BR112017007311B1 - Espiro-indols para o tratamento e profilaxia da infecção respiratória do vírus sincicial (rsv) - Google Patents

Espiro-indols para o tratamento e profilaxia da infecção respiratória do vírus sincicial (rsv) Download PDF

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Abstract

Benzimidazóis de fórmula (I): Fórmula (I) em que: - um de X e Y é um átomo de N ou um átomo de C substituído, e o outro é CH; - L é uma ligação simples, alquileno C1-3, alquenileno C2-3 ou alquinileno C2-3; - R1 é alquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, cicloalquil de 3 a 10 membros, heterociclil de 5 a 10 membros ou heteroaril de 5 a 12 membros, cada um dos quais é não substituído ou substituído; - Z é haolgênio, haloalquil C1-6, nitro, -CN, -N(R2)2, -OR2, -SR2, -S(=O)R2, ou -S (=O)2R2; - cada R2 representa independentemente hidrogênio, alquil C1-6, alquenil C2-6 ou alquinil C2-6, em que os referidos grupos alquil, alquenil e alquinil são grupos não substituídos ou substituídos; e - m é 0 ou 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que são inibidores de RSV e podem portanto ser usados para tratar ou prevenir uma infecção por RSV.

Description

CAMPO DE INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se a compostos de benzimidazol e ao seu uso no tratamento ou prevenção de uma infecção por vírus sincicial respiratório (RSV).
ESTADO DA TÉCNICA
[002] O RSV é um vírus de RNA de cadeia simples de sentido negativo da família Paramyxoviridae. O RSV é facilmente transmitido por secreções de uma pessoa infectada através de superfícies ou transferência mão a mão. Ao contrário da gripe, não é transmitida por aerossóis de pequenas partículas. Após a inoculação bem sucedida, o período de incubação é entre quatro e seis dias, período durante o qual o vírus se espalha da nasofaringe para o trato respiratório inferior por fusão de células infectadas com células não infectadas e pelo desprendimento do epitélio necrótico. Em lactentes, juntamente com o aumento da secreção de muco e edema, isso pode levar a obstrução do muco causando hiperinflação e colapso do tecido pulmonar distal indicativo de bronquiolite. Hipoxia é comum e a capacidade de alimentação é muitas vezes prejudicada por causa de dificuldade respiratória. Na pneumonia por RSV, a infiltração inflamatória das vias aéreas consiste em células mononucleares e é mais generalizada, com envolvimento dos bronquíolos, brônquios e alvéolos. Verificou-se que a duração e o grau de derramamento viral se correlacionam com os sinais clínicos e a gravidade da doença.
[003] O RSV é a principal causa de infecções respiratórias graves em lactentes e crianças jovens em todo o mundo. As maiores morbidade e mortalidade ocorrem naqueles que nasceram prematuramente e para aqueles com doença pulmonar ou cardíaca crônica, embora muitos lactentes hospitalizados por infecção por RSV sejam, de outra forma, saudáveis. Infecção grave por RSV na infância pode levar a vários anos de sibilância recorrente e está ligada ao desenvolvimento posterior de asma.
[004] O RSV também é uma causa importante de morbidade e mortalidade em idosos e em crianças e adultos imunologicamente comprometidos, bem como aqueles com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e insuficiência cardíaca congestiva (ICC).
[005] RSV tem uma incidência sazonal; É altamente previsível e ocorre nos invernos de ambos os hemisférios, de setembro a maio na Europa e América do Norte, atingindo o pico em dezembro e janeiro, e pode ocorrer ao longo do ano em países tropicais. Afeta mais de 90% dos lactentes e crianças pequenas até aos dois anos de idade e a imunidade natural é de curta duração; Muitos serão infectados novamente a cada ano. Como com a gripe, em idosos, o RSV causa cerca de 10% das hospitalizações de inverno com uma mortalidade associada de 10%.
[006] O tratamento anti-RSV atual envolve o uso de um anticorpo monoclonal para RSV, chamado palivizumab. Tal uso de palivizumab é um tratamento profilático, ao invés de terapêutico, de RSV. Embora este anticorpo seja frequentemente eficaz, o seu uso é restrito a recém-nascidos prematuros e lactentes com alto risco. De facto, a sua utilidade limitada significa que não está disponível para muitas pessoas que necessitam de tratamento anti-RSV. Há, portanto, uma necessidade urgente de alternativas eficazes ao tratamento anti-RSV existente.
[007] Adicionalmente, vários compostos foram propostos como inibidores de RSV, incluindo compostos baseados em benzimidazol. Por exemplo, “KD Combrink et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17 (2007), 4784-4790” descreve o composto BMS-433771 e suas variantes. Outros compostos baseados em benzimidazol são revelados em WO-02/062290, WO-03/053344 e WO-10/103306.
[008] O documento WO 2013/068769 descreve compostos espirocíclicos com atividade contra RSV. No entanto, existe a necessidade de identificar outros compostos, e em particular compostos com perfis farmacocinéticos favoráveis.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[009] Verificou-se agora que uma nova série de benzimidazóis que são ativos como inibidores de RSV com uma farmacocinética favorável.
[0010] Desse modo, a presente invenção proporciona um composto que é um benzimidazol de fórmula (I):
Figure img0001
Fórmula (I) em que: - um de X e Y é um átomo de N ou um átomo de C substituído, e o outro é CH; - L é uma ligação simples, alquileno C1-3, alquenileno C2-3 ou alquinileno C2-3; - R1 é alquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, cicloalquil de 3 a 10 membros, heterociclil de 5 a 10 membros ou heteroaril de 5 a 12 membros, cada um dos quais é não substituído ou substituído; - Z é halogênio, haloalquil C1-6, nitro, -CN, -N(R2)2, -OR2, - SR2, -S (=O)R2, ou -S (=O)2R2; - cada R2 representa independentemente hidrogênio, alquil C1-6, alquenil C2-6 ou alquinil C2-6, em que os referidos grupos alquil, alquenil e alquinil são grupos não substituídos ou substituídos; e - m é 0 ou 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0011] Quando qualquer grupo, anel, substituinte ou grupo aqui definido é substituído, é tipicamente substituído por Q tal como definido abaixo.
[0012] Um grupo ou uma porção alquil C1-6 é linear ou ramificado. Um grupo alquil C1-6 é tipicamente um grupo alquil C1-4, ou um grupo alquil C4-6. Exemplos de grupos e porções alquil C1-6 incluem metil, etil, n- propil, i-propil, n-butil, i-butil, t-butil, n-pentil, i-pentil (isto é, 3-metilbut-1-il) ,T- pentil (isto é, 2-metilbut-2-il), neopentil (isto é, 2,2-dimetilpropan-1-il), n-hexil, i- hexil (isto é 4-metilpentan-1-il) (isto é, 3-metilpentan-3-ilo) e neopentil ((isto é 3,3-dimetilbutan-1-ilo). Para evitar dúvidas, quando duas porções alquil estão presentes num grupo, as porções alquil podem ser iguais ou diferentes. Um grupo alquil C1-6 é não substituído ou substituído, tipicamente por um ou mais grupos Q como definidos abaixo. Por exemplo, um grupo alquil C1-6 é não substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 grupos Q como definido abaixo.
[0013] Q é halo, nitro, -CN, OH, alcoxi C1-6, hidroxialquil C1-6, alquiltio C1-6, haloalquil C1-6, haloalcoxi C1-4, -CO2R''', -NR'''2, SR’‘‘, -S (=O)R’‘‘, -S (= O)2R’‘‘, cicloalquil C3-C10, heterociclil de 5 a 10 membros, aril de 5 a 12 heteroaril de 5 a 12 membros, em que cada R’‘‘ é selecionado independentemente de entre H, alquil C1-6, cicloalquil C3-10, heterociclil de 5 a 10 membros, aril de 5 a 12 membros e heteroaril de 5 a 12 membros.
[0014] Um grupo ou porção alquenileno C1-3 é um grupo hidrocarboneto alifático divalente saturado ou não substituído, linear ou ramificado, não substituído ou contendo 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos incluem grupos metileno, etileno, n-propileno e i-propileno e porções. Quando o grupo alquileno é substituído é tipicamente substituído por um grupo Q como definido acima.
[0015] Um grupo alquenil C2-6 é um radical hidrocarboneto linear ou ramificado não substituído ou substituído de dois a seis átomos de carbono com pelo menos um local de insaturação, isto é, uma ligação dupla carbono-carbono sp2. Um grupo alquenil pode ter orientação "cis" ou "trans" ou, alternativamente, orientação "E" ou "Z". Tipicamente, é um grupo alquenil C2-4 ou um grupo alquenil C4-6. Exemplos incluem etilenilo ou vinilo (- CH=CH2), e alilo (-CH2CH=CH2). Quando o grupo alquenil está substituído é tipicamente substituído por um grupo Q tal como definido acima.
[0016] Um grupo ou unidade alquenileno C2-3 é um grupo hidrocarboneto alifático divalente, linear ou ramificado, ou ramificado, contendo dois ou três átomos de carbono com pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono sp2. Um grupo alquenileno pode ter orientação "cis" ou "trans" ou, alternativamente, orientação "E" ou "Z". Exemplos incluem -CH = CH-, - CH=CHCH2- e -CH2CH=CH- grupos e porções.
[0017] Um grupo alquinil C2-6 é um radical hidrocarboneto linear ou ramificado não substituído ou substituído de dois a seis átomos de carbono com pelo menos um local de insaturação, isto é, uma ligação tripla carbono-carbono sp. Tipicamente, é um grupo alquinil C2-4 ou um grupo alquinil C4-6. Um grupo alquinil pode ter orientação "cis" ou "trans" ou, alternativamente, orientação "E" ou "Z". Exemplos incluem etinilo (C=CH) ou propinil (propargil, CH2C=CH). Quando um grupo alquinil está substituído, é tipicamente substituído por um ou mais grupos Q como definidos acima.
[0018] Um grupo alquenileno C2-3 é um grupo hidrocarboneto alifático divalente, linear ou insaturado, contendo dois ou três átomos de carbono com uma ligação tripla carbono-carbono sp. Um grupo alquinileno pode ter orientação "cis" ou "trans" ou, alternativamente, orientação "E" ou "Z". Exemplos incluem grupos -C=C-, -C=CCH2- e -CH2C=C- e porções.
[0019] Um grupo alcoxi C1-6 é linear ou ramificado. É tipicamente um grupo alcoxi C1-4, por exemplo um grupo metoxi, etoxi, propoxi, i-propoxi, n-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi ou tert-butoxi. Um grupo alcoxi C1-6 é não substituído ou substituído, tipicamente por um ou mais grupos Q como definido.
[0020] Um grupo alquiltio C1-6 é linear ou ramificado. É tipicamente um grupo alquiltio C1-4, por exemplo um grupo metiltio, etiltio, propiltio, i-propiltio, n-propiltio, n-butiltio, sec-butiltio ou terc-butiltio. Um grupo alquiltio C1-6 é não substituído ou substituído, tipicamente por um ou mais grupos Q como definido.
[0021] Um grupo halogênio ou halo é F, Cl, Br ou I. De preferência é F, Cl ou Br. Um grupo alquil C1-6 substituído com halogênio pode ser designado por haloalquil C1-6, o que significa um grupo alquil C1-6 como definido acima em que um ou mais hidrogênios é substituído por halo. De modo semelhante, um grupo alcoxi C1-6 substituído por halogênio pode ser designado "haloalcoxi C1-6", o que significa um grupo alcoxil C1-6 , como definido acima em que um ou mais hidrogênios são substituídos por halo. Tipicamente, haloalquil C1-6 ou haloalcoxi C1-6 é substituído por 1, 2 ou 3 os referidos átomos de halogênio. Os grupos haloalquil e haloalcoxi incluem grupos per-haloalquil e per-haloalcoxi tais como -CX3 e -OCX3 em que X é um halogênio, por exemplo -CF3-Cl3-OCF3 e -OCCI3.
[0022] Um grupo hidroxialquil C1-6 é um grupo alquil C1-6 como definido acima, substituído por um ou mais grupos OH. Tipicamente, é substituído por um, dois ou três grupos OH. De preferência, é substituído por um único grupo OH.
[0023] Um grupo aril de 5 a 12 membros é um grupo carbocíclico aromático contendo de 5 a 12 átomos de carbono, por exemplo de 6 a 10 átomos de carbono, tais como 6 ou 10 átomos de carbono. É monocíclico ou um sistema de anel bicíclico fundido no qual um anel aromático é fundido com outro anel carbocíclico aromático. Exemplos de um grupo arilo de 5 a 12 membros incluem fenil e naftalenilo. Quando substituído, um grupo arilo é tipicamente substituído por alquil C1-4 ou um grupo Q tal como definido acima, por exemplo, por 1, 2 ou 3, grupos selecionados de um grupo alquil C1-4 e um grupo Q tal como definido acima.
[0024] Um grupo aralquil é um grupo aril, como definido acima, ligado a um grupo alquil, como definido acima. Exemplos incluem benzil.
[0025] Um grupo cicloalquil C3-10 é um anel hidrocarboneto saturado tendo desde 3 até 10 átomos de carbono. Um grupo cicloalquil C3-10 pode ser, por exemplo, cicloalquil C3-C7 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexil ou ciclo-heptilo. Tipicamente, é C3-C6 cicloalquil, por exemplo ciclopropilo, ciclobutilo ou ciclopentilo. Numa forma de realização é ciclopropilo. Um grupo cicloalquil C3-10 é não substituído ou substituído, tipicamente por um ou mais grupos Q como definido acima.
[0026] Um grupo ou porção heteroaril de 5 a 12 membros é um grupo heterocíclico aromático de 5 a 12 membros que contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de O, N e S. É monocíclico ou bicíclico. Tipicamente, contém um átomo de N e 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais selecionados a partir de O, S e N. Pode ser, por exemplo, um grupo heteroaril de 5 a 7 membros, por exemplo um grupo de 5 ou 6 membros N contendo heteroaril. Exemplos incluem grupos piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, furanil, tienil, pirazolidinil, pirrolil, oxadiazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolilo, tiadiazolil, imidazolil e pirazolil. Preferem-se os grupos furanil, tienil, piridil e pirimidil. Quando substituído, um grupo heteroaril é tipicamente substituído por um ou mais, e. 1, 2 ou 3, grupos selecionados de alquil C1-4 e um grupo Q tal como definido acima.
[0027] Uma porção heterocíclica de 5 a 10 membros é um anel carbocíclico C5-10 não aromático, monocíclico ou bicíclico, não saturado ou insaturado, no qual pelo menos um, por exemplo, 1, 2 ou 3 átomos de carbono no anel são substituídos por um Um átomo ou um grupo selecionado a partir de O, S, SO, SO2, CO e N. Tipicamente, é um anel C5-10 saturado em que 1, 2 ou 3 dos átomos de carbono no anel são substituídos por um átomo ou grupo selecionado a partir de O, S, SO2, CO e NH. Mais tipicamente, é um anel monocíclico, de preferência um anel C5-C6 monocíclico. Exemplos incluem piperidilo, piperidin-2,6-dionilo, piperidin-2-onilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, S, S-dioxotiomorfolinilo, 1,3-dioxolanilo, pirrolidinilo, imidazol-2- onilo, pirrolidin-2-onilo, Tetrahidrofuranilo e tetra-hidropiranilo.
[0028] Para evitar dúvidas, embora as definições acima de grupos heteroaril e heterociclil referem-se a um átomo de "N" que pode estar presente no anel, como será evidente para um químico experiente o átomo de N será protonado (ou levará um substituinte Como definido acima) se estiver ligado a cada um dos átomos do anel adjacentes através de uma ligação simples. Tais formas protonadas são abrangidas pelas presentes definições de grupos heteroaril e heterociclil.
[0029] Tipicamente, quando um de X e Y é um átomo de C substituído, é um átomo de C substituído com Q como definido acima. Mais tipicamente, quando um de X e Y é um átomo de C substituído, é um átomo de C substituído com halo, nitro, -CN, OH, alcoxi C1-6, hidroxialquil C1-6, alquiltio C1-6, haloalquil C1-6, haloalcoxi, C1-4, -CO2R’‘‘, -NR'”2, -SR’‘‘, -S(=O)R’‘‘ ou -S (=O)2R’‘‘, em que R’‘‘ é selecionado independentemente de entre H e alquil C1-6.
[0030] De preferência, quando um de X e Y é um átomo de C substituído, é um átomo de C substituído com halo, nitro, -CN, OH, alcoxi C1-4, hidroxialquil C1-4, alquiltio C1-4, haloalquil C1-4, haloalcoxi C1-4, - CO2R’‘‘, -NR'”2, -SR’‘‘, -S(=O)R’‘‘ ou -S (=O)2R’‘‘, em que R’‘‘ é selecionado independentemente de H e alquil C1-4. Mais preferencialmente, quando um de X e Y é um átomo de C substituído, é um átomo de C substituído com halo, nitro, -CN, OH. Ainda mais preferencialmente, quando um de X e Y é um átomo de C substituído, é um átomo de C substituído com um átomo de halogênio. Mais preferencialmente, quando um de X e Y é um átomo de C substituído, é um átomo de C substituído com um átomo de flúor.
[0031] Assim, em algumas concretizações, um de X e Y é um átomo de N ou um átomo de C substituído com um átomo de halogênio, e o outro é CH. Tipicamente, nestas formas de realização um de X e Y é um átomo de N ou C substituído com um átomo de flúor, e o outro é CH.
[0032] Em algumas concretizações, R1 é alquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, heterociclil de 5 a 10 membros ou heteroaril de 5 a 12 membros, cada um dos quais é não substituído ou substituído.
[0033] Tipicamente, quando R1 é um grupo heterocíclico ou heteroaril, o referido grupo heterocíclico ou heteroaril contém um, dois ou três heteroátomos, mais tipicamente um ou dois heteroátomos, e preferencialmente um heteroátomo. Tipicamente, os referidos heteroátomos são selecionados entre N, O e S. Mais tipicamente, os heteroátomos são selecionados a partir de N e O. De preferência, os referidos heteroátomos são O.
[0034] Tipicamente, quando R1 é substituído, é substituído com um ou mais grupos (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 grupos) Q como definido acima. Mais tipicamente quando R1 é substituído, é substituído com um ou mais grupos (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 grupos) selecionados entre halo, nitro, -CN, OH, alcoxi C1-6, hidroxialquil C1-6, alquiltio C1-6, haloalquil C1-6, haloalcoxi C1-4, -CO2R''', -NR'''2, SR’‘‘, -S(=O)R’‘‘, -S(= O)2R’‘‘, em que cada R’‘‘ é selecionado independentemente de entre H e alquil C1-6.
[0035] Ainda mais tipicamente, quando R1 é substituído, é substituído com um ou mais grupos (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 grupos) selecionados de halo, nitro, -CN, OH, alcoxi C1-4, hidroxialquil C1-4, C1 -4 alquiltio, C1-4 haloalquil, C1-4 haloalcoxi, -CO2R’‘‘, -NR' '2, -SR’‘‘, -S (= O) R’‘‘e -S (= O ) 2R’‘‘, halo, nitro, -CN, OH, alcoxi C1-4, hidroxialquil C1-4, alquiltio C1-4, haloalquil C1-4, haloalcoxi C1-4, -CO2R''', -NR'''2, SR’‘‘, -S(=O)R’‘‘, - S(= O)2R’‘‘, em que cada R’‘‘ é selecionado independentemente de H e alquil C1-4.
[0036] De preferência, quando R1 é substituído, é substituído com um ou mais grupos (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 grupos) selecionados de halo, nitro, -CN, OH. Mais preferencialmente, quando R1 é substituído, é substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4, tipicamente 3) átomos de halo.
[0037] Ainda mais preferencialmente, quando R1 é substituído, é substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4, tipicamente 3) átomos de flúor.
[0038] De preferência, em algumas formas de realização, quando R1 é substituído, é substituído com um ou mais grupos (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 grupos) selecionados de halo, nitro, -CN, OH. Mais preferencialmente, quando R1 é substituído, é substituído com um ou mais átomos de halogênio (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4, tipicamente 3) ou um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4, tipicamente 1) grupos OH. Ainda mais preferencialmente, quando R1 é substituído, é substituído com um ou mais átomos de flúor (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4, tipicamente 3) ou um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4, tipicamente 1) grupos -OH.
[0039] Tipicamente, R1 é alquil C3-6, alquenil C3-6, heterociclil de 5 a 6 membros ou heteroaril de 5 ou 6 membros, cada um dos quais é não substituído ou substituído. Mais tipicamente R1 é alquil C3-6, alquenil C3-6, ou 5 heterociclil de 5 a 6 membros cada um dos quais é não substituído ou substituído (por exemplo, substituído com 1 ou mais átomos de halogênio).
[0040] Tipicamente, em algumas concretizações, R1 é alquil C3-6, alquenil C3-6, cicloalquil de 5 ou 6 membros, heterociclil de 5 ou 6 membros ou heteroaril de 5 ou 6 membros, cada um dos quais está não substituído ou substituído. Mais tipicamente, R1 é alquil C3-6, alquenil C3-6, cicloalquil de 5 ou 6 membros ou heterociclil de 5 ou 6 membros, cada um dos quais é não substituído ou substituído (por exemplo, substituído com 1 ou mais grupos cada um dos quais é selecionado independentemente a partir de um átomo de halogênio e um grupo -OH).
[0041] Preferencialmente, R1 é alquil C3-6, ou heterociclil de 5 ou 6 membros cada um dos quais é não substituído ou substituído (por exemplo, substituído com 1 ou mais átomos de halogênio). Mais preferencialmente R1 é alquil C5-6 que é não substituído ou substituído (por exemplo substituído com 1, 2, 3 ou 4 átomos de halogênio), ou heterociclil não substituído de 6 membros. Ainda mais preferencialmente R1 é isopentil ou n-butil que é não substituído ou substituído com 3 átomos de flúor, ou R1 é tetra-hidropiranil não substituído. Mais preferencialmente, R1 é isopentil não substituído, n-butil que está substituído com 3 átomos de flúor, ou R1 é tetra- hidropiranil não substituído.
[0042] Preferencialmente, em algumas concretizações, R1 é alquil C3-6, cicloalquil de 5 ou 6 membros ou heterociclil de 5 ou 6 membros cada um dos quais é não substituído ou substituído (por exemplo, substituído com 1 ou mais grupos, cada um dos quais é independentemente Selecionado de entre um átomo de halogênio e um grupo - OH). Mais preferencialmente R1 é alquil C5-6 que é não substituído ou substituído (eg substituído com 1, 2, 3 ou 4 átomos de halogênio), heterociclil não substituído de 6 membros, ou cicloalquil substituído com 6 membros (por exemplo, substituído com 1, 2, 3 ou 4 grupos -OH). Ainda mais preferencialmente R1 é tetrahidropiranil não substituído, hidroxiciclohexil, ou isopentil ou n-butil, o qual isopentil ou grupo n-butilo é não substituído ou substituído com 3 átomos de flúor. Mais preferencialmente R1 é tetra- hidropiranilo não substituído, hidroxiciclohexil, isopentilo não substituído ou n- butil que está substituído com 3 átomos de flúor.
[0043] Tipicamente, L é uma ligação simples, alquileno C1-3. De preferência, L é uma ligação simples ou alquileno C1.
[0044] Tipicamente, Z é halogênio, haloalquil C1-6, nitro, -CN, -N(R2)2, -OR2, -SR2, -S (=O)R2, ou -S (=O)2R2. Mais tipicamente, Z é halo, haloalquil C1-6 (por exemplo haloalquil C1-4, haloalquil C1-2 ou haloalquil C1), -N(R2)2, -OR2. Ainda mais tipicamente Z é -N(R2)2, -OR2, um átomo de halogênio ou haloalquil C1-6. Preferencialmente Z é halo ou -N(R2)2. Mais preferencialmente Z é fluoro, cloro, NH2, NHCH3 ou N(CH3)2. Ainda mais preferencialmente Z é cloro ou NH2.
[0045] Tipicamente, quando R2 é um grupo alquil, alquenil ou alquinil substituído, o referido grupo alquil, alquenil ou alquinil é substituído com um ou mais grupos (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 grupos) selecionados a partir de halo, nitro, -CN, OH, alcoxi C1-4, hidroxialquil C1-4, alquiltio C1-4, haloalquil C1-4, haloalcoxi C1-4, -CO2R''', -NR'''2, SR’‘‘, -S(=O)R’‘‘, - S(=O)2R’‘‘, em que cada R’‘‘ é selecionado independentemente de entre H, alquil C1-4. Mais tipicamente, quando R2 é um grupo alquil, alquenil ou alquinil substituído, o referido grupo alquil, alquenil ou alquinil é substituído com um ou mais grupos (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 grupos) selecionados a partir de halo, nitro, -CN, OH.
[0046] Tipicamente, cada R2 é independentemente hidrogênio, alquil C1-4, alquenil C2-4 ou alquinil C2-4, em que os referidos grupos alquil, alquenil e alquinil são não substituídos ou substituídos. De preferência cada R2 é independentemente hidrogênio ou alquil C1-4, em que o referido grupo alquil é não substituído ou substituído. Mais preferencialmente cada R2 é independentemente hidrogênio ou alquil C1-4não substituído. Ainda mais preferencialmente cada R2 é independentemente hidrogênio ou metilo não substituído. Mais preferencialmente cada R2 é hidrogênio.
[0047] Tipicamente, m é 1.
[0048] Em certas formas de realização preferidas, L é uma ligação direta e Z é um átomo de halogênio (por exemplo, Z é um átomo de cloro). Noutras formas de realizações preferidas, L é um grupo alquileno C1 e Z é -N(R2)2 (por exemplo, Z é -NH2).
[0049] Numa forma de realização particularmente preferida dos compostos da invenção, na fórmula (I): - um de X e Y é um átomo de N ou C substituído com um átomo de flúor, e o outro é CH; - R1 é alquil C5-6, que é não substituído ou substituído com um, dois, três ou quatro átomos de flúor, ou tetrahidropianil não substituído - m é 1 - L é uma ligação simples ou alquileno C1; e - Z é NH2 ou um átomo de cloro.
[0050] Noutra forma de realização particularmente preferida dos compostos da invenção, na fórmula (I): - um de X e Y é um átomo de N ou C substituído com um átomo de flúor, e o outro é CH; - R1 é alquil C5-6, que é não substituído ou substituído com um, dois, três ou quatro átomos de flúor, R1 é ciclohexil que é não substituído ou substituído com um ou dois grupos -OH, ou R1 é tetrahidropian substituído; - m é 1 - L é uma ligação simples ou alquileno C1; e - Z é NH2 ou um átomo de cloro.
[0051] Os compostos específicos da invenção incluem: - 1’-{[5-(aminometil)-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-1,3- benzodiazol-2-il] metil} -6'- fluoro-1', 2'- dihidrospiro [ciclopropano-1,3'-indol] -2'- ona; - 1’- ((5- (aminometil) -1- (4,4,4- trifluorobutil) -1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) espiro [ciclopropano-1,3'-pirrolo [2 , 3-b] piridin] -2 '(1'H) - ona; - 1’- ((5-cloro-1- (tetra-hidro-2H-piran-4-il) -1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) espiro [ciclopropano- 1,3'- pirrolo [2 , 3-c] piridin] -2 '(1'H) - ona; - 1’- ((5- (aminometil) -1-isopentil-1H-benzo [d] imidazol-2- il) metil) espiro [ciclopropano-1,3'-pirrolo [2,3-b] piridin] 2 '(1'H) -ona; - 1’- ((5- (aminometil) -1-isopentil-1H-benzo [d] imidazol-2- il) metil) espiro [ciclopropano-1,3'-pirrolo [2,3-c] piridin] 2 '(1'H) -ona; e - 1’- ((5- (aminometil) -1- (tetra-hidro-2H-piran-4-il) -1H- benzo [d] imidazol-2-il) metil) -6'- fluorospiro [ciclopropano- 3'-indolin] -2'-ona; - 1’- ((5- (aminometil) -1 - ((1R, 4R) -4-hidroxiciclo-hexil) - 1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) -6'- fluorospiro [ciclopropano- 1, 3'-indolin] -2'- ona e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos..
[0052] Em certas formas de realização, os compostos específicos da invenção incluem: - 1’- {[5- (aminometil) -1- (4,4,4-trifluorobutil) -1H-1,3- benzodiazol-2-il] metil} -6'- fluoro-1', 2'- Dihidrospiro [ciclopropano-1,3'-indol] -2'- ona; - 1’- ((5- (aminometil) -1- (4,4,4- trifluorobutil) -1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) espiro [ciclopropano-1,3'-pirrolo [2 , 3-b] piridin] -2 '(1'H) - ona; - 1’- ((5-cloro-1- (tetra-hidro-2H-piran-4-il) -1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) espiro [ciclopropano- 1,3'- pirrolo [2 , 3-c] piridin] -2 '(1'H) - ona; - 1’- ((5- (aminometil) -1-isopentil-1H-benzo [d] imidazol-2- il) metil) espiro [ciclopropano-1,3'-pirrolo [2,3-b] piridin] 2 '(1'H) -ona; - 1’- ((5- (aminometil) -1-isopentil-1H-benzo [d] imidazol-2- il) metil) espiro [ciclopropano-1,3'-pirrolo [2,3-c] piridin] 2 '(1'H) -ona; e - 1’- ((5- (aminometil) -1- (tetra-hidro-2H-piran-4-il) -1H- benzo [d] imidazol-2-il) metil) -6'- fluorospiro [ciclopropano- 3'-indolin] -2'-ona; - 1’- ((5- (Aminometil) -1 - ((1R, 4R) -4-hidroxiciclo-hexil) - 1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) -6'- fluorospiro [ciclopropano- 1, 3'-indolin] -2'- ona e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0053] Os compostos preferidos da invenção incluem 1’- {[5- (aminometil) -1- (4,4,4-trifluorobutil) -1H-1,3-benzodiazol-2-il] metil} - 6'fluoro-1', 2'-di-hidrospiro [ciclopropano-1,3'-indol] -2'-ona.
[0054] Em algumas concretizações, quando -L-Z é alcoxil C1-6, halogênio, trifluorometio ou ciano, R1 não é alquil C1-6 substituído por R100, em que R100 é selecionado de alquilsulfonilfenilo C1-6, tietan-3-il, dioxotietano-3-il, oxetan-3-il, aminooxetan-3-il, hidroxi, alquilsufinilo C1-6,
Figure img0002
.6alquil trifluorometil- C1.6alquileno- aminocarboniloxi
Figure img0003
; em que R108 é alquil C1-6, cicloalquil, alquilcarbonilamino C1-6, alquilamino C1-6, di- C1-6alquilamino, amino, morfolinil, pirrolidinil,
Figure img0004
ou alquileno C1-6-COR109; em que R109 é alcoxi C1-6, amino, hidroxi, cicloalquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino (alquil C1-6) alquilsulfonilamino C1-6 (alquil C1-6), ou alquil C2-6- NR110R111; em que R110 é hidrogênio, R111 é hidrogênio, alcoxicarbonil C1-6, alquilcarbonil C1-6, alquilsulfonil C1-6, ou hidroxi- C1-6alquil, ou R110 e R111, em conjunto com o átomo de nitrôgenio ao qual está ligados,
Figure img0005
que é não substituído ou substituído por hidroxi, alquilcarbonil C1-6 ou alquilsulfonilo C1-6.
[0055] Em algumas concretizações, quando -L-Z é alcoxil C1-6, halogênio, trifluorometil ou ciano, R1 é alquenil C1-6, alquinil C1-6, heterociclil de 5 a 10 membros ou heteroaril de 5 a 12 membros, cada um dos quais é substituído ou não substituído (por exemplo, substituído por um ou mais grupos Q como definido acima), ou R1 é alquil C1-6 que é não substituído ou substituído por um ou mais grupos (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 grupos) selecionados a partir de halo, nitro, -CN, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, haloalquil C16, haloalcoxi C1-4, CO2R''', -NR'''2, -SR’‘‘, cicloalquil C3-C10, heterociclil de 5 a 10 membros ou heteroaril de 5 a 12 membros, em que cada R’‘‘ é selecionado independentemente de entre H, alquil C1-6, cicloalquil C3-10, heterociclil de 5 a 10 membros, aril de 5 a 12 membros e heteroaril de 5 a 12 membros. Tipicamente, em tais formas de realização, quando -LZ é alcoxi C1-6, halogênio, trifluorometil ou ciano, R1 é heterocíclico de 5 a 10 membros ou heteroaril de 5 a 12 membros, cada um dos quais é não substituído ou substituído (por exemplo, substituído por um ou mais grupos Q como definido acima), ou R1 é um grupo alquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, grupo alquil, alquenil ou alquinil não substituído ou substituído por um ou mais grupos (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 grupos) selecionados a partir de halo, nitro, -CN, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, haloalquil C1-6, haloalcoxi C1-4, CO2R''', -NR'''2, -SR’‘‘,cicloalquil C3-C10, heterociclil de 5 a 10 membros ou heteroaril de 5 a 12 membros, em que cada R’‘‘ é selecionado independentemente de H, alquil C1-6, cicloalquil C3-C10, heterociclil de 5 a 10 membros, aril de 5 a 12 membros e heteroaril de 5 a 12 membros.
[0056] Em algumas concretizações, -L-Z não é alcoxi C1-6, halogênio, trifluorometil ou ciano. Por exemplo, em algumas concretizações Z é nitro, -N(R2)2, -SR2, -S(=O)R2, ou -S(=O)2R2 e L é como definido acima.
[0057] Em algumas concretizações, R1 não é alquil C16 substituído com R100, em que R100 é como definido acima. Por exemplo, em algumas concretizações, R1 é alquenil C2-6, alquinil C2-6, heterociclil de 5 a 10 membros ou heteroaril de 5 a 12 membros, cada um dos quais é não substituído ou substituído; (por exemplo, substituído por um ou mais grupos Q como definido acima), ou R1 é alquil C1-6 que é não substituído ou substituído por um ou mais grupos (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 grupos) selecionados a partir de halo, nitro, -CN, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, haloalquil C1-6, haloalcoxi C1-4, - CO2R''', -NR'''2, SR’‘‘, cicloalquil C3-C10, heterociclil de 5 a 10 membros, aril de 5 a 12, em que cada R’‘‘ é selecionado independentemente de entre H, alquil C16, cicloalquil C3-10, heterociclil de 5 a 10 membros, aril de 5 a 12 membros e heteroaril de 5 a 12 membros.
[0058] Em algumas concretizações, quando -L-Z é cloro, R1 não é alquil C1-6 substituído por -S (= O)2R’‘‘, em que R’‘‘ é H ou alquil C1-4.
[0059] Em algumas concretizações, quando -LZ é cloro, R1 é alquenil C2-6, alquinil C2-6, heterociclil de 5 a 10 membros ou heteroaril de 5 a 12 membros, cada um dos quais é não substituído ou substituído (por exemplo, substituído por um ou mais grupos Q como definido acima), ou R1 é alquil C1-6 que é não substituído ou substituído por um ou mais grupos (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 grupos) selecionados a partir de halo, nitro, - CN, OH, alcoxi C1-6, hidroxialquil C1-6, alquiltio C1-6, haloalquil C1-6, haloalcoxi C1-4, -CO2R''', -NR'''2, SR’‘‘, -S (=O)R’‘‘,cicloalquil C3-C10, heterociclil de 5 a 10 membros, aril de 5 a 12 heteroaril de 5 a 12 membros, em que cada R’‘‘ é selecionado independentemente de entre H, alquil C1-6, cicloalquil C3-10, heterociclil de 5 a 10 membros, aril de 5 a 12 membros e heteroaril de 5 a 12 membros.
[0060] Em algumas concretizações, -L-Z não é cloro. Por exemplo, em algumas concretizações, Z é F, Br, I, haloalquil C1-6, nitro, - CN, -N(R2)2, -OR2, -SR2, -S (= O) R2 ou -S ( = O) 2R2, e L é como definido acima. Tipicamente, nestas concretizações, Z é haloalquil C1-6, nitro, -CN, -N (R2) 2, -OR2, -SR2, -S(=O)R2 ou -S(=O)2R2 e L É como definido acima.
[0061] Em algumas concretizações, R1 é não alquil C16, substituído por -S(=O)2R’‘‘,em que R’‘‘ é H ou alquil C1-4. Por exemplo, em algumas concretizações, R1 é alquenil C2-6, alquinil C2-6, heterociclil de 5 a 10 membros ou heteroaril de 5 a 12 membros, cada um dos quais é não substituído ou substituído (por exemplo, substituído por um ou mais grupos Q como definido acima), ou R1 é alquil C1-6 que é não substituído ou substituído por um ou mais grupos (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 grupos) selecionados a partir de halo, nitro, -CN, OH, hidroxialquil C1-6, alquiltio C1-6, haloalquil C1-6, haloalcoxi C1-4, -CO2R''', -NR'''2, SR’‘‘, -S(=O)R’‘‘, cicloalquil C3-C10, heterociclil de 5 a 10 membros, aril de 5 a 12 heteroaril de 5 a 12 membros, em que cada R’‘‘ é selecionado independentemente de entre H, alquil C1-6, cicloalquil C3-10, heterociclil de 5 a 10 membros, aril de 5 a 12 membros e heteroaril de 5 a 12 membros. Tipicamente, nestas concretizações, R1 é heterociclil de 5 a 10 membros ou heteroaril de 5 a 12 membros, cada um dos quais é não substituído ou substituído (por exemplo, substituído por um ou mais grupos Q como definido acima), ou R1 é alquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, grupo alquil, alquenil ou alquinil não substituído ou substituído por um ou mais grupos (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 grupos) selecionados a partir de halo, nitro, -CN, OH, alcoxi C1-6, hidroxialquil C1-6, alquiltio C1-6, haloalquil C1-6, haloalcoxi C1-4, - CO2R''', -NR'''2, SR’‘‘, -S (=O)R’‘‘, -S (= O)2R’‘‘, cicloalquil C3-C10, heterociclil de 5 a 10 membros, aril de 5 a 12 heteroaril de 5 a 12 membros, em que cada R’‘‘ é selecionado independentemente de entre H, alquil C1-6, cicloalquil C3-10, heterociclil de 5 a 10 membros, aril de 5 a 12 membros e heteroaril de 5 a 12 membros.
[0062] Em algumas concretizações, quando -L-Z é halo, R1 não é azetidinilo, que é não substituído ou substituído por alquilsulfonilo C1-6; Alcoxicarbonilpirrolidinilo C1-6; alquilcarbonilpirrolidinilo C1-6; Cicloalquil, que é não substituído ou substituído por alquil C1-6, alquilsulfonilo C1-6, carboxi, halogênio ou hidroxi; Dioxo-tetra-hidrotiofenilo, que é não substituído ou substituído por alquil C1-6; Dioxo-tetra-hidrotiopiranilo; Dioxo- tietanilo; Oxo-tietanilo; Oxo-pirrolidinilo, o qual é mão substituído ou substituído com alquil C1-6; Oxetanilo; Oxopiperidinilo; Piperidinilo; Tetrahidrofuranilo;
Figure img0006
[0063] Em algumas concretizações, quando -L-Z é halo, R1 não é alquil substituído por um ou mais grupos hidroxilo, R1 não é cicloalquil, e R1 não é heterociclil. Por exemplo, em algumas concretizações, quando -LZ é halo, R1 é alquenil C2-6, alquinil C2-6, heteroaril de 5 a 12 membros, cada um dos quais é não substituído ou substituído; (por exemplo, substituído por um ou mais grupos Q Como definido acima); ou R1 é alquil C1-6 não substituído ou substituído com um ou mais grupos (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4) selecionados de halo, nitro, -CN, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, haloalquil C1-6, haloalcoxi C1-4, -CO2R''', -NR'''2, SR’‘‘, -S (=O)R’‘‘, -S (= O)2R’‘‘, cicloalquil C3- C10, heterociclil de 5 a 10 membros, aril de 5 a 12 ou heteroaril de 5 a 12 membros, em que cada R’‘‘ é selecionado independentemente de entre H, alquil C1-6, cicloalquil C3-10, heterociclil de 5 a 10 membros, aril de 5 a 12 membros e heteroaril de 5 a 12 membros.
[0064] Tipicamente nestas concretizações, quando -L- Z é halo, R1 é heteroaril de 5 a 12 membros, que é não substituído ou substituído (por exemplo, substituído por um ou mais grupos Q como definido acima); ou R1 é alquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, cada um dos quais grupos alquil, alquenil ou alquinil insubstituído ou substituído com um ou mais grupos (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4) selecionados de entre halo, nitro, -CN, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, haloalquil C1-6, haloalcoxi C1-4, -CO2R''', -NR'''2, SR’‘‘, -S(=O)R’‘‘, - S(=O)2R’‘‘, cicloalquil C3-C10, heterociclil de 5 a 10 membros, aril de 5 a 12 ou heteroaril de 5 a 12 membros, em que cada R’‘‘ é selecionado independentemente de entre H, alquil C1-6, cicloalquil C3-10, heterociclil de 5 a 10 membros, aril de 5 a 12 membros e heteroaril de 5 a 12 membros.
[0065] Em algumas concretizações, -L-Z não é halo. Por exemplo, em algumas concretizações, Z é haloalquil C1-6, nitro, -CN, - N(R2)2, -OR2, -SR2, -S(=O)R2 ou -S(= O)2R2 e L é como definido acima.
[0066] Em algumas concretizações, R1 não é alquil substituído por um ou mais grupos hidroxilo, R1 não é cicloalquil, e R1 não é heterociclil. Por exemplo, em algumas formas de realização, R1 é alquenil C2-6, alquinil C2-6, ou heteroaril de 5 a 12 membros, cada um dos quais é não substituído ou substituído (por exemplo, substituído por um ou mais grupos Q como definido acima); ou R1 é alquil C1-6 não substituído ou substituído com um ou mais grupos (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4) selecionados de halo, nitro, -CN, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, haloalquil C1-6, haloalcoxi C1-4, -CO2R''', -NR'''2, SR’‘‘, - S(=O)R’‘‘, -S(= O)2R’‘‘, cicloalquil C3-C10, heterociclil de 5 a 10 membros, aril de 5 a 12 heteroaril de 5 a 12 membros, em que cada R’‘‘ é selecionado independentemente de entre H, alquil C1-6, cicloalquil C3-10, heterociclil de 5 a 10 membros, aril de 5 a 12 membros e heteroaril de 5 a 12 membros.. Tipicamente nestas concretizações, R1 é um heteroaril de 5 a 12 membros que é não substituído ou substituído (por exemplo, substituído por um ou mais grupos Q como definido acima); ou R1 é alquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, cada um dos quais grupos alquil, alquenil ou alquinil é insubstituído ou substituído com um ou mais grupos (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4) selecionados de entre halo, nitro, -CN, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, haloalquil C1-6, haloalcoxi C1-4, - CO2R''', -NR'''2, SR’‘‘, -S (=O)R’‘‘, cicloalquil C3-C10, heterociclil de 5 a 10 membros, aril de 5 a 12 heteroaril de 5 a 12 membros, em que cada R’‘‘ é selecionado independentemente de entre H, alquil C1-6, cicloalquil C3-10, heterociclil de 5 a 10 membros, aril de 5 a 12 membros e heteroaril de 5 a 12 membros.
[0067] Em algumas formas de realizao, quando -LZ é cloro, R1 não é dioxidotetrahidrotiopiranil, tetrahidropiranil, oxopirrolidinil, oxopiperidinilo, tetra-hidrofuranil, tertbutoxicarbonilpirrolidinil, dihidroxipropanil, dioxidotetrahidrothiofenil, metiloxopirrolidinil, etiloxopirrolidinil, piperidinilo, 2- metilpropanoilpirrolidinil, propanoilpirrolidinil, dimetildioxidotetrahidrothiofenil, dioxidotiazolidinil, oxaazaspiro [3.4] octilo , Ciclopentilo, difluorociclobutilo, hidroxiciclohexil, hidroxiciclopentilo, difluorociclopentilo, ácido ciclo- hexanocarboxílico, (hidroxilo) (metil) ciclobutilo ou hidroxiciclobutilo. Em exemplos destas concretizações, quando -L-Z é cloro, R1 não é heterociclil, R1 não é cicloalquil e R1 não é alquil substituído por um ou mais grupos hidroxilo. Tipicamente, nestas concretizações, quando -L-Z é cloro, R1 é um heteroaril de 5 a 12 membros que é não substituído ou substituído (por exemplo, substituído por um ou mais grupos Q como definido acima); ou R1 é alquil C1-6, alquenil C26, ou alquinil C2-6, cada um dos quais grupos alquil, alquenil ou alquinil é não substituído ou substituído com um ou mais grupos (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4) selecionados de halo, nitro, -CN, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, haloalquil C1-6, haloalcoxi C1-4, -CO2R''', -NR'''2, SR’‘‘, -S (=O)R’‘‘, -S (= O)2R’‘‘, cicloalquil C3C10, heterociclil de 5 a 10 membros, aril de 5 a 12 heteroaril de 5 a 12 membros, em que cada R’‘‘ é selecionado independentemente de entre H, alquil C1-6, cicloalquil C3-10, heterociclil de 5 a 10 membros, aril de 5 a 12 membros e heteroaril de 5 a 12 membros.
[0068] Em algumas concretizações R1 não é dioxidotetrahidrotiopiranil, tetrahidropiranil, oxopirrolidinilo, oxopiperidinilo, tetra- hidrofuranilo, tertbutoxicarbonilpirrolidinil, dihidroxipropanil, dioxidotetrahidrotiofenil, metiloxopirrolidinil, etiloxopirrolidinil, piperidinilo, 2- metilpropanoilpirrolidinil, propanoilpirrolidinil, dimetildioxidotetrahydrothiophenyl, dioxidotiazolidinil, oxaazaspiro [3.4] octilo, ciclopentilo, difluorociclobutil, hidroxiciclohexil, hidroxiciclopentilo, difluorociclopentilo, ácido ciclo- hexanocarboxílico, (hidroxilo) (metil) ciclobutilo ou hidroxiciclobutilo.
[0069] Em algumas concretizações, quando -L-Z é halo, R1 não é piridina substituída por um grupo, cujo grupo é selecionado a partir de C1-6 alquilsulfonilo C1-6, alcoxi C1-6, -CN e hidroxil.
[0070] Em algumas concretizações, quando -LZ é halo, R1 é alquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, cicloalquil de 3 a 10 membros, heterociclil de 5 a 10 membros ou heteroaril de 5 a 12 membros, cada um dos quais é não substituído ou substituído; (por exemplo, substituído por um ou mais grupos Q como definido acima); ou heteroaril de 5 a 12 membros que é não substituído ou substituído por um ou mais grupos (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 grupos) selecionados a partir de halo, nitro, hidroxialquil C1-6, alquiltio C1-6, haloalquil C1-6, haloalcoxi C1-4, -CO2R''', -NR'''2, SR’‘‘, -S (=O)R’‘‘, -S (=O)2R’‘‘, cicloalquil C3-C10, heterociclil de 5 a 10 membros, aril de 5 a 12 heteroaril de 5 a 12 membros, em que cada R’‘‘ é selecionado independentemente de entre H, alquil C1-6, cicloalquil C3-10, heterociclil de 5 a 10 membros, aril de 5 a 12 membros e heteroaril de 5 a 12 membros.
[0071] Em algumas concretizações, R1 é alquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, cicloalquil de 3 a 10 membros, heterociclil de 5 a 10 membros, cada um dos quais é não substituído ou substituído; (por exemplo, substituído por um ou mais grupos Q como definido acima); ou heteroaril de 5 a 12 membros que é não substituído ou substituído por um ou mais grupos (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 grupos) selecionados a partir de halo, nitro, hidroxialquil C1-6, alquiltio C1-6, haloalquil C1-6, haloalcoxi C1-4, -CO2R''', -NR'''2, SR’‘‘, -S (=O)R’‘‘, -S (=O)2R’‘‘, cicloalquil C3-C10, heterociclil de 5 a 10 membros, aril de 5 a 12 heteroaril de 5 a 12 membros, em que cada R’‘‘ é selecionado independentemente de entre H, alquil C1-6, cicloalquil C3-10, heterociclil de 5 a 10 membros, aril de 5 a 12 membros e heteroaril de 5 a 12 membros.
[0072] Em algumas formas de realização, quando -L-Z é cloro, R1 não é piridina substituída com um grupo -CN, metilsulfonil, etilsulfonil, metoxi ou hidroxi. Por exemplo, em algumas formas de realização, quando -LZ é cloro, R1 é alquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, cicloalquil de 3 a 10 membros, heterociclil de 5 a 10 membros, cada um dos quais é não substituído ou substituído; (por exemplo, substituído por um ou mais grupos Q como definido acima); ou heteroaril de 5 a 12 membros que é não substituído ou substituído por um ou mais grupos (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 grupos) selecionados a partir de halo, nitro, hidroxialquil C1-6, alquiltio C1-6, haloalquil C16, haloalcoxi C1-4, -CO2R''', -NR'''2, SR’‘‘, -S (=O)R’‘‘, cicloalquil C3-C10, heterociclil de 5 a 10 membros, aril de 5 a 12 heteroaril de 5 a 12 membros, em que cada R’‘‘ é selecionado independentemente de entre H, alquil C1-6, cicloalquil C3-10, heterociclil de 5 a 10 membros, aril de 5 a 12 membros e heteroaril de 5 a 12 membros.
[0073] Em algumas concretizações, quando -LZ é alcoxil C1-6, halogênio, trifluorometil ou ciano, R1 é um grupo, alquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, grupo alquil, alquenil ou alquinil não substituído ou substituído por um ou mais grupos (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 grupos) selecionados a partir de halo, nitro, -CN, alcoxil C1-6, alquiltio C1-6, haloalquil C16, haloalcoxi C1-4, -CO2R''', -NR'''2, SR’‘‘, cicloalquil C3-C10, heterociclil de 5 a 10 membros, heteroaril de 5 a 12 membros, ou R1 é um heteroaril de 5 a 12 membros, que é não substituído ou substituído por um ou mais grupos (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 grupos) selecionados a partir de halo, nitro, hidroxialquil C1-6, alquiltio C1-6, haloalquil C1-6, haloalcoxi C1-4, -CO2R''', -NR'''2, SR’‘‘,-S (=O) R’‘‘, cicloalquil C3-C10, heterociclil de 5 a 10 membros, aril de 5 a 12 membros, heteroaril de 5 a 12 membros; em que cada R’‘‘ é selecionado independentemente de entre H, alquil C1-6, cicloalquil C3-10, heterociclil de 5 a 10 membros, aril de 5 a 12 membros e heteroaril de 5 a 12 membros.
[0074] Em algumas concretizações, R1 é um grupo alquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, cujo grupo alquil, alquenil ou alquinil não substituído ou substituído por um ou mais grupos (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 grupos) selecionados nitro, -CN, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, haloalquil C1-6, haloalcoxi C1-4, -CO2R''', -NR'''2, SR’‘‘, cicloalquil C3-C10, heterociclil de 5 a 10 membros ou heteroaril de 5 a 12 membros; em que cada R’‘‘ é selecionado independentemente de entre H, alquil C1-6, cicloalquil C3-10, heterociclil de 5 a 10 membros, aril de 5 a 12 membros e heteroaril de 5 a 12 membros, ou R1 é um heteroaril de 5 a 12 membros, que é não substituído ou substituído por um ou mais grupos (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 grupos) selecionados a partir de halo, nitro, hidroxialquil C1-6, alquiltio C1-6, haloalquil C1-6, haloalcoxi C1-4, - CO2R''', -NR'''2, -SR’‘‘, -S(=O)R’‘‘, cicloalquil C3-C10, heterociclil de 5 a 10 membros, aril de 5 a 12 heteroaril de 5 a 12 membros, em que cada R’‘‘ é selecionado independentemente de entre H, alquil C1-6, cicloalquil C3-10, heterociclil de 5 a 10 membros, aril de 5 a 12 membros e heteroaril de 5 a 12 membros.
[0075] Em algumas concretizações, quando Z é Cl, R1 é alquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, o qual grupo alquil, alquenil ou alquinil é não substituído ou substituído por um ou mais grupos (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 grupos) selecionados de entre halo, nitro, -CN, alcoxil C1-6, alquiltio C1-6, haloalquil C1-6, haloalcoxi C1-4, -CO2R''', -NR'''2, -SR’‘‘, -S(=O)R’‘‘, cicloalquil C3C10, heterociclil de 5 a 10 membros, aril de 5 a 12 heteroaril de 5 a 12 membros; ou R1 é heteroaril de 5 a 12 membros que é não substituído ou substituído por um ou mais grupos (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 grupos) selecionados a partir de halo, nitro, hidroxialquil C1-6, alquiltio C1-6, haloalquil C16, haloalcoxi C1-4, -CO2R''', -NR'''2, SR’‘‘, -S (=O)R’‘‘, cicloalquil C3-C10, heterociclil de 5 a 10 membros, aril de 5 a 12 heteroaril de 5 a 12 membros, em que cada R’‘‘ é selecionado independentemente de entre H, alquil C1-6, cicloalquil C3-10, heterociclil de 5 a 10 membros, aril de 5 a 12 membros e heteroaril de 5 a 12 membros.
[0076] Em algumas formas de realização, R1 é alquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, cujo grupo alquil, alquenil ou alquinil é não substituído ou substituído por um ou mais grupos (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 grupos) selecionados de halo, nitro, -CN, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, haloalquil C1- 6, haloalcoxi C1-4, -CO2R''', -NR'''2, SR’‘‘, -S(=O)R’‘‘, cicloalquil C3-C10, heterociclil de 5 a 10 membros, aril de 5 a 12 heteroaril de 5 a 12 membros; ou R1 é heteroaril de 5 a 12 membros que é não substituído ou substituído por um ou mais grupos (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 grupos) selecionados a partir de halo, nitro, hidroxialquil C1-6, alquiltio C1-6, haloalquil C1-6, haloalcoxi C1-4, - CO2R''', -NR'''2, SR’‘‘, -S (=O)R’‘‘, cicloalquil C3-C10, heterociclil de 5 a 10 membros, aril de 5 a 12 heteroaril de 5 a 12 membros, em que cada R’‘‘ é selecionado independentemente de entre H, alquil C1-6, cicloalquil C3-10, heterociclil de 5 a 10 membros, aril de 5 a 12 membros e heteroaril de 5 a 12 membros.
[0077] Os compostos da invenção podem conter centros assimétricos ou quirais e, portanto, existem em diferentes formas estereoisoméricas. Pretende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos da invenção, incluindo, mas não limitados a, diastereômeros, enantiômeros e atropisômeros, assim como as suas misturas, tais como misturas racémicas, façam parte da presente invenção. Os compostos de Fórmula (I) contendo um ou mais centros quiral podem ser utilizados na forma enantiomericamente ou diastereoisomericamente pura, ou na forma de uma mistura de isómeros.
[0078] A presente invenção engloba todos os isômeros geométricos e posicionais de compostos da invenção tal como definidos acima. Por exemplo, se um composto da invenção incorporar uma ligação dupla ou um anel fundido, as formas cis- e trans, bem como as suas misturas, são abrangidas no âmbito da invenção. Tanto os isómeros de posição única como a mistura de isómeros de posição estão também dentro do âmbito da presente invenção.
[0079] Os compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas, bem como solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis, tais como água, etanol e semelhantes, e pretende-se que a invenção inclua tanto formas solvatadas como não solvatadas.
[0080] Os compostos da presente invenção podem existir em diferentes formas tautoméricas e todas estas formas são abrangidas pelo âmbito da invenção. O termo "tautômero" ou "forma tautomérica" refere-se a isómeros estruturais de energias diferentes que são interconvertíveis através de uma barreira de baixa energia. Por exemplo, os tautômeros de protão (também conhecidos como tautômeros prototrópicos) incluem interconversões através da migração de um protão, tais como tautomerizações de ceto-enol. Os tautómeros de valência incluem interconversões por reorganização de alguns dos elétrons de ligação. [001] Os compostos da invenção podem ser preparados de acordo com os esquemas de reação descritos na WO 2013/068769 ou por analogia com os mesmos. Os compostos da invenção podem também ser preparados por métodos sintéticos descritos nos Exemplos que se seguem, ou por analogia com tais métodos.
[0081] Um benzimidazol de fórmula (I) pode ser convertido num sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um sal pode ser convertido no composto livre, por métodos convencionais. Por exemplo, um benzimidazol de fórmula (I) pode ser contatado com um ácido farmaceuticamente aceitável para formar um sal farmaceuticamente aceitável. Um sal farmaceuticamente aceitável é um sal com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável.
[0082] Os ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromídrico ou nítrico e ácidos orgânicos tais como ácidos cítrico, fumárico, maleico, málico, ascórbico, succínico, tartárico, benzóico, acético, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico ou P-toluenossulfônico. As bases farmaceuticamente aceitáveis incluem hidróxidos de metal alcalino (por exemplo, de sódio ou de potássio) e de metal alcalino terroso (por exemplo, cálcio ou magnésio) e bases orgânicas tais como alquilaminas, aralquilaminas e aminas heterocíclicas.
[0083] Os compostos da presente invenção foram encontrados em testes biológicos como sendo inibidores do vírus sincicial respiratório (RSV). Os compostos são, portanto, terapeuticamente úteis. Em conformidade, a presente invenção proporciona ainda um composto que é um benzimidazol de fórmula (I), como definido acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso num método de tratamento do corpo humano ou animal por terapia. A invenção também proporciona um composto da invenção tal como definido acima para uso num método de tratamento ou prevenção de uma infecção por RSV. Ainda mais, a presente invenção proporciona a uso de um composto da invenção tal como definido acima no fabrico de um medicamento para uso no tratamento ou prevenção de uma infecção por RSV. Um sujeito que sofre de ou susceptível a uma infecção por RSV pode assim ser tratado por um método compreendendo a administração a este de um composto da invenção como definido acima. A condição do indivíduo pode assim ser melhorada ou melhorada.
[0084] A infecção por RSV é tipicamente uma infecção do tracto respiratório. A infecção por RSV pode ser uma infecção em uma criança, por exemplo, uma criança com menos de dez anos de idade ou uma criança com menos de dois anos de idade. Numa concretização a invenção proporciona um composto tal como definido acima para uso no tratamento ou prevenção de uma infecção por RSV em pacientes pediátricos. Alternativamente, a infecção pode ser uma infecção num adulto maduro ou idoso, por exemplo, um adulto com mais de 60 anos, um adulto com mais de 70 anos de idade ou um adulto com mais de 80 anos de idade. A invenção proporciona ainda um composto para uso no tratamento ou prevenção de uma infecção por RSV em pacientes geriátricos.
[0085] A infecção por RSV pode ser uma infecção num indivíduo imunocomprometido ou num indivíduo que sofra de COPD ou CHF. Noutra concretização, a infecção por RSV é uma infecção num indivíduo não comprometido, por exemplo, um indivíduo que é de outra forma saudável.
[0086] Um composto da presente invenção pode ser administrado numa variedade de formas de dosagem, por exemplo oralmente, tais como na forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos revestidos com açúcar ou película, soluções ou suspensões líquidas ou por via parentérica, por exemplo intramuscular, intravenosa ou subcutaneamente. O composto pode portanto ser administrado por injeção, infusão, ou por inalação ou nebulização. O composto é preferencialmente administrado por administração oral.
[0087] A dosagem depende de uma variedade de factores, incluindo a idade, peso e estado do doente e a via de administração. As dosagens diárias podem variar dentro de limites largos e serão ajustadas às exigências individuais em cada detalhe. Tipicamente, contudo, a dosagem adoptada para cada via de administração quando um composto é administrado sozinho a seres humanos adultos é de 0,0001 a 650 mg/kg, mais vulgarmente na gama de 0,001 a 10 mg/kg, peso corporal, por exemplo 0,01 a 1 Mg/kg. Uma tal dosagem pode ser dada, por exemplo, de 1 a 5 vezes ao dia. Para a injeção intravenosa, uma dose diária adequada é de 0,0001 a 1 mg/kg de peso corporal, de preferência de 0,0001 a 0,1 mg/kg de peso corporal. Uma dosagem diária pode ser administrada como uma dose única ou de acordo com um esquema de doses dividido.
[0088] Uma forma de dosagem unitária tal como um comprimido ou uma cápsula conterá normalmente 1-250 mg de ingrediente activo. Por exemplo, um composto de fórmula (I) pode ser administrado a um paciente humano numa dose entre 100-250 mg quer uma vez por dia, duas ou três vezes por dia. Por exemplo, um composto de fórmula (I) pode ser administrado a um paciente humano numa dose entre 100-250 mg quer uma vez por dia, duas ou três vezes por dia.
[0089] Os compostos de fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. podem ser utilizados por si próprios. Alternativamente, podem ser administrados na forma de uma composição farmacêutica. A presente invenção proporciona também uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tal como aqui anteriormente definido, em associação com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Os procedimentos convencionais para a selecção e preparação de formulações farmacêuticas adequadas estão descritos, por exemplo, em "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
[0090] Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica compreenderá de preferência entre 0,05 e 99% (em peso), mais preferencialmente entre 0,05 e 80% em peso, ainda mais preferencialmente entre 0,10 e 70% em peso e ainda mais preferencialmente entre 0,10 A 50% em peso de ingrediente ativo, sendo todas as percentagens em peso baseadas na composição total.
[0091] A invenção proporciona ainda um processo para a preparação de uma composição farmacêutica da invenção que compreende misturar um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tal como aqui anteriormente definido com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[0092] Os compostos da invenção podem ser administrados numa variedade de formas de dosagem. Assim, podem ser administrados oralmente, por exemplo, sob a forma de comprimidos, trocisco, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, soluções, pós dispersáveis ou grânulos. Os compostos da invenção também podem ser administrados por via parentérica, quer subcutânea, intravenosa, intramuscular, intraesternal, transdérmica, por técnicas de infusão ou por inalação ou nebulização. Os compostos podem também ser administrados como supositórios.
[0093] As formas orais sólidas da composição farmacêutica da invenção podem conter em conjunto com o composto ativo, diluentes, e. Lactose, dextrose, sacarose, celulose, amido de milho ou amido de batata; Lubrificantes, e. Sílica, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio ou cálcio, e/ou polietileno glicóis; Agentes ligantes; por exemplo. Amidos, gomas arábicas, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinilpirrolidona; agentes desagregantes, por exemplo, Amido, ácido algínico, alginatos ou glicolato de amido sódico; misturas efervescentes; corantes; Edulcorantes; Agentes molhantes, tais como lecitina, polissorbatos, laurilsulfatos; E, em geral, substâncias não tóxicas e farmacologicamente inactivas utilizadas em formulações farmacêuticas. Tais preparações farmacêuticas podem ser fabricadas de uma maneira conhecida, por exemplo, por meio de processos de mistura, granulação, formação de comprimidos, revestimento com açúcar ou revestimento de película.
[0094] As dispersões líquidas para administração oral podem ser xaropes, emulsões e suspensões. Os xaropes podem conter como veículos, por exemplo, sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manitol e/ou sorbitol.
[0095] As suspensões e emulsões podem conter como veículo, por exemplo uma goma natural, agar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou álcool polivinílico. A suspensões ou soluções para injeções intramusculares podem conter, em conjunto com o composto activo, um veículo farmaceuticamente aceitável, por exemplo, água estéril, azeite, oleato de etilo, glicóis, por exemplo, propileno glicol e, se desejado, uma quantidade adequada de cloridrato de lidocaína. Outros veículos adequados para suspensões incluem água estéril, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), polissorbato 80, polivinilpirrolidona (PVP), aerossol AOT (isto é 1, 2-bis (2-etilhexoxicarbonil) etanosulfonato de sódio), F127 plurônico e/ou captisol (isto é sulfobutiléter -beta-ciclodextrina).
[0096] Os compostos da invenção podem, por exemplo, ser formulados como suspensões aquosas num veículo selecionado de entre: (i) 0,5% p/v de hidroxipropilmetil celulose (HPMC)/0, 1% p/v de polissorbato 80; (ii) 0,67% p/v de polivinilpirrolidona (PVP)/0,33% p/v de aerossol AOT (l, 2-bis (2-etilhexoxicarbonil) etanosulfonato de sódio); (iii) 1% p/v de Pluronic F 127; e (iv) polissorbato 80 a 0,5% p/v.
[0097] Os transportadores podem ser preparados por procedimentos convencionais conhecidos pelos especialistas na técnica. Por exemplo, cada um dos veículos (i) a (iv) pode ser preparado pesando a quantidade necessária de excipiente num recipiente adequado, adicionando aproximadamente 80% do volume final de água e agitando magneticamente até se formar uma solução. O suporte é então feito até ao volume com água. As suspensões aquosas de compostos de fórmula I podem ser preparadas por pesagem da quantidade necessária de um composto de fórmula I num recipiente adequado, adição de 100% do volume requerido de suporte e agitação magnética.
[0098] As soluções para injeção ou infusão podem conter como veículo, por exemplo, água estéril ou, de preferência, podem estar na forma de soluções salinas isotônicas aquosas estéreis.
[0099] Os compostos da invenção podem também ser administrados em conjunto com outros compostos utilizados para o tratamento de infecções virais. Assim, a invenção refere-se ainda a terapias de combinação em que um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição ou formulação farmacêutica compreendendo um composto da invenção, é administrado concorrentemente ou sequencialmente ou como uma preparação combinada com outro agente terapêutico ou agentes, para o tratamento ou prevenção de uma infecção viral, particularmente infecção por RSV.
[00100] Aqui, onde o termo "combinação" é utilizado, deve entender-se que isto refere-se à administração simultânea, separada ou sequencial. Num aspecto da invenção, "combinação" refere-se à administração simultânea. Noutro aspecto da invenção, "combinação" refere-se a administração separada. Num outro aspecto da invenção, "combinação" refere- se a administração sequencial. Quando a administração é sequencial ou separada, o atraso na administração do segundo componente não deve ser tal que perca o efeito benéfico da combinação.
[00101] Os agentes terapêuticos adequados para uso nas terapias de combinação incluem: (i) inibidores da proteína nucleocapsídica (N) de RSV; (111) outros inibidores da proteína RSV, tais como os que inibem a proteína fosfoproteína (P) e a proteína grande (L); (iii) anticorpos monoclonais anti-RSV, tais como os anticorpos da proteína F; (iv) compostos imunomoduladores de receptores tipo toll; (v) outros antivirais de vírus respiratórios, tais como compostos anti-influenza e anti-rinovírus; E/ou (vi) compostos anti-inflamatórios.
[00102] A nucleocápside (N)-proteína de RSV desempenha um papel crucial na transcrição e replicação virais, mediando a interação entre o RNA genômico e a polimerase de RNA dependente de RNA codificada por vírus. As proteínas P e L de RSV são componentes da RNA polimerase dependente de RNA codificada por vírus de RSV.
[00103] De acordo com um outro aspecto da invenção, é proporcionado um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tal como aqui anteriormente definido em combinação com um ou mais dos agentes terapêuticos listados como (i) a (vi) acima para Uso no tratamento de RSV.
[00104] Os exemplos seguintes ilustram a invenção. Contudo, eles não limitam a invenção de qualquer forma. Exemplos Exemplo Preparatório 1 1,3-Dietil-2- (4-fluoro-2-nitrofenil) propanodioato de metilo
[00105] A uma solução de 1,4-difluoro-2-nitrobenzeno (10,06 g, 63,23 mmol) e propanodioato de dietil (13,58 mL, 88,99 mmol) em 50 mL de dimetilformamida foram adicionados 36,4 g de carbonato de césio lentamente à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrôgenio atmosfera. A suspensão foi agitada durante 48 h antes de se adicionar mais dimetilformamida (20 mL) e propanodioato de dietilo (2 mL) e a mistura foi agitada durante mais 24 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi então concentrada sob vácuo e azeotropada com n-heptano. Adicionou-se água (250 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (4 x 75 mL). A fase orgânica foi lavada com água (1x300 ml), separada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo para dar 18,9 g (99%) do produto desejado como um óleo amarelo. LCMS: M/Z [M+H]+ : 299.96 1H-NMR: 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7.79 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.27 (qd, J = 7.1, 2.2 Hz, 5H), 4.21 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 1.1 Hz, 0H), 1.34 -1.25 (m, 9H). 13C-NMR: 13C NMR (126 MHz, cdcl3) δ 167.00, 166.56, 162.68, 160.67, 133.14, 133.07, 124.24, 124.20, 120.77, 120.60, 112.91, 112.70, 77.26, 77.21, 77.01, 76.75, 62.36, 61.44, 53.74, 41.66, 14.02, 13.94. Exemplo Preparatório 2 2- (4-Fluoro-2-nitrofenil) acetato de etil.
[00106] Uma mistura de 2- (4-fluoro-2-nitrofenil) propanodioato de dietil (18 g, 60,15 mmol), cloreto de lítio (5,1 g, 120,3 mmol) em dimetilsulfóxido (150 mL) e água (1,08 mL, 60,15 mmol) foi Aquecida com agitação a 100 ° C durante 16 horas. Deixou-se a mistura reacional arrefecer até à temperatura ambiente, adicionou-se água (100 mL) e depois extraiu-se a mistura com acetato de etilo (150 mL). A camada aquosa foi ainda extraída com acetato de etilo (2 x 75 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas sob vácuo para deixar o produto desejado como um óleo amarelo (16 g, 94%), . Este produto em bruto foi contaminado com 20% do material de partida e foi utilizado diretamente no passo seguinte. 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7.86 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 5H). Exemplo Preparatório 3 6-Fluoro-2,3-di-hidro-1H-indol-2-ona.
[00107] Sob uma atmosfera de nitrôgenio, foram adicionados limas de ferro (10,22 g, 183,11 mmol) em porções a uma solução de 2- (4-fluoro-2-nitrofenil) acetato de etilo a partir do Exemplo Preparatório 2 (13 g, 45,78 mmol) Em ácido acético (200 mL). A mistura reacional foi agitada a 80 ° C durante 48 horas. A mistura reacional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, filtrada através de celite, lavada com acetato de etilo (100 mL) e concentrada sob vácuo para deixar um sólido castanho. Este foi dissolvido em acetato de etilo (150 mL) e lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado (2 x 75 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. Este sólido foi triturado com éter e filtrado para dar sólido (4,0 g) (58%).
[00108] O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, 25 g, acetato de etilo: éter de petróleo 15:85 gradiente até 80:20) para dar uma segunda colheita sólida amarelo claro (1,5 g, 22%). 1H-NMR: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 8.1, 5.7 Hz, 1H), 6.71 (ddd, J = 10.3, 8.1, 2.5 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 3.43 (s, 2H). 1H-NMR: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 1H), 6.71 (ddd, J = 10.4, 8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 1.5 Hz, 2H). Exemplo Preparatório 4 6' Fluoro-1', 2'-di-hidrospiro [ciclopropano-1,3'-indole] -2'- ona
[00109] A uma solução agitada de 6-fluoro-2,3-di-hidro- 1H-indol-2-ona do Exemplo Preparatório 3 (3 g, 19,85 mmol) e diisopropilamina (5,84 mL, 41,68 mmol) em tetrahidrofurano (30 mL) sob nitrôgenio A -40 ° C foi adicionado n-butil-lítio gota a gota ao longo de 30 minutos (solução 2,5 M em n- hexano, 31,76 mL, 79,4 mmol). A mistura foi aquecida até 0°C num banho de gelo. A esta mistura foi adicionada gota a gota uma solução de 1,2- dibromoetano (5,13 mL, 59,55 mmol) em THF (10 mL). A mistura reacional foi então deixada em agitação à temperatura ambiente durante 48 horas sob a forma de uma suspensão castanha clara. Adicionou-se cuidadosamente à mistura uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (5 ml e depois 200 ml). A mistura foi extraída com ácido acético (4 x 75 mL). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (1x150 ml), secas utilizando sulfato de magnésio, filtradas e depois concentradas sob vácuo para dar 4 g de um sólido castanho claro-alaranjado.
[00110] Este material foi combinado com o produto a partir de uma reação em duplicado e depois purificado utilizando cromatografia rápida (100 g de sílica, eluída com éter de petróleo: acetato de etilo 100: 0 a 40:60 gradiente) para dar o produto desejado 6,31 g (89%). LCMS: M/Z [M+H]+ : 178.2 1H-NMR: 1H NMR (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 9.18 (s, 1H), 6.88 - 6.59 (m, 3H), 1.76 (m, J = 4.4, 4.0 Hz, 2H), 1.53 (m, J = 4.3 Hz, 2H). Exemplo Preparatório 5 N - [[2- (clorometil) -1- (4,4,4-trifluorobutil) -1H-1,3- benzodiazol-5-il] metil] carbamato de terc-butil
[00111] A uma suspensão de N - [[2- (hidroximetil) -1- (4,4,4-trifluorobutil) -1H-1,3-benzodiazol-5-il] metil] carbamato de terc-butil (obtido de acordo com o procedimento Estabelecido na WO 2010/103306, 960 mg, 2,48 mmol) em tetrahidrofurano (20 mL) foi adicionada di-isopropiletilamina (1,29 mL, 7,43 mmol) e esta suspensão foi agitada sob N2 durante 5 minutos. Esta suspensão foi arrefecida a 0 ° C utilizando um banho de gelo e adicionou- se gota a gota cloreto de metanossulfonilo (0,25 mL, 3,22 mmol) ao longo de 5 minutos. A reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente removendo o banho de gelo e agitada sob N2 durante a noite. Foi adicionada água (8 mL) gota a gota à mistura e o solvente foi removido sob vácuo. Adicionou-se mais água (60 mL) e o resíduo foi extraído com acetato de etilo (1x75 mL) e depois (3x25 mL). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com solução de ácido cítrico (1x35 ml), bicarbonato de sódio aquoso saturado (1x60 ml), secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob vácuo para dar 1,015 g de um material bruto gomoso escuro. Exemplo Preparatório 6 N - [(2 - [(6'-fluoro-2'-oxo-1’, 2'-di-hidroespiro [ciclopropano-1,3'-indol] -1'-ilmetil] -1- (4, 4,4-trifluorobutil) -1H-1,3-benzodiazil) metil] carbamato de terc-butil
[00112] A uma solução de 6'-fluoro-1,2-espiro [ciclopropano-1,3'-indol] -2'-ona a partir do Exemplo Preparatório 4 (487,44 mg, 2,75 mmol) em N, N-dimetilformamida (10 mL) a 0oC Sob nitrôgenio foi adicionado hidreto de sódio (0,11 mL, 2,75 mmol) numa porção. Uma vez adicionado, o banho frio foi removido e a solução turva foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A esta mistura adicionou-se gota a gota, durante 5 minutos, à temperatura ambiente, uma solução de N- [[2- (clorometil) -1- (4,4,4-trifluorobutil) -1H-1,3-benzodiazol-5- Il] metil] carbamato de etilo obtido no Exemplo Preparativo 5 (1015 mg, 2,5 mmol, utilizado sem purificação adicional) em DMF (4 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi desactivada com água (100 ml) e extraída com acetato de etilo (3 x 75 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (1x100 mL), salmoura (120 mL), depois secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas sob pressão reduzida. Purificou-se o óleo impuro por cromatografia rápida em coluna (25 g de sílica) eluindo com éter de petróleo: acetato de etilo (gradiente de 100: 0 até 0: 100). As fracções contendo o produto foram evaporadas sob vácuo e trituradas adicionalmente com éter de petróleo/acetato de etilo (4: 1) (10 mL), filtradas e secas sob vácuo para dar 1030 mg (75%) do produto desejado como um sólido bege.
[00113] Os Exemplos Preparativos 5 e 6 em conjunto deram um rendimento de 75%. LCMS: M/Z [M+H]+ : 547.0 1H-NMR: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 8.2, 5.4 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 10.3, 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.35 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.33 (ddd, J = 16.6, 7.8, 4.2 Hz, 2H), 1.84 (dd, J = 10.2, 5.9 Hz, 2H), 1.68 (q, J = 3.9, 3.4 Hz, 2H), 1.58 (q, J = 4.2, 3.8 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H). 13C-NMR: 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 177.08, 163.27, 161.32, 148.40, 143.05, 142.96, 142.59, 134.48, 133.84, 127.54, 125.29, 125.27, 123.52, 119.10, 119.03, 118.96, 109.63, 109.22, 109.04, 99.69, 99.46, 77.24,77.19, 76.99, 76.73, 44.85, 42.73, 38.22, 31.23, 30.99, 28.42, 26.68, 22.65, 22.62, 22.60, 19.56. Exemplo Preparatório 7 Trimetil- [2- (pirrolo [2,3-b] piridin-1-ilmetoxi) etil] silano
[00114] Adicionou-se gradualmente uma dispersão a 60% de hidreto de sódio em óleo mineral (1,34 g, 33,52 mmol) a uma solução de 1H-pirrolo [2,3-b] piridina (3,3 g, 27,93 mmol) em N, N-dimetilformamida 0 C e a mistura reacional foi agitada a 0 ° C durante 1 hora. Após esse período, adicionou-se 2- (clorometoxi) etil-trimetilsilano (5,93 mL, 33,52 mmol), mantendo a temperatura interna da reação abaixo de 10 ° C. Deixou-se a mistura reacional aquecer lentamente até à temperatura ambiente. A LCMS após 1 hora mostrou que a reação estava completa com o produto esperado presente a Rt = 5,18 min (100-500 MW, método de 7 min) m/z 249 [M + H] +. A reação foi extinta com água (200 mL) e extraída em EtOAc (200 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (3 x 100 mL), seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada in vácuo para dar o produto bruto como um óleo amarelo esverdeado (8,31 g) purificado por cromatografia flash (Biotage, 50 g) eluindo com DCM: MeOH 100: 0 a 97: 3) para dar o produto desejado em dois lotes como um óleo pálido (4,13 g) e como um óleo transparente (3,35 g). RMN de 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,35 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 3,6 Hz, 1H) (D, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,72 (s, 2H), 3,61-3,50 (m, 2H), 0,96-0,86 (m, 2H) -0,06 (s, 9H). Exemplo Preparatório 8 1- (2-trimetilsililetoximetil) -3H-pirrolo [2,3-b] piridin-2-ona
[00115] Adicionou-se gota a gota uma solução de trimetil- [2- (pirrolo [2,3-b] piridin-1-ilmetoxi) etil] silano (3,36 g, 13,51 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL) a uma suspensão em agitação de Bromidrato de piridínio (10,5 g, 32,83 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi desativada com água (100 mL) e extraída em EtOAc (2 x 100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 x 100 mL), seca (MgSO4), filtrada e evaporada in vácuo para dar o produto esperado 3,3-dibromo-1- (2-trimetilsililetoximetil) pirrolo [2,3-b] piridin-2 - um (4,92 g) como um óleo dourado: RMN de 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,30 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 7,4, 1,6 Hz, 1H), 7,15 (dd, 1H), 5,32 (d, J = 0,9 Hz, 2H), 3,77; 3,68 (m, 2H), 0,98 (dd, J = 9,0, 7,6 Hz, 2H), 0,01-0,03 (m, 9H).
[00116] Adicionou-se pó de zinco (5,85 g, 89,53 mmol) a uma solução de 3,3-dibromo-1- (2-trimetilsililetoximetil) pirrolo [2,3-b] piridin- 2- ona (3,78 g, 8,95 mmol) em tetrahidrofurano (50 mL) e solução saturada de cloreto de amónio (15 mL, 8,95 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 20 ° C durante 4 horas. A análise por LCMS e TLC (Pet Ether: EtOAc, 3: 1) mostrou reação completa.
[00117] Filtrou-se a mistura reacional e concentrou-se sob vazio, e repartiu-se o resíduo entre EtOAc (100 mL) e água (100 mL) o que resultou na formação de um precipitado branco. Ambas as camadas foram filtradas através de celite e separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 100 mL), a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca (MgSO4), filtrada e evaporada in vácuo para dar o produto em bruto, que foi purificado por cromatografia flash (Biotage, 50 g) Eluindo com Pet éter: EtOAc (75:25 a 50:50) para dar o produto (1,7 g) como um óleo transparente que solidificou em repouso até se obter um sólido bege. 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,23 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,52 (ddd, J = 7,6, 2,3, 1,1 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 7,3, 5,3 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,70 (dd, J = 9,0, 7,5 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 1,04-0,92 (m, 2H), -0,01 (s, 9H). LCMS produto limpo a Rt = 3,99 min (método de 7 min) m/z 264,9 [MH] + Exemplo Preparatório 9 1’-(2-trimetilsililetoximetil) -espiro [ciclopropano-1,3'-pirrolo [2,3-b] piridina] -2'-ona
[00118] A uma solução de 1- (2-trimetilsililetoximetil) - 3H-pirrolo [2,3-b] piridin-2-ona (1,22 g, 4,61 mmol) em N, N-dimetilformamida (15 mL) a 0°C adicionou-se hidreto de sódio 60% em água mineral (461,42 mg, 11,54 mmol) e a reação foi agitada a 0°C durante 30 min. Em seguida adicionou-se 1,2-dibromoetano (0,42 mL, 4,84 mmol) e deixou-se a mistura reacional aquecer lentamente até à temperatura ambiente de um dia para o outro. LCMS mostrou reação incompleta - SM: relação produto ~ 1: 2, com o produto esperado presente a Rt = 4,62 min (método de 7 min) m/z 290,9 [MH] +.
[00119] A reação foi desativada com água (50 mL), extraída em EtOAc (100 mL), a camada orgânica foi lavada com salmoura (3x50 mL), seca (MgSO4), filtrada e evaporada in vácuo para dar o produto em bruto como um óleo laranja, o qual foi Purificado por cromatografia rápida (50 g) eluindo com éter pet: EtOAC (75:25 a 50:50) para dar o produto (679 mg) como um óleo claro e o material de partida recuperado (231 mg). 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,21 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 7,3, 5,2 Hz, 1H), 5,34 (S, 2H), 3,72 (dd, J = 9,0, 7,5 Hz, 2H), 1,85 (q, J = 4,2 Hz, 2H) 2H), -0,01 (s, 9H). LCMS - produto a Rt = 4,72 min m/z 290,9 [MH] + Exemplo Preparatório 10 Spiro (1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3,1'-ciclopropano) -2-ona
[00120] A uma solução de 1’- (2-trimetilsililetoximetil) espiro (ciclopropano-1,3'-pirrolo [2,3-b] piridina) -2'-ona (210 mg, 0,72 mmol) em diclorometano (2 mL) foi Adicionou-se ácido 2,2,2-trifluoroacético (1,9 mL, 24,81 mmol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A LCMS mostrou que o intermediário está presente onde o grupo SEM tinha sido clivado a RCH2OH a Rt = 0,67 min (método de 7 min) m/z 190,9 [MH] +. Os voláteis foram removidos sob vácuo, o resíduo foi dissolvido em diclorometano (2 mL) e tratado com etilenodiamina (0,19 mL, 2,89 mmol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A LCMS mostrou a reação completa com o produto esperado presente a Rt = 0,88 min (100-500 MW, método de 7 min) m/z 161 [MH] +.
[00121] A mistura reacional foi diluída com NaHCO3 aquoso saturado e extraída em diclorometano (5 x 50 mL), os orgânicos foram secos (MgSO4), filtrados e concentrados até à secura sob pressão reduzida para dar o produto em bruto como um sólido branco que foi purificado por cromatografia rápida (Biotage , 10 g) eluindo com DCM: MeOH (100: 0 a 95: 5) para dar o produto final como um sólido branco (102 mg). RMN de 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,15 (dd, J = 5,1, 1,6 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 7,1, 1,6 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 7,3, 5,2 Hz, 1H), 1,85 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,59 (q, J = 4,3 Hz, 2H). Exemplo Preparatório 11 N - [[2 - [(2'-oxo-espiro [ciclopropano-1,3'-pirrolo [2,3-b] piridino] -1'- il] metil] -1- (4,4 , 4- trifluorobutil) benzimidazol-5- il] metil] carbamato de terc-butil
[00122] A uma solução de espiro [1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3,1'-ciclopropano] -2-ona (Exemplo preparatório 10, 98 mg, 0,6100 mmol) em N, N-dimetilformamida (2,5 mL ) A 0 ° C foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral) (36,71 mg, 0,92 mmol) e a mistura reacional foi agitada durante 30 min. Adicionou-se depois N- [[2- (clorometil) -1- (4,4,4-trifluorobutil) benzimidazol-5-il] metil] carbamato de terc-butilo (Exemplo Preparatório 5, 248,31 mg, 0,6100 mmol) e a reação Foi permitido para aquecer a temperatura ambiente durante o fim de semana (para conveniência). A LCMS mostrou que a reação está essencialmente completa com o intermediário esperado presente a Rt = 3,20 min (método de 7 min) m/z 530 [MH] +.
[00123] A reação foi desativada com água, diluída com EtOAc (50 mL) e os orgânicos foram lavados com salmoura (3 x 50 mL), secos com MgSO4, filtrados e evaporados in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Biotage, 10 g) eluindo com DCM: MeOH (100: 0 a 95: 5) para dar o produto (187 mg) como um óleo amarelo. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,02 (dd, J = 5,1, 1,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 7,3, 1,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 7,3, 5,3 Hz, 1H) J = 7,4 Hz, 2H), 4,16 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,42-2,35 (m, 3H), 2,01 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 1,78 (q, J 4,0, 3,5 Hz, 2H), 1,66 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,36 (s, 9H). Produto de LCMS a Rt = 3,38 min (método de 7 min) m/z 530 [MH] + Exemplo Preparatório 12 N - [[1-isopentil-2 - [(2 '-oxo-espiro [ciclopropano-1,3'- pirrolo [2,3-b] piridina] -1'-il) metil] benzimidazol-5 - il] metil] carbamato de terc- butil
[00124] A espiro [1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3,1'- ciclopropano] -2-ona (Exemplo Preparatório 10, 90 mg, 0,5600 mmol) em N, N- dimetilformamida (2 mL) a 0oC Adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral) (29,22 mg, 0,7300 mmol) e a mistura reacional foi agitada a essa temperatura durante 1 hora. N - [[2- (clorometil) -1-isopentil-benzimidazol- 5-il] metil] carbamato de terc-butilo (obtido de acordo com o procedimento descrito no documento WO 2010/103306, 205,6 mg, 0,5600 mmol) e o A mistura reacional foi lentamente deixada aquecer até à temperatura ambiente durante a noite.
[00125] LCMS mostra que o produto esperado está presente (Rt = 3,24 min m/z 490), mais RHS não reagido (Rt = 0,88 min m/z 161) e uma impureza (Rt = 2,37 min m/z 508).
[00126] A mistura reacional foi arrefecida bruscamente com água (1 mL), diluída com EtOAc (100 mL), lavada com salmoura (3 x 50 mL), a camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e evaporada in vácuo. O produto em bruto foi purificado por purificação em coluna (Biotage, 10 g) eluindo com MeOH: DCM (gradiente 0: 100 a 5:95) para dar um óleo amarelo claro, com azeotropia com éter de petróleo para dar o produto final como um produto de cor creme Espuma, seca até um peso constante sob vácuo (115 mg). RMN de 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,15 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,36 (s, 2H), 7,12 (dd, J = 7,4, 1,5 Hz, , 6,95 (dd, J = 7,4, 5,3 Hz, 1H), 5,53 (s, 2H), 4,93 (s, 1H), 4,43 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,33 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 1,90 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,63 (dq, J = 10,1, 5,9, 4,9 Hz, 5H), 1,46 (s, 9H) LCMS - produto limpo a Rt = 3,15 min m/z 490 [MH] +. Exemplo Preparatório 13 Espiro [1H-pirrolo [2,3-c] piridina-3,1'-ciclopropano] -2-ona
[00127] A uma suspensão vermelha de cloridrato de 1,3-dihidropirrolo [2,3-c] piridin-2-ona (767 mg, 4,49 mmol) e diisopropilamina (2,52 mL, 17,98 mmol) em tetrahidrofurano (40 mL) sob N2 foi arrefecida A -40 ° C usando um banho de gelo seco/acetonitrilo. Adicionou-se gota a gota solução de n-butil-lítio (9,5 mL, 23,75 mmol) durante 60 min, via seringa. Quando a adição estava completa, o banho de gelo seco/acetonitrilo foi mudado para um banho de gelo e quando a temperatura da reação atingiu 0oC, adicionou-se gota a gota uma solução de 1,2-dibromoetano (0,77 mL, 9,0 mmol) em THF (5 mL) 90 min, e uma adição adicional de THF (15 mL) levou a uma suspensão vermelha. A mistura reacional foi deixada aquecer lentamente até à temperatura ambiente (sem remoção do banho de gelo) e deixou-se em agitação à temperatura ambiente a partir de 18:30 durante a noite. A adição cuidadosa de uma solução aquosa saturada de NH4C1 (60 mL) e fases foram separadas. A fase aquosa viscosa vermelha escura foi extraída com EtOAc (5 x 60 mL). Os orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (1x50 mL) secos utilizando MgSO4, filtrados através de um sinter e concentrados sob vácuo. O material sólido bege bruto resultante (250 mg) foi adsorvido sobre sílica e cromatografado utilizando um cartucho Biotage pré-embalado de 10 g, eluição gradiente com uma mistura de DCM a 90% e DCM/MeOH/NH3 (9: 1: 0,2) a 10% Gradientes desta mistura até 100%. As fracções contendo o produto foram recolhidas, combinadas e concentradas sob vácuo para dar 77 mg do produto como um sólido amarelo-castanho. LCMS-LCQ: M/Z [M + H] +: 161,27 RT: 0,45 min 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,70 (s, 1H), 8,33-8,02 (m, 2H), 7,06 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 1,70 (q, J = 3,8 , 3,4 Hz, 2H), 1,57 (q, J = 3,8 Hz, 2H). Exemplo Preparatório 14 N - [[1-isopentil-2 - [(2'-oxospiro [ciclopropano-1,3'-pirrolo [2,3-c] piridino] -1'-il) metil] benzimidazol-5-ilo ] Metil] carbamato
[00128] A uma solução de espiro [1H-pirrolo [2,3-c] piridina-3,1'-ciclopropano] -2-ona (Exemplo Preparatório 13, 77,04 mg, 0,4800 mmol) em N, N- dimetilformamida (2 mL) arrefecida A 0oC utilizando um banho de gelo, foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral) (22,74 mg, 0,5700 mmol) numa porção e a mistura reacional foi agitada a 0 ° C durante 1 hora. Uma solução de N- [[2- (clorometil) -1-isopentil-benzimidazol-5- il] metil] carbamato de terc-butilo (160 mg, 0,4400 mmol) de N- [[2- (clorometil) 1-isopentil-benzimidazol-5-il] metil] carbamato de terc-butil (160 mg, 0,4400 mmol) em DMF (1 mL) foi lentamente adicionado gota a gota durante 1 h e a mistura reacional foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se H2O (3 mL) e concentrou-se o material bruto sob vazio utilizando n-heptano (4 x 12 mL) para remover o máximo de DMF possível. A adição de H2O (60 mL) e o produto em bruto foi extraído utilizando EtOAc (5 x 20 mL). Os orgânicos foram separados, combinados, lavados com salmoura (1x50 mL), secos utilizando MgSO4, filtrados através de um sinterizado e concentrados sob vácuo para dar um material em bruto que foi triturado com éter (2 x 7 mL). O sólido resultante adsorvido em sílica e purificado por cromatografia rápida, utilizando uma coluna Biotage pré-embalada de 10 g e gradiente de eluição de DCM 100% para uma mistura com DCM/MeOH/NH3 (9: 1: 0,2) de 0% a 60%. O sólido resultante na concentração das fracções foi purificado utilizando uma coluna Grace de 5 g, com eluição gradiente a partir de EtOAc a 100% e um gradiente crescente de uma mistura EtOAc/MeOH (95: 5) de 0% até 100%. Obteve-se o composto do título sob a forma de um sólido branco (62 mg). LCMS-LCQ: M/Z [M + H] +: 490,08 RT: 2,57 min RMN de 1H (500 MHz, clorofórmio) δ 8,73 (s, 1H), 8,31 (d, J = 19,9 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,34 (s, 2H) (S, 2H), 4,23 (dd, J = 20,0, 12,8 Hz, 2H), 2,24-1,85 (m, 3H), 1,69 (s, 4H), 1,48 (s, 12H ), 1,38 - 1,13 (m, 12H), 0,97 (d, J = 6,2 Hz, 7H). Exemplo Preparatório 15 2- (Clorometil) -1-tetra-hidropiran-4-il-benzimidazol-5- carbonitrila
[00129] Uma mistura de 2-cloro-1,1,1-trietoxi-etano (2,17 mL, 12,66 mmol) e 3-amino-4- (tetrahidropiran-4-ilamino) benzonitrilo (275 mg, 1,27 mmol) foi aquecida a 80oC Durante 1h. LCMS mostra produto e um intermediário. O excesso de reagente foi removido sob vácuo e o produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2 10 g, eluente: EtOAc a 20% em éter de petróleo até 100% de EtOAc A segunda fracção recolhida foi o produto desejado como um sólido bege (100 mg). LCMS-LCQ Rt: 2,08 m/z: 276 [M + H] RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,37-7,31 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H) (M, 2 H), 3,61 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,42 (t, J = 11,7 Hz, 2H), 4,36 - 4,29 (m, 2H) 1,83 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,57 - 1,44 (m, 2H), 1,36 - 1,27 (m, 3H).
[00130] A primeira fracção recolhida foi o intermediário como um sólido branco (230 mg) que foi suspenso em EtOH (3 mL) e aquecido durante 4 h. O solvente foi então evaporado para deixar um sólido castanho, o qual foi triturado com Et2O e o sólido foi filtrado para dar uma quantidade adicional do produto desejado (87 mg). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,22 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H) (Dd, J = 11,6, 4,5 Hz, 3H), 3,55 (td, J = 11,7, 2,1 Hz, 3H), 2,46 - 2,31 (m, 4H), 1,94-1,82 (m, 3H). LCMS-LCQ Rt: 1,94 m/z: 276 [M + H] Exemplo Preparatório 16 2 - [(6'-fluoro-2'-oxo-espiro [ciclopropano-1,3'-indolina] -1'- il) metil] -1-tetra-hidropiran-4-il- benzimidazol-5-carbonitrila
[00131] Uma mistura de 6'-fluoro [espirociclopropano-1, 3'-indolina] -2'-ona (Exemplo preparatório 3, 128,5 mg, 0,7300 mmol) e 2- (clorometil) -1- tetrahidropiran-4-il- benzimidazol- 5-carbonitrilo (Exemplo Preparatório 15, 200 mg, 0,7300 mmol) e carbonato de césio (354,5 mg, 1,09 mmol) em acetonitrilo (10 mL) foi agitada à ta Durante a noite. Os voláteis foram removidos sob vácuo, o resíduo foi agitado em água (20 mL) e a suspensão filtrada para deixar um sólido cinzento, o qual foi então triturado com Et2O e o sólido filtrado (228 mg). LCMS-MDAP Rt: 19,0 m/z: 417 [M + H] RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,18 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,12-7,02 (m, 2H) (T, J = 12,6 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 12,3, 4,3 Hz, 2H), 3,51-3,44 (t, J = 8,7 Hz, 1H) M, 2H), 2,43-2,33 (m, 2H), 1,82-1,73 (m, 2H), 1,69 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 1,57 (q, J = 4,3 Hz, 2H). Exemplo Preparatório 17 N- (4-cloro-2-nitro-fenil) tetra-hidropiran-4-amina
[00132] Uma mistura de 5-cloro-2-fluoronitrobenzeno (3,5 g, 19,94 mmol), tetrahidropirano-4-amina (2,29 ml, 21,93 mmol) e carbonato de potássio (5,51 g, 39,88 mmol) em MeCN (100 mL) foi agitada a 25 ° C Durante o fim de semana, em seguida, aquecido a 50 oC até LCMS mostra reação completa. A mistura reacional foi filtrada e lavada com EtOAc e concentrada até à secura para deixar um sólido cor de laranja (5,1 g). RMN de 1H (500 MHz, clorofórmio-d) δ 8,20 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H) (D, J = 9,2 Hz, 1H), 4,03 (dt, J = 12,1, 3,8 Hz, 2H), 3,77-3,67 (m, 1H), 3,63-3,53 (m, 2H), 2,122,03 (m, 2H) ), 1,68 (dtd, J = 14,1, 10,2, 4,1 Hz, 2H). LCMS Rt: 4,31 m/z: 257 [M + H] Exemplo Preparatório 18 4-cloro-N1-tetra-hidropiran-4-il-benzeno-1,2-diamina
[00133] Adicionou-se gota a gota uma solução de carbonato de potássio (16,48 g, 119,21 mmol) e ditionito de sódio (27,67 g, 158,95 mmol) em água (30 mL) a uma solução de N- (4-cloro-2-nitrofenil) tetrahidropiran-4 (5,1 g, 19,87 mmol) em acetonitrilo (70 mL) e água (30 mL) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante cerca de 48 h. LCMSRt: 1,97 m/z: 227 [M + H]
[00134] Adicionou-se EtOAc (100 mL) à reação, separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio (1 x 60 mL). As fases orgânicas foram secas (MgSO4) e concentradas até à secura sob pressão reduzida para deixar um sólido castanho (4 g) e o produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2 25 g, eluente 50% EtOAc em PE até 100% EtOAc) Composto (2,0 g). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 6,54 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,49-6,38 (m, 2H), 4,83 (s, 2H), 4,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 3,86 (dt, J = 11,6, 3,3 Hz, 2H), 3,39 (td, J = 11,3, 2,2 Hz, 3H), 1,92-1,83 (m, 2H), 1,37 (qd, J = 11,3, 4,2 Hz, 2H ). LCMS-LCQ Rt: 1,79 m/z: 227 [M + H] Exemplo Preparatório 19 5-cloro-2- (clorometil) -1-tetra-hidropiran-4- il-benzimidazol
[00135] Aqueceu-se uma mistura de 4-cloro-N1- tetrahidropiran-4-il-benzeno-1,2-diamina (1,g, 4,41 mmol) e ácido 2-cloroacético (0,63 g, 6,62 mmol) em HCl 4 M (50 mL) A 60°C até que LCMS mostrou conclusão (72h). A mistura reacional foi deixada arrefecer até à t.a. e o precipitado formado foi recolhido por flutuação e foi lavado com H2O (2 x 50 ml). Tratou-se o resíduo branco com uma solução sat. de NaHCO3 e extraiu-se o produto com EtOAc (3x100 mL) (ligeiramente insolúvel), secou-se (MgSO4) e evaporou-se o solvente para se obter um sólido castanho claro (658 mg, N2006-173-1). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H) (Dd, J = 11,5, 4,5 Hz, 2H), 3,54 (td, J = 11,9, 2,0 Hz, 2H), 2,45 - 2,34 (m, 2H), 1,88-1,80 (m, 2H). LCMS-LCQ Rt: 3,24 m/z: 285 [M +] Exemplo Preparatório 20 4 - (((1R, 4R) -4-hidroxiciclo-hexil) amino) -3- nitrobenzonitrila
[00136] Num balão equipado com um condensador de refluxo, suspendeu-se cloridrato de trans-4-aminociclo-hexanol (2,70 g, 17,80 mmoles) em iso-propanol (15 mL). A esta suspensão agitada, adicionou-se lentamente trietilamina (4,40 ml, 31,49 mmoles), seguido de 4-cloro-3- nitrobenzonitrilo (2,50 g, 13,69 mmoles). Aqueceu-se a suspensão amarela resultante a 65 ° C durante 36 h, deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente antes de se adicionar água (10 ml) à mistura reacional. O precipitado resultante foi recolhido por filtração e sucessivamente lavado com água e isopropanol, para dar 4 - (((1R, 4R) -4-hidroxiciclo-hexil) amino) -3- nitrobenzonitrilo como um sólido cristalino amarelo (3,28 g, 12,55 mmols, 92%). O sólido resultante foi ainda purificado por recristalização a partir de etanol quente. m/z 262,2 [MH] + RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (s, 1H), 8,18 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 9,1 Hz , 1H), 4,63 (s, 1H), 3,67 (dtd, J = 14,9, 10,4, 4,0 Hz, 1H), 3,57-3,41 (m, 1H), 2,05-1,88 (m, 2H), 1,89-1,75 (m , 2H), 1,53-1,19 (m, 4H). Exemplo Preparatório 21 3-Amino-4 - (((1R, 4R) -4-hidroxiciclo-hexil) amino) benzonitrila
[00137] Carregou-se sucessivamente num balão lavado com nitrôgenio 4 - (((1R, 4R) -4-hidroxiciclo-hexil) amino) -3-nitrobenzonitrilo do Exemplo Preparatório 20 (1,31 g, 5,01 mmols), paládio sobre carvão a 10% (0,131 g) E metanol (40 mL). O balão foi então purgado com hidrogênio e a mistura reacional foi deixada a agitar sob uma atmosfera de hidrogênio (balão de hidrogênio). Após 3 h, Pd/C 10% foi removido por filtração e o filtrado concentrado in vácuo. A cromatografia sobre sílica (diclorometano/ etanol/amônia, 200/8/1) proporcionou 3-amino-4 - ((1R, 4R) -4-hidroxiciclo- hexil) amino) benzonitrila como um sólido cristalino esbranquiçado (0,253 g, 1,09 mmols, 22%). m/z 232,2 [MH] + RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 6,89 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,02 (D, J = 7,4 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,57 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 3,44 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 3,24 (ddd, J = 10,6, 7,2, 3,7 Hz, 1H), 1,94 (dd, J = 11,8, 4,1 Hz, 3H), 1,89-1,79 (m, 3H), 1,35-1,19 (m, 5H). Exemplo Preparatório 22 2- (Clorometil) -1 - ((1R, 4R) -4-hidroxiciclo-hexil) -1H- benzo [d] imidazole-5-carbonitrilo
[00138] Num balão equipado com um condensador de refluxo, adicionou-se de imediato 2-cloro-1,1,1-trietoxietano (544 ul, 2,85 mmol) a uma solução de 3-amino-4- (((1R, 4R) -4- hidroxiciclo-hexil) amino) benzonitrila do Exemplo Preparatório 21 (0,220 g, 0,95 mmols) em etanol (10 mL). A solução resultante foi aquecida a 70 ° C durante 24h, antes de se adicionar mais 2-cloro-1,1,1-trietoxietano (544 μl, 2,85 mmoles) e o aquecimento continuou durante mais 24 h. A solução resultante foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e o solvente removido sob vácuo. A cromatografia sobre sílica (diclorometano/etanol/amónia, 200/8/1) proporcionou 2- (clorometil) -1 - ((1R, 4R) -4-hidroxiciclo-hexil) -1H-benzo [d] imidazole- 5- carbonitrilo como um Sólido cristalino branco (0,251 g, 0,86 mmols, 91%). m/z 289,9 [MH] + RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,20-8,14 (m, 1H), 8,01 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,65-7,57 (m, 1H), 5,16 (d, J = 1,9 2H), 4,74 (s, 1H), 4,47 (tt, J = 12,5, 4,1 Hz, 1H), 3,71 (tt, J = 10,4, 4,3 Hz, 1H), 2,26 (ddt, J = 16,3, 12,4, 6,2 Hz, 2H), 2,05-1,93 (m, 2H), 1,92-1,82 (m, 2H), 1,51-1,38 (m, 2H). Exemplo Preparatório 23 2 - ((6'-Fluoro-2'-oxospiro [ciclopropano-1,3'-indolin] -1'-il) metil) -1 - ((1R, 4R) -4-hidroxiciclo- hexil) -1H- benzo [ D] imidazol-5-carbonitrila
[00139] A uma solução de 6'-fluorospiro [ciclopropano- 1,3'-indolin] -2'-ona do Exemplo Preparatório 4 (0,084 g, 0,475 mmol) em acetonitrilo (5 mL) adicionou-se sucessivamente 1,8-diazabiciclo [5.4. 0] undec- 7-eno (142 μl, 0,95 mmoles) e 2- (clorometil) -1 - ((1'R, 4'R) -4'-hidroxiciclo- hexil) -1H- benzo [d] imidazole- 5-carbonitrilo A partir do Exemplo Preparatório 22 (0,165 g, 0,57 mmoles). A suspensão resultante foi aquecida a 90 ° C durante 2 h. A solução púrpura profunda resultante foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente antes de se adicionar água (20 mL). O precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com água e purificado por cromatografia em sílica (acetato de etilo a 100%), produzindo 2- ((6'-fluoro-2'- oxospiro [ciclopropano-1,3'-indolin] -1’-il) metil) -1 - ((1R, 4R) -4-hidroxiciclo- hexil) -1H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrilo sob a forma de um sólido cristalino branco (0,165 g, 0,38 mmol, 67%). m/z 431,0 [MH] + RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H) (M, 2H), 6,79 (ddd, J = 10,3, 8,3, 2,4 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,72 (d, J = 4,4 Hz, 1H) 1,72 (m, 1H), 1,92 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,70 (dt, J = 6,9, 4,2 Hz, 4H), 1,58 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,42-1,29 (m, 2H). Exemplo 1 1’- {[5- (aminometil) -1- (4,4,4-trifluorobutil) -1H-1,3- benzodiazol-2-il] metil} -6'-fluoro-1', 2'-di-hidrospiro [ciclopropano-1,3'-indol] -2'- ona
[00140] A uma solução de N - [(2 - [(6'-fluoro-2'-oxo-1’, 2'-di-hidro [espirociclopropano-1,3'-indole] -1'-ilmetil] -1 (4,4,4-trifluorobutil) -1H- 1,3-benzodiazil) metil] carbamato de terc-butilo do Exemplo Preparativo 6 (1030 mg, 1,88 mmol) em diclorometano (3,5 mL) sob nitrôgenio foi adicionada solui^%o de cloreto de hidrogênio (2M em Et2O (12,54 mL, 25,08 mmol) Um precipitado sólido cor de rosa/branco foi formado quase imediatamente e a mistura heterogénea foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas A mistura reacional foi então concentrada sob vácuo à temperatura ambiente e azeotropicamente adicionada com 3 x 20 mL de DCM O produto em bruto foi submetido a ultrassons e triturado com éter dietílico (2 x 15 ml e depois 3 x 10 ml) O solvente foi removido por decantação e triturado adicionalmente com 10 ml de éter A mistura foi filtrada e seca para dar 865 mg do produto desejado como um Sólido branco sob a forma de sal de HC1 bruto (rendimento bruto 95%).
[00141] O sal de HCl em bruto foi partilhado entre acetato de etilo (80 mL) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (80 mL). As fases orgânicas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com mais acetato de etilo (3 x 30 mL). Os orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (25 g de cartucho Biotage pré-embalado, material adsorvido com sílica e eluiu-se com diclorometano/etanol/amónia (gradiente 100: 0: 0 até 95: 5: 1) para se obter 539 mg Da base livre do produto desejado como um sólido branco. LCMS: M/Z [M+H]+ : 447.10 1H-NMR: 1H NMR (500 MHz, DMSOd6) δ 7.56 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 8.3, 5.3 Hz, 1H), 6.85 - 6.76 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.35 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.32 (dt, J = 21.6, 8.1 Hz, 2H), 1.83 (p, J = 8.1 Hz, 2H), 1.67 (q, J = 3.9, 3.4 Hz, 2H), 1.57 (q, J = 4.2, 3.7 Hz, 2H). Exemplo 2 1’- {[5- (aminometil) -1- (4,4,4-trifluorobutil) -1H-1,3- benzodiazol-2-il] metil} -6'fluoro-1', 2'- di-hidroespiro [ciclopropano-1,3'-indol] - 2'-ona, cloridrato
[00142] A uma solução de 1’- {[5- (aminometil) -1- (4,4,4-trifluorobutil) -1H-1,3-benzodiazol-2-il] metil} -6'fluoro-1', 2 -didroespiro [ciclopropano-1,3'-indol] -2'-ona do Exemplo 1 (539.mg, 1,21 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionada solução de cloreto de hidrogênio 2,0 M em éter dietílico (0,6 mL, 1,21 mmol ) Gota a gota e a mistura reacional foi agitada durante 30 min. O solvente foi então evaporado sob vácuo. Dissolveuse o resíduo em 20 ml de MeOH e concentrou-se sob vácuo à temperatura ambiente e secou-se adicionalmente a 40 ° C, dando origem ao produto sob a forma de um sal de HCl. LCMS: M/Z [M+H]+ : 447.05 1H-NMR: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 3H), 7.77 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.3, 5.4 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J = 10.5, 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.41 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.09 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.43 - 2.26 (m, 2H), 1.87 (p, J = 8.0 Hz, 2H), 1.63 (dq, J = 54.6, 4.2 Hz, 4H). Exemplo 3 1’- ((5- (aminometil) -1- (4,4,4-trifluorobutil) -1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) espiro [ciclopropano-1,3'- pirrolo [2, 3-b] piridin] -2 '(1'H) - ona
[00143] Uma suspensão de N- [[2 - [(2'-oxo [espirociclopropano-1,3'-pirrolo [2,3-b] piridina] -1'-il) metil] -1- (4, 4,4- trifluorobutil) benzimidazol-5-il] metil] carbamato de terc-butilo (Exemplo Preparatório 11, 184.mg, 0,35 mmol) em diclorometano (4 mL) com 1,86 mL (24,32 mmol) de ácido trifluoroacético e deixou-se a solução resultante Agitação durante 1 hora à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cartucho SCX-2, eluindo primeiro com MeOH e depois com uma solução de NH3 2 M em MeOH. As fracções contendo o produto foram combinadas, evaporadas sob vácuo e purificadas adicionalmente por cromatografia em coluna (Biotage, 10 g) eluindo com DCM: MeOH: NH3 (98: 2: 0,2 a 90: 10: 1). As fracções contendo o produto foram combinadas e o solvente foi evaporado para dar um sólido branco que foi ainda seco sob vácuo a 40 ° C numa pistola de vácuo para dar o produto (113 mg). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 - 7.98 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.3, 5.3 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.44 - 2.33 (m, 2H), 2.00 (dd, J = 15.1, 7.5 Hz, 2H), 1.78 (q, J = 4.0, 3.5 Hz, 2H), 1.65 (q, J = 4.2, 3.8 Hz, 2H). LCMS Rt: 0.51-0.69min m/z: 430 [M+H]+ Exemplo 4 1’- ((5-cloro-1- (tetra-hidro-2H-piran-4-il) -1H-benzo [d] imidazol- 2-il) metil) espiro [ciclopropano- 1,3'- pirrolo [ 3-c] piridin] -2 '(1? H) - ona
[00144] A uma solução de espiro [1H-pirrolo [2,3-c] piridina-3,1'-ciclopropano] -2-ona (30 mg, 0,1900 mmol, Exemplo Preparatório 13) em dimetilformamida (0 mL) a 0 ° C Adicionou-se 60% de hidreto de sódio (8,99 mg, 0,2200 mmol) durante 5 min a 0 ° C e durante mais 10 a rt Antes da adição de uma solução de 5-cloro-2- (clorometil) -1-tetrahidropiran-4- il- benzimidazol (53,41 mg, 0,1900 mmol, Exemplo 19) em N, N-dimetilformamida (3 mL).
[00145] Após 30 min, a LCMS não mostra nenhuma RHS deixada, de modo que a mistura reacional foi desativada com H20 (5 mL) e o produto foi extraído em EtOAc (3x30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4) e o solvente foi evaporado para deixar um óleo cor de laranja. (82 mg) que foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2 10 g, eluente: 100% de EtOAc a 5% de MeOH em EtOAc) e o produto foi novamente cromatografado por cromatografia em coluna (6 g de SiO2; 100% de EtOAc). As fracções contendo o produto foram combinadas e o solvente evaporado e seco durante a noite em pistola de vácuo a 40°C. Obteve-se um sólido amarelo claro (16 mg, N2006-192-2) 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.24 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.80 (dq, J = 12.5, 6.8, 5.0 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.1, 4.7 Hz, 3H), 3.45 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.35 (qd, J = 12.3, 4.4 Hz, 3H), 1.84 (q, J = 4.1, 3.7 Hz, 2H), 1.71 (dq, J = 8.2, 4.2 Hz, 5H). LCMS-MDAP Rt: 11.84 mz:409 [M+H] Exemplo 5 1’- ((5- (aminometil) -1-isopentil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) [espirociclopropano-1,3'-pirrolo [2,3-b] piridin] -2' (1'H) -ona
[00146] Uma suspensão de N- [[1-isopentil-2 - [(2'-oxo [espirociclopropano-1,3'-pirrolo [2,3-b] piridina] -1'-il) metil] benzimidazol- 5-il] metil] carbamato de terc-butilo (Exemplo Preparatório 12, 115 mg, 0,2300 mmol) em diclorometano (3 mL) com ácido trifluoroacético (1,26 mL, 16,44 mmol) e a solução resultante foi deixada em agitação durante 1 h à temperatura ambiente. A LCMS mostrou produto presente a Rt: 1,24 min m/z: 390 [MH] +. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cartucho SCX-2, eluindo primeiro com MeOH e depois com uma solução de NH3 2 M em MeOH. As fracções contendo o produto foram combinadas, evaporadas sob vácuo e purificadas adicionalmente por cromatografia em coluna (Biotage, 10 g) eluindo com DCM: MeOH: NH3 (98: 2: 0,2 a 90: 10: 1). As fracções contendo o produto foram combinadas e o solvente foi evaporado para dar um sólido branco que foi ainda seco sob vácuo a 40 ° C numa pistola de vácuo para dar o produto (60 mg). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.36 (m, 3H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 1.84 - 1.73 (m, 2H), 1.71 - 1.53 (m, 5H), 0.94 (d, J = 5.8 Hz, 6H). LCMS Rt: 0.51-0.69min m/z: 390 [M+H]+ LCMS-MDAP: Rt = 10.77min m/z 390 [MH]+ Exemplo 6 1’- ((5- (aminometil) -1-isopentil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) espiro [ciclopropano-1,3'-pirrolo [2,3-c] piridin] -2 '(1'H) -ona
[00147] Uma suspensão de N - [[1-isopentil-2 - [(2'- oxospiro [ciclopropano-1,3'-pirrolo [2,3-c] piridina] -1'-il) metil] benzimidazol- 5-il] metil] carbamato de etilo (Exemplo Preparatório 14, 62 mg, 0,1300 mmol) em diclorometano (2 mL) com ácido trifluoroacético (0,68 mL, 8,86 mmol) e a solução resultante foi deixada em agitação durante 1 hora à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cartucho SCX-2, eluindo primeiro com MeOH e depois com uma solução de NH3 2 M em MeOH. As fracções contendo o produto foram combinadas, evaporadas in vácuo e purificadas adicionalmente por cromatografia em coluna (Biotage, 5 g) eluindo com DCM: MeOH: NH3 (98: 2: 0,2) desde 0% até 100% desta mistura. As fracções contendo o produto foram combinadas e o solvente foi evaporado para dar um sólido branco. Efetuou-se mais trituração com éter (3 x 6 mL) para remover impurezas adicionais para dar um composto do título ligeiramente impuro (60 mg). LCMS-LCQ: M/Z [M+H]+ : 390.4 RT: 0.47 min 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 8.24 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.26 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 1.85 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.71 (q, J = 4.3, 3.9 Hz, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.46 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 7H). Exemplo 7 1’- ((5- (aminometil) -1- (tetra-hidro-2H-piran-4-il) -1H- benzo [d] imidazol-2-il) metil) -6'- fluorospiro [ciclopropano-1,3 '-indolin] -2'-ona
[00148] 2 - [(6'-fluoro-2'-oxo-espiro [ciclopropano-1,3'- indolina] -1'-il) metil] -1-tetrahidropiran-4-il-benzimidazol-5-carbonitrilo (Exemplo Preparatório 16, 100 mg, 0,2400 mmol) foi dissolvido numa mistura de THF/NH3 (6/0,5 mL) e hidrogenado passando a solução através de um pequeno cartucho de Ni-Ra no H-Cube a 1 mL/min a 20bar e 45oC para Cerca de 45 min. O solvente foi evaporado para deixar o composto do título como um sólido branco (105 mg) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.7, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.2, 5.3 Hz, 1H), 6.78 (ddd, J = 10.4, 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.73 (tt, J = 12.2, 4.3 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.5, 4.4 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.41 (td, J = 11.9, 1.9 Hz, 2H), 2.36 (qd, J = 12.4, 4.6 Hz, 2H), 1.67 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 1.62 (dd, J = 13.0, 3.9 Hz, 2H), 1.55 (q, J = 3.8 Hz, 2H). LCMS-MDAP Rt: 10.68 m/z: 421 [M+H] Exemplo 8 1’- ((5- (Aminometil) -1 - ((1R, 4R) -4-hidroxiciclo-hexil) - 1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) -6'- fluorospiro [ciclopropano-1,3 '-indolin] -2'- ona
[00149] Carregou-se sucessivamente num frasco lavado com nitrôgenio, com 2 - ((6'-fluoro-2'-oxospiro [ciclopropano-1,3'-indolin] -1'-il) metil) -1 - ((1R, 4R) 4-hidroxiciclo-hexil) -1H-benzo [d] imidazole-5- carbonitrilo (0,139 g, 0,32 mmol), paládio a 10% sobre carvão (0,014 g), metanol (4 mL) e ácido clorídrico a 37% (159 ul, 1,615 mmol). O balão foi purgado com hidrogênio e agitado sob uma atmosfera de hidrogênio durante 3 h. Adicionou-se água (10 mL) à mistura reacional, removeu-se o catalisador por filtração e concentrou-se o filtrado in vácuo. A partição do resíduo entre água (20 mL) e acetato de etilo (10 mL) foi seguida por extração da fase aquosa com acetato de etilo (2 x 10 mL). A camada aquosa foi levada para pH = 10 utilizando uma solução aquosa de amoníaco a 30% e a suspensão resultante foi extraída com acetato de etilo (4 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secos sobre sulfato de sódio e concentrados in vácuo, originando 1’- ((5- (aminometil) -1 - ((1R, 4R) -4- hidroxiciclo-hexil) -1H-benzo [D] imidazol-2-il) metil) -6'-fluorospiro [ciclopropano-1,3'-indolin] -2'-ona sob a forma de um sólido branco (0,117 g, 0,27 mmol, 84%). O sólido resultante foi ainda purificado por recristalização a partir de etanol quente. M/z 435,2 [MH] + 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 9.6, 2.4Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.2, 5.3 Hz, 1H), 6.77 (ddd, J = 10.4, 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.65 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.41 (tt, J =12.3, 4.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.61 (dp, J = 15.6, 5.3, 4.6 Hz, 1H), 2.19 (qd, J = 12.6, 3.3 Hz, 2H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.68 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 1.56 (dt, J = 8.4, 3.8 Hz, 4H), 1.36-1.26 (m, 2H). Exemplo 9: Eficácia in vitro
[00150] Os compostos foram submetidos a ensaios de fusão com RSV e ensaios de redução de placas de acordo com os seguintes protocolos. Teste de fusão RSV
[00151] Células HEK 293T/17 foram cultivadas em frascos de cultura T75 em meio de Dulbecco contendo FBS a 10% e Penicilina- Estreptomicina 1x e aquecidas a 37 ° C antes da uso. As células foram passadas por primeira lavagem brevemente com 3 ml de PBS seguido por uma incubação de 4 min com 3 TrypLE a 37 ° C. Em seguida adicionou-se 7 ml de meio ao balão e dispersaram-se as células por pipetagem (x3) contra o fundo do balão. Dois outros frascos T75 foram cada um semeados com 2 x IO6 células em 15 ml de meio fresco.
[00152] As células foram semeadas nas placas T75 com a mesma densidade que nas placas de 6 poços à área de um balão T75 e comparou-se um poço de 1,75 cm de raio de uma placa de 6 poços. Utilizou-se 7,79 x 2 ml de 3 x 105 células ml-1 para semear um único balão T75.
[00153] As células HEK foram removidas de um balão T75 como descrito acima. As células foram contadas e diluídas para 3 x IO5 células/ml em meio fresco. Cada um dos frascos T75 foi semeado com 15,58 ml de células diluídas.
[00154] O DNA de plasmídeo (para pFR-Luc e pcDNA3.1_Gal4/NFkB) a ser transfectado para as células HEK foi primeiro preparado em meio sem soro (DMEM + Pen/Strep) contendo o reagente de transfectado Fugene 6 (Promega). As transfecções foram configuradas como se segue (Luc = pFR_Luc, Gal4 = pcDNA3.1 + _Gal4/NFkB, A2_F = pcDNA3.1 + _A2_F). Transfecção 1 Luc + A2_F_1 2 Gal4
[00155] Colocou-se meio livre de soro num tubo eppendorf de 1,5 ml, depois adicionou-se o fosfeno 6 ao meio. O tubo foi submetido a vórtice durante 1 s antes de ser incubado à TA durante 5 min. O ADN plasmídico foi então adicionado ao tubo, agitado em vórtice durante 1 s, depois incubado à TA durante 15 min
[00156] Os reagentes de transfecção foram então adicionados ao balão T75 apropriado, inclinando o balão na extremidade e adicionando os reagentes diretamente ao meio já existente no balão. O frasco foi então derrubado sobre as suas costas de modo que o meio poderia ser completamente misturado sem perturbar as células antes de colocar o frasco de modo correto e incubando durante a noite a 37 ° C e 5% de CO2.
[00157] Os compostos foram diluídos (numa placa de 96 poços de fundo redondo de polipropileno 1: 3 numa curva de diluição de doze pontos para dar topo [final] de 3,3 μM, 1 μM, 500 nM 200 nM ou 100 nM O composto de Controle foi sempre executado A uma concentração de 100 nM.
[00158] As células foram então contadas e diluídas para 4 x IO5 células/ml em meio fresco. Adicionaram-se 50 μl de população de transfecção a todos os poços das placas de ensaio. Foram adicionados aos poços apropriados 100 μl de composto diluído (2 linhas por composto), curva padrão (uma fileira) e controles (100 nM RV (100% de inibição, quatro poços), DMSO (0% de inibição, oito poços)). 50 % das células de população 2 diluídas (4 x 105 células/mL) quando então adicionadas a todos os poços.
[00159] As placas foram então incubadas durante 24 horas a 37 ° C e 5% de CO2
[00160] Prepararam-se tampões para o ensaio de luciferase (tricina 20 mM, MgSO4 10 mM, EDTA 1 mM, DTT 10 mM) e lise e armazenou-se a -20 ° C. (Tris-fosfato 25 mM, MgCl2 8 mM, DTT 1 mM, Triton X-100 a 1%, glicerol a 15%). O substrato de luciferina foi preparado e armazenado a -80 ° C (Tris-HCl 100 mM, 15,76 g/L, Coenzima A, 10,36 g/L, 23,5 mM luciferina, 7,48 g/L, 26,6 mM ATP, 14,66 g/L
[00161] A luminescência foi medida em momentos apropriados como se segue: (A) Luciferase
[00162] A mídia foi descartada em Virkon e as placas lavadas com 100ul PBS por poço. Adiciona-se 20 ul/poço de tampão de lise a cada poço e agita-se durante 5 min à temperatura ambiente. Adicionou-se luciferina a LAAB a uma diluição de 1:50 para dar um tampão de luciferina de trabalho. Adicionar 100 μl de tampão de luciferina de trabalho a cada poço e a luminescência foi medida imediatamente. (B) Resazurina
[00163] A mídia foi descartada em Virkon e adicionou- se a cada poço 100 ul de SFM + 20 μl de solução CellTitre-Blue. As placas foram incubadas a 37 ° C, 5% de CO2 durante 2 horas. A fluorescência de Resorufin foi medida a 590 nm. Ensaio de Redução de Placa:
[00164] Células Vero foram semeadas em placas de 96 poços num volume de 100 μL de Optimem suplementado com 3% de FCS a uma concentração de 4 x 104 células por poço. Após uma incubação durante a noite a 37 ° C numa atmosfera umidificada a 5% de CO2, a monocamada de células deve ser aproximadamente 90% confluente. Os compostos antivirais foram titulados em Optimem Serum Free (SF) pré-aquecido numa placa de 96 poços com fundo em U. Para os compostos numa solução de DMSO, a titulação em DMSO a 100% foi realizada em primeiro lugar e cada concentração foi adicionada individualmente a uma concentração final de 2 x a 4% de DMSO em meio SF antes da mistura com vírus (2% de DMSO final com vírus). O meio foi então removido das células e substituído com PBS (100μl/por poço). O stock de RSV foi descongelado e diluído em meio SF Optimem para 4000 PFU/mLl. Adicionou-se um volume igual de vírus aos compostos na placa de titulação. O PBS foi removido das células que foram então inoculadas com a solução de vírus/composto (50 μL/poço). As células foram incubadas durante 2 h numa incubadora umidificada a 37 ° C + 5% de CO2 para permitir a infecção. O inóculo foi removido e os meios (Optimem + 1% FCS) adicionados às células (100 μl/po^o). As células foram subsequentemente incubadas durante 48 h a 37 ° C + 5% de CO2 numa incubadora umidificada. Procedimento de imunocoloração:
[00165] O meio foi removido das células e a monocamada foi lavada com PBS. As células foram fixadas com 80% de acetona gelada em PBS (100 μl/po^o) durante 20 minutos a -20 ° C. O fixador foi removido e as células foram secas durante 30 minutos com placas invertidas. Foi adicionada solução de bloqueio (5% de leite em pó desnatado em PBS-T) às células (150 μL/poço) e as placas foram incubadas durante 30 minutos à temperatura ambiente. A solução de bloqueio foi removida e as placas lavadas uma vez com PBS-T. O anticorpo primário em solução de bloqueio foi adicionado a placas (50 μl /poço) e incubado durante 1 h a 37 ° C. As placas foram então lavadas 3 vezes com PBS-T. O anticorpo secundário em solução de bloqueio foi adicionado a placas (50 μL/poço) e incubado durante 1 h a 37 ° C no escuro. As placas foram lavadas como acima e depois secas durante 10 min. As placas foram digitalizadas no Odyssey Imager (Li-Cor Biosciences) com uma resolução de 42 μM, qualidade média e intensidade de nível 5 no canal de 800 nM. Análise de dados:
[00166] As imagens obtidas foram salvas e o número de placas foi contado com o auxílio de software de imagem computadorizada. Os valores EC50 para os compostos foram derivados a partir de curvas de resposta à dose [três log variável (inibidor) vs resposta] obtidas utilizando o software Graphpad Prism.
Figure img0007
Tabela 1
Exemplo 10: Farmacocinética in vitro
[00167] Os compostos foram submetidos aos seguintes ensaios para investigar a estabilidade microssomal do fígado, a permeabilidade, a ligação às proteínas plasmáticas e os coeficientes de distribuição/partição calculados. Incubação microssomal: Procedimento Experimental
[00168] Os microssomas de fígado humano agrupados (agrupados machos e fêmeas), fígado de rato agrupado microssomas (ratos machos Sprague Dawley) e microssomas de fígado de cão agrupado (cachorro macho Beagle) são adquiridos a um fornecedor comercial respeitável e armazenados a -80 ° C antes do uso.
[00169] Microssomas (concentração final de proteína 0,5 mg/mL), tampão fosfato 0,1 M, pH 7,4 e o composto de teste (concentração final do substrato 3 uM, concentração final de DMSO 0,25%) são pré-incubadas a 37 ° C antes da adição de NADPH (solução final concentração 1 mM) para iniciar a reação. O volume final de incubação é de 50 μL. A incubação de controle é incluída para cada composto testado em que fosfato 0,1 M, adiciona- se tampão pH 7,4 em vez de NADPH (menos NADPH). Dois compostos de controle são incluídos com cada espécie. Todas as incubações são realizadas individualmente para cada teste composto.
[00170] Os compostos são incubados durante 0, 5, 15, 30 e 45 min. O controle (menos NADPH) é incubado apenas durante 45 min. As reações são interrompidas por transferência de 25 μL de incubado para 50 μL de metanol nos momentos apropriados. As placas de terminação são centrifugadas a 2 500 rpm durante 20 min a 4 ° C para precipitar a proteína. Após a precipitação da proteína, os sobrenadantes da amostra são combinados em cassetes de até 4 compostos, é adicionado padrão interno e as amostras são analisadas por LC-MS/MS. A partir de um gráfico da razão de área do pico (área do pico composto/ área pico padrão interno) em relação ao tempo, o gradiente da linha é determinado. Subsequentemente, a meia-vida e a depuração intrínseca é calculada.
MDR1-MDCK Permeabilidade: Procedimento Experimental
[00171] As células MDR1-MDCK obtidas a partir do NIH (Rockville, MD, EUA) são utilizadas entre números de passagem 6 - 30. As células são semeadas em placas Millipore Multiscreen Transwell A 3,4 x 105 células/cm2. As células são cultivadas em DMEM e os meios são trocados em 3 dias. No dia 4 realiza-se o estudo de permeabilidade. Cultura celular e ensaio e as incubações são realizadas a 37 °C numa atmosfera de 5% de CO2 com uma umidade de 95%. No dia do ensaio, as monocamadas são preparadas por enxaguamento de ambas as superfícies basolateral e apical duas vezes com Hanks solução salina equilibrada (HBSS) a pH desejado aquecido a 37 ° C. As células são então incubadas com HBSS no pH desejado em ambos os compartimentos apical e basolateral durante 40 min para estabilizar parâmetros.
[00172] As soluções de dosagem são preparadas diluindo o composto de teste com tampão de ensaio para dar uma concentração final do composto de teste de 10 μM (concentração final de DMSO de 1% v/v). O marcador de integridade fluorescente amarelo lucifer também está incluído na solução de dosagem. Os padrões analíticos são preparados a partir das diluições de DMSO do composto de teste e transferida para tampão, mantendo uma concentração de 1% v/v de DMSO.
[00173] Para a avaliação da permeabilidade A-B, o HBSS é removido do compartimento apical e substituído por solução de dosagem de composto de teste. O inserto do compartimento apical é depois colocada numa placa de acompanhamento contendo tampão fresco (contendo 1% v/v DMSO). Para a avaliação da permeabilidade B-A, o HBSS é removido da Placa e substituída por solução de dosagem de composto de teste. Adicionou-se tampão fresco (contendo 1%c/v DMSO) é adicionado ao inserto do compartimento apical, que é então colocado no interior da placa companheira.
[00174] Aos 60 minutos, as inserções do compartimento apical e as placas complementares são separadas e amostras apicais e basolaterais diluídas para análise.
[00175] A permeabilidade do composto de ensaio é avaliada em duplicado. Compostos de características de permeabilidade são executadas como controles em cada placa de ensaio.
[00176] Os compostos de ensaio e de controle são quantificados por análise de cassete de LC-MS/MS Calibração de 8 pontos com diluição apropriada das amostras. A concentração inicial (C0) é determinada a partir da solução de dosagem ea recuperação experimental calculada a partir de C0 e ambas as concentrações apical e basolateral do compartimento.
[00177] A integridade da monocamada durante todo o experimento é verificada por monitorização de permeabilidade amarela lucifer usando análise fluorimétrica. A permeação amarela de Lucifer é alta se monocamadas foram danificadas.
Determinação da Ligação Proteica: Procedimento Experimental
[00178] As soluções de composto de teste (5 μM, concentração final de DMSO a 0,5%) são preparadas em (pH 7,4) e 100% de plasma específico de espécie. O experimento é realizado utilizando diálise de equilíbrio com os dois compartimentos separados por um semi-permeável membrana. A solução tampão é adicionada a um lado da membrana e o plasma solução para o outro lado. Após o equilíbrio, as amostras são retiradas de ambos as membrana. As normas são preparadas em plasma e tampão e são incubadas a 37 ° C.
[00179] As incubações do composto de teste são realizadas em duplicado. Um composto de controle é incluído em cada experimento.
[00180] As soluções para cada lote de compostos são combinadas em dois grupos (proteína livre e contendo proteína), depois a cassete foi analisada por LC-MS/MS usando dois conjuntos de padrões de calibração para soluções isentas de proteínas (7 pontos) e proteínas (6 pontos).
Determinação LogD: Procedimento Experimental
[00181] Adiciona-se tampão fosfato 0,1 M pH 7,4 (saturado com octanol) ao frasco contendo 1 mg de composto de teste sólido e a solução é misturada e sonicada durante aproximadamente 15 min. A solução é transferida para tubos, centrifugada e o sobrenadante é retirado do topo, deixando qualquer composto sólido no fundo. Este sobrenadante é então filtrado com seringa através de filtros de 0,2 μm para produzir a solução inicial.
[00182] Preparam-se três frascos contendo diferentes proporções de octanol e composto em tampão fosfato de modo a cobrir uma gama de valores logD. Os frascos são misturados até ao equilíbrio, depois centrifugados para assegurar que as duas fases são completamente separadas antes de o octanol ser removido e as amostras de tampão analisadas.
[00183] As soluções aquosas dos respectivos frascos são então combinadas em cassetes de quatro e analisadas utilizando condições genéricas de LC-MS/MS. A quantidade de composto em cada frasco é quantificada contra uma curva padrão de 6 pontos que é produzida diluindo em série a solução inicial. A logD é então calculada a partir destas concentrações.
Determinação LogP
[00184] Os valores de LogP foram calculados com o software disponível de ChemAxon utilizando o método descrito em Viswanadhan et al .; J. Chem. Inf. Comput. Sei. 1989; 29: 163-172. Resultados
Figure img0008
Tabela 2
Exemplo 11: Farmacocinética in vivo
[00185] A farmacocinética dos compostos foi estudada in vivo em ratos Sprague Dawley machos em doses de 1 mg/kg (IV) e 10 mg/kg (PO).
Métodos
[00186] Os ratos Sprague Dawley foram tratados com compostos experimentais via administração intravenosa e oral. Foram utilizados três animais para cada via de administração com amostragem de sangue em série a dez pontos de tempo após a dosagem do composto.
[00187] Foi administrado um bolo intravenoso numa dose de 1 mg/kg e a uma concentração de 1 mg/ml em dimetilacetamida/solução salina a 40:60 (solução salina a 0,9% p/v). Os animais foram pesados e utilizados se entre 200-250g. As amostras de sangue em série foram recolhidas a 0,02, 0,08, 0,25, 0,50, 1, 2, 4,6, 8 e 24 horas após a dosagem. Os animais foram observados por quaisquer sinais ou sintomas clínicos evidentes. As amostras de sangue foram administradas num anticoagulante (heparina de sódio) e centrifugadas a 4°C. As amostras de plasma foram subsequentemente armazenadas congeladas a menos de -20 ° C antes da análise.
[00188] Após precipitação da proteína com acetonitrila, as amostras foram analisadas com cromatografia líquida em tandem/espectrometria de massa utilizando ionização por electropulverização. Utilizou-se uma curva de matriz completa com padrões internos e calculou-se os parâmetros de PK.
[00189] De um modo semelhante, a administração oral foi realizada por administração por sonda em doses de 5 ou 10 mg/kg a uma concentração de 5 mg/ml em 1% de metilcelulose (Sigma M7140), 0,1% de Tween 80 em água. Tomaram-se amostras em série tal como descrito acima. Resultados
Figure img0009
Tabela 3
Exemplo comparativo 1: Eficácia in vitro
[00190] Os protocolos do Exemplo 9 foram repetidos para RV039 (1’- ((5- (aminometil) -1-isopentil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) espiro [ciclopropano- 1,3'-indolin] -2'-ona, identificado na WO 2013/068769 como o composto do Exemplo 2). Resultados
Figure img0010
Figure img0011
Tabela 4
Exemplo Comparativo 2: Farmacocinética in vitro
[00191] Os protocolos do Exemplo 10 foram repetidos para RV039, que é 1’- ((5- (aminometil) -1-isopentil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) espiro [ciclopropano- 1,3'- Indolin] -2'-ona (identificado na WO 2013/068769 como o composto do Exemplo 2). Resultados
Figure img0012
Tabela 5
Exemplo Comparativo 3: Farmacocinética in vivo
[00192] Os protocolos do Exemplo 11 foram repetidos para RV039 (1’- ((5- (aminometil) -1-isopentil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) espiro [ciclopropano- 1,3'- indolin] -2'-ona, identificado na WO 2013/068769 como o composto do Exemplo 2). O RV039 foi administrado em doses de 1 mg/kg (IV) e 5 mg/kg (PO). Resultados
Figure img0013
Tabela 6
Exemplo 11: Formulação aquosa
[00193] O composto do Exemplo 1 é formulado como uma solução em 30% p/v de captisol (isto é sulfobutiléter-beta-ciclodextrina) a pH 4 de acordo com o procedimento seguinte.
[00194] Prepara-se um suporte de captisol a 30% p/v (isto é sulfobutiléter-beta-ciclodextrina) pesando a quantidade necessária de captisol num recipiente adequado, adicionando aproximadamente 80% do volume final de água e agitando magneticamente até se formar uma solução. O suporte é então feito até ao volume com água.
[00195] Uma solução aquosa de um composto do Exemplo 1 é preparada pesando 175 mg do composto num recipiente adequado e adicionando aproximadamente 80% do volume necessário do veículo. Utilizando uma solução aquosa de ácido clorídrico, o pH é ajustado para pH 2 e a mistura resultante é agitada magneticamente até se formar uma solução. A formulação é então composta até ao volume com suporte e o pH é ajustado para pH 4 utilizando uma solução aquosa de hidróxido de sódio.
Exemplo 12: Composição de comprimido
[00196] Comprimidos, cada um pesando 0,15 g e contendo 25 mg de um composto da invenção são fabricados como se segue: Composição para 10.000 comprimidos Composto da invenção (250 g) Lactose (800 g) Amido de milho (415 g) Talco em pó (30 g) O estearato de magnésio (5 g)
[00197] O composto da invenção, lactose e metade do amido de milho são misturados. A mistura é então forçada através de um peneiro de 0,5 mm de malhagem. O amido de milho (10 g) é suspenso em água quente (90 mL). A pasta resultante é utilizada para granular o pó. O granulado é seco e fragmentado em pequenos fragmentos num peneiro de malha de 1,4 mm de malha. A quantidade restante de amido, talco e magnésio é adicionada, cuidadosamente misturada e processada em comprimidos. Exemplo 13: Formulação Injetável Composto da invenção 200 mg Solução de ácido clorídrico 0,1 M ou Solução de hidróxido de sódio 0,1 M q.s. A pH 4,0 a 7,0 Água estéril q.s. A 10 mL
[00198] O composto da invenção é dissolvido na maior parte da água (35 ° C-40 ° C) e o pH é ajustado entre 4,0 e 7,0 com o ácido clorídrico ou o hidróxido de sódio, conforme apropriado. O lote é então feito até volume com água e filtrado através de um filtro estéril de microporos para um frasco de vidro âmbar estéril de 10 mL (tipo 1) e selado com fechos estéril e sobre poços. Exemplo 14 Injeção intramuscular Composto da invenção 200 mg Álcool benzílico 0,10 g Glycofurol 75 1,45 g Água para injeção q.s. a 3.00 ml
[00199] O composto do invento é dissolvido no glicofurol. O álcool benzílico é então adicionado e dissolvido, e água é adicionada a 3 mL. A mistura é então filtrada através de um filtro microporoso estéril e selada em frascos de vidro estéril de 3 mL (tipo 1). Exemplo 15 Formulação de xarope Composto da invenção 250 mg Solução de Sorbitol 1,50 g Glicerol 2,00 g Benzoato de sódio 0,005 g Sabor 0,0125 mL Água purificada q.b. Para 5,00 mL
[00200] O composto da invenção é dissolvido numa mistura do glicerol e da maior parte da água purificada. Uma solução aquosa do benzoato de sódio é então adicionada à solução, seguida pela adição da solução sorbital e finalmente o sabor. O volume é feito com água purificada e bem misturado.

Claims (14)

1. Composto que é um benzimidazol de fórmula (I):
Figure img0014
Fórmula (I) caracterizado por: - um de X e Y ser um átomo de N ou um átomo de C substituído, e o outro ser CH; - L é uma ligação simples ou alquileno C1-3; - R1 é alquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, cicloalquil de 3 a 10 membros, heterociclil de 5 a 10 membros ou heteroaril de 5 a 12 membros, cada um dos quais é não substituído ou substituído; - Z é -N(R2)2; - cada R2 representa independentemente hidrogênio, alquil C1-6, alquenil C2-6 ou alquinil C2-6, em que os referidos grupos alquil, alquenil e alquinil são grupos não substituídos ou substituídos; e - m é 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por um dos símbolos X e Y representar um átomo de N ou um átomo de carbono substituído com um átomo de halogênio e o outro é CH.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por L ser uma ligação simples ou alquileno C1.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de R1 representar um grupo alquil C3-6, alquenil C3-6, cicloalquil de 5 ou 6 membros, heterociclil de 5 ou 6 membros ou heteroaril de 5 ou 6 membros, cada um dos quais é não substituído ou substituído.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato do símbolo R1 representar um grupo alquil C5-6, eventualmente substituído com um, dois, três ou quatro átomos de halogênio, o símbolo R1 representa um grupo cicloalquil com 6 membros, substituído com um, dois, três ou quatro grupos -OH, ou R1 é heterociclil de 6 membros não substituído.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Z ser NH2.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por cada um dos símbolos R2 representar independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-4.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, na fórmula (I): - um de X e Y ser um átomo de N ou C substituído com um átomo de flúor, e o outro ser CH; - R1 é alquil C5-6, que é não substituído ou substituído com um, dois, três ou quatro átomos de flúor, R1 é ciclohexil que é não substituído ou substituído com um ou dois grupos -OH, ou R1 é tetrahidropirano não substituído; - L é uma ligação simples ou alquileno C1; e - Z é NH2.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado entre: - 1’- {[5-(aminometil) -1- (4,4,4-trifluorobutil) -1H-1,3- benzodiazol-2-il] metil} -6'- fluoro-1', 2'- dihidrospiro [ciclopropano-1,3'-indol] -2'- ona; - 1’- ((5- (aminometil) -1- (4,4,4- trifluorobutil) -1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) espiro [ciclopropano-1,3'-pirrolo [2 , 3-b] piridin] -2 '(1'H) - ona; - 1’- ((5- (aminometil) -1-isopentil-1H-benzo [d] imidazol-2- il) metil) espiro [ciclopropano-1,3'-pirrolo [2,3-b] piridin] 2 '(1'H) -ona; - 1’- ((5- (aminometil) -1-isopentil-1H-benzo [d] imidazol-2- il) metil) espiro [ciclopropano-1,3'-pirrolo [2,3-c] piridin] 2 '(1'H) -ona; e - 1’- ((5- (aminometil) -1- (tetra-hidro-2H-piran-4-il) -1H- benzo [d] imidazol-2-il) metil) -6'- fluorospiro [ciclopropano- 3'-indolin] -2'-ona; - 1’- ((5- (aminometil) -1 - ((1R, 4R) -4-hidroxiciclo-hexil) - 1H-benzo [d] imidazol-2-il) metil) -6'- fluorospiro [ciclopropano- 1, 3'-indolin] -2'- ona e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
10. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
11. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para uso no tratamento ou prevenção de uma infecção por RSV.
12. Produto caracterizado por compreender: (a) um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9; e (b) um ou mais agentes terapêuticos adicionais; para uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de um indivíduo que sofra de ou seja suscetível a uma infecção por RSV.
13. Produto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo agente terapêutico adicional ser: (i) um inibidor da proteína do nucleocapsídeo (N) de RSV; (ii) outro inibidor de proteína, tal como um que inibe a fosfoproteína (P) e/ou proteína grande (L); (iii) um anticorpo monoclonal anti-RSV, tal como um anticorpo de proteína F; (iv) um composto receptor imunomodulador de tipo toll; (v) outro vírus respiratório anti-viral, tal como um composto anti-influenza e/ou anti-rinovírus; e/ou (vi) um composto anti-inflamatório.
14. Composição farmacêutica caracterizada por compreender (a) um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, e (b) um ou mais agentes terapêuticos adicionais conforme definidos na reivindicação 13, em conjunto com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3305790B1 (en) 2015-06-08 2020-08-05 Shangdong Danhong Pharmaceutical Co., Ltd. Method for preparing imidazole derivative and intermediate thereof and crystal form
JP6944514B2 (ja) 2016-08-04 2021-10-06 アールイーヴァイラル リミテッド ピリミジン誘導体および呼吸器合胞体ウイルス感染の治療または予防におけるそれらの使用
GB201711704D0 (en) * 2017-07-20 2017-09-06 Reviral Ltd Pharmaceutical compounds
GB201721812D0 (en) * 2017-12-22 2018-02-07 Reviral Ltd Pharmaceutical compounds
CN116077494A (zh) * 2023-01-11 2023-05-09 黑龙江中医药大学 一种治疗呼吸道合胞病毒的药物组合物及其制备方法

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57102863A (en) * 1980-12-16 1982-06-26 Takeda Chem Ind Ltd Spiroindolinone and its preparation
PL194216B1 (pl) * 1998-01-23 2007-05-31 Sankyo Co Pochodne spiropiperydyny, lekarstwo oraz środek zapobiegawczy lub terapeutyczny zawierające jako składnik czynny te pochodne i zastosowanie pochodnych spiropiperydyny
DE60013836T2 (de) * 1999-06-28 2006-01-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Replikationsinhibitoren des respiratorischen synzytialvirus
US6774134B2 (en) 2000-12-20 2004-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic substituted 2-methyl-benzimidazole antiviral agents
US6919331B2 (en) 2001-12-10 2005-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Substituted 2-methyl-benzimidazole respiratory syncytial virus antiviral agents
WO2004037247A1 (en) * 2002-10-21 2004-05-06 Irm Llc Oxindoles with anti-hiv activity
JO2355B1 (en) 2003-04-15 2006-12-12 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Hereditary calcitonin polypeptide receptor antagonists
US7390798B2 (en) 2004-09-13 2008-06-24 Merck & Co., Inc. Carboxamide spirolactam CGRP receptor antagonists
JP4913061B2 (ja) 2004-10-13 2012-04-11 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｃｇｒｐ受容体拮抗薬
WO2010103306A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Astrazeneca Uk Limited Benzimidazole derivatives and their use as antivaral agents
GB201119538D0 (en) * 2011-11-10 2011-12-21 Viral Ltd Pharmaceutical compounds
CN104903313B (zh) 2012-10-16 2017-12-29 爱尔兰詹森科学公司 Rsv抗病毒化合物
CN105392787B (zh) * 2013-05-14 2017-11-24 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防呼吸道合胞病毒感染的氮杂‑氧代‑吲哚
KR20160007629A (ko) * 2013-05-14 2016-01-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 아자-옥소-인돌
JP2016518421A (ja) * 2013-05-14 2016-06-23 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置および予防のためのアザ−オキソ−インドール
KR20160030271A (ko) * 2013-08-12 2016-03-16 에프. 호프만-라 로슈 아게 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 아자-옥소-인돌
CN105408330A (zh) * 2013-08-12 2016-03-16 豪夫迈·罗氏有限公司 新的用于治疗和预防呼吸道合胞病毒感染的氮杂-氧代-吲哚
BR112016002638A2 (pt) * 2013-08-12 2017-08-01 Hoffmann La Roche novos aza-oxo-indóis para o tratamento e profilaxia de infecção pelo virus sincicial respiratório
EP3033333A1 (en) * 2013-08-15 2016-06-22 F. Hoffmann-La Roche AG Novel aza-oxo-indoles for the treatment and prophylaxis of respiratory syncytial virus infection
CN105431419A (zh) * 2013-08-15 2016-03-23 豪夫迈·罗氏有限公司 新的用于治疗和预防呼吸道合胞病毒感染的氮杂-氧代-吲哚
KR20160030569A (ko) * 2013-08-15 2016-03-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 신규한 아자-옥소-인돌

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