KR20020073575A - 인테그린 발현 저해제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 인테그린 발현 저해제 및 인테그린 저해 작용에 기초하는 동맥 경화증, 건선, 암, 망막 혈관신생증, 당뇨병성 망막증 또는 염증성 질환의 치료제, 항응고제, 또는 암전이 억제제를 제공한다. 즉, 하기 일반식(I)으로 표시되는 술폰아미드 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로 하는 인테그린 발현 저해제를 제공한다:
상기 식에서, B는 치환기를 가지고 있을 수도 있고 환의 일부가 포화되어 있을 수도 있는 C6-C10 알릴환 또는 6원 내지 10원 헤테로아릴환을 의미하고, K는 단일 결합, -CH=CH-, 또는 -(CR4bR5b)m b-(상기 식에서, R4b및 R5b는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, C1-C4 알킬기를 의미하고, mb는 1 또는 2의 정수를 의미함)를 의미하고, R1은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 의미하고, Z는 단일 결합 또는 -CO-NH-을 의미하고, R은 치환기를 가지고 있을 수도 있고 환의 일부가 포화되어 있을 수도 있는 C6-C10 알릴환 또는 6원 내지 10원 헤테로아릴환을 의미한다.

Description

인테그린 발현 저해제 {INTEGRIN EXPRESSION INHIBITORS}
인테그린은 구조적으로는 인테그린 α 및 인테그린 β의 두 가지의 서브유닛이 비공유 결합으로 회합하는 헤테로다이머로 이루어지며, 현재는 적어도 16종의 α 사슬 및 8종의 β 사슬이 발견되어 있고, α 및 β 사슬의 조합에 의하여 리간드 특이성이 상이한 다양한 분자군이 형성되며, 22종의 인테그린이 알려져 있다. 인테그린은 기능적으로는 동물 세포의 접착 분자의 세포막 수용체 단백질이며, 세포막 상에서 발현되어 세포와 세포외 매트릭스(extracellular matrix, ECM), 또는 세포와 세포의 접착에 관여한다. 세포 접착 분자가 인테그린에 결합하면, 세포내의 신호계가 작동하기 시작하고, 그 결과 세포 접착뿐 아니라 세포 진전, 세포 증식, 세포 고사(apoptosis), 분화, 세포 골격 배향, 세포 이동, 조직 형성, 암의 침윤 및 전이, 창상 치유, 혈액응고 등이 가동된다. 이들 인테그린 중에서 인테그린α2β1은 접착 분자가 콜라겐, 라미닌 등이며, 혈소판 응집, 암의 침윤 및 전이(하야시 마사오 미야모토 야스노리, 단백질 핵산 효소, 44권, 130-135페이지, 1999년), 혈관신생(Donald R. Senger et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 13612-13617, (1997))에 관여하는 것으로 알려져 있다. 특히, 암의 증식 및 혈관신생과 밀접한 관계에 있음이 명확해져 왔다. 최근에는 혈관신생 저해제가 이식암 모델에서의 암 증식을 억제하고 나아가 감소시킬 수 있으며, 내성 암이 발생하지 않는 것이 실험적으로 증명되었으며, 임상으로는 혈관신생과 유방암, 전립선암, 폐암, 대장암 등 많은 고형암의 악성화와 상관이 있는 것으로 나타났다(T. Boem et al, Nature, 390(27) 404-407, (1997)). 또한, 피브로넥틴 및 비트로넥틴이 접착 분자인 αvβ1은 암 세포의 기질 접착에 관여하며, 비트로넥틴 및 트롬보스폰진 등이 접착 분자인 αvβ3 그리고 비트로넥틴이 접착 분자인 αvβ5는 혈관신생, 암전이, 골 재생에 관여하는 것으로 보고되어 있다(Shattil, S.J., Thromb. Haemost.,74, 149-155, (1995), Friedlander M, et al. Science,270, 1500-1502, (1995)). 또한, α3β1은 피브로넥틴, 콜라겐, 라미닌, 라미닌 5 등이 접착 분자이고, α5β1은 피브로넥틴이 접착 분자이고, α6β1은 라미닌, 라미닌 5 등이 접착 분자이며, 암의 침윤 및 전이에 관여하는 것으로 알려져 있다(마츠우라 나리아키 외, JAPAN CLINIC, 53권, 1643-1647페이지, 1995년, 오타 이치로 외, CLINICAL PATHOLOGY, 45권, 528-533, 1997년).
WO9950249에는 인테그린 αvβ3의 세포 고사에 대해서는 기재되어 있으나, 발현 저해 작용에 관해서는 전혀 언급되어 있지 않다. 일본 특개평7-165708 및 일본 특개평8-231505에는 본 발명과 동일한 술폰아미드 화합물이 제시되어 있으나, 인테그린 발현 저해 작용에 대해서는 전혀 기재되어 있지 않으며, 시사한 바도 전혀 없다. WO9301182에는 인돌 골격을 갖는 화합물의 특이적인 티로신 키나제 저해 활성에 의한 항종양제가 제시되어 있으나, 이들은 인돌릴메틸렌-2-인돌리논 화합물로서, 본 발명과는 상이하다. 마찬가지로, WO964016에는 인돌 골격을 갖는 화합물의 특이적인 티로신 키나제 저해 활성에 의한 항종양제가 제시되어 있으나, 이들은 2-인돌리논-3-메틸렌 유도체이며, 본 발명과는 상이하다.
지금까지, 인테그린의 발현 저해 작용에 기초로 하는 혈관신생 저해제, 항암제, 암전이 억제제, 항응고제, 동맥 경화증, 건선, 망막 혈관신생증, 당뇨병성 망막증 또는 염증성 질환의 치료약은 알려져 있지 않다.
본 발명은 인테그린 발현 저해 작용이 유효한 질병 치료제를 제공한다. 즉, 인테그린 발현 저해 작용을 가지는 화합물을 유효 성분으로 하는 혈관신생 저해제, 항암제, 암전이 억제제, 항응고제, 동맥 경화증, 건선, 골다공증, 망막 혈관신생증, 당뇨병성 망막증 또는 염증성 질환 치료제의 제공을 목적으로 한다. 나아가, 본 발명은 술폰아미드 화합물을 포함하는 인테그린 발현 저해제의 제공을 목적으로 한다.
본 발명은 인테그린 발현 저해제, 보다 구체적으로 인테그린 α2β1, α3β1, α5β1, α6β1, αvβ1, αvβ3, 또는 αvβ5 발현 저해제로서, 인테그린의 발현 저해 작용에 기초하는 혈관신생 저해제, 항응고제, 항암제, 암전이 억제제, 망막 혈관신생증, 당뇨병성 망막증, 염증성 질환, 동맥 경화증, 건선, 골다공증의 치료제에 관한 것이다.
도 1: 상단은 인간 제대(臍帶) 정맥혈관 내피세포에 대한 화합물 A(무처리 및 0.05 ㎍/㎖)의 48시간 후의 인테그린의 발현량을 측정한 결과의 도면. 하단T/C는 무처리에 대한 화합물 A의 효과를 %로 나타냄.
도 2: 인간 대장암 세포주(HCT116-C9)에 대한 화합물 A(0.05 ㎍/㎖)의 48시간 후의 인테그린 발현 저해 작용:무처리에 대한 화합물 A의 효과를 T/C(%)로 나타냄.
도 3: 인간 정상 섬유아 세포주(WI38)에 대한 화합물 A의 고농도(0.5 ㎍/㎖, 5 ㎍/㎖)에서의 48시간 후의 인테그린 발현 저해 작용:무처리에 대한 화합물 A의 효과를 T/C(%)로 나타냄.
도 4: 인간 제대 정맥혈관 내피세포(HUVEC)에 대한 각 화합물(0.5 ㎍/㎖)의 48시간후의 인테그린 α2 발현 저해 작용:무처리에 대한 발현량의 비율(%)로 나타냄(각 화합물 명은 합성 실시예 번호로 표시함).
본 발명자들은 구체적으로 연구를 행한 결과, 2환식 헤테로환을 갖는 술폰아미드 화합물이 인테그린 발현 저해 작용을 갖는 다는 사실을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 다음에 관한 것이다:
1. 인테그린 발현 저해 작용에 기초하는 1) 동맥 경화증, 건선, 암, 골다공증, 망막 혈관신생증, 당뇨병성 망막증 또는 염증성 질환의 치료제, 2) 항응고제, 3) 암전이 억제제, 또는 4) 혈관신생 저해제;
2. 인테그린이 인테그린 α2, α3, α5, α6, αv, β1, β3, β4, β5, α2β1, α3β1, α5β1, α6β1, αvβ1, αvβ3, 또는 αvβ5인 제1항의 인테그린 발현 저해 작용에 기초하는 1) 동맥 경화증, 건선, 암, 골다공증, 망막 혈관신생증, 당뇨병성 망막증 또는 염증성 질환의 치료제, 2) 항응고제, 3) 암전이 억제제, 또는 4) 혈관신생 저해제;
3. 일반식(I)으로 표시되는 술폰아미드 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로 포함하는 인테그린 발현 저해제:
[상기 식에서, B는 치환기를 갖거나 환의 일부가 포화되어 있을 수 있는 C6-C10 알릴환 또는 6원 내지 10원 헤테로아릴환을 의미하고; K는 단일 결합, -CH=CH- 또는 -(CR4bbR5b)m b-(상기 식에서, R4b및 R5b는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, C1-C4 알킬기를 의미하고, mb는 1 또는 2의 정수를 의미함)를 의미하고; R1은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 의미하고; Z는 단일 결합 또는 -CO-NH-을 의미하고; R은 치환기를 갖거나 환의 일부가 포화되어 있을 수 있는 C6-C10 알릴환 또는 6원 내지10원 헤테로아릴환을 의미함];
4. R이 인돌, 퀴놀린, 또는 이소퀴놀린인 제3항의 술폰아미드 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로 포함하는 인테그린 발현 저해제;
5. 일반식(Ia)으로 표시되는 술폰아미드 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로 포함하는 인테그린 발현 저해제:
[상기 식에서, Aa환은 치환기를 가질 수 있는 단환식 또는 2환식 방향환을 의미하고; Ba환은 치환기를 가질 수 있는 6원 환식 불포화 탄화수소 또는 헤테로 원자로서 질소 원자를 1개 포함하는 불포화 6원 헤테로환을 의미하고; Ca환은 치환기를 가질 수 있는 질소 원자를 1개 또는 2개 포함하는 5원 헤테로환을 의미하고; R1a는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 의미하고; Wa는 단일 결합 또는 -CH=CH-을 의미하고; Ya는 탄소 원자 또는 질소 원자를 의미하고; Za는 -N(R2a)-(상기 식에서, R2a는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 의미함) 또는 질소 원자를 의미함];
6. Wa가 단일 결합인 제5항의 술폰아미드 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로 하는 인테그린 발현 저해제;
7. Wa는 단일 결합이고, Za는 -NH-이고, Ya는 탄소 원자인 제5항의 술폰아미드 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로 하는 인테그린 발현 저해제;
8. Ba환이 치환기를 가지고 있을 수도 있는 벤젠 또는 피리딘인 제5항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항의 술폰아미드 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로 하는 인테그린 발현 저해제;
9. Ca환이 치환기를 가지고 있을 수도 있는 피롤인 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항의 술폰아미드 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로 하는 인테그린 발현 저해제;
10. Aa환은 치환기를 가지고 있을 수도 있는 벤젠 또는 피리딘이고, Ba환은 치환기를 가지고 있을 수도 있는 벤젠이고, Ca환은 치환기를 가지고 있을 수도 있는 피롤이고, Wa는 단일 결합이고, Za는 -NH-인 제5항의 술폰아미드 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로 하는 인테그린 발현 저해제;
11. 일반식(Ib)으로 표시되는 술폰아미드 함유 복소환 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로 하는 인테그린 발현 저해제:
[상기 식에서, Ab는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1-C4 알킬기 또는 알콕시기, 시아노기, -(CO)k bNR2bR3b(상기 식에서, R2b및 R3b는 동일 또는 상이하고 수소 원자 또는 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1-C4 알킬기를 의미하여, kb는 0 또는 1을 의미함), 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C2-C4 알케닐기 또는 알키닐기, 또는 하기 A군에서 선택되는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 페닐기 또는 페녹시기를 의미하고, Bb는 하기 A군에서 선택되는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 알릴기 또는 단환 헤테로아릴기, 또는(상기 식에서, 환 Qb는 1개 또는 2개의 질소 원자를 가지고 있을 수도 있는 방향환을 의미하고, 환 Mb는 환 Qb와 이중 결합을 공유하는 C5-C12 불포화의 단환 또는 복환을 의미하고, 상기 환은 질소 원자, 산소 원자, 황 원자에서 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 가지고 있을 수도 있다. 환 Qb및 환 Mb는 질소원자를 공유하는 경우가 있다. 또한, 환 Qb및 환 Mb는 하기 A군에서 선택되는 치환기를 가지고 있을 수도 있음)을 의미하고, Kb는 단일 결합, 또는 -(CR4bR5b)m b-(상기 식에서, R4b및 R5b는 동일 또는 상이하고 수소 원자, C1-C4 알킬기를 의미하고, mb는 1 또는 2의 정수를 의미함)를 의미하고, Tb, Wb, Xb및 Yb는 동일 또는 상이하고, =C(Db)-[상기 식에서, Db는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1-C4 알킬기 또는 알콕시기, 시아노기, -(CO)n bNR6bR7b(상기 식에서, R6b및 R7b는 동일 또는 상이하고 수소 원자 또는 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1-C4 알킬기를 의미하여, nb는 0 또는 1을 의미함), 또는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C2-C4 알케닐기 또는 알키닐기를 의미함], 또는 질소 원자를 의미하고, Ub및 Vb는 동일 또는 상이하고, =C(Db)-(상기 식에서, Db는 상기에 기재된 바와 동일한 의미를 나타냄), 질소 원자, -CH2-, 산소 원자 또는 -CO-을 의미하고, Zb는 단일 결합 또는 -CO-NH-을 의미하고, R2b는 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기를 의미하고,는 단일 결합 또는 이중 결합을 의미함)
A 군: 할로겐 원자, 수산기, 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1-C4 알킬기 또는 알콕시기, 시아노기, -R8bR9bN(NH)p b-(상기 식에서, R8b및 R9b는 동일 또는 상이하고 수소 원자 또는 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1-C4 알킬기를 의미하여, pb는 0 또는 1을 의미한다. 또, R8b및 R9b는 결합하고 있는 질소 원자와 함께 5원식환 또는 6원식환을 형성할 수도 있으며, 상기 환은 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 추가로 포함할 수도 있고, 치환기를 가지고 있을 수도 있음), 모노 또는 디 C1-C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노 설포닐기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C1-C8 아실기, C1-C4 알킬-S(O)s b-C1-C4 알킬렌기(상기 식에서, sb는 0, 1 또는 2의 정수를 의미함), C1-C4 알킬 또는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 페닐설포닐아미노기, -(CO)q bNR10bR11b(상기 식에서, R10b및 R11b는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 또는 할로겐 원자 또는 C1-C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-C4 알킬기를 의미하며, qb는 0 또는 1을 의미함), 또는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 알릴기 또는 헤테로아릴기를 의미함];
12. Ub및 Vb가 =C(Db)-(상기 식에서, Db는 상기와 동일한 의미를 나타냄), 또는 질소 원자인 제11항의 술폰아미드 함유 복소환 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로 하는 인테그린 발현 저해제;
13. Zb가 단일 결합인 제11항 또는 제12항의 술폰아미드 함유 복소환 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로 하는 인테그린 발현 저해제;
14. Tb, Ub, Vb, Wb, Xb및 Yb중 적어도 하나가 질소 원자인 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항의 술폰아미드 함유 복소환 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로 하는 인테그린 발현 저해제;
15. Ab가 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1-C4 알킬기 또는 알콕시기, 시아노기, -(CO)r bNR12bR13b(상기 식에서, R12b및 R13b는 동일 또는 상이하고, 수소 원자 또는 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1-C4 알킬기를 의미하여, rb는 0 또는 1을 의미함), 또는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C2-C4 알케닐기 또는 알키닐기인 제11힝 내지 제14항 중 어느 한 항의 술폰아미드 함유 복소환 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로 하는 인테그린 발현 저해제;
16. Tb, Ub, Vb, Wb, Xb또는 Yb중 하나만이 질소 원자인 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항의 술폰아미드 함유 복소환 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로 하는 인테그린 발현 저해제;
17. Tb, Wb또는 Yb중 하나만이 질소 원자인 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항의 술폰아미드 함유 복소환 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로 하는 인테그린 발현 저해제;
18. 인테그린이 인테그린 α2, α3, α5, α6, αv, β1, β3, β4, 또는 β5인 제5항 내지 제17항 중 어느 한 항의 술폰아미드 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로 하는 인테그린 발현 저해제;
19. 인테그린이 인테그린 α2β1, α3β1, α5β1, α6β1, αvβ1, αvβ3, 또는 αvβ5인 상기 제5항 내지 제17항 중 어느 한 항의 술폰아미드 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로 하는 인테그린 발현 저해제;
20. 제5항 내지 제17항 중 어느 한 항의 술폰아미드 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로 하는 인테그린 발현 저해 작용에 기초하는 1) 동맥 경화증, 건선, 암, 골다공증, 망막 혈관신생증, 당뇨병성 망막증 또는 염증성 질환의 치료제, 2) 항응고제, 3) 암전이 억제제, 또는 4) 혈관신생 저해제; 및
21. 제5항 내지 제17항 중 어느 한 항의 술폰아미드 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로 하는 인테그린 발현 저해 작용에 기초하는 1) 동맥 경화증, 건선, 또는 골다공증의 치료제, 또는 2) 항응고제.
본 발명은 식(I), (Ia) 및 (Ib) 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물의 약리학적 유효량을 환자에게 투여함으로써 인테그린 발현 저해가 유효한 질환을 예방, 치료 및 개선하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 식(I), (Ia) 및 (Ib) 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물을 인테그린 발현 저해가 유효한 질환의 예방제, 치료제 및 개선제의 제조에 이용하는 용도를 제공한다.
본 발명에 있어서, 인테그린 발현 저해가 유효한 질환이란 동맥 경화증, 건선, 암, 골다공증, 망막 혈관신생증, 당뇨병성 망막증 또는 염증성 질환을 포함한다.
또한 본 발명에 있어서, 인테그린 발현 저해가 유효한 질환의 예방제, 치료제 또는 개선제란 동맥 경화증, 건선, 암, 골다공증, 망막 혈관신생증, 당뇨병성 망막증 또는 염증성 질환의 치료제, 항응고제, 암전이 억제제, 혈관신생 저해제를 포함한다.
이하 본 발명에 대해 상세하게 설명한다.
B 및 R에서 치환기를 가지고 있을 수도 있고 환의 일부가 포화되어 있을 수도 있는 C6-C10 알릴환 또는 6원 내지 10원 헤테로아릴환이란 탄소수 6 내지 10의 방향족 탄화수소기 또는 헤테로 원자로서 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자 중 적어도 하나를 포함하는 6원 내지 10원의 방향족 헤테로환을 의미하고, 그 환상에 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있고 환의 일부가 포화되어 있을 수도 있다. 구체적으로 예를 들면, 벤젠, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 나프탈렌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 인다졸, 벤조퓨란, 벤조티오펜, 벤즈옥사졸, 벤즈이미다졸, 벤조피라졸, 벤조티아졸, 4,5,6,7-테트라하이드로인돌, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 2,3-디하이드로벤조퓨란, 인단, 테트랄론, 인돌린, 이소인돌린, 크로만, 테트랄린 등을 들 수 있다. 상기 방향환은 치환기 1∼3개를 가지고 있을 수도 있고, 치환기가 복수 개 있는 경우에는 동일 또는 상이할 수도 있다. 치환기로는 예를 들면, 저급 알킬기 또는 저급 사이클로알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 수산기, 니트로기, 메르캅토, 시아노기, 저급 알킬티오기, 할로겐기, 식 -aa-ba[상기 식에서, aa는 단일 결합, -(CH2)k a-, -O-(CH2)k a-, -S-(CH2)k a- 또는 -N(R3a)-(CH2)k a을 의미하고, ka는 1∼5의 정수를 의미하고, R3a는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 의미하고, ba는 -CH2-da(상기 식에서, da는 저급 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기, 할로겐기, 수산기, 저급 알킬티오기, 시아노기 또는 저급 알콕시기를 의미함)를 의미함]으로 표현되는 기, 식 -aa-ea-fa[상기 식에서, aa는 전기와 동일한 의미를 나타내며, ea는 -S(O)- 또는 -S(O)2-을 의미하고, fa는 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기, 저급 알킬기, 트리플루오로메틸기, -(CH2)m a-ba또는 -N(R4a)-(CH2)m a-ba(상기식에서, ba는 전기와 동일한 의미를 나타내며, R4a는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 의미하고, ma는 1∼5의 정수를 의미함)를 의미함]으로 표현되는 기, 식 -aa-ga-ha[상기 식에서, aa는 전기와 동일 의미를 나타내고, ga는 -C(O)- 또는 -C(S)-을 의미하고, ha는 저급 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기, 수산기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, -(CH2)n a-ba또는 -N(R5a)-(CH2)n a-ba(상기 식에서, ba는 전기와 동일 의미를 나타내고, R5a는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 의미하고, na는 1∼5의 정수를 의미함)를 의미함]으로 표현되는 기, 식 -aa-N(R6a)-ga-ia[상기 식에서, aa및 ga는 전기와 동일 의미를 나타내고, R6a는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 의미하고, ia는 수소 원자, 저급 알콕시기 또는 fa(fa는 전기와 동일한 의미를 나타냄)를 의미함]으로 나타내는 기, 식 -aa-N(R7a)-ea-fa(상기 식에서, aa, ea및 fa는 전기와 동일 의미를 나타내고, R7a는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 의미함)로 나타내는 기, 식 -(CH2)p a-ja-(CH2)q a-ba(상기 식에서, ja는 산소 원자 또는 황 원자를 의미하여, ba는 전기와 동일 의미를 나타내고, pa및 qa는 동일 또는 상이하고 1∼5의 정수를 의미함), 식 -(CH2)u a-Ara(상기 식에서, Ara는 저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 할로겐원자로 치환되어 있을 수도 있는 페닐기 또는 헤테로아릴기를 의미하여, ua는 0 또는 1∼5의 정수를 의미함), 식 -CONH-(CH2)u a-Ara(상기 식에서, Ara및 ua는 전기와 동일한 의미를 나타냄), 또는 식 -SO2-(CH2)u a-Ara(상기 식에서, Ara및 ua는 전기와 동일한 의미를 나타냄)로 표현되는 기 등을 들 수 있다.
일반식(I)에서는 R이 인돌, 퀴놀린, 또는 이소퀴놀린인 화합물이 바람직하다.
상기 일반식(Ia)에 있어서, Aa환에 의해 표현되는 「치환기를 가지고 있을 수도 있는 단환식 또는 2환식 방향환」이란 방향족 탄화수소, 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자 중 적어도 하나를 포함하는 방향족 헤테로환이며, 상기 환상에는 치환기 1∼3개가 있을 수도 있다. Aa환에 포함되는 주된 방향환을 예시하면, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티오펜, 퓨란, 티아졸, 옥사졸, 벤젠, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 나프탈렌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 인다졸, 벤조퓨란, 벤조티오펜, 벤즈옥사졸, 벤즈이미다졸, 벤조피라졸, 벤조티아졸 등이 있다. 상기 방향환은 치환기 1∼3개를 가지고 있을 수도 있고, 치환기가 복수 개 있는 경우에는 동일 또는 상이할 수도 있다. 치환기로는 예를 들면, 저급 알킬기 또는 저급 사이클로알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 수산기, 니트로기, 메르캅토, 시아노기, 저급 알킬티오기, 할로겐기, 식 -aa-ba[상기 식에서, aa는 단일 결합, -(CH2)k a-, -O-(CH2)k a-, -S-(CH2)k a- 또는 -N(R3a)-(CH2)k a을 의미하고, ka는 1∼5의 정수를 의미하고, R3a는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 의미하고, ba는 -CH2-da(상기 식에서, da는 저급 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기, 할로겐기, 수산기, 저급 알킬티오기, 시아노기 또는 저급 알콕시기를 의미함)를 의미함]으로 표현되는 기, 식 -aa-ea-fa[상기 식에서, aa는 전기와 동일한 의미를 가지며, ea는 -S(O)- 또는 -S(O)2-을 의미하고, fa는 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기, 저급 알킬기, 트리플루오로메틸기, -(CH2)m a-ba또는 -N(R4a)-(CH2)m a-ba(상기 식에서, ba는 전기와 동일한 의미를 나타내며, R4a는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 의미하고, ma는 1∼5의 정수를 의미함)를 의미함]으로 표현되는 기, 식 -aa-ga-ha[상기 식에서, aa는 전기와 동일 의미를 나타내고, ga는 -C(O)- 또는 -C(S)-을 의미하고, ha는 저급 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기, 수산기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, -(CH2)n a-ba또는 -N(R5a)-(CH2)n a-ba(상기 식에서, ba는 전기와 동일 의미를 나타내고, R5a는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 의미하고, na는 1∼5의 정수를 의미함)를 의미함]으로 표현되는 기, 식 -aa-N(R6a)-ga-ia[상기 식에서, aa및 ga는 전기와 동일 의미를 나타내고, R6a는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 의미하고, ia는 수소 원자, 저급 알콕시기 또는 fa(fa는 전기와 동일한 의미를 나타냄)를 의미함]으로 나타내는 기, 식 -aa-N(R7a)-ea-fa(상기 식에서, aa, ea및 fa는 전기와 동일 의미를 나타내고, R7a는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 의미함)로 나타내는 기, 식 -(CH2)p a-ja-(CH2)q a-ba(상기 식에서, ja는 산소 원자 또는 황 원자를 의미하여, ba는 전기와 동일 의미를 나타내고, pa및 qa는 동일 또는 상이하고 1∼5의 정수를 의미함), 식 -(CH2)u a-Ara(상기 식에서, Ara는 저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 페닐기 또는 헤테로아릴기를 의미하여, ua는 0 또는 1∼5의 정수를 의미함), 식 -CONH-(CH2)u a-Ara(상기 식에서, Ara및 ua는 전기와 동일한 의미를 나타냄), 또는 식 -SO2-(CH2)u a-Ara(상기 식에서, Ara및 ua는 전기와 동일한 의미를 나타냄)로 표현되는 기 등을 들 수 있다.
상기 치환기의 예에 있어서, 아미노기가 2개의 알킬기로 치환되어 있는 경우에는, 이들 알킬기가 결합하여 5원식환 또는 6원식환을 형성하고 있을 수도 있다. 또한, Aa환이 수산기 또는 메르캅토기를 가지는 질소 함유 헤테로환인 경우에는, 이들 기가 공명구조를 형성하도록 함으로써 옥소기 또는 티옥소기의 형태를 가질 수도 있다.
Ba환에서 의미하는 「치환기를 가지고 있을 수도 있는 6원환식 불포화 탄화수소 또는 헤테로 원자로서 하나의 질소 원자를 포함하는 불포화 6원 헤테로환」이란 일부가 수소화되어 있을 수도 있는 벤젠 또는 피리딘이며, 상기 환상에 치환기를 1개 또는 2개 가지고 있을 수도 있고, 치환기가 2개인 경우에는 동일 또는 상이할 수 있다.
Ca환에서 의미하는 「치환기를 가지고 있을 수도 있는 질소 원자를 1개 또는 2개 포함하는 5원 헤테로환」이란 일부가 수소화되어 있을 수도 있는 피롤, 피라졸, 이미다졸이며, 상기 환상에 치환기를 1개 또는 2개 가지고 있을 수도 있고, 치환기가 2개인 경우에는 동일 또는 상이할 수 있다.
Ba환 및 Ca환이 가지고 있을 수도 있는 치환기로는 예를 들면, 할로겐기, 시아노기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 수산기, 옥소기, 식 -C(O)-ra(상기 식에서, ra는 수소 원자, 저급 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기, 저급 알킬기,저급 알콕시기 또는 수산기를 의미함), 저급 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기, 트리플루오로메틸기 등을 들 수 있다.
상기 일반식(Ia)에 있어서, R1a, R2a및 Aa환, Ba환, Ca환이 가지고 있을 수도 있는 치환기의 정의에서 저급 알킬기는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지상의 알킬기, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기(아밀기), 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1,2-디메틸프로필기, n-헥실기, 이소헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1,2,2-트리메틸프로필기, 1-에틸-1-메틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기 등을 의미한다. 이들 중에서 바람직한 기로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기 등을 들 수 있고, 이들 중에서 가장 바람직한 기로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기를 들 수 있다.
Aa환이 가지고 있을 수도 있는 치환기의 정의에서 저급 사이클로알킬기로는 사이클로프로필기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기 등을 들 수 있다.
Aa환, Ba환 및 Ca환이 가지고 있을 수도 있는 치환기의 정의에서 저급 알콕시기는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기 등 상기의 저급 알킬기로부터 유도되는 저급 알콕시기를 의미하지만, 이들 중에서 가장 바람직한 기로는 메톡시기, 에톡시기를 들 수 있다. 또한, 할로겐 원자로는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 등을 들 수 있다.
이들 중에서 특히 바람직한 화합물로는 다음을 들 수 있다:
1) N-(3-시아노-4-메틸-1H-인돌-7-일)-3-시아노벤젠술폰아미드
2) N-(3-시아노-4-메틸-1H-인돌-7-일)-6-클로로-3-피리딘술폰아미드
3) N-(3-브로모-5-메틸-1H-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠술폰아미드
4) N-(5-브로모-3-클로로-1H-인돌-7-일)-6-아미노-3-피리딘술폰아미드
5) N-(3-브로모-5-메틸-1H-인돌-7-일)-3-시아노벤젠술폰아미드
6) N-(4-브로모-1H-인돌-7-일)-4-시아노벤젠술폰아미드
7) N-(4-클로로-1H-인돌-7-일)-6-아미노-3-피리딘술폰아미드
8) N-(3-브로모-4-클로로-1H-인돌-7-일)-6-아미노-3-피리딘술폰아미드
9) N-(3-브로모-5-메틸-1H-인돌-7-일)-5-시아노-2-티오펜술폰아미드
10) N-(4-브로모-3-클로로-1H-인돌-7-일)-2-아미노-5-피리미딘술폰아미드
11) N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠술폰아미드.
상기 일반식(Ia)으로 표시되는 술폰아미드 유도체는 산 또는 염기와 염을 형성하는 경우도 있다. 본 발명은 화합물(Ia)의 염도 포함한다. 산과의 염으로는 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 황산염 등의 무기산염이나 아세트산, 락트산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 벤조산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산과의 염을 들 수 있다. 또한, 염기와의 염으로는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염등의 무기염기나 트리에틸아민, 아르기닌, 리진 등의 유기염기와의 염을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 환 Qb에서 의미하는 「1개 또는 2개의 질소 원자를 가지고 있을 수도 있는 방향환」이란 방향족 탄화수소 또는 1개 또는 2개의 질소 원자를 갖는 6원식 방향족 헤테로환이다. 환 Qb에 포함되는 주된 방향환의 예로는 벤젠, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진 등이 있다. 또한, 환 M에서 의미하는 「질소 원자, 산소 원자, 황 원자에서 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 가지고 있을 수도 있는 C5-C12의 불포화 단환 또는 복환」이란 환 Qb와 이중 결합을 공유하는 불포화 단환 또는 복환을 의미하고, 보다 구체적으로 벤젠, 나프탈렌 등의 방향족 탄화수소, 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 사이클로헵텐, 사이클로옥텐, 사이클로펜타디엔, 사이클로헵타디엔, 사이클로옥타디엔 등의 불포화 탄화수소, 테트라하이드로피리딘, 피롤, 퓨란, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 트리아딘, 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인다졸리진, 나프티리딘, 벤조퓨란, 벤조피란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 피롤로피리딘, 피리도피리미딘, 이미다조피리딘 등의 불포화 복소환을 의미한다. 또한, 「환 Qb와 환 Mb는 하나의 질소 원자를 공유할 수도 있다.」란 질소 원자가 양쪽 환의 축합 위치에 있는 경우를 의미하며, 이와 같은 방식으로 형성되는 환으로는 인다졸리진, 이미다조[1,2-a]피리딘, 이미다조[1,5-a]피리딘, 피라졸로[1,5-a]피리미딘 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, R1b, R4b, R5a에서의 C1-C4 알킬기 또는 Ab, Db, R1b, R2b, R3b, R6b, R7b, R8b, R9b, R10b, R11b, R12b, R13b, R14b, R15b, G1b, G2b및 A 군에서 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1-C4 알킬기에서의 C1-C4 알킬기란 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분지상의 알킬기, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기를 의미한다. "할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있다"라는 것은 이들 알킬기가 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자에서 선택되는 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 것을 의미한다. 예를 들면, 모노플루오로메틸기, 모노클로로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 1- 또는 2-모노플루오로에틸기, 1- 또는 2-모노클로로에틸기, 1- 또는 2-모노브로모에틸기, 1,2-디플루오로에틸기, 1,2-디클로로에틸기, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸기, 3, 3, 3-트리플루오로프로필기 등을 들 수 있다. 이들 예 중 바람직한 것으로는 모노플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 1- 또는 2-모노플루오로에틸기, 1,2-디플루오로에틸기, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, Ab, Db및 A 군에서 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1-C4 알콕시에서의 C1-C4 알콕시기란 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분지상의 알콕시기, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, n-프로필옥시기, 이소프로필옥시기, n-부틸옥시기, 이소부틸옥시기, sec-부틸옥시기, tert-부틸옥시기를 의미한다. 할로겐원자로 치환되어 있을 수도 있다라는 것은 이들 알콕시기가 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자에서 선택되는 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있다는 것을 의미한다. 예를 들면, 모노플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 1- 또는 2-모노플루오로에톡시기, 1- 또는 2-모노클로로에톡시기, 1- 또는 2-모노브로모에톡시기, 1,2-디플루오로에톡시기, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에톡시기, 3,3,3-트리플루오로프로필옥시기 등을 들 수 있다. 이들 예 중 바람직한 것으로는 모노플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 1- 또는 2-모노플루오로에톡시기, 1,2-디플루오로에톡시기, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에톡시기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, Ab및 Db에 나타나는 C2-C4 알케닐기 또는 알키닐기란 탄소수 2 내지 4의 알케닐기 또는 알키닐기를 의미하여, 비닐기, 알릴기, 2- 또는 3-부테닐기, 1,3-부타디에닐기, 에티닐기, 2-프로피닐기, 2-메틸에티닐기, 2- 또는 3-부티닐기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, Bb및 A 군에 나타나는 알릴기란 방향족 탄화수소를 의미하며, 페닐기, 나프틸기 등을 들 수 있다. 또한, 헤테로아릴기란 질소 원자, 산소 원자, 황 원자를 1개 또는 2개 이상 함유하는 단환 또는 복환이며, 예를 들면 피롤릴, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 트리아졸릴기, 푸릴기, 티에닐기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피리딜기, 피리미딜기, 피라질기, 인돌릴기, 인돌리지닐기, 벤조이미다졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤족사졸릴기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 퀴나졸리닐기, 프탈라지닐기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, R8b, R9b에 나타나는 「R8b및 R9b는 결합하고 있는 질소 원자와 함께 5원식환 또는 6원식환을 형성할 수도 있고, 상기 환은 또한 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함하고 있을 수도 있다」란 R8b및 R9b가 결합하고 있는 질소 원자와 함께 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기, 피페라지닐기 등을 형성하는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, A 군에 나타나는 모노 또는 디 C1-C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노설포닐기, C1-C4 알킬-S(O)s b-C1-C4-알킬렌기, C1-C4 알킬기 또는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 페닐설포닐아미노기, C1-C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-C4 알킬기란 상기와 동일한 알킬기를 의미하고, 알킬렌기로는 메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌기, 부틸렌기, 또는 메틸메틸렌기, 1- 또는 2-메틸에틸렌기, 1-, 2- 또는 3-메틸프로필렌기, 디메틸메틸렌기 등을 들 수 있다.
또한, C1-C8 알카노일기와 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 벤조일기 등을 의미한다.
본 발명의 Jb에 나타나는 「보호기를 가지고 있을 수도 있는 아미노기」에서의 보호기란 통상의 유기 합성상 아미노기의 보호기로 알려져 있는 기이면 어떠한 기도 가능하고, 특히 한정되지는 않지만, 예를 들면 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 포르밀기, 아세틸기, 클로로아세틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 벤질리덴기, 벤즈하이드릴기, 트리틸기 등을 들 수 있다. 또한, 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기에 있어서 보호기 및 R16b에서의 카르복시기의 보호기란 통상의 유기 합성상 카르복시기의 보호기로 알려져 있는 기이면 어떠한 기도 가능하고, 특히 한정되지는 않지만, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, t-부틸기, 메톡시메틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 피발로일옥시메틸기, 벤질기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서「치환기를 가질 수도 있다」에서의 치환기란 위에서 설명한 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1-C4 알킬기 또는 알콕시기, 수산기, 하이드록시 C1-C4 알킬기, 모노 또는 디 C1-C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기, C2-C4 알케닐기 또는 알키닐기, 시아노기, C1-C8 아실기, 모노 또는 디 C1-C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노설포닐기, 카르복시기, C1-C4 알콕시카르보닐기, 모노 또는 디 C1-C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 카르바모일기 등을 의미한다.
상기 일반식(Ib)으로 나타내는 술폰아미드 함유 복소환 화합물은 산 또는 염기와 염을 형성하는 경우도 있다. 본 발명은 화합물(Ib)의 염도 포함한다. 산과의 염으로는 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 황산염 등의 무기산염이나 아세트산, 락트산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 벤조산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산염과의 염을 들 수 있다. 또한, 염기와의 염으로는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 등의 무기염기, 트리에틸아민, 아르기닌, 리진 등의 유기염기와의 염을들 수 있다.
또한, 이들 화합물의 수화물은 물론 광학이성체가 존재하는 경우는 이들 전부가 포함되는 것은 말할 필요도 없다. 또한, 생체내에서 산화, 환원, 가수분해, 접합(conjugation) 등의 대사를 받아 본 화합물로부터 생성되는 혈관신생 억제작용을 나타내는 화합물도 포함한다. 또한, 본 발명은 생체내에서 산화, 환원, 가수분해 등의 대사를 받아 본 발명의 화합물을 생성하는 화합물도 포함한다.
본 발명에 따르는 화합물(Ia)은 여러 가지 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 일본 특개평7-165708호 공보, 일본 특개평8-231505호 공보에 그 중 몇 가지가 구체적으로 기재되어 있다.
상기와 같이 본 발명의 화합물(Ia)은 여러 가지의 방법에 의해 제조할 수 있지만, 그들 중 대표적인 방법을 예시하면 이하와 같다:
1) 일반식(IIa)으로 표시되는 술폰산 또는 그의 반응성 유도체와 일반식(IIIa)으로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
(상기 식에서, Aaa환은 보호되거나 또는 보호되지 않은 치환기를 가지고 있을 수도 있는 단환식 또는 2환식 방향환을 의미하여, Wa는 전기와 동일한 의미를 나타냄):
(상기 식에서, Baa환은 보호되거나 또는 보호되지 않은 치환기를 가지고 있을 수도 있는 6원환식 불포화 탄화수소 또는 헤테로 원자로서 질소 원자를 1개 포함하는 불포화 6원 헤테로환을 의미하고, Caa환은 보호되거나 또는 보호되지 않은 치환기를 가지고 있을 수도 있는 질소 원자를 1개 또는 2개 포함하는 5원 헤테로환을 의미하여, Xa, Ya및 Za는 전기와 동일 의미를 나타냄).
술폰산(IIa)의 반응성 유도체로는 예를 들면 할로겐화설포닐, 술폰산 무수물, N-설포닐이미다졸리드 등과 같은 일반적으로 잘 이용되는 반응성 유도체를 들 수 있지만, 특히 바람직한 예는 할로겐화설포닐이다. 반응에 사용하는 용매는 특별히 한정되지 않지만, 원료 물질을 용해하고 이들과 용이하게 반응하지 않는 것이 바람직하고, 예를 들면 피리딘, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 벤젠, 에틸에테르, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 또는 이들 중에서 선택된 2종 이상의 혼합 용매 등을 이용해 얻는다. 또한, 본 반응에 있어서 할로겐화설포닐을 이용한 경우와 같이, 반응의 진행에 따라 산이 유리되어 나오는 경우에는 적당한 탈산제의 존재 하에 행하는 것이 바람직하기 때문에, 피리딘과 같은 염기성 용매의 사용이 특히 바람직함이다. 중성 용매를 사용할 경우는 탄산알칼리, 3급 유기아민 등의 염기성 물질을 첨가할 수도 있다. 물론, 사용할 수 있는 용매는 이상에서 열거한 것으로 한정되지 않는다. 일반적으로, 본 반응은 실온으로 진행하지만, 필요에 따라 냉각 또는 가열할 수도 있다. 반응 시간은 통상 10분∼20시간이지만, 원료 화합물의 종류, 반응 온도에 따라서 임의로 선택된다.
얻어진 생성물에 있어서, 아미노기 또는 수산기가 보호되어 있는 경우에는 원하는 대로 산 처리, 알칼리 처리, 접촉 환원 등 통상의 탈보호법을 행함으로써 유리된 수산기 또는 아미노기를 가지는 술폰아미드 유도체 또는 술폰산에스테르 유도체(Ia)를 얻는 것이 가능하다.
2) 일반식(IVa)으로 표시되는 화합물을 할로겐화제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
(상기 식에서, Aaa환, Baa환, Wa, Xa및 Za는 전기와 동일한 의미를 나타냄).
할로겐화제로는 N-클로로숙신산이미드, N-브로모숙신산이미드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, N-브로모아세트아미드, 염소, 브롬 등을 예시할 수 있다. 반응에 사용하는 용매는 특별히 한정되지 않지만, 통상 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 염화알킬 화합물이나 클로로벤젠, 디클로로벤젠 등의 방향족 염화물 등이 사용되지만, 디메틸포름아미드, 다이옥산, 피리딘, 아세토니트릴 등의 수용성 용매도 사용할 수 있다. 반응 온도는 할로겐화제 및 기질의 종류에 따라 다르지만, 통상 -50℃에서 100℃ 사이에서 행해진다.
얻어진 생성물에 있어서, 아미노기 또는 수산기가 보호되어 있는 경우에는 원하는 대로보다 산 처리, 알칼리처리, 접촉환원 등 보통의 탈보호법을 행함으로써 유리된 수산기 또는 아미노기를 가지는 술폰아미드 유도체 또는 술폰산에스테르 유도체(Ia)를 얻을 수 있다.
3) 일반식(Va)으로 표시되는 화합물을 탈수제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
(상기 식에서, Aaa환, Baa환, Wa, Xa및 Za는 전기와 동일한 의미를 나타내고, Ea는 탈수에 의해 시아노기로 변환 가능한 치환기를 의미함).
탈수에 의해 시아노기로 변환 가능한 치환기로는 예를 들면 (하이드록시이미노)메틸기, 카르바모일기 등을 들 수 있다.
또한, 원료 알데하이드 또는 카르본산으로부터 먼저 옥심 또는 산 아미드를 합성하여 이것을 단리하지 않고 탈수제와 반응시키는 것도 가능하다. 탈수제로는 니트릴의 합성에 일반적으로 이용되는 방법, 예를 들면 무수 아세트산, 염화티오닐, 옥시염화인, 이산화셀레늄, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 등을 들 수 있다. 반응에 사용하는 용매는 특별히 한정되지 않지만, 원료 물질을 용해하고 이들과 용이하게 반응하지 않는 것이 바람직하고, 예를 들면 피리딘, 에틸에테르, 벤젠, 디메틸포름아미드, 사염화탄소, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 또는 이들 중에서 선택된 2종 이상의 혼합 용매 등을 이용해 얻는다. 반응 온도는 탈수제 및 기질의 종류에 따라 다르지만, 통상 -50℃에서 150℃ 사이에서 행해진다.
얻어진 생성물에 있어서, 아미노기 또는 수산기가 보호되어 있는 경우에는, 원하는 대로 산 처리, 알칼리 처리, 접촉 환원 등 통상의 탈보호법을 행함으로써 유리된 수산기 또는 아미노기를 가지는 술폰아미드 유도체 또는 술폰산에스테르 유도체(Ia)를 얻는 것도 가능하다.
4) 일반식(VIa)으로 표시되는 화합물을 환원제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
(상기 식에서, Aba환은 환원에 의해 아미노기로 변환 가능한 치환기를 가지며 그 외에 보호되거나 또는 보호되지 않은 치환기를 가지고 있을 수도 있는 단환식 또는 2환식 방향환을 의미하고, Baa환, Caa환, Wa, Xa, Ya및 Za는 전기와 동일한 의미를 나타냄).
환원에 의해 아미노기로 변환 가능한 치환기로는 니트로기, 니트로소기, 하이드록시아미노기, 아조기 등이 있다.
환원에는 일반적으로 이용되는 니트로기의 환원법을 사용할 수 있지만, 바람직한 예로는 팔라듐-탄소, 산화백금 등을 촉매로 한 접촉 환원이나 아연, 철 또는 주석과 산에 의한 환원 등을 들 수 있다. 접촉 환원은 통상 메탄올, 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아미드 등의 유기 용매 중에서 상압 또는 감압 하에 행할 수 있다.
얻어진 생성물에 있어서, 수산기가 보호되어 있는 경우에는 원하는 대로 산 처리, 알칼리 처리, 접촉 환원 등 보통의 탈보호법을 행함으로써 유리된 수산기를 가지는 술폰아미드 유도체 또는 술폰산에스테르 유도체(Ia)를 얻는 것도 가능하다.
5) 일반식(VIIa)으로 표시되는 화합물을 친핵제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
(상기 식에서, Aca환은 탈리기를 환상 또는 치환기 내에 가지며 그 외에 보호되거나 또는 보호되지 않은 치환기를 가지고 있을 수도 있는 단환식 또는 2환식 방향환을 의미하여, Ba환, Caa환, Wa, Xa, Ya및 Za는 상기와 동일한 의미를 나타냄.)
탈리기로는 예를 들면 할로겐기, 메탄설포닐옥시기, p-톨루엔설포닐옥시기 등을 들 수 있다. 친핵제로는 예를 들면 아민류, 알콜류, 티올류 등을 들 수 있다. 알콜류, 티올류 등의 경우에는 알칼리 금속 등의 염의 형태로 반응시킬 수도 있다. 반응에 사용하는 용매는 특별히 한정되지 않지만, 원료 물질을 용해하고 이들과 용이하게 반응하지 않는 것이 바람직하고, 예를 들면 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 디메틸포름아미드, 물 등을 이용해 얻는다. 반응 온도는 기질의 종류에 따라서 다르지만, 통상 -50℃에서 150℃ 사이에서 행해진다.
얻어진 생성물에 있어서, 아미노기 또는 수산기가 보호되어 있는 경우에는, 원하는 대로 산 처리, 알칼리 처리, 접촉 환원 등 통상의 탈보호법을 행함으로써 유리된 수산기 또는 아미노기를 가지는 술폰아미드 유도체 또는 술폰산에스테르 유도체(Ia)를 얻는 것이 가능하다.
다음에 본 발명에 이용되는 원료 화합물(IIa) 및 그의 반응성 유도체 및(IIIa)을 제조하는 방법에 대하여 설명한다.
원료 화합물(IIa) 및 그의 반응성 유도체에는 공지 화합물 및 신규 화합물이 포함된다. 신규 화합물의 경우, 이미 보고되어 있는 공지 화합물의 합성법을 응용함으로써 또는 이들을 조합함으로써 제조하는 것이 가능하다. 예를 들면, 신규 설포닐 클로라이드는 Chem. Ber.,90, 841(1957), J. Med. Chem.,6, 307(1963), J. Chem. Soc.(c),1968, 1265, Chem. Lett.,1992, 1483, J. Am. Chem. Soc.,59, 1837(1937), J. Med. Chem.,23, 1376(1980), J. Am. Chem. Soc.,70, 375(1948), J. Am. Chem. Soc.,78, 2171(1956) 등에 기재되어 있는 합성법을 응용한 방법에 의해 제조할 수 있다.
원료 화합물(IIIa)에는 공지 화합물 및 신규 화합물이 포함된다. 원료 화합물(IIIa)에 있어서 H-Xa-가 아미노기 H2N-를 의미하는 경우에는, 상기 니트로 화합물을 일반적으로 이용되는 니트로기의 환원법으로 환원함으로써 H2N체(IIIa)를 얻을 수 있다. 환원법의 바람직한 예로는 팔라듐-탄소를 촉매로 한 접촉 환원이나 아연말-염산에 의한 환원 등이 있다. 접촉 환원은 통상 메탄올, 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아미드 등의 유기 용매 중에서 상압 또는 감압 하에 행할 수 있다.
원료 화합물(IIIa)에 있어서, H-Xa-가 수산기 HO-를 의미하는 경우에는 상기 아미노체를 디아조화한 후, 가수분해함으로써 HO체(IIIa)를 얻을 수 있다.
원료 화합물이 신규 화합물인 경우, 이미 보고되어 있는 공지 화합물의 합성법을 응용함으로써, 또는 이들을 조합함으로써 제조하는 것이 가능하다. 신규 화합물은 Can. J. Chem., 42, 1235(1964), Chem. Abst., 59, 8855f(1963), Tetrahedron Lett., 30, 2129(1989) 등에 기재된 방법을 응용하여, 예를 들면 다음에 제시한 경로로 제조할 수 있다.
반응식 1 a
상기 식에서, Qa는 동일 또는 상이한 치환기를 의미하고, Ga는 할로겐기를 의미하며, ta는 0∼2의 정수이다.
반응식 2 a
상기 식에서, Qa및 ta는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
반응식 3 a
상기 식에서, Qa, Ga및 ta는 상기와 동일한 의미를 나타내고, DPPA는 디페닐포스포릴아지드를 의미한다.
반응식 4 a
상기 식에서, Qa, Ga및 ta는 상기와 동일한 의미를 나타내고, DDQ은 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논을 의미한다.
다음으로, 본 발명 화합물(Ib)은 여러 가지 방법에 의해서 제조할 수 있지만, 그들 중 대표적인 방법을 제시하면, 이하와 같다.
1) Z b 가 단일 결합인 경우
(상기 식에서, Ab, Bb, Tb, Ub, Vb, Wb, Xb및 Tb는 전기와 동일한 의미를 나타냄).
식(Vb)으로 표시되는 술폰산 또는 그 반응성 유도체와 식(VIb)으로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
술폰산(Vb)의 반응성 유도체로는 예를 들면 할로겐화설포닐, 술폰산 무수물, N-설포닐이미다졸리드 등과 같은 일반적으로 잘 이용되는 반응성 유도체를 들 수 있지만, 특히 바람직한 예는 할로겐화설포닐이다. 반응에 사용하는 용매는 특별히 한정되지 않지만, 원료 물질을 용해하고 이들과 용이하게 반응하지 않는 것이 바람직하고, 예를 들면 피리딘, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 벤젠, 에틸에테르, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 또는 이들 중에서 선택된 2종 이상의 혼합 용매 등을 이용해 얻는다. 또한, 본 반응에 있어서 할로겐화설포닐을 이용한 경우와 같이, 반응의 진행에 따라 산이 유리되어 오는 경우에는 적당한 탈산제의 존재 하에 행하는 것이 바람직하기 때문에, 피리딘과 같은 염기성 용매의 사용은 특히 바람직함이다. 중성 용매를 사용할 경우에는, 탄산알칼리, 3급 유기 아민 등의 염기성 물질을 첨가할 수도 있다. 물론, 사용할 수 있는 용매는 이상에 예시된 것들로 한정되지 않는다. 일반적으로, 본 반응은 실온으로 진행하지만, 필요에 따라 냉각 또는 가열할 수도 있다. 반응 시간은 통상 10분∼20시간이지만, 원료 화합물의 종류, 반응 온도에 따라 임의로 선택된다.
얻어진 생성물에 있어서, 아미노기 또는 수산기가 보호되어 있는 경우에는원하는 대로 산 처리, 알칼리 처리, 접촉 환원 등 통상의 탈보호법을 행함으로써 유리된 수산기 또는 아미노기를 가지는 술폰아미드 유도체(VIIb)를 얻을 수도 있다.
2) Z b 가 -CO-NH-인 경우
(상기 식에서, Lb는 염소 원자 또는 브롬 원자를 의미하고, R17b는 C1-C4 알킬기 또는 벤질기를 의미하여, Ab, Bb, Tb, Ub, Vb, Wb, Xb및 Tb는 전기와 동일한 의미를 나타냄).
식(VIIIb)으로 표시되는 화합물 이소시아네이트와 식(IXb)으로 표시되는 술폰아미드 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응은 일반적으로 물 또는 테트라하이드로퓨란, 아세톤 등의 수혼화성의 비반응성 용매 중에서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 나트륨메톡사이드, 수소화나트륨 등의 염기의 존재 하에 수행한다. 반응은 0℃ 내지 100℃에서 행한다. 바람직한 온도는 약 20 내지 30℃이다.
다른 바람직한 반응은, 식(XIb)으로 표시되는 아민과 식(IXb)으로 표시되는 술폰아미드와 식(XIIIb)으로 표시되는 할로포르메이트를 반응시켜 얻어지는 식(XIIb)으로 표시되는 카바메이트를 반응시키는 방법이다.
식(IXb)으로 표시되는 술폰아미드와 식(XIIIb)으로 표시되는 할로포르메이트와의 반응은 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 메틸에틸케톤 등의 비반응성 용매 중에서 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등의 산 스캐빈저의 존재 하에 행한다. 반응 온도는 약 30℃ 내지 환류 온도에서 행한다. 다음에, 식(XIIb)으로 표시되는 카바메이트와 식(XIb)으로 표시되는 아민과의 반응은 다이옥산, 톨루엔, 디글림(diglym) 등과 같은 불활성의 고비점의 용매 중에서 약 50℃ 내지 환류 온도의 범위에서 가열함으로써 행해진다.
본 발명 화합물인 술폰아미드 또는 설포닐우레아 함유 복소환 화합물의 원료인 식(VIb) 또는(XIb)으로 표시되는 아민 화합물은 기지의 방법을 조합하여 제조할수 있다.
예를 들면, 퀴놀린, 이소퀴놀린 유도체는 이하의 제조 공정에 의해 제조할 수 있다:
(상기 식에서, Ab, E2b, G2b, R16b는 전기와 동일한 의미를 나타내며, R18b는 C1-C4 알킬기 또는 벤질기를 의미함)
(상기 식에서, Ab, G2b는 전기와 동일한 의미를 나타냄)
(상기 식에서, R18b는 전기와 동일한 의미를 나타내며, R19b는 C1-C4 알킬기를 의미함)
(상기 식에서, R18b, E2b는 전기와 동일한 의미를 나타내며, R20b, R21b는 수소원자 또는 C1-C4 알킬기를 의미하고, R22b는 C1-C4 알콕시기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 페녹시기 또는 페닐기, 시아노기, 모노 또는 디 C1-C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기를 의미하고, E3b는 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4 알콕시기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 페녹시기 또는 페닐기, 시아노기, 모노 또는 디 C1-C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기를 의미함).
본 발명 화합물을 의약으로서 사용하는 경우는, 경구 또는 비경구를 통해 투여된다. 투여량은 증상의 정도, 환자의 연령, 성별, 체중, 감수성 차이, 투여 방법, 투여 시기, 투여 간격, 의약 제제의 성질, 조제, 교 종류, 유효 성분, 종류 등에 따라 다르고, 특별히 한정되지 않지만, 통상 성인 하루 용량은 대략 10∼6000 mg, 바람직하게는 약 50∼4000 mg, 더욱 바람직하게는 100∼3000 mg이며, 이것을 통상 하루에 1∼3회로 나누어 투여한다.
경구용 고형 제제를 조제하는 경우는, 주약에 부형제도 필요에 따라 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미 교취제(嬌媚嬌臭劑; flavoring agent) 등을 가한 후, 통상의 방법에 의해 정제, 피복 정제, 과립제, 세립제, 분말제, 캡슐제 등으로 만든다.
부형제로는 예를 들면 유당, 옥수수 전분, 백당, 포도당, 솔르비톨, 결정 셀룰로스, 이산화규소 등이 이용되고, 결합제로는 예를 들면 폴리비닐 알콜, 에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 아라비아 고무, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 등이 이용되고, 활택제로는 예를 들면 스테아르산마그네슘, 탈크, 실리카 등이, 착색제로는 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것이 이용되며, 교미 교취제로는 코코아 분말, 박하뇌, 방향산, 박하유, 용뇌, 계피 분말 등이 이용된다. 물론, 이들 정제, 과립제에는 당의, 젤라틴의, 기타 필요에 따라 적절한 코팅을 제공할 수도 있다.
주사제를 조제하는 경우에는, 필요에 따라 주약에 pH 조정제, 완충제, 현탁화제, 용해 보조제, 안정화제, 등장화제, 보존제 등을 첨가하여, 통상의 방법에 따라 정맥, 피하, 근육내 주사제로 만든다. 이때 필요에 따라, 통상의 방법에 따라 동결 건조물로도 만든다.
현탁화제로는 예를 들면 메틸셀룰로스, 폴리소르베이트 80, 하이드록시에틸셀룰로스, 아라비아 고무, 트라간트 분말, 카르복시메틸 셀룰로스나트륨, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트 등을 들 수 있다.
용해보조제로는 예를 들면 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리소르베이트 80, 니코틴산 아미드, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 마크로골, 피마자유 지방산 에틸 에스테르 등을 들 수 있다.
또한 안정화제로는 예를 들면 아황산나트륨, 메타아황산나트륨 등을 들 수 있으며, 보존제로는 예를 들면 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸, 소르브산, 페놀, 크레졸, 클로로크레졸 등을 들 수 있다.
이하에 약리 실험예를 통해 본 화합물의 효과를 나타낸다.
또한, 약리 실험예에 있어서 화합물 A는 합성예 1로 얻어지는 화합물을 의미한다.
실시예 1 인간 제대 정맥혈관 내피세포(HUVEC)에 대한 인테그린 발현 저해 작용
5 x 105개의 인간 제대 정맥혈관 내피세포(HUVEC)를 75 cm2세포 배양용 보틀에 넣은 후, EGM 배지(산코순약)를 이용하여 37℃ 하에 CO2인큐베이터에서 배양했다. 그리고, 3시간 후에 화합물 A를 포함하는 동일 배지와 교환하여, 다시 48시간배양했다. 그런 다음, 세포를 회수하고, 소 혈청 알부민 함유 인산 완충액으로 세정 후, 각종 항인간 인테그린 마우스 항체를 포함하는 상기 완충액을 첨가하여 30분간 4℃에 정치하였다. 세정 후, FITC 결합 항마우스 IgG 항체를 가하고 30분간 정치한 뒤, 다시 세정하였다. 이어서, 세포를 고정하고 유동 세포계측기(flow cytometer)에서 세포 주변에 결합한 항체량을 FITC 양으로서 측정하였다.
첨부된 도 1에 나타낸 바와 같이, 화합물 A는 0.05 ㎍/㎖의 농도로 세포 표면 상의 인테그린 α2, α3, α5, α6, αv, β1, β3, β5의 발현을 억제했다.
실시예 2 인간 대장암 세포주(HCT116-C9)에 대한 인테그린 발현 저해 작용
실시예 1과 동일한 방법으로 상기 세포에 대한 화합물 A의 인테그린 발현 저해 작용을 조사했다.
첨부된 도 2에 나타낸 바와 같이, 화합물 A는 0.05 ㎍/㎖ 및 0.5 ㎍/㎖의 농도로 인테그린 α2, α3, α5, α6, β1, β4의 발현을 저해했다.
실시예 3 인간 정상 섬유아 세포주(WI38)에 대한 인테그린 발현 저해 작용
실시예 1과 동일한 방법으로 상기 세포에 대한 화합물 A의 인테그린 발현 저해 작용을 조사했다.
첨부된 도 3에 나타낸 바와 같이, 실시예 1 및 2에서 보다 고농도의 화합물 A는 인테그린 α2, 3, 4의 발현을 약간 저해했지만, 인테그린 α1, α5, α6, β1의 발현에는 영향을 주지 않았다.
이상과 같이, 화합물 A는 내피 세포 및 암 세포의 인테그린 발현을 저해하지만, 정상 섬유아 세포에 대해서는 저해 작용을 거의 나타내지 않는 것이 명확하다.
실시예 4 혈관신생 저해 작용-1
래트 대동맥 편을 콜라겐 내에서 배양했을 때에 관찰되는 신생혈관에 대한 저해도를 혈관신생 저해활성으로 정의했다. 즉, Sprague-Dawley 수컷 래트(10-12주령)로부터 적출한 대동맥을 Hanks 용액으로 세정하면서 주변의 지방 조직을 신중하게 제거한다. 대동맥을 절개하여 2 mm2의 절편을 만든 후, 24웰 플레이트 내에 내피 세포면을 위로하여 정치한다. 이어서, 500 ㎕의 중성화된 타입 I 콜라겐(Cell Matrix Type I-A: 니쓰타 젤라틴)을 각각의 웰에 주입하고, 클린 벤치 내에서 실온 하에 약 20분간 방치하여 겔을 응고시킨다. 겔이 응고된 것을 확인한 후에 500 ㎕의 MCDB131 배지(클로렐라 공업)를 가하여, CO2인큐베이터(5% CO2)에서 37℃ 하에 배양한다. 다음날, 시험 화합물을 포함하는 500 ㎕의 MCDB131 배지와 배양액을 교환하여 배양을 계속한다. 3일 후에 다시 시험 화합물을 포함하는 500 ㎕의 MCDB131 배지와 교환하여 시험 화합물 첨가 개시 후 7일째 시점에서 대동맥 주위에 형성된 모세혈관 수를 현미경으로 계측했다. 시험 화합물 함유 용액은 10 ㎍/㎖를 최고 농도로서 3배 희석계(dilution system)에서 조정하였다.
이하의 식에 따라 억제율을 산출하고, 각 시험 화합물의 50% 억제농도(IC50값)를 구했다.
억제율(%) = (C - T)/C x 100
C: 화합물 무첨가 시의 모세혈관 개수
T: 화합물 첨가 시의 모세혈관 개수
본 발명에 관련되는 화합물은 0.05∼3 ㎍/㎖의 IC50값을 나타내었다.
실시예 5 혈관신생 저해 활성-2
24웰 플레이트에 0.4 ㎖의 타입 I 콜라겐을 가하고 응고시킨 후에, 8 x 104개의 인간 제대 정맥 내피세포(HUVEC)를 뿌려 넣고, 10 ng/㎖ EGF, 20 ng/㎖ bFGF를 포함하는 내피세포 배양액(Gibco BRL)에서 하룻밤 배양했다. 이어서, 상청을 제거한 후에 0.4 ㎖의 동일 콜라겐을 중층하였다. 또한, 1.5 ㎖의 화합물 A를 포함하는 배양액을 첨가하여 4일간 배양한 후, 형성된 튜브의 면적을 화상해석을 통해 정량하였다.
화합물 A의 IC50은 0.12 ㎍/㎖이었다. 또한, α2 항체에 의해서도 동일한 저해 효과가 확인되었으나, α5 항체로서는 인정을 받지 못했다.
실시예 6 혈관신생 저해 활성(in vivo)-3
마우스 공기낭법(mouse air capsule method; Sakamoto et al., Cancer Res., 1, 55-57, 1986)을 일부 개량한 방법을 이용하여 상기 활성을 평가했다. 즉, 밀리포아 링(일본 밀리포아사)을 0.22 ㎛의 막 여과기(멤브레인 필터)(HAWPO: 일본 밀리포아사)로 밀봉하여 쳄버를 만들었다. 이 쳄버 내에 인산 완충액으로 현탁한 1 x 107의 인간 대장암 세포주(WiDr)를 넣고 밀봉했다. 이어서, 6∼8주령의 C 57Black 암컷 마우스의 등측 피하에 공기낭을 작성하고 앞의 쳄버를 이식했다. 이식이 완료된 후 약 6시간 뒤에 화합물 A를 경구 투여하고, 이후 하루 1회씩 3일간 연속 투여했다. 쳄버 이식 후 4일 뒤에51Cr 표지된 마우스 적혈구를 꼬리 정맥으로 주입하여, 1시간 후에 마취 하에서 쳄버에 접한 부분의 피부를 절제했다. 동결시킨 후에 쳄버에 접한 부분만을 정확하게 분리하여, γ-카운터에 의해 혈액량을 측정했다. 그리고, 암 세포가 들어 있지 않는 쳄버에서의 혈액량을 상기의 혈액량에서 뺀 값을 혈관신생량으로 결정했다. 실험은 대조군에 1군 10마리, 화합물 투여군에 1군 5마리로 행했다.
결과를 T/C(%): 화합물 투여군의 혈관신생량/비히클(vehicle) 투여군의 혈관신생량 x 100으로 평가하면, 화합물 A는 50 mg/kg의 투여로 T/C = 53%의 효과를 나타내었다.
실시예 7 인간 제대 정맥혈관 내피세포(HUVEC)에 대한 인테그린 α2 발현 저해 작용
5 x 10개의 인간 제대 정맥혈관 내피세포(HUVEC)를 75 cm2세포 배양용 보틀에 뿌려 넣은 후, EGM 배지(산코순약)를 이용하여 CO2인큐베이터에서 37℃ 하에 배양했다. 그리고, 3시간 후에 0.5 ㎍/㎖의 화합물을 포함하는 동일 배지와 교환하여, 다시 48시간 배양했다. 그런 다음, 세포를 회수하여 소 혈청 알부민 함유 인산 완충액으로 세정 후, 항인간 인테그린 α2 마우스항체를 포함하는 상기 완충액을 첨가하여 30분간 4℃에서 정치했다. 세정 후, FITC 결합 항마우스 IgG 항체를 가하여 30분간 정치하고, 다시 세정을 행했다. 그런 다음, 세포를 고정하여 유동세포 계측기에서 세포 주변에 결합한 항체량을 FITC 양으로서 측정했다. 그리고, 각 화합물의 저해 활성은 화합물 무처리 대한 발현량의 비율(%)로 나타내었다. 각 화합물 명은 합성 실시예 번호로 표시되어 있다.
첨부된 도 4에 나타낸 바와 같이 각 화합물은 0.5 ㎍/㎖의 농도로 세포 표면 상의 인테그린 α2의 발현을 억제했다.
본 발명에 관하는 화합물은 일본 특개평7-165708, 일본 특개평8-231505에 구체적으로 기재되어 있지만, 또한 제조예 및 발명 화합물의 대표적 화합물에 대한 합성예는 이하에서 예를 든다. 본 발명이 이들 에만 한정되지 않는 것은 물론이다.
제조예 1 피루브산에틸 N-(5-메틸-2-니트로페닐)히드라존
5-메틸-2-니트로아닐린 75.0 g(493 mmol)를 물 160㎖과 진한 염산 170 ㎖의 혼합액에 첨가하여 교반했다. 이것에 아질산나트륨 36.0 g(517 mmol)의 수용액 80 ㎖를 -20℃에서 적하했다. 반응액을 2-메틸아세토아세트산에틸을 에탄올 100 ㎖에 용해시켜 12N 수산화칼륨 수용액 200 ㎖를 첨가한 액에 -20℃에서 교반 하에 30분간 참가했다. 동일 온도에서 30분간 교반 후, 진한 염산 100 ㎖를 첨가하여, 생긴 침전물을 여과 채취하고, 수세하여 하룻밤 감압 건조했다. 디에틸에테르와 헥산의 혼합액을 첨가하고, 결정을 여과 채취하여 표제 화합물 130 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.29(3H, t, J=7.2Hz), 2.16(3H, s), 2.40(3H, s), 4.25(2H, q, J=7.2Hz), 6.91(1H, dd, J=8.8, 2.0Hz), 7.63(1H, s), 8.07(1H,d, J=8.8Hz), 10.69(1H, s)
제조예 2 4-메틸-7-니트로-1H-인돌-2-카르본산에틸
제조예 1의 화합물 25.0 g(94.2 mmol)의 자일렌 현탁액(250 ㎖)에 폴리인산 100 g을 첨가하여 3시간 가열 환류했다. 반응액에 빙냉 하에서 물 80 ㎖과 아세트산에틸 300 ㎖를 첨가하고, 불용물을 여과 제거하고, 아세트산에틸 1.5l로 세정하고, 여과액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 중탄산나트륨수, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조, 농축 건고시켰다. 잔사에 tert-부틸메틸에테르와 헥산의 혼합액을 첨가하여, 결정을 여과 채취하고 표제 화합물 11.1 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.35(3H, t, J=7.2Hz), 2.65(3H, s), 4.38(2H, q, J=7.2Hz), 7.16(1H, d, J=8.4Hz), 7.51(1H, s), 8.19(1H, d, J=8.4Hz), 11.29(1H, br s)
제조예 3 4-메틸-7-니트로-1H-인돌-2-카르본산
제조예 2의 화합물 11.0 g(44.3 mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액(150 ㎖)에 1N 수산화나트륨 수용액 150 ㎖를 첨가하여, 80℃에서 30분간 가열 교반했다. 반응액을 농축하여, 잔사에 빙냉 하에 5N 염산 40 ㎖를 첨가하여 pH1로 조정하여, 생긴 침전물을 여과 채취하여, 수세했다. 침전물을 테트라하이드로퓨란 300 ㎖에 용해하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조 후, 농축 건고하고 표제 화합물 9.60 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.62(3H, s), 7.13(1H, d, J=8.0Hz), 7.42(1H, s), 8.15(1H, d, J=8.0Hz), 11.00(1H, br s)
제조예 4 4-메틸-7-니트로-1H-인돌
제조예 3의 화합물 9.58 g(43.5 mmol)를 1, 3-디메틸-2-이미다졸리디논 60 ㎖에 용해하고, 염기성 탄산구리 1.04 g(4.35 mmol)를 첨가하여, 180℃에서 4시간 가열 교반했다. 반응액에 빙냉 하에서 아세트산에틸 120 ㎖를 첨가하여, 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하여, 황산마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물 4.87 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.59(3H, s), 6.74(1H, s), 7.03(1H, d, J=8.4Hz), 7.48(1H, s), 8.00(1H, d, J=8.4Hz), 11.86(1H, br s)
제조예 5 3-포르밀-4-메틸-7-니트로-1H-인돌
디메틸포름아미드 12 ㎖(154 mmol)에 질소 분위기 하에 0℃에서 옥시염화인1.5 ㎖(16.1 mmol)를 첨가하고, 동일 온도에서 20.5시간 교반했다. 제조예 4의 화합물 2.0 g(11.4 mmol)의 디메틸포름아미드 용액(20 ㎖)을 0℃에서 첨가하여, 90℃에서 21시간 가열 교반했다. 반응액에 빙냉 하에서 1N 수산화나트륨 수용액 100 ㎖를 첨가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조, 농축 건고했다. 잔사에 tert-부틸메틸에테르와 헥산의 혼합액을 첨가하여, 결정을 여과 채취하고, 표제 화합물 2.23 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.90(3H, s), 7.21(1H, d, J=8.4Hz), 8.11(1H, d, J=8.4Hz), 8.39(1H, s), 10.01(1H, s), 12.71(1H, br s)
제조예 6 3-시아노-4-메틸-7-니트로-1H-인돌
제조예 5의 화합물 2.21 g(10.8 mmol)를 디메틸포름아미드 100 ㎖에 용해하고, 하이드록실아민 염산염 900 mg(13.0 mmol)과 피리딘 1.05 ㎖(13.0 mmol)를 첨가했다. 60℃에서 40분간 가열 교반 후, 반응액에 빙냉 하에서 1,1-카르보닐디이미다졸(53.9 mmol)을 첨가했다. 60℃에서 다시 30분간 가열 교반 후, 반응액에 트리에틸아민 3.0 ㎖(21.5 mmol)을 첨가하여, 동일 온도에서 다시 1시간 가열 교반했다. 반응 혼합액에 빙냉 하에서 얼음물 50 ㎖를 첨가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조, 농축 건고했다. 잔사에 tert-부틸메틸에테르와 헥산의 혼합액을 첨가하여, 결정을 여과 채취하고, 표제 화합물 1.95 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.78(3H, s), 7.22(1H, d, J=8.0Hz), 8.14(1H, d, J=8.0Hz), 8.41(1H, s), 12.76(1H, br s)
제조예 7 7-브로모-4-메틸-1H-인돌
2-브로모-5-메틸니트로벤젠 65.0 g(301 mmol)의 테트라하이드로퓨란용액(300 ㎖)에 질소 분위기 하에 60℃에서 비닐마그네슘브로마이드 1.0M 테트라하이드로퓨란 용액1 ℓ(1 mol)을 교반 하에 1시간 동안 첨가했다. 반응 혼합액에 포화 염화암모늄 수용액, 아세트산에틸을 첨가하여, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 황산마그네슘으로 건조, 농축 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물 35.5 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.42(3H, s), 6.55(1H, s), 6.73(1H, d, J=7.6Hz), 7.16(1H, d, J=7.6Hz), 7.35(1H, s), 11.24(1H, br s)
제조예 8 4-메틸-1H-인돌7-카르본산
제조예 7의 화합물 35.5 g(169 mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액(200 ㎖)에 질소 분위기 하에 78℃에서 부틸 리튬 1.6M 헥산 용액 240 ㎖(384 mmol)을 교반 하에 첨가했다. 빙냉 하에서 40분간 교반 후, 반응액에 -50℃에서 이산화탄소를 통과시키고, 그대로 15분간 교반했다. 반응 혼합액에 동일 온도에서 물을 첨가하여, 용매를 감압 제거하여, 생긴 침전물을 여과 채취하여, 수세했다. 침전물을 테트라하이드로퓨란 300 ㎖에 용해하여, 황산마그네슘으로 건조 후, 농축 건고하고, 표제 화합물 25.9 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.51(3H, s), 6.53(1H, s), 6.88(1H, d, J=7.6Hz), 7.31(1H, s), 7.62(1H, d, J=7.6Hz), 10.99(1H, br s), 12.79(1H, br s)
제조예 9 7-(N-tert-부톡시카르보닐)아미노-4-메틸-1H-인돌
제조예 8의 화합물 7.0 g(40.0 mmol)를 톨루엔 80 ㎖에 현탁하고, 질소 분위기 하에서 트리에틸아민 22 ㎖(160 mmol)와 디페닐포스포릴아지드 11.2 ㎖(52 mmol)를 첨가하여, 실온에서 30분간 교반했다. 반응액에 tert-부탄올 8 ㎖(84 mmol)을 가하고, 100℃에서 2.5시간 가열 교반 후, 반응액을 농축했다. 잔사를 아세트산에틸에 용해하고, 0.1N 염산, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 농축하여 건고했다. 잔사에 디에틸에테르와 헥산의 혼합액을 첨가하여, 결정을 여과 채취하고, 표제 화합물 7.87 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.48(9H, s), 2.38(3H, s), 6.37-6.44(1H, m), 6.68(1H, d, J=8.4Hz), 7.22-7.31(2H, m), 8.86(1H, br s), 10.73(1H, br s)
제조예 10 7-(N-tert-부톡시카르보닐)아미노-3-포르밀-4-메틸-1H-인돌
디메틸포름아미드 400 ㎖(5.2mol)에 질소 분위기 하에 0℃에서 옥시염화인 40 ㎖(429 mmol)을 첨가하여, 동일 온도에서 25분간 교반했다. 제조예 9의 화합물 74.0 g(300 mmol)를 0℃에서 가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응 혼합액에 빙냉 하에서 5N 수산화나트륨 수용액 250 ㎖를 첨가하여 pH8로 조정하여, 테트라하이드로퓨란, 아세트산에틸과 물을 첨가하여 유기층을 분취하여, 물, 포화 식염수로 순차 세정했다. 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 제거하여, 잔사에 디에틸에테르와 헥산의 혼합액을 첨가하여, 결정을 여과 채취하고, 표제 화합물 53.7 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.50(9H, s), 2.71(3H, s), 6.90(1H, d, J=7.6Hz), 7.32-7.41(1H, m), 8.21(1H, d, J=1.6Hz), 8.99(1H, br s), 9.93(1H, s), 11.88(1H, br s)
제조예 11 7-(N-tert-부톡시카르보닐)아미노-3-시아노-4-메틸-1H-인돌
제조예 10의 화합물 4.43 g(16.2 mmol)를 디메틸포름아미드 50 ㎖에 용해하고, 하이드록실아민 염산염 1.35 g(19.4 mmol)와 피리딘1.6 ㎖(19.8 mmol)을 첨가했다. 60℃에서 45분간 가열 교반 후, 반응액에 빙냉 하에서 1,1-카르보닐디이미다졸(80.8 mmol)을 첨가했다. 60℃에서 다시 30분간 가열 교반 후, 반응액에 트리에틸아민 4.5 ㎖(32.3 mmol)를 첨가하여, 동일 온도에서 다시 30분간 가열 교반했다. 반응 혼합액에 빙냉 하에서 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 농축 건고하고, 표제 화합물 4.27 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.49(9H, s), 2.60(3H, s), 6.89(1H, d, J=8.0Hz), 7.34-7.42(1H, m), 8.20(1H, d, J=2.8Hz), 9.04(1H, br s), 11.80(1H, br s)
제조예 12 7-아미노-3-시아노-4-메틸-1H-인돌
제조예 6의 화합물 12.6 g(62.6 mmol)를 테트라하이드로퓨란 100 ㎖과 메탄올 100 ㎖의 혼합액에 현탁하고, 산화백금 430 mg(1.87 mmol)의 존재 하에 상온 3기압에서 수소 첨가했다. 촉매를 여과 분리하고, 농축 건고한 후, 잔사에 tert-부틸메틸에테르와 헥산의 혼합액을 첨가하여, 결정을 여과 채취하고, 표제 화합물 10.7 g을 얻었다.
제조예 11의 화합물 50.5 g(186 mmol)를 디클로로메탄 400 ㎖에 용해하고, 질소 분위기 하에 0℃에서 트리플루오로아세트산 210 ㎖(2.76mol)을 첨가하여, 실온에서 40분간 교반했다. 반응액에 -20℃에서 5N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH7로 조정하여, 용매를 제거 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 농축 건고하여, 잔사에 디에틸에테르와 헥산의 혼합액을 첨가하여, 결정을 여과 채취하고, 표제 화합물 24.5 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.47(3H, s), 5.07(2H, s), 6.34(1H, d, J=7.6Hz), 6.64(1H, d, J=7.6Hz), 8.10(1H, s), 11.70(1H, br s)
제조예 13 3-시아노벤젠설포닐 클로라이드
3-시아노아닐린 25.0 g(212 mmol)를 물 200 ㎖과 진한 염산 250 ㎖의 혼합액에 첨가하여 교반했다. 이것에 아질산나트륨 15.5 g(223 mmol)의 수용액(80 ㎖)을 -10℃에서 적하했다. 반응액을 이산화황 포화 아세트산액(이산화황을 아세트산250 ㎖에 포화시키고, 염화 제1구리 2.1 g을 첨가한 액)에 빙냉, 교반 하에 첨가했다. 1시간 후 반응액을 얼음물 500 ㎖에 붓고, 디에틸에테르로 추출하고, 포화 중탄산나트륨수, 물, 포화 식염수로 순차 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를감압 제거하고, 잔사에 디에틸에테르와 헥산의 혼합액을 첨가하여, 결정을 여과 채취하고, 표제 화합물 16.0 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.55(1H, t, J=8.0Hz), 7.78(1H, dd, J=8.0, 1.2Hz), 7.86-7.92(2H, m)
제조예 14 4-설파모일벤젠설포닐 클로라이드
4-아미노벤젠술폰아미드 25.0 g(145 mmol)를 물 80 ㎖과 진한 염산 50 ㎖의 혼합액에 첨가하여 교반했다. 이것에 아질산나트륨 10.5 g(152 mmol)의 수용액(20 ㎖)을 -13℃∼-10℃에서 15분간으로 적하했다. 10분 후 반응액을 이산화황 포화 혼합액(이산화황을 아세트산 150 ㎖과 진한 염산 12.5 ㎖의 혼합액에 포화시키고, 염화 제1구리 3.7 g을 첨가한 액)에 -30℃에서 교반 하에 첨가했다. 1시간 후 반응액에 얼음물을 500 ㎖ 첨가하여, 침전물을 여과 채취했다. 이 침전물을 톨루엔 450 ㎖과 아세트산에틸 150 ㎖의 혼합액에 용해하여, 불용물을 여과 제거한 후, 여과액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 중탄산나트륨수, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 제거하여, 잔사에 톨루엔 100 ㎖를 첨가하여, 결정을 여과 채취하고, 표제 화합물 20.9 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.65-7.69(2H, m), 7.71-7.78(4H, m)
제조예 15 5-브로모-3-클로로-7-니트로-1H-인돌
5-브로모-7-니트로-1H-인돌 12.00 g(49.8 mmol)의 테트라하이드로퓨란용액(140 ㎖)에 디메틸포름아미드 1.4 ㎖과 N-클로로숙신산이미드 6.98 g(52.3 mmol)를 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 10% 티오황산나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 농축 건고하고, 표제 화합물 14.84 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.79(1H, s), 8.15(1H, s), 8.23(1H, s), 12.32(1H, br s)
제조예 16 7-아미노-5-브로모-3-클로로-1H-인돌 염산염
제조예 15의 화합물 14.84 g(53.9 mmol)의 메탄올 용액(250 ㎖)에 진한 염산 70 ㎖과 주석말 31.97 g(269 mmol)을 첨가하여, 실온에서 80분간 교반했다. 빙냉 하에 5N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH10으로 조정한 후, 생긴 침전물을 여과 제거하고, 여과액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 중탄산나트륨수, 포화 식염수로 순차 세정하여, 황산마그네슘으로 건조 농축 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 7-아미노-5-브로모-3-클로로-1H-인돌 14.35 g을 얻었다. 이것을 아세트산에틸에 용해하여, 4N 염화수소-아세트산에틸 용액 17 ㎖를 첨가했다. 생긴 침전물을 여과 채취하고, 헥산으로 세정하여, 표제 화합물 13.23 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 5.11(3H, br s), 6.64(1H, s), 6.93(1H, s), 7.50(1H, d, J=2.0Hz), 11.38(1H, br s)
제조예 17 피루브산에틸 2-(4-메틸-2-니트로페닐)히드라존
4-메틸-2-니트로아닐린 30.00 g(0.197mol)을 물 110 ㎖에 현탁하여, 진한 염산 66 ㎖를 첨가했다. 이것에 아질산나트륨 16.33 g(0.237 mol)의 수용액(35 ㎖)을 10℃ 이하에서 적하하고, 빙냉 하에 40분간 교반하여, 디아조늄염 용액을 조제했다.
2-메틸아세토아세트산에틸 28.43 g(0.197mol)을 에탄올150 ㎖과 물 300 ㎖의 혼합액에 용해하고, 빙냉 하에 수산화칼륨 53.36 g(0.808mol)의 수용액(120 ㎖)을 첨가했다. 계속해서 동일 온도에서 먼저 조제한 디아조늄염용액을 적하하여, 빙냉 하에 20분간 교반했다. 진한 염산을 첨가하여 pH1로 조정한 후, 생긴 침전물을 여과 채취하여, 수세하여, 오산화인 상에서 감압 건조하고, 표제 화합물 46.42 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.40(3H, t, J=7.2Hz), 2.23(3H, s), 2.36(3H, s), 4.35(2H, q, J=7.2Hz), 7.44(1H, dd, J=8.8, 1.6Hz), 7.93(1H, d, J=8.8Hz), 8.00(1H, s), 10.87(1H, br s)
제조예 18 5-메틸-7-니트로-1H-인돌-2-카르본산에틸
제조예 18의 화합물 15.92 g(60.0 mmol)의 자일렌 용액(320 ㎖)에 폴리인산 65.33 g을 첨가하여, 하룻밤 가열 환류했다. 물과 아세트산에틸을 첨가하여, 불용물을 여과 제거하고, 유기층을 분취했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하여, 황산마그네슘으로 건조 농축 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물 7.32 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.34(3H, t, J=7.0Hz), 2.47(3H, s), 4.36(2H, q, J=7.0Hz), 7.35(1H, s), 7.99(1H, s), 8.11(1H, s), 11.25(1H, br s)
제조예 19 5-메틸-7-니트로-1H-인돌
제조예 19의 화합물 7.86 g(31.7 mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액(80 ㎖)에 빙냉 하에 1N 수산화나트륨 수용액150 ㎖를 가하고, 실온에서 3.5시간 교반했다. 빙냉 하에 2N 염산을 첨가하여 pH1로 조정한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하여, 황산마그네슘으로 건조 후, 농축 건고하고, 5-메틸-7-니트로-1H-인돌-2-카르본산 7.13 g을 얻었다. 이것을 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 160 ㎖에 용해하고, 염기성 탄산구리 716 mg(3.24 mmol)을 첨가하여, 185℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 물에 붓고, 불용물을 여과 제거하여, 여과액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하여, 황산마그네슘으로 건조 농축 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물 4.50 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.46(3H, s), 6.62(1H, d, J=2.8Hz), 7.47(1H, d, J=2.8Hz), 7.87(1H, s), 7.92(1H, s), 11.77(1H, br s)
제조예 20 3-브로모-5-메틸-7-니트로-1H-인돌
제조예 20의 화합물 4.50 g(25.5 mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액(70 ㎖)에디메틸포름아미드 0.7 ㎖과 N-브로모숙신산이미드 4.78 g(26.9 mmol)을 첨가하여, 실온에서 70분간 교반했다. 10% 티오황산나트륨수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하여, 황산마그네슘으로 건조 후, 농축 건고하고, 표제 화합물 6.53 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.50(3H, s), 7.67(1H, s), 7.73(1H, s), 8.02(1H, s), 12.10(1H, br s)
제조예 21 7-아미노-3-브로모-5-메틸-1H-인돌
제조예 20의 화합물 6.76 g(26.5 mmol)을 메탄올150 ㎖과 물 75 ㎖의 혼합액에 현탁하고, 염화 암모늄11.34 g(212 mmol)과 철분 5.92 g(106 mmol)을 첨가했다. 80℃에서 1시간 교반한 후, 불용물을 여과 제거했다. 여과액에 포화 중탄산나트륨수를 첨가하여 pH8로 조정하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 중탄산나트륨수, 물, 포화 식염수로 순차 세정하여, 황산마그네슘으로 건조 농축 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물 3.30 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.24(3H, s), 5.08(2H, br s), 6.20(1H, s), 6.41(1H, s), 7.35(1H, s), 10.86(1H, br s)
제조예 22 6-아미노-3-피리딘설포닐 클로라이드
클로로술폰산 123.8 g(1.06mol)에 빙냉 하에 2-아미노피리딘 10.00 g(0.106mol)을 소량씩 첨가했다. 이것에 염화티오닐 50.56 g(0.425mol)을 가하고,2.5시간 가열 환류하여, 다시 150℃에서 7시간 교반했다. 반응액을 얼음물에 붓고, 탄산수소나트륨을 첨가하여 중화하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 중탄산나트륨수, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 농축 건고했다. 잔사를 에틸에테르에 현탁하여, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 농축 건고하여, 잔사를 에틸에테르-헥산으로부터 재결정화하고, 표제 화합물 6.58 g을 얻었다.
제조예 23 4,7-디브로모-1H-인돌
2,5-디브로모니트로벤젠 62.0 g(0.224 mol)부터 일본 특개평7-165708의 제조예 1과 같이 하고 표제 화합물 27.2 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.52(1H, d, J=3.2Hz), 7.18(1H, d, J=8.0Hz), 7.26(1H, d, J=8.0Hz), 7.53(1H, d, J=3.2Hz), 11.75(1H, br s)
제조예 24 7-아미노-4-브로모-1H-인돌 염산염
제조예 23의 화합물 27.2 g(98.9 mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액(300 ㎖)에 질소 분위기 하에 78℃에서 1.6M n-부틸리튬 헥산 용액 186 ㎖(116.3 mmol)을 적하하고, 이어 빙냉 하에서 1시간 교반했다. -78℃에서 다시 냉각 후, 디페닐포스포릴아지드 28 ㎖(0.13 mmol)을 적하하여, -78에서 1시간, 이어 40℃에서 1시간 교반했다. 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드 3.4M 톨루엔 용액150 g을 -40℃에서 첨가한 후, 실온에서 1시간 교반했다. 물 120 ㎖를 첨가하여, 불용물을 여과 채취하여, 여과액을 에틸에테르로 추출했다. 유기층을 포화 중탄산나트륨수, 포화 식염수로 순차 세정하여, 황산마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 잔사를 에틸에테르에 녹여 4N-염산아세트산에틸 용액 50 ㎖를 첨가하여 생긴 침전물을 여과 채취하고, 표제 화합물 14.5 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.41-6.43(1H, m), 6.80(1H, d, J=8.0Hz), 7.16(1H, d, J=8.0Hz), 7.54(1H, t, J=2.8Hz), 11.57(1H, br s)
제조예 25 7-브로모-4-클로로-1H-인돌
제조예 23과 동일한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.60-6.61(1H, m), 7.04(1H, d, J=8.1Hz), 7.32(1H, d, J=8.1Hz), 7.53(1H, t, J=2.7Hz), 11.74(1H, br s)
제조예 26 7-아미노-4-클로로-1H-인돌 염산염
제조예 24와 동일한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.54-6.55(1H, m), 7.05(1H, d, J=8.1Hz), 7.11(1H, d, J=8.1Hz), 7.60(1H, t, J=2.7Hz), 11.82(1H, br s)
제조예 27 5-브로모-2-티오펜카르복시알데하이드
5-디브로모티오펜 10.0 g(41.3 mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액(80 ㎖)에 질소 분위기 하에 78℃에서 1.6M n-부틸리튬 헥산 용액 27.0 ㎖(43.4 mmol)을 적하하여, 동일 온도에서 10분간 교반했다. 이어, 동일 온도에서 디메틸포름아미드 3.5 ㎖(45.5 mmol)를 첨가하여, 20분간 교반했다. 물을 첨가하여, 아세트산에틸로추출했다. 유기층을 0.1N 염산 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하여, 황산마그네슘으로 건조했다. 농축 건고하여, 표제 화합물 6.4 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.49(1H, d, J=4.0Hz), 7.87(1H, d, J=3.9Hz), 9.81(1H, s)
제조예 28 5-브로모-2-티오펜카르보니트릴
제조예 28의 화합물 8.2 g(43.1 mmol)의 디메틸포름아미드 용액(40 ㎖)에 하이드록실아민 염산염 3.3 g(51.7 mmol)과 피리딘 4.1 g(51.7 mmol)을 첨가하여, 실온에서 30분간 교반했다. 이어, 빙냉 하에 1,1'-카르보닐디이미다졸 34.9 g(215.5 mmol)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 얼음물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 0.1N 염산 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하여, 황산마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물을 6.7 g 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.45(1H, d, J=4.0Hz), 7.84(1H, d, J=4.0Hz)
제조예 29 5-벤질티오-2-티오펜카르보니트릴
수소화나트륨 585 mg(13.4 mmol, 55% 유성)을 디메틸설폭사이드 10 ㎖에 현탁하고, 빙냉 하에 벤질메르캅탄 1.4 g(11.2 mmol)을 첨가하여 10분간 교반했다. 이어, 제조예 14의 화합물 2.1 g(11.2 mmol)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하여, 황산마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물을 1.51 g 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 4.26(2H, s), 7.18(1H, d, J=4.0Hz), 7.27-7.30(5H, m), 7.83(1H, d, J=4.0Hz)
제조예 30 4-브로모-1H-인돌카르본산
제조예 8과 동일한 방식으로 제조예 23의 화합물 51 g으로부터 표제 화합물 34 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 6.51-6.52(1H, m), 7.35(1H, d, J=8.0Hz), 7.48(1H, t, J=2.8Hz), 7.66(1H, d, J=8Hz), 11.4(1H, brs), 13.2(1H, br s)
제조예 31 7-(N-tert-부톡시카르보닐)아미노-4-브로모-1H-인돌
제조예 9와 동일한 방식으로 제조예 30의 화합물 34 g으로부터 표제 화합물 32 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.51(9H, s), 6.38-6.39(1H, m), 7.13(1H, d, J=8.0Hz), 7.44-7.46(2H, m), 9.11(1H, brs), 11.2(1H, br s)
제조예 32 7-(N-tert-부톡시카르보닐)아미노-4-브로모-3-클로로-1H-인돌
제조예 31의 화합물의 테트라하이드로퓨란-디메틸포름아미드 용액 중에서 N-클로로숙신산이미드와 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.50(9H, s), 7.19(1H, d, J=8.4Hz), 7.45(1H, d, J=8.4Hz), 7.62(1H, d, J=2.8Hz), 9.08(1H, brs), 11.41(1H, br s)
제조예 33 7-아미노-4-브로모-3-클로로-1H-인돌 염산염
제조예 32의 화합물 10.87 g(31.5 mmol)을 메탄올(120 ㎖)에 용해하여, 진한 염산(20 ㎖)을 첨가하여 60℃에서 40분간 교반했다. 반응 종료 후 용매를 제거하여, 에탄올로 3회 공비 증류하여, 얻어진 고체를 에테르로 세척하고, 표제 화합물 8.5 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 6.67(1H, d, J=8.0Hz), 7.13(1H, d, J=8.0Hz), 7.65(1H, d, J=2.8Hz), 11.74(1H, br s)
제조예 34 2-아미노-5-피리미딘설포닐 클로라이드
클로로술폰산 21 ㎖(0.316 mol)을 빙냉하고, 교반 하에 2-아미노피리미딘 3 g(0.032mol)을 소량씩 첨가했다. 또, 티오닐 클로라이드 9.2 ㎖(0.126mol)을 첨가하여, 150℃에서 70시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌려, 물에 붓고 아세트산에틸로써 추출했다. 황산나트륨으로 건조 후, 농축 건고하고, 표제 화합물을 1.7 g 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 5.97(2H, broad), 8.83(2H, s)
합성예 1 N-(3-시아노-4-메틸-1H-인돌-7-일)-3-시아노벤젠술폰아미드
제조예 12의 화합물 2.00 g(11.7 mmol)을 테트라하이드로퓨란 60 ㎖에 용해하고, 피리딘 4.0 ㎖(49.5 mmol)과 제조예 13의 화합물 2.60 g(12.9 mmol)을 첨가했다. 실온에서 16시간 교반 후, 2N 염산을 첨가하여 pH1-2로 조정하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하여, 황산마그네슘으로 건조 농축 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물 3.90 g을 얻었다. (이 화합물을 화합물 A라고 부른다.)
융점: 220-221℃(에탄올-n-헥산으로부터 재결정)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.55(3H, s), 6.50(1H, d, J=8.0Hz), 6.77(1H, d, J=8.0Hz), 7.71(1H, t, J=8.0Hz), 7.90(1H, d, J=8.0Hz), 8.05-8.13(2H, m), 8.16(1H, s), 10.11(1H, br s), 12.01(1H, br s)
합성예 2 N-(3-시아노-4-메틸-1H-인돌-7-일)-6-클로로-3-피리딘술폰아미드
제조예 12의 화합물 700 mg(4.09 mmol)을 테트라하이드로퓨란 20 ㎖에 용해하고, 피리딘 1.3 ㎖(16.1 mmol)과 6-클로로-3-피리딘설포닐클로라이드 950 mg(4.48 mmol)을 첨가했다. 실온에서 2시간 교반 후, 1N 염산을 첨가하여 pH1-2로 조정하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하여, 황산마그네슘으로 건조, 농축 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물 1.16 g을 얻었다.
융점: 262-263℃(에탄올-n-헥산으로부터 재결정)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.57(3H, s), 6.55(1H, d, J=7.6Hz), 6.82(1H, d, J=7.6Hz), 7.69(1H, d, J=8.4Hz), 8.01(1H, dd, J=8.4, 2.4Hz), 8.17(1H, d, J=2.8Hz), 8.60(1H, d, J=2.4Hz), 10.21(1H, br s), 12.03(1H, br s)
합성예 3 N-(3-브로모-5-메틸-1H-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠술폰아미드
제조예 22의 화합물 200 mg(0.89 mmol)을 테트라하이드로퓨란 6 ㎖에 용해하고, 피리딘 0.3 ㎖(3.71 mmol)과 제조예 14의 화합물 300 mg(1.17 mmol)을 첨가했다. 실온에서 48시간 교반 후, 1N 염산을 첨가하여 pH1-2로 조정하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 농축 후, 잔사에 디에틸에테르와 헥산의 혼합액을 첨가하여 결정을 여과 채취하고, 표제 화합물 387 mg을 얻었다.
융점 : 196-197℃(에탄올-n-헥산으로부터 재결정)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.24(3H, s), 6.60(1H, s), 6.98(1H, s), 7.44(1H, s), 7.55(2H, br s), 7.85-7.95(4H, m), 10.13(1H, br s), 11.01(1H, br s)
합성예 4 N-(5-브로모-3-클로로-1H-인돌-7-일)-6-아미노-3-피리딘술폰아미드
제조예 16의 화합물 1.00 g(3.55 mmol)을 테트라하이드로퓨란 25 ㎖에 현탁하고, 빙냉 하에 피리딘 0.86 ㎖(10.6 mmol)과 제조예 8의 화합물 718 mg(3.73 mmol)을 첨가했다. 실온에서 3시간 교반한 후, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 농축 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물 1.27 g을 얻었다.
융점: 237℃ 부근에서 착색되기 시작하고, 240-242℃에서 분해(에탄올-물로부터 재결정)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.37(1H, d, J=8.8Hz), 6.94(2H, br s), 6.97(1H, s), 7.36(1H, s), 7.54-7.57(2H, m), 8.16(1H, d, J=2.8Hz), 9.94(1H, br s), 11.17(1H, br s)
염산염1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.59(1H, d, J=9.2Hz), 7.00(1H, s), 7.40(1H, s), 7.56(1H, d, J=2.4Hz), 7.70(1H, dd, J=9.2, 2.0Hz), 8.20(1H, d, J=2.0Hz), 10.20(1H, br s), 11.37(1H, br s)
합성예 5 N-(3-브로모-5-메틸-1H-인돌-7-일)-3-시아노벤젠술폰아미드
제조예 22의 화합물 260 mg(1.16 mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액(6 ㎖)에 빙냉 하에 피리딘 0.19 ㎖(2.35 mmol)과 3-시아노벤젠설포닐클로라이드 280 mg(1.39 mmol)을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 0.2N 염산을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조, 농축 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 360 mg을 얻었다.
융점 : 148℃ 부근에서 서서히 분해되기 시작하고, 163-164℃에서 급속히 분해(에탄올/n-헥산으로부터 재결정)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.25(3H, s), 6.54(1H, s), 7.01(1H, s), 7.42(1H, d, J=2.8Hz), 7.71(1H, t, J=7.6Hz), 7.93(1H, d, J=7.6Hz), 8.07-8.11(2H, m), 10.09(1H, br s), 11.04(1H, br s)
합성예 6 N-(4-브로모-1H-인돌-7-일)-4-시아노벤젠술폰아미드
제조예 25의 화합물 700 mg(2.8 mmol)과 4-시아노벤젠설포닐클로라이드 685 mg(3.4 mmol)을 합성예 1과 동일하게 조작하여, 표제 화합물 686 mg을 얻었다.
융점: 214-216℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.35(1H, d, J=2.6Hz), 6.53(1H, d, J=8.0Hz), 7.04(1H, d, J=8.0Hz), 7.41(1H, t, J=2.8Hz), 7.85(2H, d, J=8.0Hz), 8.00(2H, d, J=8.0Hz), 10.24(1H, brs), 11.19(1H, brs)
합성예 7 N-(4-클로로-1H-인돌-7-일)-6-아미노-3-피리딘술폰아미드
제조예 23의 화합물 1330 mg(6.4 mmol)과 제조예 12의 화합물 1000 mg(4.9 mmol)을 합성예 1과 동일하게 조작하여, 표제 화합물 961 mg을 얻었다.
융점: 204-206℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.38(1H, d, J=9.0Hz), 6.43(1H, t, J=2.2Hz), 6.77(1H, d, J=7.7Hz), 6.86(2H, brs), 7.42(1H, t, J=2.6Hz), 7.56(1H, dd,J=2.6, 9.0Hz), 8.14(1H, d, J=2.6Hz), 9.70(1H, brs), 11.07(1H, brs)
합성예 8 N-(3-브로모-4-클로로-1H-인돌-7-일)-6-아미노-3-피리딘술폰아미드 및 염산염
합성예 7의 화합물 650 mg(2.0 mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액(10 ㎖)에 디메틸포름아미드 1 ㎖과 N-브로모숙신산이미드 359 mg(2.0 mmol)을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 0.2N 염산 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 티오황산나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조, 농축 후, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 662 mg 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.38(1H, d, J=8.8Hz), 6.76(1H, d, J=8.4Hz), 6.88(2H, brs), 6.97(1H, d, = 8.4Hz), 7.52-7.56(2H, m)8.12(1H, d, J=2.4Hz), 9.68(1H, brs), 11.44(1H, brs)
얻어진 표제 화합물 660 mg을 아세톤 3 ㎖에 용해하고, 4N-염산아세트산에틸 용액 0.62 ㎖를 첨가하여 생긴 침전물을 여과 채취하여 염산염 590 mg을 얻었다.
융점: 267℃ 부근에서 서서히 분해
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.65(1H, d, J=9.2Hz), 6.78(1H, d, J=8.1Hz), 6.98(1H, d, J=8.2Hz), 7.57(1H, d, = 2.6Hz), 7.73(1H, dd, J=2.0, 9.0Hz, 8.15(1H, d, J=2.4Hz), 10.00(1H, brs), 11.67(1H, brs)
합성예 9 N-(3-브로모-5-메틸-1H-인돌-7-일)-5-시아노-2-티오펜술폰아미드
제조예 30의 화합물 1.3 g(5.6 mmol)의 진한 염산 용액(15 ㎖)에 빙냉 하에 염소 가스를 주입했다. 30분간 교반한 후, 반응액을 얼음물에 첨가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조, 농축했다. 잔사를 제조예 22의 화합물 1.2 g(5.35 mmol)의 피리딘 용액(6 ㎖)에 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 1N 염산 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조, 농축 후, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 1227 mg 얻었다.
융점: 166-169℃(분해)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.30(3H, s), 6.65(1H, s), 7.07(1H, s),7.44(1H, s), 7.54(1H, d, J=4.0Hz), 7.94(1H, d, J=4.0Hz), 10.47(1H, brs), 11.04(1H, brs)
합성예 10 N-(4-브로모-3-클로로-1H-인돌-7-일)-2-아미노-5-피리미딘술폰아미드
제조예 34의 화합물 712 mg(2.52 mmol)의 피리딘 용액 5 ㎖에 제조예 35의 화합물 513 mg(2.65 mmol)을 첨가하여, 15시간 교반했다. 반응 용액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸과 테트라하이드로퓨란 10:1의 혼합액으로 추출했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후 농축하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 950 mg 얻었다.
융점: 285-289℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.75(1H, d, J=8.0Hz), 7.19(1H, d, J=8.0Hz), 7.59(1H, d, J=3.0Hz), 7.65(2H, s), 8.37(2H, s), 9.82(1H, s), 11.43(1H, s)
합성예 11 N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠술폰아미드
4-설파모일벤젠설포닐 클로라이드 767 mg(3.0 mmol)과 7-아미노-1H-인돌 264mg(2.0 mmol)을 반응시키고, 처리하여 N-(1H-인돌-7-일)-4-설파노일벤젠술폰아미드 445 mg을 얻었다. 이것을 디클로로메탄 중에서 N-클로로숙신산이미드로 염소화 하여, 표제 화합물 349 mg을 얻었다.
융점: 220℃ 부근에서 부분적으로 검게 착색되기 시작하고, 240℃ 부근에서부터 서서히 분해(에탄올-n-헥산으로부터 재결정)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.75(1H, d, J=7.6Hz), 6.96(1H, dd, J=8.0, 7.6Hz), 7.29(1H, d, J=7.6Hz), 7.50(1H, d, J=2.8Hz), 7.58(2H, s), 7.90-7.98(4H, m), 10.23(1H, s), 11.07-11.17(1H, m)
제조예 1a 7-브로모-1H-인돌
2-브로모니트로벤젠 5.05 g(25 mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액(250 ㎖)에 질소 분위기 하에 40℃에서 비닐마그네슘 브로마이드 1.0M 테트라하이드로퓨란 용액 100 ㎖(100 mmol)을 첨가하고, 그대로 40분간 교반했다. 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액 500 ㎖ 중에 붓고, 에틸에테르로 추출했다. 황산마그네슘으로 건조 농축 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물 2.89 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.56(1H, dd, J=2.9, 1.8Hz), 6.94(1H, t, J=7.8Hz), 7.30(1H, d, J=7.8Hz), 7.40(1H, t, J=2.9Hz), 7.56(1H, d, J=7.8Hz), 11.16-11.46(1H, br m)
제조예 2a 7-아미노-1H-인돌
제조예 1a의 화합물 2.70 g(13.8 mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액(50 ㎖)에 질소 분위기 하에 70℃에서 2.5M n-부틸리튬 헥산 용액 16.5 ㎖(41.3 mmol)을 적하하여, -70℃에서 15분간, 이어 20∼-10℃에서 30분간 교반했다. -70℃에 다시 냉각 후, 디페닐포스포릴아지드 3.9 ㎖(18 mmol)를 적하하여, -70℃에서 1시간, 이어 40℃에서 1시간 교반했다. 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드 3.4M 톨루엔 용액 22.3 ㎖(75.8 mmol)을 -40℃에서 가한 후, -30∼-20℃에서 30분간, 이어 실온에서 30분간 교반했다. pH7.0 인산 완충액을 첨가하여, 불용물을 여과 채취하고, 여과액을 에틸에테르로 추출했다. 유기층을 포화 중탄산나트륨수, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물 1.29 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 5.01(2H, br s), 6.25-6.33(2H, m), 6.70(1H, dd, J=7.9, 7.3Hz), 6.78(1H, dd, J=7.9, 0.7Hz), 7.23(1H, t, J=2.7Hz), 10.48-10.72(1H, br m)
제조예 1a 및 2a와 동일한 방식으로 2-브로모니트로벤젠유도체로부터 이하의 원료 화합물을 합성했다.
7-아미노-4-메톡시-1H-인돌
7-아미노-4-브로모-1H-인돌
제조예 3a 7-브로모-3-클로로-4-메틸-1H-인돌
2-브로모-5-메틸니트로벤젠으로부터 제조예 1a와 동일한 방식으로 합성한 7-브로모-4-메틸-1H-인돌 5.8 g(27.6 mmol)의 아세토니트릴 용액(250 ㎖)에 N-클로로숙신산이미드 4.0 g(30.0 mmol)을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반했다. 1N 수산화나트륨 수용액 50 ㎖를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 수세하고, 황산마그네슘으로 건조 농축 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물 6.7 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.74(3H, s), 6.75-7.26(3H, m), 8.23(1H, br s)
제조예 4a 7-아미노-3-클로로-4-메틸-1H-인돌
제조예 3a의 화합물 6.37 g(26.1 mmol)부터 제조예 2a와 동일한 방식으로 표제 화합물 2.6 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.70(3H, s), 6.39-7.14(3H, m), 8.15(1H, br s)
제조예 5a 4-설파모일벤젠설포닐 클로라이드
4-아미노벤젠술폰아미드 6.4 g(37.2 mmol)을 물 12.5 ㎖과 진한 염산 6.3 ㎖의 혼합액에 첨가하여 교반했다. 이것에 아질산나트륨 2.56 g(37.1 mmol)의 포화수용액을 0℃ 이하에 적하했다. 반응액을 이산화황 포화 아세트산액(이산화황을 아세트산 35 ㎖에 포화시키고, 염화 제2구리 2수화물 1.5 g을 가한 액)에 빙냉, 교반 하에 첨가했다. 10분 후 반응액을 얼음물에 주입하고, 침전을 여과 채취하여, 수세했다. 침전을 테트라하이드로퓨란에 용해하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 농축 건고하고, 표제 화합물 3.5 g을 얻었다.
제조예 6a 4-(설파모일메틸)벤젠설포닐 클로라이드
4-니트로페닐메탄술폰아미드 5.0 g(23.1 mmol)을 90% 아세트산에 현탁하여, 팔라듐-탄소 존재 하에 상온 상압에서 수소 첨가했다. 촉매를 여과 제거 후, 농축 건고하고, 4-아미노페닐메탄술폰아미드 4.3 g을 얻었다. 이것을 물 40 ㎖과 진한 염산 4.1 ㎖의 혼합액에 첨가하여 교반했다. 0℃ 이하에서 아질산나트륨 1.63 g(23.6 mmol)의 포화 수용액을 적하했다. 반응액을 이산화황 포화 아세트산액(이산화황을 아세트산 30 ㎖에 포화시키고, 염화 제2구리 2수화물0.97 g을 가한 액)에 빙냉, 교반 하에 첨가했다. 실온에서 40분 교반 후 반응액을 얼음물 중에 주입해 식염을 포화시켰다. 아세트산에틸로 추출하여, 황산마그네슘으로 건조 후, 농축 건고하고, 표제 화합물 1.7 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 4.26(2H, s), 7.32(2H, d, J=8.4Hz), 7.59(2H, d, J=8.4Hz)
제조예 5a 또는 6a와 동일한 방식으로 이하의 화합물을 합성했다.
4-(N-메틸설파모일)벤젠설포닐 클로라이드
4-(N-에틸설파모일)벤젠설포닐 클로라이드
4-(N-메톡시설파모일)벤젠설포닐 클로라이드
4-[(메탄술폰아미드)메틸]벤젠설포닐 클로라이드
4-(N-메틸메탄술폰아미드)벤젠설포닐 클로라이드
4-(1-피롤리디닐설포닐)벤젠설포닐 클로라이드
4-(1-피로리디닐카르보닐)벤젠설포닐 클로라이드
3-시아노벤젠설포닐 클로라이드
4-(메틸설포닐)벤젠설포닐 클로라이드
4-[(N-메틸메탄술폰아미드)메틸]벤젠설포닐 클로라이드
제조예 7a 3-시아노-7-니트로-1H-인돌
3-포르밀-7-니트로-1H-인돌 10.15 g(53.4 mmol)을 디메틸포름아미드 150 ㎖에 용해하고, 하이드록실아민 염산염 3.93 g(56.0 mmol)과 피리딘 4.5 ㎖(55.6 mmol)를 첨가했다. 70-80℃에서 2시간 가열 교반 후, 이산화셀레늄 6.3 g(56.8 mmol)과 황산마그네슘 약 5 g을 첨가했다. 70-80℃에서 다시 2.5시간 가열 후, 불용물을 여과 제거하여 농축했다. 물을 첨가해 석출한 결정을 여과 채취하여, 물, 에틸에테르로 순차 세정했다. 결정을 테트라하이드로퓨란과 아세톤의 혼합액에 용해하여, 불용물을 여과 제거했다. 농축 후, 아세트산에틸을 첨가하여 결정을 여과 채취하고, 표제 화합물 8.61 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.48(1H, t, J=8.1Hz), 8.17(1H, d, J=8.1Hz), 8.27(1H, d, J=8.1Hz), 8.47(1H, s), 12.70-13.00(1H, br)
제조예 8a 7-아미노-3-시아노-1H-인돌
제조예 7a의 화합물 2.80 g(15.0 mmol)을 메탄올 100 ㎖에 현탁하여, 팔라듐-탄소 존재 하에 상온 상압에서 수소 첨가했다. 촉매를 여과 분리 후, 농축건고하고, 표제 화합물 2.31 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 5.32, 5.34(2H, s+ s), 6.47(1H, d, J=7.5Hz), 6.81(1H, d, J=7.9Hz), 6.94(1H, dd, J=7.9, 7.5Hz), 8.13(1H, s), 11.55-11.90(1H, br),
제조예 9a 7-아미노-3,4-디클로로-1H-인돌
2-브로모-5-클로로니트로벤젠으로부터 제조예 1a와 동일한 방식으로 얻어진 7-브로모-4-클로로-1H-인돌을 제조예 3a와 동일한 방식으로 우선 염소화하고, 이어서 제조예 2a와 동일한 방식으로 브로모기를 아미노기로 변환시킴으로써 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 5.26(2H, s), 6.29(1H, d, J=8.1Hz), 6.74(1H, d, J=8.1Hz), 7.45-7.51(1H, m), 11.08-11.27(1H, m).
동일한 방식으로 7-아미노-4-tert-부틸디메틸실릴옥시-3-클로로-1H-인돌을 합성했다.
제조예 10a 7-아미노-3-클로로-1H-인돌
7-니트로-1H-인돌 1.076 g(6.64 mmol)을 아세토니트릴 30 ㎖에 용해하고, N-클로로숙신산이미드 920 mg(6.89 mmol)을 첨가했다. 실온에서 36시간 교반 후, 포화 중탄산나트륨수를 첨가하여, 침전물을 여과 채취하여, 수세하고, 3-클로로-7-니트로-1H-인돌1.2 g을 얻었다. 이 분말 863 mg(4.39 mmol)을 에탄올10 ㎖에 현탁하고, 염화 제1주석 2수화물 4.95 g(21.9 mmol)과 진한 염산 100 ㎕을 첨가했다. 30분간 가열 환류 후, 포화 중탄산나트륨수를 첨가하여, 불용물을 여과 제거했다. 아세트산에틸을 첨가하여 추출 후, 황산마그네슘으로 건조 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 490 mg을 얻었다.
표제 화합물은 3-클로로-7-니트로-1H-인돌을 백금-탄소 촉매 존재 하에 상온 상압에서 수소 첨가한 경우에도 얻어졌다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 5.14(2H, s), 6.36(1H, dd, J=7.5, 1.0Hz), 6.68(1H, dd, J=7.9, 0.73Hz), 6.81(1H, dd, J=7.9, 7.5Hz), 7.39(1H, d, J=2.7Hz), 10.85(1H, br s)
제조예 11a 4-(2-설파모일에틸)벤젠설포닐 클로라이드
클로로술폰산 2.4 g(36.5 mmol)에 빙냉 하에 2-페닐에탄술폰아미드 1.3 g(7.3 mmol)을 20분에 걸쳐서 첨가하여, 실온에서 다시 90분 교반했다. 반응 혼합액을 얼음물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하여, 포화 중탄산나트륨수, 포화 식염수로 순차 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 제거하고, 표제 화합물 1.6 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.97-3.02(2H, m), 3.21-3.26(2H, m), 7.21(2H, d, J=8.4Hz), 7.53(2H, d, J=8.4Hz)
동일한 방식으로 이하의 원료 화합물을 합성했다.
4-[2-(메틸설포닐)에틸]벤젠설포닐 클로라이드
4-[2-(N-메틸메탄술폰아미드)에틸]벤젠설포닐 클로라이드
4-[2-(메탄술폰아미드)에틸]벤젠설포닐 클로라이드
4-(N-메틸아세트아미도)벤젠설포닐 클로라이드
제조예 12a 5-브로모-7-니트로-1H-인돌
1-아세틸-5-브로모-7-니트로인돌린 5.05 g(17.7 mmol)을 에탄올 6 ㎖과 6N 염산 40 ㎖의 혼합액에 첨가하여, 3시간 가열 환류했다. 탄산나트륨을 첨가하여 중화 후, 아세트산에틸로 추출하여, 수세하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 5-브로모-7-니트로인돌린 4.13 g을 얻었다. 이 화합물 301 mg(1.24 mmol)을 톨루엔 10 ㎖에 가하고, 그런 다음 2,3-디클로로-5, 6-디시아노-1, 4-벤조퀴논 580 mg(2.55 mmol)을 첨가했다. 교반하면서 3.5시간 가열 환류 후, 불용물을 여과 제거하여, 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 252 mg을 얻었다.
제조예 13a 5-브로모-3-포르밀-7-니트로-1H-인돌
디메틸포름아미드 1.0 g(14 mmol)에 질소 분위기 하에 0℃에서 옥시염화인 210 mg(1.4 mmol)을 첨가하여, 30분간 교반했다. 제조예 12a의 화합물 240 mg(1.0 mmol)을 0℃에서 첨가하여 0℃에서 20분간, 이어 100℃에서 30분간 교반했다. 반응 혼합액을 빙냉 후 얼음물에 붓고, 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH7-8로 유지하면서 30분간 교반했다. 생긴 침전을 여과 채취하고, 수세 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 239 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 8.31(1H, d, J=1.8Hz), 8.55(1H, s), 8.65(1H, d, J=1.8Hz), 10.05(1H, s), 12.89(1H, br s)
제조예 14a 7-아미노-5-브로모-3-시아노-1H-인돌
제조예 13a의 화합물로부터 제조예 7a와 동일한 방식으로 얻어진 5-브로모-3-시아노-7-니트로-1H-인돌-214 mg(0.8 mmol)을 메탄올10 ㎖과 테트라하이드로퓨란 10 ㎖의 혼합액에 용해했다. 산화백금의 존재 하에, 3.0k g/cm2로 수소 첨가 후, 촉매를 여과 제거하고 농축 건고하여 표제 화합물 189 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 5.68-5.71(2H, m), 6.60(1H, d, J=2.0Hz), 6.91(1H, d, J=2.0Hz), 8.16(1H, s)
제조예 15a 3-아세틸-7-아미노-1H-인돌
질소 분위기 하에서 7-니트로-1H-인돌 1.2 g(7.5 mmol)의 디클로로메탄 용액(50 ㎖)에 0℃에서 디메틸알루미늄클로라이드 1.0M 헥산 용액11 ㎖(11 mmol)을 첨가했다. 이어, 0℃에서 염화아세틸 2.1 ㎖(29.5 mmol)을 첨가하여, 실온에서 4시간 교반했다. 반응계에 포화 염화암모늄수를 첨가하여 생긴 침전을 여과 채취했다. 이 침전을 고온 에탄올로 충분히 세정하여, 세정액을 여과액과 합쳐 농축했다. 잔사에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-아세틸-7-니트로-1H-인돌을 얻었다. 이것을 메탄올 100㎖에 용해하여, 팔라듐-탄소 존재 하에 상온 상압에서 수소 첨가했다. 촉매를 여과 제거 후 농축 건고하여, 표제 화합물 790 mg을 얻었다.
합성예 1a N-(1H-인돌-7-일)-4-니트로벤젠술폰아미드
제조예 2a의 화합물 1.50 g(11.3 mmol)을 피리딘 40 ㎖에 용해하고, 실온 교반 하에 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드 2.57 g(11.6 mmol)을 첨가했다. 실온에서 하룻밤 교반 후, 용매를 감압 제거하고, 잔사에 아세트산에틸과 0.2N 염산을 첨가했다. 유기층을 분취해 수세하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 제거하여, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물 3.50 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.42(1H, dd, J=2.8, 2.0Hz), 6.66(1H, d, J=7.6Hz), 6.83(1H, dd, J=8.0, 7.6Hz), 7.31(1H, dd, J=3.2, 2.8Hz), 7.36(1H, d, J=8.0Hz), 7.94-8.02(2H, m), 8.30-8.38(2H, m), 10.23(1H, s), 10.74-10.87(1H, m)
합성예 2a N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-니트로벤젠술폰아미드
합성예 1a의 화합물 8.98 g(28.3 mmol)을 디클로로메탄 280 ㎖와 디메틸포름아미드 7 ㎖의 혼합 용매에 용해하여, 질소 분위기 하에서 교반하면서 N-클로로숙신산이미드 4.16 g(31.2 mmol)을 첨가했다. 실온에서 1.5시간 교반 후, 물 50 ㎖를 첨가하여 액량이 약 80 ㎖이 될 때까지 농축했다. 아세트산에틸과 0.2N 염산을 첨가하여 유기층을 분취하고, 포화 중탄산나트륨수, 포화 식염수로 순차 세정했다.황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 제거하여, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물 7.98 g을 얻었다.
융점: 199.5-200.5℃(클로로포름으로부터 재결정)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.72(1H, d, J=7.6Hz), 6.96(1H, dd, J=8.0, 7.6Hz), 7.31(1H, d, J=8.0Hz), 7.47-7.53(1H, m), 7.92-8.02(2H, m), 8.30-8.41(2H, m), 10.33(1H, s), 11.07-11.22(1H, m)
합성예 3a 4-아미노-N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)벤젠술폰아미드
합성예 2a의 화합물 7.98 g(22.7 mmol)을 메탄올 220 ㎖에 용해하고, 교반하면서 가열 환류했다. 이것에 10분 간격으로 진한 염산 10 ㎖과 아연말 7.40 g을 3회 첨가하여, 다시 10분간 환류했다. 냉각 후, 과량의 중탄산나트륨을 첨가하여 중화하여, 불용물을 여과 채취했다. 여과액을 농축 후, 잔사를 아세트산에틸에 용해하여, 포화 중탄산나트륨수, 2N 탄산나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정했다. 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 제거하여, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물 7.21 g을 얻었다.
융점: 174.5-176℃(에탄올-n-헥산으로부터 재결정)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 5.97(2H, br s), 6.48(2H, d, J=8.8Hz), 6.88(1H, d, J=7.6Hz), 6.95(1H, dd, J=8.0, 7.6Hz), 7.19(1H, d, J=8.0Hz), 7.36(2H, d, J=8.8Hz), 7.46(1H, d, J=2.4Hz), 9.56(1H, s), 10.86-10.98(1H, m)
합성예 4a N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-(메탄술폰아미드)벤젠술폰아미드
합성예 3a의 화합물 68 mg(0.211 mmol)을 피리딘 1 ㎖에 용해하고, 메탄설포닐 클로라이드 15 ㎕(0.194 mmol)을 첨가했다. 실온에서 하룻밤 교반 후, 중탄산나트륨수를 첨가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 묽은 염산, 물로 순차 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 76 mg을 얻었다.
융점: 213.5-214℃(분해)(에탄올/n-헥산으로부터 재결정)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 3.08(3H, s), 6.83(1H, d, J=7.5Hz), 6.96(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.23(2H, d, J=8.8Hz), 7.24(1H, d, J=7.5Hz), 7.47(1H, d, J=2.7Hz), 7.68(2H, d, J=8.8Hz), 9.92(1H, br s), 10.38(1H, br s), 10.99(1H, br s)
합성예 5a 4-브로모메틸-N-(1H-인돌-7-일)벤젠술폰아미드
4-브로모메틸벤젠설포닐 클로라이드와 제조예 2a의 화합물을 등 mol의 피리딘 존재 하에 테트라하이드로퓨란 중에 실온에서 반응시키고, 합성예 1a와 같이 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 4.70(2H, s), 6.40(1H, dd, J=3.1, 1.1Hz), 6.71(1H, ddd, J=7.4, 3.2, 0.92Hz), 6.81(1H, ddd, J=8.1, 7.4, 0.92Hz), 7.29-7.32(2H, m), 7.57(2H, d, J=8.2Hz), 7.73(2H, d, J=8.4Hz), 9.96(1H, br s),10.75(1H, br s)
합성예 6a N-(1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온-7-일)-4-메틸벤젠술폰아미드
합성예 1a와 동일한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
융점: 246℃ 부근에서 서서히 분해하고 시작하여, 267-269℃에서 급속히 분해(다이옥산으로부터 재결정)
합성예 7a 3-클로로-N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)벤젠술폰아미드
합성예 1a와 동일한 방식으로 합성한 3-클로로-N-(1H-인돌-7-일)벤젠술폰아미드 2.18 g(7.11 mmol)을 실시예 2a와 동일한 방식으로 염소화하고, 표제 화합물 1.86 g을 얻었다.
융점: 180-181℃(디클로로메탄/디이소프로필 에테르로부터 재결정)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.73(1H, d, J=7.6Hz), 6.97(1H, dd, J=8.0, 7.6Hz), 7.30(1H, d, J=8.0Hz), 7.45-7.51(1H, m), 7.51-7.76(4H, m), 10.09(1H, s), 11.02-11.18(1H, m)
합성예 8a 4-아미노-N-(3,4-디클로로-1H-인돌-7-일)벤젠술폰아미드
합성예 1a와 동일한 방식으로 합성한 N-(3,4-디클로로-1H-인돌-7-일)-4-니트로벤젠술폰아미드 2.43 g(6.29 mmol)부터 실시예 3a와 동일한 방식으로 표제 화합물 2.03 g을 얻었다.
융점: 205-206.5℃(분해)(에탄올/n-헥산으로부터 재결정)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.00(2H, s), 6.50(2H, d, J=8.4Hz), 6.77(1H, d, J=8.0Hz), 6.94(1H, d, J=8.0Hz), 7.35(2H, d, J=8.4Hz), 7.51-7.58(1H, m), 9.57(1H, s), 11.20-11.38(1H, m)
합성예 9a 4-[N-(1H-인돌-7-일)설파모일]벤조산
합성예 1a와 동일한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.40(1H, dd, J=2.9, 1.9Hz), 6.67(1H, d, J=7.5Hz), 6.82(1H, dd, J=7.9, 7.5Hz), 7.31(1H, dd, J=2.9, 2.7Hz), 7.33(1H, d, J=7.9Hz), 7.81-7.88(2H, m), 7.99-8.07(2H, m), 10.07(1H, s), 10.73-10.83(1H, m), 13.30-13.58(1H, br)
합성예 10a N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-시아노벤젠술폰아미드
합성예 1a와 동일한 방식으로 합성한 4-시아노-N-(1H-인돌-7-일)벤젠술폰아미드 100 mg으로부터 실시예 2a와 동일한 방식으로 표제 화합물 76 mg을 얻었다.
융점: 210-211℃(아세트산에틸/n-헥산으로부터 재결정)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.71(1H, dd, J=7.6, 0.8Hz), 6.96(1H, dd, J=8.0, 7.6Hz), 7.30(1H, d, J=8.0Hz), 7.48(1H, dd, J=2.4, 0.8Hz), 7.82-7.90(2H, m), 7.97-8.05(2H, m), 10.25(1H, s), 11.04-11.15(1H, m)
합성예 11a 3-클로로-N-(3-클로로-4-메톡시-1H-인돌-7-일)벤젠술폰아미드
합성예 1a와 동일한 방식으로 합성한 3-클로로-N-(4-메톡시-1H-인돌-7-일)벤젠술폰아미드 100 mg으로부터 실시예 2a와 동일한 방식으로 표제 화합물 52 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 3.79(3H, s), 6.37(1H, d, J=8.4Hz), 6.45(1H, d, J=8.4Hz), 7.24-7.31(1H, m), 7.48-7.77(4H, m), 9.76(1H, s), 11.06-11.17(1H, m)
합성예 12a 3-클로로-N-(3-클로로-4-하이드록시-1H-인돌-7-일)벤젠술폰아미드
합성예 1a와 동일한 방식으로 합성한 N-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시-3-클로로-1H-인돌-7-일)-3-클로로벤젠술폰아미드 220 mg(0.47 mmol)을 40% 불화수소 수용액-아세토니트릴(1:10) 혼합액(2 ㎖)에 첨가했다. 실온에서 하룻밤 교반 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하여, 황산마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 141 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.15(1H, dd, J=8.2, 1.5Hz), 6.26(1H, d, J=8.2Hz), 7.12(1H, s), 7.47-7.64(4H, m), 9.54(1H, s), 10.85(1H, s)
합성예 13a N-(1H-인다졸-7-일)-4-메톡시벤젠술폰아미드
합성예 1a와 동일한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
융점: 155-156℃(아세트산에틸-n-헥산으로부터 재결정)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 3.77(3H, s), 6.91-6.99(2H, m), 6.98-7.07(2H, m), 7.45-7.53(1H, m), 7.64-7.74(2H, m), 8.01-8.07(1H, m), 9.97(1H, s), 12.61-12.72(1H, m)
합성예 14a 6-클로로-N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-3-피리딘술폰아미드
6-클로로-3-피리딘설포닐 클로라이드와 제조예 2a의 화합물을 실시예 1a와 동일한 방식으로 반응시켜 얻어진 6-클로로-N-(1H-인돌-7-일)-3-피리딘술폰아미드를 실시예 2a와 동일한 방식으로 염소화하여, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.73(1H, d, J=7.7Hz), 6.97(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.30(1H, d, J=7.9Hz), 7.46(1H, d, J=2.6Hz), 7.67(1H, d, J=8.4Hz), 8.03(1H, dd, J=8.4, 2.6Hz), 8.62(1H, d, J=2.6Hz), 10.18-10.34(1H, br), 11.06-11.17(1H, m)
합성예 15a N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-(메틸티오메틸)벤젠술폰아미드
합성예 5a의 화합물 1.97 g(5.37 mmol)을 테트라하이드로퓨란 10 ㎖에 용해하고, 실온에서 15% 나트륨메틸티올레이트 수용액 10 ㎖(39.4 mmol)과 촉매량의 메틸트리옥틸암모늄 클로라이드를 첨가하여 하룻밤 교반했다. 물 20 ㎖를 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 수세하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, N-(1H-인돌-7-일)-4-(메틸티오메틸)벤젠술폰아미드 1.51 g을 얻었다. 이것을 실시예 2a와 동일한 방식으로 염소화하여, 표제 화합물 839 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.87(3H, s), 3.70(2H, s), 6.77(1H, dd, J=7.6,2.1Hz), 6.94(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.24(1H, d, J=7.9Hz), 7.42(2H, d, J=8.2Hz), 7.47(1H, d, J=2.6Hz), 7.67(2H, d, J=8.4Hz), 9.96(1H, br s), 11.01(1H, br s)
합성예 16a 3-클로로-N-(3-포르밀-1H-인돌-7-일)벤젠술폰아미드
디메틸포름아미드 14.5 ㎖ 중에 질소 분위기 하에서 교반하면서 옥시염화인 1.3 ㎖(13.9 mmol)을 10℃ 이하에서 적하했다. 약 5℃에서 30분간 교반 후, 실시예 1과 동일한 방식으로 합성한 3-클로로-N-(1H-인돌-7-일)벤젠술폰아미드 2.50 g(8.15 mmol)을 3회로 나누어 첨가했다. 약 5℃에서 다시 30분간 교반 후, 냉수 200 ㎖를 첨가했다. 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, 반응 혼합물의 pH를 약 14로 하고, 이어 1N 염산으로 pH를 약 2로 조정했다. 아세트산에틸을 첨가하여 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정했다. 황산마그네슘으로 건조, 농축 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물 1.45 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.70(1H, dd, J=7.6, 0.8Hz), 7.06(1H, dd, J=8.0, 7.6Hz), 7.51-7.75(4H, m), 7.93(1H, d, J=8.0Hz), 8.22-8.28(1H, m), 9.93(1H, s), 10.17(1H, s), 11.86-11.98(1H, m)
합성예 17a 3-클로로-N-(3-시아노-1H-인돌-7-일)벤젠술폰아미드
합성예 16a의 화합물 1.20 g(3.58 mmol)의 디메틸포름아미드 용액(18 ㎖)에 교반 하에 70∼80℃에서 하이드록실아민 염산염 274 mg(3.94 mmol)과 피리딘 0.32 ㎖(3.96 mmol)을 첨가했다. 그대로 2.5시간 교반한 후, 이산화셀레늄 437 mg(3.94mmol)과 황산마그네슘 분말 약 100 mg을 첨가했다. 다시 2시간 동일 온도에서 교반한 후, 용매를 감압 제거하고, 잔사에 아세트산에틸을 첨가하여 불용물을 여과 채취했다. 여과액을 0.1N 염산, 포화 식염수로 순차 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 제거 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 678 mg을 얻었다.
융점: 204.5-205℃(아세트산에틸/n-헥산으로부터 재결정)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.71(1H, d, J=7.6Hz), 7.08(1H, dd, J=8.0, 7.6Hz), 7.47(1H, d, J=8.0Hz), 7.50-7.76(4H, m), 8.17-8.25(1H, m), 10.21(1H, s), 11.92-12.09(1H, m)
합성예 18a 6-클로로-N-(3-시아노-1H-인돌-7-일)-3-피리딘술폰아미드
합성예 1a와 동일한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.77(1H, d, J=7.9Hz), 7.12(1H, t, J=7.9Hz), 7.50(1H, d, J=7.9Hz), 7.72(1H, d, J=8.4Hz), 8.06(1H, dd, J=8.4, 2.6Hz), 8.23(1H, d, J=2.6Hz), 8.65(1H, d, J=2.6Hz), 10.34-10.48(1H, br), 11.98-12.12(1H, m)
합성예 19a N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠술폰아미드
제조예 5a의 화합물 767 mg(3.0 mmol)과 제조예 2a의 화합물 264 mg(2.0 mmol)을 실시예 1a와 같이 반응시키고, 처리하여 N-(1H-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠술폰아미드 445 mg을 얻었다. 이것을 실시예 2a와 동일한 방식으로 염소화하여, 표제 화합물 349 mg을 얻었다.
융점: 220℃ 부근에서 부분적으로 검게 착색되기 시작하고, 240℃ 부근에서 서서히 분해(에탄올/n-헥산으로부터 재결정)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.75(1H, d, J=7.6Hz), 6.96(1H, dd, J=8.0, 7.6Hz), 7.29(1H, d, J=7.6Hz), 7.50(1H, d, J=2.8Hz), 7.58(2H, s), 7.90-7.98(4H, m), 10.23(1H, s), 11.07-11.17(1H, m)
합성예 20a 3-클로로-N-(8-이미다조[1,2-a]피리디닐)벤젠술폰아미드 염산염
2,3-디아미노피리딘 1.97 g(18 mmol)을 테트라하이드로퓨란과 물의 혼합액에 용해하고, 3-클로로벤젠설포닐클로라이드 1.90 g(9.0 mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액을 첨가했다. 실온에서 하룻밤 교반 후, 농축하여, 물과 디클로로메탄을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 용기 벽을 따라 석출한 결정을 여과 채취하고, N-(2-아미노-3-피리디니)-3-클로로벤젠술폰아미드 1.41 g을 얻었다. 이 결정 530 mg(1.87 mmol)을 메탄올에 용해하고, 40% 클로로아세트알데하이드 수용액 367 mg(1.87 mmol)을 첨가했다. 4시간 가열 환류 후, 농축 건고하여, 잔사에 메탄올 소량을 첨가하고, 결정을 여과 채취하여, 표제 화합물 373 mg을 얻었다.
융점: 210℃ 부근에서 서서히 분해(에탄올로부터 재결정)
합성예 21a N-(3,4-디클로로-1H-인돌-7-일)-4-설파모일벤젠술폰아미드
제조예 5a의 화합물 429 mg(1.68 mmol)과 제조예 9a의 화합물 250 mg(1.24 mmol)을 실시예 1a와 같이 반응시키고, 처리하여, 표제 화합물 200 mg을 얻었다.
융점: 282℃ 부근에서 착색되기 시작하고, 서서히 분해(에탄올/에틸에테르로부터 재결정)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.62(1H, d, J=8.1Hz), 6.95(1H, d, J=8.1Hz), 7.53-7.62(3H, m), 7.87-7.99(4H, m), 10.17-10.33(1H, br), 11.44-11.56(1H, m)
합성예 22a N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-(메틸티오)벤젠술폰아미드
합성예 1a 및 2a와 동일한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.48(3H, s), 6.82(1H, dd, J=7.9, 1.5Hz), 6.96(1H, dd, J=8.1, 7.5Hz), 7.25(1H, dd, J=7.9, 0.92Hz), 7.33(2H, d, J=8.8Hz), 7.49(1H, d, J=2.7Hz), 7.62(2H, d, J=8.6Hz), 9.96(1H, br s), 11.02(1H, br s)
합성예 23a N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-(메틸설포닐)벤젠술폰아미드
합성예 22a의 화합물 54.2 mg(0.154 mmol)을 메탄올 2 ㎖과 물 1.2 ㎖의 혼합액에 용해하고, 실온에서 몰리브덴산암모늄 4수화물 30 mg과 30% 과산화수소수 0.6 ㎖를 첨가했다. 하룻밤 교반 후, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출, 수세, 황산마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물 29.4 mg을 얻었다.
융점: 250℃ 부근에서 착색되기 시작하고, 264-266℃에서 분해(에탄올/n-헥산으로부터 재결정)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 3.28(3H, s), 6.75(1H, d, J=7.7Hz), 6.97(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.30(1H, d, J=8.1Hz), 7.50(1H, d, J=2.7Hz), 7.97(2H, d, J=8.2Hz), 8.09(2H, d, J=8.4Hz), 10.29(1H, br s), 11.12(1H, br s)
합성예 24a N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-(메틸설피닐)벤젠술폰아미드
합성예 22a의 화합물 19.9 mg(0.056 mmol)을 디클로로메탄 2 ㎖에 용해하여, 빙냉 하에서 교반하면서 m-클로로퍼벤조산 10 mg(0.058 mmol)을 첨가했다. 1시간 후, 포화 중탄산나트륨수를 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 수세하여, 황산마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 실리카겔 박층 크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물 14.4 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.76(3H, s), 6.78(1H, dd, J=7.5, 1.1Hz), 6.96(1H, dt, Jd= 0.55Hz, Jt= 7.8Hz), 7.28(1H, dd, J=7.6, 0.82Hz), 7.48(1H, d, J=2.7Hz), 7.82(2H, d, J=8.6Hz), 7.89(2H, d, J=8.8Hz), 10.15(1H, br s), 11.06(1H, br s)
합성예 25a 3-클로로-N-(3-클로로-1H-피롤로[3, 2-c]피리딘-7-일)벤젠술폰아미드
합성예 1a 및 2a와 동일한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.41-7.65(2H, m), 7.65-7.77(2H, m), 7.74-7.86(2H, m), 8.40-8.62(1H, br m), 12.38-12.58(1H, br), 13.56-13.74(1H, br)
합성예 26a 4-아세트아미드-N-(3-클로로-4-메틸-1H-인돌-7-일)벤젠술폰아미드
합성예 1a와 동일한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
융점: 225℃ 부근에서 서서히 분해(에탄올/n-헥산으로부터 재결정)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.03(3H, s), 2.56(3H, s), 6.54-6.60(2H, m), 7.33(1H, d, J=2.6Hz), 7.60(2H, d, J=9.0Hz), 7.64(2H, d, J=9.0Hz), 9.63(1H, br s), 10.24(1H, br s), 10.92(1H, br s)
합성예 27a 4-아미노-N-(3-클로로-4-메틸-1H-인돌-7-일)벤젠술폰아미드
합성예 26a의 화합물 3.75 g(9.9 mmol)을 2N 수산화나트륨 수용액 25 ㎖에 용해하여, 100℃에서 2시간 교반했다. 실온으로 되돌린 후, 아세트산을 첨가하여 pH6으로 조정하고, 생긴 침전을 여과 채취하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물 1.1 g을 얻었다.
융점: 230℃ 부근에서 서서히 분해(에탄올/n-헥산으로부터 재결정)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.56(3H, s), 5.93(2H, br s), 6.46(2H, d, J=8.8Hz), 6.59(1H, d, J=7.8Hz), 6.64(1H, d, J=7.8Hz), 7.31(2H, d, J=8.8Hz), 7.36(1H, d, J=2.9Hz), 9.34(1H, br s), 10.88(1H, br s)
합성예 28a 4-시아노-N-(3-시아노-1H-인돌-7-일)벤젠술폰아미드
합성예 1a와 동일한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
융점: 250.5-252℃(아세트산에틸-n-헥산으로부터 재결정)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.67(1H, d, J=7.7Hz), 7.05(1H, t, J=7.9Hz), 7.44(1H, d, J=7.7Hz), 7.78-7.87(2H, m), 7.97-8.05(2H, m), 8.16-8.23(1H, m), 10.28-10.43(1H, br), 11.92-12.09(1H, m)
합성예 29a 4-카르바모일-N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)벤젠술폰아미드
합성예 10a의 화합물 1.0 g(3.01 mmol)을 에탄올 4.8 ㎖에 가한 액에 교반하면서 30% 과산화수소수 2.4 ㎖과 6N 수산화나트륨 수용액 360 ㎕을 각각 3회로 나누어 첨가했다(반응 온도 약 50℃). 50℃에서 다시 30분간 교반 후, 묽은 염산을 첨가하여 산성으로 만들고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 분취하여, 수세하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 농축하여, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 600 mg을 얻었다.
융점: 248℃ 부근에서 착색, 분해하기 시작하고, 252.5-253.5℃에서 급속히 분해(에탄올/n-헥산으로부터 재결정)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.76(1H, d, J=7.5Hz), 6.95(1H, dd, J=8.1, 7.5Hz), 7.27(1H, d, J=8.1Hz), 7.49(1H, d, J=2.6Hz), 7.59(1H, br s), 7.76-7.83(2H, m), 7.91-7.98(2H, m), 8.12(1H, br s), 10.10(1H, s), 11.01-11.12(1H,m)
합성예 30a N-(4-브로모-1H-인돌-7-일)-4-니트로벤젠술폰아미드
합성예 1a와 동일한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.35-6.41(1H, m), 6.56(1H, d, J=8.4Hz), 7.06(1H, dd, J=8.4, 0.8Hz), 7.41-7.48(1H, m), 7.92-8.02(2H, m), 8.30-8.41(2H, m), 10.34(1H, s), 11.18-11.32(1H, m)
합성예 31a N-(3-클로로-4-시아노-1H-인돌-7-일)-4-니트로벤젠술폰아미드
합성예 30a의 화합물 200 mg(0.505 mmol)을 N-메틸피롤리돈 0.8 ㎖에 용해하고, 시안화 제1구리 83 mg(0.91 mmol)을 첨가했다. 180-190℃에서 3시간 교반 후, 얼음물 40 ㎖를 첨가하여 불용물을 여과 채취하고, 수세했다. 불용물을 고온 에탄올과 고온 클로로포름으로 추출하고, 농축 후, 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피로 정제하여, N-(4-시아노-1H-인돌-7-일)-4-니트로벤젠술폰아미드 65 mg을 얻었다. 이것을 실시예 2와 동일한 방식으로 염소화하여, 표제 화합물 42 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.98(1H, d, J=8.0Hz), 7.51(1H, d, J=8.0Hz), 7.79(1H, d, J=2.8Hz), 7.99-8.08(2H, m), 8.31-8.40(2H, m), 10.75-10.95(1H, br), 11.62-11.73(1H, m)
합성예 32a 4-아미노-N-(3-클로로-4-시아노-1H-인돌-7-일)벤젠술폰아미드
합성예 31a의 화합물로부터 합성예 3a와 동일한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
융점: 232℃ 부근에서 서서히 분해되기 시작하고, 249.5-255℃에서 급속히 분해(에탄올-n-헥산으로부터 재결정)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.09(2H, s), 6.52(2H, d, J=8.8Hz), 7.10(1H, d, J=8.4Hz), 7.46(2H, d, J=8.8Hz), 7.50(1H, d, J=8.4Hz), 7.72-7.79(1H, m), 10.20(1H, s), 11.40-11.59(1H, m)
합성예 33a 6-아미노-N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-3-피리딘술폰아미드
합성예 14a의 화합물 2.48 g(7.25 mmol)과 요오드화리튬 679 mg(5.07 mmol)을 에탄올 25 ㎖에 첨가했다. 액체 암모니아 10 ㎖를 첨가하여 밀봉된 관 내에서 120℃에서 26시간 가열 후, 농축했다. 잔사를 아세트산에틸에 용해하여, 포화 중탄산나트륨수, 물로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 982 mg을 얻었다.
융점: 206-207℃(아세트산에틸-n-헥산으로부터 재결정)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.37(1H, d, J=8.8Hz), 6.83-6.94(1H, m), 6.88(2H, br s), 6.99(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.25(1H, dd, J=7.9, 0.7Hz), 7.48(1H, d, J=2.7Hz), 7.56(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 8.14(1H, d, J=2.4Hz), 9.70(1H, s), 10.92-11.03(1H, m)
합성예 34a N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-(메틸설피닐메틸)벤젠술폰아미드
합성예 15a의 화합물을 실시예 24a와 같이 산화하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.41(3H, s), 3.98(1H, d, J=12.6Hz), 4.18(1H, d, J=12.8Hz), 6.77(1H, d, J=7.5Hz), 6.94(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.25(1H, d, J=7.9Hz), 7.43(2H, d, J=8.1Hz), 7.47(1H, d, J=2.8Hz), 7.73(2H, d, J=8.1Hz), 10.01(1H, br s), 11.03(1H, br s)
합성예 35a N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-(2-설파모일에틸)벤젠술폰아미드
제조예 11a의 화합물 865 mg(3.05 mmol)과 제조예 2a의 화합물 376 mg(2.84 mmol)을 실시예 1a와 같이 반응시키고, 처리하여 얻어진 N-(1H-인돌-7-일)-4-(2-설파모일에틸)벤젠술폰아미드 957 mg 실시예 2a와 같이 염소화하여 표제 화합물 980 mg을 얻었다.
융점: 217-219℃(분해)(에탄올-n-헥산으로부터 재결정)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 3.01-3.06(2H, m), 3.23-3.28(2H, m), 6.81(1H, dd, J=7.5, 0.37Hz), 6.88(2H, br s), 6.95(1H, dd, J=8.1, 7.5Hz), 7.24(1H, dd, J=7.8, 0.37Hz), 7.42(2H, d, J=8.4Hz), 7.49(1H, d, J=2.6Hz), 7.68(2H, d, J=8.2Hz), 9.99(1H, br s), 11.02(1H, br s)
합성예 36a N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-[2-(메틸설포닐)에틸]벤젠술폰아미드
합성예 1a 및 2a와 동일한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
융점: 180℃ 부근에서 착색되기 시작하고, 201-203℃에서 분해(에탄올-n-헥산으로부터 재결정)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.92(3H, s), 3.01-3.07(2H, m), 3.40-3.46(2H, m), 6.81(1H, d, J=7.9Hz), 6.94(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.24(1H, d, J=7.7Hz), 7.45(2H, d, J=8.2Hz), 7.49(1H, d, J=2.7Hz), 7.68(2H, d, J=8.2Hz), 9.99(1H, br s), 11.03(1H, br s)
합성예 37a 6-아미노-N-(3-시아노-1H-인돌-7-일)-3-피리딘술폰아미드
합성예 18a의 화합물을 실시예 33a와 동일한 방식으로 아미노화하여, 표제 화합물을 얻었다.
융점: 300℃ 이상(에탄올-n-헥산으로부터 재결정)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.39(1H, d, J=9.0Hz), 6.88(1H, d, J=7.7Hz), 6.89(2H, s), 7.11(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.41(1H, dd, J=7.9, 0.7Hz), 7.55(1H, dd, J=9.0, 2.6Hz), 8.12(1H, d, J=2.6Hz), 8.19(1H, s), 9.72-9.90(1H, br), 11.78-11.92(1H, m)
합성예 38a 4-아세트아미도-3-클로로-N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)벤젠술폰아미드
합성예 1a 및 2a와 동일한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.14(3H, s), 6.77(1H, d, J=7.7Hz), 6.98(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.29(1H, d, J=7.9Hz), 7.50(1H, d, J=2.7Hz), 7.64(1H, dd, J=8.6, 2.2Hz), 7.75(1H, d, J=2.2Hz), 8.04(1H, d, J=8.6Hz), 9.69(1H, br s), 10.04(1H, br s), 11.11(1H, br s)
합성예 39a N-(3-시아노-1H-인돌-7-일)-8-퀴놀린술폰아미드
합성예 1a와 동일한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.68(1H, d, J=7.3Hz), 6.89(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.25(1H, d, J=8.1Hz), 7.69-7.74(2H, m), 8.21(1H, d, J=2.9Hz), 8.30(1H, dd, J=8.2, 1.3Hz), 8.35(1H, dd, J=7.4, 1.4Hz), 8.54(1H, dd, J=8.3, 1.7Hz), 9.15(1H, dd, J=4.3, 1.7Hz), 10.04(1H, br s), 12.14(1H, br s)
합성예 40a 5-클로로-N-(3-시아노-1H-인돌-7-일)-2-티오펜술폰아미드
합성예 1a와 동일한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.88(1H, ddd, J=7.7, 2.2, 0.73Hz), 7.16(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.20(1H, d, J=4.0Hz), 7.36(1H, d, J=4.2Hz), 7.51(1H, d, J=8.1Hz), 8.23(1H, d, J=3.1Hz), 10.42(1H, br s), 12.01(1H, br s)
합성예 41a N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-(메톡시카르보닐아미노)벤젠술폰아미드
합성예 3a의 화합물 38 mg(0.18 mmol)의 피리딘 용액(1 ㎖)에 클로로포름산메틸 170 mg(1.8 mmol)을 첨가하여 하룻밤 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 20 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 3.65(3H, s), 6.80(1H, d, J=7.7Hz), 6.93(1H, t, J=7.9Hz), 7.21(1H, dd, J=7.7, 0.37Hz), 7.45(1H, d, J=2.7Hz), 7.51(2H, d, J=9.0Hz), 7.63(2H, d, J=8.8Hz), 9.85(1H, br s), 10.07(1H, s), 10.97(1H, br s)
합성예 42a 4-아세틸-N-(3-시아노-1H-인돌-7-일)벤젠술폰아미드
합성예 1a와 동일한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.60(3H, s), 6.74(1H, d, J=7.7Hz), 7.05(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.42(1H, d, J=7.9Hz), 7.81-7.88(2H, m), 8.03-8.10(2H, m), 8.21(1H, s), 10.18-10.50(1H, br), 11.92-12.07(1H, m)
합성예 43a N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-(N-메톡시설파모일)벤젠술폰아미드
합성예 1a 및 2a와 동일한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 3.65(3H, s), 6.73(1H, d, J=7.6Hz), 6.96(1H, dd, J=8.0, 7.6Hz), 7.30(1H, d, J=8.0Hz), 7.50(1H, d, J=2.4Hz), 7.98(4H, s),10.29(1H, br s), 10.76(1H, br s), 11.12(1H, br s)
합성예 44a N-(3-시아노-1H-인돌-7-일)-β-스티렌술폰아미드
합성예 1a와 동일한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.14-7.20(2H, m), 7.32(2H, s), 7.35-7.47(4H, m), 7.60-7.68(2H, m), 8.23(1H, s), 9.70-10.03(1H, br), 11.85-12.12(1H, br)
합성예 45a 3-클로로-N-(3-시아노-1H-인돌-7-일)-2-메틸벤젠술폰아미드
합성예 1a와 동일한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.61(3H, s), 6.69(1H, d, J=7.7Hz), 7.04(1H, t, J=7.9Hz), 7.36(1H, dd, J=8.1, 7.9Hz), 7.42(1H, d, J=7.9Hz), 7.73(1H, dd, J=8.1, 1.1Hz), 7.77(1H, dd, J=8.0, 0.82Hz), 8.25(1H, d, J=3.1Hz), 10.37(1H, s), 11.99(1H, br s)
합성예 46a N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-6-이소프로필아미노-3-피리딘술폰아미드
합성예 14a의 화합물 400 mg(1.17 mmol)과 이소프로필아민 0.80 ㎖(9.39 mmol)을 다이옥산 5 ㎖에 가하고, 밀봉된 관 내에서 100℃에서 7.5시간 가열했다. 농축 후, 아세트산에틸에 용해하여, 묽은 시트르산, 포화 중탄산나트륨수, 물로 순차 세정했다. 황산마그네슘으로 건조 후, 농축하여, 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 235 mg을 얻었다.
융점: 210℃ 부근에서 착색되기 시작하고, 213-215℃에서 분해(아세트산에틸/n-헥산으로부터 재결정)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.09(6H, d, J=6.6Hz), 3.90-4.08(1H, m), 6.39(1H, d, J=9.0Hz), 6.90-7.05(2H, m), 7.24(1H, d, J=7.9Hz), 7.33(1H, d, J=7.7Hz), 7.48(1H, d, J=2.4Hz), 7.54(1H, dd, J=9.0, 2.6Hz), 8.22(1H, d, J=2.6Hz), 9.65-9.84(1H, br), 10.88-11.04(1H, m)
합성예 47a N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-6-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]-3-피리딘술폰아미드
합성예 14a의 화합물과 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터 합성예 46a와 동일한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.14(6H, s), 2.35(2H, t, J=6.6Hz), 3.24-3.44(2H, m), 6.48(1H, d, J=9.0Hz), 6.92(1H, d, J=7.7Hz), 6.99(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.22(1H, d, J=7.9Hz), 7.27-7.39(1H, m), 7.47(1H, d, J=2.4Hz), 7.54(1H, dd, J=9.0, 2.6Hz), 8.21(1H, d, J=2.6Hz), 10.91-11.03(1H, m)
합성예 48a N-(3-시아노-1H-인돌-7-일)-2-퓨란술폰아미드
합성예 1a와 동일한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.62(1H, ddd, J=3.7, 1.8, 0.37Hz), 6.78(1H, d, J=7.5Hz), 7.04(1H, d, J=3.5Hz), 7.12(1H, t, J=7.9Hz), 7.49(1H, d, J=8.1Hz),7.99-8.00(1H, m), 8.23(1H, d, J=3.1Hz), 10.49(1H, br s), 12.04(1H, br s)
합성예 49a N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-[(디메틸아미노설포닐)아미노]벤젠술폰아미드
합성예 3a의 화합물과 디메틸설파모일 클로라이드로부터 합성예 1a와 동일한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.66(6H, s), 6.81(1H, dd, J=7.7, 0.92Hz), 6.95(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.20(2H, d, J=8.8Hz), 7.23(1H, d, J=8.1Hz), 7.47(1H, d, J=2.7Hz), 7.64(2H, d, J=8.8Hz), 10.98(1H, br s)
합성예 50a N-(3-메틸-1H-인돌-7-일)-4-(메틸설포닐)벤젠술폰아미드
3-포르밀-7-니트로-1H-인돌 300 mg(1.58 mmol)의 2-프로판올 현탁액(25 ㎖)에 수소화붕소나트륨 580 mg(15.3 mmol)과 10% 팔라듐-탄소150 mg을 첨가하여, 6시간 환류했다. 반응계에 물을 첨가한 후, 촉매를 여과 채취했다. 여과액을 아세트산에틸로 추출하여, 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 제거하여, 잔사를 피리딘 5 ㎖에 용해했다. 이것을 4-(메틸설포닐)벤젠설포닐 클로라이드 170 mg(0.67 mmol)과 실시예 1a와 같이 반응시키고, 처리하여, 표제 화합물 149 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.18(3H, s), 3.24(3H, s), 6.69(1H, d, J=7.7Hz), 6.81(1H, t, J=7.7Hz), 7.06(1H, br s), 7.25(1H, d, J=7.8Hz),7.95(2H, d, J=8.8Hz), 8.04(2H, d, J=8.2Hz), 10.14(1H, br s), 10.40(1H, br s)
합성예 51a 3-시아노-N-(3-시아노-1H-인돌-7-일)벤젠술폰아미드
합성예 1a와 동일한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.71(1H, d, J=7.2Hz), 7.09(1H, dd, J=8.0, 7.6Hz), 7.49(1H, d, J=8.0Hz), 7.74(1H, dd, J=8.0, 7.6Hz), 7.94(1H, d, J=8.0Hz), 8.11-8.14(2H, m), 8.23(1H, d, J=2.8Hz), 10.30(1H, br s), 12.05(1H, br s)
합성예 52a N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-(N-메틸메탄술폰아미드)벤젠술폰아미드
합성예 1a 및 2a와 동일한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
융점: 199-201℃(분해)(에탄올-n-헥산으로부터 재결정)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.98(3H, s), 3.24(3H, s), 6.83(1H, dd, J=7.7, 0.37Hz), 6.96(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.26(1H, dd, J=7.9, 0.55Hz), 7.48(1H, d, J=2.7Hz), 7.50-7.54(2H, m), 7.72-7.76(2H, m), 10.04(1H, br s), 11.02(1H, br s)
합성예 53a N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-[(메탄술폰아미드)메틸]벤젠술폰아미드
합성예 1a 및 2a와 동일한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
융점: 180℃ 부근에서 착색되기 시작하고, 189-191℃에서 분해(에탄올-n-헥산으로부터 재결정)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.81(3H, s), 4.19(2H, d, J=6.0Hz), 6.79(1H, d, J=7.7Hz), 6.94(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.24(1H, d, J=7.9Hz), 7.47(2H, d, J=8.8Hz), 7.47-7.49(1H, m), 7.64(1H, t, J=6.4Hz), 7.72(2H, d, J=8.4Hz), 10.00(1H, s), 11.03(1H, br s)
합성예 54a N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-(1-피롤리디닐설포닐)벤젠술폰아미드
4-(1-피롤리디닐설포닐)벤젠설포닐 클로라이드와 제조예 10a의 화합물로부터 합성예 1a와 동일한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.55-1.59(4H, m), 3.07-3.11(4H, m), 6.71(1H, d, J=7.6Hz), 6.95(1H, ddd, J=8.2, 7.4, 1.2Hz), 7.30(1H, d, J=8.0Hz), 7.46(1H, d, J=2.4Hz), 7.89(2H, d, J=8.8Hz), 7.92(2H, d, J=8.4Hz), 10.18(1H, br s), 11.03(1H, br s)
합성예 55a N-(3-시아노-1H-인돌-7-일)-1-메틸-4-이미다졸술폰아미드
합성예 1a와 동일한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 3.61(3H, s), 7.00(1H, dd, J=7.7, 0.92Hz), 7.07(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.35(1H, d, J=7.9Hz), 7.75-7.76(2H, m), 8.19(1H,d, J=3.1Hz), 10.03(1H, br s), 11.92(1H, br s)
합성예 56a N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-6-[(2-하이드록시에틸)아미노]-3-피리딘술폰아미드
합성예 14a의 화합물과 2-아미노에탄올로부터 합성예 46a와 동일한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 3.24-3.40(2H, m), 3.42-3.52(2H, m), 4.66-4.77(1H, m), 6.48(1H, d, J=9.3Hz), 6.92(1H, d, J=7.7Hz), 7.00(1H, t, J=7.7Hz), 7.24(1H, d, J=7.7Hz), 7.40-7.62(2H, m), 7.48(1H, d, J=2.2Hz), 8.22(1H, d, J=2.6Hz), 9.63-9.90(1H, br), 10.90-11.07(1H, m)
합성예 57a N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-6-메르캅토-3-피리딘술폰아미드
합성예 14a의 화합물 340 mg(0.99 mmol)과 티오우레아 151 mg(1.98 mmol)을 에탄올 5 ㎖에 첨가하여, 2시간 가열 환류했다. 농축 후, 잔사에 물 1.6 ㎖과 탄산나트륨 57 mg을 첨가하여, 실온에서 10분간 교반했다. 수산화나트륨 85 mg을 첨가하여, 또 10분간 교반 후, 불용물을 여과 제거했다. 염산으로 산성화하여 생긴 침전을 여과 채취하여, 수세 후, 테트라하이드로퓨란에 용해하여, 황산마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 121 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.84(1H, d, J=7.6Hz), 7.03(1H, t, J=7.6Hz),7.28(1H, d, J=9.2Hz), 7.31(1H, d, J=7.6Hz), 7.44(1H, dd, J=9.2, 2.4Hz), 7.48(1H, d, J=2.6Hz), 7.68(1H, d, J=2.4Hz), 9.58-9.80(1H, br), 11.08-11.19(1H, m)
합성예 58a 7-(4-클로로벤젠술폰아미드)-1H-인돌-2-카르본산
합성예 1a와 동일한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.65(1H, d, J=7.6Hz), 6.87(1H, dd, J=8.0, 7.6Hz), 7.00(1H, s), 7.26(1H, d, J=8.0Hz), 7.56-7.65(2H, m), 7.68-7.77(2H, m), 9.62-10.00(1H, br), 11.40-11.74(1H, br)
합성예 59a N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-6-사이클로프로필아미노-3-피리딘술폰아미드
합성예 46a와 동일한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
융점: 228℃ 부근에서 착색되기 시작하고, 233.5-235℃에서 분해(아세트산에틸-n-헥산으로부터 재결정)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.36-0.46(2H, m), 0.63-0.75(2H, m), 2.44-2.64(1H, m), 6.45-6.64(1H, m), 6.93(1H, d, J=7.7Hz), 7.00(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.24(1H, d, J=7.9Hz), 7.49(1H, d, J=2.7Hz), 7.57-7.73(2H, m), 8.25(1H, d, J=2.6Hz), 9.68-9.90(1H, br), 10.92-11.04(1H, m)
합성예 60a N-(3-시아노-1H-인돌-7-일)-5-메틸-3-피리딘술폰아미드
합성예 1a와 동일한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
융점: 288℃ 부근에서 서서히 분해(에탄올-n-헥산으로부터 재결정)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.33(3H, s), 6.75(1H, d, J=7.7Hz), 7.09(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.48(1H, d, J=7.9Hz), 7.87-7.91(1H, m), 8.22(1H, d, J=3.1Hz), 8.58-8.67(2H, m), 10.28(1H, br s), 11.95-12.08(1H, m)
합성예 61a N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-(N-메틸설파모일)벤젠술폰아미드
합성예 1a 및 2a와 동일한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.39(3H, d, J=5.2Hz), 6.71(1H, dd, J=7.8, 2.0Hz), 6.96(1H, dd, J=8.0, 7.6Hz), 7.30(1H, d, J=8.0Hz), 7.48(1H, d, J=2.8Hz), 7.68(1H, q, J=4.9Hz), 7.87-7.93(4H, m), 10.20(1H, br s), 11.08(1H, br s)
합성예 62a N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-[2-(메탄술폰아미드)에틸]벤젠술폰아미드
합성예 1a 및 2a와 동일한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.73-2.81(5H, m), 3.13-3.19(2H, m), 6.82(1H, d, J=7.7Hz), 6.95(1H, dd, J=8.1, 7.7Hz), 7.09(1H, t, J=5.9Hz), 7.24(1H, d, J=8.1Hz), 7.39(2H, d, J=8.2Hz), 7.48(1H, d, J=2.7Hz), 7.68(2H, d, J=8.4Hz),9.97(1H, br s), 11.02(1H, br s)
합성예 63a N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-(설파모일메틸)벤젠술폰아미드
제조예 6a의 화합물 389 mg(1.44 mmol)과 제조예 2a의 화합물 159 mg(1.2 mmol)을 실시예 1a와 같이 반응시키고, 처리하여, N-(1H-인돌-7-일)-4-(설파모일메틸)벤젠술폰아미드 233 mg을 얻었다. 이것을 실시예 2a와 동일한 방식으로 염소화하여, 표제 화합물 160 mg을 얻었다.
융점: 237-238.5℃(분해)(에탄올/n-헥산으로부터 재결정)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 4.33(2H, s), 6.84(1H, dd, J=7.7, 0.73Hz), 6.93(2H, s), 6.92-6.97(1H, m), 7.24(1H, dd, J=7.9, 0.37Hz), 7.48(1H, d, J=2.7Hz), 7.48-7.52(2H, m), 7.75-7.79(2H, m), 10.08(1H, br s), 11.04(1H, br s)
합성예 64a N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-티오카르바모일벤젠술폰아미드
합성예 10a의 화합물 400 mg(1.21 mmol)을 디메틸포름아미드 10 ㎖에 용해하고, 트리에틸아민 0.5 ㎖를 첨가했다. 반응조 온도 60-70℃에서 황화수소를 45분간 통과시켰다. 농축 후, 잔사를 아세트산에틸에 용해하여, 묽은 염산, 포화 중탄산나트륨수, 물로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 제거 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 355 mg을 얻었다.
융점: 223-225℃(분해)(에탄올/n-헥산으로부터 재결정)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.81(1H, d, J=7.7Hz), 6.96(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.27(1H, d, J=7.9Hz), 7.50(1H, d, J=2.7Hz), 7.73-7.80(2H, m), 7.86-7.93(2H, m), 9.58-9.73(1H, br m), 10.02-10.18(1H, br m), 10.15(1H, s), 11.03-11.12(1H, m)
합성예 65a 5-브로모-N-(3-시아노-1H-인돌-7-일)-2-피리딘술폰아미드
합성예 1a와 동일한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
융점: 245.5-246.5℃(분해)(아세트산에틸/n-헥산으로부터 재결정)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.82(1H, d, J=7.7Hz), 7.07(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.44(1H, d, J=7.9Hz), 7.80(1H, d, J=8.2Hz), 8.23(1H, d, J=2.2Hz), 8.29(1H, dd, J=8.2, 2.2Hz), 8.92(1H, d, J=2.2Hz), 10.42-10.67(1H, br), 11.93-12.08(1H, m)
합성예 66a N-(3-시아노-1H-인돌-7-일)-2-나프탈렌술폰아미드
합성예 1a와 동일한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.74(1H, dd, J=7.6, 2.8Hz), 7.00(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.39(1H, dd, J=8.0, 0.46Hz), 7.61-7.72(2H, m), 7.80(1H, dd, J=8.6, 1.8Hz), 8.01(1H, d, J=8.1Hz), 8.08(1H, s), 8.10(1H, s), 8.21(1H, d, J=2.9Hz), 8.34(1H, d, J=1.6Hz), 10.23(1H, br s), 12.01(1H, br s)
합성예 67a N-(3-아세틸-1H-인돌-7-일)-3-클로로벤젠술폰아미드
합성예 1a와 동일한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.44(3H, s), 6.65(1H, d, J=7.5Hz), 7.01(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.53-7.63(2H, m), 7.69-7.73(2H, m), 8.01(1H, dd, J=8.1, 0.73Hz), 8.26(1H, d, J=2.9Hz), 10.10(1H, s), 11.75(1H, br s)
합성예 68a 4-아미노-N-(5-브로모-3-시아노-1H-인돌-7-일)벤젠술폰아미드
4-니트로벤젠설포닐 클로라이드와 제조예 14a의 화합물로부터 실시예 1a와 동일한 방식으로 얻어진 N-(5-브로모-3-시아노-1H-인돌-7-일)-4-니트로벤젠술폰아미드를 산화백금 존재 하에 상온 상압에서 수소 첨가하여, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.07(2H, br s), 6.52(2H, d, J=8.4Hz), 6.97-6.99(1H, m), 7.36(2H, dd, J=8.7, 1.6Hz), 7.51(1H, br s), 8.25(1H, s), 9.93(1H, d, J=5.5Hz), 11.97(1H, br s)
합성예 69a N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-(N-에틸설파모일)벤젠술폰아미드
합성예 1a 및 2a와 동일한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
융점: 213-215℃(에탄올/n-헥산으로부터 재결정)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.90(3H, t, J=7.2Hz), 2.76(2H, dq, Jd= 5.8Hz, Jq= 7.2Hz), 6.70(1H, d, J=7.4Hz), 6.95(1H, dd, J=8.0, 7.6Hz), 7.29(1H, d, J=8.0Hz), 7.47(1H, d, J=2.8Hz), 7.78(1H, t, J=5.6Hz), 7.90(4H, s), 10.18(1H,br s), 11.06(1H, br s)
합성예 70a N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-(에탄술폰아미드)벤젠술폰아미드
합성예 4a와 동일한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
융점: 214-215℃(분해)(에탄올/n-헥산으로부터 재결정)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.14(3H, t, J=7.3Hz), 3.16(2H, q, J=7.3Hz), 6.82(1H, d, J=7.5Hz), 6.96(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.23(2H, d, J=8.8Hz), 7.24(1H, d, J=7.5Hz), 7.47(1H, d, J=2.6Hz), 7.66(2H, d, J=8.8Hz), 9.90(1H, br s), 10.37(1H, br s), 10.96(1H, br s)
합성예 71a N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-6-[(2-시아노에틸)아미노]-3-피리딘술폰아미드
합성예 46a와 동일한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.72(2H, t, J=6.4Hz), 3.46-3.55(2H, m), 6.53(1H, d, J=9.0Hz), 6.90(1H, d, J=7.7Hz), 6.99(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.25(1H, d, J=7.9Hz), 7.48(1H, d, J=2.6Hz), 7.61(1H, dd, J=9.0, 2.4Hz), 7.78-7.87(1H, m), 8.25(1H, d, J=2.4Hz), 9.70-9.95(1H, br), 10.92-11.04(1H, m)
합성예 72a N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-(N-메틸카르바모일)벤젠술폰아미드
합성예 9a의 화합물 533 mg(1.68 mmol)을 디메틸포름아미드 5 ㎖과 디메틸설폭사이드 2.5 ㎖의 혼합액에 용해하고, 메틸아민염산염 171 mg(2.53 mmol), 트리에틸아민 705 ㎕(5.06 mmol)을 첨가했다. 디페닐포스포릴아지드 436 ㎕(2.02 mmol)을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반 후 농축했다. 아세트산에틸로 추출하여, 묽은 염산, 포화 중탄산나트륨수, 물로 순차 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, N-(1H-인돌-7-일)-4-(N-메틸카르바모일)벤젠술폰아미드 465 mg을 얻었다. 이것을 합성예 2a와 같이 염소화하여, 표제 화합물 413 mg을 얻었다.
융점: 252-253℃(분해)(에탄올/n-헥산으로부터 재결정)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.76(3H, d, J=4.6Hz), 6.74(1H, d, J=7.7Hz), 6.94(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.27(1H, d, J=7.9Hz), 7.49(1H, d, J=2.7Hz), 7.76-7.83(2H, m), 7.87-7.94(2H, m), 8.61(1H, q, J=4.6Hz), 10.10(1H, s), 11.03-11.13(1H, m)
합성예 73a N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-(메틸설포닐메틸)벤젠술폰아미드
합성예 34a의 화합물 510 mg을 30% 과산화수소수로부터 실시예 23a와 같이 산화하여 표제 화합물 307 mg을 얻었다.
융점: 225℃ 부근에서 착색되기 시작하고, 235℃ 부근에서 서서히 분해(에탄올/n-헥산으로부터 재결정)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.88(3H, s), 4.57(2H, s), 6.77(1H, d, J=7.6Hz), 6.94(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.25(1H, d, J=8.0Hz), 7.47(1H, d, J=2.7Hz), 7.51-7.56(2H, m), 7.73-7.78(2H, m), 10.05(1H, br s), 11.04(1H, br s)
합성예 74a N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-(N, N-디메틸설파모일)벤젠술폰아미드
합성예 1a 및 2a와 동일한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.57(6H, s), 6.71(1H, dd, J=7.4, 0.6Hz), 6.97(1H, dd, J=8.0, 7.6Hz), 7.31(1H, d, J=8.0Hz), 7.47(1H, d, J=2.8Hz), 7.86(2H, d, J=8.4Hz), 7.91(2H, d, J=8.4Hz), 10.19(1H, br s), 11.04(1H, br s)
합성예 75a N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-(1-피롤리디닐카르보닐)벤젠술폰아미드
합성예 1a와 동일한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.79(2H, dt, Jd= 12.8Hz, Jt= 6.4Hz), 1.85(2H, dt, Jd= 13.6Hz, Jt= 6.8Hz), 3.22(2H, t, J=6.4Hz), 3.44(2H, t, J=6.8Hz), 6.78(1H, d, J=7.2Hz), 6.96(1H, dd, J=8.0, 7.2Hz), 7.28(1H, d, J=8.0Hz), 7.47(1H, d, J=2.4Hz), 7.60(2H, d, J=8.0Hz), 7.74(2H, d, J=8.4Hz), 10.06(1H, br s), 11.01(1H, br s)
합성예 76a 3-클로로-N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-N-메틸벤젠술폰아미드
합성예 7a의 화합물 120 mg(0.352 mmol)을 디메틸포름아미드 10 ㎖에 용해하고, 수소화나트륨(60%) 19.2 mg(0.479 mmol)을 첨가했다. 실온에서 30분간 교반 후 요오드화메틸 30 ㎕(0.482 mmol)을 첨가했다. 2시간 후 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 수세하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 87 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 3.26(3H, s), 6.51(1H, dd, J=7.6, 0.64Hz), 7.00(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.47(1H, d, J=8.1Hz), 7.53(1H, d, J=2.7Hz), 7.54-7.59(2H, m), 7.65(1H, t, J=7.9Hz), 7.84(1H, ddd, J=8.1, 2.1, 1.1Hz), 11.62(1H, brs)
합성예 77a N-(3,4-디클로로-1H-인돌-7-일)-4-(설파모일메틸)벤젠술폰아미드
합성예 1a와 동일한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
융점: 297℃ 부근에서 서서히 분해(에탄올/n-헥산으로부터 재결정)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 4.34(2H, s), 6.72(1H, d, J=8.1Hz), 6.93(2H, s), 6.94(1H, d, J=8.1Hz), 7.51(2H, d, J=8.1Hz), 7.57(1H, dd, J=2.7, 0.55Hz), 7.75(2H, d, J=8.2Hz), 10.10(1H, br s), 11.44(1H, br s)
합성예 78a N-(3-시아노-1H-인돌-7-일)-4-[2-(메틸설포닐)에틸]벤젠술폰아미드
합성예 1a와 동일한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.94(3H, s), 3.03-3.08(2H, m), 3.42-3.47(2H, m), 6.77(1H, dd, J=7.7, 0.37Hz), 7.05(1H, t, J=7.9Hz), 7.41(1H, d, J=8.1Hz), 7.46(2H, d, J=8.2Hz), 7.66(2H, d, J=8.2Hz), 8.20(1H, s), 10.09(1H, br s), 11.92(1H, br s)
합성예 79a N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-(N-메틸아세트아미도)벤젠술폰아미드
합성예 1a 및 2a와 동일한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.84(3H, br s), 3.16(3H, s), 6.81(1H, d, J=7.7Hz), 6.96(1H, dd, J=8.0, 7.6Hz), 7.27(1H, d, J=7.9Hz), 7.45-7.49(2H, m), 7.47(1H, d, J=2.7Hz), 7.70-7.75(2H, m), 10.02(1H, br s), 11.01(1H, br s)
합성예 80a N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-6-하이드록시-3-피리딘술폰아미드
빙냉 하에 빙초산 2 ㎖에 실시예 33a의 화합물 100 mg(0.31 mmol)을 녹인 액에, 아질산나트륨 32 mg(0.46 mmol)의 수용액 1 ㎖를 적하하여 첨가했다. 1시간 교반 후, 중탄산나트륨수를 첨가하여 pH 약 8로 조정하여, 다시 10분간 교반했다. 아세트산에틸로 추출하여, 수세하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 54 mg을 얻었다.
융점: 244-245℃(분해)(아세트산에틸/n-헥산으로부터 재결정)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.39(1H, d, J=9.5Hz), 6.88(1H, d, J=7.7Hz), 7.04(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.32(1H, d, J=7.9Hz), 7.50(1H, d, J=2.7Hz), 7.58(1H, dd, J=9.5, 3.1Hz), 7.64(1H, d, J=3.1Hz), 9.76-9.94(1H, br), 11.01-11.13(1H, m), 11.98-12.15(1H, br)
합성예 81a N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-[2-(N-메틸메탄술폰아미도)에틸]벤젠술폰아미드
합성예 1a 및 2a와 동일한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.69(3H, s), 2.76(3H, s), 2.86(2H, t, J=7.5Hz), 3.26(2H, t, J=7.5Hz), 6.78(1H, dd, J=7.4, 0.55Hz), 6.94(1H, t, J=7.7Hz), 7.24(1H, dd, J=7.7, 0.37Hz), 7.39(2H, d, J=8.2Hz), 7.48(1H, d, J=2.6Hz), 7.66(2H, d, J=8.2Hz), 9.94(1H, br s), 11.02(1H, br s)
합성예 82a N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-(트리플루오로메탄술폰산화백금)벤젠술폰아미드
합성예 3a의 화합물 62 mg(0.19 mmol)의 피리딘 용액(5 ㎖)에 0℃에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물 128 ㎕(0.76 mmol)을 첨가하여, 그대로 밤새 교반했다. 감압 하에 반응액을 농축하여, pH7의 인산 완충액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출 후, 포화 식염수로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조했다. 감압 하에 용매를제거하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 20 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.79(1H, d, J=7.7Hz), 6.94(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.16(2H, d, J=8.6Hz), 7.23(1H, d, J=7.9Hz), 7.46(1H, d, J=2.7Hz), 7.58(2H, d, J=8.1Hz), 9.84(1H, br s), 10.98(1H, br s)
합성예 83a N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-[(N-메틸메탄술폰산화백금)메틸]벤젠술폰아미드
합성예 1a 및 2a와 동일한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
융점: 200.5-202℃(에탄올로부터 재결정)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.63(3H, s), 2.94(3H, s), 4.27(2H, s), 6.80(1H, d, J=7.3Hz), 6.95(1H, dd, J=8.1, 7.5Hz), 7.25(1H, d, J=7.9Hz), 7.45(2H, d, J=8.2Hz), 7.47(1H, d, J=2.7Hz), 7.74(2H, d, J=8.2Hz), 10.00(1H, s), 11.00(1H, br s)
합성예 84a 3-클로로-N-(3-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)벤젠술폰아미드
2-브로모-3-니트로피리딘으로부터 제조예 1a와 동일한 방식으로 합성한 7-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 600 mg(3.05 mmol), 구리가루 194 mg 및 염화 제1구리 603 mg을 농축 암모니아수 84 ㎖에 첨가하여, 밀봉된 관 내에서 120℃에서 15시간 가열 후, 처리하여 7-아미노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 170 mg을 얻었다. 이것을 실시예 1a 및 2a와 같이 반응시켜 처리하여, 표제 화합물 57 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.93(1H, d, J=6.6Hz), 7.45(1H, dd, J=6.6, 5.8Hz), 7.53(1H, dd, J=8.0, 7.6Hz), 7.61(1H, d, J=7.6Hz), 7.73(1H, d, J=2.8Hz), 7.85(1H, d, J=8.0Hz), 7.96(1H, d, J=1.2Hz), 11.90-12.10(1H, m), 12.72(1H, br s)
합성예 85a N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]벤젠술폰아미드
4-(3-브로모프로필)-N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)벤젠술폰아미드 213 mg(0.5 mmol)에 이미다졸 170 mg(2.5 mmol)과 디메틸포름아미드 6 ㎖를 첨가했다. 질소 분위기 하에 80℃에서 3시간 가열 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 클로로포름으로 추출했다. 황산마그네슘으로 건조, 농축 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 160 mg을 얻었다.
융점: 86-90℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.95-2.04(2H, m), 2.55(2H, t, J=7.9Hz), 3.92(2H, t, J=7.1Hz), 6.81(1H, dd, J=7.7, 0.9Hz), 6.88(1H, t, J=1.1Hz), 6.94(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.16(1H, t, J=1.2Hz), 7.23(1H, d, J=7.7Hz), 7.32(2H, d, J=8.4Hz), 7.47(1H, d, J=2.7Hz), 7.60(1H, br s), 7.65(2H, d,J=8.4Hz), 9.91-10.01(1H, m), 10.98-11.02(1H, m)
합성예 86a N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-[N-[2-(2-피리디닐)에틸]카르바모일]벤젠술폰아미드
4-(클로로설포닐)벤조산 2.82 g(12.8 mmol)과 7-아미노-3-클로로-1H-인돌 1.42 g(8.54 mmol)을 피리딘 주에서 실온 교반 하에 하룻밤 반응시키고 4-[N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)설파모일]벤조산 2.33 g을 얻었다. 이것을 303 mg(0.86 mmol)에 디메틸포름아미드 260 ㎕, 디페닐포스포릴아지드 204 ㎕(0.95 mmol), 트리에틸아민132 ㎕(0.95 mmol), 2-(2-아미노에틸)피리딘 113 ㎕(0.94 mmol)을 순차 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 농축 후 아세트산에틸과 포화 중탄산나트륨수를 첨가하여, 유기층을 분취하고, 포화 식염수로 세정했다. 용매를 감압 제거 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 175 mg을 얻었다.
융점: 220.5-222℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.95-2.99(2H, m), 3.56-3.62(2H, m), 6.75(1H, d, J=7.5Hz), 6.94(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.19-7.28(3H, m), 7.48(1H, d, J=2.8Hz), 7.69(1H, dt, Jd= 1.8Hz, Jt= 7.7Hz), 7.79(2H, d, J=8.6Hz), 7.88(2H, d, J=8.6Hz), 8.48-8.51(1H, m), 8.75(1H, t, J=5.2Hz), 10.09-10.12(1H, m), 11.06-11.09(1H, m)
합성예 87a 4-아미디노-N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)벤젠술폰아미드
염화 암모늄 162 mg(3.0 mmol)에 트리메틸알루미늄 1.0M 헥산 용액 3.3㎖(3.3 mmol)과 톨루엔 10 ㎖를 첨가했다. 가스의 발생이 멈추고 나서 액량이 약 3 ㎖가 될 때까지 감압 농축했다. 교반하면서 제조예 4a의 화합물 97 mg(0.30 mmol)을 첨가하여, 80℃에서 4시간 가열했다. 냉각 후, 농축 암모니아수를 첨가하여, 불용물을 여과 제거하고, 농축했다. 아세트산에틸을 첨가하여 불용물을 여과 제거하고, 농축하여, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 35 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.93(1H, dd, J=7.7, 1.5Hz), 6.96(1H, dd, J=7.7, 7.5Hz), 7.24(1H, dd, J=7.5, 1.3Hz), 7.50(1H, d, J=2.7Hz), 7.90(2H, d, J=8.6Hz), 8.01(2H, d, J=8.6Hz), 9.16-9.62(2H, br), 10.40-10.75(1H, br), 11.50(1H, s)
합성예 88a N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-[N-[2-(1-이미다졸릴)에틸]설파모일]벤젠술폰아미드
4-[N-(2-브로모에틸)설파모일]-N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)벤젠술폰아미드 557 mg(1.13 mmol)과 이미다졸 820 mg(12.0 mmol)을 디메틸포름아미드 10 ㎖에 첨가하여, 80℃에서 2일간 교반했다. 농축 후 잔사를 아세트산에틸에 용해하여, 수세하고, 황산나트륨으로 건조 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 324 mg을 얻었다.
융점: 200℃ 부근에서 서서히 착색되기 시작하고, 218∼221℃에서 분해(에탄올/n-헥산으로부터 재결정)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 3.05(2H, ddd, J=6.2, 6.0, 5.9Hz), 3.96(2H, dd, J=6.0, 5.9Hz), 6.69-6.72(1H, m), 6.84(1H, brs), 6.92(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.08(1H, brs), 7.26(1H, d, J=7.5Hz), 7.44(1H, d, J=2.7Hz), 7.55(1H, brs), 7.82-7.88(4H, m), 8.06(1H, t, J=5.9Hz), 10.18-10.36(1H, br), 11.09(1H, d, J=2.4Hz)
합성예 89a 3-(5-브로모니코틴산화백금)-N-(3-시아노-1H-인돌-7-일)벤젠술폰아미드
3-니트로벤젠설포닐 클로라이드 785 mg(3.54 mmol)과 제조예 3a의 화합물 506 mg(3.22 mmol)을 제조예 4a와 같이 반응시키고, 처리하여 N-(3-시아노-1H-인돌-7-일)-3-니트로벤젠술폰아미드 950 mg을 얻었다. 이것을 통상의 방법에 따라 메탄올 30 ㎖ 중에서 아연말-진한 염산으로 환원을 행하여 3-아미노-N-(3-시아노-1H-인돌-7-일)벤젠술폰아미드 459 mg을 얻었다. 이것 109 mg(0.35 mmol)을 피리딘 2 ㎖에 용해하고, 5-브로모니코티노일 클로라이드 염산염 179 mg(0.70 mmol)을 첨가했다. 실온에서 하룻밤 교반 후 농축하여, 묽은 시트르산 수용액을 첨가했다. 생긴 침전을 여과 채취하여, 물, 묽은 중탄산나트륨수, 물, 에테르로 순차 세정했다. 침전을 테트라하이드로퓨란에 용해하고, 황산마그네슘으로 건조 농축 후, 에테르와 n-헥산을 첨가하여 석출한 결정을 여과 채취하여, 표제 화합물 108 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.81(1H, dd, J=7.7, 0.7Hz), 7.07(1H, t, J=7.9Hz), 7.42(1H, dd, J=7.9, 0.7Hz), 7.47-7.51(1H, m), 7.55(1H, t, J=7.9Hz), 7.93-7.97(1H, m), 8.21-8.23(1H, m), 8.31(1H, t, J=1.8Hz), 8.55(1H, dd, J=2.4, 2.0Hz), 8.93(1H, d, J=2.4Hz), 9.06(1H, d, J=2.0Hz), 10.23-10.25(1H, m), 10.75(1H, br s), 11.94-11.96(1H, m)
합성예 90a N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-[N-(2-티아졸릴)설파모일]벤젠술폰아미드
설파티아졸 5.2 g(20.4 mmol)을 물 14 ㎖과 진한 염산 3.4 ㎖의 혼합액에 첨가하여 교반했다. 이것에 아질산나트륨 2.1 g(30.4 mmol)의 포화 수용액을 0℃ 이하에 적하 후, 아세트산 5 ㎖를 첨가하여 5℃에서 약10분간 교반했다. 이 반응액에 이산화황 포화 아세트산액(이산화황을 아세트산 18 ㎖에 포화시키고, 염화 제2구리 2수화물 830 mg을 첨가한 액)을 0℃에서 교반 하에 적하했다. 5분 후 반응액을 얼음물에 붓고, 침전을 여과 채취하고, 수세하여, 건조하고, 4-클로로설포닐-N-(2-티아졸릴)벤젠술폰아미드 2.9 g을 얻었다. 이것 570 mg(1.68 mmol)과 제조예 1a의 화합물 200 mg(1.2 mmol)을 제조예 4a와 같이 반응시키고, 처리하여, 표제 화합물 456 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.68(1H, dd, J=7.5, 0.73Hz), 6.87(1H, d, J=4.6Hz), 6.93(1H, dd, J=8.1, 7.5Hz), 7.26-7.30(1H, m), 7.28(1H, d, J=4.6Hz),7.46(1H, d, J=2.7Hz), 7.82-7.88(2H, m), 7.88-7.94(2H, m), 10.10-10.26(1H, br), 11.04-11.10(1H, m), 12.83-13.01(1H, br)
합성예 91a 5-클로로-N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-(5-메틸-3-피리딘술폰산화백금)-2-티오펜술폰아미드
5-클로로-4-니트로-2-티오펜설포닐 클로라이드 645 mg(2.46 mmol)과 제조예 1a의 화합물 410 mg(2.46 mmol)을 제조예 4a와 같이 반응시키고, 처리하여 5-클로로-N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-니트로-2-티오펜술폰아미드 194 mg을 얻었다. 이것을 통상의 방법에 따라 메탄올 10 ㎖ 중에서 아연말-진한 염산으로 환원을 행하여 4-아미노-5-클로로-N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-2-티오펜술폰아미드 75 mg을 얻었다. 이것 72 mg(0.20 mmol)을 테트라하이드로퓨란 2 ㎖에 용해하고, 피리딘 18 ㎕과 5-메틸-3-피리딘설포닐 클로라이드 38 mg(0.2 mmol)을 첨가했다. 실온에서 하룻밤 교반 후, 아세트산에틸과 1N 염산을 첨가하여 유기층을 분취하고, 물, 중탄산나트륨수, 물로 순차 세정했다. 황산마그네슘으로 건조 농축 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 82 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.33(3H, s), 6.76(1H, d, J=7.7Hz), 7.03(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.35(1H, s), 7.38(1H, d, J=7.9Hz), 7.51(1H, d, J=2.7Hz), 7.80(1H, dd, J=2.0, 1.5Hz), 8.60(1H, dd, J=2.0, 0.4Hz), 8.71(1H, dd, J=1.5, 0.4Hz), 10.35-10.40(1H, m), 10.73-10.80(1H, br), 11.16-11.19(1H, m)
제조예 1b 2-아미노-5-브로모퀴놀린
2-브로모-6-니트로벤즈알데하이드(30.4 g), 마그네슘옥사이드(75 g), 디메틸설폭사이드(11.3 ㎖)를 1분간 잘 교반한 후, 디에틸(시아노메틸)포스포네이트(25.8 ㎖)를 첨가하고 다시 2시간 교반했다. 교반을 정지하고, 하룻밤 방치한 후 아세트산에틸을 첨가하여 교반한 후 여과했다. 여과액을 농축하여, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제하여 3-(2-브로모-6-니트로페닐)-2-프로펜니트릴(E체:Z체 = 3:1) 32 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 5.63(d, J=16.5Hz, E체 1H), 5.81(d, J=10.8Hz, Z체 1H), 7.42-7.52(m, E체 1H, Z체 2H), 7.56(d, J=16.5Hz, E체 1H), 7.90-8.16(m, E체 2H, Z체 2H).
다음에, 3-(2-브로모-6-니트로페닐)-2-프로펜니트릴(E체 :Z체 = 3:1) 32 g에 에탄올(250 ㎖), 주석(60 g), 증류수(150 ㎖)를 첨가하여, 교반 하에 90℃에서 가열하고, 진한 염산(256 ㎖)을 적하하여, 동일 온도에서 3시간 교반했다. 실온으로 되돌린 후, 액층을 경사분리하고 0℃에서 식혀 얻어진 개체를 여과 채취하고, 암모니아수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 농축하여 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제하고 표제 화합물을 5.0 g 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 4.88(2H, bs), 6.79(1H, d, J=9.3Hz), 7.39(1H, t, J=8.9Hz), 7.51(1H, d, J=8.9Hz, 7.61(1H, d, J=8.9Hz), 8.27(1H, d, J=9.3Hz.
제조예 2b 2-아미노-5-클로로퀴놀린
제조예 1b와 동일한 방식으로 2-클로로-6-니트로벤즈알데하이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 5.25(2H, bs), 6.80(1H, d, J=9.7Hz), 7.32(1H, dd, J=7.5Hz, 1.5Hz), 7.46(1H, t, J=7.5Hz), 7.57(1H, m), 8.30(1H, d, J=9.7Hz, 1.0Hz).
제조예 3b 3-카르베톡시-4-하이드록시-8-브로모퀴놀린
2-브로모아닐린 50 g(0.291mol)과 디에틸에톡시메틸렌말로네이트 3 g(0.291mol)의 혼합물을 3시간 감압 하에 100℃에서 가열한 후, 다시 200℃에서 12시간 가열한다. 반응 종료 후, 반응 혼합물의 고체를 아세트산에틸로 세척하여 결정을 여과 채취하고, 건조하여, 표제 화합물을 50 g 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.26(3H, t, J=7.2Hz), 4.21(2H, q, J=7.2Hz), 7.34(1H, t, J=7.6Hz), 8.03(1H, dd, J=1.6Hz, 7.6Hz), 8.15(1H, dd, J=1.6Hz, 7.6Hz), 8.43(1H, s), 11.56(1H, s).
제조예 4b 3-카르베톡시-8-브로모퀴놀린
3-카르베톡시-4-하이드록시-8-브로모퀴놀린 2.5 g(8.4 mmol)과 옥시염화인 10 ㎖의 혼합물을 1시간 가열 환류했다. 반응 종료 후, 옥시염화인을 제거하여 NH 실리카겔로 정제하고 클로로체를 2.6 g을 얻었다. 다음에, 클로로체 500 mg(1.6 mmol)을 다이옥산 20 ㎖에 용해하여, 아연말 1 g과 아세트산 3 ㎖를 첨가하여, 65℃에서 30분간 가열했다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가해 셀라이트 여과하고, 여과액을 포화 식염수로 세척하여, 황산마그네슘으로 건조하여 농축했다. 나머지에 아세트산 1 ㎖를 첨가하여 12시간 방치 후, 아세트산을 제거하여, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 가하고, 용매(아세트산에틸/n-헥산 = 1/7)로 용출하여 표제 화합물을 180 mg 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.47(3H, t, J=7.2Hz), 4.50(2H, q, J=7.2Hz), 7.50(1H, t, J=7.6Hz), 7.93(1H, dd, J=1.2Hz, 7.6Hz), 8.18(1H, dd, J=1.2Hz, 7.6Hz), 8.85(1H, d, J=2Hz), 9.57(1H, d, J=2Hz).
제조예 5b 3-아미노-8-브로모퀴놀린
3-카르베톡시-8-브로모퀴놀린 500 mg(1.8 mmol)을 에탄올(10 ㎖)/1N NaOH 수용액(10 ㎖)에 첨가하고 실온에서 3시간 교반했다. 에탄올을 제거하고, 1N HCl로 중화하여 석출되는 고체를 여과 채취하고, 수세하여, 건조하고, 카르본산을 450 mg 얻었다. 다음에, 이 카르본산 450 mg(1.8 mmol)을 tert-부탄올 25 ㎖에 첨가하고, 다시 DPPA 0.58 ㎖(2.7 mmol)과 트리에틸아민 0.37 ㎖(2.7 mmol)을 첨가하여 12시간 가열 환류했다. 반응액을 농축하여, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 가하고, 용매(아세트산에틸-n-헥산 = 1-4)로 용출하여 아미드체를 352 mg 얻었다. 다음에, 아미드체 350 mg(1.1 mmol)을 메탄올 4 ㎖-진한 HCl 2 ㎖의 혼합액에 첨가하여 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 암모니아수를 이용해 알칼리성으로 조정하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 포화 식염수로 세척하여, 황산마그네슘으로건조한 후 농축하여, 표제 화합물을 240 mg 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 5.88(2H, s), 7.13(1H, d, J=2.8Hz), 7.24(1H, dd, J=7.6Hz, 8.4Hz), 7.59-7.65(2H, m), 8.49(1H, d, J=2.8Hz).
제조예 6b 3-아미노-8-요오도퀴놀린
제조예 (3b-5b)와 동일한 방식으로 2-요오도아닐린으로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 5.85(2H, s), 7.07(1H, d, J=2.8Hz), 7.10(1H, t, J=7.6Hz), 7.62(1H, dd, J=1.2Hz, 7.6Hz), 7.90(1H, dd, J=1.2Hz, 7.6Hz), 8.45(1H, d, J=2.8Hz).
제조예 7b 3-아미노-8-시아노퀴놀린
제조예 (3b-5b)와 동일한 방식으로 2-시아노아닐린으로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.03(2H, br s), 7.22(1H, d, J=2.8Hz), 7.48(1H, dd, J=7.2Hz, 8.4Hz), 7.84(1H, dd, J=1.2Hz, 8.4Hz), 7.94(1H, dd, J=1.2Hz, 8.4Hz), 8.57(1H, d, J=2.8Hz).
제조예 8b 3-아미노-8-(메틸설포닐)퀴놀린
제조예 (3b-5b)와 동일한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 6.00(2H, s), 7.26(1H, d, J=2.4Hz), 7.53(1H, t, J=7.2Hz), 7.91(1H, dd, J=1.6Hz, 7.2Hz), 7.96(1H, dd, J=1.2Hz, 8.4Hz), 8.58(1H, d, J=2.8Hz).
제조예 9b 3-아미노-8-클로로퀴놀린
제조예 (3b-5b)와 동일한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 5.90(2H, s), 7.17(1H, d, J=2.8Hz), 7.33(1H, t, J=7.6Hz), 7.46(1H, d, J=7.6Hz), 7.58(1H, d, J=7.6Hz), 8.52(1H, d, J=2.8Hz).
제조예 10b 3-아미노-8-트리플루오로메틸퀴놀린
제조예(3b-5b)와 동일한 방식으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 5.94(2H, s), 7.23(1H, d, J=2.8Hz), 7.48(1H, t, J=7.6Hz), 7.69(1H, d, J=7.6Hz), 7.91(1H, d, J=7.6Hz), 8.55(1H, d, J=2.8Hz).
제조예 11b 에틸-8-클로로-4-비닐퀴놀린-3-카르복실레이트
제조예 4b와 동일한 방식으로 얻어진 에틸-4, 8-디클로로퀴놀린-3-카르복실레이트 2.0 g(7.4 mmol)의 톨루엔 용액(20 ㎖)에 트리부틸비닐틴(2.8 ㎖)과 테라키스트리페닐포스핀팔라듐(171 mg)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 2시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 농축 후, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 1.92 g 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 4.37(2H, d, J=7.6Hz), 5.52(1H, d, J=18.0Hz), 5.58(1H, d, J=16.4Hz), 7.40(1H, dd, J=16.4, 18.0Hz), 7.70(1H, t, J=8.0Hz), 8.11(1H, d, J=8.0Hz), 8.25(1H, d, J=8.0Hz), 9.24(1H, s).
제조예 12b 3-아미노-8-클로로-4-비닐퀴놀린
제조예 5b와 동일한 방식으로 에틸-4-비닐8-클로로퀴놀린-3-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 5.69(1H, dd, J=1.6, 18.0Hz), 5.81(2H, s), 5.84(1H, dd, J=1.6, 11.6Hz), 6.91(1H, dd, J=11.6, 18.0Hz), 7.38(1H, t, J=8.0Hz), 7.52(1H, dd, J=1.2, 8.0Hz), 7.85(1H, dd, J=1.2, 8.0Hz), 8.60(1H, s).
제조예 13b 에틸-7-아미노-2-클로로퀴놀린-4-카르복실레이트
메타페닐렌디아민 25 g(231 mmol)에 옥살로아세트산디에틸에스테르 43 g(231 mmol)을 첨가하여, 160℃에서 1시간 교반했다. 빙냉 후, 결정을 메탄올로 세정했다. 이 결정 3.0 g(13 mmol)의 클로로포름 용액(30 ㎖)에 옥시염화인(3.6 ㎖)을 첨가하여, 1시간 가열 환류했다. 빙냉 후, 얼음물에 붓고, 1N 수산화나트륨 수용액을 이용해 알칼리성으로 조정한 후, 결정을 여과 채취했다. 결정을 테트라하이드로퓨란으로 세정하고, 여과액을 감압 농축하여 표제 화합물 4.85 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.31-1.42(3H, m), 4.34-4.46(2H, m), 6.92(1H, d, J=2.4Hz), 7.12(1H, dd, J=2.4, 9.2Hz), 7.40(1H, s), 8.21(1H, d, J=9.2Hz).
제조예 14b 2-벤질티오-4-메톡시피리다진
수소화나트륨 843 mg(21 mmol, 55% 유성)을 디메틸설폭사이드(30 ㎖)에 현탁하고, 빙냉 하에 벤질메르캅탄 2.0 ㎖(16.7 mmol)을 첨가하여 10분간 교반했다. 그 반응액에 4-메톡시-2-클로로피리다진 2.5 g(17.6 mmol)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반했다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물을 1.63 g 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 3.98(3H, s), 4.48(2H, s), 7.12(1H, d, J=8.8Hz), 7.22-7.26(1H, m), 7.29-7.37(2H, m), 7.41-7.44(2H, m), 7.57(1H, d, J=8.8Hz).
제조예 15b 2-벤질티오-4-카르복시아미도피리딘
2-클로로이소니아신 25 g(159 mmol)에 티오닐 클로라이드(120 ㎖)를 첨가하여, 가열 환류 하에서 3시간 교반했다. 빙냉 후, 감압 농축하는 것으로 잔사를 얻었다. 이 잔사의 테트라하이드로퓨란 용액(200 ㎖)을 빙냉 하에 포화 암모늄 수용액(200 ㎖)과 테트라하이드로퓨란 용액(200 ㎖)의 혼합 용액에 부었다. 빙냉 하에서 15분 교반한 후, 감압 농축하고, 결정을 여과 채취하여 수세하고 백색 결정22.6 g을 얻었다. 이 백색 결정 5.13 g(32 mmol)의 디메틸포름아미드 용액(70 ㎖)에 벤질티오메르캅탄 4.2 ㎖(36 mmol)과 탄산칼륨 10 g(77 mmol)을 첨가하여, 가열 환류 하에서 3시간 교반했다. 이 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축 후, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 얻어진 결정을 헥산으로 세정함으로써 표제 화합물 6.3 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 4.46(2H, s), 7.22-7.33(3H, m), 7.41(2H, d, J=7.2Hz), 7.49(1H, dd, J=1.6, 5.2Hz), 7.67(1H, s), 7.73(1H, s), 8.21(1H, s), 8.58(1H, d, J=5.2Hz).
제조예 16b 7-아미노-2-클로로-4-메틸퀴놀린
메타페닐렌디아민 27 g(251 mmol)에 에틸아세토아세테이트 32 ㎖(251 mmol)을 첨가하여, 200℃에서 1시간 교반했다. 빙냉 후, 결정을 헥산으로 세정했다. 이 결정 9.5 g(54 mmol)에 옥시염화인 15m을 첨가하여, 2시간 가열 환류하여, 빙냉 후, 얼음물에 붓고, 포화암모늄 수용액을 이용해 알칼리성으로 만들었다. 생성된 결정을 여과 채취하고 수세했다. 결정을 메탄올로 세정하고, 여과액을 감압 농축하는 것으로 표제 화합물 4.85 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 3.18(3H, s), 5.95(2H, s), 6.82(1H, d, J=2.4Hz), 6.98(1H, s), 7.01(1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.76(1H, d, J=8.8Hz).
제조예 17b 3,4-디하이드로이소퀴놀린
1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 26.67 g(0.2mol)의 염화메틸렌 용액(300 ㎖)에 빙냉 하에 N-브로모숙신이미드(39.2 g)를 20분에 걸쳐 첨가했다. 40분간 교반하고, 반응액에 30% 수산화나트륨 수용액(130 ㎖)을 첨가했다. 유기층을 수세 후, 10% 염산수(200 ㎖)로 추출하고, 수층을 염화메틸렌으로 세정했다. 수층을 암모니아수를 이용해 알칼리성으로 만들고, 염화메틸렌으로 추출하여, 황산마그네슘으로 건조 후, 추출액을 감압 농축했다. 얻어진 잔류물을 증류(약 16 mmHg, 120℃)하고 표제 화합물 21.5 g을 오일형 물질로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.66(2H, t, J=8Hz), 3.62(2H, td, J=2Hz, 8Hz), 7.19-7.21(1H, m), 7.29-7.33(1H, m), 7.35-7.40(1H, m), 8.31(1H, t, J=2Hz).
제조예 18b 7-니트로이소퀴놀린
질산칼륨 15 g을 진한 황산(70 ㎖)에 첨가하고, -15℃에서 3,4-디하이드로이소퀴놀린 18 g(0.14mol)의 진한 황산(70 ㎖)용액의 20분에 걸쳐 첨가했다. 실온에서 1시간 교반 후, 60℃에서 40분간 가열했다. 반응액을 얼음물에 넣어, 암모니아수로 알칼리성으로 만들었다. 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 잔사에 데카인(100 ㎖), 니트로로벤젠(100 ㎖), Pd-Black 2 g을 첨가하여, 질소 기류 하에 200℃에서 하룻밤 가열했다. 반응액을 아세트산에틸로 세정 후, 2N 염산수로 추출하여, 수층을 아세트산에틸로 세정 후, 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, 생긴 침전물을 여과 채취하고수세하여 표제 화합물 14.4 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.79(1H, d, J=5.6Hz), 8.00(1H, d, J=9.2Hz), 8.48(1H, dd, J=2.4Hz, 9.2Hz), 8.75(1H, d, J=5.6Hz), 8.96(1H, d, J=2Hz), 9.48(1H, s).
제조예 19b 4-브로모-7-니트로이소퀴놀린
7-니트로퀴놀린 1.6 g(9.19 mmol)에 HBr수 1.2 ㎖, 브롬 3 ㎖를 첨가하여, 180℃에서 5시간 30분 가열했다. 반응액을 아세트산에틸로 추출하여, 수산화나트륨 수용액, 티오황산나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-헥산: 아세트산에틸= 4: 1로 용출)로 정제하여 표제 화합물 500 mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.36(1H, d, J=9.2Hz), 8.58(1H, d, J=2.4Hz, 9.2Hz), 8.93(1H, s), 8.96(1H, d, J=3.2Hz), 9.38(1H, s).
제조예 20b 7-아미노-4-브로모이소퀴놀린
7-니트로-4-브로모이소퀴놀린 66 mg(0.26 mmol)을 에탄올 1 ㎖, 테트라하이드로퓨란 2 ㎖, 물 1 ㎖에 용해시키고, 철분 70 mg, 염화암모늄 140 mg을 첨가하여, 50℃에서 3시간 가열했다. 반응액에 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조했다. 농축 후 얻어진 잔사를 이소프로필 에테르로 결정화하여 표제 화합물을 33 mg 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 5.98(2H, s), 6.97(1H, d, J=2.4Hz), 7.31(1H, dd, J=2.4Hz, 8.8Hz), 8.28(1H, s), 8.89(1H, s).
제조예 21b 6-(4-톨루엔설포닐아미노)이소퀴놀린
6-아미노이소퀴놀린(3.348 g, Synthesis, 733(1975)을 피리딘(30 ㎖)에 용해하고, 4-톨루엔설포닐 클로라이드(5.13 g)를 첨가하여, 실온에서 밤새 교반했다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 제거했다. 에탄올로 재결정화하고, 담황색 결정으로서 표제 화합물(5.958 g, 85%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.28(3H, s), 7.32(2H, d, J=8.2Hz), 7.40(1H, dd, J=1.6, 9.2Hz), 7.55(1H, brs), 7.67(1H, d, J=5.6Hz), 7.74(2H, d, J=8.2Hz), 7.97(1H, d, J=9.2Hz), 8.36(1H, d, J=5.6Hz), 9.10(1H, s).
제조예 22b 1-클로로-6-(4-톨루엔설포닐아미노)이소퀴놀린
6-(4-톨루엔설포닐아미노)이소퀴놀린(3.0 g, 제조예 21b)을 클로로포름(100 ㎖)에 용해하고, 빙냉 하에 m-클로로퍼벤조산(2.57 g)를 첨가하여, 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 감압 제거하여, 얻어진 결정을 디에틸에테르로 세정하고, 여과 채취하여, 건조하고, 담황색 결정을 얻었다. 이것을 클로로포름(83 ㎖)에 현탁시키고, 옥시염화인(19 ㎖)을 첨가하여, 5시간 가열 환류했다. 냉각 후 용매를 감압 제거하여, 얼음조 하에 포화 중탄산나트륨수를 첨가하여 알칼리성으로 만든 후, 아세트산에틸로 추출하여, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼으로 정제하고, 표제 화합물의 조결정(1.630 g, 49.40%)을 얻었다. 에탄올로 재결정화하여, 무색 결정으로서 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.29(3H, s), 7.34(2H, d, J=8.0Hz), 7.52(1H, dd, J=2.0, 9.0Hz), 7.65(1H, d, J=2.0Hz), 7.76(1H, d, J=5.6Hz), 7.77(2H, d, J=8.0Hz), 8.14(1H, d, J=9.0Hz), 8.16(1H, d, J=5.6Hz).
제조예 23b 6-아미노-1-클로로이소퀴놀린
1-클로로-6-(4-톨루엔설포닐아미노)이소퀴놀린(3.323 g, 제조예 22b)을 황산(30 ㎖)에 용해하여, 실온에서 밤새 교반했다. 반응액을 얼음 중에 넣고, 수산화나트륨 수용액, 계속해서 탄산칼륨을 첨가하여 알칼리성으로 만든 후, 아세트산에틸로 추출, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 제거하고, 황갈색 결정으로서 표제 화합물(1.37 g, 76.81%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.23(2H, brs), 6.76(1H, s), 7.09(1H, d, J=9.6Hz), 7.37(1H, d, J=6.4Hz), 7.89(1H, d, J=9.6Hz), 7.90(1H, d, J=6.4Hz).
제조예 24b 2-클로로-1,6-나프티리딘
1,6-나프티리딘-2-온(1.0 g, J. Org. Chem. 4744(1990))을 옥시염화인(19 ㎖)에 용해하여, 120℃에서 2시간 가열 환류했다. 냉각 후 용매를 감압 제거하고,물, 탄산칼륨으로 알칼리성으로 만든 후, 아세트산에틸로 추출하여, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 제거하고, 오렌지색 결정으로서 표제 화합물(0.658 g, 58.45%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.55(1H, d, J=8.8Hz), 7.86(1H, d, J=6.0Hz), 8.28(1H, d, J=8.8Hz), 8.80(1H, d, J=6.0Hz), 9.29(1H, s).
제조예 25b 2-아미노-1,6-나프티리딘
2-클로로-1,6-나프티리딘(0.628 g, 제조예 22b), 암모니아수(40 ㎖)를 밀봉된 관 내에서 130℃에서 11시간 가열했다. 냉각 후 아세트산에틸로 추출, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 제거하여, 잔사를 실리카겔 칼럼으로 정제하고, 담황색 결정으로서 표제 화합물(0.497 g, 89.73%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.81(1H, d, J=8.8Hz), 7.24(1H, d, J=5.8Hz), 7.97(1H, d, J=8.8Hz), 8.34(1H, d, J=5.8Hz), 8.80(1H, s).
제조예 26b N-(3-니트로펜에틸)프탈이미드
3-니트로펜에틸알콜(15 g)을 테트라하이드로퓨란(225 ㎖)에 용해하고, 트리페닐포스핀(26 g), 프탈이미드(13.9 g)를 첨가한 후 빙냉하고, 디에틸아조디카르복실레이트(15.5 ㎖)를 적하했다. 실온에서 1시간 교반 후, 석출한 결정을 여과 채취하여, 디에틸에테르로 세정하고, 건조하여, 무색 결정으로서 N-(3-니트로펜에틸)프탈이미드를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.12(2H, t, J=7.4Hz), 3.98(2H, t, J=7.4Hz), 7.47(1H, dd, J=8.0, 8.0Hz), 7.60(1H, d, J=8.0Hz), 7.72(2H, m), 7.83(2H, m), 8.09(1H, d, J=8.0Hz), 8.12(1H, s).
제조예 27b 3-니트로펜에틸아민
제조예 26b에서 얻어진 N-(3-니트로펜에틸)프탈이미드를 에탄올(150 ㎖)에 현탁하고, 히드라진(5.7 ㎖)을 첨가하여 1시간 가열 환류했다. 반응액은 순간 완전 용해되었지만, 다시 결정이 석출했다. 이것을 여과 제거하여, 차가운 에탄올로 세정 후, 용매를 감압 제거하고, 황색 유상물로서 표제 화합물(5.559 g, 99%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.87(2H, t, J=6.8Hz), 3.04(2H, t, J=6.8Hz), 7.48(1H, dd, J=7.6, 8.4Hz), 7.55(1H, ddd, J=1.2, 1.6, 7.6Hz), 8.08(2H, m).
제조예 28b N-아세틸-N-(3-니트로펜에틸)아민
3-니트로펜에틸아민(5.559 g, 제조예 25b)를 피리딘(33 ㎖)에 용해하고, 빙냉 하에 염화아세틸(2.5 ㎖)을 적하했다. 실온에서 0.5시간 교반 후 다시 빙냉하고, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 제거하고, 황색 유상물로서 표제 화합물(6.323 g, 91%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.97(3H, s), 2.95(2H, t, J=7.0Hz), 3.55(2H, dt, J=6.0, 7.0Hz), 5.60(1H, brs), 7.49(1H, dd, J=7.2, 8.0Hz), 7.55(1H, d, J=7.2Hz), 8.07(1H, s), 8.12(1H, d, J=8.0Hz).
제조예 29b N-아세틸-N-(3-아미노펜에틸)아민
N-아세틸-N-(3-니트로펜에틸)아민(2.1 g, 제조예 28b)를 에탄올(40 ㎖)에 용해하고, 철분(2.25 g), 아세트산암모늄(4.3 g), 물(20 ㎖)을 첨가하고, 1.5시간 가열 환류했다. 고형물을 여과 제거, 에탄올로 세정 후, 여과액을 일부 감압 제거했다. 아세트산에틸로 추출하여, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 제거하고, 황색 유상물로서 표제 화합물(1.723 g, 96%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.94(3H, s), 2.72(2H, t, J=6.8Hz), 3.50(2H, dt, J=6.0, 6.8Hz), 6.53(1H, s), 6.57(1H, d, J=8.0Hz), 6.59(1H, d, J=7.2Hz), 7.10(1H, dd, J=7.2, 8.0Hz).
제조예 30b N-아세틸-N-(3-에톡시카르보닐아미노펜에틸)아민
N-아세틸-N-(3-아미노펜에틸)아민(1.7 g, 제조예 29b)를 피리딘(5 ㎖)에 용해하고, 빙냉 하에 클로로포름산에틸(1.4 ㎖)을 적하했다. 실온에서 1시간 교반 후 다시 빙냉하여, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압 제거하고, 황색 유상물로서 표제화합물(2.358 g, 97%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.29(3H, t, J=7.2Hz), 1.93(3H, s), 2.76(2H, t, J=7.0Hz), 3.47(2H, dt, J=6.0, 7.0Hz), 4.20(2H, q, J=7.2Hz), 5.57(1H, brs), 6.86(1H, d, J=7.2Hz), 7.21(1H, dd, J=7.2, 8.0Hz), 7.28(1H, d, J=8.0Hz), 7.29(1H, s).
제조예 31b 6-에톡시카르보닐아미노-1-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린
N-아세틸-N-(3-에톡시카르보닐아미노펜에틸)아민(1.0 g, 제조예 30b)를 이용하여 Heterocycles 31(2), 341(1990)에 기재된 방법에 의해 환화 반응을 행했다. 반응 종료 후, 반응액을 얼음 중에 넣어, 탄산칼륨을 이용해 알칼리성으로 만든 후, 아세트산에틸로 추출, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 제거하여, 갈색 유상물로서 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.19(3H, t, J=7.2Hz), 2.23(3H, s), 2.60(2H, t, J=7.4Hz), 3.55(2H, t, J=7.4Hz), 4.13(2H, q, J=7.2Hz), 7.31(1H, d, J=6.8Hz), 7.32(1H, s), 7.34(1H, d, J=6.8Hz).
제조예 32b 6-에톡시카르보닐아미노-1-메틸이소퀴놀린
6-에톡시카르보닐아미노-1-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린에 p-시멘(100 ㎖), 팔라듐 탄소(0.9 g)를 첨가하여, 질소 분위기 하에 195℃에서 1시간 가열 교반했다. 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정 후, 여과액을 일부 감압 제거했다.1N 염산으로 추출 후 탄산칼륨으로 알칼리성으로 만든 후, 아세트산에틸로 추출, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 제거하고, 담황색 결정으로서 표제 화합물(0.629 g, 69%, 2단계)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.30(3H, t, J=7.2Hz), 2.89(3H, s), 4.26(2H, q, J=7.2Hz), 7.40(1H, d, J=5.8Hz), 7.56(1H, dd, J=1.6, 8.8Hz), 7.99(1H, d, J=8.8Hz), 8.05(1H, d, J=1.6Hz), 8.30(1H, d, J=5.6Hz), 8.37(1H, s).
제조예 33b 6-아미노-1-메틸이소퀴놀린
6-에톡시카르보닐아미노-1-메틸이소퀴놀린(0.629 g, 제조예 32b)을 에탄올(20 ㎖)에 용해하고, 8N 수산화나트륨 수용액(6.8 ㎖)을 첨가하고, 1.5시간 가열 환류했다. 실온으로 빙냉 후, 포화염화 암모늄수를 첨가하여, 아세트산에틸로 추출, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 제거하고, 담황색 결정으로서 표제 화합물(0.311 g, 72%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.81(3H, s), 4.24(2H, brs), 6.60(1H, d, J=2.0Hz), 6.91(1H, ddd, J=1.6, 2.0, 8.8Hz), 7.18(1H, d, J=5.6Hz), 7.84(1H, d, J=8.8Hz), 8.16(1H, dd, J=1.6, 5.6Hz).
제조예 34b N-t-부톡시카르보닐-3-니트로펜에틸아민
3-니트로펜에틸아민(4.559 g, 제조예 27b)을 테트라하이드로퓨란(130 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(8.4 ㎖), 디- t-부틸디카르보네이트(6.6 g)를 첨가하여,실온에서 2시간 교반했다. 용매를 감압 제거 후 포화 식염수를 첨가하여, 아세트산에틸로 추출, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 제거하고, 황색 유상물로서 표제 화합물(8.789 g, 불순물 있음)을 얻었다. 다음 반응에는 추가 정제하지 않고 이용했다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.53(9H, s), 2.92(2H, t, J=7.6Hz), 3.42(2H, dt, J=6.4, 6.8Hz), 4.58(1H, brs), 7.48(1H, dd, J=7.2, 8.0Hz), 7.54(1H, d, J=8.0Hz), 8.07(1H, s), 8.10(1H, d, J=7.2Hz).
제조예 35b 3-(2-t-부톡시카르보닐아미노에틸)-아닐린
N-t-부톡시카르보닐-3-니트로펜에틸아민(8.789 g, 불순물 있음, 제조예 34b)을 이용하여 제조예 170b와 같은 방식으로 황색 유상물로서 표제 화합물(5.521 g, 76%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.44(9H, s), 2.70(2H, t, J=7.4Hz), 3.36(2H, brq), 4.54(1H, brs), 6.54(1H, s), 6.57(1H, d, J=8.0Hz), 6.60(1H, d, J=7.2Hz), 8.10(1H, dd, J=7.2, 8.0Hz).
제조예 36b 3-(2-t-부톡시카르보닐아미노에틸)에톡시카르보닐아미노벤젠
3-(2-t-부톡시카르보닐아미노에틸)아닐린(5.521 g, 제조예 35b)을 이용하여 제조예 29b와 같은 방식으로 황색 유상물로서 표제 화합물(0.320 g)을 얻었다. 다음 반응에는 추가 정제하지 않고 이용했다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.31(3H, t, J=7.2Hz), 1.43(9H, s), 2.77(2H, t, J=7.4Hz), 3.67(2H, brq), 4.22(2H, q, J=7.4Hz), 4.55(1H, brs), 6.52(1H, brs), 6.89(1H, m), 7.24(1H, m).
제조예 37b 3-에톡시카르보닐아미노펜에틸아민 염산염
3-(2-t-부톡시카르보닐아미노에틸)-에톡시카르보닐아미노벤젠(14.96 g, 제조예 36b)을 에탄올(15 ㎖)에 용해하여, 빙냉 하에 염산(15 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 20분간 교반했다. 염산(12 ㎖), 에탄올(15 ㎖)을 추가하여 실온에서 20분간 교반한 후, 다시 염산(20 ㎖), 에탄올(30 ㎖)을 추가하여, 실온에서 30분간 교반했다. 용매를 감압 제거(톨루엔공비)후, 담황색 결정으로서 표제 화합물(11.99 g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.22(3H, t, J=7.2Hz), 2.82(2H, m), 2.95(2H, m), 4.10(2H, q, J=7.2Hz), 6.86(1H, d, J=7.6Hz), 7.20(1H, dd, J=7.6, 8.4Hz), 7.31(1H, d, J=8.4Hz), 7.36(1H, s), 8.05(2H, brs), 9.61(1H, s).
제조예 38b 6-아미노에틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
제조예 39b에서 얻어진 3-에톡시카르보닐아미노펜에틸아민 염산염(4.7 g)을 이용하고, Chem. Pharm. Bull. 42(8), 1676(1994)의 방법에 따라 황색 유상물로서 표제 화합물(4.226 g, 불순물 있음)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.29(3H, t, J=7.2Hz), 2.68(1H, brs), 2.83(3H,m), 3.73(2H, m), 4.20(2H, q, J=7.2Hz), 6.77(1H, s), 6.94(1H, d, J=8.4Hz), 7.07(1H, d, J=8.4Hz), 7.18(1H, brs).
제조예 39b 6-에톡시카르보닐아미노이소퀴놀린
6-아미노에틸1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(10 g, 제조예 38b)에 p-시멘(100 ㎖), 팔라듐 탄소(0.9 g)를 첨가하여, 질소 분위기 하에 195℃에서 1시간 가열 교반했다. 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세정 후, 여과액을 감압 제거했다. 얻어진 결정을 디에틸에테르로 세정하고 건조했다. 용매를 감압 제거하고, 담황색 결정으로서 표제 화합물(6.51 g, 66%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.36(3H, t, J=7.2Hz), 3.74(1H, m), 4.29(2H, q, J=7.2Hz), 6.70(1H, d, J=2.0Hz), 7.46(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 7.58(1H, d, J=6.0Hz), 7.90(1H, d, J=8.8Hz), 8.04(1H, brs), 8.46(1H, d, J=6.0Hz), 9.13(1H, s).
제조예 40b 6-에톡시카르보닐아미노이소퀴놀린-N-옥사이드
6-에톡시카르보닐아미노이소퀴놀린(250 mg, 제조예 39b)을 이용하여 제조예 22b와 동일한 방식으로 담황색 결정으로서 표제 화합물(293 mg)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.25(3H, t, J=7.2Hz), 4.26(2H, q, J=7.2Hz), 7.61(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 779(1H, d, J=8.8Hz), 7.81(1H, d, J=7.2Hz), 8.04(1H, dd, J=2.0, 7.2Hz), 8.79(1H, s), 8.46(1H, d, J=6.0Hz), 9.13(1H, s).
제조예 41b 1-클로로-6-에톡시카르보닐아미노이소퀴놀린
6-에톡시카르보닐아미노이소퀴놀린-N-옥사이드(250 mg)이용하여 제조예 22b와 동일한 방식으로 담황색 결정으로서 표제 화합물(173 mg, 60%, 2단계)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.34(3H, t, J=7.2Hz), 4.29(2H, q, J=7.2Hz), 7.36(1H, brs), 7.50(1H, d, J=5.6Hz), 7.52(1H, dd, J=2.4, 9.2Hz), 8.11(1H, m), 8.19(1H, d, J=5.6Hz), 8.22(1H, d, J=9.2Hz).
제조예 42b 1-메톡시-6-메톡시카르보닐아미노이소퀴놀린
1-클로로-6-에톡시카르보닐아미노이소퀴놀린(2.27 g, 제조예 41b)을 디메틸설폭사이드(45 ㎖)에 용해하고, 28% 나트륨메톡사이드 용액(8.7 ㎖)을 첨가하고, 110℃에서 1.5시간 가열 교반했다. 실온으로 빙냉 후, 포화 염화암모늄수를 첨가하여, 아세트산에틸로 추출, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 제거하고, 갈색 유상물로서 표제 화합물(1.75 g, 84%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.74(3H, s), 4.03(3H, s), 7.05(1H, d, J=5.8Hz), 7.41(1H, dd, J=2.0, 9.2Hz), 7.86(1H, d, J=5.8Hz), 7.90(1H, brs), 8.06(1H, d, J=9.2Hz), 8.08(1H, brs).
제조예 43b 6-아미노-1-메톡시이소퀴놀린
1-메톡시-6-메톡시카르보닐아미노이소퀴놀린(1.75 g, 제조예 42b) 및 용매로서 메탄올을 이용하여 제조예 41b와 같이 담갈색 결정으로서 표제 화합물(1.04 g, 99%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 4.07(3H, s), 4.07(2H, brs), 6.78(1H, d, J=2.2Hz), 6.88(1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 6.95(1H, d, J=6.0Hz), 7.84(1H, d, J=6.0Hz), 8.03(1H, d, J=8.8Hz).
제조예 44b N-프로피닐-(3-니트로펜에틸)아민
3-니트로펜에틸아민(3.0 g, 제조예 27b), 염화프로피오닐(2.5 ㎖)을 이용하고 제조예 28b와 동일의 방법에 의해 황색 유상물로서 표제 화합물(3.070 g, 77%, 불순물 있음)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.14(3H, t, J=7.6Hz), 2.19(2H, q, J=7.6Hz), 2.96(2H, t, J=6.8Hz), 3.56(2H, dt, J=6.4, 6.8Hz), 7.49(1H, dd, J=7.6, 8.0Hz), 7.55(1H, d, J=7.6Hz), 8.07(1H, s), 8.10(1H, d, J=8.0Hz).
제조예 45b N-프로피닐-(3-아미노펜에틸)아민
N-프로피닐-(3-니트로펜에틸)아민(3.070 g, 제조예 44b)을 이용하여 제조예 29b와 동일한 방법으로 반응을 행하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼으로 정제하고, 담황색 유상물로서 표제 화합물(0.857 g, 32%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.12(3H, t, J=7.6Hz), 2.19(2H, q, J=7.6Hz),2.71(2H, t, J=6.8Hz), 3.49(2H, dt, J=6.0, 6.8Hz), 5.56(1H, brs), 6.52(1H, s), 6.56(1H, d, J=7.6Hz), 6.56(1H, d, J=7.6Hz), 7.09(1H, dd, J=7.6, 7.6Hz).
제조예 46b N-프로피닐-(3-에톡시카르보닐아미노펜에틸)아민
N-프로피닐-(3-아미노펜에틸)아민(0.857 g, 제조예 44b)을 이용하여 제조예 30b와 동일한 방법으로 반응을 행하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼으로 정제하고 옅은 색 유상물로서 표제 화합물(0.747 g, 61%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.12(3H, t, J=7.6Hz), 1.30(3H, t, J=7.0Hz), 2.16(2H, q, J=7.6Hz), 2.78(2H, t, J=6.8Hz), 3.50(2H, dt, J=6.0, 6.8Hz), 4.21(2H, q, J=7.0Hz), 6.67(1H, brs), 6.87(1H, d, J=6.8Hz), 7.00(1H, brs), 7.22(1H, dd, J=6.8, 8.4Hz), 7.26(1H, d, J=8.4Hz), 7.28(1H, s).
제조예 47b 6-에톡시카르보닐아미노-1-에틸이소퀴놀린
N-프로피닐-(3-에톡시카르보닐아미노펜에틸)아민(0.747 g, 제조예 46b)을 이용하고 제조예 31b-32b와 동일한 방법으로 갈색 결정으로서 6-에톡시카르보닐아미노-1-에틸 l-3,4-디하이드로이소퀴놀린을 계속해서 황색 유상물로서 표제 화합물(0.516 g, 75%, 2단계)을 얻었다.
중간체, 표제 화합물의 데이터는 이하와 같다.
6-에톡시카르보닐아미노-1-에틸 l-3,4-디하이드로이소퀴놀린
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.21(3H, t, J=7.6Hz), 1.30(3H, t, J=7.0Hz),2.66(2H, t, J=7.4Hz), 2.74(2H, q, J=7.6Hz), 3.64(2H, t, J=7.4Hz), 4.23(2H, q, J=7.0Hz), 7.32(1H, d, J=8.4Hz), 7.37(1H, s), 7.43(1H, d, J=8.4Hz), 7.79(1H, s).
6-에톡시카르보닐아미노-1-에틸이소퀴놀린
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.32(3H, t, J=7.0Hz), 1.41(3H, t, J=7.6Hz), 3.27(2H, q, J=7.6Hz), 4.27(2H, q, J=7.0Hz), 7.40(1H, d, J=6.0Hz), 7.52(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 7.89(1H, s), 8.02(1H, d, J=2.0Hz), 8.25(1H, d, J=8.8Hz), 8.34(1H, J=6.0Hz).
제조예 48b 6-아미노-1-에틸이소퀴놀린
6-에톡시카르보닐아미노-1-에틸이소퀴놀린(0.516 g, 제조예 47b)을 이용하고 제조예 33b와 동일한 방법으로 담황색 결정으로서 표제 화합물(0.320 g, 88%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.31(3H, t, J=7.2Hz), 3.21(2H, q, J=7.2Hz), 4.20(2H, brs), 6.82(1H, d, J=2.4Hz), 6.95(1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.21(1H, d, J=6.0Hz), 7.94(1H, d, J=8.8Hz), 8.24(1H, d, J=6.0Hz).
제조예 49b 1-메톡시-4-(3-니트로페닐)프로판-1-엔
메톡시메틸포스포늄 클로라이드(31.1 g)를 테트라하이드로퓨란(200 ㎖)에 현탁시키고, 빙냉 하에 칼륨 t-부톡사이드(10.2 g)를 첨가하여, 반응액이 붉어지면3-니트로아세토페논(10 g)을 테트라하이드로퓨란(100 ㎖)에 용해시킨 것을 피펫으로 조금씩 첨가했다. 실온에서 2.5시간 교반한 후, 빙냉 하에 포화 염화암모늄수를 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하여, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼으로 정제하고, 황색 유상물로서 표제 화합물(8.010 g)을 얻었다.
제조예 50b 2-(3-니트로페닐)프로판알
1-메톡시-4-(3-니트로페닐)프로판-1-엔(8.010 g)에 2N 염산(150 ㎖)을 첨가하여 80℃에서 4시간 가열 교반한 후, 염산(5 ㎖)을 첨가하고 2.5시간 가열 환류했다. 냉각 후 수산화나트륨 수용액으로 중화시키고, 아세트산에틸로 추출하여, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 제거하고, 황색 유상물로서 표제 화합물(7.531 g)을 얻었다.
제조예 51b 2-(3-니트로페닐)프로판-1-올
2-(3-니트로페닐)프로판알(7.531 g)을 에탄올(100 ㎖)에 용해하고, 빙냉 하에 수소화붕소나트륨(1.9 g)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 포화 식염수를 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하여, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼으로 정제하고, 갈색 유상물로서 표제 화합물(6.275 g, 57.19%, 3단계)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.34(3H, d, J=6.8Hz), 1.51(1H, brs), 3.09(1H, tq, J=6.8, 6.8Hz), 3.78(2H, d, J=6.8Hz), 7.50(1H, dd, J=7.6, 8.4Hz), 7.60(1H,ddd, J=1.2, 1.6, 7.6Hz), 8.10(1H, ddd, J=1.2, 2.4, 8.4Hz), 8.13(1H, dd, J=1.6, 2.4Hz).
제조예 52b 2-(3-니트로페닐)프로필아민
2-(3-니트로페닐)프로판-1-올(1.908 g, 제조예 51b)을 이용하여 제조예 26b-27b와 동일한 방법으로 황색 유상물로서 표제 화합물을 얻었다.
제조예 53b 1-t-부톡시카르보닐아미노-2-(3-니트로페닐)프로판
제조예 52b에서 얻어진 2-(3-니트로페닐)프로필아민을 이용하여 제조예 35b와 같이 반응을 행하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼으로 정제하고, 황색 유상물로서 표제 화합물(2.626 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.31(3H, d, J=6.8Hz), 1.40(9H, s), 3.10(1H, m), 3.26(1H, m), 3.38(1H, m), 7.49(1H, dd, J=7.6, 8.4Hz), 7.56(1H, d, J=7.6Hz), 8.08(1H, s), 8.10(1H, d, J=8.4Hz).
제조예 54b 2-(3-아미노페닐)-1-t-부톡시카르보닐아미노프로판
얻어진 1-t-부톡시카르보닐아미노-2-(3-니트로페닐)프로판(2.626 g)을 이용하여 제조예 29b와 동일한 방법으로 황색 유상물로서 표제 화합물을 얻었다.
제조예 55b 1-t-부톡시카르보닐아미노-2-(3-에톡시카르보닐아미노페닐)프로판
얻어진 2-(3-아미노페닐)-1-t-부톡시카르보닐아미노프로판을 이용하여 제조예 30b와 같이 반응을 행하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼으로 정제하고, 갈색유상물로서 표제 화합물(2.960 g, 77.56% 3단계)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.25(3H, d, J=7.6Hz), 1.31(3H, t, J=7.2Hz), 1.41(9H, s), 2.90(1H, m), 3.18(1H, ddd, J=4.2, 7.6, 9.2Hz), 3.39(1H, m), 4.42(2H, q, J=7.6Hz), 4.45(1H, brs), 687(1H, brs), 6.94(1H, m), 7.22(3H, m).
제조예 56b 6-에톡시카르보닐아미노-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
1-t-부톡시카르보닐아미노-2-(3-에톡시카르보닐아미노페닐)프로판(2.960 g, 제조예 55b)을 이용하고 제조예 38b-39b와 동일한 방법으로 황색 고체로서 표제 화합물(2.967 g, crude)을 얻었다.
제조예 57b 6-에톡시카르보닐아미노-4-메틸이소퀴놀린
얻어진 6-에톡시카르보닐아미노-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(2.967 g, crude)을 이용하고 제조예 40b와 같이 반응을 행하고, 담황색 결정으로서 표제 화합물(2.061 g, crude)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.36(3H, t, J=7.2Hz), 2.59(3H, s), 4.30(2H, q, J=7.2Hz), 7.12(1H, d, J=2.0Hz), 7.49(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 7.91(1H, d, J=8.8Hz), 8.12(1H, s), 8.32(1H, s), 9.00(1H, s).
제조예 58b 6-아미노-4-메틸이소퀴놀린
얻어진 6-에톡시카르보닐아미노-4-메틸이소퀴놀린(2.061 g, crude)을 이용하여 제조예 30b와 같이 반응을 행하고, 얻어진 결정을 디에틸에테르로 세정하고, 건조함으로써 담황색 결정으로서 표제 화합물(0.403 g, 27.75% 4단계)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.48(3H, s), 4.18(2H, brs), 6.95(1H, d, J=2.0Hz), 7.00(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 7.76(1H, d, J=8.8Hz), 8.19(1H, s), 8.86(1H, s).
제조예 59b 2-(3-니트로페닐)부탄-1-올
3-니트로프로피오페논(10 g)을 이용하고 제조예 52b-55b와 동일한 방법으로 황색 유상물로서 표제 화합물(5.456 g, 50.08%, 3단계)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.86(3H, t, J=7.4Hz), 1.63(1H, m), 1.85(1H, m), 3.24(1H, m), 3.83(2H, m), 7.50(1H, dd, J=7.2, 8.0Hz), 7.57(1H, d, J=8.0Hz), 8.10(1H, s), 8.13(1H, d, J=7.2Hz).
제조예 60b 2-(3-니트로페닐)부틸아민
2-(3-니트로페닐)부탄-1-올(5.456 g, 제조예 59b)을 이용하고 제조예 26b-27b와 동일한 방법으로 황색 유상물로서 표제 화합물(5.247 g)을 얻었다.
제조예 61b 1-t-부톡시카르보닐아미노-2-(3-니트로페닐)부탄
이어서, 얻어진 2-(3-니트로페닐)부틸아민(5.247 g)을 이용하여 제조예 27b와 같이 반응을 행하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼으로 정제하고, 담황색 유상물로서 표제 화합물(7.679 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.83(3H, t, J=7.4Hz), 1.39(9H, s), 1.63(1H, m), 1.79(1H, m), 2.84(1H, m), 3.21(1H, m), 3.52(1H, m), 4.42(1H, brs), 7.49(1H, d, J=7.6Hz), 7.52(1H, dd, J=6.8, 7.6Hz), 8.04(1H, s), 8.10(1H, d, J=6.8Hz).
제조예 62b 2-(3-아미노페닐)-1-t-부톡시카르보닐아미노부탄
1-t-부톡시카르보닐아미노-2-(3-니트로페닐)부탄(7.679 g)을 이용하고 제조예 29b와 동일한 방법으로 황색 유상물로서 표제 화합물(6.311 g, 85.40%, 4단계)을 얻었다.
제조예 63b 1-t-부톡시카르보닐아미노-2-(3-에톡시카르보닐아미노페닐)부탄
계속해서 이것을 이용하여 제조예 30b와 동일한 방법으로 귤색 고체로서 표제 화합물(8.230 g, crude)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.81(3H, t, J=7.4Hz), 1.31(3H, t, J=7.2Hz), 1.40(9H, s), 1.55(1H, m), 1.68(1H, m), 2.63(1H, m), 3.14(1H, ddd, J=4.8, 8.8, 13.6Hz), 3.52(1H, m), 4.22(2H, q, J=7.2Hz), 4.38(1H, brs), 663(1H, brs), 6.87(1H, m), 7.23(3H, m).
제조예 64b 6-에톡시카르보닐아미노-4-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
1-t-부톡시카르보닐아미노-2-(3-에톡시카르보닐아미노페닐)부탄(8.230 g, 조제물, 제조예 63b)을 이용하여 제조예 38b-39b와 동일한 방법으로 갈색 유상물로서 표제 화합물을 얻었다.
제조예 65b 6-에톡시카르보닐아미노-4-에틸이소퀴놀린
얻어진 6-에톡시카르보닐아미노-4-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(3.0 g)을 이용하여 제조예 40b와 같이 반응을 행하고, 얻어진 조결정을 에탄올 디에틸에테르로 세정하여 건조함으로써 귤색 결정으로서 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.27(3H, t, J=7.2Hz), 1.28(3H, t, J=7.2Hz), 2.91(2H, q, J=7.2Hz), 4.18(2H, q, J=7.2Hz), 7.64(1H, d, J=8.8Hz), 8.00(1H, d, J=8.8Hz), 8.25(1H, s), 8.27(1H, s), 8.98(1H, s), 10.12(1H, s).
제조예 66b 6-아미노-4-에틸이소퀴놀린
6-에톡시카르보닐아미노-4-에틸이소퀴놀린을 이용하여 제조예 30b와 같이 반응을 행하고, 얻어진 잔사를 NH-실리카겔 칼럼에 의해 정제하여, 얻어진 조결정을 디에틸에테르로 세정하고, 건조함으로써 귤색 결정으로서 표제 화합물(0.637 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.35(3H, t, J=7.6Hz), 2.92(2H, q, J=7.6Hz), 4.17(2H, brs), 6.99(1H, d, J=8.4Hz), 7.00(1H, s), 7.77(1H, d, J=8.4Hz),8.21(1H, s), 8.86(1H, s).
제조예 67b 디에틸 메틸-(3-니트로벤질)말로네이트
에탄올(45 ㎖)에 나트륨(0.7 g)을 용해하고, 디에틸메틸말로네이트(5.26 ㎖), 3-니트로벤질클로라이드(5 g)를 첨가하여, 2시간 가열 환류했다. 이것을 빙냉하여, 포화 염화암모늄수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 제거하고, 담황색 유상물로서 표제 화합물(9.724 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.27(6H, t, J=7.2Hz), 1.37(3H, s), 3.32(2H, s), 4.21(4H, q, J=7.2Hz), 7.44(1H, d, J=7.6Hz), 7.48(1H, dd, J=7.6, 7.6Hz), 8.03(1H, s), 8.11(1H, d, J=7.6Hz).
제조예 68b 에틸 1-메틸-2-(3-니트로페닐)프로피오네이트
얻어진 디에틸 메틸-(3-니트로벤질)말로네이트(9.724 g)를 디메틸설폭사이드(30 ㎖)에 용해하고, 물(0.54 ㎖), 염화리튬(2.54 g)을 첨가하고, 190℃에서 3.5시간 가열 교반했다. 빙냉 후 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하여, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 제거하고, 갈색 유상물로서 표제 화합물(5.071 g, 73.35%, 2단계)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.20(3H, t, J=7.2Hz), 1.21(3H, d, J=7.2Hz), 2.79(2H, m), 3.10(1H, m), 4.10(2H, q, J=7.2Hz), 7.45(1H, dd, J=7.6, 8.0Hz),7.52(1H, d, J=7.6Hz), 8.06(1H, s), 8.08(1H, d, J=8.0Hz).
제조예 69b 1-메틸-2-(3-니트로페닐)프로피온산
에틸 1-메틸-2-(3-니트로페닐)프로피오네이트(5.071 g, 제조예 68b)를 에탄올(50 ㎖)에 용해하여, 5N 수산화나트륨 수용액(43 ㎖)을 첨가하고, 2.5시간 가열 환류했다. 빙냉 후 디에틸에테르, 물을 첨가하여, 수층을 분리하고, 유기층을 포화 중탄산나트륨수로 추출했다. 수층을 모아 묽은 염산을 첨가하여 산성으로 만든 후, 디에틸에테르로 추출하여, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼으로 정제하고, 적색 유상물로서 표제 화합물(2.918 g, 65.27%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.24(3H, d, J=6.0Hz), 2.83(2H, s), 3.16(1H, m), 7.47(1H, dd, J=7.2, 8.0Hz), 7.54(1H, d, J=7.2Hz), 8.08(1H, s), 8.10(1H, d, J=8.0Hz).
제조예 70b N-Boc-1-메틸-2-(3-니트로페닐)에틸아민
1-메틸-2-(3-니트로페닐)프로피온산(2.918 g, 제조예 69b)을 t-부탄올(36 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(4.09 ㎖), 디페닐포스포릴아지드를 첨가하고, 2.5시간 가열 환류하여, 빙냉 후 용매를 감압 제거했다. 포화 중탄산나트륨수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼으로 정제하여 황색 결정으로서 표제 화합물(2.117 g, 54.14%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.13(3H, d, J=6.8Hz), 2.82(1H, m), 2.92(1H, m), 3.94(1H, brs), 7.47(1H, dd, J=7.2, 8.0Hz), 7.54(1H, d, J=7.2Hz), 8.05(1H, s), 8.09(1H, d, J=8.0Hz).
제조예 71b N-Boc-2-(3-아미노페닐)-1-메틸에틸아민
N-Boc-1-메틸-2-(3-니트로페닐)에틸아민(2.117 g, 제조예 70b)을 이용하여 제조예 29b와 같이 반응을 행하고, 추출 후 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼으로 정제하고, 황색 유상물로서 표제 화합물(0.976 g, 51.63%)을 얻었다.
제조예 72b N-Boc-1-메틸-2-(3-에톡시카르보닐아미노페닐)에틸아민
N-Boc-2-(3-아미노페닐)-1-메틸에틸아민(0.976 g)을 이용하고 제조예 30b와 동일한 방법으로 황색 유상물로서 표제 화합물(1.173 g, crude)을 얻었다. 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에 이용했다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.09(3H, d, J=6.4Hz), 1.31(3H, t, J=7.2Hz), 1.43(9H, s), 2.62(1H, dd, J=6.8Hz, 13.2Hz), 2.82(1H, m), 3.88(1H, m), 4.22(2H, q, J=7.2Hz), 4.38(1H, m), 6.56(1H, m), 6.89(1H, d, J=6.8Hz), 7.18(1H, s), 7.22(1H, dd, J=6.8, 8.0Hz), 7.23(1H, d, J=8.0Hz).
제조예 73b 2-(3-에톡시카르보닐아미노페닐)-1-메틸에틸아민 염산염
N-Boc-1-메틸-2-(3-에톡시카르보닐아미노페닐)에틸아민(1.173 g, crude)을 에탄올(5.0 ㎖)에 용해하여 염산(5 ㎖)을 첨가하고 실온에서 1.5시간 교반한 후,다시 염산(2.5 ㎖)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반했다. 용매를 감압 제거하고, 황색 유상물로서 표제 화합물(1.148 g, crude)을 얻었다. 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에 이용했다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.03(3H, d, J=6.8Hz), 1.22(3H, t, J=7.2Hz), 2.55(1H, m), 2.95(1H, m), 3.32(1H, m), 4.10(2H, q, J=7.2Hz), 6.84(1H, d, J=7.2Hz), 7.21(1H, dd, J=7.2, 7.2Hz), 7.29(1H, d, J=7.2Hz), 7.35(1H, s), 8.00(1H, brs), 9.60(1H, s).
제조예 74b 6-에톡시카르보닐아미노-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
2-(3-에톡시카르보닐아미노페닐)-1-메틸에틸아민 염산염(1.148 g, 제조예 73b)을 이용하고, Chem. Pharm. Bull. 42(8), 1676(1994)의 방법에 따라 반응을 행하고, NH-실리카겔 칼럼을 통해 정제하고, 표제 화합물(0.441 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.24(3H, d, J=6.4Hz), 1.30(3H, t, J=7.2Hz), 2.48(1H, dd, J=10.0Hz, 16.4Hz), 2.75(1H, dd, J=3.6Hz, 16.4Hz), 3.01(1H, m), 4.03(2H, brq), 4.21(2H, q, J=7.2Hz), 6.66(1H, s), 6.95(1H, d, J=8.4Hz), 7.09(1H, d, J=8.4Hz), 7.14(1H, s).
제조예 75b 6-에톡시카르보닐아미노-3-메틸이소퀴놀린
얻어진6-에톡시카르보닐아미노-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(0.441 g)을 이용하고 제조예 39b와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.356 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.34(3H, t, J=7.2Hz), 2.67(3H, s), 4.28(2H, q, J=7.2Hz), 7.08(1H, brs), 7.39(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 7.40(1H, s), 7.85(1H, d, J=8.8Hz), 7.94(1H, brs), 9.05(1H, s).
제조예 76b 6-아미노-3-메틸이소퀴놀린
얻어진 6-에톡시카르보닐아미노-3-메틸이소퀴놀린(0.356 g)을 이용하여 제조예 33b와 동일한 방법에 따라 얻어진 조결정(0.182 g)을 디에틸에테르로 세정하고, 건조하여, 담황색 결정으로서 표제 화합물(93 mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.63(3H, s), 4.14(2H, brs), 6.77(1H, d, J=2.0Hz), 6.93(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 7.18(1H, s), 7.72(1H, d, J=8.8Hz), 8.9
합성예 1b N-(8-브로모퀴놀린-3-일)-3-피리딘술폰아미드
3-아미노-8-브로모퀴놀린(300 mg, 제조예 5b)을 피리딘(5 ㎖)에 용해하여, 3-피리딘설포닐 클로라이드(254 mg)를 첨가하고 실온에서 30분간 교반했다. 반응 종료 후, 포화 식염수에 반응액을 붓고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 농축하고, 얻어진 조결정을 아세트산에틸, IPA에서 세척하여 표제 화합물(270 mg)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.47(1H, t, J=8.0Hz), 7.52-7.60(1H, m), 7.99-8.03(2H, m), 8.10(1H, d, J=2.4Hz), 8.18-8.22(1H, m), 8.71(1H, d, J=2.4Hz), 8.78(1H, dd, J=1.6Hz, 4.8Hz), 8.98(1H, d, J=2.4Hz), 11.23(1H, br s).
합성예 2b N-(5-브로모퀴놀린-2-일)-5-메틸-3-피리딘술폰아미드
합성예 1b와 동일한 방식으로 2-아미노-5-브로모퀴놀린(제조예 1b)과 5-메틸-3-피리딘설포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.37(3H, s), 7.58-7.72(4H, m), 8.11(1H, br s), 8.37(1H, d, J=9.6Hz), 8.59(1H, d, J=1.2Hz), 8.86(1H, br s).
합성예 3b 6-아미노-N-(8-브로모퀴놀린-3-일)-3-피리딘술폰아미드
합성예 1b와 동일한 방식으로 3-아미노-8-브로모퀴놀린(제조예 5b)과 6-아미노-3-피리딘설포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.40(1H, d, J=8.8Hz), 6.93(2H, br s), 7.44(1H, t, J=8.0Hz), 7.65(1H, dd, J=2.4Hz, 8.8Hz), 7.96-7.99(2H, m), 8.01(1H, d, J=2.4Hz), 8.31(1H, d, J=2.4Hz), 8.70(1H, d, J=2.4Hz), 10.73(1H, br s).
합성예 4b N-(8-브로모퀴놀린-3-일)-4-시아노벤젠술폰아미드
합성예 1b와 동일한 방식으로 3-아미노-8-브로모퀴놀린(제조예 5b)과 4-시아노벤젠설포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.46(1H, t, J=8.0Hz), 7.96-8.07(7H, m), 8.70(1H, d, J=2.4Hz), 11.27(1H, br s).
합성예 5b 6-클로로-N-(8-브로모퀴놀린-3-일)-3-피리딘술폰아미드
합성예 1b와 동일한 방식으로 3-아미노-8-브로모퀴놀린(제조예 5b)과 6-클로로-3-피리딘설포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.47(1H, t, J=8.0Hz), 7.71(1H, d, J=8.4Hz), 7.99-8.03(2H, m), 8.10(1H, d, J=2.4Hz), 8.20(1H, dd, J=8.4Hz), 8.71(1H, d, J=2.4Hz), 8.83(1H, d, J=2.4Hz), 10.73(1H, br s).
합성예 6b N-(8-브로모퀴놀린-3-일)-4-(N-에틸설파모일)벤젠술폰아미드
합성예 1b와 동일한 방식으로 3-아미노-8-브로모퀴놀린(제조예 5b)과 4-(N-에틸설파모일)벤젠설포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.82(3H, t, J=7.2Hz), 2.69-2.76(2H, m), 7.45(1H, t, J=8.4Hz), 7.75(1H, t, J=5.6Hz), 7.90-8.04(7H, m), 8.70(1H, d, J=2.8Hz), 11.18(1H, br s).
합성예 7b N-(8-브로모퀴놀린-3-일)-5-시아노-2-피리딘술폰아미드
합성예 1b와 동일한 방식으로 3-아미노-8-브로모퀴놀린(제조예 5b)과 5-시아노-3-피리딘설포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.46(1H, t, J=8.0Hz), 7.95(1H, d, J=8.0Hz), 8.01(1H, d, J=8.0Hz), 8.11(1H, d, J=2.4Hz), 8.21(1H, d, J=8.4Hz), 8.57(1H, dd, J=2.0Hz, 8.4Hz), 8.79(1H, d, J=2.4Hz), 9.14(1H, d, J=2.0Hz), 11.49(1H, brs).
합성예 8b N-(8-시아노퀴놀린-3-일)-3-피리딘술폰아미드
합성예 1b와 동일한 방식으로 3-아미노-8-시아노퀴놀린(제조예 7b)과 3-피리딘설포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.59(1H, dd, J=4.8Hz, 8.0Hz), 7.70(1H, t, J=8.0Hz), 8.21-8.25(3H, m), 8.33(1H, d, J=8.0Hz), 8.77-8.79(2H, m), 9.01(1H, d, J=2.8Hz), 11.34(1H, br s).
합성예 9b N-(8-시아노퀴놀린-3-일)-4-시아노벤젠술폰아미드
합성예 1b와 동일한 방식으로 3-아미노-8-시아노퀴놀린(제조예 7b)과 4-시아노벤젠설포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.71(1H, t, J=8.0Hz), 7.96-8.07(4H, m), 8.18(1H, d, J=2.8Hz), 8.24(1H, d, J=8.0Hz), 8.31(1H, d, J=8.0Hz), 8.78(1H, d, J=2.8Hz), 11.37(1H, br s).
합성예 10b N-(5-브로모퀴놀린-2-일)-3-피리딘술폰아미드
합성예 1b와 동일한 방식으로 2-아미노-5-브로모퀴놀린(제조예 1b)과 3-피리딘설포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.57-7.61(3H, m), 7.70-7.72(2H, m), 8.28(1H, br), 8.38(1H, d, J=9.6Hz), 8.75(1H, dd, J=1.2Hz, 4.8Hz), 9.07(1H, br).
합성예 11b N-(8-브로모퀴놀린-3-일)-5-인단술폰아미드
합성예 1b와 동일한 방식으로 3-아미노-8-브로모퀴놀린(제조예 5b)과 5-인단설포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.92-2.01(2H, m), 2.81-2.86(4H, m), 7.34(1H, d, J=8.0Hz), 7.44(1H, t, J=8.0Hz), 7.60(1H, dd, J=1.6Hz, 8.0Hz), 7.70(1H, d, J=1.6Hz), 7.95(1H, d, J=8.0Hz), 7.97(1H, d, J=8.0Hz), 8.03(1H, d, J=2.4Hz), 8.71(1H, d, J=2.4Hz), 10.93(1H, br s).
합성예 12b N-(8-요오도퀴놀린-3-일)-N * -아세틸-5-인돌린술폰아미드
합성예 1b와 동일한 방식으로 3-아미노-8-요오도퀴놀린(제조예 6b)과 N-아세틸-6-인돌린설포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.11(3H, s), 3.11(2H, t, J=8.4Hz), 4.06(2H, t, J=8.4Hz), 7.28(1H, t, J=8.0Hz), 7.65-7.68(2H, m), 7.93-7.96(2H, m), 8.05(1H, d, J=9.2Hz), 8.22(1H, dd, J=1.2Hz, 7.6Hz), 8.64(1H, d, J=2.4Hz), 10.87(1H, br s).
합성예 13b N-(8-브로모퀴놀린-3-일)-3-퀴놀린술폰아미드
합성예 1b와 동일한 방식으로 3-아미노-8-브로모퀴놀린(제조예 5b)과 3-퀴놀린설포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.38(1H, t, J=8.0Hz), 7.70-7.74(1H, m), 7.90-8.00(3H, m), 8.07(1H, d, J=8.0Hz), 8.13(1H, d, J=2.4Hz), 8.19(1H, dd, J=0.8Hz, 8.4Hz), 8.75(1H, d, J=2.4Hz), 9.00-9.01(1H, m), 9.19(1H, d, J=2.4Hz), 11.31(1H, br s).
합성예 14b N-(8-브로모퀴놀린-3-일)-N*-아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-술폰아미드
합성예 1b와 동일한 방식으로 3-아미노-8-브로모퀴놀린(제조예 5b)과 N-아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-설포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.86-2.01(2H, m), 2.77(2H, t, J=6.4Hz), 3.65-3.76(2H, m).
합성예 15b N-(8-요오도퀴놀린-3-일)-4-이소퀴놀린술폰아미드
합성예 1b와 동일한 방식으로 3-아미노-8-요오도퀴놀린(제조예 6b)과 4-이소퀴놀린설포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.26(1H, t, J=8.0Hz), 7.82-7.86(1H, m), 7.93-7.95(1H, m), 7.98(1H, d, J=2.4Hz), 8.02-8.06(1H, m), 8.19(1H, dd, J=1.2Hz, 7.6Hz), 8.27(1H, d, J=8.4Hz), 8.59(1H, d, J=2.4Hz), 8.67(1H, d, J=8.4Hz), 9.12(1H, s), 9.52(1H, s), 11.57(1H, br s).
합성예 16b 4-시아노-N-(8-요오도퀴놀린-3-일)-벤젠술폰아미드
합성예 1b와 동일한 방식으로 3-아미노-8-요오도퀴놀린(제조예 6b)과 4-시아노벤젠설포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.31(1H, t, J=8.0Hz), 7.96-8.04(6H, m), 8.26(1H, dd, J=1.2Hz, 7.2Hz), 8.65(1H, d, J=2.8Hz), 11.24(1H, br s).
합성예 17b N-(8-요오도퀴놀린-3-일)-3-피리딘술폰아미드
합성예 1b와 동일한 방식으로 3-아미노-8-요오도퀴놀린(제조예 6b)과 3-피리딘설포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.31(1H, t, J=8.0Hz), 7.57-7.60(1H, m), 7.99(1H, d, J=1.2Hz, 8.4Hz), 8.04(1H, d, J=2.8Hz), 8.18-8.21(1H, m), 8.26(1H, dd, 1.2Hz, 7.2Hz, 8.66(1H, d, J=2.8Hz), 8.77(1H, dd, J=1.6Hz, 4.8Hz), 8.98(1H, d, J=2.8Hz), 11.20(1H, br s).
합성예 18b N-(5-브로모퀴놀린-2-일)-4-시아노벤젠술폰아미드
합성예 1b와 동일한 방식으로 2-아미노-5-브로모퀴놀린(제조예 1b)과 4-시아노벤젠설포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.57-7.73(4H, m), 8.00-8.08(4H, m), 8.38(1H, d, J=8.8Hz).
합성예 19b N-(8-브로모퀴놀린-3-일)-6-에틸-3-피리딘술폰아미드
3-아미노-8-브로모퀴놀린(18 mg, 제조예 5b)에 피리딘(0.5 ㎖)과 6-에틸-3-피리딘설포닐 클로라이드(30 ㎖)의 염화메틸렌(0.5 ㎖) 용액을 0℃에서 첨가했다. 실온에서 30분간 교반한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 제조용 TLC(헥산-아세트산에틸= 1:1)로 정제하여 표제 화합물(20 mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.25(3H, t, J=7.5Hz), 2.70(2H, q, J=7.50Hz), 7.34-7.98(5H, m)8.19(1H, d, J=3.3Hz), 8.54(1H, s), 8.83(1H, d, J=3.3Hz).
합성예 20b 4-클로로-N-(5-클로로퀴놀린-2-일)-벤젠술폰아미드
2-아미노-5-클로로퀴놀린(119 mg, 제조예 2b)에 피리딘(1 ㎖)과 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드(255 mg)를 실온에서 첨가했다. 실온에서 3일간 교반한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로써 추출했다. 아세트산에틸층을 황산나트륨으로 건조하여 농축 후 얻어진 고체를 메탄올로 세정하여 표제 화합물(20 mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 6.96(1H, d, J=9.7Hz), 7.34(1H, d, J=8.4Hz), 7.42-7.48(3H, m), 7.54(1H, t, J=8.4Hz), 7.94(2H, d, J=6.3Hz), 8.29(1H, d, J=9.7Hz).
합성예 21b N-(8-클로로퀴놀린-3-일)-6-에틸-3-피리딘술폰아미드
합성예 1b와 동일한 방식으로 3-아미노-8-클로로퀴놀린(제조예 9b)과 6-에틸-3-피리딘설포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.28(3H, t, J=8.3Hz), 2.86(2H, q, J=8.3Hz),7.24(1H, d, J=8.0Hz), 7.49(1H, t, J=8.0Hz), 7.73(1H, d, J=8.0Hz, 7.78(1H, d, J=8.0Hz), 7.95(1H, dd, J=8.0Hz , 2.1Hz), 8.18(1H, d, J=2.5Hz), 8.67(1H, d, J=2.5Hz), 8.93(1H, d, J=2.1Hz).
합성예 22b N-(5-클로로퀴놀린-2-일)-6-에틸-3-피리딘술폰아미드
합성예 1b와 동일한 방식으로 2-아미노-5-클로로퀴놀린(제조예 2b)과 6-에틸-3-피리딘설포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.32(3H, t, J=8.3Hz), 2.89(2H, q, J=8.3Hz), 6.97(1H, d, J=9.4Hz), 7.29(1H, d, J=8.0Hz), 7.35(1H, d, J=8.0Hz), 7.44(1H, d, J=8.0Hz), 7.56(1H, t, J=8.0Hz), 8.18(1H, dd, J=8.0Hz, 2.6Hz), 8.30(1H, d, J=9.4Hz), 9.10(1H, d, J=2.6Hz).
합성예 23b N-(8-클로로퀴놀린-3-일)-벤젠술폰아미드
합성예 1b와 동일한 방식으로 3-아미노-8-클로로퀴놀린(제조예 9b)과 벤젠설포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.30-7.48(6H, m), 7.84(2H, d, J=7.4Hz), 8.11(1H, d, J=3.1Hz), 8.66(1H, d , J=3.1Hz).
합성예 24b 4-시아노-N-(5-클로로퀴놀린-2-일)-벤젠술폰아미드
합성예 1b와 동일한 방식으로 3-아미노-8-브로모퀴놀린(제조예 2b)과 4-시아노벤젠설포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 6.96(1H, d, J=9.5Hz), 7.35(1H, d, J=8.7Hz), 7.45(1H, d, J=8.7Hz)7.57(1H, t J=8.7Hz), 7.78(2H, d, J=8.9Hz), 8.10(2H, d, J=8.9Hz, 8.33(1H, d, J=9.5Hz).
합성예 25b N-(5-클로로퀴놀린-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드
합성예 1b와 동일한 방식으로 2-아미노-5-클로로퀴놀린(제조예 2b)과 4-톨루엔설포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.41(3H, s), 6.98(1H, d, J=9.3Hz), 7.28(2H, d, J=8.2Hz), 7.35(1H, d, J=7.9Hz)7.41(1H, d, J=7.9Hz), 7.53(1H, t, J=7.9Hz), 7.88(2H, d, J=8.2Hz, 8.26(1H, d, J=9.3Hz).
합성예 26b N-(5-클로로퀴놀린-2-일)-4-설파모일벤젠술폰아미드
합성예 1b와 동일한 방식으로 2-아미노-5-클로로퀴놀린(제조예 2b)과 4-설파모일벤젠설포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.42-7.49(3H, m,, 7.58(1H, t, J=8.0Hz), 8.00-8.12(4H, m,8.39(1H, d, J=9.3Hz).
합성예 27b N-(5-브로모퀴놀린-2-일)-4-(N-에틸설파모일)벤젠술폰아미드
합성예 1b와 동일한 방식으로 2-아미노-5-클로로퀴놀린(제조예 2b)과 4-(N-에틸설파모일)벤젠설포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.14(3H, t, J=7.5Hz), 3.01-3.09(2H, m), 7.08(1H, d, J=9.5Hz), 7.42(1H, dd, J=7.6Hz, 1.3Hz), 7.49(1H, t, J=7.6Hz), 7.65(1H, dd, J=7.6Hz, 1.3Hz, 7.96(2H, d, J=8.7Hz), 8.10(2H, d, J=8.7Hz), 8.31(1H, d, J=9.5Hz).
합성예 28b 3-시아노-N-(8-클로로퀴놀린-3-일)벤젠술폰아미드
합성예 1b와 동일한 방식으로 3-아미노-8-클로로퀴놀린(제조예 9b)과 3-시아노벤젠설포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.52(1H, t, J=7.9Hz), 7.59(1H, t, J=7.9Hz), 7.72-7.86(3H, m,, 8.00(1H, d, J=7.9Hz), 8.13(1H, d, J=3.2Hz), 8.16(1H, s,, 8.64(1H, d, J=3.2Hz).
합성예 29b N-(8-클로로퀴놀린-3-일)-3-메틸벤젠술폰아미드
합성예 1b와 동일한 방식으로 3-아미노-8-클로로퀴놀린(제조예 9b)과 3-톨루엔설포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.35(3H, s), 7.16-7.79(7H, m), 8.09(1H, d, J=2.7Hz), 8.65(1H, d, J=2.7Hz).
합성예 30b N-(8-클로로퀴놀린-3-일)-3-설파모일벤젠술폰아미드
합성예 1b와 동일한 방식으로 3-아미노-8-클로로퀴놀린(제조예 9b)과 3-설파모일벤젠설포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.46(1H, t, J=7.6Hz), 7.53(1H, t, J=7.6Hz), 7.58-7.78(2H, m,, 8.00(1H, d, J=7.6Hz), 8.04(1H, d, J=7.6Hz), 8.14(1H, d, J=2.8Hz)8.47(1H, s, 8.59(1H, d, J=2.8Hz).
합성예 31b N-(8-메틸퀴놀린-3-일)-3-피리딘술폰아미드
합성예 1b와 같이, 7-아미노-2-클로로-4-메틸퀴놀린 1.02 g(5.2 mmol, 제조예 16b) 및 3-피리딘설포닐 클로라이드 0.9 g(5.2 mmol)을 이용하여 백색 결정 562 mg을 얻었다. 이 백색 결정 102 mg(0.29 mmol)에 메탄올(4 ㎖)과 테트라하이드로퓨란(4 ㎖)과 10% 팔라듐 카본(5 mg)을 첨가하여, 수소 분위기 하에서 6시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 감압 농축했다. 잔사를 아세트산에틸로 세정하여, 표제 화합물 65 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.82(3H, s), 7.64-7.66(2H, m), 7.73(1H, d, J=5.2Hz), 8.03(1H, s), 8.30-8.35(2H, m), 8.82(1H, dd, J=1.2, 4.8Hz), 9.00(1H, d, J=5.2Hz), 9.11(1H, d, J=2.0Hz).
합성예 32b N-(8-메틸퀴놀린-3-일)-4-시아노벤젠술폰아미드
합성예 1b와 같이, 7-아미노-2-클로로-4-메틸퀴놀린 305 mg(1.58 mmol, 제조예 16b) 및 4-시아노벤젠설포닐 클로라이드 0.48 g(2.4 mmol)을 이용하여 백색 결정358 mg을 얻었다. 이 백색 결정140 mg(0.38 mmol)에 아세트산(6 ㎖)과 물(2 ㎖)과 아연(122 mg)을 첨가하여, 60℃에서 15분간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 농축 후, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 82 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.60(3H, s), 7.26(1H, dd, J=1.2, 4.4Hz), 7.41(1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.64(1H, d, J=2.4Hz), 7.97-8.06(1H, m), 7.98(2H, d, J=8.4Hz), 8.04(2H, d, J=8.4Hz), 8.66(1H, d, J=4.4Hz), 11.06(1H, s).
합성예 33b N-(6-클로로-8-시아노퀴놀린-3-일)-3-피리딘술폰아미드
합성예 1b와 같이, 에틸-7-아미노-2-클로로퀴놀린-4-카르복실레이트 3.0 g(13 mmol, 제조예 13b) 및 3-피리딘설포닐 클로라이드 2.3 g(13 mmol)을 이용하여 백색 결정 764 mg을 얻었다. 이 결정 108 mg(0.28 mmol)의 에탄올 용액(6 ㎖)에 1N 수산화나트륨 수용액(0.5 ㎖)을 첨가하여, 밤새 교반했다. 이 반응액에 1N 염산 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 2회 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조 농축하고, 잔사를 얻었다. 이 잔사의 테트라하이드로퓨란 용액(10 ㎖)에 빙냉 하에 옥살릴 클로라이드(0.04 ㎖)와 디메틸포름아미드 한 방울을 첨가하여, 실온에서 30분간 교반했다. 30분 후, 포화암모늄 수용액(5 ㎖)을 첨가하여, 다시 10분 교반했다. 이 반응액에 포화 식염수를 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조, 농축, 잔사를 얻었다. 이 잔사의 테트라하이드로퓨란 용액(6 ㎖)에 빙냉 하에 피리딘(0.06 ㎖)과 무수 트리플루오로아세트산(0.05 ㎖)을 첨가하여, 실온 하에서 30분 교반했다.이 반응액에 포화 식염수를 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조 농축하여, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 37 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.62-7.66(1H, m), 7.68-7.72(2H, m), 8.08(1H, d, J=8.8Hz), 8.23(1H, s), 8.26-8.29(1H, m), 8.81(1H, dd, J=1.6, 4.8Hz), 9.04(1H, d, J=2.4Hz).
합성예 34b N-(8-클로로퀴놀린-3-일)-4-시아노벤젠술폰아미드
합성예 1b와 같이, 3-아미노-8-클로로퀴놀린 38 mg(0.21 mmol, 제조예 9b) 및 4-시아노벤젠설포닐 클로라이드 43 mg(0.21 mmol)을 이용하여 표제 화합물 58 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.55(1H, t, J=7.6Hz), 7.84(1H, d, J=7.6Hz), 7.95(1H, t, J=7.6Hz), 7.99(2H, d, J=8.8Hz), 8.04(2H, d, J=8.8Hz), 8.09(1H, d, J=2.8Hz), 8.73(1H, d, J=2.8Hz), 11.39(1H, s).
합성예 35b N-(8-클로로퀴놀린-3-일)-4-(N-에틸설파모일)벤젠술폰아미드
합성예 1b와 같이, 3-아미노-8-클로로퀴놀린 36 mg(0.19 mmol, 제조예 9b) 및 4-(N-에틸설파모일)벤젠설포닐 클로라이드 52 mg(0.19 mmol)을 이용하여 표제 화합물 36 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.84(3H, t, J=7.2Hz), 2.78-2.71(2H, m),7.54(1H, t, J=7.6Hz), 7.77(1H, t, J=6.0Hz), 7.83(1H, t, J=7.6Hz), 7.92-7.95(1H, m), 7.93(2H, d, J=8.8Hz), 8.03(2H, d, J=8.8Hz), 8.07(1H, d, J=2.4Hz), 8.73(1H, d, J=2.4Hz), 11.20(1H, s).
합성예 36b N-(8-클로로퀴놀린-3-일)-3-피리딘술폰아미드
합성예 1b와 같이, 3-아미노-8-클로로퀴놀린 33 mg(0.19 mmol, 제조예 9b) 및 3-피리딘설포닐 클로라이드 33 mg(0.19 mmol)을 이용하여 표제 화합물 29 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.54(1H, t, J=7.6Hz), 7.60(1H, dd, J=4.8, 7.6Hz), 7.81(1H, d, J=7.6Hz), 7.94(1H, d, J=7.6Hz), 8.09(1H, d, J=2.8Hz), 8.19-8.26(1H, m), 8.72(1H, d, J=2.8Hz), 8.77(1H, d, J=1.6, 4.8Hz), 9.00(1H, d, J=2.8Hz), 11.46(1H, s).
합성예 37b N-(8-클로로퀴놀린-3-일)-5-에틸설파모일-2-피리딘술폰아미드
합성예 1b와 같이, 3-아미노-8-클로로퀴놀린 30 mg(0.17 mmol, 제조예 9b) 및 5-에틸설파모일-2-클로로설포닐피리딘 95 mg(0.34 mmol)을 이용하여 표제 화합물 10 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.88(3H, t, J=7.6Hz), 2.79-2.86(2H, m), 7.55(1H, t, J=7.6Hz), 7.85(1H, t, J=7.6Hz), 7.94(1H, d, J=7.6Hz), 8.00(1H, t, J=6.4Hz), 8.16(1H, d, J=2.8Hz), 8.27(1H, d, J=8.0Hz), 8.41(1H, d, J=2.4,8.0Hz), 8.84(1H, d, J=2.8Hz), 9.04(1H, d, J=2.4Hz), 11.47(1H, s).
합성예 38b N-(8-트리플루오로메틸퀴놀린-3-일)-4-시아노벤젠술폰아미드
합성예 1b와 같이, 3-아미노-8-트리플루오로메틸퀴놀린 35 mg(0.17 mmol, 제조예 10b) 및 4-시아노벤젠설포닐 클로라이드 37 mg(0.18 mmol)을 이용하여 표제 화합물 59 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.71(1H, t, J=7.6Hz), 8.03-8.09(5H, m), 8.19(1H, d, J=2.4Hz), 8.30(1H, d, J=7.6Hz), 8.78(1H, d, J=2.4Hz), 11.72(1H, s).
합성예 39b N-(8-트리플루오로메틸퀴놀린-3-일)-4-(N-에틸설파모일)벤젠술폰아미드
합성예 1b와 같이, 3-아미노-8-트리플루오로메틸퀴놀린 35 mg(0.17 mmol, 제조예 10b) 및 4-(N-에틸설파모일)벤젠설포닐 클로라이드 56 mg(0.20 mmol)을 이용하여 표제 화합물 60 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.83(3H, t, J=7.2Hz), 2.71-2.78(2H, m), 7.69(1H, t, J=8.0Hz), 7.76(1H, t, J=5.6Hz), 7.93(1H, d, J=8.8Hz), 8.04-8.07(3H, m), 8.13(1H, d, J=2.8Hz), 8.25(1H, d, J=8.0Hz), 8.75(1H, d, J=2.8Hz), 11.28(1H, s).
합성예 40b N-(8-트리플루오로메틸퀴놀린-3-일)-3-피리딘술폰아미드
합성예 1b와 같이, 3-아미노-8-트리플루오로메틸퀴놀린 45 mg(0.21 mmol, 제조예 10b) 및 3-피리딘설포닐 클로라이드 45 mg(0.25 mmol)을 이용하여 표제 화합물 71 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.59-7.63(1H, m), 7.70(1H, t, J=7.6Hz), 8.06(1H, d, J=7.6Hz), 8.20(1H, d, J=2.8Hz), 8.23-8.24(1H, m), 8.30(1H, d, J=7.6Hz), 8.76(1H, d, J=2.8Hz), 8.79(1H, dd, J=1.6, 4.8Hz), 9.03(1H, d, J=2.0Hz), 11.64(1H, s).
합성예 41b N-(8-클로로퀴놀린-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-6-나프탈렌술폰아미드
합성예 1b와 같이, 3-아미노-8-클로로퀴놀린 33 mg(0.19 mmol, 제조예 9b) 및 6-클로로설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 73 mg(0.22 mmol)을 이용하여 표제 화합물 46 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.68(4H, br), 2.71(4H, br), 7.20(1H, t, J=8.4Hz), 7.52(1H, t, J=7.6Hz), 7.53(1H, dd, J=2.0, 8.4Hz), 7.58(1H, d, J=2.0Hz), 7.80(1H, d, J=7.6Hz), 7.93(1H, d, J=7.6Hz), 8.06(1H, d, J=2.4Hz), 8.73(1H, d, J=2.4Hz), 10.94(1H, s).
합성예 42b N-(8-클로로퀴놀린-3-일)-2,3-디하이드로-5-벤조퓨란술폰아미드
합성예 1b와 같이, 3-아미노-8-클로로퀴놀린 30 mg(0.17 mmol, 제조예 9b) 및 5-클로로설포닐-2,3-디하이드로벤조퓨란 44 mg(0.20 mmol)을 이용하여 표제 화합물 57 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 3.19(2H, t, J=8.8Hz), 4.58(2H, t, J=8.8Hz), 6.86(1H, d, J=8.8Hz), 7.23(1H, t, J=7.6Hz), 7.62(1H, dd, J=1.6, 8.8Hz), 7.72(1H, d, J=1.6Hz), 7.80(1H, d, J=7.6Hz), 7.92(1H, d, J=7.6Hz), 8.03(1H, d, J=2.4Hz), 8.73(1H, d, J=2.4Hz), 10.85(1H, s).
합성예 43b N-(8-클로로-4-비닐퀴놀린-3-일)-4-시아노벤젠술폰아미드
합성예 1b와 같이, 3-아미노-4-비닐-8-클로로퀴놀린 30 mg(0.15 mmol, 제조예 12b) 및 4-시아노벤젠설포닐 클로라이드 36 mg(0.18 mmol)을 이용하여 표제 화합물 15 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 5.29(1H, d, J=17.6Hz), 5.59(1H, d, J=11.6Hz), 6.75(1H, dd, J=11.6, 17.6Hz), 7.59(1H, t, J=8.0Hz), 7.80(2H, dd, J=8.8Hz), 7.96(1H, d, J=8.0Hz), 8.00-8.04(3H, m), 8.74(1H, s), 10.58(1H, s).
합성예 44b N-(8-트리플루오로메틸퀴놀린-3-일)-5-(N-아세틸인돌린)술폰아미드
합성예 1b와 같이, 3-아미노-8-트리플루오로메틸퀴놀린 109 mg(0.51 mmol, 제조예 10b) 및 5-클로로설포닐-N-아세틸인돌린 200 mg(0.77 mmol)을 이용하여 표제 화합물 186 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.13(3H, s), 3.14(2H, t, J=8.0Hz), 4.09(2H, t, J=8.8Hz), 7.67(1H, t, J=8.4Hz), 7.69-7.73(2H, m), 8.01(1H, d, J=7.2Hz), 8.07-8.09(2H, m), 8.24(1H, d, J=8.4Hz), 8.73(1H, d, J=2.8Hz), 10.98(1H, s).
합성예 45b N-(8-브로모퀴놀린-3-일)-2-메틸티오-5-피리딘술폰아미드
합성예 1b와 같이, 3-아미노-8-브로모퀴놀린 100 mg(0.56 mmol, 제조예 5b) 및 2-클로로-5-피리딘설포닐 클로라이드 142 mg(0.67 mmol)을 이용하고, 백색 결정을 197 mg(0.556 mmol)을 얻었다. 이 결정 60 mg(0.17 mmol)에 디메틸포름아미드(1 ㎖)와 피리딘(1 ㎖)과 나트륨티오메톡사이드 111 mg(1.6 mmol)을 첨가하여, 실온에서 3시간 교반했다. 이 반응액에 포화 식염수를 첨가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조, 농축, 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 62 mg 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 3.33(3H, s), 7.47(1H, d, J=8.8Hz), 7.55(1H, t, J=8.0Hz), 7.84(1H, d, J=6.8Hz), 7.97(1H, d, J=8.8Hz), 7.98(1H, d, J=8.8Hz), 8.13(1H, d, J=2.0Hz), 8.74(1H, d, J=2.4Hz), 8.82(1H, d, J=2.0Hz), 11.16(1H, s).
합성예 46b N-(8-브로모퀴놀린-3-일)-4-(2-메틸설포닐에틸)벤젠술폰아미드
합성예 1b와 같이, 3-아미노-8-브로모퀴놀린 30 mg(0.13 mmol, 제조예 5b) 및 4-(2-메틸설포닐에틸)벤젠설포닐 클로라이드 57 mg(0.20 mmol)을 이용하여 표제 화합물 55 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.92(3H, s), 3.00-3.05(2H, m), 3.37-3.44(2H, m), 7.46(1H, t, J=7.6Hz), 7.48(2H, d, J=8.0Hz), 7.80(2H, d, J=8.0Hz), 7.96(1H, d, J=7.6Hz), 7.99(1H, d, J=7.6Hz), 8.04(1H, d, J=2.4Hz), 8.71(1H, d, J=2.4Hz), 11.02(1H, s)
합성예 47b N-(8-브로모퀴놀린-3-일)-4-옥사-7-벤조티오크로만술폰아미드
합성예 1b와 같이, 3-아미노-8-브로모퀴놀린 51 mg(0.23 mmol, 제조예 5b) 및 7-클로로설포닐-4-옥사-벤조티오크로만 86 mg(0.34 mmol)을 이용하여 표제 화합물 99 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 3.18(2H, t, J=8.4Hz), 4.39(2H, t, J=8.4Hz), 6.92(1H, d, J=8.8Hz), 7.42(1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.46(1H, t, J=7.6Hz), 7.59(1H, d, J=2.4Hz), 7.99(1H, d, J=7.6Hz), 8.02(1H, d, J=7.6Hz), 8.05(1H, br), 8.71(1H, d, J=2.4Hz), 10.92(1H, s).
합성예 48b N-(8-브로모퀴놀린-3-일)-4-(2-아세트아미드에틸)벤젠술폰아미드
합성예 1b와 같이, 3-아미노-8-브로모퀴놀린 30 mg(0.13 mmol, 제조예 5b)및 N-(4-클로로설포닐펜에틸에틸)아세트아미드 201 mg(0.77 mmol)을 이용하여 표제 화합물 56 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.71(2H, t, J=7.2Hz), 3.25-3.20(2H, m), 7.37(2H, d, J=8.4Hz), 7.46(1H, t, J=8.0Hz), 7.78(2H, d, J=8.4Hz), 7.86(1H, br), 7.97(1H, d, J=8.0Hz), 8.00(1H, d, J=8.0Hz), 8.04(1H, d, J=2.8Hz), 8.72(1H, d, J=2.8Hz), 10.99(1H, s).
합성예 49b N-(8-브로모퀴놀린-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로 N-아세틸-7-이소퀴놀린술폰아미드
합성예 1b와 같이, 3-아미노-8-브로모퀴놀린 145 mg(0.65 mmol, 제조예 5b) 및 1,2,3,4-테트라하이드로-2-(트리플루오로아세틸)이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드 277 mg(0.85 mmol)을 이용하여 백색 결정180 mg을 얻었다. 이 결정에 에탄올(20 ㎖)과 1N 수산화나트륨 수용액(0.5 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 30분 교반했다. 이 반응액에 1N 염산 수용액(0.4 ㎖)을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 농축하여 잔사를 얻었다. 이 잔사에 피리딘(0.5 ㎖)과 무수 아세트산(0.014 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 포화 식염수를 첨가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조 농축 후, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 113 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.19-1.28(2H, m), 2.05(3H, s), 2.97(1H, t, J=6.4Hz), 3.03(1H, t, J=6.4Hz), 3.75(1H, t, J=6.4Hz), 4.73(1H, s), 7.37(1H, t, J=8.8Hz), 7.53-7.58(1H, m), 7.75-7.87(2H, m), 7.91(1H, d, J=8.0Hz), 8.19-8.27(2H, m), 8.76-8.78(1H, m).
합성예 50b N-(8-브로모퀴놀린-3-일)-1,1-디옥사이드-6-벤조티오크로만술폰아미드
합성예 1b와 같이, 3-아미노-8-브로모퀴놀린 71 mg(0.32 mmol, 제조예 5b) 및 6-클로로설포닐벤조티오크로만 119 mg(0.48 mmol)을 이용하여 백색 결정을 얻었다. 빙냉 하에 이 결정에 클로로포름(10 ㎖)과 메타클로로퍼벤조산(145 mg)에 첨가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 113 mg 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.26-2.29(2H, m), 3.05(2H, t, J=6.0Hz), 3.53-3.56(2H, m), 7.48(1H, t, J=7.6Hz), 7.86-7.90(2H, m), 7.96-8.04(3H, m), 8.10(1H, d, J=2.4Hz), 8.75(1H, d, J=2.4Hz), 11.24(1H, s).
합성예 51b N-(8-브로모퀴놀린-3-일)-4-(3-메틸설포닐프로필)벤젠술폰아미드
합성예 1b와 같이, 3-아미노-8-브로모퀴놀린 33 mg(0.14 mmol, 제조예 5b) 및 4-(3-메틸설포닐프로필)벤젠설포닐 클로라이드 66 mg(0.22 mmol)을 이용하여 표제 화합물 62 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.90-1.98(2H, m), 2.72(2H, t, J=8.0Hz), 2.93(3H, s), 3.06(2H, t, J=8.0Hz), 7.42(2H, d, J=8.0Hz), 7.46(1H, d, J=7.6Hz), 7.97(2H, d, J=7.6Hz), 8.00(1H, d, J=7.6Hz), 8.05(1H, d, J=2.4Hz), 8.72(1H, d, J=2.4Hz), 11.01(1H, s).
합성예 52b N-(8-브로모퀴놀린-3-일)-4-플루오로벤젠술폰아미드
합성예 1b와 같이, 3-아미노-8-브로모퀴놀린 33 mg(0.14 mmol, 제조예 5b) 및 4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드 39 mg(0.20 mmol)을 이용하여 표제 화합물 50 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.40(1H, t, J=8.8Hz), 7.47(1H, t, J=7.6Hz), 7.89-7.93(2H, m), 9.78(1H, dd, J=0.9, 7.6Hz), 8.01(1H, dd, J=0.9, 7.6Hz), 8.06(1H, d, J=2.4Hz), 8.71(1H, d, J=2.4Hz), 11.06(1H, s).
합성예 53b N-(8-브로모퀴놀린-3-일)-4-메톡시-2-피리다진술폰아미드
2-벤질티오-5-메톡시피리다진 0.86 g(3.7 mmol, 제조예 14b)의 진한 염산 용액(8 ㎖)에, 빙냉 하에 1시간 염소가스를 불어넣으며 교반한 후, 반응액에 얼음물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하여, 황산마그네슘으로 건조 농축하고, 잔사 700 mg(2.1 mmol)을 얻었다. 합성예 1b와 같이, 이 잔사180 mg(0.54 mmol) 및 3-아미노-8-브로모퀴놀린 60 mg(0.27 mmol, 제조예 5b)를 이용하여 표제 화합물 93 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 4.07(3H, s), 7.44(1H, d, J=9.2Hz), 7.47(1H, t, J=7.6Hz), 7.96(1H, t, J=7.6Hz), 8.02(1H, t, J=7.6Hz), 8.13(1H, d, J=2.4Hz), 8.17(1H, d, J=9.2Hz), 8.82(1H, d, J=2.4Hz), 11.54(1H, s).
합성예 54b N-(8-브로모퀴놀린-3-일)-벤젠술폰아미드
합성예 1b와 같이, 3-아미노-8-브로모퀴놀린 30 mg(0.13 mmol, 제조예 5b) 및 벤젠설포닐 클로라이드 35 mg(0.20 mmol)을 이용하여 표제 화합물 49 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.45(1H, d, J=7.6Hz), 7.53-7.63(3H, m), 7.84-7.86(2H, m), 7.96(1H, dd, J=1.2, 7.6Hz), 7.99(1H, dd, J=1.2, 7.6Hz), 8.04(1H, d, J=2.8Hz), 8.71(1H, d, J=2.8Hz), 11.02(1H, s).
합성예 55b N-(8-브로모퀴놀린-3-일)-4-카르복시아미도-2-피리딘술폰아미드
2-벤질티오-4-카르복시아미도피리딘 1.1 g(4.3 mmol, 제조예 15b)의 진한 염산 용액(16 ㎖)에 빙냉 하에서 1시간 염소 가스를 불어넣으면서 교반한 후, 반응액을 얼음물에 첨가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 농축했다.
합성예 1b와 같이, 이 잔사140 mg(0.40 mmol) 및 3-아미노-8-브로모퀴놀린 45 mg(0.20 mmol)을 이용하여 표제 화합물 37 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.46(1H, d, J=8.0Hz), 7.94-7.96(2H, m), 8.00-8.02(2H, m), 8.12(1H, d, J=2.4Hz), 8.44(1H, br), 8.49(1H, br), 8.83-8.85(2H, m), 11.35(1H, s)
합성예 56b N-(8-브로모퀴놀린-3-일)-3-메톡시벤젠술폰아미드
합성예 1b와 같이, 3-아미노-8-브로모퀴놀린 40 mg(0.18 mmol, 제조예 5b) 및 3-메톡시벤젠설포닐 클로라이드 56 mg(0.27 mmol)을 이용하여 표제 화합물 70 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 3.76(3H, s), 7.17(1H, dd, J=2.8, 8.0Hz), 7.34-7.40(2H, m), 7.45(1H, t, J=7.6Hz), 7.46(1H, t, J=7.6Hz), 7.99(2H, t, J=7.6Hz), 8.07(1H, d, J=2.4Hz), 8.72(2H, m), 11.35(1H, d, J=2.4Hz)
합성예 57b N-(8-브로모퀴놀린-3-일)-3-하이드록시벤젠술폰아미드
합성예 1b와 같이, 3-아미노-8-브로모퀴놀린 45 mg(0.20 mmol, 제조예 5b) 및 3-하이드록시벤젠설포닐 클로라이드 117 mg(0.61 mmol)을 이용하여 표제 화합물 73 mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.97(1H, d, J=8.0Hz), 7.18(1H, br), 7.25(1H,d, J=8.0Hz), 7.34(1H, t, J=8.0Hz), 7.47(1H, t, J=8.0Hz), 7.97(1H, d, J=8.0Hz), 8.01(1H, d, J=8.0Hz), 8.04(1H, d, J=2.4Hz), 8.73(1H, d, J=2.4Hz), 10.15(1H, s), 10.96(1H, s).
합성예 58b N-(4-브로모퀴놀린-7-일)-4-클로로벤젠술폰아미드
7-아미노-4-브로모이소퀴놀린 20 mg(0.09 mmol, 제조예 20b)를 피리딘 1.5 ㎖에 용해시키고, 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드 23 mg을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하여, 황산마그네슘으로 건조했다. 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 13 mg을 얻었다.
융점: 229℃에서부터 서서히 분해
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.59-7.61(2H, m), 7.66(1H, dd, J=2Hz, 9.2Hz), 7.82-7.84(3H, m), 7.99(1H, d, J=9.2Hz), 8.60(1H, s).
합성예 59b N-(4-브로모이소퀴놀린-7-일)-6-클로로-3-피리딘술폰아미드
합성예 57b와 동일한 방식으로 7-아미노-4-이소퀴놀린(제조예 20b)과 6-클로로-3-피리딘설포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.66(1H, dd, J=2.4Hz, 9.2Hz), 7.70(1H, d, J=8.4Hz), 7.89(1H, d, J=2.4Hz), 8.02(1H, d, J=9.2Hz), 8.20(1H, dd, J=2.4Hz, 8.4Hz), 8.64(1H, s), 8.84(1H, d, J=2.4Hz), 9.26(1H, s).
합성예 60b 2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)-1,6-나프티리딘
2-아미노-1,6-나프티리딘(200 mg, 제조예 25b)을 디클로로메탄(6.0 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(0.20 ㎖), 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드(0.31 g)를 첨가하고, 40℃에서 1.5시간 교반했다. 포화 중탄산나트륨수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼으로 정제하고, 담황색 결정으로서 표제 화합물(84 mg, 21.44%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.10(1H, d, J=9.2Hz), 7.37(1H, d, J=5.4Hz), 7.46(2H, d, J=8.8Hz), 7.93(2H, d, J=8.8Hz), 8.94(1H, d, J=9.2Hz), 8.66(1H, d, J=5.4Hz), 8.92(1H, brs).
합성예 61b 1-클로로-6-(4-시아노벤젠설포닐아미노)이소퀴놀린
6-아미노-1-클로로이소퀴놀린(제조예 23b), 4-시아노벤젠설포닐 클로라이드를 이용하여 합성예 1b와 동일의 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.52(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 7.68(1H, d, J=2.0Hz), 7.79(1H, d, J=5.6Hz), 8.03(4H, m), 8.18(1H, d, J=5.6Hz), 8.21(1H, d, J=8.8Hz), 11.36(1H, s).
합성예 62b 1-클로로-6-(4-클로로벤젠설포닐아미노)이소퀴놀린
6-아미노-1-클로로이소퀴놀린(제조예 23b), 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드를 이용하여 합성예 1b와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.33(1H, brs), 7.39(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 7.44(2H, d, J=8.8Hz), 7.50(1H, d, J=5.6Hz), 7.58(1H, d, J=2.0Hz), 7.81(2H, d, J=8.8Hz), 8.24(1H, d, J=5.6Hz), 8.25(1H, d, J=8.8Hz).
FAB-MS: 353.
합성예 63b 1-클로로-6-(4-(피롤리딘-1-일설포닐)벤젠설포닐아미노)이소퀴놀린
6-아미노-1-클로로이소퀴놀린(제조예 23b), 4-(피롤리딘-1-일설포닐)벤젠설포닐 클로라이드를 이용하여 합성예 1b와 동일의 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.71(4H, m), 3.20(4H, t, J=7.0Hz), 7.46(1H, d, J=5.4Hz), 7.49(1H, dd, J=2.0, 9.2Hz), 7.61(1H, d, J=2.0Hz), 7.87(2H, d, J=8.8Hz), 8.02(2H, d, J=8.8Hz), 8.19(1H, d, J=9.2Hz), 8.20(1H, d, J=5.4Hz), 9.72(1H, s).
합성예 64b 1-클로로-6-(4-(N-에틸설파모일)벤젠설포닐아미노)이소퀴놀린
6-아미노-1-클로로이소퀴놀린(제조예 23b), 4-(N-에틸설파모일)벤젠설포닐 클로라이드를 이용하여 합성예 1b와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.81(3H, t, J=7.2Hz), 2.73(2H, m), 7.53(1H, d, J=9.2Hz), 7.67(1H, s), 7.75(1H, d, J=6.0Hz), 7.78(1H, d, J=6.0Hz), 7.92(2H,d, J=8.0Hz).
합성예 65b 1-메톡시-6-(피리딘-3-일설포닐아미노)이소퀴놀린
6-아미노-1-메톡시이소퀴놀린(제조예 43b), 3-피리딘설포닐 클로라이드를 이용하여 합성예 1b와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 4.09(3H, s), 7.09(1H, d, J=6.0Hz), 7.25(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 7.37(1H, d, J=8.0, 8.8Hz), 7.48(1H, d, J=2.0Hz), 7.96(1H, d, J=6.0Hz), 8.07(1H, ddd, J=1.6, 2.0, 8.0Hz), 8.14(1H, d, J=8.8Hz), 8.74(1H, dd, J=1.6, 8.8Hz), 9.08(1H, d, J=2.0Hz).
ESI-MS: 316.0.
합성예 66b 6-(4-시아노벤젠설포닐아미노)-1-메톡시이소퀴놀린
6-아미노-1-메톡시이소퀴놀린(제조예 43b), 4-시아노벤젠설포닐 클로라이드를 이용하여 합성예 1b와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 3.97(3H, s), 7.25(1H, d, J=5.6Hz), 7.32(1H, d, J=8.8Hz), 7.51(1H, s), 7.90(1H, d, J=5.6Hz), 7.97(2H, d, J=7.6Hz), 8.01(2H, d, J=7.6Hz), 8.03(1H, d, J=8.8Hz).
합성예 67b 6-(4-카르바모일벤젠설포닐아미노)-1-메톡시이소퀴놀린
6-(4-시아노벤젠설포닐아미노)-1-메톡시이소퀴놀린(합성예 65b)을 이용하여 Synthesis, 949(1989)에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 3.96(3H, s), 7.24(1H, d, J=6.4Hz), 7.33(1H, d, J=9.2Hz), 7.51(1H, s), 7.55(1H, brs), 7.88(1H, d, J=6.4Hz), 7.89(2H, d, J=8.0Hz), 7.93(2H, d, J=8.0Hz), 8.01(1H, d, J=9.2Hz), 8.06(1H, brs), 10.95(1H, s).
FAB-MS: 358.
합성예 68b 6-(4-(N-에틸설파모일)벤젠설포닐아미노)-1-메톡시이소퀴놀린
6-아미노-1-메톡시이소퀴놀린(제조예 43b), 4-(N-에틸설파모일)벤젠설포닐 클로라이드를 이용하여 합성예 1b와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.81(3H, t, J=6.8Hz), 2.71(2H, m), 3.96(3H, s), 7.23(1H, d, J=6.4Hz), 7.32(1H, d, J=8.8Hz), 7.48(1H, s), 7.73(1H, brs), 7.89(2H, d, J=8.0Hz), 7.90(1H, d, J=6.4Hz), 8.01(3H, m), 11.03(1H, brs).
ESI MS: 422.0.
합성예 69b 6-(2-아미노피리딘-5-일설포닐아미노)-1-메톡시이소퀴놀린
6-아미노-1-메톡시이소퀴놀린(제조예 43b), 6-아미노-3-피리딘설포닐 클로라이드를 이용하여 합성예 1b와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 3.96(3H, s), 6.39(1H, d, J=8.8Hz), 6.89(2H, s), 7.25(1H, d, J=4.2Hz), 7.32(1H, d, J=9.2Hz), 7.47(1H, s), 7.64(1H, d, J=9.2Hz), 7.89(1H, d, J=4.2Hz), 8.01(1H, d, J=8.8Hz), 8.31(1H, s), 10.95(1H,s).
ESI MS: 331.0.
합성예 70b 1-메톡시-6-(4-메틸벤젠설포닐아미노)이소퀴놀린
6-아미노-1-메톡시이소퀴놀린(제조예 43b), 4-톨루엔설포닐 클로라이드를 이용하여 합성예 1b와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.28(3H, s), 3.96(3H, s), 7.22(1H, d, J=6.0Hz), 7.32(3H, m), 7.48(1H, s), 7.71(2H, d, J=8.4Hz), 7.88(1H, d, J=6.0Hz), 8.00(1H, d, J=9.2Hz), 10.79(1H, s).
ESI MS : 329.0.
합성예 71b 6-(4-아세틸아미노벤젠설포닐아미노)-1-메톡시이소퀴놀린
6-아미노-1-메톡시이소퀴놀린(제조예 43b), 4-아세트아미도벤젠설포닐 클로라이드를 이용하여 합성예 1b와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.01(3H, s), 3.96(3H, s), 7.23(1H, d, J=6.0Hz), 7.32(1H, d, J=9.2Hz), 7.47(1H, s), 7.67(2H, d, J=8.8Hz), 7.76(2H, d, J=8.8Hz). 7.88(1H, d, J=6.0Hz), 8.00(1H, d, J=9.2Hz), 10.26(1H, s), 10.75(1H, s).
ESI MS: 372.1.
합성예 72b 6-(4-메탄설포닐아미노벤젠설포닐아미노)-1-메톡시이소퀴놀린
6-아미노-1-메톡시이소퀴놀린(제조예 43b), 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드를 이용하여 합성예 1b와 동일한 방법으로 합성한 것을, 제조예 170b와 동일한 방법으로 니트로기를 환원하고, 이것을 피리딘에 용해하여 빙냉 하에 염화메탄설포닐을 첨가하여 그대로 4시간 교반했다. 포화 식염수를 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하여, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 제거 후 실리카겔 칼럼으로 정제하여, 얻어진 결정을 에탄올로 재결정화함으로써 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 3.06(3H, s), 3.97(3H, s), 7.24(3H, m), 7.33(1H, d, J=9.0Hz), 7.49(1H, s), 7.79(2H, d, J=8.8Hz), 7.89(1H, d, J=6.0Hz), 8.01(1H, d, J=9.0Hz), 10.39(1H, s), 10.80(1H, s). ESI MS : 372.1.
합성예 73b 6-(2-클로로피리딘-5-일설포닐아미노)-1-메톡시이소퀴놀린
6-아미노-1-메톡시이소퀴놀린(제조예 43b), 6-클로로-3-피리딘설포닐 클로라이드를 이용하여 합성예 1b와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 3.31(3H, s), 3.99(3H, s), 7.30(1H, d, J=6.0Hz), 7.34(1H, d, J=8.8Hz), 7.56(1H, s), 7.71(1H, d, J=8.8Hz), 7.92(1H, d, J=6.0Hz), 8.06(1H, d, J=8.8Hz), 8.19(1H, d, J=8.8Hz), 11.13(1H, s).
ESI MS : 350.1.
합성예 74b 1-메톡시-6-(3-메틸벤젠설포닐아미노)이소퀴놀린
6-아미노-1-메톡시이소퀴놀린(제조예 43b), 3-톨루엔설포닐 클로라이드를 이용하여 합성예 1b와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.31(3H, s), 3.96(3H, s), 7.22(1H, d, J=6.0Hz), 7.32(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 7.39(2H, m), 7.47(1H, d, J=2.0Hz), 7.62(1H, m), 7.67(1H, s), 7.87(1H, d, J=6.0Hz), 8.00(1H, d, J=8.8Hz), 10.84(1H, s).
합성예 75b 6-벤질설포닐아미노-1-메톡시이소퀴놀린
6-아미노-1-메톡시이소퀴놀린(제조예 43b), 벤질설포닐 클로라이드를 이용하여 합성예 1b와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 4.13(3H, s), 4.42(2H, s), 6.69(1H, brs), 7.13(2H, m), 7.22(2H, m), 7.30-7.37(3H, m), 7.50(1H, d, J=2.4Hz), 7.99(1H, d, J=6.0Hz), 8.20(1H, d, J=8.8Hz).
합성예 76b 6-(3-시아노벤젠설포닐아미노)-1-메톡시이소퀴놀린
6-아미노-1-메톡시이소퀴놀린(제조예 43b), 3-시아노벤젠설포닐 클로라이드를 이용하여 합성예 1b와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 3.98(3H, s), 7.28(1H, d, J=6.0Hz), 7.34(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 7.53(1H, d, J=2.0Hz), 7.75(1H, dd, J=8.0, 8.0Hz), 7.91(1H, d, J=6.0Hz), 8.04(1H, d, J=8.8Hz), 8.09(2H, m), 9.29(1H, m), 11.05(1H, s).
합성예 77b 1-메톡시-6-(4-티아졸-2-일벤젠설포닐아미노)이소퀴놀린
6-아미노-1-메톡시이소퀴놀린(제조예 43b), 4-요오도벤젠설포닐 클로라이드를 이용하여 합성예 1b와 동일한 방법에 따라 얻어진 화합물(40 mg), 2-트리 n-부틸스태닐티아졸(136 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(11 mg)을 톨루엔 중에서 질소 분위기 하에 1시간 가열 환류하고, 용매를 감압 제거 후 실리카겔 칼럼으로 정제하여, 얻어진 결정을 메탄올로 재결정화함으로써 표제 화합물(20 mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 4.08(3H, s), 6.94(1H, brs), 7.09(1H, d, J=6.0Hz), 7.23(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 7.41(1H, d, J=3.6Hz), 7.45(1H, d, J=2.0Hz), 7.89(2H, d, J=8.4Hz), 7.90(1H, d, J=8.6Hz), 7.95(1H, d, J=6.0Hz), 782(2H, d, J=8.4Hz), 8.13(1H, d, J=8.8Hz).
합성예 78b 6-(4-클로로벤젠설포닐아미노)-1-메톡시이소퀴놀린
6-아미노-1-메톡시이소퀴놀린(제조예 43b), 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드를 이용하여 합성예 1b와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 4.00(3H, s), 7.27(1H, d, J=5.6Hz), 7.45(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 7.53(1H, d, J=2.0Hz), 7.63(2H, d, J=8.8Hz), 7.85(1H, d, J=8.8Hz), 7.92(1H, d, J=5.6Hz), 8.06, (1H, J=8.8Hz), 10.97(1H, s).
합성예 79b 6-(4-클로로벤젠설포닐아미노)-1-메틸이소퀴놀린
6-아미노-1-메틸이소퀴놀린(제조예 33b), 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드를 이용하여 합성예 1b와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.76(3H, s), 7.56(1H, d, J=6.0Hz), 7.52(2H, m), 7.60(2H, d, J=8.8Hz), 7.82(2H, d, J=8.8Hz), 8.08(1H, d, J=9.2Hz), 8.20(1H, d, J=6.0Hz).
ESI-MS: 333.0.
합성예 80b 6-(4-클로로벤젠설포닐아미노)-1-에틸이소퀴놀린
6-아미노-1-에틸이소퀴놀린(제조예 48b), 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드를 이용하여 합성예 1b와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.39(3H, t, J=7.6Hz), 3.25(2H, q, J=7.6Hz), 7.35(1H, dd, J=2.4, 9.2Hz), 7.38(1H, d, J=5.6Hz), 7.41(2H, d, J=8.8Hz), 7.53(1H, d, J=2.4Hz), 7.81(2H, d, J=8.8Hz), 8.05(1H, d, J=9.2Hz), 8.37(1H, d, J=5.6Hz).
ESI-MS : 347.0.
합성예 81b 6-(4-클로로벤젠설포닐아미노)-4-에틸이소퀴놀린
6-아미노-4-에틸이소퀴놀린(제조예 66b), 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드를 이용하여 합성예 1b와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.18(3H, t, J=7.2Hz), 2.85(2H, q, J=7.2Hz),7.38(1H, d, J=8.8Hz), 7.60(1H, s), 7.62(2H, d, J=8.0Hz), 7.82(2H, d, J=8.0Hz), 8.00(1H, d, J=8.8Hz), 8.26(1H, s), 8.99(1H, s).
합성예 82b 6-(4-클로로벤젠설포닐아미노)-4-메틸이소퀴놀린
6-아미노-4-메틸이소퀴놀린(제조예 58b), 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드를 이용하여 합성예 1b와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.43(3H, s), 7.41(1H, d, J=8.8Hz), 7.56(1H, s), 7.62(2H, d, J=8.8Hz), 7.85(2H, d, J=8.8Hz), 7.99(1H, d, J=8.8Hz), 8.26(1H, s), 8.98(1H, s), 11.09(1H, brs).
합성예 83b 6-(4-클로로벤젠설포닐아미노)-3-메틸이소퀴놀린
6-아미노-3-메틸이소퀴놀린(제조예 76b), 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드를 이용하여 합성예 1b와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.53(3H, s), 7.30(1H, d, J=8.8Hz), 7.45(1H, s), 7.50(1H, s), 7.62(2H, d, J=8.4Hz), 7.84(2H, d, J=8.4Hz), 7.93(1H, d, J=8.8Hz), 9.03(1H, s).
합성예 84b 6-(4-클로로벤젠설포닐아미노)-1-시아노이소퀴놀린
6-아미노이소퀴놀린(0.5 g, Synthesis, 733(1975)), 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드(0.88 g)를 이용하여 합성예 1b와 동일의 방법으로 얻어진 화합물을 클로로포름(150 ㎖)에 용해하고, 빙냉 하에 m-클로로퍼벤조산(0.9 g)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 감압 제거하여, 얻어진 결정을 디에틸에테르로 세정하고, 여과 채취하여, 건조하고 6-(4-클로로벤젠설포닐아미노)이소퀴놀린-N-옥사이드(1.072 g)를 얻었다. 이 중 50 mg을 아세토니트릴(1.5 ㎖)에 용해하고, 트리메틸시아나이드(0.08 ㎖), 트리에틸아민(0.04 ㎖)을 첨가하고 3.5시간 가열 환류했다. 용매를 감압 제거 후, 실리카겔 칼럼으로 정제하여, 황색 결정으로서 표제 화합물(23 mg, 64%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.66(2H, d, J=8.8Hz), 7.67(1H, dd, J=2.0, 9.2Hz), 7.80(1H, d, J=2.0Hz), 7.93(2H, d, J=8.8Hz), 8.17(1H, d, J=9.2Hz), 8.18(1H, d, J=5.6Hz), 8.59(1H, d, J=5.6Hz).
ESI-MS: 344.1
합성예 85b 1-카르바모일-6-(4-클로로벤젠설포닐아미노)이소퀴놀린
6-(4-클로로벤젠설포닐아미노)-1-시아노이소퀴놀린(30 mg, 합성예 83b)으로 Synthesis, 949(1989)에 기재된 방법에 따라 얻어진 결정을 디에틸에테르로 세정함으로써 무색 결정으로서 표제 화합물(26 mg, 82%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 6.25(1H, brs), 7.35(2H, d, J=8.8Hz), 7.43(1H, dd, J=2.0, 9.2Hz), 7.62(1H, d, J=2.0Hz), 7.66(1H, d, J=6.8Hz), 7.81(2H, d, J=8.8Hz), 8.04(1H, brs), 8.37(1H, brs), 9.32(1H, d, J=9.2Hz), 9.76(1H, brs).
합성예 86b 6-(4-클로로벤젠설포닐아미노)-1-메틸아미노이소퀴놀린
1-클로로-6-(4-클로로벤젠설포닐아미노)이소퀴놀린(50 mg, 합성예 61b), 40% 메틸아민메탄올 용액(5.0 ㎖)을 밀봉된 관 내에서 130℃에서 18시간 가열했다. 빙냉 후, 포화 중탄산나트륨수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 제거 후 실리카겔 칼럼으로 정제하고, 담황색 고체로서 표제 화합물(28 mg, 52%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.14(3H, s), 5.22(1H, brs), 6.89(1H, d, J=6.0Hz), 7.19(1H, dd, J=2.4Hz, 9.2Hz), 7.31(1H, d, J=2.4Hz), 7.40(2H, d, J=8.8Hz), 7.64(1H, d, J=9.2Hz), 7.73(2H, d, J=8.8Hz), 7.98(1H, d, J=6.0Hz).
합성예 87b 1-아미노-6-(4-클로로벤젠설포닐아미노)이소퀴놀린
6-(4-클로로벤젠설포닐아미노)이소퀴놀린-N-옥사이드(합성예 83b 중간체, 50 mg)를 이용하여 Medicine 84, 35(1964)에 기재된 방법에 따라 얻어진 결정을 디에틸에테르로 세정하고, 건조함으로써 담갈색 결정으로서 표제 화합물(2 mg)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.76(1H, d, J=6.0Hz), 6.93(2H, brs), 7.15(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 7.27(1H, d, J=2.0Hz), 7.59(2H, d, J=8.8Hz), 7.63(1H, d, J=6.0Hz), 7.80(2H, d, J=8.8Hz), 9.05(1H, d, J=6.0Hz).
ESI-MS: 334.1.
합성예 88b 6-(4-클로로벤젠설포닐아미노)-1-디메틸아미노이소퀴놀린
1-클로로-6-(4-클로로벤젠설포닐아미노)이소퀴놀린(합성예 61b, 60 mg)을 디메틸설폭사이드(1 ㎖)에 용해하고, 50% 디메틸아민메탄올 용액(0.04 ㎖)을 첨가하여, 80℃에서 10시간 가열 교반했다. 빙냉 후 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 제거 후 제조용 TLC로 정제하여-이소프로필 에테르로 고화함으로써 표제 화합물(17 mg)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.96(6H, s), 7.12(1H, d, J=6.0Hz), 7.27(1H, dd, J=2, 0, 9.2Hz), 7.45(1H, d, J=2.0Hz), 7.64(2H, d, J=8.8Hz), 7.85(2H, d, J=8.8Hz), 7.93(1H, d, J=6.0Hz), 8.01(1H, d, J=9.2Hz), 10.91(1H, brs).
합성예 89b 6-(4-클로로벤젠설포닐아미노)-1-하이드록시이소퀴놀린
6-(4-클로로벤젠설포닐아미노)이소퀴놀린-N-옥사이드(합성예 83b 중간체, 50 mg)를 무수 아세트산(0.75 ㎖)에 용해하여 80℃에서 16시간 가열 교반한 후, 2시간 가열 환류했다. 빙냉 후 포화 중탄산나트륨수를 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하여, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압 제거 후하고, 이것을 에탄올(2.0 ㎖), 물(0.5 ㎖)에 용해하고 0.5시간 가열 환류했다. 용매를 감압 제거 후 실리카겔 칼럼으로 정제하여 담홍색 고체로서 표제 화합물(20 mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 6.58(1H, d, J=7.2Hz), 7.22(1H, d, J=7.2Hz),7.31(1H, dd, J=2.0, 8.4Hz), 7.54(1H, d, J=2.0Hz), 7.56(2H, d, J=8.8Hz), 8.01(2H, d, J=8.8Hz), 8.53(1H, d, J=8.4Hz), 10.36(1H, brs).
ESI-MS : 335.1.
합성예 90b 6-(4-클로로벤젠설포닐아미노)-1-에톡시이소퀴놀린
1-클로로-6-(4-클로로벤젠설포닐아미노)이소퀴놀린(합성예 61b, 57 mg)을 디메틸설폭사이드(1 ㎖)에 용해하고, 에탄올(0.1 ㎖), 60% 수소화나트륨(14 mg)을 첨가하여, 80℃에서 9시간 가열 교반했다. 빙냉 후 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하여, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압 제거 후 제조용 TLC로 정제하여-이소프로필 에테르로 고화함으로써 표제 화합물(21 mg)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.38(3H, t, J=7.2Hz), 4.46(2H, q, J=7.2Hz), 7.24(1H, d, J=6.0Hz), 7.35(1H, dd, J=2.0, 9.2Hz), 7.50(1H, d, J=2.0Hz), 7.63(2H, d, J=8.8Hz), 7.90(1H, d, J=6.0Hz), 8.04(1H, d, J=9.2Hz), 10.94(1H, brs).
합성예 91b N-(5-비닐퀴놀린-2-일)-3-피리딘술폰아미드
2-아미노-5-브로모퀴놀린(510 mg, 제조예 1b), 비닐트리부틸친(0.94 ㎖), 톨루엔(4 ㎖), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0가)(20 mg), 2,6-디-tert-부틸-p-크레졸(약0.1 mg)의 용액을 120℃에서 4시간 교반했다. 실온으로 되돌린 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 아세트산에틸층을 황산나트륨으로 건조하여,농축 후 얻어진 고체를 헥산으로 세정하여 비닐체를 포함하는 고체 282 mg을 얻었다. 이 고체를 피리딘 2 ㎖에 용해하여, 3-피리딘설포닐 클로라이드 412 mg을 첨가하여 실온에서 밤새 교반했다. 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 아세트산에틸층을 황산나트륨으로 건조하고, 농축 후 얻어진 고체를 메탄올로 세정하여 표제 화합물(235 mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 5.59(1H, dd, J=10.8Hz, 1.5Hz), 5.82(1H, dd, J=16.9Hz, 1.5Hz), 6.95(1H, d, J=10.3Hz), 7.20(1H, dd, J=10.8Hz, 16.9Hz), 7.36(1H, d, J=8.5Hz, 7.43(1H, m), 7.50(1H, d, J=8.5Hz, 7.62(1H, t, J=8.5Hz, 8.24(1H, d, J=10.3Hz, 8.29(1H, m, 8.74(1H, m, 9.22(1H, m.
합성예 92b N-(4-트리플루오로메틸쿠마린-7-일)-4-클로로벤젠술폰아미드
7-아미노-4-트리플루오로메틸쿠마린 200 mg(0.87 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 1 mg의 피리딘 용액(3 ㎖)에 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드 203 mg(0.96 mmol)을 첨가했다. 70℃에서 50분간 교반하고, 반응액에 2N 염산수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 수세하여, 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸-디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 253 mg을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 6.87(1H, s), 7.12(1H, d, J=2.4Hz), 7.17(1H, dd, J=2.6, 8.4Hz), 7.60(1H, d, J=8.4Hz), 7.67(2H, d, J=6.8Hz), 7.87(2H, d,J=6.8Hz), 11.29(1H, s).

Claims (23)

  1. 인테그린 발현 저해 작용에 기초하는 1) 동맥 경화증, 건선, 암, 골다공증, 망막 혈관신생증, 당뇨병성 망막증 또는 염증성 질환의 치료제, 2) 항응고제, 3) 암전이 억제제, 또는 4) 혈관신생 저해제.
  2. 제1항에 있어서,
    인테그린이 인테그린 α2, α3, α5, α6, αv, β1, β3, β4, β5, α2β1, α3β1, α5β1, α6β1, αvβ1, αvβ3 또는 αvβ 5인 인테그린 발현 저해 작용에 기초하는 1) 동맥 경화증, 건선, 암, 골다공증, 망막 혈관신생증, 당뇨병성 망막증 또는 염증성 질환의 치료제, 2) 항응고제, 3) 암전이 억제제, 또는 4) 혈관신생 저해제.
  3. 일반식(I)으로 표시되는 술폰아미드 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로 하는 인테그린 발현 저해제:
    상기 식에서,
    B는 치환기를 가지고 있을 수도 있고 환의 일부가 포화되어 있을 수도 있는 C6-C10 알릴환 또는 6원 내지 10원 헤테로아릴환을 의미하고,
    K는 단일 결합, -CH=CH- 또는 -(CR4bR5b)mb-(상기 식에서, R4b및 R5b는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, C1-C4 알킬기를 의미하며, mb1 또는 2의 정수를 의미함)을 의미하고,
    R1은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 의미하고,
    Z는 단일 결합 또는 -CO-NH-을 의미하고,
    R은 치환기를 가지고 있을 수도 있고 환의 일부가 포화되어 있을 수도 있는 C6-C10 알릴환 또는 6원 내지 10원 헤테로아릴환을 의미함.
  4. 제3항에 있어서,
    R이 인돌, 퀴놀린 또는 이소퀴놀린인 술폰아미드 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로 하는 인테그린 발현 저해제.
  5. 일반식(Ia)으로 표시되는 술폰아미드 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로 하는 인테그린 발현 저해제:
    상기 식에서,
    Aa환은 치환기를 가지고 있을 수도 있는 단환식 또는 2환식 방향환을 의미하고,
    Ba환은 치환기를 가지고 있을 수도 있는 6원환식 불포화 탄화수소 또는 헤테로 원자로서 질소 원자를 1개 포함하는 불포화 6원 헤테로환을 의미하고,
    Ca환은 치환기를 가지고 있을 수도 있는 질소 원자를 1개 또는 2개 포함하는 5원 헤테로환을 의미하고,
    R1a는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 의미하고,
    Wa는 단일 결합 또는 -CH=CH-을 의미하고,
    Ya는 탄소 원자 또는 질소 원자를 의미하고,
    Za는 -N(R2a)-(상기 식에서, R2a는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 의미함) 또는 질소 원자를 의미함.
  6. 제5항에 있어서,
    Wa가 단일 결합인 술폰아미드 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로 하는 인테그린 발현 저해제.
  7. 제5항에 있어서,
    Wa는 단일 결합이고, Za는 -NH-이며, Ya는 탄소 원자인 술폰아미드 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로 하는 인테그린 발현 저해제.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ba환이 치환기를 가지고 있을 수도 있는 벤젠 또는 피리딘인 술폰아미드 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로 하는 인테그린 발현 저해제.
  9. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ca환이 치환기를 가지고 있을 수도 있는 피롤인 술폰아미드 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로 하는 인테그린발현 저해제.
  10. 제5항에 있어서,
    Aa환은 치환기를 가지고 있을 수도 있는 벤젠 또는 피리딘이고, Ba환은 치환기를 가지고 있을 수도 있는 벤젠이고, Ca환은 치환기를 가지고 있을 수도 있는 피롤이고, Wa는 단일 결합이고, Za는 -NH-인 술폰아미드 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로 하는 인테그린 발현 저해제.
  11. 일반식(Ib)으로 표시되는 술폰아미드 함유 복소환 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로 하는 인테그린 발현 저해제:
    상기 식에서,
    Ab는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도있는 C1-C4 알킬기 또는 알콕시기, 시아노기, -(CO)k bNR2bR3b(상기 식에서, R2b및 R3b는 동일 또는 상이하고, 수소 원자 또는 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1-C4 알킬기를 의미하여, kb는 0 또는 1을 의미함), 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C2-C4의 알케닐기 또는 알키닐기, 또는 하기 A 군에서 선택되는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 페닐기 또는 페녹시기를 의미하고,
    Bb는 하기 A 군에서 선택되는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 알릴기 또는 단환 헤테로아릴기, 또는(상기 식에서, 환 Qb는 1개 또는 2개의 질소 원자를 가지고 있을 수도 있는 방향환을 의미하고, 환 Mb는 환 Qb와 이중 결합을 공유하는 C5-C12 불포화의 단환 또는 복환을 의미하고, 상기 환은 질소 원자, 산소 원자, 황 원자에서 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 가지고 있을 수도 있으며, 환 Qb및 환 Mb는 질소 원자를 공유하는 경우가 있다. 또, 환 Qb및 환 Mb는 하기 A 군에서 선택되는 치환기를 가지고 있을 수도 있음)을 의미하고,
    Kb는 단일 결합 또는 -(CR4bR5b)m b-(상기 식에서, R4b및 R5b는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, C1-C4 알킬기를 의미하며, mb는 1 또는 2의 정수를 의미함)를 의미하고,
    Tb, Wb, Xb및 Yb는 동일 또는 상이하고, = C(Db)-[상기 식에서, Db는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1-C4 알킬기 또는 알콕시기, 시아노기, -(CO)n bNR6bR7b(상기 식에서, R6b및 R7b는 동일 또는 상이하고, 수소 원자 또는 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1-C4 알킬기를 의미하여, nb는 0 또는 1을 의미함) 또는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C2-C4의 알케닐기 또는 알키닐기를 의미함], 또는 질소 원자를 의미하고,
    Ub및 Vb는 동일 또는 상이하고, =C(Db)-(상기 식에서, Db는 상기와 동일한 의미를 나타냄), 질소 원자, -CH2-, 산소 원자- 또는 -CO-을 의미하고,
    Zb는 단일 결합 또는 -CO-NH-을 의미하고,
    R1b는 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기를 의미하고,
    은 단일 결합 또는 이중 결합을 의미한다.
    A 군: 할로겐 원자, 수산기, 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1-C4 알킬기 또는 알콕시기, 시아노기, -R8bR9bN(NH)p b-(상기 식에서, R8b및 R9b는 동일 또는 상이하고, 수소 원자 또는 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1-C4 알킬기를 의미하여, pb는 0 또는 1을 의미한다. 또한, R8b및 R9b는 결합하고 있는 질소 원자와 함께 5원식환 또는 6원식환을 형성할 수도 있으며, 상기 환은 또 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함할 수도 있고 치환기를 가지고 있을 수도 있음), 모노 또는 디 C1-C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노설포닐기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C1-C8 아실기, C1-C4 알킬-S(O)s b-C1-C4 알킬렌기(상기 식에서, sb는 0, 1 또는 2의 정수를 의미함), C1-C4 알킬 또는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 페닐설포닐아미노기, -(CO)q bNR10bbR11b(상기 식에서, R10b및 R11b는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 또는 할로겐 원자 또는 C1-C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-C4 알킬기를 의미하며, qb는 0 또는 1을 의미함), 또는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 알릴기 또는 헤테로아릴기를 의미함.
  12. 제11항에 있어서,
    Ub및 Vb가 =C(Db)-(상기 식에서, Db는 상기와 동일한 의미를 나타냄) 또는 질소 원자인 술폰아미드 함유 복소환 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로 하는 인테그린 발현 저해제.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    Zb가 단일 결합인 술폰아미드 함유 복소환 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로 하는 인테그린 발현 저해제.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    Tb, Ub, Vb, Wb, Xb및 Yb중 적어도 하나가 질소 원자인 술폰아미드 함유 복소환 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로 하는 인테그린 발현 저해제.
  15. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ab가 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1-C4 알킬기 또는 알콕시기, 시아노기, -(CO)r bNR12bR13b(상기 식에서, R12b및 R13b는 동일 또는 상이하고, 수소 원자 또는 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1-C4 알킬기를 의미하여, rb는 0 또는 1을 의미함), 또는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C2-C4의 알케닐기 또는 알키닐기인 술폰아미드 함유 복소환 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로 하는 인테그린 발현 저해제.
  16. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    Tb, Ub, Vb, Wb, Xb또는 Yb중 하나만이 질소 원자인 술폰아미드 함유 복소환 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로하는 인테그린 발현 저해제.
  17. 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    Tb, Wb또는 Yb중 하나만이 질소 원자인 술폰아미드 함유 복소환 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로 하는 인테그린 발현 저해제.
  18. 제5항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    인테그린이 인테그린 α2, α3, α5, α6, αv, β1, β3, β4, 또는 β5인 술폰아미드 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로 하는 인테그린 발현 저해제.
  19. 제5항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    인테그린이 인테그린 α2β1, α3β1, α5β1, α6β1, αvβ1, αvβ3, 또는 αvβ5인 술폰아미드 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로 하는 인테그린 발현 저해제.
  20. 제5항 내지 제17항 중 어느 한 항의 술폰아미드 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로 하는 인테그린 발현 저해작용에 기초하는 1) 동맥 경화증, 건선, 암, 골다공증, 망막 혈관신생증, 당뇨병성 망막증 또는 염증성 질환의 치료제, 2) 항응고제, 3) 암전이 억제제, 또는 4) 혈관신생 저해제.
  21. 제5항 내지 제17항 주 어느 한 항의 술폰아미드 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로 하는 인테그린 발현 저해 작용에 기초하는 1) 동맥 경화증, 건선, 또는 골다공증의 치료제, 또는 2) 항응고제.
  22. 제3항, 제5항 및 제11항 중 어느 한 항의 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물의 약리학적 유효량을 환자에게 투여함으로써 인테그린 발현 저해가 유효한 질환을 예방ㆍ치료ㆍ개선하는 방법.
  23. 제3항, 제5항 및 제11항 중 어느 한 항의 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그들의 수화물을 인테그린 발현 저해가 유효한 질환의 예방제ㆍ치료제ㆍ개선제의 제조에 이용하는 용도.
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