CN115379841A - 治疗呼吸系统病症的trpc6抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗与血管渗透性过高相关联的障碍和/或由此产生的病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用药学有效量的式(I)的TRPC6抑制剂，或其药学上可接受的盐，其中R1至R7、A、Y和L如在本文中所定义的。

Description

治疗呼吸系统病症的TRPC6抑制剂
技术领域
本发明涉及使用抑制瞬时受体电位C6离子通道(TRPC6)的化合物治疗与血管渗透性过高相关联的障碍和由此产生的病症的方法。
背景技术
存在多种离子通道蛋白以介导跨细胞膜的离子通量。离子通道蛋白的正确表达和功能对于维持细胞功能、细胞内通讯等是必需的。实现细胞稳态的一个重要方面是在发育过程中和响应于众多刺激，在各种细胞类型中维持适当的离子浓度。大量不同类型的离子通道通过使离子跨过质膜移入和移出细胞来维持细胞稳态，并且通过使离子移动跨过细胞内细胞器(包括例如内质网、肌质网、线粒体和内吞细胞器(包括内体和溶酶体))的膜而在细胞内维持细胞稳态。许多疾病是膜电位失调或钙调控异常的结果。鉴于离子通道在调节细胞中的膜电位和离子通量方面的核心重要性，鉴定可以促进或抑制特定离子通道的药剂作为研究工具以及作为可能的治疗剂引起了极大的兴趣。
一种此类通道是瞬时受体电位C6(TRPC6)通道。TRPC6属于更大的TRP离子通道家族(参见，Desai等人,2005Eur J Physiol 451:11-18；Clapham等人,2001NatRev.Neurosci 2:387-396；Clapham,2003Nature 426:517-524；Clapham等人,PharmacolRev 55:591-596,2003)。TRPC6是钙可渗透通道，特别是非选择性钙可渗透阳离子通道。除了钙离子，TRPC6通道还可以渗透其他阳离子，例如钠。因此，TRPC6通道不仅调节细胞内钙浓度，而且还通过调节阳离子(包括钙和钠离子)的通量来调节膜电位。尽管非选择性阳离子通道(如TRPC6)尤其调节钙离子通量，但是它们在机制上与电压门控钙通道不同。通常，电压门控钙通道响应于跨膜电位差的去极化，并且可以打开以允许钙从细胞外介质流入和细胞内钙水平或浓度快速增加。相比之下，非选择性阳离子通道(如TRPC6)通常是信号转导门控的、持久的，并且产生不太快的离子浓度变化。它们响应于第二信使二酰甘油的产生而显示增加的活性(Hofmann等人,1999)。此外，TRPC6可以响应于压力的变化。这些机制差异伴随着电压门控通道与阳离子可渗透通道之间的结构差异。因此，尽管许多不同的通道在多种细胞类型中响应于众多刺激来调节离子通量和膜电位，但是重要的是要认识到不同类别的离子通道之间显著的结构、功能和机制差异。
基于TRPC6的表达以及在转化生长因子-βTGF-β信号转导(参与细胞生长、分化和凋亡)中涉及TRPC6的作用，还认为TRPC6在治疗或预防呼吸系统的疾病或障碍方面很重要。
Yue等人研究了TRPC6通道在介导肺动脉平滑肌细胞增殖中的作用，所述细胞增殖可以导致特发性肺动脉高压(IPAH)和肺性高血压(PH)。由肺动脉平滑肌细胞(PASMC)过度增殖引起的肺血管中层肥厚是患有IPAH和PH的患者的肺血管阻力升高的主要原因。作者发现，在来自健康肺组织的PASMC中，TRPC6高度表达，而TRPC3则最低表达。然而，与血压正常的患者相比，在来自IPAH患者的肺组织中，TRPC3和TRPC6的mRNA和蛋白质表达显著升高。此外，在与TRPC6 siRNA一起孵育后，源自IPAH患者的PASMC细胞的增殖显著降低。基于这些结果，作者得出以下结论：TRPC6可能在介导适当的PASMC增殖方面很重要，并且TRPC6的失调可能导致在IPAH患者中观察到PASMC增殖增加和肺血管中层肥厚(Yu等人,2004Proc NatlAcad Sci 101(38):13861-6)。以下观察结果提供了进一步的支持：当与正常的受试者相比时，在IPAH患者中，增加表达的TRPC6启动子中单核苷酸多态性的频率显著更高(Yue,等人,2009Circulation 119:2313-22)。
涉及IPAH中TRPC6失调的另外的证据来自波生坦的研究，波生坦是已经在临床上用于治疗IPAH的双内皮素受体阻断剂。这种抑制剂减少PASMC的增殖，但是发生这种情况的机制尚不清楚。有趣的是，在IPAH患者的肺组织中，波生坦既降低PASMC的增殖，也降低TRPC6的表达(Kunichika等人,2004Am J Respir Crit Care Med 170(10):1101-7)。
证据支持TRPC6在另外的肺部障碍中的作用。在患有慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的肺泡巨噬细胞中，发现当与对照相比时，TRPC6表达升高(Finney-Hayward等人,2010AmJ Respir Cell Mol Biol 43:296-304)。在人囊性纤维化上皮细胞中，TRPC6介导的钙流入异常增加并且可能导致粘液分泌过多。siRNA-TRPC6能够减少这种异常的钙流入(Antigny等人2011Am J Resp Cell Mol Biol,44:83-90)。在小鼠肺成纤维细胞中，PDGF的促纤维化活性依赖于TRPC6的激活，这表明TRPC6抑制能够减少肺纤维化(Lei等人,2014Biomaterials 35:2868-77)。在缺血再灌注诱导的水肿和脂多糖诱导的炎症的小鼠肺模型中证明了TRPC6在肺内皮细胞功能中的作用，其中TRPC6缺乏能够通过保存内皮屏障功能来减少急性肺损伤(Weissmann等人,2011Nat Comm,3:649-58和Tauseef等人,2012J ExpMed 209:1953-68)。
抑制TRPC6是用于预防其他呼吸系统障碍的有吸引力的方法，所述呼吸系统障碍包括肺血管渗透性过高、肺(肺部)水肿、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性肺损伤(ALI)、肺缺血再灌注、特发性间质性肺炎、特发性肺纤维化(IPF)和急性恶化IPF、严重急性呼吸综合征(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)。
血管渗透性增加(血管渗透性过高)会促成许多疾病，包括急性呼吸窘迫综合征、脓毒症、严重脓毒症、脓毒症休克、癌症和炎症。降低肺血管的渗透性过高将减少肺泡腔内液体的积聚(肺水肿)，并且因此将提高肺与血管之间的气体交换，导致动脉血液更好的氧合。动脉血液氧合的改善转化为所有器官(脑、心脏、肝脏、肾脏等)的更好的氧合，并且减少多器官衰竭继而死亡的风险。
脓毒症、严重脓毒症、脓毒症休克或缺血再灌注中血管渗透性的增加也见于包括但不限于肺、肾脏、肝脏和心脏的几个器官中。这些器官中的液体的积聚损害它们的正常功能(例如导致心律失常、肾小球滤过中断或代谢受损)，并导致器官衰竭继而死亡。
肺(肺部)水肿是肺部充满液体的病症。肺水肿最常见的原因是充血性心力衰竭。其他不太常见的可以引起肺水肿的病症包括突发性高血压、肺炎、肾衰竭、由严重感染引起的肺损伤、血液严重脓毒症或由感染引起的血液中毒。
急性肺损伤(ALI)是通常由烟雾吸入(包括更近期地，使用电子烟或电子烟产品)引起的肺部障碍。将大鼠长期暴露于香烟烟雾(CS)导致远端肺动脉中TRPC6 mRNA和蛋白质表达增加，并且在体外使用PASMC观察到相似的作用。对培养的大鼠PASMC的尼古丁处理上调TRPC6表达并且增加细胞内钙水平，这二者都通过TRPC6 siRNA沉默被降低(Wang等人,2014Am J Physiol Cell Physiol 306:C364-73)。这些结果表明了TRPC6在CS诱导的肺损伤中的作用。调节TRPC6通路可以用于治疗ALI。将ALI与ARDS分离更有历史意义，因为现在ALI被认为是ARDS的更轻微或更早期的形式(JAMA.2012；307(23):2526-2533)。
急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是特征为肺血管渗透性和/或肺水肿增加的肺部炎症。基于低氧血症的程度，通常将ARDS表征为低的、轻度的或重度的。ARDS可以由几种病因触发，例如可能由细菌性或病毒性肺部感染诱发，通过脓毒病、吸入有害物质、重症肺炎、创伤、胰腺炎(胰腺炎症)、大量输血和烧伤诱发。ARDS最常见的病因是脓毒症。
严重急性呼吸综合征(SARS)是由称为SARS相关冠状病毒(SARS-CoV)的冠状病毒引起的病毒性呼吸疾病。SARS开始于高烧(温度高于100.4°F[>38.0℃])。其他症状可能包括咽痛、咳嗽、头痛、整体的不适感和身体疼痛。一些人开始时也具有轻微的呼吸道症状。大多数患者发展成肺炎。自从2004年起直至2019年12月SARS-CoV-2大流行爆发，世界上任何地方都没有报告过任何已知的SARS病例。
中东呼吸综合征(MERS)是由称为中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)的病毒(更具体地说，冠状病毒)引起的疾病。所述疾病的特征为严重的呼吸系统疾病，包括发烧、咳嗽和呼吸急促。每10名报告患有MERS的患者中有约3或4人死亡。
不仅是冠状病毒，ARDS可能由于其他呼吸道病毒而发生，例如但不限于疱疹病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒和副流感病毒。
钙超载已被识别为缺血期后遭受的组织受损的关键原因。还没有鉴定出决定钙进入经历短暂缺氧的组织中的端口。TRPC6是引起钙进入心脏和肺部(导致缺血/再灌注(I/R)损伤)的主要因素之一。阻断TRPC6活性或TRPC的基因消除显著地保护了心脏和肺的组织和细胞免受I/R损伤(He等人,PNAS.2017；19:E4582-E4591，Weismann等人,NatureCommunications.2012；3(649):DOI:10.1038)。
脓毒症、严重脓毒症和脓毒症休克是由对感染的全身炎症反应引起的障碍(参见Mitchell M.Levy等人,Crit Care Med.2003Apr；31(4):1250-6.)。脓毒症是兼具感染(例如，病毒性、细菌性、腹部创伤、肠穿孔)和全身炎症反应的障碍。这导致几种器官(如肾脏、肝脏、心脏和肺)的血管渗透性增加。严重脓毒症(脓毒症伴有器官功能障碍)是指伴有由脓毒症引起的急性器官功能障碍的脓毒症。脓毒症休克是指无法通过其他原因解释的持续性低血压。
TRPC6抑制剂可以有助于降低SARS、MERS和ARDS的进展、严重程度和/或死亡率。TRPC6抑制剂可以有助于降低脓毒症、严重脓毒症和脓毒症休克的严重程度和/或死亡率，因为在TRPC6缺陷小鼠中全身性脓毒症的小鼠模型(盲肠结扎穿刺，CLP)的存活率显著提高(80％，相对于在媒介物组中的10％)(Tauseef等人,2012J Exp Med 209:1953-1968)。
在因Covid-19住院的患者中，由于气道损伤，活性氧类(ROS)增加。ROS已被证明可以激活TRPC6，引起一连串的细胞损伤，导致细胞屏障功能破坏、渗透性过高、血浆渗漏以及最终水肿和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。(参见Z.S.Miripour等人,Biosensors andBioelectronics 165(2020)112435。)TRPC6抑制已被证明可以针对ROS诱导的渗透性过高稳定肺血管系统，并可以在患有严重SARS-CoV2感染的患者中预防肺水肿。
存在对用于治疗可以通过调节TRPC6减轻的呼吸系统疾病或障碍的高选择性TRPC6拮抗剂的需要。
发明内容
本发明提供通过抑制瞬时受体电位C6离子通道(TRPC6)治疗与血管渗透性过高相关联的障碍和/或由此产生的病症的方法。
与血管渗透性过高相关联的障碍包含
(组1)：并非主要由感染引起的与血管渗透性过高相关联的呼吸系统障碍，以及
(组2)：由某些细菌、病毒或真菌寄生虫感染引起的与血管渗透性过高相关联的障碍。
组1的障碍选自：
肺(肺部)水肿)、
特发性间质性肺炎、
特发性肺纤维化(IPF)和急性恶化IPF、
非感染相关的ARDS、
急性肺损伤(ALI)和
肺缺血再灌注。
组2的障碍选自：
与感染相关的ARDS、
严重急性呼吸综合征(SARS)、
中东呼吸综合征(MERS)、
脓毒症、
严重脓毒症和
脓毒症休克。
非感染相关的ARDS被理解为并非由感染触发或引起的ARDS，如由吸入有害物质(如毒烟)、创伤、胰腺炎、胃液反流、大量输血或烧伤引起的ARDS。
感染相关的ARDS被理解为由感染触发或引起的ARDS，如由脓毒症或重症肺炎引起的ARDS。
在一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗与血管渗透性过高相关联的障碍和/或由此产生的病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用药学有效量的式(I)的TRPC6抑制剂，
Figure BDA0003886641340000041
其中
L不存在或是亚甲基或亚乙基；
Y是CH或N；
A是CH或N；
R1选自：
任选地被独立地选自卤素、C3-6环烷基和OC3-6环烷基的1至3个基团取代的C1-6烷基；
任选地被独立地选自以下的1至3个基团取代的苯基：CF3、卤素、C3-6环烷基、OC3-6环烷基和任选地被一至三个卤素取代的OC1-6烷基；以及
任选地被独立地选自以下的1至3个基团取代的C3-6环烷基：卤素和任选地被1至3个卤素取代的C1-6烷基；
R2选自H、C1-6烷基、OCF3、C3-6环烷基、OC1-6烷基和OC3-6环烷基；
R3选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基和OC3-6环烷基；其中R3基团的C1-6烷基、C3-6环烷基、OC3-6环烷基各自可以任选地被各自独立地选自卤素、OH、OC1-6烷基和SC1-6烷基、N(C1-6烷基)2的一至三个基团取代；并且其中R3基团的C1-6烷基的一至三个碳原子可以任选地被选自NH、N(C1-6烷基)、O和S的一个或两个部分替代；
R4和R5各自独立地选自H和C1-6烷基；
R3和R4可以与它们所附接的原子一起接合形成3至9元碳环基环，所述碳环基环任选地可以含有选自N、O和S的一至三个杂原子；或者
R3和R5可以一起形成3至9元二环，所述二环任选地可以含有选自N、O和S的一至三个杂原子；
R6选自H、C1-6烷基、CN、CF3、OCF3、C3-6环烷基、OC1-6烷基和OC3-6环烷基；
R7选自H和OC1-6烷基；
或其药学上可接受的盐。
在第二个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的方法，其中与血管渗透性过高相关联的所述障碍和/或由此产生的病症选自由以下组成的组1：
肺(肺部)水肿、
特发性间质性肺炎、
特发性肺纤维化(IPF)和急性恶化IPF、
非感染相关的(ARDS)、
急性肺损伤(ALI)和
肺缺血再灌注。
在第三个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的方法，其中与血管渗透性过高相关联的所述障碍和/或由此产生的病症选自由以下组成的组2：
与感染相关的ARDS、
严重急性呼吸综合征(SARS)、
中东呼吸综合征(MERS)、
脓毒症、
严重脓毒症和
脓毒症休克。
在另一个实施方案(实施方案四)中，本发明涉及使用根据实施方案一、二或三中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中
R1选自：
任选地被独立地选自卤素和C3-6环烷基的1至3个基团取代的C1-6烷基；
任选地被独立地选自以下的1至3个基团取代的苯基：CF3、卤素、OC3-6环烷基和任选地被一至三个卤素取代的OC1-6烷基；以及
任选地被1至3个卤素取代的C3-6环烷基；
R2是OC1-6烷基；
R3选自H和任选地被OH或OC1-6烷基取代的C1-6烷基，
R4是H；
R5是H；
R3和R4能够与它们附接的原子一起接合形成3至9元碳环基环，所述碳环基环任选地可以含有选自N和O的一至三个杂原子；或者
R3和R5可以一起形成3至9元二环，所述二环任选地可以含有选自N和O的一至三个杂原子；
R6选自H、C1-6烷基、OC1-6烷基和OC3-6环烷基，
R7选自H和OC1-6烷基。
在另一个实施方案(实施方案五)中，本发明涉及使用根据实施方案一、二或三中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中
A是CH并且Y是N；或者
A是CH并且Y是CH；或者
A是N并且Y是CH。
在另一个实施方案(实施方案六)中，本发明涉及使用根据实施方案一、二或三中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中
R1选自任选地被选自CF3、OCF3、卤素、OC3-6环烷基和任选地被一至三个卤素取代的OC1-6烷基的基团取代的苯基；并且
R2是OC1-6烷基；
R3选自H和任选地被OH或OC1-6烷基取代的C1-6烷基；
R4是H；
R5是H；
R3和R4能够与它们附接的原子一起接合形成3至9元碳环基环，所述碳环基环任选地可以含有选自N和O的一至三个杂原子；或者
R3和R5可以一起形成3至9元二环，所述二环任选地可以含有选自N和O的一至三个杂原子；
R6选自H、C1-6烷基、OC1-6烷基和OC3-6环烷基；
R7选自H和OC1-6烷基。
在另一个实施方案(实施方案七)中，本发明涉及使用根据实施方案一、二或三中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中
R1选自任选地被选自CF3、OCF3、F和甲氧基的基团取代的苯基；
R2选自甲氧基和乙氧基；
R3选自H、2-羟基甲基、甲氧基甲基和1-羟基乙基；
R4是H；
R5是H；
或者
R3是乙基，并且R3和R4接合形成螺环；
或者
R3是乙基或甲氧基甲基，并且R3和R5接合形成二环；
R6选自H、甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和环丙氧基；
R7选自H和甲氧基。
在另一个实施方案(实施方案八)中，本发明涉及使用根据实施方案一、二或三中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中
R1与L一起表示选自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-异丙氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-二氟甲氧基苯基、4-环丙基氧基苯基、环丙基、环戊基、环己基、苄基、2-氟苄基和苯基乙基的基团；
R2是甲氧基或乙氧基。
在另一个实施方案(实施方案九)中，本发明涉及使用根据实施方案一、二或三中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中
Y是CH并且A是N；
R1与L一起表示选自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-异丙氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-二氟甲氧基苯基、4-环丙基氧基苯基、苄基、2-氟苄基和苯基乙基的基团；
R2是甲氧基或乙氧基；
R3、R4和R5各自是H；
R6是H、甲基、甲氧基或乙氧基；
R7是H。
在另一个实施方案(实施方案十)中，本发明涉及使用根据实施方案一、二或三中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中
Y是CH并且A是CH；
R1与L一起表示选自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、环戊基、环己基、苄基、2-氟苄基和苯基乙基的基团；
R2是甲氧基或乙氧基；
R3、R4和R5各自是H；
R6是H、甲基、甲氧基或乙氧基；
R7是H。
在另一个实施方案(实施方案十一)中，本发明涉及使用根据实施方案一、二或三中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中
Y是N并且A是CH；
R1与L一起表示选自苯基和4-氟苯基的基团；
R2是甲氧基；
R3选自H、2-羟基甲基和羟基乙基，
R4是H；
R5是H；
R3和R4可以接合形成螺环；
或者
R3和R5可以接合形成二环；
R6选自H和甲氧基；
R7是H。
在另一个实施方案(实施方案十二)中，本发明涉及使用根据实施方案一、二或三中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中
R1是任选地被独立地选自卤素和C3-6环烷基的1至3个基团取代的C1-6烷基；
R2是OC1-6烷基；
R3、R4和R5各自是H；
R6选自H、C1-6烷基和OC1-6烷基；
R7是H。
在另一个实施方案(实施方案十三)中，本发明涉及使用根据实施方案一、二或三中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中
R1与L一起表示选自乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基甲基、环丁基甲基、2,2-二甲基丙基、1-甲基环丙基甲基、1-氟甲基环丙基甲基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基、环戊基、环己基、2,2-二氟环丁基甲基、3,3-二氟环丁基甲基、3-(三氟甲基)环丁基甲基和3,3,3-三氟-2-甲基-丙基的基团；
R2是甲氧基；
R3、R4和R5各自是H；
R6选自H、甲基和甲氧基；
R7是H。
在另一个实施方案(实施方案十四)中，本发明涉及使用根据实施方案一、二或三中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中
Y是CH并且A是N；
R1与L一起表示选自丙基、异丙基、异丁基、环丙基甲基、环丁基甲基、2,2-二甲基丙基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基和环己基的基团；
R2是甲氧基；
R3、R4和R5各自是H；
R6选自H、甲基和甲氧基；
R7是H。
在另一个实施方案(实施方案十五)中，本发明涉及使用根据实施方案一、二或三中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中
Y是CH并且A是CH；
R1与L一起表示选自乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基甲基、环丁基甲基、2,2-二甲基丙基、1-甲基环丙基甲基、1-氟甲基环丙基甲基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基、环戊基、环己基、2,2-二氟环丁基甲基、3,3-二氟环丁基甲基、3-(三氟甲基)环丁基甲基和3,3,3-三氟-2-甲基-丙基的基团；
R2是甲氧基；
R3、R4和R5各自是H；
R6选自H、甲基和甲氧基；
R7是H。
在另一个实施方案(实施方案十六)中，本发明涉及使用根据实施方案一、二或三中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中
R3和R4与它们所附接的原子一起接合形成3元碳环基环。
在另一个实施方案(实施方案十七)中，本发明涉及使用根据实施方案一、二或三中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中
R3和R5一起形成3至9元二环，所述二环任选地可以含有独立地选自N和O的一至两个杂原子，并且。
在另一个实施方案(实施方案十八)中，本发明涉及使用根据实施方案一、二或三中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中
Y是C；
A是N；
R2是OCH3；并且
R3、R4、R5和R7各自是H。
在另一个实施方案(实施方案十九)中，本发明涉及使用根据实施方案一、二或三中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中
L不存在；
R1是任选地被独立地选自以下的1至3个基团取代的苯基：CF3、卤素、C3-6环烷基、OC3-6环烷基和任选地被一至三个卤素取代的OC1-6烷基；并且
R6是H或OCH3。
在另一个实施方案(实施方案二十)中，本发明涉及使用根据实施方案一、二或三中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中
R1选自任选地被独立地选自以下的1至3个基团取代的苯基：CF3、卤素、OC3-6环烷基和任选地被一至三个卤素取代的OC1-6烷基；
R2是OCH3或OCH2CH3；
R3、R4、R5、R6和R7各自是H；并且。
在另一个实施方案(实施方案二十一)中，本发明涉及使用根据实施方案一、二或三中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中
R1选自任选地被独立地选自以下的1至3个基团取代的苯基：CF3、卤素、OC3-6环烷基和任选地被一至三个卤素取代的OC1-6烷基；
R2是OCH2CH3的OCH3；
R3、R4、R5和R7各自是H；
R6是CH3或OCH3；
Y是CH；并且
A是N。
在另一个实施方案(实施方案二十二)中，本发明涉及使用根据实施方案一、二或三中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中L不存在。
在另一个实施方案(实施方案二十三)中，本发明涉及使用根据实施方案一、二或三中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中所述化合物选自表1中的化合物1-95中的任一种。
在另一个实施方案(实施方案二十四)中，本发明涉及用于治疗与血管渗透性过高相关联的障碍和/或由此产生的病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物或如在本文中所定义的本发明的任一化合物，或其药学上可接受的盐，以及任选地药学上可接受的赋形剂。
附图说明
图1A、图1B和图1C示出了化合物17显著减少肺血管渗漏。
具体实施方式
表1示出了可以根据本文所述的方法使用的具体化合物。表1中示出的化合物可以根据在WO 2019081637中描述的程序制备。
表1.
Figure BDA0003886641340000091
Figure BDA0003886641340000101
Figure BDA0003886641340000111
Figure BDA0003886641340000121
Figure BDA0003886641340000131
Figure BDA0003886641340000141
Figure BDA0003886641340000151
Figure BDA0003886641340000161
Figure BDA0003886641340000171
Figure BDA0003886641340000181
Figure BDA0003886641340000191
Figure BDA0003886641340000201
Figure BDA0003886641340000211
Figure BDA0003886641340000221
在另一个实施方案中，本发明涉及使用上文表1中描绘的化合物1至95中的任一种及其药学上可接受的盐用于治疗与血管渗透性过高相关联的障碍和/或由此产生的病症或减轻所述障碍和/或病症的严重程度的方法，所述障碍和/或病症选自由以下组成的组1：
肺(肺部)水肿、
特发性间质性肺炎、
特发性肺纤维化(IPF)和急性恶化IPF、
非感染相关的(ARDS)、
急性肺损伤(ALI)和
肺缺血再灌注，
或者所述障碍和/或病症选自由以下组成的组2：
与感染相关的ARDS、
严重急性呼吸综合征(SARS)、
中东呼吸综合征(MERS)、
脓毒症、
严重脓毒症和
脓毒症休克。
在另一个实施方案中，本发明涉及上文紧接的实施方案，其中向患者施用表1中描绘的化合物6、16、17、29、31、33、34、40、41、44、49、54、56、57、66、80、83、85、87、88和90中的任一种或其药学上可接受的盐。
治疗实施方案一至二十四的任何方法以及涉及上文公开的化合物1至95中的一种或多种的治疗实施方案的任何方法被理解为具有呈以下欧洲第二医疗用途格式的相应实施方案：
“用于在治疗疾病Y中使用的化合物X”或
“用于在疾病Y的疗法中使用的包含化合物X的药物组合物”，
其中化合物X代表式I的化合物或上文公开的化合物1至95中的一种或多种，并且疾病Y代表与血管渗透性过高相关联的障碍和/或由此产生的病症以及上文公开的组1和组2的具体病症。
呈欧洲第二医疗用途格式的示例性的最广泛的实施方案内容如下：
在进一步的实施方案中，本发明涉及如在上文中所定义的式(I)的TRPC6抑制剂，其用于在治疗与血管渗透性过高相关联的障碍和/或由此产生的病症中使用。
在再进一步的实施方案中，本发明涉及包含如在上文中所定义的式(I)的TRPC6抑制剂的药物组合物，其用于在治疗与血管渗透性过高相关联的障碍和/或由此产生的病症中使用。
通用定义
在本文中未明确定义的术语应当被理解为具有本领域技术人员根据本披露和上下文能得出的含义。然而，如在本说明书中所用，除非有相反说明，以下术语具有所指示的含义并且遵循以下惯例。
在以下定义的基团(group、radical)或部分中，碳原子数量通常在基团之前指定，例如，C1-6烷基是指具有1到6个碳原子的烷基基团(group)或基团(radical)。通常，在像HO、H2N、(O)S、(O)2S、NC(氰基)、HOOC、F3C等基团中，技术人员可以从基团本身的自由化合价中看出与分子的一个或多个基团附接点。对于包含两个或更多个子基团的组合基团，最后命名的子基团是基团附接点，例如，取代基“芳基-C1-3-烷基”意指与C1-3-烷基结合的芳基，所述C1-3-烷基结合至核心或结合至取代基所附接的基团。
假如以化学名称的形式和作为化学式描绘化合物，万一有任何不一致，应以化学式为准。
如本文所用的术语“取代的”是指指定原子上的任何一个或多个氢被指定基团的选择替代，条件是不超过指定原子的正常化合价，并且所述取代产生稳定化合物。
除非明确指示，否则贯穿整个说明书和所附权利要求书，给定的化学式或名称应当包括互变异构体和所有立体异构体、光学异构体和几何异构体(例如对映异构体、非对映异构体、E/Z异构体等)及其外消旋体以及单独对映异构体呈不同比例的混合物、非对映异构体的混合物、或任何前述形式的混合物，其中存在此类异构体和对映异构体，以及盐，包括其药学上可接受的盐及其溶剂化物，例如像水合物，包括游离化合物的溶剂化物或化合物的盐的溶剂化物。
短语“药学上可接受的”在本文中用于指代在合理的医学判断范围内适用于与人和动物组织接触而没有过多的毒性、刺激性、过敏反应、或其他问题或并发症，并且与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐而被修饰。药学上可接受的盐的离子包括(但不限于)碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱式盐或有机盐；等等。
例如，这样的盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物/氢溴酸盐、乙二胺四乙酸盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物/盐酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙烷二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐、乙磺酸盐(esylate)、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、乙内酰胺苯胂酸盐(glycollylarsnilate)、己基间苯二酚盐、海巴明(hydrabamine)、羟基马来酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、泛酸酯、苯基乙酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐(subacetate)、琥珀酸盐、磺酰胺、硫酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物(triethiodide)、铵、苄星青霉素(benzathine)、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺和普鲁卡因。可以与来自铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌等金属的阳离子(也参见Pharmaceutical salts,Birge,S.M.等人,J.Pharm.Sci.,(1977),66,1-19)或与来自氨、L-精氨酸、钙、2,2'-亚氨基双乙醇、L-赖氨酸、镁、N-甲基-D-葡糖胺、钾、钠和三(羟基甲基)-氨基甲烷的阳离子形成其他药学上可接受的盐。
术语卤素通常表示氟、氯、溴和碘。
术语“C1-n-烷基”(其中n是选自2、3、4、5或6的整数，优选4或6)单独或与另一个基团组合地表示具有1至n个C原子的无环、饱和、支链或直链烃基。例如，术语C1-5-烷基包括以下基团：H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-和H3C-CH2-CH(CH2CH3)-。
术语“C3-n-环烷基”(其中n是从4至n的整数)单独地或与另一个基团组合地表示具有3至n个C原子的环状、饱和、非支链烃基。例如，术语C3-7-环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语“卤素”添加到“烷基”、“亚烷基”或“环烷基”基团(饱和或不饱和)上是这样的烷基或环烷基，其中一个或多个氢原子被卤素原子取代，所述卤素原子选自氟、氯或溴，优选氟和氯，特别优选氟。例子包括：H2FC-、HF2C-、F3C-。类似地，术语“卤素”添加到芳基(例如苯基)意指一个或多个氢原子被卤素原子替代，所述卤素原子选自氟、氯或溴，优选氟和氯，特别优选氟。
如单独使用或与另一个基团组合使用的术语“碳环基”意指由3至9个碳原子和任选地选自N、O和S的杂原子组成的单环-、二环-或三环结构。术语“碳环基”是指完全饱和的环系统并且包含稠合、桥接和螺环系统。
上文给出的许多术语可以在式或基团的定义中重复使用，并且在每种情况下彼此独立地具有上文给出的含义之一。
除非特别指出，在通篇说明书和所附权利要求书中，给定的化学式或名称应该包含其互变异构体和所有立体、光学和几何异构体(例如对映异构体、非对映异构体、E/Z异构体等)和外消旋体以及单独对映异构体呈不同比例的混合物、非对映异构体的混合物、或任何上述形式的混合物，其中存在此类异构体和对映异构体，以及盐，包括其药学上可接受的盐及其溶剂化物，例如像水合物，包括游离化合物的溶剂化物或化合物的盐的溶剂化物。
表1中的一些化合物可以以多于一种互变异构形式存在。本发明包括用于使用所有此类互变异构体的方法。
此外，本发明的范围还包括TRPC6抑制剂的前药在本发明的治疗方法中的用途。前药包括那些经过简单的化学转变而被修饰以产生本发明化合物的化合物。简单的化学转变包括水解、氧化和还原。具体地说，当将向患者施用前药时，前药可以转变为上文公开的化合物，从而赋予所希望的药理作用。
对于本申请中上文所公开的所有化合物，如果命名法与结构相冲突，则应理解化合物是由结构定义的。
生物学活性的评估
实施例1：小鼠模型中LPS诱导的血管渗漏的减少
将小鼠置于室内并且暴露于脂多糖(LPS，称为内毒素并且发现于革兰氏阴性细菌(如大肠杆菌(Escherichia Coli))的外膜中)气溶胶(0.8mg/ml)30min(或作为媒介物的磷酸盐缓冲盐水PBS)。在LPS激发前12小时和2小时口服给予TRPC6抑制剂。将小鼠在LPS气溶胶暴露结束后4h安乐死。采集血液用于化合物的血浆暴露并且用0.8ml PBS冲洗肺部。将支气管肺泡灌洗液以500转/min离心10min并且收集上清液，用于依据660nm处的吸光度根据Lowry测量法来测量总蛋白。
LPS气溶胶诱导的肺水肿的特征为支气管肺泡灌洗液蛋白质(BALF蛋白)的显著累积。这些蛋白质的来源是由于血管渗透性过高而来自血液的白蛋白和来自受损的肺泡细胞膜的蛋白质。在LPS组中，BALF蛋白(280-310μg/ml BALF，图1a和图1b)显著高于PBS组中的BALF蛋白(170-180μg/ml BALF，图1a和图1b)。TRPC6抑制剂显著减少了BALF蛋白浓度，在3mg/kg p.o.下降低56％并且在10mg/kg p.o.下降低62％(图1c)。
实施例2：恒河猴模型中SARS-CoV-2障碍的治疗
可以在恒河猴模型中研究TRPC抑制剂用于治疗SARS-CoV-2障碍的用途。符合条件的猴子(雄性和雌性，年龄3至5岁，体重3.5-7.0kg)接受体格检查并且显示没有异常。血清学间接免疫荧光(IFA)排除了潜在的猿猴免疫缺陷病毒(SIV)、猿猴D型逆转录病毒(SRV)和猿猴T淋巴细胞病毒I型(STLV-I)的感染。将符合条件的猴子送往检疫室进行14天的进一步检查。通过检疫后，将猴子转移到实验室进行适应性喂养并且开始实验。
治疗组和对照组：将治疗组和阳性对照组中的猴子接种SARS-CoV-2。向治疗组中的猴子每天一次静脉内给予(3mg/kg)TRPC6抑制剂(溶解在5％羟丙基-β-环糊精中)，开始于1dpi(SARS-CoV-2接种后24h)至6dpi(感染后天数)。在7dpi对两组中的猴子进行安乐死。将这些组的猴子与用PBS接种并且用TRPC6的媒介物(5％羟丙基-β-环糊精)治疗的阴性对照组相比较。
结果：
在0dpi和7dpi测量体重。
采集血液样品，1ml/次，每隔一天一次。采集末期血液样品(10ml)并且针对IL1β、IL6、IL11、肾上腺髓质素、血管生成素-2和CGRP、PECAM-1以及表面活性剂D(SPD)进行分析(ELISA)。
在7dpi测量肺部重量。
在7dpi进行肺的组织病理学和免疫组织化学检查。进行苏木精/伊红(H/E)、高碘酸希夫(Schiff)(PAS)和免疫组织化学(IHC)染色。可以通过病理学得分来评价肺水肿的严重程度。
对肺组织切片进行外源性末端脱氧核苷酸转移酶(TUNEL)测定。可以对TUNEL阳性细胞进行定量。
在0dpi和7dpi进行胸部X射线检测。
上述测量和测定的结果可以用于显示，本发明的TRPC抑制剂可用于治疗可能由SARS-CoV-2感染引起的肺部障碍(如肺(肺部)水肿)。
实施例3：小鼠模型中H1N1诱导的血管渗漏的减少
将小鼠鼻内接种200PFU(噬斑形成单位)的甲型流感病毒(毒株：PR8/34/H1N1)。TRPC6是在接种后2h以3mg/kg p.o.给予，并且从第1天至第4天每天给予一次。在第6天，在安乐死前30min静脉注射伊文思蓝(Evans blue)。收集支气管肺泡灌洗液(BALF)并且以500转/min离心10min。收集上清液用于以620nm的吸光度通过分光光度法测量伊文思蓝。
在接种后第6天，H1N1诱导肺血管渗漏，其特征为从血液到BALF的伊文思蓝外渗增加。在H1N1组，BALF伊文思蓝(29μg/ml)显著高于媒介物组中的BALF伊文思蓝(7μg/ml)。在3mg/kg p.o下，TRPC6抑制剂显著减少24％的BALF伊文思蓝。
治疗性使用方法
抑制TRPC6是对于治疗或减轻与血管渗透性过高相关联的障碍和/或由此引起的病症的有吸引力的手段。本文公开的化合物对于治疗和/或减轻这些障碍、疾病和病症特别有效，所述障碍、疾病和病症包括例如：肺血管渗透性过高、肺(肺部)水肿、肺缺血再灌注、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性肺损伤(ALI)、严重急性呼吸综合征(SARS)、中东呼吸综合征(MERS)、脓毒症、严重脓毒症和脓毒症休克。
在一个实施方案中，本发明提供用于通过以下方式降低肺血管渗透性过高的方法：向有需要的患者施用药学有效量的如上文中所定义的式(I)的TRPC6抑制剂或选自化合物1至95的化合物，但优选为选自表1中描绘的化合物6、16、17、29、31、33、34、40、41、44、49、54、56、57、66、80、83、85、87、88和90的化合物，或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供用于通过以下方式治疗或减轻肺水肿的方法：向有需要的患者施用药学有效量的如上文中所定义的式(I)的TRPC6抑制剂或选自化合物1至95的化合物，但优选为选自表1中描绘的化合物6、16、17、29、31、33、34、40、41、44、49、54、56、57、66、80、83、85、87、88和90的化合物，或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供用于通过以下方式治疗ARDS(包括低度、轻度和重度ARDS(基于低氧血症的程度))的方法：向有需要的患者施用药学有效量的如上文中所定义的式(I)的TRPC6抑制剂或选自化合物1至95的化合物，但优选为选自表1中描绘的化合物6、16、17、29、31、33、34、40、41、44、49、54、56、57、66、80、83、85、87、88和90的化合物，或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供用于通过以下方式治疗ARDS的方法：向有需要的患者施用药学有效量的如上文中所定义的式(I)的TRPC6抑制剂或选自化合物1至95的化合物，但优选为选自表1中描绘的化合物6、16、17、29、31、33、34、40、41、44、49、54、56、57、66、80、83、85、87、88和90的化合物，或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供用于通过以下方式治疗SARS的方法：向有需要的患者施用药学有效量的如上文中所定义的式(I)的TRPC6抑制剂或选自化合物1至95的化合物，但优选为选自表1中描绘的化合物6、16、17、29、31、33、34、40、41、44、49、54、56、57、66、80、83、85、87、88和90的化合物，或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供用于通过以下方式治疗MERS的方法：向有需要的患者施用药学有效量的如上文中所定义的式(I)的TRPC6抑制剂或选自化合物1至95的化合物，但优选为选自表1中描绘的化合物6、16、17、29、31、33、34、40、41、44、49、54、56、57、66、80、83、85、87、88和90的化合物，或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供用于通过以下方式治疗脓毒症、严重脓毒症和/或脓毒症休克的方法：向有需要的患者施用药学有效量的如上文中所定义的式(I)的TRPC6抑制剂或选自化合物1至95的化合物，但优选为选自表1中描绘的化合物6、16、17、29、31、33、34、40、41、44、49、54、56、57、66、80、83、85、87、88和90的化合物，或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供用于治疗或减轻本文所述的由以下引起的呼吸系统障碍或病症的方法：病毒(如H1N1流感病毒、呼吸道合胞病毒、疱疹病毒科(Herpesviridae)、副流感病毒、腺病毒)或细菌(如嗜肺军团菌(Legionellapneumophila)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、肺炎链球菌(Sterptococcuspneumonia)、克雷伯菌(Klebsiella)、肺炎支原体(mycoplasma pneumonia)；金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus))或真菌(真菌性肺炎)寄生虫(寄生虫性肺炎)感染。病毒感染的非限制性例子包括人冠状病毒(CoV)感染(如SARS-CoV、SARS-CoV-2和MERS-CoV)，通过向有需要的患者施用药学有效量的如上文中所定义的式(I)的TRPC6抑制剂或选自化合物1至95的化合物，但优选为选自表1中描绘的化合物6、16、17、29、31、33、34、40、41、44、49、54、56、57、66、80、83、85、87、88和90的化合物，或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及对由病毒或细菌感染引起的呼吸系统障碍或病症的治疗，其中所述呼吸系统障碍或病症选自肺血管渗透性过高、肺(肺部)水肿、肺缺血再灌注、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性肺损伤(ALI)和严重急性呼吸综合征(SARS)，通过以下方式来治疗：向有需要的患者施用药学有效量的如上文中所定义的式(I)的TRPC6抑制剂或选自化合物1至95的化合物，但优选为选自表1中描绘的化合物6、16、17、29、31、33、34、40、41、44、49、54、56、57、66、80、83、85、87、88和90的化合物，或其药学上可接受的盐。
对于治疗用途，可以将本发明的化合物以任何常规方式通过呈任何常规药物剂型的药物组合物施用。常规剂型通常包括适合于所选特定剂型的药学上可接受的载体。施用途径包括但不限于静脉内、肌内、皮下、滑膜内、通过输注、舌下、透皮、口服、局部或通过吸入。优选的施用方式是口服和静脉内。
可以将本发明的化合物单独或与佐剂(包括其他活性成分)组合施用，所述佐剂在某些实施方案中增强抑制剂的稳定性、促进含有它们的药物组合物的施用、提供增加的溶解或分散、增加抑制活性、提供辅助疗法等。在一个实施方案中，例如，可以施用多种本发明化合物。有利地，此类组合疗法使用较低剂量的常规治疗剂，从而避免当那些常规治疗剂作为单一疗法使用时可能引起的毒性和不良副作用。本发明的化合物可以与常规治疗剂或其他佐剂物理组合成单一药物组合物。有利地，然后可以将所述化合物以单一剂型一起施用。在一些实施方案中，包含此类化合物组合的药物组合物含有至少约5％、但是更优选至少约20％的本发明化合物(w/w)或其组合。本发明的化合物的最佳百分比(w/w)可以变化，并且在本领域技术人员的权限范围内。可替代地，本发明的化合物和常规治疗剂或其他佐剂可以分开(连续地或平行地)施用。单独给药允许在给药方案中具有更大的灵活性。
如上所述，本发明化合物的剂型可以包括本领域普通技术人员已知的并且适合于所述剂型的药学上可接受的载体和佐剂。这些载体和佐剂包括例如离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白、缓冲物质、水、盐或电解质以及基于纤维素的物质。优选的剂型包括片剂、胶囊、小胶囊、液体、溶液、悬浮液、乳液、锭剂、糖浆、可重构的粉末、颗粒、栓剂和透皮贴剂。用于制备此类剂型的方法是已知的(参见例如，H.C.Ansel和N.G.Popovish,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第5版,Lea and Febiger(1990))。本领域普通技术人员可以根据适用于特定患者的可用方法和技术选择本发明化合物的剂量水平和需求。在一些实施方案中，对于70kg患者，剂量水平范围为约1-1000mg/剂。虽然每天一剂可能是足够的，但是可以给予每天最多5剂。对于口服剂量，可能需要高达2000mg/天。如熟练技术人员将理解的，取决于特定因素，可能需要更低或更高的剂量。例如，具体的剂量和治疗方案将取决于诸如以下的因素：患者的总体健康状况、患者的障碍的严重程度和病程或对所述障碍的处置、以及治疗医生的判断。
本发明的化合物可以单独使用或与一种或多种另外的治疗剂组合使用。另外的治疗剂的非限制性例子可以包括：
抗疟药，如羟氯喹或氯喹，各自联合或不联合阿奇霉素；
病毒抑制核苷类似物，如瑞德西韦；
HIV蛋白酶抑制剂，如洛匹那韦-利托那韦；
血管紧张素II受体拮抗剂(血管紧张素受体阻断剂(ARB))，如坎地沙坦、依普罗沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦、阿齐沙坦及美多西米(medoxomil)；
血管紧张素转化酶抑制剂(例如，苯那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫西普利和培哚普利)；
抗凝血剂(例如，达比加群、艾通立(actylise)、华法林、肝素和乙酰水杨酸)；
抗糖尿病药，如α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如，米格列醇和阿卡波糖)、胰岛淀粉素类似物(例如，普兰林肽)、二肽基肽酶4抑制剂(例如，阿格列汀、西他列汀、沙格列汀和利格列汀)、肠促胰岛素模拟物(例如，利拉鲁肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、艾塞那肽、度拉糖肽、阿必鲁肽和利西拉肽)、胰岛素、美格列奈(例如，瑞格列奈和那格列奈)、双胍类(例如，二甲双胍)；SGLT-2抑制剂(例如，坎格列净、恩格列净和达格列净)、磺酰脲类(例如，氯磺丙脲、格列美脲、格列本脲、格列吡嗪、格列本脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲)和噻唑烷二酮类(例如罗格列酮和吡格列酮)；CGRP拮抗剂(如奥塞戈潘(olcegepant)、瓦塞戈潘(valcegepant))；
支气管扩张药，包括短效和长效β激动剂(例如，沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、沙美特罗、福莫特罗、阿福特罗、维兰特罗(vilanterol)、茚达特罗(indacaterol)和奥达特罗(olodaterol))以及短效和长效抗胆碱药(异丙托溴铵、噻托溴铵、芜地溴铵(umeclidinium)、格隆溴铵)和阿地溴铵)；
类固醇，如氟替卡松和布地奈德；以及
皮质类固醇，如地塞米松、泼尼松、甲泼尼龙和氢化可的松。
在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂包括阻断SARS-CoV-2的感染性的一种或多种单克隆抗体，所述单克隆抗体包括REGN10933和REGN10987以及REGN10933与REGN10987的组合(REGN-COV2)。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可以与抗IL-6抗体组合使用，所述抗IL-6抗体如托珠单抗、萨瑞鲁单抗、司妥昔单抗、乐维利单抗(levilimab)、奥洛珠单抗(CDP6038)、艾西莫单抗、克拉吉珠单抗(BMS-945429、ALD518)、司卢库单抗(CNTO 136)、乐维利单抗(BCD-089)、CPSI-2364(p38丝裂原激活蛋白激酶通路的表观巨噬细胞特异性抑制剂)、ALX-0061、ARGX-109、FE301和FM101。
在又另一个实施方案中，本发明的化合物可以与提供免疫调节作用的多种激酶抑制剂组合使用(A.P.Kater等人,Blood Adv.2021年2月9日；5(3):913–925)，如已获批或处于后期开发用于治疗血液恶性肿瘤的TKI，包括
布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂(如依鲁替尼、阿卡替尼、泽布替尼(zanubrutinib)或替拉鲁替尼(tirabrutinib))、
脾酪氨酸激酶(SYK)抑制剂(如福他替尼(fostamatinib)、恩曲替尼(entospletinib)或赛度替尼(cerdulatinib))、
BCR-Abl抑制剂(如伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、博舒替尼(bosutinib)、帕纳替尼或拉多替尼(radotinib))、
磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂(，如艾代拉利司(idelalisib)、考泮利司(copanlisib)、度维利司(duvelisib)、厄布利司(umbralisib)或替西罗莫司(temsirolimus))、
JAK/STAT抑制剂(如鲁索替尼、菲卓替尼(fedratinib)、莫洛替尼(momelotinib)或帕西替尼(pacritinib))以及
FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)抑制剂(如米哚妥林(midostaurin)、舒尼替尼、索拉非尼、吉列替尼(gilteritinib)、克莱拉尼(crenolanib)或奎扎替尼(quizartinib))。
在进一步的实施方案中，本发明的化合物可以与抗纤维化剂(如尼达尼布或吡非尼酮)组合使用，因为需要机械通气的患者往往发生肺纤维化。
当用作药物组合的组合治疗时，本发明的化合物和一种或多种另外的药剂可以以相同剂型或不同剂型施用。本发明的化合物和一种或多种另外的药剂可以作为方案的一部分同时或分开施用。
实施例3：人的SARS-CoV-2障碍的治疗
可以在成年患者中研究TPRPC抑制剂用于治疗SARS-CoV-2障碍的用途，例如，以显示根据本发明的TRPC6抑制剂与安慰剂相比在减少因COVID-19住院的患者的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的风险或严重程度方面的功效和安全性。这种治疗可以在显示出对这些患者有益处的其他疗法的背景下进行。本发明的一种特定的TRPC6抑制剂(BI 764198)已在健康成人的1期研究中显示出具有良好的耐受性(NCT03854552)。预期BI 764198可减少感染SARS-CoV-2的患者的肺中的血管渗透性过高和水肿，潜在地降低来自所述疾病的呼吸系统并发症和死亡的风险。通过观察其他器官系统的并发症，可以评价对其他血管床的可能作用。
符合条件的患者：因COVID-19住院的成人(≥50岁)并且基于WHO临床进展量表具有5级(住院；用面罩或鼻导管吸氧)或6级(住院；无创通气或高流量供氧)的阳性SARS-CoV-2感染(通过PCR确认)。(参见，WHO Working Group on the Clinical Characterizationand Management of COVID-19infection.A minimal common outcome measure set forCOVID-19clinical research.Lancet Infectious Diseases,Published Online June12,2020,doi:10.1016/S1473-3099(20)30483-7；2020。)
治疗组和对照组：将符合条件的患者随机分配到治疗组或对照组。在治疗组中，给患者每天一次口服施用TRPC6抑制剂(BI 764198)，其为胶囊或者如果需要，在将胶囊溶于水中后经由鼻饲插管术来施用。在对照组中，给患者每天一次施用安慰剂，其作为与TRPC6抑制剂匹配的胶囊，或仅在需要时，在将胶囊溶于水中后经由鼻饲插管术来施用。两组患者均在治疗期间住院(最长治疗28天)。
治疗方案：在空腹(不允许进食、喝水)至少6小时后施用研究药物和安慰剂。在研究药物或安慰剂施用后，患者应保持空腹1.5小时。营养状况是建议，不是严格要求。
结果：主要的试验目的是估计BI 764198与安慰剂之间的治疗效果。例如，将监测病人的临床改善、氧饱和度以及收治到重症监护室的病人的百分比。主要比较将随机进行，不考虑任何治疗变化。
主要终点：患者在第29天存活并且未进行机械通气。
次要终点：基于WHO临床进展量表的改善。患者需要显示反应才能被认为是施用目标候选物治疗的“反应者”。终点为：至反应的时间，定义为基于世界卫生组织临床进展量表至少2分的临床改善(来自随机化)、从医院出院或被认为适合出院(临床进展量表得分为0、1、2或3分)，到第29天，以先到者为准。.例如，在随机化时为5级(住院；使用面罩或鼻导管吸氧)的患者改善至3级(有症状的；需要辅助)的情况会被认为有反应。到第29天出院或被认为适合出院(临床进展量表上得分为0、1或2分)的患者也将被认为有反应。
WHO临床进展量表：
0.未感染；未检测到病毒RNA
1.无症状，检测到病毒RNA
2.有症状；自主的
3.有症状；需要辅助
4.住院；未输氧
5.住院；通过面罩或鼻导管吸氧
6.住院；通过无创通气或高流量供氧
7.插管和机械通气，pO2/FiO2≥150或SpO2/FiO2≥200
8.机械通气，pO2/FiO2<150(SpO2/FiO2<200)或血管加压药
9.机械通气，pO2/FiO2<150和血管加压药、透析或体外膜氧合(ECMO)
10.死亡
ECMO＝体外膜氧合。FiO2＝吸氧分数。NIV＝无创通气。pO2＝氧分压。SpO2＝氧饱和度。*如果仅因隔离而住院，记录不卧床患者的状态
其他终点：
·在第29天患者存活并且不再吸氧
·到第29天的无呼吸机天数，在第15天、第29天、第60天和第90天的死亡率
·出现复合事件的任何组分的患者：住院死亡、或进入重症监护室(ICU)、或在第29天机械通气

Claims (14)

1.一种用于治疗与血管渗透性过高相关联的障碍和/或由此产生的病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用药学有效量的式(I)的TRPC6抑制剂，
Figure FDA0003886641330000011
其中
L不存在或是亚甲基或亚乙基；
Y是CH或N；
A是CH或N；
R1选自：
任选地被独立地选自卤素、C3-6环烷基和OC3-6环烷基的1至3个基团取代的C1-6烷基；
任选地被独立地选自以下的1至3个基团取代的苯基：CF3、卤素、C3-6环烷基、OC3-6环烷基和任选地被一至三个卤素取代的OC1-6烷基；以及
任选地被独立地选自以下的1至3个基团取代的C3-6环烷基：卤素和任选地被1至3个卤素取代的C1-6烷基；
R2选自H、C1-6烷基、OCF3、C3-6环烷基、OC1-6烷基和OC3-6环烷基；
R3选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基和OC3-6环烷基；其中所述R3基团的C1-6烷基、C3-6环烷基、OC3-6环烷基各自能够任选地被各自独立地选自卤素、OH、OC1-6烷基和SC1-6烷基、N(C1-6烷基)2的一至三个基团取代；并且其中所述R3基团的C1-6烷基的一至三个碳原子能够任选地被选自NH、N(C1-6烷基)、O和S的一个或两个部分替代；
R4和R5各自独立地选自H和C1-6烷基；
R3和R4能够与它们所附接的原子一起接合形成3至9元碳环基环，所述碳环基环任选地能够含有选自N、O和S的一至三个杂原子；或者
R3和R5能够一起形成3至9元二环，所述二环任选地能够含有选自N、O和S的一至三个杂原子；
R6选自H、C1-6烷基、CN、CF3、OCF3、C3-6环烷基、OC1-6烷基和OC3-6环烷基；
R7选自H和OC1-6烷基；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中与血管渗透性过高相关联的所述障碍和/或由此产生的病症选自由以下组成的组1：
肺(肺部)水肿、
特发性间质性肺炎、
特发性肺纤维化(IPF)和急性恶化IPF、
非感染相关的(ARDS)、
急性肺损伤(ALI)和
肺缺血再灌注，
优选
肺(肺部)水肿、
特发性间质性肺炎、
特发性肺纤维化(IPF)和急性恶化IPF、
非感染相关的(ARDS)和
急性肺损伤(ALI)。
3.根据权利要求1所述的方法，其中与血管渗透性过高相关联的所述障碍和/或由此产生的病症选自由以下组成的组2：
与感染相关的ARDS、
严重急性呼吸综合征(SARS)、
中东呼吸综合征(MERS)、
脓毒症、
严重脓毒症和
脓毒症休克。
4.根据权利要求1、2或3所述的方法，其中
R1选自：
任选地被独立地选自卤素和C3-6环烷基的1至3个基团取代的C1-6烷基；
任选地被独立地选自以下的1至3个基团取代的苯基：CF3、卤素、OC3-6环烷基和任选地被一至三个卤素取代的OC1-6烷基；以及
任选地被1至3个卤素取代的C3-6环烷基；
R2是OC1-6烷基；
R3选自H和任选地被OH或OC1-6烷基取代的C1-6烷基，
R4是H；
R5是H；
R3和R4能够与它们附接的原子一起接合形成3至9元碳环基环，所述碳环基环任选地能够含有选自N和O的一至三个杂原子；或者
R3和R5能够一起形成3至9元二环，所述二环任选地能够含有选自N和O的一至三个杂原子；
R6选自H、C1-6烷基、OC1-6烷基和OC3-6环烷基，
R7选自H和OC1-6烷基；
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1、2或3所述的方法，其中所述TRPC6抑制剂选自：
Figure FDA0003886641330000021
Figure FDA0003886641330000031
Figure FDA0003886641330000041
Figure FDA0003886641330000051
Figure FDA0003886641330000061
Figure FDA0003886641330000071
Figure FDA0003886641330000081
Figure FDA0003886641330000091
Figure FDA0003886641330000101
Figure FDA0003886641330000111
Figure FDA0003886641330000121
Figure FDA0003886641330000131
Figure FDA0003886641330000141
Figure FDA0003886641330000151
Figure FDA0003886641330000161
及其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述TRPC6抑制剂是与选自以下的一种或多种另外的治疗剂组合施用的：
抗疟药、病毒抑制核苷类似物、HIV蛋白酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、CGRP拮抗剂、抗凝剂、抗糖尿病药、支气管扩张药和类固醇。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述TRPC6抑制剂是与选自以下的一种或多种另外的治疗剂组合施用的：
阻断SARS-CoV-2的感染性的一种或多种单克隆抗体、
抗IL-6抗体、
提供免疫调节作用的激酶抑制剂以及
抗纤维化剂。
8.一种式(I)的TRPC6抑制剂，
Figure FDA0003886641330000162
其中
L不存在或是亚甲基或亚乙基；
Y是CH或N；
A是CH或N；
R1选自：
任选地被独立地选自卤素、C3-6环烷基和OC3-6环烷基的1至3个基团取代的C1-6烷基；
任选地被独立地选自以下的1至3个基团取代的苯基：CF3、卤素、C3-6环烷基、OC3-6环烷基和任选地被一至三个卤素取代的OC1-6烷基；以及
任选地被独立地选自以下的1至3个基团取代的C3-6环烷基：卤素和任选地被1至3个卤素取代的C1-6烷基；
R2选自H、C1-6烷基、OCF3、C3-6环烷基、OC1-6烷基和OC3-6环烷基；
R3选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基和OC3-6环烷基；其中R3基团的C1-6烷基、C3-6环烷基、OC3-6环烷基各自能够任选地被各自独立地选自卤素、OH、OC1-6烷基和SC1-6烷基、N(C1-6烷基)2的一至三个基团取代；并且其中R3基团的C1-6烷基的一至三个碳原子能够任选地被选自NH、N(C1-6烷基)、O和S的一个或两个部分替代；
R4和R5各自独立地选自H和C1-6烷基；
R3和R4能够与它们所附接的原子一起接合形成3至9元碳环基环，所述碳环基环任选地能够含有选自N、O和S的一至三个杂原子；或者
R3和R5能够一起形成3至9元二环，所述二环任选地能够含有选自N、O和S的一至三个杂原子；
R6选自H、C1-6烷基、CN、CF3、OCF3、C3-6环烷基、OC1-6烷基和OC3-6环烷基；
R7选自H和OC1-6烷基；
或其药学上可接受的盐，用于在治疗与血管渗透性过高相关联的障碍和/或由此产生的病症中使用。
9.根据权利要求8所述的用于在治疗与血管渗透性过高相关联的障碍和/或由此产生的病症中使用的式(I)的TRPC6抑制剂，其中所述障碍和/或病症选自由以下组成的组1：
肺(肺部)水肿、
特发性间质性肺炎、
特发性肺纤维化(IPF)和急性恶化IPF、
非感染相关的(ARDS)、
急性肺损伤(ALI)和
肺缺血再灌注，
优选
肺(肺部)水肿、
特发性间质性肺炎、
特发性肺纤维化(IPF)和急性恶化IPF、
非感染相关的(ARDS)和
急性肺损伤(ALI)。
10.根据权利要求8所述的用于在治疗与血管渗透性过高相关联的障碍和/或由此产生的病症中使用的式(I)的TRPC6抑制剂，其中所述障碍和/或病症选自由以下组成的组2：
与感染相关的ARDS、
严重急性呼吸综合征(SARS)、
中东呼吸综合征(MERS)、
脓毒症、
严重脓毒症和
脓毒症休克。
11.根据权利要求8、9或10所述的用于在治疗与血管渗透性过高相关联的障碍和/或由此产生的病症中使用的式(I)的TRPC6抑制剂，其中
R1选自：
任选地被独立地选自卤素和C3-6环烷基的1至3个基团取代的C1-6烷基；
任选地被独立地选自以下的1至3个基团取代的苯基：CF3、卤素、OC3-6环烷基和任选地被一至三个卤素取代的OC1-6烷基；以及
任选地被1至3个卤素取代的C3-6环烷基；
R2是OC1-6烷基；
R3选自H和任选地被OH或OC1-6烷基取代的C1-6烷基，
R4是H；
R5是H；
R3和R4能够与它们附接的原子一起接合形成3至9元碳环基环，所述碳环基环任选地能够含有选自N和O的一至三个杂原子；或者
R3和R5能够一起形成3至9元二环，所述二环任选地能够含有选自N和O的一至三个杂原子；
R6选自H、C1-6烷基、OC1-6烷基和OC3-6环烷基，
R7选自H和OC1-6烷基；
或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求8、9或10所述的用于在治疗与血管渗透性过高相关联的障碍和/或由此产生的病症中使用的式(I)的TRPC6抑制剂，其中所述TRPC6抑制剂选自：
Figure FDA0003886641330000181
Figure FDA0003886641330000191
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及其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求8、9、10、11或12所述的用于在治疗与血管渗透性过高相关联的障碍和/或由此产生的病症中使用的式(I)的TRPC6抑制剂，其中所述TRPC6抑制剂是与选自以下的一种或多种另外的治疗剂组合施用的：
抗疟药、病毒抑制核苷类似物、HIV蛋白酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、CGRP拮抗剂、抗凝剂、抗糖尿病药、支气管扩张药、类固醇和皮质类固醇。
14.根据权利要求8、9、10、11或12所述的用于在治疗与血管渗透性过高相关联的障碍和/或由此产生的病症中使用的式(I)的TRPC6抑制剂，其中所述TRPC6抑制剂是与选自以下的一种或多种另外的治疗剂组合施用的：
阻断SARS-CoV-2的感染性的一种或多种单克隆抗体、
抗IL-6抗体、
提供免疫调节作用的激酶抑制剂以及
抗纤维化剂。
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