JP2002241366A - ハイドロキノン誘導体および動脈硬化治療用組成物 - Google Patents
ハイドロキノン誘導体および動脈硬化治療用組成物Info
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- JP2002241366A JP2002241366A JP2001040134A JP2001040134A JP2002241366A JP 2002241366 A JP2002241366 A JP 2002241366A JP 2001040134 A JP2001040134 A JP 2001040134A JP 2001040134 A JP2001040134 A JP 2001040134A JP 2002241366 A JP2002241366 A JP 2002241366A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ＬＤＬコレステロールの酸化防止作用を有す
る新規な化合物および新規な動脈硬化治療用剤を提供す
る。 【解決手段】 一般式（Ｉ） 【化１】 （Ｒ1は炭素数４〜８のアルキル基）で表される化合物
またはそのシクロデキストリン包接体からなるハイドロ
キノン誘導体、これを有効成分として含む動脈硬化治療
用組成物、および一般式（II） 【化２】 （Ｒ2は炭素数４〜８のアルキル基、Ｒ3は水素原子、炭
素数２〜６のアルキルカルボニル基またはアルコキシカ
ルボニル基）で表される化合物またはそのシクロデキス
トリン包接体からなるハイドロキノン誘導体を有効成分
とする動脈硬化治療用組成物である。
る新規な化合物および新規な動脈硬化治療用剤を提供す
る。 【解決手段】 一般式（Ｉ） 【化１】 （Ｒ1は炭素数４〜８のアルキル基）で表される化合物
またはそのシクロデキストリン包接体からなるハイドロ
キノン誘導体、これを有効成分として含む動脈硬化治療
用組成物、および一般式（II） 【化２】 （Ｒ2は炭素数４〜８のアルキル基、Ｒ3は水素原子、炭
素数２〜６のアルキルカルボニル基またはアルコキシカ
ルボニル基）で表される化合物またはそのシクロデキス
トリン包接体からなるハイドロキノン誘導体を有効成分
とする動脈硬化治療用組成物である。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なハイドロキ
ノン誘導体および動脈硬化治療用組成物に関する。さら
に詳しくは、生体内における低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）
コレステロールの酸化防止作用などの薬理活性を有し、
動脈硬化の治療に有用な新規なハイドロキノン誘導体、
及びＬＤＬコレステロールの酸化防止剤として、生体内
で十分な効果を発揮し得る動脈硬化治療用組成物に関す
るものである。
ノン誘導体および動脈硬化治療用組成物に関する。さら
に詳しくは、生体内における低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）
コレステロールの酸化防止作用などの薬理活性を有し、
動脈硬化の治療に有用な新規なハイドロキノン誘導体、
及びＬＤＬコレステロールの酸化防止剤として、生体内
で十分な効果を発揮し得る動脈硬化治療用組成物に関す
るものである。
【０００２】
【従来の技術】従来、動脈硬化の治療に当っては、コレ
ステロールに代表される血清脂質の低下を目的とした、
食事指導やコレステロール低下剤、コレステロールの代
謝改善剤などの投与が行われている。一方、動脈硬化の
発症が、ＬＤＬコレステロールの酸化変性と、変性ＬＤ
Ｌを取り込んだマクロファージの泡沫化に起因すること
から、ＬＤＬコレステロールの酸化を防止するため、抗
酸化剤であるプロブコール（probucol）も動脈硬化治療
剤として用いられている。
ステロールに代表される血清脂質の低下を目的とした、
食事指導やコレステロール低下剤、コレステロールの代
謝改善剤などの投与が行われている。一方、動脈硬化の
発症が、ＬＤＬコレステロールの酸化変性と、変性ＬＤ
Ｌを取り込んだマクロファージの泡沫化に起因すること
から、ＬＤＬコレステロールの酸化を防止するため、抗
酸化剤であるプロブコール（probucol）も動脈硬化治療
剤として用いられている。
【０００３】前者のような高脂血症の治療を目的とした
薬剤は多く、様々な機序の薬剤が開発され、上市されて
いるが、後者のようなＬＤＬコレステロールの抗酸化剤
としては、１９８６年にプロブコールが登場して以来、
臨床に使われている薬剤は見当たらない。それは、抗酸
化剤が生体内でＬＤＬコレステロールの酸化を防ぐため
には、第一にＬＤＬに局在すること、第二に、血管壁に
分布すること、第三に、スカベンジする作用があまりに
短時間に終了せず血管壁にＬＤＬが沈着しても持続する
こと、第四に、ラジカルをトラップしたあと、生体内の
抗酸化物質により還元されることが必要であり、これら
の条件を兼ね備えることによって生体内で十分な効果を
発揮し、かつ、安全な薬物を開発することが難しいこと
によるものと思われる。
薬剤は多く、様々な機序の薬剤が開発され、上市されて
いるが、後者のようなＬＤＬコレステロールの抗酸化剤
としては、１９８６年にプロブコールが登場して以来、
臨床に使われている薬剤は見当たらない。それは、抗酸
化剤が生体内でＬＤＬコレステロールの酸化を防ぐため
には、第一にＬＤＬに局在すること、第二に、血管壁に
分布すること、第三に、スカベンジする作用があまりに
短時間に終了せず血管壁にＬＤＬが沈着しても持続する
こと、第四に、ラジカルをトラップしたあと、生体内の
抗酸化物質により還元されることが必要であり、これら
の条件を兼ね備えることによって生体内で十分な効果を
発揮し、かつ、安全な薬物を開発することが難しいこと
によるものと思われる。
【０００４】他方、ハイドロキノン類のモノアルキルエ
ーテルは抗酸化作用（特開平５−３０１８３６号公
報）、あるいは発がん抑制作用（特開平６−１００４４
１号公報）を有することが知られており、またこのハイ
ドロキノン類のモノアルキルエーテルを含むハイドロキ
ノン誘導体は、肝疾患治療剤として有用で、かつ安全性
が高いことも知られている（特開平８−６７６２７号公
報）。
ーテルは抗酸化作用（特開平５−３０１８３６号公
報）、あるいは発がん抑制作用（特開平６−１００４４
１号公報）を有することが知られており、またこのハイ
ドロキノン類のモノアルキルエーテルを含むハイドロキ
ノン誘導体は、肝疾患治療剤として有用で、かつ安全性
が高いことも知られている（特開平８−６７６２７号公
報）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、生体内にお
けるＬＤＬコレステロールの酸化防止作用などの薬理活
性を有し、動脈硬化の治療に有用な新規な化合物、及び
ＬＤＬコレステロールの酸化防止剤として、生体内で十
分な効果を発揮し、しかも安全性の高い動脈硬化治療用
組成物を提供することを目的とするものである。
けるＬＤＬコレステロールの酸化防止作用などの薬理活
性を有し、動脈硬化の治療に有用な新規な化合物、及び
ＬＤＬコレステロールの酸化防止剤として、生体内で十
分な効果を発揮し、しかも安全性の高い動脈硬化治療用
組成物を提供することを目的とするものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記目的
を達成するために鋭意研究を重ねた結果、２，３，５−
トリメチルハイドロキノンから誘導される特定な構造を
有する化合物またはそのシクロデキストリン包接体が、
新規な化合物であって、生体内におけるＬＤＬコレステ
ロールの酸化を防止し、特に粥状動脈硬化症の予防およ
び治療に有効であることを見出した。
を達成するために鋭意研究を重ねた結果、２，３，５−
トリメチルハイドロキノンから誘導される特定な構造を
有する化合物またはそのシクロデキストリン包接体が、
新規な化合物であって、生体内におけるＬＤＬコレステ
ロールの酸化を防止し、特に粥状動脈硬化症の予防およ
び治療に有効であることを見出した。
【０００７】また、２，３，５−トリメチルハイドロキ
ノンから誘導されるモノアルキルエーテルやそのカルボ
ン酸エステルあるいはそれらのシクロデキストリン包接
体も、生体内におけるＬＤＬコレステロールの酸化を防
止し、特に粥状動脈硬化症の予防および治療に有効であ
ることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて完
成したものである。
ノンから誘導されるモノアルキルエーテルやそのカルボ
ン酸エステルあるいはそれらのシクロデキストリン包接
体も、生体内におけるＬＤＬコレステロールの酸化を防
止し、特に粥状動脈硬化症の予防および治療に有効であ
ることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて完
成したものである。
【０００８】すなわち、本発明は、（１）一般式（Ｉ）
【０００９】
【化４】
【００１０】（式中、Ｒ1は炭素数４〜８のアルキル基
を示す。）で表される化合物またはそのシクロデキスト
リン包接体からなるハイドロキノン誘導体、（２）上記
一般式（Ｉ）で表される化合物またはそのシクロデキス
トリン包接体からなるハイドロキノン誘導体を有効成分
として含有することを特徴とする動脈硬化治療用組成物
（以下、動脈硬化治療用組成物Ｉと称す。）、（３）一
般式（II）
を示す。）で表される化合物またはそのシクロデキスト
リン包接体からなるハイドロキノン誘導体、（２）上記
一般式（Ｉ）で表される化合物またはそのシクロデキス
トリン包接体からなるハイドロキノン誘導体を有効成分
として含有することを特徴とする動脈硬化治療用組成物
（以下、動脈硬化治療用組成物Ｉと称す。）、（３）一
般式（II）
【００１１】
【化５】
【００１２】（式中、Ｒ2は炭素数４〜８のアルキル
基、Ｒ3は水素原子、炭素数２〜６のアルキルカルボニ
ル基または炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基を示
す。）で表される化合物またはそのシクロデキストリン
包接体からなるハイドロキノン誘導体を有効成分として
含有することを特徴とする動脈硬化治療用組成物（以
下、動脈硬化治療用組成物IIと称す。）、を提供するも
のである。
基、Ｒ3は水素原子、炭素数２〜６のアルキルカルボニ
ル基または炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基を示
す。）で表される化合物またはそのシクロデキストリン
包接体からなるハイドロキノン誘導体を有効成分として
含有することを特徴とする動脈硬化治療用組成物（以
下、動脈硬化治療用組成物IIと称す。）、を提供するも
のである。
【００１３】
【発明の実施の形態】本発明のハイドロキノン誘導体
は、一般式（Ｉ）
は、一般式（Ｉ）
【００１４】
【化６】
【００１５】（式中、Ｒ1は炭素数４〜８のアルキル基
を示す。）で表される構造を有する化合物またはそのシ
クロデキストリン包接体であって、新規な化合物であ
る。
を示す。）で表される構造を有する化合物またはそのシ
クロデキストリン包接体であって、新規な化合物であ
る。
【００１６】上記一般式（Ｉ）において、Ｒ1で示され
る炭素数４〜８のアルキル基は直鎖状、分岐状、環状の
いずれであってもよく、例えば各種ブチル基、各種ペン
チル基、各種ヘキシル基、各種ヘプチル基、各種オクチ
ル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などを挙
げることができる。このアルキル基としては、薬理活性
の面から、炭素数４〜７の直鎖状のものが好ましく、特
にｎ−ヘキシル基が好適である。上記一般式（Ｉ）で表
される化合物の例としては、２，３，５−トリメチルハ
イドロキノン−１−ヘキシルエーテル ４−ニコチネー
トを、特に好ましく挙げることができる。
る炭素数４〜８のアルキル基は直鎖状、分岐状、環状の
いずれであってもよく、例えば各種ブチル基、各種ペン
チル基、各種ヘキシル基、各種ヘプチル基、各種オクチ
ル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などを挙
げることができる。このアルキル基としては、薬理活性
の面から、炭素数４〜７の直鎖状のものが好ましく、特
にｎ−ヘキシル基が好適である。上記一般式（Ｉ）で表
される化合物の例としては、２，３，５−トリメチルハ
イドロキノン−１−ヘキシルエーテル ４−ニコチネー
トを、特に好ましく挙げることができる。
【００１７】上記一般式（Ｉ）で表される化合物または
そのシクロデキストリン包接体からなるハイドロキノン
誘導体は、生体内におけるＬＤＬコレステロールの酸化
防止作用などの薬理活性を有し、高コレステロール血
症、粥状動脈硬化症を自然発症し、家族性高コレステロ
ール血症のモデル動物として用いられるＷＨＨＬウサギ
において大動脈内壁におけるアテロームの発生を顕著に
抑制する。また、該ハイドロキノン誘導体は、低毒性で
あって、安全性も高い。
そのシクロデキストリン包接体からなるハイドロキノン
誘導体は、生体内におけるＬＤＬコレステロールの酸化
防止作用などの薬理活性を有し、高コレステロール血
症、粥状動脈硬化症を自然発症し、家族性高コレステロ
ール血症のモデル動物として用いられるＷＨＨＬウサギ
において大動脈内壁におけるアテロームの発生を顕著に
抑制する。また、該ハイドロキノン誘導体は、低毒性で
あって、安全性も高い。
【００１８】この一般式（Ｉ）で表される化合物は、以
下に示す方法に従って製造することができる。まず、公
知の方法に従い、式
下に示す方法に従って製造することができる。まず、公
知の方法に従い、式
【００１９】
【化７】
【００２０】で示される２，３，５−トリメチルハイド
ロキノンと一価の脂肪族アルコールＲ 1ＯＨ（Ｒ1は前記
と同じである。）を反応させて、一般式
ロキノンと一価の脂肪族アルコールＲ 1ＯＨ（Ｒ1は前記
と同じである。）を反応させて、一般式
【００２１】
【化８】
【００２２】（式中、Ｒ1は前記と同じである。）で表
される２，３，５−トリメチルハイドロキノン−１−ア
ルキルエーテルを得たのち、これにニコチン酸またはそ
の酸ハライドなどの反応性誘導体を反応させることによ
り、前記一般式（Ｉ）で表される化合物である２，３，
５−トリメチルハイドロキノン−１−アルキルエーテル
４−ニコチネートが得られる。なお、出発原料の２，
３，５−トリメチルハイドロキノンは、２，３，６−ト
リメチルフェノールの酸化により得られ、市販品として
入手することができる。
される２，３，５−トリメチルハイドロキノン−１−ア
ルキルエーテルを得たのち、これにニコチン酸またはそ
の酸ハライドなどの反応性誘導体を反応させることによ
り、前記一般式（Ｉ）で表される化合物である２，３，
５−トリメチルハイドロキノン−１−アルキルエーテル
４−ニコチネートが得られる。なお、出発原料の２，
３，５−トリメチルハイドロキノンは、２，３，６−ト
リメチルフェノールの酸化により得られ、市販品として
入手することができる。
【００２３】２，３，５−トリメチルハイドロキノンを
出発原料とし、かつニコチン酸エステル誘導体である動
脈硬化用治療剤として、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェ
ロールが知られている。このものは、２，３，５−トリ
メチルハイドロキノンを出発原料とし、極めて煩雑な工
程を経て、ｄｌ−α−トコフェロールを合成したのち、
ニコチン酸エステルとすることにより製造される。前記
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、上記ニコチ
ン酸ｄｌ−α−トコフェロールに比べて、極めて簡単な
プロセスで製造し得るので、製造コストが低い。
出発原料とし、かつニコチン酸エステル誘導体である動
脈硬化用治療剤として、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェ
ロールが知られている。このものは、２，３，５−トリ
メチルハイドロキノンを出発原料とし、極めて煩雑な工
程を経て、ｄｌ−α−トコフェロールを合成したのち、
ニコチン酸エステルとすることにより製造される。前記
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、上記ニコチ
ン酸ｄｌ−α−トコフェロールに比べて、極めて簡単な
プロセスで製造し得るので、製造コストが低い。
【００２４】また、一般式（Ｉ）で表される化合物のシ
クロデキストリン包接体は、α−、β−またはγ−シク
ロデキストリンを用い、公知の方法に従って、その分子
空洞内に一般式（Ｉ）で表される化合物を取り込ませる
ことにより、製造することができる。
クロデキストリン包接体は、α−、β−またはγ−シク
ロデキストリンを用い、公知の方法に従って、その分子
空洞内に一般式（Ｉ）で表される化合物を取り込ませる
ことにより、製造することができる。
【００２５】本発明の動脈硬化治療用組成物（Ｉ）は、
前述の一般式（Ｉ）で表される化合物またはそのシクロ
デキストリン包接体からなるハイドロキノン誘導体を有
効成分として含むものである。中でも、薬理活性の点か
ら、２，３，５−トリメチルハイドロキノン−１−ヘキ
シルエーテル ４−ニコチネートまたはそのシクロデキ
ストリン包接体を有効成分として含むものが好適であ
る。
前述の一般式（Ｉ）で表される化合物またはそのシクロ
デキストリン包接体からなるハイドロキノン誘導体を有
効成分として含むものである。中でも、薬理活性の点か
ら、２，３，５−トリメチルハイドロキノン−１−ヘキ
シルエーテル ４−ニコチネートまたはそのシクロデキ
ストリン包接体を有効成分として含むものが好適であ
る。
【００２６】一方、本発明の動脈硬化治療用組成物（I
I）は、一般式（II）
I）は、一般式（II）
【００２７】
【化９】
【００２８】（式中、Ｒ2は炭素数４〜８のアルキル
基、Ｒ3は水素原子、炭素数２〜６のアルキルカルボニ
ル基または炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基を示
す。）で表される化合物またはそのシクロデキストリン
包接体からなるハイドロキノン誘導体を有効成分として
含有するものである。
基、Ｒ3は水素原子、炭素数２〜６のアルキルカルボニ
ル基または炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基を示
す。）で表される化合物またはそのシクロデキストリン
包接体からなるハイドロキノン誘導体を有効成分として
含有するものである。
【００２９】上記一般式（II）で表される化合物または
そのシクロデキストリン包接体からなるハイドロキノン
誘導体も、前述の一般式（Ｉ）で表される化合物または
そのシクロデキストリン包接体からなるハイドロキノン
誘導体と同様に、生体内におけるＬＤＬコレステロール
の酸化防止作用などの薬理活性を有し、高コレステロー
ル血症、粥状動脈硬化症を自然発症し、家族性高コレス
テロール血症のモデル動物として用いられるＷＨＨＬウ
サギにおいて大動脈内壁におけるアテロームの発生を顕
著に抑制すると共に、低毒性であって、安全性も高い。
そのシクロデキストリン包接体からなるハイドロキノン
誘導体も、前述の一般式（Ｉ）で表される化合物または
そのシクロデキストリン包接体からなるハイドロキノン
誘導体と同様に、生体内におけるＬＤＬコレステロール
の酸化防止作用などの薬理活性を有し、高コレステロー
ル血症、粥状動脈硬化症を自然発症し、家族性高コレス
テロール血症のモデル動物として用いられるＷＨＨＬウ
サギにおいて大動脈内壁におけるアテロームの発生を顕
著に抑制すると共に、低毒性であって、安全性も高い。
【００３０】上記一般式（II）において、Ｒ2で示され
る炭素数４〜８のアルキル基は直鎖状、分岐状、環状の
いずれであってもよく、具体的には、前述の一般式
（Ｉ）で表される化合物におけるＲ1の説明において、
例示したものと同じものを挙げることができる。また、
Ｒ3のうちの炭素数２〜６のアルキルカルボニル基は直
鎖状、分岐状のいずれであってもよく、例えばアセチル
基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基など
が挙げられる。さらに、Ｒ3のうちの炭素数２〜６のア
ルコキシカルボニル基は直鎖状、分岐状のいずれであっ
てもよく、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカル
ボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカ
ルボニル基などが挙げられる。
る炭素数４〜８のアルキル基は直鎖状、分岐状、環状の
いずれであってもよく、具体的には、前述の一般式
（Ｉ）で表される化合物におけるＲ1の説明において、
例示したものと同じものを挙げることができる。また、
Ｒ3のうちの炭素数２〜６のアルキルカルボニル基は直
鎖状、分岐状のいずれであってもよく、例えばアセチル
基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基など
が挙げられる。さらに、Ｒ3のうちの炭素数２〜６のア
ルコキシカルボニル基は直鎖状、分岐状のいずれであっ
てもよく、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカル
ボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカ
ルボニル基などが挙げられる。
【００３１】上記一般記（II）で表される化合物として
は、薬理活性の点から、２，３，５−トリメチルハイド
ロキノン−１−ブチルエーテル、２，３，５−トリメチ
ルハイドロキノン−１−ヘキシルエーテルおよび２，
３，５−トリメチルハイドロキノン−１−ヘキシルエー
テル ４−アセテートを好ましく挙げることができる。
は、薬理活性の点から、２，３，５−トリメチルハイド
ロキノン−１−ブチルエーテル、２，３，５−トリメチ
ルハイドロキノン−１−ヘキシルエーテルおよび２，
３，５−トリメチルハイドロキノン−１−ヘキシルエー
テル ４−アセテートを好ましく挙げることができる。
【００３２】この一般式（II）で表される化合物は、以
下に示す方法により、製造することができる。２，３，
５−トリメチルハイドロキノンと一価の脂肪族アルコー
ルＲ2ＯＨ（Ｒ2は前記と同じである。）を、公知の方法
に従って反応させることにより、一般式（II）における
Ｒ3が水素原子である化合物が得られる。このものに、
さらに炭素数２〜６の一価の脂肪族カルボン酸またはそ
の酸無水物や酸ハライドなどの反応性誘導体を反応させ
ることにより、一般式（II）におけるＲ3がアルキルカ
ルボニル基である化合物が得られ、一方、炭素数２〜６
のハロゲノギ酸アルキルエステルＸ−ＣＯＯＲ4（Ｒ4は
炭素数１〜５のアルキル基、Ｘはハロゲン原子を示
す。）を反応させることにより、一般式（II）における
Ｒ3がアルコキシカルボニル基である化合物が得られ
る。
下に示す方法により、製造することができる。２，３，
５−トリメチルハイドロキノンと一価の脂肪族アルコー
ルＲ2ＯＨ（Ｒ2は前記と同じである。）を、公知の方法
に従って反応させることにより、一般式（II）における
Ｒ3が水素原子である化合物が得られる。このものに、
さらに炭素数２〜６の一価の脂肪族カルボン酸またはそ
の酸無水物や酸ハライドなどの反応性誘導体を反応させ
ることにより、一般式（II）におけるＲ3がアルキルカ
ルボニル基である化合物が得られ、一方、炭素数２〜６
のハロゲノギ酸アルキルエステルＸ−ＣＯＯＲ4（Ｒ4は
炭素数１〜５のアルキル基、Ｘはハロゲン原子を示
す。）を反応させることにより、一般式（II）における
Ｒ3がアルコキシカルボニル基である化合物が得られ
る。
【００３３】上記一般式（II）で表される化合物のシク
ロデキストリン包接体は、α−、β−またはγ−シクロ
デキストリンを用い、公知の方法に従って、その分子空
洞内に一般式（II）で表される化合物を取り込ませるこ
とにより、製造することができる。
ロデキストリン包接体は、α−、β−またはγ−シクロ
デキストリンを用い、公知の方法に従って、その分子空
洞内に一般式（II）で表される化合物を取り込ませるこ
とにより、製造することができる。
【００３４】本発明の動脈硬化治療用組成物ＩおよびII
は、前述の一般式（Ｉ）および（II）で表される化合物
またはそのシクロデキストリン包接体からなるハイドロ
キノン誘導体を、それぞれ有効成分として含むものであ
って、従来慣用されている方法により、種々の形態に調
製することができる。この場合、通常製剤用担体や賦形
剤など、医薬品の添加剤として許容されている添加剤を
用いて、製剤化される。
は、前述の一般式（Ｉ）および（II）で表される化合物
またはそのシクロデキストリン包接体からなるハイドロ
キノン誘導体を、それぞれ有効成分として含むものであ
って、従来慣用されている方法により、種々の形態に調
製することができる。この場合、通常製剤用担体や賦形
剤など、医薬品の添加剤として許容されている添加剤を
用いて、製剤化される。
【００３５】上記組成物を経口投与製剤として用いる場
合、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、内服用液剤等の形態で
用いることができるが、消化管からの吸収に適した形態
で用いることが好ましい。また、流通性、保存性などの
理由から所望する形態の製剤を提供する場合も従来の製
剤技術を用いることができる。また、非経口投与剤とし
て用いる場合、注射剤、坐剤およびテープ、パップなど
の経皮吸収剤等の形態で用いることができるが、流通
性、保存性などの理由から固形製剤を使用時に適当な溶
剤で溶解してから用いることも可能であり、液剤および
半固形剤の形態で提供することも従来の製剤技術で可能
である。
合、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、内服用液剤等の形態で
用いることができるが、消化管からの吸収に適した形態
で用いることが好ましい。また、流通性、保存性などの
理由から所望する形態の製剤を提供する場合も従来の製
剤技術を用いることができる。また、非経口投与剤とし
て用いる場合、注射剤、坐剤およびテープ、パップなど
の経皮吸収剤等の形態で用いることができるが、流通
性、保存性などの理由から固形製剤を使用時に適当な溶
剤で溶解してから用いることも可能であり、液剤および
半固形剤の形態で提供することも従来の製剤技術で可能
である。
【００３６】投与量は目標とする治療効果、投与方法、
年齢、体重などによって変化するので一概には規定でき
ないが、通常一日の非経口的な投与量は体重当たり、有
効成分として約０．０１〜１００ｍｇであり、好ましく
は約０．０５〜１０ｍｇであり、経口的には約０．１〜
３００ｍｇであり、好ましくは約０．５〜１００ｍｇで
あり、これを１〜５回に分割して投与すればよい。
年齢、体重などによって変化するので一概には規定でき
ないが、通常一日の非経口的な投与量は体重当たり、有
効成分として約０．０１〜１００ｍｇであり、好ましく
は約０．０５〜１０ｍｇであり、経口的には約０．１〜
３００ｍｇであり、好ましくは約０．５〜１００ｍｇで
あり、これを１〜５回に分割して投与すればよい。
【００３７】
【実施例】次に、本発明を実施例および試験例により、
さらに詳細に説明するが、本発明は、これらの例によっ
てなんら限定されるものではない。
さらに詳細に説明するが、本発明は、これらの例によっ
てなんら限定されるものではない。
【００３８】製造例１ トリメチルハイドロキノン３．４ｇをｎ−ブチルアルコ
ール４０ｍｌに溶解させた溶液にリンモリブデン酸０．
７ｇを加え、攪拌し１２０℃で６時間加熱した。次い
で、この溶液に水および酢酸エチルを各々３００ｍｌ加
え振とうした。その後有機層を分取し、これを無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して
ヘキサンと酢酸エチルとの混液で溶出して２，３，５−
トリメチルハイドロキノン−１−ブチルエーテルの粗生
成物を得た。これをヘキサンで再結晶し、式
ール４０ｍｌに溶解させた溶液にリンモリブデン酸０．
７ｇを加え、攪拌し１２０℃で６時間加熱した。次い
で、この溶液に水および酢酸エチルを各々３００ｍｌ加
え振とうした。その後有機層を分取し、これを無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して
ヘキサンと酢酸エチルとの混液で溶出して２，３，５−
トリメチルハイドロキノン−１−ブチルエーテルの粗生
成物を得た。これをヘキサンで再結晶し、式
【００３９】
【化１０】
【００４０】で示される２，３，５−トリメチルハイド
ロキノン−１−ブチルエーテル［化合物（１）］３．１
９ｇ（ｍｐ６５．５〜６６．５℃）を得た。
ロキノン−１−ブチルエーテル［化合物（１）］３．１
９ｇ（ｍｐ６５．５〜６６．５℃）を得た。
【００４１】製造例２ 製造例１において、ｎ−ブチルアルコールの代わりにｎ
−ヘキシルアルコールを用いた以外は、製造例１と同様
にして、式
−ヘキシルアルコールを用いた以外は、製造例１と同様
にして、式
【００４２】
【化１１】
【００４３】で示される２，３，５−トリメチルハイド
ロキノン−１−ヘキシルエーテル［化合物（２）］３．
１７ｇ（ｍｐ７２．５〜７３℃）を得た。
ロキノン−１−ヘキシルエーテル［化合物（２）］３．
１７ｇ（ｍｐ７２．５〜７３℃）を得た。
【００４４】製造例３ 製造例２で得られた化合物（２）５００ｍｇと、界面活
性剤であるスパン１５００ｍｇを混合し、８０℃に加温
して完全に溶解させた。これをβ−シクロデキストリン
２５００ｍｇに少しずつ加えて練合し、真空検体乾燥機
で約２４時間乾燥させてβ−シクロデキストリン包接体
（ｄｐ約１９５℃）３７００ｍｇを得た。
性剤であるスパン１５００ｍｇを混合し、８０℃に加温
して完全に溶解させた。これをβ−シクロデキストリン
２５００ｍｇに少しずつ加えて練合し、真空検体乾燥機
で約２４時間乾燥させてβ−シクロデキストリン包接体
（ｄｐ約１９５℃）３７００ｍｇを得た。
【００４５】製造例４ 製造例２で得た２，３，５−トリメチルハイドロキノン
−１−ヘキシルエーテル２．３６ｇをピリジン２０ｍｌ
と無水酢酸１０ｍｌの混合液に溶解させ、室温で一夜攪
拌した。この反応液を氷２００ｇに注ぎ、６モル／リッ
トル塩酸にて酸性とし析出した沈殿をろ取し、水洗後乾
燥した。これをエタノール−水から再結晶し、式
−１−ヘキシルエーテル２．３６ｇをピリジン２０ｍｌ
と無水酢酸１０ｍｌの混合液に溶解させ、室温で一夜攪
拌した。この反応液を氷２００ｇに注ぎ、６モル／リッ
トル塩酸にて酸性とし析出した沈殿をろ取し、水洗後乾
燥した。これをエタノール−水から再結晶し、式
【００４６】
【化１２】
【００４７】で示される２，３，５−トリメチルハイド
ロキノン−１−ヘキシルエーテル ４−アセテート［化
合物（３）］２．６２ｇ（ｍｐ３０℃）を得た。
ロキノン−１−ヘキシルエーテル ４−アセテート［化
合物（３）］２．６２ｇ（ｍｐ３０℃）を得た。
【００４８】製造例５ ニコチン酸クロリド塩酸塩１．００ｇに、１０ｍｌのピ
リジンを加え、さらにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを
少量ずつ、ニコチン酸クロリド塩酸塩が溶けるまで（約
７ｍｌ）加えた。次いで、製造例２と同様にして得た
２，３，５−トリメチルハイドロキノン−１−ヘキシル
エーテル１．２０ｇを１０ｍｌのピリジンに加え、この
液を氷冷しながら上記ニコチン酸クロリド塩酸塩溶液を
少しずつ全量加えた後、室温で一昼夜攪拌した。この反
応液を２リットルの氷水に注ぎ、中性になるまで水洗後
乾燥した。これをエタノール−水から再結晶し、式
リジンを加え、さらにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを
少量ずつ、ニコチン酸クロリド塩酸塩が溶けるまで（約
７ｍｌ）加えた。次いで、製造例２と同様にして得た
２，３，５−トリメチルハイドロキノン−１−ヘキシル
エーテル１．２０ｇを１０ｍｌのピリジンに加え、この
液を氷冷しながら上記ニコチン酸クロリド塩酸塩溶液を
少しずつ全量加えた後、室温で一昼夜攪拌した。この反
応液を２リットルの氷水に注ぎ、中性になるまで水洗後
乾燥した。これをエタノール−水から再結晶し、式
【００４９】
【化１３】
【００５０】で示される２，３，５−トリメチルハイド
ロキノン−１−ヘキシルエーテル ４−ニコチネート
［化合物（４）］１．１７ｇ（ｄｐ１７３〜１７５℃）
を得た。化合物（４）の元素分析結果および分子量測定
結果は次の通りである。 元素分析 Ｃ：７３．８７％、Ｈ：７．９７％、Ｎ：４．１０％、
Ｏ：１４．０６％ 分子量：３４１．２０（ＭＳ） なお、化合物（４）をＣ21Ｈ27ＮＯ3として計算した分
子量は３４１．４４である。また製造例３と同様にして
化合物（４）のβ−シクロデキストリン包接体（ｄｐ約
１９８℃）を得た
ロキノン−１−ヘキシルエーテル ４−ニコチネート
［化合物（４）］１．１７ｇ（ｄｐ１７３〜１７５℃）
を得た。化合物（４）の元素分析結果および分子量測定
結果は次の通りである。 元素分析 Ｃ：７３．８７％、Ｈ：７．９７％、Ｎ：４．１０％、
Ｏ：１４．０６％ 分子量：３４１．２０（ＭＳ） なお、化合物（４）をＣ21Ｈ27ＮＯ3として計算した分
子量は３４１．４４である。また製造例３と同様にして
化合物（４）のβ−シクロデキストリン包接体（ｄｐ約
１９８℃）を得た
【００５１】試験例１（ＷＨＨＬウサギを用いた粥状動
脈硬化抑制試験） 化合物（１）〜化合物（４）それぞれをβ−シクロデキ
ストリンで包接体としたのち、２ｗｔ％アラビアゴム、
１ｗｔ％スパン溶液中に該化合物として１００ｍｇ／３
０ｍｌを含有する懸濁液を調製し、２カ月齢のＷＨＨＬ
雌ウサギ４例ずつに６カ月にわたり連日経口投与した。
投与期間終了時に全例の大動脈内壁のアテロームの形成
状態を調べた。結果を表１に示す。
脈硬化抑制試験） 化合物（１）〜化合物（４）それぞれをβ−シクロデキ
ストリンで包接体としたのち、２ｗｔ％アラビアゴム、
１ｗｔ％スパン溶液中に該化合物として１００ｍｇ／３
０ｍｌを含有する懸濁液を調製し、２カ月齢のＷＨＨＬ
雌ウサギ４例ずつに６カ月にわたり連日経口投与した。
投与期間終了時に全例の大動脈内壁のアテロームの形成
状態を調べた。結果を表１に示す。
【００５２】
【表１】
【００５３】表１より、化合物（１）〜化合物（４）
は、いずれも粥状硬化部の形成を抑制することが明らか
である。
は、いずれも粥状硬化部の形成を抑制することが明らか
である。
【００５４】試験例２（ＷＨＨＬウサギを用いた粥状動
脈硬化抑制試験） 化合物（２）をβ−シクロデキストリン包接体としたの
ち、２wt％アラビアゴム、１wt％スパン溶液中に（２）
として１０ｍｇ／３０ｍｌを含有する懸濁液を調製し、
２ケ月齢のＷＨＨＬ雌ウサギに６カ月にわたり、１０ｍ
ｇ／３０ｍｌ／ｋｇ連日経口投与した。一方、陽性対照
群としてユビキノンを上記と同様に６カ月にわたり、２
００ｍｇ／３０ｍｌ／ｋｇ連日経口投与した。なお陽性
対照群は２例、化合物（２）投与群は４例試験を行っ
た。投与期間終了時に全例の大動脈内壁のアテローム形
成状態を調べた。結果を表２に示す。
脈硬化抑制試験） 化合物（２）をβ−シクロデキストリン包接体としたの
ち、２wt％アラビアゴム、１wt％スパン溶液中に（２）
として１０ｍｇ／３０ｍｌを含有する懸濁液を調製し、
２ケ月齢のＷＨＨＬ雌ウサギに６カ月にわたり、１０ｍ
ｇ／３０ｍｌ／ｋｇ連日経口投与した。一方、陽性対照
群としてユビキノンを上記と同様に６カ月にわたり、２
００ｍｇ／３０ｍｌ／ｋｇ連日経口投与した。なお陽性
対照群は２例、化合物（２）投与群は４例試験を行っ
た。投与期間終了時に全例の大動脈内壁のアテローム形
成状態を調べた。結果を表２に示す。
【００５５】
【表２】
【００５６】表２より、化合物（２）は、低用量で、粥
状硬化部の形成を抑制することが明らかである。
状硬化部の形成を抑制することが明らかである。
【００５７】試験例３（血圧降下作用） ７週齢の高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ）５例に、その
体重１ｋｇ当たり、化合物（４）１０００ｍｇを３週間
毎日投与し、血圧の変動を溶媒対照群５例と比較した。
また、同じく２０００ｍｇ／ｋｇを単回投与し一般状態
の変化を観察した。連続投与の試験結果を表３に示す。
体重１ｋｇ当たり、化合物（４）１０００ｍｇを３週間
毎日投与し、血圧の変動を溶媒対照群５例と比較した。
また、同じく２０００ｍｇ／ｋｇを単回投与し一般状態
の変化を観察した。連続投与の試験結果を表３に示す。
【００５８】
【表３】
【００５９】表３より化合物（４）は高血圧動物の血圧
を低下させる作用のあることが明らかである。また、休
薬により血圧値が対照群とほぼ同程度に回復すること、
ならびに２０００ｍｇ／ｋｇ単回投与では一般状態の変
化は認められなかったことから、安全性も高いものと考
えられた。
を低下させる作用のあることが明らかである。また、休
薬により血圧値が対照群とほぼ同程度に回復すること、
ならびに２０００ｍｇ／ｋｇ単回投与では一般状態の変
化は認められなかったことから、安全性も高いものと考
えられた。
【００６０】試験例４［化合物（２）の安全性試験］ （１）単回経口投与毒性試験 ラットに化合物（２）の２０００、１０００および５０
０ｍｇ／ｋｇを単回経口投与し、１５日間にわたり毒性
徴候の発現を観察したが、毒性徴候は全く発現しなかっ
た。 （２）４週間反復経口投与毒性試験 ラットを用いて化合物（２）の１０００、３００、１０
０、３０および１０ｍｇ／ｋｇを４週間反復経口投与
し、毒性徴候発現の有無を観察したが、重大な毒性徴候
は発現しなかった。 （３）生殖・発生毒性試験 化合物（２）の６００、３００および１５０ｍｇ／ｋｇ
をラットの胎児器官形成期に経口投与し、生殖発生過程
における悪影響の有無を観察した。その結果、母体、胎
児、出生児の生殖発生過程における悪影響は全く認めら
れなかった。 （４）抗原性試験 モルモットに化合物（２）の１００および２０ｍｇ／ｋ
ｇを皮下投与感作したのち、化合物（２）を含む血清を
静脈内投与して全身性アナフィラキシー反応の有無を観
察した。その結果、陽性対照の卵白アルブミン投与群は
全例が死亡したのに対し、化合物（２）投与群ではなん
らの異常もなく、抗原性は認められなかった。
０ｍｇ／ｋｇを単回経口投与し、１５日間にわたり毒性
徴候の発現を観察したが、毒性徴候は全く発現しなかっ
た。 （２）４週間反復経口投与毒性試験 ラットを用いて化合物（２）の１０００、３００、１０
０、３０および１０ｍｇ／ｋｇを４週間反復経口投与
し、毒性徴候発現の有無を観察したが、重大な毒性徴候
は発現しなかった。 （３）生殖・発生毒性試験 化合物（２）の６００、３００および１５０ｍｇ／ｋｇ
をラットの胎児器官形成期に経口投与し、生殖発生過程
における悪影響の有無を観察した。その結果、母体、胎
児、出生児の生殖発生過程における悪影響は全く認めら
れなかった。 （４）抗原性試験 モルモットに化合物（２）の１００および２０ｍｇ／ｋ
ｇを皮下投与感作したのち、化合物（２）を含む血清を
静脈内投与して全身性アナフィラキシー反応の有無を観
察した。その結果、陽性対照の卵白アルブミン投与群は
全例が死亡したのに対し、化合物（２）投与群ではなん
らの異常もなく、抗原性は認められなかった。
【００６１】
【発明の効果】一般式（Ｉ）で表される化合物またはそ
のシクロデキストリン包接体からなる本発明のハイドロ
キノン誘導体は、新規な化合物であって、生体内におけ
るＬＤＬコレステロールの酸化防止作用（動脈硬化抑制
作用）および血圧降下作用などの薬理活性を有し、かつ
安全性も高い。また、一般式（II）で表される化合物ま
たはそのシクロデキストリン包接体からなるハイドロキ
ノン誘導体も動脈硬化抑制作用を示し、かつ安全性が高
い。したがって、これらのハイドロキノン誘導体を有効
成分とする本発明の組成物は、動脈硬化治療用医薬品と
して好適に用いられる。
のシクロデキストリン包接体からなる本発明のハイドロ
キノン誘導体は、新規な化合物であって、生体内におけ
るＬＤＬコレステロールの酸化防止作用（動脈硬化抑制
作用）および血圧降下作用などの薬理活性を有し、かつ
安全性も高い。また、一般式（II）で表される化合物ま
たはそのシクロデキストリン包接体からなるハイドロキ
ノン誘導体も動脈硬化抑制作用を示し、かつ安全性が高
い。したがって、これらのハイドロキノン誘導体を有効
成分とする本発明の組成物は、動脈硬化治療用医薬品と
して好適に用いられる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA01 CA02 CA57 CB02 CB08 DA01 FA01 4C076 AA22 BB01 CC11 CC21 EE39 FF43 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 EA11 MA01 NA14 ZA45 ZC33
Claims (6)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1は炭素数４〜８のアルキル基を示す。）で
表される化合物またはそのシクロデキストリン包接体か
らなるハイドロキノン誘導体。 - 【請求項２】 ２，３，５−トリメチルハイドロキノン
−１−ヘキシルエーテル ４−ニコチネートまたはその
シクロデキストリン包接体である請求項１に記載のハイ
ドロキノン誘導体。 - 【請求項３】 一般式（Ｉ） 【化２】 （式中、Ｒ1は炭素数４〜８のアルキル基を示す。）で
表される化合物またはそのシクロデキストリン包接体か
らなるハイドロキノン誘導体を有効成分として含むこと
を特徴とする動脈硬化治療用組成物。 - 【請求項４】 一般式（Ｉ）で表される化合物が２，
３，５−トリメチルハイドロキノン−１−ヘキシルエー
テル ４−ニコチネートである請求項３に記載の動脈硬
化治療用組成物。 - 【請求項５】 一般式（II） 【化３】 （式中、Ｒ2は炭素数４〜８のアルキル基、Ｒ3は水素原
子、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基または炭素数
２〜６のアルコキシカルボニル基を示す。）で表される
化合物またはそのシクロデキストリン包接体からなるハ
イドロキノン誘導体を有効成分として含むことを特徴と
する動脈硬化治療用組成物。 - 【請求項６】 一般式（II）で表される化合物が、２，
３，５−トリメチルハイドロキノン−１−ブチルエーテ
ル、２，３，５−トリメチルハイドロキノン−１−ヘキ
シルエーテルまたは２，３，５−トリメチルハイドロキ
ノン−１−ヘキシルエーテル ４−アセテートである請
求項５に記載の動脈硬化治療用組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001040134A JP4749562B2 (ja) | 2001-02-16 | 2001-02-16 | ハイドロキノン誘導体および動脈硬化治療用組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001040134A JP4749562B2 (ja) | 2001-02-16 | 2001-02-16 | ハイドロキノン誘導体および動脈硬化治療用組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002241366A true JP2002241366A (ja) | 2002-08-28 |
| JP4749562B2 JP4749562B2 (ja) | 2011-08-17 |
Family
ID=18902797
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001040134A Expired - Fee Related JP4749562B2 (ja) | 2001-02-16 | 2001-02-16 | ハイドロキノン誘導体および動脈硬化治療用組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4749562B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2052719A1 (en) | 2007-10-23 | 2009-04-29 | Nippon Hypox Laboratories Incorporated | Curative drug for neurodegenerative diseases |
| EP2110127A1 (en) | 2008-04-14 | 2009-10-21 | Nippon Hypox Laboratories Incorporated | Hepatic Fibrosis Inhibitor |
| KR20170117174A (ko) | 2015-04-23 | 2017-10-20 | 니폰 하이폭스 라보레토리즈 인코포레이티드 | 만성 호흡기 질환 치료제 및 심장의 섬유화 억제 조성물 |
-
2001
- 2001-02-16 JP JP2001040134A patent/JP4749562B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2052719A1 (en) | 2007-10-23 | 2009-04-29 | Nippon Hypox Laboratories Incorporated | Curative drug for neurodegenerative diseases |
| EP2110127A1 (en) | 2008-04-14 | 2009-10-21 | Nippon Hypox Laboratories Incorporated | Hepatic Fibrosis Inhibitor |
| US7847132B2 (en) | 2008-04-14 | 2010-12-07 | Nippon Hypox Laboratories Incorporated | Hepatic fibrosis inhibitor |
| KR20170117174A (ko) | 2015-04-23 | 2017-10-20 | 니폰 하이폭스 라보레토리즈 인코포레이티드 | 만성 호흡기 질환 치료제 및 심장의 섬유화 억제 조성물 |
| KR20190006102A (ko) | 2015-04-23 | 2019-01-16 | 니폰 하이폭스 라보레토리즈 인코포레이티드 | 심장의 섬유화 억제 조성물 |
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