CN103781789A - 用于治疗呼吸道合胞病毒感染的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗病毒感染(特别是呼吸道合胞病毒(RSV)感染)的式(I)化合物或其盐、外消旋体、异构体和/或前药。本发明还涉及用于制备所述化合物的方法以及用于其制备的中间体。

Description

用于治疗呼吸道合胞病毒感染的化合物
技术领域
本发明涉及可用于治疗病毒感染(特别是呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial viral，RSV)感染)的化合物。本发明还涉及用于制备所述化合物以及其制备中使用的中间体的方法。
背景技术
呼吸道合胞病毒(RSV)是成人、幼儿和婴儿中急性上呼吸道和下呼吸道感染(lower respiratory tract infection，LRTI)的主要原因。虽然风险群体包括住院的、上年纪的和高风险的成人，但是RSV因在婴儿中不利结果的普遍性和严重性而主要地被认为是儿科疾病。急性LRTI是全球儿童死亡和发病的主要原因。血清学证据表明，在西方世界所有儿童中约95％在两岁前感染过RSV，并且在儿童成年前100％暴露于RSV。
RSV是一般在北半球从十一月至三月/四月盛行的季节性传染性疾病。在更炎热的气候中，每年的疫情更易变，一般与雨季一致。在大多数情况中，RSV感染将仅引起轻微的上呼吸道疾病，其症状类似于普通感冒。然而，该病毒的严重感染可导致细支气管炎或肺炎，其可导致住院治疗或死亡。此外，由于对RSV感染的免疫应答不是保护性的，所以RSV感染在整个成年期复发。已观察到在成人中每年的再感染率为3％至6％。
RSV是婴儿中急性LRTI的主要原因。RSV感染的症状包括细支气管炎、咳嗽、哮鸣(wheezing)、啰音(rale)(肺中的捻发音(crackling))、低烧(38.3℃)、减少的经口摄入以及在感染的更严重情况下可发生发绀并且高达20％的患者发展成高温。在一年中，估计仅在美国就有4百万至5百万未满四岁的儿童患有急性RSV感染并且多于125,000名婴儿因RSV相关疾病而住院。RSV感染婴儿的25％至40％将表现出肺炎和细支气管炎的体征。RSV感染的风险和严重性在患有例如慢性共存性医学病症(例如慢性肺病、先天性心脏病)的婴儿、早产出生的以及患有免疫缺陷的那些婴儿中增加。
在成人和大龄儿童中，RSV感染与上呼吸道感染、气管支气管炎和中耳炎有关。然而，在收治的(institutionalized)年龄较大人群中RSV可能更严重，其特征在于严重肺炎比率和死亡率分别高达20％和78％。之前有心脏病(例如充血性心力衰竭)或肺病(例如慢性阻塞性肺病(COPD)、肺炎和哮喘)病史的成人与免疫低下的成人(例如接受造血干细胞或肺移植的那些和白血病患者)一样处于RSV感染的高风险中。
RSV感染给医疗系统带来了重大的负担。在婴儿的情况下特别如此，例如平均在医院中花费的时间是其他RSV感染患者的两倍(7天至8天相比于3天至4天)的免疫缺陷的婴儿。患有急性RSV相关细支气管炎或RSV相关肺炎的婴儿的住院治疗包括氧疗、预防脱水的流体、鼻吸入和呼吸支持的支持性护理治疗。还存在与父母不工作而花时间照顾其孩子相关的经济影响。
RSV是单股负链病毒目(Mononegavirales)的成员，其由副粘病毒科(Paramyxoviridae)、弹状病毒科(Rhabdoviridae)和丝状病毒科(Filoviridae)中的非节段负链RNA病毒组成。人的RSV(通常也称为RSV或HRSV)是副粘病毒科中肺病毒亚科(Pneumovirinae)肺病毒属(Pneumovirus)的成员。基于结构蛋白中的遗传和抗原变异，将RSV分为A和B两个亚类(Mufson，M等，J.Gen.Virol.66：2111-2124)。肺病毒属的其他成员包括例如牛RSV(BRSV)、绵羊RSV(ORSV)和小鼠肺炎病毒(PVM)等的病毒。
除了上述基因组特性外，科特征包括脂质包膜，其包含一种或更多种认为与附着和进入宿主细胞有关的糖蛋白种类。认为进入需要病毒包膜与宿主细胞膜融合的过程。在一些情况中，感染的细胞与例如其邻近细胞的融合还可导致形成融合的多核细胞(称为合胞体(syncytia))。所述融合过程被认为是糖蛋白介导的，并且是其他分类群中多种包膜病毒共有的特性。在副粘病毒科的情况下，所有属的病毒均特征性地表达介导膜融合的融合糖蛋白(F)。
目前被批准用于治疗严重RSV的唯一小分子药物是抗病毒药物
Figure BDA0000457763180000021
(用于吸入的利巴韦林溶液)。该药剂是具有病毒抑制作用的广谱抗病毒药物，并且通过抑制RSV复制来起作用。令人遗憾的是，由于其毒性，所述药剂的施用被限于医院环境。当为了使发生某些副作用的可能性降至最低而施用所述药剂时需要遵循严格的程序，使得所述药剂的施用更加复杂。所述药剂具有许多副作用，包括呼吸功能突然衰退(支气管痉挛)。病毒唑(Virazole)由于其成本和潜在毒性而很少被开处方。病毒唑的效力仍存在争议。
在缺乏有效RSV抗病毒治疗的情况下，研究了许多预防性策略。虽然还没有疫苗被批准用于RSV，但是在预防处于高风险的婴儿发生由RSV引起的严重下呼吸道疾病以及减少LRTI的领域中已经取得了一些成功。已批准保护高风险婴儿免于患严重LRTI的一种基于免疫球蛋白的疗法是RSV-IGIV(静脉内RSV-免疫球蛋白，也称为RespiGamTM)。RespiGam由食品药品管理局于1996年1月批准用于预防在患有慢性肺病(CLD)或有早产史(妊娠≤35个周)的婴儿和小于24个月的儿童中发生严重RSV下呼吸道疾病。(帕利珠单抗)是另一种基于免疫球蛋白的疗法，更具体地，其为表明用于预防高风险儿科患者发生RSV相关严重下呼吸道疾病的单克隆抗体。1998年6月，食品药品管理局批准Synagis在RSV季发作之前开始每月肌内注射施用并且持续施用共5个剂量。然而，施用的困难及其高成本阻止了其广泛使用。此外，美国儿科医生协会(American Association of Paediatricians，AAP)最近更新了对于使用Synagis的建议，将其作用进一步限制在根据可能的RSV传播期间对于处于最高住院风险之婴儿的使用。患有严重RSV疾病而住院的婴儿群体的约70％是足月婴儿，他们在缺乏批准治疗的情况下，不能接受Synagis治疗。
因此，仍然持续需要可用于治疗RSV感染的新化合物。
发明概述
在第一方面，提供了式(I)化合物或其盐、外消旋体、异构体和/或前药：
Figure BDA0000457763180000032
其中
-------根据可能的情况表示单键或双键；
X1是N、NR3、N-O(N-氧化物)、CHR3或CR3；
X2是CR1或NR1；
X3是CR2或NR2；
R1与R2一起形成任选地被取代的稠合5元环或任选地被取代的稠合6元环；
R3是H或任选的取代基；
R4是任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C2-6烯基、任选地被取代的C2-6炔基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的杂环基(包括杂芳基)或任选地被取代的芳基；
R5是R6、C(＝O)R6、C(＝S)R6或S(O)2R6；
R6选自任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C2-6烯基、任选地被取代的C2-6炔基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的杂环基(包括杂芳基)、任选地被取代的芳基、N(R”)2、任选地被取代的(NR”)q(R”’)qC3-8环烷基、任选地被取代的(NR”)q(R”’)q杂环基(包括杂芳基)和任选地被取代的(NR”)q(R”’)q芳基，其中每个R”独立地选自H、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C2-6烯基、任选地被取代的C2-6炔基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的杂环基(包括杂芳基)和任选地被取代的芳基，并且每个R”’独立地选自任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C2-6烯基、任选地被取代的C2-6炔基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的杂环基(包括杂芳基)和任选地被取代的芳基，并且每个q独立地为0或1；
m是选自1、2、3和4(优选2)的整数，并且每个(CH2)可任选地被取代。
式(I)化合物或其盐或前药可以是外消旋体的形式或单一立体异构体的形式。
在一个实施方案中，式(I)化合物或其盐或前药是单一立体异构体的形式，更特别地是R-或S-对映体。
式(I)化合物是RSV抗病毒剂，并且可用于治疗RSV感染。因此，本发明的化合物可用于治疗RSV疾病(例如细支气管炎或肺炎)，或者用于减少潜在或预先存在之呼吸疾病或病症的加剧，其中RSV感染是所述加剧的原因。所述潜在或预先存在的呼吸疾病或病症可包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和免疫抑制(例如骨髓移植接受者经历的免疫抑制)。
在第二方面，提供了RSV抗病毒剂，其包含上文限定的式(I)化合物或其盐、外消旋体、异构体或前药。
本发明还提供了上文限定的式(I)化合物或其盐、外消旋体、异构体或前药作为RSV抗病毒剂的用途。
本发明还提供了上文限定的式(I)化合物或其盐、外消旋体、异构体或前药，其用作RSV抗病毒剂。
式(I)化合物或其盐、外消旋体、异构体或前药还可以以组合物的形式施用。
在第三方面，提供了组合物，其包含上文限定的式(I)化合物或者其盐、外消旋体、异构体或前药以及载体。
在一个实施方案中，所述组合物是药物组合物并且所述载体是可药用载体。
在一个实施方案中，上文限定的药剂或组合物还包含一种或更多种其他的RSV抗病毒剂。
在第四方面，提供了治疗RSV感染的方法，其包括向有此需要的对象施用上文限定的式(I)化合物或其盐、外消旋体、异构体或前药或者上文限定的药剂或组合物的步骤。
在第五方面，提供了治疗RSV疾病的方法，其包括向有此需要的对象施用上文限定的式(I)化合物或其盐、外消旋体、异构体或前药或者上文限定的药剂或组合物的步骤。本发明还提供了减少潜在或预先存在之呼吸疾病的加剧的方法，其中RSV感染是所述加剧的原因，所述方法包括向有此需要的对象施用上文限定的式(I)化合物或其盐、外消旋体、异构体或前药或者上文限定的药剂或组合物的步骤。
本发明还提供了上文限定之式(I)化合物或其盐、外消旋体、异构体或前药或者上文限定之药剂或组合物在制造药物中的用途，所述药物用于治疗RSV感染或RSV疾病或者减少潜在或预先存在之呼吸疾病的加剧，其中RSV感染是所述加剧的原因。
本发明还提供了式(I)化合物或其盐、外消旋体、异构体或前药或者上文限定之药剂或组合物用于治疗RSV感染或RSV疾病或者减少潜在或预先存在之呼吸疾病的加剧的用途，其中RSV感染是所述加剧的原因。
本发明还提供了上文限定的式(I)化合物或其盐、外消旋体、异构体或前药或者上文限定的药剂或组合物，其用于治疗RSV感染或RSV疾病或者减少潜在或预先存在之呼吸疾病的加剧，其中RSV感染是所述加剧的原因。
在第六方面，提供了用于制备上文限定的式(I)化合物的方法，其包括使式(II)化合物与其中R’是离去基团或活化酯基的通式R’-C(＝O)R6的化合物反应的步骤；
Figure BDA0000457763180000061
-----、X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、R6和m如之前所定义；并且其中所得式(I)化合物任选地被转化为其盐或前药。
式(II)化合物也被认为是新的。因此，在第七方面，提供了上文限定的式(II)化合物或其盐、外消旋体、异构体和/或前药。
在一个实施方案中，式(II)化合物是单一立体异构体的形式，更特别地是R-或S-对映体。
在一个实施方案中，式(II)化合物通过式(III)前体化合物的环化来制备，
Figure BDA0000457763180000062
其中R是H或C1-6烷基(优选地是C1-3烷基，更优选地是乙基或甲基)；并且-----、X1、X2、X3、R1、R2、R3和R4如之前所定义。
发明详述
本发明涉及如上文所定义的式(I)化合物，其是RSV抗病毒剂并且可用于治疗RSV感染或RSV疾病或者减少潜在或预先存在之呼吸疾病的加剧，其中RSV感染是所述加剧的原因。
化合物
在一个实施方案中，式(I)化合物是式(Ia)化合物或其盐、外消旋体、异构体和/或前药：
Figure BDA0000457763180000071
其中
-------根据可能的情况表示单键或双键；
X1是N、NR3、N-O、CHR3或CR3；
X2是CR1或NR1；
X3是CR2或NR2；
R1与R2一起形成任选地被取代的稠合5元芳基或杂芳基环或者任选地被取代的稠合6元芳基或杂芳基环；
R3是H或任选的取代基；
R4是任选地被取代的杂环基(包括杂芳基)或任选地被取代的芳基；
R5是C(＝O)R6或S(O)2R6，优选地是C(＝O)R6；
R6选自任选地被取代的C1-4烷基、任选地被取代的C3-6环烷基、任选地被取代的杂环基(包括杂芳基)、任选地被取代的芳基、任选地被取代的(NR”)q(R”’)qC3-6环烷基、任选地被取代的(NR”)q(R”’)q杂环基(包括杂芳基)和任选地被取代的(NR”)q(R”’)q芳基，其中R”是H，R”’是C1-3烷基(优选地是亚甲基，即，-CH2-)并且每个q独立地为0或1；
其中每次出现的芳基优选是任选地被取代的苯基，并且每次出现的杂芳基优选是包含独立地选自O、N和S的1、2或3个杂原子的任选地被取代的5元杂芳基，或者包含1或2个氮原子的任选地被取代的6元杂芳基。
在式(I)或(Ia)化合物的一个实施方案中，R1与R2一起形成任选地被取代的稠合5元杂芳基或芳基环或者任选地被取代的稠合6元杂芳基或芳基环，并且X1是N、N-O或CR3，其中R3是H或任选的取代基，所述任选的取代基包括但不限于C1-6烷基(优选C1-3烷基，更优选甲基)、C2-6烯基(优选C2-3烯基)、C2-6炔基(优选C2-3炔基)、卤素、C1-6烷基卤素(优选C1-3烷基卤素，更优选CHF2和CF3)、羟基、C1-6烷基羟基(优选C1-3烷基羟基，更优选CH2OH)、C1-6烷氧基(优选C1-3烷氧基，更优选甲氧基)、C1-6烷氧基卤素(优选C1-3烷氧基卤素，更优选OCHF2和OCF3)、氧代、酰基、酮(优选C1-3烷基酮)、羧酸(盐)(优选CO2H)、酯(优选C1-3烷基酯，更优选CO2Me和CO2Et)、氰基、硝基、氨基、取代氨基(优选C1-3烷基氨基)、二取代氨基(优选二C1-3烷基氨基)、酰胺基、氨基酰基、取代酰胺基(优选C1-3烷基酰胺基)、二取代酰胺基(优选二C1-3烷基酰胺基)、硫醇、C1-6烷基硫基、硫代、硫酸酯(优选C1-3烷基硫酸酯)、磺酸酯(优选C1-3烷基磺酸酯)、亚硫酰基、取代亚硫酰基(优选C1-3烷基亚硫酰基)、磺酰基、取代磺酰基(优选C1-3烷基磺酰基)、磺酰胺基、取代磺酰胺基(优选C1-3烷基磺酰胺基)和二取代磺酰胺基(优选二C1-3烷基磺酰胺基)，其中每个烷基、烯基或炔基以及包含其的基团可进一步任选地被取代。
稠合5元环可任选地被取代并且包括但不限于吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、
Figure BDA0000457763180000081
唑基、异
Figure BDA0000457763180000082
唑基、
Figure BDA0000457763180000083
二唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基和噻二唑基。在一个实施方案中，所述稠合5元环选自任选地被取代的呋喃基、任选地被取代的噻吩基(thiophenyl)、任选地被取代的吡咯基、任选地被取代的吡唑基和任选地被取代的咪唑基。在另一个实施方案中，所述稠合5元环选自任选地被取代的呋喃基、任选地被取代的噻吩基和任选地被取代的咪唑基。在一个实施方案中，所述稠合5元环是未被取代的。
稠合6元环可任选地被取代并且包括但不限于苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。在一个实施方案中，所述稠合6元环是任选地被取代的苯基。在另一个实施方案中，所述稠合6元环是任选地被取代的吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，优选任选地被取代的吡啶基。在一个实施方案中，所述稠合6元环是未被取代的。
在一个实施方案中，X1是CR3，其中R3如之前所定义。在一个优选的实施方案中，R3是H或C1-3烷基(优选H或甲基，最优选H)。
在另一个实施方案中，X1是N。
在一个实施方案中，X2是CR1并且X3是CR2。
在另一个实施方案中，X2是NR1并且X3是CR2。
在另一个实施方案中，X2是CR1并且X3是NR2。
在一个实施方案中，R4是任选地被取代的苯基或任选地被取代的6元杂芳基，所述6元杂芳基选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。在一个优选的实施方案中，R4是任选地被取代的苯基或任选地被取代的吡啶基，更优选任选地被取代的苯基并且最优选任选地被取代的对苯基。合适的任选取代基包括但不限于C1-6烷基(优选C1-3烷基，更优选甲基)、C2-6烯基(优选C2-3烯基)、C2-6炔基(优选C2-3炔基)、C3-6环烷基、5元和6元杂环基(包括杂芳基)、芳基(优选苯基)、卤素、C1-6烷基卤素(优选C1-3烷基卤素，更优选CHF2和CF3)、羟基、C1-6烷基羟基(优选C1-3烷基羟基，更优选CH2OH)、C1-6烷氧基(优选C1-3烷氧基，更优选甲氧基)、C1-6烷氧基卤素(优选C1-3烷氧基卤素，更优选OCHF2和OCF3)、氧代(＝O)、酰基、酮(优选C1-3烷基酮)、羧酸(盐)(优选CO2H)、酯(优选C1-3烷基酯，更优选CO2Me和CO2Et)、氰基、硝基、氨基、取代氨基(优选C1-3烷基氨基)、二取代氨基(优选二C1-3烷基氨基)、酰胺基、氨基酰基、取代酰胺基(优选C1-3烷基酰胺基)、二取代酰胺基(优选二C1-3烷基酰胺基)、硫醇、C1-6烷基硫基、硫代、硫酸酯(优选C1-3烷基硫酸酯)、磺酸酯(优选C1-3烷基磺酸酯)、亚硫酰基、取代亚硫酰基(优选C1-3烷基亚硫酰基)、磺酰基、取代磺酰基(优选C1-3烷基磺酰基)、磺酰胺基、取代磺酰胺基(优选C1-3烷基磺酰胺基)和二取代磺酰胺基(优选二C1-3烷基磺酰胺基)，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基(包括杂芳基)和芳基基团以及包含其的基团可进一步任选地被取代。R4的优选的任选取代基包括1个、2个或3个，优选1个或2个，并且最优选1个独立地选自以下的任选取代基：甲基、F、Cl、Br、CHF2、CF3、OH、甲氧基、OCHF2和OCF3，并且甲基、F和甲氧基是特别优选的。
在另一个实施方案中，R5是C(＝O)R6，其中R6是任选地被取代的C1-4烷基、任选地被取代的C3-6环烷基、任选地被取代的杂环基(包括杂芳基)、任选地被取代的芳基、任选地被取代的NH-C3-6环烷基、任选地被取代的CH2-C3-6环烷基、任选地被取代的NH-杂芳基、任选地被取代的CH2-杂芳基、任选地被取代的NH-芳基和任选地被取代的CH2-芳基，或者R5是S(O)2R6，其中R6是任选地被取代的芳基或CH2芳基；
另外，其中每次出现的芳基优选是任选地被取代的苯基，并且每次出现的杂芳基优选是含有独立地选自O、N和S的1、2或3个杂原子的任选地被取代的5元杂芳基，或者含有1个或2个氮原子的任选地被取代的6元杂芳基。
特别优选的是R5为C(＝O)R6。
任选地被取代的5元杂环基(包括杂芳基)是特别优选的，其包括任选地被取代的
Figure BDA0000457763180000101
唑基、任选地被取代的异
Figure BDA0000457763180000102
唑基、任选地被取代的呋喃基和任选地被取代的吡唑基，最优选为任选地被取代的异
Figure BDA0000457763180000103
唑基。合适的任选取代基包括但不限于C1-6烷基(优选C1-4烷基，更优选甲基)、C2-6烯基(优选C2-3烯基)、C2-6炔基(优选C2-3炔基)、C3-6环烷基、5元和6元杂环基(包括杂芳基)、芳基(优选苯基)、卤素、C1-6烷基卤素(优选C1-3烷基卤素，更优选CHF2和CF3)、羟基、C1-6烷基羟基(优选C1-3烷基羟基，更优选CH2OH)、C1-6烷氧基(优选C1-3烷氧基，更优选甲氧基)、C1-6烷氧基卤素(优选C1-3烷氧基卤素，更优选OCHF2和OCF3)、氧代(＝O)、酰基、酮(优选C1-3烷基酮)、羧酸(盐)(优选CO2H)、酯(优选C1-3烷基酯，更优选CO2Me和CO2Et)、氰基、硝基、氨基、取代氨基(优选C1-3烷基氨基)、二取代氨基(优选二C1-3烷基氨基)、酰胺基、氨基酰基、取代酰胺基(优选C1-3烷基酰胺基)、二取代酰胺基(优选二C1-3烷基酰胺基)、硫醇、C1-6烷基硫基、硫代、硫酸酯(优选C1-3烷基硫酸酯)、磺酸酯(优选C1-3烷基磺酸酯)、亚硫酰基、取代亚硫酰基(优选C1-3烷基亚硫酰基)、磺酰基、取代磺酰基(优选C1-3烷基磺酰基)、磺酰胺基、取代磺酰胺基(优选C1-3烷基磺酰胺基)和二取代磺酰胺基(优选二C1-3烷基磺酰胺基)，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基(包括杂芳基)和芳基基团以及包含其的基团可进一步任选地被取代。R6的优选的任选取代基包括1个、2个或3个，优选1个或2个独立地选自以下的任选取代基：C1-4烷基、卤素、硝基、C1-3烷基卤素、C1-3烷氧基和C1-3烷氧基卤素，特别优选的是甲基、叔丁基、硝基、F、Cl、Br、CHF2、CF3、甲氧基、OCHF2和OCF3，并且最优选的是C1-4烷基，特别是甲基。
在另一个实施方案中，R5是C(＝O)R6，其中R6是3-取代异
Figure BDA0000457763180000104
唑-4-基，更优选为3-甲基异
Figure BDA0000457763180000105
唑-4-基(也称为3-甲基-1，2-
Figure BDA0000457763180000106
唑-4-基)。
在一个特别的实施方案中，本发明提供了式(Ib)化合物或其盐、外消旋体、异构体和/或前药，
Figure BDA0000457763180000111
其中
Z1、Z2和Z3各自独立地选自CHR7、CR7、N、NR7、N-O、S和O；
每个R7独立地选自H或任选的取代基，所述任选的取代基包括但不限于C1-6烷基(优选C1-3烷基，更优选甲基)、C2-6烯基(优选C2-3烯基)、C2-6炔基(优选C2-3炔基)、卤素、C1-6烷基卤素(优选C1-3烷基卤素、CHF2和CF3)、羟基、C1-6烷基羟基(优选C1-3烷基羟基，更优选CH2OH)、C1-6烷氧基(优选C1-3烷氧基，更优选甲氧基)、C1-6烷氧基卤素(优选C1-3烷氧基卤素、OCHF2和OCF3)、氧代、酰基、酮(优选C1-3烷基酮)、羧酸(盐)(优选CO2H)、酯(优选C1-3烷基酯，更优选CO2Me和CO2Et)、氰基、硝基、氨基、取代氨基(优选C1-3烷基氨基)、二取代氨基(优选二C1-3烷基氨基)、酰胺基、氨基酰基、取代酰胺基(优选C1-3烷基酰胺基)、二取代酰胺基(优选二C1-3烷基酰胺基)、硫醇、C1-6烷基硫基、硫代、硫酸酯(优选C1-3烷基硫酸酯)、磺酸酯(优选C1-3烷基磺酸酯)、亚硫酰基、取代亚硫酰基(优选C1-3烷基亚硫酰基)、磺酰基、取代磺酰基(优选C1-3烷基磺酰基)、磺酰胺基、取代磺酰胺基(优选C1-3烷基磺酰胺基)和二取代磺酰胺基(优选二C1-3烷基磺酰胺基)，其中每个烷基、烯基或炔基以及包含其的基团可进一步任选地被取代；
-----、X1、R3、R4、R5和R6如之前所定义。
在另一个特别的实施方案中，本发明提供了式(Ic)化合物或其盐、外消旋体、异构体和/或前药，
Figure BDA0000457763180000112
其中
Z’1、Z’2、Z’3和Z’4各自独立地选自CHR7、CR7、N、NR7、N-O、S和O，优选CHR7、CR7、N、NR7和N-O，更优选CHR7、CR7、N和NR7；
R7独立地选自H或任选的取代基，所述任选的取代基包括但不限于C1-6烷基(优选C1-3烷基，更优选甲基)、C2-6烯基(优选C2-3烯基)、C2-6炔基(优选C2-3炔基)、卤素、C1-6烷基卤素(优选C1-3烷基卤素、CHF2和CF3)、羟基、C1-6烷基羟基(优选C1-3烷基羟基，更优选CH2OH)、C1-6烷氧基(优选C1-3烷氧基，更优选甲氧基)、C1-6烷氧基卤素(优选C1-3烷氧基卤素、OCHF2和OCF3)、氧代、酰基、酮(优选C1-3烷基酮)、羧酸(盐)(优选CO2H)、酯(优选C1-3烷基酯，更优选CO2Me和CO2Et)、氰基、硝基、氨基、取代氨基(优选C1-3烷基氨基)、二取代氨基(优选二C1-3烷基氨基)、酰胺基、氨基酰基、取代酰胺基(优选C1-3烷基酰胺基)、二取代酰胺基(优选二C1-3烷基酰胺基)、硫醇、C1-6烷基硫基、硫代、硫酸酯(优选C1-3烷基硫酸酯)、磺酸酯(优选C1-3烷基磺酸酯)、亚硫酰基、取代亚硫酰基(优选C1-3烷基亚硫酰基)、磺酰基、取代磺酰基(优选C1-3烷基磺酰基)、磺酰胺基、取代磺酰胺基(优选C1-3烷基磺酰胺基)和二取代磺酰胺基(优选二C1-3烷基磺酰胺基)，其中每个烷基、烯基或炔基以及包含其的基团可进一步任选地被取代；
-----、X1、R3、R4、R5和R6如之前所定义。
在式(Ib)的变量Z1、Z2和Z3以及式(Ic)的变量Z’1、Z’2、Z’3和Z’4的情况下，每个R7在存在时优选地并且独立地选自H、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、F、Cl、Br、CHF2、CF3、OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、OCHF2、OCF3、氧代、羧基、CO2Me、CO2Et、CO2Pr、氰基、硝基、氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、氨基酰基、酰胺基、甲基酰胺基、乙基酰胺基、丙基酰胺基、二C1-3烷基酰胺基、硫醇、C1-6烷基硫基、硫代、SOMe、SOEt、SOPr、SO2Me、SO2Et、SO2Pr、NHSO2Me、NHSO2Et、NHSO2Pr、SO2NHMe、SO2NHEt、SO2NHPr和SO2N二C1-3烷基。H和甲基是特别优选的R7基团。
在另一个实施方案中，式(I)化合物或(Ia)化合物选自以下化合物或其盐、外消旋体、异构体和/或前药：
Figure BDA0000457763180000131
Figure BDA0000457763180000141
Figure BDA0000457763180000151
其中X1、R3、R4、R5、R6和R7如之前所定义。
在另一个实施方案中，式(I)化合物或(Ia)化合物选自以下化合物或其盐、外消旋体、异构体和/或前药：
Figure BDA0000457763180000161
其中X1、R3、R4、R5、R6和R7如之前所定义。
式(I)化合物或(Ia)化合物可选自以下化合物或其盐、外消旋体和对映体：
Figure BDA0000457763180000171
Figure BDA0000457763180000181
Figure BDA0000457763180000191
在一个实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物是单一立体异构体的形式，更特别地是R-或S-对映体。
在一个优选的实施方案中，单一立体异构体的形式是由式(I’)表示的对映体或其盐和/或前药：
Figure BDA0000457763180000192
其中-----、X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、R5、R6如之前所定义。
应理解，所提及的异构体包括立体异构体(例如对映体)和结构异构体(例如互变异构体)。术语“互变异构体”在本文中以其最广泛的意义使用，包括处于两种异构体形式之间快速平衡状态的式(I)化合物。这样的化合物的连接两个原子或基团之键的性质和化合物中这些原子或基团的位置可以不同。
还应理解，如果在上下文中合适，所提及的式(I)或式(II)化合物及其实施方案可指式(I)或(II)化合物本身或其盐、外消旋体、异构体或前药。
术语“C1-6烷基”涵盖具有1至6个碳原子的任选地被取代的直链或支链烃基。实例包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(Pr)、异丙基(i-Pr)、丁基(Bu)、异丁基(i-Bu)、仲丁酯(s-Bu)、叔丁基(t-Bu)、戊基、新戊基、己基等。除非上下文另外要求，否则术语“C1-6烷基”还涵盖包含少一个氢原子从而该基团通过两个位置连接(即，二价)的烷基。这样的基团也称为“C1-6亚烷基”。C1-3烷基和C1-3亚烷基基团是优选的。
术语“C2-6烯基”是指具有至少一个E或Z立体化学(当适用时)的双键和2至6个碳原子的任选地被取代的直链或支链烃基。实例包括乙烯基、1-丙烯基、1-和2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、己烯基、丁二烯基、己二烯基、己三烯基等。除非上下文另外要求，否则术语“C1-6烯基”还涵盖包含少一个氢原子从而使该基团通过两个位置连接(即，二价)的烯基。这样的基团也称为“C2-6亚烯基”。C2-3烯基和C2-3亚烯基基团是优选的。
术语“C2-6炔基”是指具有至少一个三键和2至6个碳原子的任选地被取代的直链或支链烃基。实例包括乙炔基、1-丙炔基、1-和2-丁炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。除非上下文另有说明，否则术语“C2-6炔基”还涵盖包含少一个氢原子从而使该基团通过两个位置连接(即，二价)的炔基。这样的基团也称为“C2-6亚炔基”的基团。C2-3炔基和C2-3亚炔基基团是优选的。
术语“C3-8环烷基”是指具有3至8个碳原子的非芳族环烃基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基等。应理解，环烷基基团可以是饱和的(例如环己基)或不饱和的(例如环己烯基)。C3-6环烷基基团是优选的。
术语“羟基”是指基团-OH。
术语“C1-6烷基羟基”是指被一个或更多个羟基基团取代的C1-6烷基。C1-3烷基羟基基团是优选的，例如，-CH2OH。
术语“氧代”是指基团＝O。
术语“C1-6烷氧基”是指这样的基团，其指基团OC1-6烷基。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。氧原子可沿烃链定位，并且不需要是连接基团与化合物其余部分的原子。C1-3烷氧基是优选的。
术语“芳氧基”是指基团-O芳基并且可包括其变体(例如“烷氧基芳基”)，其中芳基在本文中限定。实例包括但不限于苯氧基、萘氧基和苄氧基。
术语“卤素”、“卤代”及类似术语是指氟、氯、溴和碘(F、Cl、Br、I)。
术语“C1-6烷基卤素”是指被一个或更多个卤素取代的C1-6烷基。C1-3烷基卤素基团是优选的，例如，-CHF2和-CF3。
术语“C1-6烷氧基卤素”是指被一个或更多个卤素取代的C1-6烷氧基。C1-3烷氧基卤素基团是优选的，例如，-OCHF2和-OCF3。
术语“羧酸(盐)”或“羧基”是指基团-COO-或-COOH。
术语“酯”是指氢被例如C1-6烷基(“羧基C1-6烷基”或“C1-6烷基酯”)、芳基或芳烷基(“芳基酯”或“芳烷基酯”)等取代的羧基。C1-3烷基酯是优选的，例如，甲基酯(-CO2Me)、乙基酯(-CO2Et)和丙基酯(-CO2Pr)并且包括其反向酯(例如-OCOMe、-OCOEt和-OCOPr)。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“硝基”是指基团-NO2。
术语“氨基”是指基团-NH2。
术语“取代氨基”或“仲氨基”是指氢被例如C1-6烷基(“C1-6烷基氨基”)、芳基或芳烷基(“芳基氨基”或“芳烷基氨基”)等取代的氨基基团。C1-3烷基氨基基团是优选的，例如，甲基氨基(-NHMe)、乙基氨基(-NHEt)和丙基氨基(-NHPr)。
术语“二取代氨基”或“叔氨基”是指两个氢被例如C1-6烷基(其可以是相同的或不同的)(“二C1-6烷基氨基”)、芳基和C1-6烷基(“芳基(C1-6烷基)氨基”)等取代的氨基基团。二C1-3烷基氨基基团是优选的，例如，二甲基氨基(-NMe2)、二乙基氨基(-NEt2)、二丙基氨基(-NPr2)及其变体(例如，-N(Me)(Et)等)。
术语“酰基”或“醛”是指基团-C(＝O)H。
术语“取代酰基”或“酮”是指氢被例如C1-6烷基基团(“C1-6烷基酰基”或“C1-6烷基酮”或“酮C1-6烷基”)、芳基基团(“芳基酮”)、芳烷基基团(“芳烷基酮”)等取代的酰基基团。C1-3烷基酮基团是优选的。
术语“酰胺基”或“酰胺”是指基团-C(O)NH2。
术语“氨基酰基”是指基团-NHC(O)H。
术语“取代酰胺基”或“取代酰胺”是指氢被例如C1-6烷基基团(“C1-6烷基酰胺基”或“C1-6烷基酰胺”)、芳基(“芳基酰胺基”)、芳烷基基团(“芳烷基酰胺基”)等取代的酰胺基基团。C1-3烷基酰胺基团是优选的，例如，甲基酰胺(-C(O)NHMe)、乙基酰胺(-C(O)NHEt)和丙基酰胺(-C(O)NHPr)，并且包括其反向酰胺(如-NHMeC(O)-、-NHEtC(O)-和-NHPrC(O)-)。
术语“二取代酰胺基”或“二取代酰胺”是指两个氢被例如C1-6烷基基团(“二C1-6烷基酰胺基”或“二C1-6烷基酰胺”)、芳烷基和C1-6烷基基团(“芳烷基(C1-6烷基)酰胺基”)等取代的酰氨基基团。二C1-3烷基酰胺基团是优选的，例如，二甲基酰胺(-C(O)NMe2)、二乙基酰胺(-C(O)NEt2)和二丙基酰胺(-C(O)NPr2)及其变体(例如，-C(O)N(Me)Et等)，并且包括其反向酰胺。
术语“硫醇”是指基团-SH。
术语“C1-6烷基硫基”是指氢被C1-6烷基基团取代的硫醇基团。C1-3烷基硫基基团是优选的，例如，甲基硫基、乙基硫基和丙基硫基。
术语“硫代”是指基团＝S。
术语“亚硫酰基”是指基团-S(＝O)H。
术语“取代亚硫酰基”或“亚砜”是指氢被例如C1-6烷基(“C1-6烷基亚硫酰基”或“C1-6烷基亚砜”)、芳基(“芳基亚硫酰基”)、芳烷基(“芳烷基亚硫酰基”)等取代的亚硫酰基基团。C1-3烷基亚硫酰基基团是优选的，例如，-SO甲基、-SO乙基和-SO丙基。
术语“磺酰基”是指基团-SO2H。
术语“取代磺酰基”是指氢被例如C1-6烷基(“磺酰基C1-6烷基”)、芳基(“芳基磺酰基”)、芳烷基(“芳烷基磺酰基”)等取代的磺酰基基团。磺酰基C1-3烷基基团是优选的，例如-SO2Me、-SO2Et和-SO2Pr。
术语“磺酰胺基”或“磺酰胺”是指基团-SO2NH2。
术语“取代磺酰胺基”或“取代磺酰胺”是指氢被例如C1-6烷基(“磺酰胺基C1-6烷基”)、芳基(“芳基磺酰胺”)、芳烷基(“芳烷基磺酰胺”)等取代的磺酰胺基基团。磺酰胺基C1-3烷基基团是优选的，例如-SO2NHMe、-SO2NHEt和-SO2NHPr，并且包括其反向磺酰胺基团(例如-NHSO2Me、-NHSO2Et和-NHSO2Pr)。
术语“二取代磺酰胺基”或“二取代磺酰胺”是指两个氢被例如C1-6烷基基团(其可以是相同的或不同的)(“磺酰胺基二C1-6烷基”)、芳烷基和C1-6烷基基团(“磺酰胺基(芳烷基)C1-6烷基”)等取代的磺酰胺基基团。磺酰胺基二C1-3烷基基团是优选的，例如-SO2NMe2、-SO2NEt2和-SO2NPr2及其变体(例如，-SO2N(Me)Et等)，并且包括其反向磺酰胺基团。
术语“硫酸酯”是指基团-OS(O)2OH并且包括氢被例如C1-6烷基基团(“C1-6烷基硫酸酯”)、芳基(“芳基硫酸酯”)、芳烷基(“芳烷基硫酸酯”)等取代的基团。C1-3烷基硫酸酯基团是优选的，例如-OS(O)2OMe、-OS(O)2OEt和-OS(O)2OPr。
术语“磺酸酯”是指基团-SO3H并且包括氢被例如C1-6烷基基团(“C1-6烷基磺酸酯”)、芳基(“芳基磺酸酯”)、芳烷基(“芳烷基磺酸酯”)等取代的基团。C1-3烷基磺酸酯基团是优选的，例如-SO3Me、-SO3Et和-SO3Pr。
术语“芳基”是指包含碳环(非杂环)芳环的任何基团，并且可以是单环、双环或三环环体系。所述芳环或环体系一般由6至10个碳原子构成。这样的基团可包含稠环体系(例如萘基、四氢萘基、芴基、茚基、薁基、蒽基等)、连接的环体系(例如联苯基基团)，并且可以是被取代或未被取代的。芳基基团的实例包括但不限于：苯基、联苯基、萘基和四氢萘基。苯基是优选的。
术语“芳烷基”是指被C1-6烷基基团取代的芳基基团。实例包括苄基和苯乙基。
术语“杂环基”涵盖芳族杂环基和非芳族杂环基。这样的基团可以是被取代或未被取代的。在含N的杂环的情况下特别优选的任选取代基包括C1-3烷基(特别是N-C1-3烷基)，更优选甲基(特别是N-甲基)。
术语“芳族杂环基”可与术语“杂芳族(heteroaromatic)”或术语“杂芳基(heteroaryl)”或“杂芳基(hetaryl)”互换使用。术语“芳族杂环基”还涵盖假芳族(pseudoaromatic)杂环基。术语“假芳族”是指不是严格芳香性的环体系，但其是通过电子的离域作用而稳定并且表现出类似于芳族环的行为。
芳族杂环基基团中的杂原子可选自N、S和O。
芳族杂环基基团可以是5元或6元单环芳族环体系。
5元单环芳族环体系的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、
Figure BDA0000457763180000241
唑基、
Figure BDA0000457763180000242
二唑基(包括1，2，3和1，2，4
Figure BDA0000457763180000243
二唑基和呋咱基(furazanyl，即，1，2，5-
Figure BDA0000457763180000244
二唑基))、噻唑基、异
Figure BDA0000457763180000245
唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基(包括1，2，3、1，2，4和1，3，4三唑基)、四唑基、噻二唑基(包括1，2，3和1，3，4噻二唑基)等。
6元单环芳族环体系的实例包括吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基等。包含1个氮的6元芳族杂环基的实例包括吡啶基。包含2个氮的6元芳族杂环基的实例包括吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。
芳族杂环基还可以是双环或多环杂芳族环体系，例如稠环体系(包括嘌呤、蝶啶基、萘啶基(napthyridinyl)、1H噻吩并[2，3-c]吡唑基、噻吩并[2，3-b]呋喃基等)或连接的环体系(例如寡聚噻吩(oligothiophene)、聚吡咯等)。稠环体系还可以包括与碳环芳族环(例如苯基、萘基、茚基、薁基、芴基、蒽基等)稠合的芳族5元或6元杂环基，例如与苯环稠合的含氮的5元芳族杂环基、与苯环稠合的含l或2个氮的5元芳族杂环基。
与碳环芳族环稠合的芳族杂环基的实例包括苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并
Figure BDA0000457763180000246
唑基、苯并异
Figure BDA0000457763180000247
唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并三嗪基、酞嗪基、咔啉基等。
应理解，含氮的芳族杂环基的合适衍生物包括其N-氧化物。
术语“非芳族杂环基”涵盖任选地被取代的饱和和不饱和环，其包含至少一个选自N、S和O的杂原子。
非芳族杂环可以是5元、6元或7元单环。
5元非芳族杂环基环的实例包括2H-吡咯基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑啉基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、吡唑烷基、2-吡唑烷基、3-吡唑烷基、咪唑烷基、3-二氧杂环戊烷基(dioxalanyl)、噻唑烷基、异唑烷基、2-咪唑啉基等。
6元非芳族杂环基的实例包括哌啶基、哌啶酰基(piperidinonyl)、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、2H吡喃基、4H吡喃基、噻烷基(thianyl)、噻烷基氧化物、噻烷基二氧化物、哌嗪基、二
Figure BDA0000457763180000251
烷基(diozanyl)、1，4-二氧杂环己基(1，4-dioxinyl)、1，4-二噻烷基、1，3，5-三烷基(1，3，5-triozalanyl)、1，3，5-三噻烷基、1，4-吗啉基、硫代吗啉基、1，4-氧杂噻烷基(1，4-oxathianyl)、三嗪基、1，4-噻嗪基等。
7元非芳族杂环的实例包括氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基(thiepanyl)等。
非芳族杂环基环也可以是双环杂环基环，例如连接的环体系(例如尿苷基等)或稠环体系。稠环体系包括与碳环芳族环(例如苯基、萘基、茚基、薁基、芴基、蒽基等)稠合的非芳族5元、6元或7元杂环基。与碳环芳族环稠合的非芳族5元、6元或7元杂环基的实例包括二氢吲哚基、苯并二氮杂
Figure BDA0000457763180000253
基、苯并氮杂基、二氢苯并呋喃基等。
除非另有限定，否则本文所用术语“任选地被取代的”或“任选的取代基”是指这样的基团，其可以被或可以不被选自以下的1、2、3、4或更多个，优选1、2或3个，更优选1或2个基团进一步取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷基羟基、氧代、烷氧基、芳氧基、烷氧基芳基、卤素、烷基卤素、烷氧基卤素、羧酸(盐)、酯、氰基、硝基、氨基、取代氨基、二取代氨基、酰基、酮基、酰胺基、氨基酰基、取代酰胺基、二取代酰胺基、硫醇、烷基硫基、硫代、硫酸酯、磺酸酯、亚硫酰基、取代亚硫酰基、磺酰基、取代磺酰基、磺酰胺基、取代磺酰胺基、二取代磺酰胺基、芳基、芳烷基和杂环基(包括杂芳基)，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环基以及包含其的基团可进一步任选地被取代。
本发明的化合物还可被制备为可药用盐。应理解，非可药用盐也落入本发明的范围内，因为其可用作制备可药用盐的中间体。可药用盐的实例包括可药用阳离子(例如钠、钾、锂、钙、镁、铵、烷基铵等)的盐；可药用无机酸(例如盐酸、正磷酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸、氢溴酸等)的酸加成盐；以及可药用有机酸(例如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、柠檬酸、乳酸、粘酸、葡糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、三卤代甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、羟乙磺酸、水杨酸、磺胺酸、天冬氨酸、谷氨酸、依地酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、鞣酸、抗坏血酸、缬草酸(valeric acid)、乳清酸等)的盐。胺基的盐还可包括其中氨基氮原子带有合适的有机基团(例如烷基、烯基、炔基、芳烷基部分等)的季铵盐。
可通过常规方法形成盐，例如通过使游离碱形式的化合物与一个或更多个当量的适当的酸反应。
应理解，提及可药用盐，包括其溶剂加成形式或晶体形式，特别是溶剂合物或多晶型物。溶剂合物包含化学计量或非化学计量之量的溶剂，并且可在结晶过程中与可药用溶剂一起形成，所述可药用溶剂例如水、醇(例如甲醇、乙醇或异丙醇)、DMSO、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)等，溶剂合物通过非共价结合或占据晶格中的孔而形成晶格的一部分。当溶剂是水时，形成水合物；当溶剂为醇时形成醇化物。可在本文描述的方法期间方便地制备或形成本发明化合物的溶剂合物。此外，本发明的化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。通常，出于本文提供的化合物和方法的目的，认为溶剂化形式等同于非溶剂化形式。
此外，本发明的化合物可以与可药用溶剂(例如水、乙醇等)一起以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。本发明化合物的溶剂化形式也被认为是本文所公开的。
应理解，式(I)化合物具有手性中心，并因此可作为外消旋体或者R-或S-对映体存在。因此，所述化合物可作为纯的对映体或非对映体，或者作为其任意比例的混合物来使用。在一个实施方案中，提供了单一立体异构形式的如上所定义的式(I)化合物或如上所定义的式(II)化合物。异构体可常规地通过色谱方法或使用拆分剂来分离。或者，可使用手性中间体通过不对称合成来制备单个异构体。当所述化合物具有碳-碳双键时，其可以以Z-或E-形式存在，并且化合物的所有异构体形式均包括在本发明中。
本发明还涵盖式(I)化合物的前药。
术语“前药”在本文中以其最广泛的含义使用，包括在体内转化为式(I)化合物的那些化合物。使用该前药策略可优化药物向其作用部位的递送。具有游离氨基、酰胺基、羟基、或羧酸基团的化合物可转化为前药。前药还可包括N-氧化物，式(I)化合物中适当的氮原子。
药物组合物
本发明还提供包含式(I)化合物和可药用载体的药物组合物。
所述药物组合物还可包含一种或更多种其他RSV抗病毒剂(例如)或与其联合施用。
术语“组合物”旨在包括活性成分与常规载体和赋形剂以及作为载体的包封材料的制剂，以得到其中活性成分被包封载体所包围(存在或不存在其他载体)的胶囊剂。任何载体都必须是“可药用的”，这意味着其与组合物的其他成分相容并且不对对象造成损害。本发明的组合物可包含如上所描述的其他治疗剂，并且可根据例如药物制剂领域公知的那些技术通过例如采用常规的固体或液体载剂或稀释剂以及对于期望施用方式而言适当类型的药物添加剂(例如赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等)来配制(参见例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，2005，Lippincott Williams&Wilkins)。
所述药物组合物包括适于经口、直肠、鼻、局部(包括口腔和舌下)、阴道或肠胃外(包括肌内、皮下和静脉内)施用或者为适于吸入或吹入施用之形式的那些。
因此，可将本发明化合物与常规佐剂、载体或稀释剂一起置于药物组合物及其单位剂量的形式中，并且在这样的形式中，本发明化合物可作为如下形式施用：固体(例如作为片剂或填充胶囊剂)，或液体(例如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂)或填充所述液体的胶囊剂，以上均用于经口使用；栓剂形式用于直肠施用；或者无菌注射溶液形式用于肠胃外(包括皮下)使用。
这样的药物组合物及其单位剂型可包含常规比例的常规成分，含有或不含有另外的活性化合物或要素(principle)，并且这样的单位剂型可包含与待施用的预期日剂量范围相当的任何合适的有效量的活性成分。
对于由本发明的化合物制备药物组合物而言，可药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或更多种物质，其也可充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。
合适的载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”旨在包括通过提供胶囊来配制活性化合物与作为载体的包封材料，在所述胶囊中活性组分(含有或不含载体)被载体包围，从而与之相缔合。类似地，扁囊剂和锭剂(lozenge)被包括在内。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适于经口施用的固体形式。
液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，例如水或水-丙二醇溶液。例如，可将肠胃外注射液体制剂配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液剂。
无菌液体形式的组合物包括无菌溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。活性成分可溶解或悬浮在可药用载体(例如无菌水、无菌有机溶剂或两者的混合物)中。
因此，可配制根据本发明的组合物用于肠胃外施用(例如通过注射，如推注(bolus injection)或连续输注)，并且可以以在安瓿、预填充注射器、小容量输注容器中或多剂量容器(添加有防腐剂)中的单位剂型存在。所述组合物可采用诸如混悬剂、溶液剂或者在油性或水性载剂中之乳剂的形式，并且可包含制剂物质，例如助悬剂、稳定剂和/或分散体。或者，活性成分可以是通过对无菌固体进行无菌分离或通过从溶液冷冻干燥而得到的粉末形式，其在使用之前与合适的载剂(例如无菌、无热原的水)重构。
适于注射使用的药物形式包括无菌注射溶液或分散体，以及用于即时制备无菌注射溶液的无菌粉末。它们在制造和贮藏条件下应是稳定的，并且可抵抗氧化和微生物(例如细菌或真菌)的污染作用而贮存。
用于注射溶液剂或分散体的溶剂或分散介质可包含用于化合物的任何常规溶剂或载体体系，并且可包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其合适的混合物以及植物油。
适于注射使用的药物形式可通过任何合适的途径来递送，包括静脉内、肌内、脑内、鞘内、硬膜外注射或输注。
通过将所需量的活性化合物与多种其他成分(如上述列举的这些)根据需要掺入适当的溶剂中并且随后进行过滤灭菌来制备无菌注射溶液剂。通常，通过将多种灭菌的活性成分掺入无菌载体中来制备分散体，所述无菌载体包含基础分散介质和所需的上面列举的那些其他成分。对于用于制备无菌注射溶液剂的无菌粉末而言，优选的制备方法是将之前无菌过滤的活性成分溶液以及任何另外的期望成分进行真空干燥或冷冻干燥。
当所述活性成分被合适地保护时，其可经口施用，例如，与惰性稀释剂或与可吸收可食用的载体一起，或者可将它们包封在硬壳或软壳明胶胶囊中，或者可将它们压制成片剂，或者可将它们直接掺入食用食物。对于经口治疗施用，可将所述活性化合物与赋形剂合并，并且以可摄入的片剂、口腔片、糖锭剂(troche)、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂(wafer)等形式使用。
可治疗使用的组合物中活性化合物的量应足以获得合适的剂量。
片剂、糖锭剂、丸剂、胶囊剂等还可包含如下所列组分：粘合剂，例如树胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等；润滑剂，例如硬脂酸镁；以及甜味剂，例如蔗糖、乳糖或糖精；或调味剂，例如薄荷、冬青油或樱桃调味剂。当剂量单位形式是胶囊时，除了以上类型的物质外，其还可包含液体载体。
可存在多种其他材料作为包衣或另外改变剂量单位的物理形式。例如，可用虫胶、糖或二者将片剂、丸剂或胶囊剂进行包衣。糖浆剂或酏剂可包含活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂(例如樱桃或橙味调味剂)。当然，用于制备任意剂量单位形式的任何材料应当是药物纯的并且在所使用的量的情况下基本上无毒。此外，可将活性化合物掺入持续释放的制剂和配方中，所述制剂和配方包括允许将活性肽特异性地递送到肠特定区域的那些。
适于经口使用的水溶液剂可通过将活性组分溶于水中并且根据期望添加合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。适于经口使用的水性混悬剂可通过将细分的活性组分与粘性材料分散在水中来制备，所述粘性材料例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其他公知的助悬剂。
可药用载体和/或稀释剂包括任意和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等张剂和吸收延迟剂等。
还包括固体形式制剂，其旨在在使用之前即刻转化为用于经口施用的液体形式制剂。这样的液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。除活性组分外，这些制剂还可包含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
为了局部施用至表皮，根据本发明的化合物可配制为软膏剂、乳膏剂或洗剂，或者配制为透皮贴剂。软膏剂和乳膏剂可例如向水性或油性基质添加合适的增稠剂和/或胶凝剂来配制。洗剂可用水性或油性基质来配制并且一般还将包含一种或更多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。
适于在口中局部施用的制剂包括锭剂，其包含：在调味基质中的活性药剂，所述调味基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶；软锭剂(pastille)，其包含在惰性基质(如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分；以及漱口剂，其包含在合适的液体载体中的活性成分。
通过常规方式(例如用滴管、吸管或喷雾器)将溶液剂或混悬剂直接施用于鼻腔。所述制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或吸管的多剂量形式情况下，这可通过向患者施用适当的、预定体积的溶液或混悬液来实现。
在喷雾器的情况下，这可例如通过计量雾化喷雾泵来实现。为了改善经鼻递送和保留(retention)，根据本发明的化合物可用环糊精包封，或者与预期增强在鼻黏膜中之递送和保留的其他药剂一起配制。
还可通过气雾剂制剂来实现向呼吸道的施用，其中在具有合适的抛射剂的加压包装中提供有活性成分，所述抛射剂如氯氟化碳(CFC)(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)、氢氟化碳(HFC)(例如氢氟烷(HFA))、二氧化碳或其他合适的气体。
气雾剂还可方便地包含表面活性剂，如卵磷脂。药物剂量可通过提供计量阀来控制。
或者，活性成分可以以干粉形式提供，例如化合物在合适的粉末基质(例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))中的粉末混合物。方便地，粉末载体将在鼻腔内形成凝胶。所述粉末组合物可以以单位剂量形式存在，例如在例如明胶的胶囊或药筒中，或在罩板包装(blister pack)(可从其中利用吸入器施用粉末)中。
在旨在施用于呼吸道的制剂(包括鼻内制剂)中，所述化合物一般可具有小的粒径，例如5至10微米或更小的数量级。这样的粒径可通过本领域已知的方法(例如通过微粉化)来获得。
当需要时，可采用适于提供持续释放活性成分的制剂。
所述药物制剂优选地为单位剂型。在这种形式中，制剂被细分为包含合适量活性组分的单位剂量。该单位剂型可以是包装的制剂，所述包装含有离散量的制剂，例如包装的片剂、胶囊剂以及在小瓶或安瓿中的散剂。此外，该单位剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是包装形式的适当数量的任意这些剂型。
为了便于施用和剂量均匀性，以剂量单位形式配制肠胃外组合物是尤其有利的。如本文所用的剂量单位形式是指适合单剂量给予待治疗对象的物理上离散的单位；各单位包含计算用于产生期望治疗效果的预定量的活性物质以及所需的药物载体。本发明的新剂量单位形式的说明书服从于并且直接取决于：(a)活性物质的独特特征以及待实现的特定治疗效果，以及(b)在调配该活性物质领域中用于在活的具有疾病病症的对象(其中如本文详细公开的身体健康受损)中治疗病毒感染的固有限制。
本发明还包括不含载体的化合物，其中所述化合物是单位剂型。
鼻内施用的液体或粉末、经口施用的片剂或胶囊剂以及静脉内施用的液体是优选的组合物。
治疗方法
已证实式(I)化合物具有作为RSV抑制剂的效力，因此提供了治疗RSV感染的方法。式(I)化合物还可用于治疗RSV疾病或减少潜在或预先存在之呼吸疾病的加剧，其中RSV感染是所述加剧的原因。所述RSV疾病可包括细支气管炎和肺炎。潜在或预先存在的呼吸疾病或病症可包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和免疫抑制(例如骨髓移植接受者所经历的免疫抑制)。
治疗可以是治疗性治疗或预防性治疗。通常，术语“治疗”是指影响对象、组织或细胞以获得期望的药理学和/生理学作用，并且包括：(a)抑制病毒感染或RSV疾病，例如通过阻止其发展或进一步发展；(b)减轻或改善病毒感染或RSV疾病的作用，例如通过引起病毒感染或RSV疾病的作用消退；(c)降低病毒感染或RSV疾病的发病率，或(d)预防对象、组织或细胞中出现病毒感染或RSV疾病，所述对象、组织或细胞易发生病毒感染或患RSV疾病或者处于其风险中但尚未被诊断，所述预防通过保护性药理学和/或生理学作用，从而使得病毒感染或RSV疾病不在对象、组织或细胞中发展或出现。
术语“对象”是指患有需要用式(I)化合物治疗之疾病的任何动物，特别是哺乳动物(例如人)。特别优选的治疗组包括处于风险中的群体，例如住院的对象、老人、高风险成人和婴儿。
术语“施用”应理解为意指向患有待治疗或预防之疾病或症状或者处于其风险中的对象提供本发明的化合物或药物组合物。
尽管本发明关于治疗RSV感染和疾病(更特别地是人和动物的RSV感染或疾病)已进行了描述，但应理解，本发明还可用于治疗肺病毒亚科(更特别地是肺病毒属和偏肺病毒属(Metapneumovirus))的其他病毒。剂量
术语“治疗有效量”是指研究者、兽医、医生或其他临床人员所寻求的引发对象、组织或细胞之生物或医学应答的式(I)化合物的量。
在RSV感染或疾病的治疗中，适当的剂量水平一般是约0.01至约500mg/kg对象体重/天，其可以以单剂量或多剂量施用。为了待治疗对象剂量的治疗效力和/或症状调节，剂量可选择为例如任意这些范围内的任意剂量。
应理解，对于任意特定对象而言，具体的剂量水平和剂量频率可改变，并且其取决于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用方式和时间、排泄速率、药物组合、具体病症的严重程度以及正在接受治疗的对象。
制备方法
本发明的化合物一般可通过以下方法进行制备。除非另有说明，否则各化合物的基团如之前所定义。
步骤(a)：合成前体(通式(III)化合物)
Figure BDA0000457763180000321
一般来说，在0℃下在合适的有机溶剂(例如DMF)中用1至2当量的适当的碱(例如氢化钠、碳酸钾或碳酸铯)处理1当量的适当的双环酯，例如6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸甲酯或2-甲基-1-[2-(三甲基硅基)乙氧基]-1，4-二氢吡咯并[2，3-d]咪唑-5-羧酸甲酯(其通过由Zarghi，A.；Ebrahimabadi，A.H.；Hassanzadeh，F.；Heydari，M.R.；Shafiee，A.Bollettino Chimico Farmaceutico，2003，Vo].142，No.6p.251-254所述的改良过程制备)。在室温下搅拌约1小时进行去质子化。然后在0℃下添加1至2当量的适当的溴酮，并且使反应在室温下进行至少30分钟。用水或饱和NH4Cl水溶液稀释反应，通过过滤收集所得沉淀产物并且原样用于下一步。如果没有沉淀形成，则用合适的有机溶剂(例如乙酸乙酯或二氯甲烷)萃取混合物，将有机层干燥(MgSO4或Na2SO4)并在真空下浓缩。通过快速色谱纯化残余物。
步骤(b)：通过环化合成中间体(通式(II)化合物)
Figure BDA0000457763180000331
一般来说，使1当量适当的酮酯或酮酸与3至40当量的乙二胺反应。还可添加催化量的乙酸。将混合物在惰性溶剂(例如氯仿、1，2-二氯乙烷或1，4-二氧六环)中回流加热，并通过LCMS监测。完成后使反应冷却至室温，然后在真空下浓缩。可通过快速色谱直接纯化残余物，或者将其悬于/溶解于水中并用合适的有机溶剂(例如二氯甲烷)萃取。将有机层干燥(MgSO4或Na2SO4)并在真空下浓缩。然后通过快速色谱纯化残余物。
步骤(c)：通过酰化合成终产物(通式(I)化合物)
Figure BDA0000457763180000332
一般来说，在0℃下将吡啶中1当量的适当的环胺添加到吡啶中2.5至5当量的适当的酰氯中。最初通过使相应的酸与亚硫酰氯或草酰氯和催化量的DMF在二氯甲烷中反应来制备酰氯。在一些实施例中可在二氯甲烷中用氰尿酰氯和三乙胺原位制备酰氯。或者，用适当的碱(例如三乙胺)处理合适有机溶剂(例如二氯甲烷)中的环胺溶液，然后在0℃下用2至5当量的适当异氰酸酯或酰氯处理。
使反应升温至室温并通过LCMS监测。完成后用水或饱和NaHCO3水溶液淬灭反应混合物并用有机溶剂(例如乙酸乙酯或二氯甲烷)萃取。将有机层干燥(MgSO4或Na2SO4)并在真空下浓缩。然后通过快速色谱纯化残余物。
步骤(d)：任选的保护/脱保护
应理解，在反应过程中可用一种或更多种适当选择的保护基来任选地保护反应中间体并随后脱保护。合适的保护基对于本领域技术人员来说是已知的并且也在Protective Groups in Organic Synthesis，第3版1999GreeneT.W.和Wuts P.G.M.，John Wiley&Sons，Inc.(也可参见第4版，2007John Wiley&Sons，Inc)中进行了描述。
Figure BDA0000457763180000341
一般来说，将经适当保护的稠环体系溶解于溶剂混合物(例如，比例为1∶1至4∶1的三氟乙酸/二氯甲烷)中，其中PG表示保护基，其可以是但不限于(2-乙氧基乙基)(三甲基)硅烷基团。将反应混合物在室温下搅拌并通过LCMS监测。完成后在真空下浓缩混合物并且通过快速色谱纯化所得残余物。
通过手性色谱法分离立体异构体的一般方法
本发明选择的化合物可使用具有手性固定相的色谱柱通过HPLC分离成单一的立体异构体。将外消旋化合物分离成对映体的合适条件可包括以下详述的条件。
柱：Chiracel OD-H(250mm×4.6mm)5μM，
等度洗脱：己烷：乙醇(90：10v/v)
检测波长：220nm
流速：1.2mL/分钟
浓度：1.0mg/mL
进样体积：10μL
柱温：25℃
在一个实施方案中，式(I)化合物可通过以下方法来制备，所述方法包括使如上所定义的式(II)化合物与其中R’是离去基团或活化酯基的通式R’-C(＝O)R6的化合物反应的步骤。式(II)化合物可以是外消旋体或单一立体异构体(例如对映体)的形式。因此，制备式(I)化合物的方法可包括形成和/或分离式(II)化合物的立体异构体(例如对映体)以及使其与式R’-C(＝O)R6的化合物反应的其他步骤。
所述离去基团可以是任意合适的已知类型，例如J.March，AdvancedOrganic Chemistry：Reactions，Mechanisms and Structure，第4版，第352-357页，John Wiley&Sons，New York，1992所公开的那些，其通过引用并入本文(也参见第5版，John Wiley&Sons，New York2001和第6版，John Wiley&Sons，New Jersey，2007)。优选地，所述离去基团是卤素，更优选地是氯。
活化酯基对本领域技术人员来说是已知的，例如如Montalbetti，C.A.G.N.和Falque，V.，Tetrahedron(2005)61：10827-10852中所述的。
实施例
为了举例说明本发明的性质以使其可以被更清楚地理解，提供了以下非限制性实施例。然而，本领域技术人员应理解，除了以下具体描述的那些外，本文描述的本发明易于变化和修饰。
化合物合成
在Bruker UltrashieldTM400或AM300波谱仪上记录1H NMR谱。使用残留溶剂峰作为参照，在CDCl3、d6-丙酮、CD3CN、CD3OD或d6-DMSO中记录谱。化学位移按照百万分之份(ppm)计的δ标度报告，使用以下约定表示多样性：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)和前缀br(宽峰)。
在与Thermo Finnigan Surveyor HPLC系统相偶联的ThermoFinnigan LCQ Advantage或LCQ Deca质谱仪上记录质谱(ESI)。除非另有说明，否则使用Phenomenex C8(2)或C18(2)柱进行色谱。在酸性pH下，使用含有0.1％甲酸的水(溶剂A)和含有0.1％甲酸的乙腈(溶剂B)进行分离。在中性pH下，使用乙酸铵(5mM，溶剂A)和甲醇(溶剂B)进行分离。
在100至200目硅胶上或者使用Biotage SP4(GraceResolvTM二氧化硅快速柱体或C18二氧化硅填充柱体)进行快速色谱。
除非另有指明，否则实施例中所用的缩写如下：
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
ESI：电喷雾电离
MS：质谱
LCMS：液相色谱质谱联用
HPLC：高效液相色谱
NMR：核磁共振
min：分钟
h：小时
实施例：
合成11a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2- 唑-4-基)羰基]-2，3，11，11a-四 氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3′，2′：4，5]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(1)
步骤(a)：在0℃下向6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸甲酯(100mg，0.55mmol)的DMF(2mL)溶液中添加氢化钠(15mg，0.63mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时后添加2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(251mg，1.1mmol)。5分钟之后将反应液升温至室温并搅拌1小时。然后将混合物倒入冰水中，通过过滤收集所得沉淀并用己烷洗涤以得到作为白色固体的6-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸甲酯(100mg，55％产率)。
ESI-MI m/z[M+H]+330.15.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(d，J＝8.8Hz，2H)，7.25(s，1H)，7.02(d，J＝5.3Hz，1H)，6.99(d，J＝8.8Hz，2H)，6.91(d，J＝5.3Hz，1H)，5.84(s，2H)，3.90(s，3H)，3.78(s，3H).
步骤(b)：向6-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸甲酯(100mg，0.30mmol)的1，4-二氧六环(10mL)溶液中添加乙二胺(0.78mg，12mmol)并将该混合物回流加热。通过LCMS监测反应。完成后，将反应混合物在真空下浓缩并且通过快速色谱法(1％至6％甲醇-二氯甲烷)纯化残余物，以得到作为白色固体的11a-(4-甲氧基苯基)-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3′，2′：4，5]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(75mg，73％产率)。
ESI-MI m/z[M+H]+340.25.1H NMR(400MHz，CDCI3)δ7.31(d，J＝8.7Hz，2H)，7.14(s，1H)，6.96(d，J＝5.3Hz，1H)，6.82(d，J＝5.3Hz，1H)，6.78(d，J＝8.7Hz，2H)，4.52(d，J＝11.7Hz，1H)，4.25(d，J＝11.7Hz，1H)，4.02-3.89(m，1H)，3.73(s，3H)，3.64-3.51(m，1H)，3.37-3.26(m，1H)，3.08-2.94(m，1H).
步骤(c)：为了产生酰氯：向3-甲基异
Figure BDA0000457763180000371
唑-4-羧酸(140mg，1.1mmol)的二氯甲烷(3mL)冷却(冰浴)悬液中添加草酰氯(0.23mL，2.7mmol)，然后添加DMF(1滴，催化)。使混合物升温至室温并且搅拌直至反应完成(悬液溶解)。将所得溶液在真空下浓缩并且在氮气流下进一步干燥以得到粗品酰氯。
向酰氯(如上生成的，1.1mmol)的吡啶(2.4mL)冷却(冰浴)悬液中添加11a-(4-甲氧基苯基)-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3′，2′：4，5]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(75mg，0.22mmol)的吡啶(3mL)悬液。将混合物升温至室温。2小时后，LCMS表明完成反应，所以用水稀释混合物并用乙酸乙酯萃取(×3)。合并萃取物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩滤液。使用Biotage SP4(0％至10％甲醇-乙酸乙酯)通过快速色谱法纯化残余物。将所得物质溶解于乙酸乙酯并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层在真空下浓缩并且用乙酸乙酯-己烷研磨所得固体以得到作为固体的11a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA0000457763180000372
唑-4-基)羰基]-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3′，2′：4，5]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(1)(44mg，44％产率)。
ESI-MI m/z[M+H]+449.16.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(s，1H)，7.35(d，J＝9.0Hz，2H)，7.14(s.1H)，6.98(d，J＝5.3Hz，1H)，6.90(d，J＝5.3Hz，1H)，6.78(d，J＝9.0Hz，2H)，5.71(d，J＝12.6Hz，1H)，4.62(d，J＝12.6Hz，1H)，4.44-4.30(m，1H)，4.09-4.01(m，1H)，3.94-3.79(m，2H)，3.73(s，3H)，2.46(s，3H).
合成5a-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-6-[(3-甲基-1，2- 唑-4-基)羰基]-5a，6，7，8-四 氢-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑并]4′，5′：4，5]吡咯并[1，2-d]-吡嗪-10(1H)-酮(2)
Figure BDA0000457763180000381
将根据步骤(a)、(b)和(c)类似地制备的(5aS)-5a-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-6-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA0000457763180000382
唑-4-基)羰基]-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-5a，6，7，8-四氢-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑并[4′，5′：4，5]吡咯并[1，2-d]-吡嗪-10(1H)-酮或其区域异构体(5aS)-5a-(4-甲氧基苯基)-6-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA0000457763180000383
唑-4-基)羰基]-3-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-5a，6，7，8-四氢-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑并[4′，5′：4，5]吡咯并[1，2-d]-吡嗪-10(3H)-酮(27mg，0.048mmol)溶解于二氯甲烷(0.9mL)中并用三氟乙酸(2.1mL)处理。将混合物在室温下搅拌。1小时后LCMS指示完成脱保护。然后将混合物在真空下浓缩并且使用biotage SP4(EtOAc中0％至5％MeOH梯度)通过快速色谱纯化所得残余物，以得到5a-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-6-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA0000457763180000384
唑-4-基)羰基]-5a，6，7，8-四氢-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑并[4′，5′：4，5]吡咯并[1，2-d]-吡嗪-10(1H)-酮(2)或其区域异构体5a-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-6-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA0000457763180000385
唑-4-基)羰基]-5a，6，7，8-四氢-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑并[4′，5′：4，5]吡咯并[1，2-d]-吡嗪-10(3H)-酮(8.5mg，40％产率)。
ESI-M I m/z[M+H]+447.09.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(br s，1H)，8.46(br s，1H)，7.43(br d，J＝8.9Hz，2H)，6.82-6.73(m，2H)，6.69(s，1H)，6.05(d，J＝13.1Hz，1H)，4.46(d，J＝12.8Hz，1H)，4.35(ddd，J＝10.7，8.8，4.6Hz，1H)，4.00(td，J＝8.9，5.6Hz，1H)，3.83(tdd，J＝13.2，9.8，6.6Hz，2H)，3.72(s，3H)，2.52(s，3H)，2.42(d，J＝0.5Hz，3H).
参照一般方法和/或合成实施例类似地制备了表1中的化合物。
表1：化合物实施例的表征
Figure BDA0000457763180000391
Figure BDA0000457763180000401
Figure BDA0000457763180000411
Figure BDA0000457763180000421
Figure BDA0000457763180000431
生物学数据
可使用以下方法测定本发明化合物的体内和体外抗病毒活性。
RSV抗病毒测定方案
测试了本发明的化合物对抗呼吸道合胞病毒的抗病毒活性。基本按照文献(参见例如Watanabe等，1994，J.VirologicalMethods，48：257)所描述地进行细胞病变效应(cytopathic effect，CPE)测定。在96孔板中制备了测试化合物的系列稀释液。在低感染复数下(例如，RSVA2的moi为～0.01)用RSV感染HEp2细胞(1.0×104个细胞/孔)并且将其添加到板中以评估抗病毒活性。用未感染的HEp2细胞来评估化合物细胞毒性。在5％CO2气氛中于37℃下将测定物孵育5天。通过活体染料3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑
Figure BDA0000457763180000441
溴化物(MTT)的代谢来测定CPE的程度。将MTT(1mg/ml)添加到各孔中并且将板在37℃下孵育2小时。抽吸孔，添加异丙醇(200μL)并在540/650nm处读取吸光度值。使用非线性回归分析计算抑制CPE50％(EC50)和产生细胞毒性(CC50)的化合物浓度。
本发明化合物针对RSVA2的代表性活性范围示于表2中，其中RSVA2EC50平均值位于以下范围内，A：≤0.049μM，B：0.05μM至0.099μM，C：0.10μM至0.499μM，D：0.5-10.0μM和E：＞10.0μM。以本发明人的经验，重现的EC50值通常落在平均值的三个标准偏差内。
表2：化合物的RSV A2抗病毒数据
编号 活性范围 编号 活性范围 编号 活性范围
1 A 2 A 3 B
4 A 5 C 6 A
7 A 8 A 9 C
10 A 11 A 12 C
13 A 14 E 15 E
16 E 17 E 18 E
19 E 20 E 21 C
22 E 23 E 24 E
25 E 26 E 27 D
RSV融合测定
可测试本发明所选择的化合物抑制呼吸道合胞病毒之基本融合过程的能力。
RSV-F构建体的产生
通过合成产生了编码RSV A2F糖蛋白之部分的单链合成DNA寡核苷酸，所述RSV A2F糖蛋白之部分包含最佳密码子且不含潜在聚(A)添加或剪接位点(Mason等，WO02/42326)。基本根据上述方法和Morton等，2003，Virology，311：275所述的方法产生膜锚定全长F。
合胞体形成测定
基本根据在Morton等描述的方法在293细胞中测量RSV-F构建体的融合活性。例如：通过将携带目标构建体的质粒DNA(0.5μg/孔至1.5μg/孔)添加到CaPO4溶液中以对在6孔板中约80％汇合度的细胞进行转染2小时。在甘油休克和洗涤后，用胰蛋白酶消化转染细胞，并以4×104至10×104个细胞/孔添加到含有测试化合物2倍或3倍系列稀释液的96孔板中。通过目检来评估合胞体形成，并且在转染后42小时通过添加20μL CellTiter96One Solution(Promega)来定量，然后在37℃下孵育2小时。在490/690nm处读取吸光度值。使用非线性回归分析来计算相对于未处理对照培养物吸光度减少50％的化合物浓度(EC50)。
RSV棉鼠模型
可基本按照文献(Wyde等，2003，Antiviral Res.，60：221)的描述建立棉鼠模型。简言之，将重50g至100g的棉鼠用异氟烷轻度麻醉并且以100mg/kg/天经口施用化合物或载剂对照。在类似麻醉的鼠中通过对每只动物鼻内滴入约1000TCID50的RSV A2进行处理，2小时后进行病毒感染。在病毒接种4天后，将每只棉鼠处死，取出肺并且通过空斑试验测定RSV滴度。
RSV Balb/c小鼠模型
可基本按照Cianci等，2004，Antim icrobial Agents and Chemothera py，48：413的描述建立小鼠模型。简言之，将8周龄雌性Balb/c小鼠称重，
用AvertinTM腹膜内麻醉，并在感染前经口施用化合物或载剂，随后每天一次或每天两次施用。小鼠用约10000TCID50RSV A2/动物进行鼻内接种。病毒接种3天后，将每只小鼠处死，取出肺并且通过空斑试验测定RSV滴度。还可评估体重、脾和肝的重量。此外，还可测量测试化合物降低支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)中全部的和分化的(巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞)炎性细胞数目的能力。这使得能够研究与仅接种RSV的那些比较，测试化合物在用化合物处理的动物中改善对RSV感染之炎性应答的能力。
在整个说明书中和所附的权利要求书中，除非上下文另有要求，否则词语“包含(comprise)”及其变形例如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”，应理解为意指包括所述整数或步骤或者整数或步骤的组，但不排除任何其他整数或步骤或者整数或步骤的组。
在本说明书中引用的任何现有出版物、或者来源于其的信息、或者其中已知的任何内容都不会并且不应被视为承认或认可或以任何形式暗示现有出版物、或者来源于其的信息或者已知内容构成本说明书相关领域中的普通公知常识的一部分。
本发明领域的技术人员应理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下可做出许多修改。

Claims (23)

1.式(I)化合物或其盐、外消旋体、异构体和/或前药：
Figure FDA0000457763170000011
其中
-------根据可能的情况表示单键或双键；
X1是N、NR3、N-O(N-氧化物)、CHR3或CR3；
X2是CR1或NR1；
X3是CR2或NR2；
R1与R2一起形成任选地被取代的稠合5元环或任选地被取代的稠合6元环；
R3是H或任选的取代基；
R4是任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C2-6烯基、任选地被取代的C2-6炔基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的杂环基(包括杂芳基)或任选地被取代的芳基；
R5是R6、C(＝O)R6、C(＝S)R6或S(O)2R6；
R6选自任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C2-6烯基、任选地被取代的C2-6炔基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的杂环基(包括杂芳基)、任选地被取代的芳基、N(R”)2、任选地被取代的(NR”)q(R”’)qC3-8环烷基、任选地被取代的(NR”)q(R”’)q杂环基(包括杂芳基)和任选地被取代的(NR”)q(R”’)q芳基，其中每个R”独立地选自H、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C2-6烯基、任选地被取代的C2-6炔基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的杂环基(包括杂芳基)和任选地被取代的芳基，并且每个R”’独立地选自任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C2-6烯基、任选地被取代的C2-6炔基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的杂环基(包括杂芳基)和任选地被取代的芳基，并且每个q独立地为0或1；
m是选自1、2、3和4的整数，并且每个(CH2)可任选地被取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其是式(Ia)化合物或其盐、外消旋体、异构体和/或前药：
Figure FDA0000457763170000021
其中
-------根据可能的情况表示单键或双键；
X1是N、NR3、N-O、CHR3或CR3；
X2是CR1或NR1；
X3是CR2或NR2；
R1与R2一起形成任选地被取代的稠合5元芳基或杂芳基环或者任选地被取代的稠合6元芳基或杂芳基环；
R3是H或任选的取代基；
R4是任选地被取代的杂环基(包括杂芳基)或任选地被取代的芳基；
R5是C(＝O)R6或S(O)2R6；
R6选自任选地被取代的C1-4烷基、任选地被取代的C3-6环烷基、任选地被取代的杂环基(包括杂芳基)、任选地被取代的芳基、任选地被取代的(NR”)q(R”’)qC3-6环烷基、任选地被取代的(NR”)q(R”’)q杂环基(包括杂芳基)和任选地被取代的(NR”)q(R”’)q芳基，其中R”是H，R”’是C1-3烷基并且每个q独立地为0或1。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中每次出现的芳基是任选地被取代的苯基，并且每次出现的杂芳基是包含独立地选自O、N和S的1、2或3个杂原子的任选地被取代的5元杂芳基或者包含1或2个氮原子的任选地被取代的6元杂芳基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中X2是CR1并且X3是CR2，其中R1与R2一起形成任选地被取代的稠合5元芳基或杂芳基环或者任选地被取代的稠合6元芳基或杂芳基环。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其是式(Ib)化合物或其盐、外消旋体、异构体和/或前药：
Figure FDA0000457763170000031
其中
Z1、Z2和Z3各自独立地选自CHR7、CR7、N、NR7、N-O、S和O；
每个R7独立地选自H或任选的取代基；
-----、X1、R4和R5如权利要求1所定义。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其是式(Ic)化合物或其盐、外消旋体、异构体和/或前药：
Figure FDA0000457763170000032
其中
Z’1、Z’2、Z’3和Z’4各自独立地选自CHR7、CR7、N、NR7、N-O、S和O；
R7独立地选自H或任选的取代基；
-----、X1、R4和R5如权利要求1所定义。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其选自以下化合物或其盐、外消旋体、异构体和/或前药：
Figure FDA0000457763170000041
Figure FDA0000457763170000051
Figure FDA0000457763170000061
其中X1、R4和R5如权利要求1所定义，并且每个R7独立地选自H或任选的取代基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R4是任选地被取代的苯基或任选地被取代的6元杂芳基，所述6元杂芳基选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R4是对位取代的苯基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R5是C(＝O)R6，其中R6是任选地被取代的C1-4烷基、任选地被取代的C3-6环烷基、任选地被取代的杂环基(包括杂芳基)、任选地被取代的芳基、任选地被取代的NH-C3-6环烷基、任选地被取代的CH2-C3-6环烷基、任选地被取代的NH-杂芳基、任选地被取代的CH2-杂芳基、任选地被取代的NH-芳基和任选地被取代的CH2-芳基；或者R5是S(O)2R6，其中R6是任选地被取代的芳基或CH2芳基；
并且另外，其中每次出现的芳基是任选地被取代的苯基，并且每次出现的杂芳基是包含独立地选自O、N和S的1、2或3个杂原子的任选地被取代的5元杂芳基或者包含1或2个氮原子的任选地被取代的6元杂芳基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R5是C(＝O)R6。
12.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其选自以下化合物或其盐、外消旋体或对映体：
1)11a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA0000457763170000071
唑-4-基)羰基]-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3′，2′：4，5]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮；
2)5a-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-6-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA0000457763170000072
唑-4-基)羰基]-5a，6，7，8-四氢-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑并[4′，5′：4，5]吡咯并[1，2-d]吡嗪-10(1H)-酮；
3)5a-(4-甲氧基苯基)-6-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-5a，6，7，8-四氢-5H，10H-呋喃并[2′，3′：4，5]吡咯并[1，2-a]咪唑并[1，2-d]吡嗪-10-酮；
4)12a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA0000457763170000074
唑-4-基)羰基]-2，3，12，12a-四氢-1H，5H-咪唑并[1′，2′：4，5]吡嗪并[1，2-a]吲哚-5-酮；
5)5a-(4-甲氧基苯基)-6-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA0000457763170000075
唑-4-基)羰基]-5a，6，7，8-四氢-5H，10H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[2′，3′：4，5]吡咯并[1，2-d]吡嗪-10-酮；
6)11a-(4-氟苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA0000457763170000076
唑-4-基)羰基]-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3′，2′：4，5]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮；
7)1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA0000457763170000077
唑-4-基)羰基]-11a-(4-甲基苯基)-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3′，2′：4，5]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮；
8)12a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA0000457763170000078
唑-4-基)羰基]-2，3，12，12a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮；
9)12a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA0000457763170000079
唑-4-基)羰基]-2，3，12，12a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡啶并[2′，3′：4，5]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮；
10)1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00004577631700000710
唑-4-基)羰基]-12a-(4-甲基苯基)-2，3，12，12a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮；
11)12a-(4-氟苯基)-1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-2，3，12，12a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮；
12)12a-(4-氟苯基)-1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-2，3，12，12a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡啶并[2′，3′：4，5]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮；
13)1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00004577631700000713
唑-4-基)羰基]-11a-(6-甲基吡啶-3-基)-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3′，2′：4，5]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮；
14)1-(环己基羰基)-11a-(4-氟苯基)-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3′，2′：4，5]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮；
15)11a-(4-氟苯基)-1-(呋喃-2-基羰基)-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3′，2′：4，5]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮；
16)1-(环丙基羰基)-11a-(4-氟苯基)-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3′，2′：4，5]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮；
17)11a-(4-氟苯基-1-(2-甲基丙酰基)-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3′，2′：4，5]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮；
18)11a-(4-氟苯基)-1-[(5-甲基-1，2-唑-3-基)羰基]-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3′，2′：4，5]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮；
19)1-(环己基乙酰基)-11a-(4-氟苯基)-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3′，2′：4，5]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮；
20)1-[(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)羰基]-11a-(4-氟苯基)-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3′，2′：4，5]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮；
21)11a-(4-氟苯基)-1-[(5-甲基-1，3-
Figure FDA0000457763170000082
唑-4-基)羰基]-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3′，2′：4，5]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮；
22)11a-(4-氟苯基)-1-(呋喃-2-基乙酰基)-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3′，2′：4，5]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮；
23)N-苄基-11a-(4-氟苯基)-5-氧代-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3′，2′：4，5]吡咯并[1，2-d]吡嗪-1-甲酰胺；
24)N-环己基-11a-(4-氟苯基)-5-氧代-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3′，2′：4，5]吡咯并[1，2-d]吡嗪-1-甲酰胺；
25)11a-(4-氟苯基)-1-(苯基磺酰基)-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3′，2′：4，5]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮；
26)1-(苄基磺酰基)-11a-(4-氟苯基)-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3′，2′：4，5]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮；和
27)11a-(4-氟苯基)-1-[(4-硝基苯基)磺酰基]-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3′，2′：4，5]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其是单一立体异构体的形式。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中所述单一立体异构体的形式是由式(I’)表示的对映体或其盐和/或前药：
Figure FDA0000457763170000091
其中-----、X1、X2、X3、R4和R5如权利要求1所定义。
15.RSV抗病毒剂，其包含如权利要求1至14中任一项所定义的化合物或其盐、外消旋体、异构体或前药。
16.药物组合物，其包含如权利要求1至14中任一项所定义的化合物或其盐、外消旋体、异构体或前药以及可药用载体。
17.治疗RSV感染或RSV疾病或者减少潜在或预先存在之呼吸疾病的加剧的方法，其中RSV感染是所述加剧的原因，所述方法包括向有此需要的对象施用如权利要求1至14中任一项所定义化合物或其盐、外消旋体、异构体或前药或者根据权利要求16所述药物组合物的步骤。
18.如权利要求1至14中任一项所定义化合物或其盐、外消旋体、异构体或前药或者根据权利要求16所述药物组合物在制造药物中的用途，所述药物用于治疗RSV感染或RSV疾病或者减少潜在或预先存在之呼吸疾病的加剧，其中RSV感染是所述加剧的原因。
19.如权利要求1至14中任一项所定义的化合物或其盐、外消旋体、异构体或前药或者根据权利要求16所述的药物组合物，其用于治疗RSV感染或RSV疾病或者减少潜在或预先存在之呼吸疾病的加剧，其中RSV感染是所述加剧的原因。
20.用于制备如权利要求1至14中任一项所定义的其中R5是C(＝O)R6的化合物的方法，其包括使式(II)化合物与其中R’是离去基团或活化酯基的通式R’-C(＝O)R6的化合物反应的步骤；
其中所得式(I)化合物任选地被转化为其盐或前药；
并且其中-----、X1、X2、X3、R4、R6和m如权利要求1所定义。
21.式(II)化合物或其盐、外消旋体、异构体和/或前药：
Figure FDA0000457763170000102
其中-----、X1、X2、X3、R4和m如权利要求1所定义。
22.根据权利要求21所述的式(II)化合物，其是单一立体异构体的形式。
23.用于制备如权利要求20、21或22中任一项所定义的式(II)化合物的方法，其包括使式(III)前体化合物环化的步骤，
其中R是H或C1-6烷基；并且
-----、X1、X2、X3和R4如权利要求1所定义。
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