RU2240826C2 - Ингибитор экспрессии интегрина - Google Patents

Ингибитор экспрессии интегрина Download PDF

Info

Publication number
RU2240826C2
RU2240826C2 RU2002123580/15A RU2002123580A RU2240826C2 RU 2240826 C2 RU2240826 C2 RU 2240826C2 RU 2002123580/15 A RU2002123580/15 A RU 2002123580/15A RU 2002123580 A RU2002123580 A RU 2002123580A RU 2240826 C2 RU2240826 C2 RU 2240826C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
mmol
added
nmr
ppm
Prior art date
Application number
RU2002123580/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002123580A (ru
Inventor
Тосиаки ВАКАБАЯСИ (JP)
Тосиаки ВАКАБАЯСИ
Ясухиро ФУНАХАСИ (JP)
Ясухиро ФУНАХАСИ
Наоко ХАТА (JP)
Наоко ХАТА
Таро СЕМБА (JP)
Таро СЕМБА
Юдзи ЯМАМОТО (JP)
Юдзи ЯМАМОТО
Тору ХАНЕДА (JP)
Тору ХАНЕДА
Такаси ОВА (JP)
Такаси ОВА
Акихико ЦУРУОКА (JP)
Акихико ЦУРУОКА
Дзунити КАМАТА (JP)
Дзунити КАМАТА
Тадаси ОКАБЕ (JP)
Тадаси ОКАБЕ
Кейко ТАКАХАСИ (JP)
Кейко ТАКАХАСИ
Казумаса НАРА (JP)
Казумаса НАРА
Синити ХАМАОКА (JP)
Синити ХАМАОКА
Норихиро УЕДА (JP)
Норихиро УЕДА
Original Assignee
Эйсай Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эйсай Ко., Лтд. filed Critical Эйсай Ко., Лтд.
Publication of RU2002123580A publication Critical patent/RU2002123580A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2240826C2 publication Critical patent/RU2240826C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Breeding Of Plants And Reproduction By Means Of Culturing (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к химикофармацевтической промышленности и касается ингибитора экспрессии интегрина, включающего в качестве активного ингридиента соединение сульфонамида формул Ia, Ib, средства, содержащего ингибитор экспрессии интегрина формул Ia, Ib, для лечения артериосклероза, псориаза, остеопороза, ангиогенеза, ретинального ангиогенеза, диабетической ретинопатии, воспалительных заболеваний, а также способ профилактики, лечения или облегчения течения болезни, связанной с повышенной экспрессией интегрина. Ингибитор экспрессии интегрина обладает пониженной токсичностью, средство высокоэффективно и обладает повышенной биодоступностью. 4 с. и 15 з.п. ф-лы, 4 ил.
Figure 00000001

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к ингибитору экспрессии интегрина, в частности ингибитору экспрессии интегрина α2β1, α3β1, α5β1, α6β1, αvβ1, αvβ3 или αvβ5. Кроме того, оно относится к средству для ангиогенеза, противосвертывающему средству, противораковому средству, супрессору метастаза рака и средству для лечения ретинального ангиогенеза, диабетической ретинопатии, воспалительных заболеваний, артериосклероза, псориаза и остеопороза на основе ингибирующего действия в отношении экспрессии интегрина.
Предшествующий уровень техники
Интегрин структурно состоит из гетеродимера, два типа субъединиц которого, а именно интегрин α и интегрин β, связаны друг с другом нековалентной связью. Было обнаружено, по крайней мере, 16 типов α цепей и 8 типов β цепей. Целый ряд молекулярных групп, различающихся по специфике лиганда, образуется путем комбинации этих α и β цепей, и уже известно 22 типа интегринов. Интегрин функционирует как белок рецептора клеточной мембраны для адгезивной молекулы клетки животного, экспрессируется на клеточной мембране и участвует в адгезии между клеткой и внеклеточным матриксом (ЕСМ) или между клетками. Когда адгезивная молекула клетки соединяется с интегрином, начинает действовать система передачи сигнала в клетке и, как результат, приходит в действие не только клеточная адгезия, но и эволюция клеток, пролиферация клеток, апоптоз, дифференцировка, ориентация цитоскелета, миграция клеток, гистогенез, инфильтрация и метастаз рака, заживление раны, коагуляция крови и т.п. Известно, что среди этих интегринов интегрин α2β1, адгезивными молекулами которого являются коллаген и ламинин, участвует в агрегации тромбоцитов, инфильтрации и метастазе рака (HAYASHI Masao & MIYAMOTO Yasunori, PROTEIN, NUCLEIC ACID, ENZYME, Vol 44, pp.l30-135, (1999)) и ангиогенезе (Donald R. Senger et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 13612-13617, (1997)). Это привело к осознанию того, что исходя из этих признаков, пролиферация рака тесно связана с ангиогенезом. В последние годы в клинических исследованиях экспериментально было показано, что средство против ангиогенеза может ингибировать и в дальнейшем уменьшать пролиферативный рак и что никакой устойчивый рак не генерируется в модели трансплантата рака, и была установлена корреляция между ангиогенезом и обострениями многих солидных злокачественных образований, таких как рак молочной железы, рак предстательной железы, рак легкого и рак толстой (или ободочной) кишки (Т. Воеm et al. Nature, 390 (27) 404-407, (1997)). Кроме того, αvβ1, адгезивными молекулами которого являются фибронектин и витронектин, участвует в адгезии раковой клетки к субстрату, а αvβ3, адгезивными молекулами которого являются витронектин и тромбоспонгин, и αvβ5, адгезивной молекулой которого является витронектин, участвуют в ангиогенезе, метастазе рака и регенерации костной ткани (Shattil, S.J., Thromb. Haemost., 74, 149-155, (1995), Friedlander M, et al., Sceience, 270, 1500-1502, (1995)). Кроме того, известно, что α3β1, адгезивными молекулами которого являются фибронектин, коллаген, ламинин, ламинин 5 и т.п., α5β1, адгезивной молекулой которого является фибронектин, и α6β1, адгезивными молекулами которого являются ламинин и ламинин 5, участвуют в инфильтрации и метастазе рака (MATSUURA Nariaki et al., JAPAN CLINIC, Vol 53, рр.1643-1647, (1995), ОТА Ichiro et al., CLINICAL PATHOLOGY, Vol 45, 528-533, (1997)).
WO 9950249 раскрывает антагонист интенгрина αvβ3, однако нет никаких предположений относительно его ингибирующего действия на экспрессию интегрина αvβ3. В JP-A 7-165708 и JP-A 8-231505, раскрывается соединение сульфонамида, аналогичное соединению сульфонамида, используемому в настоящем изобретении; однако не имеется ни описания, ни упоминания относительно ингибирующего действия раскрытого в этих публикациях соединения сульфонамида на экспрессию интегрина. WO 9301182 раскрывает противоопухолевые средства, использующие ингибирующее действие на конкретную тирозинкиназу соединения, имеющего структуру индола. Эти средства представляют соединения индолилметилен-2-индолинона, которые отличаются от соединений настоящего изобретения. WO 964016 также раскрывает противоопухолевые средства, использующие ингибирующее действие в отношении конкретной тирозинкиназы соединения, имеющего структуру индола. Однако эти средства являются производными 2-индолинон-3-метилена, которые отличаются от соединений настоящего изобретения.
До сих пор были не известны средство против ангиогенеза, противораковое средство, супрессор метастаза рака, антикоагулянт и средство для лечения артериосклероза, псориаза, ретинального ангиогенеза, диабетической ретинопатии или воспалительных заболеваний на основе ингибирующего действия в отношении экспрессии интегрина.
Настоящее изобретение предлагает средство для лечения болезни, против которой ингибирующее действие в отношении экспрессии интегрина является эффективным. В частности, целью настоящего изобретения является разработка противоангиогенного средства, противоракового средства, супрессора метастаза рака, антикоагулянта и средства для лечения артериосклероза, псориаза, остеопороза, ретинального ангиогенеза, диабетической ретинопатиии или воспалительных заболеваний, которое включает в качестве активного компонента соединение, обладающее ингибирующим действием в отношении экспрессии интегрина. Другой целью настоящего изобретения является обеспечение ингибитора экспрессии интегрина, включающего соединение сульфонамида.
Раскрытие изобретения
Авторами изобретения были проведены серьезные исследования и в результате было установлено, что соединение сульфонамида, имеющее бициклический гетероцикл, обладает ингибирующим действием в отношении экспрессии интегрина. Таким образом, они создали настоящее изобретение.
В соответствии с этим настоящее изобретение относится к:
1. 1) средству для лечения артериосклероза, псориаза, рака, остеопороза, ретинального ангиогенеза, диабетической ретинопатии или воспалительных заболеваний, 2) антикоагулянту, 3) супрессору метастаза рака или 4) противоангиогенному средству на основе ингибирующего действия в отношении экспрессии интегрина.
2. 1) средству для лечения артериосклероза, псориаза, рака, остеопороза, ретинального ангиогенеза, диабетической ретинопатии или воспалительных заболеваний, 2) антикоагулянту, 3) супрессору метастаза рака или 4) противоангиогенному средству на основе ингибирующего действия в отношении экспрессии интегрина, как изложено в 1., где интегрин представляет интегрин α2, α3, α5, α6, αv, β1, β3, β4, β5, α2β1, α3β1, α5β1, α6β1, αvβ1, αvβ3 или αvβ5.
3. ингибитору экспрессии интегрина, содержащему в качестве активного компонента соединение сульфонамида, представленное формулой (I), его фармакологически приемлемую соль или их гидрат:
Figure 00000003
В формуле В представляет С6-С10 арильное кольцо или 6-10-членное гетероарильное кольцо, которое может иметь заместитель и в котором часть кольца может быть насыщенной; К представляет одинарную связь, -СН=СН- или - (CR4bR5b) b m - (где R4b и R5b являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет атом водорода или С1-С4 алкильную группу; и mb означает целое число 1 или 2); R1 представляет атом водорода или С1-С6 алкильную группу; Z представляет одинарную связь или -CO-NH-; R представляет С6-С10 арильное кольцо или 6-10-членное гетероарильное кольцо, которое может иметь заместитель и в котором часть кольца может быть насыщенной соответственно.
4. ингибитору экспрессии интегрина, содержащему в качестве активного компонента соединение сульфонамида, описанное в 3, его фармакологически приемлемую соль или их гидрат, где R представляет индол, хинолин или изохинолин.
5. ингибитору экспрессии интегрина, содержащему в качестве активного компонента соединение сульфонамида, представленное формулой (Ia), его фармакологически приемлемую соль или их гидрат:
Figure 00000004
В формуле кольцо Aa представляет моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, которое может иметь заместитель; кольцо Вa представляет необязательно замещенный 6-членный циклический ненасыщенный углеводород или ненасыщенный 6-членный гетероцикл, содержащий один атом азота в качестве гетероатома; кольцо Сa представляет необязательно замещенный 5-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома азота; R1a представляет атом водорода или С1-С6 алкильную группу; Wa представляет одинарную связь или -СН=СН-; Ya представляет атом углерода или атом азота; Za представляет -N(R2a)- (где R2a означает атом водорода или низшую алкильную группу) или атом азота соответственно.
6. ингибитору экспрессии интегрина, содержащему в качестве активного компонента соединение сульфонамида, описанное в 5, его фармакологически приемлемую соль или их гидрат, где Wa представляет одинарную связь.
7. ингибитору экспрессии интегрина, содержащему в качестве активного компонента соединение сульфонамида, представленное в 5, его фармакологически приемлемую соль или их гидрат, где Wa представляет одинарную связь; Za представляет -NH-; и Ya представляет атом углерода.
8. ингибитору экспрессии интегрина, содержащему в качестве активного компонента соединение сульфонамида, представленное в любом из пп.5, 6 и 7, его фармакологически приемлемую соль или их гидрат, где кольцо Вa представляет необязательно замещенный бензол или пиридин.
9. ингибитору экспрессии интегрина, содержащему в качестве активного компонента соединение сульфонамида, представленное в любом из пп.5-8, его фармакологически приемлемую соль или их гидрат, где кольцо Сa представляет необязательно замещенный пиррол.
10. ингибитору экспрессии интегрина, содержащему в качестве активного компонента соединение сульфонамида, представленное в 5, его фармакологически приемлемую соль или их гидрат, где кольцо Аa представляет бензол или пиридин, который может иметь заместитель; кольцо Вa представляет бензол, который может иметь заместитель, кольцо Сa представляет пиррол, который может иметь заместитель; Wa представляет одинарную связь; Za представляет -NH-.
11. ингибитору экспрессии интегрина, содержащему в качестве активного компонента сульфонамидсодержащее гетероциклическое соединение, представленное формулой (Ib), его фармакологически приемлемую соль или их гидрат:
Figure 00000005
В формуле Аb представляет атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, С1-С4 алкильную или алкокси группу, которая может быть замещена атомом галогена, циано группу, -(CO) b k NR2bR3b (где R2b и R3b являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый означает атом водорода или С1-С4 алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена; kb равно 0 или 1), С2-С4 алкенильную или алкинильную группу, которая может иметь заместитель, или фенильную или фенокси группу, которая может иметь заместитель, выбранный из нижеследующей группы А; Bb означает арильную группу или моноциклическую гетероарильную группу, которые могут иметь заместитель, выбранный из нижеследующей группы А, или нижеследующую формулу:
Figure 00000006
где кольцо Qb означает ароматическое кольцо, которое может иметь один или два атома азота; и кольцо Mb означает С5-С12 ненасыщенный моноцикл или гетероцикл, имеющий двойную связь, общую с кольцом Qb, кольцо может иметь от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, кольцо Оb и кольцо Мb могут иметь общий атом азота, и кольцо Qb и кольцо Мb могут иметь заместитель, выбранный из нижеследующей группы А); Кb означает одинарную связь или -(CR4bR5b)mb- (где R4b и R5b являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый означает атом водорода или С1-С4 алкильную группу; mb означает целое число 1 или 2); Тb, Wb, Хb и Yb являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый означает =C(Db)- (где Db представляет атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, С1-С4 алкильную или алкокси группу, которая может быть замещена атомом галогена, циано группу, -(CO) b n NR6bR7b (где R6b и R7b являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый означает атом водорода или С1-С4 алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена; nb равно 0 или 1) или С2-С4 алкенильную или алкинильную группу, которая может иметь заместитель соответственно) или атом азота; Ub и Vb являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый означает=C(Db)- (где Db имеет такое же значение, как указано выше), атом азота, -СН2-, атом кислорода или -СО-; Zb означает одинарную связь или -CO-NH-; R1b означает атом водорода или С1-С4 алкильную группу; и
Figure 00000007
означает одинарную или двойную связь.
Группа А: атом галогена, гидроксильная группа, С1-С4 алкильная или алкокси группа, которая может быть замещена атомом галогена, циано группа, -R8bR9bN (NH) b p - (где R8b и R9b являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый означает атом водорода или С1-С4 алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена; pb равно 0 или 1, или R8b и R9b могут образовать 5- или 6-членное кольцо вместе с атомом азота, с которым они связаны, и это кольцо может дополнительно содержать атом азота, атом кислорода или атом серы и, кроме того, может иметь заместитель), аминосульфонильная группа, которая может быть замещена моно- или ди-С1-С4 алкильной группой, С1-С8 ацильная группа, которая может иметь заместитель, С1-С4 алкил-S(О) b s -C1-C4 алкиленовая группа (где sb означает целое число 0, 1 или 2), фенилсульфониламино группа, которая может иметь С1-С4 алкил или заместитель, -(CO) b q NR10bR11b (где R10b и R11b являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый означает атом водорода, или С1-С4 алкильную группу, которая может быть замещена аминогруппой, которая может быть замещена атомом галогена или С1-С4 алкильной группой; и qb равно 0 или 1), или арильная группа или гетероарильная группа, которая может иметь заместитель).
12. ингибитору экспрессии интегрина, содержащему, в качестве активного компонента сульфонамидсодержащее гетероциклическое соединение, представленное в 11, его фармакологически приемлемую соль или их гидрат, где Ub и Vb представляют =C(Db)- (где Db имеет такое же значение, как указано выше) или атом азота.
13. ингибитору экспрессии интегрина, содержащему в качестве активного компонента сульфонамидсодержащее гетероциклическое соединение, представленное в 11 или 12, его фармакологически приемлемую соль или их гидрат, где Zb представляет одинарную связь.
14. ингибитору экспрессии интегрина, содержащему в качестве активного компонента сульфонамидсодержащее гетероциклическое соединение, представленное в любом из 11-13, его фармакологически приемлемую соль или их гидрат, где, по крайней мере, один из Тb, Ub, Vb, Wb, Xb и Yb представляет атом азота.
15. ингибитору экспрессии интегрина, содержащему в качестве активного компонента сульфонамидсодержащее гетероциклическое соединение, представленное в любом из 11-14, его фармакологически приемлемую соль или их гидрат, где Аb представляет атом галогена, С1-С4 алкильную группу или алкокси группу, которая может быть замещена атомом галогена, циано группу, -(CO) b r NR12bR13b (где R12b и R13b являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет атом водорода или С1-С4 алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена; и rb равно 0 или 1) или С2-С4 алкенильную или алкинильную группу, которая может иметь заместитель.
16. ингибитору экспрессии интегрина, содержащему в качестве активного компонента сульфонамидсодержащее гетероциклическое соединение, представленное в любом из 11-15, его фармакологически приемлемую соль или их гидрат, где только один из Тb, Ub, Vb, Wb, Xb и Yb представляет атом азота.
17. ингибитору экспрессии интегрина, содержащему в качестве активного компонента сульфонамидсодержащее гетероциклическое соединение, представленное в любом из 11-16, его фармакологически приемлемую соль или их гидрат, где только один из Тb, Wb и Yb представляет атом азота.
18. ингибитору экспрессии интегрина, содержащему в качестве активного компонента соединение сульфонамида, представленное в любом из 5-17, его фармакологически приемлемую соль или их гидрат, где интегрин представляет α2, α3, α5, α6, αv, β1, β3, β4 или β5 интегрин.
19. ингибитору экспрессии интегрина, содержащему в качестве активного компонента соединение сульфонамида, представленное в любом из 5-17, его фармакологически приемлемую соль или их гидрат, где интегрин представляет α2β1, α3β1, α5β1, α6β1, αvβ1, αvβ3 или αvβ5 интегрин.
20. 1) средству для лечения артериосклероза, псориаза, рака, ретинального ангиогенеза, диабетической ретинопатии или воспалительных заболеваний, 2) антикоагулянту, 3) супрессору метастаза рака или 4) противоангиогенному средству на основе ингибирующего действия в отношении экспрессии интегрина, которое содержит в качестве активного компонента соединение сульфонамида, представленное в любом из 5-17, его фармакологически приемлемую соль или их гидрат.
21. 1) средству для лечения артериосклероза, псориаза или остеопороза или 2) антикоагулянту на основе ингибирующего действия в отношении экспрессии интегрина, которое содержит в качестве активного компонента, соединение сульфонамида, представленное в любом из 5-17, его фармакологически приемлемую соль или их гидрат.
Настоящее изобретение предлагает способ профилактики, лечения или облегчения течения болезни, при которой эффективно ингибирование экспрессии интегрина, путем введения пациенту фармакологически эффективной дозы соединения, представленного любой из формул (I), (Ia) и (Ib), его фармакологически приемлемой соли или их гидрата.
Кроме того, настоящее изобретение предлагает применение соединения, представленного любой из формул (I), (Ia) и (Ib), его фармакологически приемлемой соли или их гидрата для получения средства для профилактики, лечения или облегчения течения болезни, при которой эффективно ингибирование экспрессии интегрина.
В настоящем изобретении болезни, при которых эффективно ингибирование экспресии интегрина, включают артериосклероз, псориаз, рак, остеопороз, ретинальный ангиогенез, диабетическую ретинопатию и воспалительные заболевания.
Кроме того, в настоящем изобретении средство для профилактики, лечения или облегчения течения болезни, при которой эффективно ингибирование экспрессии интегрина, включает средство для лечения артериосклероза, псориаза, рака, остеопороза, ретинального ангиогенеза, диабетической ретинопатии или воспалительных заболеваний, антикоагулянт, супрессор метастаза рака и средство против ангиогенеза.
В дальнейшем настоящее изобретение будет рассмотрено более детально.
Для В и R С6-С10 арильное кольцо или 6-10-членное гетероарильное кольцо, которое может иметь заместитель и в котором часть циклической структуры может быть насыщенной, означает ароматическую углеводородную группу, имеющую от 6 до 10 углеродных атомов, или 6-10-членный ароматический гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома, по крайней мере, один атом, выбранный из атомов азота, кислорода и серы, и может иметь один или несколько заместителей в кольце и часть указанного кольца может быть насыщенной. Конкретные примеры их включают бензол, пиридин, пиримидин, пиразин, пиридазин, нафталин, хинолин, изохинолин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, индол, изоиндол, индолизин, индазол, бензофуран, бензотиофен, бензоксазол, бензимидазол, бензопиразол, бензотиазол, 4,5,6,7-тетрагидроиндол, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 2,3-дигидробензофуран, индан, тетралон, индолин, изоиндолин, хроман и тетралин. Вышеупомянутое ароматическое кольцо может иметь от 1 до 3 заместителей. В случае когда присутствует несколько заместителей, эти заместители могут быть одинаковыми или различными. Примеры заместителя могут включать аминогруппу, которая может быть замещена низшей алкильной группой или низшей циклоалкильной группой, низшую алкильную группу, низшую алкокси группу, гидроксильную группу, нитро группу, меркапто группу, циано группу, низшую алкилтио группу, группу галогена, группу, представленную формулой -аa-ba (где аa означает одинарную связь, -(CH2) a k -, -O-(CH2) a k -, -S-(CH2) a k - или -N(R3a)-(CH2) a k -(где ka означает целое число от 1 до 5; и R3a означает атом водорода или низшую алкильную группу); и ba означает -СН2-da (где da означает аминогруппу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, атом галогена, гидроксильную группу, низшую алкилтио группу, циано группу или низшую алкокси группу)), группу, представленную формулой -аa-еa-fa (где аa имеет такое же значение, как указано выше; еa означает -S(O)- или -S(O)2-; и fa означает аминогруппу, которая может быть замещена низшей алкильной группой или низшей алкокси группой, низшую алкильную группу, трифторметильную группу, -(СН2) a m -ba или -N(R4a)-(CH2) a m -ba (где ba имеет такое же значение, как указано выше; R4a означает атом водорода или низшую алкильную группу; и ma означает целое число от 1 до 5)), группу, представленную формулой -aa-qa-ha (где аa имеет такое же значение, как указано выше; ga означает -С(О)- или -С(S)-; и ha означает аминогруппу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, гидроксильную группу, низшую алкильную группу, низшую алкокси группу, -(СH2) a n -ba или -N(R5a)-(СН2) a n -ba (где ba имеет такое же значение, как указано выше; R5a означает атом водорода или низшую алкильную группу; и na означает целое число от 1 до 5)), группу, представленную формулой -aa-N(R6a)-ga-ia (где аa и ga имеют такие же значения, как указано выше; R6a означает атом водорода или низшую алкильную группу; ia означает атом водорода, низшую алкокси группу или fa (fa имеет такое же значение, как указано выше)), группу, представленную формулой -аa-N(R7a)-еa-fa (где аa, еa и fa имеют такие же значения, как указано выше; R7a означает атом водорода или низшую алкильную группу), формулу -(СН2) a p -ja-(СН2) a q -ba (где ja означает атом кислорода или атом серы; ba имеет такое же значение, как указано выше; и рa и qa являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый означает целое число от 1 до 5), формулу -(СH2) a u -Аra (где Аra означает фенильную группу или гетероарильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, низшей алкокси группой или атомом галогена; и ua означает 0 или целое число от 1 до 5), формулу -CONH-(CH2) a u -Ara (где Аra и ua имеют такие же значения, как указано выше) или группу, представленную формулой -SO2-(CH2) a u -Ara (где Ara и ua имеют такие же значения, как указано выше).
Соединения, представленные формулой (I), в которой R представляет индол, хинолин или изохинолин, являются предпочтительными.
В формуле (Ia), "моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, которое может иметь заместитель", представленное кольцом Аa, представляет ароматический углеводород или ароматический гетероцикл, содержащий, по крайней мере, один атом, выбранный из атомов азота, кислорода и серы, на кольце которого могут находиться от 1 до 3 заместителей. Примеры основных ароматических колец, представляющих кольцо Аa, включают пиррол, пиразол, имидазол, тиофен, фуран, тиазол, оксазол, бензол, пиридин, пиримидин, пиразин, пиридазин, нафталин, хинолин, изохинолин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, индол, изоиндол, индолизин, индаэол, бензофуран, бензотиофен, бензоксазол, бензимидазол, бензопиразол и бензотиазол. Вышеупомянутое ароматическое кольцо может иметь от 1 до 3 заместителей. Когда присутствует несколько заместителей, эти заместители могут быть одинаковыми или различными. Примеры заместителей могут включать аминогруппу, которая может быть замещена низшей алкильной группой или низшей циклоалкильной группой, низшую алкильную группу, низшую алкокси группу, гидроксильную группу, нитро группу, меркапто группу, циано группу, низшую алкилтио группу, группу галогена, группу, представленную формулой -аa-ba (где аa означает одинарную связь, -(CH2) a k -, -O-(CH2) a k -, -S-(CH2) a k - или -N(R3a)-(CH2) a k -; ka означает целое число от 1 до 5; R3a означает атом водорода или низшую алкильную группу; и ba представляет -СH2-da (где da означает аминогруппу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, атом галогена, гидроксильную группу, низшую алкилтио группу, циано группу или низшую алкокси группу)), группу, представленную формулой -аa-еa-fa (где аa имеет такое же значение, как указано выше; еa означает -S(O)- или -S(O)2-; fa означает аминогруппу, которая может быть замещена низшей алкильной группой или низшей алкокси группой, низшую алкильную группу, трифторметильную группу, -(СН2) a m -ba или -N(R4a)-(СH2) a m -ba (где ba имеет такое же значение, как указано выше; R4a означает атом водорода или низшую алкильную группу; и ma означает целое число от 1 до 5)), группу, представленную формулой -аa-ga-ha (где аa имеет такое же значение, как указано выше; ga означает -С(О)- или -C(S)-; ha означает аминогруппу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, гидроксильную группу, низшую алкильную группу, низшую алкокси группу, -(СН2) a n -ba или -N(R5a)-(СH2) a n -ba (где ba имеет такое же значение, как указано выше; R5a обозначает атом водорода или низшую алкильную группу; и na означает целое число от 1 до 5)), группу, представленную формулой -aa-N(R6a)-ga-ia (где аa и ga имеют такие же значения, как указано выше; R6a означает атом водорода или низшую алкильную группу; и ia означает атом водорода, низшую алкокси группу или fa (fa имеет такое же значение, как указано выше)), группу, представленную формулой -aa-N(R7a)-еa-fa (где аa, еa и fa имеют такие же значения, как указано выше; и R7a означает атом водорода или низшую алкильную группу), формулу -(CH2) a p -ja-(CH2) a q -ba (где ja означает атом кислорода или атом серы; ba имеет такое же значение, как указано выше; и рa и qa являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый означает целое число от 1 до 5), формулу -(СН2) a u -Ara (где Аra означает фенильную группу или гетероарильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, низшей алкокси группой или атомом галогена; ua означает 0 или целое число от 1 до 5), формулу -СОNН-(СH2) a u -Аra (где Аra и ua имеют такие же значения, как указано выше) или группу, представленную формулой -SO2-(СH2) a u -Аra (где Аra и ua имеют такие же значения, как указано выше).
В вышеупомянутых примерах заместителя, когда аминогруппа замещена двумя алкильными группами, эти алкильные группы могут быть связаны вместе с образованием 5-6-членного кольца. Кроме того, в том случае, когда кольцо Аa представляет азотсодержащий гетероцикл, имеющий гидроксильную группу или меркапто группу, кольцо Аa может иметь вышеуказанные заместители в виде оксо группы или тио группы вследствие возможности образования резонансных структур.
"6-членный циклический ненасыщенный углеводород или ненасыщенный шестичленный гетероцикл, который содержит один атом азота в качестве гетероатома, который может иметь заместитель", представленный кольцом Вa, представляет бензол или пиридин, часть которого может быть гидрирована и может иметь один или два заместителя в кольце. В том случае когда присутствуют два заместителя, эти заместители могут быть одинаковыми или различными.
"Пятичленный гетероцикл, который может иметь заместитель и содержит один или два атома азота", представленный кольцом Сa, представляет пиррол, пиразол или имидазол, часть которого может быть гидрирована и может иметь один или два заместителя в кольце. В том случае когда присутствуют два заместителя, эти заместители могут быть одинаковыми или различными.
Примеры заместителей, которые могут иметь кольцо Вa и кольцо Ca, могут включать группу галогена, циано группу, низшую алкильную группу, низшую алкокси группу, гидроксильную группу, оксо группу, группу формулы -С(О)-ra (где ra означает атом водорода, аминогруппу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, низшую алкильную группу, низшую алкокси группу или гидроксильную группу), аминогруппу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, и трифторметильную группу.
Примеры низшей алкильной группы в определении заместителя, который могут иметь R1a, R2a, и кольца Аa, Вa и Сa в вышеупомянутой формуле (Ia), означают прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, например метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную (амильную группу), изопентильную группу, неопентильную группу, трет-пентильную, 1-метилбутильную, 2-метилбутильную, 1,2-диметилпропильную группу, н-гексильную группу, изогексильную группу, 1-метилпентильную группу, 2-метилпентильную группу, 3-метилпентильную группу, 1,1-диметилбутильную группу, 1,2-диметилбутильную группу, 2,2-диметилбутильную группу, 1,3-диметилбутильную группу, 2,3-диметилбутильную, 3,3-диметилбутильную группу, 1-этилбутильную группу, 2-этилбутильную группу, 1,1,2-триметилпропильную, 1,2,2-триметилпропильную группу, 1-этил-1-метилпропильную группу и 1-этил-2-метилпропильную. В качестве предпочтительных групп среди вышеуказанных групп могут быть предложены метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа и изобутильная группа. Среди этих предпочтительных групп наиболее предпочтительны метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа и изопропильная группа.
Примеры низшей циклоалкильной группы в определении заместителя, который может иметь кольцо Аа, включают циклопропильную группу, циклопентильную группу и циклогексильную группу.
Низшая алкокси группа в определении заместителя, который могут иметь кольцо Аa, кольцо Вa и кольцо Сa, означает низшие алкокси группы, полученные из вышеупомянутых низших алкильных групп, такие как метокси группа, этокси группа, н-пропокси группа, изопропокси группа, н-бутокси группа, изобутокси группа и трет-бутокси группа. Среди вышеперечисленных групп, метокси группа и этокси группа могут быть представлены в качестве наиболее предпочтительных примеров. Кроме того, примеры атома галогена включают атом фтора, атом хлора и атом брома.
Среди этих заместителей особенно предпочтительные примеры включают 1) N-(3-циано-4-метил-1Н-индол-7-ил)-3-цианобензолсульфонамид; 2) N-(3-циано-4-метил-1Н-индол-7-ил)-6-хлор-3-пиридинсульфонамид; 3) N-(3-бром-5-метил-1Н-индол-7-ил)-4-сульфамоилбензолсульфонамид; 4) N-(5-бром-3-хлор-1Н-индол-7-ил)-6-амино-3-пиридинсульфонамид; 5) N-(3-бром-5-метил-1Н-индол-7-ил)-3-цианобензолсульфонамид; 6) N-(4-бром-1Н-индол-7-ил)-4-цианобензолсульфонамид; 7) N-(4-хлор-1Н-индол-7-ил)-6-амино-3-пиридинсульфонамид; 8) N-(3-бром-4-хлор-1Н-индол-7-ил)-6-амино-З-пиридинсульфонамид; 9) N-(3-бром-5-метил-1Н-индол-7-ил)-5-циано-2-тиофенсульфонамид; 10) N-(4-бром-3-хлор-1Н-индол-7-ил)-2-амино-5-пиримидинсульфонамид; 11) N-(3-хлор-1Н-индол-7-ил)-4-сульфамоилбензолсульфонамид.
Имеет место случай, когда производное сульфонамида, представленное вышеупомянутой формулой (Ia), образует соль в сочетании с кислотой или основанием. Настоящее изобретение также предлагает соли соединения (Ia). Примеры соли кислоты включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид и сульфат, и соли органических кислот, таких как уксусная кислота, молочная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, метансульфокислота и п-толуолсульфокислота. Примеры соли основания могут включать неорганические соли, такие как соли натрия, соли калия и соли кальция, и соли органических оснований, таких как триэтиламин, аргинин и лизин.
В настоящем изобретении термин "ароматическое кольцо, которое может иметь один или два атома азота", представленное кольцом Qb, означает ароматический углеводород или 6-членный ароматический гетероцикл, имеющий один или два атома азота. Примеры основных ароматических колец, представленных кольцом Qb, включают бензол, пиридин, пиримидин, пиразин и пиридазин. Кроме того, кольцо М, представленное термином "означает С5-С12 ненасыщенный моноцикл или полицикл, который может иметь от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы", означает моноцикл или полицикл, имеющий двойную связь вместе с кольцом Qb, и, в частности, означает ароматические углеводороды, такие как бензол и нафталин, ненасыщенные углеводороды, такие как циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклооктен, циклопентадиен, циклогептадиен и циклооктадиен, и ненасыщенные гетероциклы, такие как тетрагидропиридин, пиррол, фуран, тиофен, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, пиразол, имидазол, триазол, пиридин, пиримидин, пиразин, пиридазин, триазин, индол, изоиндол, хинолин, изохинолин, индазолиэин, нафтиридин, бензофуран, бенэопиран, бензотиофен, бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, пирролопиридин, пиридопиримидин и имидазопиридин. Кроме того, термин "кольцо Qb обладает одним атомом азота вместе с кольцом Мb" означает тот случай, когда атом азота присутствует в положении, где оба кольца конденсированы. Примеры циклической структуры, образованной таким образом, включают индазолизин, имидазо[1,2-а]пиридин, имидазо[1,5-а]пиридин и пиразоло[1,5-а] пиримидин.
В настоящем изобретении С1-С4 алкильная группа в R1b, R4b и R5b или в выражении "С1-С4 алкильная группа, которая может быть замещена атомом галогена" в Аb, Db, R1b, R2b, R3b, R6b, R7b, R8b, R9b, R10b, R11b, R12b, R13b, R14b, R15b, G1b, G2b и группе А означает прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов. Могут предлагаться, например, метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа и трет-бутильная группа. Термин "может быть замещена атомом галогена" означает, что алкильная группа может быть замещена атомом галогена, выбранным из атома фтора, атома хлора, атома брома и атома йода. Например, могут предлагаться монофторметильная, монохлорметильная группа, дифторметильная группа, трифторметильная группа, 1- или 2-монофторметильная группа, 1- или 2-монохлорэтильная группа, 1- или 2-монобромэтильная группа, 1,2-дифторэтильная группа, 1,2-дихлорэтильная группа, 1,1,2,2,2-пентафторэтильная группа и 3,3,3-трифторпропильная группа. Предпочтительные примеры среди вышеперечисленных групп включают монофторметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, 1- или 2-монофторэтильную группу, 1,2-дифторэтильную группу и 1,1,2,2,2-пентафторэтильную группу.
В настоящем изобретении С1-С4 алкокси группа в термине "С1-С4 алкокси группа, которая может быть замещена атомом галогена" в Aa, Db и группе А означает прямую или разветвленную алкокси группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов. Могут предлагаться, например, метокси группа, этокси группа, п-пропилокси группа, изопропилокси группа, н-бутилокси группа, иэобутилокси группа, втор-бутилокси группа и трет-бутилокси группа. Термин "может быть замещена атомом галогена" означает, что алкокси группа может быть замещена атомом галогена, выбранным из атома фтора, атома хлора, атома брома и атома иода. Могут предлагаться, например, монофторметокси группа, дифторметокси группа, трифторметокси группа, 1- или 2-монофторэтокси группа, 1- или 2-монохлорэтокси группа, 1-или 2-монобромэтокси группа, 1,2-дифторэтокси группа, 1,1,2,2,2-пентафторэтокси группа и 3,3,3-трифторпропилокси группа. Среди вышеперечисленных групп, предпочтительные примеры включают монофторметокси группу, дифторметокси группу, трифторметокси группу, 1- или 2-монофторэтокси группу, 1,2-дифторэтокси группу и 1,1,2,2,2-пентафторэтокси группу.
В настоящем изобретении С2-С4 алкенильная или алкинильная группа, представленная в Аb и Db, означает алкенильную или алкинильную группу, имеющую от 2 до 4 углеродных атомов. Могут предлагаться, например, винильная группа, аллильная группа, 2 или 3-бутенильная, 1,3-бутадиенильная группа, этинильная группа, 2-пропинильная группа, 2-метилэтинильная группа и 2- или 3-бутинильная группа.
В настоящем изобретении арильная группа, появляющаяся в Вb и группе А, означает ароматический углеводород, и иллюстративными примерами ее могут быть фенильная группа и нафтильная группа. Кроме того, гетероарильная группа означает моноцикл или полицикл, имеющий один или два или больше атомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Например, могут предлагаться пирролильная группа, имидазолильная группа, пиразолильная группа, триазолильная группа, фурильная группа, тиенильная группа, оксазолильная группа, изоксазолильная группа, тиазолильная группа, изотиазолильная группа, тиадиазолильная группа, пиридильная группа, пиримидильная группа, пиразильная группа, индолильная группа, индолизинильная группа, бензоимидазолильная группа, бензотиазолильная группа, бензоксазолильная группа, хинолинильная группа, изохинолинильная группа, хиназолильная группа и фталазинильная группа.
В настоящем изобретении термин "R8b и R9b могут образовать 5- или 6-членное кольцо вместе с атомом азота, с которым они связаны, и кольцо может дополнительно содержать атом азота, атом кислорода или атом серы" в определении R8b и R9b означает, что R8b и R9b образуют пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, морфолино группу, тиоморфолино группу, пиперазинильную группу и т.д. вместе с атомом азота, с которым они связаны.
В настоящем изобретении в терминах аминосульфонильная группа, которая может быть замещена моно- или ди-С1-С4 алкильной группой, С1-С4 алкил-S(O) b s -C1-C4-aлкилeнoвaя группа, или фенилсульфониламино группа, которая может иметь С1-С4 алкильную группу или заместитель, и С1-С4 алкильная группа, которая может быть замещена С1-С4 алкильной группой, в определении группы А имеется в виду такая же алкильная группа, как упомянуто выше, а примеры алкиленовой группы могут включать метиленовую группу, этиленовую группу, пропиленовую группу, бутиленовую группу, метилметиленовую группу, 1- или 2-метилэтиленовую группу, 1-, 2- или 3-метилпропиленовую группу и диметилметиленовую группу.
Кроме того, С1-С8 алканоильная группа означает, например, формильную группу, ацетильную группу, пропионильную группу, бутирильную группу, изобутирильную группу, валерильную группу и бензоильную группу.
Защитная группа в термине "аминогруппа, которая может иметь защитную группу", появляющаяся в Jb настоящего изобретения, может представлять любую группу, которая известна как защитная группа в обычном органическом синтезе, и нет особого ограничения в отношении использования конкретной защитной группы. Могут предлагаться, например, бензилоксикарбонильная группа, т-бутоксикарбонильная группа, формильная группа, ацетильная группа, хлорацетильная группа, 2,2,2-трихлорэтильная группа, бензилиденовая группа, бензгидрильная группа и тритильная группа. Кроме того, защитная группа для карбокси группы, которая может иметь защитную группу, и защитная группа карбокси группы в R16b может быть любой группой, которая известна как защитная группа в обычном органическом синтезе и не существует конкретного ограничения в отношении использования защитной группы. Могут предлагаться, например, метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, т-бутильная группа, метоксиметильная группа, 2,2,2-трихлорэтильная группа, пивалоилоксиметильная группа и бензильная группа.
В настоящем изобретении заместитель в термине "может иметь заместитель" подразумевает вышеупомянутый атом галогена, С1-С4 алкильную группу или алкокси группу, которые могут быть замещены атомом галогена, гидроксильную группу, гидрокси С1-С4 алкильную группу, аминогруппу, которая может быть замещена моно- или ди-С1-С4 алкильной группой, С2-С4 алкенильную или алкинильную группу, циано группу, С1-С8 ацильную группу, аминосульфонильную группу, которая может быть замещена моно-или ди-С1-С4 алкильной группой, карбокси группу, С1-С4 алкоксикарбонильную группу и карбамоильную группу, которые могут быть замещены моно- или ди-С1-С4 алкильной группой.
Сульфонамидсодержащее гетероциклическое соединение, представленное вышеупомянутой формулой (Ib), иногда образует соль в сочетании с кислотой или основанием. Кроме того, настоящее изобретение включает соли соединения (Ib). Примеры соли кислоты включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид и сульфат, и соли органических кислот, таких как уксусная кислота, молочная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, метансульфокислота и п-толуолсульфокислота. Кроме того, в качестве соли основания могут быть представлены неорганические соли, такие как соли натрия, соли калия и соли кальция, и соли органических оснований, таких как триэтиламин, аргинин и лизин.
Кроме того, само собой разумеется, что настоящее изобретение охватывает также гидраты этих соединений, оптические изомеры, если эти изомеры существуют. Кроме того, настоящее изобретение включает соединения, проявляющие действие против ангиогенеза, и соединения, получаемые из настоящего соединения вследствие метаболизма in vivo, а именно окисления, восстановления, гидролиза и конъюгации. Помимо этого настоящее изобретение дополнительно включает соединения, продуцирующие соединение настоящего изобретения вследствие метаболизма in vivo, такого как окисление, восстановление и гидролиз.
Соединение (Ia) в соответствии с настоящим изобретением можно получить различными способами. Например, некоторые из этих способов конкретно раскрыты в публикациях JP-A 7-165708 и JP-A 8-231505.
Как упоминалось выше, соединение (Ia) настоящего изобретения можно получить, используя различные способы. Среди этих способов типичными являются следующие.
1) Вышеуказанное соединение можно получить взаимодействием сульфоновой кислоты, представленной формулой (IIa):
Figure 00000008
(где кольцо Aaa представляет моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, которое может иметь защищенный или незащищенный заместитель; и Wa имеет такое же значение, как указано выше) или ее реакционноспособного производного с соединением, представленным формулой (IIIa):
Figure 00000009
где кольцо Ваa представляет 6-членный ненасыщенный углеводород или ненасыщенный 6-членный гетероцикл, который содержит один атом азота в качестве гетероатома, который может иметь защищенный или незащищенный заместитель; кольцо Саa представляет 5-членное кольцо, которое может иметь защищенный или незащищенный заместитель и содержит один или два атома азота; и Xa, Ya и Za имеют такие же значения, как указано выше.
Примеры реакционноспособного производного сульфоновой кислоты (IIa) могут включать обычно используемые реакционноспособные производные, такие как сульфонилгалогениды, ангидриды сульфоновых кислот и N-сульфонилимидазолиды. Особенно предпочтительными примерами являются сульфонилгалогениды. Хотя не предполагается никакого конкретного ограничения в отношении используемого в реакции растворителя, желательно использовать растворитель, который растворяет исходные вещества и который не реагирует с легкостью с этими исходными веществами. Например, могут быть использованы пиридин, тетрагидрофуран, диоксан, бензол, этиловый эфир, дихлорметан и диметилформамид или смешанный растворитель, использующий два или несколько растворителей, выбранных из вышеуказанных растворителей. Кроме того, в реакции, в том случае когда по мере протекания реакции появляется свободная кислота, как показано в случае использования сульфонилгалогенида, реакцию предпочтительно проводят в присутствии надлежащего восстановителя. Поэтому использование основного растворителя, такого как пиридин, особенно предпочтительно. В том случае когда используют нейтральный растворитель, возможно добавление основного вещества, такого как карбонат щелочного металла или органический третичный амин. Само собой разумеется, что пригодные к использованию в этой реакции растворители не ограничиваются иллюстрируемыми примерами растворителей. Хотя реакция, как правило, протекает при комнатной температуре, по мере необходимости исходные вещества могут подвергаться охлаждению или нагреванию. Время реакции обычно находится в диапазоне от 10 минут до 20 часов и, как правило, выбирается в зависимости от типа исходного вещества и температуры реакции.
В том случае когда в полученном продукте аминогруппа или гидроксильная группа оказывается защищенной, производное сульфонамида или сульфонатное производное (Ia), имеющее свободную гидроксильную группу или аминогруппу, можно получить, используя, если это требуется, обычный способ снятия защиты, такой как обработка кислотой, щелочная обработка и каталитическое восстановление.
2) Вышеуказанное соединение можно получить взаимодействием соединения, представленного формулой (IVa):
Figure 00000010
(где кольцо Aaa, кольцо Ваa, Wa, Xa и Za имеют такие же значения, как указано выше) с галогенирующим средством. В качестве галогенирующего средства могут предлагаться N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид, 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, N-бромацетамид, хлор и бром. Хотя не предполагается никакого конкретного ограничения в отношении используемого в реакции растворителя, обычно используют соединение алкилхлорида, такое как дихлорметан, хлороформ и четыреххлористый углерод, или ароматический хлорид, такой как хлорбензол и дихлорбензол, можно также использовать водорастворимый растворитель, такой как диметилформамид, диоксан, пиридин и ацетонитрил. Хотя температура реакции различается в зависимости от типов используемых галогенирующих средств и субстрата, обычно реакцию проводят при температуре в диапазоне от -50 до 100°С.
В том случае когда в полученном продукте аминогруппа или гидроксильная группа оказывается защищенной, производное сульфонамида или сульфонатное производное (Ia), имеющее свободную гидроксильную группу или аминогруппу, можно получить, используя при необходимости обычный способ снятия защиты, такой как обработка кислотой, щелочная обработка и каталитическое восстановление.
3) Вышеуказанное соединение можно получить взаимодействием соединения, представленного формулой (Va):
Figure 00000011
(где кольцо Ааa, кольцо Ваa, Wa, Xa и Za имеют такие же значения, как указано выше, и Еa представляет заместитель, превращаемый в цианогруппу дегидратацией) с дегидратирующим агентом. В качестве заместителя, превращаемого в цианогруппу дегидратацией, могут быть использованы (гидроксиимино) метильная группа и карбамоильная группа.
Кроме того, можно сначала из альдегида или карбоновой кислоты, используемых в качестве исходного вещества, синтезировать оксид или амид кислоты, и затем, не выделяя, подвергнуть их взаимодействию с дегидратирующим агентом. В качестве примеров дегидратирующего агента могут быть представлены дегидратирующие средства, используемые в обычном способе синтеза нитрила, например ангидрид уксусной кислоты, тионилхлорид, оксихлорид фосфора (III), диоксид селена и 1,3-дициклогексилкарбодиимид. Хотя нет никакого конкретного ограничения в отношении растворителя, подлежащего использованию в данной реакции, желательны те растворители, которые не взаимодействуют с легкостью с этими веществами, например пиридин, этиловый эфир, бензол, диметилформамид, четыреххлористый углерод, ацетонитрил и тетрагидрофуран, или можно использовать смешанный растворитель из двух или нескольких растворителей, выбранных из вышеуказанных растворителей. Хотя температура реакции различается в зависимости от типов дегидратирующего средства и субстрата, обычно реакцию проводят при температуре от -50°С до 150°С.
В том случае когда в полученном продукте аминогруппа или гидроксильная группа оказывается защищенной, производное сульфонамида или сульфонатное производное (Ia), имеющее свободную гидроксильную группу или аминогруппу, можно получить, используя при необходимости обычный способ снятия защиты, такой как кислотная обработка, щелочная обработка и каталитическое восстановление.
4) Вышеуказанное соединение можно получить взаимодействием соединения, представленного формулой (VIa):
Figure 00000012
(где кольцо Аba представляет моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, которое имеет заместитель, превращаемый в аминогруппу восстановлением, и, кроме того, может иметь защищенный или незащищенный заместитель; кольцо Ваa, кольцо Саa, Wa, Xa, Ya и Za имеют такие же значения, как упомянуто выше) с восстановителем. В качестве заместителя, превращаемого в аминогруппу восстановлением, можно привести в качестве примеров нитрогруппу, нитрозогруппу, гидроксиаминогруппу и азогруппу.
Способ восстановления нитрогруппы, который представляет обычный пример способа восстановления, может быть представлен каталитическим восстановлением с использованием в качестве катализатора палладия на углероде и оксида платины, и восстановлением с использованием цинка, железа или олова с кислотой. Каталитическое восстановление обычно проводят при нормальном давлении или под давлением в органическом растворителе, таком как метанол, тетрагидрофуран или диметилформамид.
В том случае когда в полученном продукте гидроксильная группа оказывается защищенной, производное сульфонамида или сульфонатное производное (Ia), имеющее свободную гидроксильную группу, можно получить, используя, если это требуется, обычный способ снятия защиты, такой как обработка кислотой, щелочная обработка и каталитическое восстановление.
5) Вышеуказанное соединение можно получить взаимодействием соединения, представленного формулой (VIIa):
Figure 00000013
(где кольцо Асa представляет моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, которое имеет диссоциируемую группу на кольце или в заместителе, и, кроме того, может иметь защищенный или незащищенный заместитель; и кольцо Ваa, кольцо Саa, Wa, Xa, Ya и Za имеют такие же значения, как указано выше) с нуклеофильным агентом. Примеры отщепляемой группы могут включать галоген, метансульфонилокси группу и п-толуолсульфонилокси группу. Примеры нуклеофильного агента могут включать амины, спирты и тиолы. В случае спиртов и тиолов вышеуказанные соединения после окончания реакции могут иметь форму соли щелочного металла или т.п. Хотя не предполагается никакого конкретного ограничения в отношении растворителя, подлежащего использованию в данной реакции, желателен растворитель, который растворяет исходные вещества и не реагирует с легкостью с этими веществами. Например, можно использовать тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид или воду. Хотя температура реакции различается в зависимости от типа используемого субстрата, реакцию обычно проводят при температуре от -50 до 150°С.
В том случае когда в полученном продукте аминогруппа или гидроксильная группа является защищенной, производное сульфонамида или сульфонатное производное (Ia), имеющее свободную гидроксильную группу или аминогруппу, можно получить, используя при необходимости обычный способ снятия защиты, такой как обработка кислотой, щелочная обработка и каталитическое восстановление.
Далее приводятся способы получения соединения (IIa), исходного вещества и его реакционноспособного производного и соединения (IIIa), используемого в настоящем изобретении.
Исходное соединение (IIa) и его реакционноспособное производное включают известные соединения и новые соединения. Что касается этих новых соединений, то их можно получить, используя способ синтеза известного соединения, который уже был изложен, или используя комбинацию этих известных способов. Например, новый сульфонилхлорид можно получить способом, разработанным благодаря использованию синтетических способов, изложенных в Chem. Ber., 90, 841 (1957), J. Med. Chem., 6, 307 (1963), J. Chem. Sоc.(с), 1968, 1265, Chem. Lett., 1992, 1483, J. Am. Chem. Soc., 59, 1837 (1937), J. Med. Chem., 23, 1376 (1980), J. Am. Chem. Soc., 70, 375 (1948), J. Am. Chem. Soc., 78, 2171 (1956) и т.д.
Исходное вещество, соединение (IIIa), включает известные соединения и новые соединения. В случае когда Н-Хa- представляет аминогруппу H2N- в исходном веществе, соединении (IIIa), H2N-содержащее вещество (IIIa) можно получить восстановлением соединения, содержащего нитрогруппу, используя способ восстановления нитрогруппы, который обычно используют. Предпочтительные примеры способов восстановления включают каталитическое восстановление с использованием катализатора палладий-углерод и восстановление с использованием порошка цинка-хлористоводородная кислота. Каталитическое восстановление можно проводить при нормальном давлении или под давлением в органическом растворителе, таком как метанол, тетрагидрофуран и диметилформамид.
В случае когда Н-Хa- представляет гидроксильную группу (НО-) в исходном веществе, соединении (IIIa), НО-содержащее соединение (IIIa) можно получить диазотированием вышеупомянутого аминосоединения и последующим гидролизом полученного продукта.
В случае когда исходные вещества-соединения являются новыми соединениями, их можно получить, используя способ синтеза известного соединения, который уже был изложен, или путем использования комбинации этих известных способов. Новое соединение можно получить, применяя способы, описанные в Can. J. Chem., 42, 1235 (1964), Chem. Abst., 59, 8855f (1963), Tetrahedron Lett., 30, 2129 (1989) и т.д., посредством, например, следующего пути.
Схема 1a
Figure 00000014
В формуле Qa означают одинаковые или различные заместители; Ga означает группу галогена; и ta представляет целое число от 0 до 2.
Схема 2a
Figure 00000015
В формуле Qa и ta имеют такие же значения, как указано выше.
Схема 3a
Figure 00000016
В формуле Qa, Ga и ta имеют такие же значения, как указано выше; ДФФА (DPPA) означает дифенилфосфорилазид.
Схема 4a
Figure 00000017
Figure 00000018
В формуле Qa, Ga и ta имеют такие же значения, как указано выше; ДДХ (DDQ) означает 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон.
Далее соединение (Ib) настоящего изобретения можно получить различными способами. Среди них типичными способами являются следующие.
1) Когда Zb представляет одинарную связь
Figure 00000019
В формуле Аb, Вb, Тb, Ub, Vb, Wb, Xb и Tb имеют такие же значения, как указано выше. Указанное соединение можно получить взаимодействием сульфоновой кислоты, представленной формулой (Vb), или ее реакционноспособного производного с соединением, представленным формулой (VIb).
В качестве примеров реакционноспособного производного сульфоновой кислоты (Vb), могут предлагаться обычно часто используемые реакционноспособные производные, такие как сульфонилгалогениды, ангидриды сульфоновых кислот и N-сульфонилимидазолиды. Особенно предпочтительным примером является сульфонилгалогенид. Хотя не существует никакого конкретного ограничения в отношении растворителя, подлежащего использованию в данной реакции, желательны те, которые растворяют исходное вещество и не реагируют с легкостью с исходным веществом. Например, можно использовать пиридин, тетрагидрофуран, диоксан, бензол, этиловый эфир, дихлорметан и диметилформамид или смешанный растворитель из двух или нескольких растворителей, выбранных из представленных выше. Кроме того, в этой реакции, в том случае когда по мере ее протекания появляется свободная кислота, как показано в случае использования сульфонилгалогенида, реакцию предпочтительно проводят в присутствии надлежащего восстановителя. Поэтому использование основного растворителя, такого как пиридин, особенно предпочтительно. В том случае когда используют нейтральный растворитель, возможно добавление основного вещества, такого как карбонат щелочного металла или органического третичного амина. Само собой разумеется, что пригодные к использованию растворители не ограничиваются иллюстрируемыми здесь примерами растворителей. Хотя реакция, как правило, протекает при комнатной температуре, исходные вещества, если требуется, могут быть подвергнуты охлаждению или нагреванию. Время реакции обычно находится в диапазоне от 10 минут до 20 часов, однако его необязательно выбирают в соответствии с типом исходного вещества и температурой реакции.
В том случае когда в полученном продукте аминогруппа или гидроксильная группа оказывается защищенной, производное сульфонамида (VIIb), имеющее свободную гидроксильную группу или аминогруппу, можно получить, используя при необходимости обычный способ снятия защиты, такой как кислотная обработка, щелочная обработка и каталитическое восстановление
2) Когда Zb представляет -CO-NH-
Figure 00000020
В формуле Lb означает атом хлора или атом брома; R17b представляет С1-С4 алкильную группу или бензильную группу; Аb, Вb, Тb, Ub, Vb, Wb, Xb и Тb имеют такие же значения, как указано выше.
Вышеуказанное соединение можно получить взаимодействием соединения, представленного изоцианатом формулы (VIIIb), с сульфонамидным соединением, представленным формулой (IXb).
Реакцию проводят в воде или в смешиваемом с водой нереакционноспособном растворителе, таком как тетрагидрофуран и ацетон, в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, метоксид натрия и гидрид натрия. Реакцию проводят при температуре от 0 вплоть до 100°С и предпочтительно при температуре приблизительно 20 до 30°С.
Другая предпочтительная реакция осуществляется по способу, в котором амин, представленный формулой (ХIb), подвергают взаимодействию с карбаматом, представленным формулой (XIIb), полученным взаимодействием сульфонамида, представленного формулой (IXb), с галогенидформиатом, представленным формулой (XIIIb).
Реакцию между сульфонамидом, представленным формулой (IXb), и галогенидформиатом, представленным формулой (ХIIIb), проводят в нереакционноспособном растворителе, таком как ацетон, тетрагидрофуран и метилэтилкетон, в присутствии акцептора кислоты, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия и гидроксид натрия. Реакцию проводят при температуре от приблизительно 30°С до температуры кипения с обратным холодильником. Затем реакцию между карбаматом, представленным формулой (XIIb), и амином, представленным формулой (XIb), проводят в инертном и высококипящем растворителе, таком как диоксан, толуол и диглим, при нагревании при температуре от примерно 50°С до температуры кипения с обратным холодильником.
Аминсодержащее соединение, представленное формулой (VIb) или (ХIb), как исходное вещество сульфонамид- или сульфонилмочевинусодержащего гетероциклического соединения настоящего изобретения можно получить, используя комбинацию известных способов.
Например, производные хинолина и изохинолина можно получить с помощью следующих стадий получения.
Figure 00000021
В формуле, где Аb, Е2b, G2b и R16b имеют такие же значения, как указано выше, R18b означает С1-С4 алкильную или бензильную группу.
Figure 00000022
В формуле Аb и G2b имеют такие же значения, как указано выше.
Figure 00000023
В формуле R18b имеет такое же значение, как указано выше; R19b означает С1-С4 алкильную группу.
Figure 00000024
В формуле R18b и Е2b имеют такие же значения, как указано выше; R20b и R21b соответственно означают атом водорода или С1-4 алкильную группу; R22b представляет С1-С4 алкоксигруппу, феноксигруппу или фенильную группу, которая может иметь заместитель, цианогруппу или аминогруппу, которая может быть замещена моно- или ди-С1-С4 алкильной группой; Е3b представляет атом водорода, атом галогена, С1-С4 алкоксигруппу, феноксигруппу или фенильную группу, которая может иметь заместитель, цианогруппу или аминогруппу, которая может быть замещена моно- или ди-С1-С4 алкильной группой.
Когда соединение настоящего изобретения используют в качестве лекарственных средств, его вводят перорально или парентерально. Доза соединения варьируется в зависимости от степени симптомов (свидетельствующих о развитии патологии), возраста, пола, массы и различия чувствительности к препарату у пациентов, способа введения, времени приема, интервала введения, особенностей лекарственных препаратов, рецептуры и типов лекарственных препаратов, типов активных компонентов и т.д., и не существует никакого конкретного ограничения в отношении дозы. Однако доза обычно составляет от 10 до 6000 мг, предпочтительно от приблизительно 50 до 4000 мг и более предпочтительно от 100 до 3000 мг в день для взрослого индивидуума и лекарственный препарат обычно принимают в определенной дозе по частям от одного до трех раз в день.
При получении твердых лекарственных препаратов для перорального приема к основному лекарственному средству добавляют наполнитель и, кроме того, когда требуется, связующее вещество, дезинтегратор, смазку, краситель и ароматизатор и затем перемешивают и приготавливают лекарственные средства в виде таблеток, таблеток с покрытием, гранул, мелкозернистых гранул, порошков или капсул.
В качестве наполнителя используют, например, лактозу, кукурузный крахмал, сахарозу, глюкозу, сорбит, кристаллическую целлюлозу или диоксид кремния; в качестве связующего вещества, например, поливиниловый спирт, этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, аравийскую камедь, гидроксипропилцеллюлозу или гидроксипропилметилцеллюлозу; в качестве смазки, например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния; в качестве красителя те, которые разрешены как добавки к лекарственным средствам; в качестве ароматизатора порошок какао, ментол, ароматическую кислоту, эфирное масло из перечной мяты, борнеол, порошок корицы и т.д. Эти таблетки и гранулы могут быть обеспечены сахарным покрытием или покрытием из желатина и, кроме того, если требуется, могут быть покрыты надлежащим образом.
В случае получения инъекционных препаратов к основному лекарственному средству добавляют, если это требуется, регулятор рН, буфер, суспендирующее средство, солюбилизатор, стабилизатор, изотоническое средство, консервант и т.д. и затем из смеси обычным способом готовят препараты для внутривенных, подкожных или внутримышечных инъекций. В настоящее время эти инъекционные препараты иногда готовят в виде продуктов, высушенных вымораживанием (сублимированных продуктов).
Примеры суспендирующего средства могут включать метилцеллюлозу, полисорбат 80, гидроксиэтилцеллюлозу, аравийскую камедь, порошок трагаканта, натрийкарбоксиметилцеллюлозу и полиоксиэтилен сорбитан монолаурат.
Примеры солюбилизатора могут включать полиоксиэтилен гидрированное касторовое масла, полисорбат 80, амид никотиновой кислоты, полиоксиэтилен сорбитан монолаурат, макрогол этиловый эфир жирных кислот касторового масла.
Кроме того, примеры стабилизаторов могут включать сульфит натрия и метасульфит натрия; примеры консерванта могут включать метилпараоксибензоат, этилпараоксибензоат, аскорбиновую кислоту, фенол, крезол и хлоркрезол.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 представляет, в верхней части, результаты количественного измерения экспрессии интегрина после 48 часов при использовании соединения А (необработанный случай и 0,05 мкг/мл) для эндотелиальных клеток пупочной вены человека и, в нижней части, отношение Т/С, выраженное в %, как результат действия соединения А по сравнению с необработанным случаем.
Фиг.2 представляет ингибирующее действие соединения А (0,05 мкг/мл) в отношении экспрессии интегрина на раковой клеточной линии толстой (или ободочной) кишки человека (НСТ116-С9) после 48 часов: действие соединений А по сравнению с необработанным случаем выражено в виде отношения Т/С (%).
Фиг.3 представляет ингибирующее действие соединения А в отношении экспрессии интегрина при высокой концентрации (0,5 мкг/мл и 5 мкг/мл) на нормальной клеточной линии (WI38) фибробластов человека после 48 часов: действие соединений А по сравнению с необработанным случаем выражено в виде отношения Т/С (%).
Фиг.4 представляет ингибирующее действие каждого соединения (0,5 мкг/мл) на экспрессию интегрина α2 на эндотелиальных клетках пупочного канатика человека (HUVEC) после 48 часов: отношение количества экспрессированного интегрина α2 (обработанный случай) по сравнению с необработанным случаем выражено в виде (%). (Название каждого соединения представлено номером синтетического примера).
Действие соединения настоящего изобретения иллюстрируется ниже посредством примеров фармакологических испытаний.
Следует иметь в виду, что соединение А в примерах фармакологических испытаний обозначает соединение, полученное в синтетическом примере 1.
Пример 1.
Ингибирование экспрессии интегрина на эндотелиальных клетках пупочной вены человека (HUVEC)
Эндотелиальные клетки пупочной вены человека (HUVEC) в количестве 5×105 высевают в 75 см2 культуральном сосуде и затем культивируют, используя EGM среду (Sanko Junyaku), при 37°С в СО2-инкубаторе. Затем, спустя 3 часа, EGM среду заменяют на такую же среду, содержащую соединение А, и продолжают культивирование в течение еще 48 часов. Затем клетки собирают и промывают фосфатным буфером, содержащим бычий сывороточный альбумин, и к клеткам добавляют вышеупомянутый буферный раствор, содержащий различные мышиные антитела против человеческих интегринов, и раствору, содержащему клетки, дают возможность стоять при 4°С в течение 30 минут. После промывки к клеткам добавляют связанное с ФИТЦ (FITC) антитело против мышиного IgG, и затем содержимому дают возможность стоять в течение 30 минут и снова промывают. Затем клетки фиксируют и, используя проточный цитометр, определяют количество антитела, связанного на клетку, как количество ФИТЦ.
Как показано на фиг.1, соединение А ингибирует экспрессию интегринов α2, α3, α5, α6, αv, β1, β3 и β5 на поверхности клетки при концентрации 0,05 мкг/мл.
Пример 2
Ингибирование экспрессии интегрина на раковой клеточной линии толстой (или ободочной) кишки человека (НСТ116-С9)
Ингибирующее действие соединения А в отношении экспрессии интегрина на вышеупомянутых клетках исследовали таким же образом, как в примере 1.
Как показано на фиг.2, соединение А ингибирует экспрессию интегринов α2, α3, α5, α6, β1 и β4 при концентрации 0,05 мкг/мл и при концентрации 0,5 мкг/мл.
Пример 3
Ингибирующее действие в отношении экспрессии интегрина на нормальной клеточной линии (WI38) фибробластов человека (WI38)
Ингибирующее действие соединения А в отношении экспрессии интегрина на вышеуказанных клетках исследовали таким же образом, как в примере 1.
Как показано на фиг.3, соединение А, имеющее более высокую концентрацию, чем в примерах 1 и 2, незначительно ингибирует экспрессию интегринов α2, α3 и α4, но не оказывает влияния на экспрессию интегринов α1, α5, α6 и β1.
Как упомянуто выше, очевидно, что соединение А ингибирует экспрессию интегрина в эндотелиальных клетках и раковых клетках, но почти не оказывает ингибирующего действия на экспрессию интегрина на нормальных клетках фибробласта.
Пример 4
Противоангиогенное действие 1
Степень ингибирования ангиогенеза, которую наблюдали, когда кусочки аорты крысы инкубировали в коллагене, определяли как противоангиогенное действие. То есть аорту, иссеченную из крысы мужской особи линии Sprague-Dawley (возраста 10-12 недель), промывали Hanks' раствором с тем, чтобы скрупулезно удалить жировые ткани вокруг нее. Аорту рассекали, получая кусочки площадью 2 мм, и этим кусочкам давали возможность стоять в 24-луночном планшете, удерживая эндотелиальными клетками вверх. Затем поверх каждой лунки наливали 500 мкл нейтрализованного коллагена Типа I (Тип I-A (меж)клеточного матрикса (Cell Matrix Type I-A)); производимого Nitta Gelatin) и давали возможность стоять при комнатной температуре в течение около 20 минут на чистом лабораторном столе для отверждения геля. После подтверждения того факта, что гель отвержден, к этому добавляют 500 мкл среды MCDB 131 (производимой Chlorella Kogyo) с последующей инкубацией в СО2-инкубаторе (5% СO2) при 37°С. На следующий день культуральную среду заменяют на 500 мкл среды MCDB 131, содержащей испытываемое соединение, и инкубацию продолжают. По истечении трех дней среду снова заменяют 500 мкл среды MCDB 131, содержащей испытываемое соединение, и на стадии 7-го дня от начала добавления испытываемого соединения проводят подсчет под микроскопом числа капилляров, образовавшихся вокруг аорты. Приготавливают раствор, содержащий испытываемое соединение, в системе с трехкратным разведением, в которой раствор с концентрацией 10 мкг/мл представлял раствор с наибольшей концентрацией.
Степень ингибирования вычисляли из нижеследующей формулы, и для каждого соединения определяли концентрацию 50%-ного ингибирования (ИС50, IC50).
Степень ингибирования (%)=(С-Т)/С×100
где С - число капилляров в том случае, когда не добавляли соединение;
Т - число капилляров, когда соединение добавляли.
Соединение в соответствии с изобретением демонстрировало значение MC50 (IC50) от 0,05 до 3 мкг/мл.
Пример 5
Противоангиогенное действие 2
0,4 мл коллагена Типа I добавляли в 24-луночный планшет и подвергали отверждению. Эндотелиальные клетки пупочной вены человека (HUVEC) в количестве 8×104 высевали на коллаген и культивировали на протяжении ночи, используя культуральный раствор эндотелиальных клеток (Gibco BRL), содержащий 10 нг/мл ЭФР (EGF) и 20 нг/мл бФРФ (bFGF). Затем супернатант удаляют и затем сверху накладывают слой 0,4 мл такого же коллагена. Кроме того, добавляют культуральный раствор, содержащий 1,5 мл соединения А, и клетки культивируют в течение 4 дней. После этого при помощи анализа изображений (image analysis) количественно измеряют площадь образовавшейся трубки.
ИС50 (IC50) соединения А составляла 0,12 мкг/мл. Было подтверждено, что антитело α2 имеет тот же эффект, однако указанный эффект не наблюдался в случае антитела α5.
Пример 6
Противоангиогенное действие 3 (in vivo)
Вышеуказанную активность оценивали, используя способ, полученный путем частичного усовершенствования способа, основанного на использовании воздушной капсулы у мыши (Sakamoto et al., Cancer Res., 1, 55-57, 1986). В данном случае, используя 0,22 мкм мембранный фильтр (HAWPO, Nippon Millipore), герметизируют миллипористое кольцо (Nippon Millipore), получая при этом камеру. Линии колитических (colic) раковых клеток человека (WiDr)) в количестве 1×107, которые были суспендированы в буферном растворе на основе фосфорной кислоты, герметизируют внутрь камеры. Затем формируют воздушную капсулу подкожно на спине черной мыши-самки линии С57, в возрасте 6-8 недель и в эту воздушную капсулу трансплантируют в упомянутую выше камеру. Спустя приблизительно 6 часов после завершения трансплантации перорально вводят соединение А и впоследствии его вводят последовательно один раз в день на протяжении трех дней. Эритроциты мыши, которые были мечены 51Сr, инъецируют через хвостовую вену мыши, спустя 4 дня после того как была трансплантирована камера. Спустя один час под анестезией производят резекцию кожи в той части, которая была в контакте с камерой. После того как кожа замерзнет, строго отделяют только ту ее часть, которая была в контакте с камерой, чтобы измерить количество крови, используя γ-счетчик. Затем значение, полученное вычитанием количества крови, измеренного в случае камеры, не содержащей раковую клетку, из вышеупомянутого количества крови, определяют как показатель ангиогенеза. В испытании контрольные группы состояли из 10 мышей на группу, группы, которым вводили соединение, состояли из 5 мышей на группу.
Если результаты оценивать посредством Т/С (%): показатель ангиогенеза у групп, которым вводили соединение/показатель ангиогенеза у групп, получавших наполнитель ×100, соединение А имеет такой результат как Т/С=53% при дозе 50 мг/кг.
Пример 7
Ингибирование экспрессии интегрина α2 на эндотелиальных клетках пупочной вены человека (HUVEC)
Эндотелиальные клетки пупочной вены человека (HUVEC) в количестве 5×105 высевали в 75 см2 культуральном сосуде и затем культивировали, используя среду EGM (Sanko Junyaku) при 37°С в СО2-инкубаторе. Затем, спустя 3 часа, среду EGM заменяли на такую же среду, содержащую соединение при концентрации 0,5 мкг/мл, и затем культивировали в течение еще 48 часов. Затем клетки собирали и промывали раствором фосфатного буфера, содержащего бычий сывороточный альбумин, и к этому добавляли вышеупомянутый буферный раствор, содержащий мышиное антитело против человеческого интегрина α2, и раствору давали возможность стоять при 4°С в течение 30 минут. После промывания к клеткам добавляли связанное с ФИТЦ (FITC) антитело против мышиного IgG и затем содержимому давали возможность стоять в течение 30 минут и снова промывали. Затем клетки фиксировали и определяли количество антитела, связанного на клетку, как количество ФИТЦ (FITC), используя проточный цитометр. Ингибирующее действие каждого соединения представлено посредством отношения (%) уровень экспрессии (в случае обработки соединением) к уровню экспрессии, полученному в случае отсутствия обработки соединением. Название каждого соединения представлено номером синтетического примера.
Как показано на фиг.4, каждое соединение ингибирует экспрессию интегрина α2 на поверхности клетки при концентрации 0,5 мкг/мл.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением конкретно раскрываются в JP-A 7-165708 и JP-A 8-231505. Кроме того, примеры получения и синтетические примеры типичных соединений соединения настоящего изобретения будут представлены здесь ниже. Само собой разумеется, что настоящее изобретение не ограничивается только этими примерами.
Пример получения 1
Этилпируват-N-(5-метил-2-нитрофенил)гидразон
75,0 г (493 ммоль) 5-метил-2-нитроанилина добавляют в смешанный раствор 160 мл воды и 170 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и смесь перемешивают. К смеси добавляют по каплям 80 мл водного раствора, содержащего 36,0 г (517 ммоль) нитрита натрия, при -20°С. Реакционный раствор добавляют в раствор, полученный растворением этил-2-метилацетоацетата в 100 мл этанола и затем добавлением туда 200 мл 12 н. водного гидроксида калия, при -20°С на протяжении 30 минут при перемешивании. После перемешивания при такой же температуре в течение 30 минут в реакционную смесь добавляют 100 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Полученный осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат при пониженном давлении на протяжении ночи. Добавляют туда смешанный раствор диэтилового эфира и гексана и собирают кристаллы фильтрованием, получая 130 г указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 1,29 (3Н, т, J=7,2 Гц), 2,16 (3Н, с), 2,40 (3Н, с), 4,25 (2Н, к, J=7,2 Гц), 6,91 (1Н, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,63 (1Н, с), 8,07 (1H, д, J=8,8 Гц), 10,69 (1Н, с).
Пример получения 2
Этил-4-метил-7-нитро-1Н-индол-2-карбоксилат
К суспензии 25,0 г (94,2 ммоль) соединения примера получения 1 в ксилоле (250 мл) добавляют 100 г полифосфорной кислоты и затем нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. При охлаждении льдом к реакционной смеси добавляют 80 мл воды и 300 мл этилацетата. Нерастворимое вещество отфильтровывают и промывают 1,5 л этилацетата и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водным насыщенным бикарбонатом натрия, водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха. К остатку добавляют смешанный раствор трет-бутилметилового простого эфира и гексана и кристаллы собирают фильтрованием, получая 11,1 г указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 1,35 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,65 (3H, с), 4,38 (2Н, к, J=7,2 Гц), 7,16 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,51 (1Н, с), 8,19 (1Н, д, J=8,4 Гц), 11,29 (1Н, шс).
Пример получения 3
4-Метил-7-нитро-1Н-индол-2-карбоновая кислота
150 мл 1 н. водного гидроксида натрия добавляют к тетрагидрофурановому раствору (150 мл), содержащему 11,0 г (44,3 ммоль) соединения примера получения 2, и затем нагревают при перемешивании при 80°С в течение 30 минут. Реакционный раствор концентрируют и к остатку при охлаждении льдом добавляют 40 мл 5 н. хлористоводородной кислоты, чтобы довести рН раствора до 1. Полученный осадок собирают фильтрованием и промывают водой. Осадок растворяют в 300 мл тетрагидрофурана и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха, получая 9,60 г указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,62 (3H, с), 7,13 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,42 (1H, с), 8,15 (1H, д, J=8,0 Гц), 11,00 (1H, шс).
Пример получения 4
4-Метил-7-нитро-1Н-индол
9,58 г (43,5 ммоль) соединения примера получения 3 растворяют в 60 мл 1,3-диметил-2-имидазолидинона. К смеси добавляют 1,04 г (4,35 ммоль) основного карбоната меди с последующим нагреванием при перемешивании при 180°С в течение 4 часов. К реакционному раствору при охлаждении льдом добавляют 120 мл этилацетата, нерастворимое вещество отфильтровывают и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Затем остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 4,87 г указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,59 (3H, с), 6,74 (1H, с), 7,03 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,48 (1H, с), 8,00 (1H, д, J=8,4 Гц), 11,86 (1H, шс).
Пример получения 5
3-Формил-4-метил-7-нитро-1Н-индол
1,5 мл (16,1 ммоль) оксихлорида трехвалентного фосфора добавляют к 12 мл (154 ммоль) диметилформамида при 0°С в атмосфере азота с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 20,5 часов. Добавляют туда при 0°С раствор диметилформамида (20 мл), содержащий 2,0 г (11,4 ммоль) соединения примера получения 4, с последующим нагреванием при перемешивании при 90°С в течение 21 часа. В реакционный раствор при охлаждении льдом добавляют 100 мл 1 н. водного гидроксида натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха. К остатку добавляют смешанный раствор трет-бутилметилового простого эфира и гексана и кристаллы собирают фильтрованием, получая 2,23 г указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,90 (3H, с), 7,21 (1Н, д, J=8,4 Гц), 8,11 (1Н, д, J=8,4 Гц), 8,39 (1Н, с), 10,01 (1Н, с), 12,71 (1Н, шс).
Пример получения 6
3-Циано-4-метил-7-нитро-1Н-индол
2,21 г (10,8 ммоль) соединения примера получения 5 растворяют в 100 мл диметилформамида с последующим добавлением туда 900 мг (13,0 ммоль) гидроксиламин гидрохлорида и 1,05 мл (13,0 ммоль) пиридина. После нагревания при перемешивании при 60°С в течение 40 минут в реакционный раствор при охлаждении льдом добавляют 1,1-карбонилдиимидазол (53,9 ммоль). После нагревания при перемешивании при 60°С в течение еще 30 минут в реакционный раствор добавляют 3,0 мл (21,5 ммоль) триэтиламина и смесь нагревают при перемешивании при той же температуре в течение еще одного часа. В реакционную смесь при охлаждении льдом добавляют 50 мл смеси лед - вода и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха. К остатку добавляют смешанный раствор трет-бутилметилового простого эфира и гексана и кристаллы собирают фильтрованием, получая 1,95 г указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,78 (3H, с), 7,22 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,14 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,41 (1Н, с), 12,76 (1Н, шс).
Пример получения 7
7-Бром-4-метил-1Н-индол
1 л (1 моль) тетрагидрофуранового раствора, содержащего 1,0 М винилмагнийбромида, добавляют к тетрагидрофурановому раствору (300 мл), содержащему 65,0 г (301 ммоль) 2-бром-5-метилнитробензола, при -60°С при перемешивании в течение одного часа в атмосфере азота. К раствору реакционной смеси добавляют водный насыщенный хлорид аммония и этилацетат и нерастворимое вещество отфильтровывают. Фильтрат сушат над сульфатом магния и концентрируют. Затем остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, получая 35,5 г указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,42 (3H, с), 6,55 (1Н, с), 6,73 (1Н, d, J=7,6 Гц), 7,16 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,35 (1Н, с), 11,24 (1Н, шс).
Пример получения 8
4-Метил-1Н-индол-7-карбоновая кислота
К раствору тетрагидрофурана (200 мл), содержащему 35,5 г (169 ммоль) соединения примера получения 7, при -78°С при перемешивании в атмосфере азота добавляют 240 мл (384 ммоль) гексанового раствора, содержащего 1,6 М бутиллития. После перемешивания при охлаждении льдом в течение 40 минут, через реакционный раствор при -50°С пропускают диоксид углерода и смесь перемешивают в течение 15 минут. К раствору реакционной смеси при той же температуре добавляют воду и растворитель выпаривают. Полученный осадок собирают фильтрованием и промывают водой. Осадок растворяют в 300 мл тетрагидрофурана, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха, получая 25,9 г указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,51 (3H, с), 6,53 (1Н, с), 6,88 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,31 (1Н, с), 7,62 (1Н, д, J=7,6 Гц), 10,99 (1Н, шс), 12,79 (1H, шс).
Пример получения 9
7-(N-трет-Бутоксикарбонил)амино-4-метил-1Н-индол
7,0 г (40,0 ммоль) соединения примера получения 8 суспендируют в 80 мл толуола, к смеси в атмосфере азота добавляют 22 мл (160 ммоль) триэтиламина и 11,2 мл (52 ммоль) дифенилфосфорилазида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. В реакционный раствор добавляют 8 мл (84 ммоль) трет-бутанола с последующим нагреванием при перемешивании при 100°С в течение 2,5 часов. После этого реакционный раствор концентрируют и остаток растворяют в этилацетате. Смесь последовательно промывают 0,1 н. хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха. К остатку добавляют раствор смеси диэтилового эфира и гексана и кристаллы собирают фильтрованием, получая 7,87 г указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 1,48 (9Н, с), 2,38 (3H, с), 6,37-6,44 (1H, м), 6,68 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,22-7,31 (2Н, м), 8,86 (1H, шс), 10,73 (1H, шс).
Пример получения 10
7-(N-трет-Бутоксикарбонил)-амино-3-формил-4-метил-1Н-индол
40 мл (429 ммоль) оксихлорида трехвалентного фосфора добавляют к 400 мл (5,2 моль) диметилформамида при 0°С в атмосфере азота с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 25 минут. Туда при 0°С добавляют 74,0 г (300 ммоль) соединения примера получения 9, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь доводят до рН 8, добавляя в нее 250 мл 5 н. водного гидроксида натрия при охлаждении льдом. Органический слой отделяют, добавляя в смесь тетрагидрофуран, этилацетат и воду. Его последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. После этого растворитель выпаривают, к остатку добавляют смешанный раствор диэтилового эфира и гексана и кристаллы собирают фильтрованием, получая 53,7 г указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 1,50 (9Н, с), 2,71 (3H, с), 6,90 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,32-7,41 (1Н, м), 8,21 (1Н, д, J=1,6 Гц), 8,99 (1Н, шс), 9,93 (1H, с), 11,88 (1Н, шс).
Пример получения 11
7-(N-трет-Бутоксикарбонил)амино-3-циано-4-метил-1Н-индол
4,43 г (16,2 ммоль) соединения примера получения 10 растворяют в 50 мл диметилформамида с последующим добавлением туда 1,35 г (19,4 ммоль) гидроксиламин гидрохлорида и 1,6 мл (19,8 ммоль) пиридина. После нагревания при перемешивании при 60°С в течение 45 минут в реакционный раствор при охлаждении льдом добавляют 1,1-карбонилдиимидазол (80,8 ммоль). После нагревания при перемешивании при 60°С в течение еще 30 минут в реакционный раствор добавляют 4,5 мл (32,3 ммоль) триэтиламина и смесь нагревают при перемешивании при той же температуре в течение еще 30 минут. В раствор реакционной смеси при охлаждении льдом добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют досуха, получая 4,27 г указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 1,49 (9Н, с), 2,60 (3H, с), 6,89 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,34-7,42 (1Н, м), 8,20 (1Н, д, J=2,8 Гц), 9,04 (1Н, шс), 11,80 (1Н, шс).
Пример получения 12
7-Амино-3-циано-4-метил-1Н-индол
12,6 г (62,6 ммоль) соединения примера получения 6 растворяют в смешанном растворе 100 мл тетрагидрофурана и 100 мл метанола и смесь гидрируют при обычной температуре при 3 атм в присутствии 430 мг (1,87 ммоль) оксида платины. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют досуха. После этого к остатку добавляют смешанный раствор трет-бутилметилового простого эфира и гексана и кристаллы собирают фильтрованием, получая 10,7 г указанного в заголовке соединения. 50,5 г (186 ммоль) соединения примера получения 11 растворяют в 400 мл дихлорметана. В атмосфере азота туда при 0°С добавляют 210 мл (2,76 моль) трифторуксусной кислоты с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 40 минут. Реакционную смесь доводят до рН 7, добавляя в нее 5 н. водный гидроксид натрия. Растворитель удаляют и затем остаток экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха. К остатку добавляют смешанный раствор диэтилового эфира и гексана и кристаллы собирают фильтрованием, получая 24,5 г указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,47 (3H, с), 5,07 (2Н, с), 6,34 (1Н, д, J=7,6 Гц), 6,64 (1Н, д, J=7,6 Гц), 8,10 (1Н, с), 11,70 (1Н, шс).
Пример получения 13
3-Цианобензолсульфонилхлорид
25,0 г (212 ммоль) 3-цианоанилина добавляют к смешанному раствору 200 мл воды и 250 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и смесь перемешивают. В смесь при -10°С добавляют по каплям водный раствор (80 мл), содержащий 15,5 г (223 ммоль) нитрита натрия. Реакционный раствор добавляют к раствору уксусной кислоты, насыщенному диоксидом серы (раствор получен насыщением 250 мл уксусной кислоты диоксидом серы и затем добавлением в него 2,1 г хлорида одновалентной меди) при охлаждении льдом и при перемешивании. Спустя один час реакционный раствор выливают в 500 мл смеси лед - вода и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт последовательно промывают водным насыщенным бикарбонатом натрия, водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают и к остатку добавляют смешанный раствор диэтилового эфира и гексана. Кристаллы собирают фильтрованием, получая 16,0 г указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 7,55 (1Н, т, J=8,0 Гц), 7,78 (1Н, дд, J=8,0, 1,2 Гц), 7,86-7,92 (2Н, м).
Пример получения 14
4-Сульфамоилбензолсульфонилхлорид
25,0 г (145 ммоль) 4-аминобензолсульфонамида добавляют к смешанному раствору 80 мл воды и 50 мл концентрированной хлористоводородной кислоты с последующим перемешиванием. К смеси добавляют по каплям водный раствор (20 мл), содержащий 10,5 г (152 ммоль) нитрита натрия при температуре от -13 до -10°С на протяжении 15 минут. Спустя 10 минут реакционный раствор добавляют к раствору смеси, насыщенной диоксидом серы (раствор получен насыщением смешанного раствора 150 мл уксусной кислоты и 12,5 мл концентрированной хлористоводородной кислоты диоксидом серы и затем добавлением в него 3,7 г хлорида одновалентной меди) при -30°С при перемешивании. Спустя один час к реакционному раствору добавляют 500 мл смеси лед - вода и осадок собирают фильтрованием. Осадок растворяют в смешанном растворе 450 мл толуола и 150 мл этилацетата. После отфильтровывания нерастворимого вещества фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водным насыщенным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают и к остатку добавляют 100 мл толуола. Кристаллы собирают фильтрованием, получая 20,9 г указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 7,65-7,69 (2Н, м), 7,71-7,78 (4Н, м).
Пример получения 15
5-Бром-3-хлор-7-нитро-1Н-индол
1,4 мл диметилформамида и 6,98 г (52,3 ммоль) N-хлорсукцинимида добавляют к тетрагидрофурановому раствору (140 мл), содержащему 12,00 г (49,8 ммоль) 5-бром-7-нитро-1Н-индола, с последующим перемешиванием при комнатной температуре на протяжении ночи. Туда добавляют 10% водный тиосульфат натрия, с последующей экстракций этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха, получая 14,84 г указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 7,79 (1Н, с), 8,15 (1Н, с), 8,23 (1Н, с), 12,32 (1Н, шс)
Пример получения 16
7-Амино-5-бром-3-хлор-1Н-индол гидрохлорид
70 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 31,97 г (269 ммоль) порошка олова добавляют к метанольному раствору (250 мл), содержащему 14,84 г (53,9 ммоль) соединения примера получения 15, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 80 минут. При охлаждении льдом смесь доводят до рН 10 путем добавления в нее 5 н водного раствора гидроксида натрия. После этого полученный осадок отфильтровывают и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водным насыщенным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют. После этого остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 14,35 г 7-амино-5-бром-3-хлор-1Н-индола. Продукт растворяют в этилацетате и туда добавляют 17 мл раствора смеси 4 н. водная хлористоводородная кислота - этилацетат. Полученный осадок собирают фильтрованием и промывают гексаном, получая 13,23 г указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 5,11 (3H, шс), 6,64 (1Н, с), 6,93 (1Н, с), 7,50 (1Н, д, J=2,0 Гц), 11,38 (1Н, шс).
Пример получения 17
Этилпируват 2-(4-метил-2-нитрофенил)гидразона
30,00 г (0,197 моль) 4-метил-2-нитроанилина суспендируют в 110 мл воды и к этой суспензии затем добавляют 66 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. К смеси при 10°С или ниже по каплям добавляют водный раствор (35 мл), содержащий 16,33 г (0,237 моль) нитрита натрия и полученную смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 40 минут, получая раствор соли диазония.
28,43 г (0,197 моль) этил 2-метилацетоацетата растворяют в смешанном растворе 150 мл этанола и 300 мл воды. При охлаждении льдом туда добавляют водный раствор (120 мл), содержащий 53,36 г (0,808 моль) гидроксида калия. Последовательно туда добавляют по каплям при той же температуре раствор соли диазония, полученный заранее, и полученную смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 20 минут. Смесь доводят до рН 1 добавлением в нее концентрированной хлористоводородной кислоты. Полученный осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат над пентаоксидом фосфора при пониженном давлении, получая 46,42 г указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 1,40 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,23 (3H, с), 2,36 (3H, с), 4,35 (2Н, к, J=7,2 Гц), 7,44 (1Н, дд, J=8,8, 1,6 Гц), 7,93 (1Н, д, J=8,8 Гц), 8,00 (1H, с), 10,87 (1Н, шс)
Пример получения 18
Этил-5-метил-7-нитро-1Н-индол-2-карбоксилат
65,33 г полифосфорной кислоты добавляют в раствор (320 мл) ксилола, содержащий 15,92 г (60 ммоль) соединения примера получения 18 с последующим нагреванием при кипячении с обратным холодильником на протяжении ночи. Туда добавляют воду и этилацетат и нерастворимое вещество отфильтровывают. Органический слой отделяют, последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Затем остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 7,32 г указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 1,34 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,47 (3H, с), 4,36 (2Н, к, J=7,0 Гц), 7,35 (1H, с), 7,99 (1H, с), 8,11 (1H, с), 11,25 (1H, шс).
Пример получения 19
5-Метил-7-нитро-1Н-индол
150 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия добавляют к тетрагидрофурановому раствору (80 мл), содержащему 7,86 г (31,7 ммоль) соединения примера 19 и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 часов. При охлаждении льдом смесь доводят до рН 1, добавляя 2 н. хлористоводородную кислоту и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха, получая 7,13 г 5-метил-7-нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты. Продукт растворяют в 160 мл 1,3-диметил-2-имидазолидинона, туда добавляют 716 мг (3,24 ммоль) основного карбоната меди и смесь перемешивают при 185°С в течение 2 часов. Реакционный раствор выливают в воду, нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Затем остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 4,50 г указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,46 (3H, с), 6,62 (1Н, д, J=2,8 Гц), 7,47 (1Н, д, J=2,8 Гц), 7,87 (1Н, с), 7,92 (1Н, с), 11,77 (1Н, шс).
Пример получения 20
3-Бром-5-метил-7-нитро-1Н-индол
0,7 мл диметилформамида и 4,78 г (26,9 ммоль) N-бромсукцинимида добавляют к тетрагидрофурановому раствору (70 мл), содержащему 4,50 г (25,5 ммоль) соединения примера получения 20 с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 70 минут. Туда добавляют 10% водный раствор тиосульфата натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют досуха, получая 6,53 г указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,50 (3H, с), 7,67 (1Н, с), 7,73 (1Н, с), 8,02 (1Н, с), 12,10 (1Н, шс).
Пример получения 21
7-Амино-3-бром-5-метил-1Н-индол
6,76 г (26,5 ммоль) соединения примера получения 20 суспендируют в растворе смеси 150 мл метанола и 75 мл воды. К смеси добавляют 11,34 г (212 ммоль) хлорида аммония и 5,92 г (106 ммоль) порошка железа. После перемешивания при 80°С в течение одного часа нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат доводят до рН 8, добавляя в него водный насыщенный раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом и органический слой последовательно промывают водным насыщенным бикарбонатом, водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют. После этого остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 3,30 г указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,24 (3H, с), 5,08 (2Н, шс), 6,20 (1Н, с), 6,41 (1Н, с), 7,35 (1Н, с), 10,86 (1Н, шс).
Пример получения 22
6-Амино-3-пиридинсульфонилхлорид
При охлаждении льдом 10,00 г (0,106 моль) 2-аминопиридина добавляют понемногу к 123,8 г (1,06 моль) хлоросульфоновой кислоты. К смеси добавляют 50,56 г (0,425 моль) тионилхлорида. Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2,5 часов и в дальнейшем перемешивают при 150°С в течение 7 часов. Реакционный раствор выливают в смесь лед - вода, нейтрализуют добавлением бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водным насыщенным бикарбонатом натрия, водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют досуха. Остаток суспендируют в этиловом эфире и нерастворимые вещества отфильтровывают. Фильтрат концентрируют досуха и остаток перекристаллизовывают из смеси этиловый эфир/гексан, получая 6,58 г указанного в заголовке соединения.
Пример получения 23
4,7-Дибром-1Н-индол
Указанное в заголовке соединение (27,2 г) получают из 62,0 г (0,224 моль) 2,5-дибромнитробензола тем же самым способом, как в примере получения 1 JP-A 7-165708.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,52 (1Н, д, J=3,2 Гц), 7,18 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,26 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,53 (1Н, д, J=3,2 Гц), 11,75 (1H, шс).
Пример получения 24
7-Амино-4-бром-1Н-индол гидрохлорид
В тетрагидрофурановый раствор (300 мл), содержащий 27,2 г (98,9 ммоль) соединения примера получения 23, добавляют по каплям 186 мл (116,3 ммоль) раствора гексана, содержащего 1,6 М н-бутиллития -78°С в атмосфере азота, с последующим перемешиванием при охлаждении льдом в течение одного часа. После охлаждения снова до -78°С в реакционную смесь по каплям добавляют 28 мл (0,13 ммоль) дифенилфосфорилазида. Смесь перемешивают при -78°С в течение одного часа и затем при -40°С в течение одного часа. При -40°С в смесь добавляют толуольный раствор (150 г), содержащий 3,4 М натрий бис(2-метоксиэтокси) алюминийгидрида, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение одного часа. Добавляют туда воду (120 мл), нерастворимые вещества собирают фильтрованием и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водным насыщенным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют. После этого остаток растворяют в этиловом эфире и туда добавляют 50 мл раствора смеси 4 н. хлористоводородная кислота/этилацетат. Полученный осадок собирают фильтрованием, получая 14,5 г указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,41-6,43 (1Н, м), 6,80 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,16 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,54 (1Н, т, J=2,8 Гц), 11,57 (1Н, шс).
Пример получения 25
7-Бром-4-хлор-1Н-индол
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере получения 23.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,60-6,61 (1Н, м), 7,04 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,32 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,53 (1Н, т, J=2,7 Гц), 11,74 (1Н, шс).
Пример получения 26
7-Амино-4-хлор-1Н-индол гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примере получения 24.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,54-6,55 (1Н, м), 7,05 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,11 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,60 (1Н, т, J=2,7 Гц), 11,82 (1Н, шс).
Пример получения 27
5-Бром-2-тиофенкарбоксиальдегид
27,0 мл (43,4 ммоль) раствора гексана, содержащего 1,6 М н-бутиллития, добавляют по каплям в тетрагидрофурановый раствор (80 мл), содержащий 10,0 г (41,3 ммоль) 5-дибромтиофена при -78°С в атмосфере азота, с последующим перемешиванием в течение 10 минут при такой же температуре. Затем в реакционную смесь при той же температуре добавляют 3,5 мл (45,5 ммоль) диметилформамида с последующим перемешиванием в течение 20 минут. Добавляют туда воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают 0,1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты, водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха, получая 6,4 г указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 7,49 (1Н, д, J=4,0 Гц), 7,87 (1Н, д, J=3,9 Гц), 9,81 (1Н, с).
Пример получения 28
5-Бром-2-тиофенкарбонитрил
3,3 г (51,7 ммоль) гидроксиламин гидрохлорида и 4,1 г (51,7 ммоль) пиридина добавляют к раствору (40 мл) диметилформамида, содержащему 8,2 г (43,1 ммоль) соединения примера получения 28, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем при охлаждении льдом добавляют 34,9 г (215,5 ммоль) 1,1’-карбонилдиимидазола и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. К реакционному раствору добавляют смесь лед - вода и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают 0,1 н. водной хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Затем остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 6,7 г указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 7,45 (1Н, д, J=4,0 Гц), 7,84 (1Н, д, J=4,0 Гц).
Пример получения 29
5-Бензилтио-2-тиофенкарбонитрил
585 мг (13,4 ммоль, маслянистый компонент: 55%) гидрида натрия суспендируют в 10 мл диметилсульфоксида, туда добавляют 1,4 г (11,2 ммоль) бензилмеркаптана и смесь перемешивают в течение 10 минут. Затем добавляют 2,1 г (11,2 ммоль) соединения примера получения 14 с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение одного часа. В реакционный раствор добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Затем остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 1,51 г указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 4,26 (2Н, с), 7,18 (1Н, д, J=4,0 Гц), 7,27-7,30 (5Н, м), 7,83 (1Н, д, J=4,0 Гц).
Пример получения 30
4-Бром-1Н-индолкарбоновая кислота
34 г указанного в заголовке соединения получают из 51 г соединения примера получения 23 тем же способом, как в примере получения 8.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 6,51-6,52 (1Н, м), 7,35 (1H, Д, J=8,0 Гц), 7,48 (1H, т, J=2,8 Гц), 7,66 (1H, д, J=8 Гц), 11,4 (1H, шс), 13,2 (1H, шс)
Пример получения 31
7-(N-трет-Бутоксикарбонил)амино-4-бром-1Н-индол
32 г указанного в заголовке соединения получают из 34 г соединения примера получения 30 тем же способом, как в примере получения 9.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 1,51 (9Н, с), 6,38-6,39 (1H, м), 7,13 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,44-7,46 (2Н, м), 9,11 (1H, шс), 11,2 (1H, шс).
Пример получения 32
7-(N-трет-Бутоксикарбонил)амино-4-бром-3-хлор-1Н-индол
N-Хлорсукцинимид обрабатывают в растворе смеси тетрагидрофуран - диметилформамид, содержащем соединение примера получения 31, получая указанное в заголовке соединение.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 1,50 (9Н, с), 7,19 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,45 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,62 (1H, д, J=2,8 Гц), 9,08 (1H, шс), 11,41 (1H, шс).
Пример получения 33
7-Амино-4-бром-3-хлор-1Н-индол гидрохлорид
10,87 (31,5 ммоль) соединения примера получения 32 растворяют в метаноле (120 мл). К смеси добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (20 мл) с последующим перемешиванием при 60°С в течение 40 минут. После завершения реакции растворитель удаляют и смесь подвергают азеотропной дистилляции в течение 3 раз, используя этанол. Полученное твердое вещество промывают эфиром, получая 8,5 г указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 6,67 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,13 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,65 (1Н, д, J=2,8 Гц), 11,74 (1H, шс).
Пример получения 34
2-Амино-5-пиримидинсульфонилхлорид
21 мл (0,316 моль) хлорсульфоновой кислоты охлаждают смесью лед - вода и туда при перемешивании понемногу добавляют 3 г (0,032 моль) 2-аминопиримидина. Затем добавляют 9,2 мл (0,126 моль) тионилхлорида с последующим перемешиванием при 150°С в течение 70 часов. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют досуха, получая 1,7 г указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 5,97 (2Н, ш), 8,83 (2Н, с).
Синтетический пример 1
N-(3-Циано-4-метил-1Н-индол-7-ил)-3-цианобензолсульфонамид
Figure 00000025
2,00 г (11,7 ммоль) соединения примера получения 12 растворяют в 60 мл тетрагидрофурана с последующим добавлением в раствор 4,0 мл (49,5 ммоль) пиридина и 2,60 г (12,9 ммоль) соединения примера получения 13. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов смесь доводят до рН 1-2, добавляя 2 н. хлористоводородную кислоту, и экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Затем остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 3,90 г указанного в заголовке соединения. (Соединение в дальнейшем называют соединением А.)
Точка плавления: 220-221°С (перекристаллизовано из смеси этанол/н-гексан).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,55 (3H, с), 6,50 (1Н, д, J=8,0 Гц), 6,77 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,71 (1Н, т, J=8,0 Гц), 7,90 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,05-8,13 (2Н, м), 8,16 (1Н, с), 10,11 (1Н, шс), 12,01 (1Н, шс).
Синтетический пример 2
N-(3-Циано-4-метил-1Н-индол-7-ил)-6-хлор-3-пиридинсульфонамид
Figure 00000026
700 мг (4,09 ммоль) соединения примера получения 12 растворяют в 20 мл тетрагидрофурана с последующим добавлением в раствор 1,3 мл (16,1 ммоль) пиридина и 950 мг (4,48 ммоль) 6-хлор-3-пиридинсульфонилхлорида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов реакционный раствор доводят до рН 1-2, добавляя 1 н. хлористоводородную кислоту, и экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют. После этого остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 1,16 г указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 262-263°С (перекристаллизовано из смеси этанол/н-гексан).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,57 (3H, с), 6,55 (1Н, д, J=7,6 Гц), 6,82 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,69 (1Н, д, J=8,4 Гц), 8,01 (1Н, дд, J=8,4, 2,4 Гц), 8,17 (1Н, д, J=2,8 Гц), 8,60 (1H, д, J=2,4 Гц), 10,21 (1Н, шс), 12,03 (1H, шс).
Синтетический пример 3
N-(3-Бром-5-метил-1Н-индол-7-ил)-4-сульфамоилбензолсульфонамид
Figure 00000027
200 мг (0,89 ммоль) соединения примера получения 22 растворяют в 6 мл тетрагидрофурана с последующим добавлением в раствор 0,3 мл (3,71 ммоль) пиридина и 300 мг (1,17 ммоль) соединения примера получения 14. После перемешивания при комнатной температуре в течение 48 часов смесь доводят до рН 1-2, добавляя 1 н. хлористоводородную кислоту, и экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Затем к остатку добавляют раствор смеси диэтилового эфира и гексана и полученные кристаллы собирают фильтрованием, получая 387 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 196-197°С (перекристаллизовано из смеси этанол/н-гексан)
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,24 (3H, с), 6,60 (1Н, с), 6,98 (1Н, с), 7,44 (1Н, с), 7,55 (2Н, шс), 7,85-7,95 (4Н, м), 10,13 (1Н, шс), 11,01 (1Н, шс)
Синтетический пример 4
N-(5-Бром-3-хлор-1Н-индол-7-ил)-6-амино-3-пиридинсульфонамид
Figure 00000028
1,00 г (3,55 ммоль) соединения примера получения 16 суспендируют в 25 мл тетрагидрофурана с последующим добавлением в суспензию 0,86 мл (10,6 ммоль) пиридина и 718 мг (3,73 ммоль) соединения примера получения 8 при охлаждении льдом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов туда добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют. После этого остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 1,27 г указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: соединение начинало приобретать окраску при температуре, близкой к 237°С, и разлагалось при температуре в диапазоне от 240 до 242°С (перекристаллизованное из смеси этанол - вода).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,37 (1Н, д, J=8,8 Гц), 6,94 (2Н, шс), 6,97 (1Н, с), 7,36 (1Н, с), 7,54-7,57 (2Н, м), 8,16 (1Н, д, J=2,8 Гц), 9,94 (1Н, шс), 11,17 (1Н, шс).
Гидрохлорид
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,59 (1Н, д, J=9,2 Гц), 7,00 (1Н, с), 7,40 (1Н, с), 7,56 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,70 (1Н, дд, J=9,2, 2,0 Гц), 8,20 (1Н, д, J=2,0 Гц), 10,20 (1H, шс), 11,37 (1Н, шс).
Синтетический пример 5
N-(3-Бром-5-метил-1Н-индол-7-ил)-3-цианобензолсульфонамид
Figure 00000029
При охлаждении льдом к тетрагидрофурановому раствору (6 мл), содержащему 260 мг (1,16 ммоль) соединения примера получения 22, добавляют 0,19 мл (2,35 ммоль) пиридина и 280 мг (1,39 ммоль) 3-цианобензолсульфонилхлорида с последующим перемешиванием при комнатной температуре на протяжении ночи. Затем туда добавляют 0,2 н. хлористоводородную кислоту и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Затем остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 360 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: постепенное разложение, начиная с температуры, близкой к 148°С, и соединение быстро разлагается при температуре 163-164°С (перекристаллизованное из смеси этанол/н-гексан).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,25 (3H, с), 6,54 (1Н, с), 7,01 (1Н, с), 7,42 (1Н, д, J=2,8 Гц), 7,71 (1Н, т, J=7,6 Гц), 7,93 (1Н, д, J=7,6 Гц), 8,07-8,11 (2Н, м), 10,09 (1Н, шс), 11,04 (1Н, шс).
Синтетический пример 6
N-(4-Бром-1Н-индол-7-ил)-4-цианобензолсульфонамид
Figure 00000030
700 мг (2,8 ммоль) соединения примера получения 25 и 685 мг (3,4 ммоль) 4-цианобензолсульфонилхлорида подвергают обработке таким же способом, как в синтетическом примере 1, получая 686 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 214-216°С
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,35 (1Н, д, J=2,6 Гц), 6,53 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,04 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,41 (1Н, т, J=2,8 Гц), 7,85 (2Н, д, J=8,0 Гц), 8,00 (2Н, д, J=8,0 Гц), 10,24 (1Н, шс), 11,19 (1Н, шс).
Синтетический пример 7
N-(4-Хлор-1Н-индол-7-ил)-6-амино-3-пиридинсульфонамид
Figure 00000031
1330 мг (6,4 ммоль) соединения примера получения 23 и 1000 мг (4,9 ммоль) соединения примера получения 12 подвергают обработке таким же способом, как в синтетическом примере 1, получая 961 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 204-206°С
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,38 (1Н, д, J=9,0 Гц), 6,43 (1Н, т, J=2,2 Гц), 6,77 (1Н, д, J=7,7 Гц), 6,86 (2Н, шс), 7,42 (1Н, т, J=2,6 Гц), 7,56 (1Н, дд, J=2,6, 9,0 Гц), 8,14 (1Н, д, J=2,6 Гц), 9,70 (1H, шс), 11,07 (1Н, шс).
Синтетический пример 8
N-(3-Бром-4-хлор-1Н-индол-7-ил)-6-амино-3-пиридинсульфонамид и его гидрохлорид
Figure 00000032
К тетрагидрофурановому раствору (10 мл), содержащему 650 мг (2,0 ммоль) соединения синтетического примера 7, добавляют 1 мл диметилформамида и 359 мг (2,0 ммоль) N-бромсукцинимида с последующим перемешиванием при комнатной температуре на протяжении ночи. Затем туда добавляют 0,2 н водную хлористоводородную кислоту и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водным тиосульфатом натрия, водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют. После этого остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 662 мг указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,38 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,76 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,88 (2Н, шс), 6,97 (1Н, д,=8,4 Гц), 7,52-7,56 (2Н, м) 8,12 (1H, д, J=2,4 Гц), 9,68 (1H, шс), 11,44 (1Н, шс).
Полученное указанное в заголовке соединение (660 мг) растворяют в 3 мл ацетона, затем в раствор добавляют 0,62 мл раствора смеси 4N-хлористоводородная кислота/этилацетат. Полученный осадок собирают фильтрованием, получая 590 мг гидрохлорида.
Точка плавления: постепенное разложение начиная с температуры, близкой к 267°С.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,65 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,78 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,98 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,57 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,73 (1H, дд, J=2,0, 9,0 Гц), 8,15 (1H, д, J=2,4 Гц), 10,00 (1H, шс), 11,67 (1H, шс).
Синтетический пример 9
N-(3-Бром-5-метил-1Н-индол-7-ил)-5-циано-2-тиофенсульфонамид
Figure 00000033
При охлаждении льдом в раствор (15 мл) концентрированной хлористоводородной кислоты, содержащий 1,3 г (5,6 ммоль) соединения примера получения 30, вводят газообразный хлор. После перемешивания в течение 30 минут реакционный раствор добавляют в смесь лед - вода и экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток добавляют к раствору пиридина (6 мл), содержащему 1,2 г (5,35 ммоль) соединения примера получения 22, с последующим перемешиванием при комнатной температуре на протяжении ночи. Туда добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают 1 н. водной хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют. После этого остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 1227 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 166-169°С (разл.)
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,30 (3H, с), 6,65 (1Н, с), 7,07 (1Н, с), 7,44 (1Н, с), 7,54 (1Н, д, J=4,0 Гц), 7,94 (1Н, д, J=4,0 Гц), 10,47 (1H, шс), 11,04 (1Н, шс)
Синтетический пример 10
N-(4-Бром-3-хлор-1Н-индол-7-ил)-2-амино-5-пиримидинсульфонамид
Figure 00000034
513 мг (2,65 ммоль) соединения примера получения 35 добавляют к 5 мл раствора пиридина, содержащего 712 мг (2,52 ммоль) соединения примера получения 34, с последующим перемешиванием в течение 15 часов. В реакционный раствор добавляют воду и экстрагируют раствором смеси этилацетат - тетрагидрофуран (10:1). Органический слой сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 950 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 285-289°С
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,75 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,19 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,59 (1Н, д, J=3,0 Гц), 7,65 (2Н, с), 8,37 (2Н, с), 9,82 (1Н, с), 11,43 (1H, с).
Синтетический пример 11
N-(3-Хлор-1Н-индол-7-ил)-4-сульфамоилбензолсульфонамид
Figure 00000035
767 мг (3,0 ммоль) 4-сульфамоилбензолсульфонилхлорида подвергают взаимодействию с 264 мг (2,0 ммоль) 7-амино-1Н-индола и обработке с получением 445 мг N-(1Н-индол-7-ил)-4-сульфамоилбензолсульфонамида. Полученное соединение хлорируют, используя N-хлорсукцинимид в дихлорметане, получая 349 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: начинается окрашивание частично в черный цвет при температуре, близкой к 220°С, и соединение постепенно разлагается при температуре, близкой к 240°С (перекристаллизованное из смеси этанол/н-гексан).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,75 (1Н, д, J=7,6 Гц), 6,96 (1Н, дд, J=8,0, 7,6 Гц), 7,29 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,50 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,58 (2Н, с), 7,90-7,98 (4Н, м), 10,23 (1H, с), 11,07-11,17 (1H, м).
Пример получения 1a
7-Бром-1Н-индол
100 мл (100 ммоль) раствора тетрагидрофурана, содержащего 1,0 М винилмагнийбромида, добавляют к раствору (250 мл) тетрагидрофурана, содержащему 5,05 г (25 ммоль) 2-бромнитробензола при -40°С в атмосфере азота, с последующим перемешиванием в течение 40 минут. Реакционную смесь выливают в 500 мл водного насыщенного хлорида аммония и смесь экстрагируют этиловым эфиром. Экстракт сушат над сульфатом магния и концентрируют. После этого остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 2,89 г указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,56 (1Н, дд, J=2,9, 1,8 Гц), 6,94 (1Н, т, J=7,8 Гц), 7,30 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,40 (1Н, т, J=2,9 Гц), 7,56 (1H, д, J=7,8 Гц), 11,16-11,46 (1H, шс).
Пример получения 2а
7-Амино-1Н-индол
16,5 мл (41,3 ммоль) раствора гексана, содержащего 2,5 М н-бутиллития, добавляют по каплям к раствору (50 мл) тетрагидрофурана, содержащему 2,70 г (13,8 ммоль) соединения примера получения 1а, при -70°С в атмосфере азота и смесь перемешивают -70°С в течение 15 минут и затем при -20 - -10°С в течение 30 минут. После охлаждения снова до -70°С туда добавляют по каплям 3,9 мл (18 ммоль) дифенилфосфорилазида. Смесь перемешивают при -70°С в течение одного часа и затем при -40°С в течение одного часа. После добавления 22,3 мл (75,8 ммоль) раствора толуола, содержащего 3,4 М натрий бис(2-метоксиэтокси)алюминийгидрида при -40°С, смесь перемешивают при температуре от -30 до -20°С в течение 30 минут и затем при комнатной температуре в течение 30 минут. Туда добавляют буферный раствор на основе фосфорной кислоты, имеющий рН 7,0, нерастворимое вещество собирают фильтрованием и фильтрат экстрагируют этиловым эфиром. Органический слой последовательно промывают водным насыщенным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют. После этого остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 1,29 г указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 5,01 (2Н, шс), 6,25-6,33 (2Н, м), 6,70 (1Н, дд, J=7,9, 7,3 Гц), 6,78 (1Н, дд, J=7,9, 0,7 Гц), 7,23 (1Н, т, J=2,7 Гц), 10,48-10,72 (1H, шс).
Нижеследующие исходные соединения синтезируют из производных 2-бромнитробензола тем же самым способом, как в примерах получения 1а и 2а.
7-амино-4-метокси-1Н-индол
7-амино-4-бром-1Н-индол
Пример получения 3а
7-Бром-3-хлор-4-метил-1Н-индол
4,0 г (30,0 ммоль) N-хлорсукцинимида добавляют к раствору (250 мл) ацетонитрила, содержащему 5,8 г (27,6 ммоль) 7-бром-4-метил-1H-индола, синтезированного из 2-бром-5-метилнитробензола таким же способом, как в примере получения 1а, с последующим перемешиванием при комнатной температуре на протяжении ночи. Туда добавляют 50 мл 1 н. водного гидроксида натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. После этого остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 6,7 г указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 2,74 (3H, с), 6,75-7,26 (3H, м), 8,23 (1Н, шс).
Пример получения 4а
7-Амино-3-хлор-4-метил-1Н-индол
2,6 г указанного в заголовке соединения получают из 6,37 г (26,1 ммоль) соединения примера получения 3а таким же способом, как в примере получения 2а.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 2,70 (3H, с), 6,39-7,14 (3H, м), 8,15 (1Н, шс).
Пример получения 5а
4-Сульфамоилбензолсульфонилхлорид
6,4 г (37,2 ммоль) 4-аминобенэолсульфонамида добавляют к раствору смеси 12,5 мл воды и 6,3 мл концентрированной хлористоводородной кислоты с последующим перемешиванием. В смесь добавляют при 0°С или меньше по каплям водный насыщенный раствор, содержащий 2,56 г (37,1 ммоль) нитрита натрия. Реакционный раствор добавляют к раствору уксусной кислоты, насыщенному диоксидом серы (раствор, полученный путем насыщения 35 мл уксусной кислоты диоксидом серы и затем добавления в него 1,5 г хлорид меди(II)·дигидрата) при охлаждении льдом и перемешивании. Спустя 10 минут реакционный раствор выливают в смесь лед - вода и осадок собирают фильтрованием и промывают водой. Осадок растворяют в тетрагидрофуране, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют досуха, получая 3,5 г указанного в заголовке соединения.
Пример получения 6а
4-(Сульфамоилметил)бензолсульфонилхлорид
5,0 г (23,1 ммоль) 4-нитрофенилметансульфонамида суспендируют в 90% уксусной кислоте и эту суспензию подвергают гидрированию при обычной температуре и при атмосферном давлении в присутствии катализатора палладий-углерод. После отфильтровывания катализатора фильтрат концентрируют досуха, получая 4,3 г 4-аминофенилметансульфонамида. Полученное соединение добавляют в раствор смеси 40 мл воды и 4,1 мл концентрированной хлористоводородной кислоты с последующим перемешиванием. По каплям при 0°С или меньше в смесь добавляют водный насыщенный раствор, содержащий 1,63 г (23,6 ммоль) нитрита натрия. Реакционный раствор добавляют к раствору уксусной кислоты, насыщенному диоксидом серы (раствор, полученный путем насыщения 30 мл уксусной кислоты диоксидом серы и затем добавления в него 0,97 г хлорид меди(II)·дигидрата) при охлаждении льдом и при перемешивании. После перемешивания при комнатной температуре в течение 40 минут реакционный раствор выливают в смесь лед - вода и смесь насыщают хлоридом натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом и экстракт сушат над сульфатом магния и затем концентрируют досуха, получая 1,7 г указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 4,26 (2Н, с), 7,32 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,59 (2Н, д, J=8,4 Гц).
Нижеследующие соединения синтезируют тем же самым способом, как в примере получения 5а или 6а.
4-(N-метилсульфамоил)бензолсульфонилхлорид
4-(N-этилсульфамоил)бензолсульфонилхлорид
4-(N-метоксисульфамоил)бензолсульфонилхлорид
4-[(метансульфонамид)метил]бензолсульфонилхлорид
4-(N-метилметансульфонамид)бензолсульфонилхлорид
4-(1-пирролидинилсульфонил)бензолсульфонилхлорид
4-(1-пирролидинилкарбонил)бензолсульфонилхлорид
3-цианобензолсульфонилхлорид
4-(метилсульфонил)бензолсульфонилхлорид
4-[(N-метилметансульфонамид)метил]бензолсульфонилхлорид.
Пример получения 7а
3-Циано-7-нитро-1Н-индол
10,15 г (53,4 ммоль) 3-формил-7-нитро-1Н-индола растворяют в 150 мл диметилформамида и в раствор добавляют 3,93 г (56,0 ммоль) гидроксиламин гидрохлорида и 4,5 мл (55,6 ммоль) пиридина. После нагревания при перемешивании при температуре от 70 до 80°С в течение 2 часов туда добавляют 6,3 г (56,8 ммоль) диоксида селена и около 5 г сульфата магния. После нагревания при температуре от 70 до 80°С в течение еще 2,5 часов, нерастворимое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Добавляют к этому воду и образовавшиеся кристаллы собирают фильтрованием и последовательно промывают водой и этиловым эфиром. Кристаллы растворяют в смешанном растворе тетрагидрофурана и ацетона и нерастворимое вещество отфильтровывают. После концентрирования фильтрата к остатку добавляют этилацетат и кристаллы собирают фильтрованием, получая 8,61 г указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 7,48 (1H, т, J=8,1 Гц), 8,17 (1Н, д, J=8,1 Гц), 8,27 (1Н, д, J=8,1 Гц), 8,47 (1Н, с), 12,70-13,00 (1Н, ш).
Пример получения 8а
7-Амино-3-циано-1Н-индол
2,80 г (15,0 ммоль) соединения примера получения 7а суспендируют в 100 мл метанола и подвергают гидрированию при атмосферном давлении и обычной температуре в присутствии катализатора палладий - углерод. После отфильтровывания катализатора реакционную смесь концентрируют досуха, получая 2,31 г указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 5,32, 5,34 (2Н, с+с), 6,47 (1Н, д, J=7,5 Гц), 6,81 (1Н, д, J=7,9 Гц), 6,94 (1Н, дд, J=7,9, 7,5 Гц), 8,13 (1Н, с), 11,55-11,90 (1H, ш).
Пример получения 9а
7-Амино-3,4-дихлор-1Н-индол
7-Бром-4-хлор-1Н-индол, полученный из 2-бром-5-хлорнитробензола таким же способом, как в примере получения 1а, сначала подвергают хлорированию таким же образом, как в примере получения 3а, и затем бромгруппу превращают в аминогруппу, получая указанное в заголовке соединение.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 5,26 (2Н, с), 6,29 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,74 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,45-7,51 (1H, м), 11,08-11,27 (1H, м).
Таким же способом синтезируют 7-амино-4-трет-бутилдиметилсилилокси-3-хлор-1Н-индол.
Пример получения 10а
7-Амино-3-хлор-1Н-индол
1,076 г (6,64 ммоль) 7-нитро-1Н-индола растворяют в 30 мл ацетонитрила и в раствор добавляют 920 мг (6,89 ммоль) N-хлоросукцинимида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 36 часов добавляют водный насыщенный бикарбонат натрия. Осадок собирают фильтрованием и промывают водой, получая 1,2 г 3-хлор-7-нитро-1Н-индола. 863 мг (4,39 ммоль) порошка суспендируют в 10 мл этанола и к этому добавляют 4,95 г (21,9 ммоль) хлорид олова(II)·дигидрата и 100 мкл концентрированной хлористоводородной кислоты. После нагревания при кипячении с обратным холодильником в течение 30 минут туда добавляют водный насыщенный бикарбонат натрия и нерастворимое вещество отфильтровывают. После экстракции путем добавления к этому этилацетата, экстракт сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 490 мг указанного в заголовке соединения.
Указанное в заголовке соединение также получают гидрированием 3-хлор-7-нитро-1Н-индола при обычной температуре и при атмосферном давлении в присутствии катализатора платина - углерод.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 5,14 (2Н, с), 6,36 (1Н, дд, J=7,5, 1,0 Гц), 6,68 (1Н, дд, J=7,9, 0,73 Гц), 6,81 (1Н, дд, J=7,9, 7,5 Гц), 7,39 (1Н, д, J=2,7 Гц), 10,85 (1H, шс).
Пример получения 11а
4-(2-Сульфамоилэтил)бензолсульфонилхлорид
1,3 г (7,3 ммоль) 2-фенилэтансульфонамида добавляют к 2,4 г (36,5 ммоль) хлоросульфоновой кислоты при охлаждении льдом на протяжении 20 минут с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение еще 90 минут. Раствор реакционной смеси выливают в смесь лед - вода и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают водным насыщенным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают, получая 1,6 г указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,97-3,02 (2Н, м), 3,21-3,26 (2Н, м), 7,21 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,53 (2Н, д, J=8,4 Гц)
Таким же способом синтезируют нижеследующие исходные соединения.
4-[2-(метилсульфонил)этил]бензолсульфонилхлорид
4-[2-(N-метилметансульфонамид)этил]бензолсульфонилхлорид
4-[2-(метансульфонамидо)этил]бензолсульфонилхлорид
4-(N-метилацетамидо)бензолсульфонилхлорид
Пример получения 12а
5-Бром-7-нитро-1Н-индол
5,05 г (17,7 ммоль) 1-ацетил-5-бром-7-нитроиндолина растворяют в смешанном растворе 6 мл этанола и 40 мл 6 н. хлористоводородной кислоты с последующим нагреванием при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. После нейтрализации карбонатом натрия смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. После этого остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 4,13 г 5-бром-7-нитроиндолина. 301 мг (1,24 ммоль) указанного соединения добавляют к 10 мл толуола и затем к этому добавляют 580 мг (2,55 ммоль) 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона. После нагревания при кипячении с обратным холодильником в течение 3,5 часов при перемешивании нерастворимое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 252 мг указанного в заголовке соединения.
Пример получения 13а
5-Бром-3-формил-7-нитро-1Н-индол
210 мг (1,4 ммоль) оксихлорида фосфора (III) добавляют к 1,0 г (14 ммоль) диметилформамида при 0°С в атмосфере азота с последующим перемешиванием в течение 30 минут. При 0°С к этому добавляют 240 мг (1,0 ммоль) соединения примера получения 12а и смесь перемешивают при 0°С в течение 20 минут и затем при 100°С в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждают льдом и затем выливают в смесь лед - вода. Смесь перемешивают в течение 30 минут, в то время как ее поддерживают при рН в диапазоне от 7 до 8, добавляя 1 н. водный гидроксид натрия. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием, промывают водой и затем очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 239 мг указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 8,31 (1Н, д, J=1,8 Гц), 8,55 (1Н, с), 8,65 (1Н, д, J=1,8 Гц), 10,05 (1Н, с), 12,89 (1Н, шс).
Пример получения 14а
7-Амино-5-бром-3-циано-1Н-индол
214 мг (0,8 ммоль) 5-бром-3-циано-7-нитро-1Н-индола, полученного из соединения примера получения 13а таким же способом, как в примере получения 7а, растворяют в смешанном растворе 10 мл метанола и 10 мл тетрагидрофурана. Смесь гидрируют при 3,0 кг/см2 в присутствии оксида платины, затем катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют досуха, получая 189 мг указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 5,68-5,71 (2Н, м), 6,60 (1Н, д, J=2,0 Гц), 6,91 (1Н, д, J=2,0 Гц), 8,16 (1Н, с).
Пример получения 15а
3-Ацетил-7-амино-1Н-индол
11 мл (11 ммоль) раствора гексана, содержащего 1,0 М диметилалюминийхлорида, добавляют к раствору (50 мл) дихлорметана, содержащему 1,2 г (7,5 ммоль) 7-нитро-1Н-индола, при 0°С в атмосфере азота. Затем к этому при 0°С добавляют 2,1 мл (29,5 ммоль) ацетилхлорида с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной системе добавляют водный насыщенный хлорид аммония и полученный осадок собирают фильтрованием. Этот осадок тщательно промывают горячим этанолом. Промывной раствор объединяют с фильтратом и объединенный раствор концентрируют. К остатку добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 3-ацетил-7-нитро-1Н-индол. Продукт растворяют в 100 мл метанола и гидрируют при обычной температуре и при атмосферном давлении в присутствии катализатора палладий - углерод. После отфильтровывания катализатора фильтрат концентрируют досуха, получая 790 мг указанного в заголовке соединения.
Синтетический пример 1а
N-(1Н-Индол-7-ил)-4-нитробензолсульфонамид
1,50 г (11,3 ммоль) соединения примера получения 2а растворяют в 40 мл пиридина с последующим добавлением в раствор 2,57 г (11,6 ммоль) 4-нитробензолсульфонилхлорида при комнатной температуре при перемешивании. После перемешивания при комнатной температуре на протяжении ночи растворитель выпаривают и к остатку добавляют этилацетат и 0,2 н. хлористоводородную кислоту. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом магния. Затем растворитель выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 3,50 г указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,42 (1Н, дд, J=2,8, 2,0 Гц), 6,66 (1Н, д, J=7,6 Гц), 6,83 (1H, дд, J=8,0, 7,6 Гц), 7,31 (1H, дд, J=3,2, 2,8 Гц), 7,36 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,94-8,02 (2Н, м), 8,30-8,38 (2Н, м), 10,23 (1H, с), 10,74-10,87 (1H, м).
Синтетический пример 2а
N-(3-Хлор-1Н-индол-7-ил)-4-нитробензолсульфонамид
8,98 г (28,3 ммоль) соединения синтетического примера 1а растворяют в смешанном растворе 280 мл дихлорметана и 7 мл диметилформамида с последующим добавлением к этому 4,16 г (31,2 ммоль) N-хлоросукцинимида при перемешивании в атмосфере азота. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 часов туда добавляют 50 мл воды и смесь концентрируют до тех пор, пока количество смеси не достигнет 80 мл.
Органический слой отделяют, добавляя в смесь этилацетат и 0,2 н. хлористоводородную кислоту, последовательно промывают водным насыщенным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Затем растворитель выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 7,98 г указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 199,5-200,5°С (перекристаллизованное из хлороформа).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,72 (1Н, д, J=7,6 Гц), 6,96 (1Н, дд, J=8,0, 7,6 Гц), 7,31 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,47-7,53 (1H, м), 7,92-8,02 (2Н, м), 8,30-8,41 (2Н, м), 10,33 (1Н, с), 11,07-11,22 (1H, м).
Синтетический пример 3а
4-Амино-N-(3-хлор-1Н-индол-7-ил)бензолсульфонамид
7,98 г (22,7 ммоль) соединения синтетического примера 2а растворяют в 220 мл метанола с последующим нагреванием при кипячении с обратным холодильником при перемешивании. 10 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 7,40 г порошка цинка добавляют туда три раза через интервалы в 10 минут, а затем кипятят с обратным холодильником в течение еще 10 минут. После охлаждения реакционную смесь нейтрализуют, добавляя значительный избыток бикарбоната натрия, и нерастворимое вещество отфильтровывают. После концентрирования фильтрата остаток растворяют в этилацетате. Смесь последовательно промывают водным насыщенным бикарбонатом натрия, 2 н. водным раствором карбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и затем растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 7,21 г указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 174,5-176°С (перекристаллизованное из смеси этанол/н-гексан).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 5,97 (2Н, шс), 6,48 (2Н, д, J=8,8 Гц), 6,88 (1Н, д, J=7,6 Гц), 6,95 (1Н, дд, J=8,0, 7,6 Гц), 7,19 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,36 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,46 (1Н, д, J=2,4 Гц), 9,56 (1Н, с), 10,86-10,98 (1Н, м).
Синтетический пример 4а
N-(3-Хлор-1Н-индол-7-ил)-4-(метансульфонамид)бензолсульфонамид
68 мг (0,211 ммоль) соединения синтетического примера 3а растворяют в 1 мл пиридина с последующим добавлением в раствор 15 мкл (0,194 ммоль) метансульфонилхлорида. После перемешивания при комнатной температуре на протяжении ночи добавляют водный бикарбонат натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают разбавленной хлористоводородной кислотой и водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Затем остаток очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле, получая 76 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 213,5-214°С (разл.) (перекристаллизованное из смеси этанол/н-гексан).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 3,08 (3H, с), 6,83 (1Н, д, J=7,5 Гц), 6,96 (1Н, дд, J=7,9, 7,7 Гц), 7,23 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,24 (1Н, д, J=7,5 Гц), 7,47 (1Н, д, J=2,7 Гц), 7,68 (2Н, д, J=8,8 Гц), 9,92 (1Н, шс), 10,38 (1Н, шс), 10,99 (1Н, шс).
Синтетический пример 5а
4-Бромметил-N-(1Н-индол-7-ил)бензолсульфонамид
4-Бромметилбензолсульфонилхлорид и соединение примера получения 2а подвергают взаимодействию в тетрагидрофуране при комнатной температуре в присутствии моль-эквивалента пиридина и обрабатывают таким же способом, как в синтетическом примере 1а, получая указанное в заголовке соединение.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 4,70 (2Н, с), 6,40 (1Н, дд, J=3,1, 1,1 Гц), 6,71 (1Н, ддд, J=7,4, 3,2, 0,92 Гц), 6,81 (1Н, ддд, J=8,1, 7,4, 0,92 Гц), 7,29-7,32 (2Н, м), 7,57 (2Н, д, J=8,2 Гц), 7,73 (2Н, д, J=8,4 Гц), 9,96 (1H, шс), 10,75 (1Н, шс).
Синтетический пример 6а
N-(1,3-Дигидро-2Н-индол-2-он-7-ил)-4-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в синтетическом примере 1а.
Точка плавления: постепенное разложение начиная с температуры, близкой к 246°С, и соединение быстро разлагается при температуре 267-269°С (перекристаллизованное из диоксана).
Синтетический пример 7а
3-Хлор-N-(3-хлор-1Н-индол-7-ил)бензолсульфонамид
2,18 г (7,11 ммоль) 3-хлор-N-(1Н-индол-7-ил)бензолсульфонамида, синтезированного таким же способом, как в синтетическом примере 1а, хлорируют таким же способом, как в примере 2а, получая 1,86 г указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 180-181°С (перекристаллизованное из смеси дихлорметан/диизопропиловый эфир).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,73 (1H, д, J=7,6 Гц), 6,97 (1H, дд, J=8,0, 7,6 Гц), 7,30 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,45-7,51 (1H, м), 7,51-7,76 (4Н, м), 10,09 (1H, с), 11,02-11,18 (1Н, м).
Синтетический пример 8а
4-Амино-N-(3,4-дихлор-1Н-индол-7-ил)бензолсульфонамид
2,03 г указанного в заголовке соединения получают из 2,43 г (6,29 ммоль) N-(3,4-дихлор-1Н-индол-7-ил)-4-нитробензолсульфонамида, синтезированного таким же способом, как в синтетическом примере 1а, таким же образом, как в примере 3а.
Точка плавления: 205-206,5°С (разл.) (перекристаллизованное из смеси этанол/н-гексан).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,00 (2Н, с), 6,50 (2Н, д, J=8,4 Гц), 6,77 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,94 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,35 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,51-7,58 (1H, м), 9,57 (1H, с), 11,20-11,38 (1H, м).
Синтетический пример 9а
4-[N-(1Н-Индол-7-ил)сульфамоил]бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в синтетическом примере 1а.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,40 (1H, дд, J=2,9, 1,9 Гц), 6,67 (1H, д, J=7,5 Гц), 6,82 (1H, дд, J=7,9, 7,5 Гц), 7,31 (1H, дд, J=2,9, 2,7 Гц), 7,33 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,81-7,88 (2Н, м), 7,99-8,07 (2Н, м), 10,07 (1H, с), 10,73-10,83 (1H, м), 13,30-13,58 (1H, ш).
Синтетический пример 10а
N-(3-Хлор-1Н-индол-7-ил)-4-цианобензолсульфонамид
76 мг указанного в заголовке соединения получают таким же способом, как в примере 2а, из 100 мг 4-циано-N-(1H-индол-7-ил)бенэолсульфонамида, синтезированного таким же способом, как в синтетическом примере 1а.
Точка плавления: 210-211°С (перекристаллизованное из смеси этилацетат/н-гексан).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,71 (1H, дд, J=7,6, 0,8 Гц), 6,96 (1H, дд, J=8,0, 7,6 Гц), 7,30 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,48 (1H, дд, J=2,4, 0,8 Гц), 7,82-7,90 (2Н, м), 7,97-8,05 (2Н, м), 10,25 (1H, с), 11,04-11,15 (1H, м).
Синтетический пример 11а
3-Хлор-N-(3-хлор-4-гидрокси-1Н-индол-7-ил)бензолсульфонамид
52 мг указанного в заголовке соединения получают таким же способом, как в примере 2а, из 100 мг 3-хлор-N-(4-метокси-1Н-индол-7-ил)бензолсульфонамида, синтезированного таким же способом, как в синтетическом примере 1а.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 3,79 (3H, с), 6,37 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,45 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,24-7,31 (1H, м), 7,48-7,77 (4Н, м), 9,76 (1H, с), 11,06-11,17 (1H, м).
Синтетический пример 12а
3-Хлор-N-(3-хлор-4-гидрокси-1Н-индол-7-ил)бензолсульфонамид
220 мг (0,47 ммоль) N-(4-трет-бутилдиметилсилилокси-3-хлор-1Н-индол-7-ил)-3-хлорбензолсульфонамида, синтезированного таким же способом, как в синтетическом примере 1а, добавляют к раствору (2 мл) смеси (1:10) 40% водный раствор фтористого водорода/ацетонитрил. После перемешивания при комнатной температуре на протяжении ночи добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над сульфатом магния и концентрируют. Затем остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 141 мг указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,15 (1H, дд, J=8,2, 1,5 Гц), 6,26 (1Н, д, J=8,2 Гц), 7,12 (1H, с), 7,47-7,64 (4Н, м), 9,54 (1H, с), 10,85 (1H, с).
Синтетический пример 13а
N-(1Н-Индазол-7-ил)-4-метоксибензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в синтетическом примере 1а.
Точка плавления: 155-156°С (перекристаллизованное из смеси этилацетат/н-гексан).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 3,77 (3H, с), 6,91-6,99 (2Н, м), 6,98-7,07 (2Н, м), 7,45-7,53 (1H, м), 7,64-7,74 (2Н, м), 8,01-8,07 (1H, м), 9,97 (1H, с), 12,61-12,72 (1H, м).
Синтетический пример 14а
6-Хлор-N-(3-хлор-1Н-индол-7-ил)-3-пиридинсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают хлорированием 6-хлор-N-(1Н-индол-7-ил)-3-пиридинсульфонамида, полученного взаимодействием 6-хлор-3-пиридинсульфонилхлорида, и соединения примера получения 2а таким же способом, как в примере 1а.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,73 (1H, д, J=7,7 Гц), 6,97 (1H, дд, J=7,9, 7,7 Гц), 7,30 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,46 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,67 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,03 (1H, дд, J=8,4, 2,6 Гц), 8,62 (1H, д, J=2,6 Гц), 10,18-10,34 (1H, ш), 11,06-11,17 (1H, м).
Синтетический пример 15а
N-(3-Хлор-1Н-индол-7-ил)-4-(метилтиометил)бензолсульфонамид
1,97 г (5,37 ммоль) соединения синтетического примера 5а растворяют в 10 мл тетрагидрофурана. К смеси добавляют 10 мл (39,4 ммоль) 15% водного раствора метилтиолата натрия и каталитическое количество хлорида метилтриоктиламмония при комнатной температуре с последующим перемешиванием на протяжении ночи. Добавляют 20 мл воды и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. После этого остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 1,51 г N-(1Н-индол-7-ил)-4-(метилтиометил)бензолсульфонамида. Продукт хлорируют таким же способом, как в примере 2а, получая 839 мг указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 1,87 (3H, с), 3,70 (2Н, с), 6,77 (1Н, дд, J=7,6, 2,1 Гц), 6,94 (1Н, дд, J=7,9, 7,7 Гц), 7,24 (1Н, д, J=7,9 Гц), 7,42 (2Н, д, J=8,2 Гц), 7,47 (1Н, д, J=2,6 Гц), 7,67 (2Н, д, J=8,4 Гц), 9,96 (1Н, шс), 11,01 (1H, шс).
Синтетический пример 16а
3-Хлор-N-(3-формил-1Н-индол-7-ил)бензолсульфонамид
1,3 мл (13,9 ммоль) оксихлорида фосфора (III) добавляют по каплям к 14,5 мл диметилформамида при 10°С или ниже при перемешивании в атмосфере азота. После перемешивания при около 5°С в течение 30 минут к этому добавляют тремя порциями 2,50 г (8,15 ммоль) 3-хлор-N-(1Н-индол-7-ил)бензолсульфонамида, синтезированного таким же способом, как в примере 1. После перемешивания при около 5°С в течение еще 30 минут добавляют 200 мл охлажденной воды. Реакционную смесь доводят до рН около 14, добавляя 1 н. водный гидроксид натрия и затем до рН около 2, добавляя 1 н. хлористоводородную кислоту, и затем экстрагируют, добавляя туда этилацетат. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 1,45 г указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,70 (1H, дд, J=7,6, 0,8 Гц), 7,06 (1Н, дд, J=8,0, 7,6 Гц), 7,51-7,75 (4Н, м), 7,93 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,22-8,28 (1Н, м), 9,93 (1H, с), 10,17 (1Н, с), 11,86-11,98 (1H, м).
Синтетический пример 17 а
3-Хлор-N-(3-циано-1Н-индол-7-ил)бензолсульфонамид
274 мг (3,94 ммоль) гидроксиламин гидрохлорида и 0,32 мл (3,96 ммоль) пиридина добавляют к раствору (18 мл) диметилформамида, содержащему 1,20 г (3,58 ммоль) соединения синтетического примера 16а, при температуре от 70 до 80°С при перемешивании. После перемешивания в течение 2,5 часов туда добавляют 437 мг (3,94 ммоль) диоксида селена и около 100 мг порошка сульфата магния. После перемешивания при той же температуре в течение еще 2 часов растворитель выпаривают. К остатку добавляют этилацетат и нерастворимое вещество собирают фильтрованием. Фильтрат последовательно промывают 0,1 н. хлористоводородной кислотой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 678 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 204,5-205°С (перекристаллизованное из смеси этилацетат/н-гексан).
 1 H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,71 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,08 (1H, дд, J=8,0, 7,6 Гц), 7,47 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,50-7,76 (4Н, м), 8,17-8,25 (1Н, м), 10,21 (1H, с), 11,92-12,09 (1Н, м).
Синтетический пример 18а
6-Хлор-N-(3-циано-1Н-индол-7-ил)-3-пиридинсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в синтетическом примере 1а.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,77 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,12 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,50 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,72 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,06 (1H, дд, J=8,4, 2,6 Гц), 8,23 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,65 (1H, д, J=2,6 Гц), 10,34-10,48 (1H, ш), 11,98-12,12 (1H, м).
Синтетический пример 19а
N-(3-Хлор-1Н-индол-7-ил)-4-сульфамоилбензолсульфонамид
767 мг (3,0 ммоль) соединения примера получения 5а и 264 мг (2,0 ммоль) соединения примера получения 2а подвергают взаимодействию и обработке таким же способом, как в примере 1а, получая 445 мг N-(1Н-индол-7-ил)-4-сульфамоилбензолсульфонамида. Продукт хлорируют таким же образом, как в примере 2а, получая 349 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: начинается частичное окрашивание в черный цвет при температуре, близкой к 220°С и соединение постепенно разлагается, начиная с температуры, близкой к 240°С (перекристаллизованное из смеси этанол/н-гексан).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,75 (1H, д, J=7,6 Гц), 6,96 (1H, дд, J=8,0, 7,6 Гц), 7,29 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,50 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,58 (2Н, с), 7,90-7,98 (4Н, м), 10,23 (1H, с), 11,07-11,17 (1H, м).
Синтетический пример 20а
3-Хлор-N-(8-имидазо[1,2-а]пиридинил)бензолсульфонамид гидрохлорид
1,97 г (18 ммоль) 2,3-диаминопиридина растворяют в смешанном растворе тетрагидрофурана и воды и в раствор добавляют раствор тетрагидрофурана, содержащий 1,90 г (9,0 ммоль) 3-хлорбензолсульфонилхлорида. После перемешивания при комнатной температуре на протяжении ночи смесь концентрируют и к остатку добавляют воду и дихлорметан. Органический слой отделяют, а стенку реактора соскабливают. Полученные кристаллы собирают фильтрованием, получая 1,41 г N-(2-амино-3-пиридини)-3-хлорбензолсульфонамида. 530 мг (1,87 ммоль) кристаллов растворяют в метаноле и к этому добавляют 367 мг (1,87 ммоль) 40% водного раствора хлорацетоальдегида. После нагревания при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов смесь концентрируют досуха. К остатку добавляют небольшое количество метанола и кристаллы собирают фильтрованием, получая 373 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: постепенно разлагается, начиная с температуры, близкой к 210°С (перекристаллизованное из этанола).
Синтетический пример 21а
N-(3,4-Дихлор-1Н-индол-7-ил)-4-сульфамоилбензолсульфонамид
429 мг (1,68 ммоль) соединения примера получения 5а и 250 мг (1,24 ммоль) соединения примера получения 9а подвергают взаимодействию и обработке таким же способом, как в примере 1a, получая 200 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: возникает окрашивание начиная с температуры, близкой к 282°С, и соединение постепенно разлагается (перекристаллизованное из смеси этанол/этиловый эфир).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,62 (1Н, д, J=8,1 Гц), 6,95 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,53-7,62 (3H, м), 7,87-7,99 (4Н, м), 10,17-10,33 (1Н, ш), 11,44-11,56 (1Н, м).
Синтетический пример 22а
N-(3-Хлор-1Н-индол-7-ил)-4-(метилтио)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в синтетических примерах 1а и 2а.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,48 (3H, с), 6,82 (1Н, дд, J=7,9, 1,5 Гц), 6,96 (1Н, дд, J=8,1, 7,5 Гц), 7,25 (1Н, дд, J=7,9, 0,92 Гц), 7,33 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,49 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,62 (2Н, д, J=8,6 Гц), 9,96 (1H, шс), 11,02 (1H, шс).
Синтетический пример 23а
N-(3-Хлор-1Н-индол-7-ил)-4-(метилсульфонил)бензолсульфонамид
54,2 мг (0,154 ммоль) соединения синтетического примера 22а растворяют в смешанном растворе 2 мл метанола и 1,2 мл воды, затем к этому раствору добавляют 30 мг тетрагидрат молибдата аммония и 0,6 мл 30% водного пероксида водорода при комнатной температуре. После перемешивания на протяжении ночи добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. После этого остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 29,4 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: возникает окрашивание при температуре, близкой к 250°С, и соединение разлагается при 264-266°С (перекристаллизованное из смеси этанол/н-гексан).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 3,28 (3H, с), 6,75 (1H, д, J=7,7 Гц), 6,97 (1Н, дд, J=7,9, 7,7 Гц), 7,30 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,50 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,97 (2Н, д, J=8,2 Гц), 8,09 (2Н, д, J=8,4 Гц), 10,29 (1H, шс), 11,12 (1H, шс).
Синтетический пример 24 а
N-(3-Хлор-1Н-индол-7-ил)-4-(метилсульфинил)бензолсульфонамид
19,9 мг (0,056 ммоль) соединения синтетического примера 22а растворяют в 2 мл дихлорметана с последующим добавлением в раствор 10 мг (0,058 ммоль) м-хлорпербензоата при перемешивании и при охлаждении льдом. Спустя один час добавляют водный насыщенный бикарбонат натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. После этого остаток очищают тонкослойной хроматрграфией на силикагеле, получая 14,4 мг указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,76 (3H, с), 6,78 (1H, дд, J=7,5, 1,1 Гц), 6,96 (1H, дт, Jд=0,55 Гц, Jт=7,8 Гц), 7,28 (1H, дд, J=7,6, 0,82 Гц), 7,48 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,82 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,89 (2Н, д, J=8,8 Гц), 10,15 (1H, шс), 11,06 (1H, шс).
Синтетический пример 25а
3-Хлор-N-(3-хлор-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-7-ил)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в синтетических примерах 1а и 2а.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 7,41-7,65 (2Н, м), 7,65-7,77 (2Н, м), 7,74-7,86 (2Н, м), 8,40-8,62 (1Н, шм), 12,38-12,58 (1Н, ш), 13,56-13,74 (1Н, ш).
Синтетический пример 26а
4-Ацетамид-N-(3-хлор-4-метил-1Н-индол-7-ил)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в синтетическом примере 1а.
Точка плавления: постепенно разлагается начиная с температуры, близкой к 225°С (перекристаллизованное из смеси этанол/н-гексан).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,03 (3H, с), 2,56 (3H, с), 6,54-6,60 (2Н, м), 7,33 (1Н, д, J=2,6 Гц), 7,60 (2Н, д, J=9,0 Гц), 7,64 (2Н, д, J=9,0 Гц), 9,63 (1Н, шс), 10,24 (1Н, шс), 10,92 (1Н, шс).
Синтетический пример 27а
4-Амино-N-(3-хлор-4-метил-1Н-индол-7-ил)бензолсульфонамид
3,75 г (9,9 ммоль) соединения синтетического примера 26а растворяют в 25 мл 2 н. водного гидроксида натрия с последующим перемешиванием при 100°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь доводят до рН 6, добавляя уксусную кислоту. Полученный осадок собирают фильтрованием и очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 1,1 г указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: постепенно разлагается начиная с температуры, близкой к 230°С (перекристаллизованное из смеси этанол/н-гексан).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,56 (3H, с), 5,93 (2Н, шс), 6,46 (2Н, д, J=8,8 Гц), 6,59 (1Н, д, J=7,8 Гц), 6,64 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,31 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,36 (1H, д, J=2,9 Гц), 9,34 (1H, шс), 10,88 (1H, шс).
Синтетический пример 28а
4-Циано-N-(3-циано-1Н-индол-7-ил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в синтетическом примере 1а.
Точка плавления: 250,5-252°С (перекристаллизованное из смеси этилацетат/н-гексан).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,67 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,05 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,44 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,78-7,87 (2Н, м), 7,97-8,05 (2Н, м), 8,16-8,23 (1H, м), 10,28-10,43 (1H, ш), 11,92-12,09 (1H, м).
Синтетический пример 29а
4-Карбамоил-N-(3-хлор-1Н-индол-7-ил)бензолсульфонамид
К раствору 1,0 г (3,01 ммоль) соединения синтетического примера 10а, добавленного к 4,8 мл этанола, сначала добавляют 2,4 мл 30% водный пероксид водорода и затем при перемешивании тремя порциями добавляют 360 мкл 6 н. водного гидроксида натрия (температура реакции: около 50°С). После перемешивания при 50°С в течение еще 30 минут реакционную смесь подкисляют, добавляя разбавленную хлористоводородную кислоту и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой собирают фракционированием, промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 600 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: возникает окрашивание и начинается разложение при температуре, близкой к 248°С, и соединение быстро разлагается при 252,5-253,5°С (перекристаллизованное из смеси этанол/н-гексан).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,76 (1Н, д, J=7,5 Гц), 6,95 (1Н, дд, J=8,1, 7,5 Гц), 7,27 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,49 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,59 (1H, шс), 7,76-7,83 (2Н, м), 7,91-7,98 (2Н, м), 8,12 (1H, шс), 10,10 (1H, с), 11,01-11,12 (1H, м).
Синтетический пример 30а
N-(4-Бром-1Н-индол-7-ил)-4-нитробензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в синтетическом примере 1а.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,35-6,41 (1H, м), 6,56 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,06 (1H, дд, J=8,4, 0,8 Гц), 7,41-7,48 (1H, м), 7,92-8,02 (2Н, м), 8,30-8,41 (2Н, м), 10,34 (1H, с), 11,18-11,32 (1H, м).
Синтетический пример 31а
N-(3-Хлор-4-циано-1Н-индол-7-ил)-4-нитробензолсульфонамид
200 мг (0,505 ммоль) соединения синтетического примера 30а растворяют в 0,8 мл N-метилпирролидона с последующим добавлением к этому раствору 83 мг (0,91 ммоль) цианида меди (I). После перемешивания при температуре от 180 до 190°С в течение 3 часов туда добавляют 40 мл смеси лед - вода. Нерастворимое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и экстрагируют горячим этанолом и горячим хлороформом. Экстракт концентрируют и остаток очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле, получая 65 мг N-(4-циано-1Н-индол-7-ил)-4-нитробензолсульфонамида. Указанный продукт хлорируют таким же способом, как в примере 2, получая 42 мг указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,98 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,51 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,79 (1Н, д, J=2,8 Гц), 7,99-8,08 (2Н, м), 8,31-8,40 (2Н, м), 10,75-10,95 (1Н, ш), 11,62-11,73 (1Н, м).
Синтетический пример 32а
4-Амино-N-(3-хлор-4-циано-1Н-индол-7-ил)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают из соединения синтетического примера 31а таким же способом, как в синтетическом примере 3а.
Точка плавления: разложение начинается с температуры, близкой к 232°С, и соединение быстро разлагается при 249,5-255°С (перекристаллизованное из смеси этанол/н-гексан).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,09 (2Н, с), 6,52 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,10 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,46 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,50 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,72-7,79 (1Н, м), 10,20 (1Н, с), 11,40-11,59 (1Н, м).
Синтетический пример 33а
6-Амино-N-(3-хлор-1Н-индол-7-ил)-3-пиридинсульфонамид
2,48 г (7,25 ммоль) соединения синтетического примера 14а и 679 мг (5,07 ммоль) иодида лития добавляют к 25 мл этанола. К этому добавляют 10 мл жидкого аммиака и смесь нагревают при 120°С в течение 26 часов в герметизированном сосуде и затем концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате и смесь последовательно промывают водным насыщенным бикарбонатом натрия и водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. После этого остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 982 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 206-207°С (перекристаллизованное из этил-н-гексана).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,37 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,83-6,94 (1Н, м), 6,88 (2Н, шс), 6,99 (1Н, дд, J=7,9, 7,7 Гц), 7,25 (1Н, дд, J=7,9, 0,7 Гц), 7,48 (1Н, д, J=2,7 Гц), 7,56 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 8,14 (1H, д, J=2,4 Гц), 9,70 (1Н, с), 10,92-11,03 (1H, м).
Синтетический пример 34а
N-(3-Хлор-1Н-индол-7-ил)-4-(метилсульфинилметил)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают окислением соединения синтетического примера 15а таким же способом, как в примере 24а.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,41 (3H, с), 3,98 (1H, д, J=12,6 Гц), 4,18 (1H, д, J=12,8 Гц), 6,77 (1H, д, J=7,5 Гц), 6,94 (1H, дд, J=7,9, 7,7 Гц), 7,25 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,43 (2Н, д, J=8,1 Гц), 7,47 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,73 (2Н, д, J=8,1 Гц), 10,01 (1H, шс), 11,03 (1H, шс).
Синтетический пример 35а
N-(3-Хлор-1Н-индол-7-ил)-4-(2-сульфамоилэтил)бензолсульфонамид
865 мг (3,05 ммоль) соединения примера получения 11а подвергают взаимодействию с 376 мг (2,84 ммоль) соединения примера получения 2а и обработке таким же способом, как в примере 1а. Полученные 957 мг N-(1Н-индол-7-ил)-4-(2-сульфамоилэтил)бензолсульфонамида подвергают хлорированию таким же способом, как в примере 2а, получая 980 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 217-219°С (разл.) (перекристаллизованное из смеси этанол/н-гексан).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 3,01-3,06 (2Н, м), 3,23-3,28 (2Н, м), 6,81 (1Н, дд, J=7,5, 0,37 Гц), 6,88 (2Н, шс), 6,95 (1Н, дд, J=8,1, 7,5 Гц), 7,24 (1Н, дд, J=7,8, 0,37 Гц), 7,42 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,49 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,68 (2Н, д, J=8,2 Гц), 9,99 (1H, шс), 11,02 (1H, шс).
Синтетический пример 36а
N-(3-Хлор-1Н-индол-7-ил)-4-[2-(метилсульфонил)этил]бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в синтетических примерах 1а и 2а.
Точка плавления: появляется окрашивание при температуре, близкой к 180°С, и соединение разлагается при 201-203°С (перекристаллизованное из смеси этанол/н-гексан).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,92 (3H, с), 3,01-3,07 (2Н, м), 3,40-3,46 (2Н, м), 6,81 (1H, д, J=7,9 Гц), 6,94 (1H, дд, J=7,9, 7,7 Гц), 7,24 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,45 (2Н, д, J=8,2 Гц), 7,49 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,68 (2Н, д, J=8,2 Гц), 9,99 (1H, шс), 11,03 (1H, шс).
Синтетический пример 37а
6-Амино-N-(3-циано-1Н-индол-7-ил)-3-пиридинсульфонамид
Соединение синтетического примера 18а подвергают аминированию таким же способом, как в примере 33а, получая указанное в заголовке соединение.
Точка плавления: 300°С или выше (перекристаллизованное из смеси этанол/н-гексан).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,39 (1H, д, J=9,0 Гц), 6,88 (1H, д, J=7,7 Гц), 6,89 (2Н, с), 7,11 (1H, дд, J=7,9, 7,7 Гц), 7,41 (1H, дд, J=7,9, 0,7 Гц), 7,55 (1H, дд, J=9,0, 2,6 Гц), 8,12 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,19 (1H, с), 9,72-9,90 (1H, ш), 11,78-11,92 (1H, м).
Синтетический пример 38а
4-Ацетамидо-3-хлор-N-(3-хлор-1Н-индол-7-ил)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в синтетических примерах 1а и 2а.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,14 (3H, с), 6,77 (1H, д, J=7,7 Гц), 6,98 (1H, дд, J=7,9, 7,7 Гц), 7,29 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,50 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,64 (1H, дд, J=8,6, 2,2 Гц), 7,75 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,04 (1H, д, J=8,6 Гц), 9,69 (1H, шс), 10,04 (1H, шс), 11,11 (1H, шс).
Синтетический пример 39а
N-(3-циано-1Н-индол-7-ил)-8-хинолинсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в синтетическом примере 1а.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,68 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,89 (1H, дд, J=7,9, 7,7 Гц), 7,25 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,69-7,74 (2Н, м), 8,21 (1H, д, J=2,9 Гц), 8,30 (1H, дд, J=8,2, 1,3 Гц), 8,35 (1H, дд, J=7,4, 1,4 Гц), 8,54 (1H, дд, J=8,3, 1,7 Гц), 9,15 (1H, дд, J=4,3, 1,7 Гц), 10,04 (1H, шс), 12,14 (1H, шс).
Синтетический пример 40а
5-Хлор-N-(3-циано-1Н-индол-7-ил)-2-тиофенсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в синтетическом примере 1а.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,88 (1Н, ддд, J=7,7, 2,2, 0,73 Гц), 7,16 (1Н, дд, J=7,9, 7,7 Гц), 7,20 (1Н, д, J=4,0 Гц), 7,36 (1H, д, J=4,2 Гц), 7,51 (1Н, д, J=8,1 Гц), 8,23 (1H, д, J=3,1 Гц), 10,42 (1H, шс), 12,01 (1H, шс).
Синтетический пример 41а
N-(3-Хлор-1Н-индол-7-ил)-4-(метоксикарбониламино)бензолсульфонамид
170 мг (1,8 ммоль) метилхлорформиата добавляют к раствору (1 мл) пиридина, содержащему 38 мг (0,18 ммоль) соединения синтетического примера 3а, с последующим перемешиванием при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 20 мг указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 3,65 (3H, с), 6,80 (1H, д, J=7,7 Гц), 6,93 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,21 (1H, дд, J=7,7, 0,37 Гц), 7,45 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,51 (2Н, д, J=9,0 Гц), 7,63 (2Н, д, J=8,8 Гц), 9,85 (1H, шс), 10,07 (1H, с), 10,97 (1H, шс).
Синтетический пример 42а
4-Ацетил-N-(3-циано-1Н-индол-7-ил)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в синтетическом примере 1а.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,60 (3H, с), 6,74 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,05 (1H, дд, J=7,9, 7,7 Гц), 7,42 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,81-7,88 (2Н, м), 8,03-8,10 (2Н, м), 8,21 (1H, с), 10,18-10,50 (1H, ш), 11,92-12,07 (1H, м).
Синтетический пример 43а
N-(3-Хлор-1Н-индол-7-ил)-4-(N-метоксисульфамоил)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в синтетических примерах 1а и 2а.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 3,65 (3H, с), 6,73 (1Н, д, J=7,6 Гц), 6,96 (1H, дд, J=8,0, 7,6 Гц), 7,30 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,50 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,98 (4Н, с), 10,29 (1Н, шс), 10,76 (1H, шс), 11,12 (1Н, шс).
Синтетический пример 44а
N-(3-Циано-1Н-индол-7-ил)-β-стиролсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в синтетическом примере 1а.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 7,14-7,20 (2Н, м), 7,32 (2Н, с), 7,35-7,47 (4Н, м), 7,60-7,68 (2Н, м), 8,23 (1H, с), 9,70-10,03 (1H, ш), 11,85-12,12 (1H, ш).
Синтетический пример 45а
3-Хлор-N-(3-циано-1Н-индол-7-ил)-2-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в синтетическом примере 1а.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,61 (3H, с), 6,69 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,04 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,36 (1H, дд, J=8,1, 7,9 Гц), 7,42 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,73 (1H, дд, J=8,1, 1,1 Гц), 7,77 (1H, дд, J=8,0, 0,82 Гц), 8,25 (1H, д, J=3,1 Гц), 10,37 (1H, с), 11,99 (1H, шс).
Синтетический пример 46а
N-(3-Хлор-1Н-индол-7-ил)-6-изопропиламино-3-пиридинсульфонамид
400 мг (1,17 ммоль) соединения синтетического примера 14а и 0,80 мл (9,39 ммоль) изопропиламина добавляют к 5 мл диоксана, с последующим нагреванием при 100°С в течение 7,5 часов в герметизированном сосуде. После концентрирования смесь растворяют в этилацетате и этот раствор последовательно промывают водной разбавленной лимонной кислотой, водным насыщенным бикарбонатом натрия и водой. Смесь сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Остаток очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле, получая 235 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: начинается окрашивание при температуре, близкой к 210°С, и соединение разлагается при 213-215°С (перекристаллизованное из смеси этилацетат/н-гексан).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 1,09 (6Н, д, J=6,6 Гц), 3,90-4,08 (1H, м), 6,39 (1Н, д, J=9,0 Гц), 6,90-7,05 (2Н, м), 7,24 (1Н, д, J=7,9 Гц), 7,33 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,48 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,54 (1H, дд, J=9,0, 2,6 Гц), 8,22 (1H, д, J=2,6 Гц), 9,65-9,84 (1H, ш), 10,88-11,04 (1H, м).
Синтетический пример 47а
N-(3-Хлор-1Н-индол-7-ил)-6-[[2-(диметиламино)этил]амино]-3-пиридинсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают из соединения синтетического примера 14а и N,N-диметилэтилендиамина таким же способом, как в синтетическом примере 46а.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,14 (6Н, с), 2,35 (2Н, т, J=6,6 Гц), 3,24-3,44 (2Н, м), 6,48 (1Н, д, J=9,0 Гц), 6,92 (1H, д, J=7,7 Гц), 6,99 (1Н, дд, J=7,9, 7,7 Гц), 7,22 (1Н, д, J=7,9 Гц), 7,27-7,39 (1H, м), 7,47 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,54 (1H, дд, J=9,0, 2,6 Гц), 8,21 (1H, д, J=2,6 Гц), 10,91-11,03 (1H, м).
Синтетический пример 48а
N-(3-Циано-1Н-индол-7-ил)-2-фурансульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в синтетическом примере 1а.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,62 (1H, ддд, J=3,7, 1,8, 0,37 Гц), 6,78 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,04 (1H, д, J=3,5 Гц), 7,12 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,49 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,99-8,00 (1H, м), 8,23 (1H, д, J=3,1 Гц), 10,49 (1H, шс), 12,04 (1H, шс).
Синтетический пример 49а
N-(3-Хлор-1Н-индол-7-ил)-4-[(диметиламиносульфонил)амино]бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают из соединения синтетического примера 3а и диметилсульфамоилхлорида таким же способом, как в синтетическом примере 1a.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,66 (6Н, с), 6,81 (1H, дд, J=7,7, 0,92 Гц), 6,95 (1H, дд, J=7,9, 7,7 Гц), 7,20 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,23 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,47 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,64 (2Н, д, J=8,8 Гц), 10,98 (1H, шс).
Синтетический пример 50а
N-(3-Метил-1Н-индол-7-ил)-4-(метилсульфонил)бензолсульфонамид
580 мг (15,3 ммоль) борогидрида натрия и 150 мг 10% палладий-углерод добавляют к 25 мл суспензии в 2-пропаноле, содержащей 300 мг (1,58 ммоль) 3-формил-7-нитро-1Н-индола, с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 6 часов. После добавления к реакционной системе воды, катализатор отфильтровывают. Фильтрат экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают и остаток растворяют в 5 мл пиридина. Смесь подвергают взаимодействию и обработке 170 мг (0,67 ммоль) 4-(метилсульфонил) бензолсульфонилхлорида таким же способом, как в примере 1а, получая 149 мг указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,18 (3H, с), 3,24 (3H, с), 6,69 (1Н, d, J=7,7 Гц), 6,81 (1Н, т, J=7,7 Гц), 7,06 (1H, шс), 7,25 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,95 (2Н, д, J=8,8 Гц), 8,04 (2Н, д, J=8,2 Гц), 10,14 (1H, шс), 10,40 (1H, шс).
Синтетический пример 51а
3-Циано-N-(3-циано-1Н-индол-7-ил)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в синтетическом примере 1а.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,71 (1H, Д, J=7,2 Гц), 7,09 (1H, дд, J=8,0, 7,6 Гц), 7,49 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,74 (1H, дд, J=8,0, 7,6 Гц), 7,94 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,11-8,14 (2Н, м), 8,23 (1H, д, J=2,8 Гц), 10,30 (1H, шс), 12,05 (1H, шс).
Синтетический пример 52а
N-(3-Хлор-1Н-индол-7-ил)-4-(N-метилметансульфонамид)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в синтетических примерах 1а и 2а.
Точка плавления: 199-201°С (разл.) (перекристаллизованное из смеси этанол/н-гексан)
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,98 (3H, с), 3,24 (3H, с), 6,83 (1H, дд, J=7,7, 0,37 Гц), 6,96 (1Н, дд, J=7,9, 7,7 Гц), 7,26 (1Н, дд, J=7,9, 0,55 Гц), 7,48 (1Н, д, J=2,7 Гц), 7,50-7,54 (2Н, м), 7,72-7,76 (2Н, м), 10,04 (1Н, шс), 11,02 (1H, шс).
Синтетический пример 53а
N-(3-Хлор-1Н-индол-7-ил)-4-[(метансульфонамид)метил]бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в синтетических примерах 1а и 2а.
Точка плавления: начинается окрашивание при температуре, близкой к 180°С, и соединение разлагается при 189-191°С (перекристаллизованное из смеси этанол/н-гексан).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,81 (3H, с), 4,19 (2Н, д, J=6,0 Гц), 6,79 (1H, д, J=7,7 Гц), 6,94 (1H, дд, J=7,9, 7,7 Гц), 7,24 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,47 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,47-7,49 (1H, м), 7,64 (1H, т, J=6,4 Гц), 7,72 (2Н, д, J=8,4 Гц), 10,00 (1H, с), 11,03 (1H, шс).
Синтетический пример 54а
N-(3-Хлор-1Н-индол-7-ил)-4-(1-пирролидинилсульфонил)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают из 4-(1-пирролидинилсульфонил)бензолсульфонилхлорида и соединения примера получения 10а таким же способом, как в синтетическом примере 1а.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 1,55-1,59 (4Н, м), 3,07-3,11 (4Н, м), 6,71 (1H, д, J=7,6 Гц), 6,95 (1H, ддд, J=8,2, 7,4, 1,2 Гц), 7,30 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,46 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,89 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,92 (2Н, д, J=8,4 Гц), 10,18 (1H, шс), 11,03 (1Н, шс).
Синтетический пример 55а
N-(3-Циано-1Н-индол-7-ил)-1-метил-4-имидазолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в синтетическом примере 1а.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 3,61 (3H, с), 7,00 (1Н, дд, J=7,7, 0,92 Гц), 7,07 (1Н, дд, J=7,9, 7,7 Гц), 7,35 (1Н, д, J=7,9 Гц), 7,75-7,76 (2Н, м), 8,19 (1Н, д, J=3,1 Гц), 10,03 (1H, шс), 11,92 (1Н, шс).
Синтетический пример 56а
N-(3-Хлор-1Н-индол-7-ил)-6-[(2-гидроксиэтил)амино]-3-пиридинсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают из соединения синтетического примера 14а и 2-аминоэтанола таким же способом, как в синтетическом примере 46а.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 3,24-3,40 (2Н, м), 3,42-3,52 (2Н, м), 4,66-4,77 (1H, м), 6,48 (1H, д, J=9,3 Гц), 6,92 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,00 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,24 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,40-7,62 (2Н, м), 7,48 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,22 (1H, д, J=2,6 Гц), 9,63-9,90 (1H, ш), 10,90-11,07 (1H, м).
Синтетический пример 57а
N-(3-Хлор-1Н-индол-7-ил)-6-меркапто-3-пиридинсульфонамид
340 мг (0,99 ммоль) соединения синтетического примера 14а и 151 мг (1,98 ммоль) тиомочевины добавляют к 5 мл этанола с последующим нагреванием при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. После концентрирования к остатку добавляют 1,6 мл воды и 57 мг карбоната натрия и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. К этому добавляют 85 мг гидроксида натрия и смесь дополнительно перемешивают в течение 10 минут, а затем отфильтровывают нерастворимое вещество. Фильтрат подкисляют хлористоводородной кислотой и полученный осадок собирают фильтрованием, промывают водой, затем растворяют в тетрагидрофуране и сушат над сульфатом магния. После концентрирования остаток очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле, получая 121 мг указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,84 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,03 (1Н, т, J=7,6 Гц), 7,28 (1Н, д, J=9,2 Гц), 7,31 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,44 (1Н, дд, J=9,2, 2,4 Гц), 7,48 (1Н, д, J=2,6 Гц), 7,68 (1H, д, J=2,4 Гц), 9,58-9,80 (1Н, ш), 11,08-11,19 (1H, м).
Синтетический пример 58а
7-(4-Хлорбензолсульфонамид)-1Н-индол-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в синтетическом примере 1а.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,65 (1H, д, J=7,6 Гц), 6,87 (1H, дд, J=8,0, 7,6 Гц), 7,00 (1H, с), 7,26 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,56-7,65 (2Н, м), 7,68-7,77 (2Н, м), 9,62-10,00 (1H, ш), 11,40-11,74 (1H, ш).
Синтетический пример 59а
N-(3-Хлор-1Н-индол-7-ил)-6-циклопропиламино-3-пиридинсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в синтетическом примере 46а.
Точка плавления: начинается окрашивание при температуре, близкой к 228°С, и соединение разлагается при 233,5-235°С (перекристаллизованное из смеси этилацетат/н-гексан).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,36-0,46 (2Н, м), 0,63-0,75 (2Н, м), 2,44-2,64 (1Н, м), 6,45-6,64 (1Н, м), 6,93 (1Н, д, J=7,7 Гц), 7,00 (1Н, дд, J=7,9, 7,7 Гц), 7,24 (1Н, д, J=7,9 Гц), 7,49 (1Н, д, J=2,7 Гц), 7,57-7,73 (2Н, м), 8,25 (1Н, д, J=2,6 Гц), 9,68-9,90 (1H, ш), 10,92-11,04 (1Н, м).
Синтетический пример 60а
N-(3-Циано-1Н-индол-7-ил)-5-метил-3-пиридинсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в синтетическом примере 1а.
Точка плавления: постепенно разлагается при температуре, близкой к 288°С (перекристаллизованное из смеси этанол/н-гексан).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,33 (3H, с), 6,75 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,09 (1H, дд, J=7,9, 7,7 Гц), 7,48 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,87-7,91 (1H, м), 8,22 (1H, д, J=3,1 Гц), 8,58-8,67 (2Н, м), 10,28 (1H, шс), 11,95-12,08 (1H, м).
Синтетический пример 61а
N-(3-Хлор-1Н-индол-7-ил)-4-(N-метилсульфамоил)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в синтетических примерах 1а и 2а.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.); 2,39 (3H, д, J=5,2 Гц), 6,71 (1H, дд, J=7,8, 2,0 Гц), 6,96 (1H, дд, J=8,0, 7,6 Гц), 7,30 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,48 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,68 (1H, к, J=4,9 Гц), 7,87-7,93 (4Н, м), 10,20 (1H, шс), 11,08 (1H, шс).
Синтетический пример 62а
N-(3-Хлор-1Н-индол-7-ил)-4-[2-(метансульфонамид)этил]бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в синтетических примерах 1а и 2а.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,73-2,81 (5Н, м), 3,13-3,19 (2Н, м), 6,82 (1Н, д, J=7,7 Гц), 6,95 (1Н, дц, J=8,1, 7,7 Гц), 7,09 (1Н, т, J=5,9 Гц), 7,24 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,39 (2Н, д, J=8,2 Гц), 7,48 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,68 (2Н, д, J=8,4 Гц), 9,97 (1H, шс), 11,02 (1H, шс).
Синтетический пример 63а
N-(3-Хлор-1Н-индол-7-ил)-4-(сульфамоилметил)бензолсульфонамид
389 мг (1,44 ммоль) соединения примера получения 6а подвергают взаимодействию с 159 мг (1,2 ммоль) соединения примера получения 2а и реакционный продукт обрабатывают таким же способом, как в примере 1а, получая 233 мг N-(1Н-индол-7-ил)-4-(сульфамоилметил)бензолсульфонамида. Соединение хлорируют таким же способом, как в примере 2а, получая 160 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 237-238,5°С (разл.) (перекристаллизованное из смеси этанол/н-гексан).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 4,33 (2Н, с), 6,84 (1H, дд, J=7,7, 0,73 Гц), 6,93 (2Н, с), 6,92-6,97 (1H, м), 7,24 (1H, дд, J=7,9, 0,37 Гц), 7,48 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,48-7,52 (2Н, м), 7,75-7,79 (2Н, м), 10,08 (1H, шс), 11,04 (1H, шс).
Синтетический пример 64а
N-(3-Хлор-1Н-индол-7-ил)-4-тиокарбамоилбензолсульфонамид
400 мг (1,21 ммоль) соединения синтетического примера 10а растворяют в 10 мл диметилформамида и к этому раствору добавляют 0,5 мл триэтиламина. Сульфид водорода пропускают через смесь при температуре бани от 60 до 70°С в течение 45 минут. После концентрирования остаток растворяют в этилацетате, последовательно промывают разбавленной хлористоводородной кислотой, водным насыщенным бикарбонатом натрия и водой и сушат над сульфатом магния. После выпаривания растворителя остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 355 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 223-225°С (разл.) (перекристаллизованное из смеси этанол/н-гексан).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,81 (1Н, д, J=7,7 Гц), 6,96 (1Н, дд, J=7,9, 7,7 Гц), 7,27 (1Н, д, J=7,9 Гц), 7,50 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,73-7,80 (2Н, м), 7,86-7,93 (2Н, м), 9,58-9,73 (1H, шм), 10,02-10,18 (1H, шм), 10,15 (1H, с), 11,03-11,12 (1H, м).
Синтетический пример 65а
5-Бpoм-N-(3-циано-1Н-индол-7-ил)-2-пиридинсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в синтетическом примере 1а.
Точка плавления: 245,5-246,5°С (разл.) (перекристаллизованное из смеси этилацетат/н-гексан).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,82 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,07 (1H, дд, J=7,9, 7,7 Гц), 7,44 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,80 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,23 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,29 (1H, дд, J=8,2, 2,2 Гц), 8,92 (1H, д, J=2,2 Гц), 10,42-10,67 (1H, ш), 11,93-12,08 (1H, м).
Синтетический пример 66а
N-(3-Циано-1Н-индол-7-ил) -2-нафталинсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в синтетическом примере 1а.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,74 (1H, дд, J=7,6, 2,8 Гц), 7,00 (1Н, дд, J=7,9, 7,7 Гц), 7,39 (1Н, дд, J=8,0, 0,46 Гц), 7,61-7,72 (2Н, м), 7,80 (1H, дд, J=8,6, 1,8 Гц), 8,01 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,08 (1H, с), 8,10 (1H, с), 8,21 (1H, д, J=2,9 Гц), 8,34 (1H, д, J=1,6 Гц), 10,23 (1H, шс), 12,01 (1H, шс).
Синтетический пример 67а
N-(3-Ацетил-1Н-индол-7-ил)-3-хлорбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в синтетическом примере 1а.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,44 (3H, с), 6,65 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,01 (1H, дд, J=7,9, 7,7 Гц), 7,53-7,63 (2Н, м), 7,69-7,73 (2Н, м), 8,01 (1H, дд, J=8,1, 0,73 Гц), 8,26 (1H, д, J=2,9 Гц), 10,10 (1H, с), 11,75 (1H, шс).
Синтетический пример 68а
4-Амино-N-(5-бром-3-циано-1Н-индол-7-ил)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают гидрированием N-(5-бром-3-циано-1Н-индол-7-ил)-4-нитробензолсульфонамида, полученного из 4-нитробензолсульфонилхлорида и соединения примера получения 14а таким же способом, как в примере 1а, при обычной температуре и при атмосферном давлении в присутствии оксида платины.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,07 (2Н, шс), 6,52 (2Н, д, J=8,4 Гц), 6,97-6,99 (1H, м), 7,36 (2Н, дд, J=8,7, 1,6 Гц), 7,51 (1H, шс), 8,25 (1H, с), 9,93 (1Н, д, J=5,5 Гц), 11,97 (1H, шс).
Синтетический пример 69а
N-(3-Хлор-1Н-индол-7-ил)-4-(N-этилсульфамоил)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в синтетических примерах 1а и 2а.
Точка плавления: 213,5-215°С (перекристаллизованное из смеси этанол/н-гексан).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,90 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,76 (2Н, дк, Jд=5,8 Гц, Jк=7,2 Гц), 6,70 (1H, д, J=7,4 Гц), 6,95 (1H, дд, J=8,0, 7,6 Гц), 7,29 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,47 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,78 (1H, т, J=5,6 Гц), 7,90 (4Н, с), 10,18 (1H, шс), 11,06 (1H, шс).
Синтетический пример 70а
N-(3-Хлор-1Н-индол-7-ил)-4-(этансульфонамид)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в синтетическом примере 4а.
Точка плавления: 214-215°С (разл.) (перекристаллизованное из смеси этанол/н-гексан).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 1,14 (3H, т, J=7,3 Гц), 3,16 (2Н, к, J=7,3 Гц), 6,82 (1H, д, J=7,5 Гц), 6,96 (1H, дд, J=7,9, 7,7 Гц), 7,23 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,24 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,47 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,66 (2Н, д, J=8,8 Гц), 9,90 (1H, шс), 10,37 (1H, шс), 10,96 (1H, шс).
Синтетический пример 71а
N-(3-Хлор-1Н-индол-7-ил)-6-[(2-цианоэтил)амино]-3-пиридинсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в синтетическом примере 46а.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,72 (2Н, т, J=6,4 Гц), 3,46-3,55 (2Н, м), 6,53 (1Н, д, J=9,0 Гц), 6,90 (1H, д, J=7,7 Гц), 6,99 (1H, дд, J=7,9, 7,7 Гц), 7,25 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,48 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,61 (1H, дд, J=9,0, 2,4 Гц), 7,78-7,87 (1H, м), 8,25 (1H, д, J=2,4 Гц), 9,70-9,95 (1H, ш), 10,92-11,04 (1H, м).
Синтетический пример 72а
N-(3-Хлор-1Н-индол-7-ил)-4-(N-метилкарбамоил)бензолсульфонамид
533 мг (1,68 ммоль) соединения синтетического примера 9а растворяют в смешанном растворе 5 мл диметилформамида и 2,5 мл диметилсульфоксида и к этому раствору затем добавляют 171 мг (2,53 ммоль) метиламин гидрохлорида и 705 мкл (5,06 ммоль) триэтиламина. Добавляют 436 мкл (2,02 ммоль) дифенилфосфорилазида с последующим перемешиванием при комнатной температуре на протяжении ночи. Затем смесь концентрируют и экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают разбавленной хлористоводородной кислотой, водным насыщенным бикарбонатом натрия и водой и сушат над сульфатом магния. После концентрирования остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 465 мг N-(1Н-индол-7-ил)-4-(N-метилкарбамоил) бензолсульфонамида. Полученное соединение хлорируют таким же способом, как в синтетическом примере 2а, получая 413 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 252-253°С (разл.) (перекристаллизованное из смеси этанол/н-гексан).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,76 (3H, д, J=4,6 Гц), 6,74 (1H, д, J=7,7 Гц), 6,94 (1H, дд, J=7,9, 7,7 Гц), 7,27 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,49 (1Н, д, J=2,7 Гц), 7,76-7,83 (2Н, м), 7,87-7,94 (2Н, м), 8,61 (1Н, к, J=4,6 Гц), 10,10 (1H, с), 11,03-11,13 (1H, м).
Синтетический пример 73а
N-(3-хлор-1Н-индол-7-ил)-4-(метилсульфонилметил)бензолсульфонамид
510 мг соединения синтетического примера 34а окисляют, используя 30% водный пероксид водорода, таким же способом, как в примере 23а, получая 307 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: появляется окрашивание при температуре, близкой к 225°С, и соединение постепенно разлагается, начиная с температуры, близкой к 235°С (перекристаллизованное из смеси этанол/н-гексан).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,88 (3H, с), 4,57 (2Н, с), 6,77 (1H, д, J=7,6 Гц), 6,94 (1H, дд, J=7,9, 7,7 Гц), 7,25 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,47 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,51-7,56 (2Н, м), 7,73-7,78 (2Н, м), 10,05 (1H, шс), 11,04 (1H, шс).
Синтетический пример 74а
N-(3-Хлор-1Н-индол-7-ил)-4-(N,N-диметилсульфамоил)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в синтетических примерах 1а и 2а.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,57 (6Н, с), 6,71 (1H, дд, J=7,4, 0,6 Гц), 6,97 (1H, дд, J=8,0, 7,6 Гц), 7,31 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,47 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,86 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,91 (2Н, д, J=8,4 Гц), 10,19 (1H, шс), 11,04 (1H, шс).
Синтетический пример 75а
N-(3-Хлор-1Н-индол-7-ил)-4-(1-пирролидинилкарбонил)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в синтетическом примере 1а.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 1,79 (2Н, дт, Jд=12,8 Гц, Jт=6,4 Гц), 1,85 (2Н, дт, Jд=13,6 Гц, Jт=6,8 Гц), 3,22 (2Н, т, J=6,4 Гц), 3,44 (2Н, т, J=6,8 Гц), 6,78 (1Н, д, J=7,2 Гц), 6,96 (1Н, дд, J=8,0, 7,2 Гц), 7,28 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,47 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,60 (2Н, д, J=8,0 Гц), 7,74 (2Н, д, J=8,4 Гц), 10,06 (1H, шс), 11,01 (1H, шс).
Синтетический пример 76а
3-Хлор-N-(3-хлор-1Н-индол-7-ил)-N-метилбензолсульфонамид
120 мг (0,352 ммоль) соединения синтетического примера 7а растворяют в 10 мл диметилформамида и к этому раствору затем добавляют 19,2 мг (0,479 ммоль) гидрида натрия (60%). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут туда добавляют 30 мкл (0,482 ммоль) метилиодида. Спустя два часа добавляют воду и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и сушат над сульфатом магния. После концентрирования остаток очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле, получая 87 мг указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 3,26 (3H, с), 6,51 (1H, дд, J=7,6, 0,64 Гц), 7,00 (1H, дд, J=7,9, 7,7 Гц), 7,47 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,53 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,54-7,59 (2Н, м), 7,65 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,84 (1H, ддд, J=8,1, 2,1, 1,1 Гц), 11,62 (1H, шс).
Синтетический пример 77а
N-(3,4-Дихлор-1Н-индол-7-ил)-4-(сульфамоилметил)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в синтетическом примере 1а.
Точка плавления: постепенно разлагается, начиная с температуры, близкой к 297°С (перекристаллизованное из смеси этанол/н-гексан).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 4,34 (2Н, с), 6,72 (1Н, д, J=8,1 Гц), 6,93 (2Н, с), 6,94 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,51 (2Н, д, J=8,1 Гц), 7,57 (1Н, дд, J=2,7, 0,55 Гц), 7,75 (2Н, д, J=8,2 Гц), 10,10 (1Н, шс), 11,44 (1H, шс).
Синтетический пример 78а
N-(3-Циано-1Н-индол-7-ил)-4-[2-(метилсульфонил)этил]бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в синтетическом примере 1а.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,94 (3H, с), 3,03-3,08 (2Н, м), 3,42-3,47 (2Н, м), 6,77 (1Н, дд, J=7,7, 0,37 Гц), 7,05 (1Н, т, J=7,9 Гц), 7,41 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,46 (2Н, д, J=8,2 Гц), 7,66 (2Н, д, J=8,2 Гц), 8,20 (1H, с), 10,09 (1H, шс), 11,92 (1H, шс).
Синтетический пример 79а
N-(3-Хлор-1Н-индол-7-ил)-4-(N-метилацетамидо)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в синтетических примерах 1а и 2а.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 1,84 (3H, шс), 3,16 (3H, с), 6,81 (1H, д, J=7,7 Гц), 6,96 (1H, дд, J=8,0, 7,6 Гц), 7,27 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,45-7,49 (2Н, м), 7,47 (1Н, д, J=2,7 Гц), 7,70-7,75 (2Н, м), 10,02 (1Н, шс), 11,01 (1H, шс).
Синтетический пример 80а
N-(3-Хлор-1Н-индол-7-ил)-6-гидрокси-3-пиридинсульфонамид
При охлаждении льдом в раствор соединения примера 33а (100 мг, 0,31 ммоль), растворенного в 2 мл ледяной уксусной кислоты, добавляют по каплям 1 мл водного раствора, содержащего 32 мг (0,46 ммоль) нитрита натрия. После перемешивания в течение одного часа смесь доводят до рН около 8, добавляя водный бикарбонат натрия, и затем перемешивают в течение 10 минут. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. После этого остаток очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле, получая 54 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 244-245°С (разл.) (перекристаллизованное из смеси этилацетат/н-гексан).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,39 (1H, д, J=9,5 Гц), 6,88 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,04 (1H, дд, J=7,9, 7,7 Гц), 7,32 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,50 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,58 (1H, дд, J=9,5, 3,1 Гц), 7,64 (1H, д, J=3,1 Гц), 9,76-9,94 (1H, ш), 11,01-11,13 (1H, м), 11,98-12,15 (1H, ш).
Синтетический пример 81a
N-(3-Хлор-1Н-индол-7-ил)-4-[2-(N-метилметансульфонамидо)этил]бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в синтетических примерах 1а и 2а.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,69 (3H, с), 2,76 (3H, с), 2,86 (2Н, т, J=7,5 Гц), 3,26 (2Н, т, J=7,5 Гц), 6,78 (1Н, дд, J=7,4, 0,55 Гц), 6,94 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,24 (1H, дд, J=7,7, 0,37 Гц), 7,39 (2Н, д, J=8,2 Гц), 7,48 (1Н, д, J=2,6 Гц), 7,66 (2Н, д, J=8,2 Гц), 9,94 (1Н, шс), 11,02 (1H, шс).
Синтетический пример 82а
N-(3-Хлор-1Н-индол-7-ил)-4-(трифторметансульфонамидо)бензолсульфонамид
128 мкл (0,76 ммоль) ангидрида трифторметансульфоновой кислоты добавляют к раствору (5 мл) пиридина, содержащему 62 мг (0,19 ммоль) соединения синтетического примера 3а, при 0°С с последующим перемешиванием на протяжении ночи. Реакционный раствор упаривают. Добавляют буферный раствор на основе фосфорной кислоты, имеющий рН 7 с последующей экстракцией этилацетатом. Затем экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 20 мг указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,79 (1H, д, J=7,7 Гц), 6,94 (1H, дд, J=7,9, 7,7 Гц), 7,16 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,23 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,46 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,58 (2Н, д, J=8,1 Гц), 9,84 (1H, шс), 10,98 (1H, шс).
Синтетический пример 83а
N-(3-Хлор-1Н-индол-7-ил)-4-[(N-метилметансульфонамидо)метил]бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в синтетических примерах 1а и 2а.
Точка плавления: 200,5-202°С (перекристаллизованное из этанола).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д,): 2,63 (3H, с), 2,94 (3H, с), 4,27 (2Н, с), 6,80 (1Н, д, J=7,3 Гц), 6,95 (1Н, дд, J=8,1, 7,5 Гц), 7,25 (1Н, д, J=7,9 Гц), 7,45 (2Н, д, J=8,2 Гц), 7,47 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,74 (2Н, д, J=8,2 Гц), 10,00 (1H, с), 11,00 (1H, шс).
Синтетический пример 84а
3-Хлор-N-(3-хлор-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-ил)бензолсульфонамид
К 84 мл водного концентрированного аммиака добавляют 600 мг (3,05 ммоль) 7-бром-1Н-пирроло[2,3-с]пиридина, синтезированного из 2-бром-3-нитропиридина таким же способом, как в примере получения 1а, 194 мг порошка меди и 603 мг хлорида меди (I). Смесь нагревают в герметизированном сосуде при 120°С в течение 15 часов и затем обрабатывают, получая 170 мг 7-амино-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин. Полученный продукт подвергают взаимодействию и обработке таким же образом, как в примерах 1а и 2а, получая 57 мг указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,93 (1H, д, J=6,6 Гц), 7,45 (1H, дд, J=6,6, 5,8 Гц), 7,53 (1H, дд, J=8,0, 7,6 Гц), 7,61 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,73 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,85 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,96 (1H, д, J=1,2 Гц), 11,90-12,10 (1H, м), 12,72 (1H, шс).
Синтетический пример 85а
N-(3-Хлор-1Н-индол-7-ил)-4-[3-(1-имидазолил)пропил]бензолсульфонамид
К 4-(3-бромпропил)-N-(3-хлор-1Н-индол-7-ил)бензолсульфонамиду (213 мг, 0,5 ммоль) добавляют 170 мг (2,5 ммоль) имидазола и 6 мл диметилформамида с последующим нагреванием при 80°С в течение 3 часов в атмосфере азота. Затем реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат над сульфатом магния и концентрируют. Затем остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 160 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 86-90°С.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 1,95-2,04 (2Н, м), 2,55 (2Н, т, J=7,9 Гц), 3,92 (2Н, т, J=7,1 Гц), 6,81 (1Н, дд, J=7,7, 0,9 Гц), 6,88 (1Н, т, J=1,1 Гц), 6,94 (1H, дд, J=7,9, 7,7 Гц), 7,16 (1H, т, J=1,2 Гц), 7,23 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,32 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,47 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,60 (1H, шс), 7,65 (2Н, д, J=8,4 Гц), 9,91-10,01 (1H, м), 10,98-11,02 (1H, м).
Синтетический пример 86а
N-(3-Хлор-1Н-индол-7-ил)-4-[N-[2-(2-пиридинил)этил]карбамоил]бензолсульфонамид
2,82 г (12,8 ммоль) 4-(хлорсульфонил)бензойной кислоты и 1,42 г (8,54 ммоль) 7-амино-3-хлор-1Н-индола подвергают взаимодействию друг с другом в пиридине при комнатной температуре при перемешивании на протяжении ночи, получая 2,33 г 4-[N-(3-хлор-1Н-индол-7-ил)сульфамоил]бензойной кислоты. К 303 мг (0,86 ммоль) указанного продукта последовательно добавляют 260 мкл диметилформамида, 204 мкл (0,95 ммоль) дифенилфосфорилаэида, 132 мкл (0,95 ммоль) триэтиламина и 113 мкл (0,94 ммоль) 2-(2-аминоэтил)пиридина с последующим перемешиванием при комнатной температуре на протяжении ночи. После концентрирования добавляют этилацетат и водный насыщенный бикарбонат натрия. Органический слой отделяют и промывают насыщенным раствором соли. После выпаривания растворителя остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 175 мг указанного в заголовке соединения. Точка плавления: 220,5-222°С.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,95-2,99 (2Н, м), 3,56-3,62 (2Н, м), 6,75 (1Н, д, J=7,5 Гц), 6,94 (1Н, дд, J=7,9, 7,7 Гц), 7,19-7,28 (3H, м), 7,48 (1Н, д, J=2,8 Гц), 7,69 (1Н, дт, Jд=1,8 Гц, Jт=7,7 Гц), 7,79 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,88 (2Н, д, J=8,6 Гц), 8,48-8,51 (1Н, м), 8,75 (1Н, т, J=5,2 Гц), 10,09-10,12 (1Н, м), 11,06-11,09 (1H, м).
Синтетический пример 87а
4-Амидино-N-(3-хлор-1Н-индол-7-ил)бензолсульфонамид
3,3 мл (3,3 ммоль) раствора гексана, содержащего 1,0 М триметилалюминия, и 10 мл толуола добавляют к 162 мг (3,0 ммоль) хлорида аммония. После прекращения выделения газа смесь упаривают до тех пор, пока количество раствора не достигнет около 3 мл. При перемешивании к раствору добавляют 97 мг (0,30 ммоль) соединения примера получения 4а и смесь нагревают при 80°С в течение 4 часов. После охлаждения к смеси добавляют концентрированный аммиак, нерастворимое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Добавляют этилацетат, нерастворимое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 35 мг указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,93 (1H, дд, J=7,7, 1,5 Гц), 6,96 (1Н, дд, J=7,7, 7,5 Гц), 7,24 (1Н, дд, J=7,5, 1,3 Гц), 7,50 (1Н, д, J=2,7 Гц), 7,90 (2Н, д, J=8,6 Гц), 8,01 (2Н, д, J=8,6 Гц), 9,16-9,62 (2Н, ш),-10,40-10,75 (1Н, ш), 11,50 (1H, с).
Синтетический пример 88а
N-(3-Хлор-1Н-индол-7-ил)-4-[N-[2-(1-имидазолил)этил]сульфамоил]бензолсульфонамид
557 мг (1,13 ммоль) 4-[N-(2-бромэтил)сульфамоил]-N-(3-хлор-1Н-индол-7-ил)бензолсульфонамида и 820 мг (12,0 ммоль) имидазола добавляют к 10 мл диметилформамида и смесь перемешивают при 80°С в течение 2 дней. После концентрирования остаток растворяют в этилацетате. Смесь промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 324 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: постепенное окрашивание начинается с температуры, близкой к 200°С, и соединение разлагается при 218-221°С (перекристаллизованное из смеси этанол/н-гексан).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 3,05 (2Н, ддд, J=6,2, 6,0, 5,9 Гц), 3,96 (2Н, дд, J=6,0, 5,9 Гц), 6,69-6,72 (1H, м), 6,84 (1Н, шс), 6,92 (1H, дд, J=7,9, 7,7 Гц), 7,08 (1H, шс), 7,26 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,44 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,55 (1H, шс), 7,82-7,88 (4Н, м), 8,06 (1H, т, J=5,9 Гц), 10,18-10,36 (1H, ш), 11,09 (1H, д, J=2,4 Гц).
Синтетический пример 89а
3-(5-Бромоникотинамидо)-N-(3-циано-1Н-индол-7-ил)бензолсульфонамид
785 мг (3,54 ммоль) 3-нитробензолсульфонилхлорида подвергают взаимодействию с 506 мг (3,22 ммоль) соединения примера получения 3а таким же способом, как в примере получения 4а, и обрабатывают, получая 950 мг N-(3-циано-1H-индол-7-ил)-3-нитробензолсульфонамида. Продукт восстанавливают в соответствии с обычным способом, используя порошок цинка/концентрированную хлористоводородную кислоту, в 30 мл метанола, получая 459 мг 3-амино-N-(3-циано-1Н-индол-7-ил)бензолсульфонамида. 109 мг (0,35 ммоль) продукта растворяют в 2 мл пиридина и к этому добавляют 179 мг (0,70 ммоль) 5-бромоникотиноилхлорид гидрохлорида. После перемешивания при комнатной температуре на протяжении ночи смесь концентрируют. К остатку добавляют водную разбавленную лимонную кислоту. Полученный осадок собирают фильтрованием и последовательно промывают водой, водным разбавленным бикарбонатом натрия, водой и эфиром. Осадок растворяют в тетрагидрофуране и смесь сушат над сульфатом магния и концентрируют. Кристаллы, осажденные при добавлении эфира и н-гексана, собирают фильтрованием, получая 108 мг указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д,): 6,81 (1Н, дд, J=7,7, 0,7 Гц), 7,07 (1Н, т, J=7,9 Гц), 7,42 (1H, дд, J=7,9, 0,7 Гц), 7,47-7,51 (1H, м), 7,55 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,93-7,97 (1H, м), 8,21-8,23 (1H, м), 8,31 (1H, т, J=1,8 Гц), 8,55 (1H, дд, J=2,4, 2,0 Гц), 8,93 (1Н, д, J=2,4 Гц), 9,06 (1H, д, J=2,0 Гц), 10,23-10,25 (1H, м), 10,75 (1Н, шс), 11,94-11,96 (1H, м).
Синтетический пример 90а
N-(3-Хлор-1Н-индол-7-ил)-4-[N-(2-тиазолил)сульфамоил]бензолсульфонамид
5,2 г (20,4 ммоль) сульфатиазола добавляют к смешанному раствору 14 мл воды и 3,4 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и смесь перемешивают. К смеси добавляют по каплям водный насыщенный раствор 2,1 г (30,4 ммоль) нитрита натрия при 0°С или меньше. Затем добавляют 5 мл уксусной кислоты с последующим перемешиванием при 5°С в течение около 10 минут. К реакционному раствору при 0°С при перемешивании добавляют по каплям раствор уксусной кислоты, насыщенный диоксидом серы (раствор, полученный насыщением 18 мл уксусной кислоты диоксидом серы и затем добавлением в него 830 мг хлорида меди (II)·дигидрата). Спустя 5 минут реакционную смесь выливают в смесь лед - вода. Осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат, получая 2,9 г 4-хлорсульфонил-N-(2-тиазолил)бензолсульфонамида. 570 мг (1,68 ммоль) продукта подвергают взаимодействию с 200 мг (1,2 ммоль) соединения примера получения 1а таким же способом, как в примере получения 4а, и обрабатывают, получая 456 мг указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,68 (1H, дд, J=7,5, 0,73 Гц), 6,87 (1H, д, J=4,6 Гц), 6,93 (1H, дд, J=8,1, 7,5 Гц), 7,26-7,30 (1H, м), 7,28 (1H, д, J=4,6 Гц), 7,46 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,82-7,88 (2Н, м), 7,88-7,94 (2Н, м), 10,10-10,26 (1H, ш), 11,04-11,10 (1H, м), 12,83-13,01 (1Н, ш).
Синтетический пример 91a
5-Хлор-N-(3-хлор-1Н-индол-7-ил)-4-(5-метил-3-пиридинсульфонамидо)-2-тиофенсульфонамид
645 мг (2,46 ммоль) 5-хлор-4-нитро-2-тиофенсульфонилхлорида подвергают взаимодействию с 410 мг (2,46 ммоль) соединения примера получения 1а таким же способом, как в примере получения 4а, и обрабатывают, получая 194 мг 5-хлор-N-(3-хлор-1Н-индол-7-ил)-4-нитро-2-тиофенсульфонамида. Продукт восстанавливают в соответствии с обычным способом, используя порошок цинка/концентрированную хлористоводородную кислоту, в 10 мл метанола, получая 75 мг 4-амино-5-хлор-N-(3-хлор-1Н-индол-7-ил)-2-тиофенсульфонамида. 72 мг (0,20 ммоль) продукта растворяют в 2 мл тетрагидрофурана и туда добавляют 18 мкл пиридина и 38 мг (0,2 ммоль) 5-метил-3-пиридинсульфонилхлорида. После перемешивания при комнатной температуре на протяжении ночи органический слой отделяют, добавляя в реакционную смесь этилацетат и 1 н. хлористоводородную кислоту. Его последовательно промывают водой, водным бикарбонатом натрия и водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Затем остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 82 мг указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,33 (3H, с), 6,76 (1Н, д, J=7,7 Гц), 7,03 (1Н, дд, J=7,9, 7,7 Гц), 7,35 (1Н, с), 7,38 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,51 (1Н, д, J=2,7 Гц), 7,80 (1H, дд, J=2,0, 1,5 Гц), 8,60 (1H, дд, J=2,0, 0,4 Гц), 8,71 (1H, дд, J=1,5, 0,4 Гц), 10,35-10,40 (1H, м), 10,73-10,80 (1H, ш), 11,16-11,19 (1Н, м).
Пример получения 1b
2-Амино-5-бромхинолин
2-Бром-6-нитробензальдегид (30,4 г), оксид магния (75 г) и диметилсульфоксид (11,3 мл) тщательно перемешивают в течение одной минуты. Затем к смеси добавляют диэтил(цианометил) фосфонат (25,8 мл) и смесь перемешивают в течение еще 2 часов. Перемешивание прекращают и реакционной смеси дают возможность стоять на протяжении ночи. После этого в нее добавляют этилацетат и полученную смесь перемешивают и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 32 г 3-(2-бром-6-нитрофенил)-2-пропеннитрила (Е изомер:Z изомер = 3:1).
 1H-ЯМР (СDCl3) δ (м.д.): 5,63 (д, J=16,5 Гц, Е-изомер 1Н), 5,81 (д, J=10,8 Гц, Z-изомер 1Н), 7,42-7,52 (м, Е-изомер 1Н, Z-изомер 2Н), 7,56 (д, J=16,5 Гц, Е-изомер 1Н), 7,90-8,16 (м, Е-изомер 2Н, Z-изомер 2Н).
Затем к 32 г 3-(2-бром-6-нитрофенил)-2-пропеннитрила (Е изомер : Z изомер = 3:1) добавляют этанол (250 мл), олово (60 г) и дистиллированную воду (150 мл) с последующим нагреванием при перемешивании при 90°С. К смеси добавляют по каплям концентрированную хлористоводородную кислоту (256 мл) с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 3 часов. После возвращения к комнатной температуре жидкий слой декантируют и охлаждают до 0°С. Полученное твердое вещество собирают фильтрованием. К нему добавляют водный аммиак и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией (этилацетат), используя колонку с силикагелем, получая 5,0 г указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (СDCl3) δ (м.д.): 4,88 (2Н, шс), 6,79 (1Н, д, J=9,3 Гц), 7,39 (1Н, т, J=8,9 Гц), 7,51 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,61 (1Н, д, J=8,9 Гц), 8,27 (1Н, д, J=9,3 Гц).
Пример получения 2b
2-Амино-5-хлорхинолин
Указанное в заголовке соединение получают из 2-хлор-6-нитробензальдегида таким же способом, как в примере получения 1b.
 1H-ЯМР (СDCl3) δ (м.д.): 5,25 (2Н, шс), 6,80 (1Н, д, J-9,7 Гц), 7,32 (1Н, дд, J=7,5 Гц, 1,5 Гц), 7,46 (1Н, т, J=7,5 Гц), 7,57 (1Н, м), 8,30 (1Н, д, J=9,7 Гц, 1,0 Гц).
Пример получения 3b
3-Карбэтокси-4-гидрокси-8-бромхинолин
Смесь 50 г (0,291 моль) 2-броманилина и 63 г (0,291 моль) диэтилэтоксиметилен малоната нагревают при 100°С при пониженном давлении в течение 3 часов и затем при 200°С в течение 12 часов. По окончании реакции твердое вещество реакционной смеси промывают этилацетатом и кристаллы собирают фильтрованием и сушат, получая 50 г указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 1,26 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,21 (2Н, к, J=7,2 Гц), 7,34 (1Н, т, J=7,6 Гц), 8,03 (1Н, дд, J=1,6 Гц, 7,6 Гц), 8,15 (1Н, дд, J=1,6 Гц, 7,6 Гц), 8,43 (1Н, с), 11,56 (1Н, С).
Пример получения 4b
3-Карбэтокси-8-бромхинолин
Смесь 2,5 г (8,4 ммоль) 3-карбэтокси-4-гидрокси-8-бромхинолина и 10 мл оксихлорида фосфора (III) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение одного часа. После того как реакция завершится, оксихлорид фосфора (III) удаляют и остаток очищают при помощи NH силикагеля, получая 2,6 г хлорсодержащего соединения. Затем 500 мг (1,6 ммоль) хлорсодержащего соединения растворяют в 20 мл диоксана, добавляют к этому 1 г порошка цинка и 3 мл уксусной кислоты с последующим нагреванием при 65°С в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляют этилацетат и смесь фильтруют через целит. Фильтрат промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют. К остатку добавляют 1 мл уксусной кислоты и смеси дают возможность стоять в течение 12 часов и затем уксусную кислоту удаляют. Остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем и элюируют растворителем (смесь этилацет/н-гексан = 1/7), обеспечивая получение 180 мг указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 1,47 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,50 (2Н, к, J=7,2 Гц), 7,50 (1Н, т, J=7,6 Гц), 7,93 (1Н, дд, J=1,2 Гц, 7,6 Гц), 8,18 (1Н, дд, J=1,2 Гц, 7,6 Гц), 8,85 (1Н, д, J=2 Гц), 9,57 (1Н, д, J=2 Гц).
Пример получения 5b
3-Амино-8-бромхинолин
500 мг (1,8 ммоль)3-карбэтокси-8-бромхинолина добавляют к смеси этанол (10 мл)/1 н водный раствор NaOH (10 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Этанол удаляют и остаток нейтрализуют 1 н. НСl. Полученное твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и сушат, получая 450 мг карбоновой кислоты. Затем 450 мг (1,8 ммоль) карбоновой кислоты добавляют к 25 мл трет-бутанола. Затем к смеси добавляют 0,58 мл (2,7 ммоль) ДФФА (DPPA) и 0,37 мл (2,7 ммоль) триэтиламина с последующим нагреванием при кипячении с обратным холодильником в течение 12 часов. Реакционный раствор концентрируют и остаток подвергают хроматографии на силикагеле и элюируют растворителем (смесь этилацетат/н-гексан = 1:4), получая 352 мг амидного соединения. Затем 350 мг (1,1 ммоль) амидного соединения добавляют к смешанному раствору 4 мл метанола/2 мл концентрированной НСl и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционный раствор подщелачивают водным аммиаком и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют, получая 240 мг указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 5,88 (2Н, с), 7,13 (1Н, д, J=2,8 Гц), 7,24 (1Н, дд, J=7,6 Гц, 8,4 Гц), 7,59-7,65 (2Н, м), 8,49 (1Н, д, J=2,8 Гц).
Пример получения 6b
3-Амино-8-иодхинолин
Указанное в заголовке соединение получают из 2-иоданилина таким же способом, как в примерах получения (3b-5b).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 5,85 (2Н, с), 7,07 (1Н, д, J=2,8 Гц), 7,10 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,62 (1Н, дд, J=1,2 Гц, 7,6 Гц), 7,90 (1H, дд, J=1,2 Гц, 7,6 Гц), 8,45 (1H, д, J=2,8 Гц).
Пример получения 7b
3-Дмино-8-цианохинолин
Указанное в заголовке соединение получают из 2-цианоанилина таким же способом, как в примерах получения (3b-5b).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,03 (2Н, шс), 7,22 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,48 (1H, дд, J=7,2 Гц, 8,4 Гц), 7,84 (1H, дд, J=1,2 Гц, 8,4 Гц), 7,94 (1H, дд, J=1,2 Гц, 8,4 Гц), 8,57 (1H, д, J=2,8 Гц).
Пример получения 8b
3-Амино-8-(метилсульфонил)хинолин
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примерах получения (3b-5b).
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 6,00 (2Н, с), 7,26 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,53 (1H, т, J=7,2 Гц), 7,91 (1H, дд, J=1,6 Гц, 7,2 Гц), 7,96 (1H, дд, J=1,2 Гц, 8,4 Гц), 8,58 (1H, д, J=2,8 Гц).
Пример получения 9b
3-Амино-8-хлорхинолин
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примерах получения (3b-5b).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 5,90 (2Н, с), 7,17 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,33 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,46 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,58 (1H, д, J=7,6 Гц), 8,52 (1Н, д, J=2,8 Гц).
Пример получения 10b
3-Амино-8-трифторметилхинолин
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в примерах получения (3b-5b).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 5,94 (2Н, с), 7,23 (1Н, д, J=2,8 Гц),- 7,48 (1Н, т, J=7,6 Гц), 7,69 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,91 (1Н, д, J=7,6 Гц), 8,55 (1Н, д, J=2,8 Гц).
Пример получения 11b
Этил-8-хлор-4-винилхинолин-3-карбоксилат
Трибутилвинилолово (2,8 мл) и тетракистрифенилфосфинпалладий (171 мг) добавляют к 20 мл раствора толуола, содержащего 2,0 г (7,4 ммоль) этил-4,8-дихлорхинолин-3-карбоксилата, полученного таким же способом, как в примере получения 4b, с последующим перемешиванием в течение 2 часов при нагревании при температуре образования флегмы. Реакционный раствор фильтруют через целит и фильтрат концентрируют. Затем остаток очищают хроматографией на силикагеле, получая 1,92 г указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 1,36 (3H, т, J=7,6 Гц), 4,37 (2Н, д, J=7,6 Гц), 5,52 (1Н, д, J=18,0 Гц), 5,58 (1Н, д, J=16,4 Гц), 7,40 (1Н, дд, J=16,4, 18,0 Гц), 7,70 (1Н, т, J=8,0 Гц), 8,11 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,25 (1Н, д, J=8,0 Гц), 9,24 (1H, с).
Пример получения 12b
3-Амино-8-хлор-4-винилхинолин
Указанное в заголовке соединение получают из этил-4-винил-8-хлорхинолин-3-карбоксилата таким же способом, как в примере получения 5b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 5,69 (1H, дд, J=1,6, 18,0 Гц), 5,81 (2Н, с), 5,84 (1Н, дд, J=1,6, 11,6 Гц), 6,91 (1Н, дд, J=11,6, 18,0 Гц), 7,38 (1Н, т, J=8,0 Гц), 7,52 (1H, дд, J=1,2, 8,0 Гц), 7,85 (1H, дд, J=1,2, 8,0 Гц), 8,60 (1H, с).
Пример получения 13b
Этил-7-амино-2-хлорхинолин-4-карбоксилат 43 г (231 ммоль) диэтилоксалоацетата добавляют к 25 г (231 ммоль) метафенилендиамина и смесь перемешивают при 160°С в течение одного часа. После охлаждения кристаллы промывают метанолом. К раствору (30 мл) хлороформа, содержащему 3,0 г (13 ммоль) кристаллов, добавляют оксихлорид фосфора (III) (3,6 мл) с последующим нагреванием при кипячении с обратным холодильником в течение одного часа. После охлаждения смесь выливают в смесь лед - вода и подщелачивают 1 н. водным гидроксидом натрия. Затем кристаллы собирают фильтрованием и промывают тетрагидрофураном и фильтрат упаривают, получая 4,85 г указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 1,31-1,42 (3H, м), 4,34-4,46 (2Н, м), 6,92 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,12 (1H, дд, J=2,4, 9,2 Гц), 7,40 (1H, с), 8,21 (1H, д, J=9,2 Гц).
Пример получения 14b
2-Бензилтио-4-метоксипиридазин
843 мг (21 ммоль, 55% маслянистый) гидрида натрия суспендируют в диметилсульфоксиде (30 мл). При охлаждении льдом туда добавляют 2,0 мл (16,7 ммоль) бензилмеркаптана с последующим перемешиванием в течение 10 минут. К реакционной смеси добавляют 2,5 г (17,6 ммоль) 4-метокси-2-хлорпиридазина с последующим перемешиванием при комнатной температуре на протяжении ночи. К реакционной смеси добавляют водный насыщенный хлорид аммония с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Затем остаток очищают хроматографией на силикагеле, получая 1,63 г указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 3,98 (3H, с), 4,48 (2Н, с), 7,12 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,22-7,26 (1Н, м), 7,29-7,37 (2Н, м), 7,41-7,44 (2Н, м), 7,57 (1Н, д, J=8,8 Гц).
Пример получения 15b
2-Бензилтио-4-карбоксиамидопиридин
Тионилхлорид (120 мл) добавляют к 25 г (159 ммоль) 2-хлоризоникотиновой кислоты и смесь перемешивают при нагревании при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения смесь упаривают, получая остаток. Раствор (200 мл) тетрагидрофурана, содержащий остаток, выливают в смешанный раствор водного аммиака (200 мл) и тетрагидрофурана (200 мл) при охлаждении льдом. После перемешивания при охлаждении льдом в течение 15 минут, смесь упаривают. Кристаллы собирают фильтрованием и промывают водой, получая 22,6 г белых кристаллов. 4,2 мл (36 ммоль) бензилтиомеркаптана и 10 г (77 ммоль) карбоната калия добавляют к раствору диметилформамида, содержащему 5,13 г (32 ммоль) белых кристаллов, и смесь перемешивают при нагревании при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и упаривают. Затем остаток очищают хроматографией на силикагеле и полученные кристаллы промывают гексаном, получая 6,3 г указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 4,46 (2Н, с), 7,22-7,33 (3H, м), 7,41 (2Н, д, J=7,2 Гц), 7,49 (1Н, дд, J=1,6, 5,2 Гц), 7,67 (1Н, с), 7,73 (1H, с), 8,21 (1Н, с), 8,58 (1H, д, J=5,2 Гц).
Пример получения 16b
7-Амино-2-хлор-4-метилхинолин
32 мл (251 ммоль) этилацетоацетата добавляют к 27 г (251 ммоль) метафенилендиамина и смесь перемешивают при 200°С в течение одного часа. После охлаждения кристаллы промывают гексаном. 15 мл оксихлорида фосфора (III) добавляют к 9,5 г (54 ммоль) кристаллов и затем нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения реакционную смесь выливают в смесь лед - вода и подщелачивают водным насыщенным аммиаком. Полученные кристаллы собирают фильтрованием и промывают водой. Кристаллы промывают метанолом и фильтрат упаривают, получая 4,85 г указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 3,18 (3H, с), 5,95 (2Н, с), 6,82 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,98 (1H, с), 7,01 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 7,76 (1H, д, J=8,8 Гц).
Пример получения 17b
3,4-Дигидроизохинолин
N-Бромсукцинимид (39,2 г) добавляют к раствору (300 мл) метиленхлорида, содержащему 26,67 г (0,2 моль) 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина при охлаждении льдом на протяжении 20 минут. После перемешивания в течение 40 минут к реакционному раствору добавляют 30% водный раствор гидроксида натрия (130 мл). Органический слой промывают водой и затем экстрагируют 10% водной хлористоводородной кислотой (200 мл). Водный слой промывают метиленхлоридом и затем подщелачивают водным аммиаком и затем экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт сушат над сульфатом магния и затем упаривают. Полученный остаток дистиллируют (приблизительно 16 мм Нg, 120°С), получая 21,5 г указанного в заголовке соединения в виде масла.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,66 (2Н, т, J=8 Гц), 3,62 (2Н, тд, J=2 Гц, 8 Гц), 7,19-7,21 (1Н, м), 7,29-7,33 (1Н, м), 7,35-7,40 (1Н, м), 8,31 (1H, т, J=2 Гц).
Пример получения 18b
7-Нитроизохинолин
15 г нитрита калия добавляют к концентрированной серной кислоте (70 мл) и туда добавляют раствор, содержащий 18 г (0,14 моль) 3,4-дигидроизохинолина при -15°С на протяжении 20 минут. После перемешивания при комнатной температуре в течение одного часа, смесь нагревают при 60°С в течение 40 минут. Реакционный раствор выливают в смесь лед - вода и подщелачивают водным аммиаком. Смесь экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. После концентрирования к остатку добавляют декалин (100 мл), нитробензол (100 мл) и 2 г Pd-черни и смесь нагревают при 200°С на протяжении ночи в потоке азота. Реакционный раствор промывают этилацетатом и затем экстрагируют 2 н. хлористоводородной кислотой. Водный слой промывают этилацетатом и затем туда добавляют водный гидроксид натрия. Полученные осадки собирают фильтрованием и промывают водой, получая 14,4 г указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 7,79 (1Н, д, J=5,6 Гц), 8,00 (1Н, д, J=9,2 Гц), 8,48 (1H, дд, J=2,4 Гц, 9,2 Гц), 8,75 (1Н, д, J=5,6 Гц), 8,96 (1H, д, J=2 Гц), 9,48 (1H, с).
Пример получения 19b
4-Бром-7-нитроизохинолин
1,2 мл водного НВr и 3 мл брома добавляют к 1,6 г (9,19 ммоль) 7-нитрохинолина и смесь нагревают при 180°С в течение 5,5 часов. Реакционный раствор экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают водным гидроксидом натрия, водным тиосульфатом натрия и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюируют гексан - гексан:этилацетат = 4:1), получая 500 мг указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 8,36 (1H, д, J=9,2 Гц), 8,58 (1H, д, J=2,4 Гц, 9,2 Гц), 8,93 (1H, с), 8,96 (1H, д, J=3,2 Гц), 9,38 (1H, с).
Пример получения 20b
7-Амино-4-бромизохинолин
66 мг (0,26 ммоль) 7-нитро-4-бромизохинолина растворяют в 1 мл этанола, 2 мл тетрагидрофурана и 1 мл воды. К смеси добавляют 70 мг порошка железа и 140 мг хлорида аммония с последующим нагреванием при 50°С в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляют 1 н. водный гидроксид натрия и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток кристаллизуют из изопропилового эфира, получая 33 мг указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 5,98 (2Н, с), 6,97 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,31 (1Н, дд, J=2,4 Гц, 8,8 Гц), 8,28 (1Н, с), 8,89 (1H, с).
Пример получения 21b
6-(4-Толуолсульфониламино)изохинолин
6-Аминоизохинолин (3,348 г, Synthesis, 733 (1975)) растворяют в пиридине (30 мл). К смеси добавляют 4-толуолсульфонилхлорид (5,13 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре на протяжении ночи. К этому добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают и остаток перекристаллизовывают из этанола, получая указанное в заголовке соединение (5,958 г, 85%) в виде бледно-желтых кристаллов.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,28 (3H, с), 7,32 (2Н, Д, J=8,2 Гц), 7,40 (1H, дд, J=1,6, 9,2 Гц), 7,55 (1H, шс), 7,67 (1H, д, J=5,6 Гц), 7,74 (2Н, д, J=8,2 Гц), 7,97 (1H, д, J=9,2 Гц), 8,36 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,10 (1H, с).
Пример получения 22b
1-Хлор-6-(4-толуолсульфониламино)изохинолин
6-(4-Толуолсульфониламино)изохинолин (3,0 г, пример получения 21b) растворяют в хлороформе (100 мл). При охлаждении льдом к раствору добавляют м-хлорпербензойную кислоту (2,57 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре на протяжении ночи. Растворитель выпаривают и полученные кристаллы промывают диэтиловым эфиром, собирают фильтрованием и сушат, получая бледно-желтые кристаллы. Кристаллы суспендируют в хлороформе (83 мл) и к этому добавляют оксихлорид фосфора (III) (19 мл) с последующим нагреванием при кипячении с обратным холодильником в течение 5 часов. После охлаждения растворитель выпаривают. Остаток подщелачивают, добавляя водный насыщенный бикарбонат натрия, при охлаждении на бане со льдом и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают. Остаток очищают на колонке с силикагелем, получая сырые кристаллы указанного в заголовке соединения (1,630 г, 49,40%). Кристаллы перекристаллизовывают из этанола, получая указанное в заголовке вещество в виде бесцветных кристаллов.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,29 (3H, с), 7,34 (2Н, д, J=8,0 Гц), 7,52 (1Н, дд, J=2,0, 9,0 Гц), 7,65 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,76 (1H, д, J=5,6 Гц), 7,77 (2Н, д, J=8,0 Гц), 8,14 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,16 (1H, д, J=5,6 Гц).
Пример получения 23b
6-Амино-1-хлоризохинолин
1-Хлор-6-(4-толуолсульфониламино)изохинолин (3,323 г, пример получения 22b) растворяют в серной кислоте (30 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре на протяжении ночи. Полученный раствор выливают на лед и подщелачивают, добавляя водный раствор гидроксида натрия и затем карбонат калия, и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают, получая указанное в заголовке соединение (1,37 г, 76,81%) в виде желтовато-коричневых кристаллов.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,23 (2Н, шс), 6,76 (1Н, с), 7,09 (1Н, д, J=9,6 Гц), 7,37 (1Н, д, J=6,4 Гц), 7,89 (1Н, д, J=9,6 Гц), 7,90 (1H, д, J=6,4 Гц).
Пример получения 24b
2-Хлор-1,6-нафтиридин
1,6-Нафтиридин-2-он (1,0 г, J. Org. Chem. 4744 (1990)) растворяют в оксихлориде фосфора (III) (19 мл) с последующим нагреванием с обратным холодильником при 120°С в течение 2 часов. После охлаждения растворитель выпаривают и остаток подщелачивают водой и карбонатом калия. Затем смесь экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают, получая указанное в заголовке соединение (0,658 г, 58,45%) в виде оранжевых кристаллов.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 7,55 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,86 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,28 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,80 (1H, д, J=6,0 Гц), 9,29 (1H, с).
Пример получения 25b
2-Амино-1,6-нафтиридин
2-Хлор-1,6-нафтиридин (0,628 г, пример получения 22b) и водный аммиак (40 мл) нагревают при 130°С в течение 11 часов в герметизированном сосуде. После охлаждения смесь экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают и остаток очищают на колонке с силикагелем, получая указанное в заголовке соединение (0,497 г, 89,73%) в виде бледно-желтых кристаллов.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,81 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,24 (1Н, д, J=5,8 Гц), 7,97 (1Н, д, J=8,8 Гц), 8,34 (1Н, д, J=5,8 Гц), 8,80 (1Н, с).
Пример получения 26b
N-(3-Нитрофенэтил)фталимид
3-Нитрофенэтиловый спирт (15 г) растворяют в тетрагидрофуране (225 мл). После добавления к этому раствору трифенилфосфина (26 г) и фталимида (13,9 г) смесь охлаждают льдом и в нее по каплям добавляют диэтилазодикарбоксилат (15,5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение одного часа полученные кристаллы собирают фильтрованием, промывают диэтиловым эфиром и сушат, получая N-(3-нитрофенэтил)фталимид в виде бесцветных кристаллов.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 3,12 (2Н, т, J=7,4 Гц), 3,98 (2Н, т, J=7,4 Гц), 7,47 (1Н, дд, J=8,0, 8,0 Гц), 7,60 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,72 (2Н, м), 7,83 (2Н, м), 8,09 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,12 (1Н, с).
Пример получения 27b
3-Нитрофенэтиламин
N-(3-Нитрофенэтил)фталимид, полученный в примере получения 26b, суспендируют в этаноле (150 мл). К смеси добавляют гидразин (5,7 мл) с последующим нагреванием при кипячении с обратным холодильником в течение одного часа. Реакционный раствор единовременно растворяется полностью, однако кристаллы осаждаются снова. Кристаллы отфильтровывают и промывают охлажденным этанолом. Затем растворитель выпаривают, получая указанное в заголовке соединение (5,559 г, 99%) в виде желтого масла.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 2,87 (2Н, т, J=6,8 Гц), 3,04 (2Н, т, J=6,8 Гц), 7,48 (1Н, дд, J=7,6, 8,4 Гц), 7,55 (1Н, ддд, J=1,2, 1,6, 7,6 Гц), 8,08 (2Н, м)
Пример получения 28b
N-Ацетил-N-(3-нитрофенэтил)амин
3-Нитрофенэтиламин (5,559 г, пример получения 25b) растворяют в пиридине (33 мл) и в раствор по каплям при охлаждении льдом добавляют ацетилхлорид (2,5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 0,5 часа смесь снова охлаждают льдом. В нее добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают, получая указанное в заголовке соединение (6,323 г, 91%) в виде желтого масла.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 1,97 (3H, с), 2,95 (2Н, т, J=7,0 Гц), 3,55 (2Н, дт, J=6,0, 7,0 Гц), 5,60 (1Н, шс), 7,49 (1H, дд, J=7,2, 8,0 Гц), 7,55 (1Н, д, J=7,2 Гц), 8,07 (1H, с), 8,12 (1H, д, J=8,0 Гц).
Пример получения 29b
N-Ацетил-N-(3-аминофенэтил)амин
N-Ацетил-N-(3-нитрофенэтил)амин (2,1 г, пример получения 28b) растворяют в этаноле (40 мл). К смеси добавляют порошок железа (2,25 г), ацетат аммония (4,3 г) и воду (20 мл) с последующим нагреванием при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Твердое вещество отфильтровывают и промывают этанолом и затем фильтрат частично упаривают. Остаток экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают, получая указанное в заголовке соединение (1,723 г, 96%) в виде желтого масла.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 1,94 (3H, с), 2,72 (2Н, т, J=6,8 Гц), 3,50 (2Н, дт, J=6,0, 6,8 Гц), 6,53 (1H, с), 6,57 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,59 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,10 (1H, дд, J=7,2, 8,0 Гц).
Пример получения 30b
N-Ацетил-N-(3-этоксикарбониламинофенэтил)амин
N-ацетил-N-(3-аминофенэтил)амин (1,7 г, пример получения 29b) растворяют в пиридине (5 мл). При охлаждении льдом к этому по каплям добавляют этилхлорформиат (1,4 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение одного часа. Затем смесь снова охлаждают льдом и добавляют в нее воду. Смесь экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают, получая указанное в заголовке соединение (2,358 г, 97%) в виде желтого масла.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 1,29 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,93 (3H, с), 2,76 (2Н, т, J=7,0 Гц), 3,47 (2Н, дт, J=6,0, 7,0 Гц), 4,20 (2Н, к, J=7,2 Гц), 5,57 (1Н, шс), 6,86 (1Н, д, J=7,2 Гц), 7,21 (1Н, дд, J=7,2, 8,0 Гц), 7,28 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,29 (1H, с).
Пример получения 31b
6-Этоксикарбониламино-1-метил-3,4-дигидроизохинолин
Используя N-ацетил-N-(3-этоксикарбониламинофенэтил)амин (1,0 г, пример получения 30b), проводят реакцию циклизации по способу, изложенному в Heterocycles 31 (2), 341 (1990). По завершении реакции реакционный раствор выливают на лед и подщелачивают карбонатом калия. Затем раствор экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают, получая указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 1,19 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,23 (3H, с), 2,60 (2Н, т, J=7,4 Гц), 3,55 (2Н, т, J=7,4 Гц), 4,13 (2Н, к, J=7,2 Гц), 7,31 (1H, д, J=6,8 Гц), 7,32 (1H, с), 7,34 (1H, д, J=6,8 Гц).
Пример получения 32b
6-Этоксикарбониламино-1-метилизохинолин
п-Цимен (100 мл) и палладий на углероде (0,9 г) добавляют к 6-этоксикарбониламино-1-метил-3,4-дигидроизохинолину с последующим нагреванием при перемешивании при 195°С в течение одного часа в атмосфере азота. Катализатор отфильтровывают и промывают этанолом и затем фильтрат частично упаривают. После экстракции 1 н. хлористоводородной кислотой экстракт подщелачивают карбонатом калия и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным ангидридом сульфата магния. Растворитель выпаривают, получая указанное в заголовке соединение (0,629 г, 69%, 2 стадии) в виде бледно-желтых кристаллов.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 1,30 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,89 (3H, с), 4,26 (2Н, к, J=7,2 Гц), 7,40 (1Н, д, J=5,8 Гц), 7,56 (1Н, дд, J=1,6, 8,8 Гц), 7,99 (1Н, д, J=8,8 Гц), 8,05 (1H, д, J=1,6 Гц), 8,30 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,37 (1H, с).
Пример получения 33b
6-Амино-1-метилизохинолин
6-Этоксикарбониламино-1-метилизохинолин (0,629 г, пример получения 32b) растворяют в этаноле (20 мл) и к этому раствору добавляют затем 8 н. водный раствор гидроксида натрия (6,8 мл) с последующим нагреванием при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляют водный насыщенный хлорид аммония и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают, получая указанное в заголовке соединение (0,311 г, 72%) в виде бледно-желтых кристаллов.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 2,81 (3H, с), 4,24 (2Н, шс), 6,60 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,91 (1H, ддд, J=1,6, 2,0, 8,8 Гц), 7,18 (1H, д, J=5,6 Гц), 7,84 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,16 (1H, дд, J=1,6, 5,6 Гц).
Пример получения 34b
N-т-Бутоксикарбонил-3-нитрофенэтиламин
3-Нитрофенэтиламин (4,559 г, пример получения 27b) растворяют в тетрагидрофуране (130 мл) и к этому раствору затем добавляют триэтиламин (8,4 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (6,6 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. После выпаривания растворителя добавляют насыщенный раствор соли и смесь затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают, получая указанное в заголовке соединение (8,789 г, включая примеси) в виде желтого масла. Указанное вещество используют на следующей реакции без дополнительной очистки.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 1,53 (9Н, с), 2,92 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,42 (2Н, дт, J=6,4, 6,8 Гц), 4,58 (1Н, шс), 7,48 (1H, дд, J=7,2, 8,0 Гц), 7,54 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,07 (1Н, с), 8,10 (1H, д, J=7,2 Гц).
Пример получения 35b
3-(2-трет-Бутоксикарбониламиноэтил)анилин
Указанное в заголовке соединение (5,521 г, 76%) получают в виде желтого масла, используя N-трет-бутоксикарбонил-3-нитрофенэтиламин (8,789 г, включая примеси, пример получения 34b), таким же способом, как в примере получения 170b.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 1,44 (9Н, с), 2,70 (2Н, т, J=7,4 Гц), 3,36 (2Н, шк), 4,54 (1H, шс), 6,54 (1H, с), 6,57 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,60 (1H, д, J=7,2 Гц), 8,10 (1H, дд, J=7,2, 8,0 Гц).
Пример получения 36b
3-(2-Бутоксикарбониламиноэтил)этоксикарбониламинобензол
Указанное в заголовке соединение (0,320 г) получают в виде желтого масла путем использования 3-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтил)анилина (5,521 г, пример получения 35b) таким же способом, как в примере получения 29b. Указанное вещество используют в последующей реакции, не подвергая его дополнительной очистке.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 1,31 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,43 (9Н, с), 2,77 (2Н, т, J=7,4 Гц), 3,67 (2Н, шк), 4,22 (2Н, к, J=7,4 Гц), 4,55 (1Н, шс), 6,52 (1Н, шс), 6,89 (1Н, м), 7,24 (1Н, м).
Пример получения 37b
3-Этоксикарбониламинофенэтиламин гидрохлорид
3-(2-трет-Бутоксикарбониламиноэтил)этоксикарбониламинобензол (14,96 г, пример получения 36b) растворяют в этаноле (15 мл) и к этому затем добавляют хлористоводородную кислоту (15 мл) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 минут. Добавляют хлористоводородную кислоту (12 мл) и этанол (15 мл) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут. Затем добавляют еще хлористоводородную кислоту (20 мл) и этанол (30 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. После выпаривания (подвергая азеотропной перегонке вместе с толуолом) растворителя получают указанное в заголовке соединение (11,99 г) в виде бледно-желтых кристаллов.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 1,22 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,82 (2Н, м), 2,95 (2Н, м), 4,10 (2Н, к, J=7,2 Гц), 6,86 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,20 (1Н, дд, J=7,6, 8,4 Гц), 7,31 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,36 (1H, с), 8,05 (2Н, шс), 9,61 (1H, с).
Пример получения 38b
6-Аминоэтил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Указанное заголовке соединение (4,226 г, включая примеси) получают в виде желтого масла, используя 3-этоксикарбониламинофенэтиламин гидрохлорид (4,7 г), полученный в примере получения 39b, в соответствии со способом, изложенным в Chem. Pharm. Bull. 42 (8), 1676 (1994).
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 1,29 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,68 (1H, шс), 2,83 (3H, м), 3,73 (2Н, м), 4,20 (2Н, к, J=7,2 Гц), 6,77 (1H, с), 6,94 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,07 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,18 (1H, шс).
Пример получения 39b
6-Этоксикарбониламиноизохинолин
п-Цимен (100 мл) и палладий на углероде (0,9 г) добавляют к 6-аминоэтил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолину (10 г, пример получения 38b) с последующим нагреванием при перемешивании при 195°С в течение одного часа в атмосфере азота. Катализатор отфильтровывают и реакционную смесь промывают этанолом. Затем фильтрат упаривают и полученные кристаллы промывают диэтиловым эфиром и сушат. Растворитель выпаривают, получая указанное в заголовке соединение (6,51 г, 66%) в виде бледно-желтых кристаллов.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 1,36 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,74 (1H, м), 4,29 (2Н, к, J=7,2 Гц), 6,70 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,46 (1H, дд, J=2,0, 8,8 Гц), 7,58 (1H, д, J=6,0 Гц), 7,90 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,04 (1H, шс), 8,46 (1H, д, J=6,0 Гц), 9,13 (1H, с).
Пример получения 40b
6-Этоксикарбониламиноизохинолин-N-оксид
Указанное в заголовке соединение (293 мг) получают в виде желтых кристаллов, используя 6-этоксикарбониламиноизохинолин (250 мг, пример получения 39b), таким же способом, как в примере получения 22b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 1,25 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,26 (2Н, к, J=7,2 Гц), 7,61 (1H, дд, J=2,0, 8,8 Гц), 7,79 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,81 (1H, д, J=7,2 Гц), 8,04 (1H, дд, J=2,0, 7,2 Гц), 8,79 (1H, с), 8,46 (1H, д, J=6,0 Гц), 9,13 (1H, с).
Пример получения 41b
1-Хлор-6-этоксикарбониламиноизохинолин
Указанное в заголовке соединение (173 мг, 60%, 2 стадии) получают в виде бледно-желтых кристаллов, используя 6-этоксикарбониламиноизохинолин-N-оксид (250 мг) таким же способом, как в примере получения 22b.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 1,34 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,29 (2Н, к, J=7,2 Гц), 7,36 (1H, шс), 7,50 (1H, д, J=5,6 Гц), 7,52 (1H, дд, J=2,4, 9,2 Гц), 8,11 (1H, м), 8,19 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,22 (1H, д, J=9,2 Гц).
Пример получения 42b
1-Метокси-6-метоксикарбониламиноизохинолин
1-Хлор-6-этоксикарбониламиноизохинолин (2,27 г, пример получения 41b) растворяют в диметилсульфоксиде (45 мл) и к этому раствору затем добавляют 28% раствор метоксида натрия (8,7 мл) с последующим нагреванием при перемешивании при 110°С в течение 1,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляют водный насыщенный хлорид аммония и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают, получая указанное в заголовке соединение (1,75 г, 84%) в виде коричневого масла.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 3,74 (3H, с), 4,03 (3H, с), 7,05 (1Н, д, J=5,8 Гц), 7,41 (1Н, дд, J=2,0, 9,2 Гц), 7,86 (1Н, д, J=5,8 Гц), 7,90 (1H, шс), 8,06 (1Н, д, J=9,2 Гц), 8,08 (1H, шс).
Пример получения 43b
6-Амино-1-метоксиизохинолин
Указанное в заголовке соединение (1,04 г, 99%) получают в виде бледно-коричневых кристаллов, используя 1-метокси-6-метоксикарбониламиноизохинолин (1,75 г, пример получения 42b) и также метанол в качестве растворителя, таким же способом, как в примере получения 41b.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 4,07 (3H, с), 4,07 (2Н, шс), 6,78 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,88 (1H, дд, J=2,2, 8,8 Гц), 6,95 (1H, д, J=6,0 Гц), 7,84 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,03 (1H, д, J=8,8 Гц).
Пример получения 44b
N-Пропионил-(3-нитрофенэтил)амин
Указанное в заголовке соединение (3,070 г, 77%, включая примеси) получают в виде желтого масла, используя 3-нитрофенэтиламин (3,0 г, пример получения 27b) и пропионилхлорид (2,5 мл), таким же способом, как в примере получения 28b.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 1,14 (3H, т, J=7,6 Гц), 2,19 (2Н, к, J=7,6 Гц), 2,96 (2Н, т, J=6,8 Гц), 3,56 (2Н, дт, J=6,4, 6,8 Гц), 7,49 (1Н, дд, J=7,6, 8,0 Гц), 7,55 (1Н, д, J=7,6 Гц), 8,07 (1H, с), 8,10 (1Н, д, J=8,0 Гц).
Пример получения 45b
N-Пропионил-(3-аминофенэтил)амин
N-Пропионил-(3-нитрофенэтил)амин (3,070 г, пример получения 44b) используют для осуществления реакции таким же способом, как в примере получения 29b. Полученный остаток очищают при помощи колонки с силикагелем, получая указанное в заголовке соединение (0,857 г, 32%) в виде бледно-желтого масла.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 1,12 (3H, т, J=7,6 Гц), 2,19 (2Н, к, J=7,6 Гц), 2,71 (2Н, т, J=6, 8 Гц), 3,49 (2Н, дт, J=6,0, 6,8 Гц), 5,56 (1H, шс), 6,52 (1H, с), 6,56 (1H, д, J=7,6 Гц), 6,56 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,09 (1H, дд, J=7,6, 7,6 Гц).
Пример получения 46b
N-Пропионил-(3-этоксикарбониламинофенэтил)амин
N-Пропионил-(3-аминофенэтил)амин (0,857 г, пример получения 44b) используют для осуществления реакции таким же способом, как в примере получения 30b. Полученный остаток очищают на колонке с силикагелем, получая указанное в заголовке соединение (0,747 г, 61%) в виде бледно-желтого масла.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 1,12 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,30 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,16 (2Н, к, J=7,6 Гц), 2,78 (2Н, т, J=6,8 Гц), 3,50 (2Н, дт, J=6,0, 6,8 Гц), 4,21 (2Н, к, J=7,0 Гц), 6,67 (1Н, шс), 6,87 (1H, д, J=6,8 Гц), 7,00 (1Н, шс), 7,22 (1H, дд, J=6,8, 8,4 Гц), 7,26 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,28 (1H, с).
Пример получения 47b
6-Этоксикарбониламино-1-этилизохинолин
6-Этоксикарбониламино-1-этил-3,4-дигидроизохинолин получают в виде коричневых кристаллов, используя N-пропинил-(3-этоксикарбониламинофенэтил)амин (0,747 г, пример получения 46b), таким же способом, как в примерах получения 31b-32b, и в таком случае указанное в заголовке соединение (0,516 г, 75%, 2 стадии) получают в виде желтого масла.
Характеристики промежуточного соединения и указанного в заголовке соединения являются следующими.
6-Этоксикарбониламино-1-этил-3,4-дигидроизохинолин
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 1,21 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,30 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,66 (2Н, т, J=7,4 Гц), 2,74 (2Н, к, J=7,6 Гц), 3,64 (2Н, т, J=7,4 Гц), 4,23 (2Н, к, J=7,0 Гц), 7,32 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,37 (1H, с), 7,43 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,79 (1H, с).
6-Этоксикарбониламино-1-этилизохинолин
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 1,32 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,41 (3H, т, J=7,6 Гц), 3,27 (2Н, к, J=7,6 Гц), 4,27 (2Н, к, J=7,0 Гц), 7,40 (1H, д, J=6,0 Гц), 7,52 (1H, дд, J=2,0, 8,8 Гц), 7,89 (1H, с), 8,02 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,25 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,34 (1H, J=6,0 Гц).
Пример получения 48b
6-Амино-1-этилизохинолин
Указанное в заголовке соединение (0,320 г, 88%) получают в виде бледно-желтых кристаллов, используя 6-этоксикарбониламино-1-этилизохинолин (0,516 г, пример получения 47b), таким же способом, как в примере получения 33b.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 1,31 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,21 (2Н, к, J=7,2 Гц), 4,20 (2Н, шс), 6,82 (1Н, д, J=2,4 Гц), 6,95 (1Н, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 7,21 (1Н, д, J=6,0 Гц), 7,94 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,24 (1H, д, J=6,0 Гц).
Пример получения 49b
1-Метокси-4-(3-нитрофенил)пропан-1-ен
Хлорид метоксиметилфосфония (31,1 г) суспендируют в тетрагидрофуране (200 мл) и затем к этому при охлаждении льдом добавляют трет-бутоксид калия (10,2 г). После того как реакционный раствор изменит окраску на красную, в него понемногу, используя пипетку, добавляют раствор, полученный растворением 3-нитроацетофенона (10 г) в тетрагидрофуране (100 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2,5 часов добавляют при охлаждении льдом водный насыщенный хлорид аммония. Смесь экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат над ангидридом сульфата магния. Растворитель выпаривают и полученный остаток очищают при помощи колонки с силикагелем, получая указанное в заголовке соединение (8,010 г) в виде желтого масла.
Пример получения 50b
2-(3-Нитрофенил)пропаналь
2 н. хлористоводородную кислоту (150 мл) добавляют к 1-метокси-4-(3-нитрофенил)пропан-1-ену (8,010 г) и затем нагревают при перемешивании при 80°С в течение 4 часов. Затем к этому добавляют хлористоводородную кислоту (5 мл) с последующим нагреванием при кипячении с обратным холодильником в течение 2,5 часов. После охлаждения смесь нейтрализуют водным раствором гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают, получая указанное в заголовке соединение (7,531 г) в виде желтого масла.
Пример получения 51b.
2-(3-Нитрофенил)пропан-1-ол
2-(3-Нитрофенил)пропаналь (7,531 г) растворяют в этаноле (100 мл) и к этому раствору затем добавляют борогидрид натрия (1,9 г) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение одного часа. В реакционную смесь добавляют насыщенный раствор соли с последующей экстракцией этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный выпариванием растворителя, очищают при помощи колонки с силикагелем, получая указанное в заголовке соединение (6,275 г, 57,19% за 3 стадии) в виде коричневого масла.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 1,34 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,51 (1Н, шс), 3,09 (1H, тк, J=6,8, 6,8 Гц), 3,78 (2Н, д, J=6,8 Гц), 7,50 (1H, дд, J=7,6, 8,4 Гц), 7,60 (1H, ддд, J=1,2, 1,6, 7,6 Гц), 8,10 (1H, ддд, J=1,2, 2,4, 8,4 Гц), 8,13 (1H, дд, J=1,6, 2,4 Гц).
Пример получения 52b
2-(3-Нитрофенил)пропиламин
Указанное в заголовке соединение получают в виде желтого масла, используя 2-(3-нитрофенил)пропан-1-ол (1,908 г, пример получения 51b), таким же способом, как в примерах получения 26b-27b.
Пример получения 53b
1-трет-Бутоксикарбониламино-2-(3-нитрофенил)пропан
Реакцию проводят, используя 2-(3-нитрофенил)пропиламин, полученный в примере получения 52b, таким же способом, как в примере получения 35b. Полученный остаток очищают на колонке с силикагелем, получая указанное в заголовке соединение (2,626 г) в виде желтого масла.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 1,31 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,40 (9Н, с), 3,10 (1Н, м), 3,26 (1Н, м), 3,38 (1Н, м), 7,49 (1Н, дд, J=7,6, 8,4 Гц), 7,56 (1Н, д, J=7,6 Гц), 8,08 (1H, с), 8,10 (1Н, д, J=8,4 Гц).
Пример получения 54b
2-(3-Аминофенил)-1-трет-бутоксикарбониламинопропан
Указанное в заголовке соединение получают в виде желтого масла, используя полученный 1-трет-бутоксикарбониламино-2-(3-нитрофенил)пропан (2,626 г), таким же способом, как в примерах получения 29b.
Пример получения 55b
1-трет-Бутоксикарбониламино-2-(3-этоксикарбониламинофенил)пропан
Реакцию проводят, используя полученный 2-(3-аминофенил)-1-трет-бутоксикарбониламинопропан, таким же способом, как в примере получения 30b. Полученный остаток очищают при помощи колонки на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (2,960 г, 77,56% за 3 стадии) в виде коричневого масла.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 1,25 (3H, д, J=7,6 Гц), 1,31 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,41 (9Н, с), 2,90 (1Н, м), 3,18 (1Н, ддд, J=4,2, 7,6, 9,2 Гц), 3,39 (1H, м), 4,42 (2Н, к, J=7,6 Гц), 4,45 (1H, шс), 6 87 (1H, шс), 6,94 (1H, м), 7,22 (3H, м).
Пример получения 56b
6-Этоксикарбониламино-4-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Указанное в заголовке соединение (2,967 г, неочищенное) получают в виде желтого твердого вещества, используя 1-трет-бутоксикарбониламино-2-(3-этоксикарбониламинофенил)пропан (2,960 г, пример получения 55b), таким же способом, как в примерах получения 38b-39b.
Пример получения 57b
6-Этоксикарбониламино-4-метилизохинолин
Указанное в заголовке соединение (2,061 г, неочищенное) получают в виде бледно-желтых кристаллов, используя полученный 6-этоксикарбониламино-4-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (2,967 г, неочищенный), таким же способом, как в примере получения 40b.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 1,36 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,59 (3H, c), 4,30 (2Н, к, J=7,2 Гц), 7,12 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,49 (1H, дд, J=2,0, 8,8 Гц), 7,91 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,12 (1H, с), 8,32 (1H, с), 9,00 (1H, с).
Пример получения 58b
6-Амино-4-метилизохинолин
Реакцию проводят, используя полученный 6-этоксикарбониламино-4-метилизохинолин (2,061 г, неочищенный), таким же способом, как в примере получения 30b. Полученные кристаллы промывают диэтиловым эфиром и сушат, получая указанное в заголовке соединение (0,403 г, 27,75% за 4 стадии) в виде бледно-желтых кристаллов.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 2,48 (3H, с), 4,18 (2Н, шс), 6,95 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,00 (1Н, дд, J=2,0, 8,8 Гц), 7,76 (1Н, д, J=8,8 Гц), 8,19 (1H, с), 8,86 (1Н, с).
Пример получения 59b
2-(3-Нитрофенил)бутан-1-ол
Указанное в заголовке соединение (5,456 г, 50,08% за 3 стадии) получают в виде желтого масла, используя 3-нитропропиофенон (10 г) таким же способом, как в примерах получения 52b-55b.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 0,86 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,63 (1H, м), 1,85 (1H, м), 3,24 (1H, м), 3,83 (2Н, м), 7,50 (1H, дд, J=7,2, 8,0 Гц), 7,57 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,10 (1H, с), 8,13 (1H, д, J=7,2 Гц).
Пример получения 60b
2-(3-Нитрофенил)бутиламин
Указанное в заголовке соединение (5,247 г) получают в виде желтого масла, используя 2-(3-нитрофенил)бутан-1-ол (5,456 г, пример получения 59b), таким же способом, как в примерах получения 26b-27b.
Пример получения 61b
1-трет-Бутоксикарбониламино-2-(3-нитрофенил)бутан
Последовательно реакцию проводят, используя полученный 2-(3-нитрофенил)бутиламин (5,247 г), таким же способом, как в примере получения 27b. Полученный остаток очищают при помощи колонки с силикагелем, получая указанное в заголовке соединение (7,679 г) в виде бледно-желтого масла.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 0,83 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,39 (9Н, с), 1,63 (1Н, м), 1,79 (1Н, м), 2,84 (1Н, м), 3,21 (1Н, м), 3,52 (1Н, м), 4,42 (1Н, шс), 7,49 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,52 (1Н, дд, J=6,8, 7,6 Гц), 8,04 (1H, с), 8,10 (1H, д, J=6,8 Гц).
Пример получения 62b
2-(3-Аминофенил)-1-трет-бутоксикарбониламинобутан
Указанное в заголовке соединение (6,311 г, 85,40% через 4 стадии) получают в виде желтого масла, используя 1-трет-бутоксикарбониламино-2-(3-нитрофенил)бутан (7,679 г), таким же способом, как в примере получения 29b.
Пример получения 63b
1-трет-Бутоксикарбониламино-2-(3-этоксикарбониламинофенил)бутан
Указанное в заголовке соединение (8,230 г, неочищенное) получают в виде оранжевого твердого вещества, используя полученное соединение таким же способом, как в примере получения 30b.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 0,81 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,31 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,40 (9Н, с), 1,55 (1H, м), 1,68 (1H, м), 2,63 (1H, м), 3,14 (1H, ддд, J=4,8, 8,8, 13,6 Гц), 3,52 (1H, м), 4,22 (2Н, к, J=7,2 Гц), 4,38 (1H, шс), 6,63 (1H, шс), 6,87 (1H, м), 7,23 (3H, м).
Пример получения 64b
6-Этоксикарбониламино-4-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Указанное в заголовке соединение получают в виде коричневого масла, используя 1-трет-бутоксикарбониламино-2-(3-этоксикарбониламинофенил)бутан (8,230 г, неочищенный, пример получения 63b), таким же способом, как в примерах получения 38b-39b.
Пример получения 65b
6-Этоксикарбониламино-4-этилизохинолин
Реакцию проводят, используя полученный 6-этоксикарбониламино-4-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (3,0 г) таким же способом, как в примере получения 40b. Полученные неочищенные кристаллы промывают смесью этанол/диэтиловый эфир и сушат, получая указанное в заголовке соединение в виде оранжевых кристаллов.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 1,27 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,28 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,91 (2Н, к, J=7,2 Гц), 4,18 (2Н, к, J=7,2 Гц), 7,64 (1Н, д, J=8,8 Гц), 8,00 (1Н, д, J=8,8 Гц), 8,25 (1Н, с), 8,27 (1Н, с), 8,98 (1Н, с), 10,12 (1Н, с).
Пример получения 66b
6-Амино-4-этилизохинолин
Реакцию проводят, используя 6-этоксикарбониламино-4-этилизохинолин таким же способом, как в примере получения 30b. Полученный остаток очищают при помощи колонки с NH-силикагелем и полученные неочищенные кристаллы промывают диэтиловым эфиром и сушат, получая указанное в заголовке соединение (0,637 г) в виде оранжевых кристаллов.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 1,35 (3H, т, J=7,6 Гц), 2,92 (2Н, к, J=7,6 Гц), 4,17 (2Н, шс), 6,99 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,00 (1Н, с), 7,77 (1Н, д, J=8,4 Гц), 8,21 (1Н, с), 8,86 (1Н, с).
Пример получения 67b
Диэтил метил-(3-нитробензил)малонат
Натрий (0,7 г) растворяют в этаноле (45 мл) и к этому раствору затем добавляют диэтилметилмалонат (5,26 мл) и 3-нитробензилхлорид (5 г) с последующим нагреванием при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь охлаждают льдом и в нее добавляют водный хлорид аммония с последующей экстракцией этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают, получая указанное в заголовке соединение (9,724 г) в виде бледно-желтого масла.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 1,27 (6Н, т, J=7,2 Гц), 1,37 (3H, с), 3,32 (2Н, с), 4,21 (4Н, к, J=7,2 Гц), 7,44 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,48 (1Н, дд, J=7,6, 7,6 Гц), 8,03 (1Н, с), 8,11 (1H, д, J=7,6 Гц).
Пример получения 68b
Этил 1-метил-2-(3-нитрофенил)пропионат
Полученный диэтил метил-(3-нитробензил)малонат (9,724 г) растворяют в диметилсульфоксиде (30 мл) и затем к этому раствору добавляют воду (0,54 мл) и хлорид лития (2,54 г) с последующим перемешиванием при нагревании при 190°С в течение 3,5 часов. После охлаждения добавляют воду и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают, получая указанное в заголовке соединение (5,071 г, 73,35% за 2 стадии) в виде коричневого масла.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 1,20 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,21 (3H, д, J=7,2 Гц), 2,79 (2Н, м), 3,10 (1Н, м), 4,10 (2Н, к, J=7,2 Гц), 7,45 (1Н, дд, J=7,6, 8,0 Гц), 7,52 (1Н, д, J=7,6 Гц), 8,06 (1H, с), 8,08 (1Н, д, J=8,0 Гц).
Пример получения 69b
1-Метил-2-(3-нитрофенил)пропионовая кислота
Этил 1-метил-2-(3-нитрофенил)пропионат (5,071 г, пример получения 68b) растворяют в этаноле (50 мл) и к этому раствору затем добавляют 5 н. водный раствор гидроксида натрия (43 мл) с последующим нагреванием при кипячении с обратным холодильником в течение 2,5 часов. После охлаждения добавляют диэтиловый эфир и воду и водный слой отделяют. Органический слой экстрагируют водным насыщенным бикарбонатом натрия. Водные слои объединяют, подкисляют разбавленной хлористоводородной кислотой и затем экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают и полученный остаток очищают при помощи колонки с силикагелем, получая указанное в заголовке соединение (2,918 г, 65,27%) в виде красного масла.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 1,24 (3H, д, J=6,0 Гц), 2,83 (2Н, с), 3,16 (1H, м), 7,47 (1H, дд, J=7,2, 8,0 Гц), 7,54 (1H, д, J=7,2 Гц), 8,08 (1H, с), 8,10 (1H, д, J=8,0 Гц).
Пример получения 70b
N-Бок-1-метил-2-(3-нитрофенил)этиламин
1-Метил-2-(3-нитрофенил)пропионовую кислоту (2,918 г, пример получения 69b) растворяют в трет-бутаноле (36 мл) и к этому раствору затем добавляют триэтиламин (4,09 мл) и дифенилфосфорилазид с последующим нагреванием при кипячении с обратным холодильником в течение 2,5 часов. После охлаждения растворитель выпаривают. Добавляют водный насыщенный бикарбонат натрия и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают и полученный остаток очищают на колонке с силикагелем, получая указанное в заголовке соединение (2,117 г, 54,14%) в виде желтых кристаллов.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 1,13 (3H, д, J=6,8 Гц), 2,82 (1Н, м), 2,92 (1H, м), 3,94 (1Н, шс), 7,47 (1H, дд, J=7,2, 8,0 Гц), 7,54 (1H, д, J=7,2 Гц), 8,05 (1H, с), 8,09 (1H, д, J=8,0 Гц).
Пример получения 71b
N-Бок-2-(3-аминофенил)-1-метилэтиламин
Реакцию проводят, используя N-Бок-1-метил-2-(3-нитрофенил)этиламин (2,117 г, пример получения 70b) таким же способом, как в примере получения 29b. После экстракции полученный остаток очищают на колонке с силикагелем, получая указанное в заголовке соединение (0,976 г, 51,63%) в виде желтого масла.
Пример получения 72b
N-Бок-1-метил-2-(3-этоксикарбониламинофенил)этиламин
Указанное в заголовке соединение (1,173 г, неочищенное) получают в виде желтого масла, используя N-Бок-2-(3-аминофенил)-1-метилэтиламин (0,976 г), таким же способом, как в примере получения 30b. Полученное соединение используют в последующей реакции без осуществления дополнительной очистки.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 1,09 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,31 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,43 (9Н, с), 2,62 (1Н, дд, J=6,8 Гц, 13,2 Гц), 2,82 (1Н, м), 3,88 (1Н, м), 4,22 (2Н, к, J=7,2 Гц), 4,38 (1Н, м), 6,56 (1Н, м), 6,89 (1Н, д, J=6,8 Гц), 7,18 (1Н, с), 7,22 (1Н, дд, J=6,8, 8,0 Гц), 7,23 (1Н, д, J=8,0 Гц).
Пример получения 73b
2-(3-Этоксикарбониламинофенил)-1-метилэтиламин гидрохлорид
N-Бок-1-метил-2-(3-этоксикарбониламинофенил)этиламин (1,173 г, неочищенный) растворяют в этаноле (5,0 мл) и к этому раствору затем добавляют хлористоводородную кислоту (5 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Затем к этому добавляют хлористоводородную кислоту (2,5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают, получая указанное в заголовке соединение (1,148 г, неочищенное) в виде желтого масла. Полученное соединение используют в последующей реакции без проведения дополнительной очистки.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 1,03 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,22 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,55 (1Н, м), 2,95 (1Н, м), 3,32 (1Н, м), 4,10 (2Н, к, J=7,2 Гц), 6,84 (1Н, д, J=7,2 Гц), 7,21 (1Н, дд, J=7,2, 7,2 Гц), 7,29 (1Н, д, J=7,2 Гц), 7,35 (1Н, с), 8,00 (1H, шс), 9,60 (1Н, с).
Пример получения 74b
6-Этоксикарбониламино-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Реакцию проводят, используя 2-(3-этоксикарбониламинофенил)-1-метилэтиламин гидрохлорид (1,148 г, пример получения 73b) в соответствии со способом Chem. Pharm. Bull. 42 (8), 1676 (1994). Продукт очищают при помощи колонки с NH-силикагелем, получая указанное в заголовке соединение (0,441 г).
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 1,24 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,30 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,48 (1Н, дд, J=10,0 Гц, 16,4 Гц), 2,75 (1Н, дд, J=3,6 Гц, 16,4 Гц), 3,01 (1Н, м), 4,03 (2Н, шк), 4,21 (2Н, к, J=7,2 Гц), 6,66 (1Н, с), 6,95 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,09 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,14 (1Н, с).
Пример получения 75b
6-Этоксикарбониламино-3-метилизохинолин
Указанное в заголовке соединение (0,356 г) получают, используя полученный 6-этоксикарбониламино-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (0,441 г), таким же способом, как в примере получения 39b.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 1,34 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,67 (3H, с), 4,28 (2Н, к, J=7,2 Гц), 7,08 (1Н, шс), 7,39 (1Н, дд, J=2,0, 8,8 Гц), 7,40 (1Н, с), 7,85 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,94 (1Н, шс), 9,05 (1H, с).
Пример получения 76b
6-Амино-3-метилизохинолин
Неочищенные кристаллы (0,182 г), полученные, используя полученный 6-этоксикарбониламино-3-метилизохинолин (0,356 г), таким же способом, как в примере получения 33b, промывают диэтиловым эфиром и сушат, получая указанное в заголовке соединение (93 г) в виде бледно-желтых кристаллов.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 2,63 (3H, с), 4,14 (2Н, шс), 6,77 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,93 (1H, дд, J=2,0, 8,8 Гц), 7,18 (1H, с), 7,72 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,9.
Синтетический пример 1b
N-(8-Бромхинолин-3-ил)-3-пиридинсульфонамид
3-Амино-8-бромхинолин (300 мг, пример получения 5b) растворяют в пиридине (5 мл) и к этому затем добавляют 3-пиридинсульфонилхлорид (254 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. После завершения реакции реакционный раствор выливают в насыщенный раствор соли и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Полученные неочищенные кристаллы промывают этилацетатом и IPA, получая указанное в заголовке соединение (270 мг).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 7,47 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,52-7,60 (1H, м), 7,99-8,03 (2Н, м), 8,10 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,18-8,22 (1H, м), 8,71 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,78 (1H, дд, J=1,6 Гц, 4,8 Гц), 8,98 (1H, д, J=2,4 Гц), 11,23 (1H, шс).
Синтетический пример 2b
N- (5-Бромхинолин-2-ил)-5-метил-3-пиридинсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают из 2-амино-5-бромхинолина (пример получения 1b) и 5-метил-3-пиридинсульфонилхлорида таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,37 (3H, с), 7,58-7,72 (4Н, м), 8,11 (1H, шс), 8,37 (1H, д, J=9,6 Гц, 8,59 (1H, д, J=1,2 Гц), 8,86 (1H, шс).
Синтетический пример 3b
6-Амино-N-(8-бромхинолин-3-ил)-3-пиридинсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают из 3-амино-8-бромхинолина (пример получения 5b) и 6-амино-3-пиридинсульфонилхлорида таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,40 (1Н, д, J-8,8 Гц), 6,93 (2Н, шс), 7,44 (1Н, т, J=8,0 Гц), 7,65 (1Н, дд, J=2,4 Гц, 8,8 Гц), 7,96-7,99 (2Н, м), 8,01 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,31 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,70 (1Н, д, J=2,4Гц), 10,73 (1Н, шс).
Синтетический пример 4b
N-(8-Бромхинолин-3-ил)-4-цианобензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают из 3-амино-8-бромхинолина (пример получения 5b) и 4-цианобензолсульфонилхлорида таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 7,46 (1Н, т, J=8,0 Гц), 7,96-8,07 (7Н, м), 8,70 (1Н, д, J=2,4 Гц), 11,27 (1Н, шс).
Синтетический пример 5b
6-Хлор-N-(8-бромхинолин-3-ил)-3-пиридинсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают из 3-амино-8-бромхинолина (пример получения 5b) и 6-хлор-3-пиридинсульфонилхлорида таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 7,47 (1Н, т, J=8,0 Гц), 7,71 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,99-8,03 (2Н, м), 8,10 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,20 (1Н, дд, J=8,4 Гц), 8,71 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,83 (1Н, д, J=2,4 Гц), 10,73 (1Н, шс).
Синтетический пример 6b
N-(8-Бромхинолин-3-ил)-4-(N-этилсульфамоил) бензол сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают из 3-амино-8-бромхинолина (пример получения 5b) и 4-(N-этилсульфамоил) бензолсульфонилхлорида таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,82 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,69-2,76 (2Н, м), 7,45 (1Н, т, J=8,4 Гц), 7,75 (1Н, т, J=5,6 Гц), 7,90-8,04 (7Н, м), 8,70 (1Н, д, J=2,8 Гц), 11,18 (1Н, шс).
Синтетический пример 7b
N-(8-Бромхинолин-3-ил)-5-циано-2-пиридинсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают из 3-амино-8-бромхинолина (пример получения 5b) и 5-циано-3-пиридинсульфонилхлорида таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 7,46 (1Н, т, J=8,0 Гц), 7,95 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,01 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,11 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,21 (1Н, д, J=8,4 Гц), 8,57 (1Н, дд, J=2,0 Гц, 8,4 Гц), 8,79 (1Н, д, J=2,4 Гц), 9,14 (1Н, д, J=2,0 Гц), 11,49 (1Н, шс).
Синтетический пример 8b
N-(8-Цианохинолин-3-ил)-3-пиридинсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают из 3-амино-8-цианохинолина (пример получения 7b) и 3-пиридинсульфонилхлорида таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 7,59 (1Н, дд, J=4,8 Гц, 8,0 Гц), 7,70 (1Н, т, J=8,0 Гц), 8,21-8,25 (3H, м), 8,33 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,77-8,79 (2Н, м), 9,01 (1H, д, J=2,8 Гц), 11,34 (1Н, шс).
Синтетический пример 9b
N-(8-Цианохинолин-3-ил)-4-цианобензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают из 3-амино-8-цианохинолина (пример получения 7b) и 4-цианобензолсульфонилхлорида таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 7,71 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,96-8,07 (4Н, м), 8,18 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,24 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,31 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,78 (1H, д, J=2,8 Гц), 11,37 (1H, шс).
Синтетический пример 10b
N-(5-Бромхинолин-2-ил)-3-пиридинсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают из 2-амино-5-бромхинолина (пример получения 1b) и 3-пиридинсульфонилхлорида таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 7,57-7,61 (3H, м), 7,70-7,72 (2Н, м), 8,28 (1H, ш), 8,38 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,75 (1H, дд, J=1,2 Гц, 4,8 Гц), 9,07 (1H, ш).
Синтетический пример 11b
N-(8-Бромхинолин-3-ил)-5-индансульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают из 3-амино-8-бромхинолина (пример получения 5b) и 5-индансульфонилхлорида таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 1,92-2,01 (2Н, м), 2,81-2,86 (4Н, м), 7,34 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,44 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,60 (1H, дд, J=1,6 Гц, 8,0 Гц), 7,70 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,95 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,97 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,03 (1H, д, J-2,4 Гц), 8,71 (1H, д, J=2,4 Гц), 10,93 (1H, шс).
Синтетический пример 12b
N-(8-иодхинолин-3-ил)-N*-ацетил-5-индолинсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают из 3-амино-8-иодхинолина (пример получения 6b) и N-ацетил-6-индолинсульфонилхлорида таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,11 (3H, с), 3,11 (2Н, т, J=8,4 Гц), 4,06 (2Н, т, J=8,4 Гц), 7,28 (1Н, т, J=8,0 Гц), 7,65-7,68 (2Н, м), 7,93-7,96 (2Н, м), 8,05 (1Н, д, J=9,2 Гц), 8,22 (1H, дд, J=1,2 Гц, 7,6 Гц), 8,64 (1Н, д, J=2,4 Гц), 10,87 (1Н, шс).
Синтетический пример 13b
N-(8-Бромхинолин-3-ил)-3-хинолинсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают из 3-амино-8-бромхинолина (пример получения 5b) и 3-хинолинсульфонилхлорида таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 7,38 (1Н, т, J=8,0 Гц), 7,70-7,74 (1Н, м), 7,90-8,00 (3H, м), 8,07 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,13 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,19 (1Н, дд, J=0,8 Гц, 8,4 Гц), 8,75 (1H, д, J=2,4 Гц), 9,00-9,01 (1H, м), 9,19 (1H, д, J=2,4 Гц), 11,31 (1H, шс).
Синтетический пример 14b
N-(8-Бромхинолин-3-ил)-N*-ацетил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-сульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают из 3-амино-8-бромхинолина (пример получения 5b) и N-ацетил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-сульфонилхлорида таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д,): 1,86-2,01 (2Н, м), 2,77 (2Н, т, J=6,4 Гц), 3,65-3,76 (2Н, м).
Синтетический пример 15b
N-(8-Иодхинолин-3-ил)-4-изохинолинсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают из 3-амино-8-иодаинолина (пример получения 6b) и 4-изохинолинсульфонилхлорида таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 7,26 (1Н, т, J=8,0 Гц), 7,82-7,86 (1Н, м), 7,93-7,95 (1H, м), 7,98 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,02-8,06 (1H, м), 8,19 (1H, дд, J=1,2 Гц, 7,6 Гц), 8,27 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,59 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,67 (1H, д, J=8,4 Гц), 9,12 (1H, с), 9,52 (1H, с), 11,57 (1H, шс).
Синтетический пример 16b
4-Циано-N-(8-иодхинолин-3-ил)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают из 3-амино-8-иодхинолина (пример получения 6b) и 4-цианобензолсульфонилхлорида таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 7,31 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,96-8,04 (6Н, м), 8,26 (1H, дд, J=1,2 Гц, 7,2 Гц), 8,65 (1H, д, J=2,8 Гц), 11,24 (1H, шс).
Синтетический пример 17b
N-(8-Иодхинолин-3-ил)-3-пиридинсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают из 3-амино-8-иодхинолина (пример получения 6b) и 3-пиридинсульфонилхлорида таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д,): 7,31 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,57-7,60 (1Н, м), 7,99 (1H, д, J=1,2 Гц, 8,4 Гц), 8,04 (1Н, д, J=2,8 Гц), 8,18-8,21 (1H, м), 8,26 (1H, дд, 1,2 Гц, 7,2 Гц), 8,66 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,77 (1H, дд, J=1,6 Гц, 4,8 Гц), 8,98 (1H, д, J=2,8 Гц), 11,20 (1H, шс).
Синтетический пример 18b
N-(5-Бромхинолин-2-ил)-4-цианобензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают из 2-амино-5-бромхинолина (пример получения 1b) и 4-цианобензолсульфонилхлорида таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 7,57-7,73 (4Н, м), 8,00-8,08 (4Н, м), 8,38 (1H, д, J=8,8 Гц).
Синтетический пример 19b
N-(8-Бромхинолин-3-ил)-6-этил-3-пиридинсульфонамид
Раствор пиридина (0,5 мл) и метиленхлорида (0,5 мл), содержащий 6-этил-3-пиридинсульфонилхлорид (30 мл), добавляют к 3-амино-8-бромхинолину (18 мг, пример получения 5b) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут, добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт очищают препаративной ТСХ (смесь гексан-этилацетат=1:1), получая указанное в заголовке соединение (20 мг).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д,): 1,25 (3H, т, J=7,5 Гц), 2,70 (2Н, к, J=7,50 Гц), 7,34-7,98 (5Н, м), 8,19 (1H, д, J=3,3 Гц), 8,54 (1H, с), 8,83 (1H, д, J=3,3 Гц).
Синтетический пример 20b
4-Хлор-N-(5-хлорхинолин-2-ил)-бензолсульфонамид
Пиридин (1 мл) и 4-хлорбензолсульфонилхлорид (255 мг) добавляют к 2-амино-6-хлорхинолину (119 мг, пример получения 2b) при комнатной температуре с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 дней. Затем добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Затем полученное твердое вещество промывают метанолом, получая указанное в заголовке соединение (20 мг).
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 6,96 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,34 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,42-7,48 (3H, м), 7,54 (1H, т, J=8,4 Гц), 7,94 (2Н, д, J=6,3 Гц), 8,29 (1H, д, J=9,7 Гц).
Синтетический пример 21b
N-(8-Хлорхинолин-3-ил)-6-этил-3-пиридинсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают из 3-амино-8-хлорхинолина (пример получения 9b) и 6-этил-3-пиридинсульфонилхлорида таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д,): 1,28 (3H, т, J=8,3 Гц), 2,86 (2Н, к, J=8,3 Гц), 7,24 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,49 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,73 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,78 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,95 (1H, дд, J=8,0 Гц, 2,1 Гц), 8,18 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,67 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,93 (1H, д, J=2,1 Гц).
Синтетический пример 22b
N-(5-Хлорхинолин-2-ил)-6-этил-3-пиридинсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают из 2-амино-5-хлорхинолина (пример получения 2b) и 6-этил-3-пиридинсульфонилхлорида таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д,): 1,32 (3H, т, J=8,3 Гц), 2,89 (2Н, к, J=8,3 Гц), 6,97 (1Н, д, J=9,4 Гц), 7,29 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,35 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,44 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,56 (1Н, т, J=8,0 Гц), 8,18 (1Н, дд, J=8,0 Гц, 2,6 Гц), 8,30 (1Н, д, J=9,4 Гц), 9,10 (1Н, д, J=2,6 Гц).
Синтетический пример 23b
N-(8-Хлорхинолин-3-ил)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают из 3-амино-8-хлорхинолина (пример получения 9b) и бензолсульфонилхлорида таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 7,30-7,48 (6Н, м), 7,84 (2Н, д, J=7,4 Гц), 8,11 (1Н, д, J=3,1 Гц), 8,66 (1Н, д, J=3,1 Гц).
Синтетический пример 24b
4-Циано-N-(5-хлорхинолин-2-ил)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают из 3-амино-8-бромхинолина (пример получения 2b) и 4-цианобензолсульфонилхлорида таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 6,96 (1Н, д, J=9,5 Гц), 7,35 (1Н, д, J=8,7 Гц), 7,45 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,57 (1Н, т, J=8,7 Гц), 7,78 (2Н, д, J=8,9 Гц), 8,10 (2Н, д, J=8,9 Гц), 8,33 (1H, д, J=9,5 Гц).
Синтетический пример 25b
N-(5-Хлорхинолин-2-ил)-4-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают из 2-амино-5-хлорхинолина (пример получения 2b) и 4-толуолсульфонилхлорида таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 2,41 (3H, с), 6,98 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,28 (2Н, д, J=8,2 Гц), 7,35 (1Н, д, J=7,9 Гц), 7,41 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,53 (1Н, т, J=7,9 Гц), 7,88 (2Н, д, J=8,2 Гц), 8,26 (1H, д, J=9,3 Гц).
Синтетический пример 26b
N-(5-Хлорхинолин-2-ил)-4-сульфамоилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают из 2-амино-5-хлорхинолина (пример получения 2b) и 4-сульфамоилбенэолсульфонилхлорида таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д,): 7,42-7,49 (3H, м,), 7,58 (1H, т, J=8,0 Гц), 8,00-8,12 (4Н, м,) 8,39 (1H, д, J=9,3 Гц).
Синтетический пример 27b
N-(5-Бромхинолин-2-ил)-4-(N-этилсульфамоил)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают из 2-амино-5-хлорхинолина (пример получения 2b) и 4-(N-этилсульфамоил) бензолсульфонилхлорида таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 1,14 (3H, т, J=7,5 Гц), 3,01-3,09 (2Н, м), 7,08 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,42 (1H, дд, J=7,6 Гц, 1,3 Гц), 7,49 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,65 (1H, дд, J=7,6 Гц, 1,3 Гц), 7,96 (2Н, д, J=8,7 Гц), 8,10 (2Н, д, J=8,7 Гц), 8,31 (1H, д, J=9,5 Гц).
Синтетический пример 28b
3-Циано-N-(8-хлорхинолин-3-ил)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают из 3-амино-8-хлорхинолина (пример получения 9b) и 3-цианобензолсульфонилхлорида таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 7,52 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,59 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,72-7,86 (3H, м), 8,00 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,13 (1Н, д, J=3,2 Гц), 8,16 (1H, с), 8,64 (1H, д, J=3,2 Гц).
Синтетический пример 29b
N-(8-Хлорхинолин-3-ил)-3-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают из 3-амино-8-хлорхинолина (пример получения 9b) и 3-толуолсульфонилхлорида таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 2,35 (3H, с), 7,16-7,79 (7Н, м), 8,09 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,65 (1H, д, J=2,7 Гц).
Синтетический пример 30b
N-(8-Хлорхинолин-3-ил)-3-сульфамоилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают из 3-амино-8-хлорхинолина (пример получения 9b) и 3-сульфамоилбензолсульфонилхлорида таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 7,46 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,53 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,58-7,78 (2Н, м), 8,00 (1H, д, J=7,6 Гц), 8,04 (1H, д, J=7,6 Гц), 8,14 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,47 (1H, с), 8,59 (1H, д, J=2,8 Гц).
Синтетический пример 31b
N-(8-Метилхинолин-3-ил)-3-пиридинсульфонамид
562 мг белых кристаллов получают, используя 1,02 г (5,2 ммоль, пример получения 16b) 7-амино-2-хлор-4-метилхинолина и 0,9 г (5,2 ммоль) 3-пиридинсульфонилхлорида, таким же способом, как в синтетическом примере 1b. Метанол (4 мл), тетрагидрофуран (4 мл) и 10% палладий на углероде (5 мг) добавляют к 102 мг (0,29 ммоль) белых кристаллов с последующим перемешиванием в течение 6 часов в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтруют через целит и затем упаривают. Остаток промывают этилацетатом, получая 65 мг указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,82 (3H, с), 7,64-7,66 (2Н, м), 7,73 (1Н, д, J=5,2 Гц), 8,03 (1Н, с), 8,30-8,35 (2Н, м), 8,82 (1Н, дд, J=1,2, 4,8 Гц), 9,00 (1Н, д, J=5,2 Гц), 9,11 (1H, д, J=2,0 Гц).
Синтетический пример 32b
N-(8-Метилхинолин-3-ил)-4-цианобензолсульфонамид
358 мг белых кристаллов получают, используя 305 мг (1,58 ммоль, пример получения 16b) 7-амино-2-хлор-4-метилхинолина и 0,48 г (2,4 ммоль) 4-цианобензолсульфонилхлорида, таким же способом, как в синтетическом примере 1b. К 140 мг (0,38 ммоль) белых кристаллов добавляют уксусную кислоту (6 мл), воду (2 мл) и цинк (122 мг) с последующим перемешиванием при 60°С в течение 15 минут. После фильтрации реакционного раствора через целит добавляют водный насыщенный раствор бикарбоната натрия с последующим экстракцией этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Затем остаток очищают хроматографией на силикагеле, получая 82 мг указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,60 (3H, с), 7,26 (1H, дд, J=1,2, 4,4 Гц), 7,41 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 7,64 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,97-8,06 (1H, м), 7,98 (2Н, д, J=8,4 Гц), 8,04 (2Н, д, J=8,4 Гц), 8,66 (1H, д, J=4,4 Гц), 11,06 (1H, с).
Синтетический пример 33b
N-(6-Хлор-8-цианохинолин-3-ил)-3-пиридинсульфонамид
764 мг белых кристаллов получают, используя 3,0 мг (13 ммоль, пример получения 13b) этил-7-амино-2-хлорхинолин-4-карбоксилата и 2,3 г (13 ммоль) 3-пиридинсульфонилхлорида таким же способом, как в синтетическом примере 1b. К этанольному раствору (6мл) 108 мг (0,28 ммоль) белых кристаллов добавляют 1 н. водный раствор (0,5 мл) гидроксида натрия с последующим перемешиванием на протяжении ночи. К реакционному раствору добавляют 1 н. водный раствор хлористоводородной кислоты с последующей экстракцией дважды этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая остаток. При охлаждении льдом к тетрагидрофурановому раствору (10 мл), содержащему остаток, добавляют оксалилхлорид (0,04 мл) и одну каплю диметилформамида с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. Спустя 30 минут туда добавляют водный насыщенный раствор аммония (5 мл) с последующим перемешиванием в течение еще 10 минут. К реакционному раствору добавляют насыщенный раствор соли и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая остаток. При охлаждении льдом к тетрагидрофурановому раствору (6 мл), содержащему остаток, добавляют пиридин (0,06 мл) и ангидрид трифторуксусной кислоты (0,05 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляют насыщенный раствор соли и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, получая 37 мг указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 7,62-7,66 (1Н, м), 7,68-7,72 (2Н, м), 8,08 (1Н, д, J=8,8 Гц), 8,23 (1Н, с), 8,26-8,29 (1Н, м), 8,81 (1Н, дд, J=1,6, 4,8 Гц), 9,04 (1Н, д, J=2,4 Гц).
Синтетический пример 34b
N-(8-Хлорхинолин-3-ил)-4-цианобензолсульфонамид
58 мг указанного в заголовке соединения получают, используя 38 мг (0,21 ммоль) 3-амино-8-хлорхинолина (0,21 ммоль, пример получения 9b) и 43 мг (0,21 ммоль) 4-цианобензолсульфонилхлорида, таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 7,55 (1Н, т, J=7,6 Гц), 7,84 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,95 (1Н, т, J=7,6 Гц), 7,99 (2Н, д, J=8,8 Гц), 8,04 (2Н, д, J=8,8 Гц), 8,09 (1Н, д, J=2,8 Гц), 8,73 (1Н, д, J=2,8 Гц), 11,39 (1Н, с).
Синтетический пример 35b
N-(8-Хлорхинолин-3-ил)-4-(N-этилсульфамоил)бензолсульфонамид
36 мг указанного в заголовке соединения получают, используя 36 мг (0,19 ммоль, пример получения 9b) 3-амино-8-хлорхинолина и 52 мг (0,19 ммоль) 4-(N-этилсульфамоил) бензолсульфонилхлорида, таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,84 (3H, т, J=7, 2 Гц), 2,78-2,71 (2Н, м), 7,54 (1Н, т, J=7,6 Гц), 7,77 (1Н, т, J=6,0 Гц), 7,83 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,92-7,95 (1H, м), 7,93 (2Н, д, J=8,8 Гц), 8,03 (2Н, д, J=8,8 Гц), 8,07 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,73 (1H, д, J=2,4 Гц), 11,20 (1H, с).
Синтетический пример 36b
N-(8-Хлорхинолин-3-ил)-3-пиридинсульфонамид
29 мг указанного в заголовке соединения получают, используя 33 мг (0,19 ммоль, пример получения 9b) 3-амино-8-хлорхинолина и 33 мг (0,19 ммоль) 3-пиридинсульфонилхлорида, таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 7,54 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,60 (1H, дд, J=4,8, 7,6 Гц), 7,81 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,94 (1H, д, J=7,6 Гц), 8,09 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,19-8,26 (1H, м), 8,72 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,77 (1H, д, J=1,6, 4,8 Гц), 9,00 (1H, д, J=2,8 Гц), 11,46 (1H, с).
Синтетический пример 37b
N-(8-Хлорхинолин-3-ил)-5-этилсульфамоил-2-пиридинсульфонамид
10 мг указанного в заголовке соединения получают, используя 30 мг (0,17 ммоль, пример получения 9b) 3-амино-8-хлорхинолина и 95 мг (0,34 ммоль) 5-этилсульфамоил-2-хлорсульфонилпиридина, таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,88 (3H, т, J=7,6 Гц), 2,79-2,86 (2Н, м), 7,55 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,85 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,94 (1H, д, J=7,6 Гц), 8,00 (1H, т, J=6,4 Гц), 8,16 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,27 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,41 (1H, д, J=2,4, 8,0 Гц), 8,84 (1H, д, J=2,8 Гц), 9,04 (1H, д, J=2,4 Гц), 11,47 (1H, с).
Синтетический пример 38b
N-(8-Трифторметилхинолин-3-ил)-4-цианобензолсульфонамид
59 мг указанного в заголовке соединения получают, используя 35 мг (0,17 ммоль, пример получения 10b) 3-амино-8-тpифтopметилхинолина и 37 мг (0,18 ммоль) 4-цианобензолсульфонилхлорида, таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 7,71 (1Н, т, J=7,6 Гц), 8,03-8,09 (5Н, м), 8,19 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,30 (1Н, д, J=7,6 Гц), 8,78 (1Н, д, J=2,4 Гц), 11,72 (1Н, с).
Синтетический пример 39b
N-(8-Трифторметилхинолин-3-ил)-4-(N-этилсульфамоил)бензолсульфонамид
60 мг указанного в заголовке соединения получают, используя 35 мг (0,17 ммоль, пример получения 10b) 3-амино-8-трифторметилхинолина и 56 мг (0,20 ммоль) 4-(N-этилсульфамоил) бензолсульфонилхлорида, таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,83 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,71-2,78 (2Н, м), 7,69 (1Н, т, J=8,0 Гц), 7,76 (1Н, т, J=5,6 Гц), 7,93 (1Н, д, J=8,8 Гц), 8,04-8,07 (3H, м), 8,13 (1Н, д, J=2,8 Гц), 8,25 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,75 (1Н, д, J=2,8 Гц), 11,28 (1H, с).
Синтетический пример 40b
N-(8-Трифторметилхинолин-3-ил)-3-пиридинсульфонамид
71 мг указанного в заголовке соединения получают, используя 45 мг (0,21 ммоль, пример получения 10b) 3-амино-8-трифторметилхинолина и 45 мг (0,25 ммоль) 3-пиридинсульфонилхлорида, таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 7,59-7,63 (1H, м), 7,70 (1Н, т, J=7,6 Гц), 8,06 (1H, д, J=7,6 Гц), 8,20 (1Н, д, J=2,8 Гц), 8,23-8,24 (1H, м), 8,30 (1H, д, J=7,6 Гц), 8,76 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,79 (1H, дд, J=1,6, 4,8 Гц), 9,03 (1H, д, J=2,0 Гц), 11,64 (1H, с).
Синтетический пример 41b
N-(8-Хлорхинолин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-нафталинсульфонамид
46 мг указанного в заголовке соединения получают, используя 33 мг (0,19 ммоль, пример получения 9b) 3-амино-8-хлорхинолина и 73 мг (0,22 ммоль) 6-хлорсульфонил-1,2,3,4-тетрагидронафталина, таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 1,68 (4Н, ш), 2,71 (4Н, ш), 7,20 (1H, т, J=8,4 Гц), 7,52 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,53 (1H, дд, J=2,0, 8,4 Гц), 7,58 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,80 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,93 (1H, д, J=7,6 Гц), 8,06 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,73 (1H, д, J=2,4 Гц), 10,94 (1H, с).
Синтетический пример 42b
N-(8-Хлорхинолин-3-ил)-2,3-дигидро-5-бензофурансульфонамид
57 мг указанного в заголовке соединения получают, используя 30 мг (0,17 ммоль, пример получения 9b) 3-амино-8-хлорхинолина и 44 мг (0,20 ммоль) 5-хлорсульфонил-2,3-дигидробензофурана, таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 3,19 (2Н, т, J=8,8 Гц), 4,58 (2Н, т, J=8,8 Гц), 6,86 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,23 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,62 (1H, дд, J=1,6, 8,8 Гц), 7,72 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,80 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,92 (1H, д, J=7,6 Гц), 8,03 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,73 (1H, д, J=2,4 Гц), 10,85 (1H, с).
Синтетический пример 43b
N-(8-Хлор-4-винилхинолин-3-ил)- 4-цианобензолсульфонамид
15 мг указанного в заголовке соединения получают, используя 30 мг (0,15 ммоль, пример получения 12b) 3-амино-4-винил-8-хлорхинолина и 36 мг (0,18 ммоль) 4-цианобензолсульфонилхлорида, таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 5,29 (1H, д, J=17,6 Гц), 5,59 (1H, д, J=11,6 Гц), 6,75 (1H, дд, J=11,6, 17,6 Гц), 7,59 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,80 (2Н, дд, J=8,8 Гц), 7,96 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,00-8,04 (3H, м), 8,74 (1H, с), 10,58 (1H, с).
Синтетический пример 44b
N-(8-Трифторметилхинолин-3-ил)-5-(N-ацетилиндолин)сульфонамид
186 мг указанного в заголовке соединения получают, используя 109 мг (0,51 ммоль, пример получения 10Ь) 3-амино-8-трифторметилхинолина и 200 мг (0,77 ммоль) 5-хлорсульфонил-N-ацетилиндолина, таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,13 (3H, с), 3,14 (2Н, т, J=8,0 Гц), 4,09 (2Н, т, J=8,8 Гц), 7,67 (1H, т, J=8,4 Гц), 7,69-7,73 (2Н, м), 8,01 (1H, д, J=7,2 Гц), 8,07-8,09 (2Н, м), 8,24 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,73 (1H, д, J=2,8 Гц), 10,98 (1H, с).
Синтетический пример 45b
N-(8-Бромхинолин-3-ил)-2-метилтио-5-пиридинсульфонамид
197 мг (0,556 ммоль) белых кристаллов получают, используя 100 мг (0,56 ммоль, пример получения 5b) 3-амино-8-бромхинолина и 142 мг (0,67 ммоль) 2-хлор-5-пиридинсульфонилхлорида, таким же способом, как в синтетическом примере 1b. К 60 мг (0,17 ммоль) кристаллов добавляют диметилформамид (1 мл), пиридин (1 мл) и 111 мг (1,6 ммоль) тиометоксида натрия с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляют насыщенный раствор соли и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая остаток. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, получая 62 мг указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д,): 3,33 (3H, с), 7,47 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,55 (1Н, т, J=8,0 Гц), 7,84 (1Н, д, J=6,8 Гц), 7,97 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,98 (1Н, д, J=8,8 Гц), 8,13 (1Н, д, J=2,0 Гц), 8,74 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,82 (1Н, д, J=2,0 Гц), 11,16 (1Н, с).
Синтетический пример 46b
N-(8-Бромхинолин-3-ил)-4-(2-метилсульфонилэтил)бензолсульфонамид
55 мг указанного в заголовке соединения получают, используя 30 мг (0,13 ммоль, пример получения 5b) 3-амино-8-бромхинолина и 57 мг (0,20 ммоль) 4-(2-метилсульфонилэтил) бензолсульфонилхлорида, таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,92 (3H, с), 3,00-3,05 (2Н, м), 3,37-3,44 (2Н, м), 7,46 (1Н, т, J=7,6 Гц), 7,48 (2Н, д, J=8,0 Гц), 7,80 (2Н, д, J=8,0 Гц), 7,96 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,99 (1Н, д, J=7,6 Гц), 8,04 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,71 (1Н, д, J=2,4 Гц), 11,02 (1Н, с).
Синтетический пример 47b
N-(8-Бромхинолин-3-ил)-4-окса-7-бензотиохромансульфонамид
99 мг указанного в заголовке соединения получают, используя 51 мг (0,23 ммоль, пример получения 5b) 3-амино-8-бромхинолина и 86 мг (0,34 ммоль) 7-хлорсульфонил-4-оксабензотиохромана, таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 3,18 (2Н, т, J=8,4 Гц), 4,39 (2Н, т, J=8,4 Гц), 6,92 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,42 (1Н, дд, J-2,4, 8,8 Гц), 7,46 (1Н, т, J=7,6 Гц), 7,59 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,99 (1H, д, J=7,6 Гц), 8,02 (1H, д, J=7,6 Гц), 8,05 (1H, ш), 8,71 (1H, д, J=2,4 Гц), 10,92 (1H, с).
Синтетический пример 48b
N-(8-Бромхинолин-3-ил)-4-(2-ацетамидоэтил)бензолсульфонамид
56 мг указанного в заголовке соединения получают, используя 30 мг (0,13 ммоль, пример получения 5b) 3-амино-8-бромхинолина и 201 мг (0,77 ммоль) N-(4-хлорсульфонилфенэтилэтил) ацетамида, таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,71 (2Н, т, J=7,2 Гц), 3,25-3,20 (2Н, м), 7,37 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,46 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,78 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,86 (1H, ш), 7,97 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,00 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,04 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,72 (1H, д, J=2,8 Гц), 10,99 (1H, с).
Синтетический пример 49b
N-(8-Бромхинолин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-N-ацетил-7-изохинолинсульфонамид
180 мг белых кристаллов получают, используя 145 мг (0,65 ммоль, пример получения 5b) 3-амино-8-бромхинолина и 277 мг (0,85 ммоль) 1,2,3,4-тетрагидро-2-(трифторацетил)изохинолин-7-сульфонилхлорида, таким же способом, как в синтетическом примере 1b. К кристаллам добавляют этанол (20 мл) и 1 н. водный раствор гидроксида натрия (0,5 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляют 1 н. водный раствор хлористоводородной кислоты (0,4 мл) и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая остаток. К остатку добавляют пиридин (0,5 мл) и ангидрид уксусной кислоты (0,014 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение одного часа. К этому добавляют насыщенный раствор соли и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют. Затем остаток очищают хроматографией на силикагеле, получая 113 мг указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 1,19-1,28 (2Н, м), 2,05 (3H, с), 2,97 (1Н, т, J=6,4 Гц), 3,03 (1Н, т, J=6,4 Гц), 3,75 (1Н, т, J=6,4 Гц), 4,73 (1Н, с), 7,37 (1Н, т, J=8,8 Гц), 7,53-7,58 (1Н, м), 7,75-7,87 (2Н, м), 7,91 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,19-8,27 (2Н, м), 8,76-8,78 (1Н, м).
Синтетический пример 50b
N-(8-Бромхинолин-3-ил)-1,1-диоксидо-6-бензотиохромансульфонамид
Белые кристаллы получают, используя 71 мг (0,32 ммоль, пример получения 5b) 3-амино-8-бромхинолина и 119 мг (0,48 ммоль) 6-хлорсульфонилбензотиохромана. При охлаждении льдом к кристаллам при охлаждении льдом добавляют хлороформ (10 мл) и метахлорпербензойную кислоту (145 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение одного часа. Добавляют водный насыщенный раствор тиосульфата натрия и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. После концентрирования остаток очищают хроматографией на силикагеле, получая 113 мг указанного в заголовке соединения.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,26-2,29 (2Н, м), 3,05 (2Н, т, J=6,0 Гц), 3,53-3,56 (2Н, м), 7,48 (1Н, т, J=7,6 Гц), 7,86-7,90 (2Н, м), 7,96-8,04 (3H, м), 8,10 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,75 (1Н, д, J=2,4 Гц), 11,24 (1Н, с).
Синтетический пример 51b
N-(8-Бромхинолин-3-ил)-4-(3-метилсульфонилпропил)бензолсульфонамид
62 мг указанного в заголовке соединения получают, используя 33 мг (0,14 ммоль, пример получения 5b) 3-амино-8-бромхинолина и 66 мг (0,22 ммоль) 4-(3-метилсульфонилпропил) бензолсульфонилхлорида, таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д,): 1,90-1,98 (2Н, м), 2,72 (2Н, т, J=8,0 Гц), 2,93 (3H, с), 3,06 (2Н, т, J=8,0 Гц), 7,42 (2Н, д, J=8,0 Гц), 7,46 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,97 (2Н, д, J=7,6 Гц), 8,00 (1Н, д, J=7,6 Гц), 8,05 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,72 (1Н, д, J=2,4 Гц), 11,01 (1Н, с).
Синтетический пример 52b
N-(8-Бромхинолин-3-ил)-4-фторбензолсульфонамид
50 мг указанного в заголовке соединения получают, используя 33 мг (0,14 ммоль, пример получения 5b) 3-амино-8-бромхинолина и 39 мг (0,20 ммоль) 4-фторбензолсульфонилхлорида, таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 7,40 (1Н, т, J=8,8 Гц), 7,47 (1Н, т, J=7,6 Гц), 7,89-7,93 (2Н, м), 9,78 (1Н, дд, J=0,9, 7,6 Гц), 8,01 (1Н, дд, J=0,9, 7,6 Гц), 8,06 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,71 (1H, д, J=2,4 Гц), 11,06 (1Н, с).
Синтетический пример 53b
N-(8-Бромхинолин-3-ил)-4-метокси-2-пиридазинсульфонамид
При охлаждении льдом в раствор (8 мл) концентрированной хлористоводородной кислоты, содержащий 0,86 г (3,7 ммоль, пример получения 14b) 2-бензилтио-5-метоксипиридазина, вводят газ-хлор на протяжении одного часа и затем перемешивают. После этого в реакционный раствор добавляют смесь лед - вода и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая 700 мг (2,1 ммоль) остатка. 93 мг указанного в заголовке соединения получают, используя 180 мг (0,54 ммоль) остатка и 60 мг (0,27 ммоль, пример получения 5b) 3-амино-8-бромхинолина, таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 4,07 (3H, с), 7,44 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,47 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,96 (1H, т, J=7,6 Гц), 8,02 (1H, т, J=7,6 Гц), 8,13 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,17 (1H, д, J=9,2 Гц), 8,82 (1H, д, J=2,4 Гц), 11,54 (1H, с).
Синтетический пример 54b
N-(8-Бромхинолин-3-ил)бензолсульфонамид
49 мг указанного в заголовке соединения получают, используя 30 мг (0,13 ммоль, пример получения 5b) 3-амино-8-бромхинолина и 35 мг (0,20 ммоль) бензолсульфонилхлорида, таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 7,45 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,53-7,63 (3H, м), 7,84-7,86 (2Н, м), 7,96 (1Н, дд, J=1,2, 7,6 Гц), 7,99 (1Н, дд, J=1,2, 7,6 Гц), 8,04 (1Н, д, J=2,8 Гц), 8,71 (1H, д, J=2,8 Гц), 11,02 (1Н, с).
Синтетический пример 55b
N-(8-Бромхинолин-3-ил)-4-карбоксиамидо-2-пиридинсульфонамид
В раствор (16 мл) концентрированной хлористоводородной кислоты, содержащий 1,1 г (4,3 ммоль, пример получения 15b) 2-бензилтио-4-карбоксиамидопиридина, при охлаждении льдом вводят газообразный хлор на протяжении одного часа и затем перемешивают. После этого реакционный раствор добавляют в смесь лед - вода и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют.
37 мг указанного в заголовке соединения получают, используя 140 мг (0,40 ммоль) остатка и 45 мг (0,20 ммоль) 3-амино-8-бромхинолина, таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 7,46 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,94-7,96 (2Н, м), 8,00-8,02 (2Н, м), 8,12 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,44 (1H, ш), 8,49 (1H, ш), 8,83-8,85 (2Н, м), 11,35 (1H, с).
Синтетический пример 56b
N-(8-Бромхинолин-3-ил)-3-метоксибензолсульфонамид
70 мг указанного в заголовке соединения получают, используя 40 мг (0,18 ммоль, пример получения 5b) 3-амино-8-бромхинолина и 56 мг (0,27 ммоль) 3-метоксибензолсульфонилхлорида, таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 3,76 (3H, с), 7,17 (1Н, дд, J=2,8, 8,0 Гц), 7,34-7,40 (2Н, м), 7,45 (1Н, т, J=7,6 Гц), 7,46 (1Н, т, J=7,6 Гц), 7,99 (2Н, т, J=7,6 Гц), 8,07 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,72 (2Н, м), 11,35 (1Н, д, J=2,4 Гц).
Синтетический пример 57b
N-(8-Бромхинолин-3-ил)-3-гидроксибензолсульфонамид
73 мг указанного в заголовке соединения получают, используя 45 мг (0,20 ммоль, пример получения 5b) 3-амино-8-бромхинолина и 117 мг (0,61 ммоль) 3-гидроксибензолсульфонилхлорида, таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,97 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,18 (1Н, ш), 7,25 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,34 (1Н, т, J=8,0 Гц), 7,47 (1Н, т, J=8,0 Гц), 7,97 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,01 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,04 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,73 (1Н, д, J=2,4 Гц), 10,15 (1Н, с), 10,96 (1Н, с).
Синтетический пример 58b
N-(4-Бромхинолин-7-ил)-4-хлорбензолсульфонамид
20 мг (0,09 ммоль, пример получения 20b) 7-амино-4-бромизохинолина растворяют в 1,5 мл пиридина и к этому раствору затем добавляют 23 мг 4-хлорбензолсульфонилхлорида с последующим перемешиванием при комнатной температуре на протяжении ночи. К реакционному раствору добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над сульфатом магния и концентрируют. Затем полученный остаток очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле, получая 13 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: постепенно разлагается начиная с температуры 229°С.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 7,59-7,61 (2Н, м), 7,66 (1Н, дд, J=2 Гц, 9,2 Гц), 7,82-7,84 (3H, м), 7,99 (1Н, д, J=9,2 Гц), 8,60 (1Н, с).
Синтетический пример 59b
N-(4-Бромизохинолин-7-ил)-6-хлор-3-пиридинсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают, используя 7-амино-4-изохинолин (пример получения 20b) и 6-хлор-3-пиридинсульфонилхлорид, таким же способом, как в синтетическом примере 57b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 7,66 (1Н, дд, J=2,4 Гц, 9,2 Гц), 7,70 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,89 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,02 (1H, д, J=9,2 Гц), 8,20 (1H, дд, J=2,4 Гц, 8,4 Гц), 8,64 (1H, с), 8,84 (1H, д, J=2,4 Гц), 9,26 (1H, с).
Синтетический пример 60b
2-(4-Хлорбензолсульфониламино)-1,6-нафтиридин
2-Aмино-1,6-нафтиридин (200 мг, пример получения 25b) растворяют в дихлорметане (6,0 мл), и к этому раствору затем добавляют триэтиламин (0,20 мл) и 4-хлорбензолсульфонилхлорид (0,31 г), с последующим перемешиванием при 40°С в течение 1,5 часов. Добавляют водный насыщенный бикарбонат натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают и остаток очищают при помощи колонки с силикагелем, получая указанное в заголовке соединение (84 мг, 21,44%) в виде бледно-желтых кристаллов.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 7,10 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,37 (1Н, д, J=5,4 Гц), 7,46 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,93 (2Н, д, J=8,8 Гц), 8,94 (1Н, д, J=9,2 Гц), 8,66 (1Н, д, J=5,4 Гц), 8,92 (1Н, шс).
Синтетический пример 61b
1-Хлор-6-(4-цианобензолсульфониламино)изохинолин
Указанное в заголовке соединение получают, используя 6-амино-1-хлоризохинолин (пример получения 23b) и 4-цианобензолсульфонилхлорид, таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 7,52 (1Н, дд, J=2,0, 8,8 Гц), 7,68 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,79 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,03 (4Н, м), 8,18 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,21 (1H, д, J=8,8 Гц), 11,36 (1H, с).
Синтетический пример 62b
1-Хлор-6-(4-хлорбензолсульфониламино)изохинолин
Указанное в заголовке соединение получают, используя 6-амино-1-хлоризохинолин (пример получения 23b) и 4-хлорбензолсульфонилхлорид, таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 7,33 (1H, шс), 7,39 (1H, дд, J=2,0, 8,8 Гц), 7,44 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,50 (1H, д, J=5,6 Гц), 7,58 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,81 (2Н, д, J=8,8 Гц), 8,24 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,25 (1H, д, J=8,8 Гц).
ББА-МС (FAB-MS; масс-спектрометрия с бомбардировкой быстрыми атомами): 353.
Синтетический пример 63b
1-Хлор-6-(4-пирролидин-1-илсульфонил)бензолсульфониламино)изохинолин
Требуемое соединение получают, используя 6-амино-1-хлоризохинолин (пример получения 23b) и 4-(пирролидин-1-илсульфонил)бензолсульфонилхлорид, таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 1,71 (4Н, м), 3,20 (4Н, т, J=7,0 Гц), 7,46 (1Н, д, J=5,4 Гц), 7,49 (1Н, дд, J=2,0, 9,2 Гц), 7,61 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,87 (2Н, д, J=8,8 Гц), 8,02 (2Н, д, J=8,8 Гц), 8,19 (1Н, д, J=9,2 Гц) 8,20 (1Н, д, J=5,4 Гц), 9,72 (1Н, с).
Синтетический пример 64b
1-Хлор-6-(4-(N-этилсульфамоил)бензолсульфониламино)изохинолин
Указанное в заголовке соединение получают, используя 6-амино-1-хлоризохинолин (пример получения 23b) и 4-(N-этилсульфамоил)бензолсульфонилхлорид, таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,81 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,73 (2Н, м), 7,53 (1Н, д, J=9,2 Гц), 7,67 (1Н, с), 7,75 (1Н, д, J=6,0 Гц), 7,78 (1Н, д, J=6,0 Гц), 7,92 (2Н, д, J=8,0 Гц).
Синтетический пример 65b
1-Метокси-6-(пиридин-3-илсульфониламино)изохинолин
Указанное в заголовке соединение получают, используя 6-амино-1-метоксиизохинолин (пример получения 43b) и 3-пиридинсульфонилхлорид, таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 4,09 (3H, с), 7,09 (1H, д, J=6,0 Гц), 7,25 (1H, дд, J=2,0, 8,8 Гц), 7,37 (1H, д, J=8,0, 8,8 Гц), 7,48 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,96 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,07 (1H, ддд, J=1,6, 2,0, 8,0 Гц), 8,14 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,74 (1H, дд, J=1,6, 8,8 Гц), 9,08 (1H, д, J=2,0 Гц).
ЭРИ-МС (ESI-MS; масс-спектрометрия с электрораспылительной ионизацией): 316,0.
Синтетический пример 66b
6-(4-Цианобензолсульфониламино)-1-метоксиизохинолин
Указанное в заголовке соединение получают, используя 6-амино-1-метоксиизохинолин (пример получения 43b) и 4-цианобензолсульфонилхлорид, таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 3,97 (3H, с), 7,25 (1H, д, J=5,6 Гц), 7,32 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,51 (1H, с), 7,90 (1H, д, J=5,6 Гц), 7,97 (2Н, д, J=7,6 Гц), 8,01 (2Н, д, J=7,6 Гц), 8,03 (1H, д, J=8,8 Гц).
Синтетический пример 67b
6-(4-Карбамоилбензолсульфониламино)-1-метоксиизохинолин
Указанное в заголовке соединение получают, используя 6-(4-цианобензолсульфониламино)-1-метоксиизохинолин (пример получения 65b) по способу, описанному в Synthesis, 949 (1989).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 3,96 (3H, с), 7,24 (1H, д, J=6,4 Гц), 7,33 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,51 (1H, с), 7,55 (1H, шс), 7,88 (1H, д, J=6,4 Гц), 7,89 (2Н, д, J=8,0 Гц), 7,93 (2Н, д, J=8,0 Гц), 8,01 (1H, д, J=9,2 Гц), 8,06 (1H, шс), 10,95 (1H, с).
ББА-МС: 358.
Синтетический пример 68b
6-(4-(N-Этилсульфамоил)бензолсульфониламино)-1-метоксиизохинолин
Указанное в заголовке соединение получают, используя 6-амино-1-метоксиизохинолин (пример получения 43b) и 4-(N-этилсульфамоил)бензолсульфонилхлорид, таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,81 (3H, т, J=6,8 Гц), 2,71 (2Н, м), 3,96 (3H, с), 7,23 (1Н, д, J=6,4 Гц), 7,32 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,48 (1H, с), 7,73 (1Н, шс), 7,89 (2Н, д, J=8,0 Гц), 7,90 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,01 (3H, м), 11,03 (1H, шс).
ЭРИ-МС (ESI-MS): 422,0.
Синтетический пример 69b
6-(2-Аминопиридин-5-илсульфониламино)-1-метоксиизохинолин
Указанное в заголовке соединение получают, используя 6-амино-1-метоксиизохинолин (пример получения 43b) и 6-амино-3-пиридинсульфонилхлорид, таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 3,96 (3H, с), 6,39 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,89 (2Н, с), 7,25 (1H, д, J=4,2 Гц), 7,32 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,47 (1H, с), 7,64 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,89 (1H, д, J=4,2 Гц), 8,01 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,31 (1H, с), 10,95 (1H, с).
ЭРИ-МС: 331,0.
Синтетический пример 70b
1-Метокси-6-(4-метилбензолсульфониламино)изохинолин
Указанное в заголовке соединение получают, используя 6-амино-1-метоксиизохинолин (пример получения 43b) и 4-толуолсульфолнилхлорид, таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,28 (3H, с), 3,96 (3H, с), 7,22 (1Н, д, J=6,0 Гц), 7,32 (3H, м), 7,48 (1Н, с), 7,71 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,88 (1Н, д, J=6,0 Гц), 8,00 (1Н, д, J=9,2 Гц), 10,79 (1Н, с).
ЭРИ-МС: 329,0.
Синтетический пример 71b
6-(4-Ацетиламинобензолсульфониламино)-1-метоксиизохинолин
Указанное в заголовке соединение получают, используя 6-амино-1-метоксиизохинолин (пример получения 43b) и 4-ацетамидобензолсульфонилхлорид, таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,01 (3H, с), 3,96 (3H, с), 7,23 (1Н, д, J=6,0 Гц), 7,32 (1Н, д, J=9,2 Гц), 7,47 (1Н, с), 7,67 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,76 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,88 (1Н, д, J=6,0 Гц), 8,00 (1Н, д, J=9,2 Гц), 10,26 (1Н, с), 10,75 (1Н, с).
ЭРИ-МС: 372,1.
Синтетический пример 72b
6-(4-Метансульфониламинобензолсульфониламино)-1-метоксиизохинолин
Соединение, синтезированное, используя 6-амино-1-метоксиизохинолин (пример получения 43b) и 4-нитробензолсульфонилхлорид, таким же способом, как в синтетическом примере 1b, подвергают обработке таким же способом, как в примере получения 170b, чтобы восстановить его нитрогруппу. Полученное соединение растворяют в пиридине и при охлаждении к этому раствору добавляют метансульфонилхлорид с последующим перемешиванием в течение 4 часов. Добавляют насыщенный раствор соли и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя остаток очищают на колонке с силикагелем и полученные кристаллы перекристаллизовывают из этанола, получая указанное в заголовке соединение.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 3,06 (3H, с), 3,97 (3H, с), 7,24 (3H, м), 7,33 (1Н, д, J=9,0 Гц), 7,49 (1Н, с), 7,79 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,89 (1Н, д, J=6,0 Гц), 8,01 (1Н, д, J=9,0 Гц), 10,39 (1Н, с), 10,80 (1Н, с).
ЭРИ-МС: 372,1.
Синтетический пример 73b
6-(2-Хлорпиридин-5-илсульфониламино)-1-метоксиизохинолин
Указанное в заголовке соединение получают, используя 6-амино-1-метоксиизохинолин (пример получения 43b) и 6-хлор-3-пиридинсульфонилхлорид, таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 3,31 (3H, с), 3,99 (3H, с), 7,30 (1Н, д, J=6,0 Гц), 7,34 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,56 (1Н, с), 7,71 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,92 (1Н, д, J=6,0 Гц), 8,06 (1Н, д, J=8,8 Гц), 8,19 (1Н, д, J=8,8 Гц), 11,13 (1Н, с).
ЭРИ-МС: 350,1.
Синтетический пример 74b
1-Метокси-6-(3-метилбензолсульфониламино)изохинолин
Указанное в заголовке соединение получают, используя 6-амино-1-метоксиизохинолин (пример получения 43b) и 3-толуолсульфонилхлорид, таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,31 (3H, с), 3,96 (3H, с), 7,22 (1Н, д, J=6,0 Гц), 7,32 (1Н, дд, J=2,0, 8,8 Гц), 7,39 (2Н, м), 7,47 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,62 (1Н, м), 7,67 (1Н, с), 7,87 (1Н, д, J=6,0 Гц), 8,00 (1H, д, J=8,8 Гц), 10,84 (1Н, с).
Синтетический пример 75b
6-Бензилсульфониламино-1-метоксиизохинолин
Указанное в заголовке соединение получают, используя 6-амино-1-метоксиизохинолин (пример получения 43b) и бензилсульфонилхлорид, таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 4,13 (3H, с), 4,42 (2Н, с), 6,69 (1H, шс), 7,13 (2Н, м), 7,22 (2Н, м), 7,30-7,37 (3H, м), 7,50 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,99 (1Н, д, J=6,0 Гц), 8,20 (1Н, д, J=8,8 Гц).
Синтетический пример 76b
6-(3-Цианобензолсульфониламино)-1-метоксиизохинолин
Указанное в заголовке соединение получают, используя 6-амино-1-метоксиизохинолин (пример получения 43b) и 3-цианобензолсульфонилхлорид, таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 3,98 (3H, с), 7,28 (1Н, д, J=6,0 Гц), 7,34 (1Н, дд, J=2,0, 8,8 Гц), 7,53 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,75 (1H, дд, J=8,0, 8,0 Гц), 7,91 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,04 (1Н, д, J=8,8 Гц), 8,09 (2Н, м), 9,29 (1H, м), 11,05 (1H, с).
Синтетический пример 77b
1-Метокси-6-(4-тиазол-2-илбензолсульфониламино)изохинолин
Соединение (40 мг), полученное, используя 6-амино-1-метоксиизохинолин (пример получения 43b) и 4-иодбензолсульфонилхлорид, таким же способом, как в синтетическом примере 1b, 2-три-н-бутилстаннилтиазол (136 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (11 мг) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение одного часа в толуоле в атмосфере азота. После выпаривания растворителя остаток очищают на колонке с силикагелем. Полученные кристаллы перекристаллизовывают из метанола, получая указанное в заголовке соединение (20 мг).
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 4,08 (3H, с), 6,94 (1Н, шс), 7,09 (1Н, д, J=6,0 Гц), 7,23 (1Н, дд, J=2,0, 8,8 Гц), 7,41 (1Н, д, J=3,6 Гц), 7,45 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,89 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,90 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,95 (1H, д, J=6, О Гц), 7,82 (2Н, д, J=8,4 Гц), 8,13 (1H, д, J=8,8 Гц).
Синтетический пример 78b
6-(4-Хлорбензолсульфониламино)-1-метоксиизохинолин
Указанное в заголовке соединение получают, используя 6-амино-1-метоксиизохинолин (пример получения 43b) и 4-хлорбензолсульфонилхлорид, таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 4,00 (3H, с), 7,27 (1H, д, J=5,6 Гц), 7,45 (1H, дд, J=2,0, 8,8 Гц), 7,53 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,63 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,85 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,92 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,06 (1H, J=8,8 Гц), 10,97 (1H, с).
Синтетический пример 79b
6-(4-Хлорбензолсульфониламино)-1-метилизохинолин
Указанное в заголовке соединение получают, используя 6-амино-1-метилизохинолин (пример получения 33b) и 4-хлорбензол супьфонилхлорид, таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,76 (3H, с), 7,56 (1Н, д, J=6,0 Гц), 7,52 (2Н, м), 7,60 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,82 (2Н, д, J=8,8 Гц), 8,08 (1Н, д, J=9,2 Гц), 8,20 (1Н, д, J=6,0 Гц).
ЭРИ-МС: 333,0.
Синтетический пример 80b
6-(4-Хлорбензолсульфониламино)-1-этилизохинолин
Указанное в заголовке соединение получают, используя 6-амино-1-этилизохинолин (пример получения 48b) и 4-хлорбензолсульфонилхлорид, таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 1,39 (3H, т, J=7,6 Гц), 3,25 (2Н, к, J=7,6 Гц), 7,35 (1Н, дд, J=2,4, 9,2 Гц), 7,38 (1Н, д, J=5,6 Гц), 7,41 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,53 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,81 (2Н, д, J=8,8 Гц), 8,05 (1Н, д, J=9,2 Гц), 8,37 (1H, д, J=5,6 Гц).
ЭРИ-МС: 347,0.
Синтетический пример 81b
6-(4-Хлорбензолсульфониламино)-4-этилизохинолин
Указанное в заголовке соединение получают, используя 6-амино-4-этилизохинолин (пример получения 66b) и 4-хлорбензолсульфонилхлорид, таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.}: 1,18 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,85 (2Н, к, J=7,2 Гц), 7,38 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,60 (1Н, с), 7,62 (2Н, д, J=8,0 Гц), 7,82 (2Н, д, J=8,0 Гц), 8,00 (1Н, д, J=8,8 Гц), 8,26 (1Н, с), 8,99 (1Н, с).
Синтетический пример 82b
6-(4-Хлорбензолсульфониламино)-4-метилизохинолин
Указанное в заголовке соединение получают, используя 6-амино-4-метилизохинолин (пример получения 58b) и 4-хлорбензолсульфонилхлорид, таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,43 (3H, с), 7,41 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,56 (1Н, с), 7,62 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,85 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,99 (1Н, д, J=8,8 Гц), 8,26 (1Н, с), 8,98 (1Н, с), 11,09 (1Н, шс).
Синтетический пример 83b
6-(4-Хлорбензолсульфониламино)-3-метилизохинолин
Указанное в заголовке соединение получают, используя 6-амино-3-метилизохинолин (пример получения 76b) и 4-хлорбензолсульфонилхлорид, таким же способом, как в синтетическом примере 1b.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,53 (3H, с), 7,30 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,45 (1Н, с), 7,50 (1Н, с), 7,62 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,84 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,93 (1Н, д, J=8,8 Гц), 9,03 (1Н, с).
Синтетический пример 84b
6-(4-Хлорбензолсульфониламино)-1-цианоизохинолин
Соединение, полученное, используя 6-аминоизохинолин (0,5 г, Synthesis, 733 (1975)) и 4-хлорбензолсульфонилхлорид (0,88 г), таким же способом, как в синтетическом примере 1b, растворяют в хлороформе (150 мл). При охлаждении льдом к этому раствору добавляют м-хлорпербензойную кислоту (0,9 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре на протяжении ночи. Растворитель выпаривают и полученные кристаллы промывают диэтиловым эфиром, собирают фильтрованием и сушат, получая 6-(4-хлорбензолсульфониламино)изохинолин-N-оксид (1,072 г). В ацетонитриле (1,5 мл) растворяют 50 мг полученного продукта и к этому раствору затем добавляют триметилцианид (0,08 мл) и триэтиламин (0,04 мл) с последующим нагреванием при кипячении с обратным холодильником в течение 3,5 часов. После выпаривания растворителя остаток очищают на колонке с силикагелем, получая указанное в заголовке соединение (23 мг, 64%) в виде желтых кристаллов.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 7,66 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,67 (1Н, дд, J=2,0, 9,2 Гц), 7,80 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,93 (2Н, д, J=8,8 Гц), 8,17 (1Н, д, J=9,2 Гц), 8,18 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,59 (1H, д, J=5,6 Гц).
ЭРИ-МС: 344,1.
Синтетический пример 85b
1-Карбамоил-6-(4-хлорбензолсульфониламино)изохинолин
Кристаллы, полученные из 6-(4-хлорбензолсульфониламино)-1-цианоизохинолина (30 мг, синтетический пример 83b) по способу, описанному в Synthesis, 949 (1989), промывают диэтиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение (26 мг, 82%) в виде бесцветных кристаллов.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 6,25 (1H, шс), 7,35 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,43 (1H, дд, J=2,0, 9,2 Гц), 7,62 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,66 (1H, д, J=6,8 Гц), 7,81 (2Н, д, J=8,8 Гц), 8,04 (1H, шс), 8,37 (1H, шс), 9,32 (1H, д, J=9,2 Гц), 9,76 (1H, шс).
Синтетический пример 86b
6-(4-Хлорбензолсульфониламино)-1-метиламиноизохинолин
1-Хлор-6-(4-хлорбензолсульфониламино)изохинолин (50 мг, синтетический пример 61b) и 40% раствор метиламина в метаноле (5,0 мл) нагревают при 130°С в герметизированном сосуде в течение 18 часов. После охлаждения к содержимому добавляют водный насыщенный бикарбонат натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя остаток очищают на колонке с силикагелем, получая указанное в заголовке соединение (28 мг, 52%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 3,14 (3H, с), 5,22 (1H, шс), 6,89 (1H, д, J=6,0 Гц), 7,19 (1H, дд, J=2,4 Гц, 9,2 Гц), 7,31 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,40 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,64 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,73 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,98 (1H, д, J=6,0 Гц).
Синтетический пример 87b
1-Амино-6-(4-хлорбензолсульфониламино)изохинолин
Кристаллы, полученные, используя 6-(4-хлорбензолсульфониламино) изохинолин-N-оксид (промежуточное соединение в синтетическом примере 83b, 50 мг) в соответствии со способом, изложенным в J. Medicine 84, 35 (1964), промывают диэтиловым эфиром и сушат, получая указанное в заголовке соединение (2 мг) в виде бледно-коричневатых кристаллов.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 7,76 (1Н, д, J=6,0 Гц), 6,93 (2Н, шс), 7,15 (1Н, дд, J=2,0, 8,8 Гц), 7,27 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,59 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,63 (1Н, д, J=6,0 Гц), 7,80 (2Н, д, J=8,8 Гц), 9,05 (1Н, д, J=6,0 Гц).
ЭРИ-МС: 334,1.
Синтетический пример 88b
6-(4-Хлорбензолсульфониламино)-1-диметиламиноизохинолин
1-Хлор-6-(4-хлорбензолсульфониламино)изохинолин (синтетический пример 61b, 60 мг) растворяют в диметилсульфоксиде (1 мл), к этому раствору затем добавляют 50% раствор (0,04 мл) диметиламина в метаноле с последующим нагреванием при перемешивании при 80°С в течение 10 часов. После охлаждения к содержимому добавляют воду и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя остаток очищают препаративной ТСХ и отверждают, используя изопропиловый эфир, получая указанное в заголовке соединение (17 мг).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,96 (6Н, с), 7,12 (1Н, д, J=6,0 Гц), 7,27 (1Н, дд, J=2,0, 9,2 Гц), 7,45 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,64 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,85 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,93 (1Н, д, J=6,0 Гц), 8,01 (1Н, д, J=9,2 Гц), 10,91 (1Н, шс).
Синтетический пример 89b
6-(4-Хлорбензолсульфониламино)-1-гидроксиизохинолин
6-(4-Хлорбензолсульфониламино)изохинолин-N-оксид (промежуточное соединение в синтетическом примере 83b, 50 мг) растворяют в ангидриде уксусной кислоты (0,75 мл) с последующим нагреванием при перемешивании при 80°С в течение 16 часов. Затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения добавляют водный насыщенный бикарбонат натрия и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя остаток растворяют в этаноле (2,0 мл) и воде (0,5 мл) и затем нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 0,5 часов. После выпаривания растворителя остаток очищают на колонке с силикагелем, получая указанное в заголовке соединение (20 мг) в виде бледно-красного твердого вещества.
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 6,58 (1Н, д, J=7,2 Гц), 7,22 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,31 (1H, дд, J=2,0, 8,4 Гц), 7,54 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,56 (2Н, д, J=8,8 Гц), 8,01 (2Н, д, J=8,8 Гц), 8,53 (1H, д, J=8,4 Гц), 10,36 (1H, шс).
ЭРИ-МС: 335,1.
Синтетический пример 90b
6-(4-Хлорбензолсульфониламино)-1-этоксиизохинолин
1-Хлор-6-(4-хлорбензолсульфониламино)изохинолин (синтетический пример 61b, 57 мг) растворяют в диметилсульфоксиде (1 мл). Добавляют этанол (0,1 мл) и 60% гидрид натрия (14 мг) и затем нагревают при перемешивании при 80°С в течение 9 часов. После охлаждения добавляют воду и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя остаток очищают препаративной ТСХ и отверждают, используя изопропиловый эфир, получая указанное в заголовке соединение (21 мг).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 1,38 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,46 (2Н, к, J=7,2 Гц), 7,24 (1Н, д, J=6,0 Гц), 7,35 (1Н, дд, J=2,0, 9,2 Гц), 7,50 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,63 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,90 (1Н, д, J=6,0 Гц), 8,04 (1H, д, J=9,2 Гц), 10,94 (1H, шс).
Синтетический пример 91b
N-(5-Винилхинолин-2-ил)-3-пиридинсульфонамид
Раствор, содержащий 2-амино-5-бромхинолин (510 мг, пример получения 1b), винилтрибутилолово (0,94 мл), толуол (4 мл), тетракистрифенилфосфинпалладий (0 валентность) (20 мг) и 2,6-ди-трет-бутил/п-крезол (около 0,1 мг) перемешивают при 120°С в течение 4 часов. После того как реакционная смесь достигнет комнатной температуры, в нее добавляют воду и затем экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Затем полученное твердое вещество промывают гексаном, получая 282 мг твердого вещества, включая винилсодержащее вещество. Твердое вещество растворяют в 2 мл пиридина и к этому добавляют 412 мг 3-пиридинсульфонилхлорида с последующим перемешиванием при комнатной температуре на протяжении ночи. Добавляют воду и затем экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Затем полученное твердое вещество промывают метанолом, получая указанное в заголовке соединение (235 мг).
 1H-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 5,59 (1H, дд, J=10,8 Гц, 1,5 Гц), 5,82 (1Н, дд, J=16,9 Гц, 1,5 Гц), 6,95 (1H, д, J=10,3 Гц), 7,20 (1Н, дд, J=10,8 Гц, 16,9 Гц), 7,36 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,43 (1H, м), 7,50 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,62 (1H, т, J=8,5 Гц), 8,24 (1H, д, J=10,3 Гц), 8,29 (1H, м), 8,74 (1H, м), 9,22 (1H, м).
Синтетический пример 92b
N-(4-Трифторметилкумарин-7-ил)-4-хлорбензолсульфонамид
203 мг (0,96 ммоль) 4-хлорбензолсульфонилхлорида добавляют к раствору (3 мл) пиридина, содержащему 200 мг (0,87 ммоль) 7-амино-4-трифторметилкумарина и 1 мг 4-диметиламинопиридина с последующим перемешиванием при 70°С в течение 50 минут. Добавляют 2 н. водную хлористоводородную кислоту и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и упаривают. Полученный остаток кристаллизуют из смеси этилацетат-диизопропиловый эфир, получая 253 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 6,87 (1H, с), 7,12 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,17 (1H, дд, J=2,6, 8,4 Гц), 7,60 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,67 (2Н, д, J=6,8 Гц), 7,87 (2Н, д, J=6,8 Гц), 11,29 (1H, с).

Claims (19)

1. Ингибитор экспрессии интегрина, включающий в качестве активного компонента соединение сульфонамида, представленное формулой (Ia), фармакологически приемлемую его соль или их гидрат:
Figure 00000036
где в формуле кольцо Аa представляет моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, которое может иметь заместитель; кольцо Вa представляет необязательно замещенный 6-членный циклический ненасыщенный углеводород или ненасыщенный 6-членный гетероцикл, содержащий один атом азота в качестве гетероатома; кольцо Сa представляет необязательно замещенный 5-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома азота; R1a представляет атом водорода или С1-С6 алкильную группу; Wа представляет одинарную связь или -СН=СН-; Ya представляет атом углерода или атом азота; Za представляет -N(R2a)-, где R2a обозначает атом водорода или низшую алкильную группу, или атом азота соответственно.
2. Ингибитор экспрессии интегрина, содержащий в качестве активного компонента соединение сульфонамида по п.1, фармакологически приемлемую его соль или их гидрат, где Wa обозначает одинарную связь.
3. Ингибитор экспрессии интегрина, содержащий в качестве активного компонента соединение сульфонамида по п.1, фармакологически приемлемую его соль или их гидрат, где Wa обозначает одинарную связь; Za представляет -NH-; Ya представляет атом углерода.
4. Ингибитор экспрессии интегрина, содержащий в качестве активного компонента соединение сульфонамида по п.1, фармакологически приемлемую его соль или их гидрат, где кольцо Вa представляет необязательно замещенный бензол или пиридин.
5. Ингибитор экспрессии интегрина, содержащий в качестве активного компонента соединение сульфонамида по любому из пп.1-4, фармакологически приемлемую его соль или их гидрат, где кольцо Сa представляет необязательно замещенный пиррол.
6. Ингибитор экспрессии интегрина, содержащий в качестве активного компонента соединение сульфонамида по п.1, фармакологически приемлемую его соль или их гидрат, где кольцо Аa представляет бензол или пиридин, которые могут иметь заместитель; кольцо Вa представляет бензол, который может иметь заместитель; кольцо Сa представляет пиррол, который может иметь заместитель; Wa обозначает одинарную связь; Za представляет -NH-.
7. Ингибитор экспрессии интегрина, содержащий в качестве активного компонента сульфонамидсодержащее гетероциклическое соединение, представленное формулой (Ib), фармакологически приемлемую его соль или их гидрат:
Figure 00000037
где в формуле Аb представляет атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, С1-С4 алкильную или алкоксигруппу, которая может быть замещена атомом галогена, цианогруппу, - (СО) b k NR2bR3b, где R2b и R3b являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый обозначает атом водорода или С1-С4 алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена; kb обозначает 0 или 1, С2-С4 алкенильную или алкинильную группу, которая может иметь заместитель, или фенильную или феноксигруппу, которая может иметь заместитель, выбранный из нижеследующей группы А; Вb обозначает арильную или моноциклическую гетероарильную группу, которая может иметь заместитель, выбранный из нижеследующей группы А, или нижеследующую формулу:
Figure 00000038
где кольцо Qb означает ароматическое кольцо, которое может иметь один или два атома азота; кольцо Mb обозначает С5-С12 ненасыщенный моноцикл или гетероцикл, имеющий двойную связь, общую с кольцом Qb, кольцо может иметь от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, кольцо Qb и кольцо Мb могут иметь общий атом азота, кольцо Qb и кольцо Мb могут иметь заместитель, выбранный из нижеследующей группы А; Кb обозначает одинарную связь или - (CR4bR5b)mb-, где R4b и R5b являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый означает атом водорода или С1-С4 алкильную группу; mb обозначает целое число 1 или 2; Тb, Wb, Хb и Yb являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый означает =C(Db)-, где Db представляет атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, С1-С4 алкильную или алкоксигруппу, которая может быть замещена атомом галогена, цианогруппу, -(СО) b n NR6bR7b, где R6b и R7b являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый означает атом водорода или С1-С4 алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена; nb означает 0 или 1, или С2-С4 алкенильную или алкинильную группу, которая может иметь заместитель, соответственно, или атом азота; Ub и Vb являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый означает =C(Db)-, где Db имеет такое же значение, как указано выше, атом азота, -СН2-, атом кислорода или -СО-; Zb обозначает одинарную связь или -CO-NH-; R1b обозначает атом водорода или С1-С4 алкильную группу; и
Figure 00000039
обозначает одинарную связь или двойную связь;
группа А: атом галогена, гидроксильная группа, С1-С4 алкильная или алкоксигруппа, которая может быть замещена атомом галогена, цианогруппу, -R8bR9bN(NH) b p -, где R8b и R9b являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый означает атом водорода или С1-С4 алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена; и рb равно 0 или 1; или R8b и R9b могут образовывать 5- или 6-членное кольцо вместе с атомом азота, с которым они связаны, и кольцо может дополнительно содержать атом азота, атом кислорода или атом серы и, кроме того, может иметь заместитель), аминосульфонильная группа, которая может быть замещена моно- или ди-С1-С4 алкильной группой, С1-С8 ацильная группа, которая может иметь заместитель, С1-С4 алкил-S(О) b s -C1-C4 алкиленовая группа, где sb означает целое число 0, 1 или 2, фенилсульфониламиногруппа, которая может иметь С1-С4 алкил или заместитель, - (CO) b q NR10bR11b, где R10b и R11b являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый означает атом водорода, или С1-С4 алкильную группу, которая может быть замещена аминогруппой, которая может быть замещена атомом галогена или С1-С4 алкильной группой; и qb означает 0 или 1, или арильная группа или гетероарильная группа, которая может иметь заместитель.
8. Ингибитор экспрессии интегрина, содержащий в качестве активного компонента сульфонамидсодержащее гетероциклическое соединение по п.7, фармакологически приемлемую его соль или их гидрат, где Ub и Vb представляют =C(Db)-, где Db имеет такое же значение, как упомянуто выше, или атом азота.
9. Ингибитор экспрессии интегрина, содержащий в качестве активного компонента сульфонамидсодержащее гетероциклическое соединение по п.7, фармакологически приемлемую его соль или их гидрат, где Zb представляет одинарную связь.
10. Ингибитор экспрессии интегрина, содержащий в качестве активного компонента сульфонамидсодержащее гетероциклическое соединение по любому из пп.7-9, фармакологически приемлемую его соль или их гидрат, где, по крайней мере, один из Тb, Ub, Vb Wb, Xb и Yb представляет атом азота.
11. Ингибитор экспрессии интегрина, содержащий в качестве активного компонента сульфонамидсодержащее гетероциклическое соединение по п.10, фармакологически приемлемую его соль или их гидрат, где Аb представляет атом галогена, С1-С4 алкильную группу или алкоксигруппу, которые могут быть замещены атомом галогена, цианогруппу, (СО) b r NR12bR13b, где R12b и R13b являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет атом водорода или С1-С4 алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена; и rb равно 0 или 1, или С2-С4 алкенильную или алкинильную группу, которые могут иметь заместитель.
12. Ингибитор экспрессии интегрина, содержащий в качестве активного компонента сульфонамидсодержащее гетероциклическое соединение по п.11, фармакологически приемлемую его соль или их гидрат, где только один из Тb, Ub, Vb, Wb, Хb и Yb представляет атом азота.
13. Ингибитор экспрессии интегрина, содержащий в качестве активного компонента сульфонамидсодержащее гетероциклическое соединение по п.12, фармакологически приемлемую его соль или их гидрат, где только один из Тb, Wb и Yb представляет атом азота.
14. Ингибитор экспрессии интегрина, содержащий в качестве активного компонента соединение сульфонамида по п.13, фармакологически приемлемую его соль или их гидрат, где интегрин представляет α2, α3, α5, α6, αv, β1, β3, β4 или β5 интегрин.
15. Ингибитор экспрессии интегрина, содержащий в качестве активного компонента соединение сульфонамида по п.13, фармакологически приемлемую его соль или их гидрат, где интегрин представляет α2β1, α3β1, α5β1, α6β1, αvβ1, αvβ3 или αvβ5 интегрин.
16. Средство для лечения заболевания, выбранного из артериосклероза, псориаза, остеопороза, ангиогенеза, ретинального ангиогенеза, диабетической ретинопатии, воспалительных заболеваний или заболевания, ассоциированного с повышенной свертываемостью крови, путем ингибирования экспрессии интегрина, содержащее соединение сульфонамида, определенное в любом из пп.1-13, фармакологически приемлемую его соль или их гидрат.
17. Средство по п.16, где заболевание представляет артериосклероз, псориаз, остеопороз или заболевание, ассоциированное с повышенной свертываемостью крови.
18. Способ профилактики, лечения или облегчения течения болезни, при которой является эффективным ингибирование экспрессии интегрина, за исключением рака и ракового метастазирования, путем введения пациенту фармакологически эффективной дозы соединения сульфонамида, представленного любой из формул (Ia) или (Ib), определенных в п.1 или 7, фармакологически приемлемой его соли или их гидрата.
19. Применение соединения сульфонамида формулы (Ia) или (Ib), определенного в п.1 или 7, фармакологически приемлемой его соли или их гидрата для получения средства для профилактики, лечения или облегчения течения заболевания, при котором является эффективным ингибирование экспрессии интегрина, за исключением средства для лечения рака или ракового метастазирования.
RU2002123580/15A 2000-02-03 2001-02-01 Ингибитор экспрессии интегрина RU2240826C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000026080 2000-02-03
JP2000-26080 2000-02-03
JP2000-402084 2000-12-28
JP2000402084 2000-12-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2002123580A RU2002123580A (ru) 2004-03-20
RU2240826C2 true RU2240826C2 (ru) 2004-11-27

Family

ID=26584780

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002123580/15A RU2240826C2 (ru) 2000-02-03 2001-02-01 Ингибитор экспрессии интегрина

Country Status (16)

Country Link
US (3) US20040018192A1 (ru)
EP (1) EP1258252B1 (ru)
JP (1) JP4039856B2 (ru)
KR (1) KR100767000B1 (ru)
CN (1) CN100356979C (ru)
AT (1) ATE464892T1 (ru)
AU (1) AU781506B2 (ru)
CA (1) CA2399001C (ru)
DE (1) DE60141889D1 (ru)
ES (1) ES2341843T3 (ru)
HU (1) HUP0300544A3 (ru)
MX (1) MXPA02007249A (ru)
NO (1) NO329158B1 (ru)
NZ (1) NZ520299A (ru)
RU (1) RU2240826C2 (ru)
WO (1) WO2001056607A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2477727C2 (ru) * 2006-12-26 2013-03-20 Нэйшнл Тайвань Юниверсити ПОЛИПЕПТИД, СЕЛЕКТИВНЫЙ ПО ОТНОШЕНИЮ К ИНТЕГРИНУ αvβ3, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, КОДИРУЮЩИЙ ЕГО ПОЛИНУКЛЕОТИД, КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ДАННЫЙ ПОЛИПЕПТИД, И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000247949A (ja) 1999-02-26 2000-09-12 Eisai Co Ltd スルホンアミド含有インドール化合物
MXPA02006474A (es) * 1999-12-28 2002-11-29 Eisai Co Ltd Compuestos heterociclicos que contienen sulfonamida.
ATE350660T1 (de) 2001-02-21 2007-01-15 Eisai Co Ltd Verfahren zur untersuchung der wirkung eines angionegesis-hemmers unter vermittlung durch hemmung der integrin-expression
JP2004529110A (ja) * 2001-03-06 2004-09-24 アストラゼネカ アクチボラグ 脈管損傷活性を有するインドール誘導体
US20040235866A1 (en) * 2001-09-05 2004-11-25 Takahisa Hanada Lymphocytic activation inhibitor and remedial agent for autoimmune disease
WO2003074045A1 (fr) * 2002-03-05 2003-09-12 Eisai Co., Ltd. Agent antitumoral comprenant une combinaison d'un compose heterocyclique contenant un sulfamide et d'un inhibiteur d'angiogenese
WO2003099773A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ccr9 inhibitors and methods of use thereof
GB0215650D0 (en) * 2002-07-05 2002-08-14 Cyclacel Ltd Bisarylsufonamide compounds
WO2004026867A2 (en) 2002-09-19 2004-04-01 Schering Corporation Imidazopyridines as cyclin dependent kinase inhibitors
TWI283243B (en) * 2002-09-19 2007-07-01 Schering Corp Novel pyrazolopyridines as cyclin dependent kinase inhibitors
DK1798223T4 (da) 2002-11-18 2014-09-22 Chemocentryx Inc Arylsulfonamider
US7741519B2 (en) 2007-04-23 2010-06-22 Chemocentryx, Inc. Bis-aryl sulfonamides
US7420055B2 (en) 2002-11-18 2008-09-02 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides
US7227035B2 (en) 2002-11-18 2007-06-05 Chemocentryx Bis-aryl sulfonamides
DE602004029907D1 (de) * 2003-09-10 2010-12-16 Eisai R&D Man Co Ltd Kristall einer sulfonamidhaltigen indolverbindung und verfahren zu dessen herstellung
WO2005052122A2 (en) * 2003-11-22 2005-06-09 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research METHODS FOR CONTROLLING PATHOLOGICAL ANGIOGENESIS BY INHIBITION OF α6β4 INTEGRIN
WO2005090297A1 (en) * 2004-03-19 2005-09-29 Biotie Therapies Corporation Sulphonamide derivatives
PL1734996T3 (pl) 2004-04-02 2013-09-30 Univ California Sposoby i kompozycje do leczenia i profilaktyki choroby związanej z integryną alfa v beta 5
JP5094394B2 (ja) * 2005-04-20 2012-12-12 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
CA2607670A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic derivatives as modulators of ion channels
US20070135499A1 (en) * 2005-07-11 2007-06-14 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Hydrazide compounds
EP1910297B1 (en) * 2005-07-11 2016-05-25 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Isoquinoline compounds
US7737166B2 (en) * 2005-08-17 2010-06-15 Daiichi Sankyo Company, Limited Antifungal bicyclic hetero ring compounds
FI20055496A0 (fi) * 2005-09-16 2005-09-16 Biotie Therapies Corp Kollageenireseptorien alfa-l-domeeniin sitoutuvat modulaattorit
FI20055498A0 (fi) * 2005-09-16 2005-09-16 Biotie Therapies Corp Sulfonamidijohdannaisia
WO2008036540A2 (en) 2006-09-20 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
US8455513B2 (en) 2007-01-10 2013-06-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-aminoisoquinoline compounds
RU2437883C1 (ru) * 2007-08-17 2011-12-27 Эл Джи Лайф Сайенсиз Лтд. Соединения индола и индазола в качестве ингибитора некроза клетки
JP2011016723A (ja) * 2007-11-02 2011-01-27 Katayama Kagaku Kogyo Kk 骨及び軟骨形成タンパク質を含有する医薬品及び医療器具
US8455514B2 (en) 2008-01-17 2013-06-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-and 7-amino isoquinoline compounds and methods for making and using the same
US8450344B2 (en) 2008-07-25 2013-05-28 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds
US8394826B2 (en) 2009-05-01 2013-03-12 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Dual mechanism inhibitors for the treatment of disease
KR101752515B1 (ko) 2009-07-24 2017-06-29 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 Ａｖｂ５ 인테그린과 결부된 질환의 치료 및 예방을 위한 방법 및 조성물
EP2487175A1 (en) 2009-10-06 2012-08-15 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Pharmaceutical product containing aromatic heterocyclic compound
TWI410408B (zh) * 2010-03-16 2013-10-01 Purzer Pharmaceutical Co Ltd 苯磺醯胺衍生物及其醫藥組合物
CN102199148A (zh) * 2010-03-25 2011-09-28 瑞安大药厂股份有限公司 苯磺酰胺衍生物及其医药组合物
FR2984316B1 (fr) * 2011-12-16 2017-08-11 Oreal Coupleur de structure 7-amino-indole, composition tinctoriale en comprenant, procedes et utilisations.
RU2627701C2 (ru) 2012-02-22 2017-08-10 Сэнфорд-Бёрнхэм Медикал Рисёрч Инститьют Сульфонамидные соединения и их применение в качестве ингибиторов tnap
EP3811943B1 (en) 2013-03-15 2023-02-22 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Compound for use in the treatment of ocular disorders
CN104163798A (zh) * 2014-07-29 2014-11-26 苏州康润医药有限公司 3-氨基-8-三氟甲基喹啉的合成方法
CN104098498A (zh) * 2014-07-30 2014-10-15 天津市斯芬克司药物研发有限公司 一种吲唑类化合物及其制备方法
WO2016087593A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Syngenta Participations Ag Novel fungicidal quinolinylamidines
CA3005707C (en) 2015-11-17 2023-11-21 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof
US9643927B1 (en) 2015-11-17 2017-05-09 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof
BR112019003945A2 (pt) 2016-08-31 2019-05-21 Aerie Pharmaceuticals, Inc. composições oftálmicas
EP4252629A3 (en) 2016-12-07 2023-12-27 Biora Therapeutics, Inc. Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems
CN116712540A (zh) 2016-12-14 2023-09-08 比奥拉治疗股份有限公司 使用整联蛋白抑制剂治疗胃肠道疾病
CN110506037A (zh) 2017-03-31 2019-11-26 爱瑞制药公司 芳基环丙基-氨基-异喹啉酰胺化合物
US20210002295A1 (en) * 2017-12-14 2021-01-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecule degraders that recruit dcaf15
SG11202004260YA (en) 2017-12-15 2020-06-29 Bayer Animal Health Gmbh Process for preparing antihelmintic 4-amino-quinoline-3-carboxamide derivatives
AU2019211383A1 (en) 2018-01-25 2020-06-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Sulfonamide derivatives for protein degradation
US20230033021A1 (en) 2018-06-20 2023-02-02 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an integrin inhibitor
WO2020056345A1 (en) 2018-09-14 2020-03-19 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds
AU2019373245C1 (en) 2018-10-30 2022-10-27 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4β7 integrin
KR20240015737A (ko) 2018-10-30 2024-02-05 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4베타7 인테그린 억제제로서의 퀴놀린 유도체
CA3115820A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of .alpha.4.beta.7 integrin
WO2020092394A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
KR20210095165A (ko) 2018-11-19 2021-07-30 프로제너티, 인크. 바이오의약품으로 질환을 치료하기 위한 방법 및 디바이스
US11578069B2 (en) 2019-08-14 2023-02-14 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of α4 β7 integrin
CN115666704A (zh) 2019-12-13 2023-01-31 比奥拉治疗股份有限公司 用于将治疗剂递送至胃肠道的可摄取装置
JP2024506322A (ja) * 2021-02-09 2024-02-13 セルジーン コーポレーション 蠕虫感染及び疾患の治療のためのスルホンアミド及びその使用
US20240327351A1 (en) * 2021-02-09 2024-10-03 Triana Biomedicines, Inc. Amide and ether substituted n-(1h-indol-7-yl)benzenesulfonamides and uses thereof

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9115160D0 (en) 1991-07-12 1991-08-28 Erba Carlo Spa Methylen-oxindole derivatives and process for their preparation
JP3545461B2 (ja) * 1993-09-10 2004-07-21 エーザイ株式会社 二環式ヘテロ環含有スルホンアミド誘導体
HU224069B1 (hu) * 1993-09-10 2005-05-30 Eisai Co. Ltd. Heterobiciklusos szulfonamid-származékok, eljárás előállításukra, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint alkalmazásuk gyógyászati készítmények előállítására
US5753230A (en) * 1994-03-18 1998-05-19 The Scripps Research Institute Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis
US5574018A (en) 1994-07-29 1996-11-12 Amgen Inc. Conjugates of vitamin B12 and proteins
JP3690831B2 (ja) * 1995-02-27 2005-08-31 エーザイ株式会社 インドール含有スルホンアミド誘導体
US5760028A (en) * 1995-12-22 1998-06-02 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Integrin receptor antagonists
JP2000506538A (ja) * 1996-03-29 2000-05-30 ジー．ディー．サール アンド カンパニー メタ―置換フェニレン誘導体
JP2000515493A (ja) * 1996-03-29 2000-11-21 ジー．ディー．サール アンド カンパニー パラ―置換フェニレン誘導体
PT889876E (pt) * 1996-03-29 2001-11-30 Searle & Co Derivados de fenilenossulfonamidas meta-substituidas
DE69705300T2 (de) * 1996-03-29 2002-05-02 G.D. Searle & Co., Chicago Cyclopropylalkansäurederivate
PT894084E (pt) * 1996-03-29 2002-11-29 Searle & Co Derivados de acido cinamico e sua utilizacao como antagonistas de integrina
WO1998040077A1 (en) * 1997-03-11 1998-09-17 Allergan Sales, Inc. Anti-angiogenic agents
WO1998044797A1 (en) * 1997-04-07 1998-10-15 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
ES2206953T3 (es) * 1997-06-23 2004-05-16 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Inhibidores de la adherencia celular mediada por alfa 4-beta 1.
US6197794B1 (en) * 1998-01-08 2001-03-06 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
EP1054871A2 (en) * 1998-04-01 2000-11-29 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrimidines and triazines as integrin antagonists
AU3563799A (en) * 1998-04-16 1999-11-01 Texas Biotechnology Corporation Compounds that inhibit the binding of integrins to their receptors
GB9826174D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CZ20012320A3 (cs) * 1998-12-23 2002-10-16 G. D. Searle & Co. Léčivo s obsahem inhibitoru cyklooxygenázy-2 a jednoho nebo více antineoplastických činidel pro kombinační terapii při léčení neoplasie
US6291503B1 (en) * 1999-01-15 2001-09-18 Bayer Aktiengesellschaft β-phenylalanine derivatives as integrin antagonists
JP2000247949A (ja) * 1999-02-26 2000-09-12 Eisai Co Ltd スルホンアミド含有インドール化合物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2477727C2 (ru) * 2006-12-26 2013-03-20 Нэйшнл Тайвань Юниверсити ПОЛИПЕПТИД, СЕЛЕКТИВНЫЙ ПО ОТНОШЕНИЮ К ИНТЕГРИНУ αvβ3, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, КОДИРУЮЩИЙ ЕГО ПОЛИНУКЛЕОТИД, КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ДАННЫЙ ПОЛИПЕПТИД, И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ

Also Published As

Publication number Publication date
CN100356979C (zh) 2007-12-26
AU2886701A (en) 2001-08-14
CA2399001C (en) 2010-07-20
MXPA02007249A (es) 2002-12-09
WO2001056607A1 (fr) 2001-08-09
HUP0300544A3 (en) 2005-03-29
JP4039856B2 (ja) 2008-01-30
NO329158B1 (no) 2010-08-30
US20050176712A1 (en) 2005-08-11
CA2399001A1 (en) 2001-08-09
NZ520299A (en) 2004-05-28
RU2002123580A (ru) 2004-03-20
HUP0300544A2 (hu) 2003-07-28
AU781506B2 (en) 2005-05-26
US20040018192A1 (en) 2004-01-29
US20100267754A1 (en) 2010-10-21
KR100767000B1 (ko) 2007-10-15
KR20020073575A (ko) 2002-09-27
DE60141889D1 (de) 2010-06-02
US7834049B2 (en) 2010-11-16
ES2341843T3 (es) 2010-06-29
NO20023688D0 (no) 2002-08-02
EP1258252A4 (en) 2005-11-02
EP1258252A1 (en) 2002-11-20
ATE464892T1 (de) 2010-05-15
CN1396833A (zh) 2003-02-12
EP1258252B1 (en) 2010-04-21
NO20023688L (no) 2002-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2240826C2 (ru) Ингибитор экспрессии интегрина
JP3545461B2 (ja) 二環式ヘテロ環含有スルホンアミド誘導体
JP4234344B2 (ja) スルホンアミド含有複素環化合物
EP0673937B1 (en) Bicyclic heterocyclic sulfonamide and sulfonic ester derivatives
AU2007248341B2 (en) Benzimidazole modulators of VR1
AU2001271022B2 (en) Propane-1,3-dione derivatives
CN101253166B (zh) 磺酰胺化合物
BRPI0707028A2 (pt) método para alcaçar um efeito em um paciente, composto e composição farmacêutica
JP2008526702A (ja) 置換オキシインドール誘導体、該誘導体を含んでいる薬物及びそれらの使用
TW201000460A (en) Amide compound
WO2006080450A1 (ja) Igf-1r阻害剤
JP2005529954A (ja) 化学プロセス
BG99879A (bg) Инхибитори на нiv реверсивна транскриптаза
CN107098846A (zh) N-酰基磺酰胺类FBPase抑制剂、其制备方法、药物组合物及用途
JP2000517301A (ja) テトラヒドロイソキノリン誘導体およびそれらの薬理学的使用
JP4007743B2 (ja) 血管新生阻害剤
DE102004047272A1 (de) Inhibitoren der löslichen Adenylatzyklase
EP1802572B1 (de) Indol derivative als inhibitoren der löslichen adenylatzyklase
EP4066895A1 (en) Compound having lysophosphatidic acid receptor agonistic activity and pharmaceutical use of said compound
KR100767002B1 (ko) 인테그린 발현 저해제
WO2001023349A1 (fr) Derives d'acylsulfonamide
WO2018065607A1 (en) Chemical substances which inhibit the enzymatic activity of human kallikrein related peptidase 6 (klk6)

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20120202