JPH0129768B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、下記一般式(1)で示される１−チオカ
ルバモイル−２−イミダゾリジノン化合物を有効
成分とする鎮痛剤、抗炎症剤及び解熱剤に関する
ものである。 （式中R¹は水素原子、低級アルキル基、置換基
としてハロゲン原子を有する低級アルキル基、フ
エニル基、又は置換基としてハロゲン原子を有す
るフエニル基を意味し、R²はヒドロキシエチル
基、ベンジル基、フエニル基、置換基としてハロ
ゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、トリフル
オロメチル基若しくはエトキシカルボニル基を有
するフエニル基、又はナフチル基を意味する。以
下において同符号は同じものを意味する。） 従来、一般式(1)で示される化合物とは異なるけ
れども なる骨格において共通する他の１−チオカルバモ
イル−２−イミダゾリジノン化合物は既知であつ
た。 しかしながら、これら既知の１−チオカルバモ
イル−２−イミダゾリジノン化合物は、単に化合
物として既知であるに過ぎない点で有用性に欠け
ていた。 本発明者は、このような従来事情のもとで、一
般式(1)で示される１−チオカルバモイル−２−イ
ミダゾリジノン化合物が、鎮痛剤、抗炎症剤又は
解熱剤として有用な化合物であることを見い出し
たものである。 本発明に係る１−チオカルバモイル−２−イミ
ダゾリジノン化合物(1)は、次の反応式で表わされ
る如く、２−イミダゾリジノン(2)にイソチオシア
ネート(3)を作用させるか（以下Ａ法という）、又
は２−イミダゾリジノン(2)に水素化ナトリウム、
チオホスゲン、アミン(4)を順次作用させるか（以
下Ｂ法という）することによつて得られる。 Ａ法において、２−イミダゾリジノン(2)にイソ
チオシアネート(3)を作用させ反応させるには、前
者１モルに対し後者を１モル強となるように加
え、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等の溶媒
下、系を100℃前後に保てばよい。 Ｂ法において、２−イミダゾリジノン(2)に水素
化ナトリウム、チオホスゲン、アミン(4)を順次作
用させ反応させるには、各段階における中間生成
物を単離する必要はなく、２−イミダゾリジノン
(2)の１モルに水素化ナトリウムの１モル強、チオ
ホスゲンの１モル強を順次加え、次にアミン(4)の
およそ１モルをトリエチルアミンやピリジンの如
き不活性アミンと併用したものの２モル以上又は
アミン(4)のおよそ２モル以上を更に加えて、ジオ
キサン、ジメチルホルムアミド等の溶媒下、系を
各段階において適当な温度に調節維持すればよ
い。各段階における温度の調節に際しては、急激
な反応によつて副生物が増加することのないよ
う、例えば次のように、添加時の温度をその後の
温度よりも低温にする。 即ち、先ず15℃前後で水素化ナトリウムを添加
した後50℃前後で反応の完結をはかつて第１段階
を終え、次にこの反応系を−15℃前後に冷却して
チオホスゲンを添加した後40℃前後で反応の完結
をはかつて第２段階を終え、最後にこの反応系を
０℃前後に冷却してアミン(4)を添加した後50℃前
後で反応の完結をはかつて第３段階を終える、と
いうものである。 尚、Ｂ法における第１段階の操作は、２−イミ
ダゾリジノン(2)の種類によつては省略することが
でき、例えば前記物質のR¹が水素以外のもので
ある場合には、この物質に15℃前後でチオホスゲ
ンを添加し、その後40℃前後で反応の完結をはか
つて第１段階を終え、次に第２段階として、前記
したアミン(4)の添加に始まる反応操作を行うこと
により、化合物(1)を得ることができる。 本発明に係る１−チオカルバモイル−２−イミ
ダゾリジノン化合物を鎮痛剤又は抗炎症剤として
利用する場合の投与量は、有効成分である一般式
(1)の化合物にして通常成人１日当り100〜2000mg
好ましくは300〜1000mgであり、これを２〜３回
に分けて投与する。投与量は患者の状態や年令等
を考慮し個々の場合に応じて適宜増減される。 投与は経口剤、注射剤、直腸投与用の坐剤、外
用剤等種々の形態で行う。 鎮痛剤または抗炎症剤は任意慣用の製剤用担体
あるいは賦形剤を通常用いられる方法により配合
された組成物として調製され、使用に供せられ
る。 経口投与剤の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤
等は当業界において一般的に用いられる賦形剤、
例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、デン
プン、シヨ糖、乳糖、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ア
ラビアゴム、ソルビツト、微結晶セルロース、ポ
リエチレングリコール、カルボキシメチルセルロ
ース、シリカ、ポリビニルアセタールジエチルア
ミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、シエラツク等を含有していてもよい。錠
剤は当業界において周知の方法でコーテイングし
てもよい。 また、経口投与用の液体製剤は水性又は油性の
懸濁液、溶液、シロツプ、エリキシル剤その他で
あつて、通常よく用いられる方法により調製され
る。 注射剤は水性又は油性の懸濁液、溶液あるいは
用時溶解する粉末充填剤、凍結乾燥剤等であつ
て、通常用いられる方法により調製される。 直腸投与のためには坐剤用組成物として提供さ
れ、当業界において周知の製剤用担体、例えばポ
リエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂
肪酸トリグリセライド等を含有していてもよい。 外用剤は好適には軟膏やクリームの形態で投与
され、通常使用される基剤等を添加し、慣用の方
法により調製される。 以下、本発明を本発明に係る１−チオカルバモ
イル−２−イミダゾリジノン化合物の合成例及び
これによつて合成された化合物の鎮痛作用試験、
抗浮腫作用試験、解熱作用試験並びに製剤例等に
よつて更に説明する。 一般式(1)で示される１−チオカルバモイル−２
−イミダゾリジノン化合物のＡ、Ｂ各法による合
成例は下記の通りであり、これらの合成例によつ
て得た化合物及びこれらの合成例に準じて得た化
合物の物性等は表１に示す通りであつた。 Ａ法による合成例 （表１中の化合物３の合成） 乾燥ジメチルホルムアミド50mlに２−イミダゾ
リジノン8.6ｇ（0.1モル）を溶解し、これにフエ
ニルイソチオシアネート14.9ｇ（0.11モル）を注
加し100℃で10時間反応させた後、ジメチルホル
ムアミドを減圧で留去し、残留物を無水エタノー
ルから再結晶して融点178〜179℃の無色プリズム
状晶の１−フエニルチオカルバモイル−２−イミ
ダゾリジノン20.9ｇ（収率94％）を得た。 （表１中の化合物15の合成） 乾燥ジオキサン1500mlに２−イミダゾリジノン
51.1ｇ（0.6モル）を溶解し、これに50％鉱油懸
濁水素化ナトリウム30ｇ（0.625モル）を15℃以
下で加え、65℃で２時間加熱した後、この反応物
を15℃に冷却し、これにヨウ化メチル93.6ｇ
（0.66モル）を加え、室温で２時間撹拌し、60℃
で３時間反応させた。 次に冷後これをろ過し、ろ液の溶媒を減圧で留
去し、残留物を酢酸エチルから再結晶して、融点
112〜113℃無色プリズム状晶の１−メチル−２−
イミダゾリジノン25.8ｇ（43％）を得た。 ここで得た１−メチル−２−イミダゾリジノン
10ｇ（0.1モル）を乾燥ジオキサン50mlに溶解し、
これにベンジルイソチオシアネート16.5ｇ（0.11
モル）を注加し、100℃で10時間反応し、溶媒を
減圧で留去し、残留物をエタノールから再結晶し
て、121〜122℃の無色針状晶の１−メチル−３−
ベンジルチオカルバモイル−２−イミダゾリジノ
ン18.5ｇ（収率74％）を得た。 （表１中の化合物21の合成） １−フエニル−２−イミダゾリジノン8.1ｇ
（0.05モル）を乾燥ジメチルホルムアミド50mlに
溶解し、これにフエニルイソチオシアネート7.4
ｇ（0.055モル）を注加し、100℃で10時間反応さ
せた。次に溶媒を留去し、残留物を無水エタノー
ルから再結晶して融点135〜137℃の無色プリズム
状晶１−フエニル−３−フエニルチオカルバモイ
ル−２−イミダゾリジノン25.8ｇ（収率78％）を
得た。 なお上記で使用した１−フエニル−２−イミダ
ゾリジノンは次の様な方法で合成した。 先ずフエニルイソシアネートと等モルのモノエ
チルアミンを冷却下反応させて１−フエニル−３
−β−ヒドロキシエチル尿素（融点120〜123℃）
を得た。 次にここで得た化合物をテトラヒドロフランに
溶解しこれに３倍モルのチオニルクロライドを加
え50℃で反応させて１−フエニル−３−β−クロ
ルエチル−尿素（融点116〜117℃）を得た。 最後に上記で得た化合物をエタノールに溶解し
これに10％水酸化カリウム−エタノール溶液を室
温で加えて１−フエニル−２−イミダゾリジノン
（融点161〜163℃）を得た。 Ｂ法による合成例 （表１中の化合物９の合成） 乾燥ジオキサン400mlに２−イミダゾリジノン
8.6ｇ（0.1モル）を溶解し、これに50％鉱油懸濁
水素化ナトリウム4.8ｇ（0.1モル）を室温で加
え、50℃で２時間反応させた。次にこれを−15℃
に冷却しチオホスゲン12.5ｇ（0.11モル）を加え
１時間撹拌後、さらに40℃で１時間反応させ、０
℃に冷却後、これにｍ−アミノ−α，α，α−ト
リフルオロトルエン32ｇ（0.2モル）を加え同温
度で１時間撹拌後、さらに40℃で２時間反応さ
せ、溶媒を減圧で留去し、残留物を水洗、乾燥
後、無水エタノールから再結晶して融点166〜168
℃の無色針状晶１−（ｍ−トリフルオロメチルフ
エニルチオカルバモイル）−２−イミダゾリジノ
ン27.1ｇ（収率93％）を得た。 （表１中の化合物22の合成） １−フエニル−２−イミダゾリジノン8.1ｇ
（0.05モル）を乾燥テトラヒドロフラン200mlに溶
解し室温でチオホスゲン6.25ｇ（0.054モル）を
注加し、65℃で２時間反応させた後、０℃に冷却
し、これにＯ−クロルアニリン12.7ｇ（0.1モル）
を加え１時間撹拌し、さらに50℃で２時間反応さ
せ、溶媒を留去し、残留物を水洗、乾燥し、得ら
れた結晶を酢酸エチルと無水エタノールの混合溶
媒から再結晶して融点173〜175℃の無色プリズム
状晶１−（ｏ−クロルフエニルチオカルバモイル）
−３−フエニル−２−イミダゾリジノン26.1ｇ
（収率89％）を得た。

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】 以上によつて合成した化合物及び対照薬として
採択したアミノピリン、フエニルブタゾンについ
てなした鎮痛作用、抗浮腫作用、解熱作用及び急
性毒性の試験方法は下記の通りであり、これらの
結果は表２に示す通りであつた。 鎮痛作用の試験方法 １ 酢酸ストレツチング法 体重18ｇ前後のdd系雄性マウスを１群10匹
とし、被検薬を経口投与後30分に0.6％酢酸0.1
ml／10ｇを腹腔内注射した。酢酸注射から25分
後より５分間ストレツチング症状を観察し、
（症状をあらわさない動物数÷使用動物数）×
100で有効率を求め、リツチフイールド−ウイ
ルコクソン（Litchfield−Wilcoxon）法にて50
％有効量（ED₅₀）およびその95％信頼限界を
算出した。 表中の95％信頼限界を付さないED₅₀値は概
算値である。 ２ ハフナー変法 体重19ｇ前後の雄性マウスを１群10匹とし、
被検薬を経口投与後30分に塩酸モルヒネ２mg／
Kgを皮下注射した。モルヒネ注射後15分から15
分間隔で４回、マウス尾の基根部をコツヘル鉗
子にてはさみ、疼痛反応の有無を測定した。有
効率は（疼痛反応を起こさない動物数÷使用動
物数）×100で求め、４回の測定の最大の有効率
を採り、リツチフイールド−ウイルコクソン
（Litchfield−Wilcoxon）法にて50％有効量
（ED₅₀）およびその95％信頼限界を算出した。 表中の95％信頼限界を付さないED₅₀値は概
算値である。 抗浮腫作用の試験方法 体重130ｇ前後の雌性Wistar系ラツトを用いて
１群５匹とし、18時間絶食後１時間飼料を与えた
のち、被検薬を経口投与した。投与後１時間に左
側後肢足蹠皮下に１％カラゲニン0.1ml／ratを注
射し、以後１時間間隔で５時間まで左側後肢容積
を測定した。浮腫率はカラゲニン処置前の後肢容
積に対する容積増加率で求め、対照群と被検薬投
与群の平均浮腫率から抑制率を算出した。 表中の抑制率は100mg／Kg投与時の最大抑制率
をあらわす。 解熱作用の試験方法 あらかじめ直腸温を２〜３回測定して正常範囲
にある体重140ｇ前後の雌性Wistar系ラツトを用
いて10％ビール酵母１ml／100ｇを皮下注射した。
４時間後に検温して良好な発熱を示すラツトを選
び出して群別し、１群５匹とし、被検薬を経口投
与した。投与後４時間まで経時的に検温し、対照
群と被検薬投与群の体温曲線から面積法にて抑制
率を算出し、表示した。 急性毒性の試験方法 体重19ｇ前後の雄性dd系マウスを用いて１群
４〜６匹とし、被検薬を経口投与後72時間観察
し、72時間後における死亡率からLD₅₀値および
その95％信頼限界を算出した。また、LD₅₀値を
得られなかつた被検薬については、1000あるいは
2000mg／Kgにおける死亡動物数÷使用動物数を表
示した。

【表】

【表】 最後に本発明の製剤例をいくつか挙げる。 製剤例 １ 化合物21 200mg 乳 糖 500mg トウモロコシデンプン 280mg ヒドロキシプロピルセルロース 20mg １包当り 1000mg 上記配合割合で通常の方法により顆粒剤を調製
する。 製剤例 ２ 化合物３ 100mg 乳 糖 85mg 結晶セルロース 50mg ヒドロキシプロピルスターチ 30mg タルク ４mg ステアリン酸マグネシウム １mg １錠当り 270mg 上記配合割合で通常の方法により錠剤を調製す
る。 製剤例 ３ 化合物４ 100mg 乳 糖 50mg バレイシヨデンプン 50mg 結晶セルロース 109mg ステアリン酸マグネシウム １mg １カプセル当り 310mg 上記配合割合で通常の方法によりカプセル剤を
調製する。 製剤例 ４ 化合物16 200mg 乳 糖 100mg 結晶セルロース 98mg ステアリン酸マグネシウム ２mg １カプセル当り 400mg 上記配合割合で通常の方法によりカプセル剤を
調製する。 製剤例 ５ 化合物４ 250mg ウイテツプゾール Ｗ−35（ダイナマイトノーベ
ル社商品名） 750mg １個当り 1000mg 上記配合割合で通常の方法により坐剤を調製す
る。 製剤例 ６ 化合物11 2.0ｇ 白色ワセリン 23.0ｇ ステアリルアルコール 22.0ｇ プロピレングリコール 12.0ｇ ラウリル硫酸ナトリウム 1.5ｇ パラオキシ安息香酸エチル 0.025ｇ パラオキシ安息香酸プロピル 0.015ｇ 精製水 適量 合 計 100ｇ 上記配合割合で通常の方法により軟膏剤を調製
する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中R¹は水素原子、低級アルキル基、置換基
   としてハロゲン原子を有する低級アルキル基、フ
   エニル基、又は置換基としてハロゲン原子を有す
   るフエニル基を意味し、R²はヒドロキシエチル
   基、ベンジル基、フエニル基、置換基としてハロ
   ゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、トリフル
   オロメチル基若しくはエトキシカルボニル基を有
   するフエニル基、又はナフチル基を意味する。）
   で示される１−チオカルバモイル−２−イミダゾ
   リジノン化合物を有効成分とする鎮痛剤、抗炎症
   剤及び解熱剤。