KR20160007629A - 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 아자-옥소-인돌 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물 및 상기 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, W1, W2, W3, A 및 X는 본원에 기재된 바와 같다.
[화학식 I]
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, W1, W2, W3, A 및 X는 본원에 기재된 바와 같다.
Description
본 발명은 포유동물의 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 구체적으로 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 감염의 치료에 유용한 RSV 억제제에 관한 것이다.
호흡기 세포융합 바이러스(RSV)는 뉴모비리내(Pneumovirinae)의 아과인 파라믹소비리대(Paramyxoviridae)의 패밀리에 속한다. 인간 RSV는 유아 및 소아에서 급성 상부 및 하부 호흡관 감염의 주원인이다. 거의 모든 소아가 3세까지 1회 이상 RSV에 의해 감염된다. RSV에 대한 천연 인간 면역은 불완전하다. 정상 성인 및 청소년에서, RSV 감염은 상부 호흡관 증상과 주로 관련되어 있다. RSV 감염의 중증 경우는 입원을 필요로 하는 세기관지염 및 폐렴을 종종 유발한다. 하부 호흡관 감염에 대한 고위험 인자는 조산, 선천성 심장 질환, 만성 폐 질환 및 면역손상된 상태를 포함한다. 어린 나이에서 중증 감염은 재발성 천명 및 천식을 유발할 수 있다. 장년층의 경우, RSV 관련 사망률은 연령이 높아짐에 따라 더 높아진다.
RSV 융합(F) 단백질은 G 표면 당단백질과 함께 숙주 세포로의 바이러스 도입을 매개하는 바이러스 막 상의 표면 당단백질이다. F 단백질은 융합 바이러스 및 숙주 세포 막에 의한 바이러스 침투를 개시하고, 이어서 감염된 세포를 인접하는 비감염된 세포와 혼합함으로써 바이러스 확산을 촉진하여, 특징적인 세포융합 형성을 야기한다. 바이러스 도입 및 확산을 억제함으로써, 본원에 기술된 화학물질이 호흡기 증상의 지속 및 중증도, 및 이어지는 연장된 입원 및 복합증의 위험을 감소시킬 것으로 기대된다. 또한, 가정, 양로원 및 병원 환경에서 RSV를 잠재적으로 복합증의 높은 위험이 있는 다른 호스트에게 전염시키는 개인의 능력을 제한하는 것이 기대된다.
서브유닛 백신 및 약독화된 생백신 방법에서의 많은 시도들에도 불구하고 인간 사용을 위해 이용될 수 있는 RSV 백신은 없다. 리바비린의 에어로졸 형태인 비라졸(Virazole: 등록상표)은 RSV 감염의 치료를 위해 유일하게 승인된 항바이러스 약물이다. 그러나, 이 약물은 한정된 효능 및 잠재적인 부작용으로 인해 임상적으로 거의 사용되지 않는다. 2종의 시판되는 예방 항체들이 메디뮨(MedImmune)(미국 캘리포니아주 소재)에 의해 개발되었다.
RSV-IGIV(상표명 레스피감(RespiGam))는 병원에서 750 mg/kg의 매달 관주를 통해 투여되는 다중클론-농축된 RSV 중화 항체이다(문헌[Wandstrat TL, Ann Pharmacother. 1997 Jan; 31(1):83-8]). 그 후, RSV-IGIV의 사용은 1998년 고위험 유아에서의 예방을 위해 승인된, RSV 융합(F) 단백질에 대한 인간화된 단일클론 항체인 팔리비주맙(상표명 시나기스(Synagis: 등록상표))에 의해 거의 대체되었다. 팔리비주맙은 RSV 계절의 지속기간 동안 매달 1회 15 mg/kg으로 근육내로 투여되었을 때 선택된 유아들에서 RSV 감염에 의해 야기된 입원율의 45% 내지 55% 감소를 나타내었다(문헌[Pediatrics. 1998 Sep; 102(3):531-7; Feltes TF et al, J Pediatr. 2003 Oct; 143(4):532-40]). 불운하게도, 팔리비주맙은 확립된 RSV 감염의 치료에 효과적이지 않다. 보다 새로운 버전의 단일클론 항체인 모타비주맙은 팔리비주맙의 잠재적인 대체물로서 디자인되었지만 최근 III 기 임상 시험에서 팔리비주맙에 비해 추가 이점을 보이지 못하였다(문헌[Feltes TF et al, Pediatr Res. 2011 Aug; 70(2):186-91]).
다수의 소분자 RSV 억제제들이 발견되었다. 이들 중에서 극소수만이 I 또는 II 기 임상 시험에 도달하였다. 애로우 테라퓨틱스(Arrow Therapeutics)(현재 아스트라제네카(AstraZeneca)의 자회사, 영국 소재)는 2010년 2월까지 줄기세포 이식 환자에서 뉴클레오캡시드(N) 단백질 억제제 RSV-604의 5년 II 기 시험을 완료하였으나(www.clinicaltrials.gov), 최종 결과를 공개하지 않았다. 대다수의 다른 소분자들은 다양한 이유로 보류되었다.
RSV에 대한 RNAi 치료제도 철저히 연구되었다. ALN-RSV01(알나일람 파마슈티칼스(Alnylam Pharmaceuticals), 미국 매사추세츠주 소재)은 RSV 유전자를 표적화하는 siRNA이다. RSV 접종 전 2일 동안 및 RSV 접종 후 3일 동안 투여된 비강 분무는 성인 자원자들 사이의 감염률을 감소시켰다(문헌[DeVincenzo J. et al, Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 May 11;107(19):8800-5]). 천연적으로 감염된 폐 이식 환자를 이용한 또 다른 II 기 시험에서, 일부 건강 이점이 관찰되었지만, 결과는 항바이러스 효과라는 결론에 충분하지 않았다(문헌[Zamora MR et al, Am J Respir Crit Care Med. 2011 Feb 15;183(4):531-8]). ALN-RSV01에 대한 유사한 환자 집단에서 추가 IIb 기 임상 시험이 진행되고 있다(www.clinicaltrials.gov).
그럼에도 불구하고, RSV 질환에 대한 안전하고 효과적인 치료가 절실히 필요하다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 신규의 화합물, 이의 제조 방법, 본 발명에 따른 화합물을 기제로 하는 약제 및 이의 제조 방법, 및 RSV 감염의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
정의
본원에 사용된 용어 "C1 - 6알킬"은 단독 또는 조합으로 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 1-부틸, 2-부틸, tert-부틸 등을 나타낸다. 구체적인 "C1-6알킬" 기는 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸이다.
용어 "CxH2x"는 단독 또는 조합으로 2 내지 6개, 특히 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타낸다. 구체적인 "CxH2x" 기는 2 내지 6개, 특히 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 알킬이다.
용어 "CyH2y"는 단독 또는 조합으로 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타낸다.
구체적인 "CyH2y" 기는 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 알킬을 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은, 단독으로 또는 조합으로, 3 내지 7개의 탄소 원자, 특히 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄소 고리, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 지칭한다. 구체적인 "사이클로알킬" 기는 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다.
용어 "C1 - 6알콕시"는 단독 또는 조합으로 "C1 - 6알킬"이 상기 정의된 바와 같은 기 C1 - 6알킬-O-, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, 2-부톡시, tert-부톡시 등을 나타낸다. 구체적인 "C1 - 6알콕시" 기는 메톡시 및 에톡시, 더욱 특히 메톡시이다.
용어 "시아노"는, 단독으로 또는 조합으로, 기 -CN을 지칭한다.
용어 "아미노"는, 단독으로 또는 조합으로, 1차(-NH2), 2차(-NH-) 또는 3차 아미노(
)를 지칭한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 할로겐은 특히 불소, 염소 또는 브롬이다.
용어 "하이드록시"는 단독 또는 조합으로 기 -OH를 지칭한다.
용어 "카본일"은 단독 또는 조합으로 기 -C(O)-를 지칭한다.
용어 "설폰일"은 단독 또는 조합으로 기 -S(O)2-를 지칭한다.
용어 "설핀일"은 단독으로 또는 조합으로 기 -S(O)-를 지칭한다.
본 발명에 따른 화합물은 그들의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 화학식 I의 화합물의 생물학적 효능 및 성질을 보유하고 적합한 무독성 유기 또는 무기 산, 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성되는 통상적인 산 부가 염 또는 염기 부가 염을 지칭한다. 산 부가 염은 예를 들면, 무기 산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산으로부터 유도된 산 부가 염, 및 유기 산, 예컨대, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 메탄설폰산, 옥살산, 석신산, 시트르산, 말산, 젖산, 푸마르산 등으로부터 유도된 산 부가 염을 포함한다. 염기 부가 염은 암모늄 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드 및 사차 암모늄 하이드록사이드, 예를 들면, 테트라메틸 암모늄 하이드록사이드로부터 유도된 염기 부가 염을 포함한다. 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 가용성을 수득하기 위해 약학적 화합물을 염으로 화학적으로 변경시키는 것은 약품화학자에게 잘 공지된 기법이다. 상기 기법은 예를 들면, 문헌[Bastin R.J., et. al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435] 또는 문헌[Ansel, H., et. al., In: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed. (1995), pp. 196 and 1456-1457]에 기재되어 있다. 화학식 I의 화합물의 나트륨 염이 특별하다.
1개 또는 여러 개의 키랄 중심을 함유하는 화학식 I의 화합물은 라세미체, 부분입체 이성질체 혼합물 또는 광학적 활성 단일 이성질체로서 존재할 수 있다. 라세미체는 공지된 방법에 따라 거울상 이성질체로 분리될 수 있다. 특히, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 염은 광학적 활성 산, 예컨대, D-타르타르산, L-타르타르산, 만델산, 말산, 젖산 또는 캄포르설폰산과의 반응에 의해 라세미체 혼합물로부터 형성된다.
RSV
의 융합 단백질의 억제제
본 발명은 (i) 하기 화학식 I의 신규의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
상기 식에서,
A는, 비치환되거나 또는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 트라이플루오로메틸 또는 시아노로 치환된 페닐 또는 피리딘일이고;
X는 질소, -CH 또는 -CR7이고; 단,
X가 -CR7인 경우, R1은 수소이되, 이때 R7은 C1 - 6알킬설폰일-CyH2y-이고;
X가 질소 또는 -CH인 경우, R1은 C1 - 6알킬설폰일페닐-CyH2y-, 트라이에탄-3-일-CyH2y-, 다이옥소트라이에탄-3-일-CyH2y-, 옥세탄-3-일-CyH2y-, 아미노옥세탄-3-일-CxH2x-, 하이드록시-CxH2x-, C1- 6알킬설핀일-CyH2y-, 트라이플루오로메틸-CyH2y-아미노카본일-O-CxH2x-,
또는 -CyH2y-SO2R8이되, 이때 R8은 C1- 6알킬, 사이클로알킬, C1- 6알킬카본일아미노, C1- 6알킬아미노, 다이C1-6알킬아미노, 아미노, 모폴린일, 피롤리딘일, 피페라진일, 
; 또는 -CyH2y-COR9이고, R9는 C1- 6알콕시, 아미노, 하이드록시, 사이클로알킬설폰일아미노, 사이클로알킬설폰일아미노(C1 - 6알킬) 또는 C1 - 6알킬설폰일아미노(C1 - 6알킬); 또는 -CxH2x-NR10R11이고, R10은 수소이고, R11은 수소, C1-6알콕시카본일, C1 - 6알킬카본일, C1 - 6알킬설폰일, 하이드록시-CxH2x- 또는 
이거나, 또는 R10 및 R11은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 비치환되거나 또는 하이드록시, C1- 6알킬카본일 또는 C1- 6알킬설폰일로 치환된 
를 형성하고;
R2 및 R3은 동시에 수소 또는 중수소이고;
R4 및 R5는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬을 형성하고;
R6은 수소 또는 할로겐이고;
W1은 질소 또는 -CR12이되, 이때 R12는 수소 또는 할로겐이고;
W2는 -CH 또는 질소이고;
W3은 -CH 또는 질소이고; 단, W1, W2 및 W3 중 많아야 하나가 질소이고;
x는 2 내지 6이고;
y는 1 내지 6이다.
본 발명의 다른 실시양태는 (ii) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이되, 여기서
A는, 비치환되거나 또는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 트라이플루오로메틸 또는 시아노로 1회 또는 2회 치환된 페닐; 또는 비치환되거나 또는 C1 - 6알킬 또는 할로겐으로 1회 치환된 피리딘일이고 ;
X는 질소, -CH 또는 -CR7이고; 단,
X가 -CR7인 경우, R1은 수소이고, 여기서 R7은 C1 - 6알킬설폰일-CyH2y-이고;
X가 질소 또는 -CH인 경우, R1은 C1 - 6알킬설폰일페닐-CyH2y-, 트라이에탄-3-일-CyH2y-, 다이옥소트라이에탄-3-일-CyH2y-, 옥세탄-3-일-CyH2y-, 아미노옥세탄-3-일-CxH2x-, 하이드록시-CxH2x-, C1- 6알킬설핀일-CyH2y-, 트라이플루오로메틸-CyH2y-아미노카본일-O-CxH2x-, 
; 또는 -CyH2y-SO2R8이되, 여기서 R8은 C1- 6알킬, 사이클로알킬, C1- 6알킬카본일아미노, C1- 6알킬아미노, 다이C1 - 6알킬아미노, 아미노, 모폴린일, 피롤리딘일, 피페라진일, 
; 또는 -CyH2y-COR9이며, 여기서 R9는 C1- 6알콕시, 아미노, 하이드록시, 사이클로알킬설폰일아미노, 사이클로알킬설폰일아미노(C1 - 6알킬) 또는 C1 - 6알킬설폰일아미노(C1 - 6알킬); 또는 -CxH2x-NR10R11이고, 이때 R10은 수소이고, R11은 수소, C1 - 6알콕시카본일, C1 - 6알킬카본일, C1-6알킬설폰일, 하이드록시-CxH2x- 또는 
이거나, 또는 R10 및 R11은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 
을 형성하고;
R2 및 R3은 동시에 수소 또는 중수소이고;
R4 및 R5는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬을 형성하고;
R6은 수소 또는 할로겐이고;
W1은 질소 또는 -CR12이되, R12는 수소 또는 할로겐이고;
W2는 -CH 또는 질소이고;
W3은 -CH 또는 질소이며; 단, W1, W2 및 W3 중 많아야 하나가 질소이고;
x는 2 내지 6이고;
y는 1 내지 6이다.
본 발명의 다른 실시양태는 (iii) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이되, 여기서
A는, 비치환되거나 또는 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 트라이플루오로메틸 또는 시아노에 의해 1회 또는 2회 치환된 페닐; 또는 비치환되거나 또는 메틸 또는 클로로에 의해 1회 치환된 피리딘일이고;
X는 질소, -CH 또는 -CR7이며; 단,
X가 -CR7인 경우, R1은 수소이되, 이때 R7은 에틸설폰일에틸, 메틸설폰일에틸 또는 메틸설폰일프로필이고;
X가 질소 또는 -CH인 경우, R1은 아세틸아미노에틸, 아세틸아미노설폰일프로필, 4-아세틸피페라진-1-일에틸, 아미노카본일에틸, 아미노카본일프로필, 아미노에틸, 3-아미노옥세탄-3-일메틸, 아미노설폰일프로필, 카복시에틸, 사이클로프로필설폰일아미노카본일에틸, 사이클로프로필설폰일아미노(메틸)카본일에틸, 사이클로프로필설폰일에틸, 사이클로프로필설폰일프로필, 다이메틸아미노설폰일에틸, 다이메틸아미노설폰일프로필, 에톡시카본일에틸, 에틸설폰일에틸, 에틸설폰일프로필, 하이드록시에틸아미노프로필, 하이드록시프로필, 메톡시카본일아미노프로필, 메톡시카본일프로필, 메틸아미노설폰일프로필, 메틸설핀일프로필, 메틸설폰일아미노(메틸)카본일에틸, 메틸설폰일아미노에틸, 메틸설폰일아미노프로필, 메틸설폰일부틸, 메틸설폰일에틸, 메틸설폰일페닐메틸, 4-(메틸설폰일)피페라진-1-일에틸, 메틸설폰일프로필, 옥세탄-3-일에틸, 옥세탄-3-일메틸, 피페라진-1-일에틸, 피페라진-1-일설폰일프로필, 트라이에탄-3-일에틸, (2,2,2-트라이플루오로에틸)카밤오일옥시프로필, 
이고;
R2 및 R3은 동시에 수소 또는 중수소이고;
R4 및 R5는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸을 형성하고;
R6은 수소, 플루오로, 클로로 또는 브로모이고;
W1은 질소, -CH 또는 -CF이고;
W2는 -CH 또는 질소이고;
W3은 -CH 또는 질소이며; 단, W1, W2 및 W3 중 많아야 하나가 질소이다.
본 발명의 다른 실시양태는 (iv) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이되, 여기서
A는, 비치환되거나 또는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 트라이플루오로메틸 또는 시아노로 1회 또는 2회 치환된 페닐; 또는 비치환되거나 또는 C1 - 6알킬 또는 할로겐으로 1회 치환된 피리딘일이고;
X는 질소, -CH 또는 -CR7이며; 단,
X가 -CR7인 경우, R1은 수소이되, 이때 R7은 C1 - 6알킬설폰일-CyH2y-이고;
X가 질소 또는 -CH인 경우, R1은 C1 - 6알킬설폰일페닐-CyH2y-, 트라이에탄-3-일-CyH2y-, 다이옥소트라이에탄-3-일-CyH2y-, 옥세탄-3-일-CyH2y-, 아미노옥세탄-3-일-CxH2x-, 하이드록시-CxH2x-, C1- 6알킬설핀일-CyH2y-, 트라이플루오로메틸-CyH2y-아미노카본일-O-CxH2x-,
이거나; 또는 -CyH2y-SO2R8(이때, R8은 C1- 6알킬, 사이클로알킬, C1- 6알킬카본일아미노, C1- 6알킬아미노, 다이C1 - 6알킬아미노, 아미노, 모폴린일, 피롤리딘일, 피페라진일, 
임); 또는 -CyH2y-COR9(이때, R9는 C1- 6알콕시, 아미노, 하이드록시, 사이클로알킬설폰일아미노, 사이클로알킬설폰일아미노(C1 - 6알킬) 또는 C1 - 6알킬설폰일아미노(C1 - 6알킬)임); 또는 -CxH2x-NR10R11(이때, R10은 수소이고, R11은 수소, C1 - 6알콕시카본일, C1 - 6알킬카본일, C1 - 6알킬설폰일, 하이드록시-CxH2x- 또는 
이거나, 또는 R10 및 R11은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 
이고;
R2 및 R3은 동시에 수소 또는 중수소이고;
R4 및 R5는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬을 형성하고;
R6은 수소이고;
W1은 -CH이고;
W2는 질소이고;
W3은 -CH이고;
x는 2 내지 6이고;
y는 1 내지 6이다.
본 발명의 다른 실시양태는 (v) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이되, 여기서
A는, 비치환되거나 또는 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 트라이플루오로메틸 또는 시아노로 1회 또는 2회 치환된 페닐; 또는 비치환되거나 또는 메틸 또는 클로로로 1회 치환된 피리딘일이고;
X는 질소, -CH 또는 -CR7이며; 단,
X가 -CR7인 경우, R1은 수소이고, 이때 R7은 메틸설폰일에틸 또는 메틸설폰일프로필이고;
X가 질소 또는 -CH인 경우, R1은 아세틸아미노에틸, 아세틸아미노설폰일프로필, 4-아세틸피페라진-1-일에틸, 아미노카본일에틸, 아미노카본일프로필, 아미노에틸, 3-아미노옥세탄-3-일메틸, 아미노설폰일프로필, 카복시에틸, 사이클로프로필설폰일아미노카본일에틸, 사이클로프로필설폰일아미노(메틸)카본일에틸, 사이클로프로필설폰일에틸, 사이클로프로필설폰일프로필, 다이메틸아미노설폰일에틸, 다이메틸아미노설폰일프로필, 에톡시카본일에틸, 에틸설폰일에틸, 에틸설폰일프로필, 하이드록시에틸아미노프로필, 하이드록시프로필, 메톡시카본일아미노프로필, 메톡시카본일프로필, 메틸아미노설폰일프로필, 메틸설핀일프로필, 메틸설폰일아미노(메틸)카본일에틸, 메틸설폰일아미노에틸, 메틸설폰일아미노프로필, 메틸설폰일부틸, 메틸설폰일에틸, 메틸설폰일페닐메틸, 4-(메틸설폰일)피페라진-1-일에틸, 메틸설폰일프로필, 옥세탄-3-일에틸, 옥세탄-3-일메틸, 피페라진-1-일에틸, 피페라진-1-일설폰일프로필, 트라이에탄-3-일에틸, (2,2,2-트라이플루오로에틸)카밤오일옥시프로필, 
이고;
R2 및 R3은 동시에 수소 또는 중수소이고;
R4 및 R5는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸을 형성하고;
R6은 수소이고;
W1은 -CH이고;
W2는 질소이고;
W3은 -CH이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (vi) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이되, 여기서
A는, 비치환되거나 또는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 트라이플루오로메틸 또는 시아노로 1회 또는 2회 치환된 페닐; 또는 비치환되거나 또는 C1 - 6알킬 또는 할로겐으로 치환된 피리딘일이고;
X는 질소, -CH 또는 -CR7이며; 단,
X가 -CR7인 경우, R1은 수소이고, 이때 R7은 C1 - 6알킬설폰일-CyH2y-이고,
X가 질소 또는 -CH인 경우, R1은 C1 - 6알킬설폰일페닐-CyH2y-, 트라이에탄-3-일-CyH2y-, 다이옥소트라이에탄-3-일-CyH2y-, 옥세탄-3-일-CyH2y-, 아미노옥세탄-3-일-CxH2x-, 하이드록시-CxH2x-, C1- 6알킬설핀일-CyH2y-, 트라이플루오로메틸-CyH2y-아미노카본일-O-CxH2x-, 
; 또는 -CyH2y-SO2R8(이때, R8은 C1- 6알킬, 사이클로알킬, C1- 6알킬카본일아미노, C1- 6알킬아미노, 다이C1-6알킬아미노, 아미노, 모폴린일, 피롤리딘일, 피페라진일, 
; 또는 -CyH2y-COR9(이때, R9는 C1- 6알콕시, 아미노, 하이드록시, 사이클로알킬설폰일아미노, 사이클로알킬설폰일아미노(C1 - 6알킬) 또는 C1-6알킬설폰일아미노(C1 - 6알킬)임); 또는 -CxH2x-NR10R11(이때, R10은 수소이고, R11은 수소, C1-6알콕시카본일, C1 - 6알킬카본일, C1 - 6알킬설폰일, 하이드록시-CxH2x- 또는 
이거나, 또는 R10 및 R11은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 
를 형성하고;
R2 및 R3은 동시에 수소 또는 중수소이고;
R4 및 R5는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필을 형성하고;
R6은 수소이고;
W1은 -CH이고;
W2는 질소이고;
W3은 -CH이고;
x는 2내지 6이고;
y는 1 내지 6이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (vii) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이되, 여기서
A는, 비치환되거나 또는 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 트라이플루오로메틸 또는 시아노로 치환된 페닐; 또는 비치환되거나 또는 메틸 또는 클로로로 1회 치환된 피리딘일이고;
X는 질소, -CH 또는 -CR7이고; 단,
X가 -CR7인 경우, R1은 수소이며, 이때 R7은 메틸설폰일에틸 또는 메틸설폰일프로필이고;
X가 질소 또는 -CH인 경우, R1은 아세틸아미노에틸, 아세틸아미노설폰일프로필, 4-아세틸피페라진-1-일에틸, 아미노카본일에틸, 아미노카본일프로필, 아미노에틸, 3-아미노옥세탄-3-일메틸, 아미노설폰일프로필, 카복시에틸, 사이클로프로필설폰일아미노카본일에틸, 사이클로프로필설폰일아미노(메틸)카본일에틸, 사이클로프로필설폰일에틸, 사이클로프로필설폰일프로필, 다이메틸아미노설폰일에틸, 다이메틸아미노설폰일프로필, 에톡시카본일에틸, 에틸설폰일에틸, 에틸설폰일프로필, 하이드록시에틸아미노프로필, 하이드록시프로필, 메톡시카본일아미노프로필, 메톡시카본일프로필, 메틸아미노설폰일프로필, 메틸설핀일프로필, 메틸설폰일아미노(메틸)카본일에틸, 메틸설폰일아미노에틸, 메틸설폰일아미노프로필, 메틸설폰일부틸, 메틸설폰일에틸, 메틸설폰일페닐메틸, 4-(메틸설폰일)피페라진-1-일에틸, 메틸설폰일프로필, 옥세탄-3-일에틸, 옥세탄-3-일메틸, 피페라진-1-일에틸, 피페라진-1-일설폰일프로필, 트라이에탄-3-일에틸, (2,2,2-트라이플루오로에틸)카밤오일옥시프로필, 
이고;
R2 및 R3은 동시에 수소 또는 중수소이고;
R4 및 R5는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필을 형성하고;
R6은 수소이고;
W1은 -CH이고;
W2는 질소이고;
W3은 -CH이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (viii) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이되, 여기서
A는, 할로겐으로 1회 치환된 페닐 또는 피리딘일이고;
X는 -CH이고;
R1은 C1 - 6알킬설폰일-CyH2y-이고;
R2는 수소이고;
R3은 수소이고;
R4 및 R5는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸을 형성하고;
R6은 수소이고;
W1은 -CH이고;
W2는 질소이고;
W3은 -CH이고;
y는 1 내지 6이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (ix) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이되, 여기서
A는 
이고;
X는 -CH이고;
R1은 메틸설폰일에틸 또는 메틸설폰일프로필이고;
R2는 수소이고;
R3은 수소이고;
R4 및 R5는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸을 형성하고;
R6은 수소이고;
W1은 -CH이고;
W2는 질소이고;
W3은 -CH이다.
본 발명의 다른 실시양태는 (x) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이되, 여기서
A는, 할로겐으로 1회 치환된 페닐 또는 피리딘일이고;
X는 질소, -CH 또는 -CR7이며; 단,
X가 -CR7인 경우, R1은 수소이고, 이때 R7은 C1 - 6알킬설폰일-CyH2y-이고;
X가 질소 또는 -CH인 경우, R1은 C1 - 6알킬설폰일-CyH2y- 또는 아미노카본일-CyH2y-이고;
R2는 수소이고;
R3은 수소이고;
R4 및 R5, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬을 형성하고;
R6은 수소 또는 할로겐이고;
W1은 질소 또는 -CR12이며, 이때 R12는 수소 또는 할로겐이고;
W2는 -CH이고;
W3은 -CH 또는 질소이며; 단, W1 및 W3은 동시에 질소는 아니고;
x는 2 내지 6이고;
y는 1 내지 6이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (xi) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이되, 이때
A는 
이고;
X는 질소, -CH 또는 -CR7이며; 단,
X가 -CR7인 경우, R1은 수소이고, 이때 R7은 에틸설폰일에틸이고;
X가 질소 또는 -CH인 경우, R1은 에틸설폰일에틸, 메틸설폰일에틸, 메틸설폰일프로필 또는 아미노카본일에틸이고;
R2는 수소이고;
R3은 수소이고;
R4 및 R5는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필을 형성하고;
R6은 수소, 플루오로, 클로로 또는 브로모이고;
W1은 질소, -CH 또는 -CF이고;
W2는 -CH이고;
W3은 -CH 또는 질소이며; 단,
W1 및 W3은 동시에 질소는 아니다.
활성 데이터, NRM 데이터 및 MS 데이터를 비롯한 화학식 I의 구체적인 화합물이 하기 표 1 및 2에 요약된다.
[표 1] 특정 화합물의 구조, 명칭 및 활성 데이터
[표 2] 특정 화합물의 NMR 및 MS 데이터
화학식 I의 더욱 구체적인 화합물은 하기 화합물들을 포함한다:
1'-({5-브로모-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-7-플루오로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-메틸-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[2-(에틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[2-(에틸설폰일)에틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[4-(메틸설폰일)부틸]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[2-(1,1-다이옥시도트라이에탄-3-일)에틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[3-(메틸설폰일)프로필]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[3-(메틸설핀일)프로필]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}-N,N-다이메틸프로판-1-설폰아마이드;
1'-({5-클로로-1-[3-(모폴린-4-일설폰일)프로필]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[3-(피롤리딘-1-일설폰일)프로필]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-[(5-클로로-1-{3-[(3-옥소피페라진-1-일)설폰일]프로필}-1H-인돌-2-일)메틸]스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[4-(1,1-다이옥시도-1,2-티아졸리딘-2-일)부틸]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-[{5-클로로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}(2 H 2)메틸]스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-[{5-클로로-1-[3-(메틸설폰일)프로필]-1H-인돌-2-일}(2 H 2)메틸]스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
에틸 3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}프로판오에이트;
에틸 3-{5-클로로-7-플루오로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}프로판오에이트;
1'-({5-클로로-1-[3-(S-메틸설폰이미도일)프로필]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[2-(S-메틸설폰이미도일)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
메틸 4-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}부탄오에이트;
3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}프로판아마이드;
4-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}부탄아마이드;
1'-({5-클로로-1-[3-(에틸설폰일)프로필]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[3-(메틸설폰일)프로필]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[3-(피페라진-1-일설폰일)프로필]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-[(5-클로로-1-{3-[(1R,4R)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일설폰일]프로필}-1H-인돌-2-일)메틸]스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}-N-메틸프로판-1-설폰아마이드;
1'-[(5-클로로-1-{2-[4-(메틸설폰일)피페라진-1-일]에틸}-1H-인돌-2-일)메틸]스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
N-(2-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}에틸)메탄설폰아마이드;
메틸 (3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}프로필)카밤에이트;
1'-({6-클로로-3-[2-(에틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({6-클로로-3-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({6-클로로-3-[3-(메틸설폰일)프로필]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-4'-플루오로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[2-(에틸설폰일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[2-(1,1-다이옥시도트라이에탄-3-일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[3-(메틸설폰일)프로필]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[2-(사이클로프로필설폰일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-7-플루오로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5,7-Di클로로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-{[5-클로로-1-(옥세탄-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[2-(옥세탄-3-일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온; 및
1'-({1-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온.
바람직한 약동학을 갖는 화합물이 아마도 더욱 효능이 있고 안전할 것이다. 약물이 중간 또는 낮은 클리어런스(clearance) 및 긴 반감기를 갖는 것이 매우 중요한데, 이는 종종 전신 노출 시 양호한 경구 생체이용률 및 높은 노출을 야기하기 때문이다. 화합물 또는 약물의 클리어런스를 감소시키고 반감기를 증가시키는 것은 효능을 위해 요구되는 일일 복용량을 감소시킬 수 있고, 이에 따라 양호한 효능 및 안전성 프로파일을 제공한다. 본 발명의 양호한 SDPK 프로파일링[낮은 복용량에서의 양호한 노출, 보다 긴 t1 /2(1시간 초과), 낮은 내지 중간 클리어런스 및 양호한 생체이용률(표 3 참조)]이 발견되었다.
수컷 ICR 마우스에서의 단회 복용량 PK가 이들의 약동학 특성을 평가하도록 수행되었다. 2개의 군의 동물에 각각의 화합물의 볼루스 정맥내(IV) 또는 경구 위관영양(PO) 투여를 하였다. 경구 투여를 위한 동물을 투여 전에 밤새 금식시키고, 식품을 투여 후 4시간에 다시 급식하였다. 혈액 샘플(약 400 μL)을 IV 군의 경우 투여 후 2분, 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 24시간, 및 PO 군의 경우 투여 후 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 24시간에 이산화 탄소 흡입에 의해 안락사시킨 후 심장 천공을 통해 수집하였다. 혈액 샘플을 나트륨 헤파린을 함유하는 관에 위치시키고, 4℃에서 6분 동안 8000 rpm으로 원심분리시켜 샘플로부터 혈장을 분리하였다.
원심분리 후, 생성된 혈장을 LC/MS/MS에 대한 생체분석을 위해 깨끗한 관으로 옮겼다. 약동학 변수를, 윈논린(WinNonlin, 등록상표) 프로페셔널(Professional) 5.2의 비-구획된 모듈을 사용하여 계산하였다.
[표 3] 정맥내 및 경구 투여에 따른 수컷 ICR 마우스에서의 화합물의 선택된 약동학 변수
상기 표 3에서, 약어는 하기 의미를 갖는다:
AUC(0-t): 0 내지 t시간의 곡선 아래 면적;
t1 /2z: 최종 반감기;
CLz: 클리어런스(clearance);
F: 생체이용률;
IV: 정맥내;
PO: 경구;
NA*: 적용 불가.
합성
본 발명의 화합물들은 임의의 보편적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 이들 화합물 및 이들의 출발 물질의 합성에 적합한 방법이 하기 반응식 및 실시예에 제공되어 있다. 모든 치환기들, 특히 R1 내지 R6, W1 내지 W3, A 및 X는 달리 표시되지 않은 한 상기 정의된 바와 같다. 나아가, 달리 명시되지 않은 한, 모든 반응, 반응 조건, 약어 및 부호는 유기화학에서 통상의 기술을 가진 자에게 잘 공지된 의미를 갖는다.
화학식
Iaa
를 위한 일반적인 합성 경로(반응식 1)
[반응식 1]
화학식 Iaa 의 화합물은 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
C1 - 6알킬 에스터 IIa를 환원시켜 하이드록시메틸 인돌 IVa를 제조할 수 있다. 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 수 시간 동안 C1 - 6알킬 에스터 IIa를 테트라하이드로푸란 중의 리튬 알루미늄 수소화물 또는 리튬 알루미늄 중수소화물로 처리하여 전환시킬 수 있다.
하이드록시메틸 인돌 IVa 및 (C1 - 6알킬설폰일)에텐 Va를 커플링시켜 설폰 VIa를 제조할 수 있다. 실온 내지 50℃의 온도에서 수 시간 동안 적절한 유기 용매 예를 들어 아세토니트릴 또는 N,N-다이메틸폼아마이드 중의 적절한 염기 예를 들어 탄산 세슘을 사용하여 반응을 수행할 수 있다.
하이드록시 VIa 를 티온일 클로라이드 또는 메탄설폰일 클로라이드로 처리하여 중간체 VIIa를 제조할 수 있다. L3이 클로라이드인 경우, 실온 내지 60℃의 온도에서 30분 내지 수 시간 동안 하이드록시 VIa를 다이클로로메탄 중의 티온일 클로라이드로 처리하여 반응을 수행할 수 있다. L3이 메탄설폰에이트인 경우, 0℃ 내지 실온의 온도에서 1 내지 수 시간 동안 다이클로로메탄 중의 유기 염기 예를 들어 트라이에틸아민 또는 다이이소프로필에틸아민의 존재 하에서 하이드록시 VIa를 메탄설폰일 클로라이드로 처리하여 반응을 수행할 수 있다.
하이드록시 VIa와 아마이드 III의 미츠노부(Mitsunobu) 반응에 의해 화학식 Iaa의 화합물을 제조할 수 있다. 실온 내지 80℃의 온도에서 수 시간 동안 불활성 유기 용매 예를 들어 테트라하이드로푸란, 다이에틸 에터, 아세토니트릴 또는 톨루엔 중에서 포스핀 시약 예를 들어 트라이페닐포스핀 또는 트라이부틸포스핀, 및 아지도카본일 시약 예를 들어 다이에틸 아조다이카복실레이트, 다이이소프로필 아조다이카복실레이트, 1,1-(아조다이카본일)다이피페리딘 또는 N,N,N',N'-테트라메틸아조다이카복스아마이드의 존재 하에 반응을 수행할 수 있다.
중간체 VIIa와 아마이드 III의 반응에 의해 화학식 Iaa의 화합물을 제조할 수도 있다. 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 1시간 내지 수 시간 동안 유기 용매 예를 들어 아세토니트릴 또는 N,N-다이메틸폼아마이드 중의 염기 예를 들어 탄산 세슘, 수소화 나트륨 또는 나트륨 3급-부톡사이드의 존재 하에 반응을 수행할 수 있다.
화합물 Iab에 대한 일반적인 합성 경로(반응식 2)
[반응식 2]
화학식 Iab의 화합물은 반응식 2에 따라 제조할 수 있다.
N-치환된 인돌 VIIIa은 IIa와 Vb의 반응에 의해 제조될 수 있다. X1이 클로로, 브로모, 요오도 또는 4-메틸벤젠설폰에이트인 경우, 70℃ 내지 100℃의 온도에서 수 시간 동안 적절한 용매 예를 들어 아세토니트릴 또는 N,N-다이메틸폼아마이드 중의 염기 예를 들어 탄산 칼륨 또는 탄산 세슘의 존재 하에 반응을 수행할 수 있다. X1이 하이드록시인 경우, 실온 내지 80℃의 온도에서 수 시간 동안 불활성 유기 용매 예를 들어 테트라하이드로푸란, 다이에틸 에터, 아세토니트릴 또는 톨루엔 중에서 포스핀 시약 예를 들어 트라이페닐포스핀 또는 트라이부틸포스핀 및 아지도카본일 시약 예를 들어 다이에틸 아조다이카복실레이트, 다이이소프로필 아조다이카복실레이트, 1,1-(아조다이카본일)다이피페리딘 또는 N,N,N',N'-테트라메틸아조다이카복스아마이드의 존재 하에 반응을 수행할 수 있다.
0℃ 내지 실온의 온도에서 수 시간 동안 테트라하이드로푸란 중에서 리튬 알루미늄 수소화물 또는 리튬 알루미늄 중수소화물의 존재 하에 C1 - 6알킬 에스터 VIIIa를 환원시켜 하이드록시 VIb를 제조할 수 있다.
중간체 VIIb는 하이드록시 VIb를 티온일 클로라이드 또는 메탄설폰일 클로라이드로 처리하여 제조될 수 있다. L3이 클로로인 경우, 실온 내지 60℃의 온도에서 30분 내지 수 시간 동안 다이클로로메탄 중에서 하이드록시 VIa를 티온일 클로라이드로 처리하여 반응을 수행할 수 있다. L3이 메탄설폰에이트인 경우, 0℃ 내지 실온의 온도에서 1시간 내지 수 시간 동안 다이클로로메탄 중에서 유기 염기 예를 들어 트라이에틸아민 또는 다이이소프로필에틸아민의 존재 하에 하이드록시 VIa를 메탄설폰일 클로라이드로 처리하여 반응을 수행할 수 있다.
화학식 Iab의 화합물은 중간체 VIIb와 아마이드 III의 반응에 의해 제조될 수 있다. 0℃ 내지 실온의 온도에서 1시간 내지 수 시간 동안 유기 용매 예를 들어 아세토니트릴 또는 N,N-다이메틸폼아마이드 중에서 염기 예를 들어 탄산 세슘, 수소화 나트륨 또는 나트륨 3급-부톡사이드의 존재 하에 반응을 수행할 수 있다.
화합물 Iac에 대한 일반적인 합성 경로(반응식 3)
[반응식 3]
화학식 Iac의 화합물은 반응식 3에 따라 제조될 수 있다.
N-보호된 인돌 IX은 인돌 IIa와 벤젠설폰일 클로라이드의 반응에 의해 제조될 수 있다. 0℃ 내지 실온의 온도에서 1시간 내지 수 시간 동안 N,N-다이메틸폼아마이드 중의 수소화 나트륨의 존재 하에 반응을 수행할 수 있다.
0℃ 내지 실온의 온도에서 수 시간 동안 테트라하이드로푸란 중에서 리튬 알루미늄 수소화물 또는 리튬 알루미늄 중수소화물의 존재 하에 에스터 IX를 환원시켜 하이드록시 Xa를 제조할 수 있다.
클로라이드 XI는 하이드록시 Xa를 티온일 클로라이드로 처리하여 제조할 수 있다. 상기 반응은 실온 내지 60℃의 온도에서 30분 내지 7시간 동안 다이클로로메탄에서 수행될 수 있다.
화합물 XII 는 클로라이드 XI와 아마이드 III의 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 0℃ 내지 실온의 온도에서 1시간 내지 수 시간 동안 유기 용매 예를 들어 아세토니트릴 또는 N,N-다이메틸폼아마이드 중에서 염기 예를 들어 탄산 세슘, 수소화 나트륨 또는 나트륨 3급-부톡사이드의 존재 하에서 수행될 수 있다.
중요 중간체 XIIIa는 벤젠설폰일 XII의 탈보호에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 실온에서 수 시간 동안 테트라하이드로푸란 중에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 존재 하에 수행될 수 있다.
화학식 Iac의 화합물은 중간체 XIIIa 및 중간체 Vc의 치환 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 70℃ 내지 100℃의 온도에서 수 시간 동안 적절한 용매 예를 들어 아세토니트릴 또는 N,N-다이메틸폼아마이드 중에서 염기 예를 들어 탄산 칼륨 또는 탄산 세슘의 존재 하에 수행될 수 있다.
화합물 Iad의 일반적인 합성 경로 (반응식 4)
[반응식 4]
화학식 Iad의 화합물은 반응식 4에 따라 제조될 수 있다.
실릴옥시 XV는 하이드록시 IVa 및 tert -부틸(클로로)다이메틸실란의 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 실온에서 수 시간 동안 다이클로로메탄 중에서 이미다졸의 존재 하에 수행될 수 있다.
N-치환된 인돌 XVI는 인돌 XV 및 중간체 Vc의 치환 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 70℃ 내지 100℃의 온도에서 수 시간 동안 적절한 용매 예를 들어 아세토니트릴 또는 N,N-다이메틸폼아마이드 중에서 염기 예를 들어 탄산 칼륨 또는 탄산 세슘의 존재 하에 수행될 수 있다.
하이드록시 VIb는 실릴옥시 XVI의 탈보호에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 실온에서 수 시간 동안 테트라하이드로푸란 중에서 실릴옥시 XVI를 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여 수행될 수 있다.
화학식 Iad의 화합물은 하이드록시 VIb 및 아마이드 III로 출발하여 반응식 3에서의 화합물 Iab 와 유사하게 제조될 수 있다.
화합물 Iae 및 Iaf에 대한 일반적인 합성 경로 (반응식 5)
[반응식 5]
화학식 Iae 및 Iaf 의 화합물은 반응식 5에 따라 제조될 수 있다.
메틸설판일 XVII는 인돌 IIa의 브로마이드 Vd 와의 반응에 이어서 나트륨 메탄티올레이트와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 인돌 IIa 및 브로마이드 Vd의 반응은 55℃ 내지 80℃의 온도에서 수 시간 동안 적절한 용매 예를 들어 아세톤, 아세토니트릴 또는 N,N-다이메틸폼아마이드 중에서 염기 예를 들어 탄산 칼륨 또는 탄산 세슘의 존재 하에 수행될 수 있다. 브로마이드와 나트륨 메탄티올레이트의 반응은 실온에서 수 시간 동안 에탄올에서 수행될 수 있다.
하이드록시메틸 인돌 XVIII은 0℃ 내지 실온의 온도에서 수 시간 동안 테트라하이드로푸란 중에서 리튬 알루미늄 수소화물 또는 리튬 알루미늄 중수소화물의 존재 하에서 에스터 XVII를 환원시켜 제조될 수 있다.
메틸설폭사이드 XIX는 하이드록시메틸 인돌 XVIII 및 tert -부틸(클로로)다이메틸실란의 반응에 이어서 메틸설판일의 산화에 의해 제조될 수 있다. 하이드록시 XVIII와 tert -부틸(클로로)다이메틸실란의 반응은 0℃ 내지 실온의 온도에서 수 시간 동안 다이클로로메탄 중에서 4-다이메틸아미노피리딘 및 트라이에틸아민의 존재 하에 수행될 수 있다. 이어서, 산화 반응은 실온에서 수 시간 동안 다이클로로메탄 중에서 3-클로로벤젠-1-카보퍼옥소산에 의해 수행될 수 있다. 트라이플루오로아세틸 설폰이미도일 XX는 메틸설폭사이드 XIX 및 트라이플루오로아세트아마이드의 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 실온에서 수 시간 동안 또는 밤새 유기 용매 예를 들어 다이클로로메탄 중에서 마그네슘 옥사이드 및 로듐(II) 아세테이트의 존재 하에 수행될 수 있다. 설폰이미도일 VIc는 50℃ 내지 80℃의 온도에서 수 시간 동안 또는 밤새 테트라하이드로푸란과 에탄올의 혼합물에서 테트라부틸아자늄 플루오라이드 및 농축 염산의 존재 하에 트라이플루오로아세틸 설폰이미도일 XX 의 트라이플루오로아세틸 및 tert-부틸(다이메틸)실릴의 제거에 의해 생성될 수 있다.
클로로메틸 인돌 VIIc는 하이드록시 VIc를 티온일 클로라이드로 처리하여 제조될 수 있다. 상기 반응은 실온에서 수 시간 동안 다이클로로메탄에서 수행될 수 있다. 화학식 Iae의 화합물은 클로로메틸 인돌 VIIc 및 아마이드 III의 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 0℃ 내지 실온의 온도에서 1시간 내지 수 시간 동안 유기 용매 예를 들어 아세토니트릴 또는 N,N-다이메틸폼아마이드 중에서 염기 예를 들어 탄산 세슘, 수소화 나트륨 또는 나트륨 3급-부톡사이드의 존재 하에 수행될 수 있다.
화학식 Iaf 의 화합물은 설폰이미도일 화합물 Iae의 아세틸화에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 실온에서 수 시간 동안 염기 예를 들어 트라이에틸아민의 존재 하에 설폰이미도일 Iae를 아실 클로라이드로 처리하여 수행될 수 있다.
화합물 Iah, Iai, Iaj 및 Iak에 대한 일반적인 합성 경로 (반응식 6)
[반응식 6]
화학식 Iah, Iai, Iaj 및 Iak 의 화합물은 반응식 6에 따라 제조될 수 있다.
에스터 Iag는 반응식 4에 따라 제조될 수 있다.
아마이드 Iah는 약 70℃의 온도에서 수일 동안 유기 용매 예를 들어 메탄올 또는 에탄올 중에서 암모니아의 존재 하에 에스터 Iag의 암모놀리시스에 의해 제조될 수 있다.
카복실산 Iai는 에스터 Iag의 가수분해에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 실온 내지 80℃의 온도에서 수 시간 동안 테트라하이드로푸란과 물의 혼합물에서 적절한 염기 예를 들어 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드 또는 리튬 하이드록사이드의 존재 하에 수행될 수 있다.
메틸 에스터 Iaj는 메탄올 중의 카복실산 Iai의 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 50℃ 내지 65℃의 온도에서 수 시간 동안 메탄올 중의 티온일 클로라이드의 존재 하에 수행될 수 있다.
N-(C1 - 6알킬설폰일)C1 - 6알킬아마이드 Iak는 카복실산 Iai 및 설폰아마이드 XXI의 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 실온에서 수 시간 동안 다이클로로메탄 중의 N-[3-(다이메틸아미노)프로필]-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드 및 4-다이메틸아미노피리딘의 존재 하에 수행될 수 있다.
화합물 Iam 및 Ian에 대한 일반적인 합성 경로 (반응식 7)
[반응식 7]
화학식 Iam 및 Ian의 화합물은 반응식 7에 따라 제조될 수 있다.
XIIIb는 반응식 3에서 XIIIa와 유사하게 제조될 수 있다.
브로마이드 XXII는 XIIIb와 다이브로모알칸 Vd의 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 60℃ 내지 80℃의 온도에서 수 시간 내지 수일 동안 유기 용매 예를 들어 아세토니트릴 또는 아세톤 중의 적절한 염기 예를 들어 탄산 칼륨 또는 탄산 세슘의 존재 하에 수행될 수 있다.
화학식의 화합물 Iam은 브로마이드 XXII와 이미다졸리딘-2,4-다이온의 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 실온에서 수 시간 내지 수일 동안 유기 용매 예를 들어 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 또는 아세톤 중의 적절한 염기 예를 들어 탄산 칼륨 또는 탄산 세슘및 테트라부틸아민 플루오라이드의 존재 하에 수행될 수 있다.
화학식 Ian의 화합물은 브로마이드 XXII와 (3R)-피롤리딘-3-올의 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 60℃ 내지 80℃의 온도에서 수 시간 동안 유기 용매 예를 들어 N,N-다이메틸폼아마이드, 아세토니트릴 또는 아세톤 중의 적절한 염기 예를 들어 탄산 칼륨 또는 탄산 세슘의 존재 하에 수행될 수 있다.
화합물 Iao에 대한 일반적인 합성 경로 (반응식 8)
[반응식 8]
화학식 Iao의 화합물은 반응식 8에 따라 제조될 수 있다.
브로모C1 - 6알킬 인돌 XXIII은 인돌 IIb와 다이브로모알칸 Vd의 반응에 의해 반응식 7에서 브로마이드 XXII와 유사하게 제조될 수 있다.
(C1 - 6알킬설폰일)C1 - 6알킬 인돌 VIIIb는 브로마이드 XXIII 및 나트륨 C1 - 6알킬설핀에이트 XXIV의 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 50℃ 내지 100℃의 온도에서 수 시간 동안 N,N-다이메틸폼아마이드 중에서 수행될 수 있다.
하이드록시메틸 인돌 VId는 0℃ 내지 실온의 온도에서 수 시간 동안 테트라하이드로푸란 중에서 리튬 알루미늄 수소화물 또는 리튬 알루미늄 중수소화물의 존재 하에 에틸 에스터 VIIIb의 환원에 의해 제조될 수 있다.
중간체 VIId는 하이드록시 VId를 티온일 클로라이드 또는 메탄설폰일 클로라이드로 처리하여 제조될 수 있다. L3이 클로로인 경우, 상기 반응은 실온 내지 60℃의 온도에서 30분 내지 7시간 동안 다이클로로메탄 중에서 하이드록시 VId를 티온일 클로라이드로 처리하여 수행될 수 잇다. L3이 메탄설폰에이트인 경우, 상기 반응은 0℃ 내지 실온의 온도에서 1시간 내지 수 시간 동안 다이클로로메탄 중의 유기 염기 예를 들어 트라이에틸아민 또는 다이이소프로필에틸아민에서 하이드록시 VId를 메탄설폰일 클로라이드로 처리하여 수행될 수 있다.
화학식 Iao의 화합물은 중간체 VIId와 아마이드 III 의 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 0℃ 내지 실온의 온도에서 1시간 내지 수 시간 동안 유기 용매 예를 들어 아세토니트릴 또는 N,N-다이메틸폼아마이드 중에서 염기 예를 들어 탄산 세슘, 수소화 나트륨 또는 나트륨 3급-부톡사이드의 존재 하에 수행될 수 있다.
화합물 Iap에 대한 일반적인 합성 경로 (반응식 9)
[반응식 9]
화학식 Iap의 화합물은 반응식9에 따라 제조될 수 있다.
중간체 XXVI는 인돌 XIIIb 및 할라이드 Ve의 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 실온 내지 0℃의 온도에서 1시간 내지 수 시간 동안 유기 용매 예를 들어 아세톤, 아세토니트릴 또는 N,N-다이메틸폼아마이드 중에서 적절한 염기 예를 들어 탄산 세슘, 탄산 칼륨 또는 칼륨 tert-부톡사이드의 존재 하에 수행될 수 있다.
화학식 Iap의 화합물은 화합물 XXVI의 tert-부틸 카복실레이트를 제거하여 제조될 수 있다. 상기 전환은 실온에서 수 시간 동안 XXVI를 다이클로로메탄 중의 에틸 아세테이트 또는 트라이플루오로아세트산 중의 하이드로클로라이드로 처리하여 달성될 수 있다.
화합물 Iar 및 Ias에 대한 일반적인 합성 경로 (반응식 10)
[반응식 10]
화학식 Iar 및 Ias의 화합물은 반응식10 에 따라 제조될 수 있다.
화합물 Iaq는 반응식 2의 Iab와 유사하게 제조될 수 있다.
화합물 Ias는 화합물 Iaq(여기서 L9는 C1 - 6알킬이고 L10은 벤질이다)의 벤질 기를 제거하여 제조될 수 있다. 상기 전환은 0℃에서 수분 내지 1시간 동안 N-벤질 설폰아마이드 Iaq를 농축 황산으로 처리하여 달성될 수 있다.
화합물 Iar는 화합물 Iaq(여기서 L9 및 L10은 모두 p-메톡시벤질이다)의 p-메톡시벤질 기를 제거하여 제조될 수 있다. 상기 전환은 실온에서 수 시간 동안 설폰아마이드 Iaq를 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 달성될 수 있다.
화합물 Iau, Iav, Iaw, Iax 및 Iay에 대한 일반적인 합성 경로 (반응식 11)
[반응식 11]
화학식 Iau, Iav, Iaw, Iax 및 Iay의 화합물 반응식 11에 따라 제조될 수 있다.
아민 Iat는 반응식 9에서의 아민 Iap와 유사하거나 또는 반응식 10에서의 설폰아마이드 Iar 및 Ias와 유사하게 제조될 수 있다.
화합물 Iau는 아민 Iat과 메탄설폰일 클로라이드의 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 0℃ 내지 실온의 온도에서 수 시간 동안 유기 용매 예를 들어 다이클로로메탄 또는 N,N-다이메틸폼아마이드 중에서 적절한 염기 예를 들어 트라이에틸아민의 존재 하에 수행될 수 있다.
화합물 Iav는 아민 Iat의 아세틸화에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 실온 내지 80℃의 온도에서 수 시간 동안 유기 용매 예를 들어 다이클로로메탄 또는 N,N-다이메틸폼아마이드 중에서 적절한 염기 예를 들어 트라이에틸아민 또는 에틸다이이소프로필아민의 존재 하에 아민 Iat를 아세트산 무수물 또는 아세틸 클로라이드로 처리하여 수행될 수 있다.
화합물 Iaw는 아민 Iat와 메틸 카보노클로리데이트의 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 실온에서 수 시간 동안 N,N-다이메틸폼아마이드 중에서 염기 예를 들어 트라이에틸아민의 존재 하에 수행될 수 있다.
화합물 Iax는 아민 Iat와 2-브로모에탄올의 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 실온에서 수 시간 동안 유기 용매 예를 들어 아세토니트릴 또는 N,N-다이메틸폼아마이드 중에서 적절한 염기 예를 들어 탄산 세슘의 존재 하에 수행될 수 있다.
화합물 Iay은 아민 Iat와 메틸 카밤이미도티오에이트의 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 70℃ 내지 100℃의 온도에서 밤새 에탄올과 물의 혼합물에서 황산의 존재 하에 수행될 수 있다.
화합물 Iba에 대한 일반적인 합성 경로 (반응식 12)
[반응식 12]
화학식 Iba의 화합물은 반응식 12에 따라 제조될 수 있다.
하이드록시 Iaz는 반응식 3의 화합물 Iac와 유사하게 제조될 수 있다.
이미다졸 XXVII는 하이드록시 Iaz와 다이-1H-이미다졸-1-일메탄온의 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 실온에서 수 시간 동안 또는 밤새 테트라하이드로푸란 중에서 염기 예를 들어 탄산 세슘의 존재 하에 수행될 수 있다.
화학식 Iba의 화합물은 이미다졸 XXVII와 트라이플루오로에탄아민의 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 실온에서 수 시간 동안 또는 밤새 테트라하이드로푸란 중의 염기 예를 들어 탄산 세슘의 존재 하에 수행될 수 있다.
화합물 Ibb에 대한 일반적인 합성 경로 (반응식 13)
[반응식 13]
화학식 Ibb의 화합물은 반응식 13에 따라 제조될 수 있다.
하이드록시 Xb는 반응식 3의 Xa와 유사하게 제조될 수 있다.
3-에텐일 인돌 XXIX는 하이드록시 Xb와 에텐 XXVIII의 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 100℃ 내지 150℃의 온도에서 마이크로파 조사 하에 15분 내지 수 시간 동안 적절한 용매 예를 들어 N,N-다이메틸아세트아마이드 또는 N,N-다이메틸폼아마이드 중의 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시-1,1'-바이페닐, 알릴팔라듐 클로라이드 이량체 및 나트륨 아세테이트의 존재 하에 수행될 수 있다.
3-에틸 인돌 XXX는 3-에텐일 인돌 XXIX의 환원에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 0℃에서 수 시간 동안 메탄올 중의 나트륨 보로하이드라이드 및 니켈(II) 클로라이드의 존재 하에 수행될 수 있다.
중간체 XXXI는 하이드록시 XXX를 티온일 클로라이드 또는 메탄설폰일 클로라이드로 처리하여 제조될 수 있다. L3이 클로로인 경우, 상기 반응은 실온 내지 60℃의 온도에서 30분 내지 7시간 동안 다이클로로메탄 중에서 하이드록시 XXX를 티온일 클로라이드로 처리하여 수행될 수 있다. L3이 메탄설폰에이트인 경우, 상기 반응은 0℃ 내지 실온의 온도에서 1시간 내지 수 시간 동안 다이클로로메탄에서 유기 염기 예를 들어 트라이에틸아민 또는 다이이소프로필에틸아민의 존재 하에 하이드록시 XXX를 메탄설폰일 클로라이드로 처리하여 수행될 수 있다.
화합물 XXXII는 중간체 XXXI와 아마이드 III의 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 0℃ 내지 실온의 온도에서 1시간 내지 수 시간 동안 유기 용매 예를 들어 아세토니트릴 또는 N,N-다이메틸폼아마이드에서 염기 예를 들어 탄산 세슘, 수소화 나트륨 또는 나트륨 3급-부톡사이드의 존재 하에 수행될 수 있다.
화학식 Ibb의 화합물은 실온에서 수 시간 동안 테트라하이드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액의 존재 하에 XXXII의 벤젠설폰일을 제거하여 제조될 수 있다.
화합물Ibc에 대한 일반적인 합성 경로 (반응식 14)
[반응식 14]
화학식의 화합물 Ibc 반응식 14에 따라 제조될 수 있다.
3-(메틸설판일)프로판오일 인돌 XXXIII는 인돌 IIa와 클로라이드 Vf의 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 0℃에서 수 시간 동안1,2-다이클로로에탄 중의 철 트라이클로라이드의 존재 하에 수행될 수 있다.
3-(메틸설판일)프로필 인돌 XXXIV는 3-(메틸설판일)프로필 XXXIII을 1-하이드록시-3-(메틸설판일)프로필로 환원하고, 이어서 하이드록시를 트라이에틸실란 중에서 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 제조될 수 있다. 상기 환원 반응은 실온에서 1시간 내지 수 시간 동안 메탄올 중의 나트륨 보로하이드라이드의 존재 하에 수행될 수 있다. 이어서, 3-(메틸설판일)프로필 인돌 XXXIV는 트라이에틸실란 중에서 하이드록시를 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 생성될 수 있다. 상기 반응은 0℃에서 수 시간 동안 수행될 수 있다.
N-치환된 인돌 XXXV는 인돌 XXXIV와 벤젠설폰일 클로라이드의 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 0℃ 내지 실온의 온도에서 수 시간 동안 N,N-다이메틸폼아마이드 중의 염기 예를 들어 수소화 나트륨의 존재 하에 수행될 수 있다.
하이드록시메틸 인돌 XXXVI는 에스터 XXXV를 환원시켜 제조될 수 있다. 환원 반응은 0℃ 내지 실온의 온도에서 수 시간 동안 또는 밤새 테트라하이드로푸란에서 에스터를 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 중수소화물로 처리하여 수행될 수 있다.
메틸설폰 XXXVII는 메틸설판일 XXXVI를 산화시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 0℃ 내지 실온의 온도에서 수 시간 동안 또는 밤새 다이클로로메탄에서 메틸설판일 XXXVI를 3-클로로-퍼옥시벤조산으로 처리하여 수행될 수 있다.
메탄설폰에이트 XXXVIII는 하이드록시 XXXVII와 메탄설폰일 클로라이드를 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 0℃에서 1시간 내지 수 시간 동안 다이클로로메탄 중의 적절한 염기 예를 들어 트라이에틸아민의 존재 하에 수행될 수 있다.
중간체 XXXIX는 메탄설폰에이트 XXXVIII과 아마이드 III을 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 0℃ 내지 실온의 온도에서 1시간 내지 수 시간 동안 유기 용매 예를 들어 아세토니트릴 또는 N,N-다이메틸폼아마이드 중의 염기 예를 들어 탄산 세슘, 수소화 나트륨 또는 나트륨 3급-부톡사이드의 존재 하에 수행될 수 있다.
화학식 Ibc의 화합물은 실온에서 수 시간 동안 또는 밤새 테트라하이드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 존재 하에 중간체 XXXIX의 벤젠설폰일을 제거하여 제조될 수 있다.
화합물 Ibd에 대한 일반적인 합성 경로 (반응식 15)
[반응식 15]
화학식 Ibd의 화합물은 반응식 15에 따라 제조될 수 있다.
N-치환된 아닐린 XLIa는 o-플루오로 니트로벤젠 XLa 또는 o-니트로페닐 트라이플루오로메탄설폰에이트 XLb와 아민 Vg의 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 실온에서 수 시간 내지 수일 동안 유기 용매 예를 들어 테트라하이드로푸란 또는 아세토니트릴 중의 적절한 염기 예를 들어 트라이에틸아민, N-에틸-N-(프로판-2-일)프로판-2-아민 또는 칼륨 프스페이트의 존재 하에 수행될 수 있다.
N-치환된 아닐린 XLIa는 또한 o-니트로 아닐린 XLc와 p-메틸벤젠설폰에이트 Vh.의 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 50℃ 내지 80℃의 온도에서 수 시간 내지 수일 동안 유기 용매 예를 들어 아세톤 또는 아세토니트릴 중의 적절한 염기 예를 들어 탄산 세슘 또는 탄산 칼륨을 사용하여 테트라부틸아민 요오다이드의 존재 또는 부재 하에 수행될 수 있다.
N-치환된 아닐린 XLIb는 N-Boc 보호된 o-니트로 아닐린 XLd와 p-메틸벤젠설폰에이트 Vh의 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 50℃ 내지 80℃의 온도에서 수 시간 내지 수일 동안 유기 용매 예를 들어 아세톤 또는 아세토니트릴 중의 적절한 염기 예를 들어 탄산 세슘 또는 탄산 칼륨에 의해 테트라부틸아민 요오다이드의 존재 또는 부재 하에 수행될 수 있다
다이아민 XLIIa 및 XLIIb는 각각 o-니트로 아닐린 XLIa 및 o-니트로 아닐린 XLIb 의 환원에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 실온 내지 80℃의 온도에서 10분 내지 수 시간 동안 유기 용매 예를 들어 메탄올 또는 에탄올 중의 라니 니켈 및 하이드라진 하이드레이트의 존재 하에 수행될 수 있다.
2-(클로로메틸)벤즈이미다졸 XLIIIa는 다이아민 XLIIa 또는 XLIIb와 브로모아세트산의 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 100℃ 내지 150℃의 온도에서 수 시간 내지 수일 동안 4 N 내지 12 N 농도의 염산 수용액에서 수행될 수 있다.
2-(클로로메틸)벤즈이미다졸 XLIIIa는 또한 다이아민 XLIIa 또는 XLIIb와 2-클로로-1,1,1-트라이메톡시에탄 또는 2-클로로-1,1,1-트라이에톡시에탄의 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 50℃ 내지 80℃의 온도에서 수 시간 동안 에탄올의 존재 또는 부재 하에 4-메틸벤젠설폰산의 존재 또는 부재 하에 다이아민 XLIIa 또는 XLIIb를 2-클로로-1,1,1-트라이메톡시에탄 또는 2-클로로-1,1,1-트라이에톡시에탄과 함께 가열하여 수행될 수 있다. 상기 반응은 또한 100℃ 내지 120℃의 온도에서 1시간 내지 수 시간 동안 마이크로파 조사 하에 에탄올의 존재 또는 부재 하에 다이아민 XLIIa 또는 XLIIb 및 2-클로로-1,1,1-트라이메톡시에탄 또는 2-클로로-1,1,1-트라이에톡시에탄의 혼합물을 가열하여 수행될 수 있다.
화학식 Ibd의 화합물은 2-(클로로메틸)벤즈이미다졸 XLIIIa와 아마이드 III의 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 0℃ 내지 실온의 온도에서 1시간 내지 수 시간 동안 유기 용매 예를 들어 아세토니트릴 또는 N,N-다이메틸폼아마이드 중의 염기 예를 들어 탄산 세슘, 수소화 나트륨 또는 칼륨 tert-부톡사이드의 존재 하에 수행될 수 있다.
화합물 Ibe에 대한 일반적인 합성 경로 (반응식 16)
[반응식 16]
화학식 Ibe의 화합물은 반응식 16에 따라 제조될 수 있다.
N-치환된 아닐린 XLIV 및 o-니트로-N-치환된 아닐린 XLV는 아닐린 XLc 또는 XLe와 (C1 - 6알킬설폰일)에텐 Va의 마이클 부가에 의해 제조될 수 있다. 이러한 마이클 부가는 약 80℃에서 수 시간 동안 또는 밤새 유기 용매 예를 들어 아세토니트릴 중의 염기 예를 들어 탄산 세슘의 존재 하에 수행될 수 있다.
o-니트로-N-치환된 아닐린 XLV는 또한 N-치환된 아닐린 XLIV의 질화에 의해 제조될 수 있다. 상기 전환은 at 0℃ 1시간 내지 수 시간 동안 아닐린 XLIV를 황산 및 질산으로 처리하여 달성될 수 있다.
다이아민 XLVI는 o-니트로-N-치환된 아닐린 XLII의 니트로 기의 환원에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 실온 내지 80℃의 온도에서 10분 내지 수 시간 동안 유기 용매 예를 들어 메탄올 또는 에탄올 중의 라니 니켈 및 하이드라진 하이드레이트의 존재 하에 수행될 수 있다.
2-(클로로메틸)벤즈이미다졸 XLIIIb는 다이아민 XLVI와 브로모아세트산의 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 100℃ 내지 150℃의 온도에서 수 시간 내지 수일 동안 4 N 내지 12 N 농도의 염산 수용액에서 수행될 수 있다.
2-(클로로메틸)벤즈이미다졸 XLIIIb는 또한 다이아민 XLVI와 2-클로로-1,1,1-트라이메톡시에탄 또는 2-클로로-1,1,1-트라이에톡시에탄의 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 50℃ 내지 80℃의 온도에서 수 시간 동안 에탄올의 존재 또는 부재 하에 4-메틸벤젠설폰산의 존재 또는 부재 하에 다이아민 및 2-클로로-1,1,1-트라이메톡시에탄 또는 2-클로로-1,1,1-트라이에톡시에탄의 혼합물을 가열하여 수행될 수 있다. 상기 반응은 100℃ 내지 120℃의 온도에서 1시간 내지 수 시간 동안 마이크로파 조사 하에 에탄올의 존재 또는 부재 하에 다이아민을 2-클로로-1,1,1-트라이메톡시에탄 또는 2-클로로-1,1,1-트라이에톡시에탄과 함께 가열하여 수행될 수 있다.
화학식 Ibe의 화합물은 2-(클로로메틸)벤즈이미다졸 XLIIIb와 아마이드 III의 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 0℃ 내지 실온의 온도에서 1시간 내지 수 시간 동안 유기 용매 예를 들어 아세토니트릴 또는 N,N-다이메틸폼아마이드 중의 염기 예를 들어 탄산 세슘, 수소화 나트륨 또는 칼륨 tert-부톡사이드의 존재 하에 수행될 수 있다.
화합물 Ibg에 대한 일반적인 합성 경로 (반응식 17)
[반응식 17]
화학식 Ibg의 화합물은 반응식 17에 따라 제조될 수 있다. 화합물 Ibf는 반응식 15의 화합물 Ibd과 유사하게 제조될 수 있다. 화합물 Ibf를 산으로 처리하여 화학식의 화합물 Ibg를 생성한다. 상기 반응은 실온에서 수 시간 동안 다이클로로메탄 중의 트라이플루오로아세트산의 존재 하에 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 하기 반응을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
(a) 포스핀 시약 및 아지도카본일 시약의 존재 하에서
하기 화학식 (A)의 화합물
의 반응;
(b) 염기의 존재 하에서
하기 화학식 (B)의 화합물
의 반응;
(c) 염기의 존재 하에서
하기 화학식 (C)의 화합물
X2-R1 의 반응;
(d) 염기의 존재 하에서
하기 화학식 (D)의 화합물
아실 클로라이드의 반응;
(e) 염기의 존재 하에서
하기 화학식 (E)의 화합물
(f) 하기 화학식 (F)의 화합물
티온일 클로라이드의 반응;
(g) N-[3-(다이메틸아미노)프로필]-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드 및 4-다이메틸아미노피리딘의 존재 하에서
하기 화학식 (F)의 화합물
설폰아마이드의 반응;
(h) 염기의 존재 하에서
하기 화학식 (G)의 화합물
이미다졸리딘-2,4-다이온의 반응;
(j) 염기의 존재 하에서
하기 화학식 (G)의 화합물
(3R)-피롤리딘-3-올의 반응;
(k) 하기 화학식 (J)의 화합물
하이드로클로라이드 또는 트라이플루오로아세트산의 반응;
(l) 하기 화학식 (K)의 화합물
농축 황산의 반응;
(m) 하기 화학식 (M)의 화합물
트라이플루오로아세트산의 반응;
(n) 염기의 존재 하에서
하기 화학식 (N)의 화합물
메탄설폰일 클로라이드의 반응;
(o) 염기의 존재 하에서
하기 화학식 (N)의 화합물
아세트산 무수물 또는 아세틸 클로라이드의 반응;
(p) 염기의 존재 하에서
하기 화학식 (N)의 화합물
메틸 카보노클로리데이트의 반응;
(q) 염기의 존재 하에서
하기 화학식 (N)의 화합물
2-브로모에탄올의 반응;
(r) 산의 존재 하에서
하기 화학식 (N)의 화합물
메틸 카밤이미도티오에이트의 반응;
(s) 염기의 존재 하에서
하기 화학식 (P)의 화합물
(t) 하기 화학식 (Q)의 화합물
테트라부틸암모늄 플루오라이드의 반응;
상기 식에서,
R1 내지 R6, W1 내지 W3, X, A, x 및 y는 달리 기재되지 않는 한 상기 정의된 바와 같고; X2는 클로로, 브로모, 요오도 또는 4-메틸벤젠설폰에이트이고; L1은 C1 - 6알킬이고; L2는 C1-6알킬이고; L3은 클로로 또는 -OSO2CH3이고; L7은 -CxH2x이고; L8은 수소 또는 C1- 6알킬이거나; 또는 L7 및 L8은, 이들이 부착되는 질소와 함께, 
를 형성하고; L11은 -CxH2x- 또는 -CxH2x-설폰일이고; L12는 수소 또는 C1 - 6알킬이거나; 또는 L11 및 L12는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 
를 형성하고; L14는 
이고; L15는 C1 - 6알콕시카본일-CxH2x- 또는 C1- 6알킬설폰일-CxH2x-이다.
단계 (a)에서, 포스핀 시약은 예를 들어 트라이페닐포스핀 또는 트라이부틸포스핀일 수 있고; 아지도카본일 시약은 예를 들어 다이에틸 아조다이카복실레이트, 다이이소프로필 아조다이카복실레이트, 1,1-(아조다이카본일)다이피페리딘 또는 N,N,N',N'-테트라메틸아조다이카복스아마이드일 수 있고;
단계 (b)에서, 염기는 예를 들어 탄산 세슘, 수소화 나트륨 또는 나트륨 3급-부톡사이드일 수 있고;
단계 (c), (h), (j), (q) 또는 (s)에서, 염기는 예를 들어 탄산 칼륨 또는 탄산 세슘일 수 있고;
단계 (d), (n), (p) 또는 (o)에서, 염기는 예를 들어 트라이에틸아민 또는 에틸다이이소프로필아민일 수 있고;
단계 (e)에서, 염기는 예를 들어 암모니아, 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드 또는 리튬 하이드록사이드일 수 있고;
단계 (r)에서, 산은 예를 들어 황산일 수 있다.
상기 방법에 따라 제조될 때 화학식 I의 화합물은 또한 본 발명의 목적이다.
약학 조성물 및 투여
본 발명은 또한 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
다른 양태는 본 발명의 화합물 및 치료적 불활성 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약학 조성물 또는 약제, 및 이러한 조성물 및 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 사용 방법을 제공한다. 하나의 예에서, 화학식 I의 화합물을 상온에서 적절한 pH에서 적절한 정도의 순도로 생리학적으로 허용되는 담체, 즉, 사용되는 복용량 및 농도에서 수용자에게 비-독성인 담체와 혼합함으로써 생약 투여 형태로 제형화시킬 수 있다. 제형의 pH는 주로 화합물의 특정 용도 및 농도에 따라 변하지만, 바람직하게는 약 3 내지 약 8의 범위이다. 하나의 예에서, 화학식 I의 화합물을 아세테이트 완충제 중에서, pH 5에서 제형화시킨다. 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 멸균성이다. 상기 화합물은, 예를 들어, 고체 또는 비정형 조성물로서, 동결건조된 제형으로서 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
조성물은 양호한 의학적 실무와 일치하는 방식으로 제형화되고 복용되고 투여된다. 이러한 맥락에서 고려하기 위한 인자는 치료될 구체적인 질환, 치료될 구체적인 포유동물, 개별적인 환자의 임상적인 병태, 질환의 원인, 약품의 전달 부위, 투여 방법, 투여 계획, 및 의료진에게 공지된 다른 인자를 포함한다. 투여될 화합물의 "효과량"은 이러한 고려사항에 의해 지배될 것이고, RSV 융합 단백질을 억제하는데 필요한 최소량이다. 예를 들어, 이러한 양은 전체로서 정상 세포, 또는 포유동물에게 독성인 양보다 적을 수 있다.
하나의 예에서, 복용량 당 비경구적으로 투여되는 본 발명의 화합물의 약학 효과량은 1일 당 환자의 체중을 기준으로 약 0.1 내지 약 50 mg/kg, 다르게는 약 0.1 내지 약 20 mg/kg이고, 사용된 화합물의 전형적인 개시 범위는 약 0.3 내지 약 15 mg/kg/일이다. 다른 양태에서, 경구 단위 투여 형태, 예컨대 정제 및 캡슐은, 바람직하게는 약 25 내지 약 100 mg의 본 발명의 화합물을 함유한다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 수단, 예컨대 경구, 국소(예컨대, 볼 및 설하), 직장, 질, 경피, 비경구, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 척추강내 및 경막외 및 비강내, 및 국소 치료의 경우 필요에 따라, 병변내 투여에 의해 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 편리한 투여 형태로, 예컨대 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 비말, 좌제, 겔, 유화액, 패치 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학 제제에 통상적인 성분, 예컨대 희석제, 담체, pH 개질제, 감미제, 벌크화제 및 추가 활성 약품을 함유할 수 있다.
전형적인 제형은 본 발명의 화합물과 담체 또는 부형제를 혼합함으로써 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있고, 예컨대 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; 문헌[Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 문헌[Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세히 기술되어 있다. 제형은 또한 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 에멀젼화제, 현탁제, 보존제, 산화방지제, 불투명화제, 활주제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 방향제, 향미제, 희석제, 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 제공을 제공하거나 약학 제품(즉, 약제)의 제조에 도움을 주는 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
적합한 경구 투여 형태의 예는 약 90 내지 약 30 mg 무수 락토스, 약 5 내지 약 40 mg 나트륨 크로스카멜로스, 약 5 내지 약 30 mg 폴리비닐피롤리돈(PVP) K30, 및 약 1 내지 약 10 mg 마그네슘 스테아레이트와 화합된 약 25 내지 약 500 mg의 본 발명의 화합물을 함유하는 정제이다. 분말화된 성분은 먼저 함께 혼합되고, 이어서 PVP의 용액과 혼합된다. 생성된 조성물은 건조되고, 과립화되고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합되고, 통상적인 장치에 의해 정제 형태로 압축될 수 있다. 에어로졸 제형의 예는 본 발명의 화합물(예를 들어, 5 내지 400 mg)을 적합한 완충제 용액, 예컨대 포스페이트 완충제에 용해시키고, 긴장제, 예컨대, 필요에 따라, 나트륨 클로라이드와 같은 염을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 용액은, 예컨대 0.2 ㎛ 필터를 사용하여 여과되어 불순물 및 오염물이 제거될 수 있다.
따라서, 하나의 양태는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 다른 양태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
적응증 및 치료 방법
본 발명의 화합물을 이용하여 RSV 융합 단백질을 억제하고, 이에 따라 바이러스 세포 세포융합 기능을 방지한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 RSV 감염의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명은 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
RSV 감염과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 유용한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 본 발명의 목적이다.
본 발명은 특히 RSV 감염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
다른 양태는 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 전구약물 또는 약학적으로 허용가능한 염을, 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물의 RSV 감염의 치료 또는 예방 방법을 포함한다.
병용 요법
본 발명의 화합물은 RSV 감염의 치료 또는 예방을 위한 다른 항바이러스 성분과 병용으로 사용될 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참고하여 더욱 완전히 이해될 것이다. 그러나, 이들은 본 발명의 범주를 제한하는 것으로서 간주되어서는 안 된다.
본원에 사용된 약어는 다음과 같다:
일반적인 실험 조건
하기 기구들 중 하나를 이용한 플래쉬 크로마토그래피로 중간체 및 최종 화합물을 정제하였다: i) 바이오테이지(Biotage) SP1 시스템 및 쿠아드(Quad) 12/25 카트리지 모듈, ii) ISCO 콤비-플래쉬 크로마토그래피 기구. 실리카 겔 브랜드 및 공극 크기: i) KP-SIL 60 Å, 입자 크기: 40 내지 60 ㎛; ii) CAS 등록 번호: 실리카 겔: 63231-67-4, 입자 크기: 47 내지 60 ㎛ 실리카 겔; iii) 칭다오 하이양 케미칼 컴파니 리미티드(Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd)로부터 입수가능한 ZCX, 공극: 200-300 또는 300-400.
X 브리지(Bridge: 상표) Perp C18(5 ㎛, OBD(상표) 30 X 100 mm) 컬럼 또는 선파이어(SunFire: 상표) Perp C18(5 ㎛, OBD(상표) 30 X 100 mm) 컬럼을 사용하여 역상 컬럼 상에서의 분취 HPLC로 중간체 및 최종 화합물을 정제하였다.
마이크로매스 플레이트폼(MicroMass Plateform) LC(워터스(상표) 알리언스 2795-ZQ2000)를 사용하여 LC/MS 스펙트럼을 수득하였다. 표준 LC/MS 조건은 다음과 같았다(실행 시간 6분):
산성 조건: A: H2O 중의 0.1% 폼산; B: 아세토니트릴 중의 0.1% 폼산;
염기성 조건: A: H2O 중의 0.01% NH3 ·H2O; B: 아세토니트릴;
중성 조건: A: H2O; B: 아세토니트릴.
질량 스펙트럼(MS): 일반적으로 모 질량을 표시하는 이온만이 보고되고, 달리 기재되지 않은 한, 제시된 질량 이온은 양성 질량 이온(M+H)+이다.
마이크로파 보조된 반응을 바이오테이지 이니시에이터 식스티(Biotage Initiator Sixty)에서 수행하였다.
브루커 아반스(Bruker Avance) 400 MHz를 이용하여 NMR 스펙트럼을 수득하였다.
공기 민감성 시약을 사용하는 모든 반응들은 아르곤 대기 하에 수행하였다. 달리 언급되어 있지 않은 한, 시약은 추가 정제 없이 상업적 공급자로부터 제공받은 상태로 사용하였다.
하기 실시예는 상기 반응식들에 요약된 일반적인 방법에 의해 제조되었다. 이들은 본 발명의 의미를 예시하기 위한 것일 뿐, 결코 본 발명의 의미 내의 한정을 나타내지는 않는다.
제조
실시예
실시예
1-1
1'-({1-[2-(
메틸설폰일
)에틸]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
단계 1: 1
H
-인돌-2-
일메탄올의
제조
0℃로 냉각된 무수 테트라하이드로푸란(50 mL) 중의 리튬 알루미늄 수소화물(1.00 g, 26.3 mmol)의 슬러리에, 테트라하이드로푸란(50 mL) 중의 에틸 1H-인돌-2-카복실레이트(3.80 g, 20.0 mmol)의 용액을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 혼합물의 온도를 이어서 자연히 실온으로 가온시키고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성 혼합물을 메탄올로 켄칭하고, 이어서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공 농축시켜 1.5 g의 1H-인돌-2-일메탄올을 제공하였다.
단계 2: {1-[2-(
메틸설폰일
)에틸]-1
H
-인돌-2-일}메탄올의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(25 mL) 중의 1H-인돌-2-일메탄올(450 mg, 3.0 mmol), 탄산 세슘(1.80 g, 6.0 mmol)의 냉각된 혼합물에 (메틸설폰일)에텐(293 mg, 3.0 mmol)을 0℃에서 나누어 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하면서 가열하였다. 생성 혼합물을 빙수(25 mL)에 붓고, 이어서 에틸 아세테이트 30 mL×3)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수(50 mL×2)로 세척하고, 이어서 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 이어서 진공 농축하여 150 mg의 조질 {1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메탄올을 수득하였다.
단계 3: 1'-({1-[2-(
메틸설폰일
)에틸]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온의 제조
테트라하이드로푸란(50 mL) 중의 {1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메탄올(253 mg, 1.0 mmol), 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(160 mg, 1.0 mmol) 및 트라이페닐포스판(800 mg, 3.0 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에서 빙수 욕에서 다이이소프로필 아조다이카복실레이트(600 mg, 3.0 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여 26 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예
1-2
1'-({5-
메톡시
-1-[2-(
메틸설폰일
)에틸]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물을 에틸 1H-인돌-2-카복실레이트 대신에 에틸 5-메톡시-1H-인돌-2-카복실레이트를 사용하여 반응식 1에 따라 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다.
실시예
1-3
1-[2-(
메틸설폰일
)에틸]-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-1'(2'
H
)-일)
메틸
]-1
H
-인돌-5-
카보니트릴
표제 화합물을 에틸 1H-인돌-2-카복실레이트 대신에 에틸 5-시아노-1H-인돌-2-카복실레이트를 사용하여 반응식 1에 따라 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다.
실시예
1-4
1'-({5-
플루오로
-1-[2-(
메틸설폰일
)에틸]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물을 에틸 1H-인돌-2-카복실레이트 대신에 에틸 5-플루오로-1H-인돌-2-카복실레이트를 사용하여 반응식 1에 따라 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다.
실시예
1-5
1'-({5-
브로모
-1-[2-(
메틸설폰일
)에틸]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물을 에틸 1H-인돌-2-카복실레이트 대신에 에틸 5-브로모-1H-인돌-2-카복실레이트를 사용하여 반응식 1에 따라 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다.
실시예
1-6
1'-({4-
클로로
-1-[2-(
메틸설폰일
)에틸]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물을 에틸 1H-인돌-2-카복실레이트 대신에 메틸 4-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트를 사용하여 반응식 1에 따라 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다.
실시예
1-7
1'-({7-
클로로
-1-[2-(
메틸설폰일
)에틸]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-c]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물을 에틸 1H-인돌-2-카복실레이트 대신에 메틸 7-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트를 사용하여 반응식 1에 따라 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다.
실시예
1-8
1'-({5-에틸-1-[2-(
메틸설폰일
)에틸]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물을 에틸 1H-인돌-2-카복실레이트 대신에 메틸 5-에틸-1H-인돌-2-카복실레이트를 사용하여 반응식 1에 따라 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다.
실시예
1-9
1'-({5,7-
다이플루오로
-1-[2-(
메틸설폰일
)에틸]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물을 에틸 1H-인돌-2-카복실레이트 대신에 메틸 5,7-다이플루오로-1H-인돌-2-카복실레이트를 사용하여 반응식 1에 따라 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다.
실시예
1-10
1'-({1-[2-(
메틸설폰일
)에틸]-5-(
트라이플루오로메틸
)-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물을 에틸 1H-인돌-2-카복실레이트 대신에 메틸 5-(트라이플루오로메틸)-1H-인돌-2-카복실레이트를 사용하여 반응식 1에 따라 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다.
실시예
1-11
1'-({5,6-
다이플루오로
-1-[2-(
메틸설폰일
)에틸]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물을 에틸 1H-인돌-2-카복실레이트 대신에 메틸 5,6-다이플루오로-1H-인돌-2-카복실레이트를 사용하여 반응식 1에 따라 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다.
실시예
1-12
1'-({5-
클로로
-7-
플루오로
-1-[2-(
메틸설폰일
)에틸]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물을 에틸 1H-인돌-2-카복실레이트 대신에 메틸 5-클로로-7-플루오로-1H-인돌-2-카복실레이트를 사용하여 반응식 1에 따라 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다.
실시예
1-13
1'-({5-
메틸
-1-[2-(
메틸설폰일
)에틸]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물을 에틸 1H-인돌-2-카복실레이트 대신에 메틸 5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트를 사용하여 반응식 1에 따라 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다.
실시예
1-14
1'-({1-[2-(
메틸설폰일
)에틸]-1
H
-
피롤로[3,2-c]피리딘
-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물을 에틸 1H-인돌-2-카복실레이트 대신에 메틸 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카복실레이트를 사용하여 반응식 1에 따라 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다.
실시예
2-1
1'-({5-
클로로
-1-[2-(
에틸설폰일
)에틸]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
단계 1: {5-
클로로
-1-[2-(
에틸설폰일
)에틸]-1
H
-인돌-2-일}메탄올의 제조
{5-클로로-1-[2-(에틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메탄올을 에틸 1H-인돌-2-카복실레이트 대신에 에틸 5-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트를 사용하여 반응식 1에 따라 실시예 1의 {1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메탄올과 유사하게 제조하였다. MS 관측치 (ESI+) [(M+H)+] 302.
단계 2: {5-
클로로
-1-[2-(
에틸설폰일
)에틸]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
메탄설폰에이트의
제조
다이클로로메탄(20 mL) 중의 {5-클로로-1-[2-(에틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메탄올(240 mg, 0.80 mmol) 및 트라이에틸아민(0.34 mL, 2.4 mmol)의 용액에 메탄설폰일 클로라이드(0.15 mL, 2.0 mmol)를 빙수 욕에서 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 생성 혼합물을 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 중화시키고, 이어서 다이클로로메탄(20 mL×2)으로 추출하였다. 합친 유기층을 중탄산나트륨의 포화 수용액(20 mL×2)으로 세척하고, 이어서 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 이어서 진공 농축하여 303 mg의 {5-클로로-1-[2-(에틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸 메탄설폰에이트를 갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: 1'-({5-
클로로
-1-[2-(
에틸설폰일
)에틸]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온의 제조
아세토니트릴(20 mL) 중의 {5-클로로-1-[2-(에틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸 메탄설폰에이트(303 mg, 0.80 mmol), 탄산 세슘(521 mg, 1.6 mmol) 및 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(128 mg, 0.80 mmol)의 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 생성 혼합물을 여과하고, 아세토니트릴(10 mL×2)로 세척하였다. 여액을 진공 농축하였다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 130 mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예
2-2
1'-({5-
클로로
-1-[2-(
에틸설폰일
)에틸]-1
H
-
피롤로[2,3-
b
]피리딘
-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물을 에틸 5-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트 대신에 메틸 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트를 사용하여 반응식 1에 따라 실시예 2-1과 유사하게 제조하였다.
실시예
2-3
1'-({5-
클로로
-1-[2-(
에틸설폰일
)에틸]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
b
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물을 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온 대신에 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-2'(1'H)-온을 사용하여 반응식 1에 따라 실시예 2-1과 유사하게 제조하였다.
실시예
2-4
1'-({5-
클로로
-1-[2-(
메틸설폰일
)에틸]-1
H
-
피롤로[2,3-
b
]피리딘
-2-일}
메틸
)
스피로
[
사이클로부탄
-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물을 에틸 5-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트 및 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온 대신에 메틸 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 및 스피로[사이클로부탄-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온을 사용하여 반응식 1에 따라 실시예 2-1과 유사하게 제조하였다.
실시예
2-5
1'-({5-
클로로
-1-[2-(
메틸설폰일
)에틸]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
b
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물을 (에틸설폰일)에탄 및 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온 대신에 (메틸설폰일)에텐 및 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-2'(1'H)-온을 사용하여 반응식 1에 따라 실시예 2-1과 유사하게 제조하였다.
실시예
2-6
1'-({5-
클로로
-1-[2-(
메틸설폰일
)에틸]-1
H
-
피롤로[2,3-b]피리딘
-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물을 에틸 5-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트 및 (에틸설폰일)에탄 대신에 메틸 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 및 (메틸설폰일)에텐을 사용하여 반응식 1에 따라 실시예 2-1과 유사하게 제조하였다.
실시예
2-7
1'-({5-
클로로
-1-[2-(
메틸설폰일
)에틸]-1
H
-
피롤로[2,3-
b
]피리딘
-2-일}
메틸
)-5'-
플루오로스피로
[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'
H
)-온
단계 1: {5-
클로로
-1-[2-(
메틸설폰일
)에틸]-1
H
-
피롤로[2,3-
b
]피리딘
-2-일}
메틸
메탄설폰에이트의
제조
{5-클로로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}메틸 메탄설폰에이트를 에틸 5-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트 및 (에틸설폰일)에탄 대신에 메틸 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 및 (메틸설폰일)에텐을 사용하여 실시예 2-1의 {5-클로로-1-[2-(에틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸 메탄설폰에이트와 유사하게 제조하였다.
단계 2:
1'-({5-
클로로
-1-[2-(
메틸설폰일
)에틸]-1
H
-
피롤로[2,3-
b
]피리딘
-2-일}
메틸
)-5'-
플루오로스피로
[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'
H
)-온의 제조
{5-클로로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}메틸 메탄설폰에이트(183 mg, 0.50 mmol), 탄산 세슘(325 mg, 1.0 mmol) 및 5'-플루오로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온(79 mg, 0.50 mmol) in N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)의 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하면서 가열하였다. 생성 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
실시예
2-8
1'-({5-
클로로
-1-[2-(
메틸설폰일
)에틸]-1
H
-
피롤로[2,3-
b
]피리딘
-2-일}
메틸
)
스피로
[
사이클로펜탄
-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물을 5'-플루오로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온 대신에 스피로[사이클로펜탄-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온을 사용하여 반응식 1에 따라 실시예 2-7과 유사하게 제조하였다.
실시예
2-9
1'-({5-
클로로
-1-[2-(
메틸설폰일
)에틸]-1
H
-
피롤로[3,2-
b
]피리딘
-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
단계 1: {5-
클로로
-1-[2-(
메틸설폰일
)에틸]-1
H
-
피롤로[3,2-b]피리딘
-2-일}
메틸
메탄설폰에이트의
제조
{5-클로로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일}메틸 메탄설폰에이트를 메틸 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 대신에 메틸 5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트를 사용하여 실시예 2-1의 {5-클로로-1-[2-(에틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸 메탄설폰에이트와 유사하게 제조하였다.
단계 2: 1'-({5-
클로로
-1-[2-(
메틸설폰일
)에틸]-1
H
-
피롤로[3,2-
b
]피리딘
-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL) 중의 {5-클로로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일}메틸 메탄설폰에이트(376 mg, 1.03 mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(105 mg, 1.09 mmol) 및 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(165 mg, 1.03 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 생성 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여 130 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예
3-1
1'-({5-
클로로
-1-[2-(
메틸설폰일
)에틸]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[3,2-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
단계 1: {5- 클로로 -1-[2-( 메틸설폰일 )에틸]-1 H -인돌-2-일}메탄올의 제조
{5-클로로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메탄올을 에틸 1H-인돌-2-카복실레이트 대신에 에틸 5-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트를 사용하여 반응식 1에 따라 실시예 1-1의[1-(2-메탄설폰일-에틸)-1H-인돌-2-일]-메탄올과 유사하게 제조하였다. MS 관측치 (ESI+) [(M+H)+] 288.
단계 2: 5-
클로로
-2-(
클로로메틸
)-1-[2-(
메틸설폰일
)에틸]-1
H
-
인돌의
제조
다이클로로메탄(10 mL) 중의 {5-클로로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메탄올(230 mg, 0.80 mmol)의 용액에 티온일 클로라이드(0.2 mL)를 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 생성 혼합물을 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 중화시키고, 이어서 다이클로로메탄(20 mL×2)으로 추출하였다. 합친 유기층을 중탄산나트륨의 포화 수용액(20 mL×2)으로 세척하고, 이어서 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 농축하여 조질 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-인돌을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: 1'-({5-
클로로
-1-[2-(
메틸설폰일
)에틸]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[3,2-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온의 제조
N, N-다이메틸폼아마이드(4 mL) 중의 클로로-2-(클로로메틸)-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-인돌(140 mg, 0.46 mmol), 탄산 세슘(200 mg, 0.62 mmol) 및 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'(1'H)-온(50 mg, 0.31 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하면서 가열하였다. 생성 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여 17 mg 의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예
3-2
1'-({5-
클로로
-1-[2-(
메틸설폰일
)에틸]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[
사이클로펜탄
-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물을 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'(1'H)-온 대신에 스피로[사이클로펜탄-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온을 사용하여 반응식 1에 따라 실시예 3-1과 유사하게 제조하였다.
실시예
3-3
1'-({5-
클로로
-1-[2-(
메틸설폰일
)에틸]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물을 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'(1'H)-온 대신에 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온을 사용하여 반응식 1에 따라 실시예 3-1과 유사하게 제조하였다.
실시예
4-1
1'-({5-
클로로
-1-[4-(
메틸설폰일
)부틸]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
단계 1: 에틸 5-
클로로
-1-[4-(
메틸설폰일
)부틸]-1
H
-인돌-2-
카복실레이트의
제조
아세토니트릴(30 mL) 중의 에틸 5-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트(2.23 g, 10 mmol), 4-(메틸설폰일)부틸 4-메틸벤젠설폰에이트(3.06 g, 10 mmol) 및 탄산 칼륨(2.76 g, 20 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 이어서 다이클로로메탄(30 mL×3)으로 추출하였다. 합친 유기층을 물로 세척하고, 및 이어서 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 3.0 g의 에틸 5-클로로-1-[4-(메틸설폰일)부틸]-1H-인돌-2-카복실레이트를 수득하였다.
단계 2: {5-
클로로
-1-[4-(
메틸설폰일
)부틸]-1
H
-인돌-2-일}메탄올의 제조
{5-클로로-1-[4-(메틸설폰일)부틸]-1H-인돌-2-일}메탄올을 에틸 1H-인돌-2-카복실레이트 대신에 에틸 5-클로로-1-[4-(메틸설폰일)부틸]-1H-인돌-2-카복실레이트를 사용하여 반응식 1에 따라 실시예 1-1의1H-인돌-2-일메탄올과 유사하게 제조하였다.
단계 3: 5-
클로로
-2-(
클로로메틸
)-1-[4-(
메틸설폰일
)부틸]-1
H
-
인돌의
제조
무수 다이클로로메탄 중의 {5-클로로-1-[4-(메틸설폰일)부틸]-1H-인돌-2-일}메탄올(1.0 g, 3.17 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 티온일 클로라이드(465 μL, 6.35 mmol)로 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(60 mL)에 용해시켰다. 용액을 중탄산나트륨의 포화 수용액(30 mL×2)으로 세척하고, 이어서 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 농축하여 900 mg의 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-[4-(메틸설폰일)부틸]-1H-인돌을 황색 고체로서 수득하고, 이를 임의의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: 1'-({5-
클로로
-1-[4-(
메틸설폰일
)부틸]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온의 제조
무수 아세토니트릴(20 mL) 중의 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-[4-(메틸설폰일)부틸]-1H-인돌(900 mg, 2.7 mmol), 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(480 mg 3.0 mmol) 및 탄산 세슘(1.95 g, 6.0 mmol)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 생성 혼합물을 염수(30 mL)로 희석하고, 이어서 에틸 아세테이트(30 mL×3)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 이어서 염수(10 mL×2)로 세척하고, 이어서 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 200 mg 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예
4-2
1'-({5-
클로로
-1-[4-(
메틸설폰일
)벤질]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물을 4-(메틸설폰일)부틸 4-메틸벤젠설폰에이트 대신에1-(브로모메틸)-4-(메틸설폰일)벤젠을 사용하여 반응식 2에 따라 실시예 4-1과 유사하게 제조하였다.
실시예
4-3
1'-({5-
클로로
-1-[3-(
메틸설폰일
)프로필]-1
H
-
피롤로[2,3-
b
]피리딘
-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물을 에틸 5-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트 및 4-(메틸설폰일)부틸 4-메틸벤젠설폰에이트 대신에 메틸 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 및 3-(메틸설폰일)프로필 4-메틸벤젠설폰에이트를 사용하여 반응식 2에 따라 실시예 4-1과 유사하게 제조하였다.
실시예
4-4
1'-({5-
메틸
-1-[2-(
메틸설폰일
)에틸]-1
H
-
피롤로[2,3-
b
]피리딘
-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-
2'(1'
H
)
-온
표제 화합물을 에틸 5-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트 및 4-(메틸설폰일)부틸 4-메틸벤젠설폰에이트 대신에 메틸 5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 및 2-(메틸설폰일)에틸 4-메틸벤젠설폰에이트를 사용하여 반응식 2에 따라 실시예 4-1과 유사하게 제조하였다.
실시예
4-5
1'-({5-
클로로
-1-[4-(
메틸설폰일
)부틸]-1
H
-
피롤로[3,2-
b
]피리딘
-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물을 에틸 5-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트 및 4-(메틸설폰일)부틸 4-메틸벤젠설폰에이트 대신에 메틸 5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 및 (메틸설폰일)부틸 4-메틸벤젠설폰에이트를 사용하여 반응식 2에 따라 실시예 4-1과 유사하게 제조하였다.
실시예
4-6
1'-({5-
클로로
-1-[3-(
사이클로프로필설폰일
)프로필]-1
H
-
피롤로[3,2-
b
]피리딘
-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물을 에틸 5-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트 및 4-(메틸설폰일)부틸 4-메틸벤젠설폰에이트 대신에 메틸 5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 및 3-(사이클로프로필설폰일)프로필 4-메틸벤젠설폰에이트를 사용하여 반응식 2에 따라 실시예 4-1과 유사하게 제조하였다.
실시예
4-7
1'-({5-
클로로
-1-[4-(
메틸설폰일
)부틸]-1
H
-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물을 에틸 5-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트 및 4-(메틸설폰일)부틸 4-메틸벤젠설폰에이트 대신에 에틸 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트 및 (메틸설폰일)부틸 4-메틸벤젠설폰에이트를 사용하여 반응식 2에 따라 실시예 4-1과 유사하게 제조하였다.
실시예
4-8
N
-벤질-3-{5-
클로로
-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-1'(2'
H
)-일)
메틸
]-1
H
-
피롤로[2,3-
b
]피리딘
-1-일}-
N-
메틸프로판
-1-
설폰아마이드
표제 화합물을 에틸 5-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트 및 4-(메틸설폰일)부틸 4-메틸벤젠설폰에이트 대신에 메틸 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 및 N-벤질-3-클로로-N-메틸프로판-1-설폰아마이드를 사용하여 반응식 2에 따라 실시예 4-1과 유사하게 제조하였다.
실시예
4-9
1'-({5-
클로로
-1-[3-(
사이클로프로필설폰일
)프로필]-1
H
-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-c]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
단계 1: 5-
클로로
-2-(
클로로메틸
)-1-[3-(
사이클로프로필설폰일
)프로필]-1
H
-
피롤로[2,3-
c
]피리딘의
제조
5-클로로-2-(클로로메틸)-1-[3-(사이클로프로필설폰일)프로필]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘을 에틸 5-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트 및 4-(메틸설폰일)부틸 4-메틸벤젠설폰에이트 대신에 에틸 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트 및 3-(사이클로프로필설폰일)프로필 4-메틸벤젠설폰에이트를 사용하여 반응식 2에 따라 실시예 4-1의 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-[4-(메틸설폰일)부틸]-1H-인돌과 유사하게 제조하였다.
단계 2: 1'-({5-
클로로
-1-[3-(
사이클로프로필설폰일
)프로필]-1
H
-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-c]피리딘
]-2'(1'
H
)-온의 제조
빙수 욕에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중의5-클로로-2-(클로로메틸)-1-[3-(사이클로프로필설폰일)프로필]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(782 mg, 2.26 mmol) 및 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(362 mg, 2.26 mmol)의 냉각된 용액에 수소화 나트륨(270 mg, 6.75mmol)을 나누어 가했다. 첨가 후, 온도를 실온으로 가온하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예
4-10
1'-({5-
클로로
-1-[2-(
트라이에탄
-3-일)에틸]-1
H
-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
-2-일}
메틸
)스피로[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
단계 1: 에틸
트라이에탄
-3-
일리덴아세테이트의
제조
다이클로로메탄(280 mL) 중의 트라이에탄-3-온(5.0 g, 56.73 mmol)의 용액에 에틸 2-트라이(페닐)포스포란일리덴아세테이트(21.74 g, 62.41 mmol)를 나누어 가했다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(석유 에터 중의 0 내지 30% 에틸 아세테이트로 용리됨)로 정제하여 7.8 g의 에틸 트라이에탄-3-일리덴아세테이트를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 에틸
트라이에탄
-3-
일아세테이트의
제조
메탄올(250 mL) 중의 에틸 트라이에탄-3-일리덴아세테이트(10 g, 63.2 mmol) 및 니켈(II) 클로라이드 헥사하이드레이트(15.0 g, 63.2 mmol)의 혼합물에 나트륨 보로하이드라이드(12 g, 316.0 mmol)를 0℃에서 나누어 가했다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실리카 겔 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 진공 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(eluting with 석유 에터 중의 0 내지 30% 에틸 아세테이트로 용리됨)로 정제하여 600 mg의 에틸 트라이에탄-3-일아세테이트를 수득하였다.
단계 3: 2-(
트라이에탄
-3-일)에탄올의 제조
테트라하이드로푸란(5.0 mL, 1 M) 중의 리튬 알루미늄 수소화물의 냉각된 용액에 무수 테트라하이드로푸란(15 mL) 중의 에틸 트라이에탄-3-일아세테이트(784 mg, 4.9 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 온도를 실온으로 가온하면서 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(10 mL)을 가해 켄칭하였다. 생성 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트(20 mL×3)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수(40 mL×2)로 세척하고, 이어서 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 농축하여 410 mg의 2-(트라이에탄-3-일)에탄올을 수득하였다.
단계 4: 에틸 5-
클로로
-1-[2-(
트라이에탄
-3-일)에틸]-1
H
-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
-2-
카복실레이트의
제조
무수 테트라하이드로푸란(20 mL) 중의2-(트라이에탄-3-일)에탄올(200 mg, 1.69 mmol), 트리스(부틸)포스핀(6.84g, 헥산 중의 10%, 3.38 mmol) 및 1,1'-(아조다이카본일)다이피페리딘(860 mg, 3.38 mmol)의 용액에 에틸 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트(380 mg, 1.69 mmol)를 질소 분위기 하에 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 이어서 진공 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼(석유 에터 중의 0 내지 25% 에틸 아세테이트 구배로 용리됨)으로 정제하여 400 mg의 에틸 5-클로로-1-[2-(트라이에탄-3-일)에틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 5-
클로로
-2-(
클로로메틸
)-1-[2-(
트라이에탄
-3-일)에틸]-1
H
-
피롤로[2,3-
c
]피리딘의
제조
5-클로로-2-(클로로메틸)-1-[2-(트라이에탄-3-일)에틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘을 에틸 5-클로로-1-[4-(메틸설폰일)부틸]-1H-인돌-2-카복실레이트 대신에 에틸 5-클로로-1-[2-(트라이에탄-3-일)에틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트를 사용하여 반응식 2에 따라 실시예 4-1의 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-[4-(메틸설폰일)부틸]-1H-인돌과 유사하게 제조하였다 .
단계 6: 1'-({5-
클로로
-1-[2-(
트라이에탄
-3-일)에틸]-1
H
-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온의 제조
표제 화합물을 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-[3-(사이클로프로필설폰일)프로필]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 대신에 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-[2-(트라이에탄-3-일)에틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘을 사용하여 반응식 2에 따라 실시예 4-9와 유사하게 제조하였다.
실시예
4-11
1'-({5-
클로로
-1-[2-(1,1-
다이옥시도트라이에탄
-3-일)에틸]-1
H
-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
단계 1: 에틸 5-
클로로
-1-[2-(1,1-
다이옥시도트라이에탄
-3-일)에틸]-1
H
-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
-2-
카복실레이트의
제조
다이클로로메탄(10 mL) 중의 에틸 5-클로로-1-[2-(트라이에탄-3-일)에틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트(163 mg, 0.50 mmol)의 냉각된 용액에 3-클로로퍼벤조산(247 mg, 1.0 mmol, 75% 순도)을 0℃에서 서서히 가했다. 온도를 실온으로 자연히 가온시키면서 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 나트륨 카본에이트의 포화 수용액(10 mL)으로 세척하고, 이어서 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 농축하여 182 mg의 조질 에틸 5-클로로-1-[2-(1,1-다이옥시도트라이에탄-3-일)에틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트를 밝은 황색 반고체서 수득하였다.
단계 2: 1'-({5-
클로로
-1-[2-(1,1-
다이옥시도트라이에탄
-3-일)에틸]-1
H
-피롤로[
2,3-
c
]피리딘
-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온의 제조
표제 화합물을 에틸 5-클로로-1-[2-(트라이에탄-3-일)에틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트 대신에 에틸 5-클로로-1-[2-(1,1-다이옥시도트라이에탄-3-일)에틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트를 사용하여 반응식 2에 따라 실시예 4-10과 유사하게 제조하였다.
실시예
4-12
1'-({5-
클로로
-1-[3-(
메틸설폰일
)프로필]-1
H
-
피롤로[2,3-
b
]피리딘
-2-일}
메틸
)
스피로
[
사이클로부탄
-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물을 에틸 5-클로로-1-[3-(사이클로프로필설폰일)프로필]-1H-인돌-2-카복실레이트 및 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온 대신에 메틸 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트, 3-(메틸설폰일)프로필 4-메틸벤젠설폰에이트 및 스피로[사이클로부탄-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온을 사용하여 반응식 2에 따라 실시예 4-9와 유사하게 제조하였다.
실시예
4-13
1'-({5-
클로로
-1-[3-(
메틸설폰일
)프로필]-1
H
-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물을 3-(사이클로프로필설폰일)프로필 4-메틸벤젠설폰에이트 대신에 3-(메틸설폰일)프로필 4-메틸벤젠설폰에이트를 사용하여 반응식 2에 따라 실시예 4-9와 유사하게 제조하였다.
실시예
4-14
1'-({5-
클로로
-1-[2-(
사이클로프로필설폰일
)에틸]-1
H
-
피롤로[3,2-
b
]피리딘
-2-일}메틸)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물을 에틸 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트 및 3-(사이클로프로필설폰일)프로필 4-메틸벤젠설폰에이트 대신에 메틸 5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 및 2-(사이클로프로필설폰일)에틸 4-메틸벤젠설폰에이트를 사용하여 반응식 2에 따라 실시예 4-9와 유사하게 제조하였다.
실시예
4-15
1'-({5-
클로로
-1-[3-(
메틸설폰일
)프로필]-1
H
-
피롤로[3,2-
b
]피리딘
-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
단계 1: 5-
클로로
-2-(
클로로메틸
)-1-[3-(
메틸설폰일
)프로필]-1
H
-
피롤로[3,2-
b
]피리딘의
제조
5-클로로-2-(클로로메틸)-1-[3-(메틸설폰일)프로필]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘을 에틸 5-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트 및 4-(메틸설폰일)부틸 4-메틸벤젠설폰에이트 대신에 메틸 5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 및 3-(메틸설폰일)프로필 4-메틸벤젠설폰에이트를 사용하여 실시예 4-1의 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-[4-(메틸설폰일)부틸]-1H-인돌과 유사하게 제조하였다.
단계 2: 1'-({5-
클로로
-1-[3-(
메틸설폰일
)프로필]-1
H
-
피롤로[3,2-
b
]피리딘
-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL) 중의 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-[3-(메틸설폰일)프로필]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(350 mg, 1.16 mmol)의 냉각된 용액에 N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL) 중의 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(195 mg, 1.22 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(115 mg, 1.19 mmol)의 혼합물을 적가하였다. 생성 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 생성 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
실시예
4-16
1'-({5-
클로로
-1-[4-(
메틸설폰일
)부틸]-1
H
-
피롤로[2,3-
b
]피리딘
-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물을 메틸 5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 및 3-(메틸설폰일)프로필 4-메틸벤젠설폰에이트 대신에 메틸 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 및 1-브로모-4-(메틸설폰일)부탄을 사용하여 반응식 2에 따라 실시예 4-15와 유사하게 제조하였다.
실시예
5-1
1'-({5-
클로로
-1-[3-(
메틸설핀일
)프로필]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
단계 1: {5-
클로로
-1-[3-(
메틸설핀일
)프로필]-1
H
-인돌-2-일}메탄올의 제조
{5-클로로-1-[3-(메틸설핀일)프로필]-1H-인돌-2-일}메탄올을 4-(메틸설폰일)부틸 4-메틸벤젠설폰에이트 대신에 3-(메틸설핀일)프로필 4-메틸벤젠설폰에이트를 사용하여 반응식 2에 따라 실시예 4-1의{5-클로로-1-[4-(메틸설폰일)부틸]-1H-인돌-2-일}메탄올과 유사하게 제조하였다.
단계 2: {5-
클로로
-1-[3-(
메틸설핀일
)프로필]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
메탄설폰에이트의
제조
{5-클로로-1-[3-(메틸설핀일)프로필]-1H-인돌-2-일}메틸 메탄설폰에이트를 {5-클로로-1-[2-(에틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메탄올 대신에{5-클로로-1-[3-(메틸설핀일)프로필]-1H-인돌-2-일}메탄올을 사용하여 반응식 2에 따라 실시예 2-1의{5-클로로-1-[2-(에틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸 메탄설폰에이트와 유사하게 제조하였다.
단계
3: 1
'-
({5-클로로-1-[3-(메틸설핀일)
프로필]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-
c
]피리딘]-2'(1'
H
)-온의 제조
표제 화합물을 {5-클로로-1-[2-(에틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸 메탄설폰에이트 대신에{5-클로로-1-[3-(메틸설핀일)프로필]-1H-인돌-2-일}메틸 메탄설폰에이트를 사용하여 반응식 2에 따라 실시예 2-1과 유사하게 제조하였다.
실시예
5-2
1'-({5-
클로로
-1-[2-(
메틸설폰일
)에틸]-1
H
-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물을 에틸 5-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트 및 3-(메틸설핀일)프로필 4-메틸벤젠설폰에이트 대신에 에틸 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트 및 2-(메틸설폰일)에틸 4-메틸벤젠설폰에이트를 사용하여 반응식 2에 따라 실시예 5-1과 유사하게 제조하였다.
실시예
6
1'-({5-
클로로
-1-[2-(
에틸설폰일
)에틸]-1
H
-
피롤로[3,2-
b
]피리딘
-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
단계 1:
메틸
5-
클로로
-1-(
페닐설폰일
)-1
H
-
피롤로[3,2-
b
]피리딘
-2-
카복실레이트의
제조
N,N-다이메틸폼아마이드(100 mL) 중의 메틸 5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(7.56 g, 36 mmol) 및 수소화 나트륨(1.7 g, 43 mmol, 미네랄 오일 중의 60% 순도)의 현탁액에 벤젠설폰일 클로라이드(6.1 mL, 47 mmol)를 빙수 욕에서 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 이어서 혼합물을 빙수(100 mL)에 부었다. 생성 침전물을 여과에 의해 수집하고, 이를 석유 에터(50 mL)로 세척하고, 이어서 진공 건조하여 11.6 g의 5-클로로-1-(페닐설폰일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트를 연한 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: [5-
클로로
-1-(
페닐설폰일
)-1
H
-
피롤로[3,2-
b
]피리딘
-2-일]메탄올의 제조
테트라하이드로푸란(150 mL) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(1.9 g, 50 mmol)의 현탁액에 메틸 5-클로로-1-(페닐설폰일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(11.6 g, 33 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 생성 혼합물을 메탄올로 켄칭하고, 이어서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공 농축시켜 9.7 g의 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. MS 관측치 (ESI+) [(M+H)+] 323.
단계 3: 5-
클로로
-2-(
클로로메틸
)-1-(
페닐설폰일
)-1
H
-
피롤로[3,2-
b
]피리딘의
제조
빙수 욕에서 다이클로로메탄(150 mL) 중의 [5-클로로-1-(페닐설폰일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]메탄올(1.93 g, 6.0 mmol)의 용액에 다이클로로메탄(10 mL) 중의 티온일 클로라이드(2.7 mL, 37 mmol)를 가했다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 농축하여 밝은 갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: 1'-{[5-
클로로
-1-(
페닐설폰일
)-1
H
-
피롤로[3,2-
b
]피리딘
-2-일]
메틸
}
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온의 제조
빙수 욕에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중의 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(960 mg, 6.0 mmol) 및 수소화 나트륨(0.72 g, 18 mmol)의 현탁액에 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-(페닐설폰일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(2.04 g, 6.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 이어서 반응 혼합물을 빙수(20 mL)에 붓고, 이어서 다이클로로메탄(30 mL×2)으로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 0 내지 5% 메탄올로 용리됨)로 정제하여 600 mg의 1'-{[5-클로로-1-(페닐설폰일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온을 갈색 고체로서 수득하였다. MS 관측치 (ESI+) [(M+H)+] 465.
단계 5: 1'-[(5-
클로로
-1
H
-
피롤로[3,2-
b
]피리딘
-2-일)
메틸
]
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온의 제조
테트라하이드로푸란(2 mL) 중의 1'-{[5-클로로-1-(페닐설폰일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(167 mg, 0.36 mmol) 및 테트라하이드로푸란(1 mL, 1.0 M) 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(20 mL×2)로 추출하였다. 유기층을 암모늄 클로라이드의 포화 수용액(20 mL×2) 및 물 (20 mL×2)로 세척하고, 이어서 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 농축시켰다. 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS 관측치 (ESI+) [(M+H)+] 325.
단계 6: 1'-({5-
클로로
-1-[2-(
에틸설폰일
)에틸]-1
H
-
피롤로[3,2-
b
]피리딘
-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온의 제조
아세토니트릴(5 mL) 중의 1'-[(5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일)메틸]스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(84 mg, 0.26 mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(90 mg, 1.0 mmol) 및 (에틸설폰일)에텐(63.5 mg, 0.52 mmol)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 물로 켄칭하고, 이어서 여과하고, 아세토니트릴(10 mL×3)로 세척하였다. 여액을 진공 농축하였다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 8.1 mg 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예
7-1
3-{5-
클로로
-2-[(2'-
옥소스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-1'(2'
H
)-일)
메틸
]-1
H
-인돌-1-일}-
N
,
N
-
다이메틸프로판
-1-
설폰아마이드
단계 1: 1'-[(5-
클로로
-1
H
-인돌-2-일)
메틸
]
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온의 제조
1'-[(5-클로로-1H-인돌-2-일)메틸]스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온을 메틸 5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 대신에 에틸 5-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트를 사용하여 실시예 6의 1'-[(5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일)메틸]스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온과 유사하게 제조하였다.
단계 2: 3-{5-
클로로
-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-1'(2'
H
)-일)
메틸
]-1
H
-인돌-1-일}-
N
,
N
-
다이메틸프로판
-1-
설폰아마이드의
제조
N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL) 중의 1'-[(5-클로로-1H-인돌-2-일)메틸]스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(150 mg, 0.46 mmol), 탄산 세슘(200 mg, 0.62 mmol) 및 3-클로로-N,N-다이메틸프로판-1-설폰아마이드(90 mg, 0.49 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하면서 가열하였다. 생성 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여 6 mg 의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예
7-2
3-{5-
클로로
-2-[(2'-
옥소스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-1'(2'
H
)-일)
메틸
]-1
H
-
피롤로[2,3-
b
]피리딘
-1-일}-
N
,
N
-
다이메틸프로판
-1-
설폰아마이드
표제 화합물을 에틸 5-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트 대신에 메틸 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트를 사용하여 반응식 3에 따라 실시예 7-1과 유사하게 제조하였다.
실시예
7-3
2-{5-
클로로
-2-[(2'-
옥소스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-1'(2'
H
)-일)
메틸
]-1
H
-인돌-1-일}-
N
,
N
-
다이메틸에탄설폰아마이드
표제 화합물을 3-클로로-N,N-다이메틸프로판-1-설폰아마이드 대신에2-클로로-N,N-다이메틸에탄설폰아마이드를 사용하여 반응식 3에 따라 실시예 7-1과 유사하게 제조하였다.
실시예
7-4
1'-({5-
클로로
-1-[3-(
모폴린
-4-
일설폰일
)프로필]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물을 3-클로로-N,N-다이메틸프로판-1-설폰아마이드 대신에 4-[(3-클로로프로필)설폰일]모폴린을 사용하여 반응식 3에 따라 실시예 7-1과 유사하게 제조하였다.
실시예
7-5
1'-({5-
클로로
-1-[3-(
피롤리딘
-1-
일설폰일
)프로필]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물을 3-클로로-N,N-다이메틸프로판-1-설폰아마이드 대신에 1-[(3-클로로프로필)설폰일]피롤리딘을 사용하여 반응식 3에 따라 실시예 7-1과 유사하게 제조하였다.
실시예
7-6
1'-[(5-
클로로
-1-{3-[(3-
옥소피페라진
-1-일)
설폰일
]프로필}-1
H
-인돌-2-일)
메틸
]
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물을 3-클로로-N,N-다이메틸프로판-1-설폰아마이드 대신에 4-[(3-클로로프로필)설폰일]피페라진-2-온을 사용하여 반응식 3에 따라 실시예 7-1과 유사하게 제조하였다.
실시예
7-7
1'-({5-
클로로
-1-[2-(1,1-
다이옥시도
-1,2-
티아졸리딘
-2-일)에틸]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물을 3-클로로-N,N-다이메틸프로판-1-설폰아마이드 대신에 2-(2-브로모에틸)-1,2-티아졸리딘 1,1-다이옥사이드를 사용하여 반응식 3에 따라 실시예 7-1과 유사하게 제조하였다.
실시예
7-8
1'-({5-
클로로
-1-[4-(1,1-
다이옥시도
-1,2-
티아졸리딘
-2-일)부틸]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물을 3-클로로-N,N-다이메틸프로판-1-설폰아마이드 대신에 2-(4-브로모부틸)-1,2-티아졸리딘 1,1-다이옥사이드를 사용하여 반응식 3에 따라 실시예 7-1과 유사하게 제조하였다.
실시예
7-9
1'-({5-
클로로
-1-[3-(1,1-
다이옥시도티오모폴린
-4-일)프로필]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)스피로[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물을 3-클로로-N,N-다이메틸프로판-1-설폰아마이드 대신에 4-(3-브로모프로필)티오모폴린 1,1-다이옥사이드를 사용하여 반응식 3에 따라 실시예 7-1과 유사하게 제조하였다.
실시예
7-10
1'-({5-
클로로
-1-[3-(1,1-
다이옥시도
-1,2-
티아졸리딘
-2-일)프로필]-1
H
-인돌-2-일}메틸)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물을 3-클로로-N,N-다이메틸프로판-1-설폰아마이드 대신에 2-(3-브로모프로필)-1,2-티아졸리딘 1,1-다이옥사이드를 사용하여 반응식 3에 따라 실시예 7-1과 유사하게 제조하였다.
실시예
8
1'-{[5-
클로로
-1-(3-
하이드록시프로필
)-1
H
-인돌-2-일]
메틸
}
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
단계 1: 1'-[(5-
클로로
-1
H
-인돌-2-일)
메틸
]
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온의 제조
1'-[(5-클로로-1H-인돌-2-일)메틸]스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온을 메틸 5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 대신에 에틸 5-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트를 사용하여 실시예 6의 1'-[(5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일)메틸]스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온과 유사하게 제조하였다.
단계 2: 1'-{[5-
클로로
-1-(3-
하이드록시프로필
)-1
H
-인돌-2-일]
메틸
}
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온의 제조
아세토니트릴(5 mL) 중의 1'-[(5-클로로-1H-인돌-2-일)메틸]스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(163 mg, 0.50 mmol)의 용액에 3-브로모프로판-1-올(217 mg, 1.5 mmol), 탄산 세슘(488 mg, 1.5 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(156 mg, 0.50 mmol)를 가했다. 생성 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(10 mL)에 용해시켰다. 용액을 염수로 세척하고, 이어서 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예
9
1'-[{5-
클로로
-1-[2-(
메틸설폰일
)에틸]-1
H
-인돌-2-일}(
2
H
2
)
메틸
]
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
단계 1: 1'-[(5-
클로로
-1
H
-인돌-2-일)(
2
H
2
)
메틸
]
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-c]피리딘
]-2'(1'
H
)-온의 제조
1'-[(5-클로로-1H-인돌-2-일)(2 H 2)메틸]스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온을 메틸 5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 및 리튬 알루미늄 하이드라이드 대신에 에틸 5-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트 및 리튬 알루미늄 중수소화물을 사용하여 반응식 3에 다라 실시예 6의 1'-[(5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일)메틸]스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온과 유사하게 제조하였다.
단계 2: 1'-[{5-
클로로
-1-[2-(
메틸설폰일
)에틸]-1
H
-인돌-2-일}(
2
H
2
)
메틸
]
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온의 제조
표제 화합물을 1'-[(5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일)메틸]스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온 및 (에틸설폰일)에텐 대신에 1'-[(5-클로로-1H-인돌-2-일)(2 H 2)메틸]스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온 및 (메틸설폰일)에탄을 사용하여 반응식 3에 따라 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예
10
1'-[{5-
클로로
-1-[3-(
메틸설폰일
)프로필]-1
H
-인돌-2-일}(
2
H
2
)
메틸
]
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물을 에틸 5-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트, 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온 및 3-클로로-N,N-다이메틸프로판-1-설폰아마이드 대신에1'-[(5-클로로-1H-인돌-2-일)(2 H 2)메틸]스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온 및 3-(메틸설폰일)프로필 4-메틸벤젠설폰에이트를 사용하여 반응식 3에 따라 실시예 7-1과 유사하게 제조하였다.
실시예
11
에틸 3-{5-
클로로
-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-1'(2'
H
)-일)
메틸
]-1
H
-인돌-1-일}
프로판오에이트
단계 1: (5-
클로로
-1
H
-인돌-2-일)메탄올의 제조
(5-클로로-1H-인돌-2-일)메탄올을 1H-인돌-2-카복실레이트 대신에 에틸 5-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트를 사용하여 실시예 1-1의 1H-인돌-2-일메탄올과 유사하게 제조하였다.
단계 2: 2-({[
tert
-부틸(
다이메틸
)실릴]
옥시
}
메틸
)-5-
클로로
-1
H
-
인돌의
제조
빙욕에서 다이클로로메탄(20 mL) 중의 (5-클로로-1H-인돌-2-일)메탄올(1.82 g, 10.0 mmol)의 냉각된 용액에 다이클로로메탄(20 mL) 중의 이미다졸(1.0 g, 15.0 mmol)을 0℃에서 서서히 가하고, 이어서 질소 분위기 하에서 다이클로로메탄(10 mL) 중의 tert-부틸(클로로)다이메틸실란(2.26 g, 15.0 mol)의 용액을 적가하였다. 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 간온하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 다이클로로메탄(50 mL)으로 희석하고, 이어서 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중의 5% 에틸 아세테이트로 용리됨)로 정제하여 2.0 g의 2-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)-5-클로로-1H-인돌을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 에틸 3-[2-({[
tert
-부틸(
다이메틸
)실릴]
옥시
}
메틸
)-5-
클로로
-1
H
-인돌-1-일]
프로판오에이트의
제조
N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중의 2-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)-5-클로로-1H-인돌(1.18 g, 4.0 mmol), 탄산 세슘(2.6 g, 8.0 mmol) 및 에틸 3-브로모프로판오에이트(1 mL, 8.0 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 생성 혼합물을 여과시켰다. 여액을 진공 농축하였다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터 중의 0 내지 40% 에틸 아세테이트로 용리됨)로 정제하여 1.38 g의 에틸 3-[2-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)-5-클로로-1H-인돌-1-일]프로판오에이트를 백색 고체로서 수득하였다. MS 관측치 (ESI+) [(M+H)+] 396.
단계 4: 에틸 3-[5-
클로로
-2-(
하이드록시메틸
)-1
H
-인돌-1-일]
프로판오에이트의
제조
에틸 3-[2-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)-5-클로로-1H-인돌-1-일]프로판오에이트(1.38 g, 3.5 mmol) 및 테트라하이드로푸란(5 mL) 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0 M 용액의 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 암모늄 클로라이드의 포화 수용액 10 mL를 가해 켄칭하였다. 혼합물을 이어서 에틸 아세테이트(20 mL×3)로 추출하고, 이어서 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(50 mL×3) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 0.7 g의 에틸 3-[5-클로로-2-(하이드록시메틸)-1H-인돌-1-일]프로판오에이트를 갈색 고체로서 수득하였다. MS 관측치 (ESI+) [(M+H)+] 282.
단계 5: 에틸 3-(5-
클로로
-2-{[(
메틸설폰일
)
옥시
]
메틸
}-1
H
-인돌-1-일)
프로판오에이트의
제조
빙수 욕에서 다이클로로메탄(20 mL) 중의 에틸 3-[5-클로로-2-(하이드록시메틸)-1H-인돌-1-일]프로판오에이트(700 mg, 2.5 mmol) 및 트라이에틸아민(1 mL, 7.5 mmol)의 용액에 메탄설폰일 클로라이드(0.4 ml, 5 mmol)를 적가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 생성 혼합물을 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 중화시키고, 이어서 다이클로로메탄(20 mL×2)으로 추출하였다. 합친 유기층을 중탄산나트륨의 포화 수용액(20 mL×2)으로 세척하고, 이어서 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 농축하여 720 mg의 에틸 3-(5-클로로-2-{[(메틸설폰일)옥시]메틸}-1H-인돌-1-일)프로판오에이트를 갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 6: 에틸 3-{5-
클로로
-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-1'(2'
H
)-일)
메틸
]-1
H
-인돌-1-일}
프로판오에이트의
제조
아세토니트릴(20 mL) 중의 에틸 3-(5-클로로-2-{[(메틸설폰일)옥시]메틸}-1H-인돌-1-일)프로판오에이트(720 mg, 2.0 mmol), 탄산 세슘(1.3 g, 4.0 mmol) 및 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온 (320 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 85℃에서 30분 동안 교반하면서 가열하였다. 혼합물을 이어서 여과하고, 아세토니트릴(20 mL×2)로 세척하였다. 여액을 진공 농축하였다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 480 mg 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예
12
1'-({5-
클로로
-1-[2-(1,1-
다이옥시도트라이에탄
-3-일)에틸]-1
H
-
피롤로[2,3-
b
]피리딘
-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
단계 1: 2-(1,1-
다이옥시도트라이에탄
-3-일)에탄올의 제조
빙욕에서 다이클로로메탄 중의 2-(트라이에탄-3-일)에탄올(682 mg, 5.8 mmol)의 냉각된 용액에 3-클로로퍼벤조산(2.86 g, 11.6 mmol)을 나누어 가했다. 온도를 자연히 실온으로 가온시키면서 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(50 mL)에 용해시켰다. 유기 용액을 나트륨 카본에이트의 포화 수용액(50 mL×3)으로 세척하고, 이어서 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 농축하여 800 mg의 점성 오일을 수득하였다.
단계 2: 2-(1,1-
다이옥시도트라이에탄
-3-일)에틸 4-
메틸벤젠설폰에이트의
제조
2-(1,1-다이옥시도트라이에탄-3-일)에탄올(150 mg, 1.0 mmol), 4-메틸벤젠설폰일 클로라이드(190.7 mg, 1.0 mmol) 및 트라이에틸아민(139 μL, 1.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼(석유 에터 중의 20 내지 40% 에틸 아세테이트 구배로 용리됨)으로 정제하여 190 mg의 점성 오일을 수득하였다.
단계 3: 2-({[
tert
-부틸(
다이메틸
)실릴]
옥시
}
메틸
)-5-
클로로
-1
H
-
피롤로[2,3-
b
]피리딘의
제조
2-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 에틸 5-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트 대신에 메틸 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트를 사용하여 실시예 11의 2-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)-5-클로로-1H-인돌과 유사하게 제조하였다.
단계 4: 2-({[
tert
-부틸(
다이메틸
)실릴]
옥시
}
메틸
)-5-
클로로
-1-[2-(1,1-
다이옥시도트라이에탄
-3-일)에틸]-1
H
-
피롤로[2,3-
b
]피리딘의
제조
아세토니트릴(10 mL) 중의 2-(1,1-다이옥시도트라이에탄-3-일)에틸 4-메틸벤젠설폰에이트(190 mg, 0.625 mg), 2-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(185 mg, 0.625 mmol) 및 탄산 칼륨(173 mg, 1.25 mmol)의 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하면서 가열하였다. 생성 혼합물을 이어서 진공 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 0 내지 5% 메탄올 구배로 용리됨)로 정제하여 250 mg의 2-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)-5-클로로-1-[2-(1,1-다이옥시도트라이에탄-3-일)에틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 갈색 점성 오일로서 수득하였다.
단계 5: {5-
클로로
-1-[2-(1,1-
다이옥시도트라이에탄
-3-일)에틸]-1
H
-
피롤로[2,3-
b
]피리딘
-2-일}메탄올의 제조
에탄올 (20 mL) 중의 2-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)-5-클로로-1-[2-(1,1-다이옥시도트라이에탄-3-일)에틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(270 mg, 0.63mmol) 및 1% 농축 염산의 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 중탄산나트륨(20 mL)의 포화 용액으로 염기성화시키고, 이어서 진공 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 잔류 수성 층을 다이클로로메탄(20 mL×2)으로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 0 내지 5% 메탄올 구배로 용리됨)로 정제하여 90 mg의 {5-클로로-1-[2-(1,1-다이옥시도트라이에탄-3-일)에틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}메탄올을 수득하였다.
단계 6: 1'-({5-
클로로
-1-[2-(1,1-
다이옥시도트라이에탄
-3-일)에틸]-1
H
-
피롤로[2,3-
b
]피리딘
-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온의 제조
표제 화합물을 {5-클로로-1-[3-(메틸설폰일)프로필]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일}메탄올 대신에{5-클로로-1-[2-(1,1-다이옥시도트라이에탄-3-일)에틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}메탄올을 사용하여 반응식 4에 따라 실시예 4-15와 유사하게 제조하였다.
실시예
13
에틸 3-{5-
클로로
-7-
플루오로
-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-1'(2'
H
)-일)
메틸
]-1
H
-인돌-1-일}
프로판오에이트
단계 1: 2-({[
tert
-부틸(
다이메틸
)실릴]
옥시
}
메틸
)-5-
클로로
-7-
플루오로
-1
H
-
인돌의
제조
2-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)-5-클로로-7-플루오로-1H-인돌을 에틸 5-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트 대신에 메틸 5-클로로-7-플루오로-1H-인돌-2-카복실레이트를 사용하여 실시예 11의 2-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)-5-클로로-1H-인돌과 유사하게 제조하였다.
단계 2: 에틸 3-[2-({[
tert
-
부틸(
다이메틸
)실릴]
옥시
}
메틸
)-5-
클로로
-7-
플루오로
-1
H
-인돌-1-일]
프로판오에이트의
제조
2-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)-5-클로로-7-플루오로-1H-인돌(100 mg, 0.40 mmol), 탄산 세슘(221.6 mg, 0.68 mmol) 및 N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL)의 혼합물에 에틸 프로프-2-엔오에이트(68.1 mg, 0.68 mmol)를 실온에서 가했다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 이어서 진공 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터 중의 0 내지 40% 에틸 아세테이트 구배로 용리됨)로 정제하여 80 mg의 에틸 3-[2-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)-5-클로로-7-플루오로-1H-인돌-1-일]프로판오에이트를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 에틸 3-[5-
클로로
-7-
플루오로
-2-(
하이드록시메틸
)-1
H
-인돌-1-일]
프로판오에이트의
제조
테트라하이드로푸란(10 mL) 중의 에틸 3-[2-({[tert -부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)-5-클로로-7-플루오로-1H-인돌-1-일]프로판오에이트(480 mg, 1.16 mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(3 mL) 1.0 M을 0℃에서 가했다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 중탄산나트륨의 포화 수용액(20 mL)으로 희석하고, 이어서 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 이어서 진공 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 0 내지 5% 메탄올 구배로 용리됨)로 정제하여 350 mg의 에틸 3-[5-클로로-7-플루오로-2-(하이드록시메틸)-1H-인돌-1-일]프로판오에이트를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 에틸 3-(5-
클로로
-7-
플루오로
-2-{[(
메틸설폰일
)
옥시
]
메틸
}-1
H
-인돌-1-일)
프로판오에이트의
제조
다이클로로메탄(10 mL) 중의 에틸 3-[5-클로로-7-플루오로-2-(하이드록시메틸)-1H-인돌-1-일]프로판오에이트(350 mg, 1.17 mmol) 및 트라이에틸아민(355.2 mg, 3.51 mmol)의 용액에 메탄설폰일 클로라이드(201.6 mg, 1.76 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 중탄산나트륨의 포화 수용액(10 mL)으로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 이어서 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 이어서 진공 농축하여 조질 에틸 3-(5-클로로-7-플루오로-2-{[(메틸설폰일)옥시]메틸}-1H-인돌-1-일)프로판오에이트를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 5: 에틸 3-{5-
클로로
-7-
플루오로
-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-1'(2'
H
)-일)
메틸
]-1
H
-인돌-1-일}
프로판오에이트의
제조
아세토니트릴(10 mL) 중의 단계 4로부터의 에틸 3-(5-클로로-7-플루오로-2-{[(메틸설폰일)옥시]메틸}-1H-인돌-1-일)프로판오에이트, 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(160.2 mg, 1.0 mmol) 및 탄산 세슘(652 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 다이클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 이어서 진공 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 0 내지 5% 메탄올 구배로 용리됨)로 정제하여 270 mg 의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예
14-1
1'-({5-
클로로
-1-[3-(
S
-
메틸설폰이미도일
)프로필]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
단계 1: 에틸 1-(3-
브로모프로필
)-5-
클로로
-1
H
-인돌-2-
카복실레이트의
제조
아세톤(500 mL) 중의 에틸 5-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트(40 g, 0.18 mol), 1,3-다이브로모-프로판(181 g, 0.90 mol) 및 탄산 칼륨(49.68 g, 0.36 mol)의 현탁액을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 농축시켜서 용매를 제거하였다. 잔사를 물(1000 mL)로 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트(300 mL × 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(페트롤늄 에터 중의 0 내지 10% 에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하여 38.5 g의 에틸 1-(3-브로모프로필)-5-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트를 수득하였다.
단계 2: 에틸 5-
클로로
-1-[3-(
메틸설판일
)프로필]-1
H
-인돌-2-
카복실레이트의
제조
에틸 1-(3-브로모프로필)-5-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트(38.5 g, 0.112 mol) 및 나트륨 메탄티올레이트(9.4 g, 0.135 mol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 물(200 mL)로 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트(100 mL × 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(100 mL) 및 물(100 mL)로 세척하고, 이어서 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켜서 34.1 g의 조질 에틸 5-클로로-1-[3-(메틸설판일)프로필]-1H-인돌-2-카복실레이트를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3: {5-
클로로
-1-[3-(
메틸설판일
)프로필]-1
H
-인돌-2-일}메탄올의 제조
테트라하이드로퓨란(250 mL) 중의 리튬 알루미늄 수소화물(2.89 g, 0.076 mol)의 냉각된 현탁액에 에틸 5-클로로-1-[3-(메틸설판일)프로필]-1H-인돌-2-카복실레이트(15.9 g, 0.051 mol)를 0℃에서 나누어 가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 이어서 0℃로 냉각시키고, 메탄올을 천천히 가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 이어서 여과시키고, 여액 케이크를 다이클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 11.7 g의 {5-클로로-1-[3-(메틸설판일)프로필]-1H-인돌-2-일}메탄올을 수득하였다.
단계 4: 2-({[
tert
-부틸(
다이메틸
)실릴]
옥시
}
메틸
)-5-
클로로
-1-[3-(
메틸설판일
)프로필]-1
H
-
인돌의
제조
다이클로로메탄(100 mL) 중의 {5-클로로-1-[3-(메틸설판일)프로필]-1H-인돌-2-일}메탄올(5.38g, 20 mmol), tert -부틸(클로로)다이메틸실란(3.24 g, 22 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(0.244 g, 2.0 mmol)의 냉각된 용액에 트라이에틸아민(3.03 g, 30 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 15분 동안 교반시킨 후, 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반시켰다. 반응물을 메탄올(30 mL)로 켄칭하고, 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(페트롤늄 에터 중의 0 내지 20% 에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하여 5.76 g의 2-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)-5-클로로-1-[3-(메틸설판일)프로필]-1H-인돌을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 2-({[
tert
-부틸(
다이메틸
)실릴]
옥시
}
메틸
)-5-
클로로
-1-[3-(
메틸설핀일
)프로필]-1
H
-
인돌의
제조
다이클로로메탄(150 mL) 중의 2-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)-5-클로로-1-[3-(메틸설판일)프로필]-1H-인돌(5.76 g, 15 mmol)의 냉각된 용액에 3-클로로벤젠-1-카보퍼옥소산(3.3 g, 15 mmol, 85%)을 0℃에서 나누어 가하였다. 생성된 혼합물을 이어서 자연스럽게 실온으로 가온시키고, 이어서 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 나트륨 바이카보네이트(50 mL) 및 나트륨 티오설페이트(50 mL)를 가하여 반응 혼합물을 켄칭하였다. 포화된 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 이어서 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼으로 정제하여 4.14 g의 2-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)-5-클로로-1-[3-(메틸설핀일)프로필]-1H-인돌을 수득하였다.
단계 6:
N
-[{3-[2-({[
tert
-부틸(
다이메틸
)실릴]
옥시
}
메틸
)-5-
클로로
-1
H
-인돌-1-일]프로필}(
메틸
)
옥시도
-λ
6
-
설판일리덴
]-2,2,2-
트라이플루오로아세트아마이드의
제조
다이클로로메탄(10 mL) 중의 2-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)-5-클로로-1-[3-(메틸설핀일)프로필]-1H-인돌(800 mg, 2.0 mmol), 트라이플루오로아세트아마이드(452 mg, 4.0 mmol), 마그네슘 옥사이드(320 mg, 8.0 mmol), 및 로듐(II) 아세테이트(22 mg, 2.5 mol%)의 현탁액에 비스(아세틸옥시)(페닐)-λ3-아이오단(966 mg, 3.0 mmol)을 실온에서 가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(페트롤늄 에터 중에서 에틸 아세테이트 구배로 용리함)로 정제하여 510 mg의 N-[{3-[2-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)-5-클로로-1H-인돌-1-일]프로필}(메틸)옥시도-λ6-설판일리덴]-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드를 수득하였다. MS 관측치(ESI+) [(M+H)+] 511.
단계 7: {5-
클로로
-1-[3-(
S
-
메틸설폰이미도일
)프로필]-1
H
-인돌-2-일}메탄올의 제조
테트라하이드로푸란(2 mL) 중의 N-[{3-[2-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)-5-클로로-1H-인돌-1-일]프로필}(메틸)옥시도-λ6-설판일리덴]-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드(511 mg, 1.0 mmol)의 혼합물에 에탄올 중의 1% 농축된 염산(50 mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 가열하고, 밤새 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(25 mL) 중에 용해시켰다. 유기 상을 나트륨 카보네이트의 포화 수성 용액(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하고, 이어서 무수의 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(페트롤늄 에터 중의 에틸 아세테이트 구배로 용리함)로 정제하여 240 mg의 {5-클로로-1-[3-(S-메틸설폰이미도일)프로필]-1H-인돌-2-일}메탄올을 수득하였다.
단계 8: 5-
클로로
-2-(
클로로메틸
)-1-[3-(
S
-
메틸설폰이미도일
)프로필]-1
H
-
인돌의
제조
다이클로로메탄 중의 {5-클로로-1-[3-(S-메틸설폰이미도일)프로필]-1H-인돌-2-일}메탄올(200 mg, 0.67 mmol)의 용액에 티오닐 다이클로라이드(96 mg, 0.80 mmol)를 천천히 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜서 조질 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-[3-(S-메틸설폰이미도일)프로필]-1H-인돌을 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 9: 1'-({5-
클로로
-1-[3-(S-
메틸설폰이미도일
)프로필]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온의 제조
얼음물 배쓰 내에서, N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL) 중의 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(115 mg, 0.66 mmol) 및 수소화 나트륨(80 mg, 1.98 mmol)의 현탁액에 N,N-다이메틸폼아마이드(1 mL) 중의 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-[3-(S-메틸설폰이미도일)프로필]-1H-인돌(200 mg, 0.66 mmol)을 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 얼음물(20 mL)에 붓고, 이어서 다이클로로메탄(30 mL × 2)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수의 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 0 내지 5% 메탄올의 구배로 용리함)로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
실시예
14-2
1'-({5-
클로로
-1-[2-(
S
-
메틸설폰이미도일
)에틸]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물은, 반응식 5에 따른 실시예 14-1와 유사하게, 다이브로모에탄을 1,2-1,3-다이브로모-프로판 대신에 사용하여 제조하였다.
실시예
14-3
1'-({5-
클로로
-1-[4-(
S
-
메틸설폰이미도일
)부틸]-1
H
-
피롤로[2,3-
b
]피리딘
-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물은, 반응식 5에 따른 실시예 14-1와 유사하게, 메틸 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 및 1,4-다이브로모부탄을 에틸 5-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트 및 1,3-다이브로모-프로판 대신에 사용하여 제조하였다.
실시예
14-4
1'-({5-
클로로
-1-[2-(
S
-
메틸설폰이미도일
)에틸]-1
H
-
피롤로[2,3-
b
]피리딘
-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물은, 반응식 5에 따른 실시예 14-1와 유사하게, 메틸 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 및 1,2-다이브로모에탄을 에틸 5-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트 및 1,3-다이브로모-프로판 대신에 사용하여 제조하였다.
실시예
15
N
-[(2-{5-
클로로
-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-1'(2'
H
)-일)
메틸
]-1
H
-인돌-1-일}에틸)(
메틸
)
옥시도
-λ
6
-
설판일리덴
]
아세트아마이드
다이클로로메탄(2 mL) 중의 1'-({5-클로로-1-[2-(S-메틸설폰이미도일)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(100 mg, 0.233 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(42 μL, 0.303 mmol)을 0℃에서 가하고, 이어서 아실 클로라이드(18.9 mg, 0.233 mmol)를 적가하였다. 약 1 시간 동안 0℃에서 교반시킨 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반시켰다. 생성된 혼합물을 이어서 물(20 mL)로 희석시키고, 이어서 다이클로로메탄(20 mL× 2)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 0 내지 5% 메탄올의 구배로 용리함)로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
실시예
16-1
3-{5-
클로로
-2-[(2'-
옥소스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-1'(2'
H
)-일)
메틸
]-1
H
-인돌-1-일}
프로판오산
테트라하이드로푸란(5 mL) 중의 에틸 3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}프로판오에이트(190 mg, 0.45 mmol) 및 2.0 N의 리튬 하이드록사이드의 수성 용액(4 mL)의 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 3 N 수성 염산 용액으로 중화시키고, 이어서 다이클로로메탄(20 mL × 2)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수의 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 38 mg의 표제 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다.
실시예
16-2
3-{5-
클로로
-7-
플루오로
-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-1'(2'
H
)-일)
메틸
]-1
H
-인돌-1-일}
프로판오산
실온에서 테트라하이드로푸란(10 mL) 중의 에틸 3-{5-클로로-7-플루오로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}프로판오에이트(270 mg, 0.61 mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트의 수성 용액(102.7 mg, 2.44 mmol, 1 mL의 물 중의)을 가하였다. 교반시킨 후 4시간 동안, 반응물을 다이클로로메탄(10 mL)으로 희석시키고, 이어서 물(10 mL × 2)로 추출하였다. 합친 수성 층을 1 N 염산으로 pH 3으로 산성화시키고, 이어서 다이클로로메탄(20 mL × 2)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 메탄올로 교반시켰다. 고체를 여과로 수집하고, 메탄올로 세척하고, 이어서 진공 하에 건조시켜서 100 mg의 표제 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다.
실시예
17
메틸
4-{5-
클로로
-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-1'(2'
H
)-일)
메틸
]-1
H
-인돌-1-일}
부탄오에이트
단계 1: 에틸 4-{5-
클로로
-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-1'(2'
H
)-일)
메틸
]-1
H
-인돌-1-일}
부탄오에이트의
제조
에틸 4-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}부탄오에이트는, 반응식 3에 따른 실시예 7-1과 유사하게, 에틸 4-브로모부탄오에이트를 3-클로로-N,N-다이메틸프로판-1-설폰아마이드 대신에 사용하여 제조하였다.
단계 2: 4-{5-
클로로
-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-1'(2'
H
)-일)
메틸
]-1
H
-인돌-1-일}부탄산의 제조
4-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}부탄산은, 반응식 6에 따른 실시예 16-1과 유사하게, 에틸 4-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}부탄오에이트를 에틸 3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}프로판오에이트 대신에 사용하여 제조하였다.
단계 3:
메틸
4-{5-
클로로
-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-1'(2'
H
)-일)
메틸
]-1
H
-인돌-1-일}
부탄오에이트의
제조
얼음물 배쓰 내에서, 메탄올(20 mL) 중의 4-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}부탄산(41.0 mg, 0.10 mmol)의 용액에 티온일 클로라이드(0.3 mL)를 가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 5 mg의 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예
18-1
3-{5-
클로로
-2-[(2'-
옥소스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-1'(2'
H
)-일)
메틸
]-1
H
-인돌-1-일}
프로판아마이드
메탄올(10 mL) 중의 에틸 3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}프로판오에이트(190 mg, 0.45 mmol) 및 메탄올 중의 7 N 암모니아 용액(5 mL)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반시켜 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 16 mg의 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예
18-2
3-{5-
클로로
-2-[(2'-
옥소스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
b
]피리딘
]-1'(2'
H
)-일)
메틸
]-1
H
-인돌-1-일}
프로판아마이드
단계 1:
메틸
3-{5-
클로로
-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
b
]피리딘
]-1'(2'
H
)-일)
메틸
]-1
H
-인돌-1-일}
프로판오에이트의
제조
메틸 3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}프로판오에이트는, 실시예 6과 유사하게, 에틸 5-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트, 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-2'(1'H)-온 및 메틸 프로프-2-에노에이트를 메틸 5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트, 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온 및 (에틸설폰일)에텐 대신에 사용하여 제조하였다.
단계 2: 3-{5-
클로로
-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
b
]피리딘
]-1'(2'
H
)-일)
메틸
]-1
H
-인돌-1-일}
프로판아마이드의
제조
표제 화합물은, 반응식 6에 따른 실시예 18-1과 유사하게, 메틸 3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}프로판오에이트를 에틸 3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}프로판오에이트 대신에 사용하여 제조하였다.
실시예
18-3
4-{5-
클로로
-2-[(2'-
옥소스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-1'(2'
H
)-일)
메틸
]-1
H
-인돌-1-일}
부탄아마이드
표제 화합물은, 반응식 6에 따른 실시예 18-1과 유사하게, 메틸 4-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}부탄오에이트를 에틸 3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}프로판오에이트 대신에 사용하여 제조하였다.
실시예
19-1
3-{5-
클로로
-2-[(2'-
옥소스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-1'(2'
H
)-일)
메틸
]-1
H
-인돌-1-일}-
N
-(
사이클로프로필설폰일
)
프로판아마이드
다이클로로메탄(6 mL) 중의 3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}프로판오산(200 mg, 0.5 mmol), 사이클로프로판설폰아마이드(121 mg, 1.0 mmol), N-[3-(다이메틸아미노)프로필]-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(192 mg, 1.0 mmol), 및 4-다이메틸아미노피리딘(13 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 12 mg의 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다.
실시예
19-2
3-{5-
클로로
-2-[(2'-
옥소스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-1'(2'
H
)-일)
메틸
]-1
H
-인돌-1-일}-
N
-(
사이클로프로필설폰일
)-
N
-
메틸프로판아마이드
표제 화합물은, 반응식 6에 따른 실시예 19-1과 유사하게, N-메틸(사이클로프로판)메탄설폰아마이드를 사이클로프로판설폰아마이드 대신에 사용하여 제조하였다.
실시예
19-3
3-{5-
클로로
-2-[(2'-
옥소스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-1'(2'
H
)-일)
메틸
]-1
H
-인돌-1-일}-
N
-
메틸
-
N
-(
메틸설폰일
)
프로판아마이드
표제 화합물은, 반응식 6에 따른 실시예 19-1과 유사하게, N-메틸메탄설폰아마이드를 사이클로프로판설폰아마이드 대신에 사용하여 제조하였다.
실시예
20
3-(2-{5-
클로로
-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-1'(2'
H
)-일)
메틸
]-1
H
-인돌-1-일}에틸)
이미다졸리딘
-2,4-
다이온
단계 1: 1'-[(5-
클로로
-1
H
-인돌-2-일)
메틸
]
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온의 제조
1'-[(5-클로로-1H-인돌-2-일)메틸]스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온은, 반응식 3에 따른 실시예 6의 1'-[(5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일)메틸]스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온과 유사하게, 에틸 5-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트를 메틸 5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 대신에 사용함으로써 제조하였다.
단계 2: 1'-{[1-(2-
브로모에틸
)-5-
클로로
-1
H
-인돌-2-일]
메틸
}
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온의 제조
아세톤(100 mL) 중의 1'-[(5-클로로-1H-인돌-2-일)메틸]스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(550 mg, 1.7 mmol), 1,2-다이브로모에탄(1.6 g, 8.5 mmol) 및 탄산 칼륨(1.2 g, 8.5 mmol)의 혼합물을 70℃에서 96시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 여과시키고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(페트롤늄 에터 중의 33% 에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하여 0.2 g의 1'-{[1-(2-브로모에틸)-5-클로로-1H-인돌-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온을 수득하였다.
단계 3: 3-(2-{5-
클로로
-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-1'(2'
H
)-일)
메틸
]-1
H
-인돌-1-일}에틸)
이미다졸리딘
-2,4-
다이온의
제조
테트라하이드로푸란(8 mL) 중의 1'-{[1-(2-브로모에틸)-5-클로로-1H-인돌-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(50 mg, 0.12 mmol), 이미다졸리딘-2,4-다이온(58 mg, 0.58 mmol), 테트라부틸아자늄 플루오라이드(3.2 mg) 및 탄산 칼륨(80 mg, 0.58 mmol)의 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 2.0 mg의 표제 생성물을 수득하였다.
실시예
21
1'-[(5-
클로로
-1-{3-[(3
R
)-3-
하이드록시피롤리딘
-1-일]프로필}-1
H
-인돌-2-일)
메틸
]
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
단계 1: 1'-{[1-(3-
브로모프로필
)-5-
클로로
-1
H
-인돌-2-일]
메틸
}
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온의 제조
아세토니트릴(4 mL) 중의 1'-[(5-클로로-1H-인돌-2-일)메틸]스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(50 mg, 0.15 mmol), 탄산 세슘(250 mg, 0.77 mmol) 및 1,3-다이브로모-프로판(1.0 g, 5.0 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반시켜 가열하고, 이어서 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(페트롤늄 에터 중의 33% 에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하여 70 mg의 1'-{[1-(3-브로모프로필)-5-클로로-1H-인돌-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온을 수득하였다.
단계 2: 1'-[(5-
클로로
-1-{3-[(3
R
)-3-
하이드록시피롤리딘
-1-일]프로필}-1
H
-인돌-2-일)
메틸
]
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL) 중의 1'-{[1-(3-브로모프로필)-5-클로로-1H-인돌-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(70 mg, 016 mmol), 탄산 세슘(250 mg) 및 (3R)-피롤리딘-3-올(150 mg, 1.7 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반시켜 가열하고, 이어서 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 2.0 mg의 표제 생성물을 수득하였다.
실시예
22-1
1'-({5-
클로로
-1-[3-(
에틸설폰일
)프로필]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
단계 1: 에틸 5-
클로로
-1-[3-(
에틸설폰일
)프로필]-1
H
-인돌-2-
카복실레이트의
제조
N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중의 에틸 1-(3-브로모프로필)-5-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트(1.0 g, 2.9 mmol) 및 나트륨 에탄설핀에이트(1.0 g, 8.7 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반시켜 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 에틸 아세테이트(40 mL)로 희석시키고, 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(페트롤늄 에터 중의 33% 에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하여 680 mg의 에틸 5-클로로-1-[3-(에틸설폰일)프로필]-1H-인돌-2-카복실레이트를 수득하였다.
단계 2: {5-
클로로
-1-[3-(
에틸설폰일
)프로필]-1
H
-인돌-2-일}메탄올의 제조
0℃로 냉각된, 무수의 테트라하이드로푸란(5 mL) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(96 mg, 2.5 mmol)의 슬러리에, 무수의 테트라하이드로푸란(10 mL) 중의 에틸 5-클로로-1-[3-(에틸설폰일)프로필]-1H-인돌-2-카복실레이트(600 mg, 1.68 mmol)의 용액을 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 반응물을 1N 염산(10 mL)을 천천히 가함으로써 켄칭하였다. 10분 동안 교반시킨 후, 혼합물을 나트륨 바이카보네이트의 포화 수성 용액(10 mL)을 가하여 염기성화하고, 이어서 셀라이트 패트를 통해 여과시켰다. 필터 케이크를 다이클로로메탄(50 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 다이클로로메탄(20 mL × 3)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(페트롤늄 에터 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하여 420 mg의 {5-클로로-1-[3-(에틸설폰일)프로필]-1H-인돌-2-일}메탄올을 수득하였다.
단계 3: {5-
클로로
-1-[3-(
에틸설폰일
)프로필]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
메탄설폰에이트의
제조
다이클로로메탄(10 mL) 중의 {5-클로로-1-[3-(에틸설폰일)프로필]-1H-인돌-2-일}메탄올(400 mg, 1.27 mmol)의 용액에 메탄설폰일 클로라이드(219 mg, 1.9 mmol) 및 트라이에틸아민(0.353 ml, 2.54 mmol)을 0℃에서 천천히 가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 다이클로로메탄(10 mL)으로 희석시켰다. 유기 층을 물로 세척하고, 이어서 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켜서 415 mg의 조질 {5-클로로-1-[3-(에틸설폰일)프로필]-1H-인돌-2-일}메틸 메탄설폰에이트를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 1'-({5-
클로로
-1-[3-(
에틸설폰일
)프로필]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온의 제조
아세토니트릴(10 mL) 중의 {5-클로로-1-[3-(에틸설폰일)프로필]-1H-인돌-2-일}메틸 메탄설폰에이트(415 mg, 단계 3으로부터의 조질 생성물), 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(203 mg, 1.27 mmol) 및 2-(tert-부틸이미노)-N,N-다이에틸-1,3-다이메틸-1,3,2λ5-다이아자포스피난-2-아민(522 mg, 1.91 mmol)의 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반시켜 가열하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(30 mL) 중에 용해시켰다. 유기 층을 물로 세척하고, 이어서 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 80 mg의 표제 생성물을 수득하였다.
실시예
22-2
1'-({5-
클로로
-1-[3-(
메틸설폰일
)프로필]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
b
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물은, 반응식 8에 따른 실시예 22-1과 유사하게, 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-2'(1'H)-온을 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온 대신에 사용하여 제조하였다.
실시예
22-3
1'-({5-
클로로
-1-[3-(
메틸설폰일
)프로필]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물은, 반응식 8에 따른 실시예 22-1과 유사하게, 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온을 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온 대신에 사용하여 제조하였다.
실시예
23
1'-({5-
클로로
-1-[3-(
에틸설폰일
)프로필]-1
H
-
피롤로[2,3-
b
]피리딘
-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
단계 1: {5-
클로로
-1-[3-(
에틸설폰일
)프로필]-1
H
-
피롤로[2,3-
b
]피리딘
-2-일}메탄올
{5-클로로-1-[3-(에틸설폰일)프로필]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}메탄올은, 실시예 22-1에서의 {5-클로로-1-[3-(에틸설폰일)프로필]-1H-인돌-2-일}메탄올과 유사하게, 메틸 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트를 에틸 5-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트 대신에 사용하여 제조하였다.
단계 2: 5-
클로로
-2-(
클로로메틸
)-1-[3-(
에틸설폰일
)프로필]-1
H
-
피롤로[2,3-
b
]피리딘의
제조
무수의 다이클로로메탄 중의 {5-클로로-1-[3-(에틸설폰일)프로필]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}메탄올(474 mg, 1.5 mmol)의 용액을 티오닐 다이클로라이드(155 μL, 3.0 mmol)에 가하였다. 반응 혼합물 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(20 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 나트륨 바이카보네이트의 포화 수성 용액(20 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수의 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켜서 427 mg의 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-[3-(에틸설폰일)프로필]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3:
1'-({5-
클로로
-1-[3-(
에틸설폰일
)프로필]-1
H
-
피롤로[2,3-
b
]피리딘
-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온의 제조
무수의 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중의 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-[3-(에틸설폰일)프로필]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 및 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(240 mg 1.5 mmol)의 냉각된 용액에 0℃에서 수소화 나트륨(90 mg, 2.25 mmol)을 나누어 가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반시키고, 온도를 자연스럽게 실온으로 올렸다. 생성된 혼합물을 염수(30 mL)로 세척하고, 이어서 에틸 아세테이트(30 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(40 mL × 2)로 세척하고, 이어서 무수의 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 318.6 mg의 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예
24-1
1'-({5-
클로로
-1-[2-(피페라진-1-일)에틸]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
단계 1:
tert
-부틸 4-(2-{5-
클로로
-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[
2,3-
c
]피리딘
]-1'(2'
H
)-일)
메틸
]-1
H
-인돌-1-일}에틸)피페라진-1-
카복실레이트의
제조
아세톤(20 mL) 중의 tert-부틸 4-(2-브로모에틸)피페라진-1-카복실레이트(130 mg, 0.44 mmol)의 용액에 1'-[(5-클로로-1H-인돌-2-일)메틸]스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(142 mg, 0.44 mmol) 및 탄산 칼륨(182 mg, 1.32 mmol)을 가하였다. 반응을 환류 하에 48 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 TLC(다이클로로메탄 중의 10% 메탄올)로 정제하여 130 mg의 tert-부틸 4-(2-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}에틸)피페라진-1-카복실레이트를 수득하였다.
단계 2: 1'-({5-
클로로
-1-[2-(피페라진-1-일)에틸]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온의 제조
에틸 아세테이트(10 mL) 중의 tert-부틸 4-(2-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}에틸)피페라진-1-카복실레이트(130 mg, 0.24 mmol)의 냉각된 용액에 에틸 아세테이트 중의 하이드로클로라이드 용액(100 mL)을 0℃에서 가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하였다. 분취용 HPLC로부터의 합친 용리액을 진공 하에 농축시키고, 이어서 나트륨 바이카보네이트로 pH >7로 염기성화하였다. 잔사를 다이클로로메탄(20 mL × 3)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 여과시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔사에 몇 방울의 메탄올 및 1 mL의 물을 가하고, 이어서 동결감압 건조시켜서 19.1 mg의 표제 생성물을 수득하였다.
실시예
24-2
1'-({5-
클로로
-1-[3-(피페라진-1-
일설폰일
)프로필]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
단계 1:
tert
-부틸 4-[(3-{5-
클로로
-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피
롤로[2,3-
c
]피
리딘]-1'(2'
H
)-일)
메틸
]-1
H
-인돌-1-일}프로필)
설폰일
]피페라진-1-
카복실레이트의
제조
tert-부틸 4-[(3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}프로필)설폰일]피페라진-1-카복실레이트는, 반응식 3에 따른 실시예 7-1과 유사하게, tert-부틸 4-[(3-클로로프로필)설폰일]피페라진-1-카복실레이트를 3-클로로-N,N-다이메틸프로판-1-설폰아마이드 대신에 사용하여 제조하였다.
단계 2: 1'-({5-
클로로
-1-[3-(피페라진-1-
일설폰일
)프로필]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온의 제조
다이클로로메탄(2 mL) 중의 tert-부틸 4-[(3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}프로필)설폰일]피페라진-1-카복실레이트(31.2 mg, 0.05 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(0.5 mL)을 가하였다. 반응 혼합물 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 10 mg의 1'-({5-클로로-1-[3-(피페라진-1-일설폰일)프로필]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온을 수득하였다.
실시예
24-3
1'-[(5-
클로로
-1-{3-[(1
R
,4
R
)-2,5-
다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트
-2-
일설폰일
]프로필}-1
H
-인돌-2-일)
메틸
]
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
단계 1:
tert
-부틸 (1
R
,4
R
)-5-[(3-{5-
클로로
-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-1'(2'
H
)-일)
메틸
]-1
H
-인돌-1-일}프로필)
설폰일
]-2,5-다
이아자바이사이클로[2.2.1]
헵탄-2-
카복실레이트의
제조
tert-부틸 (1R,4R)-5-[(3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}프로필)설폰일]-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트는, 반응식 3에 따른 실시예 7-1과 유사하게, tert-부틸 (1R,4R)-5-[(3-클로로프로필)설폰일]-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트를 3-클로로-N,N-다이메틸프로판-1-설폰아마이드 대신에 사용하여 제조하였다.
단계 2: 1'-[(5-
클로로
-1-{3-[(1
R
,4
R
)-2,5-
다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트
-2-일
설폰
일]프로필}-1
H
-인돌-2-일)
메틸
]
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온의 제조
표제 화합물은, 반응식 9에 따른 실시예 24-2와 유사하게, tert-부틸 (1R,4R)-5-[(3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}프로필)설폰일]-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트를 tert-부틸 4-[(3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}프로필)설폰일]피페라진-1-카복실레이트 대신에 사용하여 제조하였다.
실시예
24-4
1'-({5-
클로로
-1-[3-(2-
옥소피페라진
-1-일)프로필]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
단계 1:
tert
-부틸 4-(3-{5-
클로로
-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[
2,3-
c
]피리딘
]-1'(2'
H
)-일)
메틸
]-1
H
-인돌-1-일}프로필)-3-
옥소피페라진
-1-카복실레이트의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL) 중의 tert-부틸 3-옥소피페라진-1-카복실레이트(240 mg, 1.2 mmol), 1,3-다이브로모프로판(264 mg, 1.2 mmol) 및 칼륨 tert- 부톡사이드(172 mg, 1.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서 1'-[(5-클로로-1H-인돌-2-일)메틸]스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(96.9 mg, 0.3 mmol) 및 또 다른 배치의 칼륨 tert-부톡사이드(115 mg, 1.2 mmol)를 반응 혼합물에 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 또 다른 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켜서 조질 tert-부틸 4-(3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}프로필)-3-옥소피페라진-1-카복실레이트를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 1'-({5-
클로로
-1-[3-(2-
옥소피페라진
-1-일)프로필]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온의 제조
표제 화합물은, 반응식 9에 따른 실시예 24-2와 유사하게, tert-부틸 4-(3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}프로필)-3-옥소피페라진-1-카복실레이트를 tert-부틸 4-[(3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}프로필)설폰일]피페라진-1-카복실레이트 대신에 사용하여 제조하였다.
실시예
24-5
1'-{[1-(2-
아미노에틸
)-5-
클로로
-1
H
-인돌-2-일]
메틸
}
스피로
[사이클로프로판-1,3'-피
롤로[2,3-
c
]피
리딘]-2'(1'
H
)-온
단계 1:
tert
-부틸 (2-{5-
클로로
-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-1'(2'
H
)-일)
메틸
]-1
H
-인돌-1-일}에틸)
카밤에이트의
제조
tert-부틸 (2-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}에틸)카밤에이트는, 반응식 3의 실시예 7-1과 유사하게, tert-부틸 (2-브로모에틸)카밤에이트를 3-클로로-N,N-다이메틸프로판-1-설폰아마이드 대신에 사용하여 제조하였다.
단계 2: 1'-{[1-(2-
아미노에틸
)-5-
클로로
-1
H
-인돌-2-일]
메틸
}
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온의 제조
표제 화합물은, 반응식 9에 따른 실시예 24-2와 유사하게, tert-부틸 (2-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}에틸)카밤에이트를 tert-부틸 4-[(3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}프로필)설폰일]피페라진-1-카복실레이트 대신에 사용하여 제조하였다.
실시예
25-1
3-{5-
클로로
-2-[(2'-
옥소스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-1'(2'
H
)-일)
메틸
]-1
H
-
피롤로[2,3-
b
]피리딘
-1-일}-
N
-
메틸프로판
-1-
설폰아마이드
냉각된 농축된 황산(2 mL)을 포함하는 플라스크에 N-벤질-3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}-N-메틸프로판-1-설폰아마이드(60 mg, 0.11 mol)를 0℃에서 가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시키고, 이어서 나트륨 하이드록사이드의 4 N 수성 용액으로 pH>7로 0℃에서 염기성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
실시예
25-2
3-{5-
클로로
-2-[(2'-
옥소스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-1'(2'
H
)-일)
메틸
]-1
H
-인돌-1-일}-
N
-
메틸프로판
-1-
설폰아마이드
단계 1:
N
-벤질-3-{5-
클로로
-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-1'(2'
H
)-일)
메틸
]-1
H
-인돌-1-일}-
N
-
메틸프로판
-1-
설폰아마이드의
제조
N-벤질-3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}-N-메틸프로판-1-설폰아마이드는, 반응식 2에 따른 실시예 4-8과 유사하게, 에틸 5-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트를 메틸 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트 대신에 사용하여 제조하였다.
단계 2: 3-{5-
클로로
-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-1'(2'
H
)-일)
메틸
]-1
H
-인돌-1-일}-
N
-
메틸프로판
-1-
설폰아마이드의
제조
표제 화합물은, 반응식 10에 따른 실시예 25-1과 유사하게, N-벤질-3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}-N-메틸프로판-1-설폰아마이드를 N-벤질-3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}-N-메틸프로판-1-설폰아마이드 대신에 사용하여 제조하였다.
실시예
25-3
3-{5-
클로로
-2-[(2'-
옥소스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-1'(2'
H
)-일)
메틸
]-1
H
-
피롤로[2,3-
b
]피리딘
-1-일}프로판-1-
설폰아마이드
단계 1: 3-{5-
클로로
-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-1'(2'
H
)-일)
메틸
]-1
H
-
피롤로[2,3-
b
]피리딘
-1-일}-
N
,
N
-
비스(4-메톡시벤질)프로판
-1-
설폰아마이드의
제조
3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-1-설폰아마이드는, 반응식 2에 따른 실시예 4-8과 유사하게, N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-1-설폰아마이드를 N-벤질-3-클로로-N-메틸프로판-1-설폰아마이드 대신에 사용하여 제조하였다.
단계 2: 3-{5-
클로로
-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-1'(2'
H
)-일)
메틸
]-1
H
-
피롤로[2,3-
b
]피리딘
-1-일}프로판-1-
설폰아마이드의
제조
3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-1-설폰아마이드(300 mg, 0.43 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(3 mL)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 0℃에서 나트륨 하이드록사이드의 4 N 수성 용액으로 pH>7로 염기성화하고, 이어서 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
실시예
26-1
1'-({1-[2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)에틸]-5-
클로로
-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
다이클로로메탄(20 mL) 중의 1'-({5-클로로-1-[2-(피페라진-1-일)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(100 mg, 0.23 mmol)의 냉각된 용액에 트라이에틸아민(70 mg, 0.69 mmol) 및 아세트산 무수물(70 mg, 0.69 mmol)을 0℃에서 가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 16.1 mg의 표제 생성물을 수득하였다.
실시예
26-2
N
-[(3-{5-
클로로
-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-1'(2'
H
)-일)
메틸
]-1
H
-
피롤로[2,3-
b
]피리딘
-1-일}프로필)
설폰일
]
아세트아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL) 중의 3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}프로판-1-설폰아마이드(50 mg, 0.11 mmol), 아세트산 무수물(45 mg, 0.44 mmol) 및 에틸다이이소프로필아민(57 mg, 0.44 mmol)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하면서 가열시켰다. 생성된 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여 16.1 mg의 표제 생성물을 수득하였다.
실시예
26-3
N
-(2-{5-
클로로
-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-1'(2'
H
)-일)
메틸
]-1
H
-인돌-1-일}에틸)
아세트아마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 1'-{[1-(2-아미노에틸)-5-클로로-1H-인돌-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(100 mg, 0.27 mmol) 및 트라이에틸아민(50 mg, 0.50 mmol)의 냉각된 용액에 아세틸 클로라이드(23.4mg, 0.30 mmol)를 0℃에서 가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 10 mg의 표제 생성물을 수득하였다.
실시예
27-1
1'-[(5-
클로로
-1-{2-[4-(
메틸설폰일
)피페라진-1-일]에틸}-1
H
-인돌-2-일)
메틸
]
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
다이클로로메탄(20 mL) 중의 1'-({5-클로로-1-[2-(피페라진-1-일)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(100 mg, 0.23 mmol)의 냉각된 용액에 트라이에틸아민(70 mg, 0.69 mmol) 및 메탄설폰일 클로라이드(0.510 g, 4.4 mmol)를 0℃에서 가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 8.6 mg의 표제 생성물을 수득하였다.
실시예
27-2
N
-(2-{5-
클로로
-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-1'(2'
H
)-일)
메틸
]-1
H
-인돌-1-일}에틸)
메탄설폰아마이드
표제 화합물은, 반응식 11에 따른 실시예 27-1과 유사하게, 1'-{[1-(2-아미노에틸)-5-클로로-1H-인돌-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온을 1'-({5-클로로-1-[2-(피페라진-1-일)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온 대신에 사용하여 제조하였다.
실시예
27-3
N
-(3-{5-
클로로
-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-1'(2'
H
)-일)
메틸
]-1
H
-인돌-1-일}프로필)
메탄설폰아마이드
단계 1: 1'-{[1-(3-아미노프로필)-5-
클로로
-1
H
-인돌-2-일]
메틸
}
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온의 제조
1'-{[1-(3-아미노프로필)-5-클로로-1H-인돌-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온은, 실시예 24-5와 유사하게, tert-부틸 (3-브로모프로필)카밤에이트를 tert-부틸 (2-브로모에틸)카밤에이트 대신에 사용하여 제조하였다.
단계 2:
N
-(3-{5-
클로로
-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-1'(2'
H
)-일)
메틸
]-1
H
-인돌-1-일}프로필)
메탄설폰아마이드의
제조
표제 화합물은, 반응식 11에 따른 실시예 27-1과 유사하게, 1'-{[1-(3-아미노프로필)-5-클로로-1H-인돌-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온을 1'-({5-클로로-1-[2-(피페라진-1-일)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온 대신에 사용하여 제조하였다.
실시예
28
1-(2-{5-
클로로
-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-1'(2'
H
)-일)
메틸
]-1
H
-인돌-1-일}에틸)
우레아
에탄올(5 mL) 및 물(5 mL)의 혼합물 중의 1'-{[1-(2-아미노에틸)-5-클로로-1H-인돌-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(100 mg, 0.27 mmol), 메틸 카바이미도 티오에이트 및 황산(94 mg,0.50 mmol)의 용액을 환류 하에 밤새 가열하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 15 mg의 표제 생성물을 수득하였다.
실시예
29
1'-[(5-
클로로
-1-{3-[(2-하이드록시에틸)아미노]프로필}-1
H
-인돌-2-일)
메틸
]스피로[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
건조 아세토니트릴(10 mL) 중의 1'-{[1-(3-아미노프로필)-5-클로로-1H-인돌-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(70 mg, 0.18 mmol), 2-브로모에탄올(22.5 mg, 0.18 mmol) 및 탄산 세슘(97.5 mg, 0.30 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 생성된 혼합물을 여과시켰다. 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 7 mg의 표제 생성물을 수득하였다.
실시예
30
메틸
(3-{5-
클로로
-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-1'(2'
H
)-일)
메틸
]-1
H
-인돌-1-일}프로필)
카밤에이트
N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL) 중의 1'-{[1-(3-아미노프로필)-5-클로로-1H-인돌-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(70 mg, 0.18 mmol) 및 트라이에틸아민(40 mg, 0.40 mmol)의 용액에 메틸 카보노클로리데이트(18.8 mg, 0.20 mmol)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 교반시키고, 2시간 동안 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 22 mg의 표제 생성물을 수득하였다.
실시예
31
3-{5-
클로로
-2-[(2'-
옥소스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-1'(2'
H
)-일)
메틸
]-1
H
-인돌-1-일}프로필(2,2,2-
트라이플루오로에틸
)
카밤에이트
단계 1: 1'-{[5-
클로로
-1-(3-
하이드록시프로필
)-1
H
-인돌-2-일]
메틸
}
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온의 제조
아세토니트릴(4 mL) 중의 1'-[(5-클로로-1H-인돌-2-일)메틸]스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(50 mg, 0.15 mmol), 탄산 세슘(250 mg, 0.76 mmol) 및 3-브로모프로판-1-올(150 mg, 1.09 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반시켜 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(페트롤늄 에터 중의 20 내지 40% 에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하여 50 mg의 1'-{[5-클로로-1-(3-하이드록시프로필)-1H-인돌-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온을 수득하였다.
단계 2: 3-{5-
클로로
-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-1'(2'
H
)-일)
메틸
]-1
H
-인돌-1-일}프로필(2,2,2-
트라이플루오로에틸
)
카밤에이트의
제조
테트라하이드로푸란(4 mL) 중의 1'-{[5-클로로-1-(3-하이드록시프로필)-1H-인돌-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(50 mg, 0.13 mmol), 탄산 세슘(250 mg, 0.77 mmol) 및 다이-1H-이미다졸-1-일메탄온(87 mg, 0.43 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서 2,2,2-트라이플루오르에탄아민(200 mg, 2.0 mmol)을 반응 혼합물에 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 생성된 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여 10 mg의 표제 생성물을 수득하였다.
실시예
32-1
1'-({6-
클로로
-3-[2-(
에틸설폰일
)에틸]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
b
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
단계 1: [6-
클로로
-1-(
페닐설폰일
)-1
H
-인돌-2-일]메탄올의 제조
[6-클로로-1-(페닐설폰일)-1H-인돌-2-일]메탄올은, 실시예 6의 [5-클로로-1-(페닐설폰일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]메탄올과 유사하게, 에틸 5-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트를 메틸 5-클로로-1-(페닐설폰일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 대신에 사용하에 제조하였다.
단계 2: {6-
클로로
-3-[(
E
)-2-(
에틸설폰일
)
에텐일
]-1-(
페닐설폰일
)-1
H
-인돌-2-일}메탄올의 제조
N,N-다이메틸아세트아마이드(15 mL) 중의 [6-클로로-1-(페닐설폰일)-1H-인돌-2-일]메탄올(2.68 g, 6.0 mmol), 에탄설폰일-에텐(1.56 mL, 15 mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시-1,1'-바이페닐(252 mg, 0.60 mmol), 알릴팔라듐 클로라이드 이량체(222 mg, 0.60 mmol) 및 나트륨 아세테이트(984 mg, 12 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사로 25분 동안 130℃에서 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석시키고, 이어서 물(50 mL × 2)로 세척하였다. 유기 층을 무수의 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켜서 2.4 g의 {6-클로로-3-[(E)-2-(에틸설폰일)에텐일]-1-(페닐설폰일)-1H-인돌-2-일}메탄올을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: {6-
클로로
-3-[2-(
에틸설폰일
)에틸]-1-(
페닐설폰일
)-1
H
-인돌-2-일}메탄올의 제조
얼음 배쓰 내에서, 메탄올(150 mL) 중의 니켈(II) 클로라이드(680 mg, 5.24 mmol)의 현탁액에 나트륨 보로하이드라이드(198 mg, 5.24 mmol)를 가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시킨 후, 메탄올(50 mL) 중의 {6-클로로-3-[(E)-2-(에틸설폰일)에텐일]-1-(페닐설폰일)-1H-인돌-2-일}메탄올(2.3 g, 5.24 mmol)의 용액을 혼합물에 천천히 가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 또 다른 15분 동안 교반시킨 후, 나트륨 보로하이드라이드(396 mg, 10.48 mmol)를 한 번에 가하였다. 반응 혼합물을 이어서 0℃에서 7시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물(50 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 여과시켰다. 여액을 진공 하에 농축시켜서 유기 용매를 제거하였다. 잔여 수성 상을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 이어서 무수의 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켜서 1.68 g의 {6-클로로-3-[2-(에틸설폰일)에틸]-1-(페닐설폰일)-1H-인돌-2-일}메탄올을 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. MS 관측치 (ESI+) [(M+H)+] 424.
단계 4: {6-
클로로
-3-[2-(
에틸설폰일
)에틸]-1-(
페닐설폰일
)-1
H
-인돌-2-일}
메틸
메탄설폰에이트의
제조
얼음 배쓰 내에서, 다이클로로메탄(50 mL) 중의 {6-클로로-3-[2-(에틸설폰일)에틸]-1-(페닐설폰일)-1H-인돌-2-일}메탄올(441 mg, 1.0 mmol) 및 트라이에틸아민(0.42 mL, 3.0 mmol)의 냉각된 용액에 메탄설폰일 클로라이드(0.3 mL, 3.9 mmol)를 적가하였다. 0℃에서 3시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 나트륨 바이카보네이트의 포화 수성 용액으로 중화시키고, 이어서 다이클로로메탄(30 mL × 2)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(30 mL × 2)으로 세척하고, 이어서 무수의 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켜서 0.5 g의 {6-클로로-3-[2-(에틸설폰일)에틸]-1-(페닐설폰일)-1H-인돌-2-일}메틸 메탄설폰에이트를 연황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 5: 1'-({6-
클로로
-3-[2-(
에틸설폰일
)에틸]-1-(
페닐설폰일
)-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
b
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온의 제조
아세토니트릴(8 mL) 중의 {6-클로로-3-[2-(에틸설폰일)에틸]-1-(페닐설폰일)-1H-인돌-2-일}메틸 메탄설폰에이트(415 mg, 0.8 mmol), 탄산 세슘(521 mg, 1.6 mmol) 및 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-2'(1'H)-온(128 mg, 0.8 mmol)의 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과시켰다. 여액을 진공 하에 농축시켜서 362 mg의 1'-({6-클로로-3-[2-(에틸설폰일)에틸]-1-(페닐설폰일)-1H-인돌-2-일}메틸) 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-2'(1'H)-온을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. MS 관측치 (ESI+) [(M+H)+] 584.
단계 6: 1'-({6-
클로로
-3-[2-(
에틸설폰일
)에틸]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
b
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온의 제조
테트라하이드로푸란(2 mL) 중의 1'-({6-클로로-3-[2-(에틸설폰일)에틸]-1-(페닐설폰일)-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-2'(1'H)-온(360 mg, 0.61 mmol) 및 테트라하이드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액(1.0 M, 4 mL)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 이어서 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(30 mL × 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 암모늄 클로라이드의 포화 수성 용액(30 mL × 3) 및 물(30 mL × 3)로 세척하고, 이어서 무수의 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 60 mg의 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예
32-2
1'-({6-
클로로
-3-[2-(
메틸설폰일
)에틸]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물은, 반응식 13에 따른 실시예 32-1과 유사하게, (메틸설폰일)에텐 및 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온을 (에틸설폰일)에탄 및 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-2'(1'H)-온 대신에 사용하여 제조하였다.
실시예
33
1'-({6-
클로로
-3-[3-(
메틸설폰일
)프로필]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
단계 1: 에틸 6-
클로로
-3-[3-(
메틸설판일
)
프로파노일
]-1
H
-인돌-2-
카복실레이트의
제조
얼음물 배쓰 내에서, 1,2-다이클로로에탄(50 mL) 중의 철(ferric) 트라이클로라이드(3.9 g, 24 mmol)의 현탁액에 3-(메틸설판일)프로파노일 클로라이드(2.77 mL, 24 mmol)를 가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 아르곤 기체 하에서 교반시킨 후, 얼음물 배쓰 내에서, 1,2-다이클로로-에탄(50 mL) 중의 에틸 6-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트(4.5 g, 20 mmol)의 용액을 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 얼음물(50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 바이카보네이트의 포화 수성 용액(50 mL × 3)으로 세척하고, 이어서 무수의 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(페트롤늄 에터 중의 0 내지 30% 에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하여 2.9 g의 에틸 6-클로로-3-[3-(메틸설판일)프로파노일]-1H-인돌-2-카복실레이트를 연황색 고체로서 수득하였다. MS 관측치 (ESI+) [(M+H)+] 326.
단계 2: 에틸 6-
클로로
-3-[1-
하이드록시
-3-(
메틸설판일
)프로필]-1
H
-인돌-2-카복실레이트의 제조
메탄올(100 mL) 중의 에틸 6-클로로-3-[3-(메틸설판일)프로파노일]-1H-인돌-2-카복실레이트(2.5 g, 7.7 mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(440 mg, 11.5 mmol)를 나누어 가하였다. 반응 혼합물 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 반응물을 물(20 mL)로 켄칭하였다. 유기 용매를 진공 하게 농축하여 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(30 mL × 3)로 세척하고, 이어서 무수의 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켜서 2.5 g의 조질 에틸 6-클로로-3-[1-하이드록시-3-(메틸설판일)프로필]-1H-인돌-2-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. MS 관측치(ESI+) [(M+H)+] 310.
단계 3: 에틸 6-
클로로
-3-[3-(
메틸설판일
)프로필]-1
H
-인돌-2-
카복실레이트의
제조
얼음물 배쓰 내에서, 에틸 6-클로로-3-[1-하이드록시-3-(메틸설판일)프로필]-1H-인돌-2-카복실레이트(2.0 g, 6.0 mmol) 및 트라이에틸실란(30 mL)의 혼합물에 트라이플루오로아세트산(10 mL)을 적가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 나트륨 바이카보네이트의 포화 수성 용액으로 중화시키고, 이어서 에틸 아세테이트(100 mL × 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 바이카보네이트의 포화 수성 용액(50 mL × 3)으로 세척하고, 이어서 무수의 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(페트롤늄 에터 중의 0 내지 30% 에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하여 1.5 g의 에틸 6-클로로-3-[3-(메틸설판일)프로필]-1H-인돌-2-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. MS 관측치 (ESI+) [(M+H)+] 312.
단계 4: 에틸 6-
클로로
-3-[3-(
메틸설판일
)프로필]-1-(
페닐설폰일
)-1
H
-인돌-2-카
복실레이트
의 제조
얼음물 배쓰 내에서, N,N-다이메틸폼아마이드(30 mL) 중의 에틸 6-클로로-3-[3-(메틸설판일)프로필]-1H-인돌-2-카복실레이트(1.26 g, 4 mmol) 및 수소화 나트륨(0.24 g, 6.0 mmol, 미네랄 오일 중의 60%)의 현탁액에 벤젠설폰일 클로라이드(0.62 mL, 4.8 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시키고, 이어서 얼음물(100 mL)에 부었다. 수득된 침전물을 여과로 수집하고, 이를 페트롤늄 에터(50 mL)로 세척하고, 이어서 진공 하에 건조시켜서 1.5 g의 에틸 6-클로로-3-[3-(메틸설판일)프로필]-1-(페닐설폰일)-1H-인돌-2-카복실레이트를 연한 백색 고체로서 수득하였다. MS 관측치 (ESI+) [(M+H)+] 452.
단계 5: {6-
클로로
-3-[3-(
메틸설판일
)프로필]-1-(
페닐설폰일
)-1
H
-인돌-2-일}메탄올의 제조
테트라하이드로푸란(100 mL) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.18 g, 4 mmol)의 냉각된 현탁액에 에틸 6-클로로-3-[3-(메틸설판일)프로필]-1-(페닐설폰일)-1H-인돌-2-카복실레이트(0.902 g, 2 mmol)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 메탄올로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 이어서 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 진공 하에 농축시켜서 0.5 g의 {6-클로로-3-[3-(메틸설판일)프로필]-1-(페닐설폰일)-1H-인돌-2-일}메탄올을 갈색 오일로서 수득하였다. MS 관측치(ESI+) [(M+H)+] 392.
단계 6: {6-
클로로
-3-[3-(
메틸설폰일
)프로필]-1-(
페닐설폰일
)-1
H
-인돌-2-일}메탄올의 제조
다이클로로메탄(20 mL) 중의 {6-클로로-3-[3-(메틸설판일)프로필]-1-(페닐설폰일)-1H-인돌-2-일}메탄올(0.5 g, 1.28 mmol)의 용액에 3-클로로-퍼옥시벤조산(0.55 g, 3.2 mmol)을 0℃에서 가하였다. 혼합물을 이어서 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 나트륨 설페이트의 포화 수성 용액으로 세척하고, 이어서 다이클로로메탄(30 mL × 2)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설파이트의 포화 수성 용액(30 mL × 2)으로 연속적으로 세척하고, 나트륨 바이카보네이트의 포화 수성 용액(30 mL × 2), 및 물(30 mL × 2)로 세척하고, 이어서 무수의 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 0 내지 10% 메탄올로 용리함)로 정제하여 0.32 g의 {6-클로로-3-[3-(메틸설폰일)프로필]-1-(페닐설폰일)-1H-인돌-2-일}메탄올을 무색의 오일로서 수득하였다. MS 관측치 (ESI+) [(M+H)+] 424.
단계 7: {6-
클로로
-3-[3-(
메틸설폰일
)프로필]-1-(
페닐설폰일
)-1
H
-인돌-2-일}메틸
메탄설폰에이트의
제조
얼음물 배쓰 내에서, 다이클로로메탄(20 mL) 중의 {6-클로로-3-[3-(메틸설폰일)프로필]-1-(페닐설폰일)-1H-인돌-2-일}메탄올(320 mg, 0.7 mmol) 및 트라이에틸아민(0.59 ml, 4.2 mmol)의 용액에 메탄설폰일 클로라이드(0.17 ml, 2.1 mmol)를 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 생성된 혼합물을 나트륨 바이카보네이트의 포화 수성 용액으로 중화시키고, 이어서 다이클로로메탄(30 mL × 2)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 바이카보네이트의 포화 수성 용액(30 mL × 2)으로 세척하고, 이어서 무수의 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켜서 363 mg의 {6-클로로-3-[3-(메틸설폰일)프로필]-1-(페닐설폰일)-1H-인돌-2-일}메틸 메탄설폰에이트를 연황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 8: 1'-({6-
클로로
-3-[3-(
메틸설폰일
)프로필]-1-(
페닐설폰일
)-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온의 제조
아세토니트릴(10 mL) 중의 {6-클로로-3-[3-(메틸설폰일)프로필]-1-(페닐설폰일)-1H-인돌-2-일}메틸 메탄설폰에이트(364 mg, 0.7 mmol), 탄산 세슘(684 mg, 2.1 mmol) 및 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(90 mg, 0.56 mmol)의 현탁액을 85℃에서 20분 동안 교반시켜 가열하였다. 혼합물을 여과시켰다. 여액을 진공 하에 농축시켜서 300 mg의 1'-({6-클로로-3-[3-(메틸설폰일)프로필]-1-(페닐설폰일)-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. MS 관측치 (ESI+) [(M+H)+] 584.
단계 9: 1'-({6-
클로로
-3-[3-(
메틸설폰일
)프로필]-1
H
-인돌-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온의 제조
테트라하이드로푸란(2 mL) 및 테트라하이드로푸란(2 mL) 중의 1'-({6-클로로-3-[3-(메틸설폰일)프로필]-1-(페닐설폰일)-1H-인돌-2-일}메틸), 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(300 mg, 0.51 mmol), 1.0 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(60 mL)로 용해시켰다. 용액을 암모늄 클로라이드의 포화 수성 용액(30 mL × 3) 및 물(30 mL × 3)로 세척하고, 이어서 무수의 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 125 mg의 표제 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다.
실시예
34-1
1'-({5-
클로로
-1-[2-(
메틸설폰일
)에틸]-1
H
-
벤즈이미다졸
-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
단계 1: 4-
클로로
-
N
-[2-(
메틸설폰일
)에틸]-2-
니트로아닐린의
제조
아세토니트릴(40 mL) 중의 4-클로로-2-니트로아닐린(3.44 g, 20.0 mmol), (메틸설폰일)에텐(2.0 mL, 22.8 mmol) 및 탄산 세슘(9.78 g, 30.0 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반시켜 가열하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 0 내지 8% 메탄올로 용리함)로 정제하여 4.70 g의 4-클로로-N-[2-(메틸설폰일)에틸]-2-니트로아닐린을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 4-
클로로
-
N
1
-[2-(
메틸설폰일
)에틸]벤젠-1,2-
다이아민의
제조
메탄올(25 mL) 중의 4-클로로-N-[2-(메틸설폰일)에틸]-2-니트로아닐린(3.0 g, 10.8 mmol), 라니(Raney) 니켈(물 중의 1.0 g의 현탁액) 및 하이드라진 하이드레이트(2 mL, 85% 수성 용액)의 혼합물을 1.5 시간 동안 환류 하에서 교반시켜 가열하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(20 mL)으로 세척하고, 이어서 여과시켜서 1.8 g의 4-클로로-N 1-[2-(메틸설폰일)에틸]벤젠-1,2-다이아민을 연한 고체로서 수득하였다.
단계 3: 5-
클로로
-2-(
클로로메틸
)-1-[2-(
메틸설폰일
)에틸]-1
H
-
벤즈이미다졸의
제조
4-클로로-N 1-[2-(메틸설폰일)에틸]벤젠-1,2-다이아민(1.25 g, 5.0 mmol), 브로모아세트산(700 mg, 5.0 mmol) 및 6 N 염산(10 mL)의 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 이어서 실온으로 냉각시키고, 이어서 나트륨 바이카보네이트로 염기성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켜서 1.24 g의 조질 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-벤즈이미다졸을 황색 반고체로서 수득하였다.
단계 4: 1'-({5-
클로로
-1-[2-(
메틸설폰일
)에틸]-1
H
-
벤즈이미다졸
-2-일}
메틸
)스피로[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(360 mg, 2.25 mmol)의 냉각된 용액에 나트륨 3급-부톡사이드(240 mg, 2.5 mmol)를 0℃에서 가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반시킨 후, N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL) 중의 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-벤즈이미다졸(620 mg, 2.01 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 0℃에서 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시키고, 이어서 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 염수(15 mL)로 세척하고, 이어서 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 80 mg의 표제 생성물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예
34-2
1'-({5-
클로로
-1-[2-(
메틸설폰일
)에틸]-1
H
-
벤즈이미다졸
-2-일}
메틸
)-4'-
플루오로스피로
[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물은, 반응식 16에 따른 실시예 34-1과 유사하게, 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-벤즈이미다졸 및 4'-플루오로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-벤즈이미다졸 및 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온 대신에 사용하여 제조하였다.
실시예
34-3
4'-
클로로
-1'-({5-
클로로
-1-[2-(
메틸설폰일
)에틸]-1
H
-
벤즈이미다졸
-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물은, 반응식 16에 따른 실시예 34-1과 유사하게, 4'-클로로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온 대신에 사용하여 제조하였다.
실시예
34-4
4'-
브로모
-1'-({5-
클로로
-1-[2-(
메틸설폰일
)에틸]-1
H
-
벤즈이미다졸
-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물은, 반응식 16에 따른 실시예 34-1과 유사하게, 4'-브로모스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온을 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온 대신에 사용하여 제조하였다.
실시예
34-5
1'-({5-
클로로
-1-[2-(
에틸설폰일
)에틸]-1
H
-
벤즈이미다졸
-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물은, 반응식 16에 따른 실시예 34-1과 유사하게, 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-[2-(에틸설폰일)에틸]-1H-벤즈이미다졸을 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-벤즈이미다졸 대신에 사용하여 제조하였다.
실시예
35
1'-({5-
클로로
-1-[2-(1,1-
다이옥시도트라이에탄
-3-일)에틸]-1
H
-
벤즈이미다졸
-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
단계 1:
tert
-부틸 (4-
클로로
-2-
니트로페닐
)
카밤에이트의
제조
테트라하이드로푸란(150 mL) 중의 4-클로로아닐린(5.0 g, 28.97 mmol), 다이-tert-부틸다이카보네이트(12.65 mmol, 57.94 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(35 mg, 0.29 mmol)의 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 메탄올(150 mL) 중의 탄산 칼륨(12.0 g, 87.0 mmol)으로 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 물(120 mL)로 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트(150 mL × 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 이어서 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼으로 정제하여 6.3 g의 tert-부틸 (4-클로로-2-니트로페닐)카밤에이트를 수득하였다.
단계 2:
tert
-
부틸 (4-
클로로
-2-
니트로페닐
)[2-(1,1-
다이옥시도트라이에탄
-3-일)에틸]
카밤에이트의
제조
tert-부틸 (4-클로로-2-니트로페닐)카밤에이트(176 mg, 0.67 mmol), 2-(1,1-다이옥시도트라이에탄-3-일)에틸 4-메틸벤젠설폰에이트(204 mg, 0.67 mmol), 탄산 칼륨(138 mg, 1.0 mmol), 테트라부틸아민 아이오다이드(40 mg) 및 아세토니트릴(20 mL)의 혼합물을 환류 하에 밤새 교반시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼으로 정제하여 213 mg의 tert -부틸 (4-클로로-2-니트로페닐)[2-(1,1-다이옥시도트라이에탄-3-일)에틸]카밤에이트를 수득하였다.
단계 3:
tert
-부틸 (2-아미노-4-
클로로페닐
)[2-(1,1-
다이옥시도트라이에탄
-3-일)에틸]
카밤에이트의
제조
tert-부틸 (2-아미노-4-클로로페닐)[2-(1,1-다이옥시도트라이에탄-3-일)에틸]카밤에이트는, 실시예 34-1의 4-클로로-N 1-[2-(메틸설폰일)에틸]벤젠-1,2-다이아민과 유사하게, tert -부틸 (4-클로로-2-니트로페닐)[2-(1,1-다이옥시도트라이에탄-3-일)에틸]카밤에이트를 4-클로로-N-[2-(메틸설폰일)에틸]-2-니트로아닐린 대신에 사용하여 제조하였다.
단계 4: 1'-({5-
클로로
-1-[2-(1,1-
다이옥시도트라이에탄
-3-일)에틸]-1
H
-
벤즈이미다졸
-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온의 제조
표제 화합물은, 반응식 15에 따른 실시예 34-1과 유사하게, tert-부틸 (2-아미노-4-클로로페닐)[2-(1,1-다이옥시도트라이에탄-3-일)에틸]카밤에이트를 4-클로로-N 1-[2-(메틸설폰일)에틸]벤젠-1,2-다이아민 대신에 사용하여 제조하였다.
실시예
36-1
1'-({5-
클로로
-1-[3-(
메틸설폰일
)프로필]-1
H
-
벤즈이미다졸
-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
단계 1: 4-
클로로
-
N
-[2-(
메틸설폰일
)프로필]-2-
니트로아닐린의
제조
아세토니트릴(40 mL) 중의 4-클로로-2-니트로아닐린(3.44 g, 20.0 mmol), 3-(메틸설폰일)프로필 4-메틸벤젠설폰에이트(5.53 g, 20.0 mmol) 및 탄산 세슘(9.78 g, 30.0 mmol)의 혼합물을 밤새 환류 하에 교반하여 가열하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 0 내지 8% 메탄올)로 정제하여 4.60 g의 4-클로로-N-[2-(메틸설폰일)프로필]-2-니트로아닐린을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 1'-({5-
클로로
-1-[3-(
메틸설폰일
)프로필]-1
H
-
벤즈이미다졸
-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온의 제조
표제 화합물은, 반응식 15에 따른 실시예 34-1과 유사하게, 4-클로로-N-[2-(메틸설폰일)프로필]-2-니트로아닐린을 4-클로로-N-[2-(메틸설폰일)에틸]-2-니트로아닐린로 대신하여 제조하였다.
실시예
36-2
1'-({5-
클로로
-1-[2-(
사이클로프로필설폰일
)에틸]-1
H
-
벤즈이미다졸
-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물은, 반응식 15에 따른 실시예 36-1과 유사하게, 3-(사이클로프로필설폰일)에틸 4-메틸벤젠설폰에이트를 3-(메틸설폰일)프로필 4-메틸벤젠설폰에이트로 대신하여 제조하였다.
실시예
37-1
1'-({5-
클로로
-7-
플루오로
-1-[2-(
메틸설폰일
)에틸]-1
H
-
벤즈이미다졸
-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
단계 1: 4-
클로로
-2-
플루오로
-
N
-[2-(
메틸설폰일
)에틸]아닐린의 제조
아세토니트릴(60 mL) 중의 4-클로로-2-플루오로아닐린(55 g, 375 mmol)의 용액에 (메틸설폰일)에텐(36 mL, 412 mmol) 및 탄산 세슘(243 g, 750 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고, 이어서 여과시켰다. 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(페트롤늄 에터 중의 33% 에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하여 66 g의 4-클로로-2-플루오로-N-[2-(메틸설폰일)에틸]아닐린을 수득하였다.
단계 2: 4-
클로로
-2-
플루오로
-
N
-[2-(
메틸설폰일
)에틸]-6-
니트로아닐린의
제조
황산(400 mL)을 포함하는 3구 병에 4-클로로-2-플루오로-N-[2-(메틸설폰일)에틸]아닐린(50 g, 200 mmol)을 나누어 가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 질산(21.6 g, 240 mmol, 70% w/w)을 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 얼음물(1000 mL)에 붓고, 이어서 에틸 아세테이트(500 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(1000 mL) 및 염수(1000 mL)로 세척하고, 이어서 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(페트롤늄 에터 중의 20 내지 33% 에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하여 23.7mg의 4-클로로-2-플루오로-N-[2-(메틸설폰일)에틸]-6-니트로아닐린을 수득하였다.
단계 3: 5-
클로로
-3-
플루오로
-
N
2
-[2-(
메틸설폰일
)에틸]벤젠-1,2-
다이아민의
제조
메탄올(500 mL) 중의 4-클로로-2-플루오로-N-[2-(메틸설폰일)에틸]-6-니트로아닐린(23 g, 78 mmol)의 용액을 수소 분위기 하에서 실온에서 30분 동안 라니 니켈(5 g)로 수소화시켰다. 생성된 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과시켜서 14 g의 5-클로로-3-플루오로-N 2-[2-(메틸설폰일)에틸]벤젠-1,2-다이아민을 수득하였다.
단계 4: 5-
클로로
-2-(
클로로메틸
)-7-
플루오로
-1-[2-(
메틸설폰일
)에틸]-1
H
-
벤즈이미다졸의
제조
5-클로로-3-플루오로-N 2-[2-(메틸설폰일)에틸]벤젠-1,2-다이아민(14 g, 52.4 mmol), 브로모아세트산(36.5 g, 262 mmol) 및 농축된 염산(100 mL)의 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음물(80 g)에 붓고, 이어서 나트륨 바이카보네이트로 중화시켰다. 침전물을 여과로 수집하고, 이어서 진공 하에 건조시켜서 14.5 g의 5-클로로-2-(클로로메틸)-7-플루오로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-벤즈이미다졸을 수득하였다.
단계 5: 1'-({5-
클로로
-7-
플루오로
-1-[2-(
메틸설폰일
)에틸]-1
H
-
벤즈이미다졸
-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(80 mL) 중의 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(7.16 g, 44.7 mmol)의 용액에 나트륨 3급-부톡사이드(4.5 g, 47 mmol)를 가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반시켜서 투명한 용액을 수득하였다. 이어서 이 투명한 용액을 N,N-다이메틸폼아마이드(60 mL) 중의 5-클로로-2-(클로로메틸)-7-플루오로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-벤즈이미다졸(14.5 g, 44.7 mmol)의 냉각된 용액에 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 수득된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음물(1500 mL)로 희석시키고, 이어서 15분 동안 교반시켰다. 침전물을 여과로 수집하고, 이어서 물(20 mL × 3) 및 메탄올(10 mL × 2)로 세척하였다. 수집된 고체를 에틸 아세테이트(50 mL) 및 메탄올(5 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 혼합물을 10분 동안 환류시키고, 여과시켜서 11.5 g의 표제 생성물을 수득하였다.
실시예
37-2
1'-({5,7-
다이클로로
-1-[2-(
메틸설폰일
)에틸]-1
H
-
벤즈이미다졸
-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물은, 반응식 16에 따른 실시예 37-1과 유사하게, 2,4-다이클로로아닐린을 4-클로로-2-플루오로아닐린 대신에 사용하여 수득하였다.
실시예
38-1
1'-{[5-
클로로
-1-(
옥세탄
-3-
일메틸
)-1
H
-
벤즈이미다졸
-2-일]
메틸
}
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
단계 1: 4-
클로로
-2-니트로-
N
-(
옥세탄
-3-
일메틸
)아닐린의 제조
테트라하이드로푸란(10 mL) 중의 옥세탄-3-일메탄아민(250 mg, 2.87 mmol), 4-클로로-1-플루오로-2-나이트로벤젠(503 mg, 2.87 mmol) 및 N-에틸-N- 이소프로필프로판-2-아민(1.10 g, 8.52 mmol)의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼(페트롤늄 에터 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리함)으로 정제하여 300 mg의 4-클로로-2-니트로-N-(옥세탄-3-일메틸)아닐린을 수득하였다.
단계 2: 4-
클로로
-
N
1
-(
옥세탄
-3-
일메틸
)벤젠-1,2-
다이아민의
제조
메탄올(10 mL) 중의 4-클로로-2-니트로-N-(옥세탄-3-일메틸)아닐린(300 mg, 1.24 mmol) 및 라니 니켈(100 mg)의 혼합물을 수소 대기 하에서 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 TLC(에틸 아세테이트: 페트롤늄 에터 =1:1)로 정제하여 200 mg의 4-클로로-N 1-(옥세탄-3-일메틸)벤젠-1,2-다이아민을 수득하였다.
단계 3: 5-
클로로
-2-(
클로로메틸
)-1-(
옥세탄
-3-
일메틸
)-1
H
-
벤즈이미다졸의
제조
에탄올(10 mL) 중의 4-클로로-N 1-(옥세탄-3-일메틸)벤젠-1,2-다이아민(200 mg, 0.94 mmol) 및 2-클로로-1,1,1-트라이메톡시에탄(800 mg, 5.17 mmol)의 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 TLC(에틸 아세테이트: 페트롤늄 에터 =1:1)로 정제하여 200 mg의 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-(옥세탄-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸을 수득하였다.
단계 4: 1'-{[5-
클로로
-1-(
옥세탄
-3-
일메틸
)-1
H
-
벤즈이미다졸
-2-일]
메틸
}
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온의 제조
아세토니트릴(5 mL) 중의 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-(옥세탄-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸(200 mg, 0.74 mmol), 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(118 mg, 0.74 mmol) 및 탄산 세슘(287 mg, 0.81 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 165 mg의 표제 생성물을 수득하였다.
실시예
38-2
1'-({5-
클로로
-1-[2-(
옥세탄
-3-일)에틸]-1
H
-
벤즈이미다졸
-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
단계 1:
옥세탄
-3-
일리덴아세토니트릴의
제조
얼음물 배쓰 내에서, 테트라하이드로푸란(150 mL) 중의 수소화 나트륨(5.56 g, 139 mmol)의 냉각된 슬러리에 테트라하이드로푸란(20 mL) 중의 다이에틸(시아노메틸)포스포네이트(24.6 g, 139 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 얼음물 배쓰 내에서, 생성된 혼합물에 테트라하이드로푸란(30 mL) 중의 옥세탄-3-온(10.0 g, 139 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 자연스럽게 실온으로 가온시키고, 이어서 밤새 교반시켰다. 수득된 반응 혼합물을 물(200 mL)에 붓고, 이어서 에틸 아세테이트(200 mL × 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 이어서 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼(페트롤늄 에터 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리함)으로 정제하여 7.0 g의 옥세탄-3-일리덴아세토니트릴을 수득하였다.
단계 2: 2-(
옥세탄
-3-일)-
에틸아민의
제조
옥세탄-3-일리덴아세토니트릴(3.0 g, 31.5 mmol) 및 메탄올 중의 7 N 암모니아(200 mL)의 혼합물을 50 psi의 수소 하에 탄소 상의 10% 팔라듐(600 mg) 및 플래티늄(IV) 옥사이드(600 mg)와 함께 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여액을 진공 하에 농축시켜서 조질 2-(옥세탄-3-일)-에틸아민을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 바로 사용하였다.
단계 3: 1'-({5-
클로로
-1-[2-(
옥세탄
-3-일)에틸]-1
H
-
벤즈이미다졸
-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온의 제조
표제 화합물은, 반응식 15에 따른 실시예 38-1과 유사하게, 2-(옥세탄-3-일)-에틸아민을 옥세탄-3-일메탄아민 대신에 사용하여 제조하였다.
실시예
38-3
1'-{[5-
클로로
-7-
플루오로
-1-(
옥세탄
-3-
일메틸
)-1
H
-
벤즈이미다졸
-2-일]
메틸
}스피로[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
단계 1: 4-
클로로
-2-
플루오로
-6-니트로-
N
-(
옥세탄
-3-
일메틸
)아닐린의 제조
아세토니트릴(20 mL) 중의 옥세탄-3-일메탄아민(179 mg, 2.00 mmol, 97% 순도), 4-클로로-2-플루오로-6-니트로페닐 트라이플루오로메탄설폰에이트(650 mg, 2.00 mmol) 및 칼륨 포스페이트(424 mg, 2.00 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 질소 대기 하에 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼(페트롤늄 에터 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리함)으로 정제하여 165 mg의 4-클로로-2-플루오로-6-니트로-N-(옥세탄-3-일메틸)아닐린을 수득하였다.
단계 2: 1'-{[5-
클로로
-7-
플루오로
-1-(
옥세탄
-3-
일메틸
)-1
H
-
벤즈이미다졸
-2-일]
메틸
}
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온의 제조
표제 화합물은, 반응식 15에 따른 실시예 38-1과 유사하게, 4-클로로-2-플루오로-6-니트로-N-(옥세탄-3-일메틸)아닐린을 4-클로로-2-니트로-N-(옥세탄-3-일메틸)아닐린 대신에 사용하여 제조하였다.
실시예
39-1
1'-({1-[(3-
아미노옥세탄
-3-일)
메틸
]-5-
클로로
-1
H
-
벤즈이미다졸
-2-일}
메틸
)스피로[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
단계 1: 4-메톡시벤질 (3-{[5-
클로로
-2-{2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피
롤로[2,3-
c
]피
리딘]-1'(2'
H
)-일)
메틸
}-1
H
-
벤조[d]이미다졸
-1-일]
메틸
}
옥세탄
-3-일)
카밤에이트의
제조
4-메톡시벤질 (3-{[5-클로로-2-{2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸}-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}옥세탄-3-일)카밤에이트는, 반응식 15에 따른 실시예 38-1과 유사하게, 4-메톡시벤질 [3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]카밤에이트를 옥세탄-3-일메탄아민 대신에 사용하여 제조하였다.
단계 2: 1'-({1-[(3-
아미노옥세탄
-3-일)
메틸
]-5-
클로로
-1
H
-
벤즈이미다졸
-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온의 제조
다이클로로메탄(10 mL) 중의 4-메톡시벤질 (3-{[5-클로로-2-{2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸}-1H-벤조[d]이미다졸-1-일]메틸}옥세탄-3-일)카밤에이트(573 mg, 1.0 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(2.5 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시키고, 이어서 다이클로로메탄(20 mL)으로 희석시키고, 이어서 나트륨 카보네이트의 포화 수성 용액(20 mL)으로 세척하였다. 분리된 수성 층을 다이클로로메탄(20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 230 mg의 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예
39-2
1'-({1-[(3-
아미노옥세탄
-3-일)
메틸
]-5-
클로로
-7-
플루오로
-1
H
-
벤즈이미다졸
-2-일}
메틸
)
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
피롤로[2,3-
c
]피리딘
]-2'(1'
H
)-온
표제 화합물은, 반응식 17에 따른 실시예 39-1과 유사하게, 4-클로로-2-플루오로-6-니트로페닐 트라이플루오로메탄설폰에이트를 4-클로로-1-플루오로-2-나이트로벤젠 대신에 사용하여 제조하였다.
생물학적
실시예
실시예
40
바이러스 세포변성 효과(
CPE
) 분석:
화합물의 항-RSV 활성을 측정하기 위하여, 96-웰 플레이트를 10% 소 태아 혈청(FBS)을 함유하는 둘베코의 개질된 이글 매질(Dulbecco's modified Eagle's medium: DMEM)에서 6 x 103 세포/웰로 시딩하였다. 다음 날, 세포를 충분한 RSV LongStrain(ATCC)으로 웰 당 200 μL의 총 부피의 연속적인 하프-로그(half-log) 희석된 화합물의 존재 하에 감염시켜 6일 후에 약 80 내지 90% 세포변성 효과를 생성하였다. 세포의 생존력을 세포 카운팅(Cell Counting) 키트-8(도진도 몰레큘러 테크놀로지스(Dojindo Molecular Technologies))을 사용하여 6일 후에 평가하였다. 630 nm를 기준으로 450 nm에서의 흡광도를 측정하여 50% 효과 농도(EC50)를 결정하였다.
본 발명의 화합물을 이의 항-RSV 활성, 및 상기한 바와 같은 활성화에 대해 시험하였다. 실시예를 상기 분석에서 시험하였고, 약 0.0001 내지 약 10 μM의 EC50을 갖는 것으로 밝혀졌다. 화학식 I의 구체적인 화합물은 약 0.0001 내지 약 1 μM의 EC50을 갖는 것으로 밝혀졌다. 화학식 I의 더욱 구체적인 화합물은 약 0.0001 내지 약 0.1 μM의 EC50을 갖는 것으로 밝혀졌다.
CPE 분석의 결과는 표 1에 제공되어 있다.
실시예
A
화학식 I의 화합물은 하기 조성의 정제의 제조를 위한 활성 성분으로서 공지된 방식으로 사용될 수 있다:
실시예
B
화학식 I의 화합물은 하기 조성의 캡슐의 제조를 위한 활성 성분으로서 공지된 방식으로 사용될 수 있다:
Claims (19)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 I]
상기 식에서,
A는, 비치환되거나 또는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 트라이플루오로메틸 또는 시아노로 치환된 페닐 또는 피리딘일이고;
X는 질소, -CH 또는 -CR7이고; 단,
X가 -CR7인 경우, R1은 수소이되, 이때 R7은 C1 - 6알킬설폰일-CyH2y-이고;
X가 질소 또는 -CH인 경우, R1은 C1 - 6알킬설폰일페닐-CyH2y-, 트라이에탄-3-일-CyH2y-, 다이옥소트라이에탄-3-일-CyH2y-, 옥세탄-3-일-CyH2y-, 아미노옥세탄-3-일-CxH2x-, 하이드록시-CxH2x-, C1- 6알킬설핀일-CyH2y-, 트라이플루오로메틸-CyH2y-아미노카본일-O-CxH2x-,
또는 -CyH2y-SO2R8이되, 이때 R8은 C1- 6알킬, 사이클로알킬, C1- 6알킬카본일아미노, C1- 6알킬아미노, 다이C1-6알킬아미노, 아미노, 모폴린일, 피롤리딘일, 피페라진일,
; 또는 -CyH2y-COR9이고, R9는 C1-6알콕시, 아미노, 하이드록시, 사이클로알킬설폰일아미노, 사이클로알킬설폰일아미노(C1 - 6알킬) 또는 C1 - 6알킬설폰일아미노(C1 - 6알킬); 또는 -CxH2x-NR10R11이고, R10은 수소이고, R11은 수소, C1 - 6알콕시카본일, C1 - 6알킬카본일, C1 - 6알킬설폰일, 하이드록시-CxH2x- 또는
이거나, 또는 R10 및 R11은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 비치환되거나 또는 하이드록시, C1- 6알킬카본일 또는 C1- 6알킬설폰일로 치환된
를 형성하고;
R2 및 R3은 동시에 수소 또는 중수소이고;
R4 및 R5는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬을 형성하고;
R6은 수소 또는 할로겐이고;
W1은 질소 또는 -CR12이되, 이때 R12는 수소 또는 할로겐이고;
W2는 -CH 또는 질소이고;
W3은 -CH 또는 질소이고; 단, W1, W2 및 W3 중 많아야 하나가 질소이고;
x는 2 내지 6이고;
y는 1 내지 6이다. - 제 1 항에 있어서,
A는, 비치환되거나 또는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 트라이플루오로메틸 또는 시아노로 1회 또는 2회 치환된 페닐; 또는 비치환되거나 또는 C1 - 6알킬 또는 할로겐으로 1회 치환된 피리딘일이고;
X는 질소, -CH 또는 -CR7이고; 단,
X가 -CR7인 경우, R1은 수소이되, 이때 R7은 C1 - 6알킬설폰일-CyH2y-이고;
X가 질소 또는 -CH인 경우, R1은 C1 - 6알킬설폰일페닐-CyH2y-, 트라이에탄-3-일-CyH2y-, 다이옥소트라이에탄-3-일-CyH2y-, 옥세탄-3-일-CyH2y-, 아미노옥세탄-3-일-CxH2x-, 하이드록시-CxH2x-, C1- 6알킬설핀일-CyH2y-, 트라이플루오로메틸-CyH2y-아미노카본일-O-CxH2x-,
또는 -CyH2y-SO2R8이되, 여기서 R8은 C1- 6알킬, 사이클로알킬, C1- 6알킬카본일아미노, C1- 6알킬아미노, 다이C1 - 6알킬아미노, 아미노, 모폴린일, 피롤리딘일, 피페라진일,
; 또는 -CyH2y-COR9이며, 여기서 R9는 C1- 6알콕시, 아미노, 하이드록시, 사이클로알킬설폰일아미노, 사이클로알킬설폰일아미노(C1 - 6알킬) 또는 C1 - 6알킬설폰일아미노(C1 - 6알킬); 또는 -CxH2x-NR10R11이고, 이때 R10은 수소이고, R11은 수소, C1 - 6알콕시카본일, C1 - 6알킬카본일, C1 - 6알킬설폰일, 하이드록시-CxH2x- 또는
이거나, 또는 R10 및 R11은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께,
을 형성하고;
R2 및 R3은 동시에 수소 또는 중수소이고;
R4 및 R5는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬을 형성하고;
R6은 수소 또는 할로겐이고;
W1은 질소 또는 -CR12이되, R12는 수소 또는 할로겐이고;
W2는 -CH 또는 질소이고;
W3은 -CH 또는 질소이며; 단, W1, W2 및 W3 중 많아야 하나가 질소이고;
x는 2 내지 6이고;
y는 1 내지 6인,
화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
A는, 비치환되거나 또는 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 트라이플루오로메틸 또는 시아노에 의해 1회 또는 2회 치환된 페닐; 또는 비치환되거나 또는 메틸 또는 클로로에 의해 1회 치환된 피리딘일이고;
X는 질소, -CH 또는 -CR7이며; 단,
X가 -CR7인 경우, R1은 수소이되, 이때 R7은 에틸설폰일에틸, 메틸설폰일에틸 또는 메틸설폰일프로필이고;
X가 질소 또는 -CH인 경우, R1은 아세틸아미노에틸, 아세틸아미노설폰일프로필, 4-아세틸피페라진-1-일에틸, 아미노카본일에틸, 아미노카본일프로필, 아미노에틸, 3-아미노옥세탄-3-일메틸, 아미노설폰일프로필, 카복시에틸, 사이클로프로필설폰일아미노카본일에틸, 사이클로프로필설폰일아미노(메틸)카본일에틸, 사이클로프로필설폰일에틸, 사이클로프로필설폰일프로필, 다이메틸아미노설폰일에틸, 다이메틸아미노설폰일프로필, 에톡시카본일에틸, 에틸설폰일에틸, 에틸설폰일프로필, 하이드록시에틸아미노프로필, 하이드록시프로필, 메톡시카본일아미노프로필, 메톡시카본일프로필, 메틸아미노설폰일프로필, 메틸설핀일프로필, 메틸설폰일아미노(메틸)카본일에틸, 메틸설폰일아미노에틸, 메틸설폰일아미노프로필, 메틸설폰일부틸, 메틸설폰일에틸, 메틸설폰일페닐메틸, 4-(메틸설폰일)피페라진-1-일에틸, 메틸설폰일프로필, 옥세탄-3-일에틸, 옥세탄-3-일메틸, 피페라진-1-일에틸, 피페라진-1-일설폰일프로필, 트라이에탄-3-일에틸, (2,2,2-트라이플루오로에틸)카밤오일옥시프로필,
이고;
R2 및 R3은 동시에 수소 또는 중수소이고;
R4 및 R5는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸을 형성하고;
R6은 수소, 플루오로, 클로로 또는 브로모이고;
W1은 질소, -CH 또는 -CF이고;
W2는 -CH 또는 질소이고;
W3은 -CH 또는 질소이며; 단, W1, W2 및 W3 중 많아야 하나가 질소인,
화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
A는, 비치환되거나 또는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 트라이플루오로메틸 또는 시아노로 1회 또는 2회 치환된 페닐; 또는 비치환되거나 또는 C1 - 6알킬 또는 할로겐으로 1회 치환된 피리딘일이고;
X는 질소, -CH 또는 -CR7이며; 단,
X가 -CR7인 경우, R1은 수소이되, 이때 R7은 C1 - 6알킬설폰일-CyH2y-이고;
X가 질소 또는 -CH인 경우, R1은 C1 - 6알킬설폰일페닐-CyH2y-, 트라이에탄-3-일-CyH2y-, 다이옥소트라이에탄-3-일-CyH2y-, 옥세탄-3-일-CyH2y-, 아미노옥세탄-3-일-CxH2x-, 하이드록시-CxH2x-, C1- 6알킬설핀일-CyH2y-, 트라이플루오로메틸-CyH2y-아미노카본일-O-CxH2x-,
이거나; 또는 -CyH2y-SO2R8(이때, R8은 C1- 6알킬, 사이클로알킬, C1- 6알킬카본일아미노, C1- 6알킬아미노, 다이C1 - 6알킬아미노, 아미노, 모폴린일, 피롤리딘일, 피페라진일,
임); 또는 -CyH2y-COR9(이때, R9는 C1- 6알콕시, 아미노, 하이드록시, 사이클로알킬설폰일아미노, 사이클로알킬설폰일아미노(C1- 6알킬) 또는 C1 - 6알킬설폰일아미노(C1 - 6알킬)임); 또는 -CxH2x-NR10R11(이때, R10은 수소이고, R11은 수소, C1 - 6알콕시카본일, C1 - 6알킬카본일, C1 - 6알킬설폰일, 하이드록시-CxH2x- 또는
이거나, 또는 R10 및 R11은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께,
이고;
R2 및 R3은 동시에 수소 또는 중수소이고;
R4 및 R5는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬을 형성하고;
R6은 수소이고;
W1은 -CH이고;
W2는 질소이고;
W3은 -CH이고;
x는 2 내지 6이고;
y는 1 내지 6인,
화합물. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
A는, 비치환되거나 또는 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 트라이플루오로메틸 또는 시아노로 1회 또는 2회 치환된 페닐; 또는 비치환되거나 또는 메틸 또는 클로로로 1회 치환된 피리딘일이고;
X는 질소, -CH 또는 -CR7이며; 단,
X가 -CR7인 경우, R1은 수소이고, 이때 R7은 메틸설폰일에틸 또는 메틸설폰일프로필이고;
X가 질소 또는 -CH인 경우, R1은 아세틸아미노에틸, 아세틸아미노설폰일프로필, 4-아세틸피페라진-1-일에틸, 아미노카본일에틸, 아미노카본일프로필, 아미노에틸, 3-아미노옥세탄-3-일메틸, 아미노설폰일프로필, 카복시에틸, 사이클로프로필설폰일아미노카본일에틸, 사이클로프로필설폰일아미노(메틸)카본일에틸, 사이클로프로필설폰일에틸, 사이클로프로필설폰일프로필, 다이메틸아미노설폰일에틸, 다이메틸아미노설폰일프로필, 에톡시카본일에틸, 에틸설폰일에틸, 에틸설폰일프로필, 하이드록시에틸아미노프로필, 하이드록시프로필, 메톡시카본일아미노프로필, 메톡시카본일프로필, 메틸아미노설폰일프로필, 메틸설핀일프로필, 메틸설폰일아미노(메틸)카본일에틸, 메틸설폰일아미노에틸, 메틸설폰일아미노프로필, 메틸설폰일부틸, 메틸설폰일에틸, 메틸설폰일페닐메틸, 4-(메틸설폰일)피페라진-1-일에틸, 메틸설폰일프로필, 옥세탄-3-일에틸, 옥세탄-3-일메틸, 피페라진-1-일에틸, 피페라진-1-일설폰일프로필, 트라이에탄-3-일에틸, (2,2,2-트라이플루오로에틸)카밤오일옥시프로필,
이고;
R2 및 R3은 동시에 수소 또는 중수소이고;
R4 및 R5는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸을 형성하고;
R6은 수소이고;
W1은 -CH이고;
W2는 질소이고;
W3은 -CH인.
화합물. - 제 1 항, 제 2 항 또는 제 4 항에 있어서,
A는, 비치환되거나 또는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 트라이플루오로메틸 또는 시아노로 1회 또는 2회 치환된 페닐; 또는 비치환되거나 또는 C1 - 6알킬 또는 할로겐으로 치환된 피리딘일이고;
X는 질소, -CH 또는 -CR7이며; 단,
X가 -CR7인 경우, R1은 수소이고, 이때 R7은 C1 - 6알킬설폰일-CyH2y-이고,
X가 질소 또는 -CH인 경우, R1은 C1 - 6알킬설폰일페닐-CyH2y-, 트라이에탄-3-일-CyH2y-, 다이옥소트라이에탄-3-일-CyH2y-, 옥세탄-3-일-CyH2y-, 아미노옥세탄-3-일-CxH2x-, 하이드록시-CxH2x-, C1- 6알킬설핀일-CyH2y-, 트라이플루오로메틸-CyH2y-아미노카본일-O-CxH2x-,
; 또는 -CyH2y-SO2R8(이때, R8은 C1- 6알킬, 사이클로알킬, C1- 6알킬카본일아미노, C1- 6알킬아미노, 다이C1-6알킬아미노, 아미노, 모폴린일, 피롤리딘일, 피페라진일,
; 또는 -CyH2y-COR9(이때, R9는 C1- 6알콕시, 아미노, 하이드록시, 사이클로알킬설폰일아미노, 사이클로알킬설폰일아미노(C1 - 6알킬) 또는 C1 - 6알킬설폰일아미노(C1 - 6알킬)임); 또는 -CxH2x-NR10R11(이때, R10은 수소이고, R11은 수소, C1 - 6알콕시카본일, C1 - 6알킬카본일, C1 - 6알킬설폰일, 하이드록시-CxH2x- 또는
이거나, 또는 R10 및 R11은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께,
를 형성하고;
R2 및 R3은 동시에 수소 또는 중수소이고;
R4 및 R5는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필을 형성하고;
R6은 수소이고;
W1은 -CH이고;
W2는 질소이고;
W3은 -CH이고;
x는 2내지 6이고;
y는 1 내지 6인,
화합물. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
A는, 비치환되거나 또는 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 트라이플루오로메틸 또는 시아노로 치환된 페닐; 또는 비치환되거나 또는 메틸 또는 클로로로 1회 치환된 피리딘일이고;
X는 질소, -CH 또는 -CR7이고; 단,
X가 -CR7인 경우, R1은 수소이며, 이때 R7은 메틸설폰일에틸 또는 메틸설폰일프로필이고;
X가 질소 또는 -CH인 경우, R1은 아세틸아미노에틸, 아세틸아미노설폰일프로필, 4-아세틸피페라진-1-일에틸, 아미노카본일에틸, 아미노카본일프로필, 아미노에틸, 3-아미노옥세탄-3-일메틸, 아미노설폰일프로필, 카복시에틸, 사이클로프로필설폰일아미노카본일에틸, 사이클로프로필설폰일아미노(메틸)카본일에틸, 사이클로프로필설폰일에틸, 사이클로프로필설폰일프로필, 다이메틸아미노설폰일에틸, 다이메틸아미노설폰일프로필, 에톡시카본일에틸, 에틸설폰일에틸, 에틸설폰일프로필, 하이드록시에틸아미노프로필, 하이드록시프로필, 메톡시카본일아미노프로필, 메톡시카본일프로필, 메틸아미노설폰일프로필, 메틸설핀일프로필, 메틸설폰일아미노(메틸)카본일에틸, 메틸설폰일아미노에틸, 메틸설폰일아미노프로필, 메틸설폰일부틸, 메틸설폰일에틸, 메틸설폰일페닐메틸, 4-(메틸설폰일)피페라진-1-일에틸, 메틸설폰일프로필, 옥세탄-3-일에틸, 옥세탄-3-일메틸, 피페라진-1-일에틸, 피페라진-1-일설폰일프로필, 트라이에탄-3-일에틸, (2,2,2-트라이플루오로에틸)카밤오일옥시프로필,
이고;
R2 및 R3은 동시에 수소 또는 중수소이고;
R4 및 R5는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필을 형성하고;
R6은 수소이고;
W1은 -CH이고;
W2는 질소이고;
W3은 -CH인,
화합물. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
A는, 할로겐으로 1회 치환된 페닐 또는 피리딘일이고;
X는 질소, -CH 또는 -CR7이며; 단,
X가 -CR7인 경우, R1은 수소이고, 이때 R7은 C1 - 6알킬설폰일-CyH2y-이고;
X가 질소 또는 -CH인 경우, R1은 C1 - 6알킬설폰일-CyH2y- 또는 아미노카본일-CyH2y-이고;
R2는 수소이고;
R3은 수소이고;
R4 및 R5, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬을 형성하고;
R6은 수소 또는 할로겐이고;
W1은 질소 또는 -CR12이며, 이때 R12는 수소 또는 할로겐이고;
W2는 -CH이고;
W3은 -CH 또는 질소이며; 단, W1 및 W3은 동시에 질소는 아니고;
x는 2 내지 6이고;
y는 1 내지 6인,
화합물. - 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항 또는 제 8 항에 있어서,
A는이고;
X는 질소, -CH 또는 -CR7이며; 단,
X가 -CR7인 경우, R1은 수소이고, 이때 R7은 에틸설폰일에틸이고;
X가 질소 또는 -CH인 경우, R1은 에틸설폰일에틸, 메틸설폰일에틸, 메틸설폰일프로필 또는 아미노카본일에틸이고;
R2는 수소이고;
R3은 수소이고;
R4 및 R5는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필을 형성하고;
R6은 수소, 플루오로, 클로로 또는 브로모이고;
W1은 질소, -CH 또는 -CF이고;
W2는 -CH이고;
W3은 -CH 또는 질소이며; 단,
W1 및 W3은 동시에 질소는 아닌,
화합물. - 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
1'-({1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-메톡시-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1-[2-(메틸설폰일)에틸]-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
1'-({5-플루오로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-브로모-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({4-클로로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({7-클로로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-에틸-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5,7-다이플루오로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({1-[2-(메틸설폰일)에틸]-5-(트라이플루오로메틸)-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5,6-다이플루오로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-7-플루오로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-메틸-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[2-(에틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[2-(에틸설폰일)에틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[2-(에틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}메틸)스피로[사이클로부탄-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}메틸)-5'-플루오로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}메틸)스피로[사이클로펜탄-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로펜탄-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[4-(메틸설폰일)부틸]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[4-(메틸설폰일)벤질]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[3-(메틸설폰일)프로필]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-메틸-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[4-(메틸설폰일)부틸]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[3-(사이클로프로필설폰일)프로필]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[4-(메틸설폰일)부틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
N-벤질-3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}-N-메틸프로판-1-설폰아마이드;
1'-({5-클로로-1-[3-(사이클로프로필설폰일)프로필]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[2-(트라이에탄-3-일)에틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[2-(1,1-다이옥시도트라이에탄-3-일)에틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[3-(메틸설폰일)프로필]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}메틸)스피로[사이클로부탄-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[3-(메틸설폰일)프로필]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[2-(사이클로프로필설폰일)에틸]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[3-(메틸설폰일)프로필]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[4-(메틸설폰일)부틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[3-(메틸설핀일)프로필]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[2-(에틸설폰일)에틸]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}-N,N-다이메틸프로판-1-설폰아마이드;
3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}-N,N-다이메틸프로판-1-설폰아마이드;
2-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}-N,N-다이메틸에탄설폰아마이드;
1'-({5-클로로-1-[3-(모폴린-4-일설폰일)프로필]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[3-(피롤리딘-1-일설폰일)프로필]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-[(5-클로로-1-{3-[(3-옥소피페라진-1-일)설폰일]프로필}-1H-인돌-2-일)메틸]스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[2-(1,1-다이옥시도-1,2-티아졸리딘-2-일)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[4-(1,1-다이옥시도-1,2-티아졸리딘-2-일)부틸]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[3-(1,1-다이옥시도티오모폴린-4-일)프로필]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[3-(1,1-다이옥시도-1,2-티아졸리딘-2-일)프로필]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-{[5-클로로-1-(3-하이드록시프로필)-1H-인돌-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-[{5-클로로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}(2 H 2)메틸]스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온
1'-[{5-클로로-1-[3-(메틸설폰일)프로필]-1H-인돌-2-일}(2 H 2)메틸]스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
에틸 3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}프로판오에이트;
1'-({5-클로로-1-[2-(1,1-다이옥시도트라이에탄-3-일)에틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
에틸 3-{5-클로로-7-플루오로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}프로판오에이트;
1'-({5-클로로-1-[3-(S-메틸설폰이미도일)프로필]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[2-(S-메틸설폰이미도일)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[4-(S-메틸설폰이미도일)부틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[2-(S-메틸설폰이미도일)에틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
N-[(2-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}에틸)(메틸)옥시도- (람다)6-설판일리덴]아세트아마이드;
3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}프로판오산;
3-{5-클로로-7-플루오로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}프로판오산;
메틸 4-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}부탄오에이트;
3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}프로판아마이드;
3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}프로판아마이드;
4-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}부탄아마이드;
3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}-N-(사이클로프로필설폰일)프로판아마이드;
3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}-N-(사이클로프로필설폰일)-N-메틸프로판아마이드;
3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}-N-메틸-N-(메틸설폰일)프로판아마이드;
3-(2-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}에틸)이미다졸리딘-2,4-다이온;
1'-[(5-클로로-1-{3-[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]프로필}-1H-인돌-2-일)메틸]스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[3-(에틸설폰일)프로필]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[3-(메틸설폰일)프로필]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[3-(메틸설폰일)프로필]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[3-(에틸설폰일)프로필]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[2-(피페라진-1-일)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[3-(피페라진-1-일설폰일)프로필]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-[(5-클로로-1-{3-[(1R,4R)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일설폰일]프로필}-1H-인돌-2-일)메틸]스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[3-(2-옥소피페라진-1-일)프로필]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-{[1-(2-아미노에틸)-5-클로로-1H-인돌-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}-N-메틸프로판-1-설폰아마이드;
3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}-N-메틸프로판-1-설폰아마이드;
3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}프로판-1-설폰아마이드;
1'-({1-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에틸]-5-클로로-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
N-[(3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}프로필)설폰일]아세트아마이드;
N-(2-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}에틸)아세트아마이드;
1'-[(5-클로로-1-{2-[4-(메틸설폰일)피페라진-1-일]에틸}-1H-인돌-2-일)메틸]스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
N-(2-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}에틸)메탄설폰아마이드;
N-(3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}프로필)메탄설폰아마이드;
1-(2-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}에틸)우레아;
1'-[(5-클로로-1-{3-[(2-하이드록시에틸)아미노]프로필}-1H-인돌-2-일)메틸]스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
메틸 (3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}프로필)카밤에이트;
3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-인돌-1-일}프로필 (2,2,2-트라이플루오로에틸)카밤에이트;
1'-({6-클로로-3-[2-(에틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({6-클로로-3-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({6-클로로-3-[3-(메틸설폰일)프로필]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-4'-플루오로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-클로로-1'-({5-클로로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
4'-브로모-1'-({5-클로로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[2-(에틸설폰일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[2-(1,1-다이옥시도트라이에탄-3-일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[3-(메틸설폰일)프로필]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[2-(사이클로프로필설폰일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-7-플루오로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5,7-다이클로로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-{[5-클로로-1-(옥세탄-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[2-(옥세탄-3-일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-{[5-클로로-7-플루오로-1-(옥세탄-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({1-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온; 및
1'-({1-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-5-클로로-7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온
으로부터 선택된 화합물. - 하기 반응 (a) 내지 (t)를 포함하는 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
(a) 포스핀 시약 및 아지도카본일 시약의 존재 하에서
하기 화학식 (A)의 화합물
(A)와
의 반응;
(b) 염기의 존재 하에서
하기 화학식 (B)의 화합물
(B)와
의 반응;
(c) 염기의 존재 하에서
하기 화학식 (C)의 화합물
(C)와
X2-R1의 반응;
(d) 염기의 존재 하에서
하기 화학식 (D)의 화합물
(D)와
아실 클로라이드의 반응;
(e) 염기의 존재 하에서
하기 화학식 (E)의 화합물
(E)의 반응;
(f) 하기 화학식 (F)의 화합물
(F)와
티온일 클로라이드의 반응;
(g) N-[3-(다이메틸아미노)프로필]-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드 및 4-다이메틸아미노피리딘의 존재 하에서
하기 화학식 (F)의 화합물
(F)와
설폰아마이드의 반응;
(h) 염기의 존재 하에서
하기 화학식 (G)의 화합물
(G)와
이미다졸리딘-2,4-다이온의 반응;
(j) 염기의 존재 하에서
하기 화학식 (G)의 화합물
(G)와
(3R)-피롤리딘-3-올의 반응;
(k) 하기 화학식 (J)의 화합물
(J)와
하이드로클로라이드 또는 트라이플루오로아세트산의 반응;
(l) 하기 화학식 (K)의 화합물
(K)와
농축 황산의 반응;
(m) 하기 화학식 (M)의 화합물
(M)과
트라이플루오로아세트산의 반응;
(n) 염기의 존재 하에서
하기 화학식 (N)의 화합물
(N)과
메탄설폰일 클로라이드의 반응;
(o) 염기의 존재 하에서
하기 화학식 (N)의 화합물
(N)과
아세트산 무수물 또는 아세틸 클로라이드의 반응;
(p) 염기의 존재 하에서
하기 화학식 (N)의 화합물
(N)과
메틸 카보노클로리데이트의 반응;
(q) 염기의 존재 하에서
하기 화학식 (N)의 화합물
(N)과
2-브로모에탄올의 반응;
(r) 산의 존재 하에서
하기 화학식 (N)의 화합물
(N)과
메틸 카밤이미도티오에이트의 반응;
(s) 염기의 존재 하에서
하기 화학식 (P)의 화합물
(P)와
의 반응; 또는
(t) 하기 화학식 (Q)의 화합물
(Q)와
테트라부틸암모늄 플루오라이드의 반응;
상기 식에서,
R1 내지 R6, W1 내지 W3, X, A, x 및 y는 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고; X2는 클로로, 브로모, 요오도 또는 4-메틸벤젠설폰에이트이고; L1은 C1 - 6알킬이고; L2는 C1 - 6알킬이고; L3은 클로로 또는 -OSO2CH3이고; L7은 -CxH2x이고; L8은 수소 또는 C1 - 6알킬이거나; 또는 L7 및 L8은, 이들이 부착되는 질소와 함께,
를 형성하고; L11은 -CxH2x- 또는 -CxH2x-설폰일이고; L12는 수소 또는 C1- 6알킬이거나; 또는 L11 및 L12는, 이들이 부착되는 질소와 함께,
를 형성하고; L14는
이고; L15는 C1- 6알콕시카본일-CxH2x- 또는 C1- 6알킬설폰일-CxH2x-이다.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물. - 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
- 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 화합물. - 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 11 항에 따른 제조 방법에 따라 제조된 화합물. - 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 효과량을 투여하는 것을 포함하는, 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 또는 예방 방법.
- 본원에 전술한 바와 같은 발명.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNPCT/CN2013/075594 | 2013-05-14 | ||
| CN01375594 | 2013-05-14 | ||
| PCT/EP2014/059699 WO2014184163A1 (en) | 2013-05-14 | 2014-05-13 | Aza-oxo-indoles for the treatment and prophylaxis of respiratory syncytial virus infection |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20160007629A true KR20160007629A (ko) | 2016-01-20 |
Family
ID=57123087
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020157035224A KR20160007629A (ko) | 2013-05-14 | 2014-05-13 | 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 아자-옥소-인돌 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20160007629A (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20170066577A (ko) * | 2014-10-07 | 2017-06-14 | 리바이럴 리미티드 | 호흡기 세포 융합 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 스피로-인돌린 |
-
2014
- 2014-05-13 KR KR1020157035224A patent/KR20160007629A/ko not_active Application Discontinuation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20170066577A (ko) * | 2014-10-07 | 2017-06-14 | 리바이럴 리미티드 | 호흡기 세포 융합 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 스피로-인돌린 |
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|---|---|---|---|
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