CN107922427A - 抗病毒化合物 - Google Patents

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Abstract

本文公开了新的抗病毒化合物和包括一种或多种抗病毒化合物的药物组合物，以及合成它们的方法。本文还公开了用一种或多种小分子化合物改善和/或治疗副粘病毒感染的方法。副粘病毒感染的示例包括由人呼吸道合胞病毒(RSV)引起的感染。

Description

抗病毒化合物
以引用方式并入任何优先权申请
例如在与本申请一起提交的申请数据表或请求中标识了国外或国内优先权要求的任何和所有申请，根据37CFR1.57和细则4.18和20.6以引用方式并入本文。
引用序列表
本申请与电子格式的序列表一起提交。序列表以创建于2016年2月24日的标题为“ALIOS093.txt”的文件提供，该文件大小约为4kb。序列表的电子格式中的信息以引用方式全文并入本文。
背景技术
技术领域
本申请涉及化学、生物化学和医学领域。更具体地，本文公开了新的抗病毒化合物和药物组合物，以及合成它们的方法。本文还公开了用一种或多种小分子化合物改善和/或治疗副粘病毒感染的方法。
描述
呼吸道病毒感染(包括上呼吸道病毒感染和下呼吸道病毒感染)是每年引起数百万人死亡的主要原因。上呼吸道病毒感染涉及鼻、窦、咽和/或喉。下呼吸道病毒感染涉及声带下方的呼吸系统，包括气管、主支气管和肺。人呼吸道合胞病毒(RSV)是人体呼吸道感染的常见原因。多达60％的人类婴幼儿在其一岁之内即感染RSV。儿童和成人也受RSV的感染，其中通常表现为下呼吸道感染，并伴有毛细支气管炎的可能并发症。RSV感染可在婴幼儿和老年患者中尤为严重。RSV是归类为副黏液病毒科的负义单链RNA病毒，其也包括引起新城疫、变异流行性感冒病毒、腮腺炎、麻疹和犬瘟热的病毒。
发明内容
本文所公开的一些实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本文所公开的一些实施方案涉及改善和/或治疗副粘病毒感染的方法，该方法可包括向患有副粘病毒感染的受治疗者施用有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或者包括一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其它实施方案涉及在制备用于改善和/或治疗副粘病毒感染的药物中使用一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本文所述的其它实施方案涉及可用于改善和/或治疗副粘病毒感染的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本文所公开的其它实施方案涉及改善和/或治疗副粘病毒感染的方法，该方法可包括使被副粘病毒感染的细胞与有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或者包括一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物相接触。本文所公开的一些实施方案涉及抑制副粘病毒复制的方法，该方法可包括使被副粘病毒感染的细胞与有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或者包括一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物相接触。例如，副粘病毒感染可由汉尼巴病毒、麻疹病毒、呼吸道病毒、腮腺炎病毒、肺病毒(包括呼吸道合胞病毒感染)、偏肺病毒、亨得拉病毒、尼帕病毒、麻疹、仙台病毒、腮腺炎、人副流感病毒(HPIV-1、HPIV-2、HPIV-3和HPIV-4)和/或偏肺病毒引起。
本文所公开的一些实施方案涉及改善和/或治疗副粘病毒感染的方法，该方法可包括向患有病毒感染的受治疗者施用有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐(例如，一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)，或者包括与一种或多种本文所述的试剂组合的一种或多种本文所述的化合物的药物组合物。本文所公开的一些实施方案涉及改善和/或治疗副粘病毒感染的方法，该方法可包括使被副粘病毒感染的细胞与有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐(例如，一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)，或者包括与一种或多种本文所述的试剂组合的一种或多种本文所述的化合物的药物组合物相接触。
附图说明
图1示出式(I)的化合物或任一前述化合物的药学上可接受的盐的示例。
具体实施方式
副粘病毒(Paramyxoviridae)科是单链RNA病毒科。副粘病毒科的几个属包括汉尼巴病毒、麻疹病毒、呼吸道病毒、腮腺炎病毒、肺病毒和偏肺病毒。通过与受污染的呼吸飞沫或污染物直接或亲密接触，这些病毒可在人与人之间传播。汉尼巴病毒的种类包括亨得拉病毒和尼帕病毒。一种麻疹病毒是麻疹。呼吸道病毒的种类包括仙台病毒和人副流感病毒1和人副流感病毒3；并且腮腺炎病毒的种类包括仙台病毒和人副流感病毒2和人副流感病毒4。一种偏肺病毒是人偏肺病毒。
人呼吸道合胞病毒(RSV)，一种肺病毒，可引起呼吸道感染，并且可与细支气管炎和肺炎相关。RSV感染的症状包括咳嗽、打喷嚏、流鼻涕、发烧、食欲减退和气喘。RSV是世界范围内一岁以下儿童患细支气管炎和肺炎的最常见原因，并且可能是较大儿童和成人患气管支气管炎的原因。在美国，每年有75,000至125,000婴儿因RSV住院。在65岁以上的成人中，估计RSV已经造成14,000人死亡以及177,000人住院。
目前，感染RSV的人对于治疗方案的选择有限。抗生素(通常用于治疗细菌感染的处方药)和非处方药物对于治疗RSV并没有效果。在病情严重的情况下，处方中可开出喷雾式支气管扩张剂(诸如沙丁胺醇)，以减轻一些症状(诸如气喘)。(RSV-IGIV，MedImmune，批准用于24个月以下的高危儿童)、(帕利珠单抗，MedImmune，批准用于24个月以下的高危儿童)和(利巴韦林气雾剂，ICN pharmaceuticals)已被批准用于治疗RSV。
麻疹的症状包括发烧、咳嗽、流鼻涕、红眼和周身皮疹。一些患有麻疹的个体可发展成肺炎、耳部感染和支气管炎。腮腺炎导致唾液腺肿胀。腮腺炎的症状包括发烧、食欲不振和疲乏。个体通常经由三联MMR疫苗(麻疹、腮腺炎、风疹)针对麻疹和腮腺炎进行免疫。人副流感病毒包括四种血清型类型，并且可引起上呼吸道感染和下呼吸道感染。人副流感病毒1(HPIV-1)可与格鲁布性喉头炎相关，人副流感病毒3(HPIV-3)可与细支气管炎和肺炎相关。根据疾病控制和预防中心(CDC)的信息，目前还没有针对人副流感病毒的疫苗。
定义
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。除非另有说明，否则本文引用的所有专利、申请、已公开的申请和其他公开均以引用方式全文并入。在本文的术语存在多个定义的情况下，除非另有说明，否则以该部分中的术语为准。
如本文所用，任何“R”基团，例如但不限于R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23和RA表示可连接于指定原子的取代基。R基团可为被取代的或未被取代的。如果两个“R”基团被描述为“合在一起”，则R基团和它们所连接的原子可形成环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环。例如但不限于，如果NRaRb基团的Ra和Rb被表示为“合在一起”，则意味着它们彼此共价结合形成环：
此外，作为替代，如果两个“R”基团被描述为与它们所连接的原子“合在一起”形成环，则R基团不限于前面定义的变量或取代基。
每当基团被描述为“任选地被取代”时，该基团可为未被取代的，或者被一个或多个所指示的取代基取代。同样，当基团被描述为“未被取代或被取代”，如果是被取代，则取代基可选自一个或多个所指示的取代基。如果没有指示取代基，则意味着所指示的“任选地被取代的”或“被取代的”基团可被一个或多个基团取代，该一个或多个基团单独且独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、酰烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、氨基酸、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)、杂环基(烷基)、羟烷基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、C-羧基、O-羧基、异氰酸基、硫氰酸基、异硫氰酸基、叠氮基、硝基、甲硅烷基、次磺酰基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲烷磺酰基、三卤甲烷磺酰胺基、氨基、单取代的氨基基团和二取代的氨基基团。
如本文所用，“Ca至Cb”(其中“a”和“b”为整数)是指烷基、烯基或炔基基团中的碳原子数，或环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂脂环基基团的环中的碳原子数。也就是说，烷基、烯基、炔基、环烷基的环、环烯基的环、芳基的环、杂芳基的环或杂脂环基的环可含有“a”至“b”(包括“a”和“b”)个碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”基团是指具有1至4个碳的所有烷基基团，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。如果没有指定有关烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂脂环基基团的“a”和“b”，则假定为这些定义中描述的最宽范围。
如本文所用，“烷基”是指包含完全饱和的(无双键或三键)烃基团的直链或支链烃链。烷基基团可具有1至20个碳原子(在本文中出现时，诸如“1至20”的数值范围是指给定范围中的每个整数；例如，“1至20个碳原子”是指该烷基基团可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成，至多包含20个碳原子，但本发明的定义还涵盖在未指定数值范围的情况下出现的术语“烷基”)。烷基基团也可为具有1至10个碳原子的中等大小的烷基。烷基基团也可为具有1至6个碳原子的低级烷基。化合物的烷基基团可被指定为“C1至C4烷基”或类似的指定。仅以举例的方式，“C1至C4烷基”表示烷基链中存在一至四个碳原子，即烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基基团包括但决不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。烷基基团可为被取代的或未被取代的。
如本文所用，“烯基”是指直链或支链烃链中含有一个或多个双键的烷基基团。烯基基团的示例包括烯基、乙烯基甲基和乙烯基。烯基基团可为被取代的或未被取代的。
如本文所用，“炔基”是指直链或支链烃链中含有一个或多个三键的烷基基团。炔基的示例包括乙炔基和丙炔基。炔基基团可为未被取代的或被取代的。
如本文所用，“环烷基”是指完全饱和的(无双键或三键)单环或多环烃环系。当环由两个或更多个环构成时，这些环可以稠合的方式结合在一起。环烷基基团可在环中含有3至10个原子，或者在环中含有3至8个原子。环烷基基团可为未被取代的或被取代的。典型的环烷基基团包括但决不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
如本文所用，“环烯基”是指在至少一个环中含有一个或多个双键的单环或多环烃环系；但是，如果存在一个以上的环，则双键不能遍及所有环形成完全离域π电子体系(否则该基团将是本文所定义的“芳基”)。环烯基基团可在环中含有3至10个原子，或者在环中含有3至8个原子。当环由两个或更多个环构成时，这些环可以稠合的方式连接在一起。环烯基基团可为未被取代的或被取代的。
如本文所用，“芳基”是指具有遍及所有环的完全离域π电子体系的碳环(所有碳)单环或多环的芳环系(包括其中两个碳环共享化学键的稠环系)。芳基基团中的碳原子数可以变化。例如，芳基基团可为C6至C14芳基基团、C6至C10芳基基团或C6芳基基团。芳基基团的示例包括但不限于苯、萘和芳基基团可为被取代的或未被取代的。
如本文所用，“杂芳基”是指含有一个、两个、三个或更多个杂原子的单环或多环芳环系(具有完全离域π电子体系的环系)，杂原子即不同于碳的元素，包括但不限于氮、氧和硫。杂芳基基团的环中的原子数可以变化。例如，杂芳基基团可在环中含有4至14个原子，在环中含有5至10个原子，或者在环中含有5至6个原子。另外，术语“杂芳基”包括其中两个环(诸如，至少一个芳基环和至少一个杂芳基环，或至少两个杂芳基环)共享至少一个化学键的稠环系。杂芳基环的示例包括但不限于本文和以下描述的那些：呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、异噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和三嗪。杂芳基基团可为被取代的或未被取代的。
如本文所用，“杂环基”或“杂脂环基”是指三元、四元、五元、六元、七元、八元、九元、十元、至多18元单环、双环和三环系，其中碳原子与1至5个杂原子一起构成所述环系。杂环可任选地含有一个或多个以完全离域π电子体系不会遍及所有环发生的这种方式定位的不饱和键。杂原子是不同于碳的元素，包括但不限于氧、硫和氮。杂环还可含有一个或多个羰基或硫代羰基官能团，以便使该定义包括氧代-体系和硫代-体系，诸如内酰胺、内酯、环状酰亚胺、环状硫代酰亚胺和环状氨基甲酸酯。当环由两个或更多个环构成时，这些环可以稠合的方式结合在一起。另外，杂环基中的任何氮可为季铵化的。杂环基或杂脂环基基团可为未被取代的或被取代的。此类“杂环基”或“杂脂环基”基团的示例包括但不限于本文和以下描述的那些：1,3-二噁英、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、1,2-二氧杂环戊烷、1,3-二氧杂环戊烷、1,4-二氧杂环戊烷、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,3-氧硫杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊二烯、1,3-二硫戊环、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、1,3-噻嗪烷、2H-1,2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、三噁烷、六氢-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、吗啉、环氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-氧代吡咯烷、四氢吡喃、4H-吡喃、四氢噻喃、噻吗啉、噻吗啉亚砜、噻吗啉砜以及它们的苯并稠合类似物(例如，苯并咪唑啉酮、四氢喹啉和3,4-亚甲基二氧基苯基)。
如本文所用，“芳烷基”和“芳基(烷基)”是指通过低级亚烷基基团连接作为取代基的芳基基团。芳烷基的低级亚烷基和芳基基团可为被取代的或未被取代的。示例包括但不限于苄基、2-苯基烷基、3-苯基烷基和萘基烷基。
如本文所用，“杂芳烷基”和“杂芳基(烷基)”是指通过低级亚烷基基团连接作为取代基的杂芳基基团。杂芳烷基的低级亚烷基和杂芳基基团可为被取代的或未被取代的。示例包括但不限于2-噻吩基烷基、3-噻吩基烷基、呋喃基烷基、噻吩基烷基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、异噁唑基烷基、咪唑基烷基及其苯并稠合的类似物。
“杂脂环基(烷基)”和“杂环基(烷基)”是指通过低级亚烷基基团连接作为取代基的杂环或杂脂环基团。杂脂环基(烷基)的低级亚烷基和杂环基可为被取代的或未被取代的。示例包括但不限于四氢-2H-吡喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氢-2H-噻喃-4-基(甲基)和1,3-噻嗪烷-4-基(甲基)。
“低级亚烷基基团”是形成键以通过其末端碳原子连接分子片段的直链-CH2-系链基团。示例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)和亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)。低级亚烷基基团可通过以下方式被取代：用根据定义“被取代的”所列出的取代基来替代低级亚烷基基团中的一个或多个氢。
如本文所用，“烷氧基”是指式-OR，其中R是本文定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。烷氧基的非限制性列表包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、苯氧基和苯甲酰氧基。烷氧基可为被取代的或未被取代的。
如本文所用，“酰基”是指通过羰基基团连接作为取代基的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。示例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。酰基可为被取代的或未被取代的。
如本文所用，“酰基烷基”是指通过低级亚烷基基团连接作为取代基的酰基。示例包括芳基-C(＝O)-(CH2)n-和杂芳基-C(＝O)-(CH2)n-，其中n为1至6范围内的整数。
如本文所用，“烷氧基烷基”是指通过低级亚烷基基团连接作为取代基的烷氧基基团。示例包括C1-4烷基-O-(CH2)n-，其中n为1至6范围内的整数。
如本文所用，“氨基烷基”是指通过低级亚烷基基团连接作为取代基的任选地被取代的氨基基团。示例包括H2N(CH2)n-，其中n为1至6范围内的整数。
如本文所用，“羟烷基”是指其中一个或多个氢原子被羟基基团替代的烷基基团。示例性羟烷基基团包括但不限于2-羟乙基、3-羟丙基、2-羟丙基和2,2-二羟乙基。羟烷基可为被取代的或未被取代的。
如本文所用，“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素替代的烷基基团(例如，单卤代烷基、二卤代烷基和三卤代烷基)。此类基团包括但不限于氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯-氟烷基、氯-二氟烷基和2-氟异丁基。卤代烷基可为被取代的或未被取代的。
如本文所用，“卤代烷氧基”是指其中一个或多个氢原子被卤素替代的烷氧基基团(例如，单卤代烷氧基、二卤代烷氧基和三卤代烷氧基)。此类基团包括但不限于氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯-氟烷基、氯-二氟甲氧基和2-氟异丁氧基。卤代烷氧基可为被取代的或未被取代的。
“次磺酰基”基团是指其中R可为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-SR”基团。次磺酰基可为被取代的或未被取代的。
“亚磺酰基”基团是指其中R可与相对于次磺酰基所定义的相同的“-S(＝O)-R”基团。亚磺酰基可为被取代的或未被取代的。
“磺酰基”基团是指其中R可与相对于次磺酰基所定义的相同的“SO2R”基团。磺酰基可为被取代的或未被取代的。
“O-羧基”基团是指其中R可为本文所定义的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“RC(＝O)O-”基团。O-羧基可为被取代的或未被取代的。
术语“酯”和“C-羧基”是指其中R可与相对于O-羧基所定义的相同的“-C(＝O)OR”基团。酯和C-羧基可为被取代的或未被取代的。
“硫代羰基”基团是指其中R可与相对于O-羧基所定义的相同的“-C(＝S)R”基团。硫代羰基可为被取代的或未被取代的。
“三卤代甲磺酰基”基团是指其中各X均为卤素的“X3CSO2-”基团。
“三卤代甲磺酰胺基”基团是指“X3CS(O)2N(RA)-”基团其中各X均为卤素并且RA为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。
如本文所用，术语“氨基”是指-NH2基团。
如本文所用，术语“羟基”是指-OH基团。
“氰基”基团是指“-CN”基团。
如本文所用，术语“叠氮基”是指-N3基团。
“异氰酸基”基团是指“-NCO”基团。
“氰硫基”基团是指“-CNS”基团。
“异硫氰基”基团是指“-NCS”基团。
“羰基”基团是指C＝O基团。
“S-磺酰胺基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-SO2N(RARB)”基团。S-磺酰胺基可为被取代的或未被取代的。
“N-磺酰胺基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“RSO2N(RA)-”基团。N-磺酰胺基可为被取代的或未被取代的。
“O-氨甲酰基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-OC(＝O)N(RARB)”基团。O-氨甲酰基可为被取代的或未被取代的。
“N-氨甲酰基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“ROC(＝O)N(RA)-”基团。N-氨甲酰基可为被取代的或未被取代的。
“O-硫代氨甲酰基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-OC(＝S)-N(RARB)”基团。O-硫代氨甲酰基可为被取代的或未被取代的。
“N-硫代氨甲酰基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“ROC(＝S)N(RA)-”基团。N-硫代氨甲酰基可为被取代的或未被取代的。
“C-酰胺基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-C(＝O)N(RARB)”基团。C-酰胺基可为被取代的或未被取代的。
“N-酰胺基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“RC(＝O)N(RA)-”基团。N-酰胺基可为被取代的或未被取代的。
“脲”基团是指其中R可为氢或烷基，并且RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“N(R)-C(＝O)-NRARB”基团。脲可为被取代的或未被取代的。
如本文所用，术语“卤素原子”或“卤素”是指元素周期表第7列中放射性稳定的原子中的任一个，诸如氟、氯、溴和碘。
除非另行指出，如本文所用，指示单键或双键。
本文所用的术语“干扰素”是本领域普通技术人员通常理解的含义。几种类型的干扰素是本领域技术人员已知的，诸如1型干扰素、2型干扰素和3型干扰素。示例的非限制性列表包括：α-干扰素、β-干扰素、δ-干扰素、γ-干扰素、λ-干扰素、ω-干扰素、τ-干扰素、x-干扰素、共有序列干扰素和去唾液酸-干扰素。干扰素可为被聚乙二醇化的。1型干扰素的示例包括干扰素α1A、干扰素α1B、干扰素α2A、干扰素α2B、聚乙二醇化干扰素α2a(PEGASYS，Roche)、重组干扰素α2a(ROFERON，Roche)、吸入干扰素α2b(AERX，Aradigm)、聚乙二醇化干扰素α2b(ALBUFERON，Human Genome Sciences/Novartis；PEGINTRON，Schering)、重组干扰素α2b(INTRON A，Schering)、聚乙二醇化干扰素α2b(PEG-INTRON，Schering；VIRAFERONPEG，Schering)、干扰素β-1a(REBIF，Serono,Inc.和Pfizer)、共有序列干扰素α(INFERGEN，Valeant Pharmaceutical)。2型干扰素示例包括干扰素γ1、干扰素γ2和聚乙二醇化干扰素γ，3型干扰素的示例包括干扰素λ1、干扰素λ2和干扰素λ3。
当未指定取代基的数目(例如，卤代烷基)时，可存在一个或多个取代基。例如，“卤代烷基”可包括一个或多个相同或不同的卤素。又如，“C1至C3烷氧基苯基”可包括一个或多个相同或不同的含有一个、两个或三个原子的烷氧基基团。
如本文所用，除非另有说明，否则任何保护基团、氨基酸和其他化合物的缩写符合其通用用法、公认缩写形式或IUPAC-IUB委员会的生物化学命名规则(参见Biochem.11:942-944(1972))。
如本文所用，术语“氨基酸”是指任何氨基酸(标准氨基酸和非标准氨基酸两者)，包括但不限于α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸和δ-氨基酸。合适的氨基酸的示例包括但不限于丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸。合适的氨基酸的另外示例包括但不限于鸟氨酸、高赖氨酸、2-氨基异丁酸、脱氢丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、β-丙氨酸、α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸和正亮氨酸。如本文所用，“氨基酸”也包括主链羧酸基团已转变为酯基团的氨基酸。
如本文所用，术语“保护基团”和“多个保护基团”是指添加到分子中以防止分子中的现有基团经受不希望的化学反应的任何原子或原子团。保护基团部分的示例在“T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《Protective Groups in Organic Synthesis》第3版，JohnWiley&Sons，1999”和“J.F.W.McOmie，《Protective Groups in Organic Chemistry》，Plenum Press，1973”中有所描述，这两本书以引用方式并入本文用于公开合适的保护基团的限制性目的。可以一定方式选择保护基团部分，使得它们在某些反应条件下是稳定的，并且在方便的阶段可使用本领域已知的方法将它们轻松移除。保护基团的非限制性列表包括苄基、被取代的苄基、烷基羰基和烷氧基羰基(例如，叔丁氧羰基(BOC)、乙酰基或异丁酰基)、芳基烷基羰基和芳基烷氧基羰基(例如，苄氧基羰基)、被取代的甲基醚(例如，甲氧基甲基醚)、被取代的乙基醚、被取代的苄基醚、四氢吡喃基醚、甲硅烷基(例如，三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、三-异-丙基硅烷基氧甲基、[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基或叔丁基二苯基甲硅烷基)、酯(例如，苯甲酸酯)、碳酸酯(例如，甲氧基甲基碳酸酯)、磺酸酯(例如，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)、无环缩酮(例如，二甲基缩醛)、环缩酮(例如，1,3-二噁烷、1,3-二氧杂环戊烷和本文所述的那些)、无环缩醛、环缩醛(例如，本文所述的那些)、无环半缩醛、环半缩醛、环二硫缩酮(例如，1,3-二噻烷或1,3-二硫戊环)、原酸酯(例如，本文所述的那些)和三芳基甲基基团(例如，三苯甲基、单甲氧基三苯甲基(MMTr)、4,4'-二甲氧基三苯甲基(DMTr)、4,4',4"-三甲氧基三苯甲基(TMTr)和本文所述的那些)。
术语“药学上可接受的盐”是指对所施用的生物体不会引起显著刺激并且不会消除化合物的生物活性和性质的化合物的盐。在一些实施方案中，盐是化合物的酸加成盐。药用盐可通过使化合物与无机酸(诸如，氢卤酸(如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸)反应而获得。药用盐也可通过使化合物与有机酸(诸如，脂族或芳族羧酸或磺酸，如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或萘磺酸)反应而获得。药用盐也可通过使化合物与碱反应形成盐(诸如，铵盐、碱金属盐(如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(如钙盐或镁盐)、有机碱的盐(如二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、C1至C7烷基胺、环己胺、三乙醇胺、乙二胺)，以及具有氨基酸(如精氨酸和赖氨酸)的盐)而获得。
除非另有明确说明，否则本申请中所用的术语和短语以及其变型，特别是所附权利要求中所用的术语和短语以及其变型应被解释为与限制性相反的开放式。作为前述的示例，术语“包括(including)”应当被理解为“包括但没有限制”、“包括但不限于”等；本文所用的术语“包含”与“包括”、“含有”或“其特征在于”同义并且是包括性的或开放式的，并且不排除另外的未列举要素或方法步骤；术语“具有”应当被解释为“至少具有”；术语“包括(includes)”应当被解释为“包括但不限于”；术语“示例”被用来提供讨论中的项的示例性实例，而不是其穷举性或限制性列表；并且使用如“优选地”、“优选的”、“所需的”或“期望的”的术语以及类似含义的词语不应被理解为暗示某些特征对于结构或功能是关键的、必要的或甚至重要的，而是仅旨在强调可能或可能不在具体实施方案中使用的替代或另外的特征。此外，术语“包含”应被解释为与短语“至少具有”或“至少包括”同义。当在过程的上下文中使用时，术语“包含”是指该过程至少包括所列举的步骤，但可包括另外的步骤。当在化合物、组合物或装置的上下文中使用时，术语“包含”是指该化合物、组合物或装置至少包括所列举的特征或组分，但也可包括另外的特征或组分。同样，与连接词“和”联系在一起的一组项不应被解读为要求这些项中的每一个均存在于该分组中，而是应被解读为“和/或”，除非另有明确说明。类似地，与连接词“或”联系在一起的一组项不应被解读为在该组中要求相互排他性，而是应被解读为“和/或”，除非另有明确说明。
对于本文中使用的基本上任何复数和/或单数术语，本领域技术人员可从复数转换成单数和/或从单数转换成复数，只要适合于上下文和/或应用即可。为清楚起见，各种单数/复数置换可在本文中明确表述。不定冠词“一”或“一个”不排除多个。单个处理器或其他单元可满足权利要求中所列举的若干项的功能。在相互不同的从属权利要求中列举某些措施这一不争事实并不表示不能有利地使用这些措施的组合。权利要求中的任何参考标记不应被解释为限制范围。
应当理解，在本文所述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中，如果没有明确指出绝对立体化学结构，则每个中心可独立地具有R-构型或S-构型，或它们的混合物。因此，本文提供的化合物可为对映体纯的、对映体富集的、外消旋混合物、非对映体纯的、非对映体富集的或立体异构体混合物。另外，应当理解，在本文所述的具有一个或多个双键(其产生可被定义为E或Z的几何异构体)的任何化合物中，每个双键可独立地为E或Z，或它们的混合物。
同样，应当理解，在所述的任何化合物中，还包括所有互变异构形式。
应当理解，如果本文公开的化合物具有未填充的化合价时，则该化合价要用氢或其同位素(例如，氢-1(氕)和氢-2(氘))来填充。
应当理解，本文所述的化合物可用同位素标记。此外，用同位素诸如氘进行取代可提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如延长体内半衰期或降低剂量要求。在化合物结构中表示的每种化学元素可包括所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，可明确地公开或理解氢原子存在于化合物中。在化合物中可存在氢原子的任何位置，氢原子可为氢的任何同位素，包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，本文提及化合物包括所有潜在的同位素形式，除非上下文另有明确规定。
应当理解，本文所述的方法和组合包括结晶形式(也称为多晶型，其包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列)、无定形相、盐、溶剂合物和水合物。在一些实施方案中，本文所述的化合物与药学上可接受的溶剂(诸如，水、乙醇等)以溶剂化形式存在。在其他实施方案中，本文所述的化合物以非溶剂化形式存在。溶剂合物含有化学计量或非化学计量的溶剂，并且可用药学上可接受的溶剂(诸如，水、乙醇等)在结晶的过程中形成。当溶剂为水时，形成水合物，或者当溶剂为醇时，形成醇化物。此外，本文提供的化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。一般来讲，出于本文提供的化合物和方法的目的，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
在提供值范围的情况下，应当理解，上限和下限以及该范围的上限和下限之间的每个中间值均包括在实施方案中。
化合物
式(I)
本文所公开的一些实施方案涉及具有以下结构的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：L1可为 和L2可选自 和A可选自任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环烯基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基和任选地被取代的杂环基；Y可选自任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基和任选地被取代的杂环基；R1a可为氢或未被取代的C1-4烷基；R2a和R2a1可各自独立地为氢或未被取代的C1-4烷基；R3a和R3a1可各自独立地为羟基、CHF2、CF3或NH2；R4a、R4a1和R4a2可各自独立地选自氢、卤素、羟基、任选地被取代的C1-8烷基、任选地被取代的C1-8烷氧基和卤代烷基；R5a1和R5a3可独立地为未被取代的C1-6烷基、未被取代的C3-6环烷基或-(CH2)1-4OH；R5a2和R5a4可独立地为氢、羟基、未被取代的C1-6烷基、任选地被取代的单环杂环基、-C(＝O)R5a5、未被取代的-C-酰胺基、-C(＝NH)-未被取代的C1-6烷基；或者R5a1和R5a2可与它们所连接的原子合在一起形成任选地被取代的4至6元环；R5a3和R5a4可与它们所连接的原子合在一起形成任选地被取代的4至6元环；R5a5可为未被取代的C1-4烷基；各R6a1、各R6a2、各R6a3和各R6a4可独立地选自氢、卤素、未被取代的C1-6烷基和羟基；R6a5可选自卤素、未被取代的C1-6烷基和羟基；R7a和R8a可各自独立地为未被取代的C1-6烷基；R9a1、R9a2、R10a和R11a可独立地为氢或未被取代的C1-6烷基；Z1可为O(氧)或S(硫)；Z2可为O(氧)、NRZ或CRZ1RZ2；Z3可为O(氧)、NRZ3或CRZ4RZ5；Z4可为O(氧)、NRZ6或CRZ7RZ8；RZ、RZ1、RZ2、RZ3、RZ4、RZ5、RZ6、RZ7和RZ8可独立地为氢或未被取代的C1-4烷基；并且p和q可独立地为1或2。
本文所公开的一些实施方案涉及具有以下结构的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：L1可为或L2可选自 和A可选自任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环烯基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基和任选地被取代的杂环基；Y可选自任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基和任选地被取代的杂环基；R1a可为氢或未被取代的C1-4烷基；R2a和R2a1可各自独立地为氢或未被取代的C1-4烷基；R3a和R3a1可各自独立地为羟基、CHF2或CF3；R4a可选自氢、卤素、羟基、任选地被取代的C1-8烷基、任选地被取代的C1-8烷氧基和卤代烷基；R5a1可为未被取代的C1-6烷基或-(CH2)1-4OH；R6a1和R6a2可各自独立地选自氢、卤素、未被取代的C1-6烷基和羟基；并且R7a和R8a可各自独立地为未被取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，R1a可为氢。在其它实施方案中，R1a可为未被取代的C1-4烷基。例如，R1a可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
在一些实施方案中，R2a和R2a1均可为氢。在其它实施方案中，R2a可为氢并且R2a1可为未被取代的C1-4烷基。在其它实施方案中，R2a和R2a1可各自为未被取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，R3a可为羟基，并且R3a1可为CF3。在其它实施方案中，R3a可为羟基，并且R3a1可为CHF2。在其它实施方案中，R3a可为羟基，并且R3a1可为NH2。在一些实施方案中，R3a和R3a1所连接的碳可为手性中心。在一些实施方案中，当R3a和R3a1所连接的碳为-手性中心时，所述碳可具有(R)-构型。在其它实施方案中，R3a和R3a1所连接的碳可具有(S)-构型。
在一些实施方案中，L1可为各种取代基可存在于用R4a表示的位置上。在一些实施方案中，R4a可为氢。在其它实施方案中，R4a可为卤素(例如氟、氯、溴或碘)。在其它实施方案中，R4a可为羟基。在其它实施方案中，R4a可为任选地被取代的C1-8烷基。在一些实施方案中，R4a可为未被取代的C1-8烷基或未被取代的C1-4烷基。在其它实施方案中，R4a可为被取代的C1-8烷基或被取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R4a可为任选地被取代的C1-8烷氧基。在一些实施方案中，R4a可为未被取代的C1-8烷氧基。在其它实施方案中，R4a可为被取代的C1-8烷氧基。合适的烷氧基基团的示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基(支链或直链的)和己氧基(支链或直链的)。在其它实施方案中，R4a可为卤代烷基，例如CF3、CHF2、-(CH2)1-4CF3和-(CH2)1-4CHF2。
多种取代基也可存在于式(I)的二环的下部环上。在一些实施方案中，R5a1可为未被取代的C1-6烷基。示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链或直链的)和己基(支链或直链的)。在一些实施方案中，R5a1可为甲基。在其它实施方案中，R5a1可为未被取代的C3-6环烷基。例如，R5a1可为以下未被取代的环烷基之一：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在其它实施方案中，R5a1可为-(CH2)1-4OH。例如，R5a1可为-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH或-CH2CH2CH2CH2OH。
在一些实施方案中，R5a2可为氢。在其它实施方案中，R5a2可为羟基。在其它实施方案中，R5a2可为未被取代的C1-6烷基。在其它实施方案中，R5a2可为任选地被取代的单环杂环基。例如，R5a2可为任选地被取代的3-6元单环杂环基。在一些实施方案中，R5a2可为未被取代的3-6元单环杂环基。在一些实施方案中，R5a2可为-C(＝O)R5a5，其中R5a5可为未被取代的C1-4烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基)。在其它实施方案中，R5a2可为未被取代的-C-酰胺基。合适的未被取代的-C-酰胺基的示例为-C(＝O)NH2。在其它实施方案中，R5a2可为-C(＝NH)-未被取代的C1-6烷基。合适的C1-6烷基在本文有所描述。在一些实施方案中，R5a2可为-C(＝NH)CH3。
在一些实施方案中，R5a1和R5a2可各自为氢。在其它实施方案中，R5a1可为未被取代的C1-6烷基，并且R5a2可为氢。在其它实施方案中，R5a1可为未被取代的C3-6环烷基，并且R5a2可为氢。在其它实施方案中，R5a1可为未被取代的C1-6烷基，并且R5a2可为羟基。在一些实施方案中，R5a1可为未被取代的C1-6烷基，并且R5a2可为-C(＝O)R5a5。在其它实施方案中，R5a1和R5a2可各自为未被取代的C1-6烷基。在其它实施方案中，R5a1可为未被取代的C1-6烷基，并且R5a2可为任选地被取代的3-6元单环杂环基。在其它实施方案中，R5a1可为未被取代的C1-6烷基，并且R5a2可为未被取代的-C-酰胺基。在一些实施方案中，R5a1可为未被取代的C1-6烷基，并且R5a2可为-C(＝NH)-未被取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，p可为1，并且下部环可为五元环。在其它实施方案中，p可为2，并且下部环可为六元环。在一些实施方案中，R6a1和R6a2可相同。在其它实施方案中，R6a1和R6a2可不同。在一些实施方案中，R6a1和R6a2中的一个可为氢，并且R6a1和R6a2中的另一个可为卤素、未被取代的C1-6烷基或羟基。在一些实施方案中，R6a1和R6a2中的一个可为氢，并且R6a1和R6a2中的另一个可为卤素。在其它实施方案中，R6a1和R6a2中的一个可为氢，并且R6a1和R6a2中的另一个可为未被取代的C1-6烷基，例如本文所述的那些。在其它实施方案中，R6a1和R6a2中的一个可为氢，并且R6a1和R6a2中的另一个可为羟基。在一些实施方案中，R6a1和R6a2可各自为氢。
在一些实施方案中，Z2可为O(氧)。在其它实施方案中，Z2可为NRZ。当Z2为NRZ时，Z2可为NH。另选地，NRZ可为N(未被取代的C1-4烷基)。未被取代的C1-4烷基基团的示例在本文有所描述。在一些实施方案中，NRZ可为N(CH3)。在其它实施方案中，Z2可为CRZ1RZ2，其中RZ1和RZ2可独立地为氢或未被取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，RZ1和RZ2可各自为氢。在其它实施方案中，RZ1和RZ2可各自为未被取代的C1-4烷基。在其它实施方案中，RZ1可为氢，并且RZ2可为未被取代的C1-4烷基。
在其它实施方案中，L1可为在一些实施方案中，R5a3可为未被取代的C1-6烷基。示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链或直链的)和己基(支链或直链的)。在一些实施方案中，R5a3可为甲基。在其它实施方案中，R5a3可为未被取代的C3-6环烷基。例如，R5a3可为以下未被取代的环烷基之一：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在其它实施方案中，R5a3可为-(CH2)1-4OH。例如，R5a3可为-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH或-CH2CH2CH2CH2OH。
在一些实施方案中，R5a4可为氢。在其它实施方案中，R5a4可为羟基。在其它实施方案中，R5a4可为未被取代的C1-6烷基。在其它实施方案中，R5a4可为任选地被取代的单环杂环基。例如，R5a4可为任选地被取代的3-6元单环杂环基。在一些实施方案中，R5a4可为未被取代的3-6元单环杂环基。在一些实施方案中，R5a4可为-C(＝O)R5a5，其中R5a5可为未被取代的C1-4烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基)。在其它实施方案中，R5a4可为未被取代的-C-酰胺基。合适的未被取代的-C-酰胺基的示例为-C(＝O)NH2。在其它实施方案中，R5a4可为-C(＝NH)-未被取代的C1-6烷基。合适的C1-6烷基在本文有所描述。在一些实施方案中，R5a4可为-C(＝NH)CH3。
在一些实施方案中，R5a3和R5a4可各自为氢。在其它实施方案中，R5a3可为未被取代的C1-6烷基，并且R5a4可为氢。在其它实施方案中，R5a3可为未被取代的C3-6环烷基，并且R5a4可为氢。在其它实施方案中，R5a3可为未被取代的C1-6烷基，并且R5a4可为羟基。在一些实施方案中，R5a3可为未被取代的C1-6烷基，并且R5a4可为-C(＝O)R5a5。在其它实施方案中，R5a3和R5a4可各自为未被取代的C1-6烷基。在其它实施方案中，R5a3可为未被取代的C1-6烷基，并且R5a4可为任选地被取代的3-6元单环杂环基。在其它实施方案中，R5a3可为未被取代的C1-6烷基，并且R5a4可为未被取代的-C-酰胺基。在一些实施方案中，R5a3可为未被取代的C1-6烷基，并且R5a4可为-C(＝NH)-未被取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，q可为1，并且下部环可为五元环。在其它实施方案中，q可为2，并且下部环可为六元环。在一些实施方案中，R6a3和R6a4可相同。在其它实施方案中，R6a3和R6a4可不同。在一些实施方案中，R6a3和R6a4中的一个可为氢，并且R6a3和R6a4中的另一个可为卤素、未被取代的C1-6烷基或羟基。在一些实施方案中，R6a3和R6a4中的一个可为氢，并且R6a3和R6a4中的另一个可为卤素。在其它实施方案中，R6a3和R6a4中的一个可为氢，并且R6a3和R6a4中的另一个可为未被取代的C1-6烷基，例如本文所述的那些。在其它实施方案中，R6a3和R6a4中的一个可为氢，并且R6a3和R6a4中的另一个可为羟基。在一些实施方案中，R6a3和R6a4可各自为氢。
在一些实施方案中，Z3可为O(氧)。在其它实施方案中，Z3可为NRZ3。当Z3为NRZ3时，Z3可为NH。另选地，NRZ3可为N(未被取代的C1-4烷基)。未被取代的C1-4烷基基团的示例在本文有所描述。在一些实施方案中，NRZ3可为N(CH3)。在其它实施方案中，Z3可为CRZ4RZ5，其中RZ4和RZ5可独立地为氢或未被取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，RZ4和RZ5可各自为氢。在其它实施方案中，RZ4和RZ5可各自为未被取代的C1-4烷基。在其它实施方案中，RZ4可为氢，并且RZ5可为未被取代的C1-4烷基。
在其它实施方案中，L1可为在一些实施方案中，R4a2可为氢。在其它实施方案中，R4a2可为卤素。在其它实施方案中，R4a2可为羟基。在其它实施方案中，R4a2可为任选地被取代的C1-8烷基，诸如本文所述的那些。在一些实施方案中，R4a2可为任选地被取代的C1-8烷氧基。在其它实施方案中，R4a2可为卤代烷基，例如CF3。在一些实施方案中，R6a5可为卤素。在其它实施方案中，R6a5可为未被取代的C1-6烷基。合适的未被取代的C1-6烷基在本文有所描述。在其它实施方案中，R6a5可为羟基。在一些实施方案中，Z4可为O。在一些实施方案中，Z4可为NRZ6，例如NH或N(未被取代的C1-4烷基)。在另一些实施方案中，Z4可为CRZ7RZ8。当Z4为CRZ7RZ8时，RZ7和RZ8中的每个均可为氢。另选地，当Z4为CRZ7RZ8时，RZ7和RZ8中的至少一个可为未被取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，RZ7和RZ8中的一个可为未被取代的C1-6烷基，并且RZ7和RZ8中的另一个可为氢。在其它实施方案中，RZ7和RZ8可各自为氢。
在一些实施方案中，L1可为在其它实施方案中，L1可为在其它实施方案中，L1可为
在一些实施方案中，L1可为除L2之外，吡啶基环不可被进一步取代(如所示)，或者可被一个或两个取代基(诸如术语“被取代的”列出的那些取代基)取代。当存在两个或更多个取代基时，取代基可相同或不同。例如，L1可为其中L3和L4可独立地选自氢、卤素、羟基、任选地被取代的C1-8烷基、任选地被取代的C2-8烯基、任选地被取代的C2-8炔基、任选地被取代的C3-6环烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的羟烷基、任选地被取代的C1-8烷氧基、任选地被取代的烷氧基烷基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、卤代(C1-8烷基)、卤代烷基、任选地被取代的O-酰胺基和任选地被取代的C-羧基。在一些实施方案中，L3和L4可各自为氢。
在一些实施方案中，当L1为时，L2可为在一些实施方案中，哌啶基可为未被取代的(其中R10a为氢)。在一些实施方案中，哌啶基环可被一个或多个取代基(术语“被取代的”所列的那些取代基)取代。例如，在一些实施方案中，R10a可为未被取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(直链或支链的)或己基(直链或支链的))。
在其它实施方案中，L2可为在一些实施方案中，当R11a为氢时，吗啉基环可为未被取代的。在一些实施方案中，吗啉基环可例如被包括术语“被取代的”所列的那些在内的一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，R11a可为未被取代的C1-6烷基。合适的C1-6烷基的示例在本文有所描述。
在其它实施方案中，L2可为哌嗪基环可未被取代，或者被包括术语“被取代的”所列的那些在内的一个或多个取代基取代。
在其它实施方案中，L2可为其中R7a可为未被取代的C1-6烷基。合适的未被取代的C1-6烷基在本文有所描述。在一些实施方案中，R7a可为未被取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R7a可为甲基。L2的四元环可为未被取代的(如所示)或被取代的。当被取代时，可存在一个或多个取代基，并且可能的取代基包括术语“被取代的”所列的那些。
在一些实施方案中，L2可为其中R8a可为未被取代的C1-6烷基。未被取代的C1-6烷基的示例在本文有所描述。在一些实施方案中，R8a可为未被取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R8a可为甲基。在吡啶基环和L2的NH2基团之间的亚烷基链可被进一步取代或未被取代，如所示的那样。当被取代时，一个或多个取代基可存在于亚烷基链上。可存在的合适的取代基的示例包括术语“被取代的”所列的那些。
在其它实施方案中，L2可为在一些实施方案中，R9a1和R9a2可各自为氢。在其它实施方案中，R9a1可为氢并且R9a2可为未被取代的C1-6烷基。在其它实施方案中，R9a1可为未被取代的C1-6烷基，并且R9a2可为氢。在其它实施方案中，R9a1和R9a2可各自为未被取代的C1-6烷基。合适的未被取代的C1-6烷基基团的示例在本文有所描述。
在其它实施方案中，L2可为在其它实施方案中，L2可为
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有选自下列的结构：式(Ia)、式(Ia1)、式(Ia2)、式(Ia3)、式(Ib)、式(Ib1)、式(Ib2)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ig1)、式(Ig2)、式(Ig3)、式(Ig4)、式(Ig5)、式(Ig6)、式(Ih)、式(Ij)、式(Ik)、式(Il)、式(Im)、式(In)、式(In1)、式(In2)、式(In3)、式(Io)、式(Io1)、式(Io2)、式(Ip)、式(Iq)和式(Ir)：
和在该段落的一些实施方案中，R3a可为羟基，并且R3a1可为CF3。在该段落的一些实施方案中，Y可为被取代的苯基(例如，对位被取代的苯基)。在该段落的一些实施方案中，A可为被取代的苯基。在该段落的一些实施方案中，A可为被取代的杂芳基。在该段落的一些实施方案中，A可为被取代的杂环基。
在一些实施方案中，A可为被取代的。在其它实施方案中，A可为未被取代的。当A被取代时，可能的取代基包括提供于“被取代的”列表中的那些和本文所述的那些。
在一些实施方案中，A可为任选地被取代的芳基。例如，A可为任选地被取代的苯基。在一些实施方案中，A可为对位被取代的苯基、间位被取代的苯基或邻位被取代的苯基。在一些实施方案中，A可为二取代的苯基。例如，A可为3,4-取代的苯基，例如其中R”可为来自“被取代的”列表的取代基和本文所述的那些取代基。在一些实施方案中，A可为被3个以上取代基取代的被取代的苯基。在其它实施方案中，A可为未被取代的苯基。在一些实施方案中，A可为任选地被取代的萘基。
在一些实施方案中并且不受限制，A可为被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基：未被取代的C1-4烷基、任选地被取代的C1-4烷基、环烷基、羟基、任选地被取代的C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、卤素、卤代烷基、任选地被取代的卤代烷氧基、硝基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、-O-酰胺基、次磺酰基、烷氧基烷基、任选地被取代的芳基(例如，任选地被取代的苯基)、任选地被取代的单环杂芳基、任选地被取代的单环杂环基、任选地被取代的芳基(C1-4烷基)、任选地被取代的单环杂芳基(C1-4烷基)、任选地被取代的单环杂环基(C1-4烷基)、羟烷基和氨基烷基。在一些实施方案中，任选地被取代的C1-4烷氧基可被进一步取代，例如，被选自下列的取代基进一步取代：C1-4烷基、卤素、羟基、C-羧基、C-酰胺基、氨基、一烷基胺、二烷基胺和氨基酸。在一些实施方案中，任选地被取代的卤代烷氧基可被进一步取代，例如被C1-4烷氧基进一步取代。在一些实施方案中，任选地被取代的杂芳基可被进一步取代，例如被C1-4烷基进一步取代。
合适的取代基的示例包括但不限于：甲基、乙基、丙基、丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、苯氧基、溴、氯、氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、N,N-二-甲基-胺、N,N-二-乙基-胺、N-甲基-N-乙基-胺、N-甲基-氨基、N-乙基-氨基、氨基、N-酰胺基、N-磺酰胺基、烷硫基、任选地被取代的苯基、任选地被取代的咪唑、任选地被取代的吗啉基、任选地被取代的吡唑、任选地被取代的吡咯烷基、任选地被取代的吡啶基、任选地被取代的哌啶基、任选地被取代的哌啶酮、任选地被取代的吡咯烷酮、任选地被取代的嘧啶、任选地被取代的吡嗪、任选地被取代的1,2,4-噁二唑、-(CH2)1-4-OH、-(CH2)1-2-NH(CH3)、任选地被取代的-(CH2)1-2-咪唑、任选地被取代的-(CH2)1-2-吡咯烷酮、任选地被取代的-(CH2)1-2-咪唑啉酮、-O(CH2)2-NH2、-O(CH2)2-NH(CH3)、-O(CH2)2-N(CH3)2、-O-(CH2)2-4OH、-O(CH2)2OCH3、任选地被取代的-O(CH2)0-2-环戊酮、任选地被取代的-O(CH2)0-2吡咯烷酮、任选地被取代的-O(CH2)0-2-吗啉基、任选地被取代的-O(CH2)0-2-三唑、任选地被取代的-O(CH2)0-2-咪唑、任选地被取代的-O(CH2)0-2-吡唑、任选地被取代的-O(CH2)0-2-四氢呋喃、任选地被取代的-O(CH2)0-2-吡咯烷酮、任选地被取代的-O(CH2)0-2-四唑、任选地被取代的-O(CH2)0-2-四唑酮、-NH(CH2)1-2OH、 和
在一些实施方案中，A可为任选地被取代的环烷基。任选地被取代的环烷基的合适示例包括但不限于任选地被取代的环己基和任选地被取代的环庚基。在其它实施方案中，A可为任选地被取代的环烯基，例如任选地被取代的环己烯基。在一些实施方案中，A可为任选地被取代的二环环烯基，例如
在一些实施方案中，A可为任选地被取代的单环杂芳基。在一些实施方案中，A可为任选地被取代的单环5元杂芳基。在其它实施方案中，A可为任选地被取代的单环6元杂芳基。在一些实施方案中，A可为任选地被取代的二环杂芳基。
在一些实施方案中，任选地被取代的杂芳基可选自：任选地被取代的咪唑、任选地被取代的吲哚、任选地被取代的噻唑、任选地被取代的呋喃、任选地被取代的噻吩、任选地被取代的吡咯、任选地被取代的吡啶、任选地被取代的嘧啶、任选地被取代的吡嗪、任选地被取代的吡唑、任选地被取代的喹诺酮、任选地被取代的咪唑、任选地被取代的噁唑、任选地被取代的异噁唑、任选地被取代的苯并咪唑、任选地被取代的苯并噁唑、任选地被取代的苯并噻唑和任选地被取代的咪唑并[1,2-a]嘧啶。在一些实施方案中，A可为任选地被取代的噻吩。在其它实施方案中，A可为任选地被取代的噻唑。在其它实施方案中，A可为任选地被取代的吡啶。在其它实施方案中，A可为任选地被取代的嘧啶。在一些实施方案中，A可为任选地被取代的吡嗪。在其它实施方案中，A可为任选地被取代的咪唑。在其它实施方案中，A可为任选地被取代的苯并咪唑，任选地被取代的苯并噁唑或任选地被取代的苯并噻唑。在其它实施方案中，A可为任选地被取代的吲哚。在一些实施方案中，A可为任选地被取代的吡唑。
在一些实施方案中，A可为任选地被取代的杂环基，例如，任选地被取代的单环杂环基或任选地被取代的二环杂环基。在一些实施方案中，A可为任选地被取代的在其它实施方案中，A可为任选地被取代的在其它实施方案中，A可为任选地被取代的在其它实施方案中，A可为任选地被取代的在一些实施方案中，A可为任选地被取代的在其它实施方案中，A可为任选地被取代的在其它实施方案中，A可为任选地被取代的在其它实施方案中，A可为任选地被取代的在一些实施方案中，A可为任选地被取代的在其它实施方案中，A可为任选地被取代的在其它实施方案中，A可为任选地被取代的在其它实施方案中，A可为任选地被取代的在一些实施方案中，A可为任选地被取代的在其它实施方案中，A可为任选地被取代的在其它实施方案中，A可为任选地被取代的在以上对A示出的部分中，所述部分可在A的任何碳原子连接到式(I)的C(＝Z1)基团的碳上。此外，部分A中的任何氢可被术语“被取代的”中所列的一个或多个取代基取代。
在一些实施方案中，A可被一个或多个RA取代。在一些实施方案中，可存在一个RA。在一些实施方案中，可存在两个RA。在一些实施方案中，可存在三个RA。在一些实施方案中，可存在四个或更多个RA。当存在两个或更多个RA时，两个或更多个RA可相同或者两个或更多个RA可不同。在一些实施方案中，至少两个RA可相同。在一些实施方案中，至少两个RA可不同。在一些实施方案中，所有的RA可相同。在其它实施方案中，所有的RA可不同。在一些实施方案中，A可具有如下结构之一：
在一些实施方案中，RA可各自独立地选自：未被取代的C1-4烷基、任选地被取代的C1-4烷基、环烷基、羟基、任选地被取代的C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、卤素、卤代烷基、任选地被取代的卤代烷氧基、硝基、氨基、单取代的氨基、二取代的胺、次磺酰基、烷氧基烷基、芳基、单环杂芳基、单环杂环基和氨基烷基。在一些实施方案中，任选地被取代的C1-4烷氧基可被进一步取代，例如，被选自下列的取代基进一步取代：C1-4烷基、卤素、羟基、C-羧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基、一烷基胺、二烷基胺和氨基酸。在一些实施方案中，任选地被取代的卤代烷氧基可被进一步取代，例如被C1-4烷氧基进一步取代。在一些实施方案中，任选地被取代的杂芳基可被进一步取代，例如被C1-4烷基进一步取代。
在一些实施方案中，各RA可为烷基，例如甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)和/或丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)。
在一些实施方案中，各RA可为任选地被取代的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基(正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基)、苯氧基、-O(CH2)2-NH2、-O(CH2)2-NH(CH3)、-O(CH2)2-N(CH3)2、-O-(CH2)2-4OH、 -O(CH2)2OCH3、任选地被取代的-O(CH2)0-2-吗啉基、任选地被取代的-O(CH2)0-2-三唑、任选地被取代的-O(CH2)0-2-咪唑、任选地被取代的-O(CH2)0-2-环戊酮、任选地被取代的-O(CH2)0-2吡咯烷酮、任选地被取代的-O(CH2)0-2-吡唑、任选地被取代的-O(CH2)0-2-四氢呋喃、任选地被取代的-O(CH2)0-2-吡咯烷酮、任选地被取代的-O(CH2)0-2-四唑、任选地被取代的-O(CH2)0-2-四唑酮和/或在一些实施方案中，RA可为被以下项中的一个或多个取代的被取代的C1-6烷氧基：卤素、羟基、C1-4烷基、氰基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、磺酰胺基羰基、羟基脒(hydroxamidine)、C-酰胺基、酰基、C-羧基、O-羧基、磺酰基、S-磺酰胺基、O-连接的氨基酸和碳酸酯。
在一些实施方案中，各RA可为卤代烷基，例如三氟甲基。
在一些实施方案中，各RA可为任选地被取代的卤代烷氧基，例如二氟甲氧基、三氟代甲氧基、 和/或
在一些实施方案中，各RA可为卤素，例如氯、溴和/或氟。
在一些实施方案中，各RA可为氨基、单取代的胺或二取代的胺。例如，RA可为N,N-二-甲基-胺、N,N-二-乙基-胺、N-甲基-N-乙基-胺、N-甲基-氨基、N-乙基-氨基、氨基、和/或-NH(CH2)1-2OH。
在一些实施方案中，各RA可为羟基。
在一些实施方案中，各RA可为烷硫基，例如乙硫基。
在一些实施方案中，各RA可为氨基烷基，例如-(CH2)1-2-NH(CH3)。
在一些实施方案中，各RA可为烷氧基烷基，例如-CH2-O-CH3。
在一些实施方案中，各RA可为任选地被取代的芳基(C1-4烷基)。在一些实施方案中，各RA可为任选地被取代的单环杂芳基(C1-4烷基)。在一些实施方案中，各RA可为任选地被取代的单环杂环基(C1-4烷基)。非限制性示例包括任选地被取代的-(CH2)1-2-咪唑、任选地被取代的-(CH2)1-2-吡咯烷酮、任选地被取代的-(CH2)1-2-咪唑啉酮。
在一些实施方案中，各RA可为羟烷基，例如-(CH2)1-4-OH。
在一些实施方案中，各RA可为-O-酰胺基，例如
在一些实施方案中，各RA可为-N-酰胺基，例如
在一些实施方案中，各RA可为-N-亚磺酰胺基，例如
在一些实施方案中，各RA可为氨基烷基，例如-CH2-NH2和/或-CH2-N(CH3)H。
在一些实施方案中，各RA可为任选地被取代的芳基，例如，任选地被取代的苯基。
在一些实施方案中，各RA可为任选地被取代的单环杂芳基，例如任选地被取代的咪唑、任选地被取代的吡唑、任选地被取代的吡啶基、任选地被取代的嘧啶、任选地被取代的吡嗪和/或任选地被取代的1,2,4-噁二唑。
在一些实施方案中，各RA可为任选地被取代的单环杂环基，例如任选地被取代的吡咯烷基、任选地被取代的哌啶基、任选地被取代的吗啉基和/或任选地被取代的吡咯烷酮。
在一些实施方案中，Y可为任选地被取代的芳基。在一些实施方案中，Y可为对位被取代的苯基、间位被取代的苯基或邻位被取代的苯基。在一些实施方案中，Y可为单取代的苯基，例如单卤素取代的苯基。在一些实施方案中，Y可为二取代的苯基，例如二卤素取代的苯基。例如，单卤素取代的苯基和二卤素取代的苯基包括但不限于 和在一些实施方案中，Y可为结构的二取代的苯基。在一些实施方案中，Y可为被3个以上取代基取代的被取代的苯基。在其它实施方案中，Y可为未被取代的苯基。在一些实施方案中，Y可为被取代的萘基。在其它实施方案中，Y可为未被取代的萘基。
在一些实施方案中，Y可为任选地被取代的单环杂芳基。在一些实施方案中，Y可选自任选地被取代的咪唑、任选地被取代的呋喃、任选地被取代的噻吩、任选地被取代的吡咯、任选地被取代的嘧啶、任选地被取代的吡嗪、任选地被取代的吡啶、任选地被取代的吡唑、任选地被取代的噁唑和任选地被取代的异噁唑。在一些实施方案中，Y可为被取代的单环杂芳基，包括本文所述的那些。在一些实施方案中，Y可为未被取代的单环杂芳基，包括本文所述的那些。
在一些实施方案中，Y可为任选地被取代的二环杂芳基。在一些实施方案中，Y可选自任选地被取代的苯并噻吩、任选地被取代的苯并呋喃、任选地被取代的吲哚、任选地被取代的喹啉、任选地被取代的异喹啉、任选地被取代的苯并噁唑、任选地被取代的苯并异噁唑、任选地被取代的苯并异噻唑、任选地被取代的苯并噻唑、任选地被取代的苯并咪唑、任选地被取代的苯并三唑、任选地被取代的1H-吲唑和任选地被取代的2H-吲唑。在一些实施方案中，Y可选自任选地被取代的任选地被取代的任选地被取代的任选地被取代的任选地被取代的任选地被取代的任选地被取代的和任选地被取代的在一些实施方案中，Y可为被取代的二环杂芳基，包括本文所述的那些。在一些实施方案中，Y可为未被取代的二环杂芳基，包括本文所述的那些。
在一些实施方案中，Y可为任选地被取代的杂环基。在一些实施方案中，Y可为任选地被取代的单环杂环基，例如任选地被取代的吡啶酮。在其它实施方案中，Y可为任选地被取代的二环杂环基。例如，Y可为任选地被取代的任选地被取代的或任选地被取代的
当Y被取代时，Y可被一个或多个RB取代。在一些实施方案中，各RB可独立地选自：氰基、卤素、任选地被取代的C1-4烷基、未被取代的C2-4烯基、未被取代的C2-4炔基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的5或6元杂芳基、任选地被取代的5或6元杂环基、羟基、C1-4烷氧基、烷氧基烷基、C1-4卤代烷基、卤代烷氧基、未被取代的酰基、任选地被取代的-C-羧基、任选地被取代的-C-酰胺基、磺酰基、羰基、氨基、单取代的胺、二取代的胺和
在一些实施方案中，当Y为任选地被取代的苯基时，苯基可被以下项取代1、2、3次或更多次：氰基、卤素、任选地被取代的C1-4烷基、未被取代的C2-4烯基、未被取代的C2-4炔基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的5或6元杂芳基、任选地被取代的5或6元杂环基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基(例如CF3、CHF2)、卤代烷氧基(例如OCF3)、未被取代的酰基、任选地被取代的-C-羧基、任选地被取代的-C-酰胺基、磺酰基、氨基、单-C1-4烷基胺、二-C1-4烷基胺和/或在其它实施方案中，当Y为任选地被取代的单环杂芳基时，单环杂芳基可被以下项取代1、2、3次或更多次：卤素、任选地被取代的C1-4烷基、任选地被取代的苯基和/或未被取代的酰基。在其它实施方案中，当Y为任选地被取代的二环杂芳基时，二环杂芳基可被以下项取代1、2、3次或更多次：卤素、任选地被取代的C1-4烷基、任选地被取代的苯基、羟基、C1-4烷氧基、未被取代的酰基、羰基、氰基、氨基、单-C1-4烷基胺和/或二-C1-4烷基胺。
在一些实施方案中，Y可为任选地被取代的苯并噻吩。在一些实施方案中，Y可为被取代的苯并噻吩。在其它实施方案中，Y可为未被取代的苯并噻吩。在一些实施方案中，苯并噻吩可被以下项中的一个或多个取代：卤素(例如氟、氯和/或溴)、羰基、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、NH2和/或单取代的胺。例如，苯并噻吩可为任选地被取代的例如任选地被取代的任选地被取代的和任选地被取代的
在一些实施方案中，Y可为任选地被取代的苯并呋喃。
在一些实施方案中，Y可为任选地被取代的吲哚。在一些实施方案中，Y可为被取代的吲哚。在一些实施方案中，吲哚可被苯基(取代或未被取代的)、C1-4烷基和/或卤素取代1、2、3次或更多次。在其它实施方案中，Y可为未被取代的吲哚。
在一些实施方案中，Y可被一个或多个卤素取代。在一些实施方案中，Y可被一个或多个未被取代的C1-4烷基取代。在一些实施方案中，Y可被一个或多个羟基取代。在一些实施方案中，Y可被一个或多个任选地被取代的苯基取代。在一些实施方案中，Y可被一个或多个烷氧基取代。在一些实施方案中，Y可被一个或多个酰基取代。在一些实施方案中，Y可被一个或多个氨基、单取代的氨基或二取代的氨基取代。在一些实施方案中，Y可被一个或多个卤代烷基取代。在一些实施方案中，Y可被一个或多个卤代烷氧基取代。在一些实施方案中，Y可被一个或多个C-羧基取代。在一些实施方案中，Y可被一个或多个C-酰胺基取代。在一些实施方案中，Y可被一个或多个羟烷基取代。
在一些实施方案中，式(I)的化合物可选自下列的化合物：
和或前述化合物的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)的化合物可选自下列的化合物：
和或前述化合物的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐不可为2014年2月27日公布的PCT公布WO 2014/031784中提供的化合物。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐不可为2015年3月5日公布的美国专利公布2015/0065504中提供的化合物。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐不可选自：
和或前述化合物的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐不可选自：
和或前述化合物的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，A不可为单取代的苯基。例如，A不可为单氯取代的苯基、单氟取代的苯基或单羟烷基取代的苯基。在一些实施方案中，A不可为在一些实施方案中，A不可为在一些实施方案中，Y不可为单氯取代的苯基或单溴取代的苯基。在一些实施方案中，Y不可为烷基取代的苯基(例如，C1-4烷基取代的苯基)、卤代烷基取代的苯基(例如，CF3取代的苯基)、氨基取代的苯基、C-酰胺基-取代的苯基(例如-C(＝O)NH2取代的苯基)、C-羧基苯基(例如-C(＝O)OH取代的苯基)或羟烷基-取代的苯基(例如-CH(OH)CH3取代的苯基)。在一些实施方案中，Y不可为二取代的苯基。例如，Y不可为二卤素取代的苯基。在一些实施方案中，Y不可为任选地被取代的杂芳基(例如，任选地被取代的吲哚或任选地被取代的吡啶)。在一些实施方案中，Y不可为单取代的杂芳基(例如，其中取代基为C1-4烷基、氨基、卤代烷基(例如CF3)、C-酰胺基(例如-C(＝O)NH2)、C-羧基(例如-C(＝O)OH)或卤素的单取代的杂芳基)。在其它实施方案中，Y不可为任选地被取代的杂环基(例如任选地被取代的吡啶-2-酮)。在一些实施方案中，Y不可为单取代的杂环基。例如，Y不可为单取代的杂芳基，其中取代基为C1-4烷基、氨基、卤代烷基(例如CF3)、C-酰胺基(例如-C(＝O)NH2)、C-羧基(例如-C(＝O)OH)或卤素。在一些实施方案中，Z2不可为O。在一些实施方案中，L1不可为在一些实施方案中，L1不可为在一些实施方案中，L1不可为在一些实施方案中，L1不可为在一些实施方案中，L1不可为在一些实施方案中，L2不可为在一些实施方案中，L2不可为在一些实施方案中，L2不可为在一些实施方案中，L2不可为在一些实施方案中，L2不可为在一些实施方案中，L2不可为在一些实施方案中，L2不可为在一些实施方案中，L2不可为在一些实施方案中，L2不可为在一些实施方案中，当L1为并且L2为时，则R3a和R3a1中的一个为NH2，并且R3a和R3a1中的另一个为OH。在一些实施方案中，当L1为L2为R3a和R3a1中的一个为CF3，并且R3a和R3a1中的另一个为OH时，则Y为并且A为二取代的苯基，其中一个取代基为并且另一个取代基为-O-(CH2)2-4OH或在一些实施方案中，当L1为L2为时，则R3a和R3a1中的一个不可为CF3，并且R3a和R3a1中的另一个不可为OH。在一些实施方案中，R9a1不可为氢。在一些实施方案中，R9a2不可为氢。在一些实施方案中，R10a不可为氢。在一些实施方案中，R11a不可为氢。
药物组合物
本文所述的一些实施方案涉及一种药物组合物，该药物组合物可包含有效量的一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或它们的组合。
术语“药物组合物”是指本文公开的一种或多种化合物与其它化学组分(诸如，稀释剂或载体)的混合物。药物组合物有助于将化合物施用于生物体。药物组合物也可通过使化合物与无机或有机酸(诸如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸)反应而获得。一般将根据特定的预期施用途径来调整药物组合物。
术语“生理上可接受的”定义既不消除化合物的生物活性和性质，也不对组合物旨在递送的动物造成明显的损害或损伤的载体、稀释剂或赋形剂。
如本文所用，“载体”是指促进化合物并入细胞或组织中的化合物。例如但不限于，二甲基亚砜(DMSO)是促进许多有机化合物摄入受治疗者的细胞或组织中的常用载体。
如本文所用，“稀释剂”是指药物组合物中缺乏明显药理活性但可能是药学上必需或需要的成分。例如，稀释剂可用于增加对于制备和/或施用而言质量太小的强效药物的体积。稀释剂还可为用于溶解待通过注射、摄入或吸入而施用的药物的液体。本领域中稀释剂的常见形式是缓冲水溶液，诸如但不限于模拟人类血液pH和等渗性的磷酸盐缓冲盐水。
如本文所用，“赋形剂”是指添加到药物组合物中以为组合物提供(但不限于)体积、稠度、稳定性、结合能力、润滑性、崩解能力等的基本上惰性的物质。“稀释剂”是一种类型的赋形剂。
本文所述的药物组合物可按原样或以药物组合物施用于人类患者，在以药物组合物施用时，它们与其他活性成分(如在联合治疗中)或载体、稀释剂、赋形剂或它们的组合混合。合适的制剂取决于所选择的施用途径。本文所述的化合物的配制和施用技术是本领域技术人员已知的。
本文公开的药物组合物可以本身已知的方式(例如，通过常规混合、溶解、制粒、制糖衣、研磨、乳化、包封、包埋或制锭方法)制备。此外，含有有效量的活性成分以实现其预期的目的。用于本文公开的药物组合中的许多化合物可作为盐与药学上相容的抗衡离子一起提供。
本领域存在多种施用化合物的技术，包括但不限于口服递送、直肠递送、肺部递送、局部递送、气雾剂递送、注射递送和肠胃外递送，肠胃外递送包括肌内注射、皮下注射、静脉内注射、髓内注射、囊内注射、直接心室内注射、腹膜内注射、鼻内注射和眼内注射。
还可以局部方式而非系统方式施用化合物，例如通常通过将化合物以贮库或持续释放制剂的形式直接注射或植入到患病区域中。此外，可以靶向药物递送系统(例如，以用组织特异性抗体包覆的脂质体)施用化合物。脂质体将被靶向器官并且被器官选择性摄取。例如，针对呼吸道感染的鼻内或肺部递送可为期望的。
如果需要，组合物可存在于包装或分配器装置中，该包装或分配器装置可包含一种或多种含有活性成分的单位剂量。包装可例如包括金属或塑料箔，例如泡罩包装。包装或分配器装置可附有施用说明书。包装或分配器装置还可附有与管理药物的生产、使用或销售的政府机构所规定的形式的容器有关的注意事项，其中注意事项反映了该机构批准药物施用于人类或兽类的形式。此类注意事项例如可为经美国食品与药物管理局批准的处方药的标签或批准的产品插页。还制备了在相容的药物载体中配制的包含本文所述的化合物的组合物，将该组合物放置在合适的容器中并且标记用于治疗指定的病症。
使用方法
本文所述的一些实施方案涉及改善、治疗和/或预防副粘病毒感染的方法，该方法可包括施用有效量的一种或多种本文所述的化合物，或者包括一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物。
本文所述的一些实施方案涉及抑制副粘病毒复制的方法，该方法可包括使被病毒感染的细胞与有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或包括一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物相接触。
本文所述的一些实施方案涉及用于接触被副粘病毒感染的细胞的方法，该方法可包括使被病毒感染的细胞与有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或包括一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物相接触。
在一些实施方案中，副粘病毒感染为人呼吸道合胞病毒感染。
在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或包括一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或改善呼吸道合胞病毒感染。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或包括一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于预防呼吸道合胞病毒感染。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或包括一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于抑制预防呼吸道合胞病毒复制。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或包括一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于抑制RSV聚合酶复合物。在一些实施方案中，RSV可为RSVA。在一些实施方案中，RSV可为RSVB。
在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或包括一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或改善亨得拉病毒感染和/或尼帕病毒感染。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或包括一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于预防亨得拉病毒感染和/或尼帕病毒感染。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或包括一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于抑制亨得拉病毒和/或尼帕病毒复制。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或包括一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于抑制亨得拉病毒聚合酶复合物和/或尼帕病毒聚合酶复合物。
在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或包括一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或改善麻疹。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或包括一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于预防麻疹。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或包括一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于抑制麻疹病毒复制。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或包括一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于抑制麻疹聚合酶复合物。
在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或包括一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或改善腮腺炎。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或包括一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于预防腮腺炎。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或包括一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于抑制腮腺炎病毒复制。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或包括一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于抑制腮腺炎聚合酶复合物。
在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或包括一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或改善仙台病毒感染。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或包括一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于预防仙台病毒感染。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或包括一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于抑制仙台病毒复制。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或包括一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于抑制仙台病毒聚合酶复合物。
在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或包括一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或改善HPIV-1感染和/或HPIV-3感染。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或包括一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于预防HPIV-1感染和/或HPIV-3感染。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或包括一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于抑制HPIV-1感染和/或HPIV-3感染复制。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或包括一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于抑制HPIV-1聚合酶复合物和/或HPIV-3聚合酶复合物。
在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或包括一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或改善HPIV-2感染和/或HPIV-4感染。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或包括一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于预防HPIV-2感染和/或HPIV-4感染。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或包括一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于抑制HPIV-2感染和/或HPIV-4感染复制。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或包括一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于抑制HPIV-2聚合酶复合物和/或HPIV-4聚合酶复合物。
在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或包括一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或改善人偏肺病毒感染。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或包括一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于预防人偏肺病毒感染。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或包括一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于抑制人偏肺病毒复制。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或包括一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于抑制人偏肺病毒聚合酶复合物。
在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或包括一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或改善由选自下列的病毒引起的上呼吸道病毒感染：汉尼巴病毒、麻疹病毒、呼吸道病毒、腮腺炎病毒、肺病毒和偏肺病毒。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或包括一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或改善由选自下列的病毒引起的下呼吸道病毒感染：汉尼巴病毒、麻疹病毒、呼吸道病毒、腮腺炎病毒、肺病毒和偏肺病毒。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或包括一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或改善由选自下列的病毒引起的一种或多种感染症状：汉尼巴病毒、麻疹病毒、呼吸道病毒、腮腺炎病毒、肺病毒和偏肺病毒(例如本文所述的那些)。
在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或包括一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或改善由RSV感染、麻疹、腮腺炎、副流感病毒感染、和/或偏肺病毒引起的上呼吸道病毒感染。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或包括一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或改善由RSV感染、麻疹、腮腺炎、副流感病毒感染、和/或偏肺病毒引起的下呼吸道病毒感染。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或包括一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或改善由RSV感染、麻疹、腮腺炎、副流感病毒感染、和/或偏肺病毒(例如本文所述的那些)引起的一种或多种感染症状。
在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或包括一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或改善归因为RSV感染和/或人副流感病毒3(HPIV-3)感染的细支气管炎和/或气管支气管炎。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或包括一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或改善归因为RSV感染和/或人副流感病毒3(HPIV-3)感染的肺炎。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或包括一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或改善归因为RSV感染和/或人副流感病毒1(HPIV-1)感染的格鲁布性喉头炎。
在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或包括一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或改善归于麻疹所致的发烧、咳嗽、流鼻涕、红眼、周身皮疹、肺炎、耳部感染和/或支气管炎。在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或包括一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或改善归于腮腺炎所致的唾液腺肿胀、发烧、食欲不振和/或疲乏。
在一些实施方案中，有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或包括一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于预防人副流感病毒感染。在一些实施方案中，人副流感病毒感染可人副流感病毒1(HPIV-1)。在其它实施方案中，人副流感病毒感染可人副流感病毒2(HPIV-2)。在其它实施方案中，人副流感病毒感染可人副流感病毒3(HPIV-3)。在其它实施方案中，人副流感病毒感染可人副流感病毒4(HPIV-4)。在一些实施方案中，一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗和/或改善人副流感病毒的一种或多种亚型。例如，一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗HPIV-1和/或HPIV-3。
可用于治疗、改善和/或预防副粘病毒感染的一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可为在段落所述的任何实施方案中提供的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
如本文所用，“受治疗者”是指作为治疗、观察或实验的对象的动物。“动物”包括冷血和热血脊椎动物和无脊椎动物，例如甲壳类动物、爬行动物，并且特别是哺乳动物。“哺乳动物”包括但不限于小鼠、大鼠、兔子、豚鼠、狗、猫、绵羊、山羊、牛、马、灵长类，例如猴、黑猩猩和类人猿，并且特别是人。在一些实施方案中，受治疗者是人。
如本文所用，术语“预防”是指与未接受化合物的受治疗者相比，在接受化合物的受治疗者中更大程度地降低了病毒复制效率并且/或者抑制了病毒复制。预防形式的示例包括对已经或可能暴露于感染剂诸如副粘病毒(如RSV)的受治疗者进行预防性施用。
如本文所用，术语“治疗”和“治疗性的”不一定是指疾病或病症的完全治愈或消除。疾病或病症的任何不希望病征或症状的任何程度的减轻都可被认为是治疗。此外，治疗可包括这样的行为：可能恶化受治疗者对健康的总体感觉或表面迹象，并且可能积极地影响疾病的一个或多个症状或方面，同时对疾病的其它方面有影响，或者对可被认为不期望的无关体系有影响。
术语“治疗有效量”和“有效量”用来指示引起所指示的生物或药物应答的活性化合物或药剂的量。例如，化合物的治疗有效量可为预防、治疗、减轻或改善疾病的一个或多个症状或病症或者延长被治疗的受治疗者的生存所需的量。这种应答可发生在组织、系统、动物或人类中，并且包括减轻被治疗的疾病的病征或症状。鉴于本文提供的公开内容，有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内。作为剂量所需的本文公开的化合物的治疗有效量将取决于施用途径、被治疗的动物(包括人)的类型以及所考虑的特定动物的身体特征。可调整剂量以获得期望的效果，但剂量将取决于多种因素，诸如体重、饮食、并行药物和医学领域技术人员将认识到的其他因素。
用于确定治疗病毒感染(例如副粘病毒)的方法的有效性的各种指标是本领域技术人员已知的。合适的指标的示例包括但不限于病毒载量降低、病毒复制降低、病毒RNA减少、血清转换(病毒在患者血清中不可检测)的时间减少、临床结果中的发病率或死亡率降低和/或疾病应答的其它指标。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的有效量是使病毒效价有效降至基本上检测不到或极低的水平，例如降至小于1.7log10噬斑形成单位(PFUe)/mL或小于0.3log10噬斑形成单位(PFUe)/mL的量。在一些实施方案中，与施用组合之前的病毒载量相比(例如，在接受初始剂量的该组合之后60小时)，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可降低病毒载量。在一些实施方案中，本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可将病毒载量降低至小于1.7log10(PFUe)/mL或小于0.3log10(PFUe)/mL。在一些实施方案中，与施用本文所述的化合物的组合之前的病毒载量相比，该组合可实现将受治疗者血清中的病毒滴度降低至约1.5-log至约2.5-log、约3-log至约4-log或大于约5-log的范围。例如，在施用组合之前以及在接受初始剂量的该组合之后数小时(例如，在接受初始剂量的该组合之后60小时)测量病毒载量。
在一些实施方案中，相对于受治疗者治疗前的水平，根据在接受初始剂量的组合之后几小时(例如，在接受初始剂量的组合之后60小时)所测定的，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可导致副粘病毒的复制降低至少1、2、3、4、5、10、15、20、25、50、75、100倍或更多。在一些实施方案中，相对于治疗前的水平，本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可导致副粘病毒的复制降低约2至约5倍、约10至约20倍、约15至约40倍或约50至约100倍的范围。在一些实施方案中，与通过利巴韦林实现的降低副粘病毒效果相比，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可导致副粘病毒复制降低更多，具体为降低至1log至1.5log、1.5log至2log、2log至2.5log、2.5log至3log、3log至3.5log或3.5log至4log，或者与利巴韦林治疗5天之后实现的降低效果相比，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可在更短的时间内(例如，在一天、两天、三天、四天或五天内)实现与利巴韦林治疗相同的降低效果。
一段时间后，感染剂可对一种或多种治疗剂形成抗性。本文所用的术语“抗性”是指病毒株对治疗剂表现出延迟、减弱和/或无效的应答。例如，在用抗病毒剂治疗后，与已感染非抗性病毒株的受治疗者所表现出的病毒载量减少量相比，已感染抗性病毒的受治疗者的病毒载量可降低至更小的程度。在一些实施方案中，可将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用于感染有对一种或多种不同的抗RSV试剂有抗性的RSV(例如三氮唑核苷)的受治疗者。在一些实施方案中，相比于对其它RSV药物有抗性的RSV株的出现，当用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐治疗受治疗者时，RSV抗性株的出现延迟。
在一些实施方案中，与经历用利巴韦林治疗引起的并发症的受治疗者的百分比相比，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可降低经历RSV病毒感染引起的并发症的受治疗者的百分比。例如，与用利巴韦林治疗的受治疗者相比，用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐治疗并且经历并发症的受治疗者的百分比可减少10％、25％、40％、50％、60％、70％、80％和90％。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或包括本文所述化合物的药物组合物可与一种或多种附加试剂组合使用。在一些实施方案中，可将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种目前在治疗RSV的常规护理标准中使用的试剂组合使用。例如，附加试剂可为三氮唑核苷、帕利珠单抗和RSV-IGIV。就治疗RSV而言，附加的抗RSV试剂包括但不限于抗RSV抗体、融合蛋白抑制剂、N-蛋白抑制剂、RSV聚合酶抑制剂、IMPDH抑制剂、干扰素和抑制RSV病毒的其它化合物，或任一前述化合物的药学上可接受的盐。本文提供了附加试剂的示例的非限制性列表。
ALN-RSV01和/或ALN-RSV02可见于2008年12月15日提交的美国公布2009/0238772(Alnylam Pharmaceuticals)中。
ALX-0171描述于2010年6月7日提交的美国专利公布2012/0128669中。
T-67，SEQ ID NO:1，美国专利6,623,741，提交于2000年2月29日。
T-118，SEQ ID NO:2，美国专利6,623,741，提交于2000年2月29日。
可与式(I)的化合物或其药学上可接受的盐组合使用的化合物的其它示例包括以下提供的那些：WO 2013/186333，2013年12月19日公布；WO 2013/186332，2013年12月19日公布；WO 2013/186335，2013年12月19日公布；WO 2013/186334，2013年12月19日公布；WO2012/080447，2012年6月21日公布；WO 2012/080449，2012年6月21日公布；WO 2012/080450，2012年6月21日公布；WO 2012/080451，2012年6月21日公布；WO 2012/080446，2012年6月21日公布；WO 2010/103306，2010年9月16日公布；WO 2012/068622，2012年5月31日公布；WO 2005/042530，2005年5月12日公布；WO 2006/136561，2006年12月28日公布；WO2005/058869，2005年6月30日公布；美国专利2013/0090328,2013年4月11日公布；WO 2014/009302，2014年1月16日公布；WO 2011/005842，2011年1月13日公布；美国专利2013/0273037，2013年10月17日公布；美国专利2013/0164280，2013年6月27日公布；美国专利2014/0072554，2014年3月13日公布；WO 2014/031784，2014年2月27日公布以及WO 2015/026792，2015年2月26日公布，这些专利均以引用方式并入本文。
在联合治疗中，附加试剂可以示出对那些附加试剂而言有效的量施用。此类量在本领域中是已知的；另选地，其可使用以上列出的“有效量”的参数从病毒载量或复制研究中得到。另选地，对于此类附加试剂，所用量可小于有效单药治疗量。例如，所用量可介于此类量的90％和5％之间，例如90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％或5％、或介于那些点之间的中间值。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可与一种或多种附加试剂以单一药物组合物一起施用。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可与一种或多种附加试剂作为两种或更多种独立的药物组合物施用。例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以一种药物组合物施用，并且至少一种附加试剂可以第二种药物组合物施用。如果存在至少两种附加试剂，则一种或多种附加试剂可处于包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的第一药物组合物中，并且其它附加试剂中的至少一种可处于第二药物组合物中。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种附加试剂的施用次序可以变化。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可在所有附加试剂之前施用。在其它实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可在至少一种附加试剂之前施用。在其它实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可与一种或多种附加试剂同时施用。在其它实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可在施用至少一种附加试剂之后施用。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可在施用所有附加试剂之后施用。
相比于当施用段落(包括表)所述的一种或多种化合物(包括其药学上可接受的盐)而不施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐时实现相同治疗结果所需的量，将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与段落(包括表)所述的一种或多种附加试剂(包括其药学上可接受的盐及前药)结合使用的潜在优点在于可降低段落(包括表)的一种或多种化合物(包括其药学上可接受的盐及前药)有效地治疗本文所公开的病状(例如RSV)所需的量。例如，相比于作为单药物治疗施用时实现相同的病毒载量减少所需的段落(包括表)所述的化合物(包括其药学上可接受的盐及前药)的量，段落(包括表)所述的化合物(包括其药学上可接受的盐及前药)的量可减小。将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与段落(包括表)所述的一种或多种附加试剂(包括其药学上可接受的盐及前药)结合使用的另一个潜在优点在于，相比于化合物作为单药物治疗施用时的阻碍，使用具有不同作用机制的两种或更多种化合物可对抗性病毒株的出现产生更高的阻碍。
将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与段落(包括表)所述的一种或多种附加试剂(包括其药学上可接受的盐及前药)结合使用的附加优点可包括：在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与段落(包括表)所述的一种或多种附加试剂(包括其药学上可接受的盐及前药)之间几乎没有至没有交叉抗性；用于清除式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和段落(包括表)所述的一种或多种附加试剂(包括其药学上可接受的盐及前药)的途径不同；在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与段落(包括表)所述的一种或多种附加试剂(包括其药学上可接受的盐及前药)之间几乎没有至没有重叠的毒性；对细胞色素P450几乎没有至没有显著作用；并且/或者在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与段落(包括表)所述的一种或多种附加试剂(包括其药学上可接受的盐及前药)之间几乎没有至没有药代动力学相互作用。
对本领域技术人员显而易见的是，待施用的有用体内剂量和具体的施用方式将根据年龄、体重、病痛的严重性和被治疗的哺乳动物种类、所使用的具体化合物以及使用这些化合物的特定用途而变化。有效剂量水平(即实现所需效果所需的剂量水平)的确定可由本领域技术人员使用常规方法(例如，人类临床试验和体外研究)来完成。
剂量的范围可比较广泛，取决于所需效果和治疗适应证。如本领域技术人员所理解，剂量另选地可基于患者的表面积并且根据患者的表面积计算而得。尽管精确的剂量将基于各个药物来确定，但在大多数情况下，可对剂量进行一些概括。成人患者的每日剂量方案可为例如每种活性成分介于0.01mg和3000mg之间、优选地介于1mg和700mg之间(例如，5至200mg)的口服剂量。根据受治疗者的需要，剂量可为在一天或多天的过程中给予的单一剂量或一系列的两个或更多个剂量。在一些实施方案中，化合物将被施用一个连续治疗周期，例如一周或多周，或者数月或数年。
在已经针对至少一些病症建立化合物的人类剂量的情况下，可使用那些相同的剂量，或者介于所建立的人类剂量的约0.1％和500％之间、更优选地介于约25％和250％之间的剂量。在未建立人类剂量的情况下(如新发现的药物组合物的情况)，合适的人类剂量可根据ED50或ID50值或者来源于体外或体内研究的其他适当值推断而得，以上值通过在动物中进行毒性研究和功效研究获得。
在施用药学上可接受的盐的情况下，剂量可以游离碱计算。如本领域技术人员将理解，在某些情况下，可能需要以超过或甚至远远超过上述优选剂量范围的量施用本文公开的化合物，以便有效且积极地治疗尤其是具有侵袭性疾病或感染。
可单独调节剂量和间隔，以提供足以维持调节作用或最低有效浓度(MEC)的活性部分血浆水平。每种化合物的MEC将发生变化，但可根据体外数据估算而得。实现MEC所需的剂量将取决于个体特征和施用途径。然而，HPLC测定或生物测定可用于确定血浆浓度。剂量间隔也可使用MEC值确定。应当使用保持血浆水平高于MEC持续10％至90％、优选地30％至90％、最优选地50％至90％的时间的方案施用组合物。在局部施用或选择性摄取的情况下，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。
应当注意，主治医师将知道如何以及何时因毒性或器官功能障碍而终止、中断或调节施用。相反，如果临床应答不充分(排除毒性)，主治医师也将知道将治疗调节至更高水平。在控制所关注的病症中施用的剂量大小将随待治疗的病症的严重性和施用途径而变化。病症的严重性可例如部分地通过标准预后评估方法进行评估。此外，剂量和可能的剂量频率也将根据个体患者的年龄、体重和应答而变化。与上面讨论的程序相当的程序可用于兽医学。
可使用已知方法来评估本文公开的化合物的功效和毒性。例如，可通过测定对细胞系(诸如，哺乳动物细胞系、优选人类细胞系)的体外毒性来建立共享某些化学部分的具体化合物或化合物子集的毒理学。这类研究的结果通常会预测在动物(诸如，哺乳动物，或更具体为人类)中的毒性。另选地，可使用已知方法来测定具体化合物在动物模型(诸如，小鼠、大鼠、兔或猴)中的毒性。可使用多种公认的方法(诸如，体外方法、动物模型或人类临床试验)来确定具体化合物的功效。当选择模型来确定功效时，本领域技术人员可通过现有技术水平的指导来选择合适的模型、剂量、施用途径和/或方案。
合成
式(I)的化合物和本文所述的那些可以各种方式进行制备。一些式(I)的化合物可商业获得并且/或者利用已知的合成过程制备。式(I)的化合物的一般合成路线，以及用于合成式(I)的化合物的起始物的一些示例在本文示出并进行描述。本文示出和描述的途径仅是示例性的，无论如何并非意欲也不应解释为以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员能够认识到本发明公开的合成法所作的修改并且基于本文公开内容设计替代路径；所有此类修改和替代路径都在权利要求的范围之内。
实施例
在以下实施例中进一步详细公开了其他实施方案，这些实施例不旨在以任何方式限制权利要求的范围。
实施例1
化合物8的制备
向内金属表面高压釜(2L)装入含有8-1(200g，1.54mol)、8-1A(538g，4.63mol)和K2CO3(427g，3.09mol)的H2O(0.8L)。将容器密封并加热至120℃保持20小时。将混合物冷却至室温(RT)，用水(500mL)稀释并用6.0M HCl溶液酸化至pH＝3～4。形成白色析出物，并通过过滤来收集该析出物。在真空下干燥固体，得到呈白色固体的8-2(312g，89％)。
向搅拌的8-2(300g，1.32mol)和Na2CO3(280g，2.64mol)的H2O(2L)溶液中分批加入I2(436g，1.72mol)。在25℃下搅拌混合物48小时。通过LCMS监测反应。在8-2消耗完之后，使用饱和亚硫酸钠溶液(2L)淬灭反应。将混合物用3.0M HCl溶液酸化并用EA(1L)稀释。分离有机层，并用EA(3×500mL)萃取水相。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物固化，得到呈黄色固体的8-3(416g，89.3％)。
在室温和N2下，向8-3(397g，1.12mol)和1-氯丙-2-酮(258g，2.8mol)的DMF(1.5L)溶液中分批加入NaHCO3(282g，3.36mmol)。在25℃下搅拌混合物25h。在8-3消耗完之后，通过过滤移除固体。将滤液在减压下浓缩至干，并用DCM(1L)洗涤残余物。利用过滤收集白色固体并在真空下干燥，得到8-4(402g，87％)。
将8-4(41g，100mmol)、8-4A(S-构型，12.74g，105mmol)和乙醇钛(IV)(48g，210mmol)在无水THF(160mL)中的混合物于N2下加热至80℃并搅拌1h。通过TLC(DCM:EA＝8:1)监测反应。在8-4消耗完之后，将混合物浓缩至干。使残余物溶解于EA(400mL)中。将溶液倒入饱和NaHCO3水溶液(500mL)中，并将混合物搅拌2min。使混合物通过硅藻土垫过滤，并将粉饼用EA(2×400mL)洗涤。在减压下移除合并的有机相，将含10％EA的DCM用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状物的8-5(～39g，76％)。将8-5立即用于下一步骤。
向EtMgBr(25.4mL，76.2mmol，3M溶于醚中)的无水THF(400mL)溶液中添加(61mL，152.5mmol，2.5M溶于己烷中)，并在0℃下搅拌混合物。在搅拌10min之后，使混合物冷却至-78℃。滴加8-5(39g，76mmol)的无水THF(100mL)溶液，并将混合物于-78℃搅拌30min。将反应用H2O(100mL)淬灭并用EA(2×400mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(洗脱液：溶于DCM的0～10％EA)纯化残余物，得到8-6(17g，58％)。
向搅拌的8-6(6.8g，17.6mmol)的DCM(50mL)溶液中添加Dess-Martin试剂(8.95g，21.1mmol)，并将混合物在室温和N2气氛下搅拌1h。用饱和Na2SO3水溶液和饱和NaHCO3溶液洗涤。在剧烈搅拌30min之后，分离有机层。用EA(2×100mL)萃取水层。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(洗脱液：溶于DCM的0～10％EA)纯化残余物，得到8-7(5.1g，75.4％)。
向t-BuOK(1.64g，14.58mmol)的CH3CN(150mL)溶液中添加Me3SOI(3.21g，14.58mmol)。使混合物脱气并在室温下搅拌30min。过滤包含叶立德的溶液，并将滤液用8-7(5.1g，13.25mmol，此前已脱气)的CH3CN(150mL)溶液处理。在室温下搅拌混合物1小时。在减压下移除挥发物，并将DCM:EA＝9:1用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到8-8(3.2g，60.5％)。
将8-8(3.2g，8.02mmol)溶解于NH3-MeOH(7.0M，80mL)中。在25℃下搅拌溶液18h。在减压下移除挥发物，得到粗制8-9(3.1g，93％)。使8-9(～100g)供制备型HPLC(TFA条件)之用。将分离的溶液用NaHCO3中和，并用EA萃取。浓缩有机相，得到8-9-P1(～17g，17％)。
向8-9A(0.8g，3.5mmol)的DMF(10.0mL)溶液中添加HATU(1.35g，3.5mmol)和DIEA(0.92g，7.1mmol)。在25℃下搅拌混合物10min，并添加8-9-P1(1.47g，3.5mmol)。搅拌混合物1h。LCMS追踪示出8-9-P1被消耗完。在水(10mL)和EA(30mL)之间分配混合物。将有机相分离，用盐水(2×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干。将含10％EA的DCM用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状物的8-10(2.10g，95.1％)。+ESI-MS:m/z624.0[M+H]+。
向100mL圆底烧瓶装入8-10(2.1g，3.36mmol)、4-氟代苯基-硼酸(0.94g，6.72mmol)、Na2CO3(1.07g，10.1mmol)和Pd(PPh3)4(0.25g，0.35μmol,0.10当量)在二氧杂环己烷(13.0mL)和H2O(3mL)中的混合物。使混合物脱气(3×)并再填充N2。将混合物在90℃下加热过夜。在水(20mL)和EA(35mL)之间分配混合物。将有机相分离，用盐水(2×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干。将含10％EA的DCM用作THE洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈浅黄色油状物的8-11(1.95g，85％)。+ESI-MS:m/z 684.2[M+H]+。
在25℃下，向8-11(500mg，731.0μmol)和丙酸(163mg，2.2mmol)在THF(20.0mL)中的混合物一次性加入DCC(453mg，2.2mmol)和DMAP(4.5mg，36.6μmol)。在25℃下搅拌混合物4h。LCMS追踪显示反应已经完成。过滤混合物，并将滤液浓缩至干燥。将含5～50％EA的PE用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈浅黄色固体的8-12(450mg，83％)。+ESI-MS:m/z740.1[M+H]+。
在25℃下，向8-12(450mg，608μmol)的二氧杂环己烷(5.0mL)溶液中滴加HCl/二氧杂环己烷(4M，1mL)。在25℃下搅拌混合物30min。LCMS追踪显示反应已经完成。将混合物在减压下浓缩至干。通过制备型HPLC(HCOOH)纯化残余物并冻干，得到白色固体。将白色固体溶解于CH3CN(5.0mL)和H2O(20.0mL)中。在搅拌下滴加HCl(1M，0.6mL)。将混合物冻干，得到呈白色固体的8(220mg，52％)。+ESI-MS:m/z 636.1[M+H]+；658.1[M+Na]+。
实施例2
化合物4的制备
化合物4(432mg，白色固体)采用4-1和4-2，所用的过程类似于用于制备8的那些。+ESI-MS:m/z 665.1[M+H]+；687.2[M+Na]+。
实施例3
化合物5的制备
化合物5(350mg，白色固体)采用5-2和5-1，所用的过程类似于用于制备8的那些。+ESI-MS:m/z 636.1[M+H]+；658.2[M+Na]+。
实施例4
化合物6的制备
化合物6(210mg，白色固体)采用6-2和6-1，所用的过程类似于用于制备8的那些。+ESI-MS:m/z 679.2[M+H]+。
实施例5
化合物7的制备
化合物7(306mg，白色固体)采用7-1和异丁酸，所用的过程类似于用于制备8的那些。+ESI-MS:m/z 650.1[M+H]+,672.2[M+Na]+。
实施例6
化合物1的制备
1-3根据Hénichart,J.等，Journal of Heterocyclic Chemistry(1986)23(5):1531-3提供的过程进行制备。
向8-3(16g，45.3mmol)的CH3CN(150mL)溶液中一次性加入K2CO3(12.5g，90.5mmol)。在室温下搅拌5min之后，在N2下缓慢添加1-3(9.8g，54.3mmol)的CH3CN(10mL)溶液。在90℃下，将混合物在预热的油浴中搅拌1h。TLC显示反应已经完成。在冷却至室温之后，将混合物倒入水(150mL)中并搅拌5min。用EA(2×150mL)萃取混合物。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将含2～5％EA的PE用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体的1-4(10.9g，49％)。
1-8使用类似于用于制备8的那些的过程由1-4制得。在室温下，向1-8(5.1g，9.6mmol)的CH3NO2(15mL)溶液中一次性加入TEA(2.0mL)。将混合物搅拌2h并减压浓缩。将含10～20％EA的PE用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体的1-9(2g，35％)。+ESI-MS:m/z 593.9[M+H]+。
向1-9(2.0g，3.4mmol)在EtOH(20mL)和H2O(10mL)中的溶液一次性加入Fe(753mg，13.5mmol)和NH4Cl(721mg，13.5mmol)。在80℃下搅拌混合物2h。在冷却至室温之后，将混合物倒入水(20mL)中并用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将EA用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体的1-10(950mg，50％)。+ESI-MS:m/z 564.1[M+H]+。
向1-10A(349mg，1.7mmol)的THF(10mL)溶液中添加DMF(0.5mL)和SOCl2(2.1g，17.2mmol)，并将混合物在80℃下搅拌1h。在真空下浓缩混合物，得到粗制8-甲氧基喹啉-6-碳酰氯。将粗制8-甲氧基喹啉-6-碳酰氯溶解于DCM(12mL)中，并在30℃下添加1-10(950mg，1.7mmol)和TEA(2.1g，20.6mmol)。在30℃下搅拌混合物1h。将混合物用NaHCO3溶液(40mL)洗涤并用EA(3×60mL)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(2×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将含50～100％EA的PE用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体的1-11(560mg，34％)。+ESI-MS:m/z 749.3[M+H]+。
在30℃下，向1-11(500mg，0.67mmol)在丙酮(20.0mL)和H2O(4.0mL)中的溶液一次性加入NMO(94mg，0.8mmol)。添加OsO4(5.1mg，0.02mmol)。在30℃下搅拌混合物20min并减压浓缩。将残余物溶解于THF(15mL)中，用NaIO4(286mg，1.3mmol)对该溶液进行一次性处理。在30℃下搅拌混合物12h。将混合物用Na2SO3溶液(50mL)洗涤并用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(2×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩至干。将EA用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状物的1-12(381mg，77.8％)。+ESI-MS:m/z 674.1[M+H]+。
在25℃下，向1-12(381mg，0.56mmol)的MeOH(10mL)溶液中一次性加入NaBH4(107mg，2.8mmol)。在25℃下搅拌混合物30min。用水淬灭反应(10mL)。用EA(3×30mL)萃取水相。将合并的有机相用饱和盐水(2×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩至干。将EA用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体的1-13(347mg，84％)。+ESI-MS:m/z 677.0[M+H]+。
在30℃下，向1-13(347mg，0.51mmol)的二氧杂环己烷(15mL)溶液中一次性加入HCl/二氧杂环己烷(4M，1mL)。在30℃下搅拌混合物0.5h。将混合物浓缩至干。通过制备型HPLC(中性条件)纯化残余物，得到黄色固体。将黄色固体溶解于CH3CN(8mL)和H2O(10mL)中。在0℃和搅拌下，一次性加入HCl(3M，0.4mL)。将混合物冻干，得到呈黄色固体的1(135mg)。+ESI-MS:m/z 573.1[M+H]+。
通过SFC分离化合物1(126mg)，得到两种异构体。将两种异构体溶解于CH3CN(5mL)中，然后添加3M HCl。将溶液冻干，得到2(40mg，白色固体)和3(62mg，白色固体)。2:+ESI-MS:m/z 573.1[M+H]+；3:+ESI-MS:m/z 573.1[M+H]+。以上示出具有任意指定的相对立体化学结构的化合物2和3。
实施例7
化合物9和10的制备
将3-碘代-4-氨基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0g，3.25mmol)溶解于三乙胺(6mL)中。添加1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.11g，0.16mmol)氯化亚铜(16mg，0.16mmol)，并将混合物冷却至0℃。滴加三甲基甲硅烷基乙炔(0.55mL，3.9mmol)。使混合物升温至室温并搅拌1.5h。将混合物浓缩，然后再溶解于EA中，用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过色谱法在硅胶上(己烷:EA)纯化粗物质，得到9-1(0.27g，30％)。
将John-Phos AuMeCNBF4(120mg，0.15mmol)添加到含有9-1(0.21g，0.76mmol)的甲苯(2mL)中。在60℃下加热混合物2h。通过硅胶色谱法(己烷:EA)纯化混合物，得到9-2(57mg，27％)。LC/MS:206.05[M+H]+。
将溴化锂(33mg，0.39mmol)和溴(19μL,0.38mmol)的乙酸(0.4mL)溶液在0℃下滴加到9-2(24mg，0.12mmol)在EtOH(0.5mL)和乙酸(0.5mL)的溶液中。使混合物缓慢升温至室温并总共搅拌2h。添加锌(76mg，1.2mmol)和乙酸(0.5mL)，并将混合物搅拌2h。将混合物浓缩，然后再溶解于EA中。将有机层用碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥并浓缩。通过色谱法(己烷:EA)纯化粗物质，得到9-3(6mg，25％)。LC/MS:222.05[M+H]+。
将9-3(30mg，0.13mmol)溶解于含有浓盐酸(0.5mL)和4N HCl的二氧杂环己烷(0.5mL)中。将混合物在95℃下加热1h。浓缩混合物并且所得的9-4无需进一步纯化即可使用。LC/MS:206.15[M-H]。
将DIEA(20μL，0.11mmol)添加到N-(5-(3-氨基-1,1,1,-三氟-2-羟基丙-2-基)-7-(4-氟代苯基-3-甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(13mg，0.027mmol)、9-4(0.13mmol)和HATU(23mg，0.06mmol)的溶液中。在室温下搅拌混合物2h。通过反相HPLC纯化混合物，得到9-5(12mg，70％)。LCMS:665.20[M+H]+。
将HCl(4N溶于二氧杂环己烷，0.2mL)添加到9-5(32mg，0.049mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中。在室温下搅拌混合物5h。浓缩混合物，并通过HPLC纯化粗产物，得到9。LC/MS:561.15[M+H]+。9空气氧化为10。LC/MS:576.05[M+H]+。
实施例8
化合物11的制备
将乙酸钯(73mg，0.22mmol)添加到3-碘代-4-氨基-5-甲氧基苯甲酸酯(1.0g，3.25mmol)、丙烯酸甲酯(0.32mL，3.6mmol)、三苯基膦(0.17g，0.65mmol)和三乙胺(0.9mL，6.5mmol)的CH3CN(10mL)溶液中。用氩气吹扫混合物并将其在密封管中于80℃加热90min。将混合物用EA稀释并用1N HCl和盐水洗涤。将有机层干燥并浓缩。对粗制11-1进行色谱分析(己烷:EA)，得到11-1(0.52g，57％)。LC/MS:280.05[M+H]+。
在60psi下，将11-1(0.52g，1.9mmol)在乙酸(5m:)中经10％Pd/C(250mg)氢化2h。通过过滤移除催化剂，蒸发溶剂，得到粗制11-2，通过色谱法(己烷:EA)对其进行纯化，得到11-2(0.40g，89％)。LC/MS:236.05[M+H]+。
将2N NaOH(4mL，8.0mmol)添加到11-2(0.40g，1.7mmol)的MeOH(20mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌1h。用1N HCl酸化混合物，并用EA萃取11-3。将有机萃取物用盐水洗涤，干燥，浓缩，并且所得的11-3无需进一步纯化即可使用。
11-4使用与9-5类似的过程制备。LC/MS:665.20[M+H]+。化合物11使用与9类似的过程制备。LC/MS:575.15[M+H]+。
实施例9
化合物12的制备
在0℃下，将叔丁醇钾(210mg，1.9mmol)添加到含有3,4-二羟基苯甲酸甲酯(0.55g，3.3mmol的DMF(5mL)中。将混合物搅拌15分钟。添加乙酸酐(0.31mL，3.3mmol)并将混合物搅拌20min。将反应用EA稀释，并用水和盐水洗涤。通过色谱法(己烷:EA)纯化产物，得到12-1(0.56g，78％)。
将苄基溴(0.62mL，5.2mmol)添加到12-1(91.1g，5.2mmol)和碳酸钾(1.1g，7.9mmol)的DMF(5mL)溶液中，并在室温下搅拌混合物过夜。将反应混合物用EA稀释，并用水和盐水洗涤。通过色谱法(己烷:EA)纯化产物，得到12-2(1.26g，81％)。
将碳酸钾(16mg，0.12mmol)添加到12-2(1.26g，4.2mmol)的MeOH(100mL)溶液中。将混合物回流加热30min，接着在室温下搅拌过夜。浓缩混合物，并且通过色谱法(己烷:EA)纯化产物，得到12-3(0.91g，88％)。
将碳酸钾(0.78g，5.7mmol)添加到12-3(0.91g，3.7mmol)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(0.87mL，4.0mmol)的DMF(5mL)溶液中。在60℃下加热混合物1h。将混合物用EA稀释，并用水和盐水洗涤。对产物进行色谱分析(己烷:EA)，得到12-4(0.91g，57％)。
使12-4(0.91g，2.2mmol)在EtOH(10mL)中经10％Pd/C(93mg)氢化。通过过滤移除催化剂，并对粗产物进行色谱分析(己烷:EA)，得到12-5(0.50g，55％)。
将1,5-环辛二烯-氯化铱(I)二聚体(12mg，0.018mmol)和碳酸钠(69mg，0.65mmol)在甲苯(1.2mL)中进行预混合。添加12-5(0.60g，1.8mmol)和乙酸乙烯酯(0.33mL，3.6mmol)。用氩气吹扫混合物，然后将其在100℃下搅拌2h。通过色谱法(己烷:EA)纯化粗物质，得到12-6(0.23g，35％)。
在0℃下，将二乙基锌(5.1mL，1M溶于己烷)滴加到12-6(0.23g，0.64mmol)和二碘乙烷(0.41mL，5.1mmol)的二氯乙烷(2mL)溶液中。在室温下搅拌混合物过夜。将反应用1NHCl淬灭，并用二氯甲烷萃取。通过色谱法(己烷:EA)纯化产物，得到12-7(80mg，32％)。
化合物12-8使用与11-3类似的过程制备。化合物12-9使用与9-5类似的过程制备。LC/MS:696.25[M+H]+。化合物12使用与10类似的过程制备。LC/MS:592.70[M+H]+。
实施例10
以下化合物按照本文提供的一种或多种方法进行制备。
*化合物15是具有任意指定的相对立体化学结构的单个异构体
实施例11
化合物21的制备
化合物21-1根据US 2007/287730 A1提供的过程制备，并且化合物21-3A可根据WO2016/26792 A1提供的过程制备。
在0℃和搅拌下，向21-1(673mg，2.65mmol)的无水THF(15mL)溶液中滴加BH3-Me2S(10M，0.8mL)。在50℃下搅拌混合物1h。将反应用MeOH(2mL)淬灭，用HCl(2M，1mL)酸化并用EA(3×20mL)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥并浓缩。使用含5～10％EA的PE通过柱色谱法纯化残余物，得到21-2(351mg，55.1％)。MS:m/z 240.8[M+H]+。
向21-2(351mg，1.46mmol)的MeOH(4mL)溶液中添加NaOH水溶液(4M，2mL)。在70℃下搅拌混合物1h。使MeOH蒸发。将水溶液用1M HCl酸化至pH 3～4并用EA(3×10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到21-3(280mg，84.8％)。MS:m/z 226.9[M+H]+。
在25℃和搅拌下，向21-3(145mg，0.64mmol)的DMF(10mL)溶液中添加HATU(244mg，0.64mmol)和DIEA(204mg，1.58mmol)。在10min之后，添加21-3A(240mg，0.58mmol)。将混合物搅拌1h。在水(10mL)和EA(30mL)之间分配混合物。将有机相分离，用盐水(2×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将含25～50％EA的PE用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状物的21-4(332mg，92％)。MS:m/z 623.9[M+H]+。
在N2下，向21-4(280mg，0.45mmol)、21-4A(250mg，1.79mmol)在二氧杂环己烷:H2O(8mL:2mL)中的混合物添加K2CO3(124mg，0.9mmol)和Pd(dppf)Cl2(33mg，0.045mmol)。将混合物在微波下于130℃搅拌50min。用EA(20mL)和水(10mL)稀释反应。将有机相用盐水洗涤(10mL)，经Na2SO4干燥并浓缩。将含3～8％MeOH的DCM用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到21-5(51mg，16.7％)。MS:m/z 684.1[M+H]+。
向21-5(51mg，73μmol)的THF(1mL)溶液中添加HCl/二氧杂环己烷(4M，0.5mL)。将混合物在25℃搅拌10min，浓缩并通过制备型HPLC(HCl条件)纯化，得到呈白色固体的21(11mg，25.8％)。MS:m/z 580.1[M+H]+。
实施例12
化合物24的制备
化合物24-1根据Desroses等，Organic Preparations and ProceduresInternational(2004)36(5):445-452提供的过程制备。化合物24-4根据制备23的类似过程以24-1和24-2起始制备。
在-20℃下，向24-4(236mg，0.79mol)的DCM(5mL)溶液中添加BBr3(238mg，0.95mmol)，并将混合物搅拌10min。将溶液倒入冰中并用EA(2×10mL)萃取。浓缩有机相并使用含15～25％DCM的PE通过柱色谱法纯化，得到呈黄色固体的24-5(122mg，74.1％)。MS:m/z 209.1[M+H]+。
在0℃下，向24-5(122mg，0.59mmol)的DMF(2mL)溶液中添加NaH(24mg，0.59mol)。在搅拌0.5h之后，添加2-溴乙醇(146mg，1.18mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。将混合物倒入水(10mL)中，并且用EA(2×20mL)萃取。将有机相用Na2SO4干燥并浓缩，得到呈黄色固体的24-6(150mg，粗制物)。MS:m/z 253.1[M+H]+。
化合物24(49mg，白色固体)使用制备21的类似过程从24-6获得。MS:m/z 614.0[M+Na]+。
实施例13
化合物25的制备
化合物25(5mg，白色固体)使用制备23的类似过程从25-1获得。MS:m/z 588.1[M+H]+。
实施例14
化合物26的制备
化合物26-1根据如PCT公布WO 2015/26792A1提供的类似过程制备。
将26-1(267mg，0.44mmol)、4-吡啶硼酸(108mg，0.88mmol)、Pd(dppf)Cl2(32mg，0.044mmol)和K2CO3(242mg，1.75mmol)在二氧杂环己烷(3.00mL)和H2O(1.00mL)中的混合物在微波下于130℃加热1h。将混合物用水(10mL)稀释，并且用EA(2×10mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到呈黄色液体的26-2(250mg，粗制物)。
向26-2(250mg，粗制物)的MeOH(5mL)溶液中添加HCl/MeOH(4M，0.3mL)。将混合物在25℃下搅拌10min并浓缩。通过制备型HPLC(HCl条件)纯化残余物，得到呈白色固体的26(98.7mg，46％)。MS:m/z 549.0[M+H]+。
实施例15
化合物27的制备
化合物27(23mg，淡黄色固体)使用制备26的类似过程从26-2获得。MS:m/z 548.0[M+H]+。
实施例16
化合物28的制备
化合物28-1根据如PCT公布WO 2015/26792 A1提供的类似过程制备。化合物28(68mg，白色固体)使用制备21的类似过程从28-1获得。m/z 560.1[M+H]+。
实施例17
化合物29的制备
化合物29-2根据如美国专利公布2015/111885 A1提供的类似过程制备。化合物29(108mg，白色固体)使用制备26的类似过程从26-1和29-2获得。MS:m/z 579.0[M+H]+。
实施例18
化合物30的制备
化合物30-3A根据如PCT公布WO 2015/26792 A1提供的类似过程制备。在0℃下，向30-1(350mg，1.93mmol)和吡啶(458mg，5.79mmol)在DCM(5mL)中的混合物滴加30-1A(276mg，1.93mmol)。将混合物搅拌2h。用水(10mL)和EA(10mL)对混合物进行稀释。将有机相分离并用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到呈无色油状物的30-2(521mg，粗制物)。MS:m/z 288.0[M+H]+。
向30-2(520mg粗制物)的EtOH(10mL)溶液中添加KOH(304mg，5.42mmol)。将混合物加热至80℃并搅拌0.5h。使反应冷却至室温，用3M HCl酸化至pH 3～4并浓缩，得到呈褐色固体的30-3(192mg，粗制物)。MS:m/z 212.0[M+H]+。
化合物30(62mg，黄色固体)使用制备21的类似过程从30-3和30-3A获得。MS:m/z565.1[M+H]+。
实施例19
化合物31的制备
化合物31-1根据如PCT公布WO 2010/56722 A1提供的类似过程制备。将31-1(1.0g，3.42mmol)、31-2(293mg，5.13mmol)、Cs2CO3(4.46g，13.68mmol)、Pd2(dba)3(326mg，0.68mmol)和X-phos(313mg，0.34mmol)在DMF(15mL)中的混合物在N2和100℃下搅拌12h。将混合物冷却至室温，用H2O(20mL)稀释并用EA(2×20mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并使用含10％EA的PE通过柱色谱法纯化，得到呈浅黄色油状物的31-4(251mg，33％)。MS:m/z 221.9[M+H]+。
化合物31(18mg，黄色固体)使用制备21的类似过程从31-3和30-3A获得。MS:m/z561.2[M+H]+。
实施例20
化合物32的制备
化合物32-6A根据如PCT公布WO 2015/26792 A1提供的类似过程制备。
向24-5(1.0g，4.8mmol)和Na2CO3(1.02g，9.6mmol)在DCM(20mL)和H2O(1mL)中的混合物添加I2(2.44g，9.6mmol)。在室温下搅拌混合物1h。将反应用Na2SO3水溶液(50mL)淬灭，用EA(50mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。使用含0～25％EA的PE通过快速柱纯化残余物，得到呈白色固体的32-1(920mg，57.4％)。MS:m/z 334.9[M+H]+。
在微波下，将32-1(920mg，2.75mmol)和CuCN(985mg，11.00mmol)在NMP(8mL)中的混合物加热至140℃并搅拌1h。将混合物冷却至室温，倒入水(30mL)中并用EA(2×60mL)萃取。将有机相浓缩并使用含10～100％EA的PE通过柱色谱法纯化，得到呈黄色油状物的32-3(618mg，96.7％)。MS:m/z 233.9[M+H]+。
向32-2(618mg，2.66mmol)的THF(5mL)溶液中添加BH3.THF(1M，5.0mL)。将溶液加热至70℃并搅拌0.5h。将反应用水(30mL)淬灭并用EA(3×30mL)萃取。浓缩有机相，得到呈黄色油状物的32-3(432mg，粗制物)。MS:m/z 237.9[M+H]+。
向32-3(430mg粗制物)的THF(10mL)溶液中添加CDI(587mg，3.62mmol)。将溶液在室温下搅拌15h。然后用EA(20mL)和水(10mL)对混合物进行稀释。将有机相分离并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，通过制备型TLC(EA)纯化，得到32-4(212mg，44.1％)。MS:m/z 264.1[M+H]+。
将32-4(50mg，0.19mmol)在HCl/二氧杂环己烷(4M，1.0mL)和浓盐酸(12M，1.0mL)中的溶液加热至100℃并搅拌0.5h。将溶液冷却至室温，倒入水(10mL)中并用EA(2×20mL)萃取。将有机相浓缩并通过制备型HPLC(FA条件)纯化，得到呈白色固体的32-5(31mg)。MS:m/z 250.1[M+H]+。
化合物32(6.4mg，黄色固体)使用类似于制备21的那些的方法由32-5和32-6A制备。MS:m/z 603.2[M+H]+。
实施例21
化合物33的制备
化合物33-1根据如Ramesh等，Tetrahedron(2011)67(6):1187-1192中提供的类似过程制备。化合物33-5根据如WO 2015/26792 A1提供的类似过程制备。
在室温下，向33-1(810mg，3.9mmol)的DMF(10mL)溶液中添加NaH(313mg，7.8mmol)。在搅拌5min之后，添加2-溴乙醇(489mg，3.9mmol)，加热至80℃并搅拌0.5h。将反应冷却至室温，倒入水(50mL)中并用EA(2×50mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到呈褐色固体的33-2(520mg，粗制物)。MS:m/z 251.8[M+H]+。
在室温下，向33-2(200mg，粗制物)的THF(1.0mL)溶液中添加BH3-THF(1M，2.0mL)。将溶液加热至70℃并搅拌1h。将反应用水(2mL)淬灭并用EA(2×5mL)萃取。浓缩有机相，得到呈黄色油状物的33-3(182mg，粗制物)。MS:m/z 237.9[M+H]+。
化合物33(14mg，白色固体)使用类似于制备21的那些的方法由33-5和33-5制得。MS:m/z 577.0[M+H]+。
实施例22
化合物34的制备
化合物34-1根据如WO 2015/26792 A1提供的类似过程制备。化合物34(46mg，黄色固体)使用类似于制备21的那些的方法由24-5和34-1制得。MS:m/z 578.0[M+H]+。
实施例23
化合物35的制备
化合物35-1根据如WO 2015/26792 A1提供的类似过程制备。
在-78℃和搅拌下，向35-1(1.0g，4.5mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中添加BBr3(0.4g，1.57mmol)。将混合物搅拌1h，然后在2h内升温至10℃。将反应用Na2CO3水溶液淬灭，用EA(3×20mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩。使用含10～20％EA的PE通过柱色谱法纯化残余物，得到35-2(0.78g，83.2％)。
将35-2(0.4g，1.92mmol)、2-溴乙醇(0.48g，3.84mmol)和K2CO3(0.8g，5.76mmol)在CH3CN(4mL)中的混合物加热至80℃并搅拌12h。使混合物冷却至室温，过滤并浓缩。使用含10～20％EA的PE通过柱色谱法纯化残余物，得到35-3(412mg，85％)。
化合物35(31mg，黄色固体)使用类似于制备21的那些的方法由35-3制得。MS:m/z578.0[M+H]+。MS:m/z 592.1[M+H]+。
实施例24
化合物36的制备
化合物36-1根据如WO 2015/26792 A1提供的类似过程制备。化合物36(77mg，白色固体)使用类似于制备21的那些的方法由35-4和36-1制得。MS:m/z 578.1[M+H]+。
实施例25
化合物37的制备
化合物37-1根据如Uto等，Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters(2009)19(15):4151-4158中提供的类似过程制备。化合物37(42mg，白色固体)使用类似于制备21的那些的方法由36-1和37-1制得。MS:m/z552.2[M+H]+。
实施例26
化合物38的制备
将35-2(700mg，3.36mmol)、(2R)-2-甲基环氧乙烷(1.95g，33.6mmol)和K2CO3(550mg，4.0mmol)在丙酮(10mL)中的混合物在密封管中加热至80℃并搅拌18h。使混合物冷却至室温并过滤。浓缩滤液，使用含5～10％EA的PE通过柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状物的38-1(813mg，90.7％)。MS:m/z 226.9[M+H]+。
化合物38(39mg，白色固体)使用类似于制备21的那些的方法由38-1制得。MS:m/z592.1[M+H]+。
实施例27
化合物39的制备
化合物39-1根据如WO 2015/26792 A1提供的类似过程制备。化合物39(68mg，白色固体)使用类似于制备21的那些的方法由39-1制得。MS:m/z 566.1[M+H]+。
实施例28
化合物40的制备
化合物40-1根据如WO 2015/26792 A1中提供的类似过程制备，并且化合物40-5根据如WO 2013/31784 A1中提供的类似过程制备。
将40-1(821mg，1.78mmol)和K2CO3(542mg，3.92mmol)在CH3NO2(10mL)中的混合物在室温下搅拌3h，用H2O(20mL)稀释并用EA(2×10mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物(815mg，粗制物)和吡啶(370mg，4.68mmol)溶解于甲苯(10mL)中并在0℃下搅拌10min。在0℃下缓慢添加SOCl2(0.28mL3.90mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min，用水(20mL)淬灭，用EA(2×20mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使用含～20％EA的PE通过柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的40-2(721mg，73.1％)。MS:m/z 503.9[M+H]+。
将40-2(721mg，1.43mmol)和氨水(1mL，14M)在DMSO(6mL)中的混合物于0℃搅拌1h。将混合物用H2O(50mL)稀释，并用EA(3×30mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使用含20％EA的PE通过柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状物的40-3(651mg，87.4％)。MS:m/z 521.1[M+H]+。
在氢气(45Psi)和室温下，将40-3(650mg，1.25mmol)和雷尼镍(0.2g)在MeOH(20mL)中的混合物搅拌16h。通过硅藻土垫过滤混合物并添加Pd/C(65mg，10％)。将混合物在氢气(45Psi)和室温下搅拌16h。通过硅藻土垫过滤混合物，并浓缩滤液，得到40-4(382mg38.8％)。MS:m/z 457.1[M+H]+。
化合物40(29mg，白色固体)使用类似于制备21的那些的方法由40-4和40-5制得。MS:m/z 551.1[M+H]+。
实施例29
化合物41的制备
化合物41(23mg，黄色固体)使用类似于制备21的那些的方法由35-4和36-1制得。MS:m/z 577.1[M+H]+。
实施例30
化合物42的制备
化合物42(39mg，黄色固体)使用类似于制备21的那些的方法由37-2和36-1制得。MS:m/z 551.1[M+H]+。
实施例31
化合物43的制备
化合物43-1根据如Ezquerra等，Journal of Organic Chemistry(1996)61(17):5804-5812中提供的类似过程制备，并且化合物43-5A根据如WO 2015/26792 A1中提供的类似过程制备。
在微波辐射下，将43-1(2.5g，4.1mmol)、CuCN(1.46g，8.2mmol)在DMF(15mL*2)中的混合物加热至120℃并搅拌1h。将混合物倒入水(50mL)中，并且用EA(2×50mL)萃取。浓缩有机相，并使用含5～20％EA的PE通过柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体的43-2(1.6g，95.3％)。MS:m/z 206.9[M+H]+。
将43-2(1.1g，5.3mmol)在BH3-THF(1M，20mL)中的混合物加热至70℃并搅拌2h。将溶液用水淬灭，用K2CO3水溶液酸化至pH 11～12，并用EA(2×30mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到呈褐色油状物的43-3(1.02g，粗制物)。MS:m/z 193.9[M-NH2]+。
在20℃下，向43-3(1.0g，4.7mmol)的THF(20mL)溶液添加CDI(1.6g，9.5mmol)。将混合物搅拌过夜。然后将混合物倒入水(50mL)中，并且用EA(2×40mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到呈黄色固体的43-4(1.10g，粗制物)。MS:m/z 236.9[M+H]+。
化合物43(46mg，黄色固体)使用类似于制备21的那些的方法由43-4制得。MS:m/z575.3[M+H]+,598.1[M+Na]+。
实施例32
化合物44的制备
将44-1(800mg，1.41mmol)、TEA(281mg，2.77mmol)和Boc2O(309mg，1.41mmol)的甲苯(2mL)溶液在110℃下搅拌2h。浓缩溶液，并使用含25％EA的PE通过柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的44-2(582mg，62％)。MS:m/z 665.9[M+H]+。
向44-2(580mg，0.87mmol)和咪唑(118mg，1.74mmol)的DCM(20mL)溶液中添加TBSCl(159mg，1.05mmol，1.21当量)。将混合物在20℃下搅拌1小时，用水(20mL)洗涤并浓缩。使用含10％EA的PE通过柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状物的44-3(562mg，82.7％)。MS:m/z 780.1[M+H]+。
将44-3(560mg，0.72mmol)和Lawesson试剂(290mg，0.72mmol)在甲苯(3mL)中的混合物加热至110℃并搅拌1h。将溶液用H2O(5mL)淬灭并用EA(2×10mL)萃取。浓缩有机相，并使用含15％EA的PE通过柱色谱法纯化，得到呈黄色固体的44-4(121mg，21.1％)。MS:m/z796.2[M+H]+。
将44-4(110mg，138μmol)在HCl/MeOH(4M，5mL)中的混合物于20℃搅拌20min，浓缩并通过制备型HPLC(HCl)纯化，得到呈黄色固体的44(16mg，19.9％)。MS:m/z 582.0[M+H]+,604.0[M+Na]+。
实施例33
化合物45的制备
化合物45-1(226mg)通过SFC(柱：Chiralpak AD-3150×4.6mm I.D.，3um；流动相A：CO2B:异丙醇(0.05％DEA)；梯度：5％至40％的B 5.5min，并保持40％2min，然后5％的B2.5min；流速：2.5mL/min；柱温：35℃；波长：220nm""柱：Chiralcel OJ-3150×4.6mm I.D.，3um；流动相A：CO2B:甲醇(0.05％DEA)；梯度：5％至40％的B 5.5min，并保持40％2min，然后5％的B 2.5min；流速：2.5mL/min；柱温：35℃；波长：220nm)纯化，得到呈白色固体的45(180mg，79.6％)。MS:m/z 634.1[M+H]+。
实施例34
化合物46的制备
化合物46-1根据如Sakairi等，Journal of Arzneimittel-Forschung/DrugResearch(2012)62(11):537-544中提供的类似过程制备，并且化合物46-3根据如WO 2015/26792 A1中提供的过程制备。
向46-1(1.0g，3.8mmol)的乙二醇(20mL)溶液中添加t-BuOK(1.3g，11.4mmol)。在微波辐射下，将混合物于130℃搅拌1h。将混合物倒入水(50mL)中，并且用EA(3×20mL)萃取。将有机相用Na2SO4干燥并浓缩，得到呈白色固体的46-2(820mg，粗制物)。MS:m/z 290.1[M+H]+。
化合物46(7.1mg，黄色固体)使用类似于制备21的那些的方法由46-2和46-3制得。MS:m/z 575.1[M+Na]+。
实施例35
化合物47的制备
化合物47-1根据如Urban等，Journal of Helvetica Chimica Acta(1964)47:363-379中提供的类似过程制备。
向47-1(10.0g，49.4mmol)的H2SO4(80mL)溶液中分批逐量加入CrO3(14.8g，148.1mmol)并保持于低于70℃的内部温度。在添加之后，在60℃下搅拌混合物2h。将反应倒入冰/水(200mL)中。将浆液过滤，用水(3×20mL)洗涤，并经Na2SO4干燥，得到呈白色固体的47-2(8.20g，粗制物)。MS:m/z 233.1[M+H]+。
向47-2(8.1g，34.8mmol)的MeOH(90mL)溶液中缓慢添加SOCl2(16.6g，139.3mmol)。在50℃下搅拌混合物2h。然后将混合物用水(100mL)稀释，用NaHCO3水溶液中和至pH 7～8并用EA(2×50mL)萃取。将有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色固体的47-3(6.80g，粗制物)。MS:m/z 247.1[M+H]+。
将47-3(1.0g，4.1mmol)、Cs2CO3(4.0g，12.2mmol)和马来酸酯(2.29g,12.2mmol)在2-甲基四氢呋喃(10mL)中的混合物于80℃搅拌2h。用EA(20mL)和水(30mL)对混合物进行稀释。将有机相用盐水洗涤(10mL)，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使用含3～15％EA的PE通过柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的47-4(1.2g，74.2％)。MS:m/z399.1[M+H]+。
在H2(15PSI)和20℃下，将47-4(0.95mg，2.4mmol)和Pd/C(20.0mg)在MeOH(10mL)中的混合物搅拌17h。过滤混合物，并浓缩滤液，得到呈白色固体的47-5(0.87g，粗制物)。MS:m/z 369.0[M+H]+。
向47-5(0.8g，2.2mmol)的MeOH(2mL)溶液中添加浓盐酸(12M，0.78mL)。将混合物在70℃下搅拌1h。浓缩反应，并使用含30～100％EA的PE通过柱色谱法纯化残余物，得到呈浅黄色固体的47-6(172mg，33.8％)。MS:m/z 222.9[M+H]+。
化合物47(7.1mg，黄色固体)使用类似于制备21的那些的方法由47-6制得。MS:m/z561.9[M+H]+。
实施例36
化合物48的制备
将47-1(1.05g，4.26mmol)、CH3COOK(2.09g，21.29mmol)和H2O(154mg，8.52mmol)在DMSO(10mL)中的混合物加热至90℃并搅拌1h。TLC(PE:EA＝5:1)显示反应已经完成。将反应用水(30mL)稀释，并且用EA(2×30mL)萃取。浓缩有机相，并使用含6～20％EA的PE通过柱色谱法在硅胶上纯化残余物，得到呈浅黄色固体的48-1(0.91g，93.6％)。MS:m/z 229.0[M+H]+。
在H2(50Psi)下，将48-1(0.91g，4.0mmol)和Pd/C(300mg)在CH3OH(40mL)中的混合物于25℃搅拌12h。将混合物过滤并将滤液浓缩。使用含10～30％EA的PE通过柱色谱法纯化残余物，得到呈浅黄色固体的48-2(0.52g，65.7％)。MS:m/z 198.9[M+H]+。
将48-2(0.5g，2.52mmol)和CDI(0.49g，3.02mmol)的THF(15mL)溶液于25℃搅拌2h。TLC(DCM:MeOH＝20:1)显示反应已经完成。浓缩混合物，得到呈浅黄色固体的粗制48-3(720mg)。MS:m/z224.8[M+H]+。
化合物48(35mg，黄色固体)使用类似于制备21的那些的方法由48-3制得。MS:m/z564.0[M+H]+。
实施例37
化合物49的制备
在微波下，将49-1(1.0g，3.5mmol)、CaCO3(1.05g，10.5mmol)在二氧杂环己烷(10mL)和H2O(10mL)中的混合物在140℃下加热30min。使混合物冷却至室温，并用EA(2×20mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并使用含10％EA的PE通过柱色谱法纯化，得到49-2(0.65g，83.5％)。
向49-2(650mg，2.9mmol)的DCM(10mL)溶液中添加Dess-Martin(1.36g，3.2mmol)。将混合物在20℃下搅拌1h，并将反应用Na2S2O3水溶液淬灭，并且用EA(2×20mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并使用含3～10％EA的PE通过柱色谱法纯化，得到呈白色固体的49-3(612mg，98.3％)。MS:m/z 221.0[M+H]+。
在-78℃下，向49-3(330mg，1.50mmol)的THF(15mL)溶液中滴加MeMgBr(3M，0.55mL)。将混合物在-78℃下搅拌20min。将反应用饱和NH4Cl淬灭并用EA(2×20mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。使残余物和4-甲基苯磺酸(109mg，0.63mmol)溶解于甲苯(20mL)中并在搅拌下加热至110℃保持1h。将混合物浓缩并使用含2～10％EA的PE通过柱色谱法纯化，得到呈无色油状物的49-4(231mg，83％)。MS:m/z 219.1[M+H]+。
向49-4(150mg，0.69mmol)的THF(5mL)溶液中添加BH3.THF(1M，6.9mL)。将混合物在0℃下搅拌3h，然后添加NaOH(1M，6.89mL)和H2O2(0.67mL)。将混合物搅拌1h，接着用EA(20mL)和水(10mL)稀释。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并使用含10～20％EA的PE通过柱色谱法纯化，得到呈白色固体的49-5(52mg，31％)。MS:m/z 237.1[M+H]+。
化合物49(65mg，黄色固体)使用类似于制备21的那些的方法由49-5制得。MS:m/z575.9[M+H]+。
实施例38
化合物50和51的制备
化合物50-1根据如WO 2015/26792 A1中提供的类似过程制备。
在室温和搅拌下，向50-1(7.50g，19.28mmol)的DMF(100mL)溶液中添加NaH(848,mg，21.21mmol，60％纯度)和1-氯丙-2-酮(1.96g，21.2mmol)。将混合物在30℃下搅拌1h并用水(500mL)稀释。形成白色析出物，将其过滤并用水(200mL)和PE(100mL)洗涤。在真空下干燥固体，得到50-2(7.5g，87.4％)。MS:m/z 445.1[M+H]+。
在N2下，将50-2(7.50g，16.85mmol)、R-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.27g，26.96mmol)和Ti(OEt)4(11.53g，50.55mmol)在THF(60mL)中的混合物于70℃搅拌1h。浓缩混合物，并将残余物溶解于EA(100mL)中。将溶液倒入饱和NaHCO3水溶液(50mL)中并搅拌2min.通过硅藻土垫过滤混合物，并用EA(2×50mL)洗涤粉饼。浓缩合并的有机相并使用PE:EA＝10:1～1:1通过柱色谱法纯化，得到呈褐色油状物的50-3(7.3g，79％)。MS:m/z 548.0[M+H]+。
在-78℃和搅拌下，向EtMgBr(3M，4.6mL)的无水THF(50mL)溶液中添加n-BuLi(2.5M，11mL)。在10min之后，滴加50-3(7.5g，13.68mmol)的无水THF(20mL)溶液，并在-78℃下搅拌反应30min。通过在-78℃下添加H2O(10mL)淬灭反应。使混合物升温至室温并用EA(2×40mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使用含5～10％EA的PE通过柱色谱法纯化残余物，得到呈淡黄色固体的50-4R(1.6g，27.7％)和50-4S(1.4g，24.4％)。MS:m/z 422.1[M+H]+。
在N2下，将50-4S(1.4g，3.3mmol)、三氟(乙烯基)硼氢化钾(581mg，4.34mmol)、Na2CO3(923mg，8.71mmol)和Pd(PPh3)4(116mg，0.1mmol)在EtOH(100mL)中的混合物于80℃搅拌1h。浓缩混合物，并使用含10～20％EA的PE通过柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的50-5(1.3g，82.8％)。MS:m/z 414.0[M+H]+。
在-78℃下，向50-5(1.2g，2.9mmol)的DCM(80mL)溶液鼓入臭氧30min。在用N2清洗过量的臭氧之后，添加Me2S(720mg，11.6mmol)。将该混合物在-78℃下搅拌30min。将混合物浓缩并使用含10～20％EA的PE通过柱色谱法纯化，得到呈黄色固体的50-6(1.01g，87.3％)。MS:m/z 416.1[M+H]+。
在-10℃下，向50-6(1.0g，2.4mmol)和TMSCF3(1.02g，7.2mmol)在DMF(10mL)中的混合物滴加TBAF(1M，2.4mL)。将混合物搅拌1h，在EA(60mL)和水(60mL)之间进行分配。用EA(2×10mL)萃取水相。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使用含2％MeOH的DMC通过柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的50-7(790mg，67.7％)。MS:m/z486.1[M+H]+。
向50-7(790mg，1.63mmol)的DCM(6mL)溶液中添加DMP(793mg，1.87mmol)。在室温下搅拌混合物1h。将反应用饱和Na2SO3水溶液淬灭，并用EA(2×30mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使用含5～20％EA的PE通过柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的50-8(750mg，95.3％)。MS:m/z 502.1[M+H3O]+。
向t-BuOK(217mg，1.94mmol)的CH3CN(30mL)溶液中一次性加入Me3SOI(375mg，1.71mmol)。在室温下搅拌5min之后，使混合物静置一段时间。将包含叶立德的清洁液体倒入先前已脱气过的50-8(750mg，1.55mmol)的CH3CN(10mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌10min，然后浓缩，得到残余物。使用含0～20％EA的DCM通过柱色谱法进一步纯化残余物，得到呈浅黄色油状物的50-9(310mg，40.2％)。MS:m/z 498.1[M+H]+。
将50-9(310mg，0.62mmol)在NH3/MeOH(7M，30mL)中的混合物于25℃搅拌1h。浓缩反应，得到呈黄色固体的粗制50-10(322mg，粗制物)。MS:m/z 515.1[M+H]+。
化合物50(55mg，白色固体)和51(60mg，黄色固体)使用类似于制备21的那些的方法由50-10制得，并且通过制备型HPLC(碱性条件)进行分离。以上示出具有任意指定的相对立体化学结构的化合物50和51。50：MS:m/z 565.1[M+H]+；51：MS:m/z 565.1[M+H]+。
实施例39
化合物52和53的制备
化合物52(31mg，白色固体)和53(33mg，黄色固体)使用类似于制备50的那些的方法由50-4R制得，并且通过制备型HPLC(碱性条件)进行分离。以上示出具有任意指定的相对立体化学结构的化合物52和53。52：MS:m/z 565.1[M+H]+；53：MS:m/z 565.1[M+H]+。
实施例40
化合物54的制备
化合物54-1根据如WO 2015/26792 A1中提供的类似过程制备。
在0℃下，向54-1(900mg，4.6mmol)的DMF(8mL)溶液中添加TFAA(1.06g，5.0mmol)。将溶液缓慢升温至25℃并搅拌2h。将混合物倒入水(30mL)中，并收集析出物。干燥析出物，得到呈黄色固体的54-2(1.1g，82.1％)。MS:m/z 293,295[M+H]+。
在微波和搅拌下，将54-2(1.0g，3.4mmol),4-F-苯基硼酸(954mg，6.8mmol)、Cs2CO3(1.67g，5.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(250mg，0.34mmol)在二氧杂环己烷(10mL)和H2O(2mL)中的混合物加热至130℃保持0.5h。使混合物冷却至室温，用水(50mL)和EA(50mL)进行稀释。将有机相用盐水洗涤，浓缩，并使用含10％EA的PE通过柱色谱法纯化，得到呈黄色固体的54-3(721mg，68.6％)。MS:m/z 308.8[M+H]+。
化合物54(66mg，淡黄色固体)使用类似于制备50的那些的方法由54-3制备。MS:m/z 533.9[M+H]+。
实施例41
化合物55的制备
化合物55-1根据如WO 2015/26792 A1中提供的类似过程制备。化合物55(46mg，淡黄色固体)使用类似于制备21的那些的方法由55-1和55-2制备。MS:m/z 592.0[M+H]+。
实施例42
化合物56和57的制备
化合物34(37mg)通过SFC(柱：Lux Cellulose-2 150×4.6mm I.D.，3μm；流动相：A：CO2B:乙醇(0.05％DEA)；梯度：5％至40％的B5.5min，并保持40％3min，然后5％的B1.5min；流速：2.5mL/min；柱温：40℃)和HPLC进行分离，得到56(13.1mg)和57(13.2mg)。56:MS:m/z 578.0[M+H]+；57:MS:m/z 578.0[M+H]+。
实施例43
化合物58和59的制备
化合物36(73mg)通过SFC(柱：Lux Cellulose-2 150×4.6mm I.D.，3μm；流动相：A：CO2B:乙醇(0.05％DEA)；梯度：5％至40％的B5.5min，并保持40％3min，然后5％的B1.5min；流速：2.5mL/min；柱温：40℃)和HPLC进行分离，得到58(17.1mg)和59(17.3mg)。58：MS:m/z 578.1[M+H]+；59：m/z 578.1[M+H]+。
实施例44
化合物60的制备
化合物60-1根据如WO 2015/26792 A1中提供的类似过程制备。化合物60(35.2mg，淡黄色固体)使用类似于制备21的那些的方法由35-4和60-1制备。MS:m/z 592.1[M+H]+。
实施例45
化合物61的制备
化合物61(35.2mg，淡黄色固体)使用类似于制备21的那些的方法由27-47和50-10制备。MS:m/z 591.1[M+H]+。
实施例46
化合物62的制备
化合物62(11mg，淡黄色固体)使用类似于制备21的那些的方法由62-1和50-10制备。MS:m/z 609.1[M+Na]+。
实施例47
化合物63的制备
化合物63(15mg，淡黄色固体)使用类似于制备21的那些的方法由35-4和50-10制备。MS:m/z 613.2[M+Na]+。
实施例48
化合物64的制备
化合物64-1根据如WO 2015/26792 A1中提供的类似过程制备。化合物63(46mg，黄色固体)使用类似于制备21的那些的方法由64-1和50-10制得。MS:m/z 561.1[M+H]+。
实施例49
化合物65的制备
化合物65-1根据如Chiummiento等，European Journal of Organic Chemistry(2012)2012(1):188-192中提供的类似过程制备，并且化合物65-5根据如WO 2015/26792A1中提供的类似过程制备。
在N2和搅拌下，将65-1(3.22g，10mmol)、丙-2-炔-1-醇(1.12g，20mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(351mg，0.5mmol)、CuI(190mg，1mmol)、PPh3(262mg，1mmol)和TEA(50mL)在DMF(100mL)中的混合物加热至60℃保持12h。将反应冷却至室温，倒入水(200mL)中并用EA(2×50mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。使用含20～50％EA的PE通过柱色谱法纯化残余物，得到呈淡黄色固体的2(1.9g，76％)。MS:m/z 250.9[M+H]+。
在室温和氢气(45PSI)下，将65-2(1.9g，7.6mmol)和Pd/C(10％，200mg)在MeOH(100mL)中的混合物搅拌12h。过滤混合物，并浓缩滤液。使用含20％EA的PE通过柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的65-3(1.3g，67.4％)。MS:m/z 254.9[M+H]+。
化合物65(52.6mg，白色固体)使用类似于制备21的那些的方法由65-3和65-5制得。MS:m/z 616.1[M+Na]+。
实施例50
化合物66的制备
在25℃下，向66-1(150mg，0.21mmol)的MeOH(3mL)溶液中添加HCl/MeOH(4M，105μL)。在25℃下搅拌混合物1h。通过添加饱和NaHCO3溶液淬灭反应并用EA(2×10mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈白色固体的66-2(130mg，粗制物)。MS:m/z 627.2[M+Na]+。
将66-2(130mg，粗制物)、CbzCl(73mg，0.43mmol)、NaHCO3(72mg，0.86mmol)在DCM(10mL)和H2O(5mL)中的混合物于25℃搅拌1h。将混合物用EA(30mL)和水(30mL)稀释。将有机相分离，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈无色油状物的66-3(160mg，粗制物)。MS:m/z 739.1[M+H]+。
将66-3(160mg，粗制物)在HCl/MeOH(4M，5mL)中的混合物于25℃搅拌1h。浓缩混合物，得到呈黄色油状物的66-4(120mg，粗制物)。MS:m/z 639.1[M+H]+。
在室温下，向搅拌的66-4(100mg，粗制物)、HCHO水溶液(0.11mL，38％)和AcOH(0.1mL)在MeOH(10mL)中的溶液添加NaBH3CN(30mg，0.47mmol)。将混合物搅拌16h，用水(30mL)稀释，并且用EA(2×20mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使用含50～100％EA的PE通过柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状物的66-5(81mg)。MS:m/z653.1[M+H]+。
通过微波将66-5(81mg，0.12mmol)、4-F-苯基硼酸(34mg，0.24mmol)、Pd(PPh3)4(7.1mg，0.006mmol)和K2CO3(17mg，0.12mmol)在二氧杂环己烷(3mL)和H2O(0.5mL)中的混合物加热至110℃并搅拌30min。将反应冷却至室温，用EA(10mL)和水(10mL)稀释。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色固体的66-6(71mg，粗制物)，MS:m/z713.1[M+H]+。
在H2(15Psi)和室温下，将66-6(71mg，粗制物)和Pd/C(10％，20mg)在EtOH(10mL)中的混合物搅拌16h。浓缩混合物，并且制备型HPLC(碱性条件)纯化残余物，得到呈白色固体的66(11mg)。MS:m/z629.1[M+Na]+。
实施例51
化合物67的制备
化合物67-1根据如EP2786986 A2中提供的类似过程制备。
在0℃下，向67-1(2.1g，10mmol)的DMF(20mL)的溶液中添加NaH(60％，400mg，10mmol)。将混合物搅拌30min，然后添加溴乙醇(3.12g，25mmol)。将反应在80℃下搅拌2h，并冷却至室温。将反应用H2O淬灭，并用EA萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使用含10～20％EA的PE通过柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的67-2(1.9g，74％)。MS:m/z 256.9[M+H]+。
化合物67(57mg，白色固体)使用类似于制备21的那些的方法由67-1和苯基硼酸制得。MS:m/z 596.1[M+H]+。
实施例52
化合物68的制备
化合物68-1根据如WO 2013/41457 A1中提供的类似过程制备，并且化合物68-2根据如WO 2015/26792 A1中提供的类似过程制备。化合物68(22mg，淡黄色固体)使用类似于制备21的那些的方法由68-1和68-2制备。MS:m/z 566.1[M+H]+。
实施例53
化合物69的制备
化合物69-1根据如WO 2015/26792 A1提供的类似过程制备。化合物69(17mg，白色固体)使用类似于制备21的那些的方法由69-1和50-10制得。MS:m/z 579.1[M+H]+。
实施例54
化合物70的制备
化合物70(21mg，白色固体)使用类似于制备21和38的那些的方法由24-5制得。MS:m/z 605.1[M+H]+。
实施例55
化合物71的制备
化合物71-1根据如WO 2015/26792 A1提供的类似过程制备。化合物71(2.1mg，白色固体)使用类似于制备50的那些的方法由71-1和50-10制得。MS:m/z 626.3[M+Na]+。
实施例56
化合物72的制备
化合物72-1根据如WO 2015/26792 A1提供的类似过程制备。化合物72(20mg，白色固体)使用类似于制备50的那些的方法由72-1和50-10制得。MS:m/z 578.2[M+H]+。
实施例57
化合物73的制备
化合物73-1根据如Panda等，Synlett(2011)11(5):689-693中提供的类似过程制备，并且化合物73-1根据如Maeno等，ChemistryLetters(2012)41(8):801-803中提供的类似过程制备。
将73-1(4.5g，14.9mmol)和73-2(4.75g，14.9mmol)在THF(100mL)中的混合物于25℃搅拌2h。然后将混合物浓缩并使用含5～10％EA的PE通过柱色谱法纯化，得到呈亮黄色固体的73-33(4.7g，92.2％)。MS:m/z 341.9[M+H]+。
在H2(50Psi)和25℃下，将73-3(2.3g，6.73mmol)和Rh(PPh3)3Cl(933mg，1.01mmol)在EtOH(20mL)中的混合物搅拌48h。将混合物浓缩并使用含5～10％EA的PE通过柱色谱法纯化，得到73-4(1.5g，65％)。MS:m/z 343.9[M+H]+。
将73-4(1.0g，2.91mmol)、2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(423mg，3.49mmol)和Ti(OEt)4(1.39g，6.11mmol)在THF(30mL)中的混合物于80℃搅拌2h。使混合物浓缩。将残余物溶解于EA(20mL)中并倒入NaHCO3水溶液(20mL)中，搅拌2min。通过硅藻土垫过滤混合物。用EA(2×50mL)洗涤滤饼。将合并的有机相浓缩，并使用含5～20％EA的PE通过快速柱纯化，得到73-5(1.0g，77％)。MS:m/z 446.9[M+H]+。
在0℃下，将n-BuLi(2.5M，2.69mL)滴加到EtMgBr(3M，1.12mL)的无水THF(30mL)溶液中。在搅拌10min之后，使混合物冷却至-78℃。将73-5(1.0g，2.24mmol)的无水THF(5mL)溶液滴加到以上溶液中。在添加之后，将反应在-78℃下搅拌30min，用水(10mL)淬灭并用EA(2×50mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使用含5～10％EA的PE通过柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状物的73-6(450mg，62.5％)。MS:m/z 321.0[M+H]+。
化合物73(3.2mg，黄色固体)使用类似于制备50的那些的方法由73-6制得。MS:m/z564.1[M+H]+。
实施例58
化合物74的制备
化合物74-1根据如WO 2015/26792 A1提供的类似过程制备。化合物74(8mg，白色固体)使用类似于制备50的那些的方法由74-1和50-10制得。MS:m/z 556.2[M+H]+。
实施例59
化合物75的制备
化合物75-1根据如Patt等，TetrahedronLetters(1997)38(8):1297-1300中提供的类似过程制备。化合物75(12mg，黄色固体)使用类似于制备21的那些的方法由75-1和50-10制得。MS:m/z 566.1[M+H]+。
实施例60
化合物76的制备
化合物76(8mg，白色固体)使用类似于制备21的那些的方法由76-1和50-10制得。MS:m/z 531.2[M+H]+。
实施例61
化合物77的制备
化合物77(9.7mg，白色固体)使用类似于制备21的那些的方法由77-1和68-2制得。MS:m/z 567.1[M+H]+。
实施例62
化合物78的制备
化合物78-1根据如Rousseau等，TetrahedronLetters(1997)38(14):2467-2470中提供的类似过程制备。
在0℃下，向搅拌的78-1(67g，193mmol)的DMF(50mL)溶液中分批加入NaH(60％，11.6g，290mmol)。在30min之后，滴加SEM-Cl(38.6g，231.77mmol)并在25℃搅拌1h。将反应用NH4Cl水溶液淬灭并用EA(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使用含10％EA的DCM通过柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的78-2(84g，91.2％)。MS:m/z 477.9[M+H]+。
在-78℃下，向搅拌的78-2(84g，176mmol)的THF(500mL)溶液中滴加i-PrMgCl(2M，132mL)1h。将反应用NH4Cl水溶液淬灭并用EA(3×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈红色油状物的粗制78-3(51g，粗制物)。MS:m/z 351.9[M+H]+。
在N2下，将78-3(50g，粗制物)、4-F-苯基硼酸(23.9g，170.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(5.2g，7.1mmol)和Cs2CO3(92.8g，285mmol)在二氧杂环己烷(500mL)和H2O(50mL)中的混合物于80℃搅拌12h。将反应冷却至室温，并用EA(3×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使用含50％EA的DCM通过柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状物的78-4(40.7g，90.4％)。MS:m/z 319.9[M+H]+。
向78-4(40.7g，125mmol)的THF(300mL)溶液中缓慢添加HCl(12M，120mL)。将混合物在25℃下搅拌1h，用NaHCO3中和，并用EA(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈红色油状物的78-5(28.3g，粗制物)。MS:m/z 190.0[M+H]+。
将78-5(28g，粗制物)和NIS(40g，177.6mmol)在CH3CN(400mL)中的混合物于80℃搅拌12h。使混合物冷却至室温，并用Na2SO3水溶液淬灭反应。形成褐色析出物并通过过滤对其进行收集。对析出物进行干燥，得到呈褐色固体的78-6(35g，75.1％)。MS:m/z 315.9[M+H]+。
在0℃下，向78-6(32g，101.6mmol)的THF(400mL)溶液中分批加入NaH(60％，6.5g，163mmol)。将混合物于0℃搅拌30min，然后滴加2-溴乙酸叔丁酯(25.8g，132mmol)。将反应在25℃下搅拌1.5h，用NH4Cl水溶液淬灭并用EA(3×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使用含10％EA的DCM通过柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体的78-7(35g，80.3％)。MS:m/z 429.9[M+H]+。
在-78℃下，向78-7(35g，81.5mmol)的THF(400mL)溶液中添加NaHMDS(1M，489mL)。在30min之后，添加MeI(116g，815mmol)，并在-78℃下搅拌混合物2h。将反应用NH4Cl水溶液淬灭并用EA(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使用含10％EA的DCM通过柱色谱法纯化残余物，得到呈红色油状物的78-8(28g，75.1％)。MS:m/z458.1[M+H]+。
化合物78-11使用类似于制备51的那些的方法由78-8制备。
将78-11(8.1g，18.9mmol)的HCl/MeOH(4M，41mL)溶液在70℃下搅拌2h并浓缩。将残余物用NaHCO3水溶液中和，并用EA(2×50mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使用含20％EA的DCM通过柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状物的甲酯(6.0g，81.8％)。在密封小瓶中60℃下，将甲酯(6.0g，15.5mmol)在NH3/MeOH(7M，50mL)中的混合物搅拌18h。浓缩反应，并使用含25％EA的DCM通过柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状物的78-12(4.5g，78％)。MS:m/z 372.9[M+H]+。
将78-12(1.5g，4mmol)在BH3-THF(1M，20mL)中的混合物于80℃搅拌1h。用MeOH(50mL)淬灭反应，并浓缩混合物。通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈黄色固体的胺(50mg)。向胺的DCM(5mL)溶液中添加TEA(0.1mL)和(Boc)2O(46mg，0.21mmol)。将混合物在25℃下搅拌3小时，然后进行浓缩。通过制备型TLC(EA:PE＝1:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的78-13(61mg)。MS:m/z 458.9[M+H]+。
化合物78(3.5mg，白色固体)使用类似于制备51的那些的方法由78-13制得。MS:m/z 582.2[M+H]+。
实施例63
化合物79的制备
在微波下，将50-11(100mg，0.14mmol)在HFIP(1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇，1.00mL)中的混合物于90℃加热20min。将混合物浓缩并通过制备型TLC(EA)纯化，得到呈无色油状物的79-1(21mg，24.5％)。MS:m/z609.1[M+H]+。
将79-1(21mg，0.033mmol)、HCHO水溶液(0.8mL，35％)和NaBH3CN(90mg，1.43mmol)在MeOH(5mL)中的混合物于25℃搅拌24h。将混合物浓缩并通过制备型TLC(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到呈白色固体的79-2(18mg，88％)。MS:m/z 623.1[M+H]+。
化合物79(8.5mg，白色固体)使用类似于制备51的那些的方法由79-2制得。MS:m/z579.1[M+H]+。
实施例64
化合物80的制备
化合物80-1根据如等，Journal of Medicinal Chemistry(2013)56(2):521-533中提供的类似过程制备。
向80-1(2g，10.6mmol)的MeOH(60mL)溶液中缓慢添加SOCl2(10mL)。将混合物加热至70℃保持12h并浓缩，得到呈白色固体的粗制80-2(1.08g，粗制物)。MS:m/z 204.1[M+H]+。
将80-2(1.08g，粗制物)、K2CO3(1.4g，10.1mmol)和2-溴乙醇(4.2g，34.2mmol)在MeCN(10mL)中的混合物于90℃搅拌10h。将反应冷却至室温，过滤，并浓缩滤液。通过制备型HPLC(FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体的80-3(350mg)。MS:m/z 248.1[M+H]+。
化合物80(26mg，白色固体)使用类似于制备21的那些的方法由80-3和68-2制得。MS:m/z 587.1[M+H]+。
实施例65
化合物81的制备
化合物81-3使用类似于制备51的那些的方法制得，并且81-3通过制备型HPLC从外消旋物分离。化合物81(22.5mg，黄色固体)使用类似于制备21的那些的方法由81-3和68-2制得。MS:m/z 608.1[M+Na]+。
实施例66
化合物82的制备
将82-1(200mg，1.05mmol)、K2CO3(435mg，3.15mmol)和溴代-乙醇(260mg，2.1mmol)在DMF(2mL)中的混合物于80℃搅拌4h。使混合物冷却至室温，然后用EA(20mL)和水(30mL)稀释。将有机相用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。浓缩溶液，并通过制备型TLC(EA:PE＝1:1)纯化残余物，得到呈白色固体的82-2(93mg，37.6％)。MS:m/z 236.1[M+Na]+。
化合物82(14mg，黄色固体)使用类似于制备21的那些的方法由82-2和81-3制得。MS:m/z 574.1[M+H]+。
实施例67
化合物83的制备
化合物83-1根据如Ezquerra等，Journal of Organic Chemistry(1996)61(17):5804-5812中提供的类似过程制备。化合物83(32mg，黄色固体)使用类似于制备21的那些的方法由83-1和81-3制得。MS:m/z 566.1[M+Na]+。
实施例68
化合物84的制备
化合物84-1根据如WO 2010/132615 A1中提供的类似过程制备，并且化合物84-8根据如WO 2015/26792 A1中提供的类似过程制备。
向84-1(2.0g，8.65mmol)在CHCl3(10mL)中的混合物添加m-CPBA(4.97g，21.62mmol，75％纯度)。将混合物在60℃搅拌3h并浓缩，得到呈黄色固体的粗制84-2(1.81g，粗制物)，其不经纯化即可用于下一步骤。MS:m/z 247.9[M+H]+。
将84-2(1.8g，粗制物)在POCl3(17.8mL)中的混合物于90℃搅拌3h。用H2O(350mL)淬灭反应。将混合物用NaOH水溶液缓慢中和至pH7～8并用EA(550mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将含0～20％EA的PE用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的84-3(805mg，粗制物)，其不经纯化即可用于下一步骤。MS:m/z 266.1[M+H]+。
向84-3(805mg，粗制物)和84-3A(812mg，6.06mmol)在EtOH(40mL)中的混合物添加Pd(dppf)Cl2(222mg，0.303μmol)和Na2CO3(642mg，6.06mmol)。将混合物在70℃下搅拌3h。浓缩混合物，并将含5～20％EA的PE用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的84-4(692mg，88.7％)。MS:m/z 258.1[M+H]+。
向84-4(500mg，1.94mmol)在二氧杂环己烷(6mL)、H2O(6mL)和t-BuOH(3mL)中的混合物添加OsO4(147mg，0.58mmol)和NMO(273mg，2.33mmol)。将该混合物在25℃下搅拌20min。添加NaIO4(2.07g，9.70mmol)，在25℃下搅拌10min。将混合物用H2O(20mL)淬灭并用EA(100mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物溶解于MeOH(8mL)中，并且添加NaBH4(145mg，3.88mmol)。将该混合物在25℃下搅拌20min。将反应用H2O(100mL)淬灭并用EA(100mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将含20～100％EA的PE用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的84-5(346mg，68.3％)。MS:m/z 261.9[M+H]+。
向84-5(300mg，1.15mmol)在EtOH(5mL)中的混合物添加NaOH(138mg，3.45mmol)的H2O(5mL)溶液。将混合物在70℃下搅拌1h，并通过LCMS进行监测。将混合物冷却至室温，用1N HCl酸化至pH＝3并浓缩。将残余物在MeOH(30mL)中研制。移除固体，浓缩滤液，得到呈褐色固体的84-6(254mg，粗制物)。MS:m/z 234.2[M+H]+。
向84-8(2.5g，6.01mmol)在DCM(10mL)中的混合物添加TEA(1.8g，18.03mmol)和CbzCl(2.1g，12.02mmol)。将混合物在25℃下搅拌12h。浓缩混合物，并将含10～100％EA的PE用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状物的84-9(2.9g，66.8％)。MS:m/z550.1[M+H]+。
在N2下，将84-9(1.5g，2.73mmol)、(4-氟代苯基)硼酸(1.2g，8.19mmol)、K2CO3(754mg，5.46mmol)和Pd(PPh3)4(315mg，273umol)在二氧杂环己烷(20mL)和H2O(4mL)中的混合物加热至100℃保持12h。浓缩混合物，并将含10～80％EA的PE用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的84-10(1.15g，69.1％)。MS:m/z610.1[M+H]+。
在H2(45psi)和25℃下，将84-10(1.0g，1.64mmol)和Pd/C(10％纯度，500mg)在MeOH(15mL)中的混合物搅拌12h。过滤混合物，并浓缩滤液，得到呈无色油状物的粗制84-6A(732mg，粗制物)。MS:m/z476.1[M+H]+。
将84-6(98mg，420umol)、HATU(40mg，105μmol)和DIPEA(41mg，315umol)在DMF(2.00mL)中的混合物于25℃搅拌30min。添加化合物84-6A(50mg，105umol)，并且将反应在25℃下搅拌30min，并通过LCMS进行监测。将反应用H2O(100mL)淬灭并用EA(100mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将DCM:MeOH＝10:1用作洗脱液通过制备型TLC纯化残余物，得到呈无色油状物的84-7(41mg，38.6％)。MS:m/z 691.3[M+H]+。
向84-7(41mg，58umol)在MeOH(3mL)中的混合物添加HCl/MeOH(4.0M，3mL)。将混合物在25℃下搅拌15min，并通过LCMS进行监测。浓缩混合物，并通过制备型HPLC(HCl条件)纯化残余物，得到呈黄色固体的84(15mg，45％)。MS:m/z 587.3[M+H]+。
实施例69
化合物85的制备
化合物85-1和85-2根据如WO 2015/26792 A1中提供的类似过程制备。
向85-2(100mg，173μmol)在EtOH(4mL)中的混合物添加乙基乙酰亚胺盐酸盐(43mg，345μmol)。将混合物在70℃下搅拌12h，并通过LCMS进行监测。浓缩混合物，并通过制备型HPLC(HCl条件)纯化残余物，得到呈白色固体的85(75mg，70.1％)。MS:m/z 622.3[M+H]+。
实施例70
化合物86和87的制备
化合物86-1根据如US 2007/155744 A1中提供的类似过程制备，并且化合物86-1A根据如Barry等，OrganicLetters umol(2005)7(13):2683-2686中提供的类似过程制备。
在-78℃下，将n-BuLi(2.5M，110.6mL)添加到86-1(32.0g，184.33mmol)的THF(100mL)溶液中并搅拌20min。添加化合物86-1A(90.3g，276.50mmol)并于-78℃搅拌1h，并且通过LCMS进行监测。反应用NH4Cl水溶液(100mL)淬灭并用EA(2×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将含10～20％EA的PE用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状物的86-2(52.1g，58.1％)。MS:m/z 486.0[M+H]+。
向86-2(52.0g，106.98mmol)的DCM(200mL)溶液中添加DMP(113.4g，267.45mmol)。将混合物在25℃下搅拌1h，并通过TLC进行监测。反应用Na2SO3水溶液(100mL)、NaHCO3水溶液(300mL)淬灭并用EA(2×300mL)萃取。在Na2SO4上干燥合并的有机层并浓缩。将含5～15％EA的PE用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状物的86-3(42.1g，81.3％)。
将86-3(42.0g，86.77mmol)、2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(15.8g，130.16mmol)和Ti(OEt)4(49.5g，216.93mmol)在甲苯(200mL)中的混合物于90℃搅拌2h。浓缩溶液，并将残余物溶解于EA(200mL)中。将溶液倒入NaHCO3水溶液(200mL)中并搅拌2min.通过硅藻土垫过滤混合物，并将滤饼用EA(200mL)洗涤。合并的有机相经Na2SO4干燥并浓缩。将含5～20％EA的PE用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状物的86-4(28.3g，55.6％)。
在-45℃和搅拌下，向86-4(28.3g，47.8mmol)的DCM(200mL)溶液中添加MeMgBr(3M，95.7mL)。将混合物在-45℃下搅拌2h并在25℃下搅拌0.5h。将反应用NH4Cl水溶液(200mL)淬灭并用EA(2×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将含10～25％EA的PE用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体的86-5(26.4g，99.0％)。
向86-5(26.4g，47.21mmol)的MeOH(100mL)溶液中添加HCl/MeOH(0.2M，236mL)。将混合物在25℃下搅拌5min，并通过LCMS进行监测。反应用NaHCO3水溶液(100mL)淬灭并用EA(500mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将含10～50％EA的PE用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状物的86-6(9.2g，42.8％)。MS:m/z 455.1[M+H]+。
将86-6(9.2g，20.2mmol)和Boc2O(17.6g，80.9mmol)的甲苯(30mL)溶液于110℃搅拌4h，并通过TLC进行监测。浓缩混合物并将含5～30％EA的PE用作洗脱液通过柱色谱法纯化，得到呈黄色油状物的86-7(8.8g，78.2％)。
向86-7(8.7g，15.7mmol)的THF(150mL)溶液中添加3HF.TEA(20.2g，125.4mmol)。将混合物在25℃下搅拌3h，并通过TLC进行监测。将反应用H2O(100mL)淬灭并用EA(300mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将含20～60％EA的PE用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体的86-8(4.5g，89.6％)。MS:m/z361.9[M+H]+。
向86-8(4.5g，14mmol)的DMF(40mL)溶液的混合物中添加NIS(4.74g，21mmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5h，并通过TLC进行监测。反应用Na2SO3水溶液(200mL)淬灭，并用EA(300mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将含5～40％EA的PE用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体的86-9(5.3g，85.2％)。MS:m/z 443.0[M+H]+。
在20℃下，向86-9(5.0g，11.3mmol)和PPh3(3.6g，13.55mmol)的THF(60mL)溶液中滴加DIAD(2.74g，13.55mmol)。将混合物于20℃搅拌1h，浓缩。将含1～10％EA的PE用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的86-10(2.7g，81.3％)。MS:m/z 424.9[M+H]+。
在微波下，将86-10(500mg，1.18mmol)、86-10A(339mg，1.53mmol)、Pd(dppf)Cl2(86mg，118umol)和Cs2CO3(767mg，2.35mmol)在DME(8mL)和H2O(2mL)中的混合物于95℃加热40min。浓缩混合物，并将含5～30％EA的PE用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的86-11(1.3g，70.1％，4批料)。MS:m/z392.9[M+H]+。
在N2下，将86-11(1.3g，3.31mmol)、(DHQD)2PHAL(516mg，662μmol)、K2OsO4.2H2O(244mg，662μmol)和NMO(582mg，4.97mmol)在t-BuOH(20mL)和H2O(6mL)中的混合物于20℃搅拌16h。反应用Na2S2O3水溶液(20mL)淬灭，并用EA(200mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将含0～2％MeOH的DCM用作洗脱液通过快速硅胶色谱法纯化残余物，得到呈无色油状物的86-12(1.3g，92.2％)。MS:m/z 426.9[M+H]+。
在0℃下，向搅拌的86-12(268mg，628umol)在THF(30mL)中的混合物中添加NaH(63mg，1.57mmol，60％纯度)，并搅拌30min。添加TsCl(144mg，754umol)，并将混合物在0℃搅拌30min，通过LCMS进行监测。将反应用H2O(20mL)淬灭并用EA(4×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈白色固体的86-13(256mg，粗制物)，其用于下一步而不作进一步纯化。MS:m/z 408.9[M+H]+。
将86-13(250mg，粗制物)在NH3/MeOH(7M，20mL)中的混合物于15℃搅拌10h，并通过LCMS进行监测。浓缩混合物，得到呈白色固体的86-14(262mg，粗制物)。MS:m/z 426.0[M+H]+。
化合物86-14A根据如WO 2015/26792umol A1提供的类似过程制备。化合物86(95mg，白色固体)和87(86mg，白固体)使用类似于制备21的那些的方法由86-14A和86-14制得。86:MS:m/z 616.1[M+Na]+；和87:MS:m/z 616.1[M+Na]+。以上示出具有任意指定的相对立体化学结构的化合物86和87。
实施例71
化合物88的制备
化合物88-1根据如WO 2009/114552umol A1中提供的类似过程制备。
在N2下，将88-1(20.0g，85.1mmol)、硼酸(13.1g，93.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(3.1g，4.25mmol)和TBAF(1M，127.6mL)在DCM(400mL)中的混合物于25℃搅拌12h。浓缩溶液，并将残余物用水H2O(1L)稀释并用EA(800mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将含5～20％EA的PE用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状物的88-2(17.2g，68.6％)。MS:m/z 295.7[M+H]+。
在-30℃下，向88-2(8.0g，27.2mmol)的THF(100mL)溶液中滴加DIBAL-H(1M，54.3mL)。将混合物于25℃搅拌1h，并通过TLC进行监测。将反应用饱和NH4Cl(50mL)淬灭并用EA(2×250mL)萃取。将有机相用盐水洗涤(50mL)，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将含1～20％EA的PE用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的88-3(4.1g，63.3％)。MS:m/z 237.7[M+H]+。
在25℃和N2下，向88-3(9.0g,38.2mmol)的THF(100mL)溶液中添加格氏试剂(0.5M，305mL)。在添加之后，将混合物于25℃搅拌1h。将溶液倒入NH4Cl水溶液(200mL)中并搅拌，并且用EA(2×250mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将含1～20％EA的PE用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状物的88-4(6.30g，59.4％)。MS:m/z 277.9[M+H]+。
在25℃下，向88-4(6.3g，22.7mmol)的DCM(150mL)溶液中添加DMP(19.2g，45.4mmol)。将混合物于25℃搅拌2h。将反应用饱和Na2SO3(300mL)淬灭并用DCM(2×250mL)萃取。将有机相用NaHCO3水溶液(200mL)和盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥过滤并浓缩。将含1～20％EA的PE用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的88-5(4.4g，70.4％)。MS:m/z 276.8[M+H]+。
将88-5(3.6g，13.06mmol)、NH2SOtBu(4.7g，39.18mmol)和Ti(OEt)4(8.9g，39.18mmol)在THF(100mL)中的混合物于70℃搅拌2h。将反应在搅拌下用NaHCO3水溶液(10mL)淬灭，直至形成白色钛盐析出物。通过硅藻土垫过滤固体。将滤液用无水Na2SO4干燥并过滤。将含5～30％EA的PE用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状物的88-6(4.2g，85.1％)。MS:m/z 379.8[M+H]+。
在25℃和N2下，向88-6(4.0g，10.6mmol)的THF(50mL)溶液中滴加MeMgBr(3M，10.5mL)。将混合物于25℃搅拌1h。将反应用NH4Cl水溶液(100mL)淬灭并用EA(250mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将含5～50％EA的PE用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状物的88-7(4.1g，96.5％)。MS:m/z 394.9[M+H]+。
化合物88-7使用类似于制备86-5的那些的方法合成。化合物88-8和88-9使用类似于制备50-5和50-6的那些的方法合成。
化合物88(32mg，白色固体)使用类似于制备51的那些的方法由88-9制得。MS:m/z592.1[M+H]+。
实施例72
化合物89的制备
化合物89-1根据如Ezquerra等，Journal of Organic Chemistry(1996)61(17):5804-5812中提供的类似过程制备。
在0℃下，向89-1(400mg，1.95mmol)的DMF(5mL)溶液中一次性加入NaH(60％，234mg，5.85mmol)。将混合物搅拌30min。添加2-溴乙醇(730mg，5.85mmol)，并将混合物于60℃搅拌5h。将反应用H2O(100mL)淬灭并用EA(50mL)萃取。将有机层用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将含1～20％EA的PE用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状物的89-2(57mg，11.5％)。MS:m/z250.1[M+H]+。
化合物89(1.86mg，白色固体)使用类似于制备21的那些的方法由89-2和84-6A制备。MS:m/z 589.0[M+H]+。
实施例73
化合物90的制备
在N2下，将84-3(1.5g，5.65mmol)、K2CO3(1.4g，10.17mmol)、90-1A(4.1g，11.30mmol)和Pd(dppf)Cl2(413mg，0.56mmol)在DMF(15mL)中的混合物于90℃搅拌12h。将反应用H2O(200mL)淬灭并用EA(300mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈褐色固体的90-2(810mg，粗制物)。MS:m/z 301.9[M+H]+。
向90-2(0.8g，粗制物)的THF(8mL)溶液中添加HCl(3M，2mL)。将该混合物在25℃下搅拌10min。反应用NaHCO3水溶液(60mL)淬灭并用EA(2×50mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将含5～50％EA的PE用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状物的90-3(561mg，77.3％)。MS:m/z 290.1[M+H]+。
在-40℃和N2下，向90-3(400mg，1.46mmol)在THF(5mL)中的混合物添加MeMgBr(3.0M，0.6mL)。将该混合物在-40℃下搅拌30min。反应用NH4Cl水溶液(30mL)淬灭并用EA(2×50mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将含10～50％EA的PE用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈红色油状物的90-4(232mg，54.9％)。MS:m/z273.9[M+H]+。
化合物90(23mg，白色固体)使用类似于制备21的那些的方法由89-4和84-6A制备。MS:m/z 615.1[M+H]+。
实施例74
化合物91的制备
在25℃下，向90-3(200mg，0.73mmol)的MeOH(5mL)溶液中添加NaBH4(56mg，1.46mmol)。将混合物于25℃搅拌10min，并将反应用H2O(30mL)淬灭并用EA(50mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将含20～60％EA的PE用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状物的91-1(153mg，75.9％)。MS:m/z 276.2[M+H]+。
化合物91(10mg，白色固体)使用类似于制备21的那些的方法由91-1和84-6A制备。MS:m/z 601.1[M+H]+。
实施例75
化合物92的制备
化合物92-1根据如US 2007/155744 A1提供的类似过程制备。
在-78℃和N2下，向92-1(22.0g，126.7mmol)的THF(220mL)溶液中滴加n-BuLi(2.5M，76mL)。在添加之后，将混合物于-78℃搅拌30min，然后添加醛(13.3g，190.1mmol)。将反应于-78℃搅拌1.5h。将反应用NH4Cl水溶液(300mL)淬灭并用EA(2×500mL)萃取。将合并的有机相用盐水(300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将含10～20％EA的PE用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状物的92-2(30.2g，97.2％)。MS:m/z243.8[M+H]+。
向92-2(28.0g，114.9mmol)的MeCN(250mL)溶液中分批加入IBX(48.3g，172.3mmol)。在85℃下搅拌混合物3h。使混合物冷却至20℃，通过过滤移除固体。浓缩滤液，将含10～20％EA的PE用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状物的92-3(24.7g，86.5％)。MS:m/z 241.8[M+H]+。
将92-3(13.0g，53.79mmol)、NH2SOtBu(7.8g，64.55mmol)和Ti(OEt)4(27.0g，118.34mmol)在甲苯(120mL)中的混合物于90℃搅拌5h。将混合物冷却至20℃并倒入NaHCO3水溶液(150mL)中。通过短硅藻土垫过滤固体，并用EA(3×200mL)萃取滤液。将合并的有机相用盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将含10～20％EA的PE用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状物的92-4(5.5g，27.8％)。MS:m/z 344.9[M+H]+。
在-78℃和N2下，向92-4(5.5g，15.9mmol)的THF(55mL)溶液中滴加格氏试剂(1M，64mL)。将混合物在-78℃下搅拌1h。将反应用NH4Cl(100mL)淬灭，并且用DCM(3×150mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将含10～50％EA的PE用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状物的92-5(2.3g，37.3％)。MS:m/z 387.0[M+H]+。
在-78℃下，将臭氧鼓入92-5(5.0g，12.9mmol)在MeOH(30mL)和DCM(30mL)中的溶液，保持30min。在用氮气清洗过量的O3之后，将NaBH4(2.4g，63.9mmol)在0℃下添加到溶液中。将混合物搅拌1h。将反应用H2O(100mL)淬灭并用DCM(3×120mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将含50～80％EA的PE用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状物的92-6(2.8g，55.4％)。MS:m/z 391.8[M+H]+。
向92-6(2.7g，7.03mmol)的MeOH(25mL)溶液中添加HCl/MeOH(4M，25mL)。将溶液在20℃下搅拌4h，用NaHCO3水溶液中和并用DCM(3×150mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将含5～15％MeOH的DCM用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体的92-7(1.4g，80.3％)。MS:m/z242.9[M+H]+。
在N2下，向92-7(1.4g，5.6mmol)的吡啶(14mL)溶液中添加TMSCl(3.1g，27.9mmol)。将混合物在20℃下搅拌5h，然后添加CbzCl(1.9g，11.2mmol)。将混合物在20℃下搅拌11h。浓缩溶液，并将1～10％MeOH的DCM用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的92-8(821mg，39.1％)。MS:m/z 377.0[M+H]+。
化合物92(10mg，白色固体)使用类似于制备87的那些的方法由92-8制得。MS:m/z620.1[M+H]+。
实施例76
化合物93的制备
化合物93(35mg，白色固体)使用类似于制备21的那些的方法由47-7和84-6A制备。MS:m/z 562.0[M+H]+。
实施例77
化合物94的制备
在0℃下，向94-1(7.1g，23mmol)的DCM(10mL)溶液中添加BBr3(3mL)。将混合物于0℃搅拌30min，并将反应用NaHCO3水溶液(150mL)淬灭并用EA(300mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将含30～80％EA的PE用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状物的94-2(4.8g，71.3％)。MS:m/z293.8[M+H]+。
向94-2(4.8g，16.4mmol)的DMF(10mL)溶液中添加Cs2CO3(16.1g，49.1mmol)和94-2A(3.8g，24.6mmol)。在80℃下搅拌混合物1h。将混合物冷却至室温，用H2O(50mL)稀释并用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将含5～40％EA的PE用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的94-3(3.9g，69.4％)。MS:m/z343.9[M+H]+。
在N2下，将94-3(3.9g，11.4mmol)、94-3A(2.2g，22.7mmol)、Et3N(5.8g，57mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(399mg，0.57mmol)和CuI(433mg，2.27mmol)在甲苯(20mL)中的混合物于25℃搅拌12h。将混合物用H2O(50mL)稀释并用EA(150mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将含10～40％EA的PE用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状物的94-4(2.8g，78.6％)。MS:m/z 313.9[M+H]+。
向94-4(1.2g，3.8mmol)的THF(5mL)溶液中添加TBAF(3.0g，11.49mmol)。将混合物在25℃下搅拌10min，浓缩，并将含10～40％EA的PE用作洗脱液通过柱色谱法纯化，得到呈黄色油状物的94-5(650mg，69.2％)。MS:m/z 241.8[M+H]+。
将94-5(390mg，1.6mmol)、CuI(772mg，4.0mmol)和TBAF(636mg，2.4mmol)在DMF(5mL)中的混合物于120℃搅拌30min。将反应冷却至室温，用H2O(50mL)稀释并用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将含10～50％EA的PE用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的94-6(250mg，64.2％)。MS:m/z 241.8[M+H]+。
化合物94(41mg，白色固体)使用类似于制备21的那些的方法由94-6和84-6A制备。MS:m/z 581.0[M+H]+。
实施例78
化合物95的制备
向95-1(1.5g，8.3mmol)在TFA(10mL)中的混合物分批加入KNO3(1.3g，12.4mmol)。将混合物在0℃下搅拌3h。将反应用H2O(80mL)淬灭，并且用EA(3×50mL)萃取。将有机层用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将含10～60％EA的PE用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体的95-2(1.5g，80.0％)。MS:m/z 226.9[M+H]+。
在H2(45PSI)和25℃下，将95-2(1.5g，6.6mmol)和Pd/C(500mg，10％纯度)在MeOH(15mL)中的混合物搅拌12h。过滤混合物，并浓缩滤液。将含50～100％EA的PE用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体的95-3(900mg，69.2％)。MS:m/z 197.0[M+H]+。
将95-3(500mg，2.55mmol)在HCOOH(6mL)中的混合物于100℃搅拌12h。将混合物浓缩并将含2～10％MeOH的DCM用作洗脱液通过柱色谱法进行纯化，得到呈白色固体的95-4(120mg，22.8％)。MS:m/z207.1[M+H]+。
化合物95(23mg，白色固体)使用类似于制备21的那些的方法由95-4和84-6A制备。MS:m/z 545.9[M+H]+。
实施例79
化合物96的制备
在H2(45psi)和25℃下，将84-1(1.5g，5.60mmol)和Pd/C(500mg，10％纯度)在MeOH(15mL)和HCl(1mL)中的混合物搅拌12h。过滤混合物，并且浓缩滤液。将残余物用Na2CO3水溶液中和并用EA(200mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将含10～50％EA的PE用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体的96-1(1.2g，91.0％)。MS:m/z 236.2[M+H]+。
化合物95(38mg，浅黄色固体)使用类似于制备21的那些的方法由96-1和84-6A制得。MS:m/z 561.1[M+H]+。
实施例80
化合物97的制备
化合物97-1使用与US 2003/176506 A1中所述的那些类似的方法制备。
向97-1(2.6g，8.8mmol)在DMF(10mL)中的混合物中分批加入NaH(60％，353mg，8.8mmol)。在搅拌5min之后，添加MeI(4.1g，28.4mmol)。将混合物在50℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。将反应用H2O(150mL)淬灭并用EA(150mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将含10～15％EA的PE用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的97-2(2.2g，78.9％)。
化合物97(39mg，浅黄色固体)使用类似于制备84的那些的方法由97-2和84-6A制得。MS:m/z 601.1[M+H]+。
实施例81
化合物98的制备
向98-1(85mg，124umol)在i-PrOH(1mL)和H2O(100μL)中的混合物添加NBS(110mg，620μmol)。将混合物在25℃下搅拌1h。将反应用NaHCO3水溶液(30mL)稀释并用EA(50mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈白色固体的98-2(92mg，粗制物)。MS:m/z587.1[M+H]+。
向98-2(91mg粗制物)的AcOH(1mL)溶液中添加锌粉末(70mg，1.06mmol)。将混合物在70℃下搅拌1h。将混合物冷却至室温，通过NaHCO3水溶液中和并用EA(50mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(HCl条件)纯化残余物，得到呈白色固体的98(21mg，31.6％)。MS:m/z 597.0[M+H]+。
实施例82
化合物99的制备
化合物99(1.5mg，白色固体)使用类似于制备21的那些的方法由83-1和84-6A制备。MS:m/z 561.0[M+H]+。
实施例83
化合物100和101的制备
化合物100-1使用与Demont等，Journal of Medicinal Chemistry(2015)58(14):5649-5673中所述的那些类似的方法制备；并且化合物100-1A使用与于Barry等，OrganicLetters(2005)7(13):2683-2686中所述的那些类似的方法制备。
化合物100(4.6mg，浅黄色固体)和101(6.5mg，浅黄固体)使用类似于制备87的那些的方法由100-1和100-1A制得。100：MS:m/z 593.1[M+H]+；和101：MS:m/z 593.1[M+H]+。
实施例84
化合物102的制备
化合物102-1使用与WO 2015/26792 A1中所述的那些类似的方法制备。
在搅拌下，向102-1(1.8g，粗制物)和TEA(646mg，6.38mmol)在DCM(20mL)中的混合物添加CbzCl(817mg，4.79mmol)。在25℃下搅拌混合物1h。然后将混合物浓缩并将含10～100％EA的PE用作洗脱液通过柱色谱法进行纯化，得到呈白色固体的102-2(0.95g)。MS:m/z698.1[M+H]+。
在-78℃下，将臭氧鼓入102-2(0.95g)的MeOH(15mL)溶液中5min。在用N2清洗过量的之后O3，分批加入NaBH4(163mg，4.3mmol)。将该混合物在25℃下搅拌10min。将反应用H2O(100mL)淬灭并用EA(150mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将含1～10％MeOH的DCM用作洗脱液，通过柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状物的102-3(683mg，粗制物)。MS:m/z626.0[M+H]+。
在H2(45PSI)和50℃下，将102-3(680mg，粗制物)和Pd/C(300mg，10％纯度)在MeOH(15mL)中的混合物搅拌12h。过滤混合物，并浓缩滤液，得到呈无色油状物的102-4(496mg，粗制物)。MS:m/z 492.0[M+H]+。
化合物102(32mg，白色固体)使用类似于制备21的那些的方法由83-1和102-1制得。MS:m/z 582.9[M+H]+。
实施例85
化合物103的制备
在-78℃下，向搅拌的103-1(1.7g，1.0当量)和TMEDA(1.61mL，1.05当量)在THF(0.5M)中的混合物滴加n-BuLi的己烷(4.3mL，1.05当量，2.5M溶于己烷)溶液。将混合物在-78℃下搅拌1h，然后添加醛103-2(4.2g，1.4当量)的THF(1.0M)溶液。将混合物在-78℃下搅拌1h，然后用饱和NH4Cl溶液将反应淬灭。用EtOAc对混合物进行稀释。随后用EtOAc进行常规处理。经由硅胶柱纯化粗产物，得到的期望产物为无色油状物(4.1g，86％)。LC/MS486.15m/z[M+H]+。
在室温下，向103-3(4.1g，1.0当量)在DCM(28mL)中的搅拌混合物添加DMP试剂(5.4g，1.8当量)。在室温下搅拌混合物直至所有的103-3被消耗完。将反应用饱和NaHCO3和Na2S2O3溶液淬灭。随后用EtOAc进行常规处理。经由硅胶柱纯化粗产物，得到103-4(3.34g)。LC/MS 484.2m/z[M+H]+。
向搅拌的103-4(3.34g，1.0当量)在甲苯(0.3M，在临用前脱氧)中的混合物添加S-磺酰胺(990mg，1.2当量)和Ti(OEt)4(3.2mL，2.3当量)。将混合物在95℃下搅拌几小时。使混合物冷却至室温并用甲苯稀释。将用反应饱和NaHCO3溶液淬灭，并且添加硅藻土。将混合物在室温下搅拌20min，然后通过硅藻土塞对其进行过滤。经由硅胶柱纯化粗产物混合物，得到呈无色油状物的103-5。LC/MS 587.2m/z[M+H]+。
在-45℃下，向搅拌的103-5(2.6g，1.0当量)在DCM(17mL)中的混合物滴加MeMgBr的Et2O(7.4mL，3.0M)溶液。将混合物在-45℃下搅拌几小时，然后移除冷浴。在室温下搅拌混合物10min，用饱和NH4Cl溶液缓慢淬灭反应。用EtOAc对混合物进行稀释。随后用EtOAc进行常规处理。经由硅胶柱纯化粗产物，得到呈微红色油状物的103-6作为主要产物，以及少量的103-6A。LC/MS 559.2和603.2m/z[M+H]+。
在室温下，向搅拌的103-6和103-6A(950mg，1.0当量)在MeOH(10mL)中的混合物中添加HCl的二氧杂环己烷(2mL，1.2当量)溶液。将混合物搅拌10min，然后对其进行减压浓缩，得到粗制物103-7。经由硅胶柱纯化粗制物103-7，得到103-7。LC/MS 455.1m/z[M+H]+。
在0℃下，向搅拌的103-7(470mg，1.0当量)在DCM(4.1mL)中的混合物添加TEA(975μL)和(Boc)2O(675mg)。将混合物在0℃下搅拌20min并升温至室温。将混合物在室温下搅拌3h，然后用饱和NaHCO3溶液将其淬灭。随后用EtOAc进行常规处理。经由硅胶柱纯化粗产物，得到呈无色油状物的103-8。LC/MS 555.2m/z[M+H]+。
在0℃(塑料小瓶)下，向搅拌的103-8(280mg)在THF(2.0mL)中的混合物添加3HF.TEA(1.3当量)。将混合物在室温下搅拌20min。将混合物倒入包含饱和NaHCO3溶液的冷烧杯中。将混合物用EtOAc稀释，随后用EtOAc进行常规的水溶液处理。经由硅胶纯化粗制混合物，得到103-9。LC/MS 317.2m/z[M+H]+。
在室温下，向搅拌的103-9(88mg)在DMF(1.0mL)中的混合物添加NIS(81mg)。将混合物在室温下搅拌1h，然后用20％Na2S2O3水溶液将其淬灭。随后用EtOAc进行常规的水溶液处理。经由硅胶纯化粗制混合物，得到103-10。LC/MS 443.0m/z[M+H]+。
在室温下，向搅拌的103-10(96mg)在THF(1.0mL)中的混合物添加PPh3(109mg)和DIAD(110μL)。使混合物在室温下反应1h，然后对其进行减压浓缩，得到103-11。LC/MS425m/z[M+H]+。
向搅拌的103-11(63mg)在DME/水(0.15M，10:1，在临用前脱氧)中的混合物添加硼酸酯(34mg)、Cs2CO3(110mg)和PdCl2(dppf)(23mg)。110℃下，使混合物在微波辐射下进行反应，保持45min。用水和EtOAc对混合物进行稀释。随后用EtOAc进行常规的水溶液处理。经由硅胶纯化粗制混合物，得到103-12。LC/MS 393.2m/z[M+H]+。
向搅拌的103-12(43mg)在t-BuOH/水(各0.5mL)中的混合物添加NMO(65mg)和K2OsO4.2H2O(12mg)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应用饱和Na2S2O3溶液淬灭并用EtOAc稀释。随后用EtOAc进行常规的水溶液处理。经由硅胶纯化粗制混合物，得到103-13。LC/MS427.1m/z[M+H]+。
在0℃下，向搅拌的103-13(36mg)在THF(1.0mL)中的混合物添加NaH(8.5mg，60重量％)。将混合物在0℃下搅拌30min，随后添加TsCl(19.3mg)。将混合物搅拌30min并快速升温至室温保持5min。将反应用水淬灭并用EtOAc稀释。随后用EtOAc进行常规的水溶液处理。经由硅胶纯化粗制混合物，得到103-14。LC/MS 409.1m/z[M+H]+。
在室温下，向搅拌的103-14(26mg)在DMF(0.96mL)中的混合物添加NH4OH(20μL)。在室温下搅拌混合物直至所有原料被消耗完。将反应用水淬灭并用EtOAc稀释。随后用EtOAc进行常规的水溶液处理。粗制混合物(包含103-15)不经进一步纯化即直接取来用于下一反应。LC/MS426.1m/z[M+H]+。
在室温下，向搅拌的酸(21mg)、HATU(38mg)在DMF(1.0mL)中的混合物添加DIPEA(26μL)。将混合物搅拌10min，然后添加粗制103-15的DMF(0.5mL)溶液。将混合物搅拌20分钟。将反应用10％NaHCO3水溶液淬灭并用EtOAc稀释。随后用EtOAc进行常规的水溶液处理。经由硅胶纯化粗制混合物，然后经由HPLC进一步纯化，得到103-16。LC/MS 634.1m/z[M+H]+。
向搅拌的103-16(13mg)在DME(1.5mL/0.1mL，10:1，在临用前脱氧)中的混合物添加硼酸(12mg)、Cs2CO3(34mg)和PdCl2(dppf)(13.2mg)。在110℃下，使混合物在微波辐射下进行反应，保持2h。用EtOAc和水对混合物进行稀释。随后用EtOAc进行常规的水溶液处理。经由硅胶纯化粗制混合物，得到103-17。LC/MS 694.3m/z[M+H]+。
将化合物103-17溶解于HCl的二氧杂环己烷(5mL)溶液中。在室温下将混合物搅拌几小时，直至所有原料被消耗完。将粗产物混合物减压浓缩并经由HPLC纯化，得到呈白色固体的103。LCMS 594.1m/z[M+H]+。
实施例86
化合物104的制备
化合物104使用类似于制备US 2015/0065504的化合物539的那些的方法制备。LCMS:606.2m/z[M+H]+。
实施例87
化合物105的制备
化合物105-2使用类似于制备103-3的那些的方法制备。LCMS:244.0m/z[M+H]+。化合物105-3使用类似于制备103-4的那些的方法制备。LCMS:242.1m/z[M+H]+。化合物105-4使用类似于制备103-5的那些的方法制备。LCMS:345.1m/z[M+H]+。
在0℃下，向搅拌的Et2AlCN在甲苯(12.4mL，1.0M)和DCM(10.5mL)中的混合物添加iPrOH(0.95mL)。将混合物在0℃下搅拌10min并快速升温至室温。将混合物搅拌1h后冷却至0℃。向该混合物中添加105-4(1.07g，3.11mmol)的DCM(2mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌3h，然后将其升温至室温过夜。将反应用Na2SO4.10H2O缓慢地淬灭。将混合物在室温下搅拌20min，然后通过硅藻土塞对其进行过滤。将粗产物减压浓缩并经由硅胶柱纯化，得到呈无色油状物的期望产物。LC/MS:371.95m/z[M+H]+。
化合物105-7使用类似于制备103-7和103-8的那些的方法制备。LCMS:371.1m/z[M+H]+。
在室温下，向搅拌的105-7(320mg，1当量)在THF(3mL)中的混合物滴加LiBH4(3.4mL)的THF溶液。将混合物在室温下搅拌几小时，接着将其在室温下用饱和NH4Cl溶液淬灭。将混合物回流加热2min，然后使其冷却至室温并用EtOAc进行稀释。随后用EtOAc进行常规的水溶液处理。经由硅胶柱纯化粗产物，得到呈无色油状物的105-8。LC/MS:327.1m/z[M+H]+。
化合物105使用类似于制备103的那些的方法制备。LCMS 606.1m/z[M+H]+。
实施例88
化合物106和107的制备
105(115mg)的外消旋的混合物通过SFC使用如下条件进行分离：柱：ChiralpakAD-3150×4.6mm I.D.，3μm；流动相：A：CO2B：异丙醇(0.05％DEA)；梯度：5％至40％的B5.0min，并保持40％2.5min，然后5％的B 2.5min；流速：2.5mL/min。在SFC分离之后，将溶液浓缩并通过制备型HPLC(HCl条件)对其进行再纯化，得到呈白色固体的106(12mg，10.4％)和呈白色固体的107(13mg，10.5％)。106：MS:m/z628.0[M+Na]+。107：MS:m/z 628.0[M+Na]+。以上示出具有任意指定的相对立体化学结构的化合物106和107。
实施例89
化合物108的制备
在0℃下，将3-丁烯-1-醇(2.0mL，23mmol)滴加到氢化钠(1.0g，26mmol)的THF溶液中，并将溶液在室温下搅拌30min。添加碘化四丁基铵(0.85g，2.3mmol)和对甲氧基苄基氯(3.3mL，30mmol)，并将反应搅拌过夜。将反应用NH4Cl淬灭并用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过快速色谱法(己烷:EA)纯化108-1(1.69g，26％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.24(d,J＝8.8,2H),6.56(d,J＝8.8,2H),5.78-5.85(m,1H),5.00-5.10(m,1H),4.44(s,2H),3.78(s,3H),3.58(7,J＝6.42H),2.32-2.37(m,2H)。
将含有高锰酸钾(1.08g，6,8mmol)的丙酮(12.8mL)和水(4.2mL)滴加到108-1(0.82g，4.3mmol)在丙酮(34mL)、水(7.6mL)和乙酸(1.6mL)中的溶液。将溶液在室温下搅拌3h。添加EtOH(1mL)，并且通过过滤移除固体。将反应浓缩。将残余物溶解于EA中，用碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥并浓缩，得到108-2(0.34g，35％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.22(2,J＝8.8,2H),6.85(d,J＝8.8,2H),4.42(s,2H),4.25(d,J＝4.0,2H),3.78(s,3H),3.72(t,j＝6.0,2H),2.65(t,J＝6.0,2H)。
在0℃下，将甲磺酰氯(1.8mL，23mmol)滴加到108-2(2.0g，19mmol)和DIEA(5.0mL，29mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，并将反应在室温下搅拌1h。将反应用EA稀释，用1N HCl和盐水洗涤，干燥并浓缩。通过快速色谱法(己烷:EA)纯化108-3(1.25g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.21(d,J＝8.8,2H),6.87(d,J＝8.8,2H),4.82(s,2H),4.42(s,2H),3.78(s,3H),3.70(t,J＝6.02H),3.14(s,3H),2.68(t,J＝6.0,3H)。
化合物108-4使用用于制备50-2的类似方法制备。LC/MS:m/z 559.95[M+H]+。化合物108-5使用类似于制备34的那些的方法制备。LC/MS:m/z674.10[M+H]+。化合物108-6使用用于制备50-3的类似方法制备。LC/MS:m/z 777.10[M+H]+。化合物108-7使用用于制备50-4的类似方法制备。LC/MS:m/z 651.20[M+H]+。
在室温下，向搅拌的108-7(410mg，1.0当量)在二氯甲烷:水(9mL:0.4mL)中的混合物添加DDQ(286mg，2.0当量)。将混合物搅拌1h。添加另外1当量的DDQ。将混合物搅拌1h。用饱和NaHCO3溶液淬灭反应。随后用DCM进行常规的水溶液处理。经由硅胶柱纯化粗产物混合物，得到呈无色油状物的108-8(220mg，66％)。LC/MS:m/z 531.2[M+H]+。
室温下，向搅拌的108-8(210mg，1当量)在THF(5.6mL)中的混合物添加PPh3(155mg，1.5当量)，然后添加DIAD(156μL，2当量)。将混合物回流加热1h。在减压下浓缩混合物并经由硅胶柱对其进行纯化，得到呈无色油状物的108-9。LC/MS:m/z 513.2[M+H]+。
在室温下，向搅拌的108-9(168mg，1当量)在THF(3.2mL)中的混合物添加TBAF(632μL，2当量)的溶液。将混合物在室温下搅拌30min。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3溶液淬灭。随后用EtOAc进行常规的水溶液处理，经由硅胶柱纯化粗产物混合物，得到呈白色固体的108-10(100mg，80％)。LC/MS:m/z 399.1[M+H]+。
向搅拌的108-10(100mg，1当量)在DME:水(1.5mL:0.4mL，在临用前脱氧)中的混合物添加(4-氟代苯基)硼酸(53mg，1.5当量)、PdCl2(dppf)(55mg，0.075当量)和Cs2CO3(325mg，4当量)。在微波辐射条件下，将混合物于110℃保持2h。在减压下浓缩混合物并经由硅胶柱对其进行纯化，得到呈白色泡沫体的108-11。LC/MS:m/z 459.1[M+H]+。
在室温下，向搅拌的108-11(70mg，1当量)在DCM(1.8mL)中的混合物添加DMP(77mg，1.2当量)。将混合物在室温下搅拌20min，然后将其用10％Na2S2O3溶液和饱和NaHCO3溶液淬灭。随后用DCM进行常规的水溶液处理。经由硅胶柱纯化粗产物，得到108-12。LC/MS:m/z 475.1[M+H+H2O]+。
在室温下，向搅拌的108-12(60mg，1当量)在MeNO2(0.5mL)中的混合物添加Et3N(25μL)。将混合物在室温下搅拌30min，然后将其直接装载到硅胶柱中，得到呈白色固体的108-13(45mg，70％)。LCMS:m/z 518.1[M+H]+。
在0℃下，向搅拌的108-13(35mg，1当量)在MeOH(0.45mL)中的混合物添加NaBH4(31mg)和NiCl2.6H2O(16.1mg)。将混合物于0℃搅拌15min，然后将其用饱和NaHCO3溶液淬灭并用EtOAc稀释。随后用EtOAc进行常规的水溶液处理，并经由硅胶柱纯化粗产物，得到呈白色固体的108-14(28mg，85％)。LC/MS:m/z 488.0[M+H]+。
在室温下，向搅拌的(R)-4-(2-羟丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(12mg，1.0当量)在DMF(0.26mL)中的混合物添加HATU(20mg，1当量)和DIPEA(20μL，2当量)。将混合物在室温下搅拌20min，然后添加108-14(25mg，1当量)的DMF(0.25mL)溶液。将混合物在室温下搅拌15min，然后将其用10％NaHCO3水溶液淬灭并用DCM稀释。随后用DCM进行常规的水溶液处理。经由HPLC柱纯化粗产物，得到呈白色固体的108-15(20mg，56％)。LC/MS:696.2m/z[M+H]+。
向搅拌的108-15(20mg)在MeOH(1.0mL)中的混合物添加HCl的二氧杂环己烷(0.2mL)溶液。将混合物在室温下搅拌10min，然后在减压下对其进行浓缩，并且经由HPLC柱纯化粗产物，得到呈白色固体的108。LC/MS:592m/z[M+H]+。
实施例90
化合物109的制备
使用类似于制备108的那些的方法，使化合物108-14与4-(2-羟乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸偶联，得到呈白色固体的109。LC/MS:m/z 578.1[M+H]+。
实施例91
化合物110的制备
使用类似于制备108的那些的方法，使化合物90-1与5-氯噻吩-2-羧酸偶联，得到呈白色固体的110。LC/MS:m/z 516.0[M+H]+。
实施例92
化合物111的制备
使用溶于51的MeOH中的HCl，在去保护步骤期间获得作为副产物的化合物111。LCMS:548.0m/z[M+H]+。
实施例93
化合物16的制备
将三乙胺(35μL，0.25mmol)添加到16-1(40mg，0.084mmol)、吲哚-5-乙酸(27mg，0.17mmol)和HATU(67mg，0.18mmol)的DMF(1mL)溶液中。将反应在室温下搅拌1h。通过HPLC纯化粗制反应产物，得到16-2(41mg，78％)。LC/MS:m/z 619.20[M+H]+。
将含有HCl的二氧杂环己烷(4N，0.2mL)添加到16-2(41mg，0.066mmol)的甲醇(1mL)溶液中，并将反应在室温下搅拌10min。浓缩反应，并且通过HPLC纯化粗产物，得到16(35.4mg，95％)。LC/MS:m/z 515.15[M+H]+。
实施例94
化合物20的制备
通过在偶联步骤中取代4,5-二甲氧基吡啶甲酸，以类似于16的方式制备化合物20。LC/MS:m/z 537.15[M+H]+。
实施例95
化合物112的制备
通过在偶联步骤中取代5,6-二甲氧基吡啶甲酸，以类似于16的方式制备化合物112。LC/MS:537.15[M+H]+。
实施例96
化合物113的制备
通过在偶联步骤中取代(R)-3-氯-4-(2-羟丙氧基)苯甲酸，以类似于16的方式制备化合物113。LC/MS:m/z 583.95[M+H]+。
实施例97
化合物114的制备
通过在偶联步骤中取代1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸，以类似于16的方式制备化合物114。LC/MS:m/z 548.15[M+H]+。
实施例98
化合物115的制备
通过使115-1(合成25的中间体)去保护，以类似于16的方式制备化合物115。LC/MS:m/z 558.05[M+H]+。
实施例99
化合物17的制备
将N-碘琥珀酰亚胺(1.2g，5.5mmol)分批加入到香草酸甲酯(1.0g，5.5mmol)的三氟乙酸(10mL)溶液中。通过LC/MS监测反应，并且在3h之后判断反应完全。浓缩反应以移除TFA，然后用EA进行稀释。将有机层硫代硫酸钠和盐水洗涤，干燥并浓缩，得到17-1(0.50g，29％)。LC/MS:m/z 308.95[M+H]+。
将氰化铜(250mg，3.0mmol)和氰化钠(50mg，1.0mmol)添加到17-1(0.33g，1.0mmol)的DMF(1mL)溶液中。将反应用氩气吹扫并在100℃下加热5h。将混合物用EA稀释，用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。通过色谱法(己烷:EA)纯化粗产物，得到17-2(46mg，22％)。LC/MS:m/z 206.10[M-H]-。
将化合物17-2(46mg，0.22mmol)用10％Pd/C(40mg)还原2h。通过过滤移除催化剂，并且浓缩产物。17-3不经进一步纯化即可使用。LC/MS:m/z 212.15[M+H]+。
将羰基二咪唑(50mg，0.33mmol)添加到17-3(50mg，0.298mmol)和三乙胺(0.11mL，0.83mmol)的DMF溶液中。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物用EA稀释并用1M HCl和盐水洗涤，干燥并浓缩。通过快速色谱法(己烷:EA)纯化产物，得到17-4(12mg，17％)。LC/MS:m/z238.05[M+H]+。
将浓HCl(0.5mL)添加到17-4(12mg，0.051mmol)的4N HCl/二氧杂环己烷(0.5mL)溶液中，并将反应在100℃下加热1h。浓缩混合物，并且粗制17-5不经纯化即可使用。LC/MS:m/z 221.75[M-H]-。
化合物17-6和17使用制备16的类似方法制备。17-6：LC/MS:m/z681.20[M+H]+。17：LC/MS:m/z 515.15[M+H]+。
实施例100
化合物18的制备
将Pd(dppf)Cl2(0.27g，0.37mmol)添加到2,6-二氯-4-碘吡啶(2.0g，7.3mmol)、1-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(2.1g，7.3mmol)和碳酸铯(7.1g，22mmol)在二甲氧基乙烷(10mL)和水(1mL)中的溶液。用氩气吹扫反应并将其在微波辐射下于110℃加热1h。将反应用EA稀释，用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。通过快速色谱法(己烷:EA)纯化18-1(1.62g，67％)。LC/MS:m/z 329.05[M+H]+。
将18-1(1.62g，4.9mmol)在H2气氛下用PtO2(0.16g)处理1h。通过过滤移除催化剂，并且18-2(1.46g，90％)不经进一步纯化即可使用。LC/MS:m/z 331.10[M+H]+。
将4N HCl/二氧杂环己烷(10mL)添加到18-2(1.46g，4.4mmol)中，并且搅拌反应1h。将反应浓缩并立即重悬于二氯甲烷中。添加氯甲酸苄酯(0.75mL，5.3mmol)和三乙基胺(1.5mL，11mmol)，并将反应在室温下搅拌1h。将反应用1N HCl和盐水洗涤，干燥并浓缩。通过快速色谱法(己烷:EA)纯化产物，得到18-3(0.84g，52％)。LC/MS:m/z 365.05[M+H]+。
将Pd(dppf)Cl2(84mg，0.11mmol)添加到18-3(0.84g，2.3mmol)、1-(三氟甲基)乙烯基硼酸己二醇酯(0.51g，2.3mmol)和碳酸铯(2.2g，6.9mmol)在二甲氧基乙烷(6mL)和水(0.6mL)中的溶液。用氩气吹扫反应并将其在微波辐射下于110℃加热30min。处理反应并如上对18-1所述的那样进行纯化，得到18-4(0.266g，27％)。LC/MS:m/z 425.10[M+H]+。
将Pd(dppf)Cl2(23mg，0.031mmol)添加到18-4(0.266g，0.63mmol)、4-氟代苯基硼酸(88mg，0.63mmol)和碳酸铯(0.61g，1.9mmol)在二甲氧基乙烷(2mL)和水(0.2mL)中的溶液。用氩气吹扫反应并将其在微波辐射下于110℃加热90min。处理反应并如上对18-1所述的那样进行纯化，得到18-5(0.27g，88％)。LC/MS:m/z 485.15[M+H]+。
将锇酸钾(41mg，0.11mmol)添加到18-5(0.27g，0.56mmol)和叔丁基甲苯磺酰氧基氨基甲酸酯(0.30g，1.1mmol)在叔丁醇(2mL)和水(0.6mL)中的溶液。将反应在室温下搅拌过夜。将粗制混合物直接施加到快速柱中并用己烷:EA洗脱18-6(45mg，13％)。LC/MS:m/z618.30[M+H]+。
化合物18-7以类似于16-2的方式进行制备。LC/MS:m/z 712.25[M+H]+。
将化合物18-7(17mg)在EtOH(5mL)中用10％Pd/C(5mg)氢化1h。通过过滤移除催化剂，并且通过HPLC纯化产物，得到18(5.7mg)。LC/MS:m/z 578.02[M+H]+。
实施例101
化合物19的制备
将PdCl2(PPh3)2(0.12g，0.17mmol)添加到4-碘代-3-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0g，3.4mmol)、(Z)-N’-羟乙酰亚胺(0.7g，10mmol)和三甲胺(0.95mL，6.8mmol)的甲苯(20mL)溶液中。用氩气吹扫反应，然后将一氧化碳鼓泡通入溶液中5min。将反应在一氧化碳气氛下回流加热过夜。将反应用EA稀释并用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过快速色谱法(己烷:EA)纯化19-1(60mg，7％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.07(d,J＝8.8,1H),7.71-7.73(m,2H),4.03(s,3H0,3.95(s,3H),2.49(s,3H)。
将氢氧化钠(2N，1mL)添加到19-1(60mg，0.24mmol)的甲醇(4mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌2h。将反应用2N HCl酸化。将产物用EA萃取，用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到19-2(42mg，75％)。LC/MS:m/z 235.10[M+H]+。
化合物19-3以类似于16-2的方式进行制备。LC/MS:m/z 692.20[M+H]+。
化合物19以类似于16的方式进行制备。LC/MS:m/z 588.15[M+H]+。
实施例102
化合物116的制备
在-78℃下，向搅拌的2-(2-(4-氟代苯基)吡啶-4-基)丙酸甲酯(320mg，1.234mmol)在THF(4.6mL)中的混合物滴加LiHMDS的THF(1.87mL，1.85mmol)溶液。将混合物在-78℃下搅拌30min，然后添加溴乙腈(178mg，1.48mmol)的THF(0.5mL)溶液。将混合物于-78℃搅拌1h，接着使其升温至室温保持1h。将反应用水淬灭并用EtOAc稀释。随后用EtOAc进行常规的水溶液处理。经由硅胶柱纯化粗产物，得到呈无色油状物的116-1(150mg)；LC/MS:m/z 299.10[M+H]+。
在50psi下，将化合物116-1(1.13g，3.8mmol)在EtOH(20mL)和1N HCl(1mL)中用PtO2(200mg)氢化4h。通过过滤移除催化剂，并将反应浓缩至5mL。添加饱和碳酸氢钠直至反应呈碱性，并且将混合物回流加热1h。将混合物用EA稀释，用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。通过快速色谱法(EA)纯化116-2(0.30g，26％)。
将氢化锂铝(2mL，2.0mmol)添加到116-2(0.30g，0.99mmol)的THF(3mL)溶液中，并使溶液回流加热1h。将反应冷却至室温并用Na2SO410H2O淬灭。通过过滤移除固体，并用EA进行洗涤。浓缩滤液并立即使用。将得自步骤1的粗制胺溶解于二氯甲烷中。向该搅拌的混合物中添加DIEA(0.52mL，3.0mmol)和9-芴基甲基氯甲酸酯(0.51g,1.9mmol)。将溶液在室温下搅拌3h。将反应混合物用EA稀释，用1N HCl和盐水洗涤，干燥并浓缩。通过快速色谱法纯化116-3(0.30g，64％)。LC/MS:m/z 479.20[M+H]+。
将间氯过氧苯甲酸(0.30g，1.1mmol)添加到116-3(0.30g，0.63mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中，并且将反应在室温下搅拌过夜。将反应用EA稀释，用碳酸钠和盐水洗涤，干燥并浓缩。将粗制N-氧化物立即溶解于POCl3(10mL)中并在60℃下加热4h。通过蒸发移除溶剂，并将残余物溶于EA中。将有机层用NaHCO3和盐水洗涤，干燥并浓缩。通过快速色谱法(己烷EA)纯化116-4(0.16g，49％)。LC/MS:m/z 513.15[M+H]+。
将哌啶(0.2mL)添加到116-4(0.16g，0.31mmol)的DMF(1mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌10min。通过HPLC纯化116-5(0.064g，71％)。LC/MS:m/z 291.10[M+H]+。
将氯甲酸苄酯(0.047mL，0.33mmol)添加到116-5(64mg，0.22mmol)和DIEA(0.11mL，0.66mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中，并将溶液在室温下搅拌1h。将反应用EA稀释，用1N HCl、碳酸氢盐和盐水洗涤，干燥并浓缩。通过快速色谱法(己烷:EA)纯化116-6(53mg，55％)。LC/MS:m/z 425.10[M+H]+。
化合物116-7以类似于18-4的方式进行制备。LC/MS:m/z 485.15[M+H]+。化合物116-8以类似于18-6的方式进行制备。LC/MS:m/z 618.25[M+H]+。化合物116-9以类似于18-7的方式进行制备。LC/MS:m/z 712.25[M+H]+。
化合物116以类似于18的方式进行制备。LC/MS:m/z 578.25[M+H]+。
实施例103
化合物117的制备
在0℃下，将NaHMDS(10.0mL，10mmol)滴加到1-叔丁基-4-乙基哌啶-1,4-二羧酸酯(2.0g，7.8mmol)的THF(5mL)溶液中。将混合物在0℃下搅拌30min。将0℃下，将阴离子添加到2,6-二氯-4-碘吡啶(2.0g，7.8mmol)的THF(5mL)溶液中，并将反应搅拌1.5h。将反应用1NHCl淬灭并用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过快速色谱法(己烷:EA)纯化117-1(1.21g，41％)。LC/MS:m/z 425.10[M+Na]+。
在室温下，将硼氢化钠(0.36g，9.4mmol)添加到117-1(0.76g，1.9mmol)的EtOH(15mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌过夜。稍稍浓缩混合物并用EA对其进行稀释。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过快速色谱法(己烷:EA)纯化117-2(0.59g，84％)。LC/MS:m/z 380.05[M+Na]+。
在0℃下，将甲磺酰氯(0.18mL，2.3mmol)添加到117-2(0.59g，1.6mmol)和DIEA(0.56mL，3.2mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中。将混合物在0℃下搅拌45min。将混合物用CH2Cl2稀释并用1N HCl和盐水洗涤，干燥并浓缩。通过快速色谱法(己烷:EA)纯化117-3(0.498g，58％)。LC/MS:m/z 461.10[M+Na]+。
将Zn(0.89g，14mmol)添加到117-3(0.435g，0.92mmol)和碘化钠(0.69g，4.6mmol)的DMF(2mL)溶液中，并将混合物在110℃下搅拌过夜。将混合物用EA稀释，并用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。通过快速色谱法(己烷:EA)纯化117-4(0.165g，52％)。LC/MS:m/z 366.95[M+Na]+。
化合物117-5以类似于18-3的方式进行制备。LC/MS:m/z 378.95[M+H]+。化合物117-6以类似于18-4的方式进行制备。LC/MS:m/z 438.95[M+H]+。化合物117-7以类似于18-5的方式进行制备。LC/MS:m/z 499.00[M+H]+。化合物117-8以类似于18-6的方式进行制备。LC/MS:m/z 632.10[M+H]+。化合物117-9以类似于18-7的方式进行制备。LC/MS:m/z 726.15[M+H]+。
化合物117以类似于18的方式进行制备。LC/MS:m/z 529.15[M+H]+。
实施例104
化合物118的制备
化合物118-1以类似于8-4的方式由8-3制得。LC/MS:m/z 423.75[M+H]+。
将叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.2g，8.0mmol)添加到118-1(1.7g，4.0mmol)和咪唑(0.82g，8.0mmol)的DMF(8mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌8h。将混合物用EA稀释并用水和盐水洗涤。通过过滤移除溶剂，并且通过快速色谱法(己烷:EA)纯化118-2(1.53g，70％)。LC/MS:m/z 537.90。
化合物118-3以类似于8-5的方式进行制备。LC/MS:m/z 640.90[M+H]+。化合物118-4以类似于8-6的方式进行制备。LC/MS:m/z 515.00[M+H]+。
将氟化四丁基铵(1.6mL，1.6mmol)添加到118-4(0.76g，1.48mmol)的THF(10mL)溶液中，并将溶液在室温下搅拌1h。浓缩混合物，并通过快速色谱法纯化118-5(0.52g，80％)。LC/MS:m/z 400.95[M+H]+。
化合物118-6以类似于8-7的方式进行制备。LC/MS:m/z 398.95[M+H]+。
将三乙胺(0.18mL，1.3mmol)滴加到118-6(90.44g，1.1mmol)的硝基甲烷(4mL)溶液中，并且将溶液在室温下搅拌1h。将粗物质直接装载到快速柱中并对118-7(0.47g，91％)进行洗脱(己烷:EA)。LC/MS:m/z459.95[M+H]+。
在0℃下，将硼氢化钠(0.46g，12mmol)添加到118-7(0.47g，1.0mmol)和NiCl2(0.24g，1.0mmol)的MeOH(7mL)溶液中。将混合物于0℃搅拌30min。将反应用碳酸氢钠淬灭并用EA萃取。118-8不经进一步纯化即可使用。LC/MS:m/z 429.95[M+H]+。
化合物118-9以类似于16-2的方式进行制备。LC/MS:m/z 638.00[M+H]+。化合物118-10以类似于18-5的方式进行制备。LC/MS:m/z 698.10[M+H]+。
化合物118以类似于8的方式进行制备。LC/MS:m/z 594.10[M+H]+。
实施例105
化合物119的制备
将溴(42μL，0.84mmol)添加到2-(2-氯-6-(3-氯-4-氟代苯基)吡啶-4-基)丙酸甲酯(0.213mg，0.76mmol)的乙酸(1mL)溶液中，并将溶液在100℃下加热1h。移除溶剂，并且浓缩混合物。然后将混合物用EA稀释，用Na2S2O3、NaHCO3和盐水洗涤。通过快速色谱法(EA:己烷)纯化119-1(0.224g，72％)。LC/MS:m/z 407.80[M+H]+。
将叠氮化钠(5当量)添加到119-1(0.224g，0.69mmol)的MeOH(3mL)溶液中，并将混合物在60℃下加热5h。将混合物用EA稀释，用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过快速色谱(己烷:EA)纯化粗制119-2(0.32g)。LC/MS:m/z 414.80[M+H]+。
将化合物119-2(0.32g，0.87)在EtOH中用10％Pd/C(30mg)氢化1h。通过过滤移除催化剂，并且119-3不经进一步纯化即可使用。LC/MS:m/z 342.85[M+H]+。
在0℃下，将氯乙酰氯(68μL，8.9mmol)添加到119-3(0.27g，0.78mmol)和DIEA(0.20mL，1.2mmol)的CH2Cl2溶液中。将混合物在0℃下搅拌1h。将混合物用EA稀释，用1N HCl和盐水洗涤，干燥并浓缩，得到119-4。LC/MS:m/z 419.80[M+H]+。
在室温下，将化合物119-4用含有硼氢化钠的MeOH还原1h。将反应用1N HCl淬灭并用EA萃取。通过快速色谱法(EA)纯化粗产物，得到119-5。LC/MS:m/z 392.75[M+H]+。
将叔丁醇钾(10mg)添加到119-5的THF(1mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌1h。将反应用1N HCl淬灭并用EA萃取。通过快速色谱法(己烷:EA)纯化产物，得到119-6(30mg)。LC/MS:m/z 354.90[M+H]+。
将硼烷-二甲基硫醚(10μL，0.006mmol)添加到119-6(30mg，0.088mmol)的THF(2mL)溶液中，并将混合物回流加热30min。将反应冷却至室温并用MeOH和3滴浓HCl淬灭。使混合物回流加热1.5h以分解硼酸盐复合物。将反应浓缩以移除溶剂，并且119-7无需进一步纯化即可使用。LC/MS:m/z 342.85[M+H]+。
化合物119-8以类似于18-3的方式进行制备。LC/MS:m/z 474.95[M+H]+。化合物119-9以类似于18-4的方式进行制备。LC/MS:m/z 535.00[M+H]+。化合物119-10以类似于18-6的方式进行制备。LC/MS:m/z 668.05[M+H]+。化合物119-11以类似于16-2的方式进行制备。LC/MS:m/z 762.10[M+H]+。
化合物119以类似于18的方式进行制备。LC/MS:m/z 594.05[M+H]+。
实施例106
化合物120的制备
化合物120-1以类似于8-4的方式进行制备。LC/MS:m/z 255.85[M+H]+。化合物120-2以类似于8-5的方式进行制备。LC/MS:m/z 414.80[M+H]+。化合物120-3以类似于8-6的方式进行制备。LC/MS:m/z 288.95[M+H]+。化合物120-4以类似于18-5的方式进行制备。LC/MS:m/z 349.00[M+H]+。化合物120-5以类似于16的方式进行制备。化合物120-6以类似于116-3的方式进行制备。LC/MS:m/z 467.05[M+H]+。化合物120-7以类似于116-4的方式进行制备。LC/MS:m/z[M+Na]+.523.00。化合物120-8以类似于116-5的方式进行制备。LC/MS:m/z 266.05[M+H]+。化合物120-9以类似于116-6的方式进行制备。LC/MS:m/z 412.95[M+H]+。化合物120-10以类似于18-4的方式进行制备。LC/MS:m/z 473.00[M+H]+。化合物120-11以类似于18-6的方式进行制备。LC/MS:m/z 507.00[M+H]+。化合物120-12以类似于18-7的方式进行制备。LC/MS:m/z 714.10[M+H]+。化合物120以类似于18的方式进行制备。LC/MS:m/z 580.05[M+H]+。
实施例107
化合物121的制备
将Dess-Martin过碘烷(25mg，0.061mmol)添加到8-11(32mg，0.047mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌2h。将反应用EA稀释，用Na2CO3和盐水洗涤，干燥并浓缩。121-1作为粗制物用于下一反应。LC/MS:m/z 682.25[M+H]+。
将化合物121-1以类似于16的方式去保护，得到121。LC/MS:m/z578.00[M+H]+。
实施例108
化合物122的制备
将苄基溴(0.64mL，5.4mmol)添加到3-氟-4-羟基-5-甲氧苯甲醛(0.70g，4.12mmol)和碳酸钾(1.7g,12mmol)的乙腈(10mL)溶液中。将溶液在室温下搅拌过夜。将反应用EA稀释，用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。通过快速色谱法(己烷:EA)纯化122-1(0.37g，34％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.81(d,J＝1.2,1H0,7.42-7.44(m,2H),7.31-7.34(m,2H),7.19-7.30(m,2H),7.42(s,2H),3.92(s,3H)。
将含有化合物122-1(0.37g，1.4mmol)的丙酮(2mL)滴加到高锰酸钾(0.29g，2.1mmol)的水(2mL)溶液中。将溶液在室温下搅拌1h。将反应用饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭并且用HCl酸化。将122-2(0.34g.86％)用EA萃取并且无需进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.42-7.45(m,4H),7.24-7.34(m,3H),5.20(s,2H),3.90(s,3H)。
在0℃下，将乙酰氯(1.0mL)滴加到MeOH(15mL)中。将该溶液添加到122-2(0.34g，1.2mmol)中，并使混合物在回流下加热过夜。通过蒸发移除溶剂，并通过快速色谱法(己烷:EA)纯化122-3(0.172g，42％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.30-7.44(m,7H),5.17(s,2H),3.88(s,3H),3.87(s,3H)。
将化合物122-3(0.172g,0.59mmol)在乙醇(20mL)中用10％Pd/C(25mg)氢化1h。通过过滤移除催化剂，并浓缩反应。122-4(0.104g，88％)无需进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.45(dd,J＝16.1,10.8,1H),7.36(m,1H),3.94(s,3H),3.87(s,3H)。
将(R)-环氧丙烷(0.18mL，2.6mmol)添加到122-4(0.104g，0.52mmol)和碳酸钾(0.14g，1.0mmol)的DMF(2mL)溶液中。将反应于80℃加热过夜。将反应用EA稀释，用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。通过快速色谱法(己烷:EA)纯化122-5(20mg，15％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.24-7.44(m,2H),4.20-4.21(m1,1H),4.02-4.07(m,1H0,3.90(s,3H),3.88(s,3H),3.7603.86(m,1H),1.17(d,J＝6.0,3H)。
化合物122-6以类似于19-2的方式进行制备。化合物122-7以类似于18-7的方式进行制备。LC/MS:m/z 442.15[M+H]+。化合物122-8以类似于18-5的方式进行制备。LC/MS:m/z702.25[M+H]+。
将化合物122-8以类似于16-2的方式去保护，得到122。LC/MS:m/z599.05[M+H]+。
实施例109
化合物123的制备
将过氧化苯甲酰(0.25g，1.0mmol)添加到8(131mg，0.21mmol)和K2HPO4(0.25g,1.4mmol)的DMF(1mL)溶液中。将反应在室温下搅拌过夜。将反应用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。通过快速色谱法(己烷:EA)纯化123-1(0.15g，90％)。LC/MS:m/z756.25[M+H]+。
将水合肼(0.5mL)添加到123-1(250mg，0.32mmol)的THF(0.5mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，干燥并浓缩。123-2无需纯化即可使用。LC/MS:m/z652.25[M+H]+。
将2N HCl(0.1mL)和浓盐酸(3滴)添加到123-2(57mg，0.088mmol)的THF(1mL)溶液中。在50℃下加热反应20min。将反应用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过HPLC纯化最终产物，得到123(7mg，16％)。LC/MS:m/z 596.25[M+H]+。
实施例110
化合物124的制备
将7-(苄氧基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(0.22g)在EtOH中用10％Pd/C(30mg)氢化2h。通过过滤移除催化剂，并将混合物浓缩，得到124-1(0.13g 92％)，其无需进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.54(br.s,1H),8.03(d,J＝0.8,1H),7.37(d,J＝0.8,1H),7.25-7.27(m,1H),6.61-6.62(m,1H),3.92(s,3H)。
将二异丙基偶氮二羧酸酯(53μL，0.27mmol)滴加到109-1(47mg，0.25mmol)、2-(叔丁氧基)乙醇(44mg，0.27mmol)和三苯基膦(71mg，0.27mmol)的溶液中。将反应在室温下搅拌2h。浓缩反应并通过快速色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化产物124-2(50mg，68％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.31(br.s,1H),8.08(s,1H),7.37(s,1H),7.19-7.20(m,1H),6.58-6.59(m,1H),5.28(t,J＝5.2,2H),3.89(s,3H),3.77(t,J＝5.2,2H),1.26(s,9H)。
化合物124-3以类似于19-2的方式进行制备。化合物124-4以类似于18-7的方式进行制备。LC/MS:m/z 675.20[M+H]+。化合物124-5以类似于18-5的方式进行制备。LC/MS:m/z735.30[M+H]+。
化合物124以类似于16的方式进行制备。LC/MS:m/z 575.00[M+H]+。
实施例111
化合物125的制备
化合物125-1使用类似于在WO 2010/71813 A1中提供的那些的方法制备，并且化合物125-4A使用类似于在WO 2015/26792 A1中提供的那些的方法制备。
化合物125(5mg，白色固体)使用类似于制备21的那些的方法采用125-1进行制备。MS:m/z 594.0[M+H]+。
实施例112
化合物126的制备
化合物126-1使用如在制备25中所述的方法进行制备。
化合物126(11mg，淡黄色固体)使用类似于制备21的那些的方法采用126-1和50-10进行制备。MS:m/z 609.1[M+Na]+。
实施例113
化合物127的制备
化合物127-1使用类似于在WO 2015/26792 A1中提供的那些的方法制备。
化合物127(46mg，黄色固体)使用类似于制备21的那些的方法采用127-1和50-10进行制备。MS:m/z 561.1[M+H]+。
实施例114
化合物128的制备
化合物128-1使用用于制备103-5的类似方法制备。LC/MS:m/z 353.0[M+H]+。
在室温下，向搅拌的128-1(6g，1当量)在THF(85mL)中的混合物添加烯丙基溴(6.2g，3当量)、Zn(3.3g，3当量)和In(OTf)3(12.4g，1.3当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应用饱和NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc稀释。将混合物在室温下搅拌20min，然后通过硅藻土塞对其进行过滤。随后用EtOAc进行常规的水溶液处理。经由硅胶纯化粗产物，得到128-2。LC/MS:m/z 395.1[M+H]+。
在室温下，向搅拌的128-2(6.7g)在丙酮/水(80mL，3:1)中的混合物添加K2OsO4.2H2O(680mg)和NMO(4.0g)。将混合物在室温下搅拌几小时。将反应用饱和Na2S2O3溶液淬灭并用EtOAc稀释。随后用EtOAc进行常规的水溶液处理。粗制二醇直接用于下一反应而无需进一步纯化。LC/MS:m/z 429.1[M+H]+。
将粗制二醇溶解于乙腈(60mL)中。在5min内，向该混合物中分批加入Pb(OAc)4(9.1g)。在室温下搅拌1h之后，添加硅藻土。将混合物搅拌1h，然后通过硅藻土塞对其进行过滤。在减压下浓缩滤液。粗产物直接用于下一反应而无需进一步纯化。LC/MS:m/z 397.1[M+H]+。
在10min内0℃下，向搅拌的粗制醛在MeOH(30mL)中的混合物分2次加入NaBH4(1.16g)。将混合物在0℃下搅拌10min，然后使其升温至室温保持20min。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl溶液淬灭。随后用EtOAc进行常规的水溶液处理。经由硅胶柱纯化粗产物，得到呈白色固体的128-3(3.56g，3步收率52％)。LC/MS:399.1m/z[M+H]+。
在室温下，向搅拌的128-3(3.56g)在THF(112mL)中的混合物添加PPh3(3.5g)和DIAD(3.5mL)。将混合物在回流下搅拌1h，然后对其进行减压浓缩，得到128-4。LC/MS:m/z381.1[M+H]+。
在室温下，向搅拌的128-4在MeOH(25mL)中的混合物添加HCl的二氧杂环己烷(5mL)溶液。将混合物在室温下搅拌10min，然后对其进行减压浓缩并经由硅胶柱进行纯化。
在0℃下，向搅拌的HCl盐在DCM(30mL)中的混合物添加DIPEA(3.2mL)和CbzCl(2.67mL)。将混合物在0℃下搅拌10min并缓慢升温至室温保持30min。将反应用冷饱和NaHCO3溶液淬灭并用EtOAc稀释。随后用EtOAc进行常规的水溶液处理。经由硅胶柱纯化粗产物，得到N-Cbz保护的胺(2.5g)。LC/MS:m/z 411.1[M+H]+。
化合物128-6使用用于制备103-12的类似方法制备。LC/MS:m/z 471.1[M+H]+。
在0℃下，向搅拌的128-6(680mg)在tBuOH/水(各2.4mL)中的混合物添加NH2SO2Me(146mg)和AD-mixβ(4.2g)。将混合物在0℃下搅拌5h并缓慢升温至室温整个周末。将粗产物用EtOAc稀释并用10％Na2S2O3水溶液淬灭。随后用EtOAc进行常规的水溶液处理。经由硅胶柱纯化粗产物，得到呈无色油状物的期望产物。LC/MS:m/z 505.2[M+H]+。
化合物128-8使用用于制备103-14的类似方法制备。LC/MS:m/z 487.1[M+H]+。化合物128-9使用用于制备103-15的类似方法制备。LC/MS:m/z504.1[M+H]+。化合物128-10使用用于制备103-16的类似方法制备。LC/MS:m/z 712.3[M+H]+。
在室温下，向搅拌的128-10(30mg)在MeOH(0.7mL)中的混合物添加Pd/C(7mg)和Et3SiH(总共51mg，在10min内分3批加入)。将混合物在室温下搅拌20min，然后通过硅藻土塞对其进行过滤。将滤液在减压下浓缩并经由HPLC进一步纯化，得到呈白色固体的128。LCMS:m/z578.2[M+H]+。
实施例115
化合物14的制备
128(120mg)的外消旋的混合物通过SFC使用以下所示的方法进行分离：“柱：Chiralpak AD-H 250×4.6mm I.D.，5μm；流动相：A：CO2,B:乙醇(0.05％DEA)；梯度：5％至40％的B 4.2min，并保持40％3min，然后5％的B 2.8min；流速：2.5mL/min”。在分离之后，将溶液浓缩，并通过制备型HPLC(HCl条件)再纯化，得到呈浅黄色固体的14(14mg，11.7％)。LCMS:m/z 578.0[M+H]+。
实施例116
化合物13的制备
化合物13-1使用如对128提供的类似过程合成。使用含有Et3SiH、Pd/C的MeOH，在移除N-Cbz保护的胺期间获得作为副产物的化合物13。LCMS:m/z 566.2[M+H]+。
实施例117
化合物129的制备
在室温下，向搅拌的128-10(30mg)和丙酸(9.3mg)在THF(1mL)中的混合物添加DCC(60％溶于二甲苯，48μL，3当量)和DMAP(1mg)的溶液。将混合物在室温下搅拌2h，然后对其进行过滤。在减压下浓缩滤液。经由HPLC纯化粗产物，得到129-1(28mg，88％)。LC/MS:m/z768.3[M+H]+。
在10min内，向搅拌的129-1(28mg，1当量)和Pd/C(6.3mg)在MeOH(280μL)中的混合物滴加Et3SiH(13mg)。将混合物搅拌15min，然后对其进行过滤并减压浓缩。经由HPLC纯化粗产物，得到呈白色固体的129。LC/MS:m/z 634.3[M+H]+。
实施例118
化合物130的制备
将三甲基铝(2M溶于己烷中，1.6mL，5.8mmol)添加到21(0.403g，0.63mmol)的乙腈(12mL)溶液中，并将溶液在密封管中于90℃加热1h。将混合物冷却至0℃，用MeOH淬灭，并浓缩。通过HPLC纯化粗制130-1(50mg，13％)。LC/MS:m/z 677.10[M+H]+。
将HCl(2N，0.1mL)添加到130-1(50mg，0.074mmol)的THF(3mL)溶液中。将溶液在60℃下加热3h。浓缩反应并通过HPLC纯化130(11.0mg，23％)。LC/MS:m/z 621.15[M+H]+。
实施例119
化合物131的制备
将三乙酰氧基硼氢化钠(93mg，0.24mmol)添加到131-1(126mg，0.22mmol)、乙酸(13μL，0.22mmol)和3-氧杂环丁烷酮(13μL，0.22mmol)的二氯乙烷(2mL)溶液中。将反应在室温下搅拌1h，此时添加附加试剂。将反应在室温下搅拌过夜。将反应用EA稀释，用1N HCl和盐水洗涤，干燥并浓缩。通过HPLC纯化化合物131(11mg，8％)。LC/MS:m/z 621.15[M+H]+。
实施例120
化合物132的制备
将乙基-2-硫代假脲氢溴酸盐(0.32g，1.7mmol)添加到21(109mg，0.17mmol)的EtOH(5mL)溶液中。将溶液在回流下加热2天。浓缩反应，并通过HPLC纯化132-1(28mg，24％)。LC/MS:m/z 679.10[M+H]+。
化合物132使用类似于制备123的那些的方法采用132-1制备。MS:m/z 623.05[M+H]+。
实施例121
化合物133、134、135和136的制备
化合物133-1使用类似于在WO 2015/26792 A1中提供的那些的方法制备。
通过制备型HPLC(FA条件)分离化合物133-1(500mg)。浓缩分离的溶液，得到四种期望的异构体：133-P1(15.8mg)、133-P2(45mg)、133-P3(40mg)和133-P4(68mg)作为无色油状物获得。MS:m/z 429.9[M+H]+。
向(R)-4-(2-羟丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(15.8mg，0.07mmol，WO 2015/26792 A1)和DIPEA(14mg，0.1mmol)在DMF(1mL)中的混合物添加HATU(13.3mg，0.035mmol)。将混合物在25℃下搅拌5min，并添加133-P1(15mg，0.035mmol)。在25℃下搅拌30min之后，将反应用H2O(5mL)淬灭并用EA(10mL)萃取。浓缩有机层，得到呈无色油状物的粗制133(2)-P1(12mg)。MS:m/z 638.0[M+H]+。
将133(2)-P1(12mg，粗制物)、4-氟苯基硼酸(10mg，0.07mmol)、Cs2CO3(46.8mg，0.14mmol)和Pd(dppf)Cl2(5mg)在二氧杂环己烷(2mL):H2O(0.2mL)中的混合物在微波下于120℃加热30min。浓缩混合物，通过制备型TLC(EA)纯化残余物，得到呈无色油状物的133(3)-P1(9.5mg)。MS:m/z 698.2[M+H]+。
向133(3)-P1(10mg)的MeOH(0.5mL)溶液中添加HCl/MeOH(4M，0.5mL)。将混合物在25℃下搅拌15min并浓缩。通过制备型HPLC(HCl条件)纯化残余物，得到呈白色固体的133(2.5mg)。MS:m/z 594.1[M+H]+。
化合物134(9.3mg，白色固体)、135(32.1mg，白色固体)和136(14.2mg，白色固体)以如制备133的类似方式分别采用133-P2、133-P3和133-P4进行制备。134：MS:m/z 594.2[M+H]+。135：MS:m/z 594.1[M+H]+。136：MS:m/z 594.1[M+H]+。
实施例121
化合物137的制备
向137-2(2.6g，18.5mmol)和DIPEA(4.8g，37.2mmol)的DMF(20mL)溶液中一次性加入HATU(7.03g，18.5mmol)。在搅拌5min之后，添加137-1(2.0g，18.5mmol)。将该混合物在25℃下搅拌30min。将混合物倒入水(40mL)中，并且用EA(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将含15～25％EA的PE用作洗脱液通过柱色谱法纯化残余物，得到呈浅黄色油状物的137-3(3.0g，70.5％)。MS:m/z 230.9[M+H]+。
将137-3(2.8g，12.2mmol)在TFAA(50mL)中的混合物于50℃搅拌3h。将反应用饱和NaHCO3淬灭并用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机层干燥，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。使用含5～15％EA的PE通过柱色谱法纯化残余物，得到呈浅黄色固体的137-4(1.2g，46.6％)。MS:m/z 212.8[M+H]+。
向137-4(1.0g，4.7mmol)的DMF(25.00mL)溶液中滴加TFAA(1.48g，7.1mmol)。将混合物在25℃下搅拌15h。将反应用饱和NaHCO3淬灭并用EA(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈浅黄色固体的137-5(1.25g，86.1％)。MS:m/z 308.9[M+H]+。
向t-BuOK(87mg，0.78mmol)在CH3CN(8mL)中的混合物一次性加入Me3SOI(143mg，0.65mmol)。使混合物脱气并在25℃下搅拌0.5h。将澄清溶液倒入137-5(200mg，0.65mmol)的CH3CN(8mL)溶液中，并将混合物在25℃下搅拌1h。溶液直接被用于下一步骤。MS:m/z322.8[M+H]+。
将137-6(CH3CN中的粗制溶液)在NH3-EtOH(10mL，7M)中的混合物于室温下搅拌1.5h。将混合物倒入水(40mL)中并用EA(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型TLC(DCM:MeOH＝20:1)纯化残余物，得到呈浅黄色胶状物的137-7(75mg，2步收率34％)。
向4-(2-羟乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(41mg，0.19mmol)、DIEA(50mg，0.38mmol)和137-7(65mg，0.19mmol)的DMF(10mL)溶液中添加HATU(73mg，0.19mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h，倒入水(15mL)中并用EA(2×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过制备型HPLC(HCl条件)纯化残余物，得到呈白色固体的137(47mg)。MS:m/z 534.1[M+H]+。
实施例122
化合物138的制备
在室温下，向搅拌的2,6-二氯-4-硝基吡啶(940mg，1当量)在THF:DMF(7.8mL:2.3mL)中的混合物添加Et3N(670μL)和2,6-二氯-4-硝基吡啶(908mg，1当量)。将混合物在室温下搅拌2h，然后对其进行减压浓缩。经由硅胶柱纯化粗产物混合物，得到呈黄色固体的期望产物(560mg，37％)。LC/MS:m/z 332.1[M+H]+。
在室温下，向搅拌的4-(2,6-二氯吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(560mg，1当量)在TBAF的THF(5.1mL，3当量)溶液中的混合物添加PdCl2(dppf)(124mg，0.1当量)和(4-氟代苯基)硼酸(235mg，1当量)。将混合物在微波条件下于90℃保持1h。在减压下浓缩混合物并经由硅胶柱对其进行纯化，得到呈白色固体的期望产物。LC/MS:m/z 392.2[M+H]+。
将含有2N HCl的二氧杂环己烷(3mL)添加到138-2(0.11g，0.28mmol)中，并将溶液在室温下搅拌1h。浓缩反应并然后将其溶解于二氯甲烷(3mL)中。添加DIEA(0.15mL，0.85mmol)和氯甲酸苄酯(52μL，0.37mmol)，并且将反应在室温下搅拌2h。浓缩反应，并通过快速色谱法(己烷:EA)纯化138-3(0.116g，96％)。LC/MS:[M+H]426.05[M+H]+。
化合物138-4使用类似于制备18-4的方法进行制备。LC/MS:m/z486.15[M+H]+。化合物138-5使用类似于制备18-6的方法进行制备。LC/MS:m/z 619.25[M+H]+。化合物138-6使用类似于制备18-7的方法进行制备。LC/MS:m/z 713.25[M+H]+。
化合物138使用类似于制备18的那些的方法通过使138-6去保护来制备。LC/MS:m/z 579.25[M+H]+。
实施例A
抗RSV病毒测定
CPE减少测定如Sidwell和Huffman等，Appl.Microbiol.(1971)22(5):797-801所述的那样进行并稍加修改。在测定前一天，将HEp-2细胞(ATCC#，CCL-23)以1,500个细胞/30μL/孔的密度接种到384-孔细胞板(Corning#3701)中。化合物通过Labcyte POD 810PlateAssembler系统添加到384-孔细胞板中。每种测试化合物以这样的最终浓度提供至384-孔细胞板的一式两份孔中：起始于100μM或1μM，对9个点采用1/3逐步稀释。将快速解冻的呼吸道合胞病毒(RSV)long株(ATCC#VR-26)贮存于37℃水浴中。放置于冰上以备使用。用培养基将病毒稀释至100TCID50/30μL的浓度，并将30μl经稀释的RSV添加到384-孔细胞板的相关孔中。对于各个板，留出十六个孔作为未感染的、未经处理的细胞对照(CC)，并且每个测试板有九个孔接纳仅作为病毒复制(VC)的对照的病毒。所有孔的最终DMSO浓度为1％。将板在37℃下，5％CO2中放置5天。
在温育5天之后，观察所有孔中细胞的CPE。细胞对照应当是天然的并且不具有细胞融合；病毒对照孔中的细胞应当表现出病毒细胞病理的迹象(巨细胞形成，合胞体)。将6μl的细胞计数试剂盒-8试剂(CCK-8,Dojindo Molecular Technologies Inc.,CK04-20)添加到各个孔中，其允许比色测定以通过脱氢酶活性检测来测定存活细胞的数目。在温育3-4小时之后，根据制造商的说明书使用630nm滤波器作为背景，采用分光光度计读板机在450nm波长下测量各个孔的吸光度。50％有效浓度(EC50)通过基于各个浓度化合物的平均O.D.使用回归分析进行计算。
式(I)的化合物在针对RSV病毒的测定中呈活性(如表A和B所示)。表A包括EC50值小于1μM的化合物。表B包括EC50值等于或高于1μM且小于50μM的化合物。本文所公开的其它测试化合物具有50μM或更大的EC50值。
表A
表B
化合物
10
实施例B
细胞毒性测定
为了测定化合物细胞毒性，将各个化合物以这样的一系列最终浓度平行施加于384-孔细胞板的一式两份孔中：起始于100μM，对7个点采用1/2逐步稀释而不加入病毒。将细胞37℃下，5％CO2中培养5天。将6μL CCK-8添加到各个孔中并在37℃的CO2培养箱中培养3-4h。读取板以获得用于计算50％细胞毒性浓度(CC50)的光密度。
式(I)的化合物没有细胞毒性(如表C和D所示)。表C包括CC50值大于100μM的化合物。表D包括CC50值等于或小于100μM且大于10μM的化合物。本文所公开的其它测试化合物具有小于10μM的CC50值。
表C
表D
实施例C
RSV聚合酶抑制测定
标准RSV聚合酶测定在包含Tris-HCl pH7.5、6mM MgCl2以及其它添加剂和底物(包括RNA寡核苷酸和放射性核苷酸)的反应缓冲液中在10nM重组RSV复合物存在下进行。在浓度增加的抑制剂存在下，将标准反应在30℃下于96-孔板格式中温育2h。用90μL的0.1MEDTA终止反应，并且将反应产物转移至“读取”96-孔板中。在洗涤板之后，采用TriluxTopcount闪烁计数器根据标准过程检测放射性标记的RNA产物。通过将数据与非线性回归(S形)程序拟合来计算酶催化速率降低50％(IC50)时的化合物浓度。IC50值来源于几个独立实验的平均值并且示于表E和F中。
表E包括IC50of<1μM的化合物。表F包括IC50<50μM的化合物。
表E
表F
实施例D
RSV检测
RSV亚基因组复制子的395HeLa和APC126得到纽约布鲁克林的Apath的授权，其最初由俄亥俄州哥伦布的全国儿童医院研究所疫苗和免疫中心的Mark Meeples博士研发。为了产生亚基因组RSV复制子，缺失来源于全长重组GFP表达(rg)RSV反基因组cDNA的三种糖蛋白基因，即SH、G和F基因。在这些基因的位置处，插入杀稻瘟菌素脱氨酶(bsd)基因。通过多个步骤，在HeLa细胞(395Hela)或BHK细胞(APC126)中建立RSV复制子。将395HeLa和APC126细胞两者在含有4500mg/L D-葡萄糖、L-谷氨酰胺和110mg/L丙酮酸钠(Invitrogen，Cat.#11995-040)的杜氏改良伊格尔培养基(DMEM)中培养。培养基还补充有10％(v/v)胎牛血清(FBS)(Mediatech，Cat.#35-010-CV)、1％(v/v)青霉素/链霉素(Mediatech，Cat.#30-002-CI)和10μg/mL杀稻瘟菌素(BSD)(Invivogen，Cat.code ant-bl-1)。在潮湿的5％CO2气氛中，将细胞维持在37℃下。
通过以下程序测定RSV复制子细胞的50％抑制浓度(EC50)、90％抑制浓度(EC50)和50％细胞毒性浓度(EC50)。第一天，将RSV复制子细胞按照每孔5000个接种在96孔板中。第二天，将待测试的化合物溶解在100％DMSO中，达到100×所需的最终测试浓度。将每种化合物连续稀释(1:3)至多达9种不同浓度。通过在细胞培养基中以1:10稀释，将溶于100％DMSO的化合物稀释为溶于10％(v/v)DMSO的化合物。取10μL用细胞培养基稀释为10％(v/v)DMSO的化合物样品，用于处理96孔板中的RSV复制子细胞。最终的DMSO浓度为1％(v/v)。在5％CO2气氛中，将细胞与化合物在37℃下温育7天(对于395Hela)或3天(对于APC126)。在每次检测中，包括之前在RSV复制子检测中表征过的阳性对照。
使用海肾萤光素酶检测系统(Promega，Cat.#E2820)测定抗RSV复制子活性。如上所述那样设置检测板。使用Perkin Elmer的多标记计数器Victor3V记录发光情况。使用Microsoft Excel预测功能，由光密度(OD)值与药物浓度的百分比降低图计算EC50(相对于未处理的细胞对照值，使RSV复制子RNA降低50％所需的药物浓度)。
使用395HeLa或APC126细胞增殖检测(Promega，CellTiter-Glo发光细胞活力检测，Cat.#G7572)测定细胞活力。发光细胞活力检测是一种基于对所存在的ATP(表示存在代谢活跃的细胞)进行定量分析，来测定培养物中活细胞数量的匀相法。按照与上述复制子检测相同的形式设置检测板。向每个孔中加入CellTiter-Glo试剂(100μL)，并在室温下温育8分钟。使用Perkin Elmer的多标记计数器Victor3V记录发光情况。使用Microsoft Excel预测功能，由发光值与药物浓度的百分比降低图计算CC50(相对于未处理的细胞对照值，使活细胞降低50％所需的药物浓度)。
表G包括EC50值小于1μM的化合物。表H包括EC50值等于或高于1μM且小于50μM的化合物。本文所公开的其它测试化合物具有50μM或更大的EC50值。
表G
表H
实施例E
组合研究
具有海肾报告基因的RSV
表达海肾荧光素酶(A2-RL-line19F)的RSV由美国乔治亚州亚特兰大埃默里大学的Martin Moore博士建立。A2-RL-line19F的体外病毒动力学与野生型RSV的体外病毒动力学类似(参见Hotard,A.L.,Virology(2012)434(1):129-136)。
宿主细胞HEp-2购自ATCC(Cat.#CCL-23)，并将细胞在含有L-谷氨酰胺和15mMHEPES(Mediatech，Cat.#10-092-CM)的DMEM/Ham's F-1250/501×中培养。培养基还补充有5％(v/v)FBS(Mediatech，Cat.#35-010-CV)和1％(v/v)青霉素/链霉素(Mediatech，Cat.#30-002-CI)。在潮湿的5％CO2气氛中，将HEp-2细胞维持在37℃下。
药物治疗和病毒剂量
为了测定化合物组合的效果，随后进行以下程序。第一天，将HEp-2细胞按照每孔20,000个接种在96孔板中。第二天，将测试物溶解在100％DMSO(用于化学制品)或1×PBS(用于生物制剂)中，达到200×所需的最终测试浓度。随后，在96孔板的水平方向上，将化合物(A)或其药学上可接受的盐连续稀释(1:3)至9种不同浓度，并且在96孔板的竖直方向上，将化合物(B)或其药学上可接受的盐连续稀释(1:3)至7种不同浓度。然后，将连续稀释的200×测试物以1:10稀释到细胞培养基中，从而产生20×测试物。以棋盘方式向含有90μL现有培养基的细胞中加入5μL等份的20×测试物。还分配了空间用于滴定单独用作参照对照的每种化合物。在预温育测试物12小时后，以0.5的MOI向板中添加A2-RL-line19F，并在5％CO2中且在37℃下进一步温育2天。
抗RSV活性的测定
使用海肾萤光素酶检测系统(Promega，Cat.#E2820)测定抗RSV复制子活性。如上所述那样设置检测板。使用Perkin Elmer的多标记计数器Victor3V记录发光情况。
细胞活力检测
使用Promega CellTiter-Glo发光细胞活力检测(Cat.#G7572)测定细胞活力。发光细胞活力检测是一种基于对所存在的三磷酸腺苷(ATP)(表示存在代谢活跃的细胞)进行定量分析，来测定培养物中活细胞数量的匀相法。按照与抗RSV检测相同的形式设置检测板，不同的是未向细胞活力检测中加入病毒。向每个孔中加入100μL等份的CellTiter-Glo试剂，并在室温下温育8分钟。使用Perkin Elmer的多标记计数器Victor3V记录发光情况。
数据分析
对于抗RSV活性和细胞活力，都以N＝5进行每次实验。从5次实验中获得复制子的平均抑制百分比值，对于抗RSV活性，使用两种药物相互作用分析模型(等效线图解分析和/或Prichard模型)进行分析。
等效线图解分析
通过Loewe累加模型来评估药物-药物组合的效果，在该模型中，使用美国密苏里州弗格森Biosoft公司的CalcuSyn(一种基于Chou和Talalay的方法的计算机程序)来分析实验数据。计算每个实验组合的组合指数(CI)值和等效线图解。CI值<1、CI值＝1和CI值>1分别表示协同作用、累加作用和拮抗作用。在协同作用范畴下，CI<0.1被认为是极强的协同作用；CI为0.1-0.3被认为是较强的协同作用；CI为0.3-0.7被认为是协同作用；CI为0.7-0.85被认为是较轻的协同作用。等效线图解分析以图形方式表示药物的累加、协同和拮抗作用，其也用于模拟抗病毒活性的相互作用。在这种表示中，将一种药物的有效浓度(EC)值绘制在一个轴上，将第二药物的相应EC值绘制在第二轴上；如果这两种药物的作用是累加的，那么连接这两个点的线表示组合中达到相同的EC值所需的每种药物的量。
Prichard模型(MacSynergyII)
MacSynergy II软件由密歇根大学的M.Prichard博士友情提供。该程序可利用Bliss独立模型，对由两种抑制剂的棋盘组合所产生的所有数据点的药物相互作用进行三维检查。置信界限由重复数据确定。如果95％置信区间(CL)不与理论累加表面重叠，那么两种药物之间的相互作用显著不同于累加。可以确定协同作用或拮抗作用的量，并将该量以三维图形示出，该量表示两种药物不同浓度的协同作用或拮抗作用的相对量。协同量和拮抗量基于Bliss独立模型，该模型假定两种化合物独立地作用于不同靶点。按照以下公式计算Bliss独立模型下的一组预测分数反应faAB：faAB＝faA+faB-faAπfaB，其中faA和faB分别表示化合物A和B的量为dA和dB时可能的分数反应(例如，抑制百分数)，并且faAB描述了化合物A和B的组合量(dA+dB)的抑制百分数。如果faAB>faA+faB-faAπfaB，那么认为具有Bliss协同作用；如果faAB<faA+faB-faAπfaB，那么认为具有Bliss拮抗作用。95％的协同量/拮抗量是所观察到的抑制与Bliss独立模型下预测faAB的95％置信限之间的差异的总和。使用MacSynergy II进行数据分析。
MacSynergy II量说明<25μM2％＝累加作用；25-50μM2％＝较小协同作用；50-100μM2％＝显著协同作用；并且>100μM2％＝较强协同作用。
此外，虽然为了清楚和理解的目的，已经通过说明和实施例相当详细地描述了前述内容，但是本领域技术人员将理解，在不脱离本公开的实质的前提下可进行多种和各种修改。因此，应当清楚地理解，本文公开的形式仅为示例性的并且不旨在限制本公开的范围，而是还覆盖与本发明的真实范围和实质一起出现的所有修改和替代形式。

Claims (127)

1.一种具有以下结构的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
L1为
L2选自
A选自任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环烯基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基和任选地被取代的杂环基；
Y选自任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基和任选地被取代的杂环基；
R1a为氢或未被取代的C1-4烷基；
R2a和R2a1各自独立地为氢或未被取代的C1-4烷基；
R3a和R3a1各自独立地为羟基、CHF2、CF3或NH2；
R4a、R4a1和R4a2独立地选自氢、卤素、羟基、任选地被取代的C1-8烷基、任选地被取代的C1-8烷氧基和卤代烷基；
R5a1和R5a3独立地为未被取代的C1-6烷基、未被取代的C3-6环烷基或-(CH2)1-4OH；
R5a2和R5a4独立地为氢、羟基、未被取代的C1-6烷基、任选地被取代的单环杂环基、-C(＝O)R5a5、未被取代的-C-酰胺基、-C(＝NH)-未被取代的C1-6烷基；或者
R5a1和R5a2与它们所连接的原子合在一起形成任选地被取代的4至6元环；
R5a3和R5a4与它们所连接的原子合在一起形成任选地被取代的4至6元环；
R5a5为未被取代的C1-4烷基；
各R6a1、各R6a2、各R6a3和各R6a4独立地选自氢、卤素、未被取代的C1-6烷基和羟基；
R6a5选自卤素、未被取代的C1-6烷基和羟基；
R7a和R8a各自独立地为未被取代的C1-6烷基；
R9a1、R9a2、R10a和R11a独立地为氢或未被取代的C1-6烷基；
Z1为O或S；
Z2为O、NRZ或CRZ1RZ2；
Z3为O、NRZ3或CRZ4RZ5；
Z4为O、NRZ6或CRZ7RZ8；
RZ、RZ1、RZ2、RZ3、RZ4、RZ5、RZ6、RZ7和RZ8独立地为氢或未被取代的C1-4烷基；
p和q独立地为1或2；并且
前提条件是当L1为并且L2为时，则R3a和R3a1中的一个为NH2，并且R3a和R3a1中的另一个为OH；
前提条件是当L1为L2为R3a和R3a1中的一个为CF3，并且R3a和R3a1中的另一个为OH时，则Y为并且A为二取代的苯基，其中一个取代基为并且另一个取代基为-O-(CH2)2-4OH或并且
前提条件是式(I)的化合物不为由下列组成的组中的任一个：
或前述化合物的药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1a可为氢。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1a可为未被取代的C1-4烷基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R2a和R2a1均为氢。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R2a为氢并且R2a1为未被取代的C1-4烷基。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R2a和R2a1均为未被取代的C1-4烷基。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R3a为羟基，并且R3a1为CF3。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R3a为羟基，并且R3a1为CHF2。
9.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R3a为羟基，并且R3a1为NH2。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中L1为
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R5a1为未被取代的C1-6烷基。
12.根据权利要求10所述的化合物，其中R5a1为未被取代的C3-6环烷基。
13.根据权利要求10所述的化合物，其中R5a1为-(CH2)1-4OH。
14.根据权利要求10-13中任一项所述的化合物，其中R5a2为氢。
15.根据权利要求10-13中任一项所述的化合物，其中R5a2为羟基。
16.根据权利要求10-13中任一项所述的化合物，其中R5a2为未被取代的C1-6烷基。
17.根据权利要求10-13中任一项所述的化合物，其中R5a2为任选地被取代的单环杂环基。
18.根据权利要求10-13中任一项所述的化合物，其中R5a2为-C(＝O)R5a5。
19.根据权利要求10-13中任一项所述的化合物，其中R5a2为未被取代的-C-酰胺基。
20.根据权利要求10-13中任一项所述的化合物，其中R5a2为-C(＝NH)-未被取代的C1-6烷基。
21.根据权利要求10所述的化合物，其中R5a1和R5a2与它们所连接的原子合在一起形成任选地被取代的4至6元环。
22.根据权利要求10-21中任一项所述的化合物，其中p为1。
23.根据权利要求10-21中任一项所述的化合物，其中p为2。
24.根据权利要求10-21中任一项所述的化合物，其中各R6a1和各R6a2各自为氢。
25.根据权利要求10-21中任一项所述的化合物，其中R6a1和R6a2中的至少一个为氢，并且R6a1和R6a2中的另一个选自卤素、未被取代的C1-6烷基和羟基。
26.根据权利要求10-25中任一项所述的化合物，其中R4a为氢。
27.根据权利要求10-25中任一项所述的化合物，其中R4a为卤素。
28.根据权利要求10-25中任一项所述的化合物，其中R4a为羟基。
29.根据权利要求10-25中任一项所述的化合物，其中R4a为任选地被取代的C1-8烷基。
30.根据权利要求10-25中任一项所述的化合物，其中R4a为任选地被取代的C1-8烷氧基。
31.根据权利要求10-25中任一项所述的化合物，其中R4a为卤代烷基。
32.根据权利要求10-31中任一项所述的化合物，其中Z2为O。
33.根据权利要求10-31中任一项所述的化合物，其中Z2为NRZ。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中RZ为氢。
35.根据权利要求33所述的化合物，其中RZ为未被取代的C1-4烷基。
36.根据权利要求10-31中任一项所述的化合物，其中Z2为CRZ1RZ2。
37.根据权利要求36所述的化合物，其中RZ1和RZ2各自为氢。
38.根据权利要求36所述的化合物，其中RZ1和RZ2中的至少一个为未被取代的C1-4烷基。
39.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中L1为
40.根据权利要求39所述的化合物，其中R5a3为未被取代的C1-6烷基。
41.根据权利要求39所述的化合物，其中R5a3为未被取代的C3-6环烷基。
42.根据权利要求39所述的化合物，其中R5a3为-(CH2)1-4OH。
43.根据权利要求39-42中任一项所述的化合物，其中R5a4为氢。
44.根据权利要求39-42中任一项所述的化合物，其中R5a4为羟基。
45.根据权利要求39-42中任一项所述的化合物，其中R5a4为未被取代的C1-6烷基。
46.根据权利要求39-42中任一项所述的化合物，其中R5a4为-C(＝O)R5a5。
47.根据权利要求39所述的化合物，其中R5a3和R5a4与它们所连接的原子合在一起形成任选地被取代的4至6元环。
48.根据权利要求39-47中任一项所述的化合物，其中q为1。
49.根据权利要求39-47中任一项所述的化合物，其中q为2。
50.根据权利要求39-49中任一项所述的化合物，其中各R6a3和各R6a4各自为氢。
51.根据权利要求39-49中任一项所述的化合物，其中R6a3和R6a4中的至少一个为氢，并且R6a1和R6a2中的另一个选自卤素、未被取代的C1-6烷基和羟基。
52.根据权利要求39-51中任一项所述的化合物，其中R4a1为氢。
53.根据权利要求39-51中任一项所述的化合物，其中R4a1为卤素。
54.根据权利要求39-51中任一项所述的化合物，其中R4a1为羟基。
55.根据权利要求39-51中任一项所述的化合物，其中R4a1为任选地被取代的C1-8烷基。
56.根据权利要求39-51中任一项所述的化合物，其中R4a1为任选地被取代的C1-8烷氧基。
57.根据权利要求39-51中任一项所述的化合物，其中R4a1为卤代烷基。
58.根据权利要求39-57中任一项所述的化合物，其中Z3为O。
59.根据权利要求39-57中任一项所述的化合物，其中Z3为NRZ3。
60.根据权利要求59所述的化合物，其中RZ3为氢。
61.根据权利要求59所述的化合物，其中RZ3为未被取代的C1-4烷基。
62.根据权利要求39-57中任一项所述的化合物，其中Z3为CRZ4RZ5。
63.根据权利要求62所述的化合物，其中RZ4和RZ5各自为氢。
64.根据权利要求62所述的化合物，其中RZ4和RZ5中的至少一个为未被取代的C1-4烷基。
65.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中L1为
66.根据权利要求65所述的化合物，其中R4a2为氢。
67.根据权利要求65所述的化合物，其中R4a2为卤素。
68.根据权利要求65所述的化合物，其中R4a2为羟基。
69.根据权利要求65所述的化合物，其中R4a2为任选地被取代的C1-8烷基。
70.根据权利要求65所述的化合物，其中R4a2为任选地被取代的C1-8烷氧基。
71.根据权利要求65所述的化合物，其中R4a2为卤代烷基。
72.根据权利要求65-71中任一项所述的化合物，其中R6a5为卤素。
73.根据权利要求65-71中任一项所述的化合物，其中R6a5为未被取代的C1-6烷基。
74.根据权利要求65-71中任一项所述的化合物，其中R6a5为羟基。
75.根据权利要求65-74中任一项所述的化合物，其中Z4为O。
76.根据权利要求65-74中任一项所述的化合物，其中Z4为NRZ6。
77.根据权利要求76所述的化合物，其中RZ6为氢。
78.根据权利要求76所述的化合物，其中RZ6为未被取代的C1-4烷基。
79.根据权利要求65-74中任一项所述的化合物，其中Z4为CRZ7RZ8。
80.根据权利要求79所述的化合物，其中RZ7和RZ8各自为氢。
81.根据权利要求79所述的化合物，其中RZ7和RZ8中的至少一个为未被取代的C1-4烷基。
82.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中L1为
83.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中L1为
84.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中L1为
85.根据权利要求84所述的化合物，其中L2为
86.根据权利要求85所述的化合物，其中R10a为氢。
87.根据权利要求85所述的化合物，其中R10a为未被取代的C1-6烷基。
88.根据权利要求84所述的化合物，其中L2为
89.根据权利要求88所述的化合物，其中R11a为氢。
90.根据权利要求88所述的化合物，其中R11a为未被取代的C1-6烷基。
91.根据权利要求84所述的化合物，其中L2为
92.根据权利要求84所述的化合物，其中L2为
93.根据权利要求84所述的化合物，其中L2为
94.根据权利要求84所述的化合物，其中L2为
95.根据权利要求94所述的化合物，其中R9a1为氢。
96.根据权利要求94所述的化合物，其中R9a1为未被取代的C1-6烷基。
97.根据权利要求94-96中任一项所述的化合物，其中R9a2为氢。
98.根据权利要求94-96中任一项所述的化合物，其中R9a2为未被取代的C1-6烷基。
99.根据权利要求84所述的化合物，其中L2为
100.根据权利要求84所述的化合物，其中L2为
101.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中L1为
102.根据权利要求1-101中任一项所述的化合物，其中A为任选地被取代的苯基。
103.根据权利要求102所述的化合物，其中A为被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基：未被取代的C1-4烷基、任选地被取代的C1-4烷基、环烷基、羟基、任选地被取代的C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、卤素、卤代烷基、任选地被取代的卤代烷氧基、硝基、氨基、单取代的氨基、二取代的胺、-O-酰胺基、次磺酰基、烷氧基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的单环杂芳基、任选地被取代的单环杂环基、任选地被取代的芳基(C1-4烷基)、任选地被取代的单环杂芳基(C1-4烷基)、任选地被取代的单环杂环基(C1-4烷基)、羟烷基和氨基烷基。
104.根据权利要求102所述的化合物，其中A为被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基：甲基、乙基、丙基、丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、苯氧基、溴、氯、氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、N,N-二-甲基-胺、N,N-二-乙基-胺、N-甲基-N-乙基-胺、N-甲基-氨基、N-乙基-氨基、氨基、N-酰胺基、N-磺酰胺基、烷硫基、任选地被取代的苯基、任选地被取代的咪唑、任选地被取代的吗啉基、任选地被取代的吡唑、任选地被取代的吡咯烷基、任选地被取代的吡啶基、任选地被取代的哌啶基、任选地被取代的哌啶酮、任选地被取代的吡咯烷酮、任选地被取代的嘧啶、任选地被取代的吡嗪、任选地被取代的1,2,4-噁二唑、-(CH2)1-4-OH、-(CH2)1-2-NH(CH3)、任选地被取代的-(CH2)1-2-咪唑、任选地被取代的-(CH2)1-2-吡咯烷酮、任选地被取代的-(CH2)1-2-咪唑啉酮、-O(CH2)2-NH2、-O(CH2)2-NH(CH3)、-O(CH2)2-N(CH3)2、-O-(CH2)2-4OH、-O(CH2)2OCH3、任选地被取代的-O(CH2)0-2-环戊酮、任选地被取代的-O(CH2)0-2吡咯烷酮、任选地被取代的-O(CH2)0-2-吗啉基、任选地被取代的-O(CH2)0-2-三唑、任选地被取代的-O(CH2)0-2-咪唑、任选地被取代的-O(CH2)0-2-吡唑、任选地被取代的-O(CH2)0-2-四氢呋喃、任选地被取代的-O(CH2)0-2-吡咯烷酮、任选地被取代的-O(CH2)0-2-四唑、任选地被取代的-O(CH2)0-2-四唑酮、-NH(CH2)1-2OH、
105.根据权利要求102-104中任一项所述的化合物，其中A为二取代的苯基。
106.根据权利要求1-101中任一项所述的化合物，其中A为任选地被取代的杂芳基。
107.根据权利要求106所述的化合物，其中所述任选地被取代的杂芳基选自：任选地被取代的咪唑、任选地被取代的吲哚、任选地被取代的噻唑、任选地被取代的呋喃、任选地被取代的噻吩、任选地被取代的吡咯、任选地被取代的吡啶、任选地被取代的嘧啶、任选地被取代的吡嗪、任选地被取代的吡唑、任选地被取代的喹诺酮、任选地被取代的咪唑、任选地被取代的噁唑、任选地被取代的异噁唑、任选地被取代的苯并咪唑、任选地被取代的苯并噁唑、任选地被取代的苯并噻唑和任选地被取代的咪唑并[1,2-a]嘧啶。
108.根据权利要求1-101中任一项所述的化合物，其中A为任选地被取代的杂环基。
109.根据权利要求108所述的化合物，其中所述任选地被取代的杂环基选自：任选地被取代的任选地被取代的任选地被取代的任选地被取代的任选地被取代的任选地被取代的任选地被取代的任选地被取代的任选地被取代的任选地被取代的任选地被取代的任选地被取代的任选地被取代的任选地被取代的和任选地被取代的
110.根据权利要求1-109中任一项所述的化合物，其中Y为任选地被取代的芳基。
111.根据权利要求110所述的化合物，其中Y为单取代的苯基。
112.根据权利要求110所述的化合物，其中Y为二取代的苯基。
113.根据权利要求1-109中任一项所述的化合物，其中Y为任选地被取代的杂芳基。
114.根据权利要求1-109中任一项所述的化合物，其中Y为任选地被取代的杂环基。
115.根据权利要求110-114中任一项所述的化合物，其中Y被一个或多个RB取代，其中各RB独立地选自：氰基、卤素、任选地被取代的C1-4烷基、未被取代的C2-4烯基、未被取代的C2-4炔基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的5或6元杂芳基、任选地被取代的5或6元杂环基、羟基、C1-4烷氧基、烷氧基烷基、C1-4卤代烷基、卤代烷氧基、未被取代的酰基、任选地被取代的-C-羧基、任选地被取代的-C-酰胺基、磺酰基、羰基、氨基、单取代的胺、二取代的胺和
116.根据权利要求1所述的化合物，其中式(I)的化合物选自：
或前述化合物的药学上可接受的盐。
117.根据权利要求1所述的化合物，其中式(I)的化合物选自：
或前述化合物的药学上可接受的盐。
118.根据权利要求1所述的化合物，其中式(I)的化合物选自：
或前述化合物的药学上可接受的盐。
119.根据权利要求1所述的化合物，其中式(I)的化合物选自：
或前述化合物的药学上可接受的盐。
120.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的根据权利要求1-119中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或它们的组合。
121.有效量的根据权利要求1-119中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者根据权利要求120所述的药物组合物在制备用于改善或治疗副粘病毒感染的药物中的用途。
122.有效量的根据权利要求1-119中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者根据权利要求120所述的药物组合物在制备用于抑制副粘病毒复制的药物中的用途。
123.有效量的根据权利要求1-116中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者根据权利要求117所述的药物组合物在制备用于接触被副粘病毒感染的细胞的药物中的用途。
124.根据权利要求121-123中任一项所述的用途，其中所述副粘病毒感染为人呼吸道合胞病毒感染。
125.根据权利要求121-124中任一项所述的用途，还包括使用一种或多种附加的抗病毒剂。
126.根据权利要求125所述的用途，其中所述病毒感染为人呼吸道合胞病毒感染；并且其中所述一种或多种试剂为选自下列的抗RSV试剂：抗RSV抗体、融合蛋白抑制剂、N-蛋白抑制剂、RSV聚合酶抑制剂、IMPDH抑制剂、干扰素和抑制RSV病毒的其它化合物，或任一前述化合物的药学上可接受的盐。
127.根据权利要求126所述的用途，其中所述一种或多种试剂选自：RSV-IGIV、帕利珠单抗、莫维珠单抗、1-环丙基-3-[[1-(4-羟丁基)苯并咪唑-2-基]甲基]咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(BMS-433771)、4,4"-双-{4,6-双-[3-(双-氨甲酰基甲基-氨磺酰基)-苯基氨基]-(1,3,5)三嗪-2-基氨基}-二苯基-2,2"-二磺酸(RFI-641)、4,4'-双[4,6-二[3-氨基苯基-N,N-双(2-氨甲酰基乙基)-磺酰亚氨基]-1,3,5-三嗪-2-基氨基]-二苯基-2,2'-二磺酸，二钠盐(CL387626)、2-[[2-[[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]氨基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-甲基-3-吡啶醇(JNJ-2408068)、2-[[6-[[[2-(3-羟丙基)-5-甲基苯基]氨基]甲基]-2-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基]苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基吡啶-3-醇(TMC-353121)、5,5'-双[1-(((5-氨基-1H-四唑基)亚氨基)甲基)]2,2',4"-亚甲基三苯酚(VP-14637、MDT-637)、N-(2-羟乙基)-4-甲氧基-N-甲基-3-(6-甲基-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-3-基)苯磺酰胺(P13)、2-((2-((1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)氨基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-醇(R170591)、1,4-双(3-甲基吡啶-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷(C15)、(R)-9b-(4-氯苯基)-1-(4-氟苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1',2':1,2]吡咯并[3,4-c]吡啶-5(9bH)-酮(BTA9981)、[2,2-双(二十二烷氧基-氧甲基)丙基-5-乙酰唑胺基-3,5-二脱氧-4,7,8,9-四-O-(钠-氧磺酰基)-D-甘油-D-半乳-2-吡喃神经氨酸]酯(MBX-300)、BTA-C286、N-(2-((S)-2-(5-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)-4-氯苯基)甲烷磺酰胺(GS-5806)、抗-RSV纳米抗体、肽融合抑制剂(诸如具有序列DEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELL的肽(T-67)、具有序列FDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVNAGKST的肽(T-118)、(S)-1-(2-氟苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚烯-3-基)脲(RSV-604)、STP-92、iKT-041、6-{4-[(二苯基-2-基羰基)氨基]苯甲酰基}-N-环丙基-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,2-d][1]苯并氮杂环庚烯-2-羧酰胺(YM-53403)、N-环丙基-5-(4-(2-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺基)苯甲酰基)-5,6,7,10-四氢苯并[b]环戊并[d]氮杂环庚烯-9-羧酰胺、6-(4-(2-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)烟酰胺基)苯甲酰基)-N-环丙基-5,6-二氢-4H-苯并[b]噻吩并[2,3-d]氮杂环庚烯-2-羧酰胺、4-氨基-8-(3-{[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]氨基}丙基)-6,6-二甲基-2-(4-甲基-3-硝基苯基)-1H-咪唑并[4,5-h]-异喹啉-7,9(6H,8H)-二酮、AZ27、利巴韦林、5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-羧酰胺(EICAR)、4-羟基-3-β-D-呋喃核糖基吡唑-5-羧酰胺(吡唑呋喃菌素)、1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酰亚胺(塔利韦林、韦拉米定)、异丁酸(2R,3R,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-2-(氯甲基)-4-氟-2-((异丁酰氧基)甲基)四氢呋喃-3-基酯、异丁酸(2R,3R,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-2-(氯甲基)-4-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-基酯、((2R,3R,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-2-(氯甲基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基三磷酸酯、4-氨基-1-((2R,3R,4R,5R)-5-(氯甲基)-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮、1,3,4-噻二唑-2-基氰酰胺(LY253963)、四氢呋喃-3-基-3-(3-(3-甲氧基-4-(噁唑-5-基)苯基)脲基)苄基氨基甲酸酯(VX-497)、(4E)-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)-4-甲基己-4-烯酸(麦考酚酸)、2-吗啉-4-基乙基-(E)-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1H-2-苯并呋喃-5-基)-4-甲基己-4-烯酸酯(麦考酚酸莫酯)、1型干扰素、2型干扰素、3型干扰素、双链RNA寡核苷酸、5-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-异噁唑-4-羧酰胺(来氟米特)、N-(2-氯-4-甲基苯基)-2-((1-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硫代)丙酰胺(JMN3-003)、重组人CC10的气管内制剂(CG-100)、高滴度的人免疫球蛋白(RI-001)、抗G蛋白的非中和性mAb(mAb 131-2G)、ALN-RSV01、ALN-RSV02、Medi-559、Medi-534和Medi-557，或前述化合物的药学上可接受的盐。
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