CN111000847A - 一种治疗肺纤维化的药物制剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种治疗肺纤维化的药物制剂，其特征在于所述药物制剂由：(a)1‑(2,3‑二氯苄基)‑2‑(二氟甲基)‑6‑吗啉代‑1H‑苯并[d]咪唑‑4‑甲酸甲酯或其药学上可接受的盐，(b)任选的一种或多种用于治疗肺纤维化的其它药学活性剂；和(c)一种或多种药学上可接受的载体制成。本发明还涉及所述药物的制备方法以及所述药物在制备用于治疗肺纤维化的药物中的用途。

Description

一种治疗肺纤维化的药物制剂及其用途
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种治疗肺纤维化的药物制剂及其用途。
背景技术
肺纤维化是特征在于成纤维细胞增殖和大量细胞外基质聚集，并伴有炎症损伤和组织结构破坏的一大类肺病的终末期改变，其也可以被看作是正常的肺泡组织被损坏后经过异常修复而导致的异常结构，即疤痕形成。当肺组织受到多种因素的刺激，特别是反复或过度的刺激而受损时，肺间质会分泌胶原蛋白进行修补，如果过度修复，造成成纤维细胞异常过度增殖和细胞外基质大量聚集，会导致肺间质胶原过度沉积，并使肺间质增厚而出现纤维化。肺纤维化不是一种独立的疾病，而是一种状态，是多种疾病的统称。绝大部分肺纤维化病人的病因不明，这组疾病称为特发性间质性肺炎，而特发性间质性肺炎中最常见的以肺纤维化病变为主要表现形式的疾病类型为特发性肺纤维化，是一种能导致肺功能进行性丧失的严重的间质性肺疾病。
肺纤维化会严重损害人体的呼吸系统功能。患者大多在40-50岁发病，临床表现为干咳、乏力、进行性呼吸困难，部分患者有杵状指和发绀。并且，随着肺部损伤的不断加重，正常肺组织的结构改变，患者的呼吸功能不断恶化。特发性肺纤维化被称为“不是癌症的癌症”，诊断后的平均生存期低于3年，死亡率高于大多数肿瘤，严重影响患者的身体健康和劳动能力，并给患者及其家庭造成了重大的经济负担。
临床上常用的肺纤维化的治疗手段有药物治疗如施用吡非尼酮和尼达尼布，以及非药物治疗如吸氧、机械通气、支气管肺泡灌洗术、肺移植等。然而，这些治疗手段的临床效力尚不能令人满意。因此，鉴于其重大的临床意义，本领域中存在开发新的治疗肺纤维化的药物的持续需要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是丰富肺纤维化的临床用药选择，提供一种治疗肺纤维化的药物制剂及其制备方法。
本发明的发明人意外地发现，1-(2,3-二氯苄基)-2-(二氟甲基)-6-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(其在下文中可替代地称为“本发明的化合物”)能够有效地改善肺纤维化的生物标记物(羟脯氨酸、α-平滑肌肌动蛋白)的水平、降低肺纤维化的严重程度，因此可以预期其在治疗肺纤维化中是有用的。
所述1-(2,3-二氯苄基)-2-(二氟甲基)-6-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯是先前公开于葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司(GLAXOSMITHKLINE LLC.)的发明专利申请WO2012/047538A1(其特此通过引用整体并入)中的已知的化合物，其结构式如下所示：
Figure BDA0002354254620000021
在WO2011/149921A1中，1-(2,3-二氯苄基)-2-(二氟甲基)-6-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯作为实施例71的中间体化合物被公开。该专利文献并未提及所述化合物具有任何药理活性，更不用具有治疗肺纤维化的作用，而这构成了本发明的意外发现。
为此，在一个方面中，本发明涉及一种治疗肺纤维化的药物制剂，所述药物制剂由：(a)1-(2,3-二氯苄基)-2-(二氟甲基)-6-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯或其药学上可接受的盐，(b)任选的一种或多种用于治疗肺纤维化的其它药学活性剂；和(c)一种或多种药学上可接受的载体制成。本发明对所述药学上可接受的载体的种类没有特别限制，只要其与所使用的活性成分相容、对接受者没有过分的毒副作用且适用于预期的施用途径即可。
优选地，所述药物制剂以0.01-90重量％，优选0.1-50重量％，更优选0.2-20重量％，最优选2-15％的含量水平包含1-(2,3-二氯苄基)-2-(二氟甲基)-6-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯或其药学上可接受的盐。
优选地，所述药物制剂包含一种或多种用于治疗肺纤维化的其它药学活性剂，其选自吡非尼酮、尼达尼布或其药学上可接受的盐。
本发明的药物制剂的类型可以根据预期的施用途径而在较大的范围内变化。例如，可用于本发明的药物制剂的剂型的种类包括以口服、局部或胃肠外途径给药的液体剂型(例如溶液剂、混悬剂或乳剂)或固体剂型(例如粉末剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂)。
在一个优选的方面中，本发明所述的药物制剂是固体分散体，其呈粉末剂的形式。
优选地，所述固体分散体由1-(2,3-二氯苄基)-2-(二氟甲基)-6-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯、PEG6000、月桂酸聚乙二醇甘油酯、半乳糖和右旋糖酐制成，其中1-(2,3-二氯苄基)-2-(二氟甲基)-6-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯、PEG6000、月桂酸聚乙二醇甘油酯、半乳糖和右旋糖酐的质量比为0.5-1.5:3.5-14:2-8:1-4:0.2-0.8，优选地为1:7:4:2:0.4。
优选地，所述固体分散体的制备方法包括如下步骤：
(a)取PEG6000和月桂酸聚乙二醇甘油酯，混匀后置于55～65℃水浴中加热熔化，然后在充分搅拌下加入半乳糖和右旋糖酐混匀，形成均相载体混合物；
(b)在搅拌下将1-(2,3-二氯苄基)-2-(二氟甲基)-6-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯加入步骤(a)得到的均相载体混合物中使其完全溶解；
(c)将步骤(b)制备得到的溶液置于冰箱(例如-4℃)中冷却8-24小时；和
(d)取出步骤(c)的产物，置于真空干燥器中于40～50℃干燥过夜，然后粉碎，过80目筛，即得所述固体分散体。
在另一个方面中，本发明还涉及本发明所述的药物制剂的新的制药用途，即该制剂在制备用于治疗肺纤维化的药物中的用途。
下面将结合具体实施例对本发明的优选实施方案及其效果进行描述。但是，应当理解，这些描述只是用于说明性的目的，而绝非对本发明的权利要求构成任何限制。本发明的范围仅由权利要求书所定义。
具体实施方式
实施例1
本实施例所述的药物制剂的处方如下表中所示：
组分 用量
本发明的化合物 5g
PEG6000 70g
月桂酸聚乙二醇甘油酯 40g
半乳糖 20g
右旋糖酐 4g
其制备方法为：
(a)取PEG6000和月桂酸聚乙二醇甘油酯，混匀后置于60℃水浴中加热熔化，然后在充分搅拌下加入半乳糖和右旋糖酐混匀，形成均相载体混合物；
(b)在搅拌下将1-(2,3-二氯苄基)-2-(二氟甲基)-6-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯加入步骤(a)得到的均相载体混合物中使其完全溶解；
(c)将步骤(b)制备得到的溶液置于-4℃冰箱中冷却16小时；和
(d)取出步骤(c)的产物，置于真空干燥器中于45℃干燥过夜，然后粉碎，过80目筛，即得所述固体分散体。
实施例2
本实施例所述的药物制剂的处方如下表中所示：
组分 用量
本发明的化合物 10g
PEG6000 70g
月桂酸聚乙二醇甘油酯 40g
半乳糖 20g
右旋糖酐 4g
其制备方法为：
(a)取PEG6000和月桂酸聚乙二醇甘油酯，混匀后置于60℃水浴中加热熔化，然后在充分搅拌下加入半乳糖和右旋糖酐混匀，形成均相载体混合物；
(b)在搅拌下将1-(2,3-二氯苄基)-2-(二氟甲基)-6-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯加入步骤(a)得到的均相载体混合物中使其完全溶解；
(c)将步骤(b)制备得到的溶液置于-4℃冰箱中冷却16小时；和
(d)取出步骤(c)的产物，置于真空干燥器中于45℃干燥过夜，然后粉碎，过80目筛，即得所述固体分散体。
实施例3
本实施例所述的药物制剂的处方如下表中所示：
Figure BDA0002354254620000041
Figure BDA0002354254620000051
其制备方法为：
(a)取PEG6000和月桂酸聚乙二醇甘油酯，混匀后置于60℃水浴中加热熔化，然后在充分搅拌下加入半乳糖和右旋糖酐混匀，形成均相载体混合物；
(b)在搅拌下将1-(2,3-二氯苄基)-2-(二氟甲基)-6-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯加入步骤(a)得到的均相载体混合物中使其完全溶解；
(c)将步骤(b)制备得到的溶液置于-4℃冰箱中冷却16小时；和
(d)取出步骤(c)的产物，置于真空干燥器中于45℃干燥过夜，然后粉碎，过80目筛，即得所述固体分散体。
对比例1
本对比例所述的药物制剂的处方如下表中所示：
组分 用量
乙磺酸尼达尼布 10g
PEG6000 70g
月桂酸聚乙二醇甘油酯 40g
半乳糖 20g
右旋糖酐 4g
其制备方法为：
(a)取PEG6000和月桂酸聚乙二醇甘油酯，混匀后置于60℃水浴中加热熔化，然后在充分搅拌下加入半乳糖和右旋糖酐混匀，形成均相载体混合物；
(b)在搅拌下将乙磺酸尼达尼布加入步骤(a)得到的均相载体混合物中使其完全溶解；
(c)将步骤(b)制备得到的溶液置于-4℃冰箱中冷却16小时；和
(d)取出步骤(c)的产物，置于真空干燥器中于45℃干燥过夜，然后粉碎，过80目筛，即得所述固体分散体。
实施例4
药物制剂的药效学
1、实验目的：
本实施例的目的是考察根据实施例1-3的固体分散体是否对肺纤维化具有期望的治疗作用。
2、实验动物：
本实验采用体重在18±2g范围内的C57BL/6小鼠(获自广东省医学实验动物中心)。实验操作前，将小鼠饲养于室温在23℃左右、相对湿度为50％且每12h切换光照/黑暗的SPF级实验动物房中适应环境1周，在此期间动物可自由进食SPF级鼠粮和洁净的饮用水。
3、实验方法：
(1)小鼠肺纤维化模型的建立：
将小鼠随机分成6组，即空白对照组、阴性对照组、阳性对照组以及实施例1、2和3组，每组20只。除空白对照组外，其余各组均借鉴“静脉注射和气管内滴入博莱霉素诱导小鼠肺纤维化的差异，张晓晔等人，《中国实验动物学报》，第16卷第3期，第176-179页，2008年6月”)中公开的方法，利用能够引起肺纤维化的药物盐酸博莱霉素以气管滴注的方法构建肺纤维化小鼠模型，其中盐酸博莱霉素(溶解于0.9％生理盐水中)的给药每2周一次，剂量为5mg/kg体重，持续4周。空白对照组的小鼠仅同法气管滴注体积相当的0.9％生理盐水。
(2)给药方案：
本实验的给药分别于博莱霉素给药1周后开始，并持续至实验结束后1周。各实验组的给药方案如下所示：
空白对照组：灌胃给予与给药组体积相当的蒸馏水，每日两次。
阴性对照组：同空白对照组。
阳性对照组：灌胃给予溶解于适量蒸馏水中的对比例1的固体分散体，剂量为100mg乙磺酸尼达尼布/kg体重，每日两次。
实施例1组：灌胃给予溶解于适量蒸馏水中的实施例1的固体分散体，剂量为50mg本发明的化合物/kg体重，每日两次。
实施例2组：灌胃给予溶解于适量蒸馏水中的实施例2的固体分散体，剂量为100mg/本发明的化合物kg体重，每日两次。
实施例3组：灌胃给予溶解于适量蒸馏水中的实施例3的固体分散体，剂量为150mg本发明的化合物/kg体重，每日两次。
(3)药效评价方法：
全部给药方案结束后，将所有存活的动物采用颈椎脱臼法处死，取出小鼠的肺脏，将左肺迅速冷冻并储存于冷冻室(-80℃)中直至利用碱水解法检测肺组织的羟脯氨酸含量和利用免疫组织化学法检测α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达水平，右肺经气管内灌注4％低聚甲醛后固定于相同浓度的多聚甲醛中，然后将固定的组织进行石蜡包埋、切片和Masson染色，在光学显微镜(×100)下观察，每张切片随机选取10个视野并根据Ashcroft评分法(见Ashcroft T等人，Simple method of estimating severity of pulmonaryfibrosis on a numerical scale,J Clin Pathol,1988,41:467-470)进行双盲评分。
4、实验结果和讨论：
具体实验结果见表1。
表1各实验组的小鼠的羟脯氨酸含量、α-SMA表达水平和肺纤维化Ashcroft评分数据
Figure BDA0002354254620000071
注：以上数据以均值±标准差表示；*表示与阴性对照组比较：p<0.05。
羟脯氨酸是胶原蛋白所特有的非必须氨基酸，因而其在肺中的水平可以用于评估肺中成纤维细胞的活化程度。α-SMA是肌成纤维细胞的标记物，故可用于检测肺纤维化过程中形成纤维灶的水平。肺纤维化Ashcroft评分是Ashcroft T等人提出的使用数值量表评估肺纤维化的严重程度的简单方法，其中评分越高，显示肺纤维化的程度越严重(例如，1～2分，指示轻度的肺泡和支气管壁增厚；3～4分，指示肺泡和支气管壁增厚，但肺结构无明显破坏；5～6分，指示较多的肺纤维化，同时伴有明显的肺结构破坏、纤维素束形成及小的纤维聚集)。
表1中的结果提示，阴性对照组的小鼠的羟脯氨酸含量、α-SMA表达水平和肺纤维化Ashcroft评分值远高于空白对照组，提示博莱霉素和趋化因子CXCR4的配体CXCL 12联合给药可以用于构建肺纤维化动物模型。
进一步地，表1中的结果还提示实施例1-3的固体分散体的施用能够大幅度地降低小鼠的羟脯氨酸含量、α-SMA表达水平和肺纤维化Ashcroft评分值，具有一定的剂量依赖性，且效果与阳性对照药乙磺酸尼达尼布相当或更好，从而表明1-(2,3-二氯苄基)-2-(二氟甲基)-6-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯可用于减少肺中胶原含量、成肌纤维细胞形成，改善肺纤维化的病理表现。
总之，以上结果提示本发明的药物制剂可以作为用于肺纤维化的有效的药物应用于肺纤维化的临床治疗中。

Claims (7)

1.一种治疗肺纤维化的药物制剂，其特征在于所述药物制剂由：(a)1-(2,3-二氯苄基)-2-(二氟甲基)-6-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯或其药学上可接受的盐，(b)任选的一种或多种用于治疗肺纤维化的其它药学活性剂；和(c)一种或多种药学上可接受的载体制成。
2.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述药物制剂以0.01-90重量％的含量水平包含1-(2,3-二氯苄基)-2-(二氟甲基)-6-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含一种或多种用于治疗肺纤维化的其它药学活性剂，其选自吡非尼酮、尼达尼布或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其中所述药物制剂是固体分散体，其呈粉末剂的形式。
5.根据权利要求4所述的药物制剂，其中所述固体分散体由1-(2,3-二氯苄基)-2-(二氟甲基)-6-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯、PEG6000、月桂酸聚乙二醇甘油酯、半乳糖和右旋糖酐制成，其中1-(2,3-二氯苄基)-2-(二氟甲基)-6-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯、PEG6000、月桂酸聚乙二醇甘油酯、半乳糖和右旋糖酐的质量比为0.5-1.5:3.5-14:2-8:1-4:0.2-0.8。
6.根据权利要求5所述的药物制剂，其中所述固体分散体的制备方法包括如下步骤：
(a)取PEG6000和月桂酸聚乙二醇甘油酯，混匀后置于55～65℃水浴中加热熔化，然后在充分搅拌下加入半乳糖和右旋糖酐混匀，形成均相载体混合物；
(b)在搅拌下将1-(2,3-二氯苄基)-2-(二氟甲基)-6-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯加入步骤(a)得到的均相载体混合物中使其完全溶解；
(c)将步骤(b)制备得到的溶液置于冰箱中冷却8-24小时；和
(d)取出步骤(c)的产物，置于真空干燥器中于40～50℃干燥过夜，然后粉碎，过80目筛，即得所述固体分散体。
7.根据权利要求1-6中的任一项所述的药物制剂在制备用于治疗肺纤维化的药物中的用途。
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