KR102182559B1 - 디피베프린을 사용하는 방법 - Google Patents

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Abstract

본 개시내용은 디피베프린 또는 디피베프린 염을 대상에게 경구로 투여하는 단계를 포함하는, 치료적으로 유효한 양의 에피네프린을 대상에게 전신 전달하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 또한 디피베프린 또는 디피베프린 염을 에피네프린의 인 비보 전신 전달을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 에피네프린의 인 비보 전신 전달에 의해 치료 가능한 질환의 치료 방법을 포한한다. 상기 질환은 호흡기 장애, 아나필락시스, 암 또는 미생물 감염일 수 있다. 본 개시내용은 또한 디피베프린 또는 디피베프린 HCl 경구 용해 정제를 포함한다.

Description

디피베프린을 사용하는 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 9월 8일자로 출원된 미국 가출원 제62/555,854호의 우선권을 주장하며, 이의 전문이 본원에 참조로 통합된다.
본 개시내용은 에피네프린 (epinephrine)의 프로드러그인 디피베프린 (dipivefrin), 및 에피네프린을 안전하고 신속하게 전신 전달하기 위해 디피베프린을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.
아드레날린으로도 알려져 있는 에피네프린은 부신 (adrenal glands) 및 특정 뉴런 모두에 의해 자연적으로 생성되는 호르몬 및 신경전달물질이다. 이는 아나필락시스 (anaphylaxis), 심한 알레르기 반응, 천식 발작을 치료하고, 심정지 (cardiac arrest) 중에 정상 심장 박동을 다시 수립하기 위해 주사가능한 형태로 널리 사용되었다.
주사용 에피네프린은 또한 암을 예방 및 치료하는데 효과적인 것으로 밝혀졌다. 미국 특허 제5,925,682호는 유효량의 에피네프린을 포유동물에게 주사하면 종양 성장의 유의한 감소를 초래한다고 개시하였다.
규칙적인 운동이 또한 유방암, 결장직장암, 췌장암, 전립선암, 자궁내막암, 난소암 및 폐암을 포함하는 광범위한 유형의 암 및 암 재발 위험을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 이러한 방어의 배후에 있는 한가지 기전은 운동이 에피네프린 분비를 자극한다는 사실에 기인할 수 있다. Pedersen 등 (Cell Metabolism, 23, 1-9, March 8, 2016)은 운동이 에피네프린- 및 IL-6-의존성 방식으로 NK 세포 동원 (mobilization) 및 수송 (trafficking)의 직접적인 조절을 통해 여러 마우스 종양 모델에서 종양 발생률과 성장율을 60% 이상 감소시키는 것을 관찰하였다.
에피네프린의 생물학적 및 약리학적 효과는 이의 알파 및 베타 아드레날린 수용체에의 결합에 의해 야기된다. 상이한 세포 상에 아드레날린 수용체의 분포로 에피네프린의 다수의 효과를 설명한다. 알파 수용체에 결합한 에피네프린은 골격근 및 간에서 혈관의 확장을 초래한다.
에피네프린은 심박수와 혈압의 증가를 유발할 수 있다. 이러한 효과는 위험하므로, 에피네프린 치료의 이용가능한 사용이 제한된다.
정맥내 투여된 에피네프린의 임상적 투여량은 통상 근육내 또는 피하 주사로 제공되는 투여량보다 훨씬 적다. 또한, 정맥내 주사된 에피네프린의 효과는 상기 화합물의 피하 주사 또는 완속 정맥내 주입의 효과와 다르다. 이는 약물의 국소 혈관수축 작용으로 인한 피하 주사된 에피네프린의 느린 흡수에 기인한 것으로 여겨진다. 사실상, 0.5 내지 1.5 mg의 에피네프린만큼 피하 주사된 용량의 효과는 10-30 μg/분의 정맥내 주입에 의해 복제될 수 있다. 또한, 에피네프린은 경구로 투여될 수 없다.
경구로 복용된 에피네프린는 잘 흡수되지 않는다. 경구로 복용된 모든 약물은 간문맥 순환계 (hepatic portal circulation)를 통해 간으로 들어간 후에 전신 순환계로 들어간다. 상기 간문맥 순환계는 장 (gut)에서 흡수된 분자를 정맥으로 운반하여 간에 도달하는, 상부 GI 관의 정맥혈 배류 (venous drainage)이다. 에피네프린은 카테콜 및 측쇄 아민을 갖는 모노아민 화합물의 부류인 카테콜아민 (catecholamine)이다. 에피네프린은 2가지 효소인 모노아민 옥시다제 (monoamine oxidase: MAO) 및 카테콜-O-메틸트란스퍼라제 (catechol-O-methyltransferase: COMT)에 의해 불활성화되는 것으로 알려져 있다. MAO는 측쇄 아민을 산화하고, COMT는 에피네프린의 카테콜 부분에서 작용한다. MAO 및 COMT는 간 및 장벽에 존재한다. 상기 두 효소는 활성이 높아서 경구로 투여된 에피네프린이 전신 순환계에 도달하기 전에 빠르게 파괴한다.
아나필락시스의 경우 에피네프린을 전신으로 전달하기 위해, 흡입, 설하 및 비강내 경로와 같은 몇 가지 니들-프리 (needle-free) 접근법이 시도되었다. 에피네프린 흡입은 유아에게 사용하는 경우 비효과적인 것으로 밝혀졌으며, 이는 요구되는 에피네프린 흡입의 수 및 흡입된 에피네프린의 좋지 않은 맛으로 대부분의 유아들이 에피네프린을 충분히 흡입할 수 없어 치료적 농도에 신속하고 유의하게 도달할 수 없기 때문이다. 토끼에서의 연구는 설하 경로로 투여된 에피네프린이 IM 에피네프린과 동등한 양에서 전신 흡수될 수 있음을 보여주었다. 그러나, 동등한 설하 용량 (40 mg)은 통상 IM 용량 (0.3 mg)보다 약 100-배 더 높다. 설하 경로의 경우에 아마도 COMT에 의한 이의 점막 효소 분해뿐만 아니라 에피네프린 자체에 의해 유발된 강한 혈관수축으로 인한 불량한 고유 점막 수송으로 인해 많은 용량을 필요로 한다.
아나필락시스의 경우 에피네프린의 비강내 전달은 미국특허출원 US 2015/0005356 A1 및 이에 인용된 참조문헌에 개시되었다. 그러나 COMT에 의한 점막 효소 분해뿐만 아니라 에피네프린 자체에 의해 유발된 강한 혈관수축으로 인한 불량한 고유 점막 수송을 극복하기 위해서, 가역적 카테콜-O-메틸 트란스퍼라제 (COMT) 저해제 및 혈관확장제 (vasodilator)를 필요로 하며, 이는 심각한 부작용을 유발할 수 있다. Srisawat C. et al. Asian Pac. J. Allergy Immunol. (2016) 34:38-43의 최근 연구에서 가역적 카테콜-O-메틸 트란스퍼라제 (COMT) 저해제 및 혈관확장제 없이 정상 식염수 중에 용해된 높은 로딩 용량의 에피네프린 (5 mg)을 갖는 비강 스프레이 (nasal spray)를 정상 인간 대상에게 제공하고, 근육내 에피네프린과 비교하였다. 상기 연구는 70±17분 내에 최고 혈장 농도 (Tmax)에 도달하는 것을 보여주었다. 에피네프린의 더 높은 로딩 용량에서도 70±17분의 Tmax는 과민성 쇼크 (anaphylactic shock)에서 활용하기에 충분하지 않다. 역설적으로, 67±43분의 Tmax를 갖는 1M 에피네프린 주사의 PK에 대한 데이터도 또한 허용되지 않는다.
아나필락시스와 같은 다양한 질환의 치료를 위해 현재 주사가능한 에피네프린 제제보다 더 안전하고 더 편리하게, 에피네프린을 전신으로 전달하는 방법이 당분야에서 여전히 필요하다. 또한, 부작용의 발생을 감소시키기 위해 낮은 전신 흡수를 제공하는, 에피네프린을 전달하는 방법이 필요하다.
디피베프린은 에피네프린의 디피발로일 에스테르 프로드러그이다. 디피베프린 히드로클로라이드는 만성 개방각 녹내장 (open-angle glaucoma)에서 안압을 조절하기 위한 초기 요법이 적응증인 0.1% 안과용 용액으로서 안구 사용이 승인되었다. 디피베프린은 효소 가수분해에 의해 투여 부위 (눈)에서 에피네프린으로 생체전환되고 전신 에피네프린 흡수는 낮다.
본 발명자는 놀랍게도 디피베프린이 경구로 복용되는 경우 에피네프린을 전신 순환계로 안전하고 효과적으로 전달할 수 있다는 것을 발견하였다.
디피베프린 조성물을 대상에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 에피네프린을 대상에게 전신 전달하는 방법을 개시한다.
아나필락시스를 치료하는 방법은 디피베프린 조성물을 아나필락시스를 겪고 있는 대상에게 경구 투여하는 단계를 포함한다.
암 치료 방법은 디피베프린 조성물을 암 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
미생물 감염을 치료하는 방법은 디피베프린 조성물을 미생물 감염의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
상기에 기재된 특성 및 다른 특성이 하기 도면 및 상세한 설명에 의해 예시된다.
하기 도면의 간단한 설명은 본원에 개시된 예시되는 구체예를 설명하기 위한 목적으로 제시되며, 본 발명을 제한하는 목적으로 제시되는 것은 아니다.
도 1은 마우스 (N=3)에서 21.2 mg/kg의 디피베프린 히드로클로라이드 (19.2 mg/kg 유리 염기 (freebase); 10 mg/kg 라세미 에피네프린과 동등함)의 경구 투여 후에 시간 함수로서 평균 혈장 에피네프린 (epi) 농도의 그래프이다.
도 2는 마우스 (N=3)에서 1.06 mg/kg의 디피베프린 히드로클로라이드 (0.96 mg/kg 유리 염기, 0.5 mg/ml 라세미 에피네프린과 동등함)의 복강내 (IP) 투여 후에 시간 함수로서 평균 혈장 에피네프린 농도의 그래프이다.
도 3a는 마우스 (N=3)에서 디피베프린 히드로클로라이드 0.636 mg (0.57 mg 유리 염기, 0.3 mg 라세미 에피네프린과 동등함)에 의한 근육내 (IM) 주사 후에 시간 함수로서 평균 혈장 에피네프린 농도의 그래프이다.
도 3b는 마우스 (N=3)에서 에피네프린 비타르트레이트 0.546 mg (0.3 mg 유리 염기)에 의한 IM 주사 후에 시간 함수로서 평균 혈장 에피네프린 농도의 그래프이다.
도 4는 연구 일수의 함수로서 모든 치료 그룹의 마우스의 평균 체중의 그래프이다.
도 5는 마우스의 종양 세포 접종 5일 후에 평균 B16F10 종양 부피를 나타내는 막대 챠트이다.
도 6은 마우스의 종양 세포 접종 14일 후에 중간 B16F10 종양 부피를 나타내는 막대 챠트이다.
도 7은 종양이 확립된 후 디피베프린 대 비히클 치료에 대한 평균 종양 B16F10 부피를 나타내는 막대 챠트이다.
도 8은 그룹 1a, 1b 및 2에 대해 연구 시간의 함수로서 생존율 퍼센트를 나타내는 그래프이다 (Kaplan-Meier 곡선).
도 9는 MRSA 감염 4시간 후에 혈중 박테리아 수준을 나타내는 그래프이다.
도 10. C57BL/6J 마우스에서 인플루엔자 A/California/04/2009 H1N1pdm 바이러스 감염 중에 마우스 체중에 대한 디피베프린 HCl의 단일 경구 용량의 효과. 8.48 mg/kg의 디피베프린 HCl의 단일 용량을 바이러스 노출 24시간 후에 p.o. 투여하였다. 그래프는 초기 (0일) 체중의 퍼센트로 평균 체중 ±SEM을 도시하였다. *p < 0.05.
도 11. C57BL/6J 마우스에서 인플루엔자 A/California/04/2009 H1N1pdm 바이러스 감염 중에 폐 바이러스 역가에 대한 디피베프린 HCl의 단일 경구 용량의 효과. 디피베프린 HCl의 단일 용량 (8.48 mg/kg)을 바이러스 노출 24시간 후에 p.o. 투여하였다. 접종 후 3일 및 6일에 각 치료 그룹으로부터 3마리의 마우스에서 폐 조직을 수집하였고, 인플루엔자 바이러스 역가는 엔드-포인트 (end-point) 적정에 의해 결정되었다.
도 12. 토끼에서 디피베프린 HCl 경구용 용액 63.6 mg 및 디피베프린 HCl 경구용 용액 6.36 mg의 단일 경구 투약 후에 평균 혈장 에피네프린 농도 대 시간 프로파일.
도 13. 토끼에서 디피베프린 HCl 경구 용해 정제 (orally dissolving tablet) 63.5 mg 및 디피베프린 HCl 경구용 용액 63.6 mg의 단일 경구 투약 후에 평균 혈장 에피네프린 농도 대 시간 프로파일.
도 14. 토끼에서 디피베프린 HCl 경구 용해 정제 63.5 mg의 단일 경구 투약 및 에피네프린 IM 주사 0.3 mg 후에 평균 혈장 에피네프린 농도 대 시간 프로파일.
도 15. 비글 개에서 디피베프린 HCl 경구 용해 정제 5mg의 단일 경구 투약 및 단일 표준 에피네프린 IM 주사 0.3 mg 후에 평균 혈장 에피네프린 농도 대 시간 프로파일 (교차 디자인, N=3).
도 16. 비글 개에서 디피베프린 HCl 경구 용해 정제 5 mg 및 63.5 mg의 단일 경구 투약 후에 평균 혈장 에피네프린 농도 대 시간 프로파일 (교차 디자인, N=3).
디피베프린의 투여는 에피네프린을 대상에게 안전하고 신속하게 전신 전달하는데 효과적인 것으로 밝혀졌다. 디피베프린의 투여는 임의의 적절한 경로, 예를 들어 경구 투여 또는 주사에 의해 수행될 수 있다. 아나필락시스, 암 및 미생물 감염과 같은 다양한 질환이 전신 에피네프린으로 치료될 수 있지만, 에피네프린을 개체에게 투여하는 안전하고 편리한 수단은 문제가 있었다. 구체적으로, 에피네프린은 경구 흡수가 떨어져서, 경구 투약보다 덜 편리한 경로인 주사에 의한 투여로 제한되어 왔다.
본 발명자는 놀랍게도 디피베프린이 경구로 복용되는 경우 에피네프린을 전신 순환계로 안전하고 효과적으로 전달할 수 있다는 것을 발견하였다. 이러한 결과는 예상하지 못한 것으로, 첫번째, 디피베프린은 에피네프린과 달리, 유리 카테콜기를 포함하지 않아서 카테콜-O-메틸트란스퍼라제 (COMT)의 다른 기질을 만들기 때문에, GI관을 전이하는 동안 에스테르 가수분해를 통한 에피네프린으로의 전환 및 결과의 에피네프린의 COMT에 의한 후속 분해가 여전히 예상되었다. 두번째, 디피베프린은 에피네프린과 동일한 아민 측쇄 관능기를 가지며, 이는 경구 에피네프린 불활성화를 담당하는, GI관 및 간 모두에 존재하는 동일한 모노아민 옥시다제 (MAO)에 의해 불활성화될 수 있다. 세번째, 디피베프린이 경구 투여 후에 전신 순환계에 도달하더라고, 치료제로서 효과적일 수 있을 정도로 적시에 효과적인 방식으로 에피네프린으로 생체전환할 수 있을지는 보장할 수 없다. 인 비보에서 프로드러그의 생체전환은 종 특이적 (species specific) 및 조직 특이적 (tissue specific)인 적절한 효소의 존재를 필요로 한다. 그러므로, 본 발명자는 디피베프린이 경구로 투여되는 경우 에피네프린을 전신 순환계로 안전하고 효과적으로 전달할 수 있다는 것을 발견한 것에 놀랐다.
놀랍게도, 디피베프린의 투여, 심지어 경구 투여는 아나필락시스, 암 및 미생물 감염의 치료를 위해 대상에게 에피네프린을 안전하고 신속하게 전신 전달하는데 효과적인 것으로 밝혀졌다.
본 개시내용은 치료를 필요로 하는 대상, 바람직하게는 인간 대상에서 아나필락시스, 암 또는 미생물 감염을 치료하기 위한 디피베프린의 용도와 관련된 조성물 및 방법을 제공한다. 또한, 본 개시내용은 단독요법으로서 디피베프린 단독, 또는 항암제 또는 항미생물제와 같은 적어도 하나의 추가 치료제와 조합하여 활용하는 치료적 요법에 기반하여 아나필락시스, 암 또는 미생물 감염을 치료하는 신규한 치료적 접근법을 제공한다.
일 양상에서, 본 개시내용은 아나필락시스, 암 또는 미생물 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상에게 디피베프린, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 (clathrate), 수화물, 다형 (polymorph), 프로드러그, 유사체 또는 유도체를 포함하는 디피베프린 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일 구체예에서, 상기 디피베프린 조성물은 디피베프린 유리 염기 또는 디피베프린 히드로클로라이드를 포함한다.
용어
본원에서 사용되는, 용어 "디피베프린 조성물"은 디피베프린 (유리 염기)을 포함하는 조성물을 지칭하거나, 또는 하기에 기재된 바와 같이 디피베프린의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물, 다형, 유사체 또는 유도체를 포함할 수 있다. 바람직한 디피베프린 조성물은 디피베프린 또는 디피베프린 히드로클로라이드를 포함한다.
디피베프린의 구조는 하기 화학식 (I)로 표시된다.
Figure 112020035948285-pct00001
디피베프린의 IUPAC 명칭은 4-(1-히드록시-2-(메틸아미노)에틸)-1,2-페닐렌 비스(2,2-디메틸프로파노에이트)이다. 디피베프린의 동의어는 [±]-3,4-디히드록시-α-[(메틸아미노)메틸]벤질 알콜 3,4-디피발레이트, 1-(3',4'-디피발로일옥시페닐)-2-메틸아미노-1-에탄올, 4-[1-히드록시-2-(메틸아미노)에틸]-O-페닐렌 디바발레이트, 디피발릴 에피네프린, 및 [2-(2,2-디메틸프로파노일옥시)-4-[1-히드록시-2-(메틸아미노)에틸]페닐] 2,2-디메틸프로파노에이트이다. 디피베프린은 CAS 등록 번호 52365-63-6을 갖는다. 디피베프린 히드로클로라이드는 CAS 등록 번호 64019-93-8을 갖는다.
디피베프린 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 미국특허 제3809714호에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있고, 이는 디피베프린 합성에 관한 교시에 대한 참조로 본원에 통합된다.
본원에서 사용되는, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 예를 들어 디피베프린 조성물의 산성 기 및 염기성 기로부터 형성된 염이다. 예시되는 염은 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 산 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트 (tannnate), 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 베실레이트, 겐티시난테 (gentisinante), 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트 (예: 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하며, 이에 한정되지 않는다. 일 구체예에서, 상기 디피베프린의 염은 히드로클로라이드 염이다. 본 문맥에 의해 명확하게 위배되지 않는 한, "디피베프린"은 디피베프린의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 또한 카르복실산 관능기와 같은 산성 관능기를 갖는 조성물, 및 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기로부터 제조된 염을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 또한 아미노 관능기와 같은 염기성 관능기를 갖는 조성물, 및 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산으로부터 제조된 염을 나타낸다.
"활성제 (active agent)"는 대상에게 투여되는 경우, 단독 또는 다른 화합물, 요소 또는 혼합물과 조합하여 상기 대상에게 생리학적 효과를 직접 또는 간접적으로 부여하는 화합물 (예를 들어, 디피베프린 포함), 요소 또는 혼합물을 의미한다. 간접적인 생리학적 효과는 대사산물 또는 다른 간접적 기전을 통해 발생할 수 있다.
용어 "투여하다", "투여하는", "투여된" 또는 "투여"는 활성제 (예컨대 디피베프린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)를 대상 또는 환자에게 제공하는 임의의 방식을 나타낸다. 투여 경로는 당업자에게 알려져 있는 임의의 수단을 통해 달성될 수 있다. 이러한 수단은 경구, 버칼 (buccal), 정맥내, 피하, 근육내, 경피, 및 흡입, 설하, 비강내를 포함한다. 경구 투여는 디피베프린의 바람직한 투여 경로이다.
용어 "경구 복용" 및 "경구 투여"는 활성제를 대상 또는 환자에게 입을 통해 위장관 (소화관, 소화기관, GI관, GIT, 장 (gut) 또는 소화 기관 (alimentary canal))으로 제공하는 방식을 나타내며, 상호교환 가능하게 사용된다. 상기 위장관은 인간 및 다른 동물의 장기 시스템으로 음식을 섭취하고 이를 소화하여 에너지와 영양분을 추출 및 흡수하고, 남은 폐기물은 배설물로 배출한다. 입, 식도, 위 및 장은 상기 위장관의 일부이다.
"제형 (dosage form)"은 활성제의 투여 단위를 의미한다. 제형의 예는 정제, 캡슐, 구강 용해 필름 (oral thin films), 경구 용해 (또는 붕해) 제형, 스프링클 (sprinkles), 주사, 현탁액, 액제, 에멀젼, 크림, 연고, 좌제, 흡입 형태 (inhalable forms), 경피 형태, 비강내 스프레이 및 유사물을 포함한다.
"경구 용해 (또는 붕해) 제형"은 입에 넣었을 때 통상 몇 초 안에 빠르게 붕해 또는 용해하는 고체 제형이다. 경구 용해 제형은 타액과 접촉 시에 신속하게 붕해 또는 용해되도록 디자인되어, 상기 고체 제형을 씹거나, 삼키거나 또는 물로 복용할 필요성을 제거한다. 경구 용해 제형은 버칼, 설하, 구인두 및 식도 멤브레인을 통해 활성 성분의 전위 (pregastric) 흡수를 촉진할 수 있다. 결과적으로, 경구 용해 제형은 기존의 고체 제형보다 더 빠른 작용 개시 및 더 높은 생체이용률을 제공할 수 있다.
"약학적 조성물"은 디피베프린과 같은 적어도 하나의 활성제, 및 담체, 부형제 또는 희석제와 같은 적어도 하나의 다른 물질을 포함하는 조성물이다. 약학적 조성물은 인간 또는 비-인간 약물에 대한 미국 FDA의 GMP (good manufacturing practice) 표준을 충족한다.
본원에 기재된 약학적 조성물에 적용된 "담체"라는 용어는 활성 화합물과 함께 제공되는 희석제, 부형제 또는 비히클을 나타낸다.
"약학적으로 허용가능한 부형제"는 약학적 조성물을 제조하는데 유용한, 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 생물학적이지도 바람직하지도 않은 부형제를 의미하며, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간의 약학적 용도에 허용가능한 부형제를 포함한다. 본 출원에서 사용되는 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 하나 및 1 초과의 이러한 부형제를 포함한다.
"환자"는 의학적 치료를 필요로 하는 인간 또는 비-인간 동물이다. 의학적 치료는 질환 또는 장애와 같은 기존 상태의 치료, 예방 또는 방지 치료, 또는 진단 치료를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 환자는 인간 환자이다. 상기 환자는 또한 가축 (예: 양, 돼지, 말, 소) 또는 반려 동물 (개, 고양이)일 수 있다.
용어 "대상 (subject)"은 임의의 인간 또는 비-인간 동물을 포함한다. 예를 들어, 본원에 기재된 방법 및 조성물은 이를 필요로 하는 대상에게 에피네프린을 전신 전달하는데 사용될 수 있다. 특정 일 구체예에서, 상기 대상은 인간이다. 상기 대상은 가축 (예: 양, 돼지, 말, 소) 또는 반려 동물 (개, 고양이)일 수 있다.
"치료적으로 유효한 양" 또는 "유효량"은 약리학적 효과를 달성하는 약학적 활성제의 양이다. 용어 "치료적으로 유효한 양"은 예를 들어 예방적으로 유효한 양을 포함하며, 이는 질환에 대한 발생 위험이 있는 환자에서 질환의 발생 가능성을 유의하게 감소시키는데 효과적인 양이다. 디피베프린의 "유효량"은 과도한 유해 부작용 없이 원하는 약리학적 효과 또는 치료적 개선을 달성하는데 필요한 양이다. 상기 디피베프린의 유효량은 특정 환자 및 치료될 상태의 유형에 따라 당업자에 의해 선택될 것이다. "유효량" 또는 "치료적으로 유효한 양"은 대상의 일반적 상태의 변화, 치료될 상태, 치료될 상태의 중증도, 및 처방 의사의 판단에 따라 환자마다 다를 수 있다는 것이 이해된다. 암 조직을 치료하는 방법을 논의할 때, 유효량은 경시적으로 환자의 암 증식율 또는 암에 대한 생물학적 마커의 수준에 대한 통계적으로 유의하고 유익한 효과를 갖는데 효과적인 양을 포함한다.
용어 "치료하는" 및 "치료"는 심각성 또는 빈번한 증상의 감소, 증상 또는 근본 원인의 제거, 증상 또는 그의 근본 원인 발생의 예방, 또는 장애 또는 질환으로 인한 손상의 개선 및 교정을 목적으로 하는 요법의 수행을 의미한다. 소정의 구체예에서, "치료"는 암 조직의 증식을 유의하게 감소시키거나 또는 미생물 병원체에 의한 감염 기회를 감소시키는데 효과적인 디피베프린의 양을 환자에게 투여하는, 예방적 치료를 포함한다. 소정의 구체예에서, 치료는 대상이 알레르겐에 노출될 때 아나필락시스의 발병을 억제하거나 또는 알레르기 증상의 중증도를 감소시키는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어는 특정 구체예를 설명하기 위한 것이며, 한정하려는 것은 아니다. 본원에서 사용되는, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥에서 명백하게 달리 지시하지 않은 한 "적어도 하나"를 포함하는 복수 형태를 포함한다. "또는"은 "및/또는"을 의미한다. 본원에서 사용되는, 용어 "및/또는"은 관련된 열거 항목 및 이의 하나 이상의 모든 조합을 포함한다. 용어 "포함한다" 및/또는 "포함하는", 또는 "포괄한다" 및/또는 "포괄하는"이 본 명세서에서 사용되는 경우, 명시된 특성, 영역, 정수, 단계, 작업, 요소 및/또는 성분의 존재를 명시하며, 하나 이상의 다른 특성, 영역, 정수, 단계, 작업, 요소, 성분, 및/또는 이의 그룹의 존재 또는 부가를 배제하지 않는다는 것이 추가적으로 이해될 것이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 용어 (기술 및 과학 용어 포함)는 본 개시내용이 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로 사용된 사전에 정의된 용어와 같은 용어는 관련 기술 및 본 개시내용의 문맥에서 그의 의미와 일치하는 의미를 갖는 것으로 해석되어야 하며, 본원에 명시적으로 정의되지 않는 한 이상적이거나 또는 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않음을 이해할 것이다.
디피베프린은 하기 구조 (II)를 갖는 화합물인 에피네프린의 프로드러그이다.
Figure 112020035948285-pct00002
L-에피네프린은 CAS 등록 번호 51-43-4를 갖는다.
디피베프린 조성물을 대상에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 에피네프린을 대상에게 전신 전달하는 방법이 본원에 기재되어 있다.
또한, 에피네프린을 이를 필요로 하는 대상에게 인 비보 전신 전달에 의해 치료할 수 있는 질환의 치료 방법이 본원에 기재되어 있다. 상기 방법은 에피네프린의 인 비보 전신 전달을 필요로 하는 대상에게 디피베프린 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 질환의 비-제한적인 예는 알레르기 반응, 아나필락시스, 암 및 미생물 감염을 포함한다. 디피베프린의 투여는 경구, 버칼, 정맥내, 피하, 근육내, 국소, 경피, 설하, 비강내 및 흡입을 포함하는, 임의의 적절한 경로에 의해 수행될 수 있다. 디피베프린은 치료적으로 유효한 양으로 투여된다. 상기 디피베프린은 디피베프린을 함유하는 약학적 조성물로서 투여될 수 있다. 소정의 구체예에서, 투여는 경구 투여이고, 디피베프린은 경구 제형 예컨대 경구용 용액 또는 현탁액, 정제 (예: 경구 용해/붕해 정제), 캡슐, 스프링클 또는 분말로서 투여된다.
아나필락시스를 치료하는 방법
상기 방법은 아나필락시스를 치료하는 방법일 수 있다. 상기 방법은 치료적으로 유효한 양의 디피베프린을 아나필락시스를 겪고 있는 대상에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 또한 치료적으로 유효한 양의 디피베프린을 덜 심각한 알레르기 반응을 겪고 있는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 디피베프린 조성물은 예를 들어 경구 정제, 캡슐, 용액, 현탁액 또는 경구 용해 필름으로 경구로 투여된다. 일 구체예에서, 상기 디피베프린 조성물은 디피베프린 유리 염기 또는 디피베프린 히드로클로라이드를 포함한다. 상기 디피베프린 조성물은 대상에서 에피네프린의 치료적으로 유효한 혈장 수준을 제공하는데 충분한 양, 예를 들어 0.1 내지 50 ng/mL의 에피네프린 혈장 수준을 제공하는데 충분한 디피베프린의 양으로 투여될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 경구 정제는 경구 용해 정제 또는 경구 붕해 정제 (ODT)이다. ODT는 혀에 넣었을 때 통상 몇 초 내에 신속하게 용해 또는 붕해되는 의학적 물질을 함유하는 고체 제형이다. ODT에 의해 나타나는 특성은 낮은 정제 중량, 작은 정제 크기, 높은 가용성 성분 및 신속한 용해 또는 붕해를 포함한다.
일 구체예에서, 상기 경구 정제는 속용성 설하 정제이다. 소정의 구체예에서, 상기 경구 정제는 설하 정제는 아니다.
상기 방법은 대상에게 치료적으로 유효한 양의 디피베프린 조성물을, 아나필락시스의 발병 후 1분 이내, 2분 이내, 5분 이내, 10분 이내, 20분 이내 또는 30분 이내에 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 방법은 대상에게 치료적으로 유효한 양의 디피베프린 조성물을, 상기 대상에 대한 아나필락시스 유발인자에 대한 잠재적 노출 6시간 전, 5시간 전, 4시간 전, 3시간 전, 2시간 전, 1시간 전, 30분 전, 10분 전 또는 5분 전에 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
"아나필락시스 유발인자"는 대상에서 아나필락시스 반응을 유발하는 물질을 의미한다. 아나필락시스 유발인자의 예는 식품, 예컨대 땅콩, 트리 너트 (tree nuts), 어류, 우유; 특정 약물, 예컨대 항생제 (페니실린 및 세팔로스포린) 및 진통제 (아스피린, 이부프로펜); 벌 (bees), 땅말벌 (yellow jacket), 말벌 (wasps), 호박벌 (hornets) 및 불개미 (fire ants)를 포함하는 곤충 유래 독 (venom); 및 천연 고무 유래의 라텍스를 포함한다.
암을 치료하는 방법
상기 방법은 디피베프린 조성물을 암 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료하는 방법일 수 있다. 상기 암은 예를 들어 뇌암, 신경아교종, 육종, 피부암, 유방암, 폐암, 비-소세포 폐암, 중피종, 충수암 (appendicular cancer), 비뇨기암 (genitourinary cancer), 신장 세포 암종, 전립선암, 방광암, 고환암, 음경암, 자궁경부암, 난소암, 폰 히펠 린다우병 (von Hippel Lindau disease), 두경부암, 소화기암 (gastrointestinal cancer), 간세포 암종, 담낭암, 식도암, 위암, 결장직장암, 췌장암, 신경내분비 종양, 갑상선 종양, 뇌하수체 종양, 부신 종양, 혈액암, 림프종, 백혈병 또는 이의 조합일 수 있다. 상기 피부암은 흑색종, 기저 세포 암 (basal cell cancer) 또는 편평 세포 피부 암종일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 암은 신장 세포 암종이다.
일 구체예에서, 상기 암은 유방암이다.
일 구체예에서, 상기 암은 급성 골수성 백혈병 (acute myeloid leukemia: AML) 또는 급성 림프모구 백혈병 (acute lymphoblastic leukemia: ALL)이다.
일 구체예에서, 상기 암은 B-세포 림프종이다.
일 구체예에서, 상기 암은 비-호지킨 (non-Hodgkins) B-세포 림프종이다.
일 구체예에서, 상기 암은 신경아교종이다.
암을 치료하는 방법은 병용 요법일 수 있다. 본원에서 사용되는, "병용 요법"은 디피베프린 조성물 및 추가의 항암 치료의 공동-작용으로부터 유익한 효과를 제공하도록 의도된 특정 치료 요법의 일부로서, 디피베프린 이외의 적어도 하나의 항암 치료와 디피베프린 조성물의 투여를 포함한다.
따라서, 암을 치료하는 방법은 디피베프린 및 적어도 하나의 추가 항암 치료를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 추가의 항암 치료는 수술, 화학요법, 방사선, 내분비 요법 (endocrine therapy), 줄기세포 이식, 분자-표적 요법 (molecularly-targeted therapy) 또는 생물학적 요법일 수 있다. 화학요법제의 예는 안트라사이클린 (anthracyclines) 예컨대 독소루비신 (doxorubicin) 및 다우노리비신 (daunoribicin), 탁산 (taxanes) 예컨대 파클리탁셀 (paclitaxel) 및 도세탁셀 (docetaxel), 및 백금-기반 화학요법 예컨대 시스플라틴 (cisplatin) 및 옥살리플라틴 (oxaliplatin)을 포함한다. 내분비 요법의 예는 타목시펜 (tamoxifen), 아로마타제 (aromatase) 저해제, 및 전립선암에 대한 안드로겐 박탈 요법 (androgen deprivation therapy)을 포함한다. 분자-표적 요법의 예는 호르몬 요법, 신호 전달 저해제, 유전자 발현 조절제, 아폽토시스 유도제 (apoptosis inducers), 혈관형성 저해제, 면역요법, 독성 분자를 전달하는 단클론 항체, 암 백신 및 유전자 요법을 포함한다. 생물학적 요법의 예는 단클론 항체, 또는 MAb, 사이토킨, 암 치료 백신, BCG (bacillus Calmette-Guerin) 요법, 항암 바이러스 요법 (oncolytic virus therapy), 유전자 요법 및 입양 T-세포 전달 요법 (adoptive T-cell transfer therapy)을 포함한다.
일 구체예에서, 상기 적어도 하나의 추가 항암 치료는 암과 같은 질환과 싸우는 개인 면역계의 특정 부분을 사용하는 면역요법일 수 있다. 면역요법의 예는 단클론 항체, 면역 체크포인트 저해제, 암 백신, 사이토킨 및 면역조절 약물 (또는 IMiD), BCG (bacillus Calmette-Guerin), 이미퀴모드 (imiquimod) 및 이의 조합을 포함한다. 입양 세포 전달 (ACT) 요법의 예는 CAR (chimeric antigen receptor) 변형된 T-세포 요법 예컨대 티사젠렉류셀 (tisagenlecleucel) 및 CAR 변형된 NK 세포 요법을 포함한다.
일 구체예에서, 상기 암 백신은 미국에서 전립선암에 대해 승인된 시푸류셀-T (sipuleucel-T)이다.
본 개시내용은 또한 병용 요법을 포함하는 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 상기 방법은 적어도 하나의 추가 활성제를 대상에게 투여하는 단계를 추가적으로 포함한다. 상기 적어도 하나의 추가 활성제는 치료제 또는 비-치료제일 수 있다. 상기 적어도 하나의 추가 활성제는 디피베프린 조성물을 갖는 단일 제형 또는 디피베프린 조성물의 개별 제형으로 투여될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 적어도 하나의 추가 활성제는 알킬화제 (alkylating agent), 중격제 (intercalating agent), 튜불린 결합제 (tubulin binding agent), 코르티코스테로이드, 및 이의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
상기 적어도 하나의 추가 활성제는 치료제, 예를 들어 항암제 또는 암 화학요법제, 비-치료제, 또는 이의 조합일 수 있다. 치료제와 관련하여, 병용의 유익한 효과는 치료적으로 활성인 화합물들의 조합으로부터 기인한 약동학적 또는 약력학적 공동 작용을 포함하며, 이에 한정되지 않는다. 비-치료제와 관련하여, 병용의 유익한 효과는 치료 활성제와 조합하여 독성, 부작용 또는 유해 사례의 완화와 관련이 있을 수 있다.
일 구체예에서, 상기 적어도 하나의 추가 활성제는 치료제이다. 일 구체예에서, 상기 치료제는 항암제이다. 일 구체예에서, 상기 항암제는 이브루티닙 (ibrutinib)과 같은 BTK (Bruton's tyrosine kinase)이다. 일 구체예에서, 디피베프린 조성물은 이브루티닙과 함께 단일 제형 또는 개별 제형으로 투여된다. 일 구체예에서, 상기 제형은 경구 제형이다. 다른 구체예에서, 상기 제형은 정맥내 투여에 적합하다.
일 구체예에서, 상기 항암제는 림프종 치료에 사용이 승인된 약물이다. 이러한 약물의 비-제한적인 예로는 아비트렉세이트 (abitrexate) (메토트렉세이트), 아드세트리스 (adcetris) (브렌툭시맙 베도틴), 암보클로린 (ambochlorin) (클로람부실), 암보클로린 (ambochlorin) (클로라무실), 아라논 (arranon) (넬라라빈), 베세눔 (becenum) (카르무스틴), 벨레오다크 (beleodaq) (벨리노스타트), 벨리노스타트, 벤다무스틴 히드로클로라이드, 벡사 (bexxar) (토시투모맙 (tositumomab) 및 요오드 I 131 토시투모맙), BiCNU (카르무스틴), 블레녹산 (blenoxane) (블레오마이신), 블레오마이신, 보르테조밉 (brtezomib), 브렌툭시맙 베도틴 (brentuximab vedotin), 카르무브리스 (carmubris) (카르무스틴). 카르무스틴, 클로람부실 (chlorambucil), 클라펜 (clafen) (시클로포스파미드), 시클로포스파미드, 시톡산 (cytoxan) (시클로포스파미드), 데닐류킨 디프티톡스 (denileukin diftitox), 데포시트 (DepoCyt) (리포좀 시타라빈), 독소루비신 히드로클로라이드, 폴렉스 (folex) (메토트렉세이트), 폴로틴 (folotyn) (프랄라트렉세이트), 이브리투모맙 티욱세탄 (ibritumomab tiuxetan), 이브루티닙, 이델랄리시브 (idelalisib), 임브루비카 (imbruvica) (이브트루티닙), 인트론 A (재조합 인터페론 알파-2b), 이스토탁스 (istodax) (로미뎁신), 레날리도미드 (lenalidomide), 류케란 (leukeran) (클로람부실), 린폴리진 (linfolizin) (클로람부실), 리포좀 시타라빈, 메클로레타민 히드로클로라이드, 메토트렉세이트, 메토트렉세이트 LPF (메토트렉세이트), 멕세이트 (mexate) (메토트렉세이트), 멕세이트-AQ (메토트렉세이트) 모조빌 (mozobil) (페릭사포 (perixafor)), 무스타르겐 (mustargen) (메클로레타민 히드로클로라이드), 넬라라빈 (nelarabine), 네오사르 (neosar) (시클로포스파미드), 온탁 (ontak) (데니플류킨 디프티톡스 (denifleukin diftitox)), 페릭사포, 프랄라트렉세이트, 프레드니손 (prednisone), 재조합 인터페론 알파-2b, 레블리미드 (revlimid) (레날리도미드), 리툭산 (rituxan) (리툭시맙), 리툭시맙, 로미뎁신, 토시투모맙 및 요오드 I 131 토시투모맙, 트레안다 (treanda) (벤다무스틴 히드로클로라이드), 벨반 (velban) (빈블라스틴 설페이트), 벨케이드 (velcade) (보르테조밉), 벨사르 (velsar) (빈블라스틴 설페이트 (vinblasinte sulfate)), 빈블라스틴 설페이트, 빈카사르 PFS (vincasar PFS) (빈크리스틴 설페이트), 빈크리스틴 설페이트, 보리노스타트 (vorinostat), 제발린 (zevalin) (이브리투모맙 트리욱세탄), 졸린자 (zolinza) (보리노스타트) 및 지델리그 (zydelig) (이델랄리시브)를 포함한다.
일 구체예에서, 상기 항암제는 EPZ-6438과 같은 EZH2의 저해제로부터 선택된다. 일 구체예에서, 상기 항암제는 탁솔 (taxol), 빈크리스틴, 독소루비신, 템시롤리무스 (temsirolimus), 카르보플라틴 (carboplatin), 오파투무맙 (ofatumumab), 리툭시맙, 및 이의 조합으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 상기 적어도 하나의 추가 활성제는 B 세포 수용체 경로 저해제이다. 일부 구체예에서, 상기 B 세포 수용체 경로 저해제는 CD79A 저해제, CD79B 저해제, CD 19 저해제, Lyn 저해제, Syk 저해제, P13K 저해제, Blnk 저해제, PLCy 저해제, PKCP 저해제 또는 이의 조합이다. 일부 구체예에서, 상기 적어도 하나의 추가 활성제는 항체, B 세포 수용체 신호전달 저해제, PI3K 저해제, IAP 저해제, mTOR 저해제, 방사면역요법제 (radioimmunotherapeutic), DNA 손상제, 프로테아좀 저해제, 히스톤 데아세틸라제 저해제, 단백질 키나제 저해제, 헤지호그 (hedgehog) 저해제, Hsp90 저해제, 텔로머라제 (telomerase) 저해제, Jakl/2 저해제, 프로테아제 저해제, PKC 저해제, PARP 저해제, 또는 이의 조합이다.
일 구체예에서, 상기 적어도 하나의 추가 활성제는 PD-1 (programmed death 1) 수용체 및 그의 리간드 (PD-L1/2)를 포함하는 체크포인트 신호전달 경로의 저해제이다. 일 구체예에서, 상기 방법은 항-PD-L 1 제제 및 항-PD-1 제제의 조합을 포함한다. 일 구체예에서, 상기 저해제는 BMS-936559/MDx-1105 (PD-L1에 대한 전체 인간, 고친화도, 면역글로불린 (Ig) G4 단클론 항체), MPDL3280A (PD-L 1을 표적으로 하는 조작된 인간 단클론 항체), MSB0010718C 및 MEDI473으로부터 선택된 항-PD-L 1 제제이다. 일 구체예에서, 상기 저해제는 CT-011/ 피딜리주맙 (pidilizumab), BMS-936558/MDX-1106/니볼루맙 (nivolumab), 및 펨브롤리주맙 (pembrolizumab)으로부터 선택된 항-PD-1 제제이다. 일 구체예에서, 상기 저해제는 BMS-936559/MDX-1105, MPDL3280A, MSB0010718C, MED1473, CT-011/피딜리주맙 BMS-936558/MDX-1106/니볼루맙 및 펨브롤리주맙, 및 상기 중 둘 이상의 조합으로부터 선택된다. 일 구체예에서, 상기 저해제는 이필리무맙, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 아테졸리주맙 (atezolizumab), 아벨루맙 (avelumab), 더발루맙 (durvalumab) 및 이의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 일 구체예에서, 상기 저해제는 항-CTLA-4 항체이다. 항-CTLA-4 항체의 예는 이필리무맙　(상표명　Yervoy)이다.
일 구체예에서, 상기 적어도 하나의 추가 활성제는 NK 세포 및 T-세포 모두를 자극할 수 있는 면역조절 약물 (IMid)로 구성된 그룹으로부터 선택된 치료제, 예컨대 탈리도미드 (thalidomide), 레날리도미드 및 포말리도미드 (pomalidomide)이다. 일 구체예에서, 병용 요법은 또한 항-저해 KIR 항체 (IPH-2102)를 포함한다.
일 구체예에서, 상기 적어도 하나의 추가 활성제는 인돌아민-2,3-디옥시게나제 (IDO)의 저해제로부터 선택되는 치료제이다. 일 구체예에서, 상기 저해제는 인독시모드 (indoximod), INCB024360, NLG 919, IDO1-유래 펩티드, 에파카도스타트 (epacadostat), GDC0919 또는 이의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 상기 적어도 하나의 추가 활성제는 이브루티닙, 리툭시맙, 독소루비신, 프레드니솔론 (prednisolone), 빈크리스틴, 벨케이드 및 에베롤리무스 (everolimus), 및 이의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된 치료제이다. 일 구체예에서, 상기 적어도 하나의 추가 활성제는 시클로포스파미드, 히드록시다우노루비신 (또한, 독소루비신 또는 AdriamycinTM으로 지칭함), 빈크리스틴 (또한, OncovinTM으로 지칭함), 프레드니손, 프레드니솔론, 및 이의 조합으로부터 선택된 치료제이다. 일 구체예에서, 상기 적어도 하나의 추가 활성제는 BMS-936559/MDX-1105, MPDL3280A, MSB0010718C, MEDI473, CT-011/피딜리주맙, BMS-936558/MDX-1106/니볼루맙 및 펨브롤리주맙, 및 상기 중 둘 이상의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된 치료제이다.
일 구체예에서, 상기 적어도 하나의 추가 활성제는 클로람부실, 이포스파미드 (ifosphamide), 독소루비신, 메살라진 (mesalazine), 탈리도미드, 렌리도미드 (lenlidomide), 템시롤리무스, 에베롤리무스, 플루다라빈 (fludarabine), 포스타마티닙 (fostamatinib), 파클리탁셀, 도세탁셀, 오파투무맙 (ofattumumab), 리툭시맙, 덱사메타손, 프레드니손, CAL-101, 이브리투모맙, 토시투모맙, 보르테조밉, 펜토스타틴 (pentostatin), 엔도스타틴, 또는 이의 조합으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 상기 적어도 하나의 추가 활성제는 단클론 항체, 가령, 예를 들어 알렘투주맙 (alemtuzumab), 베바시주맙 (bevacizumab), 카투막소맙 (catumaxomab), 세툭시맙 (cetuximab), 에드레콜로맙 (edrecolomab), 겜투주맙 (gemtuzumab), 오파투무맙, 파니투무맙 (panitumumab), 리툭시맙, 트라스투주맙 (trastuzumab), 에쿨리주맙 (eculizumab), 에팔리주맙 (efalizumab), 무로맙-CB3 (muromab-CB3), 나탈리주맙 (natalizumab), 아달리무맙 (adalimumab), 아펠리모맙 (afelimomab), 세르톨리주맙 페골 (certolizumab pegol), 골리무맙 (golimumab), 인플릭시맙 (infliximab), 바실릭시맙 (basiliximab), 카나키누맙 (canakinumab), 다클리주맙 (daclizumab), 메폴리주맙 (mepolizumab), 토실리주맙 (tocilizumab), 우스테키누맙 (ustekinumab), 이브리투모맙 티욱세탄, 토시투모마 (tositumoma), 아바고보맙 (abagovomab), 아데카투무맙 (adecatumumab), 알렘투주맙, 항-CD30 단클론 항체 Xmab2513, 항-MET 단클론 항체 메트맙 (MetMab), 아폴리주맙 (apolizumab), 아포맙 (apomab), 아르시투모맙 (arcitumomab), 바실릭시맙 (basiliximab), 이중특이성 항체 2B1, 블리나투모맙 (blinatumomab), 브렌툭시맙 베도틴, 카프로맙 펜데티드 (capromab pendetide), 식수투무맙 (cixutumumab), 클라우딕시맙 (claudiximab), 코나투무맙 (conatumumab), 다세투주맙 (dacetuzumab), 데노수맙 (denosumab), 에쿨리주맙 에프라투주맙 (eculizumab epratuzumab), 에르투막소맙 (ertumaxomab), 에타라시주맙 (etaracizumab), 피지투무맙 (figitumumab), 프레솔리무맙 (fresolimumab), 갈릭시맙 (galiximab), 가니투맙 (ganitumab), 겜투주맙 오조가미신 (gemtuzumab ozogamicin), 글렘바투무맙 (glembatumumab), 이브리투모맙, 이노투주맙 오조가미신 (inotuzumab ozogamicin), 이필리무맙, 렉사투무맙 (lexatumumab), 린투주맙 (lintuzumab), 린투주맙 (lintuzumab), 루카투무맙 (lucatumumab), 마파투무맙 (mapatumumab), 마투주맙 (matuzumab), 밀라투주맙 (milatuzumab), 단클론 항체 CC49, 네시투무맙 (necitumumab), 니모투주맙 (nimotuzumab), 오파투무맙, 오레고보맙 (oregovomab), 페르투주맙 (pertuzumab), 라마쿠리맙 (ramacurimab), 라니비주맙 (ranibizumab), 시플리주맙 (siplizumab), 소네프시주맙 (sonepcizumab), 타네주맙 (tanezumab), 토시투모맙, 트라스투주맙 (trastuzumab), 트레멜리무맙 (tremelimumab), 투코투주맙 셀모류킨 (tucotuzumab celmoleukin), 벨투주맙 (veltuzumab), 비실리주맙 (visilizumab), 볼로식시맙 (volociximab), 및 잘루투무맙 (zalutumumab), 리툭시맙, 세르툭시맙 (certuximab), 다라우무맙 (daraumumab), 우블리툭시맙 (ublituximab) (TG-1101), 오카라투주맙 (ocaratuzumab) (AME-133), 오비누투주맙 (obinutuzumab) (GA-101)이다.
일 구체예에서, 상기 적어도 하나의 추가 활성제는 인터페론 (INF) 및 인터루킨 (IL)으로 구성된 그룹으로부터 선택된 사이토킨이다. 인터페론의 예는 INF-알파를 포함한다. 인터루킨의 예는 IL-2 (알데스류킨), IL-6, IL-12, IL-15 및 IL-21을 포함한다.
병용 요법의 문맥에서, 상기 디피베프린 조성물의 투여는 하나 이상의 추가 활성제의 투여와 동시에 또는 순차적으로 수행될 수 있다. 다른 구체예에서, 병용 요법의 다른 성분의 투여는 상이한 빈도로 있을 수 있다. 상기 하나 이상의 추가 활성제는 본 개시내용의 화합물 투여 전 (예: 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 전), 투여와 동시에 또는 후속하여 (예: 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 후) 투여될 수 있다.
상기 하나 이상의 추가 활성제는 본원에서 보다 상세하게 기재된 바와 같이, 디피베프린 조성물과 동시-투여를 위해 단일 제형으로 제제화될 수 있다. 상기 하나 이상의 추가 활성제는 본 개시내용의 화합물을 포함하는 제형과는 별개로 투여될 수 있다. 상기 추가의 활성제가 디피베프린 조성물과 별개로 투여되는 경우, 이는 디피베프린 조성물과 동일하거나 또는 상이한 투여 경로로 수행될 수 있다.
바람직하게, 하나 이상의 추가 활성제와 조합한 디피베프린 조성물의 투여로 치료되는 대상에서 시너지 반응을 제공한다. 본 문맥에서, 용어 "시너지 (synergistic)"는 단일 요법 단독의 부가 효과보다 병용 요법의 효능이 보다 효과적인 것을 나타내었다. 본 개시내용에 따른 병용 요법의 시너지 효과는 조합 이외에 그의 용량 및/또는 빈도와 비교하여 조합에서 적어도 하나의 활성제의 더 적은 용량의 사용 및/또는 더 적은 빈도의 투여를 허용할 수 있다. 병용의 추가의 유익한 효과는 병용요법에서 각 요법 (또한 단독 요법이라 함)의 사용과 관련된 유해 또는 원하지 않는 부작용을 회피 또는 감소시킬 수 있다.
일 구체예에서, 상기 디피베프린 조성물의 제형은 경구 제형이다. 다른 구체예에서, 상기 디피베프린 조성물의 제형은 정맥내 투여에 적합하다. 일 구체예에서, 상기 제형이 정맥내 투여에 적합한 경우, 투여는 단일 주사 또는 드립백 (drip bag)에 의해 수행된다.
일 구체예에서, 표준 화학요법 치료법은 이브루티닙, 리툭시맙, 독소루비신, 프레드니솔론, 빈크리스틴, 벨케이드, 시클로포스포아미드, 덱사메타손 및 에베롤리무스로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치료제를 포함한다. 일 구체예에서, 상기 표준 화학요법 치료법은 CHOP, (시클로포스파미드, 히드록시다우노루비신, OncovinTM (빈크리스틴), 및 프레드니손 또는 프레드니솔론), COOP (시클로포사미드, 빈크리스틴 설페이트, 프레드니손), EPOCH (에토포시드, 프레드니손, 빈크리스틴 설페이트, 시클로포스파미드, 독소루비신 히드로클로라이드, 하이퍼-CVAD (Hyper-CVAD) (시클로포스파미드, 빈크리스틴 설페이트, 독소루비신 히드로클로라이드, 덱사메타손), ICE (이포스파미드, 카르보플라틴, 에토포시드), R-CHOP (리툭시맙, 시클로포사미드, 빈크리스틴 설페이트, 프로카르바진 히드로클로라이드, 프레드니손, 및 R-CVP (리툭시맙, 시클로포사미드, 빈크리스틴 설페이트, 프레드니손)으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 상기 방법은 림프종 치료를 위해 디피베프린 조성물과 화학요법 치료법을 포함하는 병용 요법을 사용하여 림프종을 치료하는 방법이다. 일 구체예에서, 상기 화학요법 치료법은 CHOP 치료법이다. 다른 구체예에서, 상기 화학요법 치료법은 COOP, CVP, EPOCH, 하이퍼-CVAD, ICE, R-CHOP 및 R-CVP로부터 선택된다.
"병용 요법"은 또한 본 개시내용의 화합물을 비-약물 요법 (예: 수술 또는 방사선 치료)과 추가적으로 조합한 투여를 포함한다. 상기 병용 요법이 비-약물 치료를 추가적으로 포함하는 경우, 상기 비-약물 치료는 치료 화합물 및 비-약물 치료의 조합의 공동-작용으로부터의 유익한 효과가 달성되는 한 임의의 적절한 시간에 수행될 수 있다. 예를 들어, 적절한 경우에, 비-약물 치료가 치료 화합물의 투여로부터 아마도 며칠 또는 심지어 몇 주까지 일시적으로 제거되는 경우 유익한 효과가 여전히 달성된다.
상기 비-약물 치료는 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 항-에스트로겐 요법, 유전자 요법 및 수술로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 비-약물 요법은 난소 제거 (예: 체내 에스트로겐 수준 감소), 흉강천자 (thoracentesis) (예: 흉강으로부터 유액 제거), 천자술 (paracentesis) (예: 복부로부터 유액 제거), 혈관근지방종 (angiomyolipomas) 제거 또는 축소 수술, 폐 이식 (및 선택적으로 이식으로 인한 감염 방지를 위한 항생제 사용), 또는 산소 요법 (예: 두 비공 (nostrils)에 배치된 2개의 작은 플라스틱 튜브 또는 프롱 (prongs)을 포함하는 비강 캐뉼라 (nasal cannula)를 통해서, 코와 입에 맞춘 페이스 마스크 (face mask)를 통해서, 또는 경기관 산소 요법 (transtracheal oxygen therapy)으로 불리는 목 앞부분을 통해서 기관 (windpipe)으로 삽입된 작은 튜브를 통해)이 있다.
미생물 감염을 치료하는 방법
본 개시내용은 디피베프린 조성물을 미생물 감염 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 미생물 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 미생물 감염은 박테리아, 바이러스, 진균 또는 기생충 감염일 수 있다.
상기 박테리아 감염은 마이코박테리아 (mycobacterial) 감염; 그람 양성 박테리아 감염, 예컨대 스피로헤타 (Spirochete) 감염, 스타필로코쿠스 감염, 스텝토 코쿠스 (Steptococcus) 감염, 클로스트리디움 (Clostridium) 감염, 비브리오 (Vibrio) 감염, 바실루스 (Bacillus) 감염, 살모넬라 (Salmonella) 감염, 리스테리 아 (Listeria) 감염 또는 코리네박테리움 (Corynebacterium) 감염; 또는 그람 음성 박테리아 감염, 예컨대 이. 콜리 (E. coli) 감염, 클레브시엘라 뉴모니에 (Klebsiella pneumoniae) 감염, 아시네토박터 바우만니이 (Acinetobacter baumannii) 감염, 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa), 네이세리아 고노로에에 (Neisseria gonorrhoeae) 감염, 또는 여시니아 페스티스 (Yersinia pestis) 감염, 네이세리아 메닌기티데스 (Neisseria meningitides) 감염, 헤모필리스 인플루엔자 B (Hemophilis influenzae B) 감염, 라임병 (Lyme disease) 스피로 헤타 감염, 미코박테리움 레프레 (Mycobacterium leprae), 뉴모코쿠스 종 ( Pneumococcus spp) 감염, 트레포네마 팔 리듐 (Treponema pallidum) 감염, 레지오넬라 뉴모필리아 (Legionella pneumophilia) 감염, 브루셀라 아보르투스 ( Brucella abortus) 감염, 미코박테리움 투이베르쿨로시스 (Mycobacterium tuiberculosis) 감염, 미코플라스마 (Mycoplasma) 감염. 바실루스 안트라시스 (Bacillus anthracis ), 스트렙토코쿠스 아갈락티에 (Streptococcus agalactiae ), 스트렙토코쿠스 피오게네스 (Streptococcus pyogenes ), 에스케리치아 콜리 ( Escherichia coli ), 네이세리아 고 노로에 (Neisseria gonorrhoeae ), 네이세리아 메닌기티데스 ( Neisseria meningitides) 또는 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa)일 수 있다.
상기 바이러스 감염은 인플루엔자, 헤르페스 바이러스 감염, 뎅기 바이러스 감염, 인간 면역결핍 바이러스 감염, 간염 바이러스 감염, 웨스트 나일 (west Nile) 바이러스 감염, 시토메갈로바이러스 (cytomegalovirus) 감염, 광견병 바이러스 감염, 플라비바이러스 (flavivirus) 감염, 리노바이러스 (rhinovirus) 감염, 파필로마바이러스 (papillomavirus) 감염, 파라믹소바이러스 (paramyxovirus) 감염, 파라인플루엔자 바이러스 (parainfluenza virus) 감염, 레트로바이러스 (retrovirus) 감염, 또는 하기 바이러스에 의해 유발된 감염: 센다이 (Sendai) 바이러스, 펠린 백혈병 (feline leukemia) 바이러스, 레오 (Reo) 바이러스, 폴리오 (polio) 바이러스, 인간 혈청 파르보-유사 바이러스 (human serum parvo-like virus), 유인원 (simian) 바이러스 40, 호흡기 세포융합 바이러스 (respiratory syncytial virus), 마우스 유방 종양 바이러스, 바리셀라-조스터 바이러스 (Varicella-Zoster virus), 뎅기 바이러스, 루벨라 (rubella) 바이러스, 홍역 바이러스, 아데노바이러스, 인간 T-세포 백혈병 바이러스, 엡스테인-바르 바이러스 (Epstein-Barr virus), 뮤린 (murine) 백혈병 바이러스, 볼거리 바이러스, 수포성 구내염 바이러스 (vesicular stomatitis virus), 신드비스 (Sindbis) 바이러스, 림프구성 맥락수막염 바이러스 (lymphocytic choriomeningitis virus) 또는 청설병 바이러스 (blue tongue virus)일 수 있다.
진균 감염은 효모 감염 또는 사상 진균 (filamentous fungus)에 의한 감염일 수 있다. 진균 감염의 예는 전신 칸디다증 (systemic candidiasis), 아스페르길루스증 (aspergillosis), 크립토코쿠스증 (cryptococcosis), 분아균증 (blastomycosis), 콕시디오이데스진균증 (coccidioidomycosis), 히스토플라스마증 (histoplasmosis), 및 털곰팡이증 (mucormycosis), 마이크로스포룸 ( Microsporum ), 트리코피톤 ( Trichophyton ), 에피더모피톤 ( Epidermophyton ), 스포로트릭스 센키이 (Sporothrix schenckii ), 크립토코쿠스 네오포르만스 ( Cryptococcus neoformans ), 코시디오이데스 임미티스 ( Coccidioides immitis ), 히스토플라스마 캅슐라툼 (Histoplasma capsulatum ), 블라스토마이세스 더마티티디스 ( Blastomyces dermatitidis) 또는 칸디다 알비칸 ( Candida albican )을 포함한다.
상기 기생충 감염은 연충 또는 사상 선충 유래 말라리아 및 체내기생충 (endoparasiticidal) 감염, 아칸토아메바 (acanthamoeba) 감염, 아칸토아메바 각막염 감염, 아프리카 수면병 (African sleeping sickness), 폐포 포충증 (alveolar echinococcosis), 아메바증 (amebiasis), 아메리카 트리파노소마증 (American trypanosomiasis), 구충증 (ancylostomiasis), 광동주혈선충증 (angiostrongyliasis), 아니사키스증 (anisakiasis), 회충증 (ascariasis), 바베시아증 (babesiosis), 대장섬모충증 (balantidiasis), 발라무티아 (balamuthia), 아메리카너구리회충증 (baylisascariasis), 빈대 (bed bugs), 빌하르츠병 (biharzia), 블라스토키스티스 호미니스 (blastocystis hominis) 감염, 몸이 (body lice) 감염, 모세선충증 (Capillariasis), 꼬리유충 피부염 (cercarial dermatitis), 샤가스병 (chagas disease), 킬로마스틱스 메스닐리 (chilomastix mesnili) 감염, 간흡충증 (clonorchiasis), CLM, "사면발이 (Crabs)", 와포자충증 (cryptosporidiosis), 피부 유충 이행증 (cutaneous lava migrans), 원포자충증 (cyclosporiasis), 낭미충증 (cysticercosis), 시스토이소스포라 (cystoisospora) 감염, 디엔토아메바 프라길리스 (dientamoeba fragilis) 감염, 열두조충증 (diphyllobothriasis), 디필리디움 카니눔 (dipylidium caninum) 감염, 개사상충증 (dirofilariasis) (개사상충 감염), DPDx, 메디나충증 (dracunculiasis), 단방조충 (dog tapeworm), 포충증 (echinococcosis), 코끼리피부병 (elephantiasis), 엔토아 메바 히스톨리티카 (entamoeba histolytica ) 감염, 엔토아메바 폴레키 (entamoeba polecki), 요충증 (enterobiasis), 간질증 (fascioliasis), 비대흡충증 (fasciolopsiasis), 사상충증 (filariasis), 편모충증 (giardiasis), 턱구충증 (gnathostomiasis), 기니벌레병 (guinea worm disease), 머리잇 (head lice) 감염, 이형흡충증 (heterophyiasis), 구충 (hookworm) 감염, 포충증 (hydatid disease), 왜소조충증 (hymenolepiasis), 장내 회충 (intestinal roundworms), 요드아메바 부 에츠클리이 (iodamoeba buetschlii) 감염, 이소스포라 (isospora) 감염, 칼라-아자 (kala-azar), 각막염, 리슈만편모충증 (leishmaniasis), 사상충증 (loiasis), 림프 사상충증 (lymphatic filariasis), 말라리아, 미포자충증 (microsporidiosis), 좀진드기 (mite) 감염, 구더기증 (myiasis), 자유아메바 (naegleria) 감염, 신경낭미충증 (neurocysticercosis), 미국내 소외 기생충 감염 (neglected parasitic infection), 소외 열대성 질환 (neglected tropical disease), 안구 유충 이행증 (ocular larva migrans), 회선사상충증 (onchocerciasis), 간흡충증 (opisthorchiasis), 폐흡충증 (paragonimiasis), 이감염증 (pediculosis), 사면발이증 (pthiriasis), 요충 (pinworm) 감염, 플라스모디움 (Plasmodium) 감염, 뉴모 시스티스 지로베시이 (pneumocystis jirovecii) 폐렴, 슈도테라노바 (pseudoterranova) 감염, 음모슬증 (pubic lice) 감염, 너구리 회충 (raccoon roundworm) 감염, 강변 실명증 (river blindness), 사피니아 (sappinia), 근육포자충증 (sarcocystosis), 옴 (scabies), 주혈흡충증 (schistosomiasis), 수면병 (sleeping sickness), 토양-전염 연충 (soil-transmitted helminths), 분선충증 (strongyloidiasis), 물놀이 가려움증 (swimmer's itch), 테니아조충증 (taeniasis), 촌충 (tapeworm) 감염, 개회충증 (toxocariasis), 선모충증 (trichinellosis), 선모충증 (trichinosis), 트리코모나스증 (trichomoniasis), 편충증 (trichuriasis), 파동편모충증 (trypanosomiasis), 내장 유충 이행증 (visceral larva migrans), 수인성 질환 (waterborne disease), 편충 (whipworm) 감염, 인수공통 감염증 (zoonotic disease) 또는 인수공통 구충 감염 (zoonotic hookworm infection)을 포함할 수 있다.
미생물 감염을 치료하는 방법은 또한 대상에 대해 미생물 병원체에 대해 직접적인 저해 효과를 발휘하는, 본원에서 "항미생물제"라고 하는 적어도 하나 이상의 추가 화학요법 치료 및 디피베프린 투여를 포함하는 병용 요법일 수 있다. 상기 항미생물제는 항생제, 항진균제, 항바이러스제, 항기생충제, 또는 이의 조합일 수 있다.
항생제의 예는 베타-락탐 항생제, 테트라사이클린, 설폰아미드 항생제, 아미노글리코시드 항생제, 마크로라이드 (macrolide) 항생제, 플루오로퀴놀론, 및 퀴놀론 항생제를 포함한다. 베타-락탐 항생제의 예는 세팔로스포린, 페니실린, 모노박탐 (monobactam), 카르바페넴 (carbapenem) 및 카르바세펨 (carbacephem)을 포함한다. 아미노글리코시드 항생제의 예는 스트렙토마이신, 디히드로스트렙토마이신, 아미카신, 아프라마이신, 아르베카신, 아스트로마이신, 베카나마이신, 디베카신, 프라마이세틴, 겐타마이신, 히그로마이신 B, 이세파마이신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 파로모마이신, 로도스트렙토마이신, 리보스타마이신, 시소마이신, 스펙티노마이신, 토브라마이신 및 베르다마이신을 포함한다. 플루오로퀴놀론의 예는 시프로플록사신, 클리나플록사신 (clinafloxacin), 에녹사신 (enoxacin), 플레록사신 (fleroxacin), 가티플록사신 (gatifloxacin), 목시플록사신 (moxifloxacin), 게미플록사신 (gemifloxacin), 그레파플록사신 (grepafloxacin), 레보플록사신 (levofloxacin), 노르플록사신 (norfloxacin), 스파르플록사신 (sparfloxacin) 및 트로바플록사신 (trovafloxacin)을 포함한다. 퀴놀론의 예는 시녹사신, 가레녹사신 (garenoxacin) 및 날리딕스산 (nalidixic acid)을 포함한다. 마크로라이드의 예는 아지트로마이신 (azithromycin), 클라리트로마이신 (clarithromycin), 디리트로마이신 (dirithromycin), 에리트로마이신 (erythromycin), 린코마이신 (lincomycin), 록시트로마이신 (roxithromycin), 트롤레안도마이신 (troleandomycin), 텔리트로마이신 (telithromycin) 및 스펙티노마이신 (spectinomycin)을 포함한다. 테트라사이클린의 예는 데메클로사이클린 (demeclocycline), 독시사이클린 (doxycycline), 미노사이클린 (minocycline), 옥시테트라사이클린, 티게사이클린 (tgecycline) 및 테트라사이클린을 포함한다. 설폰아미드 항생제의 예는 설파메티졸 (Sulfamethizole), 설파메톡사졸 (Sulfamethoxazole), 설피속사졸 (Sulfisoxazole), 트리메토프림-설파메톡사졸 (Trimethoprim-Sulfamethoxazole)을 포함한다.
항진균제의 예는 암포테리신 (Amphotericin) B, 칸디시딘 (Candicidin), 필리핀 (Filipin), 하마이신 (Hamycin), 나타마이신 (Natamycin), 니스타틴 (Nystatin), 리모시딘 (Rimocidin), 비포나졸 (Bifonazole), 부토코나졸 (Butoconazole), 클로트리마졸 (Clotrimazole), 에코나졸 (Econazole), 펜티코나졸 (Fenticonazole), 이소코나졸 (Isoconazole), 케토코나졸 (Ketoconazole), 룰리코나졸 (Luliconazole), 미코나졸 (Miconazole), 오모코나졸 (Omoconazole), 옥시코나졸 (Oxiconazole), 세르타코나졸 (Sertaconazole), 설코나졸 (Sulconazole), 티오코나졸 (Tioconazole), 알바코나졸 (Albaconazole), 에피나코나졸 (efinaconazole), 에폭시코나졸 (epoxiconazole), 플루코나졸 (fluconazole), 이사부코나졸 (isavuconazole), 이트라코나졸 (itraconazole), 포사코나졸 (posaconazole), 프로피코나졸 (propiconazole), 라부코나졸 (ravuconazole), 테르코나졸 (terconazole), 보리코나졸 (voriconazole), 아바펀진 (abafungin), 알릴아민 (allylamines), 아니둘라펀진 (Anidulafungin), 카스포펀진 (Caspofungin), 마이카펀진 (Micafungin), 아우로네스 (Aurones), 벤조산, 시클로피록스 (Ciclopirox), 플루시토신 (Flucytosine), 그리세오풀빈 (Griseofulvin), 할로프로긴 (Haloprogin), 톨나프테이트 (Tolnaftate), 운데실렌산 (Undecylenic acid), 크리스탈 바이올렛 (Crystal violet), 및 페루 발삼 (Balsam of Peru)을 포함한다.
인플루엔자와 같이 바이러스 감염을 치료하는데 유용한 항바이러스제의 예는 뉴라미니다제 (neuraminidase) 저해제 (예: 오셀타미비르 (oseltamivir) 및 자나미비르 (zanamivir)) 및 M2 이온 채널 저해제 (예: 아만타딘 (amantadine) 및 리만타딘 (rimantadine)) 및 바이러스 복제, 전사, 역전사 또는 바이러스 입자 생성을 억제하는 제제를 포함한다. 일 구체예에서, 상기 항바이러스제는 (+)-칼라놀라이드 (Calanolide) A; (+)-디히드로칼라놀라이드 A; 145U87; 2'-C-메틸-7-데아자-아데노신; 2'-C-메틸시티딘; 2-노르-시클릭 GMP; 3,4-디카페오일퀸산 (Dicaffeoylquinic acid); 3-히드록시메틸 디캄파노일 켈락톤 (dicamphanoyl khellactone); 3-히드록시프탈로일-베타-락토글로불린; 3-니트로소벤자미드; 4-아지도티미딘; 4-메틸 디캄파노일 켈락톤; 524C79; 739W94; A 160621; A 315675; A 315677; A 5021, A 74259; A 7704; A 77003; A 80735; A 80987; A 91883A; A 98881; A-837093; 아바카비르 (Abacavir); AC 2; 아세만나늘 아세틸시스테인-잠본 (Acemannanl Acetylcysteine-Zambon); ACH 126445; ACH 126447; 아시클로비르 (Aciclovir) (예: 연장 방출, 제어 방출, 국소 패치); 아시클로비르 (Aciclovir)-PMPA; ACP HIP; 악티노히빈 (Actinohivin); AD 439; AD 519; 아다만틸아미드 디펩티드; 아데포비르 (Adefovir) (예: 디피복실 (dipivoxil)); ADS J1; 아포비르센 (Afovirsen); AG 1284; AG 1350; AG 1478; AG 1859; AG 555; AG 6840; AG 6863; AG-021541; AGT-1; AHA 008; 아이드파렐 (Aidfarel); AL 721; 알라미포비르 (Alamifovir); 알부페론 (Albuferon); 알부민/인터페론-알파; 알데스류킨; ALN RSV01; 알로부딘 (Alovudine); 알파 HGA; 알파-IPDX; 알파-안티트립신; 알비르셉트 수도톡스 (Alvircept sudotox); 알보시딥 (Alvocidib); ALX 0019; ALX 404C; AM 285; AM 365; 아만타딘 (Amantadine); AMD 070; AMD 3329; AMD 3465; AMD 8664; 암독소비르 (Amdoxovir); 아미디노마이신 (Amidinomycin); 아미노펩티다제; 아미티비르 (Amitivir); 암플리겐 (Ampligen); 암프레나비르 (Amprenavir); AMZ 0026; ANA 971; ANA 975; 안크리비록 (Ancriviroc); 안드로그라피스 (Andrographis); 항-CCR5 단클론 항체; 항-CCR5/CXCR4 양 (sheep) 단클론 항체; 항-CD3 단클론 항체 CD4IgG 접합체; 항-CD4 단클론 항체; 항-CD7 단클론 항체; 항-CD8 단클론 항체; 항-CMV 단클론 항체; 항-B형 간염 리보자임; 항-HIV 촉매적 항체; 항-HIV 면역독소 (immunotoxin) (IVAX); 항-HIV-1 인간 단클론; 항체 2FS; 항-HIV-1 인간 단클론; 항체 2G12; 항-HIV-1 인간 단클론; 항체 4E10; 안티네오플라스톤 (Antineoplaston) AS2 1 (예: 경구용); 항-RSV 항체 (Intracel, Corp.); 안티센스 올리고뉴클레오티드 PB2; AUG; Aop-RANTES; 아피디콜린 (Aphidicolin); 아플라비록 (Aplaviroc); 아프리시타빈 (Apricitabine); AQ 148; AR 132; AR 177; ARB 95214; ARB 97265; ARB 97268; 아르비돌 (Arbidol); ARQ 323; 아르테메테르 (Artemether); 아테르미시닌 (Atermisinin); 아르테수네이트 (Artesunate); AS 101; AT 61; 아타자나비르 (Atazanavir); 아테비르딘 (Atevirdine); 아토르바스타틴 (Atorvastatin); AV 1101; AV 2921; AV 2923; AV 2925; AV 2927; 아바롤 (Avarol); AVI 4065; AVR 118; AXD 455; 아지도디데옥시구아노신 (Azidodideoxyguanosine); 아조디카르본아미드 (Azodicarbonamide); 바필로마이신 (Bafilomycin) A1; 바이칼린 (Baicalin); 바비툭시맙 (Bavituximab); BAY 414109; BAY 439695; BAY 504798; BAY Z 4305; BB 10010; BB 2116; BCH 10652; BCH 371; BCH 527; BCTP; BCX 140; BCX 1591; BCX 1827; BCX 1898; BCX 1923; BEA; BEA 005; 벨렌아민 (Bellenamine); 베나노마이신 (Benanomicin) A; 벤잘코늄 (Benzalkonium) (예: 클로라이드); 벤잘코늄 클로라이드/옥톡시놀 9 (예: 질용 겔 (vaginal gel)); 베타-D-FDOC; 베타-L-ddC; 베타-L-FddC; 베비리매트 (Bevirimat); BG 777; BGP 15; BILA 2185 BS; BILN 303 SE; BILR 355; BIRM ECA 10-142; BIVN 401; BL 1743; BLX 833 (예: 제어 방출); BM 510836; BMS 181167-02; BMS 181184; BMS 182193; BMS 186318; BMS 187071; BMS 488043; BMS 806; BMY 27709; 보세프레비르 (Boceprevir) (SCH 503034); 브레카나비르 (Brecanavir); 브레펠딘 (Brefeldin) A; 브레퀴나르 (Brequinar); 브리부딘 (Brivudine); BRL 47923DP; BSL 4; BST 500L; BTA 188; BTA 798; C 1605; C 2507; C31G; 칼슘 스피룰란 (Calcium spirulan); 칸벤톨 (Canventol); 카프라비린 (Capravirine); 카르벤다짐 (Carbendazim); 카르보시클릭 데아자아데노신; 카르보폴 폴리머 겔; 카르보비르 (Carbovir); CC 3052; CD4 융합 독소; CD4 IgG; CD4-리신 사슬 A (CD4-ricin chain A); 셀고시비르 (Celgosivir); 셀셉트 (CellCept); 셀룰로스 설페이트; 세파란틴 (Cepharanthine); 세플렌 (Ceplene); CF 1743; CFY 196; CGA 137053; CGP 35269; CGP 49689; CGP 53437; CGP 53820; CGP 57813; CGP 61783; CGP 64222; CGP 70726; CGP 75136; CGP 75176; CGP 75355; 클로로퀸 (Chloroquine) (예: 포스페이트); CI 1012; CI 1013; 시도포비르 (Cidofovir); 실루프레비르 (Ciluprevir) (BILN 2061); 시바시르 (Civacir); 시바미드 (Civamide); CL 190038; CL 387626; 클레부딘 (Clevudine); CMV 423; CMX 001; CNBA-Na; CNJ 102; 코브라 베놈 (Cobra venom) 펩티드; 콜로이드 은 (Colloidal silver); 코노쿠르본 (Conocurvone); 코살란 (Cosalane); 코스타톨라이드 (Costatolide); CP 1018161; CP 38; CP 51; CPFDD; CpG 10101; CRL 1072; 크로펠레머 (Crofelemer); CS 8958; CS 92; CT 2576; CTC 96; 쿠르쿠민 (Curcumin); 쿠르들란 (Curdlan) 설페이트; 시아노비린 (Cyanovirin)-N; 시클로스포린 (Cyclosporine); CYT 99007; 시타라빈; 시토메갈로바이러스 면역 글로불린; DAB486인터루킨-2; DABO 1220; 다코파판트 (Dacopafant); DAP 30; DAP 32; 다피비린 (Dapivirine); 다루나비르 (Darunavir); D-아스파르틱-베타-히드록사메이트; DB 340; DDCDP-DG; DDGA; 데아자아데노신; 데아자네플라노신 (Deazzaneplanocin) A; DEB 025; DEBIO-025; 델라비르딘 (Delavirdine); 델미타이드 (Delmitide); 데닐류킨 디프티톡스; 데옥시플루오로구아노신; DES 6; 덱셀부시타빈 (Dexelvucitabine); 덱스트란 설페이트; 덱스트린 2-설페이트; DG 35; 디다노신 (Didanosine); 디데옥시아데노신; 디데옥시구아노신; 디데옥시티미딘; 디독스; 디히드로아르테미시닌; 디히드로코스타톨라이드 (Dihydrocostatolide); 디니트로클로로벤젠; DL 110; DMP 323; DMP 850; DMP 851; DmTr-ODN12; 도코사놀 (Docosanol); DP 107; DPC 082; DPC 083; DPC 681; DPC 684; DPC 961; DPC 963; 드록시나비르 (Droxinavir); DUP 925; DYE; E 913; EB-포스카르네트 (Foscarnet); 에도데킨 (Edodekin) 알파; 에독수딘 (Edoxudine); E-EPSEU; 에파비렌즈 (Efavirenz); EGS 21; EHC 18; EHT 899; 엘부시타빈 (Elvucitabine); EM 1421; EM 2487; 에미비린 (Emivirine); 엠트리시타빈 (Emtricitabine); 엠트리시타빈/테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (Emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate); EMZ 702; 엔푸비르타이드 (Enfuvirtide); 엔테카비르 (Entecavir); 호산구-유래 중화제; 에피시아스타틴 (Episiastatin) B; ET 007; 에타네르셉트 (Etanercept); 에테르 액체 유사체; 에토비람 (Etoviram); 에트라비린 (Etravirine); F 105; F 36; F 50003; 팜시클로비르 (Famciclovir); Fas-리간드 저해제; 파수딜 (Fasudil); 파티비라신 (Fattiviracin) A1; FEAU; 페글리마이신 (Feglymycin); 펠비주맙 (Felvizumab); FGI 345; 피아시타빈 (Fiacitabine); 피알루리딘 (Fialuridine); FLG; 플록수리딘 (Floxuridine); 플루티마이드 (Flutimide); 플루바스타틴 (Fluvastatin) (예: 나트륨); 포르니비르센 (Fornivirsen); 포살부딘 디독실 (Fosalvudine tidoxil); 포삼프레나비르 (Fosamprenavir); 포스카르네트 소듐 (Foscarnet Sodium); 포지부딘 (Fozivudine); FP 21399; F-PBT; FPMPA; FPMPDAP; FR 191512; FR 198248; 갈락탄 설페이트; 간시클로비르 (Ganciclovir); GAP 31; GCA 186; GCPK; GE 20372A; GE 20372B; GEM 122; GEM 132; GEM 144; GEM 92; GEM 93; 겜시타빈 (예: 히드로클로라이드); 인삼 (Ginseng); 글라몰렉 (Glamolec); 글루타티온아르센옥시드 (Glutathionarsenoxide); 글리코비르 (Glycovir); 글리시리진 (Glycyrrhizin); GMDP; GO 6976; GO 7716; GO 7775; 고시폴 (Gossypol); GPG-NH2; GPI 1485; GPI 2A; GPs 0193; GR 137615; GR 137615; GR 92938X; GS 2838; GS 2992; GS 3333; GS 3435; GS 4071; GS 438; GS 7340; GS 9005; GS 9132; GS 9160; GS 930; GW 275175; GW 5950X; HB 19; HBT 946; HCV 086; HCV 371; HCV AB 68; HCV-796; HCV-SM; HE 2000; HE 317; B형 간염 면역 글로불린; C형 간염 면역 글로불린; 헤펙스 (Hepex) C; HEPT; 헵타짐 (Heptazyme); HGS-H/A27; HI 236; HI 240; HI 244; HI 280; HI 346; HI 443; HI 445; 히스타민; 히스타민 디히드로클로라이드 (예: 주사, 경구); HIV DNA 백신 (Antigen Express, Inc.); HIV 면역 글로불린; HIV 면역 혈장; HL 9; HOE BAY 793; HRG 214; HS 058; HuMax-HepC; 히드록시카르바미드; 히드록시클로로퀸; 하이퍼리신 (Hypericin); I 152; IAZT; ICN 17261; IDN 6556; 이독수리딘 (Idoxuridine); IM28; 이미퀴모드; ImmStat; 이뮤딘 (ImmuDyn); 이뮤노칼 (Immunocal); Imreg 1; 인카드론산 (Incadronic acid); INCB 9471; 인디나비르 (Indinavir); 인플릭시맙 (Infliximab); 인플루엔자 기질 단백질 Zn2+ 핑거 (finger) 펩티드; 인게놀 트리아세테이트 (Ingenol Triacetate); 이노필룸 (Inophyllum) B; 이노신 프라노헥스 (Inosine pranohex); 인터페론; 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b (예: 흡입); 인터페론 알파콘-1; 인터페론 알파 (예: 지속 방출, 비강내, 옴니페론 (Omniferon)); 인터페론 알파-2b (예: 제어 방출 또는 경피); 인터페론 알파-2b 유전자 요법; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-1a; 인터페론 베타-1b; 인터페론 감마-1b; 인터페론 오메가; 인터페론-타우; 인터루킨 10 (예: 인간 재조합체); 인터루킨-1 수용체 타입 I; 인터루킨-13; 인터루킨-15; 인터루킨-16; 인터루킨-2 효능제; 인터루킨-4; IPdR: 이필리무맙; 이사토리빈 (Isatoribine); ISIS 13312; ISIS 14803; Iso ddA; ITI 002; ITI 011; ITMN-191; JBP 485; JCA 304; JE 2147; JM 1596; JM 2763; JTK 003; JTK 109; JTK 303; K 12; K 37; K 42; 카미졸 케톡살 (Kamizol kethoxal); 키지마이신 (Kijimicin); 키스타마이신 (Kistamicin); KKKI 538; KM 043; KNI 102; KNI 241; KNI 272; KNI 413; KNI 684; 쿠티쿠팔라 (Kootikuppala); KP 1461; KPC 2; KPE 00001113; KPE 02003002; KRH 1120; L 689502; L 693549; L 696229; L 696474; L 696661; L 697639; L 697661; L 708906; L 731988; L 732801; L 734005; L 735882; L 738372; L 738684; L 738872; L 739594; L 748496; L 754394; L 756423; L 870810; L HAS ara AMP; 락토페린 (Lactoferrin); 라미부딘 (Lamivudine); 라미부딘/아바카비르 (Lamivudine/abacavir); 라미부딘/지도부딘 (Lamivudine/zidovudine); 라미부딘/지도부딘/아바카비르 (Lamivudine/zidovudine/abacavir); 라시나비르 (Lasinavir); LB 71116; LB 71148; LB 71262; LB 71350; LB 80380; LB 84451; L-시코르산 (L-chicoric acid); 레시틴화 과산화물 디스뮤타제 (Lecithinized superoxide dismutase); 레플루노마이드 (Leflunomide); 렌티난 (Lentinan); 백혈구 인터루킨 주사 (CEL-SCI Corp.); 류코트리엔 (Leukotriene) B4-LTB4; 레브시클로세린 (Levcycloserine); 레보플록사신 (Levofloxacin); 렉시트로마이신 (Lexithromycin); 감초 (Licorice root); 리포좀 ODG-PFA-OMe; 리튬 숙시네이트; 로부카비르 (Lobucavir); 로데노신 (Lodenosine); 로피나비르 (Lopinavir); 로바스타틴 (Lovastatin); 로비라이드 (Loviride); 루피로닐 (Lufironil); LY 180299; LY 214624; LY 253963; LY 289612; LY 296242; LY 296416; LY 309391; LY 309840; LY 3111912; LY 314163; LY 314177; LY 316683; LY 326188; LY 326594; LY 326620; LY 338387; LY 343804; LY 354400; LY 355455; LY 366094; LY 366405; LY 368177; LY 73497; 리조자임 (Lysozyme); M 40401; M4N; 마두 (Madu); 만난 (Mannan) 설페이트; MAP 30; 마라비로에 (Maraviroe); 마리바비르 (Maribavir); 마소프로콜 (Masoprocol); MB-포카르네트 (Focarnet); MC 207044; MC 207044; MC 207685; MC 867 mCDS71; MDI-P; MDL 101028; MDL 20610; MDL 27393; MDL 73660; MDL 74428; MDL 74695; MDL 74968; MDX 240; ME 3738; ME 609; MEDI 488; 메두사 (Medusa) 인터페론; MEN 10690; MEN 10979; MER N5075A; 메리메포딥 (Merimepodib) (VX-497); Met-엔케팔린 (Met-enkephalin); 메티사존 (Methisazone); 메바스타틴 (Mevastatin); MGN 3; 미셀라민 B (Michellamine B); 미글루스타트 (Miglustat); 밀크 티슬 (Milk thistle); 미토퀴논 (Mitoquinone); MIV 150; MIV 210; 미보틸레이트 (Mivotilate); MK 0518; MK 944A; MM 1; MMS 1; MOL 0275; 단클론 항체 1F7; 단클론 항체 2F5; 단클론 항체 3F12; 단클론 항체 447-52D; 단클론 항체 50-61A; 단클론 항체 B4; 단클론 항체 HNK20; 단클론 항체 NM01; 모피리돈 (Mopyridone); 모록시딘 (Moroxydine); 모타비주맙 (Motavizumab); 모텍사핀 가돌리늄 (Motexafin gadolinium); 모제나비르 (Mozenavir); MPC 531; MRK 1; MS 1060; MS 1126; MS 8209; MS 888; MSC 127; MSH 143; MTCH 2; MTP-PE; 무라부타이드 (Murabutide); MV 026048; MX 313; 미코페놀레이트 모페틸 (Mycophenolate mofetil); 미코페노트산 (Mycophenotic Acid); 나부리딘 (Navuridine); NB 001; 날피나비르 (Nalfinavir) (예: 메실레이트); 네오마이신 B-아르기닌 접합체; 네오트리프테리포르딘 (Neotripterifordin); 네비라핀 (Nevirapine); NIM 811; 니타족사니드 (Nitazoxanide); 질산 산화물 (예: ProStrakan); 니트로데아자우리딘 (Nitrodeazauridine); NM 01; NM 49; NM 55; N-노닐-DNJ; NNY-RANTES; 노나킨 (Nonakine); NOV 205; NP 06; NP 77A; NPC 15437; NSC 158393; NSC 158393; NSC 20625; NS 287474; NSC 4493; NSC 615985; NSC 620055; NSC 624151; NSC 624321; NSC 627708; NSC 651016; NSC 667952; NSC 708199; NV 01; NV-08; 옥톡시놀 9 (Octoxynol 9); OCX 0191; OH 1; OKU 40; OKU 41; 올티프라즈 (Oltipraz); 오마시클로비르 (OMaciclovir); 오파비랄린 (Opaviraline); OPT TL3; 오라겐 (Oragen); ORI 9020; 오셀타미비르 (Oseltamivir); 옥세타노신 (Oxetanocin); 옥소티아졸리딘 카르복실레이트 (Oxothiazolidine carboxylate); P 56; PA 344/PA 344B; 팔리나비르 (Palinavir); 팔리비주맙 (Palivizumab); PAMBAEEG; 파푸아미드 A (Papuamide A); PBS 119; PC 1250; PC 515; PCL 016; PD 0084430; PD 144795; PD 153103; PD 157945; PD 169277; PD 171277; PD 171791; PD 173606; PD 173638; PD 177298; PD 178390; PD 178392; PD 190497; Peg알데스류킨; Peg인터페론 알파-2a; Peg인터페론 알파-2b; PEG인터페론 알파콘-1; PEG화 인터페론; Peg화 티말파신 (thymalfasin); 펠데신 (Peldesine); PEN 203; 펜시클로비르 (Penciclovir); 펜토산 (Pentosan) 폴리설페이트; 펜톡시필린 (Pentoxifylline); 펩티드 T; 페라미비르 (Peramivir); PETT 4; PF-03491390; PG 301029; PG 36; 펠로덴드린 (Phellodendrine); 포스파티딜라미부딘 (Phosphatidyllamivudine); 포스파티딜잘시타빈 (Phosphatidylzalcitabine); 포스파티딜지도부딘 (Phosphatidylzidovudine); 포스파지드 (Phosphazid); 포스핀 시클로크레아틴 (Phosphinic cyclocreatine); 피노실빈 (Pinosylvin); 피로다비르 (Pirodavir); PL 2500; 플레코나릴 (Pleconaril); 플레릭사포 (Plerixafor); PM 104; PM 19; PM 523; PM 92131; PM 94006; PEDAP; PMS 601; PMTG; PMTI; PN 355; PNU 103657; PNU 142721; 포도필톡신 (podophylltoxin); 폴리 ICLC; 폴리아데닐 폴리우리딜산 (Polyadenylic polyuridylic acid); 폴리사카라이드 (Polysaccharide) K; PP 29; PPB 2; PPL 100; 프라데포비르 (Pradefovir); 프라디마이신 (Pradimicin) A; 프라스테론 (Prasterone); PRO 140; PRO 2000; PRO 367; PRO 542; 프로부콜 (Probucol) (Vyrex Corp.); 프로파게르마늄 (Propagermanium); 프로스트라틴 (Prostratin); 슈도하이퍼리신 (Pseudohypericin); PSI 5004; PSI-6130; PTPR; PTX 111; 피리페론 (Pyriferone); Q 8045; QM 96521; QM 96639; AR 435; 퀸벤 (Quinbene); 퀴녹사펩틴 A (Quinxapeptin A); 퀴녹사펩틴 B (Quinoxapeptin B); QYL-438; QYL-609; QYL-685; QYL-769; R 1518; R 1626; R 170591; R 18893; R 61837; R 71762; R 803; R 82150; R 82913; R 851; R 87366; R 91767; R 944; R 95288; R-1626; R7128; 랄루리딘 (Raluridine); 라마트로반 (Ramatroban); 란피르나제 (Ranpirnase); RB 2121; RBC CD4; RD 30028; RD 42024; RD 42138; RD 42217; RD 42227; RD 62198; RD 65071; RD6 Y664; 레가비루맙 (Regavirumab); 레시퀴모드 (Resiquimod); 레소벤 (Resobene); 호흡기 세포융합 바이러스 면역 글로불린; 레트로겐 (Retrogen); REV 123; RFI 641; 리바비린 (Ribavirin); 릴피비린 (Rilpivirine); 리만타딘 (Rimantadine); 리토나비르 (Ritonavir); RKS 1443; RO 0334649; RO 247429; RO 250236; RO 316840; RO 54445; 로부스타플라본 (Robustaflavone); 롤리프람 (Rolipram); 로시글리타존 (Rosiglitazone); RP 70034; RP 71955; RPI 312; RPI 856; RPR 103611; RPR 106868; RPR 111423; RS 654; RS 980; RSV 604; 루비테칸 (Rubitecan); 루핀트리비르 (Rupintrivir); S 1360; S 2720; S 9a; SA 1042; SA 8443; 사퀴나비르 (Saquinavir) (예: 메실레이트); 사르그라모스팀 (Sargramostim); S 180922; SB 205700; SB 206343; SB 73; SC 49483; SC 55099; SCH 350634; SCH 6; 시산드라 (Schisandra); SCV 07; SCY-635; SD 894; S-DABO; SDF 1; SDZ 282870; SDZ 283053; SDZ 283471; SDZ 89104; SDZ PRI 053; SE 063; 세마피모드 (Semapimod); 세비루맙 (Sevirumab); SF 950; SF 953; 시아마이신 (Siamycin) 1; 시아마이신 2; sICAM-1; 시푸비르타이드 (Sifuvirtide); SIGA 246; 실리파이드 (Silipide), 심바스타틴 (Simvastatin); 심바스타틴 히드록실 산, 암모늄 염; 시조피란 (Sizofiran); SJ 3366; SK 034; SKF 108922; SKI 1695; SO 324; 소듐 라우릴설페이트; 솔루테인 (Solutein); 소리부딘 (Sorivudine) (예: 국소); SP 10; SP 1093V; 스파르포스산 (Sparfosic acid); SPC 3; SPD 756; SpecifEx-Hep B; SPI 119; SPL 2992; SPL 7013; SPV 30; SR 10204; SR 10208; SR 11335; SR 3745A; SR 3773; SR 3775; SR 3784; SR 3785; SR 3785; SR 41476; SRL 172; SRR SB3; ST 135647; 스타키플린 스탈리마이신 (Stachyflin stallimycin); 스탐피딘 (Stampidine); 스타톨론 (Statolon); 스타부딘 (Stavudine); 스테포닌 (Steponin); 숙스도르핀 (Suksdorfin); 설페이트화 말토헵타오스; 과산화물 디스뮤타제; 수라민 (Suramin) (예: 나트륨); Sy 801; T 1100; T 118; T 22; T 30695; T 611; T 705; T4GEN; 타크린 (Tacrine); TAK 220; TAK 652; TAK 779; 탈비랄린 (Talviraline); TAP 29; 타리바바린 (Taribavarin); TASP; 테클레우킨 (Tecleukin); 테코갈란 (Tecogalan) (예: 나트륨); TEI 2306; 텔라프레비르 (Telaprevir) (VX-950); 텔비부딘 (Telbivudine); 텔리나비르 (Telinavir); 테마크라진 (Temacrazine); 테니답 (Tenidap); 테노포비르 (Tenofovir); 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (Tenofovir disoproxil fumarate); TGG II 23A; TH 9407; TH 9411; 탈리도미드; 티오포스포노포름산 (Thiophosphonoformic acid); 티오비르 (Thiovir); 티말파신 (Thymalfasin) (예: 자닥신 (Zadaxin)); 티목토난 (Thymoctonan); 티모신 분획물 5 (Thymosin fraction 5); 티모트리난 (Thymotrinan); 티무스 추출물 (Thymus extract); tICAM-1; 티푸비르타이드 (Tifuvirtide); 틸라르기닌 (Tilarginine); 티프라나비르 (Tipranavir); 티비시클로비르 (Tiviciclovir); 티비라핀 (Tivirapine); TJ 41; TJ 9; TL 3024; TMC 126; TNF-알파 저해제; TNK 6123; TNX 355; 토독신 (Todoxin); TOFA; 토메글로비르 (Tomeglovir); 형질전환 성장 인자-알파 (Transforming growth factor-alpha); TraT; 트레코비르센 (Trecovirsen); 트레마캄라 (Tremacamra); 트리코산틴 (Trichosanthin); 트리시리빈 (Triciribine); 트리코날 (Triconal); 트리플루리딘 (Trifluridine); 트리미독스 (Trimidox); 트로두스퀘민 (Trodusquemine); 트로만타딘 (Tromantadine); 트로비르딘 (Trovirdine); 투카레솔 (Tucaresol); 투니카마이신 (Tunicamycin); 투비루맙 (Tuvirumab); U 103017; U 75875; U 78036; U 80493; U 81749; U 88204E; U 96988; U 9843; UA 926; 우베니멕스 (Ubenimex); UC 10; UC 16; UC 38; UC 42; UC 68; UC 70; UC 781; UC 81; UC 82; UIC 94003; 우크라인 (Ukrain); UL36ANTI; UMJD 828; 우르소데옥시콜산 (Ursodeoxycholic acid); UT 231B; 발라시클로비르 (Valaciclovir); 발간시클로비르 (Valganciclovir); 발로피시타빈 (Valopicitabine) (NM 238); 발로피시타빈 (Valopicitabine) (NM-238); 발토르시타빈 (Valtorcitabine); 바리셀라 조스터 면역 글로불린 (Varicella zoster immune globulin); VB 19038; 베스나리논 (Vesnarinone); VF 1634; VGV 1; VGX 410; 비크리비록 (Vicriviroc); 비다라빈 (Vidarabine); 빈크리스틴 (예: 설페이트); VIR 101; 비라프렉신 (Viraprexin); 비로덴 (Virodene); 비로스타트 (Virostat); 비스쿰 알붐 추출물 (Viscum album extract); VP 50406; VRT 21493; VRX 496; VX 10166; VX 10217; VX 10493; VX 11106; WF 10; WHI 05; WHI 07; WIN 49569; WIN 49611; WM 5; WR 151327; XK 216; XK 234; XN 482; XP 951; XQ 9302; XR 835; XTL 2125; XTL 6865; XU 348; XU 430; Y-ART-3; YHI 1; YK FH312; Z 100; Z 15; 잘시타빈 (Zalcitabine); 자나미비르 (Zanamivir); 지도부딘 (Zidovudine) (예: 포스페이트-디다노신 이량체); 지도부딘 트리포스페이트 모방체; ZX 0610; ZX 0620; ZX 0791; ZX 0792; ZX 0793; ZX 0851; ZY II, 및 이의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 상기 항바이러스제는 아바카비르 (Abacavir), 아시클로비르 (Acyclovir) (Aciclovir), 아데포비르 (Adefovir), 아만타딘 (Amantadine), 암프레나비르 (Amprenavir) (아게네라제 (Agenerase)), 암플리겐 (Ampligen), 아르비돌 (Arbidol), 아타자나비르 (Atazanavir), 아트리플라 (Atripla), 발라비르 (Balavir), 요도포비르 (idofovir), 콤비비르 (Combivir), 돌루테그라비르 (Dolutegravir), 다루나비르 (Darunavir), 델라비르딘 (Delavirdine), 디다노신 (Didanosine), 도코사놀 (Docosanol), 에독수딘 (Edoxudine), 에파비렌즈 (Efavirenz), 엠트리시타빈 (Emtricitabine), 엔푸비르타이드 (Enfuvirtide), 엔테카비르 (Entecavir), 에콜리에버 (Ecoliever), 팜시클로비르 (Famciclovir), 고정 용량 조합 (Fixed dose combination) (안티레트로바이러스), 포미비르센 (Fomivirsen), 포삼프레나비르 (Fosamprenavir), 포스카르네트 (Foscarnet), 포스포네트 (Fosfonet), 융합 저해제, 간시클로비르 (Ganciclovir), 이바시타빈 (Ibacitabine), 이뮤노비르 (Imunovir), 이독수리딘 (Idoxuridine), 이미퀴모드, 인디나비르 (Indinavir), 이노신 (Inosine), 인테그라제 (Integrase) 저해제, 인터페론 타입 III, 인터페론 타입 II, 인터페론 타입 I, 인터페론, 라미부딘 (Lamivudine), 로피나비르 (Lopinavir), 로비라이드 (Loviride), 마라비록 (Maraviroc), 모록시딘 (Moroxydine), 메티사존 (Methisazone), 넬피나비르 (Nelfinavir), 네비라핀 (Nevirapine), 넥사비르 (Nexavir), 니타족사니드 (Nitazoxanide), 뉴클레오시드 유사체, 노비르 (Novir), 오셀타미비르 (Oseltamivir), Peg인터페론 알파-2a, 펜시클로비르 (Penciclovir), 페라미비르 (Peramivir), 플레코나릴 (Pleconaril), 포도필로톡신 (Podophyllotoxin), 프로테아제 저해제, 랄테그라비르 (Raltegravir), 역전사효소 저해제, 리바비린 (Ribavirin), 리만타딘 (Rimantadine), 리토나비르 (Ritonavir), 피라미딘 (Pyramidine), 사퀴나비르 (Saquinavir), 소포스부비르 (Sofosbuvir), 스타부딘 (Stavudine), 상승 증진제 (Synergistic enhancer) (안티레트로바이러스), 텔라프레비르 (Telaprevir), 테노포비르 (Tenofovir), 테노포비르 디소프록실 (Tenofovir disoproxil), 티프라나비르 (Tipranavir), 트리플루리딘 (Trifluridine), 트리지비르 (Trizivir), 트로만타딘 (Tromantadine), 트루바다 (Truvada), 발라시클로비르 (Valaciclovir) (발트렉스 (Valtrex)), 발간시클로비르 (Valganciclovir), 비크리비록 (Vicriviroc), 비다라빈 (Vidarabine), 비라미딘 (Viramidine), 잘시타빈 (Zalcitabine), 자나미비르 (Zanamivir) (레렌자 (Relenza)), 지도부딘 (Zidovudine) 및 이의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
항기생충제의 예는 베페늄 (Bephenium), 디에틸카르바마진, 이베르멕틴 (Ivermectin), 니클로사미드 (Niclosamide), 피페라진 (Piperazine), 프라지콴텔 (Praziquantel), 피란텔 (Pyrantel), 피르비늄 (Pyrvinium), 알벤다졸 (Albendazole), 플루벤다졸 (Flubendazole), 메벤다졸 (Mebendazole), 티아벤다졸 (Thiabendazole), 벤질 벤조에이트, 벤질 벤조에이트/디설피람, 린단 (Lindane), 말라티온 (Malathion), 퍼메트린 (Permethrin), 벤질 알콜, 피페로닐 부톡시드/피레트린, 스피노사드 (Spinosad) 및 크로타미톤 (Crotamiton)을 포함한다.
본원에 개시된 방법에 사용된 디피베프린은 이의 유리 염기 또는 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 바람직하게, 상기 디피베프린 염은 산 부가 염, 예를 들어 디피베프린 히드로클로라이드이다. 상기 디피베프린은 라세미 디피베프린 또는 광학적으로 정제된 D- 또는 L-디피베프린, 바람직하게는 L-디피베프린일 수 있다.
또한, 상기 디피베프린은 약학적으로 허용가능한 동위원소 표지로 동위원소 표지될 수 있다. 동위원소로 표지된 디피베프린, 또는 이의 염 또는 유도체에 포함되기에 적절한 동위원소의 예로는 수소 동위원소, 예컨대 2H 및 3H; 탄소 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C; 염소 동위원소, 예컨대 36Cl; 질소 동위원소, 예컨대 13N 및 15N; 및 산소 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O를 포함한다. 동위원소-표지된 디피베프린은 당업자에게 알려져 있는 통상의 기술로 제조될 수 있다.
소정의 동위원소-표지된 디피베프린, 예를 들어 방사성 동위원소가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 상기 방사성 동위원소 트리튬 (tritium), 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C는 혼입 및 검출 수단의 용이함의 관점에서 특히 유용하다. 더 무거운 동위원소 예컨대 듀테륨 (deuterium) 즉 2H로의 치환은 인 비보 반감기 증가 또는 투여량 요건 감소와 같은 보다 큰 대사 안정성으로부터 기인하는 소정의 치료적 이점을 제공할 수 있으므로, 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유 (substrate receptor occupancy)를 조사하기 위한 PET (Positron Emission Topography) 연구에서 유용할 수 있다.
또한, 디피베프린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물, 다형, 유사체, 프로드러그 또는 유도체를 포함하는 조성물이 개시되어 있다. 상기 조성물은 약학적 용도에 적합할 수 있고, 약학적 조성물의 형태일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 임의의 적절한 형태를 가질 수 있으며, 정제, 캡슐, 동결건조된 고형물, 용액, 현탁액, 또는 이의 조합일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 정맥내, 주사 가능한, 국소 또는 경구 제형일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 비경구 투여를 위한 제형, 예컨대 투여 전에 재구성을 필요로 하는 동결건조된 고형물 또는 동결건조된 고형물의 재구성된 용액일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 정제 또는 캡슐 형태의 경구 제형일 수 있다. 바람직한 일 구체예에서, 상기 디피베프린은 고체, 반-고체, 액체, 분말, 사세 (sachet) 및 유사물을 포함하는 임의의 경구 제형으로 제제화된다. 고체 경구 제형은 예를 들어 정제, 캡슐 (경질 또는 연질), 또는 서브유닛 (subunits), 및 유사물을 포함할 수 있다. "서브유닛"은 단독으로 또는 다른 서브유닛과 조합된 경우 경구 제형을 제공할 수 있는 미니정제 (minitablet), 비드 (bead), 구형 (spheroid), 미세구 (microsphere), 시드 (seed), 펠렛 (pellet), 캐플렛 (caplet), 마이크로캡슐, 과립, 입자 및 유사물을 포함한다. 예시되는 반-고체 또는 액체 제형은 현탁액, 용액, 에멀젼 및 유사물을 포함한다. 고체 경구 제형은 또한 경구 용해/붕해 제형 (ODT)을 포함할 수 있다. 예시되는 ODT는 경구 용해/붕해 정제, 경구 용해 필름 및 속용성/속붕성 설하 정제 및 필름과 같이 설하/설측 (lingual)/버칼 전달을 위한 제형을 포함한다.
상기 경구 제형은 즉시-방출, 제어-방출, 지속-방출 또는 연장-방출을 포함하는 특정 방출 타입으로 제제화될 수 있다.
디피베프린 조성물을 포함하는 약학적 조성물은 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있다.
상기 디피베프린 조성물은 일반적으로 치료적으로 유효한 양으로 약학적 조성물내에 존재한다. 본원에서 사용되는, "치료적으로 유효한 양"은 환자에게 투여 시에, 확실한 환자 유익을 초래하는 양이다. 디피베프린 조성물의 유효량은 약 0.001 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 250 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg의 범위일 수 있거나; 또는 상기 임의의 범위에서 상기 범위의 하한은 0.001 mg/g 내지 900 mg/kg의 임의의 양이며, 상기 범위의 상한은 0.1 mg/kg 내지 1000 mg/kg (예: 0.005 mg/kg 내지 200 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 20 mg/kg)의 임의의 양이다. 유효량은 또한 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 치료되는 질환, 투여 경로, 부형제 사용, 및 다른 활성제의 사용과 같은 다른 치료적 치료와의 공동-사용의 가능성에 의존하여 가변될 것이다.
상기 약학적 조성물은 디피베프린을 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 약학적 조성물의 제조에서 전술한 디피베프린 조성물의 사용을 추가적으로 포함한다. 부형제를 부가하여 제조를 용이하게 하고, 안정성을 증진시키며, 제품 특성을 증진시키고, 생체이용가능성을 향상시키며, 환자 허용가능성을 향상시킬 수 있다. 약학적 부형제는 담체, 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 과립화제 (granulating agent), 압축 조제 (compression aids), 착색제, 감미제, 보존제, 현탁화제 (suspending agents), 분산화제 (dispersing agents), 필름 형성제 (film formers), 풍미제, 프린트 잉크 (printing inks), 완충제, pH 조정제, 맛 차폐제 (taste masking agents) 등을 포함한다. 일부 예에서, 단일 물질은 2 이상의 상기 일반적 분류를 충족할 것이다.
또한, 디피베프린 및 적어도 하나의 다른 활성제 및 적어도 하나의 약학적 부형제를 포함하는 조합 약학적 조성물이 개시되어 있다.
본원에 제공된 치료 방법 또는 용도의 실시에서, 본원에 개시된 치료적으로 유효한 양의 화합물을 치료하고자 하는 질병, 장애 또는 병태를 가진 포유동물에게 투여한다. 일부 구체예에서, 상기 포유동물은 인간이다. 상기 화합물의 치료적으로 유효한 양은 화합물, 질병의 중증도, 대상의 연령 및 관련 건강 상태, 및 다른 요인에 따라 가변될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "조합 (combination)"은 디피베프린 및 임의의 추가 치료제의 혼합 또는 조합으로부터 기인하는 산물을 의미하며, 고정된 조합 및 비-고정된 조합 모두를 포함한다. 용어 "고정된 조합 (fixed combination)"은 디피베프린 및 상기 추가 치료제를 단일 실재물 (entity) 또는 제형으로 투여하는 것을 의미한다. 용어 "비-고정된 조합 (non-fixed combination)"은 디피베프린 및 상기 추가 치료제를 개별 실재물 또는 제형으로서 동시에, 병행하거나 또는 특정의 개재되는 시간 한계 없이 순차적으로 투여하는 것을 의미하며, 이러한 투여는 2가지 화합물의 치료적으로 유효한 수준을 환자 체내에 제공한다. 후자는 또한 3가지 이상의 활성 성분의 투여와 같은 칵테일 요법 (cocktail therapy)으로 적용된다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학적 조합 및/또는 조성물은 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산과 같은 산; 소듐 히드록시드, 소듐 포스페이트, 소듐 보레이트, 소듐 시트레이트, 소듐 아세테이트, 소듐 락테이트 및 트리스-히드록시메틸아미노메탄과 같은 염기; 및 시트레이트/덱스트로스, 소듐 비카르보네이트 및 암모늄 클로라이드와 같은 버퍼를 포함하는 하나 이상의 pH 조정제 또는 완충제를 포함한다. 이러한 산, 염기 및 버퍼는 조성물의 pH를 허용가능한 범위 내에서 유지하는데 필요한 양으로 포함된다.
일부 구체예에서, 상기 약학적 조합 및/또는 조성물은 또한 조성물의 삼투질농도 (osmolality)를 허용가능한 범위로 가져오는데 필요한 양으로 하나 이상의 염을 포함한다. 이러한 염은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 비카르보네이트, 설페이트, 티오설페이트 또는 비설파이트 음이온을 갖는 염을 포함하며; 적절한 염은 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 소듐 티오설페이트, 소듐 비설파이트 및 암모늄 설페이트를 포함한다.
본원에 개시된 약학적 제제는 경구, 비경구 (예: 정맥내, 피하, 근육내), 비강내, 버칼, 설하, 국소, 직장, 흡입 또는 경피 투여 경로를 포함하지만, 이에 한정되지 않는 다수의 투여 경로에 의해 대상에게 투여될 수 있다. 본원에 개시된 약학적 제제는 수성 액체 분산액, 자기-유화 분산액 (self-emulsifying dispersions), 고체 용액, 리포좀 분산액, 에어로졸, 고체 제형, 분말, 즉시 방출 제제, 제어 방출 제제, 신속 용융 제제 (fast melt formulations), 정제, 캡슐, 환제 (pills), 지연 방출 제제, 연장 방출 제제, 박동성 방출 제제 (pulsatile release formulations), 다입자체 제제 (multiparticulate formulations), 및 혼합형 즉시 및 제어 방출 제제를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 화합물을 포함하는 약학적 조합 및/또는 조성물은 예로서, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 드라제-제조 (dragee-making), 레비게이팅 (levigating), 유화, 캡슐화, 포획화 (entrapping) 또는 압축 과정과 같은 통상적인 방식으로 제조된다.
"소포제 (antifoaming agents)"는 수성 분산액의 응고, 최종 필름에서 버블을 초래하거나 또는 일반적으로 공정을 손상시킬 수 있는 과정 중에 거품 형성을 감소시킨다. 예시되는 소포제는 실리콘 에멀젼 또는 소르비탄 세스퀴올레에이트를 포함한다.
"산화방지제 (antioxidants)"는 예를 들어 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 소듐 아스코르베이트, 아스코르브산, 소듐 메타비설파이트 및 토코페놀을 포함한다. 소정의 구체예에서, 산화방지제는 필요한 경우 화학적 안정성을 증진시킨다.
일부 구체예에서, 본원에 제공된 조성물은 또한 미생물 활성을 억제하기 위해 하나 이상의 보존제를 포함한다. 적절한 보존제는 수은-함유 물질 예컨대 머펜 (merfen) 및 티오머살 (thiomersal); 안정화된 이산화염소 (stabilized chlorine dioxide); 및 4차 암모늄 화합물 예컨대 벤잘코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, 세틸피리디늄 클로라이드 및 파라벤을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 제제는 산화방지제, 금속 킬레이트제, 티올 함유 화합물 및 다른 일반적 안정화제로부터 유익함을 얻는다. 이러한 안정화제의 예는 하기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다: (a) 약 0.5% 내지 약 2% w/v의 글리세롤, (b) 약 0.1% 내지 약 1% w/v의 메티오닌, (c) 약 0.1% 내지 약 2% w/v의 모노티오글리세롤, (d) 약 1 mM 내지 약 10 mM EDTA, (e) 약 0.01% 내지 약 2% w/v의 아스코르브산, (f) 0.003% 내지 약 0.02% w/v의 폴리소르베이트 80, (g) 0.001% 내지 약 0.05% w/v의 폴리소르베이트 20, (h) 아르기닌, (i) 헤파린, (j) 덱스트란 설페이트, (k) 시클로덱스트린, (l) 펜토스 폴리설페이트 및 다른 헤파리노이드 (heparinoids), (m) 시클로덱스트린, (l) 펜토산 폴리설페이트 및 다른 헤파리노이드, (m) 2가 양이온 예컨대 마그네슘 및 아연; 또는 (n) 이의 조합.
"결합제"는 점착 특성을 부여하며, 예컨대 알긴산 및 그의 염; 셀룰로스 유도체 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스 (예: Methocel®), 히드로시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 (예: Klucel®), 에틸셀룰로스 (예: Ethocel®) 및 미세결정 셀룰로스 (예: Avicel®); 미세결정 덱스트로스; 아밀로스; 마그네슘 알루미늄 실리케이트: 폴리사카라이드 산; 벤토나이트; 젤라틴; 폴리시닐피롤리돈/비닐 아세테이트 코폴리머; 크로스포비돈; 포비돈; 전분; 프리젤라틴화 전분; 트라가칸트, 덱스트린, 당, 예컨대 수크로스 (예: Dipac®), 글루코스, 덱스트로스, 당밀 (molasses), 만니톨, 소르비톨, 크실리톨 (예: Xylitab®) 및 락토스; 천연 또는 합성 검 예컨대 아카시아, 트라가칸트, 가티검 (ghatti gum), 이사브골 허스크 줄기 (mucilage of isabgol husks), 폴리비닐피롤리돈 (예: Polycidone® CL, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL-10), 라크 아라보갈락탄 (larch arabogalactan), Veegum®, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 소듐 알기네이트, 및 유사물을 포함한다.
"담체" 또는 "담체 물질"은 제약 분야에서 통상적으로 사용되는 부형제를 포함하며, 디피베프린 화합물과 같은 본원에 개시된 화합물과의 적합성, 및 원하는 제형의 방출 프로파일 특성에 기반하여 선택되어야 한다. 예시되는 담체 물질은 예컨대 결합제, 현탁화제, 붕해제, 충전제, 계면활성제, 가용화제, 안정화제, 윤활제, 습윤제, 희석제 및 유사물을 포함한다. "약학적으로 적합한 담체 물질"은 아카시아, 젤라틴, 콜로이드 실리콘 디옥시드, 칼슘 글리세로포스페이트, 칼슘 락테이트, 말토덱스트린, 글리세린, 마그네슘 실리케이트, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르, 소듐 카제이네이트, 대두 레시틴, 타우로콜산 (taurocholic acid), 포스포티딜콜린, 소듐 클로라이드, 트리칼슘 포스페이트, 디포타슘 포스페이트, 셀룰로스 및 셀룰로스 접합체, 당 소듐 스테아로일 락틸레이트, 카라기난, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 프리젤라틴화 전분, 및 유사물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 예컨대 Remington : The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999)을 참조한다.
"분산화제" 및/또는 "점도 조절제"는 액체 매질 또는 과립화 방법 또는 혼합 방법을 통해 약물의 확산 및 균일성을 제어하는 물질을 포함한다. 일부 구체예에서, 이들 제제는 또한 코팅제 또는 침식 매트릭스의 효과를 촉진시킨다. 예시되는 확산 촉진제/분산화제는 예컨대 친수성 폴리머, 전해물 (electrolytes), Tween® 60 또는 80, PEG, 폴리비닐피롤리돈 (PVP; Plasdone®으로 상업적으로 알려져 있음), 및 탄수화물-기반 분산화제 가령, 예를 들어 히드록시프로필 셀룰로스 (예: HPC, HPC-SL 및 HPC-L), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (예: HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M 및 HPMC K100M), 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트 (HPMCAS), 비결정 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알콜 (PVA), 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 코폴리머 (s630), 에틸렌 옥시드 및 포름알데히드를 가진 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 폴리머 (또한 틸록사폴 (tyloxapol)로서 알려져 있음), 폴록사머 (예: Pluronics F68®, F88®, 및 F108®, 이는 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 블록 코폴리머임); 및 폴록사민 (예: Tetronic 908®, 또한 Poloxamine 908®로서 알려져 있으며, 이는 프로필렌 옥시드 및 에틸렌 옥시드를 에틸렌디아민에 순차적 부가로 유래된 4관능성 블록 코폴리머임 (BASF Corporation, Parsippany, N.J.)), 폴리비닐피롤리돈 K12, 폴리비닐피롤리돈 K30, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 코폴리머 (S-630), 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 약 300 내지 약 6000, 또는 약 3350 내지 약 4000, 또는 약 7000 내지 약 5400의 분자량을 가질 수 있는 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리소르베이트-80, 소듐 알기네이트, 검, 가령 예컨대 트라가칸트 검 및 아카시아 검, 구아 검, 크산탄검을 포함하는 크산탄, 당, 셀룰로스 화합물 가령 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리소르베이트-80, 소듐 알기네이트, 폴리에톡실화 소르비탄 모노라우레이트, 폴리에톡실화 소르비탄 모노라우레이트, 포비돈, 카르보머 (carbomers), 폴리비닐 알콜 (PVA), 알기네이트 (lginates), 키토산 및 이의 조합을 포함한다. 가소제 예컨대 셀룰로스 또는 트리에틸 셀룰로스는 또한 분산화제로서 사용될 수 있다. 리포좀 분산 및 자기-유화 분산에 특히 유용한 분산화제는 디미리스토일 포스파티딜 콜린, 달걀 유래의 천연 포스파티딜 콜린, 달걀 유래의 천연 포스파티딜 글리세롤, 콜레스테롤 및 이소프로필 미리스테이트이다.
하나 이상의 침식 촉진제와 하나 이상의 확산 촉진제의 조합을 또한 본 조성물에 사용할 수 있다.
용어 "희석제"는 관심 화합물을 전달하기 전에 희석하는데 사용되는 화학적 화합물을 지칭한다. 희석제는 보다 안정한 환경을 제공할 수 있기 때문에 화합물을 안정화시키는데 희석제를 사용할 수 있다. 당분야에서 포스페이트 완충된 식염수 용액을 포함하지만, 이에 한정되지 않는 완충된 용액에 용해된 염 (또한 pH 제어 및 유지를 제공할 수 있음)을 희석제로서 이용하였다. 소정의 구체예에서, 희석제는 조성물의 벌크를 증가시켜서 캡슐 충전을 위한 균일 혼합물에 대한 충분한 벌크를 형성하거나 또는 압축을 촉진시킨다. 이러한 화합물은 예컨대 락토스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 덱스트로스, 미세결정 셀룰로스 예컨대 Avicel®; 2가 칼슘 포스페이트, 이칼슘 포스페이트; 무수 락토스, 분무-건조된 락토스; 프리젤라틴화 전분, 압축성형 당 (compressible sugar), 예컨대 Di-Pac® (Amstar); 만니톨, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 수크로스-기반 희석제, 과자 당 (confectioner's sugar); 1가 칼슘 설페이트 모노히드레이트, 칼슘 설페이트 데히드레이트; 칼슘 설페이트 트리히드레이트, 덱스트레이트; 가수분해된 시리얼 고형물, 아밀로스; 분말 셀룰로스, 칼슘 카르보네이트; 글리신, 카올린, 만니톨, 소듐 클로라이드; 이노시톨, 벤토나이트, 및 유사물을 포함한다.
용어 "붕해"는 제형이 위장액과 접촉 시에 이의 용해 및 분산 모두를 포함한다. "붕해화제 또는 붕해제"는 물질의 해체 또는 붕괴를 촉진한다. 붕해제의 예는 전분, 예컨대 천연 전분 예컨대 옥수수 전분 또는 감자 전분, 프리젤라틴화 전분 예컨대 National 1551 또는 Amijel®, 또는 소듐 전분 글리콜레이트 예컨대 Promogel® 또는 Explotab®, 셀룰로스 예컨대 목재 산물, 메틸 결정 셀룰로스, 예컨대, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia®, 및 Solka-Floc®, 메틸셀룰로스, 크로스카르멜로스, 또는 가교 셀룰로스, 예컨대 가교 소듐 카르복시메틸셀룰로스 (Ac-Di-Sol®), 가교 카르복시메틸셀룰로스, 또는 가교 크로스카르멜로스, 가교 전분 예컨대 소듐 전분 글리콜레이트, 가교 폴리머 예컨대 크로스포비돈, 가교 폴리비닐피롤리돈, 알기네이트 예컨대 알긴산 또는 알긴산 염 예컨대 소듐 알기네이트, 클레이 (clay) 예컨대 Veegum® HV (마그네슘 알루미늄 실리케이트), 검 (gum) 예컨대 아가 (agar), 구아, 로커스트 빈 (locust bean), 카라야 (Karaya), 펙틴, 또는 트라가칸트, 소듐 전분 글리콜레이트, 벤토나이트, 천연 스폰지, 계면활성제, 수지 (resin) 예컨대 양이온-교환 수지, 시트러스 펄프 (citrus pulp), 소듐 라우릴 설페이트, 배합 전분 중 소듐 라우릴 설페이트, 및 유사물을 포함한다.
"약물 흡수 (drug absorption)" 또는 "흡수 (absorption)"는 전형적으로 약물이 투여 부위로부터 장벽을 통해 혈관 또는 작용 부위로 이동하는 과정, 예컨대 약물이 위장관으로부터 문맥 (portal vein) 또는 림프계로 이동하거나, 약물이 설하 조직 또는 경구 점막을 통해 혈류로 확산되는 약물의 이동 과정을 나타낸다.
"장용 코팅제 (enteric coating)"는 약물이 위에서는 실질적으로 온전하게 남아 있지만, 소장 또는 결장에서 약물을 용해 및 방출시키는 물질이다. 일반적으로, 상기 장용 코팅제는 위의 낮은 pH 환경에서 방출을 방지하지만 더 높은 pH, 전형적으로 pH 6 내지 7에서 이온화하여, 소장 또는 결장에서 충분히 용해되어 그 안의 활성제를 방출하는 폴리머 물질을 포함한다.
"침식 촉진제 (erosion facilitators)"는 위장액에서 특정 물질의 침식을 제어하는 물질을 포함한다. 침식 촉진제는 일반적으로 당업자에게 알려져 있다. 예시되는 침식 촉진제는 예컨대 친수성 폴리머, 전해물질, 단백질, 펩티드, 및 아미노산을 포함한다.
"충전제 (filling agents)"는 락토스, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트, 2가 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 미세결정 셀룰로스, 셀룰로스 분말, 덱스트로스, 덱스트레이트, 덱스트란, 전분, 프리젤라틴화 전분, 수크로스, 크실리톨, 락티톨, 만니톨, 소르비톨, 소듐 클로라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 및 유사물과 같은 화합물을 포함한다.
본원에 개시된 제제에서 유용한 "풍미제" 및/또는 "감미제"는 예컨대 아카시아 시럽, 아세설팜 K, 알리탐 (alitame), 아니스 (anise), 사과 (apple), 아스파탐, 바나나, 바바리안 (Bavarian) 크림, 베리 (berry), 블랙 커런트 (black currant), 버터스카치 (butterscotch), 칼슘 시트레이트, 캄포 (camphor), 카라멜, 체리, 체리 크림, 초콜레이트, 시나몬, 버블검, 시트러스, 시트러스 펀치 (citrus punch), 시트러스 크림, 코튼 캔디 (cotton candy), 코코아, 콜라, 쿨 체리 (cool cherry), 쿨 시트러스 (cool citrus), 시클라메이트 (cyclamate), 덱스트로스, 유칼립투스 (eucalyptus), 유게놀 (eugenol), 프룩토스, 프루트 펀치 (fruit punch), 진저 (ginger), 글리시레티네이트 (glycyrrhetinate), 글리시리자 (glycyrrhiza) (licorice) 시럽, 그레이프, 그레이프프루트, 허니, 이소몰트 (isomalt), 레몬, 라임, 레몬 크림, 모노암모늄 글리리지네이트 (monoammonium glyrrhizinate) (MagnaSweet®), 말톨, 만니톨, 메이플 마쉬멜로우 (maple marshmallow), 멘톨, 민트 크림, 혼합 베리 (mixed berry), 네오헤스페리딘 (neohesperidine) DC, 네오탐 (neotame), 오렌지, 배, 복숭아, 페퍼민트, 페퍼민트 크림, Prosweet® 분말, 라스베리 (raspberry), 루트 비어 (root beer), 럼 (rum), 사카린, 샤프롤 (safrole), 소르비톨, 스피어민트 (spearmint), 스피어민트 크림, 딸기, 딸기 크림, 스테비아 (stevia), 수크랄로스 (sucralose), 수크로스, 소듐 사카린, 사카린, 아스파탐, 아세설팜 포타슘, 만니톨, 탈린 (talin), 실리톨 (sylitol), 수크랄로스, 소르비톨, 스위스 (Swiss) 크림, 타가토스 (tagatose), 귤, 타우마틴 (thaumatin), 튜티 프루티 (tutti frutti), 바닐라, 월넛, 수박, 와일드 체리, 윈터그린 (wintergreen), 크실리톨, 또는 이들 풍미 성분의 임의의 조합, 예컨대 아니스-멘톨, 체리-아니스, 시나몬-오렌지, 체리-시나몬, 초콜레이트-민트, 허니-레몬, 레몬-라임, 레몬-민트, 멘톨-유칼립투스, 오렌지-크림, 바닐라-민트, 및 이의 혼합물을 포함한다.
"윤활제" 및 "활택제"는 물질들의 접착 또는 마찰을 방지, 감소 또는 억제하는 화합물이다. 예시되는 윤활제는 예컨대 스테아르산, 칼슘 히드록시드, 탈크, 소듐 스테아릴 푸메레이트, 탄화수소 예컨대 미네랄 오일, 또는 수소화 식물성 오일 예컨대 수소화 대두유 (Sterotex®), 고급 지방산 및 이들의 알칼리-금속 및 알칼리 토금속 염, 예컨대 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연, 스테아르산, 소듐 스테아레이트, 글리세롤, 탈크, 왁스, Stearowet®, 붕산, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드, 류신, 폴리에틸렌 글리콜 (예: PEG-4000) 또는 메톡시폴리에틸렌 글리콜 예컨대 CarbowaxTM, 소듐 올레에이트, 소듐 벤조에이트, 글리세릴 베헤네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 마그네슘 또는 소듐 라우릴 설페이트, 콜로이드 실리카 예컨대 SyloidTM, Cab-O-Sil®, 전분 예컨대 옥수수 전분, 실리콘 오일, 계면활성제, 및 유사물을 포함한다.
"측정가능한 혈청 농도" 또는 "측정가능한 혈장 농도"는 혈중 혈청 또는 혈중 혈장 농도를 나타내고, 전형적으로 mg, μg, ng 또는 pg/ml로 측정된다. "약력학적"은 투여 후에 혈류로 흡수된, 혈중 혈청 1mL, 1dL 또는 1L 당 치료제의 작용 부위에서 약물 농도에 대해 관찰된 생물학적 반응을 결정하는 요인을 나타낸다. 본원에서 사용되는, 측정가능한 혈장 농도는 전형적으로 pg/ml, ng/ml 또는 μg/ml로 측정된다.
"약동학적"은 작용 부위에서 약물의 적절한 농도의 도달 및 유지를 결정하는 요인을 나타낸다.
"가소제"는 미세캡슐화 물질 또는 필름 코팅제를 연화시켜서 이들이 덜 부서지게 하는데 사용된 화합물이다. 적절한 가소제는 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 예컨대 PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350 및 PEG 800, 스테아르산, 프로필렌 글리콜, 올레산, 트리에틸 셀룰로스 및 트리아세틴을 포함한다. 일부 구체예에서, 가소제는 분산화제 또는 습윤제로서 기능할 수 있다.
"가용화제 (solubilizers)"는 트라세틴, 트리에틸시트레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 카프릴레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 도쿠세이트, 비타민 E TPGS, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N-히드록시에틸피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 시클로덱스트린, 캅티솔 (Captisol), 에탄올, n-부탄올, 이소프로필 알콜, 콜레스테롤, 담즙 슬랫 (bile slats), 폴리에틸렌 글리콜 200-600, 글리코푸롤 (glycofurol), 트란스쿠톨 (transcutol), 프로필렌 글리콜, 및 디메틸 이소소르바이드 (dimethyl isosorbide) 및 유사물과 같은 화합물을 포함한다.
"안정화제"는 임의의 산화방지제, 버퍼, 산, 보존제 및 유사물과 같은 화합물을 포함한다.
본원에서 사용되는 "정상 상태 (steady state)"는 투여된 약물의 양이 하나의 투여 간격 내에서 제거된 약물의 양과 동일하여 플래토 (plateau) 또는 일정 혈장 약물 노출을 초래하는 경우이다.
"현탁화제"는 폴리비닐피롤리돈, 예컨대 폴리비닐피롤리돈 K12, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25, 또는 폴리비닐피롤리돈 K30, 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 코폴리머 (S630), 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 약 300 내지 약 6000, 또는 약 3350 내지 약 4000, 또는 약 7000 내지 약 5400의 분자량을 가질 수 있는 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 폴리소르베이트-80, 히드록시메틸셀룰로스, 소듐 알기네이트, 검, 가령 예컨대, 트라가간트 검 및 아카시아 검, 구아 검, 크산탄 검을 포함하는 크산탄, 당, 셀룰로스 화합물, 가령 예컨대, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 폴리소르베이트-80, 소듐 알기네이트, 폴리에톡실화 소르비탄 모노라우레이트, 폴리에톡실화 소르비탄 모노라우레이트, 포비돈 및 유사물과 같은 화합물을 포함한다.
"계면활성제"는 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 도쿠세이트, Tween 60 또는 80, 트리아세틴, 비타민 E TPGS, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리소르베이트, 폴락소머 (polaxomers), 담즙 슬랫, 글리세릴 모노스테아레이트, 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 코폴리머, 예컨대 Pluronic® (BASF), 및 유사물과 같은 화합물을 포함한다. 일부 다른 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세라이드 및 식물성 오일, 예컨대 폴리옥시에틸렌 (60) 수소화 캐스터 오일; 및 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 및 알킬페닐 에테르, 예컨대 옥톡시놀 10, 옥톡시놀 40을 포함한다. 일부 구체예에서, 물리적 안정성을 증진시키거나 또는 다른 목적을 위해 계면활성제를 포함한다.
"점도 증진제 (viscosity enhancing agents)"는 예컨대 메틸 셀룰로스, 크산탄 검, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 카르보머 (carbomer), 폴리비닐 알콜, 알기네이트, 아카시아, 키토산 및 이의 조합을 포함한다.
"습윤제"는 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 소듐 도쿠세이트, 소듐 올레에이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 도쿠세이트, 트리아세틴, Tween 80, 비타민 E TPGS, 암모늄 염 및 유사물과 같은 화합물을 포함한다.
제제
디피베프린 조성물의 제제는 가장 적절한 경로가 예를 들어 수혜자의 병태 및 장애에 의존할 수 있더라도, 경구, 비경구 (피하, 피부내, 근육내, 정맥내, 관절내 및 척수내 포함), 복강내, 점막관통, 경피, 직장, 폐, 비강 및 국소 (피부, 버칼, 설하 및 안구내 포함) 투여에 적절한 제제를 포함한다. 상기 제제는 편리하게 단위 제형으로 제시될 수 있고, 의약 분야에 잘 알려져 있는 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물, 수화물, 프로드러그, 유사체 및 유도체 ("활성 성분")와 하나 이상의 보조 성분으로 이루어진 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 제제는 활성 성분과 액체 담체 또는 미분화된 고체 담체 또는 이 모두와 균일하고 친밀하게 회합시키고, 그 다음에 필요하다면 상기 산물을 원하는 제제로 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 디피베프린 조성물의 제제는 활성 성분의 미리결정된 양을 함유하는 캡슐, 카셰 (cachets) 또는 정제와 같은 개별 단위; 분말 또는 과립; 수성액 또는 비-수성액 중의 용액 또는 현탁액; 또는 수중유형 액체 에멀젼 또는 유중수형 액체 에멀젼 또는 수성 또는 비수성 액체 중에 현탁된 마이크론 이하의 입자 또는 시클로덱스트린과의 복합체로서 제시될 수 있다. 상기 활성 성분은 또한 볼루스 (bolus), 연질약 (electuary) 또는 페이스트 (paste)로서 제시될 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 디피베프린 조성물의 약학적 제제는 정제, 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏 (push-fit) 캡슐뿐만 아니라, 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 이루어진 연질의 밀봉된 캡슐을 포함한다. 정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분으로 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 선택적으로 결합제, 불활성 희석제, 또는 윤활제, 계면활성제 또는 분산화제와 혼합된, 활성 성분을 적절한 기계에서 자유-유동 형태 예컨대 분말 또는 과립으로 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤시킨 분말 화합물의 혼합물을 적절한 기계에서 성형시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 정제는 선택적으로 코팅 또는 스코어 (scored)될 수 있으며, 그 안의 활성 성분이 서서히 또는 제어된 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제제는 이러한 투여에 적합한 제형이어야 한다. 상기 푸쉬-핏 캡슐은 충전제 예컨대 락토스, 결합제 예컨대 전분, 및/또는 윤활제 예컨대 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트 및, 선택적으로, 안정화제와 혼합하여 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 상기 활성 화합물은 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 액체 중에 용해 또는 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 부가될 수 있다. 드라제 코어 (dragee cores)는 적절한 코팅제와 제공된다. 이를 위해, 진한 당 용액을 사용할 수 있고, 이는 선택적으로 아라비아검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔 (carbopol gel), 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 티타늄 디옥시드, 라커 (lacquer) 용액, 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 활성 화합물 용량의 식별 또는 상이한 조합의 특성화를 위해 염료 또는 안료를 정제 또는 드라제 코팅제에 부가할 수 있다.
디피베프린 조성물의 약학적 제제는 경구 용해 정제 또는 경구 붕해 정제 (ODT)로서 경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. ODT는 이들 전체를 삼키기 보다는 혀에서 용해시키거나 또는 입에서 붕해되도록 설계되었다는 점에서 전통적인 정제와는 다르다. 상기 ODT는 연하곤란 (dysphagia) (삼키는데 어려움)을 겪는 환자를 위해서 또는 순응에 알려져 있는 문제가 있어서 제형을 복용하기 더 쉽게 하여 의약 복용을 보장하기 위한 대체 제형으로서 제공된다. ODT는 또한 정제 또는 캡슐보다 전위 흡수로 인한 더 신속한 작용 개시 및 잠재적으로 개선된 약동학을 가지며, 물 없이도 복용할 수 있는 정제의 편리성을 갖는다.
경구, 버칼, 설측 및 설하 투여에 적절한 디피베프린 조성물을 함유하는 경구 용해 제형에 대한 제조 방법은 당 분야에 알려져 있고, 통상의 타정 기술, 동결-건조 기술, 및 플로스-기반 (floss-based) 타정 기술을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
통상의 정제 처리 과정은 취급, 포장 및 신속한 붕해를 용이하게 하기 위한 통상적인 정제 특성을 특징으로 한다 (T. K. Ghosh, Oct. 29, 2003, American Association of Pharmaceutical Scientists). 상기 기술은 신속한 붕해 및 높은 압축성 (compressibility)을 용이하게 하는 수 용해 특성을 갖는 물리적으로 변형된 폴리사카라이드의 조합에 기반한다. 상기 결과의 속붕성 정제 (fast-disintegrating tablet)는 보틀 (bottles)에 포장하고 취급이 용이한 적절한 경도를 갖는다. 소정의 구체예에서, 상기 제조 방법은 고-성형 당 (예: 말토스, 소르비톨, 트레할로스 및 말티톨)과 빠른 용해 특성을 보이는 저-성형 당 (예: 만니톨, 락토스, 글루코스, 수크로스 및 에리트리톨)을 과립화하는 단계를 포함한다. 그 결과 부형제들의 혼합물은 신속한 용해 및 높은 성형가능한 특성을 갖는다 (Hamilton et al., 2005, Drug Deliv. Technol. 5: 34-37). 상기 디피베프린은 과립화 또는 혼합 과정 중에 다른 표준 타정 부형제와 함께 부가될 수 있다. 상기 정제는 저 압축력으로 제조된 후에 정제 경도를 증가시키기 위한 선택적 습윤 컨디셔닝 처리 (humidity conditioning treatment)가 수행된다 (Parakh, et al., 2003, Pharm. Tech. 27: 92-100).
다른 구체예에서, 디피베프린을 포함하는 압축된 경구, 버칼 또는 설하 정제는 활성 성분, 발포 부형제 및 맛-차폐제의 직접 압축을 포함하는 통상의 타정 과정에 기반한다. 상기 정제는 발포 이산화탄소가 수분과 접촉시에 생성되기 때문에 빠르게 붕해된다. 상기 발포 부형제 (발포 커플 (effervescentnce couple)로 알려짐)는 화학양론적으로 더 적은 양의 베이스 물질을 사용하여 유기산 결정을 코팅하여 제조된다. 상기 유기산 결정의 입자 크기는 산 결정 상에 베이스 부형제의 균일한 코팅을 보장하기 위해 베이스 부형제보다 더 크게 선택된다. 상기 코팅 과정은 반응 개시제의 부가로 시작되며, 이는 본 사례에서는 정제수이다. 상기 반응은 유기산 결정 상에 베이스 코팅을 완료하는 정도만 진행시킨다. 반응 종료를 위해 요구되는 엔드-포인트 (end-point)는 이산화탄소 발생을 측정하여 결정된다. 그 다음에, 상기 부형제는 활성 성분 또는 활성 미세입자 및 다른 표준 타정 부형제와 혼합되고, 그 다음에 정제로 압축된다.
또 다른 구체예에서, 경구, 버칼 또는 설하 정제는 맛-차폐 부형제 및 활성 성분을 비-압축 충전제와 조합하여 건조 블렌드로 제조되었다. 상기 블렌드는 통상의 회전 정제 프레스를 사용하여 정제로 압축된다. 이러한 과정으로 제조된 정제는 보다 높은 기계적 강도를 가지며, 블리스터 팩 (blister packs) 또는 보틀로 포장되기에 충분히 견고하다 (Aurora et al., 2005. Drug Deliv. Technol. 5:50-54). 다른 구체예에서, 상기 방법은 맛-차폐 감미제 및 풍미제 예컨대 민트, 체리 및 오렌지가 추가적으로 혼입된다. 소정의 구체예에서, 상기 과정으로 제조된 디피베프린 정제는 입에서 5-45초 내에 붕해되어야 하고, 에피네프린 함유 근육내 또는 피하 제형과 생체동등성으로 제제화될 수 있다.
상기 동결-건조 과정은 사전형성된 블리스터 포켓 (blister pockets)에 충전된 약물 (예: 디피베프린), 매트릭스 형성제 (matrix former) 및 다른 부형제의 액체 혼합물로부터 수분의 제거 (동결 건조시에 승화에 의함)를 포함한다. 형성된 매트릭스 구조는 매우 다공성 특성이 있으며, 타액과 접촉 시에 빠르게 용해 또는 붕해된다 (Sastry, et al., 2005, Drug Delivery to the Oral Cavity: Molecule to Market, pp. 311-316). 통상의 매트릭스-형성제는 구조적 강도를 제공하기 위해 유리질 비정형 혼합물을 형성하는 젤라틴, 덱스트란 또는 알기네이트; 결정성 및 경도를 부여하기 위한 만니톨 또는 소르비톨과 같은 사카라이드; 및 승화시에 다공성 구조를 유도하기 위한 동결-건조 단계 중에 제조 과정 매질로서 기능하는 물을 포함한다. 또한, 상기 매트릭스는 맛-차폐제 예컨대 감미제, 풍미제, pH-조정제 예컨대 시트르산, 및 승화 전에 매질 중에 현탁된 약물의 수성 안정성을 보장하기 위한 보존제를 함유할 수 있다. 본 구체예에서, 디피베프린을 포함하는 동결-건조된 경구 용해/붕해 제형이 제조될 수 있고, 폴리비닐 클로라이드 또는 폴리비닐리덴 클로라이드 플라스틱 팩에 포장되거나, 또는 이들은 제품을 외부 수분으로부터 보호하기 위해 라미네이트 (laminates) 또는 알루미늄 멀티라미네이트 호일 파우치 (aluminum multilaminate foil pouches)로 포장될 수 있다.
ODT를 제조하는 다른 알려져 있는 방법은 동결건조 (예: Lyoc (Farmalyoc, now Cephalon, Franzer, P A) 및 QuickSolv (Janssen Pharmaceutica, Beerse, Belgium)를 포함한다. Lyoc는 블리스터에 배치된 수중유형 에멀젼을 직접 동결건조시키고 후속하여 밀봉시켜서 제조된 다공성, 고체 웨이퍼 (wafer)이다. 상기 웨이퍼는 약물 용량 투여 및 빠른 붕해에 적합할 수 있지만, 기계적 강도가 떨어진다 (EP 0159237 참조). QuickSolv 정제는 매트릭스 제제의 수성 분산액 또는 용액을 동결시켜서 다공성 고체 매트릭스를 형성하는 유사한 기술로 제조된다. 상기 과정은 과량의 알콜을 사용하여 수분을 제거함으로써 수행된다 (용매 추출).
다른 구체예에서, 플로스-기반 정제 기술 (예: FlashDose, Biovail, Mississauga, ON, Canada)이 전단형 (shearform) 매트릭스로서 알려져 있는 플로스를 사용하여 디피베프린을 포함하는 속용성 설측, 버칼 또는 설하 정제를 제조하는데 사용될 수 있다. 상기 플로스는 통상적으로 사카라이드 예컨대 수크로스, 덱스트로스, 락토스 및 프룩토스로 이루어진다. 상기 사카라이드는 코튼 캔디 (cotton candy)를 제조하는데 사용되는 장치와 유사한 가열-처리 장치에서 순간-용융 및 원심력의 동시 작용에 의해 플로스로 전환된다. 미국특허 제5,587,172호, 제5,622,717호, 제5,567,439호, 제5,871,781호, 제5,654,003호 및 제5,622,716호를 참조하며, 각각은 이들의 전문이 본원에 참조로 구체적으로 통합된다. 제조된 파이버는 통상 비정형이며, 부분적으로 재결정화되며, 이는 자유-유동 플로스를 초래한다. 상기 플로스는 디피베프린 및 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하고, 그 후에 속용성 특성을 갖는 정제로 압축될 수 있다.
본 발명의 속붕성 또는 속용성 설측, 버칼 또는 설하 정제를 제제화하기 위해 추가적 기술이 또한 사용될 수 있다 (Sastry, et al., 2000, Pharm Sci. Technol Today 3: 138-145; Chang et al., 2000, Pharmaceutical Technology 24: 52-58; Sharma et al., 2003, Pharmaceutical Technology North American 10-15; Allen, 2003, International Journal of Pharmaceutical Technology 7: 449-450; Dobetti, 2000, Pharmaceutical Technology Europe 12: 32-42; Verma and Garg, 2001, Pharmaceutical Technology On-Line 25:1-14). 이들 기술들 중 하나인 직접 압축은 신속한 정제 붕해 또는 용해를 달성하기 위한 높은 수용성 부형제의 사용 또는 수퍼 붕해제의 제제로의 혼입을 필요로 한다. 직접 압축은 정제 형성 과정 중에 수분 또는 가열의 이용을 필요로 하지 않아서, 수분-불안정성 및 열-불안정성 의약을 함유하는 정제의 제제화 및 압축에 매우 유용하다. 그러나, 직접 압축 방법은 신속한 붕해 능력을 손상시키지 않고 적절한 경도의 정제를 달성하기 위해 사용되는 경우 부형제의 타입 및 비율, 및 압축력 (compression force: CF)의 변화에 매우 민감하다. 당업자가 알 수 있는 바와 같이, 설하로 투여되는 정제가 흡수 정도 및 최대 속도로 의약의 용량을 방출하기 위해, 상기 정제는 설하 공동으로 삽입 후에 거의 즉시 붕해되어야 한다. 정제를 제제화하는데 사용된 부형제의 타입 및 비율의 정확한 선택 및 평가는 경도 및 붕해 속도를 제어한다. 압축력 (CF)이 또한 조정되어 더 낮은 경도 (H)를 가져서 보다 빠르게 붕해되는 정제를 초래한다. 빠르게 붕해되는 직접 압축 정제의 극도의 파손가능성 문제를 보상하기 위해 고유한 포장 방법 예컨대 스트립 포장 (strip packaging)을 필요로 할 수 있다.
디피베프린 조성물의 약학적 제제는 또한 버칼, 설측 및 설하 투여를 위한 속용성 필름 (fast dissolving film: FDF) 또는 속용성 필름 또는 경구 용해 필름 (ODF) 또는 얇은 경구용 필름으로서 제제화될 수 있다. 이들 기술은 당분야에 알려져 있고, 예를 들어, 미국특허 제7,067,116호; 제7,025,983호; 제6,923,981호; 제6,596,298호; 및 미국공개출원 제20040247648호에 개시되어 있으며, 각각은 이들의 전문이 본원에 구체적으로 포함된다. 이러한 구체예에서, 디피베프린 이외에, 속용성 경구용 필름은 필름-형성제, 및 적어도 하나의 하기의 추가 성분을 포함할 수 있다: 물, 항미생물제, 가소제, 풍미제, 타액 자극제, 냉각제 (cooling agents), 계면활성제, 안정화제, 유화제, 증점제, 결합제, 착색제, 감미제, 향료, 트리글리세리드, 보존제, 폴리에틸렌 옥시드, 프로필렌 글리콜, 및 유사물. 비-제한적인 예로서, 본원에 기재된 버칼, 설측, 또는 설하용 속용성 경구용 필름은 풀루란, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 소듐 알기네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 크산탄 검, 트라가칸트 검, 구아 검, 아카시아 검, 아라비아 검, 폴리아크릴산, 메틸메타크릴레이트 코폴리머, 카르복시비닐 폴리머, 아밀로스, 고급 아밀로스 전분, 히드록시프로필화 고급 아밀로스 전분, 덱스트린, 펙틴, 키틴, 키토산, 레반 (levan), 엘시난 (elsinan), 콜라겐, 젤라틴, 제인 (Zein), 글루텐, 대두 단백질 단리물, 유장 단백질 단리물, 카제인 및 이의 혼합물로부터 선택되는 필름-형성제를 포함할 수 있다. 소정의 양상에서, 속용성 필름은 추가적으로 맛-차폐제, 예컨대 이온 교환 수지를 포함할 수 있다. 소정의 구체예에서, 본 발명의 용해 필름에 사용하기 위한 이온 교환 수지는 수-불용성이며, 이온성이거나 또는 적절한 pH 조건하에 이온화될 수 있는 공유적으로 결합된 관능기를 함유하는 약리학적으로 불활성인 유기 또는 무기 매트릭스로 구성된다. 상기 유기 매트릭스는 합성 (예: 아크릴산, 메타크릴산, 설포네이트화 스티렌, 설포네이트화 디비닐벤젠의 폴리머 또는 코폴리머), 또는 부분적으로 합성 (예: 변형된 셀룰로스 및 덱스트란)일 수 있다. 상기 무기 매트릭스는 또한 예컨대 이온성 기의 부가에 의해 변형된 실리카겔일 수 있다. 공유적으로 결합된 이온성 기는 강한 산성 (예: 설폰산), 약한 산성 (예: 카르복실산), 강한 염기성 (예: 4차 암모늄), 약한 염기성 (예: 1차 아민), 또는 산성 기와 염기성 기의 조합일 수 있다. 또 다른 양상에서, 상기 속용성 필름은 보다 양호한 제품 성능 및 개선된 저장 수명을 위해 열과 수분을 포함하는 유해 인자에 대한 필름의 저항성 및 전반적인 안정성을 유의하게 향상시킬 수 있는 변형된 전분을 포함할 수 있다. 변형된 전분은 또한 버칼, 설측, 또는 설하 필름에서 더 많은 고형물 (변형되지 않은 전분으로 수득될 수 있는 양의 최대 2배)을 용해시킬 수 있다. 소정의 구체예에서, 상기 변형된 전분은 변형된 옥수수 전분, 변형된 타피오카 전분, 산 및 효소 가수분해된 옥수수 및/또는 감자 전분, 차아염소산염-산화된 전분 (hypochlorite-oxidized starches), 산-변성 전분 (acid-thinned starches), 에틸화 전분, 가교-결합된 전분 (cross-bonded starches), 히드록시프로필화 타피오카 전분, 히드록시프로필화 옥수수 전분, 프리젤라틴화 변형된 전분, 및 유사물을 포함한다.
버칼, 설측 및 설하 투여에 적합한 디피베프린 조성물의 약학적 제제는 입에서 쉽게 용융되고, 잔류물이 거의 또는 전혀 없이 빠르게 용해되는 정제인 설하 정제; 입에서 쉽게 용융되고 빠르게 용해되는 정제와 유사한 설하 스트립; 경구용 또는 설하 (또는 버칼) 투여를 위한, 종종 주사용 제제에 적합한 가용성 정제인 다목적 정제; 혀 아래에 넣는 진한 용액인 설하 드롭 (sublingual drops); 혀에 분무하기 위한 설하 스프레이; 설하, 버칼 및 경구 투여의 정량식 및 환자-제어율 조합 효과의 로젠지; 발포 버칼 또는 설하 정제를 포함하며 - 상기 방법은 점막을 통해 약물을 훨씬 빠르게 유도한다.
약학적 제제는 볼루스 주사 또는 연속 주입과 같은 주사에 의한 비경구 투여용으로 제제화될 수 있다. 주사용 제제는 보존제가 부가된 단위 제형으로, 예컨대 앰플 (ampoules) 또는 다용량 용기 (multi-dose containers)로 제시될 수 있다. 상기 조성물은 오일 또는 수성 비히클 중에 현탁액, 나노입자 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁화제, 안정화제, 가용화제 및/또는 분산제와 같은 제제화제 (formulatory agents)를 함유할 수 있다. 상기 제제는 단위-용량 또는 다용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 제시될 수 있고, 예를 들어 사용 직전에 식염수 또는 멸균 무발열원성 수 (sterile pyrogen-free water)와 같은 멸균 액체 담체의 부가만을 필요로 하는 분말 형태 또는 동결-건조된 (동결건조) 상태로 보관될 수 있다. 상기에 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 임시 (extemporaneous) 주사 용액 및 현탁액이 제조될 수 있다.
비경구 투여용 제제는 산화방지제, 버퍼, 정균제 및 상기 제제를 목적하는 수혜자의 혈액과 등장으로 만드는 용질 (solutes)을 함유할 수 있는 활성 화합물의 수성 및 비수성 (오일) 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 적절한 친지성 용매 또는 비히클은 지방 오일 예컨대 참깨유, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드, 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 선택적으로, 상기 현탁액은 또한 적절한 안정화제 또는 고농도 용액을 제조하기 위해 화합물의 용해도를 증가시키는 제제를 함유할 수 있다.
약학적 제제는 또한 데포 제제 (depot preparation)로서 제제화될 수 있다. 이러한 장기 작용 제제는 이식 (예를 들어 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사로 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 상기 화합물은 적절한 폴리머 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용가능한 오일 중 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지로, 또는 난용성 유도체, 예를 들어 난용성 염으로 제제화될 수 있다.
버칼 또는 설하 투여를 위해, 상기 조성물은 통상의 방식으로 제제화된 정제, 로젠지, 파스틸지 (pastilles), 필름 또는 겔의 형태를 취할 수 있다. 이러한 조성물은 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트와 같은 풍미 베이스 중에 활성 성분을 포함할 수 있다.
약학적 제제는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 다른 글리세리드와 같은 통상의 좌제 베이스를 함유하는 좌제 또는 정체 관장 (retention enemas)과 같은 직장용 조성물로 제제화될 수 있다.
약학적 제제는 국소 투여, 즉 비-전신으로 투여될 수 있다. 이는 본 개시내용의 화합물의 표피 또는 협강 (buccal cavity)에의 외부 적용 및 상기 화합물의 귀, 눈 및 코로의 점안 (instillation)을 포함하며, 상기 화합물은 유의하게 혈류로 들어가지 않는다. 반대로 전신 투여는 경구, 정맥내, 복강내 및 근육내 투여를 나타낸다.
국소 투여에 적합한 약학적 제제는 피부를 통해 염증 부위로 침투하기에 적절한 액체 또는 반-액체 제제로, 예컨대 눈, 귀 또는 코로의 투여에 적절한 겔, 리니멘트 (liniments), 로션, 크림, 연고 또는 페이스트, 및 점적약제 (drops)를 포함한다.
흡입에 의한 투여용 약학적 제제는 편리하게 취입기 (insufflator), 네뷸라이저 가압 팩 (nebulizer pressurized packs) 또는 다른 편리한 전달 수단 및 에어로졸 스프레이로부터 전달된다. 가압 팩은 적당한 분사제 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적절한 기체를 포함할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우에, 투여 단위 (dosage unit)는 계측된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 대안으로서, 흡입 또는 취입에 의한 투여를 위해, 약학적 제제는 건조 분말 조성물의 형태, 예를 들어 화합물과 적절한 분말 베이스 예컨대 락토스 또는 전분, 또는 활성 약물 분자가 안정화된 나노입자로서 매립된 큰 다공성 입자의 분말 믹스의 형태를 취할 수 있다. 상기 분말 조성물은 단위 제형, 예를 들어 캡슐, 카트리지, 젤라틴 또는 흡입기 또는 취입기를 사용하여 분말이 투여될 수 있는 블리스터 팩으로 제시될 수 있다.
상기에 구체적으로 언급된 성분들 이외에, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 당해 제제 타입과 관련하여 당 분야에 통상적인 다른 제제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 경구 투여에 적절한 제제는 풍미제를 포함할 수 있음을 이해해야 한다.
본원에 기재된 화합물 또는 조성물은 리포좀과 같은 베시클 (vesicle)로 전달될 수 있다 (예를 들어, Langer, Science 1990, 249, 1527-1533; Treat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein, Fidler and Isaiah, Ed., Liss, N.Y., pp. 353-365, 1989 참조). 본원에 기재된 화합물 및 약학적 조성물은 또한 제어 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 일 구체예에서, 펌프가 사용될 수 있다 (Sefton, CRC Crit . Ref. Biomed . Eng. 1987,14,201; Buchwald et al. Surgery, 1980, 88, 507; Saudek et al. N. Engl . J. Med . 1989, 321, 574 참조). 또한, 제어 방출 시스템은 치료 표적 부근에 배치될 수 있다 (Goodson, Medical Applications of Controlled Release, 1984, Vol. 2, pp. 115-138 참조). 본원에 기재된 약학적 조성물은 또한 경구 사용에 적절한 형태로, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르 (elixirs)의 형태로 활성 성분을 함유할 수 있다. 경구 사용을 위한 조성물은 약학적 조성물 제조를 위해 당 분야에 알려져 있는 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 약학적으로 훌륭하고 맛이 좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 풍미제, 착색제 및 보존제로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 정제 제조에 적절한 비-독성의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 칼슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 락토스, 칼슘 포스페이트 또는 소듐 포스페이트; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 미세결정 셀룰로스, 소듐 크로스카르멜로스, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 상기 정제는 약물의 맛을 차폐하거나 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시켜서 더 긴 기간 동안 지속적인 작용을 제공하기 위해 알려져 있는 기술에 의해 코팅되거나 또는 비-코팅될 수 있다. 예를 들어, 수용성 맛 차폐 물질 예컨대 히드록시프로필메틸-셀룰로스 또는 히드록시프로필셀룰로스, 또는 시간 지연 물질 예컨대 에틸 셀룰로스, 또는 셀룰로스 아세테이트 부티레이트를 적절하게 사용할 수 있다. 경구용 제제는 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 수용성 담체 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩유, 액체 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 제시될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액 제조에 적절한 부형제와 혼합되는 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검이고; 분산화제 또는 습윤제는 자연 발생하는 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 산물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 산물, 예를 들어 헵타데카에틸렌-옥시세타놀, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 산물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 산물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 상기 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 풍미제, 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스, 사카린 또는 아스파탐을 함유할 수 있다.
오일 현탁액은 식물성 오일, 예를 들어 아라키스 (arachis) 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일, 또는 미네랄 오일 예컨대 액체 파라핀 중에 활성 성분을 현탁시켜서 제제화될 수 있다. 상기 오일 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 상기에 기재된 바와 같은 감미제, 및 풍미제를 부가하여 맛이 좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 부틸화 히드록시아니솔 또는 알파-토코페놀과 같은 산화방지제의 부가로 보존될 수 있다.
물을 부가하여 수성 현탁액 제조에 적절한 분산성 분말 및 과립은 분산화제 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 보존제와 혼합하여 활성 성분을 제공한다. 적절한 분산화제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에서 이미 언급된 것으로 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 풍미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제의 부가로 보존될 수 있다.
약학적 조성물은 또한 수중유형 에멀젼의 형태일 수 있다. 오일상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제는 자연-발생하는 포스파티드, 예를 들어 대두 레시틴, 및 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유래되는 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 산물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 상기 에멀젼은 또한 감미제, 풍미제, 보존제 및 산화방지제를 포함할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 또한 점활제 (demulcent), 보존제, 풍미제 및 착색제 및 산화방지제를 함유할 수 있다.
약학적 조성물은 멸균 주사 가능한 수성 용액의 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에, 물, 링거액 및 등장 소듐 클로라이드 용액이 있다. 수용성을 증가시키기 위해, 가용화제 예컨대 시클로덱스트린이 약학적 조성물 중에 포함될 수 있다. 상기 멸균 주사 가능한 제제는 또한 활성 성분이 오일상에 용해되는 경우 멸균 주사 가능한 수중유형 마이크로에멀젼일 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 먼저 대두유 및 레시틴의 혼합물에 용해될 수 있다. 그 다음에 오일 용액을 물과 글리세롤 혼합물로 도입하고, 마이크로에멀젼을 형성하도록 처리하였다. 주사 가능한 용액 또는 마이크로에멀젼을 국소 볼루스 주사로 환자 혈류로 도입할 수 있다. 대안으로서, 이는 본 화합물의 일정 순환 농도를 유지하기 위해 용액 또는 마이크로에멀젼을 이러한 방식으로 투여하는 것이 유익할 수 있다. 이러한 일정 농도를 유지하기 위해, 연속 정맥내 전달 장치를 활용할 수 있다. 이러한 장치의 예로는 Deltec CADD-PLUSTM 모델 5400 정맥내 펌프가 있다. 상기 약학적 조성물은 근육내 및 피하 투여를 위해 멸균 주사 가능한 수성 또는 유질 (oleaginous) 현탁액의 형태일 수 있다. 상기 현탁액은 상기에 언급된 적절한 분산화제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 알려져 있는 기술에 따라 제제화될 수 있다. 상기 멸균 주사 가능한 제제는 또한 비-독성 비경구-허용가능한 희석제 또는 용매 중에 멸균 주사 가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄 디올 중 용액일 수 있다. 상기 멸균 주사 가능한 제제는 또한 비-독성 비경구-허용가능한 희석제 또는 용매 중 멸균 주사 가능한 나노입자 현탁액, 예를 들어 멸균수 중에 나노입자 현탁액일 수 있다. 또한, 멸균, 고정화 오일은 용매 또는 현탁화 매질로서 통상적으로 사용된다. 상기 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 블랜드 고정화 오일을 사용할 수 있다. 또한, 지방산 예컨대 올레산을 주사용 제제에 사용할 수 있다.
약학적 조성물은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 통상의 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체가 되어, 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적절한 무자극 부형제와 약물 물질을 혼합하여 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 글리세린화 젤라틴, 수소화 식물성 오일, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르를 포함한다.
국소 사용을 위해, 본 개시내용의 화합물 또는 조성물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등을 사용할 수 있다. 본원에서 사용되는, 국소 적용은 구강 세정제 및 가글 (gargles)을 포함할 수 있다.
본 개시내용은 디피베프린 또는 디피베프린 염 예컨대 디피베프린 HCl을 함유하는 경구 용해 정제를 포함한다. 상기 경구 용해 정제는 구강에서 5분 이내, 2분 이내, 1분 이내, 또는 30초 이내에 용해될 수 있다. 상기 정제는 (디피베프린 유리 염기를 기반으로) 1 mg 내지 100 mg의 디피베프린, 1 mg 내지 50 mg의 디피베프린, 1 mg 내지 20 mg의 디피베프린, 1 mg 내지 10 mg의 디피베프린, 5 mg의 디피베프린, 또는 3.0 mg의 디피베프린을 함유한다. 상기 경구 용해 정제는 수용성 폴리머, 예컨대 젤라틴 또는 HPMC를 함유한다. 상기 수용성 폴리머는 상기 정제의 1% 내지 60% w/w, 1% 내지 50% w/w, 또는 10% 내지 50% w/w를 포함할 수 있다. 상기 정제는 감미제, 예컨대 사카린, 수크랄로스 (sucralose), 아스파탐, 아세설팜 K, 말티톨, 스테비아, 또는 상기 중 어느 것의 조합을 함유할 수 있다. 상기 정제는 버퍼를 함유할 수 있다. 상기 정제는 포비돈, 예를 들어 1% 내지 30% 또는 5% 내지 25% w/w의 포비돈을 함유할 수 있다. 상기 경구 용해 정제는 투여 45분 이내 또는 투여 30분 이내에 미국 FDA 승인된 주사 가능한 에피네프린 제형으로서 에피네프린의 실질적으로 동일한 혈중 수준을 제공할 수 있는 디피베프린 또는 디피베프린 염 정제일 수 있다.
약학적 조성물은 당업자에게 잘 알려져 있는 경피 스킨 패치의 형태를 사용하는 경피 경로를 통해, 또는 적절한 비강내 비히클 및 전달 장치의 국소 사용을 통한 비강내 형태로 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여하기 위해, 제형 투여는 물론 투여량 용법을 통해 간헐적으로보다는 연속적일 것이다. 약학적 조성물은 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 소듐 라우릴 설페이트, 폴리비닐 알콜과 같은 다양한 안정화제로 안정화된 마이크론 이하 (submicron)/나노 입자 형태로 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학적 조성물은 시클로덱스트린과 함입 복합체 형태로 활성 성분을 함유할 수 있다.
용량
투여된 약학적 조성물의 양은 먼저 치료되는 포유동물에 의존할 것이다. 약학적 조성물이 인간 대상에게 투여되는 경우의 예에서, 상기 1일 투여량 (daily dosage)은 통상적으로 개별 환자의 연령, 성별, 식단, 체중, 일반적 건강 상태 및 반응, 환자 증상의 중증도, 치료되는 정확한 적응증 또는 병태, 치료되는 적응증 또는 병태의 중증도, 투여 시간, 투여 경로, 조성물의 침착 (disposition), 배출율, 약물 조합, 및 처방의사의 판단에 따라 일반적으로 가변되는 투여량으로 처방 의사가 통상 결정할 것이다. 또한, 투여 경로는 병태 및 그의 중증도에 따라 가변될 수 있다. 바람직하게, 상기 약학적 조성물은 단위 제형이다. 이러한 형태에서, 상기 제제는 원하는 목적을 달성하기 위해 활성 성분의 적절한 양, 예컨대 유효량을 함유하는 단위 용량으로 분할된다. 특정 상황에 대해 적절한 투여량의 결정은 당 기술 내에 있다. 일반적으로 치료는 화합물의 최적 용량보다 적은 더 작은 투여량으로 시작한다. 그 후에, 상기 투여량은 상황에 따라 최적 효과가 달성될 때까지 소량씩 증가시킨다. 편의를 위해, 전체 1일 투여량을 분할하고 원한다면 하루 동안 분할하여 투여할 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 투여량 및 투여 빈도, 및 적용 가능하다면, 다른 치료제 및/또는 요법은 상기에 기재된 바와 같은 요인들을 고려하여 전문의 (내과의)의 판단에 따라 조절될 것이다. 따라서, 투여되는 약학적 조성물의 양은 광범위하게 가변될 수 있다. 투여는 1일 당 체중 1 kg 당 약 0.001 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg (단일 또는 분할 용량으로 투여), 보다 바람직하게는 적어도 약 5 mg/kg의 양으로 수행될 수 있다. 디피베프린의 특정 치료 용량은 예컨대 화합물의 약 0.01 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 0.05 mg 내지 약 50 mg을 포함할 수 있다. 제제의 단위 용량 중 활성 화합물의 양은 특정 적용에 따라 약 0.01 mg 내지 150 mg, 0.01 mg 내지 100 mg, 0.01 mg 내지 50 mg, 0.1 mg 내지 20 mg, 0.1 mg 내지 10 mg, 0.1 mg 내지 5 mg, 0.1 mg 내지 3 mg, 2.5 mg, 2 mg, 또는 1.5 mg의 디피베프린으로 가변 또는 조정될 수 있다.
일부 예에서, 상기 범위의 하한 이하의 투여량 수준은 적절한 수준 이상일 수 있고, 다른 경우에 임의의 유해한 부작용을 유발하지 않으면서 더 많은 용량이 사용될 수 있으며, 예컨대 이러한 더 많은 용량을 하루 동안 투여하기 위해 몇 개의 작은 용량으로 분할하여 사용할 수 있다. 투여된 양은 사용된 화합물의 특정 IC50 값에 따라 가변될 것이다. 상기 화합물이 단일 요법이 아닌 병용 적용에서, 보다 적은 양의 화합물을 투여하여, 여전히 치료적 또는 예방적 효과를 가질 수 있다.
본 개시내용은 비-제한적인 하기 실시예로 추가적으로 예시된다.
실시예
실시예 1. 마우스에서 디피베프린의 단일 경구 투여 후에 약동학적 프로파일
대략 14주령 및 체중 28 내지 31g의 수컷 C57BL6 마우스를 마취 챔버에 넣고, 이소플루란 (Henry Schein)으로 일시적으로 마취하였다. 대략 5분 후에, 반사 (토 핀치 (toe pinch))가 없을 때, 마우스를 t=0 (투여 전)에서 안와 정맥총 (retro-orbital sinus)을 통해 채혈하였다. 안와 정맥총으로부터 전혈의 25μL 부피를 채혈하고, EDTA (0.125%) 및 소듐 메타비설파이트 (1mg/mL) (3.85x 희석)가 보충된 식염수 40μL에 부가하였다. 그 다음에 마우스 (N=3)에게 21.2 mg/kg의 용량 (10 mg/kg 라세미 에피네프린과 동등함)에서 수성 용액으로 제제화된 디피베프린 클로라이드를 경구로 즉시 투여하였다. 경구 투여 후에, 마우스를 투여 후에 하기 시점에서 마취하에 안와 정맥총으로부터 채혈하였다: 15, 30, 1h, 2h, 4h, 및 6h. 약 45μl의 희석된 혈장을 회수하고, 플레이트하였다.
검증된 LC/MS/MS 방법 (Keystone Bioanalytics, North Wales PA)을 사용하여 에피네프린에 대해 혈장 샘플을 분석하였다. 경구용 디피베프린 HCl의 PK 분석 결과를 실시예 2 및 3에 기재된 IP 및 IM 투여 결과와 함께 하기 표 1에 요약하였다.
표 1
마우스에서 디피베프린 HCl의 PK 분석 결과 요약 (데이터는 평균±SEM으로 제시됨)
시험 물품 투여 경로 용량 C max (ng/ml) T max (분) AUC last (ng min/ml)
디피베프린 HCl 경구 섭식 21.2 mg/kg 23.41±9.35 40.0±10 2174.65±645.12
디피베프린 HCl IM 0.636 mg 1741.05±1219.80 8.3±3.3 93139.18±18290.22
디피베프린 HCl IP 1.06 mg/kg 23.31±3.88 15±0 1539.96±407.39
도 1은 T0 (투여 전), 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간 및 6시간의 시점에서 평균 혈장 에피네프린 농도를 나타내었다. 본 실시예는 실시예 2 및 3과 함께 경구, IM 및 IP 투여 후에 디피베프린이 흡수되고, 에피네프린으로 빠르게 생체전환되는 것을 입증하였다.
실시예 2. 마우스에서 디피베프린의 단일 i.p. 주사 후에 약동학적 프로파일
대략 14주령 및 체중 28 내지 31g의 수컷 C57BL6 마우스를 마취 챔버에 넣고, 이소플루란 (Henry Schein)으로 일시적으로 마취하였다. 대략 5분 후에, 반사 (토 핀치)가 없을 때, 마우스를 t=0에서 안와 정맥총을 통해 채혈하였다. 안와 정맥총으로부터 전혈의 25μL의 부피를 채취하고, EDTA (0.125%) 및 소듐 메타비설파이트 (1mg/mL) (3.85x 희석)가 보충된 식염수 40μL에 부가하였다. 그 다음에 마우스 (N=3)를 1.06 mg/kg (0.5 mg/kg 라세미 에피네프린과 동등함)에서 수성 용액으로 제제화된 디피베프린 클로라이드를 복강내 (IP) 주사로 즉시 투여하였다. IP 투여 후에, 그 다음에 마우스를 하기 시점에서 마취 하에 안와 정맥총으로부터 채혈하였다: 5, 15, 30, 1h, 2h, 4h 및 6h. 약 45μl의 희석된 혈장을 회수하고 플레이팅하였다.
검증된 LC/MS/MS 방법을 사용하여 에피네프린에 대해 혈장 샘플을 분석하였다. 도 2는 T0 (투여 전), 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간 및 6시간 시점에서 평균 혈장 에피네프린 농도를 나타낸다. 데이터에서 볼 수 있는 바와 같이, 디피베프린은 IP 투여 후에 빠르게 흡수되고, 수 분내에 인 비보에서 에피네프린으로 빠르게 전환되었다.
실시예 3. 디피베프린 0.57 mg IM (유리 염기, 0.3 mg 라세미 에피네프린과 동등함)과 에피네프린 0.3 mg IM 사이의 내약성 비교
본 실시예의 목적은 동일한 당량의 에피네프린 용량에서 IM 주사를 통해 투여된 경우 디피베프린이 에피네프린보다 더 양호한 내약성을 갖는다는 것을 입증하는데 있다. 대략 14주령 및 체중 28 내지 31g의 6마리의 수컷 C57BL6 마우스를 마취 챔버에 넣고, 이소플루란 (Henry Schein)으로 일시적으로 마취하였다. 대략 5분 후에, 반사 (토 핀치)가 없을 때, 마우스를 t=0 (투여 전)에서 안와 정맥총을 통해 채혈하였다. 안와 정맥총으로부터 전혈의 25μL의 부피를 채취하고, EDTA (0.125%) 및 소듐 메타비설파이트 (1mg/mL) (3.85x 희석)가 보충된 식염수 40μL로 부가하였다.
그 다음에 3마리의 마우스에게 디피베프린 히드로클로라이드 0.636 mg (0.3 mg 라세미 에피네프린과 동등함)을 근육내 (IM) 주사에 의해 즉시 투여하고, 3마리의 마우스에게는 에피네프린 비타르트레이트 0.546 mg (0.3 mg 유리 염기)을 IM 투여하였다. IM 투여 후에, 그 다음에 마우스를 하기 시점에서 마취 하에 안와 정맥총으로부터 채혈하였다: 5, 15, 30, 1h, 2h, 4h 및 6h. 약 45μl의 혈장 (3.85x 희석, 상세하게는 실시예 1 참조)을 회수하고 플레이팅하였다. 디피베프린 히드로클로라이드가 투여된 3마리의 마우스는 연구를 통해 정상인 것으로 나타났고, 고통 또는 질병 증후는 보이지 않았다. 에피네프린 비타르트레이트가 투여된 동물은 IM 주사 대략 5분 후에 차갑고 무기력해졌다. 상기 그룹에서 3마리의 마우스 중 2마리의 마우스가 화합물 투여 대략 20분 후에 죽은 채로 발견되었고, 이들의 코와 입에서 분홍색 액체가 흘러 나왔다. 디피베프린 히드로클로라이드 및 에피네프린 비타르트레이트 그룹에 대한 혈장 에피네프린 농도 대 시간 프로파일을 각각 도 3a 및 3b에 도시하였다. 도 3a의 데이터에서 볼 수 있는 바와 같이, 디피베프린 히드로클로라이드는 IM 주사 시에 빠르게 흡수되고, 에피네프린으로 빠르게 전환되었다. 도 3b는 0.3 mg의 동일 당량 용량에서 에피네프린의 IM 주사로 디피베프린보다 혈장 중 약 10-100배 더 높은 에피네프린 농도 (Cmax)를 유발하는 것을 보였고, 이는 에피네프린 IM의 급성 독성을 설명할 수 있다. 본 실시예는 IM 주사로 투여된 에피네프린의 잠재적인 우발적 과다 투여로 혈중 에피네프린이 치명적 수준으로 급격한 상승을 초래하는 위험을 나타낸다. 한편, 디피베프린의 IM 투여에 의한 과다 투여의 안전성 위험은 프로드러그의 에피네프린으로의 전환을 담당하는 효소의 이용가능성에 의해 에피네프린으로의 전환이 조절되기 때문에 크게 감소되었다. 따라서, 본 발명자는 에피네프린 직접 주사로 과다 투여의 잠재적 위험을 고려할 때, 에피네프린의 직접 주사보다 디피베프린이 주사로 제공되는 경우 에피네프린에 대한 더 안전한 공급원인 것으로 사료된다.
실시예 4. C57BL/6J 마우스에서 종양 유도 및 종양 발달 단계 모두에서 피하 B16-F10 동계 (Syngeneic) 흑색종 종양의 치료에서 단일 활성제로서 디피베프린 활성의 평가
본 전임상 연구는 C57BL/6J 마우스에서 종양 유도 및 종양 발달 단계 모두에서 피하 B16-F10 동계 흑색종 종양의 치료에서 단일 활성제로서 경구로 투여된 디피베프린 15.3 mg/kg (유리 염기, 8 mg/kg 라세미 에피네프린과 동등함)의 인 비보 치료적 활성을 평가하였다. 본 연구의 실험 디자인은 하기 표 2에 요약되어 있다.
표 2
일수 일 (-7)
(일일 투약 시작)		 일 0 (B16-F10 s.c. 하부 옆구리 주사 0.1mL PBS 중 2x105 세포) 일 3 일 8 일 10 일 12 일 14 일 17 일 19
비히클 대조군
(N=20)		 X X X X,Y X X X X X, Z 대조군 (N=10)
그룹 1a
X X X X X X, Z 약물 (N=10)
그룹 1b
연구 약물 (N=10) X X X X X X X X X, Z 그룹 2
비고: X= 체중, 임상적 관찰, 종양 크기 (유도 후에만, 거시적 캘리퍼 측정으로 결정).
Y= 8일 차 (종양 접종 후 8일째), X를 수행한 후에, 상기 동물들을 2개의 동일한 그룹으로 무작위 배정하고, 하나의 그룹은 매일 비히클을 주고, 다른 그룹은 8일차에서 시작하여 약물을 매일 주었다.
Z = X를 수행한 후에 동물을 희생시켰다.
처치 Y를 세포 접종 후 8일 차에 수행하였다.
연구 디자인에 대해 종양 접종 7일 전에 (일 -7) 치료를 시작하였다. 각 연구 그룹에서 시험 물품 투여 및 동물의 수를 하기 표 3에 기재하였다.
표 3
그룹 N 치료 용량
(유리 염기, mg/kg) 		투여 경로 계획
1a 10 비히클 0 p.o. (Per oral) 1일 1회 (QD) x 26
-7일부터 18일까지
1b 10 디피베프린 15.3 p.o. QD x 11
8일부터 18일까지
2 10 디피베프린 15.3 p.o. QD x 26
-7일부터 18일까지
비고: N: 동물의 수; 그룹 1a 및 1b에 대해, 2차 무작위화 (randomization) 당일에 투여를 시작하였다 (2차 무작위화는 8일차에 수행함). 그룹 2에 대해, 투여는 세포 접종 당일에 시작하였다. 투여 부피: 체중에 기반하여 투여 부피를 조정함 (8 μl/g).
상기 연구의 엔드포인트는 하기를 포함한다: 종양 성장 억제 (TGI); 주어진 일자에 중간 종양 부피의 감소; 모든 동물의 생존이 뒤따르고, 중간 생존 시간 (Median Survival Time: MST) 및 수명 증가 (increase in life-span: ILS)를 각 그룹에 대해 계산될 것이다.
종양 성장 억제 퍼센트 (TGI%)는 항종양 효능의 지표이며, 하기와 같이 표시된다: TGI (%) =100 x (1-T/C), 여기서 T 및 C는 주어진 일자에 치료된 그룹과 대조군 그룹의 평균 종양 부피이다.
각 마우스에 대한 엔드포인트는 종양 부피>3000 mm3이거나 또는 동물이 매우 불편 (예컨대 통증, 발작, 호흡 곤란 등)할 때이다. 수명 증가 (ILS)는 하기와 같이 계산된다: ILS (%) = 100 x [(약물 치료 그룹의 중간 생존 시간/비히클 그룹의 중간 생존 시간) - 1] (%)
암컷 C57BL/6J 마우스 (Shanghai Lingchang Bio-Technology Co. Ltd (LC, Shanghai, China; Animal Certificate No.: 2013001825675)를 본 연구에서 사용하였다. 접종 시에, 마우스는 체중 16.2-18.6 g의 7-8주령이었다. 상기 마우스를 일정 온도 (22~24℃) 및 습도 (60-70%)에서 IVC (Individually Ventilated Cage) 시스템내에 유지하고 각 케이지는 5마리의 동물이 있다. 동물들은 전체 연구 기간 동안 표준 마우스 식단 (Co60 조사-멸균된 건조 그래뉼 사료) 및 물에 자유롭게 접근 가능했다.
본 연구에서 사용된 시험 물품은 디피베프린 히드로클로라이드 (1.9 mg/ml 유리 염기, 사전-제제화된 투여 용액) 또는 비히클 (보존제로서 0.005% wt의 벤잘코늄 클로라이드를 함유하는 정제수)이었다. 각각 4℃에서 저장하였다. B16-F10 종양 세포를 공기 중 5% CO2의 대기에서 37℃에서 10% 우태아 혈청이 보충된 DMEM 배지에서 단일층 배양으로 인 비트로 (in vitro)로 유지하였다. 상기 종양 세포를 통상적으로 1주일에 2회 계대배양하였다. 지수 성장 단계로 성장한 세포를 수확하고, 종양 접종을 위해 계수하였다.
종양 발생을 위해 0.1 ml의 PBS 중 2x 105 B16F10 종양 세포를 각 마우스의 우측 옆구리 영역에 피하로 접종하였다. 치료는 접종 7일 전부터 시작하였다. 상기 시험 물품을 표 3의 연구 디자인에 기재된 바와 같이 미리결정된 용법에 따라 종양-보유 마우스에게 투여하였다. 종양 세포 접종 일자를 0일로 표시하였다.
제1 그룹화: 7일 차에, 모두 30마리의 동물을 칭량하고, 체계적인 오류를 최소화하기 위해 선택된 동물을 2개의 그룹으로 무작위화하는데 체중을 수치 파라미터 (numeric parameter)로서 사용하였다. 용량을 하기 표 4에 나타낸 바와 같이 투여하였다.
표 4. 제1 그룹화
그룹 N 치료 용량 (유리 염기, mg/kg) 투여 경로 계획
1 20 비히클 0 p.o. QD x 15 (-7일부터 7일까지)
2 10 디피베프린 15.3 p.o. QD x 15 (-7일부터 7일까지)
비고: N: 동물의 수.
제2 그룹화: 8일 차에, 그룹 -1에서 모두 20마리의 동물을 종양 부피에 기반하여 2개의 그룹 (1a 및 1b)으로 무작위화하였다. 용량 투여는 하기 표 5에 개시된 바와 같이 수행하였다.
표 5. 제2 그룹화
그룹 N 치료 용량 (유리 염기, mg/kg) 투여 경로 계획
1a 10 비히클 0 p.o. QD x 11 (8일부터 18일까지)
1b 10 디피베프린 15.3 p.o. QD x 11 (8일부터 18일까지)
2 10 디피베프린 15.3 p.o. QD x 11 (8일부터 18일까지)
STUDYDIRECTORTM 소프트웨어 (Studylog Systems, Inc. CA, USA)를 사용하여 모든 무작위화 절차를 수행하였다. 체중 또는 종양 부피에서 최소 그룹간 변동을 보여주는 하나의 최적 무작위화 디자인 (Matched Distribution Method에 의해 생성됨)을 그룹 할당을 위해 선택하였다.
치료는 각 연구 디자인에 대해 접종 7일 전에 시작하였다 (표 2).
종양 세포 접종 후에, 동물을 이환률 및 사망률에 대해 매일 체크하였다. 일상적인 모니터링 시에, 상기 동물의 이동성, 사료 및 물 소비, 체중 증가/감소 (체중은 주당 2회 또는 3회 측정), 눈/털 매팅 (matting) 및 임의의 다른 비정상적인 효과와 같은 정상 거동에 있어서 종양 성장 및 치료의 효과를 체크하였다. 사망 및 관찰된 임상적 증후를 각 서브세트 내에 동물 수에 기반하여 기록하였다.
종양 부피는 캘리퍼를 사용하여 2차원적으로 주당 2회 또는 3회 측정하고, 부피 (mm3)는 하기 공식을 사용하여 추정하였다: V = 0.5 a × b 2, 여기서 a 및 b는 각각 종양의 긴 쪽과 짧은 쪽의 수직 직경이다. 종양 및 체중 측정뿐만 아니라 투여 절차는 Laminar Flow Cabinet에서 수행하였다.
17일 차에, 종양 부피가 3000 mm3을 초과하는 마우스를 안락사시키고, 전체 연구는 19일 차에 종료하였다. 또한, 그룹 1-b의 마우스 #15는 조작 실수로 인해 13일에 사망하였고, 그룹 1-a의 마우스 #7은 종양 궤양으로 인해 18일에 사망한 것으로 발견되었다.
그룹 간의 종양 부피 차이의 통계적 분석은 종양 접종 후 5일, 14일 및 19일에 Independent-샘플 T 테스트 또는 Mood's Median 테스트를 사용하여 수득된 데이터에서 수행되었다.
생존 시간은 Kaplan-Meier 방법에 의해 분석하였다. 관심 이벤트는 3000mm3에 도달된 개별 종양 부피 또는 동물 사망의 엔드포인트이다. 생존 시간은 종양 세포 접종 일자로부터 동물 사망 또는 안락사까지의 시간으로 정의되었다. 각 그룹에 대해, 95% 신뢰 구간에 해당하는 중간 생존 시간 (MST) 및 수명 증가 (ILS)를 계산하였다. 각 그룹에 대한 Kaplan-Meier 곡선을 또한 구축하고, 로그-순위 테스트 (log-rank test)를 사용하여 그룹간 생존 곡선을 비교하였다.
모든 데이터는 SPSS (Statistical Product and Service Solutions) 버전 18.0 (IBM, Armonk, NY, U.S.) 또는 GRAPHPAD PRISM 5.0에서 분석하였다. 0.001 미만의 원시 P-값 (raw P-values)이 P<0.001로 언급된 것을 제외하고 P-값을 소수점 이하 세자리로 반올림하였다. 모든 테스트는 이원 (two-sided)이었다. P<0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다.
종양 유도와 발달 모두에서 치료 중에 치료 그룹간 체중 차이는 관찰되지 않았고 (도 4 참조), 연구 기간 중에 약물 관련 사망도 관찰되지 않았다. 따라서, 매일 15.3 mg/kg (유리 염기)의 디피베프린 히드로클로라이드 투여는 체중에 영향을 미치지 않았다.
디피베프린의 경구 투여는 또한 종양 세포 접종 후에 B16F10 종양 형성을 유의하게 억제하는 것으로 나타났다. 도 5는 B16F10 암 세포 접종 5일 후에 디피베프린-치료 마우스 및 비히클-치료 마우스의 평균 종양 부피를 도시하였다. 상기 데이터에서 볼 수 있는 바와 같이, 디피베프린 히드로클로라이드-치료 마우스는 종양 유도 초기 단계 중에 비히클-치료 마우스보다 유의하게 더 작은 종양 부피를 보여주었다 (6.2±1.1 mm3 대 16.4±2.5 mm3, p<0.01, independent t-테스트). 상기 관찰은 디피베프린이 접종 부위에서 암 세포 사멸을 유도함을 시사한다.
디피베프린의 경구 투여는 또한 마우스의 B16F10 종양 세포 접종 14일 후에 비히클과 비교하여 중간 종양 부피에서 유의한 감소를 초래하였다. 도 6에서, B16F10 암 세포 접종 14일 후에 디피베프린- 및 비히클-치료 마우스의 중간 종양 부피를 도시하였다. 데이터에서 볼 수 있는 바와 같이, 디피베프린 치료 마우스는 비히클 치료 마우스보다 유의하게 더 작은 중간 종양 부피를 보였다 (827 mm3 대 1060 mm3, p<0.05, Mood's median 테스트).
디피베프린의 경구 투여는 또한 종양이 확립된 후에 B16F10 종양 성장을 억제하는 것으로 나타났다. 상기 비히클-치료 마우스 (그룹 1, N=20)를 B16F10 종양 접종 8일 후에 종양 부피에 기반하여 각 10마리씩 2개의 동일한 그룹 (1a 및 1b)으로 무작위화하였다 (평균 종양 부피: 그룹 1a에 대해 145.5±30.8 mm3 대 그룹 1b에 대해 145.6 ±35.6 mm3). 그룹 1a 마우스에게는 비히클을 계속 주고, 그룹 1b 마우스에게는 8일 차부터 시작하여 매일 경구로 디피베프린을 주었다. 19일 차에, 디피베프린 치료 그룹은 비히클 치료 그룹과 비교하여 평균 종양 부피가 약 18% 감소하였다 (2997.2±341.6 mm3 대 3668.0±311.9 mm3 ). 상기 데이터는 또한 도 7에 도시되어 있다.
디피베프린의 경구 투여는 C57BL/6J 마우스에서 피하 B16F10 종양의 치료에서 비히클과 비교하여 생존 시간을 유의하게 연장시켰다. 상이한 그룹의 생존 시간을 하기 표 6에 기재하였다. 이들 그룹의 Kaplan-Meier 생존 곡선을 도 8에 도시하였다. 로그-순위 테스트를 사용하여 그룹 간 생존 곡선을 비교하였다. 디피베프린 치료 그룹 1b는 비히클 치료 그룹 1a와 비교하여 유의한 수명 증가 (ILS)를 나타내었다 (12%, p = 0.038). 상기 디피베프린 치료 그룹 2는 비히클과 비교하여 6%의 수명 증가를 보였다. 상기 수명 증가는 통계적 유의성에는 도달하지 못했지만 (p = 0.175), 이는 비히클과 비교하여 디피베프린이 생존 유익을 제공한다는 사실을 뒷받침하였다. 상기 2개의 디피베프린 치료 그룹 1a 및 2의 생존 시간은 예상대로 통계적으로 상이하지 않았다 (p = 0.448).
표 6. 생존 시간 분석에 의해 C57BL/6J 마우스에서 피하 B16F10 종양 치료에서 디피베프린의 항종양 활성
치료 MST
(일수) 		95% 신뢰 구간 (일수) ILS ( % ) P 값
그룹-1a 비히클 17.0 17.0-18.2 - --
그룹-1b 디피베프린 (15.3 mg/kg) 19.0 17.7-19.0 12% 0.0381
그룹-2 디피베프린 (15.3 mg/kg) 18.0 17.3-18.7 6% 0.1752
1비히클 대조군에 대해; 2그룹-1b 대 그룹-2, p=0.448.
실시예 5. C57BL/6 마우스에서 인플루엔자 A(H1N1pdm) 바이러스 감염 치료를 위한 디피베프린의 효능
본 실험은 인플루엔자로 인한 사망을 방지하고 체중 손실을 감소시키는데 마우스의 디피베프린에 의한 경구 치료가 도움을 줄 수 있음을 입증하였다. A/California/04/2009 (H1N1pdm) 바이러스 감염에 대한 디피베프린의 효과를 C57BL/6J 마우스에서 테스트하였다.
Jackson Laboratories (Bar Harbor, ME, 18-20 g)로부터 12마리의 암컷 C57BL/6J 마우스를 케타민/크실라진 (50/5 mg/kg)의 i.p. 주사로 마취시킨 후 75-μL의 인플루엔자 바이러스 현탁액에 비강내 (i.n.) 노출시켰다. 바이러스의 감염 접종원은 이전 마우스 적정 연구로부터의 결과에 기반하여 90% 치명적인 챌린지 용량 (challenge dose)이다. 6마리의 마우스에게 감염 24시간 후에 8.48 mg/kg의 용량 (4 mg/kg 에피네프린과 동등함)에서 디피베프린 HCl (0.16 ml, 0.5mg/mL 에피네프린과 동등한 1.06 mg/ml 용액으로 제제화됨)을 1회 p.o.로 투여하였다. 플라시보 (화합물 비히클 단독)를 동일한 투여 용법으로 다른 6마리의 마우스에게 투여하였다. 치료 그룹과 플라시보 그룹 각각으로부터 3마리의 마우스를 감염 (p.i.) 3일 후 및 6일 후에 안락사시켰고, 폐 조직을 수집하였다. 조직을 칭량하고, 출혈 점수 (hemorrhage score)를 0 (영향 없음)부터 4 (4개의 모든 폐엽 - 또는 전체 폐 - 변색/어두워짐)로 나타내었다. 폐를 칭량하고, -80℃에서 동결시켰다.
폐 조직을 해동시키고, 1 mL의 세포 배양 배지 중에 균질화하고, 합류 (confluent) MDCK 세포로 시딩된 96-웰 마이크로플레이트에서 엔드포인트 희석 (10-배 희석)에 의해 균질물에서 역가를 수행하였다. 배양 배지는 10 IU/mL 돼지의 트립신, 1 μg/mL EDTA 및 50 μg/mL 겐타마이신을 갖는 MEM이다. 플레이트를 37℃에서 5일 동안 인큐베이션한 후에 각 웰에서 바이러스 세포병증 효과 (viral cytopathic effect)를 판독하였다. 각 폐로부터 50% 세포 배양 감염 용량 (CCID50)을 Reed-Muench 방정식을 사용하여 결정하였다.
데이터의 통계적 분석: 0일차 체중의 개별 체중 퍼센트를 계산하였다. 마우스 체중 및 폐 바이러스 역가 통계는 이원 ANOVA 그 다음에 Bonferroni's multiple comparisons post-테스트를 사용하여 수행하였다. 치료 그룹과 플라시보 그룹 사이에 통계적 비교를 수행하였다. 모든 통계적 분석은 Prism 7.0 (GraphPad Software, San Diego, CA)을 사용하여 수행하였다.
감염 중 체중 변화를 도 10에 그래프로 도시하였다. 마우스 체중은 p.i. 5일차 및 6일 차에 플라시보 그룹과 치료 그룹 사이에 유의한 차이가 있었고 (p<0.05), 디피베프린-치료 마우스는 6일 관찰 중에 체중이 덜 손실되었다.
시각적 폐 출혈 점수는 치료 그룹 모두에서 0-3의 범위였다. 폐 조직에서 인플루엔자 바이러스 역가는 p.i. 3일차 또는 6일차에 치료 그룹과 플라시보 그룹 사이에 유의한 차이는 없었다 (도 11). 약물 치료 그룹은 p.i 3일차보다 p.i. 6일차에서 폐 조직에서 더 낮은 바이러스 역가를 가졌다 (p<0.05). 상기 폐 바이러스 역가는 플라시보 그룹에 대해 p.i. 2일 후에 이들 사이에 유의한 차이는 없었다 (p=0.42). 주목할 점은 1마리의 치료 마우스가 p.i. 6일 차에 폐 바이러스 역가를 가짐에도 불구하고, 챌린지 기간 중에 이의 체중을 유지하였다.
요약하면, 본 연구에서, 마우스를 바이러스 챌린지 24시간 후에 8.48 mg/kg 디피베프린 HCl의 단일 용량으로 치료하였다. 치료된 마우스는 플라시보와 비교하여 더 적은 체중 손실로 입증된 바와 같이 병이 더 적었다 (p<0.05). 6일 차에 평균 폐 바이러스 역가는 플라시보와 비교하여 치료 마우스에서 약간 더 낮았고, 차이는 통계적으로 유의하지 않았다. 상기 약물 치료 그룹은 p.i. 3일차보다 p.i. 6일 차에 폐 조직에서 유의하게 더 낮은 바이러스 역가를 가졌다 (p<0.05). 상기 폐 바이러스 역가는 플라시보 그룹에 대해 p.i. 2일 차에 이들 사이에 유의하게 다르지 않았다 (p=0.42). 주목할 점은, 1마리의 치료 마우스가 p.i. 6일 차에 폐 바이러스 역가를 가짐에도 불구하고, 챌린지 기간 중에 이의 체중을 유지하였다.
실시예 6. MRSA 감염의 복막염-패혈증 모델 (Peritonitis-Sepsis Model)에서 디피베프린의 항박테리아 활성
본 실시예는 디피베프린의 인 비보 항박테리아 활성을 입증하였다.
10 마우스/그룹으로, 6 내지 8주령의 암컷 C57BL/6J 마우스 (약 20 g 체중)의 2개의 그룹에게 200 μL 부피의 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (methicillin-resistant Staphylococcus aureus: MRSA) NRS71-Sanger 252의 2 x 108 CFU/mL를 IP 주사하였다. 치료 그룹에게 박테리아 접종에 대해 t = -5일에 시작하는 경구 섭식에 의해 디피베프린 15.3 mg/kg (유리 염기)을 투약하였다. 투약은 박테리아 접종 후 최대 7일까지 1일 1회 수행하였다. 체중은 0일부터 7일까지 1일 1회 측정하였고, 실험 엔드포인트는 7일에 생존이었다. 감염 후에 원래 체중의 20% 이하로 감소한 동물은 안락사시켰다. 감염 4시간 후에, 각 그룹에서 4마리의 동물로부터 혈액을 채취하고, 박테리아 로드는 표준 플레이팅 분석 (standard plating assay)을 통해 결정하였다. 각 혈액 샘플을 일련의 로그 희석으로 희석하였고, 10개의 희석물 (100 내지 10- 9)을 5%의 양의 혈액을 갖는 TSA에 이중으로 플레이팅하였다. 상기 플레이트를 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였고, 이때 형성된 콜로니를 계수하고, CFU/mL을 결정하였다. 비히클 그룹에서 1마리의 마우스가 감염 다음날 사망하였고, 감염 후 최대 7일까지 후속한 사망은 발생하지 않았다. 치료 그룹에서 감염 후 최대 7일까지 마우스가 사망하지 않았다. 감염 4시간 후에 혈중 박테리아 수는 약물 치료 그룹보다 비히클 치료 그룹에 대해 유의하게 더 높았다 (p < 0.05, two-tailed, unpaired t-test, 도 9).
실시예 7. 디피베프린 히드로클로라이드 경구 용해 정제의 제조
젤라틴 (100 mg)을 먼저 40 ℃에서 탈이온수 (5.0 g) 중에 용해시켜서 맑은 용액을 수득하였다. 그 다음에 하기 표 7에 열거된 다른 불활성 성분을 실온에서 젤라틴 용액에 부가 및 용해시켰다. 디피베프린 히드로클로라이드 (635.2 mg)를 마지막으로 부가 및 용해시켜서 약물 용액을 수득하고, 이는 피펫을 사용하여 블리스터 포켓 (blister pockets) (593.5 mg/포켓)으로 분배하였다. 충전된 블리스터 팩을 드라이 아이스 상에 2시간 동안 정치시키고, 동결 건조 플라스크로 옮기고 이를 매니폴드 동결건조기 (manifold freeze dryer)에 부착시켜서 24시간 동안 동결건조시켰다. 따라서, 정제 당 63.5 mg의 디피베프린 HCl을 함유하는 수득된 정제를 블리스터 팩으로부터 용이하게 꺼낼 수 있고, 유리병에 저장하였다. 표면 평활성/우아함 및 취약성 (brittleness)에 대해 정제를 검사하였다. 디피베프린 HCl 경구 용해 5 mg 정제를, 535 mg의 약물 용액을 각 블리스터 포켓으로 분배하는 것을 제외하고, 동일한 방식으로 제조하였다.
인 비트로 용해 테스트. 하나의 정제를 37 ℃로 예열된 온화하게-교반된 시뮬레이트된 타액 2 ml에 조심스럽게 넣었다. 상기 정제가 완전히 용해되는 시간을 스마트폰 타이머를 사용하여 기록하였다.
인 비보 용해/맛 테스트. 하나의 정제를 건강한 성인 남성 지원자의 혀에 넣었다. 씹거나 또는 삼키지 않고 입을 닫았다. 상기 정제가 완전히 용해되는 시간을 스마트폰 타이머를 사용하여 기록하였다. 그 후에, 용해되지 않은 정제 잔류물의 흔적이 있는지 대상의 입을 검사하였다. 그 다음에 지원자에게 맛, 마우스 필 (mouth feel) 및 가능한 자극에 대해 물었다.
표 7
디피베프린 HCl 경구 용해 정제, 63.5 mg 디피베프린 HCl 경구 용해 정제, 5 mg
성분 양 (mg) 양 (mg)
디피베프린 HCl 635.2 50
젤라틴 100 100
D-만니톨 50 50
글리신 50 50
PVPK30 50 50
시트르산 25 25
수크랄로스 25 25
DI수 5000 5000
전체 5935.2 5350
정제의 # 10 10
정제 강도 (mg) 63.5 5
표면 평활성 양호 양호
강도 양호 양호
인 비트로 붕해 시간 <10초 4.9초
인 비보 붕해 시간 결정되지 않음 <3초
쓴맛 없음 없음
혀 자극 약간 혀의 작열감 검출되지 않음
실시예 8. 토끼에서 단일 경구 투여 후에 디피베프린의 약동학적 연구
연구 시작 시에 연령이 3.2 개월이고 체중이 3.4 내지 3.6 kg인 암컷 New Zealand White 토끼를 본 연구에 활용하였다. 귀에 태그 및 케이지 라벨로 동물을 식별하였다. 상기 동물은 연구 시작 시에 건강하였다. 상기 동물은 동일한 방안에서 케이지당 1마리씩 수용하였다. 1차적 환경 (Primary enclosures)은 USDA 동물복지법 (9 CFR, Parts 1, 2, 및 3)에 명시된 바와 같고, 실험실 동물의 관리 및 사용에 대한 가이드에 기재된 바와 같다 (ILAR publication, 2011, National Academy Press). 동물에게 인증된 실험실 식단 (Certified Rabbit Diet HF 5325)을 공급하였다. 물은 동물들에게 자유롭게 공급하였다. 동물의 2개의 그룹에게 고무 경구 섭식 튜브를 통해 정제수 중 2.12mg/ml 용액 (1mg/ml 라세미 에피네프린 유리 염기와 동등함)으로서 제제화된 디피베프린 HCl을 PO 투여하고 그 후에 물 5 mL로 플러시 (flush)하였다. 동물의 제3 그룹에게 경구 용해 정제로서 제제화된 디피베프린 HCl을 PO 투여하였다. 상기 동물을 천 구속기 (cloth restrainers)를 사용하여 수동으로 구속하였다. 하기 표 8에 개시된 연구 디자인에 따라 적절한 일자로 0시간에서 투약을 수행하였다.
표 8. 연구 디자인 (비-교차)
그룹 # 시험 물품 투여 경로 N= 용량 비히클
플러시 		혈장 샘플링 시점
1 디피베프린 HCl 21.2mg/ml 용액 PO, 경구 섭식 4 0.3 ml/동물 물, 5 ml 투여 전, 5분, 10분, 15분, 30분,
40분, 1시간, 및 1.5시간
2 PO, 경구 섭식 3 3 ml/동물 물, 5 ml 투여 전, 5분, 10분, 15분, 30분,
40분, 1시간, 및 1.5시간
3 디피베프린 HCl 경구 용해 정제, 63.5 mg 경구 용해 정제 4 1 정제/동물 없음 투여 전, 5분, 10분, 15분, 30분,
40분, 1시간, 및 1.5시간
4 에피네프린 IM 4 0.3 mg/동물 N/A 투여 전, 5분, 10분, 15분, 20분, 30분, 40분, 60분, 및 80분
전혈 샘플 (~0.5 내지 1 mL)을 적절한 시점에서 직접 정맥 천자를 통해 동물 귀의 혈관으로부터 수집하고, 항응고제로서 K2EDTA 튜브에 넣었다. 혈액 샘플을 4℃의 온도에서 3000g에서 5분 동안 원심분리하였다. 모든 샘플을 처리 과정을 통해 차갑게 유지하였다. 혈장 샘플 (250 μL)을 에펜도르프 튜브 내에 50uL의 6% wt 소듐 메타비설파이트 용액에 분취하고, ~ -70℃로 유지되도록 설정된 동결기에서 에피네프린의 혈장 농도 분석을 위해 드라이 아이스에서 Keystone Bioanalytical로 배송될 때까지 두었다.
PK 분석 결과는 하기 표 9에 요약하였다.
표 9
시험 물품 투여 경로 용량 C max (ng/ml) T max (분) AUC last (ng min/ml)
디피베프린 HCl 경구 용해 정제 경구 용해 정제 63.5 mg 28.01±5.21 75.0±15 1283.46±203.82
디피베프린 HCl 경구용 용액 경구 섭식 63.6 mg 2.25±0.52 51.7±24.9 99.25±31.44
디피베프린 HCl 경구용 용액 경구 섭식 6.36 mg 0.66±0.29 32.5±10.9 24.40±7.18
에피네프린 IM 0.3 mg 50.23±14.95 10.0±2.9 1174.10±85.49
Cmax: 최대 혈장 농도 (개별 토끼 Cmax 값의 평균 ± SEM); Tmax: 최대 혈장 에피네프린 농도가 달성되는 시간 (개별 토끼 Tmax 값의 평균 ± SEM); AUC0 -last: 혈장 농도 대 시간 곡선 하의 면적 (개별 토끼 AUC 값의 평균 ± SEM). Tmax는 최고 피크 에피네프린 농도가 각 개별 토끼에서 나타나는 시간이다. Tmax는 혈액 샘플링의 정의된 시간에 기반한 이산 변수 (discrete variable)이기 때문에 실험 디자인에 의해 제한된다.
평균 혈장 에피네프린 농도 대 시간 프로파일이 도 12 - 14에 도시되어 있다. 본 실시예는 하기를 입증하였다: (a) 에피네프린의 생체이용률은 경구 투여 후에 디피베프린 HCl의 용량에 따라 증가함; (b) 동일한 용량에서, 디피베프린 HCl 경구 용해 정제는 경구 섭식을 통해 투여된 디피베프린 HCl 경구용 용액보다 에피네프린의 훨씬 더 높은 생체이용률을 제공함; (c) 아나필락시스에 대한 표준 케어인 에피네프린 IM 0.3 mg과 비교하여, 디피베프린 HCl 경구 용해 정제 63.5 mg은 에피네프린을 더 오랜 시간에 걸쳐서 혈류로 방출하여 토끼에서 비교가능한 전체적 또는 심지어 더 높은 AUC이지만, 더 낮은 Cmax를 초래하는 것으로 나타났다.
토끼에서 디피베프린 HCl의 경구 투여 후에 에피네프린의 혈류로의 완속 방출은 디피베프린 HCl이 토끼 눈에 투여되는 경우 에피네프린을 빠르게 방출한다는 사실을 고려할 때 놀랍다 (Anderson, J. A. et al Invest Ophthalmol Vis Sci. 1980, 19:817-23). 부티릴콜린에스테라제 (BChE, EC 3.1.1.8)는 토끼 각막에서 디피베프린을 에피네프린으로 전환하는데 주요 역할을 하는 것으로 사료된다 (Nakamura M., et al., Ophthalmic Res 1993;25:46-51). 디피베프린 HCl의 경구 투여 후에 에피네프린의 낮은 Cmax 및 긴 Tmax는 아나필락시스의 응급 치료를 위한 경구 요법으로서 적당하지 않았다. 아나필락시스 에피소드에서는, 에피네프린의 신속한 방출이 필수적이다.
이론에 구속되지 않으면서, 본 발명자는 토끼에서 디피베프린 HCl의 경구 투여 후에 에피네프린의 완속 방출이 토끼 혈장에서 상대적으로 낮은 부티릴콜린에스테라제 (BChE, EC 3.1.1.8) 활성에 의해 유발될 수 있다고 가정하였다. 토끼 혈장에서 우세한 콜린에스테라제는 Oropesa A. L., et al (Ecotoxicol Environ Saf. 2014, 100:39-43)에 의해 보고된 바와 같이 아세틸콜린에스테라제 (AChE; EC 3.1.1.7)이기 때문에, 토끼는 경구 디피베프린 HCl에 대한 적절한 PK 모델이 아니었다.
실시예 9. 개에서 단일 경구 투여 후에 디피베프린의 약동학적 연구
디피베프린 HCl의 약동학을 하기 표 10에 따라 3개의 레그 교차 디자인 (leg cross-over design)으로 개에서 평가하였다. 연구 시작 4일 전에, 연령 1.5-6.5세 및 체중 9.8 내지 10.8 kg의 4마리 (n=4)의 비-나이브 (non-naive) 수컷 비글 개로부터 1mL의 전혈을 K2EDTA를 함유하는 4개의 차가운 튜브로 수집하였다. 상기 혈액을 혈장으로 처리하고, 혈장 콜린에스테라제 활성을 기질로서 아세틸티오콜린 요오다이드를 사용하여 Ellman 방법에 따라 분석하였다 (Ellman, G. L. et al Biochemical Pharmacology, 1961, volume 7, page 88-95). 상기 분석 결과는 하기 표 10에 요약하였다. 혈장 콜린에스테라제 활성 분석 결과에 기반하여, 최고 혈장 콜린에스테라제 활성을 갖는 처음 3마리의 개를 PK 연구를 위해 선택하였다.
표 10
개 # 혈장 콜린에스테라제 활성 (U/L)
1 1408.3
2 1389.2
3 1441.4
4 1125.4
상기 개를 각 케이지에 1마리씩 수용하고, 귀에 태그 및 케이지 라벨로 식별하였다. 상기 동물은 연구 시작 시에 건강하였다. 1차적 환경은 USDA 동물복지법 (9 CFR, Parts 1, 2, 및 3)에 명시된 바와 같고, 실험실 동물의 관리 및 사용에 대한 가이드에 기재된 바와 같다 (ILAR publication, 2011, National Academy Press). 상기 동물은 투여하기 최소 12시간 전부터 금식시키고, 투여 4시간 후에 해제하였고; 물은 동물들에게 자유롭게 공급하였다.
투여는 연구 디자인 표에 따라 적절한 일자로 0시간에 수행하였다 (표 11). 아나필락시스에 대한 표준 케어인 에피네프린 IM 0.3 mg의 제1 레그 (first leg)는 대조군으로서 포함되었다. 근육내 용량을 25 게이지 바늘 및 주사기를 통해 좌측 또는 우측 허벅지의 측면으로 투여하였다. 투여 부위는 털을 제거하고, 투여 전에 알콜로 닦았다. 상기 경구 용해 정제는 1개의 정제를 상기 개의 혀에 배치함으로써 투약되었다. 입마개 (muzzle)로 1-2분 동안 부드럽게 입을 막았다. 이 기간 후에, 입을 열고, 상기 정제가 완전히 용해되었는지를 관찰하였다.
표 11. 연구 디자인 (교차).
레그 # 시험 물품 제제 투여 경로 N = 용량 시점
1 에피네프린 용액 IM 3 0.3 mg/동물 투여 전, 투여 후 5분, 10분, 15분, 20분, 30분, 40분, 1시간, 1.5시간, 2시간, 및 3시간
최소 7일 워시아웃
2 디피베프린 HCl 경구 용해 정제,
63.5 mg		 경구 용해 정제 3 1 정제/동물 투여 전, 투여 후 5분, 10분, 15분, 20분, 30분, 40분, 1시간, 1.5시간, 2시간 및 3시간
최소 7일 워시아웃
3 디피베프린 HCl 경구 용해 정제, 5 mg 경구 용해 정제 3 1 정제/동물 투여 전, 투여 후 5분, 10분, 15분, 20분, 30분, 40분, 1시간, 1.5시간, 2시간 및 3시간
전혈 샘플 (~0.5 내지 1 mL)을 적절한 시점에서 직접 정맥 천자를 통해 개의 경정맥 (jugular vein)으로부터 수집하고, 항응고제로서 K2EDTA 튜브에 넣었다. 혈액 샘플을 4℃의 온도에서 3000g에서 5분 동안 원심분리하였다. 모든 샘플을 처리 과정을 통해 차갑게 유지하였다. 혈장 샘플 (250 μL)을 에펜도르프 튜브 내에 50uL의 6% wt 소듐 메타비설파이트 용액에 분취하고, ~ -70℃로 유지되도록 설정된 동결기에서 에피네프린의 혈장 농도 분석을 위해 드라이 아이스에서 Keystone Bioanalytical로 배송될 때까지 두었다.
Cmax: 최대 혈장 농도 (개별 개 Cmax 값의 평균 ± SEM); Tmax: 최대 혈장 에피네프린 농도가 달성되는 시간 (개별 개 Tmax 값의 평균 ± SEM); AUC0 -last: 혈장 농도 대 시간 곡선 하의 면적 (개별 개 AUC 값의 평균 ± SEM). Tmax는 최고 피크 에피네프린 농도가 각 개별 개에서 나타나는 시간이다. Tmax는 혈액 샘플링의 정의된 시간에 기반한 이산 변수이기 때문에 실험 디자인에 의해 제한된다.
개에서 디피베프린 HCl의 PK 분석 결과를 하기에 요약하였다 (표　 12). 통계 분석은 일원 ANOVA 그 다음에 Turkey's 다중 비교 테스트를 사용하여 수행하였다. 모든 통계 분석은 Prism 7.0 (GraphPad Software, San Diego, CA)을 사용하여 수행하였다.
표 12. 비글 개에서 PK 분석 결과 요약 (데이터는 평균±SEM으로 제시됨)
시험 물품 용량 C max (ng/ml) T max (분) AUC last (ng min/ml)
디피베프린 HCl 경구 용해 정제 63.5 mg 46.60±11.22 16.7±3.3 2325.72±459.60
디피베프린 HCl 경구 용해 정제 5 mg 6.10±2.65 30.0±5.8 289.16±76.14
에피네프린 IM 0.3 mg 3.01±1.43 25.0±17.6 147.37±39.41
디피베프린 HCl 경구 용해 정제를 비글 개에게 투여 후에, 혈장 에피네프린 농도가 빠르게 상승하였다. 상기 디피베프린 HCl 경구 용해 5 mg 정제 용량은 유사한 Tmax를 갖는 에피네프린 표준 IM 0.3 mg 주사와 비교하여 2배의 Cmax 및 AUClast를 제공하였다. 디피베프린 HCl 63.6 mg은 5mg 디피베프린 HCl 경구 용해 정제 (Cmax에 대해 p<0.05 및 AUC에 대해 p<0.01) 또는 표준 에피네프린 IM 0.3 mg (Cmax 및 AUC 모두에 대해 p<0.01) 각각과 비교하는 경우 유의하게 높은 수준의 에피네프린을 생성하였다. 모든 치료 그룹에서 Tmax에서 유의한 차이는 없었다 (p>0.6). 본 실시예는 디피베프린 HCl ODT가 개에서 아나필락시스의 응급 치료를 위해 선택된 약물인 표준 에피네프린 IM 0.3 mg과 통계적으로 동등한 수준의 에피네프린을 생성할 수 있음을 입증하였다. 도 15 및 16을 참조한다.
본 개시내용은 하기 양상을 추가적으로 포함한다.
본 개시내용은 치료적으로 유효한 양의 에피네프린을 대상에게 전신 전달하기 위한 경구 투여된 디피베프린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 포함한다.
본 개시내용은 치료적으로 유효한 양의 에피네프린을 대상에게 전신 전달하기 위한 경구 투여된 디피베프린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 포함하며, 상기 대상은 에피네프린에 반응하는 상태를 갖는다.
상기 상태는 호흡 곤란일 수 있다.
상기 호흡 곤란은 아나필락시스, 천식, 기관지염, 폐기종, 크루프 (croup) 또는 호흡기 감염일 수 있다.
상기 상태는 아나필락시스일 수 있다. 상기 상태는 아나필락시스일 수 있고, 상기 에피네프린의 치료적으로 유효한 양은 대상에서 아나필락시스의 적어도 하나의 증상을 완화시키기에 충분한 양이다. 상기 상태는 아나필락시스일 수 있고, 상기 에피네프린의 치료적으로 유효한 양은 대상이 알레르겐에 노출된 후에 대상에서 아나필락시스의 중증도를 감소시키거나 또는 아나필락시스의 발병을 억제하기에 충분한 양이다.
상기 에피네프린에 반응하는 상태는 암일 수 있다. 상기 암은 피부암, 뇌암, 신경아교종, 육종, 유방암, 폐암, 비-소세포 폐암, 중피종, 충수암, 비뇨기암, 신장 세포 암종, 전립선암, 방광암, 고환암, 음경암, 자궁경부암, 난소암, 폰 히펠 린다우병, 두경부암, 소화기암, 간세포 암종, 담낭암, 식도암, 위암, 결장직장암, 췌장암, 신경내분비 종양, 갑상선 종양, 뇌하수체 종양, 부신 종양, 혈액암, 림프종, 백혈병 또는 이의 조합일 수 있다. 상기 상태는 피부암일 수 있고, 상기 피부암은 흑색종이다. 디피베프린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 보조 항암 치료일 수 있고, 상기 방법은 적어도 하나의 추가 항암 치료를 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
상기 에피네프린에 반응하는 상태는 미생물 감염일 수 있다. 상기 미생물 감염은 박테리아, 바이러스, 진균 또는 기생충 감염일 수 있다. 상기 미생물 감염은 바이러스 감염, 예컨대 인플루엔자 감염일 수 있다. 상기 미생물 감염은 박테리아 감염, 예컨대 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (MRSA) 감염일 수 있다. 디피베프린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 보조 항미생물제일 수 있고, 상기 방법은 대상에서 감염을 치료하기 위한 적어도 하나의 추가 항미생물제의 사용을 추가적으로 포함한다. 상기 추가의 항미생물제는 항생제일 수 있다. 상기 추가의 항미생물제는 항바이러스제일 수 있다.
본 개시내용의 방법에 사용된 디피베프린은 라세미 디피베프린 또는 L-디피베프린일 수 있다. 본 개시내용의 방법에 사용된 디피베프린은 디피베프린 히드로클로라이드 또는 L-디피베프린 히드로클로라이드일 수 있다. 본 개시내용의 방법에 사용된 디피베프린은 동위원소로 표지된 디피베프린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
본 개시내용의 방법에 사용된 디피베프린은 경구용 용액, 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다. 본 개시내용의 방법에 사용된 디피베프린은 경구용 용액의 형태일 수 있다. 본 개시내용의 방법에 사용된 디피베프린은 경구 용해 정제 또는 경구 붕해 정제의 형태일 수 있다. 본 개시내용의 방법에 사용된 디피베프린 제형은 0.01 mg 내지 150 mg, 0.01 mg 내지 100 mg, 0.01 mg 내지 50 mg, 0.1 mg 내지 20 mg, 0.1 mg 내지 10 mg, 0.1 mg 내지 5 mg, 0.1 mg 내지 3 mg, 2.5 mg, 2 mg, 또는 1.5 mg의 디피베프린을 포함할 수 있다.
디피베프린 또는 이의 염의 치료적으로 유효한 양은 대상에서 0.1 내지 50.0 ng/mL의 에피네프린 혈장 Cmax를 제공하기에 충분한 양일 수 있다. US FDA-승인된 주사가능한 제형이 근육내 또는 피하 투여용인 경우, 디피베프린 또는 이의 염의 치료적으로 유효한 양은 에피네프린을 포함하는 US FDA-승인된 주사가능한 제형의 에피네프린 약동학적 프로파일에 실질적으로 동등한 약동학적 프로파일을 제공하기에 충분한 양일 수 있다. 상기 US FDA-승인된 제형은 근육내 투여를 위한 0.3 mg, 0.15 mg 또는 0.1 mg의 에피네프린 제형을 포함할 수 있다. 상기 US FDA-승인된 제형은 피하 투여를 위한 0.3 mg, 0.15 mg 또는 0.1 mg의 에피네프린 제형을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 소정의 방법 및 제형은 치료적으로 유효한 양의 에피네프린을 투여 45분 이내, 투여 30분 이내, 투여 15분 이내, 투여 10분 이내 또는 투여 5분 이내에 제공하기 위한 디피베프린 또는 이의 염의 경구 투여를 포함한다.
본 개시내용은 2분 이내에 구강 내에서 용해될 수 있는 매트릭스 중에 디피베프린 또는 디피베프린 염을 포함하는 경구 용해 정제를 제공한다. 본 개시내용의 소정의 제형은 디피베프린 HCl을 포함하는 정제를 포함한다. 상기 디피베프린 또는 디피베프린 염 정제는 수용성 폴리머 및 감미제를 추가적으로 포함한다. 상기 수용성 폴리머는 젤라틴, HPMC 또는 이들의 조합일 수 있다.
상기 조성물, 방법 및 물품은 대안으로서 본원에 개시된 임의의 적절한 물질, 단계 또는 성분을 포함하거나, 이로 구성되거나, 또는 이로 필수적으로 구성될 수 있다. 상기 조성물, 방법 및 물품은 추가적으로 또는 대안으로서, 상기 조성물, 방법 및 물품의 기능 또는 목적을 달성하는데 필요하지 않은, 임의의 물질 (또는 종), 단계 또는 성분이 없거나 또는 실질적으로 부재하게 제제화될 수 있다.
본원에 개시된 모든 범위는 엔드포인트를 포함하며, 상기 엔드포인트는 서로 독립적으로 조합될 수 있다 (예: "25 중량% 이하, 보다 구체적으로 5 중량% 내지 20 중량%"의 범위는 엔드포인트 및 "5 중량% 내지 25 중량%" 범위의 모든 중간 값을 포함함). 본원에 기재된 값은 당업자에 의해 결정되는 특정 값에 대해 허용가능한 오차 범위를 포함하고, 이는 상기 값이 측정 또는 결정되는 방법, 즉 측정 시스템의 한계에 부분적으로 의존할 것이다. 명세서 전체를 통해 "일부 구체예", "일 구체예" 등의 언급은 상기 구체예와 관련하여 기재된 특정 요소가 본원에 기재된 적어도 하나의 구체예에 포함되고, 다른 구체예에 존재할 수 있거나 또는 존재하지 않을 수 있다는 것을 의미한다. 또한, 기재된 요소들은 다양한 구체예에서 임의의 적절한 방식으로 조합될 수 있음을 이해해야 한다.
인용된 모든 특허, 특허 출원 및 다른 참조문헌은 이들의 전문이 본원에 참조로 통합된다. 그러나, 본 출원에서 용어가 포함된 참조문헌에서의 용어와 모순 또는 충돌되는 경우, 본 출원으로부터의 용어가 포함된 참조문헌으로부터의 충돌하는 용어보다 우선한다.
특정 구체예가 기재되었지만, 현재 예상하지 못하거나 또는 현재 예상되지 못할 수 있는 대안, 수정, 변형, 개선 및 실질적 등가물이 출원인 또는 당업자에게 발생될 수 있다. 따라서, 제출되고 정정될 수 있는 첨부된 청구범위는 이러한 모든 대안, 수정, 변형, 개선 및 실질적 등가물을 포함하는 것으로 의도된다.

Claims (42)

  1. 디피베프린 (dipivefrin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는,
    치료적으로 유효한 양의 에피네프린 (epinephrine)을 개 또는 사람 개체에게 전신 전달하기 위한 경구용 약학 조성물로서,
    상기 경구용 약학 조성물은 호흡 곤란, 암, 및 미생물 감염으로 구성된 군에서 선택되는, 에피네프린에 반응하는 상태를 치료하기 위해 사용되는 것인 경구용 약학 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 호흡 곤란은 아나필락시스 (anaphylaxis), 천식, 기관지염, 폐기종, 크루프 (croup) 또는 호흡기 감염과 관련이 있는 것인 경구용 약학 조성물.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 상태는 아나필락시스인 것인 경구용 약학 조성물.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 상태는 아나필락시스이고, 상기 에피네프린의 치료적으로 유효한 양은 대상에서 아나필락시스의 적어도 하나의 증상을 완화시키기에 충분한 양인 것인 경구용 약학 조성물.
  7. 청구항 5에 있어서, 상기 상태는 아나필락시스이고, 상기 에피네프린의 치료적으로 유효한 양은 대상이 알레르겐에 노출된 후에 상기 대상에서 아나필락시스의 중증도를 감소시키거나 또는 아나필락시스의 발병을 억제하기에 충분한 양인 것인 경구용 약학 조성물.
  8. 삭제
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 암은 피부암, 뇌암, 신경아교종, 육종, 유방암, 폐암, 비-소세포 폐암, 중피종, 충수암 (appendiceal cancer), 비뇨기암 (genitourinary cancer), 신장 세포 암종, 전립선암, 방광암, 고환암, 음경암, 자궁경부암, 난소암, 폰 히펠 린다우병 (von Hippel Lindau disease), 두경부암, 소화기암 (gastrointestinal cancer), 간세포 암종, 담낭암, 식도암, 위암, 결장직장암, 췌장암, 신경내분비 종양, 갑상선 종양, 뇌하수체 종양, 부신 종양, 혈액암, 림프종, 백혈병 또는 이의 조합인 것인 경구용 약학 조성물.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 암은 피부암이고, 상기 피부암은 흑색종인 것인 경구용 약학 조성물.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 청구항 1에 있어서, 상기 미생물 감염은 박테리아, 바이러스, 진균 또는 기생충 감염인 것인 경구용 약학 조성물.
  14. 청구항 13에 있어서, 상기 미생물 감염은 바이러스 감염인 것인 경구용 약학 조성물.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 바이러스 감염은 인플루엔자 감염인 것인 경구용 약학 조성물.
  16. 청구항 13에 있어서, 상기 박테리아 감염은 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (methicillin-resistant Staphylococcus aureus: MRSA) 감염인 것인 경구용 약학 조성물.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 청구항 1, 4-7, 9, 10, 및 13-16 중 어느 한 항에 있어서, 상기 디피베프린은 라세미 디피베프린 (racemic dipivefrin)인 것인 경구용 약학 조성물.
  21. 청구항 1, 4-7, 9, 10, 및 13-16 중 어느 한 항에 있어서, 상기 디피베프린은 L-디피베프린인 것인 경구용 약학 조성물.
  22. 청구항 1, 4-7, 9, 10, 및 13-16 중 어느 한 항에 있어서, 상기 디피베프린은 디피베프린 히드로클로라이드인 것인 경구용 약학 조성물.
  23. 청구항 1, 4-7, 9, 10, 및 13-16 중 어느 한 항에 있어서, 상기 디피베프린은 L-디피베프린 히드로클로라이드인 것인 경구용 약학 조성물.
  24. 청구항 1, 4-7, 9, 10, 및 13-16 중 어느 한 항에 있어서, 상기 디피베프린은 동위원소로 표지된 디피베프린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 경구용 약학 조성물.
  25. 청구항 1, 4-7, 9, 10, 및 13-16 중 어느 한 항에 있어서, 상기 디피베프린 또는 이의 염은 경구용 용액, 정제 또는 캡슐 형태인 것인 경구용 약학 조성물.
  26. 청구항 25에 있어서, 상기 디피베프린 또는 이의 염은 경구용 수용액 형태인 것인 경구용 약학 조성물.
  27. 청구항 25에 있어서, 상기 디피베프린 또는 이의 염은 경구 용해 정제 또는 경구 붕해 정제 형태인 것인 경구용 약학 조성물.
  28. 청구항 1, 4-7, 9, 10, 및 13-16 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 0.01 mg 내지 150 mg, 0.01 mg 내지 100 mg, 0.01 mg 내지 50 mg, 0.1 mg 내지 20 mg, 0.1 mg 내지 10 mg, 0.1 mg 내지 5 mg, 0.1 mg 내지 3 mg, 2.5 mg, 2 mg 또는 1.5 mg의 디피베프린을 포함하는 제형 (dosage form)인 것인 경구용 약학 조성물.
  29. 청구항 1, 4-7, 9, 10, 및 13-16 중 어느 한 항에 있어서, 상기 디피베프린 또는 이의 염의 치료적으로 유효한 양은 대상에서 0.1 내지 50.0 ng/mL의 에피네프린 혈장 Cmax를 제공하기에 충분한 양인 것인 경구용 약학 조성물.
  30. 청구항 1, 4-7, 9, 10, 및 13-16 중 어느 한 항에 있어서, 상기 디피베프린 또는 이의 염의 치료적으로 유효한 양은 에피네프린을 포함하는 US FDA-승인된 주사가능한 제형의 에피네프린 약동학적 프로파일에 실질적으로 동등한 약동학적 프로파일을 제공하기에 충분한 양이고, 상기 US FDA-승인된 주사가능한 제형이 근육내 투여 또는 피하 투여를 위한 것인 경구용 약학 조성물.
  31. 청구항 30에 있어서, 상기 US FDA-승인된 제형은 근육내 투여를 위한 0.3 mg 에피네프린 제형을 포함하는 것인 경구용 약학 조성물.
  32. 청구항 30에 있어서, 상기 US FDA-승인된 제형은 근육내 투여를 위한 0.15 mg 에피네프린 제형을 포함하는 것인 경구용 약학 조성물.
  33. 청구항 30에 있어서, 상기 US FDA-승인된 제형은 근육내 투여를 위한 0.1 mg 에피네프린 제형을 포함하는 것인 경구용 약학 조성물.
  34. 청구항 30에 있어서, 상기 US FDA-승인된 제형은 피하 투여를 위한 0.3 mg 에피네프린 제형을 포함하는 것인 경구용 약학 조성물.
  35. 청구항 30에 있어서, 상기 US FDA-승인된 제형은 피하 투여를 위한 0.15 mg 에피네프린 제형을 포함하는 것인 경구용 약학 조성물.
  36. 청구항 30에 있어서, 상기 US FDA-승인된 제형은 피하 투여를 위한 0.1 mg 에피네프린 제형을 포함하는 것인 경구용 약학 조성물.
  37. 청구항 1, 4-7, 9, 10, 및 13-16 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 치료적으로 유효한 양의 에피네프린을 투여 30분 이내, 투여 15분 이내, 투여 10분 이내 또는 투여 5분 이내에 제공하는 것인 경구용 약학 조성물.
  38. 청구항 1, 4-7, 9, 10, 및 13-16 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 투여 45분 이내에 에피네프린의 Tmax를 제공하는 것인 경구용 약학 조성물.
  39. 청구항 1, 4-7, 9, 10, 및 13-16 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 구강에서 2분 이내에 용해될 수 있는 매트릭스 중에 디피베프린 또는 디피베프린 염을 포함하는 경구 용해 정제인 것인 경구용 약학 조성물.
  40. 청구항 39에 있어서, 상기 정제는 디피베프린 HCl을 포함하는 것인 경구용 약학 조성물.
  41. 청구항 39에 있어서, 상기 정제는 수용성 폴리머 및 감미제를 추가적으로 포함하는 것인 경구용 약학 조성물.
  42. 청구항 41에 있어서, 상기 수용성 폴리머는 젤라틴, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 또는 이들의 조합인 것인 경구용 약학 조성물.
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