CN108939074B - 治疗再生障碍性贫血的方法和药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物医药领域,特别涉及治疗再生障碍性贫血的方法和药物组合物。具体而言,本发明涉及通过给有需要的对象施用S1PR1信号抑制剂来治疗再生障碍性贫血。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域,特别涉及治疗再生障碍性贫血的方法和药物组合物。具体而言,本发明涉及通过给有需要的对象施用1-磷酸-鞘氨醇受体1信号抑制剂来治疗再生障碍性贫血。
背景技术
再生障碍性贫血是由多种病因引起的以全血细胞减少为主要临床表现的造血功能衰竭综合征。我国与东南亚属于再生障碍性贫血高发地区,年发病率为欧美地区的2-3倍。根据中性粒细胞数量(0.5×109/L)、血小板数(20×109/L)及病情发病急缓,分为重型再生障碍性贫血(SAA)和非重型再生障碍性贫血,其中重型再生障碍性贫血患者中性粒细胞小于0.2×109/L为极重型再生障碍性贫血(VSAA)。SAA尤其是VSAA预后差,不及时采取有效治疗措施,患者可能因感染、出血而危及生命。
再生障碍性贫血主要治疗措施包括异基因造血干细胞移植、联合免疫抑制治疗和支持治疗。其中HLA全相合同胞间异基因造血干细胞移植为治疗SAA的首选治疗方法。抗胸腺/淋巴细胞球蛋白(ATG/ALG)联合环孢素(CsA)的免疫抑制治疗(IST)是不适于异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)的SAA患者的首选治疗方案,可使60%-80%的患者完全或部分恢复自身造血。在中国,由于同胞供者的缺乏,近年IST作为SAA的一线治疗方案已越来越多地应用于临床。
ATG治疗达到完全缓解(CR)时间相对较慢,50%患儿在ATG治疗12个月达到CR,90%患儿在24个月才能达到CR。在IST未取得治疗反应之前,需要继续输注血制品或者注射G-CSF。此外,ATG属于异种血清,可发生多种不良反应,包括即刻及迟发型变态反应。因此,本领域仍然需要用于治疗再生障碍性贫血的新型治疗药物。
发明简述
本发明人令人惊奇地发现,1-磷酸-鞘氨醇(S1P)受体1(S1PR1)是再生障碍性贫血的治疗新靶点,通过抑制S1PR1信号(signaling)可以治疗再生障碍性贫血。
因此,在第一方面,本发明还提供一种治疗对象中再生障碍性贫血的方法,包括给所述对象施用治疗有效量的S1PR1信号抑制剂。
在一些实施方式中,所述S1PR1信号抑制剂是小分子S1PR1信号抑制剂、抗S1PR1抗体、反义RNA、siRNA和基因组编辑系统。
在一些实施方式中,所述S1PR1信号抑制剂是S1PR1功能性拮抗剂。
在一些实施方式中,所述S1PR1信号抑制剂是S1PR1竞争性拮抗剂。
在一些实施方式中,所述S1PR1功能性拮抗剂选自表1和表2的化合物或其药学可接受的盐,优选选自FTY720、RPC1063、MT-1303、BAF-312、ACT-128800、KRP-203,或其药学可接受的盐。
在一些实施方式中,所述S1PR1竞争性拮抗剂所述S1PR1竞争性拮抗剂选自NIBR-0213、Ex26、TASP0251078,或其药学可接受的盐。
在一些实施方式中,所述再生障碍性贫血是获得性再生障碍性贫血。
在一些实施方式中,所述S1PR1信号抑制剂通过静脉内、肌肉内、腹腔内、脑脊髓内、皮下、关节内、滑膜腔内、鞘内、口服、局部或吸入途径施用。
在第二方面,本发明提供了S1PR1信号抑制剂在制备用于治疗再生障碍性贫血的药物中的用途。
在一些实施方式中,所述S1PR1信号抑制剂是小分子S1PR1信号抑制剂、抗S1PR1抗体、反义RNA、RNAi、小RNA、miRNA和基因组编辑系统。
在一些实施方式中,所述S1PR1信号抑制剂是S1PR1功能性拮抗剂。
在一些实施方式中,所述S1PR1信号抑制剂是S1PR1竞争性拮抗剂。
在一些实施方式中,所述S1PR1功能性拮抗剂选自表1和表2的化合物或其药学可接受的盐,优选选自FTY720、RPC1063、MT-1303、BAF-312、ACT-128800、KRP-203,或其药学可接受的盐。
在一些实施方式中,所述S1PR1竞争性拮抗剂选自NIBR-0213、Ex26、TASP0251078或其药学可接受的盐。
在一些实施方式中,所述再生障碍性贫血是获得性再生障碍性贫血。
在一些实施方式中,所述S1PR1信号抑制剂通过静脉内、肌肉内、腹腔内、脑脊髓内、皮下、关节内、滑膜腔内、鞘内、口服、局部或吸入途径施用。
附图简述
图1.S1PR1功能性拮抗剂FTY720不同给药方案对再生障碍性贫血小鼠存活率的影响。与模型对照组比较P<0.001。
图2.FTY720和环孢素A对再生障碍性贫血小鼠存活率的影响。FTY720和环孢素A于淋巴细胞输注后一天开始给药,连续6天。FTY720组和环孢素A组与模型对照组比较P<0.05和P<0.001;FTY720与环孢素A组比较P<0.05。
图3.FTY720和S1PR1功能性拮抗剂RPC1063对再生障碍性贫血小鼠存活率的影响。FTY720组和RPC1063于淋巴细胞输注后一天开始给药,连续6天。FTY720组和RPC1063组与模型对照组比较P<0.01。
图4.S1PR1竞争性拮抗剂NIBR-0213对再生障碍性贫血小鼠存活率的影响。NIBR-0213于淋巴细胞输注后3小时开始给药,连续4天。NIBR-0213组与模型对照组比较P<0.05。
图5.FTY720和NIBR-0213对再生障碍性贫血小鼠存活率的影响。FTY720和NIBR-0213于淋巴细胞输注后第5天开始给药,连续5天。FTY720组和NIBR-0213组与模型对照组比较P<0.05和P<0.01。
图6.S1PR1功能性拮抗剂Siponimod、Ponesimod和KRP-203对再生障碍性贫血小鼠存活率的影响。Siponimod、Ponesimod和KRP-203于淋巴细胞输注后第1天开始给药,连续5天。Siponimod组、Ponesimod组和KRP-203组与模型对照组比较P<0.001。
图7.S1PR1功能性拮抗剂MT-1303与竞争性拮抗剂EX26对再生障碍性贫血小鼠存活率的影响。MT-1303和EX26于淋巴细胞输注后第1天开始给药,连续6天。
发明详述
再生障碍性贫血(AA)是T淋巴细胞介导的免疫紊乱的自身免疫性疾病,但发病机制和触发自身免疫反应的靶抗原尚不十分清楚。目前认为AA是由于免疫异常抑制造血导致的骨髓造血功能衰竭,这主要与CD4+T细胞亚群功能有关。CD4+CD25+调节性T细胞(Treg)是CD4+T细胞的重要亚群,具有免疫抑制和免疫耐受的特性,其数量和(或)功能的改变与肿瘤、感染、自身免疫性疾病、移植排斥反应和过敏性疾病等密切相关。Thl7细胞是一种新型CD4+T细胞,能够诱导产生过度的自身免疫反应,这与Treg细胞防止自身免疫性疾病发生的作用恰恰相反。近年来国内外已有研究表明AA患者体内存在Thl7/Treg细胞的失衡,甚至认为Thl7细胞直接参与了AA的发病。
T淋巴细胞免疫介导的致病机制是再生障碍性贫血患者采用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)联合环孢素(CsA)的免疫抑制治疗(IST)的理论基础。ATG主要通过细胞裂解的方式降低外周血T淋巴细胞数量,而CsA可选择性降低T淋巴细胞及其介导的免疫反应活性,二者联合达到最佳的治疗效果。最近研究发现IST治疗后脱离输血时及处于完全缓解期AA患儿Thl7细胞数量出现下降、Thl7/Treg失衡有所纠正,但Treg细胞比例无明显变化。
在本申请中,本发明人通过建立再生障碍性贫血的小鼠模型,令人惊奇地发现1-磷酸-鞘氨醇(S1P)受体S1PR1的信号抑制剂能够提高再障小鼠存活率以及改善外周血象的恢复,证明S1PR1是再生障碍性贫血的治疗新靶点。不期望受任何理论限制,S1PR1信号抑制剂通过抑制淋巴细胞膜上S1PR1信号通路,能促进胸腺Treg前体细胞分化,增强Treg成熟细胞的功能及其介导的免疫耐受,并抑制Thl7细胞极化,显著增加Treg/Thl7比例,从而实现再生障碍性贫血的治疗。
因此,在第一方面,本发明提供了一种治疗对象中再生障碍性贫血的方法,包括给所述对象施用治疗有效量的S1PR1信号抑制剂。
再生障碍性贫血包括先天性再生障碍性贫血和获得性再生障碍性贫血。先天性再生障碍性贫血主要由于FA基因突变导致。目前认为造血干细胞减少或缺损、造血微环境损伤以及T淋巴细胞功能亢进是获得性再生障碍性贫血的主要发病机制。在本发明的一些实施方案中,所述再生障碍性贫血是获得性再生障碍性贫血。
如本文所用,“对象”是指哺乳动物,优选灵长类动物,更优选人。
如上所述,本发明的方法中通过抑制S1PR1信号实现再生障碍性贫血的治疗。因此,所述S1PR1“信号抑制剂”是S1PR1的“拮抗剂”,包括“功能性拮抗剂”和“竞争性拮抗剂”。
S1PR1的功能性拮抗剂意指激活受体S1PR1,却引起细胞膜S1PR1泛素化降解,最终导致受体被功能性拮抗的调节剂。S1PR1竞争性拮抗剂能够竞争天然配体与S1PR1的结合,从而拮抗S1PR1的功能。S1PR1天然配体、功能性拮抗剂和竞争性拮抗剂信号调节机制详细描述于Obinata H,Hla T.Fine-tuning S1P therapeutics.Chem Biol.2012Sep 21;19(9):1080-2。
如本文所用,“S1PR1信号抑制剂”可以包括小分子化合物,还可以涵盖针对S1PR1的抗体、反义RNA、RNAi、小RNA、miRNA、基因组编辑系统等。
在本发明一些优选实施方式中,所述“S1PR1信号抑制剂”是S1PR1小分子化合物拮抗剂。
小分子S1PR1功能性拮抗剂在本领域已有广泛描述,且许多已经进入临床实验阶段,例如用于治疗多发性硬化等疾病的临床实验阶段。这些功能性拮抗剂可以在本发明中使用。例如,适于本发明使用的S1PR1小分子功能性拮抗剂包括但不限于公开于ExpertOpin.Ther.Patents(2008)18(10),1141-1159;Expert Opin.Ther.Patents(2016)26(4),455-470;Expert Opin.Ther.Patents(2013)23(7),817-841;Nature Reviews DrugDiscovery(2013)12,688-702;Bioorg.Med.Chem.Lett.23(2013)6377-6389和CurrentTopics in Medicinal Chemistry(2011)11,726-757中的那些。
具体而言,可用于本发明的S1PR1功能性拮抗剂可以选自下表1的化合物或其药学可接受盐:
表1.示例性S1PR1功能性拮抗剂
在一些实施方式中,可用于本发明的S1PR1功能性拮抗剂还可以选自下表2的化合物或其药学可接受盐:
表2.示例性S1PR1功能性拮抗剂
在一些优选实施方式中,对S1PR1功能性拮抗的小分子例如可以选自FTY720、RPC1063、MT-1303、BAF-312、ACT-128800、KRP-203,或其药学可接受的盐。
在本发明一优选实施方式中,所述S1PR1功能性拮抗剂是FTY720或其药学可接受的盐。FTY720(2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇)是S1P受体(除S1P2外)的激动剂(功能性拮抗)。FTY720在体内会被磷酸化,其磷酸化形式是S1P受体(除S1P2以外)的强激动剂。因此,本发明所述FTY720也涵盖其磷酸化形式,即FTY720磷酸酯(FTY720-p)。FTY720-p的结构如下式:
在本发明一优选实施方式中,所述S1PR1功能性拮抗剂是KRP-203或其药学可接受的盐。本发明所述KRP-203也涵盖其磷酸化形式,其结构如下式:
在本发明一优选实施方式中,所述S1PR1功能性拮抗剂是MT-1303或其药学可接受的盐。本发明所述MT-1303也涵盖其磷酸化形式,其结构如下式:
小分子S1PR1竞争性拮抗剂在本领域也已有描述。本发明中可使用各种的小分子S1PR1竞争性拮抗剂,只要其能够拮抗S1PR1的受体功能。例如,可用于本发明的S1PR1竞争性拮抗剂可以选自NIBR-0213、Ex 26、VPC23019、TASP0251078或其药学可接受的盐。
NIBR-0213结构如下式所示:
Ex 26结构如下式所示:
VPC23019结构如下式所示:
TASP0251078结构如下式所示:
本发明中所述“S1PR1信号抑制剂”还包括针对S1PR1的抗体、反义RNA、RNAi、siRNA、miRNA、基因组编辑系统。也就是说,可以通过使用针对S1PR1的抗体、反义RNA、RNAi、小RNA、miRNA、基因组编辑系统调节S1PR1的受体功能,实现对再生障碍性贫血的治疗。
本领域技术人员可以容易地制备针对S1PR1的抗体。例如,可以通过用S1PR1全长蛋白或其片段免疫动物,然后从免疫后的动物回收针对S1PR1的抗体并鉴定其功能。利用杂交瘤融合技术或抗体文库筛选技术制备针对S1PR1的单克隆抗体也属于本领域技术人员的能力范围内。
“反义RNA”指与靶(例如S1PR1)初级转录物或mRNA的全部或部分互补,并阻断分离的靶核酸片段表达的RNA转录物(美国专利号5,107,065)。反义RNA可与特定基因转录物(例如S1PR1基因转录物)的任何部分,即5’非编码序列、3’非编码序列、内含子或编码序列互补。
RNA干扰(RNAi)是指由短干扰性RNA(siRNA)介导的动物中序列特异性转录后基因沉默的过程(Fire等人,(1998)Nature 391:806)。本领域技术人员能够容易地设计用于干扰S1PR1基因表达的RNAi构建体。
小RNA似乎是通过与互补RNA或DNA靶序列碱基配对来行使功能的。当与RNA结合时,小RNA或者引发靶序列的RNA裂解或者引发翻译抑制。当与DNA靶序列结合时,据信小RNA可介导靶序列的DNA甲基化。无论具体机制是什么,这些事件的后果是基因表达受到抑制。通过小RNA调节S1PR1基因表达也在本发明的范围内。
微RNA(miRNA)是长度为约19至约24个核苷酸的已经在动物和植物中鉴定出的非编码RNA(Lagos-Quintana等人,(2001)Science 294:853-858;Lagos-Quintana等人,(2002)Curr.Biol.12:735-739;Lau等人,(2001)Science 294:858-862;Lee和Ambros,Science294:(2001)862-864;Llave等人,(2002)Plant Cell 14:1605-1619;Mourelatos等人,(2002)Genes.Dev.16:720-728;Park等人,(2002)Curr.Biol.12:1484-1495;Reinhart等人,(2002)Genes.Dev.16:1616-1626)。它们是由大小为大约70至200nt较长的前体转录物加工生成的,并且这些前体转录物能够形成稳定的发夹结构。微RNA(miRNA)通过与位于由这些基因产生的转录物中的互补序列结合来调节靶基因,例如S1PR1基因。
适合于本发明的基因组编辑系统包括但不限于锌指核酸酶系统、TALEN系统和CRISPR系统。例如,合适的基因组编辑系统是CRIPSR/Cas9系统,其包含Cas9核酸酶和向导RNA,所述向导RNA能够靶向S1PR1基因,从而调节其功能。
在第二方面,本发明还提供了S1PR1信号抑制剂在制备用于治疗再生障碍性贫血的药物中的用途,其中所述S1PR1信号抑制剂如上所定义。
在第三方面,本发明还提供了一种用于治疗再生障碍性贫血的药物组合物,其包含作为活性成分的S1PR1信号抑制剂,以及药学可接受的载体,其中所述S1PR1信号抑制剂如上所定义。
本发明的药物组合物包含溶于或分散于药学可接受的载体中的有效量的一种或多种S1PR1信号抑制剂。短语“药学可接受的”是指当按照需要施用于动物(例如人)时不会产生不良的、变应性的或其它不利的反应的分子实体和组合物。对包含至少一种S1PR1信号抑制剂的药物组合物的制备是本领域技术人员根据本公开内容已知的,并示例于“Remington:The Science and Practice of Pharmacy,”第21版,2005,其通过参考并入本文中。另外,对于人类施用来说,应当理解,制备还应满足药物审批机构所要求的对无菌性、热原性、整体安全性以及纯度的标准。
本文使用的“药学可接受的载体”包括任何和所有的溶剂、分散介质、抗氧化剂、盐、包衣、表面活性剂、防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、山梨酸、抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、溶液阻滞剂(例如石蜡)、吸附剂(例如,高岭土、膨润土)、药物稳定剂(例如,十二烷基硫酸钠)、凝胶、粘合剂(例如,糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、藻酸盐)、赋形剂(例如,乳糖、聚乙二醇)、崩解剂(例如琼脂、淀粉、乳糖、磷酸钙、碳酸钙、海藻酸、山梨醇、甘氨酸)、润湿剂(例如,十六烷醇、单硬脂酸甘油酯)、润滑剂、吸收促进剂(例如,季铵盐)、可食用油(例如,杏仁油、椰油、油性酯或丙二醇)、甜味剂、调味剂、着色剂、填充剂(例如,淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、硅酸)、压片润滑剂(例如,硬脂酸镁、淀粉、葡萄糖、乳糖、白垩)、吸入用载体(例如,烃抛射剂)、缓冲剂或诸如此类的物质及其组合,如本领域普通技术人员所了解地(参见例如,“Remington:The Science andPractice of Pharmacy,”第21版,2005)。将任何除了与所述活性成分不相容的常规载体以外的常规载体用于所述治疗性或药物组合物也在考虑范围内。
在任何情形中,所述组合物可包含多种抗氧化剂以阻滞一种或多种组分的氧化。抗氧化剂的实例包括抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟甲苯、丁羟茴醚、卵磷脂、没食子酸丙酯和生育酚。另外,防止微生物作用可通过使用防腐剂来实现,所述防腐剂例如多种抗菌剂和抗真菌剂,其包括但不限于对羟基苯甲酸酯类(例如,对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯)、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞或其组合。
可药用的盐包括酸加成盐,例如与蛋白质组分的游离氨基形成的盐或者与无机酸(例如,盐酸、氢溴酸或磷酸)或有机酸(例如,乙酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、乳酸、膦酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、萘磺酸、克拉维酸、硬脂酸或杏仁酸)形成的盐。与游离羧基形成的盐还可衍生自无机碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化铁)或者有机碱(例如,异丙胺、三甲胺、组氨酸或普鲁卡因)。
在所述组合物为液体形式的一些实施方案中,载体可以是溶剂或分散介质,其包括但不限于水、乙醇、多元醇(例如,甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、液体(例如,甘油三酯、植物油、脂质体)及其组合。可维持适当的流动性,例如通过使用包衣(如卵磷脂)来实现;通过分散于载体(例如,液体多元醇或脂类)中而维持所需粒径来实现;通过使用表面活性剂(例如,羟丙基纤维素)来实现;或者这些方法的组合。在许多情形中,优选包含等渗剂(例如,糖、氯化钠或其组合)。
本发明可通过本领域普通技术人员已知的任何适当方法进行施用(参见例如,Remington:The Science and Practice of Pharmacy,”第21版,2005)。药物组合物可通过静脉内、肌肉内、腹腔内、脑脊髓内、皮下、关节内、滑膜腔内、鞘内、口服、局部或吸入途径施用。
当口服施用时,所述S1PR1信号抑制剂可采用以下形式:片剂、胶囊、小袋(sachet)、小瓶、粉剂、颗粒剂、锭剂、可重构的粉剂或液体制备物。根据需要,通过将所需量的所述活性化合物掺入含有多种上述其它成分的合适溶剂中来制备无菌注射用溶液,然后进行过滤除菌。通常,通过将多种无菌活性成分掺入含有基本分散介质和/或所述其它成分的无菌载体中来制备分散体系。在用于制备无菌注射用溶液、混悬液或乳剂的无菌粉剂的情形中,优选的制备方法为真空干燥或冷冻干燥技术,所述技术从先前过滤除菌的液体介质中产生活性成分加任何其它所需成分的粉末。必要时,所述液体介质应进行适当缓冲,并且在注射前用足够的盐水或葡萄糖首先使液体稀释剂等渗。制备用于直接注射的高度浓缩组合物也在考虑范围内,其中可以想到使用DMSO作为溶剂会导致极其快速的渗透、将高浓度的活性药剂递送至小的区域。
如本文所用,“治疗有效量”或“治疗有效剂量”指施用于对象之后至少足以产生疗效的物质、化合物、材料或包含化合物的组合物的量。因此,其为防止、治愈、改善、阻滞或部分阻滞疾病或病症的症状所必需的量。
对患者施用本发明组合物的实际剂量可根据以下身体和生理因素来确定:体重、性别、症状严重程度、所治疗疾病的类型、先前或当前的治疗干预、患者的未知病因疾病(idiopathy)、施用时间、具体化合物的排泄率以及施用途径。在任何情况下,将由负责施用的医务人员确定组合物中活性成分的浓度以及用于个体对象的合适剂量。在一些具体实施方案中,所述S1PR1信号抑制剂以0.001-20mg/kg体重,例如0.005-10mg/kg体重或0.005-5mg/kg体重的剂量施用。在一些具体实施方案中,所述S1PR1信号抑制剂或所述药物组合物每天施用一次、每天施用两次、每天施用三次,或每两天、每三天、每四天、每五天、每六天或每七天施用一次。
在一些具体的实施方案中,可通过在所述组合物中使用延迟吸收的药剂(例如,单硬脂酸铝、明胶或其组合)来实现注射用组合物的延长吸收。
实施例
通过参考在此给出的一些具体实施例可获得对本发明的进一步的理解,这些实施例仅用于说明本发明,其无意于对本发明的范围做出任何限制。显然,可以对本发明作出多种改动和变化而不脱离本发明的实质,因此,这些改动和变化同样在本申请要求保护的范围内。
实施例1.FTY720不同给药方案对再生障碍性贫血小鼠作用比较
再生障碍性贫血(AA)包括先天性AA和获得性AA。先天性AA动物模型包括Fanc–A-、Fanc-C-、Fanc–G-等小鼠及其他基因缺陷小鼠模型。获得性AA模型包括造血干细胞减少、造血微环境损伤、免疫介导及造血干细胞减少联合免疫介导所致的动物模型。本文采用造血干细胞减少联合免疫介导所致的小鼠AA模型,即成年C57BL/6J雄性×BALB/C雌性子一代小鼠亚致死剂量(5Gy)照射后,输注父代淋巴细胞而建立的获得性再生障碍性贫血小鼠模型。该模型与再生障碍性贫血病人的发病机制以及临床表现最为接近,实验重复性好。
材料与方法:
1.实验动物
成年C57BL/6J雄性×BALB/C雌性子一代小鼠,雄性8-10周。
2.照射条件
小鼠全身一次60Coγ射线照射5.0Gy,剂量率48.58cGy/min。
3.淋巴输注条件
供体:取C57小鼠腹股沟、肠系膜淋巴结细胞。照射后6小时经尾静脉输注5×106个/只。
4.分组及给药方式
FTY720给药剂量3mg/kg.d,分为腹腔注射组(8只小鼠,每天给药一次,共给药6次)、灌胃给药组(每天给药一次,共给药6次和10次,每组4只小鼠)和模型对照组(6只小鼠,给以等量辅剂),各组于淋巴细胞输注后一天开始给药。
实验结果
如图1和表1.1-1.5所示,模型对照组小鼠淋巴细胞输注后外周血血小板、红细胞和中性粒细胞数量持续性减少,并伴有血红蛋白值降低和体重减轻,于淋巴细胞输注后20天内全部死亡,平均存活时间16.17±1.17天。FTY720各组小鼠外周血血小板、红细胞和中性粒细胞数量以及血红蛋白值于淋巴细胞输注后7、10和14天较模型对照组小鼠均有明显升高,各组间差异不明显,FTY720腹腔给药组效果略好。FTY720各组小鼠体重于淋巴细胞输注后10和14天较对照组有明显增加,死亡时间滞后,FTY720腹腔给药组、灌胃给药6天组和10天组于淋巴细胞输注后60天内分别死亡1/8、2/4和1/4只,平均存活时间分别为58.00±5.66、51.00±14.28和52.75±14.50天,同模型对照组相比均有统计学差异(P<0.001)(图1)。
表1.1各组小鼠体重变化(g)
与模型对照组比较aP<0.01,bP<0.001。
表1.2各组小鼠血小板变化(×109/L)
与模型对照组比较aP<0.05,bP<0.01,cP<0.001。
表1.3各组小鼠血红蛋白变化(g/L)
与模型对照组比较aP<0.05,bP<0.01,cP<0.001。
表1.4各组小鼠红细胞变化(×1012/L)
与模型对照组比较aP<0.05,bP<0.01,cP<0.001。
表1.5各组小鼠中性粒细胞变化(×109/L)
与模型对照组比较aP<0.05,bP<0.001。
实施例2.FTY720和阳性药环孢素A对再生障碍性贫血小鼠作用比较
材料与方法:
1.实验动物
成年C57BL/6J雄性×BALB/C雌性子一代小鼠,雄性8-10周。
2.照射条件
小鼠全身一次60Coγ射线照射5.0Gy,剂量率48.58cGy/min。
3.淋巴输注条件
供体:取C57小鼠腹股沟、肠系膜淋巴结细胞。照射后6小时经尾静脉输注5×106个/只。
4.分组及给药方式
FTY720组8只小鼠,腹腔注射3mg/kg.d;环孢素A组8只小鼠,腹腔注射50mg/kg.d;模型对照组7只小鼠给以相应辅剂,各组于淋巴细胞输注后一天开始给药,连续6天。
实验结果
如图2和表2.1-2.4所示,模型对照组小鼠淋巴细胞输注后外周血血小板和红细胞数量持续性减少,并伴有血红蛋白值降低和体重减轻,6/7只小鼠于淋巴细胞输注20天内死亡,平均存活时间为17.17±1.47天。FTY720和环孢素A组小鼠外周血血小板和红细胞数量以及血红蛋白值于淋巴细胞输注后7、10和14天较模型对照组小鼠均有不同程度升高,在多个时间点与模型对照组小鼠相比有统计学差异;FTY720疗效优于阳性药环孢素A,其中FTY720组小鼠10和14天血红蛋白值与环孢素A组相比有统计学差异。环孢素A组小鼠于淋巴细胞输注后7天体重较对照组有明显降低,显示有一定的毒性,FTY720组小鼠体重于淋巴细胞输注后10和14天较对照组和环孢素A组均有明显增加,并有统计学差异。FTY720和环孢素A组小鼠较对照组死亡时间滞后,于淋巴细胞输注后60天内分别死亡2/8、5/8只,平均存活时间分别为37.50±19.63和54.63±10.04天,同模型对照组相比均有统计学差异(P<0.05和P<0.001),FTY720优于环孢素A组,二者间有统计学差异(P<0.05)(图2)。
表2.1各组小鼠体重变化(g)
与模型对照组比较aP<0.05,bP<0.01;与环孢素A组比较cP<0.05,dP<0.01。
表2.2各组小鼠血小板变化(×109/L)
与模型对照组比较aP<0.05,bP<0.01。
表2.3各组小鼠血红蛋白变化(g/L)
与模型对照组比较aP<0.05,bP<0.001,cP<0.0001;与环孢素A组比较dP<0.05,eP<0.01。
表2.4各组小鼠红细胞变化(×1012/L)
与模型对照组比较aP<0.05,bP<0.001。
实施例3.S1PR1功能性拮抗剂RPC1063对再生障碍性贫血小鼠作用研究
如实施例1和2所示,本发明人令人惊奇地发现FTY720可以用于治疗再生障碍性贫血。FTY720在体内的受体为G蛋白耦联受体,鞘氨醇-1-磷酸受体。鞘氨醇-1-磷酸受体有五种亚型,其中S1PR1是FTY720治疗免疫性疾病的作用靶点。为了解FTY720治疗再生障碍性贫血的作用靶点是否也是S1PR1,本发明人考察了另一种S1PR1功能性拮抗剂RPC1063对再障小鼠的治疗作用。
材料与方法:
1.实验动物
成年C57BL/6J雄性×BALB/C雌性子一代小鼠,雌性8-10周。
2.照射条件
小鼠全身一次60Coγ射线照射5.0Gy,剂量率48.58cGy/min。
3.供体:取C57小鼠腹股沟、肠系膜淋巴结细胞。照射后6小时经尾静脉输注5×106个/只。
4.分组及给药方式
FTY720组6只小鼠,腹腔注射3mg/kg.d;RPC1063组6只小鼠,腹腔注射5mg/kg.d;模型对照组5只小鼠给以相应辅剂,各组于淋巴细胞输注后一天开始给药,连续6天。
实验结果
如图3和表3.1-3 .3所示,模型对照组小鼠淋巴细胞输注后外周血血小板和红细胞数量持续性减少,并伴有血红蛋白值降低。FTY720和RPC1063治疗组小鼠外周血血小板和红细胞数量以及血红蛋白值于淋巴细胞输注后7、10和14天较模型对照组小鼠均有不同程度升高,其中FTY720组与模型对照组小鼠相比有统计学差异,FTY720和RPC1063组小鼠间差异不显著。模型对照组小鼠于淋巴细胞输注后40天内全部死亡,平均存活时间为21.8±6.10天,FTY720和RPC1063组小鼠死亡时间明显滞后,其中FTY720组小鼠于淋巴细胞输注后50天内全部死亡,平均存活时间为42.50±5.82天,同模型对照组相比有统计学差异(P<0.001);而RPC1063组小鼠于淋巴细胞输注后60天一半存活,平均存活时间为40.50±19.96天(图3)。结果表明,S1PR1功能性拮抗剂RPC1063同样可用于治疗再生障碍性贫血,进一步证明S1PR1是再生障碍性贫血的治疗靶点。
表3.1各组小鼠血小板变化(×109/L)
与模型对照组比较aP<0.05,bP<0.01,cP<0.001。
表3.2各组小鼠血红蛋白变化(g/L)
与模型对照组比较aP<0.05。
表3.3各组小鼠红细胞变化(×1012/L)
与模型对照组比较aP<0.05。
实施例4.S1PR1竞争性拮抗剂NIBR-0213对再生障碍性贫血小鼠作用研究
为进一步证明S1PR1是再生障碍性贫血的治疗靶点,本发明人还考察了S1PR1竞争性拮抗剂NIBR-0213对再障小鼠的治疗作用。
材料与方法:
1.实验动物
成年C57BL/6J雄性×BALB/C雌性子一代小鼠,雌性8-10周。
2.照射条件
小鼠全身一次60Coγ射线照射5.0Gy,剂量率48.58cGy/min。
3.淋巴输注条件
供体:取C57小鼠腹股沟、肠系膜淋巴结细胞。照射后6小时经尾静脉输注5×106个/只。
4.分组及给药方式
NIBR-0213给药组5只小鼠,腹腔注射5mg/kg.d;模型对照组5只小鼠腹腔注射等量辅剂。各组于淋巴细胞输注后3小时开始给药,连续4天。
实验结果
如图4和表4.1-4.3所示,模型对照组小鼠淋巴细胞输注后外周血血小板和红细胞数量持续性减少,并伴有血红蛋白值降低。NIBR-0213组小鼠外周血血小板和红细胞数量以及血红蛋白值于淋巴细胞输注后7、10和14天较模型对照组小鼠均有不同程度升高,并在多个时间点上与模型对照组小鼠相比有统计学差异。模型对照组小鼠于淋巴细胞输注后60天内死亡4/5只,平均存活时间为30.20±18.05天;而NIBR-0213治疗组小鼠开始死亡时间滞后,于淋巴细胞输注后60天内死亡2/5,平均存活时间53.00±11.31天,同模型对照组相比有统计学差异(P<0.05)(图4)。结果表明,S1PR1竞争性拮抗剂NIBR-0213同样可用于治疗再生障碍性贫血,进一步证明S1PR1是再生障碍性贫血的治疗靶点。
表4.1各组小鼠血小板变化(×109/L)
与模型对照组比较aP<0.05。
表4.2各组小鼠血红蛋白变化(g/L)
与模型对照组比较aP<0.05,bP<0.01。
表4.3各组小鼠红细胞变化(×1012/L)
与模型对照组比较aP<0.01。
实施例5.S1PR1功能性拮抗剂FTY720和竞争性拮抗剂NIBR-0213对再生障碍性贫血小鼠治疗作用比较
本实施例比较了S1PR1功能性拮抗剂FTY720和竞争性拮抗剂NIBR-0213对再生障碍性贫血小鼠治疗作用。
材料与方法:
1.实验动物
成年C57BL/6J雄性×BALB/C雌性子一代小鼠,雌性8-10周。
2.照射条件
小鼠全身一次60Coγ射线照射5.0Gy,剂量率48.58cGy/min。
3.淋巴输注条件
供体:取C57小鼠腹股沟、肠系膜淋巴结细胞。照射后6小时经尾静脉输注5×106个/只。
4.分组及给药方式
FTY720给药组5只小鼠,腹腔注射3mg/kg.d;NIBR-0213给药组5只小鼠,腹腔注射5mg/kg.d;模型对照组5只小鼠腹腔注射等量辅剂。各组于淋巴细胞输注后五天开始给药,连续5天。
实验结果
图5和表5.1-5 .3观察了S1PR1功能性拮抗剂FTY720和竞争性拮抗剂NIBR-0213治疗给药对再生障碍性贫血小鼠存活和外周血象的影响。结果显示,模型对照组小鼠于淋巴细胞输注后40天内全部死亡,平均存活时间为22.40±7.09天;而FTY720和NIBR-0213治疗组小鼠于淋巴细胞输注后60天内,有2/5和3/5只小鼠存活,平均存活时间分别为47.60±21.65和47.60±12.18天,同模型对照组相比均有统计学差异(P<0.05和P<0.01)(图5)。FTY720和NIBR-0213治疗组小鼠白细胞数于淋巴细胞输注后第7天明显高于对照组,有统计学差异,二者间差异不显著;FTY720和NIBR-0213治疗组小鼠于淋巴细胞输注后7、10和14天红细胞和血小板数均高于模型对照组小鼠,由于个体差异较大,均无统计学差异。结果表明,S1PR1功能性拮抗剂FTY720和竞争性拮抗剂NIBR-0213均能用于治疗再生障碍性贫血。
表5.1各组小鼠白细胞变化(×109/L)
与模型对照组比较aP<0.05。
表5.2各组小鼠血小板变化(×109/L)
表5.3各组小鼠红细胞变化(×1012/L)
实施例6.S1PR1功能性拮抗剂BAF-312、ACT-128800、KRP-203对再生障碍性贫血小鼠治疗作用研究
为进一步证明S1PR1是再生障碍性贫血的治疗靶点,本发明人还考察了S1PR1功能性拮抗剂BAF-312、ACT-128800、KRP-203对再障小鼠的治疗作用。
材料与方法:
1.实验动物
成年C57BL/6J雄性×BALB/C雌性子一代小鼠,雌性8-10周。
2.照射条件
小鼠全身一次60Coγ射线照射5.0Gy,剂量率48.58cGy/min。
3.淋巴输注条件
供体:取C57小鼠腹股沟、肠系膜淋巴结细胞。照射后6小时经尾静脉输注5×106个/只。
4.分组及给药方式
BAF-312和ACT-12880给药组腹腔注射10mg/kg.d,KRP-203给药组腹腔注射5mg/kg.d;模型对照组6只小鼠给以等量辅剂,各组于淋巴细胞输注后一天开始给药,连续5天。
实验结果
BAF-312(Siponimod)、ACT-128800(Ponesimod)和KRP-203分别是S1PR1功能性拮抗剂,作为治疗多发性硬化症、银翘病等疾病的新药,目前处于临床研究的不同阶段。本文应用造血干细胞减少联合免疫介导所致的小鼠再生障碍性贫血模型,对比观察了BAF-312、ACT-128800和KRP-203对再生障碍性贫血小鼠的治疗作用。
结果显示,模型对照组小鼠于淋巴细胞输注后20天全部死亡,平均存活时间为17.00±0.63天,而ACT-128800、BAF-312和KRP-203治疗组20天内没有死亡,60天内的存活时间分别为35.29±18.77、47.57±13.35和37.57±9.54天,与模型对照组相比均有统计学差异(P<0.001)(图6)。模型对照组小鼠于淋巴细胞输注后7天体重进行性降低,于淋巴细胞输注后10天和14天,BAF-312和ACT-128800治疗组小鼠体重均高于对照组,其中BAF-31组与对照组相比有统计学差异,KRP-203组体重在输注后7天明显低于对照组,其后与对照组没有明显差异,说明KRP-203在该给药方案下有一定的副作用(表6.1)。
模型对照组小鼠淋巴细胞输注后白细胞进行性降低,中性粒细胞和淋巴细胞数减少,于淋巴细胞输注后14天,BAF-312、ACT-128800和KRP-20340治疗组白细胞数均明显高于对照组;淋巴细胞输注后第10天,虽然各治疗组白细胞与对照组相比没有明显差异,但发现各治疗组外周血中性粒细胞数均明显高于对照组,而淋巴细胞数反而显著低于对照组,说明S1PR1功能性拮抗剂能较特异地促进中性粒细胞恢复(表6.2-6.4)。
模型对照组小鼠淋巴细胞输注后血小板下降最突出,到输注后14天,血小板数已降到输注前的2.5%;发现在输注后7-14天3个时间点上,各治疗组血小板数均明显高于对照组,其中BAF-312和KRP-20340组血小板数于输注后14天均恢复到或超出输注前水平(表6.5)。
模型对照组小鼠淋巴细胞输注后血红蛋白值和红细胞数均呈现进行性降低,BAF-312、ACT-128800和KRP-20340治疗组在输注后7-14天3个时间点上均明显高于对照组,其中以BAF-312和KRP-20340治疗效果较好(表6.6和6.7)。结果表明,S1PR1功能性拮抗剂BAF-312、ACT-128800、KRP-203同样可用于治疗再生障碍性贫血,进一步证明S1PR1是再生障碍性贫血的治疗靶点。
表6.1各组小鼠体重变化(g)
与模型对照组比较aP<0.05,bP<0.001;
表6.2各组小鼠白细胞变化(×109/L)
与模型对照组比较aP<0.01,bP<0.001。
表6.3各组小鼠中性粒细胞变化(×109/L)
与模型对照组比较aP<0.05,bP<0.01,cP<0.001。
表6.4各组小鼠淋巴细细胞变化(×109/L)
与模型对照组比较aP<0.05,bP<0.01,cP<0.001。
表6.5各组小鼠血小板变化(×109/L)
与模型对照组比较aP<0.05,bP<0.01,cP<0.001。
表6.6各组小鼠血红蛋白变化(g/L)
与模型对照组比较aP<0.05,bP<0.01,cP<0.001。
表6.7各组小鼠红细胞变化(×1012/L)
与模型对照组比较aP<0.05,bP<0.01,cP<0.001。
实施例7.S1PR1功能性拮抗剂MT-1303与竞争性拮抗剂EX26对再生障碍性贫血小鼠治疗作用研究
为进一步证明S1PR1是再生障碍性贫血的治疗靶点,本发明人还考察了S1PR1功能性拮抗剂MT-1303与竞争性拮抗剂EX26对再障小鼠的治疗作用。
材料与方法:
1.实验动物
成年C57BL/6J雄性×BALB/C雌性子一代小鼠,雄性8-10周。
2.照射条件
小鼠全身一次60Coγ射线照射5.0Gy,剂量率60.6cGy/min。
3.淋巴输注条件
供体:取C57小鼠腹股沟、肠系膜淋巴结细胞。照射后6小时经尾静脉输注5×106个/只。
4.分组及给药方式
MT1303和EX26给药组腹腔注射5mg/kg.d;模型对照组6只小鼠腹腔注射等量辅剂。各组于淋巴细胞输注后一天开始给药,连续6天。
实验结果
MT1303是S1PR1功能性拮抗剂,作为治疗多发性硬化症等疾病的新药,目前处于III临床研究阶段。EX26是S1PR1竞争性拮抗剂。本文应用造血干细胞减少联合免疫介导所致的小鼠再生障碍性贫血模型,对比观察了MT1303和EX26对再生障碍性贫血小鼠的治疗作用。
结果显示,模型对照组小鼠于淋巴细胞输注后20天内死亡4/6只,而MT1303和EX26治疗组小鼠于淋巴细胞输注后20天内,有7/7和5/7只小鼠存活(图7)。模型对照组小鼠于淋巴细胞输注后7天体重进行性降低,于淋巴细胞输注后7~14天,MT1303和EX26治疗组小鼠体重均高于对照组,其中MT1303组于输注后14天与对照组相比有统计学差异(表7.1)。
模型对照组小鼠淋巴细胞输注后白细胞进行性降低,中性粒细胞和淋巴细胞数减少,虽然各治疗组白细胞与对照组相比没有明显差异,但发现各治疗组外周血中性粒细胞数均高于对照组;MT1303治疗组淋巴细胞数明显低于对照组,而EX26治疗组与模型对照组差异不明显(表7.2-7.4)。
模型对照组小鼠淋巴细胞输注后血小板下降最突出,到输注后14天,血小板数已降到输注前的6.3%,MT1303和EX26治疗组血小板分别是模型对照组5.0和4.0倍,高于或明显高于对照组(表7.5)。
模型对照组小鼠淋巴细胞输注后血红蛋白值和红细胞数均呈现进行性降低,MT1303治疗组在输注后7-14天3个时间点上均高于或明显高于对照组,EX26治疗组在输注后14天血红蛋白值和红细胞数均高于对照组,但无统计学差异(表7.6和7.7)。结果表明,S1PR1功能性拮抗剂MT1303和竞争性拮抗剂EX26同样可用于治疗再生障碍性贫血,进一步证明S1PR1是再生障碍性贫血的治疗靶点。
表7.1各组小鼠体重变化(g)
与模型对照组比较*P<0.05。
表7.2各组小鼠白细胞变化(×109/L)
表7.3各组小鼠中性粒细胞变化(×109/L)
表7.4各组小鼠淋巴细细胞变化(×109/L)
与模型对照组比较*P<0.05。
表7.5各组小鼠血小板变化(×109/L)
与模型对照组比较***P<0.001。
表7.6各组小鼠血红蛋白变化(g/L)
与模型对照组比较**P<0.01。
表7.7各组小鼠红细胞变化(×1012/L)
与模型对照组比较*P<0.05 。
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Fingolimod additionally acts as immunomodulator focused on the innate immune system beyond its prominent effects on lymphocyte recirculation;Katja Thomas等;《Journal of Neuroinflammation》;20170223;摘要,第2页左栏第2段,第5页左栏第3段,第11页左栏第1段 * |
Modulators of the Sphingosine 1-phosphate receptor 1;Mariangela Urbano等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20130929;第23卷;第6377–6389页 * |
Sphingosine-1-phosphate receptor 1 signalling in T cells: trafficking and beyond;Christopher S. Garris等;《Immunology》;20141231;第142卷;第347–353页 * |
再生障碍性贫血患儿外周血Treg/Th17细胞失衡的研究;王敏;《中国优秀硕士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》;20130115(第1期);第24页第2段 * |
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