JPH07508531A - 治療用ヌクレオシド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 治療用ヌクレオシド 本発明は、幾つかの新規な２゛−デオキシ−４゛−チオ−プリンヌクレオシド、 これらの生理学的に機能的な誘導体、これらの調製方法、これらを含有する薬学 的製剤及び治療、特にウィルス感染の治療又は予防におけるこれらの使用に関す る。

ＤＮＡウィルスの内、ヘルペス群のものは、ヒトにおける最も一般的なウィルス 病の病原菌である。この群には、単純庖疹ウィルス（Ｈ３Ｖ）、水痘−帯状庖疹 ウィルス（ＶＺＶ）サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）　、エプスタイン−バーウ ィルス　（ＥＢＶ）及びヒトヘルペスウィルス６　（ＨＨＶ６）が含まれる。Ｈ ３ＶＩ及びＨ３Ｖ２はヒトの最も一般的な病原菌の幾つかである。これらのウィ ルスのほとんどは、宿主の神経細胞に生存し得、一旦感染すると、個体は、物理 的及び生理学的に苦しみうる感染の再発性臨床症状の発現により危険になる。

Ｈ３Ｖ感染は、しばしば皮膚、口及び／又は生殖器の広範な弱質病巣によって特 徴づけられる。−次感染は潜在性でありうるが、これらは、ウィルスに予めさら された個体における感染よりもひどくなる傾向にある。Ｈ３Ｖによる眼の感染は 、角膜炎若しくは白内障を導き、これによって宿主の視力が危険にさらされる。

新生児、ＡＩＤＳを含む免疫無防備状態の患者の感染又は中枢神経系への感染の 浸透は、致命傷となりうる。

ウィルスの伝染は、宿主と受容体との間の直接の物理的接触によっている。従っ て、Ｈ３Ｖ感染の蔓延は、特に効果的なワクチンがまだ全く利用し得ないので非 常に重要な社会問題であると考えられる。

水痘−帯状＠疹つィルス（ＶＺＶ）は、水痘及び水痘−帯状庖疹を起こすウィル スである。水痘は、免疫を持たない宿主において起こる一次感染であり、幼児で は通常小胞性の発疹及び熱によって特徴づけられる穏やかな病気である。水痘− 帯状庖疹又は帯状庖疹は、水痘−帯状庖疹ウィルスで先に感染した大人で起こる 再発性の形態の疾患である。水痘−帯状庖疹の臨床症状は、神経痛及び分布に関 しては一側性で皮膚原性の小胞性（ｖｅｓｃｉｃｕｌａｒ）皮膚発疹によって特 徴づけられる。炎症の広がりは、麻痺又は痙撃を引き起こす。髄膜が冒されると 昏睡が起こりうる。免疫不全患者においては、ＶＺＶは重篤若しくは致命的でさ えある病気を起こして播種する。ＶＺＶは移植の目的のため又は悪性腫瘍形成の 治療のための免疫抑制剤を投与される患者に関して重要であり、免疫系が損なわ れているので、後天性免疫不全症候群の患者の重篤な合併症である。

池のヘルペスウィルスと同様に、ＣＭＶによる感染は、ウィルスと宿主を一生結 合させ、−次感染に続いてウィルスが多年にわたって流出されうる。妊娠中の母 体の感染による先天的な感染は、死亡若しくは甚だしい疾患（小頭蓋症、肝牌腫 大症、黄痕、知能発達遅れ）、失明となるような角膜炎、又はそれほど重篤な形 態でない場合でも成長不全、及び胸部及び耳の感染に羅感じやすくなるというよ うな臨床的影響を起こしうる。例えば、悪性腫瘍、移植後の免疫抑制剤での治療 又は人免疫不全ウィルスによる感染の結果として、免疫破壊された患者のＣＭＶ 感染は、網膜炎、肺炎、消化器疾患、及び神経系疾患を起こしうる。エイズ患者 のＣＭＶ感染は、成人の５０〜８０％の比率で、潜伏した形態で存在し、免疫が 破壊された患者で再活性化される得るので、罹患の支配的な原因となる。

エプスタイン−バーウィルス（ＥＢＶ）は、感染性の単核細胞症及び繊毛性白斑 症（ｈａｉｒｙ　１ｅｕｋｏｐｌａｋｉｓ）を起こし、鼻咽頭癌、免疫芽球性リ ンパ腫、バーキットリンパ腫のような人癌の原因菌であるとも示唆されている。

Ｉ−ｆ　ＨＶ　６は、腎臓拒否反応並びに腎臓及び骨髄移植患者それぞれにおけ る腸管性の肺炎（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）の原因菌である ことが示されている。更に骨髄移植患者における基幹細胞数の抑制の証拠になる 。

世界的に主に重要な他のウィルス性病原体のグループは、肝炎ウィルス、特にＢ 型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）である。ＨＢＶは、−次肝細胞性癌に原因論的に関連 しており、世界の肝癌の８０％の原因となっていると考えられている。合衆国に おいては、毎年１万Å以上の人が、ＨＢＶの病気で入院しており、平均２５０人 が激症性の疾患で死亡している。合衆国には現在、５００，０００〜１，０００ ，０００の感染性保因者がいると評価されている集団が含まれている。慢性活動 性肝炎には、２５％以上の保因者が発見されており、しばしば硬変へ進行する。

ＨＢＶ感染の臨床的影響は、頭痛から発熱、倦怠感、悪心、嘔吐、食欲不振及び 腹痛にまで渡る。

ウィルスの複製は、通常免疫応答（人では回復の過程が数週間から数カ月続く） によって制御されているが、感染がよりひどくなれば先に概説したように永続的 な慢性肝疾患になりうる。

ＲＮＡウィルスのうち、レトロウィルスは、近年特に重要性を帯びている。レト ロウィルスは、ＲＮＡウィルスのサブグループを形成し、これらが複製するため には、まずＤＮＡにこれらのゲノムのＲＮＡを「逆転写」しなければならない（ 「転写」は通常ＤＮＡからＲＮＡを合成することを意味する。）。ＤＮＡの形成 において、一度ウイルス性ゲノムが宿主細胞ゲノムに取り込まれると、複製の目 的に宿主細胞の転写／翻訳機が利用される。一度取り込まれると、ウィルスのＤ ＮＡは、宿主ＤＮＡから視覚的に区別できず、この状態で、ウィルスは細胞が生 きている間生存し続ける。

レトロウィルスの一種であるヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）は、後天性免疫不 全症候群（ＡＩＤＳ）、若しくはしばしばＡＩＤＳよりも先に起こる症状にかか つているヒトから再現可能に単離されている。ＡＩＤＳは、患者を致命的な日和 見感染にかかりやすくさせる免疫抑制症又は免疫破壊症である。特徴としては、 ＡＩＤＳはＴ−細胞、特に０ＫＴ４表面マーカーに関連したヘルパーインデュー サーサブセットの進行性枯渇に関連している。ＨＩＶは、細胞変性であり、もっ ばら０ＫＴ４マーカーに関連した細胞に感染し、破壊するように思われており、 ＨＩＶがＡＩＤＳの原因となる病原体であることが現在一般に認められている。

ますます重要となる国際的な健康問題の原因菌として認識されている他のＲＮＡ ウィルスは、非Ａ型、非Ｂ型肝炎ウィルスである。慢性の輸血後の非Ａ、非Ｂ型 肝炎のケースの少なくとも８０％が、Ｃ型肝炎として現在同定されているウィル スに因っていることが示されており、このウィルスはおそらく、血液製剤をＢ型 肝炎に対してスクリーニングするように臨床的に設定した場合に、実質的に輸血 後の肝炎の原因となる。急性Ｃ型肝炎感染の場合の約半分は、数カ月間に自発的 に消散されるが、残りは慢性になり、このような場合の全てとは限らないが、多 くの場合、慢性の活性な肝炎は、硬変及び肝細胞癌になる可能性がある。Ｃ型肝 炎ウィルスのゲノムの構造が最近解明され、このウィルスは、フラビウイルスと 同様の一重鎖ＲＮＡウィルスとして特徴づけられている。

コクサラキーウィルスはエンテロウィルス属に属する。これらは、二十面体のヌ クレオカプシドを含む一重鎖ＲＮＡゲノムを有する。コクサラキーウィルス感染 は、ますます成人及び子どもの一次心筋性疾患の原因として認識されている。

コクサラキー感染はまた、髄膜炎、胸膜病、水泡性口峡炎、手足日柄（ｈａｎｄ −ｆｅｅｄ　ａｎｄ　ｍｏｕｔｈ　ｄｉｓｅａｓｅ）　、呼吸器疾患、眼疾患、 糖尿病及びウィルス感染後の疲労症候群に関連している。後者の場合、ウィルス のＲＮＡは、筋向及びメツサイト　（ｍｅｎｏｃｙｔｅｓ）に検出される。

欧州特許明細書Ｎｏ、ＥＰ−Ａ−４２１７７７及びＮｏ。

ＥＰ−Ａ−４０９５７５には、幾つかの４“−チオ−ピリミジンヌクレオシド及 びこれらの抗ウィルス剤としての使用が開示されている。

以下の式（Ｉ）の化合物は、国際特許明細書Ｎｏ、ＷＯ９１１０４０３３に開示 された化合物の広範な範囲内にある。

しかし、式（Ｉ’）の化合物又はウィルス感染の治療におけるこれらの使用の特 別な開示はない。

我々は、今回驚くことにまた予期せぬことに、下記の式（Ｉ）の化合物及びこれ らの生理学的に機能的な誘導体並びにこれらの任意の溶媒和化合物が、抗ウィル ス剤としての使用に適していることを見出した。

従って、本発明に従えば、式（Ｉ）の化合物或いはこれらの塩、エステル若しく は他の生理学的に機能的な誘導体、又ＮＲ２Ｒ３ 但しＲ２及びＲ３は同じでも異なっていてもよく、夫々水素、Ｃ１，６アルキル 、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃアルケニル、フェニル若しくはフェニルＣ１−３ アルキル（ここでフェニル部分はハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シア ノ、アミノ及びＣ１−６アルキルから選択される１以上の置換基で任意に置換さ れていてもよい。）を表すか、又はＲ２Ｒ３はこれらが結合している窒素原子と 一緒になって３−１４−１５−１６−又は７−員の複素環を形成し、該複素環は 前記窒素原子に加えて、Ｏ及びＮから独立に選択される一以上の他のへテロ原子 を任意に含有但し、ｎはＯ，ｌ又は２であり、Ｒは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３− ６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣアルキル”　１−４アルコキシ、 フエニル若しくはフェニルＣ１，３アルキル（但し、フェニル部分は、ハロゲン 、Ｃｌ−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ及びＣ□、６アルキルから選択 される１以上の置換基によって任意に置換されうる。）を表すか、又はｎがＯで ある場合は、Ｒ４は水素を表す； ルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣアルキル、Ｃ１， ４アルコキシ、フェニル以上の置換基で任意に置換されうる。）を表す；＝ＯＲ ５ 但し、Ｒ５はＣアルキル、Ｃ３，６シクロアルキル、ＣシクロアルキルＣｌ−３ アルキル、フェニル若しくはフェニルＣ１，３アルキル（但し、フェニル部分は 、ハロゲン、Ｃ１，６アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ及びＣ１−６アルキ ルから選択される１以上の置換基で任意に置換されうる。）を表す；−Ｃアルキ ル、Ｃ２，６アルケニル又はＣ２−６アルキを表すが、但し、Ｒ１が−ＮＲ”Ｒ ３を表わす場合、Ｒ２及びＲ３は両方とも水素ではないという条件を伴う。

更なる側面では、本発明は、上記式（Ｉ）の化合物、或いはこれらの塩、エステ ル若しくは生理学的に機能的な誘導体、又は任意のこれらの溶媒和化合物であっ て、Ｒ１が、ＮＲ２Ｒ３ 但し、Ｒ２およびＲ３は同じでも異なっていてもよく、夫々水素、Ｃアルキル、 Ｃ３，６シクロアルキル、フェニル若しくはフェニルＣ１−３アルキル（但し、 フェニル部分がハロゲン、Ｃ１，６アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ及びＣ １−６アルキルから選択される１以上の置換基によって任意に置換されうる。） であるか、又はＲ２Ｒ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって３． ４．５．６若しくは７員の複素環を形成し、該複素環は前記窒素に加えてＯ及び Ｎから独立に選択される１以上の他のへテロ原子を任意に含有しうる； −３（＝Ｏ）　Ｒ４ 但し、ｎは０．１又は２であり、Ｒ４はＣ１−６アルキル”　３−６シクロアル キル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキル”　１−４アルコキシ、フェニ ル若しくはフェニルＣ１−３アルキル（ここでフェニル部分はハロゲン、Ｃ１， ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ及びＣ１−６アルキルから選択される１ 以上の置換基で任意に置換されうる。）を表すか、又はｎがＯである場合は、Ｒ ４は水素を表す；若しくはフェニルＣ１−３アルキル（但し、フェニル部分は、 ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ及びＣ１−６アルキル から選択される１以上の置換基で任意に置換されうる。）を表す；ＯＲ５ 但し、Ｒ５はＣ１−６アルキル、Ｃ４−６シクロアルキル若しくはフェニルＣ１ −３アルキル（ここで、フェニル部分は、ハロゲン”　１−６アルコキシ、ニト ロ、シアノ、アミノ及びＣ１〜６アルキルから選択される１以上の置換基で任意 に置換されうる。）を表す；を表すが、但しＲ１が−ＮＲ２Ｒ’を表す場合は、 Ｒ２及びＲ３の両方が水素ではないという条件を伴う；ものを提供する。

また、更なる特徴に従えば、本発明は、式（Ｉ）の化合物、或いはこれらの塩、 エステル若しくは他の生理学的に機能的な誘導体、又は任意のこれらの溶媒和化 合物であって、Ｒ１が、ハロゲン、−０Ｒ５＜但しＲ５はＣ１，６アルキル、Ｃ ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣｌ−３アルキルを表す。）、 −ＮＲ２Ｒ３（但し、Ｒ２及びＲ３は同じでも異なっはこれらが結合しているＮ 原子と一緒になって４−１５−若しくは６−員の複素環を形成し、該複素環は、 前記窒素原子に加えて、Ｏ及びＮから独立に選択される１以上の他のヘテロ原子 を任意に含有しうる。）ニーＳ　（＝Ｏ’）　Ｒ４（但し、ｎ　１．ｔ　Ｏであ り、Ｒ４は水素、Ｃアルキル、Ｃ３−６シクロＲ３は両方とも水素ではないとい う条件が伴う；化合物を提供する。

本発明の好ましい化合物には、Ｒ１がハロゲン、−０Ｒ５緒になって４−１５− 若しくは６−員の複素環を形成し、該複素環は前記窒素原子に加えて０及びＮか ら独立に選択される１以上の他のへテロ原子を任意に含有しうる。）；−５（＝ ０）Ｒ４（但し、ｎは０であり、Ｒ４は水素若しくはＣ１−３アルキルを表す。

）を表すもの、或いはこれらの塩、エステル若しくは他の生理学的に機能的な誘 導体、又は任意のこれらの溶媒和化合物が含まれる。このような化合物のうちで は、Ｒ１が、−ＮＲ２Ｒ３（但し、Ｒ２がＨであり、Ｒ３が０３．６シクロアル キルである。）を表すこれらの化合物が好ましい。

式（Ｉ）の特に好ましい化合物には、Ｒ１が一０Ｒ５（但し、Ｒ５は、メチル、 エチル、プロピル、シクロブロピノベシクロプロピルメチルを表す。）；　−Ｎ Ｒ２Ｒ３（但し、Ｒ２は水素若しくはメチルであり、Ｒ３がシクロプロピル、エ チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アリル、ピペリジニル、ピロリジニル、チ オ若しくはメチルチオである。）であるもの、或いはこれらの塩、エステル若し くは他の生理学的に機能的な誘導体、又は任意のこれらの溶媒和化合物が含まれ る。

式（１）の好ましい化合物には、以下のものが含まれる。

２−アミノ−６−シクロブロピルメトキシー９−（２−デオキシ−４−チオーβ −Ｄ−エリスローペントフラノシル）−９Ｈ−プリン； ２−アミノ−９−（２−デオキシ４−チオーβ−Ｄ−エリスローペントフラノシ ル）−６−メトキシ−９旦−プリン；２−アミノ−９−（２−デオキシ−４−チ オーβ−Ｄ−エリスローペントフラノシル）−６−メチルチオ−９旦−プリン； ２−アミノ−９−（２−デオキシ−４−チオ−β−り一エリスローベントフラノ シル）−６−（シクロプロピルメチルアミノ）−９Ｈ−プリン； ２−アミノ−９−（２−デオキシ−４−チオ−β−り一エリスローベントフラノ シル）−６−（エチルメチルアミノ）−９Ｈ−プリン； ２−アミノ−９−（２−デオキシ−４−チオーβ−Ｄ−エリスローペントフラノ シル）−６−イソ−プロビルアミノ−９Ｈ−プリン； ２−アミノ−９−（２−デオキシ−４−チオ−β−り一部２−アミノ−９−（２ −デオキシ−４−チオ−β−り一エリスローベントフラノシル）−６−ｎ−プロ ピルアミノ−９Ｈ−プリン； ２−アミノ−９−（２−デオキシ−４−チオ−β−り一部プリン； ２−アミノ−９−（２−デオキシ−４−チオーβ−Ｄ−エリスローペントフラノ シル）−６−アリルアミノ−９Ｈ−プリン； 及びこれらの塩、エステル及び他の生理学的に機能的な誘導体、並びに任意のこ れらの溶媒和化合物。

特に好ましい式（Ｉ）の化合物には、２−アミノ−６−（シ　□クロプロピルア ミノ）−９−（２−デオキシ−４−チオーβ−Ｄ−エリスローペントフラノシル ）−９Ｈ−プリン及びこの塩、エステル及び他の生理学的に機能的な誘導体、並 びに任意のこれらの溶媒和化合物が含まれる。これらの化合物は、特に、動物（ この語にはヒト、ウッドチャック及びアヒルが含まれることを意図している。） のＨＢＶ及びＣＭＶ感染に対して使用される。

ここで使用される基若しくは基の一部としての「アルキル」の語は、直鎖若しく は分岐鎖のアルキル基を意味する。

ハロケンの語は、クロロ、ブロモ、フルオロ若しくハヨート、好ましくはクロロ を意味する。

式（Ｉ）の化合物及びこれらの生理学的に機能的な誘導体並びに任意のこれらの 溶媒和化合物は、これ以後まとめて本発明に従った化合物と称する。

ここで使用される「生理学的に機能的な誘導体」という語は、式（Ｉ）の化合物 、又は受容体に投与された場合に、このような化合物又は抗ウイルス的に活性な 代謝物若しくはこれらの残基を（直接的又は間接的に）与えうる任意の他の化　 。

合物の、任意の生理学的に許容しうる塩、エステル、又はこのようなエステルの 塩を意味する。例えば、アシル若しくはアルキルのような可能性として加水分解 しうる基によって５゛　−位のＯＨ基のＨを置換することは、本発明の範囲内に ある。

生理学的に機能的な誘導体として本発明の範囲内に含まれる式（Ｉ）の化合物の 好ましいエステルには、カルボン酸エステルであって、エステル基を形成する（ ｅｓｔｅｒ　ｇｒｏｕｐ−ｉ　ｎｇ）該カルボン酸部分の非カルボニル部分が、 直鎖若しくは分岐鎖アルキル（例えばメチル、ニープロピル、１−ブチル若しく はｎ−ブチル）、シクロアルキル、アルコキシアルキル（例えばメトキシメチル ）、アラルキル（例えばベンジル）、アリールオキシアルキル（例えばフェノキ シメチル）、アリール（例えばフェニルであって、例えばハロゲン、Ｃ１，４ア ルキル、若しくはＣ１−４アルコキシ又はアミノによって任意に置換されたもの ）；アルキル−若しくはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）の ようなスルホン酸エステル；アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリル若しくはＬ −イソロイシル）；及びモノ−、ジー若しくはトリリン酸エステルから選択され るものが含まれる。このようなエステルでは、特に特定しない限りは、存在する 任意のアルキル部分は１から１８の炭素原子、好ましくは１から６の炭素原子、 より好ましくは１から４の炭素原子を有利に含有する。

このようなエステルに存在する任意のシクロアルキル部分は、３から６の炭素原 子を有利に含有する。このようなエステルに存在する任意のアリール部分は、任 意に置換されたフェニル基を有利に包含しうる。上記の何れかの化合物の任意の 関連物には、これらの生理学的に許容しうる塩に関連するものも含まれる。

治療的な使用に対して、式（Ｉ）の化合物のエステルは、生理学的に許容しうる であろう。しかし、生理学的に許容し得ないエステルも中間体としての使用が見 出されうる。生理学的に許容し得ないエステルを含む全てのエステルは、本発明 の範囲内にある。

式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容しうる塩及びこれらの生理学的に許容しうる 誘導体の例には、アルカリ金属（例えばナトリウム若しくはカリウム）アルカリ 土類金属（例えばマグネシウム若しくはカルシウム）、アンモニウム及びＮＸ４ ＋（但しＸはＣ１−４アルキルである。）のような適切な塩基から誘導される塩 が含まれる。水素原子及びアミノ基の生理学的に許容しうる塩には、酢酸、乳酸 、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸及び琥珀酸の ような有機カルボン酸の塩；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンス ルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸の塩；並びに塩酸 、硫酸、リン酸及びスルファミン酸のような無機酸の塩が含まれる。水酸基を有 す＋ る化合物の生理学的に許容しうる塩は、Ｎａ　、ＮＨ４、及びＮ　Ｘ　＋（但し 、ＸはＣ１，４アルキル基である。）のような適切なカチオンと組み合わせた前 記化合物のアニオンより成る。

治療的な使用に対して、式（Ｉ）の化合物の塩は、生理学的に許容しうるであろ う。即ち、これらは、生理学的に許容しうる酸若しくは塩基から誘導される塩で あるだろう。しかし、生理学的に許容し得ない酸若しくは塩基の塩も、例えば生 理学的に許容しうる化合物の調製又は精製の中間体としての使用が見出されうる 。生理学的に許容しうる酸若しくは塩基から誘導されるか否かにかかわらず全て の塩は本発明の範囲内にある。

本発明はまた、治療における使用、特に抗ウィルス剤としての使用、例えばＨＢ Ｖ感染のような肝炎ウィルス若しくは先述のもの及び特にＣＭＶ、Ｈ３Ｖ　１、 Ｈ３Ｖ２又はｖＺｖのようなヘルペスウィルス感染の治療若しくは予防における 使用のための本発明に従った化合物を提供する。

他の側面に従えば、本発明は、レトロウィルス感染、特にＨＩＶ感染の治療若し くは予防における使用のための本発明に従った化合物を提供する。

本発明に従って治療若しくは防止されうるレトロウィルス感染の例には、ヒト免 疫不全ウィルス（ＨＩＶ）、例えばＨＩＶ−１若しくはＨＩＶ−２感染、及びヒ トＴ−細胞リンパ球親和性ウィルス（Ｈｕｍａｎ　Ｔ−ｃｅｌｌ　Ｌｙｍｐｈｏ ｔｒｏｐｉｃＶｉｒｕｓ）　（ＨＴ　ＬＶ）　、例えばＨＴＬＶ−Ｉ若しくはＨ ＴＬＶ−ＩＩ感染のようなヒトレトロウィルス感染が含まれる。

本発明に従った化合物は、ＡＩＤＳ及びＡＩＤＳ関連コンプレックス（ＡＲＣ） 、進行性リンパ腫脹（ＰＧＬ）、カポジ肉腫、血小板減少性紫斑病のようなＡＩ ＤＳ関連臨床症状、多重硬化症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ　５ｃｌｅｒｏｓｉｓ）若し くは熱帯性不全対麻痺（ｔｒｏｐｉｃａｌ　ｐａｒａｐｅｒｅｓｉｓ）のような ＡＩＤＳ関連神経症状、更には抗ＨＩＶ抗体陽性及びＨＩＶ陽性症状であって無 症候性患者の症状を含むものの治療に特に有効である。

本発明に従って治療しうる他の臨床症状の例には、上述のＨＩ’ｖ”−ＬＲび２ 、ＶＺＶ、ＣＭＶ、ＥＢＶ、ＨＩＶ６、ＨＢＶ、コクサラキーウィルス及びＣ型 肝炎ウィルス感染によって起こる臨床症状が含まれる。

本発明はまた、コクサラキーウィルス若しくはＣ型肝炎ウィルス感染の治療若し くは予防における使用のための本発明に従った化合物を提供する。

他の側面に従えば、本発明は、以下のことを提供する。

（ａ）感染した動物、例えばヒトを含む哺乳類におけるウィルス感染の症状又は 影響を治療若しくは防止するための方法であって、治療的に効果のある量の本発 明に従った化合物で前記動物を治療することを具備した方法。

本発明のこの側面の特別の態様に従えば、該ウィルス性感染は、肝炎ウィルス、 特にＨＢＶ感染又は、ＣＭＶ、Ｈ３ＶＩ、Ｈ３Ｖ２、ＶＺＶ、ＥＢＶ若しくはＨ ＩＶ６のようなヘルペスウィルス感染である。

（ｂ）ＨＩＶに感染した動物、例えばヒトを含む哺乳類におけるＨＩＶ感染の症 状若しくは影響の治療若しくは防止のための方法であって、治療的に効果のある 量の本発明に従った化合物で前記動物を治療することを具備する方法。

（ｃ）感染された動物、例えばヒトを含む動物におけるコクサラキーウィルス若 しくはＣ型肝炎ウィルス感染の症状若しくは影響の治療若しくは防止のための方 法であって、治療的に効果のある量の本発明に従った化合物で前記動物を治療す ることを具備した方法。

（ｄ）動物、例えばヒトを含む哺乳類におけるウィルス感染、特Ｇ：ＨＢＶ、Ｃ ＭＶ、Ｈ３ＶＩ、Ｈ３Ｖ２、ｖＺＶ、ＥＢＶ、ＨＨＶ６Ｃ型肝炎ウィルス又はコ クサラキーウィルス感染の予防のための方法であって、治療的に有効な量の本発 明に従った化合物で前記動物を治療することを具備した方法。

（ｅ）ウィルス感染、特にＨＢＶ感染、ＣＭＶ、Ｈ３ＶＩ、Ｈ３Ｖ２、ＶＺＶ、 ＥＢＶ及びＨＩＶ６を含有するヘルペスウィルス感染、ＨＩ’Ｖ感染Ｃ型肝炎ウ ィルス感染又はコクサラキーウィルス感染のようなレトロウィルス感染の治療又 は予防のための医薬の製造における本発明に従った化合物の使用。

本発明に従った化合物は、単独、若しくは上記の感染又は症状の治療のための他 の治療剤と組み合わせて使用されうる。

本発明に従った組合せ治療（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）に は、少なくとも一種の式（Ｉ）の化合物又はこれらの生理学的に機能的な誘導体 及び少なくとも一種の他の生理学的に許容しうる薬剤の投与が含まれる。活性成 分及び生理学的に許容しうる薬剤は、−緒に若しくは別々に投与されうる。また 、別々に投与される場合、この投与は同時であっても、またいずれの順で引き続 き投与されてもよい。活性成分及び生理学的に許容しうる薬剤の量、並びに投与 の相対的タイミングは、所望の組合せ治療効果を達成するように選択される。好 ましくは、複合治療には、式（Ｉ）の化合物又はこれらの生理学的に機能的な誘 導体及びここで以下に示す薬剤の一つが含まれる。

このような更なる治療剤の例には、ＨＩＶ感染若しくは関連した症状の治療に効 果的な薬剤が含まれる。これらは、例えば、３′−アジド−３゛−デオキシチミ ジン（アジドプシン）、２’、３’−ジデオキシシチジン、２’　、３’　−ジ デオキシアデノシン及び２゛、３°−ジデオキシイノシンのような他の２“、３ ′−ジデオキシヌクレオシド、カルボビル（ｃａｒｂｏｖｉｒ）　、非環状ヌク レオシド（例えばアサイクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）　）　、２’　、３’ 　−ジデヒドロチミジン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デヒドロ−２−［−２（Ｒ） −ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルボニル） −Ｌ−アスパラギニルコブチル］−（４ａＳ、８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ ）−カルボキサミド（Ｒｏ３１−８９５９）のようなプロテアーゼ阻害剤、　（ −）−ｃｉｓ−１−（２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５ −イル）−シトシン（３ＴＣ）若しくはｃｉｓ−１−（２−（ヒドロキシメチル ）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−５−フルオロ−シトシン（ＦＴＣ） のようなオキサチオランヌクレオシド類縁体、３′−デオキシ−３“−フルオロ −チミジン、２“、３′−ジデオキシ−５−エチニル−３′−フル牙ロウリジン ；５−クロロ−２’、３’　−ジデオキシ−３゛−フルオロウリジン、（−）　 −ｃ　ｉ　ｓ−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリ ン−９−イル］’−２−シクロペンテン−１−メタノール、リバビリン；９−［ ４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブタ−１−イルコグアニン（Ｈ２Ｃ ）、７−クロロ−５−（２−ビリル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（ Ｈ）　−オン（Ｒｏ５−３３３５）若しくは７−クロロ−１，３−ジヒドロ−５ −（ＩＨ−ビロール−２−イル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−アミ ン（Ｒｏ２４−７４２９）のようなｔａｔ阻害剤；α−インターフェロンのよう なインターフェロン；プロベネシドのような腎排出抑制剤（ｒｅｎａｌｅｘｃｒ ｅｔｉｏｎ　１ｎｈｉｂｉｔｏｒ）、ジピリダモールのようなヌクレオシド転位 阻害剤；ペントキシフィリン（ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ）　、Ｎアセチル システィン（ＮＡＣ）、プロシスティン、α−トリコサンチン、ホスホノホーミ ックアシッド、並びにインターロイキン■のようなイムノデュレーター（１ｍ− ｍｕｎｏｄｕｌａｔｏｒ）　、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、エリス ロボエチン、可溶性ＣＤ４及び遺伝学的に形成されるこれらの誘導体がある。Ｈ ＢＶ感染の治療に対して効果的であるこのような更なる治療剤の例には、カルボ ビル、　（−）−ｃｉｓ−１（２（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラ ン−５−イル）−シトシン（３ＴＣ）若しくはｃｉｓ−１−（２−（ヒドロキシ メチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−５−フルオロ−シトシン（Ｆ ＴＣ）のようなオキサチオランヌクレオシド類縁体；　２！　、３１−ジデオキ シ−５−エチニル−３“−フルオロウリジン、５−クロロ−２′、３”　−ジデ オキシ−３“−フルオロウリジン、ｌ−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５− プロピオニルウラシル、アサイクロビール、及びａ−インターフェロンのような インターフェロンが含まれる。ヘルペスウィルス感染の治療に効果的な更なる治 療薬の例には、アサイクロビル、９−［４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチ ル）ブチルコグアニン（Ｈ２Ｃ）、９−　［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシ メチル）ブタ−１−イル）グアニン（ペンシクロビル（Ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ ）　）　、ファムシクロビル（ｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ペンシクロビルのジ アセテートエステル、ＢＶａｒａＵ、１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５ −プロピニルウラシル、２−［（２−アミノ−１，６−シヒドロー６−オキソー ９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ１−エチル　Ｌ−バリネート、ホスホノホー ミックアシッド、及びホスホノアセティツクアシッド、ガンシクロビル（ｇａｎ ｃｉｃｌｏｖｉｒ）、（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシ プロピル）−シトシン（ＨＰＭＰＣ）、オキセタノシンＧ、２゛−デオキシ−５ −ヨードウリジン、Ｅ−５−２−ブロモビニル−２°−デオキシ−ウリジン（Ｂ ＶＤＵ）及び９−（３−ヒドロキシプロポキシ）グアニンが含まれる。

更に好ましくは、組合せ治療には、上記薬剤の１つと、上記のような式（Ｉ）に 範囲内の好ましいサブグループ内の化合物を投与することが含まれる。

最も好ましくは、組合せ治療には、ここで特に命名した式（Ｉ）の化合物の１つ とともに上記薬剤の１つを投与することが含まれる。

本発明は、更に、活性成分としてここに挙げた本発明に従った化合物の薬学的製 剤を提供する。該製剤は、治療される臨床症状に適した、任意の適切なルートで ヒト（「患者」）を含んだ動物の治療のために投与されうる。適切なルートとし ては、経口（口内的及び舌下的を含む）、直腸、鼻腔内、局所（口内的、舌下的 及び経皮的を含む）、膣内及び非経口（皮下、筋肉内、静脈内及び皮肉を含む） が含まれる。好ましいルートは、患者の症状、体重、年齢及び性別、感染の性質 、並びに選択された活性成分によって変化することが認識されるであろう。

ＨＢＶｌＨＩＶ、Ｈ３ＶＩ、Ｈ３Ｖ２、ＣＭＶ、ＶＺＶ、ＥＢＶ、ＨＨＶ６、Ｃ 型肝炎ウィルス、コクサラキーウィルス感染を含んだ上記の利用及び適用から成 る治療にめられる本発明の化合物の量は、治療される症状の重篤度及び患者に固 有の状態を含んだ多くのファクターに依存し、結局のところ付き添いの医者の判 断によるであろう。

しかし、一般には、夫々のこれらの利用及び適用に対して適切で効果的な投与量 は、−日当たり患者の１キログラム体重当たり、０．０５から１００ｍｇの範囲 、好ましくは一日当たり１キログラム体重当たり、０．１から５０ｍｇであり、 最も好ましくは、−日当たり１キログラム体重当たり、０．５から２０ｍｇの範 囲にある。最適な投与量は、−日当たり１キログラム体重当たり約２から５ｍｇ である。ＨＢＶ感染の治療に対して、適切な投与量は、好ましくは一日当たり体 重１キログラム当たり０．０５から２０ｍｇの範囲にあり、ＣＭＶ感染に対して 、該投与量は、好ましくは一日当たり１キログラム当たり０．５から２０ｍｇの 範囲にある。特に示さない限り、活性成分の全重量は、鋭化合物である式（Ｉ） で計算した。

式（Ｉ）の化合物の生理学的に機能的な誘導体、又はこれらの任意の溶媒和化合 物の場合は、値は比例して増加される。

所望の投与量は、１日の間に適切な間隔をおいて投与される２、３．４．５．６ 、若しくはそれ以上のサブドーズ（ｓｕｂ・ｄｏｓｅ）として提供されることが 好ましい。これらのサブドーズは、例えば、活性成分を単位投与形態当たり１か ら１５００ｍｇ、好ましくは５から１０００ｍｇ、最も好ましくは、１０から７ ００ｍｇ含有する単位投与形態で投与しうる。

他の方法として、患者の症状に必要であれば、該投与量は連続的な点滴として投 与されうる。

活性成分は、単独で投与されうるが、薬学的製剤として該活性成分を提供するこ とが好ましい。本発明の製剤は、上記で定義したような少なくとも一種の活性成 分を、１以上のこれらの薬学的に許容しうる担体及び任意に１以上の他の治療剤 と共に含有する。各々の担体は、製剤の他の成分と適合しており、患者に有害で ないという意味において「許容し得」なければならない。

本発明の製剤には、単位投与形態で都合よく提供され得、薬学の分野で周知の何 れの方法でも製造しうる前記の何れのルートでも投与できる適切なものが含まれ る。このような方法は、１以」二の補助成分となる担体と活性成分を混合するス テップを含有する。一般に、製剤は、活性成分を、液体担体若しくは細かく粉砕 された固体担体、またはれらの両方と一定で密に混合し、次いで必要であれば、 該生成物を成型することによって調製される。

経口投与に適切な本発明の製剤は、予め決められた量の活性成分を、粉末若しく は顆粒；水性若しくは非水性液体の溶液若しくは懸濁液；又は水中油滴型液体エ マルジョン若しくは油中水滴型液体エマルジョンとしてそれぞれ含有するカプセ ル、カシェ−若しくは錠剤のような個別のユニットとして提供されうる。活性成 分はまた、巨大剤、舐剤若しくはペーストとして提供されるか、又はリポソーム 中に含有されうる。

錠剤は、任意に１以上の補助成分と共に圧縮若しくはモールドすることによって 作成されうる。圧縮された錠剤は、粉末若しくは顆粒のようなフリーフロー形態 の活性成分を、に結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメ チルセルロース）、潤滑剤、不活性解釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、ナトリウ ムスターチグリコレート、架橋したポビドン、架橋したナトリウムスターチグリ コレート）、又は界面活性剤若しくは分散剤と任意に混合して、適切な装置で圧 縮することによって製造されうる。モールドされた錠剤は、不活性な液体希釈剤 で湿潤された粉末化合物の混合物を、適切な装置でモールドすることによって製 造されうる。錠剤は、任意にコートし若しくは刻み目を付は得、更に例えば、ヒ ドロキシメチルセルロースを用いて、所望の放出プロフィールを有するか、又は 液体に加えられる場合には溶けるか、又は発泡するように割合を変化させて、こ の中で使用される活性成分をゆっくり若しくは制御して放出するように製剤化さ れうる。錠剤は、胃以外の消化管の一部で放出されるように腸溶性のコーティン グで任意に提供されうる。

経口的な使用に適した製剤には、胃の酸性を中和するためにデザインされた緩衝 剤も含まれうる。このようなバッファーは、弱酸若しくは塩基の共役塩（ｃｏｎ ｊｕｇａｔｅｄ　５ａｌｔｓ）と混合された弱酸若しくは塩基のような種々の有 機若しくは無機試薬から選択されうる。

カプセルは、ルーズな若しくは圧縮された粉末を、任意に１以上の添加剤と共に 適切な注入機で注入することによって作成されうる。適切な添加剤の例には、錠 剤用と同様の、ポビドンのような結合剤、ゼラチン、潤滑剤、不活性希釈剤及び 崩壊剤が含まれる。カプセルは、活性成分がゆっくり若しくは制御した放出をす るようにベレット若しくは個別（ｄｉｓｃｒｅｔｅ）のサブユニットを含有する ようにも製剤化され得うる。これは、薬剤と押出し用補助剤（例えば、微結晶性 セルロース）とラクトースのような希釈剤との湿った混合物を押出し形成及び長 球状にする（ｓｐｈｅｒｏｎｉｓｉｎｇ）ことによって達成されうる。このよう に生成された長球状物は、半浸透膜（例えば、エチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇ ｉｔ　ＷＦ２０Ｄ）でコートされ、持続性の放出特性を付与される。

食用フオーム（ｅｄ　ｉｂ　ｌｅ　ｆｏａｍ）若しくはホイップ製剤は、理想的 には、５０〜７０％の食用油、特に、コーンオイル、ビーナツツオイル、ひまわ り油、オリーブオイル及び大豆油を包含した植物油；２〜１０％の１以上の界面 活性剤、特にレシチン、ポリオール、グリセリル脂肪酸エステル、ポリグリセリ ル脂肪酸エステル（例えば、デカグリセロールテ）・ラオレエート）若しくはソ ルビタン脂肪酸エステル（例えば、ソルビタンモノステアレート）を包含したポ リオールポリマーエステル；１〜４％の経口摂取に適した噴射剤、特に圧縮され たガス噴射剤（特に窒素、亜酸化窒素若しくは二酸化炭素）又はガス状炭化水素 （特にプロパン、ブタン若しくはイソブタン＞　：Ｏ，Ｓ〜３０％の、直径で１ ０〜５０ミクロンの範囲の粒子サイズの粘性緩和剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ　ｍｏ ｄｉｆｉｅｒ）、特に粉末化された糖若しくはコロイド状の二酸化珪素；及び任 意に０．５〜１％の１以上の適切な非毒性の着色剤、香味料若しくは甘味料を含 有する。活性成分は、このような製剤中に１０から４６％、有利には３０％で存 在することが好ましい。上述した食用フオーム若しくはホイップ製剤は、従来の 方法で調製されうる。この方法は、例えば食用油、界面活性剤及び他の可溶性成 分を混合し、粘性緩和剤を加え、該混合物を粉に引き、一定の分散物及び懸濁物 を形成する。活性成分は、粉砕された該混合物に均一に分散されるまでブレンド される。最後に、前記混合物を適切な分散容器に計量した後、計器で測定された 量の噴射剤を混合物に加える。

本発明に従った局所投与のための薬学的製剤は、軟膏、クリーム、懸濁液、ロー ション、パウダー、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル若しくはオイ ルとして形成されうる。他の方法として、製剤は、活性成分及び任意に１以上の 賦形剤若しくは希釈剤を含浸させた包帯若しくは粘着性の硬膏のような外傷用医 薬材料が含まれる。

経皮投与に適した組成物は、長期間患者の表皮と密に接触したままにすることに 適応した個別のパッチとして提供されうる。このようなパッチは、適切には、１ ）任意に緩衝された水溶液中に活性化合物を、２）接着剤中に溶解された活性化 合物を、若しくは３）ポリマーに分散された活性成分を含有する。活性化合物の 適切な濃度は、約１％から３５％、好ましくは、約３％から１５％である。１つ の特別の可能性として、活性化合物は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｒｅ５ ｅａｒｃｈ、３（６）、３１８　（１９８６）に一般的に開示されているような イオン導入法によってパッチから放出されうる。

目又は他の外部組織、例えば、口及び皮膚の感染に対して、製剤は、例えば０． ０７５から２０％ｗ　／　ｗ　、好ましくは０゜２から１５％ｗ　／　ｗ及び最 も好ましくは０．５から１０％Ｗ／Ｗの量で活性成分を含有する局所的軟膏若し くはクリームとして適用されることが好ましい。軟膏として製剤化される場合、 活性成分は、パラフィン性若しくは水と混和しうる軟膏ベースの何れかで使用さ れうる。他の方法として、活性成分は、油中水滴型クリームベース若しくは水中 油滴型ベースで、クリームとして製剤化されうる。

所望であれば、クリームベースの水層には、例えば少なくとも４ｔＯ〜４５％Ｗ 　／　Ｗの多価アルコール、即ちプロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオ ール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール 並びにこれらの混合物のような２以上の水酸基を有するアルコールが含まれうる 。局所製剤は、皮膚若しくは他の冒された部分を経る活性成分の吸収若しくは浸 透を高める化合物を含有しうる。このような経皮浸透増強剤の例にはジメチルス ルホキシド及び関連した類縁体が含まれる。

本発明に従ったエマルジョン製剤の油層は、乳化剤（ｅｍ−ｕｌｓｉｆｉｅｒ） 　（さもなければ乳化剤（ｅｍｕ　ｌ　ｇｅｎｔ　）として公知のもの）を単独 で含有しうるが、少なくとも一種の乳化剤と、脂肪若しくはオイル、又は脂肪と オイルの両方との混合物を含有することが好ましい。好ましくは、親水性乳化剤 が、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に含有される。オイルと脂の両方 を含有することが好ましい。安定化剤を共に含んでいてもいなくても、乳化剤は いわゆる乳化ワックスとなる。該ワックスは、オイル及び／又は脂と共に、クリ ーム製剤の油層を形成するいわゆる乳化軟膏（ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇｏｉｎｔ ｍ−ｅｎｔ）ベースとなる。

本発明の製剤の使用に適した乳化剤（ｅｍｕｌｇｅｎｔｓ）及び乳化安定剤には 、ツウイーン６０、スパン８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコ ール、グリセリルモノステアレート及びナトリウムラウリルスルフェートが含ま れる。

製剤に適したオイル及び脂の選択は、所望のコスメテイック特性を達成すること を基準にする。これは、薬学的な乳化製剤において使用される最も適したオイル に対して活性化合物の溶解性が非常に低いことによる。クリームは、チューブ若 しくは他の容器からの漏れを防止するのに適した軟度を有する非グリース性、非 着色性及び水洗可能な製品であることが好ましい。直鎖若しくは分岐鎖の１−若 しくは２塩基性アルキルエステル、例えばジイソアジペート、イソセチルステア レート、ココナツツ脂肪酸のポリエチレングリコールジエステル、イソプロピル ミリステート、デシルオレエート、イソプロピルパルミテート、ブチルステアレ ート、２−エチルへキシルパルミテート又はＣｒｏｄａｍｏｌ　ＣＡＰとして知 られている分岐鎖エステルの混合物のようなもの（これらの最後の３つが特に好 ましい。）を使用しうる。これらは、要求される性質に依存して単独でも、また 組み合わせても使用しうる。他には、白色軟質パラフィン及び／又は液体パラフ ィン、又は他の鉱油のような高沸点脂質を使用しうる。

目への局所投与に適した製剤には、点眼剤が含まれ、これには、活性成分が、適 切な担体、特に水性溶媒に溶解若しくは懸濁される。成分は、０．５から２０％ 、有利には０．　５から１０％、特に約１．５％Ｗ／Ｗの濃度でこのような製剤 中に存在することが好ましい。

日中の局所投与に適した製剤には、香味材料、通常は蔗糖及びアカシア（ａｃａ ｃｉａ）若しくはトラガガントゴム中に活性成分を含有するトローチ剤；ゼラチ ン及びグリセリン、又は蔗糖及びアカシアのような不活性材料中に活性成分を含 有する錠剤（ｐａｓｔｉｌｌｅｓ）　：及び適切な液体担体中に活性成分を含有 する口洗浄剤がある。

直腸投与のための製剤は、例えば、ココアバター若しくは高脂アルコール（例え ば、硬質ワックス、欧州薬局方）又はトリグリセリド及び飽和脂肪酸（例えばＷ ｉｔｅｐｓｏｌ）　を含有する適切なベースを用いた生薬として提供される。

担体が固体である鼻腔内投与に適した製剤には、例えば、２０から５００ミクロ ンの粒子サイズを有する目の粗い粉末が含まれ、これは鼻から吸引するような方 法、即ち鼻に密着させたパウダーの容器から鼻を通して迅速に吸入することによ って投与される。担体が液体である鼻腔用スプレー若しくは鼻腔用満開としての 投与に適切な製剤には、活性成分の水溶液若しくは油溶液が含まれる。

吸入による投与に適した製剤には、種々のタイプの決められた量の加圧されたエ アロゾル、噴霧器又は吸入器によって生成されうる微粒子ダスト又はミストが含 まれる。

口を経る肺投与に対しては、粉末若しくは小滴の粒子サイズは、典型的には、気 管支構に到達することを保証するような０．５〜１０７ｎｎ、好ましくは１〜５ Ｆｌの範囲である。鼻内投与に対しては、鼻腔に停留させるために１０〜５００ Ｆｌの範囲の粒子サイズが好ましい。

決められた量の吸入器は、典型的には液化された噴射剤に活性成分の懸濁若しく は溶液製剤を含有するエアロゾルディスペンサーで与圧される。使用中には、こ れらの装置は、決められた容積、典型的には１０〜１５０μｌを放出するのに適 したバルブを通して、活性成分を含む微粒子スプレーとなるように該製剤を噴射 する。適切な噴射剤には、プロノ＼ン及びブタン、一般にｒｃＦｓ’　ｓＪと呼 ばれる幾つかのクロロフルオロカーボン化合物、例えばジクロロジフルオロメタ ン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、又はこれらの 混合物が含まれる。該製剤は更に、例えばエタノールのような共溶媒（ｃｏ−ｓ ｏｌｖｅｎｔ）　、オレイン酸若しくはソルビタントリオレエートのような界面 活性剤、抗酸化剤及び／又は適切な香味剤を含有しうる。

噴霧器は、細いベンチュリーオリフィスを通して、圧力ガス（典型的には空気若 しくは酸素）を加速することによって、又は超音波撹拌機によって、活性成分の 溶液若しくは懸濁液をエアロゾル治療用ミストに変換する商業的に利用できる装 置である。噴霧器に使用するのに適した製剤は、活性成分が液体担体中にあり、 製剤の４０％ｗ　／　ｗまで、好ましくは２０％ｗ　／　ｗ以下まで含有される 。担体は、典型的には水又は冷水性アルコール溶液であり、例えば塩化ナトリウ ムを添加することによって体液と等張にされることが好ましい。製剤が無菌で調 製されない場合は、任意の添加剤には、例えばメチルヒドロキシベンゾエートの ような防腐剤、抗酸化剤、香味剤、揮発性油、緩衝剤及び界面活性剤が含まれる 。

ガス注入による投与に適した製剤には、ガス注入器によって送られるか、又は鼻 で吸う方法で鼻腔内に取り込まれる細かく粉砕した粉末が含まれる。ガス注入器 中では、該粉末は、典型的にはゼラチン若しくはプラスチックでできたカプセル 若しくはカートリッジ（これらは、その場で穴をあけるか開封される）に含有さ れ、該粉末は吸入のための容器を経て吸い出される空気中に存在するか、さもな ければ手動で操作されるポンプによって放出される。ガス注入器に使用される粉 末は、単独であっても、また、活性成分、ラクトースのような適切な粉末希釈剤 、及び任意の表面活性剤を含有する粉末混合物からなっていてもよい。活性成分 は典型的には製剤の０．１から１００％ｗ／ｗまで含有される。

吸入のための加圧されたエアロゾル製剤は、各々の計量された投与量が０．０５ から５ｍｇの本発明の化合物を含有するようにアレンジされることが好ましい。

同様に、ガス注入のための粉末製剤は、各々の単位投与量が０．５から５０ｍｇ を含有するようにアレンジされる。噴霧のための溶液若しくは懸濁液製剤は、ｌ から１５００ｍｇの投与量を放出するようにアレンジされる。本発明に従った化 合物又はこれらの製剤は、１日に一回若しくは数回このような装置で投与され、 １回分の投与量若しくは数回分の投与量、例えば３若しくは４回分が各々の投与 に際して与えられうる。

膣内投与に適した製剤は、当分野で公知の適切な担体を活性成分に加えて含有し たペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フオーム（ｆｏａｍｓ） 　、若しくはスプレー製剤として提供される。

非経口投与に適した製剤には、水性若しくは非水性の無菌注射溶液が含まれ、こ れには、抗酸化剤、バッファー、静菌剤及び予定された患者の血液と等張な製剤 となる溶液；並びに水性及び非水性無菌懸濁液であって懸濁剤及び濃化剤を含有 するものが含有される。この製剤は、例えば密封されたアンプル及びバイアルの ような一回投与用（ｕｎ　１ｔ−ｄｏｓｅ）若しくは複数回投与用（ｍｕｌｔｉ ・ｄｏｓｅ）容器で提供され得、使用の直前に、例えば注射用の水のような無菌 の液体担体の添加のみを必要とする凍結乾燥状態で貯蔵されうる。準備のいらな い注射溶液及び懸濁液は、先述した種類の無菌の粉末、顆粒及び錠剤から調製さ れる。

好ましい単位投与（ｕｎｉ　ｔ−ｄｏｓａｇｅ）製剤は、先に示したような、活 性成分の日用量若しくはサブドーズ（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）、又はこれらの適切な フラクションを含有するものである。

活性成分、特に上述したものに加えて、本発明の製剤は、問題の製剤のタイプに 関連した当分野の通常の他の薬剤を含有しうる。例えば経口投与に適切なものに は、香味剤が含まれうる。

式（Ｉ）の化合物は、一般の有機化学、特にヌクレオシド合成の分野で公知の種 々の方法によって調製されうる。出発物質は公知であるか若しくは商業的な供給 源から容易に入手可能であり得、またそれ自身公知の従来の方法によって調製さ れうる。

本発明は更に、式（Ｉ）の化合物、あるいは式（Ｉ）の化合物の塩、エステル若 しくは生理学的に機能的な誘導体、又は任意にこれらの溶媒和化合物の調製方法 を包含する。この方法は、 （Ａ）式（ＩＩ）のプリン塩基又はこれらの機能性等個体を、但し、Ｒ１は先に 定義したとおりである。

式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、 但し、Ｒ６及びＲ７は同じか又は異なっており、夫々水素若しくは水酸基の保護 基であり、Ａはホスフェート基或いはそれらの塩、（ｎ）以外のピリミジン若し くはプリン部分又は脱離基である。

式（Ｉ）の化合物を形成させるか、又は（Ｂ）式（ＩＶ）の化合物を、Ｒ８基を 所望のＲ１基に変換するための１以上の試薬及び／又は条件下で反応し、但し、 Ｒ６及びＲ７は先に定義したとおりであり、Ｒ８は式（Ｉ）で定義したＲ１の前 駆体を表す。

その後、若しくは同時に１以上の以下の任意の変換を行う。

（ｉ）任意の残りの保護基を除去すること；（１１）式（Ｉ）の化合物が形成さ れる場合は、これを、式（Ｉ）の化合物の塩、エステル、若しくは他の生理学的 に機能的な誘導体に変換すること；又は、 （ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物の塩、エステル、若しくは他の生理学的に機能的な 誘導体又は任意のこれらの溶媒和化合物が形成される場合には、この誘導体を、 式（Ｉ）の化合物、又は、式（１）の化合物の別の誘導体に変換すること。

（１ｖ）必要であれば、式（Ｉ）の化合物若しくはこれらの保護された誘導体又 は式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容しうる誘導体のび及びβアノマーを分離す ること。

本発明に従った上記の方法において、出発物質である式（ＩＩ）、　（ＩＩＩ） 及び（ｒＶ）並びに上記の試薬及び条件は、核酸の合成化学の分野で公知のもの から選択されつる。このような変換過程の例は、ガイダンスとして以下に開示さ れ、これらが、所望の式（Ｉ）の化合物に依存して従来の方法で修正されうろこ とが理解されるであろう。特に、他の点では不安定な基の望まない反応が起こる 変換が開示されている場合は、このような基を従来の方法で保護し、引き続いて 変換が完了した後、該保護基を除去すればよい。

工程（Ａ）を行うために使用される条件に従って、式（ｎ）のプリン塩基及び式 （ＩＩＩ）の化合物を、アシル基、特にアルカノイル（例えばアセチル）、置換 アルカノイル、例えばアルコキシアルカノイル、アロイル（例えばベンゾイル） 、トリアルキルシリル基を含むエーテル基（例えばＬ−ブチルジメチルシリル） 若しくはアラルキル（例えばベンジル）のような他の基；又はホスフェート基の ような通常の保護基を用いて任意に保護しうる。

このような基は、酸若しくは塩基加水分解、加水素化分解又は酵素的に除去しう る。アシル基は、典型的には塩基加水分解によって、シリル基は酸加水分解若し くはフッ素イオン処理によって除去される。ベンジルのようなアラルキル基は、 触媒的加水素化分解によって有利に除去される。

２つの方法、即ち酵素的及び化学的方法が、工程Ａを行うのに一般に使用される 。

工程（Ａ）は、例えば式（ＩＩ）の適切なプリン塩基（ここでＲ１は先に定義し たとおりである。）、又はこれらの任意の機能性等画体、例えばこれらの塩若し くは保護された誘導体（上記参照）を、式（ＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ６及 びＲ７は同一か又は異なっており、各々水素若しくは水酸基の保護基（上記参照 ）であり、Ａはプリン若しくはピリミジン部（（■）以外のもの）、ホスフェー ト基若しくはこれらの塩である。）と反応することによって酵素的に行われうる 。

Ａがプリン若しくはピリミジン部分（（■）以外のもの）である場合、反応は、 （１）プリンヌクレオシドホスホリラーゼ及びチミジンホスホリラーゼのような ホスホリラーゼ酵素並びに有機ホスフェート若しくはその塩の存在下で行われる か、又は（ｉｉ）例えばトランス−Ｎ−デオキシリポジラーゼのようなトランス フェラーゼ酵素の存在下で行われる。本発明の化合物を得るために、この方法を 使用する場合は、式（ＩＩＩ）の化合物はそのβ一体であることが必要である。

トランス−Ｎ−デオキシリポジラーゼは、Ｅ、ｃｏｌｉ系５Ｓ７０−８／１５か ら標準の生物学的技術によって単離されうる。Ｅ−ｃｏｌｉ系５Ｓ７０−８／１ ５は、ラクトバシルス酵素を発現し、１９９２年６月１７日から、アクセスナン バーＡＴＣＣ６９０１６で、アメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣ Ｃ）ロックビル、ＭＤ　２０８５２−１７７６　（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｔｙｐｅ 　Ｃｕ１ｔｕｒｅ　Ｃｏｌ　１ｅｃｔｉｏｎＲｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ　２０８ ５２４７７６）より入手可能である。

Ａがホスフェート基若しくはその塩を表す場合、反応は、プリンヌクレオシドホ スホリラーゼのような一種類のホスホリラーゼ酵素の存在下で行われうる。本発 明の化合物を得るために、この方法を使用する場合、式（Ｉｎ）の化合物は、そ のａ一体であることが必要である。

保護基は、酵素法で使用されうるが、実際には不要であることがわかっており、 ある場合には実際に全収率に関して不利であることがわかっている。

工程（Ａ）は、例えば、先に定義したような式（ＩＩ）の化合物と、式（Ｉ［Ｉ ）の化合物（ここでＲ６及びＲ７は同じか又は異なっており、夫々水素若しくは 水酸基の保護基を表し、Ａはハロゲン原子、例えば塩素；アセトキシ基のような アシロキシ基のような適切な脱離基を表す。）とを、塩化スズ（ＩＶ）若しくは ルイス酸（例えば、二臭化水銀若しくはトリメチルシリルトリフルオロメタンス ルホネート）のような触媒の存在下において、トルエン、アセトニトリル、１， ２−ジクロロエタン若しくはクロロホルムのような適切な溶媒中、−７８℃から 還流温度、好ましくは０℃から２５℃のような減少される温度、周囲温度若しく は上昇される温度で反応することによって化学的に行われうる。

酵素法とは対照的に、化学的な方法においては、（ａ）式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ ）の化合物は、有利には保護され得うること（上記参照）、　（ｂ）このように 形成された式（Ｉ）の化合物が、α−及びβ−アノマーの混合物であることが見 出されている。本発明のβ−アノマーは、例えばシリカゲルカラムクロマトグラ フィー若しくはＨＰＬＣのような当業者に周知の方法若しくは化学文献で容易に 利用できる方法によるアノメリックセパレーション（ａｎｏｍｅｒｉｃ　５ｅｐ ａｒａｔｉｏｎ）によって得られる。

式（ＩＩＩ）の化合物（ここでＲ１は先に定義したとおりである。）若しくはこ れらの任意の機能性等価体は、例えば、アルドリッチケミカルカンパニーから商 業的に入手しうるか、又は当業者に周知の従来方法、若しくは化学文献から容易 に利用できる従来方法（例えば、Ｒｏｂｉｎｓら、Ｊ。

へｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、　、　１９５７．７９．４９０−４９４及びＭ ａｎ　ｔ　ｇａｍｅ　ｒ　ｙ及びＴｅｍｐｌｅ、Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏ ｃ、、１９６１，８３，６３０−６３５に開示されているものと同様か若しくは 類似の方法）によって調製される。

例えば、適切なプリン塩基は、６−位置換基が適切な脱離基、例えば塩素である 対応するプリンから、前記基の核的清換によって調製することができる。従って 、６−位置換基が、メトキシ若しくはシクロプロピルメトキシであるプリンは、 ６−クロロプリンを、水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、それぞれメタ ノール若しくはシクロブタノールと処理することによって調製しうる。また、６ −位置換基がシクロプロピルアミノ、ピペリジニル、若しくはピロリジニルであ るプリンは、対応する６−クロロプリンを、適切なアミン、即ちそれぞれシクロ プロピルアミン、ピペリジン、若しくはピロリジンと、適切な溶媒中で処理する ことによって調製されうる。

２−アミノ−６−クロロプリン前駆体は商業的に得られるか（アルドリッチケミ カルＣｏ、）　、当業者に周知の方法若しくは化学文献から容易に利用しうる方 法によって調製されうる。

式（ＩＩＩ）の化合物（ここでＡはピリミジン若しくはプリン部分である。）は 、当業者に周知の方法若しくは化学文献から容易に利用しうる方法によって都合 よく調製されうる。例えば、２“−デオキシ−４′−チオウリジンは、５ｅｃｒ ｉｓｔＪ、Ａ、ＩＩＩ　ｅｔ　ａｌ、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、３４　２３６１ −２３６６（１９９１）に開示された方法によって調製され得、２”−デオキシ −４“−チオアデニンは、ＷＯ９１１０４０３３に開示された方法によって調製 されうる。

Ｒ及びＲ７が先に定義したとおりであり、Ａがクロロ及びアセトキシのような脱 離基を表す式（ＩＩ［）の化合物は、従来の方法、典型的には欧州特許明細書Ｎ ｏ、ＥＰ−Ａ−４０９５７５（この内容は参照文献によって本明細書の一部をな す）に開示された方法によって調製されうる。

式（ＩＩＩ）の化合物（但しＡはホスフェート基を表す。）は、化学文献で利用 できる方法に類似の方法によって化学的に、若しくは式（ＩＩＩ）の化合物（但 し、Ａはプリン部分である。）から、チミジンホスホリラーゼのようなホスホリ ラーゼ酵素で処理することによって調製されうる。

工程（Ｂ）に関して、前駆体基Ｒ８が保護基を表す場合は、工程（Ａ）で先に説 明したような従来の保護基を使用しうる。

本発明に従ったエステルは当分野で公知の方法によって調製されうる。例えば、 式（Ｉ）の親化合物を適切なエステル化剤で処理すること、例えば適切な酸ハラ イド、例えば塩化物若しくは酸無水物と処理することによって調製されうる。

式（Ｉ）の化合物のモノ−、ジー又はトリーホスフェートエステルは、化学的な 手段若しくは酵素手段、例えばヌクレオチドトリホスフェート、例えばＡＴＰの 存在下、ヌクレオシドキナーゼ若しくはホスホトランスフェラーゼを用いて、モ ノ−、ジー及びトリーボスフェート誘導体を経て順次ホスホリル化することによ って、式（Ｉ）の親化合物から調製されうる。

式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉ）の生理学的に許容しうるエーテルに、従 来の方法で適切なアルキル化剤と反応することによって変換されうる。

式（Ｉ）のエステルを包含する式（Ｉ）の化合物は、従来の方法、例えば適切な 塩基と処理することによって生理学的に許容しうる塩に変換されうる。式（Ｉ） の化合物のエステル若しくは塩は、例えば加水分解によって親化合物に変換され うる。

以下の例は例示のみを目的とするものであり、何れの方法においても本発明の範 囲を制限することを意図するものではない。例において使用される「活性成分」 の語は、式（Ｉ）の化合物若しくはこれらの生理学的に機能的な誘導体又は任意 のこれらの溶媒和化合物を意味する。

Ｅ、　ｃｏｌｉ系Ｓ　Ｓ　７０−８／１５を、１５０ｇ／ｍｇのアンピシリンを 含有するルリア肉汁（Ｌｕｒｉａ　ｂｒｏｔｈ）のような富化媒体中で一夜（１ ５〜２０時間）育成した。バクテリアを４℃で遠心によって育成媒体から集め細 胞ペレットを、１００ｍＭの冷リン酸三ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ　ｐｈｏｓｐ ｈａｔｅ）バッファ、ｐＨ６，０で洗浄した。該洗浄細胞ペレットを０゜６〜０ ．８倍容積の冷１００ｍＭリン酸三ナトリウムバッファで再懸濁し、次いで該細 胞懸濁液を１２〜１４Ｋｐｓｉでフレンチプレス（Ｆｒｅｎｃｈ　ｐｒｅｓｓ） に通すことによって細胞抽出物を調製した。全細胞及び細胞堆積物を７０Ｔ１０ −ター及び５０Ｋｒｐｍで９０分間遠心することによって除去した。

遠心の後に得られた上清は、高スピード上清（ｈｉｇｈ　５ｐｅｅｄｓｕｐｅｒ ｎａｔａｎｔ　；　ＨＳ　Ｓ　）であった。Ｈ３Ｓに対するＡ２６゜を、冷１０ ０ｍＭリン酸三ナトリウムバッファを加えることによって１８０に等しくなるよ うに調節した。希釈されたＨ８Ｓを、０，２％ＰＥＩ　（ポリエチレンイミン） に調節し、４℃で１５〜３０分インキュベートし、次いで遠心した。次にＰＥＩ 沈殿により得られた上清は、（ＮＨ４）２Ｓ０４に関して３０％飽和に調節し、 ４℃で６０〜９０分インキュベートし、次いでタンパクがペレットになるまで遠 心した。３０％（ＮＨ４）２Ｓ０４で沈殿したタンパクを１００ｍＭリン酸三ナ トリウムバッファ　（ｐＨ６，０）にゆっくり溶解し、次いで２から６リツトル の同様のバッファに対して透析した。

透析の後、形成された沈殿を遠心によって除去した。酵素を含む上清を、６０℃ の水浴で５〜１０分熱処理し、次いで氷／水スラリー中で２０分インキュベート した。加熱処理段階で形成された沈殿を遠心で除去した。この上清には、ヌクレ オシド合成に使用されるトランス−Ｎ−デオキシリボシラスフニラーゼ、Ｍｅｔ ｈｏｄｓ　Ｅｎｚｙｍｏｌ、５１：　４４６−４５５．　１９８７において、Ｃ ａｒｄｉｎａｕｄ、Ｒ，によって開示されたキザンチンオキシダーゼ結合アッセ イ系における基質として、デオキシイノシン及びシトシンを用い、各々の酵素調 製でできたトランス−Ｎ−デオキシリポジラーゼ活性を定量した。

Ｅ、ｃｏｌｌｉ系Ｓ　Ｓ　７０−８／１５は、１９９２年６月１７日から、アク セスナンバーＡＴＣＣ６９０１６で、アメリカンタイプカルチャーコレクション 、（ＡＴＣＣ）　ロックビル、ＭＤ　２０８５２−１７７６に寄託された。

修飾されたプリン塩基は、米国特許５０６８３２０、Ｋｏｓｚａｌｋａ、Ｇ、Ｗ 、ｅｔ　ａｔ、水痘−帯状庖疹ウィルスの選択的阻害剤としてのアデニンアラビ ノシドの６−Ｎ−置換された誘導体、抗菌剤と化学療法（６−Ｎ−３ｕｂｓｔｉ ｔｕｔｅｄＤｅｒｉｖａｔｉ°ｖｅｓ　ｏｆ　Ａｄｅｎｉｎｅ　Ａｒａｂｉｎｏ ｓｉｄｅ　Ａｓ５ｅｌｅｃｔｉｖｅ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　Ｏｆ　Ｖａｒｉｃ ｅｌｌａ−ＺｏｓｔｅｒＶｉｒｕｓ、　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎ ｔｓ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）、３５．１９９１．１４３７〜１４ ４３及びＢｕｒｎｓ、　Ｃ，Ｌ。

ｅｔ　ａｌ、、ヒト免疫不全ウィルスの細胞変性効果の阻害剤としての新規な６ −アルコキシプリン２“、３゛　−ジデオキシヌクレオシド（Ｎｏｖｅｌ　６− Ａｌｋｏｘｙｐｕｒｉｎｅ　２°、３’−ｄｉｄｅ−ｏｘｙｎｕｃｌｅｏｓｉｄ ｅｓ　ａｓ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃｙｔｏｐａｔｈｉｃｅｆ ｆｅｃｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｈｕｍａｎ　Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ　Ｖ ｉｒｕｓ）、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、１９９３．　３６（３）、３７８−３８ ４に開示されているように２−アミノ−６−クロロプリン（アルドリッチ）の塩 素を置換することによって調製した。

適切に置換されたプリン塩基を、９００　＋ｎ／のｐＨ６，０のクエン酸バッフ ァーに加え１ｍＭのプリン塩基溶液を得た。

このバッファーは、９．４６　ｇ　（４５ｍｍｏｌ）のクエン酸を蒸留し脱イオ ン化した水９００ｄに加え、水酸化ナトリウムでｐＨを６．０に調製することに よって調製した。２“−デオキシ−４′−チオウリジン（Ｓｅｃｒｉｓｔ、Ｊ、 Ａ、ＩＩＩ、ｅｔａｌ、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、３４．　２３６１−２３６６ 　（１９９１）：これは参照文献によって本明細書の一部をなす。）のａ／β　 （ｌ：ｌ）混合物を加え、β化合物に関して５ｍＭの濃度を得た。

溶解は、超音波をかけながらこの混合物を５０℃に加熱することによって達成さ れた。トランス−Ｎ−デオキシリポジラーゼ（２０５１単位／ｍｔ）を反応物１ ｍ／当たり５ユニツトの最終濃度まで加えた。反応混合物を５０℃に維持した。

４日間毎日等量ずつのプリン塩基を加えた。５日後、酵素を限外濾過によって除 去した。水を凍結乾燥によって除去した。生じた白色粉末の残渣をメタノール（ ５００ｍυでスラリーにし、濾過した。固体をメタノールで徹底的に洗浄した（ ３Ｘ１００　ｒｎｌ、又は実質的なＵＶ活性が濾液に現れなくなるまで）。濾液 を合わせ、Ｄｏｗｅｘ　ＡＧ−１（ＯＨ型）樹脂（２０Ｏｎ＋５）でスラリーに し、濾過した。樹脂を、ＵＶ活性が濾液に現れなくなるまでメタノールで洗浄し た。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。粘着性の残渣を１００ｒｎｅ のメタノールに溶解し、シリカゲル（〜２０ｍｅ）を加えた。

生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５Ｘ３０ｃｍカラム、溶出液として９ ５　：５　ＣＨ２ＣＩ　ｚ　：Ｍ　ｅ　ＯＨ）で精製した。該精製された生成物 をＨ２Ｏから凍結乾燥し、白色パウダーとしてヌクレオシドを得た。

且土 ２−アミノ−９−２−デオキシ−４−チオ−−Ｄ−エリスローペントフラノシル 　−６−メドキシー９Ｈ−プリン２−アミノ−６−り四ロブリン（アルドリッチ ケミカルｃｏ、、ミルウォーキー、ＷＩ　５３２３３）から調製される２−アミ ノ−６−メドキシプリンを上記（例Ｂ）のようにｐＨ６，０のクエン酸バッファ ーに加えた。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．３４−２．３７　（ｍ、　１）、　２． ５２−２．５８　（ｍ、１）、３．３６−３．３９　（ｍ、１）、３．５４−３ ．５８　（ｍ。

１）、３．６８−３．７４　（ｍ、１）、３．９６　（ｓ、３）、４．４５−４ ．４８（ｍ、１）、５．１３　（ｔ、１．　Ｊ＝５．５）、５．３０　（ｄ、１ ゜Ｊ＝３．８）、６．１３　（ｔ、ｉ、Ｊ＝６．９）、６．５０　（ｓ、２）、 ８．２０（ｓ、１）、ＬＩＶ　（ｐＨ＝７）　λｍａｘ　２８１　（ε＝１１． ０）；　λｍａｘ　２５２（Ｅ　＝９．７）　；　λｍｉｎ　２６３　（（＝６ ．５）　；　λｍｉｎ　２３２　（Ｅ＝１０．３）、（ｐＨ＝１３）　λｍａｘ 　２８１　（ｔ　＝１０．４）　；　λｍａｘ　２５２（ε＝９．０）；　、２ ｍ１ｎ　２６３　（ｔ＝６．０）；　λｍｉｎ　２３３　（ｔ＝６．０）、ＭＳ 　（Ｅｌ）　ｍ／ｚ　２９８　（Ｍ＋Ｈ）。

旦又 ２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ　−９−２−デオキシ−４−チオ−−Ｄ −エリスローペントフラノシル）−９Ｈ−プリン ２−アミノ−６−クロロプリン（アルドリッチケミカルｃｏ、、ミルウォーキー 、ＷＩ　５３２３３）の塩素基の核的置換によって調製される２−アミノ−６− シクロプロピルアミノプリンを上記（例Ｂ）のようにｐＨ６，０のクエン酸バッ ファーに加えた。

ｍｐ：　９８４２６℃［ａ］Ｄ２０−７３．８　（ｃ＝０．５０．　ＤＭＦ）、 　’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ０．５４−０．６８　（ ｍ、　４）。

２゜２７−２．３５　（ｍ、１）、２．５０−２．６０　（ｍ、１）、３．０１ 　（ｂｒ。

ｓ、１）、３．３１　（ｍ、１）、３．５１−３．５９　（ｍ、１）、３．６７ −３．７３　（ｍ、１）、４．４６　（ｔ、１．　Ｊ＝３．３）、５．１５　（ ｔ、１゜Ｊ＝５．５）、５．２７　（ｄ、１．　Ｊ＝３．８）、５．９０　（ｓ 、２）、６．１０（ｄｄ、　１．　Ｊ＝６．５．７．９）、　７．３６　（ｄ、 　１．　Ｊ＝２．３）、　８．０１（ｓ、１）、ＬＩＶ　（ｐＨ＝７）　λｍａ ｘ　２８５　（ｔ　＝１５．２）　；　λｍ１ｎ２４６　（ε＝６．４ン；　ｓ ｈ　２６５　（ｓ＝１０．３））、　（ｐＨ＝１３）　λｍａｘ２９７　ｂ＝１ ４．２）；　λｍｉｎ　２７４　（ｇ＝７．２）；　ｓｈ　２５８　（ε−１１ ，１）、ＭＳ　（Ｅｌ）　ｍ／ｚ　３２３　（Ｍ＋Ｈ）。

元素分析：　計算値Ｃ１３Ｈ□８Ｎ６０２Ｓ−０，５Ｈ２Ｏ：　ｃ、　４７．１ ２；ｔｌ、５．７８；　Ｎ、２５．３６；　Ｓ、９．６８．　実測値：　Ｃ，４ ６，８７；Ｈ，５，８１，Ｎ、２５．１８；　Ｓ、９．７２゜皿ユ ２−アミノ−９−（２−デオキシ−４−チオ−−Ｄ−エリスローペントフラノシ ル）−６−メチルチオ−９Ｈ−プリシグマケミカルＣｏ、から入手した２−アミ ノ−６−メチルチオ−９Ｈ−プリンを上記（例Ｂ）のようにｐＨ６，０のクエン 酸バッファーに加えた。

ｍｐ：　１９７−１９９℃［１７］Ｄ２０−９４．４　（ｃ　＝　０．５０．　 ＤＭＦ）。

１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２７−２．３５　（ｍ、 　１）。

２．５０−２．６０　（ｍ、１）、２．６　（ｓ、３）、（ｍ、１）、３．５４ 　（ｍ。

１）、３．７４　（ｍ、１）、４．４７　（ｍ、１）、５．１３（ｔ、１．、Ｊ ＝６．０）、５．３１（ｄ、１．　Ｊ＝２．０）、６．１３（ｄｄ、１）、６． ５８　（ｓ。

２）、８．２６（ｓ、１）、ＵＶ　（ｐＨ＝　７）　λｍａｘ　２８５　（ε＝ １５．１）；　λｍｉｎ　２４６　（ｇ＝　６．４）；　ｓｈ　２６５　（ｔ＝ 　１０．３）。

（ｐＨ＝１３）　λｍａｘ　２９７　（ｔ＝　１４．２）　；　λｍｉｎ　２７ ４　（ｔ＝７．２）；　ｓｈ　２５８　（ｔ＝　１１．１）、ＭＳ　（ＥＩ）　 ｍ／ｚ　３１４（Ｍ＋Ｈ）。

元素分析　計算値ＣＨＮ　ＯＳ　、０．５　Ｈ２Ｏ：　Ｃ，４０，９８；Ｈ，５ ，００，Ｎ、２１．７２゜ 実測値：　Ｃ，４０，９３，Ｈ，４，７２；　Ｎ、　２１．６９゜例４ ２−アミノ−９−（２−デオキシ−４−チオ−−Ｄ−エリスローペントフラノシ ル　−６−シクロプロピルメチルアミノ）−９Ｈ−プリン ２−アミノ−６−クロロプリン（アルドリッチケミカルｃｏ、、ミルウォーキー 、ＷＩ　５３２３３）から調製される２−アミノ−６−（シクロプロピルメチル アミノ）−９Ｈ−プリンを上記（例Ｂ）のようにｐＨ６，０のクエン酸バッファ ーに加えた。

２〇　− ｍｐ：　７２−７６℃、［（７１７８，０（ｃ　＝　０．５０．　ＤＭＦ）。

１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ０．６４　・０．６９　（ｍ 。

２）、０．７８−０．８４　（ｍ、２）、２．２７−２．３５　（ｍ、１）、２ ．４９−２．５８　（ｍ、１）、３．２　（ｍ、１）、３．３２　（ｓ、３）、 ３．５３−３．５９　価、　１）、　３．６６−３．７４　（ｍ、　１）、　４ ．４６　（ｍ、　１）。

５．１３　（ｔ、１．　Ｊ　＝　５．５）、５．２７　（ｄ、１．　Ｊ　＝　３ ．７）。

５．８９　（ｂｒ　ｓ、２）、６．１３　（ｄｄ、１．　Ｊ　＝　７．９．　７ ．９）。

８．０４　（ｓ、１）、ＭＳ　（Ｅｌ）　ｍ／ｚ　３３７　（Ｍ＋Ｈ）。

元素分析　計算値Ｃ，Ｈ２ｏＮ６０２Ｓ、Ｉ　Ｈ２Ｏ：　ｃ、　４７．７４；　 Ｈ。

６．３２．Ｎ、２３．５３．Ｓ、８．９８゜実測値：　Ｃ，４７，８２，Ｈ，６ ，１７，Ｎ、　２３．４７．　Ｓ、９．０４゜例５ ２−アミノ−９−（２−デオキシ−４−チオ−−Ｄ−エリスローペントフラノシ ル）−６−（エチルメチルアミノ）−９Ｈ−プリン ２−アミノ−６−クロロプリン（アルドリッチケミカルｃｏ、、ミルウオーキー 、ＷＩ　５３２３３）とエチルメチルアミンから調製される２−アミノ−６−（ エチルメチルアミノ）−９Ｈ−プリンを上記（例Ｂ）のようにｐＨ６，０のクエ ン酸バッファーに加えた。

ｍｐ：　７８−８２℃、　（αＩＤ２０−８４．０　（ｃ　＝　０．５０．　Ｄ ＭＦ）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ１．１ｓ　（ｔ、　３．　Ｊ ＝７．０）、２．３１−２．３５　（ｍ、１）、　２．４９−２．５３　（ｍ、 １）、３．２６（ｂｒ、ｓ、３）、３．３　（ｍ、１）、　３．５３−３．５９ 　（ｍ、１）。

３、６６−３．７１　価、　１）、３．９４　（ｂｒ　ｓ、２）、　４．４６　 （ｍ、１）。

５．１４　（ｔ、１．　Ｊ　＝　５．５）、５．２７　（ｄ、１．　Ｊ＝　３． ７）。

５．８６　（ｂｒ　ｓ、２）、６．１１　（ｄｄ、１．　Ｊ＝　６．３．　７． ９）。

８．０３　（ｓ、１）、ＭＳ　（ＥＩ）　ｍ／ｚ　３２５　（Ｍ十Ｈ）。

元素分析　計算値Ｃ１３Ｈ２ｏＮ６０゜Ｓ、０．５Ｈ２０，０，１Ｃ２Ｈ６０： 　Ｃ，４６，９０；　）ｌ、６．４４；　Ｎ、　２４．８６．　実測値：Ｃ９４ ６，９８，Ｈ，６，３８，Ｎ、２５．０９゜旦旦 ２−アミノ−９−２−デオキシ−４−チオ−−り一部２−アミノ−６−クロロプ リン（アルドリッチケミカルＣｏ、、ミルウオーキー、ＷＩ　５３２３３）とイ ソプロピルアミンから調製される２−アミノ−６−イツーブロビルアミノー９Ｈ −プリンを上記（例Ｂ）のようにｐＨ６，０のクエン酸バッファーに加エタ。

ｍｐ：　５ｌ−ｓｓ℃、［α］Ｄ・７１．８　（ｃ　＝　０．５０．　ＤＭＦ） 。

】ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ・ｄｓ）　δ１．１６　（ｄ、　６．　 Ｊ　＝６．５）、　２．２６−２．３４　（ｍ、　１）、　２．２５−２．５８ 　（ｍ、１）、　３．３（ｍ、２）、３．５，１３．５９　（ｍ、１）、３．６ ６−３．７３　（ｍ、１）。

４．４５　（ｍ、１）、５．１４　（ｔ、１．　Ｊ　＝　５．５）、５．２６　 （ｄ、１゜Ｊ　＝　３．７）、５．８４　（ｂｒ　ｓ、２）、６．１０　（ｄｄ 、１．　Ｊ　＝８．０．　８．１）、６．９５　（ｂｒ　ｓ、１）（）、８．０ ０　（ｓ、１）、）Ａｓ（ＥＴ）　ｍ／ｚ　３２５　（Ｍ＋Ｈ）。

元素分析　計算値Ｃ１３１（２ｏＮ６０２Ｓ、０．５　Ｈ２Ｏ，０，５Ｃ２Ｈ６ ０：　ｃ、　４７．１８；　Ｈ，６，７９；　Ｎ、　２３．５８；　Ｓ、９．０ ０゜実測値：　Ｃ，４６，８５，Ｈ，６，６０，Ｎ、　２３．６９．　Ｓ、９． ０８゜町Ｌ ２−アミノ−９−２−デオキシ−４−チオ−−Ｄ−エリスローペントフラノシル 　−６−シクロブロビルメトキシー９Ｈ−プリン ２−アミノ−６−クロロプリン（アルドリッチケミカルＣｏ、、ミルウオーキー 、ＷＩ　５３２３３）とメタノールから調製される２−アミノ−６−シクロブロ ピルメトキシー９Ｈ−プリンを上記（例Ｂ）のようにｐＨ６，０のクエン酸バッ ファーに加えた。

１８　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）　δ０．３０　（ｍ、　２） 。

０．５８　（ｍ、２）、１．３０　（ｍ、１）、２．３２−２．３８　（ｍ、１ ）。

２．５４−２．６１　（ｍ、１）、３．３　（ｍ、１）、３．５３−３．６０　 （ｍ。

１）、３．６８−３．７４　（ｍ、１）、４．２１　（ｄ、２．　Ｊ＝　７．３ ）。

４．４７　（ｍ、］、）、５．１３　（ｔ、１．　Ｊ＝５．５）、５．３０　（ ｄ、１゜Ｊ＝　３．７）、６．１４　（ｍ、１）、６．４５　（ｓ、２）、８． ２０　（ｓ。

ｉ）、ＭＳ　（ＥＩ）　ｍ／ｚ　３３８　（Ｍ＋Ｈ）。

且１ ２−アミノ−９−２−デオキシ−４−チオ−−Ｄ−エリスローペントフラノシル ）−６−Ｎ−ピペリジノ−９Ｈ−２−アミノ−６−クロロプリン（アルドリッチ ケミカルＣｏ。

、ミルウオーキー、ＷＩ　５３２３３）とピペリジンから調製される２−アミノ −６−Ｎ−ピペリジノ−９Ｈ−プリンを上記（例Ｂ）のようにｐＨ６，０のクエ ン酸バッファーに加えた。

［σコＤ２°　・７５．０　（ｃ　＝　０．５０．　ＤＭＦ）、’ＨＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ１．５２　（ｂｒ　ｍ、　４）、　１．６３ 　（ｍ、　２）。

２．２７・２．３５　（ｍ、１）、２．４’１２．５７　（ｍ、１）、３．３　 （ｍ。

１）、３．５１−３．５９　（ｍ、１）、３．６６−３．７４　（ｍ、１）、　 ４．０９（ｂｒ　ｍ、４）、４．４５（ｍ、１）、５．１４（ｔ、１．　Ｊ＝５ ．５）、５．２７（ｄ、１．　Ｊ＝３．７）、５．８９（ｂｒ　ｓ、２）、６． １１　（ｄｄ、　２．　Ｊ　＝４．４．６．１）、　８．０３　（ｓ、　１）、 　ＭＳ　（ＥＩ）　ｍ／ｚ　３５１　（Ｍ＋Ｈ）。

元素分析　計算値Ｃ工５Ｈ２２Ｎ６０゜Ｓ、０．Ｌ　Ｈ２Ｏ，０，４ＣＨ２Ｃ１ ２：　ｃ、　４９．７２；　Ｈ，６，２３；　Ｎ、　２２．５９；　Ｓ、　８． ６２゜実測値：　Ｃ，５０，０３；　Ｈ，６，４０；　Ｎ、　２２．２０；　Ｓ 、８．９７゜町且 ２−アミノ−９−２−デオキシ−４−チオ−−Ｄ−エリスローペントフラノシル 　−６−ｎ−プロピルアミノ−９Ｈ−プリン ２−アミノ−６−クロロプリン（アルドリッチケミカルｃｏ、、ミルつオーキー 、ＷＩ　５３２３３）とプロピルアミンから調製される２−アミノ−６−ｎ−プ ロピルアミノ−９Ｈ−プリンを上記（例Ｂ）のようにｐＨ６，０のクエン酸ノ（ ツファーに加えた。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ　ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ０．８７　（ｔ、　３．　Ｊ　 ＝７．２）、１．５５　（ｈ、２．　Ｊ　＝　３２．４）、２．３１−２．３４ 　（ｍ、１）。

２．４９−２．５３　（ｍ、１）、３．２６　（ｂｒ　ｓ、３）、３．３　（ｍ 、１）。

３．５３−３．５９　（ｍ、１）、３．６６−３．７０　（ａ、１）、４．４６ 　（ｍ。

１）、５．１５　（ｔ、１．　Ｊ＝５．５）、５．２６　（ｄ、１．　Ｊ＝３． ７）。

５．８５　（ｂｒ　ｓ、２）、６．１０　（ｄｄ、１．　Ｊ＝８．１．　８．０ ）、８．００（ｓ、１）、ＭＳ　（ＥＩ）　ｍ／ｚ　３２５　（Ｍ＋Ｈ）。

元素分析　計算値ＣＨＮ　ＯＳ、０．８　Ｈ２Ｏ：　Ｃ，４６，０８；Ｈ，６， ４３，Ｎ、２４．８０．実測値Ｃ，４６，１７；　Ｈ，６，１９，Ｎ。

２４．６２゜ 例１０ ２−アミノ−９−（２−デオキシ−４−チオ−−Ｄ−エリスローペントフラノシ ル　−６−Ｎ−ピロリジノ−９Ｈ−プリン ２−アミノ−６−クロロプリン（アルドリッチケミカルｃｏ、、ミルウォーキー 、ＷＩ　５３２３３）とピロリジンから調製される２−アミノ−６−Ｎ−ピロリ ジノ−９Ｈ−プリンを上記（例Ｂ）のようにｐＨ６，０のクエン酸バッファーに 加えた。

１８　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−δ６）δ１．９０　（ｂｒ　ｓ、　 ４）。

２．２Ｅ１２．３５　（ｍ、１）、２．４９−２．５７　（ｍ、１）、３．３　 （ｍ。

１）、３．４８−３．５９　（ｍ、１）、３．６７−３．７１　（ｍ、１）、３ ．９０（ｂｒ　ｓ、１）、４．４６　（ｍ、１）、５．１４　（ｔ、１．　Ｊ　 −５，５）。

５．２７　（ｄ、１．　Ｊ　＝　３．７）、５．８９　（ｂｒ　ｓ、２）、６． １０（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　７．８．７．９）、　８．０１　（ｓ、　１）、 　ＭＳ　（ＥＩ）ｍ／ｚ　３３７　（Ｍ＋Ｈ）。

元素分析　計算値Ｃ１４Ｈ２ｏＮ６０゜Ｓ、１．０Ｈ２０：Ｃ９４７，４４，Ｈ ，６，２６，Ｎ、２３．７１゜実測値：　Ｃ，４７，５１，Ｈ，６，２２；　Ｎ 、　２３．６７゜例１１ ２−アミノ−９−２−デオキシ−４−チオ−−り一エリスローベントフラノシル 　−６−アリルアミノ−９Ｈ−ブ、丈２゜ ２−アミノ−６−クロロプリン（アルドリッチケミカルｃｏ、、ミルウオーキー 、ＷＩ　５３２３３）とアリルアミンから調製される２−アミノ−６−アリルア ミノ−９Ｈ−プリンを上記（例Ｂ）のようにｐＨ６，０のクエン酸ノ切ファーに 加えた。

１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−δ６）　δ２．２８−２．３３　（ｍ 。

１）、２．４９−２．５７　（ｍ、１）、３．３　（ｍ、１）、３．５３−３． ５９（ｍ、１）、　３．６７−３．７２　（ｍ、１）、　４．０６　（ｂｒ　Ｓ 、１）、　４．４６（ｍ、１）、　５．０１−５．１２　（ｍ、　２）、　５． １５　（ｔ、　１．　Ｊ＝　５．５）。

５．２６　（ｄ、　１．　Ｊ＝　３．７）、　５．８９　（ｂｒ　ｓ、　２）、 　５．９３　（ｍ。

１）、　６．１０　（ｄｄ、　１．　Ｊ＝　８．０．８．０）、　７．３９　（ ｂｒ　ｓ、　１）。

８．０２　（ｓ、１）。

例１２ タブレット製剤 成分をポビドン溶液を用いて湿った顆粒にし、次ν１でステアリン酸マグネシウ ムを加え、圧縮することによって以下の製剤Ａ、Ｂ及びＣを調製した。

（ａ）活性成分　２５０　２５０ （ｂ）ラクトースＢ、　Ｐ、　２１０　２６（ｃ）ポビドンＢ、Ｐ、　１５　９ （ｅ）ステアリン酸マグネシウム　−５３（ａ）活性成分　２５０　２５０ （ｂ）ラクトース　１５０ （ｃ）アビセルＰＨ１，０１６０２６ （Ａｖｉｃｅｌ　ｐＨ１０１） （ｄ）ポビドンＢ、Ｐ、　１５　９ （ｆ）ステアリン酸マグネシウム　５　３坦１υ二と１ 活性成分　１００ ラクトース　２００ 澱粉　５０ ポビドン　５ ステアリン酸マグネシウム　」 以下の製剤り及びＥを、混合した成分を直接に圧縮することによって調製した。

製剤Ｅ中のラクトースは直接圧縮型（Ｄａｉｒｙ　Ｃｒｅｓｔ−”Ｚｅｐａｒｏ ｘ”）である。

活性成分　２５０ 予めゼラチン化させた澱粉ＮＦ１５　１５０活性成分　２５０ 製剤Ｆ　放出を制御した製剤 成分（以下のもの）をポビドン溶液を用いて湿った顆粒にし、次いでステアリン 酸マグネシウムを加え、圧縮することによって本製剤を調製した。

玉ｐ工上か （ａ）活性成分　５００ （ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース　１１２（メトセルに４Ｍプレミア ム（Ｍｅ　ｔｈｏｃｅ　］Ｋ４Ｍ　Ｐｒｅｍｉｕｍ）） （ｃ）ラクトースＢ、　Ｐ、　５３ （ｄ）ポビドンＢ、Ｐ、　２８ 薬剤の放出は約６〜８時間にわたって起こり、１２時間後に終了した。

上記例２において製剤りの成分を混合し、この混合物を２部分（ｔｗｏ−ｐａｒ ｔ）の硬質ゼラチンカプセルに詰めることによって、カプセル製剤を調製した。

製剤Ｂ（下記）を同様の方法で調製した。

應り呼二μ （ａ）活性成分　２５０ （ｂ）ラクトースＢ、Ｐ、　１．４３ （Ｃ）ナトリウムスターチグリコールレート　２５（ａ）活性成分　２５０ （ｂ）マクロゴル（Ｍａｃｒｏｇｏｌ）　４０００Ｂ、Ｐ、　３５０活性成分　 ２５０ レシチン　１００ アラキスオイル（Ａｒａｃｈｉｓ　０ｉｌ）　１００レシチン及びアラキスオイ ルに活性成分を分散し、該分散物を軟質で弾力性のあるゼラチンカプセルに詰め ることによって、製剤りのカプセルを調製した。

製剤Ｅ　放出を制御したカプセル 成分（ａ）、（ｂ）及び（Ｃ）を押出機を用いて押し出し、次いでこの押出し物 を球状にし、乾燥することによって、以下の放出が制御されたカプセル製剤を調 製した。次に乾燥したベレットを放出制御膜（ｄ）でコートし、２部分（ｔｗｏ −ｐａｒｔ）の硬質ゼラチンカプセルに詰めた。

玉１リシ４ （ａ）活性成分　２５０ （ｂ）微結晶性セルロース　１２５ （ｃ）ラクトースＢ、Ｐ、　１２５ （ｄ）エチルセルロース　」 活性成分　０．２００　ｇ 塩酸溶液、０．１Ｍ又は 水酸化ナトリウム溶液、０．１Ｍｑ、ｓ、ｔｏ　ｐＨ４，０から７．０無菌水ｑ 、ｓ、ｔｏ　１０ｍｅ 活性成分を、３５℃〜４０℃で大部分の水に溶解し、ｐＨを、塩酸若しくは水酸 化ナトリウムを適切に用いて４．０と７．０の間に調節した。次にこのバッチを 水を用いて所定の容積（ｖｏｌｕｍｅ）にし、無菌のミクロポアフィルターを通 して１０＋ｍｅの無菌の琥珀色のガラスバイアルに濾過し、無菌の栓で密封し、 オーバーシール（ｏｖｅｒｓｅａｌｓ）　した。

製剤Ｂ 活性成分　０．１２５ｇ 無菌、パイロジエンフリー ｐＨ７のホスフェートバッファーｑ、ｓ、ｔｏ　２５ｍ／活性成分　０．２０　 ｇ ベンジルアルコール　１．５０ｇ グリコフロール（ｇｌｙｃｏｆｕｒｏｌ）　７５　１．４５ｇ注射用の水ｑ、　 ｓ、ｔｏ　３．０Ｏｒｎｔ活性成分全性成コフロールに溶解した。次にベンジル アルコールを加え溶解し、水を３　ｍｌまで加えた。次に、この混合物を無菌の ミクロポアフィルターを通して濾過し、３　ｍｌの無菌の琥珀色のガラスバイア ル（タイプ１）に密封した。

活性成分　０．２５　ｇ ソルビトール溶液　０．１０　ｇ グリセロール　２．００　ｇ 安息香酸ナトリウム　０．００５　ｇ フレーバー、ピーチ１７．４２．３１６９　０．０１２５ｍ＋ｌ！純水ｑ、　ｓ 、ｔｏ　５．００ｍ１ 活性成分をグリセロールと大部分の純水の混合物に溶解した。次に、安息香酸ナ トリウムの水溶液をこの溶液に加え、更にソルビトール溶液を加え、最後にフレ ーバーを加えた。

この容積を純水で補い、よく混合した。

製剤Ｂ 活性成分　０．１２５ｇ 無菌、パイロジエンフリー ｐＨ７のホスフェートバッファ　ｑ、ｓ、ｔｏ　２５ｍｇ活性成分（６３Ｐ）＊ ２５０ 高脂（Ｈａｒｄ　Ｆａｔ）　Ｂ、Ｐ、　１７７０（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ　Ｈ２Ｓ　 −Ｄｙｎａｍｉｔ　Ｎｏｂｅｌ）＊　活性成分は、粉末として使用した。但し、 粒子の少なくとも９０％が直径６３／ｆｆｉ以下である。

５分のｌのＷｉｔｅｐｓｏｌ　Ｈ２Ｓをスチームジャッケトパン中において、最 大４５℃で融解した。活性成分を２００７ｆｆｉＩのふるいを通してふるいにか け、これを、分散が均質になるまで、カッティングヘッドを取り付けたシルバー ソン（Ｓｉｌｖｅｒ−ｓｏｎ）を用いて混合しながら融解したベースに加えた。

混合物を４５℃に維持し、残りのＷｉｔｅｐｓｏｌ　Ｈ２Ｓを懸濁物に加え、均 一な混合物になるまで撹拌した。均質の懸濁物を２５０７ｍのステンレススチー ル製スクリーンを通し、連続的に撹拌しながら、４０℃に冷却した。３８℃から ４０℃の温度で、２゜０ｇの混合物を適切な２　ｍｌのプラスチックモールドに 詰めた。

生薬を室温にまで冷却した。

活性成分（６３１ｍ）２５０ 無水デキストロース　３８０ ポテトスターチ　３６３ ステアリン酸マグネシウム　−１ 上記成分を直接に混合し、得られた混合物を直接に圧縮することによってペッサ リーを調製した。

式（Ｉ）の化合物の抗−ＨＢＶ活性を評価試験のための高容量アッセイ（ｈｉｇ ｈ−ｃａｐａｃｉｔｙ　ａｓｓａｙ）で決定した０９６−ウェルのプレート中で 成長させたＨＢＶ産生細胞（Ｈｅ−ｐＧ２２．２．１５．　Ｐ５Ａ細胞系）から の上清を、ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）に対する特異的なモノクローナル抗体 でコートされたマイクロリッタープレートウェルに塗布した。上清中に存在する ウィルス粒子が抗体に結合し、他の有機堆積物を洗浄によって除去しながら、残 留物を固定した。次に、これらの粒子をＨＢＶＤＮＡ鎖を放出するように変性さ せ、これを引き続きポリメラーゼチェーン反応で増幅させ、比色ハイブリッドキ ャプチャーアッセイで検出した。既知のＨＢＶＤＮＡ含量の細胞上清の希釈物に 対する標準曲線に合わせることによって定量を行った。未処理の対象細胞上清と 式（Ｉ）の化合物を含む上清とのＨＢＶＤＮＡれべるを比較することによって、 抗−ＨＢＶ効果の測定値を得た。

ＨＢＶの免疫親和性の獲得 ＨＢＶ産生細胞（２５００細胞／ウエル）を、９６−ウェルの培養皿においてＲ ＰＭＩ／１０％胎児ウシ血清／　２つｍＭグルタミン（ＲＰＭＩ／１０／２　： ）にまいた。培地を、式（Ｉ）（７）化合物（７）ＲＰＭＩ／１０／２希釈液で 、■５０μｅの最終容積まで１．３．５、及び７日に補充した。５０μｅのマウ スモノクローナル抗−ＨＢｓＡｇ抗体（ＰＢＳ中１　ｒｎｅ当たり１０Ｐｇ）を 丸底のマイクロリッタープレートの各々のウェルに加えた。４℃で一夜インキユ ベートした後、溶液を吸引し、１００ｐｅ（１）Ｂ　ＳＡノＯ，１％ＰＢＳ溶液 で置換した。

サンプルを３７℃で２時間インキュベートし、ヌンク洗浄機（Ｎｕｎｃ　Ｗａｓ ｈｅｒ）を用いて、ＰＢＳｌｏ、０１％ツウイージー２０　（ＰＢＳ／Ｔ）で３ 回洗浄した。次に、１０　ｐｅ（７）　Ｏ。

０３５％ツウイーン２０ＰＢＳ溶液をＰｒｏ／Ｐｅｔｔｅで全てのウェルに加え た。細胞外ピリオン（ｖｉｒｉｏｎ）　ＤＮＡを含有する細胞上清をＰｒｏ／Ｐ ｅｔｔｅでウェルに移し、最終ツウィーン濃度を０．０１％にした。定量のため の内部標準曲線として供与するために２５μｌのＨＢＶ標準培地のＲＰＭＩ／１ ０／２希釈液をウェルの２行に加え、該プレートをシールし、４℃で一夜インキ ユベートした。サンプルをＰＢＳ／Ｔで５回、ＰＢＳで２回洗浄し、最後の洗浄 物を吸引した。次に２５ｐｌの０．０９ＮＮａＯＨ１０，０１％ＮＰ４０をＰｒ ｏ／Ｐｅｔｔｅで各々のウェルに加え、サンプルウェルをシールし、３７℃で６ ０分インキュベートした。次に、サンプルを２５　ｐｉの０．　０９　ＮＭＣＩ 　／　ｌ　ＯＯｍＭ）リス（ｐＨ８，３）で中和した。

ポリメラーゼチェーン反応 ポリメラーゼチェーン反応（Ｓａｉｋｉ、Ｒ，Ｋ　ｅｔ　ａｌ、。

Ｓｃ　１ｅｎｃｅ、２３９　（４８３９）　４８７・９１　（１９８８）　）を 、パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ　Ｅｌｍｅｒ）　Ｐ　ＣＲキットを用い、５ 　ｐｉのサンプルで行った。ＰＣＲを２５μεの最終容積で「マイクロアンプチ ューブ（ＭｉｃｒｏＡｍｐ　ｔｕｂｅｓ）　Ｊ中で行った。プライマーを、幾つ かのシーケンスのアライメントで決定されるようなＨＢＶゲノムの保存領域から 選択した。１つのプライマーを５−プライムエンドでビオチニル化し、ＰＣＲ生 成物のハイブリッドキャプチャー検出を促進した。全てのプライマーはシンセセ ルコーポレーション（Ｓｙｎｔｈｅｃｅｌｌ　Ｃｏｒｐ、）、ロックビル、ＭＤ 　２０８５０から入手した。

ＰＣＲ生成物のハイブリッドキャプチャー検出ＰＣＲ生成物を、セイヨウワサビ ペルオキシド標識されたオリゴヌクレオチドプローブ（シンセセルコーポレーシ ョン、ロックビル、ＭＤ　２０８５０）で検出した。該プローブは、基本的にＨ ｏ［ｏｄｉｎｉｙ、Ｍ、ｅｔ　ａｌ、、Ｂｉｏ　Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ。

１２　（１）　３７−３９　（１９９２）の方法を用いて、ストレプタビジン（ ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ）でコートされたマイクロタイターブレー１−ウェル 中で、変性されたＰＣＲ生成物のビオチニル化された堆積物に直接にハイブリッ ド化された。修飾には、２５ｋ　ＰＣＲ反応容積（ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｖｏｌｕ ｍｅｓ）と熱の代わりの水酸化ナトリウム堆積物の使用が含まれる。ハイブリッ ド形成の間におけるプレートに結合したストレブタビジンへのビオチン部分の同 様の結合は、ハイブリッドを「獲得（ｃａｐｔｕｒｅ）　Ｊすることを提供する 。結合していない標識プローブは、結合した（ハイブリッド化した）セイヨウワ サビペルオキシダーゼの比色測定の前に洗浄して除いた。元のサンプルに存在す るＨＢＶＤＮＡの量は、標準との比較によって計算した。次にこれらの価を、未 処理の細胞培養物からの価と比較し、抗−ＨＢＶ活性の程度を決定した。

工Ｃ３ｏ（中心阻害濃度）は、ＨＢＶＤＮＡの５０％の減少を生じさせる化合物 の量である。

るためのＨｅＬａ−ＣＤ４Ｌ細胞のアッセイ阻害剤に対するＨＩＶの感受性は、 Ｌａｒｄｅｒ、　Ｂ、　Ａ、。

Ｃｈｅｓｅｂｒｏ、Ｂ、＆　Ｒｉｃｈｍａｎ、Ｄ、Ｄ、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ。

、Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、１９９０３４．　４３６−４４１に開示 されたＨＴ４−６　Ｃ細胞単層の感染によって決定された。手短に言えば、細胞 を、ウェル当たり５Ｘ１０４細胞数で２４−ウェルの複数ウェルに接種し、増殖 培地（ＤＭＥＭＩ　Ｏ）中、３７℃で一夜インキユベートした。単層を、５％胎 仔ウシ血清と抗体（ＤＭＥＭ５）を含有する０、２ｍｌのＤＭＥＭ中において１ ００〜２００ｐｆｕの無細胞ウィルスで感染させ、３７℃で１時間インキュベー トし、ウィルスを吸着させた。この時以後、０．３ｍｌのＤＭＥＭ５　（阻害剤 を加え、又は加えずに）を夫々のウェルに加え、培養物を３７℃で２〜３日イン キュベートした。単層を、ＰＢＳ中で１０％ホルムアルデヒド溶液で固定し、ウ ィルスのプラークを視認できるようにするために０．２５％のクリスタルバイオ レットで染色した。

多核化巨細胞（ｇｉａｎ　ｃｅｌｌ）　（プラーク）の夫々の焦点をこの染色過 程を用いてはっきりさせた。■Ｄ５ｏ値を阻害剤の濃度に対するプラークの減少 のパーセントをプロットしてめた。

（Ｃ）Ｈ３Ｖアッセイ ヘルペスシンプレックスウィルスタイプ１　（ＨｖＳｌ）及び２　（Ｈ３Ｖ２） を複数ウェルトレー中のベロー細胞（Ｖｅ−ｒｏ　ｃｅｌｌ）の単層でアッセイ した。使用したウィルス系は、Ｈ５Ｖ−１及びＨ３Ｖ−２に対してそれぞれ５Ｃ １６及び１８６であった。化合物の活性は、プラークの減少アッセイで決定され た。この方法では、細胞単層を、適切なＨ３Ｖの懸濁液で感染させ、次いで、培 養物全体にウィルスが広がらないようにするために栄養分を運ぶカルボキシメチ ルセルロースをゲルの状態で塗った。一連の公知のモル濃度の化合物は、栄養分 を運ぶカルボキシメチルセルロース塗布物（ｏｖｅｒ−１ａｙ）に含まれる。そ れぞれの濃度でのプラーク数は、対照に関するパーセンテージとして表され、投 与量応答曲線が描かれた。

（ｄ）ＣＭＶアッセイ ヒトサイトメガロウィルス（ＨＣＭＶ）　を、複数ウェルトレー中のＭＲＣ５細 胞（ヒト胚芽肺）の単層でアッセイした。

標準のＣＭＶ系ＡＤ　１６９を使用した。化合物の活性は、プラークの減少アッ セイで決定した。この方法では、細胞単層をＨＣＭＶの懸濁液で感染させ、次い で、培養物全体にウィルスが広がらないようにするために栄養分を運ぶカルボキ シメチルセルロースをゲルの形態で塗った。一連の公知のモル濃度の化合物は、 栄養分を運ぶ塗布物（ｏｖｅｒｌａｙ）に含まれる。薬剤のそれぞれの濃度での プラーク数は、対照に関するパーセンテージとして表され、投与量応答曲線が描 かれた。

（ｅ）ＭＣＭＶアッセイ ネズミサイトメガロウイルス（ＭＣＭＶ）を、複数トレーで培養されたマウス繊 維芽細胞系３Ｔ３クローンＡ３１の単層でアッセイした。ＭＣＭＶ株０ｓｂｏｒ ｎを使用した。化合物の活性は、プラークの減少アッセイで決定した。この方法 では、細胞単層をＭＣＭＶの懸濁液で感染させ、次いで、培養物全体にウィルス が広がらないようにするために栄養分を運ぶカルボキシメチルセルロースを塗っ た。一連の公知のモル濃度の化合物は、栄養分を運ぶ塗布物（ｏｖｅｒｌａｙ） に含まれる。薬剤のそれぞれの濃度でのプラーク数は、薬剤を用いない対照に関 するパーセンテージとして表され、投与量応答曲線が描かれた。

（ｆ）ＶＺＶアッセイ 水痘−帯状庖疹ウィルス（ＶＺＶ）の臨床単離物をＭＲＣ−５細胞の単層でアッ セイした。ＭＲＣ−５細胞は、ヒト胚芽肺組織から誘導される。プラークの減少 のアッセイが使用され、このアッセイでは、ウィルスストックの懸濁液を、複数 ウェルトレーの単層に感染させるために使用した。公知のモル濃度の試験下では 、所定の濃度範囲の化合物をウェルに添加した。各々の濃度でのプラーク数は、 対照に関するパーセンテージとして表され、投与量応答曲線が描かれた。これら の曲線から、夫々の薬剤の５０％阻害濃度を決定した。

使用された細胞系は、胚芽細胞腫細胞系、Ｈｅｐ　Ｇ２から誘導され、これにＢ 型肝炎ウィルスゲノム、サブタイプａｙｗの４つの５’　−３’　タンデムコピ ーを含有するプラスミドを形質移入し、２：２：１５にデザインされた細胞系を 作成した（Ｓｅｌｌｓ　ｅｔ　ａｌ　ＰＮＡＳ　８４１００５−１００９．　１ ９８７）　。これらの細胞は、染色体に取り込まれる配列及びエビソームにに取 り込まれる配列としてＨｅＰ　Ｂ　ＤＮＡを運ぶ。この細胞は基本的に少量のウ ィルス粒子を産生する。より多くのウィルスを産生ずるクローンＰ５Ａは、アッ セイに使用する種の２．２．１５細胞から得られる。

■ 細胞を、０．５％のペニシリンとストレプトマイシン、２ｍＭＬ−グルタミン及 び１０％胎児ウシ血清を含有するＲＰＭＩ１６４０中で育成した。

立法 アッセイを２４ウエルプレートで行った。このプレートには約２．５Ｘ１０４細 胞／ウエルをまき、５％ＣＯ２中、３７℃で５日間成長させた。次いで単層を、 所望の濃度の試験化合物を含む、ＲＰＭ１１６４０．０．５％ペニシリンとスト レプトマイシン、２ｍＭＬ−グルタミン及び２％ＦＣ３でインキュベートした。

培地を、試験化合物を含む新鮮な培地で４８時間ごとに置換した。プレートを１ ０日間インキュベートし、培地を除去し、細胞をウェルから０．５ｍｌのＰＢＳ に取り出し、細胞を５分間５０００ｒｐｍでベレット化し、Ｉ、２０ｍＭトリス ／Ｈｅ１ｐＨ７，４、ｌＯｍＭＥＤＴＡ及び０．６％５ＤＳ）に再溶解し、５０ ＩＩｌのプロテイナーゼＫ（２０ｍｇ／ｍＺ）を加え、サンプルを３７℃で２時 間インキュベートした。ＤＮＡをＡｕｔｏｇｅｎ５４０ＤＮＡ抽出機で抽出し、 最終容積５０μ−の水に溶解した。ＤＮＡを、３７℃において１６時間制限酵素 旧ｎｄＩＩＩで消化し、ＤＮＡフラグメントを１％アガロースゲルで分離した。

分離されたＤＮＡを、ハイボンドＮ＋ナイロン膜（Ａｍｅｒｓｈａｍ　Ｉｎｔｅ ｒｎａｔｉｏ−ｎａｌ）にキャピラリープロティングによって移し、予備ハイブ リッド形成の後、Ｂ型肝炎ゲノム、サブタイプａｙｗ、のコア領域の３２ｐラベ ルされた陽性鎖ＲＮＡ翻訳物と、５０％ホルムアミドの存在下において４２℃で 一夜ハイブリッド形成させた。大規模に洗浄した後、プロットをＸ−線フイルム にさらし、複製中間体ＤＮＡへのハイブリッド形成の強さをミリポア６１０画像 装置で分析した。結果を、試験化合物及び公知の陽性化合物を全く含まない対照 サンプルと比較した。

（ｈ）縄凰亙ユ 細胞毒性は、細胞増殖阻害アッセイで測定した。９６−ウェルのマイクロタイタ ディツシュで増殖されたベロー細胞（Ｖｅｌｏ　ｃｅｌｌ）のサブコンフリュー エンド培養物（ｓｕｂｃｏ−ｎｆｌｕｅｎｔ　ｃｕｌｔｕｒｅｓ）を薬剤の異な った希釈物にさらし、細胞の生存度を、テトラゾリウム色素（Ｍ　Ｔ　Ｔ　）の 取り込みを用いて、複製培地で一日毎に測定した。９６時間で細胞生存度の５０ ％を阻害するのに必要な濃度をＣＣより５ｏと表した。

国際調査報告 −・−＋＋　ＰＣＴ／ＧＢ　９１１０１３８日１％　Ｎ　ＨＭ　ｔ’Ｊ　ＣＩ　 Ｍ　ｈｌ　ｈｊ　Ｅ　Ｘ　＾ＮＮＥＸＥフロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＰ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　（Ｊｉ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ 、　ＭＲ，ＮＥ、ＳＮ。

ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＺ。

ＦＩ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＫＺ、ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＯ，Ｎ Ｚ、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＫ、ＵＡ、ＵＳ、ＶＮ （７２）発明者　パン・ドラーネン、ナニーン・アゲネタアメリカ合衆国、ノー ス・カロライナ州２７７１３、ダラム、チャペル・ヒル、フレンチマンズ・クリ ーク・ドライブ　５６０２（７２）発明者　フリーマン、ジョージ・アンドリュ ーアメリカ合衆国、ノース・カロライナ州２７６０６、ラレイ、インランド・コ ート３９００（７２）発明者　ショート、スチーブン・アンダーセンアメリカ合 衆国、ノース・カロライナ州２７５１１、カリ−、セルカーク・コート１２４８

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ）の化合物或いはこれらの塩、エステル若しくは他の生理学的に機能 的な誘導体、又は任意のこれらの溶媒和化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）但し、Ｒ１は、 −ハロゲン −ＮＲ２Ｒ３ 但しＲ２及びＲ３は同じでも異なつていてもよく、夫々水素、Ｃ１−６アルキル 、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、フェニル若しくはフェニルＣ １−３アルキル（ここでフェニル部分はハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ 、シアノ、アミノ及びＣ１−６アルキルから選択される１以上の置換基で任意に 置換されていてもよい。）を表すか、又はＲ２Ｒ３はこれらが結合しているＮ原 子と一緒になって３−、４−、５−、６−又は７−員の複素環を形成し、該複素 環は前記窒素原子に加えて、Ｏ及びＮから独立に選択される−以上の他のヘテロ 原子を任意に含有しうる； −Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ４ 但し、ｎは０、１又は２であり、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロア ルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェ ニル若しくはフェニルＣ１−３アルキル（但し、フェニル部分は、ハロゲン、Ｃ １−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ及びＣ１−６アルキルから選択され る１以上の置換基によって任意に置換されうる。）を表すか、又はｎが０である 場合は、Ｒ４は水素を表す； −Ｓ（＝Ｏ）ｍＯＲ４ａ 但し、ｍは０、１又は２であり、Ｒ４ａはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロア ルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェ ニル若しくはフェニルＣ１−３アルキル（但し、フェニル部分は、ハロゲン、Ｃ １−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ及びＣ１−６アルキルから選択され る１以上の置換基で任意に置換されうる。）を表す；−ＯＲ５ 但し、Ｒ５はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアル キルＣ１−３アルキル、フェニル若しくはフェニルＣ１−３アルキル（但し、フ ェニル部分は、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ及びＣ １−６アルキルから選択される１以上の置換基で任意に置換されうる。）を表す ；−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニル； を表すが、但し、Ｒ１が−ＮＲ２Ｒ３を表わす場合、Ｒ２及びＲ３は両方とも水 素ではないという条件を伴う。
2. ２．請求の範囲第１項に記載の化合物であって、Ｒ１がハロゲン、−〇Ｒ５（但 し、Ｒ５はＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキ ルＣ１−３アルキルである。）；−ＮＲ２Ｒ３（但し、Ｒ２は水素若しくはＣ１ −３アルキルであり、Ｒ３はＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２ −６アルケニルであるか；又はＲ２Ｒ３が、これらが結合しているＮ原子と一緒 になって４−、５−若しくは６−員の複素環を形成し、該複素環は、前記窒素に 加えてＯ及びＮから独立に選択される１以上の他のヘテロ原子を任意に含有しう る。）；−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ４（但し、ｎは０であり、Ｒ４は水素若しくはＣ１− ３アルキルを表す。）を表す化合物、或いはこれらの塩、エステル若しくは他の 生理学的に機能的な誘導体、又は任意のこれらの溶媒和化合物が含まれる。
3. ３．請求の範囲第１項若しくは第２項に記載の化合物であって、Ｒ１が−ＮＲ２ Ｒ３（但し、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣ３−６シクロアルキルである。）であ る化合物、或いはこれらの塩、エステル若しくは他の生理学的に機能的な誘導体 又は任意のこれらの溶媒和化合物。
4. ４．２−アミノ−６−シクロプロピルメトキシ−９−（２−デオキシ−４−チオ −β−Ｄ−エリスロ−ベントフラノシル）−９Ｈ−プリン； ２−アミノ−９−（２−デオキシ−４−チオ−β−Ｄ−エリスロ−ベントフラノ シル）−６−メトキシ−９Ｈ−プリン； ２−アミノ−９−（２−デオキシ４−チオ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシ ル）−６−メチルチオ−９Ｈ−プリン； ２−アミノ−９−（２−デオキシ−４−チオ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノ シル）−６−（シクロプロピルメチルアミノ）−９Ｈ−プリン； ２−アミノ−９−（２−デオキシ−４−チオ−β−Ｄ−エリスロ−ベントフラノ シル）−６−（エチルメチルアミノ）−９Ｈ−プリン； ２−アミノ−９−（２−デオキシ−４−チオ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノ シル）−６−イソ−プロピルアミノ−９Ｈ−プリン； ２−アミノ−９−（２−デオキシ−４−チオ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノ シル）−６−Ｎ−ピベリジノ−９Ｈ−プリン； ２−アミノ−９−（２−デオキシ−４−チオ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノ シル）−６−ｎ−プロピルアミノ−９Ｈ−プリン ２−アミノ−９−（２−デオキシ−４−チオ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノ シル）−６−Ｎ−ピロリジノ−９Ｈ−プリン； ２−アミノ−９−（２−デオキシ−４−チオ−β−Ｄ−工リスロ−ペントフラノ シル）−６−アリルアミノ−９Ｈ−プリン； 及びこれらの塩、エステル及び他の生理学的に機能的な誘導体、並びに任意のこ れらの溶媒和化合物から選択される請求の範囲第１項に記載の化合物。
5. ５．２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９−（２−デオキシ−４−チ オ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリン。
6. ６．２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９−（２−デオキシ−４−チ オ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリンの生理学的に機能的 な誘導体。
7. ７．治療に使用するための請求の範囲第１項から第５項の何れか１項で定義した 化合物又はこれらの生理学的に機能的な誘導体。
8. ８．ウィルス感染の治療若しくは予防のための医薬の製造のための請求の範囲第 １項から第５項の何れか１項で定義した化合物又はこれらの生理学的に機能的な 誘導体の使用。
9. ９．請求の範囲第８項に記載の使用であって、該ウィルス感染が、ヘルペスウィ ルス、レトロウィルス、肝炎ウィルス、コクサッキ−ウィルス及びＣ型肝炎ウィ ルス感染から選択される使用。
10. １０．請求の範囲第９項に記載の使用であって、該ヘルペスウィルス感染が、単 純疱疹ウィルス１、単純疱疹ウィルス２、水痘−帯状庖疹ウィルス、サイトメガ ロウィルス、エプスタイン−バーウィルス及びヒトヘルペスウィルス６感染から 選択される感染である使用。
11. １１．請求の範囲第１０項に記載の使用であって、該ヘルペスウィルス感染がサ イトメガロウィルス感染である使用。
12. １２．請求の範囲第９項に記載の使用であって、該肝炎ウィルス感染がＢ型肝炎 ウィルス感染である使用。
13. １３．感染された動物におけるウィルス感染の症状又は影響の治療若しくは防止 の方法であって、治療的に効果のある量の請求の範囲第１項から第５項の何れか で定義された化合物又はこれらの生理学的に機能的な誘導体で前記動物を治療す ることを具備した方法。
14. １４．請求の範囲第１３項に記載の方法であって、該ウィルス感染が、ヘルペス ウィルス、レトロウィルス、肝炎ウィルス、コクサッキ−ウィルス及びＣ型肝炎 ウィルスから選択される方法。
15. １５．請求の範囲第１４項に記載の方法であって、該ヘルペスウィルス感染が、 単純疱疹ウィルス１、単純疱疹ウィルス２、水痘−帯状疱疹ウィルス、サイトメ ガロウィルス、エプスタイン−バーウィルス及びヒトヘルペスウィルス６感染か ら選択される感染である方法。
16. １６．請求の範囲第１５項に記載の方法であって、該ヘルペスウィルス感染がサ イトメガロウィルス感染である方法。
17. １７．請求の範囲第１４項に記載の方法であって、該肝炎ウィルス感染がＢ型肝 炎ウィルス感染である方法。
18. １８．少なくとも１つの請求の範囲第１項から第５項で定義された式（Ｉ）の化 合物又はこれらの生地学的に機能的な誘導体を、少なくとも１つのこれらに対し て薬学的に許容しうる担体と共に含有する薬学的製剤。
19. １９．単位投与量形態の請求の範囲第１８項に記載の製剤。
20. ２０．錠剤又はカプセルの形態の請求の範囲第１９項に記載の製剤。
21. ２１．請求の範囲第１項から第６項の何れか１項に記載の化合物の調製方法であ って、 （Ａ）式（ＩＩ）のプリン塩基又はこれらの機能性等価体を、▲数式、化学式、 表等があります▼（ＩＩ）但し、Ｒ１請求の範囲第１項で定義したとおりである 。 式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）但し、Ｒ６及びＲ７は同じか又は 異なっており、夫々水素若しくは水酸基の保護基であり、Ａはホスフェート基或 いはそれらの塩、（ＩＩ）以外のピリミジン若しくはプリン部分又は脱離基であ る。 式（Ｉ）の化合物を形成させるか、又は（Ｂ）式（ＩＶ）の化合物を、Ｒ８基を 所望のＲ１基に変換するための１以上の試薬及び／又は条件下で反応し、▲数式 、化学式、表等があります▼（ＩＶ）但し、Ｒ６及びＲ７は先に定義したとおり であり、Ｒ８は請求の範囲第１項で定義したＲ１の前駆体を表す。 その後、若しくは同時に１以上の以下の任意の変換を行うこと、 （ｉ）任意の残りの保護基を除去する；（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物が形成される 場合は、これを、式（Ｉ）の化合物の塩、エステル、若しくは他の生理学的に機 能的な誘導体に変換する；又は、（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物の塩、エステル、 若しくは他の生理学的に機能的な誘導体又はこれらの任意の溶媒和化合物が形成 される場合には、この誘導体を、式（Ｉ）の化合物、又は、式（Ｉ）の化合物の 別の誘導体に変換する； （ｉｖ）必要であれば、式（Ｉ）の化合物若しくはこれらの保護された誘導体又 は式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容しうる誘導体のα及びβアノマーを分離す る； を具備した方法。