KR20220066938A - 암 치료 방법 - Google Patents

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KR20220066938A
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훙-쿤 수
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아큐라 나노메디슨 코퍼레이션
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Abstract

암의 생존율을 감소시키거나 항암제에 대한 암의 감수성을 향상시키기 위한 방법 및 제형이 본원에 제공된다. 상기 방법은 대상체에게 유효량의 구충제 및 자가포식 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 추가로 또는 선택적으로, 상기 방법은 대상체에게 항암제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 또한 암, 특히 항암제에 반응하지 않는 암의 치료를 위한 제형이 본원에 제공된다. 상기 제형은 구충제, 자가포식 억제제 및 HDAC 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 2종의 제제; 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.

Description

암 치료 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 10월 21일에 출원된 미국 가출원 번호 62/923,629 및 62/923,631을 우선권으로 주장한다. 이들 출원은 그 전체가 참고로 본원에 포함된다.
1. 발명의 분야
본 개시내용은 암 치료, 보다 구체적으로, 항암제(예를 들어, 화학요법제)에 반응하지 않거나 내성인 암 치료에 관한 것이다.
2. 관련 기술의 설명
암 치료는 특히 통상적인 화학요법 범주의 약물에 대한 약물 내성의 급속 출현으로 인해 종종 방해를 받는다. 예를 들어, 췌장암 치료의 경우에는, 췌장암의 20% 미만만이 수술이 가능하다; 침윤성 및 전이성 췌장암의 경우, 기존의 화학 요법 및 방사선 요법에 잘 반응하지 않는다. 따라서, 전체 생존율은 4% 미만이며 진단 후 중앙 생존 기간은 1년 미만이다. 이러한 전체 연명 효과의 부족은 약물 내성 변이체, 즉 젬시타빈 내성 암세포의 급속한 출현의 결과이다.
상기 관점에서, 암 치료에서 약물 내성 문제를 물리치기 위한 개선된 방법이 관련 업계에 필요하다.
요약
본 발명은 특정 제제가 암세포의 생존율을 감소시키거나 항암제에 대한 암세포, 특히 약물 내성 암세포의 감수성을 향상시킬 수 있다는 예기치 못한 발견에 기초한다.
따라서, 본 개시내용의 제1 측면은 대상체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 암의 생존율을 감소시키기 위해 유효량의 구충제(anti-parasitic agent) 및 자가포식 억제제(autophagy inhibitor)를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 구충제의 예로는 알벤다졸, 암포테리신 B, 벤즈이미다졸, 디에틸카르바마진, 에플로르니틴, 페반텔, 펜벤다졸, 플루벤다졸, 푸마길린, 이버멕틴, 메벤다졸(MBZ), 멜라소폴, 메트로니다졸, 밀테포신, 네토비민, 니클로사미드, 니타족사니드, 옥스펜다졸, 옥시펜다졸, 옥시벤다졸, 프라지콴텔, 피란텔 파모에이트, 리팜핀, 티아벤다졸, 티오파네이트, 티니다졸 및 트리클라벤다졸이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 자가포식 억제제의 예로는 바필로마이신 A1, 보르테조밉, 클로로퀸(CQ), 하이드록시클로로퀸(HCQ), 3-메틸아데닌(3-MA) 및 퀴나크린이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
본 개시내용의 일 실시양태에 따르면, 본 발명의 방법으로 치료가능한 암은 방광암, 유방암, 뇌종양, 결장암, 두경부암, 백혈병, 폐암, 간암, 림프종, 신장암, 흑색종, 신경상피종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 직장암, 위암 또는 자궁암일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 의해 치료가능한 암은 췌장암이다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법에 의해 치료가능한 암은 간암이다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 방법에 의해 치료가능한 암은 뇌종양이다.
본 개시내용의 일 실시양태에 따르면, 본 발명의 방법으로 치료가능한 암은 젬시타빈, 독소루비신, 소라페닙 및 테모졸로미드(TMZ)와 같은 항암제에 내성일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 의해 치료가능한 암은 젬시타빈에 내성이다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법에 의해 치료가능한 암은 소라페닙에 내성이다.
본 개시내용의 일부 실시양태에 따르면, 대상체는 췌장암을 갖고 있고, MBZ 및 CQ의 병용 치료, 또는 MBZ 및 HCQ의 병용 치료에 의해 상기 암의 생존율이 억제된다.
본 개시내용의 다른 실시양태에 따르면, 대상체는 젬시타빈 내성 췌장암을 갖고 있고, MBZ와 CQ의 병용 치료, 또는 MBZ와 HCQ의 병용 치료에 의해 상기 암의 생존율이 억제된다.
본 개시내용의 추가 실시양태에 따르면, 대상체는 간암을 갖고 있고, MBZ 및 CQ의 병용 치료, 또는 MBZ 및 HCQ의 병용 치료에 의해 상기 암의 생존율이 억제된다.
본 개시내용의 추가 실시양태에 따르면, 대상체는 뇌암을 갖고 있고, MBZ 및 CQ의 병용 치료, 또는 MBZ 및 HCQ의 병용 치료에 의해 상기 암의 생존율이 억제된다.
본 개시내용의 제2 측면은 대상체에서 항암제에 대한 암의 감수성을 향상시키는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 항암제의 투여 전, 투여 중 또는 투여 후에 유효량의 증감제(sensitizer)를 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 증감제는 구충제, 자가포식 억제제 및 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 2종의 제제를 포함한다.
본 개시내용의 일 실시양태에 따르면, 항암제는 젬시타빈, 독소루비신, 소라페닙 및 TMZ로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용의 일 실시양태에 따르면, 본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 구충제는 알벤다졸, 암포테리신 B, 벤즈이미다졸, 디에틸카르바마진, 에플로르니틴, 페반텔, 펜벤다졸, 플루벤다졸, 푸마길린, 이버멕틴, 메벤다졸(MBZ), 멜라소폴, 메트로니다졸, 밀테포신, 네토비민, 니클로사미드, 니타족사니드, 옥스펜다졸, 옥시펜다졸, 옥시벤다졸, 프라지콴텔, 피란텔 파모에이트, 리팜핀, 티아벤다졸, 티오파네이트, 티니다졸 및 트리클라벤다졸 중 임의의 것일 수 있다.
본 개시내용의 실시양태에 따르면, 본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 자가포식 억제제는 바필로마이신 A1, 보르테조밉, CQ, HCQ, 3-MA 또는 퀴나크린일 수 있다.
본 개시내용의 실시양태에 따르면, 본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 HDAC 억제제는 벨리노스타트, 4-페닐부티레이트(4-PB), 로미뎁신 또는 보리노스타트 중 임의의 것일 수 있다.
본 개시내용의 일 실시양태에 따르면, 본 발명의 방법으로 치료가능한 암은 방광암, 유방암, 뇌종양, 결장암, 두경부암, 백혈병, 폐암, 간암, 림프종, 신장암, 흑색종, 신경상피종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 직장암, 위암 또는 자궁암일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 의해 치료가능한 암은 췌장암이다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법에 의해 치료가능한 암은 간암이다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 방법에 의해 치료가능한 암은 뇌종양이다.
본 개시내용의 바람직일 실시양태에 따르면, 암은 항암제에 대해 내성이다.
본 개시내용의 일부 실시양태에 따르면, 대상체는 젬시타빈에 내성인 췌장암을 갖고 있고, 상기 암은 대상체가 MBZ 및 CQ를 포함하는 증감제로 치료되는 동안, 이전 또는 이후에 젬시타빈에 더 감수성이다.
본 개시내용의 선택적인 실시양태에 따르면, 대상체는 MBZ, CQ 및 4-PB를 포함하는 증감제로 치료되는 동안, 이전 또는 이후에 젬시타빈에 더 감수성인 젬시타빈 내성 췌장암을 갖고 있다.
본 개시내용의 일부 실시양태에 따르면, 대상체는 MBZ 및 CQ를 포함하는 증감제로 치료되는 동안, 이전 또는 이후에 독소루비신에 더 감수성인 간암을 갖고 있다.
본 개시내용의 일부 실시양태에 따르면, 대상체는 MBZ 및 HCQ를 포함하는 증감제로 치료되는 동안, 이전 또는 이후에 소라페닙에 더 감수성인 간암을 갖고 있다.
본 개시내용의 추가 실시양태에 따르면, 대상체는 MBZ 및 CQ를 포함하는 증감제로 치료되는 동안, 이전 또는 이후에 TMZ에 더 감수성인 뇌종양을 갖고 있다.
본 발명의 하나 이상의 실시양태의 세부사항이 아래 수반되는 설명에 기재되어 있다. 본 발명의 다른 특징 및 이점은 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
도 1은 본 개시내용의 일 실시양태에 따른 췌장암 BxPC-3 세포의 생존율에 대한 MBZ 및 HCQ의 효과를 도시하는 막대 그래프이고;
도 2a 및 2b는 본 개시내용의 일 실시양태에 따른 교모세포종 GBM8401 세포의 생존율에 대한 MBZ 및 CQ의 효과를 도시하는 막대 그래프이고;
도 3은 본 개시내용의 다른 실시양태에 따른 췌장 약물 내성 암 Mia-Paca-2/R 세포의 생존율에 대한 MBZ 및 CQ의 효과를 도시하는 막대 그래프이고;
도 4는 본 개시내용의 다른 실시양태에 따른 MBZ(5 μM) 및 CQ(100 μM)를 포함하는 본 발명의 증감제로의 처리 후, 젬시타빈(0.05 μM)에 대한 BxPC-3 세포의 세포 생존율을 도시하는 막대 그래프이고;
도 5는 본 개시내용의 일 실시양태에 따른 MBZ (5 μM) 및 HCQ (100 μM)를 포함하는 본 발명의 증감제로의 처리 후, 젬시타빈(20 μM)에 대한 약물 내성 Mia-Paca-2/R의 세포 생존율을 도시하는 막대 그래프이고;
도 6은 본 개시내용의 일 실시양태에 따른 MBZ(10 μM) 및 CQ(50 μM)를 포함하는 본 발명의 증감제로의 처리 후, 독소루비신(0.5 ㎍/mL)에 대한 간세포암 SK-Hep-1 세포의 세포 생존율을 도시하는 막대 그래프이고;
도 7은 본 개시내용의 일 실시양태에 따른 MBZ(5 μM) 및 HCQ(100 μM)를 포함하는 본 발명의 증감제로의 처리 후, 소라페닙(5 μM)에 대한 간세포암 Hep-3B 세포의 세포 생존율을 도시하는 막대 그래프이고;
도 8a 및 8b는 본 개시내용의 일 실시양태에 따른 MBZ(5 μM) 및 CQ(100 μM)를 포함하는 본 발명의 증감제로의 처리 후, TMZ(200 또는 400 μM)에 대한 교모세포종 GBM8401 세포의 세포 생존율을 도시하는 막대 그래프이고;
도 9는 본 개시내용의 일 실시양태에 따른 젬시타빈에 대한 약물 내성 Panc1/R 세포의 감수성에 대한 MBZ, CQ 및 4-PB의 효과를 도시하는 막대 그래프이고;
도 10은 젬시타빈, MBZ 및 CQ의 병용, 및 젬시타빈, MBZ 및 CQ의 병용으로 독립적으로 처리된 약물 내성 췌장암 이종이식 마우스에서 종양 용적의 변화를 도시하는 선 그래프이고;
도 11은 도 10의 약물 내성 췌장암 이종이식 마우스에서 종양 무게의 변화를 나타내는 막대 그래프이다.
상세한 설명
첨부된 도면과 관련하여 아래에 제공된 상세한 설명은 본 발명의 설명으로서 의도된 것이며 본 발명을 구성하거나 이용할 수 있는 유일한 형태를 나타내도록 의도된 것은 아니다.
1. 정의
편의상, 명세서, 실시예 및 이어진 청구범위에 사용된 특정 용어를 여기에 모아 놓았다. 본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본 개시내용에서 사용되는 과학 및 기술 용어는 당업자가 일반적으로 이해하고 사용하는 의미를 가질 것이다.
본원에서 암세포와 관련하여 사용된 "감수성"이라는 용어는 암이 항암제에 의해 영향을 받는 정도를 지칭한다. 암세포는 전혀 영향을 받지 않을 수도 있고, 사멸없이 성장 또는 증식이 느려지거나 중단될 수 있거나, 또는 사멸될 수 있다. 감수성은 또한 종양과 같은 암세포 집단이 항암제에 의해 영향을 받는 정도를 나타낸다. 본 발명의 증감제, 즉 구충제와 자가포식 억제제, 및 선택적으로 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제의 병용과 접촉 또는 이에 의한 처리 후 항암제에 대한 암의 "감수성 향상"은 상기 제제에 노출되지 않은 상응하는 암세포보다 항암제에 의해 영향을 더 많이 받은 것을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 대상체에서 암의 생존율 감소 또는 항암제에 대한 암, 특히 약물 내성 암의 감수성 향상과 관련하여 원하는 결과를 달성하기 위해 필요한 기간 동안 투여량에서 효과적인 양을 지칭한다. 특정 유효량은 치료되는 특정 상태, 환자의 신체 상태(예를 들어, 환자의 체질량, 연령 또는 성별), 치료되는 포유동물 또는 동물의 유형, 치료 기간, 동반 요법(있는 경우)의 특성, 사용된 특정 제형 및 화합물 또는 이의 유도체의 구조와 같은 요인에 따라 달라질 것이다. 유효량은 예를 들어 그램, 밀리그램 또는 마이크로그램, 또는 밀리그램/체중(예를 들어, mg/Kg)으로서; 또는 그램, 밀리그램 또는 마이크로그램 또는 밀리그램/일(예를 들어 mg/일)로서 표현될 수 있다. 대안적으로, 유효량은 활성 성분(예를 들어, 본 발명의 증감제 또는 화학요법제)의 농도, 예컨대 몰 농도, 질량 농도, 부피 농도, 몰랄 농도, 몰 분율, 질량 분율 및 혼합 비로 표현될 수 있다. 구체적으로, 본원에 기재된 약물 또는 화합물과 관련하여 사용된 용어 "유효량"은 암의 생존율을 감소시키거나 항암제에 대한 암의 감수성을 증가시켜 암의 성장을 억압하거나 억제하기에 충분한 약물 또는 화합물의 양을 지칭한다. 당업자라면 본 개시내용의 작업 실시예에 기재된 동물 모델로부터 결정된 용량에 기초하여 약제(예를 들어, 본 개시내용의 증감제)에 대한 인간 등가 용량(HED)을 계산할 수 있을 것이다. 예를 들어, 인간 대상체에서 사용하기 위한 최대 안전 용량을 추정하기 위해 "Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers"라는 제목으로 미국 식품의약국(FDA)에서 공표한 업계 지침을 따를 수 있다.
요법이 "병용으로" 투여된다는 것(또는 "병용 요법")은 장애(예를 들어, 암)로 대상체가 고통받는 기간 동안 2가지(또는 그 이상) 상이한 치료제 또는 제제가 대상체에게 전달되고, 대상체가 장애로 진단된 후, 그리고 장애가 치유 또는 제거되거나 다른 이유로 치료가 중단되기 전에 2종 이상의 치료제 또는 제제가 전달됨을 의미한다. 일부 실시양태에서, 제1 치료제의 전달은 제2 전달이 시작될 때 여전히 발생하므로 투여 측면에서 중복적이다. 이것은 때때로 본원에서 전달 "동안", "함께" 전달 또는 "동시" 전달로 지칭된다. 다른 실시양태에서, 한 치료제의 전달은 다른 치료제의 전달이 시작되기 전에 종료된다. 두 경우의 일부 실시양태에서, 치료는 병용 투여로 인해 더 효과적이다. 예를 들어, 제2 치료제가 더 효과적인데, 예를 들면 제1 치료제 없이 제2 치료가 투여되는 경우 보다 더 적은 제2 치료제로 동등한 효과가 관찰되거나, 제2 치료제가 더 크게 증상을 감소시키거나, 또는 제1 치료제와 유사한 상황이 관찰된다. 일부 실시양태에서, 전달은 장애와 관련된 증상 또는 다른 파라미터의 감소가 하나의 치료제가 다른 치료제 없이 전달되는 경우 관찰된 것보다 크도록 한다. 두 가지 치료제 또는 제제의 효과는 부분적으로 상가적이거나, 완전히 상가적이거나, 상가적인 것보다 클 수 있다. 전달은 전달된 제1 치료제 또는 제제의 효과가 제2 치료제가 전달되었을 때 여전히 검출되도록 할 수 있다. 치료 순서의 결정은 치료할 질환과 대상의 상태를 평가한 후 숙련된 의사의 지식 내에서 이루어진다.
용어 "대상체" 또는 "환자"는 본 발명의 제형 및/또는 방법으로 치료될 수 있는 인간 종을 포함하는 동물을 지칭한다. "대상체" 또는 "환자"라는 용어는 하나의 성별이 구체적으로 표시되지 않는 한 남성과 여성 모두를 지칭하고자 한다. 따라서, 용어 "대상체" 또는 "환자"는 본 발명의 제형 및/또는 방법으로부터 이익을 얻을 수 있는 임의의 포유동물, 바람직하게는 인간을 포함한다.
또한, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 동일한 복수형을 포함하고 복수 용어는 단수형을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 구체적으로, 본원 및 청구범위에서 사용된 단수 형태는 문맥이 명백하게 달리 나타내지 않는 한 복수 참조를 포함한다. 또한, 본원 및 청구범위에서 사용된 용어 "적어도 하나" 및 "하나 이상"은 동일한 의미를 가지며 하나, 둘, 셋 또는 그 이상을 포함한다.
본 발명의 넓은 범위를 설명하는 수치 범위 및 파라미터는 근사치이더라도, 특정 실시예에 기재된 수치 값은 가능한 한 정확하게 보고되었다. 그러나, 임의의 수치는 본질적으로 해당 시험 측정에서 발견되는 표준 편차로 인해 필연적으로 발생하는 특정 오차를 포함한다. 또한, 본원에 사용된 용어 "약"은 일반적으로 주어진 값 또는 범위의 10%, 5%, 1% 또는 0.5% 이내를 의미한다. 대안적으로, 용어 "약"은 당업자가 고려할 때 평균의 허용 가능한 표준 오차 이내를 의미한다. 작동/작업 실시예 이외에서, 또는 달리 명시적으로 지정되지 않는 한, 본원에 개시된 모든 수치 범위, 양, 값 및 백분율, 예컨대 물질의 양, 지속 시간, 온도, 작동 조건, 양의 비율 등은 모든 경우에 "약"이라는 용어에 의해 수식된 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 달리 표시되지 않는 한, 본 개시내용 및 이어진 청구범위에 기재된 수치 파라미터는 필요에 따라 변할 수 있는 근사치이다. 최소한, 각 수치 파라미터는 보고된 유효 자릿수의 관점에서, 그리고 일반적인 반올림 기술을 적용하여 해석되어야 한다.
2. 암의 치료 방법
본 개시내용은 적어도 부분적으로 화합물의 특정 조합이 암 세포의 생존율을 감소시킬 수 있고 따라서 암 치료에 유용하다는 발견에 기초한다. 본 개시내용의 한 측면은 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 상기 방법은 암의 생존율을 감소시키기 위해 유효량의 구충제 및 자가포식 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 구충제의 예에는 알벤다졸, 암포테리신 B, 벤즈이미다졸, 디에틸카르바마진, 에플로르니틴, 페반텔, 펜벤다졸, 플루벤다졸, 푸마길린, 이버멕틴, 메벤다졸(MBZ), 멜라소폴, 메트로니다졸, 밀테포신, 네토비민, 니클로사미드, 니타족사니드, 옥스펜다졸, 옥시펜다졸, 옥시벤다졸, 프라지콴텔, 피란텔 파모에이트, 리팜핀, 티아벤다졸, 티오파네이트, 티니다졸 및 트리클라벤다졸이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 자가포식 억제제의 예에는 바필로마이신 A1, 보르테조밉, 클로로퀸(CQ), 하이드록시클로로퀸(HCQ), 3-메틸아데닌(3-MA) 및 퀴나크린이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
본 개시내용의 실시양태에 따르면, 본 발명의 방법으로 치료가능한 암은 방광암, 유방암, 뇌종양, 결장암, 두경부암, 백혈병, 폐암, 간암, 림프종, 신장암, 흑색종, 신경상피종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 직장암, 위암 또는 자궁암일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 의해 치료가능한 암은 췌장암이다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법에 의해 치료가능한 암은 간암이다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 방법에 의해 치료가능한 암은 뇌종양이다.
본 개시내용의 실시양태에 따르면, 본 발명의 방법으로 치료가능한 암은 항암제에 내성일 수 있다. 항암제의 비제한적 예는 젬시타빈, 독소루비신, 소라페닙 및 테모졸로미드(TMZ)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 젬시타빈에 내성이다. 다른 실시양태에서, 암은 소라페닙에 내성이다.
본 개시내용의 일부 실시양태에 따르면, 대상체는 췌장암을 갖고 있고, MBZ 및 CQ의 병용 치료, 또는 MBZ 및 HCQ의 병용 치료에 의해 상기 췌장암의 생존율이 억제된다.
본 개시내용의 다른 실시양태에 따르면, 대상체는 젬시타빈 내성 췌장암을 갖고 있고, MBZ와 CQ의 병용 치료, 또는 MBZ와 HCQ의 병용 치료에 의해 상기 젬시타빈 내성 췌장암의 생존율이 억제된다.
본 개시내용의 추가 실시양태에 따르면, 대상체는 간암을 갖고 있고, MBZ 및 CQ의 병용 치료, 또는 MBZ 및 HCQ의 병용 치료에 의해 상기 간암의 생존율이 억제된다.
본 개시내용의 추가 실시양태에 따르면, 대상체는 뇌암을 갖고 있고, MBZ 및 CQ의 병용 치료, 또는 MBZ 및 HCQ의 병용 치료에 의해 상기 뇌암의 생존율이 억제된다.
3. 항암제에 대한 암의 감수성을 향상시키는 방법
본 개시내용은 적어도 부분적으로 화합물의 특정 조합이 항암제(예를 들어, 화학요법제)에 대한 암, 특히 약물 내성 암의 감수성을 향상시킬 수 있다는 발견에 기초한다. 따라서, 본 개시내용은 약물 내성 암을 치료할 수 있을 뿐만 아니라, 항암제로 치료될 수 있는 암에 대해 더 낮은 용량의 항암제가 사용될 수 있도록 한다.
따라서, 본 개시내용의 제2 측면은 대상체에서 항암제에 대한 암의 감수성을 향상시키는 방법을 제공하는 데 있다.
항암제(예를 들어, 화학요법제)에 반응하지 않는 (또는 내성이 있는) 암 치료 시, 증감제는 항암제가 대상체에게 투여되기 전, 이와 함께, 또는 후에 투여된다.
본 개시내용의 일 실시양태에 따르면, 증감제는 구충제, 자가포식 억제제 및 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 2종으로 구성된다.
본 발명에 사용하기에 적합한 예시적인 구충제는 알벤다졸, 암포테리신 B, 벤즈이미다졸, 디에틸카르바마진, 에플로르니틴, 페반텔, 펜벤다졸, 플루벤다졸, 푸마길린, 이버멕틴, 메벤다졸(MBZ), 멜라소폴, 메트로니다졸, 밀테포신, 네토비민, 니클로사미드, 니타족사니드, 옥스펜다졸, 옥시펜다졸, 옥시벤다졸, 프라지콴텔, 피란텔 파모에이트, 리팜핀, 티아벤다졸, 티오파네이트, 티니다졸 및 트리클라벤다졸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 개시내용에 사용하기에 적합한 예시적인 자가포식 억제제는 바필로마이신 A1, 보르테조밉, CQ, HCQ, 3-MA 및 퀴나크린을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 개시내용에 사용하기에 적합한 예시적인 HDAC 억제제는 벨리노스타트, 4-페닐부티레이트(4-PB), 로미뎁신 및 보리노스타트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 증감제는 구충제(예를 들어, MBZ) 및 자가포식 억제제로 구성된다.
다른 실시양태에서, 증감제는 구충제(예를 들어, MBZ), 자가포식 억제제(예를 들어, CQ) 및 HDAC 억제제(예를 들어, 4-PB)로 구성된다.
본 개시내용의 실시양태에 따르면, 암은 젬시타빈, 독소루비신, 소라페닙 및 테모졸로미드(TMZ) 중 임의의 것일 수 있는 항암제(예를 들어, 화학요법제)에 반응하지 않거나 내성이다. 본 개시내용의 바람직일 실시양태에 따르면, 암은 젬시타빈에 반응하지 않거나 내성이다.
본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 예시적인 암은 방광암, 유방암, 뇌종양, 결장암, 두경부암, 백혈병, 폐암, 간암, 림프종, 신장암, 흑색종, 신경상피종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 직장암, 위암 및 자궁암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 암은 췌장암이다. 추가 실시양태에서, 췌장암은 젬시타빈에 내성이다.
특정 실시양태에서, 대상체는 췌장암을 갖고 있고 젬시타빈 치료에 반응하지 않거나 내성이므로, 젬시타빈에 대한 암의 감수성을 향상시키기 위해 MBZ 및 CQ를 포함하는 증감제가 젬시타빈과 함께 대상체에게 투여된다. 선택적으로 또는 대안적으로, 젬시타빈에 대한 암의 감수성을 향상시키기 위해 MBZ, CQ 및 4-PB를 포함하는 증감제가 젬시타빈과 함께 대상체에게 투여된다.
당업자는 본원에 기재된 증감제가 임의의 적합한 방식으로 투여될 수 있음을 알 수 있을 것이다. 예를 들어, 투여는 정맥내 또는 피하와 같은 비경구, 경구, 경피, 비강내, 흡입 또는 직장에 의할 수 있다. 일부 바람직일 실시양태에서, 증감제는 경구 투여된다. 다른 바람직일 실시양태에서, 증감제는 주사에 의해 투여된다.
본 발명의 맥락에서 대상체, 특히 인간에게 투여되는 증감제의 용량은 합리적인 시간 프레임에 걸쳐 대상체에서 치료 반응(예를 들어, 암 성장의 억압 또는 억제, 및/또는 암의 크기 축소)을 일으키기에 충분해야 한다. 당업자는 적절한 투여량이 환자의 연령, 성별, 상태 및 체중 뿐만 아니라 질환의 단계/중증도를 포함하는 다양한 인자에 좌우된다는 것을 인식할 것이다. 용량은 또한 투여 경로, 시기 및 빈도에 의해 결정될 것이다. 경구 투여의 경우, 증감제의 투여량은 1일 약 0.01 mg 내지 약 10 g, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 8 g, 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 5 g, 보다 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 2 g, 보다 바람직하게는 약 100 mg 내지 약 1 g의 화합물(예를 들어, 구충제, HDAC 억제제, 자가포식 억제제, 및/또는 이들의 조합)로 다양할 수 있다. 담당 임상의는 투여된 용량에서 치료가 효과적인지 판단할 때 대상체의 일반적인 삶의 질뿐 아니라 질환 관련 증상의 완화, 종양 성장 억제, 종양의 실제 축소 또는 전이 억제와 같은 보다 한정적인 징후를 고려할 것이다. 종양 크기는 방사선 조사, 예컨대 CAT 또는 MRI 스캔과 같은 표준 방법으로 측정할 수 있으며, 연속 측정을 통해 종양 성장이 지연되거나 심지어 역전되었는지 여부를 판단할 수 있다. 통증과 같은 질환 관련 증상의 완화 및 전반적인 상태의 개선도 치료의 효과를 판단하는 데 이용될 수 있다.
대안적으로 또는 선택적으로, 본원에 기재된 방법은 수술, 방사선, 저온 수술 및/또는 온열 요법을 비롯한 다른 공지된 요법과 추가로 조합하여 사용될 수 있다. 두 가지 치료법의 효과는 부분적으로 상가적이거나, 완전히 상가적이거나, 상가적인 것보다 클 수 있다. 이러한 조합 요법은 유리하게 더 낮은 투여량의 투여 제제 및/또는 다른 화학요법제를 사용할 수 있음으로써 병용 요법과 관련된 가능한 독성 또는 합병증을 방지할 수 있다. "방사선"이란 용어는 방사선 장이 치료되는 조직의 용적에 맞게 설계된 3차원 등각 방사선 요법; 초음파 유도를 사용하여 방사성 화합물의 시드를 이식하는 간질 방사선 요법; 및 외부 빔 요법과 간질 방사선 요법의 병용을 포함하는 외부 빔 요법을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 추가 치료의 특정 선택은 주치의의 진단과 대상의 상태 및 적절한 치료 프로토콜에 대한 주치의의 판단에 달려 있다. 치료 프로토콜 동안 각 치료제의 투여 순서 및 투여 반복 횟수의 결정은 치료할 질환 및 대상체의 상태를 평가한 후 숙련의의 지식 범위 내에서 이루어진다.
4. 암의 생존율을 감소시키고/시키거나 항암제에 대한 암의 감수성을 향상시키기 위한 제형
본 개시내용의 추가 측면은 본 발명의 방법에 사용하기 위한 제형을 제공하는 것이다. 일부 실시양태에서, 항암제에 대한 암의 감수성을 향상시키기에 적합한 전술한 증감제(예를 들어, 구충제, 자가포식 억제제, 및 HDAC 억제제 중 임의의 것인 적어도 2종의 제제)는 대상체에게 투여하기 위한 제형으로 제형화된다.
본 발명의 제형은 구충제, 자가포식 억제제 및 HDAC 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 2종의 제제의 유효량; 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 예를 들어, 구충제(예를 들어, MBZ) 및 자가포식 억제제(예를 들어, CQ/HCQ)를 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 대상체에게 투여하기 위한 제형을 형성할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제형은 구충제(예를 들어, MBZ), 자가포식 억제제(예를 들어, CQ), 및 HDAC 억제제(예를 들어, 4-PB); 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 또 다른 추가 실시양태에서, 제형은 HDAC 억제제(예를 들어, 4-PB), 구충제(예를 들어, MBZ) 및 자가포식 억제제(예를 들어, HCQ); 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
증감제는 제형의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 99 중량%의 수준으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 증감제는 제형의 총 중량을 기준으로 적어도 1 중량%의 수준으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 제제는 제형의 총 중량을 기준으로 적어도 5 중량%의 수준으로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 제제는 제형의 총 중량을 기준으로 적어도 10 중량%의 수준으로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 제제는 제형의 총 중량을 기준으로 적어도 25 중량%의 수준으로 존재한다.
제형은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa (1985)]에 기술된 바와 같이 허용되는 약학적 절차에 따라 제조된다. 약학적으로 허용되는 부형제는 제형의 다른 성분과 상용성이고 생물학적으로 허용되는 부형제이다.
제형은 의도된 투여 경로에 따라 제조된다. 예를 들어, 제형이 경구 섭취에 의해 투여되도록 의도되는 경우, 본 발명의 화합물이 산성 환경에서 또는 대상체의 장에 도달할 때까지 분해되는 것을 방지하기 위해 제형에 장용성 코팅을 적용할 수 있다. 제형은 본 발명의 화합물을 그의 의도된 표적 부위로 전달하는 것을 돕는 추가 성분을 더 포함할 수 있다. 일부 예에서, 증감제를 구성하는 제제는 효소 분해를 방지하고 대상체의 순환 시스템을 통해 및/또는 세포막을 가로질러 의도된 세포 표적 부위로 제제를 수송하는 것을 돕기 위해 리포솜에 둘러싸인다.
또한, 증감제의 최소 가용화제가 용매화제, 유화제 및/또는 계면활성제와 같은 추가 제제와 함께 액체 제형으로 제형화될 수 있다. 추가 제제의 예로는 사이클로덱스트린(예를 들어, α-사이클로덱스트린 및 β-사이클로덱스트린), 및 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필 글리콜, 1,3-부틸 글리콜, 디메틸 포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 생체 적합성 오일(예를 들어, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 밀배아유, 피마자유, 올리브유, 참기름, 글리세롤, 테트라하이드로푸란, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 조합)을 포함하나 이에 제한되지 않는 비수성 용매를 들 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
제형 중 증감제의 양은 투여 경로에 따라 변한다. 예를 들어, 급성 치료용 제형은 만성 치료용 제형에 비해 더 많은 양의 증감제를 함유할 것이다. 유사하게, 비경구 제형은 경구 섭취용 제형과 비교하여 더 적은 양의 본 발명의 증감제를 포함할 것이다. 또한 다른 투여 경로에 적합한 제형이 본 개시내용의 범위 내에 있다.
제형은 액체, 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 시럽, 정제, 로젠지, 과립, 산제, 캡슐, 카셰, 환제, 앰플, 좌약, 페서리, 연고, 겔, 페이스트, 크림, 스프레이, 미스트, 폼, 로션, 오일, 볼루스, 연약 또는 에어로졸 형태일 수 있다.
4.1 경구 섭취용 제형
본 발명의 증감제(즉, 구충제, 자가포식 억제제 및 HDAC 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 2종)는 경구 섭취에 적합한 조성물로 제형화될 수 있다. 경구 투여(예를 들어, 섭취에 의한)에 적합한 제형은 각각 미리 결정된 양의 활성 화합물을 함유하는 캡슐, 카셰 또는 정제와 같은 분리된 단위; 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼; 볼루스; 연약; 또는 페이스트로 제공될 수 있다.
정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께 통상적인 수단, 예를 들어 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 화합물을 임의로 하나 이상의 결합제(예를 들어, 포비돈, 젤라틴, 아카시아, 소르비톨, 트라가칸트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스); 충전제 또는 희석제(예를 들어, 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 인산수소칼슘); 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 실리카); 붕해제(예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교화 포비돈, 가교화 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스); 계면활성제 또는 분산제 또는 습윤제(예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트); 및 방부제(예를 들어, 메틸 p-하이드록시벤조에이트, 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 소르브산)와 혼합하여 적합한 기계에서 압축하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤시킨 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅되거나 스코어링될 수 있고, 예를 들어 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위해 다양한 비율로 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 사용하여 활성 화합물의 서방출 또는 제어 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 위 이외의 장 부분에서 방출을 제공하기 위해 정제는 선택적으로 장용 코팅될 수 있다.
4.2 비경구 투여용 제형
비경구 투여(예를 들어, 피부, 피하, 근육내, 정맥내 및 피내를 포함하는 주사에 의한)에 적합한 제형은 항산화제, 완충제, 보존제, 안정제, 정균제 및 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 등장성 무발열원 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제, 및 화합물을 혈액 성분 또는 하나 이상의 기관으로 표적화하도록 설계된 리포솜 또는 기타 미세미립자 시스템을 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 이러한 제형에 사용하기에 적합한 등장성 비히클의 예는 염화나트륨 주사제, 링거 용액 또는 젖산 링거 주사제를 포함한다. 제형은 단위 용량 또는 다중 용량 밀봉 용기, 예를 들어 앰풀 및 바이알로 제공될 수 있으며, 사용 직전 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 냉동 건조(동결 건조) 상태로 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다. 제형은 활성 화합물을 혈액 성분 또는 하나 이상의 기관으로 표적화하도록 설계된 리포솜 또는 기타 나노미립자 또는 미세미립자 시스템의 형태일 수 있다.
4.3 막관통 제형
막관통 제형은 안과용 용액, 스프레이, 에어로졸, 크림, 로션, 연고, 겔, 용액, 현탁액, 피부 패치 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 국소 및 경점막 사용에 적합한 것이다. 패치는 리저버 타입(reservoir type)과 매트릭스 타입(matrix type)의 스킨 패치를 포함하며, 일정 시간 동안 피부에 부착되어 활성 성분이 체내에 흡수될 수 있도록 한다.
국소 투여를 위해, 당업계에 널리 공지된 각종 피부학적으로 허용되는 불활성 부형제가 사용될 수 있다. 전형적인 불활성 부형제는 예를 들어 물, 에틸 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 프로필렌 글리콜, 광유, 스테아릴 알코올 및 겔 생성 물질일 수 있다. 상기 모든 투여 형태 및 부형제는 제약 분야에 잘 알려져 있다. 투여 형태의 선택은 본원에 기재된 조성물의 효능에 중요하지 않다.
경점막 투여를 위해, 본 발명의 증감제(예를 들어, HDAC 억제제와, 구충제 및 자가포식 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 제제)는 또한 경점막 적용을 위한 다양한 투여 형태, 예를 들어 구강 점막을 통해 약물을 전달하기 위한 협측 및/또는 설하 약물 투여 단위로 제형화될 수 있다. 약학적으로 허용되고, 적절한 접착 정도와 원하는 약물 방출 프로필을 모두 제공하며, 투여할 활성제 및 구강 및/또는 설하 약물 투여 단위에 존재할 수 있는 기타 성분과 양립할 수 있는 다양한 생분해성 중합체 부형제가 사용될 수 있다. 일반적으로, 중합체 부형제는 구강 점막의 습윤 표면에 부착되는 친수성 중합체를 포함한다. 중합체 부형제의 예로는 아크릴산 중합체 및 공중합체; 가수분해된 폴리비닐 알코올; 폴리에틸렌 옥사이드; 폴리아크릴레이트; 비닐 중합체 및 공중합체; 폴리비닐피롤리돈; 덱스트란; 구아검; 펙틴; 전분; 및 셀룰로스 중합체가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
5. 암의 생존율을 감소시키고/시키거나 항암제에 대한 암의 감수성을 향상시키기 위한 키트
또한, 암, 특히 화학요법제에 반응하지 않는 암의 치료에 유용한 물질을 함유하는 제조품 또는 "키트"가 본 개시내용 내에 포함된다.
일 실시양태에서, 키트는 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하기에 적합한 형태로 제형화된 본 개시내용의 증감제를 포함하는 용기를 포함한다. 상기 키트는 암의 생존율을 감소시키거나 항암제에 대한 암의 감수성을 높이는데 적합하므로, 항암제의 투여 전, 동안 또는 후에 투여된다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 재료로 형성될 수 있다. 용기는 화학요법제에 반응하지 않는 암의 치료에 효과적인 양으로 본 발명의 증감제의 약학적 제형을 보유할 수 있다. 선택적으로, 용기는 멸균 접근 포트를 가질 수 있으며, 예를 들어, 용기는 정맥내 용액 백 또는 피하 주사 바늘로 뚫릴 수 있는 마개가 있는 베일일 수 있다. 키트는 용기 상에 또는 용기에 수반하여 라벨 또는 패키지 삽입물을 추가로 포함할 수 있다. 라벨 또는 패키지 삽입물은 조성물이 선택한 상태를 치료하는 데 사용된다고 표시하고 있다. 대안적으로 또는 추가로, 키트는 인산염 완충 식염수, 링거 용액 또는 덱스트로스 용액과 같은 약학적으로 허용되는 완충제를 포함하는 제2 용기를 추가로 포함할 수 있다. 이것은 다른 완충제, 희석제, 필터, 바늘 및 주사기를 포함하여 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 재료를 추가로 포함할 수 있다.
키트는 본 발명의 증감제, 및 존재하는 경우 암 치료를 위한 제2 제형의 투여에 대한 지침을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트가 본 발명의 증감제를 포함하는 제1 조성물 및 치료제를 포함하는 제2 약학적 제형을 포함하는 경우, 키트는 이를 필요로 하는 환자에게 제1 및 제2 약학적 조성물의 동시, 순차적 또는 별도 투여에 대한 지침을 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 키트는 본 발명의 증감제의 고체 경구 형태의 전달에 적합하고, 이러한 키트는 예를 들어 다수의 단위 투여량을 포함한다. 이러한 키트에는 의도된 사용 순서대로 투여량이 지정된 카드가 포함된다. 그러한 키트의 예는 "블리스터 팩"이다. 블리스터 팩은 포장 산업에서 잘 알려져 있으며, 약학 단위 투여 형태를 포장하는 데 널리 사용된다. 필요할 경우, 치료 일정에서 투여량을 투여할 수 있는 날짜를 지정하기 위해 예를 들어 숫자, 문자 또는 기타 표시의 형태로, 또는 일정표 삽입물로 보조물이 제공될 수 있다.
일 실시양태에 따르면, 키트는 적어도, (a) 대상체에게 투여하기에 적합한 형태로 제형화된 본 발명의 증감제를 함유하는 제1 용기; 및 선택적으로, (b) 화학요법제인 제2 제형을 함유하는 제2 용기; 및 (c) 사용자에게 키트 사용 방법을 지시하기 위한 키트와 관련된 범례를 포함할 수 있다. 범례는 팜플렛, 테이프, CD, VCD 또는 DVD 형식일 수 있다.
이하, 본 발명이 제한이 아니라 설명의 목적으로 제공되는 하기 실시예를 참조하여 보다 구체적으로 설명될 것이다.
실시예
재료 및 방법
세포 배양 및 동물
본 개시내용에 사용된 세포주는 인간 췌장암 세포주 BxPC-3, Mia-Paca-2/R(젬시타빈 내성 세포주), 및 Panc-1/R(젬시타빈 내성 세포주); 인간 간암 세포주 SK-Hep-1 및 Hep 3B; 및 TMZ 내성 세포주인 인간 뇌 교모세포종 세포주 GBM8401을 포함한다. 세포를 10% 열 불활성화 우태아 혈청(FBS), 50 단위/mL 페니실린 G, 50 μg/mL 스트렙토마이신(pH 7.4)이 보충된 듈베코 변형 이글 배지(DMEM)에서 배양하고, 세포를 37℃에서 5% CO2/95% 공기를 포함하는 가습 환경에서 유지하였다.
약물 내성 Panc-1 세포의 유도
젬시타빈에 대한 내성을 생성하기 위해 Panc-1 세포를 연속적인 저용량 젬시타빈(20 μM)의 존재하에 배양하여 약물 내성 Panc-1/Gem 세포를 유도하였다. 조작 중에, 젬시타빈 내성 Panc-1 세포(Panc-1/Gem)를 10% 우태아 혈청(FCS), 100 IU/ml 페니실린, 100 ㎍/ml 스트렙토마이신, 2 mM 글루타민 및 20 μM 젬시타빈이 보충된 DMEM에서 37℃에서 5% CO2 하에 유지하였다.
MTT 분석
MTT 분석은 생 세포에서 황색 테트라졸인 (3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨브로마이드(MTT)를 보라색 포르마잔으로 환원시키는 효소(즉, 환원효소)의 활성을 측정하는 비색 분석이다. 여기에서 환원은 세포가 살아있을 때만 발생하므로; MTT 분석은 일반적으로 세포의 생존성과 증식을 평가하는 데 사용된다. 요약하면, 세포에 다양한 용량의 시험 화합물(예를 들어, MB, 4-PB, CQ, HCQ 등)을 48시간 또는 72시간 동안 챌린지하였다. 그 후, MTT 염료(500 ㎍/ml)를 첨가하고 4시간 동안 반응을 진행시킨 후, 이소프로판올 500 ㎕를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 570 nm에서 용액의 흡광도를 분광광도계로 측정하였다.
이종이식 췌장암 마우스 모델
원발성 췌장암 모델의 경우, xx주령의 총 30마리 마우스를 각 그룹에 5마리 마우스씩 6개 그룹으로 무작위로 배정하였다. 실험을 시작하기 위해, 각 마우스에 7 x 106 Mia-Paca-2/R 세포를 피하 주사하여 0일에 약물 내성 췌장암을 생성한 다음, 다시 14일 동안 배양하여 종양이 약 200 mm3 크기까지 진행되도록 하였다. 시험 화합물의 효능을 평가하기 위해, 시험 그룹의 마우스에 젬시타빈(50 mg/Kg/용량, i.p., 주 1회), MBZ(100 mg/Kg/용량, 경구, 주 3회); CQ(100 mg/Kg/용량, 경구, 주 3회); MBZ+CQ(경구, 주 3회); 또는 MBZ+CQ+젬시타빈(MBZ 및 CQ는 주 3회 빈도로 경구 투여하고, 젬시타빈은 주사를 통해 주 1회 투여)을 2일차에 치료를 시작한 후 28일 동안 제공하였다. 종양 용적을 캘리퍼스를 사용하여 측정하였다. 실험 기간 동안 각 마우스의 체중과 백혈구 수를 매일 각각 기록하였다. 종양 용적을 다음 공식을 사용하여 계산하였다: 용적 = 너비2 × 길이 × 0.52.
실시예
실시예 1 구충제와 자가포식 억제제의 병용 치료는 암세포의 성장을 억제한다
췌장암 BxPC-3 세포, 약물 내성 췌장암 Mia-Paca-2/R 세포, 및 교모세포종 GBM8401 세포의 세포 생존율에 대한 MBZ 및 HCQ/CQ의 병용 치료 효과를 MTT 분석에 의해 조사하였다. 그 결과를 도 1 내지 도 3에 도시하였다.
1.1 암세포에 대한 MBZ 및 CQ/HCQ의 병용 치료
MBZ(5 μM) 및 HCQ(50 또는 100 μM)의 병용 처리 후 췌장암 BxPC-3 세포의 세포 생존율을 도시하는 도 1을 먼저 참조한다. BxPC-3 세포의 세포 생존율은 HCQ(20 또는 50 μM) 단독 처리에 의해 약간 영향을 받고/거나 영향을 받지 않는 것으로 밝혀졌다. BxPC-3 세포를 MBZ(5 μM) 병용으로 처리한 경우 세포 생존율은 약 60%로 떨어졌다. 놀랍게도, BxPC-3 세포를 MBZ(5 μM)와 HCQ(50 또는 100 μM)로 동시에 처리한 경우, 세포 생존율은 대조군에 비해 약 55-38%의 낮은 수준으로 추가 감소하였다.
유사한 결과가 교모세포종 GBM8401 세포에서도 발견되었으며, 여기서 GBM8401 세포의 세포 생존율은 MBZ(5 μM) 및 CQ(50 또는 100 μM)의 병용 처리 후에 추가로 감소되었다(도 2a 및 2b).
1.2 약물 내성 암세포에 대한 MBZ 및 HCQ의 병용 치료
약물 내성 췌장암 Mia-Paca-2/R 세포의 세포 생존율에 대한 MBZ 및 CQ의 병용 치료 효과를 조사하고, 그 결과를 도 3에 도시하였다.
도 3에 도시된 바와 같이, 약물 내성 췌장암 Mia-Paca-2/R 세포의 세포 생존율은 MBZ(1 또는 5 μM) 및 CQ(100 μM)의 병용 처리 후, 대조군 또는 젬시타빈(20 μM), MBZ 또는 CQ 단독 처리와 비교하여 약 10%의 유의하게 낮은 수준에 도달하였다.
실시예 2 본 발명의 증감제는 항암제에 대한 암세포의 감수성을 증가시킨다
항암제(예를 들어, 젬시타빈, 독소루비신, 소라페닙 또는 TMZ)에 대한 췌장암 BxPC-3 세포, 약물 내성 췌장암 Mia-Paca-2/R 세포, Pan-1/Gem 세포, 간세포암 Sk-Hep-1 세포 또는 교모세포종 GBM8401 세포의 세포 생존율에 대한 본 발명의 증감제 효과를 MTT 분석에 의해 조사하였다. 그 결과를 도 4 내지 도 9에 도시하였다.
2.1 암세포에 대한 MBZ 및 CQ의 병용 사용
MBZ(5 μM) 및 CQ(100 μM)를 포함하는 본 발명의 증감제의 처리 후, 화학요법제 - 젬시타빈(0.05 μM)에 대한 BxPC-3 세포의 세포 생존력을 도시한 도 4를 먼저 참조한다. BxPC-3 세포를 MBZ(5 μM)와 CQ(100 μM)의 병용으로 처리한 경우, 세포 생존율은 약 38%로 떨어지는 것을 발견하였다. 놀랍게도, BxPC-3 세포를 MBZ(5 μM), CQ(100 μM) 및 젬시타빈(0.05 μM)으로 동시에 처리한 경우, 세포 생존율은 MBZ와 CQ로 병용 처리 또는 젬시타빈 단독으로 처리한 경우에 비해 더 감소했다(도 4). 즉, 본 발명의 증감제(즉, MBZ 및 CQ)는 화학요법제인 젬시타빈에 대한 췌장암 세포의 감수성을 향상시켰다. 약물 내성 췌장암 Mia-Paca-2/R 세포(도 5), 간세포암 Sk-Hep-1 세포(도 6 및 7), 교모세포종 GBM8401 세포(도 8a 및 8b)에서도 유사한 결과가 발견되었으며, 여기서 각 암세포주는 항암제(예를 들어, 독소루비신, 소라페닙 또는 TMZ) 치료에 더 감수성으로 되었다.
2.2 약물 내성 암세포에 대한 MBZ, CQ 및 4-PB의 병용 치료
실시예 2.1에 기재된 절차와 유사하게, 본 실시예에서는, 젬시타빈 내성 췌장암 세포(Panc-1/Gem 세포)에 대한 MBZ, CQ 및 4-PB의 처리를 조사하였다. 결과를 도 9에 도시하였다.
4-PB(1 또는 2 mM), MBZ(1 μM) 및 CQ(100 μM)의 병용이 Panc-1/Gem 세포의 생존율을 약 35%의 수준으로 감소시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 본 발명의 병용(즉, MBZ, 4-PB 및 CQ의 병용)에서 4-PB의 농도가 5 mM으로 증가하면 Panc-1/Gem 세포의 생존율은 20% 미만의 낮은 수준으로 떨어진다.
본 실시예의 발견은 본 발명의 증감제(즉, 구충제, 자가포식 억제제 및 HDAC 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 2종의 제제)의 병용 치료가 암세포가 내성으로 된 화학요법제(예를 들어, 젬시타빈)에 대한 약물 내성 암세포의 감수성을 증가시킬 수 있다는 것을 분명히 나타낸다.
실시예 3 본 발명의 증감제는 이종이식 췌장암 마우스 모델에서 항암제에 대한 약물 내성 암세포의 감수성을 증가시킨다
약물 내성 췌장암 Mia-Paca-2/R 세포가 이식된 마우스에 대한 본 개시내용의 증감제의 효과를 "재료 및 방법" 섹션에 기재된 단계에 따라 이식된 종양 용적 및 종양 무게를 측정함으로써 조사하였다. 결과를 도 10 및 11에 도시하였다.
도시된 바와 같이, MBZ 및 CQ를 100 mg/Kg/용량의 농도로 적어도 12회 용량(3회/주, 4주)으로 처리하는 것이 대조군 마우스(즉, 비히클 또는 젬시타빈만 주사된 마우스)의 것과 비교하여 이종이식 췌장 종양의 용적 및 무게를 둘 다 유의하게 감소시키는 데 효과적이었다. 가장 중요하게는, 마우스가 MBZ, CQ 및 젬시타빈에 노출된 경우, 이종이식 종양의 용적과 무게가 모두 더욱 감소하였다. 즉, 이종이식된 약물 내성 췌장 종양은 본 발명의 증감제인 MBZ 및 CQ에 노출된 후 젬시타빈에 감수성으로 되었다.
따라서, 본 개시내용의 결과는 본 병용 치료(즉, 구충제 및 자가포식 억제제, 및 선택적으로 HDAC 억제제)가 약물 내성 암을 비롯한 암을 치료하는 데 사용될 수 있는 것이 확인되었고; 따라서, 본 병용 치료는 화학요법제 치료에 반응하지 않는 암 환자에게 화학요법제에 대한 암세포의 둔감성을 역전시켜 암세포의 성장을 억압하거나 억제할 수 있는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 다양한 실시양태에 대한 전술한 설명은 예시 및 설명의 목적으로 제공되었으며, 개시된 바로 그 실시양태로 본 개시내용을 제한하거나 완전한 것으로 하려는 것은 아니다. 상기 교시에 비추어 수많은 변경 또는 변형이 가능하다. 논의된 실시양태는 본 개시내용의 원리 및 그 실제 적용에 대한 최상의 예시를 제공하기 위해 선택되고 설명되었으므로 당업자는 다양한 실시양태에서, 그리고 고려되는 특정 용도에 적합하게 다양한 변경으로 본 개시내용을 활용할 수 있다. 그러한 모든 변경 및 변형은 공정하고 합법적이며 공평하게 자격이 부여되는 범위에 따라 해석될 때 이어지는 청구범위에 의해 결정된 바와 같이 본 개시내용 범위 내에 있다.

Claims (17)

  1. 암 치료용 약제의 제조를 위한 구충제(anti-parasitic agent) 및 자가포식 억제제(autophagy inhibitor)의 용도.
  2. 제1항에 있어서,
    구충제는 알벤다졸, 암포테리신 B, 벤즈이미다졸, 디에틸카르바마진, 에플로르니틴, 페반텔, 펜벤다졸, 플루벤다졸, 푸마길린, 이버멕틴, 메벤다졸(MBZ), 멜라소폴, 메트로니다졸, 밀테포신, 네토비민, 니클로사미드, 니타족사니드, 옥스펜다졸, 옥시펜다졸, 옥시벤다졸, 프라지콴텔, 피란텔 파모에이트, 리팜핀, 티아벤다졸, 티오파네이트, 티니다졸 및 트리클라벤다졸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    자가포식 억제제는 바필로마이신 A1, 보르테조밉, 클로로퀸(CQ), 하이드록시클로로퀸(HCQ), 3-메틸아데닌(3-MA) 및 퀴나크린으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  3. 제2항에 있어서, 암은 방광암, 유방암, 뇌종양, 결장암, 두경부암, 백혈병, 폐암, 간암, 림프종, 신장암, 흑색종, 신경상피종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 직장암, 위암 및 자궁암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  4. 제3항에 있어서, 암은 젬시타빈, 독소루비신, 소라페닙 및 테모졸로미드(TMZ)로 이루어진 군으로부터 선택된 항암제에 내성인, 용도.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 약제는 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제를 추가로 포함하는, 용도.
  6. 제5항에 있어서, HDAC 억제제는 벨리노스타트, 4-페닐부티레이트(4-PB), 로미뎁신 및 보리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  7. 제3항에 있어서, 암은 췌장암이고, 구충제는 MBZ이고, 자가포식 억제제는 CQ 또는 HCQ인, 용도.
  8. 제4항에 있어서, 암은 젬시타빈 내성 췌장암이고, 구충제는 MBZ이고, 자가포식 억제제는 CQ 또는 HCQ인, 용도.
  9. 제3항에 있어서, 암은 간암이고, 구충제는 MBZ이고, 자가포식 억제제는 CQ 또는 HCQ인, 용도.
  10. 제3항에 있어서, 암은 뇌종양이고, 구충제는 MBZ이고, 자가포식 억제제는 CQ 또는 HCQ인, 용도.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 약제는 벨리노스타트, 4-페닐부티레이트(4-PB), 로미뎁신 및 보리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택되는 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제를 추가로 포함하는, 용도.
  12. 제11항에 있어서, 암은 젬시타빈에 내성인 췌장암이고, 항암제는 젬시타빈이고, 약제는 MBZ, CQ 및 4-PB를 포함하는, 용도.
  13. 구충제, 자가포식 억제제, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 암 치료용 약학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 구충제는 알벤다졸, 암포테리신 B, 벤즈이미다졸, 디에틸카르바마진, 에플로르니틴, 페반텔, 펜벤다졸, 플루벤다졸, 푸마길린, 이버멕틴, 메벤다졸(MBZ), 멜라소폴, 메트로니다졸, 밀테포신, 네토비민, 니클로사미드, 니타족사니드, 옥스펜다졸, 옥시펜다졸, 옥시벤다졸, 프라지콴텔, 피란텔 파모에이트, 리팜핀, 티아벤다졸, 티오파네이트, 티니다졸 및 트리클라벤다졸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    자가포식 억제제는 바필로마이신 A1, 보르테조밉, 클로로퀸(CQ), 하이드록시클로로퀸(HCQ), 3-메틸아데닌(3-MA) 및 퀴나크린으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 벨리노스타트, 4-페닐부티레이트(4-PB), 로미뎁신 및 보리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된 HDAC 억제제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 방광암, 유방암, 뇌종양, 결장암, 두경부암, 백혈병, 폐암, 간암, 림프종, 신장암, 흑색종, 신경상피종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 직장암, 위암 및 자궁암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 암은 젬시타빈, 독소루비신, 소라페닙 및 테모졸로미드(TMZ)로 이루어진 군으로부터 선택된 항암제에 내성인 용도.
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