2−イミダゾリジノン
10g(0.1モル)を乾燥ジオキサン50mlに溶解し、
これにベンジルイソチオシアネート16.5g(0.11
モル)を注加し、100℃で10時間反応し、溶媒を
減圧で留去し、残留物をエタノールから再結晶し
て、121〜122℃の無色針状晶の1−メチル−3−
ベンジルチオカルバモイル−2−イミダゾリジノ
ン18.5g(収率74%)を得た。 (表1中の化合物13の合成) 1−フエニル−2−イミダゾリジノン−8.1g
(0.05モル)を乾燥ジメチルホルムアミド50mlに
溶解し、これにフエニルイソチオシアネート7.4
g(0.055モル)を注加し、100℃で10時間反応さ
せた。次に溶媒を留去し、残留物を無水エタノー
ルから再結晶して融点135〜137℃の無色プリズム
状晶1−フエニル−3−フエニルチオカルバモイ
ル−2−イミダゾリジノン25.8g(収率78%)を
得た。 なお上記で使用した1−フエニル−2−イミダ
ゾリジノンは次の様な方法で合成した。 先ずフエニルイソシアネートと等モルのモノエ
チルアミンを冷却下反応させて1−フエニル−3
−β−ヒドロキシエチル尿素(融点120〜123℃)
を得た。 次にここで得た化合物をテトラヒドロフランに
溶解しこれに3倍モルのチオニルクロライドを加
え50℃で反応させて1−フエニル−3−β−クロ
ルエチル−尿素(融点116〜117℃)を得た。 最後に上記で得た化合物をエタノールに溶解し
これに10%KOH−エタノール溶液を室温で加え
て1−フエニル−2−イミダゾリジノン(融点
161〜163℃)を得た。 B法による合成例 (表1中の化合物3の合成) 乾燥ジオキサン400mlに2−イミダゾリジノン
8.6g(0.1モル)を溶解し、これに50%鉱油懸濁
水素化ナトリウム4.8g(0.1モル)を室温で加
え、50℃で2時間反応させた。次にこれを−15℃
に冷却し、チオホスゲン12.5g(0.11モル)を加
え1時間撹拌後さらに40℃で1時間反応させ、0
℃に冷却後、これにm−アミノ−α,α,α−ト
リフルオロトルエン32g(0.2モル)を加え同温
度で1時間撹拌後さらに40℃で2時間反応させ、
溶媒を減圧で留去し、残留物を水洗、乾燥後、無
水エタノールから再結晶して融点166〜168℃の無
色針状晶1−(m−トリフルオロメチルフエニル
チオカルバモイル)−2−イミダゾリジノン27.1
g(収率93%)を得た。 (表1中の化合物14の合成) 1−フエニル−2−イミダゾリジノン8.1g
(0.05モル)を乾燥テトラヒドロフラン200mlに溶
解し室温でチオホスゲン6.25g(0.054モル)を
注加し65℃で2時間反応させた後、0℃に冷却
し、これにo−クロルアニリン12.7g(0.1モル)
を加え1時間撹拌し、さらに50℃で2時間反応さ
せ、溶媒を留去し、残留物を水洗、乾燥し、得ら
れた結晶を酢酸エチルと無水エタノールの混合溶
媒から再結晶して融点173〜175℃の無色プリズム
状晶1−(o−クロルフエニルチオカルバモイル)
−3−フエニル−2−イミダゾリジノン26.1g
(収率89%)を得た。
【表】
【表】
【表】
以上によつて合成した化合物及び対照薬として
採択したアミノピリン、フエニルブタゾンについ
てなした鎮痛作用、抗浮腫作用、解熱作用及び急
性毒性の試験方法は下記する通りであり、これら
の結果は表2に示す通りであつた。 鎮痛作用の試験方法 1 酢酸ストレツチング法 体重18g前後のdd系雄性マウスを1群10匹
とし、被検薬を経口投与後30分に0.6%酢酸0.1
ml/10gを腹腔内注射した。酢酸注射から25分
後より5分間ストレツチング症状を観察し、
(症状をあらわさない動物÷使用動物数)×100
で有効率を求め、リツチフイールド−ウイルコ
クソン(Litchfield−Wilcoxon)法にて50%有
効量(ED50)およびその95%信頼限界を算出
した。 表中の95%信頼限界を付さないED50値は概
算値である。 2 ハフナー変法 体重19g前後の雄性マウスを1群10匹とし、
被検薬を経口投与後30分に塩酸モルヒネ2mg/
Kgを皮下注射した。モルヒネ注射後15分から15
分間隔で4回、マウス尾の基根部をコツヘル鉗
子にてはさみ、疼痛反応の有無を測定した。有
効率は(疼痛反応を起こさない動物数÷使用動
物数)×100で求め、4回の測定の最大の有効率
を採り、リツチフイールド−ウイルコクソン
(Litchfield−Wilcoxon)法にて50%有効量
(ED50)およびその95%信頼限界を算出した。 表中の95%信頼限界を付さないED50値は概
算値である。 抗浮腫作用の試験方法 体重130g前後の雌性Wistar系ラツトを用いて
1群5匹とし、18時間絶食後1時間飼料を与えた
のち、被検薬を経口投与した。投与後1時間に左
側後肢足蹠皮下に1%カラゲニン0.1ml/ratを注
射し、以後1時間間隔で5時間まで左側後肢容積
を測定した。浮腫率はカラゲニン処置前の後肢容
積に対する容積増加率で求め、対照群と被検薬投
与群の平均浮腫率から抑制率を算出した。 表中の抑制率は100mg/Kg投与時の最大抑制率
をあらわす。 解熱作用の試験方法 あらかじめ直腸温を2〜3回測定して正常範囲
にある体重140g前後の雌性Wistar系ラツトを用
いて10%ビール酵母1ml/100gを皮下注射した。
4時間後に検温して良好な発熱を示すラツトを選
び出して群別し、1群5匹とし、被検薬を経口投
与した。投与後4時間まで経時的に検温し、対照
群と被検薬投与群の体温曲線から面積法にて抑制
率を算出し、表示した。 急性毒性の試験方法 体重19g前後の雄性dd系マウスを用いて1群
4〜6匹とし、被検薬を経口投与後72時間観察
し、72時間後における死亡率からLD50値および
その95%信頼限界を算出した。また、LD50値を
得られなかつた被検薬については、1000あるいは
2000mg/Kgにおける死亡動物数÷使用動物数を表
示した。
採択したアミノピリン、フエニルブタゾンについ
てなした鎮痛作用、抗浮腫作用、解熱作用及び急
性毒性の試験方法は下記する通りであり、これら
の結果は表2に示す通りであつた。 鎮痛作用の試験方法 1 酢酸ストレツチング法 体重18g前後のdd系雄性マウスを1群10匹
とし、被検薬を経口投与後30分に0.6%酢酸0.1
ml/10gを腹腔内注射した。酢酸注射から25分
後より5分間ストレツチング症状を観察し、
(症状をあらわさない動物÷使用動物数)×100
で有効率を求め、リツチフイールド−ウイルコ
クソン(Litchfield−Wilcoxon)法にて50%有
効量(ED50)およびその95%信頼限界を算出
した。 表中の95%信頼限界を付さないED50値は概
算値である。 2 ハフナー変法 体重19g前後の雄性マウスを1群10匹とし、
被検薬を経口投与後30分に塩酸モルヒネ2mg/
Kgを皮下注射した。モルヒネ注射後15分から15
分間隔で4回、マウス尾の基根部をコツヘル鉗
子にてはさみ、疼痛反応の有無を測定した。有
効率は(疼痛反応を起こさない動物数÷使用動
物数)×100で求め、4回の測定の最大の有効率
を採り、リツチフイールド−ウイルコクソン
(Litchfield−Wilcoxon)法にて50%有効量
(ED50)およびその95%信頼限界を算出した。 表中の95%信頼限界を付さないED50値は概
算値である。 抗浮腫作用の試験方法 体重130g前後の雌性Wistar系ラツトを用いて
1群5匹とし、18時間絶食後1時間飼料を与えた
のち、被検薬を経口投与した。投与後1時間に左
側後肢足蹠皮下に1%カラゲニン0.1ml/ratを注
射し、以後1時間間隔で5時間まで左側後肢容積
を測定した。浮腫率はカラゲニン処置前の後肢容
積に対する容積増加率で求め、対照群と被検薬投
与群の平均浮腫率から抑制率を算出した。 表中の抑制率は100mg/Kg投与時の最大抑制率
をあらわす。 解熱作用の試験方法 あらかじめ直腸温を2〜3回測定して正常範囲
にある体重140g前後の雌性Wistar系ラツトを用
いて10%ビール酵母1ml/100gを皮下注射した。
4時間後に検温して良好な発熱を示すラツトを選
び出して群別し、1群5匹とし、被検薬を経口投
与した。投与後4時間まで経時的に検温し、対照
群と被検薬投与群の体温曲線から面積法にて抑制
率を算出し、表示した。 急性毒性の試験方法 体重19g前後の雄性dd系マウスを用いて1群
4〜6匹とし、被検薬を経口投与後72時間観察
し、72時間後における死亡率からLD50値および
その95%信頼限界を算出した。また、LD50値を
得られなかつた被検薬については、1000あるいは
2000mg/Kgにおける死亡動物数÷使用動物数を表
示した。
【表】
【表】
最後に本願発明の製剤例をいくつかあげる。
製剤例 1
化合物13 200mg
乳 糖 500mg
トウモロコシデンプン 280mg
ヒドロキシプロピルセルロース 20mg
1包当り 1000mg
上記配合割合で通常の方法により顆粒剤を調製
する。 製剤例 2 化合物8 200mg 乳 糖 100mg 結晶セルロース 98mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 1カプセルセル当り 400mg 上記配合割合で通常の方法によりカプセル剤を
調製する。 製剤例 3 化合物5 2.0g 白色ワセリン 23.0g ステアリルアルコール 22.0g プロピレングリコール 12.0g ラウリル硫酸ナトリウム 1.5g パラオキシ安息香酸エチル 0.025g パラオキシ安息香酸プロピル 0.015g 精製水 適量 合 計 100g 上記配合割合で通常の方法により軟膏剤を調製
する。
する。 製剤例 2 化合物8 200mg 乳 糖 100mg 結晶セルロース 98mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 1カプセルセル当り 400mg 上記配合割合で通常の方法によりカプセル剤を
調製する。 製剤例 3 化合物5 2.0g 白色ワセリン 23.0g ステアリルアルコール 22.0g プロピレングリコール 12.0g ラウリル硫酸ナトリウム 1.5g パラオキシ安息香酸エチル 0.025g パラオキシ安息香酸プロピル 0.015g 精製水 適量 合 計 100g 上記配合割合で通常の方法により軟膏剤を調製
する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 (式中R1は水素原子、低級アルキル基、置換基
としてハロゲン原子を有する低級アルキル基、フ
エニル基、又は置換基としてハロゲン原子を有す
るフエニル基を意味し、R2はヒドロキシエチル
基、ベンジル基、フエニル基、置換基としてハロ
ゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、トリフル
オロメチル基若しくはエトキシカルボニル基を有
するフエニル基、又はナフチル基を意味する。た
だし、R1が水素原子のとき、R2はベンジル基、
フエニル基、ハロゲン基のみにより置換されたフ
エニル基及びナフチル基ではない。)で示される
1−チオカルバモイル−2−イミダゾリジノン化
合物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP8636179A JPS5610172A (en) | 1979-07-05 | 1979-07-05 | 1-thiocarbamoyl-2-imidazolidinone compound |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP8636179A JPS5610172A (en) | 1979-07-05 | 1979-07-05 | 1-thiocarbamoyl-2-imidazolidinone compound |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5610172A JPS5610172A (en) | 1981-02-02 |
JPS6312870B2 true JPS6312870B2 (ja) | 1988-03-23 |
Family
ID=13884740
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP8636179A Granted JPS5610172A (en) | 1979-07-05 | 1979-07-05 | 1-thiocarbamoyl-2-imidazolidinone compound |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5610172A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH08327751A (ja) * | 1995-05-26 | 1996-12-13 | Walca Sa | 時計ケースへの回転対称部品、とくに回転リング、裏蓋および/または時計ガラスの固着装置 |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6215908U (ja) * | 1985-07-15 | 1987-01-30 | ||
US6311373B1 (en) | 1998-03-11 | 2001-11-06 | Citizen Watch Co., Ltd. | Intermediate clasp for band type ornaments |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5083451A (ja) * | 1973-11-26 | 1975-07-05 |
-
1979
- 1979-07-05 JP JP8636179A patent/JPS5610172A/ja active Granted
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5083451A (ja) * | 1973-11-26 | 1975-07-05 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH08327751A (ja) * | 1995-05-26 | 1996-12-13 | Walca Sa | 時計ケースへの回転対称部品、とくに回転リング、裏蓋および/または時計ガラスの固着装置 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5610172A (en) | 1981-02-02 |
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