UA123393C2 - Антивірусні сполуки - Google Patents

Антивірусні сполуки Download PDF

Info

Publication number
UA123393C2
UA123393C2 UAA201709269A UAA201709269A UA123393C2 UA 123393 C2 UA123393 C2 UA 123393C2 UA A201709269 A UAA201709269 A UA A201709269A UA A201709269 A UAA201709269 A UA A201709269A UA 123393 C2 UA123393 C2 UA 123393C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
optionally substituted
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
alkyl
compound
Prior art date
Application number
UAA201709269A
Other languages
English (en)
Inventor
Ґуан'ї Ван
Гуаньи Ван
Леонід Бейґельман
Леонид Бейгельман
Ен Труонґ
Эн Труонг
Карін Ен Стейн
Карин Эн Стеин
Original Assignee
Янссен Байофарма, Інк.
Янссен Байофарма, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Байофарма, Інк., Янссен Байофарма, Инк. filed Critical Янссен Байофарма, Інк.
Publication of UA123393C2 publication Critical patent/UA123393C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

В цьому документі розкриті нові антивірусні сполуки, а також фармацевтичні композиції, які включають одну або кілька фармацевтичних сполук, і способи їх синтезу. Також у даному документі розкриті способи лікування й/або зниження інтенсивності викликаної параміксовірусом вірусної інфекції з використанням однієї або декількох сполук, що містять малі молекули. Приклади інфекцій, викликаних параміксовірусом, включають інфекції, викликані респіраторно-синцитіальним вірусом людини (RSV).

Description

Включення шляхом посилання на будь-які пріоритетні заявки
Всі без винятку заявки, для яких визначено іноземний або національний пріоритет, наприклад, у переліку даних про заявку або запит, що подані з цією заявкою, включені в цей документ шляхом посилання відповідно до статті 37 Зводу федеральних правил, параграф 1.57, і правилам 4.18 і 20.6.
Посилання на перелік послідовностей
Ця заявка подана разом із переліком послідовностей в електронному форматі. Список послідовностей надано у вигляді файлу розміром приблизно 4 КБайт з ім'ям АО5БО93 Хі, створеного 24 лютого 2016 р. Інформація, наведена в переліку послідовностей в електронному форматі, повністю включена в цей документ шляхом посилання.
Рівень техніки
Галузь техніки
Подана заявка стосується галузей хімії, біохімії та медицини. Більш конкретно, в даному документі розкриті нові антивірусні сполуки, а також фармацевтичні композиції й способи їхнього синтезу. Також у даному документі розкриті способи лікування й/або зниження інтенсивності викликаної параміксовірусом вірусної інфекції з використанням однієї або декількох сполук, що містять малі молекули.
Опис
Респіраторні вірусні інфекції, включаючи вірусні інфекції верхніх і нижніх дихальних шляхів, щорічно є основною причиною загибелі мільйонів людей. Вірусні інфекції верхніх дихальних шляхів стосуються носа, синусів, глотки й/або гортані. Вірусні інфекції нижніх дихальних шляхів стосуються дихальної системи нижче голосових зв'язок, включаючи трахею, головні бронхи й легені. Респіраторно-синцитіальний вірус людини (К5М) є поширеною причиною інфекції дихальних шляхів. У людей до 60 95 немовлят інфікуються вірусом протягом першого року життя. Діти й дорослі також можуть бути інфіковані вірусом К5МУ, у цієї групи населення він часто проявляється у вигляді інфекції нижніх дихальних шляхів із можливими ускладненнями у вигляді бронхіоліту. Інфекції КЗМ можуть бути особливо серйозними у немовлят і людей похилого віку. КЗМ є вірусом з негативно-полярною одноланцюговою РНК, що належить до сімейства параміксовірусів, яке також включає віруси, що викликають хворобу Ньюкасла, парагрип, епідемічний паротит ("свинку"), кір і собачу чуму.
Суть винаходу
Деякі варіанти здійснення, розкриті в цьому документі, стосуються сполуки за формулою (І) або її фармацевтично прийнятної солі.
Деякі варіанти здійснення, розкриті тут, стосуються способу лікування й/або зниження інтенсивності вірусної інфекції параміксовірусу, що може включати введення суб'єкту, який страждає на вірусну інфекцію параміксовірусу, ефективної кількості однієї або декількох сполук за формулою (І) або їхньої фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції, яка включає одну або декілька сполук за формулою (І) або їхню фармацевтично прийнятну сіль.
Інші варіанти здійснення, описані тут, стосуються використання однієї або декількох сполук за формулою (І) або їхньої фармацевтично прийнятної солі при виготовленні лікарського засобу для лікування й/або зниження інтенсивності вірусної інфекції параміксовірусу. Деякі інші варіанти здійснення, описані тут, стосуються сполук за формулою (І) або їхньої фармацевтично прийнятної солі, які можуть бути використані для лікування й/або зниження інтенсивності вірусної інфекції параміксовірусу. Ще деякі інші здійснення, розкриті тут, стосуються способу лікування й/або зниження інтенсивності вірусної інфекції параміксовірусу, що може включати контактування клітини, інфікованої параміксовірусом, з ефективною кількістю однієї або декількох сполук за формулою (І), їхньої фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції, яка включає одну або декілька сполук за формулою (І) або їхню фармацевтично прийнятну сіль. Деякі варіанти здійснення, розкриті тут, стосуються способу інгібування реплікації параміксовірусу, який може включати контактування клітини, інфікованої параміксовірусом, з ефективною кількістю однієї або декількох сполук за формулою (І) або їхньої фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції, яка включає одну або декілька сполук за формулою (І) або їхню фармацевтично прийнятну сіль. Наприклад, вірусна інфекція параміксовірусу може бути викликана вірусами роду хеніпавірус, морбілівірус, респіровірус, рубулавірус, пневмовірус (включаючи респіраторно-синцитіальну вірусну інфекцію), метапневмовірус, хендравірус і/або метапневмовірус, а також вірусом Ніпах, вірусом кору, вірусом Сендай, епідемічним паротитом і вірусами парагрипу людини (НРІМ-1, НРІМ-2,
НРІМ-3 ї НРІМ-4).
Деякі варіанти здійснення, розкриті тут, стосуються способу лікування й/або зниження (610) інтенсивності вірусної інфекції параміксовірусу, який може включати введення суб'єкту, який страждає від вірусної інфекції, ефективної кількості описаної тут сполуки або її фармацевтично прийнятної солі (наприклад, однієї або більше сполук за формулою (І) або їхньої фармацевтично прийнятної солі), або фармацевтичної композиції, яка включає одну або кілька сполук, описаних тут, в комбінації з одним або кількома описаними тут агентами. Деякі варіанти здійснення, розкриті тут, стосуються способу лікування й/або зниження інтенсивності вірусної інфекції параміксовірусу, який може включати контактування клітини, інфікованої параміксовірусом, з ефективною кількістю описаної тут сполуки або її фармацевтично прийнятної солі (наприклад, однієї або більше сполук за формулою (І) або їхньої фармацевтично прийнятної солі), або фармацевтичної композиції, яка включає одну або кілька сполук, описаних тут, у поєднанні з одним або кількома описаними тут агентами.
Короткий опис рисунків
На Фіг. 1 показані приклади сполук за формулою (І) або фармацевтично прийнятної солі будь-якої з вищевказаних сполук.
Докладний опис
Сімейство Рагаптухомігідаеє являє собою сімейство вірусів з одноланцюговою РНК. До декількох родів сімейства рагатухомігідає відносяться хеніпавірус, морбілівірус, респіровірус, рубулавірус, пневмовірус і метапневмовірус. Ці віруси можуть передаватися від людини до людини безпосередньо, при близькому контакті через заражені вірусами краплі з дихальних шляхів або через одяг та предмети, що перебували у контакті з хворим. Види хеніпавірусу включають вірус Хендра й вірус Ніпах. Види морбілівірусу є збудниками кору. До видів респіровірусу відносяться вірус Сендай і віруси парагрипу людини 1 і 3; а види рубулавірусу включають епідемічний паротит і віруси парагрипу людини 2 і 4. Видом метапневмовірусу є людський метапневмовірус.
Респіраторно-синцитіальних вірус людини може викликати респіраторні інфекції та може бути пов'язаний з бронхіолітом і пневмонією. Симптоми інфекції КЗМ включають кашель, чхання, нежить, лихоманку, зниження апетиту й хрипке дихання. КОМ є найпоширенішою в світі причиною бронхіоліту й пневмонії у дітей у віці до року та може бути причиною трахеобронхіоліту в дітей більш старшого віку й дорослих. У США щороку госпіталізують від 75 000 до 125 000 немовлят з К5М. За оцінками, серед дорослих, старших за 65 років, з КЕЗ5М пов'язані 14 000 летальних випадків і 177 000 випадків госпіталізації.
Варіанти лікування людей, інфікованих КОМ, нині обмежені. Антибіотики, що зазвичай прописуються для лікування бактеріальних інфекцій, і безрецептурні лікарські засоби неефективні для лікування КОМ. У окремих випадках може бути прописаний засіб для розширення бронхів, що вводиться методом розпилення, наприклад, альбутерол, для полегшення деяких симптомів, таких як хрипке дихання. Для лікування КМ схвалені такі препарати: Кезрібатое (К5М-ІСІМ, Медіттипе, затверджений для застосування у схильних до високого ризику дітей у віці до 24 місяців), ЗупадіхФ (палівізумаб, Медіттипе, затверджений для застосування у схильних до високого ризику дітей у віці до 24 місяців) і Міг7оЇїефФ (рибавірин у вигляді аерозолю, ІСМ Рпаптасешіісаї!5).
Симптоми кору включають лихоманку, кашель, нежить, червоні очі та генералізований висип. У деяких людей, які захворіли на кір, можливий розвиток пневмонії, вушних інфекцій і бронхіту. Епідемічний паротит призводить до набряку слинних залоз. Симптоми паротиту включають лихоманку, втрату апетиту й втому. При вакцинації людям часто роблять щеплення проти кору та епідемічного паротиту, використовуючи тривакцину ММЕ (проти кору, паротиту та краснухи). Людський вірус парагрипу включає чотири серологічних типи й може викликати інфекції верхніх і нижніх дихальних шляхів. Людський вірус парагрипу 1 (НРІМ-1) може бути пов'язаний з крупом; людський вірус парагрипу З (НРІМ-3) може бути пов'язаний з бронхіолітом і пневмонією. За даними центрів контролю й профілактики захворювань (СОС), не існує вакцин проти вірусу парагрипу людини.
Визначення
Якщо не вказано інше, всі технічні й наукові терміни, використані в цьому документі, мають те саме значення, яке зазвичай розуміє середній фахівець у цій галузі. Всі патенти, заявки, опубліковані заявки й інші публікації, процитовані в цьому документі, повністю включені в документ шляхом посилання, якщо не вказано інше. За наявності декількох визначень для термінів, представлених в цьому документі, преважаючими є визначення, наведені в даному розділі, якщо не вказано інше.
В даному документі всі групи "КК", як-то, без обмежень, групи К', 82, ВЗ, Ви, В», Не, В", 8, ВУ,
ВО В", В, ВІЗ, ВЯ, В, Вб, ВІТ, В8, Во, го, де, де, дез та ВА, являють собою замісники, які можуть бути приєднані до зазначеного атому. Група ЕК може бути заміщеною або незаміщеною. (610) Якщо дві групи К описані як "взяті разом", групи К з атомами, до яких вони приєднані, можуть формувати циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил або гетероцикл. Наприклад, без обмежень, якщо вказано, що Кз і Р? з групи МК В» "взяті разом", це означає, що вони пов'язані один з одним ковалентно з утворенням кільця: - ве -1 де
Крім того, якщо вказано, що дві групи К "взяті разом" з атомами, до яких вони приєднані, з утворенням кільця, в альтернативному варіанті групи К не обмежені заданими раніше змінними або замісниками.
Якщо вказано, що група є "необов'язково заміщеною", ця група може бути незаміщеною або містити один або більше з зазначених замісників. Аналогічно, якщо вказано, що група є "незаміщеною або заміщеною", якщо вона заміщена, замісники можуть бути обрані з однієї або більше зазначених сполук. Якщо замісники не вказані, це означає, що група, зазначена як "необов'язково заміщена" або "заміщена", може бути заміщена однією або більше групами, які індивідуально й незалежно вибирають із алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, ацилалкілу, гідрокси, алкокси, алкоксіалкілу, аміноалкілу, амінокислоти, арилу, гетероарилу, гетероциклу, арил(алкілу), гетероарил(алкілу), гетероцикліл(алкілу), гідроксіалкілу, ацилу, ціано, галогену, тіокарбонілу, О-карбамілу, М-карбамілу, О-тіокарбамілу, М-тіокарбамілу, С-амідо, М- амідо, 5З-сульфонамідо, М-сульфонамідо, С-карбокси, О-карбокси, ізоціанату, тіоціанату, ізотіоціанату, азидо, нітро, силілу, сульфенілу, сульфінілу, сульфонілу, галогеналкілу, галогеналкокси, тригалогенметансульфонілу, тригалогенметансульфонамідо, аміно, монозаміщеної аміногрупи та дизаміщеної аміногрупи.
У цьому документі позначення "від Са до Сь"», в яких а і 6 є цілими числами, стосуються числа атомів вуглецю в алкільній, алкенільній або алкінільній групі або числа атомів вуглецю в кільці циклоалкільної, циклоалкенільної, арильної, гетероарильної або гетероаліциклільної групи.
Таким чином, алкіл, алкеніл, алкініл, кільця циклоалкілу, кільця циклоалкенілу, кільця арилу, кільця гетероарилу або кільця гетероаліциклілу можуть містити від а до Б атомів вуглецю включно. Таким чином, наприклад, "від Сі до Са алкільна" група стосується всіх алкільних груп, які мають від 1 до 4 вуглеців, тобто, СНз-, СНзСНе-, СНзСнНеСнН»е-, (СНз)2СН-, СНІСнН.СНеснН,»-,
СНІСнНеСН(СНЗз)- та (СНз)зС-. Якщо стосовно алкільної, алкенільної, алкінільної, циклоалкільної, циклоалкенільної, арильної, гетероарильної або гетероаліциклільної групи не вказані а та Б, слід припускати найширший діапазон, описаний в цих визначеннях.
У цьому документі термін "алкіл" стосується нерозгалуженого або розгалуженого вуглеводневого ланцюга, який містить повністю насичену (без подвійних або потрійних зв'язків) вуглеводневу групу. Алкільна група може мати від 1 до 20 атомів вуглецю (при згадці в цьому документі числовий діапазон, такий як "від 1 до 20", стосується кожного цілого числа в заданому діапазоні: наприклад, "від 1 до 20 атомів вуглецю" означає, що алкільна група може складатися з 1 атома вуглецю, 2 атомів вуглецю, З атомів вуглецю тощо, до 20 вуглецевих атомів включно, хоч вказане визначення також охоплює згадка терміну "алкіл", в якому числовий діапазон не заданий). Алкільна група може також бути алкілом середнього розміру, що має від 1 до 10 атомів вуглецю. Алкільна група може також бути нижчим алкілом, що має від 1 до 6 атомів вуглецю. Алкільна група сполук може бути визначена як "Сі-С4 алкіл" або за допомогою подібних визначень. Виключно як приклад, "Сі-С4 алкіл" вказує, що в алкільному ланцюзі присутні від одного до чотирьох атомів вуглецю, тобто, алкільний ланцюг вибирають з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, п-бутилу, ізобутилу, втор-бутилу й трет-бутилу. Типові алкіли включають, але в жодній мірі не обмежуються ними, наступні: метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, третинний бутил, пентил і гексил. Алкільна група може бути заміщеною або незаміщеною.
У цьому документі термін "алкеніл" стосується алкільної групі, яка містить один або більше подвійних зв'язків в нерозгалуженому або розгалуженому вуглеводневому ланцюзі. Приклади алкенільних груп включають алленільну, вінілметильну й етенільну групи. Алкенільна група може бути заміщеною або незаміщеною.
У цьому документі термін "алкініл" стосується алкільної групі, яка містить один або більше потрійних зв'язків в нерозгалуженому або розгалуженому вуглеводневому ланцюзі. Приклади алкінілів включають етиніл і пропініл. Алкінільна група може бути заміщеною або незаміщеною.
У цьому документі термін "циклоалкіл" стосується повністю насиченої (без подвійних або потрійних зв'язків) моно- або мультициклічної вуглеводневої кільцевої системі. Якщо кільця складаються з двох і більше кілець, вони можуть бути об'єднані за типом злиття. Циклоалкільні групи можуть містити мінімум від З до 10 атомів в кільцях або від З до 8 атомів в кільцях.
Циклоалкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. Типові алкіли включають, але в жодній мірі не обмежуються ними, наступні: циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил.
У цьому документі термін "циклоалкеніл" стосується моно- або мультициклічних вуглеводневих кільцевих систем, які містять один або більше подвійних зв'язків в щонайменше одному кільці; хоча за наявності більше одного зв'язку подвійні зв'язки не можуть формувати повністю делокалізовану пі-електронну систему з залученням усіх кілець (в такому випадку така група буде "арилом", як визначено в цьому документі). Циклоалкенільні групи можуть містити від З до 10 атомів в кільцях або від З до 8 атомів в кільцях. За наявності двох і більше кілець ці кільця можуть бути з'єднані за типом злиття. Циклоалкенільна група може бути заміщеною або незаміщеною.
У цьому документі термін "арил" стосується карбоциклічної (всі вуглеці), моноциклічної або мультициклічної ароматичної кільцевої системи (включаючи злиті кільцеві системи, де два карбоциклічні кільця мають загальний хімічний зв'язок), яка має повністю делокалізовану пі- електронну систему з залученням усіх кілець. Число атомів вуглецю в арильній групі може варіюватися. Наприклад, арильна група може бути Се-С1і4 арильною групою, Св-Сіо арильною групою або Сє арильною групою. Приклади арильних груп включають, без обмежень, бензол, нафталін і азулен. Арильна група може бути заміщеною або незаміщеною.
У цьому документі термін "гетероарил" стосується моноциклічної або мультициклічної ароматичної кільцевої системи (кільцевої системі з повністю делокалізованою пі-електронною системою), яка містить один, два, три або більше гетероатомів, тобто, атомів елемента, відмінного від вуглецю, включаючи, без обмежень, азот, кисень і сірку. Число атомів в кільцях з гетероарильною групою може варіюватися. Наприклад, гетероарильна група може містити від 4 до 14 атомів в кільцях, від 5 до 10 атомів в кільцях або від 5 до 6 атомів в кільцях. Більш того, термін "гетероарил" включає злиті кільцеві системи, в яких два кільця, такі як щонайменше одне арильне кільце й щонайменше одне гетероарильне кільце або щонайменше два гетероарильні кільця мають щонайменше один загальний хімічний зв'язок. Приклади гетероарильних кілець включають, без обмежень, описані тут і такі: фуран, фуразан, тіофен, бензотіофен, фталазин, пірол, оксазол, бензоксазол, 1,2,3-оксадіазол, 1,2,4-оксадіазол, тіазол, 1,2,3-тіадіазол, 1,2,4- тіадіазол, бензотіазол, імідазол, бензимідазол, індол, індазол, піразол, бензопіразол, ізоксазол, бензоізоксазол, ізотіазол, триазол, бензотріазол, тіадіазол, тетразол, піридин, піридазин, піримідин, піразин, пурин, птеридин, хінолін, ізохінолін, хіназолін, хіноксалін, циннолін і тріазин.
Гетероарильна група може бути заміщеною або незаміщеною.
У цьому документі терміни "гетероцикліл" або "гетероаліцикліл" стосуються трьох-, чотирьох-, п'яти-, шести-, семи-, восьми-, дев'яти-, десяти- і аж до 18--ленних моноциклічних, біциклічних і трициклічних кільцевих систем, в яких атоми вуглецю разом з 1-5 гетероатомами складають зазначену кільцеву систему. Гетероцикл може необов'язково містити один або більше ненасичених зв'язків, однак розташованих таким чином, що повністю делокалізована пі- електронна система не залучає всі кільця. Гетероатоми є елементами, відмінними від вуглецю, включаючи, без обмежень, кисень, сірку й азот. Гетероцикл може додатково містити одну або декілька карбонільних або тіокарбонільних функціональних груп так, щоб визначення включало оксо-системи й тіо-системи, такі як лактами, лактони, циклічні іміди, циклічні тіоїміди й циклічні карбамати. Якщо кільця складаються з двох і більше кілець, вони можуть бути об'єднані за типом злиття. Крім того, будь-які атоми азоту в гетероциклілі можуть бути кватернізовані.
Гетероциклільні або гетероаліциклільні групи можуть бути заміщеними або незаміщеними.
Приклади таких "гетероциклільних" або "гетероаліциклільних" груп включають, але не обмежуються ними, описані тут і наступні: 1,3-діоксин, 1,3-діоксан, 1,4-діоксан, 1,2-діоксолан, 1,3-діоксолан, 1,4-діоксолан, 1,3-оксатіан, 1,4-оксатиїн, 1,3-оксатіолан, 1,3-дитіол, 1,3-дитіолан, 1,4-оксатіан, тетрагідро-1,4-тіазин, 1,3-тіазинан, 2Н-1,2-оксазин, малеїмід, сукцинімід, барбітурова кислота, тіобарбітурова кислота, діоксопіперазин, гідантоїн, дигідроурацил, триоксан, гексагідро-1,3,5-тріазин, імідазолін, імідазолідиніл, ізоксазолін, ізоксазолідин, оксазолін, оксазолідин, оксазолідинон, тіазолін, тіазолідин, морфолін, оксиран, піперидин М- оксид, піперидин, піперазин, піролідин, піролідон, піролідіон, 4-піперидон, піразолін, піразолідин, 2-оксопіролідин, тетрагідропіран, 4Н-піран, тетрагідротіопіран, тіаморфолін, сульфоксид тіаморфоліну, сульфон тіаморфоліну й їх бензоконденсовані аналоги (наприклад, бензимідазолідинон, тетрагідрохінолін і 3,4-метилендіоксифеніл).
У цьому документі терміни "аралкіл" і "арил(алкіл)» стосуються арильної групи, приєднаної в якості замісника за допомогою нижчої алкіленової групи. Нижча алкіленова й арильна групи аралкілу можуть бути заміщеними або незаміщеними. Приклади включають, без обмежень, бензил, 2-фенілалкіл, З-фенілалкіл і нафтилалкіл. (610) У цьому документі терміни "гетероаралкіл" і "г(етероарил(алкіл)» стосуються гетероарильної групи, приєднаної в якості замісника за допомогою нижчої алкіленової групи. Нижча алкіленова й гетероарильна групи гетероаралкілу можуть бути заміщеними або незаміщеними. Приклади включають, але не обмежуються ними, наступні: 2 тієнілалкіл, З-тієнілалкіл, фурилалкіл, тієнілалкіл, піролілалкіл, піридилалкіл, ізоксазолілалкіл, імідазолілалкіл і їхні бензоконденсовані аналоги.
Терміни "гетероаліцикліл(алкіл)» і "гетероцикліл(іалкілу» стосуються гетероциклічної або гетероаліциклічної групи, приєднаної в якості замісника за допомогою нижчої алкіленової групи.
Нижчий оалкілен і гетероцикліл гетероаліцикліліалкилу) можуть бути заміщеними або незаміщеними. Приклади включають, без обмежень, тетрагідро-2Н-піран-4-іл(метил), піперидин-4-іл(етил), піперидин-4-іл(пропіл), тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл(метил) і 1,3-тіазинан-4- іл(метил). "Нижчі алкіленові групи" являють собою нерозгалужені -СНо-прикріплюючі групи, що формують зв'язки для приєднання молекулярних фрагментів за допомогою термінальних атомів вуглецю. Приклади включають, без обмежень, метилен (-СНе-), етилен (-СНеСнНе-), пропілен (-
СННеСсН»-) і бутилен (-СНаСН.СНСнН»-). При заміщенні в нижчій алкіленовій групі один або більше атомів водню нижчої алкіленової групи можуть бути заміщені замісниками, наведеними в описі терміну "заміщені".
В цьому документі термін "алкокси" стосується формули -ОК, де КК являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл(іалкіл), арил(алкіл), гетероарил(алкіл) або гетероцикліл(алкіл), як визначено в цьому документі. Перелік алкокси, що не має обмежувального характеру, включає метокси, етокси, н-пропокси, 1- метилетокси (ізопропокси), н-бутокси, з-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, фенокси й бензокси. Алкокси може бути заміщеним або незаміщеним.
У цьому документі термін "ацил" стосується водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, циклоалкіл(алкілу), арил(алкілу), гетероарил(алкілу) або гетероцикліл(алкілу), сполученим в якості замісників за допомогою карбонільної групи. Приклади включають форміл, ацетил, пропаноїл, бензоїл і акрил. Ацил може бути заміщеним або незаміщеним.
У цьому документі термін "ацилалкіл" стосується ацилу, пов'язаного в якості замісника за
З0 допомогою нижчої алкіленової групи. Приклади включають арил-С(-0)-(СНг)п- і гетероарил-
С(-0)-(СНг)н-, де п є цілим числом в діапазоні від 1 до 6.
У цьому документі термін "алкоксіалкіл" стосується алкоксигрупи, пов'язаної в якості замісника за допомогою нижчої алкіленової групи. Приклади включають С-4 алкіл-О-(СН?г)н-, де п є цілим числом в діапазоні від 1 до 6.
У цьому документі термін "аміноалкіл" стосується необов'язково заміщеної аміногрупи, пов'язаної в якості замісника за допомогою нижчої алкіленової групи. Приклади включають
НаМ(СнНе?) п-, де п є цілим числом в діапазоні від 1 до 6.
У цьому документі термін "гідроксіалкіл" стосується алкільної групи, в якій один або більше атомів водню заміщені гідрокси-групою. Приклади гідроксіалкільних груп включають, без обмежень, 2-гідроксієетил, З-гідроксипропіл, 2-гідроксипропіл і 2,2-дигідроксиетил. Гідроксіалкіл може бути заміщеним або незаміщеним.
У цьому документі термін "галогеналкіл" стосується алкільної групи, в якій один або більше атомів водню заміщені огалогеном (наприклад, моногалогеналкіл, дигалогеналкіл і тригалогеналкіл). Такі групи включають, але не обмежуються ними, наступні: хлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлор-фторалкіл, хлордифторалкіл і 2-фторізобутил.
Галогеналкіл може бути заміщеним або незаміщеним.
У цьому документі термін "галогеналкокси" стосується алкокси групи, в якій один або більше атомів водню заміщені галогеном (наприклад, моногалогеналкокси, дигалогеналкокси й тригалогеналкокси). Такі групи включають, але не обмежуються ними, наступні: хлорметокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, хлорфторалкіл, хлордифторалкокси й 2- фторізобутокси. Галогеналкокси може бути заміщеним або незаміщеним. "Сульфенільна" група стосується групи «-5К", в якій КЕ може являти собою водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл(алкіл), арил(алкіл), гетероарил(алкіл) або гетероцикліл(алкіл)у. Сульфеніл може бути заміщеним або незаміщеним. "Сульфінільна" група стосується групи «-5(-0)-К", в якій КЕ може бути таким самим, як визначено відносно сульфенілу. Сульфініл може бути заміщеним або незаміщеним. "Сульфонільна" група стосується групи "ЗО", в якої К може бути таким самим, як визначено відносно сульфенілу. Сульфоніл може бути заміщеним або незаміщеним. (610) "О-карбокси" група стосується групи "КС(-О)О-», в якій К може являти собою водень, алкіл,
алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл(іалкіл), арил(алкіл), гетероарил(алкіл)у або гетероцикліл(алкіл), як визначено в цьому документі. О- карбокси може бути заміщеним або незаміщеним.
Терміни "естер" і "С-карбокси" стосуються групи «-С(-:О)ОМК", в якій К може бути таким самим, як визначено відносно О-карбокси. Естер і С-карбокси можуть бути заміщеними або незаміщеними. "Тіокарбоніл" група стосується групи "С(-5)К", в якій К може бути таким самим, як визначено відносно О-карбокси. Тіокарбоніл може бути заміщеним або незаміщеним. "Тригалогенметансульфоніл" група стосується групи "Хз3050О2-», в якій кожен Х являє собою галоген. "Тригалогенметансульфонамідо" група стосується групи "ХзС5(0)2М(ВА)--, в якій кожен Х являє собою галоген, а КА -- водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл(алкіл), арил(алкіл), гетероарил(алкіл) або гетероцикліл(алкіл).
У цьому документі термін "аміно" стосується групи -МН».
У цьому документі термін "гідрокси" стосується групи -ОН. "Ціано" група стосується групи "-СМ".
У цьому документі термін "азидо" стосується групи -Мз. "Ізоціанато" група стосується групи "-МСО". "Тіоціанато" група стосується групи "-СМ5". "Ізотіоціанато" група стосується групи "-МС5". "Карбоніл" група стосується групи С-О. "5-сульфонамід" група стосується групи «-502М(НАНв)», в якій Кі та Кв можуть являти собою незалежно водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл(алкіл), арил(алкіл), гетероарил(алкіл) або гетероцикліл(алкіл). 5- сульфонамід може бути заміщеним або незаміщеним. "М-сульфонамід" група стосується групи "КЗО2М(ВА)-", в якій КЕ та КА можуть являти собою незалежно водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл(алкіл), арил(алкіл), гетероарил(алкіл) або гетероцикліл(алкіл). М- сульфонамід може бути заміщеним або незаміщеним. "О-карбамільна" група стосується групи «-ОС(-О)М(ВАРв)», в якій Ка та Кв можуть являти собою незалежно водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл(алкіл), арил(алкіл), гетероарил(алкіл)у або гетероцикліл(алкіл). О- карбаміл може бути заміщеним або незаміщеним. "М-карбамільна" група стосується групи "КОС(-О)М(КаА)-", в якій К та Ка можуть являти собою незалежно водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл(алкіл), арил(алкіл), гетероарил(алкіл) або гетероцикліл(алкіл). М- карбаміл може бути заміщеним або незаміщеним. "О-тіокарбамільна" група належить до групи «-0ОС(-5)-М(ВАНв)», в якій Кл та Кв можуть являти собою незалежно водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл(алкіл), арил(алкіл), гетероарил(алкіл) або гетероцикліл(алкіл). О-тіокарбаміл може бути заміщеним або незаміщеним. "М-тіокарбамільна" група стосується групи "КОС(-5)М(КаА)- ", в якій КЕ та КА можуть являти собою незалежно водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл(алкіл), арил(алкіл), гетероарил(алкіл) або гетероцикліл(алкіл). М- тіокарбаміл може бути заміщеним або незаміщеним. "С-амідо" група стосується групи «-С(-О)М(ВАРв)», в якій Кл та Кв можуть являти собою незалежно водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл(алкіл), арил(алкіл), гетероарил(алкіл) або гетероцикліл(алкіл). С-амідо може бути заміщеним або незаміщеним. "М-амідо" група стосується групи "КС(-О)М(Ка)-", в якій К та Кі можуть являти собою незалежно водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл(алкіл), арил(алкіл), гетероарил(алкіл) або гетероцикліл(алкіл). М-амідо може бути заміщеним або незаміщеним.
Група "сечовина" стосується групи "М(К)-С(-0)-МААВв", в якій Е може являти собою водень або алкіл, а КА та Кв незалежно одна від одної можуть являти собою водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл(алкіл), арил(алкіл), гетероарил(алкіл) або гетероцикліл(алкілу. Сечовина може бути заміщеною або незаміщеною. (610) У цьому документі термін "галогенний атом" або "галоген"' означає будь-який із радіостабільних атомів стовпчика 7 Періодичної таблиці елементів, такий як фтор, хлор, бром і йод.
У цьому документі термін «------» позначає одинарний або подвійний зв'язок, якщо не вказано інше.
У цьому документі термін "інтерферон" має загальноприйняте значення, зрозуміле фахівцю середнього рівня в цій галузі Фахівцю середнього рівня в цій галузі відомі кілька типів інтерферонів, такі як інтерферони типу І, інтерферони типу 2 й інтерферони типу 3. Перелік прикладів, що не має обмежувального характеру, включає: альфа-інтерферони, бета- інтерферони, дельта-інтерферони, гамма-інтерферони, лямбда-інтерферони, омега- інтерферони, тау-інтерферони, х-інтерферони, консенсусні інтерферони й асіало-інтерферони.
Інтерферони можуть бути пегільовані. Приклади інтерферонів типу 1 включають інтерферон альфа 1А, інтерферон альфа 18, інтерферон альфа 2А, інтерферон альфа 28, пегільований інтерферон альфа 2а (РЕСА5БУ5, Коспе), рекомбінантний інтерферон альфа 2а (КОРЕКОМ,
Коспе), інгаляційний інтерферон альфа 25 (АЕКХ, Агадідт), пегільований інтерферон альфа 2р (АЇВОРЕКОМ, Нитап Сепоте Зсіепсе5/Момагії, РЕСІМТКОМ, ЗоепПегіп9д), рекомбінантний інтерферон альфа 2р (ІМТКОМ А, Зсопегіпд), пегільований інтерферон альфа 26 (РЕСІМТКОМ,
Зспегіпд, МІКАРЕКОМРЕС, ЗбсПегіпо), інтерферон бета-їа (ВЕВІЕР, бегопо, Іпс. і Ріїгег), консенсусний інтерферон альфа (ІІМЕЕКСЕМ, Маїєапі Рпапгтасеціїса!). Приклади інтерферонів типу 2 включають інтерферон гамма 1, інтерферон гамма 2 і пегільований інтерферон гамма; і приклади інтерферонів типу З включають інтерферон лямбда 1, інтерферон лямбда 2 та інтерферон лямбда 3.
Там, де число замісників не встановлено (наприклад, галогеналкіл), може бути наявним один або більше замісників. Наприклад, "галогеналкіл" може включати один або більше однакових або різних галогенів. Як інший приклад, "С1-Сз алкоксифеніл" може включати одну або більше однакових або різних алкокси-груп, що містять один, два або три атоми.
У цьому документі абревіатури назв будь-яких захисних груп, амінокислот та інших сполук наведені, якщо не вказано інше, відповідно до їхнього стандартного використання, загальновизнаних абревіатур або вимог комісії Міжнародного союзу теоретичної і прикладної хімії з біохімічної номенклатури (див. Віоспет. 11:942-944 (1972)).
У цьому документі термін "амінокислота" стосується будь-якої амінокислоти (як стандартних, так і нестандартних амінокислот), включаючи, але не обмежуючись ними, амінокислоти а, амінокислоти В, амінокислоти у і амінокислоти б. Приклади прийнятних амінокислот включають, без обмежень, аланін, аспарагін, аспартат, цистеїн, глутамат, глутамін, гліцин, пролін, серин, тирозин, аргінін, гістидин, ізолейцин, лейцин, лізин, метіонін, фенілаланін, треонін, триптофан і валін. Додаткові приклади прийнятних амінокислот включають, без обмежень, орнітин, гіпузин, 2-аміноїзомасляну кислоту, дегідроаланін, гамма-аміномасляну кислот, цитрулін, бета-аланін, альфа-етилгліцин, альфа-пропілгліцин і норлейцин. У цьому документі термін "амінокислота" також включає амінокислоти, в яких карбоксильна група основного ланцюга карбонової кислоти перетворена в естерну групу.
У цьому документі терміни "захисна група" і "захисні групи" стосуються будь-якого атома або групи атомів, які додають до молекули, щоб запобігти участі існуючих груп у молекулі в небажаних хімічних реакціях. Приклади захисних функціональних груп описані в публікаціях Т.
М. Сгеепе та Р. б. М. М/шв5, Ргоїесіїме сгоМмрз5 в Огдапіс Зупіпеві5, 3. Ей. дУопп Уміеу 5 5оп5, 1999 і У.Е. МсОтіє, Ргоїесіїме сСгоимирз5 в Огдапіс Спетівзігу Ріепит Ргез5, 1973, всі з яких включені в цей документ шляхом посилання виключно через опис прийнятних захисних груп. Захисну функціональну групу можна вибирати таким чином, щоб вона була стабільною до певних реакційних умов і легко видалялась на зручному етапі з використанням методології, відомої в даній галузі. Перелік захисних груп, що не має обмежувального характеру, включає бензил; заміщений бензил; алкілкарбоніли й алкоксикарбоніли (наприклад, трет-бутоксикарбоніл (ВОС), ацетил або ізобутирил); арилалкілкарбоніли й арилалкоксикарбоніли (наприклад, бензилоксикарбоніл)у; заміщений метиловий ефір (наприклад, метоксиметиловий ефір); заміщений етиловий ефір; заміщений бензиловий ефір; тетрагідропіраніловий ефір; силіли (наприклад, триметилсиліл, триєтілсиліл, триізопропілсиліл, трет-бутилдиметилсиліл, три-ізо- пропілсилілоксиметил, |2-(триметилсиліл)етокси| метил або трет-бутилдифенілсиліл); естери (наприклад, бензойний естер); карбонати (наприклад, метоксиметилкарбонат); сульфонати (наприклад, тозилат або мезилат); ациклічний кеталь (наприклад, диметилацеталь); циклічні кеталі (наприклад, 1,3-діоксан, 1,3-діоксолан і описані в цьому документі); ациклічний ацеталь; циклічний ацеталь (наприклад, описані в цьому документі); ациклічний геміацеталь; циклічний геміацеталь; циклічні дитіокеталі (наприклад, 1,3-дитіан або 1,3-дитіолан); ортоестери (610) (наприклад, ортоестери, описані в цьому документі) і триарилметильні групи (наприклад,
тритил; монометокситритил (ММТтг); 4,4-диметокситритил (ОМТг); 4,44"-триметокситритил (ТМТ"у); а також групи, описані в цьому документі).
Термін "фармацевтичні прийнятна сіль" стосується солі сполуки, яка не викликає істотного роздратування в організмі, в який вона вводиться, та не порушує біологічної активності й властивостей сполуки. У деяких варіантах здійснення сіль являє собою кислотно-адитивну сіль сполуки. Фармацевтичні солі можна отримати в результаті реакції сполуки з неорганічними кислотами, наприклад, галогенводневими кислотами (наприклад, хлористоводневою кислотою або бромистоводневою кислотою), сульфатною кислотою, азотною кислотою та фосфорною кислотою. Фармацевтичні солі також можна отримати в результаті реакції сполуки з органічною кислотою, наприклад, аліфатичною або ароматичною карбоновою або сульфоновою кислотою, наприклад, мурашиною, оцтовою, янтарною, молочною, яблучною, винною, лимонною, аскорбіновою, нікотиновою, метансульфоновою, етансульфоновою, р-толуолсульфоновою, саліциловою або нафталінсульфоновою кислотою. Фармацевтичні солі також можна отримати в результаті реакції сполуки з основою з утворенням солі, такої як сіль амонію, сіль лужного металу, наприклад, натрієва сіль або калієва сіль, сіль лужноземельного металу, наприклад, кальцієва або магнієва сіль, сіль органічних основ, наприклад, дициклогексиламін, М-метил-О- глюкамін, трис(гідроксиметил)метиламін, Сі-С7 алкіламіни, циклогексиламін, триєетаноламін, етилендіамін, а також солей амінокислот, таких як аргінін і лізин.
Використані в цій заявці терміни, фрази та їх варіації, особливо в поданій формулі винаходу, за відсутності явних вказівок слід вважати такими, що не мають обмежувального характеру, а не обмежують. Як приклади вищезгаданого, термін "включає" слід читати як "що включає, без обмежень", "що включає, але не обмежується" та т. ін.; термін "що містить" в даному документі є синонімом термінів "в тому числі", "що включає" або "характеризується", є охоплюючим чи необмеженим і не виключає додаткові, незазначені елементи або етапи способу; термін "має" слід інтерпретувати як "має щонайменше"; термін "включає" слід інтерпретувати як "включає, але не обмежується";термін "приклад" використовується для надання прикладів реалізації елементу опису й не є вичерпним або обмежуючим їх перелік; і застосування термінів "переважно", "кращий", "бажано" або "бажаний" або слів, аналогічних за змістом, не слід розуміти як припущення про те, що певні особливості є критичними, істотними або навіть важливими для структури або функції але передбачається, що вони підкреслюють альтернативні або додаткові особливості, які можуть включатися або виключатися в конкретному варіанті здійснення. Крім того, термін "що містить" слід інтерпретувати як синонім фраз "має щонайменше" або "що включає щонайменше". У контексті процесу термін "що містить" означає, що процес включає щонайменше зазначені етапи, але може включати додаткові етапи. В контексті сполуки, композиції або пристрою термін "що містить" означає, що сполуки, композиція або пристрій включає щонайменше зазначені особливості або компоненти, але може включати додаткові особливості або компоненти. Аналогічно, групу елементів, пов'язаних союзами "і"«й" і "та" не слід інтерпретувати як таку, що вимагає обов'язкової присутності в групі всіх і кожного з елементів, але за відсутності спеціальних вказівок слід інтерпретувати як "та/або". Аналогічно, групу елементів, пов'язаних союзом "чи" та "або", не слід інтерпретувати як таку, що вимагає взаємної винятковості елементів в групі, але за відсутності спеціальних вказівок слід інтерпретувати як "та/або".
Відносно застосування по суті будь-яких випадків множини та/або однини для термінів в цьому документі: фахівці в цій області можуть змінювати множину на однину та/або однину на множину відповідно до вимог контексту та/або сфери застосування. У цьому документі різні комбінації однини/множини для ясності можуть бути вказані явно. Вживання однини не виключає множини. Один процесор або інший блок може виконувати функції декількох елементів, зазначених у формулі винаходу. Простий факт, що певні вимірювання вказані у залежних пунктах формули винаходу, що взаємно відрізняються, не вказує на те, що за необхідності можна застосувати комбінацію цих вимірів. Будь-які довідкові позиції в формулі винаходу не мають вважатися такими, що обмежують область винаходу.
Слід розуміти, що в будь-якій описаній в цьому документі сполуці, що має один або більше хіральних центрів, кожен центр може незалежно мати К-конфігурацію, 5-конфігурацію або їх суміш, якщо абсолютна стехіометрія не вказана явним чином. Отже, запропоновані в цьому документі сполуки можуть бути енантіомерично чистими, енантіомерично збагаченими, являти собою рацемічну суміш, можуть бути діастереоїзомерично чистими, діастереоізомерично збагаченими або являти собою стереоізомеричну суміш. Крім того, слід розуміти, що в будь-якій описаній в цьому документі сполуці, що має один або більше подвійних зв'язків, що створюють геометричні ізомери, які можуть бути позначені як Е або 7, кожен подвійний зв'язок може 10) незалежно являти собою Е, 7 або їх суміш.
Аналогічно слід розуміти, що опис будь-якої сполуки також передбачає включення всіх таутомерних форм.
Слід розуміти, що в разі, якщо описані в цьому документі сполуки мають незаповнені валентності, то ці валентності слід заповнювати атомами водню або його ізотопами, такими як водень-1 (протій) і водень-2 (дейтерій).
Слід розуміти, що сполуки, описані в цьому документі, можуть бути ізотопно-міченими.
Заміщення ізотопами, такими як дейтерій, може внаслідок більшої метаболічної стабільності сполук забезпечити деякі переваги при лікуванні, наприклад, більший період напіввиведення іп мімо або зниження необхідної дози. Кожен хімічний елемент, представлений в структурі сполуки, може включати будь-який ізотоп зазначеного елемента. Наприклад, в структурі сполуки може бути явно описаний атом водню, або його присутність в структурі сполуки може матися на увазі.
У будь-якому місці сполуки, де може бути присутнім атом водню, цим атомом водню може бути будь-який ізотоп водню, включаючи, без обмежень, водень-1 (протій) і водень-2 (дейтерій).
Отже, в цьому документі посилання на сполуку включає всі потенційні ізотопні форми, якщо з контексту явно не випливає інше.
Слід розуміти, що способи й комбінації, описані в цьому документі, включають кристалічні форми (також відомі як поліморфи, до яких відносяться різні способи упаковки одного й того ж елементного складу сполуки), аморфні фази, солі, сольвати й гідрати. У деяких варіантах здійснення, сполуки, описані в цьому документі, існують в сольватованих формах із фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол тощо. В інших варіантах здійснення сполуки, описані в цьому документі, існують в несольватованій формі. Сольвати містять стехіометричні або нестехіометричні кількості розчинника й можуть бути утворені в ході процесу кристалізації з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол тощо. Гідрати утворюються, коли розчинником є вода, а алкоголяти утворюються, коли розчинником єспирт. Крім того, запропоновані в цьому документі сполуки можуть існувати в несольватованих і сольватованих формах. По суті, сольватовані форми для цілей запропонованих сполук і наведених способів еквівалентні несольватованим формам.
Якщо вказується діапазон значень, слід розуміти, що в варіанти здійснення включені верхня й нижня межі, а також будь-яке проміжне значення між верхньою й нижньою межами.
Сполуки
Формула (І)
Деякі варіанти здійснення, розкриті тут, стосуються сполуки за формулою (І) або її фармацевтично прийнятної солі, з наступною структурою: дв'я роза да! да!
А М а - й рога () де: Ї! може бути
М М хх 5 М ож и р р рбаз | во г да да!
Кк 2 Кк доба вія? Ш-ЖЙИУ м М / дра! й 23 ІЙ -- ва? вбаг раз Х /
Е. НИМ ра! МН рдргаї рбаб в) ва Чиє
Ех || вх у м
М
8 д-е дЙйО- х / , та І? 12 може бути вибрана з в'а М | І лли ли
НМ дта ра
М
М о М МН МН»о Ї а» МН» щ з з н з з з Кк з та у
А можна вибирати з необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного циклоалкенілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу й необов'язково заміщеного гетероциклілу; У можна вибирати з необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу й необов'язково заміщеного гетероциклілу; КЗ може являти собою водень або незаміщений С.-4 алкіл; Ка та 2! незалежно одна від одної можуть являти собою водень або незаміщений С.-4 алкіл; КЗа та КЗа! незалежно одна від одної можуть являти собою гідрокси, СНЕ», СЕз або МН»; Ва, Вл! та лаг незалежно одна від одної можуть бути обрані з водню, галогену, гідрокси, необов'язково заміщеного Сі-валкілу, необов'язково заміщеного С:-в алкокси й галогеналкілу; Ка! та КаЗз незалежно одна від одної можуть являти собою незаміщений Сі- алкіл, незаміщений Сз-є циклоалкіл або -(СНег)-4ОН; Ваг та де незалежно одна від одної можуть являти собою водень, гідрокси, незаміщений С-є алкіл, необов'язково заміщений моноциклічний гетероцикліл, --С(-0)Н»а», незаміщений -С-амідо, -
С(-МН) -незаміщений С.-є алкіл; або ра! та КРа2 можуть використовуватися разом з атомами, до яких вони приєднані, для формування необов'язково заміщеного 4-6-членного кільця; КРазЗ та
Ва? можуть використовуватися разом з атомами, до яких вони приєднані, для формування необов'язково заміщеного 4-6-членного кільця; Ка» може бути незаміщеним С'-4 алкілом; кожна
Ввба!ї, кожна Кеаг2, кожна Кеаз і кожна Кба? незалежно одна від одної можуть бути обрані з водню, галогену, незаміщеного Сі-вє алкілу й гідрокси; Кба» може бути вибрана з галогену, незаміщеного
Сів алкілу й гідрокси; кожна з Ка і Кба незалежно одна від одної можуть являти собою незаміщений С.і-є алкіл; КЗа!, Дзаг, Д'ба | Ка незалежно одна від одної можуть являти собою водень або незаміщений Сі-6є алкіл; 7! може бути О (киснем) або 5 (сіркою); 27 може бути О (киснем), МЕ7 або СВА Ве; 73 може бути О (киснем), МА? або СЕ2В 7" може бути О (киснем),
МАХ або СВА"НЗ; ДЯ, В, В, ВО, де, до, до, де і 8 незалежно одна від одної можуть являти собою водень або незаміщений С--4 алкіл; та р ії д незалежно один від одного можуть являти собою 1 або 2.
Деякі варіанти здійснення, розкриті тут, стосуються сполуки за формулою (І) або її фармацевтично прийнятної солі, з наступною структурою: в'я ра діа! да!
А М
У
І! 2 й ве () де: Ї! може бути
М хх и
Й8-8А й: рда о
Ба!
Кк врбаг
НьЬМ ра! або І? , 7 може бути вибрана з ім
З марля сіли да реа
НН, та :
А можна вибирати з необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного циклоалкенілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу й необов'язково заміщеного гетероциклілу; У можна вибирати з необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу й необов'язково заміщеного гетероциклілу; К' може являти собою водень або незаміщений С.-4 алкіл; Ка та 2! незалежно одна від одної можуть являти собою водень або незаміщений С.-4 алкіл; КЗа та КЗа! незалежно одна від одної можуть являти собою гідрокси, СНЕ» або СЕз; ла може бути вибрана з наступних сполук: водень, галоген, гідрокси, необов'язково заміщений С-в алкіл, необов'язково заміщений С'.-в алкокси та галогеналкіл; Ка! може являти собою незаміщений Сі- алкіл або -(СНг)-5ОН; Нба! та Коба? незалежно одна від одної можуть бути вибрані з наступних сполук: водень, галоген, незаміщений Св алкіл та гідрокси; та К"2 та 82 незалежно одна від одної можуть являти собою незаміщений С-є алкіл.
В деяких варіантах втілення К'2 може являти собою водень. В інших варіантах втілення Кз може являти собою незаміщений С.-« алкіл. Наприклад, К'2 може являти собою метил, етил, п- пропіл, ізопропіл, п-бутил, ізобутил або трет-бутил.
В деяких варіантах втілення обидві Ка та МКга! можуть являти собою водень. В інших варіантах втілення 22 може являти собою водень та К2а! може являти собою незаміщений Сч-4 алкіл. В деяких інших варіантах втілення кожна з 22 та 2! може являти собою незаміщений С-- 4 алкіл.
В деяких варіантах втілення КЗа може являти собою гідрокси та КЗа! може бути СЕз. В інших варіантах втілення КЗа може являти собою гідрокси та КЗа! може бути СНЕ». В деяких інших варіантах втілення Ка може являти собою гідрокси та КЗ! може бути МН». В деяких варіантах втілення вуглець, до якого приєднані За та КЗа!, може являти собою хіральний центр. В разі, коли вуглець, до якого приєднані КЗе та Вз2г!, є хіральним центром, в деяких варіантах втілення вуглець може мати (К)-конфігурацію. В інших варіантах втілення вуглець, до якого приєднані за та За, може мати (5)-конфігурацію.
В деяких варіантах втілення І" може являти собою
М хх да ХХ 72 дра! й
ВН ода
В положенні, позначеному 2, можуть бути наявні різні замісники. В деяких варіантах втілення Ка може являти собою водень. В інших варіантах втілення Ка може являти собою галоген (наприклад, фтор, хлоро, бром або йод). В деяких інших варіантах втілення Ка може являти собою гідрокси. В інших деяких варіантах втілення Ка може являти собою необов'язково заміщений С.і-в алкіл. В деяких варіантах втілення Ка може являти собою незаміщений Сі-в алкіл або незаміщений С. алкіл. В інших варіантах втілення Кг може являти собою заміщений
Сів алкіл або заміщений С:і-4 алкіл. В деяких варіантах втілення Ба може являти собою необов'язково заміщений С:і-в алкокси. В деяких варіантах втілення Ка може являти собою незаміщений С:-в алкокси. В інших варіантах втілення Ка може являти собою заміщений С:-в алкокси. Приклади придатних алкокси груп включають, не обмежуючись ними, метокси, етокси, п-пропокси, ізопропокси, п-бутокси, ізобутокси, трет-бутокси, пентокси (розгалужений або нерозгалужений) та гексокси (розгалужений або нерозгалужений). В інших варіантах втілення да може являти собою галогеналкіл, наприклад, СЕз, СНЕ», -"СНг)1аСЕ:з та -(СНег)їАСНЕ».
Також різні замісники можуть перебувати на нижньому кільці біциклічного кільця сполуки за формулою (І). В деяких варіантах втілення Ка! може являти собою незаміщений С':-є алкіл.
Приклади включають метил, етил, п-пропіл, ізопропіл, п-бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил (розгалужений або нерозгалужений) та гексил (розгалужений або нерозгалужений). В деяких варіантах втілення Ка! може являти собою метил. В інших варіантах втілення Ка! може являти собою незаміщений Сз-є циклоалкіл. Наприклад, Ка! може являти собою один з наступних незаміщених циклоалкілів: циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил. В деяких інших варіантах втілення Ра! може являти собою -(СНг):-4ОН. Наприклад, КР! може являти собою -СН2гОН, -СНа.СНгОН, -СНаСН.СНоОН або -СНаСНнНСНОН.
В деяких варіантах втілення 222 може являти собою водень. В інших варіантах втілення Кеаг може являти собою гідрокси. В деяких інших варіантах втілення Ка? може являти собою незаміщений С:і- алкіл. В інших деяких варіантах втілення Ка? може являти собою необов'язково заміщений моноциклічний гетероцикліл. Наприклад, Ка? може являти собою необов'язково заміщений 3-6--ленний моноциклічний гетероцикліл. В деяких варіантах втілення
Втаг може являти собою незаміщений 3-6б--ленний моноциклічний гетероцикліл. В деяких варіантах втілення Ка? може являти собою -С0(-0О)Н»е», яка відрізняється тим, що Ка» може являти собою незаміщений С:-4 алкіл (наприклад, метил, етил, п-пропіл, ізопропіл, п-бутил, ізобутил та трет-бутил). В інших варіантах втілення аг може являти собою незаміщений -0- амідо. Прикладом придатного незаміщеного -С-амідо є -С(-О)МН». В інших варіантах втілення вдоаг може являти собою -С(-МН)-незаміщений С-є алкіл. Прийнятні С.-є алкіли описані в цьому документі. В деяких варіантах втілення К»а2г може являти собою -С(-МН)СНз.
В деяких варіантах втілення кожна з Ка! та Ка? може являти собою водень. В інших варіантах втілення Ка! може являти собою незаміщений Сі-є алкіл та а? може являти собою водень. В деяких інших варіантах втілення Кг! може являти собою незаміщений Сз-є циклоалкіл та Ка? може являти собою водень. В інших деяких варіантах втілення Ка! може являти собою незаміщений Сі-є алкіл та аг може являти собою гідрокси. В деяких варіантах втілення ее! може являти собою незаміщений Сі-є алкіл та Ка? може являти собою -С(-0О)Н»», В інших варіантах втілення кожна з Ка! та заг може являти собою незаміщений С:-є алкіл. В деяких інших варіантах втілення Ка! може являти собою незаміщений Сі-є алкіл та Кг може являти собою необов'язково заміщений 3-6--ленний моноциклічний гетероцикліл. В інших деяких варіантах втілення Ка! може являти собою незаміщений Сі-є алкіл та а? може являти собою незаміщений -С-амідо. В деяких варіантах втілення Ра! може являти собою незаміщений Сі-6 алкіл та 222 може являти собою -С(-МН)-незаміщений Св алкіл.
В деяких варіантах втілення р може бути 1, та нижче кільце може являти собою п'ятичленне кільце. В інших варіантах втілення р може бути 2, та нижче кільце може являти собою шестичленне кільце. В деяких варіантах втілення Ка! та баг можуть бути однаковими. В інших варіантах втілення Ка! та баг можуть бути різними. В деяких варіантах втілення одна з Коб! та
Вбаг може являти собою водень та інша з Кеа! та Кбаг може являти собою галоген, незаміщений
С:і-є алкіл або гідрокси. В деяких варіантах втілення одна з Кба! та баг може являти собою водень та інша з Ка! та баг може являти собою галоген. В інших варіантах втілення одна з Ка! та Кбаг може являти собою водень та інша з Коба! та Кбаг може являти собою незаміщений Сч-6 алкіл, наприклад, з описаних в цьому документі. В деяких інших варіантах втілення одна з ба! та баг може являти собою водень та інша з ба! та баг може являти собою гідрокси. В деяких варіантах втілення кожна з Ка! та Кб? може являти собою водень.
В деяких варіантах втілення 272 може являти собою О (кисень). В інших варіантах втілення 72 може являти собою МЕ. В разі, коли 7? являє собою МЕ-, 72 може являти собою МН. В альтернативному варіанті МЕ- може являти собою М(незаміщений С:-4 алкіл). Приклади незаміщених Сі-4 алкільних груп описані в цьому документі. В деяких варіантах втілення МК. може являти собою М(СНз). В інших варіантах втілення 72 може являти собою СКАН, в якому
В2 та 222 незалежно одна від одної можуть являти собою водень або незаміщений С--« алкіл. В деяких варіантах втілення кожна з БА та КК? може являти собою водень. В інших варіантах втілення кожна з КА та 2 може являти собою незаміщений С:-4 алкіл. В деяких інших варіантах втілення А може являти собою водень та Б? може являти собою незаміщений С:-4 алкіл.
В інших варіантах втілення І" може являти собою
М
ШЕ
- баз де! раї 2 ІЙ рроаз мні
В деяких варіантах втілення КЗ може являти собою незаміщений С:-є алкіл. Приклади включають метил, етил, п-пропіл, ізопропіл, п-бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил
(розгалужений або нерозгалужений) та гексил (розгалужений або нерозгалужений). В деяких варіантах втілення заз може являти собою метил. В інших варіантах втілення КЗ може являти собою незаміщений Сз-є циклоалкіл. Наприклад, Рез може являти собою один з наступних незаміщених циклоалкілів: циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил. В деяких інших варіантах втілення Раз може являти собою -(СНг):-4ОН. Наприклад, КЗ може являти собою -СН2гОН, -СНа.СНгОН, -СНаСН.СНоОН або -СНаСНнНСНОН.
В деяких варіантах втілення 2" може являти собою водень. В інших варіантах втілення Кай може являти собою гідрокси. В деяких інших варіантах втілення Ка?" може являти собою незаміщений Сів алкіл. В інших деяких варіантах втілення Ка? може являти собою необов'язково заміщений моноциклічний гетероцикліл. Наприклад, Ка" може являти собою необов'язково заміщений 3-6--ленний моноциклічний гетероцикліл. В деяких варіантах втілення
Втаї може являти собою незаміщений 3-6б--ленний моноциклічний гетероцикліл. В деяких варіантах втілення Ка? може являти собою -С0(-0)Н»а», в якому Ка» може являти собою незаміщений С.4 алкіл (наприклад, метил, етил, п-пропіл, ізопропіл, п-бутил, ізобутил та трет- бутил). В інших варіантах втілення Ра" може являти собою незаміщений -С-амідо. Прикладом придатного незаміщеного -С-амідо є -С(-О)МН». В інших варіантах втілення Ка" може являти собою -С(-МН)-незаміщений Сі-є алкіл. Прийнятні Сі алкіли описані в цьому документі. В деяких варіантах втілення На" може являти собою -С(-МН)СНз.
В деяких варіантах втілення кожна з КРеЗ та Ка? може являти собою водень. В інших варіантах втілення КЗ може являти собою незаміщений С'і-є алкіл та Ба? може являти собою водень. В деяких інших варіантах втілення КРеЗ може являти собою незаміщений Сз-є циклоалкіл та Ка? може являти собою водень. В інших деяких варіантах втілення КЗ може являти собою незаміщений Сі-є алкіл та Ка? може являти собою гідрокси. В деяких варіантах втілення аз може являти собою незаміщений Сі-є алкіл та Ка? може являти собою -С(-0О)Н»», В інших варіантах втілення кожна з КРеЗ та Ка? може являти собою незаміщений С:-є алкіл. В деяких інших варіантах втілення КЕРеЗ може являти собою незаміщений С.-є алкіл та Ка? може являти собою необов'язково заміщений 3-6--ленний моноциклічний гетероцикліл. В інших деяких варіантах втілення КЗ може являти собою незаміщений Сі-є алкіл та за? може являти собою незаміщений -С-амідо. В деяких варіантах втілення 523 може являти собою незаміщений Сі1-6
З0 алкіл та Ка? може являти собою -С(-МН)-незаміщений С-в алкіл.
В деяких варіантах втілення д може бути 1, та нижче кільце може являти собою п'ятичленне кільце. В інших варіантах втілення, 4 може бути 2, та нижче кільце може являти собою шестичленне кільце. В деяких варіантах втілення Ксаз та Кба? можуть бути однаковими. В інших варіантах втілення баз та ба можуть бути різними. В деяких варіантах втілення одна з Кеа3 та
Вба? може являти собою водень та інша з Ксаз та Кбаї може являти собою галоген, незаміщений
С:і-є алкіл або гідрокси. В деяких варіантах втілення одна з КбаЗз та ба? може являти собою водень та інша з баз та бах може являти собою галоген. В інших варіантах втілення одна з Кбаз та Кбаї може являти собою водень та інша з 923 та бат може являти собою незаміщений С:-6 алкіл, наприклад, з описаних в цьому документі. В деяких інших варіантах втілення одна з баз та бах може являти собою водень та інша з 923 та ба може являти собою гідрокси. В деяких варіантах втілення кожна з К923 та Ка? може являти собою водень.
В деяких варіантах втілення 73 може являти собою О (кисень). В інших варіантах втілення 73 може являти собою МЕ. В разі, коли 73 являє собою МК, 73 може являти собою МН. В альтернативному варіанті МК може являти собою М(незаміщений С:-4 алкіл). Приклади незаміщених Сі.-4 алкільних груп описані в цьому документі. В деяких варіантах втілення МК може являти собою М(СНз). В інших варіантах втілення 73 може являти собою СКАН, в якому
В та Ко можуть являти собою незалежно водень або незаміщений С:-4 алкіл. В деяких варіантах втілення кожна з БК? та ЕК може являти собою водень. В інших варіантах втілення кожна з БК? та ВЗ може являти собою незаміщений Сі-4 алкіл. В деяких інших варіантах втілення Б? може являти собою водень та В? може являти собою незаміщений С алкіл.
В деяких інших варіантах втілення І" може являти собою
М ох д'аг -ЖЙО7О 7 ши раз
В деяких варіантах втілення 22 може являти собою водень. В інших варіантах втілення Ка може являти собою галоген. В деяких інших варіантах втілення Нла2г може являти собою гідрокси. В інших деяких варіантах втілення 722 може являти собою необов'язково заміщений
Сі-в алкіл, наприклад, з описаних в цьому документі. В деяких варіантах втілення К"22 може являти собою необов'язково заміщений С:і-в алкокси. В інших варіантах втілення КК"? може являти собою галогеналкіл, наприклад, СЕз. В деяких варіантах втілення Кба5 може являти собою галоген. В інших варіантах втілення Ка» може являти собою незаміщений С:-є алкіл.
Прийнятні незаміщені С.-є алкіли описані в цьому документі. В деяких інших варіантах втілення
Нба» може являти собою гідрокси. В деяких варіантах втілення 77 може являти собою 0. В деяких варіантах втілення 77 може являти собою МЕ2?, наприклад, МН або М(незаміщений Сч-4 алкіл). В ще деяких варіантах втілення 77 може являти собою СК-А"В2В. В разі, коли 77 являє собою СВ-А7Н28, кожна з В-7 та Б-8 може являти собою водень. В альтернативному варіанті, в разі, коли 77 являє собою СКАН, щонайменше одна з Б-7 та КК може являти собою незаміщений Сі-є алкіл. В деяких варіантах втілення одна з К-7 та К-8 може являти собою незаміщений С:-є алкіл, та інша з К-7 та Б-8 може являти собою водень. В інших варіантах втілення кожна з Е-7 та К28 може являти собою водень.
В деяких варіантах втілення І" може являти собою щ мМ. з во гд
М
В інших варіантах втілення І" може являти собою
М і.
М
В деяких інших варіантах втілення І" може являти собою бу
М
--
В деяких варіантах втілення І" може являти собою кра ня
Іо,
І?
На додаток до 12, піридинільне кільце може далі не бути заміщеним (як показано), або бути заміщеним одним або двома замісниками, наприклад, з перелічених в розкритті терміну "заміщений". За наявності одного або декількох замісників, ці замісники можуть бути однаковими або різними. В якості прикладу І" може являти собою ра ня що
ІЗ й
І?
в якій ІЗ та |" можуть бути незалежно вибраними з водню, галогену, гідрокси, необов'язково заміщеного Сі-в алкілу, необов'язково заміщеного Сг-в алкенілу, необов'язково заміщеного Сг2-в алкінілу, необов'язково заміщеного Сзє циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного гетероциклілу, необов'язково заміщеного гідроксіалкілу, необов'язково заміщеного Сі-в алкокси, необов'язково заміщеного алкоксіалкілу, аміно, монозаміщеного аміно, дизаміщеного аміно, галоген(С:і-в алкілу), галогеналкілу, необов'язково заміщеного О-амідо та необов'язково заміщеного С-карбокси. В деяких варіантах втілення кожна з І З та | " може являти собою водень.
В разі, коли Ї" являє собою кош о
Іо,
І" , в деяких варіантах втілення 12 може являти собою
ФІ
М н .
В деяких варіантах втілення піперидиніл може бути незаміщеним (коли Б'ба являє собою водень). В інших варіантах втілення піперидинільне кільце може бути заміщене одним або декількома замісниками, вибраними з наведених в описі терміну "заміщений". В якості прикладу, в деяких варіантах втілення К'ба може являти собою незаміщений С-є алкіл (наприклад, метил, етил, п-пропіл, ізопропіл, п-бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил (нерозгалужений або розгалужений) або гексил (нерозгалужений або розгалужений).
В інших варіантах втілення 12 може являти собою в'/а
НМ чу. 20 .
В деяких варіантах втілення морфолінільне кільце може бути незаміщеним, якщо Ка являє собою водень. В інших варіантах втілення морфолінільне кільце може бути заміщеним, наприклад, одним або декількома замісниками, вибраними з наведених в описі терміну "заміщений". В деяких варіантах втілення Б'я може являти собою незаміщений Сі-є алкіл.
Приклади придатних С-є алкілів описані в цьому документі.
В деяких інших варіантах втілення 12 може являти собою
З
М
Н.
Піперазинільне кільце може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, включаючи наведені в описі терміну "заміщений".
В інших деяких варіантах втілення 1? може являти собою
І рда
С в якій К"2 може являти собою незаміщений Сі-є алкіл. Прийнятні незаміщені С:-є алкіли описані в цьому документі. В деяких варіантах втілення К/2 може являти собою незаміщений С-- 4 алкіл. В деяких варіантах втілення К/2 може являти собою метил. Чотиричленне кільце 12 може бути незаміщеним (як показано) або заміщеним. Коли воно заміщене, воно може бути заміщеним одним або декількома замісниками, можливі замісники включають наведені в описі терміну "заміщений".
В деяких варіантах втілення І 7 може являти собою
І ра
Се з в якому Кба може являти собою незаміщений Сі-6є алкіл. Приклади незаміщених Сі.-вє алкілів описані в цьому документі. В деяких варіантах втілення 82 може являти собою незаміщений С:- 4 алкіл. В деяких варіантах втілення Ка може являти собою метил. Алкіленовий ланцюг між піридинільним кільцем та групою МНе з І? може бути далі заміщеним або незаміщеним, як показано. Якщо алкіленовий ланцюг заміщений, він може бути заміщеним одним або декількома замісниками Приклади придатних можливих замісників, що можуть бути наявними, включають наведені в описі терміну "заміщений".
В інших варіантах втілення 12 може являти собою да!
Ї ра?
В деяких варіантах втілення кожна з Ка! та Кбаг може являти собою водень. В інших варіантах втілення Ка! може являти собою водень та Кг може являти собою незаміщений С-6 алкіл. В деяких інших варіантах втілення Ка! може являти собою незаміщений С-є алкіл та КУаг може являти собою водень. В інших деяких варіантах втілення кожна з Ка! та КУаг може являти собою незаміщений С:-є алкіл. Приклади придатних незаміщених С.-є алкільних груп описані в цьому документі.
В деяких інших варіантах втілення І? може являти собою
В інших деяких варіантах втілення 1? може являти собою ко
В деяких варіантах втілення сполука за формулою (І) або її фармацевтично прийнята сіль має структуру, вибрану з наступних: формула (Іа), формула (Іа7), формула (Іа2), формула (ІаЗ), формула (ІБ), формула (ІБ1), формула (162), формула (Іс), формула (Ід), формула (Іє), формула (Ю), формула (19), формула (191), формула (192), формула (193), формула (194), формула (195), формула (196), формула (Ій), формула (1)), формула (ІК), формула (Ії), формула (Іт), формула (Іп), формула (Іп1), формула (Іпг2), формула (Іп3), формула (Іо), формула (101), формула (Іог), формула (Ір), формула (Ід) та формула (Ік): ра вза
За1 За1
Н Кк Н е
А М М Х А М М Х й с й Щ 7 (в) рда! реа2 роза! дев2
Ба?2 Ба?2 ан рба (Іа), аг ба (ат),
рза
Н да! вза
А н м у Н За! те вав й:
Ї | но д6йА- о
Ме 4 щі сег баг Ба1 в'лагни ваг? К ба в (Іаг) РЗа2НМ г , вроа ще ІаЗ),
Н ра! ве
А н М у Н дза! р ваша
Ї | ва дД- о 6) 4 ра! Щі роза!
НМ
(ІБ), Нам вв ! (97,
Н Кк
А
М Ме Ух за
Н рда! / р А М М Х тп с рота! щі | й
НМ
ІВ), тео (ог) щі (іс),
Н Кк
А М М Х діа
Н да! 0 р А М М Х да т | 7 (Ф) Ех в'я ї МН (1), І вза щ вза Що
Н діа За1
Н Кк хе М р | Во у (о - ів;
ЖЙА- 7 доза доза! ба1 й МН» взагни де
За (І), ба? реа! Ї
І А В щ- (19),
А н є у Н да! о ваша
ШЕ:
Ї (" ва о о "а доза! Чво ра! а що к щрх ра! баг рба! ветнм п (97), дова ви (юдг),
да
За!
А н в: у да
Во їх ОК
А М Х
Ї М рдза! о й ра! ? взагНМ рога Що доба? роа! за (193), Нам й (94)
Н ра! ве
А ц м у А Н за! з | с ва Ма У (в) - мех (Ф) доза! й роза!
НОМ де (95), Нам і я (196), те ши ІЙ ща Н ра!
А М Х
Ї А й В
М й Й й З в'а ц НМ
Нн ра (ІМ), що. і Ш (І),
А М М Х з с
Ї ї да р Н ра!
А М Х дек з і
М й й рзаг щ (ю), МН (1)
Н за! ве
А н м х А Н рза! а тер, . р
Ге) - раз раї 73 5 Мн» Ї Баз (Іт), З щ Мне Зая о з (ІП),
Н ази Її
А ц м й А Н да! й Го | а
Ге! - доаз ) ра й 4 що у ба4 "Ддбаз вом ів й
МнЕегаїє (Іпт), М хай не (Іпг),
ра да! дза н ра!
А М М Х Н х
Зк А М М о | з з баз 9 в -Ж о р ра Го) )а п длтаз мне (ІпЗ3), роса; (Іо), да ра
Н да! Н вза!
А М М У А М М х о) -- Ге) --
МН са (Іо1), рег (ог), дза да
Н да! Н рда!
А М М Х А М М Х й / р ай
Ге) М Ге) М
М / (Ір), М / (Ід) та да да! о
Нн ца Й
Ї
М др-- (ІЙ.
В деяких варіантах втілення цього пункту КЗа може являти собою гідрокси та КЗ! може являти собою СЕз. В деяких варіантах втілення цього пункту М може являти собою заміщений феніл (наприклад, паразаміщений феніл). В деяких варіантах втілення цього пункту А може являти собою заміщений феніл. В деяких варіантах втілення цього пункту А може являти собою заміщений гетероарил. В деяких варіантах втілення цього пункту А може являти собою заміщений гетероцикліл.
В деяких варіантах втілення А може бути заміщеною. В інших варіантах втілення А може бути незаміщеною. В разі, коли А заміщена, можливі замісники включають наведені в описі терміну "заміщений", а також описані в цьому документі.
В деяких варіантах втілення А може являти собою необов'язково заміщений арил.
Наприклад, А може являти собою необов'язково заміщений феніл. В деяких варіантах втілення
А може являти собою паразаміщений феніл, метазаміщений феніл або ортозаміщений феніл. В деяких варіантах втілення А може являти собою дизаміщений феніл. Наприклад, А може являти собою 3,4-заміщений феніл, наприклад,
Ьье
Ге) еЕ"
С в якому К" може бути замісником з наведених в описі терміну "заміщений", а також описаних в цьому документі. В деяких варіантах втілення А може являти собою заміщений феніл, що заміщений ще трьома замісниками. В інших варіантах втілення А може являти собою незаміщений феніл. В деяких варіантах втілення А може являти собою необов'язково заміщений нафтил.
В деяких варіантах втілення та без обмежень А може являти собою феніл, заміщений одним або декількома замісниками вибраних з незаміщеного Сі. алкілу, необов'язково заміщеного С1-4 алкілу, циклоалкілу, гідрокси, необов'язково заміщеного Сі-4 алкокси, Сі-4 алкокси, галогену, галогеналкілу, необов'язково заміщеного галогеналкокси, нітро, аміно, монозаміщеного аміно, дизаміщеного аміно, -О-амідо, сульфенілу, алкіоксиалкілу, необов'язково заміщеного арилу (наприклад, необов'язково заміщеного фенілу), необов'язково заміщеного моноциклічного гетероарилу, необов'язково заміщеного моноциклічного гетероциклілу, необов'язково заміщеного арил(С:-4 алкілу), необов'язково заміщеного моноциклічного гетероарил(С-4 алкілу), необов'язково заміщеного моноциклічного гетероцикліл(Сі-4 алкілу), гідроксіалкілу та аміноалкілу. В деяких варіантах втілення необов'язково заміщений С:-4 алкокси може бути далі заміщеним, наприклад, далі заміщеним замісником, вибраним з С.-4 алкілу, галогену, гідрокси,
С-карбокси, С-амідо, аміно, моноалкіламіну, діалкіламіну та амінокислоти. В деяких варіантах втілення необов'язково заміщений галогеналкокси може бути далі заміщеним, наприклад, далі заміщеним Сі.-4 алкокси. В деяких варіантах втілення необов'язково заміщений гетероарил може бути далі заміщеним, наприклад, далі заміщеним С.-4 алкілом.
Приклади придатних замісників включають, не обмежуючись ними, наступні сполуки: метил, етил, пропіл, бутил, гідрокси, метокси, етокси, п-пропокси, ізопропокси, п-бутокси, ізобутокси, 1- бутокси, фенокси, бром, хлор, фтор, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, ціано, М,
М-диметиламін, М, М-діетиламін, М-метил-М-етиламін, М-метиламіно, М-етиламіно, аміно, М- амідо, М-сульфонамідо, алкілтіо, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений імідазол, необов'язково заміщений морфолініл, необов'язково заміщений піразол, необов'язково заміщений піролідиніл, необов'язково заміщений піридиніл, необов'язково заміщений піперидиніл, необов'язково заміщений піперидинон, необов'язково заміщений піролідинон, необов'язково заміщений піримідин, необов'язково заміщений піразин, необов'язково заміщений 1,2,4-оксадіазол, -(СНг)-4-ОН, -(СНг):-2-МН(СНз), необов'язково заміщений -(СНг)1-2-імідазол, необов'язково заміщений //-(СНег):-2-піролідинон, необов'язково заміщений //-«(СНг)1-2- імідазолідинон, -О(СНг)2-МНа, -О(СНг)р»-МН(СНаг), -О(СНг)-М(СНзг)г», -0-(СНг2аОН, С-
О(СНг)2ОснН», необов'язково заміщений -О(СНг)о2г-циклопентанон, необов'язково заміщений -
О(СНг)огпіролідинон, необов'язково заміщений -О(СНг)о-г-морфолініл, необов'язково заміщений -О(СН2г)о-г-триазол, необов'язково заміщений -О(СНг)ог-імідазол, необов'язково заміщений -
О(СНг)ог-піразол, необов'язково заміщений /-О(СНг)ог-тетрагідрофуран, необов'язково заміщений -О(СНг)о-г-піролідинон, необов'язково заміщений -О(СНг)о-г-тетразол, необов'язково заміщений -О(СНг)о-г-тетразолон, -МН(СНг):2ОН, о. з з з Е з вай з Е з Е з
Е шкі й шко Го о Х о Х. ко о Хо ко до похо Но. Ом, зв й вий вити восиу вт ГК (е) в) Ге) он (о) -- - - о в ра но. | ни й о Х. | в) о о
ЗМК оо» ск о нж о о о ї у | й ня ної Я ню з ва о 5-й о Ох 97 ох
Нас - в ном" -т зу МС. 0-х Їх ло г о. о. о. о. ох Ж х х ут жу н/ Мо Нм - но ном о. НОМ о. НОМ Х в У внриночТнно (в) но з з з У,
А Ї ре о (в) о о о ра о; щд ХА о --
Аоуо Ж о о Кк ОМ тує п. ж-то в Н
НО. М
Хо Кк т
Нам та .
В деяких варіантах втілення А може являти собою необов'язково заміщений циклоалкіл.
Прийнятні варіанти необов'язково заміщених циклоалкілів включають, не обмежуючись ними, необов'язково заміщений циклогексил та необов'язково заміщений циклогептил. В інших варіантах втілення А може являти собою необов'язково заміщений циклоалкеніл, наприклад, необов'язково заміщеного циклогексеніл. В деяких варіантах втілення А може являти собою необов'язково заміщений біциклічний циклоалкеніл, наприклад, й .
В деяких варіантах втілення А може являти собою необов'язково заміщений моноциклічний гетероарил. В деяких варіантах втілення А може являти собою необов'язково заміщений моноциклічний 5-ч-ленний гетероарил. В інших варіантах втілення А може являти собою необов'язково заміщений моноциклічний б-ч-ленний гетероарил. В деяких варіантах втілення А може являти собою необов'язково заміщений біциклічний гетероарил.
В деяких варіантах втілення, необов'язково заміщений гетероарил може бути вибраний з наступних сполук: необов'язково заміщений імідазол, необов'язково заміщений індол, необов'язково заміщений тіазол, необов'язково заміщений фуран, необов'язково заміщений тіофен, необов'язково заміщений пірол, необов'язково заміщений піридин, необов'язково заміщений піримідин, необов'язково заміщений піразин, необов'язково заміщений піразол, необов'язково заміщений хінолон, необов'язково заміщений імідазол, необов'язково заміщений оксазол, необов'язково заміщений ізоксазол, необов'язково заміщений бензоімідазол, необов'язково заміщений бензоксазол, необов'язково заміщений бензотіазол та необов'язково заміщений імідазо(1,2-а|Іпіримідин. В деяких варіантах втілення А може являти собою необов'язково заміщений тіофен. В інших варіантах втілення А може являти собою необов'язково заміщений тіазол. В деяких інших варіантах втілення А може являти собою необов'язково заміщений піридин. В інших деяких варіантах втілення А може являти собою необов'язково заміщений піримідин. В деяких варіантах втілення А може являти собою необов'язково заміщений піразин. В інших варіантах втілення А може являти собою необов'язково заміщений імідазол. В деяких інших варіантах втілення А може являти собою необов'язково заміщений бензоіїмідазол, необов'язково заміщений бензоксазол або необов'язково заміщений бензотіазол. В інших деяких варіантах втілення А може являти собою необов'язково заміщений індол. В деяких варіантах втілення А може являти собою необов'язково заміщений піразол.
В деяких варіантах втілення А може являти собою необов'язково заміщений гетероцикліл, наприклад, необов'язково заміщений моноциклічний гетероцикліл або необов'язково заміщений іциклічний гет икліл. деяких варіантах втілення може являти Н в'язков б етеро В де аріанта е А може собою необов'язково заміщений
СО о. інших варіантах втілення А може являти Н в'язков міщений в аріанта е А може собою необов'язково заміще
СО
М
НН.
В деяких інших варіантах втілення А може являти собою необов'язково заміщений
Ї ТЇ У о.
В інших деяких варіантах втілення А може являти собою необов'язково заміщений н в й (9) .
В деяких варіантах втілення А може являти собою необов'язково заміщений ва
СО
В інших варіантах втілення А може являти собою необов'язково заміщений
Н во
В деяких інших варіантах втілення А може являти собою необов'язково заміщений н
М
0-0
М н .
В інших деяких варіантах втілення А може являти собою необов'язково заміщений
ЦІ
М в)
В деяких варіантах втілення А може являти собою необов'язково заміщений н
М
(в) о .
В інших варіантах втілення А може являти собою необов'язково заміщений н
М о-6 (в) .
В деяких інших варіантах втілення А може являти собою необов'язково заміщений
Н а ве
В інших деяких варіантах втілення А може являти собою необов'язково заміщений
Н о) М
С
В деяких варіантах втілення А може являти собою необов'язково заміщений
Н о
ЖЙУ .
В інших варіантах втілення А може являти собою необов'язково заміщений
Н
М З
- о ХО.
В деяких інших варіантах втілення А може являти собою необов'язково заміщений
М
СО
В сполуках, вказаних вище під літерою А, сполуки можуть бути приєднані до вуглецю групи
Ф(-2) за формулою (І) за допомогою будь-якого атому вуглецю у сполуці А. Більш того, будь- який атом водню зі сполуки А може бути заміщений одним або декількома замісниками з наведених в описі терміну "заміщений".
В деяких варіантах втілення А може бути заміщена однією або декількома КК». В деяких варіантах втілення може бути наявна одна КУ. В деяких варіантах втілення можуть бути наявні дві КА. В деяких варіантах втілення можуть бути наявні три К». В деяких варіантах втілення можуть бути наявні чотири або більше К". За наявності двох або більше РА, дві чи більше КА можуть бути однаковими або дві чи більше ЕК" можуть бути різними. В деяких варіантах втілення щонайменше дві ЕК» можуть бути однаковими. В деяких варіантах втілення щонайменше дві КА можуть бути різними. В деяких варіантах втілення всі Е. можуть бути однаковими. В деяких варіантах втілення всі ЕЕ" можуть бути різними. В деяких варіантах втілення А може мати одну з наступних структур: що
Осн в) Е СІ Вг ва ві ва ва ва
С Су Су Су Су
М зв: ві-- або й: У
В деяких варіантах втілення наявні Е. незалежно одна від одної можуть бути вибрані з наступних сполук: незаміщений С:-4 алкіл, необов'язково заміщений Сі-4 алкіл, циклоалкіл, гідрокси, необов'язково заміщений Сі оалкокси, Сі алкокси, галоген, галогеналкіл, необов'язково заміщений галогеналкокси, нітро, аміно, монозаміщений аміно, дизаміщений амін, сульфеніл, алкоксіалкіл, арил, моноциклічний гетероарил, моноциклічний гетероцикліл та аміноалкіл. В деяких варіантах втілення необов'язково заміщений С.1-4 алкокси може бути далі заміщеним, наприклад, далі заміщеним замісником, вибраним з С.-4 алкілу, галогену, гідрокси,
С-карбокси, С-амідо, М-амідо, аміно, моноалкіламіну, діалкіламіну та амінокислоти. В деяких варіантах втілення необов'язково заміщений галогеналкокси може бути далі заміщеним, наприклад, далі заміщеним С':-4 алкокси. В деяких варіантах втілення необов'язково заміщений гетероарил може бути далі заміщеним, наприклад, далі заміщеним С--« алкілом.
В деяких варіантах втілення кожна з наявних ЕЕ" може бути алкілом, наприклад, метилом, етилом, пропілом (п-пропіл та ізопропіл) та/або бутилом (п-бутил, ізобутил та І-бутил).
В деяких варіантах втілення кожна КЕ" може являти собою необов'язково заміщений алкокси, наприклад, метокси, етокси, пропокси (п-пропокси та ізопропокси), бутокси (п-бутокси, ізобутокси та І-бутокси), фенокси, -О(СНг)2-МНег, -О(СН2г)2-МН(СНвз), -О(СНг)2-М(СНз)», -О-(СНег)»- «ОН,
о. Е
Ге! з сут Е шк ут Е-/ 7 х в д з з К з Е з Е з з
Но (Ф) Ге) Мне» Фін ГТ) Ге) - . но в) (Ф) х Х., -- - й й й ху, РЕ лоу, нія СОТОК () в) Ге) (Фін! (Фо) о нер - но - шт о. ож во | | ра но. ни с т А о. М о НьЬМ шко о (в) ХВ Ге) їй г | 2 до ту не зу Нас -зи з о 0 1) хг о. о. Ж р: род Д о х х вон я Мол лох Їх ох "й х нМ/ й ст
СО ех и ДЯ
Нм з -Мм з но з Нам з но з ї ї Х АД
Ном о. Х, т 2 ол 0 НМ о Ох ос; осо ра Моро з є! з НО. з з о о дя оо о Її (о) в.р ане - Ге! рас М З ня в -ФС(СН2г)2ОснН», необов'язково заміщений -О(СНг)о-г-морфолініл, необов'язково заміщений -
О(СНег)ог-триазол, необов'язково заміщений -О(СНг)о-г-імідазол, необов'язково заміщений -
О(СН»)ог-циклопентанон, необов'язково заміщений -О(СНг)о-г-піролідинон, необов'язково заміщений //-О(СНег)ог-піразол, необов'язково заміщений /-О(СНг)ог-тетрагідрофуран, необов'язково заміщений -О(СНг)о-г-піролідинон, необов'язково заміщений -О(СНг)о-г-тетразол, необов'язково заміщений -О(СНг)о-г-тетразолон та/або
Уа 15 .
В деяких варіантах втілення КА може являти собою заміщений С:- алкокси, заміщений однією або декількома з наступних сполук: галоген, гідрокси, С:-4 алкіл, ціано, аміно, монозаміщений аміно, дизаміщений аміно, сульфонамідокарбоніл, гідроксамідин, С-амідо, ацил,
С-карбокси, О-карбокси, сульфоніл, 5-сульфонамідо, О-зв'язана амінокислота та естер вугільної кислоти.
В деяких варіантах втілення кожна Кл може бути галогеналкілом, наприклад, трифторметилом.
В деяких варіантах втілення кожна БК. може являти собою необов'язково заміщений галогеналкокси, наприклад, дифторметокси, трифторметокси,
РЕ шк Е Е Е
Е Е т б. оре д б. Ге) о.
Е охебхобоя БОЛУ вЗЛОИ вОСИОУ ню во
Е во
В деяких варіантах втілення кожна К" може являти собою галоген, наприклад, хлор, бром та/або фтор.
В деяких варіантах втілення кожна Е"» може являти собою аміно, монозаміщений амін або дизаміщений амін. Наприклад, Б" може являти собою М, М-диметиламін, М, М-діетиламін, М- метил-М-етиламін, М-метиламіно, М-етиламіно, аміно,
М ж та/або -МН(СНг):2ОН.
В деяких варіантах втілення кожна КЕ" може являти собою гідрокси.
В деяких варіантах втілення кожна КЕ" може являти собою алкілтіо, наприклад етилтіо.
В деяких варіантах втілення кожна КЕ" може являти собою аміноалкіл, наприклад, -(СНг):1-2-
МН(СнНз).
В деяких варіантах втілення кожна КЕ" може являти собою алкоксіалкіл, наприклад, -СНе2-О-
СН».
В деяких варіантах втілення кожна Б" може являти собою необов'язково заміщений арил(Сз- 4 алкіл). В деяких варіантах втілення кожна КЕ" може являти собою необов'язково заміщений моноциклічний гетероарил(С:-: алкіл). В деяких варіантах втілення кожна К" може являти собою необов'язково заміщений моноциклічний гетероцикліл(С:а алкіл). Необмежуючі приклади включають необов'язково заміщений -(СНг):-2-імідазол, необов'язково заміщений -(СНг)1-2- піролідинон, необов'язково заміщений -(СНг):-2-імідазолідинон.
В деяких варіантах втілення кожна К" може являти собою гідроксіалкіл, наприклад, -(СНг)1-4-
Он.
В деяких варіантах втілення кожна КЕ" може являти собою -О-амідо, наприклад, і) ная
В деяких варіантах втілення кожна КЕ" може являти собою -М-амідо, наприклад,
Н
ЗУ о .
В деяких варіантах втілення кожна КЕ" може являти собою -М-сульфонамідо, наприклад,
Н вия
ДУ во І
В деяких варіантах втілення кожна Б» може являти собою аміноалкіл, наприклад, -СНо-МНег та/або -СН»-М(СНз)Н.
В деяких варіантах втілення кожна КА. може являти собою необов'язково заміщений арил, наприклад, необов'язково заміщений феніл.
В деяких варіантах втілення кожна БА може являти собою необов'язково заміщений моноциклічний гетероарил, наприклад, необов'язково заміщений імідазол, необов'язково заміщений піразол, необов'язково заміщений піридиніл, необов'язково заміщений піримідин, необов'язково заміщений піразин та/або необов'язково заміщений 1,2,4-оксадіазол.
В деяких варіантах втілення кожна БК. може являти собою необов'язково заміщений моноциклічний гетероцикліл, наприклад, необов'язково заміщений піролідиніл, необов'язково заміщений піперидиніл, необов'язково заміщений морфолініл та/або необов'язково заміщений піролідинон.
В деяких варіантах втілення У може являти собою необов'язково заміщений арил. В деяких варіантах втілення М може являти собою паразаміщений феніл, метазаміщений феніл або ортозаміщений феніл. В деяких варіантах втілення У може являти собою монозаміщений феніл, наприклад, моногалогензаміщений феніл. В деяких варіантах втілення М може являти собою дизаміщений феніл, наприклад дигалогензаміщений феніл. Наприклад, моногалогензаміщені феніли та дигалогензаміщениї феніли включають, не обмежуючись ними, лк ж су Вега СЕЗ.
В деяких варіантах втілення У може являти собою дизаміщений феніл зі структурою
Е чо
ЕЕ.
В деяких варіантах втілення М може являти собою заміщений феніл, що заміщений ще трьома замісниками. В інших варіантах втілення У може являти собою незаміщений феніл. В деяких варіантах втілення У може являти собою заміщений нафтил. В інших варіантах втілення
У може являти собою незаміщений нафтил.
В деяких варіантах втілення ХУ може являти собою необов'язково заміщений моноциклічний гетероарил. В деяких варіантах втілення М може бути вибрана з наступних сполук: необов'язково заміщений імідазол, необов'язково заміщений фуран, необов'язково заміщений тіофен, необов'язково заміщений пірол, необов'язково заміщений піримідин, необов'язково заміщений піразин, необов'язково заміщений піридин, необов'язково заміщений піразол, необов'язково заміщений оксазол та необов'язково заміщений ізоксазол. В деяких варіантах втілення М може являти собою заміщений моноциклічний гетероарил, включаючи описані в цьому документі. В деяких варіантах втілення М може являти собою незаміщений моноциклічний гетероарил, включаючи описані в цьому документі.
В деяких варіантах втілення М може являти собою необов'язково заміщений біциклічний гетероарил. В деяких варіантах втілення М може бути вибрана з наступних сполук: необов'язково заміщений бензотіофен, необов'язково заміщений бензофуран, необов'язково заміщений індол, необов'язково заміщений хінолін, необов'язково заміщений ізохінолін, необов'язково заміщений бензоксазол, необов'язково заміщений бензоізоксазол, необов'язково заміщений бензоізотіазол, необов'язково заміщений бензотіазол, необов'язково заміщений бензоїмідазол, необов'язково заміщений бензотріазол, необов'язково заміщений 1Н-індазол та необов'язково заміщений 2Н-індазол. В деяких варіантах втілення У може бути вибрана з наступних сполук: необов'язково заміщений
М
-щ необов'язково заміщений
Ж М необов'язково заміщений
НИ ї го
З з необов'язково заміщений
Х ні ; 3о М-во, необов'язково заміщений
М-т су
З з необов'язково заміщений
М ш-ех я
З з необов'язково заміщений й
Її . та необов'язково заміщений
ЩО в М 5 у 4 М. 5 З .
В деяких варіантах втілення У може являти собою заміщений біциклічний гетероарил, включаючи описані в цьому документі. В деяких варіантах втілення М може являти собою незаміщений біциклічний гетероарил, включаючи описані в цьому документі.
В деяких варіантах втілення ХУ може являти собою необов'язково заміщений гетероцикліл. В деяких варіантах втілення У може являти собою необов'язково заміщений моноциклічний гетероцикліл, наприклад, необов'язково заміщений піридинон. В іншому варіанті втілення У може являти собою необов'язково заміщений біциклічний гетероцикліл. Наприклад, М може являти собою необов'язково заміщений ни т
Х и
З з необов'язково заміщений
Ф) або необов'язково заміщений
ЗК 8
В разі, коли М заміщена, Ж може бути заміщеною одним або декількома КВ. В деяких варіантах втілення кожна КУ може бути незалежно вибрана з наступних сполук: ціано, галоген, необов'язково заміщений С:і-4 алкіл, незаміщений С24 алкеніл, незаміщений Сг алкініл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений 5 або б-членний гетероарил, необов'язково заміщений 5 або б-членний гетероцикліл, гідрокси, С:-4 алкокси, алкоксіалкіл, С1-4 галогеналкіл, галогеналкокси, незаміщений ацил, необов'язково заміщений -С-карбокси, необов'язково заміщений -С-амідо, сульфоніл, карбоніл, аміно, монозаміщений амін, дизаміщений амін та ре х 0
В деяких варіантах втілення, якщо У являє собою необов'язково заміщений феніл, феніл може бути заміщений 1, 2, З або більше разів наступними сполуками: ціано, галоген, необов'язково заміщений С:і-4 алкіл, незаміщений С24 алкеніл, незаміщений Сг алкініл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений 5 або б-членний гетероарил, необов'язково заміщений 5 або б-ч-ленний гетероцикліл, гідрокси, С.1-4 алкокси, Сч-« галогеналкіл (наприклад, СЕз, СНЕ»), галогеналкокси (наприклад, ОСЕз), незаміщений ацил, необов'язково заміщений -С-карбокси, необов'язково заміщений -С-амідо, сульфоніл, аміно, моно-С:-4 алкіл амін, ди-С-4 алкіламін та/або ре х 0
В інших варіантах втілення, якщо У являє собою необов'язково заміщений моноциклічний гетероарил, цей моноциклічний гетероарил може бути заміщений 1, 2, З або більше разів галогеном, необов'язково заміщеним С:і-4 алкілом, необов'язково заміщеним фенілом та/або незаміщеним ацилом. В деяких інших варіантах втілення, якщо У являє собою необов'язково заміщений біциклічний гетероарил, цей біциклічний гетероарил може бути заміщений 1, 2, З або більше разів галогеном, необов'язково заміщеним Сі-4 алкілом, необов'язково заміщеним фенілом, гідрокси, Сі-4 алкокси, незаміщеним ацилом, карбонілом, ціано, аміно, моно-С:1-4 алкіламіном та/або ди-С:-4 алкіламіном.
В деяких варіантах втілення У може являти собою необов'язково заміщений бензотіофен. В деяких варіантах втілення М може являти собою заміщений бензотіофен. В інших варіантах втілення У може являти собою незаміщений бензотіофен. В деяких варіантах втілення цей бензотіофен може бути заміщений однією або декількома з наступних сполук: галоген (наприклад, фтор, хлор та/або бром), карбоніл, С.:-4 алкіл, гідрокси, Сі-4 алкокси, МН» та/або монозаміщений амін. Наприклад, цей бензотіофен може являти собою необов'язково заміщений лу о, наприклад, необов'язково заміщений
Е г с З необов'язково заміщений с
З
Х
(в) та необов'язково заміщений - ря
М. є ше / (в) зо о .
В деяких варіантах втілення У може являти собою необов'язково заміщений бензофуран.
В деяких варіантах втілення ХУ може являти собою необов'язково заміщений індол. В деяких варіантах втілення МУ може являти собою заміщений індол. В деяких варіантах втілення цей індол може бути заміщений 1, 2, З або більше разів фенілом (заміщеним або незаміщеним), С1-4 алкілом та/або галогеном. В інших варіантах втілення У може являти собою незаміщений індол.
В деяких варіантах втілення У може бути заміщена одним або декількома галогенами. В деяких варіантах втілення М може бути заміщена одним або декількома незаміщеними С-4 алкілами. В деяких варіантах втілення М може бути заміщена декількома або декількома гідрокси. В деяких варіантах втілення М може бути заміщена одним або декількома необов'язково заміщеними фенілами. В деяких варіантах втілення У може бути заміщена одним або декількома алкокси. В деяких варіантах втілення М може бути заміщена одним або декількома ацилами. В деяких варіантах втілення У може бути заміщена одним або декількома аміно, монозаміщеними аміно, або дизаміщеними аміно. В деяких варіантах втілення У може бути заміщена одним або декількома галогеналкілами. В деяких варіантах втілення У може бути заміщена одним або декількома галогеналкокси. В деяких варіантах втілення У може бути заміщена одним або декількома С-карбокси. В деяких варіантах втілення У може бути заміщена одним або декількома С-амідо. В деяких варіантах втілення У може бути заміщена одним або декількома гідроксіалкілами.
В деяких варіантах втілення сполука за формулою (І) може бути вибрана з наступних сполук: то о то
М Е ном (в) Е й не он 2 ра нео он с М М М М (о) - (в) уд о) (в) но
Нм Ном о то о то о Е НМ ХХ. Е ре нЕзс он в. о) НЕзс он
М | Ма М | М (в) уд (в) й в) (о)
НОМ НьЬМ о о ке о то о Е Хо Е зро нЕвС он ах не он
М МУ М М. (о) - (в) - в) (в)
НОМ НМ то то
М Е М Е о нс он о нс он
М М М М
І І о (е) д (є) д (в) Ге)
НьМ НОМ у
Н то о о М Е (в) Е нс он та нс он
М М в в (в) - (в) - (6) (о)
НМ Нам
Н 07
Е о
М нс он зо нс он Й х М Му НМ М М (Ф) | й Ф) | - о (о
МН» , Мн ;
З 97 то я Е о Е о нас он ТА не оон
М / М. с М / Ма в) - ів) - () ()
Мне МН» о7 о7 (9) Е Е нг НЕ он но нЕзС, ОН
М М М М
(е) --дй (6) - () о
Нм НМ о- 07 о Е о Е т но он ту К но он
М | М. ху М | М. (е) - о - о о
НМ | НМ о Н о7 о Е ої М Е код; нс он ж нс он
М М НМ М М
Що
Ф) - (6) - (о (є
НМ ; НМ ; о о Е в) он Е но нс он ноу Ї неон
М М Ма М М -з | ее 5 - о - (о! е)
НОМ НМ о 07
Н Н
МОМ вс ОН й ММ вс ООН Р й САМ м ж в; сх | Кх Ох | Кх (в) - о - (є о ном | НОМ
Н оо сі в) Е Е хх но он Й)78 неон
М / ме д- М М (е) - о; до (о ()
Нам | ном о) пе) Е Е н С он М Н ЕзС ОН
М М ве М
Що ) р (9) д () (в
НьМ НОМ ке) Ко) в) Е о Е но Із ЕзС ОН та І ЕзС ОН
М М М М
(в) й о - (о! о
Нм НньМ то то о о но нс он 4. но нс ОН
М | Мои М | ма о) - о - (в! (в
НМ НМ он щ 9 он то й Е Аоо Е н С он н ЕС он
М М М М
Мез | "З (о) - 9) - (о (9)
Ном , НМ ,
Зо ц Зо в) о М Е не нс он 4 но нс ОН
М | Ми зим, М | М.
Ге) - (є) - (о (о
Нам НМ
Н то о
М Е 0-70 Е
М нас он ва нс он
М М НМ М М
(в) - о - (в () нм Нам
Ф. Ж
М Е (в) Е но ЕзС ОН ЕзС ОН
Н н з
М М М М що Що (в) т о - (о о
Нам | МН , то то о Е Хо Е но нс ОН но нс ОН
М М М М що ЩІ
Ф) - і) де (о (о
Мн , Нам ,
І. сі ке 0) Е Ге) Е но ІФ ЕзС ОН но ІФ ЕзС ОН
М М М М
ЩІ що (Ф) - о - (о МН
Нам Нам
Ко) о то є Е о Е но ЕзС. ОН Мо ЕзС ОН
Н Н
М М М М
ЩІ
(9) - |) р о (о)
Нам ном ще о то (є Е о Е
М М н'З -х М М
Ве і) - ів) - о МН ном -- то то о Е о Е а нс он но нс он
М М М М що що
Ге) - |) їй ге МН
Нам | ном що
Ке) о о Е в) Е
У н Ес ОН іч н гас он
М М М М хх | з
Ге) - (о) -
МН МН ном ном то то о Е Хо Е ж нс он но нс он
М М М М
Ге) - |) -
МН о
Нам Нам щ оно он о Аоо Е
Аоуо Е нс он нс он М М з
Е КК ть о 4
ІФ) - (в) о
НМ
Нам он то
Ге) Е їх но нс он о Ї Е
М | М. но но он о ко. о М | М
М Ї й р
НМ о / НМ то то
Е Е н зс он но н ЕзС он
НО. мито М | М - М | М (Ф) ра о - (о о
НОМ НМ
АХ, р ї о Е Хо Е но нс он но нс он
М М М М
(6) ї- 0) -
МН МН
НМ НьМ о -о о -е о Е А о Е
НМ нс он Нам но он
М М М М що що (Ф) дк (Ф) -
МН МН
Нам ном ще о то
М Е о Е
ЕзС ОН но ЕзС ОН
Н н з
Х М М М М че | Ш-з (6) - (о) - (є ном Нам то то
М Е о Е й нс ОН не онес ен що М | Ме зм М / м. 6) - (в) -
МН МН ном Нм то
М Е о Е
ЕзС ОН но й ЕЗС ОН
Ге) Н | нз
М М х М М
Що й що (6) - (6) -
МН о ном ном
Н
Ге Е М Е но нс ОН 4 нс ОН
М / Ма с М / м. (Ф) - о) -
М- (о
НМ НоМ но но то х ди Е М Е нс он о нс он з що що в) - і) -
МН МН
НМ НОМ
Зо то
М Е М Е
4 Н н з
М | М. хо М / Ме (Ф) - о -
МН (о ном Нам
Х, р (Ф) Е - но н Ес ОН І. о
М М (в Е
Ве но н ЕС ОН (є; р М М о) | Ве ів) -
НМ о
Й- НМ ж то то
НО м Е М Е
ЕзС ОН носа вас ОН х Н Н
М | Ма ж М / М.
Ге) - о) ї- ге (о ном ном ке то м Е М Е но нс ОН о ОК нео он хо М Ме х М м. (о (в
Нам ном
АХ
Ге то
М Е М Е но он « н ЕС он
Х М М Х М М
Го й (с (Ф) - і) ра о (о ном Нам р р нс ОН но нс ОН
М М М М що що (Ф) - Ф) й (в (в ном ном о7СНЕг ц о7
М Й М ЕзС ОН Й о нс он о цЕз
М | М М | М (о ро е) -
Ге МН
НОМ НьМ
Е о Е
М н с он НЕзС ОН
Х М М М М
7 (о) | - і) ї- (в) о но НМ. АН
НОМ Т р
У (9) он ГФ) он
А во йо Р нЕзСОН ц Езс он М
М М. | з (в) -
НМ. 2;О
НМ а
ЩЬ та Мнь або фармацевтично прийнятних солей вищевказаних сполук.
В деяких варіантах втілення сполука за формулою (І) може бути вибрана з наступних сполук: 07 то о Е Хо Е
Но НЕ ОН но Н гас ОН
М М М М
Ме | аз (в) - (в) -д
СНз СНз
МНье МН з з - ва -9
Е
(9) Е а на о нс он но нс он
М М М М
( в) р о -
МН МН т о о ра о) Е ної не он Й но нс он
М М М М
Фі () й (6) й
М М н з Н з от (в) Е то я но н С он ра; Е
М М но н С он че
М М
(о) - | Ве о до
М
С ні щі з Со з у ке) ге)
Ге) Е (о) Е но не ОН ж нс он
М М М М
(о) - ів) де
Мне МН»
Зб що ще о (в о) Е в) Е щ н во он та но он
М М М М
. (в) - о -
Мне Мне то г) то о; Е Ге) Е ра ьо
ІФ ЕзС ОН но Із ЕзС Мне
М М М М з | Ме (в) - о -
Мне МН» ще ще о о (о) Е /ло Е т н'ЕзС Мн» но Мне
М М М М з | "З (о й (в) -
МНь МНь з к з
К 9) о) о Е ноб-о ЕзС ОН й ьо н з но не оНнО М М
М Ге о й І -
М
-й- ще МН 2 о Е Хо Е
Ч Езб ОН й но нс ОН сте о о о йо
МН ; НОМ ;
І. то он о7 о Е Е но н ЕзС он н ЕзС ОН
М М М М
Ф Ф
(в) о йо "ат
НМ НМ то обо Е то
ЕзС ОН о
М М но нЕзС он ( и і (о) "в о м-4
МНье ; и та то ра) но нЕзС ОН (в) М хи або фармацевтично прийнятних солей вищевказаних сполук.
В деяких варіантах втілення сполука за формулою (І) або її фармацевтично прийнятна сіль не можуть являти собою сполуку, зазначену в публікації РСТ міжнародної заявки на патент Мо 2014/031784, опублікованій 27 лютого 2014 р. В деяких варіантах втілення сполука за формулою (І) або її фармацевтично прийнятна сіль не можуть являти собою сполуку, зазначену в публікації РСТ США Мо 2015/0065504, опублікованій 5 березня 2015 р. В деяких варіантах втілення сполука за формулою (І) або її фармацевтично прийнятна сіль не можуть бути вибрані 3: сі о7
Ге) Е (в! Е
З нео он ічй не он
М М М М де СІ і КЕ: СІ (в) й (в) д
Ге) Ге)
НМ , НОМ ; о7 о7 (о) Е (о) Е ва не он т не он
М М М М й» СІ | й (6) - 6) - (в) Ге)
НМ НМ о7 о7 о Е (в) Е
М М М М
І
Ф) - о - (о) Ге)
НМ ни о7 о7
Ге) Е (в) СМ
М М. М М ів) | - о) | - (о) Ге)
НМ НМ о о7 он о7 о Е (в Е над нЕзС он чи нс он
М М М М
З | ч (є - (в дй (о (є;
НМ НМ
07 7 (в Е о Е ж нс он рий нЕзС ОН
М М. но М М. (в д (є Хо о
Нм МН» о7 он о7 о Е (в Е но не он чи нЕзс он
М | М. М ма (в д (в дй (в; (є;
НОМ НМ о7 о7 (Ф) СМ Ге) Е но нео он но нео он
М | ма М | Ме ге) д (в д (в; (в; нзс нзс
НМ нм ьо оно м о й о Е ак нНО СЕ» й нн СЕЗ
М М Хе М М
Ге! ІФ) - жд о о нс
Мне МН то то (в Е (в сі но ННО СЕЗ но ННО СЕЗ
М М М М з СІ | з (Ф) ї- і) -
Ге (є;
МН» МН» щі 79 Ге) фі СЕ. о. М Е ко З нно се; но н ЕзС ОН ц с М М | - (о) о д
Ж о о
МНь МН»
он то то
Ге) сі (о)
М М М М
Що що в) - і) - (о Ге)
МН» МН»
НЬьз Шу бю в) Ї Е Ге) Ї М. о
НІМ нЕзС он но нЕзС он
М М М М й що що (Ф) - (9) -
Ге) (о)
МНь , МН» ,
Зо то (є) Вг о Е но ІФ гзС ОН ж Ся ЕзС ОН
М М М М що Що (в) - (9) - (є) о) но
МН» Мне то то (є; МН (о сі но НЕ ОН ? но НЕзС ОН
М М М М
(г (о й (9) - (9) -
Ге) (о)
Мн» | мно зо оно о Е (в) Е
М М
З Е М | М СЕЗ (в) ї- (в) - (о) (є)
МН ; МН ; он то Е (о) сі в) Е й незС он но нЕзс он
М М М М
(о й в) - (6) - (о) Ге)
Мне | Мн» но чо (в) Е о сі ій те ефеці хх нс он З
М / М М | Мои им о) - о - (о)
Мне ; Мне з то то
Ге) о но нс он й ч но нс он З
М Ми М Ми и М (в)
МН» , МН» ,
НО,
Зо (Ф)
Ге! р о) Е нал Н ЕзС ОН ОН іні) Н ЕзС ОН А
М М М Ми Ж в) | е) - - о о
МНье , МН» ,
Зо о (о) о М. СЕ ге) но н с он я | " но н'зС он МН»
М М с М М (с) - і) -- (о)
МН» , МН» ; - о то он о о но нс ОН Он но НЕ он
М Мо М М о - (0) - (в)
МН» , МН» , то то о) Ге) Е но недоно ИМ но нЕзс он
М М
М й: Е М о - 19) - (в)
МН» ; МН» ;
Зо о (о) Е о) Е т с ЕзС ОН но ся ЕзС ОН
М М М М
ФІ Фі (в) - (в) - (е) (о) но
МН» МН та о
Ге) Е
М | М сі (в) - (о)
В;
МН» або фармацевтично прийнятних солей вищевказаних сполук.
В деяких варіантах втілення сполука за формулою (І) або її фармацевтично прийнятна сіль не можуть бути вибрані з:
о щ (в) о) Е та н НО СЕ» о Е
М Ма сі н НО се
М М
(о) - | б СІ в) -
СНз
М МН н з з о то (о) Е о; Е т НЕ ОН но НН СЕЗ
М М
М ге сі іх (в) - ів) -
МН МН о7 р тай Езс ОН Й Її Е ня о ЕзС
М М 3 рен! ; і НА сх (е) й (о) дЙ
М х ; МН та о7 о; Е у НЕ Мне
М М
З СІ і) -д-
Мне або фармацевтично прийнятних солей вищевказаних сполук.
В деяких варіантах втілення А не може являти собою монозаміщений феніл. Наприклад, А не може являти собою монохлорзаміщений феніл, монофторзаміщений феніл або моногідроксіалкілзаміщений феніл. В деяких варіантах втілення А не може являти собою то сан
В деяких варіантах втілення А не може являти собою то
УтО
В деяких варіантах втілення М не може являти собою монохлорзаміщений феніл або монобромзаміщений феніл. В деяких варіантах втілення М не може являти собою алкілзаміщений феніл (наприклад, Сі-4 алкіл заміщений феніл), галогеналкілзаміщений феніл (наприклад, СЕз заміщений феніл), амінозаміщений феніл, С-амідо-заміщений феніл (наприклад, -С(-О)МН»: заміщений феніл), С-карбокси феніл (наприклад, -С(-О)ОН заміщений феніл) або гідроалкілзаміщений феніл (наприклад, -СН(ОН)СНз заміщений феніл). В деяких варіантах втілення У не може являти собою дизаміщений феніл. Наприклад, У не може являти собою дигалогензаміщений феніл. В деяких варіантах втілення М не може являти собою необов'язково заміщений гетероарил (наприклад, необов'язково заміщений індол або необов'язково заміщений піридин). В деяких варіантах втілення У не може являти собою монозаміщений гетероарил (наприклад, монозаміщений гетероарил, в якому замісник являє собою Сі-4 алкіл, аміно, галогеналкіл (наприклад, СЕз), С-амідо (наприклад, -С(-О)МН»), С- карбокси (наприклад, -С(-О)ОН) або галоген). В інших варіантах втілення У не може являти собою необов'язково заміщений гетероцикліл (наприклад, необов'язково заміщений піридин-2- он). В деяких варіантах втілення У не може являти собою монозаміщений гетероцикліл.
Наприклад, У не може являти собою монозаміщений гетероарил, в якому замісник являє собою
Сі.« алкіл, аміно, галогеналкіл (наприклад, СЕз), С-амідо (наприклад, -С(-О)МН»г), С-карбокси (наприклад, -С(-О)ОН) або галоген. В деяких варіантах втілення 77 не може являти собою 0. В деяких варіантах втілення І" не може являти собою
М що вя2 -дЙ7ЙО м ра
В деяких варіантах втілення І" не може являти собою щ М. з во гл
М
В деяких варіантах втілення І" не може являти собою
М т ах
М
В деяких варіантах втілення І" не може являти собою бу
М
В деяких варіантах втілення І" не може являти собою
Жили що -
І?
В деяких варіантах втілення 12 не може являти собою 9
М н .
В деяких варіантах втілення І 7 не може являти собою
З
М
НН.
В деяких варіантах втілення І 7 не може являти собою в'/а
НМ чу.
В деяких варіантах втілення 1? не може являти собою
І ва
МН
5 .
В деяких варіантах втілення 12 не може являти собою
І реа
МН»
В деяких варіантах втілення 12 не може являти собою да!
Ї ра?
В деяких варіантах втілення 12 не може являти собою
І рда
МН»
В деяких варіантах втілення 12 не може являти собою
Хо
В деяких варіантах втілення І 7 не може являти собою
МН
В деяких варіантах втілення, якщо І" являє собою кош
Іо,
І? та 12 являє собою то одна з БЗа та КЗа! являє собою МН та інша з КЗа та За! являє собою ОН. В деяких варіантах втілення, якщо І" являє собою ль
Іо,
І?
Ї7 являє собою одна з За та За! являє собою СЕз та інша з За та За! являє собою ОН, тоді ХМ являє собою ду та А являє собою дизаміщений феніл, в якому один замісник являє собою о 10 . о . та інший замісник являє собою -О-(СНг)2-4ОН або
Хо но ва
В деяких варіантах втілення, якщо І" являє собою кара Я
Іо,
І?
І? являє собою тоді одна з КЗа та За! не може являти собою СЕз та інша з За та За! не може являти собою
ОН. В деяких варіантах втілення Ка! не може являти собою водень. В деяких варіантах втілення Заг не може являти собою водень. В деяких варіантах втілення Ка не може являти собою водень. В деяких варіантах втілення К/'2 не може являти собою водень.
Фармацевтичні композиції
Деякі варіанти здійснення, описані тут, стосуються фармацевтичної композиції, яка може включати ефективну кількість однієї або кількох сполук, описаних в даному документі (наприклад, сполуки за формулою (І) або її фармацевтично прийнятної солі), і фармацевтично прийнятний носій, розчинник, ексципієнт або їх комбінації.
Термін "фармацевтична композиція" стосується суміші однієї або більше описаних в цьому документі сполук з іншими хімічними компонентами, такими як розчинники або носії.
Фармацевтична композиція полегшує введення сполуки в організм. Фармацевтичні композиції також можна отримувати за допомогою введення в реакцію сполук з неорганічними або органічними кислотами, наприклад хлористоводневою кислотою, бромистоводневою кислотою, сірчаною кислотою, азотною кислотою, фосфорною кислотою, метансульфоновою кислотою, етансульфоновою кислотою, р-толуолсульфоновою кислотою й саліциловою кислотою.
Фармацевтичні композиції можна, по суті, пристосовувати до конкретного призначеного шляху введення.
Термін "фізіологічно прийнятний" визначає носій, розчинник або ексципієнт, який не відміняє біологічну активність і властивості сполуки й не завдає шкоди або ушкоджень тварині, для введення в яку призначається така композиція.
У цьому документі термін "носій" стосується сполуки, яка полегшує введення сполуки в клітини або тканини. Наприклад, без обмежень, диметилсульфоксид (ДМСО) являє собою широко використовуваний носій, який полегшує поглинання багатьох органічних сполук клітинами або тканинами суб'єкта.
У цьому документі термін "розчинник" стосується інгредієнту у фармацевтичній композиції, який не має оціненої фармакологічної активності, але може бути фармакологічно необхідним або бажаним. Наприклад, розчинник можна використовувати для збільшення об'єму активного лікарського засобу, маса якого занадто мала для виготовлення та/або введення. Крім того, це може бути рідина для розчинення лікарського засобу для введення за допомогою ін'єкції, проковтування або інгаляції. Загальновживаною формою розчинника в цій області є буферний водний розчин, такий як, без обмежень, фосфатно-сольовий буферний розчин, який імітує рівень рН й ізотонічність людської крові.
У цьому документі термін "ексципієнт" стосується по суті інертної речовини, яку додають до фармацевтичної композиції для надання цій композиції, без обмежень, об'єму, консистенції, стабільності, здатності до зв'язування, здатності до змащування, дезинтеграційної здатності. "Розчинник" є типом ексципієнта.
Описані в цьому документі фармацевтичні композиції можна вводити пацієнту-людині рег зе або в фармацевтичних композиціях, де вони змішані з іншими інгредієнтами, як при комбінованої терапії, або носіями, розчинниками, ексципієнтами чи їх комбінаціями. Належний склад залежить від обраного шляху введення. Фахівцю в цій галузі відомі методики виготовлення та введення описаних в цьому документі сполук.
Описані в цьому документі фармацевтичні композиції можна виготовляти загальновідомим способом, наприклад, за допомогою загальновживаних процесів змішування, розчинення, гранулювання, створення драже, розтирання, емульгування, інкапсуляції, включення або таблетування. Крім того, активні інгредієнти містяться в кількості, ефективній для досягнення передбаченого для них призначення. Багато сполук, використовуваних в описаних в цьому документі фармацевтичних комбінаціях, можна надавати у вигляді солей з фармацевтично сумісними протиіїонами.
У даній області існує безліч методик введення сполуки, включаючи, без обмежень, пероральне, ректальне, інгаляційне, місцеве, аерозольне, введення ін'єкцією й парентеральне введення, включаючи внутрішньом'язові, підшкірні, внутрішньовенні, інтрамедулярні ін'єкції, інтратекальні, прямі інтравентрикулярні, інтраперитонеальні, інтраназальні й інтраокулярні ін'єкції.
Сполуки можна також вводити місцевим, а не системним способом, наприклад, за допомогою ін'єкції або імплантування сполуки безпосередньо в уражену область, часто у вигляді депо або складів з уповільненим вивільненням. Крім того, сполуки можна водити в системі націленої доставки лікарського засобу, наприклад, в ліпосомі, покритій тканинноспецифічним антитілом. Ліпосоми будуть націлені на даний орган і будуть селективно їм поглинатися. Наприклад, для доставки до осередків респіраторної інфекції бажаними є інтраназальний і інгаляційний шляхи введення.
Композиції можуть за необхідності бути розміщені в пакувальному або дозуючому пристрої, який може містити одну або декілька дозованих форм, що містять активний інгредієнт. Упаковка може, наприклад, містити металеву фольгу або полімерну плівку, як, наприклад, блістер.
Пакувальний або дозуючий пристрій може супроводжуватися інструкцією з введення.
Пакувальний пристрій або диспенсер також може супроводжуватися доданим до контейнера повідомленням у формі, визначеній урядовим органом, який регулює виробництво, застосування або продаж фармацевтичних препаратів, до того ж повідомлення містить дозвіл органу на застосування такої форми лікарського засобу для введення людині або для ветеринарного застосування. Таке повідомлення, наприклад, може являти собою маркування, схвалене Управлінням з контролю за продуктами й лікарськими засобами США для лікарських засобів, що відпускаються за рецептом, або схвалений листок-вкладку для продукту.
Композиції, які можуть містити сполуку, описану в цьому документі, включену в сумісний фармацевтичний носій, також можуть бути приготовані, поміщені у відповідний контейнер і марковані як застосовні для лікування вказаного стану.
Способи застосування
Деякі варіанти здійснення, описані в даному документі, стосуються способу лікування, (610) полегшення та/або профілактики вірусної інфекції параміксовірусу, який може включати введення ефективної кількості однієї або декількох сполук, описаних тут, або фармацевтичної композиції, яка включає одну або кілька сполук, описаних тут (наприклад, сполуку за формулою (І) або її фармацевтично прийнятну сіль).
Деякі варіанти здійснення, описані в даному документі, стосуються способу інгібування реплікації параміксовірусу, який може включати контактування клітини, інфікованої вірусом, з ефективною кількістю однієї або декількох сполук за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції, яка включає одну або кілька сполук, описаних в даному документі (наприклад, сполуку за формулою (І) або її фармацевтично прийнятну сіль).
Деякі варіанти здійснення, описані в даному документі, стосуються способу контактування з клітиною, інфікованою параміксовірусом, який може включати контактування клітини, інфікованої вірусом, з ефективною кількістю однієї або декількох сполук за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції, яка включає одну або кілька сполук, описаних в даному документі (наприклад, сполуку за формулою (І) або її фармацевтично прийнятну сіль).
У деяких варіантах здійснення інфекція параміксовірусу є інфекцією, викликаною респіраторно-синцитіальним вірусом.
У деяких варіантах здійснення ефективна кількості однієї або декількох сполук за формулою (І) або її фармацевтично прийнятної солі, одна або декілька сполук за формулою (І) або її фармацевтично прийнятна сіль та/або фармацевтична композиція, яка включає одну або кілька сполук, описаних в даному документі (наприклад, сполуку за формулою (І) або її фармацевтично прийнятну сіль), можуть бути використані для лікування й/або полегшення симптомів вірусної інфекції, викликаної респіраторно-синцитіальним вірусом. У деяких варіантах здійснення ефективна кількість однієї або декількох сполук за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятної солі та/або фармацевтичної композиції, яка включає одну або кілька сполук, описаних в даному документі (наприклад, сполуку за формулою (Ії) або її фармацевтично прийнятну сіль), може бути використана для профілактики респіраторно- синцитіальної вірусної інфекції. У деяких варіантах здійснення ефективна кількість однієї або декількох сполук за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятної солі та/або фармацевтичної композиції, яка включає одну або кілька сполук, описаних в даному документі (наприклад, сполуку за формулою (І) або її фармацевтично прийнятну сіль), може бути використана для інгібування реплікації респіраторно-синцитіального вірусу. У деяких варіантах здійснення ефективна кількість однієї або декількох сполук за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятної солі та/або фармацевтичної композиції, яка включає одну або кілька сполук, описаних в даному документі (наприклад, сполуку за формулою (І) або її фармацевтично прийнятну сіль), може бути використана для пригнічення полімеразного комплексу КБУ. У деяких варіантах здійснення вірус К5М може бути К5М А. В деяких варіантах здійснення вірус Е5М може бути К5М В.
У деяких варіантах здійснення ефективна кількість однієї або декількох сполук за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятної солі та/або фармацевтичної композиції, яка включає одну або кілька сполук, описаних в даному документі (наприклад, сполуку за формулою (І) або її фармацевтично прийнятну сіль), може бути використана для лікування або полегшення симптомів вірусної інфекції, викликаної вірусами Хендра або Ніпах. У деяких варіантах здійснення ефективна кількість однієї або декількох сполук за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятної солі та/або фармацевтичної композиції, яка включає одну або кілька сполук, описаних в даному документі (наприклад, сполуку за формулою (Ії) або її фармацевтично прийнятну сіль), може бути використана для профілактики вірусної інфекції, викликаної вірусами Хендра або Ніпах. У деяких варіантах здійснення ефективна кількість однієї або декількох сполук за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятної солі та/або фармацевтичної композиції, яка включає одну або кілька сполук, описаних в даному документі (наприклад, сполуку за формулою (І) або її фармацевтично прийнятну сіль), може бути використана для пригнічення реплікації вірусу Хендра або вірусу Ніпах. У деяких варіантах здійснення ефективна кількість однієї або декількох сполук за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятної солі та/або фармацевтичної композиції, яка включає одну або кілька сполук, описаних в даному документі (наприклад, сполуку за формулою (І) або її фармацевтично прийнятну сіль), може бути використана для пригнічення полімеразного комплексу вірусу Хендра та/або полімеразного комплексу вірусу Ніпах.
У деяких варіантах здійснення ефективна кількість однієї або декількох сполук за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятної солі та/або фармацевтичної композиції, яка включає одну або кілька сполук, описаних в даному документі (наприклад, сполуку за формулою (І) або її (610) фармацевтично прийнятну сіль), може бути використана для лікування або полегшення симптомів кору. У деяких варіантах здійснення ефективна кількість однієї або декількох сполук за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятної солі та/"або фармацевтичної композиції, яка включає одну або кілька сполук, описаних в даному документі (наприклад, сполуку за формулою (І) або її фармацевтично прийнятну сіль), може бути використана для профілактики кору. У деяких варіантах здійснення ефективна кількість однієї або декількох сполук за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятної солі та/"або фармацевтичної композиції, яка включає одну або кілька сполук, описаних в даному документі (наприклад, сполуку за формулою (І) або її фармацевтично прийнятну сіль), може бути використана для пригнічення реплікації вірусу кору. У деяких варіантах здійснення ефективна кількість однієї або декількох сполук за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятної солі та/"або фармацевтичної композиції, яка включає одну або кілька сполук, описаних в даному документі (наприклад, сполуку за формулою (І) або її фармацевтично прийнятну сіль), може бути використана для пригнічення полімеразного комплексу вірусу кору.
У деяких варіантах здійснення ефективна кількість однієї або декількох сполук за формулою (Ї) або їх фармацевтично прийнятної солі та/"або фармацевтичної композиції, яка включає одну або кілька сполук, описаних в даному документі (наприклад, сполуку за формулою (І) або її фармацевтично прийнятну сіль), може бути використана для лікування або полегшення симптомів епідемічного паротиту. У деяких варіантах здійснення ефективної кількості однієї або декількох сполук за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятної солі та/або фармацевтичної композиції, яка включає одну або кілька сполук, описаних в даному документі (наприклад, сполуки за формулою (І) або її фармацевтично прийнятну сіль), може бути використано для профілактики епідемічного паротиту. У деяких варіантах здійснення ефективна кількість однієї або декількох сполук за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятної солі та/або фармацевтичної композиції, яка включає одну або кілька сполук, описаних в даному документі (наприклад, сполуку за формулою (І) або її фармацевтично прийнятну сіль), може бути використана для пригнічення реплікації вірусу епідемічного паротиту. У деяких варіантах здійснення ефективна кількість однієї або декількох сполук за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятної солі та/або фармацевтичної композиції, яка включає одну або кілька сполук, описаних в даному документі (наприклад, сполуку за формулою (Ії) або її фармацевтично прийнятну сіль), може бути використана для пригнічення полімеразного комплексу вірусу епідемічного паротиту.
У деяких варіантах здійснення ефективна кількість однієї або декількох сполук за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятної солі та/або фармацевтичної композиції, яка включає одну або кілька сполук, описаних в даному документі (наприклад, сполуку за формулою (І) або її фармацевтично прийнятну сіль), може бути використана для лікування або полегшення симптомів інфекції, викликаної вірусом Сендай. У деяких варіантах здійснення ефективна кількість однієї або декількох сполук за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятної солі та/або фармацевтичної композиції, яка включає одну або кілька сполук, описаних в даному документі (наприклад, сполуку за формулою (І) або її фармацевтично прийнятну сіль), може бути використана для профілактики інфекції, викликаної вірусом Сендай. У деяких варіантах здійснення ефективна кількість однієї або декількох сполук за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятної солі та/або фармацевтичної композиції, яка включає одну або кілька сполук, описаних в даному документі (наприклад, сполуку за формулою (І) або її фармацевтично прийнятну сіль), може бути використана для пригнічення реплікації вірусу
Сендай. У деяких варіантах здійснення ефективна кількість однієї або декількох сполук за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятної солі та/"або фармацевтичної композиції, яка включає одну або кілька сполук, описаних в даному документі (наприклад, сполуку за формулою (І) або її фармацевтично прийнятну сіль), може бути використана для пригнічення полімеразного комплексу вірусу Сендай.
У деяких варіантах здійснення ефективна кількість однієї або декількох сполук за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятної солі та/або фармацевтичної композиції, яка включає одну або кілька сполук, описаних в даному документі (наприклад, сполуку за формулою (І) або її фармацевтично прийнятну сіль), може бути використана для лікування або полегшення симптомів вірусної інфекції, викликаної вірусами парагрипу людини НРІМ-1 і/або НРІМ-3. У деяких варіантах здійснення ефективна кількість однієї або декількох сполук за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятної солі та/"або фармацевтичної композиції, яка включає одну або кілька сполук, описаних в даному документі (наприклад, сполуку за формулою (І) або її фармацевтично прийнятну сіль), може бути використана для профілактики вірусної інфекції, викликаної вірусами парагрипу людини НРІМ-1 і/або НРІМ-3. У деяких варіантах здійснення (610) ефективна кількість однієї або декількох сполук за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятної солі та/або фармацевтичної композиції, яка включає одну або кілька сполук, описаних в даному документі (наприклад, сполуку за формулою (І) або її фармацевтично прийнятну сіль), може бути використана для пригнічення реплікації вірусів парагрипу людини
НРІМ-1 і/або НРІМ-3. У деяких варіантах здійснення ефективна кількість однієї або декількох сполук за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятної солі та/"або фармацевтичної композиції, яка включає одну або кілька сполук, описаних в даному документі (наприклад, сполуку за формулою (І) або її фармацевтично прийнятну сіль), може бути використана для пригнічення полімеразного комплексу вірусу парагрипу людини НРІМ-1 і/або полімеразного комплексу вірусу парагрипу людини НРІМ-3.
У деяких варіантах здійснення ефективна кількість однієї або декількох сполук за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятної солі та/або фармацевтичної композиції, яка включає одну або кілька сполук, описаних в даному документі (наприклад, сполуку за формулою (І) або її фармацевтично прийнятну сіль), може бути використана для лікування або полегшення симптомів вірусної інфекції, викликаної вірусами парагрипу людини НРІМ-2 і/або НРІМ-4. У деяких варіантах здійснення ефективна кількість однієї або декількох сполук за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятної солі та/або фармацевтичної композиції, яка включає одну або кілька сполук, описаних в даному документі (наприклад, сполуку за формулою (І) або її фармацевтично прийнятну сіль), може бути використана для профілактики вірусної інфекції, викликаної вірусами парагрипу людини НРІМ-2 і/або НРІМ-4. У деяких варіантах здійснення ефективна кількість однієї або декількох сполук за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятної солі та/або фармацевтичної композиції, яка включає одну або кілька сполук, описаних в даному документі (наприклад, сполуку за формулою (І) або її фармацевтично прийнятну сіль), може бути використана для пригнічення реплікації вірусів парагрипу людини
НРІМ-2 і/або НРІМ-4. У деяких варіантах здійснення ефективна кількість однієї або декількох сполук за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятної солі та/"або фармацевтичної композиції, яка включає одну або кілька сполук, описаних в даному документі (наприклад, сполуку за формулою (І) або її фармацевтично прийнятну сіль), може бути використана для пригнічення полімеразного комплексу вірусу парагрипу людини НРІМ-2 і/або полімеразного комплексу вірусу парагрипу людини НРІМ-4.
У деяких варіантах здійснення ефективна кількість однієї або декількох сполук за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятної солі та/або фармацевтичної композиції, яка включає одну або кілька сполук, описаних в даному документі (наприклад, сполуку за формулою (І) або її фармацевтично прийнятну сіль), може бути використана для лікування або полегшення симптомів інфекції, викликаної метапневмовірусом людини. У деяких варіантах здійснення ефективна кількість однієї або декількох сполук за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятної солі та/або фармацевтичної композиції, яка включає одну або кілька сполук, описаних в даному документі (наприклад, сполуку за формулою (І) або її фармацевтично прийнятну сіль), може бути використана для профілактики інфекції, викликаної метапневмовірусом людини. У деяких варіантах здійснення ефективна кількість однієї або декількох сполук за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятної солі та/або фармацевтичної композиції, яка включає одну або кілька сполук, описаних в даному документі (наприклад, сполуку за формулою (І) або її фармацевтично прийнятну сіль), може бути використана для пригнічення реплікації метапневмовірусу людини. У деяких варіантах здійснення ефективна кількість однієї або декількох сполук за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятної солі талабо фармацевтичної композиції, яка включає одну або кілька сполук, описаних в даному документі (наприклад, сполуку за формулою (І) або її фармацевтично прийнятну сіль), може бути використана для пригнічення полімеразного комплексу метапневмовірусу людини.
У деяких варіантах здійснення ефективна кількість однієї або декількох сполук за формулою (Ї) або їх фармацевтично прийнятної солі та/"або фармацевтичної композиції, яка включає одну або кілька сполук, описаних в даному документі (наприклад, сполуку за формулою (І) або її фармацевтично прийнятну сіль), може бути використана для лікування або полегшення симптомом інфекції верхніх дихальних шляхів, викликаної вірусом, вибраним з хеніпавіруса, морбіллівіруса, респіровіруса, рубулавіруса, пневмовіруса й метапневмовіруса У деяких варіантах здійснення ефективна кількість однієї або декількох сполук за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятної солі та/або фармацевтичної композиції, яка включає одну або кілька сполук, описаних в даному документі (наприклад, сполуку за формулою (І) або її фармацевтично прийнятну сіль), може бути використана для лікування або полегшення симптомом інфекції нижніх дихальних шляхів, викликаної вірусом, вибраним з хеніпавіруса, (610) морбіллівіруса, респіровіруса, рубулавіруса, пневмовіруса й метапневмовіруса У деяких варіантах здійснення ефективна кількість однієї або декількох сполук за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятної солі та/або фармацевтичної композиції, яка включає одну або кілька сполук, описаних в даному документі (наприклад, сполуку за формулою (І) або її фармацевтично прийнятну сіль), може бути використана для лікування або полегшення одного або більше симптомом інфекції, викликаної вірусом, вибраним з хеніпавіруса, морбіллівіруса, респіровіруса, рубулавіруса, пневмовіруса й метапневмо вірусу (наприклад, описаних нижче).
У деяких варіантах здійснення ефективна кількість однієї або декількох сполук за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятної солі та/"або фармацевтичної композиції, яка включає одну або кілька сполук, описаних в даному документі (наприклад, сполуку за формулою (І) або її фармацевтично прийнятну сіль), може бути використана для лікування або полегшення симптомів вірусної інфекції верхніх дихальних шляхів, викликаної вірусом К5М, вірусом кору, вірусом епідемічного паротиту, вірусами парагрипу та/або метапневмовірусом. У деяких варіантах здійснення ефективна кількість однієї або декількох сполук за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятної солі та/або фармацевтичної композиції, яка включає одну або кілька сполук, описаних в даному документі (наприклад, сполуку за формулою (Ії) або її фармацевтично прийнятну сіль), може бути використана для лікування або полегшення симптомів вірусної інфекції нижніх дихальних шляхів, викликаної вірусом КБУ, вірусом кору, вірусом епідемічного паротиту, вірусами парагрипу та/або метапневмовірусом. У деяких варіантах здійснення ефективна кількість однієї або декількох сполук за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятної солі талабо фармацевтичної композиції, яка включає одну або кілька сполук, описаних в даному документі (наприклад, сполуку за формулою (І) або її фармацевтично прийнятну сіль), може бути використана для лікування або полегшення одного або більше симптомів інфекції, викликаної вірусом К5М, вірусом кору, вірусом епідемічного паротиту, вірусами парагрипу та/або метапневмовірусом (наприклад, описаних нижче).
У деяких варіантах здійснення ефективна кількість однієї або декількох сполук за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятної солі та/або фармацевтичної композиції, яка включає одну або кілька сполук, описаних в даному документі (наприклад, сполуку за формулою (І) або її фармацевтично прийнятну сіль), може бути використана для лікування або полегшення симптомів бронхіоліту й/або парабронхіоліту, викликаних інфекцією К5ЗМ і/або інфекцією, викликаною вірусом парагрипу людини З (НРІМ-3). У деяких варіантах здійснення ефективна кількість однієї або декількох сполук за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятної солі та/або фармацевтичної композиції, яка включає одну або кілька сполук, описаних в даному документі (наприклад, сполуку за формулою (І) або її фармацевтично прийнятну сіль), може бути використана для лікування або полегшення симптомів пневмонії, викликаної інфекцією
ЕЗМ і/або інфекцією, викликаною вірусом парагрипу людини З (НРІМ-3). У деяких варіантах здійснення ефективна кількість однієї або декількох сполук за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятної солі та/або фармацевтичної композиції, яка включає одну або кілька сполук, описаних в даному документі (наприклад, сполуку за формулою (І) або її фармацевтично прийнятну сіль), може бути використана для лікування або полегшення симптомів крупу, викликаного інфекцією К5М і/або інфекцією, викликаною вірусом парагрипу людини 1 (НРІМ-1).
У деяких варіантах здійснення ефективна кількість однієї або декількох сполук за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятної солі та/або фармацевтичної композиції, яка включає одну або кілька сполук, описаних в даному документі (наприклад, сполуку за формулою (І) або її фармацевтично прийнятну сіль), може бути використана для лікування або полегшення лихоманки, кашлю, нежитю, запалення очей, кропив'янки, запалення легенів, вушної інфекції та/або бронхіоліту, викликаних кором. У деяких варіантах здійснення ефективна кількість однієї або декількох сполук за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятної солі та/або фармацевтичної композиції, яка включає одну або кілька сполук, описаних в даному документі (наприклад, сполуку за формулою (І) або її фармацевтично прийнятну сіль), може бути використана для лікування або полегшення набухання слинних залоз, лихоманки, втрати апетиту й слабкості, викликаних епідемічним паротитом.
У деяких варіантах здійснення ефективна кількість однієї або декількох сполук за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятної солі та/або фармацевтичної композиції, яка включає одну або кілька сполук, описаних в даному документі (наприклад, сполуку за формулою (І) або її фармацевтично прийнятну сіль), може бути використана для профілактики вірусної інфекції парагрипу людини. У деяких варіантах здійснення вірусна інфекція парагрипу людини може бути викликана вірусом парагрипу людини 1 (НРІМ-1). В інших варіантах здійснення вірусна інфекція парагрипу людини може бути викликана вірусом парагрипу людини 2 (НРІМ-2). В інших (610) варіантах здійснення вірусна інфекція парагрипу людини може бути викликана вірусом 5О0 парагрипу людини З (НРІМ-3). В інших варіантах здійснення вірусна інфекція парагрипу людини може бути викликана вірусом парагрипу людини 4 (НРІМ-4). У деяких варіантах здійснення одна або декілька сполук за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятна сіль може бути використана для лікування або полегшення симптомів інфекції, викликаної одним або декількома підтипами вірусу парагрипу людини. Наприклад, одна або декілька сполук за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятна сіль може бути використана для лікування вірусу парагрипу людини НРІМ-1 і/або вірусу парагрипу людини НРІМ-3.
Одна або декілька сполук за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятна сіль, які можуть бути використані для лікування, полегшення симптомів і/або профілактики вірусної інфекції, викликаної параміксовірусом, можуть являти собою одну або декілька сполук за формулою (І) або їх фармацевтично прийнятну сіль, що представлені в одному з варіантів здійснення, описаних в пунктах (00781 - (01481.
У цьому документі термін "суб'єкт" стосується тварини, яка є об'єктом лікування, спостереження або експерименту. До "тварини" відносяться холоднокровні й теплокровні хребетні й безхребетні, такі як риби, молюски, рептилії і, зокрема, ссавці. До "ссавців" відносяться, без обмежень, миші, щури, кролики, морські свинки, собаки, кішки, вівці, кози, корови, коні, примати, такі як мавпи, шимпанзе й людиноподібні мавпи, і, зокрема, люди. У деяких варіантах здійснення суб'єкт являє собою людину.
У цьому документі терміни "профілактика" і "запобігання" означають зниження ефективності реплікації вірусів і/або пригнічення реплікації вірусів у суб'єкта, який приймає сполуки, на рівні, більшому ніж у суб'єкта, який не приймає сполуки. Приклади форм профілактики включають профілактичне введення суб'єкту, який піддавався або може піддаватися впливу інфекційного агента, такого як параміксовірус (наприклад, КМ).
У цьому документі терміни "лікувати", "лікуючий", "лікування", "терапевтичний" і "терапія" необов'язково означають повне лікування або усунення захворювання або стану. Будь-яке полегшення будь-яких небажаних ознак і симптомів захворювання або стану на будь-якому рівні можна розглядати в якості лікування й/або терапії. Крім того, лікування може включати в себе дії, які можуть погіршити загальний стан або зовнішній вигляд суб'єкта й можуть позитивно впливати на один або кілька симптомів або аспектів захворювання, при цьому приводячи до виникнення впливів на інші аспекти захворювання або на незв'язані системи, який можуть бути розглянуті як небажані явища.
Терміни "терапевтично ефективна кількість" і "ефективна кількість" використовуються для позначення кількості активної сполуки або фармацевтичного агента, що викликає позначену біологічний або медичний відповідь. Наприклад, терапевтично ефективною кількістю сполуки може бути кількість, необхідна для профілактики, лікування, а також полегшення або усунення одного або декількох симптомів або станів захворювання, або продовження життя суб'єкта, що отримує лікування. Така відповідь може відбуватися в тканині, системі органів, організмі тварини або людини й включати пом'якшення ознак або симптомів захворювання, що лікується.
Визначення ефективної кількості добре відомо фахівцям в даній галузі в світлі представленого в цьому документі опису. Терапевтично ефективна кількість сполук, описаних в цьому документі, необхідна в якості дози, буде залежати від способу введення, виду тварини, що отримує лікування, включаючи людину, та фізичних особливостей конкретної тварини. Дозу можна коригувати для досягнення бажаного ефекту, але ця процедура буде залежати від таких факторів як маса тіла, режим харчування, одночасне вживання лікарських засобів, а також інших чинників, які будуть очевидні фахівцям в даній галузі.
Фахівцям в даній галузі відомі різні індикатори для визначення ефективності способу лікування вірусної інфекції, такої як параміксовірусна інфекція. Приклади прийнятних індикаторів включають, без обмежень, зниження вірусного навантаження, зменшення реплікації вірусів, пригнічення вірусної РНК, зменшення часу до серологічної конверсії (відсутності визначеного вірусу в сироватці крові пацієнта), зменшення клінічних проявів або смертності в клінічному результаті та/або інші індикатори реагування захворювання.
У деяких варіантах здійснення ефективна кількість сполуки за формулою (Ії) або її фармацевтично прийнятної солі являє собою кількість, що ефективно знижує титри вірусу до по суті невизначних або надзвичайно низьких рівнів, наприклад, до менше ніж 1,7 Іод:о еквівалентів бляшкоутворюючих одиниць (РЕеє)/мл або менше ніж 0,3 І0д:іо еквівалентів бляшкоутворюючих одиниць (РЕШе)/мл. У деяких варіантах здійснення сполука за формулою (І) або її фармацевтично прийнятна сіль може знижувати вірусне навантаження в порівнянні з вірусним навантаженням перед введенням комбінації (наприклад, через 60 годин після отримання початкової дози комбінації). У деяких варіантах здійснення сполука за формулою (І) або її (610) фармацевтично прийнятна сіль, описані в цьому документі, можуть знижувати вірусне навантаження до менше ніж 1,7 Іюдіоюо (РЕОє)/мл або менше ніж 0,3 Іодіо (РЕОє)/мл. У деяких варіантах здійснення комбінація сполук, описаних в цьому документі, може забезпечувати зниження титру вірусів в сироватці крові суб'єкта в діапазоні від близько 1,5-І0д до близько 2,5-
Ід, зниження від близько 3-Іюд до близько 4- од або зниження на більше ніж близько 5-09 порівняно з вірусним навантаженням до введення комбінації. Наприклад, вірусне навантаження вимірюється перед введенням комбінації і через кілька годин після отримання початкової дози комбінації (наприклад, 60 годин після отримання початкової дози комбінації).
У деяких варіантах здійснення сполука за формулою (І) або її фармацевтично прийнятна сіль може викликати щонайменше, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100-кратне або більше зниження реплікації параміксовірусу в порівнянні з рівнем до лікування при визначенні через кілька годин після отримання початкової дози комбінації (наприклад, через 60 годин після отримання початкової дози комбінації). У деяких варіантах здійснення сполука за формулою (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, описані в цьому документі, можуть викликати зниження реплікації параміксовірусу в порівнянні з рівнями до лікування в діапазоні від близько 2 до близько 5 разів, від близько 10 до близько 20 разів, від близько 15 до близько 40 раз або від близько 50 до близько 100 разів. У деяких варіантах здійснення сполука за формулою (І) або її фармацевтично прийнятна сіль може викликати зменшення реплікації параміксовірусу в діапазоні від 1 до 1,5 Ід, від 1,5 Іод до 2 Ід, від 2 І0д до 2,5 І0д, від 2,5 до З І0д, від З Ід до 3,5
Іод або від 3,5 до 4 І0д порівняно зі зменшенням реплікації параміксовірусу, що забезпечується рибавірином (МігагоіеФ), або дозволяє забезпечити таке ж зниження, як при лікуванні рибавірином (МігагоЇеФ), за більш короткий час, наприклад, за одну добу, дві доби, три доби, чотири доби або п'ять діб в порівнянні зі зниженням, що досягається після 5 діб терапії рибавірином (Мігагоїеф)).
Через деякий час у інфекційних агентів може розвиватися резистентність до одного або більше терапевтичних агентів. У цьому документі термін "резистентність" стосується вірусного штаму, що демонструє відстрочену, знижену та/або нульову відповідь на терапевтичний агент або агенти. Наприклад, після лікування антивірусним агентом вірусне навантаження суб'єкта, інфікованого резистентним вірусом, може бути знижене на меншому рівні в порівнянні із значенням зниження вірусного навантаження, демонстрованого у суб'єкта, інфікованого нерезистентним штамом. У деяких варіантах здійснення сполука за формулою (І) або її фармацевтично прийнятна сіль можуть вводитися суб'єкту, інфікованому КМ, що стійкий до одного або кількох інших анти-НОМ-агентів (наприклад, рибавірину). У деяких варіантах здійснення, коли суб'єкти піддаються лікуванню сполукою за формулою (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю, розвиток резистентних штамів КеМ затримується в порівнянні з розвитком штамів К5М, резистентних до інших препаратів проти КМ.
У деяких варіантах здійснення сполука за формулою (І) або її фармацевтично прийнятна сіль можуть знижувати відсоткове співвідношення суб'єктів, у яких виявляються ускладнення вірусної інфекції (К5М), в порівнянні з відсотковим співвідношенням суб'єктів, у яких виявляються ускладнення при лікуванні рибавірином. Наприклад, відсоткове співвідношення суб'єктів, які отримують лікування з використанням сполуки за формулою (І) або її фармацевтично прийнятної солі, описаних в цьому документі, у яких виявляються ускладнення, може становити на 10 95, 2595, 40 95, 50 95, 60 Зо, 70 95, 80 95 і 9095 менше в порівнянні з суб'єктами, яких лікують рибавірином.
У деяких варіантах здійснення сполука за формулою (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтична композиція, яка включає сполуку, описану в даному документі, можуть використовуватися в комбінації з одним або декількома додатковими агентами. У деяких варіантах здійснення сполука за формулою (І) або її фармацевтично прийнятна сіль можуть використовуватися в комбінації з одним або декількома агентами, які в даний час використовуються при стандартному лікуванні від інфекції, викликаної К5М. Наприклад, додатковим агентом можуть бути рибавірин, палівізумаб і К5ЗМ-ІСІМ. При лікуванні К5М додаткові агенти, спрямовані на знищення К5ЗМ, включають, без обмежень, антитіла до КМ, інгібітор гібридного білка, інгібітор М-білка, інгібітор полімерази К5М, інгібітор ІМРОН, інтерферон і іншу сполуку, яка пригнічує вірус К5М, або фармацевтично прийнятну сіль будь- якої з вищезазначених сполук. Необмежуючий список прикладів додаткових агентів наведено далі.
В5У-ІСІМ (Кезрібатф)); антитіла до К5М | палівізумаб (ЗупадіхФ), химерне гуманізоване моноклональне антитіло Ідс) мотавізумаб (МЕОІ-524, гуманізоване моноклональне антитіло) 1-циклопропіл-3-(1-(4-гідроксибутил)бензимідазол-2-іл|метиліімідазо|4,5- с|Іпіридин-2-он (ВМ5-4337 71) 4,4"-біс-4,6-біс-ІЗ-(біс-карбамоїлметил-сульфамоїл)-феніламіно|- (1,3,5)тріазин-2-іламіно)-біфеніл-2,2"-дисульфонова кислота(КРІ-641) 4, 4-бісІі4,6-ди|З-амінофеніл-М, М-біс(2-карбамоїлетил)-сульфоніліміно|-1,3,5- тріазин-2-іламіно|-біфеніл-2,2'-дисульфонова кислота, динатрієва сіль(СІ 387626) 2-Ц2-(1-(2-аміноетил)-4-піперидиніліаміно|-4-метил-1Н-бензимідазол-1-іл|-6- метил-З-піридинол (УМ-2408068) 2-І((6-(Ц2-(З-гідроксипропіл)-5-метилфеніліІаміно|метил|-2-(З-(морфолін-4- ілупропіл|Іаміно|бензимідазол-1-іл|метил|-б-метилпіридин-3-ол (ТМО-353121) 5,5-біс1-((5-аміно-1Н-тетразоліл)іміно)метил)|2,2',4"-метилідинтрисфенол (МР-14637, МОТ-637)
М-(2-гідроксіетил)-4-метокси-М-метил-3-(б-метил-|1,2,4|Ітриазолої3,4- а|фталазин-3-іл)/бензолсульфонамід (Р13) інгібітори злитого| 2-((2-(1-(2-аміноетил)піперидин-4-іл)аміно)-4-метил-1 Н-бензо|д|імідазол-1- білка іл)уметил)-6-метилпіридин-3-ол (К170591) 1,4-біс(З-метилпіридин-4-іл)-1,4-діазепан (С15) (8)-96-(4-хлорфеніл)-1-(4-фторбензоїл)-2,3-дигідро-1 Н- імідазо(1",271,2|піроло|3,4-с|Іпіридин-5(9БН)-он (ВТА9981) (2,2-біс(докозилоксі-оксиметил)пропіл-5-ацетаоамідо-3,5-дидеокси-4,7,8,9- тетра-О-(натрій-оксисульфоніл)-О-гліцеро-О-галакто-2-нонулпіранозидіонат (МВХ-300)
ВТА-С286
М-(2-((5)-2-(5-((5)-3-амінопіролідин-1-іл)-б6-метилпіразоло|1,5-а|піримідин-2- іл)упіперидин-1-карбоніл)-4-хлорфеніл)метансульфонамід (5355-5806) нанотіла, спрямовані проти КЗМ (наприклад, АЇХ-0171 (тривалентне нанотіло, Абіупх) пептидний інгібітор злиття (наприклад, пептид з послідовністю
РЕРОАБІБОММЕКІМОБІ АРІВКЗОЕ. (Т-67) пептид з послідовністю ЕБАБІБЗОММЕКІМОЗІ АРІЕКЗОЕГ І НМУМАСКТ (Т- 118 (5)-1-(2-фторфеніл)-3-(2-оксо-5-феніл-2,3-дигідро-1 Н-бензої|е|/1,4|діазепін-3- іл)усечовина (К5М-604) інгібітори М-білку | ЗТР-92 (міРНК доставлена з використанням систем доставки на основі наночасток, Зігпаотісв)
ІКТ-041 (Іппіріказе 6-14-Кбіфеніл-2-ілкарбоніл) аміно|бензоїл)-М-циклопропіл-5,б-дигідро-4Н- тієноЇ3,2-4101 |бензазепін-2-карбоксамід (УМ-53403)
М-циклопропіл-5-(4-(2-(піролідин-1-іл)бензамідо)бензоїл)-5,6,7,10- тетрагідробензо|б|циклопента|Ч|азепін-9-карбоксамід 6-(4-(2-(2-окса-7-азаспіро|3,5|нонан-7-іл)нікотинамідо)бензоїл)-М-циклопропіл- 5,6-дигідро-4Н-бензої||гієно(2,3-4азепін-2-карбоксамід 4-аміно-8-(3-Ц2-(3,4-диметоксифеніл)етил|аміно)пропіл)-6,6-диметил-2-(4- метил-З3-нітрофеніл)-1 Н-імідазо|4,5- год.|-ізохінолін-7,9(6Н, 8Н)-діон (СА Кед. інгібітори Мо. 851658-10-1) . с. . о . полімерази В5М 6-(4-(2-(2-окса-7-азаспіро|3,5|нонан-7-іл)нікотинамідо)бензоїл)-М-циклопропіл- 5,6-дигідро-4Н-бензо|б|гієно(2,3-4азепін-2-карбоксамід (А227) (28, ЗВ, 48, 5Н)-5-(4-аміно-2-оксопіримідин-1 (2Н)-іл)-2-(хлорметил)-4-фтор-2- (ізобутирилокси)метил)тетрагідрофуран-3-іл ізобутират (28, ЗВ, 48, 5Н)-5-(4-аміно-2-оксопіримідин-1 (2Н)-іл)-2-(хлорметил)-4-фтор-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-іл ізобутират 4-аміно-1-(2Н, ЗА, АВ, 5А)-5-(хлорметил)-3-фтор-4-гідрокси-5- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-іл)піримідин-2(1 Н)-он (2, ЗВ, 4Н, 5Н)-5-(4-аміно-2-оксопіримідин-1 (2Н)-іл)-2-(хлорметил)-4-фтор-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметил трифосфат рибавірин
Б-етиніл-1-бета-О-рибофуранозилімідазол-4-карбоксамід (ЕІСАК) 4-гідрокси-3-бета-Ю-рибофуранозилпіразол-5-карбоксамід (піразофурин) 1-(28, ЗА, 45, 58)-3,4-дигідрокси-5-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-іл)-1 Н- 1,2,4-триазол-3-карбоксимідамід (Тарибавірин, вірамідин) год 1,3,4-тіадіазол-2-ілціанамід (253963) інгібітори ІМРОН тетрагідрофуран-З-іл-3-(3-(З3-метоксі-4-«(оксазол-5- іл/феніл)ууреїдо)бензилкарбамат (УХ-497) (4Е)-6-(4-гідрокси-б6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигідро-2-бензофуран-5-іл)-4- метилгекс-4-еноєва кислота (мікофенолова кислота) 2г-морфолін-4-ілетил-(Е)-6-(4-гідрокси-б-метокси-7-метил-3-оксо-1 Н-2- бензофуран-5-іл)-4-метилгекс-4-еноат (мікофеноляту мофтеїл) інтерферон типу 1 інтерферон типу 2 інтерферон типу З альфа-інтерферон (ІЕМ-а)
Інтерферони пегільований інтерферон альфа-2а (РЕСАЗУЗФО)) пегільований інтерферон альфа-25 (РЕС-ІМТКОМФ) інтерферон альфакон-1 (ІМЕЕКСЕМФ)) бета-інтерферон (ІЕМ-Д) лямбда-інтерферон (ІЕМ-А) олігонуклеотид дволанцюгової РНК
Б-метил-М-(4-(трифторметил) феніл|-ізоксазол-4-карбоксамід (лефлумомід)
М-(2-хлор-4-метилфеніл)-2-(1-(4-метоксифеніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2- іл)тіо)пропанамід ()/ММ3-003) інтратрахеальний склад рекомбінантного людського СС10 (СО-100) інші сполуки людський імуноглобулін з високим титром (КІ-001, АОМА Віоіодісзв Іпс.) ненейтралізуюче моноклональне антитіло до с-білка (тАбБ 131-201)
АЇ М-КЗМО1 (агент міРНК з послідовністю змістовного ланцюга (від 5'до 3)
СОСОСООАОСАААСОСААсатат (5ЕБО 10 МО. 3) та послідовністю антизмістовного ланцюга (від 5' до 3) СПОЗАСООООСОАдАсАосСссатат (ЗЕ
ІО МО. 4)
А М-НЗМУО2
Меаїі-559
Меаїі-534
Меаїі-557
АЇ М-К5МО1 та/або А М-К5М02 можна знайти в публікації США Мо 2009/0238772, поданій 15 грудня 2008 р. (АІпуїат РПагтасецшцісаї5).
АЇ Х-0171 описаний в публікації США Мо 2012/0128669, поданій 7 червня 2010 р.
Т-67, БЕО ІЮ МО: 1, патенті США Мо 6,623,741, поданому 29 лютого 2000 р.
Т-118, БЕО ІЮ МО: 2, патенті США Мо 6,623,741, поданому 29 лютого 2000 р.
Інші приклади сполук, що можуть бути використані в комбінації зі сполуку за формулою (І) або фармацевтично прийнятною сіллю, включають сполуки, перелічені в міжнародній заявці на патент Мо 2013/186333, опублікованій 19 грудня 2013 р. р.; міжнародній заявці на патент Мо 2013/186332, опублікованій 19 грудня 2013 р.; міжнародній заявці на патент Мо 2013/186335, опублікованій 19 грудня 2013 р.; міжнародній заявці на патент Мо 2013/186334, опублікованій 19 грудня 2013 р.; міжнародній заявці на патент Мо 2012/080447, опублікованій 21 червня 2012 р.; міжнародній заявці на патент Мо 2012/080449, опублікованій 21 червня 2012 р.; міжнародній заявці на патент Мо 2012/080450, опублікованій 21 червня 2012 р.; міжнародній заявці на патент
Мо 2012/080451, опублікованій 21 червня 2012 р.; міжнародній заявці на патент Мо 2012/080446, опублікованій 21 червня 2012 р.; міжнародній заявці на патент Мо 2010/103306, опублікованій 16 вересня 2010 р.; міжнародній заявці на патент Мо 2012/068622, опублікованій 31 травня 2012 р.; міжнародній заявці на патент Мо 2005/042530, опублікованій 12 травня 2005 р.; міжнародній заявці на патент Мо 2006/136561, опублікованій 28 грудня 2006 р.; міжнародній заявці на патент
Мо 2005/058869, опублікованій 30 червня 2005 р.; США 2013/0090328, опублікованій 11 квітня 2013 р.; міжнародній заявці на патент Мо 2014/009302, опублікованій 16 січня 2014 р.; міжнародній заявці на патент Мо 2011/005842, опублікованій 13 січня 2011 р; США 2013/0273037, опублікованій 17 жовтня 2013 р.; США 2013/0164280, опублікованій 27 червня
2013 р.; 0.5. 2014/0072554, опублікованій 13 березня 2014 р.; міжнародній заявці на патент Мо 2014/031784, опублікованій 27 лютого 2014 р. та міжнародній заявці на патент Мо 2015/026792, опублікованій 26 лютого 2015 р., кожна з яких включена в даний документ в повному обсязі у вигляді посилання.
У комбінованій терапії додаткові агенти можна вводити в кількостях, які, як було показано, ефективні для цих додаткових агентів. Такі кількості відомі в даній галузі; в якості альтернативи вони можуть бути отримані в результаті досліджень вірусного навантаження або реплікації з використанням викладених вище параметрів для "ефективного кількості". Альтернативно, використовувана кількість може бути менша за ефективну кількість подібних додаткових агентів, що застосовуються при монотерапії. Наприклад, використовувана кількість може становити від 90 до 5 95 такої кількості, наприклад 90 9», 80 90, 70 95, 60 Зо, 50 Фо, 40 9о, ЗО У, 20 У, 10 95 або 5 95, або проміжні значення між цими точками.
У деяких варіантах здійснення сполука за формулою (І) або її фармацевтично прийнятна сіль можуть бути введені разом з одним або декількома додатковими агентами у вигляді однієї фармацевтичної композиції. У деяких варіантах здійснення сполука за формулою (Ії) або її фармацевтично прийнятна сіль можуть бути введені разом з одним або декількома додатковими агентами у вигляді двох або більше фармацевтичних композицій. Наприклад, сполука за формулою (І) або її фармацевтично прийнятна сіль можуть бути введені в складі однієї фармацевтичної композиції, а щонайменше один додатковий агент може бути введений в складі другої фармацевтичної композиції. При наявності щонайменше двох додаткових агентів, один або кілька додаткових агентів можуть входити до складу першої фармацевтичної композиції, яка включає сполуку за формулою (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, і щонайменше один з інших додаткових агентів може входити до складу другої фармацевтичної композиції.
Порядок введення сполуки за формулою (І) або її фармацевтично прийнятної солі з одним або декількома додатковими агентами може варіюватися. У деяких варіантах здійснення сполука за формулою (І) або її фармацевтично прийнятна сіль може бути введені перед введенням додаткових агентів. У деяких варіантах здійснення сполука за формулою (Ії) або її фармацевтично прийнятна сіль може бути введені перед введенням щонайменше одного додаткового агента. У деяких інших варіантах здійснення сполука за формулою (ї) або її фармацевтично прийнятна сіль можуть бути введені паралельно з введенням щонайменше одного додаткового агента. У деяких варіантах здійснення сполука за формулою (І) або її фармацевтично прийнятна сіль може бути введені після введення щонайменше одного додаткового агента. У деяких варіантах здійснення сполука за формулою (І) або її фармацевтично прийнятна сіль може бути введені після введення всіх додаткових агентів.
Перевагами використання сполуки за формулою (І) або її фармацевтично прийнятної солі в поєднанні з одним або декількома додатковими агентами, описаними в пунктах (0187) - (01881 - (включаючи таблицю), включаючи їх фармацевтично прийнятні солі й проліки, може бути зменшенням необхідної кількості однієї або декількох сполук з пунктів (0187) - Г0188) - (включаючи таблицю) (включаючи їх фармацевтично прийнятні солі й проліки), які ефективні при лікуванні описаного в даному документі стану хвороби (наприклад, Е5ЗМ), у порівнянні з кількістю, необхідною для досягнення такого ж терапевтичного результату при введенні однієї або декількох сполук, описаних в пунктах (01871 - (0188) - (включаючи таблицю), включаючи їх фармацевтично прийнятні солі, без сполуки за формулою (І) або її фармацевтично прийнятної солі. Наприклад, кількість сполуки, описаної в пунктах (0187) - (0188) - (включаючи таблицю), включаючи її фармацевтично прийнятну сіль і пролікию, може бути меншим у порівнянні з кількістю сполуки, описаної в пунктах (0187| - (0188| - (включаючи таблицю), включаючи фармацевтично прийнятну сіль і пролікию, необхідною для досягнення такого ж зниження вірусного навантаження при введенні в якості монотерапії. Інша потенційна перевага використання сполуки за формулою (І) або її фармацевтично прийнятної солі в поєднанні з одним або декількома додатковими агентами, описаними в пунктах (01871 - (0188) (включаючи таблицю), включаючи їх фармацевтично прийнятні солі й проліки, полягає в тому, що використання двох або більше сполук, що мають різний механізм дій, може збільшувати бар'єр для розвитку резистентних вірусних штамів порівняно з таким при введенні сполуки у вигляді монотерапії.
Подальші переваги використання сполуки за формулою (І) або її фармацевтично прийнятної солі в поєднанні з одним або декількома додатковими агентами описаними в пунктах (0187) - 0188) - (включаючи таблицю), включаючи їх фармацевтично прийнятні солі й проліки, можуть включати незначну або відсутню перехресну резистентність між сполукою за формулою (І) або 10) її фармацевтично прийнятною сіллю й одним або декількома додатковими агентами, описаними в пунктах (0187) - (0188) - (включаючи таблицю) (включаючи їх фармацевтично прийнятні солі й проліки); різні шляхи елімінації сполуки за формулою (І) або її фармацевтично прийнятної солі й одного або декількох додаткових агентів, описаних в пунктах (0187| - (0188) - (включаючи таблицю) (включаючи їх фармацевтично прийнятні солі й проліки); незначне перекриття або відсутність перекриття токсичності між сполукою за формулою (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю й одним або декількома додатковими агентами, описаними в пунктах (01871 -
ІЇ0188| - (включаючи таблицю) (включаючи їх фармацевтично прийнятні солі й проліки); незначний вплив або відсутність впливу на цитохром Р.і50; і/або незначні або відсутні фармакокінетичні взаємодії між сполукою за формулою (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю й одним або декількома додатковими агентами, описаними в пунктах (0187) - (0188) - (включаючи таблицю), (включаючи їх фармацевтично прийнятні солі й проліки).
Для фахівця в даній галузі очевидно, що використовувана іп мімо доза, яку слід вводити, і конкретний спосіб введення будуть варіюватися в залежності від віку, ваги, тяжкості ураження й виду ссавця, що піддається лікуванню, конкретних використовуваних сполук і специфічного застосування, відповідно до якого ці сполуки використовуються. Визначення ефективних рівнів дози, тобто, рівнів дози, необхідних для досягнення бажаного результату, може бути виконано фахівцем в цій галузі з використанням стандартних способів, наприклад, клінічних випробувань на людях або досліджень іп міїго.
Можливий широкий діапазон дози в залежності від бажаних ефектів і терапевтичних показань. Альтернативно дози можуть грунтуватися й розраховуватися на основі площі поверхні пацієнта, як відомо фахівцям в даній галузі. Хоча точна доза буде визначатися в залежності від конкретного лікарського засобу, в більшості випадків можна зробити деякі узагальнення щодо доз. Режим щоденної дози для дорослого пацієнта-людини може становити, наприклад, від 0,01 мг до 3000 мг пероральної дози кожного активного інгредієнта, переважно від 1 мг до 700 мг, наприклад, від 5 до 200 мг. Доза може бути одноразовою або являти собою послідовність із двох або більше доз, які видаються у вигляді курсу в одну або більше добу в залежності від умов лікування суб'єкта У деяких варіантах здійснення сполуки вводять протягом періоду безперервної терапії, наприклад, протягом тижня або більше, або протягом місяців чи років.
У випадках, коли встановлені дози сполук для людини для щонайменше деякого стану, можна використовувати такі ж дози або дози, які становлять від близько 0,1 95 до 500 95, ще краще від близько 25 95 до 250 95 встановленої дози для людини. Якщо дози для людини не встановлені, що має місце для недавно відкритих фармацевтичних композицій, прийнятну дозу для людини можна отримати на підставі значень ЕОзо чи ІЮзо, або інших відповідних значень, отриманих в дослідженнях іп міїго або іп мімо, на основі досліджень токсичності та досліджень ефективності у тварин.
У випадках введення фармацевтично прийнятної солі дози можна розраховувати на вільній основі. Фахівцям в даній галузі зрозуміло, що в деяких ситуаціях може бути необхідно вводити сполуки, описані в цьому документі, в кількостях, які перевищують або навіть значно перевищують вищезазначений бажаний діапазон доз, з метою ефективного та агресивного лікування певних захворювань або інфекцій.
Кількість і інтервал дози можна коригувати індивідуально для отримання рівнів активної функціональної групи в плазмі, що є достатніми для підтримки модулюючих ефектів або мінімально ефективної концентрації (МЕК). МЕК буде варіюватися для кожної сполуки, але її можна оцінити за даними іп міго. Дози, необхідні для досягнення МЕК, будуть залежати від індивідуальних характеристик і шляхів введення. Однак для визначення концентрацій в плазмі можна використовувати аналізи ВЕРХ або біоаналізи. Інтервали доз також можна визначати з використанням значень МЕК. Композиції потрібно вводити з використанням режиму, при якому рівні в плазмі підтримуються вище МЕК протягом 10-90 9о часу, переважно 30-90 905, а найбільш переважно 50-90 95. У випадках місцевого введення або селективного поглинання ефективна місцева концентрація лікарського засобу може не бути пов'язаною з концентрацією в плазмі.
Слід зазначити, що лікуючий лікар буде розуміти, яким чином і коли потрібно закінчити, перервати або скоригувати введення через токсичність або функціональну недостатність органів. Лікуючий лікар також буде розуміти, яким чином скоригувати лікування іншим чином, до більш високих рівнів, якщо клінічна відповідь є неадекватною (уникаючи токсичності). Амплітуда дози введення для управління досліджуваним розладом буде варіюватися відповідно до шляху введення та до того, наскільки важко стін піддається лікуванню. Важкість стану можна, наприклад, оцінити частково за допомогою стандартних прогностичних оціночних способів. Крім 10) того, доза й, можливо, частота введення дози буде також варіюватися відповідно до віку, ваги тіла й відповіді у індивідуального пацієнта. У ветеринарній медицині можна використовувати програму, яку можна порівняти з описаною вище.
Ефективність і токсичність описаних в цьому документі сполук можна оцінити з використанням відомих способів. Наприклад, токсикологію окремої сполуки або підмножини сполук, що мають однакові хімічні функціональні групи, можна встановити за допомогою визначення токсичності іп міго відносно клітинної лінії, наприклад клітинної лінії ссавця або, бажано, людської клітинної лінії. Результати таких досліджень часто прогнозують токсичність у тварин, наприклад, ссавців або, більш специфічно, у людини. Альтернативно, токсичність окремих сполук на тваринній моделі, наприклад мишах, щурах, кроликах або мавпах, можна визначити за допомогою відомих способів. Ефективність окремої сполуки можна встановити з використанням декількох загальновизнаних способів, наприклад способів іп міго, тваринних моделей або клінічних дослідженнях на людині. При виборі моделі для визначення ефективності фахівець в даній галузі буде керуватися останніми досягненнями в цій галузі для вибору відповідної моделі, дози, шляху введення та/або режиму.
Синтез
Сполуки за формулою (І) і сполуки, описані тут, можуть бути отримані різними способами.
Деякі сполуки за формулою (І) можуть бути придбані комерційним шляхом і/або отримані з використанням відомих способів синтезу. Загальні способи синтезу сполук за формулою (Ї) і деяких прикладів вихідних матеріалів, використовуваних для синтезу сполук за формулою (1), показані й описані в даному документі. Способи, показані й описані тут, є тільки ілюстративними, вони не призначені для обмеження об'єму формули винаходу будь-яким чином і не мають інтерпретуватися в якості обмежень. Фахівці в цій галузі техніки зможуть розпізнати модифікації розкритих синтезів і розробити альтернативні способи на основі даних, розкритих в даному документі; всі подібні модифікації і альтернативні способи вважаються такими, що входять до об'єму формули винаходу.
Приклади
У наступних прикладах більш докладно описані додаткові варіанти здійснення, які жодним чином не призначені для обмеження області винаходу, викладеної в формулі винаходу.
Приклад 1
Приготування сполуки 8
- й он й сон й Тон о о 8-1 8-3 вл 8-4 й ном. В у но о 2. Ви М ис М. ис 8-4А вер кН вас Морі " йо ше шо "
І М. си Ви В 8-5 ї нм НК іє) Зо х івш ти о 8-6 8-7
Хе
Ге)
Ге) ЕзС. ОН взсС ОН що Є. дн
М. с НОМ Му ис що ше 2 | зх 8-9А ї ж -З52 х - ; лк рана у, - 654 - 4 - -же (е) (о) (в)
НМ НМ НМ в- Ве 5-- во во во 8-8 8-9 8-9-Р1 о - (г) (о)
Го) Е но ее о о не он
М Мао М М іо) | дЙй (в) | д-д 8-10 о ж Вл р
НМ. го НМ. го іві іві й о о о 07
Ге) Е
КА ЕзС ОН «ЖЖ о щі тон Е
МН | Ма МН ме - 5 5 - 33 - 5 - - - - -- вл2 Се й | бо 7 8
МН НегНнЬМ /В:хо
ІВи
В автоклав з металевою внутрішньою поверхнею (об'ємом 2 л) помістили складові 8-1 (200 г, 1,54 моль), 8-1А (538 г, 4,63 моль) і Ке2СОз (427 г, 3,09 моль) в Н2О (0,8 л). Посудину герметизували та нагрівали до 120 "С протягом 20 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури (КТ), розбавляли водою (500 мл) та підкислювали до рН--3--4 з використанням 6,0
М розчину НСІ. Сформований білий осад збирали фільтруванням. Тверду речовину сушили під вакуумом для отримання 8-2 у вигляді твердої речовини білого кольору (312 г, 89 Об).
При перемішуванні до розчину 8-2 (300 г, 1,32 моль) та МагСОз (280 г, 2,64 моль) в НО (2 л) порційно додавали г (436 г, 1,72 моль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 48 год.
Реакцію відслідковували за допомогою РХМС. Після повного реагування 8-2 для гасіння реакції використовували насич. розчин сульфіту натрію (2 л). Суміш підкислювали 3,0 М розчином НСІ та розбавляли ЕА (1 л). Органічну фазу розділяли, та водну фазу екстрагували з використанням
ЕА (3 х 500 мл). Комбіновану органічну фазу сушили над безводним Маг5О»4, фільтрували та концентрували в умовах зниженого тиску. Осад піддавали твердінню для отримання 8-3 (416 г, 89,3 9о) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
До розчину 8-3 (397 г, 1,12 моль) та 1-хлорпропан-2-ону (258 г, 2,8 моль) в ОМЕ (1,5 л) порційно додавали Мансо»з (282 г, 3,36 ммоль) при КТ в атмосфері М». Суміш перемішували при 25"С протягом 25 год. Після повного реагування 8-3 тверду фракцію видаляли фільтруванням. Фільтрат концентрували до отримання повністю сухої речовини в умовах зниженого тиску, та осад промивали ОСМ (1 л). Тверду речовину білого кольору збирали фільтруванням та сушили під вакуумом для отримання 8-4 (402 г, 87 Об).
Суміш 8-4 (41 г, 100 ммоль), 8-4А (5-конфігурація, 12,74 г, 105 ммоль) та етоксиду титану (ІМ) (48 г, 210 ммоль) в безводному ТГФ (160 мл) нагрівали до 80 С в атмосфері Ме» та перемішували протягом 1 год. Реакцію відслідковували за допомогою ТШХ (ЮОСМ:ЕА-8:1). Після повного реагування 8-4 суміш концентрували до отримання повністю сухої речовини. Осад розчиняли в ЕА (400 мл). Розчин вливали в насич. водн. МанСОз (500 мл), та суміш перемішували протягом 2 хв. Суміш фільтрували крізь шар целіту та осад на фільтрі промивали
ЕА (2 х 400 мл). Комбіновану органічну фазу видаляли в умовах зниженого тиску та осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 10 95 ЕА в ОСМ в якості елюенту для отримання 8-5 (--39 г, 76 95) у вигляді жовтої олії. 8-5 негайно використовували на наступному етапі.
До розчину ЕЇМмМОВг (25,4 мл, 76,2 ммоль, З М в етері) в сухому ТГФ (400 мл) додавали п- бутиллітій (61 мл, 152,5 ммоль, 2,5 М в гексан) та суміш перемішували при 0 "С. Після перемішування протягом 10 хв. суміш охолоджували до -78 "С. Розчин 8-5 (39 г, 76 ммоль) в сухому ТГФ (100 мл) додавали по краплях та суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хв.
Реакцію гасили НгО (100 мл) та екстрагували з використанням ЕА (2 х 400 мл). Комбіновану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг250О4, фільтрували та концентрували в умовах зниженого тиску. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії (елюент: 0-10 95 ЕА в ОСМ) для отримання 8-6 (17 г, 58 б).
При перемішуванні до розчину 8-6 (6,8 г, 17,6 ммоль) в ОСМ (50 мл) додавали реактив
Десса-Мартина (8,95 г, 21,1 ммоль) та суміш перемішували при КТ в атмосфері М2 протягом 1 год. Реакцію гасили насич. водн. розчином Маг5Оз та насич. водн. розчином Мансоз. Після 30 хв. активного перемішування відділяли органічний шар. Водний шар екстрагували з використанням ЕА (2 х 100 мл). Комбіновану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг50», фільтрували та концентрували в умовах зниженого тиску. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії (елюент: 0-10 95 ЕА в ОСМ) для отримання 8- 7 (51 г, 75,4 95).
До розчину І-ВиОК (1,64 г, 14,58 ммоль) в СНІЗСМ (150 мл) додавали Меззої (3,21 г, 14,58 ммоль). Суміш дегазували та перемішували при КТ протягом 30 хв. Розчин, що містить ілід, фільтрували та фільтрат обробляли розчин 8-7 (5,1 г, 13,25 ммоль, попередньо дегазований) в
СНзІСМ (150 мл). Суміш перемішували при КТ протягом 1 год. Леткі компоненти видаляли в умовах зниженого тиску та осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням ОСМ:ЕА:9:1 в якості елюенту для отримання 8-8 (3,2 г, 60,5 б). 8-8 (3,2 г, 8,02 ммоль) розчиняли в МНз-МеонН (7,0 М, 80 мл). Розчин перемішували при 2570 протягом 18 год. Леткі компоненти видаляли в умовах зниженого тиску для отримання неочищеної 8-9 (3,1 г, 9395). 8-9 (-100 9) піддавали препаративній ВЕРХ (умови ТЕА).
Розділений розчин нейтралізували МансоО»з, та екстрагували з використанням ЕА. Органічну фазу концентрували для отримання 8-9-Р1 (417 г, 17 Урв).
До розчину 8-9А (0,8 г, 3,5 ммоль) в ОМЕ (10,0 мл) додавали НАТИ (1,35 г, 3,5 ммоль) та
ПІЕА (0,92 г, 7,1 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 10 хв. та додавали 8-9-Р1 (1,47 г, 3,5 ммоль). Суміш перемішували протягом 1 год. За допомогою РХМС відслідковували повне реагування 8-9-Р1. Суміш розділяли між водою (10 мл) та ЕА (30 мл). Органічну фазу розділяли, промивали сольовим розчином (2 х 10 мл), сушили над Маг504, фільтрували та концентрували в умовах зниженого тиску до отримання повністю сухої речовини. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 10 95 ЕА в ОСМ в якості елюенту для отримання 8-10 (2,10 г, 95,1 95) у вигляді безбарвної олії. -МС-Е5І: т/72 624,0 (М.-НІ..
В круглодонну колбу об'ємом 100 мл вносили суміш 8-10 (2,1 г, 3,36 ммоль), 4-фторфеніл- боронової кислоти (0,94 г, 6,72 ммоль), МагСбОз (1,07 г, 10,1 ммоль) та РаА(РРІз)4« (0,25 г, 0,35
Нмоль, 0,10 екв.) в діоксані (13,0 мл) та Н2гО (3 мл). Суміш тричі дегазували та повторно заповнювали М». Суміш нагрівали до 90 "С протягом ночі. Суміш розділяли між водою (20 мл) та
ЕА (35 мл). Органічну фазу розділяли, промивали сольовим розчином (2 х 10 мл), сушили над безводним Маг5О:, фільтрували та концентрували в умовах зниженого тиску до отримання повністю сухої речовини. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 10 95 ЕА в ОСМ в якості елюенту для отримання 8-11 (1,95 г, 85 95) у вигляді блідо-жовтої олії. -МСОС-Е5І: т/2 684,2 (МАНІ.
До суміші 8-11 (500 мг, 731,0 нмоль) та пропіонової кислоти (163 мг, 2,2 ммоль) в ТГФ (20,0 мл) додавали ОСС (453 мг, 2,2 ммоль) та ОМАР (4,5 мг, 36,6 нмоль) за один раз при 25 С. (610) Суміш перемішували при 25 "С протягом 4 год. Відслідковування за допомогою РХМС показало завершення реакції. Суміш фільтрували та фільтрат концентрували до отримання повністю сухої речовини. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 5-50 95
ЕА в ПЕ в якості елюенту для отримання 8-12 (450 мг, 83 95) у вигляді твердої речовини світло- жовтого кольору. -МО-Е5І: т/2 740,1 (МАНІ.
До розчину 8-12 (450 мг, 608 умоль) в діоксані (5,0 мл) додавали НСі/діоксан (4 М, 1 мл) по краплях при 25"С. Суміш перемішували при 25"С протягом 30 хв. Відслідковування за допомогою РХМС показало завершення реакції. Суміш концентрували в умовах зниженого тиску до отримання повністю сухої речовини. Осад очищували за допомогою препаративної
ВЕРХ (НСООН) та ліофілізували для отримання твердої речовини білого кольору. Тверду речовину білого кольору розчиняли в СНазСМ (5,0 мл) та НгО (20,0 мл). НСІ (1 М, 0,6 мл) додавали по краплях при перемішуванні. Суміш ліофілізували для отримання 8 (220 мг, 52 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. -МСОС-Е5І: т/2 636,1|М--НІ"; 658,1 (М--Ма|".
Приклад 2
Приготування сполуки 4 то о То
НО СЕЗ Но в) ном Мис он НО но СЕЗ
М Ма ис - 4-- в) | Хо о -6Ш62И2И2ИНН Я6 6ЧОГЮТНЬН Й ЙЙЯ6-52З06В НО 020 502 Ге) - - - -
НМ 4-3 й х
За НМ ви о 5-0 вл. Ів чо о то
Ге) Е ноб-79 ду Е ум нНО СЕЗ
М м М М о о ру - - - вк - 44 о 4-5 (9)
НМ щі ви 9 т о о7 ние о ЕзС й н он ---.-8» М М
З
ІФ) | - 4 (о)
НСгНЬМ
Сполуку 4 (432 мг, тверда речовина білого кольору) отримували з використанням процедур, подібних до тих, що були використані при приготуванні 8, з використанням 4-1 та 4-2. -МО-Е5І: т/2 665,1|М--НІ"; 687,2 |М--Маї".
Приклад З
Приготування сполуки 5 бо
07 07
ЕзС ОН о о ном Мово но вас. ОН
З он н
М Мис 4 5-2 0 (о) нм 5-3 520 НМ ве 5-о ви" о7 (в) о7 (о) Е (в) Е но нЕзс. он ую не он
М М М М х | МеЗ - 4 фл вн їв» -ШШЩ-ШоОШх (в) | - о до 5-4 о 5-5 р
НМ нм 5 5-о -О п
Іво Ів (в) о7 (о) Е утея І он
М М
-- -- - -- 4-5» | 5 о дб
Б (в)
НСНоМ
Сполуку 5 (350 мг, тверда речовина білого кольору) отримували з використанням процедур, подібних до тих, що були використані при приготуванні 8, з використанням 5-2 та 5-1. -МО-Е5І: т/2 636,1|М--НІ"; 658,2 |М--Маї". 5 Приклад 4
Приготування сполуки 6 о7 07
ЕзС ОН Х в Хо
НМ М. бі Но ще) ЕзС ОН
Зх он н
М Ма ис 2-4 6-4 Фо - (о) нм 6-3
З2о НМ ви 5-о 6-1 ви й о7 (о) (е)
Хо Е о) Е но НЕзс он ВоснМ |в) незс он
М М М Ме . ---3к (о) - - й к о - (в; 6-5 р 6-4 нм нм
За
З:0 ро) ви ІВи о то
НегНоМ Хо Е ре роб он
М М йеЗ - 6 6(фубХЧу-щШ- -к ів; - (о) 6
НегнНоМ
Сполуку 6 (210 мг, тверда речовина білого кольору) отримували з використанням процедур, подібних до тих, що були використані при приготуванні 8, з використанням 6-2 та 6-1. -МО-Е5І: т/2 679 2|М-АНІ".
Приклад 5
Приготування сполуки 7
У о У
АХ, т у (в) Е но ЕзС ОН со) Е
ЩО - - -ьх М М 2 4 (в) о | до 7-1 72 о
Що НМ
За ів о Яео
ІВи (в) о7
Ге) Е аа І он
М М
--6-- 53» З (Фе) | - 7 (е)
НеСгНоМ
Сполуку 7 (306 мг, тверда речовина білого кольору) отримували з використанням процедур, подібних до тих, що були використані при приготуванні 8, з використанням 7-1 та ізобутилової кислоти. -МС-Е5І: т/2 650,1|М-АНІ, 672,2 |М-е-Ма|".
Приклад 6
Приготування сполуки 1 он вс (ие сі он р що Мис (о) і) о 83 І ни | - су ЖД са - - ть сі. отРпз -332И23 се. ХК чию б
І (в) 11 1-2 1-3 14 і
ЗХ он СЕЗ СЕЗ СЕЗ Е ве сі вс | Мас но | Мис о М о м. --«ЯИЯО 0 КС - - - 19 А.К ---Я29 КА -» | й ї ра РИ й РП й й
І 2 в й 7, РАХ, 1-5 | НМ, о НМ, -0 НМ
З о 16 З 17 87 18 820
РА -- - - то
Е киш 2 НО СЕ й
НО СЕЗ НО СЕЗ м щ н "м ом М НМ М 27 | хе хх СІ Ге! р ї- 4 1л0А ОО о -- о-- - я» (9) - 6 5 -Я Є - - - з 1-41 рр Б
РИ РИ НМ
НМ 0-О НМ 0-О "вхо 1-9 Ж 1-10 Ж -
За чо
М Е М Е
4 ЕЗС. ОН - -- - з» нз ЕзЗС ОН
Ол М с М Й М р
ІФ) - Ге! - 1-2 о; - о 173 Но (о)
НК. во НМ. 52
М Е оо он --к с М М
Ф) | - 1 но Р
МН» НСІ 1-3 готували відповідно до процедур, описаних у Непіспагі, 9. еї аї., доигпаї ої Неїегосусіїс
Спетівігу (1986) 23(5):1531-3.
До розчину 8-3 (16 г, 45,3 ммоль) в СНізСМ (150 мл) додавали К»СОз (12,5 г, 90,5 ммоль) за один раз. Після перемішування при КТ протягом 5 хв. повільно додавали розчин 1-3 (9,8 г, 54,3 ммоль) в СНзСМ (10 мл) в атмосфері М». Суміш перемішували при 90 "С протягом 1 год. на попередньо нагрітій олійній бані. ТШХ показало завершення реакції. Після охолодження до КТ суміш вливали у воду (150 мл) та перемішували протягом 5 хв. Суміш екстрагували з використанням ЕА (2 х 150 мл). Комбіновану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили безводним Маг5О4, фільтрували та концентрували під вакуумом. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 2-5 95 ЕА в ПЕ в якості елюенту для отримання 1-4 (10,9 г, 49 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. 1-8 готували з 1-4 з використанням процедур, подібних до тих, що були використані при приготуванні 8. До розчину 1-8 (5,1 г, 96 ммоль) в СНзМО» (15 мл) додавали ТЕА (2,0 мл) за один раз при КТ. Суміш перемішували протягом 2 год. та концентрували в умовах зниженого тиску. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 10-20 95 ЕА в
ПЕ в якості елюенту для отримання 1-9 (2 г, 35 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
ЯМО-Е5І: т/2 593,9 (МАНІ.
До розчину 1-9 (2,0 г, 3,4 ммоль) в ЕН (20 мл) та НО (10 мл) додавали Ге (753 мг, 13,5 ммоль) та МНАСІ (721 мг, 13,5 ммоль) за один раз. Суміш перемішували при 80 "С протягом 2 год. Після охолодження до КТ суміш вливали у воду (20 мл) та екстрагували з використанням
ЕА (3 х 20 мл). Комбіновану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили безводним
Маг5О», фільтрували та концентрували під вакуумом. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням ЕА в якості елюенту для отримання 1-10 (950 мг, 50 9о) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. -МС-Е5І: т/2 5641 ІМ-АНІ".
До розчину 1-10А (349 мг, 1,7 ммоль) в ТГФ (10 мл) додавали ОМЕ (0,5 мл) та ОСІ» (2,1 г, 17,2 ммоль), та суміш перемішували при 80 "С протягом 1 год. Суміш концентрували під вакуумом для отримання неочищеного 8-метоксихінолін-б-карбоніл хлориду. Неочищений 8- метоксихінолін-6-карбоніл хлорид розчиняли в ОСМ (12 мл), та 1-10 (950 мг, 1,7 ммоль) та при 30 "С додавали ТЕА (2,1 г, 20,6 ммоль). Суміш перемішували при 30 "С протягом 1 год. Суміш промивали розчином МансСОз (40 мл) та екстрагували з використанням ЕА (3 х 60 мл).
Комбіновану органічну фазу промивали насич. сольовим розчином (2 х 20 мл), сушили безводним Маг5О», фільтрували та концентрували під вакуумом. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 50-100 95 ЕА в ПЕ в якості елюенту для отримання 1-11 (560 мг, 34 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. -МС-Е5І: т/2 749,3 МАНІ".
До розчину 1-11 (500 мг, 0,67 ммоль) в ацетоні (20,0 мл) та НгО (4,0 мл) додавали ММО (94 мг, 0,8 ммоль) за один раз при 30 "С. Додавали О50х (5,1 мг, 0,02 ммоль). Суміш перемішували при 30 "С протягом 20 хв. та концентрували в умовах зниженого тиску. Осад розчиняли в ТГФ (15 мл), та розчин обробляли МаїЇОх (286 мг, 1,3 ммоль) за один раз. Суміш перемішували при
З0 С протягом 12 год. Суміш промивали розчином Маг25Оз (50 мл) та екстрагували з використанням ЕА (3 х 50 мл). Комбіновану органічну фазу промивали насич. сольовим розчином (2 х 50 мл), сушили безводним Маг50О», фільтрували та концентрували під вакуумом до отримання повністю сухої речовини. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням ЕА в якості елюенту для отримання 1-12 (381 мг, 77,8 95) у вигляді жовтої олії. яМО-Е5І: т/2 6741 (МАНІ.
До розчину 1-12 (381 мг, 0,56 ммоль) в МеонН (10 мл) додавали Мавна» (107 мг, 2,8 ммоль) за один раз при 25 "С. Суміш перемішували при 25 "С протягом 30 хв. Реакцію гасили водою (10 мл). Водну фазу екстрагували з використанням ЕА (3 х 30 мл). Комбіновану органічну фазу промивали насич. сольовим розчином (2 х 20 мл), сушили безводним Маг50О», фільтрували та концентрували під вакуумом до отримання повністю сухої речовини. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням ЕА в якості елюенту для отримання 1-13 (347 мг, 84 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. -МС-Е5І: т/2 677,0 (МАНІ.
До розчину 1-13 (347 мг, 0,51 ммоль) в діоксані (15 мл) додавали НСі/діоксан (4 М, 1 мл) за один раз при 30 "С. Суміш перемішували при 30 "С протягом 0,5 год. Суміш концентрували до отримання повністю сухої речовини. Осад очищували за допомогою препаративної ВЕРХ (нейтральні умови) для отримання твердої речовини жовтого кольору. Тверду речовину жовтого кольору розчиняли в СНзСМ (8 мл) та Н2О (10 мл). НСІ (З М, 0,4 мл) додавали за один раз при 0"С при перемішуванні. Суміш ліофілізували для отримання 1 (135 мг) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. -МСОС-Е5І: т/2 573,1 (М-АНІ". то то їх НЕзС ОН ї нЕзС ОН с М М хх МИ и Мх, 9) | - ів) | - 2 но В З вно щі
МН» НС МН» НС
Сполуку 1 (126 мг) розділяли за допомогою НФХ для отримання двох ізомерів. Два ізомери розчиняли в СНІСМ (5 мл), та потім додавали З М НС. Розчин ліофілізували для отримання 2 (40 мг, тверда речовина білого кольору) та З (62 мг, тверда речовина білого кольору). 2: -МО-
ЕБІ: т/2 573,1 МАНІ"; 3: «МОС-Е5І: т/2 573,1 МАНІ". Сполуки 2 та З показані вище з довільно призначеною відносною стереохімією.
Приклад 7
Приготування сполук 9 та 10 я (о) (в) (в) р вімез о бс- и «с 6 (--- 0,55---ї о мно Мне Й М /о ло ї-о -9 9.1 9-2 9-3 то
Ї К ЕЗС й - - 55 0-5 Мо, п
Н о ФІ дО 9-5 (в) 9-4 чи зо Н то
КО во й о нЕзС ОН о М М
М Ма нн Ге (о) | дй й й бо о о 10
МН» Ма
Метил 3-йодо-4-аміно-5-метоксибензоат (1,0 г, 3,25 ммоль) розчиняли в триетиламіні (6 мл).
Додавали 1,1"-бісідіренілфосфіно)ферроценідихлорпаладій (І) (0,11 г, 0,16 ммоль) та монохлорид міді (16 мг, 0,16 ммоль) та суміш охолоджували до 0 "С. Триметилсилілацетилен (0,55 мл, 3,9 ммоль) додавали по краплях. Суміш нагрівали до КТ та перемішували протягом 1,5 год. Суміш концентрували, після чого повторно розчиняли в ЕА, промивали сольовим розчином, сушили й концентрували. Неочищений матеріал очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (гексан:"ЕА) для отримання 9-1 (0,27 г, 30 Урв).
УдЧопп-Рноз АЛимМесмВЕ» (120 мг, 0,15 ммоль) додавали до 9-1 (0,21 г, 0,76 ммоль) в толуолі (2 мл). Суміш нагрівали при 60 "С протягом 2 год. Суміш очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (гексан:"ЕА) для отримання 9-2 (57 мг, 27 95). РХ/МС: 206,05 МАНІ".
Розчин броміду літію (33 мг, 0,39 ммоль) та брому (19 |і, 0,38 ммоль) в оцтовій кислоті (0, 4 мл) додавали по краплях до розчину 9-2 (24 мг, 0,12 ммоль) в ЕН (0,5 мл) та оцтовій кислоті (0,5 мл) при 0 "С. Суміш повільно нагрівали до КТ та перемішували протягом 2 год. загалом.
Додавали цинк (76 мг, 1,2 ммоль) та оцтову кислоту (0,5 мл) та суміш перемішували протягом 2 год. Суміш концентрували, після чого повторно розчиняли в ЕА. Органічний шар промивали бікарбонатом натрію та сольовим розчином, сушили й концентрували. Неочищений матеріал очищували за допомогою хроматографії (гексан:ЕА) для отримання 9-3 (6 мг, 25 95). РХ/МС: 222,05 (МАНІ. 9-3 (30 мг, 0,13 ммоль) розчиняли в конц. НСІ (0. 5 мл) та 4М НСІ в діоксані (0,5 мл). Суміш нагрівали при 95 "С протягом 1 год. Суміш концентрували й отриману 9-4 використовували без подальшого очищення. РХ/МС: 206,15 |М-НІ.
СІЕА (20 Нл, 0,11 ммоль) додавали до розчину М-(5-(З-аміно-1,1,1,-трифтор-2- гідроксипропан-2-іл)-7-(4-фторфеніл-3-метил-2,3-дигідрофурої|2,3-с|Іпіридин-3-іл)-2- метилпропан-2-сульфінаміду (13 мг, 0,027 ммоль), 9-4 (0,13 ммоль) та НАТИ (23 мг, 0,06 ммоль). Суміш перемішували при КТ протягом 2 год. Суміш очищували за допомогою зворотно- фазової ВЕРХ для отримання 9-5 (12 мг, 70 95). РХМС: 665,20 МАНІ".
НОСІ (4М в діоксані, 0,2 мл) додавали до розчину 9-5 (32 мг, 0,049 ммоль) в СНеСіг (1 мл).
Суміш перемішували при КТ протягом 5 год. Суміш концентрували й неочищений продукт очищали за допомогою ВЕРХ для отримання 9. РХ/МС: 561,15 МАНІ". 9 окислювали на повітрі до 10. РХ/МС: 576,05 МАНІ".
Приклад 8
Приготування сполуки 11
(о) (о; (в) Ге) Ге)
Моє нава нов ов
Мне Мне Іо) І Ше) од о. мо й Оу й 41 11-2 11-3
Н Зо Н Зо ої М Е ОД Е
НЕЗС ОН НЕзС ОН нн (е) | д 2220 (е) | дй 11-4 що 11 ше чи Мне
Ацетат паладію (73 мг, 0,22 ммоль) додавали до розчину 3-йодо-4-аміно-5-метоксибензоату (1,0 г, 3,25 ммоль), метилакрилат (0,32 мл, 3,6 ммоль), трифенілфосфіну (0,17 г, 0,65 ммоль) та триетиламіну (0,9 мл, 6,5 ммоль) в СНзСМ (10 мл). Суміш промивали аргоном та нагрівали при 80 "С в герметичній пробірці протягом 90 хв. Суміш розбавляли ЕА й промивали 1М НСІ та сольовим розчином. Органічні шари сушили й концентрували. Неочищений 11-1 піддавали хроматографії (гексан:ЕА) для отримання 11-1 (0,52 г, 57 965). РХ/МС: 280,05 |М-НІ». 11-1 (0,52 г, 1,9 ммоль) гідрогенізували з використанням 10 95 Ра/С (250 мг) в оцтовій кислоті (5 т) при 414 кПа (60 фунтів/кв. дюйм) протягом 2 год. Каталізатор видаляли фільтрацією та розчинник випарювали для отримання неочищеної 11-2, яку очищували за допомогою хроматографії (гексан:ЕА) для отримання 11-2 (0,40 г, 89 95). РХ/МС: 236,05 (МАНІ. 2М Маон (4 мл, 8,0 ммоль) додавали до розчину 11-2 (0,40 г, 1,7 ммоль) в МеонН (20 мл), та суміш перемішували при КТ протягом 1 год. Суміш підкислювали 1М НОСІ, та 11-3 екстрагували з використанням ЕА. Органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили, концентрували й отриману 11-3 використовували без подальшого очищення. 11-4 готували з використанням процедури, подібної до тієї що була використана при приготуванні 9-5. РХ/МС: 665,20 МАНІ". Сполуку 11 з використанням процедури, подібної до тієї, що була використана при приготуванні 9. РХ/МС: 575,15 МАНІ".
Приклад 9
Приготування сполуки 12 о |в) он р ра С. Ге но но (о! о ет чи о. о. о 124 0 122 0 1 о твВоМ5о Ше У шу
І: о о о (в) но ве) ста 12-4 о 12-5 Ге! 126 0 12-1 о но но у
Ів ь (тай ВеВиИ2И2ИШ23 АТ Нн ЕзС ОН он М | М 12-8 (в) - о 12-9 в не Ок о /- го) Е ча ІФ; Езб ОН
М Ма (о) | - 12 о
Мне
Т-бугоксид калію (210 мг, 1,9 ммоль) додавали до метилестеру 3,4-дигідроксибензоєвої кислоти (0,55 г, 3,3 ммоль) в ОМЕ (5 мл) при 0 "С. Суміш перемішували протягом 15 хвилин.
Додавали оцтовий ангідрид (0,31 мл, 3,3 ммоль) та суміш перемішували протягом 20 хв.
Реакцію розбавляли ЕА й промивали водою та сольовим розчином. Продукт очищували за допомогою хроматографії (гексан"ЕА) для отримання 12-1 (0,56 г, 78 Об).
Бензилбромід (0,62 мл, 5,2 ммоль) додавали до розчину 12-1 (91,1 г, 5,2 ммоль) та карбонату калію (1,1 г, 7,9 ммоль) в ОМЕ (5 мл), та суміш перемішували при КТ протягом ночі.
Реакційну суміш розбавляли ЕА й промивали водою та сольовим розчином. Продукт очищували за допомогою хроматографії (гексан:ЕА) для отримання 12-2 (1,26 г, 81 Об).
Карбонат калію (16 мг, 0,12 ммоль) додавали до розчину 12-2 (1,26 г, 4,2 ммоль) в Меон (100 мл). Суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 30 хв. та потім перемішували при КТ протягом ночі. Суміш концентрували, та продукт очищали за допомогою хроматографії (гексан"ЕА) для отримання 12-3 (0,91 г, 88 95).
Карбонат калію (0,78 г, 5,7 ммоль) додавали до розчину 12-3 (0,91 г, 3,7 ммоль) та (2- брометокси)(трет-бутил)удиметилсилану (0,87 мл, 4,0 ммоль) в ОМЕ (5 мл). Суміш нагрівали при 60 "С протягом 1 год. Суміш розбавляли ЕА й промивали водою та сольовим розчином. Продукт піддавали хроматографії (гексан:ЕА) для отримання 12-4 (0,91 г, 57 У). 12-4 (0,91 г, 2,2 ммоль) гідрогенізували з використанням 10 95 Ра/С (93 мг) в ЕН (10 мл).
Каталізатор видаляли фільтрацією та неочищений продукт піддавали хроматографії (гексан'ЕА) для отримання 12-5 (0,50 г, 55 б).
Димер 1,5-циклооктадієніридій (І) хлориду (12 мг, 0,018 ммоль) та карбонату натрію (69 мг, 0,65 ммоль) попередньо змішували в толуолі (1,2 мл). 12-5 (0,60 г, 1,8 ммоль) та вінілацетат (0,33 мл, 3,6 ммоль) додавали. Суміш промивали аргоном та потім перемішували при 100 "С 2 год. Неочищений матеріал очищували за допомогою хроматографії (гексан'ЕА) для отримання 12-6 (0,23 г, 35 95).
Диетилцинк (5,1 мл, 1М в гексан) додавали по краплях до розчину 12-6 (0,23 г, 0,64 ммоль) та дийодетану (0,41 мл, 5,1 ммоль) в дихлоретані (2 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при КТ протягом ночі. Реакцію гасили 1М НС, та екстрагували з використанням дихлорметану. Продукт очищували за допомогою хроматографії (гексан:ЕА) для отримання 12-7 (80 мг, 32 б).
Сполуку 12-8 готували з використанням процедури, подібної до тієї, що була використана при приготуванні 11-3. Сполуку 12-9 готували з використанням процедури, подібної до тієї, що була використана при приготуванні 9-5. РХ/МС: 696,25 |МяНІ. Сполуку 12 готували з використанням процедури, подібної до тієї, що була використана при приготуванні 10. РХ/МС: 592,70 (МАНІ.
Приклад 10
Наступні сполуки готували з використанням одного чи декількох наведених в цьому документі способів.
М | Структура Ме (МАЕ - х |в) фе; Е но нЕЗС ОН
М М
15 що 578,1 в) дО
СНз
Мн (в)
Е но нЕзС он 22 М М 562,0 (9) - (0)
НМ
Гой (9) Е р
ЕзС ОН 28 У м 583,9 йо М--1-Ма|"
ІМ--1--МаЇ 6) -д (9)
НМ
"Сполука 15 являє собою індивідуальний ізомер з довільно призначеною відносною стереохімією
Приклад 11
Приготування сполуки 21
ЕзС ОН
НМ Мис о, ни
Ї то то о рі 213А В бно но о но о -- -- --ж но - « ' Ж - - бот ве: 214 о 2142. О0 пзЗо
Зо о то пори шаниься Ї ф 4 бо 21-5 (е)
Нм НМ во "820 вибо ви то
А А ж нов взС ОН й ія ШК)
М М
(9) | ї-
НМ
Сполуку 21-1 готували відповідно до процедур, описаних у патенті США Мо 2007/287730 А1, та сполуку 21-ЗА могли готувати відповідно до процедур, описаних у міжнародній заявці на патент Мо 2016/26792 АТ.
До розчину 21-1 (673 мг, 2,65 ммоль) в безводному ТГФф (15 мл) додавали ВНз-Мег25 (10 М, 0,8 мл) по краплях при 0 "С при перемішуванні. Суміш перемішували при 50 "С протягом 1 год.
Реакцію гасили Месон (2 мл), підкислювали НСЇІ (2М, 1 мл) та екстрагували з використанням ЕА (З х 20 мл). Об'єднані фази сушили над Ма»5О»5 та концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 5-10 95 ЕА в ПЕ для отримання 21-2 (351 мг, 55,1 96). МС: т/2 240,8 МАНІ.
До розчину 21-2 (351 мг, 1,46 ммоль) в Мен (4 мл) додавали водний Маон (4 М, 2 мл).
Суміш перемішували при 70"С протягом 1 год. МеоОН випарювали. Водний розчин підкислювали 1 М НСЇ до рН 3-4 та екстрагували з використанням ЕА (3 х 10 мл). Об'єднані фази промивали сольовим розчином (10 мл), сушили над безводним Ма»5О»х та концентрували для отримання 21-3 (280 мг, 84,8 95). МС: т/2 226,9 (МАНІ.
До розчину 21-3 (145 мг, 0,64 ммоль) в ОМЕ (10 мл) додавали НАТИ (244 мг, 0,64 ммоль) та
ПІЕА (204 мг, 1,58 ммоль) при перемішуванні при 25 "С. Після 10 хв. додавали 21-3А (240 мг, 0,58 ммоль). Суміш перемішували протягом 1 год. Суміш розділяли між воді (10 мл) та ЕА (30 мл). Органічну фазу розділяли, промивали сольовим розчином (2 х 10 мл), сушили над Ма250О54, фільтрували та концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 25-50 95 ЕА в ПЕ в якості елюенту для отримання 21-4 (332 мг, 92 95) у вигляді жовтої олії. МС: т/2 623,9 (МАНІ.
До суміші 21-4 (280 мг, 0,45 ммоль), 21-4А (250 мг, 1,79 ммоль) в діоксані:Н2гО (8 мл:2 мл) додавали КгСОз (124 мг, 0,9 ммоль) та Ра(аррОосі» (33 мг, 0,045 ммоль) в атмосфері Ме2. Суміш перемішували при 130 "С під мікрохвильовим випромінюванням протягом 50 хв. Реакцію розбавляли ЕА (20 мл) та водою (10 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином (10 мл), сушили над Ма»5О4 та концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 3-8 906 МеОН в ОСМ в якості елюенту для отримання 21-5 (51 мг, 16,7 965). МС: т/72 6841 МАНІ".
До розчину 21-5 (51 мг, 73 нмоль) в ТГФ (1 мл) додавали НсСі/діоксан (4 М, 0,5 мл). Суміш перемішували при 25"С протягом 10 хв., концентрували й очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (умови НСЇ) для отримання 21 (11 мг, 25,8 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС: т/2 580,1 МАНІ».
Приклад 12
Приготування сполуки 24 он Го 242 (Ц А о А о /о АЖ о
Вп ох Ге) Ге) но
Си. Ва7 ----вг -Щж-6662626262626252Ш206-
Ї со чо о. 24-1 243 О0 244 0 24-56. 0
Ко) бо -- - ---:я но жна ----- о. он 246 0 гато га А ра, Е
ІНФ) ц ЕзС он к но77-7о ц вс ОН Е о т (е) (в) - 24-8 24 о
НК НМ ко 2
Сполуку 24-1 готували відповідно до процедур, описаних у в ЮОезвгозе5 еї аї., Огдапіс
Ргерагайноп5 та Ргоседигез Іпіегпайопаї! (2004) 36(5):445-452. Сполуку 24-4 готували відповідно до процедури, подібної до використаної при приготуванні 23, починаючи з 24-1 та 24-2.
До розчину 24-4 (236 мг, 0,79 моль) в ОСМ (5 мл) додавали ВВгз (238 мг, 0,95 ммоль) при - 20"С, та суміш перемішували протягом 10 хв. Розчин вливали в лід та екстрагували з використанням ЕА (2 х 10 мл). Органічну фазу концентрували й очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 15-25 95 ОСМ в ПЕ для отримання 24-5 (122 мг, 74,1 90) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. МС: т/2 209,1 МАНІ".
До розчину 24-5 (122 мг, 0,59 ммоль) в ОМЕ (2 мл) додавали Ман (24 мг, 0,59 моль) при 0 "С. Після перемішування протягом 0,5 год. додавали 2-брометанол (146 мг, 1,18 ммоль) та суміш перемішували при КТ протягом ночі. Суміш вливали у воду (10 мл) та екстрагували з використанням ЕА (2 х 20 мл). Органічну фазу сушили над Маг25О4 та концентрували для отримання 24-6 (150 мг, у неочищеному вигляді) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
МС: т/2 253,1 (МАНІ.
Сполуку 24 (49 мг, тверда речовина білого кольору) отримували з 24-6 з використанням процедури, подібної до використаної при приготуванні 21. МС: т/2 614,0 (М-а-Ма|"».
Приклад 13
Приготування сполуки 25 о ц 2 г он Х о ів) Ге! іо) Ох чо) о о. ій з 4 - - -- У - -
ІБ ІФ Фет і Сех 25-1 Ге) Ге) (Ф) Ге) га А о ста взС. ОН Й о Е і нг м п---ю но он
Ф г (в) дО о Го! р о 25
НМ. его Мн» іІви
Сполуку 25 (5 мг, тверда речовина білого кольору) отримували з 25-1 з використанням процедури, подібної до використаної при приготуванні 23. МС: пт/: 588,1 (МАНІ.
Приклад 14
Приготування сполуки 26 то то (в) о но н ЕС ОН г но нЕзб ОН й м
М Ма ис М М й. (норв" З | ви (є) р ---- (є) - 26-1 о 26-2 р
НМ. 20 НМ. 20 ї з
Ви ІВи то о но нс ОН ям
М М с нн о до 26 р мно
Сполуку 26-1 готували відповідно до процедури, подібної до описаної в публікації РСТ міжнародної заявки на патент Мо 2015/26792 А1.
Суміш 26-1 (267 мг, 0,44 ммоль), 4-піридилборонової кислоти (108 мг, 0,88 ммоль),
Ра(аррі Сі» (32 мг, 0,044 ммоль) та Кг2СОз (242 мг, 1,75 ммоль) в діоксані (3,00 мл) та Н2гО (1,00 мл) нагрівали при 130 С протягом 1 год. під мікрохвильовим випромінюванням. Суміш розбавляли водою (10 мл) та екстрагували з використанням ЕА (2 х 10 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О5 та концентрували для отримання 26-2 (250 мг, у неочищеному вигляді) у вигляді жовтої рідини.
До розчину 26-2 (250 мг, у неочищеному вигляді) в МеонН (5 мл) додавали НСІ/МеОн (4 М, 0,3 мл). Суміш перемішували при 25 "С протягом 10 хв. та концентрували. Осад очищували за допомогою очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (умови НСЇ) для отримання 26 (98,7 мг, 46 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС: п/2 549,0 МАНІ".
Приклад 15
Приготування сполуки 27 - і) люто но н ЕС ОН
М М
Мез (9) | - (в) 27
МН»
Сполуку 27 (23 мг, тверда речовина блідо-жовтого кольору) отримували з 26-2 з використанням процедури, подібної до використаної при приготуванні 26. МС: іт/2 548,0 (М'АНІ».
Приклад 16
Приготування сполуки 28 он
Ге ти ра 97 07 до о М: Е нн - -- хк М М о о. " 9) | до звл. 282. О0 28-3 р н ув іВви он (о) о
М: Е н НО, СЕЗ м м щДтж М М (в) | д (в) 28
НМ
Сполуку 28-1 готували відповідно до процедури, подібної до описаної в публікації РСТ міжнародної заявки на патент Мо 2015/26792 А1. Сполуку 28 (68 мг, тверда речовина білого кольору) отримували з 28-1 з використанням процедури, подібної до використаної при приготуванні 21. т/7 560,1 (МАНІ.
Приклад 17
Приготування сполуки 29 97 Фа 7 но? н НО, СЕЗ шк ою нос й
М Мади с ОО 29- М Май и М, - - -- - - - - ь- ГФ) -- о -4 о 5илакі 9) 26-1 нм що х 5- сви 83 а ІВи о7 но но сез ак й
М М с М (в; | д (в)
НМ
29
Сполуку 29-2 готували відповідно до процедури, подібної до описаної в публікації СЩА Мо 2015/111885 АТ. Сполуку 29 (108 мг, тверда речовина білого кольору) отримували з 26-1 та 29-2 з використанням процедури, подібної до використаної при приготуванні 26. МС: т/72 579,0
ІМ-ААНІ".
Приклад 18
Приготування сполуки 30 о7 о. с о7 07
НМ с ВІЙ Ге) М ра; 2 ІФ 30-1А Ге) с в ІФ но он о о о. зол 30-2. 0 з03 о
НО СЕЗ
НОМ Ма с
І Фі 97 Е й М
О но н'НО, СЕЗ но. Дт
НМ М Ма ис в зом - (в)
З0ЗА 0 Ви Ї І, сон А, -----3 5533-53 т- Ге! 30-4
НМ
М
Ви 07 Н 97 нон ОН СЕЗ Е но" н НО, СЕЗ й
МН М М Ме, 05535352
Ге) Ж? о - о 30-5 о) зо
МН НМ о ви
Сполуку 30-ЗА готували відповідно до процедури, подібної до описаної в публікації РСТ міжнародної заявки на патент Мо 2015/26792 А1. До суміші 30-1 (350 мг, 1,93 ммоль) та піридину (458 мг, 5,79 ммоль) в ОСМ (5 мл) додавали 30-1А (276 мг, 1,93 ммоль) по краплях при 0 "с.
Суміш перемішували протягом 2 год. Суміш розбавляли водою (10 мл) та ЕА (10 мл). Органічну фазу ізолювали та промивали сольовим розчином (10 мл), сушили над Ма»5О4 та концентрували для отримання 30-2 (521 мг, у неочищеному вигляді) у вигляді безбарвної олії.
МС: т/2 288,0 (МАНІ.
До розчину 30-2 (520 мг у неочищеному вигляді) в ЕН (10 мл) додавали КОН (304 мг, 5,42 ммоль). Суміш нагрівали до 80 "С та перемішували протягом 0,5 год. Реакцію охолоджували до
КТ, підкислювали до рН 3-4 3 М Неї, та концентрували для отримання 30-3 (192 мг, у неочищеному вигляді) у вигляді твердої речовини коричневого кольору. МС: пт/: 212,0 МАНІ".
Сполуку 30 (62 мг, тверда речовина жовтого кольору) отримували з 30-3 та 30-ЗА з використанням процедури, подібної до використаної при приготуванні 21. МС: п/з: 565,1 МАНІ".
Приклад 19
Приготування сполуки 31
НО СЕЗ роя - (в) 07 07 97 Ну ! на М М зо-зА В хх, ж пт-- КИ - 6 '« ( - - - - з» од од он з 313 З 314 Од 97 он ц 07
М в М Е 7 нно, св но Фе м чно сез,
М Мис 31-6 Е | Хо " - - о о зів о 31-7
НМ І ови о ІВи о я є с ІФ. НО СЕЗ -- - - - - --з- М м (о -акк 31
НьЬМ
Сполуку 31-1 готували відповідно до процедури, подібної до описаної в публікації РСТ міжнародної заявки на патент Мо 2010/56722 А1. Суміш 31-1 (1,0 г, 3,42 ммоль), 31-2 (293 мг, 5,13 ммоль), С52СОз (4,46 г, 13,68 ммоль), Раг(ава)з (326 мг, 0,68 ммоль) та Х-рпоз (313 мг, 0,34 ммоль) в ОМЕ (15 мл) перемішували при 100 С протягом 12 год. в атмосфері Мг2. Суміш охолоджували до КТ, розбавляли НО (20 мл) та екстрагували з використанням ЕА (2 х 20 мл).
Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Маг25О», концентрували й очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 10 95 ЕА в ПЕ для отримання 31-4 (251 мг, 33 95) у вигляді олії світло-жовтого кольору. МС: пт/? 221,9 |МАНІ".
Сполуку 31 (18 мг, тверда речовина жовтого кольору) отримували з 31-3 та 30-ЗА з використанням процедури, подібної до використаної при приготуванні 21. МС: т/:2 561,2 МАНІ".
Приклад 20
Приготування сполуки 32
А о во А о А о но но но но -- --3- -- -- -- 6 653-'т15 -- 6 - тод І о. МС од Нам од 245 0 321 0 322 0 323 0
Е
НО СЕЗ
НОМ М
--
А А Те (о о НМ
В- би охо 32-6А о Ви
НМ о Нм он 324 0 32-5 З
А 5 (о) век ва н НО, СЕЗ нм М м
НМ М Ма о Є 32-71 Номі нк о Ви
Сполуку 32-6А готували відповідно до процедури, подібної до описаної в публікації РСТ міжнародної заявки на патент Мо 2015/26792 А1.
До суміші 24-5 (1,0 г, 4,8 ммоль) та МагСОз (1,02 г, 9,6 ммоль) в ОСМ (20 мл) та НО (1 мл) додавали г (2,44 г, 9,6 ммоль). Суміш перемішували при КТ протягом 1 год. Реакцію гасили водн. Маг25Оз (50 мл), екстрагували з використанням ЕА (50 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Маг25О4 та концентрували. Осад очищували на колонці за допомогою флеш-хроматографії з використанням 0-25 95 ЕА в ПЕ для отримання 32-1 (920 мг, 57,4 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС: т/2 334,9 МАНІ".
Суміш 32-1 (920 мг, 2,75 ммоль) та СисСМ (985 мг, 11,00 ммоль) в ММР (8 мл) нагрівали до 140"С та перемішували протягом 1 год. під мікрохвильовим випромінюванням. Суміш охолоджували до КТ, вливали у воду (30 мл) та екстрагували з використанням ЕА (2 х 60 мл).
Органічну фазу концентрували й очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 10-00 95 ЕА в ПЕ для отримання 32-3 (618 мг, 96,7 95) у вигляді жовтої олії. МС: т/2 233,9 (МАНІ.
До розчину 32-2 (618 мг, 2,66 ммоль) в ТГФ (5 мл) додавали ВНз.ТГФ (1 М, 5,0 мл). Розчин нагрівали до 70 "С та перемішували протягом 0,5 год. Реакцію гасили водою (30 мл) та екстрагували з використанням ЕА (З х 30 мл). Органічну фазу концентрували для отримання 32-
З (432 мг, у неочищеному вигляді) у вигляді жовтої олії. МС: пт/2 237,9 МАНІ".
До розчину 32-3 (430 мг, у неочищеному вигляді) в ТГФ (10 мл) додавали СО (587 мг, 3,62 ммоль). Розчин перемішували при КТ протягом 15 год. Після цього суміш розбавляли ЕА (20 мл) та водою (10 мл). Органічну фазу ізолювали та промивали сольовим розчином, сушили над
Ма»5О», концентрували очищали за допомогою препаративної ТШХ (ЕА) для отримання 32-4 (212 мг, 44,1 95). МС: т/2 2641 |МАНЕІ.
Розчин 32-4 (50 мг, 0,19 ммоль) в НеСі/діоксані (4М, 1,0 мл) та конц. НСІ (12 М, 1,0 мл) нагрівали до 100 "С та перемішували протягом 0,5 год. Розчин охолоджували до КТ, вливали у воду (10 мл) та екстрагували з використанням ЕА (2 х 20 мл). Органічну фазу концентрували й очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (умови ЕА) для отримання 32-5 (31 мг) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС: пт/ 250,1 (МАНІ.
Сполуку 32 (6,4 мг, тверда речовина жовтого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 21, з 32-5 та 32-6А. МС: іт/72 603,2 МАНІ".
Приклад 21
Приготування сполуки 33
(в) оеито зо Як:
НМ 2 но -25-2 но рот о. го о 334 О 3344 0 33-33. 0
НО СЕ»
Нм Мис д (в) ро (о НМ но" но, СЕЗ р М М. с но з3-5 0 ! г он ЗШБШБШЗ33300 о Хдй -- - - - -'»к 33-6 о 334 0 нк -- (в;
Фі фі
М Е но" Но СЕЗ й но но се
М М - - -лжоеюллн ш і-ь М М (9) | Ж о до 33.1 о) з3 |;
НМ НМ в-- (в)
Сполуку 33-1 готували відповідно до процедури, подібної до описаної в Катебзхі еї аї.,
Теїганедгоп (2011) 67(6):1187-1192. Сполуку 33-5 готували відповідно до процедури, подібної до описаної в міжнародній заявці на патент Мо 2015/26792 А1.
До розчину 33-1 (810 мг, 3,9 ммоль) в ОМЕ (10 мл) додавали Ман (313 мг, 7,8 ммоль) при КТ.
Після перемішування протягом 5 хв. додавали 2-брометанол (489 мг, 3,9 ммоль), нагрівали до 80 "С та перемішували протягом 0,5 год. Реакцію охолоджували до КТ, вливали у воду (50 мл) та екстрагували з використанням ЕА (2 х 50 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Маг25054 та концентрували для отримання 33-2 (520 мг, у неочищеному вигляді) у вигляді твердої речовини коричневого кольору. МС: т/:2 251,8 |МААНІ».
До розчину 33-2 (200 мг, у неочищеному вигляді) в ТГФ (1,0 мл) додавали ВНз-ТГФ (1 М, 2,0 мл) при КТ. Розчин нагрівали до 70 "С та перемішували протягом 1 год. Реакцію гасили водою (2 мл), та екстрагували з використанням ЕА (2 х 5 мл). Органічну фазу концентрували для отримання 33-3 (182 мг, у неочищеному вигляді) у вигляді жовтої олії. МС: п/2 237,9 |МАНІ".
Сполуку 33 (14 мг, тверда речовина білого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 21, з 33-5 та 33-5. МС: т/: 577,0 МАНІ».
Приклад 22
Приготування сполуки 34 в: ет Й я
Нам М ра) Е но7-7о й ЕзС | Б: но н НО, СЕЗ он - М м 245. 0 МНВос о | й зал 34-2
МНВос в "Од НО СЕЗ й
М М
-- - | З (в) - з4
МН»
Сполуку 34-1 готували відповідно до процедури, подібної до описаної в міжнародній заявці на патент Мо 2015/26792 А1. Сполуку 34 (46 мг, тверда речовина жовтого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 21, з 24-5 та 34-1. МС: т/72 578,0
ІМ-АНІ".
Приклад 23
Приготування сполуки 35 що то он (е)
Ге) Ге сум - (6 ЯЖїЗ- т - - - та - -з- ок о. о. 351 о 352 о 353 0 що ні о (о) о Е ов об ЕзС. ОН ж
М М он | Хе (в) 354 0 з55 йо но НМ. 20 у і
Ге) Ви ів, Е т об ЕзС. ОН
М М й в 35 о
Мне
Сполуку 35-1 готували відповідно до процедури, подібної до описаної в міжнародній заявці на патент Мо 2015/26792 А1.
До розчину 35-1 (1,0 г, 4,5 ммоль) в СНоСі» (4 мл) додавали ВВгз (0,4 г, 1,57 ммоль) при перемішуванні при -78 "С. Суміш перемішували протягом 1 год., після чого нагрівали до 10 "С в 2 год. Реакцію гасили водним МагСОз, екстрагували з використанням ЕА (3 х 20 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили й концентрували. Осад очищували за допомогою хроматографії на колонці з використанням 10-20 95 ЕА в ПЕ для отримання 35-2 (0,78 г, 83,2 9).
Суміш 35-2 (0,4 г, 1,92 ммоль), 2-брометанолу (0,48 г, 3,84 ммоль) та К»2СОз (0,8 г, 5,76 ммоль) в СНзСМ (4 мл) нагрівали до 80"С та перемішували протягом 12 год. Суміш охолоджували до КТ, фільтрували та концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 10-20 95 ЕА в ПЕ для отримання 35-3 (412 мг, 85 б).
Сполуку 35 (31 мг, тверда речовина жовтого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 21, з 35-3. МС: т/2 578,0 МАНІ". МС: т/ 592,1 (МАНІ.
Приклад 24
Приготування сполуки 36 но но у ЕзС ОН й у (в) Нам М (в) Е що - | -- я вас ОН к он «Вос Ге! 35-44 0 зви Н 36-2 й «Вос
М ще й (в)
Ге Е - - є та нЕзС он
М МУ зе и 36
Мне
Сполуку 36-1 готували відповідно до процедури, подібної до описаної в міжнародній заявці на патент Мо 2015/26792 А1. Сполуку 36 (77 мг, тверда речовина білого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 21, з 35-4 та 36-1. МС: т/2 578,1
ІМ-АНІ".
Приклад 25
Приготування сполуки 37 но. то Но. ло ЕзС ОН Й
НОМ М почне В - -' -2ж, ня р - 5 -т' од Он зл 0 372 0 36-1 ти но. то Но. то т А ЕзС ОН й що йо ЕзС ОН й
М М --6532323232353 М М (в; | - (в) | - 37-3 Вос 37
М МН»
Сполуку 37-1 готували відповідно до процедури, подібної до описаної в (о еї аї!., Віоогдапіс та Меаїсіпа! Спетізігу Генег5 (2009) 19(15):4151-4158. Сполуку 37 (42 мг, тверда речовина білого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 21, з 36- 1 та 37-1. МС: т/: 552,2 |МАНЕІ.
Приклад 26
Приготування сполуки 38
ЕзСс ОН Й
НМ М
НО НОМУ м й у о у і в о го (о о зв м ос їй о. та й т й 35-2 Од о. он 38-44 0 Ге! 38-2
НО. ух
НМ дже не і Ге) Ї Е пи ою
М М | до у, | (в) - 38-3 Вос зв
М Мне н
Суміш 35-2 (700 мг, 3,36 ммоль), (2К)-2-метилоксирану (1,95 г, 33,6 ммоль) та К»2СОз (550 мг, 4,0 ммоль) в ацетоні (10 мл) нагрівали до 80 "С в герметичній пробірці та перемішували протягом 18 год. Суміш охолоджували до КТ та фільтрували. Фільтрат концентрували й осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 5-1095 ЕА в ПЕ для отримання 38-1 (813 мг, 90,7 95) у вигляді безбарвної олії. МС: т/2 226,9 МАНІ".
Сполуку 38 (39 мг, тверда речовина білого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 21, з 38-1. МС: іт/2 592,1 (МАНІ.
Приклад 27
Приготування сполуки 39
ЕЗС ОН й
НьМ М
НОМУ де НО ум - он Ге) в йо т «Вос ло Ло (с) о з6-1 їх о. -- - ою -- шою - (| 6-6 -- - жк 3944 0 о он 39-2 3943. О то НО. м (в) і ро) Е Ге Е де он м й С же он і) | - Ге) | -хХ 39-4 39 и мно
Сполуку 39-1 готували відповідно до процедури, подібної до описаної в міжнародній заявці на патент Мо 2015/26792 А1. Сполуку 39 (68 мг, тверда речовина білого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 21, з 39-1. МС: т/ 566,1 МАНІ".
Приклад 28
Приготування сполуки 40
Е Е Е Е
(в) СЕЗ ЕзС МН» ЕзС Мне ом М НОМ М
ЕзС г сі пло 2 То 2 бо ро - (65 52 - -2ж" -5 - жЩї-5е-х6 - - 5 5-Ь2 - -В -В "нос мес м ос м ос 40-1 40-2 40-3 40-4 о З То
Но
ТЗ ох нове МНь Й
М М о, що --- (в - 40-6 в -вос
Зо М мое Мн» Й
М М
(є) | д 40
Мне
Сполуку 40-1 готували відповідно до процедури, подібної до описаної в міжнародній заявці на патент Мо 2015/26792 А1, та сполуку 40-5 готували відповідно до процедури, подібної до описаної в міжнародній заявці на патент Мо 2013/31784 А1.
Суміш 40-1 (821 мг, 1,78 ммоль) та К»еСбОз (542 мг, 3,92 ммоль) в СНзМО» (10 мл) перемішували при КТ протягом З год., розбавляли НгО (20 мл) та екстрагували з використанням
ЕА (2 х 10 мл). Органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Ма5О4 та концентрували. Осад (815 мг, у неочищеному вигляді) та піридин (370 мг, 4,68 ммоль) розчиняли в толуолі (10 мл) та перемішували при 0 "С протягом 10 хв. 5ОСІ» (0,28 мл 3,90 ммоль) повільно додавали при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв., гасили водою (20 мл), екстрагували з використанням ЕА (2 х 20 мл). Органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О»:, фільтрували та концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням «20 95 ЕА в ПЕ для отримання 40-2 (721 мг, 73,1 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС: іп/2 503,9 МАНІ".
Суміш 40-2 (721 мг, 1,43 ммоль) та водного розчину аміаку (1 мл, 14 М) в ОМ5О (6 мл) перемішували при 0 С протягом 1 год. Суміш розбавляли НгО (50 мл), та екстрагували з використанням ЕА (3 х 30 мл). Органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над
Ма?5О», фільтрували та концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 20 95 ЕА в ПЕ для отримання 40-3 (651 мг, 87,4 до) у вигляді жовтої олії. МС: т/2 521,1 (МАНІ.
Суміш 40-3 (650 мг, 1,25 ммоль) та нікелю Ренея (0,2 г) в МеонН (20 мл) перемішували в атмосфері водню (310 кПа (45 фунтів/кв. дюйм)) при КТ протягом 16 год. Суміш фільтрували крізь шар целіту та додавали Ра/сС (65 мг, 10 95). Суміш перемішували в атмосфері водню (310 кПа (45 фунтів/кв. дюйм)) при КТ протягом 16 год. Суміш фільтрували крізь шар целіту та фільтрат концентрували для отримання 40-4 (382 мг 38,8 90). МС: т/2 4571 МАНІ".
Сполуку 40 (29 мг, тверда речовина білого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 21, з 40-4 та 40-5. МС: т/2 551,1 (МАНІ.
Приклад 29
Приготування сполуки 41
Но. чо но и ЕзС МН й о Е о Її на ж м та НЕзС Мн» 4 я | р -ї-8 У, М Ма он І ще 354 0 36. 77" МНВос пл
МНВос
НО. чо
Ге) Е т обо Мне й М М. (в! | - м
МНь
Сполуку 41 (23 мг, тверда речовина жовтого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 21, з 35-4 та 36-1. МС: т/2 5771 (МАНІ".
Приклад 30
Приготування сполуки 42
Е Но. о
НО. их ЕзС. МН о о ном. "ме щ йо МН» й щі Вос о 4 372 0 зва М 4241 м'Вос
Н
Но. о 5 Іс Ї НЕзС МН» й з М М (в) | - 42
МНь
Сполуку 42 (39 мг, тверда речовина жовтого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 21, з 37-2 та 36-1. МС: т/2 551,1 (МАНІ.
Приклад 31
Приготування сполуки 43 зо Зо Зо Н Зо
НьМ НМ Нм оси ----к ---5;6 6-23 --- жф3- ! о. - со Нам со що о. 43414. О " 4342. 0 4343. 0 434 0
Е ко еЕ
НМ Он сі 4 ра - ню 43-БА с-к --а в, 1
НМ он 43-6 о 43-45 0
НМ. 82 іві р о7 но? Е
Е Н Е о М кА Е Е ої М КЕ БОщ Н он но. Ми Н он нм М М в НМ М Ма | де
Он 43-бА | -- 5 ю -з- о р - ШИИИЩ6ЬЙЮ 2 (в) д- 43 о) 43-1 о
НМ
НМ, вхо ів 7
Сполуку 43-1 готували відповідно до процедури, подібної до описаної в Е7дпеїта еї аї., доитаї! ої Огдапіс Спетівігу (1996) 61(17):5804-5812, та сполуку 43-5А готували відповідно до процедури, подібної до описаної в міжнародній заявці на патент Мо 2015/26792 А1.
Суміш 43-1 (2,5 г, 4,1 ммоль), СиИСМ (1,46 г, 8,2 ммоль) в ОМЕ (15 мл"2) нагрівали до 1207 та перемішували протягом 1 год. під мікрохвильовим випромінюванням. Суміш вливали у воду (50 мл) та екстрагували з використанням ЕА (2 х 50 мл). Органічну фазу концентрували й осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 5-2095 ЕА в ПЕ для отримання 43-2 (1,6 г, 95,3 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. МС: пт/72 206,9
ІМ-АНІ..
Суміш 43-2 (1,1 г, 5,3 ммоль) в ВНз-ТГФ (1 М, 20 мл) нагрівали до 70 "С та перемішували протягом 2 год. Розчин гасили водою, підлужували водним К2СОз до рН 11-12, та екстрагували з використанням ЕА (2 х 30 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над
Ма?25О4 та концентрували для отримання 43-3 (1,02 г, у неочищеному вигляді) у вигляді коричневої олії. МС: т/2 193,9 (МАМНАГ.
До розчину 43-3 (1,0 г, 4,7 ммоль) в ТГФ (20 мл) додавали СО (1,6 г, 9,5 ммоль) при 20 "С.
Суміш перемішували протягом ночі. Після цього суміш вливали у воду (50 мл) та екстрагували з використанням ЕА (2 х 40 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над
Ма?5О» та концентрували для отримання 43-4 (1,10 г, у неочищеному вигляді) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. МС: п/2 236,9 |М'АНІ".
Сполуку 43 (46 мг, тверда речовина жовтого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 21, з 43-4. МС: т/2 575,3 МАНІ", 598,1 (М--Ма|".
Приклад 32
Приготування сполуки 44 о7 07
Е Е но77-7о щи Ер н-яо ри Е
М щ; шен й ---- й. -- ---ь- (в) | - (в | - 4-1 о 44-2 о) нам НМ,
Вос 07 07
Е Е твбо77-9 Е. Е Е твво77-7о ,е Е Е
Ше й о | - 5 | ро 44-3 р 444 р
НМ. НМ,
Вос Вос о
Е но77--79 ЕЕ Е - - 5 ---ь М о | - 44 (9)
Мне
Розчин 44-1 (800 мг, 1,41 ммоль), ТЕА (281 мг, 2,77 ммоль) та ВосгО (309 мг, 1,41 ммоль) в толуолі (2 мл) перемішували при 110 "С протягом 2 год. Розчин концентрували й осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 25 95 ЕА в ПЕ для отримання 44-2 5 (582 мг, 62 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС: т/2 665,9 |М--НІ".
До розчину 44-2 (580 мг, 0,87 ммоль) та імідазолу (118 мг, 1,74 ммоль) в ОСМ (20 мл) додавали ТВЗСЇІ (159 мг, 1,05 ммоль, 1,21 екв.). Суміш перемішували при 20 "С протягом 1 год., промивали водою (20 мл) та концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 10 95 ої ЕА в ПЕ для отримання 44-3 (562 мг, 82,7 9о) у вигляді безбарвної олії. МС: пт/: 780,1 (МАНІ.
Суміш 44-3 (560 мг, 0,72 ммоль) та реагенту Лавесона (290 мг, 0,72 ммоль) в толуолі (З мл) нагрівали до 110 "С та перемішували протягом 1 год. Розчин гасили додаванням НгО (5 мл) та екстрагували з використанням ЕА (2 х 10 мл). Органічну фазу концентрували й очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 15 95 ЕА в ПЕ для отримання 44-4 (121 мг, 21,1 Фо) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. МС: пт/ 796,2 МАНІ".
Суміш 44-4 (110 мг, 138 нмоль) в НСІ/МеОнН (4 М, 5 мл) перемішували при 20 "С протягом 20 хв., концентрували й очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (НС) для отримання 44 (16 мг, 19,9 Фо) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. МС: пт/ 582,0 |Ма-НІ», 604,0 (М--Маг.
Приклад 33
Приготування сполуки 45 о то о: То «АЖ ул нас ОН Е Зоя о нЕзс он й
М Ма М М (Ф) | р Ф) | - 45-1 як 45 ам
МН МН
Сполуку 45-1 (226 мг) очищували за допомогою НФХ (Колонка: Спігаїрак АО-3 150х4,6 мм вн. діам., З мкм Мобільна фаза: А: СО» В:ізопропанол (0,05 95 ОЕА) Градієнт: від 5 95 до 40 95 В за 5,5 хв. та утримання 40 95 протягом 2 хв., після чого 5 95 В протягом 2,5 хв. Швидкість потоку: 2,5 мл/хв. Температура колонки: 35 "С Довжина хвилі: 220 нм" "Колонка: СпігаісеІ 0-3 150х4,6 мм вн. діам., З мкм Мобільна фаза: А: СО2 В:метанол (0,05 95 ОЕА) Градієнт: від 5 95 до 40 95 В за 5,5 хв. та утримання 40 95 протягом 2 хв., після чого 5 95 В протягом 2,5 хв. Швидкість потоку: 2,5 мл/хв. Температура колонки: 35 "С Довжина хвилі: 220 нм) для отримання 45 (180 мг, 79,6 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС: т/2 6341 |(МАНІ"..
Приклад 34
Приготування сполуки 46
Е ко о Ге) НОМ це сі г» ов ноя ОН о об ри тва? г
М а (Ф) М о х - о 46-2 461 он он 46-3 Ні "620 ві
Вп Е Ге) Е о Нова Е но ач вк Е по 2 Н он м он М М М
Мах М Ма З з»
Ф -80-- о Ф 46-4 о 465 Р ,/о нки НК в їІви ІВи
Е но дини в Е н он
Маю М Ма " ів) -- 46 (о)
Мне
Сполуку 46-1 готували відповідно до процедури, подібної до описаної в зЗакаїгі еї аї., Уоигпаї ої АггпеїтШе!І-Ротзспипа/Огд Незеагсп (2012) 62(11):537-544, та сполуку 46-3 готували відповідно до процедур, описаних в міжнародній заявці на патент Мо 2015/26792 А1.
До розчину 46-1 (1,0 г, 3,8 ммоль) в етиленгліколі (20 мл) додавали І1-ВиОК (1,3 г, 11,4 ммоль). Суміш перемішували при 130 "С протягом 1 год. під мікрохвильовим випромінюванням.
Суміш вливали у воду (50 мл) та екстрагували з використанням ЕА (3 х 20 мл). Органічну фазу сушили над Маг505 та концентрували для отримання 46-2 (820 мг, у неочищеному вигляді) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС: т/2 290,1 (М--НІ".
Сполуку 46 (7,1 мг, тверда речовина жовтого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 21, з 46-2 та 46-3. МС: т/2 575,1 |Ма-Ма!|».
Приклад 35
Приготування сполуки 47 (в) Ге) - о. о лота покемон 27. ем й в й
ЇЇ. -------- | --- я -я й | б 55 УКХ ож х сом х ож У
Ге сі сі 41 41-2 41-3 о о ра ХХ ре кран лоза ної но -- ( 4 - -к вини: ши ох Нам ки дк ОН -о о. ЕВИ -о о ЕВи ат о мллоо оо оо 414 41-5
Н "о Н то
Е
ММ в ОН й ММ в ОН в) | до (о) | - 47-8 й 4 р
НМ, в2О НОМ ві
Сполуку 47-1 готували відповідно до процедури, подібної до описаної в Ограп еї аї., доигпаї ої Немеїса Спітіса Асіа (1964) 47:363-379.
До розчину 47-1 (10,0 г, 49,4 ммоль) в Н250О5 (80 мл) додавали СгОз (14,8 г, 148,1 ммоль) малими порціями та утримували при зовнішній температурі нижче 70 "С. Після додавання,
суміш перемішували при 60 "С протягом 2 год. Реакцію вливали в лід/воду (200 мл). Суспензію фільтрували, промивали водою (3 х 20 мл), та сушили над Маг5Ох для отримання 47-2 (8,20 г, у неочищеному вигляді) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС: іт/: 233,1 (МАНІ.
До розчину 47-2 (8,1 г, 34,8 ммоль) в Меон (90 мл) повільно додавали 5ОСІ» (16,6 г, 139,3 ммоль). Суміш перемішували при 50 "С протягом 2 год. Після цього суміш розбавляли водою (100 мл), нейтралізували до рН 7-8 з використанням водн. МанНСОз та екстрагували з використанням ЕА (2 х 50 мл). Органічні шари промивали сольовим розчином (2 х 10 мл), сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували для отримання 47-3 (6,80 г, у неочищеному вигляді) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. МС: тп/2 247 1 МАНІ».
Суміш 47-3 (1,0 г, 4,1 ммоль), С52СОз (4,0 г, 12,2 ммоль) та естеру малеїнової кислоти (2,29 г, 12,2 ммоль) в 2-метилтетрагідрофурані (10 мл) перемішували при 80 "С протягом 2 год.
Суміш розбавляли ЕА (20 мл) та водою (30 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином (10 мл), сушили над Маг5О»., фільтрували та концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 3-15 95 ЕА в ПЕ для отримання 47-4 (1,2 г, 74,2 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС: пт/: 3991 (МАНІ...
Суміш 47-4 (0,95 мг, 2,4 ммоль) та Ра/сС (20,0 мг) в МеОнН (10 мл) перемішували в атмосфері
Не (103 кПа (15 фунтів/кв. дюйм)) при 20 "С протягом 17 год. Суміш фільтрували та фільтрат концентрували для отримання 47-5 (0,87 г, у неочищеному вигляді) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС: т/2 369,0 (МААНІ».
До розчину 47-5 (0,8 г, 2,2 ммоль) в Мен (2 мл) додавали конц. НСІ (12 М, 0,78 мл). Суміш перемішували при 70 "С протягом 1 год. Реакцію концентрували й осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 30-100 95 ЕА в ПЕ для отримання 47-6 (172 мг, 33,8 90) у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. МС: пу/2 222,9 |МАНІ..
Сполуку 47 (7,1 мг, тверда речовина жовтого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 21, з 47-6. МС: іт/72 561,9 (МАНІ.
Приклад 36
Приготування сполуки 48 (9) Ге! о о ре) дл о7 РО. р, | 07 ре) ДМ | 07 ро) ДМ | 07
ОМ бе ож й НМ з ню сі он он й-о 41-41 48.1 48-2 О 483 то о. М Ї М 5 Е 1. ду -- о- Хдл ЕзС ОН нм хо о - М Му
КУ-о о | д
Об зва 48-5 (о
НМ. 00 -о 5
Н ІвВи аву ЕС ОН Й - - - - з о й М М її ше 48 (о;
Мне
Суміш 47-1 (1,05 г, 4,26 ммоль), СНЗСООК (2,09 г, 21,29 ммоль) та НгО (154 мг, 8,52 ммоль) в 0ОМ5О (10 мл) нагрівали до 907С та перемішували протягом 1 год. ТШХ (ПЕЕА - 5:1) показувала завершення реакції. Реакцію розбавляли водою (30 мл) та екстрагували з використанням ЕА (2 х 30 мл). Органічну фазу концентрували й осад очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням 6-20 95 ЕА в ПЕ для отримання 48-1 (0,91 г, 93,6 95) у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. МС: т/2 229,0 (МАНІ.
Суміш 48-1 (0,91 г, 4,0 ммоль) та Ра/сС (300 мг) в СНзЗОН (40 мл) перемішували при 25"7С протягом 12 год. в атмосфері Н»е (345 кПа (50 фунтів/кв. дюйм)). Суміш фільтрували та фільтрат концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 10-30 95 ЕА в ПЕ для отримання 48-2 (0,52 г, 65,7 95) у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. МС: т/2 198,9 МАНІ".
Розчин 48-2 (0,5 г, 2,52 ммоль) та СОЇ (0,49 г, 3,02 ммоль) в ТГФ (15 мл) перемішували при 25"С протягом 2 год. ТШХ (ОСМ:МеоН-20:1) показувала завершення реакції. Суміш концентрували для отримання неочищеної 48-3 (720 мг) у вигляді твердої речовини світло-
жовтого кольору. МС: іт/2 224,8 |МАНІ..
Сполуку 48 (35 мг, тверда речовина жовтого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 21, з 48-3. МС: іт/72 564,0 (МАНІ.
Приклад 37
Приготування сполуки 49
А о А о А о го
Вг --- но --3ч о -Щн о. ще о. о. 494, 49-2. 49-33. | 494 З
ГА А що (в) (о) но - с :-- 3 но - -- но -ГО ке нд мо с йез 49-53 496 у 49-71 (о)
А М вко (в) А «ві но Е о нео он но. С ОН Е - - -я М М н З М (в - Ї 49-8 о 49 4 о
НМ. дО як іві
Суміш 49-1 (1,0 г, 3,5 ммоль), СаСОз (1,05 г, 10,5 ммоль) в діоксані (10 мл) та НгО (10 мл) нагрівали при 140"С під мікрохвильовим випромінюванням протягом 30 хв. Суміш охолоджували до КТ та екстрагували з використанням ЕА (2 х 20 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О», концентрували й очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 10 95 ЕА в ПЕ для отримання 49-2 (0,65 г, 83,5 95).
До розчину 49-2 (650 мг, 2,9 ммоль) в ОСМ (10 мл) додавали реактив Десса-Мартина (1,36 г, 3,2 ммоль). Суміш перемішували при 20 "С протягом 1 год., реакцію гасили водн. Маго2Оз та екстрагували з використанням ЕА (2 х 20 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Маг25О0.:, концентрували й очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 3-10 95 ЕА в ПЕ для отримання 49-3 (612 мг, 98,3 905) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС: т/2 221,0 МАНІ».
До розчину 49-3 (330 мг, 1,50 ммоль) в ТГФ (15 мл) додавали МемМаВг (З М, 0,55 мл) по краплях при -78 "С. Суміш перемішували при -78 "С протягом 20 хв. Реакцію гасили насич.
МНА:СІ та екстрагували з використанням ЕА (2 х 20 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Маг25О04 та концентрували. Осад та 4-метилбензолсульфонову кислоту (109 мг, 0,63 ммоль) розчиняли в толуолі (20 мл) та нагрівали до 110 "С протягом 1 год. при перемішуванні. Суміш концентрували й очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 2-10 95 ЕА в ПЕ для отримання 49-4 (231 мг, 83 95) у вигляді безбарвної олії.
МС: т/2 219,1 (МАНІ.
До розчину 49-4 (150 мг, 0,69 ммоль) в ТГФ (5 мл) додавали ВНз-ТГФ (1 М, 6,9 мл). Суміш перемішували при 0 "С протягом З год., після чого додавали Маон (1 М, 6,89 мл) та НгО» (0,67 мл). Суміш перемішували протягом 1 год. та потім розбавляли ЕА (20 мл) та водою (10 мл).
Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Маг25О», концентрували й очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 10-20 95 ЕА в ПЕ для отримання 49-5 (52 мг, 31 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС: т/2 237,1 МАНІ".
Сполуку 49 (65 мг, тверда речовина жовтого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 21, з 49-5. МС: іт/72 575,9 (МАНІ.
Приклад 38
Приготування сполук 50 та 51
СІМ им ис о СІ им ис СІ им ис СІМ им и ОМ ис р-н щ пог - «Вос -- - 2 Ж 2 2Ь- - т - «ВосС-- - Я --взю чих «Вос-- ж - -
М М М МВос МВос лі ше с не ни ну 50-1 50- 50-3 | в в 2 Ге) М. ву Ви Гоа Ви о Ву 0 50-48 5о-48 ? Її" Геї Ї М. с дну в цу Мав ст т М верх я | ї- р. - - - Мвоє 77737 МВос - - МВос -- -А« -- - »- МВос ні нм ще ще ви Ви То ІВи о ви 505 50-6 50-7 50-8 о ЕзС ОН 97 о) вет Марс нж | Ми роя н НО, СЕЗ з , ; М М. иСі- з 4 МВос Є мвос | 7 (в) д
НМ НМ 50-11 МВос
Ви ви нк 50-9 50-10 Ви (в; о7 о о Е но н НО, СЕЗ но нЕзС ОН Е
М М М. ик М
Ме - - - -- - ж» (5) Ж (в) д (в) | дй 5О-12 МВос 5О МН
НК , но
ОВ о7
Ше Е
М М
(в) | Хе 9) ХХ 51 МН но З
Сполуку 50-1 готували відповідно до процедури, подібної до описаної в міжнародній заявці на патент Мо 2015/26792 А1.
До розчину 50-1 (7,50 г, 19,28 ммоль) в ОМЕ (100 мл) додавали Ман (848, мг, 21,21 ммоль, 6О 965 чистота) та 1-хлорпропан-2-он (1,96 г, 21,2 ммоль) при КТ при перемішуванні. Суміш перемішували при 30 "С протягом 1 год. та розбавляли водою (500 мл). Сформований білий осад фільтрували та промивали водою (200 мл) та ПЕ (100 мл). Тверду речовину сушили під вакуумом для отримання 50-2 (7,5 г, 87,4 Фо). МС: т/2 445,1 МАНІ.
Суміш 50-2 (7,50 г, 16,85 ммоль), В-2-метилпропан-2-сульфінаміду (3,27 г, 26,96 ммоль) та
Т(ОЄ); (11,53 г, 50,55 ммоль) в ТГФ (60 мл) перемішували при 70 "С протягом 1 год. в атмосфері М». Суміш концентрували й осад розчиняли в ЕА (100 мл). Розчин вливали в насич. водн. МаНсСоОз (50 мл) та перемішували протягом 2 хв. Суміш фільтрували крізь шар целіту та осад на фільтрі промивали ЕА (2 х 50 мл). Комбіновану органічну фазу концентрували й очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням ПЕЖА - 10:1-1:1 для отримання 50-3 (7,3 г, 79 9о) у вигляді коричневої олії. МС: т/2 548,0 МАНІ".
До розчину ЕІМОВГг (З М, 4,6 мл) в сухому ТГФ (50 мл) додавали п-бутиллітій (2,5 М, 11 мл) при -78 "С при перемішуванні. Після 10 хв., розчин 50-3 (7,5 г, 13,68 ммоль) в сухому ТГФ (20 мл) додавали по краплях, та реакцію перемішували при -78 "С протягом 30 хв. Реакцію гасили додаванням НгО (10 мл) при -78 "С. Суміш нагрівали до КТ та екстрагували з використанням ЕА (2 х 40 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг»50Оа,
фільтрували та концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 5-10 95 ЕА в ПЕ для отримання 50-4К (1,6 г, 27,7 90) та 50-45 (1,4 г, 24,4 96) у вигляді твердих речовин блідо-жовтого кольору. МС: т/2 4221 М.Н".
Суміш 50-45 (1,4 г, 3,3 ммоль), трифтор(вініл)боргідриду калію (581 мг, 4,34 ммоль), МагСОз (923 мг, 8,71 ммоль) та РЯД(РРПз)4 (116 мг, 0,1 ммоль) в ЕН (100 мл) перемішували при 80 С протягом 1 год. в атмосфері М2. Суміш концентрували й осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 10-20 95 ЕА в ПЕ для отримання 50-5 (1,3 г, 82,8 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС: іп/2 414,0 (МАНІ.
Розчин 50-5 (1,2 г, 2,9 ммоль) в ОСМ (80 мл) барботували озоном при -78 "С протягом 30 хв.
Після видалення надлишкового озону за допомогою Мо додавали Ме25 (720 мг, 11,6 ммоль).
Суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хв. Суміш концентрували й очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 10--20 95 ЕА в ПЕ для отримання 50-6 (1,01 г, 87,3 Уо) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. МС: п/з: 416,1 (МАНІ".
До суміші 50-6 (1,0 г, 2,4 ммоль) та ТМ5СЕ: (1,02 г, 7,2 ммоль) в ОМЕ (10 мл) додавали
ТВАБЕ (1 М, 2,4 мл) по краплях при -10 "С. Суміш перемішували протягом 1 год., розділяли між
ЕА (60 мл) та водою (60 мл). Водну фазу екстрагували з використанням ЕА (2 х 10 мл).
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О»4, фільтрували та концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 2 90
МеонН в ОМС для отримання 50-7 (790 мг, 67,7 95) у вигляді твердої речовини білого кольору.
МС: т/; 486,1 (МАНІ.
До розчину 50-7 (790 мг, 1,63 ммоль) в ОСМ (б мл) додавали ОМР (793 мг, 1,87 ммоль).
Суміш перемішували при КТ протягом 1 год. Реакцію гасили насич. водн. Ма»бО»з, та екстрагували з використанням ЕА (2 х 30 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О5, фільтрували та концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 5-20 95 ЕА в ПЕ для отримання 50-8 (750 мг, 95,3 9Уо) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС: пт/: 5021 |МАНзОЇ..
До розчину І1-ВиОК (217 мг, 1,94 ммоль) в СНІСМ (30 мл) додавали Меззої (375 мг, 1,71 ммоль) за один раз. Після перемішування при КТ протягом 5 хв., суміш залишали відстоюватись протягом деякого часу. Прозору рідину, що містить ілід, вливали в попередньо дегазований розчин 50-8 (750 мг, 1,55 ммоль) в СНзСМ (10 мл). Суміш перемішували при КТ протягом 10 хв. та потім концентрували для отримання осаду. Осад подалі очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 0-20 95 ЕА в ОСМ для отримання 50-9 (310 мг, 40,2 95) у вигляді блідо-жовтої олії. МС: тп/72 498,1 МАНІ".
Суміш 50-9 (310 мг, 0,62 ммоль) в МНз/МейонН (7 М, 30 мл) перемішували при 25 "С протягом 1 год. Реакцію концентрували для отримання неочищеної 50-10 (322 мг, у неочищеному вигляді) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. МС: т/2 515,1 МАНІ".
Сполуки 50 (55 мг, тверда речовина білого кольору) та 51 (60 мг, тверда речовина жовтого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 21, з 50-10, та піддавали розділенню за допомогою препаративної ВЕРХ (базові умови). Сполуки 50 та 51 показані вище з довільно призначеною відносною стереохімією. 50: МС: т/7 565,1 МАНІ"; 51:
МС: т/2 565,1 (МАНІ.
Приклад 39
Приготування сполук 52 та 53
(в) он то ов ц от в ов - й д -
МВос - - З 2 ЄНЕЮ- МВос -- - - - - -»- МВос -- -- - Ь- МВос -- - -- в НК НЕ щі
От ву ви оф ви оф Ви 50-4К 52-1 52-2 52-3 о7 (в) (о! ЕзС ОН
Ма ис мово жо Мис ної но СЕЗ
Езо | й. ЕзС | й. | р М Маус й МВос --- - Я --ж 4 МВос --- МВос 77773333 Ге! | - ю ю КЗ МВос не не ні 52-1 -
Ви Ви Ви нк о о о дви 52-4 52-5 52-6 о 07 о "Од НО СЕЗ бони йо он й
М М М М
Ж (в) з -- - - | У- 16) -- в) - 52-8 МВос 52 МН
НК ном оф Ви о х мое он Е пф (в) і Б: ів) Хдй 53 МН ном
Сполуки 52 (31 мг, тверда речовина білого кольору) та 53 (33 мг, тверда речовина жовтого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 50, з 50-4Е, та піддавали розділенню за допомогою препаративної ВЕРХ (базові умови). Сполуки 52 та 53 показані вище з довільно призначеною відносною стереохімією. 52: МС: т/7 565,1 МАНІ"; 53:
МС: т/2 565,1 (МАНІ.
Приклад 40
Приготування сполуки 54
М Ге) Ге! Е (9) Е 2 Вг М. иВг М р -5-- вето і -Б чФш, з во / Ян Й хи й и й 541 5-2 5А-З 5А-А
Е 97
НО СЕЗ ра Е
Нам дк но н НО, СЕз
Ша; / - Щ ж С азех и о " 54-5 що З
Сполуку 54-1 готували відповідно до процедури, подібної до описаної в міжнародній заявці на патент Мо 2015/26792 А1.
До розчину 54-1 (900 мг, 4,6 ммоль) в ОМЕ (8 мл) додавали ТЕАА (1,06 г, 5,0 ммоль) при 0 С. Розчин повільно нагрівали до 25 "С та перемішували протягом 2 год. Суміш вливали у воду (30 мл), та осад збирали. Осад сушили для отримання 54-2 (1,1 г, 82,1 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. МС: пт/2 293,295 |МАНІ".
Суміш 54-2 (1,0 г, 3,4 ммоль), 4-Е-фенілборонової кислоти (954 мг, 6,8 ммоль), С52СОз (1,67 г, 5,1 ммоль) та Ра(аррОСіг (250 мг, 0,34 ммоль) в діоксані (10 мл) та НО (2 мл) нагрівали до 130 7С під мікрохвильовим випромінюванням при перемішуванні протягом 0,5 год. Суміш охолоджували до КТ, розбавляли водою (50 мл) та ЕА (50 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином, концентрували й очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 10 95 ЕА в ПЕ для отримання 54-3 (721 мг, 68,6 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. МС: ітт/72 308,8 МАНІ".
Сполуку 54 (66 мг, тверда речовина блідо-жовтого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 50, з 54-3. МС: т/2 533,9 |МААНІ».
Приклад 41
Приготування сполуки 55
Кк А о
А Е-Х он о (в) ном Хе; но НЕ он но77-79 й | рання М Мауиб 2225 он о (в) | - 5 НИ 5Б-3 о "82о 55-1 55-2 (ві НМ, ухО
А. іві о А о о Е ноя нс он но НЕ он Й
М М ж М м о о | ще 55-4 55 (о;
НК, дО ж ві
Сполуку 55-1 готували відповідно до процедури, подібної до описаної в міжнародній заявці на патент Мо 2015/26792 А1. Сполуку 55 (46 мг, тверда речовина блідо-жовтого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 21, з 55-1 та 55-2. МО: т/2 592,0 (МАНІ.
Приклад 42
Приготування сполук 56 та 57 ва ва но н НО, СЕЗ бно н НО. СЕЗ Й
М Ма ра м (в | - (в) | - б 57
Мне МН
Сполуку 34 (37 мг) розділяли за допомогою НФХ (Колонка: Гих СеїЇшміоб5е-2 150х4,6 мм вн. діам., З мкм; Мобільна фаза: А: СО» В: етанол (0,05 95 ОЕА); Градієнт: від 5 95 до 40 95 В за 5,5 хв. та утримання 40 95 протягом З хв., після чого 5 95 В протягом 1,5 хв.; Швидкість потоку: 2,5 мл/хв. Температура колонки: 40 "С) та ВЕРХ для отримання 56 (13,1 мг) та 57 (13,2 мг). 56: МС: т/2 578,0 (МАНІ; 57: МС: тп/2 578,0 (МАНІ.
Приклад 43
Приготування сполук 58 та 59 ту ні (о) (в) (о Е Ге Е
ЕзС ОН ЕзС ОН
У Од І ма їй об ОХ М 5В 5
Мне Мне
Сполуку 36 (73 мг) розділяли за допомогою НФХ (Колонка: І их СеПио5зе-2 150х4,6 мм вн. діам., З мкм; Мобільна фаза: А: СО» В: етанол (0,05 95 ОЕА); Градієнт: від 5 95 до 40 95 В за 5,5 хв. та утримання 40 95 протягом З хв., після чого 5 95 В протягом 1,5 хв.; Швидкість потоку: 2,5 мл/хв. Температура колонки: 40 "С) та ВЕРХ для отримання 58 (17,1 мг) та 59 (17,3 мг). 58: МС: т/2 578,1 МАНІ"; 59: т/2 578,1 М.АНІ".
Приклад 44
Приготування сполуки 60 но но «КЕ ї ї Е-К он о
НМ М. ис Е Е (о) з о. он
УтО 7 Й шо он (о - 354 Од НМ, зго 60 (в) 601 ві ко но но во у ї ІВи (є) (в)
Ге) Е ЕЕ Е ГФ) Е он ЕзС, ОН їй ІФ; ч їй я Б'є (9) | - (в) | ї- 60-3 їй 60 р
НМ, дО Нам ви
Сполуку 60-1 готували відповідно до процедури, подібної до описаної в міжнародній заявці на патент Мо 2015/26792 А1. Сполуку 60 (35,2 мг, тверда речовина блідо-жовтого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 21, з 35-4 та 60-1. МС: т/2 592,1 (МАНІ.
Приклад 45
Приготування сполуки 61 д. ЕзС ОН о сі о Нам М но ННО СЕЗ он (в) -
НМ 61-1 МВос 2470 500 5-ЧВи нк 8- до б: ІВи
А у о у но Боно Й но но, СЕЗ НЕзС ОН
М М М М
Фі пи
Ге) до 4 61-2 МВос 61 МН
НМ Нм сви
Сполуку 61 (35,2 мг, тверда речовина блідо-жовтого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 21, з 27-47 та 50-10. МС: т/2 591,1 (МАНІ.
Приклад 46
Приготування сполуки 62
А о
А. ЕзЗС. ОН о о Нм Мис ж НН СЕ о й | р ни М кр та МВос он (в) -
НМ 62-3 МВос во В-іви НМ
О воло 5-ви
А У
(в) но о Е о Е
НО, СЕ Езс ОН
Ов АХ ве
Що (в) д (в) 62-4 МВос 62 Є мн нм Наомі
В па ІВи
Сполуку 62 (11 мг, тверда речовина блідо-жовтого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 21, з 62-1 та 50-10. МС: т/2 609,1 (М--Ма|".
Приклад 47
Приготування сполуки 63 но
ЕзС ОН -7то
НО. то НьМ щі Ге у у о - М М ис т я МВос -Ж---- | 3 --- он (в) Янв
НМ 63-1 ос 354 о ово ні - /8в-- 50-10 о Ви
Но. о НО. чо
Ге Е о Е та но ска, 74 ННО СЕЗ до М г (в) - 63-2 МВос а й МН що п о Ви
Сполуку 63 (15 мг, тверда речовина блідо-жовтого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 21, з 35-4 та 50-10. МС: т/2 613,2 М--Ма|".
Приклад 48
Приготування сполуки 64
Шо (о
ЕзСс ОН (в)
Зо нм. Мис та НнНО, СЕЗ о | М Мис та ни -ш - ,кй« ж ( --к | - ,кйЙ« 6 : - в
МВос (в) ХО
ОН 64-2 МВос ва нм й «В-іви нь (в) /В-Вви 50-10 о
Зо Зо о Е і) Е
НО. се. НО, се; та ІФ "м. та ІФ зм.
Го! | ЖхЖ Ге) | - 6а-3 МВос 64 Мн нм Наомі /В- па ІВи
Сполуку 64-1 готували відповідно до процедури, подібної до описаної в міжнародній заявці на патент Мо 2015/26792 А1. Сполуку 63 (46 мг, тверда речовина жовтого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 21, з 64-1 та 50-10. МС: т/2 561,1
ІМ-АНІ..
Приклад 49
Приготування сполуки 65 о 07 но 07 -- -- - пра Оу /ОИЗ-З- - о. гол (в) о о 65-3 65-14 О Ї вв-2 Ге) о ра 7 о ре но ве но вм. й ис М. Ли с чо он | ро с | Ех бБ-Б Ох (в) д 654 0 й 65-6 о
МР воїви Нм, ЗОВи о7 о7 щи, Е кре Е но Н он но Н он о М Ма жо М м.
Ге) | - | о | 2 65-7 о 65 р
НМ, ньМ
ЗОЇВи
Сполуку 65-1 готували відповідно до процедури, подібної до описаної в Спішттіепо еї аї.,
Ейгореап дЧоштпа! ої Огдапіс Спетівіну (2012) 2012(1):188-192, та сполуку 65-5 готували відповідно до процедури, подібної до описаної в міжнародній заявці на патент Мо 2015/26792 А1.
Суміш 65-1 (3,22 г, 10 ммоль), проп-2-ін-1-олу (1,12 г, 20 ммоль), РЯД(РРАз)2Сі» (351 мг, 0,5 ммоль), Си! (190 мг, 1 ммоль), РРиІз (262 мг, 1 ммоль) та ТЕА (50 мл) в ОМЕ (100 мл) нагрівали до 60 "С протягом 12 год. в атмосфері Ма при перемішуванні. Реакцію охолоджували до КТ, вливали у воду (200 мл), та екстрагували з використанням ЕА (2 х 50 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Маг25О4 та концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 20-50 95 ЕА в ПЕ для отримання 2 (1,9 г, 76 95) у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору. МС: т/2 250,9 МАНІ".
Суміш 65-2 (1,9 г, 7,6 ммоль) та Ра/с (10 9о, 200 мг) в МеонН (100 мл) перемішували при КТ в атмосфері водню (310 кПа (45 фунтів/кв. дюйм)) протягом 12 год. Суміш фільтрували та фільтрат концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 20 95 ЕА в ПЕ для отримання 65-3 (1,3 г, 67,4 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС: т/2 254,9 МАНІ".
Сполуку 65 (52,6 мг, тверда речовина білого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 21, з 65-3 та 65-5. МС: т/2 616,1 |(М--Ма!|».
Приклад 50
Приготування сполуки 66 о7 о7 но7-9 ра о) нНО СЕЗ но нНО СЕЗ
М Мас -6 65 М Маус 6-2 (в) | д (в) | ж
Р МВос 66-2 МВос і) Нові 8- ої ІВи р 07 о о о но НО се но ІФ НО СЕЗ ІФ див ---
М Мис Ге о | - ці Я Мн 66-3 МВос 66-4 сьнМ
СЬ2НМ о7 97 екземи ТО ие ДУ
М Мис М М в) | - ів) | Ек 66-5 Мт 66-6 м
Гете сЬ2НМ о
ТО НО СЕЗ й
М М
(в | - 66 М- у
До розчину 66-1 (150 мг, 0,21 ммоль) в Меон (3 мл) додавали НСІ/МеОн (4 М, 105 мл) при 25"С. Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. Реакцію гасили додаванням насич. розчину МансСоО»з та екстрагували з використанням ЕА (2 х 10 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О»з4, фільтрували та концентрували для отримання 66-2 (130 мг, у неочищеному вигляді) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС: іт/2 627,2
ІМ-Мар".
Суміш 66-2 (130 мг, у неочищеному вигляді), СБ2СІ (73 мг, 0,43 ммоль), МансСо:з (72 мг, 0,86 ммоль) в ОСМ (10 мл) та НгО (5 мл) перемішували при 25 "С протягом 1 год. Суміш розбавляли
ЕА (30 мл) та водою (30 мл). Органічну фазу розділяли, промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували для отримання 66-3 (160 мг, у неочищеному вигляді) у вигляді безбарвної олії. МС: т/2 739,1 МАНІ".
Суміш 66-3 (160 мг, у неочищеному вигляді) в НСІ/Меон (4 М, 5 мл) перемішували при 257 протягом 1 год. Суміш концентрували для отримання 66-4 (120 мг, у неочищеному вигляді) у вигляді жовтої олії. МС: пт/: 639,1 МАНІ».
При перемішуванні до розчину 66-4 (100 мг, у неочищеному вигляді), водн. НСНО (0,11 мл, 38 95) та АСОН (0,1 мл) в МеонН (10 мл) додавали Мавнзсм (30 мг, 0,47 ммоль) при КТ. Суміш перемішували протягом 16 год., розбавляли воді (30 мл) та екстрагували з використанням ЕА (2 х 20 мл). Органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О»4, фільтрували та концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 50-100 95 ЕА в ПЕ для отримання 66-5 (81 мг) у вигляді безбарвної олії. МС: пт/: 653,1 |МАНІ".
Суміш 66-5 (81 мг, 0,12 ммоль), 4-Е-феніл боронової кислоти (34 мг, 0,24 ммоль), РА(РРз)4 (7,1 мг, 0,006 ммоль) та К2СОз (17 мг, 0,12 ммоль) в діоксані (З мл) та НгО (0,5 мл) нагрівали до 110 "С за допомогою мікрохвильового випромінення та перемішували протягом 30 хв. Реакцію охолоджували до КТ, розбавляли ЕА (10 мл) та водою (10 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О»з4, фільтрували та концентрували для отримання 66-6 (71 мг, у неочищеному вигляді) у вигляді твердої речовини жовтого кольору МС: т/72 713,1
ІМ-АНІ..
Суміш 66-6 (7/1 мг, у неочищеному вигляді) та Ра/С (1095, 20 мг) в ЕЮН (10 мл) перемішували в атмосфері Не (103 кПа (15 фунтів/кв. дюйм)) при КТ протягом 16 год. Суміш концентрували й осад очищували за допомогою препаративної ВЕРХ (базові умови) для отримання 66 (11 мг) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС: т/2 629,1 (М--Ма!|".
Приклад 51
Приготування сполуки 67 - о7 о7 о плн КОН Ге) но -В7О У но ----ж НО -- -- ж о о. () що (в) т ? о (в) о 67-1 67-2 67-3 о о7 Е
Е ра о) ,е Е Е но7-7о у рен но Хя он,
М Фе; й ів) ші ши о 9 2 - 67- 67-4 о 75 с
НМ. "8720 го ів 97 що (о кое Е но Хя ОН
М М
- -- - о ж о | а 67 о
НМ
Сполуку 67-1 готували відповідно до процедури, подібної до описаної в ЕР2786986 А2.
До розчину 67-1 (2,1 г, 10 ммоль) в ОМЕ (20 мл) додавали Ман (60 95, 400 мг, 10 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували протягом 30 хв., після чого додавали брометанол (3,12 г, 25 ммоль).
Реакцію перемішували при 80 "С протягом 2 год. та охолоджували до КТ. Реакцію гасили НО та екстрагували з використанням ЕА. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над
Маг5О», фільтрували та концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 10-20 95 ЕА в ПЕ для отримання 67-2 (1,9 г, 74 9о) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС: т/2 256,9 МАНІ".
Сполуку 67 (57 мг, тверда речовина білого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 21, з 67-1 та фенілборонової кислоти. МС: пт/2 596,1 (МАНІ.
Приклад 52
Приготування сполуки 68 о ке ве он о7 Нам м, сі Но. чо М Ма сі що | ро -н- 6 -- Ге! - - т АяА
НО. чо он г; 6-3 їй 68-14 0 НМ, го НМ. го 82 ві вві о о7 КЕ Е а; Е Н он
Н ОН НО. чо М М
НО. и М М (в) г » (в) о (в) йо 68 8-4 нд
НК. дО ви
Сполуку 68-1 готували відповідно до процедури, подібної до описаної в міжнародній заявці на патент Мо 2013/41457 А1, та сполуку 68-2 готували відповідно до процедури, подібної до описаної в міжнародній заявці на патент Мо 2015/26792 А1. Сполуку 68 (22 мг, тверда речовина блідо-жовтого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 21, з 68-1 та 68-2. МС: пту/ 566,1 (МАНІ.
Приклад 53
Приготування сполуки 69 кл : їй Е ра; ко
Й - он но ОН о о Нам | Мис ІФ Мо но в - -- - - | -- - -
МВос о Ж он 69-2 МВос вом о НМ. 50-10 в7о НК. 32О
ІВи ів - о Е 07 хо ков Е хо ке Е но Із Он но ІФ он
М М М М сх сх (в | жд (в | д 69-3 МВос 69 МН
НМ. дО ни іві
Сполуку 69-1 готували відповідно до процедури, подібної до описаної в міжнародній заявці на патент Мо 2015/26792 А1. Сполуку 69 (17 мг, тверда речовина білого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 21, з 69-1 та 50-10. МС: т/2 579,1
ІМ-АНІ..
Приклад 54
Приготування сполуки 70 о о Н ще І о о йо р ет ж НОТ ІФ , о он од - гав тол 0 702 З
А - 5 й о Ї ноо НО се Й но ІФ НО, СЕЗ М "м
М мус 2-23 Го (в) | й Є кв ос 70-3 4 МВос то4 нк
НМ 5ОВи
ЗОЇВи : 57 о) Е но ІФ но СЕЗ "и М Ма (в | - 70 МН
Ньмі
Сполуку 70 (21 мг, тверда речовина білого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 21, та 38 з 24-5. МС: пт/? 605,1 (МАНІ.
Приклад 55
Приготування сполуки 71 б ре Ї о Ї вів (в) о нж ок, сі у ІФ Я, 7 с) | Бе у я - - - т ншьшзь | ----яя
МВ (9) -
Іо ос 71-2 МВос 7-40 ни "8720
БолО -? НМ вхо їви ів о о7 Е о 97 о ке Е
НМ (о) кл Е у М ОН,
М. Мен й Фі
М | Кз (в) - о Єв "м мн 71-3 ос нм
НМ, зго іві
Сполуку 71-1 готували відповідно до процедури, подібної до описаної в міжнародній заявці на патент Мо 2015/26792 А1. Сполуку 71 (2,1 мг, тверда речовина білого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 50, з 71-1 та 50-10. МС: т/: 626,3
ІМ-Мар".
Приклад 56
Приготування сполуки 72
НО се о 7
З
(в) о нм ле но н НО, СЕЗ
Н «Ко | М пе 2 - --з- хх --з- он МВос Го! | ро 72-1 о НМ 72-2 МВос х 50-40 ЗОЇВи НМ
БОЇВ
(о Е нал о н НО свв онм н'НО, сЕз
М М --5-- М | М о й (в 72-3 4 МВос 12 МН нк НМ
ЗОЇВи
Сполуку 72-1 готували відповідно до процедури, подібної до описаної в міжнародній заявці на патент Мо 2015/26792 А1. Сполуку 72 (20 мг, тверда речовина білого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 50, з 72-1 та 50-10. МС: т/2 578,2
ІМ-АНІ".
Приклад 57
Приготування сполуки 73
(в
СІ М СІ Різ. М, Геї М СІ СІ М СІ 73-2
І (9) І Ге І ІФ) тзА т73-3 73-4 с иМх сі со и Макс аж дек уві
Що | а о ---- - 4 -
І М. сви нм Щі нм 13-5 оо ву о ву 25. ву 73-6 73-71 73-8
СЕ се
СЕз "мс "мо взс. ОН но Ма с о | 7 о | 7 Нам М, сі --ж- д ---- - - -вв- Ї - дО нм ни Но нм -8 о2х, о. в / о Ву 1ви і о 73-10 731 ви 139 73.12 о7 07 (в) Е но7ио но СЕЗ но н НО СЕЗ - - --к М М СІ - - - --ят- М м
Ге) | - о | -- 73-13 73-14 нм що
І -8 97 02 ви о чи но но СЕЗ Й ---щть М М в) | - 73
НМ
Сполуку 73-1 готували відповідно до процедури, подібної до описаної в Рапаа еї аї., Зупіей (2011) 11(5):689-693, та сполуку 73-1 готували відповідно до процедури, подібної до описаної в
Маєпо еї а!., Спетівігу І енег5 (2012) 41(8):801-803.
Суміш 73-1 (4,5 г, 14,9 ммоль) та 73-2 (4,75 г, 14,9 ммоль) в ТГФ (100 мл) перемішували при 25"С протягом 2 год. Після цього суміш концентрували й очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 5-10 95 ЕА в ПЕ для отримання 73-33 (4,7 г, 92,2 95) у вигляді твердої речовини яскраво-жовтого кольору. МС: тп/72 341,9 |МАНІ".
Суміш 73-3 (2,3 г, 6,73 ммоль) та КИ(РРПз)зСІ (933 мг, 1,01 ммоль) в ЕЮН (20 мл) перемішували в атмосфері Н»е (345 кПа (50 фунтів/кв. дюйм)) при 25 "С протягом 48 год. Суміш концентрували й очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 5-10 95 ЕА в ПЕ для отримання 73-4 (1,5 г, 65 ув). МС: т/2 343,9 МАНІ".
Суміш 73-4 (1,0 г, 2,91 ммоль), 2-метилпропан-2-сульфінаміду (423 мг, 3,49 ммоль) та
ТОБОЮ (1,39 г, 6,11 ммоль) в ТГФ (30 мл) перемішували при 80 "С протягом 2 год. Суміш концентрували. Осад розчиняли в ЕА (20 мл) та вливали в водн. МаНСОз (20 мл) при перемішуванні протягом 2 хв. Суміш фільтрували крізь шар целіту. Осад на фільтрі промивали
ЕА (2 х 50 мл). Комбіновану органічну фазу концентрували й очищали на колонці за допомогою флеш-хроматографії з використанням 5-20 95 ЕА в ПЕ для отримання 73-5 (1,0 г, 77 90). МС: т/2 446,9 МАНІ". п-бутиллітій (2,5 М, 2,69 мл) додавали до розчину ЕМмМОВг (З М, 1,12 мл) в сухому ТГФ (30 мл) по краплях при 0 "С. Після перемішування протягом 10 хв., суміш охолоджували до -78 70.
Розчин 73-5 (1,0 г, 2,24 ммоль) в сухому ТГФ (5 мл) додавали до вищевказаного розчину по краплях. Після додавання, реакцію перемішували при -78 "С протягом 30 хв., гасили водою (10 мл) та екстрагували з використанням ЕА (2 х 50 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О»4, фільтрували та концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 5-10 95 ЕА в ПЕ для отримання 73-6 (450 мг, 62,5 9Уо)
у вигляді жовтої олії. МС: пт/2 321,0 МАНІ".
Сполуку 73 (3,2 мг, тверда речовина жовтого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 50, з 73-6. МС: іт/72 564,1 (МАНІ.
Приклад 58
Приготування сполуки 74
КЕ он 97 Е о7 нм Маус М КІОЕ
МВос | Ме р он (в) -
МВ т744 0 волі вОїВи 14-2 ос
НМ р ЗОВи (о 97 Е СО е й Е Е й ОАЕ Е Н он н он с М М 99; М В--262 Що
Ї | о Є кн 74-3 4 МВос 14
НьМ
НМ. 5ОВи
Сполуку 74-1 готували відповідно до процедури, подібної до описаної в міжнародній заявці на патент Мо 2015/26792 А1. Сполуку 74 (8 мг, тверда речовина білого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 50, з 74-1 та 50-10. МС: т/;: 556,2
ІМ-АНІ..
Приклад 59
Приготування сполуки 75 ке то Вп он "те То НОМ ОН сі но. Я ота Впоуло д | Ва диняо д а? | де о Ех мо с | он Я Ум-Вос твл 8 (в) 154 0 "о о7 о7 50-40 "БОЇВ
Е Е
Ва-д77-9 ду е Е Ва-д77-79 -дХх7О К Е Е
Н ОН, ж | Н он - - --к зм М іх (Фі зм М Ге 9) - о - 755 м Вос 15-6 Мм-Вос
НМ, НМ,
ЗОІВи ЗОЇВи о7
Е
(в) кое Е подань ся їн ОН - ч ТТ ЗМ М М (є) | - 75 МН
НМ
Сполуку 75-1 готували відповідно до процедури, подібної до описаної в Рай еї аї., Темапедгтоп І ейег5 (1997) 38(8)1297-1300. Сполуку 75 (12 мг, тверда речовина жовтого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 21, з 75-1 та 50-10. МС: т/: 566,1 МАНІ.
Приклад 60
Приготування сполуки 76 ков
Ньм ох 97 і ра ; вн
Ге; -нчнлж - тлЛлял шлЛлв Н - 5 (хїЩ4-
З он Є мвос о М ле тв о НМ, о 4 МВос
БО-10 0 5ОЇВи 76-2
НМ, о7 ЗОЇВи
М в Е М ке Е н (Фін! - ж (Фін! о М М 9; М
З | З і) - і) - 76-3 МВос 76 МН
НМ, НМ
ЗОЇВи
Сполуку 76 (8 мг, тверда речовина білого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 21, з 76-1 та 50-10. МС: т/: 531,2 МАНІ».
Приклад 61
Приготування сполуки 77 т
НО СЕЗ о (в
Зо Нм Мис пом ав НО СЕЗ --- --ж--- --- тл ььяшжзь
Ввпо7 очи Й йо зм Мис зм он (в) | -
НМ, 77-2 о пл о 5ОїВи
НМ
68-2 "вОїВи я о7
Е и о Е во Й нносез но з її нна Бк
Я зм М г М | з 8 р (в) с 77-33 о "7 нм Нам 8ОЇВи
Сполуку 77 (9,7 мг, тверда речовина білого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 21, з 77-1 та 68-2. МС: т/: 5671 МАНІ».
Приклад 62
Приготування сполуки 78 он (в) (о) Ге) Е (в) й
І ! І І І би -0 -02 ЗА ум ува ем й і Н ' 78-2 тв та" т85 о Е о Е о Е | о Е
І І І
М М М М тв сови а корови (в) (в) (в) 78-71 78-8 78-9
Е Е Е о Ге! оно оно - --ь-ні | | КК Ус | | с | | -- 5 565 - --
М М М п корови п корова г кітна о (в) о 78-10 78-11 78-12 оно й о 0 Р о Ге) Е ЕзЗС ОНО й вс С ЕзС Нам жі Я бр о
М М М М
АС .МнВос С мнвос АС о мнвос АС Оомнвос 78-13 78-14 78-15 78-16 о7 о7 о Боно НО сСЕзО Й но г ги
ГО сля тв До инвос Дн
Сполуку 78-1 готували відповідно до процедури, подібної до описаної в Кои5зеаи еї аї.,
Темганеадгтоп ГІ ецегз (1997) 38(14):2467-2470.
При перемішуванні до розчину 78-1 (67 г, 193 ммоль) в ОМЕ (50 мл) порційно додавали Ман (60 90, 11,6 г, 290 ммоль) при 0 "С. Після 30 хв. додавали по краплях 5ЕМ-СІ (38,6 г, 231,77 ммоль) та перемішували протягом 1 год. при 25"С. Реакцію гасили водн. МНеСІ, та екстрагували з використанням ЕА (3 х 200 мл). Об'єднані шари промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О5, фільтрували та концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 10 95 ЕА в ОСМ для отримання 78-2 (84 г, 91,2 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС: п/з 477,9 МАНІ".
При перемішуванні до розчину 78-2 (84 г, 176 ммоль) в ТГФ (500 мл) додавали і-РІМОСІ (2
М, 132 мл) по краплях при -78 "С протягом 1 год. Реакцію гасили водн. МНАСІ, та екстрагували з використанням ЕА (3 х 300 мл). Об'єднані шари промивали сольовим розчином, сушили над
Маг5О», фільтрували та концентрували для отримання неочищеної 78-3 (51 г, у неочищеному вигляді) у вигляді червоної олії. МС: п/2 351,9 |(М-А-НІ".
Суміш 78-3 (50 г, у неочищеному вигляді), 4-Е-феніл боронової кислоти (23,9 г, 170,8 ммоль), Ра(арросі» (5,2 г, 7,1 ммоль) та С52бОз (92,8 г, 285 ммоль) в діоксані (500 мл) та НгО (50 мл) перемішували при 80 "С протягом 12 год. в атмосфері М2. Реакцію охолоджували до КТ та екстрагували з використанням ЕА (3 х 500 мл). Об'єднані шари промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О4, фільтрували та концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 50 95 ЕА в ОСМ для отримання 78-4 (40,7 г, 90,4 90) у вигляді жовтої олії. МС: пт/2 319,9 МАНІ".
До розчину 78-4 (40,7 г, 125 ммоль) в ТГФ (300 мл) повільно додавали НСІ (12 М, 120 мл).
Суміш перемішували при 25 С протягом 1 год., нейтралізували МанСОз та екстрагували з використанням ЕА (3 х 200 мл). Об'єднані шари промивали сольовим розчином, сушили над
Ма?5О», фільтрували та концентрували для отримання 78-5 (28,3 г, у неочищеному вигляді) у вигляді червоної олії. МС: т/72 190,0 (МАНІ.
Суміш 78-5 (28 г, у неочищеному вигляді) та МІЗ (40 г, 177,6 ммоль) в СНзЗСМ (400 мл)
перемішували при 80 "С протягом 12 год. Суміш охолоджували до КТ, та реакцію гасили водним
Маг5Оз. Сформований коричневий осад збирали фільтруванням. Осад сушили для отримання 78-6 (35 г, 75,1 о) у вигляді твердої речовини коричневого кольору. МС: п/2 315,9 МАНІ".
До розчину 78-6 (32 г, 101,6 ммоль) в ТГФ (400 мл) порційно додавали Ман (60 9б, 6,5 г, 163 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв., після чого додавали трет-бутил 2-бромацетат (25,8 г, 132 ммоль) по краплях. Реакцію перемішували при 25 "С протягом 1,5 год., гасили водн. МНАСІ, та екстрагували з використанням ЕА (3 х 300 мл). Об'єднані шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О5, фільтрували та концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 1095 ЕА в ОСМ для отримання 78-7 (35 г, 80,3 о) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. МС: т/72 429,9
ІМ-АНІ..
До розчину 78-7 (35 г, 81,5 ммоль) в ТГФ (400 мл) додавали МаНнМОз5 (1 М, 489 мл) при - 7876. Після 30 хв. додавали Ме! (116 г, 815 ммоль) та суміш перемішували при -78 "С протягом 2 год. Реакцію гасили водн. МНАСІ, та екстрагували з використанням ЕА (3 х 200 мл). Об'єднані шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг50», фільтрували та концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 1095 ЕА в ОСМ для отримання 78-8 (28 г, 75,1 95) у вигляді червоної олії. МС: пт/72 458,1 МАНІ".
Сполуку 78-11 готували з використанням способів, подібних до способів приготування 51, з 78-8.
Розчин 78-11 (8,1 г, 18,9 ммоль) в НСІ/МеОнН (4 М, 41 мл) перемішували при 70 "С протягом 2 год. та концентрували. Осад нейтралізували водн. Мансо»з, та екстрагували з використанням
ЕА (2 х 50 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5Оа, фільтрували та концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 20 95 ЕА в ОСМ для отримання метилестеру (6,0 г, 81,8 95) у вигляді жовтої олії.
Суміш метилестеру (6,0 г, 15,5 ммоль) в МНз/Меон (7 М, 50 мл) перемішували при 60 "с в герметичному флаконі протягом 18 год. Реакцію концентрували й осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 25 95 ЕА в ОСМ для отримання 78-12 (4,5 г, 78 95) у вигляді жовтої олії. МС: пт/2 372,9 МАНІ".
Суміш 78-12 (1,5 г, 4 ммоль) в ВНз-ТГФ (1 М, 20 мл) перемішували при 80 "С протягом 1 год.
Реакцію гасили МеоОнН (50 мл), та суміш концентрували. Осад очищували за допомогою препаративної ВЕРХ для отримання аміну (50 мг) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
До розчину аміну в ОСМ (5 мл) додавали ТЕА (0,1 мл) та (Вос)20О (46 мг, 0,21 ммоль). Суміш перемішували при 25"С протягом З год. та потім концентрували. Осад очищували за допомогою препаративної ТШХ (ЕА:ПЕ-1:1) для отримання 78-13 (61 мг) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. МС: пп/2 458,9 |МАНІ".
Сполуку 78 (3,5 мг, тверда речовина білого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 51, з 78-13. МС: іт/2 582,2 (МАНІ.
Приклад 63
Приготування сполуки 79 ра 97 Е о он но-7о» Ф ке А ше Грн
Н он ЕзСО СЕЗ М Мис
М Ма; 8828080 | -Щ-6НН-ОШО ) що о 4 МН м Вос 1941 50-11
НМ.
НМ, 5ОЇВи р ЗОЇВи р ра) Ї ке ра Ї ков Е но ІФ он но ІФ он
М М СІ - ( (- 6 Ж ШЮ ШТ М М (о що (в) | - 79-2 м 79-3 М
НМ, НМ,
ЗОЇВи ЗОВи о но7-7о ке Е
Нн сон
МШ- НО М МУ я 79 Мт
Нам
Суміш 50-11 (100 мг, 0,14 ммоль) в НРЇІР (1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропанол, 1,00 мл) нагрівали при 90"С протягом 20 хв. під мікрохвильовим випромінюванням. Суміш концентрували й очищали за допомогою препаративної ТШХ (ЕА) для отримання 79-1 (21 мг, 24,5 95) у вигляді безбарвної олії. МС: пт/: 609,1 (МАНІ.
Суміш 79-1 (21 мг, 0,033 ммоль), водн. НСНО (0,8 мл, 35 95) та Мавнзсм (90 мг, 1,43 ммоль) в Меон (5 мл) перемішували при 25 "С протягом 24 год. Суміш концентрували й очищали за допомогою препаративної ТШХ (СМ: МеонН-20:1) для отримання 79-2 (18 мг, 88 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС: іп/2 623,1 МАНІ".
Сполуку 79 (8,5 мг, тверда речовина білого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 51, з 79-2. МС: іт/2 579,1 (МАНІ.
Приклад 64
Приготування сполуки 80 не он он Ге!
М М М
Що нн оно", | у - он - о. д о-- воло 8042 о 803 о но є. Є Е Но. чо 1 нм о сі й КЛ о | - --" ХА М ке сУГ- --
М р ів) - о НМ, -0 80-5 о 804 о 6в-2 й ни
НО й о) о хи Ксу- -ОВ Ех ду й кое Н он, -н- - 3
ОСА, ОО ох, р (в) о 80 80-6 В
НМ бе
Сполуку 80-1 готували відповідно до процедури, подібної до описаної в 50516 еї аї., доигпаї ої МеадісіпаІ| Снетівігу (2013) 56(2):521-533.
До розчину 80-1 (2 г, 10,6 ммоль) в Меон (60 мл) повільно додавали 5ОСІ» (10 мл). Суміш нагрівали до 70 "С протягом 12 год. та концентрували для отримання неочищеної 80-2 (1,08 г, у неочищеному вигляді) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС: ітп/2 2041 МАНІ".
Суміш 80-2 (1,08 г, у неочищеному вигляді), К2СОз (1,4 г, 10,1 ммоль) та 2-брометанолу (42 г, 34,2 ммоль) в Месм (10 мл) перемішували при 90 "С протягом 10 год. Реакцію охолоджували до КТ, фільтрували, та фільтрат концентрували. Осад очищували за допомогою препаративної
ВЕРХ (умови РЕА) для отримання 80-3 (350 мг) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС: т/2 248,1 (МАНІ.
Сполуку 80 (26 мг, тверда речовина білого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 21, з 80-3 та 68-2. МС: т/: 5871 МАНІ».
Приклад 65
Приготування сполуки 81 о Е о Е Е о ЕзС ОН НО. их, вс Ма ис вес М вс М Нам М к (2) - - - й а с
МВос - - -Я Я 222 - - МВос. --- - - -ьз- МВос --- - - -- - з МВос СО он нм НМ НМ іх 804 о
В-їВи Ви ВВ ХВ-іВви 4 Ге) Ге) /4 й 50-8 81-1 81-2 й 81-3
НО. ло Но. чо й м кое Е 2 ДАЄ Е й Ще он - - - яю їх М он
ЗАШВ3-НИШИННН у М М г (в) р. (в ві4 Є "мвос 81 Мн
НЬМ нки (в
Сполуку 81-3 готували з використанням способів, подібних до способів приготування 51, та 81-3 розділяли за допомогою препаративної ВЕРХ з рацемічного матеріалу. Сполуку 81 (22,5 мг, тверда речовина жовтого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 21, з 81-3 та 68-2. МС: т/2 608,1 |М-Маї".
Приклад 66
Приготування сполуки 82
Е но но ЕЗС. ОН їн їж ном Ма
М но отв М гідроліз М я | ро од Оу - - 82-33 0 що 821 о 822 0 д-ви (в 81-3 но ще
У ве Е М ке Е -н-- 9; зд - ж - 25 2 9 М. о р о) | де во 4 МВос 82 Мн ни НМ "ВОІВи
Суміш 82-1 (200 мг, 1,05 ммоль), К»2СОз (435 мг, 3,15 ммоль) та бром-етанолу (260 мг, 2,1 ммоль) в ОМЕ (2 мл) перемішували при 80 "С протягом 4 год. Суміш охолоджували до КТ, та потім розбавляли ЕА (20 мл) та водою (30 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином та сушили над Маг2505. Розчин концентрували й осад очищували за допомогою препаративної
ТШХ (ЕА:ПЕ - 1:1) для отримання 82-2 (93 мг, 37,6 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС: т/2 236,1 |Мае-Ма|".
Сполуку 82 (14 мг, тверда речовина жовтого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 21, з 82-2 та 81-3. МС: т/2 5741 МАНІ».
Приклад 67
Приготування сполуки 83
Е То Н То Е щ ЕС ОН М кре ЕЛ нн й но нж Му 4 н он ХХ М Ме й . Є в по щ то Ф
М он ос 83-2 МВос 83 МН 831 0 НМ нм віз о Ви М воїви і
Сполуку 83-1 готували відповідно до процедури, подібної до описаної в Е7дпеїта еї аї.,
Уоцта! ої Огдапіс Спетівзігу (1996) 61(17):5804-5812. Сполуку 83 (32 мг, тверда речовина жовтого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 21, з 83-1 та 81-3. МС: т/ 566,1 |Ма-Маї".
Приклад 68
Приготування сполуки 84
Е ра чо о Зо о7 ду є ів) хх - 6 - - - --»- -- - - ----- обо | ї цей з це з 8а-4 а 844 у 842 823 0 о 07 97
От и с ем ж он 8а-5 у 846 о 07 7
М Е но" ЕзС ОН нт неза рн с М М й М М р ів) | Хдй ват й 9) ва Р
НК. дО Нам
Іво
Е Е
ЕзС. ОН нЕзс он нЕзс он Езс он
НМ Ма сі св» М СІ св» М Нм М
С -я-як (і йїщ--- 45 ---ї, йо о в) о
НК. дО НМ. дО НК, го НМ. 82гО ви іві ів ви 84-8 84-9 84-10 84-6А
Сполуку 84-1 готували відповідно до процедури, подібної до описаної в міжнародній заявці на патент Мо 2010/132615 А1, та сполуку 84-8 готували відповідно до процедури, подібної до описаної в міжнародній заявці на патент Мо 2015/26792 А1.
До суміші 84-1 (2,0 г, 8,65 ммоль) в СНСіз (10 мл) додавали т-СРВА (4,97 г, 21,62 ммоль, 75 95 чистота). Суміш перемішували при 60 "С протягом З год. та концентрували для отримання неочищеної 84-2 (1,81 г, у неочищеному вигляді) у вигляді твердої речовини жовтого кольору, що була використана на наступному етапі без очищення. МС: т/2 247,9 (МАНІ.
Суміш 84-2 (1,8 г, у неочищеному вигляді) в РОСіз (17,8 мл) перемішували при 907 протягом З год. Реакцію гасили НгО (350 мл). Суміш нейтралізували повільно водн. Ман до рн 7-8 та екстрагували з використанням ЕА (550 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Маг25О4 та концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 0-20 95 ЕА в ПЕ в якості елюенту для отримання 84-3 (805 мг, у неочищеному вигляді) у вигляді твердої речовини білого кольору, що була використана на наступному етапі без очищення. МС: ітп/2 266,1 МАНІ».
До суміші 84-3 (805 мг, у неочищеному вигляді) та 84-3А (812 мг, 6,06 ммоль) в ЕЮН (40 мл) додавали Ра(аррО)СІ» (222 мг, 0,303 МНмоль) та Ма»жбОз (642 мг, 6,06 ммоль). Суміш перемішували при 70 "С протягом З год. Суміш концентрували й осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 5-20 9о ЕА в ПЕ в якості елюенту для отримання 84- 4 (692 мг, 88,7 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС: т/2 258,1 МАНІ".
До суміші 84-4 (500 мг, 1,94 ммоль) в діоксані (6 мл), НгО (6 мл) та І1-ВиОН (З мл) додавали
О505 (147 мг, 0,58 ммоль) та ММО (273 мг, 2,33 ммоль). Суміш перемішували при 257 протягом 20 хв. МаЇОх (2,07 г, 9,70 ммоль) додавали при перемішуванні при 25 "С протягом 10 хв. Суміш гасили НгО (20 мл) та екстрагували з використанням ЕА (100 мл). Органічний шар сушили над Ма»5Ох та концентрували. Осад розчиняли в Мен (8 мл) та додавали Мавн» (145 мг, 3,88 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 20 хв. Реакцію гасили НгО (100 мл) та екстрагували з використанням ЕА (100 мл). Органічний шар сушили над Ма»5О4 та концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 20-100 95 ЕА в ПЕ в якості елюенту для отримання 84-5 (346 мг, 68,3 90) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС: ітп/2 261,9 МАНІ».
До суміші 84-5 (300 мг, 1,15 ммоль) в ЕН (5 мл) додавали розчин Маон (138 мг, 3,45 ммоль) в Нг2О (5 мл). Суміш перемішували при 70 "С протягом 1 год. та відслідковували за допомогою РХМС. Суміш охолоджували до КТ, підкислювали 1М НСІ до рН-З та концентрували.
Осад розтирали в порошок у Меон (30 мл). Тверду речовину видаляли та фільтрат концентрували для отримання 84-6 (254 мг, у неочищеному вигляді) у вигляді твердої речовини коричневого кольору. МС: пт/2 234,2 МАНІ".
До суміші 84-8 (2,5 г, 6,01 ммоль) в ОСМ (10 мл) додавали ТЕА (1,8 г, 18,03 ммоль) та СБ2СІ (2,1 г, 12,02 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 12 год. Суміш концентрували й осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 10-100 95 ЕА в ПЕ в якості елюенту для отримання 84-9 (2,9 г, 66,8 90) у вигляді безбарвної олії. МС: пт/? 550,1
ІМ-АНІ..
Суміш 84-9 (1,5 г, 2,73 ммоль), (4-фторфеніл)боронової кислоти (1,2 г, 8,19 ммоль), КгСОз (754 мг, 5,46 ммоль) та РД(РРПз)4 (315 мг, 273 мкмоль) в діоксані (20 мл) та НгО (4 мл) нагрівали до 100 "С протягом 12 год. в атмосфері М2. Суміш концентрували й осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 10-80 95 ЕА в ПЕ в якості елюенту для отримання 84-10 (1,15 г, 69,1 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС: пп/2 610,1 МАНІ".
Суміш 84-10 (1,0 г, 1,4 ммоль) та Ра/С (1095 чистота, 500 мг) в Меон (15 мл) перемішували в атмосфері Н»е (310 кПа (45 фунтів/кв. дюйм)) при 25 "С протягом 12 год. Суміш фільтрували та фільтрат концентрували для отримання неочищеної 84-6А (732 мг, у неочищеному вигляді) у вигляді безбарвної олії. МС: пт/2 476,1 (МАНІ.
Суміш 84-6 (98 мг, 420 мкмоль), НАТИ (40 мг, 105 умоль) та ОІРЕА (41 мг, 315 мкмоль) в
ОМЕ (2,00 мл) перемішували при 25 "С протягом 30 хв. Додавали сполуку 84-6А (50 мг, 105 мкмоль), реакцію перемішували при 25 "С протягом 30 хв. та відслідковували за допомогою
РХМС. Реакцію гасили НгО (100 мл) та екстрагували з використанням ЕА (100 мл). Органічний шар сушили над Ма»5О»54 та концентрували. Осад очищували за допомогою препаративної ТШХ з використанням ОСМ:Меоня-10:1 в якості елюенту для отримання 84-7 (41 мг, 38,6 9о) у вигляді безбарвної олії. МС: іт/7 691,3 МАНІ".
До суміші 84-7 (41 мг, 58 мкмоль) в МеонН (3 мл) додавали НСІ/Мейн (4,0 М, З мл). Суміш перемішували при 25"С протягом 15 хв. та відслідковували за допомогою РХМС. Суміш концентрували й осад очищували за допомогою препаративної ВЕРХ (умови НС) для отримання 84 (15 мг, 45 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. МС: пт/? 587,3 (МАНІ.
Приклад 69
Приготування сполуки 85 - о7 - 07 порад Товт
М М М М
(в) | д (в) | д 85-1 (9) 85- (в)
НК. го НМ т - о7 -- ( - - ето он Й
М Ма (в) | - 85 о ун (в)
Сполуки 85-1 та 85-2 готували відповідно до процедури, подібної до описаної в міжнародній заявці на патент Мо 2015/26792 А1.
До суміші 85-2 (100 мг, 173 нмоль) в ЕЮН (4 мл) додавали етилетанімідату гідрохлорид (43 мг, 345 моль). Суміш перемішували при 70 "С протягом 12 год. та відслідковували за допомогою РХМС. Суміш концентрували й осад очищували за допомогою препаративної ВЕРХ (умови НС) для отримання 85 (75 мг, 70,1 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС: т/2 622,3 (МАНІ.
Приклад 70
Приготування сполук 86 та 87
(е) ма творог ге сі ге сі г сі
У А
861 но ОТВОРБ (в) ОТВОРЗ Д ОТВОРЗ 86-2 86-3 86-4
М СІ ге СІ М СІ М СІ
НК ОТВОРЗ ні м ОТВОРБ воснк май ОТВОРВ о воснві зв он - 86-5 он о
Іо им. ис І. и Ме ис пра що о а вс г» сі й зі З з й г Он 5 г т В
ВоснМ 86.9 ВоснМ ввло ВоснМ 861 диво зва. т
МН оно т о он АЖуо Е пе г шо он шов щк ж ро М М СІ | Ме 7 о Ф й йо
МНВос 86-15 | 7 воле І 86-14 МНВос МНВос оно оно То оно 1) Е й С же ев СТО он Е СТО он й
М Мх М М М ИК М » що т І ів) - 86-17 о зв йо в; йо ян чн їх
Сполуку 86-1 готували відповідно до процедури, подібної до описаної в патенті США Мо 2007/155744 А1, та сполуку 86-1А готували відповідно до процедури, подібної до описаної в
Вагту єї аї., Огдапіс І еНегв (2005) 7(13):2683-2686.
М-бутиллітій (2,5 М, 110,6 мл) додавали до розчину 86-1 (32,0 г, 184,33 ммоль) в ТГФ (100 мл) при -78 "С при перемішуванні протягом 20 хв. Додавали сполуку 86-1А (90,3 г, 276,50 ммоль), перемішували при -78 "С протягом 1 год. та відслідковували за допомогою РХМС.
Реакцію гасили водн. МНАСІ (100 мл) та екстрагували з використанням ЕА (2 х 500 мл).
Об'єднані шари промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг250О54 та концентрували.
Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 10-20 956 ЕА в ПЕ в якості елюенту для отримання 86-2 (52,1 г, 58,1 90) жовтої олії. МС: т/2 486,0 (М-ААНІ».
До розчину 86-2 (52,0 г, 106,98 ммоль) в ОСМ (200 мл) додавали ОМР (113,4 г, 267,45 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. з відслідковуванням за допомогою ТШХ.
Реакцію гасили водн. Маг5Оз (100 мл), водн. МанНсСоОз (300 мл) та екстрагували з використанням
ЕА (2 х 300 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О54 й концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 5-15 95 ЕА в ПЕ в якості елюенту для отримання 86-3 (42,1 г, 81,3 90) у вигляді жовтої олії.
Суміш 86-3 (42,0 г, 86,77 ммоль), 2-метилпропан-2-сульфінаміду (15,8 г, 130,16 ммоль) та
ТКОЕОА4А (49,5 г, 216,93 ммоль) в толуолі (200 мл) перемішували при 90 "С протягом 2 год.
Розчин концентрували й осад розчиняли в ЕА (200 мл). Розчин вливали в водн. МаНсСоОз (200 мл) та перемішували протягом 2 хв. Суміш фільтрували крізь шар целіту, та осад на фільтрі промивали ЕА (200 мл). Об'єднані фази сушили над Маг5О»54 та концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 5-20 95 ЕА в ПЕ в якості елюенту для отримання 86-4 (28,3 г, 55,6 95) у вигляді жовтої олії.
До розчину 86-4 (28,3 г, 47,8 ммоль) в ОСМ (200 мл) додавали МемМаовВг (З М, 95,7 мл) при - 45 "С при перемішуванні. Суміш перемішували при -45 "С протягом 2 год. та при 25 "С протягом 0,5 год. Реакцію гасили водн. МНАСІ (200 мл) та екстрагували з використанням ЕА (2 х 500 мл).
Об'єднані шари промивали сольовим розчином, сушили над Ма»25О4 та концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 10-25 95 ЕА в ПЕ в якості елюенту для отримання 86-5 (26,4 г, 99,0 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
До розчину 86-5 (26,4 г, 47,21 ммоль) в МеонН (100 мл) додавали НСІ/Меон (0,2 М, 236 мл).
Суміш перемішували при 25 "С протягом 5 хв. та відслідковували за допомогою РХМС. Реакцію гасили водн. МансСоОз (100 мл) та екстрагували з використанням ЕА (500 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Маг25О4 та концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 10-50 95 ЕА в ПЕ в якості елюенту для отримання 86-6 (9,2 г, 42,8 95) у вигляді жовтої олії. МС: т/2 455,1 МАНІ".
Розчин 86-6 (9,2 г, 20,2 ммоль) та Вос20О (17,6 г, 80,9 ммоль) в толуолі (30 мл) перемішували при 110 "С протягом 4 год. та відслідковували за допомогою ТШХ. Суміш концентрували й очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 5-30 95 ЕА в ПЕ в якості елюенту для отримання 86-7 (8,8 г, 78,2 95) у вигляді жовтої олії.
До розчину 86-7 (8,7 г, 15,7 ммоль) в ТГФ (150 мл) додавали ЗНЕ.ТЕА (20,2 г, 125,4 ммоль).
Суміш перемішували при 25 "С протягом З год. та відслідковували за допомогою ТШХ. Реакцію гасили Н2О (100 мл) та екстрагували з використанням ЕА (300 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Маг25О:4 та концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 20-60 95 ЕА в ПЕ в якості елюенту для отримання 86-8 (4,5 г, 89,6 9о) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. МС: т/2 361,9 МАНІ".
Суміш розчину 86-8 (4,5 г, 14 ммоль) в ОМЕ (40 мл) додавали до МІЗ (4,74 г, 21 ммоль).
Суміш перемішували при 25 "С протягом 0,5 год. та відслідковували за допомогою ТШХ.
Реакцію гасили водн. Маг5Оз (200 мл) та екстрагували з використанням ЕА (300 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Маг2505 та концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 5-40 95 ЕА в ПЕ в якості елюенту для отримання 86-9 (5,3 г, 85,2 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. МС: т/2 443,0
ІМ-ААНІ".
До розчину 86-9 (5,0 г, 11,3 ммоль) та РР: (3,6 г, 13,55 ммоль) в ТГФ (60 мл) додавали
ПІАО (2,74 г, 13,55 ммоль) по краплях при 20 "С. Суміш перемішували при 20 "С протягом 1 год., концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 1-10 95 ЕА в ПЕ в якості елюенту для отримання 86-10 (2,7 г, 81,3 9о) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС: т/2 424,9 М.АНІ".
Суміш 86-10 (500 мг, 1,18 ммоль), 86-10А (339 мг, 1,53 ммоль), Ра(арросСі» (86 мг, 118 мкмоль) та С52С0Оз (767 мг, 2,35 ммоль) в ОМЕ (8 мл) та НО (2 мл) нагрівали при 957 протягом 40 хв. під мікрохвильовим випромінюванням. Суміш концентрували й осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 5-30 95 ЕА в ПЕ в якості елюенту для отримання 86-11(1,3 г, 70,1 95, 4 партії) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС: т/2 392,9 МАНІ.
Суміш 86-11 (1,3 г, 3,31 ммоль), (ОНОС)2РНАГ. (516 мг, 662 моль), КгО504,2Н2О (244 мг, 662 умоль) та ММО (582 мг, 4,97 ммоль) в І-ВиОнН (20 мл) та Н2гО (6 мл) перемішували при 20 "С протягом 16 год. в атмосфері М». Реакцію гасили водн. Маг52Оз (20 мл) та екстрагували з використанням ЕА (200 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над
Маг5О», фільтрували та концентрували. Осад очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з використанням 0-2 965 МеоН в ОСМ в якості елюенту для отримання 86-12 (1,3 г, 92,2 95) у вигляді безбарвної олії. МС: т/2 426,9 (М.-НІ".
До перемішуваної суміші 86-12 (268 мг, 628 мкмоль) в ТГФ (30 мл) при 0 "С додавали Ман (63 мг, 1,57 ммоль, 60 95 чистота) при перемішуванні протягом 30 хв. Додавали Т5СІ (144 мг, 754 мкмоль), суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв. та відслідковували за допомогою
РХМС. Реакцію гасили додаванням НО (20 мл) та екстрагували з використанням ЕА (4 х 30 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг50О54, фільтрували та концентрували для отримання 86-13 (256 мг, у неочищеному вигляді) у вигляді твердої речовини білого кольору, що була використана на наступному етапі без подальшого очищення.
МС: т/2 408,9 (МАНІ.
Суміш 86-13 (250 мг, у неочищеному вигляді) в МНз/Меон (7М, 20 мл) перемішували при 157С протягом 10 год. та відслідковували за допомогою РХМСОС. Суміш концентрували для отримання 86-14 (262 мг, у неочищеному вигляді) у вигляді твердої речовини білого кольору.
МС: т/2 426,0 (МАНІ.
Сполуки 86-14А готували відповідно до процедури, подібної до описаної в міжнародній заявці на патент Мо 2015/26792 А1. Сполуки 86 (95 мг, тверда речовина білого кольору) та 87 (86 мг, тверда речовина білого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 21, з 86-14А та 86-14. 86: МС: т/; 616,1 Ме-Маї"; та 87: МС: т/2 616,1
ІМ-Ма|". Сполуки 86 та 87 показані вище з довільно призначеною відносною стереохімією.
Приклад 71 (610) Приготування сполуки 88
Же! І М сі. им ис в сі М СІ. и М, СІ. и Ме ра оте т І вм, Я, ом ом ох он но 88-3 88-4 88-1 88-2
Е Е Е Е с М сі. им СІ. им | Ма р ---5ф3-- | | --- --- ---3- й Го о о з, 28 -5 8 о Кк як ие 88-5 88-6 88-7 88-8
Е
Е о Е о о Е он м М
Н ма вс М вс з все --Н-- | рн ж-Е ---- ф-з- - о
Хо о 5 5
І 8 й М
Кк М й й й Н й 889 88-10 88-11 вв - Зо 12
ЕзсС ОН Й ло Е
Нам З М но НЕЗС ОН і: М ге - 6в6 - - - --хк«
Ії (в) - о 7 88-14
М й п 88-13 т То но НЕЗС ОН й ---Ьш5- М М (о! | д 88
МН»
Сполуку 88-1 готували відповідно до процедури, подібної до описаної в міжнародній заявці на патент Мо 2009/114552 А1.
Суміш 88-1 (20,0 г, 85,1 ммоль), боронової кислоти (13,1 г, 93,6 ммоль), Ра(арросі» (3,1 г, 4,25 ммоль) та ТВАЕ (1 М, 127,6 мл) в ОСМ (400 мл) перемішували при 25 "С протягом 12 год. в атмосфері Ме2. Розчин концентрували, осад розбавляли НО (1 л) та екстрагували з використанням ЕА (800 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили безводним
Маг5О», фільтрували та концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 5-20 95 ЕА в ПЕ в якості елюенту для отримання 88-2 (17,2 г, 68,6 95) у вигляді жовтої олії. МС: т/2 295,7 МАНІ.
До розчину 88-2 (8,0 г, 27,2 ммоль) в ТГФ (100 мл) додавали ОІВАЇ-Н (1 М, 54,3 мл) по краплях при -30 "С. Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. та відслідковували за допомогою ТШХ. Реакцію гасили насиченим розчином МНАСІ (50 мл) та екстрагували з використанням ЕА (2 х 250 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над безводним Ма»5О», фільтрували та концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 1-20 95 ЕА в ПЕ в якості елюенту для отримання 88-3 (41 г, 63,3 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС: т/2 237,7 (МАНІ.
До розчину 88-3 (9,0 г, 38,2 ммоль) в ТГФ (100 мл) додавали реактив Грін'яра (0,5 М, 305 мл) при 25"С в атмосфері М». Після додавання, суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год.
Розчин вливали в водн. МНАСІ (200 мл), перемішували та екстрагували з використанням ЕА (2 х 250 мл). Комбіновану органічну фазу промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над безводним Ма»5О»4, фільтрували та концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 1-20 95 ЕА в ПЕ в якості елюенту для отримання 88-4 (6,30 г, 59,4 9) у вигляді жовтої олії. МС: т/2 277,9 МАНІ".
До розчину 88-4 (6,3 г, 22,7 ммоль) в ОСМ (150 мл) додавали ОМР (19,2 г, 45,4 ммоль) при
2576. Суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год. Реакцію гасили насиченим Маг5Оз (300 мл) та екстрагували з використанням ЮОСМ (2 х 250 мл). Органічну фазу промивали водн.
Мансо:з (200 мл) та сольовим розчином (100 мл), сушили над безводним Маг5О»4, фільтрували та концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 1-20 9о ЕА в ПЕ в якості елюенту для отримання 88-5 (4,4 г, 70,4 9о) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС: т/2 276,8 М--НІ".
Суміш 88-5 (3,6 г, 13,06 ммоль), МНоЗОЇїЇВи (4,7 г, 39,18 ммоль) та ТОБОЮ». (8,9 г, 39,18 ммоль) в ТГФ (100 мл) перемішували при 70 "С протягом 2 год. Реакцію гасили водн. МанСОз (10 мл) при перемішуванні до формування осаду солей титану білого кольору. Тверду речовину фільтрували крізь шар целіту. Фільтрат сушили над безводним Маг5О54 та концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 5-30 95 ЕА в ПЕ в якості елюенту для отримання 88-6 (4,2 г, 85,1 9о) у вигляді жовтої олії. МС: т/2 379,8 (М.--НІ..
До розчину 88-6 (4,0 г, 10,6 ммоль) в ТГФ (50 мл) додавали МемоВг (3 М, 10,5 мл) по краплях при 25 "С в атмосфері М». Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. Реакцію гасили водн. МНАСІ (100 мл) та екстрагували з використанням ЕА (250 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О», фільтрували та концентрували.
Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 5-50 95 ЕА в ПЕ в якості елюенту для отримання 88-7 (4,1 г, 96,5 95) у вигляді жовтої олії. МС: т/7 394,9 МАНІ".
Сполуку 88-7 синтезували з використанням способу, схожого на той, що був використаний при приготуванні 86-5. Сполуку 88-8 та 88-9 синтезували з використанням способів, схожих на ті, що були використані при приготуванні 50-5 та 50-6.
Сполуку 88 (32 мг, тверда речовина білого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 51, з 88-9. МС: іт/2 592,1 (МАНІ.
Приклад 72
Приготування сполуки 89 щ вв Е
То но 7 но Нам ск,
М Й С зо Ск СО ж І ; ж 89-13 892 о мо НМ. 84-6А БоОїВи ре 07 но У, | Е е Е Е но єе й Е Е й | о йо 89-4 (о) 89
НМ, Ном
ЗОЇВи
Сполуку 89-1 готували відповідно до процедури, подібної до описаної в Е?дмеїта еї аї., доитаї ої Огдапіс Спетівігу (1996) 61(17):5804-5812.
До розчину 89-1 (400 мг, 1,95 ммоль) в ОМЕ (5 мл) додавали Ман (60 95, 234 мг, 5,85 ммоль) за один раз при 0 "С. Суміш перемішували протягом 30 хв. Додавали 2-брометанол (730 мг, 5,85 ммоль) та суміш перемішували при 60 "С протягом 5 год. Реакцію гасили НгО (100 мл) та екстрагували з використанням ЕА (50 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином (15 мл), сушили над Ма»5О:, фільтрували та концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 1--20 95 ЕА в ПЕ в якості елюенту для отримання 89- 2 (57 мг, 11,5 95) у вигляді безбарвної олії. МС: пт/: 250,1 (МАНІ.
Сполуку 89 (1,86 мг, тверда речовина білого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 21, з 89-2 та 84-6А. МС: іттп/2 589,0 МАНІ".
Приклад 73
Приготування сполуки 90
07 Х 90-1А 07 о 97 с ом ТО СВ(ИвШз 00 ит ям 2 с --- -- -»- - -- с бо с бо с б ваз 1 90-2 90-3. З
Е он 7 он о7 ЕзСс ОН
М М НьМм Ма 2 - Фюж Сю» 4 й | -- - - -- 90-4. 90-5 с 846А 8520
Ж он 97 он й 07 ;
ПО ОН Е ПО он с М М в М ге - - - і - нн | хх 9) 6б0д-б вот Со зо р
НМ ого НЬМ
Ж
Суміш 84-3 (1,5 г, 5,65 ммоль), К»2СОз (1,4 г, 10,17 ммоль), 90-1А (4,1 г, 11,30 ммоль) та
Ра(арріСі» (413 мг, 0,56 ммоль) в ОМЕ (15 мл) перемішували при 90 "С протягом 12 год. в атмосфері М2. Реакцію гасили Н2гО (200 мл) та екстрагували з використанням ЕА (300 мл).
Органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл), сушили над Ма»5О»-, фільтрували та концентрували для отримання 90-2 (810 мг, у неочищеному вигляді) у вигляді твердої речовини коричневого кольору. МС: пт/2 301,9 МАНІ".
До розчину 90-2 (0,8 г, у неочищеному вигляді) в ТГФ (8 мл) додавали НС (З М, 2 мл). Суміш перемішували при 25 "С протягом 10 хв. Реакцію гасили водн. МанНсСоОз (60 мл) та екстрагували з використанням ЕА (2 х 50 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл), сушили над Ма»5О5, фільтрували та концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 5-50 95 ЕА в ПЕ в якості елюенту для отримання 90-3 (561 мг, 77,3 90) у вигляді жовтої олії. МС: т/2 290,1 МАНІ".
До суміші 90-3 (400 мг, 1,46 ммоль) в ТГФ (5 мл) додавали МемовВг (3,0 М, 0,6 мл) при -40 "С в атмосфері М2. Суміш перемішували при -40 "С протягом 30 хв. Реакцію гасили водн. МНАСІ (30 мл) та екстрагували з використанням ЕА (2 х 50 мл). Органічний шар сушили над Ма»5О»4 та концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 10-50 95 ЕА в ПЕ в якості елюенту для отримання 90-4 (232 мг, 54,9 95) у вигляді червоної олії.
МС: т/2 273,9 МАНІ".
Сполуку 90 (23 мг, тверда речовина білого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 21, з 89-4 та 84-6А. МС: іп/72 615,1 (МАНІ.
Приклад 74
Приготування сполуки 91
ЕзС. ОН Й о 07 он 07 он он ма м м 2х 4 -- - -я тьз- с -- - - 91-2 во-з. | 911 у о 84-6А е он о7 он 07
М Е ДМ Е с нео он незс ОН с М М й М Ма, (в) | дх о - 91-4 |в 91 о
НИ НМ
До розчину 90-3 (200 мг, 0,73 ммоль) в Мен (5 мл) додавали Мавна» (56 мг, 1,46 ммоль) при 25"С. Суміш перемішували при 25"С протягом 10 хв., реакцію гасили Н2гО (30 мл) та екстрагували з використанням ЕА (50 мл). Органічний шар сушили над Маг5О4 та концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 20-60 95 ЕА в ПЕ в якості елюенту для отримання 91-1 (153 мг, 75,9 95) у вигляді безбарвної олії. МС: пт/: 276,2 |МАНІ.
Сполуку 91 (10 мг, тверда речовина білого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 21, з 91-1 та 84-6А. МС: іп/72 601,1 (МАНІ...
Приклад 75
Приготування сполуки 92
Ма ис А сно Мис ге а г СІ де УМОВ й. -- 3 || - - - -к - 6 - ж
Фа 2 зомМом й сбомом о Я бомом 92-1 но о р 92-2 92-3 92-4
Мас фе Маус Мис -- 6 (3(Я -т | В дн | -- 54 - - з .3|| -- - - -л т- о 4 МОМ Ге) ї- МОМ 4 он -4 он - я 8
УМ Ух НОМ СЬ2НМ я Рв ' і 92-5 | 926. ОН 92--. ОН 92-8 ОН оп Н
І и Мис І им ис вс Мис вс Мои сі
ОН о сенмЇ 9 сь2НнМ МНСь я 92-10 МНСЬ 2-2 ї 92-9 он 92-11
МО НМ он Н То он : Геї
М. с вс Мб но нНО СЕЗ
З вел - Я Я ее | ДЗ -- М М. бі - - -ж о о І (в) йо 92-15
МНСЬх МНСЬх 92-13 92-14 СН - Н Те
Е (в) ее) Е ; но НО СЕ ето НО СЕЗ й ІФ т
М МУ -ШИ83 о йо в2л6 йо 92
НМ
СЬ2НМ
Сполуку 92-1 готували відповідно до процедури, подібної до описаної в патенті США Мо 2007/155744 А1.
До розчину 92-1 (22,0 г, 126,7 ммоль) в ТГФ (220 мл) по краплях додавали п-бутиллітій (2,5
М, 76 мл) при -78 "С в атмосфері М». Після додавання суміш перемішували при -78 "С протягом
ЗО хв., після чого додавали альдегід (13,3 г, 190,1 ммоль). Реакцію перемішували протягом 1,5 год. при -78 "С. Реакцію гасили водн. МНАСІ (300 мл) та екстрагували з використанням ЕА (2 х 500 мл). Об'єднані фази промивали сольовим розчином (300 мл), сушили над безводним
Ма?5О», фільтрували та концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 10-20 95 ЕА в ПЕ в якості елюенту для отримання 92-2 (30,2 г, 97,2 95) у вигляді жовтої олії. МС: т/2 243,8 М--НІ".
До розчину 92-2 (28,0 г, 114,9 ммоль) в МесмМ (250 мл) порційно додавали ІВХ (48,3 г, 172,3 ммоль). Суміш перемішували при 85 "С протягом З год. Суміш охолоджували до 20 "С та тверду складову видаляли фільтруванням. Фільтрат концентрували й осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 10-20 95 ЕА в ПЕ в якості елюенту для отримання 92-3 (24,7 г, 86,5 95) у вигляді жовтої олії. МС: пт/2 241,8 МАНІ".
Суміш 92-3 (13,0 г, 53,79 ммоль), МНоЗзОЇїЇВИи (7,8 г, 64,55 ммоль) та Т(ОЕОА4 (27,0 г, 118,34 ммоль) в толуолі (120 мл) перемішували при 90 "С протягом 5 год. Суміш охолоджували до 20"С та вливали в водн. МанНСОз (150 мл). Тверду речовину фільтрували крізь тонкий шар целіту та фільтрат екстрагували з використанням ЕА (3 х 200 мл). Комбіновану органічну фазу промивали сольовим розчином (150 мл), сушили безводним Маг5О»:, фільтрували та концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 10-20 95 ЕА в ПЕ в якості елюенту для отримання 92-4 (5,5 г, 27,8 95) у вигляді жовтої олії. МС: т/2 344,9 МАНІ".
До розчину 92-4 (5,5 г, 15,9 ммоль) в ТГФ (55 мл) додавали реактив Грін'яра (1 М, 64 мл) по краплях при -78 "С в атмосфері М2. Суміш перемішували при -78 "С протягом 1 год. Реакцію гасили МНАСІ (100 мл) та екстрагували з використанням ОСМ (3 х 150 мл). Комбіновану органічну фазу промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над безводним Ма250», фільтрували та концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 10-50 95 ЕА в ПЕ в якості елюенту для отримання 92-5 (2,3 г, 37,3 90) у вигляді безбарвної олії. МС: т/2 387,0 (МАНІ.
Розчин 92-5 (5,0 г, 12,9 ммоль) в Меон (30 мл) та ОСМ (30 мл) барботували озоном при - 787 протягом 30 хв. Після видалення надлишку Оз за допомогою азоту, до розчину додавали
Мавна (2,4 г, 63,9 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували протягом 1 год. Реакцію гасили НгО (100 мл) та екстрагували з використанням ЮСМ (3 х 120 мл). Комбіновану органічну фазу промивали сольовим розчином (100 мл), сушили безводним Маг5О»:, фільтрували та концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 50-80 95 ЕА в ПЕ в якості елюенту для отримання 92-6 (2,8 г, 55,4 95) у вигляді безбарвної олії.
МС: т/2 391,8 (МАНІ.
До розчину 92-6 (2,7 г, 7,03 ммоль) в МеонН (25 мл) додавали НСІ/МеойнН (4 М, 25 мл). Розчин перемішували при 20 "С протягом 4 год., нейтралізували водн. МанСОз та екстрагували з використанням ЮСМ (3 х 150 мл х 3). Комбіновану органічну фазу промивали сольовим розчином (50 мл), сушили безводним Ма»5О»4, фільтрували та концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 5-15 95 МеоОН в ОСМ в якості елюенту для отримання 92-7 (1,4 г, 80,3 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. МС: іт/2 242,9
ІМ-АНІ".
До розчину 92-7 (1,4 г, 5,6 ммоль) в піридині (14 мл) додавали ТМ5СЇ (3,1 г, 27,9 ммоль) в атмосфері М2. Суміш перемішували при 20 "С протягом 5 год., після чого додавали СБ2СІ (1,9 г, 11,2 ммоль). Суміш перемішували протягом 11 год. при 20 "С. Розчин концентрували й осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 1-10 95 МеоН в ОСМ в якості елюенту для отримання 92-8 (821 мг, 39,1 95) у вигляді твердої речовини білого кольору.
МС: т/2 377,0 (МАНІ.
Сполуку 92 (10 мг, тверда речовина білого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 87, з 92-8. МС: іт/72 620,1 (МАНІ.
Приклад 76
Приготування сполуки 93
ЕЗС ОН й М р Е ! Зоо | Ме пове он к о Щі ьо --- 47-71 Ге! НИ 8 не 846А 0 вд
Ш-
БІ Н
(в | - 93 р
НМ
Сполуку 93 (35 мг, тверда речовина білого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 21, з 47-7 та 84-6А. МС: ітп/72 562,0 МАНІ".
Приклад 77
Приготування сполуки 94
(в) о | с ока йо о7 но 07 ЕЕ 94-2А4 вінс? о --тм8 --- -к -н--- ф-- з --н-- ном НМ НМ
І І вал 94-2 94-3
ИСНЕ тв. о о но 9
Нм Нм й 946 у нс 94-4 94-5
Е Е Е Е ц о7УНЕ й он М ву Е н о ше -ж подо
М | м М
Ки -
СО. о (9 - 94 Я 94-77 ОО НМ -о вавА Й на
ІВи
До розчину 94-1 (7,1 г, 23 ммоль) в ОСМ (10 мл) додавали ВВгз (3 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв., реакцію гасили водн. МанНСоОз (150 мл) та екстрагували з використанням ЕА (300 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином (50 мл), сушили 5 над Ма»5О:, фільтрували та концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 30-80 95 ЕА в ПЕ в якості елюенту для отримання 94-2 (4,8 г, 71,3 У) у вигляді жовтої олії. МС: т/2 293,8 |МААНІ".
До розчину 94-2 (4,8 г, 16,4 ммоль) в ОМЕ (10 мл) додавали С52СОз (16,1 г, 49,1 ммоль) та 94-2А (3,8 г, 24,6 ммоль). Суміш перемішували при 80 "С протягом 1 год. Суміш охолоджували до КТ, розбавляли НО (50 мл) та екстрагували з використанням ЕА (2 х 100 мл). Об'єднані шари промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг25О4, фільтрували та концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 5-40 95
ЕА в ПЕ в якості елюенту для отримання 94-3 (3,9 г, 69,4 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС: т/27343,9 МАНІ".
Суміш 94-3 (3,9 г, 11,4 ммоль), 94-ЗА (2,2 г, 22,7 ммоль), ЕМ (5,8 г, 57 ммоль), РЯ(РРАз)2Сі2 (399 мг, 0,57 ммоль) та Си! (433 мг, 2,27 ммоль) в толуолі (20 мл) перемішували при 257 протягом 12 год. в атмосфері М. Суміш розбавляли НгО (50 мл) та екстрагували з використанням ЕА (150 мл). Органічний шар сушили над Ма»5О»:, фільтрували та концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 10-40 95 ЕА в ПЕ в якості елюенту для отримання 94-4 (2,8 г, 78,6 95) у вигляді жовтої олії. МС: т/2 313,9 (МАНІ.
До розчину 94-4 (1,2 г, 3,8 ммоль) в ТГФ (5 мл) додавали ТВАЕ (3,0 г, 11,49 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 10 хв., концентрували й очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 10--40 95 ЕА в ПЕ в якості елюенту для отримання 94-5 (650 мг, 69,2 9о) у вигляді жовтої олії. МС: т/2 241,8 МАНІ».
Суміш 94-5 (390 мг, 1,6 ммоль) Си! (772 мг, 4,0 ммоль) та ТВАЕ (636 мг, 2,4 ммоль) в ОМЕ (5 мл) перемішували при 120 "С протягом 30 хв. Реакцію охолоджували до КТ, розбавляли НгО (50 мл) та екстрагували з використанням ЕА (2 х 50 мл). Об'єднані шари промивали сольовим розчином (20 мл), сушили над Маг5О.:, фільтрували та концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням10-50 906 ЕА в ПЕ в якості елюенту для отримання 94-6 (250 мг, 64,2 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС: т/2 241,8
ІМ-АНІ".
Сполуку 94 (41 мг, тверда речовина білого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 21, з 94-6 та 84-6А. МС: ітп/2 581,0 МАНІ".
Приклад 78
Приготування сполуки 95
-о То 97 Н їй о Нм Ном М о-- ом Ном
ШЬ-
ЕзС ОН й М ї Е
Кк) н о7 НМ М зоб он м
АБ Ту
М о 95-6 о 95-5
ОН вад Е НМ. го . Ж но
М Е
- с( с-АА. з « НЕЗС ОН
М М М
(в | р 95 о
НМ
До суміші 95-1 (1,5 г, 8,3 ммоль) в ТЕА (10 мл) порційно додавали КМОз (1,3 г, 12,4 ммоль).
Суміш перемішували при 0 "С протягом З год. Реакцію гасили НгО (80 мл) та екстрагували з використанням ЕА (3 х 50 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином (15 мл), сушили над Ма»5О:, фільтрували та концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 10-60 95 ЕА в ПЕ в якості елюенту для отримання 95-2 (1,5 г, 80,0 9о) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. МС: пу/2 226,9 |МАНІ".
Суміш 95-2 (1,5 г, 6,6 ммоль) та Ра/сС (500 мг, 10 95 чистота) в МеонН (15 мл) перемішували в атмосфері Не (310 кПа (45 фунтів/кв. дюйм)) при 25 "С протягом 12 год. Суміш фільтрували та фільтрат концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 500-100 95 ЕА в ПЕ в якості елюенту для отримання 95-3 (900 мг, 69,2 90) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. МС: п/з: 197,0 МАНІ».
Суміш 95-3 (500 мг, 2,55 ммоль) в НСООН (6 мл) перемішували при 100 "С протягом 12 год.
Суміш концентрували й очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 2-10 96 МеОН в ОСМ в якості елюенту для отримання 95-4 (120 мг, 22,8 9о) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС: ітп/2 2071 (МАНІ.
Сполуку 95 (23 мг, тверда речовина білого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 21, з 95-4 та 84-6А. МС: пт/ 545,9 М.--НІ".
Приклад 79
Приготування сполуки 96
ЕзЗС ОН й
За Н Зо Н Зо НьМ ге й М М д -- --ж35- -- -- я о 0ЙМЗЗБЗБШВБВЩ----
Осетія 841 О 9641 о 96-2 0 НМ. 32О 84-6А --
ШО, (о
М рі Е і ЕзС ОН й
ЕзС ОН нз 0 | р о йо 96-3 (в) 96
НМ ро НМ
Суміш 84-1 (1,5 г, 5,60 ммоль) та Ра/С (500 мг, 10 95 чистота) в Мен (15 мл) та НСІ (1 мл) перемішували в атмосфері Н»е (310 кПа (45 фунтів/кв. дюйм)) при 25 "С протягом 12 год. Суміш фільтрували та фільтрат концентрували. Осад нейтралізували водн. МагСОз та екстрагували з використанням ЕА (200 мл). Органічний шар сушили над Ма?5О4 та концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 10-50 95 ЕА в ПЕ в якості елюенту для отримання 96-1 (1,2 г, 91,0 90) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. МС: т/2 236,2 (МАНІ.
Сполуку 95 (38 мг, тверда речовина світло-жовтого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 21, з 96-1 та 84-6А. МС: т/ 561,1 (МАНІ.
Приклад 80
Приготування сполуки 97 о
СООє СсОоєЕ СООЕ НО пот ДИ СО Ся
Вг Вг СООє он р: | р 97-4 97-1 97-2 97-3
ЕзС ОН Й 57
З
; вес ооо ов о соон о - 97-5 НІ 97-6 в; "82о 84-6А -- НК. во 07 --
Е
ТО хе он 111 ж М М (в | д-
Ї що
НМ
Сполуку 97-1 готували з використанням способів, подібних до тих, що були описані в патенті
США Мо 2003/176506 А1.
До суміші 97-1 (2,6 г, 8,8 ммоль) в ОМЕ (10 мл) порційно додавали Ман (60 95, 353 мг, 8,8 ммоль). Після перемішування протягом 5 хв. додавали Ме! (4,1 г, 28,4 ммоль). Суміш перемішували при 50 "С протягом 1 год. та потім охолоджували до КТ. Реакцію гасили НгО (150 мл) та екстрагували з використанням ЕА (150 мл). Органічний шар сушили над Маг5О4 та концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 10-15 95 ЕА в ПЕ в якості елюенту для отримання 97-2 (2,2 г, 78,9 9о) у вигляді твердої речовини білого кольору.
Сполуку 97 (39 мг, тверда речовина світло-жовтого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 84, з 97-2 та 84-6А. МС: т/2 601,1 (МАНІ.
Приклад 81
Приготування сполуки 98
ІСНЕ» оч Е ної Е М РО Е
М БАР Е (в) Н он
Х Нн (он! з М М
М М Вг
Ве (в) - е; т 98-2 р 98.1 р о сне» (в) Н он
М М
(в | - 98 о
НМ
До суміші 98-1 (85 мг, 124 мкмоль) в І-РГОН (1 мл) та НгО (100 рл) додавали МВ5 (110 мг, 620 моль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. Реакцію розбавляли водним
МансСоз (30 мл) та екстрагували з використанням ЕА (50 мл). Органічний шар сушили над
Ма?5О», фільтрували та концентрували для отримання 98-2 (92 мг, у неочищеному вигляді) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС: ітп/2 587,1 (МАНІ".
До розчину 98-2 (91 мг, у неочищеному вигляді) в АСОН (1 мл) додавали порошок цинку (70 мг, 1,06 ммоль). Суміш перемішували при 70 "С протягом 1 год. Суміш охолоджували до КТ, нейтралізували водним Мансо»з та екстрагували з використанням ЕА (50 мл). Органічні шари промивали сольовим розчином (10 мл), сушили над Маг250»5, фільтрували та концентрували.
Осад очищували за допомогою препаративної ВЕРХ (умови НСЇ) для отримання 98 (21 мг, 31,6 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС: іп/2 597,0 |МаАНІ".
Приклад 82
Приготування сполуки 99 то взС ОН й М й
Ким . -- НА««--х Фі
СС ж Я У мвос о Й Ум-Вос 99-1 83-1 в) не НМ А-
Й в 84-6А й то
М Е
ТМ НЕЗС ОН ов К) м (в | - 99 МН
Нам
Сполуку 99 (1,5 мг, тверда речовина білого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 21, з 83-1 та 84-6А. МС: іп/72 561,0 МАНІ".
Приклад 83
Приготування сполук 100 та 101
АД
ТВОРБО н М. сі фе М. ис
С 100-1А щі г що - д - са МНВос МНВос о МНВос 100-1 52 но ОоТВОР ОтТВОР Щж М ОТВОР 100-2 100-3 100-4
М. ис ге сі ле сі че Ге ге ре сі ї- д
Я УМнНВос не 2 УМНВос Мне МН»
КЗ ї ї ГУ он я ні ОТВОРВ рі ОТВОРЗ ср;нк ОТВОРУ СЬЕНМ 008 сь 00.9 он
Ге) 100-6 100-7 й 100-5 он он
І М ис
М. ис -- 5 35 1 5----6с (О7--ШБШБ23233 вс г і рин -
МН МН МН сь2Нї с ІЗ 100-10 СЬ2НМ 400- 100-11 СОН 0012
Ш- он (в)
ОМ8 ЕзЗС ОН о
ВН с НМ Мис Мо нЕзС он-- Я - - - ----і
ЕзС г | М Мис - чн Ге) | -
ЇЙ Ї 100-15 їн сьгнкі СваНК 40оа В 100-13 МНСЬг - ж он (в) он (в)
Жоо Е йо ЕзС ОН й нЕзС он М М
М М - -ьЬ- - з р і) | -
Ш Я кмн 100 Мн 100-16 1
МНС - Мне оно
Жуо Е
НЕзС. он
МИ ,М йеЗ (в; а 101
Мне
Сполуку 100-1 готували з використанням способів, подібних до тих, що були описані в
Оетогпі еї аї., дошигпаї ої Медісіпа! Спетівігу (2015) 58(14):5649-5673; та сполуку 100-1А готували з використанням способів, подібних до тих, що були описані в Вагту еї а!., Огдапіс І енег5 (2005) 0 7(13):2683-2686.
Сполуки 100 (4,6 мг, тверда речовина світло-жовтого кольору) та 101 (6,5 мг, тверда речовина світло-жовтого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 87, з 100-1 та 100-1А. 100: МС: т/: 593,1 |МАНІ"; та 101: МС: т/2 593,1 МАНІ".
Приклад 84
Приготування сполуки 102
НО СЕЗ й нн СЕЗ Й НнНО СЕЗ Є но св й нам ме ськ" Ме сь" Ме Нам Мо де о Ге) (є) о но но
РИ РИ» які
НМ во НМ. го НМ. го "82о 102-1 - 102-2 - 102-3 - 102-4 - -
Н о Н То -о
М М Е Н Е
СО ох з; т м з. НО СЕЗ
Б: Х М М мо, 6 А ---- Щі 102-5.::Н|!НО р 102 й (в) о) ва нм
Сполуку 102-1 готували з використанням способів, подібних до тих, що були описані в міжнародній заявці на патент Мо 2015/26792 А1.
До суміші 102-1 (1,8 г, у неочищеному вигляді) та ТЕА (646 мг, 6,38 ммоль) в ОСМ (20 мл) додавали СБ2СІ (817 мг, 4,79 ммоль) при перемішуванні. Суміш перемішували 25 "С протягом 1 год. Після цього суміш концентрували й очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 10-100 95 ЕА в ПЕ в якості елюенту для отримання 102-2 (0,95 г) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС: іп/2 698,1 (МАНІ.
Розчин 102-2 (0,95 г) в МеонН (15 мл) барботували озоном при -78 "С протягом 5 хв. Після видалення надлишкового Оз за допомогою М2, порційно додавали МавВна (163 мг, 4,3 ммоль).
Суміш перемішували при 25 "С протягом 10 хв. Реакцію гасили Н2гО (100 мл) та екстрагували з використанням ЕА (150 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином (10 мл), сушили над Ма»5О:, фільтрували та концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 1-10 956 МеоН в ОСМ в якості елюенту для отримання 102-3 (683 мг, у неочищеному вигляді) у вигляді безбарвної олії. МС: т/7 626,0 (МАНІ.
Суміш 102-3 (680 мг, у неочищеному вигляді) та Ра/сС (300 мг, 10 95 чистота) в МеонН (15 мл) перемішували в атмосфері Н»е (310 кПа (45 фунтів/кв. дюйм)) при 50 "С протягом 12 год. Суміш фільтрували та фільтрат концентрували для отримання 102-4 (496 мг, у неочищеному вигляді) у вигляді безбарвної олії. МС: пт/2 492,0 (МАНІ.
Сполуку 102 (32 мг, тверда речовина білого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 21, з 83-1 та 102-1. МС: т/: 582,9 МАНІ».
Приклад 85
Приготування сполуки 103
(в) мс ТВоРО 7-7 сн Марисі Марс Мис
Ех 103-2 І | ж
СА " оМоМ " оМоМ 9 Й Томом но ОТВОРБ5 о ОТВОРЗ ра ОТВОР5 103 103-3 103-4 103-5
М СІ М СІ М СІ М СІ
- - 6 - - :--т |і | - :- -5 : 23 ж | і. ре ОТВОРВ гр ОТВОРВ ци ТО ТВО РЕ восні 77 СОТВОР 103-6 103-6А 103-7 103-8
М, СІ І М СІ І М СІ ЕС М. СІ
ВоснМ он ВоснМ он ВоснМ ВоснМ 103-9 103-10 103-11 103-12 огон о мс Ге вс Мис вс зе нам Марисі - о 4 (0) - о
МНВос МНВос МНВос 103-13 10314 103-15 : то : То но нн СЕЗ ної? нн сЕз і
М Ма ис -- Я - - 2 -ь М М. - 6 ж юКмМБ Б т о ів) - 103-16 йо 103-17 о
ВоснМ ВоснМю
НК; оо НО СЕЗ Й
М М е) 103 йо
НМ
До перемішуваної суміші 103-1 (1,7 г, 1,0 екв.) та ТМЕВА (1,61 мл, 1,05 екв.) в ТГФ (0,5 М) при -78 "С додавали по краплях розчин п-бутиллітію в гексані (4,3 мл, 1,05 екв., 2,5 М в гексан).
Суміш перемішували при -78 "С протягом 1 год. перед додаванням розчину альдегіду 103-2 (4,2 г, 1,4 екв.) в ТГФ (1,0 М). Суміш перемішували протягом 1 год. при -78 "С, після чого реакцію гасили насич. розчином МНАСІ. Суміш розбавляли ЕІОАс. Далі продукт обробляли нормальним розчином з ЕІЮДАс. Неочищений продукт очищували на колонці з силікагелем для отримання бажаного продукту у вигляді безбарвної олії (4,1 г, 86 965). РХ/МС 486,15 т/ (МАНІ".
До перемішуваної суміші 103-3 (4,1 г, 1,0 екв.) в ОСМ (28 мл) при КТ додавали реагент ОМР (5,4 г, 1,8 екв.). Суміш перемішували при КТ до повного реагування 103-3. Реакцію гасили насич. МансСоОз та розчином Маг52Оз. Далі продукт обробляли нормальним розчином з ЕІЮАСс.
Неочищений продукт очищували на колонці з силікагелем для отримання 103-4 (3,34 г). РХ/МС 484,2 т/7 МАНІ.
До перемішуваної суміші 103-4 (3,34 г, 1,0 екв.) в толуолі (0,3 М, очищено від кисню перед використанням) додавали 5-сульфінамід (990 мг, 1,2 екв.) та ТКОЕО». (3,2 мл, 2,3 екв.). Суміш перемішували при 95 "С протягом кількох годин. Суміш охолоджували до КТ та розбавляли толуолом. Реакцію гасили насиченим розчином МанНсСОз та додавали целіт. Суміш перемішували при КТ протягом 20 хв., після чого фільтрували крізь шар целіту. Суміш неочищеного продукту очищували на колонці з силікагелем для отримання 103-5 у вигляді безбарвної олії. РХ/МС 587,2 т/2 (МАНІ.
До перемішуваної суміші 103-5 (2,6 г, 1,0 екв.) в ОСМ (17 мл) при -45"С додавали по краплях розчин МемаоВг в ЕСО (7,4 мл, 3,0 М). Суміш перемішували при -45 "С протягом кількох годин перед видаленням холодної бані. Суміш перемішували при КТ протягом 10 хв., та реакцію повільно гасили насиченим розчином МНАСІ. Суміш розбавляли ЕІОАс. Далі продукт обробляли нормальним розчином з ЕЮАс. Неочищений продукт очищували на колонці з силікагелем для отримання основного продукту 103-6 у вигляді червонуватої олії, а також невеликої кількості 103-6А. РХ/МС 559,2 та 603,2 т/7 МАНІ".
До перемішуваної суміші 103-6 та 103-6А (950 мг, 1,0 екв.) в МеонН (10 мл) при КТ додавали розчин НСІ в діоксані (2 мл, 1,2 екв.). Суміш перемішували протягом 10 хв., після чого її концентрували в умовах зниженого тиску для отримання неочищеної 103-7. Неочищену 103-7 очищували на колонці з силікагелем для отримання 103-7. РХ/МС 455,1 т/з (МАНІ.
До перемішуваної суміші 103-7 (470 мг, 1,0 екв.) в ОСМ (4,1 мл) при 0 "С додавали ТЕА (975 нл) та (Вос)20 (675 мг). Суміш перемішували при 0 "С протягом 20 хв. та нагрівали до КТ. Суміш перемішували при КТ протягом З год., після чого її гасили насиченим розчином Мансоз. Далі продукт обробляли нормальним розчином з ЕІОАс. Неочищений продукт очищували на колонці з силікагелем для отримання 103-8 у вигляді безбарвної олії. РХ/МС 555,2 т/2 (МАНІ.
До перемішуваної суміші 103-8 (280 мг) в ТГФ (2,0 мл) при 0 "С (пластиковий флакон) додавали ЗНЕ.ТЕА (1,3 екв.). Суміш перемішували при КТ протягом 20 хв. Суміш вливали в холодну лабораторну склянку, що містила насичений розчин МансСоОз. Суміш розбавляли
ЕОАс, після чого обробляли нормальним водним розчином ЕфОАс. Неочищену суміш очищували на силікагелі для отримання 103-9. РХ/МС 317,2 т/з МАНІ".
До перемішуваної суміші 103-9 (88 мг) в ОМЕ (1,0 мл) при КТ додавали МІ5 (81 мг). Суміш перемішували при КТ протягом 1 год., після чого її гасили 20 95 водним розчином Маг52Оз. Після цього обробляли нормальним водним розчином ЕТОАс. Неочищену суміш очищували на силікагелі для отримання 1003-10. РХ/МС 443,0 п/з (МАНІ.
До перемішуваної суміші 103-100 (96 мг) в ТГФ (1,0 мл) при КТ додавали РР: (109 мг) та
ПІАО (110 рл). Суміш залишали реагувати при КТ протягом 1 год., після чого її концентрували в умовах зниженого тиску для отримання 1003-11. РХ/МС 425 пті/з (МАНІ.
До перемішуваної суміші 103-11 (63 мг) в ОМЕ/воді (0,15 М, 10:1 очищено від кисню перед використанням) додавали бороновий естер (34 мг), С52СОз (110 мг) та Расізхаррі (23 мг).
Суміш витримували для реакції під мікрохвильовим випромінюванням при 110 "С протягом 45 хв. Суміш розбавляли водою та ЕІОАс. Після цього обробляли нормальним водним розчином
ЕТЮАс. Неочищену суміш очищували на силікагелі для отримання 103-12. РХ/МС 393,2 т/7
ІМ-АНІ..
До перемішуваної суміші 103-12 (43 мг) в -ВиОН/воді (0,5 мл кожен) додавали ММО (65 мг) та К2О50.4,2Н2О (12 мг). Суміш перемішували при КТ протягом ночі. Реакцію гасили насиченим розчином Маг52Оз та розбавляли ЕІОАс. Після цього обробляли нормальним водним розчином
ЕЮАбс. Неочищену суміш очищували на силікагелі для отримання 103-13. РХ/МС 427,1 т/7
ІМ-АНІ..
До перемішуваної суміші 103-13 (36 мг) в ТГФ (1,0 мл) при 0 "С додавали Ман (8,5 мг, 60 95 за вагою). Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв. перед додаванням Т5СІ (19,3 мгГг).
Суміш перемішували протягом 30 хв. та швидко нагрівали до КТ протягом 5 хв. Реакцію гасили водою та розбавляли ЕТОАс. Після цього обробляли нормальним водним розчином ЕОАСс.
Неочищену суміш очищували на силікагелі для отримання 103-14. РХ/МС 409,1 т/: (МАНІ.
До перемішуваної суміші 103-14 (26 мг) в ОМЕ (0,96 мл) при КТ додавали МНАОН (20 рл).
Суміш перемішували при КТ до повного реагування всього вихідного матеріалу. Реакцію гасили водою та розбавляли ЕОАс. Після цього обробляли нормальним водним розчином ЕОАс.
Неочищену суміш (що містить 103-15) безпосередньо переносили до наступної реакції без подальшого очищення. РХ/МС 426,1 т/з: (МАНІ.
До перемішуваної суміші кислоти (21 мг), НАТИ (38 мг) в ОМЕ (1,0 мл) при КТ додавали
ПІРЕА (26 рл). Суміш перемішували протягом 10 хв. перед додаванням розчину неочищеної 103-15 в ОМЕ (0,5 мл). Суміш перемішували протягом 20 хв. Реакцію гасили 10 96 водним розчином МансСоз та розбавляли Е(ОАс. Після цього обробляли нормальним водним розчином
ЕТОАс. Неочищену суміш очищували на силікагелі та потім після цього очищували за допомогою ВЕРХ для отримання 103-16. РХ/МС 634,1 т/ (МАНІ.
До перемішуваної суміші 103-16 (13 мг) в ОМЕ (1,5 мл/0,1 мл, 10:1, очищено від кисню перед використанням) додавали боронову кислоту (12 мг), С520Оз (34 мг), та Расіхаррю) (13,2 мг).
Суміш витримували для реакції під мікрохвильовим випромінюванням при 110 "С протягом 2 год. Суміш розбавляли водою та ЕІОАс. Після цього обробляли нормальним водним розчином
ЕЮАс. Неочищену суміш очищували на силікагелі для отримання 103-17. РХ/МС 694,3 т/7
ІМ-АНІ.. (610) Сполуку 103-17 розчиняли в розчин НСІ в діоксані (5 мл). Суміш перемішували при КТ протягом кількох годин до повного реагування всього вихідного матеріалу. Суміш неочищеного продукту концентрували в умовах зниженого тиску та очищували з використанням ВЕРХ для отримання 103 у вигляді твердої речовини білого кольору. РХМС 594,1 т/ (МАНІ.
Приклад 86
Приготування сполуки 104 оно
Ао Е н зС он
М М з (в) -
Ге) ном
Сполуку 104 готували за способами, подібними до способів приготування сполуки 539 за патентом США Мо 2015/0065504. РХМС: 606,2 т/з (МАНІ.
Приклад 87
Приготування сполуки 105
Ше Ше Ма ис Мис г СІ б | - ОМОоМ Ж- МОМ - МОМ й МОМ 105.1 виОІНеМ но о МС 105-2 105-3 105-4 105-5
Мис Мис ге СІ І и Мис
Її он - он 4 ОН - Он
НьМ сок ВоснМ сОЕІ /- ВосНМ ОН Восню он 105-6 105-7 105-8 105-9 он
Ге (в)
І ге ї ес ге СІ вс ок сі вс сте сі - - | р (0) (в) - о
ВоснМ ВоснМ воснМ о ВоснМ 105.10 105.11 105-12 105-13
НО СЕ '
Нам т сі СТО НО СЕз
М. і - о р о | Ме
ВоснМ о -4 (о 105-15 105-14
МНВос оно
Ж оо. с Е ---- ННО, СЕз
М М
(в | - 105 о
МН»
Сполуку 105-2 готували з використанням способів, подібних до способів приготування 103-3.
РХМС: 244,0 т/2 |МеАНІ". Сполуку 105-3 готували з використанням способів, подібних до способів приготування 103-4. РХМС: 242,1 т/2 МАНІ". Сполуку 105-4 готували з використанням способів, подібних до способів приготування 103-5. РХМС: 345,1 пт/ (МААНІ».
До перемішуваної суміші ЕСАЇСМ в толуолі (12,4 мл, 1,0 М) в ОСМ (10,5 мл) при 0"С додавали ІРГОН (0,95 мл). Суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хв. та швидко нагрівали до КТ. Суміш перемішували протягом 1 год. та потім охолоджували до 0 "С. До цієї суміші додавали розчин 105-4 (1,07 г, 3,11 ммоль) в ОСМ (2 мл). Суміш перемішували при 0" протягом З год., після чого її нагрівали до КТ протягом ночі. Реакцію гасили повільно Маг5Ох. 10НгО. Суміш перемішували при КТ протягом 20 хв., після чого фільтрували крізь шар целіту.
Неочищений продукт концентрували в умовах зниженого тиску та очищували на колонці з силікагелем для отримання бажаного продукту у вигляді безбарвної олії. РХ/МС: 371,95 т/7
ІМ-АНІ".
Сполуку 105-7 готували з використанням способів, подібних до способів приготування 103-7 та 103-8. РХМС: 371,1 т/: МАНІ".
До перемішуваної суміші 105-7 (320 мг, 1 екв.) в ТГФ (3 мл) при КТ додавали по краплях розчин ГІВНа (3,4 мл) в ТГФ. Суміш перемішували при КТ протягом кількох годин, після чого її гасили насиченим розчином МНАСІ при КТ. Суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 хв., після чого її охолоджували до КТ та розбавляли ЕЇОАСс. Далі продукт обробляли нормальним водним розчином з ЕТОАс. Неочищений продукт очищували на колонці з силікагелем для отримання 105-8 у вигляді безбарвної олії. РХ/МС: 327,1 т/2 (МАНІ.
Сполуку 105 готували з використанням способів, подібних до способів приготування 103.
РХМС 606,1 т/» МАНІ.
Приклад 88
Приготування сполук 106 та 107 - зо - хо
ТО НО, СЕЗ й ето НО, СЕЗ й
М М М А М ів) | - і) | - 106 р 107 о
НМ НМ
Рацемічну суміш 105 (115 мг) розділяли за допомогою НФХ за наступних умов: Колонка:
СНігаїрак АО-3 150х4,6 мм вн. діам., З нм Мобільна фаза: А: СОг5г В:ізопропанол (0,05 95 ОЕА),
Градієнт: від 5 95 до 40 95 В за 5,0 хв. та утримання 40 95 протягом 2,5 хв., після чого 5 95 В протягом 2,5 хв. Швидкість потоку: 2,5 мл/хв. Після розділення за допомогою НФХ розчин концентрували й повторно очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (умови НС) для отримання 106 (12 мг, 10,4 95) у вигляді твердої речовини білого кольору та 107 (13 мг, 10,5 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. 106: МС: т/2 628,0 (М-Ма|". 107: МС: т/2 628,0
ІМ-Ма|". Сполуки 106 та 107 показані вище з довільно призначеною відносною стереохімією.
Приклад 89
Приготування сполуки 108 сл и диваки Ммео7Тур ЕМВ у ів) (в) 108-1 108.2 1083 он ма отвомМ5 отвоМ5 отвоМ5 о с в дов н о ся вот Мис - - ОРМВ
Ге) - о ОРМВ о -д-
І ут оРма І р І шо РМВОо Р тя у 108-5 лов С НМ. во зтов-7 АС отв5 тво с он он й
М
-к (о) -о о
МНЗОЇВи МБОЇВи МЗОЇВи МЗОЇВи
НО 4ов-в 108-9 1ов-1о 108-11 о Й Тон " Тен м і дв | Те --шт я-еЬ ст зо | те о | р -- -- д о -Х о (е)
МОВИ МОВИ МЗОЇВи 108-12 108-13 това он о7 он о7 о Е
М Му М М (в) | д (в) | й 108-15 о 108 о
МОВИ МН
З-бутен-1-ол (2,0 мл, 23 ммоль) додавали по краплях до розчину гідриду натрію (1,0 г, 26 ммоль) в ТГФ при 0"С та розчин перемішували при КТ протягом 30 хв. Додавали йодид тетрабутиламонію (0,85 г, 2,3 ммоль) та хлорид параметоксибензилу (3,3 мл, 30 ммоль) та реакцію перемішували протягом ночі. Реакцію гасили МНАСІ та екстрагували з використанням
ЕА. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили й концентрували. 108-1 (1,69 г, 26 95) очищували за допомогою флеш-хроматографії (гексан:ЕА). "Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б 7,24 (а, 2-88, 2Н), 6,56 (а, У-8,8, 2Н), 5,78-5,85 (т, 1Н), 5,00-5,10 (т, 1Н), 4,44 (5, 2Н), 3,78 (5,
ЗН), 3,58 (7, У-6,4 2Н), 2,32-2,37 (т, 2Н).
Перманганат калію (1,08 г, 6,8 ммоль) в ацетоні (12,8 мл) та воді (4,2 мл) додавали по краплях до розчину 108-1 (0,82 г, 4,3 ммоль) в ацетоні (34 мл), воді (7,6 мл) та оцтовій кислоті (1,6 мл). Розчин перемішували при КТ протягом З год. Додавали ЕЮН (1 мл) та тверді речовини видаляли фільтруванням. Реакцію концентрували. Осад розчиняли в ЕА, промивали бікарбонатом натрію та сольовим розчином, сушили й концентрували для отримання 108-2 (0,34 г, 35 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6 7,22 (2, 9-8,8, 2Н), 6,85 (й, 9-8,8, 2Н), 4,42 (в, 2Н), 4,25 (9, 9-40, 2Н), 3,78 (5, ЗН), 3,72 (І, І-6,0, 2Н), 2,65 (І, 9-6,0, 2Н).
Метансульфоніл хлорид (1,8 мл, 23 ммоль) додавали по краплях до розчину 108-2 (2,0 г, 19 ммоль) та ОІЕА (5,0 мл, 29 ммоль) в дихлорметані (100 мл) при 0 "С, та реакцію перемішували при КТ протягом 1 год. Реакцію розбавляли ЕА, промивали 1М НСІ та сольовим розчином, сушили й концентрували. 108-3 (1,25 г) очищували за допомогою флеш-хроматографії (гексан"ЕА). "Н ЯМР (400 МГц, СОС Ів): б 7,21 (а, 9У-8,8, 2Н), 6,87 (а, У-8,8, 2Н), 4,82 (5, 2Н), 4,42 (5, 2Н), 3,78 (5, ЗН), 3,70 (1, У-6,0 2Н), 3,14 (5, ЗН), 2,68 (ї, 9У-6,0, ЗН).
Сполуку 108-4 готували з використанням способів, схожих на використані при приготуванні 50-2. РХ/МС: т/2 559,95 МАНІ". Сполуку 108-5 готували з використанням способів, подібних до способів приготування 34. РХ/МС: т/ 674,10 (МАНІ. Сполуку 108-6 готували з використанням способів, схожих на використані при приготуванні 50-3. РХ/МС: тп/2 777,10 МАНІ". Сполуку 108- 7 готували з використанням способів, схожих на використані при приготуванні 50-4. РХ/МС: т/27 651,20 (МАНІ.
До перемішуваної суміші 108-7 (410 мг, 1,0 екв.) в дихлорметані:воді (9 мл:0,4 мл) при КТ додавали ОО (286 мг, 2,0 екв.). Суміш перемішували протягом 1 год. Додавали один додатковий еквівалент ОБО. Суміш перемішували протягом 1 год. Реакцію гасили насиченим розчином МаНсСоОз. Після цього обробляли нормальним водним розчином ЮОСМ. Суміш неочищеного продукту очищували на колонці з силікагелем для отримання 108-8 (220 мг, 66 95) у вигляді безбарвної олії. РХ/МС: іп/2 531,2 МАНІ".
До перемішуваної суміші 108-8 (210 мг, 1 екв.) в ТГФ (5,6 мл) при КТ додавали РРІз (155 мг, 1,5 екв.), після чого додавали ОСІАО (156 Мі, 2 екв.). Суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 год. Суміш концентрували в умовах зниженого тиску та очищували на колонці з силікагелем для отримання 108-9 у вигляді безбарвної олії. РХ/МС: т/7 513,2
ІМ-АНІ".
До перемішуваної суміші 108-9 (168 мг, 1 екв.) в ТГФ (3,2 мл) при КТ додавали розчин ТВАЕ
(632 М, 2 екв.). Суміш перемішували при КТ протягом 30 хв. Суміш розбавляли ЕОАсС та гасили насиченим розчином Мансоз. Після цього обробляли нормальним водним розчином ЕАс та суміш неочищеного продукту очищували на колонці з силікагелем для отримання 108-10 у вигляді твердої речовини білого кольору (100 мг, 80 95). РХ/МС: т/: 399,1 МАНІ».
До перемішуваної суміші 108-100 (100 мг, 1 екв.) в ОМЕ:воді (1,5 мл:0,4 мл, очищено від кисню перед використанням) додавали (4-фторфеніл)боронову кислоту (53 мг, 1,5 екв.),,
Расігх(аррі) (55 мг, 0,075 екв.) та С520Оз (325 мг, 4 екв.). Суміш витримували в умовах мікрохвильового випромінення при 110 С протягом 2 год. Суміш концентрували в умовах зниженого тиску та очищували на колонці з силікагелем для отримання 108-11 у вигляді білої піни. РХ/МС: п/з 459,1 (МАНІ.
До перемішуваної суміші 108-11 (70 мг, 1 екв.) в ОСМ (1,8 мл) при КТ додавали ОМР (77 мг, 1,2 екв.). Суміш перемішували при КТ протягом 20 хв., після чого її гасили 10 95 розчином
Маг52Оз та насиченим розчином Мансоз. Після цього обробляли нормальним водним розчином
ОСМ. Неочищений продукт очищували на колонці з силікагелем для отримання 108-12. РХ/МС: т/2 475,1 |ІМАНАНгОГ.
До перемішуваної суміші 1008-12 (60 мг, 1 екв.) в МемМоО» (0,5 мл) при КТ додавали ЕВМ (25 нл). Суміш перемішували при КТ протягом 30 хв., після чого її безпосередньо вносили у колонку з силікагелем для отримання 108-13 у вигляді твердої речовини білого кольору (45 мг, 70 б).
РХМС: тп/2 518,1 МАНІ.
До перемішуваної суміші 108-13 (35 мг, 1 екв.) в МеОнН (0,45 мл) при 0 "С додавали Мавна (31 мг) та МіСІ»,бНгО (16,1 мг). Суміш перемішували при 0 "С протягом 15 хв., після чого її гасили насиченим розчином МанНсСоОз та розбавляли ЕОАс. Після чого обробляли нормальним водним розчином ЕТАс, та неочищений продукт очищували на колонці з силікагелем для отримання 108-14 у вигляді твердої речовини білого кольору (28 мг, 85 95). РХ/МС: т/: 488,0
ІМ-АНІ..
До перемішуваної суміші (К)-4-(2-гідроксипропокси)-3-метоксибензоєвої кислоти (12 мг, 1,0 екв.) в ОМЕ (0,26 мл) при КТ додавали НАТИ (20 мг, 1 екв.) та ОСІРЕА (20 Ці, 2 екв.). Суміш перемішували при КТ протягом 20 хв., після чого додавали розчин 108-14 (25 мг, 1 екв.) в ОМЕ (0,25 мл). Суміш перемішували при КТ протягом 15 хв., після чого її гасили 10 95 водн. розчином
МансСоОз та розбавляли ЮОСМ. Після цього обробляли нормальним водним розчином ОСМ.
Неочищений продукт очищували з використанням колонки ВЕРХ для отримання 108-15 у вигляді твердої речовини білого кольору (20 мг, 56 95). РХ/МС: 696,2 т/: (МАНІ.
До перемішуваної суміші 108-15 (20 мг) в МеонН (1,0 мл) додавали розчин НСІ в діоксані (0,2 мл). Суміш перемішували при КТ протягом 10 хв., після чого її концентрували в умовах зниженого тиску, та неочищений продукт очищували з використанням колонки ВЕРХ для отримання 108 у вигляді твердої речовини білого кольору. РХ/МС: 592 т/з (МАНІ.
Приклад 90
Приготування сполуки 109
МН» он Е о7 ще Ма шо он й
М м.
Р |в) | -
МОВИ 109 й 108-14 Мн
Сполуку 108-14 поєднували з 4-(2-гідроксиетокси)-3-метоксибензоєвою з використанням способів, подібних до способів приготування 108, для отримання 109 у вигляді твердої речовини білого кольору. РХ/МС: іп/2 578,1 МАНІ".
Приклад 91
Приготування сполуки 110
НО СЕЗ Й сі в Е
НМ М сі 8 у / но СЕЗ р М прут б М в) |) до висівНМ В 110 90-1 Мне
Сполуку 90-1 поєднували з 5-хлортіофен-2-карбоксиловою кислотою з використанням способів, подібних до способів приготування 108, для отримання 110 у вигляді твердої речовини білого кольору. РХ/МС: іп/2 516,0 МАНІ".
Приклад 92
Приготування сполуки 111 о7 07 то НО СЕЗ й а: НО СЕЗ Й
М М. п У М М о 4 МВос 7 С нн 111
ВиОїНМ
Сполуку 111 отримували в якості побічного продукту на етапі зняття захисту з використанням НСІ в Мен з 51. РХМС: 548,0 п/з (МАНІ.
Приклад 93
Приготування сполуки 16 он Й М Е м нЕзС ОН Й на М з; пу М МО | Ма --- Ф - с Н-- о Ф
С 2 Со 16 р 16.1
НК. 82 НК до МНь
Кк ра
Триетиламін (35 |і, 0,25 ммоль) додавали до розчину 16-1 (40 мг, 0,084 ммоль), індол-5- оцтової кислоти (27 мг, 0,17 ммоль) та НАТИ (67 мг, 0,18 ммоль) в ОМЕ (1 мл). Реакцію перемішували при КТ протягом 1 год. Неочищений продукт реакції очищували за допомогою
ВЕРХ для отримання 16-2 (41 мг, 78 95). РХ/МС: т/: 619,20 МАНІ".
НСЇ в діоксані (4М, 0,2 мл) додавали до розчину 16-2 (41 мг, 0,066 ммоль) в метанолі (1 мл), та реакцію перемішували при КТ протягом 10 хв. Реакцію концентрували, та неочищений продукт очищали за допомогою ВЕРХ для отримання 16 (35,4 мг, 95 95). РХ/МС: т/72 515,15
ІМ-АНІ..
Приклад 94
Приготування сполуки 20 9 то он Й ше 4 й р Е но ме щ | нЕзс, он м й | нес он м
ЖК ЗН-- 2 Ж 5525275 ) - р о 2о бо
НМ. его НМ. во Мн
Ук ра
Сполуку 20 готували за способом, подібним до способу приготування 16, з заміною на 4,5- диметоксипіколінову кислоту на етапі з'єднання. РХ/МС: т/2 537,15 МАНІ".
Приклад 95
Приготування сполуки 112 й | о7 то
Е (о) Е ние о м 98; ЕзС. ОН к щ ІФ: взС ОН м хх | з
С й Со п Со
НМ. его НМ. во Мне
Кк ря
Сполуку 112 готували за способом, подібним до способу приготування 16, з заміною на 5,6- диметоксипіколінову кислоту на етапі з'єднання. РХ/МС: 537,15 МАНІ".
Приклад 96
Приготування сполуки 113 он СІ он СІ й А оо Е оо Й он ЕзС ОН а несу, ІФ Б й о |) - о бо з р
НМ. вхо нм во Мне ра ря
Сполуку 113 готували за способом, подібним до способу приготування 16, з заміною на (К)-
З-хлор-4-(2-гідроксипропокси)бензоєву кислоту на етапі з'єднання. РХ/МС: іп/2 583,95 МАНІ".
Приклад 97
Приготування сполуки 114
Е
Е Е МАМ не ОН
Ген м-М / нНез ни ма о-ви А | те
ГО -А- -- -- в - бо о йо о 114
НМ. дО НМ дО Мне раї ря
Сполуку 114 готували за способом, подібним до способу приготування 16, з заміною на 1- метил-3-(трифторметил)-1Н-піразол-о--карбоксилову кислоту на етапі з'єднання. РХ/МС: т/7 548,15 МАНІ.
Приклад 98
Приготування сполуки 115 о Ко) та о ЕзС. ОН Й о Е
Н з
ХУ НЕЗС ОН м Ме, М Й М 7 (в) - -йШ6Ш8686233 (о) о - 115-1 115 о
Сполуку 115 готували шляхом зняття захисту з 115-1 (проміжна речовина при синтезі 25) способом, подібним до використаного при приготуванні 16. РХ/МС: пт/2 558,05 (МАНІ.
Приклад 99
Приготування сполуки 17 о (в) (в) (в) (е) к Зо ! то ме Мн СО МН он он он он ото о. од о. о о 17 17-2 17-3 17-4 о то о. 0) Е но мн ва нЕзС ОН оо НМ М Ма о. (о) | й- 17-5 17-6 о - НМ. 82О (Ф) і) Е 9 вас. ОН Ук ню М М й (в) | д 17 о
МН
М-йодосукцинімід (1,2 г, 5,5 ммоль) додавали порційно до розчину метилванілату (1,0 г, 5,5 ммоль) в трифтороцтовій кислоті (10 мл). Реакцію відслідковували за допомогою РХ/МС та вважали завершеною через З год. Реакцію концентрували для видалення ТЕА, після чого розбавляли ЕА. Органічний шар промивали тіосульфатом натрію та сольовим розчином, сушили й концентрували для отримання 17-1 (0,50 г, 29 95). РХ/МС: т/7 308,95 МАНІ".
Ціанід міді (250 мг, 3,0 ммоль) та ціанід натрію (50 мг, 1,0 ммоль) додавали до розчину 17-1 (0,33 г, 1,0 ммоль) в ОМЕ (1 мл). Реакцію промивали аргоном та нагрівали при 100 "С протягом 5 год. Суміш розбавляли ЕА, промивали водою та сольовим розчином, сушили й концентрували. Неочищений продукт очищували за допомогою хроматографії (гексан'ЕА) для отримання 17-2 (46 мг, 22 95). РХ/МС: т/2 206,10 |М-НІ.
Сполуку 17-2 (46 мг, 0,22 ммоль) відновлювали з використанням 10 905 Ра/сС (40 мг) протягом 2 год. Каталізатор видаляли фільтрацією та продукт концентрували. 17-3 використовували без подальшого очищення. РХ/МС: іп/2 212,15 МАНІ".
Карбонілдиімідазол (50 мг, 0,33 ммоль) додавали до розчину 17-3 (50 мг, 0,298 ммоль) та триетиламіну (0,11 мл, 0,83 ммоль) в ОМЕ. Суміш перемішували при КТ протягом 2 год. Суміш розбавляли ЕА та промивали 1М НСЇ та сольовим розчином, сушили й концентрували. Продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії (гексан'ЕА) для отримання 17-4 (12 мг, 17 95).
РХ/МС: т/: 238,05 МАНІ".
Концентровану НСІ (0,5 мл) додавали до розчину 17-4 (12 мг, 0,051 ммоль) в 4М НеСі/діоксані (0,5 мл), та реакцію нагрівали при 100 "С протягом 1 год. Суміш концентрували й неочищену 17- 5 використовували без очищення. РХ/МС: т/: 221,75 |М-НІ.
Сполуки 17-6 та 17 готували з використанням способів, подібних до способів, використаних при приготуванні 16. 17-6: РХ/МС: п/з: 681,20 МАНІ". 17: РХ/МС: т/ 515,15 МАНІ».
Приклад 100
Приготування сполуки 18 сі М СІ СІ м СІ СІ М СІ СІ МУ СІ 053-003
І Хе
М М М
Вос Вос сь: 18-1 18-2 18-3
Е
Е вот Мис в і Ме воснм о,
Я ---5-2 - - М 3---
М М їв4 т ре я Зо но? нЕзс ОН Бон незс он і
М ме М | М
ІФ) | ї- - - - тх .-ь-я о - 18-7 18
М
Сьх н
Ра(арріСі» (0,27 г, 0,37 ммоль) додавали до розчину 2,6-дихлор-4-йодопіридину (2,0 г, 7,3 ммоль), пінаколового естеру 1-бутоксикарбоніл-1,2,5,6-тетрагідропіридин-4-боронової кислоти (2,1 г, 7,3 ммоль) та карбонату цезію (7,1 г, 22 ммоль) в диметоксиетані (10 мл) та воді (1 мл).
Реакцію промивали аргоном та нагрівали під мікрохвильовим випромінюванням при 110 "с протягом 1 год. Реакцію розбавляли ЕА, промивали водою та сольовим розчином, сушили й концентрували. 18-1 (1,62 г, 67 95) очищували за допомогою флеш-хроматографії (гексан:ЕА).
РХ/МС: т/: 329,05 МАНІ". 18-1 (1,62 г, 4,9 ммоль) обробляли РіОг (0,16 г) в атмосфері Не протягом 1 год. Каталізатор видаляли фільтрацією та 18-2 (1,46 г, 90 95) використовували без подальшого очищення.
РХ/МС: т/2 331,10 (МАНІ.
АМ НеСі/діоксан (10 мл) додавали до 18-2 (1,46 г, 4,4 ммоль), та реакцію перемішували протягом 1 год. Реакцію концентрували й негайно повторно суспендували в дихлорметані.
Додавали бензилхлорформат (0,75 мл, 5,3 ммоль) і триетиламін (1,5 мл, 11 ммоль), та реакцію перемішували при КТ протягом 1 год. Реакцію промивали 1М НСІ та сольовим розчином, сушили й концентрували. Продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії (гексан:ЕА) для отримання 18-3 (0,84 г, 52 95). РХ/МС: т/7 365,05 МАНІ".
Ра(аррі)СІ» (84 мг, 0,11 ммоль) додавали до розчину 18-3 (0,84 г, 2,3 ммоль), гексиленглікольестеру 1-(трифторметил)вінілборонової кислоти (0,51 г, 2. З ммоль) та карбонату цезію (2,2 г, 6,9 ммоль) в диметоксиетані (6 мл) та воді (0,6 мл). Реакцію промивали аргоном та нагрівали під мікрохвильовим випромінюванням при 110 "С протягом 30 хв. Реакцію обробляли та очищали відповідно до описаного вище відносно 18-1 для отримання 18-4 (0,266 г, 27 96). РХ/МС: т/: 425,10 (МАНІ.
Ра(аррі)СіІ» (23 мг, 0,031 ммоль) додавали до розчину 18-4 (0,266 г, 0,63 ммоль), 4- фторфеніл боронової кислоти (88 мг, 0,63 ммоль) та карбонату цезію (0,61 г, 1,9 ммоль) в диметоксиетані (2 мл) та воді (0,2 мл). Реакцію промивали аргоном та нагрівали під мікрохвильовим випромінюванням при 110 "С протягом 90 хв. Реакцію обробляли та очищали відповідно до описаного вище відносно 18-1 для отримання 18-5 (0,27 г, 88 95). РХ/МС: т/27 485,15 (МАНІ.
Осмат калію (41 мг, 0,11 ммоль) додавали до розчину 18-5 (0,27 г, 0,56 ммоль) та трет-бутил тозилоксикарбамату (0,30 г, 1,1 ммоль) в трет-бутанолі (2 мл) та воді (0,6 мл). Реакцію перемішували при КТ протягом ночі. Неочищену суміш вносили безпосередньо в колонку для флеш-хроматографії та 18-6 (45 мг, 13 95) елюювали з використанням гексану:ЕА. РХ/МС: т/2 618,30 (МАНІ.
Сполуку 18-7 готували способом, схожим на спосіб приготування 16-2. РХ/МС: т/2 712,25
ІМ-АНІ..
Сполуку 18-7 (17 мг) гідрогенізували з використанням 1095 Ра/С (5 мг) в ЕЮН (5 мл) протягом 1 год. Каталізатор видаляли фільтрацією та продукт очищали за допомогою ВЕРХ для отримання 18 (5,7 мг). РХ/МС: т/: 578,02 МАНІ".
Приклад 101
Приготування сполуки 19 о7 Ук о Ук о7
І) М,
І о (в о 134 ОО 192 О0 у-к То З то
М 1 Е о Е (в; НЕ ОН НЕзС. ОН рю то о й 193 бо (о) 19
НМ. во МН
Ук
Расіг(РРз)» (0,12 г, 0,17 ммоль) додавали до розчину метил 4-йодо-3-метоксибензоату (1,0 г, 3,4 ммоль), (2)-М'-гідроксиацетімідаміду (0,7 г, 10 ммоль) та триметиламіну (0,95 мл, 6,8 ммоль) в толуолі (20 мл). Реакцію промивали аргоном, після чого розчин барботували монооксидом вуглецю протягом 5 хв. Реакцію нагрівали зі зворотним холодильником в атмосфері монооксиду вуглецю протягом ночі. Реакцію розбавляли ЕА та промивали сольовим розчином, сушили й концентрували. 19-1 (60 мг 790) очищували за допомогою флеш- хроматографії (гексан:ЕА). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 8,07 (й, 9-8,8, 1), 7,71-7,73 (т, 2Н), 4,03 (5, ЗНО, 3,95 (5, ЗН), 2,49 (5, ЗН).
Гідроксид натрію (2 М, 1 мл) додавали до розчину 19-1 (60 мг, 0,24 ммоль) в метанолі (4 мл) та суміш перемішували при КТ протягом 2 год. Реакцію підкислювали 2М НС. Продукт екстрагували з використанням ЕА, промивали сольовим розчином, сушили й концентрували для отримання 19-2 (42 мг, 75 95). РХ/МС: т/: 235,10 МАНІ".
Сполуку 19-3 готували за способом, схожим на спосіб приготування 16-2. РХ/МС: т/:2 692,20
ІМ-АНІ".
Сполуку 19 готували за способом, подібним до способу приготування 16. РХ/МС: т/2 588,15
ІМ-ААНІ..
Приклад 102
Приготування сполуки 116
Е Е Е Е
М М М М
-5053-20535734---
СОН» СОСНУ МН МЕтос
СМ
1164 "ваг 116-3
Е Е Е Е с им, с Му с им вас ге
А - - яю. 0 7--257---- р
МЕтос МН МСЬ2 МСЬх 116-4 116-5 116-6 116-7
Е То (в) Е
Воснм м, но НЕ ОН р ни М М (о) | - 116-9 116-8 х-МСЬ2 МСЬх то (9) Е т-- НО ІФ он
М М з (9) | ї- 116 Мн
До перемішуваної суміші метил 2-(2-(4-фторфеніл)піридин-4-ілупропаноату (320 мг, 1,234 ммоль) в ТГФ (4,6 мл) при -78 "С додавали по краплях розчин ГІНМО5 в ТГФ (1,87 мл, 1,85 5 ммоль). Суміш перемішували при -78"С протягом 30 хв., після чого додавали розчин бромацетонітрилу (178 мг, 1,48 ммоль) в ТГФф (0,5 мл). Суміш перемішували при -78 "С протягом 1 год., після чого її нагрівали до КТ протягом 1 год. Реакцію гасили водою та розбавляли ЕОАсС.
Після цього обробляли нормальним водним розчином ЕІОАс. Неочищений продукт очищували на колонці з силікагелем для отримання 116-1 у вигляді безбарвної олії (150 мг); РХ/МС: т/2 1029910 МАНІ".
Сполуку 116-1 (1,13 г, 3,8 ммоль) гідрогенізували при 345 кПа (50 фунтів/кв. дюйм) з використанням РІО (200 мг) в ЕЮН (20 мл) та 1М НСЇІ (1 мл) протягом 4 год. Каталізатор видаляли фільтрацією та реакцію концентрували до 5 мл. Насичений бікарбонат натрію додавали доти, доки реакція не ставала основною, та суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 год. Суміш розбавляли ЕА, промивали водою та сольовим розчином, сушили й концентрували. 116-2 (0,30 г, 2695) очищували за допомогою флеш- хроматографії (ЕА).
Алюмогідрид літію (2 мл, 2,0 ммоль) додавали до розчину 116-2 (0,30 г, 0,99 ммоль) в ТГФ (3 мл), та розчин нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 год. Реакцію охолоджували до
КТ та гасили Маг250410Н20О0. Тверді речовини видаляли фільтруванням та промивали ЕА.
Фільтрат концентрували й використовували негайно. Неочищений амін з етапу 1 розчиняли в дихлорметані. До цієї перемішуваної суміші додавали ОІБА (0,52 мл, 3,0 ммоль) та 9- флуоренілметилхлорформат (0,51 г, 1,9 ммоль). Розчин перемішували при КТ протягом З год.
Реакційну суміш розбавляли ЕА, промивали 1М НС! та сольовим розчином, сушили й концентрували. 116-3 (0,30 г, 64 90) очищували за допомогою флеш-хроматографії. РХ/МС: т/: 479,20 (МАНІ.
Мета-хлорпербензоєву кислоту (0,30 г, 1,1 ммоль) додавали до розчину 116-3 (0,30 г, 0,63 ммоль) в дихлорметані (3 мл), та реакцію перемішували при КТ протягом ночі. Реакцію розбавляли ЕА, промивали карбонатом натрію та сольовим розчином, сушили й концентрували.
Неочищений М-оксид негайно розчиняли в РОС Із (10 мл) та нагрівали при 60 "С протягом 4 год.
Розчинник видаляли випарюванням і осад розчиняли в ЕА. Органічні шари промивали МансСоз й сольовим розчином, сушили й концентрували. 116-4 (0,16 г, 49 95) очищували за допомогою флеш-хроматографії (гексанЕА). РХ/МС: т/ 513,15 МАНІ».
Піперидин (0,2 мл) додавали до розчину 116-4 (0,16 г, 0,31 ммоль) в ОМЕ (1 мл), та суміш перемішували при КТ протягом 10 хв. 116-5 (0,064 г, 71 95) очищували за допомогою ВЕРХ.
РХ/МС: т/: 291,19|МАНІ..
Бензилхлорформат (0,047 мл, 0,33 ммоль) додавали до розчину 116-5 (64 мг, 0,22 ммоль) та ОІЕА (0,11 мл, 0,66 ммоль) в СНесСі» (1 мл), та розчин перемішували при КТ протягом 1 год.
Реакцію розбавляли ЕА, промивали 1М НСЇ, бікарбонатом та сольовим розчином, сушили й концентрували. 116-6 (53 мг, 55 95) очищували за допомогою флеш-хроматографії (гексан:ЕА).
РХ/МС: т/ 425,10 МАНІ».
Сполуку 116-7 готували за способом, подібним до способу приготування 18-4. РХ/МС: т/7 485,15 МАНІ. Сполуку 116-8 готували за способом, подібним до способу приготування 18-6.
РХ/МС: т/2 618,25 |МАНІ:. Сполуку 116-9 готували за способом, подібним до способу приготування 18-7. РХ/МС: т/ 712,25 |МАНІ».
Сполуку 116 готували за способом, подібним до способу приготування 18. РХ/МС: т/: 15. 578,25 МАНІ".
Приклад 103
Приготування сполуки 117 сі и Мар СІ СІ и Мер СІ СІ и Мис СІ. Мис с М. сі кош и У о:
І он ом
Восм созн ВосМ ВосМ й ВосМ пт "2 117-3 117-4
Е
СІ М СІ еВ - «РУД --- 6 о т вищ г ян 4 -
СЬ2М СЬ2гМ свя 117-5 117-6 117-7
Е То
Ге) Е
ВоснМ я но нЕзС ОН -- 4 ж - ж М М - | Ме (в) д 117-9
СЬ2 1738 сь2М то
Ге! Е - 5-5 2 Но нЕзс он
М М й (в | - 117
НМ
Манмо5 (10,0 мл, 10 ммоль) додавали по краплях до розчину 1-трет-бутил-4-етил піперидин-1,4-дикарбоксилату (2,0 г, 7,8 ммоль) в ТГФф (5 мл) при 0 "С. Суміш залишали при перемішуванні при 0 "С протягом 30 хв. Аніон додавали до розчину 2,6-дихлор-4-йодопіридину (2,0 г, 7,8 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0 "С, та реакцію перемішували протягом 1,5 год. Реакцію гасили 1М НСІЇ та екстрагували з використанням ЕА. Органічні шари промивали сольовим розчином, сушили й концентрували. 117-1 (1,21 г, 4195) очищували за допомогою флеш- хроматографії (гексан:ЕА). РХ/МС: пі/2 425,10 |Ма-Ма|".
Боргідрид натрію (0,36 г, 9,4 ммоль) додавали до розчину 117-1 (0,76 г, 1,9 ммоль) в ЕЮОН (15 мл) при КТ, та суміш перемішували при КТ протягом ночі. Суміш злегка концентрували й розбавляли ЕА. Органічні шари промивали сольовим розчином, сушили й концентрували. 117-2 (0,59 г, 84 95) очищували за допомогою флеш-хроматографії (гексан'ЕА). РХ/МС: т/7 380,05 зо ІМ-Маг".
Метансульфоніл хлорид (0,18 мл, 2,3 ммоль) додавали до розчину 117-2 (0,59 г, 1,6 ммоль) та ОІЕА (0,56 мл, 3,2 ммоль) в СНоСі» (10 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом хв. Суміш розбавляли СНо2Сі» та промивали 1М НСІ та сольовим розчином, сушили й концентрували. 117-3 (0,498 г, 58 95) очищували за допомогою флеш-хроматографії (гексангЕА).
РХ/МС: т/ 461,10 (Ма-Маї". 2 (0,89 г, 14 ммоль) додавали до розчину 117-3 (0,435 г, 0,92 ммоль) та йодиду натрію (0,69 г, 4,6 ммоль) в ОМЕ (2 мл) і суміш перемішували при 110 "С протягом ночі. Суміш розбавляли
ЕА та промивали водою та сольовим розчином, сушили й концентрували. 117-4 (0,165 г, 52 бо) очищували за допомогою флеш-хроматографії (гексан:ЕА). РХ/МС: пт/: 366,95 |МаеМа|".
Сполуку 117-5 готували за способом, подібним до способу приготування 18-3. РХ/МС: т/2 378,95 МАНІ". Сполуку 117-6 готували за способом, подібним до способу приготування 18-4.
РХ/МС: т/72 438,95 |МаЯНІ. Сполуку 117-7 готували за способом, подібним до способу приготування 18-5. РХ/МС: п/: 499,00 МАНІ. Сполуку 117-8 готували за способом, подібним до способу приготування 18-6. РХ/МС: т/7 632,10 ІМНІ". Сполуку 117-9 готували за способом, подібним до способу приготування 18-7. РХ/МС: т/: 726,15 МАНІ».
Сполуку 117 готували за способом, подібним до способу приготування 18. РХ/МС: т/: 529,15 МАНІ.
Приклад 104
Приготування сполуки 118 он он отвоМ5 ОотвомМ5 вот Мис вас Мо вот Ма ис во Ма ис - он --- ох - ох - оту (е) І (в) І ов 8-3 118-1 118-2 118-3 о отвоМ5 он (е) вс ОН
ЕзС | Ма сі ЕЗС г сі ЕС | М а ож | М сі - о Ж о - о р о
НМ НМ НМ НМ ще ще 7 Зо 118-4 118-5 118-6 -Х 118-7
ЕзС. ОН
Нм Мис он о7 - » ЕЗС -- - - ж що ото К) о с
НМ и (в) - -(9 118-9 о 118-8 НМ ро он о7 он 07
Е Е
М М - 5 КБ 2-Х» М М е) - ів) - 118-10 |в) 118 о
НМ НьМ -ї--
Сполуку 118-1 готували з 8-3 способом, подібним до використаного при приготуванні 8-4.
РХ/МС: т/ 423,75 МАНІ".
Трет-бутилдиметилсиліл хлорид (1,2 г, 8,0 ммоль) додавали до розчину 118-1 (1,7 г, 4,0 ммоль) та імідазолу (0,82 г, 8,0 ммоль) в ОМЕ (8 мл), та суміш перемішували при КТ протягом 8 год. Суміш розбавляли ЕА й промивали водою та сольовим розчином. Розчинник видаляли фільтрацією й 118-2 (1,53 г, 70 95) очищали за допомогою флеш-хроматографії (гексан:ЕА).
РХ/МС: т/: 537,90.
Сполуку 118-3 готували за способом, подібним до способу приготування 8-5. РХ/МС: т/7 640,90 (МАНІ. Сполуку 118-4 готували за способом, подібним до способу приготування 8-6.
РХ/МС: т/: 515,00 (МАНІ.
Фторид тетрабутиламонію (1,6 мл, 1,6 ммоль) додавали до розчину 118-4 (0,76 г, 1,48 ммоль) в ТГФ (10 мл), та розчин перемішували при КТ протягом 1 год. Суміш концентрували й 118-5 (0,52 г, 80 90) очищали за допомогою флеш-хроматографії. РХ/МС: пт/: 400,95 |МАНІ..
Сполуку 118-6 готували за способом, подібним до способу приготування 8-7. РХ/МС: п/2: 398,95 МАНІ".
Триетиламін (0,18 мл, 1,3 ммоль) додавали по краплях до розчину 118-6 (90,44 г, 1,1 ммоль) в нітрометані (4 мл), та розчин перемішували при КТ протягом 1 год. Неочищений матеріал безпосередньо вносили в колонку для флеш-хроматографії й елюювали (гексан'ЕА) 118-7 (0,47 г, 91 965). РХ/МС: т/: 459,95 |М'АНІ".
Боргідрид натрію (0,46 г, 12 ммоль) додавали до розчину 118-7 (0,47 г, 1,0 ммоль) та Місі» (0,24 г, 1,0 ммоль) в Меон (7 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв.
Реакцію гасили бікарбонатом натрію та оекстрагували з використанням ЕА. 118-8 використовували без подальшого очищення. РХ/МС: т/: 429,95 (МАНІ.
Сполуку 118-9 готували за способом, подібним до способу приготування 16-2. РХ/МС: т/2 638,00 МАНІ. Сполуку 118-10 готували за способом, подібним до способу приготування 18-5.
РХ/МС: т/2 698,10 (МАНІ.
Сполуку 118 готували за способом, подібним до способу приготування 8. РХ/МС: т/2 594,10
ІМ-АНІ".
Приклад 105
Приготування сполуки 119 сі сі сі Ге СІ
Е Е Е Е Е
СІ. Ме с М с. М сх М СІ. М і - - 5 І( 57--2 (5 ----А-З515--- 1.
СОСН»
СОН» ВГ ОО»снз Мо СОН МНС НМ. ро 194 119-2 119-3 тва Ко с сі сі сі
Е Е Е Е
СІ, и Мх СІ. Мих сі. М с М -- -5 5 55 - 62 2 2 2Я6Ж« , АХ -Я 2 2 2Я5н«е5 | Х 3: 35 2 3-5 Ж35 С 7 ----
НМ он що НМ сСьгМ пев С 67579 о лю
СІ 119-6 119-7 419-8 сі
Е 7 Е о
М осн о но7о нЕзе он Й
Ес і р | р! М ге (9) - а о палі сь
Ге) Ге 119-9 119-10 сло то пове он Е " М Ма (9) | - 119
НМ
Со
Бром (42 М, 0,84 ммоль) додавали до розчину метил 2-(2-хлор-6-(З-хлор-4- фторфеніл)піридин-4-іл/упропіонату (0,213 мг, 0,76 ммоль) в оцтовій кислоті (1 мл), та розчин нагрівали при 100 "С, протягом 1 год. Розчинник видаляли й суміш концентрували. Після цього суміш розбавляли ЕА, промивали Маг52Оз, МаНСоО: та сольовим розчином. 119-1 (0,224 г, 72 95) очищували за допомогою флеш-хроматографії (ЕА:гексан). РХ/МС: п/з: 407,80 МАНІ».
Азид натрію (5 екв) додавали до розчину 119-1 (0,224 г, 0,69 ммоль) в МеонН (3 мл), та суміш нагрівали при 60 "С протягом 5 год. Суміш розбавляли ЕА, промивали сольовим розчином, сушили й концентрували. Неочищену 119-2 (0,32 г) очищували за допомогою флеш- хроматографії (гексан:ЕА). РХ/МС: ітп/2 414,80 МАНІ".
Сполуку 119-2 (0,32 г, 0,87) гідрогенізували з використанням 10 95 Ра/С (30 мг) в ЕЮН протягом 1 год. Каталізатор видаляли фільтрацією та 119-3 використовували без подальшого очищення. РХ/МС: іп/2 342,85 МАНІ».
Хлорацетилхлорид (68 |і, 8,9 ммоль) додавали до розчину 119-3 (0,27 г, 0,78 ммоль) та
РІЕА (0,20 мл, 1,2 ммоль) в СНоСі» при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год.
Суміш розбавляли ЕА, промивали 1М НС та сольовим розчином, сушили й концентрували для отримання 119-4. РХ/МС: т/л 419,80 МАНІ".
Сполуку 119-4 відновлювали боргідридом натрію в МеОН при КТ протягом 1 год. Реакцію гасили 1М НСІ та екстрагували з використанням ЕА. Неочищений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії (ЕА) для отримання 119-5. РХ/МС: іп/2 392,75 |МАНІ".
Т-бутоксид калію (10 мг) додавали до розчину 119-5 в ТГФф (1 мл), та суміш перемішували при КТ протягом 1 год. Реакцію гасили 1М НСІ та екстрагували з використанням ЕА. Продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії (гексан"ЕА) для отримання 119-6 (30 мг). РХ/МС: т/2 354,90 ІМ-АНІ".
Боран-диметилсульфід (10 ні, 0,006 ммоль) додавали до розчину 119-6 (30 мг, 0,088 ммоль) в ТГФ (2 мл), та суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 30 хв. Реакцію охолоджували до КТ й гасили МеОнН та 3 краплями конц. НСІ. Суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1,5 год. для розбиття боратного комплексу. Реакцію концентрували для видалення розчинників і 119-7 використовували без подальшого очищення. РХ/МС: т/2 342,85 МАНІ.
Сполуку 119-8 готували за способом, подібним до способу приготування 18-3. РХ/МС: т/2 474,95 МАНІ". Сполуку 119-9 готували за способом, подібним до способу приготування 18-4.
РХ/МС: т/2 535,00 |МАНІ. Сполуку 119-10 готували за способом, подібним до способу приготування 18-6. РХ/МС: Іп/7 668,05 МАНІ". Сполуку 119-11 готували за способом, подібним до способу приготування 16-2. РХ/МС: т/: 762,10 (МАНІ.
Сполуку 119 готували за способом, подібним до способу приготування 18. РХ/МС: т/:7 -Б5Б94,05 МАНІ».
Приклад 106
Приготування сполуки 120
Мис Мис Мис га й
ІЇ- У 17 с У фр дь ШИ но тро тро (в | р І ни-я 120.1 ЩО 420-2 ра 120-3
Е й Е Е
М М, м сі. им р р
Ге) у Го - ,(- - ь б яй у о й. нк-е Мне
МНЕтОос МНЕетос ра 120-6 120-6 120-7 120-4
Е Е Е Е су м сі М, вас7 М, Воснмо ск 7 д д | р а ли - - з. о -Щн-- о --- - ж
МНСЬх МНСЬх
МН 120-9 120-10 мно 120-8 120-11 он о7 он о7
Ото он Е От ОН Е
М М М М о) | - ів) | - їла З Тк
МНСЬг МН»
Сполуку 120-1 готували за способом, подібним до способу приготування 8-4. РХ/МС: Іп/2: 255,85 МАНІ. Сполуку 120-2 готували за способом, подібним до способу приготування 8-5.
РХ/МС: пт/2 414,80 |МАНІ:. Сполуку 120-3 готували за способом, подібним до способу приготування 8-6. РХ/МС: іт/2 288,95 |МАНІ". Сполуку 120-4 готували за способом, подібним до способу приготування 18-5. РХ/МС: т/7 349,00 МНІ". Сполуку 120-5 готували за способом, подібним до способу приготування 16. Сполуку 120-6 готували за способом, подібним до способу приготування 116-3. РХ/МС: т/2 467,05 МАНІ". Сполуку 120-7 готували за способом, подібним до способу приготування 116-4. РХ/МС: т/з: (М--Ма|",523,00. Сполуку 120-8 готували за способом, подібним до способу приготування 116-5. РХ/МС: т/7 266,05 |МаАНІ". Сполуку 120-9 готували за способом, подібним до способу приготування 116-6. РХ/МС: т/2 412,95 (МЕНІ.
Сполуку 120-10 готували за способом, подібним до способу приготування 18-4. РХ/МС: Іп/2: 473,00 (МАНІ. Сполуку 120-11 готували за способом, подібним до способу приготування 18-6.
РХ/МС: т/2 507,00 |МАНІ. Сполуку 120-142 готували за способом, подібним до способу приготування 18-7. РХ/МС: п/2 714,10 МАНІ. Сполуку 120 готували за способом, подібним до способу приготування 18. РХ/МС: т/2 580,05 МАНІ».
Приклад 107
Приготування сполуки 121
Ге! Е О то
ІФ Ме Ж нЕЗС ОН нн М М (в) - що 8-11 о (в) - 121-1 о
НМ. 82 ра НМ. 82
Ук о то
Е а нЕзС ОН -ШйШНШНШНИН33 М М
З
(в) | д (в) 121
МНь
Перйодинан Десса-Мартіна (25 мг, 0,061 ммоль) додавали до розчину 8-11 (32 мг, 0,047 ммоль) в дихлорметані (1 мл). Суміш перемішували при КТ протягом 2 год. Реакцію розбавляли
ЕА, промивали МагСОз та сольовим розчином, сушили й концентрували. 121-1 використовували неочищеним в наступній реакції. РХ/МС: тп/72 682,25 МАНІ".
Сполуку 121-1 позбавляли захисту способом, подібним до використаного при приготуванні 16 для отримання 121. РХ/МС: т/2 578,00 МАНІ".
Приклад 108
Приготування сполуки 122 ро Мов Мов Мо во і)
Н Н он о. Е -
Е Е Е Е
0 1224 0 1222 З 12233 0 125 0 оно оно оно
Ао ри Аоо
ШУ -- НнЕзС ОН
Е го Е он Е М Мис 122-5 0 1226 0 і ще 122-1 р
НМ. 82О 5 Ук оно Х, о й
Е (в)
Ао НЕ ОН нео он ц ---53-- М М ОО Е Бе
Й Що о | а о ак 122 (9) 122-8
МН.
НМ. 62о 2 ра4
Бензилбромід (0,64 мл, 5,4 ммоль) додавали до розчину 3-фтор-4-гідрокси-5- метоксибензальдегіду (0,70 г, 4,12 ммоль) та карбонату калію (1,7 г, 12 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл). Розчин перемішували при КТ протягом ночі. Реакцію розбавляли ЕА, промивали водою та сольовим розчином, сушили й концентрували. 122-1 (0,37 г, 34 95) очищували за допомогою флеш-хроматографії (гексан"ЕА). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 9,81 (й, 9-1,2, 1НО, 742-744 (т, 2Н), 7,31-7,34 (т, 2Н), 7,19-7,30 (т, 2Н), 7,42 (5, 2Н), 3,92 (5, ЗН).
Сполуку 122-1 (0,37 г, 1,4 ммоль) в ацетоні (2 мл) додавали по краплях до розчину перманганату калію (0,29 г, 2,1 ммоль) в воді (2 мл). Розчин перемішували при КТ протягом 1 год. Реакцію гасили насиченим розчином бісульфіту натрію й підкислювали НОСІ. 122-2 (0,34 г, 86 95) екстрагували з використанням ЕА та використовували без подальшого очищення. "Н ЯМР (400 МГу, СОС»): б 7,42-7 45 (т, 4Н), 7,24-7,34 (т, ЗН), 5,20 (5, 2Н), 3,90 (5, ЗН).
Ацетилхлорид (1,0 мл) додавали до МеоОН (15 мл) по краплях при 0 "С. Цей розчин додавали до 122-2 (0,34 г, 1,2 ммоль) та суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі. Розчинник видаляли випарюванням та 122-3 (0,172 г, 42 965) очищували за допомогою флеш-хроматографії (гексан'ЕА). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗ»з): б 7,30-7,44 (т, 7Н), 5,17 (5, 2Н), 3,88 (5, ЗН), 3,87 (5, ЗН).
Сполуку 122-3 (0,172 г, 0,59 ммоль) гідрогенізували з використанням 10 95 Ра/С (25 мг) в етанолі (20 мл) протягом 1 год. Каталізатор видаляли фільтруванням і реакцію концентрували. 122-4 (0,104 г, 88 95) використовували без подальшого очищення. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»в): б 7,45 (да, 9-16,1,10,8, 1Н), 7,36 (т, 1Н), 3,94 (5, ЗН), 3,67 (5, ЗН). (А)-пропіленоксид (0,18 мл, 2,6 ммоль) додавали до розчину 122-4 (0,104 г, 0,52 ммоль) та карбонату калію (0,14 г, 1,0 ммоль) в ОМЕ (2 мл). Реакцію нагрівали при 80 "С протягом ночі.
Реакцію розбавляли ЕА, промивали водою та сольовим розчином, сушили й концентрували. 122-5 (20 мг, 15 95) очищували за допомогою флеш-хроматографії (гексан'ЕА). "Н ЯМР (400
МГц, СОС»): б 7,24-7 44 (т, 2Н), 4,20-4,21 (т, 1Н), 4,02-4,07 (т, 1НО, 3,90 (в, ЗН), 3,88 (5, ЗН), 3,7603,86 (т, 1Н), 1,17 (а, 9-6,0, ЗН).
Сполуку 122-6 готували за способом, подібним до способу приготування 19-2. Сполуку 122-7 готували за способом, подібним до способу приготування 18-7. РХ/МС: т/: 442,15 |МАНІ".
Сполуку 122-8 готували за способом, подібним до способу приготування 18-5. РХ/МС: т/7 зо 702,25 МАНІ.
Сполуку 122-8 позбавляли захисту способом, подібним до використаного при приготуванні 16-2 для отримання 122. РХ/МС: т/л 599,05 |МААНІ».
Приклад 109
Приготування сполуки 123 (е) |)
УЖ 07 о 07
М М ------ М М МВ--6566 (9) | й Ге! | ру 8 о о 108-1
Мне НМ «ог (в)
Ж 97 он о7 то Е то ЕзсС ОН й
НЕ он М М
М М - 5 6юфБМ5ж | й ) 108-2 НМ. он НМ он
Бензоїлпероксид (0,25 г, 1,0 ммоль) додавали до розчину 8 (131 мг, 0,21 ммоль) та К"НРО»4 (0,25 г, 1,4 ммоль) в ОМЕ (1 мл). Реакцію перемішували при КТ протягом ночі. Реакцію розбавляли етилацетатом, промивали водою та сольовим розчином, сушили й концентрували. 123-1 (0,15 г, 90 95) очищали за допомогою флеш-хроматографії (гексан'ЕА). РХ/МС: пт/ 756,25
ІМ-АНІ..
Гідразингідрат (0,5 мл) додавали до розчину 123-1 (250 мг, 0,32 ммоль) в ТГФ (0,5 мл), та суміш перемішували протягом ночі при КТ. Реакцію розбавляли етилацетатом, промивали сольовим розчином, сушили й концентрували. 123-2 використовували без очищення. РХ/МС:
т/2 652,25 МАНІ". 2М НОЇ (0,1 мл) та конц. НС (З краплі) додавали до розчину 123-2 (57 мг, 0,088 ммоль) в ТГФ (1 мл). Реакцію нагрівали при 50 С протягом 20 хв. Реакцію розбавляли етилацетатом, промивали сольовим розчином, сушили й концентрували. Отриманий продукт очищували за допомогою ВЕРХ для отримання 123 (7 мг, 16 905). РХ/МС: пт/2 596,25 МАНІ".
Приклад 110
Приготування сполуки 124 (в) о ц о е;
Мао; -тс3 шва; -03 мі Мі Н "Ч
Овп " он" Холл т р їз 124.1
ІЧ чи (о! но у з ЕзЗС ОН М Е (в) - 124-4 о (о) д 124-5 о
НК НМ. 20 не Ук ря но й ЕзЗС ОН й з (о д 124 (9)
Мне
Метил 7-(бензилокси)-1Н-індол-5-карбоксилат (0,22 г) гідрогенізували з використанням 10 95
Ра/С (30 мг) в ЕЮН протягом 2 год. Каталізатор видаляли фільтрацією та суміш концентрували для отримання 124-1 (0,13 г, 92 95), що був використаний без подальшого очищення. "Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б 8,54 (Бг. 5, 1Н), 8,03 (й, 9-08, 1Н), 7,37 (а, У-0,8, 1Н), 7,25-7,27 (т, 1Н), 6,61 - 6,62 (т, 1Н), 3,92 (5, ЗН).
Диїзопропілазодикарбоксилат (53 |і, 0,27 ммоль) додавали по краплях до розчину 109-1 (47 мг, 0,25 ммоль), 2-(трет-бутокси)етанолу (44 мг, 0,27 ммоль) та трифенілфосфіну (71 мг, 0,27 ммоль). Реакцію перемішували при КТ протягом 2 год. Реакцію концентрували й продукт 124-2 (50 мг, 68 95) очищали за допомогою флеш-хроматографії (гексан/етилацетат). "Н ЯМР (400
МГц, СОС»): б 9,31 (бБг. 5, 1Н), 8,08 (5, 1Н), 7,37 (5, 1Н), 7,19-7,20 (т, 1Н), 6,58-6,59 (т, 1Н), 5,28 (Ї,У-5,2, 2Н), 3,89 (5, ЗН), 3,77 (І, 9-5,2, 2Н), 1,26 (5, 9Н).
Сполуку 124-3 готували за способом, подібним до способу приготування 19-2. Сполуку 124-4 готували за способом, подібним до способу приготування 18-7. РХ/МС: т/2 675,20 ІМ-АНІ".
Сполуку 124-5 готували за способом, подібним до способу приготування 18-5. РХ/МС: тп/2: 735,390ІМ-АНІ.
Сполуку 124 готували за способом, подібним до способу приготування 16. РХ/МС: т/: Б575,09ІМ-АНІ".
Приклад 111
Приготування сполуки 125 о хо о то То То мое - 5 3 -хк ної | » ноб7|о ної7|о о. о. год он 1254. ДЮ 12542 О 1253 О 1254 0
ЕзЗС ОН
НьМ Мои сі щох щ о о
НМ нор нЕзС. он нт, нор НЕзС он й 125-464 вибо М Мис БА Е М М
БА ву |! Г---- п 125-5 о 125-6 ге)
НМ
Дго НМ го
Ви вві то "ТО хв он й
М М
(в) | шх-Е2 125 й
НМ
Сполуку 125-1 готували з використанням способів, подібних до способів, наведених у міжнародній заявці на патент Мо 2010/71813 АТ, та сполуку 125-4А готували з використанням способів, подібних до способів, наведених у міжнародній заявці на патент Мо 2015/26792 А1.
Сполуку 125 (5 мг, тверда речовина білого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 21, з використанням 125-1. МС: т/: 594,0 МАНІ».
Приклад 112
Приготування сполуки 126
А о
Езвурн й НО се
А о Нм ль сі т ІФ з суд я 4 МВос о /-- 0 | 4 -- ( - 5 126-2 МВос що нм НК 1267 0 «В-іВи 5 о шви 5О-10 о
А бо (е) Ге) Е о Е У НЕЗС ОН та НН, СЕЗ - ННА« - - М ме
М М в) | --
Ге! | р 126 Мн 126-3 МВос нок нк
Ви (в;
Сполуку 126-1 готували з використанням способів, описаних при приготуванні 25.
Сполуку 126 (11 мг, тверда речовина блідо-жовтого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 21, з використанням 126-1 та 50-10. МС: т/: 609,1
ІМ--Маї".
Приклад 113
Приготування сполуки 127 то
ЕзС ОН о то Нм у Мис т ІФ що) в с ста М | - -- - о | р -- - он МВос 1272 МВос 12144 О НМ НМ /В-Ви З
Го Ви 50-10 о хо Зо
Ге) Е а о нНО СЕ» ох но /СЕз
М Ма М М о 4 о Є мн 127.3 МВос 127 - ої Ви
Сполуку 127-1 готували з використанням способів, подібних до способів, наведених у міжнародній заявці на патент Мо 2015/26792 А1.
Сполуку 127 (46 мг, тверда речовина жовтого кольору) готували з використанням способів, подібних до способів приготування 21, з використанням 127-1 та 50-10. МС: т/2 561,1 (МАНІ.
Приклад 114
Приготування сполуки 128
Е Е Е Е Е сі г сі ге сі ге сі и» сі пе
С Го мак: ма: й о зе 78 р: ра тав о и жк жк жк 128-1 - но 128-2 128-3 128-4
Е Е он Е Е но о сі | Ма вс М вас М вс М -Щ- - -Ж- - т мб -, мб р, м-Сьх 7; м-Сьх 128-5 128-6 128-7 128-8
МН» Е Ге о7
Ге) Е
ОН, -к нс он
ЕзС Ве М М - 78, | й з , й (в | -
Ж д-сьх 128-10 м
МСЬ2 128-9 он 07
Жоо Е н ЕС ОН -НШНШНИНИНИНИНЦЧНЧТЮЯХ М М
З
(в) | - 128 й
МН
Сполуку 128-1 готували з використанням способів, подібних до способів приготування 103-5.
РХ/МС: т/: 353,0 |МАНІ..
До перемішуваної суміші 128-1 (6 г, 1 екв.) в ТГФ (85 мл) при КТ додавали алілбромід (6,2 г,
З екв.), 2п (3,3 г, З екв.) та ІпП(ОТОз (12,4 г, 1,3 екв.). Суміш перемішували при КТ протягом ночі.
Реакцію гасили насиченим розчином МНАСІ та розбавляли ЕІОАс. Суміш перемішували при КТ протягом 20 хв., після чого фільтрували крізь шар целіту. Після цього обробляли нормальним водним розчином ЕІАс. Неочищений продукт очищували на силікагелі для отримання 128-2.
РХ/МС: т/: 395,1 |МАНІ..
До перемішуваної суміші 128-2 (6,7 г) в ацетоні/воді (80 мл, 31) при КТ додавали
КгО50..2Н2О (680 мг) та ММО (4,0 г). Суміш перемішували протягом кількох годин при КТ.
Реакцію гасили насиченим розчином Маг52Оз та розбавляли ЕОАс. Після цього обробляли нормальним водним розчином ЕТАс. Неочищений діол безпосередньо переносили до наступної реакції без подальшого очищення. РХ/МС: п/з: 429,1 МАНІ".
Неочищений діол розчиняли в ацетонітрілі (60 мл). До цієї суміші додавали РБ(ОАС) 4 (9,1 г) порційно протягом 5 хв. Після 1 год. перемішування при КТ додавали целіт. Суміш перемішували протягом 1 год., після чого фільтрували крізь шар целіту. Фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску. Неочищений продукт безпосередньо переносили до наступної реакції без подальшого очищення. РХ/МС: тп/2 397,1 МАНІ".
До перемішуваної суміші неочищеного альдегіду в Меон (30 мл) при 0 "С додавали Мавна (1,16 г) в 2 порції протягом 10 хв. Суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хв., після чого її нагрівали до КТ протягом 20 хв. Суміш розбавляли ЕОАсС та гасили насиченим розчином МНАСІ.
Після цього обробляли нормальним водним розчином ЕЇОАс. Неочищений продукт очищували на колонці з силікагелем для отримання 128-3 у вигляді твердої речовини білого кольору (3,56 г, 52 95 в З етапи). РХ/МС: 399,1 т/: МАНІ".
До перемішуваної суміші 128-3 (3,56 г) в ТГФ (112 мл) при КТ додавали РР: (3,5 г) та ПІАО (3,р5 мл). Суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом 1 год., після чого її концентрували в умовах зниженого тиску для отримання 128-4. РХ/МС: т/ 381,1 МАНІ».
До перемішуваної суміші 128-4 в Меон (25 мл) при КТ додавали розчин НОСІ в діоксані (5 мл). Суміш перемішували при КТ протягом 10 хв., після чого її концентрували в умовах зниженого тиску та очищували на колонці з силікагелем.
До перемішуваної суміші солі НСІ в ОСМ (30 мл) при 0 "С додавали ОІРЕА (3,2 мл) та СЬ2СІ (2,67 мл). Суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хв. та повільно нагрівали до КТ протягом хв. Реакцію гасили холодним насиченим розчином МансСОз та розбавляли ЕОАс. Після цього обробляли нормальним водним розчином ЕАс. Неочищений продукт очищували на колонці з силікагелем для отримання захищеного М-СбБ2 аміну (2,5 г). РХ/МС: т/: 411,1 МАНІ". 30 Сполуку 128-6 готували з використанням способів, подібних до способів приготування 103- 12. РХ/МС: т/я 471,1 (МАНІ.
До перемішуваної суміші 128-6 (680 мг) в ІВиОН/воді (2,4 мл кожен) при 0 "С додавали
МН»БО»2 Ме (146 мг) та АЮ-тіх В (4,2 г). Суміш перемішували при 0 С протягом 5 год. та повільно нагрівали до КТ протягом вихідних днів. Неочищений продукт розбавляли ЕІОАсС та гасили 10 95 водним розчином Маг520Оз. Після цього обробляли нормальним водним розчином
ЕТАс. Неочищений продукт очищували на колонці з силікагелем для отримання бажаного продукту у вигляді безбарвної олії. РХ/МС: пт/2 505,2 (МА-НІ».
Сполуку 128-8 готували з використанням способів, подібних до способів приготування 103- 14. РХ/МС: т/2 487,1 МАНІ". Сполуку 128-9 готували з використанням способів, подібних до способів приготування 103-15. РХ/МС: т/72 504,1 |МеНГ. Сполуку 128-100 готували з використанням способів, подібних до способів приготування 103-16. РХ/МС: п/2 712,3 МАНІ".
До перемішуваної суміші 128-10 (30 мг) в Меон (0,7 мл) при КТ додавали Ра/сС (7 мг) та
Еїз5іН (51 мг загалом у трьох порціях протягом 10 хв.). Суміш перемішували при КТ протягом 20 хв., після чого фільтрували крізь шар целіту. Фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску та після цього очищували за допомогою ВЕРХ для отримання 128 у вигляді твердої речовини білого кольору. РХМС: т/2 578,2 МАНІ".
Приклад 115
Приготування сполуки 14 - то : то шо он й що он Й
М М -Ш2ОТО05к М М (9) | Ж о | ро 14 Ку
МН Мн
Рацемічну суміш 128 (120 мг) розділяли за допомогою НФХ з використанням способу, показаного нижче: "Колонка: Спігарак АОС-Н 250х4,6 мм вн. діам., 5 Нм Мобільна фаза: А: Со»,
В: етанол(0,05 95 ОЕА) Градієнт: від 5 95 до 40 95 В за 4,2 хв. та утримання 40 95 протягом З хв., після чого 595 В протягом 2,8 хв. Швидкість потоку: 2,5 мл/хв.". Після розділення розчин концентрували й повторно очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (умови НС) для отримання 14 (14 мг, 11,7 90) у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. РХМС: т/2
578,0 (М-АА-НІ».
Приклад 116
Приготування сполуки 13 - о М 0) Е (о) но ЕзС. ОН о Е о М. но нЕЗСОН
М М
(в) - 13-1 (9) д 13
МСЬ2:
Мне
Сполуку 13-1 синтезували з використанням процедури, подібної до тієї що була використана при приготуванні 128. Сполуку 13 отримували як побічний продукт під час видалення захищеного М-Ср7 аміну з використанням Еїз5ін, Ра/С в Меон. РХМС: т/; 566,2
ІМ-АНІ..
Приклад 117
Приготування сполуки 129 о) он 07
АЖоо Но се Е о 07
М М. ев. НО СЕЗ й - о А - 6 М М (в) - | З 128-10 в) -
МОВ 12911 о МОВ
А о ---7 0 НО СЕЗ й
М м,
ІФ) | - 129
МН
До перемішуваної суміші 128-10 (30 мг) та пропіонової кислоти (9,3 мг) в ТГФ (1 мл) при КТ додавали розчин ОСС (60 95 в ксилолах, 48 рл, З екв.) та ОМАР (1 мг). Суміш перемішували при
КТ протягом 2 год., після чого фільтрували. Фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску.
Неочищений продукт очищували з допомогою ВЕРХ для отримання 129-1 (28 мг, 88 90). РХ/МС: т/2 768,3 (МАНІ.
До перемішуваної суміші 129-1 (28 мг, 1 екв.) та Ра/С (6,3 мг) в МеонН (280 Мл) додавали
Езз5ІН (13 мг) по краплях протягом 10 хв. Суміш перемішували протягом 15 хв., після чого фільтрували та концентрували в умовах зниженого тиску. Неочищений продукт очищували з використанням ВЕРХ для отримання 129 у вигляді твердої речовини білого кольору. РХ/МС: т/7 634,3 (М--НІУ.
Приклад 118
Приготування сполуки 130 о (в) о о7 УЖ о (о Е
ІФ вс. ОН ак па вс ОН Й
М М М М о це " й | р 21 Р 130-1 о
Мне НМ. АМН он 07 т
Ге) Е
А ІФ ЕзС ОН
М М пу іх (в) | - 130 (в)
Ше ай
Триметилалюміній (2М в гексані, 1,6 мл, 5,8 ммоль) додавали до розчину 21 (0,403 г, 0,63 ммоль) в ацетонітрилі (12 мл), та розчин нагрівали при 90 "С в герметичній пробірці протягом 1 год. Суміш охолоджували до 0 "С, гасили Мен, та концентрували. Неочищену 130-1 (50 мг, 13 95) очищували за допомогою ВЕРХ. РХ/МС: т/2 677,10 (М'АНІ".
НСІ (2М, 0,1 мл) додавали до розчину 130-1 (50 мг, 0,074 ммоль) в ТГФ (3 мл). Розчин нагрівали при 60 "С протягом З год. Реакцію концентрували й 130 (11,0 мг, 23 90) очищували за допомогою ВЕРХ. РХ/МС: п/з: 621,15 МАНІ.
Приклад 119
Приготування сполуки 131 он 97 он 97 о Е оо нЕзС ОН Е мо нЕзС ОН
М | Мо М | М о - 1 бо 131 о
МН що і ть
Триацетоксиборгідрид натрію (93 мг, 0,24 ммоль) додавали до розчину 131-1 (126 мг, 0,22 ммоль), оцтової кислоти (13 ні, 0,22 ммоль) та З-оксетанону (13 |і, 0,22 ммоль) в дихлоретані (2 мл). Реакцію перемішували при КТ протягом 1 год., та на цьому етапі додавали додаткові реагенти. Реакцію перемішували при КТ протягом ночі. Реакцію розбавляли ЕА, промивали 1М
НСІ та сольовим розчином, сушили й концентрували. Сполуку 131 (11 мг, 8 90) очищували за допомогою ВЕРХ. РХ/МС: т/л 621,15 МАНІ".
Приклад 120
Приготування сполуки 132 (в) (в)
УАА о о АК 07 йо н ЕзС ОН й на Нн ЕС ОН й
М М М М іо) | - о | - 21 о 132-1 о
МН НМ. ро он 07 І те
Жоо Е ? нЕзс ОН ше (в) дй 132 о ню (в)
Гідробромід етил-2-тіопсевдосечовини (0,32 г, 1,7 ммоль) додавали до розчину 21 (109 мг, 0,17 ммоль) в ЕЮН (5 мл). Розчин нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 днів.
Реакцію концентрували й 132-1 (28 мг, 24 95) очищували за допомогою ВЕРХ. РХ/МС: т/27 679,10 (МАНІ.
Сполуку 132 готували з використанням способів, подібних до способів приготування 123, з використанням 132-1. МС: т/2 623,05 МАНІ".
Приклад 121
Приготування сполук 133, 134, 135 та 136
ЕзС ОН ЕзС ОН Езс он ЕзС ОН сі Езс ен !
Ном г СІ Нам ге ши ге сіном г Нам г с - - - -н - - й У - - - (о) Ге) Ге) (9) (в) і і нм НМ
НМ, ого НМ. 32О НМ. го ва ва 1331 133-Р1 133-Р2 133-Р3 133-Р4 - то - то
А АХ /о Е но НЕзС он но НЕзС он
М Мис М Ма 133-РЯ - - - ----ж- | пн (в) (в) - 133(2)-Р1 (о) 133(3)-Р1 о і нві
НМ. д82О "820 го - - ї Ге! Е но НЕзС. он ж М м (в! | й 133 о нові ж то І то 7 Ге! І о но НЕзС, он но нЕзС ОН й
М. Кома ис М м 133-Р2 - - - --- | - - - -х що о) о о Ге) р 133(2)-Р2 133(3)-Р2 о нкі 9 "го НК, 2О . чо - -
І Ге) Е но нЕзС он
МК м - - - - о | й 134 ій
Наомі е то - то
І В Е ето я он но йо он
М Мис М М 133-Р3И - КАХ 3332 | -Щ8832Ш2И23 (е) - (в) д 133(2)-Р3 о 133(3)-Р3 й
НМ, дО НК. дО ше - -ї оо ОН Й
М М
----- ї У (в | - 135 о
НМ
- то е То : : Е ето Он ове он
М ИК им ис МИ им 133-Р4 -- - - - - -я Щі -Щ6868686Ш52НИШИ3
Ф) ї- |в) ї- 133(2)-РА о 133(3)-Р4 о
НМ. го НК. го - то як цк но незС он Й
М м (в | - 136 о
НМ
Сполуку 133-1 готували з використанням способів, подібних до способів, наведених у міжнародній заявці на патент Мо 2015/26792 А1.
Сполуку 133-1 (500 мг) розділяли за допомогою препаративної ВЕРХ (умови ЕА). Розділений розчин концентрували для отримання чотирьох бажаних ізомерів: 133-Р1 (15,8 мг), 133-Р2 (45 мг), 133-РЗ (40 мг) та 133-РА (68 мг), що були отримані у вигляді безбарвної олії. МС: т/: 429,9
ІМ-АНІ..
До суміші (К)-4-(2-гідроксипропокси)-3-метоксибензоєвої кислоти (15,8 мг, 0,07 ммоль, міжнародна заявка на патент Мо 2015/26792 А1) та ОІРЕА (14 мг, 0,1 ммоль) в ОМЕ (1 мл) додавали НАТИ (13,3 мг, 0,035 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 5 хв. та додавали 133-Р1 (15 мг, 0,035 ммоль). Після перемішування при 25 "С протягом 30 хв., реакцію гасили НО (5 мл) та екстрагували з використанням ЕА (10 мл). Органічний шар концентрували для отримання неочищеної 133(2)-Р1 (12 мг) у вигляді безбарвної олії. МС: т/7 638,0 (МАНІ.
Суміш 133(2)-Р1 (12 мг, у неочищеному вигляді), 4-фторфенілборонової кислоти (10 мг, 0,07 ммоль), С52СОз (46,8 мг, 0,14 ммоль) та Ра(аррОСіІ» (5 мг) в діоксані (2 мл):НгО (0,2 мл) нагрівали при 120"С протягом 30 хв. під мікрохвильовим випромінюванням. Суміш концентрували й осад очищували за допомогою препаративної ТШХ (ЕА) для отримання 133(3)-
РІ (9,5 мг) у вигляді безбарвної олії. МС: пт/: 698,2 (М'-НІ".
До розчину 133(3)-Р1 (10 мг) в МеонН (0,5 мл) додавали НСІ/МеОН (4М, 0,5 мл). Суміш перемішували при 25 "С протягом 15 хв. та концентрували. Осад очищували за допомогою препаративної ВЕРХ (умови НС) для отримання 133 (2,5 мг) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС: т/2 5941 МАНІ".
Сполуки 134 (9,3 мг, тверда речовина білого кольору) 135 (32,1 мг, тверда речовина білого кольору) та 136 (14,2 мг, тверда речовина білого кольору) готували в способами, подібними до способів приготування 133, з використанням 133-Р2, 133-РЗ та 133-Р4 відповідно. 134: МС: т/2 594,2 МАНІ". 135: МС: ту/; 5941 (МАНІ. 136: МС: т/ 5941 МАНІ.
Приклад 121
Приготування сполуки 137 соон о Е О Е
Фо ЛУ 137-2 с до «р с МН»о » - Ш--3377 Мо 0 -ЗБЗББЖБЖШ8БВВЖВ ЖШ БЯ и М 137-1 137-3 Е и ,чИ 137-4 137-5 (в й ій
Е НО СЕ ер Нам 99, ще НО СЕЗ Ж Е ---- ) М З (О- 565 --- Х -- , '".«6«« - - - -яе- М М.
М Х и У о а 137-6 137-1 137 1 й
До розчину 137-2 (2,6 г, 18,5 ммоль) та ОІРЕА (4,8 г, 37,2 ммоль) в ОМЕ (20 мл) додавали
НАТИ (7,03 г, 18,5 ммоль) за один раз. Після перемішування протягом 5 хв. додавали 137-1 (2,0 г, 18,5 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 30 хв. Суміш вливали у воду (40 мл) та екстрагували з використанням ЕА (2 х 20 мл). Об'єднані шари промивали сольовим розчином (20 мл), сушили над Маг5О., фільтрували та концентрували. Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 15-25 95 ЕА в ПЕ в якості елюенту для отримання 137-3 (3,0 г, 70,5 9о) у вигляді олії світло-жовтого кольору. МС: т/2 230,9 МАНІ".
Суміш 137-3 (2,8 г, 12,2 ммоль) в ТЕАА (50 мл) перемішували при 50 "С протягом З год. 2
Реакцію гасили насиченим Мансоз та екстрагували з використанням ЕА (2 х 50 мл). Об'єднані шари сушили, промивали сольовим розчином (20 мл), сушили над Маг25О4 та концентрували.
Осад очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 5-15 95 ЕА в ПЕ для отримання 137-4 (1,2 г, 46,6 9о) у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. МС: т/7 212,68 (МАНІ.
До розчину 137-4 (1,0 г, 4,7 ммоль) в ОМЕ (25,00 мл) додавали ТЕАА (1,48 г, 7,1 ммоль) по краплях. Суміш перемішували при 25 "С протягом 15 год. Реакцію гасили насиченим розчином
Мансо: та екстрагували з використанням ЕА (2 х 30 мл). Об'єднані шари промивали сольовим розчином (20 мл), сушили над Маг250»., фільтрували та концентрували для отримання 137-5 (1,25 г, 86,1 95) у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. МС: т/72 308,9 (МАНІ.
До суміші 1-ВиОкК (87 мг, 0,78 ммоль) в СНзСМ (8 мл) додавали МеззоЇї (143 мг, 0,65 ммоль) за один раз. Суміш дегазували та перемішували при 25 "С протягом 0,5 год. Прозорий розчин вливали до розчину 137-5 (200 мг, 0,65 ммоль) в СНІзСМ (8 мл), та суміш перемішували при 25"С протягом 1 год. Розчин безпосередньо використовували на наступному етапі. МС: т/; 322,8 (МАНІ.
Суміш 137-6 (неочищений розчин у СНІЗ3СМ) в МНіІ-ЕЮН (10 мл, 7М) перемішували при КТ протягом 1,5 год. Суміш вливали у воду (40 мл) та екстрагували з використанням ЕА (2 х 30 мл).
Об'єднані шари промивали сольовим розчином (20 мл), сушили над Маг5О»4, фільтрували та концентрували. Осад очищували за допомогою препаративної ТШХ (ОСМ:МеОН-20:1) для отримання 137-7 (75 мг, 34 95 за два етапи) у вигляді легкої жовтої смоли.
До розчину 4-(2-гідроксиетоксил)-3З-метоксибензоєвої кислоти (41 мг, 0,19 ммоль), СІЕА (50 мг, 0,38 ммоль) та 137-7 (65 мг, 0,19 ммоль) в ОМЕ (10 мл) додавали НАТИ (73 мг, 0,19 ммоль).
Суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год., вливали у воду (15 мл) та екстрагували з використанням ЕА (2 х 15 мл). Об'єднані шари промивали сольовим розчином (10 мл), сушили над Маг2505 та концентрували. Осад очищували за допомогою препаративної ВЕРХ (умови НОЇ) для отримання 137 (47 мг) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС: пт/2 534,1 (МаНІ".
Приклад 122
Приготування сполуки 138
Е Е Е сі М СІ СІ М СІ Ге му сі М вс МУ 5-0 Ото тео й со і і са о
Вос Вос Ср: сь: 138-1 138-2 138-3 138-4
ЕзС,. ОН й то нів шенон ни нин М Ма
М (в) | д (С З 138-5 138-6 В
Сьх Ф
За сь» но НЕзС ОН Й 3202020 М М (в | й 138
М
С
Н
До перемішуваної суміші 2,6-дихлор-4-нітропіридин(940 мг, 1 екв.) в ТГФ:ОМЕ (7,8 мл:2,3 мл) при КТ додавали БїзМ (670 рМл) та 2,6б-дихлор-4-нітропіридин (908 мг, 1 екв.). Суміш перемішували при КТ протягом 2 год., після чого її концентрували в умовах зниженого тиску.
Суміш неочищеного продукту очищували на колонці з силікагелем для отримання бажаного продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору (560 мг, 37 95). РХ/МС: тп/2 3321 МАНІ".
До перемішуваної суміші трет-бутил 4-(2,6-дихлорпіридин-4-іл)/піперазин-1-карбоксилату (560 мг, 1 екв.) в розчині ТВАЕ в ТГФ (5,1 мл, З екв.) при КТ додавали Расізх(аррі) (124 мг, 0,1 екв.) та (4-фторфеніл/боронову кислоту (235 мг, 1 екв.). Суміш витримували в умовах мікрохвильового випромінення при 90 "С протягом 1 год. Суміш концентрували в умовах зниженого тиску та очищували на колонці з силікагелем для отримання бажаного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. РХ/МС: іт/: 392,2 (МАНІ. 2М НС в діоксані (З мл) додавали до 138-2 (0,11 г, 0,28 ммоль), та розчин перемішували при
КТ протягом 1 год. Реакцію концентрували й потім повторно розчиняли в дихлорметані (3 мл).
Додавали ОІЕА (0,15 мл, 0,85 ммоль) та бензил хлорформат (52 НІ, 0,37 ммоль) та реакцію перемішували при КТ протягом 2 год. Реакцію концентрували й 138-3 (0,116 г, 96 95) очищували за допомогою флеш-хроматографії (гексан:ЕА). РХ/МС: |М-НІ 426,05 (МАНІ.
Сполуку 138-4 готували з використанням способів, подібних до способів приготування 18-4.
РХ/МС: т/2 486,15 МАНІ". Сполуку 138-5 готували з використанням способів, подібних до способів приготування 18-6. РХ/МС: т/2 619,25 МАНІ". Сполуку 138-6 готували з використанням способів, подібних до способів приготування 18-7. РХ/МС: т/: 713,25 МАНІ".
Сполуку 138 готували шляхом зняття захисту 138-6 з використанням способів, подібних до способів приготування 18. РХ/МС: т/2 579,25 М.-АНІ".
Приклад А
Аналіз антивірусної активності вірусу К5М
Аналізи зниження кількості СРЕ проводилися відповідно до описаного в зідугеїЇ і Ниїтап еї а!., Аррі. Місгобіо!. (1971) 22 (5): 797-801 з внесенням незначних модифікацій. Клітини Нер-2 (АТСС я, СС -23) висівали з густиною 1500 клітин / 30 мкл / ямку в ямкові планшети на 384 лунок (Согпіпд Мо 3701) за одну добу до проведення аналізу. Сполуки додавали в 384-ямкові клітинні планшети з використанням системи Гарсуїе РОЮ 810 Ріат Авзетбіег. Кожну з випробовуваних сполук вносили в дві ямки 384-ямкового клітинного планшета з підсумковими концентраціями, що починаються від 100 мкмоль або 1 мкмоль при 9 точках ступеневого розведення 1/3. "Довгий" штам респіраторно-синцитіального вірусу (КЗМ), що швидко відтає, (АТСС Мо МА-26) витримували на водяній бані при 37 "С. До готовності до використання поміщали на лід. Віруси розбавляли середовищем до концентрації 100 ТСІЮ»о/30 мкл і 30 мкл розведеного КЗ5М додавали до відповідних лунок 384-ямкових клітинних планшетів. На кожному планшеті 16 лунок виділяли окремо в якості неінфікованого й неочищеного клітинного контролю (КК), а в дев'ять лунок на тестовому планшеті вносили тільки випробовуваний вірус в якості контролю вірусної реплікації (КВ). Підсумкова концентрація ДМСО в кожній лунці становила 1 95.
Планшети витримували при 37 "С в 5 95 СО» протягом 5 діб.
Через 5 діб інкубації спостерігали СРЕ клітин у всіх ямках. Контрольні клітини залишалися в початковому стані й в них не спостерігалося злиття клітин. Ямки клітинного контролю та контролю вірусної реплікації мали показувати ознаки вірусної цитопатології (формування гігантських і/або багатоядерних клітин). У кожну ямку додавали по шість мкл реагенту для підрахунку клітин СеїЇ Соцпіїпд КИ-8 (ССК-8, Ооіпдо МоїІесшаг ТесНпоіодіє5 Іпс., СКО4-20), що дозволяло провести колориметричний аналіз для визначення кількості життєздатних клітин за допомогою визначення активності дегідрогенази. Після 3--4 годин інкубації, поглинання в кожній лунці вимірювали з використанням планшеточного спектрофотометричного датчика при довжині хвилі 450 нм з використанням фільтра на 630 нм в якості фону відповідно до інструкцій виробника. П'ятдесятивідсоткову ефективну концентрацію (ЕСзхо) вираховували за допомогою регресійного аналізу, заснованому на середньому значенні О.О. при кожній концентрації в сполуці.
Сполуки за формулою (І) показали себе активними в аналізі ефективності впливу на вірус
Е5У, що показано в таблицях А і В. Таблиця А включає сполуки зі значенням ЕС50О менше 1 мкмоля. Таблиця В включає сполуки зі значенням ЕС5О, що становить від 1 мкмоля до 50 мкмоль. Інші випробувані сполуки, розкриті в даному документі, мали значення ЕС50 50 мкмоль або більше.
Таблиця А
Сполука | | Сполука | | Сполука | | Сполука | | Сполука: 11Г1811Г151111117177 1112 712 114 11 6 1 8 її
Таблиця В
Приклад В
Визначення цитотоксичности
Для визначення цитотоксичності сполуки, кожну із сполук паралельно було внесено в дві ямки 384-ямкового клітинного планшета при підсумковій серійній концентрації 100 мкмоль з використанням ступеневого розведення 1/2 з 7 точками без додавання вірусу. Клітини інкубували при 37 "С в 595 СО» протягом 5 діб. Далі в кожну ямку додавали б мкл ССК-8 й інкубували в інкубаторі з СО» при 37 "С протягом 3-4 год. З планшетів зчитували дані оптичної щільності, які використовувалися для розрахунків 50 95 цитотоксичної концентрації (ССво).
Сполуки за формулою (І) не були цитотоксичними, що показано в таблицях С і ОЮ. Таблиця С включає сполуки зі значенням ССво вище 100 мкмоль. Таблиця О включає сполуки зі значенням
СсСво, рівним 100 мкмоль і нижче, але не нижче 10 мкмоль. Інші випробувані сполуки, розкриті в даному документі, мали значення ССзо нижче 10 мкмоль.
Таблиця С
Сполука | | Сполука | | Сполука | | Сполука | | Сполука: 28 17171112 17111171 461117117111772. || 30 7776 Її 26 1 5 1 Ї 8 27117177 57 17111167 1711187 11 778 1177140 11111711 111
Таблиця Ю
Сполука | | Сполука | | Сполука | | Сполука | | Сполука: 111717780117111116211171Ї1111191 1171115 72171773 171116 (| 9 || п6 75. 113 1 68 1 9 || п7
Таблиця Ю
Сполука | | Сполука | | Сполука | | Сполука | | Сполука: 210.11 935 2 | 69 (| 9 || 'мв ( 21111361 111117077717111117195.. || щ 20 213. 1938 | 7 (| 98 || 121 77141139 11 74 | 701 || 122 215. ГГ 4111117 11111775.77 171 |71117ло2 | | 123 7716... 43 1 76 2 || лоз || 124 218 1144 1 79 2 ЦЮ 706 || 125 7719... 47 1 80 11 707 || 126 7720 ЇЇ 48 1 81 | 708 || 127 221 171771117149 17783 1 709 || 129 777122... || .юм565 6 юЮщЩщКК 84 || мо || їз 7223 | 57 1 85 5 ЮщЩщ |(| м || 132 77724... | юЮющх5Б | 86 5 щЩ || пе || 138 77725. | 60 1 88 | "пз ЇЇ 27 61117118 114 111
Приклад С
Аналіз інгібування полімерази КУ
Стандартні аналізи полімерази КЗМ були виконані в присутності 10 нмоль рекомбінантного комплексу К5М в реакційному буфері, що містить трис-НСІ (рН7,5), 6 ммолей МаОсі» й інші додаткові агенти й субстрати, включаючи олігонуклеотиди й радіонуклеотіди РНК. Стандартні реакції інкубували на 9б-ямковому планшеті протягом 2 год. При 30"С в присутності підвищуваної концентрації інгібітору. Реакцію зупиняли за допомогою 90 мкмоль 0,1М ЕОТА і реакційний продукт переносили на 96-ямковий планшет, призначений для зчитування. Після промивання планшету визначали наявність радіоактивно мічених продуктів РНК відповідно до стандартної процедури з використанням синцитилляторного лічильника Тріїйх Торсоипі.
Концентрація сполуки, при якій швидкість каталізації ферментами знижувалася на 50 95 (ІСво), розраховувалася шляхом апроксимації даних нелінійної регресії (сигмоподібної кривої).
Значення ІСво, отримані за допомогою визначення середнього значення даних декількох незалежних експериментів, представлені в таблицяхЕ і Е.
Таблиця Е включає сполуки зі значенням ІСво «х 1 мкмоля. Таблиця Е включає сполуки зі значенням ІСво « 50 мкмолей.
Таблиця Е
Сполука | | Сполука | | Сполука | | Сполука | | Сполука: 111311 1711111591171Ї11117187 114 7772132 1 60 | 88 || 5 28 17177193 171176 1 89 || мб 7778 3 1 65 (| 90 || "м8в 21111851 17111161 91 1171119 7712... 936 | 69 || 9 || 120 213 11111957 1 70 ЦД 9 || 2 77141198 11717195 || 122 715. ЇЇ юю / 72 (| 96 || 123 7716. 140 1 7 |! 97 || 124 27 11711174 98111125 218 Ї17177111742 171 775.1. | .ЮКмя || 4южют126 7719... 43 11 76 || 701 || 127 7720. | 44 1 77 || 702 || 30 21117111 47171711117797777117117111лоз3 ЇЇ їз 77722... || ЮюЮББМф49 11 80 || 706 || 132 7223. | 7751 17177781 17 708 || 33 77724... | 5 | 82 2 2 щЩщ |(| 709 || 137 77725. || щющ65 | 83 | пчмо || 138 27 7711756 11778411 111
Таблиця Е
Сполука | | Сполука | | Сполука | | Сполука | | Сполука: 7228. || 757 | 85 || це 30 ЇЇ 5 | 86 | "пз ЇЇ
Сполука | | Сполую. | | Сполукю// | | Сполука./ 2101 171771111154117171711711111178 1 17 17711117 ши пи и У о В По: Х ПОЛЯ ПО ПО Ти ДО ни: и В у До ПО ПОЛОН КТ ПНЯ КОНЯ КО
Приклад О
Аналіз КМ
Субгеномні реплікони ЕЗМ 395 НегГа і АРС126 ліцензовані компанією Арайй (Бруклін, м.Нью-
Йорк) і початково розроблені доктором Мак Меерієє з Центру вакцинації й імунітету -- дослідному інституті при Загальнонаціональної дитячої лікарні в м Колумбус, штат Огайо. Для отримання субгеномного реплікону КЗМ з повнорозмірної рекомбінантної СЕР-експресуючої (га) антигеномної КДНК К5ЗМ видаляли три гени глікопротеїнів: ЗН, С і Е. На їх місце вставляли ген бластицідин-5-дезаміназу (р54). В результаті багатостадійного процесу реплікон КМ вбудовували в клітини НегГа (395 Неїа) або клітини ВНК (АРС126) Клітини 395 НеГа та АРС126 культивували в модифікованому за способом Дульбекко середовищі Іглу (ОМЕМ), що містить 4500 мг/л О-глюкози, І-глутаміну й 110 мг/л пірувату натрію (Іпийгодеп, номер за каталогом 11995-040). У середовище додатково додавали 10 95 (об./06.) ембріональної бичачої сироватки (ЕВ5) (Медіатсй, номер за каталогом 35-010-СМ), 1 95 (об./06.) Пеніциліну/стрептоміцину (Медіатсй, номер за каталогом 30-002-СІ) і 10 мкг/мл бластицідину (850) (Іпмімодеп, номер за каталогом апі-рі-1). Клітини інкубували при 37 "С в зволоженій атмосфері з 5 95 СО».
Визначення концентрації 50 90 інгібування (ЕСво), концентрації 90 95 інгібування (ЕСво) і концентрації 5095 цитотоксичної дії (ССво) в клітинах з репліконом К5М виконували за допомогою наступної процедури. У першу добу клітини з репліконом К5М висівали в 96-ямковий планшет, по 5000 клітин на ямку. На наступну добу тестові сполуки солюбізували в 100 95
ДМСО до 100Х необхідної кінцевої концентрації при тестуванні. Кожну сполуки послідовно розводили (1:3) з отриманням до 9 окремих концентрацій. Концентрацію сполук в 100 96 ДМСО знижували до 1095 (06./06.) ДМСО за допомогою розведення 1:10 в середовищі для культивування клітин. Для обробки клітин з реплікюоном КОМ в 96б-ямковому планшеті використовували пробу сполуки об'ємом 10 мкл, розведену до 10 95 (об./06.) ДМСО з використанням середовища для культивування клітин. Кінцева концентрація ДМСО складала 1 95 (об./06.). Клітини інкубували з сполуками протягом 7 діб (для 395Неїа) або З діб (для
АРСІ126) при температурі 37 "С в атмосфері з 595 СО». У кожен аналіз включали позитивний контроль, раніше охарактеризований за допомогою аналізу реплікону КМ.
Для аналізу активності проти репліконов КЗМ використовували систему аналізу з люциферази Непійа (Рготеда, номер за каталогом Е2820). Планшети для аналізу формували, як описано вище. Люмінесценцію реєстрували із застосуванням багатомаркерного лічильника
Реїкіп ЕіІтег МісюгЗМУ. ЕСво, концентрацію лікарського засобу, необхідну для зниження кількості
РНК реплікону К5М на 50 95 в порівнянні з контрольним значенням для неочищених клітин, розраховували на основі графіка залежності зниження у відсотках значення оптичної густини (ОГ) від концентрацій лікарського засобу, використовуючи функцію прогнозування в програмі
Містгозоїї Ехсеї.
Для вимірювання життєздатності клітин використовували аналіз проліферації клітин 395
НеГга або АРС126 (Рготеда; СеПТйег-СіІо І итіпезсепі СеїЇ Міабійу Аззау (Номер за каталогом 7572). Аналіз СеПТйег-Сіоф І итіпе5сепі Сеї! Мабріїйу Аззау є гомогенним способом визначення числа життєздатних клітин в культурі на основі кількісного визначення наявності АТФ, що сигналізує про наявність метаболічно активних клітин. Планшети для аналізу формували, як описано вище, в тому ж форматі, що й для аналізу реплікону. У кожну ямку додавали реагент
СейПТйе-Сіо (100 мкл) й інкубували при кімнатній температурі протягом 8 хвилин.
Люмінесценцію реєстрували із застосуванням багатомаркерного лічильника РегкКіп ЕЇІтег
МістотЗУ. ССво, концентрацію лікарського засобу, необхідну для зниження кількості життєздатних клітин на 50 95 в порівнянні з контрольним значенням для неочищених клітин, розраховували на основі графіка залежності зниження у відсотках значення люмінесценції від концентрацій лікарського засобу, використовуючи функцію прогнозування в програмі Місго5ой Ехсеї.
Таблиця С включає сполуки зі значенням ЕСво менше ніж 1 мкмоль. Таблиця Н включає сполуки зі значенням ЕСво, що становить від 1 мкмоль до 50 мкмоль. Інші випробувані сполуки, розкриті в даному документі, мали значення ЕСвхо 50 мкмоль або більше.
Таблиця С
Сполука | | Сполука | | Сполука | | Сполука | | Сполука: 111717711241171111115917711711111183 11115 77721128 1 60 | 8 || 'м8в8 ( 28 1717711130117Ї111176 71171111 85 || 2 щ п'ш9 25117131 171Ї1111716211171Ї117187. || щ 20 7776 9 | 65 (| 88 || 121 27171771 34 11711116 11711190 1 122 77781935 2 Щ | 68 (| 9 || 123 211171 1717111361171Ї111116917117Ї171117192 || щ124 212 11111957 1 70 2 Й 9 || 125 213 11711198 11171711 95 2 || 1256 7714. 39 1 72 2 (| 9 || 127 215. ЇЇ 40 1 7 |! 97 || 129 216 ГГ 41171 17111174 1717111 981111711111 30 218 Г1717711171441717Ї711775 | ло || 3 7719... 147 1 76 || 703 || 132 77720... ЇЇ ЮюЮжщ49 | 7 || 06 21115111 80171111лла 1 Її 7722 || 5 1 8 | "пз /Ї 723 | 5 1 8 || ма
Таблиця Н
Сполука | | Сполука | | Сполука | | Сполука | | Сполука: 2190 17177143 17171193 177107 || іп7 726. | ющв86 6 ю щЩщ || 702 || ло8 || 138
Приклад Е
Дослідження комбінації
К5ЗМ з репортером КепіїЇа
КЗМ, експресуючий люциферази Кепійа (А2-ВІ -Ііпе19єЕ), отриманий доктором Мапйіп Мооге з
Університету Еморі, м Атланта, штат Джорджія, США. Кінетика іп міїго вірусів А2-ВІ-Ііпе19Е аналогічна такій кінетиці для К5М дикого типу (див. Ноїага, А.Г.., Мігоїоду (2012) 434 (1): 129-136).
Клітини-господарі НЕр-2 придбані в Американської колекції типових культур (АТСС) (номер за каталогом ССІ -23), і їх культивували в модифікованому за способом Дульбекко середовищі
Іглу / середовищі Хема Е-12 50/50 1, що містить І-глутамін і 15 ммоль НЕРЕ5З (Меаіатсі, номер за каталогом 10-092-СМ). У середовище додатково додавали 595 (06б./06.) ЕВ5 (Меаіатсй, номер за каталогом 35-010-СМ) і 1 95 (об./06.) Пеніциліну/стрептоміцину (Меадіатсй, номер за каталогом 30-002-СІ). Клітини НЕр-2 інкубували при 37 "С в зволоженій атмосфері з 5 95 СО».
Лікування з використанням ліків і дозування для вірусу
Для визначення ефекту комбінації сполук використовували наступну процедуру. У першу добу клітини НЕр-2 висівали по 20 000 клітин на ямку 96-ямкового планшета. На наступну добу тестові зразки солюбізували в 10095 ДМСО (для хімічних препаратів) або 1 х ФСБ (для біологічних препаратів) до 200х необхідної кінцевої концентрації при тестуванні. Потім сполуку (А) або її фармацевтично прийнятну сіль послідовно розводили (1:3) з отриманням 9 окремих концентрацій "по горизонталі" в 9б-ямковому планшеті, а сполуку (В) або її фармацевтично прийнятну сіль послідовно розводили (1:3) з отриманням 7 окремих концентрацій "по вертикалі" в 96б-ямковому планшеті. Послідовно розведені тестові зразки 200х згодом розводили 1:10 в середовищі для культивування клітин з отриманням тестових зразків 20х. Аліквоту 5 мкл тестових зразків 20х додавали в шаховому порядку до клітин з 90 нл наявного середовища.
Крім того, залишали місце для титрування кожної зі сполук окремо для застосування в якості опорних контролів. Після 12-годинної попередньої інкубації тестових зразків на планшет додавали А2-ВІ -ІІпе19Е з показником множинності інфекції (МОЇ) 0,5 і продовжували інкубацію протягом ще 2 діб при 37 "С в 5 95 СО».
Визначення активності проти КЗМ
Для аналізу активності проти репліконов КЗМ використовували систему аналізу з люциферази Непійа (Рготеда, номер за каталогом Е2820). Планшети для аналізу формували, як описано вище. Люмінесценцію реєстрували із застосуванням багатомаркерного лічильника
Реїкіп ЕІтег МісіогЗУ.
Аналіз життєздатності клітин
Для вимірювання життєздатності клітин використовували комплект Рготеда СеїйТйег-С1о
Гитіпезсепі Сеї! Міарійу Аззау 57572). Аналіз СеПТйег-СіофФ І иптіпезсепі Сеї! Міарійу Аззау є гомогенним способом визначення числа життєздатних клітин в культурі на основі кількісного визначення наявності аденозинтрифосфату (АТФ), що сигналізує про наявність метаболічно активних клітин. Планшети для аналізу формували в тому ж форматі, що й для аналізу активності проти К5МУ, за винятком того, що вірус не додавали при аналізі життєздатності клітин.
У кожну ямку додавали по 100 мкл аліквоти реагенту СеПТйег-Сіо й інкубували при кімнатній температурі протягом 8 хвилин. Люмінесценцію реєстрували із застосуванням багатомаркерного лічильника Регкіп ЕІтег МісюгЗУ.
Аналіз даних
Кожен експеримент виконували з М-5, як для активності проти К5М, так і для аналізу життєздатності клітин. Здобували середнє відсоткове пригнічення числа репліконов за даними 5 експериментів і активність проти К5М аналізували, використовуючи дві моделі лікарської взаємодії, аналіз ізоболограм і/або модель Прічарда.
Аналіз ізоболограм
Ефекти лікарських комбінацій оцінювали за моделлю аддитивності Леве, в якій експериментальні дані аналізували із застосуванням СаЇсибЗуп (Віозой, м Фергюсон, штат
Міссурі), комп'ютерної програми, заснованої на способі СПпои-Таіаіїау. Для кожної експериментальної комбінації вираховували показник аддитивності (СІ) й ізоболограму.
Значення СІ «1, 1 і »1 вказують на синергію, адитивний ефект і антагонізм відповідно. У категорії "синергія" СІ «0,1 є показником дуже сильної синергії; СІ 0,1-0,3 -- сильної синергії; СІ 0,3-0,7 -- синергії, а СІ 0,7-0,85 -- помірної синергії. Аналіз ізоболограмм, який графічно представляє адитивний, синергічний і антагоністичний лікарський ефект, також застосовують для моделювання взаємодії антивірусних ефектів. У цьому поданні значення ефективної концентрації (ЕС) одного лікарського засобу відкладається на одній осі, а відповідне значення
ЕС другого лікарського засобу відкладається на другий осі; лінія, що з'єднує ці дві точки, представляє кількість кожного лікарського засобу в комбінації що може знадобитися для досягнення еквівалентного значення ЕС за умови, що ефекти є адитивними.
Модель Прічарда (Масзупегоду ІЇ)
Програмне забезпечення Масзупегоду Ії люб'язно надано доктором М. Ргіспага (Мічиганський університет). Ця програма дозволяє проводити тривимірне дослідження лікарських взаємодій за всіма точками даних, отриманими для комбінування з шаховим розташуванням двох інгібіторів, за моделлю незалежності дій по Бліссу (Вії55 Іпдерепдепсе Моадеї). Межі довірчих інтервалів визначають за повтором даних. Якщо межі 95 95 довірчих інтервалів (СІ) не перекривають теоретично розраховану аддитивну поверхню, тоді результат взаємодії двох лікарських засобів істотно відрізняється від адитивного ефекту. Величини синергії або антагонізму можна визначити й графічно зобразити в трьох вимірах і показати відносне кількісне уявлення синергії або антагонізму в залежності від зміни концентрацій двох лікарських засобів. Величини синергії і антагонізму засновані на моделі незалежності дій по Бліссу, що передбачає, що обидві сполуки діють на різні мішені незалежно. Набір прогнозованих часткових відповідей ТаАВ за моделлю незалежності дій по Блісс обчислюється як ТаАВ-ГаА-ав-їалд: ав, де їаА і тав являють частку можливих відповідей, наприклад, 95 інгібування, сполук А і В в кількостях аА і аВ відповідно, й описаний 95 інгібування для комбінації сполук А і В в кількості (аА-ав). Якщо гаАВ » ТаА-нтав-їад»
ТаВ, тоді спостерігається синергія по Бліссу; якщо ТаАВ « ТаА-ніав-гад: тав, тоді спостерігається антагонізм по Бліссу. Величини 9595 синергії / антагонізму є сумою різниць між спостережуваним пригніченням і кордоном 95 95 довірчого інтервалу за передбаченням їаАВ, модель незалежності дій по Бліссу. Для аналізу даних використовували програмне забезпечення Масбупегоду ЇЇ.
Описи величин МасзЗупегду ІІ «25 НМ: 95 - адитивно; 25-50 Ме 95 - незначна синергія; 50- 100 ум: 95 - значна синергія; і » 100 НМ: 95 - сильна синергія.
Крім того, хоча вищевикладене описано досить детально з використанням ілюстрацій і (610) прикладів для чіткості й зрозумілості, фахівцям в даній галузі слід розуміти, що можливе внесення численних і різноманітних модифікацій без відхилення від сутності справжнього опису.
Отже, необхідно чітко розуміти, що форми, описані в цьому документі, є лише ілюстративними, і передбачається, що вони не мають обмежувати об'єм даного опису, а, швидше за все, охоплювати всі модифікації і альтернативні варіанти в рамках справжнього об'єму й сутності винаходу.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«1105 А11о5 ВіоРрагктшта, Іпс. шШапд, Сцапдуї
Веіїде1шап, Геопій
ТЕцопд, Апр 5беїп, Кагіп Апп «1205 АНТИВІРУСНІ СПОЛУКИ «1305 АГІОБ.О9ЗЗТО «1505» 62200483 «1515 2015-08-03 «1505 62120671 «1515 2015-02-25 «1605 4 «1705 Равс5ЕО тот Шіпдомз Мегзіоп 4.0 зо «2105 1 «2115 28 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Основний поліпептид «4005 1
Авр бі Рпе Авр А1їа бБег І1е Бех Сіп Уа1і Авп сіц Гув І1е Авп с1іп 1 5 10 15 зек гей Аїа Рбпе Іїе Агд Гув бБег Авр сіц Гей Іец 20 25 «2105 2 «2115 35 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Основний поліпептид «4005 2
Рпе Авр А1їа бБетї І1е бегт сіп Уаії! Авп сіц Гпув І1е Авп Ссіп бет Іецй 1 5 10 15
А1ї1а Рпе І1ї1е Агд Гуз бБегт Авр сбіцш їец їец Нів Азп Уаі Авп Аїа С01УуУ 20 25 30
Гуз бБет ТПг
«2105 З «2115 21 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Комбінована ДНК/РНК Молекула: Синтетичний олігонуклеотид «4005 З ддсисицадс ааадисаадті Є 21
«2105 4 «2115 21 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність
«2205 «223» Комбінована ДНК/РНК Молекула: Синтетичний олігонуклеотид «4005 4 спиидасицид сцпаададсст Є 21

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Сполука за формулою (І) з наступною структурою ра ра вам -е А «М тя рт р яз й () або її фармацевтично прийнятна сіль, де: І являє собою й Фе З М ся І: у і он С нок г о, опа о с І до х | Ї І дод ве Ве дв ; ва ? 2 вибирають з групи, що складається з Х й ї «ле - задля ! й Шин Ян Мн
    Я. М і код І ;і
    А вибирають з групи, що складається з необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного циклоалкенілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу й необов'язково заміщеного гетероциклілу;
    М вибирають з групи, що складається з необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу й необов'язково заміщеного гетероциклілу;
    ДВ": являє собою водень або незаміщений С: -залкіл;
    дга та 22! являють собою незалежно водень або незаміщений С-лалкіл;
    Дза і вза! незалежно один від одного являють собою гідрокси, СНЕ» або СЕз;
    Ва вибирають з групи, що складається з водню, галогену, гідрокси, необов'язково заміщеного
    С:-валкілу, необов'язково заміщеного С:-валкокси та галогеналкілу;
    В»а являє собою незаміщений С-валкіл або -(СНг)1-«ОН;
    кожний з ба! та ба? незалежно вибирають з групи, що складається з водню, галогену, незаміщеного Сі-валкілу та гідрокси;
    кожний з 72 та К8а незалежно один від одного являє собою незаміщений С-валкіл;
    у випадку, коли А являє собою феніл, А заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що включає: незаміщений С/і-залкіл, заміщений С-залкіл, циклоалкіл, гідрокси, заміщений С:-4алкокси, незаміщений С:-4алкокси, галоген, галогеналкіл, необов'язково заміщений галогеналкокси, нітро, аміно, монозаміщений амін, дизаміщений амін, -О-амідо, сульфеніл, алкоксіалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений моноциклічний гетероарил, необов'язково заміщений о моноциклічний гетероцикліл, необов'язково заміщений арил(Сі-алкіл), необов'язково заміщений /моноциклічний гетероарил(С:і-лзалкілу, необов'язково заміщений моноциклічний гетероцикліл(С:-залкіл), гідроксіалкіл і аміноалкіл; в якому заміщений С:і-залкокси заміщений одним або більше із замісників, вибраних з групи, що складається з наступних сполук: галоген, гідрокси, С:-залкіл,
    ціано, аміно, монозаміщений амін, дизаміщений амін, сульфонамідокарбоніл, гідроксамідин, С- амідо, ацил, С-карбокси, О-карбокси, сульфоніл, 5-сульфонамід, О-зв'язана амінокислота і складний ефір вугільної кислоти;
    у випадку, коли У заміщений, У заміщений одним або більше ЕВ, незалежно вибраними з групи, що складається з ціано, галогену, незаміщеного Сі-4залкілу, незаміщеного Сег-алкенілу,
    незаміщеного Сг-залкінілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного 5- або 6- членного гетероарилу, необов'язково заміщеного 5- або б--ленного гетероциклілу, гідрокси, Сч1- 4алкокси, алкоксіалкілу, Сі-4галогеналкілу, галогеналкокси, незаміщеного ацилу, необов'язково заміщеного -С-карбокси, необов'язково заміщеного -С-амідо, сульфонілу, карбонілу, аміно, монозаміщеного аміну, дизаміщеного аміну і з і якщо сполука формули (І) не є сполукою, вибраною з групи, що складається з:
    їй Я що ї се, й 2 не он ск й сте не он г ї с ше! УЛ М ; і с шк ши г рак гі щи и го сах я т г Я -и нм , нк Гой т не : зад и ду, ні он с ії | це он у о ! Ф І б убоиь Му о ши тру а Кк сей? її ЧИ о о ша щі - і і М й НМ
    , 97 їй Я КЕ о і на - кан й се я ок шк о же Я с ій ї недлн и Ж Ї Му Є ї цен ре ті й -7 що зе зе бр зей І Бай о ! од й содйк ря ГИ нм , НА ій о7 но Я зали ма 4 но а -я Кк. й де не вся й ре ще І ї . зи дн ч й Го С Н й. дн с вай Й не до Бей и ; - Ми й М ра я У и й НУ а ето Га Іва -- --
    нм . на о о он со А яко А лк й. в ми ай дет ший Мет З и яМ и и хи у» Мои и о і Ж 0 |! ях зо -й що; ск і -
    нм . но о кт 7 з Ки Бій с и, КЕ о я я» Е ОС вну С ОК ен КГ ай УМ ей Мои Безу на зи щи «Ме они о К вк б Ї яд рай; І; р и -
    На . МН. що й - й їй Її о. Ж ще дит м в ке ти й дих ра ака; ся т щ ня Е Т ц в'я М ІЙ ї не КЕ в гден й й ет т з є се ше Жди з бу - г яки Х ЩІ: ЩІ й Є 9 Кв ра К- --, - і я ном ' на о в з доля кб ОН ень ОМ зни Ві Ач Сон, І ше ІФ воно Ру ли в ней ша шк дн в м ін в в о у Ж а Її з ше ша й З Не о н збу» ей и ; нм їв. р. я ем я - СА Я Ми ер ск дних й цист, її ї щ Г І що г же з ай Ки во Може ей мае й Як її йо Ярий БУ Н ги о Хе я і; я ро ик г й ше ЩЕ Мне з МН
    - т ЕВ сиве в; Ж с и каль а ї си шко но й Ї но СЕ» С нал ж її ВМО ст; ій ї с ве М чи щ й Й мк Коди я у г ши І 3 о я є. К реа У У -- серії МщН, . що - з ще а о Ї : дк: Ж зд и о НО се: ту ноя не В НЕОН С ї Й З чі ней че Зак иите ро м ї їі ; Ка о ема о шк т щ- -- Мне й мн. ее і ї вус ОН бр ле | ка ОН Ме сан КК ре М. нд т де «І Ж М. ех дя що ше: ди їх її й У» ій М ї т Ж а Ї що од то Со --- до ще й МН. - т ! Ух о ї К о ї М о в я; - р ре и Зал ж н М. кове й бо о - ші мн. з Мне - - " о Її Ве о ї Е пи и о а йо - шк йо й почи ру ден Су С вен, СУ вс ж - й М. пи ви и й Бе «бе Ми, Ме ой ! ЩО ї Й. в; но. 4 В; - ши МщНЬ Ми. " : " ша ке: Ж У «МН; це Ка А. що рон и НО ско т ї н Ех рн їй ї ї ну в т Її м КК ДН й г моз з вок о и и тр зу ЗХ сі о Хек о М уют С о й; "а ннй --
    Мч . вн. 7 он е н а Ї н во ОН СС ве я вас ОМ бр - х і іш х Атий з кан В пк Коня в не г чк Її ре Б я а Я о де не р и ми джено чн. . мне оно о Й ши й З вас он її ви М Ба о ай
    2.5 | й ік о Ж г и това о ; че а яв» Й ХУ в; днит ет МН ; щнь Ще то . о се сн ж ШИ: НН Ну вшон гу м ї Н щ | і У ІЙ Й м М Ка щ Б маше ви М. пи ди вай ук т пні Мр НВ: - о шо д- -- Мн й Мн, ке в; мів я Ж -к дет, а Ка г жа т що Ка З н вд рн Г Її не Шен шо ї ц ЕС рн г зу вики сука -щ ї ве о ий ЩІ ЩІ о ше С Б ке -- -- Мне , Мне то "о я рі ким ра я вит ведено утен тир одедян ГІ еру Ме го 7 я І о З В й я ї, ЦІ ей чо р -- шенні МН; | мне очко Мету оче: ря вати з вух рн Г Ї З овоттитьуя | недон . Мне дю, пу Ми ния зиу яти й й ша ЕК! Ше шкх шйннй ик Мн 2 Мне то о то он Н Й | Й шт, Мисья рон зт ди. аз качки но ту 1 вар г В. зона й || нт он й Її й и УА ики ди в ай ко М ши Ї Я Н Х : то м ї дет -- мно з щи Ве ре мо ши й» - ка рання що рве шиї п в С дя, КІ ди : х сит и Б ер во ту о, а - і ето А, -- -- Мне . і Мн й то дК, де та КЕ Ї мое шов т ов ЕД НО ШИ хе о и С З сиру то, Н дей ше й й сн ще Ф" «нн З гі : о З от те с ша нг он бр нати вна сть ще се | К КОМ. ні А ча М. Ж «Моди зт зи т Зк ве з де са йо ех Є | Хе або її фармацевтично прийнятною сіллю.
    2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К'» являє собою водень.
    5 3. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К'г являє собою незаміщений С-- 4алкіл.
    4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятна сіль, де 22 та га! обидва являють собою водень.
    5. Сполука за будь-яким з пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятна сіль, де 272 являє собою водень, а 22! являє собою незаміщений Сз-залкіл.
    6. Сполука за будь-яким з пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятна сіль, де 22 та 22! обидва являють собою незаміщений С.-алкіл.
    7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЗа являє собою гідрокси та КЗа! являє собою СЕз.
    8. Сполука за будь-яким з пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЗа являє собою гідрокси та КЗа! являє собою СНЕ».
    9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятна сіль, де І! являє собою і ща ! вне ча ки дея ій о
    Її. ді т ? ; "дея чн. дев!
    10. Сполука за п. 9 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Ка являє собою незаміщений Сч- валкіл.
    11. Сполука за п. 9, де К7е являє собою -(СНг):-4ОН.
    12. Сполука за будь-яким з пп. 9-11 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ба! та Кбаг кожний являє собою водень.
    13. Сполука за будь-яким з пп. 9-11 або її фармацевтично прийнятна сіль, де щонайменше один з Кба! та баг являє собою водень та інший з ба! та баг вибирають з групи, що складається з галогену, незаміщеного С-валкілу та гідрокси.
    14. Сполука за будь-яким з пп. 9-13 або її фармацевтично прийнятна сіль, де 272 являє собою водень.
    15. Сполука за будь-яким з пп. 9-13 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Ка являє собою зо галоген.
    16. Сполука за будь-яким з пп. 9-13 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Ка являє собою гідрокси.
    17. Сполука за будь-яким з пп. 9-13 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Ка являє собою необов'язково заміщений С.-валкіл.
    18. Сполука за будь-яким з пп. 9-13 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Ка являє собою необов'язково заміщений С.-валкокси.
    19. Сполука за будь-яким з пп. 9-13 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Ка являє собою галогеналкіл.
    20. Сполука за будь-яким з пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятна сіль, де І" являє собою Її бро
    - М. Е як о ро У ст й І?
    21. Сполука за п. 20 або її фармацевтично прийнятна сіль, де 17 являє собою яке дв З,
    о.
    22. Сполука за п. 20 або її фармацевтично прийнятна сіль, де І? являє собою і али «Да См
    23. Сполука за будь-яким з пп. 1-22 або її фармацевтично прийнятна сіль, де А являє собою необов'язково заміщений феніл.
    24. Сполука за п. 23 або її фармацевтично прийнятна сіль, де А являє собою феніл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка включає: незаміщений С.і-алкіл, заміщений С.-залкіл, циклоалкіл, гідрокси, заміщений С.-4алкокси, незаміщений Сі-алкокси, галоген, галогеналкіл, необов'язково заміщений галогеналкокси, нітро, аміно, монозаміщений амін, дизаміщений амін, -О-амідо, сульфеніл, алкоксіалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений моноциклічний гетероарил, необов'язково заміщений моноциклічний гетероцикліл, необов'язково заміщений арил(С:і-алкілу необов'язково заміщений моноциклічний гетероарил(С.і-залкіл), необов'язково заміщений моноциклічний гетероцикліл(С- 4алкіл), гідроксіалкіл та аміноалкіл.
    25. Сполука за п. 23, де А являє собою феніл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка включає: метил, етил, пропіл, бутил, гідрокси, метокси, етокси, н- пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, трет-бутокси, фенокси, бром, хлор, фтор, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, ціано, М,М-диметиламін, М,М-діетиламін, М- метил-М-етиламін, М-метиламіно, М-етиламіно, аміно, М-амідо, М-сульфонамідо, алкілтіо, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений імідазол, необов'язково заміщений морфолініл, необов'язково заміщений піразол, необов'язково заміщений піролідиніл, необов'язково заміщений піридиніл, необов'язково заміщений піперидиніл, необов'язково заміщений піперидинон, необов'язково заміщений піролідинон, необов'язково заміщений піримідин, необов'язково заміщений піразин, необов'язково заміщений 1,2,4-оксадіазол, - 0 (Снгн-А-ОН, -(СНг)-2-МН(СНз), необов'язково заміщений -(СНг):-2-імідазол, необов'язково заміщений -(СНг):-2-піролідинон, необов'язково заміщений -(СНг):-2-імідазолідинон, -О(СНг)»2- МН», -О(СНг)2-МН(СН), -О(СНг)»-М(СНз)г, -0-(СНг)24ОН, -О(СН2г2»ОСН:, необов'язково заміщений /--О(СНг)о-2- циклопентанон, необов'язково заміщений -О(СНг)о-гпіролідинон, необов'язково заміщений - О(СНег)ог-морфолініл, необов'язково заміщений -О(СНг)о-г-триазол, необов'язково заміщений - О(СН?г)о-г-імідазол, необов'язково заміщений -О(СНг)о-г-піразол, необов'язково заміщений - О(СнНг)о-г-тетрагідрофуран, необов'язково заміщений -О(СНг)о2г-піролідинон, необов'язково заміщений -О(СНг)о--тетразол, необов'язково заміщений -О(СНг)о-г-тетразолон, -МН(СНг)1- го, Шк:
    о. Ок о бл ви ве п о ан и В бл Фут ва Кутя У --й зей з Е ; Е з Е й йо не Е ОК МАН» он ; ие а А о Ї. іт, ОВ ВСоу дит золи Боб з з 2 2 з х пох Ко КЕ. Е Е . ше ск, «Є . в ві ви й не соми й нати, о я он о ї но й й т і о Ж о чо ще ин ян 0 о І ЕФ) о о оо з Ж о. СЯ ко х ча М нем я л ! ЖК о Ж о у | ще. | ном з. ного не и з. нас" ий у о Ка: рей З й або ди вон ОК й Се ша ї щ З х і ся ї « вот, мо Би 9 шк чи ши ; ни вени р кое пли и а де КВ готи отри шли и и В.
    НМ. й М нат ві Еш шення й о о о 9 | -л ХХ нем. ЯК дит НІМ. дини м того ту у; ее не т що: Х Е дит , ХХ й конк Ор , ро -й , о ; о но ів) п ще Он Ед Що. о и а ло пан Ї. ло ру ни й и т уч і о чиї о м. | й та Нм о,
    26. Сполука за будь-яким з пп. 23-25 або її фармацевтично прийнятна сіль, де А являє собою дизаміщений феніл.
    27. Сполука за будь-яким з пп. 1-22 або її фармацевтично прийнятна сіль, де А являє собою необов'язково заміщений гетероарил.
    28. Сполука за п. 27, де заміщений гетероарил може бути вибраний з групи, що складається з необов'язково заміщеного імідазолу, необов'язково заміщеного індолу, необов'язково заміщеного тіазолу, необов'язково заміщеного фурану, необов'язково заміщеного тіофену, необов'язково заміщеного піролу, необов'язково заміщеного піридину, необов'язково заміщеного піримідину, необов'язково заміщеного піразину, необов'язково заміщеного піразолу, необов'язково заміщеного хінолону, необов'язково заміщеного імідазолу, необов'язково заміщеного оксазолу, необов'язково заміщеного ізоксазолу, необов'язково заміщеного бензоїмідазолу, необов'язково заміщеного бензоксазолу, необов'язково заміщеного бензотіазолу та необов'язково заміщеного імідазо|1,2-а|піримідину.
    29. Сполука за будь-яким з пп. 1-22 або її фармацевтично прийнятна сіль, де А являє собою необов'язково заміщений гетероцикліл.
    30. Сполука за п. 29 або її фармацевтично прийнятна сіль, де заміщений гетероцикліл може З Їй за бути вибраний з групи, що включає необов'язково заміщений ? не ни У в, необов'язково заміщений ,
    Це о М СО ! 57 ши необов'язково заміщений " бу ва нн я необов'язково заміщений и, М С А ай необов'язково заміщений ТО
    А. ад й | Її Кн са дя необов'язково заміщений н з Н схучея ле Ше фреон «4, необов'язково заміщений з Н ря М кт а Ей; Й необов'язково заміщений о н ' ! - дея необов'язково заміщений , М в ни ок ЕЕ необов'язково заміщений - : Ос А сао
    КО . . - с ся і необов'язково заміщений бери й,
    31. Сполука за будь-яким з пп. 1-30 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ХУ являє собою необов'язково заміщений арил.
    32. Сполука за п. 31 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ХУ являє собою монозаміщений феніл.
    33. Сполука за п. 31 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ХУ являє собою дизаміщений феніл.
    34. Сполука за будь-яким з пп. 1-30 або її фармацевтично прийнятна сіль, де М являє собою необов'язково заміщений гетероарил.
    35. Сполука за будь-яким з пп. 1-30 або її фармацевтично прийнятна сіль, де М являє собою необов'язково заміщений гетероцикліл.
    36. Сполука за п. 1, де сполука за формулою (І) вибрана з групи, що складається з:
    79 о то -? аа Ше ДІ а я я (с Зронядоно уро рот Зодеяен (С Бе А м. ше є и сш й щи щі п в. ій с жк Й о й тр ноя пр не , ня о то о о кА о х сш ВМ Д | га. С - Е ет дви ДУ ОО дви ДУ і и не й шт и ня Мости -Я я гз -й ес ДЕ р З о і ке ій | то і в. І і що Я ками чорно Ку шен те явдон о Те БУ ша Мор вити, «М ре о ! зе 0 (Ж р т НМ з НІМ з ле з о о Ко» во ОН я й. 2 вас ОН т Ш т каш Є й Шк у М о ! Оу а ЩІ ні І ура "т що Мор ей ва мб и мак М. рака й бо м: - ев Шк ном о НА - ї с Я ї осв рен З ке о щи ЕЕ Ки т В ни со й Ї с т Її ЕС о С. и и р: У ИН у пу жи ЩО; що; ! 7 7 НАМ ; НМ В п Мох : сон 0 Ж» А й ША С ця он ер зу ша ню Он Ло У зрив нм зт су Ме Сея а - З о: : со ше щі ше Мне . МН х й щ ! мч Її М Й і - і . тя Мая ее Кене и роз рога Й жи З й й: нвсюн ГК й Ї. н гас он |й Ї у з г ср Бл т пе Шк у Г Зи о і т, а ; мо ХУ Ол Мне , Мн
    А й 67 ер ї нон б в ц гас, рн ша ее у хиби М жи іан ц ок З ї як с "а ї в: сер тан щьМ , на А ал жу вшОН ОТ г с ня
    Іо. ї. Кл нам або фармацевтично прийнятної солі будь-якої з вищезазначених сполук.
    37. Сполука за п. 1, де сполука за формулою (І) вибрана з групи, що складається з: на ми в Ехо ОН ша ол» с НЕ он тр р Ки р ши С. М пи ех А о | де 0 ТІ Ген Госн Мне | хН го ва о Ж ; сви з Дня й ша С да Є М. пу Се ц ШЕ яти і або її фармацевтично прийнятних солей.
    38. Фармацевтична композиція, яка містить ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-37 або її фармацевтично прийнятну сіль, а також фармацевтично прийнятний носій, розчинник, ексципієнт або їхні комбінації.
    39. Застосування ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-37 або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції для виготовлення лікарського засобу, призначеного для полегшення симптомів або лікування інфекції, викликаної параміксовірусом.
    40. Застосування ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-37 або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу, призначеного для інгібування реплікації параміксовірусу.
    41. Застосування ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 39-40, де параміксовірусом є респіраторно-синцитіальний вірус людини.
    42. Застосування за будь-яким з пп. 39-40, що додатково включає застосування одного або декількох додаткових антивірусних агентів.
    43. Застосування за п. 42, де один або декілька агентів, направлених проти вірусу В5У, вибрані з групи, що складається з антитіла до КБУ, інгібітора гібридного білка, інгібітора М-білка, інгібітора полімерази К5М, інгібітора ІМРОН, інтерферону та іншої сполуки, яка інгібує вірус ЕЗМ або фармацевтично прийнятної солі будь-якої з вищезазначених сполук.
    44. Застосування за п. 43, яке відрізняється тим, що один або більше агентів вибрані з групи, що складається з наступних сполук: КЗУ-ІСІМ, палівізумаб, мотавізумаб, 1-циклопропіл-3-((1-(4- гідроксибутил)бензімідазол-2-іл|метиліімідазо|4,5-с|Іпіридин-2-он (ВМ5-433771), 4,4"-біс-14,6-біс- ІЗ-(біс-карбамоїлметилсульфамоїл)феніламіно|-(1,3,5)триазин-2-іламіно)-біфеніл-2,2"7- дисульфонова кислота (КРІ-641), 4 4-бісІ4,6-ді|З-амінофеніл-М, М-біс(2- карбамоїлетил)сульфоніліміно|-1,3,5-триазин-2-іламіно|-біфеніл-2,2'--дисульфонова кислота,
    динатрієва сіль (СІ 387626), 2-Ц2-(1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл|іаміно|-4-метил-1 Н- бензімідазол-1-іл|-6-метил-З-піридинол (9М-2408068), 2-1(6-ІЦ2-(З-гідроксипропіл)-5- метилфеніл|аміно|метилі-2-(З-(морфолін-4-іл)/пропіл|аміно|бензімідазол-1-іл|метил|-6- метилпіридин-3-ол (ТМО-353121), 5,5-біс!1-((5-аміно-1Н-тетразоліл)іміно)метил)|2,2,47- метилідинтрисфенол (МР-14637, МОТ-637), М-(2-гідроксіетил)-4-метокси-М-метил-3-(б-метил- П1,2,4Ігриазоло|3,4-а|фталазин-3-іл)бензолсульфонамід (Р13), 2-(2-(1-(2-аміноетил)піперидин- 4-іллуаміно)-4-метил-1Н-бензої|д|імідазол-1-іл)уметил)-6-метилпіридин-З-ол (К170591), 1,4-біс(3- метилпіридин-4-іл)-1,4-діазепан (С15), (К)-95-(4-хлорфеніл)-1-(4-фторбензоїл)-2,3-дигідро-1 Н- імідазо|1",271,2|піролоЇ3,4-с|Іпіридин-5(9БН)-он (ВТАЗ9981), (2,2-біс(докозилоксі-оксиметил)пропіл- 5-ацетамідо-3,5-дидеокси-4,7,8,9-тетра-О-(натрій-оксисульфоніл)-О-гліцеро-О-галакто-2- нонулпіранозид|онат (МВХ-300), ВТА-С286, М-(2-((5)-2-(5-((5)-3-амінопіролідин-1-іл)-6- метилпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-2-іл)/піперидин-1-карбоніл)-4-хлорфеніл)метансульфонамід (5- 5806), нанотіла, спрямовані проти К5М, пептидний інгібітор злиття (5)-1-(2-фторфеніл)-3-(2- оксо-5-феніл-2,3-дигідро-1Н-бензоїе|/1,4|діазепін-З-ілусечовина (К5М-604), ЗТР-92, іЇКТ-041, 6- 14-Кбіфеніл-2-ілкарбоніл)аміно|бензоїл)-М-циклопропіл-5,б-дигідро-4Н-тієно|3,2-4111|бензазепін- 2-карбоксамід (УМ-53403), М-циклопропіл-5-(4-(2-(піролідин-1-іл)бензамідо)бензоїл)-5,6,7,10- тетрагідробензо|(б|циклопента(Ч|азепін-9-карбоксамід, 6-(4-(2-(2-окса- 7-азаспіро|3,5|нонан-7- іл)унікотинамідо)бензоїл)-М-циклопропіл-5,б-дигідро-4Н-бензої|біІгієно|2,3-4Чазепін-2-карбоксамід, 4-аміно-8-(3-Ц2-(3,4-диметоксифеніл)етил|аміно)зпропіл)-6,6-диметил-2-(4-метил-З-нітрофеніл)- 1Н-імідазої|4,5-П)-ізохінолін-7,9(6Н,8Н)-діон, А721, рибавірин, 5-етиніл-1-бета-О- рибофуранозилімідазол-4-карбоксамід (ЕІСАК), 4-гідрокси-3-бета-О-рибофуранозилпіразол-5- карбоксамід (піразофурин), 1-(28,38,45,5Н8)-3,4-дигідрокси-5-(гідроксиметил)тетрагідрофуран- 2-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксімідамід (тарибавірин, вірамідин), (2К,3К,4Е,5К)-5-(4-аміно-2- оксопіримідин-1(2Н)-іл)-2-(хлорметил)-4-фтор-2-(ізобутирилокси)метил)тетрагідрофуран-3- ілізобутират, (2,3 4кК,5К)-5-(4-аміно-2-оксопіримідин-1(2Н)-іл)-2-(хлорметил)-4-фтор-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-З-ілізобутират, (24,5 К)-5-(4-аміно-2-оксопіримідин- 1(2Н)-іл)-2-(хлорметил)-4-фтор-3-гідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметилтрифосфат, 4-аміно-1- (2гвЗзАН,5А)-5-(хлорметил)-3-фтор-4-гідрокси-5-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2- іл)упіримідин-2(1Н)-он, 1,3,4-тіадіазол-2-ілціанамід (1253963), тетрагідрофуран-З-іл-3-(3-(3- метоксі-4-(оксазол-5-іл)/феніл)ууреїдо)бензилкарбамат (МУХ-497), (4Е)-6-(4-гідрокси-б-метокси-7- метил-3-оксо-1,З-дигідро-2-бензофуран-5-іл)-4-метилгекс-4-еноєва кислота (мікофенолова кислота), 2-морфолін-4-ілетил-(Е)-6-(4-гідрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1Н-2-бензофуран-5- іл)-4-метилгекс-4-еноат (мікофеноляту мофетил), інтерферон типу 1, інтерферон типу 2, інтерферон типу 3, олігонуклеотид дволанцюгової РНК, 5-метил-М-(4-«трифторметил)феніл|- ізоксазол-4-карбоксамід (лефлумомід), /М-(2-хлор-4-метилфеніл)-2-(1-(4-метоксифеніл)-1 Н- бензо|дЧ|імідазол-2-ілутіоупропанамід (УММ3-003), інтратрахеальний склад рекомбінантного людського СС10 (Со-100), людський імуноглобулін з високим титром (КІ-001), не нейтралізуюче моноклональне антитіло до с-білка (тАБб 131-223), А М-!5МО1, А М-НеМО2, Меаїі-559, Меаі-534 та Меді-557 або фармацевтично прийнятних солей вищевказаних сполук.
    45. Спосіб полегшення симптомів або лікування інфекції, викликаної параміксовірусом, що включає введення суб'єкту, який страждає на параміксовірусну інфекцію, ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-37 або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтично прийнятної композиції за п. 38.
    46. Спосіб інгібування реплікації параміксовірусу, що включає контактування інфікованої параміксовірусом клітини з ефективною кількістю сполуки за будь-яким з пп. 1-37 або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтично прийнятної композиції за п. 38.
    47. Спосіб за будь-яким з пп. 45 або 46, де параміксовірусом є респіраторно-сцинтіальний вірус людини.
    48. Спосіб за п. 45, який додатково включає введення одного або декількох додаткових антивірусних агентів.
    49. Спосіб за п. 46, який додатково включає контактування клітини з одним або декількома додатковими антивірусними агентами.
    50. Спосіб за п. 48 або 49, де один або декілька додаткових антивірусних агентів є агентом, направленим проти вірусу ЕЗУ, вибраним з групи, що складається з антитіла до К5М, інгібітора гіоридного білка, інгібітора М-білка, інгібітора полімерази К5МУ, інгібітора ІМРОН, інтерферону та іншої сполуки, яка пригнічує вірус КМ, або фармацевтично прийнятної солі будь-якої з вищезазначених сполук.
    51. Спосіб за п. 50, в якому один або кілька додаткових антивірусних агентів вибрані з групи, що складається з наступних сполук: К5У-ІСІМ, палівізумаб, мотавізумаб, 1-циклопропіл-З3-І((1-(4- (610) гідроксибутил)бензімідазол-2іл|метиліімідазо(4,5-с|Іпіридин-2-он (ВМ5-433771), 4,4"-біс-14,6-біс-
    ІЗ-(біс-карбамоїлметилсульфамоїл)феніламіно|-(1,3,5)триазин-2-іламіно)-біфеніл-2,2"7- дисульфонова кислота (КРІ-641), 4,4-біс|4 б-ді(З-амінофеніл-М,М-біс(2- карбамоїлетил)сульфоніліміно|-1,3,5-триазин-2-іламіно|біфеніл-2,2'-дисульфонова кислота, динатрієва сіль (СІ 387626), 2-Ц2-(1-(2-аміноетил)-4-піперидинілІіаміно|-4-метил-1 Н-
    бензімідазол-1-іл|-6-метил-З-піридинол (9М-2408068), 2-1(6-ІЦ2-(З-гідроксипропіл)-5- метилфеніл|аміно|метилі-2-(З-(морфолін-4-іл)/пропіл|аміно|бензімідазол-1-іл|метил|-6- метилпіридин-З3-ол (ТМО-353121), 5,5-біс |(1-«(5-аміно-1Н-тетразоліл)іміно)метил)|2,2, .. 4"- метилідинтрисфенол (МР-14637, МОТ-637), М-(2-гідроксіетил)-4-метокси-М-метил-3-(б-метил- П1,2,4Ігриазоло|3,4-а|фталазин-3-іл)бензолсульфонамід (Р13), 2-(2-(1(2-аміноетил)піперидин-
    4-іллуаміно)-4-метил-1Н-бензої|д|імідазол-1-іл)уметил)-6-метилпіридин-З-ол (К170591), 1,4-біс(3- метилпіридин-4-іл)-1,4-діазепан (С15), (К)-95-(4-хлорфеніл)-1-(4-фторбензоїл)-2,3-дигідро-1 Н- імідазо|1271,2|піролоЇЗ3,4-с|Іпіридин-5 (9БН)-он (ВТАЗ9О981), І(2,2-біс(докозилоксі- оксиметил)пропіл-5-ацетамідо-3,5-дидеокси-4,7,8,9-тетра-О-(натрій-оксісульфоніл)-О-гліцеро-О- галакто-2-нонулпіранозид|онат (МВХ-300), ВТА-С286, М-(2-((5)-2-(5-((5)-3-амінопіролідин- 1-іл)-6- метилпіразоло|1,5-а|піримідин-2-іл)/піперидин-1-карбоніл)-4-хлорфеніл)метансульфонамід (5- 5806), нанотіла, направлені проти К5М, пептидний інгібітор злиття, (5)-1-(2-фторфеніл)-3-(2- оксо-5-феніл-2,3-дигідро-1Н-бензоїе|/1,4|діазепін-3-ілусечовина (К5М-604), ЗТР-92, іКТ-041, 614- Кбіфеніл-2-ілкарбоніл)аміно|бензоїл)-М-циклопропіл-5,б-дигідро-4Н-тієно|3,2-4|11|бензазепін-2- карбоксамід (УМ-53403), / М-циклопропіл-5-(4-(2-(піролідин-1-іл/бензамідо)бензоїл)-5,6,7,10- тетрагідробензо|(б|циклопентилідЧ|азепін-У-карбоксамід, /6-(4-(2-(2-окса-7-азаспіро|3,5|нонан-7- іл)унікотинамід)бензоїл)-М-циклопропіл-5,б-дигідро-4Н-бензо|бІгієно(2,3-д|азепін-2-карбоксамід, 4-аміно-8-(3-Ц2-(3,4-диметоксифеніл)етил|аміно)зпропіл)-6,6-диметил-2-(4-метил-З-нітрофеніл)- 1Н-імідазої|4,5-П)-ізохінолін-7,9(6Н,8Н)-діон, А721, рибавірин, 5-етиніл-1-бета-О- рибофуранозилімідазол-4-карбоксамід (ЕІСАК), 4-гідрокси-3-бета-О-рибофуранозилпіразол-5- карбоксамід (піразофурин), 1-(28,38,45,5Н8)-3, 4-дигідрокси-5-(гідроксиметил)тетрагідрофуран- 2-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксімідамід (тарибавірин, вірамідин), (2К,3К,4Е,5К)-5-(4-аміно-2- оксопіримідин-1(2Н)іл)-2-(хлорметил)-4-фтор-2-(ізобутирилокси)метил)тетрагідрофуран-3- ілізобутират, (2К,ЗК,4К,5К)-5-(4-аміно-2-оксопіримідин-1(2Н)іл)-2-(хлорметил)-4-фтор-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-З-ілізобутират, (24,5 К)-5-(4-аміно-2-оксопіримідин- 1(2Н)іл)-2-(хлорметил)-4-фтор-3-гідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметилтрифосфат, 4-аміно-1- (2гвЗзАН,5А)-5-(хлорметил)-3-фтор-4-гідрокси-5-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2- іл)упіримідин-2(1Н)-он, 1,3,4-тіадіазол-2-ілціанамід (1253963), тетрагідрофуран-З-іл-3-(3-(3- метокси-4-(оксазол-5-ілуфеніл)ууреїдо)бензилкарбамат (УХ-497), (4Е)-6-(4-гідрокси-б-метокси-7- метил-3-оксо-1,З-дигідро-2-бензофуран-5-іл)-4-метилгекс-4-еноєва кислота (мікофенолова кислота), 2-морфолін-4-ілетил-(Е)-6-(4-гідрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1Н-2-бензофуран-5- іл)-4-метилгекс-4-еноат (мікофенолату мофетил), інтерферон типу 1, інтерферон типу 2, інтерферон типу 3, олігонуклеотид дволанцюжкової РНК, 5-метил-М-(4-«трифторметил)феніл|- ізоксазол-4-карбоксамід (лефлумомід), /М-(2-хлор-4-метилфеніл)-2-(1-(4-метоксифеніл)-1 Н- бензо|дЧ|імідазол-2-ілутіоупропанамід (УММ3-003), інтратрахеальний склад рекомбінантного людського СС10 (СОо-100), людський імуноглобулін з високим титром (КІ-001), не нейтралізуюче моноклональне антитіло до с-білка (тАБб 131-223), А М-!5МО1, А М-НеМО2, Меаїі-559, Меаі-534 і Меді-557 або фармацевтично прийнятні солі будь-якої з вищезазначених сполук.
    Фіг 1 ФиерсА 00 НазвазажАє структура номер СА5 Назва за ШРАС ру ур: що яю 2 М синя ща 1-циклопропіл-3-1(1-(4- хи м вМ5-433771 ядроксибутил)бензимідазол-2- хо Форт» іл)метиліімідазо|4,5-с|піридин-2-он ій АК |; и / ! но вів нев мм зм М он т 5Бебісі1-((5-аміно-1Н- ра р (МотЗя тетразоліл)іівіно)метилув я а "М | й Є метилідинтрисфенол вар оно он гай - он Я ри ГО м-н 2-Ц24Ц1-(2-аміноетил)-я- бай -
    м.3-2408058 піперидиніпівміноЇї-4-метип-1Н- х г бензимідазоп- 1-1л1|1-б-метил-З-піридинол Ме щі ок х Зі и тон ШЕ «Віх І (продовження) Назва або : Назва за ШРАС ! Структура пн нн В В В В В ВО : | Шк пр т,
    Н . Н ра ї ІЗ : 2-Ц6-(Щ2-(З-гідроксипропілі)- б : ль о ну ІЙ ! і метилфеніліаміно|метил1-2-І(3- і щ | к Г м, тМо-353121 |: (морфолін-4-іп)пропіліаміної Я ра Мб -М : і бензимідазоп-1-іл|метиг|-8- Я нн Ї , д-кн ! метиппіридин-3-огі ! во ай х х ч ! | -щБ5 і і | і : : хі і ! нзсо : ! щ-й у ие 1 М(2-підроксиеєтил)--метокси-М-метил-З- дж нн в р: ІЗ : (Б-метип-(1,2,тріазоло| 3,4-а|)фталазин-з- ! | Ї і її он ріп)бензолсупьфонамід : жену же М у Ще : ! ІЙ они : ' о вата | и сі15 ' 1,4-біс(3-метилтридин-4-іл)-1,4-діазепам | М Мк; - і : ! шо фік Я (продовження) Назваабо | ад помер СА Назва за ШРАС і Структура І і Ж 1 ! ке: що у, 24424 1-(2-аміноетиліпіперидин-4- : зн й 170591 іп)аміно)-4-метил-1Н-бензоідіімідазопої» | Й шк І Еп)метил)-в-метилпіридин-3-ол і А і : меди Я шк ; : Ул / Е ром ! (8)-959-(4-хпорфеніл)-1-(4-фторбензоїл)- Я ай З ! втАеовІ 2,3-дипідро-1Н-імідазо 1,271, 2піропої3.А- : шк М сіпіридин-5(9БН)-он (ВТА9981) : т І : У Мои ! и-о | ! : а ї Е Е но Е р - (8)-1-(2-фторфеніл)-3-(2-оксо-5- : г р гл вем-804 феніп-2,3-дигідро-1Н-бензог(ез/1.4 : п ану дв й діазепін-3-іл)сечовина Е , о -- ! : як 4 У і Її М дньй І і ; У Фі; 1 (продовження) Назваабо -: і . номер СА5 ! Назва за ШРАС і Структура У : ' / : і А-Ми р: г и : 6-14-(біфеніл-2-іпкарбоніл) аміно! ї | - / УмМ-53403 і бензоїлі-М-циклопрогіле5, в-дигідро-4Н- і М- і тієно|3,2-(бензазепін-2-карбоксамід | Щі от Вк С : | сне : і іш й І ! Ї нот : ' я - Кк ГУ х-
    Фі: 1 (прозовження) Мазва обо ! Назва за ШРАС | Структура : і о : ' во : і се Я: т : ї реак - я о, я Х МаО5В. ся» М ко жн : Е до» "НМ 5 -о й у й я ж У Я І : і І 4,47-біс-(4,6-біс-І3-(біс-карбамоїлметиле -/ | ів; ре ри М ем в-ва ії супьфамоїп)-феніламіноїЇ-(1,3,5) ї мм ші ай т Ов і тріазин-2-іламіноЇ -біфеніп-2,27- і ра ра р ! р НМ. р В і дисульфонова кислота | на М М а 7ВОМа т І з ! | К Є ж : Н я - ес ! ї | Ге! : Е щи Ї ї7о ! | к ! Її кемстсомна, ї ту Мн; ШІ | 0-4 ЕІСАВ і Б-втинія- 1-бета-О- і д-- , (9) і рибофуранозилімідазоп-4-карбоксамід і ах і Н Н о, І но 27 "он х : А на
    Фік. ї (продовження) номер во ! Назва за ШРАС ! Структура ! і тра і і М І ! і ! ШЕ: р ; Й - 1 5-метил-М-І4-(трифторметил) феніл|- ! і І лефлумомід (1: ; : Н І і ізоксазол-4-карбоксамід і ій -09 ! І о око дя . ЯН» с: | !
    Г. І ми СХ Ма(2-хлор-4-метилофеніл)-2-(14(4- | са ЩІ ЯМІм3-003 | метоксифеніп)-1Н-бензо|Чіімідазопт-2- і Сн і ілутіоупропанамід і Е ! Х МебзвО О5ОзМа Г2,2-бісідокозилокси-оксиметил)пропіл-б- | - сома ОСгН махзоо і ацетаоамідо-3,5-дидеокси-4,7,8,9- і В тетра-О-(натрій-оксисульфоніл)-О- ! МабоБО не» тони тосан і гліцеро-Г-галакто-2-нонулпіранозид|онат | АсНм.. ака І масьзо Сн»
    Фи: 1 (проховження) Назваабо / і І овномерса5 0 НевазашвАЄ 00000000 і и х ук би : Кк, к зоря 1 М-(2-415)-2-(5-(45)-3-амінопіролідин- 1-іл)-6-і х о5-5ВОВ | метилпіразолоЇ 1,5-а|піримідин-2-іл) і ри о Іо І піперидин-1-карбонія)-4-хлорфенія) Я улишик; 5 метансульфонамід і с МН, Н і Н ' Н о Н пет ннннннтннтнтннннНннНнНнНнНнНннннннтнннтнннНннннНННтнтнтннтнтннНннннннНнттннНнНнНнтНнНнНнНнТНнНт ТТ ! їв І ! х І І в) Її зу - ! | р; ! М-циклопроліл-5-(4-(2-(піролідин-1- і "ет іп)бензамідо)бензоїл)-5,6,7,10- Я ак Х І тетрагідробензої Б|цикпопента|фазепін-Я- ! і | / ) карбоксамід і ко рн І і і ; ! і С і ї Н тору і Н ! Н й І і рах що - а й ! і ей
    Фіг. Ії (проховження) оНазнаабо 01010100 ана аа рде 00000000 викаята, 0000 номер САВ ! Назва за ШРАС ї Структура / ' ин у Н Н ї - ЖК і іх ж і і КиМУ 14-аміно-8-(3-Ц2-(3,А- ' д-н б 851658-10-1 ідиметоксифеніл)етиліамінозпропіл)-6,8- ї -о дну о нк-- -16- і диметип-2-(4-метал-З-нітрофеніп)-1Н- Ї т | ї Її ре (імідавоїЯ,5- год. Нізохінолін-7, (ВН, ВН) -діоні -а р тем нав ая Ж С і і Н і і і і рат че. в ва мн, ! кажи А А а а а А а А і ПО МО
    Фни; 1 (продовження) СНазваабо и " номер САВЗ Назва за ШРАЄ ! Структура ! Я сито ! ! ) Чо. : : й ! их, ! ! | у- вн ! ' / ра ! ! о пес ! ! ! 4 у, ! Я Ех и ! ' чу ! 8-(442-(2-окса-7-азаспірої3,5інонан-?- : ук ! дІт іп)нікотинамідо)бензоїл)- М : ! й циклопропіл-5,8-дигідро-4Н-бензої| рі Я ит Я тієної2,3-«азелін-2-карбоксамід : ( Ї З ! / ! сСрое ! Осн Мн А й Т'ТтннТТтТтТ'ТтТтитвитилтишим мими ними ! ! м-и Мн; ! ще. ! . піразофурин 4-тідрокси-3-бета-О- : о Й Я Р УР! рибофуранозилпіразол-5-карбоксамід : с зм Н нов ! і на Фіх 1 (продовження) бВНазваабо | 00077 номер СА5 Мазва за ПУРАЄ Структура МН Тавибавірин 1-(2К,3К,45.5К)-3.4-дигідрокси-5- но р-9 р С рксавірі (гідроксиметилутетрагідросфуран-2-іп)-1Н і М т Мне (вірамідин) 1,2,А-тріазол-3-карбоксимідамі ке 2 А-тр, р. ідамід но? г Мол ПО ПО НО ох НИК нн о ХХ й й МН 1423 45,5К)А3 4 дигілрокси-5- Ме рибавірим (тідроксиметил)оксолан-2-1л|- І Н-1,24- розчини х тріазол-3-карбоксамід но т с ВН ОО ПО з МК «НААН СД М Гу253863 1,3 4-тіддіязод-2-пнпанамід М Кк. р М М н М- г тетрагідрофуран-з-іл 3-(3-,3-метокси-4- бу й о рак мх-497 (осксазол-б-ілуфеніл)уреїдо) | Д щ | н бензилкарбамат Зеуло М т да а ше що о Є . ке) ни о 14Б)-6-(4 гідрокси-б-метокси-7-метил-3- ле В о мікофенолова оксо-1,3-дигідро-2-бензофуран-в-іл)-4- о ц Ї Ї метилгекс-4-еноєва кислота г М Ж ит он о он
    «Рі; І (продовження) І Назваазабо ! 2-морфолін-й-ілетил (Е)-8-(4-гідрокси-8 ле ж ване я і мікофенопята 7. рфоліннять У ян "пдрокси-б- і 5 Ї ! о г о . мофтеїт / метокси-7-метил-3-оксо-1Н-2- ' Че ЖК хв р ї і бензофуран-5-іл)-4-метиптекс-4-еноат і уд б те аа ах ВИМ ПИ ПО Пт: ПИ он Де ІЙ Кт
    (28.3ВАН,5В)-5-(4-аміно-2- | ЖК СК ! і оксопіримідин- 2НІ-іп)-2- ! ІЙ ото о ї і (хпорметил)-4-фтор-2-(ізобутирилокси) | сь Х/ ! І І метип)тетрагідрофуран-З-ілізобутират | Ки І І - Е МН с П(2Н.ЗК,АВ, 58) 5(4-аміно-2-оксопіримідин- І й реч "1еНінлуг-(хлорметил)-4-фтор-2- І Ноя и ї і (гтідроксиметилутетрагідрофуран-З-іл ! сн і і ізобутират | Ялт ри Е І аю А-аміно-1-(2В8,3В,АВ,5В)-Б- | в ! | (хлорметил)-З-фтор-4-пдрокси-о- і Її ря бідроксиметил)тетрагідрофуран-2- ! ноу о, Мо іл)піримідин-21 1Н)-он | е- НВ
    «Чі. 1 (продовження) Назнаавро |! і й і ШВВМЕВ САВА Кв : Мн; (ев,зв АН. 5Н)-5-(4-аміно-о- ! я ! оксопіримідин-1(2Н)-іл)-2-(хлорметил)-4- Я о о І. й ря фтор-З-гідрокситетрагідрофуран-2-іл) ! нОо-в-оситосо и о ) метил трифосфат і оно он ОН / : ні Є
UAA201709269A 2015-02-25 2016-02-24 Антивірусні сполуки UA123393C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562120671P 2015-02-25 2015-02-25
US201562200483P 2015-08-03 2015-08-03
PCT/US2016/019393 WO2016138158A1 (en) 2015-02-25 2016-02-24 Antiviral compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123393C2 true UA123393C2 (uk) 2021-03-31

Family

ID=56689780

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201709269A UA123393C2 (uk) 2015-02-25 2016-02-24 Антивірусні сполуки

Country Status (16)

Country Link
US (1) US10358453B2 (uk)
EP (1) EP3262048A4 (uk)
JP (1) JP6716587B2 (uk)
KR (2) KR20170122775A (uk)
CN (1) CN107922427B (uk)
AU (1) AU2016222729B2 (uk)
BR (1) BR112017018022A2 (uk)
CA (1) CA2977150A1 (uk)
EA (1) EA038732B1 (uk)
IL (1) IL254011B (uk)
MA (1) MA41614A (uk)
MX (1) MX2017010933A (uk)
PH (1) PH12017501534A1 (uk)
TW (1) TWI704135B (uk)
UA (1) UA123393C2 (uk)
WO (1) WO2016138158A1 (uk)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150046259A (ko) 2012-08-23 2015-04-29 앨리오스 바이오파마 인크. 파라믹소바이러스 바이러스성 감염의 치료용 화합물
RS61767B1 (sr) 2012-12-21 2021-05-31 Janssen Biopharma Inc 4'-fluor-nukleozidi, 4'-fluor-nukleotidi i njihovi analozi za lečenje hcv
BR112016003348B1 (pt) 2013-08-21 2023-03-07 Alios Biopharma, Inc Compostos antivirais ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, composição farmacêutica e seus usos
MX2018000916A (es) 2015-07-22 2018-09-05 Enanta Pharm Inc Derivados de benzodiazepina como inhibidores de rsv.
MX2019011116A (es) * 2017-03-22 2020-02-05 Liao Xibin Inhibidores de la tirosina quinasa de bruton.
WO2018222774A1 (en) * 2017-05-30 2018-12-06 Alios Biopharma, Inc. Methods for treating pneumoviruses
US11091501B2 (en) 2017-06-30 2021-08-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as RSV inhibitors
WO2020048828A1 (en) 2018-09-03 2020-03-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-heteroaryl-3,9-diazaspiro[5.5]undecane compounds
WO2020048827A1 (en) 2018-09-03 2020-03-12 Bayer Aktiengesellschaft 1, 3, 9-triazaspiro[5.5] undecan-2-one compounds
CN109280027A (zh) * 2018-12-13 2019-01-29 康化（上海）新药研发有限公司 一种5,6-二甲氧基-2-吡啶甲酸的合成方法
US11254664B2 (en) 2019-03-18 2022-02-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzodiazepine derivatives as RSV inhibitors
US11505558B1 (en) 2019-10-04 2022-11-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
KR20220101083A (ko) * 2019-10-04 2022-07-19 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 항바이러스 헤테로사이클릭 화합물
UY39032A (es) 2020-01-24 2021-07-30 Enanta Pharm Inc Compuestos heterocíclicos como agentes antivirales
US20230148601A1 (en) 2020-02-18 2023-05-18 Bayer Aktiengesellschaft Novel heteroaryl-triazole compounds as pesticides
WO2021198981A1 (en) 2020-04-01 2021-10-07 Janssen Biopharma, Inc. Antiviral compounds and uses thereof
EP4139293A1 (en) * 2020-04-21 2023-03-01 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Rsv inhibiting 3-substituted quinoline and cinnoline derivatives
US11534439B2 (en) 2020-07-07 2022-12-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Dihydroquinoxaline and dihydropyridopyrazine derivatives as RSV inhibitors
WO2022086840A1 (en) 2020-10-19 2022-04-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as anti-viral agents
JP2024507561A (ja) * 2021-02-26 2024-02-20 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗ウイルス複素環式化合物
WO2022211812A1 (en) * 2021-04-01 2022-10-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
WO2023052593A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Rsv inhibiting spiro bearing derivatives
AR129003A1 (es) * 2022-04-07 2024-07-03 Enanta Pharm Inc Compuestos heterocíclicos antivirales
WO2023237732A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Rsv inhibiting triazolo bearing derivatives
WO2023237730A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Rsv inhibiting triazolo and spiro bearing derivatives
CN115785080A (zh) * 2022-12-16 2023-03-14 陕西盘龙药业集团股份有限公司 一种尿嘧啶母核类化合物及其制备方法和应用
US11964954B1 (en) 2023-08-29 2024-04-23 King Faisal University N'-[(2-chlorobenzoyl)oxy]-1,3-benzothiazole-2-carboximidamide as an antitumor and antimicrobial compound
US11912697B1 (en) 2023-08-29 2024-02-27 King Faisal University 1,3-benzothiazol-2-yl-N′-[(pyridine-3-carbonyl)oxy]ethanimidamide as an antitumor and antimicrobial compound

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA26487A1 (fr) 1997-04-29 2004-12-20 Smithkline Beecham Corp Heterocyclecetohydrazides inhibiteurs de proteases, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant .
JP2002516322A (ja) 1998-05-22 2002-06-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規２−アルキル置換イミダゾール化合物
AR018915A1 (es) 1998-06-24 2001-12-12 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de proteasas diacilhidrazinicos, composicion farmaceutica que la comprenden, usos de los mismos para la manufactura de un medicamento, unprocedimiento de fabricacion de dichos compuestos
US6623741B1 (en) 2000-02-29 2003-09-23 Trimeris, Inc. Methods and compositions for inhibition of membrane fusion-associated events including RSV transmission
US6878743B2 (en) 2001-09-18 2005-04-12 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Small molecule inhibitors of caspases
NZ531870A (en) 2001-10-01 2005-08-26 Bristol Myers Squibb Co Spiro-hydantoin compounds useful as anti-inflammatory agents
US20040071757A1 (en) * 2001-11-20 2004-04-15 David Rolf Inhalation antiviral patch
AU2002346620A1 (en) 2001-11-30 2003-06-17 Department Of Veteran Affairs Induction of apoptosis in cancer cells
BR0314595A (pt) 2002-09-20 2005-08-09 Arrow Therapeutics Ltd Uso de um derivado de benzodiazepina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, inalador ou nebulisador, produto, usos de um produto e de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste, derivado de benzodiazepina, composto, e, composição farmacêutica
JP4449389B2 (ja) 2003-09-26 2010-04-14 パナソニック株式会社 プラズマディスプレイ装置用蛍光体の製造方法
DE10348023A1 (de) 2003-10-15 2005-05-19 Imtm Gmbh Neue Alanyl-Aminopeptidasen-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
WO2005042530A1 (en) 2003-10-30 2005-05-12 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Rsv polymerase inhibitors
CA2545825A1 (en) * 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
US7355051B2 (en) * 2003-12-18 2008-04-08 Tibotec Pharmaceuticals Piperdine-amino-benzimidazole derivatives as inhibitors of respiratory syncytial virus replication
EP1697343B1 (en) 2003-12-18 2009-07-01 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Aminobenzimidazoles and benzimidazoles as inhibitors of respiratory syncytial virus replication
WO2005074513A2 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Merck & Co., Inc. N-benzyl-3,4-dihyroxypyridine-2-carboxamide and n-benzyl-2,3-dihydroxypyridine-4-carboxamide compounds useful as hiv integrase inhibitors
GB0406280D0 (en) 2004-03-19 2004-04-21 Arrow Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE102005024245A1 (de) * 2005-05-27 2006-11-30 Merck Patent Gmbh Thienopyridine
MX2007016537A (es) 2005-06-20 2008-03-06 Tibotec Pharm Ltd 1,3-dihidro-benzoimidazol-onas 1-(2-amino-3-(alquilo sustituido)-3h-bencimidazolilmetil)-3-sustituidas con actividad sobre virus respiratorios sinciciales.
US7572810B2 (en) 2006-06-08 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Alkene piperidine derivatives as antiviral agents
NZ585784A (en) 2007-12-13 2012-09-28 Alnylam Pharmaceuticals Inc siRNAs for the treatment and prevention of respiratory syncytial virus (RSV) infection
EP2240491B1 (en) 2008-01-09 2015-07-15 Amura Therapeutics Limited TETRAHYDROFURO(2,3-b)PYRROL-3-ONE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF CYSTEINE PROTEINASES
US20110105436A1 (en) 2008-03-10 2011-05-05 Auckland Uniservices Limited Heteroaryl compounds, compositions, and methods of use in cancer treatment
US9173706B2 (en) * 2008-08-25 2015-11-03 Covidien Lp Dual-band dipole microwave ablation antenna
JP2012508748A (ja) 2008-11-13 2012-04-12 シェーリング コーポレイション γ−セクレターゼ調節剤
WO2010071813A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Aryx Therapeutics, Inc. AGONISTS OF PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTOR-α
WO2010103306A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Astrazeneca Uk Limited Benzimidazole derivatives and their use as antivaral agents
WO2010132615A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Philip Stein Hydrazone compounds and their use
US8791299B2 (en) 2009-05-20 2014-07-29 Universite Laval Compounds for the inhibition of herpes viruses
TWI671297B (zh) * 2009-05-27 2019-09-11 Ｐｔｃ治療公司 治療癌症及非腫瘤病症之方法
HUE035773T2 (en) 2009-06-05 2018-05-28 Ablynx Nv Trivalent human airway giant cell virus (hrsv) nanotubes for preventing and / or treating respiratory infections
MX2012000231A (es) 2009-06-26 2012-03-07 Panacea Biotec Ltd Nuevos aza-biciclo-hexanos.
WO2011005842A1 (en) * 2009-07-09 2011-01-13 Gilead Sciences, Inc. Anti-rsv compounds
AR078793A1 (es) * 2009-10-27 2011-12-07 Orion Corp Derivados de carboxamidas no esteroidales y acil hidrazona moduladores de receptores androgenicos de tejido selectivo (sarm), composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento del cancer de prostata entre otros
WO2011097607A1 (en) 2010-02-08 2011-08-11 Southern Research Institute Anti-viral treatment and assay to screen for anti-viral agent
GB201010193D0 (en) * 2010-06-17 2010-07-21 Respivert Ltd Medicinal use
RS54761B1 (sr) 2010-06-24 2016-10-31 Gilead Sciences Pirazolo[1,5-a]pirimidini i-triazini kao antiviralni agensi
US8796303B2 (en) 2010-11-26 2014-08-05 Biota Scientific Management Pty Ltd. Imidazo[2,1-G][1,7]naphthyridines for treating respiratory syncytial virus infections
TWI527814B (zh) 2010-12-16 2016-04-01 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜苯并咪唑類
TWI530495B (zh) 2010-12-16 2016-04-21 健生科學愛爾蘭無限公司 苯并咪唑呼吸道融合病毒抑制劑
TWI501967B (zh) 2010-12-16 2015-10-01 Janssen R&D Ireland 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜吲哚類
TWI541241B (zh) 2010-12-16 2016-07-11 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之咪唑并吡啶類
TWI515187B (zh) 2010-12-16 2016-01-01 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之吲哚類
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
WO2013020164A1 (en) * 2011-08-05 2013-02-14 Biota Scientific Management Pty Ltd Compounds for treating respiratory syncytial virus infections
CA2849109C (en) 2011-09-22 2020-07-21 Merck Sharp & Dohme B.V. N-piperidin-4-yl derivatives
KR20140088555A (ko) 2011-10-11 2014-07-10 에프. 호프만-라 로슈 아게 호흡기 세포융합 바이러스 질환의 치료 및 예방을 위한 화합물
US8961959B2 (en) 2011-10-17 2015-02-24 The Regents Of The University Of Michigan Glucosylceramide synthase inhibitors and therapeutic methods using the same
WO2013064518A1 (en) 2011-11-04 2013-05-10 Syngenta Participations Ag Pesticidal compounds
EP2786986B1 (en) 2011-11-29 2018-02-28 Vivozon, Inc. Novel benzamide derivative and use thereof
WO2013096681A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Gilead Sciences, Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as antiviral agents
LT2838900T (lt) 2012-04-17 2019-11-11 Gilead Sciences Inc Junginiai ir būdai, skirti priešvirusinei terapijai
AU2013276519B2 (en) 2012-06-15 2017-05-25 Janssen Sciences Ireland Uc 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one derivatives substituted with heterocycles as respiratory syncytial virus antiviral agents
US20150158862A1 (en) 2012-06-15 2015-06-11 Janssen R&D Ireland 1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one derivatives substituted with heterocycles as respiratory syncytial virus antiviral agents
EA201590020A1 (ru) 2012-06-15 2015-03-31 ЯНССЕН Ар ЭНД Ди АЙРЛЭНД Новые производные 1,3-дигидро-2h-бензимидазол-2-она, замещенные бензимидазолами, в качестве противовирусных средств против респираторного синцитиального вируса
KR20150028969A (ko) 2012-06-15 2015-03-17 얀센 알 앤드 디 아일랜드 호흡기 합포체 바이러스의 항바이러스제로서의 벤즈이미다졸로 치환된 4-치환된 1,3-디하이드로-2h-벤즈이미다졸-2-온 유도체
MX2015000163A (es) 2012-07-10 2015-04-08 Hoffmann La Roche Nuevos indazoles para el tratamiento y la profilaxis de la infeccion por virus sincitial respiratorio.
KR20150046259A (ko) * 2012-08-23 2015-04-29 앨리오스 바이오파마 인크. 파라믹소바이러스 바이러스성 감염의 치료용 화합물
BR112016003348B1 (pt) 2013-08-21 2023-03-07 Alios Biopharma, Inc Compostos antivirais ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, composição farmacêutica e seus usos
PL3290407T3 (pl) 2013-10-18 2020-09-07 Celgene Quanticel Research, Inc Inhibitory bromodomen

Also Published As

Publication number Publication date
JP6716587B2 (ja) 2020-07-01
EA038732B1 (ru) 2021-10-12
PH12017501534A1 (en) 2018-02-05
WO2016138158A1 (en) 2016-09-01
US10358453B2 (en) 2019-07-23
TW201639817A (zh) 2016-11-16
KR20210028752A (ko) 2021-03-12
CN107922427B (zh) 2022-01-28
BR112017018022A2 (pt) 2018-04-10
AU2016222729A1 (en) 2017-08-31
IL254011A0 (en) 2017-10-31
JP2018507861A (ja) 2018-03-22
EP3262048A4 (en) 2018-07-18
IL254011B (en) 2021-09-30
TWI704135B (zh) 2020-09-11
CA2977150A1 (en) 2016-09-01
KR20170122775A (ko) 2017-11-06
MA41614A (fr) 2018-01-02
AU2016222729B2 (en) 2020-09-17
US20160244460A1 (en) 2016-08-25
MX2017010933A (es) 2018-05-15
CN107922427A (zh) 2018-04-17
EP3262048A1 (en) 2018-01-03
EA201791886A1 (ru) 2018-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA123393C2 (uk) Антивірусні сполуки
ES2718410T3 (es) Compuestos de carbamoilpiridonas policíclicos y su utilización farmacéutica
ES2859102T3 (es) Compuestos de carbamoilpiridona policíclica y su uso para el tratamiento de infecciones por VIH
UA126619C2 (uk) Заміщені сполуки 6-азабензімідазолу як інгібітори hpk1
DK2473049T3 (en) INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINKINASE
BR112020014151A2 (pt) Compostos de benzamida
CA2862140C (en) Pyrimido[4,5-b]indole derivatives and use thereof in the expansion of hematopoietic stem cells
US9273028B2 (en) Heterocyclic tyrosine kinase inhibitors
UA118760C2 (uk) Заміщені нуклеозиди, нуклеотиди та їх аналоги
ES2557310T3 (es) 8-heteroaril xantinas substituidas
UA121199C2 (uk) Азапіридонові сполуки та їх застосування
UA123854C2 (uk) Противірусні сполуки
BR112018067392A2 (pt) inibidores de ligação entre proteínas wdr5
JP2017523988A (ja) パラミクソウイルスを治療するための併用療法
UA121104C2 (uk) Гетероциклічні сполуки і їх застосування
UA122808C2 (uk) Інгібітори реплікації вірусів грипу
UA121454C2 (uk) Противірусні сполуки
SA08280783B1 (ar) مشتقات بيريدوبيريميدين كمثبطات pde4
AU2024204210A1 (en) Aminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
EP3560921B1 (en) Quinazoline compound, preparation method, application as pi3k inhibitor for the treatment of cancer, and pharmaceutical compostion thereof
EP3395817A1 (en) Pyrido[1,2-a]pyrimidone analog, crystal form thereof, intermediate thereof and preparation method therefor
CA3184262A1 (en) Tetrahydroisoquinoline compounds and use thereof
JP2018515524A (ja) 二環式化合物
AU2024203782A1 (en) Antiviral pyrazolopyridinone compounds
US20180215699A1 (en) Novel adamantane and memantine derivatives as peripheral nmda receptor antagonists