KR20170122775A - 항바이러스 화합물 - Google Patents

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KR20170122775A
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alkyl
unsubstituted
mmol
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KR1020177026450A
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광위 왕
레오니드 베이겔만
안 트루옹
카린 앤 스테인
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앨리오스 바이오파마 인크.
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Abstract

본 명세서에는 신규 항바이러스 화합물, 및 하나 이상의 항바이러스 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 그리고 이들의 합성 방법이 개시된다. 또한, 본 명세서에는 하나 이상의 소분자 화합물에 의해 파라믹소바이러스 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하는 방법이 개시된다. 파라믹소바이러스 감염의 예에는 인간 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)에 의해 야기된 감염이 포함된다.

Description

항바이러스 화합물
임의의 우선권 출원에 대한 참조에 의한 포함
국외 또는 국내 우선권 주장이, 예를 들어 본 출원과 함께 출원된 출원 데이터 시트 또는 출원서에서 확인되는 어떠한 모든 출원도 37 CFR 1.57, 및 규칙 4.18 및 20.6 하에서 본 명세서에 참고로 포함된다.
서열 목록에 대한 언급
본 출원은 전자 포맷의 서열 목록과 함께 제출된다. 서열 목록은, 2016년 2월 24일자로 생성되고 크기가 대략 4 kb인, 파일명이 ALIOS093.txt인 파일로서 제공된다. 서열 목록의 전자 포맷의 정보는 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다.
기술분야
본 출원은 화학, 생화학 및 의약 분야에 관한 것이다. 더 상세하게는, 본 명세서에는 신규 항바이러스 화합물, 및 약제학적 조성물, 그리고 이들의 합성 방법이 개시된다. 또한, 본 명세서에는 하나 이상의 소분자 화합물에 의해 파라믹소바이러스 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하는 방법이 개시된다.
상기도 및 하기도 바이러스성 감염을 포함한 호흡기 바이러스성 감염은 매해마다 수백만명의 사람의 사망의 주요 원인이다. 상기도 바이러스성 감염은 코, 부비동(sinuses), 인두 및/또는 후두를 침범한다. 하기도 바이러스성 감염은 기관, 1차 기관지 및 폐를 포함한, 성대 아래에 있는 호흡계를 침범한다. 인간 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)는 기도 감염의 일반적인 원인이다. 영아의 최대 60%가 출생 1년 이내에 RSV로 감염된다. 소아 및 성인이 또한 RSV로 감염되는데, 이 경우에 그것은 세기관지염의 합병증의 가능성을 가지면서 종종 하기도 감염으로서 나타난다. RSV 감염은 영아 및 노인 환자에서 특히 심각할 수 있다. RSV는 파라믹소바이러스과(Paramyxoviridae family)로 분류되는 네거티브-센스, 단일 가닥 RNA 바이러스인데, 이때 파라믹소바이러스과는 또한 뉴캐슬병(Newcastle disease), 파라인플루엔자, 볼거리, 홍역, 및 개홍역(canine distemper)을 야기하는 바이러스를 포함한다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 파라믹소바이러스 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하는 방법에 관한 것으로, 본 방법은 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 파라믹소바이러스 바이러스성 감염을 앓고 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 파라믹소바이러스 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에서의 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 파라믹소바이러스 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하는 데 사용될 수 있는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 또 다른 실시 형태는 파라믹소바이러스 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하는 방법에 관한 것으로, 본 방법은 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 파라믹소바이러스로 감염된 세포를 접촉시키는 것을 포함할 수 있다. 본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 파라믹소바이러스의 복제를 억제하는 방법에 관한 것으로, 본 방법은 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 파라믹소바이러스로 감염된 세포를 접촉시키는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 파라믹소바이러스 바이러스성 감염은 헤니파바이러스, 모르빌리바이러스, 레스피로바이러스, 루불라바이러스, 뉴모바이러스(호흡기 세포융합 바이러스성 감염을 포함함), 메타뉴모바이러스, 헨드라바이러스, 니파바이러스, 홍역, 센다이 바이러스, 볼거리, 인간 파라인플루엔자 바이러스(HPIV-1, HPIV-2, HPIV-3 및 HPIV-4) 및/또는 메타뉴모바이러스에 의해 야기될 수 있다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 파라믹소바이러스 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하는 방법에 관한 것으로, 본 방법은 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들어, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물을 본 명세서에 기재된 하나 이상의 작용제와 배합하여 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 상기 바이러스성 감염을 앓고 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 파라믹소바이러스 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하는 방법에 관한 것으로, 본 방법은 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들어, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물을 본 명세서에 기재된 하나 이상의 작용제와 배합하여 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 파라믹소바이러스로 감염된 세포를 접촉시키는 것을 포함할 수 있다.
도 1 내지 도 1k는 화학식 (I)의 화합물들 또는 상기 화합물들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염을 예시한다.
파라믹소바이러스과(Paramyxoviridae family)는 단일 가닥 RNA 바이러스의 한 과이다. 파라믹소바이러스과의 몇몇 속(genus)은 헤니파바이러스, 모르빌리바이러스, 레스피로바이러스, 루불라바이러스, 뉴모바이러스 및 메타뉴모바이러스를 포함한다. 이들 바이러스는 오염된 호흡기 비말 또는 매개물과의 직접 또는 근접 접촉을 통해 사람에서 사람으로 전염될 수 있다. 헤니파바이러스의 종은 헨드라바이러스 및 니파바이러스를 포함한다. 모르빌리바이러스의 종은 홍역 바이러스이다. 레스피로바이러스의 종은 센다이 바이러스 및 인간 파라인플루엔자 바이러스 1 및 3을 포함하고; 루불라바이러스의 종은 볼거리 바이러스 및 인간 파라인플루엔자 바이러스 2 및 4를 포함한다. 메타뉴모바이러스의 종은 인간 메타뉴모바이러스이다.
뉴모바이러스의 종인 인간 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)는 호흡기 감염을 야기할 수 있고, 세기관지염 및 폐렴과 관련될 수 있다. RSV 감염의 증상은 기침, 재채기, 콧물, 열, 식욕 감소, 및 천명을 포함한다. RSV는 전세계적으로 1세 미만의 소아에서 세기관지염 및 폐렴의 가장 일반적인 원인이고, 연령이 높은 소아 및 성인에서 기관기관지염의 원인일 수 있다. 미국에서는, 75,000 내지 125,000명의 영아가 RSV로 매년 입원한다. 65세 초과의 성인 중에서는, 14,000건의 사망 및 177,000건의 입원의 추산 건수가 RSV에 기인되어 왔다.
RSV로 감염된 사람들에 대한 치료 선택사항은 현재 제한되어 있다. 통상 세균성 감염을 치료하기 위해 처방되는 항생제, 및 일반의약품(over-the-counter medication)은 RSV를 치료하는 데 효과적이지 않다. 심각한 경우에는, 증상의 일부, 예컨대 천명을 완화시키기 위해 연무형(nebulized) 기관지확장제, 예컨대 알부테롤이 처방될 수 있다. RespiGram®(RSV-IGIV, MedImmune, 24개월 미만의 고위험 소아에 대해 승인됨), Synagis®(팔리비주맙, MedImmune, 24개월 미만의 고위험 소아에 대해 승인됨), 및 Virzole®(에어로졸에 의한 리바비린, ICN pharmaceuticals)은 RSV의 치료에 대해 승인되어 있다.
홍역의 증상은 열, 기침, 콧물, 충혈안 및 전신 발진을 포함한다. 홍역을 갖는 일부 개체는 폐렴, 귀 감염 및 기관지염을 발생시킬 수 있다. 볼거리는 타액선의 종창으로 이어진다. 볼거리의 증상은 열, 식욕 상실 및 피로를 포함한다. 개체는 종종 3-부분 MMR 백신(three-part MMR vaccine)(홍역, 볼거리, 및 풍진)을 통해 홍역 및 볼거리에 대해 면역화된다. 인간 파라인플루엔자 바이러스는 4개의 혈청형 유형을 포함하고, 상기도 및 하기도 감염을 야기할 수 있다. 인간 파라인플루엔자 바이러스 1(HPIV-1)은 크루프(croup)와 관련될 수 있고; 인간 파라인플루엔자 바이러스 3(HPIV-3)은 세기관지염 및 폐렴과 관련될 수 있다. 미국 질병통제예방센터(Centers of Disease Control and Prevention)(CDC)에 따르면, 인간 파라인플루엔자 바이러스에 대한 백신이 없다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 언급된 모든 특허, 출원, 공개 출원 및 기타 간행물은 달리 언급되지 않는 한 전체적으로 참고로 포함된다. 본 명세서에서의 용어에 대해 복수의 정의가 존재하는 경우에, 달리 언급되지 않는 한 이 섹션에 있는 것들이 좌우한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 임의의 "R" 기(들), 예컨대, 제한 없이, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, 및 RA는 지시된 원자에 부착될 수 있는 치환체를 나타낸다. R 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 2개의 "R" 기가 "함께 결합되는" 것으로 기재되어 있는 경우, R 기들 및 그들이 부착되어 있는 원자들은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 예를 들어, 제한 없이, NRaRb 기의 Ra와 Rb가 "함께 결합되는" 것으로 지시되어 있는 경우, 이는 이들이 서로 공유 결합되어 고리를 형성함을 의미한다:
Figure pct00001
게다가, 대안으로서, 2개의 "R" 기가, 그들이 부착되어 있는 원자(들)와 "함께 결합되어" 고리를 형성하는 것으로 기재되어 있는 경우, R 기들은 앞서 정의된 변수 또는 치환체로 제한되지 않는다.
기가 "선택적으로 치환된"으로 기재되어 있는 경우에는 언제든지, 그 기는 비치환되거나 또는 지시된 치환체들 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. 마찬가지로, 기가 "비치환 또는 치환된"으로 기재되어 있는 경우, 치환된다면, 치환체(들)는 지시된 치환체들 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다. 치환체가 지시되어 있지 않은 경우, 지시된 "선택적으로 치환된" 또는 "치환된" 기는 하기로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)로 치환될 수 있음을 의미한다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아실알킬, 하이드록시, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아미노산, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬), 헤테로사이클릴(알킬), 하이드록시알킬, 아실, 시아노, 할로겐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 아이소시아네이토, 티오시아네이토, 아이소티오시아네이토, 아지도, 니트로, 실릴, 설페닐, 설피닐, 설포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 트라이할로메탄설포닐, 트라이할로메탄설폰아미도, 아미노, 일치환된 아미노 기 및 이치환된 아미노 기.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "a" 및 "b"가 정수인 "Ca 내지 Cb"는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기 내의 탄소 원자의 개수, 또는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로알리사이클릴 기의 고리 내의 탄소 원자의 개수를 지칭한다. 즉, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬의 고리(들), 사이클로알케닐의 고리(들), 아릴의 고리(들), 헤테로아릴의 고리(들) 또는 헤테로알리사이클릴의 고리(들)는 "a" 내지 "b"(종점 포함)개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들어, "C1 내지 C4 알킬" 기는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 모든 알킬 기, 즉 CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-를 지칭한다. "a" 및 "b"가 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로알리사이클릴 기에 관하여 지정되어 있지 않다면, 이들 정의에 기재된 가장 넓은 범위가 가정되어야 한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "알킬"은 완전 포화(이중 또는 삼중 결합이 없는) 탄화수소 기를 포함하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있지만(그것이 본 명세서에 나타나는 경우에는 언제든지, "1 내지 20"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 지칭하며; 예를 들어, "1 내지 20개의 탄소 원자"는 알킬 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등, 종점을 포함하여 최대 20개의 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미하지만), 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 경우도 포함한다. 알킬 기는 또한 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기 알킬일 수 있다. 알킬 기는 또한 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬일 수 있다. 화합물의 알킬 기는 "C1-C4 알킬" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 단지 예로서, "C1-C4 알킬"은 알킬 사슬 내에 1 내지 4개의 탄소 원자가 있음을 나타내는데, 즉 알킬 사슬은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, sec-부틸, 및 t-부틸로부터 선택된다. 전형적인 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 3차 부틸, 펜틸 및 헥실을 포함하지만 결코 한정되지 않는다. 알킬 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "알케닐"은 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬 내에 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 알킬 기를 지칭한다. 알케닐 기의 예에는 알레닐, 비닐메틸, 및 에테닐이 포함된다. 알케닐 기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "알키닐"은 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬 내에 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 알킬 기를 지칭한다. 알키닐의 예에는 에티닐 및 프로피닐이 포함된다. 알키닐 기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "사이클로알킬"은 완전 포화(이중 또는 삼중 결합이 없는) 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리들은 융합 방식으로 함께 연결될 수 있다. 사이클로알킬 기는 고리(들) 내에 3 내지 10개의 원자 또는 고리(들) 내에 3 내지 8개의 원자를 함유할 수 있다. 사이클로알킬 기는 비치환 또는 치환될 수 있다. 전형적인 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함하지만 이로 결코 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "사이클로알케닐"은 적어도 하나의 고리 내에 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 고리 시스템을 지칭하지만; 이중 결합이 하나 초과로 존재한다면, 이들은 모든 고리 전체에 걸쳐 완전히 비편재화된 파이-전자계를 형성할 수 없다(그렇지 않으면, 그 기는 본 명세서에 정의된 바와 같이 "아릴"일 것이다). 사이클로알케닐 기는 고리(들) 내에 3 내지 10개의 원자 또는 고리(들) 내에 3 내지 8개의 원자를 함유할 수 있다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리들은 융합 방식으로 함께 연결될 수 있다. 사이클로알케닐 기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "아릴"은, 모든 고리 전체에 걸쳐 완전히 비편재화된 파이-전자계를 갖는, 카르보사이클릭(모두 탄소) 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 방향족 고리 시스템(2개의 카르보사이클릭 고리가 화학 결합을 공유하는 융합 고리 시스템을 포함함)을 지칭한다. 아릴 기 내의 탄소 원자의 개수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 아릴 기는 C6-C14 아릴 기, C6-C10 아릴 기, 또는 C6 아릴 기일 수 있다. 아릴 기의 예에는 벤젠, 나프탈렌 및 아줄렌이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "헤테로아릴"은 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 헤테로원자, 즉, 질소, 산소 및 황을 포함하지만 이로 한정되지 않는, 탄소 이외의 원소를 함유하는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 방향족 고리 시스템(완전히 비편재화된 파이-전자계를 갖는 고리 시스템)을 지칭한다. 헤테로아릴 기의 고리(들) 내의 원자의 개수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴 기는 고리(들) 내에 4 내지 14개의 원자, 고리(들) 내에 5 내지 10개의 원자 또는 고리(들) 내에 5개 또는 6개의 원자를 함유할 수 있다. 더욱이, 용어 "헤테로아릴"은 2개의 고리, 예컨대 적어도 하나의 아릴 고리와 적어도 하나의 헤테로아릴 고리, 또는 적어도 2개의 헤테로아릴 고리가 적어도 하나의 화학 결합을 공유하는 융합 고리 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 고리의 예에는 본 명세서에 기재된 것들 및 하기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다: 푸란, 푸라잔, 티오펜, 벤조티오펜, 프탈라진, 피롤, 옥사졸, 벤족사졸, 1,2,3-옥사다이아졸, 1,2,4-옥사다이아졸, 티아졸, 1,2,3-티아다이아졸, 1,2,4-티아다이아졸, 벤조티아졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 인다졸, 피라졸, 벤조피라졸, 아이속사졸, 벤조아이속사졸, 아이소티아졸, 트라이아졸, 벤조트라이아졸, 티아다이아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 푸린, 프테리딘, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 신놀린 및 트라이아진. 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로알리사이클릴"은 3원, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원, 10원, 최대 18원 모노사이클릭, 바이사이클릭, 및 트라이사이클릭 고리 시스템을 지칭하는데, 여기서는 탄소 원자들이 1 내지 5개의 헤테로원자와 함께, 상기 고리 시스템을 구성한다. 헤테로사이클은 선택적으로 하나 이상의 불포화 결합을 함유할 수 있지만, 이러한 불포화 결합은 완전히 비편재화된 파이-전자계가 모든 고리 전체에 걸쳐 발생되지 않는 방식으로 위치된다. 헤테로원자(들)는 탄소 이외의 원소로서, 이에는 산소, 황, 및 질소가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 헤테로사이클은 하나 이상의 카르보닐 또는 티오카르보닐 작용기를 추가로 함유하여, 그 정의에 옥소-시스템 및 티오-시스템, 예컨대 락탐, 락톤, 사이클릭 이미드, 사이클릭 티오이미드 및 사이클릭 카르바메이트가 포함되게 할 수 있다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리들은 융합 방식으로 함께 결합될 수 있다. 추가적으로, 헤테로사이클릴 내의 임의의 질소는 4차화될 수 있다. 헤테로사이클릴 또는 헤테로알리사이클릭 기는 비치환 또는 치환될 수 있다. 그러한 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로알리사이클릴" 기의 예에는 본 명세서에 기재된 것들 및 하기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다: 1,3-다이옥신, 1,3-다이옥산, 1,4-다이옥산, 1,2-다이옥솔란, 1,3-다이옥솔란, 1,4-다이옥솔란, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,3-옥사티올란, 1,3-다이티올, 1,3-다이티올란, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 1,3-티아지난, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 석신이미드, 바르비투르산, 티오바르비투르산, 다이옥소피페라진, 하이단토인, 다이하이드로우라실, 트라이옥산, 헥사하이드로-1,3,5-트라이아진, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 아이속사졸린, 아이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘, 모르폴린, 옥시란, 피페리딘 N-옥사이드, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 피롤리돈, 피롤리디온, 4-피페리돈, 피라졸린, 피라졸리딘, 2-옥소피롤리딘, 테트라하이드로피란, 4H-피란, 테트라하이드로티오피란, 티아모르폴린, 티아모르폴린 설폭사이드, 티아모르폴린 설폰, 및 이들의 벤조-융합 유사체(예를 들어, 벤즈이미다졸리디논, 테트라하이드로퀴놀린, 및 3,4-메틸렌다이옥시페닐).
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "아르알킬" 및 "아릴(알킬)"은, 치환체로서, 저급 알킬렌 기를 통해 연결된 아릴 기를 지칭한다. 아르알킬의 저급 알킬렌 및 아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 예에는 벤질, 2-페닐알킬, 3-페닐알킬 및 나프틸알킬이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "헤테로아르알킬" 및 "헤테로아릴(알킬)"은, 치환체로서, 저급 알킬렌 기를 통해 연결된 헤테로아릴 기를 지칭한다. 헤테로아르알킬의 저급 알킬렌 및 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 예에는 2-티에닐알킬, 3-티에닐알킬, 푸릴알킬, 티에닐알킬, 피롤릴알킬, 피리딜알킬, 아이소옥사졸릴알킬, 이미다졸릴알킬 및 이들의 벤조-융합된 유사체가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
"헤테로알리사이클릴(알킬)" 및 "헤테로사이클릴(알킬)"은, 치환체로서, 저급 알킬렌 기를 통해 연결된 헤테로사이클릭 또는 헤테로알리사이클릴릭 기를 지칭한다. 헤테로알리사이클릴(알킬)의 저급 알킬렌 및 헤테로사이클릴은 치환 또는 비치환될 수 있다. 예에는 테트라하이드로-2H-피란-4-일(메틸), 피페리딘-4-일(에틸), 피페리딘-4-일(프로필), 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일(메틸) 및 1,3-티아지난-4-일(메틸)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
"저급 알킬렌 기"는 직쇄 -CH2- 테더링(tethering) 기로, 분자 단편들을 그들의 말단 탄소 원자를 통해 연결시키도록 결합을 형성한다. 예에는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-), 및 부틸렌(-CH2CH2CH2CH2-)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 저급 알킬렌 기는 저급 알킬렌 기의 하나 이상의 수소를 "치환된"의 정의 하에서 열거된 치환체(들)로 대체함으로써 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "알콕시"는 화학식 -OR을 지칭하며, 여기서 R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)이며, 이는 본 명세서에 정의되어 있다. 알콕시의 비제한적인 목록은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시(아이소프로폭시), n-부톡시, 아이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 페녹시 및 벤족시이다. 알콕시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "아실"은, 치환체로서, 카르보닐 기를 통해 연결된, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)을 지칭한다. 예에는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 벤조일 및 아크릴이 포함된다. 아실은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "아실알킬"은, 치환체로서, 저급 알킬렌 기를 통해 연결된 아실을 지칭한다. 예에는 아릴-C(=O)-(CH2)n- 및 헤테로아릴-C(=O)-(CH2)n-이 포함되며, 여기서 n은 1 내지 6 범위의 정수이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "알콕시알킬"은, 치환체로서, 저급 알킬렌 기를 통해 연결된 알콕시 기를 지칭한다. 예에는 C1-4 알킬-O-(CH2)n-이 포함되며, 여기서 n은 1 내지 6 범위의 정수이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "아미노알킬"은, 치환체로서, 저급 알킬렌 기를 통해 연결된, 선택적으로 치환된 아미노 기를 지칭한다. 예에는 H2N(CH2)n-이 포함되며, 여기서 n은 1 내지 6 범위의 정수이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "하이드록시알킬"은 수소 원자들 중 하나 이상이 하이드록시 기로 대체된 알킬 기를 지칭한다. 예시적인 하이드록시알킬 기는 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필, 및 2,2-다이하이드록시에틸을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 하이드록시알킬은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "할로알킬"은 수소 원자들 중 하나 이상이 할로겐으로 대체된 알킬 기(예를 들어, 모노-할로알킬, 다이-할로알킬 및 트라이-할로알킬)를 지칭한다. 그러한 기에는 클로로메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 클로로-플루오로알킬, 클로로-다이플루오로알킬 및 2-플루오로아이소부틸이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 할로알킬은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "할로알콕시"는 수소 원자들 중 하나 이상이 할로겐(예를 들어, 모노-할로알콕시, 다이-할로알콕시 및 트라이-할로알콕시)으로 대체된 알콕시 기를 지칭한다. 그러한 기에는 클로로메톡시, 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 클로로-플루오로알킬, 클로로-다이플루오로알콕시 및 2-플루오로아이소부톡시가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 할로알콕시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"설페닐" 기는 "-SR" 기를 지칭하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. 설페닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"설피닐" 기는 "-S(=O)-R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 설페닐에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 설피닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"설포닐" 기는 "SO2R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 설페닐에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 설포닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"O-카르복시" 기는 "RC(=O)O-" 기를 지칭하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있으며, 이는 본 명세서에 정의된 바와 같다. O-카르복시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
용어 "에스테르" 및 "C-카르복시"는 "-C(=O)OR" 기를 지칭하며, 여기서 R은 O-카르복시에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 에스테르 및 C-카르복시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"티오카르보닐" 기는 "-C(=S)R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 O-카르복시에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 티오카르보닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"트라이할로메탄설포닐" 기는 "X3CSO2-" 기를 지칭하며, 여기서 각각의 X는 할로겐이다.
"트라이할로메탄설폰아미도" 기는 "X3CS(O)2N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 각각의 X는 할로겐이고, RA는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "아미노"는 -NH2 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "하이드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
"시아노" 기는 "-CN" 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "아지도"는 -N3 기를 지칭한다.
"아이소시아네이토" 기는 "-NCO" 기를 지칭한다.
"티오시아네이토" 기는 "-CNS" 기를 지칭한다.
"아이소티오시아네이토" 기는 "-NCS" 기를 지칭한다.
"카르보닐" 기는 C=O 기를 지칭한다.
"S-설폰아미도" 기는 "-SO2N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. S-설폰아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-설폰아미도" 기는 "RSO2N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-설폰아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"O-카르바밀" 기는 "-OC(=O)N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-카르바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-카르바밀" 기는 "ROC(=O)N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-카르바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"O-티오카르바밀" 기는 "-OC(=S)-N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-티오카르바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-티오카르바밀" 기는 "ROC(=S)N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-티오카르바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"C-아미도" 기는 "-C(=O)N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. C-아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-아미도" 기는 "RC(=O)N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"우레아" 기는 "N(R)-C(=O)-NRARB" 기를 지칭하며, 여기서 R은 수소 또는 알킬일 수 있고, RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. 우레아는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "할로겐 원자" 또는 "할로겐"은 원소 주기율표의 7열의 방사선-안정성(radio-stable) 원자들, 예컨대 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중 임의의 하나를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "--------"는 달리 언급되지 않는 한 단일 또는 이중 결합을 나타낸다.
본 명세서에서, 용어 "인터페론"은 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 같이 사용된다. 몇몇 유형의 인터페론이 당업자에게 알려져 있으며, 예컨대 1형 인터페론, 2형 인터페론 및 3형 인터페론이다. 예의 비제한적 목록에는 알파-인터페론, 베타-인터페론, 델타-인터페론, 감마 인터페론, 람다 인터페론, 오메가-인터페론, 타우-인터페론, x-인터페론, 컨센서스(consensus) 인터페론 및 아시알로(asialo)-인터페론이 포함된다. 인터페론은 페길화될(pegylated) 수 있다. 1형 인터페론의 예에는 인터페론 알파 1A, 인터페론 알파 1B, 인터페론 알파 2A, 인터페론 알파 2B, 페길화-인터페론 알파 2a (PEGASYS, Roche), 재조합 인터페론 알파 2a (ROFERON, Roche), 흡입형(inhaled) 인터페론 알파 2b (AERX, Aradigm), 페길화-인터페론 알파 2b (ALBUFERON, Human Genome Sciences/Novartis, PEGINTRON, Schering), 재조합 인터페론 알파 2b (INTRON A, Schering), 페길화 인터페론 알파 2b (PEG-INTRON, Schering, VIRAFERONPEG, Schering), 인터페론 베타-1a (REBIF, Serono, Inc. 및 Pfizer), 컨센서스 인터페론 알파 (INFERGEN, Valeant Pharmaceutical)가 포함된다. 2형 인터페론의 예에는 인터페론 감마 1, 인터페론 감마 2 및 페길화 인터페론 감마가 포함되고; 3형 인터페론의 예에는 인터페론 람다 1, 인터페론 람다 2 및 인터페론 람다 3이 포함된다.
치환체의 개수가 명시되어 있지 않은 경우(예를 들어, 할로알킬), 하나 이상의 치환체가 존재할 수 있다. 예를 들어, "할로알킬"은 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 포함할 수 있다. 다른 예로서, "C1-C3 알콕시페닐"은 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 하나 이상의 동일하거나 상이한 알콕시 기를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 임의의 보호기, 아미노산 및 다른 화합물에 대한 약어는, 달리 나타내지 않는 한, 그들의 일반적인 사용법, 인식되는 약어, 또는 IUPAC-IUB 생화학 명명법 위원회(문헌[Biochem. 11:942-944 (1972)] 참조)에 따른다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "아미노산"은 임의의 아미노산(표준 및 비표준 아미노산 둘 모두)을 지칭하며, 이에는 α-아미노산, β-아미노산, γ-아미노산 및 δ-아미노산이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 적합한 아미노산의 예에는 알라닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 시스테인, 글루타메이트, 글루타민, 글리신, 프롤린, 세린, 티로신, 아르기닌, 히스티딘, 아이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판 및 발린이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 적합한 아미노산의 추가의 예에는 오르니틴, 하이푸신, 2-아미노아이소부티르산, 데하이드로알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 베타-알라닌, 알파-에틸-글리신, 알파-프로필-글리신 및 노르류신이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "아미노산"은 또한 주쇄 카르복실산 기가 에스테르 기로 전환된 아미노산을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "보호기" 및 "보호기들"은 분자 내의 기존의 기가 원치 않는 화학 반응을 거치는 것을 방지하기 위해 분자에 부가되는 임의의 원자 또는 원자들의 군을 지칭한다. 보호기 모이어티(moiety)의 예는 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed. John Wiley & Sons, 1999], 및 문헌[J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973]에 기재되어 있으며, 이들 둘 모두는 적합한 보호기를 개시하려는 제한된 목적을 위하여 본 명세서에 참고로 포함된다. 보호기 모이어티는, 그것이 소정 반응 조건에 대해 안정하고 당업계로부터 알려진 방법을 사용하여 편리한 단계에서 용이하게 제거되도록 하는 방식으로 선택될 수 있다. 보호기의 비제한적인 목록은 벤질; 치환된 벤질; 알킬카르보닐 및 알콕시카르보닐(예를 들어, t-부톡시카르보닐(BOC), 아세틸, 또는 아이소부티릴); 아릴알킬카르보닐 및 아릴알콕시카르보닐(예를 들어, 벤질옥시카르보닐); 치환된 메틸 에테르(예를 들어, 메톡시메틸 에테르); 치환된 에틸 에테르; 치환된 벤질 에테르; 테트라하이드로피라닐 에테르; 실릴(예를 들어, 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, 트라이아이소프로필실릴, t-부틸다이메틸실릴, 트라이-아이소-프로필실릴옥시메틸, [2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸 또는 t-부틸다이페닐실릴); 에스테르(예를 들어, 벤조에이트 에스테르); 카르보네이트(예를 들어, 메톡시메틸카르보네이트); 설포네이트(예를 들어, 토실레이트 또는 메실레이트); 어사이클릭 케탈(예를 들어, 다이메틸 아세탈); 사이클릭 케탈(예를 들어, 1,3-다이옥산, 1,3-다이옥솔란, 및 본 명세서에 기재된 것들); 어사이클릭 아세탈; 사이클릭 아세탈(예를 들어, 본 명세서에 기재된 것들); 어사이클릭 헤미아세탈; 사이클릭 헤미아세탈; 사이클릭 다이티오케탈(예를 들어, 1,3-다이티안 또는 1,3-다이티올란); 오르토에스테르(예를 들어, 본 명세서에 기재된 것들) 및 트라이아릴메틸 기(예를 들어, 트라이틸; 모노메톡시트라이틸(MMTr); 4,4'-다이메톡시트라이틸(DMTr); 4,4',4"-트라이메톡시트라이틸(TMTr); 및 본 명세서에 기재된 것들)를 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 그것이 투여되는 유기체에 대해 상당한 자극을 야기하지 않는 화합물의 염을 지칭하고, 그러한 염은 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 소실시키지 않는다. 일부 실시 형태에서, 염은 화합물의 산 부가 염이다. 약제학적 염은 화합물을 무기 산, 예컨대 할로겐화수소산(예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산 및 인산과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적 염은 또한, 화합물을 유기 산, 예컨대 지방족 또는 방향족 카르복실산 또는 설폰산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 석신산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 니코틴산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 또는 나프탈렌설폰산과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적 염은 또한, 화합물을 염기와 반응시켜 염, 예컨대 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염, 다이사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, C1-C7 알킬아민, 사이클로헥실아민, 트라이에탄올아민, 에틸렌다이아민과 같은 유기 염기의 염, 및 아르기닌 및 라이신과 같은 아미노산과의 염을 형성함으로써 얻어질 수 있다.
본 출원에 사용되는 용어 및 어구, 및 이들의 변형은, 특히 첨부된 청구범위에서, 달리 명백히 언급되지 않는 한, 제한적인 것과 대조적으로 개방형(open ended)인 것으로 해석되어야 한다. 전술한 것의 예로서, 용어 '구비하는'은 '제한 없이, 구비하는', '구비하지만, 이로 한정되지 않는' 등의 의미로 읽혀져야 하고; 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 '포함하는'은 '구비하는', '함유하는', 또는 '에 의해 특징지어지는'과 동의어이고, 포괄적 또는 개방형이고 추가의 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않고; 용어 '갖는'은 '적어도 갖는'으로 해석되어야 하고; 용어 '구비한다'는 '구비하지만 한정되지 않는다'로 해석되어야 하고; 용어 '예'는 논의에서 아이템의 예시적인 경우를 제공하기 위해 사용되고, 이의 총망라한 또는 제한적인 목록이 아니고; '바람직하게는', '바람직한', '원하는', 또는 '요망하는' 및 유사한 의미의 단어와 같은 용어의 사용은 소정의 특징부들이 구조 또는 기능에 결정적이거나, 본질적이거나, 또는 심지어는 중요한 것임을 내포하는 것으로 이해되어서는 안 되고, 대신에 단지 특정 실시 형태에서 이용될 수 있거나 이용될 수 없는 대안적 또는 추가의 특징부를 강조하고자 하는 것으로 이해되어야 한다. 게다가, 용어 "포함하는"은 어구 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함하는"과 동의어로 해석되어야 한다. 공정과 관련하여 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 공정이 적어도 언급된 단계들을 포함하지만, 추가의 단계들을 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물, 조성물 또는 장치와 관련하여 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 화합물, 조성물 또는 장치가 적어도 언급된 특징부들 또는 구성요소들을 포함하지만, 또한 추가의 특징부들 또는 구성요소들을 포함할 수 있음을 의미한다. 마찬가지로, 접속사 '및'과 연결된 아이템들의 군은 그러한 아이템들의 각각 하나하나가 군 내에 존재할 것을 요구하는 것으로 읽혀져서는 안 되고, 오히려 명백히 달리 언급되지 않는 한 '및/또는'으로 읽혀져야 한다. 유사하게, 접속사 '또는'과 연결된 아이템들의 군은 그러한 군 사이에서의 상호 배제성을 요구하는 것으로 읽혀져서는 안 되고, 오히려 명백히 달리 언급되지 않는 한 '및/또는'으로 읽혀져야 한다.
본 명세서에서의 실질적으로 임의의 복수 및/또는 단수 용어의 사용과 관련하여, 당업자는 문맥 및/또는 응용에 적절한 바와 같이 복수를 단수로 그리고/또는 단수를 복수로 변환할 수 있다. 다양한 단수/복수 교환이 명료함을 위해 본 명세서에 명시적으로 기재될 수 있다. 부정 관사("a" 또는 "an")는 복수형을 배제하지 않는다. 단일 프로세서 또는 다른 유닛이 청구범위에 언급된 몇몇 항목의 기능을 충족시킬 수 있다. 소정의 수단이 서로 상이한 종속항에서 언급되어 있다는 사실만으로는 이들 수단의 조합이 유리하게 사용될 수 없음을 나타내지 않는다. 청구범위 내의 임의의 참조 기호는 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
하나 이상의 키랄 중심을 갖는 본 명세서에 기재된 임의의 화합물에서, 절대 입체화학이 명백히 나타나 있지 않다면, 각각의 중심은 독립적으로 R-배치 또는 S-배치 또는 이들의 혼합일 수 있음이 이해된다. 따라서, 본 명세서에 제공된 화합물은 거울상 이성질체적으로 순수하거나, 거울상 이성질체적으로 풍부하거나, 라세미 혼합물이거나, 부분입체 이성질체적으로 순수하거나, 부분입체 이성질체적으로 풍부하거나, 또는 입체이성질체 혼합물일 수 있다. 게다가, 하나 이상의 이중 결합(들)을 가져서 E 또는 Z로 정의될 수 있는 기하 이성질체를 생성하는 본 명세서에 기재된 임의의 화합물에서, 각각의 이중 결합은 독립적으로 E 또는 Z, 또는 이들의 혼합일 수 있음이 이해된다.
마찬가지로, 기재된 임의의 화합물에서, 모든 호변이성질체 형태를 또한 포함시키고자 함이 이해된다.
본 명세서에 개시된 화합물이 채워지지 않은 가수를 갖는 경우, 가수는 수소 또는 이의 동위원소, 예를 들어 수소-1(경수소) 및 수소-2(중수소)로 채워져야 함이 이해되어야 한다.
본 명세서에 기재된 화합물이 동위원소로 표지될 수 있음이 이해된다. 중수소와 같은 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 기인되는, 예를 들어 증가된 생체내(in vivo) 반수명 또는 감소된 투여량 요건과 같은 소정의 치료적 이점을 제공할 수 있다. 화합물 구조에 나타낸 바와 같은 각각의 화학 원소는 상기 원소의 임의의 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물 구조에서, 수소 원자는 화합물에 존재하는 것으로 명시적으로 개시되거나 이해될 수 있다. 수소 원자가 존재할 수 있는 화합물의 임의의 위치에서, 수소 원자는, 수소-1(경수소) 및 수소-2(중수소)를 포함하지만 이로 한정되지 않는, 수소의 임의의 동위원소일 수 있다. 따라서, 본 명세서에서의 화합물에 대한 언급은 그 문맥이 명백히 달리 나타내지 않는 한 모든 잠재적인 동위원소 형태를 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법 및 병용물은 결정성 형태(이는 다형체로도 알려져 있으며, 이는 화합물의 동일한 원소 조성의 상이한 결정 패킹 배열을 포함함), 비정질 상(phase), 염, 용매화물, 및 수화물을 포함하는 것으로 이해된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매와의 용매화 형태로 존재한다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 비용매화 형태로 존재한다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하고, 약제학적으로 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등에 의한 결정화의 공정 동안 형성될 수 있다. 수화물이 용매가 물인 경우에 형성되거나, 알코올레이트가 용매가 알코올인 경우에 형성된다. 게다가, 본 명세서에 제공된 화합물은 비용매화 형태뿐만 아니라 용매화 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 본 명세서에 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위하여 비용매화 형태와 등가인 것으로 여겨진다.
일정 범위의 값이 제공되는 경우, 상한치 및 하한치, 그리고 그 범위의 상한치와 하한치 사이의 각각의 중간값이 실시 형태 내에 포함되는 것으로 이해된다.
화합물
화학식 (I)
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것으로,
Figure pct00002
(I)
상기 식에서, L1은
Figure pct00003
Figure pct00004
및
Figure pct00005
일 수 있고; L2는
Figure pct00006
Figure pct00007
및
Figure pct00008
로부터 선택될 수 있고; A는 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택될 수 있고; Y는 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택될 수 있고; R1a는 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; R2a 및 R2a1은 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; R3a 및 R3a1은 각각 독립적으로 하이드록시, CHF2, CF3 또는 NH2일 수 있고; R4a, R4a1 및 R4a2는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 C1-8 알콕시 및 할로알킬로부터 선택될 수 있고; R5a1 및 R5a3은 독립적으로 비치환된 C1-6 알킬, 비치환된 C3-6 사이클로알킬 또는 -(CH2)1-4OH일 수 있고; R5a2 및 R5a4는 독립적으로 수소, 하이드록시, 비치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, -C(=O)R5a5, 비치환된 -C-아미도, -C(=NH)-비치환된 C1-6 알킬일 수 있거나; 또는 R5a1과 R5a2는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께 결합되어, 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 고리를 형성할 수 있고; R5a3과 R5a4는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께 결합되어, 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 고리를 형성할 수 있고; R5a5는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; 각각의 R6a1, 각각의 R6a2, 각각의 R6a3 및 각각의 R6a4는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환된 C1-6 알킬 및 하이드록시로부터 선택될 수 있고; R6a5는 할로겐, 비치환된 C1-6 알킬 및 하이드록시로부터 선택될 수 있고; R7a 및 R8a는 각각 독립적으로 비치환된 C1-6 알킬일 수 있고; R9a1, R9a2, R10a 및 R11a는 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-6 알킬일 수 있고; Z1은 O(산소) 또는 S(황)일 수 있고; Z2는 O(산소), NRZ 또는 CRZ1RZ2일 수 있고; Z3은 O(산소), NRZ3 또는 CRZ4RZ5일 수 있고; Z4는 O(산소), NRZ6 또는 CRZ7RZ8일 수 있고; RZ, RZ1, RZ2, RZ3, RZ4, RZ5, RZ6, RZ7 및 RZ8은 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; p 및 q는 독립적으로 1 또는 2일 수 있다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것으로,
Figure pct00009
(I)
상기 식에서, L1은
Figure pct00010
또는
Figure pct00011
일 수 있고; L2는
Figure pct00012
,
Figure pct00013
및
Figure pct00014
로부터 선택될 수 있고; A는 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택될 수 있고; Y는 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택될 수 있고; R1a는 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; R2a 및 R2a1은 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; R3a 및 R3a1은 각각 독립적으로 하이드록시, CHF2 또는 CF3일 수 있고; R4a는 수소, 할로겐, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 C1-8 알콕시 및 할로알킬로부터 선택될 수 있고; R5a1은 비치환된 C1-6 알킬 또는 -(CH2)1-4OH일 수 있고; R6a1 및 R6a2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환된 C1-6 알킬 및 하이드록시로부터 선택될 수 있고; R7a 및 R8a는 각각 독립적으로 비치환된 C1-6 알킬일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R1a는 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R1a는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 예를 들어, R1a는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸 또는 tert-부틸일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R2a 및 R2a1 둘 모두는 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R2a는 수소일 수 있고, R2a1은 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R2a 및 R2a1은 각각 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R3a는 하이드록시일 수 있고, R3a1은 CF3일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R3a는 하이드록시일 수 있고, R3a1은 CHF2일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R3a는 하이드록시일 수 있고, R3a1은 NH2일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R3a 및 R3a1이 부착되어 있는 탄소는 키랄 중심일 수 있다. R3a 및 R3a1이 부착되어 있는 탄소가 키랄 중심인 경우, 일부 실시 형태에서, 탄소는 (R)-배치를 가질 수 있다. 다른 실시 형태에서, R3a 및 R3a1이 부착되어 있는 탄소는 (S)-배치를 가질 수 있다.
일부 실시 형태에서, L1은
Figure pct00015
일 수 있다. 다양한 치환체가 R4a로 지시된 위치에 존재할 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4a는 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R4a는 할로겐(예컨대, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도)일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R4a는 하이드록시일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R4a는 선택적으로 치환된 C1-8 알킬일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4a는 비치환된 C1-8 알킬 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R4a는 치환된 C1-8 알킬 또는 치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4a는 선택적으로 치환된 C1-8 알콕시일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4a는 비치환된 C1-8 알콕시일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R4a는 치환된 C1-8 알콕시일 수 있다. 적합한 알콕시 기의 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소-프로폭시, n-부톡시, 아이소-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시(분지형 또는 직쇄형) 및 헥속시(분지형 또는 직쇄형)가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 다른 실시 형태에서, R4a는 할로알킬, 예를 들어 CF3, CHF2, -(CH2)1-4CF3 및 -(CH2)1-4CHF2일 수 있다.
다양한 치환체가 또한 화학식 I의 바이사이클릭 고리의 저급 고리 상에 존재할 수 있다. 일부 실시 형태에서, R5a1은 비치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, tert-부틸, 펜틸(분지형 또는 직쇄형) 및 헥실(분지형 또는 직쇄형)이 포함된다. 일부 실시 형태에서, R5a1은 메틸일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R5a1은 비치환된 C3-6 사이클로알킬일 수 있다. 예를 들어, R5a1은 하기의 비치환된 사이클로알킬들 중 하나일 수 있다: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실. 또 다른 실시 형태에서, R5a1은 -(CH2)1-4OH일 수 있다. 예를 들어, R5a1은 -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH 또는 -CH2CH2CH2CH2OH일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R5a2는 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R5a2는 하이드록시일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R5a2는 비치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R5a2는 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다. 예를 들어, R5a2는 선택적으로 치환된 3원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R5a2는 비치환된 3원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R5a2는 -C(=O)R5a5일 수 있으며, 여기서 R5a5는 비치환된 C1-4 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸 및 tert-부틸)일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R5a2는 비치환된 -C-아미도일 수 있다. 적합한 비치환된 -C-아미도의 예는 -C(=O)NH2이다. 다른 실시 형태에서, R5a2는 -C(=NH)-비치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 적합한 C1-6 알킬은 본 명세서에 기재되어 있다. 일부 실시 형태에서, R5a2는 -C(=NH)CH3일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R5a1 및 R5a2는 각각 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R5a1은 비치환된 C1-6 알킬일 수 있고, R5a2는 수소일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R5a1은 비치환된 C3-6 사이클로알킬일 수 있고, R5a2는 수소일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R5a1은 비치환된 C1-6 알킬일 수 있고, R5a2는 하이드록시일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R5a1은 비치환된 C1-6 알킬일 수 있고, R5a2는 -C(=O)R5a5일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R5a1 및 R5a2는 각각 비치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R5a1은 비치환된 C1-6 알킬일 수 있고, R5a2는 선택적으로 치환된 3원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R5a1은 비치환된 C1-6 알킬일 수 있고, R5a2는 비치환된 -C-아미도일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R5a1은 비치환된 C1-6 알킬일 수 있고, R5a2는 -C(=NH)-비치환된 C1-6 알킬일 수 있다.
일부 실시 형태에서, p는 1일 수 있고, 저급 고리는 5원 고리일 수 있다. 다른 실시 형태에서, p는 2일 수 있고, 저급 고리는 6원 고리일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R6a1 및 R6a2는 동일할 수 있다. 일부 실시 형태에서, R6a1 및 R6a2는 상이할 수 있다. 일부 실시 형태에서, R6a1 및 R6a2 중 하나는 수소일 수 있고, R6a1 및 R6a2 중 다른 하나는 할로겐, 비치환된 C1-6 알킬 또는 하이드록시일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R6a1 및 R6a2 중 하나는 수소일 수 있고, R6a1 및 R6a2 중 다른 하나는 할로겐일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R6a1 및 R6a2 중 하나는 수소일 수 있고, R6a1 및 R6a2 중 다른 하나는 비치환된 C1-6 알킬, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R6a1 및 R6a2 중 하나는 수소일 수 있고, R6a1 및 R6a2 중 다른 하나는 하이드록시일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R6a1 및 R6a2는 각각 수소일 수 있다.
일부 실시 형태에서, Z2는 O(산소)일 수 있다. 다른 실시 형태에서, Z2는 NRZ일 수 있다. Z2가 NRZ인 경우, Z2는 NH일 수 있다. 대안적으로, NRZ는 N(비치환된 C1-4 알킬)일 수 있다. 비치환된 C1-4 알킬 기의 예는 본 명세서에 기재되어 있다. 일부 실시 형태에서, NRZ는 N(CH3)일 수 있다. 다른 실시 형태에서, Z2는 CRZ1RZ2일 수 있으며, 여기서 RZ1 및 RZ2는 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 일부 실시 형태에서, RZ1 및 RZ2는 각각 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, RZ1 및 RZ2는 각각 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, RZ1은 수소일 수 있고, RZ2는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다.
다른 실시 형태에서, L1은
Figure pct00016
일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R5a3은 비치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, tert-부틸, 펜틸(분지형 또는 직쇄형) 및 헥실(분지형 또는 직쇄형)이 포함된다. 일부 실시 형태에서, R5a3은 메틸일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R5a3은 비치환된 C3-6 사이클로알킬일 수 있다. 예를 들어, R5a3은 하기의 비치환된 사이클로알킬들 중 하나일 수 있다: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실. 또 다른 실시 형태에서, R5a3은 -(CH2)1-4OH일 수 있다. 예를 들어, R5a3은 -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH 또는 -CH2CH2CH2CH2OH일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R5a4는 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R5a4는 하이드록시일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R5a4는 비치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R5a4는 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다. 예를 들어, R5a4는 선택적으로 치환된 3원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R5a4는 비치환된 3원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R5a4는 -C(=O)R5a5일 수 있으며, 여기서 R5a5는 비치환된 C1-4 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸 및 tert-부틸)일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R5a4는 비치환된 -C-아미도일 수 있다. 적합한 비치환된 -C-아미도의 예는 -C(=O)NH2이다. 다른 실시 형태에서, R5a4는 -C(=NH)-비치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 적합한 C1-6 알킬은 본 명세서에 기재되어 있다. 일부 실시 형태에서, R5a4는 -C(=NH)CH3일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R5a3 및 R5a4는 각각 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R5a3은 비치환된 C1-6 알킬일 수 있고, R5a4는 수소일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R5a3은 비치환된 C3-6 사이클로알킬일 수 있고, R5a4는 수소일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R5a3은 비치환된 C1-6 알킬일 수 있고, R5a4는 하이드록시일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R5a3은 비치환된 C1-6 알킬일 수 있고, R5a4는 -C(=O)R5a5일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R5a3 및 R5a4는 각각 비치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R5a3은 비치환된 C1-6 알킬일 수 있고, R5a4는 선택적으로 치환된 3원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R5a3은 비치환된 C1-6 알킬일 수 있고, R5a4는 비치환된 -C-아미도일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R5a3은 비치환된 C1-6 알킬일 수 있고, R5a4는 -C(=NH)-비치환된 C1-6 알킬일 수 있다.
일부 실시 형태에서, q는 1일 수 있고, 저급 고리는 5원 고리일 수 있다. 다른 실시 형태에서, q는 2일 수 있고, 저급 고리는 6원 고리일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R6a3 및 R6a4는 동일할 수 있다. 일부 실시 형태에서, R6a3 및 R6a4는 상이할 수 있다. 일부 실시 형태에서, R6a3 및 R6a4 중 하나는 수소일 수 있고, R6a3 및 R6a4 중 다른 하나는 할로겐, 비치환된 C1-6 알킬 또는 하이드록시일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R6a3 및 R6a4 중 하나는 수소일 수 있고, R6a3 및 R6a4 중 다른 하나는 할로겐일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R6a3 및 R6a4 중 하나는 수소일 수 있고, R6a3 및 R6a4 중 다른 하나는 비치환된 C1-6 알킬, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R6a3 및 R6a4 중 하나는 수소일 수 있고, R6a3 및 R6a4 중 다른 하나는 하이드록시일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R6a3 및 R6a4는 각각 수소일 수 있다.
일부 실시 형태에서, Z3은 O(산소)일 수 있다. 다른 실시 형태에서, Z3은 NRZ3일 수 있다. Z3이 NRZ3인 경우, Z3은 NH일 수 있다. 대안적으로, NRZ3은 N(비치환된 C1-4 알킬)일 수 있다. 비치환된 C1-4 알킬 기의 예는 본 명세서에 기재되어 있다. 일부 실시 형태에서, NRZ3은 N(CH3)일 수 있다. 다른 실시 형태에서, Z3은 CRZ4RZ5일 수 있으며, 여기서 RZ4 및 RZ5는 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 일부 실시 형태에서, RZ4 및 RZ5는 각각 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, RZ4 및 RZ5는 각각 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, RZ4는 수소일 수 있고, RZ5는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다.
또 다른 실시 형태에서, L1은
Figure pct00017
일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4a2는 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R4a2는 할로겐일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R4a2는 하이드록시일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R4a2는 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4a2는 선택적으로 치환된 C1-8 알콕시일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R4a2는 할로알킬, 예를 들어 CF3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R6a5는 할로겐일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R6a5는 비치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 적합한 비치환된 C1-6 알킬은 본 명세서에 기재되어 있다. 또 다른 실시 형태에서, R6a5는 하이드록시일 수 있다. 일부 실시 형태에서, Z4는 O일 수 있다. 일부 실시 형태에서, Z4는 NRZ6, 예를 들어 NH 또는 N(비치환된 C1-4 알킬)일 수 있다. 다른 실시 형태에서, Z4는 CRZ7RZ8일 수 있다. Z4가 CRZ7RZ8인 경우, RZ7 및 RZ8 각각은 수소일 수 있다. 대안적으로, Z4가 CRZ7RZ8인 경우, RZ7 및 RZ8 중 적어도 하나는 비치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 일부 실시 형태에서, RZ7 및 RZ8 중 하나는 비치환된 C1-6 알킬일 수 있고, RZ7 및 RZ8 중 다른 하나는 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, RZ7 및 RZ8은 각각 수소일 수 있다.
일부 실시 형태에서, L1은
Figure pct00018
일 수 있다. 다른 실시 형태에서, L1은
Figure pct00019
일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, L1은
Figure pct00020
일 수 있다.
일부 실시 형태에서, L1은
Figure pct00021
일 수 있다. L2에 더하여, 피리디닐 고리는 추가로 치환되지 않을 수 있거나(도시된 바와 같음), 1개 또는 2개의 치환체, 예컨대 용어 "치환된"에서 열거된 치환체들로 치환될 수 있다. 2개 이상의 치환체가 존재하는 경우, 이들 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다. 한 예로서, L1은
Figure pct00022
일 수 있으며, 여기서 L3 및 L4는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-8 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 C1-8 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 할로(C1-8 알킬), 할로알킬, 선택적으로 치환된 O-아미도 및 선택적으로 치환된 C-카르복시로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, L3 및 L4는 각각 수소일 수 있다.
L1이
Figure pct00023
인 경우, 일부 실시 형태에서, L2는
Figure pct00024
일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 피페리디닐은 비치환될 수 있다(여기서, R10a는 수소임). 다른 실시 형태에서, 피페리디닐 고리는 용어 "치환된"에서 열거된 치환체들로부터의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 한 예로서, 일부 실시 형태에서, R10a는 비치환된 C1-6 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, tert-부틸, 펜틸(직쇄형 또는 분지형) 또는 헥실(직쇄형 또는 분지형)일 수 있다.
다른 실시 형태에서, L2는
Figure pct00025
일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 모르폴리닐 고리는 비치환될 수 있는데, 이때에는 R11a가 수소이다. 다른 실시 형태에서, 모르폴리닐 고리는, 예를 들어, 용어 "치환된"에서 열거된 치환체들을 포함한 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, R11a는 비치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 적합한 C1-6 알킬의 예는 본 명세서에 기재되어 있다.
또 다른 실시 형태에서, L2는
Figure pct00026
일 수 있다. 피페라지닐 고리는 비치환되거나, 또는 용어 "치환된"에서 열거된 치환체들을 포함한 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
또 다른 실시 형태에서, L2는
Figure pct00027
일 수 있으며, 여기서 R7a는 비치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 적합한 비치환된 C1-6 알킬은 본 명세서에 기재되어 있다. 일부 실시 형태에서, R7a는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R7a는 메틸일 수 있다. L2의 4원 고리는 비치환되거나(도시된 바와 같음) 또는 치환될 수 있다. 치환되는 경우, 하나 이상의 치환체가 존재할 수 있고, 가능한 치환체는 용어 "치환된"에서 열거된 치환체들을 포함한다.
일부 실시 형태에서, L2는
Figure pct00028
일 수 있으며, 여기서 R8a는 비치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 비치환된 C1-6 알킬의 예는 본 명세서에 기재되어 있다. 일부 실시 형태에서, R8a는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R8a는 메틸일 수 있다. L2의 NH2 기와 피리디닐 고리 사이의 알킬렌 사슬은 추가로 치환되거나 비치환될 수 있으며, 이는 도시된 바와 같다. 치환되는 경우, 하나 이상의 치환체가 알킬렌 사슬 상에 존재할 수 있다. 존재할 수 있는 적합한 치환체의 예에는 용어 "치환된"에서 열거된 치환체들이 포함된다.
다른 실시 형태에서, L2는
Figure pct00029
일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R9a1 및 R9a2는 각각 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R9a1은 수소일 수 있고, R9a2는 비치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R9a1은 비치환된 C1-6 알킬일 수 있고, R9a2는 수소일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R9a1 및 R9a2는 각각 비치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 적합한 비치환된 C1-6 알킬 기의 예는 본 명세서에 기재되어 있다.
또 다른 실시 형태에서, L2는
Figure pct00030
일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, L2는
Figure pct00031
일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 (Ia), 화학식 (Ia1), 화학식 (Ia2), 화학식 (Ia3), 화학식 (Ib), 화학식 (Ib1), 화학식 (Ib2), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 화학식 (Ie), 화학식 (If), 화학식 (Ig), 화학식 (Ig1), 화학식 (Ig2), 화학식 (Ig3), 화학식 (Ig4), 화학식 (Ig5), 화학식 (Ig6), 화학식 (Ih), 화학식 (Ij), 화학식 (Ik), 화학식 (Il), 화학식 (Im), 화학식 (In), 화학식 (In1), 화학식 (In2), 화학식 (In3), 화학식 (Io), 화학식 (Io1), 화학식 (Io2), 화학식 (Ip), 화학식 (Iq) 및 화학식 (Ir)로부터 선택되는 구조를 갖는다:
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
및
Figure pct00048
(Ir). 이 단락의 일부 실시 형태에서, R3a는 하이드록시일 수 있고, R3a1은 CF3일 수 있다. 이 단락의 일부 실시 형태에서, Y는 치환된 페닐(예를 들어, 파라-치환된 페닐)일 수 있다. 이 단락의 일부 실시 형태에서, A는 치환된 페닐일 수 있다. 이 단락의 일부 실시 형태에서, A는 치환된 헤테로아릴일 수 있다. 이 단락의 일부 실시 형태에서, A는 치환된 헤테로사이클릴일 수 있다.
일부 실시 형태에서, A는 치환될 수 있다. 다른 실시 형태에서, A는 비치환될 수 있다. A가 치환되는 경우, 가능한 치환체(들)는, 본 명세서에 기재된 치환체들과 함께, "치환된"의 목록에서 제공된 치환체들을 포함한다.
일부 실시 형태에서, A는 선택적으로 치환된 아릴일 수 있다. 예를 들어, A는 선택적으로 치환된 페닐일 수 있다. 일부 실시 형태에서, A는 파라-치환된 페닐, 메타-치환된 페닐 또는 오르토-치환된 페닐일 수 있다. 일부 실시 형태에서, A는 이치환된 페닐일 수 있다. 예를 들어, A는 3,4-치환된 페닐, 예컨대
Figure pct00049
일 수 있으며, 여기서 R"은, 본 명세서에 기재된 치환체들과 함께, "치환된"의 목록으로부터의 치환체일 수 있다. 일부 실시 형태에서, A는 3개 이상의 치환체로 치환된, 치환된 페닐일 수 있다. 다른 실시 형태에서, A는 비치환된 페닐일 수 있다. 일부 실시 형태에서, A는 선택적으로 치환된 나프틸일 수 있다.
일부 실시 형태에서 그리고 제한 없이, A는 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐일 수 있으며, 상기 치환체는 비치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-4 알콕시, C1-4 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 선택적으로 치환된 할로알콕시, 니트로, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, -O-아미도, 설페닐, 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 페닐), 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴(C1-4 알킬), 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴(C1-4 알킬), 하이드록시알킬 및 아미노알킬로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 선택적으로 치환된 C1-4 알콕시는 추가로 치환될 수 있으며, 예를 들어 C1-4 알킬, 할로, 하이드록시, C-카르복시, C-아미도, 아미노, 모노-알킬 아민, 다이-알킬 아민 및 아미노산으로부터 선택되는 치환체로 추가로 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 선택적으로 치환된 할로알콕시는 추가로 치환될 수 있으며, 예를 들어 C1-4 알콕시로 추가로 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 선택적으로 치환된 헤테로아릴은 추가로 치환될 수 있으며, 예를 들어 C1-4 알킬로 추가로 치환될 수 있다.
적합한 치환체의 예에는 하기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다: 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소-프로폭시, n-부톡시, 아이소-부톡시, t-부톡시, 페녹시, 브로모, 클로로, 플루오로, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 시아노, N,N-다이-메틸-아민, N,N-다이-에틸-아민, N-메틸-N-에틸-아민, N-메틸-아미노, N-에틸-아미노, 아미노, N-아미도, N-설폰아미도, 알킬티오, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 이미다졸, 선택적으로 치환된 모르폴리닐, 선택적으로 치환된 피라졸, 선택적으로 치환된 피롤리디닐, 선택적으로 치환된 피리디닐, 선택적으로 치환된 피페리디닐, 선택적으로 치환된 피페리디논, 선택적으로 치환된 피롤리디논, 선택적으로 치환된 피리미딘, 선택적으로 치환된 피라진, 선택적으로 치환된 1,2,4-옥사다이아졸, -(CH2)1-4-OH, -(CH2)1-2-NH(CH3), 선택적으로 치환된 -(CH2)1-2-이미다졸, 선택적으로 치환된 -(CH2)1-2-피롤리디논, 선택적으로 치환된 -(CH2)1-2-이미다졸리디논, -O(CH2)2-NH2, -O(CH2)2-NH(CH3), -O(CH2)2-N(CH3)2, -O-(CH2)2-4OH, -O(CH2)2OCH3, 선택적으로 치환된 -O(CH2)0-2-사이클로펜타논, 선택적으로 치환된 -O(CH2)0-2피롤리디논, 선택적으로 치환된 -O(CH2)0-2-모르폴리닐, 선택적으로 치환된 -O(CH2)0-2-트라이아졸, 선택적으로 치환된 -O(CH2)0-2-이미다졸, 선택적으로 치환된 -O(CH2)0-2-피라졸, 선택적으로 치환된 -O(CH2)0-2-테트라하이드로푸란, 선택적으로 치환된 -O(CH2)0-2-피롤리디논, 선택적으로 치환된 -O(CH2)0-2-테트라졸, 선택적으로 치환된 -O(CH2)0-2-테트라졸론, -NH(CH2)1-2OH,
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
및
Figure pct00060
.
일부 실시 형태에서, A는 선택적으로 치환된 사이클로알킬일 수 있다. 선택적으로 치환된 사이클로알킬의 적합한 예에는 선택적으로 치환된 사이클로헥실 및 선택적으로 치환된 사이클로헵틸이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 다른 실시 형태에서, A는 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 예를 들어 선택적으로 치환된 사이클로헥세닐일 수 있다. 일부 실시 형태에서, A는 선택적으로 치환된 바이사이클릭 사이클로알케닐, 예컨대
Figure pct00061
일 수 있다.
일부 실시 형태에서, A는 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, A는 선택적으로 치환된 모노사이클릭 5원 헤테로아릴일 수 있다. 다른 실시 형태에서, A는 선택적으로 치환된 모노사이클릭 6원 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, A는 선택적으로 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 선택적으로 치환된 헤테로아릴은 선택적으로 치환된 이미다졸, 선택적으로 치환된 인돌, 선택적으로 치환된 티아졸, 선택적으로 치환된 푸란, 선택적으로 치환된 티오펜, 선택적으로 치환된 피롤, 선택적으로 치환된 피리딘, 선택적으로 치환된 피리미딘, 선택적으로 치환된 피라진, 선택적으로 치환된 피라졸, 선택적으로 치환된 퀴놀론, 선택적으로 치환된 이미다졸, 선택적으로 치환된 옥사졸, 선택적으로 치환된 아이소옥사졸, 선택적으로 치환된 벤조이미다졸, 선택적으로 치환된 벤조옥사졸, 선택적으로 치환된 벤조티아졸 및 선택적으로 치환된 이미다조[1,2-a]피리미딘으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, A는 선택적으로 치환된 티오펜일 수 있다. 다른 실시 형태에서, A는 선택적으로 치환된 티아졸일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, A는 선택적으로 치환된 피리딘일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, A는 선택적으로 치환된 피리미딘일 수 있다. 일부 실시 형태에서, A는 선택적으로 치환된 피라진일 수 있다. 다른 실시 형태에서, A는 선택적으로 치환된 이미다졸일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, A는 선택적으로 치환된 벤조이미다졸, 선택적으로 치환된 벤조옥사졸 또는 선택적으로 치환된 벤조티아졸일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, A는 선택적으로 치환된 인돌일 수 있다. 일부 실시 형태에서, A는 선택적으로 치환된 피라졸일 수 있다.
일부 실시 형태에서, A는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 예를 들어 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 바이사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, A는 선택적으로 치환된
Figure pct00062
일 수 있다. 다른 실시 형태에서, A는 선택적으로 치환된
Figure pct00063
일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, A는 선택적으로 치환된
Figure pct00064
일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, A는 선택적으로 치환된
Figure pct00065
일 수 있다. 일부 실시 형태에서, A는 선택적으로 치환된
Figure pct00066
일 수 있다. 다른 실시 형태에서, A는 선택적으로 치환된
Figure pct00067
일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, A는 선택적으로 치환된
Figure pct00068
일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, A는 선택적으로 치환된
Figure pct00069
일 수 있다. 일부 실시 형태에서, A는 선택적으로 치환된
Figure pct00070
일 수 있다. 다른 실시 형태에서, A는 선택적으로 치환된
Figure pct00071
일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, A는 선택적으로 치환된
Figure pct00072
일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, A는 선택적으로 치환된
Figure pct00073
일 수 있다. 일부 실시 형태에서, A는 선택적으로 치환된
Figure pct00074
일 수 있다. 다른 실시 형태에서, A는 선택적으로 치환된
Figure pct00075
일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, A는 선택적으로 치환된 일 수 있다. A에 대해 상기에 나타낸 모이어티들에서, 이들 모이어티는 A의 임의의 탄소 원자에서 화학식 (I)의 C(=Z1) 기의 탄소에 부착될 수 있다. 더욱이, 모이어티 A 내의 임의의 수소는 용어 "치환된"에서 열거된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
일부 실시 형태에서, A는 하나 이상의 RA로 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 1개의 RA가 존재할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 2개의 RA가 존재할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 3개의 RA가 존재할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 4개 이상의 RA가 존재할 수 있다. 2개 이상의 RA가 존재하는 경우, 2개 이상의 RA는 동일할 수 있거나, 2개 이상의 RA는 상이할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 적어도 2개의 RA는 동일할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 적어도 2개의 RA는 상이할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 모든 RA는 동일할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 모든 RA는 상이할 수 있다. 일부 실시 형태에서, A는 하기 구조들 중 하나를 가질 수 있다:
Figure pct00077
Figure pct00078
또는
Figure pct00079
.
일부 실시 형태에서, RA는 각각 독립적으로 비치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-4 알콕시, C1-4 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 선택적으로 치환된 할로알콕시, 니트로, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아민, 설페닐, 알콕시알킬, 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, 모노사이클릭 헤테로사이클릴 및 아미노알킬로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 선택적으로 치환된 C1-4 알콕시는 추가로 치환될 수 있으며, 예를 들어 C1-4 알킬, 할로, 하이드록시, C-카르복시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 모노-알킬 아민, 다이-알킬 아민 및 아미노산으로부터 선택되는 치환체로 추가로 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 선택적으로 치환된 할로알콕시는 추가로 치환될 수 있으며, 예를 들어 C1-4 알콕시로 추가로 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 선택적으로 치환된 헤테로아릴은 추가로 치환될 수 있으며, 예를 들어 C1-4 알킬로 추가로 치환될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 각각의 RA는 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필 및 아이소-프로필) 및/또는 부틸(n-부틸, 아이소-부틸 및 t-부틸)일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 각각의 RA는 선택적으로 치환된 알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (n-프로폭시 및 아이소-프로폭시), 부톡시 (n-부톡시, 아이소-부톡시 및 t-부톡시), 페녹시, -O(CH2)2-NH2, -O(CH2)2-NH(CH3), -O(CH2)2-N(CH3)2, -O-(CH2)2-4OH,
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
-O(CH2)2OCH3, 선택적으로 치환된 -O(CH2)0-2-모르폴리닐, 선택적으로 치환된 -O(CH2)0-2-트라이아졸, 선택적으로 치환된 -O(CH2)0-2-이미다졸, 선택적으로 치환된 -O(CH2)0-2-사이클로펜타논, 선택적으로 치환된 -O(CH2)0-2피롤리디논, 선택적으로 치환된 -O(CH2)0-2-피라졸, 선택적으로 치환된 -O(CH2)0-2-테트라하이드로푸란, 선택적으로 치환된 -O(CH2)0-2-피롤리디논, 선택적으로 치환된 -O(CH2)0-2-테트라졸, 선택적으로 치환된 -O(CH2)0-2-테트라졸론 및/또는
Figure pct00089
일 수 있다. 일부 실시 형태에서, RA는 하기 중 하나 이상에 의해 치환된, 치환된 C1-6 알콕시일 수 있다: 할로, 하이드록시, C1-4 알킬, 시아노, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 설폰아미도카르보닐, 하이드록스아미딘, C-아미도, 아실, C-카르복시, O-카르복시, 설포닐, S-설폰아미도, O-연결된 아미노산 및 카르보네이트 에스테르.
일부 실시 형태에서, 각각의 RA는 할로알킬, 예를 들어 트라이플루오로메틸일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 각각의 RA는 선택적으로 치환된 할로알콕시, 예를 들어 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시,
Figure pct00090
Figure pct00091
및/또는
Figure pct00092
일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 각각의 RA는 할로겐, 예를 들어 클로로, 브로모 및/또는 플루오로일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 각각의 RA는 아미노, 일치환된 아민 또는 이치환된 아민일 수 있다. 예를 들어, RA는 N,N-다이-메틸-아민, N,N-다이-에틸-아민, N-메틸-N-에틸-아민, N-메틸-아미노, N-에틸-아미노, 아미노,
Figure pct00093
및/또는 -NH(CH2)1- 2OH일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 각각의 RA는 하이드록시일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 각각의 RA는 알킬티오, 예를 들어 에틸티오일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 각각의 RA는 아미노알킬, 예컨대 -(CH2)1-2-NH(CH3)일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 각각의 RA는 알콕시알킬, 예를 들어 -CH2-O-CH3일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 각각의 RA는 선택적으로 치환된 아릴(C1-4 알킬)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 RA는 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴(C1-4 알킬)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 RA는 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)일 수 있다. 비제한적인 예에는 선택적으로 치환된 -(CH2)1-2-이미다졸, 선택적으로 치환된 -(CH2)1-2-피롤리디논, 선택적으로 치환된 -(CH2)1-2-이미다졸리디논이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 각각의 RA는 하이드록시알킬, 예를 들어 -(CH2)1-4-OH일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 각각의 RA는 -O-아미도, 예를 들어
Figure pct00094
일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 각각의 RA는 -N-아미도, 예를 들어
Figure pct00095
일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 각각의 RA는 -N-설폰아미도, 예를 들어
Figure pct00096
일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 각각의 RA는 아미노알킬, 예를 들어 -CH2-NH2 및/또는 -CH2-N(CH3)H일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 각각의 RA는 선택적으로 치환된 아릴, 예를 들어 선택적으로 치환된 페닐일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 각각의 RA는 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴, 예컨대 선택적으로 치환된 이미다졸, 선택적으로 치환된 피라졸, 선택적으로 치환된 피리디닐, 선택적으로 치환된 피리미딘, 선택적으로 치환된 피라진 및/또는 선택적으로 치환된 1,2,4-옥사다이아졸일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 각각의 RA는 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 예를 들어 선택적으로 치환된 피롤리디닐, 선택적으로 치환된 피페리디닐, 선택적으로 치환된 모르폴리닐 및/또는 선택적으로 치환된 피롤리디논일 수 있다.
일부 실시 형태에서, Y는 선택적으로 치환된 아릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, Y는 파라-치환된 페닐, 메타-치환된 페닐 또는 오르토-치환된 페닐일 수 있다. 일부 실시 형태에서, Y는 일치환된 페닐, 예컨대 모노-할로 치환된 페닐일 수 있다. 일부 실시 형태에서, Y는 이치환된 페닐, 예를 들어 다이-할로 치환된 페닐일 수 있다. 예를 들어, 모노-할로 치환된 페닐 및 다이-할로 치환된 페닐은
Figure pct00097
Figure pct00098
, 및
Figure pct00099
를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, Y는 구조
Figure pct00100
의 이치환된 페닐일 수 있다. 일부 실시 형태에서, Y는 3개 이상의 치환체로 치환된, 치환된 페닐일 수 있다. 다른 실시 형태에서, Y는 비치환된 페닐일 수 있다. 일부 실시 형태에서, Y는 치환된 나프틸일 수 있다. 다른 실시 형태에서, Y는 비치환된 나프틸일 수 있다.
일부 실시 형태에서, Y는 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, Y는 선택적으로 치환된 이미다졸, 선택적으로 치환된 푸란, 선택적으로 치환된 티오펜, 선택적으로 치환된 피롤, 선택적으로 치환된 피리미딘, 선택적으로 치환된 피라진, 선택적으로 치환된 피리딘, 선택적으로 치환된 피라졸, 선택적으로 치환된 옥사졸 및 선택적으로 치환된 아이소옥사졸로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, Y는 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴 - 본 명세서에 기재된 것들을 포함함 - 일 수 있다. 일부 실시 형태에서, Y는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴 - 본 명세서에 기재된 것들을 포함함 - 일 수 있다.
일부 실시 형태에서, Y는 선택적으로 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, Y는 선택적으로 치환된 벤조티오펜, 선택적으로 치환된 벤조푸란, 선택적으로 치환된 인돌, 선택적으로 치환된 퀴놀린, 선택적으로 치환된 아이소퀴놀린, 선택적으로 치환된 벤조옥사졸, 선택적으로 치환된 벤조아이소옥사졸, 선택적으로 치환된 벤조아이소티아졸, 선택적으로 치환된 벤조티아졸, 선택적으로 치환된 벤조이미다졸, 선택적으로 치환된 벤조트라이아졸, 선택적으로 치환된 1H-인다졸 및 선택적으로 치환된 2H-인다졸로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, Y는 선택적으로 치환된
Figure pct00101
, 선택적으로 치환된
Figure pct00102
, 선택적으로 치환된
Figure pct00103
, 선택적으로 치환된
Figure pct00104
, 선택적으로 치환된
Figure pct00105
, 선택적으로 치환된
Figure pct00106
, 선택적으로 치환된
Figure pct00107
및 선택적으로 치환된
Figure pct00108
로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, Y는 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴 - 본 명세서에 기재된 것들을 포함함 - 일 수 있다. 일부 실시 형태에서, Y는 비치환된 바이사이클릭 헤테로아릴 - 본 명세서에 기재된 것들을 포함함 - 일 수 있다.
일부 실시 형태에서, Y는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, Y는 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 예컨대 선택적으로 치환된 피리디논일 수 있다. 다른 실시 형태에서, Y는 선택적으로 치환된 바이사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다. 예를 들어, Y는 선택적으로 치환된
Figure pct00109
, 선택적으로 치환된
Figure pct00110
또는 선택적으로 치환된
Figure pct00111
일 수 있다.
Y가 치환되는 경우, Y는 하나 이상의 RB로 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 RB는 독립적으로 시아노, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C2-4 알케닐, 비치환된 C2-4 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릴, 하이드록시, C1-4 알콕시, 알콕시알킬, C1-4 할로알킬, 할로알콕시, 비치환된 아실, 선택적으로 치환된 -C-카르복시, 선택적으로 치환된 -C-아미도, 설포닐, 카르보닐, 아미노, 일치환된 아민, 이치환된 아민 및
Figure pct00112
로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, Y가 선택적으로 치환된 페닐인 경우, 페닐은 시아노, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C2-4 알케닐, 비치환된 C2-4 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릴, 하이드록시, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬(예컨대, CF3, CHF2), 할로알콕시(예컨대, OCF3), 비치환된 아실, 선택적으로 치환된 -C-카르복시, 선택적으로 치환된 -C-아미도, 설포닐, 아미노, 모노-C1-4 알킬 아민, 다이-C1-4 알킬 아민 및/또는
Figure pct00113
로 1회, 2회, 3회 또는 그 이상의 횟수로 치환될 수 있다. 다른 실시 형태에서, Y가 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴인 경우, 모노사이클릭 헤테로아릴은 할로, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 페닐 및/또는 비치환된 아실로 1회, 2회, 3회 또는 그 이상의 횟수로 치환될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, Y가 선택적으로 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴인 경우, 바이사이클릭 헤테로아릴은 할로, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 하이드록시, C1-4 알콕시, 비치환된 아실, 카르보닐, 시아노, 아미노, 모노-C1-4 알킬 아민 및/또는 다이-C1-4 알킬 아민으로 1회, 2회, 3회 또는 그 이상의 횟수로 치환될 수 있다.
일부 실시 형태에서, Y는 선택적으로 치환된 벤조티오펜일 수 있다. 일부 실시 형태에서, Y는 치환된 벤조티오펜일 수 있다. 다른 실시 형태에서, Y는 비치환된 벤조티오펜일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 벤조티오펜은 하기 중 하나 이상으로 치환될 수 있다: 할로겐(예컨대, 플루오로, 클로로 및/또는 브로모), 카르보닐, C1-4 알킬, 하이드록시, C1-4 알콕시, NH2 및/또는 일치환된 아민. 예를 들어, 벤조티오펜은 선택적으로 치환된
Figure pct00114
, 예컨대 선택적으로 치환된
Figure pct00115
, 선택적으로 치환된
Figure pct00116
및 선택적으로 치환된
Figure pct00117
일 수 있다.
일부 실시 형태에서, Y는 선택적으로 치환된 벤조푸란일 수 있다.
일부 실시 형태에서, Y는 선택적으로 치환된 인돌일 수 있다. 일부 실시 형태에서, Y는 치환된 인돌일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인돌은 페닐(치환 또는 비치환됨), C1-4 알킬 및/또는 할로로 1회, 2회, 3회 또는 그 이상의 횟수로 치환될 수 있다. 다른 실시 형태에서, Y는 비치환된 인돌일 수 있다.
일부 실시 형태에서, Y는 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, Y는 하나 이상의 비치환된 C1-4 알킬로 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, Y는 하나 이상의 하이드록시로 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, Y는 하나 이상의 선택적으로 치환된 페닐로 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, Y는 하나 이상의 알콕시로 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, Y는 하나 이상의 아실로 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, Y는 하나 이상의 아미노, 일치환된 아미노, 또는 이치환된 아미노로 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, Y는 하나 이상의 할로알킬로 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, Y는 하나 이상의 할로알콕시로 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, Y는 하나 이상의 C-카르복시로 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, Y는 하나 이상의 C-아미도로 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, Y는 하나 이상의 하이드록시알킬로 치환될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물들로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
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및
Figure pct00164
, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물들로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00165
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Figure pct00175
Figure pct00176
및
Figure pct00177
, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 2014년 2월 27일자로 공개된 국제 특허 출원 공개 WO 2014/031784호에 제공된 화합물일 수 없다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 2015년 3월 5일자로 공개된 국제 특허 출원 공개 WO 2015/0065504호에 제공된 화합물일 수 없다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기로부터 선택될 수 없다:
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
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Figure pct00197
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Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
및
Figure pct00202
, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기로부터 선택될 수 없다:
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
및
Figure pct00206
, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
일부 실시 형태에서, A는 일치환된 페닐일 수 없다. 예를 들어, A는 모노-클로로-치환된 페닐, 모노-플루오로-치환된 페닐 또는 모노-하이드록시알킬-치환된 페닐일 수 없다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00207
일 수 없다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00208
일 수 없다. 일부 실시 형태에서, Y는 모노-클로로-치환된 페닐 또는 모노-브로모-치환된 페닐일 수 없다. 일부 실시 형태에서, Y는 알킬 치환된 페닐(예를 들어, C1-4 알킬 치환된 페닐), 할로알킬 치환된 페닐(예를 들어, CF3 치환된 페닐), 아미노 치환된 페닐, C-아미도-치환된 페닐(예컨대, -C(=O)NH2 치환된 페닐), C-카르복시 페닐(예를 들어, -C(=O)OH 치환된 페닐) 또는 하이드로알킬-치환된 페닐(예컨대, -CH(OH)CH3 치환된 페닐)일 수 없다. 일부 실시 형태에서, Y는 이치환된 페닐일 수 없다. 예를 들어, Y는 다이-할로겐-치환된 페닐일 수 없다. 일부 실시 형태에서, Y는 선택적으로 치환된 헤테로아릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 인돌 또는 선택적으로 치환된 피리딘)일 수 없다. 일부 실시 형태에서, Y는 일치환된 헤테로아릴(예를 들어, 치환체가 C1-4 알킬, 아미노, 할로알킬(예컨대, CF3), C-아미도(예컨대, -C(=O)NH2), C-카르복시(예컨대, -C(=O)OH) 또는 할로겐인 일치환된 헤테로아릴)일 수 없다. 다른 실시 형태에서, Y는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴(예컨대, 선택적으로 치환된 피리딘-2-온)일 수 없다. 일부 실시 형태에서, Y는 일치환된 헤테로사이클릴일 수 없다. 예를 들어, Y는 일치환된 헤테로아릴일 수 없으며, 여기서 치환체는 C1-4 알킬, 아미노, 할로알킬(예컨대, CF3), C-아미도(예컨대, -C(=O)NH2), C-카르복시(예컨대, -C(=O)OH) 또는 할로겐이다. 일부 실시 형태에서, Z2는 O일 수 없다. 일부 실시 형태에서, L1은
Figure pct00209
일 수 없다. 일부 실시 형태에서, L1은
Figure pct00210
일 수 없다. 일부 실시 형태에서, L1은
Figure pct00211
일 수 없다. 일부 실시 형태에서, L1은
Figure pct00212
일 수 없다. 일부 실시 형태에서, L1은
Figure pct00213
일 수 없다. 일부 실시 형태에서, L2는
Figure pct00214
일 수 없다. 일부 실시 형태에서, L2는
Figure pct00215
일 수 없다. 일부 실시 형태에서, L2는
Figure pct00216
일 수 없다. 일부 실시 형태에서, L2는
Figure pct00217
일 수 없다. 일부 실시 형태에서, L2는
Figure pct00218
일 수 없다. 일부 실시 형태에서, L2는
Figure pct00219
일 수 없다. 일부 실시 형태에서, L2는
Figure pct00220
일 수 없다. 일부 실시 형태에서, L2는
Figure pct00221
일 수 없다. 일부 실시 형태에서, L2는
Figure pct00222
일 수 없다. 일부 실시 형태에서, L1이
Figure pct00223
이고, L2가
Figure pct00224
인 경우, R3a 및 R3a1 중 하나는 NH2이고, R3a 및 R3a1 중 다른 하나는 OH이다. 일부 실시 형태에서, L1이
Figure pct00225
이고, L2가
Figure pct00226
이고, R3a 및 R3a1 중 하나는 CF3이고, R3a 및 R3a1 중 다른 하나는 OH인 경우, Y는
Figure pct00227
이고, A는 이치환된 페닐이며, 여기서 하나의 치환체는
Figure pct00228
이고, 다른 하나의 치환체는 -O-(CH2)2-4OH 또는
Figure pct00229
이다. 일부 실시 형태에서, L1이
Figure pct00230
이고, L2가
Figure pct00231
인 경우, R3a 및 R3a1 중 하나는 CF3일 수 없고, R3a 및 R3a1 중 다른 하나는 OH일 수 없다. 일부 실시 형태에서, R9a1은 수소일 수 없다. 일부 실시 형태에서, R9a2는 수소일 수 없다. 일부 실시 형태에서, R10a는 수소일 수 없다. 일부 실시 형태에서, R11a는 수소일 수 없다.
약제학적 조성물
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량과, 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합을 포함할 수 있는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
용어 "약제학적 조성물"은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물과 기타 화학 성분들, 예컨대 희석제 또는 담체의 혼합물을 지칭한다. 약제학적 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 촉진시킨다. 약제학적 조성물은 또한 화합물을 무기산 또는 유기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 및 살리실산과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적 조성물은 대체로 구체적인 의도된 투여 경로에 맞추어서 조정될 것이다.
용어 "생리학적으로 허용되는"은 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 소실시키지 않거나 조성물의 전달이 의도된 동물에 대해 상당한 손상 또는 상해를 야기하지 않는 담체, 희석제 또는 부형제를 정의한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "담체"는 세포 또는 조직 내로의 화합물의 혼입을 촉진시키는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 제한 없이, 다이메틸 설폭사이드(DMSO)가 일반적으로 이용되는 담체로, 이는 대상체의 세포 또는 조직 내로의 많은 유기 화합물의 흡수를 촉진시킨다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "희석제"는 적절한 약리학적 활성은 결여되어 있지만 약제학적으로 필요하거나 바람직할 수 있는 약제학적 조성물 내의 성분을 지칭한다. 예를 들어, 희석제는, 제조 및/또는 투여하기에 질량이 너무 작은 강력한 약물의 벌크를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 이는 또한 주사, 섭취 또는 흡입에 의해 투여하고자 하는 약물의 용해를 위한 액체일 수 있다. 본 기술 분야에서의 희석제의 일반적인 형태는 완충 수용액, 예컨대 제한 없이, 인간 혈액의 pH 및 등장성을 모방한 인산염 완충 식염수이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "부형제"는 약제학적 조성물에 첨가되어 조성물에, 제한 없이, 벌크, 주도(consistency), 안정성, 결합 능력, 윤활, 붕해 능력 등을 제공하는 본질적으로 불활성인 물질을 지칭한다. "희석제"는 일종의 부형제이다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 인간 환자에게 그 자체로 투여되거나, 또는 그것이, 병용 요법에서와 같이, 다른 활성 성분들과 혼합되거나, 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합과 혼합된 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 제형화 및 투여에 대한 기법은 당업자에게 알려져 있다.
본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은, 그 자체가 알려진 방식으로, 예를 들어 종래의 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조(dragee-making), 분말화(levigating), 유화(emulsifying), 캡슐화(encapsulating), 포집화(entrapping) 또는 정제화(tableting) 공정에 의해 제조될 수 있다. 추가적으로, 활성 성분은 그의 의도된 목적을 달성하기에 유효한 양으로 함유된다. 본 명세서에 개시된 약제학적 병용물에 사용되는 화합물들 중 다수는 약제학적으로 적합한 반대이온과의 염으로서 제공될 수 있다.
화합물을 투여하는 다수의 기법이 본 기술 분야에 존재하며, 이에는 경구, 직장, 폐, 국소, 에어로졸, 주사 및 비경구 전달 - 근육내 주사, 피하 주사, 정맥 주사, 수내(intramedullary) 주사, 경막내(intrathecal) 주사, 직접 뇌실내(direct intraventricular) 주사, 복막내 주사, 비강내 주사 및 안내(intraocular) 주사를 포함함 - 이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
또한, 화합물을 전신 방식이라기보다는 오히려 국부 방식으로, 예를 들어 영향을 받은 영역 내로 직접 화합물의 주입 또는 삽입을 통하여, 종종 데포(depot) 또는 지속 방출 제형으로 투여할 수 있다. 더욱이, 화합물을 표적화된 약물 전달 시스템, 예를 들어 조직-특이적 항체로 코팅된 리포좀으로 투여할 수 있다. 리포좀은 기관에 대해 표적화되고 그에 의해 선택적으로 취입(take up)될 것이다. 예를 들어, 호흡기 감염을 표적으로 하는 비강내 또는 폐 전달이 바람직할 수 있다.
조성물은, 필요하다면, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여형(unit dosage form)을 포함할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치(dispenser device)로 제공될 수 있다. 팩은, 예를 들어 금속 또는 플라스틱 포일, 예컨대 블리스터 팩(blister pack)을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치에는 투여에 대한 사용설명서가 수반될 수 있다. 또한, 팩 또는 디스펜서에는 의약품의 제조, 사용, 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 용기와 관련된 통지가 수반될 수 있으며, 이러한 통지는 인간 또는 수의용(veterinary) 투여를 위한 약물의 형태에 대한 기관에 의한 승인의 반영이다. 그러한 통지는, 예를 들어 처방약에 대한 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration)에 의해 승인된 라벨링, 또는 승인된 제품 삽입물(insert)일 수 있다. 또한, 적합한 약제학적 담체 중에 제형화된, 본 명세서에 기재된 화합물을 포함할 수 있는 조성물이 제조되고, 적절한 용기에 놓여지고, 적응 질환(indicated condition)의 치료에 대해 라벨링될 수 있다.
사용 방법
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 파라믹소바이러스 바이러스성 감염을 개선, 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 본 방법은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 파라믹소바이러스의 바이러스 복제를 억제하는 방법에 관한 것으로, 본 방법은 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 바이러스로 감염된 세포를 접촉시키는 것을 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 파라믹소바이러스로 감염된 세포와 접촉시키는 방법에 관한 것으로, 본 방법은 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 바이러스로 감염된 세포를 접촉시키는 것을 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 파라믹소바이러스 감염은 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염이다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 호흡기 세포융합 바이러스성 감염을 치료 및/또는 개선하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 호흡기 세포융합 바이러스성 감염을 예방하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 호흡기 세포융합 바이러스의 복제를 억제하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 RSV 중합효소 복합체를 억제하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, RSV는 RSV A일 수 있다. 일부 실시 형태에서, RSV는 RSV B일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 헨드라바이러스성 감염 및/또는 니파바이러스성 감염을 치료 및/또는 개선하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 헨드라바이러스성 감염 및/또는 니파바이러스성 감염을 예방하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 헨드라바이러스 및/또는 니파바이러스의 복제를 억제하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 헨드라바이러스 중합효소 복합체 및/또는 니파바이러스 중합효소 복합체를 억제하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 홍역을 치료 및/또는 개선하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 홍역을 예방하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 홍역 바이러스의 복제를 억제하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 홍역 중합효소 복합체를 억제하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 볼거리를 치료 및/또는 개선하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 볼거리를 예방하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 볼거리 바이러스의 복제를 억제하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 볼거리 중합효소 복합체를 억제하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 센다이 바이러스성 감염을 치료 및/또는 개선하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 센다이 바이러스성 감염을 예방하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 센다이 바이러스의 복제를 억제하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 센다이 바이러스 중합효소 복합체를 억제하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 HPIV-1 감염 및/또는 HPIV-3 감염을 치료 및/또는 개선하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 HPIV-1 감염 및/또는 HPIV-3 감염을 예방하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 HPIV-1 및/또는 HPIV-3의 복제를 억제하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 HPIV-1 중합효소 복합체 및/또는 HPIV-3 중합효소 복합체를 억제하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 HPIV-2 감염 및/또는 HPIV-4 감염을 치료 및/또는 개선하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 HPIV-2 감염 및/또는 HPIV-4 감염을 예방하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 HPIV-2 및/또는 HPIV-4의 복제를 억제하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 HPIV-2 중합효소 복합체 및/또는 HPIV-4 중합효소 복합체를 억제하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 인간 메타뉴모바이러스성 감염을 치료 및/또는 개선하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 인간 메타뉴모바이러스성 감염을 예방하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 인간 메타뉴모바이러스의 복제를 억제하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 인간 메타뉴모바이러스 중합효소 복합체를 억제하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 헤니파바이러스, 모르빌리바이러스, 레스피로바이러스, 루불라바이러스, 뉴모바이러스, 및 메타뉴모바이러스로부터 선택되는 바이러스에 의해 야기된 상기도 바이러스성 감염을 치료 및/또는 개선하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 헤니파바이러스, 모르빌리바이러스, 레스피로바이러스, 루불라바이러스, 뉴모바이러스, 및 메타뉴모바이러스로부터 선택되는 바이러스에 의해 야기된 하기도 바이러스성 감염을 치료 및/또는 개선하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 헤니파바이러스, 모르빌리바이러스, 레스피로바이러스, 루불라바이러스, 뉴모바이러스, 및 메타뉴모바이러스로부터 선택되는 바이러스에 의해 야기된 감염의 하나 이상의 증상(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들)을 치료 및/또는 개선하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 RSV 감염, 홍역, 볼거리, 파라인플루엔자 감염, 및/또는 메타뉴모바이러스에 의해 야기된 상기도 바이러스성 감염을 치료 및/또는 개선하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 RSV 감염, 홍역, 볼거리, 파라인플루엔자 감염, 및/또는 메타뉴모바이러스에 의해 야기된 하기도 바이러스성 감염을 치료 및/또는 개선하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 RSV 감염, 홍역, 볼거리, 파라인플루엔자 감염, 및/또는 메타뉴모바이러스에 의해 야기된 감염의 하나 이상의 증상(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들)을 치료 및/또는 개선하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 RSV 감염 및/또는 인간 파라인플루엔자 바이러스 3(HPIV-3) 감염으로 인한 세기관지염 및/또는 기관기관지염을 치료 및/또는 개선하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 RSV 감염 및/또는 인간 파라인플루엔자 바이러스 3(HPIV-3) 감염으로 인한 폐렴을 치료 및/또는 개선하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 RSV 감염 및/또는 인간 파라인플루엔자 바이러스 1(HPIV-1) 감염으로 인한 크루프를 치료 및/또는 개선하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 홍역으로 인한 열, 기침, 콧물, 충혈안, 전신 발진, 폐렴, 귀 감염 및/또는 기관지염을 치료 및/또는 개선하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 볼거리로 인한 타액선의 종창, 열, 식욕 상실 및/또는 피로를 치료 및/또는 개선하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 인간 파라인플루엔자 바이러스성 감염을 예방하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 파라인플루엔자 바이러스성 감염은 인간 파라인플루엔자 바이러스 1(HPIV-1)일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 인간 파라인플루엔자 바이러스성 감염은 인간 파라인플루엔자 바이러스 2(HPIV-2)일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 인간 파라인플루엔자 바이러스성 감염은 인간 파라인플루엔자 바이러스 3(HPIV-3)일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 인간 파라인플루엔자 바이러스성 감염은 인간 파라인플루엔자 바이러스 4(HPIV-4)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 인간 파라인플루엔자 바이러스의 하나 이상의 아형을 치료 및/또는 개선하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HPIV-1 및/또는 HPIV-3을 치료하는 데 사용될 수 있다.
파라믹소바이러스 바이러스성 감염을 치료, 개선 및/또는 예방하는 데 사용될 수 있는 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 본 명세서의 단락 [0086] 내지 [0261]에 기재된 실시 형태들 중 어느 하나에서 제공된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 동물을 지칭한다. "동물"은 냉혈 및 온혈 척추동물 및 무척추동물, 예컨대 어류, 갑각류, 파충류 및 특히, 포유동물을 포함한다. "포유동물"은 마우스, 래트, 토끼, 기니피그, 개, 고양이, 양, 염소, 소, 말, 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지 및 유인원, 특히 인간을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 대상은 인간이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "예방하다" 및 "예방하는"은 화합물을 투여받은 대상체에서 그러한 화합물을 투여받지 않은 대상체와 비교하여 더 큰 정도로 바이러스 복제의 효율을 저하시키고/시키거나 바이러스 복제를 억제하는 것을 의미한다. 예방의 형태의 예에는 감염성 인자, 예컨대 파라믹소바이러스(예를 들어, RSV)에 노출되었거나 노출될 수 있는 대상체에 대한 예방적 투여가 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는", "치료", "치료적", 및 "요법"은 반드시 질병 또는 질환의 완전한 치유 또는 근절을 의미하는 것은 아니다. 어느 정도로의 질병 또는 질환의 임의의 원치 않는 징후 또는 증상의 임의의 경감이 치료 및/또는 요법인 것으로 고려될 수 있다. 더욱이, 치료는 대상체의 웰빙 또는 외관의 전체적인 느낌을 악화시킬 수 있는 작용을 포함할 수 있고, 질병의 하나 이상의 증상 또는 양상에 긍정적으로 영향을 주면서, 이와 동시에 질병의 다른 양상에 대해 또는 관련되지 않은 시스템에 대해 바람직하지 않는 것으로 고려될 수 있는 효과를 가질 수 있다.
용어 "치료적 유효량" 및 "유효량"은 지시된 생물학적 또는 의약적 반응을 유도하는 활성 화합물, 또는 약제학적 작용제(pharmaceutical agent)의 양을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, 화합물의 치료적 유효량은 질병의 하나 이상의 증상 또는 상태를 예방, 치료, 경감 또는 개선하거나, 치료되는 대상의 생존을 연장시키는 데 필요한 양일 수 있다. 이러한 반응은 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 일어날 수 있으며, 치료되는 질병의 징후 또는 증상의 경감을 포함한다. 유효량의 결정은 본 명세서에 제공된 개시내용을 고려하여 당업자의 능력 내에 충분히 있다. 용량으로서 필요한 본 명세서에 개시된 화합물의 치료적 유효량은 투여 경로, 치료되는 동물 -인간을 포함함 - 의 유형, 및 고려 중인 특정 동물의 신체적 특성에 좌우될 것이다. 용량은 원하는 효과를 달성하도록 조정될 수 있지만, 체중, 식이, 병행 투약물(concurrent medication)과 같은 인자들 및 의학 기술에서 숙련된 자들이 인식할 기타 인자들에 좌우될 것이다.
바이러스성 감염, 예컨대 파라믹소바이러스를 치료하기 위한 방법의 유효성을 결정하기 위한 다양한 지표가 당업자에게 알려져 있다. 적합한 지표의 예에는 바이러스 부하의 감소, 바이러스 복제의 감소, 바이러스 RNA의 감소, 혈청전환(환자 혈청 내에서 검출 불가능한 바이러스)에 이르기까지의 시간의 감소, 임상 결과에 있어서의 이환율 또는 사망률의 감소, 및/또는 질병 반응의 기타 지표가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량은 바이러스 역가를 본질적으로 검출 불가능하거나 매우 낮은 수준으로, 예를 들어 1.7 log10 플라크 형성 단위 당량(PFUe)/mL 미만 또는 0.3 log10 플라크 형성 단위 당량(PFUe)/mL 미만으로 감소시키는 데 유효한 양이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 병용물의 투여 전의 바이러스 부하와 비교하여 (예를 들어, 병용물의 초기 투여량을 투여받은 후 60시간째에) 바이러스 부하를 감소시킬 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 바이러스 부하를 1.7 log10 (PFUe)/mL 미만, 또는 0.3 log10 (PFUe)/mL 미만으로 감소시킬 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물들의 병용물이 대상체의 혈청 중의 바이러스 역가의 감소를 병용물의 투여 전의 바이러스 부하와 비교하여 약 1.5-log 내지 약 2.5-log 감소, 약 3-log 내지 약 4-log 감소의 범위로, 또는 약 5-log 감소보다 더 크게 달성할 수 있다. 예를 들어, 바이러스 부하는 병용물의 투여 전에, 그리고 병용물의 초기 투여량을 투여받은 후 수 시간째(예를 들어, 병용물의 초기 투여량을 투여받은 후 60시간째)에 측정된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 병용물의 초기 투여량을 투여받은 후 수 시간째(예를 들어, 병용물의 초기 투여량을 투여받은 후 60시간째)에 결정될 때, 대상체에서의 치료 전 수준과 대비하여 파라믹소바이러스의 복제에 있어서 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100배 또는 그 이상의 감소를 가져올 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 치료 전 수준과 대비하여 약 2 내지 약 5배, 약 10 내지 약 20배, 약 15 내지 약 40배, 또는 약 50 내지 약 100배의 범위로 파라믹소바이러스의 복제의 감소를 가져올 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이, 리바비린(Virazole®)에 의해 달성된 파라믹소바이러스 감소의 감소와 비교하여 1 내지 1.5 log, 1.5 log 내지 2 log, 2 log 내지 2.5 log, 2.5 내지 3 log, 3 log 내지 3.5 log 또는 3.5 내지 4 log 초과의 파라믹소바이러스 복제의 감소 범위로 파라믹소바이러스 복제의 감소를 가져올 수 있거나, 또는 5일의 리바비린(Virazole®) 요법 후에 달성된 감소와 비교하여 더 짧은 기간 내에, 예를 들어 1일, 2일, 3일, 4일, 또는 5일 내에 리바비린(Virazole®) 요법의 감소와 동일한 감소를 달성할 수 있다.
일정 기간 후에, 감염성 인자는 하나 이상의 치료제에 대해 내성을 발생시킬 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "내성"은 바이러스주(viral strain)가 치료제(들)에 대해 지연 반응, 감퇴 반응 및/또는 무반응을 나타냄을 지칭한다. 예를 들어, 항바이러스제에 의한 치료 후에, 내성 바이러스로 감염된 대상체의 바이러스 부하는 비내성 바이러스주로 감염된 대상체에 의해 나타나는 바이러스 부하 감소의 양과 비교하여 더 적은 정도로 감소될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 상이한 항-RSV제(예를 들어, 리바비린)에 대해 내성을 나타내는 RSV로 감염된 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 대상체가 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 치료되는 경우에, 다른 RSV 약물에 대해 내성을 나타내는 RSV 바이러스주의 발현과 비교하여, 내성 RSV 바이러스주의 발현이 지연된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 RSV 바이러스성 감염으로부터의 합병증을 경험하는 대상체의 백분율을, 리바비린으로 치료되는 합병증을 경험하는 대상체의 백분율과 비교하여, 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 합병증을 경험하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 치료되는 대상체의 백분율은 리바비린으로 치료되는 대상체와 비교하여 10%, 25%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 및 90% 더 적을 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가의 작용제(들)와 병용하여 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 RSV를 치료하기 위한 통상적인 표준 치료에 현재 사용되는 하나 이상의 작용제와 병용하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 추가의 작용제는 리바비린, 팔리비주맙, 및 RSV-IGIV일 수 있다. RSV의 치료를 위하여, 추가의 항-RSV제는 하기를 포함하지만 이로 한정되지 않는다: 항-RSV 항체, 융합 단백질 억제제, N-단백질 억제제, RSV 중합효소 억제제, IMPDH 억제제, 인터페론 및 상기 RSV 바이러스를 억제하는 기타 화합물, 또는 이의 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염. 추가의 작용제의 예의 비제한적인 목록이 여기에 제공된다.
Figure pct00232
Figure pct00233
화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염과 병용하여 사용될 수 있는 화합물의 다른 예에는 2013년 12월 19일자로 공개된 국제 특허 출원 공개 WO 2013/186333호; 2013년 12월 19일자로 공개된 국제 특허 출원 공개 WO 2013/186332호; 2013년 12월 19일자로 공개된 국제 특허 출원 공개 WO 2013/186335호; 2013년 12월 19일자로 공개된 국제 특허 출원 공개 WO 2013/186334호; 2012년 6월 21일자로 공개된 국제 특허 출원 공개 WO 2012/080447호; 2012년 6월 21일자로 공개된 국제 특허 출원 공개 WO 2012/080449호; 2012년 6월 21일자로 공개된 국제 특허 출원 공개 WO 2012/080450호; 2012년 6월 21일자로 공개된 국제 특허 출원 공개 WO 2012/080451호; 2012년 6월 21일자로 공개된 국제 특허 출원 공개 WO 2012/080446호; 2010년 9월 16일자로 공개된 국제 특허 출원 공개 WO 2010/103306호; 2012년 5월 31일자로 공개된 국제 특허 출원 공개 WO 2012/068622호; 2005년 5월 12일자로 공개된 국제 특허 출원 공개 WO 2005/042530호; 2006년 12월 28일자로 공개된 국제 특허 출원 공개 WO 2006/136561호; 2005년 6월 30일자로 공개된 국제 특허 출원 공개 WO 2005/058869호; 2013년 4월 11일자로 공개된 미국 특허 출원 공개 제2013/0090328호; 2014년 1월 16일자로 공개된 국제 특허 출원 공개 WO 2014/009302호; 2011년 1월 13일자로 공개된 국제 특허 출원 공개 WO 2011/005842호; 2013년 10월 17일자로 공개된 미국 특허 출원 공개 제2013/0273037호; 2013년 6월 27일자로 공개된 미국 특허 출원 공개 제2013/0164280호; 2014년 3월 13일자로 공개된 미국 특허 출원 공개 제2014/0072554호; 2014년 2월 27일자로 공개된 국제 특허 출원 공개 WO 2014/031784호; 및 2015년 2월 26일자로 공개된 국제 특허 출원 공개 WO 2015/026792호에 공개된 것들이 포함되며, 이들 모두는 본 명세서에 참고로 포함된다.
병용 요법에서, 추가의 작용제는 그러한 추가의 작용제에 대해 유효한 것으로 밝혀진 양으로 투여될 수 있다. 그러한 양은 당업계에 알려져 있으며; 대안적으로, 이것은 상기에 명시된 "유효량"에 대한 파라미터들을 사용하여 바이러스 부하 또는 복제 연구로부터 도출될 수 있다. 대안적으로, 사용되는 양은 그러한 추가의 작용제에 대해 유효한 단제요법 양보다 작을 수 있다. 예를 들어, 사용되는 양은 그러한 양의 90% 내지 5%, 예를 들어 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 또는 5%, 또는 그러한 포인트들 사이의 중간값일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 단일 약제학적 조성물 중에서 하나 이상의 추가의 작용제(들)와 함께 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 둘 이상의 별개의 약제학적 조성물로서 하나 이상의 추가의 작용제(들)와 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하나의 약제학적 조성물로 투여될 수 있고, 추가의 작용제들 중 적어도 하나가 제2 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 적어도 2가지의 추가의 작용제가 존재하는 경우, 하나 이상의 추가의 작용제는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 제1 약제학적 조성물에 존재할 수 있고, 적어도 하나의 다른 추가의 작용제(들)는 제2 약제학적 조성물에 존재할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 하나 이상의 추가의 작용제(들)의 투여 순서는 다양할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 모든 추가의 작용제보다 앞서 투여될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 적어도 하나의 추가의 작용제보다 앞서 투여될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 추가의 작용제(들)와 동시에 투여될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 적어도 하나의 추가의 작용제의 투여에 후속하여 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 모든 추가의 작용제의 투여에 후속하여 투여될 수 있다.
본 명세서의 단락 [0302] 내지 [0305](표를 포함함)에 기재된 하나 이상의 추가의 작용제(들) - 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 포함함 - 와 병용하여, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이용하는 것의 잠재적인 이점은 본 명세서의 단락 [0302] 내지 [0305](표를 포함함)에 기재된 하나 이상의 화합물 - 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함 - 이 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 없이 투여되는 경우에 동일한 치료적 결과를 달성하는 데 필요한 양과 비교하여, 본 명세서에 개시된 질병 상태(예를 들어, RSV)를 치료하는 데 유효한, 본 명세서의 단락 [0302] 내지 [0305](표를 포함함)의 하나 이상의 화합물(이의 약제학적으로 허용되는 염 및 전구약물을 포함함)의 필요량의 감소일 수 있다. 예를 들어, 본 명세서의 단락 [0302] 내지 [0305](표를 포함함)에 기재된 화합물 - 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 전구약물을 포함함 - 의 양은 단제요법으로 투여되는 경우에 동일한 바이러스 부하 감소를 달성하는 데 필요한, 본 명세서의 단락 [0302] 내지 [0305](표를 포함함)에 기재된 화합물 - 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 전구약물을 포함함 - 의 양과 비교하여 더 적을 수 있다. 본 명세서의 단락 [0302] 내지 [0305](표를 포함함)에 기재된 하나 이상의 추가의 작용제(들) - 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 포함함 - 와 병용하여, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이용하는 것의 다른 잠재적인 이점은, 작용 기전이 상이한 둘 이상의 화합물을 사용함으로써, 저항성 바이러스주의 발생에 대하여, 화합물이 단제요법으로 투여되는 경우의 장벽과 비교하여 더 높은 장벽을 생성할 수 있다는 것이다.
본 명세서의 단락 [0302] 내지 [0305](표를 포함함)에 기재된 하나 이상의 추가의 작용제(들) - 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 전구약물을 포함함 - 와 병용하여, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이용하는 것의 추가의 이점은, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과, 본 명세서의 단락 [0302] 내지 [0305](표를 포함함)에 기재된 하나 이상의 추가의 작용제(들)(이의 약제학적으로 허용되는 염 및 전구약물을 포함함) 사이의 교차 저항성이 거의 내지 전혀 없다는 것; 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과, 본 명세서의 단락 [0302] 내지 [0305](표를 포함함)에 기재된 하나 이상의 추가의 작용제(들)(이의 약제학적으로 허용되는 염 및 전구약물을 포함함)의 제거 경로가 상이하다는 것; 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과, 본 명세서의 단락 [0302] 내지 [0305](표를 포함함)에 기재된 하나 이상의 추가의 작용제(들)(이의 약제학적으로 허용되는 염 및 전구약물을 포함함) 사이에 중첩되는 독성이 거의 내지 전혀 없다는 것; 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과, 본 명세서의 단락 [0302] 내지 [0305](표를 포함함)에 기재된 하나 이상의 추가의 작용제(들)(이의 약제학적으로 허용되는 염 및 전구약물을 포함함) 사이에 사이토크롬 P450에 대한 효과가 거의 내지 전혀 상당하지 않다는 것; 및/또는 약동학적 상호작용이 거의 내지 전혀 없다는 것을 포함할 수 있다.
당업자에게 용이하게 명백하겠지만, 투여되는 유용한 생체내 투여량 및 특정 투여 방식은 연령, 체중, 병의 중증도, 및 치료되는 포유류 종, 사용되는 특정 화합물, 및 이들 화합물이 사용되는 구체적 용도에 따라 다양할 것이다. 원하는 결과를 달성하는 데 필요한 투여량 수준인, 유효 투여량 수준의 결정은 일상적 방법, 예를 들어 인간 임상 시험 및 시험관내 연구를 사용하여 당업자에 의해 달성될 수 있다.
투여량은 원하는 효과 및 치료 적응증(therapeutic indication)에 따라 폭넓은 범위를 가질 수 있다. 대안적으로, 투여량은, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 환자의 표면적에 기초하여 계산될 수 있다. 정확한 투여량은 개개의 약물에 기초하여 결정되겠지만, 대부분의 경우에, 투여량에 관한 어떠한 일반화가 이루어질 수 있다. 성인 인간 환자에 대한 1일 투여량 용법은 예를 들어, 0.01 mg 내지 3000 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 예를 들어 5 내지 200 mg의 각 활성 성분의 경구 용량일 수 있다. 투여량은 대상이 필요로 함에 따라, 단회 투여 또는 1일 이상 동안에 주어진 2회 이상의 연속 투여로 될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물들은 연속된 요법 기간 동안, 예를 들어 1주 이상 동안, 또는 수개월 또는 수년 동안 투여될 것이다.
화합물에 대한 인간 투여량이 적어도 일부 질환에 대해 확립된 경우에, 그러한 동일한 투여량이 사용될 수 있거나, 또는 확립된 인간 투여량의 약 0.1% 내지 500%, 더 바람직하게는 약 25% 내지 250% 사이의 투여량이 사용될 수 있다. 신규 발굴된 약제학적 조성물에 대한 경우와 같이, 인간 투여량이 확립되어 있지 않은 경우, 적합한 인간 투여량은 ED50 또는 ID50 값, 또는 동물에서의 독성 연구 및 효능 연구에 의해 공인된 바와 같은, 시험관내 또는 생체내 연구로부터 도출된 다른 적절한 값으로부터 추론될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염의 투여의 경우에, 투여량은 유리 염기로서 계산될 수 있다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 소정의 상황에서는, 본 명세서에 개시된 화합물들을, 특히 공격적인 질병 또는 감염을 효과적으로 그리고 공격적으로 치료하기 위하여 상기 기재된 바람직한 투여량 범위를 초과하거나, 또는 심지어는 훨씬 초과하는 양으로 투여하는 것이 필요할 수 있다.
투여량 및 투여 간격은 조절 효과, 또는 최소 유효 농도(MEC)를 유지하기에 충분한 활성 모이어티의 혈장 수준을 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다. MEC는 각각의 화합물에 따라 다양하겠지만, 시험관내 데이터로부터 평가될 수 있다. MEC를 달성하는 데 필요한 투여량은 개개의 특성 및 투여 경로에 좌우될 것이다. 그러나, 혈장 농도를 결정하기 위해 HPLC 검정 또는 생물학적 검정이 사용될 수 있다. 투여 간격이 MEC 값을 사용하여 또한 결정될 수 있다. 혈장 수준을 그 시간의 10 내지 90%, 바람직하게는 30 내지 90% 그리고 가장 바람직하게는 50 내지 90% 동안 MEC를 초과하여 유지하는 계획을 사용하여 조성물이 투여되어야 한다. 국부 투여 또는 선택적 흡수의 경우에, 약물의 유효 국부 농도는 혈장 농도와 관련되지 않을 수 있다.
담당 의사가 독성 또는 기관 기능이상으로 인해 투여를 종료, 중단, 또는 조정할 방법 및 시기를 알 것임에 유의해야 한다. 대조적으로, 담당 의사는 또한, 임상 반응이 적절하지 않다면(독성 배제), 치료를 더 높은 수준으로 조정한다는 것을 알 것이다. 관심 장애의 관리에서 투여된 용량의 크기는 치료하고자 하는 질환의 중증도 및 투여 경로에 따라 다양할 것이다. 질환의 중증도는, 예를 들어, 표준 예후 평가 방법에 의해 부분적으로 평가될 수 있다. 추가로, 용량 및 아마도 투여 빈도가 또한 개별 환자의 연령, 체중, 및 반응에 따라 다양할 것이다. 상기에 논의된 프로그램과 비견되는 프로그램이 수의용 의약에 사용될 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물은 알려진 방법을 사용하여 효능 및 독성에 대해 평가될 수 있다. 예를 들어, 소정의 화학 모이어티를 공유하는 특정 화합물의, 또는 그러한 화합물들의 하위세트의 독성은 세포주, 예컨대 포유류 세포주, 바람직하게는 인간 세포주에 대하여 시험관내 독성을 결정함으로써 확립될 수 있다. 그러한 연구의 결과는 흔히 동물, 예컨대 포유동물, 또는 더 구체적으로는 인간에서의 독성을 예측한다. 대안적으로, 동물 모델, 예컨대 마우스, 래트, 래빗, 또는 원숭이에서의 특정 화합물의 독성은 알려진 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 특정 화합물의 효능은 몇몇 인식된 방법, 예컨대 시험관내 방법, 동물 모델, 또는 인간 임상 시험을 사용하여 확립될 수 있다. 효능을 결정하기 위해 모델을 선택할 때, 당업자는 본 기술의 수준에 의해 적절한 모델, 용량, 투여 경로 및/또는 계획을 선택하도록 안내될 수 있다.
합성
화학식 (I)의 화합물, 및 본 명세서에 기재된 것들은 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 일부의 화학식 I의 화합물은 상업적으로 얻어지고/지거나 공지된 합성 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물에 대한 일반적인 합성 경로, 및 화학식 (I)의 화합물을 합성하는 데 사용되는 출발 물질의 일부 예가 본 명세서에 나타나 있고 설명되어 있다. 본 명세서에 나타나 있고 설명된 경로는 단지 예시적인 것이고, 어떠한 방식으로도 청구범위를 제한하도록 의도되거나 해석되지 않는다. 당업자는 개시된 합성의 변형을 인식하고 본 명세서의 개시 내용을 기반으로 한 대체 경로를 고안할 수 있을 것이며; 그러한 모든 변형 및 대체 경로는 청구범위의 범주 내에 있다.
실시예
추가의 실시 형태가 하기의 실시예에서 더 상세히 개시되며, 이러한 실시예는 결코 본 발명의 범주를 제한하고자 의도되지 않는다.
실시예 1
화합물 8의 제조
Figure pct00234
내부 금속 표면 오토클레이브(2 L)에 H2O(0.8 L) 중 8-1(200 g, 1.54 mol), 8-1A(538 g, 4.63 mol) 및 K2CO3(427 g, 3.09 mol)를 장입하였다. 용기를 밀봉하고, 20시간 동안 120℃로 가열하였다. 혼합물을 실온(RT)으로 냉각시키고, 물(500 mL)로 희석시키고, 6.0 M HCl 용액을 사용하여 pH = 3 내지 4로 산성화하였다. 백색 침전물이 형성되었으며, 그것을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 진공 하에서 건조시켜, 백색 고체로서 8-2(312 g, 89%)를 수득하였다.
H2O(2 L) 중 8-2(300 g, 1.32 mol) 및 Na2CO3(280 g, 2.64 mol)의 교반 용액에 I2(436 g, 1.72 mol)를 일부씩 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 8-2를 소비한 후에, 포화 아황산나트륨 용액(2 L)을 사용하여 반응물을 켄칭(quenching)하였다. 혼합물을 3.0 M HCl 용액으로 산성화하고, EA(1 L)로 희석시켰다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EA(3 × 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 고화시켜, 황색 고체로서 8-3(416 g, 89.3%)을 수득하였다.
DMF(1.5 L) 중 8-3(397 g, 1.12 mol) 및 1-클로로프로판-2-온(258 g, 2.8 mol)의 용액에 N2 하에서 실온에서 NaHCO3(282 g, 3.36 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 25시간 동안 교반하였다. 8-3을 소비한 후에, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축 건조시키고, 잔류물을 DCM(1 L)으로 세척하였다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에서 건조시켜 8-4(402 g, 87%)를 수득하였다.
무수 THF(160 mL) 중 8-4(41 g, 100 mmol), 8-4A(S-배치, 12.74 g, 105 mmol) 및 티타늄(IV) 에톡사이드(48 g, 210 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 80℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC(DCM:EA=8:1)로 모니터링하였다. 8-4를 소비한 후에, 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 EA(400 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 포화 수성 NaHCO3(500 mL)에 붓고, 혼합물을 2분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 케이크를 EA(2 × 400 mL)로 세척하였다. 합한 유기 상을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 용리제로서 DCM 중 10% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 8-5(약 39 g, 76%)를 수득하였다. 8-5를 다음 단계에 직접 사용하였다.
건성 THF(400 mL) 중 EtMgBr(25.4 mL, 76.2 mmol, 에테르 중 3 M)의 용액에 n-BuLi(61 mL, 152.5 mmol, 헥산 중 2.5 M)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 10분 동안 교반한 후에, 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 건성 THF(100 mL) 중 8-5(39 g, 76 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(100 mL)로 켄칭하고, EA(2 × 400 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리제: DCM 중 0 내지 10% EA)로 정제하여 8-6(17 g, 58%)을 수득하였다.
DCM(50 mL) 중 8-6(6.8 g, 17.6 mmol)의 교반 용액에 데스-마틴(Dess-Martin) 시약(8.95 g, 21.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 N2 분위기 하에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 Na2SO3 용액 및 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 30분의 격렬한 교반 후에, 유기 층들을 분리하였다. 수성 층을 EA(2 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리제: DCM 중 0 내지 10% EA)로 정제하여 8-7(5.1 g, 75.4%)을 수득하였다.
CH3CN(150 mL) 중 t-BuOK(1.64 g, 14.58 mmol)의 용액에 Me3SOI(3.21 g, 14.58 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 일라이드(ylide)를 함유하는 용액을 여과하고, 여과액을 CH3CN(150 mL) 중 8-7(5.1 g, 13.25 mmol, 미리 탈기됨)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 용리제로서 DCM:EA=9:1을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 8-8(3.2 g, 60.5%)을 수득하였다.
8-8(3.2 g, 8.02 mmol)을 NH3-MeOH(7.0 M, 80 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하여 조(crude) 8-9(3.1 g, 93%)를 수득하였다. 8-9(약 100 g)에 분취용 HPLC(prep-HPLC)(TFA 조건)를 수행하였다. 분리된 용액을 NaHCO3로 중화시키고, EA로 추출하였다. 유기 상을 농축시켜 8-9-P1(약 17 g, 17%)을 수득하였다.
DMF(10.0 mL) 중 8-9A(0.8 g, 3.5 mmol)의 용액에 HATU(1.35 g, 3.5 mmol) 및 DIEA(0.92 g, 7.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하고, 8-9-P1(1.47 g, 3.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. LCMS 트레이스는 8-9-P1이 소비되었음을 보여주었다. 혼합물을 물(10 mL)과 EA(30 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수(2 × 10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 DCM 중 10% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 8-10(2.10 g, 95.1%)을 수득하였다. +ESI-MS: m/z 624.0 [M+H]+.
100 mL 둥근바닥 플라스크에 다이옥산(13.0 mL) 및 H2O(3 mL) 중 8-10(2.1 g, 3.36 mmol), 4-플루오로페닐-보론산(0.94 g, 6.72 mmol), Na2CO3(1.07 g, 10.1 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.25 g, 0.35 μmol, 0.10 eq.)의 혼합물을 장입하였다. 혼합물을 탈기하고(*3x), N2로 재충전하였다. 혼합물을 하룻밤 90℃로 가열하였다. 혼합물을 물(20 mL)과 EA(35 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수(2 × 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 DCM 중 10% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 오일로서 8-11(1.95 g, 85%)을 수득하였다. +ESI-MS: m/z 684.2 [M+H]+.
THF(20.0 mL) 중 8-11(500 mg, 731.0 μmol) 및 프로피온산(163 mg, 2.2 mmol)의 혼합물에 25℃에서 DCC(453 mg, 2.2 mmol) 및 DMAP(4.5 mg, 36.6 μmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS 트레이스는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 PE 중 5 내지 50% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 밝은 황색 고체로서 8-12(450 mg, 83%)를 수득하였다. +ESI-MS: m/z 740.1 [M+H]+,
다이옥산(5.0 mL) 중 8-12(450 mg, 608 μmol)의 용액에 25℃에서 HCl/다이옥산(4 M, 1 mL)을 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. LCMS 트레이스는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(HCOOH)로 정제하고 동결건조시켜 백색 고체를 수득하였다. 백색 고체를 CH3CN(5.0 mL) 및 H2O(20.0 mL) 중에 용해시켰다. HCl(1 M, 0.6 mL)을 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 동결건조시켜, 백색 고체로서 8(220 mg, 52%)을 수득하였다. +ESI-MS: m/z 636.1[M+H]+; 658.1 [M+Na]+,
실시예 2
화합물 4의 제조
Figure pct00235
8을 제조하는 데 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-1 및 4-2를 사용하여 화합물 4(432 mg, 백색 고체)를 제조하였다. +ESI-MS: m/z 665.1[M+H]+; 687.2 [M+Na]+.
실시예 3
화합물 5의 제조
Figure pct00236
8을 제조하는 데 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 5-2 및 5-1을 사용하여 화합물 5(350 mg, 백색 고체)를 제조하였다. +ESI-MS: m/z 636.1[M+H]+; 658.2 [M+Na]+.
실시예 4
화합물 6의 제조
Figure pct00237
8을 제조하는 데 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 6-2 및 6-1을 사용하여 화합물 6(210 mg, 백색 고체)을 제조하였다. +ESI-MS: m/z 679.2[M+H]+.
실시예 5
화합물 7의 제조
Figure pct00238
8을 제조하는 데 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 7-1 및 아이소부틸산을 사용하여 화합물 7(306 mg, 백색 고체)을 제조하였다. +ESI-MS: m/z 650.1[M+H]+, 672.2 [M+Na]+.
실시예 6
화합물 1의 제조
Figure pct00239
문헌[
Figure pct00240
, J. et al., Journal of Heterocyclic Chemistry (1986) 23(5):1531-3]에 제공된 절차에 따라 1-3을 제조하였다.
CH3CN(150 mL) 중 8-3(16 g, 45.3 mmol)의 용액에 K2CO3(12.5 g, 90.5 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후에, CH3CN(10 mL) 중 1-3(9.8 g, 54.3 mmol)의 용액을 N2 하에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 예열된 유조 내에서 90 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물(150 mL)에 붓고, 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 EA(2 × 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 PE 중 2 내지 5% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 1-4(10.9 g, 49%)를 수득하였다.
8을 제조하는 데 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 1-4로부터 1-8을 제조하였다. CH3NO2(15 mL) 중 1-8(5.1 g, 9.6 mmol)의 용액에 실온에서 TEA(2.0 mL)를 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 PE 중 10 내지 20% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 1-9(2 g, 35%)를 수득하였다. +ESI-MS: m/z 593.9 [M+H]+.
EtOH(20 mL) 및 H2O(10 mL) 중 1-9(2.0 g, 3.4 mmol)의 용액에 Fe(753 mg, 13.5 mmol) 및 NH4Cl(721 mg, 13.5 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 물(20 mL)에 붓고, EA(3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 1-10(950 mg, 50%)을 수득하였다. +ESI-MS: m/z 564.1 [M+H]+.
THF(10 mL) 중 1-10A(349 mg, 1.7 mmol)의 용액에 DMF(0.5 mL) 및 SOCl2(2.1 g, 17.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시켜 조 8-메톡시퀴놀린-6-카르보닐 클로라이드를 수득하였다. 조 8-메톡시퀴놀린-6-카르보닐 클로라이드를 DCM(12 mL) 중에 용해시키고, 1-10(950 mg, 1.7 mmol) 및 TEA(2.1 g, 20.6 mmol)를 30℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다.혼합물을 NaHCO3 용액(40 mL)으로 세척하고, EA(3 × 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수(2 × 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 PE 중 50 내지 100% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 1-11(560 mg, 34%)을 수득하였다. +ESI-MS: m/z 749.3 [M+H]+.
아세톤(20.0 mL) 및 H2O(4.0 mL) 중 1-11(500 mg, 0.67 mmol)의 용액에 30℃에서 NMO(94 mg, 0.8 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. OsO4(5.1 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 20분 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 THF(15 mL) 중에 용해시키고, 용액을 NaIO4(286 mg, 1.3 mmol)로 한꺼번에 처리하였다. 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Na2SO3 용액(50 mL)으로 세척하고, EA(3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수(2 × 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 1-12(381 mg, 77.8%)를 수득하였다. +ESI-MS: m/z 674.1 [M+H]+.
MeOH(10 mL) 중 1-12(381 mg, 0.56 mmol)의 용액에 25℃에서 NaBH4(107 mg, 2.8 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 물(10 mL)로 켄칭하였다. 수성 상을 EA(3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수(2 × 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 1-13(347 mg, 84%)을 수득하였다. +ESI-MS: m/z 677.0 [M+H]+.
다이옥산(15 mL) 중 1-13(347 mg, 0.51 mmol)의 용액에 30℃에서 HCl/다이옥산(4 M, 1 mL)을 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(중성 조건)로 정제하여 황색 고체를 수득하였다. 황색 고체를 CH3CN(8 mL) 및 H2O(10 mL) 중에 용해시켰다. HCl(3 M, 0.4 mL)을 교반하면서 0℃에서 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 동결건조시켜, 황색 고체로서 1(135 mg)을 수득하였다. +ESI-MS: m/z 573.1 [M+H]+.
Figure pct00241
화합물 1(126 mg)을 SFC로 분리하여 2개의 이성질체를 수득하였다. 2개의 이성질체를 CH3CN(5 mL) 중에 용해시키고, 이어서 3 M HCl을 첨가하였다. 용액을 동결건조시켜, 2(40 mg, 백색 고체) 및 3(62 mg, 백색 고체)을 수득하였다. 2: +ESI-MS: m/z 573.1 [M+H]+; 3: +ESI-MS: m/z 573.1 [M+H]+. 화합물 2 및 화합물 3은 상대 입체화학을 임의대로 배정하여 상기에 제시되어 있다.
실시예 7
화합물 9 및 화합물 10의 제조
Figure pct00242
메틸 3-요오도-4-아미노-5-메톡시벤조에이트(1.0 g, 3.25 mmol)를 트라이에틸아민(6 mL) 중에 용해시켰다. 1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(0.11 g, 0.16 mmol) 및 염화제1구리(16 mg, 0.16 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 트라이메틸실릴아세틸렌(0.55 mL, 3.9 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 이어서 EA 중에 재용해시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피(헥산:EA)로 정제하여 9-1(0.27 g, 30%)을 수득하였다.
John-Phos AuMeCNBF4(120 mg, 0.15 mmol)를 톨루엔(2 mL) 중 9-1(0.21 g, 0.76 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:EA)로 정제하여 9-2(57 mg, 27%)를 수득하였다. LC/MS: 206.05 [M+H]+.
아세트산(0.4 mL) 중 브롬화리튬(33 mg, 0.39 mmol) 및 브롬(19 μL, 0.38 mmol)의 용액을 0 ℃에서 EtOH(0.5 mL) 및 아세트산(0.5 mL) 중 9-2(24 mg, 0.12 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 총 2시간 동안 교반하였다. 아연(76 mg, 1.2 mmol) 및 아세트산(0.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 이어서 EA 중에 재용해시켰다. 유기 층을 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 크로마토그래피(헥산:EA)로 정제하여 9-3(6 mg, 25%)을 수득하였다. LC/MS: 222.05 [M+H]+.
9-3(30 mg, 0.13 mmol)을 진한 HCl(0.5 mL) 및 다이옥산 중 4 N HCl(0.5 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 95 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 생성된 9-4를 추가의 정제 없이 사용하였다. LC/MS: 206.15 [M-H].
DIEA(20 μL, 0.11 mmol)를 N-(5-(3-아미노-1,1,1,-트라이플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-7-(4-플루오로페닐-3-메틸-2,3-다이하이드로푸로[2,3-c]피리딘-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(13 mg, 0.027 mmol), 9-4(0.13 mmol) 및 HATU(23 mg, 0.06 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC로 정제하여 9-5(12 mg, 70%)를 수득하였다. LCMS: 665.20 [M+H]+.
HCl(다이옥산 중 4 N, 0.2 mL)을 CH2Cl2(1 mL) 중 9-5(32 mg, 0.049 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 HPLC로 정제하여 9를 수득하였다. LC/MS: 561.15 [M+H]+. 9를 공기 산화시켜 10을 수득한다. LC/MS: 576.05 [M+H]+.
실시예 8
화합물 11의 제조
Figure pct00243
팔라듐 아세테이트(73 mg, 0.22 mmol)를 CH3CN(10 mL) 중 3-요오도-4-아미노-5-메톡시벤조에이트(1.0 g, 3.25 mmol), 메틸 아크릴레이트(0.32 mL, 3.6 mmol), 트라이페닐포스핀(0.17 g, 0.65 mmol), 및 트라이에틸아민(0.9 mL, 6.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 Ar로 플러싱(flushing)하고, 밀봉된 튜브 내에서 80 ℃에서 90분 동안 가열하였다. 혼합물을 EA로 희석시키고, 1 N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 조 11-1에 크로마토그래피(헥산:EA)를 수행하여 11-1(0.52 g, 57%)을 수득하였다. LC/MS: 280.05 [M+H]+.
11-1(0.52 g, 1.9 mmol)을 60 psi에서 2시간 동안 아세트산(5 mL) 중 10% Pd/C(250 mg)로 수소화하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 용매를 증발시켜 조 11-2를 수득하였으며, 이것을 크로마토그래피(헥산:EA)로 정제하여 11-2(0.40 g, 89%)를 수득하였다. LC/MS: 236.05 [M+H]+.
2 N NaOH(4 mL, 8.0 mmol)를 MeOH(20 mL) 중 11-2(0.40 g, 1.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl로 산성화하고, 11-3을 EA로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 수득된 11-3을 추가의 정제 없이 사용하였다.
9-5와 유사한 절차를 사용하여 11-4를 제조하였다. LC/MS: 665.20 [M+H]+. 9와 유사한 절차를 사용하여 화합물 11을 제조하였다. LC/MS: 575.15 [M+H]+.
실시예 9
화합물 12의 제조
Figure pct00244
포타슘 t-부톡사이드(210 mg, 1.9 mmol)를 0℃에서 DMF(5 mL) 중 3,4-다이하이드록시벤조산 메틸 에스테르(0.55 g, 3.3 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 아세트산 무수물(0.31 mL, 3.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 반응물을 EA로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 생성물을 크로마토그래피(헥산:EA)로 정제하여 12-1(0.56 g, 78%)을 수득하였다.
벤질 브로마이드(0.62 mL, 5.2 mmol)를 DMF(5 mL) 중 12-1(91.1 g, 5.2 mmol) 및 탄산칼륨(1.1 g, 7.9 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 EA로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 생성물을 크로마토그래피(헥산:EA)로 정제하여 12-2(1.26 g, 81%)를 수득하였다.
탄산칼륨(16 mg, 0.12 mmol)을 MeOH(100 mL) 중 12-2(1.26 g, 4.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 환류에서 가열하고, 이어서 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 생성물을 크로마토그래피(헥산:EA)로 정제하여 12-3(0.91 g, 88%)을 수득하였다.
탄산칼륨(0.78 g, 5.7 mmol)을 DMF(5 mL) 중 12-3(0.91 g, 3.7 mmol) 및 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)다이메틸실란(0.87 mL, 4.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EA로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 생성물에 크로마토그래피(헥산:EA)를 수행하여 12-4(0.91 g, 57%)를 수득하였다.
12-4(0.91 g, 2.2 mmol)를 EtOH(10 mL) 중 10% Pd/C(93 mg)로 수소화하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 조 생성물에 크로마토그래피(헥산:EA)를 수행하여 12-5(0.50 g, 55%)를 수득하였다.
1,5-사이클로옥타다이엔-염화이리듐(I) 이량체(12 mg, 0.018 mmol) 및 탄산나트륨(69 mg, 0.65 mmol)을 톨루엔(1.2 mL) 중에서 예비-혼합하였다. 12-5(0.60 g, 1.8 mmol) 및 비닐 아세테이트(0.33 mL, 3.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 Ar로 플러싱하고, 이어서 100 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 크로마토그래피(헥산:EA)로 정제하여 12-6(0.23 g, 35%)을 수득하였다.
다이에틸아연(5.1 mL, 헥산 중 1 M)을 0 ℃에서 다이클로로에탄(2 mL) 중 12-6(0.23 g, 0.64 mmol) 및 다이요오도에탄(0.41 mL, 5.1 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 1 N HCl로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 생성물을 크로마토그래피(헥산:EA)로 정제하여 12-7(80 mg, 32%)을 수득하였다.
11-3과 유사한 절차를 사용하여 화합물 12-8을 제조하였다. 9-5와 유사한 절차를 사용하여 화합물 12-9를 제조하였다. LC/MS: 696.25 [M+H]+. 10과 유사한 절차를 사용하여 화합물 12를 제조하였다. LC/MS: 592.70 [M+H]+.
실시예 10
본 명세서에 제공된 방법들 중 하나 이상에 따라 하기의 화합물을 제조하였다.
Figure pct00245
실시예 11
화합물 21의 제조
Figure pct00246
미국 특허 출원 공개 제2007/287730 A1호에 제공된 절차에 따라 화합물 21-1을 제조하였으며, 국제 특허 출원 공개 WO 2016/26792 A1호에 제공된 절차에 따라 화합물 21-3A를 제조할 수 있다.
무수 THF(15 mL) 중 21-1(673 mg, 2.65 mmol)의 용액에 BH3-Me2S(10 M, 0.8 mL)를 교반하면서 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH(2 mL)로 켄칭하고, HCl(2 M, 1 mL)로 산성화하고, EA(3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 PE 중 5 내지 10% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 21-2(351 mg, 55.1%)를 수득하였다. MS: m/z 240.8 [M+H]+.
MeOH(4 mL) 중 21-2(351 mg, 1.46 mmol)의 용액에 수성 NaOH(4 M, 2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. MeOH를 증발시켰다. 수용액을 1 M HCl로 pH 3 내지 4로 산성화하고, EA(3 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 21-3(280 mg, 84.8%)을 수득하였다. MS: m/z 226.9 [M+H]+.
DMF(10 mL) 중 21-3(145 mg, 0.64 mmol)의 용액에 HATU(244 mg, 0.64 mmol) 및 DIEA(204 mg, 1.58 mmol)를 25℃에서 교반하면서 첨가하였다. 10분 후에, 21-3A(240 mg, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)과 EA(30 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수(2 × 10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 PE 중 25 내지 50% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 21-4(332 mg, 92%)를 수득하였다. MS: m/z 623.9 [M+H]+.
다이옥산:H2O(8 mL:2 mL) 중 21-4 (280 mg, 0.45 mmol), 21-4A(250 mg, 1.79 mmol)의 혼합물에 N2 하에서 K2CO3(124 mg, 0.9 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(33 mg, 0.045 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50분 동안 마이크로파 하에서 130℃에서 교반하였다. 반응물을 EA(20 mL) 및 물(10 mL)로 희석시켰다. 유기 상을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 DCM 중 3 내지 8% MeOH를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 21-5(51 mg, 16.7%)를 수득하였다. MS: m/z 684.1 [M+H]+.
THF(1 mL) 중 21-5(51 mg, 73 μmol)의 용액에 HCl/다이옥산(4 M, 0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하고, 농축시키고, 분취용 HPLC(HCl 조건)로 정제하여, 백색 고체로서 21(11 mg, 25.8%)을 수득하였다. MS: m/z 580.1 [M+H]+.
실시예 12
화합물 24의 제조
Figure pct00247
문헌[Desroses et al., Organic Preparations and Procedures International (2004) 36(5):445-452]에 제공된 절차에 따라 화합물 24-1을 제조하였다. 24-1 및 24-2로 출발하여, 23을 제조하기 위한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 24-4를 제조하였다.
DCM(5 mL) 중 24-4(236 mg, 0.79 mol)의 용액에 -20℃에서 BBr3(238 mg, 0.95 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 용액을 얼음에 붓고, EA(2 × 10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 농축시키고, PE 중 15 내지 25% DCM을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 24-5(122 mg, 74.1%)를 수득하였다. MS: m/z 209.1 [M+H]+.
DMF(2 mL) 중 24-5(122 mg, 0.59 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH(24 mg, 0.59 mol)를 첨가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후에, 2-브로모에탄올(146 mg, 1.18 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)에 붓고, EA(2 × 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 황색 고체로서 24-6(150 mg, 조 물질)을 수득하였다. MS: m/z 253.1 [M+H]+.
21을 제조하기 위한 것과 유사한 절차를 사용하여 24-6으로부터 화합물 24(49 mg, 백색 고체)를 수득하였다. MS: m/z 614.0 [M+Na]+.
실시예 13
화합물 25의 제조
Figure pct00248
23을 제조하기 위한 것과 유사한 절차를 사용하여 25-1로부터 화합물 25(5 mg, 백색 고체)를 수득하였다. MS: m/z 588.1 [M+H]+.
실시예 14
화합물 26의 제조
Figure pct00249
국제 특허 출원 공개 WO 2015/26792 A1호에 제공된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 26-1을 제조하였다.
다이옥산(3.00 mL) 및 H2O(1.00 mL) 중 26-1 (267 mg, 0.44 mmol), 4-피리딜보론산(108 mg, 0.88 mmol), Pd(dppf)Cl2(32 mg, 0.044 mmol) 및 K2CO3(242 mg, 1.75 mmol)의 혼합물을 마이크로파 하에서 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고, EA(2 × 10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 황색 액체로서 26-2(250 mg, 조 물질)를 수득하였다.
MeOH(5 mL) 중 26-2(250 mg, 조 물질)의 용액에 HCl/MeOH(4 M, 0.3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(HCl 조건)로 정제하여, 백색 고체로서 26(98.7 mg, 46%)을 수득하였다. MS: m/z 549.0 [M+H]+.
실시예 15
화합물 27의 제조
Figure pct00250
26을 제조하기 위한 것과 유사한 절차를 사용하여 26-2로부터 화합물 27(23 mg, 담황색 고체)을 수득하였다. MS: m/z 548.0 [M+H]+.
실시예 16
화합물 28의 제조
Figure pct00251
국제 특허 출원 공개 WO 2015/26792 A1호에 제공된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 28-1을 제조하였다. 21을 제조하기 위한 것과 유사한 절차를 사용하여 28-1로부터 화합물 28(68 mg, 백색 고체)을 수득하였다. m/z 560.1 [M+H]+.
실시예 17
화합물 29의 제조
Figure pct00252
미국 특허 출원 공개 제2015/111885 A1호에 제공된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 29-2를 제조하였다. 26을 제조하기 위한 것과 유사한 절차를 사용하여 26-1 및 29-2로부터 화합물 29(108 mg, 백색 고체)를 수득하였다. MS: m/z 579.0 [M+H]+.
실시예 18
화합물 30의 제조
Figure pct00253
국제 특허 출원 공개 WO 2015/26792 A1호에 제공된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 30-3A를 제조하였다. DCM(5 mL) 중 30-1(350 mg, 1.93 mmol) 및 피리딘(458 mg, 5.79 mmol)의 혼합물에 0℃에서 30-1A(276 mg, 1.93 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL) 및 EA(10 mL)로 희석시켰다. 유기 상을 단리하고, 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 무색 오일로서 30-2(521 mg, 조 물질)를 수득하였다. MS: m/z 288.0 [M+H]+.
EtOH(10 mL) 중 30-2(520 mg, 조 물질)의 용액에 KOH(304 mg, 5.42 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 3 M HCl로 pH 3 내지 4로 산성화하고, 농축시켜 갈색 고체로서 30-3(192 mg, 조 물질)을 수득하였다. MS: m/z 212.0 [M+H]+.
21을 제조하기 위한 것과 유사한 절차를 사용하여 30-3 및 30-3A로부터 화합물 30(62 mg, 황색 고체)을 수득하였다. MS: m/z 565.1 [M+H]+.
실시예 19
화합물 31의 제조
Figure pct00254
국제 특허 출원 공개 WO 2010/56722 A1호에 제공된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 31-1을 제조하였다. DMF(15 mL) 중 31-1(1.0 g, 3.42 mmol), 31-2(293 mg, 5.13 mmol), Cs2CO3(4.46 g, 13.68 mmol), Pd2(dba)3(326 mg, 0.68 mmol), 및 X-phos(313 mg, 0.34 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O(20 mL)로 희석시키고, EA(2 × 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, PE 중 10% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 밝은 황색 오일로서 31-4(251 mg, 33%)를 수득하였다. MS: m/z 221.9 [M+H]+.
21을 제조하기 위한 것과 유사한 절차를 사용하여 31-3 및 30-3A로부터 화합물 31(18 mg, 황색 고체)을 수득하였다. MS: m/z 561.2 [M+H]+.
실시예 20
화합물 32의 제조
Figure pct00255
국제 특허 출원 공개 WO 2015/26792 A1호에 제공된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 32-6A를 제조하였다.
DCM(20 mL) 및 H2O(1 mL) 중 24-5(1.0 g, 4.8 mmol) 및 Na2CO3(1.02 g, 9.6 mmol)의 혼합물에 I2(2.44 g, 9.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 Na2SO3(50 mL)로 켄칭하고, EA(50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 PE 중 0 내지 25% EA를 사용하여 플래시 컬럼으로 정제하여, 백색 고체로서 32-1(920 mg, 57.4%)을 수득하였다. MS: m/z 334.9 [M+H]+.
NMP(8 mL) 중 32-1(920 mg, 2.75 mmol) 및 CuCN(985 mg, 11.00 mmol)의 혼합물을 140℃로 가열하고, 마이크로파 하에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(30 mL)에 붓고, EA(2 × 60 mL)로 추출하였다. 유기 상을 농축시키고, PE 중 10 내지 100% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 32-3(618 mg, 96.7%)을 수득하였다. MS: m/z 233.9 [M+H]+.
THF(5 mL) 중 32-2(618 mg, 2.66 mmol)의 용액에 BH3.THF(1 M, 5.0 mL)를 첨가하였다. 용액을 70℃로 가열하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(30 mL)로 켄칭하고, EA(3 × 30 mL)로 추출하였다. 유기 상을 농축시켜, 황색 오일로서 32-3(432 mg, 조 물질)을 수득하였다. MS: m/z 237.9 [M+H]+.
THF(10 mL) 중 32-3(430 mg, 조 물질)의 용액에 CDI(587 mg, 3.62 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EA(20 mL) 및 물(10 mL)로 희석시켰다. 유기 상을 단리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 분취용 TLC(EA)로 정제하여, 32-4(212 mg, 44.1%)를 수득하였다. MS: m/z 264.1 [M+H]+.
HCl/다이옥산(4 M, 1.0 mL) 및 진한 HCl(12 M, 1.0 mL) 중 32-4(50 mg, 0.19 mmol)의 용액을 100℃로 가열하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(10 mL)에 붓고, EA(2 × 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 농축시키고, 분취용 HPLC(FA 조건)로 정제하여, 백색 고체로서 32-5(31 mg)를 수득하였다. MS: m/z 250.1 [M+H]+.
21을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 32-5 및 32-6A로부터 화합물 32(6.4 mg, 황색 고체)를 제조하였다. MS: m/z 603.2 [M+H]+.
실시예 21
화합물 33의 제조
Figure pct00256
문헌[Ramesh et al., Tetrahedron (2011) 67(6):1187-1192]에 제공된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 33-1을 제조하였다. 국제 특허 출원 공개 WO 2015/26792 A1호에 제공된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 33-5를 제조하였다.
DMF(10 mL) 중 33-1(810 mg, 3.9 mmol)의 용액에 실온에서 NaH(313 mg, 7.8 mmol)를 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후에, 2-브로모에탄올(489 mg, 3.9 mmol)을 첨가하고, 80℃로 가열하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(50 mL)에 붓고, EA(2 × 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 갈색 고체로서 33-2(520 mg, 조 물질)를 수득하였다. MS: m/z 251.8 [M+H]+.
THF(1.0 mL) 중 33-2(200 mg, 조 물질)의 용액에 실온에서 BH3-THF(1 M, 2.0 mL)를 첨가하였다. 용액을 70℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(2 mL)로 켄칭하고, EA(2 × 5 mL)로 추출하였다. 유기 상을 농축시켜, 황색 오일로서 33-3(182 mg, 조 물질)을 수득하였다. MS: m/z 237.9 [M+H]+.
21을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 33-5 및 33-5로부터 화합물 33(14 mg, 백색 고체)을 제조하였다. MS: m/z 577.0 [M+H]+.
실시예 22
화합물 34의 제조
Figure pct00257
국제 특허 출원 공개 WO 2015/26792 A1호에 제공된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 34-1을 제조하였다. 21을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 24-5 및 34-1로부터 화합물 34(46 mg, 황색 고체)를 제조하였다. MS: m/z 578.0 [M+H]+.
실시예 23
화합물 35의 제조
Figure pct00258
국제 특허 출원 공개 WO 2015/26792 A1호에 제공된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 35-1을 제조하였다.
CH2Cl2(4 mL) 중 35-1(1.0 g, 4.5 mmol)의 용액에 BBr3 (0.4 g, 1.57 mmol)를 -78℃에서 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 2시간만에 10℃로 가온시켰다. 반응물을 수성 Na2CO3로 켄칭하고, EA(3 × 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 PE 중 10 내지 20% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 35-2(0.78 g, 83.2%)를 수득하였다.
CH3CN(4 mL) 중 35-2(0.4 g, 1.92 mmol), 2-브로모에탄올(0.48 g, 3.84 mmol) 및 K2CO3(0.8 g, 5.76 mmol)의 혼합물을 80℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 PE 중 10 내지 20% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 35-3(412 mg, 85%)을 수득하였다.
21을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 35-3으로부터 화합물 35(31 mg, 황색 고체)를 제조하였다. MS: m/z 578.0 [M+H]+. MS: m/z 592.1 [M+H]+.
실시예 24
화합물 36의 제조
Figure pct00259
국제 특허 출원 공개 WO 2015/26792 A1호에 제공된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 36-1을 제조하였다. 21을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 35-4 및 36-1로부터 화합물 36(77 mg, 백색 고체)을 제조하였다. MS: m/z 578.1 [M+H]+.
실시예 25
화합물 37의 제조
Figure pct00260
문헌[Uto et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (2009) 19(15):4151-4158]에 제공된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 37-1을 제조하였다. 21을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 36-1 및 37-1로부터 화합물 37(42 mg, 백색 고체)을 제조하였다. MS: m/z 552.2 [M+H]+.
실시예 26
화합물 38의 제조
Figure pct00261
아세톤(10 mL) 중 35-2(700 mg, 3.36 mmol), (2R)-2-메틸옥시란(1.95 g, 33.6 mmol) 및 K2CO3(550 mg, 4.0 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 80℃로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 PE 중 5 내지 10% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 38-1(813 mg, 90.7%)을 수득하였다. MS: m/z 226.9 [M+H]+.
21을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 38-1로부터 화합물 38(39 mg, 백색 고체)을 제조하였다. MS: m/z 592.1 [M+H]+.
실시예 27
화합물 39의 제조
Figure pct00262
국제 특허 출원 공개 WO 2015/26792 A1호에 제공된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 39-1을 제조하였다. 21을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 39-1로부터 화합물 39(68 mg, 백색 고체)를 제조하였다. MS: m/z 566.1 [M+H]+.
실시예 28
화합물 40의 제조
Figure pct00263
국제 특허 출원 공개 WO 2015/26792 A1호에 제공된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 40-1을 제조하였고, 국제 특허 출원 공개 WO 2013/31784 A1호에 제공된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 40-5를 제조하였다.
CH3NO2 (10 mL) 중 40-1(821 mg, 1.78 mmol) 및 K2CO3(542 mg, 3.92 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, H2O(20 mL)로 희석시키고, EA(2 × 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물(815 mg, 조 물질) 및 피리딘(370 mg, 4.68 mmol)을 톨루엔(10 mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 10분 동안 교반하였다. SOCl2(0.28 mL 3.90 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 물(20 mL)로 켄칭하고, EA(2 × 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 PE 중 약 20% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 40-2(721 mg, 73.1%)를 수득하였다. MS: m/z 503.9 [M+H]+.
DMSO(6 mL) 중 40-2(721 mg, 1.43 mmol) 및 암모니아수(1 mL, 14 M)의 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(50 mL)로 희석시키고, EA(3 × 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 PE 중 20% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 40-3(651 mg, 87.4%)을 수득하였다. MS: m/z 521.1 [M+H]+.
MeOH(20 mL) 중 40-3(650 mg, 1.25 mmol) 및 라니(Raney)-Ni(0.2 g)의 혼합물을 수소(45 Psi) 하에서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, Pd/C(65 mg, 10%)를 첨가하였다. 혼합물을 수소(45 Psi) 하에서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 농축시켜 40-4(382 mg 38.8%)를 수득하였다. MS: m/z 457.1 [M+H]+.
21을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 40-4 및 40-5로부터 화합물 40(29 mg, 백색 고체)을 제조하였다. MS: m/z 551.1 [M+H]+.
실시예 29
화합물 41의 제조
Figure pct00264
21을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 35-4 및 36-1로부터 화합물 41(23 mg, 황색 고체)을 제조하였다. MS: m/z 577.1 [M+H]+.
실시예 30
화합물 42의 제조
Figure pct00265
21을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 37-2 및 36-1로부터 화합물 42(39 mg, 황색 고체)를 제조하였다. MS: m/z 551.1 [M+H]+.
실시예 31
화합물 43의 제조
Figure pct00266
문헌[Ezquerra et al., Journal of Organic Chemistry (1996) 61(17):5804-5812]에 제공된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 43-1을 제조하였고, 국제 특허 출원 공개 WO 2015/26792 A1호에 제공된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 43-5A를 제조하였다.
DMF(15 mL*2) 중 43-1(2.5 g, 4.1 mmol), CuCN(1.46 g, 8.2 mmol)의 혼합물을 120℃로 가열하고, 마이크로파 조사 하에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, EA(2 × 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 PE 중 5 내지 20% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 43-2(1.6 g, 95.3%)를 수득하였다. MS: m/z 206.9 [M+H]+.
BH3-THF(1 M, 20 mL) 중 43-2(1.1 g, 5.3 mmol)의 혼합물을 70℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 용액을 물로 켄칭하고, 수성 K2CO3로 pH 11 내지 12로 염기성화하고, EA(2 × 30 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 갈색 오일로서 43-3(1.02 g, 조 물질)을 수득하였다. MS: m/z 193.9 [M-NH2]+.
THF(20 mL) 중 43-3(1.0 g, 4.7 mmol)의 용액에 20℃에서 CDI(1.6 g, 9.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, EA(2 × 40 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 황색 고체로서 43-4(1.10 g, 조 물질)를 수득하였다. MS: m/z 236.9 [M+H]+.
21을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 43-4로부터 화합물 43(46 mg, 황색 고체)을 제조하였다. MS: m/z 575.3 [M+H]+, 598.1 [M+Na]+.
실시예 32
화합물 44의 제조
Figure pct00267
톨루엔(2 mL) 중 44-1(800 mg, 1.41 mmol), TEA(281 mg, 2.77 mmol) 및 Boc2O(309 mg, 1.41 mmol)의 용액을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 PE 중 25% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 44-2(582 mg, 62%)를 수득하였다. MS: m/z 665.9 [M+H]+.
DCM(20 mL) 중 44-2(580 mg, 0.87 mmol) 및 이미다졸(118 mg, 1.74 mmol)의 용액에 TBSCl(159 mg, 1.05 mmol, 1.21 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 물(20 mL)로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 PE 중 10% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 44-3(562 mg, 82.7%)을 수득하였다. MS: m/z 780.1 [M+H]+.
톨루엔(3 mL) 중 44-3(560 mg, 0.72 mmol) 및 라베슨(Lawesson) 시약(290 mg, 0.72 mmol)의 혼합물을 110℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 용액을 H2O(5 mL)로 켄칭하고, EA(2 × 10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 농축시키고, PE 중 15% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 44-4(121 mg, 21.1%)를 수득하였다. MS: m/z 796.2 [M+H]+.
HCl/MeOH(4 M, 5 mL) 중 44-4(110 mg, 138 μmol)의 혼합물을 20℃에서 20분 동안 교반하고, 농축시키고, 분취용 HPLC(HCl)로 정제하여, 황색 고체로서 44(16 mg, 19.9%)를 수득하였다. MS: m/z 582.0 [M+H]+, 604.0 [M+Na]+.
실시예 33
화합물 45의 제조
Figure pct00268
화합물 45-1(226 mg)을 SFC(컬럼: Chiralpak AD-3 150×4.6 mm I.D., 3 um; 이동상: A: CO2, B:아이소-프로판올(0.05% DEA); 구배: B를 5%부터 출발하여 5.5분 후에 40%에 이르게 하고, 2분 동안 40%를 유지하고, 이어서 2.5분 동안 B가 5%가 되게 함; 유량: 2.5 mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 파장: 220 nm" "컬럼: Chiralcel OJ-3 150×4.6 mm I.D., 3 um; 이동상: A: CO2, B: 메탄올(0.05% DEA) 구배: B를 5%부터 출발하여 5.5분 후에 40%에 이르게 하고, 2분 동안 40%를 유지하고, 이어서 2.5분 동안 B가 5%가 되게 함; 유량: 2.5 mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 파장: 220 nm)로 정제하여, 백색 고체로서 45(180 mg, 79.6%)를 수득하였다. MS: m/z 634.1 [M+H]+.
실시예 34
화합물 46의 제조
Figure pct00269
문헌[Sakairi et al., Journal of Arzneimittel-Forschung/Drug Research (2012) 62(11):537-544]에 제공된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 46-1을 제조하였고, 국제 특허 출원 공개 WO 2015/26792 A1호에 제공된 바와 같은 절차에 따라 화합물 46-3을 제조하였다.
에틸렌 글리콜(20 mL) 중 46-1(1.0 g, 3.8 mmol)의 용액에 t-BuOK(1.3 g, 11.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 130℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, EA(3 × 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 백색 고체로서 46-2(820 mg, 조 물질)를 수득하였다. MS: m/z 290.1 [M+H]+.
21을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 46-2 및 46-3으로부터 화합물 46(7.1 mg, 황색 고체)을 제조하였다. MS: m/z 575.1 [M+Na]+.
실시예 35
화합물 47의 제조
Figure pct00270
문헌[Urban et al., Journal of Helvetica Chimica Acta (1964) 47:363-379]에 제공된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 47-1을 제조하였다.
H2SO4(80 mL) 중 47-1(10.0 g, 49.4 mmol)의 용액에 CrO3(14.8 g, 148.1 mmol)를 소량씩 첨가하고, 70℃ 미만의 내부 온도에서 유지하였다. 첨가 후에, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음/물(200 mL)에 부었다. 슬러리를 여과하고, 물(3 × 20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜, 백색 고체로서 47-2(8.20 g, 조 물질)를 수득하였다. MS: m/z 233.1 [M+H]+.
MeOH(90 mL) 중 47-2(8.1 g, 34.8 mmol)의 용액에 SOCl2(16.6 g, 139.3 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물(100 mL)로 희석시키고, 수성 NaHCO3를 사용하여 pH 7 내지 8로 중화시키고, EA(2 × 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수(2 × 10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황색 고체로서 47-3(6.80 g, 조 물질)을 수득하였다. MS: m/z 247.1 [M+H]+.
2-메틸테트라하이드로푸란(10 mL) 중 47-3(1.0 g, 4.1 mmol), Cs2CO3 (4.0 g, 12.2 mmol) 및 말레산 에스테르(2.29 g, 12.2 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA(20 mL) 및 물(30 mL)로 희석시켰다. 유기 상을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 PE 중 3 내지 15% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 47-4(1.2 g, 74.2%)를 수득하였다. MS: m/z 399.1 [M+H]+.
MeOH(10 mL) 중 47-4(0.95 mg, 2.4 mmol) 및 Pd/C(20.0 mg)의 혼합물을 H2(15 PSI) 하에서 20℃에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜, 백색 고체로서 47-5(0.87 g, 조 물질)를 수득하였다. MS: m/z 369.0 [M+H]+.
MeOH(2 mL) 중 47-5(0.8 g, 2.2 mmol)의 용액에 진한 HCl(12 M, 0.78 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 PE 중 30 내지 100% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 밝은 황색 고체로서 47-6(172 mg, 33.8%)을 수득하였다. MS: m/z 222.9 [M+H]+.
21을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 47-6으로부터 화합물 47(7.1 mg, 황색 고체)을 제조하였다. MS: m/z 561.9 [M+H]+.
실시예 36
화합물 48의 제조
Figure pct00271
DMSO(10 mL) 중 47-1(1.05 g, 4.26 mmol), CH3COOK(2.09 g, 21.29 mmol) 및 H2O(154 mg, 8.52 mmol)의 혼합물을 90℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. TLC(PE:EA = 5:1)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응물을 물(30 mL)로 희석시키고, EA(2 × 30 mL)로 추출하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 PE 중 6 내지 20% EA를 사용하여 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 밝은 황색 고체로서 48-1(0.91 g, 93.6%)을 수득하였다. MS: m/z 229.0 [M+H]+.
CH3OH(40 mL) 중 48-1(0.91 g, 4.0 mmol) 및 Pd/C(300 mg)의 혼합물을 H2(50 Psi) 하에서 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 PE 중 10 내지 30% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 밝은 황색 고체로서 48-2(0.52 g, 65.7%)를 수득하였다. MS: m/z 198.9 [M+H]+.
THF(15 mL) 중 48-2(0.5 g, 2.52 mmol) 및 CDI(0.49 g, 3.02 mmol)의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(DCM:MeOH = 20:1)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 농축시켜, 밝은 황색 고체로서 조 48-3(720 mg)을 수득하였다. MS: m/z 224.8 [M+H]+.
21을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 48-3으로부터 화합물 48(35 mg, 황색 고체)을 제조하였다. MS: m/z 564.0 [M+H]+.
실시예 37
화합물 49의 제조
Figure pct00272
다이옥산(10 mL) 및 H2O(10 mL) 중 49-1(1.0 g, 3.5 mmol), CaCO3(1.05 g, 10.5 mmol)의 혼합물을 마이크로파 하에서 140℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EA(2 × 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, PE 중 10% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 49-2(0.65 g, 83.5%)를 수득하였다.
DCM(10 mL) 중 49-2(650 mg, 2.9 mmol)의 용액에 데스-마틴(1.36 g, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 반응물을 수성 Na2S2O3로 켄칭하고, EA(2 × 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, PE 중 3 내지 10% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 49-3(612 mg, 98.3%)을 수득하였다. MS: m/z 221.0 [M+H]+.
THF(15 mL) 중 49-3(330 mg, 1.50 mmol)의 용액에 -78℃에서 MeMgBr(3 M, 0.55 mL)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, EA(2 × 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물 및 4-메틸벤젠설폰산(109 mg, 0.63 mmol)을 톨루엔(20 mL) 중에 용해시키고, 교반하면서 1시간 동안 110℃로 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, PE 중 2 내지 10% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 49-4(231 mg, 83%)를 수득하였다. MS: m/z 219.1 [M+H]+.
THF(5 mL) 중 49-4(150 mg, 0.69 mmol)의 용액에 BH3-THF(1 M, 6.9 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, NaOH(1 M, 6.89 mL) 및 H2O2(0.67 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 EA(20 mL) 및 물(10 mL)로 희석시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, PE 중 10 내지 20% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 49-5(52 mg, 31%)를 수득하였다. MS: m/z 237.1 [M+H]+.
21을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 49-5로부터 화합물 49(65 mg, 황색 고체)를 제조하였다. MS: m/z 575.9 [M+H]+.
실시예 38
화합물 50 및 화합물 51의 제조
Figure pct00273
국제 특허 출원 공개 WO 2015/26792 A1호에 제공된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 50-1을 제조하였다.
DMF(100 mL) 중 50-1(7.50 g, 19.28 mmol)의 용액에 NaH(848, mg, 21.21 mmol, 60% 순도) 및 1-클로로프로판-2-온(1.96 g, 21.2 mmol)을 교반하면서 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하고, 물(500 mL)로 희석시켰다. 백색 침전물이 형성되었으며, 이를 여과하고, 물(200 mL) 및 PE(100 mL)로 세척하였다. 고체를 진공 하에서 건조시켜, 50-2(7.5 g, 87.4%)를 수득하였다. MS: m/z 445.1 [M+H]+.
THF(60 mL) 중 50-2(7.50 g, 16.85 mmol), R-2-메틸프로판-2-설핀아미드(3.27 g, 26.96 mmol) 및 Ti(OEt)4(11.53 g, 50.55 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EA(100 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 포화 수성 NaHCO3(50 mL)에 붓고, 2분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 케이크를 EA(2 × 50 mL)로 세척하였다. 합한 유기 상을 농축시키고, PE:EA = 10:1 내지 1:1을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 갈색 오일로서 50-3(7.3 g, 79%)을 수득하였다. MS: m/z 548.0 [M+H]+.
건성 THF(50 mL) 중 EtMgBr(3 M, 4.6 mL)의 용액에, n-BuLi(2.5 M, 11 mL)를 교반하면서 -78℃에서 첨가하였다. 10분 후에, 건성 THF(20 mL) 중 50-3(7.5 g, 13.68 mmol)의 용액을 적가하고, 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 -78 ℃에서 H2O(10 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, EA(2 × 40 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 PE 중 5 내지 10% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체로서 50-4R(1.6 g, 27.7%) 및 50-4S(1.4 g, 24.4%)를 수득하였다. MS: m/z 422.1 [M+H]+.
EtOH(100 mL) 중 50-4S(1.4 g, 3.3 mmol), 포타슘 트라이플루오로(비닐)보라누이드(581 mg, 4.34 mmol), Na2CO3(923 mg, 8.71 mmol) 및 Pd(PPh3)4(116 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 PE 중 10 내지 20% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 50-5(1.3 g, 82.8%)를 수득하였다. MS: m/z 414.0 [M+H]+.
DCM(80 mL) 중 50-5(1.2 g, 2.9 mmol)의 용액에 -78℃에서 30분 동안 오존을 버블링하였다. 과량의 오존을 N2로 퍼징한 후에, Me2S(720 mg, 11.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, PE 중 10 내지 20% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 50-6(1.01 g, 87.3%)을 수득하였다. MS: m/z 416.1 [M+H]+.
DMF(10 mL) 중 50-6(1.0 g, 2.4 mmol) 및 TMSCF3(1.02 g, 7.2 mmol)의 혼합물에 -10℃에서 TBAF(1 M, 2.4 mL)를 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, EA(60 mL)와 물(60 mL) 사이에 분배하였다. 수성 부분을 EA(2 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DMC 중 2% MeOH를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 50-7(790 mg, 67.7%)을 수득하였다. MS: m/z 486.1 [M+H]+.
DCM(6 mL) 중 50-7(790 mg, 1.63 mmol)의 용액에 DMP(793 mg, 1.87 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 Na2SO3로 켄칭하고, EA(2 × 30 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 PE 중 5 내지 20% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 50-8(750 mg, 95.3%)을 수득하였다. MS: m/z 502.1 [M+H3O]+.
CH3CN(30 mL) 중 t-BuOK(217 mg, 1.94 mmol)의 용액에 Me3SOI(375 mg, 1.71 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후에, 혼합물을 잠시 동안 정치된 상태로 두었다. 일라이드를 함유하는 청정한 액체를, 미리 탈기된 CH3CN(10 mL) 중 50-8(750 mg, 1.55 mmol)의 용액에 부었다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 DCM 중 0 내지 20% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여, 담황색 오일로서 50-9(310 mg, 40.2%)를 수득하였다. MS: m/z 498.1 [M+H]+.
NH3/MeOH(7 M, 30 mL) 중 50-9(310 mg, 0.62 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜, 황색 고체로서 조 50-10(322 mg, 조 물질)을 수득하였다. MS: m/z 515.1 [M+H]+.
21을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 50-10으로부터 화합물 50(55 mg, 백색 고체) 및 화합물 51(60 mg, 황색 고체)을 제조하였으며, 이때 분리는 분취용 HPLC(염기성 조건)로 수행하였다. 화합물 50 및 화합물 51은 상대 입체화학을 임의대로 배정하여 상기에 제시되어 있다. 50: MS: m/z 565.1 [M+H]+; 51: MS: m/z 565.1 [M+H]+.
실시예 39
화합물 52 및 화합물 53의 제조
Figure pct00274
50을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 50-4R로부터 화합물 52(31 mg, 백색 고체) 및 화합물 53(33 mg, 황색 고체)을 제조하였으며, 이때 분리는 분취용 HPLC(염기성 조건)로 수행하였다. 화합물 52 및 화합물 53은 상대 입체화학을 임의대로 배정하여 상기에 제시되어 있다. 52: MS: m/z 565.1 [M+H]+; 53: MS: m/z 565.1 [M+H]+.
실시예 40
화합물 54의 제조
Figure pct00275
국제 특허 출원 공개 WO 2015/26792 A1호에 제공된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 54-1을 제조하였다.
DMF(8 mL) 중 54-1(900 mg, 4.6 mmol)의 용액에 0℃에서 TFAA(1.06 g, 5.0 mmol)를 첨가하였다. 용액을 25℃로 서서히 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL)에 붓고, 침전물을 수집하였다. 침전물을 건조시켜, 황색 고체로서 54-2(1.1 g, 82.1%)를 수득하였다. MS: m/z 293,295 [M+H]+.
다이옥산(10 mL) 및 H2O(2 mL) 중 54-2(1.0 g, 3.4 mmol), 4-F-페닐보론산(954 mg, 6.8 mmol), Cs2CO3(1.67 g, 5.1 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(250 mg, 0.34 mmol)의 혼합물을 0.5시간 동안 교반하면서 마이크로파 하에서 130℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(50 mL) 및 EA(50 mL)로 희석시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, 농축시키고, PE 중 10% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 54-3(721 mg, 68.6%)을 수득하였다. MS: m/z 308.8 [M+H]+.
50을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 54-3으로부터 화합물 54(66 mg, 담황색 고체)를 제조하였다. MS: m/z 533.9 [M+H]+.
실시예 41
화합물 55의 제조
Figure pct00276
국제 특허 출원 공개 WO 2015/26792 A1호에 제공된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 55-1을 제조하였다. 21을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 55-1 및 55-2로부터 화합물 55(46 mg, 담황색 고체)를 제조하였다. MS: m/z 592.0 [M+H]+.
실시예 42
화합물 56 및 화합물 57의 제조
Figure pct00277
SFC(컬럼: Lux Cellulose-2 150×4.6 mm I.D., 3 μm; 이동상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: B를 5%부터 출발하여 5.5분 후에 40%에 이르게 하고, 3분 동안 40%를 유지하고, 이어서 1.5분 동안 B가 5%가 되게 함; 유량: 2.5 mL/min; 컬럼 온도: 40 ℃) 및 HPLC로 화합물 34(37 mg)를 분리하여 56(13.1 mg) 및 57(13.2 mg)을 수득하였다. 56: MS: m/z 578.0 [M+H]+; 57: MS: m/z 578.0 [M+H]+.
실시예 43
화합물 58 및 화합물 59의 제조
Figure pct00278
SFC(컬럼: Lux Cellulose-2 150×4.6 mm I.D., 3 μm; 이동상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: B를 5%부터 출발하여 5.5분 후에 40%에 이르게 하고, 3분 동안 40%를 유지하고, 이어서 1.5분 동안 B가 5%가 되게 함; 유량: 2.5 mL/min; 컬럼 온도: 40 ℃) 및 HPLC로 화합물 36(73 mg)을 분리하여 58(17.1 mg) 및 59(17.3 mg)를 수득하였다. 58: MS: m/z 578.1 [M+H]+; 59: m/z 578.1 [M+H]+.
실시예 44
화합물 60의 제조
Figure pct00279
국제 특허 출원 공개 WO 2015/26792 A1호에 제공된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 60-1을 제조하였다. 21을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 35-4 및 60-1로부터 화합물 60(35.2 mg, 담황색 고체)을 제조하였다. MS: m/z 592.1 [M+H]+.
실시예 45
화합물 61의 제조
Figure pct00280
21을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 27-47 및 50-10으로부터 화합물 61(35.2 mg, 담황색 고체)을 제조하였다. MS: m/z 591.1 [M+H]+.
실시예 46
화합물 62의 제조
Figure pct00281
21을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 62-1 및 50-10으로부터 화합물 62(11 mg, 담황색 고체)를 제조하였다. MS: m/z 609.1 [M+Na]+.
실시예 47
화합물 63의 제조
Figure pct00282
21을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 35-4 및 50-10으로부터 화합물 63(15 mg, 담황색 고체)을 제조하였다. MS: m/z 613.2 [M+Na]+.
실시예 48
화합물 64의 제조
Figure pct00283
국제 특허 출원 공개 WO 2015/26792 A1호에 제공된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 64-1을 제조하였다. 21을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 64-1 및 50-10으로부터 화합물 63(46 mg, 황색 고체)을 제조하였다. MS: m/z 561.1 [M+H]+.
실시예 49
화합물 65의 제조
Figure pct00284
문헌[Chiummiento et al., European Journal of Organic Chemistry (2012) 2012(1):188-192]에 제공된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 65-1을 제조하였고, 국제 특허 출원 공개 WO 2015/26792 A1호에 제공된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 65-5를 제조하였다.
DMF(100 mL) 중 65-1(3.22 g, 10 mmol), 프로프-2-인-1-올(1.12 g, 20 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(351 mg, 0.5 mmol), CuI(190 mg, 1 mmol), PPh3(262 mg, 1 mmol) 및 TEA(50 mL)의 혼합물을 교반하면서 N2 하에서 12시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(200 mL)에 붓고, EA(2 × 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 PE 중 20 내지 50% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체로서 2(1.9 g, 76%)를 수득하였다. MS: m/z 250.9 [M+H]+.
MeOH(100 mL) 중 65-2(1.9 g, 7.6 mmol) 및 Pd/C(10%, 200 mg)의 혼합물을 수소(45 PSI) 하에서 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 PE 중 20% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 65-3(1.3 g, 67.4%)을 수득하였다. MS: m/z 254.9 [M+H]+.
21을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 65-3 및 65-5로부터 화합물 65(52.6 mg, 백색 고체)를 제조하였다. MS: m/z 616.1 [M+Na]+.
실시예 50
화합물 66의 제조
Figure pct00285
MeOH(3 mL) 중 66-1(150 mg, 0.21 mmol)의 용액에 25℃에서 HCl/MeOH(4 M, 105 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 켄칭하고, EA(2 × 10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 백색 고체로서 66-2(130 mg, 조 물질)를 수득하였다. MS: m/z 627.2 [M+Na]+.
DCM(10 mL) 및 H2O(5 mL) 중 66-2(130 mg, 조 물질), CbzCl(73 mg, 0.43 mmol), NaHCO3(72 mg, 0.86 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA(30 mL) 및 물(30 mL)로 희석시켰다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 무색 오일로서 66-3(160 mg, 조 물질)을 수득하였다. MS: m/z 739.1 [M+H]+.
HCl/MeOH(4 M, 5 mL) 중 66-3(160 mg, 조 물질)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜, 황색 오일로서 66-4(120 mg, 조 물질)를 수득하였다. MS: m/z 639.1 [M+H]+.
MeOH(10 mL) 중 66-4 (100 mg, 조 물질), 수성 HCHO(0.11 mL, 38%) 및 AcOH(0.1 mL)의 교반 용액에 실온에서 NaBH3CN(30 mg, 0.47 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 물(30 mL)로 희석시키고, EA(2 × 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 PE 중 50 내지 100% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 66-5(81 mg)를 수득하였다. MS: m/z 653.1 [M+H]+.
다이옥산(3 mL) 및 H2O(0.5 mL) 중 66-5(81 mg, 0.12 mmol), 4-F-페닐 보론산(34 mg, 0.24 mmol), Pd(PPh3)4(7.1 mg, 0.006 mmol) 및 K2CO3(17 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 마이크로파에 의해 110℃로 가열하고, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EA(10 mL) 및 물(10 mL)로 희석시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황색 고체로서 66-6(71 mg, 조 물질)을 수득하였다. MS: m/z 713.1 [M+H]+.
EtOH(10 mL) 중 66-6 (71 mg, 조 물질) 및 Pd/C(10%, 20 mg)의 혼합물을 H2(15 Psi) 하에서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC(염기성 조건)로 정제하여, 백색 고체로서 66(11 mg)을 수득하였다. MS: m/z 629.1 [M+Na]+.
실시예 51
화합물 67의 제조
Figure pct00286
유럽 특허 제2786986 A2호에 제공된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 67-1을 제조하였다.
DMF(20 mL) 중 67-1(2.1 g, 10 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH(60%, 400 mg, 10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 브로모에탄올(3.12 g, 25 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 H2O로 켄칭하고, EA로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 PE 중 10 내지 20% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 67-2(1.9 g, 74%)를 수득하였다. MS: m/z 256.9 [M+H]+.
21을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 67-1 및 페닐 보론산으로부터 화합물 67(57 mg, 백색 고체)을 제조하였다. MS: m/z 596.1 [M+H]+.
실시예 52
화합물 68의 제조
Figure pct00287
국제 특허 출원 공개 WO 2013/41457 A1호에 제공된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 68-1을 제조하였고, 국제 특허 출원 공개 WO 2015/26792 A1호에 제공된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 68-2를 제조하였다. 21을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 68-1 및 68-2로부터 화합물 68(22 mg, 담황색 고체)을 제조하였다. MS: m/z 566.1 [M+H]+.
실시예 53
화합물 69의 제조
Figure pct00288
국제 특허 출원 공개 WO 2015/26792 A1호에 제공된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 69-1을 제조하였다. 21을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 69-1 및 50-10으로부터 화합물 69(17 mg, 백색 고체)를 제조하였다. MS: m/z 579.1 [M+H]+.
실시예 54
화합물 70의 제조
Figure pct00289
21 및 38을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 24-5로부터 화합물 70(21 mg, 백색 고체)을 제조하였다. MS: m/z 605.1 [M+H]+.
실시예 55
화합물 71의 제조
Figure pct00290
국제 특허 출원 공개 WO 2015/26792 A1호에 제공된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 71-1을 제조하였다. 50을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 71-1 및 50-10으로부터 화합물 71(2.1 mg, 백색 고체)을 제조하였다. MS: m/z 626.3 [M+Na]+.
실시예 56
화합물 72의 제조
Figure pct00291
국제 특허 출원 공개 WO 2015/26792 A1호에 제공된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 72-1을 제조하였다. 50을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 72-1 및 50-10으로부터 화합물 72(20 mg, 백색 고체)를 제조하였다. MS: m/z 578.2 [M+H]+.
실시예 57
화합물 73의 제조
Figure pct00292
문헌[Panda et al., Synlett (2011) 11(5):689-693]에 제공된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 73-1을 제조하였고, 문헌[Maeno et al., Chemistry Letters (2012) 41(8):801-803]에 제공된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 73-1을 제조하였다.
THF(100 mL) 중 73-1(4.5 g, 14.9 mmol) 및 73-2(4.75 g, 14.9 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, PE 중 5 내지 10% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 밝은 황색 고체로서 73-33(4.7 g, 92.2%)을 수득하였다. MS: m/z 341.9 [M+H]+.
EtOH(20 mL) 중 73-3(2.3 g, 6.73 mmol) 및 Rh(PPh3)3Cl(933 mg, 1.01 mmol)의 혼합물을 H2(50 Psi) 하에서 25℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, PE 중 5 내지 10% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 73-4(1.5 g, 65%)를 수득하였다. MS: m/z 343.9 [M+H]+.
THF(30 mL) 중 73-4(1.0 g, 2.91 mmol), 2-메틸프로판-2-설핀아미드(423 mg, 3.49 mmol) 및 Ti(OEt)4(1.39 g, 6.11 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EA(20 mL) 중에 용해시키고, 2분 동안 교반하면서 수성 NaHCO3(20 mL)에 부었다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과된 케이크를 EA(2 × 50 mL)로 세척하였다. 합한 유기 상을 농축시키고, PE 중 5 내지 20% EA를 사용하여 플래시 컬럼으로 정제하여, 73-5(1.0 g, 77%)를 수득하였다. MS: m/z 446.9 [M+H]+.
n-BuLi(2.5 M, 2.69 mL)를 0℃에서 건성 THF(30 mL) 중 EtMgBr(3 M, 1.12 mL)의 용액에 적가하였다. 10분 동안 교반한 후에, 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 건성 THF(5 mL) 중 73-5(1.0 g, 2.24 mmol)의 용액을 상기 용액에 적가하였다. 첨가 후에, 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 물(10 mL)로 켄칭하고, EA(2 × 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 PE 중 5 내지 10% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 73-6(450 mg, 62.5%)을 수득하였다. MS: m/z 321.0 [M+H]+.
50을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 73-6으로부터 화합물 73(3.2 mg, 황색 고체)을 제조하였다. MS: m/z 564.1 [M+H]+.
실시예 58
화합물 74의 제조
Figure pct00293
국제 특허 출원 공개 WO 2015/26792 A1호에 제공된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 74-1을 제조하였다. 50을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 74-1 및 50-10으로부터 화합물 74(8 mg, 백색 고체)를 제조하였다. MS: m/z 556.2 [M+H]+.
실시예 59
화합물 75의 제조
Figure pct00294
문헌[Patt et al., Tetrahedron Letters (1997) 38(8):1297-1300]에 제공된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 75-1을 제조하였다. 21을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 75-1 및 50-10으로부터 화합물 75(12 mg, 황색 고체)를 제조하였다. MS: m/z 566.1 [M+H]+.
실시예 60
화합물 76의 제조
Figure pct00295
21을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 76-1 및 50-10으로부터 화합물 76(8 mg, 백색 고체)을 제조하였다. MS: m/z 531.2 [M+H]+.
실시예 61
화합물 77의 제조
Figure pct00296
21을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 77-1 및 68-2로부터 화합물 77(9.7 mg, 백색 고체)을 제조하였다. MS: m/z 567.1 [M+H]+.
실시예 62
화합물 78의 제조
Figure pct00297
문헌[Rousseau et al., Tetrahedron Letters (1997) 38(14):2467-2470]에 제공된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 78-1을 제조하였다.
DMF(50 mL) 중 78-1(67 g, 193 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 NaH(60%, 11.6 g, 290 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 30분 후에, SEM-Cl(38.6 g, 231.77 mmol)을 적가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EA(3 × 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 10% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 78-2(84 g, 91.2%)를 수득하였다. MS: m/z 477.9 [M+H]+.
THF(500 mL) 중 78-2(84 g, 176 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 1시간 동안 i-PrMgCl(2 M, 132 mL)을 적가하였다. 반응물을 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EA(3 × 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 적색 오일로서 조 78-3(51 g, 조 물질)을 수득하였다. MS: m/z 351.9 [M+H]+.
다이옥산(500 mL) 및 H2O(50 mL) 중 78-3(50 g, 조 물질), 4-F-페닐 보론산(23.9 g, 170.8 mmol), Pd(dppf)Cl2(5.2 g, 7.1 mmol) 및 Cs2CO3(92.8 g, 285 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EA(3 × 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 50% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 78-4(40.7 g, 90.4%)를 수득하였다. MS: m/z 319.9 [M+H]+.
THF(300 mL) 중 78-4(40.7 g, 125 mmol)의 용액에 HCl(12 M, 120 mL)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, NaHCO3로 중화시키고, EA(3 × 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 적색 오일로서 78-5(28.3 g, 조 물질)를 수득하였다. MS: m/z 190.0 [M+H]+.
CH3CN(400 mL) 중 78-5(28 g, 조 물질) 및 NIS(40 g, 177.6 mmol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 반응물을 수성 Na2SO3로 켄칭하였다. 갈색 침전물이 형성되었으며, 그것을 여과에 의해 수집하였다. 침전물을 건조시켜, 갈색 고체로서 78-6(35 g, 75.1%)을 수득하였다. MS: m/z 315.9 [M+H]+.
THF(400 mL) 중 78-6(32 g, 101.6 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH(60%, 6.5 g, 163 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, tert-부틸 2-브로모아세테이트(25.8 g, 132 mmol)를 적가하였다. 반응물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EA(3 × 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 10% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 78-7(35 g, 80.3%)을 수득하였다. MS: m/z 429.9 [M+H]+.
THF(400 mL) 중 78-7(35 g, 81.5 mmol)의 용액에 -78℃에서 NaHMDS(1 M, 489 mL)를 첨가하였다. 30분 후에, MeI(116 g, 815 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EA(3 × 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 10% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 적색 오일로서 78-8(28 g, 75.1%)을 수득하였다. MS: m/z 458.1 [M+H]+.
51을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 78-8로부터 화합물 78-11을 제조하였다.
HCl/MeOH(4 M, 41 mL) 중 78-11(8.1 g, 18.9 mmol)의 용액을 70℃에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 수성 NaHCO3로 중화시키고, EA(2 × 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 20% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 메틸 에스테르(6.0 g, 81.8%)를 수득하였다. NH3/MeOH(7 M, 50 mL) 중 메틸 에스테르(6.0 g, 15.5 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알 내에서 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 DCM 중 25% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 78-12(4.5 g, 78%)를 수득하였다. MS: m/z 372.9 [M+H]+.
BH3-THF(1 M, 20 mL) 중 78-12(1.5 g, 4 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH(50 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 황색 고체로서 아민(50 mg)을 수득하였다. DCM(5 mL) 중 아민의 용액에 TEA(0.1 mL) 및 (Boc)2O(46 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(EA:PE=1:1)로 정제하여, 황색 고체로서 78-13(61 mg)을 수득하였다. MS: m/z 458.9 [M+H]+.
51을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 78-13으로부터 화합물 78(3.5 mg, 백색 고체)을 제조하였다. MS: m/z 582.2 [M+H]+.
실시예 63
화합물 79의 제조
Figure pct00298
HFIP(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올, 1.00 mL) 중 50-11(100 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 마이크로파 하에서 90℃에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 분취용 TLC(EA)로 정제하여, 무색 오일로서 79-1(21 mg, 24.5%)을 수득하였다. MS: m/z 609.1 [M+H]+.
MeOH(5 mL) 중 79-1(21 mg, 0.033 mmol), 수성 HCHO(0.8 mL, 35%) 및 NaBH3CN(90 mg, 1.43 mmol)의 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 분취용 TLC(DCM: MeOH = 20:1)로 정제하여, 백색 고체로서 79-2(18 mg, 88%)를 수득하였다. MS: m/z 623.1 [M+H]+.
51을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 79-2로부터 화합물 79(8.5 mg, 백색 고체)를 제조하였다. MS: m/z 579.1 [M+H]+.
실시예 64
화합물 80의 제조
Figure pct00299
문헌[
Figure pct00300
, Journal of Medicinal Chemistry (2013) 56(2):521-533]에 제공된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 80-1을 제조하였다.
MeOH(60 mL) 중 80-1(2 g, 10.6 mmol)의 용액에 SOCl2(10 mL)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 70℃로 가열하고, 농축시켜, 백색 고체로서 조 80-2(1.08 g, 조 물질)를 수득하였다. MS: m/z 204.1 [M+H]+.
MeCN(10 mL) 중 80-2(1.08 g, 조 물질), K2CO3(1.4 g, 10.1 mmol) 및 2-브로모에탄올(4.2 g, 34.2 mmol)의 혼합물을 90℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(FA 조건)로 정제하여, 백색 고체로서 80-3(350 mg)을 수득하였다. MS: m/z 248.1 [M+H]+.
21을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 80-3 및 68-2로부터 화합물 80(26 mg, 백색 고체)을 제조하였다. MS: m/z 587.1 [M+H]+.
실시예 65
화합물 81의 제조
Figure pct00301
51을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물 81-3을 제조하고, 라세미 물질로부터 분취용 HPLC로 81-3을 분리하였다. 21을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 81-3 및 68-2로부터 화합물 81(22.5 mg, 황색 고체)을 제조하였다. MS: m/z 608.1 [M+Na]+.
실시예 66
화합물 82의 제조
Figure pct00302
DMF(2 mL) 중 82-1(200 mg, 1.05 mmol), K2CO3(435 mg, 3.15 mmol) 및 브로모-에탄올(260 mg, 2.1 mmol)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 EA(20 mL) 및 물(30 mL)로 희석시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 분취용 TLC(EA:PE = 1:1)로 정제하여, 백색 고체로서 82-2(93 mg, 37.6%)를 수득하였다. MS: m/z 236.1 [M+Na]+.
21을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 82-2 및 81-3으로부터 화합물 82(14 mg, 황색 고체)를 제조하였다. MS: m/z 574.1 [M+H]+.
실시예 67
화합물 83의 제조
Figure pct00303
문헌[Ezquerra et al., Journal of Organic Chemistry (1996) 61(17):5804-5812]에 제공된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 83-1을 제조하였다. 21을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 83-1 및 81-3으로부터 화합물 83(32 mg, 황색 고체)을 제조하였다. MS: m/z 566.1 [M+Na]+.
실시예 68
화합물 84의 제조
Figure pct00304
국제 특허 출원 공개 WO 2010/132615 A1호에 제공된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 84-1을 제조하였고, 국제 특허 출원 공개 WO 2015/26792 A1호에 제공된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 84-8을 제조하였다.
CHCl3(10 mL) 중 84-1(2.0 g, 8.65 mmol)의 혼합물에 m-CPBA(4.97 g, 21.62 mmol, 75% 순도)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하고, 농축시켜, 황색 고체로서 조 84-2(1.81 g, 조 물질)를 수득하였으며, 이것을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS: m/z 247.9 [M+H]+.
POCl3(17.8 mL) 중 84-2(1.8 g, 조 물질)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(350 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 수성 NaOH로 pH 7 내지 8로 서서히 중화시키고, EA(550 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 PE 중 0 내지 20% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 84-3(805 mg, 조 물질)을 수득하였으며, 이것을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS: m/z 266.1 [M+H]+.
EtOH(40 mL) 중 84-3(805 mg, 조 물질) 및 84-3A(812 mg, 6.06 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(222 mg, 0.303 μmol) 및 Na2CO3(642 mg, 6.06 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 용리제로서 PE 중 5 내지 20% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 84-4(692 mg, 88.7%)를 수득하였다. MS: m/z 258.1 [M+H]+.
다이옥산(6 mL), H2O(6 mL) 및 t-BuOH(3 mL) 중 84-4(500 mg, 1.94 mmol)의 혼합물에 OsO4(147 mg, 0.58 mmol) 및 NMO(273 mg, 2.33 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반하였다. NaIO4(2.07 g, 9.70 mmol)를 교반하면서 25℃에서 10분 동안 첨가하였다. 혼합물을 H2O(20 mL)로 켄칭하고, EA(100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(8 mL) 중에 용해시키고, NaBH4(145 mg, 3.88 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(100 mL)로 켄칭하고, EA(100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 PE 중 20 내지 100% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 84-5(346 mg, 68.3%)를 수득하였다. MS: m/z 261.9 [M+H]+.
EtOH(5 mL) 중 84-5(300 mg, 1.15 mmol)의 혼합물에 H2O(5 mL) 중 NaOH(138 mg, 3.45 mmol)의 용액을 첨가하였다. LCMS로 모니터링하면서, 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 N HCl로 pH=3으로 산성화하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(30 mL) 중에 분쇄하였다. 고체를 제거하고, 여과액을 농축시켜, 갈색 고체로서 84-6(254 mg, 조 물질)을 수득하였다. MS: m/z 234.2 [M+H]+.
DCM(10 mL) 중 84-8(2.5 g, 6.01 mmol)의 혼합물에 TEA(1.8 g, 18.03 mmol) 및 CbzCl(2.1 g, 12.02 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 용리제로서 PE 중 10 내지 100% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 84-9(2.9 g, 66.8%)를 수득하였다. MS: m/z 550.1 [M+H]+.
다이옥산(20 mL) 및 H2O(4 mL) 중 84-9(1.5 g, 2.73 mmol), (4-플루오로페닐)보론산(1.2 g, 8.19 mmol), K2CO3(754 mg, 5.46 mmol) 및 Pd(PPh3)4(315 mg, 273 umol)의 혼합물을 N2 하에서 12시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 용리제로서 PE 중 10 내지 80% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 84-10(1.15 g, 69.1%)을 수득하였다. MS: m/z 610.1 [M+H]+.
MeOH(15 mL) 중 84-10(1.0 g, 1.64 mmol) 및 Pd/C(10% 순도, 500 mg)의 혼합물을 H2(45 psi) 하에서 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜, 무색 오일로서 조 84-6A(732 mg, 조 물질)를 수득하였다. MS: m/z 476.1 [M+H]+.
DMF(2.00 mL) 중 84-6(98 mg, 420 umol), HATU(40 mg, 105 μmol) 및 DIPEA(41 mg, 315 umol)의 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 화합물 84-6A(50 mg, 105 umol)를 첨가하고, LCMS로 모니터링하면서 반응물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(100 mL)로 켄칭하고, EA(100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 DCM:MeOH = 10:1을 사용하여 분취용 TLC로 정제하여, 무색 오일로서 84-7(41 mg, 38.6%)을 수득하였다. MS: m/z 691.3 [M+H]+.
MeOH(3 mL) 중 84-7(41 mg, 58 umol)의 혼합물에 HCl/MeOH(4.0 M, 3 mL)를 첨가하였다. LCMS로 모니터링하면서, 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC(HCl 조건)로 정제하여, 황색 고체로서 84(15 mg, 45%)를 수득하였다. MS: m/z 587.3 [M+H]+.
실시예 69
화합물 85의 제조
Figure pct00305
국제 특허 출원 공개 WO 2015/26792 A1호에 제공된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 85-1 및 화합물 85-2를 제조하였다.
EtOH(4 mL) 중 85-2(100 mg, 173 μmol)의 혼합물에 에틸 에탄이미데이트 하이드로클로라이드(43 mg, 345 μmol)를 첨가하였다. LCMS로 모니터링하면서, 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC(HCl 조건)로 정제하여, 백색 고체로서 85(75 mg, 70.1%)를 수득하였다. MS: m/z 622.3 [M+H]+.
실시예 70
화합물 86 및 화합물 87의 제조
Figure pct00306
미국 특허 출원 공개 제2007/155744 A1호에 제공된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 86-1을 제조하였고, 문헌[Barry et al., Organic Letters (2005) 7(13):2683-2686]에 제공된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 86-1A를 제조하였다.
n-BuLi(2.5 M, 110.6 mL)를 20분 동안 교반하면서 -78℃에서 THF(100 mL) 중 86-1(32.0 g, 184.33 mmol)의 용액에 첨가하였다. 화합물 86-1A(90.3 g, 276.50 mmol)를 첨가하고, LCMS로 모니터링하면서 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 NH4Cl(100 mL)로 켄칭하고, EA(2 × 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 PE 중 10 내지 20% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 86-2(52.1 g, 58.1%)를 수득하였다. MS: m/z 486.0 [M+H]+.
DCM(200 mL) 중 86-2(52.0 g, 106.98 mmol)의 용액에 DMP(113.4 g, 267.45 mmol)를 첨가하였다. TLC로 모니터링하면서, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 Na2SO3(100 mL), 수성 NaHCO3(300 mL)로 켄칭하고, EA(2 × 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 PE 중 5 내지 15% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 86-3(42.1 g, 81.3%)을 수득하였다.
톨루엔(200 mL) 중 86-3(42.0 g, 86.77 mmol), 2-메틸프로판-2-설핀아미드(15.8 g, 130.16 mmol) 및 Ti(OEt)4(49.5 g, 216.93 mmol)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 EA(200 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 수성 NaHCO3(200 mL)에 붓고, 2분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과 케이크를 EA(200 mL)로 세척하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 PE 중 5 내지 20% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 86-4(28.3 g, 55.6%)를 수득하였다.
DCM(200 mL) 중 86-4(28.3 g, 47.8 mmol)의 용액에 MeMgBr(3 M, 95.7 mL)을 교반하면서 -45℃에서 적가하였다. 혼합물을 -45℃에서 2시간 동안 그리고 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 NH4Cl(200 mL)로 켄칭하고, EA(2 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 PE 중 10 내지 25% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 86-5(26.4 g, 99.0%)를 수득하였다.
MeOH(100 mL) 중 86-5(26.4 g, 47.21 mmol)의 용액에 HCl/MeOH(0.2 M, 236 mL)를 첨가하였다. LCMS로 모니터링하면서, 혼합물을 25℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응물을 수성 NaHCO3(100 mL)로 켄칭하고, EA(500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 PE 중 10 내지 50% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 86-6(9.2 g, 42.8%)을 수득하였다. MS: m/z 455.1 [M+H]+.
톨루엔(30 mL) 중 86-6(9.2 g, 20.2 mmol) 및 Boc2O(17.6 g, 80.9 mmol)의 용액을 TLC로 모니터링하면서 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 용리제로서 PE 중 5 내지 30% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 86-7(8.8 g, 78.2%)을 수득하였다.
THF(150 mL) 중 86-7(8.7 g, 15.7 mmol)의 용액에 3HF.TEA(20.2 g, 125.4 mmol)를 첨가하였다. TLC로 모니터링하면서, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(100 mL)로 켄칭하고, EA(300 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 PE 중 20 내지 60% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 86-8(4.5 g, 89.6%)을 수득하였다. MS: m/z 361.9 [M+H]+.
DMF(40 mL) 중 86-8(4.5 g, 14 mmol)의 용액 혼합물에 NIS(4.74 g, 21 mmol)를 첨가하였다. TLC로 모니터링하면서, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 Na2SO3(200 mL)로 켄칭하고, EA(300 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 PE 중 5 내지 40% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 86-9(5.3 g, 85.2%)를 수득하였다. MS: m/z 443.0 [M+H]+.
THF(60 mL) 중 86-9(5.0 g, 11.3 mmol) 및 PPh3(3.6 g, 13.55 mmol)의 용액에 20 ℃에서 DIAD(2.74 g, 13.55 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 PE 중 1 내지 10% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 86-10(2.7 g, 81.3%)을 수득하였다. MS: m/z 424.9 [M+H]+.
DME(8 mL) 및 H2O(2 mL) 중 86-10(500 mg, 1.18 mmol), 86-10A(339 mg, 1.53 mmol), Pd(dppf)Cl2(86 mg, 118 umol) 및 Cs2CO3(767 mg, 2.35 mmol)의 혼합물을 마이크로파 하에서 95℃에서 40분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 용리제로서 PE 중 5 내지 30% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 86-11(1.3 g, 70.1%, 4개의 배치(batch))을 수득하였다. MS: m/z 392.9 [M+H]+.
t-BuOH(20 mL) 및 H2O(6 mL) 중 86-11(1.3 g, 3.31 mmol), (DHQD)2PHAL(516 mg, 662 μmol), K2OsO4.2H2O(244 mg, 662 μmol) 및 NMO(582 mg, 4.97 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 Na2S2O3(20 mL)로 켄칭하고, EA(200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 DCM 중 0 내지 2% MeOH를 사용하여 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 86-12(1.3 g, 92.2%)를 수득하였다. MS: m/z 426.9 [M+H]+.
0℃에서 THF(30 mL) 중 86-12(268 mg, 628 umol)의 교반 혼합물에 NaH(63 mg, 1.57 mmol, 60% 순도)를 30분 동안 교반하면서 첨가하였다. TsCl(144 mg, 754 umol)을 첨가하고, LCMS로 모니터링하면서 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(20 mL)로 켄칭하고, EA(4 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 백색 고체로서 86-13(256 mg, 조 물질)을 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS: m/z 408.9 [M+H]+.
NH3/MeOH(7M, 20 mL) 중 86-13(250 mg, 조 물질)의 혼합물을 LCMS로 모니터링하면서 15℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜, 백색 고체로서 86-14(262 mg, 조 물질)를 수득하였다. MS: m/z 426.0 [M+H]+.
국제 특허 출원 공개 WO 2015/26792 A1호에 제공된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 86-14A를 제조하였다. 21을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 86-14A 및 86-14로부터 화합물 86(95 mg, 백색 고체) 및 화합물 87(86 mg, 백색 고체)을 제조하였다. 86: MS: m/z 616.1 [M+Na]+; 및 87: MS: m/z 616.1 [M+Na]+. 화합물 86 및 화합물 87은 상대 입체화학을 임의대로 배정하여 상기에 제시되어 있다.
실시예 71
화합물 88의 제조
Figure pct00307
국제 특허 출원 공개 WO 2009/114552 A1호에 제공된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 88-1을 제조하였다.
DCM(400 mL) 중 88-1(20.0 g, 85.1 mmol), 보론산(13.1 g, 93.6 mmol), Pd(dppf)Cl2(3.1 g, 4.25 mmol) 및 TBAF(1 M, 127.6 mL)의 혼합물을 N2 하에서 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 H2O(1 L)로 희석시키고, EA(800 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 PE 중 5 내지 20% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 88-2(17.2 g, 68.6%)를 수득하였다. MS: m/z 295.7 [M+H]+.
THF(100 mL) 중 88-2(8.0 g, 27.2 mmol)의 용액에 -30℃에서 DIBAL-H(1 M, 54.3 mL)를 적가하였다. TLC로 모니터링하면서, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(50 mL)로 켄칭하고, EA(2 × 250 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 PE 중 1 내지 20% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 88-3(4.1 g, 63.3%)을 수득하였다. MS: m/z 237.7 [M+H]+.
THF(100 mL) 중 88-3(9.0 g, 38.2 mmol)의 용액에 N2 하에서 25℃에서 그리냐르(Grignard) 시약(0.5 M, 305 mL)을 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 수성 NH4Cl(200 mL)에 붓고, 교반하고, EA(2 × 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 PE 중 1 내지 20% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 88-4(6.30 g, 59.4%)를 수득하였다. MS: m/z 277.9 [M+H]+.
DCM(150 mL) 중 88-4(6.3 g, 22.7 mmol)의 용액에 25℃에서 DMP(19.2 g, 45.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 Na2SO3(300 mL)로 켄칭하고, DCM(2 × 250 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 수성 NaHCO3(200 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 PE 중 1 내지 20% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 88-5(4.4 g, 70.4%)를 수득하였다. MS: m/z 276.8 [M+H]+.
THF(100 mL) 중 88-5(3.6 g, 13.06 mmol), NH2SOtBu(4.7 g, 39.18 mmol) 및 Ti(OEt)4(8.9 g, 39.18 mmol)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 백색 티타늄 염 침전물이 형성될 때까지 교반하면서, 반응물을 수성 NaHCO3(10 mL)로 켄칭하였다. 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 PE 중 5 내지 30% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 88-6(4.2 g, 85.1%)을 수득하였다. MS: m/z 379.8 [M+H]+.
THF(50 mL) 중 88-6(4.0 g, 10.6 mmol)의 용액에 N2 하에서 25℃에서 MeMgBr(3 M, 10.5 mL)을 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 NH4Cl(100 mL)로 켄칭하고, EA(250 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 PE 중 5 내지 50% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 88-7(4.1 g, 96.5%)을 수득하였다. MS: m/z 394.9 [M+H]+.
86-5를 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물 88-7을 합성하였다. 50-5 및 50-6을 제조하는 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물 88-8 및 화합물 88-9를 합성하였다.
51을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 88-9로부터 화합물 88(32 mg, 백색 고체)을 제조하였다. MS: m/z 592.1 [M+H]+.
실시예 72
화합물 89의 제조
Figure pct00308
문헌[Ezquerra et al., Journal of Organic Chemistry (1996) 61(17):5804-5812]에 제공된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 89-1을 제조하였다.
DMF(5 mL) 중 89-1(400 mg, 1.95 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH(60%, 234 mg, 5.85 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 2-브로모에탄올(730 mg, 5.85 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(100 mL)로 켄칭하고, EA(50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 PE 중 1 내지 20% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 89-2(57 mg, 11.5%)를 수득하였다. MS: m/z 250.1 [M+H]+.
21을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 89-2 및 84-6A로부터 화합물 89(1.86 mg, 백색 고체)를 제조하였다. MS: m/z 589.0 [M+H]+.
실시예 73
화합물 90의 제조
Figure pct00309
DMF(15 mL) 중 84-3(1.5 g, 5.65 mmol), K2CO3(1.4 g, 10.17 mmol), 90-1A(4.1 g, 11.30 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(413 mg, 0.56 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(200 mL)로 켄칭하고, EA(300 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 갈색 고체로서 90-2(810 mg, 조 물질)를 수득하였다. MS: m/z 301.9 [M+H]+.
THF(8 mL) 중 90-2(0.8 g, 조 물질)의 용액에 HCl(3 M, 2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 수성 NaHCO3(60 mL)로 켄칭하고, EA(2 × 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 PE 중 5 내지 50% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 90-3(561 mg, 77.3%)을 수득하였다. MS: m/z 290.1 [M+H]+.
THF(5 mL) 중 90-3(400 mg, 1.46 mmol)의 혼합물에 N2 하에서 -40℃에서 MeMgBr(3.0 M, 0.6 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 -40℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 수성 NH4Cl(30 mL)로 켄칭하고, EA(2 × 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 PE 중 10 내지 50% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 적색 오일로서 90-4(232 mg, 54.9%)를 수득하였다. MS: m/z 273.9 [M+H]+.
21을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 89-4 및 84-6A로부터 화합물 90(23 mg, 백색 고체)을 제조하였다. MS: m/z 615.1 [M+H]+.
실시예 74
화합물 91의 제조
Figure pct00310
MeOH(5 mL) 중 90-3(200 mg, 0.73 mmol)의 용액에 25℃에서 NaBH4(56 mg, 1.46 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하고, 반응물을 H2O(30 mL)로 켄칭하고, EA(50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 PE 중 20 내지 60% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 91-1(153 mg, 75.9%)을 수득하였다. MS: m/z 276.2 [M+H]+.
21을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 91-1 및 84-6A로부터 화합물 91(10 mg, 백색 고체)을 제조하였다. MS: m/z 601.1 [M+H]+.
실시예 75
화합물 92의 제조
Figure pct00311
미국 특허 출원 공개 2007/155744 A1호에 제공된 바와 유사한 절차에 따라 화합물 92-1을 제조하였다.
THF(220 mL) 중 92-1(22.0 g, 126.7 mmol)의 용액에 N2 하에서 -78℃에서 n-BuLi(2.5 M, 76 mL)를 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 알데하이드(13.3 g, 190.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 NH4Cl(300 mL)로 켄칭하고, EA(2 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 PE 중 10 내지 20% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 92-2(30.2 g, 97.2%)를 수득하였다. MS: m/z 243.8 [M+H]+.
MeCN(250 mL) 중 92-2(28.0 g, 114.9 mmol)의 용액에 IBX(48.3 g, 172.3 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 용리제로서 PE 중 10 내지 20% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 92-3(24.7 g, 86.5%)을 수득하였다. MS: m/z 241.8 [M+H]+.
톨루엔(120 mL) 중 92-3(13.0 g, 53.79 mmol), NH2SOtBu(7.8 g, 64.55 mmol) 및 Ti(OEt)4(27.0 g, 118.34 mmol)의 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 수성 NaHCO3(150 mL)에 부었다. 고체를 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 EA(3 × 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(150 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 PE 중 10 내지 20% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 92-4(5.5 g, 27.8%)를 수득하였다. MS: m/z 344.9 [M+H]+.
THF(55 mL) 중 92-4(5.5 g, 15.9 mmol)의 용액에 N2 하에서 -78℃에서 그리냐르 시약(1 M, 64 mL)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl(100 mL)로 켄칭하고, DCM(3 × 150 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 PE 중 10 내지 50% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 92-5(2.3 g, 37.3%)를 수득하였다. MS: m/z 387.0 [M+H]+.
-78℃에서 30분 동안 MeOH(30 mL) 및 DCM(30 mL) 중 92-5(5.0 g, 12.9 mmol)의 용액에 오존을 버블링하였다. 과량의 O3를 질소로 퍼징한 후에, NaBH4(2.4 g, 63.9 mmol)를 0℃에서 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(100 mL)로 켄칭하고, DCM(3 × 120 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 PE 중 50 내지 80% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 92-6(2.8 g, 55.4%)을 수득하였다. MS: m/z 391.8 [M+H]+.
MeOH(25 mL) 중 92-6(2.7 g, 7.03 mmol)의 용액에 HCl/MeOH(4 M, 25 mL)를 첨가하였다. 용액을 20℃에서 4시간 동안 교반하고, 수성 NaHCO3로 중화시키고, DCM(3 × 150 mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 DCM 중 5 내지 15% MeOH를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 92-7(1.4 g, 80.3%)을 수득하였다. MS: m/z 242.9 [M+H]+.
피리딘(14 mL) 중 92-7(1.4 g, 5.6 mmol)의 용액에 N2 하에서 TMSCl(3.1 g, 27.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반한 후, CbzCl(1.9 g, 11.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 11시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 용리제로서 DCM 중 1 내지 10% MeOH를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 92-8(821 mg, 39.1%)을 수득하였다. MS: m/z 377.0 [M+H]+.
87을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 92-8로부터 화합물 92(10 mg, 백색 고체)를 제조하였다. MS: m/z 620.1 [M+H]+.
실시예 76
화합물 93의 제조
Figure pct00312
21을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 47-7 및 84-6A로부터 화합물 93(35 mg, 백색 고체)을 제조하였다. MS: m/z 562.0 [M+H]+.
실시예 77
화합물 94의 제조
Figure pct00313
DCM(10 mL) 중 94-1(7.1 g, 23 mmol)의 용액에 0℃에서 BBr3(3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 반응물을 수성 NaHCO3 (150 mL)로 켄칭하고, EA(300 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 PE 중 30 내지 80% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 94-2(4.8 g, 71.3%)를 수득하였다. MS: m/z 293.8 [M+H]+.
DMF(10 mL) 중 94-2(4.8 g, 16.4 mmol)의 용액에 Cs2CO3(16.1 g, 49.1 mmol) 및 94-2A(3.8 g, 24.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O(50 mL)로 희석시키고, EA(2 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 PE 중 5 내지 40% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 94-3(3.9 g, 69.4%)을 수득하였다. MS: m/z343.9 [M+H]+.
톨루엔(20 mL) 중 94-3(3.9 g, 11.4 mmol), 94-3A(2.2 g, 22.7 mmol), Et3N(5.8 g, 57 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(399 mg, 0.57 mmol) 및 CuI(433 mg, 2.27 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(50 mL)로 희석시키고, EA(150 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 PE 중 10 내지 40% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 94-4(2.8 g, 78.6%)를 수득하였다. MS: m/z 313.9 [M+H]+.
THF(5 mL) 중 94-4(1.2 g, 3.8 mmol)의 용액에 TBAF(3.0 g, 11.49 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하고, 농축시키고, 용리제로서 PE 중 10 내지 40% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 94-5(650 mg, 69.2%)를 수득하였다. MS: m/z 241.8 [M+H]+.
DMF(5 mL) 중 94-5 (390 mg, 1.6 mmol) CuI(772 mg, 4.0 mmol) 및 TBAF(636 mg, 2.4 mmol)의 혼합물을 120℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, H2O(50 mL)로 희석시키고, EA(2 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 PE 중 10 내지 50% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 94-6(250 mg, 64.2%)을 수득하였다. MS: m/z 241.8 [M+H]+.
21을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 94-6 및 84-6A로부터 화합물 94(41 mg, 백색 고체)를 제조하였다. MS: m/z 581.0 [M+H]+.
실시예 78
화합물 95의 제조
Figure pct00314
TFA(10 mL) 중 95-1(1.5 g, 8.3 mmol)의 혼합물에 KNO3(1.3 g, 12.4 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(80 mL)로 켄칭하고, EA(3 × 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 PE 중 10 내지 60% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 95-2(1.5 g, 80.0%)를 수득하였다. MS: m/z 226.9 [M+H]+.
MeOH(15 mL) 중 95-2(1.5 g, 6.6 mmol) 및 Pd/C(500 mg, 10% 순도)의 혼합물을 H2(45 PSI) 하에서 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 PE 중 50 내지 100% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 95-3(900 mg, 69.2%)을 수득하였다. MS: m/z 197.0 [M+H]+.
HCOOH(6 mL) 중 95-3(500 mg, 2.55 mmol)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 용리제로서 DCM 중 2 내지 10% MeOH를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 95-4(120 mg, 22.8%)를 수득하였다. MS: m/z 207.1 [M+H]+.
21을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 95-4 및 84-6A로부터 화합물 95(23 mg, 백색 고체)를 제조하였다. MS: m/z 545.9 [M+H]+.
실시예 79
화합물 96의 제조
Figure pct00315
MeOH(15 mL) 및 HCl(1 mL) 중 84-1(1.5 g, 5.60 mmol) 및 Pd/C(500 mg, 10% 순도)의 혼합물을 H2(45 psi) 하에서 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 수성 Na2CO3로 중화시키고, EA(200 mL)로 추출하였다. 유기 층을Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 PE 중 10 내지 50% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 96-1(1.2 g, 91.0%)을 수득하였다. MS: m/z 236.2 [M+H]+.
21을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 96-1 및 84-6A로부터 화합물 95(38 mg, 밝은 황색 고체)를 제조하였다. MS: m/z 561.1 [M+H]+.
실시예 80
화합물 97의 제조
Figure pct00316
미국 특허 출원 공개 제2003/176506 A1호에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물 97-1을 제조하였다.
DMF(10 mL) 중 97-1(2.6 g, 8.8 mmol)의 혼합물에 NaH(60%, 353 mg, 8.8 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후에, MeI(4.1 g, 28.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 H2O(150 mL)로 켄칭하고, EA(150 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 PE 중 10 내지 15% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 97-2(2.2 g, 78.9%)를 수득하였다.
84를 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 97-2 및 84-6A로부터 화합물 97(39 mg, 밝은 황색 고체)을 제조하였다. MS: m/z 601.1 [M+H]+.
실시예 81
화합물 98의 제조
Figure pct00317
i-PrOH(1 mL) 및 H2O(100 μL) 중 98-1(85 mg, 124 umol)의 혼합물에 NBS(110 mg, 620 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 NaHCO3(30 mL)로 희석시키고, EA(50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 백색 고체로서 98-2(92 mg, 조 물질)를 수득하였다. MS: m/z 587.1 [M+H]+.
AcOH(1 mL) 중 98-2(91 mg, 조 물질)의 용액에 아연 분말(70 mg, 1.06 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 NaHCO3로 중화시키고, EA(50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(HCl 조건)로 정제하여, 백색 고체로서 98(21 mg, 31.6%)을 수득하였다. MS: m/z 597.0 [M+H]+.
실시예 82
화합물 99의 제조
Figure pct00318
21을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 83-1 및 84-6A로부터 화합물 99(1.5 mg, 백색 고체)를 제조하였다. MS: m/z 561.0 [M+H]+.
실시예 83
화합물 100 및 화합물 101의 제조
Figure pct00319
문헌[Demont et al., Journal of Medicinal Chemistry (2015) 58(14):5649-5673]에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물 100-1을 제조하였고; 문헌[Barry et al., Organic Letters (2005) 7(13):2683-2686]에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물 100-1A를 제조하였다.
87을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 100-1 및 100-1A로부터 화합물 100(4.6 mg, 담황색 고체) 및 화합물 101(6.5 mg, 담황색 고체)을 제조하였다. 100: MS: m/z 593.1 [M+H]+; 및 101: MS: m/z 593.1 [M+H]+.
실시예 84
화합물 102의 제조
Figure pct00320
국제 특허 출원 공개 제2015/26792 A1호에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물 102-1을 제조하였다.
DCM(20 mL) 중 102-1(1.8 g, 조 물질) 및 TEA(646 mg, 6.38 mmol)의 혼합물에 CbzCl(817 mg, 4.79 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 용리제로서 PE 중 10 내지 100% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 102-2(0.95 g)를 수득하였다. MS: m/z 698.1 [M+H]+.
-78℃에서 5분 동안 MeOH(15 mL) 중 102-2(0.95 g)의 용액에 오존을 버블링하였다. 과량의 O3를 N2로 퍼징한 후에, NaBH4(163 mg, 4.3 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(100 mL)로 켄칭하고, EA(150 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 DCM 중 1 내지 10% MeOH를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 102-3(683 mg, 조 물질)을 수득하였다. MS: m/z 626.0 [M+H]+.
MeOH(15 mL) 중 102-3(680 mg, 조 물질) 및 Pd/C(300 mg, 10% 순도)의 혼합물을 H2(45 PSI) 하에서 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜, 무색 오일로서 102-4(496 mg, 조 물질)를 수득하였다. MS: m/z 492.0 [M+H]+.
21을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 83-1 및 102-1로부터 화합물 102(32 mg, 백색 고체)를 제조하였다. MS: m/z 582.9 [M+H]+.
실시예 85
화합물 103의 제조
Figure pct00321
-78 ℃에서 THF(0.5 M) 중 103-1(1.7 g, 1.0 eq.) 및 TMEDA(1.61 mL, 1.05 eq.)의 교반 혼합물에 헥산 중 n-BuLi의 용액(4.3 mL, 1.05 eq., 헥산 중 2.5 M)을 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, THF(1.0 M) 중 알데하이드 103-2(4.2 g, 1.4 eq.)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시켰다. 후속하여, EtOAc에 의한 통상의 후처리(work-up)를 수행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼을 통해 정제하여, 무색 오일로서 원하는 생성물(4.1 g, 86%)을 수득하였다. LC/MS 486.15 m/z [M+H]+.
실온에서 DCM(28 mL) 중 103-3(4.1 g, 1.0 eq.)의 교반 혼합물에 DMP 시약(5.4 g, 1.8 eq.)을 첨가하였다. 모든 103-3이 소비될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 및 Na2S2O3 용액으로 켄칭하였다. 후속하여, EtOAc에 의한 통상의 후처리를 수행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼을 통해 정제하여 103-4(3.34 g)를 수득하였다. LC/MS 484.2 m/z [M+H]+.
톨루엔(0.3 M, 사용 전에 탈산소화됨) 중 103-4(3.34 g, 1.0 eq.)의 교반 혼합물에 S-설핀아미드(990 mg, 1.2 eq.) 및 Ti(OEt)4(3.2 mL, 2.3 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 95 ℃에서 수시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔으로 희석시켰다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, 셀라이트를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 그것을 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 생성된 조 혼합물을 실리카 겔 컬럼을 통해 정제하여, 무색 오일로서 103-5를 수득하였다. LC/MS 587.2 m/z [M+H]+.
-45 ℃에서 DCM(17 mL) 중 103-5(2.6 g, 1.0 eq.)의 교반 혼합물에 Et2O(7.4 mL, 3.0 M) 중 MeMgBr의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -45 ℃에서 수시간 동안 교반한 후, 저온조(cold bath)를 제거하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 서서히 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시켰다. 후속하여, EtOAc에 의한 통상의 후처리를 수행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼을 통해 정제하여, 주 생성물로서 적색을 띤 오일로서 103-6을 그리고 소량의 103-6A를 수득하였다. LC/MS 559.2 및 603.2 m/z [M+H]+.
실온에서 MeOH(10 mL) 중 103-6 및 103-6A(950 mg, 1.0 eq.)의 교반 혼합물에 다이옥산 중 HCl의 용액(2 mL, 1.2 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 그것을 감압 하에서 농축시켜 조 103-7을 수득하였다. 조 103-7을 실리카 겔 컬럼을 통해 정제하여 103-7을 수득하였다. LC/MS 455.1 m/z [M+H]+.
0 ℃에서 DCM(4.1 mL) 중 103-7(470 mg, 1.0 eq.)의 교반 혼합물에 TEA(975 μL) 및 (Boc)2O(675 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 20분 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 그것을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 후속하여, EtOAc에 의한 통상의 후처리를 수행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼을 통해 정제하여, 무색 오일로서 103-8을 수득하였다. LC/MS 555.2 m/z [M+H]+.
0 ℃(플라스틱 바이알)에서 THF(2.0 mL) 중 103-8(280 mg)의 교반 혼합물에 3HF.TEA(1.3 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액이 담긴 차가운 비커에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 후속하여 통상의 수성 후처리를 수행하였다. 조 혼합물을 실리카 겔을 통해 정제하여 103-9를 수득하였다. LC/MS 317.2 m/z [M+H]+.
실온에서 DMF(1.0 mL) 중 103-9(88 mg)의 교반 혼합물에 NIS(81 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 그것을 20% Na2S2O3 수용액으로 켄칭하였다. 후속하여, EtOAc에 의한 통상의 수성 후처리를 수행하였다. 조 혼합물을 실리카 겔을 통해 정제하여 103-10을 수득하였다. LC/MS 443.0 m/z [M+H]+.
실온에서 THF(1.0 mL) 중 103-10(96 mg)의 교반 혼합물에 PPh3(109 mg) 및 DIAD(110 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시킨 후, 그것을 감압 하에서 농축시켜 103-11을 수득하였다. LC/MS 425 m/z [M+H]+.
DME/물(0.15 M, 10:1, 사용 전에 탈산소화됨) 중 103-11(63 mg)의 교반 혼합물에 보론산 에스테르(34 mg), Cs2CO3(110 mg) 및 PdCl2(dppf)(23 mg)를 첨가하였다. 45분 동안 110 ℃에서 마이크로파 조사 반응 하에서 혼합을 수행하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 후속하여, EtOAc에 의한 통상의 수성 후처리를 수행하였다. 조 혼합물을 실리카 겔을 통해 정제하여 103-12를 수득하였다. LC/MS 393.2 m/z [M+H]+.
t-BuOH/물(각각 0.5 mL) 중 103-12(43 mg)의 교반 혼합물에 NMO(65 mg) 및 K2OsO4.2H2O(12 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 포화 Na2S2O3 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 희석시켰다. 후속하여, EtOAc에 의한 통상의 수성 후처리를 수행하였다. 조 혼합물을 실리카 겔을 통해 정제하여 103-13을 수득하였다. LC/MS 427.1 m/z [M+H]+.
0 ℃에서 THF(1.0 mL) 중 103-13(36 mg)의 교반 혼합물에 NaH(8.5 mg, 60 중량%)를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반한 후, TsCl(19.3 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 5분 동안 실온으로 신속하게 가온시켰다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 희석시켰다. 후속하여, EtOAc에 의한 통상의 수성 후처리를 수행하였다. 조 혼합물을 실리카 겔을 통해 정제하여 103-14를 수득하였다. LC/MS 409.1 m/z [M+H]+.
실온에서 DMF(0.96 mL) 중 103-14(26 mg)의 교반 혼합물에 NH4OH(20 μL)를 첨가하였다. 모든 출발 물질이 소비될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 희석시켰다. 후속하여, EtOAc에 의한 통상의 수성 후처리를 수행하였다. 조 혼합물(103-15를 함유함)을 추가의 정제 없이 다음 반응에 직접 투입하였다. LC/MS 426.1 m/z [M+H]+.
실온에서 DMF(1.0 mL) 중 산(21 mg), HATU(38 mg)의 교반 혼합물에 DIPEA(26 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, DMF(0.5 mL) 중 조 103-15의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 반응물을 10% NaHCO3 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 희석시켰다. 후속하여, EtOAc에 의한 통상의 수성 후처리를 수행하였다. 조 혼합물을 실리카 겔을 통해 정제하고, 이어서 HPLC를 통해 추가로 정제하여 103-16을 수득하였다. LC/MS 634.1 m/z [M+H]+.
DME(1.5 mL/0.1 mL, 10:1, 사용 전에 탈산소화됨) 중 103-16(13 mg)의 교반 혼합물에 보론산(12 mg), Cs2CO3(34 mg), 및 PdCl2(dppf)(13.2 mg)를 첨가하였다. 2시간 동안 110 ℃에서 마이크로파 조사 반응 하에서 혼합을 수행하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 후속하여, EtOAc에 의한 통상의 수성 후처리를 수행하였다. 조 혼합물을 실리카 겔을 통해 정제하여 103-17을 수득하였다. LC/MS 694.3 m/z [M+H]+.
화합물 103-17을 다이옥산(5 mL) 중 HCl의 용액 중에 용해시켰다. 모든 출발 물질이 소비될 때까지 혼합물을 실온에서 수시간 동안 교반하였다. 생성된 조 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, HPLC를 통해 정제하여, 백색 고체로서 103을 수득하였다. LCMS 594.1 m/z [M+H]+.
실시예 86
화합물 104의 제조
Figure pct00322
미국 특허 출원 공개 제2015/0065504호의 화합물 539를 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물 104를 제조하였다. LCMS: 606.2 m/z [M+H]+.
실시예 87
화합물 105의 제조
Figure pct00323
103-3을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물 105-2를 제조하였다. LCMS: 244.0 m/z [M+H]+. 103-4를 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물 105-3을 제조하였다. LCMS: 242.1 m/z [M+H]+. 103-5를 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물 105-4를 제조하였다. LCMS: 345.1 m/z [M+H]+.
0 ℃에서 DCM(10.5 mL) 중 톨루엔(12.4 mL, 1.0 M) 중 Et2AlCN의 교반 혼합물에 iPrOH(0.95 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 10분 동안 교반하고, 실온으로 신속하게 가온시켰다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 0℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 DCM(2 mL) 중 105-4(1.07 g, 3.11 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 3시간 동안 교반한 후, 그것을 하룻밤 실온으로 가온시켰다. 반응물을 Na2SO4.10H2O로 서서히 켄칭하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 그것을 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 조 생성물을 감압 하에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼을 통해 정제하여, 무색 오일로서 원하는 생성물을 수득하였다. LC/MS: 371.95 m/z [M+H]+.
103-7 및 103-8을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 화합물 105-7을 제조하였다. LCMS: 371.1 m/z [M+H]+.
실온에서 THF(3 mL) 중 105-7(320 mg, 1 eq.)의 교반 혼합물에 THF 중 LiBH4(3.4 mL)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 수시간 동안 교반한 후, 그것을 실온에서 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 2분 동안 환류에서 가열한 후, 그것을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시켰다. 후속하여, EtOAc에 의한 통상의 수성 후처리를 수행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼을 통해 정제하여, 무색 오일로서 105-8을 수득하였다. LC/MS: 327.1 m/z [M+H]+.
103을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물 105를 제조하였다. LCMS 606.1 m/z [M+H]+.
실시예 88
화합물 106 및 화합물 107의 제조
Figure pct00324
105(115 mg)의 라세미 혼합물을 하기와 같이 사용하여 SFC로 분리하였다: 컬럼: Chiralpak AD-3 150×4.6 mm I.D., 3 μm; 이동상: A: CO2 B: 아이소-프로판올(0.05% DEA), 구배: B를 5%부터 출발하여 5.0분 후에 40%에 이르게 하고, 2.5분 동안 40%를 유지하고, 이어서 2.5분 동안 B가 5%가 되게 함; 유량: 2.5 mL/min. SFC 분리 후에, 용액을 농축시키고, 분취용 HPLC(HCl 조건)로 재정제하여, 백색 고체로서 106(12 mg, 10.4%)을 그리고 백색 고체로서 107(13 mg, 10.5%)을 수득하였다. 106: MS: m/z 628.0 [M+Na]+. 107: MS: m/z 628.0 [M+Na]+. 화합물 106 및 화합물 107은 상대 입체화학을 임의대로 배정하여 상기에 제시되어 있다.
실시예 89
화합물 108의 제조
Figure pct00325
3-부텐-1-올(2.0 mL, 23 mmol)을 0 ℃에서 THF 중 수소화나트륨(1.0 g, 26 mmol)의 용액에 적가하고, 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 테트라부틸암모늄 요오다이드(0.85 g, 2.3 mmol) 및 파라-메톡시벤질 클로라이드(3.3 mL, 30 mmol)를 첨가하고, 반응물을 하룻밤 교반하였다. 반응물을 NH4Cl로 켄칭하고, EA로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 108-1(1.69 g, 26%)을 플래시 크로마토그래피(헥산:EA)로 정제하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.24 (d, J = 8.8, 2H), 6.56 (d, J = 8.8, 2H), 5.78-5.85 (m, 1H), 5.00-5.10 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.58 (7, J = 6.4 2H), 2.32-2.37 (m, 2H).
아세톤(12.8 mL) 및 물(4.2 mL) 중 과망간산칼륨(1.08 g, 6,8 mmol)을 아세톤(34 mL), 물(7.6 mL) 및 아세트산(1.6 mL) 중 108-1(0.82 g, 4.3 mmol)의 용액에 적가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. EtOH(1 mL)를 첨가하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 EA 중에 용해시키고, 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 108-2(0.34 g, 35%)를 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.22 (2, J = 8.8, 2H), 6.85 (d, J = 8.8, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.25 (d, J = 4.0, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (t, j = 6.0, 2H), 2.65 (t, J = 6.0, 2H).
메탄설포닐 클로라이드(1.8 mL, 23 mmol)를 0 ℃에서 다이클로로메탄(100 mL) 중 108-2(2.0 g, 19 mmol) 및 DIEA(5.0 mL, 29 mmol)의 용액에 적가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 EA로 희석시키고, 1 N HCl 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 108-3(1.25 g)을 플래시 크로마토그래피(헥산:EA)로 정제하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.21 (d, J = 8.8, 2H), 6.87 (d, J = 8.8, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.70 (t, J = 6.0 2H), 3.14 (s, 3H), 2.68 (t, J = 6.0, 3H).
50-2를 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물 108-4를 제조하였다. LC/MS: m/z 559.95 [M+H]+. 34를 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물 108-5를 제조하였다. LC/MS: m/z 674.10 [M+H]+. 50-3을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물 108-6을 제조하였다. LC/MS: m/z 777.10 [M+H]+. 50-4를 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물 108-7을 제조하였다. LC/MS: m/z 651.20 [M+H]+.
실온에서 다이클로로메탄:물(9 mL:0.4 mL) 중 108-7(410 mg, 1.0 eq.)의 교반 혼합물에 DDQ(286 mg, 2.0 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 추가 1 당량의 DDQ를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 후속하여, DCM에 의한 통상의 수성 후처리를 수행하였다. 생성된 조 혼합물을 실리카 겔 컬럼을 통해 정제하여, 무색 오일로서 108-8(220 mg, 66%)을 수득하였다. LC/MS: m/z 531.2 [M+H]+.
실온에서 THF(5.6 mL) 중 108-8(210 mg, 1 eq.)의 교반 혼합물에 PPh3(155 mg, 1.5 eq.)를 첨가한 후, DIAD(156 μL, 2 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류에서 가열하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼을 통해 정제하여, 무색 오일로서 108-9를 수득하였다. LC/MS: m/z 513.2 [M+H]+.
실온에서 THF(3.2 mL) 중 108-9(168 mg, 1 eq.)의 교반 혼합물에 TBAF(632 μL, 2 eq.)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 후속하여, EtOAc에 의한 통상의 수성 후처리를 수행하였으며, 생성된 조 혼합물을 실리카 겔 컬럼을 통해 정제하여, 백색 고체로서 108-10(100 mg, 80%)을 수득하였다. LC/MS: m/z 399.1 [M+H]+.
DME:물(1.5 mL:0.4 mL, 사용 전에 탈산소화됨) 중 108-10(100 mg, 1 eq.)의 교반 혼합물에 (4-플루오로페닐)보론산(53 mg, 1.5 eq.), PdCl2(dppf)(55 mg, 0.075 eq.), 및 Cs2CO3(325 mg, 4 eq.)를 첨가하였다. 2시간 동안 110 ℃에서 마이크로파 조사 조건 하에서 혼합을 수행하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼을 통해 정제하여, 백색 포말로서 108-11을 수득하였다. LC/MS: m/z 459.1 [M+H]+.
실온에서 DCM(1.8 mL) 중 108-11(70 mg, 1 eq.)의 교반 혼합물에 DMP(77 mg, 1.2 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 그것을 10% Na2S2O3 용액 및 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 후속하여, DCM에 의한 통상의 수성 후처리를 수행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼을 통해 정제하여 108-12를 수득하였다. LC/MS: m/z 475.1 [M+H+H2O]+.
실온에서 MeNO2(0.5 mL) 중 108-12(60 mg, 1 eq.)의 교반 혼합물에 Et3N(25 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 그것을 실리카 겔 컬럼 내로 직접 로딩하여, 백색 고체로서 108-13(45 mg, 70%)을 수득하였다. LCMS: m/z 518.1 [M+H]+.
0 ℃에서 MeOH(0.45 mL) 중 108-13(35 mg, 1 eq.)의 교반 혼합물에 NaBH4(31 mg) 및 NiCl2.6H2O(16.1 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 15분 동안 교반한 후, 그것을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 희석시켰다. 후속하여, EtOAc에 의한 통상의 수성 후처리를 수행하였으며, 조 생성물을 실리카 겔 컬럼을 통해 정제하여, 백색 고체로서 108-14(28 mg, 85%)를 수득하였다. LC/MS: m/z 488.0 [M+H]+.
실온에서 DMF(0.26 mL) 중 (R)-4-(2-하이드록시프로폭시)-3-메톡시벤조산(12 mg, 1.0 eq.)의 교반 혼합물에 HATU(20 mg, 1 eq.) 및 DIPEA(20 μL, 2 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, DMF(0.25 mL) 중 108-14(25 mg, 1 eq.)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 그것을 10% 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, DCM으로 희석시켰다. 후속하여, DCM에 의한 통상의 수성 후처리를 수행하였다. 조 생성물을 HPLC 컬럼을 통해 정제하여, 백색 고체로서 108-15(20 mg, 56%)를 수득하였다. LC/MS: 696.2 m/z [M+H]+.
MeOH(1.0 mL) 중 108-15(20 mg)의 교반 혼합물에 다이옥산 중 HCl의 용액(0.2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 그것을 감압 하에서 농축시키고, 조 생성물을 HPLC 컬럼을 통해 정제하여, 백색 고체로서 108을 수득하였다. LC/MS: 592 m/z [M+H]+.
실시예 90
화합물 109의 제조
Figure pct00326
108을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물 108-14를 4-(2-하이드록시에톡시)-3-메톡시벤조산과 커플링하여, 백색 고체로서 109를 수득하였다. LC/MS: m/z 578.1 [M+H]+.
실시예 91
화합물 110의 제조
Figure pct00327
108을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물 90-1을 5-클로로티오펜-2-카르복실산과 커플링하여, 백색 고체로서 110을 수득하였다. LC/MS: m/z 516.0 [M+H]+.
실시예 92
화합물 111의 제조
Figure pct00328
MeOH 중 HCl을 사용한 51의 탈보호 단계 동안 부산물로서 화합물 111을 수득하였다. LCMS: 548.0 m/z [M+H]+.
실시예 93
화합물 16의 제조
Figure pct00329
트라이에틸아민(35 μL, 0.25 mmol)을 DMF(1 mL) 중 16-1(40 mg, 0.084 mmol), 인돌-5-아세트산(27 mg, 0.17 mmol) 및 HATU(67 mg, 0.18 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조 반응 생성물을 HPLC로 정제하여 16-2(41 mg, 78%)를 수득하였다. LC/MS: m/z 619.20 [M+H]+.
다이옥산 중 HCl(4 N, 0.2 mL)을 메탄올(1 mL) 중 16-2(41 mg, 0.066 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 조 생성물을 HPLC로 정제하여 16(35.4 mg, 95%)을 수득하였다. LC/MS: m/z 515.15 [M+H]+.
실시예 94
화합물 20의 제조
Figure pct00330
커플링 단계에서 4,5-다이메톡시피콜린산을 치환함으로써, 16과 유사한 방식으로 화합물 20을 제조하였다. LC/MS: m/z 537.15 [M+H]+.
실시예 95
화합물 112의 제조
Figure pct00331
커플링 단계에서 5,6-다이메톡시피콜린산을 치환함으로써, 16과 유사한 방식으로 화합물 112를 제조하였다. LC/MS: 537.15 [M+H]+.
실시예 96
화합물 113의 제조
Figure pct00332
커플링 단계에서 (R)-3-클로로-4-(2-하이드록시프로폭시)벤조산을 치환함으로써, 16과 유사한 방식으로 화합물 113을 제조하였다. LC/MS: m/z 583.95 [M+H]+.
실시예 97
화합물 114의 제조
Figure pct00333
커플링 단계에서 1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실산을 치환함으로써, 16과 유사한 방식으로 화합물 114를 제조하였다. LC/MS: m/z 548.15 [M+H]+.
실시예 98
화합물 115의 제조
Figure pct00334
16과 유사한 방식으로 115-1(25의 합성에서의 중간체)을 탈보호함으로써 화합물 115를 제조하였다. LC/MS: m/z 558.05 [M+H]+.
실시예 99
화합물 17의 제조
Figure pct00335
N-요오도석신이미드(1.2 g, 5.5 mmol)를 트라이플루오로아세트산(10 mL) 중 메틸 바닐레이트(1.0 g, 5.5 mmol)의 용액에 일부씩 첨가하였다. 반응물을 LC/MS로 모니터링하였으며, 3시간 후에 완료된 것으로 판단되었다. 반응물을 농축시켜 TFA를 제거하고, 이어서 EA로 희석시켰다. 유기 층을 티오황산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 17-1(0.50 g, 29%)을 수득하였다. LC/MS: m/z 308.95 [M+H]+.
시안화구리(250 mg, 3.0 mmol) 및 시안화나트륨(50 mg, 1.0 mmol)을 DMF(1 mL) 중 17-1(0.33 g, 1.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 아르곤으로 플러싱하고, 100 ℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EA로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피(헥산:EA)로 정제하여 17-2(46 mg, 22%)를 수득하였다. LC/MS: m/z 206.10 [M-H]-.
화합물 17-2(46 mg, 0.22 mmol)를 2시간 동안 10% Pd/C(40 mg)로 환원시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 생성물을 농축시켰다. 17-3을 추가의 정제 없이 사용하였다. LC/MS: m/z 212.15 [M+H]+.
카르보닐다이이미다졸(50 mg, 0.33 mmol)을 DMF 중 17-3(50 mg, 0.298 mmol) 및 트라이에틸아민(0.11 mL, 0.83 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 희석시키고, 1 M HCl 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 생성물을 플래시 크로마토그래피(헥산:EA)로 정제하여 17-4(12 mg, 17%)를 수득하였다. LC/MS: m/z 238.05 [M+H]+.
진한 HCl(0.5 mL)을 4 N HCl/다이옥산(0.5 mL) 중 17-4(12 mg, 0.051 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 100 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 조 17-5를 정제 없이 사용하였다. LC/MS: m/z 221.75 [M-H]-.
16을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물 17-6 및 화합물 17을 제조하였다. 17-6: LC/MS: m/z 681.20 [M+H]+. 17: LC/MS: m/z 515.15 [M+H]+.
실시예 100
화합물 18의 제조
Figure pct00336
Pd(dppf)Cl2(0.27 g, 0.37 mmol)를 다이메톡시에탄(10 mL) 및 물(1 mL) 중 2,6-다이클로로-4-요오도피리딘(2.0 g, 7.3 mmol), 1-Boc-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르(2.1 g, 7.3 mmol) 및 탄산세슘(7.1 g, 22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 아르곤으로 플러싱하고, 마이크로파 조사 하에서 110 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 EA로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 18-1(1.62 g, 67%)을 플래시 크로마토그래피(헥산:EA)로 정제하였다. LC/MS: m/z 329.05 [M+H]+.
18-1(1.62 g, 4.9 mmol)을 H2 분위기 하에서 1시간 동안 PtO2(0.16 g)로 처리하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 18-2(1.46 g, 90%)를 추가의 정제 없이 사용하였다. LC/MS: m/z 331.10 [M+H]+.
4 N HCl/다이옥산(10 mL)을 18-2(1.46 g, 4.4 mmol)에 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 다이클로로메탄 중에 즉시 재현탁시켰다. 벤질 클로로포르메이트(0.75 mL, 5.3 mmol) 및 트라이에틸 아민(1.5 mL, 11 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 N HCl 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 생성물을 플래시 크로마토그래피(헥산:EA)로 정제하여 18-3(0.84 g, 52%)을 수득하였다. LC/MS: m/z 365.05 [M+H]+.
Pd(dppf)Cl2(84 mg, 0.11 mmol)를 다이메톡시에탄(6 mL) 및 물(1 mL) 중 18-3(0.84 g, 2.3 mmol), 1-(트라이플루오로메틸)비닐보론산 헥실렌 글리콜 에스테르(0.51 g, 2.3 mmol) 및 탄산세슘(2.2 g, 6.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 아르곤으로 플러싱하고, 마이크로파 조사 하에서 110 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응물을 후처리하고, 18-1에 대해 전술된 바와 같이 정제하여 18-4(0.266 g, 27%)를 수득하였다. LC/MS: m/z 425.10 [M+H]+.
Pd(dppf)Cl2(23 mg, 0.031 mmol)를 다이메톡시에탄(2 mL) 및 물(4 mL) 중 18-4(0.266 g, 0.63 mmol), 4-플루오로페닐 보론산(88 mg, 0.63 mmol) 및 탄산세슘(0.61 g, 1.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 아르곤으로 플러싱하고, 마이크로파 조사 하에서 110 ℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응물을 후처리하고, 18-1에 대해 전술된 바와 같이 정제하여 18-5(0.27 g, 88%)를 수득하였다. LC/MS: m/z 485.15 [M+H]+.
오스뮴산칼륨(41 mg, 0.11 mmol)을 t-부탄올(2 mL) 및 물(0.6 mL) 중 18-5(0.27 g, 0.56 mmol) 및 tert-부틸 토실옥시카르바메이트(0.30 g, 1.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 조 혼합물을 플래시 컬럼에 직접 적용하고, 18-6(45 mg, 13%)을 헥산:EA로 용리하였다. LC/MS: m/z 618.30 [M+H]+.
16-2와 유사한 방식으로 화합물 18-7을 제조하였다. LC/MS: m/z 712.25 [M+H]+.
화합물 18-7(17 mg)을 1시간 동안 EtOH(5 mL) 중 10% Pd/C(5 mg)로 수소화하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 생성물을 HPLC로 정제하여 18(5.7 mg)을 수득하였다. LC/MS: m/z 578.02 [M+H]+.
실시예 101
화합물 19의 제조
Figure pct00337
PdCl2(PPh3)2(0.12 g, 0.17 mmol)를 톨루엔(20 mL) 중 메틸 4-요오도-3-메톡시벤조에이트(1.0 g, 3.4 mmol), (Z)-N'-하이드록시아세트이미드아미드(0.7 g, 10 mmol), 및 트라이메틸아민(0.95 mL, 6.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 아르곤으로 플러싱하고, 이어서 일산화탄소를 5분 동안 용액을 통해 버블링하였다. 반응물을 일산화탄소 분위기 하에서 하룻밤 환류에서 가열하였다. 반응물을 EA로 희석시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 19-1(60 mg, 7%)을 플래시 크로마토그래피(헥산:EA)로 정제하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 8.07 (d, J = 8.8, 1H), 7.71-7.73 (m, 2H), 4.03 (s, 3H0, 3.95 (s, 3H), 2.49 (s, 3H).
수산화나트륨(2 N, 1 mL)을 메탄올(4 mL) 중 19-1(60 mg, 0.24 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 2 N HCl로 산성화하였다. 생성물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 19-2(42 mg, 75%)를 수득하였다. LC/MS: m/z 235.10 [M+H]+.
16-2와 유사한 방식으로 화합물 19-3을 제조하였다. LC/MS: m/z 692.20 [M+H]+.
16과 유사한 방식으로 화합물 19를 제조하였다. LC/MS: m/z 588.15 [M+H]+.
실시예 102
화합물 116의 제조
Figure pct00338
-78℃에서 THF(4.6 mL) 중 메틸 2-(2-(4-플루오로페닐)피리딘-4-일)프로파노에이트(320 mg, 1.234 mmol)의 교반 혼합물에 THF 중 LiHMDS의 용액(1.87 mL, 1.85 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 30분 동안 교반한 후, THF(0.5 mL) 중 브로모아세토니트릴(178 mg, 1.48 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 그것을 1시간 동안 실온으로 가온시켰다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 희석시켰다. 후속하여, EtOAc에 의한 통상의 수성 후처리를 수행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼을 통해 정제하여, 무색 오일로서 116-1(150 mg)을 수득하였다; LC/MS: m/z 299.10 [M+H]+.
화합물 116-1(1.13 g, 3.8 mmol)을 EtOH(20 mL) 및 1 N HCl(1 mL) 중 PtO2(200 mg)로 50 psi에서 4시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 반응물을 5 mL로 농축시켰다. 반응물이 염기성이 될 때까지 포화 중탄산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류에서 가열하였다. 혼합물을 EA로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 116-2(0.30 g, 26%)를 플래시 크로마토그래피(EA)로 정제하였다.
수소화알루미늄리튬(2 mL, 2.0 mmol)을 THF(3 mL) 중 116-2(0.30 g, 0.99 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 1시간 동안 환류에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, Na2SO410H2O로 켄칭하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, EA로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 즉시 사용하였다. 단계 1로부터의 조 아민을 다이클로로메탄 중에 용해시켰다. 이 교반 혼합물에 DIEA(0.52 mL, 3.0 mmol) 및 9-플루오레닐메틸클로로포르메이트(0.51g, 1.9 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA로 희석시키고, 1 N HCl 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 116-3(0.30 g, 64%)을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. LC/MS: m/z 479.20 [M+H]+.
메타-클로로퍼벤조산(0.30 g, 1.1 mmol)을 다이클로로메탄(3 mL) 중 116-3(0.30 g, 0.63 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 EA로 희석시키고, 탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 N-옥사이드를 POCl3(10 mL) 중에 즉시 용해시키고, 60 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 EA 중에 용해시켰다. 유기 층을 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 116-4(0.16 g, 49%)를 플래시 크로마토그래피(헥산:EA)로 정제하였다. LC/MS: m/z 513.15 [M+H]+.
피페리딘(0.2 mL)을 DMF(1 mL) 중 116-4(0.16 g, 0.31 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 116-5(0.064 g, 71%)를 HPLC로 정제하였다. LC/MS: m/z 291.10[M+H]+.
벤질 클로로포르메이트(0.047 mL, 0.33 mmol)를 CH2Cl2(1 mL) 중 116-5(64 mg, 0.22 mmol) 및 DIEA(0.11 mL, 0.66 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 EA로 희석시키고, 1 N HCl, 중탄산염 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 116-6(53 mg, 55%)을 플래시 크로마토그래피(헥산:EA)로 정제하였다. LC/MS: m/z 425.10 [M+H]+.
18-4와 유사한 방식으로 화합물 116-7을 제조하였다. LC/MS: m/z 485.15 [M+H]+. 18-6과 유사한 방식으로 화합물 116-8을 제조하였다. LC/MS: m/z 618.25 [M+H]+. 18-7과 유사한 방식으로 화합물 116-9를 제조하였다. LC/MS: m/z 712.25 [M+H]+.
18과 유사한 방식으로 화합물 116을 제조하였다. LC/MS: m/z 578.25 [M+H]+.
실시예 103
화합물 117의 제조
Figure pct00339
NaHMDS(10.0 mL, 10 mmol)를 0 ℃에서 THF(5 mL) 중 1-tert-부틸-4-에틸 피페리딘-1,4-다이카르복실레이트(2.0 g, 7.8 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반되게 하였다. 음이온을 0 ℃에서 THF(5 mL) 중 2,6-다이클로로-4-요오도피리딘(2.0 g, 7.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 N HCl로 켄칭하고, EA로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 117-1(1.21 g, 41%)을 플래시 크로마토그래피(헥산:EA)로 정제하였다. LC/MS: m/z 425.10 [M+Na]+.
붕수소화나트륨(0.36 g, 9.4 mmol)을 실온에서 EtOH(15 mL) 중 117-1(0.76 g, 1.9 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 약간 농축시키고, EA로 희석시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 117-2(0.59 g, 84%)를 플래시 크로마토그래피(헥산:EA)로 정제하였다. LC/MS: m/z 380.05 [M+Na]+.
메탄설포닐 클로라이드(0.18 mL, 2.3 mmol)를 0 ℃에서 CH2Cl2(10 mL) 중 117-2(0.59 g, 1.6 mmol) 및 DIEA(0.56 mL, 3.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 1 N HCl 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 117-3(0.498 g, 58%)을 플래시 크로마토그래피(헥산:EA)로 정제하였다. LC/MS: m/z 461.10 [M+Na]+.
Zn(0.89 g, 14 mmol)을 DMF(2 mL) 중 117-3(0.435 g, 0.92 mmol) 및 요오드화나트륨(0.69 g, 4.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 110 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 EA로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 117-4(0.165 g, 52%)를 플래시 크로마토그래피(헥산:EA)로 정제하였다. LC/MS: m/z 366.95 [M+Na]+.
18-3과 유사한 방식으로 화합물 117-5를 제조하였다. LC/MS: m/z 378.95 [M+H]+. 18-4와 유사한 방식으로 화합물 117-6을 제조하였다. LC/MS: m/z 438.95 [M+H]+. 18-5와 유사한 방식으로 화합물 117-7을 제조하였다. LC/MS: m/z 499.00 [M+H]+. 18-6과 유사한 방식으로 화합물 117-8을 제조하였다. LC/MS: m/z 632.10 [M+H]+. 18-7과 유사한 방식으로 화합물 117-9를 제조하였다. LC/MS: m/z 726.15 [M+H]+.
18과 유사한 방식으로 화합물 117을 제조하였다. LC/MS: m/z 529.15 [M+H]+.
실시예 104
화합물 118의 제조
Figure pct00340
8-4와 유사한 방식으로, 8-3으로부터 화합물 118-1을 제조하였다. LC/MS: m/z 423.75 [M+H]+.
tert-부틸다이메틸실릴 클로라이드(1.2 g, 8.0 mmol)를 DMF(8 mL) 중 118-1(1.7 g, 4.0 mmol) 및 이미다졸(0.82 g, 8.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 용매를 여과에 의해 제거하고, 118-2(1.53 g, 70%)를 플래시 크로마토그래피(헥산:EA)로 정제하였다. LC/MS: m/z 537.90.
8-5와 유사한 방식으로 화합물 118-3을 제조하였다. LC/MS: m/z 640.90 [M+H]+. 8-6과 유사한 방식으로 화합물 118-4를 제조하였다. LC/MS: m/z 515.00 [M+H]+.
테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.6 mL, 1.6 mmol)를 THF(10 mL) 중 118-4(0.76 g, 1.48 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 118-5(0.52 g, 80%)를 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. LC/MS: m/z 400.95 [M+H]+.
8-7과 유사한 방식으로 화합물 118-6을 제조하였다. LC/MS: m/z 398.95 [M+H]+.
트라이에틸아민(0.18 mL, 1.3 mmol)을 니트로메탄(4 mL) 중 118-6(90.44 g, 1.1 mmol)의 용액에 적가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조 물질을 플래시 컬럼 상에 직접 로딩하고, 118-7(0.47 g, 91%)을 용리하였다(헥산:EA). LC/MS: m/z 459.95 [M+H]+.
붕수소화나트륨(0.46 g, 12 mmol)을 0 ℃에서 MeOH(7 mL) 중 118-7(0.47 g, 1.0 mmol) 및 NiCl2(0.24 g, 1.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 중탄산나트륨으로 켄칭하고, EA로 추출하였다. 118-8을 추가의 정제 없이 사용하였다. LC/MS: m/z 429.95 [M+H]+.
16-2와 유사한 방식으로 화합물 118-9를 제조하였다. LC/MS: m/z 638.00 [M+H]+. 18-5와 유사한 방식으로 화합물 118-10을 제조하였다. LC/MS: m/z 698.10 [M+H]+.
8과 유사한 방식으로 화합물 118을 제조하였다. LC/MS: m/z 594.10 [M+H]+.
실시예 105
화합물 119의 제조
Figure pct00341
브롬(42 μL, 0.84 mmol)을 아세트산(1 mL) 중 메틸 2-(2-클로로-6-(3-클로로-4-플루오로페닐)피리딘-4-일) 프로피오네이트(0.213 mg, 0.76 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 100 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 혼합물을 농축시켰다. 이어서, 혼합물을 EA로 희석시키고, Na2S2O3, NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 119-1(0.224 g, 72%)을 플래시 크로마토그래피(EA:헥산)로 정제하였다. LC/MS: m/z 407.80 [M+H]+.
아지드화나트륨(5 eq)을 MeOH(3 mL) 중 119-1(0.224 g, 0.69 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EA로 희석시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 119-2(0.32 g)를 플래시 크로마토그래피(헥산:EA)로 정제하였다. LC/MS: m/z 414.80 [M+H]+.
화합물 119-2(0.32 g, 0.87)를 1시간 동안 EtOH 중 10% Pd/C(30 mg)로 수소화하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 119-3을 추가의 정제 없이 사용하였다. LC/MS: m/z 342.85 [M+H]+.
클로로아세틸클로라이드(68 μL, 8.9 mmol)를 0 ℃에서 CH2Cl2 중 119-3(0.27 g, 0.78 mmol) 및 DIEA(0.20 mL, 1.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 희석시키고, 1 N HCl 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 119-4를 수득하였다. LC/MS: m/z 419.80 [M+H]+.
화합물 119-4를 실온에서 1시간 동안 MeOH 중 붕수소화나트륨으로 환원시켰다. 반응물을 1 N HCl로 켄칭하고, EA로 추출하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(EA)로 정제하여 119-5를 수득하였다. LC/MS: m/z 392.75 [M+H]+.
포타슘 t-부톡사이드(10 mg)를 THF(1 mL) 중 119-5의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 N HCl로 켄칭하고, EA로 추출하였다. 생성물을 플래시 크로마토그래피(헥산:EA)로 정제하여 119-6(30 mg)을 수득하였다. LC/MS: m/z 354.90 [M+H]+.
보란-다이메틸 설파이드(10 μL, 0.006 mmol)를 THF(2 mL) 중 119-6(30 mg, 0.088 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 환류에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, MeOH 및 3 방울의 진한 HCl로 켄칭하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 환류에서 가열하여 붕산염 착물을 분해하였다. 반응물을 농축시켜 용매를 제거하고, 119-7을 추가의 정제 없이 사용하였다. LC/MS: m/z 342.85 [M+H]+.
18-3과 유사한 방식으로 화합물 119-8을 제조하였다. LC/MS: m/z 474.95 [M+H]+. 18-4와 유사한 방식으로 화합물 119-9를 제조하였다. LC/MS: m/z 535.00 [M+H]+. 18-6과 유사한 방식으로 화합물 119-10을 제조하였다. LC/MS: m/z 668.05 [M+H]+. 16-2와 유사한 방식으로 화합물 119-11을 제조하였다. LC/MS: m/z 762.10 [M+H]+.
18과 유사한 방식으로 화합물 119를 제조하였다. LC/MS: m/z 594.05 [M+H]+.
실시예 106
화합물 120의 제조
Figure pct00342
8-4와 유사한 방식으로 화합물 120-1을 제조하였다. LC/MS: m/z 255.85 [M+H]+. 8-5와 유사한 방식으로 화합물 120-2를 제조하였다. LC/MS: m/z 414.80 [M+H]+. 8-6과 유사한 방식으로 화합물 120-3을 제조하였다. LC/MS: m/z 288.95 [M+H]+. 18-5와 유사한 방식으로 화합물 120-4를 제조하였다. LC/MS: m/z 349.00 [M+H]+. 16과 유사한 방식으로 화합물 120-5를 제조하였다. 116-3과 유사한 방식으로 화합물 120-6을 제조하였다. LC/MS: m/z 467.05 [M+H]+. 116-4와 유사한 방식으로 화합물 120-7을 제조하였다. LC/MS: m/z [M+Na]+.523.00. 116-5와 유사한 방식으로 화합물 120-8을 제조하였다. LC/MS: m/z 266.05 [M+H]+. 116-6과 유사한 방식으로 화합물 120-9를 제조하였다. LC/MS: m/z 412.95 [M+H]+. 18-4와 유사한 방식으로 화합물 120-10을 제조하였다. LC/MS: m/z 473.00 [M+H]+. 18-6과 유사한 방식으로 화합물 120-11을 제조하였다. LC/MS: m/z 507.00 [M+H]+. 18-7과 유사한 방식으로 화합물 120-12를 제조하였다. LC/MS: m/z 714.10 [M+H]+. 18과 유사한 방식으로 화합물 120을 제조하였다. LC/MS: m/z 580.05 [M+H]+.
실시예 107
화합물 121의 제조
Figure pct00343
데스-마틴 페리오디난(25 mg, 0.061 mmol)을 다이클로로메탄(1 mL) 중 8-11(32 mg, 0.047 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 EA로 희석시키고, Na2CO3 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 121-1을 조 상태로 다음 반응에 사용하였다. LC/MS: m/z 682.25 [M+H]+.
16과 유사한 방식으로 화합물 121-1을 탈보호하여 121을 수득하였다. LC/MS: m/z 578.00 [M+H]+.
실시예 108
화합물 122의 제조
Figure pct00344
벤질 브로마이드(0.64 mL, 5.4 mmol)를 아세토니트릴(10 mL) 중 3-플루오로-4-하이드록시-5-메톡시벤즈알데하이드(0.70 g, 4.12 mmol) 및 탄산칼륨(1.7g, 12 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 EA로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 122-1(0.37 g, 34%)을 플래시 크로마토그래피(헥산:EA)로 정제하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 9.81 (d, J=1.2, 1H0, 7.42-7.44 (m, 2H), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.19-7.30 (m, 2H), 7.42 (s, 2H), 3.92 (s, 3H).
아세톤(2 mL) 중 화합물 122-1(0.37 g, 1.4 mmol)을 물(2 mL) 중 과망간산칼륨(0.29 g, 2.1 mmol)의 용액에 적가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중아황산나트륨 용액으로 켄칭하고, HCl로 산성화하였다. 122-2(0.34 g. 86%)를 EA로 추출하고, 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.42-7.45 (m, 4H), 7.24-7.34 (m, 3H), 5.20 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
아세틸 클로라이드(1.0 mL)를 0 ℃에서 MeOH(15 mL)에 적가하였다. 이 용액을 122-2(0.34 g, 1.2 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 환류에서 가열하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 122-3(0.172 g, 42%)을 플래시 크로마토그래피(헥산:EA)로 정제하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.30-7.44 (m, 7H), 5.17 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).
화합물 122-3(0.172 g, 0.59 mmol)을 1시간 동안 에탄올(20 mL) 중 10% Pd/C(25 mg)로 수소화하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 반응물을 농축시켰다. 122-4(0.104 g, 88%)를 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.45 (dd, J = 16.1, 10.8, 1H), 7.36 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).
(R)-프로필렌옥사이드(0.18 mL, 2.6 mmol)를 DMF(2 mL) 중 122-4(0.104 g, 0.52 mmol) 및 탄산칼륨(0.14 g, 1.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응을 80℃에서 하룻밤 가열하였다. 반응물을 EA로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 122-5(20 mg, 15%)를 플래시 크로마토그래피(헥산:EA)로 정제하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.24-7.44 (m, 2H), 4.20-4.21 (m1, 1H), 4.02-4.07 (m, 1H0, 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.7603.86 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.0, 3H).
19-2와 유사한 방식으로 화합물 122-6을 제조하였다. 18-7과 유사한 방식으로 화합물 122-7을 제조하였다. LC/MS: m/z 442.15 [M+H]+. 18-5와 유사한 방식으로 화합물 122-8을 제조하였다. LC/MS: m/z 702.25 [M+H]+.
16-2와 유사한 방식으로 화합물 122-8을 탈보호하여 122를 수득하였다. LC/MS: m/z 599.05 [M+H]+.
실시예 109
화합물 123의 제조
Figure pct00345
벤조일 퍼옥사이드(0.25 g, 1.0 mmol)를 DMF(1 mL) 중 8(131 mg, 0.21 mmol) 및 K2HPO4 (0.25 g, 1.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 123-1(0.15 g, 90%)을 플래시 크로마토그래피(헥산:EA)로 정제하였다. LC/MS: m/z 756.25 [M+H]+.
하이드라진 수화물(0.5 mL)을 THF(0.5 mL) 중 123-1(250 mg, 0.32 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 123-2를 정제 없이 사용하였다. LC/MS: m/z 652.25 [M+H]+.
2 N HCl(0.1 mL) 및 진한 HCl(3 방울)을 THF(1 mL) 중 123-2(57 mg, 0.088 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 최종 생성물을 HPLC로 정제하여 123(7 mg, 16%)을 수득하였다. LC/MS: m/z 596.25 [M+H]+.
실시예 110
화합물 124의 제조
Figure pct00346
메틸 7-(벤질옥시)-1H-인돌-5-카르복실레이트(0.22 g)를 2시간 동안 EtOH 중 10% Pd/C(30 mg)로 수소화하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 혼합물을 농축시켜 124-1(0.13 g, 92%)을 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 8.54 (br. s, 1H), 8.03 (d, J = 0.8, 1H), 7.37 (d, J = 0.8, 1H), 7.25-7.27 (m, 1H), 6.61 ― 6.62 (m, 1H), 3.92 (s, 3H).
다이아이소프로필아조다이카르복실레이트(53 μL, 0.27 mmol)를 109-1(47 mg, 0.25 mmol), 2-(tert-부톡시)에탄올(44 mg, 0.27 mmol) 및 트라이페닐포스핀(71 mg, 0.27 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 생성물 124-2(50 mg, 68%)를 플래시 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 9.31 (br. s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.19-7.20 (m, 1H), 6.58-6.59 (m, 1H), 5.28 (t, J = 5.2, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.77 (t, J = 5.2, 2H), 1.26 (s, 9H).
19-2와 유사한 방식으로 화합물 124-3을 제조하였다. 18-7과 유사한 방식으로 화합물 124-4를 제조하였다. LC/MS: m/z 675.20 [M+H]+. 18-5와 유사한 방식으로 화합물 124-5를 제조하였다. LC/MS: m/z 735.30[M+H]+.
16과 유사한 방식으로 화합물 124를 제조하였다. LC/MS: m/z 575.00[M+H]+.
실시예 111
화합물 125의 제조
Figure pct00347
국제 특허 출원 공개 WO 2010/71813 A1호에 제공된 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물 125-1을 제조하였고, 국제 특허 출원 공개 WO 2015/26792 A1호에 제공된 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물 125-4A를 제조하였다.
21을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 125-1을 사용하여 화합물 125(5 mg, 백색 고체)를 제조하였다. MS: m/z 594.0 [M+H]+.
실시예 112
화합물 126의 제조
Figure pct00348
25의 제조에 기재된 바와 같이 사용하여 화합물 126-1을 제조하였다.
21을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 126-1 및 50-10을 사용하여 화합물 126(11 mg, 담황색 고체)을 제조하였다. MS: m/z 609.1 [M+Na]+.
실시예 113
화합물 127의 제조
Figure pct00349
국제 특허 출원 공개 제2015/26792 A1호에 제공된 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물 127-1을 제조하였다.
21을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 127-1 및 50-10을 사용하여 화합물 127(46 mg, 황색 고체)을 제조하였다. MS: m/z 561.1 [M+H]+.
실시예 114
화합물 128의 제조
Figure pct00350
103-5를 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물 128-1을 제조하였다. LC/MS: m/z 353.0 [M+H]+.
실온에서 THF(85 mL) 중 128-1 (6 g, 1 eq.)의 교반 혼합물에 알릴 브로마이드(6.2 g, 3 eq.), Zn(3.3 g, 3 eq.), 및 In(OTf)3(12.4 g, 1.3 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 희석시켰다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 그것을 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 후속하여, EtOAc에 의한 통상의 수성 후처리를 수행하였다. 조 생성물을 실리카 겔을 통해 정제하여 128-2를 수득하였다. LC/MS: m/z 395.1 [M+H]+.
실온에서 아세톤/물(80 mL, 3:1) 중 128-2(6.7 g)의 교반 혼합물에 K2OsO4.2H2O(680 mg) 및 NMO(4.0 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 수시간 교반하였다. 반응물을 포화 Na2S2O3 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 희석시켰다. 후속하여, EtOAc에 의한 통상의 수성 후처리를 수행하였다. 조 다이올을 추가의 정제 없이 다음 반응에 직접 투입하였다. LC/MS: m/z 429.1 [M+H]+.
조 다이올을 아세토니트릴(60 mL) 중에 용해시켰다. 이 혼합물에 5분에 걸쳐 Pb(OAc)4(9.1 g)를 일부씩 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후에, 셀라이트를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 그것을 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 반응에 직접 투입하였다. LC/MS: m/z 397.1 [M+H]+.
0 ℃에서 MeOH(30 mL) 중 조 알데하이드의 교반 혼합물에 NaBH4(1.16 g)를 10분에 걸쳐 2회 분량으로 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 10분 동안 교반한 후, 그것을 20분 동안 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 후속하여, EtOAc에 의한 통상의 수성 후처리를 수행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼을 통해 정제하여, 백색 고체로서 128-3(3개의 단계로 3.56 g, 52%)을 수득하였다. LC/MS: 399.1 m/z [M+H]+.
실온에서 THF(112 mL) 중 128-3(3.56 g)의 교반 혼합물에 PPh3(3.5 g) 및 DIAD(3.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류에서 교반한 후, 그것을 감압 하에서 농축시켜 128-4를 수득하였다. LC/MS: m/z 381.1 [M+H]+.
실온에서 MeOH(25 mL) 중 128-4의 교반 혼합물에 다이옥산 중 HCl의 용액(5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 그것을 감압 하에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼을 통해 정제하였다.
0 ℃에서 DCM(30 mL) 중 HCl 염의 교반 혼합물에 DIPEA(3.2 mL) 및 CbzCl(2.67 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 10분 동안 교반하고, 30분 동안 실온으로 서서히 가온시켰다. 반응물을 차가운 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 희석시켰다. 후속하여, EtOAc에 의한 통상의 수성 후처리를 수행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼을 통해 정제하여 N-Cbz 보호된 아민(2.5 g)을 수득하였다. LC/MS: m/z 411.1 [M+H]+.
103-12를 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물 128-6을 제조하였다. LC/MS: m/z 471.1 [M+H]+.
0 ℃에서 tBuOH/물(각각 2.4 mL) 중 128-6(680 mg)의 교반 혼합물에 NH2SO2Me(146 mg) 및 AD-mix β(4.2 g)를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 5시간 동안 교반하고, 주말에 걸쳐 실온으로 서서히 가온시켰다. 조 생성물을 EtOAc로 희석시키고, 10% Na2S2O3 수용액으로 켄칭하였다. 후속하여, EtOAc에 의한 통상의 수성 후처리를 수행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼을 통해 정제하여, 무색 오일로서 원하는 생성물을 수득하였다. LC/MS: m/z 505.2 [M+H]+.
103-14를 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물 128-8을 제조하였다. LC/MS: m/z 487.1 [M+H]+. 103-15를 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물 128-9를 제조하였다. LC/MS: m/z 504.1 [M+H]+. 103-16을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물 128-10을 제조하였다. LC/MS: m/z 712.3 [M+H]+.
실온에서 MeOH(0.7 mL) 중 128-10(30 mg)의 교반 혼합물에 Pd/C(7 mg) 및 Et3SiH(10분에 걸쳐 3회 분량으로 총 51 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 그것을 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, HPLC를 통해 추가로 정제하여, 백색 고체로서 128을 수득하였다. LCMS: m/z 578.2 [M+H]+.
실시예 115
화합물 14의 제조
Figure pct00351
128(120 mg)의 라세미 혼합물을 하기에 나타낸 방법을 사용하여 SFC로 분리하였다: "컬럼: Chiralpak AD-H 250×4.6 mm I.D., 5 μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 구배: B를 5%부터 출발하여 4.2분 후에 40%에 이르게 하고, 3분 동안 40%를 유지하고, 이어서 2.8분 동안 B가 5%가 되게 함; 유량: 2.5 mL/min". 분리 후에, 용액을 농축시키고, 분취용 HPLC(HCl 조건)로 재정제하여, 밝은 황색 고체로서 14(14 mg, 11.7%)를 수득하였다. LCMS: m/z 578.0 [M+H]+.
실시예 116
화합물 13의 제조
Figure pct00352
128에 대해 제공된 것과 유사한 절차를 사용하여 화합물 13-1을 합성하였다. MeOH 중 Pd/C, Et3SiH를 사용하여, N-Cbz 보호된 아민을 제거하는 동안에, 부산물로서 화합물 13을 수득하였다. LCMS: m/z 566.2 [M+H]+.
실시예 117
화합물 129의 제조
Figure pct00353
실온에서 THF(1 mL) 중 128-10(30 mg) 및 프로피온산(9.3 mg)의 교반 혼합물에 DCC(자일렌 중 60%, 48 μL, 3 eq.) 및 DMAP(1 mg)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 그것을 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 HPLC로 정제하여 129-1(28 mg, 88%)을 수득하였다. LC/MS: m/z 768.3 [M+H]+.
MeOH(280 μL) 중 129-1(28 mg, 1 eq.) 및 Pd/C(6.3 mg)의 교반 혼합물에 10분에 걸쳐 Et3SiH(13 mg)를 적가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 그것을 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 HPLC를 통해 정제하여, 백색 고체로서 129를 수득하였다. LC/MS: m/z 634.3 [M+H]+.
실시예 118
화합물 130의 제조
Figure pct00354
트라이메틸알루미늄(헥산 중 2 M, 1.6 mL, 5.8 mmol)을 아세토니트릴(12 mL) 중 21(0.403 g, 0.63 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 밀봉된 튜브 내에서 90 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, MeOH로 켄칭하고, 농축시켰다. 조 130-1(50 mg, 13%)을 HPLC로 정제하였다. LC/MS: m/z 677.10 [M+H]+.
HCl(2 N, 0.1 mL)을 THF(3 mL) 중 130-1(50 mg, 0.074 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 60 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 130(11.0 mg, 23%)을 HPLC로 정제하였다. LC/MS: m/z 621.15 [M+H]+.
실시예 119
화합물 131의 제조
Figure pct00355
소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(93 mg, 0.24 mmol)를 다이클로로에탄(2 mL) 중 131-1(126 mg, 0.22 mmol), 아세트산(13 μL, 0.22 mmol) 및 3-옥세타논(13 μL, 0.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서 추가의 시약을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 EA로 희석시키고, 1 N HCl 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 화합물 131(11 mg, 8%)을 HPLC로 정제하였다. LC/MS: m/z 621.15 [M+H]+.
실시예 120
화합물 132의 제조
Figure pct00356
에틸-2-티오슈도우레아 하이드로브로마이드(0.32 g, 1.7 mmol)를 EtOH(5 mL) 중 21(109 mg, 0.17 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 2일 동안 환류에서 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 132-1(28 mg, 24%)을 HPLC로 정제하였다. LC/MS: m/z 679.10 [M+H]+.
123을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여, 132-1을 사용하여 화합물 132를 제조하였다. MS: m/z 623.05 [M+H]+.
실시예 121
화합물 133, 화합물 134, 화합물 135 및 화합물 136의 제조
Figure pct00357
Figure pct00358
국제 특허 출원 공개 제2015/26792 A1호에 제공된 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물 133-1을 제조하였다.
화합물 133-1(500 mg)을 분취용 HPLC(FA 조건)로 분리하였다. 분리된 용액을 농축시켜 하기의 4가지의 원하는 이성질체를 수득하였다: 133-P1(15.8 mg), 133-P2(45 mg), 133-P3(40 mg) 및 133-P4(68 mg)를 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/z 429.9 [M+H]+.
DMF(1 mL) 중 (R)-4-(2-하이드록시프로폭시)-3-메톡시벤조산(15.8 mg, 0.07 mmol, 국제 특허 출원 공개 WO 2015/26792 A1호) 및 DIPEA(14 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 HATU(13.3 mg, 0.035 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 5분 동안 교반하고, 133-P1(15 mg, 0.035 mmol)을 첨가하였다. 25℃에서 30분 동안 교반한 후에, 반응물을 H2O(5 mL)로 켄칭하고, EA(10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 농축시켜, 무색 오일로서 조 133(2)-P1(12 mg)을 수득하였다. MS: m/z 638.0 [M+H]+.
다이옥산(2 mL):H2O(0.2 mL) 중 133(2)-P1(12 mg, 조 물질), 4-플루오로페닐보론산(10 mg, 0.07 mmol), Cs2CO3(46.8 mg, 0.14 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(5 mg)의 혼합물을 마이크로파 하에서 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 분취용 TLC(EA)로 정제하여, 무색 오일로서 133(3)-P1(9.5 mg)을 수득하였다. MS: m/z 698.2 [M+H]+.
MeOH(0.5 mL) 중 133(3)-P1(10 mg)의 용액에 HCl/MeOH(4 M, 0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(HCl 조건)로 정제하여, 백색 고체로서 133(2.5 mg)을 수득하였다. MS: m/z 594.1 [M+H]+.
133을 제조하는 것과 유사한 방식으로, 각각 133-P2, 133-P3 및 133-P4를 사용하여 화합물 134(9.3 mg, 백색 고체) 135(32.1 mg, 백색 고체) 및 136(14.2 mg, 백색 고체)을 제조하였다. 134: MS: m/z 594.2 [M+H]+. 135: MS: m/z 594.1 [M+H]+. 136: MS: m/z 594.1 [M+H]+.
실시예 121
화합물 137의 제조
Figure pct00359
DMF(20 mL) 중 137-2(2.6 g, 18.5 mmol) 및 DIPEA(4.8 g, 37.2 mmol)의 용액에 HATU(7.03 g, 18.5 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후에, 137-1(2.0 g, 18.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물(40 mL)에 붓고, EA(2 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 PE 중 15 내지 25% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 밝은 황색 오일로서 137-3(3.0 g, 70.5%)을 수득하였다. MS: m/z 230.9 [M+H]+.
TFAA(50 mL) 중 137-3(2.8 g, 12.2 mmol)의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3로 켄칭하고, EA(2 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 PE 중 5 내지 15% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 밝은 황색 고체로서 137-4(1.2 g, 46.6%)를 수득하였다. MS: m/z 212.8 [M+H]+.
DMF(25.00 mL) 중 137-4(1.0 g, 4.7 mmol)의 용액에 TFAA(1.48 g, 7.1 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3로 켄칭하고, EA(2 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 담황색 고체로서 137-5(1.25 g, 86.1%)를 수득하였다. MS: m/z 308.9 [M+H]+.
CH3CN(8 mL) 중 t-BuOK(87 mg, 0.78 mmol)의 혼합물에 Me3SOI(143 mg, 0.65 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 투명한 용액을 CH3CN(8 mL) 중 137-5(200 mg, 0.65 mmol)의 용액에 붓고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 다음 단계에 직접 사용하였다. MS: m/z 322.8 [M+H]+.
NH3-EtOH(10 mL, 7 M) 중 137-6(CH3CN 중 조 용액)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(40 mL)에 붓고, EA(2 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여, 담황색 검으로서 137-7(2개의 단계에 걸쳐 75 mg, 34%)을 수득하였다.
DMF(10 mL) 중 4-(2-하이드록시에톡실)-3-메톡시벤조산(41 mg, 0.19 mmol), DIEA(50 mg, 0.38 mmol) 및 137-7(65 mg, 0.19 mmol)의 용액에 HATU(73 mg, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 물(15 mL)에 붓고, EA(2 × 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(HCl 조건)로 정제하여, 백색 고체로서 137(47 mg)을 수득하였다. MS: m/z 534.1 [M+H]+.
실시예 122
화합물 138의 제조
Figure pct00360
실온에서 THF:DMF(7.8 mL:2.3 mL) 중 2,6-다이클로로-4-니트로피리딘(940 mg, 1 eq.)의 교반 혼합물에 Et3N(670 μL) 및 2,6-다이클로로-4-니트로피리딘(908 mg, 1 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 그것을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 조 혼합물을 실리카 겔 컬럼을 통해 정제하여, 황색 고체로서 원하는 생성물(560 mg, 37%)을 수득하였다. LC/MS: m/z 332.1 [M+H]+.
실온에서 THF(5.1 mL, 3 eq.) 중 TBAF의 용액 중 tert-부틸 4-(2,6-다이클로로피리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(560 mg, 1 eq.)의 교반 혼합물에 PdCl2(dppf)(124 mg, 0.1 eq.) 및 (4-플루오로페닐)보론산(235 mg, 1 eq.)을 첨가하였다. 1시간 동안 90 ℃에서 마이크로파 조건 하에서 혼합을 수행하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼을 통해 정제하여, 백색 고체로서 원하는 생성물을 수득하였다. LC/MS: m/z 392.2 [M+H]+.
다이옥산 중 2 N HCl(3 mL)을 138-2(0.11 g, 0.28 mmol)에 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 이어서 다이클로로메탄(3 mL) 중에 재용해시켰다. DIEA(0.15 mL, 0.85 mmol) 및 벤질 클로로포르메이트(52 μL, 0.37 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 138-3(0.116 g, 96%)을 플래시 크로마토그래피(헥산:EA)로 정제하였다. LC/MS: [M+H] 426.05 [M+H]+.
18-4를 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물 138-4를 제조하였다. LC/MS: m/z 486.15 [M+H]+. 18-6을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물 138-5를 제조하였다. LC/MS: m/z 619.25 [M+H]+. 18-7을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물 138-6을 제조하였다. LC/MS: m/z 713.25 [M+H]+.
18을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여 138-6을 탈보호함으로써 화합물 138을 제조하였다. LC/MS: m/z 579.25 [M+H]+.
실시예 A
RSV 항바이러스성 검정
약간의 변형을 주면서 문헌[Sidwell and Huffman et al., Appl. Microbiol. (1971) 22(5):797―801]에 기재된 바와 같이 CPE 감소 검정을 수행한다. 검정 하루 전날에, HEp-2 세포(ATCC#, CCL-23)를1,500개 세포/30 μL/웰의 밀도로 384웰 세포 플레이트(들)(Corning#3701) 내로 시딩(seeding)한다. 화합물들을 Labcyte POD 810 플레이트 어셈블러(Plate Assembler) 시스템에 의해 384웰 세포 플레이트 내로 첨가한다. 시험 화합물들 각각을, 9개의 포인트를 위한 1/3 단계적 희석을 사용하여 100 μM 또는 1 μM로부터 출발하여 최종 농도로, 384웰 세포 플레이트의 2개의 반복시험 웰에 제공한다. 37℃ 수조에서 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 긴 바이러스주(long strain)(ATCC#VR-26) 스톡(stock)을 신속-해동한다. 사용 준비가 완료될 때까지 얼음 상에 둔다. 바이러스를 배지를 사용하여 100 TCID50/30 μL의 농도로 희석시키고, 30 μL 희석된 RSV를 384웰 세포 플레이트들 중 관련 웰들 내로 첨가한다. 각각의 플레이트에 대하여, 16개의 웰을 감염되지 않은, 비처리 세포 대조군(CC)으로 별도로 지정해두고, 시험 플레이트당 9개의 웰은 바이러스 복제(VC)를 위한 대조군으로서 단지 바이러스만을 수용한다. 모든 웰의 최종 DMSO 농도는 1%이다. 37℃, 5% CO2에서 5일 동안 플레이트를 둔다.
5일의 인큐베이션 후에, 모든 웰 내의 세포들의 CPE를 관찰한다. 세포 대조군은 천연으로 세포 융합을 갖지 않아야 하고; 바이러스 대조군 웰 내의 세포는 바이러스 세포병리의 징후(거대 세포 형성, 합포체(syncytium)를 나타내어야 한다. 6 μl의 세포 계수용 키트-8 시약(cell counting kit-8 reagent)(CCK-8, Dojindo Molecular Technologies Inc., CK04-20)을 각각의 웰에 첨가하는데, 이는 데하이드로게나제 활성 검출을 통해 생존가능한 세포의 수를 결정하는 비색 검정을 가능하게 한다. 3 내지 4시간의 인큐베이션 후에, 제조자의 설명서에 따라 백그라운드로서 630 nm 필터를 사용하여, 450 nm 파장에서 분광광도 플레이트 리더를 사용하여 각각의 웰의 흡광도를 측정한다. 화합물의 각각의 농도에서의 평균 O.D.에 기초하여, 회귀 분석을 사용함으로써 50% 유효 농도(EC50)를 계산한다.
화학식 (I)의 화합물들은 표 A 및 표 B에 입증된 바와 같이 RSV 바이러스에 대한 검정에서 활성을 나타낸다. 표 A는 EC50 값이 1 μM 미만인 화합물을 포함한다. 표 B는 EC50 값이 1 μM 이상 및 50 μM 미만인 화합물을 포함한다. 본 명세서에 개시된 다른 시험된 화합물들은 EC50 값이 50 μM 이상이었다.
[표 A]
Figure pct00361
[표 B]
Figure pct00362
실시예 B
세포독성 결정
화합물 세포독성을 결정하기 위하여, 동시에, 화합물들 각각을, 바이러스의 첨가 없이 7개의 포인트를 위한 1/2 단계적 희석을 사용하여 100 μM로부터 출발하여 연속 최종 농도로 384웰 세포 플레이트 내의 2개의 반복시험 웰에 적용한다. 37℃, 5% CO2에서 5일 동안 세포를 인큐베이션한다. 6 μL CCK-8을 각각의 웰 내로 첨가하고, 37℃에서 3 내지 4시간 동안 CO2 인큐베이터 내에서 인큐베이션한다. 플레이트를 판독하여 광학 밀도를 획득하며, 이것을 사용하여 50% 세포독성 농도(CC50)를 계산한다.
화학식 (I)의 화합물들은 표 C 및 표 D에 나타낸 바와 같이 세포독성을 나타내지 않는다. 표 C는 CC50 값이 100 μM 초과인 화합물을 포함한다. 표 D는 CC50 값이 100 μM 이하 및 10 μM 초과인 화합물을 포함한다. 본 명세서에 개시된 다른 시험된 화합물들은 CC50 값이 10 μM 미만이었다.
[표 C]
Figure pct00363
[표 D]
Figure pct00364
실시예 C
RSV 중합효소 억제 검정
Tris-HCl pH 7.5, 6 mM MgCl2, 및 다른 첨가제 및 기질 - RNA 올리고뉴클레오티드 및 라디오뉴클레오티드를 포함함 - 을 함유하는 반응 완충액 중에서 10 nM 재조합 RSV 복합체의 존재 하에서 표준 RSV 중합효소 검정을 수행하였다. 증가하는 농도의 억제제의 존재 하에서, 표준 반응물을 30℃에서 2시간 동안 96웰 플레이트 포맷으로 인큐베이션하였다. 반응을 90 μL의 0.1 M EDTA로 정지시키고, 반응 생성물을 "판독용(reading)" 96웰 플레이트에 옮겼다. 플레이트를 세척한 후에, 방사성 표지된 RNA 산물을 Trilux Topcount 섬광 카운터를 사용하여 표준 절차에 따라 검출하였다. 데이터를 비선형 회귀(S자형)에 적합화하여, 효소 촉매 속도가 50%로 감소된 화합물 농도(IC50)를 계산하였다. IC50 값은 수회의 독립적인 실험들의 평균으로부터 도출되었으며, 표 E 및 표 F에 나타나 있다.
표 E는 IC50이 1 μM 미만인 화합물을 포함한다. 표 F는 IC50이 50 μM 미만인 화합물을 포함한다.
[표 E]
Figure pct00365
[표 F]
Figure pct00366
실시예 D
RSV 검정
RSV 서브게놈 레플리콘 395 HeLa 및 APC126은 Apath(미국 뉴욕주 브루클린 소재)로부터 인가받았고, 원래는 미국 오하이오주 콜럼버스 소재의 미국 국립아동병원(Nationwide Children's Hospital)에 있는 연구소(Research Institute)인 백신 및 면역 센터(Center for Vaccines & Immunity)의 마크 미플즈(Dr. Mark Meeples) 박사에 의해 개발되었다. 서브게놈 RSV 레플리콘을 생성하기 위해, 전장(full-length) 재조합 GFP-발현(rg) RSV 항게놈 cDNA로부터 SH, G, 및 F에 대한 3개의 당단백질 유전자가 결실되었다. 이들 부위에, 블라스티시딘 S 데아미나제(bsd) 유전자를 삽입하였다. 다수의 단계를 통해, RSV 레플리콘을 HeLa 세포(395 Hela) 또는 BHK 세포(APC126)에서 확립하였다. 395 HeLa 세포 및 APC126 세포 둘 모두를 4500 mg/L의 D-글루코스, L-글루타민, 및 110 mg/L의 소듐 피루베이트(Invitrogen, 카탈로그 번호 11995-040)를 함유하는 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium)(DMEM) 중에서 배양하였다. 배지를 10% (v/v) 소태아 혈청(FBS)(Mediatech, 카탈로그 번호 35-010-CV), 1% (v/v) 페니실린/스트렙토마이신(Mediatech, 카탈로그 번호 30-002-CI), 및 10 ㎍/mL의 블라스티시딘(BSD)(Invivogen, 카탈로그 코드 ant-bl-1)으로 추가로 보충하였다. 세포를 가습된 5% CO2 분위기에서 37 ℃로 유지하였다.
RSV 레플리콘 세포에서의 50% 억제 농도(EC50), 90% 억제 농도(EC90) 및 50% 세포독성 농도(CC50)의 결정을 하기 절차에 따라 수행하였다. 첫째날에, 96웰 플레이트에서 웰당 5000개의 RSV 레플리콘 세포를 플레이팅하였다. 다음날에, 시험하고자 하는 화합물을 100% DMSO 중에 100X 원하는 최종 시험 농도로 가용화시켰다. 각각의 화합물을 최대 9개의 구별되는 농도로 연속으로 희석하였다(1:3). 100% DMSO 중 화합물을 세포 배양 배지 중에 1:10으로 희석시킴으로써 10% (v/v) DMSO로 감소시켰다. 세포 배양 배지에 의해 10% (v/v) DMSO로 희석된 화합물의 10 μl 샘플을 96웰 포맷으로 RSV 레플리콘 세포를 처리하는 데 사용하였다. 최종 DMSO 농도는 1% (v/v)였다. 세포를 5% CO2 분위기에서 37 ℃에서 7일(395 Hela의 경우) 또는 3일(APC126의 경우) 동안 화합물과 인큐베이션하였다. 각각의 검정에서는, RSV 레플리콘 검정에서 미리 특성화된 양성 대조군을 포함시켰다.
레닐라(Renilla) 루시페라제 검정 시스템(Promega, 카탈로그 번호 E2820)을 사용하여 항-RSV 레플리콘 활성을 측정하였다. 검정 플레이트를 상기에 언급된 바와 같이 설정하였다. Perkin Elmer 멀티라벨 카운터(multilabel counter) Victor3V를 사용하여 발광을 기록하였다. 비처리된 세포 대조군 값과 비교하여 RSV 레플리콘 RNA를 50% 감소시키는 데 필요한 약물의 농도인 EC50은 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel) forecast 함수를 사용하여 약물 농도에 대한 광학 밀도(OD) 값의 감소 백분율의 도표로부터 계산하였다.
395 HeLa 또는 APC126 세포 증식 검정(Promega; CellTiter-Glo 발광 세포 생존력 검정, 카탈로그 번호 G7572)을 사용하여 세포 생존력을 측정하였다. CellTiter-Glo® 발광 세포 생존력 검정은, 대사 활성 세포의 존재를 신호하는, 존재하는 ATP의 정량화에 기초하여 배양에서의 생존가능한 세포의 수를 결정하는 균일 방법이다. 검정 플레이트를 레플리콘 검정에 대해 상기에 기재된 바와 동일한 포맷으로 설정하였다. CellTiter-Glo 시약(100 μL)을 각각의 웰에 첨가하고, 실온에서 8분 동안 인큐베이션하였다. Perkin Elmer 멀티라벨 카운터 Victor3V를 사용하여 발광을 기록하였다. 비처리된 세포 대조군 값과 비교하여 생존가능한 세포를 50% 감소시키는 데 필요한 약물의 농도인 CC50은 마이크로소프트 엑셀 forecast 함수를 사용하여 약물 농도에 대한 발광 값의 감소 백분율의 도표로부터 계산하였다.
표 G는 EC50 값이 1 μM 미만인 화합물을 포함한다. 표 H는 EC50 값이 1 μM 이상 및 50 μM 미만인 화합물을 포함한다. 본 명세서에 개시된 다른 시험된 화합물들은 EC50 값이 50 μM 이상이었다.
[표 G]
Figure pct00367
[표 H]
Figure pct00368
실시예 E
조합 연구
레닐라 리포터를 갖는 RSV
RSV 발현 레닐라 루시페라제(A2-RL-line19F)는 미국 조지아주 애틀랜타 소재의 에모리 대학교(Emory University)의 마틴 무어(Martin Moore) 박사에 의해 생성된다. A2-RL-line19F의 시험관내 바이러스 동태(viral kinetics)는 야생형 RSV의 것과 유사하다(문헌[Hotard, A.L., Virology (2012) 434(1):129―136] 참조).
숙주 세포 HEp-2를 ATCC(카탈로그 번호 CCL-23)로부터 구매하고, 세포를 L-글루타민 및 15 mM HEPES를 함유하는 DMEM/Ham의 F-12 50/50 1x(Mediatech, 카탈로그 번호 10-092-CM) 중에서 배양한다. 배지를 5% (v/v) FBS(Mediatech, 카탈로그 번호 35-010-CV) 및 1% (v/v) 페니실린/스트렙토마이신(Mediatech, 카탈로그 번호 30-002-CI)으로 추가로 보충한다. HEp-2 세포를 가습된 5% CO2 분위기에서 37℃로 유지한다.
약물 치료 및 바이러스 투여
화합물들의 병용물의 효과를 결정하기 위해, 하기 절차를 따른다. 첫째날에, 96웰 플레이트에서 웰당 20,000개의 HEp-2 세포를 플레이팅한다. 다음날에, 시험 대상물을 100% DMSO(화학물질에 대해) 또는 1 × PBS(생물제제에 대해) 중에 원하는 최종 시험 농도의 200x로 가용화시킨다. 이어서, 화합물(A), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 96웰 플레이트에서 "수평으로" 9개의 구별되는 농도로 연속 희석시키고(1:3), 화합물(B), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 96웰 플레이트에서 "수직으로" 7개의 구별되는 농도로 연속 희석시킨다(1:3). 이어서, 연속 희석된 200x 시험 대상물을 세포 배양 배지 중에 1:10으로 희석시켜 20x 시험 대상물을 생성한다. 5 μL 분취량의 20x 시험 대상물을 90 μL 기존 배지와 함께 세포에 체커보드(checkerboard) 방식으로 첨가한다. 또한, 기준 대조군으로 사용되는 각각의 화합물 단독의 적정을 위한 공간도 할당한다. 시험 대상물을 12시간 예비-인큐베이션한 후에, 0.5의 MOI에서의 A2-RL-line19F를 플레이트에 첨가하고, 5% CO2에서 37℃에서 2일 동안 추가로 인큐베이션한다.
항-RSV 활성의 결정
레닐라 루시페라제 검정 시스템(Promega, 카탈로그 번호 E2820)을 사용하여 항-RSV 레플리콘 활성을 측정한다. 검정 플레이트를 상기에 언급된 바와 같이 설정한다. Perkin Elmer 멀티라벨 카운터 Victor3V를 사용하여 발광을 기록한다.
세포 생존력 검정
Promega CellTiter-Glo 발광 세포 생존력 검정(카탈로그 번호 G7572)을 사용하여 세포 생존력을 측정한다. CellTiter-Glo® 발광 세포 생존력 검정은, 대사 활성 세포의 존재를 신호하는, 존재하는 아데노신 삼인산(ATP)의 정량화에 기초하여 배양에서의 생존가능한 세포의 수를 결정하는 균질 방법이다. 세포 생존력 검정에 바이러스를 첨가하지 않는 것을 제외하고는, 검정 플레이트를 항-RSV 검정과 동일한 포맷으로 설정한다. 100 μL 분취량의 CellTiter-Glo 시약을 각각의 웰에 첨가하고, 실온에서 8분 동안 인큐베이션한다. Perkin Elmer 멀티라벨 카운터 Victor3V를 사용하여 발광을 기록한다.
데이터 분석
각각의 실험을 항-RSV 활성 및 세포 생존력 둘 모두에 대해 N=5로 수행한다. 5개의 실험으로부터 레플리콘 값의 평균 억제율(%)을 산출하고, 항-RSV 활성에 대해, 그것을 2가지 약물 상호작용 분석 모델, 아이소볼로그램 분석(Isobologram Analysis) 분석 및/또는 프리처드 모델(Prichard's Model)을 사용하여 분석한다.
아이소볼로그램 분석
약물-약물 병용물의 효과를 로에베 상가성 모델(Loewe additivity model)에 의해 평가하는데, 이 모델에서는 슈 및 텔러레이(Chou and Talalay)의 방법에 기초한 컴퓨터 프로그램인 CalcuSyn(Biosoft, 미국 미주리주 퍼거슨 소재)을 사용하여 실험 데이터를 분석한다. 각각의 실험적인 조합에 대한 조합 지수(combination index)(CI) 값 및 아이소볼로그램을 계산한다. <1, 1, 및 >1의 CI 값은 각각 상승효과, 부가적 효과, 및 길항작용을 나타낸다. 상승효과 카테고리 하에서, CI < 0.1은 매우 강한 상승작용; CI 0.1 내지 0.3은 강한 상승작용; CI 0.3 내지 0.7은 상승작용, 그리고 CI 0.7 내지 0.85는 중간 정도의 상승작용인 것으로 고려된다. 부가적, 상승적, 및 길항적 약물 효과를 그래프로 나타내는 아이소볼로그램 분석이 또한 항바이러스 활성의 상호작용을 모델링하는 데 사용된다. 이러한 표현에서는, 하나의 약물의 유효 농도(EC) 값을 한 축에 나타내고 제2 약물의 상응하는 EC 값을 제2 축에 나타내며; 이들 2개의 포인트를 연결하는 선이, 이들의 효과가 부가적임을 고려한다면, 등가 EC 값에 도달하는 데 필요하게 될 병용물에서 각각의 약물의 양을 나타낸다.
프리처드 모델(MacSynergy II)
MacSynergy II 소프트웨어는 M. 프리처드(M. Prichard) 박사(미시간 대학교(University of Michigan))에 의해 호의적으로 제공된다. 이 프로그램은 블리스-독립 모델(Bliss-Independence model)을 사용하여 2가지 억제제의 체커보드 병용물로부터 생성된 모든 데이터 포인트의 약물 상호작용의 3차원적 검사를 가능하게 한다. 신뢰 한계는 반복 데이터로부터 결정된다. 95% 신뢰 한계(CL)가 이론상의 부가적 표면과 중첩되지 않는다면, 2가지 약물 사이의 상호작용은 부가적인 것과 유의하게 상이하다. 상승효과 또는 길항작용의 부피가 결정되어 3차원으로 그래프로 도시되고, 2가지 약물 농도에서의 변화당 상승작용 또는 길항작용의 상대량을 나타낼 수 있다. 상승효과 및 길항작용 부피는 블리스 독립 모델을 기반으로 하는데, 이는 두 화합물이 상이한 표적에 대해 독립적으로 작용한다고 가정한다. 블리스 독립 모델 하에서의 예측된 분율 반응(predicted fractional response) 세트 faAB는 faAB = faA + faB - faA
Figure pct00369
faB로서 계산되며, 여기서 faA 및 faB는 가능한 반응의 분율, 예를 들어 각각 양 dA 및 dB에서의 화합물 A 및 B의 %억제율을 나타내고, faAB는 양 (dA+dB)에서의 화합물 A 및 B의 병용물의 %억제율을 나타낸다. faAB > faA + faB - faA
Figure pct00370
faB이면, 블리스 상승효과를 갖고; faAB < faA + faB - faA
Figure pct00371
faB이면, 블리스 길항작용을 갖는다. 95% 상승효과/길항작용 부피는 관측된 억제율과 블리스 독립 모델 하에서의 faAB의 예측에 대한 95% 신뢰 한계 사이의 차이의 합계이다. MacSynergy II를 데이터 분석에 사용한다.
MacSynergy II 부피 설명: <25 μM2% = 부가적; 25 내지 50 μM2% = 미소한 상승작용; 50 내지 100 μM2% = 유의한 상승작용; 및 >100 μM2% = 강한 상승작용.
더욱이, 전술한 내용이 명확함 및 이해를 위해 설명 및 예시로서 다소 상세하게 기술되어 있기는 하지만, 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않고서 수많은 다양한 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 따라서, 본 명세서에 개시된 형태는 단지 설명적일 뿐이며 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않고, 오히려 본 발명의 진정한 범주 및 사상 내에 속하는 모든 변형 및 대안도 포괄하는 것으로 의도됨이 명확히 이해되어야 한다.
SEQUENCE LISTING <110> Alios BioPharma, Inc. Wang, Guangyi Beigelman, Leonid Truong, Anh Stein, Karin Ann <120> ANTIVIRAL COMPOUNDS <130> ALIOS.093WO <150> 62200483 <151> 2015-08-03 <150> 62120671 <151> 2015-02-25 <160> 4 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 1 Asp Glu Phe Asp Ala Ser Ile Ser Gln Val Asn Glu Lys Ile Asn Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ala Phe Ile Arg Lys Ser Asp Glu Leu Leu 20 25 <210> 2 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Core polypeptide <400> 2 Phe Asp Ala Ser Ile Ser Gln Val Asn Glu Lys Ile Asn Gln Ser Leu 1 5 10 15 Ala Phe Ile Arg Lys Ser Asp Glu Leu Leu His Asn Val Asn Ala Gly 20 25 30 Lys Ser Thr 35 <210> 3 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3 ggcucuuagc aaagucaagt t 21 <210> 4 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 4 cuugacuuug cuaagagcct t 21

Claims (127)

  1. 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서,
    Figure pct00372
    (I)
    상기 식에서,
    L1은
    Figure pct00373
    Figure pct00374
    및
    Figure pct00375
    이고;
    L2는
    Figure pct00376
    Figure pct00377
    및
    Figure pct00378
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A는 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y는 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1a는 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬이고;
    R2a 및 R2a1은 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬이고;
    R3a 및 R3a1은 각각 독립적으로 하이드록시, CHF2, CF3 또는 NH2이고;
    R4a, R4a1 및 R4a2는 독립적으로, 수소, 할로겐, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 C1-8 알콕시 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5a1 및 R5a3은 독립적으로 비치환된 C1-6 알킬, 비치환된 C3-6 사이클로알킬, 또는 -(CH2)1-4OH이고;
    R5a2 및 R5a4는 독립적으로 수소, 하이드록시, 비치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, -C(=O)R5a5, 비치환된 -C-아미도, -C(=NH)-비치환된 C1-6 알킬이거나; 또는
    R5a1과 R5a2는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께 결합되어, 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 고리를 형성하고;
    R5a3과 R5a4는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께 결합되어, 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 고리를 형성하고;
    R5a5는 비치환된 C1-4 알킬이고;
    각각의 R6a1, 각각의 R6a2, 각각의 R6a3 및 각각의 R6a4는 독립적으로, 수소, 할로겐, 비치환된 C1-6 알킬 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6a5는 할로겐, 비치환된 C1-6 알킬 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7a 및 R8a는 각각 독립적으로 비치환된 C1-6 알킬이고;
    R9a1, R9a2, R10a 및 R11a는 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-6 알킬이고;
    Z1은 O 또는 S이고;
    Z2는 O, NRZ 또는 CRZ1RZ2이고;
    Z3은 O, NRZ3 또는 CRZ4RZ5이고;
    Z4는 O, NRZ6 또는 CRZ7RZ8이고;
    RZ, RZ1, RZ2, RZ3, RZ4, RZ5, RZ6, RZ7 및 RZ8은 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬이고;
    p 및 q는 독립적으로 1 또는 2이되;
    단, L1이
    Figure pct00379
    이고, L2가
    Figure pct00380
    인 경우, R3a 및 R3a1 중 하나는 NH2이고, R3a 및 R3a1 중 다른 하나는 OH이고;
    단, L1이
    Figure pct00381
    이고, L2가
    Figure pct00382
    이고, R3a 및 R3a1 중 하나는 CF3이고, R3a 및 R3a1 중 다른 하나는 OH인 경우, Y는
    Figure pct00383
    이고, A는 이치환된 페닐이며, 여기서 하나의 치환체는
    Figure pct00384
    이고, 다른 하나의 치환체는 -O-(CH2)2-4OH 또는
    Figure pct00385
    이고;
    단, 화학식 (I)의 화합물은
    Figure pct00386

    Figure pct00387

    Figure pct00388

    Figure pct00389

    Figure pct00390

    Figure pct00391

    Figure pct00392

    Figure pct00393

    Figure pct00394

    Figure pct00395

    Figure pct00396

    Figure pct00397

    Figure pct00398

    Figure pct00399

    Figure pct00400

    Figure pct00401

    Figure pct00402

    Figure pct00403

    Figure pct00404

    Figure pct00405

    Figure pct00406

    Figure pct00407

    Figure pct00408

    Figure pct00409

    Figure pct00410

    Figure pct00411

    Figure pct00412

    Figure pct00413
    및
    Figure pct00414
    , 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군의 어느 하나도 아닌, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  2. 제1항에 있어서, R1a는 수소일 수 있는, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1a는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있는, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2a 및 R2a1은 둘 모두 수소인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2a는 수소이고, R2a1은 비치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2a 및 R2a1은 둘 모두 비치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3a는 하이드록시이고, R3a1은 CF3인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3a는 하이드록시이고, R3a1은 CHF2인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3a는 하이드록시이고, R3a1은 NH2인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, L1은
    Figure pct00415
    인, 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R5a1은 비치환된 C1-6 알킬인, 화합물.
  12. 제10항에 있어서, R5a1은 비치환된 C3-6 사이클로알킬인, 화합물.
  13. 제10항에 있어서, R5a1은 -(CH2)1-4OH인, 화합물.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R5a2는 수소인, 화합물.
  15. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R5a2는 하이드록시인, 화합물.
  16. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R5a2는 비치환된 C1-6 알킬인, 화합물.
  17. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R5a2는 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴인, 화합물.
  18. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R5a2는 -C(=O)R5a5인, 화합물.
  19. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R5a2는 비치환된 -C-아미도인, 화합물.
  20. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R5a2는 -C(=NH)-비치환된 C1-6 알킬인, 화합물.
  21. 제10항에 있어서, R5a1과 R5a2는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께 결합되어, 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 고리를 형성하는, 화합물.
  22. 제10항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, p는 1인, 화합물.
  23. 제10항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, p는 2인, 화합물.
  24. 제10항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6a1 및 각각의 R6a2는 각각 수소인, 화합물.
  25. 제10항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R6a1 및 R6a2 중 적어도 하나는 수소이고, R6a1 및 R6a2 중 다른 하나는 할로겐, 비치환된 C1-6 알킬 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  26. 제10항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R4a는 수소인, 화합물.
  27. 제10항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R4a는 할로겐인, 화합물.
  28. 제10항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R4a는 하이드록시인, 화합물.
  29. 제10항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R4a는 선택적으로 치환된 C1-8 알킬인, 화합물.
  30. 제10항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R4a는 선택적으로 치환된 C1-8 알콕시인, 화합물.
  31. 제10항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R4a는 할로알킬인, 화합물.
  32. 제10항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, Z2는 O인, 화합물.
  33. 제10항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, Z2는 NRZ인, 화합물.
  34. 제33항에 있어서, RZ는 수소인, 화합물.
  35. 제33항에 있어서, RZ는 비치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
  36. 제10항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, Z2는 CRZ1RZ2인, 화합물.
  37. 제36항에 있어서, RZ1 및 RZ2는 각각 수소인, 화합물.
  38. 제36항에 있어서, RZ1 및 RZ2 중 적어도 하나는 비치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
  39. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, L1은
    Figure pct00416
    인, 화합물.
  40. 제39항에 있어서, R5a3은 비치환된 C1-6 알킬인, 화합물.
  41. 제39항에 있어서, R5a3은 비치환된 C3-6 사이클로알킬인, 화합물.
  42. 제39항에 있어서, R5a3은 -(CH2)1-4OH인, 화합물.
  43. 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R5a4는 수소인, 화합물.
  44. 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R5a4는 하이드록시인, 화합물.
  45. 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R5a4는 비치환된 C1-6 알킬인, 화합물.
  46. 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R5a4는 -C(=O)R5a5인, 화합물.
  47. 제39항에 있어서, R5a3과 R5a4는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께 결합되어, 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 고리를 형성하는, 화합물.
  48. 제39항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, q는 1인, 화합물.
  49. 제39항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, q는 2인, 화합물.
  50. 제39항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6a3 및 각각의 R6a4는 각각 수소인, 화합물.
  51. 제39항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R6a3 및 R6a4 중 적어도 하나는 수소이고, R6a1 및 R6a2 중 다른 하나는 할로겐, 비치환된 C1-6 알킬 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  52. 제39항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R4a1은 수소인, 화합물.
  53. 제39항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R4a1은 할로겐인, 화합물.
  54. 제39항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R4a1은 하이드록시인, 화합물.
  55. 제39항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R4a1은 선택적으로 치환된 C1-8 알킬인, 화합물.
  56. 제39항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R4a1은 선택적으로 치환된 C1-8 알콕시인, 화합물.
  57. 제39항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R4a1은 할로알킬인, 화합물.
  58. 제39항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, Z3은 O인, 화합물.
  59. 제39항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, Z3은 NRZ3인, 화합물.
  60. 제59항에 있어서, RZ3은 수소인, 화합물.
  61. 제59항에 있어서, RZ3은 비치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
  62. 제39항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, Z3은 CRZ4RZ5인, 화합물.
  63. 제62항에 있어서, RZ4 및 RZ5는 각각 수소인, 화합물.
  64. 제62항에 있어서, RZ4 및 RZ5 중 적어도 하나는 비치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
  65. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, L1은
    Figure pct00417
    인, 화합물.
  66. 제65항에 있어서, R4a2는 수소인, 화합물.
  67. 제65항에 있어서, R4a2는 할로겐인, 화합물.
  68. 제65항에 있어서, R4a2는 하이드록시인, 화합물.
  69. 제65항에 있어서, R4a2는 선택적으로 치환된 C1-8 알킬인, 화합물.
  70. 제65항에 있어서, R4a2는 선택적으로 치환된 C1-8 알콕시인, 화합물.
  71. 제65항에 있어서, R4a2는 할로알킬인, 화합물.
  72. 제65항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, R6a5는 할로겐인, 화합물.
  73. 제65항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, R6a5는 비치환된 C1-6 알킬인, 화합물.
  74. 제65항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, R6a5는 하이드록시인, 화합물.
  75. 제65항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, Z4는 O인, 화합물.
  76. 제65항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, Z4는 NRZ6인, 화합물.
  77. 제76항에 있어서, RZ6은 수소인, 화합물.
  78. 제76항에 있어서, RZ6은 비치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
  79. 제65항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, Z4는 CRZ7RZ8인, 화합물.
  80. 제79항에 있어서, RZ7 및 RZ8은 각각 수소인, 화합물.
  81. 제79항에 있어서, RZ7 및 RZ8 중 적어도 하나는 비치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
  82. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, L1은
    Figure pct00418
    인, 화합물.
  83. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, L1은
    Figure pct00419
    인, 화합물.
  84. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, L1은
    Figure pct00420
    인, 화합물.
  85. 제84항에 있어서, L2는
    Figure pct00421
    인, 화합물.
  86. 제85항에 있어서, R10a는 수소인, 화합물.
  87. 제85항에 있어서, R10a는 비치환된 C1-6 알킬인, 화합물.
  88. 제84항에 있어서, L2는
    Figure pct00422
    인, 화합물.
  89. 제88항에 있어서, R11a는 수소인, 화합물.
  90. 제88항에 있어서, R11a는 비치환된 C1-6 알킬인, 화합물.
  91. 제84항에 있어서, L2는
    Figure pct00423
    인, 화합물.
  92. 제84항에 있어서, L2는
    Figure pct00424
    인, 화합물.
  93. 제84항에 있어서, L2는
    Figure pct00425
    인, 화합물.
  94. 제84항에 있어서, L2는
    Figure pct00426
    인, 화합물.
  95. 제94항에 있어서, R9a1은 수소인, 화합물.
  96. 제94항에 있어서, R9a1은 비치환된 C1-6 알킬인, 화합물.
  97. 제94항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, R9a2는 수소인, 화합물.
  98. 제94항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, R9a2는 비치환된 C1-6 알킬인, 화합물.
  99. 제84항에 있어서, L2는
    Figure pct00427
    인, 화합물.
  100. 제84항에 있어서, L2는
    Figure pct00428
    인, 화합물.
  101. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, L1은
    Figure pct00429
    인, 화합물.
  102. 제1항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, A는 선택적으로 치환된 페닐인, 화합물.
  103. 제102항에 있어서, A는 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐이며, 상기 치환체는 비치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-4 알콕시, C1-4 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 선택적으로 치환된 할로알콕시, 니트로, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아민, -O-아미도, 설페닐, 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴(C1-4 알킬), 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴(C1-4 알킬), 하이드록시알킬 및 아미노알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  104. 제102항에 있어서, A는 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐이며, 상기 치환체는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소-프로폭시, n-부톡시, 아이소-부톡시, t-부톡시, 페녹시, 브로모, 클로로, 플루오로, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 시아노, N,N-다이-메틸-아민, N,N-다이-에틸-아민, N-메틸-N-에틸-아민, N-메틸-아미노, N-에틸-아미노, 아미노, N-아미도, N-설폰아미도, 알킬티오, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 이미다졸, 선택적으로 치환된 모르폴리닐, 선택적으로 치환된 피라졸, 선택적으로 치환된 피롤리디닐, 선택적으로 치환된 피리디닐, 선택적으로 치환된 피페리디닐, 선택적으로 치환된 피페리디논, 선택적으로 치환된 피롤리디논, 선택적으로 치환된 피리미딘, 선택적으로 치환된 피라진, 선택적으로 치환된 1,2,4-옥사다이아졸, -(CH2)1-4-OH, -(CH2)1-2-NH(CH3), 선택적으로 치환된 -(CH2)1-2-이미다졸, 선택적으로 치환된 -(CH2)1-2-피롤리디논, 선택적으로 치환된 -(CH2)1-2-이미다졸리디논, -O(CH2)2-NH2, -O(CH2)2-NH(CH3), -O(CH2)2-N(CH3)2, -O-(CH2)2-4OH, -O(CH2)2OCH3, 선택적으로 치환된 -O(CH2)0-2-사이클로펜타논, 선택적으로 치환된 -O(CH2)0-2피롤리디논, 선택적으로 치환된 -O(CH2)0-2-모르폴리닐, 선택적으로 치환된 -O(CH2)0-2-트라이아졸, 선택적으로 치환된 -O(CH2)0-2-이미다졸, 선택적으로 치환된 -O(CH2)0-2-피라졸, 선택적으로 치환된 -O(CH2)0-2-테트라하이드로푸란, 선택적으로 치환된 -O(CH2)0-2-피롤리디논, 선택적으로 치환된 -O(CH2)0-2-테트라졸, 선택적으로 치환된 -O(CH2)0-2-테트라졸론, -NH(CH2)1-2OH,
    Figure pct00430
    Figure pct00431
    Figure pct00432
    Figure pct00433
    Figure pct00434
    Figure pct00435
    Figure pct00436
    Figure pct00437
    Figure pct00438
    Figure pct00439
    및
    Figure pct00440
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  105. 제102항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, A는 이치환된 페닐인, 화합물.
  106. 제1항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, A는 선택적으로 치환된 헤테로아릴인, 화합물.
  107. 제106항에 있어서, 상기 선택적으로 치환된 헤테로아릴은 선택적으로 치환된 이미다졸, 선택적으로 치환된 인돌, 선택적으로 치환된 티아졸, 선택적으로 치환된 푸란, 선택적으로 치환된 티오펜, 선택적으로 치환된 피롤, 선택적으로 치환된 피리딘, 선택적으로 치환된 피리미딘, 선택적으로 치환된 피라진, 선택적으로 치환된 피라졸, 선택적으로 치환된 퀴놀론, 선택적으로 치환된 이미다졸, 선택적으로 치환된 옥사졸, 선택적으로 치환된 아이소옥사졸, 선택적으로 치환된 벤조이미다졸, 선택적으로 치환된 벤조옥사졸, 선택적으로 치환된 벤조티아졸 및 선택적으로 치환된 이미다조[1,2-a]피리미딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  108. 제1항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, A는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴인, 화합물.
  109. 제108항에 있어서, 상기 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴은 선택적으로 치환된
    Figure pct00441
    , 선택적으로 치환된
    Figure pct00442
    , 선택적으로 치환된
    Figure pct00443
    , 선택적으로 치환된
    Figure pct00444
    , 선택적으로 치환된
    Figure pct00445
    , 선택적으로 치환된
    Figure pct00446
    , 선택적으로 치환된
    Figure pct00447
    , 선택적으로 치환된
    Figure pct00448
    , 선택적으로 치환된
    Figure pct00449
    , 선택적으로 치환된
    Figure pct00450
    , 선택적으로 치환된
    Figure pct00451
    , 선택적으로 치환된
    Figure pct00452
    , 선택적으로 치환된
    Figure pct00453
    , 선택적으로 치환된
    Figure pct00454
    및 선택적으로 치환된
    Figure pct00455
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  110. 제1항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 선택적으로 치환된 아릴인, 화합물.
  111. 제110항에 있어서, Y는 일치환된 페닐인, 화합물.
  112. 제110항에 있어서, Y는 이치환된 페닐인, 화합물.
  113. 제1항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 선택적으로 치환된 헤테로아릴인, 화합물.
  114. 제1항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴인, 화합물.
  115. 제110항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 하나 이상의 RB로 치환되며, 각각의 RB는 독립적으로, 시아노, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C2-4 알케닐, 비치환된 C2-4 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릴, 하이드록시, C1-4 알콕시, 알콕시알킬, C1-4 할로알킬, 할로알콕시, 비치환된 아실, 선택적으로 치환된 -C-카르복시, 선택적으로 치환된 -C-아미도, 설포닐, 카르보닐, 아미노, 일치환된 아민, 이치환된 아민 및
    Figure pct00456
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  116. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은
    Figure pct00457

    Figure pct00458

    Figure pct00459

    Figure pct00460

    Figure pct00461

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    Figure pct00484

    Figure pct00485

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    Figure pct00493

    Figure pct00494

    Figure pct00495

    Figure pct00496

    Figure pct00497

    Figure pct00498

    Figure pct00499

    Figure pct00500

    Figure pct00501

    Figure pct00502
    및
    Figure pct00503
    , 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  117. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은
    Figure pct00504

    Figure pct00505

    Figure pct00506

    Figure pct00507

    Figure pct00508

    Figure pct00509

    Figure pct00510

    Figure pct00511

    Figure pct00512
    및
    Figure pct00513
    , 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  118. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은
    Figure pct00514

    Figure pct00515
    및
    Figure pct00516
    , 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  119. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은
    Figure pct00517
    및
    Figure pct00518
    , 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  120. 제1항 내지 제119항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량과, 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합을 포함하는, 약제학적 조성물.
  121. 파라믹소바이러스 감염을 개선 또는 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제119항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제120항의 약제학적 조성물의 유효량의 용도.
  122. 파라믹소바이러스의 복제를 억제하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제119항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제120항의 약제학적 조성물의 유효량의 용도.
  123. 파라믹소바이러스로 감염된 세포와 접촉시키기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제116항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제117항의 약제학적 조성물의 유효량의 용도.
  124. 제121항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 파라믹소바이러스 감염은 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염인, 용도.
  125. 제121항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 사용을 추가로 포함하는, 용도.
  126. 제125항에 있어서, 상기 바이러스성 감염은 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염이고; 상기 하나 이상의 작용제는 항-RSV 항체, 융합 단백질 억제제, N-단백질 억제제, RSV 중합효소 억제제, IMPDH 억제제, 인터페론 및 상기 RSV 바이러스를 억제하는 기타 화합물, 또는 이의 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-RSV제인, 용도.
  127. 제126항에 있어서, 상기 하나 이상의 작용제는 RSV-IGIV, 팔리비주맙, 모타비주맙, 1-사이클로프로필-3-[[1-(4-하이드록시부틸)벤즈이미다졸-2-일]메틸]이미다조[4,5-c]피리딘-2-온 (BMS-433771), 4,4"-비스-{4,6-비스-[3-(비스-카르바모일메틸-설파모일)-페닐아미노]-(1,3,5)트라이아진-2-일아미노}-바이페닐-2,2"-다이설폰산 (RFI-641), 4,4'-비스[4,6-다이[3-아미노페닐-N,N-비스(2-카르바모일에틸)-설포닐이미노]-1,3,5-트라이아진-2-일아미노]-바이페닐-2,2'-다이설폰산, 이나트륨 염 (CL387626), 2-[[2-[[1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐]아미노]-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-메틸-3-피리디놀 (JNJ-2408068), 2-[[6-[[[2-(3-하이드록시프로필)-5-메틸페닐]아미노]메틸]-2-[[3-(모르폴린-4-일)프로필]아미노]벤즈이미다졸-1-일]메틸]-6-메틸피리딘-3-올 (TMC-353121), 5,5′-비스[1-(((5-아미노-1H-테트라졸릴)이미노)메틸)]2,2′,4′′-메틸리딘트리스페놀 (VP-14637, MDT-637), N-(2-하이드록시에틸)-4-메톡시-N-메틸-3-(6-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[3,4-a]프탈라진-3-일)벤젠설폰아미드 (P13), 2-((2-((1-(2-아미노에틸)피페리딘-4-일)아미노)-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-올 (R170591), 1,4-비스(3-메틸피리딘-4-일)-1,4-다이아제판 (C15), (R)-9b-(4-클로로페닐)-1-(4-플루오로벤조일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1',2':1,2]피롤로[3,4-c]피리딘-5(9bH)-온 (BTA9981), [2,2-비스(도코실록시-옥시메틸)프로필-5-아세타오아미도-3,5-다이데옥시-4,7,8,9-테트라-O-(소듐-옥시설포닐)-D-글리세로-D-갈락토-2-노눌로피라노시드]오네이트 (MBX-300), BTA-C286, N-(2-((S)-2-(5-((S)-3-아미노피롤리딘-1-일)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-클로로페닐)메탄설폰아미드 (GS-5806), 항-RSV 나노항체(nanobody), 펩티드 융합 억제제(예컨대, 서열 DEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELL을 갖는 펩티드 (T-67), 서열 FDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVNAGKST를 갖는 펩티드 (T-118), (S)-1-(2-플루오로페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-3-일)우레아 (RSV-604), STP-92, iKT-041, 6-{4-[(바이페닐-2-일카르보닐) 아미노]벤조일}-N-사이클로프로필-5,6-다이하이드로-4H-티에노[3,2-d][1]벤즈아제핀-2-카르복스아미드 (YM-53403), N-사이클로프로필-5-(4-(2-(피롤리딘-1-일)벤즈아미도)벤조일)-5,6,7,10-테트라하이드로벤조[b]사이클로펜타[d]아제핀-9-카르복스아미드, 6-(4-(2-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)니코틴아미도)벤조일)-N-사이클로프로필-5,6-다이하이드로-4H-벤조[b]티에노[2,3-d]아제핀-2-카르복스아미드, 4-아미노-8-(3-{[2-(3,4-다이메톡시페닐)에틸]아미노}프로필)-6,6-다이메틸-2-(4-메틸-3-니트로페닐)-1H-이미다조[4,5-h]-아이소퀴놀린-7,9(6H,8H)-다이온, AZ27, 리바비린, 5-에티닐-1-베타-D-리보푸라노실이미다졸-4-카르복스아미드 (EICAR), 4-하이드록시-3-베타-D-리보푸라노실피라졸-5-카르복스아미드 (피라조푸린), 1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-다이하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복스이미드아미드 (타리바비린, 비라미딘), (2R,3R,4R,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-2-(클로로메틸)-4-플루오로-2-((아이소부티릴옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일 아이소부티레이트, (2R,3R,4R,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-2-(클로로메틸)-4-플루오로-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 아이소부티레이트, ((2R,3R,4R,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-2-(클로로메틸)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 트라이포스페이트, 4-아미노-1-((2R,3R,4R,5R)-5-(클로로메틸)-3-플루오로-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2(1H)-온, 1,3,4-티아다이아졸-2-일시안아미드 (LY253963), 테트라하이드로푸란-3-일-3-(3-(3-메톡시-4-(옥사졸-5-일)페닐)우레이도)벤질카르바메이트 (VX-497), (4E)-6-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-2-벤조푸란-5-일)-4-메틸헥스-4-엔산 (마이코페놀산), 2-모르폴린-4-일에틸-(E)-6-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1H-2-벤조푸란-5-일)-4-메틸헥스-4-에노에이트 (마이코페놀레이트 모페틸), 1형 인터페론, 2형 인터페론, 3형 인터페론, 이중 가닥 RNA 올리고뉴클레오티드, 5-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸) 페닐]-아이소옥사졸-4-카르복스아미드 (레플루모미드), N-(2-클로로-4-메틸페닐)-2-((1-(4-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)프로판아미드 (JMN3-003), 재조합 인간 CC10의 기관내(intratracheal) 제형 (CG-100), 고역가(high titer) 인간 면역글로불린 (RI-001), G 단백질에 대한 비-중화 mAb (mAb 131-2G), ALN-RSV01, ALN-RSV02, Medi-559, Medi-534 및 Medi-557, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
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