UA126619C2 - Заміщені сполуки 6-азабензімідазолу як інгібітори hpk1 - Google Patents

Заміщені сполуки 6-азабензімідазолу як інгібітори hpk1 Download PDF

Info

Publication number
UA126619C2
UA126619C2 UAA202102014A UAA202102014A UA126619C2 UA 126619 C2 UA126619 C2 UA 126619C2 UA A202102014 A UAA202102014 A UA A202102014A UA A202102014 A UAA202102014 A UA A202102014A UA 126619 C2 UA126619 C2 UA 126619C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
independently selected
halogen
groups
Prior art date
Application number
UAA202102014A
Other languages
English (en)
Inventor
Гаятрі Балан
Гаятри Балан
Марк Дж. Бартлет
Джаяраман Чандрасехар
Джуліан А. Коделлі
Джулиан А. Коделли
Джон Х. Конвей
Дженніфер Л. Козман
Дженнифер Л. Козман
Рао В. Калла
Захарі А. Касун
Захари А. Касун
Мусонг Кім
Мусонг КИМ
Син Х. Лі
Сын Х. Ли
Дженніфер Р. Ло
Дженнифер Р. Ло
Дженніфер А. Лойер-Дрю
Дженнифер А. Лойер-Дрю
Скотт А. Мітчелл
Скотт А. Митчелл
Тао Д. Перрі
Тао Д. Перри
Гері Б. Філіпс
Гэри Б. Филипс
Патрік Дж. Салво
Патрик Дж. Салво
Сундарамоорті Свамінатан
Сундарамоорти Сваминатан
Велдхуізен Джошуа Дж. ван
Велдхуизен Джошуа Дж. ван
Сует С. Йен
Джефф Заблоккі
Джефф Заблокки
Original Assignee
Гіліад Сайєнсіз, Інк.
Гилиад Сайенсиз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Гіліад Сайєнсіз, Інк., Гилиад Сайенсиз, Инк. filed Critical Гіліад Сайєнсіз, Інк.
Publication of UA126619C2 publication Critical patent/UA126619C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

Винахід належить до сполук 6-азабензімідазолу формули (І), фармацевтичних композицій, що містять зазначені сполуки, та способів одержання та застосування зазначених сполук та фармацевтичних композицій. Описані у даному документі сполуки та композиції можна застосовувати для лікування або попередження захворювань, розладів або інфекцій, які модифікуються інгібіторами гематопоетичної попередниці кінази 1 (HPK1), таких як ВГВ, ВІЛ, рак та/або гіперпроліферативне захворювання. (І)

Description

ІО0О1І Ця заявка заявляє пріоритет за попередньою заявкою США Мо 62/753339, поданою 31 жовтня 2018 р. та попередньою заявкою США Мо 62/868550, поданою 28 червня 2019 р., кожна з яких включена у цей документ повністю для всіх цілей.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
ІООО2І Даний винахід у цілому відноситься до певних сполук б6-азабензімідазолу, фармацевтичних композицій, що містять зазначені сполуки, та способів отримання та застосування зазначених сполук та фармацевтичних композицій.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
ІОООЗІ Імуноонкологія - це галузь досліджень раку, що активно розвивається, у якій особливо виділяються антитіла-інгібітори проти рецепторів імунних контрольних точок СТІ А4,
РО-1 та РО-І1. Цілеспрямоване порушення цих контрольних шляхів звільняє імунну клітину від ключових регуляторних шляхів, що сприяє посиленню імунної відповіді проти ракових клітин.
Сучасні методи лікування із застосуванням цих антитіл відрізняються значною або стійкою реакцією на безліч різних видів раку, але мають низьку загальну частоту відповіді («25965).
Розуміння та поліпшення частоти відповіді є грандіозним завданням, та комбінація блокади контрольних точок з іншими агентами імунної активації або клітинною терапією може дати поштовх для розширення відповіді у пацієнтів.
ІООО4І Гемопоетична попередниця кінази 1 (НРК), кіназа 5ТЕ20 з5егЛйг з сімейства кіназ зародкового центру, регулює функцію різних імунних популяцій, включаючи Т-клітини, В- клітини та дендритні клітини (Ни еї аї., Сеп5 Оем, 1996; АїІгабіп еї аї., У Іттипої 2009). У Т- клітинах НРКТІ служить негативним регулятором передачі сигналів Т-клітинного рецептору (ТСК) (Цои еї аї., Іттипйу 2000; Зацег еї аїІ.,, УВС 2001) шляхом фосфорилювання 5ІР76 по серіну 376, що індукує асоціацію ЗІ Р7б з 14 -3-3 білків та призводить до дисоціації сигнального комплексу (бі Вагпоїо еї аї., "ЕМ 2007). Крім того, роль НРК як негативного регулятору передачі сигналів ТСК підтверджується тим, що мишачі Т-клітини з дефіцитом НРКІ або мутантні Т- клітини, неактивні до кінази НРК, мають підвищену активацію ЕКК 1/2 та секрецію ефекторних цитокінів при активації ТОК у порівнянні з їх аналогами дикого типу (Зпи!і еї аї., Маї Іттипої 2007; Нетапавбв? еї аї., СеїІ Керогі5 2018). Відповідно, низькомолекулярний інгібітор НРК1 може забезпечити новий спосіб посилення протипухлинного імунітету, а також забезпечити спосіб
Зо збільшення відповіді на блокаду рецепторів контрольної точки.
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
ІО0ОБІ У одному аспекті даний винахід відноситься до сполуки, що має формулу І: вр2 в" ХВ в
З - | Е в'з М що с М у | У-ке
І! в'о М. М х ве В во 7 рос ре ра
Формула або її фармацевтично прийнятної солі, де: один з Е! та Б2 являє собою Н, -СМ, -ОН, галоген або С-.в алкіл, а інший з Е"' та В2 являє собою Н, галоген або Сі-є алкіл, де кожен Сі є алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН та галогену, або
В" та В2 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз-7 моноциклічний циклоалкіл або 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де кожен із зазначеного Сз-7 моноциклічного циклоалкілу та зазначеного 4-6-ч-ленного моноциклічного гетероциклілу необов'язково заміщені однією групою
В" та кожен необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, оксо,
С.і-з алкілу та С.і-з алкокси, або
В' та Кг разом утворюють - 0;
А" являє собою ї) 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково
Заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, оксо, Сі-з алкілу та Сі-з алкокси, ії) -Х0)2Сч-в алкіл, її) -Х0)2Сз-7 моноциклічний циклоалкіл, їм) Сі-ї алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, Сі-з алкокси та Сз-7 моноциклічного циклоалкілу, або м) -С(О)В82;
В? являє собою
І) Н, її) Сз-7 моноциклічний або містковий біциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, Сі-з алкілу та С.:-з алкокси, де зазначений
С 1-з алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену та Сі-з алкокси, ії) 4-6-ч-ленний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, оксо, Сі-з алкілу та Сі-з алкокси, їм) 5-6-ч-ленний моноциклічний гетероарил, який містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані
З М, О та 5, де зазначений 5-6--ленний моноциклічний гетероарил необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, С.-з алкілу та С:-з алкокси, м) -МН», мі) -МН(Сі-є алкіл), де зазначений Сів алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену та Сі-з алкокси, мії) -М(Сз-в алкіл)2, де кожен С-вє алкіл може бути однаковим або різним та де кожен С-в алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену та Сі-з алкокси, мії) Сі алкокси, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та Сз.7 моноциклічного циклоалкілу, або їх) Сі-в алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з а) -СМ, р)-ОН, с) галоген, а) Сі-з алкокси, е) Сз-7 моноциклічного циклоалкілу, необов'язково заміщеного 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, Сі-з алкілу та С.і-з алкокси, т) 4-6--ленного моноциклічного гетероциклілу, що містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, оксо, Сі-з алкілу та Сі-з алкокси, та 9) -ОС(О) Сів алкілу, необов'язково заміщеного одним -ОН; кожен з ЕЗ та ВЗ являють собою Н,
ВЗ та З разом утворюють - 0;
Ї являє собою циклобутилен, необов'язково заміщений 1-6 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сз-з алкілу та Сі-з алкокси,
Х являє собою -МА'5В'Є, де В": та Б'Є незалежно являють собою
ІН, ї)Сз-7 моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та С:-з алкокси, ії)4-7--ленний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, оксо, С.-з алкілу та С:-з алкокси, їм)-С(О)Сі..в алкіл, де зазначений С-є алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену та С:-з алкокси, або м)Сі-в алкіл, необов'язково заміщений 1-6 групами, незалежно вибраними з а) -СМ, 60 р)-ОН,
с) галоген, а) Сі-з алкокси, е) Сз-7 моноциклічного циклоалкілу, необов'язково заміщеного 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та С:-з алкокси, та т) 5-6--ленного моноциклічного гетероциклілу, що містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 5-6--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, оксо, Сч-з алкілу та Сі-з алкокси; або
Х являє собою 4-10-членний моноциклічний, конденсований біциклічний, містковий біциклічний або спіроциклічний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з
М, О та 5, де зазначений 4-10-ч-ленний моноциклічний, конденсований біциклічний, містковий біциклічний або спіроциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-5 В'8; кожен К'!З незалежно являє собою ї) -СМ, ії) галоген, ії) -ОН, їм) Сі алкокси, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкокси та Сз.7 моноциклічного циклоалкілу, м) Сів алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену,
Сі-з алкокси та Сз.7 моноциклічного циклоалкілу, мі) -СООН, або мії) -ЧСО)М(В22)», де кожен КК? незалежно являє собою Н або С-.в алкіл;
Х' являє собою М або СВ"; кожен з В, 5, Не, ВО та К"7 незалежно являє собою Н, галоген, С:-з алкіл або Сі-з алкокси;
В'являє собою
І) Н, її) Сі-є алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену,
Сі-з алкокси та Сз.7 моноциклічного циклоалкілу, або ії) Сз-7 моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно
Зо вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та Сі-з алкокси; 7 являє собою -0-, -С(В8)2- або -МА8-; кожен Е8 незалежно являє собою Н або С. з алкіл;
Вза, ДУ, Дос, |Дза та Ве незалежно являють собою
І) Н, ії) галоген, ії) Сі алкокси, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та Сз-7 моноциклічного циклоалкілу, їм) -МН», м) -МН(Сз:.-в алкіл), де зазначений С-є алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену та С:-з алкокси, мі) -М(Сз-в алкіл)г», де кожен С-вє алкіл може бути однаковим або різним та де кожен С-в алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену та Сі-з алкокси, мії) -РІО)(Сз в алкіл)», де кожен Сі-6є алкіл може бути однаковим або різним та де кожен Сі1-6 алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену та Сі-з алкокси, мії) -4(0)2С: в алкіл, їх) -Х0)2М(А2)2, де кожен КЗ незалежно являє собою Н або С..в алкіл, х) Сі-в алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з а) -ОН, р) галоген, с) Сі-з алкокси, а) Сз-7 моноциклічного циклоалкілу, е) 5-6-ч-ленного моноциклічного гетероциклілу, що містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 5-6--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з оксо та Сз.-з алкілу, та
У -МА?оС(О)ОсС з алкілу, де К?? являє собою Н або С..з алкіл, хі) Сз-7 моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та С:-з алкокси, хії) 5-6-ч-ленний моноциклічний гетероарил, який містить 1-4 гетероатоми, незалежно бо вибрані з М, О та 5, де зазначений 5-6--ленний моноциклічний гетероарил необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та Сі-з алкокси, хії) 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, оксо, С.-з алкілу та С:-з алкокси, хім) -«СООН, хм) -Ф(О)М(В 2)», або хмі) -С1-з алкілс(ОМ(В 9)», де один або більше з Ба, ВР, ес, я та ВУЄ являє собою -С(О)М(В'У)2 або -Сі-з алкілС(ОМ(В 9)»; та кожен К!? незалежно являє собою
І) Н, ії) -Х0)2Сч-в алкіл, ії) Сі-вє алкіл, необов'язково заміщений 1-6 групами, незалежно вибраними з - СМ, -ОН, галогену, Сі-з алкокси та Сз.7 моноциклічного циклоалкілу, їм) Сз-7 моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-6 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, Сі- алкілу та Сів алкокси, де зазначений С/:і-є алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з - СМ, -ОН, галогену та Сі-з алкокси, або м) 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-6 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, оксо, Сі-з алкілу та Сі-з алкокси.
ІО0ОбІ У одному аспекті даного винаходу представлені фармацевтичні композиції, які містять сполуку, описану у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину або носій. У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначені фармацевтичні композиції містять терапевтично ефективну кількість сполуки, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину або носій. 00071 У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначені фармацевтичні композиції, описані у даному документі, додатково містять один або більше (наприклад, один, два, три, чотири, один або два, від одного до трьох або від одного до чотирьох) додаткових терапевтичних агентів або їх фармацевтично прийнятну сіль. У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначені фармацевтичні композиції додатково містять терапевтично ефективну кількість одного або більше (наприклад, одного, двох, трьох, чотирьох, одного або двох, від одного до трьох або від одного до чотирьох) додаткових терапевтичних агентів або їх фармацевтично прийнятної солі.
ІО0ОВ8І У одному аспекті даного винаходу представлені способи інгібування активності
НРКІ у суб'єкта, який цього потребує, які включають введення зазначеному суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки, описаної у даному документі (наприклад, сполуки формули І, Ії, Па, ППБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМ, ІМс, М, Ма, МЬ, Мс, МІ, Міа, МІВ, Міс, МІ, Ма, МІВ або
МІС), або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції, описаної у даному документі.
ІООО9І У одному аспекті даного винаходу описані способи лікування захворювання або розладу, пов'язаного з підвищеною активністю НРК у суб'єкта, який цього потребує, які включають введення зазначеному суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції, описаної у даному документі.
ІОО1ОІ У одному аспекті даного винаходу представлені способи збільшення активації Т- клітин у суб'єкта, який цього потребує, які включають введення зазначеному суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки, описаної у даному документі (наприклад, сполуки формули І, Ії, Па, ППБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМ, ІМс, М, Ма, МЬ, Мс, МІ, Міа, МІВ, Міс, МІ, Ма, МІВ або
МІС), або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції, описаної у даному документі.
І0011І У одному аспекті даного винаходу представлені способи лікування раку у суб'єкта, який цього потребує, які включають введення зазначеному суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки, описаної у даному документі (наприклад, сполуки формули І, ЇЇ,
Па, ПБ, ШІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, ІМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІЇ, Ма, МБ або Міс), або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції, описаної у даному документі. 0012 У одному аспекті даного винаходу представлені способи інгібування росту або бо проліферації ракових клітин у суб'єкта який цього потребує, які включають введення зазначеному суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки, описаної у даному документі (наприклад, сполуки формули І, ІІ, МПа, ППБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМ, Імс, М, Ма, МЬ, Мс, МІ, Ма, МІБ, Міс,
МІ, Ма, МІ або Міс), або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції, описаної у даному документі.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
І. Визначення
ІОО1ЗІ Слід розуміти, що подальший опис слід розглядати як приклад заявленого об'єкту, але не як обмеження прикладеної формули винаходу конкретними проілюстрованими варіантами реалізації. Заголовки, що використовуються у даному документі, наведені виключно для зручності, та їх не слід розглядати як будь-яким чином обмежуючі формулу винаходу.
Варіанти реалізації, проілюстровані після будь-якого заголовку, можна об'єднувати з варіантами реалізації, проїілюстрованими після будь-якого іншого заголовку.
ІОО141 Якщо не наведено інших визначень, всі технічні та наукові терміни, які використовуються у даному документі, мають значення, яке зазвичай розуміється фахівцем у даній галузі техніки. Слід зазначити, що у описі та у поданій формулі винаходу іменник у однині також відноситься і до іменнику у множині, якщо у контексті ясно не вказано інакше. Так, наприклад, посилання на «сполуку» включає множину таких сполук та посилання на «аналіз» включає посилання на один або більше аналізів та їх еквівалентів, відомих фахівцям у даній галузі техніки, і так далі.
ІОО15І У даному описі наступні слова, фрази та символи, як правило, мають значення, викладені нижче, за виключенням випадків, коли контекст, у якому вони використовуються, вказує інше. 0016) Риска ( «-»), що не знаходиться між двома буквами або символами, використовується для позначення точки приєднання заміснику. Наприклад, -СОМН»: приєднаний через атом вуглецю. Риска перед або у кінці хімічної групи приведена у цілях зручності; хімічні групи можуть бути зображені з однією або декількома рисками або без них, не втрачаючи свого звичайного значення. Хвиляста лінія, проведена через лінію у структурі, вказує точку приєднання групи. Якщо це не потрібно хімічно або структурно, порядок, у якому хімічна група написана або названа, що не вказує або не має на увазі певну спрямованість. Суцільна лінія,
Зо що виходить з центру кільця, вказує, що місце приєднання заміснику у кільці може бути біля будь-якого атому кільця. Наприклад, Кг у наведеній нижче структурі може бути приєднаний до будь-якого з п'яти атомів вуглецю у кільці або Кг може замінювати водень, приєднаний до атому азоту у кільці:
ГО да
НМ. . 00171 Префікс «Сиу» вказує, що наступна група містить від и до м атомів вуглецю.
Наприклад, «С:і-єалкіл» означає, що алкільна група містить від 1 до б атомів вуглецю.
Аналогічним чином, термін «х-у-членні» кільця, де х та у являють собою числові діапазони, такі як «3-12-членний гетероцикліл», відноситься до кільця, що містить х-у-атомів (наприклад, 3-12), з яких до 8095 можуть являти собою гетероатоми, такі як М, 0, 5, Р, а решта атомів являють собою вуглець.
ІОО18)І Крім того, можуть використовуватися або не використовуватися деякі звичайно використовувані альтернативні хімічні назви. Наприклад, двовалентна група, така як двовалентна «алкільна» група, двовалентна «арильна» група і т. д., може також називатися як «алкіленова» група або «алкіленільна» група, або алкілільна група, «ариленова» група або «ариленільна» група, або арилільна група, відповідно.
ІОО19|І «Сполука, описана у даному документі», або «сполука відповідно до даного винаходу», або «сполука, представлена у даному документі», або «сполука, описана у даному документі» відноситься до сполук формули І, ІЇ, Па, МБ, ШІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБК, ІмМс, М, Ма, МБ, мс, МІ,
Міаа, МІБ, Міс, МІЇ, МПа, МБ або Міс. Також включені конкретні сполуки прикладів з 1 по 297. 002) Посилання на «приблизне» значення або параметр у даному документі включає (та описує) варіанти реалізації, які направлені на зазначене значення або параметр як такі.
Відповідно до деяких варіантів реалізації термін «приблизно» включає зазначену кількість ж 1095. Відповідно до інших варіантів реалізації термін «приблизно» включає зазначену кількість ж 595. Відповідно до деяких інших варіантів реалізації термін «приблизно» включає зазначену кількість ж 195. Крім того, термін «приблизно Х» включає опис «Х». 00211 «Алкіл» відноситься до нерозгалуженого або розгалуженого насиченого вуглеводневого ланцюгу. У даному документі алкіл містить від 1 до 20 атомів вуглецю (тобто С-- го алкіл), від 1 до 8 атомів вуглецю (тобто Сі-в алкіл), від 1 до 6 атомів вуглецю (тобто Сі-є алкіл) або від 1 до 4 атомів вуглецю (тобто С.:-4 алкіл). Приклади алкільних груп включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил, 2-пентил, ізопентил, неопентил, гексил, 2-гексил, З-гексил та З-метилпентил. Коли алкільний залишок, який містить певну кількість атомів вуглецю, названий за допомогою хімічної назви або ідентифікований за допомогою молекулярної формули, усі позиційні ізомери, що мають таку кількість атомів вуглецю, можуть бути включені; таким чином, наприклад, «бутил» включає н-бутил (тобто - (СНег)зСН»з), втор-бутил (тобто -СН(СНз)СНеСнН»), ізобутил (тобто -СНСН(СНЗз)2) та трет-бутил (тобто -С(СНвз)з); та «пропіл» включає н-пропіл (тобто -"СНг)2СНз) та ізопропіл (тобто -СН(СНз)»г). 0022 «Алкеніл» відноситься до аліфатичної групи, що містить щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок та містить від 2 до 20 атомів вуглецю (тобто Сг2-г2о алкеніл), від 2 до 8 атомів вуглецю (тобто Сг2-в алкеніл), від 2 до 6 атомів вуглецю (тобто Сг-6 алкеніл) або від 2 до 4 атомів вуглецю (тобто Сг. алкеніл)у. Приклади алкенільних груп включають етеніл, пропеніл, бутадієніл (включаючи 1,2-бутадієніл та 1,3-бутадієніл).
ІО02ЗІ «Алкініл» відноситься до аліфатичної групи, що містить щонайменше один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок та містить від 2 до 20 атомів вуглецю (тобто Сг-го алкініл), від 2 до 8 атомів вуглецю (тобто Сг-в алкініл), від 2 до 6 атомів вуглецю (тобто Сг-в алкініл) або від 2 до 4 атомів вуглецю (тобто Сг-« алкініл). Термін «алкініл» також включає групи, які мають один потрійний зв'язок та один подвійний зв'язок. 00241 «Алкокси» відноситься до групи «алкіл-О-». Приклади алкоксигруп включають метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси, н- гексокси та 1,2-диметилбутокси. «Галогеналкокси» відноситься до алкоксигрупи, як визначено вище, де один або декілька атомів водню замінені галогеном. 0025) «Ацил» відноситься до групи -С(-О)К, де К являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероалкіл або гетероарил; кожен з яких може бути необов'язково заміщений, як визначено у даному документі. Приклади ацилу включають форміл, ацетил, циклогексилкарбоніл, циклогексилметилкарбоніл та бензоїл.
ІО026) «Амідо» відноситься як до групи «С-амідо», яка відноситься до групи -
С(-О)МКУВУ, так і до групи «М-амідо», яка відноситься до групи -МНУС(-О)К-, де КУ та К- незалежно вибрані з групи, що складається з водню, алкілу, арилу, галогеналкілу, гетероарилу, циклоалкілу або гетероциклілу; кожен з яких може бути необов'язково заміщений. (00271 «Аміно» відноситься до групи -МВУВУ, де КУ та К: незалежно вибрані з групи, що складається з водню, алкілу, галогеналкілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу або гетероциклілу; кожен з яких може бути необов'язково заміщений.
ІО028)І «Арил» відноситься до ароматичної карбоциклічної групи, що містить одне кільце (наприклад, моноциклічний) або множину кілець (наприклад, біциклічний або трициклічний), включаючи конденсовані системи. У даному документі арил містить від 6 до 20 атомів вуглецю у кільці (тобто Св-го арил), від 6 до 12 атомів вуглецю у кільці (тобто Св-і2 арил) або від 6 до 10 атомів вуглецю у кільці (тобто Св-о арил). Приклади арильних груп включають феніл, нафтил, флуореніл та антрил. Арил, однак, не охоплює або не перекривається яким- небудь чином з гетероарилом, визначеним нижче. Якщо одна або декілька арильних груп конденсовані з гетероарильним кільцем, отримана кільцева система являє собою гетероарил.
ІО029І «Ціано» або «карбонітрил» відноситься до групи -СМ.
ІООЗОЇ «Циклоалкіл» відноситься до насиченої або частково насиченої циклічної алкільної групи, що містить одне кільце або множину кілець, включаючи конденсовані, місткові та спіро-кільцеві системи. Термін «циклоалкіл» включає циклоалкенільні групи (тобто циклічну групу, що має щонайменше один подвійний зв'язок). У даному документі циклоалкіл містить від
З до 20 атомів вуглецю у кільці (тобто Сз-го циклоалкіл), від З до 12 атомів вуглецю у кільці (тобто Сз-і2 циклоалкіл), від З до 10 атомів вуглецю у кільці (тобто Сз-іо циклоалкіл), від З до 8 атомів вуглецю у кільці (тобто Сз-в циклоалкіл), або від З до 6 атомів вуглецю у кільці (тобто Сз-6 циклоалкіл). Приклади циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил. 00311 «Містковий» відноситься до злиття кільця, у якому несуміжні атоми у кільці з'єднані двовалентним замісником, таким як алкіленільна група, алкіленільна група, що містить один або два гетероатоми, або один гетероатом. Хінуклідиніл та адмантаніл є прикладами місткових кільцевих систем.
ІООЗ2І Термін «конденсований» відноситься до кільця, яке зв'язане з сусіднім кільцем.
ІООЗЗІ «Спіро» відноситься до заміснику у кільці, який з'єднаний двома зв'язками біля бо одного і того ж атому вуглецю. Приклади спіро-груп включають 1,1-діетилциклопентан, диметил- б діоксолан та 4-бензил-4-метилпіперидин, де циклопентан та піперидин, відповідно, є спірозамісниками.
ІООЗА «Галоген» або «гало» включає фтор, хлор, бром та йод. «Галогеналкіл» відноситься до нерозгалуженої або розгалуженої алкільної групи, як визначено вище, де один або більше атомів водню замінені галогеном. Наприклад, коли залишок заміщений більше ніж одним галогеном, його можна назвати, використовуючи префікс, що відповідає кількості приєднаних фрагментів галогену. Дигалогеналкіл та тригалогеналкіл відносяться до алкілу, заміщеного двома («ди») або трьома («три») галогеновими групами, які можуть бути, але не обов'язково, одним і тим же галогеном. Приклади галогеналкілу включають дифторметил (-
СНЕ») та трифторметил -(-СЕз).
ІООЗ5І «Гетероарил» відноситься до ароматичної групи, що містить одне кільце, множину кілець або множину конденсованих кілець з одним або більше гетероатомами кільця, незалежно вибраними з азоту, кисню та сірки. У даному документі гетероарил містить від 1 до 20 атомів вуглецю у кільці (тобто Сі-2о гетероарил), від З до 12 атомів вуглецю у кільці (тобто Сз. 1ї2 гетероарил), або від З до 8 атомів вуглецю у кільці (тобто Сз-в гетероарил); та від 1 до 5 гетероатомів у кільці, від 1 до 4 гетероатомів у кільці, від 1 до З гетероатомів у кільці, від 1 до 2 гетероатомів у кільці або 1 гетероатом у кільці, незалежно вибраних з азоту, кисню та сірки.
Приклади гетероарильних груп включають піримідиніл, пуриніл, піридил, піридазиніл, бензотіазоліл та піразоліл. Гетероарил не охоплює або не перекривається з арилом, як визначено вище.
ІООЗ6І «Гетероцикліл» або «гетероциклічне кільце» або «гетероцикл» відноситься до неароматичної циклічної алкільної групи з одним або більше гетероатомами у кільці, незалежно вибраними з азоту, кисню та сірки. У даному документі термін «гетероцикліл» або «гетероциклічне кільце» або «гетероцикл» відноситься до кілець, які є насиченими або частково насиченими, якщо не зазначено інакше, наприклад, відповідно до деяких варіантів реалізації «гетероцикліл» або «гетероциклічне кільце» або «гетероцикл» відноситься до кілець, які частково насичені, де зазначено. Термін «гетероцикліл» або «гетероциклічне кільце» або «гетероцикл» включає гетероциклоалкенільні групи (тобто гетероциклільну групу, що має щонайменше один подвійний зв'язок). Гетероцикліл може являти собою одне кільце або багато
Зо кілець, де багато кілець можуть бути конденсовані, з'єднані містком або спіро сполукою. У даному документі гетероцикліл містить від 2 до 20 атомів вуглецю у кільці (тобто С2-г2о гетероцикліл), від 2 до 12 атомів вуглецю у кільці (тобто Сг2-і2 гетероцикліл), від 2 до 10 атомів вуглецю у кільці (тобто Сг-о гетероцикліл), від 2 до 8 атомів вуглецю у кільці (тобто Сг-в гетероцикліл), від З до 12 атомів вуглецю у кільці (тобто Сз-і2 гетероцикліл), від З до 8 атомів вуглецю у кільці (тобто Сз-в гетероцикліл), або від З до 6 атомів вуглецю у кільці (тобто Сз-6 гетероцикліл); містить від 1 до 5 гетероатомів у кільці, від 1 до 4 гетероатомів у кільці, від 1 до З гетероатомів у кільці, від 1 до 2 гетероатомів у кільці або один гетероатом у кільці, незалежно вибраний з азоту, сірки або кисню. Приклади гетероциклільних груп включають піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, оксетаніл, діоксоланіл, азетидиніл та морфолініл. У даному документі термін «містковий гетероцикліл» відноситься до чотири-десятичленного циклічного фрагменту, з'єднаного з двома несуміжними атомами гетероциклілу з одним або більше (наприклад, 1 або 2) чотири-десятичленними циклічними фрагментами, що містять щонайменше один гетероатом, де кожен гетероатом незалежно вибраний з азоту, кисню та сірки. У даному документі термін «містковий гетероцикліл» включає біциклічні та трициклічні кільцеві системи. Також, у даному документі, термін «спірогетероцикліл» відноситься до кільцевої системи, у якій три- десятичленний гетероцикліл містить одне або більше додаткових кілець, причому одне або більше додаткових кілець являють собою три-десятичленний циклоалкіл або три- десятичленний гетероцикліл, де один атом одного або більше додаткових кілець також є атомом три-десятичленного гетероциклілу. Приклади спірогетероциклілу включають біциклічні та трициклічні кільцеві системи, такі як о 2-окса-7-азаспіро|З.5|нонаніл, /2-окса-6б- азаспіроЇ3.4|октаніл та 6-окса-1-азаспіро|3.3З|гептаніл. У даному документі терміни «гетероцикл», «гетероцикліл» та «гетероциклічне кільце» використовуються взаємозамінно. У деяких варіантах реалізації гетероцикліл заміщений оксогрупою.
ІО0ООЗ7І «Гідрокси» або «гідроксил» відноситься до групи -ОН.
ІООЗ8І «Оксо» відноситься до групи (0) або (0).
ІООЗО| «Сульфоніл» відноситься до групи -5(0)22-, де КК: являє собою алкіл, галогеналкіл, гетероцикліл, циклоалкіл, гетероарил або арил. Приклади сульфонілу являють собою метилсульфоніл, етилсульфоніл, фенілсульфоніл та толуолсульфоніл. 0040) Коли графічне представлення групи закінчується атомом азоту з одним зв'язком, бо ця група являє собою групу -МН, якщо не зазначено інше. Аналогічним чином, якщо не зазначено інше, атом(іи) водню маються на увазі та вважаються присутніми там, де це необхідно, з урахуванням знань спеціаліста у даній галузі для досягнення повної валентності або забезпечення стабільності.
ІО04А1І Терміни «необов'язковий» або «необов'язково» означають, що описана далі подія або обставина може або не може відбутися, та що опис включає випадки, коли зазначена подія або обставина відбулася, та випадки, у яких цього не відбувається. Крім того, термін «необов'язково заміщений» означає, що будь-який один або більше атомів водню на позначеному атомі або групі можуть бути замінені або можуть бути не замінені іншою групою, відмінною від водню. 0042 Термін «заміщеній» означає, що будь-який один або більше атомів водню на позначеному атомі або групі замінені одним або більше замісниками, відмінними від водню, за умови, що нормальна валентність зазначеного атому не буде перевищена. Один або більше замісників включають, але не обмежуються ними, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, ацил, аміно, амідо, амідино, арил, азидо, карбамоїл, карбоксил, карбоксиловий ефір, ціано, гуанідино, галоген, галогеналкіл, гетероалкіл, гетероарил, гетероцикліл, гідрокси, гідразино, іміно, оксо, нітро, алкілсульфініл, сульфонову кислоту, алкілсульфоніл, тіоціанат, тіол, тіон або їх комбінації. Полімери або подібні невизначені структури, отримані шляхом визначення замісників з додатковими замісниками, доданими до нескінченності (наприклад, заміщеній арил, який містить заміщеній алкіл, який сам заміщений заміщеною арильною групою, яка далі заміщена заміщеною гетероалкільною групою тощо) не включені у цей документ. Якщо не зазначено інше, максимальна кількість послідовних заміщень у сполуках, описаних у даному документі, дорівнює трьом. Наприклад, послідовні заміщення заміщених арильних груп двома іншими заміщені арильними групами обмежені до ((заміщений арил) заміщений арил) заміщений арил.
Аналогічно, наведені вище терміни не включають неприпустимі варіанти заміщення (наприклад, метил, заміщений 5 фторами, або гетероарильні групи, що мають два суміжні атоми кисню у кільці). Такі неприпустимі варіанти заміщення добре відомі фахівцеві у даній галузі техніки. При використанні для модифікації хімічної групи термін «заміщений» може описувати інші хімічні групи, визначені у даному документі. Наприклад, термін «заміщеній арил» включає, але не обмежується ними, «алкіларил». Якщо не зазначено інше, коли група описується як
Зо необов'язково заміщена, будь-які замісники групи самі по собі є незаміщеними. 0043 Відповідно до деяких варіантів реалізації термін «заміщений алкіл» відноситься до алкільної групи, що містить один або більше замісників, включаючи гідроксил, галоген, аміно, алкокси, циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил. Відповідно до додаткових варіантів реалізації «заміщений циклоалкіл» відноситься до циклоалкільної групи, що містить один або більше замісників, включаючи алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, аміно, алкокси, галоген, оксо та гідроксил; «заміщений гетероцикліл» відноситься до гетероциклільної групи, що містить один або більше замісників, включаючи алкіл, аміно, галогеналкіл, гетероцикліл, циклоалкіл, арил, гетероарил, алкокси, галоген, оксо та гідроксил; «заміщений арил» відноситься до арильної групи, що містить один або більше замісників, включаючи галоген, алкіл, аміно, галогеналкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, гетероарил, алкокси та ціано; «заміщений гетероарил» відноситься до гетероарильної групи, що містить один або більше замісників, включаючи галоген, аміно, алкіл, галогеналкіл, гетероцикліл, гетероарил, алкокси та ціано, та «заміщений сульфоніл» відноситься до групи -5(0),К, у якій КЕ заміщений одним або більше замісниками, включаючи алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил.
Відповідно до інших варіантів реалізації один або більше замісників можуть бути додатково заміщені галогеном, алкілом, галогеналкілом, гідроксилом, алкокси, циклоалкілом, гетероциклілом, арилом або гетероарилом, кожен з яких є заміщеним. Відповідно до інших варіантів реалізації замісники можуть бути додатково заміщені галогеном, алкілом, галогеналкілом, алкокси, гідроксилом, циклоалкілом, гетероциклілом, арилом або гетероарилом, кожен з яких є незаміщеним. 00441 У деяких варіантах реалізації заміщений циклоалкіл, заміщений гетероцикліл, заміщений арил та/або заміщений гетероарил включає циклоалкіл, гетероцикліл, арил та/або гетероарил, який має замісник на кільцевому атомі, через який зазначений циклоалкіл, гетероцикліл, арил та/або гетероарил приєднані до решти сполуки. Наприклад, у приведеному нижче фрагменті циклопропіл заміщений метильною групою:
0045) Сполуки відповідно до варіантів реалізації, описаних у даному документі, або їх фармацевтично прийнятні солі можуть містити один або більше асиметричних центрів, що, тим самим, робить можливим утворення енантіомерів, діастереомерів та інших стереоізомерних форм, які можуть бути визначені з точки зору абсолютної стереохімії як (К)- або (5)- або (0)- або ()- у випадку амінокислот. Мається на увазі, що у даний опис включені усі зазначені можливі ізомери, а також їх рацемічні та оптично чисті форми. Оптично активні (ж) та (-), (В)- та (5)- або (0)- та ()-ізомери можна отримувати з використанням хіральних синтонів або хіральних реагентів або розділяли за допомогою традиційних способів, наприклад, шляхом хроматографії та фракційної кристалізації. Традиційні способи одержання/виділення окремих енантіомерів включають хіральний синтез з підходящого оптично чистого попереднику або розділення рацемату (або рацемату солі або похідної), наприклад, шляхом хіральної високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ). Якщо сполуки, описані у даній заявці, містять олефінові подвійні зв'язки або інші центри геометричної асиметрії, та, якщо конкретно не зазначено інше, мається на увазі, що сполуки включають Е- та 2-геометричні ізомери. Крім того, мається на увазі, що включені і усі таутомерні форми. Якщо сполуки представлені у їх хіральній формі, мається на увазі, що варіант реалізації охоплює, але не обмежується ними, конкретну діастереомерно або енантіомерно збагачену форму. Якщо хіральність не зазначена, але присутня, мається на увазі, що варіант реалізації направлений на конкретну діастереомерно або енантіомерно збагачену форму; або рацемічну або скалемічну суміш таких сполук. Використовуваний у даному документі термін «скалемічна суміш» означає суміш стереоізомерів у співвідношенні, відмінному від 1:1. 0046) Використовуваний у даному документі термін «стереоізомер» відноситься до сполуки, що складається з тих же атомів, які зв'язані одними і тими ж зв'язками, але мають різні тривимірні структури, які не є взаємозамінними. Даний опис охоплює різні стереоізомери та їх суміші та включає «енантіомери», які відносяться до двох стереоізомерів, молекули яких є несумісними дзеркальними відображеннями один іншого. 00471 «Енантіомери» являють собою пару стереоізомерів, які не можуть накладатися один на іншого у дзеркальному відображенні. Суміш пари енантіомерів 1:11 являє собою «рацемічну» суміш. Суміш енантіомерів у співвідношенні, відмінному від 1:1, є «скалемічною»
Зо сумішшю.
ІО048)І Термін «діастереоїзомери» відноситься до стереоізомерів, які мають щонайменше два асиметричні атоми, але які не є дзеркальними відображеннями один іншого.
І0049| «Таутомер» відноситься до молекули, отриманої шляхом переносу протону на інший атом тієї ж молекули. Даний опис включає таутомери будь-яких сполук, представлених у даному документі.
ІООБОЇ Деякі зі сполук відповідно до даного винаходу існують у вигляді таутомерних ізомерів. Таутомерні ізомері знаходяться у рівновазі один з іншим. Наприклад, амід-вмісні сполуки можуть знаходитися у рівновазі з таутомерами імідокислоти. Незалежно від того, який таутомер показаний та незалежно від природи рівноваги між таутомерами, фахівцям у даній галузі техніки зрозуміло, що вони включаються як амідні, так і таутомери імідокислоти. Таким чином, амід-вмісні сполуки розуміються як такі, що включають їх імідокислотні таутомери.
Аналогічним чином, мають на увазі, що сполуки, які містять імідокислоту, включають їх амідні таутомери. 0051) «Сольват» утворюється шляхом взаємодії розчиннику та сполуки. Також запропоновані сольвати солей сполук, описаних у даному документі. Також запропоновані гідрати сполук, описаних у даному документі.
ІО0О52І Будь-яка формула або структура, приведена у даному документі, також призначена для позначення немічених форм та ізотопно-мічених форм сполук. Ізотопно-мічені сполуки мають структури, зображені формулами, приведеними у даному документі, за виключенням того, що один або більше атомів замінені атомом, що має вибрану атомну масу або масове число. Приклади ізотопів, які можуть бути включені у сполуки відповідно до опису, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору та хлору, такі як, але не обмежуючись ними, "Н (дейтерій, 0), ЗН (тритій), С, 190, 140, 19М, 8, тр, 32р, 855, 360 та 7251,
Різні ізотопно-мічені сполуки відповідно до даного опису, наприклад, сполуки, у які включені радіоактивні ізотопи, такі як 2Н, ЗН, 73С та 74С. Такі ізотопно-мічені сполуки можуть бути корисні у метаболічних дослідженнях, дослідженнях кінетики реакції, методах виявлення або візуалізації, таких як позитронно-емісійна томографія (ПЕТ) або однофотонна емісійна комп'ютерна томографія (ОФЕКТ), включаючи аналізи розподілу у тканині або субстраті, або при радіоактивному лікуванні пацієнтів. 60 ІОО5ЗІ Даний винахід також включає сполуки формули І, Ії, Па, ПБ, ШІ, Ша, ІМ, Ма, ІМ,
ЇМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІ, МПа, МБ або Міс, у яких від 1 до п атомів водню, приєднаних до атому вуглецю, замінені дейтерієм, де п - кількість атомів водню у молекулі. Такі сполуки проявляють підвищену стійкість до метаболізму і, таким чином, корисні для збільшення періоду напіввиведення будь-якої сполуки формули Ї, Ії, МПа, Пр, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМ, ІмМс, МУ, Ма,
Мр, Мс, МІ, Міа, МІВ, Міс, МІ, Ма, Мр або Міс при введенні ссавцю, особливо людині. Див., наприклад, Еозіег, «ЮОешіегішт Ізоїоре ЕПесі5 іп ЗішШав5з ої Огид Меїароїї5т», Тгепав5
Ріпаптасої.5сі.5(12):524-527 (1984). Такі сполуки синтезують за допомогою способів, добре відомих у даній галузі техніки, наприклад, шляхом використання вихідних речовин, у яких один або більше атомів водню замінені дейтерієм.
ІОО5А4І Мічені дейтерієм або заміщені дейтерієм терапевтичні сполуки відповідно до даного винаходу можуть мати покращені властивості метаболізму та фармакокінетику лікарського засобу (ОМРК), пов'язані із всмоктуванням, розподілом, метаболізмом та виведенням (АОМЕ). Заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій, може приводити до певних терапевтичних переваг, пов'язаних з більшою метаболічною стабільністю, наприклад, збільшеним періодом напіввиведення іп мімо, зниженими вимогами до дозування та/або покращенням терапевтичного індексу. ЗЕ-мічена сполука може бути корисна для досліджень
ПЕТ або ОФЕКТ. Ізотопно-мічені сполуки даного опису та їх проліки, у цілому, можуть бути отримані шляхом проведення процедур, описаних на схемах або у прикладах та препаратах, описаних нижче, шляхом заміни легко доступним ізотопно-міченим реагентом неізотопно- міченого реагенту. Слід розуміти, що дейтерій у цьому контексті розглядається як замісник у сполуці формули І, ІІ, Па, ППБ, ШІ, Ша, ІМ, Ма, ІМ, ІМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІ, МПа, Мр або Міс.
І0ОО55І Концентрація такого більш важкого ізотопу, зокрема дейтерію, може бути визначена за допомогою фактору ізотопного збагачення. У сполуках даного опису будь-який атом, спеціально не позначений як конкретний ізотоп, являє собою будь-який стабільний ізотоп зазначеного атому. Якщо не зазначено інше, коли положення спеціально позначено як «Н» або «водень», вважається, що положення містить водень з ізотопним складом природного ізотопу.
Відповідно, у сполуках даного опису будь-який атом, спеціально позначений як дейтерій (0), призначений для позначення дейтерію.
Зо І0ОО56І У багатьох випадках сполуки даного опису здатні утворювати кислотні та/або основні солі завдяки присутності аміно та/або карбоксильних груп або груп, подібних з ними. 00571 Термін «фармацевтично прийнятна сіль» заданої сполуки відноситься до солей, які зберігають біологічну ефективність та властивості заданої сполуки та які не є біологічно або іншим чином небажаними. Фармацевтично прийнятні солі приєднання основи можуть бути отримані з неорганічних та органічних основ. Солі, отримані з неорганічних основ, включають, тільки у якості прикладу, солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію та магнію. Солі, отримані з органічних основ, включають, але не обмежуються ними, солі первинних, вторинних та третинних амінів, такі як алкіламіни, діалкіламіни, триалкіламіни, заміщені алкіламіни, ди(заміщений алкіл)аміни, три(заміщений алкіл)аміни, алкеніламіни, діалкеніламіни, триалкеніламіни, заміщені алкеніламіни, ди(заміщений алкеніл)аміни, три(заміщений алкеніл)аміни, моно-, ди- та три- циклоалкіламіни або змішані аміни тощо. Конкретні приклади підходящих амінів включають, тільки як приклад, ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, три(ізопропіл)амін, три(н-пропіл)амін, етаноламін, 2-диметиламіноетанол, піперазин, піперидин, морфолін, М-етилпіперидин та тому подібне.
ІООБ8І Фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти можуть бути отримані з неорганічних та органічних кислот. Солі, отримані з неорганічних кислот, включають соляну кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, фосфорну кислоту та тому подібне. Солі, отримані з органічних кислот, включають оцтову кислоту, пропіонову кислоту, гліколеву кислоту, піровиноградну кислоту, щавлеву кислоту, яблучну кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, малеїнову кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту, бензойну кислоту, коричну кислоту, мигдальну кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, п-толуолсульфонову кислоту, саліцилову кислоту та тому подібне.
ІООБ59І У даному документі термін «фармацевтично прийнятний носій» або «фармацевтично прийнятна допоміжна речовина» включає будь-які та усі розчинники, дисперсійні середовища, покриття, антибактеріальні та протигрибкові агенти, ізотонічні та абсорбуючі агенти затримки та тому подібне. Використання таких середовищ та агентів для фармацевтично активних речовин добре відоме у даній галузі техніки. Будь-які звичайні середовища або агенти можуть застосовуватися у терапевтичних композиціях, за виключенням тих випадків, коли вони несумісні з активним інгредієнтом. Додаткові активні інгредієнти також бо можуть бути включені у композиції.
ІООБбО| «Лікування» або «лікувати» являє собою підхід для отримання корисних або бажаних результатів, включаючи клінічні результати. Корисні або бажані клінічні результати можуть включати одне або більше з наступних: а) інгібування захворювання або стану (наприклад, зменшення одного або декількох симптомів, викликаних захворюванням або станом, та/або зменшення ступеня захворювання або стану); Б) уповільнення або зупинку розвитку одного або декількох клінічних симптомів, пов'язаних з захворюванням або станом (наприклад, стабілізація захворювання або стану, запобігання або уповільнення погіршення або прогресування захворювання або стану та/або запобігання або уповільнення поширення (наприклад, метастаз) захворювання або стану); та/"або с) полегшення захворювання, тобто викликання регресії клінічних симптомів (наприклад, поліпшення стану хвороби, забезпечення часткової або повної ремісії захворювання або стану, підвищення ефекту іншого лікарського засобу, затримку прогресування захворювання, підвищення якості життя та/"або продовження терміну виживання). 00611 «Попередження» або «попереджати» означає будь-яке лікування захворювання або стану, яке не дозволяє клінічним симптомам захворювання або стану розвитися. Сполуки можна, відповідно до деяких варіантів реалізації, вводити суб'єкту (включаючи людину), який має ризик або має сімейну історію захворювання або стану. 0062 «Суб'єкт» відноситься до тварини, такої як ссавець (включаючи людину), яка була або буде об'єктом лікування, спостереження або експерименту. Способи, описані у даному документі, можуть бути корисні для лікування людини та/або у ветеринарних застосуваннях.
Відповідно до деяких варіантів реалізації суб'єкт є ссавцем. Відповідно до одного з варіантів реалізації суб'єкт є людиною.
ІОО6ЗІ Термін «терапевтично ефективна кількість» або «ефективна кількість» описаної у даному документі сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, ізомеру або їх суміші означає кількість, достатню для проведення лікування при введенні суб'єкту для забезпечення терапевтичного ефекту, такого як покращення симптомів або уповільнення прогресування захворювання. Наприклад, терапевтично ефективна кількість може являти собою кількість, достатню для зменшення симптому захворювання або стану, що реагує на інгібування активності гематопоетичної попередниці кінази 1 (НРКТ1). Терапевтично ефективна кількість
Зо може варіюватися в залежності від суб'єкта та захворювання або стану, який необхідно лікувати, маси та віку суб'єкта, важкості захворювання або стану та способу введення, та може бути легко визначена звичайним фахівцем у даній галузі техніки. 00641 Термін «інгібування» вказує на зменшення базової лінії біологічної активності або процесу. «Інгібування активності НРК!» або його варіанти відноситься до зниження активності НРКІ у якості прямої або непрямої відповіді на присутність сполуки відповідно до даного винаходу відносно активності НРК за відсутності сполуки відповідно до даного винаходу. «Інгібування НРКІ1» відноситься до зниження активності НРКІ у якості прямої або непрямої відповіді на присутність сполуки, описаної у даному документі, відносно активності
НРК за відсутності описаної у даному документі сполуки. Відповідно до деяких варіантів реалізації інгібування активності НРК! можна порівняти з одним і тим же суб'єктом перед лікуванням або з іншими суб'єктами, що не отримували лікування.
ІЇ. Сполуки
І00О65І У одному аспекті даний винахід відноситься до сполуки, що має формулу І: 2 вих в в еЗ са | ие в'3 хо М
М хх / | У-нв и ВОМ ак
Х доза В в 7
Я в
Формула або її фармацевтично прийнятної солі, де:
один з Е"' та Кг? являє собою Н, -СМ, -ОН, галоген або Св алкіл, а інший з Е!' та 2 являє собою Н, галоген або Сі-є алкіл, де кожен Сі є алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН та галогену, або
В" та В2 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз-7 моноциклічний циклоалкіл або 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де кожен із зазначеного Сз-7 моноциклічного циклоалкілу та зазначеного 4-6-ч-ленного моноциклічного гетероциклілу необов'язково заміщені однією групою
А" та кожен необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, оксо,
С.і-з алкілу та С.і-з алкокси, або
В" та КК: разом утворюють - 0;
А" являє собою ї) 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, оксо, Сі-з алкілу та Сі-з алкокси, ії) -Х0)2Сч-в алкіл, її) -Х0)2Сз-7 моноциклічний циклоалкіл, їм) Сі-ї алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, Сі-з алкокси та Сз-7 моноциклічного циклоалкілу, або м) -ФО)В2;
В? являє собою
І) Н, її) Сз-7 моноциклічний або містковий біциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, Сі-з алкілу та С.:-з алкокси, де зазначений
С 1-з алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену та Сі-з алкокси, ії) 4-6-ч-ленний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, оксо, Сі-з алкілу та Сі-з алкокси, їм) 5-6-ч-ленний моноциклічний гетероарил, який містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані
З М, О та 5, де зазначений 5-6--ленний моноциклічний гетероарил необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, С.-з алкілу та С:-з алкокси, м) -МН», мі) -МН(Сі-є алкіл), де зазначений Сів алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену та Сі-з алкокси, мії) -М(Сз-в алкіл)2, де кожен С-вє алкіл може бути однаковим або різним та де кожен С-в алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену та Сі-з алкокси, мії) Сі алкокси, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та Сз.7 моноциклічного циклоалкілу, або їх) Сі-в алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з а) -СМ, р) -ОН, с) галоген, а) Сі-з алкокси, е) Сз-7 моноциклічного циклоалкілу, необов'язково заміщеного 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, Сі-з алкілу та С.і-з алкокси, т) 4-6--ленного моноциклічного гетероциклілу, що містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, оксо, Сі-з алкілу та Сі-з алкокси, та 9) -ОС(О) С 1-в алкілу, необов'язково заміщеного одним -ОН; кожен з ЕЗ та ВЗ являють собою Н,
ВЗ та З разом утворюють - 0;
Ї являє собою циклобутилен, необов'язково заміщений 1-6 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сз-з алкілу та Сі-з алкокси,
Х являє собою -МА'»В'Є, де В!» та 25 незалежно являють собою
І) Н, бо ї) Сз-7 моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та С:-з алкокси, ії) 4-7--ленний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, оксо, С.-з алкілу та С:-з алкокси, їм) -С(О)Сі алкіл, де зазначений С:і-6 алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену та С.:-з алкокси, або м) Сів алкіл, необов'язково заміщений 1-6 групами, незалежно вибраними з а) -СМ, р)-ОН, с) галоген, а) Сі-з алкокси, е) Сз-7 моноциклічного циклоалкілу, необов'язково заміщеного 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та С:-з алкокси, та т) 5-6--ленного моноциклічного гетероциклілу, що містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 5-6--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, оксо, С:-з алкілу та Сі-з алкокси; або
Х являє собою 4-10-членний моноциклічний, конденсований біциклічний, містковий біциклічний або спіроциклічний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з
М, О та 5, де зазначений 4-10-ч-ленний моноциклічний, конденсований біциклічний, містковий біциклічний або спіроциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-5 В'8; кожен К'!З незалежно являє собою ї) -СМ, ії) галоген, ії) -ОН, їм) Сі алкокси, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкокси та Сз.7 моноциклічного циклоалкілу, м) Сів алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену,
Сі-з алкокси та Сз.7 моноциклічного циклоалкілу, мі) -СООН, або мії) -ЧСЯЧО)М(В22)», де кожен К2 незалежно являє собою Н або Сів алкіл;
Х' являє собою М або СВ"; кожен з В, 5, Не, ВО та К"7 незалежно являє собою Н, галоген, С:-з алкіл або Сі-з алкокси;
В'являє собою
І) Н, її) Сі-є алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену,
Сі-з алкокси та Сз.7 моноциклічного циклоалкілу, або ії) Сз-7 моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та Сі-з алкокси; 7 являє собою -0-, -С(В8)2- або -МА8-; кожен Е8 незалежно являє собою Н або С..з алкіл;
Вта, ДР, дес, дра та ре незалежно являють собою
І) Н, ії) галоген, ії) Сі алкокси, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та Сз-7 моноциклічного циклоалкілу, їм) -МН», м) -МН(Сз.-в алкіл), де зазначений С-є алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену та С:-з алкокси,
БО мі) -М(Сз-в алкіл)г», де кожен С-вє алкіл може бути однаковим або різним та де кожен С-в алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену та Сі-з алкокси, мії) -РІО)(Сз в алкіл)», де кожен Сі-6є алкіл може бути однаковим або різним та де кожен Сі1-6 алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену та Сі-з алкокси, мії) -4(0)2С: в алкіл, їх) -Х0)2М(А2)2, де кожен КЗ незалежно являє собою Н або С..в алкіл, х) Сі-в алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з а) -ОН, р) галоген, 60 с) Сі-з алкокси,
а) Сз-7 моноциклічного циклоалкілу, е) 5-6-ч-ленного моноциклічного гетероциклілу, що містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 5-6--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з оксо та Сз.-з алкілу, та
У) -МА29С(О)ОсС з алкілу, де К? являє собою Н або С..-з алкіл, хі)Сз-7 моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та С:-з алкокси, хії) 5-6-ч-ленний моноциклічний гетероарил, який містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 5-6--ленний моноциклічний гетероарил необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та Сі-з алкокси, хії) 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, оксо, С.-з алкілу та С:-з алкокси, хім) -«СООН, хм) -Ф(ЩО)М(В")», або хмі) -С1-з алкілс(ОМ(В 9)», де один або більше з Ба, ВР, ес, я та ВУЄ являє собою -С(О)М(В'У)2 або -Сі-з алкілС(О)М(В 9)»; та кожен К'? незалежно являє собою
І) Н, ії) -Х0)2Сч-в алкіл, ії) Сі-вє алкіл, необов'язково заміщений 1-6 групами, незалежно вибраними з - СМ, -ОН, галогену, Сі-з алкокси та Сз.7 моноциклічного циклоалкілу, їм) Сз-7 моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-6 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, Сі- алкілу та Сів алкокси, де зазначений С/:і-є алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з - СМ, -ОН, галогену та Сі-з алкокси, або м) 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково
Зо заміщений 1-6 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, оксо, Сі-з алкілу та Сі-з алкокси. 0066) У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначена сполука формули являє собою сполуку формули ЇЇ, в2 в хв 3 й во в'З М хо М сх
У-я д'ї М ро М - роза Би
Х доь 7 дос де да
Формула ІІ, або її фармацевтично прийнятну сіль, де кожен В!? незалежно являє собою -ОН, галоген, Сі-з алкіл або С..з алкокси; та п являє собою 0, 1, 2, З або 4; та решта змінних приймає такі значення, як визначено для формули І. 00671 У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначена сполука формули І або
ІЇ являє собою сполуку формули Іа,
в2 в хо в3 4 во в'з М хо хх М
У-- в'о М. М н-- й в Бе
Х до 7 дес де да
Формула (Па) або її фармацевтично прийнятну сіль, де змінні приймають такі значення, як визначено для формули І.
ІЄ8) У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначена сполука формули І, ІЇ або Па являє собою сполуку формули Пр: в: в хо
ВЗ с і во в'З М - М ох
У-яе 'о М р М 7 да і: "в/2
Хх ро 7 чо. де
Формула (ПІБ) або її фармацевтично прийнятну сіль, де змінні приймають такі значення, як визначено для формули І. 69) У деяких варіантах реалізації сполуки формули | або їх фармацевтично прийнятних солях 7" являє собою циклобутилен, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4, 5 або 6 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та С:-з алкокси. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І або їх фармацевтично прийнятних солях І!" являє собою циклобутилен. У деяких варіантах реалізації сполуки формули | або їх фармацевтично прийнятних солях |" являє собою циклобутилен, заміщений однією Сі-з алкільною групою. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І або їх фармацевтично прийнятних солях /' являє собою циклобутилен, заміщений однією метильною групою.
Ї79) У деяких варіантах реалізації сполуки формули ІІ, МПа або Ір або їх фармацевтично прийнятних солях К"? являє собою ОН. У деяких варіантах реалізації сполуки формули ЇЇ, Па або ІБ або їх фармацевтично прийнятних солях К!? являє собою галоген. У деяких варіантах реалізації сполуки формули ІІ, Па або ІБ або їх фармацевтично прийнятних солях В'? являє собою Сі-з алкіл. У деяких варіантах реалізації сполуки формули ІІ, Па або Пр або їх фармацевтично прийнятних солях В"? являє собою С:-з алкокси. У деяких варіантах реалізації сполуки формули ІЇ, Па або Ір або їх фармацевтично прийнятних солях К!? являє собою метил.
Г/1)У деяких варіантах реалізації сполуки формули І або Па або їх фармацевтично прийнятних солях п дорівнює 0, 1, 2, З або 4. У деяких варіантах реалізації сполуки формули ЇЇ або Па або їх фармацевтично прийнятних солях п дорівнює 0, 1, 2 або 3. У деяких варіантах реалізації сполуки формули ЇЇ або Па або їх фармацевтично прийнятних солях п дорівнює 0, 1
Зо або 2. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І або Па або їх фармацевтично прийнятних солях п дорівнює 0 або 1. У деяких варіантах реалізації сполуки формули ІІ або Па або їх фармацевтично прийнятних солях п дорівнює 0. У деяких варіантах реалізації сполуки формули ІЇ або Іа або їх фармацевтично прийнятних солях п дорівнює 1. У деяких варіантах реалізації сполуки формули ІЇ або Іа або їх фармацевтично прийнятних солях п дорівнює 2. У деяких варіантах реалізації сполуки формули ІІ або Па або їх фармацевтично прийнятних солях п дорівнює 3. У деяких варіантах реалізації сполуки формули ІІ або Па або їх фармацевтично прийнятних солях п дорівнює 4. 72) У деяких варіантах реалізації сполуки формули ІІ, Па або ІБ або їх фармацевтично прийнятних солях п дорівнює 1 та К'? являє собою С.і-з алкіл. У деяких варіантах реалізації сполуки формули ЇЇ, Па або ІБ або їх фармацевтично прийнятних солях п дорівнює 1 та 2 являє собою метил. У деяких варіантах реалізації сполуки формули ІІ, МПа або Ір або їх фармацевтично прийнятних солях п дорівнює 1 та Б? являє собою Сіз алкіл. У деяких варіантах реалізації сполуки формули ІІ, Па або ІІ або їх фармацевтично прийнятних солях п дорівнює 1 та В"? являє собою метил.
І7З3) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па або Ір або їх фармацевтично прийнятних солях КЕ" являє собою Н. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па або
ПБ або їх фармацевтично прийнятних солях КК" являє собою галоген. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па або Ір або їх фармацевтично прийнятних солях К" являє собою фтор. У деяких варіантах реалізації сполуки формули !, І, Па або Пр або їх фармацевтично прийнятних солях КК" являє собою Сі-залкіл. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па або ІБ або їх фармацевтично прийнятних солях К" являє собою Сі-з алкокси. 74) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па або ІБ або їх фармацевтично прийнятних солях КЕ? являє собою Н. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па або
ПБ або їх фармацевтично прийнятних солях КК? являє собою галоген. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па або Ір або їх фармацевтично прийнятних солях КЕ? являє собою Сі-з алкіл. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, І, Па або Б або їх фармацевтично прийнятних солях РЕ? являє собою С:-з алкокси. 75) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па або ІБ або їх фармацевтично прийнятних солях МК являє собою Н. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па або
ІБ або їх фармацевтично прийнятних солях КУ являє собою галоген. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па або Ір або їх фармацевтично прийнятних солях К9 являє собою Сі-з алкіл. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, І, Па або Б або їх фармацевтично прийнятних солях МК являє собою С:-з алкокси. 76) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па або Ір або їх фармацевтично прийнятних солях К'? являє собою Н. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па або ІБ або їх фармацевтично прийнятних солях КО являє собою галоген. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па або ІБ або їх фармацевтично прийнятних солях К'? являє
Зо собою Сі-з алкіл. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, І, Па або Б або їх фармацевтично прийнятних солях ВБ/? являє собою С: -з алкокси.
І7/7| У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па або ІБ або їх фармацевтично прийнятних солях К", В», Не та Ко являють собою Н.
І7/8) У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначена сполука формули І, ІЇ або Па являє собою сполуку формули ІІ, в2
В х 3 хх в'з М хо с М
Хо
М. ик -- й доза їг
Х доь 7 дос дое ро
Формула ЇЇ або її фармацевтично прийнятну сіль, де змінні приймають такі значення, як визначено для формули І.
ІЇ79| У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначена сполука формули І, Ії, Па, ПЬ або І являє собою сполуку формули Ша:
вВ2 в х! 3 хх дз М хо с М г
М мак 7 дза Б: хо А" де 7 рос де да
Формула Ша або її фармацевтично прийнятну сіль, де змінні приймають такі значення, як визначено для формули І.
ВО) У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначена сполука формули І, ІЇ або Па являє собою сполуку формули ПІ, в2 в х 3 х в М ОО с М г
М. мк (ВЗ) деа їх
Х до 7 дес дее да
Формула ЇЇ або її фармацевтично прийнятну сіль, де: один з Е' та К2 являє собою -ОН, галоген або Сі.-з алкіл, а інший з КЕ! та 22 являє собою галоген або С.-з алкіл, або
А" та К? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-6б-членний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-б--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений однією групою КЕ! та необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, оксо, Сі-з алкілу та Сі-з алкокси,
А" являє собою ї) 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, оксо, Сі-з алкілу та Сі-з алкокси, ії) -Х0)2С.-з алкіл, її) -(0)2Сз-5 моноциклічний циклоалкіл, їм) Сі-ї алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, Сі-з алкокси та Сз-7 моноциклічного циклоалкілу, або м) -ФЩО)В;
В? являє собою ї) Сз-7 моноциклічний або містковий біциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3
Зо групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, Сі-з алкілу та С.:-з алкокси, де зазначений
С їз алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену та Сі-з алкокси, її) 4-6-членний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, оксо, Сі-з алкілу та Сі-з алкокси, ії) Сі алкокси, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та Сз.7 моноциклічного циклоалкілу, або їм) Сі-в алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з а) -СМ, р)-ОН, с) галогену та а) Сі-з алкокси, кожен з ЕЗ та В"З являє собою Н,
ВЗ та ВЗ разом утворюють : 0; п являє собою 0 або 1;
В"? являє собою Сз.з алкіл;
Х являє собою -МА'5В'Є, де В": та К'Єє незалежно являють собою
І) Н, ї) Сз-7 моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та С:-з алкокси, ії) 4-7--ленний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-7-ч-ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, оксо, С.-з алкілу та С:-з алкокси, їм) -С(О)Сі алкіл, де зазначений Сі-6 алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену та С.:-з алкокси, або м) Сів алкіл, необов'язково заміщений 1-6 групами, незалежно вибраними з 9)-ОН,
І) галогену та ї) Сі-з алкокси; або
Х являє собою 4-10-членний моноциклічний, конденсований біциклічний, містковий біциклічний або спіроциклічний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з
М, О та 5, де зазначений 4-10-ч-ленний моноциклічний, конденсований біциклічний, містковий біциклічний або спіроциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-5 В'8; кожен К'З незалежно являє собою ї) галоген, ї) -ОН або
Зо ії) Сі-є алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену,
Сі-з алкокси та Сз.7 моноциклічного циклоалкілу;
Х!' являє собою М або СН;
В'являє собою
Ї) Сі-є алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену,
Сі-з алкокси та Сз.7 моноциклічного циклоалкілу, або ї) Сз-7 моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та Сі-з алкокси; 7 являє собою -О- або МН;
Вта, ДР, дес, дра та ре незалежно являють собою
І) Н, ії) галоген, ії) Сі алкокси, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та Сз-7 моноциклічного циклоалкілу, їм) Сі-є алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену,
Сі-з алкокси та Сз.7 моноциклічного циклоалкілу, м) бз-7 моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та С.:-з алкокси, або мі) -Ф(ОМ(В)», де один або більше з Ба, ІД», Вес, за та Ре являє собою -С(О)М(В2) 2; кожен К'? незалежно являє собою
І) Н, її) Сі-б алкіл, необов'язково заміщений 1-6 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, Сі-з алкокси та Сз-7 моноциклічного циклоалкілу, або ії) Сз-7 моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-6 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, Сі-зз алкілу та Сіз алкокси, де зазначений Сі:і-з алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену та Сі-з алкокси.
ІЗ1| У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначена сполука формули І, Ії, Па, ПЬ або І являє собою сполуку формули Ша:
в2 в! х! 3 хх д'З М о М хх
А тс а г з Кк в" х в 7 ч. ро
Формула Ша або її фармацевтично прийнятну сіль, де: один з ЕЕ" та Кг? являє собою -ОН, галоген або С.-з алкіл, а інший з Е" та В? являє собою галоген або С.-з алкіл, або
А' та К? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-6б-ч-ленний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-б--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений однією групою КЕ" та необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, оксо, Сі-з алкілу та С:-з алкокси,
А" являє собою ї) 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, оксо, Сі-з алкілу та Сі-з алкокси, ії) -Х0)2С.-з алкіл, її) -(0)2Сз-5 моноциклічний циклоалкіл, їм) Сі-ї алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, Сі-з алкокси та Сз-7 моноциклічного циклоалкілу, або м) -ФЩО)В;
В являє собою ї) Сз-7 моноциклічний або містковий біциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, Сі-з алкілу та С.:-з алкокси, де зазначений
С їз алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену та Сі-з алкокси, її) 4-6-членний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, оксо, Сі-з алкілу та Сі-з алкокси, ії) Сі алкокси, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та Сз.7 моноциклічного циклоалкілу, або їм) Сі-в алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з а) -СМ, р)-ОН, с) галогену та а) Сі-з алкокси, кожен з ЕЗ та В!З являє собою Н,
ВЗ та З разом утворюють - 0;
В"? являє собою Сз.з алкіл;
Х являє собою -МА'»В'Є, де В!» та 25 незалежно являють собою
І) Н, ї) Сз-7 моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та С:-з алкокси, ії) 4-7--ленний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-7-членний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, оксо, С.-з алкілу та С:-з алкокси, їм) -С(О)Сі алкіл, де зазначений С:і-6 алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену та С.:-з алкокси, або м) Сів алкіл, необов'язково заміщений 1-6 групами, незалежно вибраними з а) -ОН,
Б) галогену та с) Сі-з алкокси; або
Х являє собою 4-10-членний моноциклічний, конденсований біциклічний, містковий біциклічний або спіроциклічний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з
М, О та 5, де зазначений 4-10-ч-ленний моноциклічний, конденсований біциклічний, містковий біциклічний або спіроциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-5 В'8; кожен К'!З незалежно являє собою ї) галоген, ї) -ОН або ії) Сі-є алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену,
Сі-з алкокси та Сз.7 моноциклічного циклоалкілу;
Х!' являє собою М або СН;
В'являє собою
Ї) Сі-є алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену,
Сі-з алкокси та Сз.7 моноциклічного циклоалкілу, або ї) Сз-7 моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та Сі-з алкокси; 7 являє собою -О- або МН;
Вза, ДУ, Дос, |Дза та Ве незалежно являють собою
І) Н, ії) галоген, ії) Сі алкокси, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та Сз-7 моноциклічного циклоалкілу, їм) Сі-є алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену,
Сі-з алкокси та Сз.7 моноциклічного циклоалкілу, м) бз-7 моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та С.:-з алкокси, або мі) -О«ОМ(В 9)», де один або більше з Ба, ІД», Вес, за та Ре являє собою -С(О)М(В2) 2; кожен К!? незалежно являє собою
І) Н, її) Сі-б алкіл, необов'язково заміщений 1-6 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, Сі-з алкокси та Сз-7 моноциклічного циклоалкілу, або ії) Сз-7 моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-6 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, Сі-зз алкілу та Сіз алкокси, де зазначений Сі:і-з алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену та Сі-з алкокси.
ЇЗ2| У деяких варіантах реалізації сполуки формули І!, ПП, Па, ППБ, Ш або Ша або їх фармацевтично прийнятних солях ЕЗ та КЗ разом утворюють 50. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, Пр або Ша або їх фбармацевтично прийнятних солях кожен з КЗ та КЗ являє собою Н.
ЇЗЗ| У деяких варіантах реалізації сполуки формули !, !, Па, ППБ, Ш або Ша або їх фармацевтично прийнятних солях Х! являє собою СЕК".
Ї84| У деяких варіантах реалізації сполуки формули І!, ПП, Па, ППБ, Ш або Ша або їх фармацевтично прийнятних солях К'"" являє собою Н. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, ППБ, Ш або Ша або їх фармацевтично прийнятних солях К'"" являє собою галоген. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, Пр, Ш або Ша або їх фармацевтично прийнятних солях К"" являє собою С:-з алкіл. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ЇЇ, МПа, ПО, Ш або Ша або їх фармацевтично прийнятних солях Б!" являє собою Сі-з алкокси.
ЇЗ5)| У деяких варіантах реалізації сполуки формули І!, ПП, Па, ППБ, Ш або Ша або їх фармацевтично прийнятних солях Х' являє собою СН. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, ППБ, ПП або Ша або їх фФрармацевтично прийнятних солях Х! являє собою М.
ЇЗ6|Ї У деяких варіантах реалізації сполуки формули І!, ПП, Па, ППБ, Ш або Ша або їх фармацевтично прийнятних солях 2 являє собою -МНА8-. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, ППБ, ПП або Ша або їх фФрармацевтично прийнятних солях 72 являє собою -С(В8)»-.
ЇВ7| У деяких варіантах реалізації сполуки формули І!, ПП, Па, ППБ, Ш або Ша або їх бо фармацевтично прийнятних солях КЗ являє собою Н. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, ПБ, ПІ або Ша або їх фармацевтично прийнятних солях КЗ являє собою Сі-з алкіл.
ЇЗ8| У деяких варіантах реалізації сполуки формули І!, Ії, Па, ППБ, Ш або Ша або їх фармацевтично прийнятних солях 7 являє собою -МН-. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, ППБ, ІП або Ша або їх фармацевтично прийнятних солях 2 являє собою -СНе-. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, ІБ, Ш або Ша або їх фармацевтично прийнятних солях 72 являє собою -0-.
ЇВО|Ї У деяких варіантах реалізації сполуки формули І!, ПП, Па, ППБ, Ш або Ша або їх фармацевтично прийнятних солях КУ, В», Не, ІВ" та К"" являють собою Н. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, ПІБ, ПІ або Ша або їх фармацевтично прийнятних солях КУ,
В», НЄ та "9 являють собою Н, Х' являє собою СН; та 7 являє собою МН. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, ПІБ, ПІ або Ша або їх фармацевтично прийнятних солях КУ,
В», А5 та КЗ являють собою Н, Х' являє собою М; та 7 являє собою МН.
ІЗО) У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначена сполука формули І, Ії, Па або
І являє собою сполуку формули ІМ: в2 в! о
М МАМ
І шт а
Кк в! х в МН дог Ге да
Формула ІМ або її фармацевтично прийнятну сіль, де змінні приймають такі значення, як визначено для формули І.
І91) У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначена сполука формули І, Ії, Па або
І являє собою сполуку формули ІМ: в2 в! о
М А М
І шт а
Кк в! х в МН дог де да
Формула ІМ або її фармацевтично прийнятну сіль, де: один з Е' та К2 являє собою -ОН, галоген або Сі.-з алкіл, а інший з КЕ! та 22 являє собою галоген або С.-з алкіл, або
А" та К? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-6б-членний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5,
Зо де зазначений 4-б--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений однією групою ЕК! та необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, оксо, Сі-з алкілу та Сі-з алкокси,
А" являє собою ї) 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, оксо, Сі-з алкілу та Сі-з алкокси, ії) -Х0)2С.-з алкіл,
її) -Х0)2Сз-4 моноциклічний циклоалкіл, їм) Сі-ї алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, С:-з алкокси та Сз-7 моноциклічного циклоалкілу, або м) -ФЩО)В;
В являє собою ї) Сз-7 моноциклічний або містковий біциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, Сі-з алкілу та С:-з алкокси, де зазначений
С їз алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену та Сі-з алкокси, її) 4-6-членний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, оксо, Сі-з алкілу та Сі-з алкокси, ії) Сі алкокси, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та Сз.7 моноциклічного циклоалкілу, або їм) Сі-в алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з а) -СМ, р)-ОН, с) галогену та а) С:і-з алкокси,
Х являє собою -МА'»В'Є, де В!» та 25 незалежно являють собою
І) Н, ї) Сз-7 моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та С:-з алкокси, ії) 4-7--ленний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-7-членний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, оксо, С.-з алкілу та С:-з алкокси, їм) -С(О)Сі алкіл, де зазначений С:і-6 алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену та С.:-з алкокси, або
Зо м) Сів алкіл, необов'язково заміщений 1-6 групами, незалежно вибраними з а) -ОН,
Б) галогену та с) Сі-з алкокси; або
Х являє собою 4-10-членний моноциклічний, конденсований біциклічний, містковий біциклічний або спіроциклічний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з
М, О та 5, де зазначений 4-10-ч-ленний моноциклічний, конденсований біциклічний, містковий біциклічний або спіроциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-5 В'8; кожен К'З незалежно являє собою ї) галоген, її) -ОН або ії) Сі-є алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену,
Сі-з алкокси та Сз.7 моноциклічного циклоалкілу;
В'являє собою
Ї) Сі-є алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену,
Сі-з алкокси та Сз.7 моноциклічного циклоалкілу, або ї) Сз-7 моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та Сі-з алкокси;
Вза, ДУ, Дос, |Дза та Ве незалежно являють собою
І) Н, ії) галоген, ії) Сі алкокси, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та Сз-7 моноциклічного циклоалкілу, їм) Сі-є алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену,
Сі-з алкокси та Сз.7 моноциклічного циклоалкілу, м) бз-7 моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та С.:-з алкокси, або мі) -Ф(ОМ(В)», де один або більше з Ка, ВР», Вес, Де та її92 являє собою -С(О)М(А9) 2; кожен К!? незалежно являє собою 60 І) Н,
її) Сі-б алкіл, необов'язково заміщений 1-6 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, Сі-з алкокси та Сз-7 моноциклічного циклоалкілу, або ії) Сз-7 моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-6 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, Сі-зз алкілу та Сіз алкокси, де зазначений Сі:і-з алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену та Сі-з алкокси.
І92| У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначена сполука формули І, Ії, Па або
І являє собою сполуку формули ІМа: в! в
М ху У о да х в хв МН чо до формула ІМа або її фармацевтично прийнятну сіль, де змінні приймають такі значення, як визначено для формули І.
І93) У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначена сполука формули І, Ії, Па або
І являє собою сполуку формули ІМа: в2 в!
М вх У 5 дл х в
Х о МН
Я ве формула ІМа або її фармацевтично прийнятну сіль, де: один з ЕЕ" та Кг? являє собою -ОН, галоген або С.-з алкіл, а інший з Е" та В? являє собою галоген або С.-з алкіл, або
А' та К? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-6б--ленний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-б--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений однією групою ЕК! та необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, оксо, Сі-з алкілу та Сі-з алкокси,
А" являє собою ї) 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, оксо, Сі-з алкілу та Сі-з алкокси, ії) -Х0)2С.-з алкіл, її) -Х0)2Сз-4 моноциклічний циклоалкіл, їм) Сі-ї алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, Сі-з алкокси та Сз-7 моноциклічного циклоалкілу, або м) -ФЩО)В;
В являє собою ї) Сз-7 моноциклічний або містковий біциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, Сі-з алкілу та С:-з алкокси, де зазначений
С їз алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену та Сі-з алкокси, її) 4-6-членний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, оксо, Сі-з алкілу та Сі-з алкокси, ії) Сі алкокси, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та Сз.7 моноциклічного циклоалкілу, або їм) Сі-в алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з а) -СМ, р)-ОН, с) галогену та а) Сі-з алкокси,
Х являє собою -МА'»В'Є, де В!» та 25 незалежно являють собою
І) Н, ї) Сз-7 моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та С:-з алкокси, ії) 4-7--ленний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-7-членний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, оксо, С.-з алкілу та С:-з алкокси, їм) -С(О)Сі алкіл, де зазначений С:і-6 алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену та С.:-з алкокси, або м) Сів алкіл, необов'язково заміщений 1-6 групами, незалежно вибраними з а) -ОН,
Б) галогену та с) Сі-з алкокси; або
Х являє собою 4-10-членний моноциклічний, конденсований біциклічний, містковий біциклічний або спіроциклічний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з
М, О та 5, де зазначений 4-10-ч-ленний моноциклічний, конденсований біциклічний, містковий біциклічний або спіроциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-5 В'8; кожен К'З незалежно являє собою ї) галоген, ї) -ОН або ії) Сі-є алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену,
Сі-з алкокси та Сз.7 моноциклічного циклоалкілу;
В'являє собою
Ї) Сі-є алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену,
Сі-з алкокси та Сз.7 моноциклічного циклоалкілу, або ї) Сз-7 моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та Сі-з алкокси; та, ВУ, Дос, дза та ре незалежно являють собою
І) Н, ії) галоген, ії) Сі алкокси, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та Сз-7 моноциклічного циклоалкілу, їм) Сі-є алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену,
Сі-з алкокси та Сз.7 моноциклічного циклоалкілу, м) бз-7 моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та С.:-з алкокси, або мі) -О«ОМ(В 9)», 5О0 де один або більше з Ба, ІД», Вес, за та Ре являє собою -С(О)М(В2) 2; кожен К'? незалежно являє собою
І) Н, її) Сі-б алкіл, необов'язково заміщений 1-6 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, Сі-з алкокси та Сз-7 моноциклічного циклоалкілу, або ії) Сз-7 моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-6 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, Сі-зз алкілу та Сіз алкокси, де зазначений Сі:і-з алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену та Сі-з алкокси.
І94| У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначена сполука формули І, ПІІ, Па, ППБ, 60 І або Ша являє собою сполуку формули ІМЬ або ІМс:
2 2 1 в 1 в к їв о
М У М М ху М » | »
М. М. 2
М М
За За о Кк вт о Кк ї? 7 9 7 9Ь х в Кк МН х в Кк МН дес де дос де ро ро формула ІМЬ формула Міс або її фармацевтично прийнятну сіль, де змінні приймають такі значення, як визначено для формули І.
І95)| У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначена сполука формули І, ПІІ, Па, ППБ,
ІШ або Ша являє собою сполуку формули ІМЬ або ІмМс: 2 в2 в! в! о
ГІ А М М А М
І; І; вза М рта М ; в? : в 7 9Ь 7 9 х в Е МН х в е МН дос де рос реє да да формула ІМЬ формула Міс або її фармацевтично прийнятну сіль, де: один з ЕЕ" та Кг? являє собою -ОН, галоген або С.-з алкіл, а інший з Е" та В? являє собою галоген або С.-з алкіл, або
А' та К? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-6б-ч-ленний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-б--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений однією групою ЕК! та необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, оксо, Сі-з алкілу та Сі-з алкокси,
А" являє собою ї) 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, оксо, Сі-з алкілу та Сі-з алкокси, ії) -Х0)2С.-з алкіл, її) -Х0)2Сз-4 моноциклічний циклоалкіл, їм) Сі-ї алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, Сі-з алкокси та Сз-7 моноциклічного циклоалкілу, або м) -ФЩО)В;
В являє собою ї) Сз-7 моноциклічний або містковий біциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, Сі-з алкілу та С.:-з алкокси, де зазначений
С їз алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену та Сі-з алкокси, її) 4-6-членний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, оксо, Сі-з алкілу та Сі-з алкокси,
ії) Сі алкокси, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та Сз.7 моноциклічного циклоалкілу, або їм) Сі-в алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з а) -СМ, р)-ОН, с) галогену та а) Сі-з алкокси,
В": являє собою С.-з алкіл;
Х являє собою -МА'»В'Є, де В!» та 25 незалежно являють собою
І) Н, ї) Сз-7 моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та С:-з алкокси, ії) 4-7--ленний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-7-членний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, оксо, С.-з алкілу та С:-з алкокси, їм) -С(О)Сі алкіл, де зазначений С:і-6 алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену та С.:-з алкокси, або м) Сів алкіл, необов'язково заміщений 1-6 групами, незалежно вибраними з а) -ОН,
Б) галогену та с) Сі-з алкокси; або
Х являє собою 4-10-членний моноциклічний, конденсований біциклічний, містковий біциклічний або спіроциклічний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з
М, О та 5, де зазначений 4-10-ч-ленний моноциклічний, конденсований біциклічний, містковий біциклічний або спіроциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-5 В'8; кожен К'З незалежно являє собою ї) галоген, ї) -ОН або ії) Сі-є алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену,
Зо Сі-з алкокси та Сз.7 моноциклічного циклоалкілу;
В'являє собою
Ї) Сі-є алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену,
Сі-з алкокси та Сз.7 моноциклічного циклоалкілу, або ї) Сз-7 моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та Сі-з алкокси;
Вза, ДУ, Дос, |Дза та Ве незалежно являють собою
І) Н, ії) галоген, ії) Сі алкокси, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та Сз-7 моноциклічного циклоалкілу, їм) Сі-є алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену,
Сі-з алкокси та Сз.7 моноциклічного циклоалкілу, м) бз-7 моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та С.:-з алкокси, або мі) -Ф(ОМ(В 2)», де один або більше з Ка, ВР», Вес, Де та її92 являє собою -С(О)М(А9) 2; кожен К!? незалежно являє собою
І) Н, її) Сі-б алкіл, необов'язково заміщений 1-6 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, Сі-з алкокси та Сз-7 моноциклічного циклоалкілу, або ії) Сз-7 моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-6 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, Сі-зз алкілу та Сіз алкокси, де зазначений Сі:і-з алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену та Сі-з алкокси.
І96) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, МПа, ППБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМЬ або ІмМс або їх фФармацевтично прийнятних солях один з Е"' та Кг? являє собою Н, -СМ, -ОН, галоген або Св алкіл, а інший з Е!' та 2 являє собою Н, галоген або Сі-є алкіл, де кожен Сі є алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН та галогену, або 60 В' та К- разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз-7 моноциклічний циклоалкіл або 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де кожен із зазначеного Сз-7 моноциклічного циклоалкілу та зазначеного 4-6-ч-ленного моноциклічного гетероциклілу необов'язково заміщені однією групою
А" та кожен необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, оксо,
С.і-з алкілу та С.і-з алкокси, або
В" та В? разом утворюють 50.
І97| У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Ма, Б, ШІ, Ша, ІМ, Ма, ІМЬ або ІмМс або їх фФармацевтично прийнятних солях один з ЕЕ" та Кг? являє собою -ОН, галоген або С.-з алкіл, а інший з Е" та В? являє собою галоген або С.-з алкіл, або
А' та К? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-6б-ч-ленний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-б--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений однією групою К" та необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, оксо, Сі-з алкілу та Сі-з алкокси.
І98) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Ма, Б, ШІ, Ша, ІМ, Ма, ІМЬ або ІМс або їх фармацевтично прийнятних солях В" та В? разом утворюють 50.
ІЗ9)| У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Ма, Б, ШІ, Ша, ІМ, Ма, ІМЬ або ІмМс або їх фармацевтично прийнятних солях один з В! та Б? являє собою Н, -СМ, -ОН, галоген або
С..в алкіл, а інший з Е' та Б2 являє собою Н, галоген або Сз.вє алкіл, де зазначений С..-є алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН та галогену. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І!, І, Па, ППБ, Ш, Ша, ІМ, ІМа, ІМб або ІмМс або їх фармацевтично прийнятних солях один з К' та К? являє собою Н, а інший з К-? та К2 являє собою Н, галоген або С.-в алкіл, де зазначений Сі-є алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН та галогену. У деяких варіантах реалізації сполуки формули |, ЇЇ,
Па, ПБ, Ш, Ша, ІМ, ма, ІМБ або Імс або їх фармацевтично прийнятних солях один з В! та К? являє собою -СМ, а інший з Е2 та 22 являє собою Н, галоген або С..є алкіл, де зазначений С..вє алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН та галогену. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І!, !Ї, Па, ППБ, Ш, Ша, ІМ, Ма, ІМЬ або ІмМс або їх фармацевтично прийнятних солях один з ВЕ" та ВК? являє собою -ОН, а інший з К2 та К2? являє собою Н, галоген або С.-в алкіл, де зазначений Сі-є алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН та галогену. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії,
Ма, ПБ, ПІ, Ша, ІМ, ма, ІМЬ або Імс або їх фармацевтично прийнятних солях один з К' та Кг являє собою галоген, а інший з БК та Бе являє собою Н, галоген або С..є алкіл, де зазначений Сі1-6 алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН та галогену. У деяких варіантах реалізації сполуки формули 1, Ії, Па, ППБ, ШІ, Ша, ІМ, Ма, Мо або ІмМс або їх фармацевтично прийнятних солях один з К' та К- являє собою Сі-вє алкіл, а інший з К' та Кг являє собою Н, галоген або С.-в алкіл, де кожен С.-є алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН та галогену. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії,
Па, ППБ, Ш, Ша, ІМ, Ма, ІМЬ або ІмМс або їх фармацевтично прийнятних солей, один з Е' та 82 являє собою С.-з алкіл, а інший з Е" та Е2 являє собою Н, галоген або С..є алкіл, де зазначений
Сі-з алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН та галогену. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, МПа, Пр, Ш, Ша, ІМ, ІМа, ІМЬ або ІмМс або їх фармацевтично прийнятних солей, один з К' та К2 являє собою Сі-з алкіл, а інший з КЕ та Кг являє собою Н, галоген або С:-є алкіл, де зазначений С':-з алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами ОН. У деяких варіантах реалізації сполуки формули Ї, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМЬ або
ЇМс або їх фармацевтично прийнятних солях один з К' та Кг являє собою метил, етил або пропіл, а інший з К! та К- являє собою Н, галоген або С.-вє алкіл, де кожен із зазначених метилу, етилу або пропілу заміщений однією групою ОН.
ПО01 У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, ППБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМЬ або ІМс або їх фармацевтично прийнятних солях один з К' та БК? являє собою -ОН, галоген або Сі-з алкіл, а інший з БЕ" та К? являє собою галоген або С.і-з алкіл. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, ПЬ, ШІ, Ша, ІМ, Ма, ІМЬ або ІмМс або їх фармацевтично прийнятних солях один з Е! та В2 являє собою -ОН, а інший з Е! та Е2 являє собою галоген або С..-з алкіл. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, МПа, Пр, Ш, Ша, ІМ, Ма, ІМЬ або ІмМс або їх фармацевтично прийнятних солях один з К! та К2 являє собою галоген, а інший з ЕК! та К? являє собою галоген або С.-з алкіл. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, ПБ, ПІ, Ша,
ІМ, ма, ІМЬ або ІмМс або їх фармацевтично прийнятних солях один з КЕ" та К2? являє собою Сі-з алкіл, а інший з Е! та 2 являє собою галоген або С.з алкіл. 60 1011 У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, ПІБ, ПП, Ша, ІМ, ІМа, ІМЬ або ІМс або їх фармацевтично прийнятних солях один з К' та К? являє собою -ОН, фтор, метил або етил, а інший з К' та К2 являє собою фтор, метил або етил. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, ППБ, Ш, Ша, ІМ, Ма, ІМО або ІмМс або їх фармацевтично прийнятних солях один з КЕ! та К2? являє собою -ОН, а інший з ВЕ" та БК? являє собою фтор, метил або етил. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, МПа, Пр, Ш, Ша, ІМ, ІМа, ІМЬ або ІмМс або їх фармацевтично прийнятних солях один з Б' та Б? являє собою фтор, а інший з Е!' та Б? являє собою фтор, метил або етил. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, МПа, ПБ, ПІ, Ша,
ІМ, ма, ІМБ або ІмМс або їх фармацевтично прийнятних солях один з Е! та Б? являє собою метил, а інший з К' та К2 являє собою фтор, метил або етил. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Ма, ПБ, ПІ, Ша, ІМ, ІМа, ІМЬ або Імс або їх фармацевтично прийнятних солях один з
В' та 2К- являє собою етил, а інший з ЕК" та К? являє собою фтор, метил або етил. (1021 У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, ППБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМЬ або ІМс або їх фармацевтично прийнятних солях К! та К2 обидва являють собою фтор, метил або етил.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Ма, ППБ, ПІ, Ша, ІМ, ІМа, ІМЬ або ІмМс або їх фармацевтично прийнятних солях В" та К? обидва являють собою фтор. У деяких варіантах реалізації сполуки формули 1, І, Па, ППБ, ШІ, Ша, ІМ, Ма, МО або ІмМс або їх фармацевтично прийнятних солях ВЕ" та Б? обидва являють собою метил. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, Пр, ШІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ або Імс або їх фармацевтично прийнятних солях Е!' та
В? обидва являють собою етил. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, ПБ, ПІ,
Ша, ІМ, ІМа, ІМЬ або Імс або їх фармацевтично прийнятних солях один з Е! та Б? являє собою -
ОН, а інший з Е" та Б2 являє собою метил.
ПОЗІ У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, ПІБ, ПП, Ша, ІМ, ІМа, ІМЬ або ІМс або їх фармацевтично прийнятних солях К' та К2 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз7 моноциклічний циклоалкіл або 4-6б-ч-ленний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де кожен із зазначеного Сз-;7 моноциклічного циклоалкілу та зазначеного 4-6-ч-ленного моноциклічного гетероциклілу необов'язково заміщений однією групою К" та кожен необов'язково заміщений 1-
З групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, оксо, Сі-з алкілу та Сі-з алкокси. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І!, І, Па, ППБ, Ш, Ша, ІМ, Ма, ІМЬ або ІмМс або їх
Зо фармацевтично прийнятних солях КЕ!" та К2 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз-7 моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений одним В" та необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, оксо, С:-з алкілу та С:-з алкокси.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Ма, ППБ, ПІ, Ша, ІМ, ІМа, ІМЬ або ІмМс або їх фармацевтично прийнятних солях К' та К2 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз-7 моноциклічний циклоалкіл, заміщений одним Кі':. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, ППБ, Ш, Ша, ІМ, Ма, ІМО або ІмМс або їх фармацевтично прийнятних солях К' та К2? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз циклоалкіл, заміщений одним Кі. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, Пр, ПІ, Ша, ІМ, Ма,
ЇІМЬ або Імс або їх фармацевтично прийнятних солях В! та Б? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз циклоалкіл. 1041 У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, ПІБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМЬ або ІМс або їх фармацевтично прийнятних солях Б' та Б? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-6б6-членний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений однією групою К'"' та необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, оксо, Сі-з алкілу та Сі-з алкокси. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І!, !Ї, Па, ППБ, Ш, Ша, ІМ, Ма, ІМЬ або ІмМс або їх фармацевтично прийнятних солях К' та К2 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-6-ч-ленний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-б--ленний моноциклічний гетероцикліл заміщений одним КК. 1051 У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, ПІБ, ПП, Ша, ІМ, ІМа, ІМЬ або ІМс або їх фармацевтично прийнятних солях Б' та Б? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють азетидиніл, необов'язково заміщений одним Б'' та необов'язково заміщений 1 або 2 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, оксо, Сі-з алкілу та Сі з алкокси. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, Пр, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМЬ або ІмМс або їх фармацевтично прийнятних солях К' та К2 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють азетидиніл, заміщений одним КК. 1106) У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначена сполука формули І, Ії, Па, ПІ 60 або ІМ являє собою сполуку формули У:
в"! х
М о
М ЗАМ
Ж
Мякі да Б
Х в МН рус дое де формула МУ або її фармацевтично прийнятну сіль, де змінні приймають такі значення, як визначено у даному документі.
І107| У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначена сполука формули І, ІІ, МПа, ППБ,
І, Ша або ІМ являє собою сполуку формули Ма: в'! х
М о
М М
Хо
М. 2 М : за ВТ
ХВ" де МН дос де до формула Ма або її фармацевтично прийнятну сіль, де змінні приймають такі значення, як визначено у даному документі. 108) У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначена сполука формули І, ПІІ, Па, ШІ або ІМа являє собою сполуку формули Мб: в" х
М
М М
Ж
М. М діа В! х в МН дос де да формула У або її фармацевтично прийнятну сіль, де змінні приймають такі значення, як визначено у даному документі. 109) У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначена сполука формули І, Ії, Ма, ПБ,
І, Ша або ІМс являє собою сполуку формули Ме:
в"! х
М
М М
І;
М. а М 7 да В?
Х в: дов МН дес де дя формула Ус або її фармацевтично прийнятну сіль, де змінні приймають такі значення, як визначено у даному документі.
П101 У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, ПІБ, ПП, Ша, ІМ, ІМа, ІМЬ або ІМс або їх фармацевтично прийнятних солях Б' та Б? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють піперидиніл, необов'язково заміщений одним К'" та необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, оксо, С.-з алкілу та С: з алкокси.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Ма, ППБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМЬ або ІмМс або їх фармацевтично прийнятних солях КЕ!" та К2 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють піперидиніл, заміщений одним К". 111) У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначена сполука формули І, ПІІ, Па, ШІ або ІМ являє собою сполуку формули МІ: в" х
М о
М М г
Мак вза в: х во МН дос де до формула МІ або її фармацевтично прийнятну сіль, де змінні приймають такі значення, як визначено у даному документі. 112) У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначена сполука формули І, Ії, Ма, ПБ,
І, Ша або ІМЬ являє собою сполуку формули Міа: вл! х
М о
М 5. М
І;
М. а Мі 7 да В? хв": во МН дос де й формула Міа або її фармацевтично прийнятну сіль, де змінні приймають такі значення, як визначено у даному документі.
П13) У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначена сполука формули І, Ії, Па, ПІ або ІМа являє собою сполуку формули МІБ: в" х
М
М М
ГУ да в х оо МН дес ре до формула МІБ або її фармацевтично прийнятну сіль, де змінні приймають такі значення, як визначено у даному документі. 114) У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначена сполука формули І, ІІ, Па, ППБ,
ІП, Ша або ІМс являє собою сполуку формули Міс: в"! х
М
М М
ГУ
М. а М - діа В
Х в": о МН дос ре да формула Міс або її фармацевтично прийнятну сіль, де змінні приймають такі значення, як визначено у даному документі. 1151 У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, ПІБ, ПП, Ша, ІМ, ІМа, ІМЬ або ІМс або їх фармацевтично прийнятних солях К' та К2 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють тетрагідропіраніл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, оксо, Сі-з алкілу та Сі з алкокси. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, ППБ, Ш, Ша, ІМ, Ма, ІМО або ІмМс або їх фармацевтично прийнятних солях Е" та В: разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють тетрагідропіраніл. 116) У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначена сполука формули І, ПІІ, Па, ШІ або ІМ являє собою сполуку формули МІЇ:
о о
М М в;
М дикі да В:
Х ро 7 дес де до формула МІЇ або її фармацевтично прийнятну сіль, де змінні приймають такі значення, як визначено у даному документі.
П117| У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначена сполука формули І, Ії, Ма, ПБ,
І, Ша або ІМЬ являє собою сполуку формули Ма: о о
М М
І
М. 2 М 7 вза В
Х в: до 7 дос де ра
Формула Ма або її фармацевтично прийнятну сіль, де змінні приймають такі значення, як визначено у даному документі.
П18) У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначена сполука формули І, ПІІ, Па, ШІ або ІМа являє собою сполуку формули МІВ: о
М зим
Ж
М а М да В? х ов 7 дес дое р
Формула МБ або її фармацевтично прийнятну сіль, де змінні приймають такі значення, як визначено у даному документі.
П119)| У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначена сполука формули І, Ії, Ма, ПБ,
І, Ша або ІмМс являє собою сполуку формули Міс:
о
М М щі
З виь аа 7 дя в
Х в: до 7 по
Ге
Формула Міс або її фармацевтично прийнятну сіль, де змінні приймають такі значення, як визначено у даному документі. 1201 У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ШІ, Ша, ІМ, ІМа, ІМБ, ІмМс, М,
Ма, МБ, Мс, Міа, МІБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях К" являє собою і) 4-6- членний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М,
О та 5, де зазначений 4-6-ч-ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, оксо, С:і-з алкілу та С:і-з алкокси, ії) - 10. 5(0)2С.-в алкіл; ії) -5(0)2Сз-7 моноциклічний циклоалкіл; ім) С:-є алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, Сі-з алкокси та Сз-7 моноциклічного циклоалкілу, або м) -С(О)В82. 21 У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, Мс, Міа, МІБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях В" являє собою ії) 4-6- членний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М,
О та 5, де зазначений 4-6-ч-ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, оксо, Сі-з алкілу та С:-з алкокси; ії) -
З(О)2С:-з алкіл; їїї) -5(0)2Оз-5 моноциклічний циклоалкіл; ім) С.і-є алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, Сі-з алкокси та Сз-7 моноциклічного циклоалкілу, або м) -С(О)В7. 122) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, Мс, Міа, МІЬ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях К" являє собою Її) 4-6- членний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М,
О та 5, де зазначений 4-6-ч-ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, оксо, С:і-з алкілу та С:і-з алкокси, ії) -
З(О)2С:-з алкіл; їїї) -5(0)2Оз-4 моноциклічний циклоалкіл; ім) С.і-є алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, Сі-з алкокси та Сз-7 моноциклічного циклоалкілу, або м) -С(О)В7. 123) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, ІМа, ІМБ, ІмМс, М,
Зо Ма, Мо, Мс, Ма, МІ або міс або їх фармацевтично прийнятних солях К' являє собою 4-6- членний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М,
О та 5, де зазначений 4-6-ч-ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, оксо, Сі-з алкілу та С:і-з алкокси. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, ППБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, У, Ма, МБО, Мс, Міа, МІБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях В" являє собою 4-членний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-ч-ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, оксо, Сі-з алкілу та С.:-з алкокси. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Її, Па, ППБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, ІмМс, М, Ма, МБ, Мс, Міа, МІр або міс або їх фармацевтично прийнятних солях К" являє собою оксетаніл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, Сі-з алкілу та Сіз алкокси. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, ППБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, У, Ма, МБО, Мс, Міа, МІБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях К'' являє собою оксетаніл. (124) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, Мс, Міа, МІб або міс або їх фармацевтично прийнятних солях ЕК"! являє собою -5(0)2С1-6 алкіл. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, Б, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М, Ма,
МЬ, Мс, МІіа, МІЬ або міс або їх фармацевтично прийнятних солях КК" являє собою -5(0)2С1-з алкіл. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Ма, ІБ, ПІ, Ша, ІМ, ІМа, МБ, ІмМс, У, Ма,
МЬ, Мс, Міа, МІЬ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях К!! являє собою -5(0)2СНз. 125) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, Мс, Міа, МІб або міс або їх фармацевтично прийнятних солях К'' являє собою -5(0)2Сз3-7 моноциклічний циклоалкіл. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, Б, ПІ, Ша, ІМ,
Іма, ІМБ, Імс, М, Ма, МЕ, Мс, Міа, МІБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях К'' являє собою -5(0)203-5 моноциклічний циклоалкіл. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ЇЇ,
МПа, ПЬ, ПІ, Ша, ІМ, ІМа, МБ, мс, М, Ма, МБ, Мс, Міа, МІБ або міс або їх фбармацевтично прийнятних солях КК" являє собою -5(0)2С3з-44 моноциклічний циклоалкіл. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Її, Па, ППБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, ІмМс, М, Ма, МБ, Мс, Міа, МІр або міс або їх фармацевтично прийнятних солях К" являє собою -5(0)2(циклопропіл). У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, ПБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМ, Імс, М, Ма, МБО, Мс, Міа, МЬ або МІ або їх фармацевтично прийнятних солях КЕ"! являє собою -5(0)2СНз або -5(0)2(циклопропіл). 126) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ або міс або їх фармацевтично прийнятних солях К' являє собою Сі-6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, Сі-з алкокси та Сз-7 моноциклічного циклоалкілу. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ПІ,
Ма, ППБ, ШІ, Шс, ІМ, ІМа, ІМБ, ІМс, М, Ма, Мр, Мс, МІ, Міа, МІБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях К" являє собою С.-є алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену та С.і-з алкокси. У деяких варіантах реалізації сполуки формули
І, "М, Па, ПБ, 1, Ша, ІМ, ма, ІМБЬ, ІмМс, М, Ма, МБО, Мс, МІ, Міа, МІЬ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях КК" являє собою етил, необов'язково заміщений 1-3 галогенами. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, Б, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМ, мс, М, Ма, МО, Мс, Міа, МІЬ або Міс або їх фбрармацевтично прийнятних солях В"! являє собою -СНаСНЕ».
П271| У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, ПІБ, ПП, Ша, ІМ, ІМа, ІМЬ або ІМс або їх фармацевтично прийнятних солях КК" являє собою -С(О)В2. 128) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ або міс або їх рармацевтично прийнятних солях К?' являє собою і) Н; ії)
Сз-7 моноциклічний або містковий біциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, С.-з алкілу та С.:-з алкокси, де зазначений С 1-з алкіл
Зо необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену та С.-з алкокси, ії) 4-6-членний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані
З М, О та 5, де зазначений 4-6-ч-ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-
З групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, оксо, Сі-з алкілу та С:-з алкокси; ім) 5-6- членний моноциклічний гетероарил, який містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 5-6--ленний моноциклічний гетероарил необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, Сі-з алкілу та Сі-з алкокси; м) -МНе»е; мі). -МН(Сч-6 алкіл), де зазначений Сі-є алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -
СМ, -ОН, галогену та С.і-з алкокси; мії) -М(С:-є алкіл)», де кожен Сі-є алкіл може бути однаковим або різним та де кожен Сі-в алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену та С:-з алкокси; міїї) Сі алкокси, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та Сз-7 моноциклічного циклоалкілу; або їх) С1- є алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з а) -СМ, р)-ОН, с) галогену, а) Сі-з алкокси, е) Сз-7 моноциклічного циклоалкілу, необов'язково заміщеного 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, Сі-з алкілу та С.і-з алкокси, т) 4-6--ленного моноциклічного гетероциклілу, що містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, оксо, Сі-з алкілу та Сі-з алкокси, та 9) -ОС(О) Сів алкілу, необов'язково заміщеного одним -ОН. 129) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБО, Мс, МІ, Міа, МІ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях К-' являє собою ії) Сз-7 моноциклічний або містковий біциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, С.-з алкілу та С.:-з алкокси, де зазначений С 1-з алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену та С.-з алкокси; ії) 4-6-членний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані бо З М, О та 5, де зазначений 4-6-ч-ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-
З групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, оксо, С.-з алкілу та С:-з алкокси; їїї) С1-6 алкокси, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та Сз-7 моноциклічного циклоалкілу; або ім) Сі-є алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену та Сі-з алкокси. 130) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ або міс або їх фармацевтично прийнятних солях К-" являє собою Сз-7 моноциклічний або містковий біциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, Сі-з алкілу та Сі-з алкокси, де зазначений С.-з алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену та С.і-з алкокси. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМ, Імс, М, Ма, МБ, Мс,
МІ, Міа, МІБ або міс або їх фармацевтично прийнятних солях К- являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил або біциклічний циклоалкіл з містковим зв'язком при С5, кожен з яких необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, Сі-з алкілу та
Сіз алкокси, де зазначений С:і-з алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН та галогену. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, МПа, ПЬ, ПІ, Ша,
ІМ, ма, ІМБЬ, Імс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Ма, МІб або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях В?! являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил або біциклічний циклоалкіл з містковим зв'язком при Со, кожен з яких необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -
СМ, -ОН, галогену, метилу та -ОСН». У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, ППБ,
І, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М, Ма, МЬ, Мс, Міа, МІБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях
В? являє собою циклопропіл, необов'язково заміщений однією групою, вибраною з СМ, -ОН, фтору, метилу, -СН2ОН та -ОСН». У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, ПБ, ШІ,
Ша, ІМ, ІМа, ІМБ, Імс, М, Ма, МО, мс, Ма, МІБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях К-! являє собою циклобутил, необов'язково заміщений однією групою, вибраною з фтору, метилу та -ОСН:». У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, ППБ, ПІ, Ша, ІМ, Іма, ІМБ, ІмМс, М,
Ма, МБ, Мс, Міа, МІБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях Б являє собою циклопентил, необов'язково заміщений одним -ОН. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, І, Па, ППБ, ШІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, ІМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, Мр або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях КЕ! являє собою біциклічний циклоалкіл з містковим зв'язком
Зо при Со, необов'язково заміщений однією групою, вибраною з -ОН та фтору. У даному документі біциклічний циклоалкіл з містковим зв'язком при Со включає, але не обмежується ними: дх який співпадає з (191) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІр або міс або їх фармацевтично прийнятних солях К2' являє собою Н. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМ, Імс, М, Ма, МБ, Мс,
МІ, Ма, МІб або міс або їх фармацевтично прийнятних солях К-! являє собою -МН». У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, ПК, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБК, Імс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа,
МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях КК" являє собою -МН(С:-є алкіл), де зазначений Сі-є алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену та С:-з алкокси. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, 1, Ша, ІМ,
ІмМа, ІМБЬ, ІмМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях В?! являє собою -М(Сі-вє алкіл)2, де кожен Сі-вє алкіл може бути однаковим або різним та де кожен С.- є алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену та Сі-з алкокси. (132) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБЬ, ІмМс, М,
Ма, Мо, Мс, МІ, Ма, МІр або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях К2-! являє собою 4-6- членний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М,
О та 5, де зазначений 4-6-ч-ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, оксо, Сі-з алкілу та С:і-з алкокси. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, ПК, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБК, Імс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа,
МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях КК являє собою оксетаніл,
тетрагідрофураніл або тетрагідропіраніл, кожен з яких необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та С:-з алкокси. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, МБ, ШІ, Ша, ІМ, ІМа, ІМБЬ, ІмМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях К-! являє собою оксетаніл, необов'язково заміщений однією групою, вибраною з метилу, етилу та ізопропілу. У деяких варіантах реалізації сполуки формули
І, М, Па, По ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, ІмМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Ма, МІЬ або міс або їх фармацевтично прийнятних солях БК?" являє собою оксетаніл, необов'язково заміщений одним метилом. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, МПа, ППБ, ШІ, Ша, ІМ, ІМа, ІМБ, ІМс, У, Ма, МБ, Мс,
МІ, Ма, МІр або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях КК являє собою тетрагідрофураніл, необов'язково заміщений одним метилом. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, МБ, Ш, Ша, ІМ, Ма, МБ, ІмМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІЬ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях К-! являє собою тетрагідропіраніл, необов'язково заміщений одним метилом. 133) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМ, ІмМс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях ВК"! являє собою 5-6- членний моноциклічний гетероарил, який містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 5-6--ленний моноциклічний гетероарил необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, Сі-з алкілу та Сіз алкокси. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, ППБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМ, ІмМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІ або Міс або їх фрармацевтично прийнятних солях К-! являє собою 5-членний гетероарил, який містить 1- 4 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 5-членний гетероарил необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, -ОН, галогену, метилу та -
ОСН:». У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, МПа, ПЬ, ПІ, Ша, ІМ, ІМма, ІМБ, ІмМс, М, Ма,
МБО, Мс, МІ, Міа, МІЬ або міс або їх фармацевтично прийнятних солях К-! являє собою оксазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл або триазоліл, кожен з яких необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та Сі-з алкокси. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, ППБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМ, ІмМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях Н? являє собою оксазоліл. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, ППБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМ, ІмМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІ або Міс
Зо або їх фрармацевтично прийнятних солях К-' являє собою тіазоліл. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, МБ, Ш, Ша, ІМ, Ма, ІМБЬ, ІмМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ або міс або їх фармацевтично прийнятних солях К-! являє собою ізоксазоліл. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, ПІБ, Ш, Ша, ІМ, ма, ІМБЬ, Імс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Ма, МІБ або міс або їх фармацевтично прийнятних солях К-! являє собою оксадіазоліл. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, ПІБ, Ш, Ша, ІМ, Ма, ІМБЬ, ІмМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІб або міс або їх фармацевтично прийнятних солях К-' являє собою триазоліл, необов'язково заміщений одним метилом.
І134) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ або міс або їх фармацевтично прийнятних солях БК" являє собою Сі-6 алкокси, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та Сз-7 моноциклічного циклоалкілу. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ПІ,
Ма, ППБ, Ш, Ша, ІМ, Ма, ІМЬ, ІМс, М, Ма, МЕ, Мс, МІ, Міа, МІБ або міс або їх фармацевтично прийнятних солях БК являє собою Сі-з алкокси, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та Сз-7 моноциклічного циклоалкілу. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, ППБ, ПІ, Ша, ІМ, ІМа, ІМБ, ІМс, М, Ма, МБ, Ме, МІ, Ма,
МІр або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях К- являє собою Сі-з алкокси. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, ІМа, ІМБК, Імс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, МІа,
МІЬ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях К2! являє собою -ОСНЗ. (135) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
БО Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ або міс або їх фармацевтично прийнятних солях БК" являє собою Сі-6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з: -СМ; -ОН; галогену; Сі-з алкокси; Сз-7 моноциклічного циклоалкілу, необов'язково заміщеного 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, С:і-з алкілу та Сі-з алкокси; 4-6-ч-ленного моноциклічного гетероциклілу, що містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4- б-членний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, оксо, Сі-з алкілу та Сіз алкокси; та -ОС(О)С:-6 алкілу, необов'язково заміщеного одним -ОН. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па,
ІБ, Ш, Ша, ІМ, ма, ІМ, Імс, М, Ма, МБО, Мс, МІ, Ма, МІб або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях КК"! являє собою Сі-в алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з 60 -СМ; -ОН; галогену; Сі-з алкокси; та 4-6-ч-ленний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або
Зб
2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, оксо, Сі-з алкілу та Сі-з алкокси. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Ма, ППБ, ПІ,
Ша, ІМ, Іма, ІМБЬ, Імс, М, Ма, МБО, Мс, МІ, Міа, МІ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях
АВ" являє собою С.-в алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -
ОН, галогену, оксетанілу та С.-з алкокси. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па,
ІБ, Ш, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, ІмМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях В! являє собою С-в алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену та С:-з алкокси. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ПЇ, Па, ПІБ,
І, Ша, ІМ, ма, ІМБ, Імс, М, Ма, Мр, Мс, МІ, Міа, МІр або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях К2! являє собою метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил або трет-бутил, кожен з яких необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, оксетанілу та С.-з алкокси. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Ма, Пр, ПІ, Ша, ІМ,
ІмМа, ІМБЬ, мс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях К-! являє собою метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил або трет-бутил, кожен з яких необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену та Сі-з алкокси. (136) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБЬ, ІмМс, М,
Ма, МЬ, Мс, МІ, Ма, МІЬ або Міс або їх фФфармацевтично прийнятних солях В"! являє собою метил, необов'язково заміщений однією групою, вибраною з -СМ, -ОН та оксетанілу. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, ППБ, ПІ, Ша, ІМ, ІМа, ІМБ, Імс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІб або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях МК" являє собою метил, необов'язково заміщений однією групою, вибраною з -СМ та -ОН. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па,
ІБ, Ш, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях КК?! являє собою етил, необов'язково заміщений однією групою, вибраною з -ОН, фтору та -ОСН:». У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, ППБ, ПІ, Ша, ІМ, ІМа, ІМБ, ІмМс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Ма, МІр або міс або їх фармацевтично прийнятних солях БК" являє собою н- пропіл, необов'язково заміщений одним -ОН. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І,
Ії, Ма, МП, ШІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, ІМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МЬ або Міс або їх фармацевтично
Зо прийнятних солях БК" являє собою ізопропіл, необов'язково заміщений однією групою, вибраною з -СМ, -«ОН та -ОСН». У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, МПа, ППБ, ПІ,
Ша, ІМ, ІМа, ІМБ, Імс, М, Ма, МБО, мс, МІ, Ма, МІБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях
В? являє собою ізобутил, необов'язково заміщений одним -ОН. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, ПІБ, Ш, Ша, ІМ, Ма, ІМ, Імс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях КК являє собою трет-бутил, необов'язково заміщений однією групою, вибраною з -ОН, фтору та -ОСН»».
І137| У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, Ме, МІ, Ма, МІБ або Міс або їх фФармацевтично прийнятних солях В"! являє собою метил, необов'язково заміщений однією групою, вибраною з -СМ, -ОН та оксетанілу; етил, необов'язково заміщений однією групою, вибраною з -ОН, фтору та -ОСН»з; н-пропіл, необов'язково заміщений одним -ОН; ізопропіл, необов'язково заміщений однією групою, вибраною з -СМ, -ОН та -ОСН»; ізобутил, необов'язково заміщений одним -ОН; трет-бутил, необов'язково заміщений однією групою, вибраною з -ОН, фтору та -ОСНз; -ОСН»з; циклопропіл, необов'язково заміщений однією групою, вибраною з -СМ, -ОН, фтору, метилу, -СНо2ОН та -
Осн»; циклобутил, необов'язково заміщений однією групою, вибраною з фтору, метилу та -
ОСН»; циклопентил, необов'язково заміщений одним -ОН; біциклічний циклоалкіл з містковим зв'язком при Со, необов'язково заміщений однією групою, вибраною з -ОН та фтору; оксетаніл, необов'язково заміщений однією групою, вибраною з метилу, етилу та ізопропілу; тетрагідрофураніл, необов'язково заміщений одним метилом; тетрагідропіраніл, необов'язково заміщений одним метилом; оксазоліл; тіазоліл; ізоксазоліл; оксадіазоліл; або триазоліл, необов'язково заміщений одним метилом. (138) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МЬ, Мс, МІ, Ма, МІЬ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях КЕ?! являє собою метил, необов'язково заміщений однією групою, вибраною з -СМ та -ОН; етил, необов'язково заміщений однією групою, вибраною з -ОН, фтору та -ОСН»; н-пропіл, необов'язково заміщений одним -ОН; ізопропіл, необов'язково заміщений однією групою, вибраною з -СМ, -ОН та -ОСН5з; ізобутил, необов'язково заміщений одним -ОН; трет-бутил, необов'язково заміщений однією групою, вибраною з -ОН, фтору та -ОСН»; -ОСН»з; циклопропіл, необов'язково заміщений однією групою, вибраною з -СМ, -ОН, фтору, метилу, -«СН2ОН та -ОСН»; циклобутил, необов'язково 60 заміщений однією групою, вибраною з фтору, метилу та -ОСНз; циклопентил, необов'язково заміщений одним -ОН; біциклічний циклоалкіл з містковим зв'язком при Сх, необов'язково заміщений однією групою, вибраною з -ОН та фтору; або оксетаніл, необов'язково заміщений однією групою, вибраною з метилу, етилу та ізопропілу.
І139| У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, Ме, МІ, Ма, МІБ або Міс або їх фФармацевтично прийнятних солях В"! являє собою метил; метил, заміщений одним оксетанілом; -«СНгОН:-СНУ(СМ); етил; -СН(СНЗОН; -СН(СНзі)СНоОН; -
Ссн(СнНзОсн»; -СН(ІОН)СНСН»; ізопропіл; -С(СНз)25 ОН; -С(СНаз)26ОСНз; -С(СНз)асСМ; трет-бутил; - с(СНнз)аСНнгОоН; -С(СНз)2.СНгОсСН:з; -С(СНз)2СНоЕ; -СН(ООН)СН(СНз)г; -ОСН»з; циклопропіл; циклопропіл, заміщений одним метилом; циклопропіл, заміщений одним фтором; циклопропіл, заміщений одним -ОСНз; циклопропіл, заміщений одним -ОН; циклопропіл, заміщений одним -
СМ; циклопропіл, заміщений одним -СН2ОН; циклобутил; циклобутил, заміщений одним -ОСНз; циклобутил, заміщений одним метилом; циклобутил, заміщений одним фтором; циклопентил, заміщений одним -ОН; біциклічний циклоалкіл з містковим зв'язком при Сб; біциклічний циклоалкіл з містковим зв'язком при Со, заміщений одним фтором; біциклічний циклоалкіл з містковим зв'язком при С5, заміщений одним -ОН; оксетаніл; оксетаніл, заміщений одним метилом; оксетаніл, заміщений одним етилом; оксетаніл, заміщений одним ізопропілом; тетрагідрофураніл; тетрагідрофураніл, заміщений одним метилом; тетрагідропіраніл; тетрагідропіраніл, заміщений одним метилом; оксазоліл; тіазоліл; ізоксазоліл; оксадіазоліл; або триазоліл, заміщений одним метилом. 1140) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, Пр, ПІ, Ша, ІМ, ІмМа, ІМБ, ІмМс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІЬ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях К-' являє собою метил; -СН»ОН; -СНь(СМ); етил; -СН(СНЗОН; -СН(СНз3)СнНгоОнН; -СН(СНзЗОсСН:з; -СН(ОН)СНеСН:»; ізопропіл; -С(СНз)2ОН; 0 -С(СНз)»5ОСНаі; 0 -С(СНз)»СМ; трет-бутил; -С(СНз»СнНоОн; 0С-
С(СНз)2:СНгОСснН»; -«С(СНз)2СНоЕ; -СН(ОНІСН(СНЗ)2; -ОСН»; циклопропіл; циклопропіл, заміщений одним метилом; циклопропіл, заміщений одним фтором; циклопропіл, заміщений одним -ОСіНЗз; циклопропіл, заміщений одним -ОН; циклопропіл, заміщений одним -СМ; циклопропіл, заміщений одним -СН2ОН; циклобутил; циклобутил, заміщений одним метилом; циклобутил, заміщений одним фтором; циклопентил, заміщений одним -ОН; біциклічний циклоалкіл з містковим зв'язком при С5; біциклічний циклоалкіл з містковим зв'язком при С5, заміщений
Зо одним фтором; біциклічний циклоалкіл з містковим зв'язком при С5, заміщений одним -ОН; оксетаніл; оксетаніл, заміщений одним метилом; оксетаніл, заміщений одним етилом; або оксетаніл, заміщений одним ізопропілом. (141) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІЬ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях К-' являє собою метил; метил, заміщений одним оксетанілом; етил; -«СН(СНЗОН; -СН(СНЗОСсСнН»; -СН(ОН)СНоСН :.; ізопропіл; -С(СНз)2ОН; 0 -С(СНз)»5ОСНаі; 0 -С(СНз)»СМ; трет-бутил; -С(СНз»СнНоОн; 0С-
С(СНз)2:СНгОСснН»; -«С(СНз)2СНоЕ; -СН(ОНІСН(СНЗ)2; -ОСН»; циклопропіл; циклопропіл, заміщений одним метилом; циклопропіл, заміщений одним фтором; циклопропіл, заміщений одним -ОН; циклопропіл, заміщений одним -ОСНз; циклопропіл, заміщений одним -СМ; циклобутил; циклобутил, заміщений одним метилом; циклобутил, заміщений одним -ОСН»з; циклобутил, заміщений одним фтором; циклопентил, заміщений одним -ОН; біциклічний циклоалкіл з містковим зв'язком при С5; біциклічний циклоалкіл з містковим зв'язком при С5, заміщений одним фтором; біциклічний циклоалкіл з містковим зв'язком при С5, заміщений одним -ОН; оксетаніл; оксетаніл, заміщений одним метилом; оксетаніл, заміщений одним етилом; оксетаніл, заміщений одним ізопропілом; тетрагідрофураніл; тетрагідрофураніл, заміщений одним метилом; тетрагідропіраніл; тетрагідропіраніл, заміщений одним метилом; оксазоліл; тіазоліл; ізоксазоліл; оксадіазоліл; або триазоліл, заміщений одним метилом.
І142)| У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБЬ, Мс, МІ, МІВ, МІБ або Міс або їх фФбармацевтично прийнятних солях В"! являє собою метил; етил; -СН(СНЗОН; ізопропіл; -С(СНз)»ОН; трет-бутил; -ОСНзе; циклопропіл; циклопропіл, заміщений одним метилом; циклопропіл, заміщений одним -ОН; циклобутил; циклобутил, заміщений одним метилом; біциклічний циклоалкіл з містковим зв'язком при С5; біциклічний циклоалкіл з містковим зв'язком при Со, заміщений одним фтором; біциклічний циклоалкіл з містковим зв'язком при С5, заміщений одним -ОН; оксетаніл; або оксетаніл, заміщений одним метилом.
І143)| У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, МІВ, МІЬ або міс або їх фармацевтично прийнятних солях К2' являє собою метил.
І144| У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, ПІБ, ПП, Ша, ІМ, ІМа, ІМЬ або ІМс або їх фармацевтично прийнятних солях К"' являє собою:
о о о о о о 6) о о : : о і) о
Же н.ї Ї нн. ж хи хх КА о «Ко хро аа Е Е з Н. з з он з он з он з о ку же Ї тА о бо КК о он з з з з о о з з Е з о о7 о7 о ждоТА жд т до до, о у ї 7-0 з М з он з о, о з о з о з о. о о. о т в в Мо, ,
Е он о о о о о б» о о о о : ре рух о з о з о. о. о з з о. То о з о з о з с 5 55 У - о-- о--, о о 5 Сг 50 о 5-0 -о о о о-- 4 з з о з на з - з з о з о з т о з
КВ, с с о оо о -о о 5 У о оо Зоо о о а з з о з о з з о. з з з о о, Х дк 7 47 Є оз бо мо М М) о т! буд кдд ад у о у о з о з о з о з о з о з з з МУ з Е з о /х
Ба, О:в тю ХО або 5. (145) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, МІа, МІБ, Міс, МІ, МПа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях К-а, ть, Вес, та та ее незалежно являють собою ії) Н; ії) галоген; іїї) Сі-є алкокси, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сіз алкілу та Сз7 моноциклічного циклоалкілу; ім) -МНе; м) -МН(Сз-в алкіл), де зазначений С-6 алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену та С:-з алкокси; мі) -М(Сі-вє алкіл)», де кожен Сі- алкіл може бути однаковим або різним та де кожен С'і-є алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену та Сі-з алкокси; мії) -Р(О)(Сі1-6 алкіл)», де кожен Сів алкіл може бути однаковим або різним та де кожен Сі-є алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену та С.і-з алкокси; мії) -2(0)2Сі.в алкіл; їх) -«5Х0)2М(А23)», де кожен КЗ незалежно являє собою Н або С(.в алкіл; х)
Сів алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з а) -ОН, р) галогену, с) Сі-з алкокси, а) Сз-7 моноциклічного циклоалкілу, е) 5-6-членного моноциклічного гетероциклілу, що містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 5-6--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з оксо та Сз.-з алкілу, та
У -МА?оС(О)ОсС з алкілу, де К2? являє собою Н або С..-з алкіл; хі) Сз7 моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сіз алкілу та Сі-з алкокси; хії) 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, який містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 5-6- членний моноциклічний гетероарил необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сіз алкілу та Сі-з алкокси; хії) 4-б6--ленний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-6- членний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, оксо, Сі-з алкілу та Сі-з алкокси; хім) -СООН; хм) -С(О)М(В"У)»; або хмі) -С1-з алкілС(О)М(К'9)2; де один або більше з ба, ІБ, ЩНеУс, Я та є являє собою -
С(ОМ(ВУ)». (146) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБО, Мс, МІ, Міа, МІВ, Міс, МІ, МПа, МІВ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях ее, ть, Вес, та та ее незалежно являють собою ії) Н; ії) галоген; іїї) Сі-є алкокси, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сіз алкілу та Сз7 моноциклічного циклоалкілу; ім) -МН»е; м) -МН(Сі-з алкіл), де зазначений Сі.-з алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену та С:-з алкокси; мі) -М(Сі-з алкіл)», де кожен Сі-з алкіл може бути однаковим або різним та де кожен С'і-з алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену та С:-з алкокси; мії) С:і-є алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкокси та Сз- 7 моноциклічного циклоалкілу; або мії) -С(О)М(В"9)2; де один або більше з КУа, ВУ», ІДес, ІДеЯ та ее являє собою -С(О)М(ВУ)».
І147| У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБО, Мс, МІ, Міа, МІВ, Міс, МІ, МПа, МІВ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях За,
Вт, Вес, та та ее незалежно являють собою ії) Н; ії) галоген; іїї) Сі-є алкокси, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сіз алкілу та Сз7 моноциклічного циклоалкілу; ім) Сі- алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сіз алкокси та Сз7 моноциклічного циклоалкілу; м) Сз-7 моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН,
Зо галогену, Сі-з алкілу та С.:-з алкокси; або мі) -СО)М(В"2)2; де один або більше з а, Де», дес, Іде та ке являє собою -С(О)М(В 9)».
І148) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБО, Мс, МІ, Міа, МІВ, Міс, МІ, МПа, МІВ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях За,
Ве, дес, дея та є незалежно являють собою Її) Н; ії) галоген; іїї) -МН»; ім) -МН(С:-з алкіл); м) -М(Сч- з алкіл)г», де кожен Сі-з алкіл є однаковим або різним; мі) С.-з алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН та галогену; мії) -ОСНз, необов'язково заміщений 1-3 галогеновими групами; мії) циклопропіл; або їх) -С(О)М(В"2)2; де один або більше з Ка, ІДРЬ, ІДес,
В та ве являє собою -С(О)М(В 2)».
І149| У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІВ, Міс, МІІ, Ма, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях К-У2,
ВУ», Вес, Де! та є незалежно являють собою і) Н; ії) галоген; їїї) Сі-з алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН та галогену; ім) -ОСН»з, необов'язково заміщений 1-3 галогеновими групами; м) циклопропіл; або мі) -С(О)М(В"2)2; де один або більше з
Аза, Де, дес, дз та ее являє собою -С(О)М(В 9)». 150) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІВ, Міс, МІІ, Ма, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або більше з а, ІДеЬ, Дос, Да та ее являє собою Н та один або більше з Б5а, ДРЬ, Дос, Дза та ее являє собою -С(О)М(ВУ)». (151) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ЇЇ, Па, ППБ, ПІ, Ша, ІМ, ІМа, ІМБ, ІмМс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІВ, Міс, МІІ, Ма, МІ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або більше з Ба, ДРЬ, дос, Дей та ре являє собою галоген та один або більше з Ба, ДУБ, Дус, да та ке являє собою -С(О)М(В 7)». У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, ПБ, ПІ,
Ша, ІМ, ма, ІМБЬ, Імс, М, Ма, МБО, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІ, МПа, МІБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або більше з Ка, ДРБ, Дес, ДЯ та Дее являє собою фтор або хлор та один або більше з За, ВУ», Вес, деЯ та є являє собою -С(О)М(В"9)». У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, Б, ПІ, Ша ІМ, Ма, ІМБ, ІмМс, М, Ма, Мб, Мс, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІЇ, Ма, МІ або МіІс або їх фармацевтично прийнятних солях один або більше К? являє собою фтор та один або більше з За, ВУ», Вес, деЯ та є являє собою -С(О)М(В"9)». У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, Пр, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, ІМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Ма, МІВ, Міс, МІІ, МПа, МИ 60 або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або більше К? являє собою фтор та один або більше з Ка, ДУБ, Вес, ІдеЯ та Ке являє собою -С(О)М(ВУ)». (152) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ШІ, Ша, ІМ, ІМа, ІМБ, ІмМс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІВ, Міс, МІІ, Ма, МІ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або більше з Ка, ДУ», Дес, дея та Ве являє собою Сі-6є алкокси, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та Сз-;7 моноциклічного циклоалкілу та один або більше з За, ВеЬ, ес, Ддеа та ее являє собою -С(О)М(В')». У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, ПБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБЬ, ІмМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІ,
Ма, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або більше з За, ВУ», ІДес, да та Кте являє собою -ОСНз, необов'язково заміщений 1-3 фтор-групами, та один або більше з
ВЗа, Вт, Вес, НЯ та є являє собою -С(О)М(В")». У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, ППБ, ПІ, Ша, ІМ, ІМа, ІМБ, Імс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІ, МПа, МІВ або Мис або їх фармацевтично прийнятних солях один або більше з Ка, ІДУ, Дес, дея та ре являє собою -ОСНз або -ОСЕ»з, та один або більше з Ка, ВУ», Вес, Де та бе являє собою -С(О)М(В"9)». У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМ, Імс, М, Ма, МБ, Мс,
МІ, Міа, МІБ, Міс, МІ, Ма, МІІЬ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або більше з За, ДРЬ, дес, дза та ве являє собою -ОСН», та один або більше з За, ДУБ, Дос, ІДеЯ та ее являє собою -С(О)М(В"З)». У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, Пр, ПІ, Ша, ІМ, Ма,
ІМБЬ, Імс, У, Ма, МБО, Мс, МІ, МІа, МІБ, Міс, МІЇ, Ма, МІБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або більше з Ба, ДР, Дес, Де та ре являє собою -ОСЕ», та один або більше з Ба,
ВРБ, дес, ДЗ та ее являє собою -С(О)М(В 2)». (153) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, ППБ, ПІ, Ша, ІМ, ІМа, ІМБ, ІмМс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІВ, Міс, МІІ, Ма, МІ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або більше з За, ДУБ, Вес, Де та ее являє собою -МН», та один або більше з Ва, ДРЬ, Дос, Іде та ее являє собою -С(О)М(В 9)». (154) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІВ, Міс, МІІ, Ма, МІ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або більше з За, я, Вес, В та ве являє собою -МН(С:-є алкіл), де зазначений С':-в алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену та С.:-з алкокси, та один або більше з ба, Ве, Вс, Ве та теє являє собою -С(О)М(В"?)». У деяких варіантах
Зо реалізації сполуки формули І, ІЇ, МПа, ПЬ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, ІмМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІ,
Ма, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або більше з За, ВУ», ІДес, да та Кт являє собою -МН(Сі-з алкілу, де зазначений Сі-з алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену та С.:-з алкокси, та один або більше з Ка, ДБ,
Вес, де та ее являє собою -С(О)М(В 2)». У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Ма,
ПО, Ш, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, ІМс, М, Ма, МБ, мс, МІ, Ма, МІБ, Міс, МИ, МПа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або більше з За, б, Вес, Деа та ее являє собою -
МН(С:-з алкіл), та один або більше з ча, ДУЬ, ІДес, ДеЯ та Кг являє собою -С(О)М(В)». (155) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Ма, ІБ, ПІ, Ша, ІМ, ІМа, ІМБ, ІмМс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІВ, Міс, МІІ, Ма, МІ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або більше з ча, В, ІДес, ІДеЯ та Ве являє собою -М(С:-є алкіл)г2, де кожен С'і-є алкіл може бути однаковим або різним та де кожен Сі-є алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену та С.-з алкокси, та один або більше з За, ДУ», дес, ДеЯ та ее являє собою -С(О)М(А 2)». У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, Б, ПІ, Ша, ІМ, Ма,
ІМБО, ІмМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІЇ, Мпа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або більше з ча, ВУ», Дос, дея та КУ являє собою -М(Сі-з алкіл)г, де кожен Сі-з алкіл може бути однаковим або різним та де кожен С'-з алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену та Сі-з алкокси, та один або більше з Ка, ВеЬ, Дес, ІД» та де являє собою -С(О)М(ВА 2)». У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, ПІБ, ПІ, Ша,
ІМ, Іма, ІМБЬ, Імс, М, Ма, МБО, Мс, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІ, Ма, МІІБ або Міс або їх фармацевтично 5О0 прийнятних солях один або більше з За, Вб, Вс, Ве та те являє собою -М(С:-з алкіл)г, де кожен Сі-з алкіл є однаковим або різним, та один або більше з Ка, ДУБ, дес, Де та ре являє собою -С(О)М(В"З)». У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, Пр, ПІ, Ша, ІМ, Ма,
ІМБО, ІМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІЇ, Мпа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або більше з За, В», дес, ІДза та 2е являє собою -М(СНвз)2, та один або більше з Ва,
ВВ, Вес, ВЯЯ та бе являє собою -С(О)М(В 9)». (156) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІВ, Міс, МІІ, Ма, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або більше з Ка, Б, Вес, де та ре являє собою -Р(О)(Сі-є алкіл)г2, де кожен Сі-є алкіл може бути однаковим або різним, та де кожен Сі-є алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, 60 незалежно вибраними з -ОН, галогену та С:-з алкокси та один або більше з Ка, ІДУ, Вес, ДеЯ та де являє собою -С(О)М(ВА 2)». У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, ПЬ, ПІ, Ша,
ІМ, ІмМа, ІМБ, ІмМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІВ, Міс, МІ, МПа, МІВ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або більше з за, ІДУь, дес, Ідея та Не являє собою -Р(О) (С: з алкіл)г, де кожен Сі-з алкіл може бути однаковим або різним, та де кожен С:-з алкіл необов'язково
Б заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену та С:і-з алкокси та один або більше з За, ІДУь, Дес, |де9 та ре являє собою -С(О)М(В 2)». У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, ППБ, ШІ, Ша, ІМ, ІМа, ІМБ, Імс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІ, Ма, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або більше з За, ІДРБ, Дос, дея та ре являє собою -Р(ОХ(Сі-з алкіл)г, та один або більше з Ка, ДУБ, Вес, ВЯЯ та бе являє собою -С(О)М(В'У)».. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, ППБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М, Ма, МБО, мс,
МІ, Міа, МІБ, Міс, МІ, Ма, МІІЬ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або більше з вра, ІДРь, Дос, ІдеЯ та ее являє собою -Р(О)(СНвз)», та один або більше з КУа, Р», Вес, ІДеЯ та ее являє собою -С(О)М(ВУ)».
І157| У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІВ, Міс, МІІ, Ма, МІ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або більше з Ба, ВУ, дес, ІДеЯ та Ре являє собою -5(0)2С1-в алкіл, та один або більше з ча, Де», дес, дея та ве являє собою -С(О)М(В'2)». У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ПІІ, Ма,
ПБ, Ш, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, ІМ, М, Ма, Мо, Мс, МІ, МІа, МІВ, Міс, МІЇ, МПа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або більше з Ба, ВУ», Вес, де та Ве являє собою -
З(О)2М(В23)2, де кожен КЗ незалежно являє собою Н або С. алкіл, та один або більше з Ка,
ВУ, Вес, дея та ее являє собою -С(О)М(А"2)». У деяких варіантах реалізації сполуки формули І,
Ії, Ма, МП, Ш, Ша, ІМ, ма, ІМБ, І мс, М, Ма, МБ, мс, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІ, МПа, МИ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або більше з Ка, РЬ, дес, ІДеЯ та ее являє собою 5-6- членний моноциклічний гетероарил, який містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 5-6--ленний моноциклічний гетероарил необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, С.-з алкілу та С:-з алкокси, та один або більше з Ка, Де», дес, дея та ве являє собою -С(О)М(В'2)». У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ПІІ, Ма,
ПО, Ш, Ша, ІМ, ІмМа, ІМБ, ІМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІВ, Міс, МІ, МПа, Мр або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або більше з За, Де, Дес, дея та ре являє собою 4-6-
Зо членний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, оксо, Сі-з алкілу та С:-з алкокси, та один або більше з За, ДеЬ, ес, ІдеЯ та ве являє собою -С(О)М(В 2)». У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, ППБ, ШІ, Ша, ІМ, ІМа, ІМБ, Імс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІ, Ма, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або більше з Ка, ІДУ, Дес, дея та ре являє собою -СООН, та один або більше з За, ІДРБ, ес, ІДеЯ та КУе являє собою -С(О)М(В2)». (158) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, ПІБ, ПІ, Ша, ІМ, ІМа, ІМБ, ІмМс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІВ, Міс, МІІ, Ма, МІ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або більше з За, ВЯЬ, Дос, ІдеЯ та ре являє собою Сз-7 моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, С:-з алкілу та С:-з алкокси, та один або більше з ба, Ве, Вс, Ве та теє являє собою -С(О)М(В"?)». У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, ПБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБЬ, ІмМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Ма, МІВ, Міс, МІ,
МПа, Мб або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або більше з Ка, ДУБ, ес, |деа та К?е являє собою циклопропіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, С:-з алкілу та С:із алкокси, та один або більше з За, ДУБ, Ус, ДЯ та ке являє собою -С(О)М(А 2)». У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, ПЬ, ПІ, Ша, ІМ, Ма,
ІМБО, ІмМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІЇ, Мпа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або більше Ка, ЩДУе, Вес, дея та ке являє собою циклопропіл та один або більше з вза, деь, дес, за та те являє собою -С(О)М(В 9)». 159) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, МІа, МІВ, Міс, МІІ, Ма, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або більше з За, ДУБ, Дос, ДЯ та є являє собою Сі-є алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з: а) -ОН, р) галогену, с) Сі-з алкокси, а) Сз-7 моноциклічного циклоалкілу, е) 5-6-членного моноциклічного гетероциклілу, що містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 5-6--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково 60 заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з оксо та Сз.-з алкілу, та
У -МА?оС(О)ОсС.з алкілу, де К2? являє собою Н або С..з алкіл; та де один або більше з Ка, ВР», Вес, ДЯ та їде являє собою -С(О)М(А 9)». (160) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, МІа, МІБ, Міс, МІІ, Ма, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або більше з За, ДУБ, Дос, ДЯ та є являє собою Сі-є алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкокси та Сз7; моноциклічного циклоалкілу, та один або більше з ба, Вб, Вес, ДЯ та ве являє собою -С(О)М(В"2)». У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, ПК, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБК, Імс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа,
МІВ, Міс, МІ, Ма, МІ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або більше з Кеа,
Вт, Вес, де та ее являє собою С':-з алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН та галогену, та один або більше з Ка, ВУЬ, Дос, ДЯ та є являє собою -
С(О)М(В"У)». У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, ІБ, ШІ, Ша, ІМ, Ма, ІМЬ, ІМс,
М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІЇ, Мпа, МІІЬ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або більше з Ка, ВУЬ, Вес, да та де являє собою метил, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН та фтору, та один або більше з БЗа, ВР», Дос, ІДеЯ та ее являє собою -С(О)М(В У)». У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, Пр, ПІ, Ша, ІМ,
ЇМа, ІМБ, ІМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІЇ, МПа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або більше з За, ВУ», Дес, ДЯ та Ве являє собою етил, необов'язково заміщений одним -ОН, та один або більше з Ка, ІДУ, дес, ІДза та ее являє собою -С(О)М(В2)». У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, ПБ, ПІ, Ша, ІМ, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ,
МІс, МІЇ, Ма, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або більше з Ка, ІВРБ,
Вс, да та бе являє собою метил, етил, -СЕз, -СНЕг2, -СН2ОН або -СН(СНЗ)ОН, та один або більше з За, ДеЬ, ес, ІдеЯ та ве являє собою -С(О)М(В 2)». У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, ППБ, ПІ, Ша, ІМ, ІМа, ІМБ, Імс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІ, МПа, МІВ або Мис або їх фармацевтично прийнятних солях один або більше з Ка, ДУБ, Дес, дея та ре являє собою -СНгОН, та один або більше з Ка, ДУ», дес, ДЯ та 82 являє собою -С(О)М(В2)».
І161) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, МІа, МІБ, Міс, МІІ, Ма, МІБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або більше з 72, Ве, ІДес, ДеЯ та 9е являє собою -С:-з алкілС(О)М(В 9)», та один або більше з та, ІДУ, дес, ДЯ та де являє собою -С(О)М(В 2)».
І162) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, Пр, ПІ, Ша, ІМ, ІмМа, ІМБ, ІмМс, М,
Ма, Мо, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІ, Мпа, МІВ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях або більше з Ка, ВР», Дос, ІДеЯ та 92 являє собою -С(О)М(А9)».
І163) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, Пр, ПІ, Ша, ІМ, ІмМа, ІМБ, ІмМс, М,
Ма, МБО, Мс, МІ, Міа, МІВ, Міс, МІ, МПа, МІВ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях За, ть, Вес, дея та є незалежно являють собою і) Н; ії) фтор; іїї) хлор; ім) метил, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН та фтору; м) етил, необов'язково заміщений одним -ОН; мі) -ОСН»з, необов'язково заміщений 1-3 фтор-групами; мії) циклопропіл; або мії) -С(О)М(В2)2; та де один або більше з 72, ІВ», Вес, ІДза та ее являє собою -С(О)М(В 2)». (164) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МЬ, Мс, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІ, Мпа, МІІБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях 72,
ВеЬ, дес, Де та ве незалежно являють собою Н, фтор, хлор, метил, етил, -ОСНвз, -СЕз, -СНЕ», -
СснгОН, -СН(СНз)ОН, -ОСЕ», циклопропіл, -МЩ(СНз)г або -С(О)М(А")2; та де один або більше з
ВЗа, Вт, ВеУс, НЯ та є являє собою -С(О0)М(В")». У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, ПБ, ШІ, Ша, ІМ, ІМа, ІМБЬ, ІмМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІ, Мпа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях Ка, ВУ», Вес, де та ке незалежно являють собою Н, фтор, хлор, метил, етил, -ОСНз, -СЕз, -«СНЕ», -«СН2ОН, -СН(СНзЗ)ОН, -ОСЕ:, циклопропіл або -
С(ОМ(В')»; та де один або більше з за, АУБ, ес, ВеЯ та бе являє собою -С(О)М(В9)». (165) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МЬ, Мс, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІ, Мпа, МІІБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях К-2,
Ве, дес, дея та 22 незалежно являють собою Н, фтор, хлор, метил, етил, -СНгОН, -ОСН», -СЕз, -
ОС», циклопропіл, -Щ(СНз)г або -С(О)М(В")2; та де один або більше з ча, ІДУ, Дес, ВЯЯ та ее являє собою -С(О)М(В У)». У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, Пр, ПІ, Ша, ІМ,
ІмМа, ІМЬ, ІмМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІ, Міс, МІЇ, МПа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях Кг, ДР, ІДес, ІД» та Ще незалежно являють собою Н, фтор, хлор, метил, етил, -СЕз, -ОСЕз, циклопропіл або -С(О)М(В'У)», та де один або більше з ча, ДУБ, Вес, ЯЗ та 92 являє собою -С(О)М(В"З)». У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Ма, Б, ПІ, ІМ, Ма, ІМбБ,
ЇМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, МІа, МІВ, Міс, МІЇ, Ма, МІІБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях За, УР, дос, Фа та є незалежно являють собою Н, фтор, хлор, метил, етил або - 60 00 С(ОМ(В'У)», та де один або більше з ча, ДУЬ, ес, ІДеЯ та КУ являє собою -С(О)М(ВУ)».
(166) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, МПа, ІБ, ПІ, Ша, ІМ, ІмМа, ІМБ, ІмМс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІВ, Міс, МІІ, Ма, МІ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один з Ра, ДеЬ, дес та ее незалежно являє собою Н, фтор, хлор, метил або етил. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, Б, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, ІмМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Ма, МІВ, Міс, МІ,
МПа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях та являє собою Н або фтор. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Ма, ППБ, ШІ, Ша, ІМ, ІМа, ІМБ, ІМс, У, Ма, МБО, Мс,
МІ, Міа, МІБ, Міс, МІЇ, Мпа, МІЬ або міс або їх фармацевтично прийнятних солях ЕР? являє собою
Н або метил. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, ППБ, ПІ, Ша, ІМ, ІмМа, ІМБЬ, ІмМс,
М, Ма, МБ, Мс, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІЇ, Ма, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях К?Ь являє собою Н, фтор або метил. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, Б, ПІ,
Ша, ІМ, ІМа, ІМБЬ, Імс, У, Ма, МБ, Мс, МІ, Ма, МІВ, Міс, МІЇ, МПа, МІІЬ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях ес являє собою Н, фтор, хлор, метил, етил, -СЕз, -ОСЕз або циклопропіл. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМ, Імс, М, Ма, МБ, Мс,
МІ, МІа, МІВ, Міс, МІ, МПа, МІІЬБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях КК: являє собою
Н, фтор та хлор. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, ППБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ,
ЇМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, МІа, МІВ, Міс, МІЇ, МПа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях Р: являє собою метил. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, ПБ, ПІ, Ша,
ІМ, Іма, ІМБЬ, Імс, М, Ма, МБО, Мс, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІ, Ма, МІІБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях Бе являє собою Н. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ПІІ, Па,
ПБ, ШІ, Ша, ІМ, Ма, ІМЬ, ІМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІ, МПа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях 99 являє собою -С(О)М(В9)».
І167| У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Ма, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІ, МПа, МІ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях кожен
В"? незалежно являє собою і) Н; її) -550)2С.-в алкіл; іїї) Сі-є алкіл, необов'язково заміщений 1-6 групами, незалежно вибраними з - СМ, -ОН, галогену, Сі-з алкокси та Сз-; моноциклічного циклоалкілу; ім) Сз-7 моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-6 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, Сі-є алкілу та Сі-є алкокси, де зазначений С.-є алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену та Сі-з алкокси; або м) 4-б--ленний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми,
Зо незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-б--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-6 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, оксо, Сч1-з алкілу та С:-з алкокси.
І168) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІ, МПа, МІ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях кожен
В"? незалежно являє собою і) Н; ії) С1-є алкіл, необов'язково заміщений 1-6 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, С:і-з алкокси та Сз-7 моноциклічного циклоалкілу; або ії) Сз-7 моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-6 групами, незалежно вибраними з -СМ, -
ОН, галогену, С:-з алкілу та С:-з алкокси, де зазначений С:-з алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену та Сі-з алкокси.
І169)| У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІВ, Міс, МІІ, Ма, МІ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або більше ЕК"? являє собою Н. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, ППБ, ПІ, ІМ,
М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІЇ, Мпа, МІІЬ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один К"? являє собою Н. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, ПБ, ПІ, ІМ, Ма,
ІМБО, ІмМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІЇ, Мпа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях обидва КЕ"? являють собою Н. 170) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІВ, Міс, МІІ, Ма, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або більше КК"? являє собою Сі-є алкіл, необов'язково заміщений 1-6 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, Сі-з алкокси та Сз-7 моноциклічного циклоалкілу. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, ПК, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБК, Імс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа,
МІВ, Міс, МІ, МПа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або більше КЗ являє собою С-в алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену та С:-з алкокси. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, 1, Ша, ІМ,
ІмМа, ІМЬ, ІмМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІ, Міс, МІЇ, МПа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або більше МК"? являє собою Сз-4 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену та Сі-з алкокси. 171) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МЬ або Мс або їх фармацевтично прийнятних солях один або більше К'? являє собою Сз-7 бо моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-6 групами, незалежно вибраними з -СМ, -
ОН, галогену, С:-є алкілу та С:-є алкокси, де зазначений С:-з алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену та Сіз алкокси. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ПІ, Па, ППБ, ПІ, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Ма, мІбБ, Міс, МІ,
МПа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або більше КВК"? являє собою Сз. 7 моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-6 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, Сі-з алкілу та С:-з алкокси, де зазначений С.-з алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену та Сіз алкокси. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, ІБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМЬ, ІмМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, МІа, МІБ, Міс, МІ,
Ма, МІ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або більше К"? являє собою Сз- 5 моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -
ОН, галогену, С:-з алкілу та С:-з алкокси, де зазначений С:-з алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену та Сі-з алкокси. 172) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІВ, Міс, МІІ, Ма, МІ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або більше В"? являє собою -5(0)2С:1-є алкіл. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І,
І, МПа, ППБ, ПШ, ІМ, Ма, ІМЬ, ІМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІВ, Міс, МІ, Ма, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або більше К"? являє собою 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-6- членний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-6 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, оксо, Сі-з алкілу та С:-з алкокси. 173) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, Пр, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, ІмМс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІ, МПа, МІ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях кожен
В"? незалежно являє собою і) Н; ії) метил; іїї) етил, необов'язково заміщений 1 або 2 групами, незалежно вибраними з -ОН, фтору та -ОСН:»; ім) н-пропіл, необов'язково заміщений 1 або 2 групами, незалежно вибраними з фтору та -ОСН;5; м) ізопропіл, необов'язково заміщений 1 або 2 фтор-групами; мі) н-бутил; мії) ізобутил, необов'язково заміщений 1 або 2 фтор-групами; міїї) втор-бутил; іх) трет-бутил; х) циклопропіл, необов'язково заміщений однією метильною групою, де зазначений метил необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з фтору та -
ОСН:»; або хі) циклобутил. 174) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, Пр, ПІ, Ша, ІМ, ІмМа, ІМБ, ІмМс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІ, МПа, МІ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях кожен
В"? незалежно являє собою Її) Н; ії) метил; ії) етил; ім) -СНаСНоОНн; м) -СНеСНгОСН 5; мі) -
СНеСНЕ»; мії) -«СН-С(СНз) ЕР»; мі) -«СН(СНз)СНеЕ; їх) -СН(СНеЄ)2; х) н-пропіл; хі) ізопропіл; хії) -
СН(СНз)СНЕ»; хії) -СНа.СНоСНЕ»; хім) ізобутил; хм) втор-бутил; хмі) трет-бутил; хмії) -
СНСНСНноОсСН:;»; хмії) циклопропіл; хіх) циклопропіл, заміщений однією групою, вибраною з -
СНеЕ, -СНЕ» та -СНг2ОСН»; або хх) циклобутил.
ГП 75) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІ, МПа, МІ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях кожен
В"? незалежно являє собою Її) Н; ії) метил; ії) етил; ім) -СНаСНоОНн; м) -СНеСНгОСН 5; мі) -
СнНСНЕ»; мії) -СНС(СНЗ) Ре; мії) н-пропіл; їх) ізопропіл; х) -«СН(СНзЗ)СНЬЕ; хі) -СН(СНзЗ)СНЕ»; хії) -
СН(СНеН)»; хії) -«СНСНоСНЕ»; хім) ізобутил; хм) втор-бутил; хмі) трет-бутил; хмії) циклопропіл; хмії) циклопропіл, заміщений однією групою, вибраною з -СНеЕ, -СНЕ» та -СНгОСН:»; або хіх) циклобутил.
ГП 76) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБО, Мс, МІ, МІа, МІБ, Міс, МІІ, МПа, МІ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях кожен
В'? незалежно являє собою Н, метил, ізопропіл або циклопропіл, де зазначений циклопропіл необов'язково заміщений однією групою, вибраною з -СНеЕ, -СНЕ» та -«СНгОСН».
П177| У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Ма, ІБ, ПІ, Ша, ІМ, ІмМа, ІМБ, ІмМс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІВ, Міс, МІІ, Ма, МІ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один
БО В"? являє собою Н, а інший КК"? являє собою Н, метил, етил або ізопропіл. 178) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МЬ, Мс, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІ, Мпа, МІІБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях 72,
ВеЬ, дес та ве незалежно являють собою Н, фтор, хлор, метил або етил та КЗ являє собою -
С(ОМ(В"2)2; при цьому кожен 2? незалежно являє собою Н або циклопропіл, де зазначений циклопропіл необов'язково заміщений метилом, та де зазначений метил необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з фтору та -ОСН». У деяких варіантах реалізації
Вза, деь, дес та ре незалежно являють собою Н, фтор, хлор, метил або етил та Б являє собою -С(О)М(В"9)2; при цьому кожен К'? незалежно являє собою Н або циклопропіл, де зазначений циклопропіл необов'язково заміщений метилом, та де зазначений метил необов'язково 60 заміщений 1-3 фтор-групами. У деяких варіантах реалізації За, Ще, ЩДУс та Ве незалежно являють собою Н, фтор, хлор, метил або етил та Ба являє собою -С(О)МН(В"У); при цьому кожен К'"? являє собою циклопропіл, необов'язково заміщений метилом, та зазначений метил необов'язково заміщений 1-3 фтор-групами. У деяких варіантах реалізації Ба, Де, Дос та ее незалежно являють собою Н, фтор або хлор та КЗ являє собою -С(О)МН(В"У); де В"? являє собою циклопропіл, необов'язково заміщений метилом, та зазначений метил необов'язково заміщений 1-3 фтор-групами. У деяких варіантах реалізації Ка, ДРЬ та Ус незалежно являють собою фтор або хлор, Кг являє собою Н та БР являє собою -С(О)МН(В"У); де В"? являє собою циклопропіл, необов'язково заміщений метилом, та зазначений метил необов'язково заміщений 6) ку ЛЕ
Н
1-3 фтор-групами. У деяких варіантах реалізації КЗ являє собою КЕ.
І179| У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, ІМа, ІМБ, ІмМс, М,
Ма, МБЬ, Мс, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІ, Мпа, МІІЬ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях К" являє собою і) Н; її) Сі-є алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -
ОН, галогену, Сі-з алкокси та Сз-; моноциклічного циклоалкілу; або ії) Сз-; моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сч1-з алкілу та С:-з алкокси.
І180)| У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІ, Ма, МІВ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях ВК" являє собою Н. 181) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Б, Па, ШІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБЬ, Мс, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІ, Мпа, МІІЬ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях КК" являє собою Сі-6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкокси та Сз.7 моноциклічного циклоалкілу. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, ППБ, ПІ, Ша, ІМ, ІМа, ІМЬ, ІмМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІ, МПа, МІІЬ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях К" являє собою метил, етил, ізопропіл або втор-бутил.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, ППБ, ПІ, Ша, ІМ, ІМа, ІМБЬ, ІмМс, У, Ма, МБ, Ме,
МІ, Міа, МІВ, Міс, МІ, Ма, МБ або Міс або їх Фрармацевтично прийнятних солях В" являє собою етил, ізопропіл або втор-бутил. У деяких варіантах реалізації сполуки формули Ї, Ії, Па, ППБ, ПІ,
Ша, ІМ, ІМа, ІМБЬ, ІмМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІЇ, МПа, МІ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях Б" являє собою ізопропіл.
І182) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, МІа, МІВ, Міс, МІЇ, Ма, МІБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях КК" являє собою Сз-7 моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та Сі-з алкокси. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, ПІБ, ПІ, Ша, ІМ, ІМа, ІМ, Імс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІВ, Міс, МІ, МПа, МІ або Мис або їх фармацевтично прийнятних солях К" являє собою циклопропіл, необов'язково заміщений однією метильною групою. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, ПБ, ПІ, Ша, ІМ,
ІмМа, ІМЬ, ІмМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІ, Міс, МІЇ, МПа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях Б" являє собою циклопропіл.
І183) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, ІМа, ІМБ, ІмМс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІ, Ма, МІВ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях ВК" являє собою метил, етил, ізопропіл, втор-бутил або циклопропіл, де зазначений циклопропіл необов'язково заміщений одним метилом. У деяких варіантах реалізації сполуки формули |, ПІ,
Па, ПБ, Ш, Ша, ІМ Ма, ІМБ, ІМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІ, МПа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях К" являє собою етил, ізопропіл, втор-бутил або циклопропіл.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, ППБ, ПІ, Ша, ІМ, Іма, ІМ, ІмМс, М, Ма, МБ, Мо,
МІ, Міа, МІБ, Міс, МІЇ, Ма, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях К" являє собою ізопропіл або циклопропіл.
І184) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, Пр, ПІ, Ша, ІМ, ІмМа, ІМБ, ІмМс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІЇ, Мпа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях Х
БО являє собою МЕНЯ, де В? та Б'Є незалежно являють собою ії) Н; ії) Сз7 моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сч1-з алкілу та Сі-з алкокси; ії) 4-7--ленний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-7-ч-ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, оксо, Сі-з алкілу та Сі-з алкокси; ім) -С(О)С 1-6 алкіл, де зазначений С 1-6 алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену та Сі-з алкокси; або м) Сі-6 алкіл, необов'язково заміщений 1-6 групами, незалежно вибраними з а) -СМ, р)-ОН, с) галогену, а) Сі-з алкокси, е) Сз-7 моноциклічного циклоалкілу, необов'язково заміщеного 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та С:-з алкокси, та т) 5-6--ленного моноциклічного гетероциклілу, що містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 5-6--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, оксо, С.-з алкілу та С:-з алкокси. (185) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІЇ, Мпа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях Х являє собою МЕК'»В'Я, де МК!» та МК" незалежно являють собою ії) Н; її) Сз-;7 моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сч1-з алкілу та Сі-з алкокси; ії) 4-7--ленний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-7--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, оксо, Сі-з алкілу та Сі-з алкокси; ім) -С(О)С:-6 алкіл, де зазначений Сі-є алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену та Сі-з алкокси; або м) Сі-6 алкіл, необов'язково заміщений 1-6 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену та Сі-з алкокси. (186) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМ, ІмМс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІЇ, Мпа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях Х являє собою МЕ», де БК» та К'Є незалежно являють собою ії) Н; або ії) Сі-в алкіл, необов'язково заміщений 1-6 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену та Сі-з алкокси.
І187| У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІВ, Міс, МІІ, Ма, МІ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або обидва з В": та Кб являють собою Н. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ПІІ,
Па, ПБ, ШІ, Ша, ІМ, Ма, ІМ, ІМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІВ, Міс, МІЇ, МПа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один з КЕ": та КЗ являє собою Н.
І188) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, МПа, ІБ, ПІ, Ша, ІМ, Іма, ІМБ, ІмМс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІВ, Міс, МІІ, Ма, МІ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або обидва з К":» та Є являють собою Сз-7 моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та Сіз алкокси. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, ПК, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБК, Імс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа,
МІВ, Міс, МІЇ, МПа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або обидва з К": та
В'Є являють собою циклобутил, циклопентил або циклогексил, кожен з яких необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, С:-з алкілу та С:і-з алкокси. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, ППБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, МБ, Імс, М, Ма, МБО, мс,
МІ, Міа, МІВ, Міс, МІЇ, МПа, МІ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або обидва з КК» та К"Є являють собою циклобутил, необов'язково заміщений 1 або 2 групами, незалежно вибраними з -ОН та фтору. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, МПа, ПБ, ШІ, Ша,
ІМ, Іма, ІМБЬ, Імс, М, Ма, МБО, Мс, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІ, Ма, МІІБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або обидва з К'» та К'Є являють собою циклогексил, необов'язково заміщений 1 або 2 фтор-групами. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, ППБ, ПІ,
Ша, ІМ, ма, ІМБЬ, Імс, М, Ма, МБО, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІ, МПа, МІБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або обидва з К'» та МК'6 являють собою циклобутил; циклобутил, заміщений одним -ОН; циклобутил, заміщений 2 фтор-групами; або циклогексил, заміщений 2 фтор-групами.
І189)| У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБЬ, ІмМс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІВ, Міс, МІІ, Ма, МІ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або більше з КК"? та К'5 являє собою 4-7--ленний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-7--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, оксо, Сі-з алкілу та Сі-з алкокси. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Ма, ППБ, ПІ,
Ша, ІМ, ІМа, ІМБЬ, ІмМс, У, Ма, МБ, Мс, МІ, Ма, МІВ, Міс, МІЇ, МПа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або обидва з К'» та "6 являють собою 5-7--ленний моноциклічний гетероцикліл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сч1-з алкілу та С:-з алкокси. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, Пр, ПІ, Ша, ІМ, Ма,
ІМБО, ІмМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІЇ, Мпа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних 60 солях один або обидва з К"» та Кб являють собою тетрагідропіраніл, необов'язково заміщений
1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та Сіз алкокси. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, ПК, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБК, Імс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа,
МІВ, Міс, МІ, МПа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або обидва з КК: та
В'Є являють собою тетрагідропіраніл, необов'язково заміщений однією групою, вибраною з фтору та метилу. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, Пр, ПІ, Ша, ІМ, ІМа, ІМБ,
ЇМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІВ, Міс, МІЇ, МПа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або обидва з ЮК? та Б'Є являють собою тетрагідропіраніл; тетрагідропіраніл, заміщений однією фтор-групою; або тетрагідропіраніл, заміщений однією метильною групою. 190) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІВ, Міс, МІІ, Ма, МІ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або обидва з КК» та Кб являють собою циклобутил, циклопентил, циклогексил або тетрагідропіраніл, кожен з яких необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -
ОН, галогену, Сз-з алкілу та С:-з алкокси. 191) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, ІМа, ІМБ, ІмМс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІВ, Міс, МІІ, Ма, МІ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або обидва з Е"» та 2"Є являють собою -С(О)С:-є алкіл, де зазначений Сі-є алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену та Сі з алкокси. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, ПК, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБК, Імс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа,
МІВ, Міс, МІІ, МПа, МІБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або обидва з КК: та
В'Є являють собою -С(О)трет-бутил. 192) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІВ, Міс, МІІ, Ма, МІ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або обидва з К'» та Кб являють собою Сі-6є алкіл, необов'язково заміщений 1-6 групами, незалежно вибраними з а) -СМ, р)-ОН, с) галогену, а) Сі-з алкокси, е) Сз-7 моноциклічного циклоалкілу, необов'язково заміщеного 1-3 групами, незалежно
Зо вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкілу та С:-з алкокси, та т) 5-6--ленного моноциклічного гетероциклілу, що містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 5-6--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, оксо, С.-з алкілу та С:-з алкокси. 193) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІВ, Міс, МІІ, Ма, МІ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або обидва з К'» та Кб являють собою Сі-6є алкіл, необов'язково заміщений 1-6 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену та С:і-з алкокси. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, ПІБ, ПІ, Ша, ІМ, ІМа, ІМ, Імс, М, Ма, МЬ, Мс, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІ, МПа, МІВ або Мис або їх фармацевтично прийнятних солях один або обидва з ЕК": та Б'Є являють собою С. алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену та -ОСН»з. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, ІмМс, У, Ма, МБО, Мс,
МІ, Міа, МІВ, Міс, МІЇ, МПа, МІ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або обидва 3 В» та С являють собою ії) метил; її) ізопропіл; іїї) ізобутил, необов'язково заміщений однією групою, вибраною з -ОН, фтору та -ОСН»з; ім) втор-бутил; або м) С5 алкіл, необов'язково заміщений -ОСН». У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Ма, ППБ, ПІ, Ша, ІМ, ма, ІМ,
ЇМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІВ, Міс, МІЇ, МПа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один або обидва з К'» та К'Є являють собою і) метил; її) ізопропіл; іїї) ізобутил; ім) -
СнНеб(СНз)»Р; м) -СНаб(СНаз)»5ОСНаі; мі) -СНоС(СНз)»5ОН; мії) овтор-бутил; або мії) -
Снеф(СНз)»СнгОсн.». 1194) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, ІМа, ІМБ, ІмМс, М,
Ма, МЬ, мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІІ, МПа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях ЕК": та
В'Є незалежно являють собою і) Н; ії) метил; ії) ізопропіл; ім) ізобутил, необов'язково заміщений однією групою, вибраною з -ОН, фтору та -ОСН»; м) втор-бутил; мі) Св алкіл, необов'язково заміщений -ОСНЗз; мії) -С(ОХтрет-бутил); мії) циклобутил, необов'язково заміщений 1 або 2 групами, незалежно вибраними з -ОН та фтору; іх) циклогексил, необов'язково заміщений 1 або 2 фтор-групами; або х) тетрагідропіраніл, необов'язково заміщений однією групою, вибраною з фтору та метилу. 195) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІВ, Міс, МІІ, МПа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях К'": та 60 В'Є незалежно являють собою ії) Н; її) метил; іїїї) ізопропіл; ім) ізобутил; м) -СНаС(СНЗз)»Е; мі) -
СнНф(СНз)гОсн ;»; мії) -СНС(СНз)гоН; мії) втор-бутил; їх) -СНС(СНз)2СнНгОоснН»; х) -С(О)(трет- бутил); хі) циклобутил; хії) циклобутил, заміщений одним -ОН; хії) циклобутил, заміщений 2 фторгрупами; хім) циклогексил, заміщений 2 фтор-групами; хм) тетрагідропіраніл; хХмі) тетрагідропіраніл, заміщений однією фтор-групою; або ухмії) тетрагідропіраніл, заміщений однією метильною групою. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, МБ, ПП, Ша, ІМ, Ма,
ІМБО, ІмМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІЇ, Мпа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях К'?» та К'Є незалежно являють собою ії) Н; ії) ізопропіл; ії) -СНаСб(СНз)»Е; ім) -
СнНС(СНз) Он; м) -СНаС(СНз)2»6ОСН.; мі) -С(ОХ(трет-бутил); мії) циклобутил, заміщений 2 фтор- групами; мії) циклогексил, заміщений 2 фтор-групами; або іх) тетрагідропіраніл, заміщений однією метильною групою. 1196) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, МПа, ІБ, ПІ, Ша, ІМ, Іма, ІМБ, ІмМс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІВ, Міс, МІІ, МПа, МБ або Міс або їх фбармацевтично прийнятних солях КК": та
В'Є незалежно являють собою Н, метил або ізобутил, де зазначений ізобутил необов'язково заміщений однією групою, вибраною з -ОН, фтору та -ОСНз. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, ППБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМЬ, Імс, М, Ма, М, Мс, МІ, Міа, МІВ, Міс, МІ, Ма, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один з В": та Б'Є являє собою Н або метил, а інший з В": та К'5 являє собою ізобутил, необов'язково заміщений однією групою, вибраною з -
ОН, фтору та -ОСН». У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, ПЬ, ПІ, Ша, ІМ, Ма,
ІМБЬ, Імс, У, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІЇ, Ма, МІІЬ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях КК? та КЗ незалежно являють собою НН, метил, ізобутил, -СНаС(СНз)2ОСН»,
СнНоС(СНз)24оН або СНоС(СНЗ) є.
І197| У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ШІ, Ша, ІМ, ІМа, ІМБ, ІмМс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІВ, Міс, МІІ, Ма, МІ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один 3 КК? та К'5 незалежно являє собою та інший з К"» та К'Є являє собою ії) ізопропіл; іїї) -
СНеС(СНз)Е; ім) -СНС(СНз28ОН; м) -СНеС(СНз)»6-ОСН»; мі) -С(ОХ(трет-бутил); мії) циклобутил, заміщений 2 фтор-групами; мії) циклогексил, заміщений 2 фтор-групами; або іх) тетрагідропіраніл, заміщений однією метильною групою. 198) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ШІ, Ша, ІМ, ІМа, ІМБ, ІмМс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІЇ, Мпа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях Х являє собою 4-10-членний моноциклічний, конденсований біциклічний, містковий біциклічний або спіроциклічний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-10-ч-ленний моноциклічний, конденсований біциклічний, містковий біциклічний або спіроциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-5 В'8. 1199) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, ППБ, ПІ, Ша, ІМ, ІМа, ІМБ, ІмМс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІЇ, Мпа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях Х являє собою 4-8-ч-ленний моноциклічний, конденсований біциклічний, містковий біциклічний або спіроциклічний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-8--ленний моноциклічний, конденсований біциклічний, містковий біциклічний або спіроциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-5 В"8, (200) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, Пр, ПІ, Ша, ІМ, ІмМа, ІМБ, ІмМс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІЇ, Мпа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях Х . 1 г ї (у (у являє собою , необов'язково заміщений 1-5 В'8. У даному документі являє собою 4-10-членний моноциклічний, конденсований біциклічний, містковий біциклічний або спіроциклічний гетероцикліл, який містить щонайменше один атом азоту у кільці, де зазначений атом азоту у кільці є точкою приєднання для зазначеного 4-10-членного моноциклічного, конденсованого біциклічного, місткового біциклічного або спіроциклічного гетероциклілу. (201) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Ма, МІБ, міс, МІЇ, Мпа, МІ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях Х являє собою вач
Фо су Си
М М М шим, 7, я, , ' уч. ту и о о) оч (чу А - М Ж з К! з 7, , о ; де ; се ; ту / о х М М
М що М
З М ї р Ж о Ж ци «5-2 0 шо
М М або М 7, ' мо м кожен з яких необов'язково заміщений 1-5 В'8. (202) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, ІМа, ІМБ, ІмМс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІЇ, Мпа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях Х 5 являє собою сх чук
Фе й сус а Ку о
Ж у у, | РО Я,
Кк о о о
Фо у Ам ки о --М щи - ще; М
ІДЕ ру, На , в ' М, т, пл
З с а
М М - Щ!
М -к
М М
, У , МА , ух або іуи кожен з яких необов'язково заміщений 1-5 В'8. (203) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, ППБ, ПІ, Ша, ІМ, ІМа, ІМБ, ІмМс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІЇ, Мпа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях Х являє собою о с фон.
М М Му слу М лу з й , ' ' р , о з о уч т о 7 м М а М р ' ФО, з 7, або Ж? кожен з яких необов'язково заміщений 1-5 В'8. (204) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Ма, ІБ, ПІ, Ша, ІМ, ІмМа, ІМБ, ІмМс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІЇ, Мпа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях Х являє собою азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл або морфолініл, кожен з яких необов'язково заміщений 1-5 І"8. (205) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІЇ, Мпа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях Х являє собою азетидиніл, необов'язково заміщений 1-4 ВЗ. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, Б, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, ІМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІ, Міс, МІ, Ма, МІ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях Х являє собою азетидиніл, необов'язково заміщений 1-3 ВЗ. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Ма, Пр, ШІ, Ша, ІМ, ІМа,
ІМБО, ІмМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІЇ, Мпа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях Х являє собою азетидиніл, необов'язково заміщений 1-2 В'8. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, Б, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, ІмМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Ма, МІВ, Міс, МІ,
ММНа, МИ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях Х являє собою піролідиніл,
необов'язково заміщений 1-5 ІЩ'8. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, Б, ПІ,
Ша, ІМ, ма, ІМБЬ, Імс, М, Ма, МБО, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІ, МПа, МІБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях Х являє собою піперидиніл, необов'язково заміщений 1-5 В'8. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, ПК, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБК, Імс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа,
МІВ, Міс, МІЇ, МПа, МИ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях Х являє собою морфолініл, необов'язково заміщений 1-5 В", (206) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІЇ, Мпа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях Х являє собою с або ФІ я ря у кожен з яких необов'язково заміщений 1-5 В'8. (207| У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІЇ, Мпа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях Х являє собою с або ФІ їв х у, кожен з яких необов'язково заміщений 1-4 ІВ"8. (208) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІЇ, Мпа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях Х являє собою с або ФІ ря У кожен з яких необов'язково заміщений 1-3 ВЗ. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, ПІБ, ПІ, Ша, ІМ, ІМа, ІМБ, Імс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІВ, Міс, МІ, Мпа, МІВ або Мис або їх фармацевтично прийнятних солях Х являє собою
Ля у о, о з необов'язково заміщений 1-3 ЩВ'8. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, Б,
ШІ, Ша, ІМ, Ма, МБ, ІМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІ, МПа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях Х являє собою ам х
З си ( М або ФІ 0-30 У кожен з яких необов'язково заміщений 1-3 В'8. (209| У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, ІмМс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІЇ, Мпа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях Х являє собою й
Ж необов'язково заміщений 1-4 В'8. (210) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, ІМа, ІМБ, ІмМс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІЇ, Мпа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях Х являє собою й й необов'язково заміщений 1-3 В"8. (211) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ЇЇ, Па, ППБ, ПІ, Ша, ІМ, ІМа, ІМБ, ІмМс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІЇ, Мпа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях Х являє собою
С необов'язково заміщений 1-4 В'8. (212) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, МПа, ІБ, ПІ, Ша, ІМ, Іма, ІМБ, ІмМс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІЇ, Мпа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях Х являє собою
С необов'язково заміщений 1-3 В"8. (213) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Ма, МІВ, Міс, МІЇ, Ма, МІ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях Х не заміщений. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Ма, МБ, ПП, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, ІмМс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІЇ, Мпа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях Х заміщений 1-5 В'8. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, Б, І, Ша, ІМ, ІмМа,
ІМБЬ, Імс, У, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІЇ, МПа, МІІЬ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях Х заміщений 1-4 В"8., У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, ППБ, ПІ, Ша, ІМ,
ІмМа, ІМЬ, ІмМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІ, Міс, МІЇ, МПа, МІ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях Х заміщений 1-3 В'8. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па,
ПБ, ШІ, Ша, ІМ, Ма, ІМЬ, ІМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІ, МПа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях Х заміщений 1-2 В'8. (214) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІЇ, Мпа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях Х заміщений одним К"'8. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, ПБ, ШІ, Ша, ІМ, Ма,
ІМБО, ІмМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІЇ, Мпа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях Х заміщений двома К'8. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, ІБ, ПІ, Ша,
ІМ, Іма, ІМБЬ, Імс, М, Ма, МБО, Мс, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІ, Ма, МІІБ або Міс або їх фармацевтично
Зо прийнятних солях Х заміщений трьома К'8. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ЇЇ,
Ма, ПО, Ш, Ша, ІМ, Ма, ІМБЬ, ІМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІ, МПа, МІІБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях Х заміщений чотирма Б'8. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, Б, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, ІМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІ, Міс, МІ, Ма, МІ або МіІс або їх фФармацевтично прийнятних солях Х заміщений п'ятьма К 5. (215) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, Мо, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІ, Мпа, МІВ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях два
В'З приєднані до одного і того ж атому вуглецю. (216) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІ, МПа, МІ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях кожен
В'ЗЄ незалежно являє собою і) -СМ; ії) галоген; ії) -ОН; ім) Сі-є алкокси, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, С:і-зз алкокси та Сз7 моноциклічного циклоалкілу; м) Сі-є алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, С:і-з алкокси та Сз-7 моноциклічного циклоалкілу; мі) -СООН; або мії) -С(О)М(В22)», де кожен К22 незалежно являє собою Н або С..в алкіл. (217| У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБЬ, Імс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІ, МПа, МІ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях кожен
ВЗ незалежно являє собою Її) галоген; ії) -ОН; або іїїї) Сі-є алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкокси та Сз7; моноциклічного циклоалкілу. (218) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІ, МПа, МІ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях кожен
А "8 незалежно являє собою -ОН, фтор або Сі-з алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН та галогену.
(219| У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІ, МПа, МІ або Міс або їх фбармацевтично прийнятних солях кожен
А 78 незалежно являє собою -ОН, фтор або метил, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН та фтору. (220| У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМ, ІмМс, М,
Ма, МБ, мс, МІ, Ма, МІВ, Міс, МІІ, Ма, МІ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один, два, три, чотири або п'ять Б'Є являють собою -СМ. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, ПІБ, ПІ, Ша, ІМ, ІМа, ІМБЬ, Імс, М, Ма, М, Мс, МІ, МІа, МІВ, Міс, МІ, Мпа, МБ або Мис або їх фармацевтично прийнятних солях один, два, три, чотири або п'ять КЗ являють собою галоген. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, ПІБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБО, Мс, МІ, Ма, МІВ, Міс, МІ, Ма, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один, два, три, чотири або п'ять КЗ являють собою фтор. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, ПІБ, ПІ, Ша, ІМ, ІМа, ІМБЬ, Імс, М, Ма, МЬ, Мс, МІ, Ма, МІВ, Міс, МІ, Мпа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один, два, три, чотири або п'ять К'"З являють собою -
ОН. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, ППБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М, Ма,
МБ, Мс, МІ, Міа, МІВ, Міс, МІЇ, Ма, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один, два, три, чотири або п'ять КЗ являють собою -СООН. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, ПІБ, ПІ, Ша, ІМ, ІМа, ІМБЬ, Імс, М, Ма, МЬ, Мс, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІ, Ма, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один, два, три, чотири або п'ять В'З являють собою -
С(ОМ(В22)», де кожен К?2 незалежно являє собою Н або С-.-є алкіл. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, ППБ, ПІ, Ша, ІМ, ІМа, ІМК, ІмМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІЇ, Ма, МІ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один, два, три, чотири або п'ять К"З являють собою Сів алкокси, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкокси та Сз.7 моноциклічного циклоалкілу. (221) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, мс, МІ, Ма, МІВ, Міс, МІІ, Ма, МІ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один, два, три, чотири або п'ять В'З являють собою Сі. алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-з алкокси та Сз-; моноциклічного циклоалкілу. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМ, Імс, У, Ма, МБО, Мс,
МІ, Міа, МІБ, Міс, МІ, Ма, МІІЬ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один, два, три, чотири або п'ять КЗ являють собою С:і-з алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН та галогену. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ЇЇ,
Па, ПБ, ШІ, Ша, ІМ, Ма, ІМ, ІМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІВ, Міс, МІЇ, МПа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один, два, три, чотири або п'ять К'З являють собою метил, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН та фтору. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, ПК, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБК, Імс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа,
МІВ, Міс, МІЇ, Мпа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один, два, три, чотири або п'ять КЗ являють собою метил. (222) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, мс, МІ, Ма, МІВ, Міс, МІІ, Ма, МІ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях один, два, три, чотири або п'ять КЗ являють собою фтор або метил. (223) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІЇ, Мпа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях Х являє собою у 0, и и . М . У М
С бу Тр еАЛУ и у БИу В
Н у. Е у Е у ї у ТУ во у Е у Ту,
Но но і о 5
Оу о и ев луску у у и сти ХО
Ко о
М М М М М й о м, Ж, Ж. рана ма
Но Но расою а в ше ше Е ще, с, В, М М 0-х М ра р т, ра я, м. м н ,
Ем
Я ве
Н , , Е,
Е но
Е о Е ро ді В, У Ку ом 5
ОМ ХМ. м р м, у ля, 725
М пноддннию дк Кк - З 957 0 че о лу ОРУО
М, о, р | м. п, І р у /-
Є
«). Соч СТУ у "М 575
Аллу коту
ДУ Суми мслоя М М хх у, Ух ох он х х є. а
З вк М - ЖК що й Ки х 0, х на ва Як Кл, Я НК. те, Кк Н. во
Фо Ох
Е хх ЛА САМ СХ ня у Ч ,; Н ,; : Н, Н або Е НН. (224) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МП, ПІ, Ша, ІМ, ІМа, ІМБ, ІмМс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІЇ, Мпа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях Х являє собою с,
Х
(225) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, ІМа, ІМБ, ІмМс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІЇ, Мпа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях Х являє собою 5А
2, (226) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБЬ, ІмМс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІЇ, Мпа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях Х являє собою с в У. (227| У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІЇ, Мпа, МІ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях Х вибраний з групи, що складається з:
Хе ' Хе х х х х х лм у у х х
АКА М. ЯК де
М М М А (З в, У М М пи,
Оу 9055 З о , о , о , Ок, , Е, , о або , (228) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, МПа, Пр, ПІ, Ша, ІМ, ІмМа, ІМБ, ІмМс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІЇ, Мпа, МБ або Міс або їх фармацевтично прийнятних солях Х являє собою
Су С я МО у о
С «Ко М «Кв М с М об пу " у, я Р у, Р у, у, у, Н у
Сл Ж Ж Е «С, чо чф «І гл
Н у Е з Е з ї з У, но у Е у, у,
Но но 5 - 1, о н : у, У, У, Р у, Р я. У, з кт рт о
Е р, М М М М М М
Е о з М. р Ж. а Ж. М,
Но Но
Е Е 5 Е Я " с т кт М
М М М М М М М ох ра а, р М, м, рай М. Н з
Ек
М
Я ве Си
Н з з Е з
Е хи У Ж см
Км а М М М її М
СКОАЕ | ХМ. м р м, ша певно 725
М под дк Кк - З оо М М - -М З р ж МА м щі «( 7 ) М С я о, м з й, р т. з Ж. ЧІ,
/- " з и 75 977
М М о о об судо у УЮ, У ее , н ;
АЛуКТУ лу ау хо хо он КА мя нН
Н Н и Н що ле хр Її а о и Я Я А яд 9 ем
Кк Н ж н че
АФ о Е о С СХ фі М що Е
Фо ох х( З в нку ну. м , ше и з Е Н Тло х х ож кох
ОО Ох о- лето С о З (229| У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па або І зазначена сполука вибрана з групи, що складається з: о М о М ? М
М ху М хх М сх ою да и мно - мно - Мн Х- о о о ом ом о о
Н , Н , Н , о М о М о М
М З М Ж М Хо а щу а І, З що,
М МН Х- К МН Х- М МН КХ- о Ого 077 ом ом
Н , Н , Н ,
о М о М о М 4 о 4 Со 4 в; й МН КХ- й МН КХ- й МН Х-
С сі С С СІ ФО, «М ом ом ом
Н , Н , Н , о ч м о ч м о м м й я й М. а М.Я
М ; "МН КХ- К МН КХ- й МН КХ- х ож х 5 Її х 5 ї
Н , Н , Н , ? М М о М М ? М М й М.Я а щ, З п,
М : МН КХ- сх : МН КХ- У МН КХ- ну ом ? ом 7 ; ї.
Н , Н , Н , о м м о м м о н м а п, З п, З М
М : МН КХ- К : МН КХ- с МН Х- і ом що ой ; п
Н , Н , Н , о м м о . м о м ц а М.» у а М. у а М. ї ос ом ом
Н , Н , Н ,
о М о М о М
М Б М хх М Ха
З М й в, З М - й й М - в
М Мн М К Мн М н- Мн КХ- в Хо - Хо де о мно | о Мн» | о7 "Мн, о М ЗМ 7 М га М о М ЗМ
З М д х. З М й З М д В, ог ото о мн о М о Мо о М ЗМ о М ЗМ о М з М
З М - в, З М - й З М 4 ю
МН МН КХ- М МН ре й Мн КХ-
Ж 4 Ро А С) 4 от ом о7сМЩх
Н , Н , Н , о
М ГО У о М зм о М г М йо с з ос дж
С м о г о ни» і в) М о М Же М, о М Ж М, о М Хо М,
З що З ям З шо
М Ти Й Кк Мн КХ- Кк МН КХ- в, ВО; о, в о М ; М Ге; М шт М шк М, й М й хи є мной-- й мной- в; М г о М о М 4 То й мной-
Е 4 з ом
КЕ о М шк зи М о г г М. » и ше
З М. у. Е їЕ ря З М» , й Мн М мно М зд во о отум ої мн, о о
ЩЕ зу то суу то ов ие наро ого т, о
С о А нам Со | НЕ | Н о м о о З Ми
ЗМ з М 4 І, 4 М С м /-
К мной-- К мной-- 05 ОА а о ме о7сМЩ
Н , Н , Е ,
7 М а М,
З ху о о і ми М г» У М г їх
С л7 9 у 9 у
М МН Кк МН я юю
Е | о сМмн; | о сМмн, о М п М о М з М, о М га М, й х я а Мк я З М я
К МН КХ- Кк МН КХ- й МН Х-
ОК Ой ОЙ й ом ом
Н , Н , Н , о
М ж М о о я с до Х- с МН М с, мно И- о чн ом о МН , Н | і ? М ДАМ о М ДАМ о М дм ою дою у
Кк МН Й Кк МН М К МН КХ-
С А С о С до о їн о чн о чн о о
М з о ж М М М тод тов тод зок вади
Е в; Со 4 їй МН КХ- їй МН КХ- У І МН ХМ добою
М чн /- М чн М М МН КХ- о до О Хо о А о чн о чн о М о о зх о що МН М о ом, во нм о о о
М МН Х- М МН Х- М МН КХ- о о о о М о М о М о М шк М шк м
З Що у 4 С У 4 Її У в г о М ом Р о а о М ХУ М о М Хо М, о М Ж М,
К МН КХ- ту МН КХ- М МН КХ-
Е
Фі, ло, за ом ом она
Н , Н , Н , о М о М о М М
М хх М йх й:
З М.Я З М.Я З М. я
МН КХ- МН КХ- МН М
М М М х що; 43 ща; 43 Фо, -
Е о7сМ7 Е о7сМ7 ом
Н , Н , Н , о М
М Б
З що, і МН Х-
Су ос н з но м о ч
М о
М Ї ху У й М Ж М й М. а М о ков МН АХ- мноО/-- о : - й о у оту в Не о м М г У о м |, лк З Е Мам
З Мн мноОй-- до г, І Ж я
КК Б о Ме, о
М у гу Мить
М. м І У
Е Е ат е МН Х- КХ-
МН и М щл С)
Е о в 5 М АР о М й Е з Н з
М че о
М па У й Е М. 2 М
МН Х-
Е єкт
Е з
М
У се) | А
М хм о
М Х г щі
Ом З в ц,
М МН Х- ; МІН Х-
ОО С
Е о М Т о є сих
Е , Нв та о
М Ам
І
Е М. 2 М
МН -
Е ше
Е з або їх фармацевтично прийнятних солей. (230 У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, Ш або ІМ зазначена сполука вибрана з групи, що складається з:
о о
М п У ох Оу
Ж в; г о о о - щі М З о о М з 7 дото год ша о є о рак о МН о Що А - 0 0 о с до с г Х- й МН Х- о тнн ом о Ї. т і Ще о осв оре Оу
АЖ 4 7 » У М У У с до КХ- с, г Х. ї те у, с) М он У. ва
Р ; о М х М о о М аю о
М
М МН М ї мно . мно
С 51 с но С Й ом ом 977
Н | Н | Н о о о о о
То не тост и МН М м МН М и МН М
Зв отд ом ом о мн
Н , Н , | , о о о на о сво я ох, ов ох, ос То с ФІ КХ- с г М сх о М о т о М | о М ня Е ох 5 о о
М ге їх в в
Мом М і; М. »
Є г М ї ду у вх де у ом ої мн ом
Н , | ,; Н ;
о о о с хг Ь У г ьо до М
Ге; М о М о М 5/7
М о Е
Щі а о М
М хх М
У и ов и мМ Ма бла ода
КК КО о уж - я
М М тону то о М М о ех
М г у М г» У З І,
М. ак й М. ек Е уд дев у» кує й -ї -ф -ф
М М М о М М ? М Ам о М М
З у З що, З шо, од дв и Кт є о -й
З - м о о- ля я, о М г у а карі я у
К- й Мак МН о г с ото ло о СМН о чн о сМН у ,; Ж ,; У ,; о н-о х Хе Зо й М. ад М То У М га У - М. 2
М МН Х- й МН у З МН у, о о ою о С 97 МН 7 мн з | з | з о , о - З " о , м що ше хм ГУ
Со 4 СО й єс ій й МН М й МН М що, й
С Хо С но ве кю о о х Щ. 5-й
М сх У Ї т У о м ча
Е Мак З Е Мав | р У йде дО с о. нм" о нм" Зо о
АЖ Ж що о о х х -
М о М М о М М о
З щі; й у З в й у ї М А У й МН Х- й МН КХ- З е їн Х 0 -0 с д
Е о7 МН о сМН Х
С ра ша:
Р о о й " | з й: й и | й і: й и 7 М,
С дою су
М МН - М мн і» М МН Х- -9 Й р о кн о тн о М о | о | о о . м о у к о . м
З що З М З М я и г Х- и г я и г М я о ткн я о твн дО об вн о о о о М о М о М 4 в; 4 в; З С мно МН /- МН М
М : М М ом ос ом
Н | Н | Н -ї - оо
М М М о то в оо
М М
У МН М У МН М СУ до у но о с о
Со Я я; 9 : МН М вх МН з ї ; ЛН з 97 Мн о7 МН о7 Мн
С А А о! з з о М - М, о М д М, 9 М - М,
З і, З о, З о, с г М 5 г М (5 г М о кн о нн об нн ь о 5-0 5-0
М М М о М М о М о М с М 7 М й
І; ГУ ЛІ
М Мам Мам
МН М Мн ча о чн о тн о тн з з о з о о СІ
М М М о М о М о
М т М 7 М М
З що З по г им шик З М. м би і до ост в С С 4 о їн о їн о оц
Н
У о о
М М М о М о М о М
М М М щі щі щі
З в Мам З в МАМ З в МАМ
К МН КХ- М МН Х- М МН Х-
С КО, й ом ом ом
Н з Н з Н з 2 у,
М ом о о М
М М
З Е М. М М 2 М т ь /МН КХ- с, ; /МН КХ-
Р ом о в н та н ; або їх фармацевтично прийнятних солей. (231 У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, І або ІМ зазначена сполука вибрана з групи, що складається з:
о о о о о? М зо, о і Е МН Х- с до Ж- и МІН КХ-
С С о 2 но нм" о
ЖК о Ж о о о о
То сх в оо й М М. 2 / М. 2 и о од роз наро
С до С до
З о нетто нто о о о ор В осв
І, М. М. у о у Є В з. Є до з. 9 нм7о о т у о-/ -К -К
М о до за
Ор І С до г
-ї
М о о о М о М М о
М ех У 7 й: У М хх У
З вам ям З в ММ
ХХ
2 Со 05 о що с о Е о в о М ом
Н ,; Е та н ,; або їх фармацевтично прийнятних солей. (2321 У деяких варіантах реалізації сполук формули І, Ії, Па, ІБ, ПІ або Ша зазначена сполука являє собою: о
М М. о | о
З БИ у З ше п, , МН у е МН КХ- с» Е К- а | я оч ок я
Е , Нє
М М че че о | р о | й
М А М М А М
У | У
Е Мак Е Ма
М М
Ж) СІ 0, СІ
М АЕ М АЕ о М о М
Е з Е з се) | і; М
Х д М о
М. ек у У
К мн /- ша - Е МН : Х- 7 - ЕЕ МН с Х (у с о М М АЕ
Е ОМ й Е з Н з
М о- о
М
М пт» у о ч
М. ае-к | У
Е Е Мам -, Е МН Х- т о у й . КД М о м ом Р
Е Не
М М чЗ« "З о | я м о | ,
М ху М ДАМ
У
М У, Е МН Х- М -, Е МН -
КС сі й с
Го; є 5 о є и ні Не
М 2 М з о | й о | хх М о
У М. ді | У ва Е Х. вк
М мно И- СУ 7 М Мав мно /-
С я С де о7сщ» р ом
Н Е Н
М М М рай рай рай о ко | о щ | о ко
М М М М М ж --М
У | У | У
М Е МН Х- М Е МН К- М Е МН Х- ; ФЛ ; і ; д
Н Н Н
М. м.
Мних | У мМ пт» М, з, Е МН з,
М щ К- (З " І «МН К- о М Т Р о М Т Р
Не Не о о
М М хх М
Й У М і ж У
Ж Е МН КХ- МЕ МН КХ-
М Гм
Ж) 9 / о М у ОМ т
Не Не
М М о | . о я М й М У й М. кі
М Е
Е Іі "і Е МН Х- М еЕ МН КХ-
С хо Су до у ом Р о М Р
Не Е
М, М М о о -- о | 7
М Х кн М 7 М, М й М
ІЛ Я щі - -,, Е МН тв, о; Хо Х- З д /- Кк Хо Х-
Е о с их о у и о в и
Нв Е Не
М М о що о |,
М
З | У Я М. 2
Е
КЕ Е МН КХ- що - Е МН Х- ї зу Е о Е Е ом о м
Не Е
М М
З че о | о
МА Ж У М ї хх У а вк З вам ке Е МН КХ- м з, Е МН КХ- оо Ол, ом о М
Не Е о У о | 7
М у гу МОМ
М. т, Е
М 7, Е МН КХ- г. Е МН Х-
Ж) до о) у
Е о Е о о не 5
Е Нє м. М о м І. М о | т 4 ря
Го яв; ав й в Мом ке е Мн Х- М - Е МН КХ- 0 г о в 5 я вл Е ні ні о | з | и о мМ М - М г» У М г у й Ем й в Мк м МН Х- о ЗЕ МН КХ-
ОО, о ом ом Р ні нь о- | |і ой ле
М
Е М М М. » М - У - Х- ї я ше
М МН о - МН КХ- З ЕЕ мноО/--
С) сі сі о у их о є их о є 5
Е Не Не
М. М. о
М г У мА ге У й вм З в Мом о є и о у и
Е | Е о
М. М. о | А о | й м
М М М Ж
У | У
З в МАМ вм мя мноО/-- с й мно /-- о м о м
Е | Е
М М М
"Х "Х "Х о | р м о | 5 м о | р к
М хх У М хх У М хх У
З Ам З вм З вм м МН Х- Ме Е МН Х- Кай МН Х-
С о о
ОМ ОМ ОМ
Не Не Не
М
У о | р о
М з У М Я: У
З вм й в Мк м МН КХ- С Е Мн КХ-
С й о є чих о в Е
Не ні о о о " У М хор М зм
М. ек | У | У
Е в Мам в А-м
СУ роя К- Ге МН - я Е МН К-
Ся, 0 о
Н ом» ом
Е | Н | Н о М о
М М тру у гу
СУ Е МН Х- с МН р ; 7 в я Е
Нн Е Н і
М о о | з
М хх М 5 М
У | У ММ
М. 2-км М. ак | о - ЕЕ МН А- 5 МН КХ- ї (Се о
Е о є и о у их о є чу
Е з Е з Н Е з
М М
- че о | о
Мних / У Мних | У й Е М.-ю М З Е М. М з, ЕЕ МН КХ- ж ЕЕ МН А- о
С)
Е СІ й СІ й о М о М
Е з Е з о | іх Ме - М о
М. ав І У
Ї Х- ше з, Е МН 7 - 7, ЕЕ МН
С !
СІ Хо КС СІ М.
Е одн ом
Е або Н , або їх фармацевтично прийнятну сіль. (233) У деяких варіантах реалізації сполук формули І, Ії, Па, ІБ, ПІ або Ша зазначена сполука являє собою:
М М з з о | А о | А
М М М 5 М » | »
Е Мам Е Ма т Е МН Х- т МН Х- -М М 7
ОС с С а о М т Р о М т г
Е з Е з
М М
У че о | р о | А
М М М ЗАМ у; | У
Ж в Мн АХ- Ж в МН ра
С Сі / КС сі ом о7смщ
Н Н
М М
"х че о | А о | й
М М М М
У | У вам вм
Ж в МН А- М в МН р
КС сі С сі у ше ом
Н Н
М о М М о | о М М
Хо ж о
З в Мом З п З М. ві : Е М й
С б. І С жан г
М. ОЕ о г о пе Е о пе Е -д
М г У МО суть, М г М,
З вим З І, З І, ; Е М Е М
М МН Х- Ж в МН К- Ж в МН Х- о Ю СО а о тре о7сщ» ом»
Е Н Н
Ми мив мо 0-5 4 м о- Її. о- хх М ж М -й М х | Х М Сх а М. 2 Й З М. в З М »
Е Е Е М ке є МН К- СУ Ре МН К- ке Е МН КХ-
С) сі є С сі са ше бситр о7Щ
Н з Е з н з
М М
М о М І, М о і М о | т
АЖ 1 )
М МН КХ- бе МН КХ- М МН КХ-
С, і Юа с.
ШИ ШІ. бу
М о | о 6- М о
М Оз У М пз У М з --М
Б в МН А- Ж в МН Х- Е МН Х-
Фе С а С
Е Е
М шви М ви ом
Е з Е з н з
Ма и о ще о г
М ж М
У мА хи М
М. ак | У
Е в МАМ - Е МН КХ- і С, о р о7сМ
Е з Н з
М. ОЕ м М че ее че о | 5 м о ч | я М о | р м
М ху сх М хх в; о г
Е ; Е - МН КХ- - Р МН КХ- - МН К-
Ж) й С сі о М Р р о ше Н ом 5 Н з Е з н з
М, о | М Ме
М-- г їх о | я М о І,
М. М хх У М ху і
Е Х- З Е Мам З Е Мам - МН
М КЕ МН К- Ме в МН Х-
Ж а чі, хо
Е сі Е
Е з Н з Е з
М Ме Ма о | у о М | - М о | М яру Ж 0
У М М
М Е М Е М е у се МноО-- Х-
М. і ; АН Х- М в, Ме вод що Кк; сі М КС сі ом ом Р о є сх
Н з Н з Н з
М М
М. о | в М о | в.
М о І, М Оз У М зм
М г Я М. м | У
З вим : Ї К- ви
Е МН :
Ж в мно /- М М мноО/--
С сі хи С СІ Хо КС СІ
Е ом ом п ом н Е з й Е з н з
М
У о | о о
М га У М га У М Я: У
З М. М З Е Ме М З М. а М
Е Е
- Е МН КХ- мг МН Х- пе МН КА-
У о !
С) сі сі С сі
Е ом сир ос
Н з Е з Н з
В1
М. Е че є) | р м о о М сх
М М | Х ге У М г У "Че й
З БИ З вин Її мн - - : - Е МН у: МН Х- т, МН К- С
С Сі С) сі 7 М Е
Е
ОМ Ма о М о од Нв
М. м. о м | м о ФІ м
Же М
У Го У
З Е М. 2 М З ЕЕ" ря М
Мов МН Х- Мо в МН Х- с сі М. о ЧІ
Е ом г сир
Н Е г) м о о
М З м
У М хор М й ГО У
М. 2 М | У М. ах М
Е Е Мам Е ря
М в МН - Е чн КХ- Ме МН о е м, У о Х ом г ом ой
Н Н Е
М М
-ч З с) у ще м с) | й м о
Я: У М г У М ге У
З вам З Мам З М. ек ; Х- Е Е
М МН Ме в МН А- Мов МН К-
КУ сі КС сі С сі о є и о и АК се ці 5
Нв Н Не о М М о | о
М ЗМ - п; г Ого ер
Е МН
М Ме МН КХ- М Мн КХ-
ОО -с., ОО а Фі
Е о М о" у о ха
Е з Н Е з Н Е з
М й М 5 М о | я М чн н - У м | 7 У
Е М З ЕМ
Е МН Х-
М м Е МН КХ-
С СІ С сі о М Т Р ОМ У
Е , н Е або їх фармацевтично прийнятну сіль. (2341 У деяких варіантах реалізації сполук формули І, Ії, Па, ІБ, ПІ або Ша зазначена сполука являє собою: о
М з М »
Е М. М з, Е МН Х-
С
Е ве
Е або її фармацевтично прийнятну сіль. (2351 У деяких варіантах реалізації сполук формули І, ІЇ, Па, ПЬ, ІП або Ша зазначена сполука являє собою:
М че о
М га У х
З Е М. 2 М а, МН -
СУ
Е єкт
Е або її фармацевтично прийнятну сіль. (236) У деяких варіантах реалізації сполук формули І, Ії, Па, ІБ, ПІ або Ша зазначена сполука являє собою:
М че о
М па У х й Е М. а М
С - ЕЕ МН А-
СІ
Е ку
Е або її фармацевтично прийнятну сіль. (237| У деяких варіантах реалізації сполук формули І, Ії, Па, ІБ, ПІ або Ша зазначена сполука являє собою:
М че о
М га У х
З Е М. 2 М - Е МН А-
У
Е єкт
Е або її фармацевтично прийнятну сіль. (238) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, НП, ІМ або МІ зазначена сполука являє собою: оон
М о М
М Сх У
З 1
МН КХ- ом
Н з або її фармацевтично прийнятну сіль. (2391 У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, НП, ІМ або МІ зазначена сполука являє собою:
х
Ем о М
М г»
З Е М. а М ос що з або її фармацевтично прийнятну сіль. (240) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, І або ІМ зазначена сполука
Б являє собою: о
М 5 М
Хо
Е Ма
Е МН АХ- с
Е єкт
Е з або її фармацевтично прийнятну сіль. (2411|, У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, НП, ІМ або МІ зазначена сполука являє собою:
У
М о М
М щі 4 Ем ; Мн /-- о або її фармацевтично прийнятну сіль. (242) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, І або ІМ зазначена сполука являє собою:
М
З о | р
М УМ о
Е М. 2 М
М Ь МН Х- о с о Р н з або її фармацевтично прийнятну сіль. (243) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, НП, ІМ або МІ зазначена сполука
Б являє собою:
М о
М М
»
З М. М
МН М о їн або її фармацевтично прийнятну сіль. (244| У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, І або ІМ зазначена сполука являє собою:
М че о | й м
М гу ом
Н з або її фармацевтично прийнятну сіль. (245) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, Ії, Па, Ш або ІМ зазначена сполука являє собою:
М з о | я
М 5
І»
Е М. 2 М
Мн И--
ОУ о у
ОМ Р
Н Е або її фармацевтично прийнятну сіль. (246| У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, І або ІМ зазначена сполука
Б являє собою: но о
М М
2 о
М. и М
С що ом
Н з або її фармацевтично прийнятну сіль. (247| У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, І або ІМ зазначена сполука являє собою:
М
ЗХ о | у
М ЗАМ
35
Е М а М
М | І МН Х- о я и
Е з або її фармацевтично прийнятну сіль. (248) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, НП, ІМ або МІ зазначена сполука являє собою: о о й 23 М о М
М щі
З А
М г» МН КХ- ро або її фармацевтично прийнятну сіль.
(249| У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, І або ІМ зазначена сполука являє собою: о М
М Же б
Мак і. МноОй--
Е ом н з або її фармацевтично прийнятну сіль. (250 У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, І або ІМ зазначена сполука являє собою: о М
М хх
С в М
М Ь "МН Х-
ОМ т Р
Нн Е або її фармацевтично прийнятну сіль. (2511 У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, ПШ або ІМ зазначена сполука являє собою: о М
М й » в м
МН тутін д Х- ом
Н з або її фармацевтично прийнятну сіль. (2521 У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІІ, Па, І або ІМ зазначена сполука являє собою: о М
М г 4 1 АЖ нм То
Ви
Е ; або її фармацевтично прийнятну сіль. (253) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І, ІЇ, Па, ПІ, ІМ або М зазначена сполука являє собою:
о шо о М
М Б У бо туя що КХ- ос
ЩІ з або її фармацевтично прийнятну сіль.
ІП. Композиції та набори (254| Описані у даному документі сполуки звичайно вводять у формі фармацевтичних композицій. Таким чином, у даному документі також запропоновані фармацевтичні композиції, які містять одну або більше сполук, описаних у даному документі, або їх фармацевтично прийнятні солі, ізомер або їх суміш та одне або більше фармацевтично прийнятних середовищ, що переносять, вибраних з носіїв, ад'ювантів та допоміжних речовин. Запропоновані у даному документі сполуки можуть бути єдиним активним інгредієнтом фармацевтичних композицій або одним з активних інгредієнтів. Підходящі фармацевтично прийнятні середовища, що переносять, можуть включати, наприклад, інертні тверді розріджувачі та наповнювачі, розріджувачі, включаючи стерильний водний розчин та різні органічні розчинники, посилювачі проникнення, солюбілізатори та ад'юванти. Такі композиції отримують за способом, добре відомим у галузі фармації. Див., наприклад, Кетіпдіоп'є Ріпаптасеціїсаї Зсіепсе5, Масе
Рибріївпіпу Со., Рпіаде!рніа, Ра. 171й Еа. (1985); та Модегп Рпаптасешісв5, Магсеї! ОеккКег, Іпс. Зга
Еа. (с.5. Вапкег 5 С.Т. Вподев, Еав.). (255| У одному аспекті у даному документі представлені фармацевтичні композиції, які містять сполуку, представлену у даному документі (наприклад, сполуку формули І, Ії, Ма, ПБ, ПІ,
Ша, ІМ, Ма, ІМБЬ, Імс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІ, Ма, МІВ або Міс) або її фармацевтично прийнятну сіль, та фармацевтично прийнятний наповнювач або носій. У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначені фармацевтичні композиції містять терапевтично ефективну кількість сполуки, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину або носій. (256) У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначені фармацевтичні композиції, описані у даному документі, додатково містять один або більше (наприклад, один, два, три, чотири, один або два, від одного до трьох або від одного до чотирьох) додаткових терапевтичних агентів або їх фармацевтично прийнятну сіль. У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначені фармацевтичні композиції додатково містять терапевтично ефективну кількість одного або більше (наприклад, одного, двох, трьох, чотирьох, одного або двох, від одного до трьох або від одного до чотирьох) додаткових терапевтичних агентів або їх фармацевтично прийнятної солі. (257| У деяких варіантах реалізації зазначені один або більше додаткових терапевтичних агентів включають агенти, які мають терапевтичну дію при інфекції вірусу гепатиту В (ВГВ), інфекції вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ), раку або гіперпроліферативному захворюванні. У деяких варіантах реалізації зазначені один або більше додаткових терапевтичних агентів включають інгібітори РО1 та/або інгібітори РО! 1. У деяких варіантах реалізації зазначені один або більше додаткових терапевтичних агентів, які мають терапевтичну дію при інфекції ВГВ, включають інгібітори РОЇ 1 та/або інгібітори РОІ1. У деяких варіантах реалізації зазначені один або більше додаткових терапевтичних агентів, які мають терапевтичну дію при раку або гіперпроліферативному захворюванні, включають інгібітори РО! та/або інгібітори РОІ 1. (258) У деяких варіантах реалізації зазначені один або більше додаткових терапевтичних агентів включають агенти, які мають терапевтичну дію при інфекції ВГВ. У деяких варіантах реалізації зазначені один або більше додаткових терапевтичних агентів вибрані з групи, що складається з: адефовиру (НерзегатФ), тенофовір дизопроксил фумарат ж емтрицитабін (ТКОМАБАФ), тенофовіру дизопроксилу фумарату (МігеадФф), ентекавіру (ВагасіцдеФф),, ламівудину (Ерімі-НВМФЕ), тенофовіру алафенаміду, тенофовіру, тенофовіру дизопроксилу, тенофовіру алафенаміду фумарату, тенофовіру алафенаміду геміфумарату, телбівудину (ТулеКафт), Клевудинуфб, емтрицитабіну (ЕптігімафФ), пегінтерферону альфа-26 (РЕС-Інтронф),
МультиферонуФ, інтерферону альфа 156 (НардепФ), інтерферону альфа-25 (Інтрон АФ),
пегільованого інтерферону альфа-2а (Редазуз5Ф), інтерферону альфа-п1 (Нитогегопф),, рибавірину, інтерферону бета-1а (АмопехФ), Віоїегоп, Інгарону, Іптшад (Іптегоп), Альгерону,
Роферону-А, Оліготиду, 4цшіесіга, Зпагегоп, інтерферону альфа-205 (АХХО), Альфаферону, інтерферону альфа-2б, Ферону, інтерферону-альфа 2 (С), ВЕМАС, Іагтегопит, МІРЕС,
Віашегоп-В, Віашетоп-А, Інтермакс Альфа, Реальдирону, ІГапзе(цоп, Редаїегоп, РОгегоп-В, альфаіїнтерферону 260, Кальферону, Редпапо, ЕРегопзиге, РедіНер, Оріїред А, КеайМна 28,
Кеїїїтегоп, пегінтерферону альфа-2р, Реаферону-ЕС, Ргодиїїегоп, Опітегоп, Огїтоп, інтерферону альфа-20, Апіепегоп, ЗПпапієтоп, МОВ-22, інтерлейкіну-2 (І/-2), рекомбінантного людського інтерлейкіну-2 (Зпеп2пеп Мерійпив), І ауйегоп, Ка Зни Міпд, Зпапа Зпепа геї Таї, Іпіетеп,
Зіподеп, ЕРиКападіаї, АПотегоп та целмолейкіну; або являють собою фармацевтично прийнятну сіль будь-якої із зазначених сполук, або будь-які їх комбінації. (259| У деяких варіантах реалізації зазначені один або більше додаткових терапевтичних агентів включають агенти, які мають терапевтичну дію при інфекції ВІЛ. У деяких варіантах реалізації зазначені один або більше додаткових терапевтичних агентів вибрані з групи, що складається з 4"-етиніл-2-фтор-2'--дезоксиаденозину, біктегравіру або його фармацевтично прийнятної солі, абакавіру сульфату, тенофовіру, тенофовіру дизопроксилу, тенофовіру дизопроксилу фумарату, тенофовіру дизопроксилу геміфумарату, тенофовіру алафенаміду, тенофовіру алафенаміду геміфумарату, емтрицитабіну та ламівудину або являють собою фармацевтично прийнятну сіль будь-якої із зазначених сполук, або будь-які їх комбінації. (260 У деяких варіантах реалізації зазначені один або більше додаткових терапевтичних агентів включають інгібітори РО! та/або інгібітори РОЇ 1. У деяких варіантах реалізації зазначені один або більше додаткових терапевтичних агентів вибрані з групи, що складається з ніволумабу, ламбролізумабу, пембролізумау, підилізумабу, РОКО0О1, Т5В8-001, атезолізумабу, дурвалумабу або авелумабу, або являють собою фармацевтично прийнятну сіль будь-якої із зазначених сполук, або будь-які їх комбінації. (261| У деяких варіантах реалізації зазначені один або більше додаткових терапевтичних агентів включають агенти, які мають терапевтичну дію при раку або гіперпроліферативному захворюванні. У деяких варіантах реалізації зазначені один або більше додаткових терапевтичних агентів вибрані з групи, що складається з ритуксану, доксорубіцину, гемцитабіну,
Зо підилізумабу, т5К-042, вМ5-986016, руксолітинібу, М-(ціанометил)-4-(2-(4- морфоліноаніліно)піримідин-4-іл|бензаміду, ХІ/ 147, ВКМ120, 5500-0941, ВАУ80-6946, РХ-866,
СН5132799, ХІ 756, ВЕ7235 та 50С-0980, вортманніну, І 294002, РІЗК ІІ, ТОБ-1202, АМОа-319, аек2г269557, Х-339, Х-414, ВРБО90, КАНА141, ХІ 499, ОХМ1114А, ІРІ-145, ІРІ-443, СЗК2636771,
ВАМ 10824391, бупарлісибу, ВЖІ 719, Кс7604, МІ М1117, УУХ-037, АЕ75-129, РА799, 75Т1КА74,
АБ252424, ТИахХ221, ТО100115, 1ІС87114, ІРІ-549, ІМСВО50465, (5)-2-(1-(9Н-пурин-6- іл)яаміно)пропіл)-5-фтор-3-фенілхіназолін-4(ЗН)-ону, (5)-2-(1-(9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-6-фтор-
З-фенілхіназолін-4(ЗН)-ону, / (5)-2-(1-(9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-3-(2,6-дифторфеніл)хіназолін- 4(ЗН)-ону, (5)-4-аміно-6-(1-(5-хлор-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідрохіназолін-2-іл)етил)аміно)- піримідин-5-карбонітрилу та іпілімумабу, або фармацевтично прийнятної солі будь-якої із зазначених сполук, або будь-яких їх комбінацій. (262) У деяких варіантах реалізації зазначені один або більше додаткових терапевтичних агентів вибрані з групи, що складається з: іделалізибу, тирабрутинібу, момелотинібу та ентосплетинібу, або являють собою фармацевтично прийнятну сіль будь-якої із зазначених сполук, або будь-які їх комбінації. (263) Фармацевтичні композиції можна вводити у вигляді одноразової або багаторазової дози. Фармацевтичну композицію можна вводити різними способами, включаючи, наприклад, ректальні, букальні, інтраназальні та трансдермальні способи. Відповідно до деяких варіантів реалізації фармацевтичні композиції можна вводити шляхом внутрішньоартеріальної ін'єкції, внутрішньовенно, внутрішньочеревинно, парентерально, внутрішньом'язово, підшкірно, перорально, місцево або у вигляді засобу для інгалятору. (264Ї Одним із способів введення є парентеральний, наприклад, шляхом ін'єкції. Форми, у яких описані у даному документі фармацевтичні композиції можуть бути включені для введення шляхом ін'єкції, включають, наприклад, водні або масляні суспензії або емульсії з кунжутним маслом, кукурудзяним маслом, бавовняним маслом або арахісовим маслом, а також еліксири, маніт, декстрозу або стерильний водний розчин та аналогічні фармацевтичні носії. (265) Пероральне введення може являти собою ще один спосіб введення описаних у даному документі сполук. Введення можна здійснювати, наприклад, за допомогою капсул або таблеток з ентеросолюбільним покриттям. При виготовленні фармацевтичних композицій, які включаються щонайменше одну сполуку, описану у даному документі, або її фармацевтичний бо прийнятні солі, ізомер або їх суміш, активний інгредієнт (такий як сполука, описана у даному документі) зазвичай розбавляють допоміжною речовиною та/або поміщають у такий носій, який може бути у формі капсули, саше, паперу або іншого контейнеру. Коли допоміжна речовина слугує у якості розчиннику, вона може бути у вигляді твердої, напівтвердої або рідкої речовини, яка діє як середовище, що переносить, носій або середовище для активного інгредієнту. Таким чином, фармацевтичні композиції можуть бути у вигляді таблеток, пігулок, порошків, таблеток для розсмоктування, саше, крохмальної облатки, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів (у вигляді твердої речовини або у рідкому середовищі), мазей, що містять, наприклад, до 10 мас.9о активної сполуки, м'яких та твердих желатинових капсул, стерильних розчинів для ін'єкцій та стерильних упакованих порошків. (266)| Деякі приклади підходящих допоміжних речовин включають лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбіт, маніт, крохмалі, аравійську камедь, фосфат кальцію, альгінати, трагакант, желатин, силікат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, полівінілпіролідон, целюлозу, стерильну воду, сироп та метилцелюлозу або будь-які їх комбінації. Зазначені фармацевтичні композиції можуть додатково містити змащуючі засоби, такі як тальк, стеарат магнію та мінеральне масло; змочувальні засоби; емульгуючі та суспендуючі засоби; консерванти, такі як метил та пропілгідрокси-бензоати; підсолоджувачі та ароматизатори або будь-які їх комбінації. (267| Фармацевтичні композиції, які включають щонайменше одну сполуку, описану у даному документі, або її фармацевтично прийнятні солі, ізомер або їх суміш, можуть бути складені таким чином, щоб забезпечити швидке, тривале або уповільнене вивільнення активного інгредієнту (такого як сполука, описана у даному документі) після введення суб'єкту з використанням процедур, відомих у рівні техніки. Системи доставки лікарського засобу з контрольованим вивільненням для перорального введення включають системи осмотичного насосу та системи, що розчиняються, які містять покриті полімером ємкості або матричні склади лікарський засіб-полімер. Приклади систем з контрольованим вивільненням приведені у патентах США МоМо 3845770; 4326525: 4902514; та 5616345. У іншому складі, використовуваному у способах відповідно до даного винаходу, застосовують трансдермальні пристрої доставки («пластирі»). Такі трансдермальні пластирі можна використовувати для забезпечення безперервної або переривчастої інфузії сполук, описаних у даному документі, у контрольованих кількостях. Конструкція та застосування трансдермальних пластирів для доставки фармацевтичних агентів добре відомі у даній галузі. Див., наприклад, патенти США
МоМо 5023252, 4992445 та 5001139. Такі пластирі можуть бути сконструйовані для безперервної, пульсуючої доставки або доставки на вимогу фармацевтичних агентів. (268) Для отримання твердих композицій, таких як таблетки, основний активний інгредієнт можна змішувати з фармацевтичною допоміжною речовиною з утворенням твердої попередньої композиції, що містить гомогенну суміш описаної у даному документі сполуки або її фармацевтично прийнятних солей, ізомерів або їх суміші. Коли називають зазначені попередні композиції гомогенними, активний інгредієнт може бути рівномірно диспергований по всій композиції, таким чином, що композиція може бути легко розділена на однаково ефективні стандартні лікарські форми, такі як таблетки, пігулки та капсули. (269| Таблетки або пігулки сполук, описаних у даному документі, можуть бути покриті або іншим чином складені з одержаним лікарської форми, що забезпечує перевагу тривалої дії або для захисту від кислотних умов шлунку. Наприклад, таблетка або пігулка можуть включати внутрішній компонент дози та зовнішній компонент дози, причому останній знаходиться у формі оболонки над першим. Зазначені два компоненти можуть бути розділені ентеросолюбільним шаром, який слугує для протидії розкладанню у шлунку та дозволяє внутрішньому компоненту проходити незмінним у дванадцятипалу кишку або затримуватися при вивільненні. Для таких ентеросолюбільних шарів або покриттів можуть бути використані різні матеріали, такі як ряд полімерних кислот та суміші полімерних кислот з такими речовинами, як шелак, цетиловий спирт та ацетат целюлози. (270|Ї Фармацевтичні композиції для інгаляції або інсуфляції можуть включати розчини та суспензії у фармацевтично прийнятних водних або органічних розчинниках або їх сумішах та порошки. Рідкі або тверді композиції можуть містити підходящі фармацевтично прийнятні допоміжні засоби, як описано вище. У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначені композиції вводять через ротовий або носовий дихальний шлях для місцевого або системного ефекту. Відповідно до інших варіантів реалізації композиції у фармацевтично прийнятних розчинниках можуть бути розпорошені з використанням інертних газів. Розпорошені розчини можна вдихати безпосередньо з розпорошуючого пристрою або розпорошуючий пристрій може бути прикріплений до маски інгаляції або дихального апарату з позитивним переміжним тиском.
Розчин, суспензію або порошкоподібні композиції можна вводити, переважно перорально або 60 назально, з пристроїв, які доставляють склад відповідним чином.
(271|У одному аспекті у даному документі представлені набори, які містять сполуку, представлену у даному документі, (наприклад, сполуку формули І, Ії, Па, ППБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМ,
ЇІМс, М, Ма, МБ, мс, МІ, Ма, МІВ, Міс, МІЇ, Ма, МІВ або Міс) або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоіїзомер, проліки або сольват, та підходящу упаковку. У деяких варіантах реалізації зазначений набір додатково містить інструкції щодо застосування. У деяких варіантах реалізації зазначений набір включає сполуку, представлену у даному документі (наприклад, сполуку формули І, ІЇ, Па, ППБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М, Ма, М, Мс, МІ, Ма, МІВ, Міс, МІ, МПа, МБ або Міс) або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, проліки або сольват, а також етикетку та/або інструкції щодо застосування сполук для лікування показань, включаючи захворювання або стани, описані у даному документі. (272| У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначені набори додатково містять один або більше (наприклад, один, два, три, чотири, один або два, від одного до трьох або від одного до чотирьох) додаткових терапевтичних агентів або їх фармацевтично прийнятну сіль. (273) У одному аспекті у даному документі представлені вироби, які містять сполуку, описану у даному документі, або її фармацевтично прийнятні солі, ізомер або їх суміш у підходящому контейнері. У деяких варіантах реалізації зазначений контейнер може являти собою флакон, банку, ампулу, попередньо наповнений шприц або мішок для внутршньовенного введення.
ІМ. Способи (274| Способи, описані у даному документі, можуть бути застосовані до популяцій клітин іп мімо або ех мімо. «Іп мімо» означає всередині живого індивідуума, як всередині тварини, так і людини. У цьому контексті описані у даному документі способи можна терапевтично застосовувати у індивідуума. «Ех мімо» означає поза живого індивідуума. Приклад популяцій клітин ех мімо включаються іп міо клітинні культури та біологічні зразки, включаючи зразки рідини або тканини, отримані від індивідуумів. Такі зразки можуть буті отримані за способами, добре відомими у даній галузі техніки. Приклад зразків біологічних рідин включають кров, спинномозкову рідину, сечу та слину. Приклад зразків тканин включають пухлини та їх біопсію.
У цьому контексті винахід може бути використано для різних цілей, включаючи терапевтичні та експериментальні цілі. Наприклад, винахід може бути використано ех мімо для визначення оптимального режиму та/або дозування при введенні інгібітору НРКІ1 для заданого показнику,
Зо типу клітини, індивідуума та інших параметрів. Інформацію, отриману від такого використання, можна використовувати для експериментальних цілей або у клініці для встановлення протоколів для лікування іп мімо. Інші застосування ех мімо, для яких може підходити даний винахід, описані нижче або будуть зрозумілі для фахівців у даній галузі техніки. Вибрані сполуки можуть бути додатково охарактеризовані для вивчення безпеки або допустимої дози у людей або суб'єктів, що не відносяться до людини. Такі властивості можуть бути досліджені з використаних загальновідомих для фахівців у даній галузі техніки способів. (275) У одному аспекті даного винаходу представлені способи інгібування активності НРК у суб'єкта, який цього потребує, які включають введення зазначеному суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки, описаної у даному документі (наприклад, сполуки формули І, І,
Па, ПБ, ШІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, ІМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІЇ, Ма, МБ або Міс), або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції, описаної у даному документі. (276|У одному аспекті даного винаходу описані способи лікування захворювання або розладу, пов'язаного з підвищеною активністю НРК у суб'єкта, який цього потребує, які включають введення зазначеному суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції, описаної у даному документі. (277| У одному аспекті даного винаходу представлені способи збільшення активації Т-клітин у суб'єкта, який цього потребує, які включають введення зазначеному суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки, описаної у даному документі (наприклад, сполуки формули І, ЇЇ,
Па, ПБ, ШІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, ІМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІЇ, Ма, МБ або Міс), або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції, описаної у даному документі. (278) У одному аспекті даного винаходу представлені способи лікування раку у суб'єкта, який цього потребує, які включають введення зазначеному суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки, описаної у даному документі (наприклад, сполуки формули І, Ії, МПа, Б, ПІ, Ша,
ІМ, ма, ІМБ, Імс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІ, МПа, МІИБ або Міс), або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції, описаної у даному документі. (2791 У деяких варіантах реалізації зазначений рак вибраний з групи, що складається з раку сечового міхуру, раку молочної залози, колоректального раку, раку шлунку, плоскоклітинного раку голови та шиї, лімфоми Ходжкіна, карциноми з клітин Меркеля, мезотеліоми, меланоми, бо недрібноклітинного раку легені, раку легені, раку яєчнику, раку підшлункової залози, раку передміхурової залози, нирково-клітинного раку, дрібноклітинного раку легені, перехідно- клітинної карциноми та уротеліального раку. У деяких варіантах реалізації зазначений рак являє собою солідну пухлину. (280|У одному аспекті даного винаходу представлені способи інгібування росту або проліферації ракових клітин у суб'єкта який цього потребує, які включають введення зазначеному суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки, описаної у даному документі (наприклад, сполуки формули І, ІІ, МПа, ППБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМ, Імс, М, Ма, МЬ, Мс, МІ, Ма, МІБ, Міс,
МІ, Мпа, МІІЬ або Міс), або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції, описаної у даному документі. (2811 У деяких варіантах реалізації способи, зазначені вище, додатково включають введення терапевтично ефективної кількості одного або більше додаткових терапевтичних агентів або їх фармацевтично прийнятної солі. (282| У деяких варіантах реалізації зазначені один або більше додаткових терапевтичних агентів вибрані з групи, що складається з агоністів індукованого костимулятору Т-клітин (ІСОБ), антитіл, що блокують антиген 4 цитотоксичних Т-лімфоцитів (СТІ А-4), інгібіторів РО1 та/або РО-
Ї1, інгібіторів кластеру диференціювання 47 (СО047), агоністів ОХ40, агоністів СІТК, агоністів с027, агоністів СО28, агоністів СО40, агоністів СО137, агоністів ТоїЇІ-подібного рецептору 8 (ТІ К8), інгібіторів Т-клітинного імуноглобуліну та муцинового домену-З3 (ТІМ-3), інгібіторів гену активації лімфоцитів З (ГАС-3), інгібіторів СЕАСАМІ, інгібіторів імунорецептору Т-клітин з доменами Ід та ІТІМ (ТІСІТ), інгібіторів імуноглобулін (Ід)-вмісного супресору Т-клітинної активації (МІ5ТА), інгібіторів анти-кілерних ІдС-подібних рецепторів (КІК), агоністів 5ТІМО, інгібіторів хемокінового С-Х-С рецептору типу 4 (СХСОК-4), інгібіторів В7-НЗ, інгібіторів СО7З, інгібіторної РНК, злитих білків І 2/15/17, інгібіторів МКМКТІ/2, інгібіторів ЗАК та інгібіторів РІЗК, або являють собою фармацевтично прийнятну сіль будь-якої із зазначених сполук, або будь-які їх комбінації. (283) У деяких варіантах реалізації зазначені один або більше додаткових терапевтичних агентів вибрані з групи, що складається з ритуксану, доксорубіцину, гемцитабіну, ніволумабу, пембролізумабу, підилізумабу, РОМКОО1, Т5АК-001, атезолізумабу, дурвалумабу, авелумабу, підилізумабу, т5К-042, вМ5-986016, руксолітинібу, М-(ціанометил)-4-(2-(4- морфоліноаніліно)піримідин-4-іл|бсСензаміду, ХІ 147, ВКМ120, 6500-0941, ВАУ80-6946, РХ-866,
СН5132799, ХІ 756, ВЕ7235 та 5000-0980, вортманіну, І 294002, РІЗК ІІ, ТОК-1202, АМО-319, аек2г269557, Х-339, Х-414, ВРБО90, КАНА141, ХІ 499, ОХМ1114А, ІРІ-145, ІРІ-443, СЗК2636771,
ВАМ 10824391, бупарлісибу, ВЖІ 719, Кс7604, МІ М1117, УУХ-037, АЕ75-129, РА799, 75Т1КА74,
АБ252424, ТИахХ221, ТО100115, 1ІСВ87114, ІРІ-549, ІМСВО50465, (5)-2-(1-(9Н-пурин-6- іл)аміно)пропіл)-5-фтор-3-фенілхіназолін-4(ЗН)-ону, (5)-2-(1-(9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-6-фтор-
З-фенілхіназолін-4(ЗН)-ону, / (5)-2-(1-(9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-3-(2,6-дифторфеніл)хіназолін- 4(ЗН)-ону, (5)-4-аміно-6-((1-(5-хлор-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідрохіназолін-2- іл)уетил)аміно)піримідин-5-карбонітрилу та іпілімумабу, або являють собою фармацевтично прийнятну сіль будь-якої із зазначених сполук, або будь-які їх комбінації. (284) У деяких варіантах реалізації зазначені один або більше додаткових терапевтичних агентів вибрані з групи, що складається з: іделалізибу, тирабрутинібу, момелотинібу та ентосплетинібу, або являють собою фармацевтично прийнятну сіль будь-якої із зазначених сполук, або будь-які їх комбінації. (285) У одному аспекті даного винаходу представлені способи лікування або попередження інфекції вірусу гепатиту В (ВГВ) у суб'єкта, який цього потребує, які включають введення зазначеному суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки, описаної у даному документі (наприклад, сполуки формули І, ІІ, МПа, ППБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМ, Імс, М, Ма, МЬ, Мс, МІ, Ма, МІБ, Міс,
МІ, Мпа, МІІЬ або Міс), або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції, описаної у даному документі. (286) У деяких варіантах реалізації зазначений спосіб лікування або попередження інфекції
ВГВ додатково включає введення терапевтично ефективної кількості одного або більше додаткових терапевтичних агентів або їх фармацевтично прийнятної солі. (287| У деяких варіантах реалізації зазначені один або більше додаткових терапевтичних агентів вибрані з групи, що складається з комбінованих препаратів проти ВГВ, вакцин проти
ВГВ, інгібіторів ДНК-полімерази ВГВ, імуномодуляторів, модуляторів ТоїІ-подібних рецепторів (ТІК), лігандів рецепторів інтерферону альфа, інгібіторів гіалуронідази, інгібіторів поверхневого антигену гепатиту В (НВзАОЯ), інгібіторів цитотоксичного Т-лімфоцит-асоційованого білку 4 (ірії), інгібіторів циклофіліну, інгібіторів проникнення вірусу ВГВ, антисмислового олігонуклеотиду, націленого на вірусну мРНК, модуляторів коротких інтерферуючих РНК (5ікМА) та ендонуклеаз 60 адаемАї, інгібіторів рибонуклеотидредуктази, інгібіторів антигену Е ВГВ, інгібіторів ковалентно замкнутої кільцевої ДНК (сссОМА), агоністів фарнезоїдних Х-рецепторів, антитіл до ВГВ, антагоністів хемокінів ССК2, агоністів тимозину, цитокінів, модуляторів нуклеопротеїнів, стимуляторів індукованого ретиноєвою кислотою гену 1, стимуляторів МОБ2, інгібіторів фосфатидилінозитол-З-кінази (РІЗК), інгібіторів шляху індоламін-2,З-діоксигенази (Іо), інгібіторів РО-1, інгібіторів РО-І1, агоністів рекомбінантного тимозину альфа-1, інгібіторів тирозинкінази Брутона (ВТК), інгібіторів КОМ, інгібіторів реплікації ВГВ, інгібіторів аргінази та інших лікарських засобів для лікування ВГВ, або являють собою фармацевтично прийнятну сіль будь-якої із зазначених сполук, або будь-які їх комбінації. (288) У деяких варіантах реалізації зазначені один або більше додаткових терапевтичних агентів вибрані з групи, що складається з: адефовиру (НерзегаФ), тенофовір дизопроксил фумарат ї- емтрицитабін (ТКОМАБАФ), тенофовіру дизопроксилу фумарату (мігеайф), ентекавіру (Вагасішдефт), ламівудину (Ерімі-НВМФ), тенофовіру алафенаміду, тенофовіру, тенофовіру дизопроксилу, тенофовіру алафенаміду фумарату, тенофовіру алафенаміду геміфумарату, телбівудину (Ту7геКафФ), КлевудинуФф, емтрицитабіну (Етігімафт), пегінтерферону альфа-25 (РЕС-ІнтронФ), МультиферонуфФ, інтерферону альфа 165 (НардепФ), інтерферону альфа-26 (Інтрон АФ), пегільованого інтерферону альфа-2а (Редазузе)), інтерферону альфа-пі1 (НитогегопФ)), рибавірину, інтерферону бета-1а (АмопехФф)), Віоїтегоп, Інгарону, Іптшад (Іптегоп),
Альгерону, Роферону-А, Оліготиду, 2 щесіга, ЗПпагтегоп, інтерферону альфа-25 (АХХО),
Альфаферону, інтерферону альфа-2Б, Ферону, інтерферону-альфа 2 (С), ВЕМАС, ГІ агтегопит,
МІРЕС, Віашегоп-В, Віашегоп-А, Інтермакс АїЇрпа, Реальдирону, І апзійоп, Редагїегоп, РОгегоп-В, альфаіїнтерферону 260, Кальферону, Редпапо, ЕРегопзиге, РедіНер, Оріїред А, КеайМна 28,
Кеїїїтегоп, пегінтерферону альфа-2р, Реаферону-ЕС, Ргодиїїегоп, Опітегоп, Огїтоп, інтерферону альфа-20, Апіепегоп, ЗПпапієтоп, МОВ-22, інтерлейкіну-2 (І/-2), рекомбінантного людського інтерлейкіну-2 (Зпеп2пеп Мерійпив), І ауйегоп, Ка Зни Міпду, Зпапа Зпепа і еї Таї, Іпіетеп,
Зіподеп, ЕРиКападіаї, АПотегоп та целмолейкіну; або являють собою фармацевтично прийнятну сіль будь-якої із зазначених сполук, або будь-які їх комбінації. (289| У деяких варіантах реалізації зазначені один або більше додаткових терапевтичних агентів вибрані з групи, що складається з ентекавиру, адефовиру, тенофовіру дизопроксилу фумарату, тенофовіру алафенаміду, тенофовіру, тенофовіру дизопроксилу, тенофовіру
Зо алафенаміду фумарату, тенофовіру алафенаміду геміфумарату, телбівудину або ламівудину, або являють собою фармацевтично прийнятну сіль будь-якої із зазначених сполук, або будь-які їх комбінації. (290| У деяких варіантах реалізації зазначені один або більше додаткових терапевтичних агентів вибрані з групи, що складається з тенофовіру алафенаміду, тенофовіру алафенаміду фумарату та тенофовіру алафенаміду геміфумарату, або являють собою фармацевтично прийнятну сіль будь-якої із зазначених сполук, або будь-які їх комбінації. (291| У одному аспекті даного винаходу представлені способи лікування або попередження інфекції імунодефіциту людини (ВІЛ) у суб'єкта, який цього потребує, які включають введення зазначеному суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки, описаної у даному документі (наприклад, сполуки формули І, Ії, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, ІмМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, МІа, МІВ, Міс,
МІ, Мпа, МІІЬ або Міс), або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції, описаної у даному документі. (2921 У деяких варіантах реалізації зазначений спосіб лікування або попередження інфекції
ВІЛ додатково включає введення терапевтично ефективної кількості одного або більше додаткових терапевтичних агентів або їх фармацевтично прийнятної солі. (293| У деяких варіантах реалізації зазначені один або більше додаткових терапевтичних агентів вибрані з групи, що складається з комбінованих препаратів для лікування ВІЛ, інших лікарських засобів для лікування ВІЛ, інгібіторів протеази ВІЛ, ненуклеозидних або ненуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидних або нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, інгібіторів інтегрази ВІЛ, інгібіторів некаталітичного (або аллостеричного) сайту інтегрази ВІЛ, інгібіторів проникнення ВІЛ, інгібіторів дозрівання ВІЛ, агентів, що обертають латентність, сполук, які націлені на капсид ВІЛ, імунологічних терапій, інгібіторів фосфатидилінозитол-З-кінази (РІЗК), антитіл до ВІЛ, біспецифічних антитіл та «антитілоподібних» терапевтичних білків, інгібіторів матричного білку р17 ВІЛ, антагоністів 1-13, модуляторів пептидил-проліл-цис-транс-ізомерази А, інгібіторів протеїн-дисульфід-ізомерази, антагоністів рецептору комплементу Сза, інгібіторів ДНК-метилтрансферази, модуляторів гена мії ВІЛ, інгібіторів вірусного інфекційного фактору НІМ-1, інгібіторів ТАТ-білку, модуляторів Меї
НІМ-1, модуляторів тирозинкінази НеК, інгібіторів кінази змішаного походження З (МІ К-3), інгібіторів сплайсингу ВІЛ-1, інгібіторів білку Кем, антагоністів інтегрину, інгібіторів бо нуклеопротеїнів, модуляторів фактору сплайсингу, модуляторів білку 1, що містить домен
СОММ, інгібіторів ВІЛ-рибонуклеази Н, модуляторів ретроцикліну, інгібіторів СОК-9, інгібіторів дендритного ІСАМ-3 захоплюючого неїінтегрину 1, інгібіторів білку САС ВІЛ, інгібіторів білку РОЇ.
ВІЛ, модуляторів фактору комплементу НН, інгібіторів Уубіхітинлігази, інгібіторів деоксицитидинкінази, інгібіторів циклін-залежної кінази, стимуляторів протеїн-конвертази-РСОО, інгібіторів АТФ-залежної РНК-гелікази ООЮХЗХ, комплексних інгібіторів зворотної транскриптази, інгібіторів З6РО та НАДФН-оксидази, фармакокінетичних посилювачів, генної терапії ВІЛ, вакцин ВІЛ, або являють собою фармацевтично прийнятну сіль будь-якої із зазначених сполук, або будь-які їх комбінації. (294| У деяких варіантах реалізації зазначені один або більше додаткових терапевтичних агентів вибрані з групи, що складається зі сполук, що інгібують протеазу ВІЛ, ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, ненуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, інгібіторів інтегрази ВІЛ, інгібіторів одр41, інгібіторів СХСКА, інгібіторів др120, інгібіторів ССР, інгібіторів полімеризації у капсиді, фармакокінетичних посилювачів та інших лікарських засобів для лікування ВІЛ, або являють собою фармацевтично прийнятну сіль будь- якої із зазначених сполук, або будь-які їх комбінації. (295| У деяких варіантах реалізації зазначені один або більше додаткових терапевтичних агентів вибрані з групи, що складається з 4"-етиніл-2-фтор-2'-дезоксиаденозину, біктегравіру, абакавіру сульфату, тенофовіру, тенофовіру дизопроксилу, тенофовіру дизопроксилу фумарату, тенофовіру дизопроксилу геміфумарату, тенофовіру алафенаміду, тенофовіру алафенаміду геміфумарату, або являють собою фармацевтично прийнятну сіль будь-якої із зазначених сполук, або будь-які їх комбінації. (296| У деяких варіантах реалізації зазначені один або більше додаткових терапевтичних агентів вибрані з групи, що складається з 4"-етиніл-2-фтор-2'-дезоксиаденозину, біктегравіру, тенофовіру алафенаміду, тенофовіру алафенаміду фумарату та тенофовіру алафенаміду геміфумарату, або являють собою фармацевтично прийнятну сіль будь-якої із зазначених сполук, або будь-які їх комбінації. (297| У деяких варіантах реалізації зазначені один або більше додаткових терапевтичних агентів вибрані з групи, що складається з 4"-етиніл-2-фтор-2'-дезоксиаденозину, біктегравіру,
Зо тенофовіру дизопроксилу, тенофовіру дизопроксилу геміфумарату та тенофовіру дизопроксилу фумарату, або являють собою фармацевтично прийнятну сіль будь-якої із зазначених сполук, або будь-які їх комбінації. (298) У деяких варіантах реалізації зазначені один або більше додаткових терапевтичних агентів вибрані з групи, що складається з емтрицитабіну та ламівудину або фармацевтично прийнятної солі кожного з них. (299| У деяких варіантах реалізації зазначені один або більше додаткових терапевтичних агентів являють собою емтрицитабін або її фармацевтично прийнятну сіль.
ЇЗОО|Ї У деяких варіантах реалізації зазначений спосіб лікування або попередження ВІЛ- інфекції додатково включає введення одного або більше додаткових терапевтичних агентів, вибраних з групи, що складається з 4'-етиніл-2-фтор-2'--дезоксиаденозину, біктегравіру, тенофовіру, тенофовіру дизопроксилу, тенофовіру дизопроксилу фумарату, тенофовіру дизопроксилу геміфумарату, тенофовіру алафенаміду та тенофовіру алафенаміду геміфумарату або будь-якої фармацевтично прийнятної солі будь-якої із зазначених сполук або їх комбінацій, та додатково включає введення іншого терапевтичного агенту, вибраного з групи, що складається з емтрицитабіну та ламівудину, або фармацевтично прийнятної солі кожного з них.
ЇЗО1| У деяких варіантах реалізації зазначений спосіб лікування або попередження ВІЛ- інфекції додатково включає введення одного або більше додаткових терапевтичних агентів, вибраних з групи, що складається з 4'-етиніл-2-фтор-2'-дезоксиаденозину, біктегравіру, тенофовіру алафенаміду та тенофовіру алафенаміду геміфумарату або будь-якої фармацевтично прийнятної солі будь-якої із зазначених сполук, або їх комбінацій, та додатково включає введення іншого терапевтичного агенту, вибраного з групи, що складається з емтрицитабіну та ламівудину, або фармацевтично прийнятної солі кожного з них.
ЇЗО2| У деяких варіантах реалізації зазначений спосіб лікування або попередження ВІЛ- інфекції додатково включає введення одного або більше додаткових терапевтичних агентів, вибраних з групи, що складається з 4'-етиніл-2-фтор-2'-дезоксиаденозину, біктегравіру, тенофовіру дизопроксилу, тенофовіру дизопроксилу фумарату та тенофовіру дизопроксилу геміфумарату або будь-якої фармацевтично прийнятної солі будь-якої із зазначених сполук, або їх комбінацій, та додатково включає введення іншого терапевтичного агенту, вибраного з групи, бо що складається з емтрицитабіну та ламівудину, або фармацевтично прийнятної солі кожного з них.
ЇЗОЗ| У деяких варіантах реалізації способи, описані у даному документі, включають введення терапевтично ефективної кількості сполуки, представленої у даному документі (наприклад, сполуки формули І, ІІ, МПа, ППБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМ, Імс, М, Ма, МЬ, Мс, МІ, Ма, МІБ, Міс,
МІ, Ма, МІ або Міс) або її фармацевтично прийнятної солі. У деяких варіантах реалізації способи, описані у даному документі, включають введення терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, представленої у даному документі.
ЇЗО4| У одному аспекті у даному документі запропонована сполука, описана у даному документі, або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у терапії.
ЇЗО5|У одному аспекті у даному документі запропонована сполука, описана у даному документі, або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у способі інгібування активності гематопоетичної попередниці кінази 1 (НРК) у суб'єкта, який цього потребує.
ЇЗО6| У одному аспекті у даному документі запропонована сполука, описана у даному документі, або її фармацевтично прийнятна сіль, для застосування у способі лікування захворювання або розладу, пов'язаного з підвищеною активністю гематопоетичної попередниці кінази 1 (НРК) у суб'єкта, який цього потребує.
ЇЗО7| У одному аспекті у даному документі запропонована сполука, описана у даному документі, або її фармацевтично прийнятна сіль, для застосування у способі збільшення активації Т-клітин у суб'єкта, який цього потребує.
ЇЗОВ| У одному аспекті у даному документі запропонована сполука, описана у даному документі, або її фармацевтично прийнятна сіль, для застосування у способі лікування раку у суб'єкта, який цього потребує.
ЇЗО9І| У деяких варіантах реалізації зазначений рак вибраний з групи, що складається з раку сечового міхуру, раку молочної залози, колоректального раку, раку шлунку, плоскоклітинного раку голови та шиї, лімфоми Ходжкіна, карциноми з клітин Меркеля, мезотеліоми, меланоми, недрібноклітинного раку легені, раку легені, раку яєчнику, раку підшлункової залози, раку передміхурової залози, нирково-клітинного раку, дрібноклітинного раку легені, перехідно- клітинної карциноми та уротеліального раку. У деяких варіантах реалізації зазначений рак являє собою солідну пухлину.
Зо ЇЗ1О|ЇУ одному аспекті у даному документі запропонована сполука, описана у даному документі, або її фармацевтично прийнятна сіль, для застосування у способі інгібування росту або проліферації ракових клітин у суб'єкта, який цього потребує.
ЇЗ11| У деяких варіантах реалізації даного винаходу застосування у способі інгібування росту або проліферації ракових клітин у суб'єкта, який цього потребує, додатково включає введення терапевтично ефективної кількості одного або більше додаткових терапевтичних агентів або їх фармацевтично прийнятної солі.
ЇЗ12| У деяких варіантах реалізації винаходу застосування у способі інгібування росту або проліферації ракових клітин у суб'єкта, який цього потребує, додатково включає введення одного або більше додаткових терапевтичних агентів, вибраних з групи, що складається з: агоністів індукованого костимулятору Т-клітин (ІСО5), антитіл, що блокують антиген 4 цитотоксичних Т-лімфоцитів (СТІ А-4), інгібіторів РОЇ та/або РО-І11, інгібіторів кластеру диференціювання 47 (2047), агоністів ОХ40, агоністів СІТК, агоністів СО27, агоністів СО28, агоністів СО40, агоністів СО137, агоністів ТОоЇ-подібного рецептору 8 (ТІ КВ), інгібіторів Т- клітинного імуноглобуліну та муцинового домену-З (ТІМ-3), інгібіторів гена активації лімфоцитів
З (ГАС-3), інгібіторів СЕАСАМІ, інгібіторів імунорецептору Т-клітин з доменами Ід та ІТІМ (ТІСІТ), інгібіторів імуноглобулін (Ід)-вмісного супресору Т-клітинної активації (МІЗТА), інгібіторів анти-кілерних Ідб-подібних рецепторів (КІК), агоністів 5ТІМО, інгібіторів хемокінового С-Х-С рецептору типу 4 (СХСЕ-4), інгібіторів В7-НЗ, інгібіторів СО73, інгібіторної РНК, злитих білків
І2/15/17, інгібіторів МКМК1/2, інгібіторів ЗАК та інгібіторів РІЗК, або фармацевтично прийнятної солі будь-якої із зазначених сполук, або будь-яких їх комбінацій.
ЇЗ13| У деяких варіантах реалізації винаходу застосування у способі інгібування росту або проліферації ракових клітин у суб'єкта, який цього потребує, додатково включає введення одного або більше додаткових терапевтичних агентів, вибраних з групи, що складається з: ритуксану, доксорубіцину, гемцитабіну, ніволумабу, пембролізумабу, підилізумабу, РОКОО!1,
Т5А-001, атезолізумабу, дурвалумабу, авелумабу, підилізумабу, Т5ЗК-042, ВМ5-986016, руксолітинібу, М-(ціанометил)-4-(2-(4-морфоліноаніліно)піримідин-4-іл|бензаміду, ХІ147, вкМ120, 2400-0941, ВАМУВ8О0-6946, РХ-866, СН5Ь132799, ХІ 756, ВЕ2235 та с50сС-0980, вортманніну, І 294002, ТОК-1202, АМОа-319, п5К2269557, Х-339, Х-414, ВРБО90, КАВА141,
ХІ 499, ОХМ1114А, ІРІ-145, ІРІ-443, 55К2636771, ВАМ 10824391, бупарлісибу, ВМІ 719, КО7604, 60 МІ М1117, МУ/Х-037, АЕ25-129, РА799, 751 К474, АБ252424, ТаХх221, ТО100115, ІС87114, ІРІ-549,
ІМСВО50465, (5)-2-(1-(9Н-пурин-6-іл)аміно)пропіл)-5-фтор-3-фенілхіназолін-4(ЗН)-ону, (5)-2-(1- (9Н-пурин-6б-іл)аміно)етил)-6-фтор-3-фенілхіназолін-4(ЗН)-ону, (5)-2-(1-(9Н-пурин-6- іл)аміно)етил)-3-(2,6-дифторфеніл)хіназолін-4(ЗН)-ону, (5)-4-аміно-6-(1-(5-хлор-4-оксо-3-феніл- 3,4-дигідрохіназолін-2-іл)уетил)аміно)піримідин-5-карбонітрилу та іпілімумабу, або фармацевтично прийнятної солі будь-якої із зазначених сполук, або будь-яких їх комбінацій.
ЇЗ14| У деяких варіантах реалізації даного винаходу застосування у способі інгібування росту або проліферації ракових клітин у суб'єкта, який цього потребує, додатково включає введення одного або більше додаткових терапевтичних агентів, вибраних з групи, що складається з іделалізибу, тирабрутинібу, момелотинібу та ентосплетинібу або фармацевтично прийнятної солі будь-якої із зазначених сполук або будь-яких їх комбінацій.
ЇЗ15|У одному аспекті у даному документі запропонована сполука, описана у даному документі, або її фармацевтично прийнятна сіль, для застосування у способі лікування або попередження інфекції вірусу гепатиту В (ВГВ) у суб'єкта, який цього потребує.
ЇЗ16| У деяких варіантах реалізації даного винаходу застосування у способі лікування або попередження інфекції вірусу гепатиту В (ВГВ) у суб'єкта, який цього потребує, додатково включає введення терапевтично ефективної кількості одного або більше додаткових терапевтичних агентів або їх фармацевтично прийнятних солей.
ЇЗ17| У деяких варіантах реалізації застосування у способі лікування або попередження інфекції вірусу гепатиту В (ВГВ) у суб'єкта, який цього потребує, додатково включає введення одного або більше додаткових терапевтичних агентів, вибраних з групи, що складається з комбінованих препаратів проти ВГВ, вакцин проти ВГВ, інгібіторів ДНК-полімерази ВГВ, імуномодуляторів, модуляторів ТоїЇІ-подібних рецепторів (ТІ К), лігандів рецепторів інтерферону альфа, інгібіторів гіалуронідази, інгібіторів поверхневого антигену гепатиту В (НВзАОЗ), інгібіторів цитотоксичного Т-лімфоцит-асоційованого білку 4 (ірії4), інгібіторів циклофіліну, інгібіторів проникнення вірусу ВГВ, антисмислового олігонуклеотиду, націленого на вірусну мРНК, модуляторів коротких інтерферуючих РНК (5іїЖМА) та ендонуклеаз аагкмА|ї, інгібіторів рибонуклеотидредуктази, інгібіторів антигену Е ВГВ, інгібіторів ковалентно замкнутої кільцевої
ДНК (сссОМА), агоністів фарнезоїдних Х-рецепторів, антитіл до ВГВ, антагоністів хемокінів
ССР2, агоністів тимозину, цитокінів, модуляторів нуклеопротеїнів, стимуляторів індукованого
Зо ретиноєвою кислотою гену 1, стимуляторів МОЮ2, інгібіторів фосфатидилінозитол-З-кінази (РІЗК), інгібіторів шляху індоламін-2,3-діоксигенази (І0О), інгібіторів РО-1, інгібіторів РО-І 1, агоністів рекомбінантного тимозину альфа-1, інгібіторів тирозинкінази Брутона (ВТК), інгібіторів
КОМ, інгібіторів реплікації ВГВ, інгібіторів аргінази та інших лікарських засобів для лікування
ВГВ, або фармацевтично прийнятної солі будь-якої із зазначених сполук, або будь-яких їх комбінацій.
ЇЗ18) У деяких варіантах реалізації застосування у способі лікування або попередження інфекції вірусу гепатиту В (ВГВ) у суб'єкта, який цього потребує, додатково включає введення одного або більше додаткових терапевтичних агентів, вибраних з групи, що складається з: адефовиру (НерзегафФ), тенофовір дизопроксил фумарат ж емтрицитабін (ТКОМАБАФ), тенофовіру дизопроксилу фумарату (мігеадФб), ентекавіру (ВагасішдеФ), ламівудину (Еріміг-
НВМЕ), тенофовіру алафенаміду, тенофовіру, тенофовіру дизопроксилу, тенофовіру алафенаміду фумарату, тенофовіру алафенаміду геміфумарату, телбівудину (Ту;екаф),
КлевудинуФ, емтрицитабіну (Етігімаф), пегінтерферону альфа-25 /(РЕС-Інтронф),
МультиферонуФ, інтерферону альфа 156 (НардепФ), інтерферону альфа-25 (Інтрон АФ), пегільованого інтерферону альфа-2а (Редазуб5Ф), інтерферону альфа-п1 (НитогегопФф)),, рибавірину, інтерферону бета-1а (АмопехФ), Віоїегоп, Інгарону, Іптшад (Іптегоп), Альгерону,
Роферону-А, Оліготиду, 4цшіесіга, Зпагегоп, інтерферону альфа-205 (АХХО), Альфаферону, інтерферону альфа-2б, Ферону, інтерферону-альфа 2 (С), ВЕМАС, Іагтегопит, МІРЕС,
Віашегоп-В, Віашегоп-А, Інтермакс АїІрпа, Реальдирону, Іапвзіп, Редагтегоп, РОгегоп-В, альфаіїнтерферону 2р, Кальферону, Редпапо, Регопзиге, РедіНер, Оріїред А, КеаМа 28,
Кеїїїтегоп, пегінтерферону альфа-2р, Реаферону-ЕС, Ргодиїїегоп, Опітегоп, Огїтоп, інтерферону альфа-20, Апіепегоп, ЗПпапієтоп, МОВ-22, інтерлейкіну-2 (І/-2), рекомбінантного людського інтерлейкіну-2 (Зпеп2пеп Мерійпив), І ауйегоп, Ка Зни Міпд, Зпапа Зпепа геї Таї, Іпіетеп, біподеп, Рикаподлаї, АПоїТегоп та целмолейкіну; або являють собою фармацевтично прийнятну сіль будь-якої із зазначених сполук, або будь-які їх комбінації.
ЇЗ19| У деяких варіантах реалізації застосування у способі лікування або попередження інфекції вірусу гепатиту В (ВГВ) у суб'єкта, який цього потребує, додатково включає введення одного або більше додаткових терапевтичних агентів, вибраних з групи, що складається з ентекавиру, адефовиру, тенофовіру дизопроксилу фумарату, тенофовіру алафенаміду, бо тенофовіру, тенофовіру дизопроксилу, тенофовіру алафенаміду фумарату, тенофовіру алафенаміду геміфумарату, телбівудину або ламівудину, або фармацевтично прийнятної солі будь-якої із зазначених сполук, або будь-яких їх комбінацій.
ІЗ2ОЇ У деяких варіантах реалізації даного винаходу застосування у способі лікування або попередження інфекції вірусу гепатиту В (ВГВ) у суб'єкта, який цього потребує, додатково включає введення одного або більше додаткових терапевтичних агентів, вибраних з групи, що складається з тенофовіру алафенаміду, тенофовіру алафенаміду фумарату та тенофовіру алафенаміду геміфумарату, або фармацевтично прийнятної солі будь-якої із зазначених сполук або будь-яких їх комбінацій.
ЇЗ21|У одному аспекті у даному документі запропонована сполука, описана у даному документі, або її фармацевтично прийнятна сіль, для застосування у способі лікування або попередження інфекції вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) у суб'єкта, який цього потребує.
ІЗ22| У деяких варіантах реалізації даного винаходу застосування у способі лікування або попередження інфекції вірусу гепатиту В (ВГВ) у суб'єкта, який цього потребує, додатково включає введення одного або більше додаткових терапевтичних агентів або їх фармацевтично прийнятних солей.
ЇЗ2З| У деяких варіантах реалізації застосування у способі лікування або попередження інфекції вірусу гепатиту В (ВГВ) у суб'єкта, який цього потребує, додатково включає введення одного або більше додаткових терапевтичних агентів, вибраних з групи, що складається з: комбінованих препаратів для лікування ВІЛ, інших лікарських засобів для лікування ВІЛ, інгібіторів протеази ВІЛ, ненуклеозидних або ненуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидних або нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, інгібіторів інтегрази ВІЛ, інгібіторів некаталітичного (або аллостеричного) сайту інтегрази ВІЛ, інгібіторів проникнення ВІЛ, інгібіторів дозрівання ВІЛ, агентів, що обертають латентність, сполук, які націлені на капсид ВІЛ, імунолітичних терапій, інгібіторів фосфатидилінозитол-3- кінази (РІЗК), антитіл до ВІЛ, біспецифічних антитіл та «антитілоподібних» терапевтичних білків, інгібіторів матричного білку р17 ВІЛ, антагоністів І--13, модуляторів пептидил-проліл-цис-транс- ізомерази А, інгібіторів протеїн-дисульфід-ізомерази, антагоністів рецептору комплементу Сза, інгібіторів ДНК-метилтрансферази, модуляторів гену мії ВІЛ, інгібіторів вірусного інфекційного фактору НІМ-1, інгібіторів ТАТ-білку, модуляторів Меї НІМ-1, модуляторів тирозинкінази НекК,
Зо інгібіторів кінази змішаного походження З (МІ К-3), інгібіторів сплайсингу ВІЛ-1, інгібіторів білку
Кем, антагоністів інтегрину, інгібіторів нуклеопротеїнів, модуляторів фактору сплайсингу, модуляторів білку 1, що містить домен СОММ, інгібіторів ВІЛ-рибонуклеази Н, модуляторів ретроцикліну, інгібіторів СОК-9, інгібіторів дендритного ІСАМ-3 захоплюючого неінтегрину 1, інгібіторів білюу САС ВІЛ, інгібіторів білюу РОЇ ВІЛ, модуляторів фактору комплементу Н, інгібіторів убіхітинлігази, інгібіторів деоксицитидинкінази, інгібіторів циклін-залежної кінази, стимуляторів протеїн-конвертази-РСО9, інгібіторів АТФф-залежної РНК-гелікази ООХЗХ, комплексних інгібіторів зворотної транскриптази, інгібіторів ОбРО та НАДФН-оксидази, фармакокінетичних посилювачів, генної терапії ВІЛ, вакцин ВІЛ, або фармацевтично прийнятної солі будь-якої із зазначених сполук, або будь-яких їх комбінацій.
ЇЗ24| У деяких варіантах реалізації зазначені один або більше додаткових терапевтичних агентів вибрані з групи, що складається з сполук, що інгібують протеазу ВІЛ, ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, ненуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, інгібіторів інтегрази ВІЛ, інгібіторів др41, інгібіторів СХСНРА, інгібіторів др120, інгібіторів ССР, інгібіторів полімеризації у капсиді, фармакокінетичних посилювачів та інших лікарських засобів для лікування ВІЛ, або фармацевтично прийнятної солі будь-якої із зазначених сполук, або будь-яких їх комбінацій.
ЇЗ25| У деяких варіантах реалізації застосування у способі лікування або попередження інфекції вірусу гепатиту В (ВГВ) у суб'єкта, який цього потребує, додатково включає введення одного або більше додаткових терапевтичних агентів, вибраних з групи, що складається з 4"- етиніл-2-фтор-2'-дезоксиаденозину, біктегравіру, абакавіру сульфату, тенофовіру, тенофовіру дизопроксилу, тенофовіру дизопроксилу фумарату, тенофовіру дизопроксилу геміфумарату, тенофовіру алафенаміду, тенофовіру алафенаміду геміфумарату, або фармацевтично прийнятної солі будь-якої із зазначених сполук, або будь-яких їх комбінацій.
ІЗ26| У деяких варіантах реалізації даного винаходу застосування у способі лікування або попередження інфекції вірусу гепатиту В (ВГВ) у суб'єкта, який цього потребує, додатково включає введення одного або більше додаткових терапевтичних агентів, вибраних з групи, що складається з 4"-етиніл-2-фтор-2'-дезоксиаденозину, біктегравіру, тенофовіру алафенаміду, тенофовіру алафенаміду фумарату та тенофовіру алафенаміду геміфумарату, та 60 фармацевтично прийнятної солі будь-якої із зазначених сполук або будь-яких їх комбінацій.
ІЗ27| У деяких варіантах реалізації даного винаходу застосування у способі лікування або попередження інфекції вірусу гепатиту В (ВГВ) у суб'єкта, який цього потребує, додатково включає введення одного або більше додаткових терапевтичних агентів, вибраних з групи, що складається з 4"-етиніл-2-фтор-2'-дезоксиаденозину, біктегравіру або її фармацевтично прийнятної солі, тенофовіру дизопроксилу, тенофовіру дизопроксилу геміфумарату або тенофовіру дизопроксилу фумарату, або фармацевтично прийнятної солі будь-якої із зазначених сполук або будь-яких їх комбінацій.
ЇЗ28| У деяких варіантах реалізації даного винаходу застосування, описане у даному документі, включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки, представленої у даному документі (наприклад, сполуки формули І, Ії, Па, ПІБ, ПІ, Ша, ІМ, ІМа, ІМБ, ІмМс, М, Ма, МБ,
Ме, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІЇ, МПа, МІІЬ або Міс) або її фармацевтично прийнятної солі.
М. Введення
ЇЗ29| Сполуки відповідно до даного винаходу (що також називаються активними інгредієнтами) можна вводити будь-яким шляхом, що підходить для стану, який лікують.
Відповідні шляхи включаються пероральний, ректальний, назальний, місцевий (включаючи букальний та сублінгвальний), трансдермальний, вагінальний та парентеральний (включаючи підшкірний, внутрішньом'язовий, внутрішньовенний, внутрішньошкірний, інтратекальний та епідуральний) та т.п. Слід розуміти, що кращий шлях може варіюватися, наприклад, в залежності від стану пацієнта. Перевага деяких описаних у даному документі сполуки полягає у тому, що вони є біодоступними при пероральному введенні та можуть вводитися перорально.
ЇЗЗОЇ Сполуку відповідно до даного винаходу можна вводити індивіду відповідно до ефективного режиму дозування протягом бажаного періоду часу або тривалості, наприклад, щонайменше приблизно один місяць, щонайменше приблизно 2 місяці, щонайменше приблизно
З місяці, щонайменше приблизно 6 місяців або, щонайменше приблизно 12 місяців або довше.
У деяких варіантах реалізації сполуку вводять щодня або з перервами протягом усього життя людини.
ЇЗ31| Конкретний рівень дози сполуки згідно з цією заявкою для будь-якого конкретного суб'єкта буде залежати від множини факторів, включаючи активність конкретної використовуваної сполуки, вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать, дієту, час введення,
Зо спосіб введення та швидкість екскреції, комбінацію лікарських засобів та тяжкість конкретного захворювання у суб'єкта, що проходить терапію. Наприклад, дозування може бути виражене у вигляді кількості міліграмів сполуки, описаної у даному документі, на кілограм маси тіла суб'єкта (мг/кг). Дози між приблизно 0,1 та 150 мг/кг можуть бути прийнятними. Відповідно до деяких варіантів реалізації можуть бути прийнятними дози приблизно від 0,1 до 100 мг/кг. Згідно з іншими варіантами реалізації можуть бути прийнятними дози від 0,5 до 60 мг/кг. Нормалізація відповідно до маси тіла суб'єкта особливо корисна при регулюванні дозувань між суб'єктами з неспівставними розмірами, наприклад, при використанні лікарського засобу як у дітей, такі у дорослих людей, або при перетворенні ефективної дози для суб'єкта, який не являє собою людину, такого як собака, у дозування, яке підходить для людини.
ЇЗЗ32| Добова доза може бути також описана як загальна кількість сполуки, описаної у даному документі, що вводиться на дозу або на добу. Добова доза сполуки формули І, Ії, Ма, ІБ,
І, Ша, ІМ, Ма, ІМЬ, ІМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІ, Ма, МБ або Міс або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтично прийнятного таутомеру може складати приблизно від 1 мг до 4000 мг, приблизно від 2000 до 4000 мг/добу, приблизно від 1 до 2000 мг/добу, приблизно від 1 до 1000 мг/добу, приблизно від 10 до 500 мг/добу, приблизно від 20 до 500 мг/добу, приблизно від 50 до 300 мг/добу, приблизно від 75 до 200 мг/добу або приблизно від 15 до 150 мг/добу.
ЇЗЗЗ| Дозування або частоту дозування сполуки відповідно до даного винаходу можна корегувати у ході лікування на підставі заключення лікуючого лікаря.
ЇЗ34| Сполуки відповідно до даного винаходу можна вводити індивіду (наприклад, людині) у терапевтично ефективній кількості. У деяких варіантах реалізації сполуку вводять один раз на добу.
ЇЗ35| Запропоновані у даному документі сполуки можна вводити будь-яким підходящим шляхом та способами, такими як пероральне або парентеральне (наприклад, внутрішньовенне) введення. Терапевтично ефективні кількості сполуки можуть включати від приблизно 0,00001 мг/кг маси тіла на добу до приблизно 10 мг/кг маси тіла на добу, наприклад, від приблизно 0,0001 мг/кг маси тіла на добу до приблизно 10 мг/кг маси тіла на добу, або, наприклад, від приблизно 0,001 мг/кг маси тіла на добу до приблизно 1 мг/кг маси тіла на добу, або, наприклад, від приблизно 0,01 мг/кг маси тіла на добу до приблизно 1 мг/кг маси тіла на добу, або, 60 наприклад, від приблизно 0,05 мг/кг маси тіла на добу до приблизно 0,5 мг/кг маси тіла на добу.
У деяких варіантах реалізації терапевтично ефективна кількість сполук, описаних у даному документі, включає від приблизно 0,3 мг до приблизно 30 мг на добу, або від приблизно 30 мг до приблизно 300 мг на добу, або від приблизно 0,3 мкг до приблизно 30 мг на добу або приблизно від 30 мкг приблизно до 300 мкг на добу.
ЇЗЗ6Ї Сполуку відповідно до даного винаходу можна об'єднувати з одним або більше додатковими терапевтичними агентами при будь-якій кількості сполуки відповідно до даного винаходу на дозу (наприклад, від 1 мг до 1000 мг сполуки). Терапевтично ефективні кількості можуть включати від приблизно 0,1 мг на дозу до приблизно 1000 мг на дозу, наприклад, від приблизно 50 мг на дозу до приблизно 500 мг на дозу, або, наприклад, від приблизно 100 мг на дозу до приблизно 400 мг на дозу, або, наприклад, від приблизно 150 мг на дозу до приблизно 350 мг на дозу, або, наприклад, від приблизно 200 мг на дозу до приблизно 300 мг на дозу, або, наприклад, від приблизно 0,01 мг на дозу до приблизно 1000 мг на дозу, або, наприклад, від приблизно 0,01 мг на дозу до приблизно 100 мг на дозу, або, наприклад, від приблизно 0,1 мг на дозу до приблизно 100 мг на дозу, або, наприклад, від приблизно 1 мг на дозу до приблизно 100 мг на дозу, або, наприклад, від приблизно 1 мг на дозу до приблизно 10 мг на дозу, або, наприклад, від приблизно 1 мг на дозу до приблизно 1000 мг на дозу. Інші терапевтично ефективні кількості сполуки формули І, ІІ, Па, ППБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, МБ, ІмМс, М, Ма, Мб, Мс, МІ, Міа,
МІВ, Міс, МІ, МПа, МІ або Міс складають приблизно 1 мг на дозу або приблизно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 або приблизно 100 мг на дозу. Інші терапевтично ефективні кількості сполуки відповідно до даного винаходу складають приблизно 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975 або приблизно 1000 мг на дозу.
ЇЗ37|Ї У деяких варіантах реалізації способи, описані у даному документі, включають введення суб'єкту початкової добової дози приблизно від 1 до 500 мг описаної у даному документі сполуки та збільшення дози з кроком до досягнення клінічної ефективності. Для збільшення дози можна використовувати прирости приблизно по 5, 10, 25, 50 або 100 мг.
Дозування можна збільшувати щоденно, через день, два рази на тиждень, один раз на тиждень, один раз на два тижні, один раз на три тижні або один раз на місяць.
ЇЗ38| При пероральному введенні загальна добова доза для людини може складати приблизно від 1 мг до 1000 мг, приблизно від 10 до 500 мг/добу, приблизно від 50 до 300 мг/добу, приблизно від 75 до 200 мг/добу або приблизно від 100 до150 мг/добу. У деяких варіантах реалізації загальна добова доза для людини може складати приблизно 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 або 1000 мг/добу у вигляді одноразової дози. У деяких варіантах реалізації загальна добова доза для людини може складати приблизно 200, 300, 400, 500, 600, 700 або 800 мг/добу у вигляді одноразової дози. У деяких варіантах реалізації даного винаходу загальна добова доза для людини може складати приблизно 300, 400, 500 або 600 мг/день у вигляді одноразової дози.
ЇЗ39| У деяких варіантах реалізації даного винаходу загальна добова доза для людини може складати приблизно 100 мг/день у вигляді одноразової дози. У деяких варіантах реалізації даного винаходу загальна добова доза для людини може складати приблизно 150 мг/день у вигляді одноразової дози. У деяких варіантах реалізації даного винаходу загальна добова доза для людини може складати приблизно 200 мг/день у вигляді одноразової дози. У деяких варіантах реалізації даного винаходу загальна добова доза для людини може складати приблизно 250 мг/день у вигляді одноразової дози. У деяких варіантах реалізації даного винаходу загальна добова доза для людини може складати приблизно 300 мг/день у вигляді одноразової дози. У деяких варіантах реалізації даного винаходу загальна добова доза для людини може складати приблизно 350 мг/день у вигляді одноразової дози. У деяких варіантах реалізації даного винаходу загальна добова доза для людини може складати приблизно 400 мг/день у вигляді одноразової дози. У деяких варіантах реалізації даного винаходу загальна добова доза для людини може складати приблизно 450 мг/день у вигляді одноразової дози. У деяких варіантах реалізації даного винаходу загальна добова доза для людини може складати приблизно 500 мг/день у вигляді одноразової дози. У деяких варіантах реалізації даного винаходу загальна добова доза для людини може складати приблизно 550 мг/день у вигляді одноразової дози. У деяких варіантах реалізації даного винаходу загальна добова доза для людини може складати приблизно 600 мг/день у вигляді одноразової дози. У деяких варіантах реалізації даного винаходу загальна добова доза для людини може складати приблизно 650 мг/день у вигляді одноразової дози. У деяких варіантах реалізації даного винаходу загальна добова доза для людини може складати приблизно 700 мг/день у вигляді одноразової дози. У бо деяких варіантах реалізації даного винаходу загальна добова доза для людини може складати приблизно 750 мг/день у вигляді одноразової дози. У деяких варіантах реалізації даного винаходу загальна добова доза для людини може складати приблизно 800 мг/день у вигляді одноразової дози. У деяких варіантах реалізації даного винаходу загальна добова доза для людини може складати приблизно 850 мг/день у вигляді одноразової дози. У деяких варіантах реалізації даного винаходу загальна добова доза для людини може складати приблизно 900 мг/день у вигляді одноразової дози. У деяких варіантах реалізації даного винаходу загальна добова доза для людини може складати приблизно 950 мг/день у вигляді одноразової дози. У деяких варіантах реалізації даного винаходу загальна добова доза для людини може складати приблизно 1000 мг/день у вигляді одноразової дози.
ЇЗ40Ї Одноразову дозу можна вводити кожну годину, щоденно, щотижнево або щомісячно.
Наприклад, одноразову дозу можна вводити один раз кожну 1 годину, кожні 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16 або один раз кожні 24 години. Одноразову дозу також можна вводити один раз на 1 добу, 2, 3, 4, 5, 6 або один раз на 7 діб. Одноразову дозу також можна вводити один раз на 1 тиждень, 2, З або один раз на 4 тижні. У деяких варіантах реалізації даного винаходу одноразову дозу можна вводити один раз на тиждень. Одноразову дозу можна також вводити один раз на місяць. У деяких варіантах реалізації даного винаходу описану у даному документі сполуку вводять один раз на добу за способом, описаним у даному документі. У деяких варіантах реалізації даного винаходу описану у даному документі сполуку вводять двічі на добу за способом, описаним у даному документі.
ЇЗ41| Частота дозування сполуки відповідно до даного винаходу буде визначатися потребами окремого пацієнта та може складати, наприклад, один раз на добу або два або більше разів на добу. Введення сполуки продовжують доти, поки це необхідно для лікування інфекції ВГВ, ВІЛ-інфекції, раку, гіперпроліферативного захворювання або будь-якого іншого показання, описаного у даному документі. Наприклад, сполуку можна вводити людині, інфікованій ВГВ, впродовж періоду від 20 днів до 180 днів або, наприклад, впродовж періоду від 20 днів до 90 днів, або, наприклад, впродовж періоду від 30 днів до 60 днів.
ЇЗ42| Введення можна здійснювати з перервами, коли протягом періоду у декілька або більше днів пацієнт отримує добову дозу сполуки відповідно до даного винаходу, а потім слідує період у декілька або більше днів, протягом якого пацієнт не отримує добової дози сполуки.
Зо Наприклад, пацієнт може отримувати дозу сполуки через день або три рази на тиждень. Знову ж таки, як приклад, пацієнт може отримувати дозу сполуки кожен день впродовж періоду від 1 до 14 днів, з подальшим періодом від 7 до 21 дня, протягом якого пацієнт не отримує дозу сполуки, після чого слідує період (наприклад, від 1 до 14 днів), протягом якого пацієнт знову отримує добову дозу сполуки. Почергові періоди введення сполуки з наступною відмовою від введення сполуки можна повторювати, якщо це клінічно необхідно для лікування пацієнта.
ЇЗ4З| Сполуки згідно з цією заявкою або їх фармацевтичну композиції можна вводити один раз, два, три або чотири рази на добу з використанням будь-якого підходящого способу, описаного вище. Крім того, введення або лікування сполуками можна продовжувати протягом декількох днів; наприклад, зазвичай лікування тривало б щонайменше протягом 7 днів, 14 днів або 28 днів для одного циклу лікування. Цикли лікування добре відомі при хіміотерапії раку та часто чергуються з періодами відпочинку приблизно від 1 до 28 днів, зазвичай приблизно 7 днів або приблизно 14 днів, між циклами. Цикли лікування у інших варіантах реалізації також можуть бути безперервними.
МІ. Комбінаційна терапія
ІЗ44| Відповідно до деяких варіантів реалізації описану у даному документі сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з одним, двома, трьома, чотирма або більше додатковими терапевтичними агентами. Відповідно до деяких варіантів реалізації описану у даному документі сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з двома додатковими терапевтичними агентами. Відповідно до деяких варіантів реалізації описану у даному документі сполука або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з трьома додатковими терапевтичними агентами. Відповідно до деяких варіантів реалізації описану у даному документі сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з чотирма додатковими терапевтичними агентами. Один, два, три, чотири або більше додаткових терапевтичних агентів можуть являти собою різні терапевтичні агенти, вибрані з одного і того ж класу терапевтичних агентів, та/"або вони можуть бути вибрані з різних класів терапевтичних агентів.
ІЇЗ45| Відповідно до деяких варіантів реалізації, коли описану у даному документі сполуку комбінують з одним або більше додатковими терапевтичними агентами, описаними у даному документі, компоненти композиції вводять у одночасному або послідовному режимі. При 60 введенні послідовно, комбінацію можна вводити за два або більше введень.
ЇЗ46)| Відповідно до деяких варіантів реалізації описану у даному документі сполуку комбінують з одним або більше додатковими терапевтичними агентами у стандартній лікарській формі для одночасного введення пацієнту, наприклад, у вигляді твердої лікарської форми для перорального введення.
ІЗА7| Відповідно до деяких варіантів реалізації описану у даному документі сполуку вводять разом з одним або більше додатковими терапевтичними агентами.
ЇЗ48| Спільне введення включає введення одиничних доз сполук, описаних у даному документі, до або після введення одиничних доз одного або більше додаткових терапевтичних агентів. Сполуки, описані у даному документі, можна вводити впродовж декількох секунд, хвилин або годин після введення одного або більше додаткових терапевтичних агентів.
Наприклад, відповідно до деяких варіантів реалізації спочатку вводять одиничну дозу описаної у даному документі сполуки, потім впродовж декількох секунд або хвилин вводять одиничну дозу одного або більше додаткових терапевтичних агентів. Альтернативно у інших варіантах реалізації спочатку вводять стандартну дозу одного або більше додаткових терапевтичних агентів, потім з інтервалом у декілька секунд або хвилин вводять стандартну дозу сполуки, описаної у даному документі. Відповідно до деяких варіантів реалізації спочатку вводять одиничну дозу описаної у даному документі сполуки, з наступним введенням після періоду часу (наприклад, 1-12 годин) одиничної дози одного або більше додаткових терапевтичних агентів.
Відповідно до інших варіантів реалізації спочатку вводять одиничну дозу одного або більше додаткових терапевтичних агентів, з наступним введенням після періоду часу (наприклад, 1-12 годин) одиничної дози описаної у даному документі сполуки.
ЇЗ49| У деяких варіантах реалізації сполука формули І, ІІ, Па, МБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБ, Імс, М,
Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІВ, Міс, МІЇ, МПа, МБ або Міс одержана у вигляді таблетки, яка може необов'язково містити одну або більше інших сполук, підходящих для лікування захворювання, яке лікують. У деяких варіантах реалізації зазначена таблетка може містити інший активний інгредієнт для лікування інфекції ВГВ, ВІЛ-інфекції, раку або гіперпроліферативного захворювання. Відповідно до деяких варіантів реалізації такі таблетки підходять для дозування один раз на добу.
ЇЗБ5ОЇ У даному документі також представлені способи лікування, у яких сполуку формули Ї,
Зо Ії, МПа, ПБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМБЬ, ІМс, М, Ма, МЬ, Мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІ, МПа, МБ або Міс, або її таутомер або фармацевтично прийнятну сіль вводять пацієнту у комбінації з одним або більше додатковими терапевтичними агентами або терапією. У деяких варіантах реалізації загальна добова доза сполуки формули І, Ії, Па, Ш, ІМ або М, або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі може складати приблизно 300 мг/добу, що вводять у вигляді одноразової дози для людини.
Комбінована терапія для лікування ВГВ
ЇЗЬ1| Відповідно до деяких варіантів реалізації запропонований спосіб лікування або попередження інфекції ВГВ у людини, що має інфекцію або має ризик її виникнення, що включає введення людині терапевтично ефективної кількості сполуки, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, у комбінації з терапевтично ефективною кількістю одного або більше (наприклад, одного, двох, трьох, чотирьох, одного або двох, або від одного до трьох, або від одного до чотирьох) додаткових терапевтичних агентів. Відповідно до одного варіанту реалізації запропонований спосіб лікування інфекції ВГВ у людини, що має інфекцію або має ризик її виникнення, що включає введення людині терапевтично ефективної кількості сполуки, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, у комбінації з терапевтично ефективною кількістю одного або більше (наприклад, одного, двох, трьох, чотирьох, одного або двох, або від одного до трьох, або від одного до чотирьох) додаткових терапевтичних агентів.
ІЗ52| Відповідно до деяких варіантів реалізації у даному описі запропонований спосіб лікування інфекції ВГВ, що включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості описаної у даному документі сполуки або її фармацевтично прийнятної солі у комбінації з терапевтично ефективною кількістю одного або більше (наприклад, одного, двох, трьох, чотирьох, одного або двох або від одного до чотирьох) додаткових терапевтичних агентів, що підходять для лікування інфекції ВГВ.
ЇЗ5ЗІ| Описані у даному документі сполуки можна застосовувати з або комбінувати з одним або більше з хіміотерапевтичного агенту, імуномодулятору, імунотерапевтичного агенту, терапевтичного антитіла, терапевтичної вакцини, біспецифічного антитіла та «антитілоподібного» терапевтичного білку (такого як ОАКТ5ОЯ, ЮпоБродіезФ, Війе5зт, ХтАбБз5Ф,
Тападре5Фф, похідні Раб), кон'югату антитіло-лікарський засіб (АОС), модифікаторів генів або бо редакторів генів (таких як СКІЗРК Са5з9, цинк-пальцевих нуклеаз, хоумінг-ендонуклеаз,
синтетичних нуклеаз, ТАГЕМи), клітинної терапії, такої як САК-Т (Т-клітини з химерними антигенними рецепторами) та агент ТСК-Т (сконструйований Т-клітинний рецептор) або будь- якою їх комбінацією.
ЇЗ54Ї Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули ()) отримана у вигляді таблетки, яка може необов'язково містити одну або більше інших сполук, які підходять для лікування ВГВ. У деяких варіантах реалізації зазначена таблетка може містити інший активний інгредієнт для лікування ВГВ, такий як інгібітори З-діоксигенази (І0О), модулятор аполіпопротеїну АТ, інгібітори аргінази, інгібітори В- та Т-лімфоцитарних аттенюаторів, інгібітори тирозинкінази Брутона (ВТК), антагоніст хемокіну ССК2, інгібітори СО137, інгібітори СО160, інгібітори СО305, агоніст та модулятор СО4, сполуки, націлені на НВсАд, сполуки, націлені на внутрішній антиген вірусу гепатиту В (НВсАд), аллостеричні модулятори білку ядра, інгібітори ковалентно замкнутої кільцевої ДНК (сссОМА), інгібітори циклофіліну, інгібітори цитотоксичного
Т-лімфоцит-асоційованого білку 4 (ірі4), інгібітор ДНК-полімерази, модулятор ендонуклеази, епігенетичні модифікатори, агоніст фарнезоїдних Х-рецепторів, інгібітори НВзАаЯ, інгібітори секреції або зборки НВ5АЯ, інгібітори ДНК-полімерази ВГВ, інгібітори реплікації ВГВ, інгібітори
РНКази ВГВ, інгібітори проникнення вірусу ВГВ, інгібітори НВх, модулятор великого білку оболонки вірусу гепатиту В, стимулятор великого білку оболонки вірусу гепатиту В, модулятор структурного білку гепатиту В, інгібітори поверхневого антигену гепатиту В (НВ5АО), інгібітори секреції або зборки поверхневого антигену гепатиту В (НВзАО), інгібітори антигену Е вірусу гепатиту В, інгібітори реплікації вірусу гепатиту В, інгібітор структурного білку вірусу гепатиту, інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ-1, інгібітор гіалуронідази, інгібітори ІАР, агоніст ІІ-2, агоніст І--7, імуномодулятори, інгібітори індоламіну-2, інгібітори рибонуклеотидредуктази, ліганд інтерлейкіну-2, інгібітори ірі4, інгібітори лізиндеметилази, інгібітори гістонової деметилази, інгібітори КОМІ, інгібітори КОМБ5, інгібітори лектиноподібного рецептору природних кілерів (члену 1 підсімейства (с), інгібітори гену З активації лімфоцитів, активатори рецепторів лімфотоксину бета, модулятори Ахі, модулятори В7-НЗ, модулятори В7-Н4, модулятори СО160, модулятори СО161, модулятори СО27, модулятори СО47, модулятори СО70О, модулятори СІТЕ, модулятори НЕМЕМ, модулятори ІСО5, модулятори Мег, модулятори МКО2А, модулятори
МКО20О0, модулятори ОХ40, модулятори 5ІКР;-альфа, модулятори ТІСІТ, модулятори Тіт-4,
Зо модулятори Туго, інгібітори Маж-таурохолат спільно транспортуючого поліпептиду (МТСР), інгібітори рецептору 284 природних клітин-кілерів, стимулятор гену МОб2, інгібітор нуклеопротеїнів, модулятори нуклеопротеїнів, інгібітори РО-1, інгібітори РО-І1, інгібітор пептидилпролілізомерази, інгібітори фосфатидилінозитол-З-кінази (РІЗК), стимулятор індукованого ретиноєвою кислотою гену 1, інгібітор зворотної транскриптази, інгібітор рибонуклеази, інгібітор РНК-ДНК-полімерази, інгібітор гену ЗІ СТОА1, міметики ЗМАС, інгібітор тирозинкінази 5гс, агоністи стимулятору гену інтерферону (5ТІМС), стимулятори МООТ, інгібітор глікопротеїну СО28 поверхні Т-клітини, модулятор глікопротеїну СО8 поверхні Т-клітини, агоніст тимозину, ліганд тимозину альфа 1, інгібітори Тіт-3, агоніст ТІ К-3, агоніст ТІ 2-7, агоніст ТІ К-9, стимулятор гену ТКУ, модулятори толл-подібних рецепторів (ТІ), інгібітор вірусної рибонуклеотидредуктази та їх комбінації.
Комбіновані препарати проти ВГВ
ЇЗ55| Приклади комбінованих препаратів для лікування ВГВ включають ТЕОМАрА? (тенофовіру дизопроксил фумарат темтрицитабін); АВХ-203, ламівудин та ПЕГ-ІФН-альфа;
АВХ-203 адефовир та ПЕГ-ІФНальфа; та ІМО-1800 (ІМО-9112 та КО7944).
Інші препарати проти ВГВ
ЇЗБб6|Ї Приклади інших лікарських засобів для лікування ВГВ включають альфа- гідрокситрополони, амдоксовир, нуклеозиди бета-гідроксицитозину, А -034, СОСО-0975, елвуцитабін, езетиміб, циклоспорин А, гентіопікрин (гентіопікрозид), УМО-56136379, нітазоксанід, біринапант, МУК14047, МОМ-205 (моліксан, ВАМ-205), оліготид, мівотилат, ферон, З5Т-На-131, левамізол, Ка Зп!и Міпуд, аллоферон, МУ5З-007, У-101 (Ті Реп Таї), г«5ІЕМ-со, ПЕГ-ПЕМт, КМУ-3, ВР-
Іптег-014, олеанолову кислоту, НерВ-пАМА, сТР-5 (ГТР-5), НОК-ІІ-2, НЕІЗСО-106-1, НЕІЗСО-106,
Нербата, ІВРВ-ООбІА, Нериуїптеп, базкКіовієег 0014-01, ІЗА-204, діапдапіаї (Сапхікапо), МІМ-210,
ОВ-АІ-004, РЕ-06, пікрозид, ЮазКіовіег-0039, хепулантай (першіапіаї), ІМВ-2613, ТОоМ-8008, відновлений глутатіон, КО-6864018, НО-7834, ОВ-551 та 2Н-2М, а також сполуки, описані у
О52О150210682, (Воспе), 5 2016/0122344 (Воспе), М/О2015173164, МО2016023877,
О52О15252057А (Коспє), МО16128335А1 (Коспеє), МО16120186А1 (Воспе), О52016237090А (Воспє), М/О16107833А1 (Воспе), М/О16107832А1 (Коспє), И052016176899А (Роснеє),
УМО16102438А1 (Коспе), ММО16012470А1 (Коспе), О52016220586А (Коспе) та О052015031687А (Носне). бо ВГВ вакцини
ІЗ57| Вакцини проти ВГВ включають як профілактичні, так і терапевтичні вакцини. Приклади профілактичних вакцин ВГВ вибрані з групи, що складається з Нехахіт, Неріїзам, Мозднциігіх, вакцини ОТМ/Р-НВУ, Віо-Нер-В, О//Р/НВУ/М (І ВМР-0101; І ВММУ-0101), вакцини ОТмР-Нерб-НІір-
ІРМ, Небврегрепіа ЇЇ, ОТГмР-НерВв-НІір, М-419, СМІ-НВУ-001, Теїгарпау, профілактичної вакцини проти гепатиту В (Адмах Бирег БО), НераїгоІ-07, (5К-223192А, Епдегіх ВФ, рекомбінантної вакцини проти гепатиту В (внутрішньом'язова, Капаодіаї Віоіодіса! Ргодисів), рекомбінантної вакцини проти гепатиту В (дріжджі Напзепиаї! роїутогрпа, внутрішньом'язова, Ниаїап Віоіодісаї
Епдіпеегіпо), Віттидеп, Ешогамас, Ешгамас, апгіх-ОТаР-ІРМУ-Нер В, Іптапгіх-ОТарР-ІРУ-Нер В-НІБВ,
Репіабіо МаКвіп ОТР-НВ-НІВЮ, Сотмас 4, Тм/іпгіх, Еимах-В, Тийапгіх НВ, Іпіапгіх Нер В, Сотмах, вакцини ОТР-НІБ-НВУ, вакцини ОТР-НВУ, У Таї, Небетбіомас НВ, Тіімас НВ, Сегмах, ОТмУР-Нер вакцини В-НІіБВ, Віїме, Нерахах-Сбепе, ФЗОРЕВМАХ, Сотмас5, Зпапмас-В, Нерзиїййп, Несотрімах
НВ, Немас В тсесї, Немас В.ь, Репаїїх, ОТм/Р-Нерв-Нір, ОМА-001, 5папб, вакцини "пНВ5ЗАС та вакцини ОТар-"НВ-НІіБ.
ЇЗ58)| Приклади терапевтичних вакцин ВГВ вибрані з групи, що складається з комплексу
НВзАа-НВІС, АВВ-1598, Віо-Нер-В, МАБМАС, абрі-НВ (внутрішньовенна), АВХ-203, Теїгабнау,
СаХ-110єЕ, а5-4774, пептидної вакцини (ерхйопРА-44), НераїгоІ-07, МА5МАС (МАЗТЕВАР), ІМР- 321, ВЕМАС, Вемас В тсеї, Вемас Ва, МОаМ-1333, КМУ-2, СМІ-НВУ-002, АйгаНервВ, Мах-6200, ЕрР- 02, ЕР-02.2, Та-1050, МО-500, НВмах, вакцини іт/Тгісгід/антиген, Меда-СО40І -адьювантной вакцини, НерВ-м, На7944 (ІМО-1800), рекомбінантної основаної на МІ Р терапевтичної вакцини (інфекція НВУ, МІ Р Віоїтесі), Аато-17909, дата-17910 дата-18202, СптопМас-В та І т НВУ.
Інгібітори ДНК-полімерази ВГВ
ЇЗ59| Приклади інгібіторів ДНК-полімерази ВГВ включають адефовир (НЕРЗЕКАЗ), емтрицитабін (ЕМТКІМАЄ), тенофовіру дизопроксилфумарат (МІКЕАОЄ), тенофовіру алафенамід, тенофовір, тенофовіру дизопроксил, тенофовіру алафенамід фумарат, тенофовіру алафенамід геміфумарат, тенофовіру дизопроксилу фумарат, тенофовіру дизопроксилу геміфумарат, тенофовіру дипівоксил, тенофовіру дипівоксил фумарат, тенофовіру октадецилоксиетиловий ефір, СМХ-157, безифовир, ентекавир (ВагасісдеФф)), ентекавіру малеат, телбівудин (ТулеКафт), філоциловир, прадефовир, клевудин, рибавірин, ламівудин (Еріміг-
НВМФ), фосфазид, фамцикловир, фузолін, метакавир, 5МОС-019754, ЕМСА, ДаХ-1009, АВ-1І-04-
Зо 26, НІР-1302, тенофовіру дизопроксил аспартат, тенофовіру дизопроксил оротат та Н5З-10234.
Імуномодулятори
ІЗБ6ОЇ Приклади імуномодуляторів включають ринтатолімод, імідолу гідрохлорид, інгарон, дермавир, плаквеніл (гідроксихлорохін), пролейкін, гідроксисечовину, мікофенолятмофетил (МРА) та складноефірну похідну мікофеноляту мофетилу (ММЕ), УМО-440, МУБ-10, АВ-452, рибавірин, 1-12, ІМО-9112, полімерний поліетиленімін (РЕЇ), сероп, МОМ-1, МОВ-22, СВУ-431,
УМу-0535, Та-1050, АВІ-Н2158, ВМ5-936559,25-9688, ВО-7011785, ВОИ-7854, АВ-506, ВО- 6871765, АІС-649 та ІБК-103.
Модулятори ТоїІ-подібних рецепторів (ТІ К)
ЇЗ61| Модулятори ТІК включають модулятори ТІ К1, ТІ К2, ТІ КЗ, ТІ к4, ТІ К5, ТІ Кб, ТіК, тТіКк8, ТІкКУ, ТІК10, ТІК11, ТІК12 та ТІК13. Приклади модуляторів ТІКЗ включають ринтатолімод, полі-ІСІ С, ВІВОХХОМЄе, Ароххіт, ВІВОХХІМЕ, ІРН-33, МСТ-465, МСТ-475 та МО- 11.
ІЗ62| Приклади модуляторів ТІК/ включають (5-9620 (весатолімод), 5К-2245035, іміквімод, резиквімод, ОЗК-6434, ЮБР-3025, ІМО-4200, МСТ-465, МЕБОІ-9197, 3М-051, 5858-9922,
ЗМ-052, І ітіор, О, телратолімод, 5Р-0509, ТМХ-ЗОХ, ТМХ-202, На-7863, На-7795, І НО-165, ВОа- 7854 та сполуки, описані у 05 20100143301 (Сіїєай 5сіепсе5), 0520110098248 (Сйеаа 5сіепсев) та 0520090047249 (СіІєайд 5сіепсев5).
ЇЗ6З| Приклади модуляторів ТІ К8 включають мотолімод, резиквімод, 3М-051, ЗМ-052, МСТ- 465, ІМО-4200, УТХ-763, УТХ-1463, 45-9688 та сполуки, описані у 0520140045849 (дапв55еп),
О520140073642 (дапезеп), УУО2014/056953 (Шапобзеп) МмО2014/076221 (Чапз55еп),
МО2014/128189 (дапвзеп), 520140350031 (Чапезеп), УУО2014/023813 (дапвзеп),
Ш52гО0080234251 (Атау Віорпапта), О520080306050 (Аітау Віорнапта), О0520100029585 (Мепіігх
Ріпапта), О520110092485 (Мепіїїх Рнапта), О520110118235 (Мепіїїх Рнаптта), О520120082658 (Мепіїх РНпапта), О520О120219615 (Мепіїх РНапта), 0520140066432 (Мепіїх РнНагта),
О52О140088085 (Мепіїїх Рпапта), О520140275167 (Моміга ТПегарешіісв), О520130251673 (Моміга
Тпегарешіс5), патенті О5 9670205, 00520160289229, заявках на патент США 15/692161 та 15/692093.
ЇЗ64|Ї Приклади модуляторів ТКУ включають ВВ-001, ВВ-006, СМТ-003, ІМО-2055, ІМО- 2125, ІМО-3100, ІМО-8400, ІВ-103, ІМО-9200, агатолімод, 0ІМ5-9054, ЮУ-1079, ЮУ-1179, А7р- бо 1419, леволімод (МОМ-1703), літенімод та СУТ-003-0О6БС10.
ЇЗ65| Приклади модуляторів ТІК/, ТІК8 та ТКУ включають сполуки, описані у
МО2017047769 (Теїка ЗеіуаКки), О2015014815 (Шапевзеп), УМО2018045150(Сіїєай 5сієпсевз Іпс),
МО2018045144 (Сіеайд Зсієпсев Іпс), МО2015162075 (Воспє), УМО2017034986 (Опімегейу ої
Капзаз), УУО2018095426 (Чіапази Непдгиі Медісіпе Со 4), М/О02016091698 (Роснеє),
МО2016075661 (СпіахозтійНКіїпе Віоіодісаів), МО2016180743 (Коспе), МО2018089695 (бупамах
Тесппоіодіез), УХО2016055553 (Воспе), МО2015168279 (Момапів), МО2016107536 (МеазнНіпе
ОРівсомегу), УУО2018086593 (їмо (5НнапаНаї) РНаптасешіса!) УУО2017106607 (МегескК),
МО2017061532 (Битійото Оаїіпірроп РІапта), М/О2016023511 (Сніа Таї Тіапдіпд
Ріпаптасецшііса!),ї УУО2017076346 (Спіа Таї Тіапдіпд Рпаптасеціїса!), МО2017046112 (Роснеє),
МО2018078149 (Носпе), УУО2017040233 (ЗМ Со) У/О2016141092 (Сшйєай Зсіепсев),
МО2018049089 (ВгівіюІМуеєгв Запцірр), УУМО2015057655 (ЄЕіваї Со Па), М/О2017001307 (Росне),
МО2018005586 (Вгізіо!Муєтв Зацірр), УУО201704023(3М Со), УМО2017163264 (Соипсії ої Зсіепійіс апа Іпдивігіа! Резеагсі (Іпаіа)), УУО2018046460 (СПахобзтійНКІіїпе Віоіодісаів), УУО2018047081 (Момапів), УУО2016142250 (Воспе), М/О2015168269 (Момапйів), УМ/О201804163 (Росне), мМО2018038877 (ЗМ Со), УМО2015057659 (Еїзаї Со І ю), М/О2017202704 (Воспе), ММО2018026620 (Вгізіо!Муєтз Бацшірр) УМО2016029077 (Чапив Віоїйегарецшіїсв), УМ/О201803143 (МегескК),
МО2016096778 (Носпє), УМ/О2017190669 (Знапопаії Ое Момо РнНаптаїєсн), 0509884866 (Опімегейу ої Міппезоїа) М/О2017219931 (бЗіснцап КеїЇшпВіоїесп / Віорпаптасеціїсаї),
МО2018002319 (дапо5еп Зсіепсез), УУО2017216054 (НВосипє), МО2017202703 (Роснеє),
МО2017184735 (ІЕМ Тнегарешісв), МО2017184746 (ІЕМ Тнегарешісв), УМО2015088045 (ТаКеда
Ріпаптасеціїса!), МО2017038909 (Такеда Рнаптасешійса!), УУХО2015095780 (Опімегейу ої Капзав),
МО2015023958 (Опімегейу ої Капзав).
Ліганди рецепторів інтерферону альфа
ЇЗБ6Ї Приклади лігандів рецептору інтерферону-альфа вибрані з групи, що складається з інтерферону альфа-25 (ІМТВОМ А?Є), пегільованого інтерферону альфа-2а (Редазувф), пегільованого інтерферону альфа-16, інтерферону альфа-16 (НардепФт), МеїІдопа, Іпітадиге,
Роферон-А, УРЕС-інтерферону альфа-га (УРЕС-пПІЕМаїрна-га), Р-1101, Альгерону, АГагопа,
Інгарону (інтерферон гамма), г51ЕМ-со (рекомбінантний суперкомпонентний інтерферон), УРЕС- інтерферону альфа-205 (МРЕС-птПтіІЕМаїІрна-2гр), МОВ-22, пегінтерферону альфа-25 (РЕ-
Зо ІнтронфФ), Віоїегоп, Момаїегоп, Іптшад (Іпїегоп), Мультифероне, інтерферону альфа- п1(НитоїегопФ)), інтерферону бета-їа (АвонексФ), Зпагегоп, інтерферону альфа-26 (АХХО),
Альфаферона, інтерферону альфа-25 (Віобепегіс РПагта), інтерферону-альфа 2 (С),
І аїегопит, МІРЕС, ВГАСШЕЕНКОМ-В, ВІ АОРЕВОМ-А, Інтермакс АїЇрпа, Реальдирон, І апвійп,
Редаїегоп, РОгГегоп-В, інтерферону альфа-2Б (ІЕМ, І арогашюгіоз Віоргоїатта), агаіпіепегопа 26,
Кальферон, Редпапо, Регопзиге, РедінНер, інтерферону альфа 25 (2уди5-Саваійа), інтерферону альфа га, Оріїред А, Кеаїга 28, Кеїїїтегоп, інтерферону альфа-25 (Атеда), інтерферону альфа- 26 (мігспому), ропегінтерферону альфа-2б5, "НЗА-ІЕМ альфа-2а (злитий білок рекомбінантного сироваткового альбуміну людини та інтерферону альфа 2а), гНЗА-ІЕМ альфа 26, рекомбінантний людський інтерферон альфа-(1р, 2а, 25), пегінтерферон альфа-26 (Атеда), пегінтерферон альфа-2а, Реаферон-ЕС, Проквіферон, Уніферон, Урифрон, інтерферон альфа- 26 (Спапдспип Іпзійше ої Віоіодіса! Ргодисіб5), Антерферон, Шанферон, Лайфферон, 5папд
Зпепа І єї Таї, ІМТЕРЕМ, БІМОСЕМ, РикКападіаї, Реазіаї, "НБ5А-ІЕМ аїІрна-25, 5ЕВ-9216 та Іпіегаро (Іпіегара).
Інгібітори гіалуронідази
ЇЗБ67| Приклади інгібіторів гіалуронідази включають астодример.
Інгібітори поверхневого антигену гепатиту В (НВзЗАд)
ІЗБ68Ї Приклади інгібіторів НВ5Ад включають НВЕ-0259, РВНВУ-001, РВНВУ-2-15, РВНВМ-2- 1, ВЕР-9АС, ВЕР-9С, ВЕР-9, ВЕР-2139, ВЕР-2139-Са, ВЕР-2165, ВЕР-2055, ВЕР-2163, ВЕР- 2165, ВЕР-2053, ВЕР-2031, ВЕР-006 та КЕР-9АС".
ІЗБ9І| Приклади інгібіторів секреції НВ5Ад включають ВМбО1.
Інгібітори цитотоксичного Т-лімфоцит-асоційованого білку 4 (ірі4)
ЇЗ70Ї Приклади інгібіторів цитотоксичного Т-лімфоцит-асоційованого білку 4 (ірі4ї) включають
АСЕМ-2041, АСЕМ-1884, іпілумімаб, белатасепт, РБІ-001, РА5-010, Ргороду тАб, тремелімумаб та УНІ -1155.
Інгібітори циклофіліну
ЇЗ71| Приклади інгібіторів циклофіліну включають СРІ-431-32, ЕОР-494, 0СВ-030, 550-635,
ММР-015, ММР-018, ММР-019, 510-175 та сполуки, описані у 58513184 (Сйеай Зсієепсеб5), 0520140030221 (СіЇєай Зсіепсе5), 05 20130344030 (СіЇвай Зсіепсе5) та 5 20130344029 (Сіеай
Зсієепсев). бо Інгібітори проникнення вірусу ВГВ
ІЗ72| Приклади інгібіторів проникнення вірусу ВГВ включають Мугсіцдех В.
Антисмисловий олігонуклеотид, націлений на вірусну МРНК
ЇЗ73| Приклади антисмислового олігонуклеотиду, націленого на вірусну мРНК, включають
ІБІБЗ-НВУВХх, ІОМІ5-НВУРВХх, ІОМІЗ-СЯ5КО-І Ах, С15К-3389404, Н,а-6004.
Малі інтерферуючі РНК (міРНК) та дакмМАїі
ІЗ74|Ї Приклади міРНК включають ТКМ-НВМ (ТКМ-Нерв), АСМ-НВМ, 5А-008, НерВ-пеМА, та
АНВС-520, АНС-521, АНВ-1740, АНВ-1467.
ІЗ75| Приклади ДНК-направленої РНК-інтерференції (ДаКкМАЇї) включають ВВ-НВ-331.
Модулятори ендонуклеаз
ІЗ76)Ї Приклади модуляторів ендонуклеаз включають РОМ-514.
Інгібітори рибонуклеотидредуктази
ЇЗ77| Приклади інгібіторів рибонуклеотидредуктази включають тримідокс.
Інгібітори антигену Е ВГВ
ІЗ78)| Приклади інгібіторів антигену Е ВГВ включають вогонін.
Інгібітори ковалентно замкнутої кільцевої ДНК (сссОМА)
ІЗ79| Приклади інгібіторів СсСсОМА включають ВЗВІ-25 та СНА-101.
Агоніст фарнезоїдних Х-рецепторів
ЇЗ8ОЇ Приклади агоністів фарнезоїдного х-рецептору включають такі, як ЕМР-001, (15-9674,
ЕОР-305, МЕТ-409, Тгорітехог, АКМ-083, АОХ-023, ВУУО-100, І МВ-763, ІММ-3, МТХ-023-1, ЕР- 024297 та 55-8670.
Антитіла до ВГВ
ЇЗ81| Приклади антитіл до ВГВ, націлених на поверхневі антигени вірусу гепатиту В, включають 5С-1102, ХТІ-17, ХТІ-19, КМ-003, ІМ Нерабиїйп 5М та терапію повністю людськими моноклональними антитілами (вірусна інфекція гепатиту В, Нитарз ВіоМеа).
ІЗ82| Приклади антитіл до ВГВ, включаючи моноклональні антитіла та поліклональні антитіла, вибрані з групи, що складається з Аціесіга, Зпапд Зпепд Сап бі, Штап Від (Нераїййів В
Нурегпттипе), Отгі-Нер-В, Марі-НВ, Нераїесі СР, Нерасат В, ідапіїбє, Мішіїма, СтТ-Рг4, імуноглобуліну гепатиту В (внутрішньовенна, рНа4, інфекція НВУ, Зпапопаії КАА5 Віоса Ргодисів) та Бомеріа (ВТ-088).
Зо ІЗ8З| Повністю людські моноклональні антитіла включають НВС-34.
Антагоністи хемокінів ССК2
ІЗ84)| Приклади антагоністів хемокінів ССК2 включають пропагерманій.
Агоністи тимозину
ЇЗ85| Приклади агоністів тимозину включають тималфазин, рекомбінантний тимозин альфа 1 (йепезсіепсе).
Цитокіни
ЇЗ86|Ї Приклади цитокінів включають рекомбінантний 1-7, СМТ-107, інтерлейкін-2 (ІІ -2,
Іттипех), рекомбінантний людський інтерлейкін-2 (Зпеп2леп Мерійпив), І -15, І -21, 1-24 та целмолейкін.
Модулятори нуклеопротеїнів
ЇЗ87| Модулятори нуклеопротеїнів можуть являти собою інгібітори корового або капсидного білку ВГВ. Приклади модуляторів нуклеопротеїнів включають 55-4882, АВ-423, АТ-130, СІ 54,
МУВ-1221, ММА-3778, АІ-3778, ВАМ 41-4109, морфотіадину мезилат, АКВ-168786, АНВ-880,
УМ.-379, Ва-7907, НЕС-72702, АВ-506, АВІ-НО7З31, УМ.-440, АВІ-Н2158 та ОМЕК-23.
ІЗ88)| Приклади інгібіторів капсиду включають сполуки, описані у О520140275167 (Моміга
ТНегарешісв), О520130251673 (Моміга ТПнегарешісв), О520140343032 (Воспе), МО2014037480 (Воспє), 0520130267517 (Воспе), УУО2014131847 (дЧапезеп), УУО2014033176 (дапвзеп),
МО2014033170 (дапвзеп), ММО2014033167 (Чапвзеп), МО2015/059212 (апвзеп), УМО2015118057 (Чапозеп), МО2015011281 (дапезеп), УУО2014184365 (дапебзеп), МО2014184350 (дапввзеп), 0 МО2014161888 (дапезеп), МО2013096744 (Моміга), О520150225355 (Моміга), О0520140178337 (Моміга) 0520150315159 (Моміга) 0520150197533 (Моміга) 0520150274652 (Моміга),
О520150259324, (Моміга), И0520150132258 (Моміга) 0И59181288 (Моміга)», УМО2014184350 (Чапозеп), МО2013144129 (Воспє), МО2017198744 (Воспе), 05 20170334882 (Моміга), 05 20170334898 (НВКоспє), УМО2017202798 (Воспє), МО2017214395 (Епапіа) УМО2018001944 (Яоспе), МУО2018001952 (НКоспе), УО2018005881 (Моміга), УУО2018005883 (Моміга),
МО2018011100 (Носпе), УМ/О2018011160 (Воснє), М/О2018011162(ВКоснє), УМО2018011163 (Воспе), МО2018036941 (Воспе), УУО2018043747 (Ку Опім), О520180065929 (дапв5еп),
МО2016168619 (Іпаіапа Опімегейу), О2016195982 (Тне Репп 5іаїе Еоипааїйоп), МУО2017001655 (Чапозеп), М/О2017048950 (Авззетбріу Віозсіепсез), УМО2017048954 (А55зетбріу Віозсієпсев), 60 00 МО2017048962 (Аззетрбіу Віозсіеєпсев), О520170121328 (Моміга), 0520170121329 (Момігка).
ЇЗ89| Приклади інгібіторів транскрипту включають сполуки, описані у УУО2017013046 (Воспє), УМ/О2017016960 (Воспє), УМУО2017017042 (Воспе), М/О2017017043 (Росне),
МО2017061466 (Тоуота спетісаІє), УУО2016177655 (ВКоспє), УМ/О2016161268 (Епапіа).
МО2017001853 (Ведех Рірапта), УУО2017211791 (Воспє), М/О2017216685 (Момапів),
МО2017216686 (Момапів), МО2018019297 (Сіпкдо Ріпапта), УУО2018022282 (Межаме РНагта),
О52О180030053 (Момапйів), УМО2018045911 (7Пе|іапд РНагта).
Стимулятори індукованого ретиноєвою кислотою гену 1
ЇЗ9ОЇ Приклади стимуляторів індукованого ретиноєвою кислотою гену 1 включають 5858-9200,
ЗВ-40, 58-44, ОВІ-7246, ОВІ-9350, ОВІ-7537, ОВІ-9020, ОВІ-9198 та ОМКІ-7170, Ват-100.
Стимулятори МО02
ЇЗ91| Приклади стимуляторів МО02 включають 5858-9200.
Інгібітори фосфатидилінозитол-3-кінази (РІЗК)
ЇЗ92| Приклади інгібіторів РІЗК включають іделалісиб, АСР-319, А70О-8186, А/70-8835, бупарлісиб, СО2-173, СІ В-457, піктилісиб, нератиніб, ригосертиб, ригосертиб натрію, ЕМ-3342,
ТОВ-1202, алпелісиб, дувелісиб, ІРІ-549, ОСВ-5857, таселісиб, ХІ-765, гедатолісиб, МЕ-401,
У5-5584, копанлісиб, оротат САЇ, перифозин, КО-7666, п15К-2636771, 05-7423, панулісиб, з5кК- 2269557, Ча5К-2126458, СОЮС-907, РОВ-309, ІМСВ-40093, піралалісиб, ВАУ-1082439, піквітинібу мезилат, БАН-245409, АМОа-319, АР-6530, 7571К-474, МІ. М-1117, 5Е-1126, ВУ-1729, сонолісиб,
І х-3023414, БАН-260301, ТАК-117, НМРІ -689, теналісиб, воксталісиб та СІ К-1401.
Інгібітори шляху індолеамін-2,3-діоксигенази (І0О)
ЇЗОЗІ| Приклади інгібіторів ІО включають епакадостат (ІМСВ24360), резміностат (450-201), індоксимод, Е-001287, 5М-35837, МІ с-919, 1000-0919, 2ВБУ-1028, СВУ-1012, МКТВ-218 та сполуки, описані у ИО5 20100015178 (Іпсуїє), 052016137652 (Рієехи5 Віозсіепсе5, Іпс.),
УМО2014073738 (РіІехиз Віозсієпсев, Іпс.) та ММО2015188085 (Ріехив Віозсіепсев, Іпс.).
Інгібітори РО-1
ЇЗ94| Приклади інгібіторів РО-1 включають цеміплімаб, ніволумаб, пембролізумаб, підилізумаб, ВОВ-108, 5ТІ-АТ014, ЗНА-1210, РОВ-001, РЕ-06801591, ІВІ-308, СВ-226, 5Т1І-1110,
УМО-63723283, СА-170, дурвалумаб, атезолізумаб та тох-400, .95-001, камрелізумаб, синтилімаб, синтилімаб, тислелізумаб, ВСО-100, ВОВ-АЗ33, 9УМО-63723283, СІ 5-010 (М/ВР-
Зо 3055), СХ-072, АСЕМ-2034, 24М5-1480 (антагоніст рецептору епідермального фактору росту; інгібітор ліганду 1 програмованої загибелі клітин), С5-1001, М-7824 (біфункціональний злитий білок РО-І1/ТОЕ-В), генолімзумаб, ВМ5-936559.
Інгібітори РО-Ї 1
ЇЗ95І| Приклади інгібіторів РО-Ї 1 включають атезолізумаб, авелумаб, АМР-224, МЕБОІ-0О680, ва-7446, аХ-Р2, дурвалумаб, КУ-1003, КО-033, М5В-0010718С, Т58-042, АІГМ-РОГ, 5ТІ-АТО14, са5-4224, СХ-072 та ВМ5-936559.
ЇЗ96)| Приклади інгібіторів РО-1 включають сполуки, описані у ММО2017112730 (Іпсуїе Согр),
МО2017087777 (Іпсуїе Согр), МО2017017624, МО2014151634 (ВгізіоІМуєтв Бацірь со),
МО201317322 (ВгівіоІМуєтгз бБацірр Со), ММО2018119286 (Іпсуїе Согр), МО2018119266 (Іпсуїє
Согр), МО2018119263 (Іпсуїє Согр), О2018119236 (Іпсуїє Согр), МО2018119221 (Іпсуїе Согр),
МУО2018118848 (ВіівіоІМуєте бБдацірр Со), УМ/О20161266460 (ВгізіоІМуєте Бацірб со),
МО2017087678 (ВіівіоІМуєте баці Со) М/О2016149351 (ВіівіоІМуєте Баціро со),
МО2015033299 (Айцгідепе Оівзсомегу Тесипоіодіеєє ЦЯ), УМО2015179615 (Еізаї Со Па; Еіваї
Везеагсі Іпзійше), УУМО2017066227 (Вгівіо!Муеєїв ЗдиїрЬ Со), МО2016142886 (Ашідепе Рівсомегу
Тесппоодіез 14), УМ/О2016142852 (Ацгідепе Оівзсомегу Тесппоіодіеєє ЦЯ), МО2016142835 (Айгідепе Оівсомегу Тесппоіодіеє Іа; Іпаїмідца)), УМО2016142833 (Ашідепе Оівсомегу
Тесппоіодіез ЦЯ), М/О2018085750 (Вгізіо!Муєтв Заціь Со), МО2015033303 (Айгідепе Рівсомегу
Тесппоіодіез ГП), МУО2017205464 (Іпсуїе Согр), МО2016019232 (ЗМ Со; Іпаїмідца!; Техаз А2М
Опімегейу бЗузіет), УМУО2015160641 (ВгізіюІМуєт5 Бацірь Со), МО2017079669 (Іпсуїе Согр),
МО2015033301 (Ацгідепе Різсомегу ТесппоЇодієз (Я), УО2015034820 (ВгівіоМуєгз 5апцірр Со),
МО2018073754 (Айгідепе Різсомегу ТесппоЇодієз (Я), МО2016077518 (ВгівіоІМуєтв Зацїрр Со),
МО2016057624 (ВгізіоІМуєї5 Бацір Со), М/О2018044783 (Іпсуїе Согр), МО2016100608 (Вгізіо!Муєте баці Со), УМО2016100285 (ВгізіоІМуєтв баці Со), МО2016039749 (ВгівіюІМуеєгтв заці Со), МмО2015019284 (Сатрпдде Епіегргізе (4), М/О2016142894 (Ашідепе бізсомегу
Тесппоіодіез ЦЯ), М/О2015134605 (Вгізіо!Муєтв Заціь Со), МО2018051255 (Апідепе Рівсомегу
Тесппоіодіез ЦЯ), М/О2018051254 (Ашідепе Оівсомегу ТесппоЇодієз ГП), МУО2017222976 (Іпсуїє
Согр), МУО2017070089 (Іпсуїе Согр), О2018044963 (ВгівіоІМуєтгз Зацірр Со), МО2013144704 (Ашгідепе Оізсомегу ТесппоЇодієз с), М/О2018013789 (Іпсуте Согр), УХО201 7176608 (ВгізіюІМуеєтв заці Со), МО2018009505 (ВгівіоІМуєтз Бацірбв Со), МО2011161699 (Ашідепе бівзсомегу 60 ТесппоЇодієз ЦЯ), МО2015119944 (Іпсуїе Согр; МегсК 5ЗНнагр 5 Бойте Согр), МО2017192961
(Іпсуїе Согр), МО2017106634 (Іпсуїе Согр), МО2013132317 (Ашідепе Оівсомегу Тесппоіодіе5 ца), МмО2012168944 (Ацгідепе Оізсомегу ТесппоЇодієз ЦЯ), МО2015036927 (Ацгідепе Різсомегу
Тесппоіодіез ЦЯ) М О02015044900 (Айгідепе Різсомегу Тесппоіодієз ЦЯ), М/О2018026971 (Агівіпд
Іптетаїйопаї).
ЇЗ9О7| Інші приклади інгібіторів РО-1 та/або РОЇ -1 включають сполуки, описані у попередніх заявках на патент США з серійними номерами 62/630187, 62/640534, 62/736116 та 62/747029.
Рекомбінантний тимозин альфа-1
ЇЗ98| Приклади рекомбінантного тимозину альфа-ї включають МІ-004 та ПЕГільований тимозин альфа-1.
Інгібітори тирозинкінази Брутона (ВТК)
ЇЗ99| Приклади інгібіторів ВТК включають АВВУ-105, акалабрутиніб (АСР-196), АВКО-531, вВМ5-986142, дазатиніб, ібрутиніб, 50ОС-0853, РАМ-1008, 5М5-062, ОМО-4059, ВОВ-3111, МІ - 319, М50-2364447, ВрхХ-022, хХ-022, АС-058, ВО-7845, спебрутиніб, ТА5-5315, ТР-0158, Тр- 4207, НМ-71224, КВР-7536, М-2951, ТАК-020, АС-0025, та сполуки, описані в ОЗ 20140330015 (Опо РВпагтасешійса!), 0520130079327 (Опо РВПаптасешіса) та 05 20130217880 (Опо
Рпаптасешісаї).
Інгібітори КОМ
Ї4О0ОЇ Приклади інгібіторів КОМ5 включають сполуки, описані у У/О2016057924 (Сепепіеснп/СопзіеїІайоп РНпапттасеціїсаї!5), О520140275092 (Сепепівсп/Сопвівавноп
РПпаптасешісаІв), 0520140371195 (Ерійпегарешііїс5) та И520140371214 (Ерйпегарешіісв),
О520160102096 (Еріпегарецшіісв), 0520140194469 (Оцапіїсе)), О0520140171432, О0520140213591 (Оцапііїсе!), 0520160039808 (Ойцапіїсе!), 0520140275084 (Оцапіїсе!), УМО2014164708 (Оцапіісе!).
Ї401| Приклади інгібіторів КОМІ включають сполуки, описані у 05918633782 (Огулоп
Сепотісв), ССОК-2879552 та КО-6016.
Агоністи БТІМО
І402| Приклади агоністів ЗТІМО включають 58-11285, ЛаУМСАОВ848, ЗТІМОМАХ та сполуки, описані у УМО 2018065360 (Віоіод І Ше Зсіеєпсе Іпзійше Рогзспиподзіарог ипа Віоспетіса-Мепйгер
ОтЬН, Німеччина), УМО 2018009466 (Адиго Віоїесп), УМО 2017186711 (Іпмімобеп), УМО 2017161349 (Іттипе 5бепвог), МО 2017106740 (Адиго Віоїесп), 05 20170158724 (Спіахо
Зо ЗтіїнКіїпе), УО 2017075477 (Адиго Віоїєснтм), 05 20170044206 (Мегск), МО 2014179760 (Опімегейу ої Саїйогтіа), УМО2018098203 (Чапезп), МО2018118665 (Мегск), МО2018118664 (Мегск), УМО2018100558 (Такеда), У/О2018067423 (Мегск), МУО2018060323 (ВоеєнНтгіпадег).
Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ) 403) Приклади ННІЗТ включають сполуки, описані у УМО2018118826 (Мегск), УМО2018080903 (Мегск), УУО2018119013 (МегсК), М/О02017100108 (Ідепіх), МУО2017027434 (Мег"скК),
МО2017007701 (Мегек), УХМО2008005555 (Сіїєаад).
Інгібітори реплікації ВГВ
І404| Приклади інгібіторів реплікації вірусу гепатиту В включають ізотіафлудин, ІЮР-НВУ,
ВМ-5038 та Хіпдапііе.
Інгібітори аргінази 405 Приклади інгібіторів аргінази включають СВ-1158, С-201 та резміостат.
Генна терапія та клітинна терапія (406) Генна терапія та клітинна терапія включає генетичну модифікацію, що заглушає ген; генетичні підходи, що дозволяють безпосередньо знищити інфіковані клітини; інфузію імунних клітин, призначених замінити більшу частину власної імунної системи пацієнта, щоб підсилити імунну відповідь на інфіковані клітини або активувати власну імунну систему пацієнта для того, щоб знищити інфіковані клітини або виявити та знищити інфіковані клітини; та генетичні підходи модифікації клітинної активності для подальшої зміни ендогенної імунної відповіді відносно інфекції.
Редактори генів
І407| Приклади систем редагування геному включають систему СКІЗРК/Са59, систему цинк- пальцевих нуклеаз, систему ТАГЕМ, систему хоумінг-ендонуклеаз та систему мегануклеаз; наприклад, елімінація СССОМА шляхом цільового розщеплення та зміна одного або більше вірусних генів вірусу гепатиту В (ВГВ, НВМ). Зміна (наприклад, нокаут та/або нокдаун) генів
Ргес, С, Х, Ргеві, Рге52, 5, Р або 5Р відноситься до (1) зниження або усунення експресії генів
РгесС, С, Х, Ргебі, Рге52, 5, Р або 5Р, (2) втручання у роботу білку Ргесоге, Соге, Х, довгого поверхневого білку, середнього поверхневого білку, білку 5 (також відомого як антиген НВ» та
НВ5ЗАЯ), білку полімерази та/або функції білку, сплайсованого при гепатиті В (НВе, НВс, НВХх,
Ргеб51, Ргеб52, 5, РоЇ та/або НВ5Р) або (3) зниження або усунення внутрішньоклітинних, 60 сироваткових та/або внутрішньопаренхімальних рівнів білків НВе, НВс, НВх, ІНВ, МНВ, 5НВ,
РоїЇ та/"або НВР. Нокдаун одного або більше генів РгесС, С, Х, Ргебі, Ргеб52, 5, Р та/або 5Р здійснюється шляхом націлювання на ген(и) сссОМА ВГВ та/або інтегрованої ДНК ВГВ.
Клітинна терапія САК-Т
І4О8)| Клітинна терапія САК-Її включає популяцію імунних ефекторних клітин, сконструйованих для експресії химерного антигенного рецептору (САК), де САК містить антигензв'язуючий домен ВГВ. Імунна ефекторна клітина являє собою Т-клітину або МК-клітину.
У деяких варіантах реалізації Т-клітина являє собою СО4ж Т-клітину, СО8-- Т-клітину або їх комбінацію. Клітини можуть бути аутологічними або аллогенними.
Клітинна терапія ТСК-Т
І409| Т-клітинна терапія ТСК включає Т-клітини, які експресують ВГВ-специфічні Т-клітинні рецептори. ТСК-Т-клітини сконструйовані для націлювання на пептиди, вироблені ВГВ, надані на поверхні інфікованих вірусом клітин. У деяких варіантах реалізації винаходу Т-клітини експресують ТОК, специфічний до поверхневого антигену НВМ (НВзАд). Приклади терапії ТСК-
Т, направленої на лікування ВГВ, включають ГТСК-Н2-1.
І410| Відповідно до іншого конкретного варіанту реалізації описану у даному документі сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з інгібітором ДНК-полімерази ВГВ, одним або двома додатковими терапевтичними агентами, вибраними з групи, що складається з: імуномодуляторів, модуляторів ТІК, інгібіторів НВ5ЗАд, інгібіторів секреції або зборки НВзАЯ, терапевтичних вакцин ВГВ, ВГВ-антитіл, включаючи антитіла до ВГВ, націлені на поверхневі антигени вірусу гепатиту В, та біспецифічні антитіла та «антитілоподібні» терапевтичні білки (такі як ОАКТ5Ф, ЮпцпородіеєзФ), Вйеб5Ф, ХтАр5Ф, Тападбре Ф, похідні Бар або ТСЕ-подібні антитіла), інгібіторів циклофіліну, стимуляторів індукованого ретиноєвою кислотою гену 1, стимуляторів КІС-І-подібних рецепторів, інгібіторів РО-1, інгібіторів РО-І 1, інгібіторів аргінази, інгібіторів РІЗК, інгібіторів (І0О та стимуляторів МОЮО2, та одним або двома додатковими терапевтичними агентами, вибраними з групи, що складається з: інгібіторів входу вірусу ВГВ, інгібіторів МТСР, інгібіторів НВх, інгібіторів сссОМА, ВГВ-антитіл, націлених на поверхневі антигени вірусу гепатиту В, коротких інтерферуючих РНК (міРНК), мікроРНК агентів для генної терапії, коротких шпилькових РНК (55ПКМАв), інгібіторів КОМ5 та модуляторів нуклеопротеїнів (модуляторів корового або капсидного білку ВГВ).
Зо ЇЯ11| У іншому певному варіанті реалізації описану у даному документі сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з інгібітором ДНК-полімерази ВГВ та щонайменше другим додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, що складається з: імуномодуляторів, модуляторів ТІ К, інгібіторів НВ5Ад, терапевтичних вакцин ВГВ, ВГВ-антитіл, включаючи антитіла до ВГВ, націлені на поверхневі антигени вірусу гепатиту В, та біспецифічні антитіла та «антитілоподібні» терапевтичні білки (такі як ВАКТ5Ф, ЮпородіезФ, Впез5Ф, ХтАбрзФ),
Тападбе Ф, похідні Бар або ТСЕ-подібні антитіла), інгібіторів циклофіліну, стимуляторів індукованого ретиноєвою кислотою гену 1, стимуляторів КІС-І-подібних рецепторів, інгібіторів
РО-1, інгібіторів РО-11, інгібіторів аргінази, інгібіторів РІЗК, інгібіторів ІРО та стимуляторів МОЮ2.
Ї412| У іншому певному варіанті реалізації описану у даному документі сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з інгібітором ДНК-полімерази ВГВ та щонайменше другим додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, що складається з: інгібіторів проникнення вірусу ВГВ, інгібіторів МТСР, інгібіторів НВх, інгібіторів сСсСсОМА, антитіл до ВГВ, націлених на поверхневі антигени вірусу гепатиту В, міРНК, мікроРНК агентів для генної терапії, 55ПКМА5, інгібіторів КОМ5 та модуляторів нуклеопротеїнів (модуляторів корового або капсидного білку ВГВ).
ЇЯ1З|У певному варіанті реалізації сполуку, описану у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують зі сполуками, такими як описані у публікаціях США
Мо 2010/0143301 (Сйеай Зсієпсе5), 2011/0098248 (Сійєай Зсієпсе5), 2009/0047249 (Сйієаай
Зсіепсе5), патенті США Мо 8722054 (Сіїєай бсіепсе5), публікації США Мо 2014/0045849 (дапв55еп), публікації США Мо 2014/0073642 (дап5б5еп), УМУО2014/056953 (дап55зеп), УМО2014/076221 (Чапобзеп), УМО2014/128189 (дапоб5еп), публікації США Мо 2014/0350031 (дапе55еп),
УМО2014/023813 (дапезеп), публікації США Мо 2008/0234251 (Аітау Віорпагта), публікації США
Мо 2008/0306050 (Агітау Віорпапта), публікації США Мо 2010/0029585 (Мепіїгх Рпапта), публікації
США Мо 2011/0092485 (Мепіїгх Рпагта), О52011/0118235 (Мепіїгх Рпапта), публікації США Мо 2012/0082658 (Мепіїгх Рпагта), публікації США Мо 2012/0219615 (Мепіїгх Рпагта), публікації
США Мо 2014/0066432 (Мепіїгх РПпапта), публікації США Мо 2014/0088085 (Мепіїгх РНпагта), публікації США Мо 2014/0275167 (Моміга Тпегарешііс5), публікації США Мо (Моміга Тпегарешісв), патенті США Мо 8513184 (Сіївєай Зсіепсе5), публікації США Мо 2014/0030221 (Сійеай 5сіепсев), публікації США Мо 2013/0344030 (Сйеай Зсіепсе5), публікації США Мо 2013/0344029 (Сівай 60 Зсіепсе5з), 0520140275167 (Моміга Тнегарешісв), И0520130251673 (Моміга ТНегарешіісв),
публікації США Мо 2014/0343032 (Коспе), УМО2014037480 (Коспе), публікації США Мо 2013/0267517 (Воспє), МО2014131847 (дапезеп), МО2014033176 (Чапезеп), МО2014033170 (Чапозеп), МО2014033167 (Чапезеп), МО2015/059212 (дапезеп), МО2015118057 (дапвзеп),
МО2015011281 (дапезеп), УМО2014184365 (дапоззеп), МО2014184350 (Шапвзеп), МО2014161888 (Чапозеп), М/О2013096744 (Моміга) И0520150225355 (Моміга) О0520140178337 (Моміга),
О520150315159 (Моміга), О520150197533 (Моміга), О520150274652 (Моміга), О520150259324, (Моміга) О520150132258 (Моміга), 059181288 (Моміга), УМ/О2014184350 (дапввзеп),
МО2013144129 (Воспе), 0О520100015178 (Іпсуїє), 0О52016137652 (Ріехив Віозсіепсев, Іпс.),
МО2014073738 (Ріехи5 Віозсієпсе5, Іпс.), ММО2015188085 (РіІехи5 Віозсіепсев5, Іпс.), публікації
США Мо 2014/0330015 (Опо РпНагтасешісаї), публікації США Мо 2013/0079327 (Опо
РПпагтасецшіїсаї), публікації США Мо 2013/0217880 (Опо рПагптасешісаї), УМО2016057924 (Сепепіеснп/СопзіеїІайоп Рпаптасешіса!в5), О520140275092 (Сепепівєснп/СопзіеїІайоп
Ріпаптасецшіісаіє), О0520140371195 (Ерійегарешісв) апа И520140371214 (Ерппегареціісв),
О520160102096 (Еріпегарецшіісв), 0520140194469 (Оцапіїсе)), О0520140171432, О0520140213591 (Оцапііїсе!), 0520160039808 (Опцапіїсе!), О520140275084 (Ойцапіісе), О2014164708 (Оцапіісе!), и5УО18633782 (Огугоп Сепотісв), та іншими лікарськими засобами для лікування ВГВ, та їх комбінаціями.
Комбінована терапія для лікування ВІЛ
ІЇ414|Ї Відповідно до деяких варіантів реалізації запропонований спосіб лікування або попередження ВІЛ-інфекції у людини або тварини, що має зазначену інфекцію або має ризик її виникнення, що включає введення людині або тварині терапевтично ефективної кількості сполуки, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, у комбінації з терапевтично ефективною кількістю одного або більше (наприклад, один, два, три, один або два, або від одного до трьох) додаткових терапевтичних агентів. У одному варіанті реалізації запропонований спосіб лікування ВІЛ-інфекції у людини або тварини, що має зазначену інфекцію або має ризик її виникнення, що включає введення людині або тварині терапевтично ефективної кількості сполуки, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, у комбінації з терапевтично ефективною кількістю одного або більше (наприклад, один, два, три, один або два, або від одного до трьох) додаткових терапевтичних агентів.
Зо (415) Відповідно до одного з варіантів реалізації запропоновані фармацевтичні композиції, які містять описану у даному документі сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, у комбінації з одним або більше (наприклад, одним, двома, трьома, одним або двома, або від одного до трьох) додатковими терапевтичними агентами, та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або допоміжну речовину.
І416Ї Відповідно до деяких варіантів реалізації у даному описі запропонований спосіб лікування інфекції ВІЛ, що включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості описаної у даному документі сполуки або її фармацевтично прийнятної солі у комбінації з терапевтично ефективною кількістю одного або більше додаткових терапевтичних агентів, що підходять для лікування інфекції ВІЛ.
І417| Відповідно до деяких варіантів реалізації описані у даному документі сполуки отримані у вигляді таблетки, яка може необов'язково містити одну або більше інших сполук, які підходять для лікування ВІЛ. Відповідно до деяких варіантів реалізації таблетка може містити інший активний інгредієнт для лікування ВІЛ, такий як інгібітори протеази ВІЛ, ненуклеозидні або ненуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидні або нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ, інгібітори інтегрази ВІЛ, НІМ інгібітори некаталітичної ділянки інтегрази ВІЛ (аллостеричних інгібіторів), фармакокінетичні посилювачі, та будь-які їх комбінації.
І4181 Відповідно до деяких варіантів реалізації такі таблетки підходять для дозування один раз на добу.
І419| Відповідно до деяких варіантів реалізації додатковий терапевтичний агент може являти собою агент проти ВІЛ. У деяких варіантах реалізації зазначений додатковий терапевтичний агент вибраний з групи, що складається з комбінованих препаратів проти ВІЛ, інгібіторів протеази ВІЛ, ненуклеозидних або ненуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидних або нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, інгібіторів інтегрази ВІЛ, інгібіторів некаталітичного (або аллостеричного) сайту інтегрази ВІЛ, інгібіторів проникнення ВІЛ, інгібіторів дозрівання ВІЛ, імуномодуляторів, імунотерапевтичних агентів, кон'югатів антитіло-лікарський засіб, модифікаторів генів, редакторів генів (таких як
СВІЗ5РА/Са59, цинк-пальцевих нуклеаз, хоумінг-нуклеаз, синтетичних нуклеаз, ТАГЕМ), клітинної терапії (такої як Т-клітини з химерними антигенними рецепторами, САК-Т, та сконструйований Т-клітинний рецептор, ТСЕ-Т), агентів, що обертають латентність, сполук, які бо націлені на капсид ВІЛ (включаючи інгібітори капсиду), імунолітичних терапій, інгібіторів фосфатидилінозитол-3-кінази (РІЗК), антагоністів альфа-4/бета-7, антитіл до ВІЛ, біспецифічних антитіл та «антитілоподібних» терапевтичних білків, інгібіторів матричного білку р17 ВІЛ, антагоністів І--13, модуляторів пептидил-проліл-цис-транс-ізомерази А, інгібіторів протеїн- дисульфід-ізомерази, антагоністів рецептору комплементу С5а, інгібіторів ДНК- метилтрансферази, модуляторів гену мії ВІЛ, антагоністів полімеризації Мії, інгібіторів вірусного інфекційного фактору НІМ-1, інгібіторів ТАТ-білку, модуляторів Меї НІМ-1, модуляторів тирозинкінази НекК, інгібіторів кінази змішаного походження З (МІ К-3), інгібіторів сплайсингу ВІЛ- 1, інгібіторів білку Кем, антагоністів інтегрину, інгібіторів нуклеопротеїнів, модуляторів фактору сплайсингу, модуляторів білку 1, що містить домен СОММ, інгібіторів ВІЛ-рибонуклеази Н, модуляторів ретроцикліну, інгібіторів СОК-9, інгібіторів дендритного ІСАМ-3 захоплюючого неінтегрину 1, інгібіторів білюу САС ВІЛ, інгібіторів білюу РОЇ ВІЛ, модуляторів фактору комплементу Н, інгібіторів убіхітинлігази, інгібіторів деоксицитидинкінази, інгібіторів циклін- залежної кінази, стимуляторів пропротеїн-конвертази-РС9, інгібіторів АТФ-залежної РНК- гелікази ООХЗХ, комплексних інгібіторів зворотної транскриптази, інгібіторів С6РО та НАДФН- оксидази, фармакокінетичних посилювачів, генної терапії ВІЛ, вакцин ВІЛ, або будь-яких їх комбінацій. 4201 У деяких варіантах реалізації зазначений додатковий терапевтичний агент вибраний з групи, що складається з комбінованих препаратів для лікування ВІЛ, інших лікарських засобів для лікування ВІЛ, інгібіторів протеази ВІЛ, інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, інгібіторів інтегрази ВІЛ, інгібіторів некаталітичного (або аллостеричного) сайту інтегрази ВІЛ, інгібіторів проникнення (злиття) ВІЛ, інгібіторів дозрівання ВІЛ, агентів, що обертають латентний період, інгібіторів капсиду, імунолітичних терапій, інгібіторів РІЗК, антитіл до ВІЛ, біспецифічних антитіл та «антитілоподібних» терапевтичних білків або будь-яких їх комбінацій.
Комбіновані препарати проти ВІЛ
І421| Приклади комбінованих препаратів включають наступні: АТКІРГАФ ( жї- тенофовір дизопроксил фумарат ж емтрицитабіну, СОМРГЕКАФ (ЕМІРГЕКАФ, рилпівірин ї- тенофовір дизопроксил фумарат ж емтрицитабін), 5ТКІВІ-ОФ (елвітегравір ж кобіцистат жї- тенофовір дизопроксил фумарат їж емтрицитабін) ТКОМАБАФ (тенофовір дизопроксил фумарат хз емтрицитабін, ТОРЕ-ЕТС), ОЕБСОМУФ (тенофовіру алафенамід та емтрицитабін); ОСЕЕЗЕМФ
Зо (тенофовіру алафенамід, емтрицитабін та рилпівірин); СЕММОМАФ (тенофовіру алафенамід, емтрицитабін, кобіцистат та елвітегравір); ВІКТАКУУФ (біктегравір, емтрицитабін та тенофовіру алафенамід); дарунавір, тенофовіру алафенаміду геміфумарат, емтрицитабін та кобіцистат; ефавіренц ж- ламівудин ї- тенофовір дизопроксил фумарат; ламівудин та тенофовіру дизопроксилу фумарат; тенофовір та ламівудин; тенофовіру алафенамід та емтрицитабін; тенофовіру алафенаміду геміфумарат та емтрицитабін; тенофовіру алафенаміду геміфумарат, емтрицитабін та рилпівірин; тенофовіру алафенаміду геміфумарат, емтрицитабін, кобіцистат та елвітегравір; СОМВІМІК? (зидовудин та ламівудин; А2Т3ТС); ЕРЛІСОМУ (ПМЕХА?Є; сульфат абакавіру та ламівудин; АВСяЗТС); КАГЕТЕА? (АГ ОМІАЄ; лопінавір та ритонавір); ТЕІОМЕО?Є (долутегравір, абакавір та ламівудин); ТВІ2ІМІВ? (абакавіру сульфат, зидовудин та ламівудин;
АВСЖА?Т3ТС); атазанавір та кобіцистат; атазанавіру сульфат та кобіцистат; атазанавіру сульфат та ритонавір; дарунавір та кобіцистат; долутегравір та рилпівірин; долутегравір та гідрохлорид рилпівірину; долутегравір, сульфат абакавіру та ламівудин; ламівудин, невірапін та зидовудин; ралтегравір та ламівудин; доравірин, ламівудин та тенофовіру дизопроксилу фумарат; доравірин, ламівудин та тенофовіру дизопроксил; долутегравір ж ламівудин, ламівудин ж- абакавір ж зидовудин, ламівудин ж- абакавір, ламівудин ж тенофовіру дизопроксилфумарат, ламівудин ї- зидовудин ж невірапін, лопінавір ї- ритонавір, лопінавір Ж ритонавір «т абакавір т ламівудин, лопінавір ї- ритонавір ї- зидовудин ї ламівудин, тенофовір їж ламівудин та тенофовір дизопроксилфумарат ж емтрицитабін ї- рилпівірину гідрохлорид, лопінавір, ритонавір, зидовудин та ламівудин; Масс-4х та ромідепсин; та АРН-0812 або будь-які їх комбінації.
Інгібітори протеази ВІЛ
І(422| Приклади інгібіторів протеази ВІЛ включають ампренавір, атазанавір, бреканавір, дарунавір, фосампренавір, фосампренавір кальцію, індинавір, індинавір сульфат, лопінавір, нелфінавір, мезилат нелфінавіру, ритонавір, саквінавір, мезилат нелфінавіру, типранавір, ОО- 17, ТМВ-657 (РРІ-100), Т-169, ВІ -008 та ТМО-310911.
Інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ
І423| Приклади ненуклеозидних або ненуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ включають дапівірин, делавірдин, мезилат делавірдину, доравірин, ефавіренз, етравірин, лентинан, невірапін, рилпівірин, АСС-007, АІС-292, КМ-023, РО-1005 та ММ-1500. бо І424| Приклади нуклеозидних або нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ включають адефовир, адефовиру дипівоксил, азвудин, емтрицитабін, тенофовір, тенофовіру алафенамід, тенофовіру алафенаміду фумарат, тенофовіру алафенаміду геміфумарат, тенофовіру дизопроксил, тенофовіру дизопроксил фумарат, тенофовіру дизопроксилу геміфумарат, МІОПЕХ?У та МІОЕХ ЕС? (диданозин, ай), абакавір, абакавіру сульфат, аловудин, абрицитабін, цензавудин, диданозин, ельвуцитабін, фестинавір, фосальвудину тидоксил, СМХ- 157, тенофовіру дизопроксил оротат, фозивудин тидоксил, ламівудин, фосфазид, ставудин, зальцитабин, зидовудин, 35-9131, 15-9148, МК-8504 та КР-1461.
Інгібітори інтегрази ВІЛ
І425| Приклади інгібіторів інтегрази ВІЛ включають елвітегравір, куркумин, похідні куркумину, хікорову кислоту, похідні хікорової кислоти, З3,5-дикаффеоїлхінову кислоту, похідні 3,5- дикаффеоїлхінової кислоти, ауринтрикарбонову кислоту, похідні ауринтрикарбонової кислоти, фенетиловий ефір кофеїнової кислоти, похідні фенетилового ефіру кофейної кислоти, тирфостин, похідні тирфостину, кверцетин, похідні кверцетину, ралтегравір, долутегравір, УТК- 351, біктегравір, АМХ-15567, каботегравір (похідні тривалої дії для ін'єкцій), похідні дикето- хінолін-4-1, інгібітор інтегрази-ГЕОСЕ, леджини, М-522, М-532, М5О-310217, М5О-371056, М5О- 48240, М5О-642710, М5О-699171, М50-699172, М5О-699173, М5О-699174, стильбенедисульфонова кислота, Т-169 та каботегравір.
І426| Приклади інгібіторів некаталітичної (аллостеричної) ділянки інтегрази ВІЛ (МСІМІ) включають СХ-05045, СХ-05168 та СХ-14442.
Інгібітори проникнення ВІЛ
І427| Приклади інгібіторів проникнення (злиття) ВІЛ включають ценікривірок, інгібітори ССК5, інгібітори др41, інгібітори приєднання СО, інгібітори др120 та інгібітори СХСКА. (428) Приклади інгібіторів ССК5 включають аплавірок, вікривірок, маравірок, ценікривірок,
РАО-140, адаптавир (КАР-101), ніфевірок (Т0О-0232), біспецифічні антитіла проти СР120/Сс04 або СС, В-07, МВ-66, поліпептид С25Р, ТО-0680 та уМІР (Наїітіри).
І429| Приклади інгібіторів др41 включають альбувіртид, енфувіртид, ВМ5-986197, енфувіртид біобеттер, енфувіртид біоподібний, інгібітори злиття ВІЛ-1 (Р2б-Варс), ІГМ-1, ІТМ-2,
ІТУ-3, ІТУ-4, тример РІЕ-12 та сифувіртид.
І4З0Ї Приклади інгібіторів прикріплення СО4 включають ібалізумаб та аналоги САВА.
Зо І4931| Приклади інгібіторів др120 включають Кайпа-108 (рецепол)у 3В3-РЕЗ8, Вапі ес, наномедицину на основі бентоніту, фостемсавир трометамін, ІОР-0831 та ВМ5-663068.
І432| Приклади інгібіторів СХСК4 включають плериксафор, А! Т-1188, пептид М15 та у"МІР (Наітіри).
Інгібітори дозрівання ВІЛ
І4З33| Приклади інгібіторів дозрівання ВІЛ включають ВМ5-955176 та 55К-2838232.
Агенти, що обертають латентність
І434| Приклади агентів, що обертають латентний період, включають інгібітори гістондеацетилази (НОАС), інгібітори протеасом, такі як велкада, активатори протеїнкінази С (РКС), інгібітори бтуй2, інгібітори ВЕТ-бромдомену 4 (ВКО4), іономіцин, РМА, 5АНА (суберанілогідроксамова кислота або субероїл, анілід та гідроксамова кислота), АМ-0015, АЇ Т- 803, МІ2/-985, МКТВ-255, антитіла, модулюючі ІЇ/-15, 901, дисульфірам, амфотерицин В та інгібітори убіквітину, такі як аналоги ларгазолу та С5К-343.
І435І| Приклади інгібіторів НАС включають ромідепсин, вориностат та панобіностат.
І436)| Приклади активаторів РКС включають індолактам, простратин, інгенол В та ОСАО- лактони.
Інгібітори капсиду
І437| Приклади інгібіторів капсиду включають інгібітори полімеризації капсиду або сполуки, що руйнують капсид, інгібітори нуклеокапсиду р7 (МСр?7) ВІЛ, такі як азодикарбонамід, інгібітори капсидного білку р24 ВІЛ, АМІ-621, АМІ-101, АМІ-201, АМІ-301 та ряду АМІ-САМ1-15.
Імунна терапія
І438| Приклади імунної терапії включають модулятори толл-подібних рецепторів, такі як
ТІВ, ТІ 82, ТІ ВАЗ, ТІ 84, ТІ АБ, ТІ Аб, ТІ 87, ТІА8, ТІ ВО, ТІ А10, ТІ В11, ТІ К12 та ТІ К13; модулятори білку 1 запрограмованої загибелі клітин (Ра-1); модулятори запрограмованої загибелі ліганду 1 (Ра-Ї1); модулятори 1-15; Оегтаміг; інтерлейкін-7; плаквеніл (гідроксихлорохін); пролейкін (альдеслейкін, 1-2); інтерферон альфа; інтерферон альфа-2р; інтерферон альфа-п3; пегільований інтерферон альфа; інтерферон гамма; гідроксисечовину; мікофенолятмофетил (МРА) та складноефірну похідну мікофеноляту мофетил (ММЕ); рибавірин; ринтатолімод, полімерний поліетиленімін (РЕЇ); гепон; ринтатолімод; 1-12; М/Б-10;
УсшУ-1; МОВ-22; ВМ5-936559; СУТ-107; злитий білок інтерлейкін-15/Ес; нормферон; 60 пегінтерферон альфа-2а; пегінтерферон альфа-2р; рекомбінантний інтерлейкін-15; АРІ-ММ; (25-
9620; модулятори 5ТІМО; модулятори КІС-І; модулятори МОБ2; ІК-103.
І439| Приклади модуляторів ТІ К8 включають мотолімод, резиквімод, ЗМ-051, ЗМ-052, МСТ- 465, ІМО-4200, МТХ-763, МТХ-1463 та ті, що описані у И520140045849 (дапв5зеп),
О520140073642 (дапезеп), УУО2014/056953 (Шапобзеп) МмО2014/076221 (Чапз55еп),
МО2014/128189 (дапвзеп), О520140350031 (Чапозеп), УМ/О2014/023813 (дапввеп),
Ш52гО0080234251 (Атау Віорпапта), О520080306050 (Аітау Віорнапта), О0520100029585 (Мепіігх
Ріпапта), О520110092485 (Мепіїїх Рнапта), О520110118235 (Мепіїїх Рнаптта), О520120082658 (Мепіїх РНпапта), О520О120219615 (Мепіїх РНапта), И0520140066432 (Мепіїх РнНапта),
О52О140088085 (МепіхРІагта), О520140275167 (Моміга Тнегареціїсв), О520130251673 (Моміга
Тпегарешіісв), патенті США Ме 9670205 (Сйеай 5сієепсез Іпс.), 0520160289229 (Сйеай 5сіепсе5
Іпс.), заявці на патент США Мо 15/692161 (Сйеай Зсіепсе5 Іпс.) та заявці на патент США Мо 15/692093 (Сіївєайд 5сієпсез Іпс.).
Інгібітори фосфатидилінозитол-3-кінази (РІЗК)
І440| Приклади інгібіторів РІЗК включають іделалісиб, алпелісиб, бупарлісиб, оротат САЇ, копанлісиб, дувелісиб, гедатолісиб, нератиніб, панулісиб, перифозин, піктилізиб, піларалісиб, пукітинібу мезилат, ригосертиб, ригосертиб натрій, сонолісиб, таселісиб, АМО-319, А2О-8186,
ВАХУ-1082439, СІ 8-1401, СІ В-457, СО00-907, 05-7423, ЕМ-3342, Ч5К-2126458, С15К-2269577, азк-2636771, ІМСВ-040093, І М-3023414, МІ М-1117, РОВ-309, ВС-7666, ВР-6530, ВУ-1729,
ЗАНВ-245409, БАН-260301, 5Е-1126, ТаВв-1202, ШСВ-5857, М5-5584, ХІ -765 та 75ТК-474.
Антагоністи альфа-4/бета-7
І441| Приклади антагоністів інтегрину альфа-4/бета-7 включають РТО-100, ТАК-170, абрилумаб, етролізумаб, метил каротеграст та ведолізумаб.
Антитіла до ВІЛ, біспецифічні антитіла та «антитілоподібні» терапевтичні білки
І442| Приклади антитіл до ВІЛ, біспецифічних антитіл та «антитілоподібних» терапевтичних білків включають ОАКТ5?, ВООВОБІЕ52, ВІТЕ52У, ХтАбБз-, Тападрзе, похідні Раб, БпАВ (широко нейтралізуючі антитіла до ВІЛ-1), ВМ5-936559, ТМВ-360, та ті, які націлені на др120 або др41
ВІЛ, молекули рекрутингу антитіл, націлені на ВІЛ, моноклональні антитіла до СО63, антитіла до
СВ вірусу С, анти-СР120/С04, біспецифічні антитіла ССК5, однодоменні антитіла до пеї, антитіла до Кем, верблюдові антитіла до СО18, верблюдові антитіла до ІСАМ-1, ОСМах-001,
Зо антитіла, націлені на др140, терапевтичні антитіла до ВІЛ на основі др41, рекомбінантні тАб людини (РОТ-121), ібалізумаб, Іттидіо та МВ-66.
ІЇ443| Додаткові приклади включають бавітуксимаб, И8В-421, С2Е5, 2012, САЕ10, багб5-бС2а12-04Е10, ВАМС195, ЗВМС117, ЗВМСОбО, 10-1074, РЕТ145, РЕТ121, РЕИаТ-151, РОТ- 133, МОХО10 (іпілімумаб), ОН511, Мб, МКСО1 РОЮОМІ1400, АЗ2, 782, 10Е8, 10Е8м4, САР256-
Уво26.25, ОВМІА7, МАС-07-523, МАС-НІММАВОВ80-00-АВ, МАС-НІММАВОб60О-00-АВ, МОО-014 та
УВСО7.
І444| Додаткові приклади біспецифічних антитіл до ВІЛ включають МО0О14.
Фармакокінетичні посилювачі
Ї445)| Приклади фармакокінетичних посилювачів включають кобіцистат та ритонавір.
ВІЛ-вакцини
І446| Приклади ВІЛ-вакцин включають пептидні вакцини, вакцини з рекомбінантними субодиничними білками, живі векторні вакцини, ДНК-вакцини, пептидні вакцини на основі СО4, комбінації вакцин, гар!20 (АІЮ5ЗМАХ), АЇМАС НІМ (мСРІ1521)УАІО5ЗМАХ В/Е (др120) (ЕМ144), вакцину з мономерними др120 ВІЛ-1 підтипу С, Кетипе, ІТМ-1, Сопіге Міг, Ла5-ЕММА-48, ОСМах- 001 (СОХ-2401), Массо-4х, Массо-С5, МАС-35, мультикладну ДНК рекомбінантного аденовірусу-5 (гАа5), (гАа5), Реппмах-С, Реппмах-ОР, вакцину НІМ-Т/іМіх-тАМА, НІМ-ГАМР-мах, лаз, дазь-
СВІМ, МАсСаМЗ/У55Р ІЗА-51, полі-ІСІ С ад'ювантні вакцини, Тайттипе, ЗТО-тийіНІМ (РІТ-06), др14дІдельта|мМ2. ТМ14МЕ-59, вакцину ГгМ5МІМ НІМ-1 дад, вакцину Зем-Сад, АТ-20, ОМК-4, адз5-
Стіп/ЕММУ, ТВО-МА, НІМАХ, НІМАХ-2, МУМАС-НІМ-РТІ, МУМАС-НІМ-РТ4, ОМА-НІМ-РТ123, тТААМ1-
РОаЗОР, ОМХ-В11, СОМХ-В21, ТМІ-НІМ-1, Аа-4 (Ад4-епим Сіаде САад-тсаа), ЕМ41-ОС287С,
ЕМ4А1-ЕРА2, РгемахтТаї, АБ-Н, МУМ-М101, СотрініМмас, АОМАХ, МУМ-М201, ММА-СМОК, ДНК-
Аа5 дад/ро/пепем (НМТМ505), ММУМАТОИа-17401, ЕТМ-01, СОХ-1401, "сА2г6.МО51.НІМ-Епм, вакцину Аагб.Модй.НІМ, Ас5-004, АМХ-101, АМХ-201, РЕР-6409, БАМ-001, ТиМ-01, ТІ -01, ТОТІ- 16, МахХ-3300, ІНМ-001, та вакцини з вірусоподібними частинками, такі як псевдовірионна вакцина, СотбБімІСНмас, гібридну вакцину І Рп-р24 В/С, ДНК-вакцину на основі СТИ, ДНК- вакцину ВІЛ дад/роі/пемепм, анти-ТАТ ВІЛ вакцину, кон'юговану вакцину на основі поліпептиду, дендритно-клітинні вакцини, ДНК-вакцину на основі дад, 5І-2010, вакцину др41 ВІЛ-1, вакцину проти ВІЛ (ад'ювант РІКА), гібридні пептидні вакцини з епітопом І і-кеу/мне класу ІІ, ІТМ-2, ІТУ-
З, ІТМ-4, ПРО-5, мультикладну вакцину Епм, вакцину ММА, Реппмах-СР, векторну дад-вакцину бо НСММ з дефіцитом по рр7/1, рекомбінантну пептидну вакцину (ВІЛ-інфекція), МСІ, вакцину гдр160 ВІЛ, РНК-активну вакцину ВІЛ, 5СВ-703, вакцину Таї Оуї, ТВСО-М4, терапевтичну вакцину проти ВІЛ, ОВІ ВІЛ др120, Массо-4х я ромідепсин, варіантну поліпептидну др120 вакцину, вакцину гАа5 дад-рої епм А/В/С, ДНК.НТІ та ММА.НТІ.
Додаткові терапевтичні агенти проти ВІЛ
І447| Приклади додаткових терапевтичних агентів проти ВІЛ включають сполуки, описані у
МО 2004/096286 (Сієай бсіепсев5), УМО 2006/015261 (Сіївєад бсіеєпсе5), МО 2006/110157 (Сіїєвайа
Зсіепсез), УМО 2012/003497 (Сієай Зсієпсе5), МО 2012/003498 (Сйеад Зсієпсев), МО 2012/145728 (Сіїєад Зсіепсе5), МО 2013/006738 (Сієай бсієпсе5), МО 2013/159064 (Співай
Зсіепсез), УМО 2014/100323 (Сієайд 5сієпсев), 5 2013/0165489 (Опімегейу ої Реппзуїмапіа), О5 2014/0221378 (Шарап Тобассо), О5 2014/0221380 (Шарап Торассо), МО 2009/062285 (Воеєйгіпдег
ІпдеІнеіт), УМО 2010/130034 (Военпгіпдег ІпдеІнеїт), УМО 2013/006792 (Рпапта Незоишгсев), О5 20140221356 (СПеай Зсієпсез), 05 20100143301 (Сійеай Бсіепсе5) та УМО 2013/091096 (Воепгіпдег ІпдеїІНеїт).
І448| Приклади інших лікарських засобів для лікування ВІЛ включають ацеманнан, аліспоривір, Вапі ес, деферипрон, гамімун, метенкефалін, налтрексон, проластин, КЕР 9, ЕРІ-
ММ, М55Р, НімігаІ, 58-728-Т, 1,5-дикаффеоїлхінову кислоту, гНІМ7-5ПІ-ТАВ-ССН5КІ, генну терапію ААМ-еСО4-Ід, генну терапію Ма;Р, ВіоскАїде, АВХ-464, АС-1105, АРН-0О812, ВІТ-225,
СУтТ-107, НатУ-43, НРН-116, Н5З-10234, ІМО-3100, ІМО-02, МК-1376, МК-8507, МК-8591, МОУ- 205, РА-1050040 (РА-040), РОМ-007, 5СУ-635, 58-9200, 508-719, ТВ8-452, ТЕМ-90110, ТЕМ- 90112, ТЕМ-90111, ТЕМ-90113, АМ-18, Іттидіо та МІК-576.
Генна терапія та клітинна терапія
І449| Генна терапія та клітинна терапія включає генетичну модифікацію, що заглушає ген; генетичні підходи, що дозволяють безпосередньо знищити інфіковані клітини; інфузію імунних клітин, призначених замінити велику частину власної імунної системи пацієнта, щоб посилити імунну відповідь на інфіковані клітини або активувати власну імунну систему пацієнта для того, щоб знищити інфіковані клітини або виявити та знищити інфіковані клітини; та генетичні підходи модифікації клітинної активності для подальшої зміни ендогенної імунної відповіді у відношенні інфекції. (450) Приклади терапії дендритними клітинами включають АС5-004.
Редактори генів
І451| Приклади систем редагування генів включають систему СКІБРЕ/Саз59, систему цинк- пальцевих нуклеаз, систему ТАГЕМ, систему хоумінг-ендонуклеаз та систему мегануклеаз. (452) Приклади систем СКІ5БРЕ/Савз9, націлених на ВІЛ, включають ЕВТ101.
Клітинна терапія САК-Т
І453| Клітинна терапія САК-Її включає популяцію імунних ефекторних клітин, сконструйованих для експресії химерного антигенного рецептору (САК), де САК містить антигензв'язуючий домен ВІЛ Антигени ВІЛ включають білок оболонки ВІЛ або його частину, др120 або його частину, сайт зв'язування СО4 на др120, сайт зв'язування, індукований СО4 на дрі120, М-глікан на др120, М2 др120 та проксимальну область мембрани на др41. У деяких варіантах реалізації імунна ефекторна клітина являє собою Т-клітину або МК-клітину. У деяких варіантах реалізації Т-клітина являє собою СО4-- Т-клітину, СО8-- Т-клітину або їх комбінацію. (454) Приклади терапії САК-Т-клітинами ВІЛ включають МС-САВ-Т.
Клітинна терапія ТСК-Т (455) Терапія ТСК-Т-клітинами включає Т-клітини, сконструйовані для націлювання на пептиди, похідні від ВІЛ, присутні на поверхні інфікованих вірусом клітин.
Ї456| Фахівцеві у даній галузі буде зрозуміло, що додаткові терапевтичні агенти, перераховані вище, можуть входити більш ніж у один з перерахованих вище класів. Конкретні класи не призначені для обмеження функціональності тих сполук, які перераховані у цих класах.
І457| Відповідно до конкретного варіанту реалізації описану у даному документі сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з нуклеозидним або нуклеотидним інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ та ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ.
Відповідно до іншого конкретного варіанту реалізації описану у даному документі сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з нуклеозидним або нуклеотидним інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ, та сполукою, що інгібує протеазу ВІЛ. Відповідно до додаткового варіанту реалізації описану у даному документі сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з нуклеозидним або нуклеотидним інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ, ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ, та фармакокінетичним посилювачем.
У деяких варіантах реалізації описану у даному документі сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують щонайменше з одним онуклеозидним інгібітором зворотної бо транскриптази ВІЛ, інгібітором інтегрази та фармакокінетичним посилювачем. Відповідно до іншого варіанту реалізації описану у даному документі сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з двома нуклеозидними або о нуклеотидними інгібіторами зворотної транскриптази ВІЛ.
І458| Відповідно до конкретного варіанту реалізації описану у даному документі сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з одним, двома, трьома, чотирма або більше додатковими терапевтичними агентами, вибраними з наступних: АТКІРІ АФ (ефавіренц ж тенофовір дизопроксил фумарат ї- емтрицитабін); СОМРІЕКАФ (ЕМІРІЕКАФ, рилпівірин й тенофовір дизопроксил фумарат ж емтрицитабін); З5ТКІВІ-ОФ (елвітегравір ж кобіцистат йж тенофовір дизопроксил фумарат ж емтрицитабін); ТЕОМАЮБАФ (тенофовір дизопроксил фумарат ж емтрицитабін, ТОЕ-ЕТС); СРЕБСОМУФО (тенофовіру алафенамід та емтрицитабін);
ОБЕЕ5БЕМФО (тенофовіру алафенамід, емтрицитабін та рилпівірин)у; СЕММОМУАФ (тенофовіру алафенамід, емтрицитабін, кобіцистат та елвітегравір); ВІКТАКУУФ (біктегравір, емтрицитабін та тенофовіру алафенамід); адефовир; адефовиру дипівоксил; кобіцистат; емтрицитабін; тенофовір; тенофовіру дизопроксил; тенофовіру дизопроксил фумарат; тенофовіру алафенамід; тенофовіру алафенаміду геміфумарат; ТЕІШМЕО? (долутегравір, абакавір та ламівудин); долутегравір, абакавіру сульфат та ламівудин; ралтегравір; ралтегравір та ламівудин; маравірок; енфувіртид; АГОМІА? (КАГЕТВА?Є; лопінавір та ритонавір); СОМВІМІК? (зидовудин та ламівудин; АТЗ); ЕРЛЛІСОМУ (ПМЕХАЄ; сульфат абакавіру та ламівудин;
АВС ЗТ); ТВІ2ІМІЕ? (абакавіру сульфат, зидовудин та ламівудин; АВСЖА7Т ЗТ); рилпівірин; рилпівірину гідрохлорид; атазанавіру сульфат та кобіцистат; атазанавір та кобіцистат; дарунавір та кобіцистат; атазанавір; атазанавіру сульфат; долутегравір; елвітегравір; ритонавір; атазанавіру сульфат та ритонавір; дарунавір; ламівудин; проластин; фосампренавір; фосампренавір кальцію ефавіренз; етравірин; нелфінавір; мезилат нелфінавіру; інтерферон; диданозин; ставудин; індинавір; індинавіру сульфат; тенофовір та ламівудин; зидовудин; невірапін; саквінавір; саквінавіру мезилат; альдеслейкін; зальцитабін; типранавір; ампренавір; делавірдин; делавірдину мезилат; Радха-108 (рецептол); ламівудин та тенофовіру дизопроксил фумарат; ефавіренц, ламівудин та тенофовіру дизопроксил фумарат; фосфазид; ламівудин, невірапін та зидовудин; абакавір; сульфат абакавіру.
І459| Відповідно до конкретного варіанту реалізації сполуку, описану у даному документі,
Зо або її фармацевтично прийнятну сіль, комбінують з наступними: абакавір сульфат, тенофовір, тенофовіру дизопроксил, тенофовіру дизопроксил фумарат, тенофовіру дизопроксилу геміфумарат, тенофовіру алафенамід, тенофовіру алафенамід геміфумарат або біктегравір.
І460| Відповідно до конкретного варіанту реалізації сполуку, описану у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, комбінують з наступними: тенофовір, тенофовіру дизопроксил, тенофовіру дизопроксил фумарат, тенофовіру алафенамід, тенофовіру алафенамід геміфумарат або біктегравір.
Ї461|У певному варіанті реалізації описану у даному документі сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з першим додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, що складається з абакавіру сульфату, тенофовіру, тенофовіру дизопроксилу, тенофовіру дизопроксилу фумарату, тенофовіру алафенаміду, тенофовіру алафенаміду геміфумарату та біктегравіру, та другим додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, що складається з емтрицитабіну та ламівудину.
Ї462|У певному варіанті реалізації описану у даному документі сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з першим додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, що складається з тенофовіру, тенофовіру дизопроксилу, тенофовіру дизопроксилу фумарату, тенофовіру алафенаміду, тенофовіру алафенаміду геміфумарату та біктегравіру, та другим додатковим терапевтичним агентом, де другий додатковий терапевтичний агент являє собою емтрицитабін.
І463| Сполуку, описану у даному документі, можна комбінувати з одним або більше додатковими терапевтичними агентами при будь-якій кількості сполуки на дозу (наприклад, від 1 мг до 500 мг сполуки).
І464| Відповідно до деяких варіантів реалізації описану у даному документі сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з 5-30 мг тенофовіру алафенаміду фумарату, тенофовіру алафенаміду геміфумарату або тенофовіру алафенаміду, та з 200 мг емтрицитабіну. Відповідно до деяких варіантів реалізації описану у даному документі сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з 5-10, 5-15, 5-20, 5-25, 25-30, 20-30, 15-30 або 10-30 мг тенофовіру алафенаміду фумарату, тенофовіру алафенаміду геміфумарату або тенофовіру алафенаміду та з 200 мг емтрицитабіну. Відповідно до деяких варіантів реалізації описану у даному документі сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з 10 мг бо тенофовіру алафенаміду фумарату, тенофовіру алафенаміду геміфумарату або тенофовіру алафенаміду, та з 200 мг емтрицитабіну. Відповідно до деяких варіантів реалізації описану у даному документі сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з 25 мг тенофовіру алафенаміду фумарату, тенофовіру алафенаміду геміфумарату або тенофовіру алафенаміду, та з 200 мг емтрицитабіну. Сполуку, описану у даному документі (наприклад, сполуку формули
І, М, Па, ПЬ, Ш, Ша, ІМ, Ма, ІМЬ, ІМс, М, Ма, МЬ, Мс, МІ, МІа, МІВ, Міс, МІ, МПа, МБ або Міс) можна комбінувати з агентами, представленими у даному документі, при будь-якій кількості сполуки на дозу (наприклад, від 1 мг до 500 мг сполуки), як якщо б кожна комбінація дозувань була конкретно та індивідуально вказана.
І465| Відповідно до деяких варіантів реалізації описану у даному документі сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з 200-400 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату, тенофовіру дизопроксилу геміфумарату або тенофовіру дизопроксилу, та з 200 мг емтрицитабіну. Відповідно до деяких варіантів реалізації описану у даному документі сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з 200-250, 200-300, 200-350, 250-350, 250-400, 350-400, 300-400 або 250-400 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату, тенофовіру дизопроксилу геміфумарату або тенофовіру дизопроксилу та з 200 мг емтрицитабіну. Відповідно до деяких варіантів реалізації описану у даному документі сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з 300 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату, тенофовіру дизопроксилу геміфумарату або тенофовіру дизопроксилу, та з 200 мг емтрицитабіну. Сполуку, описану у даному документі (наприклад, сполуку формули І, ПЇ, Па, ПБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМ, Імс, М, Ма, МБ,
Ме, МІ, Міа, МІВ, Міс, МІ, Ма, МІВ або Міс) можна комбінувати з агентами, представленими у даному документі, при будь-якій кількості сполуки на дозу (наприклад, від 1 мг до 500 мг сполуки), як якщо б кожна комбінація дозувань була конкретно та індивідуально вказана.
Комбінована терапія раку та/або гіперпроліферативного захворювання
І466|У одному варіанті реалізації сполуку, описану у даному документі, можна застосовувати з іншими терапевтичними методами лікування раку. Переважно передбачається комбінована терапія з хіміотерапевтичним, гормональним лікуванням, лікуванням антитілами, хірургічним лікуванням та/або радіотерапією.
І467| У деяких варіантах реалізації додаткова протиракова терапія являє собою хірургічне втручання та/або променеву терапію. У деяких варіантах реалізації додаткова протиракова
Зо терапія являє собою щонайменше один додатковий лікарський засіб проти раку. 468) У деяких варіантах реалізації запропонована комбінація, що містить сполуку Формули
І, 1, Па, ПБ, ШІ, Ша, ІМ, ІМа, ІМБ, ІмМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, МІа, МІВ, Міс, МІ, Мпа, МІ або Міс, або її фармацевтично прийнятну сіль та щонайменше один додатковий лікарський засіб проти раку.
І469| У деяких варіантах реалізації запропонована комбінація, що містить сполуку Формули
І, 1, Па, ППБ, ШІ, Ша, ІМ, ІМа, ІМБ, ІмМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, Міа, МІВ, Міс, МІ, Ма, МІ або Міс, або її фармацевтично прийнятну сіль та щонайменше один додатковий лікарський засіб проти раку, для застосування у терапії.
І470| У деяких варіантах реалізації запропоноване застосування комбінації, що містить сполуку Формули І, ІІ, Па, Б, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМК, ІМс, М, Ма, МЬ, Мс, МІ, Ма, МІБ, Міс, МІ, МПа, МБ або Міс, або її фармацевтично прийнятну сіль та щонайменше один додатковий лікарський засіб проти раку, для виробництва препарату для лікування раку.
І471| Приклади інших лікарських засобів проти раку включають інтеркалюючі речовини, такі як антрациклін, доксорубіцин, ідарубіцин, епірубіцин та даунорубіцин; інгібітори топоїзомерази, такі як іринотекан, топотекан, камптотецин, ламелларин 0, етопозид, теніпозид, мітоксантрон, амсакрин, еліптицини та ауринтрикарбонова кислота; сполуки нітрозосечовини, такі як кармустин (ВСМИ), ломустин (ССМИ) та стрептозоцин; азотисті іприти, такі як циклофосфамід, мехлоретамін, урамустин, бендамустин, мелфалан, хлорамбуцил, мафосфамід, трофосфамід та іфосфамід; алкілсульфонати, такі як бусульфан та треосульфан; алкілуючі агенти, такі як прокарбазин, дакарбазин, темозоломід та тіотепа; аналоги платини, такі як цисплатин, карбоплатин, недаплатин, оксаліплатин, сатраплатин та тетранітрат триплатина; лікарські засоби, що роблять вплив на мікротрубочки, такі як вінбластин, колцемід та нокодазол; антифолати, такі як метотрексат, аміноптерин, дихлорметотрексат, пеметрексед, ралтитрексед та пралатрексат; аналоги пурину, такі як азатіоприн, меркаптопурин, тіогуанін, флударабін, флударабіну фосфат, пентостатин та кладрибін; аналоги піримідину, такі як 5-фторурацил, флоксуридин, цитарабін, б-азаурацил, гемцитабін; стероїди, такі як гестаген, андроген, глюкокортикоїди, дексаметазон, преднізолон та преднізон; протиракові антитіла, такі як моноклональні антитіла, наприклад, алемтузумаб, аполізумаб, цетуксимаб, епратузумаб, галіксимаб, гемтузумаб, іпілімумаб, лабетузумаб, панітумумаб, ритуксимаб, трастузумаб, німотузумаб, мапатумумаб, матумзубам, гпМар ІСКб2 та пертузумаб; радіоактивно мічені 60 антитіла та кон'югати антитіло-лікарський засіб; протиракові пептиди, такі як радіоактивно мічені пептиди та кон'югати пептид-лікарський засіб; та таксани та аналоги таксанів, такі як паклітаксел та доцетаксел.
І4721| У деяких варіантах реалізації запропонований спосіб лікування або попередження раку або гіперпроліферативного захворювання у людини або тварини, що страждає на рак або гіперпроліреративне захворювання або має ризик їх виникнення, що включає введення зазначеній людині або тварині терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, Ії, Ма, ППБ,
І, Ша, ІМ, ма, ІМБ, ІмМс, М, Ма, МБ, мс, МІ, Міа, МІБ, Міс, МІЇ, МПа, МІВ або Міс, як описано у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі у комбінації з терапевтично ефективною кількістю одного або більше (наприклад, одного, двох, трьох, одного або двох або від одного до трьох) додаткових терапевтичних агентів. У одному варіанті реалізації запропонований спосіб лікування раку або гіперпроліферативного захворювання у людини або тварини, що страждає на рак або гіперпроліферативне захворюванням або має ризик їх виникнення, що включає введення зазначеній людині або тварині терапевтично ефективної кількості сполуки, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, у комбінації з терапевтично ефективною кількістю одного або більше (наприклад, один, два, три, один або два, або від одного до трьох) додаткових терапевтичних агентів.
І473| Відповідно до деяких варіантів реалізації у даному описі запропонований спосіб лікування раку або гіперпроліферативного захворювання, що включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості описаної у даному документі сполуки або її фармацевтично прийнятної солі у комбінації з терапевтично ефективною кількістю одного або більше додаткових терапевтичних агентів, що підходять для лікування раку або гіперпроліферативного захворювання.
І474| Описані у даному документі сполуки можна застосовувати з або комбінувати з одним або більше з хіміотерапевтичного агенту, протиракового агенту, антиангіогенного агенту, антифіброзного агенту, імунотерапевтичного агенту, терапевтичного антитіла, біспецифічного антитіла та «антитілоподібного» терапевтичного білку (такого як ОАКТ5Ф, Юцпородіе5Фт, Впевф),
ХтАБр5Ф, Тападрзф, похідні Еаб), кон'югату антитіло-лікарський засіб (АБС), радіотерапевтичного агенту, протипухлинного агента, антипроліферативного агенту, онколітичного вірусу, модифікаторів генів або редакторів генів (таких як СКІЗРЕ/Са59, цинк-
Зо пальцевих нуклеаз або синтетичних нуклеаз, ТАГЕМ), Т-клітинного імунотерапевтичного агенту
САК (химерний антигенний рецептор), сконструйованого Т-клітинного рецептору (ТСК-Т) або будь-якою їх комбінацією. Ці терапевтичні агенти можуть бути у формі сполук, антитіл, поліпептидів або полінуклеотидів. У одному варіанті реалізації у даному документі запропонований продукт, який містить сполуку, описану у даному документі, та додатковий
З5 терапевтичний агент, у вигляді комбінованого препарату для одночасного, окремого або послідовного застосування у терапії.
І475| Один або більше додаткових терапевтичних агентів включають, але не обмежуються ними, інгібітор, агоніст, антагоніст, ліганд, модулятор, стимулятор, блокатор, активатор або супресор гену, ліганду, рецептору, білку або фактору. Необмежуючі приклади додаткових терапевтичних агентів включають наступні: ген гомологу 1 вірусного онкогену мишачого лейкозу Абельсона (АВІ, такий чк АВІ), ацетил-СоА карбоксилаза (наприклад, АСС1/2), активована кіназа СОС (АСК, така як АСК), аденозиндезаміназа, аденозиновий рецептор (такий як А2В, Ага, АЗ), аденілатциклаза, АОР- рибозилциклаза-1, рецептор адренокортикотропного гормону (АСТН), аеролізин, ген АКТІ, протеїнкіназа АЇК-5, лужна фосфатаза, альфа-1-адренорецептор, альфа-2-адренорецептор, альфа-кетоглутарат-дегідрогеназа (КОН) амінопептидаза М, АМР-активована протеїнкіназа, кіназа анапластичної лімфоми (АСК, наприклад, АКТІ), андрогеновий рецептор, ангіопоетин (такий як ліганд-1, ліганд-2), ген ангіотензиногену (АСТ), протеїнкіназа гомологу 1 вірусного онкогену тимоми миші (АКТ) (така як АКТІ, АКТ2, АКТЗ), ген аполіпопротеїну А-І (АРОАТ), фактор, що індукує апоптоз, білок апоптозу (такий як 1, 2), кіназа, що регулює сигнал апоптозу (АЗК, така як АЗК), аргіназа (І), аргініндеіміназа, ароматаза, ген гомологу 1 астероїду (А5ТЕТ), серін/треонінова протеїнкіназа, що відноситься до атаксії-телеангіектазії та Кай З (АТЕК), протеїнкіназа Ає!йгога (наприклад, 1, 2), АхІ рецептор тирозинкінази, ген, який містить бакуловірусний ІАР-повтор 5 (ВІКС5), базиджин, ген В-клітинної лімфоми 2 (ВСІ2), компонент зв'язування З Всі2, білок Всі2, ген ВСІ 2111, білок та ген ВСК (кластерний регіон точкового розриву), бета-адренорецептор, бета-катенін, антиген В-лімфоцитів СО19, антиген В- лімфоцитів СО20, молекула клітинної адгезії В-лімфоцитів, ліганд стимулятору В-лімфоцитів, ліганд кісткового морфогенетичного білку-10, модулятор ліганду кісткового морфогенетичного білку-9, білок брахіурії, рецептор брадикініну, протоонкоген В-Каї (ВЕКАБРЕ), тирозинкіназа Вго-АБІ, 60 білок, який містить бромодомен та зовнішній домен бромодомену (ВЕТ) (такий як ВКО2, ВКОЗ,
ВКО4), тирозинкіназа Брутона (ВТК), кальмодулін, кальмодулін-залежна протеїнкіназа (Самк, наприклад, САМКІЇ), раково-тестикулярний антиген 2, раково-тестикулярний антиген МУ-ЕБО-1, ген раково-тестикулярного антигену 18 (СТАС), каннабіноїдний рецептор (такий як СВІ, СВ2), карбоангідраза, казеїнкіназа (СК, наприклад, СКІ, СКІЇ), каспаза (наприклад, каспаза-3, каспаза- 7, каспаза-9), регулятор, САБРВ-ГАЮБО-подібної цистеїнпептидази, пов'язаною з апоптозом каспазою 8, білок-15, який містить домен рекрутування каспази, катепсин С, ген ССК5, СОК- активуюча кіназа (САК), кіназа контрольних точок (така як СНКІ1, СНК2), хемокіновий (мотив С-
С) рецептор (такий як ССК2, ССК4, ССК5), хемокіновий (мотив С-Х-С) рецептор (такий як
СХСМК4, СХСКІ та СХСК2), хемокіновий ліганд СС21, рецептор холецистокініну ССК2, хоріонічний гонадотропін, с-Кії (тирозин-протеїнкіназа Ки або СО117), клаудин (наприклад, 6, 18), кластер диференціювання (СО), такий як СО4, 2027, 2029, 2030, с033, С037, С040, рецептор ліганду СЮО40, ліганд СО40, ген СО40! с, С0р44, ср45, ср47, 204956, Сс051, С052, сО55, 2058, СОббе, СО70 ген, СО74, 2079, 20796, 20798 ген, СО80, 2095, 2099, СО117, 60122, СОм123, 00134, СбОм137, СОр158а, Сср15861, С0р158р2, СО223, антиген СО276; ген кластерину (СІ), кластерин, с-Меї (рецептор фактору росту гепатоцитів (НСЕК)), комплемент
С3, фактор роста сполучної тканини, субодиниця 5 сигналосоми СОРОУ, С5Е-1 (рецептор колонієстимулюючого фактору 1), ген С5Е2, рецептор СТІ А-4 (цитотоксичний Т-лімфоцитарний білок 4), циклін Ю1, циклін С1, циклін-залежні кінази (СОК, такі як СОКІ, СОКІВ, СОК2-9), циклооксигеназа (наприклад, 1, 2), ген СУР2ВІ1, цистеїн пальмітоїлтрансфераза дикобраза, цитохром Р450 1182, цитохром Р4і50 17, цитохром Р450 17А1, цитохром Р.450 206, цитохром
Р4і50 ЗА4, цитохром Р450 редуктаза, передача сигналів цитокінів-1, передача сигналів цитокінів-
З, цитоплазматична ізоцитрат-дегідрогеназа, цитозин-деаміназа, цитозин-ДНК- метилтрансфераза, цитоцитефіназа, білок цитотоксичного Т-лімфоциту 4, ген ООМК2, ліганд дельта-подібного білку (такий як 3, 4), дезоксирибонуклеаза, ліганд ОБіскКорі-1, дигідрофолатредуктаза (ОНЕК), дигідропіримідиндегідрогеназа, дипептидилпептидаза ІМ, рецептор домену дискоїдину (ОК, такий як ООКІ1), ДНК-зв'язуючий білок (наприклад, НО-бета),
ДНК-залежна протеїнкіназа, ДНК-гіраза, ДНК-метилтрансфераза, ДНК-полімераза (наприклад, альфа), ДНК-примаза, дОТР-пірофосфатаза, І-допахромтаутомераза, білок, подібний білку голкошкірих, асоційованому з мікротрубочками, тип 4; рецептор тирозинкінази ЕСЕК, еластаза, фактор подовження 1 альфа 2, фактор подовження 2, ендоглін, ендонуклеаза, ендоплазмін, ендосіалін, ендостатин, ендотелін (наприклад, ЕТ-А, ЕТ-В), посилювач гомологу 2 7е51е (Е/НЗ), ефрин (ЕРН) тирозинкіназа (наприклад, ЕрпазЗ, ЕрпБб4), ліганд ефрину В2, епідермальний фактор росту, рецептори епідермального фактору росту (ЕСЕК), ген рецептору епідермального фактору росту (ЕСЕК), епіген, адгезивна молекула епітеліальних клітин (ЕРСАМ), Егр-р2 (м-егр- р2 гомолог 2 вірусного онкогену еритробластичної анемії пернатих) рецептор тирозинкінази, рецептор тирозинкінази Егр-53, рецептор тирозинкінази Егр-р4, Е-селектин, естрадіол-17-бета дегідрогеназа, рецептор естрогену (наприклад, альфа, бета), рецептор, зв'язаний з естрогеном, ген фактору ініціації трансляції еукаріот 5А (ЕІЕБА), експортин 1, кіназа, зв'язана з позаклітинними сигналами (наприклад, 1, 2), кінази, регульовані позаклітинними сигналами (ЕКК), фактор (наприклад, Ха, МіІМа), фарнезоїдний х рецептор (ЕХК), ліганд Раз, синтаза жирних кислот (ГАЗМ), ферритин, ліганд ЕОСБЕ-2, ліганд ЕСЕ-5, фактор росту фібробластів (ЕСЕ, такий як БОЕ1, БОБЕ2, БОБЕ4), фібронектин, Еіт5-споріднена тирозинкіназа З (РІЗ), кіназа фокальної адгезії (РАК, наприклад, РГАК2), фолатгідролаза простатоспецифічний мембранний антиген 1 (БОГ НІ), рецептор фолієвої кислоти (наприклад, альфа), фолат, транспортер фолату 1, тирозинкіназа ЕММ, фермент, розщеплюючий білок у місці спарених основних амінокислот (РОКІМ), бета-глюкуронідаза, галактозилтрансфераза, галектин-3, гангліозид 02, глюкокортикоїд, рецептор глюкокортикоїд-індукованого ТМЕК-спорідненого білку СТЕ, глутаматкарбоксипептидаза ІЇ, глутаміназа, глутатіон 5-трансфераза Р, кіназа глікогенсинтази (ОК, така як 3-бета), гліпікан З (СРСЗ), гонадотропін-вивільнюючий гормон (ЗМЕН), рецептор гранулоцитарного макрофагального колонієстимулюючого фактору (ОМ-С5Е), ліганд гранулоцит-колонієстимулюючого фактору (СС5БЕ), білок 2, зв'язаний з рецептором фактору росту (ОКВ2), кальцій-зв'язуючий білок (згр/8 (78 кДа, регульований глюкозою), ген- «наставник» дгоЕ!2, білок теплового шоку (наприклад, 27, 70, 90 альфа, бета), ген білку теплового шоку, термостабільний рецептор ентеротоксину, білок хеджхог, гепараназа, фактор росту гепатоцитів, зв'язуючий білок 2 НЕКМ-Н ІТЕ, гексозокіназа, рецептор гістаміну Н2, гістонметилтрансфераза (0ОТ11), гістондеацетилаза (НОАС, наприклад, 1, 2, З, 6, 10, 11), гістон НІ, гістон НЗ, антиген НГА класу І (А-2 альфа), антиген НГА класу ІІ, білок Нотеорох
МАМО, ген НОРВІ, лейкоцитарний антиген людини (НГА), білок вірусу папіломи людини (наприклад, ЕбЄ, Е7), гіалуронова кислота, гіалуронідаза, індукований гіпоксією фактор-1 альфа бо (НІЕТо), ген імпринтованого материнського експресованого транскрипту (НІ9), мітоген-
активована протеїнкіназа 1 (МАРАК'І), тирозин-протеїнкіназа НСК, І-каппа-В-кіназа (ІКК, наприклад, ІККбре), І/-1 альфа, 1/-1 бета, 1-12, ген 1-12, 1/-15, 1/-17, ген 1-2, альфа- субодиниця рецептору ІІ -2, ІІ -2, рецептор ІІ -3, 1-4, І -6, 1-7, 1-8, імуноглобулін (наприклад, 0,
С1, 2, К, М), рецептор імуноглобуліну Ес, рецептор імуноглобуліну гамма Ес (наприклад, І, ПІ,
ІА), індоламін-2,3-діоксигеназа (ІРО, така як ІСОТ), інгібітор індоламінпірол 2,3-діоксигенази 1, рецептор інсуліну, інсуліноподібний фактор росту (наприклад, 1, 2), інтегрин альфа-4/бета-1, інтегрин альфа-4/бета-7, інтегрин альфа-5/бета-1, інтегрин альфа-М/бета-3, інтегрин альфа-
Мібета-5, інтегрин альфа-м/бета-6, молекула міжклітинної адгезії 1 (ІСАМ-1), інтерферон (такий як альфа, альфа 2, бета, гамма), індукований інтерфероном білок, що відсутній у меланомі 2 (АІМ2), рецептор інтерферону І! типу, ліганд інтерлейкіну 1, рецептор інтерлейкіну 13 альфа 2, ліганд інтерлейкіну 2, кіназу 4, асоційована з рецептором інтерлейкіну-1 (ІКАК4), інтерлейкін-2, ліганд інтерлейкіну-29, ізоцитратдегідрогеназа (така як ІОНІ, ІОН2), янус-кіназа (ЗАК, така як
УАКТ, ЧАК), М-кінцева кіназа Ддип, ген калікреїн-спорідненої пептидази З (КІ КЗ), Ід-подібний рецептор кілерних клітин, рецептор домену вставки кінази (КОК), кінезиноподібний білок КІРЕ11, ген гомологу вірусного онкогену щурячої саркоми Кірстена (ККА5), рецептор кісс-пептину (Кіз5- 1), ген КІТ, тирозинкіназа х-Кії Нагау-2исКептап 4 гомологу вірусного онкогену котячої саркоми (КІТ), лактоферрин, ланостерол-14 деметилаза, білок-1ї7, зв'язаний з рецептором ЛПАПНГ, лейкотриєн А4 гідролаза, лістеріолізин, І-селектин, рецептор лютеїнізуючого гормону, ліаза, білок гену активації лімфоцитів З (ГАС-3), антиген лімфоцитів 75, рецептор лімфоцитарного функціонального антигену 3, лімфоцит-специфічна протеїнтирозинкіназа (СК), лімфотактин, тирозинкіназа Гуп (І ск/у7е5 помеї), лізиндеметилази (такі як КОМІ, КОМ2, КОМА, КОМ5, КОМб,
А/В/С/О3), рецептор лізофосфатидату-1, ген сімейства зв'язаних з лізосомами мембранних білків (АМР), гомолог 2 лізилоксидази, білок лізилоксидази (ОХ), лізилоксидазоподібний білок (ГОХІ,, такий як І! ОХІ 2), гематопоетична попередниця кінази 1 (НРК), ген рецептору фактору росту гепатоцитів (МЕТ), ліганд макрофагального колонієстимулюючого фактору (МО5БЕ), фактор інгібування міграції макрофагів, ген МАСЕСІ1, ген МАСЕС2, головний білок склепіння,
МАРК-активована протеїнкіназа (наприклад, МК2), Ма5-споріднений рецептор, зв'язаний з О- білком, матриксна металопротеїназа (ММР, така як ММР2, ММРО), білок диференціювання Мсі- 1, Мате рБ5З-зв'язуючий білок, Мат4 білок меланомний антиген Меїап-А (МАВТ-1),
Зо меланоцитарний білок Ріте! 17, ліганд меланоцит-стимулюючого гормону, ген сімейства АЗ (МАСЕАЗ) меланомних антигенів, асоційований з меланомою антиген (наприклад, 1, 2, 3, 6), мембранна аміноксидаза, що містить мідь, мезотелін, тирозинкіназа МЕТ, метаботропний рецептор глутамату 1, металоредуктаза 5ТЕАРІ (шість трансмембраних епітеліальних антигенів передміхурової залози 1), метастин, метіонінамінопептидаза-2, метилтрансфераза, мітохондріальна З-кетоацил-КоА-тіолаза, мітоген-активована протеїнкіназа (МАРК), мітоген- активована протеїнкіназа (МЕК, такі як МЕК!Т, МЕК2), ттТокК (механістична мішень рапаміцину (серін/треонінкіназа), комплекс ттокК (наприклад, 1, 2), муцин (наприклад, 1, 5А, 16), гомолог тиї Т (МТН, такий як МТНІ), протоонкогенний білок Мус, ген мієлоїдноклітинного лейкозу 1 (МСІ1), білок зв'язаного з міристиновою кислотою, багатого аланіном субстрату протеїнкінази С (МАКСК5), МАО АОР рибозилтрансфераза, натрійуретичний пептидний рецептор С, молекула адгезії нервових клітин 1, рецептор нейрокініну 1 (МК), рецептор нейрокініну, нейропілін 2, активуючий білок МЕ каппа В, МІМА-споріднена кіназа 9 (МЕК9У), синтаза оксиду азоту, рецептор
МК-клітин, рецептор МКЗ, активуючий рецептор МК МКО2 АВ, переносник норадреналіну, Моїсп (наприклад, рецептор Моїсп-2, рецептор Моїсп-3, рецептор Моїсп-4), фактор 2, зв'язаний з ядерним еритроїдом 2, ядерний фактор (МЕ), каппа В, нуклеолін, нуклеофозмін, кіназа нуклеофозмін-анапластичної лімфоми (МРМ-АГК), оксоглутаратдегідрогеназа 2, 2,5- олігоаденілатсинтетаза, О-метилгуанін-ДНК-метилтрансфераза, опіоїдний рецептор (наприклад, дельта), орнітиндекарбоксилаза, оротатфосфорибозилтрансфераза, орфанний рецептор ядерного гормону МК4АТ, фактор диференціювання остеокластів, остеопонтин, рецептор ОХ-40 (член суперсімейства рецепторів фактору некрозу пухлини 4 ТМЕК5БЕ4 або
СО134), білок РЗ, кіназа р3і8, кіназа рів МАР, білок-супресор пухлини р53, ліганд паратироїдного гормону, рецептори, активовані проліфератором пероксисом (РРАК, такі як альфа, дельта, гамма), Р-глікопротеїн (наприклад, 1), гомолог фосфатази та тензину (РТЕМ), фосфатидилінозитол-З-кіназа (РІЗК), фосфоінозитид-З-кіназа (РІЗК, така як альфа, дельта, гамма), кіназа фосфорилази (РК), ген РКМЗ3, фактор росту плаценти, фактор росту тромбоцитів (РОСЕ, такий як альфа, бета), фактор росту тромбоцитів (РОСЕ, такий як альфа, бета), плейотропний переносник лікарської стійкості, плексин ВІ, ген РІ К1, поло-подібна кіназа (РІК), поло-подібна кіназа 1, полі-АДФ-рибоза-полімераза (РАКР, така як РАКРІ, 2 та 3), ген переважно експресуємого антигену меланоми (РКАМЕ), преніл-зв'язуючий білок (РгРВ), бо можливий фактор транскрипції РМ, рецептор прогестерону, запрограмована загибель клітин 1
(РО-1), інгібітор ліганду 1 запрограмованої загибелі клітин (РО-11), ген просапозину (РБАР), простаноїдний рецептор (ЕР4), специфічний антиген простати, простатична кисла фосфатаза, протеасома, білок Е7, білкова фарнезилтрансфераза, протеїнкіназа (РК, така як А, В, С), протеїнтирозинкіназа, протеїнтирозинфосфатаза бета, протоонкоген серін/треонін- протеїнкінази (РІМ, наприклад, РІМ-1, РІМ-2, РІМ-3), Р-селектин, пуринова нуклеозидфосфорилаза, іонний канал 7, керований лігандами пуринергічного рецептору Р2Х (рР2Х?7), піруватдегідрогеназа (РОН), піруватдегідрогеназа кіназа, піруваткіназа (РУК), 5-альфа- редуктаза, протеїнкіназа Каї (наприклад, 1, В), ген КАРІ, ген Каб, Ка5 стТРазе, ген КЕТ, рецептор Кеї-тирозинкінази, білок, зв'язаний з ретинобластомою, рецептор ретиноєвої кислоти (такої як гамма), ретиноїдний Х рецептор, Кпеб (збагачений гомолог Ка5 у головному мозку) сСТРазе, Кпо (гомолог Кахз) протеїнкіназа 2, рибонуклеаза, рибонуклеотидредуктаза (така як субодиниця М2), рибосомна протеїнова кіназа 56, РНК-полімераза (наприклад, І, І), тирозинкіназа Коп (Кесерієиг аОгідіпе Мапіаї5), ген КО51 (протоонкоген КО5 1, рецепторна тирозинкіназа), тирозинкіназа Коз51, транскрипційний фактор 3, зв'язаний з карликовістю, гамма- секретаза, кальційзв'язуючий білок 5100 АЗУ, кальцій-АТФаза Загсо, білок другого мітохондріального активатору каспаз (5МАС), секретований зв'язаний з опіком білок-2, семафорин-40О, серін протеаза, серін/треонінкіназа (5ТК), серін/треонін-протеїнкіназа (ТВК, наприклад, ТВК'І), сигнальна трансдукція та транскрипція (ЗТАТ, наприклад, ЗТАТ-1, ЗТАТ-3,
ЗТАТ-5), 7 член сімейства сигнальних лімфоцит-активуючих молекул (ЗІ АМ), ген епітеліального антигену простати з шістьма трансмембранними доменами (ЗТЕАР), цитокіновий ліганд 5І, рецептор зтооїпепей (5МО), котранспортер йодиду натрію, котранспортер фосфату натрію 28, рецептор соматостатину (наприклад, 1, 2, 3, 4, 5), білок 5опіс педдепод, 5оп ої земепіе55 (5О5), фактор транскрипції специфічного білку 1 (5р1), сфінгомієлінсинтаза, сфінгозинкіназа (наприклад, 1, 2), сфінгозин-1-фосфатний рецептор-1, тирозинкіназа селезінки (ЗУК), ген КС, зго тирозинкіназа, ген З5ТАТЗ, стероїдсульфатаза, рецептор стимулятору генів інтерферону (ЗТІМО), стимулятор білку генів інтерферону, ліганд фактору 1, отриманого зі стромальних клітин, ЗМО (невеликий Уубіквітино-подібний модифікатор), супероксиддисмутаза, білок сурвівин, синапсин 3, синдекан-1, синуклеїн альфа, Т-клітинний поверхневий глікопротеїн СО28, бак-зв'язуюча кіназа (ТВК), ген субодиниці В РНК-полімерази | ТАТА-боксо-зв'язуючого білок-
Зо асоційованого фактору (ТАБЕ1В), дзета-ланцюг глікопротетну СОЗ Т-клітин, антиген диференціювання Т-клітин СОб, білок 3, який містить домени Т-клітинного імуноглобуліну та муцину (ТІМ-3), поверхневий глікопротеїн СО8 Т-клітин, протеїнтирозинкіназа Тес, рецептор тирозинкінази Тек, теломераза, ген зворотної транскриптази теломерази (ТЕКТ), тенасцин, ліганд ТОБ бета 2, рецептор тромбопоетину, тимідинкіназа, тимідинфосфорилаза, тимідилатсинтаза, тимозин (наприклад, альфа-1), рецептор тироїдного гормону, рецептор тиреотропного гормону, тканинний фактор, ФНО-зв'язаний апоптоз-індукуючий ліганд, ТМЕК1- асоційований білок домену смерті, рецептор ФНО-зв'язаного апоптоз-індукуючого ліганду (ТКА), ген ТМЕЗЕ11, ген ТМЕЗЕ9, ТоїІ- подібний рецептор (ТІК, такий як 1-13), топоїзомераза (наприклад, І, ІІ, 1), фактор транскрипції, трансфераза, трансферрин, кіназа трансформуючого фактору росту (ТОЕ, наприклад, бета), кіназа рецептору трансформуючого фактору росту ТОБ-
В, трансглютаміназа, білок, зв'язаний з транслокацією, трансмембранний глікопротеїн ММВ, трансдуктор кальцієвого сигналу Тгор-2, ген глікопротеїну трофобласту (ТРВС), глікопротеїн трофобласту, рецептор кінази рецептору тропоміозину (ТІК) (наприклад, ТКА, ТІ/КВ, ТКС), триптофан-5-гідроксилаза, тубулін, фактор некрозу пухлини альфа (ФНО, такий як бета), рецептор фактору некрозу пухлини 13С, локус прогресії пухлини 2 (ТРІ2), ген пухлинного протеїну 53 (ТР5З), ген кандидату у супресори пухлини 2 (ТИ5С02), тирозиназа, тирозингідроксилаза, тирозинкіназа (ТК), рецептор тирозинкінази, рецептор тирозинкінази з імуноглобуліноподібними та ЕСЕ-подібними доменами (ТІЕ), інгібітор тирозинпротеїнкінази
АВІ, убіквітин, ізофермент І 5 убіквітинкарбоксилгідролази, убіквітинтіоестераза-14, убіквітин- кон'югований фермент Е2! (ОВЕ2І, ОВС89), уреаза, активатор плазміногену урокінази, утероглобін, ваніллоїд МАК1, білок адгезії судинного ендотелію 1, рецептор фактору росту ендотелію судин (МЕСЕК), М-домен Ід супресор активації Т-клітин (МІЗ5ТА), рецептор МЕСЕ-1, рецептор МЕСЕ-2, рецептор МЕСЕ-3, МЕСЕ-А, МЕСЕ-В, віментин, рецептор вітаміну ОЗ, тирозин-протеїнкіназа протоонкогена ХУез, протеїнкіназа У/ее-1, антиген пухлини Вільмса 1, білок пухлини Вільмса, Х-зв'язаний інгібітор білку апоптозу, фактор транскрипції цинк- пальцевого білку або будь-які їх комбінації.
І476| Необмежуючі приклади додаткових терапевтичних агентів можуть бути розділені за механізмом їх дії, наприклад, на наступні групи: - антиметаболіти/протиракові агенти, такі як аналоги піримідину флоксуридин, капецитабін, 60 цитарабін, СРХ-351 (ліпосомальний цитарабін, даунорубіцин) та ТА5-118;
-аналоги пурину, антагоністи фолієвої кислоти (такі як пралатрексат) та споріднені інгібітори; - антипроліферативні/"антимітотичні агенти, які включають природні продукти, такі як алкалоїди барвінку (вінбластини, вінкристини) та руйнівники мікротрубочок, такі як таксан (паклітаксел, доцетаксел), вінбластини, нокодазол, епотилони, вінорелбін (МамеїБіпе?) та епіподофілотоксини (етопозид, теніпозид); - ДНК-пошкоджуючі агенти, такі як актиноміцин, амсакрин, бусульфан, карбоплатин, хлорамбуцил, цисплатин, циклофосфамід (СУТОХАМУ), дактиноміцин, даунорубіцин, доксорубіцин, епірубіцин, іфосфамід, мелфалан, мерхлоретамін, мітоміцин С, мітоксантрон, нітрозосечовина, прокарбазин, таксол, Таксотер, теніпозид, етопозид та триетилентіофосфорамід; - агенти, які гіпометилюють ДНК, такі як гвадецитабін (501-110) та А5ТХ727; - антибіотики, такі як дактиноміцин, даунорубіцин, доксорубіцин, ідарубіцин, антрацикліни, мітоксантрон, блеоміцини та плікаміцин (мітраміцин); - ферменти, такі як І -аспарагіназа, яка системно метаболізує І -аспарагін та збіднює клітини, не здатні синтезувати власний аспарагін; - антитромбоцитарні агенти; - олігонуклеотиди ОМАЇ, націлені на Всі-2, такі як РМТ2258; - агенти, які активують або реактивують латентний вірус імунодефіциту людини (ВІЛ), такі як панобіностат та ромідепсин; - стимулятори аспарагінази, такі як крисантаспаза (Егм/іпазефФ) та ОКАБРА (ЕКУ-001, ЕНУ-
А5Р), та пегол каласпаргази; - інгібітори пан-ТІік, КОБ5БІ та АЇ К, такі як ентректиніб та ТРХ-0005; - інгібітори кінази анапластичної лімфоми (АГ К), такі як алектиніб та церитиніб; - антипроліферативні/антимітотичні алкілуючі агенти, такі як азотистий іприт циклофосфамід та його аналоги (мелфалан, хлорамбуцил, гексаметилмеламін, тіотепа), алкілнітрозосечовини (кармустин) та аналоги, стрептозоцин та триазени (дакарбазин); - антипроліферативні/антимітотичні антиметаболіти, такі як аналоги фолієвої кислоти (метотрексат);
Зо - координаційні комплекси платини (цисплатин, оксилоплатин та карбоплатин), прокарбазин, гідроксисечовина, мітотан та аміноглутетимід; - гормони, аналоги гормонів (естроген, тамоксифен, гозерелін, бікалутамід та нілутамід) та інгібітори ароматази (летрозол та анастрозол); - антикоагулянти, такі як гепарин, синтетичні солі гепарину та інші інгібітори тромбіну; - фібринолітичні агенти, такі як тканинний активатор плазміногену, стрептокіназа, урокіназа, аспірин, дипіридамол, тиклопідин та клопідогрель; - антиміграційні засоби; - антисекреторні агенти (бревелдин); - імунодепресанти такролімус, сіролімус, азатіоприн, мікофенолят; - інгібітори фактору росту та інгібітори фактору росту ендотелію судин; - інгібітори фактору росту фібробластів, такі як ЕРА14; - антитіла до МЕСЕБЕ, такі як ІМО-3С5, СМВ-011 та танібірумаб; - антитіла до МЕСЕ/ОБІ 4, такі як АВТ-165; - антитіла до кадгеринів, такі як НКТ-288; - антитіла до СО70О, такі як АМО-172; які містять анти- багаті лейцином повтори антитіла 15 (І КЕС15), такі як АВВУ-085 та АКОХ-110; - блокатори рецепторів ангіотензину та донори оксиду азоту; - антисмислові олігонуклеотиди, такі як АЕО35156, ІОМІЗ-КААБ-2.5АхХ, Е2М-3042, ВХ-0201,
ІОМІ5-АВ-2.58Ах, ВР-100 (прексигеберсен) та ІОМІЗ-З5ТАТЗ-2.58Хх; - ДНК-інтерферуючі олігонуклеотиди, такі як РМТ2258 та А2О-9150; - антитіла до АМО-2, такі як МЕОІЗ617 та І! 3127804; - антитіла до АМО-1/АМИ-2, такі як АМО-780; - антитіла до МЕТ/ЕСЕБЕ, такі як І 3164530; - антитіла до ЕСЕК, такі як АВТ-414, АМО-595, нецитумумаб, АВВМУ-221, депатуксизумаб, мафодотин (АВТ-414), томузотуксимаб, АВТ-806, вектибікс, модотуксимаб та КМ-1929; - антитіла до С5Е1К, такі як емактузумаб, І 3022855, АМО-820 та ЕРА-008 (кабіралізумаб); - антитіла до СО40, такі як К7876, ЗЕА-С040, АРХ-005М та АВВУ-428; - антитіла до ендогліну, такі як ТЕС105 (каротуксимаб); - антитіла до СО45, такі як 131І-ВС8 (ломаб-В); 60 - антитіла до НЕКЗ, такі як І ОМ716 та 55К2849330;
- антитіла до НЕКЗ, такі як маргетуксимаб, МЕ0І4276 та ВАТ-8001; - антитіла до НІГ А-ОК, такі як ІММО-114; - антитіла до ІІ -3, такі як УМО-56022473; - антитіла до ОХ40, такі як МЕОІЄ469, МЕОІбЄЗ83, МЕОІО562 (таволіксизумаб), МОХКО916,
РЕ-04518600, НО-7888, 15К-3174998, ІМСАСМ1949, ВМ5-986178, СВА-8383 та АВВМ-368; - антитіла до ЕрпАЗ, такі як КВ-004; - антитіла до СО20, такі як обінутузумаб, ІМ-002; - антитіла до СЮО20/С0О3, такі як КО7828; - антитіла до СЮО37, такі як АЗ67Е та отлертузумаб (ТКО-016); - антитіла до ЕМРРЗ, такі як АС5-16СЗЕ; - антитіла до ЕСЕК-3, такі як І 3076226 та В-701; - антитіла до ЕСЕК-2, такі як СА -Е2; - антитіла до С5, такі як А ХМ-1210; - антитіла до СО27, такі як варлілумаб (СОХ-1127); - антитіла до ТКОР-2, такі як ІММО-132; - антитіла до МКОога, такі як моналізумаб; - антитіла до МІ5ТА, такі як НМВО-002; - антитіла до РМКІС, такі як СОМ-701; - антитіла до ЕРСАМ, такі як МВ4-845; - антитіла до ВСМА, такі як З5К-2857916; - антитіла до СЕА, такі як КО-7813; - антитіла до кластеру диференціювання З (СО3), такі як МОБО15; - антитіла до альфа-фолатного рецептору, такі як ІМОМ853; - інгібітори МСГ-1, такі як АМО-176, 5-64315, А2О-5991, 483-І М, А-1210477, ОМІ-77 та УкКУ- 5-037; - інгібітори ерпаг, такі як ММ-310; - антитіла до І АС-3, такі як релатлімаб (0ОМО-4482), | АС-525, МК-4280 та ВЕСМ-3767; - інгібітори кінази гаї//ЕСЕРЕ, такі як КАБ-265; - інгібітори білку роїусотр (ЕЕбО), такі як МАКб83;
Зо - антитіла до білку активації фібробластів (ГАР)ЛІ -2Е, такі як КО7461; - антитіла до білку активації фібробластів (ГАР)/ТКАЇ--Ка, такі як Ко7386; - антитіла до фукозил-СМІ, такі як ВМ5-986012; - інгібітори кінази р38 МАР, такі як раліметиніб; - інгібітори РЕМТІ, такі як М520О3; - інгібітори сфінгозинкінази 2 (5К2), такі як опаганіб; - ЕІ Т3-ІТО інгібітори, такі як ВСІ-332; - стимулятори фактору 2, зв'язаного з ядерним еритроїдом 2, такі як омавелоксолон (КТА- 408); - інгібітори кінази рецептору тропоміозину (ТЕК), такі як ГОХО-195 та ОМО-7579; - антитіла до ІСО5, такі як УТХ-2011 та 55К3359609; - антитіла до ОК5 (ТКАЇЇ 2), такі як О5-8273; - антитіла до 502, такі як АРМ-301; - антитіла до інтерлейкіну- 17 (1-17), такі як СУМ-112; - антитіла до карбоангідрази ІХ, такі як ТХ-250; - апіі-СОЗ8-анепикКіпе, такий як ТАК573; - антитіла до муцину-1, такі як гатипотузумаб; - інгібітори муцину-1, такі як ЗО-203-20; - інгібітори білку МАКСКУ, такі як ВІО-11006; - антагоністи фолієвої кислоти, такі як арфолітиксорин; - інгібітори галектину-3, такі як ЗЕ-МО-02; - інгібітори фосфорильованого Рбв8, такі як ЕХ-5902; - модулятори СЮО95/Т МЕ, такі як Оїтапегдепе орадепомес; - інгібітори РІЗК/АКИТТОРЕ, такі як АВТІ -0812; - інгібітори пан-РІМ-кінази, такі як ІМСВ-053914; - стимулятори гена 1-12, такі як ЕСЕМ-001, та тавокіноген телеплазмід; - інгібітори білку теплового шоку НЗРОО, такі як ТА5З-116 та РЕМ-866; - антагоністи МЕСЕ/НОРБЕ, такі як МР-0250; - інгібітори тирозинкінази ЗУК/гирозинкінази РІ Т3, такі як ТАК-659; - інгібітори тирозинкінази ЗУК/гирозинкінази ЧАК, такі як АБМ-002; 60 - інгібітор тирозинкінази РІ Т3, такий як ЕЕ-10101;
- агоніст тирозинкінази Р/І-Т3, такий як СОХ-301; - інгібітори ЕТЗ/МЕКТ, такі як Е-6201; - антагоніст І--24, такий як АО-ІЇЇ 24; - агоністи КІС-Ї, такі як КОТ-100; - стимулятори аеролізину, такі як топсалізин; - інгібітори Р-глікопротеїну 1, такі як НМ-301814А; - антагоністи С5Е-1, такі як АККУ-382 та ВІ 727-945; - антитіла до мезотеліну, такі як ЗЕЇ -403; - стимулятори тимідинкінази, такі як аглатимаген бесаденовек; - інгібітори поло-подібної кінази 1, такі як РСМ-075; - агоністи ТІ К-7, такі як ТМХ-101 (іміквімод); - інгібітори МЕБОЗ8, такі як певонедистат (МІ М-4924) та ТА5З-4464; - модулятори плейотропного шляху, такі як авадомід (СС-122); - інгібітори ЕохМ/, такі як тіострептон; - антитіла до МОСТІ, такі як Мар-АВ-20.5; - антитіла до СОЗ8, такі як ізатуксимаб та МОК-202; - інгібітори ОВАТ, такі як ТАК-243; - інгібітори тирозинкінази Згс, такі як МА! -201; - інгібітори МОАС/НК, такі як МОА-1102; - інгібітори ВКАР/РІЗК, такі як АБМ-003; - інгібітори Еї4а, такі як роінітиб, еєТ226; - стимулятори гену ТР5БЗ, такі як аа-рзз; - інгібітори РО-І1/ЕСЕЕК, такі як 5М5-1480; - інгібітори рецептору ретиноєвої кислоти альфа (КАКАО), такі як ЗУ-1425; - інгібітори 5ІКТЗ, такі як УС8-02; - інгібітори ліганду фактору 1, що походить із стромальних клітин, такі як олаптезований пегол (МОХ-А12); - модулятори рецептору 1І--4, такі як МОМА-55; - стимулятори аргінази-Ї, такі як пегциларгіназа;
Зо - інгібітор топоіїзомерази І/нгібітори індукованого гіпоксією фактору-1 альфа, такі як РЕС-
ЗМЗ38 (фіртекан пегол); - інгібітори індукованого гіпоксією фактору-1 альфа, такі як РТ-2977 та РТ-2385; - агоністи СО122, такі як МКТА-214; - стимулятори білку-супресору пухлин ро, такі як кеветрин; - інгібітори р5З-зв'язуючого білюу Мат4/Матаг, такі як АГКМ-6924; - інгібітори білку кінезину веретена (К5Р), такі як філанезиб (АККУ-520); - інгібітори злитого білку СО80-їс, такі як ЕРТ-155; - інгібітори лейкемії менін-змішаних ліній (МІ), такі як КО-539; - агоністи х-рецепторів печінки, такі як КОХ-104; - агоністи І--10, такі як АМ-0010; - інгібітори ЕСЕР/ЕгЬВ-2, такі як варлітиніб; - інгібітори МЕСЕЕ/РОСЕК, такі як вороланіб; - інгібітори ІКАКА, такі як СА-4948; - антитіла до ТІ К-2, такі як ОРМ-305; - модулятори кальмодуліну, такі як СВР-501; - антагоністи рецепторів глюкокортикоїдів, такі як релакорилант (СОКТ-125134); - інгібітори білку другого мітохондріального активатору каспаз (ЗМАС), такі як ВІ-891065; - модулятори лактоферрину, такі як ЇТХ-315; - антагоністи альфа рецептора Кії-тирозинкінази/РОСЕ, такі як ОСС-2618; - інгібітори КІТ, такі як РІ Х-9486; - інгібітори експортину 1, такі як елтанексор; - інгібітори ЕСЕК/ЕгтрВаО/ЕрпБа, такі як тезеватиніб; - антитіла до СОЗ3, такі як ІМОМ-779; - антитіла до КМА, такі як МОХ-1097; - антитіла до ТІМ-3, такі як Т5К-022, І у-3321367 та МВО-453; - антитіла до СО55, такі як РАТ-5С1; - антитіла до РОМА, такі як АТІ -101; - антитіла до СО100, такі як МХ-15; - антитіла до ЕРНАЗ, такі як фібатузумаб; 60 - антитіла до Егрб, такі як СОХ-3379, НІ Х-02 та серібантумаб;
- антитіла до АРКІЇ,, такі як ВІОМ-1301; - антитіла до Тіодії, такі як ВМ5-986207 та КОо-6058; - інгібітори гена СН5ЬТ15, такі як ЗТММ-0О1; - інгібітори РАС, такі як МЕО-100; - антагоніст рецептору соматостатину, такий як ОР5-201; - стимулятори гену СЕВРА, такі як МТІ -501; - модулятори гену ОККЗ, такі як МТО-201; - інгібітори р7о56К, такі як М5С23633184А; - інгібітори метіонінамінопептидази 2 (МеїгАР), такі як М8891 та АРІ -1202; - інгібітори аргінін-М-метилтрансферази 5, такі як З5К-3326595; - антитіла до білку 1 запрограмованої загибелі клітин (анти-РО-1), такі як ніволумаб (ОРОІМОФ, ВМ5-936558, МОХ-1106), пембролізумаб (КЕУТКОБАФ, МК-3477, 5СН-900475, ламбролізумаб, рег. номер СА5 1374853-91-4), підилізумаб, РЕ-06801591, ВЕВ-АЗ17, СІ 5-010 (МУВР-3055), АК-103 (НХ-008), МОА-012, ВІ-754091, ВЕСМ-2810 (цеміплімаб), АСЕМ-2034, .5- 001, УМуУ-63723283, генолімзумаб (СВТ-501), 17М-009, ВСО-100, І У-3300054, 5НА-1201, ВАТ- 1306 та антитіла до ліганду програмованої смерті 1 (апіі-РО-І1), такі як ВМ5-936559, атезолізумаб (МРОЇ 3280А), дурвалумаб (МЕОІ4736), авелумаб, СК-301, (М5В80010718С),
МЕБІОб680, СХ-072, СВТ-502, РОВ-001 (спарталізумаб), Т5К-042 (достарлімаб), УТ х-4014, ВОаВ-
АЗ33, 5НА-1316, С5-1001 (М/ВР-3155), КМ-035, ІВІ-308, ЕА7-053 та МОХ1105-01; - антагоністи РО-ІЇ 1/МІ5ТА, такі як СА-170; - антитіла до РО-Ї1/ТОЕВ, такі як М7824; - антитіла до трансферрину, такі як СХ-2029; - антитіла до 1-8 (інтерлейкін-8), такі як НиМах-Іпат; - інгібітори АТМ (атаксії телеангіектазії), такі як А2ОО156; - інгібітори СНКІ, такі як 50ОС-0575, І у2606368 (прексасертиб), ЗКА737 та КО7741 (СНКТ/2); - антагоністи СХСКА, такі як ВІ -8040, І 2510924, буриксафор (7105-0054), ХАР-002 та Хар- 001-10; - інгібітори ЕХНАІ, такі як З5К2816126;
Зо - інгібітори НЕК, такі як нератиніб та тукатиніб (ОМТ-380); - інгібітори КОМІ, такі як ОКУ-1001, ІМа-7289, ІМСВ-59872 та СЗК-2879552; - антагоністи СХОКЗ, такі як А2О-5069; - антитіла ЗМ-С5РЕ, такі як лензилумаб; - інгібітори ДНК-залежних протеїнкіназ, такі як М5С2490484А (недисертиб), УХ-984 та
З5 АБІОМА (01-01); - інгібітори протеїнкінази С (РКС), такі як І Х5-196 та сотрастаурин; - селективні негативні регулятори рецепторів естрогену (ЗЕКО), такі як фулвестрант (Разіодехб)), КО6046, КО6047, елацестрант (КАЮ-1901) та А2О9496; - селективні ковалентні антагоністи рецепторів естрогену (ЗЕКСА), такі як НЗВ-6545; - селективний модулятор рецепторів андрогенів (БАКМ), такий як ТХ-024, та даролутамід; - антагоністи кінази трансформуючого фактору росту бета (ТОБЕ-бета), такі як галунісертиб; - антитіла до трансформуючого фактору росту бета (ТОБг-бета), такі як І 3022859, МІ5793 та ХОМА 089; - біспецифічні антитіла, такі як ММ-141 (ІСЕ-1/ЕтВ3), ММ-111 (Епаг/ЕтЗз), УМО-64052781 (С019/С603), РАБ-343 (С0О-137/НЕН2г), АРМ26 (ВСМА/СО16А), 9УМО-61186372 (ЕСЕВ/СМЕТ),
АМа-211 (СЕА/СО3), ВОс7802 (СЕА/СО3), ЕНУ-974 (СО3З/5РСЗ) ванцизумаб (ангіопоетини /ЛУ/ЕСЕ), РЕ-06671008 (кадгерини /СО03), АРМ-13 (С016/С6030) АРМО4З36 (С0123/С203), флотетузумаб (С0123/2603), КЕСМ-1979 (0020/2603), МОЇ А-117 (СОЗ/СІ ЕС12А), МОЇ А-128 (НЕР2/НЕНВЗ), 9УМ-0819, 9МО-7564 (СОЗ/пете), АМОа-757 (0113-2003), МОа0-013 (РО-1/Л АС-3), 0 АК-104 (СТІ А-4/РО-1), АМОа-330 (2033/2603), АМа-420 (ВСМА/СО3), ВІ-836880 (МЕРС/АМИг),
УМО-63709178 (С0123/С203), мІ0О-007 (СОЗ/9рАЗЗ) та МО0Б-009 (СО3/8В7НЗ); - мутантні селективні інгібітори ЕСЕРК, такі як РЕ-06747775, ЕСЕ816 (назартиніб), АБРВ8273,
АСЕА-0010 та ВІ-1482694; - антитіла до СІТЕ (білок, зв'язаний з рецептором фактору некрозу пухлини, індукований глюкокортикоїдами), такі як МЕОІ1873, ЕРА-154, ІМСАСМ-1876, ТАХ-518, ВМ5-986156, МК-1248 та СУМУМ-323; - антитіла до дельта-подібного білкового ліганду З (001 3), такі як ровалпітузумаб-тезирин; - антитіла до кластерину, такі як АВ-1685; - антитіла до ефрину-А4 (ЕЕМАХЗ), такі як РЕ-06647263; 60 - антитіла до КАМКІ,., такі як деносумаб;
- антитіла до мезотеліну, такі як ВМ5-986148, та до М5І М-ММАЕ; - антитіла до котранспортеру фосфату натрію 28 (МарР2В), такі як ліфастузумаб; - антитіла до с-Меї, такі як АВВМУ-399; - антагоністи аденозинового рецептору АЗ2А, такі як СРІ-444, А2О-4635, преладенант та РВЕ- 509; - інгібітори альфа-кетоглутаратдегідрогенази (КООН), такі як СРІ-613; - інгібітори ХРО, такі як селінексор (КРТ-330); - інгібітори ізоцитратдегідрогенази 2 (ІОН), такі як еназиденіб (АС-221); - інгібітори ІОНТІ, такі як АС-120 та АС-881 (ІОН! та ІОН), ІОН-305 та ВАУ-1436032; - модулятори рецептору інтерлейкіну-З (ІІ. -ЗК), такі як 5І -401; - стимулятори аргініндеїімінази, такі як пегаргіміназа (АБІ-РЕС-20); - кон'югати антитіло-лікарський засіб, такі як МІ МО264 (анти-ССС, гуанілілциклаза С), Т-ОМІ1 (трастузумаб емтанзин, кадцикла), милатузумаб-доксорубіцин (пПСО074-0ОХ), брентуксимаб ведотин, ОСОТ29805, брентуксимаб ведотин, ОСОТ29805, полатузумаб ведотин, 50М-СО70А, замМм-Сср194А, інотузумаб озогаміцин, лорвотузумаб мертанзин, ЗАКЗ3419, ізактузумаб говітекан, енфортумаб ведотин (АБО-22МЕ), АБО-15МЕ, 05-8201 (трастузумаб дерукстекан), 225Ас- лінтузумаб, Ш3-1402, 177І и-тетраксетан-тетулома, тизотумаб ведотин, анетумаб равтанзин,
СХ-2009, БАВ-566658, М/-0101, полатузумаб ведотин та АВВМУ-0О85; - інгібітори клаудину-18, такі як клаудиксимаб; - інгібітори р-катеніну, такі як СМУР-291; - антитіла до СО73, такі як МЕОІ-9447 (олеклумаб), СРХ-006, ІРН-53 та ВМ5-986179; - антагоністи СО73, такі як АВ-680, РОВ-12379, РУОВ-12441 та РУВ-12425; - антагоністи СО39/С073, такі як РВЕ-1662; - інгібітори хемокінового рецептору 2 (ССК), такі як РЕ-04136309, С0ОХ-872 та ВМ5-813160 (ССА2/ССВ5); - інгібітори тимідилатсинтази, такі як ОМХ-0801; - інгібітори АГК/КО51, такі як лорлатиніб; - інгібітори танкірази, такі як 5007-І К; - інгібітори Мата2 р53-зв'язуючого білку, такі як СМО-097 та НОМ-201; - інгібітори с-РІМ, такі як РІМ447; - інгібітори ВКАРЕ, такі як дабрафеніб, вемурафеніб, енкорафеніб (І ОХ818) та РІ Х8394; - інгібітори сфінгозинкінази-2 (5К2), такі як УеїїмаФ (АВС294640); - інгібітори клітинного циклу, такі як селуметиніб (МЕКТ1/2) та сапацитабін; - інгібітори АКТ, такі як МК-2206, іпатасертиб, афуресертиб, А2О5363, АКО-092, капівасертиб та трицирибін; - інгібітори анти-СТІ А-4 (цитотоксичний білок Т-лімфоцитів-4), такі як тремелімумаб, АСЕМ- 1884 та ВМ5-986218; - інгібітори с-МЕТ, такі як АМО-337, саволітиніб, тивантиніб (АКО-197), капматиніб та тепотиніб, АВТ-700, АС213, АМОа-208, УМО-38877618 (ОМО-1), мерестиніб та НОР-8361; - інгібітори с-Ме//ЕСЕБК, такі як ВМ5-817378 та ТА5Б-115; - інгібітори с-ме ком, такі як ВМ5-7 77607; - інгібітори ВКАР/ЕСЕБЕ, такі як ВОВ-283; - інгібітори Бег/абрі, такі як ребастиніб та асцимініб; - інгібітори ММЯК1/ММКа, такі як еєТ-508; - інгібітор тТОЕ/стимулятори цитохрому Р450 ЗА4, такі як ТУМЕ-88; - інгібітори лізин-специфічної деметилази-1 (І 501), такі як СС-90011; - інгібітори Рап-ЕАК, такі як І 3009120, І ХН254 та ТАК-580; - інгібітори КайпмМЕКкК, такі як КО7304; - інгібітори СЗЕТЕКІТ та РІ Т3, такі як пексидартиніб (РІ Х3397);
БО - інгібітори кінази, такі як вандетаніб; - антагоністи Е-селектину, такі як ЗМІ-1271; - індуктори диференціювання, такі як третиноїн; - інгібітори рецептору епідермального фактору росту (ЕСЕК), такі як осимертиніб (А2О- 9291); - інгібітори топоїзомерази, такі як доксорубіцин, даунорубіцин, дактиноміцин, еніпозид, епірубіцин, етопозид, ідарубіцин, іринотекан, мітоксантрон, піксантрон, собузоксан, топотекан, іринотекан, ММ-398 (ліпосомальний іринотекан), восароксин та СРХ-150, алдоксорубіцин, АК- 67, мавелертиніб, А5Т-2818, авітиніб (АСЕА-0010) та ірофульвен (МОІ-114); - кортикостероїди, такі як кортизон, дексаметазон, гідрокортизон, метилпреднізолон, 60 преднізон та преднізолон;
- інгібітори кінази передачі сигналу фактору росту; - нуклеозидні аналоги, такі як ОЕР-10917; - інгібітори Ахі, такі як ВОВ-324 (бемцентиніб) та 5І С-0211; - інгібітори ВЕТ, такі як ІМСВ-054329, ІМСВО57643, ТЕМ-010, А0О-5153, АВТ-767, ВМ5- 986158, С0-90010, 554К4525762 (молібресиб), МНМУУЮ-870, О0М-207, сек-2820151, а5Кк- 1210151А, 780246, 780260, 7ЕМ3694, ЕТ-1101, ВОа-6146, С2О-90010, мівебресиб, ВІ-894999,
РІ Х-2853, РІ Х-51107, СРІ-0610 та 55-5829; - інгібітори РАКР, такі як олапариб, рукапариб, веліпариб, талазопариб, АВТ-767 та ВОВ- 290; - інгібітори протеасом, такі як іксазоміб, карфілзоміб (Кургоїї5Ф) та маризоміб; - інгібітори глутамінази, такі як СВ-839; - вакцини, такі як пептидна вакцина ТО-01 (АБ), САГЕ-301, СА Е-302, пеїїрерітиї-в,
ЗигмахмМ, О5Р-7888, ТРІМ-200, РМУХ-410, МХІ-100, ОРХ-Е7, ІБА-101, 6МНР, О5БЕ-2101, даійпрерітш-5, 5ММ53-67/М57-КІН, ІМО-131; бактеріальні векторні вакцини, такі як СЕК5- 207/5МУАХ, аксалімоген філолісбак (АЮХ511-001); аденовірусні векторні вакцини, такі як надофараген фіраденовек; аутологічна вакцина сроб; вакцини на основі дендритних клітин, такі як СМасіт, «Іариідепсе!І-Т, ейгариідепсеІ-Т, 511-701, В5КО1ТТМ, госаршдепсе!І-Т (Асо-003),
ОСМАС, СМмас'", еіаршідепсе!-Т, ейгаршиіаєпсе!І-Т, 5І-701, В5КО17М, дАОХ531-142; онколітичні вакцини, такі як талімоген лахерпарепвек, пексастимоген девацирепвек, І -ОМС1, МИа1-МАЗ, парвовірус Н-1, РгозіАїТак, енаденотуцирев, МО1МАЗ, АЗМ-002 (ТО0-1042); терапевтичні вакцини, такі як СМАС-301, СМР-001, РЕ-06753512, МВІ-1901, Т02-4010, РгозсаМах "м; пухлиноклітинні вакцини, такі як МідКе (ІМО-14205), вакцина Опсодиеві-І; жива аттенуйована рекомбінантна вакцина проти поліовірусу серотипу 1, така як РМ5-КІРО; адаглоксад симоленін;
МЕБІ-0457; ОРУ-001 - протиракова вакцина, отримана з пухлини та збагачена аутофагосомами;
РНК-вакцини, такі як СУ-9209, І М-305; ДНК-вакцини, такі як МЕОБІ-0457, ММІ-816, ІМО-5401; вакцина проти модифікованого вірусу осповакцини Анкара з експресією р53, така як ММА-рзз;
ОРХ-Зигмімас; ВгіамМах "м: (5І-6301; СІ-6207; та СІ-4000; - антитіла до 01 І 4 (дельта-подібний ліганд 4), такі як демцизумаб; - інгібітори ЗТАТ-3, такі як напабуказин (ВВІ-608); - інгібітори АТРавзе ро7, такі як СВ-5083; - інгібітори рецепторів 5тооїпепей (ЗМО), такі як Одотлоф (сонідегиб, раніше І ОЕ-225),
ГЕО506, вісмодегіб (5000-0449) ВМ5-833923, гласдегіб (РЕ-04449913), 12940680 та ітраконазол; - модулятори ліганду інтерферону альфа, такі як інтерферон альфа-2Б, біоаналог інтерферону альфа-2а (Віодепотісв), ропегінтерферон альфа-265 (АОР-2014, Р-1101, РЕС ІЕМ альфа-2р), мультиферон (АГІапаїїме, Мігадеп), інтерферон альфа 16, роферон-А (канферон, Ко- 25-3036), бідсаналог інтерферону альфа-2а (Біозид) (Інмутаг, Інтер 2А), біоаналог інтерферону альфа-2р (Віозідиє - Біоферон, Цитоферон, Ганапар, Вейіпуд Кам/іп Тесппоіоду - Каїегоп), альфаферон, пегільований інтерферон альфа-1Б, біоаналог пегінтерферону альфа-2Ь (Атеда), рекомбінантний людський інтерферон альфа-16, рекомбінантний людський інтерферон альфа- 2а, рекомбінантний людський інтерферон альфа-20, кон'югат велтузумаб-ІРМ альфа 26,
Динавакс (50-101) та інтерферон альфа-п1 (Хумоферон, 5М-10500, Суміферон); - модулятори гамма-ліганду інтерферону, такі як гамма-інтерферон (ОН-6000, Одатта 100); - модулятори рецептору ІІ -6, такі як тоцилізумаб, силтуксимаб та АБ-101 (С8В-06-02, ІМХ-О- 101); - модулятори теломерази, такі як тертомотид (5МУ-1001, НА-2802, Кіамах) та іметелстат (анвм-163, УМО-63935937); - інгібітори ДНК-метилтрансфераз, такі як темозоломід (ССКО-81045), децитабін, гвадецитабін (5-110, 501-110), КАХ-0402, ВХ-3117, ВАХ-001 та азацитидин; - інгібітори ДНК-гірази, такі як піксантрон та собузоксан; - інгібітори білку сімейства Всі-2, такі як АВТ-263, венетоклакс (АВТ-199), АВТ-737 та АТ-101; - інгібітори Моїсі, такі як І У3039478 (кренігацестат), тарекстумаб (анти-Моїсп2/3) та ВМ5- 906024; - інгібітори міостатину, такі як ландогрозумаб; - стимулятори гіалуронідази, такі як РЕСРН-20; - інгібітори шляху УУпі, такі як 5ХМ-04755, РВІ-724 та МУМТ-974; - інгібітори гамма-секретази, такі як РЕ-03084014, МК-0752 та КО-4929097; - інгібітори Сгр-2 (білок-2, зв'язаний з рецептором фактору росту), такі як ВР1001; - сполуки, що індукують шлях ТКАЇГ,, такі як ОМС201 та АВВУ-621; 60 - інгібітори кінази осередкової адгезії, такі як М5-4718, дефактиніб та ЗО5К2256098;
- інгібітори педдейоод, такі як саридегіб, сонідегіб (І ОЕ225), гласдегіб та вісмодегіоб; - інгібітори кінази А!йгога, такі як алізертиб (МІ М-8237) та А2О-2811, АМО-900, барасертиб та
ЕММО-2076; - модулятори Н5ОРВІ (білок теплового шоку 27, НОР27), такі як бривудин та апаторсен; - інгібітори АТЕ, такі як ВАЖ-937, АО6738, А2О6783, УХ-803, УХ-970 (берзосертиб) та УХ- 970; - інгібітори ттОРЕ, такі як сапанісертиб та вістусертиб (А2О2014) та МЕ-344; - інгібітори тТО/РІЗК, такі як гедатолісиб, 55К2141795, оміпалісиб та КОб6114; - інгібітори Н5ро0, такі як АОУ922, оналеспіб (АТ13387), 5МХ-2112 та 5МХ5422; - інгібітори мишачого двохвилинного онкогену (тата), такі як 05-30320, Ва7775, АМа-232,
НОМ201 та ідасанутлін (КФС7388); - агоністи СО137, такі як урелумаб та утомілумаб (РЕ-05082566); - агоністи 5ТІМО, такі як АБО-5100 (МІМУ-815), 58-11285, МК-1454, 58-8291, ДамусСАоВва48, азк-532, 5УМ-5ТІМО, М5А-1 та 5К-8291; - інгібітори ЕСЕК, такі як ЕСЕ-401, ІМСВ-054828, ВАМ-1163877, АЙ04547, 9УМ9-42756493,
І у2874455 та Оебіо-1347; - інгібітори синтази жирних кислот (ЕЄА5М), такі як ТМВ-2640; - моноклональні антитіла до КІК, такі як лірилумаб (ІРН-2102) та ІРН-4102; - інгібітори антигену СО19, такі як МОК208, МЕОІ-551, АЕРМ-11 та інебілізумаб; - зв'язуючі СО44, такі як Аб; - інгібітори протеїнфосфатази 2А (РРІА), такі як І В-100; - інгібітори СУР17, такі як севітеронел (МТ-464), АБМ-001, О0ОМ-204, СЕС920 та ацетат абіратерону; - агоністи ЕХЕ, такі як ІЕХ4204; - антагоністи пПеддепод/5тооїппепей (пп/Зто), такі як таладегіб та патидегіб; - модулятори комплементу С3, такі як Іпргіте РОО; - агоністи ІІ -15, такі як АЇТ-803, МКТВ8-255 та пенІ-15; - інгібітори Е2Н2 (посилювач гомологу 2 7е5іє), такі як таземетостат, СРІ-1205 та с5К- 2816126;
Зо - онколітичні віруси, такі як пелареореп, СО-0070, терапія ММ-МІ5, НеМ-1716, 05-1647, МСМ- 01, ОМСО5-102, ТВІ-1401, тасаденотурев (ОМХ-2401), вокімаген аміретрорепвек, ЕР-1, СМА21,
Сеїумії, ГОдДа-703 та ОВР-301; - інгібітори ООТІІ (гістон-метилтрансферази), такі як пінометостат (ЕР2-5676); - токсини, такі як токсин холери, рицин, екзотоксин Рзхендотопав5, токсин аденілатциклази
ВогаеєгеїІа реги55і5, токсин дифтерії та активатори каспази; - ДНК-плазміди, такі як ВС-819; - інгібітори РІК 1, 2 та 3, такі як воласертиб (РІ КІ); - інгібітори УУЕЕТ, такі як А2О1775 (адавосертиб); - інгібітори Кпо-кінази (КОСК), такі як АТ13148 та КОО25; - інгібітори ЕКК, такі як ЗОС-0994, | У3214996 та МК-8353; - інгібітори ІАР, такі як А5ТХ660, дебріо-1143, біринапант, АРО-1387 та І СІ -161; - інгібітори РНК-полімерази, такі як лурбінектин (РМ-1183) та СХ-5461; - інгібітори тубуліну, такі як РМ-184, ВАЇ -101553 (лізаванбулін), ОХІ-4503, флуорапацин (АС- 0001) та плінабулін; - агоністи ТоїІ-подібного рецептору 4 (ТІ 4), такі як 5100, 35К1795091 та РЕРА-10; - інгібітори фактору елонгації 1 альфа 2, такі як плітидепсин; - інгібітори СОО5, такі як АРО-101, АРО-010 та асунерцепт; - інгібітори М/1, такі як О5Р-7888; - інгібітори субодиниці 1 фактору сплайсингу ЗВ (ЗЕЗВІ), такі як НЗВ-8800; - інгібітори, специфічні для мутантів по РОСЕК альфа/кКітТ, такі як ВІ О-285; - інгібітори ЗНР-2, такі як ТМО155 (ЗНР-099) та ЕМСО-4550; та - агоністи ретиноїдного рецептору 4 гамма (КОКУ), такі як І МС-55716.
І477| У деяких варіантах реалізації у даному документі запропоновані способи лікування або попередження раку або гіперпроліферативного захворювання у людини або тварини, що страждає на рак або гіперпроліферативне захворювання або має ризик їх виникнення, які включають введення людині або тварині терапевтично ефективної кількості сполуки формули Ї,
Ії, Па, ПБ, ПІ, Ша, ІМ, Ма, ІМ, ІмМс, М, Ма, МБ, Мс, МІ, МІа, МІВ, Міс, МІ, Ма, МІ або Міс, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, у комбінації з терапевтично ефективною кількістю одного або більше (наприклад, одного, двох, трьох, одного або двох або 60 від одного до трьох) додаткових терапевтичних агентів, вибраних з групи, що складається з інгібіторів регулюючої апоптотичні сигнали кінази (А5К); інгібіторів тирозинкінази Брутона (ВТК); інгібіторів кластеру диференціювання 47 (С047); інгібіторів циклін-залежної кінази (СОК); інгібіторів рецептору дискоїдинового домену (ОК); інгібіторів гістондеацетилази (НОАС); інгібіторів індоламінпірол-2,3-діоксигенази (001); інгібіторів янус-кінази (АК); інгібіторів лізилоксидазоподібного білку (І ОХІ); інгібіторів матриксної металопротеїнази (ММП); інгібіторів мітоген-активуємої протеїнкінази (МЕК); інгібіторів фосфатидилінозитол-З-кінази (РІЗК); інгібіторів тирозинкінази селезінки (ЗУК); інгібіторів толл-подібного рецептору 8 (ТІ М8); інгібіторів толл-подібного рецептору 9 (ТІ КУ); інгібіторів тирозинкінази (ТКІ) або фармацевтично прийнятної солі будь-якого із перерахованих вище або будь-якими їх комбінаціями.
Необмежуючі приклади включають: - Інгібітори кінази, що регулює сигнал апоптозу (АЗК): Інгібітори АЗК включають інгібітори
АЗК. Приклади інгібіторів АБК1 включають, але не обмежуються ними, інгібітори, описані у МО 2011/008709 (СіІеай 5сіепсе5) та УМО 2013/112741 (сйеаа Зсіепсев); - Інгібітори тирозинкінази Брутона (ВТК): Приклади інгібіторів ВТК включають, але не обмежуються ними, (5)-6-аміно-9-(1-(бут-2-иноїл)піролідин-З3-іл)-7-(4-феноксифеніл)-7Н-пурин- 8(9Н)-он, акалабрутиніб (АСР-196), ВОаВ-3111, СВ988, НМ71224, ібрутиніб, М-2951 (евобрутиніб), М7583, тирабрутиніб (0МО-4059), РАМ-1008, спебрутиніб (СС-292), ТАК-020, векабрутиніб, АКО-531, БНА-1459, ОТАММУУХН5ЗІ-12 та ТА5-5315; - Інгібітори кластеру диференціації 47 (СО047): Приклади інгібіторів СО47 включають, але не обмежуються ними, тАБб анти-СО047 (Ух-1004), тАб анти-СО0О47 людини (СМТО-7108), 2О-90002, бо-90002-51-001, гуманізоване антитіло до СО47 (Ни5Е9-(34), МІ-1701, МІ-1801, АСТ-1938 та
ТТІ-621. - Інгібітори циклінзалежної кінази (СОК): Інгібітори СОК включають інгібітори СОК 1, 2, 3, 4, б, 7 та 9, такі як абемацикліб, альвоцидиб (НМК-1275, флавопіридол), АТ-7519, динацикліб, іоранс, РІ/Х-925, І ЕЕОО1, палбоцикліб, рибоцикліб, ригосертиб, селінексор, ШСМ-01, 51365,
СТ-7001, 5У-1365, 1138, мілцикліб, трилацикліб та Т-02. - Інгібітори рецепторів дискоїдинового домену (0ОК): Інгібітори ООК включають інгібітори ро та/або СОК2. Приклади інгібіторів ОК включають, але не обмежуються ними, інгібітори, описані у МУМО 2014/047624 (Сієай бсіепсе5), О5 2009-0142345 (ТаКеда РНаптасешііса!), 05
Зо 2011-0287011 (Опсотей РІпагтасешіісаіІ5), ММО 2013/027802 (Спидаії Рпагтасешііса!). та УМО 2013/034933 (Ітретпіа! Іппомаїййопв). - Інгібітори гістондеацетилази (НОАС): Приклади інгібіторів НОАС включають, але не обмежуються ними, абексиностат, АСУ-241, АВ-42, ВЕВТ-908, беліностат, СКО-581, С5-055 (НВІ-8000), СО0С-907 (фімепіностат), ентиностат, гівіностат, моцетиностат, панобіностат, прациностат, хізиностат (ОМО-26481585), резміностат, риколіностат, ЗНР-141, вальпроєву кислоту (МАГ -001), вориностат, тиностамустин, реметиностат та ентиностат. - Інгібітори індолеамін-пірол-2,3-діоксигенази (І0О1): Приклади інгібіторів ІО1 включають, але не обмежуються ними, ВІ М-0801, епакадостат, Е-0О01287, СВМУ-1012, ЯВУ-1028, 1400-0919, індоксимод, МКТК-218, вакцину на основі МІ-919, РЕ-06840003, похідні піранонафтохінону (5М4-35837), резміностат, ЗВІ К-200802, ВМ5-986205 та 5пІБО-5Т1, ЕО5-200271, КНК-2455 та І У- 3381916. - Інгібітори янус-кінази (ЗАК): Інгібітори ЗХАК пригнічують УАКІ1, УАК2 та/або ХАКЗ. Приклади інгібіторів "АК включають, але не обмежуються ними, АТ9283, А2О1480, барицитиніб, ВМ5- 911543, федратиніб, філготиніб (БІ РООб634), гандотиніб (12784544), ІМСВО39110 (ітацитиніб), лестауртиніб, момелотиніб (СУТО0387), М5-018, пакритиніб (З5В1518), пецитиніб (АБРО15К), руксолітиніб, тофацитиніб (раніше тасоцитиніб), ІМСВО52793 та ХІ 019. - Інгібітори лізилоксидазоподібного білку (ОХ): Інгібітори ГОХІ включають інгібітори
ГЇОХІТ, ТОХІ2, ГОХІЗ, ГОХІ4 та/або ГОХІ 5. Приклади інгібіторів ГОХІ включають, але не обмежуються ними, антитіла, описані у УМО 2009/017833 (Аїгтевіо Віозсіепсе5). Приклади інгібіторів ГОХІ2 включають, але не обмежуються ними, антитіла, описані у М/О 2009/017833 (Аітебіо Віозсіепсе5з), ММО 2009/035791 (Агтевіо Віозсіепсе5) та МО 2011/097513 (біїєаа
Віоіодісв); - Інгібітори матриксних металопротеїназ (ММР): Інгібітори ММР включають інгібітори ММР 1-
ММРІ10. Приклади інгібіторів ММРО включають, але не обмежуються ними, маримастат (ВВ- 2516), ципемастат (Ко 32-3555), (15-5745 (андекаліксимаб) та інгібітори, описані у У/О 2012/027721 (Сіїєай Віоіодісв). - Інгібітори мітоген-активованої протеїнкінази (МЕК): Інгібітори МЕК включають антрохінонол, бініметиніб, кобіметиніб (50С-0973, ХІ-518), МТ-144, селуметиніб (А2Об6244), сорафеніб, траметиніб (55К1120212), упросертиб ж траметиніб, РО-0325901, пімасертиб, 60 І 77462, А5703988, СОС-90003 та рефаметиніб.
- Інгібітори фосфатидилінозитол-З3-кінази (РІЗК) Інгібітори РІЗК включають інгібітори РІЗКУ,
РІЗКО, РІЗКВ, РІЗКа та/або пан-РІЗК. Приклади інгібіторів РІЗК включають, але не обмежуються ними, АСР-319, АЕ7А-129, АМОа-319, АБЗ252424, А2О8186, ВАХ 10824391, ВЕ7235, бупарлісиб (ВКМ120), ВМ 719 (алпелісиб), СН5132799, копанлісиб (ВАМ 80- 6946), дувелісиб, СОС-0032, аро-0077, 2400-0941, 00-0980, 55К2636771, 55К2269557, іделалісиб (7удеїїдФ), ІМСВ50465,
ІРІ-145, ІРІ-443, ІРІ-549, КАНВ4А141, І М294002, І 3023414, МІ М1117, ОХУ111А, РА799, РХ-866,
КОо7604, ригосертиб, КР50О90, ЕРб530, 5ЕХЗ3177, таселісиб, Т5100115, ТО-1202 (умбралісиб),
Тах2г21, М/Х-037, Х-339, Х-414, ХІ 147 (5АК245408), ХІ 499, ХІ 756, вортманнін, 25ТК474, та сполуки, описані у УМО 2005/113556 (ІСО5), УМО 2013/052699 (Сйеай Саїїйстода), УМО 2013/116562 (Сіїєай Саїївіода), УМО 2014/100765 (СіПеай Саїївіода), УМО 2014/100767 (СіЇегай Сайїїєода) та УМО 2014/201409 (Сіїєад бсіепсев). - Інгібітори тирозинкінази селезінки (ЗУК): Приклади інгібіторів УК включають, але не обмежуються ними, 6-(1Н-індазол-б-іл)-М-(4-морфолінофеніл)імідазо|1,2-а|піразин-8-амін, ВАМ- 61-3606, цердулатиніб (РКТ-062607), ентосплетиніб, фостаматиніб (К788), НМРІ -523, ММР-ОАВ 205 АА, К112, К343, таматиніб (К406), 55-9876 та сполуки, описані у ОЗ 8450321 (Сйеай
Соппесіїси) та 5 2015/0175616. - Інгібітори ТоЇІ-подібного рецептору 8 (ТІ К8): Приклади інгібіторів ТІ. К8 включають, але не обмежуються ними, Е-6887, ІМО-4200, ІМО-8400, ІМО-9200, МСТ-465, МЕБ0І-9197, мотолімод, резиквімод, МУТХ-1463 та МТХ-763. - Інгібітори ТоїІ-подібного рецептору 9 (ТІ КУ9): Приклади інгібіторів ТІ КУ включають, але не обмежуються ними, А5Т-008, ІМО-2055, ІМО-2125, лефітолімод, літенімод, МОМ-1601 та РОЇ - 042; та - Інгібітори тирозинкінази (ТКІ): ТКІ можуть бути націлені на рецептори епідермального фактору росту (ЕСЕК) та рецептори фактору росту фібробластів (ЕСЕ), тромбоцитарного фактору росту (РОСЕ) та фактору росту ендотелію судин (МЕСЕ). Приклади ТКІ включають, без обмеження, афатиніб, АКО-087 (деразантиніб), азр5878, А2О3759, А2О4547, босутиніб, бригатиніб, кабозантиніб, цедираніб, креноланіб, дакомітиніб, дазатиніб, довітиніб, Е-6201, ердафітиніб, ерлотиніб, гефітиніб, гільтеритиніб (АЗР-2215), ЕР-1039, НМб1713, ікотиніб, іматиніб, КХ2-391 (5гс), лапатиніб, лестауртиніб, ленватиніб, мідостаурин, нінтеданіб, ОЮОМ-203,
Зо осимертиніб (А2О-9291), понатиніб, позіотиніб, хізартиніб, радотиніб, роцилетиніб, сульфатиніб (НМРІ -012), сунітиніб, тивоаніб, ТН-4000 та МЕОІ-575 (антитіло проти РОСЕК). (478) У даному документі термін «хіміотерапевтичний агент» або «хіміотерапевтичний» (або «хіміотерапія», у випадку лікування хіміотерапевтичним агентом) включає будь-яку небілкову (тобто непептидну) хімічну сполуку, яка підходить для лікування раку. Приклади хіміотерапевтичних агентів включають, але не обмежуються перерахованими: алкілуючі агенти, такі як тіотепа та циклофосфамід (ЦИТОКСАН); алкілсульфонати, такі як бусульфан, імпросульфан та піпосульфан; азиридини, такі як бензодопа, карбоквон, метуредопа та уредопа; етиленіміни та метиламеламіни, включаючи алтретамін, триеміленмеламін, триетиленфосфорамід, триетилентіофосфорамід та триметилоломеламін; ацетогеніни, особливо буллатацин та буллатацинон; камптотецин, включаючи синтетичний аналог топотекан; бріостатин; калістатин; СС-1065, включаючи синтетичні аналоги адозелезину, карзелезину та бізелезину; криптофіцини, зокрема, криптофіцин 1 та криптофіцин 8; доластатин; дуокарміцин, включаючи синтетичні аналоги, КМУ-2189 та СВІ-ТМІ; елеутеробін; 5- азацитидин; панкратистатин; саркодиктіїн; спонгістатин; азотисті іприти, такі як хлорамбуцил, хлорнафазин, циклофосфамід, глюфосфамід, евофосфамід, бендамустин, естрамустин, іфосфамід, мехлоретамин, гідрохлорид оксиду мехлоретаміну, мелфалан, новембіхін, фенестерин, преднімустин, трофосфамід, іприт урацилу; нітрозосечовини, такі як кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, німустин, ранімустин; антибіотики, такі як ендіїнові антибіотики (наприклад, каліхеаміцин, особливо каліхеаміцин гаммаї! та каліхеаміцин фії); динеміцин, включаючи динеміцин А; бісфосфонати, такі як клодронат, еспераміцин, а також хромофор на основі неокарциностатину та подібні хромопротеїнові хромофори на основі ендіїнових антибіотиків, аклациномізини, актиноміцин, аутраміцин, азасерин, блеоміцини, сактиноміцин, карабіцин, карміноміцин, карцинофілін, хромоміцини, дактиноміцин, даунорубіцин, деторубіцин, б-діазо-5-оксо-І --орлейцин, доксорубіцин (включаючи морфоліно- доксорубіцин, ціааноморфоліно-доксорубіцин, 2-піроліно-доксорубіцин та дезоксидоксорубіцин), епірубіцин, езорубіцин, ідарубіцин, марселломіцин, мітоміцини, такі як мітоміцин с, мікофенолова кислота, ногаламіцин, оливоміцини, пепломіцин, потфіроміцин, пуроміцин, квеламіцин, родорубіцин, стрептонігрин, стрептозоцин, туберцидин, убенімекс, зиностатин, зорубіцин; антиметаболіти, такі як метотрексат та 5-фторурацил (5-ФУ); аналоги фолієвої 60 кислоти, такі як демоптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пуринів, такі як флударабін, б-меркаптопурин, тіаміприн, тіогуанін; аналоги піримідинів, такі як анцитабін, азацитидин, б-азауридин, кармофур, цитарабін, дидезоксиуридин, доксифлуридин, еноцитабін, флоксуридин; андрогени, такі як калустерон, пропіонат дромостанолону, епітіостанол, мепітіостан, тестолактон; антиадренали, такі як аміноглютетимід, мітотан, трилостан; компенсатор фолієвої кислоти, такої як фролінова кислота; радіотерапевтичні агенти, такі як радій-223; трихотецени, особливо токсин 1-2, верракурин А, роридин А та ангідин; таксоїди, такі як паклітаксел (ТАХОІ?), абраксан, доцетаксел (ТАХОТЕРЕ?), кабазитаксел, ВІМО-014, тезетаксел; платинові аналоги, такі як цисплатин та карбоплатин, МСОС-6004 наноплатин; ацеглатон; альдофосфамідглікозид; амінолевулінова кислота; енілурацил; амсакрин; хестрабуцил; бісантрен; едатраксат; дефофамін; демекольцин; діазиквон; елфорнітин; елліптиній ацетат; епотилон; етоглюцид; нітрат галію; гідроксисечовина; лентинан; лейковорин; лонідамін; мейтансиноїди, такі як мейтансин та ансамітоцини; мітогуазон; мітоксантрон; мопідамол; нітракрин; пентостатин; фенамет; пірарубіцин; лозоксантрон; фторпіримідин; фолінова кислота; подофілінова кислота; 2-етилгідразид; прокарбазин; полісахарид-К (РІКФ); разоксан; ризоксин; сизофіран; спірогерманій; тенуазонова кислота; трабектедин, триазиквон; 2,2 2"-трихлортриетиламін; уретан; віндезин; дакарбазин; манномустин; мітобронітол; мітолактол; піпоброман; гацитозин; арабінозид («Ара-С»); циклофосфамід; тіотепа; хлорамбуцил; гемцитабін (ЗЕМ2АР-); б-тіогуанін; меркаптопурин; метотрексат; вінбластин; платина; етопозид (МР-16); іфосфамід; мітоксантрон; вінкристин; вінорелбін (МАМЕЇ ВІМЕЗ); новантрон; теніпозид; едатрексат; дауноміцин; аміноптерин; кселода; ібандронат; СРТ-11; інгібітор топоїзомерази КЕ5 2000; дифторметилорнітин (ДМФАС); ретиноїди, такі як ретиноєва кислота; капецитабін; МИОС-1031; РОЇ РІК! (фторурацил, лейковорин та іринотекан) та фармацевтично прийнятні солі, кислоти або похідні будь-якого із зазначених вище.
І479| Також у визначення «хіміотерапевтичний агент» включені антигормональні агенти, такі як антиестрогени та селективні модулятори рецепторів естрогенів (ЗЕЕМ), інгібітори ферменту ароматази, антиандрогени та фармацевтично прийнятні солі, кислоти або похідні будь-якого із зазначених вище, які діють шляхом регулювання або інгібування гормонального впливу на пухлини.
Антигормональні засоби
Зо І480| Приклади антиестрогенів та ЗБЕКМ включають, наприклад, тамоксифен (включаючи
МОГ МАОЕХ"М), ралоксифен, дролоксифен, 4-гідрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен,
ГХ117018, онапристон та тореміфен (ЕАКЕЗТОМЄ).
І4811| Інгібітори ферменту ароматази регулюють вироблення естрогену у наднирковиках.
Приклади включають 4(5)-імідазоли, аміноглутетимід, мегестролацетат (Медасе?), екземестан, форместан, фадрозол, ворозол (КІМІЗОК-), летрозол (Ретагає) та анастрозол (Аримидекс?).
І482| Приклади антиандрогенів включають апалутамід, абіратерон, ензалутамід, флутамід, галетерон, нілутамід, бікалутамід, лейпролід, гозерелін, ОЮОМ-201, АРС-100 та ОЮМ-204. (483) Приклади антагоністу рецепторів прогестерону включають онапристон.
Антиангіогенні агенти
І484| Антиангіогенні агенти включають, але не обмежуються ними, ретиноєву кислоту та її похідні, 2-метоксиестрадіол, АНГІОСТАТИН, ЕНДОСТАТИН, регорафеніб, некупараніб, сурамін, скваламін, тканинні інгібітори металопротеїнази-1, тканинні інгібітори металопротеїнази-2, інгібітор активатору плазміногену-1, інгібітор активатору плазміногену-2, хрящовий інгібітор, паклітаксел (наб-паклітаксел), тромбоцитарний фактор 4, протамінсульфат (клупеїн), сульфатовані похідні хітину (отримані з раковин королівського краба), сульфатований комплекс полісахаридів пептидоглікану (5р-ро), стауроспорин, модулятори метаболізму матриксу, включаючи, наприклад, аналоги проліну ((1-азетидин-2-карбонова кислота (ГАСА), цисгідроксипролін, 0, -3,4-дегідропролін, тіапролін, а, -дипіридил, бета- амінопропіонітрилфумарат, 4-пропіл-5-(4-піридиніл)-2(3П)-оксазолон, метотрексат, мітоксантрон, гепарин, інтерферони, сироватковий 2 макроглобулін, інгібітор металопротеази-3 курки (СПІМР-3), хімостатин, бета-циклодекстринтетрадекасульфат, епінеоміцин, фумагіллін, тіомалат натрію золота, (а-пеніциламін, сироваткова бета-1-антиколагеназа, альфа-2- антиплазмін, бісантен, лобензарит динатрію, динатрію М-2-карбоксифеніл-4-хлорантронілова кислота або «ССА», талідомід; ангіостатичний стероїд, карбогексинамінолімідазол; інгібітори металопротеїнази, такі як ВВ-94, та інгібітори 5100А9, такі як тасквінімод. Інші антиангіогенні агенти включають антитіла, переважно моноклональні антитіла до зазначених ангіогенних факторів росту: бета-РОЕ, альфа-РСЕ, ГОЕ-5, ізоформи МЕСЕ, МЕСЕ-С, НОР/5Е та Апа-1/Апд- 2.
Антифіброзні агенти 60 І485| Антифіброзні агенти включають, але не обмежуються ними, такі сполуки, як бета-
амінопропіонітрил (ВАРМ), а також сполуки, описані у документі 05 4965288, що відноситься до інгібіторів лізилоксидази та їх застосування для лікування захворювань та станів, зв'язаних з аномальним відкладенням колагену, та у документі О5 4997854, що відноситься до сполук, які інгібують І ОХ, для лікування різних патологічних фіброзних станів, які включені у даний опис як посилання. Додаткові ілюстративні інгібітори описані у документах 05 4943593, що відноситься до сполук, таких як 2-ізобутил-З-фтор-, хлор- або бром-аліламін, 05 5021456, 005 5059714, 05 5120764, 005 5182297, 005 5252608, що відноситься до 2-(1-нафтилоксимеміл)-3-фтораліламіну, та 05 .2004-0248871, які включені у даний опис як посилання.
І486|Ї Типові антифібротичні агенти також включають первинні аміни, що реагують з карбонільною групою активного сайту лізилоксидаз, та зокрема, які після зв'язування з карбонілом продукують продукт, стабілізований резонансом, такий як наступні первинні аміни: етилендіамін, гідразин, фенілгідразин та їх похідні, семікарбазид та похідні сечовини, амінонітрили, такі як ВАРМ або 2-нітроетиламін, ненасичені або насичені галогенаміни, такі як 2- брометиламін, 2-хлоретиламін, 2-трифторетиламін, З-бромпропіламін та п-галогенбензиламіни, та селеногомоцистеїнлактон.
І487| Інші антифібротичні агенти являють собою мідні хелатуючі агенти, які проникають або не проникають у клітини. Приклади сполук включають непрямі інгібітори, які блокують похідні альдегіду, що утворюються у результаті окисного дезамінування лізильних та гідроксилізильних залишків лізилоксидазами. Приклади включають тіоламіни, особливо ОЮ-пеніциламін, та аналоги, такі як 2-аміно-5--меркапто-5-метилгексанова кислота, О-2-аміно-З-метил-3-((2- ацетамідоетил)дитіо)бутанова кислота, п-2-аміно-3-метил-3-((2-аміноетил)дитіо)бутанова кислота, натрію-4-(п-1-диметил-2-аміно-2-карбоксиетил)дитіо)бутан-сульфурат, 2- ацетамідоетил-2-ацетамідоетантіол-сульфанат та тригідрат натрію-4-меркаптобутансульфінату.
Імунотерапевтичні агенти
І488| Приклади імунотерапевтичних агентів включають, але не обмежуються ними, терапевтичні антитіла, які підходять для лікування пацієнтів. Деякі приклади терапевтичних антитіл включають абаговомаб, АВР-980, адекатумумаб, афутузумаб, алемтузумаб, альтумомаб, аматуксимаб, анатумомаб, арцитумомаб, бавітуксимаб, бектумомаб, бевацизумаб, біватузумаб, блінатумомаб, брентуксимаб, кантузумаб, катумаксомаб, СС49, цетуксимаб,
Зо цитатузумаб, циксутумумаб, кліватузумаб, конатумумаб, дацетузумаб, далотузумаб, даратумумаб, детумомаб, динутуксумаб, дрозитумаб, дуліготумаб, дусигітумаб, екромексимаб, елотузумаб, емібетузумаб, енситуксимаб, ертумаксомаб, етарацизумаб, фарлетузумаб, фіклатузумаб, фігітумумаб, фланвотумаб, футуксимаб, ганітумаб, гемтузумаб, гірентуксимаб, глембатумумаб, ібритумомаб, іговомаб, імгатузумаб, індатуксимаб, інотузумаб, інтетумумаб, іпілімумаб (УЕКМОМФ, МОХ-010, В8М5-734016 та МОХ-101), іратумумаб, лабетузумаб, лексатумумаб, лінтузумаб, лорвотузумаб, лукатумумаб, мапатумумаб, матузумаб, мілатузумаб, мінретумомаб, мітумомаб, могамулізумаб, моксетумомаб, наптумомаб, нарнатумаб, нецитумумаб, німотузумаб, нофетумомаб, ОВІ-833, обінутузумаб, оцаратузумаб, офатумумаб, оларатумаб, онартузумаб, опортузумаб, ореговомаб, панітумумаб, парсатузумаб, пасудотокс, патритумаб, пемтумомаб, пертузумаб, пінтумомаб, притумумаб, ракотумомаб, радретумаб, раміцирумаб (Сугатлафт), рилотумумаб, ритуксимаб, робатумумаб, самалізумаб, сатумомаб, сибротузумаб, силтуксимаб, солітомаб, симтузумаб, такатузумаб, таплітумомаб, тенатумомаб, тепротумомаб, тигатузумаб, тозитумомаб, трастузумаб, тукотузумаб, ублітуксимаб, велтузумаб, ворсетузумаб, вотумумаб, залутумумаб та ЗЕ8. Ритуксимаб можна застосовувати для лікування уповільнених форм В-клітинного раку, включаючи лімфому маргінальної зони, МУМ, ХЛЛ та невелику лімфоцитарну лімфому. У деяких варіантах реалізації комбінація ритуксимабу та хіміотерапевтичних агентів є особливо ефективною.
І489| Типові терапевтичні антитіла можуть бути додатково помічені або об'єднані з радіоїзотопною частинкою, такою як індій-111, ітрій-90 (90У-кліватузумаб) або йод-131.
Генна терапія та клітинна терапія раку
І490)| Генна терапія та клітинна терапія раку включають введення нормального гену у ракові клітини для заміни мутованого або зміненого гену; генетичні модифікації, що заглушують мутований ген; генетичні підходи, що дозволяють безпосередньо знищити ракові клітини; включаючи вливання імунних клітин, призначених для заміни більшої частини власної імунної системи пацієнта для посилення імунної відповіді на ракові клітини або активації власної імунної системи пацієнта (Т-клітини або природні клітини-вбивці) для знищення ракових клітин, або для пошуку та знищення ракових клітин; та генетичні підходи до модифікації клітинної активності для подальшої зміни ендогенної імунної відповіді проти раку.
Редактори генів бо І491| Приклади систем редагування генів включають систему СКІБРЕ/Саз59, систему цинк-
пальцевих нуклеаз, систему ТАГЕМ, систему хоумінг-ендонуклеаз та систему мегануклеаз.
САВ-Т-клітинна терапія та ТСК-Т-клітинна терапія
І492| Клітинна терапія САК-Її включає популяцію імунних ефекторних клітин, сконструйованих для експресії химерного антигенного рецептору (САК), де САК містить антигензв'язуючий домен раку. Імунна ефекторна клітина являє собою Т-клітину або МК-клітину.
ТОСВ-Т-клітинна терапія включає ТСК-Т-клітини, сконструйовані для націлювання на пептиди, отримані з пухлини, які присутні на поверхні пухлинних клітин. Клітини можуть бути аутологічними або аллогенними.
Ї4931| У деяких варіантах реалізації САК містить антигензв'язуючий домен, трансмембранний домен та внутрішньоклітинний сигнальний домен.
І494|У деяких варіантах реалізації внутрішньоклітинний домен включає первинний сигнальний домен, костимулюючий домен або і те, і інше. 495) У деяких варіантах реалізації первинний сигнальний домен включає функціональний сигнальний домен одного або більше білків, вибраних з групи, що складається з СОЗ-дзета,
СОЗ3-гамма, СОЗ-дельта, СОЗ-епсилон, загального ЕскК-гамма (ЕСЕКІС), ГсЕК-бета (Ес Ерзійоп
КІ), СО079а, СО79Б, Есдатта Кіа, ПАР10 та САР12. (496) У деяких варіантах реалізації костимулюючий домен включає функціональний домен одного або більше білків, вибраних з групи, що складається з СО27, СО28, 4-188(СО0137), ОХ40,
СбОз30, С040, РО-1, ІСО5, антигену-1, зв'язаного з функцією лімфоцитів (І ЕА-І), СбО02, С07,
ПОент, МКкОа2гсС, В7-НЗ, ліганду, який специфічно зв'язується з СО83, СО5, ІСАМ-1, СТВ,
ВАЕРЕВ, НУЕМ (ПОНТРЕ), 5І АМЕ7, МКрво (КІ АРІ), СО0160, 2019, 604, СО8-альфа, СОв8-бета,
І/2К бета, ІІ/2Е. гамма, І 7К альфа, ІТОА4, МАТ, СО49а, ІТОА4, ІАЯ4, СО490, ІТСАб, МІ А-6,
Сора49ї, ІТаАО, СО 1 ід, ІТаАЕ, СО103, ІТОАЇ, СО 1 а, І ЕА-1, ІТЕАМ, СО ІБ, ІТСАХ, СО с,
Ітав1, Со29, ІТаВ2, СО18, І ЕА-1, ІТаВ7, ТМЕВН2, ТВАМСЕ/ВАМКІ, ОМАМ!І (00226), БІ АМЕ4 (0б0244, 284), С084, С096 (Тасшйе), СЕАСАМІ, САТАМ, Гу9 (00229), С0О160 (8У55), РБОІ 1,
СОр100 (ЗЕМА40О), СО69, БІ АМЕб6 (МТВ-А, Гут108), 5БАМ (5БАМЕТ, 20150, ІРО-3), ВІ АМЕ (ЗАМЕ8), ЗЕІ РІ с (00162), І ТВА, ГАТ, САОБ5, 5І Р-76, РАСУСЬр, МКр44, МКр3О, МКр4і6б та
Мкаг0о.
Ї497|У деяких варіантах реалізації трансмембранний домен містить трансмембранний домен білку, вибраного з групи, що складається з альфа-, бета- або дзета-ланцюгу Т-клітинного рецептору, СО28, СОЗ епсилон, СО45, С0р4, СО05, с08, 209, 2016, 2022, С033, С037, СОба4,
Сорво, Сор86, 20134, 0137, С0154, КІНО52, ОХ40, 002, 6027, І ЕА-1 (С0О1 Іа, СО18), ІСО5 (Ср2г78), 4-188(С0137), аСІТА, 2040, ВАРЕВ, НМЕМ (ПСНТВ), 5І АМЕ7, МКрво (КІ-ВЕ1), 20160,
С019, І.2Е бета, ІІ/2Е. гамма, І7Е и, ІТОАТ, МАТ, СОр49а, ІТОАЯ4, ІАЯ4, СО490, ІТСАб, МІ А-6,
Сора49ї, ІТаАО, СО а, ІТаАЕ, СО103, ІТОАЇ, СО1 а, І ГА-1, ІТЕаАМ, СО Ір, ІТОАХ, СО с,
Ітав1, СбО29, ІТав2г, СО18, І ЕА-1, ІТавВ7У, ТМЕВ2, ОМАМІ (00226), 5І АМЕ4 (00244, 284),
Сбор84, 2096 (Тасіїє), СЕАСАМІ, СЕТАМ, Гуз (С0229), СО160 (8У55), РБИІ 1, СО100 (ЗЕМА4В),
ЗІ АМЕб (МТВ-А, І у108), БІ АМ (БІ АМЕТ, 20150, ІРО-3), ВГАМЕ (5ІАМЕ8), ЗЕГ РІ Са (С0162),
І ТВА, РАСУСЬр, МКр44, МКріо, МКр4б, МКОа2О та МКО2С.
І498) У деяких варіантах реалізації антигензв'язуючий домен зв'язує пухлинний антиген.
І499| Відповідно до деяких варіантів реалізації пухлинний антиген вибраний з групи, що складається з: СО19; СО123; С022; СО30; СО171; С5-1 (що також позначається як підмножина 16202, СКАСС, 5БІАМЕ7, СО319 та 19А24); лектинподібна молекула-ї С-типу (СІ /-1 або
СІ ЕСІ); СО33; варіанту ІІЇ рецептору епідермального фактору росту (ЕСЕКМІЇ); гангліозиду 52 (502); гангліозиду 503 (аМеизАс(2-8)аМмеизАс(2-3)рОСіаір(1-ДрОаїср(1-1)Сег); дозрівання В- клітин члену сімейства рецепторів ТМЕ (ВСМА); антигену Тп (Тп Ад) або (сСаіМАси-Зег/ТНк)); простатоспецифічного мембранного антигену (РОМА); рецепторного тирозинкіназоподібного орфанного рецептору 1 (КОНІ); Ет5-подібної тирозинкінази З (РІ Т3); зв'язаного з пухлиною глікопротеїну 72 (ТАС72); СО38; СО44м6; карциноембріонального антигену (СЕА); молекули адгезії епітеліальних клітин (ЕРСАМ); В7НЗ (СО276); КІТ (20117); субодиниць альфа-2 рецептору інтерлейкіну-13 (1-13Ка?2 або СО213А2); мезотеліну; рецептору інтерлейкіну 11 альфа (1--11Ка); антигену стовбурових клітин передміхурової залози (Р5СА); протеази серіну 21 (тестисин або РК5521); рецептору 2 фактору росту ендотелію судин (МЕСЕК2); антигену
Льюїса(у); СО24; рецептору тромбоцитарного фактору росту бета (РОСЕРБ-бета); стадійно- специфічного ембріонального антигену-4 (55ЕА-4); СЮО20; дельтаподібного З (01 І 3); рецептору фолієвої кислоти альфа; рецепторної тирозин-протеїнкінази, ЕКВВ2 (Негг/пеий); муцину 1, асоційованого з клітинною поверхнею (МОС1); рецептору епідермального фактору росту (ЕСЕК); молекули адгезії нервових клітин (МСАМ); простази; фосфатази простатичної кислоти (РАР); мутованого фактору елонгації 2 (ЕГЕ2М); ефрину В2; білку активації фібробластів альфа бо (ЕАР); рецептору інсуліноподібного фактору росту 1 (рецептор ІСЕ-І), карбоангідрази ІХ (САЇХ);
субодиниці протеасоми (просома, макропаїн), бета-тип, 9 (МР2); глікопротеїну 100 (др100); злитого білку онкогену, що складається з області кластеру точки розриву (ВСЕ) та гомологу 1 вірусного онкогену мишачого лейкозу Абельсона (АбІ) (Бег-абі); тирозинази; рецептору 2 ефрину типу А (ЕрпА2); фукозилу ЗМІ; молекули адгезії сіалілу Льюїса (5Іе); гангліозиду СМЗ3 (аМеизАс(2-3)рОСтіаІр(1-4)рОсіср(1-1)Сег); трансглутамінази 5 (ТО55); високомолекулярного антигену, асоційованого з меланомою (НМУУМАА); о-ацетил-З02 гангліозиду (ОАСОО2); бета- рецептору фолієвої кислоти; пухлинного ендотеліального маркеру 1 (ТЕМ1/С0248); спорідненого пухлинному ендотеліальному маркеру 7 (ТЕМ7К); шести трансмембранних епітеліальних антигенів простати І (ЗТЕАР'І); клаудину 6 (СГ ОМб); рецептору тиреотропного гормону (ТЗНК); О-білок-зв'язаного рецептору класу С, група 5, член Ю (ОРКС5О); відкритої рамки зчитування 61 хромосоми Х (СХОКЕб61); С097; СО179а; кінази анапластичної лімфоми (АГ К); полісіалової кислоти; специфічного для плаценти 1 (РІ АСТ); гексасахаридної частини глікокераміду діороН (СіоБбоН); антигену диференціювання молочної залози (МУ-ВВ-1); уроплакіну 2 (ШРК2); клітинного рецептору 1 вірусу гепатиту А (НАМСК'І); адренорецептору бета З (АОКВЗ); паннексину З (РАМХЗ); рецептору 20, зв'язаного з С-білюом (ОРЕ20); комплексу лімфоцитарного антигену б, локус К 9 (1М6К); нюхового рецептору 51Е2 (ОК5 ІЕ2); білку альтернативної рамки зчитування ТОК гамма (ТАЕР); пухлинного білку Вільмса (М/11); раково- тестикулярного антигену 1 (ММ-ЕБО-1); раково-тестикулярного антигену 2 (ГАСЕ-|а); асоційованого з меланомою антигену 1 (МАСЕ-АТ1); гену 6 варіанту транслокації ЕТ5, розташованого на хромосомі 12р (ЕТМ6-АМІ); білку сперми 17 (5РА17); члену 1А сімейства антигенів Х (ХАССЕ); рецептору 2 на поверхні клітин, що зв'язується з ангіопоетином (Тіє 2); антигену-і меланоми яєчка (МАОСТ-1); антигену-2 меланоми яєчка (МАЮО-СТ-2); РЕов5- спорідненого антигену 1; пухлинного білку р53 (р53); мутанту р53; простейну; сурвівіну; теломерази; пухлинного антигену-і карциноми простати (РСТА-1 або галектин 8), антигену меланоми, що розпізнається Т-клітинами 1 (МеїіапА або МАКТІ); мутантної саркоми щура (Казв); зворотної транскриптази теломерази людини (ПТЕКТ); контрольних точок транслокації саркоми; інгібітору апоптозу меланоми (МІ-ІАР); ЕКО (злитий ген трансмембранної протеази, серіну 2 (ТМРА5З52) ЕТ5); М-ацетилглюкозамінілтрансферази М (МА17); парного бокс-білку Рах-3 (РАХЗ); рецептору андрогенів; цикліну В1; гомологу онкогену вірусу пташиного мієлоцитоматозу
Зо м-тус, отриманого з нейробластоми (МУСМ); члену С сімейства Ка5 Нотоїод (Крос); спорідненого тирозиназі білку 2 (ТЕР-2); цитохрому Рі450 181 (СУР ІВ); СССТС-зв'язуючого фактору (цинк-пальцевий білок)-подібного (ВОКІ5, англ. «Вгоїпег ої Ше Кедпшайог ої Ітргіпіва зпев5»), антигену плоскоклітинної карциноми, що розпізнається Т-клітинами З (ЗАКТЗ); парного бокс-білку Рах-5 (РАХ5); проакрозин-зв'язуючого білку 5р32 (ОУ-ТЕЗ І); лімфоцит-специфічної протеїнтирозинкінази (І СК); кінази 4 якірного білку (АКАР-4); синовіальної саркоми Х 2 точка останова (55Х2); рецептору для кінцевих продуктів глікірування (КАСБ-Ї); ниркового убіквітарного 1 (КИ); ниркового убіквітарного 2 (КОИ2); легумаїну; вірусу папіломи людини Еб (НРМ Еб); вірусу папіломи людини Е7 (НРУ Е7); кишкової карбоксилестерази; мутованого білку теплового шоку 70-2 (тиї Нп5р70-2); СО79а; СО079р; СО072; асоційованого з лейкоцитами імуноглобуліноподібного рецептору 1 (ГАЇІКІ); Ес-фрагменту рецептору ДА (ЕСАК або СО89); члену 2 підсімейства А лейкоцитарних імуноглобуліноподібних рецепторів (ГІ КА2); члену ї сімейства СО300 подібного (СОЗО0ОІ ЕР); члену А сімейства 12 лектинових доменів С-типу (СІ ЕС12А); антигену 2 стромальних клітин кісткового мозку (8512); рецептор-2-подібний муцин- подібного гормону, які містять ЕСЕ-подібний модуль (ЕМАК2); лімфоцитарного антигену 75 (ГМ75); гліпікану-3 (4РСОСЗ); Ес-рецептор-подібного 5 (ЕСКІ 5); та імуноглобулінового лямбда- подібного поліпептиду 1 (ІС 1).
ЇБО0ОІ| У деяких варіантах реалізації зазначений пухлинний антиген вибраний з СО150, 5Т4,
АСІВІІА, В7, ВМСА, СА-125, ССМАТ, СО123, СОр126, С0138, С014, 00148, 6015, 06019, С020,
Сорго, 0021, 0022, 0023, 0024, 0025, 0026, СОр261, 00262, СО30, 6033, СО0362, С0О37, сСоз38, 204, 26040, 20401, 2044, Сб046, 205, 6052, 6053, 6054, 2056, СОбба-а, СО74, СО8,
Сбор8о0, 0092, СЕ7, 05-1, С5РОЯ4, ЕО-В фібронектину, ЕСЕК, ЕСЕЕМІ, ЕСР-2, ЕСР-4, ЕРНАаг,
ЕтрВг, ЕТЬВЗ, ЕТЬВ4, ЕВР, 102, 203, НЕВІ1-НЕКЗ у комбінації, НЕК2-НЕКЗ у комбінації, НЕКМ-
К, глікопротеїну оболонки ВІЛ-1 др120, глікопротеїну оболонки ВІЛ-1 ор41, НГ А-ОВ, НМІ1.24,
НММУ-МАА, Негг, Негг/пеи, ІСЕ-1В, 1-11 В-альфа, ІІ -13АВ-альфаг, 1-2, ІІ -22В-альфа, 1-6, І -
Є, Іа, Ії, І 1-САМ, молекула адгезії І 1-клітин, Гем/і5 У, ГІ-САМ, МАСЕ АЗ, МАСЕ-АТ, МАВТ-1,
МИСТ, ліганди МКО2С, ліганди МКО20О, МУЕЗО-1, ОЕРНАаг, РІСЕ, РОСА, РОМА, ВОНІ, 1101,
ТАС, ТАСт2, ТІМ-3, ТАВАП-Ат, ТААП-ВІ (084), ТААП-Н2 (085), МЕСЕ, МЕСЕН2, М/1-І, рецептору, зв'язаного з С-білюом, альфафетопротеїну (АЕР), фактору ангіогенезу, екзогенної спорідненої зв'язуючої молекули (ЕхоОСВМ), продукту онкогену, антифолатного рецептору, с- бо Меї, карциноембріонального антигену (СЕА), цикліну (0 1), ефрину В2, епітеліального пухлинного антигену, рецептору естрогену, фетального рецептору ацетихоліну е, фолат- зв'язуючого білку, 9р100, поверхневого антигену гепатиту В, каппа-ланцюгу, легкого каппа- ланцюгу, Каг, лямбда-ланцюгу, ливіну, асоційованого з меланомою антигену, мезотеліну, мишачого двохвилинного онкогену (МОМ2), муцину 16 (МОС16), мутованого ро53, мутованого газ, антигенів некрозу, онкофетального антигену, КОК2, рецептору прогестерону, специфічного антигену простати, ТЕСЕРК, тенасцину, Р2-мікроглобуліну та Ес-рецептор-подібного 5 (ЕСКІ 5).
Ї50О1| Необмежуючі приклади клітинної терапії включають АІдепрапійсеї!-Ї, 5біршеисеї!-Т, (ВРХ-501) гпімодепівесієнсе! 59089520, МО2016100236, АО-105, АСТВА-087, активовані аллогенні природні клітини-кілери СМОО-109-ААМК, МОа-4101, АО-101, ВРХ-60О1, РГАТЕ-МК100, І ГО-835 гемопоетичні стовбурові клітини, Ітпйесіеисе!-Т, банаІеисе!І-Т, РМК-007, ОСАВТО5І1, ЕТ-1504, ЕТ- 1501, ЕТ-1502, ЕТ-190, С0О19-АКТЕМІ5, РгоНета, терапію стовбуровими клітинами кісткового мозку з обробкою ЕТ-1050, клітини СО4САКМК-92, Сгуобійт, АЇППобіт, трансдуковані лентивірусами клітини пиСсСАКТ-мезо, клітини САКТ-22, ЕСЕВУ19-282/4-188І САВ Т-клітини, аутологічні 4Н11-282/П1І/.-12/ЕРСОРКІ Т-клітина, ССК5-5850-728-НО5РОС, САНВ4-1887, СН-296, апТагЬвИ-ММ-ЕБОс259Т, Аа-ВТ5-І1-12, ІМА-101, ІМА-201, САНМА-0508, ТТ-18, СМО-501,
СмМО-503, СМО-504, ЄМО-502, СМО-601, СМО-602 та С50-005.
І»О2|У деяких варіантах реалізації антиген, націлений на пухлину, включає: альфа- фетопротеїн, такий як ЕТ-1402 та АЕР-ТСК; рецептор токсину сибірської виразки 1, такий як анти-ТЕМ8 САВ Т-клітинна терапія; антигени дозрівання В-клітин (ВСМА), такі як Бр-2121,
ОСАНТ-ВСМА, ЕТ-140, КІТЕ-585, МСМ-998, І САВ-ВЗ38М, САВТ-ВСМА, 5ЕА-ВСМА, ВВ212,
ОСАВТ-ВСМА, ЕТ-140, Р-ВСМА-101, та АОТО-2 (АРВІІ-САК); антитіла до СІ -1, такі як КІТЕ- 796; гомолог 6 В7, такий як САК-МКраіО та САК-В7Нб; В-лімфоцитарний антиген СО19, такий як
ТВІ-1501, СТІ-119 РиСАВТ-19 Т-клітини, УСАК-015 57446190, ОСАВ-014, ОСАВ-017, (М/О2016196388, УМО2016033570, УМО2015157386), аксикабтаген силолейсел (КТЕ-С19),
О57741465, 56319494, ОСАВТ-19, ЕВУ-СТІ, Т тисагенлеклейцел-Т (СТІ 019), МЛМО2012079000,
МО2017049166, СОТ19САН-СО28-СОЗдзета-ЕСЕНІ-експресуючі Т клітини, терапія СО19/4-188І. захищених САК Т-клітинами, С-САВ-011, СІК-САВ.СО19, СО19САВ-28-зета Т клітини, РСАК- 019, МаїспнСсСАВТ, О5САВ-01 та ІМ19 САК-Т; В-лімфоцитарний антиген СО20, такий як АТТСК- 20; клітинна адгезія В-лімфоцитів, наприклад, ШСАКТ-22 та УСАК-018 (М/О2016090190);. МУ-
Зо Е5О-1, такий як 55К-3377794 та ТВІ-1301; карбоангідраза, така як ОС-Аа-смеАЇХ; суїцидний ген каспази 9, такий як СазраСіІОе 0 та ВРХ-501; ССК»5, такий як 558-728; СОм/123, такий як
МВ-102 та ОСАКТ-123; СО20т, такий як СВМ-С20.1; С04, такий як ІСО-122; СОЗ30, такий як
САВТЗО (СВМ-С30.1); СОЗ3, такий як СІК-САК.СОЗ33; СОЗ38, такий як Т-007 та ОСАКТ-38; ліганд
С040, такий як ВРХ-201; модулятори білку 4 СЕАСАМ, такі як МО7-САКТ; клаудин 6, такий як б50-002; націлений ЕВУ, такий як СМО-003; ЕСЕБК, такий як аутологічна 4Н11-282/1І -12/ЕБОВІ
Т-клітина; ендонуклеаза, така як РОМ-514 та РОМ-201; Т-лімфоцити, специфічні для вірусу
Епштейна-Барра, такі як ТТ-10; Егрр2, такий як С51Т-102 та СІбесАК; гангліозид (502), такий як 45САВ-ОС02; глутаматкарбоксипептидаза ІІ, така як СІК-САН.РОМА, САВТ-РОМА-ТОЕВКОМ та
Р-РБМА-101; гліпікан-3 (РСЗ), такий як ТТ-16 та СІ МСАЕ; гемоглобін, такий як РОМ-236; рецептор фактору росту гепатоцитів, такий як анти-сМеї РНК САКЕ Т; білок Е7 вірусу папіломи людини, такий як КІТЕ-439; Ес-рецептор Ії імуноглобуліну гамма, такий як АСТКО87; 1-12, такий як ОС-ВТ5-1Ї -12; агоніст І-12/муцину 16, такий як У"САК-020; ІІ -13 альфа 2, такий як МВ- 101; 11-2, такий як С5Т-101; К-Ка5 стТРавзе, така як апі-ККА5 512МУ ттТскК клітинна терапія; молекула адгезії нервових клітин І 1 І 1ТСАМ (СО171), така як "САК-023; латентний мембранний білок 1/латентний мембранний білок 2, такий як аутологічні дендритні клітини, трансдуковані дабіз5-І МРа1-2; асоційований з меланомою антиген 10, такий як МАСЕ-АТ10С796Т та МАСЕ-
А10 ТСЕ; асоційований з меланомою антиген 3/ асоційований з меланомою антиген 6 (МАСЕ
АЗ/Аб), такий як КІТЕ-718; мезотелін, такий як С5О-МЕЗ5О та ТО-210; МКО20, такий як НКР-2; рецептор тирозинкінази МігКг!, такий як УСАК-024; рецептори Т-клітин, такі як ВРХ-701 та
ІМСар100; Т-лімфоцит, такий як ТТ-12; лімфоцити, які інфільтрують пухлину, такі як І М-144 та
І М-145; та пухлинний білок Вільмса, такий як УТСК-016, М/Т1-СТІ.
Комбінована терапія лімфоми або лейкемії
Ї5ОЗ)| У деяких варіантах реалізації додаткові терапевтичні агенти підходять для лікування лімфоми або лейкемії. Зазначені агенти включають альдеслейкін, альвоцидиб, аміфостину тригідрат, амінокамптотецин, антинеопластон АБ2-1, антинеопластон А10, антитимоцитарний глобулін, триоксид миш'яку, інгібітор білку сімейства ВсІ-2 АВТ-263, бета-алетин, ВМ5-345541, бортезоміб (МеІсадеФф)), бортезоміб (МеІсадефФ, Р5-341), бріостатин 1, бусульфан, карбоплатин, кампат-1Н, карбоплатин, карфілзоміб (Кургоїї5Ф), кармустин, каспофунгіну ацетат, СС-5103, хлорамбуцил, СНОР (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон), цисплатин, бо кладрибін, клофарабін, куркумин, СМР (циклофосфамід, вінкристин та преднізон),
циклофосфамід, циклоспорин, цитарабін, денілейкіну дифтитокс, дексаметазон, доцетаксел, доластатин 10, доксорубіцин, доксорубіцину гідрохлорид, ОТ-РАСЕ (дексаметазон, талідомід, цисплатин, доксорубіцин, циклофосфамід та етопозид), ензастаурин, епоетин альфа, етопозид, еверолімус (КАБОО1), ЕСМ (флударабін, циклофосфамід та мітоксантрон), ЕСЕ. (флударабін, циклофосфамід та ритуксимаб), фенретинід, філграстим, флавопіридол, флударабін, ЕК (флударабін та ритуксимаб), гелданаміцин (17-ААС), гіперсМАЮ (гіперфракціований циклофосфамід, вінкристин, доксорубіцин, дексаметазон, метотрексат та цитарабін), ІСЕ (іфосфамід, карбоплатин та етопозид), іфосфамід, іринотекану гідрохлорид, інтерферон альфа- 20, іксабепілон, леналідомід (КЕМІЇМІОЄ, СО-5013), лімфокін-активовані клітини-кілери, МСР (мітоксантрон, хлорамбуцил та преднізолон), мелфалан, месна, метотрексат, мітоксантрону гідрохлорид, мотексафін гадоліній, мікофенолят мофетил, неларабін, обатоклакс (5Х15-070), облімерсен, октреотиду ацетат, омега-3 жирні кислоти, Отг-ІС-ат (М/МІС, Оттіх), оксаліплатин, паклітаксел, палбоцикліб (РООЗ332991), пегфілграстим, пегільований ліпосомальний гідрохлорид доксорубіцину, перифосин, преднізолон, преднізон, рекомбінантний ліганд ЯЗ, рекомбінантний людський тромбопоетин, рекомбінантний інтерферон альфа, рекомбінантний інтерлейкін-11, рекомбінантний інтерлейкін-12, ритуксимаб, Б-СНОР (ритуксимаб та СНОР), К-СМР (ритуксимаб та СМР), К-ЕСМ (ритуксимаб та ЕСМ), К-ІСЕ (ритуксимаб та ІСЕ) та К-МСР (ритуксимаб та МСР), К-росковітин (селіцикліб, СУС202), сарграмостим, силденафілу цитрат, симвастатин, сіролімус, стирилсульфони, такролімус, танеспіміцин, темсіролімус (ССІ-779), талідомід, терапевтичні аллогенні лімфоцити, тіотепа, типіфарніб, вінкристин, вінкристину сульфат, вінорелбіну дитартрат, ЗАНА (суберанілогідроксамова кислота або субероїл, анілід та гідроксамова кислота), вемурафеніб (2еІрогакю) та венетоклакс (АВТ-199). 504) Одним з прикладів модифікованого підходу є радіоімунотерапія, у якій моноклональне антитіло комбінують з радіоізотопною частинкою, такою як індій-111, ітрій-90, йод-131. Приклади комбінованої терапії включають, але не обмежуються ними, йод-131 тозитумомаб (ВЕХХАК), ітрій-90 ібритумомаб тіуксетан (2емаійпФ), ВЕХХАК СНОР.
ЇБО5І| Згадані вище види терапії можна доповнювати або об'єднувати з трансплантацією стовбурових клітин або лікуванням стовбуровими клітинами. Терапевтичні процедури
Зо включають трансплантацію стовбурових клітин периферичної крові, аутологічну трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин, аутологічну трансплантацію кісткового мозку, терапію антитілами, біологічну терапію, терапію інгібіторами ферментів, повне опромінення тіла, інфузію стовбурових клітин, абляцію кісткового мозку з підтримкою стовбуровими клітинами, трансплантацію стовбурових клітин периферичної крові, оброблених іп міїго, трансплантацію пуповинної крові, імуноферментну методику, гамма-терапію з низьким ЕТ кобальтом-60, блеоміцин, звичайну хірургію, променеву терапію та немієлоаблативну аллогенну трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин.
Комбінована терапія неходжкінських лімфом
Об) У деяких варіантах реалізації додаткові терапевтичні агенти підходять для лікування неходжкінських лімфом (МНІ), особливо лімфом В-клітинного походження, та включають моноклональні антитіла, стандартні підходи хіміотерапії (наприклад, СНОР, СМР, ЕСМ, МСР та т.п.), радіоїмунотерапію та їх комбінації, особливо інтеграцію терапії антитілами з хіміотерапією.
Ї507| Приклади некон'югованих моноклональних антитіл для лікування МНІ/В-клітинного раку включають ритуксимаб, алемтузумаб, людські або гуманізовані анти-СО20-антитіла, люміксимаб, анти-ФНО-зв'язаний апоптоз-індукуючий ліганд (анти-ТКАЇЇ), бевацизумаб, галіксимаб, епратузумаб, 5ОМ-40 та анти-СО74. 508) Приклади експериментальних антитіл, застосовуваних для лікування МНІ/В-клітинного раку, включають офатумумаб, па20, РКО131921, алемтузумаб, галіксимаб, 55М-40, СНІВ- 12.12, епратузумаб, люміксимаб, аполізумаб, мілатузумаб та бевацизумаб.
І5О9| Приклади стандартних схем хіміотерапії при МНІ/В-клітинному раку включають СНОР,
ЕСМ, СУР, МСР, В-СНОР, В-ЕСМ, В-СУР та К-МОР.
І51О| Приклади радіоіїмунотерапії при МН /В-клітинному раку включають ітрій-90 ібритумомаб тіуксетан (7емаїїпФ)) та йод-131 тозитумомаб (ВЕХХАКЗ).
Комбінована терапія лімфоми з клітин мантії 511) У деяких варіантах реалізації зазначені додаткові терапевтичні агенти підходять для лікування лімфоми з клітин мантії (МС) та включають комбіновані хіміотерапевтичні препарати, такі як СНОР, пурегсМАЮ та ЕСМ. Ці схеми також можна доповнити ритуксимабом з моноклональними антитілами з одержанням комбінованих терапій К-СНОР, нурегСМАб-Е та К-
ЕСМ. Будь-який із згаданих вище видів терапії можна комбінувати з трансплантацією 60 стовбурових клітин або ІСЕ для лікування МС.
512) Інші приклади терапевтичних агентів, що підходять для лікування МС, включають: - імунотерапію, таку як моноклональні антитіла (наприклад, ритуксимаб), та протиракові вакцини, такі як ЗТОР-99, які базуються на генетичному складі пухлини окремого пацієнта; - радіоїмунотерапію, де моноклональне антитіло об'єднують з радіоїзотопною частинкою, такою як йод-131 тозитумомаб (ВЕХХАКЗУ), ітрій-90 ібритумомаб тіуксетан (2ЕМАГІМУ) та
ВЕХХАНЗ? у послідовному лікуванні з СНОР; - трансплантацію аутологічних стовбурових клітин у сполученні з хіміотерапією з високою дозою, введення інгібіторів протеасоми, таких як бортезоміб (МЕ САОЕ? або Р5Б-341), або введення агентів антиангіогенезу, таких як талідомід, особливо у комбінації з ритуксимабом; - лікарські засоби, які викликають деградацію білку Всі-2 та підвищують чутливість ракових клітин до хіміотерапії, такі як облімерсен, у сполученні з іншими хіміотерапевтичними агентами; - інгібітори ттОоК, які можуть приводити до пригнічення росту клітин та навіть їх загибелі. Не обмежуючі приклади включають сіролімус, темсіролімус (ТогізеІ?, ССІ-779), ЄС-115, СС-223, 5Е- 1126, РОВ-309 (біміралісиб), воксталісиб, 55К-2126458 та темсіролімус у комбінації з
ВІТОХАМЄ, МЕЇ САБЕ-? або іншими хіміотерапевтичними агентами; - інші агенти, такі як флавопіридол, палбоцикліб (РОО332991), К-росковітин (селіцикліб,
СУуС202), стирилсульфони, обатоклакс (5Х15-070), ТЕАЇЇ, антитіла до рецепторів смерті ТКАЇЇ.
ОКА та ОБ5, темсіролімус (ТОВІБЕЇІ 2, ССІ-779), еверолімус (ЕАБОО1), ВМ5-345541, куркумин,
ЗАНА, талідомід, леналідомід (РЕМ ІМІОЄ, 2О-5013) та гелданаміцин (17-ААДС).
Комбінована терапія макроглобулінемії Вальденстрема 513) У деяких варіантах реалізації зазначені додаткові терапевтичні агенти підходять для лікування макроглобулінемії Вальденстрема (МУМ) та включають альдеслейкін, алемтузумаб, альвоцидиб, тригідрат аміфостину, амінокамптотецин, антинеопластон А10, антинеопластон
А5Б2-1, антитимоцитарний глобулін, триоксид миш'яку, аутологічний людський пухлинний білок
Н5ОРРО-96, інгібітор АВТ-263 білку сімейства Всі-2, бета алетин, бортезоміб (МЕ! САОЕЗ), бріостатин 1, бусульфан, Сатраїйїй-1Н, карбоплатин, кармустин, каспофунгіну ацетат, СС-5103, цисплатин, клофарабін, циклофосфамід, циклоспорин, цитарабін, денілейкін дифтитокс, дексаметазон, доцетаксел, доластатин 10, доксорубіцину гідрохлорид, ОТ-РАСЕ, ензастаурин, епоетин альфа, епратузумаб (ПІ /2-анти-СО22 гуманізовані антитіла), етопозид, еверолімус, фенретинід, філграстим, флударабін, іфосфамід, індій-111-моноклональні антитіла ММ-14, йод- 131 тозитумомаб, іринотекану гідрохлорид, іксабепілон, лімфокін-активовані клітини-кілери, мелфалан, месна, метотрексат, гідрохлорид мітоксантрону, моноклональне антитіло СО19 (таке як тисагенлеклеуцел-їЇ, САВТ-19, СТІ-019), моноклональне антитіло СО20, мотексафін гадолінію, мікофенолят мофетил, неларабін, облімерсен, октреотиду ацетат, омега-3 жирні кислоти, оксаліплатин, паклітаксел, пегфілграстим, пегільований ліпосомальний гідрохлорид доксорубіцину, пентостатин, перифозин, преднізон, рекомбінантний ліганд ЇВ, рекомбінантний людський тромбопоетин, рекомбінантний інтерферон альфа, рекомбінантний інтерлейкін-11, рекомбінантний інтерлейкін-12, ритуксимаб, сарграмостим, цитрат силденафілу (ВІАГРАЗ), симвастатин, сіролімус, такролімус, танеспіміцин, талідомід, терапевтичні аллогенні лімфоцити, тіотепа, типіфарніб, тозитумомаб, велтузумаб, вінкристину сульфат, вінорелбіну дитартрат, вориностат, пептидна вакцина УМТ1 126-134, М/1-1 аналогова пептидна вакцина, ітрій-90 іоритумомаб тіуксетан, ітрій-90 гуманізований епратузумаб та будь-які їх комбінації. 514) Інші приклади терапевтичних процедур для лікування М/М включають трансплантацію стовбурових клітин периферичної крові, аутологічну трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин, аутологічну трансплантацію кісткового мозку, терапію антитілами, біологічну терапію, терапію інгібіторами ферментів, повне опромінення тіла, інфузію стовбурових клітин, абляцію кісткового мозку з підтримкою стовбуровими клітинами, трансплантацію стовбурових клітин периферичної крові, оброблених іп міїго, трансплантацію пуповинної крові, імуноферментні методики, гамма-терапію з низьким ГЕТ кобальтом-60, блеоміцин, звичайну хірургію, променеву терапію та немієлоаблативну аллогенну трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин.
Комбінована терапія дифузної В-клітинної лімфоми 515) У деяких варіантах реалізації зазначені додаткові терапевтичні агенти підходять для лікування дифузної великоклітинної В-клітинної лімфоми (0ОЇВСІЇ) та включають циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізон, моноклональні антитіла до СО20, етопозид, блеоміцин, багато з агентів, перерахованих для М/М, та будь-які їх комбінації, такі як
ІСЕ та К-ІСЕ.
Комбінована терапія хронічного лімфолейкозу 516) У деяких варіантах реалізації зазначені додаткові терапевтичні агенти підходять для бо лікування хронічного лімфоцитарного лейкозу (ХЛЛ) та включають хлорамбуцил,
циклофосфамід, флударабін, пентостатин, кладрибін, доксорубіцин, вінкристин, преднізон, преднізолон, алемтузумаб, багато з агентів, перерахованих для М/М та комбінована хіміотерапія та хіміоїмунотерапія, включаючи наступні загальні комбіновані схеми: СМР, К-СУР, ІСЕ, В-ІСЕ,
ЕСЕ та ЕК.
Комбінована терапія мієлофіброзу
І517| У деяких варіантах реалізації зазначені додаткові терапевтичні агенти підходять для лікування мієлофіброзу та включають інгібітори педдейпоод, інгібітори гістондеацетилази (НОАС) та інгібітори тирозинкінази. Необмежуючими прикладами інгібіторів педдейод є саридегіб та вісмодегіб. 518) Приклади інгібіторів НОАС включають, але не обмежуються ними, прациностат та панобіностат.
І519| Необмежуючі приклади інгібіторів тирозинкінази включають лестуртиніб, босутиніб, іматиніб, гільтеритиніб, радотиніб та кабозантиніб.
Комбінована терапія гіперпроліферативних захворювань 520 У деяких варіантах реалізації зазначені додаткові терапевтичні агенти підходять для лікування гіперпроліферативного захворювання та включають гемцитабін, наб-паклітаксел та гемцитабін/наб-паклітаксел з інгібітором З9АК та/або інгібітором РІЗКО.
Комбінована терапія раку сечового міхуру (521) У деяких варіантах реалізації зазначені додаткові терапевтичні агенти підходять для лікування раку сечового міхуру та включають атезолізумаб, карбоплатин, цисплатин, доцетаксел, доксорубіцин, фторурацил (5-ЕУ), гемцитабін, ідосфамід, інтерферон альфа-2б, метотрексат, мітоміцин, наб-паклітаксел, паклітаксел, пеметрексед, тіотепа, вінбластин та будь- які їх комбінації.
Комбінована терапія раку молочної залози 522) У деяких варіантах реалізації зазначені додаткові терапевтичні агенти підходять для лікування раку молочної залози та включають зв'язаний з альбуміном паклітаксел, анастрозол, капецитабін, карбоплатин, цисплатин, циклофосфамід, доцетаксел, доксорубіцин, епірубіцин, еверолімус, екземестан, фторурацил, фулвестрант, гемцитабін, іксабепілон, лапатиніб, летрозол, метотрексат, мітоксантрон, паклітаксел, пегільований ліпосомальний доксорубіцин,
Зо пертузумаб, тамоксифен, тореміфен, трастузумаб, вінорелбін та будь-які їх комбінації.
Комбінована терапія потрійного негативного раку молочної залози 523) У деяких варіантах реалізації зазначені додаткові терапевтичні агенти підходять для лікування потрійного негативного раку молочної залози та включають циклофосфамід, доцетаксел, доксорубіцин, епірубіцин, фторурацил, паклітаксел та їх комбінації.
Комбінована терапія колоректального раку 524) У деяких варіантах реалізації зазначені додаткові терапевтичні агенти підходять для лікування колоректального раку та включають бевацизумаб, капецитабін, цетуксимаб, фторурацил, іринотекан, лейковорин, оксаліплатин, панітумумаб, зив-афліберцепт та будь-які їх комбінації.
Комбінована терапія кастраційно-резистентного раку передміхурової залози 525) У деяких варіантах реалізації зазначені додаткові терапевтичні агенти підходять для лікування кастраційно-резистентного раку передміхурової залози та включають абіратерон, кабазитаксел, доцетаксел, ензалутамід, преднізон, сипулеуцел-Т та будь-які їх комбінації.
Комбінована терапія раку стравоходу та стравохідно-шлункового переходу 526) У деяких варіантах реалізації зазначені додаткові терапевтичні агенти підходять для лікування раку стравоходу та стравохідно-шлункового переходу та включають капецитабін, карбоплатин, цисплатин, доцетаксел, епірубіцин, фторпіримідин, фторурацил, іринотекан, лейковорин, оксаліплатин, паклітаксел, рамуцирумаб, трастузумаб та будь-які їх комбінації.
Комбінована терапія раку шлунку
І527| У деяких варіантах реалізації зазначені додаткові терапевтичні агенти підходять для лікування раку шлунку та включають капецитабін, карбоплатин, цисплатин, доцетаксел, епірубіцин, фторпіримідин, фторурацил, іринотекан, лейковорин, мітоміцин, оксаліплатин, паклітаксел, рамуцирумаб, трастузумаб та будь-які їх комбінації.
Комбінована терапія раку голови та шиї 528) У деяких варіантах реалізації зазначені додаткові терапевтичні агенти підходять для лікування раку голови та шиї та включають афатиніб, блеоміцин, капецитабін, карбоплатин, цетуксимаб, цисплатин, доцетаксел, фторурацил, гемцитабін, гідроксисечовину, метотрексат, ніволумаб, паклітаксел, пембролізумаб, вінорелбін та будь-які їх комбінації.
Комбінована терапія гепатобіліарного раку 60 529) У деяких варіантах реалізації зазначені додаткові терапевтичні агенти підходять для лікування гепатобіліарного раку та включають капецитабін, цисплатин, фторпіримідин, 5- фторурцил, гемцитабін, оксаліплатин, сорафеніб та будь-які їх комбінації.
Комбінована терапія гепатоцелюлярної карциноми
І5ЗОЇ| У деяких варіантах реалізації зазначені додаткові терапевтичні агенти підходять для лікування гепатоцелюлярної карциноми та включають капецитабін, доксорубіцин, гемцитабін, сорафеніб та будь-які їх комбінації.
Комбінована терапія недрібноклітинного раку легені
Ї5З1| У деяких варіантах реалізації зазначені додаткові терапевтичні агенти підходять для лікування недрібноклітинного раку легені (НДРЛ) та включають афатиніб, паклітаксел, зв'язаний з альбуміном, алектиніб, бевацизумаб, бевацизумаб, кабозантиніб, карбоплатин, цисплатин, кризотиніб, дабрафеніб, доцетитаксел, ерлотиніб, етопозид, гемцитабін, ніволумаб, паклітаксел, пембролізумаб, пеметрексед, рамуцирумаб, траметиніб, трастузумаб, вандетаніб, вемурафеніб, вінбластин, вінорелбін та будь-які їх комбінації.
Комбінована терапія дрібноклітинного раку легені 532) У деяких варіантах реалізації зазначені додаткові терапевтичні агенти підходять для лікування дрібноклітинного раку легені (ДРЛ) та включають бендамустин, карбоплатин, цисплатин, циклофосфамід, доцетаксел, доксорубіцин, етопозид, гемцитабін, іпілімумаб, іринотекан, ніволумаб, паклітаксел, темозоломід, топотекан, вінкристин, вінорелбін та будь-які їх комбінації.
Комбінована терапія меланоми 533) У деяких варіантах реалізації зазначені додаткові терапевтичні агенти підходять для лікування меланоми та включають зв'язаний з альбуміном паклітаксел, карбоплатин, цисплатин, кобіемтиніб, дабрафеніб, дакрабазин, 1-2, іматиніб, інтерферон альфа-26, іпілімумаб, нітрозосечовину, ніволумаб, паклітаксел, пембролізумаб, пілімумаб, темозоломід, траметиніб, вемурафеніб, вінбластин та будь-які їх комбінації.
Комбінована терапія раку яєчнику 534) У деяких варіантах реалізації зазначені додаткові терапевтичні агенти підходять для лікування раку яєчнику та включають 5-фуроурацил, паклітаксел, зв'язаний з альбуміном, альтретамін, анастрозол, бевацизумаб, капецитабін, карбоплатин, цисплатин, циклофосфамід, доцетаксел, доксорубіцин, етопозид, екземестан, гемцитабін, іфосфамід, іринотекан, летрозол, лейпроліду ацетат, ліпосомальний доксорубіцин, мегестролу ацетат, мелфалан, олапариб, оксаліплатин, паклітаксел, пазопаніб, пеметрексед, тамоксифен, топотекан, вінорелбін та будь- які їх комбінації.
Комбінована терапія раку підшлункової залози
Ї5З5)| У деяких варіантах реалізації зазначені додаткові терапевтичні агенти підходять для лікування раку підшлункової залози та включають 5-фторурацил, паклітаксел, зв'язаний з альбуміном, капецитабін, цисплатин, доцетаксел, ерлотиніб, Ффторпіримідин, гемцитабін, іринотекан, лейковорин, оксаліплатин, паклітаксел та будь-які їх комбінації.
Комбінована терапія нирково-клітинної карциноми 536) У деяких варіантах реалізації зазначені додаткові терапевтичні агенти підходять для лікування нирково-клітинної карциноми та включають акситиніб, бевацизумаб, кабозантиніб, ерлотиніб, еверолімус, левантиніб, ніволумаб, пазопаніб, сорафеніб, сунітиніб, темсіролімус та будь-які їх комбінації.
МІІ. Одержання сполук
Ї5З37| Деякі варіанти реалізації даного винаходу відносяться до способів та проміжних сполук, застосовних для одержання сполук, представлених у даному документі, або їх фармацевтично прийнятних солей.
Ї5З38| Описані у даному документі сполуки можуть бути очищені будь-яким із способів, відомих у даній галузі, включаючи хроматографічні засоби, такі як високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ), препаративна тонкошарова хроматографія, колонкова флеш- хроматографія та іонообмінна хроматографія. Можна використовувати будь-яку підходящу нерухому фазу, включаючи нормальну та обернену фази, а також іонні смоли. Частіше всього описані сполуки очищують за допомогою хроматографії на силікагелі та/або оксиді алюмінію.
І5З9| У цілому, у ході будь-якого із способів для одержання описаних у даному документі сполук може бути необхідно та/або бажано захистити чутливі або реакційноздатні групи у будь- якій з молекул, для якої це може знадобитися. Це може бути досягнуте за допомогою звичайних захисних груп, як описано у стандартних роботах, наприклад, у такій як Т. МУ. Сгеепе апа Р. о.
М. УУцї5, "Ргоїесіїме Сгоимрз іп Огдапіс Зупіпебвів," 4 ва., УМієу, Мем Хогк 2006. Зазначені захисні групи можна видалити у ході підходящих наступних стадій з використанням способів, відомих у 60 даній галузі техніки.
540 Типові хімічні сполуки, що підходять для способів варіантів реалізації, будуть описані з посиланням на ілюстративні схеми синтезу для загального одержання у даному документі та наступних конкретних прикладів. Спеціалісти зрозуміють, що для одержання різних сполук, описаних у даному документі, вихідні речовини можуть бути відповідним чином підібрані таким чином, що у кінцевому підсумку потрібні замісники будуть переходити по реакційній схемі із захистом або без нього, якщо це необхідно для одержання потрібного продукту. Альтернативно, може бути необхідно або бажано використовувати замість кінцевого бажаного заміснику підходящу групу, яка може переноситися по реакційній схемі та замінюватися відповідним чином потрібним замісником. Крім того, спеціаліст у даній галузі техніки зрозуміє, що перетворення, показані у приведених нижче схемах, можуть виконуватися у будь-якому порядку, який сумісний з функціональністю конкретних бічних груп. Кожну з реакцій, зображених на загальних схемах, переважно проводять при температурі від приблизно 0"С до температури кипіння використовуваного органічного розчиннику.
ЇБА1| Способи відповідно до даного винаходу звичайно забезпечують певний енантіомер або діастереомер у якості бажаного продукту, хоча стереохімія енантіомеру або діастереомеру визначалась не у всіх випадках. Коли стереохімія конкретного стереоцентру у енантіомері або діастереомері не визначена, сполука відображається без якої-небудь стереохімії у цьому конкретному стереоцентрі, навіть якщо сполука може бути по суті енантіомерно або діастереомерно чистою. 542) Типові схеми синтезу сполук відповідно до даного винаходу описані на схемах нижче та у конкретних прикладах, які представлені нижче.
Список абревіатур та скорочень
Абревіатура Значення "с Градус Цельсію
Ас Ацетил
АСМ або Месм Ацетонітрил
АсОоН оцтова кислота водн. водний
Аг Аргон
АТФ аденозинтрифосфат
Вос трет-бутилоксикарбоніл шир. широкий прибл. приблизно
СН(ОСН:)з триметилортоформіат с-Рг або ц-пропіл Циклопропіл
Су Циклогексил а Дублет або дейтерований
ДХЕ Дихлоретен
ДХМ або СНеоСІг Дихлорметан аа Дублет дублетів
РІЕА або СІРЕА Діїізопропілетиламін
ОМАс або ОМА Диметилацетамід
ОМАР Диметиламінопіридин
ДМФА Диметилформамід дМсо Диметилсульфоксид
ОМЕ Диметоксиетан а Дублет триплетів екв. Еквіваленти
ЕБ/М5 Електророзпилювальна мас-спектрометрія
КЕ Етил
ЕА або ЕТОАсС Етилацетат
Г грами
НАТО 1-Ібіс(диметиламіно)метилені-1 Н-1,2,3-триазолої|4,5-б|Іпіридинію 3- оксид гексафторфосфат несоОоНн Мурашина кислота
Нех Гексани
ВЕРХ Рідинна хроматографія високого тиску год. години
Гц Герц
ІРА Ізопропіловий спирт
Абревіатура Значення і-рг або і-Рг Ізопропіл у Стала взаємодії (МГц)
К»СОз Карбонат калію
Кг або кг Кілограм л Літр
РХМС або РХ-МС Рідинна хроматографія - мас-спектрометрія
М Молярний т мультиплет
М. Масовий пік
Ме Метил меон Метанол
МГ Міліграм
МГц Мегагерци мл Мілілітр
ММ Мілімолярний ммоль Мілімоль моль Моль
Мо Мас-спектроскопія
М5 Метансульфоніл н. Нормальний ман Гідрид натрію п-Ви або Ви Бутил
МНАаСІ Хлорид амонію
ЯМР Ядерний магнітний резонанс
ММ М-метилпіролідинон ра-с / РОС Паладій на вугіллі
Рагх(ара)з Тріс(дибензиліденацетон)дипаладій
РЕ Петролейний ефір
РП Феніл а Квартет
ВР Обернена фаза
КТ або кт Кімнатна температура
Синглет насич. Насичений сек Секунда (с) вес-Ви втор-бутил і Триплет
ТР Розчин пропілфосфонового ангідриду
ТЕА Триетиламін
І1Ви, трет-«Ви або ї- Трет-бутил бутил тФОоК Трифтороцтова кислота тон Трифлікова кислота тгФ Тетрагідрофуран
ТА-ЕВЕТ Передача енергії флуоресценції з розділенням у часі мас. за масою б Хімічний зсув (ррт) мкл Мікролітр
МКМ Мікромолярний
Загальні схеми синтезу
Ї543| Загальні схеми реакцій І, ПЇ, ПІ, ІМ, М, МІ, МІЇ, МІ! та ІХ представлені у якості додаткових варіантів реалізації даного винаходу та ілюструють загальні способи, які були використані для 5 одержання певних сполук відповідно до даного винаходу та які можуть бути використані для одержання додаткових сполук відповідно до даного винаходу. Кожна зі змінних (наприклад, К",
Вг, ВЗ, ВУ) формул (1) - (27) приймає значення, зазначені у даному документі.
Ї544| Сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути отримані з використанням описаних у даному документі способів та їх звичайних модифікацій, які будуть зрозумілі спеціалісту у галузі техніки з урахуванням приведеного опису та способів, добре відомих у даній галузі техніки. Традиційні та відомі способи синтезу можуть бути використані на додаток до описаних у даному документі. Синтез типових сполук, описаних у даному документі, може бути здійснений, як описано у наступних прикладах. Якщо можливо, реагенти можуть бути придбані на комерційній основі, наприклад, у б5ідта ЛАїагісп або інших постачальників хімічних речовин. У цілому, сполуки, описані у даному документі, звичайно стабільні та можуть бути виділені при кімнатній температурі та тиску. Отримані у даному документі сполуки можуть бути очищені з використанням методів, відомих середньому фахівцеві у даній галузі, включаючи описані у даному документі. Кваліфікований фахівець зрозуміє, що, коли кислоти (наприклад, ТФОК) присутні у розчинниках для очищення, кінцевий продукт може бути виділений у вигляді солі (наприклад, солі ТФОК).
Ї545| Типові варіанти реалізації сполук, описаних у даному документі, можуть бути синтезовані з використанням загальних реакційних схем, описаних нижче. З приведеного опису фахівцеві у даній галузі буде зрозуміло, що загальні схеми можуть бути змінені шляхом заміни вихідних речовин іншими речовинами, що мають подібні структури, з одержанням продуктів, які будуть відповідно відрізнятися. Описи синтезів приведені, щоб забезпечити численні приклади того, як вихідні речовини можна змінювати для забезпечення відповідних продуктів. Для заданого бажаного продукту, для якого визначені групи замісників, необхідні вихідні речовини звичайно можуть бути визначені шляхом контролю. Вихідні речовини звичайно одержують з комерційних джерел або їх синтезують з використанням опублікованих способів. Для синтезу сполук, які є варіантами реалізації, описаними у даному описі, контроль структури сполуки, яку синтезують, буде забезпечувати ідентичність кожної групи замісників. Ідентичність кінцевого продукту, у цілому, буде виявлена як така, що відповідає ідентичності необхідних вихідних речовин шляхом простого процесу контролю, з урахуванням приведених у даному документі прикладів.
Ї546Ї Терміни «розчинник», «інертний органічний розчинник» або «інертний розчинник» відносяться до розчиннику, інертного в умовах реакції, описуваних у поєднанні 3 ним (включаючи, наприклад, бензол, толуол, ацетонітрил, тетрагідрофуран («ТГФ»), диметилформамід («ДМФА»), хлороформ, метиленхлорид (або дихлорметан), діетиловий ефір, метанол тощо). Якщо не зазначене інше, розчинники, використовувані у реакціях відповідно до
Зо даного винаходу, є інертними органічними розчинниками, та реакції проводять у інертному газі, переважно у азоті або аргоні.
Схема реакції І
ЇБ47| Сполуки формули І можуть бути отримані з використанням способів, аналогічних схемі реакції І, приведеній нижче.
Схема реакції І во во во во ве ее в мн, есе йо пс
І, М у М УКн у, М МН о Же 7001077 МН ! Її
В? СІ ді Сід? 1 з 4 не 5 до й в во во ЧО во т. М Ве. Ве шк То оо Ак, гад,
СІ В Е В пе 7 В' 6 вра 1 СХ в2 9 1 9 9 в! хх ові с г АС у
Ще реа 7 ца в'я М - пі х це да і В!
Ос
Вт цх 12 2 Фсмупа І в'я? хв о Ж У ле ві ко 2 11 бек и ЯКО
Н еЕ І в'о во о х 10 12 13 дО, ве й ах або вон 71 - МН(В2) або ОН або СН(КУ)» он
Стадія 1 - Одержання сполуки формули (3) 548) Сполуки формули (3) можуть бути отримані об'єднанням сполук (1) та (2). Сполуки (1) та (2) є комерційно доступними або можуть бути отримані за способами, відомими у даній галузі. Сполуки (1) та (2) можна змішувати у підходящому розчиннику, такому як ТГФ. Реакційну суміш перемішують при температурі від 0 С до 100 «С впродовж від 10 хвилин до 24 годин або до завершення реакції, потім реакційній суміші дають охолодитися до кімнатної температури.
Сполуку формули (3) можна отримати фільтруванням або осадженням.
Стадія 2 - Одержання сполуки формули (4)
Ї549| Сполуки формули (4) можуть бути отримані хлоруванням сполук формули (3) за способами, відомими у даній галузі Сполука формули (3) може бути змішана з РОСІз у підходящому розчиннику, такому як толуол. Реакційну суміш перемішують при температурі від 0 об до 100 С впродовж від 10 хвилин до 24 годин або до завершення реакції, потім реакційній суміші дають охолодитися до кімнатної температури. Потім розчинник можна видалити при зниженому тиску. Для екстракції сполуки формули (4) можна додати органічний розчинник, такий як етилацетат, з наступним промиванням водою та сольовим розчином. Органічну фазу можна сконцентрувати з одержанням сполуки формули (4). Сполука формули (4) може бути очищена будь-якими підходящими способами, відомими у даній галузі, такими як хроматографія на силікагелі, розтирання, осадження або кристалізація.
Стадія З - Одержання сполуки формули (5)
Ї55ОЇ Сполуки формули (5) можуть бути отримані відновленням сполук формули (4) за способами, відомими у даній галузі. Сполука формули (4) може бути змішана з цинковим пилом та хлоридом амонію у підходящому розчиннику, такому як ТГФ, Меон або вода, або у суміші розчинників, що складається з ТГФ, МеоОН та води. Реакційну суміш перемішують при температурі від 0 С до 100 «С впродовж від 10 хвилин до 24 годин або до завершення реакції, потім реакційній суміші дають охолодитися до кімнатної температури та фільтрують через шар целіту. Для екстракції сполуки формули (5) можна додати органічний розчинник, такий як
Зо етилацетат, з наступним промивання водою та сольовим розчином. Органічну фазу можна сконцентрувати з одержанням сполуки формули (5). Сполука формули (5) може бути очищена будь-якими підходящими способами, відомими у даній галузі, такими як хроматографія на силікагелі, розтирання, осадження або кристалізація.
Стадія 4 - Одержання сполуки формули (6)
Ї551| Сполуки формули (б) можуть бути отримані циклізацією сполук формули (5) за способами, відомими у даній галузі Сполуку формули (5) можна змішати з триметилортоформіатом та мурашиною кислотою. Потім перемішують при температурі від 0 26 до 100 «С впродовж від 1 до 24 годин або до завершення реакції, потім решту розчиннику видаляють перегонкою. Для екстракції сполуки формули (6) можна додати органічний розчинник, такий як дихлорметан, з наступним промиванням водою та сольовим розчином.
Органічну фазу можна сконцентрувати з одержанням сполуки формули (6). Сполука формули (6) може бути очищена будь-якими підходящими способами, відомими у даній галузі, такими як хроматографія на силікагелі, розтирання, осадження, кристалізація або промивання органічним розчинником, таким як простий ефір, включаючи, але не обмежуючись ними, метил-трет- бутиловий ефір.
Стадія 5 - Одержання сполуки формули (7)
І552| Сполуки формули (7) можуть бути отримані фторуванням сполук формули (6) за способами, відомими у даній галузі. Сполуку формули (6) можна змішувати з фторидом цезію у розчиннику, такому як ДМФА. Реакційну суміш перемішують при температурі від кімнатної до 110 9С впродовж від 1 до 24 годин або до завершення реакції, потім реакційну суміш охолоджують до температури від 0 9С до кімнатної температури, додаючи льодяну воду або додаючи реакційну суміш у льодяну воду. Для екстракції сполуки формули (7) можна додати органічний розчинник, такий як етилацетат, з наступним промиванням водою та сольовим розчином. Органічну фазу можна сконцентрувати з одержанням сполуки формули (7). Сполука формули (7) може бути очищена будь-якими підходящими способами, відомими у даній галузі, такими як хроматографія на силікагелі, розтирання, осадження або кристалізація.
Стадія 6 - Одержання сполуки формули (9)
І55ЗЇ Сполуки формули (9) можуть бути отримані об'єднанням сполук формул (6) та (8) або об'єднанням сполук формул (7) та (8) за способами, відомими у даній галузі. Сполуки формули (8) є комерційно доступними або можуть бути отримані за способами, відомими у даній галузі.
Сполука формули (8) може бути змішана зі сполуками формули (6) або (7) у присутності основи,
Зо такої як гідрид натрію, у підходящому розчиннику, такому як ММР або ОМА. Після перемішування при температурі від кімнатної до 100 С впродовж від 1 години до 24 годин або до завершення реакції, у реакційну суміш можна додати воду та обробити кислотою, такою як 1095 лимонна кислота. Сполуку формули (7) можна отримати фільтруванням або осадженням.
Стадія 7 - Одержання сполуки формули (12)
Ї554| Сполуки формули (12) можуть бути отримані об'єднанням сполук формул (10) та (11) за способами, відомими у даній галузі. Сполуки формул (10) та (11) є комерційно доступними або можуть бути отримані за способами, відомими у даній галузі. Сполуки формул (10) та (11) можна змішувати у присутності основи, такої як карбонат калію, у підходящому розчиннику, такому як ДМФА. Реакційну суміш перемішують при температурі від кімнатної до 50 90 впродовж від 1 години до 24 годин або до завершення реакції, потім реакційній суміші дають охолодитися до кімнатної температури. Для екстракції сполуки формули (12) можна додати органічний розчинник, такий як етилацетат, з наступним промиванням водою та сольовим розчином. Органічну фазу можна сконцентрувати з одержанням сполуки формули (12). Сполука формули (12) може бути очищена будь-якими підходящими способами, відомими у даній галузі, такими як хроматографія на силікагелі, розтирання, осадження або кристалізація.
Стадія 8 - Одержання сполуки формули (13)
Ї555| Сполуки формули (13) можуть бути отримані відновним амінуванням сполук формули (12) за способами, відомими у даній галузі. Сполуки формули (12) та аміни, які є комерційно доступними або синтезовані за способами, відомими у даній галузі, можуть бути змішані з відновлюючим агентом, таким як триацетоксиборгідрид натрію або ціаноборгідрид натрію, у присутності кислоти, такої як оцтова кислота, або кислоти Льюїса, такої як хлорид цинку, у підходящому розчиннику, такому як дихлоретан або метанол. Після перемішування при температурі від 0 С до кімнатної температури впродовж від 1 до 24 годин або до завершення реакції, реакційну суміш можна додати до водного розчину, такого як насичений водний розчин бікарбонату натрію. Для екстракції сполуки формули (13) можна додати органічний розчинник, такий як хлористий метилен, з наступним промиванням водою та сольовим розчином. Органічну фазу можна сконцентрувати з одержанням сполуки формули (13). Сполука формули (13) може бути очищена будь-якими підходящими способами, відомими у даній галузі, такими як хроматографія на силікагелі, розтирання, осадження або кристалізація. бо Стадія 9 - Одержання сполуки формули
І556Ї Сполуки формули І можуть бути отримані об'єднанням сполук формули (9) та сполук формули (13) за способами, відомими у даній галузі. Сполуки формул (9) та (13) можуть бути змішані у присутності каталізатору, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій, та основи, такої як карбонат цезію, карбонат натрію або триосновний фосфат калію, у підходящому розчиннику, такому як суміш диметоксиетану та води або суміш ОМАс та води. Реакційну суміш перемішують при температурі від 50 9С до 150 "С впродовж від 1 години до 24 годин, потім реакційній суміші дають охолодитися до кімнатної температури. Сполуки формули | можна фільтрувати та концентрувати при зниженому тиску. Для екстракції сполуки формули | можна додати органічний розчинник, такий як хлористий метилен, з наступним промиванням водою та сольовим розчином. Органічну фазу можна сконцентрувати з одержанням сполуки формули І.
Сполуку формули І можна очистити будь-якими підходящими способами, відомими у даній галузі, такими як хроматографія на силікагелі, обернено-фазова хроматографія, розтирання, осадження або кристалізація.
Схема реакції І!
Ї557| Сполуки формули І можуть бути отримані з використанням альтернативних способів, аналогічних схемі реакції ІЇ, приведеній нижче.
Схема реакції І! в'я: хв 3 й | да во с в'я з Хв ве г | й
Вг М х 13 т с | 1 в ва в м М о в'яз м з М ве / | У де сі В х СІ В! х Ге 7 В 6 14 йо діа ве гово «в/н 1- 8 8 ! ж або 1 2 МН(ЕУ) або ОН або СН(ІКО» 5-0 он
Стадія 1 - Одержання сполуки формули (14) 558) Сполуки формули (14) можуть бути отримані об'єднанням сполук формул (6) та (13) за способами, відомими у даній галузі Сполуки формул (9) та (13) можуть бути змішані у присутності каталізатору, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій, та основи, такої я карбонат цезію, карбонат натрію або триосновний фосфат калію, у підходящому розчиннику, такому як суміш диметоксиетану та води або суміш ЮОМАс та води. Реакційну суміш перемішують при температурі від 50 9С до 150 "С впродовж від 1 години до 24 годин, потім реакційній суміші дають охолодитися до кімнатної температури. Сполуки формули (14) можна фільтрувати та концентрувати при зниженому тиску. Для екстракції сполуки формули (14)
Зо можна додати органічний розчинник, такий як хлористий метилен, з наступним промиванням водою та сольовим розчином. Органічну фазу можна сконцентрувати з одержанням сполуки формули (14). Сполука формули (14) може бути очищена будь-якими підходящими способами, відомими у даній галузі, такими як хроматографія на силікагелі, обернено-фазова хроматографія, розтирання, осадження або кристалізація.
Стадія 2 - Одержання сполуки формули
І559| Сполуки формули І можуть бути отримані об'єднанням сполук формул (8) та (14) за способами, відомими у даній галузі. Сполуки формул (8) та (14) можна змішувати у присутності каталізатору, такого як тріс(дибензиліденацетон)дипаладій, ліганду, такого як ксантфос, та основи, такої як карбонат цезію, у підходящому розчиннику, такому як діоксан. Реакційну суміш перемішують при температурі від 50 9С до 150 "С впродовж від 1 години до 24 годин, потім реакційній суміші дають охолодитися до кімнатної температури. Сполуки формули | можна фільтрувати та концентрувати при зниженому тиску. Для екстракції сполуки формули | можна додати органічний розчинник, такий як хлористий метилен, з наступним промиванням водою та сольовим розчином. Органічну фазу можна сконцентрувати з одержанням сполуки формули І.
Сполуку формули І можна очистити будь-якими підходящими способами, відомими у даній галузі, такими як хроматографія на силікагелі, обернено-фазова хроматографія, розтирання, осадження або кристалізація.
Схема реакції ЇЇ
Ї56ОЇ Сполуки формули І можуть бути отримані з використанням альтернативних способів, аналогічних схемі реакції Ії, приведеній нижче.
Схема реакції ЇЇ в?
Ве. М хх
У в
То» х
Е в 7 2
М ве до с Ї да Кк 2 в м о КА хв в і. к зо 2 в в ше у де х 13 Яни ЗМ
Ве. Кк р Х Го
Со - и -2- ЕД
М х
М мно В" х МІНо В! св 6 15 16 рда 9 в Ве в! во х! в: дес де ве с | в за ра Ї й. З ве ' В ЯМ. 20 ї ви см -Н653И3- х вою 7 в дос де ре ! «в/о «Ув/ОН й в в в- 5-й або "8 21 - МН(В2) або ОН або СН(К?)» он
Стадія 1 - Одержання сполуки формули (15)
Ї561| Сполуки формули (15) можуть бути отримані амінуванням сполук формули (6) за способами, відомими у даній галузі. Сполуку формули (6) можна змішати з розчином гідроксиду амонію у підходящому розчиннику, такому як М-метилпіролідон. Реакційну суміш перемішують при температурі від 50 С до 150 "С впродовж від 1 год. до 48 годин, потім реакційній суміші дають охолодитися до кімнатної температури. Сполуки формули (15) можна додати до води та додатково охолодити до 0 С при перемішуванні. Сполука формули (15) може бути виділена будь-якими підходящими способами, відомими у даній галузі, такими як фільтрація або осадження.
Стадія 2 - Одержання сполуки формули (16)
І562| Сполуки формули (16) можуть бути отримані об'єднанням сполук формул (13) та (15) за способами, відомими у даній галузі. Сполуки формул (13) та (15) можуть бути змішані у присутності каталізатору, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій, та основи, такої як карбонат цезію, карбонат натрію або триосновний фосфат калію, у підходящому розчиннику, такому як суміш диметоксиетану та води, суміш диметилацетаміду та води або суміш диметилформаміду, диметоксиетану та води. Реакційну суміш перемішують при температурі від 50 9С до 150 "С впродовж від 1 години до 24 годин, потім реакційній суміші дають охолодитися до кімнатної температури. Сполуки формули (16) можна фільтрувати та концентрувати при зниженому тиску. Для екстракції сполуки формули (16) можна додати органічний розчинник, такий як хлористий метилен, з наступним промиванням водою та сольовим розчином. Органічну фазу можна сконцентрувати з одержанням сполуки формули (16). Сполука формули (16) може бути очищена будь-якими підходящими способами, відомими у даній галузі, такими як хроматографія на силікагелі, обернено-фазова хроматографія, розтирання, осадження або кристалізація.
Стадія З - Одержання сполуки формули
І56ЗЇ Сполуки формули І можуть бути отримані об'єднанням сполук формул (16) та (20) за способами, відомими у даній галузі. Сполуки формул (16) та (20) можна змішувати у присутності каталізатору, такого як тріс(дибензиліденацетон)дипаладій, ліганду, такого як ксантфос, та основи, такої як карбонат цезію, у підходящому розчиннику, такому як діоксан. Реакційну суміш перемішують при температурі від 50 9С до 150 "С впродовж від 1 години до 24 годин, потім реакційній суміші дають охолодитися до кімнатної температури. Сполуки формули | можна фільтрувати та концентрувати при зниженому тиску. Для екстракції сполуки формули | можна додати органічний розчинник, такий як хлористий метилен, з наступним промиванням водою та сольовим розчином. Органічну фазу можна сконцентрувати з одержанням сполуки формули |.
Сполуку формули І можна очистити будь-якими підходящими способами, відомими у даній галузі, такими як хроматографія на силікагелі, обернено-фазова хроматографія, розтирання, осадження або кристалізація.
Схема реакції ІМ
Ї564| Сполуки формули (І-В) можуть бути отримані з використанням способів, аналогічних схемі реакції ІМ, показаній нижче.
Схема реакції ІМ о
Ох ц в"
М М М
3 ху МОВ - ж хв
К-т КТ КІ вм и ди вм и ди й; жиди і до и до в во х Хх х 17 18 Ів во во й г У в'я гі ПО» , А 7 "абоб,деб - во ав? В/Н
Ма кі ' Мом во 7 в 5-й он сов по Со дос до де
І
Стадія 1 - Одержання сполуки формули (18)
І565| Сполуки формули (18) можуть бути отримані видаленням трет-бутилоксикарбонільної захисної групи сполук формули (17) за способами, відомими у даній галузі. Сполуку формули (17) можна змішати з кислим розчином, таким як 4М розчин соляної кислоти, у підходящому розчиннику, такому як дихлорметан або діоксан. Після перемішування при кімнатній температурі впродовж від 10 хвилин до 24 годин розчинник випарюють у вакуумі. Сполука
Зо формули (18) може бути виділена будь-якими підходящими способами, відомими у даній галузі, такими як фільтрація, розтирання або осадження.
Стадія 2 - Одержання сполуки формули (І-В)
Ї566| Сполуки формули (І-В) можуть бути отримані відновним амінуванням або синтезом амідів сполук формули (18) за способами, відомими у даній галузі. Сполуки формули (18) можуть бути змішані з амінами, які є комерційно доступними або синтезовані за способами, відомими у даній галузі, або хлорангідридами, які є комерційно доступними або синтезовані за способами, відомими у даній галузі, або карбоновими кислотами, які є комерційно доступними або синтезовані за способами, відомими у даній галузі, у присутності відновлюючого агенту, такого як триацетоксиборгідрид натрію або ціаноборгідрид натрію, з кислотою, такою як оцтова кислота, або кислотою Льюїса, такою як хлорид цинку, у підходящому розчиннику, такому як дихлоретан або метанол, або у присутності реагенту сполучення, такого як НАТИ або розчин пропілфосфонового ангідриду, у підходящому розчиннику, такому як ацетонітрил, диметилформамід та дихлоретан. Після перемішування при температурі від 0 9 С до 100 20 впродовж від 1ї до 24 годин реакційну суміш можна додати до водного розчину, такого як насичений водний розчин бікарбонату натрію. Для екстракції сполуки формули (І-В) можна додати органічний розчинник, такий як етилацетат або хлористий метилен, з наступним промиванням водою та сольовим розчином. Органічну фазу можна сконцентрувати з одержанням сполуки формули (І-В). Сполука формули (І-В) може бути очищена будь-якими підходящими способами, відомими у даній галузі, такими як хроматографія на силікагелі, розтирання, осадження або кристалізація.
Схема реакції М
ЇБ67| Сполуки формули (21) можуть бути отримані з використанням альтернативних способів, аналогічних схемі реакції М, приведеній нижче.
Схема реакції М во
Ве. зм ІВ?
ТО» ві х ді вв Дх. Веде 2 В 3 2 во вів 5 13 - Ж | М вм З з М, в перо 19 7 й ю ЇЇ У-в гово ЮК в у ОСИ, -- - тя х сг В ії Мою о се Кк и о 20 21 12 ра сля оо 2 02 - Сіабо 7! або їх дос де роя
Стадія 1 - Одержання сполуки формули (20)
І568| Сполуки формули (20) можуть бути отримані об'єднанням сполук формул (19) та (12) за способами, відомими у даній галузі. Що стосується сполук (20), К" та С приймають значення, визначені у даному документі. Сполуки формул (19) та (12) можуть бути змішані у присутності каталізатору, такого як тетракіс(стрифенілфосфін)паладій, та основи, такої як карбонат цезію, карбонат натрію або триосновний фосфат калію, у підходящому розчиннику, такому як суміш диметоксиетану та води, суміш диметилацетаміду та води або суміш диметилформаміду, диметоксиетану та води. Реакційну суміш перемішують при температурі від 50 С до 150 "С впродовж від 1 години до 24 годин, потім реакційній суміші дають охолодитися до кімнатної температури. Сполуки формули (20) можна фільтрувати та концентрувати при зниженому тиску.
Для екстракції сполуки формули (20) можна додати органічний розчинник, такий як хлористий метилен, з наступним промиванням водою та сольовим розчином. Органічну фазу можна сконцентрувати з одержанням сполуки формули (20). Сполука формули (20) може бути
Зо очищена будь-якими підходящими способами, відомими у даній галузі, такими як хроматографія на силікагелі, обернено-фазова хроматографія, розтирання, осадження або кристалізація.
Стадія 2 - Одержання сполуки формули (21)
Ї569| Сполуки формули (21) можуть бути отримані відновним амінуванням сполук формули (20) за способами, відомими у даній галузі. Сполуки формули (20) та аміни, які є комерційно доступними або синтезовані за способами, відомими у даній галузі, можуть бути змішані з відновлюючим агентом, таким як триацетоксиборгідрид натрію або ціаноборгідрид натрію, у присутності кислоти, такої як оцтова кислота, або кислоти Льюїса, такої як хлорид цинку, у підходящому розчиннику, такому як дихлоретан або метанол. Після перемішування при температурі від 0 С до кімнатної температури впродовж від 1 до 24 годин або до завершення реакції, реакційну суміш можна додати до водного розчину, такого як насичений водний розчин бікарбонату натрію. Для екстракції сполуки формули (21) можна додати органічний розчинник, такий як етилацетат або хлористий метилен, з наступним промиванням водою та сольовим розчином. Органічну фазу можна сконцентрувати з одержанням сполуки формули (21). Сполука формули (21) може бути очищена будь-якими підходящими способами, відомими у даній галузі, такими як хроматографія на силікагелі, розтирання, осадження або кристалізація.
Схема реакції МІ
Ї570ОЇ Сполуки формули (22) можуть бути отримані з використанням альтернативних способів, аналогічних схемі реакції МІ, приведеній нижче.
Схема реакції МІ
Для 27: За, ІДРБ, Дес, ДЯ, дее є такими, як визначено у даному документі та один або більше зва, ВРЬ, Дос, Де та ре являє собою -СООН
Для 22: За, ІДРБ, Дес, ДЯ, дее є такими, як визначено у даному документі та один або більше з вза, ВЯЬ, дес, Де та Ве являє собою -СОМ(В"9)2 рда сі та сі дов 5 оо 7 рос де дос ре дя реа 27 22 їх в! 2
Хв
М. аа к вм Жх г» М, в
Лов І Во М. в х плов
Стадія 1 - Одержання сполуки формули (22)
І571| Сполуки формули (22) можуть бути отримані шляхом об'єднання сполук формули (27) з комерційно доступними або синтетично отриманими амінами за способами, відомими у даній галузі. Сполуку формули (27) можна змішувати з комерційно доступними або синтетично отриманими амінами у присутності реагенту сполучення, такого як НАТИ, та основи, такої як дііззопропілетиламін, у підходящому розчиннику, такому як ацетонітрил. Реакційну суміш перемішують при температурі від кімнатної до 100 "С впродовж від 1 години до 24 годин, потім реакційній суміші дають охолодитися до кімнатної температури. Сполуки формули (22) можна фільтрувати та концентрувати при зниженому тиску. Для екстракції сполуки формули (22) можна додати органічний розчинник, такий як хлористий метилен, з наступним промиванням водою та сольовим розчином. Органічну фазу можна сконцентрувати з одержанням сполуки формули (22). Сполука формули (22) може бути очищена будь-якими підходящими способами, відомими у даній галузі, такими як хроматографія на силікагелі, обернено-фазова хроматографія, розтирання, осадження або кристалізація.
Схема реакції МІ
І572| Сполуки формули І можуть бути отримані з використанням альтернативних способів, аналогічних схемі реакції МІІ, приведеній нижче.
Схема реакції МІ!
ЛВ 2 1В? в'В? я о Я хв Кк хв х Кк 11 30 - до й шини ОК в хв В/М Ву си Вг н І! 10 І. д'о о т Кк І о х 24 25 26 во он во
Ве «В М
Ї тях у ве но її у У-її вав У 4 М да М 7 до 2 В вв 2 в п
Ос, 9 ос ве 23 в! В? би да реа в3 дк | Кк во 13
Й йо ГГ у ве ї ВОМ. аа-кі х вза В оо 7 ос де
І
Стадія 1 - Одержання сполуки формули (23)
І573| Сполуки формули (23) можуть бути отримані борилюванням сполук формули (9) за способами, відомими у даній галузі. Сполука формули (9) може бути змішана з реагентами, такими як біс(пінаколато)дибор, у присутності основи, такої як ацетат калію, та каталізатору, такого як комплекс (|1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію (ІІ) з дихлорметаном у підходящому розчиннику, такому як діоксан. Після перемішування при температурі від кімнатної до 100 оС впродовж від 1 до 24 годин або до завершення реакції, сполука формули (23) може бути отримана будь-якими підходящими способами, відомими у даній галузі, такими як розтирання, осадження або кристалізація.
Стадія 2 - Одержання сполуки формули (25)
І574| Сполуки формули (25) можуть бути отримані об'єднанням сполук формул (24) та (11) за способами, відомими у даній галузі. Сполуки формул (24) та (11) є комерційно доступними або можуть бути отримані за способами, відомими у даній галузі. Сполуки формул (24) та (11) можна змішувати у присутності основи, такої як карбонат калію, у підходящому розчиннику, такому як ДМФА. Реакційну суміш перемішують при температурі від кімнатної до 50 90 впродовж від 1 години до 24 годин або до завершення реакції, потім реакційній суміші дають охолодитися до кімнатної температури. Для екстракції сполуки формули (25) можна додати органічний розчинник, такий як етилацетат, з наступним промиванням водою та сольовим розчином. Органічну фазу можна сконцентрувати з одержанням сполуки формули (25). Сполука формули (25) може бути очищена будь-якими підходящими способами, відомими у даній галузі, такими як хроматографія на силікагелі, розтирання, осадження або кристалізація.
Стадія З - Одержання сполуки формули (26)
І575| Сполуки формули (26) можуть бути отримані відновним амінуванням сполук формули (25) за способами, відомими у даній галузі. Сполуки формули (25) та аміни, які є комерційно доступними або синтезовані за способами, відомими у даній галузі, можуть бути змішані з відновлюючим агентом, таким як триацетоксиборгідрид натрію або ціаноборгідрид натрію, у присутності кислоти, такої як оцтова кислота, або кислоти Льюїса, такої як хлорид цинку, у
Зо підходящому розчиннику, такому як дихлоретан або метанол. Після перемішування при температурі від 0 С до кімнатної температури впродовж від 1 до 24 годин або до завершення реакції, реакційну суміш можна додати до водного розчину, такого як насичений водний розчин бікарбонату натрію. Для екстракції сполуки формули (26) можна додати органічний розчинник, такий як етилацетат або хлористий метилен, з наступним промиванням водою та сольовим розчином. Органічну фазу можна сконцентрувати з одержанням сполуки формули (26). Сполука формули (26) може бути очищена будь-якими підходящими способами, відомими у даній галузі, такими як хроматографія на силікагелі, розтирання, осадження або кристалізація.
Стадія 4 - Одержання сполуки формули
І576|Ї Сполуки формули І можуть бути отримані об'єднанням сполук формул (26) та (23) за способами, відомими у даній галузі Сполуки формул (26) та (23) можуть бути змішані у присутності каталізатору, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій, та основи, такої як карбонат цезію, карбонат натрію або триосновний фосфат калію, у підходящому розчиннику, такому як суміш диметоксиетану та води або суміш ЮОМАс та води. Реакційну суміш перемішують при температурі від 50 9С до 150 "С впродовж від 1 години до 24 годин, потім реакційній суміші дають охолодитися до кімнатної температури. Сполуки формули | можна фільтрувати та концентрувати при зниженому тиску. Для екстракції сполуки формули | можна додати органічний розчинник, такий як хлористий метилен, з наступним промиванням водою та сольовим розчином. Органічну фазу можна сконцентрувати з одержанням сполуки формули |.
Сполуку формули І можна очистити будь-якими підходящими способами, відомими у даній галузі, такими як хроматографія на силікагелі, обернено-фазова хроматографія, розтирання, осадження або кристалізація.
Схема реакції МП
І577| Сполуки формули І можуть бути отримані з використанням альтернативних способів, аналогічних схемі реакції МІ, приведеній нижче.
Схема реакції МП
І Ве ; ; в! в2 хв и ВК хв вк хв 31 ХУ ед! Хе Ге М с в м Вг Ам Вг а Вг
Н во и в'я І. во о х 24 25 26 во
Ве. з М х б ос да 7 в! в2 весь 2 з ре хі и й З М по о | ви ва "в ра тю М р У-в ді М ж с Кк ! в Мо М в ра х да В!
МВЖ---- І в'о - - дь
Ї Кк 7 х 13 ос
Ж о що да косе он
Схема реакції ІХ
І578| Сполуки формули І можуть бути отримані з використанням альтернативних способів, аналогічних схемі реакції ІХ, приведеній нижче.
Схема реакції ІХ вза в! в2 во Вг и 2 З 2 во в! еЕ 1 4 в х Кк 9 9 в'з сх М 3 2 і в? де де ' М вх уУ-ве
З реа І в/о М.
Зм - М ! за М її І У-яе 20 х в В! і ВО М. а М - С- 57«НщнДїБм У ов 7 х В!
МН» дес де ра 16
І
Схема реакції Х
І579| Сполуки формули І можуть бути отримані з використанням альтернативних способів, аналогічних схемі реакції Х, приведеній нижче.
Схема реакції Х 2 в1 в М й Хо но кв Хор У --в ву | - ло ч сьл- ваті
Вг сі Вг 1 СІ 'о Кк 28 29 12 в'я" 1 4 п х Кк
Хо в3 2
ВЗ | Ач --в« -- (-------- ві кх сі вом с ї-Ж Іл до
І /'о Ї ! х х зо 13 яв в7 - -он с- 1 або й в
В'є о он
ХВ в вм М хм хх ув
І! 'о М. 2
І ва М х Кк В! оо 7 дос де ра
І
МІ. Приклади
Ї580Ї Типові хімічні сполуки відповідно до даного винаходу представлені у конкретних прикладах, які слідують нижче. Фахівці зрозуміють, що для отримання різних сполук, описаних у даному документі, вихідні речовини можуть бути відповідним чином підібрані так, що у кінцевому підсумку необхідні замісники будуть переходити за реакційною схемою із захистом або без нього, якщо це необхідно для отримання необхідного продукту. Альтернативно, може бути необхідно або бажано використовувати замість кінцевого бажаного заміснику відповідну групу, яка може переноситися за реакційною схемою та замінюватися відповідним чином необхідним замісником. Крім того, фахівець у даній галузі техніки зрозуміє, що перетворення, показані у наведених нижче схемах, можуть виконуватися у будь-якому порядку, який сумісний з функціональністю конкретних бічних груп.
І581| Наведені тут приклади описують синтез сполук, описаних у даному документі, а також проміжних сполук, що використовуються для отримання зазначених сполук. Слід розуміти, що окремі стадії, описані у даному документі, можна комбінувати. Також слід розуміти, що окремі партії сполуки можуть бути об'єднані та потім використані на наступній стадії синтезу.
І582| У наведеному нижче описі прикладів описані конкретні варіанти реалізації даного винаходу. Ці варіанти реалізації описані досить докладно, щоб дати можливість фахівцям у даній галузі техніки застосувати на практиці певні варіанти реалізації даного винаходу. Можна також використовувати інші варіанти реалізації, та можна робити логічні та інші зміни, що не виходять за межі обсягу даного винаходу. Отже, наступний опис не призначений для обмеження обсягу даного винаходу.
Процедура 1: Одержання сполук формули (б) відповідно до реакційної схеми І з-чь в в;
Г 2
Вг хе МО» га пе | Чх за ОО и Мн 30007 Ше МН
А со Ж
Ве
Вг с Мне ху У
М. ах - - -оя М. 2 -- ; - - - -шк М
Мн Х- со А с
А. Одержання 1-оксида 2-бром-5-(ізопропіламіно)-4-нітропіридину. а
І, о мн
А
583) У багатогорлу колбу з круглим дном поміщали 1-оксид 2-бром-5-фтор-4-нітропіридину (1500,0 г, 6,3 моль) у ТГФ (1,5 л) та охолоджували до 0 "С. Потім додавали краплинами ізопропіламін (600,0 мл, 7,0 моль) при 0 "С впродовж 30 хвилин. Реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж 24 годин. Потім реакційну суміш фільтрували, промивали ТГФ з одержанням 1-оксиду 2-бром-5-(ізопропіламіно)-4-нітропіридину, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
В. Одержання 6б-бром-2-хлор-М-ізопропіл-4-нітропіридин-3-аміну.
Ве хи МО» зо со ЖК (5841 У толуол (21 л) поміщали 1-оксид 2-бром-5-(ізопропіламіно)-4-нітропіридину (1400,0 г, 5,1 моль). Потім до нього повільно краплинами додавали триетиламін (4,2 л) при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин та перемішували впродовж 10 хвилин. Потім реакційну суміш охолоджували до 0 "С з наступним додаванням краплинами РОС із (1,4 л) впродовж 30 хвилин.
Реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури та нагрівали до 65 "С впродовж 4 годин. Потім розчин охолоджували до кімнатної температури, виливали у льодяну воду та екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розчином Мансо»з, потім сольовим розчином, потім сушили над сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску. Неочищену суміш очищали колонковою хроматографією, використовуючи силікагель 100- 200 меш, та колонку поступово елюювали 1095 етилацетатом у петролейному ефірі з одержанням 6б-бром-2-хлор-М-ізопропіл-4-нітропіридин-3-аміну.
б. Одержання 6б-бром-2-хлор-МЗ-ізопропілпіридин-3,4-діаміну.
Ве хх МН
М
СІ А
І585| До розчину 6-бром-2-хлор-М-ізопропіл-4-нітропіридин-З-аміну (1000,0 г, 3,4 моль) у тТГгФ/Меон (20 л/20 л) додавали цинковий пил (1775,0 г, 27,2 моль) з наступним додаванням краплинами розчину МНАСІ (1816,0 г, 34,0 моль) у воді (20 л) при кімнатній температурі, потім отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Потім зазначену реакційну суміш розводили етилацетатом та фільтрували через шар целіту. Фільтрат екстрагували етилацетатом, органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску. Неочищену сполуку очищали промиванням метил-трет- бутиловим ефіром з одержанням 6-бром-2-хлор-МЗ-ізопропілпіридин-3,4-діаміну. р. Одержання 6-бром-4-хлор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридину.
Вг М хх
Іл
М 2 М в
І586| До розчину 6-бром-2-хлор-МЗ-ізопропілпіридин-3,4-діаміну (800,0 г, 3,0 моль) у
СН(ОСН:)з (5,2 л) додавали НСООН (65 мл). Після перемішування реакційної суміші при 70 96 впродовж З год. решту розчиннику видаляли відгонкою. Потім додавали воду та отриману суміш екстрагували СНоСі». Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг5О»4, концентрували та очищали промиванням метил-трет-бутиловим ефіром з одержанням б6-бром-4-хлор-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридину.
І587| Наступні сполуки були отримані за аналогічною процедурою, за виключенням того, що замість ізопропіламіну були використані комерційно доступні аміни, включаючи етиламін, циклопропіламін та (5)-бутиламін:
Ве. дп | їх
М. М
СІ к- б6-бром-4-хлор-3-етил-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин
Ве. М
М Се М
СІ М б6-бром-4-хлор-3-циклопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин
Ве. М апа зо со (5)-6-бром-3-(втор-бутил)-4-хлор-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин
Процедура 2: Одержання сполук формули (7) відповідно до реакційної схеми І
Вг М Вг М 5 т р, І»
М. а М М. 2 М
А. Одержання 6б-бром-4-фтор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридину.
Вг. М
Ех в;
М. 2 М
Г-
І588| Суміш 6-бром-3-ізопропіл-4-хлор-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридину (148 г, 0,54 моль) та фториду цезію (819 г, 5,40 моль) у ДМФА (1,2 л) нагрівали при 110 С впродовж 24 год.
Реакційну суміш виливали у льодяну воду (1 л). Водний шар екстрагували етилацетатом (3 х 1 л). Органічні шари сушили над сульфатом натрію, концентрували та неочищену суміш додатково очищали за допомогою колонкової хроматографії (ЕА/Нех - 2:3 - 1:11) з одержанням б6-бром-4-фтор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|піридину.
І589| Наступні сполуки були отримані за аналогічною процедурою, за виключенням того, що сполуки, перераховані у процедурі 1, були використані замість 6-бром-3-ізопропіл-4-хлор-ЗН- імідазо|4,5-с|піридину:
Вг дй ! і
М. М
Е Я б6-бром-3-етил-4-фтор-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин
Ве. д | У
М. М
Е М б6-бром-3-циклопропіл-4-фтор-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин
Ве. дб ! У
М. М
Р / ни (5)-6-бром-3-(втор-бутил)-4-фтор-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин
Процедура 3: Одержання сполук формули (9) відповідно до реакційної схеми
МН»
Ве.
Вк лем ; й гу
М - «юП.-ЯЯА ТТ»
БоО/- й о чн
А. Одержання 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М,2- диметилбензаміду.
Вг. ; хх у
М. 2 М
Ь "МН КХ- о їн
ЇБ90О| У пробірку для проведення реакції під впливом мікрохвильового випромінювання поміщали б-бром-4-фтор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин (200 мг, 0,77 ммоль), 5-аміно-М,2- диметилбензамід (381,74 мг, 2,32 ммоль) та піридин.НСІ (268,65 мг, 2,32 ммоль) у ІРА (4 мл).
Суміш поміщали у мікрохвильовий реактор та нагрівали при 150 2С впродовж б годин. Без обробки реакційну суміш очищали флеш-хроматографією (від 10095 гексану до 10095 ЕЮАс,
потім від 10095 ЮОСМ до 2595 Меон у ДХМ). Фракції збирали та концентрували. Отриманий залишок повторно розчиняли у ЕОАсС та воді та екстрагували ЕІОАс. Об'єднані органічні шари промивали водою та сольовим розчином, сушили (Маг50»4) та концентрували. До цього залишку додавали ДМЕ та суспензію фільтрували з одержанням 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5- сІпіридин-4-іл)аміно)-М,2-диметилбензаміду.
Ї591| Наступні сполуки були отримані за аналогічною процедурою з наступними модифікаціями: е сполуки, перераховані у процедурі 1 або 2, використовували замість б-бром-4-фтор-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|піридину; та/або е необов'язково заміщений амінобензамід, зазначений нижче, використовували замість 5- аміно-М,2-диметилбензаміду:
Вг с У
Мам о Ти 5-((6-бром-3-циклопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М,2-диметилбензамід
Вг с У
Мак
Ї ; МН М о Мн,
Б-аміно-2-метилбензамід був використаний для одержання 5-((6-бром-3-циклопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)ламіно)-2-метилбензаміду.
Ве. М що
М. 2 М ь "МН Й о їн (5)-5-(6-бром-3-(втор-бутил)-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іллуаміно)-М,2-диметилбензамід
Вг зм » їх ь но - о їн 5-((6-бром-3-етил-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іллуаміно)-М,2-диметилбензамід
Вг М
ГУ
Мам
МН М
С і о тн
Б-аміно-2-хлор-М-метилбензамід був використаний для одержання /5-(6-бром-3-
циклопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-ілламіно)-2-хлор-М-метилбензаміду.
Ве. хх У
М. а М
Мн К-
С" : о чн
Б-аміно-2-хлор-М-метилбензамід був використаний для одержання 5-((6б-бром-З3-ізопропіл-
ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-ілламіно)-2-хлор-М-метилбензаміду.
Процедура 4: Одержання сполук формули (9) відповідно до реакційної схеми
Е
МН»
Ве. М
Хе
Вг М | | У
Ще У о7 тон ца
Мак
Ту МноОй--
Е Х- оон
А. Одержання 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-4-фтор-2- метилбензойної кислоти.
Ве. М й
СУ
Е М 2 М о он 5921 До розчину 5-аміно-4-фтор-2-метилбензойної кислоти (2,0 г, 18 ммоль) у ДМФА (40 мл) додавали гідрид натрію (1,4 г, 36 ммоль) впродовж 5 хвилин. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 15 хвилин з наступним додаванням б-бром-4-фтор-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридину (5,5 г, 21 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 16 годин реакційну суміш гасили водою (200 мл). Суспензію перемішували впродовж 1 години, фільтрували та промивали водою з одержанням 6-бром-М-(3-фторпіридин-4-іл)-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну.
Ї59З3| Наступні сполуки були отримані за аналогічною процедурою з наступними модифікаціями: е 5-аміно-2-метилбензойна кислота була використана замість 5-аміно-4-фтор-2- метилбензойної кислоти; та/або е б-бром-3-етил-4-фтор-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин був використаний замість 6-бром-4-фтор-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|піридину; та/або е 5-аміно-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-2-метилбензамід використовували замість 5-аміно-4-фтор-2-метилбензойної кислоти:
Ве с у
М 2 М
Ь МН КХ- о он 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|піридин-4-іл)аміно)-2-метилбензойна кислота
Вг с х
Е М а М
І мно - о он 5-((6-бром-3-етил-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іллуаміно)-4-фтор-2-метилбензойна кислота
Вг М с
Хо хг 7 о Мн іа
Е
5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іллуаміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)- 3,4-дифтор-2-метилбензамід
Процедура 5: Одержання сполук формули (19) відповідно до реакційної схеми М
А. Одержання 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-4-фтор-М,2- диметилбензаміду.
Ве. хх у ; "МН К- о чн
Ї594|У пробірку поміщали 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-4- фтор-2-метилбензойну кислоту (1,00 г, 2,46 ммоль), НАТИи (1,12 г, 2,95 ммоль, 1,2 екв.), МеСсМ (12 мл), ОІРЕА (4,28 мл, 24,6 ммоль, 10,0 екв.) та метиламін (4,9 мл, 9,8 ммоль, 4,0 екв., 20 М у
ТГФ). Пробірку герметично закривали та отриману суміш нагрівали при 409С впродовж 2 год.
Потім реакцію гасили насич. Мансо»з та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні шари промивали 1М КСО», сушили над Маг505, фільтрували, концентрували та очищали флеш-хроматографією (від 10095 ДХМ до 10095 Меон) з одержанням 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|піридин-4- іл)аміно)-4-фтор-М 2-диметилбензаміду.
Ї595| Наступні сполуки були отримані за аналогічною процедурою з наступними модифікаціями: е зазначені нижче аміни використовували замість метиламіну; та/або е сполуки, перераховані у процедурі 4, використовували замість 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)яаміно)-4-фтор-2-метилбензойної кислоти:
Вг с х
М 2 М
Ї ;МН К- о Мн зу
Е
2,2-дифторетан-1-амін використовували замість метиламіну для одержання 5-((6-бром-3-
ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(2,2-дифторетил)-2-метилбензаміду
Вг Ст М,
Ії МН К- о Мн ле
Е
1,1-дифторпропан-2-амін використовували для одержання 5-((6-бром-З3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1,1-дифторпропан-2-іл)-2-метилбензаміду
Вг Ст» х
М. 2 М ь МН Х- о Мн гри
Е
1-(дифторметил)циклобутан-1-амін використовували для одержання 5-((6-бром-3-ізопропіл-
ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іллуаміно)-М-(1-(дифторметил)циклобутил)-2-метилбензаміду
Вг з М
З
Ії МН К- о Мн
Ми
Е
1-(дифторметил)циклопропан-і-амін використовували для одержання /5-((6-бром-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-2- метилбензаміду
Вг Ст» х
М. 2 М ь МН Х- і Х
ЕЕ ЕВ
1,3-дифторпропан-2-амін використовували для одержання 5-((6-бром-З3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1,3-дифторпропан-2-іл)-2-метилбензаміду
Вг М й
І
М. 2 М
Ї МН КХ- о С
Е
(5)-1-фторпропан-2-амін використовували для одержання (5)-5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1-фторпропан-2-іл)-2-метилбензаміду
Вг М й
М 2 М
Ії /МН КХ- о А
Е
5 (8)-1-фторпропан-2-амін використовували для одержання (К)-5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1-фторпропан-2-іл)-2-метилбензаміду
Вг г М,
Ь "МН КХ-
Етиламін використовували для одержання 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4- іл)аміно)-М-етил-2-метилбензаміду.
Вг г М,
Ь "МН КХ- о Мн
Ж
Ізопропіламін використовували для одержання 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5- сІпіридин-4-іл)аміно)-М-ізопропіл-2-метилбензаміду.
Ве. г» М, : "МН КХ- о Мн
Циклобутанамін використовували для одержання 5-((6б-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5- с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-циклобутил-2-метилбензаміду.
Ве М
Со
Мом
Ь АН КХ-
Ї А
Циклопропіламін використовували для одержання 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5- сІпіридин-4-іл)аміно)-М-циклопропіл-2-метилбензаміду.
Вг г» у
Мак
Ь МН К- 5 н-пропіламін використовували для одержання /5-((6-бром-З3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5- с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-метил-М-пропілбензаміду.
Ве. М й
І
М 2 М
Ї МН КХ-
ЕЕ
З,З-дифторпропан-1-амін використовували для одержання 5-((6-бром-З3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(3,3-дифторпропіл)-2-метилбензаміду
Вг М хх
І,
Мак
Ь «МН К- о Мн
Е
Е
2,2-дифторпропан-1-амін використовували для одержання 5-((6-бром-З3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(2,2-дифторпропіл)-2-метилбензаміду
Вг М г в Мак
І "МН КХ-
Етиламін використовували для одержання 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4- іл)аміно)-М-етил-4-фтор-2-метилбензаміду.
Вг. М
ГУ в Мам
Ь "МН КХ- ізо-пропіламін використовували для одержання 5-((6-бром-З3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5- с|Іпіридин-4-іл)аміно)-4-фтор-М-ізопропіл-2-метилбензаміду.
Вг М й
І,
Е Мк
Ь МН КХ- о Мн м
Е
1-(дифторметил)циклопропан-і-амін використовували для одержання /5-((6-бром-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-4-фтор-2-метил- бензаміду
Вг М г в Мам
Ь но - ізо-пропіламін використовували для одержання 5-((6-бром-3-етил-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4- іл)аміно)-4-фтор-М-ізопропіл-2-метилбензаміду.
Вг. М г в Мам
Ь но -
Етиламін використовували для одержання 5-((6-бром-3-етил-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4- іл)аміно)-4-фтор-М-етил-2-метилбензаміду.
Ве. М гу в Мам
І "МН КХ- трет-бутиламін використовували для одержання 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5- с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(трет-бутил)-4-фтор-2-метилбензаміду
Вг М г
Е М а М
І "МН КХ- о МН
Циклобутанамін використовували для одержання 5-((6б-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5- с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-циклобутил-4-фтор-2-метилбензаміду.
Вг. М й
У
Е Мам о ми 2-метилпропан-1-амін використовували для одержання /5-(6-бром-З3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)ламіно)-4-фтор-М-ізобутил-2-метилбензаміду
Процедура 6: Одержання сполук формули (13) відповідно до реакційної схеми о -- о о - М в' -0К2К- ї о ' о
А. Одержання 3,3-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)індолін-2-ону. ве о
М -
Н Бо о
І596Ї Суміш 6б-бром-3,3-диметиліндолін-2-ону (150 г, 625 ммоль), біс(пінаколато)дибору (206 г, 812 ммоль), Ра(арр)СіІг/СНесі» (45 г, 62,5 ммоль) та ацетату калію (184 г, 1875 ммоль) у диметилсульфоксиді (2000 мл) перемішували при 1007"С у атмосфері Аг впродовж З годин.
Реакційну суміш розводили Н2гО (10 л) та екстрагували етилацетатом (4 л). Органічну фазу промивали водою, потім сольовим розчином, сушили над Маг25О04 та очищали на колонці з силікагелем (РЕ/ЕА - 10:21) з одержанням 3,3-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)індолін-2-ону.
В. Одержання 3,3-диметил-1-(3-оксоциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан- 2-іл)індолін-2-ону пові о
М в ) І о
Ї597|До суміші /3,З-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)індолін-2-ону (200 г, 696 ммоль) та КгСОз (240 г, 1740 ммоль) у ДМФА (2 л) додавали 3З-бромциклобутанон (160 г, 1356 ммоль). Після перемішування суміші при 50 "С у атмосфері Аг впродовж 2,5 год. її охолоджували до кімнатної температури, розводили ЕОАс та фільтрували з видаленням твердих речовин. Фільтрат розводили додатковою кількістю ЕОАс та води. Водний шар екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над
Маг5О», фільтрували, концентрували та очищали флеш-хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА - 2071) З одержанням 3,3-диметил-1-(3-оксоциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)індолін-2-ону. 598) Наступні сполуки були отримані за аналогічною процедурою, за виключенням:
Е Р
ДО
М Вг о
Комерційно доступний 6-бром-3,3-дифторіндолін-2-он використовували замість 3,3-диметил- 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)індолін-2-ону для одержання 6б-бром-3,3-дифтор- 1-(З-оксоциклобутил)індолін-2-ону. пд
М Вг о б-бром-3,3З-діетиліндолін-2-он (отриманий у відповідності з процедурою, описаною у параграфі (1008Ї УУО2009078481) використовували замість 3,3-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)індолін-2-ону для одержання 6-бром-3,3-діетил-1-(3- оксоциклобутил)індолін-2-ону. ; Вг о
Комерційно доступний 6-бром-3,3-диметиліндолін-2-он використовували замість 3,3- диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)індолін-2-ону для одержання б-бром-
З,З-диметил-1-(3-оксоциклобутил)індолін-2-ону.
С. Одержання /3,3-диметил-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-
Зо 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)індолін-2-ону.
М в"? зи
О
599) До розчину 3,3-диметил-1-(3-оксоциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)індолін-2-ону (7,0 г, 19,7 ммоль) у дихлоретані (130 мл) додавали піперидин (3,4 г, 39,4 ммоль) та оцтову кислоту (3,6 г, 59,1 ммоль). Реакційну суміш охолоджували до 0 20 на льодяній бані та порціями додавали триацетоксиборгідрид натрію (6,26 г, 29,56 ммоль).
Після завершення додавання реакційну суміш виймали з льодяної бані та перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Потім реакційну суміш гасили насиченим водним розчином бікарбонату натрію та екстрагували метиленхлоридом (3 х 200 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином МансСоОз, сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням 3,3-диметил-1- ((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)індолін-2- ону, який використовували на наступній стадії без очищення.
ІЄОФЇ Наступні сполуки були отримані за аналогічною процедурою з наступними модифікаціями: е зазначені нижче аміни використовували замість піперидину; або е необов'язково заміщені оксіндоли, які комерційно доступні або можуть бути отримані за способами, відомими у даній галузі, такі як 6-бром-3,3-дифтор-1-(3-оксоциклобутил)індолін-2-он та 6-бром-3,3-діетил-1-(3З-оксоциклобутил)індолін-2-он використовували замість 3,3-диметил-1- (З-оксоциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)індолін-2-ону:
М в" 4 ре
М я -
З,З-диметилпіролідин використовували для одержання 1-((15,35)-3-(3,3-диметилпіролідин-1- іл)уциклобутил)-3,3-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)індолін-2-ону.
М ус 1 7 г
Е
(8)-3-фторпіролідин використовували для одержання 1-(15,35)-3-((Н)-3-фторпіролідин-1- іл)уциклобутил)-3,3-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)індолін-2-ону
М в-9 4 уро о
ЕЕ
(5)-3-фторпіролідин використовували для одержання 1-((1А,35)-3-((5)-3-фторпіролідин-1-
іл/уциклобутил)-3,3-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)індолін-2-ону з хре
ОЗ о
З-окса-6-азабіцикло|3.1.1|)гептан використовували для одержання 1-(15,35)-3-(3-окса-6- азабіцикло!|3.1.1|гептан-б-іл)уциклобутил)-3,3-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)індолін-2-ону вав о
М в" , й с (18,45)-2-азабіцикло|2.2.1|)гептан використовували для одержання 1-((15,35)-3-(1Н8,45)-2- азабіцикло|2.2.1|гептан-2-іл)уциклобутил)-3,3-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)індолін-2-ону
М в-9 1
О- о
З-окса-8-азабіцикло|3.2.1|октан використовували для одержання 1-(15,35)-3-(3-окса-8- азабіцикло|3.2.1|октан-в8-ілуциклобутил)-3,3-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан- 2-іл)індолін-2-ону ев о
М в" , й с о 8-окса-3-азабіцикло|3.2.1|октан використовували для одержання 1-((15,35)-3-(8-окса-3- азабіцикло|3.2.1|октан-3-ілуциклобутил)-3,3-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан- 2-іл)індолін-2-ону
М в"? 4 ре
ЕЕ
6б,б-дифтор-3-азабіцикло|3.1.0)гексан використовували для одержання 1-((15,35)-3-(6,6- дифтор-3-азабіцикло/3.1.0)гексан-3-іл)уциклобутил)-3,3-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)індолін-2-ону
М в"?
З Ме
КК
Е
2-фтор-2-метилпропан-1-амін використовували для одержання 1-((15,35)-3-(2-фтор-2- метилпропіл)аміно)циклобутил)-3,3-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)індолін-2-ону
М в"9 , і ху
З,З-диметилпіперидин використовували для одержання 1-((15,35)-3-(3,3-диметилпіперидин- 1-ілуциклобутил)-3,3-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)індолін-2-ону.
М в" , "
М о, (5)-піперидин-3-ол використовували для одержання 1-((1НА,35)-3-((5)-3-гідроксипіперидин-1- іл)уциклобутил)-3,3-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)індолін-2-ону.
М в'я , й
М ою (В)-піперидин-3-ол використовували для одержання 1-((15,35)-3-((В)-3-гідроксипіперидин- 1-
іл)уциклобутил)-3,3-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)індолін-2-ону.
Ох
М в"? й
Ж о 2,2-диметилморфолін використовували для одержання 1-((15,35)-3- (диметилморфоліно)циклобутил)-3,3-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)індолін-2-ону.
М в-9 й
С
5
Морфолін використовували для одержання 3,3-диметил-1-((15,35)-3-морфоліноциклобутил)- 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)індолін-2-ону
М в"? 1 , й
М о, (8)-3-фторпіперидин використовували для одержання 1-(15,35)-3-(Н)-3-фторпіперидин-1- іл)уциклобутил)-3,3-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)індолін-2-ону - о
М в"? 1 ре
Х
З,З-диметилазетидин використовували для одержання 1-((15,35)-3-(3,3-диметилазетидин-1- іл)уциклобутил)-3,3-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)індолін-2-ону.
М в"-9 ро ді он 1-аміно-2-метилпропан-2-ол використовували для одержання 1-((15,35)-3-(2-гідрокси-2-
метилпропіл)аміно)циклобутил)-3,3-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)індолін-2-ону о
М в"? 1 ро путн
Ізопропіламін використовували для одержання 1-((15,35)-3-(ізопропіламіно)циклобутил)-3,3- диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)індолін-2-ону.
М в"? 4 ре це о (ЗА,4Н)-3-метилтетрагідро-2Н-піран-4-амін використовували для одержання 3,3-диметил-1- (15,35)-3-((38,48)-3-метилтетрагідро-2Н-піран-4-іллуаміно)циклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)індолін-2-ону.
М в"9 1 з бе
МН
Су - (35,48)-3-метилтетрагідро-2Н-піран-4-амін використовували для одержання 3,3-диметил-1- (15,35)-3-((35,48)-3-метилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)аміно)циклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)індолін-2-ону.
М в"? й Мію
Ж 7
Е
4,А4-дифторциклогексан-1-амін використовували для одержання 1-(15,35)-3-((4,4- дифторциклогексил)аміно)циклобутил)-3,3-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан- 2-іл)індолін-2-ону
М в-9
Е
З,З-дифторциклобутан-1-амін використовували для одержання 1-(15,35)-3-((3,3-
дифторциклобутил)аміно)циклобутил)-3,3-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)індолін-2-ону
ЕЕ м
З Вг
О б6-бром-3,3-дифтор-1-(3-оксоциклобутил)індолін-2-он використовували замість З3,3З-диметил- 1-(З-оксоциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)індолін-2-ону для одержання 6-бром-3,3-дифтор-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)індолін-2-ону сс ї Вг
О б-бром-3,3-діетил-1-(З-оксоциклобутил)індолін-2-он використовували замість З3,З-диметил-1- (З-оксоциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)індолін-2-ону для одержання б-бром-3,З-діетил-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)індолін-2-ону
Процедура 7: Одержання сполук формули (13) відповідно до реакційної схеми І
М - о м ові ото о «Ж сон ни в'єн
Ге) | --к М хо в"? - юА--- М в' - ю--- ун
М ву н 5-й З он З ' о
А. Одержання /3,3-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,3-дигідро-2Н- піроло|З3,2-б|піридин-2-ону.
М че р о
М - з о
ІЄО1| До перемішуваного розчину б-бром-3,3-диметил-1,3-дигідро-2Н-піролоЇ3,2-б|піридин-2- ону (4 г, 16,59 ммоль) у діоксані (100 мл) додавали біс(пінаколато)дибор (12,64 г, 49,77 ммоль), ацетат калію (4,88 г, 49,77 ммоль) та Ра(аррОосСІг/ДХМ (1354,92 мг, 1,66 ммоль). Реакційну суміш дегазували М2 впродовж 5 хвилин, герметично закривали та нагрівали при 100 "С впродовж 15 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, а потім фільтрували через шар целіту. Фільтрат розводили ЕІОАс. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над
Маг5О», фільтрували та потім концентрували з одержанням 3,3-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-б|Іпіридин-2-ону, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
ІбО2| Наступна сполука була отримана за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 6-бром-3,З-діетил-1-((15,35)-3-(піперидин-1-ілуциклобутил)індолін-2-он використовували замість 6-бром-3,3-диметил-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-б|піридин-2-ону:
Зо
М в-9 й Ме
О
З,З-діетил-1-((15,35)-3-(піперидин-1-ілуциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)індолін-2-он
В. Одержання (3,3-диметил-2-оксо-1-(3-оксоциклобутил)-2,3-дигідро-1 Н-піролої|3,2-
БІпіридин-б-іл/боронової кислоти.
М з
М -д в'он
З он о
ІЄОЗІ|Ї До перемішуваного розчину 3,3-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-бБ|Іпіридин-2-ону (1,1 г, 3,82 ммоль) у ММР (20 мл) додавали 3- бромциклобутанон (1354,15 мкл, 15,27 ммоль) та К»2СОз (2,64 г, 19,09 ммоль). Отриману суміш нагрівали при 50"С впродовж 15 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, а потім розводили ЕЮАс. Органічний шар промивали водою, потім сольовим розчином, сушили над Маг50О», фільтрували, потім концентрували з одержанням (3,3-диметил- 2-оксо-1-(3-оксоциклобутил)-2,3-дигідро-1Н-піроло|3,2-б|Іпіридин-б-іл)у-боронової кислоти, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
С. Одержання (3,3-диметил-2-оксо-1-(15,35)-3-(піперидин-1-ілуциклобутил)-2,3-дигідро-1 Н- піроло|3,2-В|Іпіридин-б-іл)боронової кислоти
М з за
М дп в'єн
З он
О
ІЄ04| До перемішуваного розчину (3,3-диметил-2-оксо-1-(3-оксоциклобутил)-2,3-дигідро-1Н- піроло|3,2-В|Іпіридин-б-іл)боронової кислоти (2 г, 5,61 ммоль) у ОСЕ (30 мл) додавали піперидин (1,11 мл, 11,2 ммоль), Мас(ОАс)зВН (1,78 г, 8,42 ммоль) та АСОН (0,97 мл, 16,8 ммоль) при кімнатній температурі. Отриману суміш перемішували впродовж 2 год., потім гасили насиченим розчином МансСоОз. Водний шар екстрагували ДХМ, та об'єднаний органічний шар сушили над
Маг5О»., потім концентрували з одержанням (3,3-диметил-2-оксо-1-(15,35)-3-(піперидин- 1- іл)уциклобутил)-2,3-дигідро-1 Н-піролоЇЗ3,2-б|Іпіридин-6б-іл/боронової кислоти, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Наступна сполука була отримана за аналогічною процедурою, за виключенням того, що зазначений нижче амін був використаний замість піперидину:
М
- о 1
З он 9
(18,45)-2-азабіцикло|2.2.1|)гептан використовували замість піперидину для одержання (1- (15,35)-3-(1 8,45)-2-азабіциклої|2.2.1|гептан)-2-іл)уциклобутил)-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро- 1Н-піроло|3,2-б|Іпіридин-б-іл)боронової кислоти
Процедура 8: Одержання сполук формули (13) відповідно до реакційної схеми І он он он он в--о аФфі о С о
Яд у У - о
Ов М; і З о М о
А. Одержання З-гідрокси-3-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,3- дигідро-2Н-піроло|З,2-б|Іпіридин-2-ону он но о
М -
Н 5-5 о
ІЄО5| До перемішуваного розчину 6-бром-3-гідрокси-3-метиліндолін-2-ону (4 г, 16,5 ммоль) у діоксані (80 мл) додавали біс(пінаколато)дибор (8,4 г, 33 ммоль), ацетат калію (3,2 г, 33 ммоль) та Ра(аррОоСІ»АДХМ (1,4 г, 1,65 ммоль). Через отриману суспензію барботували газоподібний азот впродовж З хвилин, потім нагрівали впродовж ночі при 90 "С. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш фільтрували та осад на фільтрі промивали ЕЮАсС, потім концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали хроматографією на силікагелі (гексани/ПЮАс) з одержанням 3-гідрокси-3-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)-1,3-дигідро-2Н-піроло!|3,2-вВ|Іпіридин-2-ону.
В. Одержання З-гідрокси-3-метил-1-(3-оксоциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)індолін-2-ону. он 6-0
М в"?
У і о
ІЄОбЇ До перемішуваного розчину З-гідрокси-3-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-Б|Іпіридин-2-ону у ММР (100 мл) додавали 3- бромциклобутанон (5,53 мл, 62,4 ммоль) та карбонат калію (325 меш, 10,8 г, 78 ммоль).
Отриману суспензію нагрівали при 50 С впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розводили ЕТОАс (100 мл) та органічний шар промивали водою (100 мл), сольовим розчином (100 мл), потім сушили над Маг5О»4, концентрували та очищали флеш-хроматографією (гексани/ЕіОАс) з одержанням 3-гідрокси-3-метил-1-(3-оксоциклобутил)- 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)індолін-2-ону.
Зо б. Одержання З-гідрокси-3-метил-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-6-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)індолін-2-ону. он
Ох
М в'є , й о
І6О7| До розчину З-гідрокси-3-метил-1-(3-оксоциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
діоксаборолан-2-іл)індолін-2-ону (3,0 г, 8,4 ммоль) у дихлоретані (60 мл) додавали піперидин (1,4 г, 16,8 ммоль), оцтову кислоту (1,5 мл, 25,2 ммоль) та триацетоксиборгідрид натрію (2,7 г, 12,6 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 5 годин реакційну суміш гасили насиченим водним розчином бікарбонату натрію та екстрагували метиленхлоридом (3 х
Б 200 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином МанНсСоОз, сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням 3-гідрокси-3-метил-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)індолін-2-ону, який використовували на наступній стадії без очищення.
Процедура 9: Одержання сполук формули (17), показаних на реакційних схемах І та ІМ.
Ух в. - , о о Ох х
Ок М
М в-05-о о о о М - о -5 5-52 ЮА ттТт Я ла З ЕЕ У й о
М ї О
А. Одержання трет-бутил 2-оксо-1-(3-оксоциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)спіро(індолін-3,4"-піперидині-1-карбоксилату о
Ох
М
М в"9
З не о
ІЄОВІ До суміші трет-бутил 2-оксо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)спіро(індолін-3,4"-піперидин|-1-карбоксилату (0,81 г, 1,89 ммоль), який можна отримувати у відповідності з описаною у літературі методикою (проміжна сполука 7,33 у ММО2015017610 А1, також опубліковано як ), та порошкоподібний карбонат калію (0,65 г, 325 меш, 4,73 ммоль) у
ДМФА (7,5 мл) додавали З-бромциклобутанон (0,21 мл, 2,53 ммоль). Суміш нагрівали до 50 "С впродовж 1 год., потім охолоджували до кімнатної температури та фільтрували для видалення карбонату калію. Фільтрат розводили ЕОАс та водою та екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили (Маг5О»4), фільтрували, концентрували та очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з градієнтним елююванням (0- 10095 ЕОАс/гексани) з одержанням трет-бутил 2-оксо-1-(3-оксоциклобутил)-6-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)спіро|(індолін-3,4"-піперидин|-1-карбоксилату.
В. Одержання трет-бутил 2-оксо-1-(15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-6-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)спіро|(індолін-3,4"-піперидин|-1-карбоксилату о
М
М в"? аж о
ІЄО9І До суміші трет-бутил //2-оксо-1-(3-оксоциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)спіро(індолін-3,4"-піперидині-1-карбоксилату (0,5 г, 1,0 ммоль) у ОСЕ (10 мл) додавали піперидин (0,3 мл, 3,0 ммоль), АСОН (0,2 мл, 3,0 ммоль) та триацетоксиборгідрид натрію (320 мг, 1,5 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 16 год. реакційну суміш розводили насиченим розчином МанНСОз та ДХМ та енергійно перемішували впродовж 5 хвил. Органічний шар відділяли, сушили над Маг25О4 та концентрували при зниженому тиску з одержанням трет-бутил 2-оксо-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-6- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)спіро(індолін-3,4"-піперидин|-1"-карбоксилату.
ІЄ10Ї Наступні сполуки були отримані за аналогічною процедурою, за виключенням того, що зазначені нижче аміни були використані замість піперидину:
М
М
М в"
РУШ гв
З,З-диметилпіролідин був використаний для одержання трет-бутил 1-(15,35)-3-(3,3- диметилпіролідин-1-іл/уциклобутил)-2-оксо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)успіро(індолін-3,4"-піперидин|-1-карбоксилату о
М
М в7"9
З уро
Я
ЕЕ
1,1-дифтор-5-азаспіро(2.4)гептан був використаний для одержання трет-бутил 1-((15,35)-3- (1и1-дифтор-5-азаспіро|(2.4)гептан-5-іл)уциклобутил)-2-оксо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)спіро(індолін-3,4"-піперидині-1-карбоксилату 5-7
М
1 , й ху
З,З-диметилпіперидин був використаний для одержання трет-бутил 1-(15,35)-3-(3,3- диметилпіперидин-1-ілуциклобутил)-2-оксо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)успіро(індолін-3,4"-піперидин|-1-карбоксилату
- р о-
М
М в"? 4 ре й 3,3,5,5-тетраметилпіперидин був використаний для одержання трет-бутил 2-оксо-6-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1-(15,35)-3-(3,3,5,5-тетраметилпіперидин-1- іл/уциклобутил)спіро(індолін-3,4"-піперидині|-1-карбоксилату 5-4
М
М в"9 1 , й
РО
Б-азаспіро|(2.5|октан був використаний для одержання трет-бутил 1-((15,35)-3-(5- азаспіро(2.5|октан-5-іл)уциклобутил)-2-оксо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)успіро(індолін-3,4"-піперидин|-1-карбоксилату 9-4
М
М в"-9
З бе
РО
ЕЕ
1,1-дифтор-5-азаспіро(2.5|октан був використаний для одержання трет-бутил 1-((15,35)-3- (1,1-дифтор-5-азаспіро(2.5|октан-5-ілуциклобутил)-2-оксо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)спіро(індолін-3,4"-піперидині-1-карбоксилату
-К о 9-4
М
М в"? 1 , й с (18,45)-2-азабіцикло|2.2.1|)гептан використовували для одержання трет-бутил 1-((15,35)-3- (18,45)-2-азабіцикло|2.2.1|)гептан-2-іл)уциклобутил)-2-оксо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)спіро(індолін-3,4"-піперидині-1-карбоксилату -/ о 0-4
М
М в"'9
З іє о, о
З-окса-8-азабіцикло|3.2.1|октан був використаний для одержання трет-бутил 1-((15,35)-3-(3- окса-8-азабіциклоїЇ3.2.1|октан-8-іл)уциклобутил)-2-оксо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)спіро(індолін-3,4"-піперидині-1-карбоксилату - о о-
М
1 4 ре су о 8-окса-3-азабіцикло/3.2.1|октан був використаний для одержання трет-бутил 1-((15,35)-3-(8- окса-3-азабіциклоїЇ3.2.1|октан-3-іл)уциклобутил)-2-оксо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)спіро(індолін-3,4"-піперидині-1-карбоксилату
-ї о о-4
М
М в-9 1 4 Бе о
Е
(8)-З-фторпіролідин був використаний для одержання трет-бутил 1-((15,35)-3-((Н)-3- фторпіролідин-1-іл)уциклобутил)-2-оксо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)успіро(індолін-3,4"-піперидин|-1-карбоксилату - о 0-4
М
М в-9 4 ре о
Е
(5)-3-фторпіролідин був використаний для одержання трет-бутил 1-(1А,35)-3-((5)-3- фторпіролідин-1-іл)уциклобутил)-2-оксо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)успіро(індолін-3,4"-піперидин|-1-карбоксилату 0-4
М
М в"? й бе 5
ЕЕ
6б,б-дифтор-3-азабіцикло|3.1.0)гексан був використаний для одержання трет-бутил 1-((15,35)- 3-(6,6-дифтор-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-3-іл)уциклобутил)-2-оксо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)спіро(індолін-3,4"-піперидині-1-карбоксилату
С. Одержання / трет-бутил 1-4(15,35)-3-(8)-3-фторпіперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксо-6- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)спіро(індолін-3,4"-піперидин|-1-карбоксилату о ше
М
М в"?
З 5-й
М
0)
ІЄ11|До розчину трет-бутил /2-оксо-1-(3-оксоциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)спіро(індолін-3,4"-піперидині-1-карбоксилату (250 мг, 0,5 ммоль) у МЕеЕОН (6 мл) додавали (К)-3-фторпіперидину гідрохлорид (211 мг, 1,5 ммоль), хлорид цинку (103 мг, 0,76 ммоль) та ціаноборгідрид натрію (95 мг, 1,5 ммоль). Після перемішування впродовж ночі при кімнатній температурі реакційну суміш розводили насиченим розчином МансСОз та ДХМ та енергійно перемішували впродовж п'яти хвилин. Потім органічний шар відділяли, сушили (Маг25О04) та концентрували з одержанням трет-бутил 1-(15,35)-3-(В8)-3-фторпіперидин- 1- іл/уциклобутил)-2-оксо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)спіро(індолін-3,4"- піперидині|-1"-карбоксилату.
Процедура 10: Одержання сполук формули (18) відповідно до реакційної схеми ІМ -ї в
М о -------ж ег о, М в'9
З Біо З 5-5
С о
А. Одержання 1-(15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)спіро(індолін-3,4"-піперидин|-2-ону
Н
М
М во
О
ІЄ12|До розчину о трет-бутил /2-оксо-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-6-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2діоксаборолан-2-іл)спіро(індолін-3,4"-піперидині|-1-карбоксилату (2,27 г, 4,01 ммоль) у діоксані (20 мл) додавали 4М розчин соляної кислоти (19,07 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 10 хвил., після чого РХ-МС показала повне перетворення.
Суміш концентрували, та слідові кількості кислоти видаляли на роторному випаровувачі з використанням метанолу (три рази). Залишок розчиняли у мінімальній кількості ДХМ, а потім розводили ефіром та гексанами. Осади фільтрували та промивали гексанами з одержанням 1- ((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)спіро(індолін-3,4-піперидин|-2-ону.
ІЄ1З| Наступні сполуки були отримані за аналогічною процедурою, за виключенням того, що сполуки, перераховані у процедурі 9, були використані замість трет-бутил 2-оксо-1-((15,35)-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)спіро(індолін-3,4"- піперидині-1-карбоксилату: н
М
М в"?
З бю о 1-((15,35)-3-(3,3-диметилпіролідин-1-іл)уциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)спіро(індолін-3,4"-піперидині|-2-он
Н
М
М в"? 4 ре
О о 1-((15,35)-3-(3-окса-8-азабіциклої|3.2.1|октан-8-ілуциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)спіро(індолін-3,4"-піперидині|-2-он н
М
М в-9
З у ре
Ре 1-((15,35)-3-(6,6-дифтор-3-азабіциклої|3.1.О)гексан-3-ілуциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)спіро|(індолін-3,4"-піперидин|-2-он
Н
М
М в" аж гу о 1-((15,35)-3-(8-окса-3-азабіцикло|3.2.1|октан-3-ілуциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)спіро(індолін-3,4"-піперидині|-2-он
Н
М
М в-9
З ре о
Е
1-((15,35)-3-(А)-3-фторпіролідин-1-іл)уциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)спіро(індолін-3,4"-піперидині|-2-он
Н
М
М в"9
З з хо 1-((15,35)-3-(3,3-диметилпіперидин-1-іл)уциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)спіро(індолін-3,4"-піперидині|-2-он н
М
4 ре о г 1-((1 8,35)-3-((5)-3-фторпіролідин-1-іл)уциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)спіро(індолін-3,4"-піперидині|-2-он
Н
М
М в"? 1 о се 1-((15,35)-3-(18,45)-2-азабіцикло|2.2.1|)гептан-2-іл)уциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)спіро(індолін-3,4"-піперидині|-2-он
Процедура 11: Одержання сполук формули (13) відповідно до реакційної схеми І о о о о в-05-о о
У -к о - м в"? о о М -о й в бро о
М се Ж
А. Одержання 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-2"35,6'- тетрагідроспіро|(індолін-3,4-піран|-2-ону о
Кг о
Н в ре о
ІЄ14Ї До перемішуваного розчину б-бром-2",3,5',6'-тетрагідроспіро(індолін-3,4"-піран|-2-ону (4 г, 16,5 ммоль) у ДМСО (1160 мл) додавали біс(пінаколато)дибор (20,1 г, 24,7 ммоль), ацетат калію (80,7 г, 822 ммоль) та Ра(аррО)СІ» (20,1 г, 24,7 ммоль). Через отриману суспензію барботували газоподібний азот впродовж 5 хвилин, а потім суспензію нагрівали при 90 С впродовж б годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розводили
ЕТЮАСс та промивали сольовим розчином. Органічний шар сушили (Маг5О»), фільтрували, концентрували, розтирали з петролейним ефіром/ЕЮАс та фільтрували з одержанням 6- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-2,3,5',6'-тетрагідро-спіро(індолін-3,4"-піран|-2-ону.
В. Одержання 1-(З3-оксоциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)- 2,3,5,6'-тетрагідроспіро(індолін-3,4"-піран|-2-ону о
М в-9
РУШ о
ІЄ15| До перемішуваного розчину 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-2,3,5,6'- тетрагідроспіро|(індолін-3,4"-піран|-2-ону (67,0 г, 203 ммоль) у ДМФА (500 мл) додавали карбонат калію (70,3 г, 509 ммоль). Після перемішування при 50 «С впродовж 4 годин до суміші додавали
З-бромциклобутанон (60,6 г, 407 ммоль). Отриману суспензію перемішували при 50 "С впродовж 1 години. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш фільтрували, концентрували та очищали флеш-хроматографією (петролейний ефір/ЕОАс) з одержанням 1- (З-оксоциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-2,3,5,6'- тетрагідроспіро|(індолін-3,4"-пірані|-2-ону. б. Одержання 1-((15,35)-3-(3,3-диметилпіролідин-1 -іл)уциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-2",3,5',6'-тетрагідроспіро(індолін-3,4"-піран|-2-ону о
М в"? 1 4 іє но
ІЄ16|ЇДо розчину / 1-(З3-оксоциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)- 2,3,5,6'-тетрагідроспіро(індолін-3,4"-піран|-2-ону (3,0 г, 8,4 ммоль) у дихлоретані (30 мл) додавали 3,3-диметилпіролідин (1,5 г, 15,1 ммоль), оцтову кислоту (1,4 мл, 22,7 ммоль) та триацетоксиборгідрид натрію (2,4 г, 11,3 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 48 годин реакційну суміш гасили насиченим водним розчином бікарбонату натрію та екстрагували метиленхлоридом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим МансСоОз, сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням 1-((15,35)-3-(3,3-диметилпіролідин-1-іл)уциклобутил)-6- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-2,3,5',6'-тетрагідроспіро(індолін-3,4"-піран|-2-ону, який використовували на наступній стадії без очищення.
ІЄ17| Наступну сполуку отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що замість 3,3-диметилпіролідину використовували піперидин: о
М в"9
З Ме
У
1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)- 2,3,5,6'-тетрагідроспіро|індолін-3,4"-піран|-2-он
Процедура 12: Одержання сполук формули (І-В) відповідно до реакційної схеми ІМ
Н
М
М в"? аж о о Е о-/ У я
М М М
М в"9 М в"? М в"? аж жає
А. Одержання 1'-ацетил-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)спіро(індолін-3,4"-піперидин|-2-ону о
М
М в"? 1 й я о
ІЄЇТ8) До суспензії 1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)спіро(індолін-3,4"-піперидин|-2-ону (1810 мг, 3,89 ммоль) та триетиламіну (5,42 мл, 38,89 ммоль) у дихлорметані (8 мл) додавали оцтовий ангідрид (0,55 мл, 5,83 ммоль).
Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год., потім розводили ДХМ та водою та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином та концентрували з одержанням /1'-ацетил-1-(15,35)-3-(піперидин-1-іл/уциклобутил)-6-(4,4,5,5- тетраметил)-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-спіро(індолін-3,4"-піперидин|-2-ону.
ІЄ19| Наступні сполуки були отримані за аналогічною процедурою, за виключенням того, що сполуки, перераховані у процедурі 10, були використані замість 1-(15,35)-3-(піперидин-1- іл)уциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)спіро|(індолін-3,4"-піперидин|-2- ону.
-
М
М в-9
І
З
1-ацетил-1-((15,35)-3-(3,3-диметилпіролідин-1-ілуциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)спіро(індолін-3,4"-піперидині|-2-он -ї
М
М в"9
З Ме
С о 1-((15,35)-3-(8-окса-3-азабіцикло|3.2.1|октан-3-ілуциклобутил)-1"-ацетил-6-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)спіро|(індолін-3,4"-піперидин|-2-он -
М
М в-? 1 бю (9 о 1-((15,35)-3-(3-окса-8-азабіцикло|3.2.1|октан-8-ілуциклобутил)-1"-ацетил-6-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)спіро|(індолін-3,4"-піперидин|-2-он --
М
М в"?
З хе
М бю 1-((15,35)-3-(Ц1 8,45)-2-азабіцикло|2.2.1|гептан-2-ілуциклобутил)-1-ацетил-6-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)спіро|(індолін-3,4"-піперидин|-2-он
В. Одержання 1"-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)-циклобутил)-6-
(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)спіро(індолін-3,4"-піперидині|-2-ону он о
М
М в"?
З Ме
У
Іб2ОЇ У пробірку об'ємом 20 мл поміщали 1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)-циклобутил)-6-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)спіро(індолін-3,4"-піперидині|-2-он (200,0 мг, 0,4 ммоль), 2- гідрокси-2-метилпропанову кислоту (103,7 мг, 1,0 ммоль), НАТИ (364,6 мг, 1,0 ммоль) та М,М- діізопропілетиламін (0,7 мл, 4,0 ммоль) у АСМ (9 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі 16 годин. Потім суміш гасили насиченим МансСоОз та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні шари промивали водою та сольовим розчином, сушили (Маг250»4), концентрували та використовували на наступній стадії без очищення.
Іб21| Наступні сполуки були отримані за аналогічною процедурою, за виключенням того, що зазначені нижче карбонові кислоти були використані замість 2-гідрокси-2-метилпропанової кислоти:
М
М в"
З у ре
О
(А)-2-гідроксипропанову кислоту використовували для одержання 1'-(А)-2-гідрокси- пропаноїл)-1-((15,35)-3-(піперидин-1-ілуциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан- 2-іл)спіро(індолін-3,4"-піперидин|-2-ону і
М
М в"?
З бе о
Пропіонова кислота була використана для одержання /1-((15,35)-3-(піперидин-1- іл/уциклобутил)-1-пропіонил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)спіро(індолін-3,4"- піперидин|-2-ону б. Одержання 1"-(1-метилциклопропан-1-карбоніл)-1-(15,35)-3-(піперидин-1-іл)-циклобутил)- 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)спіро(індолін-3,4"-піперидині|-2-ону о"
М а
О
Іб221 До суспензії 1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)спіро(індолін-3,4"-піперидині-2-ону (0,3 г, 0,6 ммоль) у ДМФА (З мл) додавали 1-метилциклопропан-1-карбонову кислоту (0,12 г, 1,2 ммоль), ОІЕА (1,04 мл, 5,97 ммоль), потім 50956 розчин пропілфосфонового ангідриду (ТЗР) у ЕЮАс (0,31 мл, 0,53 ммоль) та суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 72 годин. Потім суміш гасили водою та двічі екстрагували ЕІОАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили (Маг50О), концентрували з одержанням 1'-(1-метилциклопропан-1-карбоніл)-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)- циклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)спіро|(індолін-3,4"-піперидин|-2-ону, який використовували на наступній стадії без очищення.
Іб2З3| Наступні сполуки були отримані за аналогічною процедурою з наступними модифікаціями: е зазначені нижче карбонові кислоти використовували замість 1-метилциклопропан-1- карбонової кислоти; та/або е сполуки, перераховані у процедурі 10, використовували замість 1-((15,35)-3-(піперидин-1- іл)уциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)спіро|(індолін-3,4"-піперидин|-2- ону:
Е
М
М в'о , й
ОО
З-фторбіцикло(1.1.1|Іпентан-1-карбонову кислоту використовували для одержання 1'-(3- фторбіцикло|1.1.1|пентан-1-карбоніл)-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-6-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)спіро|(індолін-3,4"-піперидин|-2-ону 7
М
М в"9
З Ме
У
Біцикло|1.1.1|пентан-1-карбонову кислоту використовували для одержання (біцикло|1.1.1|пентан-1-карбоніл)-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)спіро(індолін-3,4"-піперидиніІ-2-ону о 7
М
М в"2
З Ме о
Оксетан-З-карбонова кислота була використана для одержання 1-((15,35)-3-(1Н8,45)-2- азабіцикло(|2.2.1|гептан-2-іл)уциклобутил)-1"-(оксетан-3З-карбоніл)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)спіро(індолін-3,4"-піперидин|-2-ону 7
М
М в"9
З Ме о
Біцикло(1.1.1|Іпентан-1-карбонова кислота була використана для одержання 1-(15,35)-3- (18,45)-2-азабіцикло|2.2.1|гептан-2-іл)уциклобутил)-1"-(біцикло|(1.1.1|пентан-1-карбоніл)-6- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)спіро(індолін-3,4"-піперидині|-2-ону
О. Одержання метил 2-оксо-1-(15,35)-3-(піперидин-1-іл/уциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)спіро(індолін-3,4"-піперидин|-1-карбоксилату
М о
М
М в"?
З Е
У
Іб24) До суспензії 1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)спіро(індолін-3,4"-піперидині-2-ону (0,3 г, 0,6 ммоль) у ДХМ (5 мл) додавали
РІЕА (1,0 мл, 5,6 ммоль) та метилкарбонохлоридат (0,1 г, 1,1 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин, потім гасили водою та екстрагували ЕІЮАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили (Маг25О4) та концентрували з одержанням метил 2-оксо-1-(15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)-спіро(індолін-3,4"-піперидин|-1-карбоксилату, який використовували на наступній стадії без очищення.
Іб25| Наступні сполуки були отримані за аналогічною процедурою з наступними модифікаціями: ехлорид карбонової кислоти, зазначений нижче, використовували замість метилкарбонохлоридату; та/або е сполуки, перераховані у процедурі 10, використовували замість 1-((15,35)-3-(піперидин-1- іл/уциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-спіро(індолін-3,4"-піперидині-2- ону: и
М
М в"? й о
Циклопропанкарбонілхлорид був використаний для одержання 1'-(циклопропанкарбоніл)-1- ((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)- спіро(індолін-3,4"-піперидин|-2-ону о
М
М в"? ж
О
Ізобутирилхлорид був використаний для одержання 1'-ізобутирил-1-(15,35)-3-(піперидин- 1- іл/уциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-спіро(індолін-3,4"-піперидині-2- ону о-/
М
М в"9 аж
О
Пропіонілхлорид був використаний для одержання 1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)- 1-пропіоніл-б6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-спіро(індолін-3,4"-піперидин|-2-ону
Е. Одержання 1-(оксетан-3-іл)-1-(15,35)-3-(піперидин-1-ілуциклобутил)-6-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)спіро(індолін-3,4"-піперидин|-2-ону о
М
М в"9
З і о
Іб26Ї До суспензії 1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)спіро(індолін-3,4"-піперидині-2-ону (1,50 г, 2,79 ммоль) та 3-оксетанону (0,49 мл, 0,60 г, 8,4 ммоль) у метанолі (28 мл) додавали хлорид цинку (570 мг, 4,18 ммоль), потім ціаноборгідрид натрію (525 мг, 8,36 ммоль). Суміш герметично закривали та нагрівали до 40 "С при перемішуванні впродовж 2 годин. Реакційну суміш охолоджували, додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію та водний шар тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили над Мд50О5, фільтрували та концентрували під вакуумом. Отриманий залишок розчиняли у ЕЇОАс, ще раз промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням 1-(оксетан-3-іл)-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)спіро(індолін-3,4"-піперидині|-2-ону, який використовували на наступній стадії без очищення.
Іб27| Наступні сполуки були отримані за аналогічною процедурою, за виключенням того, що сполуки, перераховані у процедурі 10, були використані замість 1-(15,35)-3-(піперидин-1- іл)уциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)спіро|(індолін-3,4"-піперидин|-2- ону. о
М
М в-9 4 ре і;
ЕЕ
1-((15,35)-3-(6,6-дифтор-3-азабіциклої|3.1.Ф)гексан-3-ілуциклобутил)-1-(оксетан-З-іл)-6- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)спіро(індолін-3,4"-піперидин|-2-он о
М ро г
Е
1-(15,35)-3-((А)-3-фторпіролідин-1-іл)уциклобутил)-1'-(оксетан-3-іл)-6-(4,4,5,5-тетраметил- 1,93,2-діоксаборолан-2-іл)спіро(індолін-3,4"-піперидині|-2-он о
М
М в"? 1 о
ЕЕ
1-((18,35)-3-((5)-3-фторпіролідин-1-іл)уциклобутил)-1"-(оксетан-3-іл)-6-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)спіро|(індолін-3,4"-піперидин|-2-он о
М
1 но, 1-((15,35)-3-(3,3-диметилпіролідин-1-іл)уциклобутил)-1-(оксетан-3-іл)-6-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)спіро|(індолін-3,4"-піперидин|-2-он
Е. Одержання 1-(2,2-дифторетил)-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-6-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)спіро|(індолін-3,4"-піперидин|-2-ону
Е й
М М
Е
І о ЖК, о
М в"? --- Л«- -т 2-аь М в' ро б
СО С
Іб28) Суміш 1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)спіро(індолін-3,4"-піперидин|-2-ону (1,00 г, 1,86 ммоль), 1,1-дифтор-2- йодетану (196 мкл, 2,23 ммоль) та карбонату калію (1,03 г, 7,43 ммоль) у ДМФА (1,3 мл) поміщали у запаяну пробірку та перемішували при 70 "С впродовж ночі. Після перемішування впродовж ночі реакцію гасили насиченим водним розчином бікарбонату натрію та екстрагували
ДХМ. Об'єднані органічні шари промивали водою, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням 1/-(2,2-дифторетил)-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-6- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-спіро(індолін-3,4"-піперидин|-2-ону.
Процедура 13: Одержання сполук формули І відповідно до реакційної схеми І
Ве д У
Маю М о
М в" М і У уро ШИ З пи ---- М (З С до о їй
А. Одержання -5-((6-(3,3-диметил-2-оксо-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-індолін-6- іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М,2-диметил-бензаміду (Приклад 1) о)
М М
З о;
У М о чн
Іб29| У пробірку для проведення реакції під впливом мікрохвильового випромінювання поміщали 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М,2-диметилбензамід (50 мг, 0,12 ммоль), 3,3-диметил-1-(15,35)-3-(піперидин-1-іл/уциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)індолін-2-он (52,75 мг, 0,12 ммоль), РЯ(РРз)« (10,05 мг, 0,01 ммоль) та карбонат цезію (80,99 мг, 0,25 ммоль) у ЮОМЕ (2 мл)УНгО (1 мл). Суміш поміщали у мікрохвильовий реактор та нагрівали при 12529С впродовж 25 хвил. Потім суміш очищали флеш-хроматографією (від 10095 ДХМ до 5095 МеоН у ДХМ) та хроматографією з оберненою фазою з одержанням 5-((6-(3,3-диметил-2-оксо-1-(15,35)-3-(піперидин-1-ілуциклобутил)індолін- б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М,2-диметилбензаміду.
ІЄЗОЇ Наступні сполуки були отримані за аналогічною процедурою з наступними модифікаціями: е сполуки, перераховані у Процедурах 3, 4 або 5, використовували замість 5-((6-бром-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М,2-диметилбензаміду; та/або е сполуки, перераховані у Процедурах 6, 7, 8, 9, 11, 12, 34 або 35, використовували замість
З,З-диметил-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан- 2-іл)індолін-2-ону:
Структура о М
М З
5
Ой о я,
А
1 Структура. 0
Ох
М і хх М.
З М. 2 Я мноЙ-- , - х Ї о М т их а
К- сто, р ето щи М -Х Я. т. ЩІ - Ен ,
А т й А Бе-я І
Е т ї ра те о- о Ак
З М. се ТУ
Сяє й ко ІЙ о М ох
НС дя
З С
С й нт не . гом М о
М М
У
Й
М що КХ- ,
о М
М о
Зоні
М МН КХ- (в) ом
Н о М
М о здо
К МН КХ- с ом
Н о М
М Же и мно й-- 10
СУ о а
Н о М
М хх ом
Н о М
М З
Ср г Х- 12 о ом
Н о М
М дЧ (у ДІ Х- 13 о, / она н о М
М зх
З ЕМ ря й 14 ун щ Х- ом
Н о М
М 6
ХУ
МН МН Х- ра она
Н о М
М с й Ки 16 и мн М о о смн, о М
М ех
З шк 17 и мно з» ну, о Мн»
М о | я м
М хх
У ос
Н
М
Ге) | я
М п У
З Мак
Ге) я Е
Е о М
М Зх о
Од нм со ви
Е о М
М Зх
СОУ
Од нм со ву»
Е о о М
М сх
З що у 22 й : Мн КХ- на о о о М
М -У о о М
М ох
З й й в, м : «МН ре 24 о М н о М
М У
З й д в,
К МН КХ- 25 о, 4 ; о М
М -х
З й д ц,
К : МН КХ- 265 о А н о М
М Б о м чи
Нв о М
М Ж
Со и мной- 28
Не о М
М Ж
Кк МН КХ- 23 с,
Н о М
М жа
К МН КХ- 30 с,
Н о М
М Же о
К МН КХ- З
С Хе є о,
Н о о М
М дх
І х
З М з
К : чн КХ- о М Т Р
Не о М
М -дд
З й є 33 б нм о о М
М сх за б
НІ; о о о 4 1-0
Е М 35 и І мноО/- ом
Нн о М
М х і Мн М 36 -д о сМно о М
М У
37
Геть о7сМмн, о М
М Зх
З М.» й 38
Ж г Ь ом
Н о М
М о
З Ма | Й . МН Х- 39
С Хо о п о М
М с
З М | в,
Ком
С сі о и 507
М о
М па У ді и мно (а ож а
Н о 07
М о осв 42 б ом
Н нд
М о то 43
У
З М. лак а, до » ож
Н о т о М
М хх о ду » ом
Н о М
М й ї | ю о пн о
М о М
М хе х
З і, 46 и МН КХ- ; ф
Н ос
М о М
М Зк іх
З М.Й 47 и мн
С а ом
Н у
М о М а М а І, 48
С Хо й ом
Н у
М о М з М
З М я 49 мно с. ом нН
0-2
М о М з М
З М. 2 й 50 б ом н но
М о;
М и Бі
З М. а ц, б ом н о
М о
М | й. М 52
З І, йди ом
Н
-
М о тою й
З Е М. М о он. нН
М о М
М 5 д що жо БА
Хо ї- о о є
Н но 67
М о
М га У 55 ди ох.
Н о
М о М
М Жах
З Ей Ж 56 мно - ою
Н
М ди
Го у мной-- 57 ; й
Структура Приклад Мо
М ДМ
Ох У х М чн М 58 о тн -
М о 5ва
М ЗМ к я У Для одержання цієї сполуки суміш діоксану та води
М використовували як розчинник замість суміші ОМЕ та
М ко М води. ом
Н
-
М о 59
М ге У вам Для одержання цієї сполуки як основу
МН Х- використовували МагСОз замість С520Оз3 оче.
Н
Є
М о бо
М п У
Е М. ак Для одержання цієї сполуки як основу
МІН КХ- використовували МагСОз замість С520Оз3 ом
Н
Структура
Е вж
М о 61
М га М,
М. В, Для одержання цієї сполуки як основу є Цін Х- використовували МагСОз замість С52СОз ом
Н б х м
Ст Т | в2
А -4 в Ж. У Для одержання цієї сполуки як основу і І ва М використовували МагСОз замість С520Оз3 и Фони МН
У що ше с т и
ОО ой, ХМ
ЕВ
' тех -МН А- Для одержання цієї сполуки як основу те, СТ використовували МагСОз замість С520Оз3 ? ї ж
Кеті от
Ж» рев ЇЇ Я й мих з дО
Є Кок кии ІН И- Для одержання цієї сполуки як основу
Б ч І . використовували МагСОз замість С52СО3
Кв щи й У шт, щи Е у
Е
Структура си ше сл ен 3 7 я Е я Ж
А їв й-- 65 -М я 5 ту ш пр М ко о:
М п» У ок й
Я в
М
- о | я
М З М
У
З Е М. М і 67
ОК о ї й
Е о
М М
Х у і ї їн о он 6311 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іллуаміно)-4-фтор-2-метилбензойна кислота була використана замість 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-
М,.2-диметилбензаміду для одержання /-5-((6-(3,3-диметил-2-оксо-1-(15,35)-3-(піперидин- 1- іл/уциклобутил)індолін-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-ілламіно)-4-фтор-2- метилбензойної кислоти.
В. Одержання 2-хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-5-((6-(3,3-диметил-2-оксо-1-((15,35)-
З-(піперидин-1-іл)уциклобутил)індолін-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-3,4- дифторбензаміду (Приклад 244)
І6З2) 2-хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-5-((6-(3,3-диметил-2-оксо-1-((15,35)-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)індолін-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-3,4- дифторбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 5-((6-бром-
З-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|піридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-(1-(дифторметил)-циклопропіл)-3,4- дифторбензамід використовували замість 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-
іл)аміно)-М, 2-диметилбензаміду.
С. Одержання 6-(4-((3-фторпіридин-4-іл)аміно)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-1- ((15,35)-3-(4-гідрокси-3,3-диметилпіролідин-1-ілуциклобутил)-1"-(оксетан-З-іл)-спіро(індолін-3,4"- піперидині|-2-ону (Приклад 68) о
М о М
М
У
З А о Мн
Ї
ІЄЗЗ| У сцинтиляційний флакон поміщали 1'-(оксетан-З3-іл)-1-((15,35)-3-(піперидин-1- іл/уциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил)-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)спіро(індолін-3,4"-піперидині|-2-он (78 мг, 0,15 ммоль), 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-4-фтор-М,2- диметилбензамід (82 мг, 0,195 ммоль, 1,3 екв.), РД(РРз)4« (17 мг, 0,015 ммоль, 0,1 екв.) у ОМЕ (06 мл) та Маг2СбОз (0,3 мл, 0,6 ммоль, 4,0 екв., 2,0 М у воді). Суміш продували азотом, герметично закривали та перемішували впродовж ночі при 100 "С. Потім суміші давали остигнути до кімнатної температури та гасили 1 М К»СОз. Суміш екстрагували ДХМ/МеОН, фільтрували через целіт та концентрували. Неочищений матеріал очищали за допомогою системи сотрШазі (колонка із золотом 12 г, від ДХМ до 1595 МеонН у ДХМ до від 5095 до 100905
Меон), потім проводили ВЕРХ з оберненою фазою з одержанням 6-(4-((3З-фторпіридин-4- іл)аміно)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-6-іл)-1-((15,35)-3-(4-гідрокси-3,3-диметилпіролідин- 1-ілуциклобутил)-1-(оксетан-3-іл)спіро(індолін-3,4"-піперидин|-2-ону.
ЇЄ34| Наступні сполуки були отримані за аналогічною процедурою з наступними модифікаціями: е сполуки, перераховані у Процедурах 3, 4 або 5, використовували замість 5-((6-бром-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-4-фтор-М,2-диметил-бензаміду е сполуки, перераховані у Процедурах 6 або 12, використовували замість 1'-(оксетан-З-іл)-1- ((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)спіро(індолін-3,4-піперидин|-2-ону:
Структура
В
М о
М Же У
З Е М. а М ом»
Н о
М о
М пз У 70 дих
Е Е о М о
М о
М ГО У 71
З ща
Кк МН КХ- м, ом нН о
М о
М Б У 72
З Е М. а М
К Мн КХ- о ож н о
М о
М пз У 73 4 АЖ х З о ва
Н о -
М о
М а М
С і дукх
С ос
Н о -
М о
М а М,
З в й 75 до
С о т (о) -4
М о
М з М
С » дух
С о
Н о х о
М 0 М,
З що й 77
К мно о) ва
Н
Структура Приклад Мо о
М о
М М
Ії У 78 же ак; : чн у о М н о М
М
ГУ
Мамі
М тв ом
Н о
М ЗМ 80
У
Мая М
З МН КХ- Для одержання цієї сполуки використовували суміш
Ку ОРМАс та води як розчинник та КзРОх як основу
Е замість суміші ОМЕ та води та МагСОз, відповідно. ом н о
М з У 81
Мак й МН КХ- Для одержання цієї сполуки використовували суміш ву РМАсС та води як розчинник та КзРО»- як основу
Е замість суміші ОМЕ та води та МагСОз, відповідно. ом
Н о ря хацо о о, ж й М. шт я
У . ї ки Для одержання цієї сполуки використовували суміш
МН г се й ОМАс та води як розчинник та КзРОх як основу
Ж нн замість суміші ОМЕ та води та МагСОз, відповідно.
ТОЖ тм н
Процедура 14: Одержання сполук формули (14) відповідно до реакційної схеми ЇЇ
М в-9 аж
М о
Ве Ї те У С М Ї сх У мм З-2---л З МА ао/- що -
О
А. Одержання /6-(4-хлор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-6-іл)-3,3-диметил-1-((15,35)-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)індолін-2-ону о
М 5 М
У
О
ІЄЗ5І| До розчину 3,3-диметил-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)індолін-2-ону (1,0 г, 0,305 ммоль) у ОМЕ (100 мл) додавали 6б-бром-4- хлор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин (0,97 г, 3,53 ммоль), РЯА(РРз)4 (55 мг, 0,047 ммоль) та 2М Ма»бОз (1,77 мл, 3,53 ммоль). Отриману суміш дегазували, пропускаючи через неї газоподібний аргон впродовж З хвил., а потім реакційну посудину герметично закривали. Після нагрівання при 90 «С впродовж 1 год. реакційну суміш охолоджували, потім розводили ЕАс.
Органічний шар промивали водою, сольовим розчином, сушили над Маг50», концентрували та очищали флеш-хроматографією (ДХМ/МеоОнН 5095) з одержанням 6-(4-хлор-3-ізопропіл-З|Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-3,3-диметил-1-(15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)індолін-2-ону.
ІЄЗ6| Наступні сполуки були отримані за аналогічною процедурою з наступними модифікаціями: е сполуки, перераховані у процедурі 1, використовували замість б-бром-4-хлор-3-ізопропіл-
ЗН-імідазої|4,5-с|Іпіридину; та/або е сполуки, перераховані у Процедурах 6, 7, 9, 11 або 36, використовували замість 3,3- диметил-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)індолін-2-ону; та/або е Сб52СОз використовували як основу для сполук, зазначених нижче: о
М ДАМ
З о;
М по хх) 6-(4-хлор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-6-іл)-1-((15,35)-3-(3,3-диметилпіперидин-1- іл)уциклобутил)-3,3-диметиліндолін-2-он о
М ДАМ
З і» х М сі Х- х 6-(4-хлор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-6-іл)-1-((15,35)-3-(3,3-диметилазетидин- 1- іл)уциклобутил)-3,3-диметиліндолін-2-он
М з о | я
М да
З 5
КУ М о 6-(4-хлор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-6-іл)-3,3-диметил-1-((15,35)-3-(піперидин-1- іл/уциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піроло|Ї3,2-б|Іпіридин-2-он о М
М Го У
З М. 2 М що -
М
2-8 6-(4-хлор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-1-((15,35)-3-((8)-3-фторпіперидин- 1- іл)уциклобутил)-3,3-диметиліндолін-2-он о М
М о г с М о У
М с ОО 2М Сб520Оз3 використовували як основу замість 2М МагбОз для одержання 6-(4-хлор-3- циклопропіл-ЗН-імідазої|4,5-с|Іпіридин-6-іл)-3,3-диметил-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)- циклобутил)індолін-2-ону о
М да М
З і» б 2М Сб520Оз3 використовували як основу замість 2М МагбОз для одержання 6-(3-((5)-втор- бутил)-4-хлор-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-6б-іл)-3,3-диметил-1-((15,38)-3-(піперидин-1- іл)уциклобутил)індолін-2-ону о
М ди
З 5
І пи до і
Е
6-(3-(5)-втор-бутил)-4-хлор-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-6б-іл)-1-((15,38)-3-(А)-3-фторпіролідин- 1-ілуциклобутил)-3,3-диметиліндолін-2-он о
М М
ГУ
СІ пи ; / о, 6-(3-(5)-втор-бутил)-4-хлор-ЗН-імідазої|4,5-с|Іпіридин-6б-іл)-1-((15,38)-3-(А)-3-фторпіперидин- 1-ілуциклобутил)-3,3-диметиліндолін-2-он о
М ДАМ
З і»
З М
6-(4-хлор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|піридин-6-іл)-3,3-диметил-1-(3- оксоциклобутил)індолін-2-он о о М
М с
З І; ж М й -
М
С) 6-(4-хлор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)- 2,3,5,6'-тетрагідроспіро|індолін-3,4"-піран|-2-он - о 0-4
М о
М ДМ
З 5 с, М мя кв, трет-бутил 6-(4-хлор-3-циклопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-6б-іл)-1-((15,35)-3-(3,3- диметилпіролідин-1-ілуциклобутил)-2-оксоспіро|(індолін-3,4"-піперидині|-1-карбоксилат
5-4
М о
М ДАМ
З нд їх М то, трет-бутил 6-(4-хлор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|піридин-б-іл)-1-((15,35)-3-(3,3- диметилпіролідин-1-ілуциклобутил)-2-оксоспіро|(індолін-3,4"-піперидині|-1-карбоксилат 0-4
М о
М дим
З 5
Зх М
СІ М
2 трет-бутил 6-(4-хлор-3-циклопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-2-оксо-1-(15,35)-3-(3,3,5,5- тетраметилпіперидин-1-іл)уциклобутил)спіро(індолін-3,4"-піперидин|-1-карбоксилат о-4
М о
М дл - М
З С х М од
СІ "
У трет-бутил 6-(3-((5)-втор-бутил)-4-хлор-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-2-оксо-1-((15,38)-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)спіро|(індолін-3,4"-піперидині|-1-карбоксилат
0-4
М о М
М й
З 5 -х М пай і; що о трет-бутил 6-(3-((5)-втор-бутил)-4-хлор-ЗН-імідазої|4,5-с|Іпіридин-6-іл)-1-((15,3Н8)-3-(А)-3- фторпіперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксоспіро(індолін-3,4"-піперидині-1-карбоксилат -м о о-
М о
М ДАМ
З о хх М ай
СІ "
Є /
Е Е трет-бутил 6-(3-((5)-втор-бутил)-4-хлор-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-6-іл)-1-(15,3Н)-3-(1,1- дифтор-5-азаспіро(2.4|гептан-5-ілуциклобутил)-2-оксоспіро|(індолін-3,4"-піперидин|-1"- карбоксилат 0-4
М о М
М й
З 7»
Сх М о -
Х
Е Е трет-бутил 6-(4-хлор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|піридин-б-іл)-1-((15,35)-3-(1,1-дифтор-5- азаспіро/2.4)гептан-5-іл)уциклобутил)-2-оксоспіро|(індолін-3,4"-піперидині|-1-карбоксилат
5-4
М о
М да
З НО;
Сх М а
У трет-бутил 6-(4-хлор-3-циклопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|піридин-б-іл)-2-оксо-1-((15,35)-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)спіро|(індолін-3,4"-піперидині|-1-карбоксилат 0-4
М о М
М й
З 5 їх М я хо трет-бутил 6-(4-хлор-3-циклопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-6б-іл)-1-((15,35)-3-(3,3- диметилпіперидин-1-іл/уциклобутил)-2-оксоспіро(індолін-3,4"-піперидині|-1-карбоксилат 0-4
М о М
М т
З 7» х М мя о, трет-бутил 1-((15,35)-3-(5-азаспіро(2.5|октан-5-іл)уциклобутил)-6-(4-хлор-3-циклопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-2-оксоспіро(індолін-3,4"-піперидині|-1--карбоксилат - о 5-4
М о
М ДА -М
З 7»
Зх М о 2М 0520Оз використовували як основу замість 2М МагСОз для одержання трет-бутилу 6-(4-
хлор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-6б-іл)-2-оксо-1-(15,35)-3-(піперидин-1- іл/уциклобутил)спіро(індолін-3,4"-піперидині|-1-карбоксилату - о 0-4
М о
М ДАМ
З м
У М шо Х-
М
С) трет-бутил 6-(4-хлор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-6б-іл)-1-((15,35)-3-((А)-3- фторпіперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксоспіро(індолін-3,4"-піперидині-1-карбоксилат - о о-4
М о
М дз М
З м
КУ М
СІ М
РО
ЕЕ трет-бутил 6-(4-хлор-3-циклопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-1-((15,35)-3-(1,1-дифтор-5- азаспіро(2.5|октан-5-іл)уциклобутил)-2-оксоспіро(індолін-3,4"-піперидині|-1-карбоксилат о
М ДАМ
З 5
СІ ва
М-(15,35)-3-(3,3-диметил-2-оксо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)індолін- 1- іл)уциклобутил)піваламід (синтез описаний у процедурі 36) та б6-бром-4-хлор-3-етил-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин використовували замість З-диметил-1-(15,35)-3-(піперидин-1- іл/уциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)індолін-2-ону та 6-бром-4-хлор-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридину, відповідно, для одержання М-(15,35)-3-(6-(4-хлор-3-етил-
ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-3,3-диметил-2-оксоіндолін-1-іл)уциклобутил)-піваламіду
Процедура 15: Одержання сполук формули (14) відповідно до реакційної схеми ЇЇ
-
М
М -0 о я, о
М яе- о ;
І т У М Ї хх У
МА м -- «ю«ННЧ--й З ща
СІ Х- СІ КХ-
О
А. Одержання 1-ацетил-6-(4-хлор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-6-іл)-1-(15,35)-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)спіро|(індолін-3,4"-піперидині|-2-ону -ї
М о М
М гу
З М. а М бо й- о
ІЄЗ7| У круглодонну колбу поміщали 1'-ацетил-1-(15,35)-3-(піперидин-1-іл/уциклобутил)-6- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)спіро(індолін-3,4"-піперидині|-2-он (0,8 г, 1,6 ммоль), б-бром-4-хлор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин (866 мг, 3,2 ммоль), Ра(РРз)4« (91 мг, 0,08 ммоль) та карбонат цезію (668 мг, 6,3 ммоль). До цієї суміші додавали ОМЕ (10 мл) та воду (3 мл), та отриману суміш нагрівали до 120 "С впродовж 1 години у атмосфері азоту. Потім її розводили ЕОАсС та водою та екстрагували ЕІОАс. Об'єднані органічні шари концентрували при зниженому тиску та очищали колонковою хроматографією (0-10956 ДХМ/МеонН) з одержанням 1'- ацетил-6-(4-хлор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-1-((15,35)-3-(піперидин-1- іл/уциклобутил)спіро(індолін-3,4"-піперидині-2-ону.
ІЄЗ8| Наступні сполуки були отримані за аналогічною процедурою з наступними модифікаціями: е сполуки, перераховані у процедурі 1, використовували замість б-бром-4-хлор-3-ізопропіл-
ЗН-імідазої|4,5-с|Іпіридину; та/або е сполуки, перераховані у Процедурах 11, 12 або 36, використовували замість 1'-ацетил-1- ((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)спіро(індолін-3,4-піперидин|-2-ону: но 7-6
М о М
М - о о 6-(4-хлор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-1-((В)-2-гідроксипропаноїл)-1-(15,35)-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)спіро|(індолін-3,4"-піперидин|-2-он
-
М о М
М й
З і»
М ап б 1-ацетил-6-(3-((5)-втор-бутил)-4-хлор-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-1-(15,38)-3-(піперидин- 1-іл/уциклобутил)спіро(індолін-3,4"-піперидині|-2-он о
З о М
М о х
Ди
Як основу використовували Маг2СбОз замість С520Оз для одержання 1'-ацетил-6-(4-хлор-3- циклопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-спіро(індолін-
За -піперидин|-2-ону о о М
М п У
З М. 2 М
СІ М»
О
6-(4-хлор-3-циклопропіл-ЗН-імідазої|4,5-с|Іпіридин-6б-іл)-1-((15,35)-3-(піперидин-1- іл)уциклобутил)-2",3,5',6'-тетрагідроспіро(індолін-3,4"-піран|-2-он ? М
М хх 5 СО
Мак ча
М-((15,35)-3-(6-(4-хлор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-6-іл)-3,3-диметил-2-оксоіндолін- 1-іл)уциклобутил)піваламід
Процедура 16: Одержання сполук формули (І-В) відповідно до реакційних схем ІІ та ЇМ
- о Ве. М - о о й У о 1 що о -868683Ш37- о "
М в"? М т М ж шен
Р теж о о н 0-4 о М де о о
М М о
У | М ди
З ме М З Маю | в с
М ! Х- н Сі КХ- о о
М о М
М - о р
А. Одержання трет-бутил 6-(4-хлор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-1-((15,35)-3- (3,З-диметилпіролідин-1-іл)уциклобутил)-2-оксоспіро(індолін-3,4"-піперидині|-1-карбоксилату 0-4
М о
М ди М 4 о с М
М
-
ІЄЗ9| У колбу завантажували трет-бутил 1-((15,35)-3-(3,3-диметилпіролідин-1-іл)уциклобутил)- 2-оксо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)спіро(індолін-3,4"-піперидині-1"- карбоксилат (1,0 г, 1,7 ммоль), 6-бром-4-хлор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|(4,5-с|Іпіридин (0,9 г, 3,4 ммоль), Ра(РРз)4 (0,2 г, 0,17 ммоль) та карбонат цезію (2,0 г, 6,8 ммоль). Додавали ОМЕ (10 мл) та воду (З мл), та реакційну суміш нагрівали до 120 "С впродовж 1 год. у атмосфері азоту.
Реакційну суміш розводили Е(Ас та водою та екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні шари концентрували при зниженому тиску та очищали колонковою хроматографією (от 10095 ДХМ до
10965 МеОн/ДХМ) з одержанням трет-бутил 6-(4-хлор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-б6-іл)- 1-((15,35)-3-(3,3-диметилпіролідин-1-іл)-циклобутил)-2-оксоспіро(індолін-3,4"-піперидин|-1'- карбоксилату.
В. Одержання 6-(4-хлор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-6-іл)-1-((15,35)-3-(3,3- диметилпіролідин-1-ілуциклобутил)спіро(індолін-3,4"-піперидин|2-ону
Н
М о
М дл -М
З м хх М щ Х- о, 640 До суспензії трет-бутил 6-(4-хлор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-1-((15,35)-3- (3,З-диметилпіролідин-1-іл)уциклобутил)-2-оксоспіро(індолін-3,4"-піперидині|-1-карбоксилату (550 мг, 0,85 ммоль) у дихлорметані (5 мл) додавали 4 н. НСІ у діоксані (1 мл). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж ночі реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням 6-(4-хлор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|піридин-6б-іл)-1-((15,35)-3-(3,3- диметилпіролідин-1-іл)-циклобутил)спіро(індолін-3,4"-піперидин|-2-ону.
ІБ41| Наступні сполуки були отримані за аналогічною процедурою, за виключенням того, що сполуки, перераховані у процедурі 14, були використані замість трет-бутил 6-(4-хлор-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|піридин-б-іл)-1-((15,35)-3-(3,3-диметилпіролідин-1-іл)-циклобутил)-2- оксоспіро(індолін-3,4"-піперидині|-1-карбоксилату:
Н
М о
М дм 4 о
З М а о 6-(4-хлор-3-циклопропіл-ЗН-імідазої|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)- циклобутил)спіро(індолін-3,4"-піперидині|-2-он б. Одержання 6-(4-хлор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|піридин-б-іл)-1-((15,35)-3-(3,3- диметилпіролідин-1-ілуциклобутил)-1-(оксетан-3-карбоніл)спіро(індолін-3,4"-піперидин(|-2-ону 2-й
М о М
М й
З 5 хх М сі А- но,
І642| У колбу поміщали 6-(4-хлор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-1-((15,35)-3-(3,3- диметилпіролідин)-1-іл)уциклобутил)спіро(індолін-3,4"-піперидин|-2-он (82 мг, 0,14 ммоль), оксетан-3-карбонову кислоту (17 мг, 0,17 ммоль) та ОІРЕА (0,70 мл, 0,12 ммоль) у ДМФА (1 мл).
До цієї суміші додавали НАТО (80 мг, 0,21 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год., потім гасили водою та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні шари промивали водою та сольовим розчином, сушили (Маг25054), концентрували та очищали обернено-фазовою ВЕРХ з одержанням 6-(4-хлор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-б6-іл)-1- ((15,35)-3-(3,3-диметилпіролідин-1-іл)уциклобутил)-1-(оксетан-3-карбоніл)-спіро(індолін-3,4"- піперидині-2-ону. 643) Наступні сполуки були отримані за аналогічною процедурою, за виключенням: е сполуки, перераховані у процедурі 1, використовували замість б-бром-4-хлор-3-ізопропіл-
ЗН-імідазої|4,5-с|Іпіридину; та/або е сполуки, перераховані у процедурі 10, використовували замість трет-бутил 1-((15,35)-3- (3,З-диметилпіролідин-1-іл)уциклобутил)-2-оксо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)спіро(індолін-3,4"-піперидині|-1-карбоксилату; та/або е зазначені нижче карбонові кислоти були використані замість оксетан-З-карбонової кислоти: он
РЕЯ
М о М
М "т
З ПО; в М
О
1-гідроксициклопропан-1-карбонова кислота була використана для одержання 6-(4-хлор-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|піридин-б-іл)-1-(1-гідроксициклопропан-1-карбоніл)-1-((15,35)-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)спіро|(індолін-3,4"-піперидині|-2-ону он
РЕЯ
М о
М дм
З М,
Зх М я о 1-гідроксициклопропан-1-карбонова кислота була використана для одержання 6-(4-хлор-3- циклопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-1-(1-гідроксициклопропан-1-карбоніл)-1-((15,35)-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)спіро|(індолін-3,4"-піперидині|-2-ону су
М о М
М й
З 5 хх М що Х-
О
З-метилоксетан-З3-карбонова кислота була використана для одержання 6-(4-хлор-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-1-(З-метилоксетан-3-карбоніл)-1-(15,35)-3-(піперидин-1- іл/уциклобутил)спіро(індолін-3,4"-піперидині|-2-ону су
М
? М
М 7
З І; хх М сх о
З-метилоксетан-З3-карбонова кислота була використана для одержання 6-(4-хлор-3- циклопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-1-(З-метилоксетан-3-карбоніл)-1-((15,35)-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)спіро|(індолін-3,4"-піперидині|-2-ону
О. Одержання 6-(4-хлор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|піридин-б-іл)-1-((15,35)-3-(3,3- диметилпіролідин-1-ілуциклобутил)-1-(оксетан-З-іл)спіро(індолін-3,4"-піперидині|-2-ону
У
М о М
М с
З 5 с М
О- р
І644| У колбу, завантажену 6-(4-хлор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-1-((15,35)-3- (3,З-диметилпіролідин)-1-іл)уциклобутил)спіро(індолін-3,4"-піперидин|-2-оном (460 мг, 0,84 ммоль) та З-оксетаноном (182 мг, 2,5 ммоль) у метанолі (З мл), додавали хлорид цинку (172 мг, 1,3 ммоль), а потім ціаноборгідрид натрію (159 мг, 2,5 ммоль). Суміш герметично закривали та нагрівали до 40 "С, перемішували впродовж 2 годин, охолоджували та потім гасили насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Водний шар тричі екстрагували дихлорметаном.
Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували, концентрували під вакуумом та очищали обернено-фазовою ВЕРХ з одержанням 6-(4-хлор-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-1-((15,35)-3-(3,3-диметилпіролідин-1-іл)-циклобутил)-1-(оксетан-3- іл)спіро(індолін-3,4-піперидин|-2-ону.
Ї645| Наступні сполуки були отримані за аналогічною процедурою з наступними модифікаціями: е сполуки, перераховані у процедурі 9, використовували замість трет-бутил 1-((15,35)-3-(3,3- диметилпіролідин-1-іл/уциклобутил)-2-оксо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)спіро(індолін-3,4"-піперидин|-1-карбоксилату:
У
М о
М 7 М 4 СО хо М
ЩО
М
С) 6-(4-хлор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-1-((15,35)-3-((8)-3-фторпіперидин- 1- іл/уциклобутил)-1'-(оксетан-3-іл)спіро(індолін-3,4"-піперидин|-2-он о
М о М
М й
З І;
У М
О
6-(4-хлор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-6-іл)-1-(оксетан-3-іл)-1-(15,35)-3-(піперидин-1- іл/уциклобутил)спіро(індолін-3,4"-піперидині|-2-он
Процедура 17: Одержання сполук формули (22) відповідно до реакційної схеми М
Ве М
С У
Мак о
М де о М хом ї У 1 Ма М - - - - Ж -х ко -.9 гу
З - й сі КХ- М ї С
А. Одержання 6-(4-хлор-3-ізопропіл-ЗН-імідазої|4,5-с|Іпіридин-6-іл)-3,3-диметил-1-(3- оксоциклобутил)індолін-2-ону. о М
М га у
Мак а Б. о
І646Ї| До розчину б6-бром-4-хлор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридину (2 г, 7,29 ммоль) у ОМЕ (30 мл) додавали Ра(РРз)« (589 мг, 0,51 ммоль), 2М МагбОз (18,2 мл, 36 ммоль) та 3,3- диметил-1-(3-оксоциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)індолін-2-он (3,1 г, 8,74 ммоль). Отриману суспензію дегазували, барботуючи газоподібним аргоном (2 хвил.), герметично закривали, потім нагрівали до 90 "С впродовж 4 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, потім розводили ЕІОАс. Органічний шар промивали водою, сольовим розчином, сушили над Маг5О:4, концентрували та очищали флеш- хроматографією (гексани/Е(ОАс) з одержанням 6-(4-хлор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-6б- іл)-3,3-диметил-1-(3-оксоциклобутил)-індолін-2-ону.
В.Одержання 6-(4-хлор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-6-іл)-3,3-диметил-1-((15,35)-3- (піролідин-1-іл)уциклобутил)індолін-2-ону о
М М ща бо й- 0,
І647| До перемішуваного розчину 6-(4-хлор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|піридин-6б-іл)-3,3- диметил-1-(3-оксоциклобутил)індолін-2-ону (200 мг, 0,47 ммоль) у ОСЕ (5 мл) додавали піролідин (67 мг, 0,95 ммоль), Ма(ОАс)зВН (150 мг, 0,79 ммоль) та АСОН (0,081 мл, 1,42 ммоль) при кімнатній температурі. Отриману суміш перемішували впродовж 2 год., потім гасили насиченим розчином МанНСОз та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні шари сушили над
Маг5О», потім концентрували та очищали флеш-хроматографією (гексани/ЕІОАс) з одержанням
6-(4-хлор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-6-іл)-3,3-диметил-1-((15,35)-3-(піролідин-1- іл)уциклобутил)індолін-2-ону .
І648| Наступні сполуки були отримані за аналогічною процедурою з наступними модифікаціями: е зазначені нижче аміни використовували замість піролідину; та/або е сполуки, перераховані у процедурі 1, використовували замість б-бром-4-хлор-3-ізопропіл-
ЗН-імідазої|4,5-с|Іпіридину: о М
М о
У
З М. 2 М
СІ -
О
Піперидин був використаний для одержання 6-(4-хлор-3-етил-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-
З,З-диметил-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)індолін-2-ону о М
М п У бо и-
М о
Е
З-дифторметил)піролідин використовували для одержання 6-(4-хлор-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-1-((15,35)-3-(3--дифторметил)піролідин-1-іл)уциклобутил)-3,3- диметиліндолін-2-ону о М
М ще
З М. 2 М бо и-
М в,
Е
З-дифторметил)піперидин використовували для одержання 6-(4-хлор-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-1-((15,35)-3-(3--дифторметил)піперидин-1-іл)уциклобутил)-3,3- диметиліндолін-2-ону о М
М щі: г
Е
(А)-3-фторпіролідин використовували для одержання 6-(4-хлор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5- сІпіридин-б-іл)-1-((15,35)-3-(8)-3-фторпіролідин-1-іл)уциклобутил)-3,3-диметиліндолін-2-ону о
М М
У
З М. 2 М а
СО
Піперидин був використаний для одержання 6-(4-хлор-3-циклопропіл-ЗН-імідазо|4,5- сІпіридин-б-іл)-3,3-диметил-1-((15,35)-3-(піперидин-1-ілуциклобутил)індолін-2-ону
Процедура 18: Одержання сполук формули І відповідно до реакційної схеми ЇЇ о о - що МН» М о о МН ?
М М
М зим І Х
І У Ж М. Ф
Мак
С С о Мн
Ж
А. Одержання 5-((6-(1-ацетил-2-оксо-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-спіро(індолін-
За -піперидин|-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-ізопропіл-2- метилбензаміду (Приклад 83) -ї
М о М
М г
МН КХ- о І о Мн
Ж
І649| У пробірку для проведення реакції під впливом мікрохвильового випромінювання об'ємом 40 мл поміщали 1'-ацетил-6-(4-хлор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-1-((15,35)-
З-(піперидин-1-іл)уциклобутил)спіро|(індолін-3,4"-піперидин|-2-он (880 мг, 1,53 ммоль), 5-аміно-М- ізопропіл-2-метилбензамід (588,33 мг, 3,06 ммоль), Раг(аба)з (98,08 мг, 0,11 ммоль), ксанфос (110,25 мг, 0,21 ммоль) та С52СОз (1995,15 мг, 6,12 ммоль) у діоксані (6 мл). Суміш обробляли ультразвуком та дегазували впродовж 15 секунд, поміщали у мікрохвильовий реактор та нагрівали при 150 "С впродовж 1 години. Потім суміш очищали флеш-хроматографією (від 10095 ДХМ до 8095 МеонН у ДХМ) з наступною хроматографією з оберненою фазою з одержанням 5-((6-(1-ацетил-2-оксо-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)спіро(індолін-3,4"- піперидині-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-ізопропіл-2-метилбензаміду.
ЇЄ5ОЇ Наступні сполуки були отримані за аналогічною процедурою з наступними модифікаціями: е сполуки, перераховані у Процедурах 14, 15, 16, 17 або 37, використовували замість 1'-
ацетил-6-(4-хлор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-1-((15,35)-3-(піперидин-1- іл/уциклобутил)спіро(індолін-3,4"-піперидині|-2-ону; та/або е необов'язково заміщені бензаміди, які є комерційно доступними, такі як 5-аміно-М,2- диметилбензамід, 5-аміно-4-фтор-М,2-диметилбензамід, 5-аміно-2-хлор-М-метилбензамід та 5- аміно-2-хлор-М-ізопропілбензамід, або можуть бути отримані за способами, відомими у даній галузі, наприклад, сполуки, перераховані у процедурі 27, були використані замість 5-аміно-М- ізопропіл-2-метилбензаміду:
Структура Приклад Мо
РЕ
М що я
М з
І х а " уд
ОО ря обчн н со
М
ФУ о мое пз М,
З ї Й 85 о І » ом
Н
-йї
М с м
М Ї хх У м г» МН КХ-
ОО я о мою, н с ча жк
У м дея стем шле; і
Я и ; реє Можно, о ми ні я - са о С | ,
Щи от и ї 88 шт, г
К "ех, АТ я т У Ї о шт ра
Н т 3
Ж, с. й и я г о .
М шк
Су У и І дет
Гу о -
М і М г у
З АЖ о МН -7К о
М о
М (а У
З в М 91 до 7
А о -
М о М
М Ех й ЕМ ї- й 92 до -
С о чн о -
М о М
М хх водо Ї и мно М
С сі ом нН о -4
М о М
М Зх
Со за ро 7 о в
Н о! -
М о М
М ко
Ї Х с »
М що і» ом
Н о -
М о М
М р
М Хо і» ом нН о -4
М о М
М Зк зо з до ом нН
Кф
М о М
М Сх
З І,
М до М о чн о.
У о М
М -ее
К : МН КХ- ни о
А о
М о М
М а щі о ю 100 р ни о
Ж о М
М сх
З АЙ щи Мч 101
С ом
Нн о М
М -
З щі
МН Ко 102 ож
Н о М
М хх
З М і до І ом
Н
Структура о М
М
ГУ
Я
; Мн л- 104 щи, 4
Е ом
Н о М
М
ГУ
4 С ; Мн - 105
Е ом
Н о М
М щі що і; Мн /- 106 ос
Н о М
М щі ; Мн - 107
І ом
Н о М
М
ГУ і; Мн - 108
ВО, ом
Н о М
М до то , 1
Е ом
Н о М
М хх го 110 й МН Х- у, уй ом н
М. о | р
М Ху У 114 б ос
Нн о М
М хх
З щи 112 ог » нам ЗО о М
М хх су і Мн Ди 113 що, о пн о М
М Зо
М
МН Кл 114
М ех 0 ом
Н о М
М Ж о и МН Х- 115
С сії І о а
Н о М
М Сх о и МН КХ- 116 ої Мох.
Н о М
М Ж лу і ФІ Х- 117
С сі о а
Н о М
М хх о ; Мн 118
С а ом
Н о М
М сх
Оу і Мн 119
ОЙ ос
Н о М
М Зх ог, і Мн - 120 ота
Н о М
М сх и МН Х- 121 ; А
Н о М
М хе і; Мн й- 122 ; "
Н о о М
М
ГУ
З мом 123
К МН К- ; 7.
Н о о М
М що
З ше ак 124 . : мно о о
Н о о М
М | хх У
З ЕМ 125 о вч н о о М
М зу
О д » о сМн» о о М
М Ї ех У
З Мом 127 о до ь ом н о М
М 4
З М. | в, с Мн 128 о и о -
М о М
М дДх а що р Й 129 мно/- у ро н о -ї
М о М
М че й І, 130 с ог а осМ
Н о -ї
М о М
М -х й Шо Щ, 131 о 7 ом
Н
Структура -ї
М о М
М хх
Х а Ле, 132 чн КХ- о см оН
Н о М
М гу
М. ак й ак 133 ни МН і / о Мн»
М
Мез о | р м
М гу
З що и МН Х- 134
ОМ Р
Н о М
М - й 5
М
Метил 5-аміно-2-метилбензоат та 6-(4-хлор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-3,3- диметил-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)індолін-2-он використовували замість 5-аміно- 5 М-ізопропіл-2-метилбензаміду та 1'-ацетил-6-(4-хлор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-б6-іл)- 1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)спіро|(індолін-3,4"-піперидині|-2-ону, відповідно, для одержання метил 5-((6-(3,3-диметил-2-оксо-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)індолін-б-іл)-
З-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-метилбензоату
В. Одержання трет-бутил 6-(3-ізопропіл-4-((4-метил-3-(метилкарбамоїл)-феніл)аміно)-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-2-оксо-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)-циклобутил)-спіро(індолін-3,4"- піперидині-1-карбоксилату
0-4
М о М
М з У
З М. 2 М
МноОй-- о чн
І651|До розчину трет-бутил 6-(4-хлор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-2-оксо-1- ((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)спіро|(індолін-3,4"-піперидин|-1-карбоксилату (0,7 г, 1,1 ммоль) у діоксані (9 мл) додавали 5-аміно-М,2-диметилбензамід (0,91 г, 5,5 ммоль), Раг(ава)з (0,11 г, 0,11 ммоль), ксанфос (0,13 г, 0,22 ммоль) та С52СОз (1,8 г, 5,5 ммоль). Отриману суміш дегазували, пропускаючи через неї газоподібний азот впродовж декількох хвилин, а потім реакційну посудину герметично закривали. Після нагрівання впродовж 30 хвилин при 150 "С у мікрохвильовій печі реакційну суміш фільтрували, концентрували та очищали хроматографією на силікагелі (від 10095 ДХМ до 5095 МеОН у ДХМ) з одержанням трет-бутил 6-(3-ізопропіл-4-((4- метил-3-(метилкарбамоїл)феніл)аміно)-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-6б-іл)-2-оксо-1-((15,35)-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)спіро(індолін-3,4"-піперидині|-1-карбоксилату. 652 Наступні сполуки були отримані за аналогічною процедурою, за виключенням того, що сполуки, перераховані у процедурі 14, були використані замість трет-бутил 6-(4-хлор-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-2-оксо-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)- спіро(індолін-3,4"-піперидин|-1"-карбоксилату: о
М о М
М ох чн о А й о чн трет-бутил 6-(3-циклопропіл-4-((4-метил-3-(метилкарбамоїл)феніл)аміно)-ЗН-імідазої|4,5- сІпіридин-б-іл)-2-оксо-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-спіро(індолін-3,4"-піперидині-1"- карбоксилат во.
М о М
М з од
МН ' о до о чн трет-бутил 6-(3-((5)-втор-бутил)-4-((4-метил-3-(метилкарбамоїл)феніл)аміно)-ЗН-імідазої|4,5- сІпіридин-б-іл)-2-оксо-1-(15,38)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-спіро(індолін-3,4"-піперидин|-1"- карбоксилат о
М
? М
М Же
Ї х
З М. 2 ц,
ЩО /
МН ! ; 7 о, о й трет-бутил 6-(3-((5)-втор-бутил)-4-((4-метил-3-(метилкарбамоїл)феніл)аміно)-ЗН-імідазої|4,5- сІпіридин-б-іл)-1-(15,38)-3-(А8)-3-фторпіперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксоспіро(|(індолін-3,4"- піперидині-1-карбоксилат 0-47
М о М
М
ГУ
З Ці ап
М ; ; МН А ; Е о Мн трет-бутил 6-(3-((5)-втор-бутил)-4-((4-метил-3-(метилкарбамоїл)феніл)аміно)-ЗН-імідазої|4,5- сІпіридин-б-іл)-1-(15,38)-3-(1,1-дифтор-5-азаспіро(2.4|)гептан-5-іл)у-циклобутил)-2- оксоспіро(індолін-3,4"-піперидині|-1-карбоксилат б. Одержання 5-((6-(3,3-диметил-2-оксо-1-((15,35)-3-піваламідоциклобутил)індолін-б-іл)-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-метилбензаміду (Приклад 135) о М
М з У
З Мак пе г Х- о чн
ЇЄ5З| У пробірку для проведення реакції під впливом мікрохвильового випромінювання поміщали М-(15,35)-3-(6-(4-хлор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-6-іл)-3,3-диметил-2- оксоіндолін-1-іл)уциклобутил)піваламід (83 мг, 0,5 ммоль), 5-аміно-М,2-диметилбензамід (103 мг, 0,2 ммоль), адукт метил-трет-бутилового ефіру КиРпо5 Ра с1 (10 мг 0,01 ммоль) та С52СОз (130 мг, 0,41 ммоль) у діоксані (2 мл). Суміш дегазували азотом, поміщали у мікрохвильовий реактор та нагрівали при 1509 впродовж 1 год. Потім очищали флеш-хроматографією (від 10095 ЕЮОАс до 6095 МеоН у ЕЮАс) з одержанням 5-((6-(3,3-диметил-2-оксо-1-(15,35)-3- піваламідоциклобутил)індолін-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2- метилбензаміду.
Процедура 19: Одержання сполук формули (16) відповідно до реакційної схеми ПІ
У
М о о У
М в-2 М аж
М о М в в С ОД
Г М г: М М
СУ. 7 З Х-
Мам Мак - - М МН»
Е Х- МН» Х- С)
А. Одержання б-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну.
Ве з М їх У
М. аае-ді
МН» ,Х-
І654) У посудину високого тиску на 500 мл, оснащену магнітною мішалкою, завантажували 6- бром-4-фтор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин (10,0 г, 38,8 ммоль), а потім М-метилпіролідон (100 мл). Отриманий розчин обробляли розчином гідроксиду амонію (2895 МНз, 54 мл, 390,0 ммоль). Цю посудину герметично закривали, та суміш перемішували при 80 "С у нагрівальному блоці впродовж 48 год. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та обережно виливали у воду (900 мл). Суміш додатково охолоджували на льодяній бані при перемішуванні, а потім суміш фільтрували з одержанням б-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5- с|Іпіридин-4-аміну.
В. Одержання 6-(4-аміно-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|піридин-6-іл)-1-(оксетан-3-іл)-1- ((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)спіро|(індолін-3,4"-піперидині|-2-ону в
М о М
М Ї хх У
МНь КХ-
М в У
І655)| Суспензію 1(оксетан-3-іл)-1-(15,35)-3-(піперидин-1-ілуциклобутил)-6-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)спіро|(індолін-3,4"-піперидині|-2-ону (736 мг, 1,41 ммоль), 6- бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну (300 мг, 1,18 ммоль) та тетракіс(трифенілфосфін)паладію (136 мг, 118 мкмоль) у 1:11 ДМФА/ЮМЕ (12 мл) обробляли 2 М водним розчином МагСОз (4,1 мл, 8,2 ммоль). Суміш продували М» впродовж 1 хвил., потім герметично закривали та інтенсивно перемішували при 120 "С впродовж ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили водою та тричі екстрагували ЕЮАс.
Об'єднані органічні шари концентрували у вакуумі та очищали за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі з градієнтним елююванням (0-10095 ЕІОАс/гексани, потім 0-10095
Меон/дхм) з одержанням 6-(4-аміно-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-6-іл)-1-(оксетан-3-іл)- 1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)-циклобутил)спіро(індолін-3,4"-піперидин|-2-ону.
І656| Наступні сполуки були отримані за аналогічною процедурою, за виключенням того, що сполуки, перераховані у процедурах 6, 7, 8, 9, 12 або 35, були використані замість 1'-(оксетан-3- іл)-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-
Зо іл)спіро(індолін-3,4-піперидин|-2-ону:
о М
М 4
З 5
М н Мне И-- 6-(4-аміно-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-6б-іл)-3,3-диметил-1-((15,35)-3-(піперидин-1- іл)уциклобутил)індолін-2-он о
М ДАМ
З І;
КУ М
М Мне И-- 1-((15,35)-3-(1 8,45)-2-азабіцикло|2.2.1|гептан-2-ілуциклобутил)-6-(4-аміно-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-6б-іл)-3,3-диметиліндолін-2-он
М й о ко | М
М й
З І; с М
М МНо Х- 6-(4-аміно-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-6б-іл)-3,3-диметил-1-((15,35)-3-(піперидин-1- іл/уциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піроло|Ї3,2-б|Іпіридин-2-он но о М
М с
З І;
М
К мн И--
С
6-(4-аміно-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-3-гідрокси-3-метил-1-((15,35)-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)індолін-2-он ? М
М й
З нд;
СУ М
М мне И-- 6-(4-аміно-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-1-((15,35)-3-(3,3-диметилазетидин-1- іл)уциклобутил)-3,3-диметиліндолін-2-он
-
М о М
М - х
К Мне КХ- 1-ацетил-6-(4-аміно-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-6-іл)-1-(15,35)-3-(піперидин-1- іл)уциклобутил)спіро(індолін-3,4"-піперидині|-2-он
Но.
М о М
М - й ПО;
М
М Мне КХ- 2, трет-бутил 6-(4-аміно-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-6б-іл)-1-((15,35)-3-((НА)-3- фторпіперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксоспіро(індолін-3,4"-піперидині-1-карбоксилат б. Одержання 6-(4-аміно-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-6-іл)-1-((В)-2-гідрокси- пропаноїл)-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)спіро(індолін-3,4"-піперидин|-2-ону но о их о М
М У
Мн И-- о
І657| У пробірку для проведення реакції під впливом мікрохвильового випромінювання поміщали 1Т-(8)-2-гідроксипропаноїл)-1-(15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-6-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)спіро(індолін-3,4"-піперидині|-2-он (130 мг, 0,242 ммоль), 6- бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-амін (62 мг, 0,242 ммоль), тетракіс паладію (28 мг, 0,024 ммоль) та карбонат цезію (154 мг, 0,726 ммоль) у ОМАс (2 мл) та воді (0,4 мл). Суміш дегазували М», герметизували та нагрівали до 90"С впродовж 2 годин, розподіляли між ЕЮАс та водою та потім екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні шари сушили над М4дзбох, фільтрували, концентрували у вакуумі та очищали флеш-хроматографією (ДХМ/МеоН/МЕЇ5) з одержанням 6-(4-аміно-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-6-іл)-1"-((8)-2-гідрокси-пропаноїл)-1- ((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-спіро|(індолін-3,4"-піперидин|-2-ону.
Процедура 20: Одержання сполук формули І відповідно до реакційної схеми ПЇЇ о МН
А о М о М сх
М | х с - 9 65 » ям
МН роя б
А. Одержання -5-((6-(3,3-диметил-2-оксо-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-індолін-6- іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-ізопропіл-2-метилбензаміду (Приклад 136) о
М з У
З МА
М : МН КХ- о Мн
А
І658)| До суміші 5-бром-М-ізопропіл-2-метилбензаміду (44 мг, 0,171 ммоль), 6-(4-аміно-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-6б-іл)-3,3-диметил-1-((15,35)-3-(піперидин-1- іл/уциклобутил)індолін-2-ону (80 мг, 0,114 ммоль), Раз(ава)з (11 мг, 0,011 ммоль), ксантфосу (13 мг, 0,023 ммоль) та С520Оз3 (186 мг, 0,571 ммоль) додавали свіжо-дегазований діоксан.
Реакційну суміш нагрівали до 90 С та перемішували впродовж ночі. Потім реакційну суміш розводили водою та екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні шари сушили над Моазох, фільтрували, концентрували та очищали хроматографією на силікагелі (0-80956 МеОнН/ДХМ з
Обоє МЕїЇз) та ВЕРХ (0-7595 АСМ/НгО) з одержанням 5-((6-(3,3-диметил-2-оксо-1-((15,35)-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)індолін-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М- ізопропіл-2-метилбензаміду.
Ї659| Наступні сполуки були отримані за аналогічною процедурою з наступними модифікаціями: е сполуки, перераховані у процедурі 19, використовували замість 6-(4-аміно-3-ізопропіл-ЗІН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-3,3-диметил-1-(15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-індолін-2-ону; та/або е бензаміди, перераховані у процедурі 28, використовували замість 5-бром-М-ізопропіл-2- метилбензаміду:
Структура о
М з У з а Мем 7 і 137
М зо А ту т фія ид» де тю -к
Н
Ї ср во
М ее шо чи
СГ У й Може "М ! що 138 їК зи МН я г З | я й - ! бю н о М
М
ГУ
З М. М 139
С що й о г
Н о
М ХУ У
З М. М 140 б о р ето
Е о М
М щі що
Ї Мін Х- 141
Оу
Е
Ром
Н
Структура о
М 5 М 9
М --К і 5 що і ом
Н о
М М
»
Мам ом
Н о М
М ох »
М 7 : МН Х- 144 о м 5
Не о
М о М
М 7 й ПО;
ЕОМ і МноОй--
С, с
Комерційно доступні метил 5-бром-2,4-дифторбензоат та 1'-ацетил-6-(4-аміно-3-ізопропіл-
ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-спіро(індолін-3,4"- піперидин|-2-он використовували замість 5-бром-М-ізопропіл-2-метилбензаміду та 6-(4-аміно-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-6б-іл)-3,3-диметил-1-((15,35)-3-(піперидин-1- іл/уциклобутил)індолін-2-ону, відповідно, для одержання метил 5-((6-(1-ацетил-2-оксо-1-((15,35)-
З-(піперидин-1-іл)уциклобутил)спіро|(індолін-3,4"-піперидин|-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазої|4,5- с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2,4-дифторбензоату о М
М й
З І;
В
К МН КХ- о, т
Доступний комерційно метил-5-бром-2,4-дифторбензоат використовували замість 5-бром-М- ізопропіл-2-метилбензаміду для одержання метил 5-((6-(3,3-диметил-2-оксо-1-(15,35)-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)індолін-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2,4- дифторбензоату о
М о М
М -
З їз
БОМ
Кк МН КХ- о, 5Б-бром-4-фтор-М-ізопропіл-2-метилбензамід та трет-бутил 6-(4-аміно-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-1-((15,35)-3-((В8)-3-фторпіперидин-1-іл)уциклобутил)-2- оксоспіро(індолін-3,4"-піперидині|-1-карбоксилат використовували замість 5-бром-М-ізопропіл-2- метилбензаміду та 6-(4-аміно-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-6б-іл)-3,3-диметил-1-((15,35)-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)індолін-2-ону, відповідно, для одержання трет-бутил 6-(4-((2-фтор-5- (ізопропілкарбамоїл)-4-метилфеніл)аміно)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-1-((15,35)-3- ((8)-3-фторпіперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксоспіро|(індолін-3,4"-піперидин|-1-карбоксилату о о а о М
М -
З І;
БОМ
Кк чн КХ- о 5Б-бром-М-етил-4-фтор-2-метилбензамід та трет-бутил 6-(4-аміно-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5- сІпіридин-б-іл)-1-((15,35)-3-(8)-3-фторпіперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксоспіро|(індолін-3,4"- піперидині|-1-карбоксилат використовували замість 5-бром-М-ізопропіл-2-метилбензаміду та 6- (4-аміно-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-6-іл)-3,3-диметил-1-((15,35)-3-(піперидин-1- іл/уциклобутил)індолін-2-ону, відповідно, для одержання трет-бутил 6-(4-((5-(етилкарбамоїл)-2- фтор-4-метилфеніл)аміно)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-1-((15,35)-3-((Н)-3- фторпіперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксоспіро(індолін-3,4"-піперидині-1-карбоксилату
В. Одержання 5-((6-(1-(15,35)-3-(18,45)-2-азабіцикло|2.2.1|гептан-2-іл)у-циклобутил)-3,3- диметил-2-оксоіндолін-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1- (дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-2-метилбензаміду (Приклад 145)
о
М ди М я о м
М 7 Ь МН Х- о МН ми
Е
ІЇЄ6ОЇ У пробірку для проведення реакції під впливом мікрохвильового випромінювання поміщали 1-(15,35)-3-(18,45)-2-азабіцикло|2.2.1|)гептан-2-іл)уциклобутил)-6-(4-аміно-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-3,3-диметил-індолін-2-он (85,21 мг, 0,18 ммоль), 5-бром-
М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-2-метилбензамід (46 мг, 0,14 ммоль), Раз(ава)з х
СНеІ» (6,19 мг, 0,01 ммоль), ксантфос (7,83 мг, 0,01 ммоль) та карбонат цезію 99,995 (132,2 мг, 0,41 ммоль) у діоксані (1 мл). Суміш дегазували азотом, поміщали у мікрохвильовий реактор та нагрівали при 1509С впродовж 30 хвил. Суміш очищали хроматографією на силікагелі (від 10095 ДХМ до 10095 Меон) та хроматографією з оберненою фазою з одержанням 5-((6-(1- (15,35)-3-(1 8,45)-2-азабіциклої|2.2.1|гептан-2-ілуциклобутил)-3,3-диметил-2-оксоіндолін-б-іл)-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-2- метилбензаміду.
Процедура 21: Одержання сполук формули І відповідно до реакційної схеми
Ве. з М - | У -
М. 2 М о о о е - 5-4 мн /- я
М а о сМмн о М о М ке 1 ---Фжж---:- Е
З 5-ре мно/--
М
(5 КК)
Е о чн
А. Одержання трет-бутил 6-(4-(2-фтор-4-метил-5-(метилкарбамоїл)феніл)аміно)-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-1-((15,35)-3-(8)-3-фторпіперидин- 1-іл)-циклобутил)-2- оксоспіро(індолін-3,4"-піперидині|-1-карбоксилату -ї о 0-4
М о М
М хх У
МН К-
М о о їн
ІЄ61|У колбу поміщали трет-бутил 1-((15,35)-3-(2)-3-фторпіперидин-1-іл)-циклобутил)-2-
оксо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)спіро(індолін-3,4"-піперидині|-1-карбоксилат (192 мг, 0,33 ммоль), 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-4-фтор-М,2- диметилбензамід (115 мг, 0,27 ммоль), РА(РРІз)4 (22 мг, 0,02 ммоль) та карбонат натрію (116 мг, 1,0 ммоль) у ОМЕ (3 мл) та воді (1 мл). Реакційну суміш продували газоподібним азотом та нагрівали при 1207С у мікрохвильовому реакторі впродовж 25 хвилин. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту з МеОнН, концентрували та очищали обернено-фазовою ВЕРХ з одержанням трет-бутил 6-(4-(2-фтор-4-метил-5-(метилкарбамоїл)феніл)аміно)-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-1-((15,35)-3-((В8)-3-фторпіперидин-1-іл)уциклобутил)-2- оксоспіро(індолін-3,4"-піперидині|-1-карбоксилату.
І662| Наступні сполуки були отримані за аналогічною процедурою з наступними модифікаціями: е сполуки, перераховані у процедурі З або 34, використовували замість 5-((6-бром-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-4-фтор-М,2-диметилбензаміду; та/або е сполуки, перераховані у процедурі 9, використовували замість трет-бутил 1-((15,35)-3-((В)-
З-фторпіперидин-1-ілуциклобутил)-2-оксо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)спіро(індолін-3,4"-піперидин|-1-карбоксилату: о-4
М о
М
М хх У
З Мам
МН М о їн трет-бутил 6-(3-циклопропіл-4-((4-метил-3-(метилкарбамоїл)феніл)аміно)-ЗН-імідазої|4,5- сІпіридин-б-іл)-1-((15,35)-3-(3,3-диметилпіролідин-1-іл)уциклобутил)-2-оксоспіро(індолін-3,4"- піперидині|-1-карбоксилат 0-4
М о М
М хх У
З Мамі
МН М о чн трет-бутил 6-(3-циклопропіл-4-((4-метил-3-(метилкарбамоїл)феніл)аміно)-ЗН-імідазої|4,5- сІпіридин-б-іл)-2-оксо-1-((15,35)-3-(3,3,5,5-тетраметилпіперидин- 1-іл)-циклобутил)-спіро(індолін-
З,4-піперидин|-1-карбоксилат о о-4
М о
М М гу
МН М о їн трет-бутил 6-(3-циклопропіл-4-((4-метил-3-(метилкарбамоїл)феніл)аміно)-ЗН-імідазої|4,5- сІпіридин-б-іл)-1-((15,35)-3-(3,3-диметилпіперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксоспіро(індолін-3,4"- піперидині-1-карбоксилат 0-4
М о М
М гу
З М. 2 М
Ї Мн И-- о, Хо о МН трет-бутил 1-(15,35)-3-(Н)-3-фторпіперидин-1-іл)уциклобутил)-6-(3-ізопропіл-4-((4-метил-3- (метилкарбамоїл)феніл)аміно)-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-2-оксоспіро(індолін-3,4"-піперидині- 1-карбоксилат 0-4
М о М
М ГО У т А я д 7
Е Е о їн трет-бутил 1-((15,35)-3-(1,1-дифтор-5-азаспіро(2.4)гептан-5-іл)уциклобутил)-6-(3-ізопропіл-4- ((4-метил-3-(метилкарбамоїл)феніл)аміно)-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-2-оксоспіро(індолін-
З,4-піперидин|-1-карбоксилат
0-4
М о М
М гу
З Мам
МН М
Ге о чн трет-бутил 6-(3-циклопропіл-4-((4-метил-3-(метилкарбамоїл)феніл)аміно)-ЗН-імідазої|4,5- сІпіридин-б-іл)-1-((15,35)-3-(1,1-дифтор-5-азаспіро(2.5|октан-5-іл)-циклобутил)-2- оксоспіро(індолін-3,4"-піперидині|-1-карбоксилат 5-4
М о М
М гу
З А оо й о Мн трет-бутил 1-(15,35)-3-(3,3-диметилпіролідин-1-іл)уциклобутил)-6-(3-ізопропіл-4-((4-метил-3- (метилкарбамоїл)феніл)аміно)-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-2-оксоспіро(індолін-3,4"-піперидині- 1-карбоксилат 0-47
М о М
М : У з. 1 А
МН М о їн трет-бутил 1-((15,35)-3-(5-азаспіро|(2.5|октан-5-іл)уциклобутил)-6-(З-циклопропіл-4-((4-метил-
З-(метилкарбамоїл)феніл)аміно)-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-2-оксоспіро(індолін-3,4"- піперидині-1-карбоксилат о
М о М
М Ж х па
МН ! и / 8) о чн трет-бутил 6-(3-((5)-втор-бутил)-4-((4-метил-3-(метилкарбамоїл)феніл)аміно)-ЗН-імідазої|4,5- сІпіридин-б-іл)-1-((15,38)-3-((А8)-3-фторпіперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксоспіро(|(індолін-3,4"- піперидині-1-карбоксилат во.
М о М
М ге У й М. а М 0 /- й трет-бутил 1-((15,35)-3-(3,3-диметилпіролідин-1-ілуциклобутил)-6-(3-ізопропіл-4-(3- (метоксикарбоніл)-4-метилфенокси)-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-2-оксоспіро(індолін-3,4"- піперидині-1-карбоксилат
Процедура 22: Одержання сполук формули (18) відповідно до реакційної схеми ІМ - о 5-4
М о о М
М зом " щі:
У ЕМ
Я и - - їх. но «С
Е о МН о чн
А. Одержання 4-фтор-5-((6-(1-((15,35)-3-(А)-3-фторпіперидин-1-іл)циклобутил)-2- оксоспіро(індолін-3,4"-піперидині-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М,2- диметилбензаміду
Нн
М о М
М Ї хх У й Е М. 2 М
МН КХ-
М о о чн
ІЄ6ЄЗ| До розчину трет-бутил 6-(4-(2-фтор-4-метил-5-(метилкарбамоїл)-феніл)аміно)-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-1-((15,35)-3-(8)-3-фтор-піперидин-1-іл)уциклобутил)-2- оксоспіро(індолін-3,4"-піперидині|-1-карбоксилату (110 мг, 0,14 ммоль) у дихлорметані (1 мл) додавали 4 н. НСІ у діоксані (0,5 мл). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 2 годин реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням 4-фтор-5-((6-(1- ((15,35)-3-(А)-3-фторпіперидин-1)-ілуциклобутил)-2-оксоспіро(|індолін-3,4"-піперидин|-6-іл)-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М,2-диметилбензаміду.
І664| Наступні сполуки були отримані за аналогічною процедурою, за виключенням того, що сполуки, перераховані у Процедурах 18, 20 або 21, були використані замість трет-бутил 6-(4-((2- фтор-4-метил-5-(метилкарбамоїл)феніл)аміно)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-1- ((15,35)-3-(А)-3-фторпіперидин-1-іл)-циклобутил)-2-оксоспіро|(індолін-3,4"-піперидин|-1"- карбоксилату:
Нн
М о М
М Же У
З МА
МН М р 47 о їй 5-((З-циклопропіл-6-(1-((15,35)-3-(3,3-диметилпіролідин-1-ілуциклобутил)-2-оксоспіро(індолін-
З,А4-піперидин|-6б-іл)-ЗН-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М,2-диметилбензамід
Н
М о М
М Же У 4 1
МН М о їн 5-((3З-циклопропіл-6-(2-оксо-1-((15,35)-3-(3,3,5,5-тетраметилпіперидин-1-ілуциклобутил)- спіро(індолін-3,4"-піперидині|-6-іл)-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М,2-диметилбензамід
Н
М о М
М гу 4 А
МН М о їн 5-(З-циклопропіл-6-(1-((15,35)-3-(3,3-диметилпіперидин-1-іл)циклобутил)-2- оксоспіро(індолін-3,4"-піперидині|-б-іл)-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М,2-диметилбензамід
Н
М о М
М сх
У
З Мак ; І о чн 5-((6-(1-(15,35)-3-(1,1-дифтор-5-азаспіро|2.4Ігептан-5-іл)уциклобутил)-2-оксоспіро(індолін- 3,24)-піперидині-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-ілламіно)-М,2-диметилбензамід
М о
М хх У о Мам оо !
Ге о чн 5-((З-циклопропіл-6-(1-((15,35)-3-(1,1-дифтор-5-азаспіро/2.5|октан-5-іл)уциклобутил)-2- оксоспіро(індолін-3,4"-піперидині|-б-іл)-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М,2-диметилбензамід
М о
М й У й Мак году й о Мн 5-((6-(1-(15,35)-3-(3,3-диметилпіролідин-1-ілуциклобутил)-2-оксоспіро(індолін-3,4"-піперидин|- б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М,2-диметилбензамід
Нн
М о М
М з У
З Мак о що о чн 5-((3-ізопропіл-6-(2-оксо-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)спіро(індолін-3,4"- піперидині-б-іл)-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М,2-диметилбензамід
М о М
М ща
З Мак
С да ь о чн 5-((3З-циклопропіл-6-(2-оксо-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)спіро|(індолін-3,4"- піперидині-б-іл)-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М,2-диметилбензамід
М о М
М гу й М. а М г до » о тн 5-((6-(1-(15,35)-3-(5-азаспіро(2.5|октан-5-іл)уциклобутил)-2-оксоспіро(індолін-3,4"-піперидині|- б-іл)-3-циклопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М,2-диметилбензамід н
М о М
М г У пай
МН ! и / о, о тн 5-((3-(5)-втор-бутил)-6-(1-(15,38)-3-(В8)-3-фторпіперидин-1-ілуциклобутил)-2- оксоспіро(індолін-3,4"-піперидині|-б-іл)-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)яуаміно)М,2-диметилбензамід н
М о М
М ще: У
З М. 2 М а
МН " о А о їн 5-((3-(5)-втор-бутил)-6-(2-оксо-1-((15,38)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)спіро(індолін-3,4"- піперидині-б-іл)-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М,2-диметилбензамід
Н
М о М
М з У
З А нд
М : /МН АХ : ! о чн 5-((3-(5)-втор-бутил)-6-(1-(15,38)-3-(1,1-дифтор-5-азаспіро(2.4|гептан-5-іл)-циклобутил)-2- оксоспіро(індолін-3,4"-піперидині|-б-іл)-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М,2-диметилбензамід
М о М
М ге У
З Е М. 2 М мн КХ-
М у 4-фтор-5-((6-(1-(15,35)-3-((В8)-3-фторпіперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксоспіро|(індолін-3,4"- піперидині-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-ізопропіл-2-метилбензамід н
М о М
М Я: У
МН КХ-
М
5 о Мн то 5.
М-етил-4-фтор-5-((6-(1-(15,35)-3-(8)-3-фторпіперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксоспіро(індолін-
З,4-піперидин|-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-метилбензамід
Н
М о М
М щі й М. М 00И- т метил-5-((6-(1-((15,35)-3-(3,3-диметилпіролідин-1-іл)уциклобутил)-2-оксоспіро(індолін-3,4- піперидині-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)окси)-2-метилбензоат
Процедура 23: Одержання сполук формули І відповідно до реакційної схеми ЇМ
НО З
3-й : щв
М М
М о о М о М ж М М Же " о - в шо Ми
МН МН с о шт од
О о Мн о тМмн о чн І І
А. Одержання 5-((6-(1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)-2-оксо-1-((15,35)-3-(піперидин-1- іл/уциклобутил)спіро(індолін-3,4"-піперидині-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-
М,2-диметилбензаміду (Приклад 146) но --
М о М
М гу
З Мам
М ; /МН Х- о тн
І6Є65) До розчину 5-((3-ізопропіл-6-(2-оксо-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)-циклобутил)- спіро(індолін-3,4"-піперидині|-6-іл)-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-ілламіно)-М,2-диметилбензаміду (0,10 г, 0,11 ммоль) у ДМФА (1 мл) додавали 2-гідрокси-2-метилпропанову кислоту (0,024 г, 0,23 ммоль), ОІЕА (0,2 мл, 1,1 ммоль) та НАТИи (0,087 г, 0,23 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин, а потім гасили водою та екстрагували ЕІАс.
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили (Маг5О4), концентрували та очищали обернено-фазовою хроматографією (0,0195 ТФОК у АСМ/0,0195 ТФОК у воді) з одержанням 5-((6-(1-(2-гідрокси-2-метилпропаноїл)-2-оксо-1-(15,35)-3-(піперидин- 1- іл/уциклобутил)-спіро(індолін-3,4"-піперидин|-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4- іл)аміно)-М,2-диметилбензаміду.
ІЄ6б6| Наступні сполуки були отримані за аналогічною процедурою з наступними модифікаціями: е сполуки, перераховані у процедурі 22, використовували замість 5-((З-ізопропіл-6-(2-оксо-1-
((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)спіро|(індолін-3,4"-піперидин|-6б-іл)-ЗН-імідазо|4,5-с|піридин- 4-іл)яаміно)-М,2-диметилбензаміду; та/або е карбонові кислоти, які є комерційно доступними або можуть бути отримані за способами, відомими у даній галузі техніки, такі як (К)-2-гідроксипропанова кислота, 3- гідроксибіцикло|1.1.1|Іпентан-1-карбонова кислота, 1-метилциклобутан-1-карбонова кислота та 1-метилциклопропан-1-карбонова кислота були використані замість //2-гідрокси-2- метилпропанової кислоти:
Структура ор
М о
М з У 147 й М. 2 М
М
С я от
Н он -й
М о-
Кг ге х, 148
М. ся
У М і МН Ия
М, шо
ОА о
Н они
ІЩ--- гай
З.
Життя ос КОХ до тези 149
Бк 4
У і
С і ши очки
М
Структура «і» ой х х ши и Ж, и В: ре У 150
З ет їк Су М й І п і У дн шк
Я я Т
Га 7
Н на
ЩІ
Ба от т що ен М, її У 151
ХХ Мдж-м
М Ан Ух --М дл г» т,
Я обтнн
В. Одержання 5-((З-ізопропіл-6-(1-(1-метилциклопропан-1-карбоніл)-2-оксо-1-((15,35)-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)спіро(індолін-3,4"-піперидині|-б-іл)-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4- іл)аміно)-М,2-диметилбензаміду (Приклад 152) -
М о
М им
У | мя
Мам
М МН К- о МН
І667| До розчину 5-((3-ізопропіл-6-(2-оксо-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)-циклобутил)- спіро(індолін-3,4"-піперидині)-6-іл)-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-ілламіно)-М,2-диметилбензаміду (0,11 г, 0,11 ммоль) у ДМФА (1 мл) додавали 1-метилциклопропан-1-карбонову кислоту (0,023 г, 0,23 ммоль), ОІЕА (0,2 мл, 1,1 ммоль) та 5095 розчин пропілфосфонового ангідриду (ТЗР) у
ЕЮАс (0,14 мл, 0,23 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин, а потім гасили водою та екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили (Маг5О54), концентрували та очищали хроматографією на силікагелі (1095 МНАОН у Меон/Е(Ас/гексани) з наступною хроматографією з оберненою фазою (0,0195 ТФОК у АСМ/0,01 96 ТФОК у воді) з одержанням 5-((З-ізопропіл-б-(1'-(1- метилциклопропан-1-карбоніл)-2-оксо-1-((15,35)-3-(піперидин-1)-іл)уциклобутил)спіро(індолін-3,4"-
піперидині-б-іл)-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М,2-диметилбензаміду.
ІЄ68| Наступні сполуки були отримані за аналогічною процедурою з наступними модифікаціями: е сполуки, перераховані у процедурі 22, використовували замість 5-((З-ізопропіл-6-(2-оксо-1- ((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)спіро|(індолін-3,4"-піперидин|-6б-іл)-ЗН-імідазо|4,5-с|піридин- 4-іл)яаміно)-М,2-диметилбензаміду; та/або е карбонові кислоти, які є комерційно доступними або можуть бути отримані за способами, відомими у даній галузі техніки, наприклад, 1-метилциклопропан-1-карбонову кислоту, оксетан-
З-карбонову кислоту, З-фторбіцикло|1.1.1|Іпентан-1-карбонову кислоту, циклобутанкарбонову кислоту та біцикло|1.1.1|Іпентан-1-карбонову кислоту використовували замість 2-гідрокси-2- метилпропанової кислоти:
Структура 2-9 іш си (З дев Я з
Ї тег 153 о
Я с іч об твн
З пд дян о ГІ с - ти З 154 ее; ті / с «щ М й / ше ся
СОН
І
Структура -
Гі я с о я д А , че 155 г гу М ат
Н о
У
У о с
М
М гу 156
МН М ом н
Процедура 24: Одержання сполук формули І відповідно до реакційної схеми ЇМ о
Н -й6
М М о
М ака о М ди М м Її» хх М / З М. М
М мно М МН Й о, 7 І ну, А о чн о7МНн
І
А. Одержання 5-((6-(1-ацетил-1-((15,38)-3-(В)-3-фторпіперидин-1-іл)-циклобутил)-2- оксоспіро(індолін-3,4"-піперидин|-6б-іл)-3-((5)-втор-бутил)-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-
М,2-диметилбензаміду (Приклад 157)
-ї
М о М
М т й о;
М МН р я о МН
ІЄ69| До суміші 5-((3-((5)-втор-бутил)-6-(1-(15,38)-3-(А)-3-фторпіперидин-1-іл)-циклобутил)- 2-оксоспіро(індолін-3,4-піперидин|-б-іл)-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М,2- диметилбензаміду (45 мг, 0,07 ммоль) та триетиламіну (0,1 мл, 0,64 ммоль) у дихлорметані (2 мл) додавали оцтовий ангідрид (0,01 мл, 0,1 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 20 хвилин реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та очищали обернено-фазовою ВЕРХ з одержанням / 5-((6-(1-ацетил-1-(15,38)-3-((В)-3- фторпіперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксоспіро(індолін-3,4"-піперидині-6б-іл)-3-((5)-втор-бутил)-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)ламіно)-М,2-диметилбензаміду.
ІЄ7О|Ї Наступні сполуки були отримані за аналогічною процедурою з наступними модифікаціями: е сполуки, перераховані у процедурі 22, використовували замість 5-((З-ізопропіл-6-(2-оксо-1- ((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)спіро|(індолін-3,4"-піперидин|-6б-іл)-ЗН-імідазо|4,5-с|піридин- 4-іл)яаміно)-М,2-диметилбензаміду; та/або е Замість оцтового ангідриду використовували алкілсульфонілхлориди, такі як циклопропансульфонілхлорид та метансульфонілхлорид:
Структура -
М са
Кит о
Ми в хай, - М пуд » г 1 58 дим «й я ке обсвн оз
М
У о ко | м
М Ше:
У 159
М / сх чн М
ЗИ чи от
Структура о
М- я
С т Ї
Ми т ня
З їх У 160
Мем у ях ва Г» 4 у ат
Кн -Е
М о рот
Ми кори Верх В,
А я 161 «т : еВ и їх С Мр»
Аля сей мк
Бай -
М о М
М --У
І х
З ЦІ Й 162
К Мн /- д, ом нН -
М о М
М -- х а щі, 163
ОО до ь щи о ун о
З о М
М хх
З І, 164
МН КХ- у /
ЕЕ о ун о в! о М
М 5
З М в, 165 подо 7 ом
Н о в! о М
М сх
З І, 166
М до І» о ун о 52о т о М
М ех д І я В, 167 б о їн
Структура о
М о М
М хе
Х
З й, ю 168 о д » о чн ь-й
М о 169
М пз У
Ма Для одержання цієї сполуки замість оцтового ангідриду
МН Й використовували метилхлор-форміат. ния о -ї
М о
М ДАМ
З 7» -х М
М І лН КХ- 7 ї метил 5-((6-(1-ацетил-1-((15,35)-3-(3,3-диметилпіролідин-1-ілуциклобутил)-2- оксоспіро(індолін-3,4"-піперидині-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазої|4,5-с|піридин-4-іл)-аміно)-2- метилбензоат -
М о М
М -
З І;
М
0 /- 2 щі метил 5-((6-(1-ацетил-1-((15,35)-3-(3,3-диметилпіролідин-1-ілуциклобутил)-2-
оксоспіро(індолін-3,4"-піперидині-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)окси)-2- метилбензоат
Процедура 25: Одержання сполук формули І відповідно до реакційної схеми ЇМ о ; щі
М М о М о М
М й - 6 (6 -я М Ж й п. й м» м В ЕОМ
МН КХ- МН КХ-
М М я я о МН о Мн
А. Одержання 4-фтор-5-((6-(1-((15,35)-3-(А)-3-фторпіперидин-1-іл)уциклобутил)-1-(оксетан-
З-іл)-2-оксоспіро|(індолін-3,4-піперидин|-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-
М,2-диметилбензаміду (Приклад 170) о
М о м М 4 т
ЕОМ
М МН КХ- о, о МН
ІЄ/1ІІ До суміші 4-фтор-5-((6-(1-((15,35)-3-(2)-3-фторпіперидин-1-іл)-циклобутил)-2- оксоспіро(індолін-3,4"-піперидині-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М,2- диметилбензаміду (70 мг, 0,10 ммоль) та 3-оксетанону (21 мг, 0,30 ммоль) у метанолі (3 мл) додавали хлорид цинку (21 мг, 0,15 ммоль), а потім ціаноборгідрид натрію (19 мг, 0,30 ммоль).
Суміш герметично закривали та нагрівали при 50 "С впродовж 16 год., потім охолоджували, гасили насиченим водним розчином бікарбонату натрію та екстрагували дихлорметаном.
Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували, концентрували та очищали за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою (сіїзоп) з одержанням 4-фтор-5-((6-(1- ((15,35)-3-(А)-3-фторпіперидин-1-іл)циклобутил)-1"-(оксетан-3-іл)-2-оксоспіро(індолін-3,4"- піперидині-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М, 2-диметилбензаміду.
І6Є72| Наступні сполуки були отримані за аналогічною процедурою з наступними модифікаціями: е 5-((З-циклопропіл-б-(2-оксо-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-спіро|(індолін-3,4"- піперидині-б-іл)-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М,2-диметилбензамід використовували замість 4-фтор-5-((6-(1-((15,35)-3-(А)-3-фторпіперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксоспіро(індолін-
З,4-піперидин|-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М,2-диметилбензаміду; та/або е М-етил-4-фтор-5-((6-(1-(15,35)-3-(А)-3-фторпіперидин-1-іл)уциклобутил)-2- оксоспіроГіндолін-3,4"-піперидині-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2- метилбензамід та 4-фтор-5-((6-(1-((15,35)-3-(А)-3-фторпіперидин-1-іл)уциклобутил)-2- оксоспіроГіндолін-3,4"-піперидині-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М- ізопропіл-2-метилбензамід використовували замість 4-фтор-5-((6-(1-((15,35)-3-((НА)-3- фторпіперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксоспіро(індолін-3,4"-піперидині-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)ламіно)-М,2-диметилбензаміду; та/або е 4-фтор-5-((6-(1-(15,35)-3-((В8)-3-фторпіперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксоспіро(|індолін-3,4"- піперидині-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)-аміно)-М-ізопропіл-2-метилбензамід:
Структура
У
М о М
М й й АЖ 171 вом
М МН КХ-
У
М о М
М сх х
З я , 172
М МН А- 5
У
М о М
М гу 173
З Мак
МН М ом н
Процедура 26: Одержання сполук формули І відповідно до реакційної схеми ЇЇ о М
М о М т М о М дДй М й | У поем р о" -
МН
С М Щі ї- С
С он! 077 о тон я
Е
А. Одержання -5-((6-(3,3-диметил-2-оксо-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-індолін-6- іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-метилбензойної кислоти о
М - М
З о с М
М : /МН Х- о он
І673| До перемішуваного розчину метил-5-((6-(3,3-диметил-2-оксо-1-((15,35)-3-(піперидин-1- іл/уциклобутил)індолін-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-ілламіно)-2-метилбензоату (430 мг, 0,69 ммоль) у ТГФ (20 мл) та МеонН (10 мл) додавали ГІОН-НгО (33 мг, 1,39 ммоль).
Отриману суміш нагрівали до 40 "С, а потім перемішували впродовж 2 днів. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш концентрували з одержанням 5-((6-(3,3-диметил-2- оксо-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)індолін-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4- іл)аміно)-2-метил-бензойної кислоти, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
І6Є74| Наступні сполуки були отримані за аналогічною процедурою з наступними модифікаціями: е МасОнН використовувався замість іон; та/або е Метил-5-((6-(1-ацетил-2-оксо-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)спіро(індолін-3,4"- піперидині-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2,4-дифтор-бензоат використовували замість метил-5-((6-(3,3-диметил-2-оксо-1-((15,35)-3-(піперидин-1- іл/уциклобутил)індолін-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-4-іл)ламіно)-2-метилбензоату; та/або е Метил-5-((6-(1"-ацетил-1-((15,35)-3-(3,3-диметилпіролідин-1-ілуциклобутил)-2- оксоспіро(індолін-3,4"-піперидині-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)окси)-2- метилбензоат використовували замість метил-5-((6-(3,3-диметил-2-оксо-1-((15,35)-3-(піперидин- 1-ілуциклобутил)індолін-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-ілламіно)-2-метилбензоату; та/або е Метил-5-((6-(3,3-диметил-2-оксо-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-індолін-6-іл)-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2,4-дифторбензоат використовували замість метил-5-((6-(3,3-диметил-2-оксо-1-(15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)індолін-6б-іл)-3-
Зо ізопропіл-ЗН-імідазої|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-метилбензоату:
ос
М о
М ДАМ
З І;
БОМ і; МноОй--
С, оон 5-((6-(1"-ацетил-2-оксо-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)спіро|(індолін-3,4"-піперидин|- б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2,4-дифторбензойна кислота -2
М о М
М з У о КХ- о он 5-((6-(1"-ацетил-1-((15,35)-3-(3,3-диметилпіролідин-1-ілуциклобутил)-2-оксоспіро|(індолін-3,4"- піперидині-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)окси)-2-метилбензойна кислота о
М ДАМ
З 5
ЕОМ
МН КХ-
М
С о он 5-((6-(3,3-диметил-2-оксо-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)циклобутил)індолін-б-іл)-3-ізопропіл-
ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-ілламіно)-2,4-дифторбензойна кислота
В.Одержання -5-((6-(3,3-диметил-2-оксо-1-(15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-індолін-6- іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1-(фторметил)-циклопропіл)-2- метилбензаміду (Приклад 174) о М
М т
З Я ск М
Мн Х- о Мн
Е
ІЄ75|До перемішуваного розчину / 5-(6-(3,3-диметил-2-оксо-1-(15,35)-3-(піперидин-1- іл/уциклобутил)індолін-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)-аміно)-2-метил-бензойної кислоти (1,45 г, 2,4 ммоль) у ДМФА (5 мл) додавали 1-(фторметил)циклопропан-1-аміну гідрохлорид (300 мг, 2,4 ммоль), НАТИ (1,8 г, 4,7 ммоль) та ОІЕА (2,5 мл, 14,4 ммоль). Отриману суміш перемішували доти, поки вихідний матеріал не вичерпався у достатньому ступені.
Реакційний розчин гасили водою, водний шар екстрагували ЕОАс. Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О».4, концентрували та очищали обернено- фазовою хроматографією (АСМ/вода) з одержанням 5-((6-(3,3-диметил-2-оксо-1-(15,35)-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)індолін-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1- (фторметил)циклопропіл)-2-метилбензаміду.
ІЄ76| Наступні сполуки були отримані за аналогічною процедурою з наступними модифікаціями: е 5-((6-(3,3-диметил-2-оксо-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)індолін-б-іл)-3-ізопропіл-
ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-ілламіно)-4-фтор-2-метилбензойна кислота була використана замість 5-((6-(3,3-диметил-2-оксо-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)-циклобутил)індолін-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)ламіно)-2-метилбензойної кислоти; або е 5-((6-(1-ацетил-2"-оксо-1'-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)спіро(азетидин-3,3'-індолін|- бил)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-4-фтор-2-метил-бензойну кислоту використовували замість 5-(6-(3,3-диметил-2-оксо-1-((15,35)-3-(піперидин-1- іл/уциклобутил)індолін-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-4-ілламіно)-2-метилбензойної кислоти; або е 5-((6-(1-ацетил-2-оксо-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)спіро(індолін-3,4"- піперидині-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2,4-дифтор-бензойну кислоту використовували замість 5-(6-(3,3-диметил-2-оксо-1-((15,35)-3-(піперидин-1- іл/уциклобутил)індолін-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-4-ілламіно)-2-метилбензойної кислоти; або е 5-((6-(1-ацетил-1-(15,35)-3-(3,3-диметилпіролідин-1-іл)уциклобутил)-2-оксоспіро(індолін-
З,4-піперидин|-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)окси)-2-метилбензойну кислоту використовували замість 5-(6-(3,3-диметил-2-оксо-1-((15,35)-3-(піперидин-1- іл/уциклобутил)індолін-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-4-ілламіно)-2-метилбензойної кислоти; або
Зо е 5-((6-(3,3-диметил-2-оксо-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)індолін-б-іл)-3-ізопропіл-
ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-ілламіно)-2,4-дифторбензойна кислота була використана замість 5- ((6-(3,3-диметил-2-оксо-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)-циклобутил)індолін-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)ламіно)-2-метил-бензойної кислоти; та ее Замість 1-(фторметил)циклопропан-1-амінгідрохлориду використовували комерційно доступні аміни, такі як метиламін, етиламін та ізопропіламін: о М
М Ж У и г Х- 175 ос
Н о М
М Ж У
З Е М. 2 М і ЩІ КХ- 176 о о
Н ос
М о
М ж М
М Ь Мн КХ- о М о
М о
М з М
М І МН Х- ом
Н о
М о
М М
Кк Ь МН р о я» о -
М о
М жу М,
З що й 180
М МН Х-
С їв о Ж
Н
Структура Приклад Мо
У
2
МИ них акт
З і щ-м 181
М Ї зад й
Со я я Бена і дб
Н і о | . ч
М щи секти Ї У
КО май Мояяеею
У Е я ЕІ
У мн й-- 182 -М ил
Ух он
Процедура 27: Одержання сполук формули (8) відповідно до реакційної схеми І
А. Одержання 5-аміно-4-фтор-М-(1-(метоксиметил)циклопропіл)-2-метил-бензаміду.
Е
Ь «МН» о Мн о.
ІЄ77|До суміші 5-аміно-4-фтор-2-метилбензойної кислоти (200,0 мг, 1,2 ммоль), 1- (метоксиметил)циклопропан-1-аміну (235,4 мг, 2,4 ммоль) та ОІРЕА (1,0 мл, 5,9 ммоль) додавали ТЗР (1,4 мл, 2,4 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 48 годин реакцію гасили водою та органічні шари екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивали водою та сольовим розчином, сушили (Маг50»4) та концентрували з одержанням 5- аміно-4-фтор-М-(1-(метоксиметил)циклопропіл)-2-метилбензаміду, який використовували на наступній стадії без очищення.
ІЄ78| Наступні сполуки були отримані за аналогічною процедурою з наступними модифікаціями: е зазначені нижче аміни використовували замість 1-(метоксиметил)циклопропан-1-аміну; та/або езазначені нижче бензойні кислоти були використані замість 5-аміно-4-фтор-2- метилбензойної кислоти: ізопропіламін та 5-аміно-2-метилбензойна кислота були використані для одержання 5-аміно-
М-ізопропіл-2-метилбензаміду.
Е
Ь ;МНо о Х (В)-бутан-2-амін використовували для одержання (К)-5-аміно-М-(втор-бутил)-4-фтор-2- метилбензаміду.
Е
Ь Мне о Є (5)-бутан-2-амін використовували для одержання (5)-5-аміно-М-(втор-бутил)-4-фтор-2- метилбензаміду.
Е
Ь Мне о С о. 2-метоксиетан-1-амін був використаний для одержання 5-аміно-4-фтор-М-(2-метоксиетил)-2- метилбензаміду.
Е о «МН» о Мн ю А
Циклопропанамін був використаний для одержання 5-аміно-М-циклопропіл-4-фтор-2- метилбензаміду.
Е
МН»
СІ
Ізопропіламін та 5-аміно-2-хлор-4-фторбензойна кислота були використані для одержання 5- аміно-2-хлор-4-фтор-М-ізопропілбензаміду. ; «МН»
А
Циклопропіламін та 5-аміно-2-метилбензойна кислота були використані для одержання 5- аміно-М-циклопропіл-2-метилбензаміду.
) Ї «МН» о т
Метиламін та 5-аміно-2,3-диметилбензойна кислота були використані для одержання 5- аміно-М,2,3-триметилбензаміду.
Е
МН»
СІ о чн
Метиламін та 5-аміно-2-хлор-4-фторбензойна кислота були використані для одержання 5- аміно-М,2,3-триметилбензаміду.
В. Одержання 3-аміно-4-фтор-М-метилбензаміду
Е ь «МН2 о ТА
ІЄ79| До суміші З-аміно-4-фторбензойної кислоти (100,0 мг, 0,7 ммоль) та ТЕА (0,2 мл, 1,4 ммоль) у ДМФА (2 мл) додавали НАТИи (367,67 мг, 0 моль), а потім метиламін у 1 М ТГФ (1,9 мл, 1,9 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж ночі реакцію гасили водою та органічні шари екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивали водою та сольовим розчином, сушили (Маг25О:4) та концентрували з одержанням 3-аміно-4-фтор-М- метилбензаміду, який використовували на наступній стадії без очищення.
ІЄ8ОЇ Наступні сполуки були отримані за аналогічною процедурою з наступними модифікаціями: е Зазначені нижче аміни використовували замість метиламіну; та/або е зазначені нижче бензойні кислоти були використані замість З-аміно-4-фторбензойної кислоти:
Е ь "МН»о о МН
А ізопропіламін та 5-аміно-4-фтор-2-метилбензойна кислота були використані для одержання
Б-аміно-4-фтор-М-ізопропіл-2-метилбензаміду.
Е о Мн кит 1-(фторметил)уциклопропан-1-амін та 5-аміно-4-фтор-2-метилбензойна кислота були використані для одержання 5-аміно-4-фтор-М-(1-(фторметил)циклопропіл)-2-метилбензаміду. о С
Етиламін та 5-аміно-2-метилбензойна кислота були використані для одержання 5-аміно-М- етил-2-метилбензаміду. до
Ї Х о
Оксетан-3-амін та 5-аміно-2-метилбензойна кислота були використані для одержання 5- аміно-2-метил-М-(оксетан-3-іл)бензаміду. : «Мне о Є он 2-аміноетан-1-ол та 5-аміно-2-метилбензойна кислота були використані для одержання 5- аміно-М-(2-гідроксиетил)-2-метилбензаміду. ; «МН» о С о 2-метоксиетан-1-амін та 5-аміно-2-метилбензойна кислота були використані для одержання
Б-аміно-М-(2-метоксиетил)-2-метилбензаміду.
Процедура 28: Одержання сполук формули І відповідно до реакційної схеми ПІ
А. Одержання 5-бром-М-ізопропіл-2-метилбензаміду й Х
І681| До розчину 5-бром-2-метилбензойної кислоти (0,50 г, 2,33 ммоль), НАТО (1,77 г) та ізопропіламіну (0,499 мл, 5,81 ммоль) у ДМФА (5 мл) додавали ОІРЕА (1,01 мл, 5,81 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 5 годин. До реакційної суміші додавали воду, отриманий осад відділяли фільтруванням та промивали розчином 1 н.
НСІ з одержанням 5-бром-М-ізопропіл-2-метилбензаміду.
І6Є82| Наступні сполуки були отримані за аналогічною процедурою з наступними модифікаціями: е зазначені нижче аміни використовували замість ізопропіламіну; та/або е зазначені нижче бензойні кислоти були використані замість 5-аміно-2-метилбензойної кислоти о Мн
С
Етиламін був використаний для одержання 5-бром-М-етил-2-метилбензаміду.
г о Ки
Ізобутиламін був використаний для одержання 5-бром-М-ізобутил-2-метилбензаміду г о С о 2-метоксиетан-1-амін використовували для одержання 5-бром-М-(2-метоксиетил)-2- метилбензаміду
Вг
ЕЗСО" 4 о чн
Метиламін та 5-бром-2-(трифторметокси)бензойна кислота були використані для одержання 5Б-бром-М-метил-2-(трифторметокси)бензаміду.
Вг
ЕзС І о чн
Метиламін та 5-бром-2-(трифторметил)бензойна кислота були використані для одержання 5Б-бром-М-метил-2-(трифторметил)бензаміду.
Й о їн
Метиламін та 5-бром-2-циклопропілбензойна кислота були використані для одержання 5- бром-2-циклопропіл-М-метилбензаміду. мод о Мн
Метиламін та 5-бром-2-етилбензойна кислота були використані для одержання 5-бром-2- етил-М-метилбензаміду.
Е
Вг 5Б-бром-4-фтор-2-метилбензойна кислота була використана для одержання 5-бром-4-фтор-
М-ізопропіл-2-метилбензаміду.
Е
Етиламін та 5-бром-4-фтор-2-метилбензойна кислота були використані для одержання 5- бром-М-етил-4-фтор-2-метилбензаміду.
Е
" : ;Вг о МН чи
Е
1-(дифторметил)циклопропан-1-амін та 5-бром-3,4-дифтор-2-метилбензойна кислота були використані для одержання 5-бром-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-2- метилбензаміду
Процедура 29: Одержання сполук формули (26) відповідно до реакційної схеми МІЇ о заФі г Ве М Ве
М Вгбос 7 З ж З
З М м ке : С С
А. Одержання (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксоіндолін-1-іл)-1-(піперидин- 1-іл)- циклобутан-1-карбонітрилу
З Вг
ІЄ8З3| До перемішуваного розчину б-бром-3,3-диметил-1-(3-оксоциклобутил)-індолін-2-ону (1,3 г, 4,16 ммоль) у АСОН (7,0 мл) додавали піперидин (2,1 мл, 20,8 ммоль) та ТМ5-СМ (1,0 мл, 8,3 ммоль) при 0"С. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури, а потім перемішували ще 15 годин. Реакційну суміш концентрували, залишок повторно розчиняли у ЕАс та органічний шар промивали насиченим розчином МанНсСоОз, водою, потім сольовим розчином, сушили над Маг5О:, концентрували та очищали флеш-хроматографією (гексани/ЕОАс) з одержанням //(15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксоіндолін-1-іл)-1-(піперидин-1-іл)уциклобутан-1- карбонітрилу.
В. Одержання 6-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)-циклобутил)-індолін- 2-ону. у Вг
ЇЄ84| До перемішуваного розчину /(15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксоіндолін-1-іл)-1- (піперидин-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрилу (300 мг 0,75 ммоль) у ТГФ (10 мл) додавали 1,0 М
МемовВг (2,2 мл, 2,24 ммоль, ТГФ) при 0"С. Отриманій суміші давали нагрітися до кімнатної температури, а потім перемішували ще впродовж 15 годин. Реакційну суміш гасили насиченим розчином МНАСІ, та водний шар екстрагували ЕАС. Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Маг505, концентрували та очищали флеш-хроматографією (гексани/ЕюАс) З одержанням б-бром-3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-3-(піперидин-1- іл)уциклобутил)індолін-2-ону.
Процедура 30: Одержання сполук формули (23) відповідно до реакційної схеми МІЇ он
Ве. М В сх 7 М о І;
М 2 М М. 2 М о Мн, о Мн.
А. Одержання (4-((3-карбамоїл-4-метилфеніл)аміно)-3-циклопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин- б-іл)боронової кислоти. он
М 2 М о Мн,
І6Є85| До перемішуваного розчину /5-(6-бром-3-циклопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4- ілламіно)-2-метилбензаміду (200 мг, 0,52 ммоль) у діоксані (20 мл) додавали біс(пінаколато)дибор (263 мг, 1,0 ммоль), КОАс (102 мг, 1,0 ммоль) та Ра(аррОсСіІ»ДХМ (42 мг, 0,052 ммоль). Отриману суспензію дегазували барботуванням газоподібного аргону (2 хвил.), герметизували та потім нагрівали при 90"С впродовж 15 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували та концентрували з одержанням (4-((3З-карбамоїл-4- метилфеніл)аміно)-3-циклопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)уборонової кислоти, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Процедура 31: Одержання сполук формули І відповідно до реакційної схеми МІЇ он М Вг о М нор р. ї г
М -2 М п З М. М
М що : "МН М С) с; / но М» о мн. о мн;
А. Одержання 5-(З-циклопропіл-6-(3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-З-(піперидин-1- іл/уциклобутил)-2-оксоіндолін-б-іл)-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-метил-бензаміду (Приклад 183)
о М
М "т
З мо сх М у Мн М о МН»
ІЄ86Ї До розчину 6-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин- 1-іл)- циклобутил)індолін-2-ону (40 мг, 0,026 ммоль) у ОМЕ (3 мл) додавали РА(РРИз)4 (2,0 мг, 0,002 ммоль), 2М МагбОз (0,06 мл, 0,12 ммоль) та (4-(З-карбамоїл-4-метилфеніл)аміно)-3- циклопропіл-ЗН-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-б-іл/боронову кислоту (18 мг, 0,051 ммоль). Отриману суспензію дегазували, барботуючи газоподібним аргоном, герметично закривали, потім нагрівали до 120"С впродовж 30 хвилин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, потім розводили ЕІАс. Органічний шар промивали водою, сольовим розчином, сушили над Маг25О0:, концентрували та очищали флеш-хроматографією (Нех/ЕІОАс) з одержанням 5-((3З-циклопропіл-6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)-циклобутил)- 2-оксоіндолін-б-іл)-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-метилбензаміду.
І687| Наступна сполука була отримана за аналогічною процедурою, за виключенням того, що б6-бром-3,З-дифтор-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-індолін-2-он був використаний замість 6-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)у-циклобутил)індолін-2-ону:
Структура Приклад
Мо кі і рив рин и нин М,
У Кх - М. Ше х 7 м і о у 184 -К я
З й і 2 сснн.
Процедура 32: Одержання сполук формули (13), показаних на реакційній схемі І
Вг. чу тс МИ в
М сі о. М у
Нньм сі о ст ЖД з "с М ж 4 о я
Ї о
М сі
Н о о
М хг - / о М
М СІ о
Й с о / о о о о - - - М М ж о у о й 1 бю Ж о о
А. Одержання трет-бутил-3-(2-бром-5-хлорфеніл)карбамоїл)азетидин-1-карбоксилату. г СІ ге Н о
ІЄ88) До перемішуваного розчину 1-(трет-бутил)З3-метилазетидин-1 ,З-дикарбоксилату (12,5 г, 58,1 ммоль, комерційно доступний) та 2-бром-5-хлораніліну (10 г, 48,4 ммоль) у ДХМ (200 мл) додавали триметилалюміній (2,0 М у толуолі, 34 мл, 68 ммоль) при 0 "С. Отриману суміш нагрівали при 40 "С впродовж ночі. Після того, як вихідний матеріал був вичерпаний, реакційну суміш охолоджували до 0 "С, а потім гасили водою. Водний шар екстрагували ДХМ, та об'єднаний органічний шар сушили над Маг250О0:5, концентрували та очищали флеш- хроматографією (гексан/ЕЮАс) З одержанням трет-бутил-3-(2-бром-5- хлорфеніл)карбамоїл)азетидин-1-карбоксилату.
В. Одержання трет-бутил-3-(2-бром-5-хлорфеніл)(4-метоксибензил)карбамоїл)-азетидин-1- карбоксилату. гр СІ ге о о !
ІЄ89| До перемішуваного розчину трет-бутил-3-(2-бром-5-хлорфеніл)-карбамоїл)азетидин- 1- карбоксилату (10 г, 25,7 ммоль) у АСМ (200 мл) додавали К»СОз (10,6 г, 77 ммоль) та РМВСІ (3,Р,83 мл, 28,2 ммоль) при кімнатній температурі. Отриману суміш нагрівали до 857С та перемішували впродовж ночі. Потім отриману суспензію охолоджували та фільтрували.
Фільтрат концентрували та очищали флеш-хроматографією (гексан/г(ОАс) з одержанням трет- бутил-3-(2-бром-5-хлорфеніл)(4-метоксибензил)карбамоїл)азетидин-1-карбоксилату. б. Одержання трет-бутил-6'-хлор-1-(4-метоксибензил)-2'-оксоспіро(азетидин-3,3'-індолін|-1- карбоксилату.
0
М
М сі о /
ІЄЗОЇ До перемішуваного розчину трет-бутил-3-(2-бром-5-хлорфеніл)(4- метоксибензил)карбамоїл)азетидин-і-карбоксилату (б г, 11,8 ммоль) у діоксані (20 мл) додавали РеСуз (0,165 г, 0,588 ммоль), РІ(ОАсС)» (0,132 г, 0,588 ммоль) та третбутоксид натрію (3,39 г, 35,3 ммоль) при кімнатній температурі. Отриману суміш дегазували, барботуючи газоподібний аргон впродовж З хвилин. Реакційну посудину герметично закривали та нагрівали при 80"С впродовж 15 хвилин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш гасили насиченим розчином МНАСІ. Водний шар екстрагували ЕІОАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5Оз та концентрували з одержанням трет-бутил б'-хлор-1-(4-метоксибензил)-2'-оксоспіро(азетидин-3,3-індолін|-1-карбоксилату, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. р. Одержання 6'-хлор-1-(4-метоксибензил)спіро(азетидин-3,3-індолін|-2'-ону
Н
М
" СІ 0) / 691) До перемішуваного розчину трет-бутил-6'-хлор-1-(4-метоксибензил)-2'- оксоспіро(азетидин-3,3'-індолін|-ї-карбоксилату (5,05 г, 11,8 ммоль) у метанолі (50 мл) додавали 4 М НСЇІ у діоксані (14,7 мл, 58,9 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж ночі та потім концентрували. Отриманий залишок повторно розчиняли у мінімальній кількості
ДХМ, а потім додавали у перемішуваний ЕбО. Суспензію перемішували ще 30 хвилин, фільтрували, промивали ЕСОо та сушили З одержанням 6'-хлор-1"-(4- метоксибензил)спіро(азетидин-3,3'-індолін|-2"-ону.
Е. Одержання 1-ацетил-б'-хлор-1-(4-метоксибензил)спіро(азетидин-3,3-індолін|-2"-ону -ї
М г СІ в) /
І692| До перемішуваного розчину 6'-хлор-1-(4-метоксибензил)спіро(азетидин-3,3'-індолін(|-2'- ону (2,23 г, 6,11 ммоль) у ДХМ (20 мл) додавали оцтовий ангідрид (0,866 мл, 9,16 ммоль) та триетиламін (8,51 мл, 61,1 ммоль) при кімнатній температурі. Через 10 хвил. реакційну суміш концентрували та очищали флеш-хроматографією з одержанням 1-ацетил-б'-хлор-1'-(4- метоксибензил)спіро(азетидин-3,3'-індолін|-2"-ону.
Е. Одержання 1-ацетил-6'-хлороспіро(азетидин-3,3'-індолін|-2'-ону -
М їв сі
ІЄ93Ї До перемішуваного розчину 1-ацетил-б'-хлор-1-(4-метоксибензил)-спіро(азетидин-3,3'- індоліні|-2'-ону (0,7 г, 1,89 ммоль) у ДХМ (10 мл) додавали ТОН (0,835 мл, 9,44 ммоль) та ТФОК (7,22 мл, 94,4 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували впродовж ночі та потім концентрували. Залишок розчиняли у ЕАс. Органічний шар промивали насиченим розчином МанНсСОз та сольовим розчином, сушили над Маг5О»х, концентрували та очищали флеш-хроматографією (ДХМ/МеОН) з одержанням 1-ацетил-6б'-хлороспіро(азетидин-3,3'- індоліні|-2"-ону. а. Одержання 1-ацетил-6'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-спіро(азетидин-3,3'- індоліні-2г'-ону -ї
М вав о
М -
Н ре о
І694) До перемішуваного розчину 1-ацетил-6'-хлороспіро(азетидин-3,3'-індоліні|-2'-ону (0,35 г, 1,4 ммоль) у діоксані додавали біс(пінаколато)дибор (1,06 г, 4,19 ммоль), ацетат калію (0,411 г, 4,19 ммоль), Рагараз (77 мг, 0,084 ммоль) та ксантфос (100 мг, 0,209 ммоль). Отриману суспензії дегазували, барботуючи газоподібний аргон впродовж 5 хвилин. Реакційну посудину герметично закривали та потім нагрівали при 1007"С впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш концентрували з одержанням 1-ацетил-6'-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)спіро(азетидин-3,3'-індолін|-2'-ону, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Н. Одержання 1-ацетил-1'-(З-оксоциклобутил)-6'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)спіро(азетидин-3,3'-індолін|-2'-ону о -
М
«о.
М в"9.
З бро о
Іб95| До перемішуваного розчину 1-ацетил-6'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)успірду(азетидин-3,3'-індолін|і-2-ону (0,478 г, 1,4 ммоль) у ММР (5 мл) додавали бромциклобутанон (0,495 мл, 5,58 ммоль) та К»бОз (0,964 г, 6,68 ммоль) при кімнатній температурі. Отриману суміш нагрівали до 50"С та перемішували впродовж ночі. Коли весь вихідний матеріал був вичерпаний, реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та потім фільтрували. Фільтрат розводили ЕТОАс. Органічний шар промивали водою, потім
Зо сольовим розчином, сушили над Ма»5О4 та концентрували з одержанням 1-ацетил-1'-(3- оксоциклобутил)-6'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)спіро(азетидин-3,3"-індоліні|-2"- ону, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
І. Одержання 1-ацетил-1'-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-6'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)спіро(азетидин-3,3'-індолін|-2-ону
--
М о
М в'"9 4
О
696) До розчину 1-ацетил-1"-(3-оксоциклобутил)-6'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан- 2-іл)спірдо(азетидин-3,3'-індолін|-2'-ону (1 г, 2,44 ммоль) та піперидину (0,96 мл, 9,75 ммоль) у
ДХМ (10 мл) додавали оцтову кислоту, реагент АС5 (0,8 мл, 14,62 ммоль) та триацетоксиборгідрид натрію (1,55 г, 7,31 ммоль). Після перемішування суміші впродовж 2 год. при кімнатній температурі суміш гасили насиченим розчином МансСоОз та екстрагували ДХМ.
Об'єднані органічні шари сушили над Маг50», фільтрували та концентрували з одержанням 1- ацетил-1"-((15,35)-3-(піперидин-1-ілуциклобутил)-6'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)успіро(азетидин-3,3"-індолін|-2'-ону, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Процедура 33: Одержання сполук формули (27) відповідно до реакційної схеми МІ о о -ї З
М о єс я М дО і У 5-й З Е Маю М (З о о сон
А. Одержання 5-((6-(1-ацетил-2'-оксо-1'-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)- спіро(азетидин-3,3'-індолін|-6'-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)-аміно)-4-фтор-2- метилбензойної кислоти -ї
М о М
М й й НО;
БОМ чн К- о он
ІЄ97|До суміші /1-ацетил-1"-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-6'-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)спіро(азетидин-3,3'-індолін|-2--ону (0,5 г, 1,04 ммоль), 5-(6-бром-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-4-фтор-2-метил-бензойної кислоти (0,25 г, 0,63 ммоль) та РА(РРз)а« (120,51 мг, 0,1 ммоль) у герметичній пробірці додавали 2М МагСО:з (3,65 мл) та ОМЕ (10 мл). Суміш нагрівали при 909 впродовж 1 години, потім суміш розводили
ЕОАсС та водою. До отриманої суміші додавали лимонну кислоту, щоб довести рН до значення приблизно 6. Органічні шари екстрагували ДХМ, та об'єднані органічні шари концентрували та очищали флеш-хроматографією (від 10095 ДХМ до 10095 МеонН) з одержанням 5-((6-(1-ацетил- 2'-оксо-1'-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)спіро(азетидин-3,3'-індолін|-6'-іл)-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)яаміно)-4-фтор-2-метилбензойної кислоти.
Процедура 34: Одержання сполук формули (9), показаних на реакційній схемі
Вг. М
Вг. М г | У й | У хо М
Мак -- - |к б Х-
ГО д 7
А. Одержання метил-5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)окси)-2- метилбензоату.
Ве. д ! М, б КХ-
Іб98) До суміші 6-бром-4-фтор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридину (150 мг, 0,58 ммоль) та метил-о-гідрокси-2-метилбензоату у ДМФА (З мл) додавали карбонат цезію (568 мг, 1,7 ммоль).
Після перемішування впродовж 1 год. при 100 "С реакційну суміш фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою з одержанням / метил-5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)окси)-2- метилбензоату.
ІЄ99| Наступна сполука була отримана за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 6б-бром-3-циклопропіл-4-фтор-ЗН-імідазо(4,5-с|Іпіридин та карбонат калію були використані замість 6-бром-4-фтор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридину та карбонату цезію, відповідно:
Ве д М (5
М М що
Метил 5-((6-бром-3-циклопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)окси)-2-метилбензоат
Ї700| Наступну сполуку отримували, використовуючи аналогічну процедуру, за виключенням того, що 6б-бром-3-циклопропіл-4-фтор-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин, 5-гідрокси-2-метилбензамід та карбонат калію використовували замість б-бром-4-фтор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридину, метил-о-гідрокси-2-метилбензоату та карбонату цезію, відповідно:
Вг. М й | У
М. М о М 29 о мн, 5-((6-бром-3-циклопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)окси)-2-метилбензамід
В. Одержання 5-((6-бром-3-циклопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)уокси)2-метилбензойної кислоти.
Вг д " у
М. М о М о он (ЇО1ЇУ флакон поміщали метил-5-(6-бром-3-циклопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4- іл)окси)-2-метилбензоат (784,4 мг, 2,0 ммоль) та гідроксид літію (818 мг, 20 ммоль) у ТГФ (10 мл)/воді (5 мл). Суміш нагрівали при 609С впродовж 16 год., охолоджували до кімнатної температури, концентрували та використовували на наступному етапі без очищення. б. Одержання 5-(6-бром-3-циклопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М,2- диметилбензаміду.
Ве. дб | М, сг і» о Ти (7О2|У флакон поміщали 5-((6-бром-3-циклопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)окси)-2- метилбензойну кислоту (769 мг, 2,0 ммоль), гідрохлорид метиламіну (668 мг, 9,9 ммоль), діетилізопропіламін (4,2 мл, 24 ммоль) та НАТИ (3774 мг, 9,9 ммоль) у АСМ (20 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі 1 годину. Потім суміш гасили водою та екстрагували
ЕАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили, концентрували та очищали флеш-хроматографією (від 10095 гексану до 10095 ЕОАс, потім від 10095 ДХМ до 10095 Меон) з одержанням 5-((6-бром-3-циклопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)окси)-М,2- диметилбензаміду.
Процедура 35: Одержання сполук формули (13) відповідно до реакційної схеми І
М в М в'7 б б
У СУ
А. Одержання /3,3-диметил-1-(15,35)-3-(піперидин-1-іл/уциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)індоліну. «СХ о й не о
Г7О3З|У флакон об'ємом 20 мл поміщали 3,3-диметил-1-((15,35)-3-(піперидин-1- іл)уциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)індолін-2-он (490 мг, 1,15 ммоль) у толуолі (5 мл). До цієї суміші додавали 60 мас.9о Кеа-АЇ у толуолі (563,25 мкл, 2,89 ммоль).
Суміш нагрівали при 8592 впродовж 2 год., а потім гасили насич. МансСоОз. До цієї суміші додавали Ма»5О», суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години, а потім фільтрували. Фільтрат концентрували та використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Процедура 36: Одержання сполук формули (13) відповідно до реакційної схеми о --- М в"? -- --я М в -- 4Дан М в"
М в"9 З о й о й о 1
З НМ РЕ НьМ Ша о я
А. Одержання 1-(15,35)-3-(бензгідриламіно)циклобутил)-3,3-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)індолін-2-ону
М в"9
З ме
НИ у
РИ
Ї704| До перемішуваного розчину 3,3-диметил-1-(3-оксоциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)індолін-2-ону (10 г, 28,1 ммоль), дифенілметанаміну (9,7 мл, 56,3 ммоль) та оцтової кислоти (4,87 мл, 84,5 ммоль) у ОСЕ (100 мл) додавали Ма(ОАс): (8,9 г, 42,2 ммоль). Отриману суспензію перемішували впродовж ночі, потім гасили насич. МансСоОз. Суміш фільтрували, а потім водний шар екстрагували ДХМ. Об'єднаний органічний шар сушили над
Мао», фільтрували, потім концентрували З одержанням 1-(15,35)-3- (бензгідриламіно)циклобутил)-3,3-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)індолін-2-ону, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
В. Одержання 1-((15,35)-3-аміноциклобутил)-3,3-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)індолін-2-ону о
М ще 1 б
НьМ
Ї705) До розчину 1-((15,35)-3-(бензгідриламіно)циклобутил)-3,3-диметил-6-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)індолін-2-ону (23,2 г) у Меон (30 мл) у колбу Парра додавали Ра/сС (1095 мас./мас., 3,0 г, 2,8 ммоль). Потім колбу причіпляли до шейкеру Парра, завантажували Но (40 фунтів/кв.дюйм) та струшували впродовж ночі. Отриману суспензію фільтрували через целіт, потім концентрували, отримуючи неочищений продукт. Залишок повторно розчиняли у ЕС2О (200 мл) та повільно додавали 4 н. НОСІ (діоксан, 28,2 мл, 112,6 ммоль) при 09 при перемішуванні. Через 30 хвил. залишок фільтрували та сушили з одержанням 1-((15,35)-3-аміноциклобутил)-3,3-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)індолін-2-ону. б. Одержання М-(15,35)-3-(3,3-диметил-2-оксо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)індолін)-1-іл)уциклобутил)піваламіду
М в-9
З 5 о
Ша
Зо (7О6|До розчину /-1-(15,35)-3-аміноциклобутил)-3,3-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)індоліна-2-ону (2,9 г, 6,9 ммоль) та триетиламіну (4,8 мл, 34,6 ммоль) у ДХМ
(70 мл) додавали краплинами півалоїлхлорид впродовж 10 хвилин. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Потім реакційну суміш завантажували у колонку з силікагелем та очищали (від 10095 гексану до 6095 ЕОАсС у гексані) з одержанням М-(15,35)-3-(3,3-диметил-2-оксо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)індолін-1-іл)уциклобутил)піваламіду.
Процедура 37: Одержання сполук формули (14) відповідно до реакційних схем ІІ та ЇМ о и 2-4
М о М ра о о
З М: | » З й | У
М М. М сі М с М
С С
А. Одержання 6-(4-хлор-3-циклопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-1-((15,35)-3-(піперидин- 1-ілуциклобутил)-1-півалоїлспіро(індолін-3,4"-піперидині|-2-ону 5-2
М о
М ДАМ
З о
У М а М
О
Ї707| До суспензії 6-(4-хлор-3-циклопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-6-іл)-1-((15,35)-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)спіро|(індолін-3,4"-піперидин|-2-ону (0,092 г, 0,16 ммоль) у ДХМ (2 мл) додавали триєтиламін (0,23 мл, 1,6 ммоль), а потім півалоїлхлорид (0,03 мл, 0,24 ммоль).
Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З годин, а потім гасили водою та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили (Маг2504) та концентрували з одержанням 6-(4-хлор-3-циклопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-6б- іл)-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)-циклобутил)-1'-півалоїлспіро(індолін-3,4"-піперидин|-2-ону, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Процедура 38: Одержання 5-бром-3,4-дифтор-2-метилбензойної кислоти.
Е
- Ь ;Вг о он
Ї708| До розчину тетраметилпіперидину (2,67 мл, 15,8 ммоль) у ТГФ (10 мл) при 0С постійно краплинами додавали н-бутиллітій (6,60 мл, 15,2 ммоль). Суміш перемішували 15 хвилин. Потім суміш краплинами додавали до розчину 3-бром-4,5-дифторбензойної кислоти (1,50 г, 6,33 ммоль) у ТГФ (90 мл) при -78 "С. Отриману реакційну суміш перемішували при -78 "С впродовж 30 хвилин з наступним додаванням йодметану (1,97 мл, 31,7 ммоль). Реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували при кімнатній температурі впродовж 16 годин. Суміш гасили НгО, підкисляли 2 М НСІ та екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні шари сушили над МБО», фільтрували, концентрували та використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Зо Процедура 39: Одержання 5-аміно-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-2- метилбензаміду
Е о МН іа
Е
Ї709| У флакон поміщали 5-бром-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-2- метилбензамід (100 мг, 0,29 ммоль), Раз(аба)з (13 мг, 0,015 ммоль), ксантфос (17 мг, 0,029 ммоль), бензофенонімін (0,055 мл, 0,33 ммоль) та карбонат цезію (287 мг, 0,88 ммоль) у діоксані (2 мл). Суміш дегазували аргоном та нагрівали при 90 "С впродовж 18 годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш виливали у воду та екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили (М9504), фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Отриману проміжну імінну сполуку розчиняли у ТГФ (З мл) з наступним додаванням 2 М НСІ у воді (1,1 мл). Зазначену суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З годин та потім концентрували у вакуумі. До отриманого залишку додавали етилацетат та насич. МанНсСОз. Шари розділяли та екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили (Мо5О»4), фільтрували, концентрували та очищали флеш-хроматографією (0,595 МЕЇз у ДХМ/МеОнН) з одержанням 5- аміно-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-2-метилбензаміду.
Хіральне розділення 1. Розділення ізомерів 5-((6-(1-((15,35)-3-(3-(дифторметил)піролідин-1-іл)-циклобутил)-3,3- диметил-2-оксоіндолін-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М,2- диметилбензаміду о М
М
ЩІ
3 АЖ
М МН КХ-
Е о М
Г7101 5-((6-(1-((15,35)-3-(3-(дифторметил)піролідин-1-іл)уциклобутил)-3,3-диметил-2- оксоіндолін-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М,2-диметилбензамід (Приклад 104) розділяли на колонці СНІКАСРАК ІА 5ЕС 5 мкм 21х250 мм у 3595 МеОН (модифікованому за допомогою 10 мМ МНз)/СО:» при 60 мл/хвил. з одержанням двох окремих ізомерів: ) о
М М
У М сх У
Мом З М. ак
МН
М КХ- М МН Х-
БИ и
Е й й
Н Е о М 5-((6-(1-(15,35)-3-(3- Колонка СНІКАГРАК)1-ий елюйований , (дифторметил)піролідин-1- ІА ЗЕС 5 мкм 21х250 пік Приклад 1044: іл)уциклобутил)-3,3-диметил-2- мм у 359 мМеон оксоіїндолін-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН- |(модифікованому 10|2-ий елюйований Приклад 1048: імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)уаміно)- (мМ МНз)/СбО:2 при 60 пік Р д І
М,2-диметилбензамід мл/хвил.
2. Розділення ізомерів 5-((6-(1-((15,35)-3-(З-(дифторметил)піперидин-1-іл)-циклобутил)-3,3- диметил-2-оксоіндолін-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М,2- диметилбензаміду о
М М ді;
М а М
М Мн КХ-
С) 1
Е ом
Н
(7111 5-(6-(1-(15,35)-3-(3-(дифторметил)піролідин-1-ілуциклобутил)-3,3-диметил-2- оксоіЇндолін-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо(4,5-с|Іпіперидин-4-іл)аміно)-М,2-диметилбензамід (Приклад 105) розділяли на колонці СНІКАГРАК ІА ЕС 5 мкм 21х250 мм у 3595 МеОон (модифікованому за допомогою 10 мМ МНз)уСО» при 60 мл/хвил. з одержанням двох окремих ізомерів: о о
М М
У М сх У мм З М. 22-к
МН
М КХ- М МН Х-
У ну
У
Е У Е о М ом
Н
5-((6-(1-(15,35)-3-(3- Колонка СНІКАГРАК)1-ий елюйований , (дифторметил)піперидин-1- ІА ЕС 5 мкм 21х250 пік Приклад 1054: іл)уциклобутил)-3,3-диметил-2- |Імм у 3595 мМеон оксоіїндолін-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН- | (модифікованому 10|2-ий елюйований Приклад 1058: імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-| мМ МНз)/СбО:2 при 60 пік Р д !
М,2-диметилбензамід мл/хвил.
З. Розділення ізомерів /М-(1,1-дифторпропан-2-іл)-5-((6-(3,3-диметил-2-оксо-1-(15,35)-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)індолін-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|піридин-4-іл)аміно)-2- метилбензаміду о
М М г
М. 2 М
М Мн КХ- у,
Нв
Г7121 М-(1,1-дифторпропан-2-іл)-5-((6-(3,3-диметил-2-оксо-1-(15,35)-3-(піперидин- 1- іл/уциклобутил)індолін-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-4-ілламіно)-2-метил-бензамід (Приклад 21) розділяли на колонці СНІКАГ РАК ІС ЕС 5 мкм 21х250 мм у 5095 Меон-МНз при 60 мл/хвил. з одержанням двох окремих ізомерів:
) о
М М зм
М з У | У
З 1 А АК
МН бод о «ух о ку
Н Нн
Е Е
М-(1,1-дифторпропан-2-іл)-5-((6-(3,3- | Колонка 1-ий елюйований , диметил-2-оксо-1-((15,35)-3- СНІВАІРАК (С пік Приклад 214: (піперидин-1-іл)-циклобутил)-індолін- | ЗЕС 5 мкм 21х250 б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазої|4,5- мм у 5096 Меон- 2-ий елюйований п ад 218: сІпіридин-4-іл)аміно)-2- МНз при 60 пік риклад 215: метилбензамід мл/хвил.
Процедура 40: Одержання сполук формули 1 відповідно до реакційної схеми МІ
М М в о | р о | р
Н
М М заві зе с.
М Ву М вон ---ттл -я 1 он Вг М
З З гу
М» М» ЕМ о о у сі о Є сих
Нв
М че о | я М
М гу
З Е М. 2 М тя е чн Х-
Ос ом Р
Не
А. Одержання 6-бром-3,3-диметил-1-(3-оксоциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піролої|3,2-
БІпіридин-2-ону. ах о
М й Вг у
Ї713|У круглодонну колбу поміщали комерційно доступний б-бром-3,3З-диметил-1Н- піролоЇ3,2-б|піридин-2-он (15 г, 62 ммоль) та КеСОз (13 г, 93 ммоль) у ацетонітрилі (140 мл) у атмосфері азоту. Потім повільно додавали 3З-бромциклобутанон (6,8 мл, 75 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год., Ффільтрували та фільтрат концентрували. До отриманої твердої речовини додавали ацетонітрил. Після перемішування суміші впродовж 30 хвилин осад фільтрували з одержанням б-бром-3,3З-диметил-1-(3- оксоциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-5|піридин-2-ону. 714 Наступні сполуки були отримані за аналогічною процедурою.
Г7151 3-(6-бром-3,3-диметил-2,З3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-5|Іпіридин-1-іл)-циклобутан-1-он мох
М -4 Вг 9
Г716Ї 3-(6-бром-3,3-диметил-2,З-дигідро-1 Н-піроло|3,2-5Б|Іпіридин-1-іл)у-циклобутан-1-он був отриманий за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 6-бром-3,3-диметил-2,3- дигідро-1Н-піроло|3,2-Б|Іпіридин був використаний замість б-бром-3,3-диметил-1Н-піролої3,2-
БІпіридин-2-ону. 7171 6-бром-1-(3З-оксоциклобутил)-2,3,5,6-тетрагідроспіро|(піран-4,3'-піроло|3,2-5|піридині|- 2(ТН)-он о г о
М й Вг у
Г7181 6'-бром-1-(3З-оксоциклобутил)-2,3,5,6-тетрагідроспіро|(піран-4,3'-піроло|3,2-5|піридині|- 2(ТН)-он був отриманий за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 6'-бром-2,3,5,6- тетрагідроспіро|піран-4,3-піролоЇЗ3,2-5|Іпіридині|-2(1'Н)-он був використаний замість б-бром-3,3- диметил-1Н-піроло|3,2-б|Іпіридин-2-ону. 7191 6-бром-5-фтор-3,3-диметил-1-(3-оксоциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-В|піридин- 2-он о
М й Вг 9 7201 6-бром-5-фтор-3,3-диметил-1-(3-оксоциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-В|піридин- 2-он був отриманий за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 6-бром-5-фтор-3,3- диметил-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-Б|Іпіридин-2-он був використаний замість б-бром-3,3-
Зо диметил-1Н-піроло|3,2-б|піридин-2-ону. (7211 6-бром-5-фтор-3,3-диметил-1-(3-оксоциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-В|піридин- 2-он
КЕ
З Вг о 7221 6-бром-4-(дифторметил)-3,3-диметил-1-(3-оксоциклобутил)індолін-2-он був отриманий за аналогічною процедурою, за виключенням того, що б-бром-4-(дифторметил)-3,3- диметиліндолін-2-он був використаний замість б-бром-3,3-диметил-1 Н-піроло|3,2-5|Іпіридин-2- ону.
І7231 6'-бром-1-(3З-оксоциклобутил)спіроЇциклопропан-1,3'-індолін|-2'-он о
М Вг о 7241 6'-бром-1-(3З-оксоциклобутил)спіроЇциклопропан-1,3'-індолін|-2-он був отриманий за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 6'-бромоспіроІциклопропан-1,3'-індолін(|-2"- он був використаний замість 6-бром-3,3-диметил-1 Н-піроло|3,2-б|піридин-2-ону.
В. Одержання (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-5|Іпіридин- 1- іл)-1-(піперидин-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрилу
М о 3 4 Вг (725) У круглодонну колбу поміщали 6-бром-3,3-диметил-1-(3-оксоциклобутил)-1,3-дигідро- 2Н-піроло|3,2-вВ|Іпіридин-2-он (20 г, 65 ммоль) у оцтовій кислоті (110 мл). До цієї суміші додавали піперидин (7,7 мл, 78 ммоль) та ТМ5-СМ (16 мл, 130 ммоль) при 0"С. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж 18 годин. Потім суміш концентрували, розводили ЕОАс та фільтрували. Тверду речовину повторно розчиняли у ДХМ, промивали насич. МансСОз та сольовим розчином, сушили (Ма?»25О4) та концентрували з одержанням (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|піридин-1-іл)-1-(піперидин- 1- іл)уциклобутан-1-карбонітрилу. 726) Наступні сполуки були отримані за аналогічною процедурою. () (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2,3-дигідро-1 Н-піроло|З3,2-б|піридин-1-іл)-1-(піперидин- 1- іл)уциклобутан-1-карбонітрил сг 3 й Вг (7271) (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2,З3-дигідро-1Н-піроло|3,2-В|Іпіридин- 1-іл)-1-(піперидин-1- іл)уциклобутан-1-карбонітрил отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 3-(6-бром-3,3-диметил-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-5Б|Іпіридин-1-іл)уциклобутан-1-он був використаний замість 6б-бром-3,3З-диметил-1-(3-оксоциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піролої3,2-
Зо Б|піридин-2-ону. (і) (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-В|піридин- 1-іл)-1- морфоліноциклобутан-1-карбонітрил
М о
МУ ЗВ о с о 7281 (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролоЇ3,2-б|піридин-1-іл)-1- морфоліноциклобутан-1-карбонітрил отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що замість піперидину використовували морфолін. (ії) (15,35)-3-(6'-бром-2'-оксо-2,3,5,6-тетрагідроспіро|піран-4,3-піролоЇ3,2-Вб|піридині-1(2'Н)- іл)-1-(піперидин-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрил о
М о
З Ж ву 7291 (15,35)-3-(6'-бром-2'-оксо-2,3,5,6-тетрагідроспіро|(піран-4,3'-піроло/3,2-Б|піридині|-1(2'Н)- іл)-1-(піперидин-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрил отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 6'-бром-1-(3-оксоциклобутил)-2,3,5,6-тетрагідроспіро|піран-4,3'- піроло|3,2-б|піридинІ-2 (1'Н)-он використовували замість 6-бром-3,3-диметил-1-(3- оксоциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-5|піридин-2-ону. (м) Одержання (15,35)-3-(6-бром-5-фтор-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролоїЇЗ3,2-
Б|Іпіридин-1-іл)-1-(піперидин-1-іл)-циклобутан-1-карбонітрилу
М. Я й
Ох 4 2 ву
Ї7301 (15,35)-3-(6-бром-5-фтор-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|піридин-1-іл)- 1-(піперидин-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрил отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 6-бром-5-фтор-3,3-диметил-1-(3-оксоциклобутил)-1,3-дигідро-2Н- піроло|3,2-В|Іпіридин-2-он був використаний замість 6-бром-3,3-диметил-1-(3-оксоциклобутил)- 1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-б|піридин-2-ону.
С. Одержання /(15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-Вб|піридин-1- іл)-1-(1,4-оксазепан-4-іл)уциклобутан-1-карбонітрилу
М о
М Ж Вг а (7 М ь 4
ІЇ791| У колбу об'ємом 20 мл поміщали 6-бром-3,3-диметил-1-(3-оксоциклобутил)піролої3,2-
Б|Іпіридин-2-он (1,0 г, 3,2 ммоль), 1,4-оксазепану гідрохлорид (0,53 г, 3,9 ммоль), ТІ(ОЇРГг)4 (1,9 мл, 6,5 ммоль) у АСОН (5 мл). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 5 хвил. суміш охолоджували до 0 С з наступним додаванням ТМ5-СМ (0,81 мл, 6,5 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж 16 годин. Потім її концентрували, розводили ДХМ та насич. МансСОз та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні
Зо шари сушили (Маг25О4), фільтрували через шар целіту, концентрували та очищали флеш- хроматографією (від 10095 ДХМ до 10095 ЕІОАс) з одержанням (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-
оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-В|Іпіридин- 1-іл)-1-(1,4-оксазепан-4-іл)-циклобутан-1-карбонітрилу. 7921 Наступні сполуки були отримані за аналогічною процедурою. (І) (15,35)-1-(6-окса-2-азабіцикло/3.2.1|октан-2-іл)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро- 1Н-піролоЇ3,2-В|Іпіридин-1-іл)-циклобутан-1-карбонітрил
М че
М Жї Вг а о
ІЇ7331 (15,35)-1-(6-окса-2-азабіцикло|3.2.Поктан-2-іл)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-б|піридин-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрил отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що замість 1,4-оксазепану гідрохлориду використовували 6- окса-2-азабіцикло!/3.2.1|октану гідрохлорид. (і) (15,35)-1-(2-окса-5-азабіцикло|2.2.2|октан-5-іл)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро- 1Н-піролоЇ3,2-В|Іпіридин-1-іл)-циклобутан-1-карбонітрил
М о
М ї Вг о о;
Г7341 (15,35)-1-(2-окса-5-азабіцикло(2.2.2|октан-5-іл)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-б|піридин-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрил отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що замість 1,4-оксазепану гідрохлориду використовували 2- окса-5-азабіциклої(2.2.2|октану гідрохлорид. (ії) (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-5|піридин- 1-іл)- 1-(5- азаспіро(2.5|октан-5-іл)уциклобутан-1-карбонітрил
М о 3 4 Вг
РО
ІГ7351 (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролоЇ3,2-б|піридин-1-іл)-1-(5- азаспіро(2.5|октан-5-іл)уциклобутан-1-карбонітрил отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що замість гідрохлориду 1,4-оксазепану використовували гідрохлорид 5- азаспіро(2.5|октану. (ім) (15,35)-1-(3-азабіцикло|3.2.0|гептан-3-іл)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- піроло|3,2-В|Іпіридин-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрил
М о
З її Вг
Г7З361 (15,35)-1-(3З-азабіциклоЇ3.2.Ф)гептан-3-іл)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- піроло|З,2-В|Іпіридин-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрил отримували з використанням аналогічної методики, за виключенням того, що замість гідрохлориду 1,4-оксазепану використовували
Зо гідрохлорид 3-азабіцикло|3.2.0|гептану. (м) (15,35)-1-(3-азабіцикло|4.1.0)гептан-3-іл)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-
піроло|З,2-б|Іпіридин-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрил
М о
З й Вг пух
Г7971| (15,35)-1-(3-азабіцикло|4.1.О|гептан-3-іл)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- піроло|З,2-В|Іпіридин-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрил отримували з використанням аналогічної методики, за виключенням того, що замість гідрохлориду 1,4-оксазепану використовували гідрохлорид 3-азабіциклоїЇ4.1.0|гептану. (мі) (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-В|піридин- 1-іл)-1-(2,2- диметилморфоліно)циклобутан-1-карбонітрил
М о
М й Вг о
Ой о
І7381 (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролоЇЗ3,2-б|піридин-1-іл)-1-(2,2- диметилморфоліно)циклобутан-1-карбонітрил отримували з використанням аналогічної методики, за виключенням того, що гідрохлорид 2,2-диметилморфоліну використовували замість гідрохлориду 1,4-оксазепану. (мії) (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролоЇЗ3,2-5|Іпіридин-1-іл)-1- ((ЗаВ,баб5)-тетрагідро-1Н-фурої|3,4-с|Іпірол-5(ЗН)-іл)уциклобутан-1-карбонітрил
М о
М й Вг 2 о о)
Ї7391 (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-В|піридин-1-іл)-1- ((ЗаВ,баб5)-тетрагідро-1Н-фурої|3,4-с|Іпірол-5(ЗН)-іл)уциклобутан-1-карбонітрил отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що гексагідро-1Н-фурої|З3,4-с|піролу гідрохлорид використовували замість гідрохлориду 1,4-оксазепану. (мії) (15,35)-1-(8-окса-3-азабіциклоїЇ3.2 1|октан-3-іл)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-б|піридин-1-іл)-циклобутан-1-карбонітрил
М й: збі 3 2 ву о
І7401 (15,35)-1-(8-окса-3-азабіцикло|3.2.Поктан-3-іл)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-піроло|3,2-б|піридин-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрил отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що замість 1,4-оксазепану гідрохлориду використовували 8- окса-3-азабіциклої|3.2.1|октану гідрохлорид. (їх) (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-В|Іпіридин- 1-іл)-1-(4-окса- 7-азаспіро|2.5|октан-7-іл)уциклобутан-1-карбонітрил
М й тобі
М Ву о у о 7411 (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролоЇ3,2-б|піридин-1-іл)-1-(4- окса-7-азаспіро|2.5|октан-7-ілуциклобутан-1-карбонітрил отримували З використанням аналогічної методики, за виключенням того, що замість гідрохлориду 1,4-оксазепану використовували гідрохлорид 4-окса-7-азаспіро|2.5|октану. (х) (15,35)-1-(3-окса-8-азабіциклоїЇ3.2.1|октан-8-іл)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро- 1Н-піролоЇ3,2-В|Іпіридин-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрил
М ч за
М ї Вг о о;
Т7421 (15,35)-1-(3-окса-8-азабіциклоїЇ3.2.1|октан-8-іл)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-піроло|3,2-б|піридин-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрил отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що замість 1,4-оксазепану гідрохлориду використовували 3- окса-8-азабіциклої|3.2.1|октану гідрохлорид. (хі) (15,35)-1-(3-азабіциклої|3.1.0)гексан-3-іл)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- піроло|З,2-б|Іпіридин-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрил
М о
З Ж Вг
І7431 (15,35)-1-(3З-азабіциклоЇ3.1.О)гексан-3-іл)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- піроло|З,2-В|Іпіридин-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрил отримували з використанням аналогічної методики, за виключенням того, що замість гідрохлориду 1,4-оксазепану використовували гідрохлорид 3-азабіциклоїЇ3.1.ОІгексану. (хії) (15,35)-1-(азепан-1-іл)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-5|піридин- 1-іл)уциклобутан-1-карбонітрил
М о
М Ж Вг 2
Ї7441 (15,35)-1-(азепан-1-іл)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-
БІпіридин-1-ілуциклобутан-і1-карбонітрил отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що замість гідрохлориду 1,4-оксазепану використовували азепан. (хії) (15,35)-1-(3-азабіцикло|3.2.1|октан-3-іл)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- піроло|З,2-б|Іпіридин-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрил
М о 3 4 Вг о
Ї7451 (15,35)-1-(3-азабіциклоЇ3.2.1|октан-3-іл)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- піроло|З,2-В|Іпіридин-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрил отримували з використанням аналогічної методики, за виключенням того, що замість 1,4-оксазепану гідрохлориду використовували 3- азабіцикло|3.2.1|октан. (хім) (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролої3,2-Б|піридин-1-іл)-1-((А)-3- фторпіперидин-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрил
М о 4 Ж Вг
МОЗ у 7461) (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-В|піридин-1-іл)-1-((А)-3- фторпіперидин-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрил отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що (К)-3-фторпіперидин використовували замість гідрохлориду 1,4- оксазепану. (хм) (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-Б|піридин-1-іл)-1-(4- фторпіперидин-1-іл)/уциклобутан-1-карбонітрил
М о
З 2 ву
Р
(7471) (15,935)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-піроло|3,2-бІпіридин-1-іл)-1-(4- фторпіперидин-1-іл/уциклобутан-1-карбонітрил отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 4-фторпіперидин використовували замість гідрохлориду 1,4-оксазепану. (хмі) (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|піридин-1-іл)-1-(4- фторпіперидин-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрил
М о
З -4 Вг
І7481) (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролоЇ3,2-б|піридин-1-іл)-1-(4- фторпіперидин-1-іл/уциклобутан-1-карбонітрил отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що (1К,45)-2-азабіцикло(|2.2.1|гептану гідрохлорид використовували замість 1,4-оксазепану гідрохлориду. (хмії) (15,35)-1-(3-азабіцикло|4.1.0)гептан-3-іл)-3-(6-бром-5-фтор-3,3-диметил-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-б|піридин-1-іл)-циклобутан-1-карбонітрил
Ма ие о
З 4 Вг о
Ї7491 (15,35)-1-(3З-азабіцикло|4.1.О)гептан-3-іл)-3-(6-бром-5-фтор-3,3-диметил-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-б|піридин-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрил отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що гідрохлорид 3-азабіцикло|4.1.0)гептану та 6-бром-5- фтор-3,3-диметил-1-(3-оксоциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піроло|З3,2-5|піридин-2-он були використані замість гідрохлориду 1,4-оксазепану та 6-бром-3,3-диметил-1-(3-оксоциклобутил)- 1,3-дигідро-2Н-піролоїЇ3,2-б|Іпіридин-2-ону, відповідно. (хміїї) (15,35)-3-(6-бром-5-фтор-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролої|3,2-Б|піридин- 1-іл)- 1-(5-азаспіро(2.5|октан-5-іл)уциклобутан-1-карбонітрил мае о 4 4 Вг
М ю жі
Ї7501 (15,35)-3-(6-бром-5-фтор-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|піридин-1-іл)- 1-(5-азаспіро|(2.5|октан-5-іл)уциклобутан-1-карбонітрил отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що гідрохлорид 5-азаспіро(2.5|октану та 6-бром-5-фтор-3,3-диметил-1-(3- оксоциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-5|піридин-2-он використовували замість гідрохлориду 1,4-оксазепану та б-бром-3,3-диметил-1-(3-оксоциклобутил)-1,3-дигідро-2Н- піроло|З3,2-б|Іпіридин-2-ону, відповідно. (хіх) (15,35)-3-(6-бром-4-(дифторметил)-3,3-диметил-2-оксоіндолін- 1-іл)-1-(піперидин-1- іл)уциклобутан-1-карбонітрил
ЕЕ
3 Вг 7511 (15,35)-3-(6-бром-4-(дифторметил)-3,3-диметил-2-оксоіндолін-1-іл)-1-(піперидин- 1- іл)уциклобутан-1-карбонітрил отримували, використовуючи аналогічну процедуру, за виключенням того, що 6-бром-4-(дифторметил)-3,3-диметил-1-(3-оксоциклобутил)індолін-2-он був використаний замість 6-бром-3,3-диметил-1-(3-оксоциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піролоїЇ3,2-
БІпіридин-2-ону. (хх) (15,35)-3-(6'-бром-2'-оксоспіроЇциклопропан-1,3"-індолін|-1"-іл)-1-(піперидин- 1- іл)уциклобутан-1-карбонітрил -т
М Вг 7 7521 (15,35)-3-(6'-бром-2'"-оксоспіро|циклопропан-1,3'-індолін|-1"-іл)-1-(піперидин-1- іл)уциклобутан-1-карбонітрил був отриманий за аналогічною процедурою, за виключенням того,
Зо що 6'-бром-1"-(3-оксоциклобутил)спіроЇциклопропан-1,3'-індолін|-2'-он був використаний замість б-бром-3,3-диметил-1-(3-оксоциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піролоЇ3,2-б|Іпіридин-2-ону. (ххі) (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|піридин-1-іл)-1-(8- гідрокси-5-азаспіро(2.5|октан-5-ілуциклобутан-1-карбонітрил
М о
З Ж ве но
І7531 (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролоЇ3,2-б|піридин-1-іл)-1-(8- гідрокси-5-азаспіро(2.5|октан-5-ілуциклобутан-і-карбонітрил отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що реакцію проводили з гідрохлоридом 5-азаспіро(2.5|октан- 8-олу при 409С замість гідрохлориду 1,4-оксазепану при кімнатній температурі.
О. Одержання (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-піролоЇ3,2-б|піридин-1- іл)-1-(8-фтор-5-азаспіро|2.5|октан-5-іл)-циклобутан-1-карбонітрилу
Ма о 4 Ж Вг
Е
І754| У колбу об'ємом 25 мл поміщали 3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксопіролої|3,2-В|піридин- 1- іл)-1-(8-гідрокси-5-азаспіро(2.5|октан-5-ілуциклобутан-карбонітрил (0,16 г, 0,96 ммоль) у ДХМ (2 мл). До цієї суміші додавали (діетиламіно)сірки трифторид (0,090 мл, 0,72 ммоль) при 09С. Після нагрівання суміші до кімнатної температури та перемішування впродовж 1 год. її гасили насич.
К»СОз та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні шари сушили (Маг2504), концентрували та очищали флеш-хроматографією (від 10095 ДХМ до 10095 ЕЮАс) з одержанням (15,35)-3-(6- бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-Б|піридин-1-іл)-1-(8-фтор-5- азаспіро(2.5|октан-5-іл)уциклобутан-1-карбонітрилу.
Е. Одержання 6'-бром-2,3,5,6-тетрагідроспіро|(піран-4,3'-піроло|3,2-В|Іпіридин|-2'(1'Н)-ону. о
М о
Й 4 Вг
ІЇ755| У 250-мілілітрову одногорлу круглодонну колбу поміщали комерційно доступний 6- бром-1,3-дигідропіроло|З3,2-б|Іпіридин-2-он (1,0 г, 4,7 ммоль) та М,М,М',М'- тетраметилетилендіамін (1,4 мл, 9,0 ммоль) у ТГФ (20 мл). Суміш охолоджували до -78 «Сб та до неї краплинами додавали розчин н-Виї і (4,7 мл, 12 ммоль, 2,5 М). Отриману реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж 18 годин. Потім гасили насич. МНАСІ та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні шари сушили (Маг»5Озх), концентрували та очищали флеш-хроматографією (від 10095 гексану до 10095 ЕЮАСс) з одержанням 6'-бром-2,3,5,6-тетрагідроспіро(піран-4,3'-піроло|3,2-5Б|Іпіридин|-2'(1'Н)-ону.
Зо Е. Одержання 6-бром-3,З-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)-циклобутил)-1,3- дигідро-2Н-піроло|З,2-б|Іпіридин-2-ону
М ч- є
З 2 ву
Ї756|У одногорлу круглодонну колбу об'ємом 500 мл поміщали (15,35)-3-(6-бром-3,3- диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|піридин-1-іл)-1-(піперидин-1-іл)уциклобутан- 1-
карбонітрил (5,0 г, 12 ммоль) та АО9ОТІ (5,1 г, 20 ммоль) у ТГФ (100 мл) у атмосфері азоту.
Суміш перемішували при кімнатній температурі 10 хвил., а потім охолоджували до -78 9 С. До суміші краплинами додавали МемовВг (12 мл, 3,0 М у ефірі). Потім суміш відразу ж нагрівали до -1090. Після перемішування при -1092С впродовж 15 хвил. реакційну суміш гасили насич. МНАСІ та насич. МанНСОз та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні шари сушили (Ма»5бОх), фільтрували, концентрували та очищали флеш-хроматографією (від 10095 ДХМ до 10095 ЕТАсС) з одержанням 6-бром-3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-1,3-дигідро- 2Н-піроло|3,2-б|Іпіридин-2-ону.
Ї757| Наступні сполуки були отримані за аналогічною процедурою. () 6-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)-циклобутил)-2,3-дигідро-1 Н- піроло|З,2-б|піридин сг 3 4 Вг 758) 6-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-ілуциклобутил)-2,3-дигідро-1 Н- піроло|З3,2-б|Іпіридин отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що (15,35)- 3-(6-бром-3,3-диметил-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-5|Іпіридин- 1-іл)-1-(піперидин-1-ілуциклобутан- 1- карбонітрил був використаний замість (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- піроло|З,2-б|Іпіридин-1-іл)-1-(піперидин-1-іл)/уциклобутан-1-карбонітрилу. (і) 6-бром-1-(1г,35)-3-етил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-3,3-диметил-1,З-дигідро-2Н- піроло|3,2-5 |піридин-2-он
М о
М й Вг 9.
М
С
Г7591 6-бром-1-(1г,35)-3-етил-3-(піперидин-1-ілуциклобутил)-3,3-диметил-1,3-дигідро-2Н- піроло|З3,2-б|Іпіридин-2-он отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що
ЕїмМОВг використовували замість МемоаВг. (ії) 6-бром-3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-3-(1,4-оксазепан-4-іл)-циклобутил)-1,3-дигідро-2Н- піроло|З3,2-б|піридин-2-он
М
З зві 4 4 Вг
СУ ь
Ї760І| 6-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(1,4-оксазепан-4-іл)уциклобутил)-1,3-дигідро- 2Н-піролоЇ3,2-В|Іпіридин-2-он був отриманий за аналогічною процедурою, за виключенням того, що (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-5|піридин- 1-іл)-1-(1,4-
Зо оксазепан-4-іл)уциклобутан-1-карбонітрил був використаний замість (15,35)-3-(6-бром-3,3- диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|піридин-1-іл)-1-(піперидин-1-іл)уциклобутан- 1- карбонітрилу. (ім) 6 -бром-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-2,3,5,6-тетрагідроспіро|(піран- 4,3'-піроло|З3,2-б|Іпіридин|І-2(1'Н)-он о
М о 4 й Вг о)
Ї7611 6-бром-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-2,3,5,6-тетрагідроспіро|піран- 4,3'-піроло|3,2-б|Іпіридин|-21'Н)-он отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що (15,35)-3-(6'-бром-2'-оксо-2,3,5,6-тетрагідроспіро|(піран-4,3'-піроло|З,2-5|Іпіридині|-1(2'Н)- іл)-1-(піперидин-1-іл)-циклобутан-1-карбонітрил використовували замість (15,35)-3-(6-бром-3,3- диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|піридин-1-іл)-1-(піперидин-1-іл)уциклобутан- 1- карбонітрилу. (м) 1-(15,35)-3-(2-окса-5-азабіцикло|2.2.2|октан-5-іл)-3-метил-циклобутил)-6-бром-3,3- диметил-1,3-дигідро-2Н-піроло!|З3,2-б|Іпіридин-2-он
М ч о 3 ї Вг (2 7621 1-((15,35)-3-(2-окса-5-азабіцикло(|2.2.2|октан-5-іл)у-3-метилциклобутил)-6-бром-3,3- диметил-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-б|Іпіридин-2-он був отриманий за аналогічною процедурою, за виключенням того, що (15,35)-1-(2-окса-5-азабіцикло(2.2.2|октан-5-іл)-3-(6-бром-3,3-диметил- 2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|піридин-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрил використовували замість (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-піролої3,2-б|піридин- 1-іл)-1- (піперидин-1-іл)-циклобутан-1-карбонітрилу. (мі) 6-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(5-азаспіро(2.5|октан-5-іл)уциклобутил)-1,3- дигідро-2Н-піроло|З,2-б|піридин-2-он
М о 4 4 Вг
І763| 6-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(5-азаспіро(2.5|октан-5-іл)-циклобутил)-1,3- дигідро-2Н-піролоЇ3,2-Б|Іпіридин-2-он був отриманий за аналогічною процедурою, за виключенням того, що (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-піролої|3,2-б|піридин- 1-іл)-1-(5-азаспіро|(2.5|октан-5-ілуциклобутан-1-карбонітрил використовували замість (15,35)-3-(6- бромо-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролоЇ3,2-б|піридин-1-іл)-1-(піперидин-1- іл/уциклобутан-1-карбонітрилу. (мії) 6-бром-1-((15,35)-3-(8-фтор-5-азаспіро|2.5|октан-5-іл)-3-метил-циклобутил)-3,3-диметил- 1,3-дигідро-2Н-піролоїЇ3,2-б|Іпіридин-2-он
Ма о 4 Ж Вг
Е
Ї7641 6-бром-1-((15,35)-3-(8-фтор-5-азаспіро(2.5|октан-5-іл)-3-метил-циклобутил)-3,3-
Зо диметил-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-б|Іпіридин-2-он отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-піролої|3,2-б|піридин-
Зоо
1-іл)-1-(8-фтор-5-азаспіро(2.5|октан-5-іл)у-циклобутан-1-карбонітрил був використаний замість (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|піридин-1-іл)-1-(піперидин- 1- іл)уциклобутан-1-карбонітрилу. (мії) 1-((15,35)-3-(3-азабіциклої|3.2.0|гептан-3-іл)-3-метилциклобутил)-6-бром-3,3-диметил- 1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-б|піридин-2-он
М о
З й Вг
У
Ї7651 1-((15,35)-3-(3З-азабіцикло|3.2.О)гептан-3-іл)у-3-метилциклобутил)-6-бром-3,3-диметил- 1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-Б|Іпіридин-2-он був отриманий за аналогічною процедурою, за виключенням того, що (15,35)-1-(3З-азабіцикло/3.2.Ф)гептан-3-іл)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо- 2,3-дигідро-1Н-піроло|3,2-5|Іпіридин-1-ілуциклобутан-1-карбонітрил був використаний замість (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|піридин-1-іл)-1-(піперидин- 1- іл)уциклобутан-1-карбонітрилу. (їх) 1-(15,35)-3-(3-азабіцикло(|4.1.0|гептан-3-іл)у-3-метилциклобутил)-6-бром-3,3-диметил-1,3- дигідро-2Н-піроло|З,2-б|піридин-2-он
М о
З й Вг
М в М
Г766Ї 1-((15,35)-3-(3З-азабіцикло|4.1.0)гептан-3-ілу-3-метилциклобутил)-6-бром-3,3-диметил- 1,3-дигідро-2Н-піроло|4,1-Б|Іпіридин-2-он був отриманий за аналогічною процедурою, за виключенням того, що (15,35)-1-(3З-азабіцикло|4.1.О)гептан-3-іл)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо- 2,3-дигідро-1Н-піроло|3,2-5|Іпіридин-1-ілуциклобутан-1-карбонітрил був використаний замість (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|піридин-1-іл)-1-(піперидин- 1- іл)уциклобутан-1-карбонітрилу. (х) 6-бром-1-((15,35)-3-(-2,2-диметилморфоліно)-3-метилциклобутил)-3,3-диметил-1,3- дигідро-2Н-піроло|З,2-б|піридин-2-он
М ч нд 3 2 ВІ
М ж
Ї7671| 6-бром-1-((15,35)-3-(2,2-диметилморфоліно)-3-метилциклобутил)-3,3-диметил-1,3- дигідро-2Н-піролоЇ3,2-Б|Іпіридин-2-он був отриманий за аналогічною процедурою, за виключенням того, що (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-піролої|3,2-б|піридин- 1-іл)-1-(2,2-диметилморфоліно)циклобутан-1-карбонітрил використовували замість (15,35)-3-(6- бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-Б|піридин-1-іл)-1-(піперидин-1-іл)уциклобутан-
Зо 1-карбонітрилу. (хі) 6-бром-3,3-диметил-1-((1 5,35)-3-метил-3-(Зан, бавб)-тетрагідро-1Н-фурої3,4-с|пірол-
Б(ЗН)-іл)уциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-Б|Іпіридин-2-он
М о 4 ї Вг о
І768) 6-бром-3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-3-(ЗавВ бавб)-тетрагідро-1 Н-фурої|3,4-с|пірол-
Б(ЗН)-іл)уциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-Б|Іпіридин-2-он був отриманий за аналогічною процедурою, за виключенням того, що (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- піроло|3,2-В|Іпіридин-1-іл)-1-((ЗаВ, баб)-тетрагідро-1 Н-фурої|3,4-с|Іпірол-5(ЗН)-іл)уциклобутан-1- карбонітрил був використаний замість (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- піроло|З,2-б|Іпіридин-1-іл)-1-(піперидин-1-іл)/уциклобутан-1-карбонітрилу. (хі) 1-(15,35)-3-(8-окса-3-азабіцикло/3.2.1|октан-3-іл)-3-метил-циклобутил)-6-бром-3,3- диметил-1,3-дигідро-2Н-піроло!|З3,2-б|Іпіридин-2-он
М че ж 3 ї Вг о
Ї7691 1-((15,35)-3-(8-окса-3-азабіцикло|3.2.|октан-3-іл)у-3-метилциклобутил)-6-бром-3,3- диметил-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-б|Іпіридин-2-он був отриманий за аналогічною процедурою, за виключенням того, що (15,35)-1-(2-окса-3-азабіциклої|3.2.1|октан-3-іл)-3-(6-бром-3,3-диметил- 2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|піридин-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрил використовували замість (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-піролої3,2-б|піридин- 1-іл)-1- (піперидин-1-іл)-циклобутан-1-карбонітрилу. (хії) 6-бром-3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-З3-морфоліноциклобутил)-1,3-дигідро-2 Н- піроло|З,2-б|Іпіридин-2-он
М й торі 3 ї Вг в,
Що
Г7701 6-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-морфоліноциклобутил)-1,3-дигідро-2 Н- піроло|З3,2-б|Іпіридин-2-он був отриманий за аналогічною процедурою, за виключенням того, що (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-В|піридин-1-іл)-1- морфоліноциклобутан-1-карбонітрил був використаний замість (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2- оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-В|піридин- 1-іл)-1-(піперидин-1-ілуциклобутан-1-карбонітрилу. (хім) 6-бром-1-((15,35)-3-(А)-3-фторпіперидин-1-іл)-3-метил-циклобутил)-3,3-диметил-1,3- дигідро-2Н-піроло|З,2-б|піридин-2-он
М че г 4 й Вг
М а
Г7711 6-бром-1-(15,35)-3-(А)-3-фторпіперидин-1-іл)-3-метилциклобутил)-3,3-диметил-1,3- дигідро-2Н-піролоЇ3,2-Б|Іпіридин-2-он був отриманий за аналогічною процедурою, за виключенням того, що (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролої|3,2-
БІпіридин-1-іл)-1-((8)-3-фторпіперидин-1-ілуциклобутан-1-карбонітрил використовували замість (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|піридин-1-іл)-1-(піперидин- 1- іл)уциклобутан-1-карбонітрилу. (хх) 6-бром-1-((15,35)-3-(4-фторпіперидин-1-іл)-3-метилциклобутил)-3,3-диметил-1 З-дигідро- 2Н-піроло|3,2-б|Іпіридин-2-он зо о
М Ву
Е
Г7721 6-бром-1-((15,35)-3-(4-фторпіперидин-1-іл)-3-метилциклобутил)-3,3-диметил-1,3- дигідро-2Н-піролоЇ3,2-Б|Іпіридин-2-он був отриманий за аналогічною процедурою, за виключенням того, що (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-піролої|3,2-б|піридин- 1-іл)-1-(4-фторпіперидин-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрил використовували замість (15,35)-3-(6- бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-Б|піридин-1-іл)-1-(піперидин-1-іл)уциклобутан- 1-карбонітрилу. (хмі) 1-(15,35)-3-(3-азабіцикло|3.1.О)гексан-3-іл)у-3-метилциклобутил)-6-бром-3,3-диметил- 1,3-дигідро-2Н-піролоїЇ3,2-б|Іпіридин-2-он зо о
З Ж Вг
М в
Ї7731 1-((15,35)-3-(3-азабіцикло|3.1.0)гексан-3-іл)у-3-метилциклобутил)-6-бром-3,3-диметил- 1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-Б|Іпіридин-2-он був отриманий за аналогічною процедурою, за виключенням того, що (15,35)-1-(3З-азабіциклоЇ3.1.О)гексан-3-іл)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо- 2,3-дигідро-1Н-піроло|3,2-5Б|Іпіридин-1-ілуциклобутан-1-карбонітрил був використаний замість (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|піридин-1-іл)-1-(піперидин- 1- іл)уциклобутан-1-карбонітрилу. (хмії) 1-(15,35)-3-(3-окса-8-азабіцикло/3.2.1|октан-8-іл)-3-метил-циклобутил)-6-бром-3,3- диметил-1,3-дигідро-2Н-піроло!|З,2-б|Іпіридин-2-он а о 3 2 ву о 7741 1-((15,35)-3-(3-окса-8-азабіциклої|3.2.|октан-8-іл)у-3-метилциклобутил)-6-бром-3,3- диметил-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-б|Іпіридин-2-он був отриманий за аналогічною процедурою, за виключенням того, що (15,35)-1-(3-окса-8-азабіциклої|3.2.1|октан-8-іл)-3-(6-бром-3,3-диметил- 2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|піридин-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрил використовували замість (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-піролої3,2-б|піридин- 1-іл)-1-
Зо (піперидин-1-іл)-циклобутан-1-карбонітрилу. (хмії) 1-(15,35)-3-(6-окса-2-азабіцикло|3.2.1|октан-2-іл)-3-метил-циклобутил)-6-бром-3,3- диметил-1,3-дигідро-2Н-піроло!|З3,2-б|Іпіридин-2-он
ЗОЗ
М
З мо 4 4 Вг
М
Су 7751 1-(15,35)-3-(6-окса-2-азабіцикло|3.2.|октан-2-іл)у-3-метилциклобутил)-6-бром-3,3- диметил-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-б|Іпіридин-2-он був отриманий за аналогічною процедурою, за виключенням того, що (15,35)-1-(6-окса-2-азабіциклої|3.2.1|октан-2-іл)-3-(6-бром-3,3-диметил- 2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|піридин-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрил використовували замість (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-піролої3,2-б|піридин- 1-іл)-1- (піперидин-1-іл)-циклобутан-1-карбонітрилу. (хіх) 6-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(4-окса-7-азаспіро(2.5|октан-7-іл)уциклобутил)- 1,3-дигідро-2Н-піролоїЇ3,2-б|Іпіридин-2-он
М о 3 ї Вг у ту о
І776| 6-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(4-окса-7-азаспіро(2.5|октан-7-іл)-циклобутил)- 1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-Б|Іпіридин-2-он був отриманий за аналогічною процедурою, за виключенням того, що (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-піролої|3,2-б|піридин- 1-іл)-1-(4-окса-7-азаспіро(2.5|октан-7-іл)уциклобутан-1-карбонітрил використовували замість (15,35)-3-(6-бромо-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|З3,2-б|піридин-1-іл)-1-(піперидин-1- іл)уциклобутан-1-карбонітрилу. (хх) 1-(15,35)-3-(азепан-1-іл)-3-метилциклобутил)-6-бром-3,3-диметил-1,3-дигідро-2Н- піроло|З,2-б|Іпіридин-2-он
М ее зві 4 4 Вг
ФІ
777 1-(15,35)-3-(азепан-1-іл)-3-метилциклобутил)-6-бром-3,3-диметил-1,З-дигідро-2Н- піроло|З3,2-б|Іпіридин-2-он був отриманий за аналогічною процедурою, за виключенням того, що (15,35)-1-(азепан-1-іл)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-5|піридин- 1- іл/уциклобутан-1-карбонітрил був використаний замість (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3- дигідро1Н-піроло!|3,2-б|піридин-1-іл)-1-(піперидин-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрилу. (ххі) 1-(15,35)-3-(3-азабіцикло|3.2.1|октан-3-іл)у-3-метилциклобутил)-6-бром-3,3-диметил-1,3- дигідро-2Н-піроло|З,2-б|піридин-2-он
М
- ові
З 4 Вг пу
Г7781 1-((15,35)-3-(3З-азабіцикло/3.2.1|октан-3-іл)у-3-метилциклобутил)-6-бром-3,3-диметил-1,3- дигідро-2Н-піролоЇ3,2-Б|Іпіридин-2-он був отриманий за аналогічною процедурою, за
Зо виключенням того, що (15,35)-1-(3-азабіциклої|3.2.1|октан-3-іл)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-б|піридин-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрил використовували замість (15,35)-
3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|З3,2-б|піридин-1-іл)-1-(піперидин- 1- іл)уциклобутан-1-карбонітрилу. (ххії) 1-(15,35)-3-(18,45)-2-азабіцикло|2.2.1|гептан-2-іл)-З3-метил-циклобутил)-6-бром-3,3- диметил-1,3-дигідро-2Н-піроло!|З3,2-б|Іпіридин-2-он
М
- то
З -4 Вг ша
Г7791 1-(15,35)-3-((18,45)-2-азабіцикло(2.2 1|гептан-2-іл)у-3-метилциклобутил)-6-бром-3,3- диметил-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-б|Іпіридин-2-он був отриманий за аналогічною процедурою, за виключенням того, що (15,35)-1-(18,45)-2-азабіцикло(|2.2.1|)гептан-2-іл)-3-(6-бром-3,3- диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|піридин-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрил був використаний замість (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-піролої|3,2-б|піридин- 1-іл)-1-(піперидин-1-іл)-циклобутан-1-карбонітрилу. (ххіїї) 1-(15,35)-3-(3-азабіцикло|4.1.ОІгептан-3-іл)у-3-метилциклобутил)-6-бром-5-фтор-3,3- диметил-1,3-дигідро-2Н-піроло!|З,2-б|Іпіридин-2-он
М Я
- «мох 3 ї Вг
Ї7801 1-((15,35)-3-(3З-азабіцикло|4.1.0)гептан-3-іл)у-3-метилциклобутил)-6-бром-5-фтор-3,3- диметил-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-б|Іпіридин-2-он був отриманий за аналогічною процедурою, за виключенням того, що (15,35)-1-(3З-азабіцикло|4.1.ФО|гептан-3-іл)-3-(6-бром-5-фтор-3,3- диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|піридин-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрил був використаний замість (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-піролої|3,2-б|піридин- 1-іл)-1-(піперидин-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрилу. (ххім) 6-бром-5-фтор-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(5-азаспіро|(2.5|октан-5- іл/уциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піроло|Ї3,2-б|Іпіридин-2-он
Ми о 4 4 Вг
І7811 6-бром-5-фтор-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(5-азаспіро(2.5|октан-5-іл)уциклобутил)- 1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-Б|Іпіридин-2-он був отриманий за аналогічною процедурою, за виключенням того, що (15,35)-3-(6-бром-5-фтор-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролої3,2-
БІпіридин- 1-іл)-1-(5-азаспіро|2.5|октан-5-іл)уциклобутан-1-карбонітрил використовували замість (15,35)-3-(6-бромо-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|З3,2-б|піридин-1-іл)-1-(піперидин-1- іл)уциклобутан-1-карбонітрилу.
Зо (хху) 6-бром-5-фтор-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-1,3- дигідро-2Н-піроло|З,2-б|піридин-2-он
М. Я й
Ох 4 ї Вг о
І7821 6-бром-5-фтор-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)у-циклобутил)-1,3- дигідро-2Н-піролоЇ3,2-Б|Іпіридин-2-он був отриманий за аналогічною процедурою, за виключенням того, що (15,35)-3-(6-бром-5-фтор-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролої3,2-
БІпіридин-1-іл)-1-(піперидин-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрил був використаний замість (15,35)-3- (6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-піролоЇ3,2-б|піридин-1-іл)-1-(піперидин-1- іл)уциклобутан-1-карбонітрилу. (ххмї) 6-бром-4-(дифторметил)-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин- 1- іл)уциклобутил)індолін-2-он
КЕ
3 Вг
І783| 6-бром-4-(дифторметил)-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин- 1-іл)- циклобутил)індолін-2-он був отриманий за аналогічною процедурою, за виключенням того, що (15,35)-3-(6-бром-4-(дифторметил)-3,3-диметил-2-оксоіндолін- 1-іл)-1-(піперидин-1- іл/уциклобутан-1-карбонітрил був використаний замість (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-б|піридин- 1-іл)-1-(піперидин-1-іл)/уциклобутан-1-карбонітрилу. (ххмії) 6'-бром-1-(15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-спіроЇциклопропан-1,3'- індолін|-2'-он
КО
3 Вг
І7841 6'-бром-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-ілуциклобутил)-спіроЇциклопропан-1,3'- індолін|-2'-он був отриманий за аналогічною процедурою, за виключенням того, що (15,35)-3-(6'- бром-2'-оксоспіроЇциклопропан-1,3'-індолін|-1"-іл)-1-(піперидин-1-іл)у-циклобутан-1-карбонітрил був використаний замість /(15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролої|3,2-
Б|Іпіридин-1-іл)-1-(піперидин-1-іл)-циклобутан-1-карбонітрилу. а. Одержання 6б-бром-4-(гідроксиметил)-3,3-диметиліндолін-2-ону о 70 щі ва о М в
М г
Н Вг Н
Ї785| У одногорлу круглодонну колбу на 100 мл поміщали метил-6-бром-3,3-диметил-2- оксоіїндолін-4-карбоксилат (2,6 г, 8,7 ммоль) у МеОнН (17 мл). Потім додавали МавВна (3,4 г, 88 ммоль) та отриману суміш нагрівали при 5093 впродовж 18 годин. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури, концентрували та розводили ДХМ та водою. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили (Ма»5О4), фільтрували, концентрували та
Зо використовували на наступній стадії без очищення.
Н. Одержання 6-бром-3,3-диметил-2-оксоіндолін-4-карбальдегіду он до
У о М в
М г
Н Вг Н
Ї786| У одногорлу круглодонну колбу на 100 мл поміщали б-бром-4-(гідроксиметил)3,3- диметиліндолін-2-он (1,8 г, 6,6 ммоль) у ДХМ (26 мл). Потім додавали перйодинан Деса-Мартіна
(4,2 г, 10 ммоль) та отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин. Потім суміш екстрагували ДХМ та об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили (Маг25024), фільтрували, концентрували та використовували на наступній стадії без очищення.
І. Одержання 6-бром-4-(дифторметил)-3,3-диметиліндолін-2-ону о Е Е ай
М Вг Н Ве
ІЇ787| У одногорлу круглодонну колбу на 100 мл поміщали 6-бром-3,3-диметил-2-оксоіндолін- 4-карбальдегід (0,8 г, 3,0 ммоль) у ДХМ (15 мл). До цієї суміші додавали розчин Юеохо-Ріцог (1,0 г, 4,4 ммоль), та отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин.
Потім суміш екстрагували ДХМ та об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили (Ма25054), фільтрували, концентрували та очищали за допомогою флеш-хроматографії (від 10095 гексану до 10095 ЕОАсС, потім від 10095 ДХМ до 10095 Меон) з одержанням 6б-бром-4- (дифторметил)-3,3-диметиліндолін-2-ону.
У. Одержання трет-бутил-5-бром-2-хлор-3,4-дифторбензоату.
Вг Вг бб00-- ТОК
Е СОН Е о со
Ї788| У круглодонну одногорлу колбу на 1000 мл поміщали 2,2,6,6-тетраметилпіперидин (10,7 МЛ, 63,3 ммоль) у тгФ (З00 МЛ). Розчин охолоджували до -78 "С, та до нього краплинами додавали н-Виїг і (25 мл, 63 ммоль, 2,5 М у гексані). Отриману реакційну суміш перемішували при -7892С впродовж 15 хвил., потім краплинами додавали розчин 3-бром-4,5-дифторбензойної кислоти (6,00 г, 25,3 ммоль) у ТГФф (50 мл) при -78"С. Суміш перемішували при -78"С впродовж 30 хвил., після чого краплинами додавали гексахлоретан (30,0 г, 126 ммоль) у 50 мл ТГ/Ф. Суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж 18 годин, потім гасили НгО, концентрували, повторно розчиняли у НгО та промивали гексанами. Водний шар підкисляли конц. НСІ. Тверді речовини збирали фільтруванням, розчиняли у ЕІЮАс, сушили (Маг50О4), концентрували та повторно розчиняли у ТГФф (100 мл), потім додавали ВосгО (12,2 г, 55,7 ммоль) та ОМАР (620 мг, 5,1 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин.
Потім суміш концентрували та очищали флеш-хроматографією на колонці (від 1095 ЕЮАсС у гексані до 2595 ЕІОАсС у гексані) з одержанням трет-бутил-5-бром-2-хлор-3,4-дифторбензоату.
Зо К. Одержання гідрохлориду 5-аміно-2-хлор-3,4-дифторбензойної кислоти.
Вг МН» НС
Е 5 Е
Е о Е он со С о
Ї789| У одногорлу круглодонну колбу на 500 мл поміщали трет-бутил-5-бром-2-хлор-3,4- дифторбензоат (4,75 г, 14,5 ммоль), Раз(абва)з (664 мг, 0,725 ммоль), ксантфос (839 мг, 1,45 ммоль), С52СОз (7,09 г, 21,8 ммоль) та ВосМНе» (2,04 г, 17,4 ммоль) у діоксані (50 мл). Реакційну суміш продували азотом та перемішували при 100 9Сб впродовж 18 год. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через подушку з целіту, промивали ДХМ та концентрували. Залишок пропускали через колонку з діоксидом кремнію (від 1095 ЕОАсС у гексані до 10095 ЕІЮАс), концентрували та розчиняли у діоксані (15 мл), потім додавали НСІ (73,0 мл, 289 ммоль, 4,0 М у діоксані). Отриману суміш перемішували при 55923 впродовж 5 годин, потім охолоджували до 09С та отриманий осад збирали фільтруванням з одержанням гідрохлориду 5-аміно-2-хлор-3,4-дифторбензойної кислоти. Цю сполуку використовували без додаткового очищення.
Г. Одержання 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-3,4- дифторбензойної кислоти.
Вг М х х Вг М
МН» НС М. 2
М
Р МН К- он -- -
Е со сі о он 79091 У 250-мілілітрову одногорлу круглодонну колбу, оснащену зворотним холодильником, поміщали гідрохлорид 5-аміно-2-хлор-3,4-дифторбензойної кислоти (4,10 г, 16,8 ммоль) у ДМФА (17 мл). Суміш охолоджували до 09С, та до неї додавали Ман (2,67 г, 67,2 ммоль, 60905 дисперсія у мінеральному маслі). Отриману суміш перемішували при 0 9С впродовж 5 хвил. з наступним додаванням б-бром-4-хлор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридину (5,07 г, 18,5 ммоль).
Після перемішування реакційної суміші при 6б09С впродовж 30 хвил. її охолоджували до кімнатної температури та гасили водним розчином лимонної кислоти. Осади збирали фільтруванням, промивали НгО та сушили у вакуумі з одержанням 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-3,4-дифторбензойної кислоти. Цю сполуку використовували без додаткового очищення.
І7911| Наступні сполуки були отримані за аналогічною процедурою. () 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-4-фторбензойна кислота.
Вг хх У
Е М. а М
МН Х-
СІ о он 7921 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-4-фтор-бензойна кислота була отримана за аналогічною процедурою, за виключенням того, що комерційно доступна 5-аміно-2-хлор-4-фторбензойна кислота була використана замість гідрохлориду 5- аміно-2-хлор-3,4-дифторбензойної кислоти. (і) 3-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-4-фторбензойна кислота
Вг с У
Е М. а М
Ь МН А- о он
І7931 3-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-4-фтор-бензойна кислота була отримана за аналогічною процедурою, за виключенням того, що комерційно доступна 3- аміно-4-фторбензойна кислота була використана замість гідрохлориду 5-аміно-2-хлор-3,4- дифторбензойної кислоти.
М. Одержання 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-(1- (дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифторбензаміду
Вг с У Ве. с У
М. 2 Е М. 2
Е М ніна чи Е М
Е МН К- Е Е МН К-
СІ СІ
Е о он о М т н Е
Ї794| У одногорлу круглодонну колбу об'ємом 250 мл поміщали 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-3,4-дифторбензойну кислоту (1,50 г, 3,37 ммоль), гідрохлорид 1-(дифторметил)циклопропан-1-аміну (0,725 г, 5,05 ммоль) та НАТИи (2,30 г, 6,06 ммоль) у ДМФА (15 мл). До цієї суміші додавали М(ІРГг)2Еї (2,93 мл, 16,8 ммоль) при кімнатній температурі, та отриману суміш перемішували при 609С впродовж 1 години. Суміш охолоджували до кімнатної температури та гасили Нг2О. Осади збирали фільтруванням, промивали Н2гО, а потім ЕБО та сушили у вакуумі з одержанням 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-(1-(дифторметил)-циклопропіл)-3,4-дифтор- бензаміду. Цю сполуку використовували без додаткового очищення.
ІЇ795| Наступні сполуки були отримані за аналогічною процедурою. () 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-(1- (дифторметил)циклопропіл)-4-фторбензамід
Вг М ох г
Е Майк
МН КХ-
СІ
Е у
Е
7961 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-(1- (дифторметил)циклопропіл)-4-фторбензамід був отриманий за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-4- фторбензойна кислота була використана замість 5-(6-бром-З3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5- сІпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-3,4-дифторбензойної кислоти. (і) 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1- (дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-2-метилбензамід
Вг М ох
У
Е М. 2 М 7 Ь ; МН КХ-
Е
ОМ т
Н Е
І7971 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1- (дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-2-метилбензамід був отриманий за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|піридин-4- іллуаміно)-3,4-дифтор-2-метилбензойна кислота була використана замість 5-((6-бром-3-ізопропіл-
ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-ілламіно)-2-хлор-3,4-дифторбензойної кислоти. (ії) 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-ілламіно)-3,4-дифтор-М-(1- (фторметил)циклопропіл)-2-метилбензамід
Ве. М ох ді;
Е Ма 7 Ь ;/МН КХ-
М Е
ОМ
Н
17981 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-3,4-дифтор-М-(1- (фторметил)циклопропіл)-2-метилбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-ілламіно)-3,4-дифтор-2- метилбензойну кислоту та гідрохлорид 1-(фторметил)циклопропан-1-аміну використовували замість 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-3,4-дифторбензойної кислоти та гідрохлориду 1-(дифторметил)циклопропан-1-аміну. (м) 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(2,2-дифторетил)-3,4- дифтор-2-метилбензамід
Вг М ох 5
Е Ма
Е МН АХ- о м
Нв
Т7991 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(2,2-дифтор-етил)-3,4- дифтор-2-метилбензамід був отриманий за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-ілламіно)-3,4-дифтор-2-метилбензойну кислоту та 2,2-дифторетан-і-амін використовували замість 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5- сІпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-3,4-дифторбензойної кислоти та гідрохлориду 1- (дифторметил)циклопропан-1-аміну. (м) 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-3,4-дифтор-М-ізопропіл-2- метилбензамід
Вг М тх »
Е М. 2 М 7 Ь ;/МН КХ- о ва
Н
ІВООІ 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-3,4-дифтор-М-ізопропіл-2- метилбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 5-((6-бром-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-3,4-дифтор-2-метилбензойну кислоту та пропан-2- амін використовували замість 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2- хлоро-3,4-дифторбензойної кислоти та гідрохлориду 1-(дифторметил)циклопропан-1-аміну. (мі) 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-циклопропіл-3,4-дифтор-2- метилбензамід
Ве. М ох ді;
Е Ма 7 Ь ;/МН КХ-
ОМ
Н
ІВО11 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-циклопропіл-3,4-дифтор- 2-метилбензамід був отриманий за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 5-((6- бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-ілламіно)-3,4-дифтор-2-метилбензойну кислоту та циклопропанамін використовували замість 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|піридин-4- ілламіно)-2-хлор-3,4-дифторбензойної кислоти та гідрохлориду 1-(дифторметил)циклопропан- 1- аміну. (мії) 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-етил-3,4-дифтор-2- метилбензамід
Вг М х
С
Е М. а М 7 Ь ;/МН КХ- о ше
Н
ІВО2І 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-етил-3,4-дифтор-2- метилбензамід був отриманий за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 5-((6- бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-ілламіно)-3,4-дифтор-2-метилбензойну кислоту та етиламін використовували замість 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2- хлор-3,4-дифторбензойної кислоти та гідрохлориду 1-(дифторметил)циклопропан-1-аміну. (мії) 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-ілламіно)-2-хлор-3,4-дифтор-М-(1- (трифторметил)циклопропіл)бензамід
Вг М хх
У
Е М. 2 М
Е МН Х-
СІ
Е у
Е
ІВОЗІ 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-3,4-дифтор-М-(1- (трифторметил)циклопропіл)бензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що комерційно доступний гідрохлорид 1-(трифторметил)циклопропан-1-аміну використовували замість гідрохлориду 1-(дифторметил)циклопропан-1 -аміну. (їх) 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-3,4-дифтор-М-(1- (фторметил)циклопропіл)бензамід
Вг М ех
У
Е Мак
Е МН Х- и
Е о М
Н
ІВО41 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-3,4-дифтор-М-(1- (фторметил)циклопропіл)бензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що гідрохлорид 1-(фторметил)циклопропан-1-аміну використовували замість гідрохлориду 1--(дифторметил)циклопропан-1-аміну. (х) 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-(2,2-дифторетил)- 3,4-дифторбензамід
Вг М тх »
Е М. 2 М
Е МН КХ-
С о м
Н Е
ІВО5І 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-(2,2-дифторетил)- 3,4-дифторбензамід був отриманий за аналогічною процедурою, за виключенням того, що гідрохлорид 2,2-дифторетан-1-аміну використовували замість гідрохлориду 1- (дифторметил)циклопропан-1-аміну. (хі) 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-циклопропіл-3,4- дифторбензамід
Ве М т »
Е Мак
Е МН Х-
СІ и о М
Н
ІВО6Ї 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-циклопропіл-3,4- дифторбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що гідрохлорид циклопропанаміну використовували замість гідрохлориду 1-(дифторметил)циклопропан-1-аміну. (хі) 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-етил-3,4- дифторбензамід
Вг М сх »
Е М. 2 М
Е МН Х-
С
В ше
Н
ІВО7| 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-етил-3,4- дифторбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що гідрохлорид етиламіну використовували замість гідрохлориду 1-(дифторметил)циклопропан-1-аміну.
(хії) 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-ілламіно)-2-хлор-3,4-дифтор-М- метилбензамід
Вг М сх »
Е М. 2 М
Е МН Х-
С ом
Н
ІВО8І 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-3,4-дифтор-М- метилбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що гідрохлорид метиламіну використовували замість гідрохлориду 1-(дифторметил)циклопропан-1-аміну. (хім) 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-3,4-дифтор-М- ізопропілбензамід
Вг М
Тх »
Е М. 2 М
Е МН Х-
ХХ
ОМ
Н
ІВО9| 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-3,4-дифтор-М- ізопропілбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що замість гідрохлориду 1--дифторметил)циклопропан-1-аміну використовували гідрохлорид ізопропіламіну. (хм) 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(2,2-дифторетил)-4-фтор-2- метилбензамід
Вг хм г
Е М. а М
МН КХ- о ка н Е
І8101 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(2,2-дифторетил)-4-фтор- 2-метилбензамід був отриманий за аналогічною процедурою, за виключенням того, що гідрохлорид 2,2-дифторетан-і-аміну та 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|піридин-4- іллуаміно)-4-фтор-2-метилбензойну кислоту використовували замість гідрохлориду 1- (дифторметил)циклопропан-1-аміну та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4- іл)аміно)-2-хлор-3,4-дифторбензойної кислоти, відповідно. (хмі) 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-етил-4-фтор-2- метилбензамід
Вг М
Ух ді;
Е М. а М що Я о М
І8111 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-етил-4-фтор-2- метилбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що етиламіну гідрохлорид та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-4-фтор-2- метилбензойна кислота були використані замість 1-(дифторметил)циклопропан-1-аміну гідрохлориду та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-3,4- дифторбензойної кислоти, відповідно. (хмії) 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-(2,2-дифторетил)- 4-фторбензамід
Вг. с У
Е Майк
МН КХ-
СІ о м й в
ІВ121 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-(2,2-дифторетил)- 4-фторбензамід отримували, використовуючи аналогічну процедуру, за виключенням того, що гідрохлорид 2,2-дифторетан-і-аміну та 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|піридин-4- іл)аміно)-2-хлор-4-фторбензойна кислота були використані замість гідрохлориду 1- (дифторметил)циклопропан-1-аміну та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4- іл)аміно)-2-хлор-3,4-дифторбензойної кислоти, відповідно. (хмії) 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-етил-4- фторбензамід
Ве с У
Е Мак
МН Х-
СІ ом
Н
ІЗ1391 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-етил-4- фторбензамід отримували, використовуючи аналогічну процедуру, за виключенням того, що етиламіну гідрохлорид та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-4- фторбензойна кислота були використані замість гідрохлориду 1-(дифторметил)циклопропан- 1- аміну та 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-3,4-дифторбензойної кислоти, відповідно. (хіх) 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-4-фтор-М-(1- (фторметил)циклопропіл)бензамід
Ве. г» У
Е М. 2 М
МН Х- и
Е о М
Н
ІЗ141 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-4-фтор-М-(1- (фторметил)циклопропіл)бензамід був отриманий за аналогічною процедурою, за виключенням того, що гідрохлорид 1-(фторметил)уциклопропан-1-аміну та 5-(6-бром-З3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-4-фторбензойна кислота були використані замість 1- (дифторметил)циклопропан-1-аміну гідрохлориду та 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазої|4,5- сІпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-3,4-дифторбензойної кислоти, відповідно. (хх) 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-(1- (дифторметил)циклопропіл)-4-фтор-3-метилбензамід
Вг пт» У
Е Майк
МН КХ-
СІ
Е є
Е
ІЗ151 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-(1- (дифторметил)циклопропіл)-4-фтор-З3-метилбензамід був отриманий за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|піридин-4- іллуаміно)-2-хлор-4-фтор-3-метилбензойна кислота була використана замість 5-(6-бром-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-3,4-дифторбензойної кислоти. (ххі) 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1- (дифторметил)циклопропіл)-2,3,4-трифторбензамід
Ве. М ох
І
Е М. 2 М
Е МН К-
Е
ОМ й
Н Е
ІЗ16Ї 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1- (дифторметил)циклопропіл)-2,3,4-трифторбензамід був отриманий за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2,3,4- трифторбензойну кислоту використовували замість 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазої|4,5- сІпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-3,4-дифторбензойної кислоти. (ххії) 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-етил-2,3,4- трифторбензамід
Ве. М ох »
Е Ма
Е МН АХ-
Е ом»
Н
І8171 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-етил-2,3,4- трифторбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 5-((6-бром-
З-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2,3,4-трифторбензойну кислоту та гідрохлорид етиламіну використовували замість 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)- 2-хлор-3,4-дифторбензойної кислоти та гідрохлориду 1-(дифторметил)циклопропан-1-аміну, відповідно. (ххії) 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(2,2-дифторетил)-2,3,4- трифторбензамід
Вг М ох »
Е Мам
Е МН А-
Е о м
Нв
ІЗ181 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(2,2-дифтор-етил)-2,3,4- трифторбензамід отримували, використовуючи аналогічну процедуру, за виключенням того, що 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-ілламіно)-2,3,4--трифторбензойна кислота та 2,2-дифторетан-1-аміну гідрохлорид були використані замість 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-3,4-дифторбензойної кислоти та гідрохлориду 1- (дифторметил)циклопропан-1-аміну, відповідно. (ххім) 3-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1- (дифторметил)циклопропіл)-4-фторбензамід
Вг. М
Тх »
Е Мам
Ь МН КХ-
Е
ОМ т
Н Е
ІЗ191| 3-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1-(дифтор- метил)циклопропіл)-4-фторбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 3-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-ілламіно)-4-фторбензойна кислота була використана замість 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)ламіно)-2-хлор-3,4- дифторбензойної кислоти. (хху) 3-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-етил-4-фторбензамід
Ве М ох
У
Е Мам
С Х- о ше
Н
ІВ2ОІ 3-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-етил-4-фтор-бензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 3-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)яуаміно)4-фторбензойна кислота та етиламін використовувались замість 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-ілламіно)-2-хлор-3,4-дифторбензойної кислоти та гідрохлориду 1-(дифторметил)циклопропан-1-аміну. (ххмі) 3-бром-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-4,5-дифторбензамід
Е
Е у
Е
ІВ211| 3-бром-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-4,5-дифторбензамід був отриманий "з використанням аналогічної методики, за виключенням того, що 3-бром-4,5-дифторбензойну кислоту використовували замість 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2- хлор-3,4-дифторбензойної кислоти.
М. Одержання 5-бром-3,4-дифтор-2-метилбензойної кислоти.
Е ду о он
ІВ22| У одногорлу круглодонну колбу об'ємом 1 л поміщали 2,2,6,6-тетраметилпіперидин (10,7 мл, 63,3 ммоль) у ТГФ (30 мл). Розчин охолоджували до 0"С у атмосфері азоту та до нього краплинами додавали н-Виї ї (24,3 мл, 60,8 ммоль, 2,5 М у гексані). Після перемішування при 09 впродовж 15 хвилин зазначену суміш краплинами додавали до перемішуваного розчину 3- бром-4,5-дифторбензойної кислоти (6,00 г, 25,3 ммоль) у ТГФ (300 мл) при -78 " С у атмосфері азоту. Суміш перемішували при -78"С впродовж 30 хвилин. До цього розчину краплинами додавали йодметан (7,89 мл, 127 ммоль) при -7892С. Отриману реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж 18 годин, потім гасили Но, підкисляли 2 М НОСІ та екстрагували ЕІОАс. Об'єднані органічні шари промивали водою, сушили (Маг2504) та концентрували під вакуумом з одержанням 5-бром-3,4-дифтор-2-метилбензойної кислоти, яку використовували у наступній реакції без додаткового очищення.
О. Одержання трет-бутил-5-бром-3,4-дифтор-2-метилбензоату.
Е х о вч
ІЇВ2З| У одногорлу круглодонну колбу об'ємом 250 мл поміщали 5-бром-3,4-дифтор-2- метилбензойну кислоту (5,00 г, 19,9 ммоль) та 4-(диметиламіно)піридин (730 мг, 5,98 ммоль) у
Зо ДХМ (40 мл) та трет-ВиОнН (40 мл). До цієї суміші додавали ди-трет-бутилдикарбонат (8,69 г, 39,8 ммоль). Після перемішування реакційної суміші при кімнатній температурі впродовж 18 год. її концентрували під вакуумом. Отриманий неочищений продукт розчиняли у ЕЇОАсС, промивали 1095 водною лимонною кислотою та сольовим розчином, сушили (Маг50О4), концентрували та очищали флеш-хроматографією (від 10095 гексану до 595 ЕЮАс у гексані) з одержанням трет- бутил-5-бром-3,4-дифтор-2-метилбензоату.
Р. Одержання трет-бутил 5-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3,4-дифтор-2-метилбензоату.
Е
Н
Е Ск о о вч
ІВ24| У герметичну пробірку поміщали трет-бутил 5-бром-3,4-дифтор-2-метилбензоат (4,86 г, 15,8 ммоль), трет-бутилкарбамат (7,42 г, 63,3 ммоль), Раз(аба)з"СНСЇІз (724 мг, 791 мкмоль), ксантфос (916 мг, 1,58 ммоль) та С52СОз (7,73 г, 23,7 ммоль) у діоксані (67 мл). Реакційну суміш продували азотом та перемішували при 100"С впродовж З годин. Потім її охолоджували до кімнатної температури, розводили ЕТОАс та фільтрували через подушку з целіту. Фільтрат концентрували та очищали флеш-хроматографією (від 10095 гексану до 30956 ЕОАсС у гексані) з одержанням трет-бутил 5-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3,4-дифтор-2-метилбензоату.
О. Одержання 5-аміно-3,4-дифтор-2-метилбензойної кислоти.
Е
РЕ МН» -НСІ о он
ІВ25| У одногорлу круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали трет-бутил 5-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)-3,4-дифтор-2-метилбензоат (3,29 г, 9,58 ммоль) у діоксані (20 мл). До цієї суміші додавали НС (24,0 мл, 96,0 ммоль, 4 М у діоксані), та отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин. Потім суміш охолоджували до 020, осади збирали фільтруванням та промивали холодним діоксаном з одержанням гідрохлориду 5- аміно-3,4-дифтор-2-метилбензойної кислоти. Далі цю сполуку використовували без додаткового очищення.
А. Одержання 2-хлор-4-фтор-3-метил-5-нітробензойної кислоти.
Е
МО»
СІ оон
ІВ26|Ї У одногорлу круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали 2-хлор-4-фтор-3- метилбензойну кислоту (2,0 г, 11 ммоль) у конц. розчині сірчаної кислоти (20 мл). До зазначеної суміші краплинами додавали 6995 НМОз (0,69 мл) при 09Сб. Отриману суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж З годин. Потім її перелили у колбу, що містить 300 мл льодяної води. Отримані осади збирали фільтруванням, промивали водою та сушили з одержанням 2-хлор-4-фтор-3-метил-5-нітробензойної кислоти. 5. Одержання 5-аміно-2-хлор-4-фтор-3-метилбензойної кислоти.
Е
Мне
СІ о он
ІВ27| У одногорлу круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали 2-хлор-4-фтор-3З-метил-5- нітробензойну кислоту (1,0 г, 4,3 ммоль) та 10 мас. 95 Ра/с (0,22 г, 0,21 ммоль) у ТГФ (10 мл).
Суміш продували Ме впродовж 10 хвил., продували Не», а потім балон, заповнений Н». До цієї суміші додавали НС у діоксані (2,2 мл, 4 М). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 16 год., розчиняли у МеоОнН, фільтрували через шар целіту, концентрували, ресуспендували у діоксані. Отримані тверді речовини збирали фільтруванням, отримуючи 5- аміно-2-хлор-4-фтор-3-метилбензойну кислоту.
Т. Одержання 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-ілламіно)-3,4-дифтор-2- метилбензойної кислоти.
Ве М ох
Пр,
Е М. М 7 Ь ; МН Х- о он
ІВ28) У одногорлу круглодонну колбу об'ємом 100 мл, оснащену зворотним холодильником, поміщали гідрохлорид 5-аміно-3,4-дифтор-2-метилбензойної кислоти (1,17 г, 5,23 ммоль) у ММР (12 мл). Суміш охолоджували до 0 оС, та до неї додавали Ман (0,837 г, 20,9 ммоль, 60905 дисперсія у мінеральному маслі). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 15 хвилин з наступним додаванням б-бром-4-фтор-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5- с|піридину (1,62 г, 6,28 ммоль). Зазначену реакційну суміш перемішували при 60 «С впродовж 18 год., потім охолоджували до кімнатної температури та гасили водним розчином лимонної кислоти. Осади збирали фільтруванням, промивали НгО та сушили у вакуумі з одержанням 5- ((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-4-ілламіно)-3,4-дифтор-2-метилбензойної кислоти.
Далі цю сполуку використовували без додаткового очищення.
ІВ29| Наступні сполуки були отримані за аналогічною процедурою. () 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-4-фтор-3- метилбензойна кислота
Ве. М ох г
Е М. а М
МН Х-
СІ оон
І8З0ОЇ 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-4-фтор-3- метилбензойна кислота була отримана за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 5- аміно-2-хлор-4-фтор-3-метилбензойна кислота була використана замість 5-аміно-3,4-дифтор-2- метилбензойної кислоти. (і) 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2,3,4-трифторбензойна кислота
Ве М ох
І
Е М. М
Е МН Х-
Е о он 8911 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2,3,4-трифтор-бензойна кислота була отримана за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 5-аміно-2,3,4- трифторбензойна кислота була використана замість 5-аміно-3,4-дифтор-2-метилбензойної кислоти.
Оу. Одержання М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-
Зо (піперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-піроло|3,2-5|Іпіридин-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-3,4-дифтор-2-метилбензаміду (Приклад 185)
М
З о
М -- пт» У
З Е М. 2 М - ЕЕ МН КХ- о до У о М Р н Е
ЇЗЗ32| У пробірку для проведення реакції під впливом мікрохвильового випромінювання поміщали б6-бром-3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-1,3-дигідро-2Н- піроло|З3,2-б|Іпіридин-2-он (120 мг, 0,31 ммоль), біс(пінаколато)ддибор (93,2 мг, 0,37 ммоль),
РАЯ(РР:з)4 (35,3 мг, 0,03 ммоль) та КОАс (90,1 мг, 0,92 ммоль). Суміш обробляли ультразвуком та дегазували М2, поміщали у мікрохвильовий реактор, нагрівали при 150 «С впродовж 45 хвил. та охолоджували до кімнатної температури. До цієї суміші додавали 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-2-метилбензамід (157 мг, 0,31 ммоль) та 2М МагбОз (0,31 мл). Суміш поміщали у мікрохвильовий реактор, нагрівали при 1259С впродовж 25 хвил. та охолоджували до КТ. Потім зазначену суміш очищали флеш-хроматографією (від 10095 ДХМ до 10095 Меон) з наступною хроматографією з оберненою фазою (0,195 ТФОК у воді/0,195 ТФОК у АСМ) з одержанням /-М-(1- (дифторметил)циклопропіл)-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1- іл/уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло/3,2-в|піридин-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазої|4,5- сІпіридин-4-іл)аміно)-3,4-дифтор-2-метилбензаміду.
ІЗ8З33| Наступні сполуки були отримані за аналогічною процедурою. (і) 5-(6-(3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-З-(піперидин-1-іл)-циклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро- 1Н-піроло|3,2-бВ|Іпіридин-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-3,4-дифтор-М-(1- (фторметил)-циклопропіл)-2-метилбензамід (Приклад 186)
М
З о
М га У
З Е М. 2 М - Е МН Х- о до У о М г
Н
ІВ341 5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро- 1Н-піроло|3,2-бВ|Іпіридин-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-3,4-дифтор-М-(1- (фторметил)циклопропіл)-2-метилбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-3,4-дифтор-М- (1-(фторметил)циклопропіл)-2-метил-бензамід був використаний замість 5-((6-бром-3-ізопропіл-
ЗН-імідазої|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1-(дифторметил)-циклопропіл)-3,4-дифтор-2- метилбензаміду. (її) М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-5-((6-(1-(15,35)-3-(8-фтор-5- азаспіро(2.5|октан-5-іл)-3-метилциклобутил)-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-
Зо БІпіридин-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-метилбензамід (Приклад 187)
М
- о | я
М М
»
Е М. а М - ЕЕ МН Х-
Е о я н Е
І8З35| М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-5-((6-(1-((15,35)-3-(8-фтор-5- азаспіро(2.5|октан-5-іл)-3-метилциклобутил)-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-
БІпіридин-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-метилбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що б-бром-1-((15,35)-3-(8-фтор-5- азаспіро(2.5|октан-5-іл)-3-метилциклобутил)-3,3-диметил-1,3-дигідро-2Н-піролоЇ3,2-б|піридин-2- он був використаний замість 6-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1- іл/уциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піролоЇ3,2-б|Іпіридин-2-ону. (ії) М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-5-((6-(1-((15,35)-3-(2,2-диметил-морфоліно)-3- метилциклобутил)-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролоЇ3,2-б|піридин-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-3,4-дифтор-2-метилбензамід (Приклад 188)
М й о | ,
М М
ДІ;
Е Мам - ЕЕ МН КХ- ху о І
ОМ н Е
І8З6) М-(1-(дифторметил)циклопропіл) -5-((6-(1-((15,35)-3--2,2-диметил-морфоліно)-3- метилциклобутил)-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролоЇ3,2-б|піридин-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-3,4-дифтор-2-метилбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що б-бром-1-(15,35)-3-(2,2-диметилморфоліно)-3- метилциклобутил)-3,3-диметил-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-б|піридин-2-он був використаний замість 6-бром-3,З-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-1,3-дигідро-2Н- піроло|З3,2-б|піридин-2-ону. (м) М-А(1-(дифторметил)циклопропіл) -5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(Зав баз)- тетрагідро-1Н-фуро|3,4-с|пірол-5(ЗН)-ілуциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|піридин- б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-3,4-дифтор-2-метилбензамід (Приклад 189)
М из о
М г У а Е М. 2 М - ЕЕ МН - г | М о ОМ Р н Е
І837Ї М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-5-((6-(3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-3-(ЗаВ,бав)-
тетрагідро-1Н-фуро|3,4-с|пірол-5(ЗН)-ілуциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|піридин- б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-3,4-дифтор-2-метилбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 6-бром-3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-3- ((ЗаВ,баб5)-тетрагідро-1Н-фурої|3,4-с|Іпірол-5(ЗН)-іл)-циклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піролої|3,2-
В|Іпіридин-2-он був використаний замість б-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин- 1- іл/уциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піролоЇ3,2-б|Іпіридин-2-ону. (м) 5-(6-(1-((15,35)-3-(6-окса-2-азабіцикло|3.2.1|октан-2-іл)-3-метил-циклобутил)-3,3-диметил- 2-оксо-2,3-дигідро-1Н-піроло|3,2-б|Іпіридин-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-
М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-2-метилбензамід (Приклад 190)
М
З о м-н г» У
З Е М. 2 М т 7 Ь ; МН К-
СО М о
ОМ Р
Нв
ІВЗ81 5-((6-(1-((15,35)-3-(6-окса-2-азабіцикло|3.2.1|октан-2-іл)-3-метил-циклобутил)-3,3- диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролоЇЗ,2-б|Іпіридин-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4- іллуаміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-2-метилбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 1-((15,35)-3-(6-окса-2-азабіцикло|3.2.1|октан- 2-іл)у-3-метилциклобутил)-6-бром-3,3-диметил-1,З-дигідро-2Н-піроло|3,2-б|піридин-2-он був використаний замість б-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-ілуциклобутил)-1,3- дигідро-2Н-піроло|З,2-б|піридин2г-ону.
ІЗ839| Хіральне розділення: Розділення ізомерів 5-((6-(1-(15,35)-3-(6-окса-2- азабіцикло/3.2.1|октан-2-іл)-3-метилциклобутил)-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролої|3,2-
Б|піридин-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|піридин-4-іл)аміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-
З3,4-дифтор-2-метилбензаміду
М че о
М Я: У х й Е М. 2 М о)
ОМ т Р н Е
ІВА01 5-((6-(1-((15,35)-3-(6-окса-2-азабіциклої|3.2.1|октан-2-іл)-3-метил-циклобутил)-3,3- диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-піроло|З3,2-Б|Іпіридин-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|піридин-4- іл)яаміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-2-метилбензамід розділяли на колонці
СНІКАГ РАК ІА ЕС 5 мкм 21х250 мм у 3595 Меон (модифікованому 10 мМ МНзусСоО:» при 60 мл/хвил. з одержанням двох окремих ізомерів, які були додатково очищені обернено-фазовою хроматографією (0,195 ТФОК у воді / 0,195 ТФОК у АСМ):
5-((6-(1-(15,35)-3-(6-окса-2- 1-ий елюйований азабіцикло|3.2.11октан-2-іл)-3- Колонка СНІВАГРАК пік Приклад 191 метилциклобутил)-3,3-диметил-2- ІА ЕС 5 мкм 21х250 оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролої|3,2- мм у З55» меон
Б|піридин-б6-іл)-3-ізопропіл-ЗН- (модифікованому 10)2-ий елюйований Приклад 192 імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1- мМ МНз)/бО»2 при 60 пік Р д (дифторметил)циклопропіл)-3,4- мл/хвил. дифтор-2-метилбензамід (мі) М-А(1--(дифторметил)циклопропіл) -5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(4-окса-7- азаспіро(2.5|октан-7-іл)уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролоЇ3,2-б|Іпіридин-б6-іл)-3-ізопропіл-
ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-ілламіно)-3,4-дифтор-2-метилбензамід (Приклад 193)
М
З о
М -- г» У х
З Е М. а М - ЕЕ МН Х-
М 7 а І
ОМ н Е
ІВ41| М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(4-окса-7- азаспіро(2.5|октан-7-іл)уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролоЇ3,2-б|Іпіридин-б6-іл)-3-ізопропіл-
ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-ілламіно)-3,4-дифтор-2-метилбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що б-бром-3,З-диметил-1-(15,35)-3-метил-3-(4-окса-7- азаспіро(2.5|октан-7-іл)уциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-Б|Іпіридин-2-он був використаний замість 6-бром-3,З-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-1,3-дигідро-2Н- піроло|З3,2-б|піридин-2-ону. (мії) М-(1--дифторметил)циклопропіл)-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-З3-(5- азаспіро(2.5|октан-5-іл)уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролоЇ3,2-б|Іпіридин-б6-іл)-3-ізопропіл-
ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-ілламіно)-3,4-дифтор-2-метилбензамід (Приклад 194)
М че о | я м
М сх г
З Е М. 2 М
М» | Ь «МН Х-
ОМ ка
Не
ІВ42) М-(1-(дифторметил)циклопропіл) -5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-З3-(5- азаспіро(2.5|октан-5-іл)уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролоЇ3,2-б|Іпіридин-б6-іл)-3-ізопропіл-
ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-ілламіно)-3,4-дифтор-2-метилбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 6-бром-3,З-диметил-1-(15,35)-3-метил-3-(5- азаспіро(2.5|октан-5-іл)уциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-Б|Іпіридин-2-он був використаний замість 6-бром-3,З-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-1,3-дигідро-2Н- піроло|З3,2-б|піридин-2-ону. (мії) М-(1--(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-5-((6-(5-фтор-3,3-диметил-1-((15,35)-3- метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-В|піридин-6-іл)-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-метилбензамід (Приклад 195)
Му й: о | А м
М г
Ме | Ь "МН КХ-
ОМ й
Не 843) М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-5-((6-(5-фтор-3,З-диметил-1-((15,35)-3- метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|Іпіридин-6-іл)-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-4-іл)уаміно)-2-метилбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 6б-бром-5-фтор-3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-б|Іпіридин-2-он був використаний замість 6-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-ілуциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піролої|3,2-
БІпіридин-2-ону. (їх) МА(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-5-((6-(1-(15,35)-3-(А)-3-фторпіперидин- 1- іл)-3-метилциклобутил)-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|З3,2-В|Іпіридин-6-іл)-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-метилбензамід (Приклад 196)
М че о | А
М Ам
І
Е М. а М - МН Х-
М -
ОМ й
Н Е
І844) М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-5-((6-(1-(15,35)-3-(А)-3-фторпіперидин-1- іл)у-З-метилциклобутил)-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-5Б|Іпіридин-б-іл)-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)уаміно)-2-метилбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 6-бром-1-(15,35)-3-((В8)-3-фторпіперидин-1-іл)-3- метилциклобутил)-3,3-диметил-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-б|піридин-2-он був використаний замість 6-бром-3,З-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-1,3-дигідро-2Н- піроло|З3,2-б|піридин-2-ону. (х) М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-5-((6-(1-((15,35)-3-((4-фторпіперидин-1-іл)-3- метилциклобутил)-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролоЇ3,2-б|піридин-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)ламіно)-2-метилбензамід (Приклад 197)
М
У о | А
М зм
ЇХ
Е М. М - ЕЕ МН Х-
Е о м их
Н Е
845) М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-5-((6-(1-(15,35)-3-(4-фтор-піперидин-1-іл)-
З-метилциклобутил)-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-піроло|3,2-В|Іпіридин-6-іл)-3-ізопропіл-
ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-метилбензамід отримували за аналогічною процедурою,
за виключенням того, що б-бром-1-((15,35)-3-(4-фторпіперидин-1-іл)-3-метилциклобутил)-3,3- диметил-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-Б|Іпіридин-2-он був використаний замість б-бром-3,3- диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-б|піридин-2- ону. (хі) 2-хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(1,4- оксазепан-4-іл)уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролоЇЗ3,2-б|піридин-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-3,4-дифторбензамід (Приклад 198)
М че о | р
М М
5
Е Мам - ЕЕ МН А-
С)
ОМ н Е
І846| 2-хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(1,4- оксазепан-4-іл)уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролоЇЗ3,2-б|піридин-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-3,4-дифторбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 6-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(1,4-оксазепан-4- іл/уциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-в|Іпіридин-2-он та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазої|4,5- сІпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-(1-(дифторметил)-циклопропіл)-3,4-дифторбензамід використовували замість б-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)- 1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-б|Іпіридин-2-ону та 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4- іллуаміно)-М-(1-(дифторметил)-циклопропіл)-3,4-дифтор-2-метилбензаміду. (хії) 2-хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-5-((6-(3,3-диметил-1-(15,35)-3-Метил-3- морфоліноциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-В|піридин-6б-іл)-3-ізопропіл-З|Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-3,4-дифторбензамід (Приклад 199)
М
-е о м га У
З Е М. а М - ЕЕ МН Х-
СУ о сі Е
ОМ
Н Е
ІВ47| 2-хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл) -5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3- морфоліноциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-В|піридин-6б-іл)-3-ізопропіл-З|Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-3,4-дифторбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що б-бром-3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-З3-морфоліноциклобутил)-1,3- дигідро-2Н-піроло|З3,2-б|піридин-2-он та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4- ілламіно)-2-хлор-М-(1-(дифторметил)-циклопропіл)-3,4-дифторбензамід використовували замість б-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піролої|3,2-
БІпіридин-2-ону та 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1-
Зо (дифторметил)-циклопропіл)-3,4-дифтор-2-метилбензаміду. (хії) 2-хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-5-((6-(1-(15,35)-3-((А)-3- фторпіролідин-1-іл)-3-метилциклобутил)-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролої|3,2-
БІпіридин-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)яаміно)бензамід (Приклад 200)
М
"Х о | й
М 5 М »
Е М. а М - ЕЕ МН Х-
ДУ
Е СІ Е о М н Е
ІВ481 2-хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-5-((6-(1-((15,35)-3-((А)-3- фторпіролідин-1-іл)-3-метилциклобутил)-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролої|3,2-
БІпіридин-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)бензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що б-бром-1-((15,35)-3-(А)-3-фторпіролідин-1- іл)у-З-метилциклобутил)-3,3-диметил-1,З-дигідро-2Н-піроло|3,2-б|Іпіридин-2-он та / 5-(6-бром-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-(1-(дифторметил)-циклопропіл)-3,4- дифторбензамід використовували замість б-бром-3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-3-(піперидин- 1-ілуциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піроло|З3,2-5|піридин-2-ону та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-2- метилбензаміду. (хім) 2-хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-5-((6-(1-((15,35)-3-((8)-3- фторпіперидин-1-іл)-3-метилциклобутил)-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролої|3,2-
БІпіридин-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)яаміно)бензамід (Приклад 201)
М че о | А
М Ам г
Е Мам - ЕЕ МН А-
М "- о М Т Р
Нв
І8491 2-хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-5-((6-(1-((15,35)-3-((Н)-3- фторпіперидин-1-іл)-3-метилциклобутил)-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролої|3,2-
БІпіридин-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)бензамід отримували за аналогічною процедурою (Приклад 185), за виключенням того, що б-бром-1-((15,35)-3-((Н)-3- фторпіперидин-1-іл)-3-метилциклобутил)-3,3-диметил-1,З-дигідро-2Н-піроло|3,2-5|піридин-2-он та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-(1- (дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифторбензамід використовували замість б-бром-3,3-диметил- 1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піролоЇЗ,2-5|піридин-2-ону та 5- ((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іллуаміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4- дифтор-2-метилбензаміду. (хм) 2-хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-З- (піперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-піроло|3,2-5|Іпіридин-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)яуаміно)-4-фторбензамід (Приклад 202)
М
З о | А м
М гу
З Е М. 2 М - МН КХ-
М Кк о и у о М Р н Е
ІЗ5ОЇ 2-хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-піроло|3,2-5|Іпіридин-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|(4,5-с|Іпіридин-4-іл)яуаміно)-4-фторбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-(1- (дифторметил)циклопропіл)-4-фтор-бензамід був використаний замість 5-((6-бром-3-ізопропіл-
ЗН-імідазої|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1-(дифторметил)-циклопропіл)-3,4-дифтор-2- метилбензаміду. (хмі) 2-хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(5- азаспіро(2.5|октан-5-іл)уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролоЇ3,2-б|Іпіридин-б6-іл)-3-ізопропіл-
ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-ілламіно)-3,4-дифторбензамід (Приклад 203)
М
- о | р м
М гу
З Е М. а М - ЕЕ МН КХ-
М - мВ о о М т Р
Н Е
ІВ51| 2-хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(5- азаспіро(2.5|октан-5-іл)уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролоЇ3,2-б|Іпіридин-б6-іл)-3-ізопропіл-
ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-ілламіно)-3,4-дифторбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 6б-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(5- азаспіро(2.5|октан-5-іл)уциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-Б|Іпіридин-2-он та / 5-(6-бром-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-(1-(дифторметил)-циклопропіл)-3,4- дифторбензамід використовували замість б-бром-3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-3-(піперидин- 1-ілуциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піроло|З3,2-5|піридин-2-ону та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-2- метилбензаміду. (хмії) 2-хлор-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-З3-(піперидин-1-іл)-циклобутил)-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-піролоїЇЗ3,2-б|піридин-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-3,4- дифтор-М-(1-(трифторметил)циклопропіл)бензамід (Приклад 204)
ІВ52| 2-хлор-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)-циклобутил)-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-піролоїЇЗ3,2-б|піридин-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазої|4,5-с|Іпіридин-4-іл)-аміно)-3,4- дифтор-М-(1-(трифторметил)-циклопропіл)-бензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-3,4- дифтор-М-(1-(трифторметил)-циклопропіл)бензамід був використаний замість 5-(6-бром-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1-(дифторметил)-циклопропіл)-3,4-дифтор-2- метилбензаміду. (хміїї) 5-((6-(1-((15,35)-3-(3-азабіцикло|3.2.О|гептан-3-іл)-3-метил-циклобутил)-3,3-диметил-2- оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|піридин-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо(|4,5-с|піридин-4-іл)аміно)-2- хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифторбензамід (Приклад 205)
М з о | А
М з М у;
Е М. а М - Е МН Х-
М к ен
ОМ Р н Е
ІВ5ЗІ 5-((6-(1-(15,35)-3-(3-азабіциклої|3.2.Ф)гептан-3-іл)у-3-метилциклобутил)-3,3-диметил-2- оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|піридин-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо(|4,5-с|піридин-4-іл)аміно)-2- хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифторбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що /1-((15,35)-3-(З-азабіцикло/3.2.О)гептан-З-іл)-3- метилциклобутил)-6-бром-3,3-диметил-1,З-дигідро-2Н-піроло|3,2-б|піридин-2-он та 5-((6-бром-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл) -3,4- дифторбензамід використовували замість б-бром-3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-3-(піперидин- 1-ілуциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піроло|З3,2-5|піридин-2-ону та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-2- метилбензаміду. (хіх) М-(1--дифторметил)циклопропіл) -4-фтор-5-((3-ізопропіл-6-(1'-((15,35)-3-метил-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)-2'-оксо-1"2,27,3,5,6-гексагідроспіро(піран-4,3'-піроло|3,2-5|піридин|- б'-іл)-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-ілламіно)-2-метилбензамід (Приклад 206) о
М че о | А
М 5 М
І,
Е М. 2 М т МН Х-
Е єкт
Е
І8543 М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-4-фтор-5-((З-ізопропіл-6-(1-((15,35)-3-метил-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)-2'-оксо-1"2,27,3,5,6-гексагідроспіро(піран-4,3'-піроло|3,2-5|піридин|- б'-іл)-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-ілламіно)-2-метилбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням /- того, що /6'-бром-1-(15,35)-3-метил-3-(піперидин- 1- іл/уциклобутил)-2,3,5,6-тетрагідроспіро(піран-4,3'-піролоЇЗ3,2-5|Іпіридин|-2 (1 'Н)-он та 5-(6-бром-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-4-фтор-2- метилбензамід використовували замість б-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин- 1- іл)уциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піролоЇ3,2-в|Іпіридин-2-ону та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-2- метилбензаміду. (хх) 2-хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-З- (піперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-піроло|3,2-5|Іпіридин-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-3,4-дифторбензамід (Приклад 207)
М
-е о | А
М жим
ПД,
Е М. 2 М - Е МН АХ-
М -
С а о М т Р н Е
І855) 2-хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-піроло|3,2-5|Іпіридин-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-3,4-дифторбензамід отримували за аналогічною процедурою (Приклад 185), за виключенням того, що 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4- ілламіно)-2-хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифторбензамід був використаний замість 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іллуаміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4- дифтор-2-метилбензаміду. (ххі) М-(1--(дифторметил)циклопропіл) -5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(1,4-оксазепан- 4-ілуциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-Вб|піридин-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5- сІпіридин-4-іл)аміно)-3,4-дифтор-2-метилбензамід (Приклад 208)
М
З о | я
М М
І
Е М. 2 М - ЕЕ МН КХ-
С
ОМ н Е
ІВЬ6Ї М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(1,4- оксазепан-4-іл)уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролоЇЗ3,2-б|піридин-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-3,4-дифтор-2-метилбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 6-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(1,4-оксазепан- 4-ілуциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піролоЇ3,2-5|Іпіридин-2-он був використаний замість б-бром-3,3- диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)-циклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-5|піридин- 2-ону. (ххії) 5-((6-(1-((15,35)-3-(3-азабіцикло|3.2.ОІгептан-3-іл)-3-метил-циклобутил)-3,3-диметил-2- оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|Іпіридин-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|піридин-4-іл)аміно)-М- (1-(дифторметил)-циклопропіл)-3,4-дифтор-2-метилбензамід (Приклад 209)
М че о | р
М 5 М р,
Е Мак - Е МН А- г
Е
ОМ т н Е
ІВ57| 5-((6-(1-((15,35)-3-(3-азабіциклої|3.2.0|гептан-3-іл)-3-метилциклобутил)-3,3-диметил-2-
оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|Іпіридин-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|піридин-4-іл)аміно)-М- (1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-2-метилбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що /1-((15,35)-3-(З-азабіцикло/3.2.О)гептан-З-іл)-3- метилциклобутил)-6-бром-3,3-диметил-1,З-дигідро-2Н-піроло|3,2-б|піридин-2-он був використаний замість б-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-ілуциклобутил)-1,3- дигідро-2Н-піроло|З,2-б|піридин-2-ону. (ххіїї) 2-хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-5-((З-ізопропіл-6-(1"-((15,35)-3- метил-3-(піперидин)-1-іл)уциклобутил)-2'-оксо-172,2,3,5,6-гексагідроспіро(піран-4,3'-піролої|3,2-
БІпіридин|-6'-іл)-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)бензамід (Приклад 210) о
М
"У о | А м
М
ГУ
З що - ЕЕ МН КА-
М -
О о) у о М Р
Нв
ІВ58) 2-хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-5-((З-ізопропіл-б-(1'-((15,35)-3- метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-2'-оксо-12,2,3,5,6-гексагідро-спіро(піран-4,3'-піроло|3,2-
БІпіридин|-6'-іл)-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)уаміно)-бензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням /- того, що /6-бром-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1- іл/уциклобутил)-2,3,5,6-тетрагідроспіро(піран-4,3'-піролоЇЗ3,2-5|Іпіридин|-2 (1 'Н)-он та 5-(6-бром-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-(1-(дифторметил)-циклопропіл)-3,4- дифторбензамід були використані замість б-бром-3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-3-(піперидин- 1-ілу-циклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-б|Іпіридин-2-ону та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-2-метил- бензаміду. (ххім) 2-хлор-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-З-(піперидин-1-іл)-циклобутил)-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-піролоїЇЗ3,2-б|піридин-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-3,4- дифтор-М-(1-(фторметил)циклопропіл)бензамід (Приклад 211)
М че о | А м
М
ГУ
З Е М. а М - Е Мн Х-
М - о до о М Р
Н
859) 2-хлор-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)у-циклобутил)-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-піролоїЇЗ3,2-б|піридин-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-3,4- дифтор-М-(1-(фторметил)циклопропіл)бензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 5-((6-бром-З3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-ілламіно)-2-хлор-3,4- дифтор-М-(1-(фторметил)-циклопропіл/убензамід був використаний замість 5-(6-бром-3-
Зо ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1-(дифторметил)-циклопропіл)-3,4-дифтор-2- метилбензаміду. (ххм) 5-((6-(1-((15,35)-3-(3-окса-8-азабіцикло/|3.2.1|октан-8-іл)-3-метил-циклобутил)-3,3- диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролоЇЗ,2-б|Іпіридин-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|піридин-4- іллуаміно)-М-(1-(дифтор-метил)циклопропіл)-4-фтор-2-метилбензамід (Приклад 212)
М
-е о
М га У
З Е М. 2 М - МН АХ- о о Е о М н Е
ІВБ6ОЇ 5-((6-(1-((15,35)-3-(3-окса-8-азабіцикло|3.2.1|октан-8-іл)-3-метил-циклобутил)-3,3- диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролоЇЗ,2-б|Іпіридин-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4- іллуаміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-4-фтор-2-метил-бензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 1-((15,35)-3-(3-окса-8-азабіцикло|3.2.1|октан-8-іл)-3- метилциклобутил)-6-бром-3,3-диметил-1,З-дигідро-2Н-піроло|3,2-б|піридин-2-он та 5-((6-бром-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-4-фтор-2- метилбензамід використовували замість б-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин- 1- іл)уциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піролоЇ3,2-в|Іпіридин-2-ону та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-2- метилбензаміду. (ххмі) М-(1-(дифторметил)циклопропіл) -5-((6-(1-((1г,35)-3-етил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-
З3,З-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|З3,2-б|Іпіридин-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5- с|Іпіридин-4-іл)яаміно)-4-фтор-2-метилбензамід (Приклад 213)
М з о
М па У
З Е М. 2 М 0 у с о М Р
Нв 8611 М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-5-((6-(1-((1г,35)-3-етил-3-(піперидин- 1-іл)-циклобутил)-
З3,З-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|З3,2-б|Іпіридин-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5- с|Іпіридин-4-іл)аміно)-4-фтор-2-метилбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що б-бром-1-((1г,35)-3-етил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-3,3-диметил-1,3- дигідро-2Н-піроло|З3,2-б|піридин-2-он та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4- іллуаміно)-М-(1-(дифторметил)-циклопропіл)-4-фтор-2-метилбензамід використовували замість 6- бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-ілуциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піролої|3,2-
Б|піридин-2-ону та 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1- (дифторметил)-циклопропіл)-3,4-дифтор-2-метил-бензаміду. (ххмії) М-(1--(дифторметил)циклопропіл) -5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин- 1- іл/уциклобутил)-2,3-дигідро-1 Н-піролоЇ3,2-б|Іпіридин-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|піридин-4- іллуаміно)-3,4-дифтор-2-метилбензамід (Приклад 214)
М че
М М гу
З Е М а М ке і ; "МН КХ- о М й
Не
І8621| М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-З-(піперидин-1- іл/уциклобутил)-2,3-дигідро-1 Н-піролоЇ3,2-б|Іпіридин-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|піридин-4- іллуаміно)-3,4-дифтор-2-метилбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 6-бром-3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-2,3-дигідро-1 Н- піроло|3,2-Б|Іпіридин був використаний замість б-бром-3,З-диметил-1-(15,35)-3-метил-3- (піперидин-1-іл)-циклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піроло|Ї3,2-б|Іпіридин-2-ону. (ххміїї) М-(1--(дифторметил)циклопропіл)-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3- морфоліноциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-В|піридин-6б-іл)-3-ізопропіл-З|Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-4-фтор-2-метилбензамід (Приклад 215)
М че о | р
М М г в Мам ке МН КХ-
О ух,
ОМ
Не
ІВ6ЗІ М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-5-((6-(1-((1г,35)-3-етил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-
З3,З-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|З3,2-б|Іпіридин-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5- с|Іпіридин-4-іл)аміно)-4-фтор-2-метилбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 6б-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-З3-морфоліноциклобутил)-1,3- дигідро-2Н-піроло|З3,2-б|піридин-2-он та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4- іллуаміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-4-фтор-2-метилбензамід використовували замість 6- бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-ілуциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піролої|3,2-
Б|піридин-2-ону та 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1- (дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-2-метилбензаміду. (ххіх) М-(1--(дифторметил)циклопропіл)-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин- 1- іл/уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло/3,2-в|піридин-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазої|4,5- с|Іпіридин-4-іл)яаміно)-4-фтор-2-метилбензамід (Приклад 216)
М
Ме о | А
М М
35
З Е Мам
Е що Х- о ч п н Е 8641 М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-5-((6-(3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-З-(піперидин-1- іл)уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-Б|піридин-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазої|4,5- с|Іпіридин-4-іл)ламіно)-4-фтор-2-метилбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням /- того, що 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1- (дифторметил)циклопропіл)-4-фтор-2-метил-бензамід був використаний замість 5-((6-бром-3-
ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1-(дифторметил)-циклопропіл)-3,4-дифтор-2- метилбензаміду. (ххх) М-(2,2-дифторетил)-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3З-(піперидин-1- іл/уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло/3,2-в|піридин-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазої|4,5- сІпіридин-4-іл)аміно)-3,4-дифтор-2-метилбензамід (Приклад 217)
М йМез о | р
М М
5
З Е Мак
КЕ Мн Х- о м
Не
І865) М-(2,2-дифторетил)-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин- 1-іл)- циклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-В|піридин-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазої|4,5- сІпіридин-4-іл)аміно)-3,4-дифтор-2-метилбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 5-(6-бром-З3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-ілламіно)-М-(2,2- дифторетил)-3,4-дифтор-2-метилбензамід був використаний замість 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-2-метил- бензаміду. (хххі) М-(1--дифторметил)циклопропіл) -3-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин- 1- іл/уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло/3,2-в|піридин-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазої|4,5- с|Іпіридин-4-іл)аміно)-4-фторбензамід (Приклад 218)
М
" о | р
М М до; вм
Е с Х- о с и
Нв
І866) М-(2,2-дифторетил)-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин- 1-іл)- циклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-В|піридин-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазої|4,5- сІпіридин-4-іл)аміно)-3,4-дифтор-2-метилбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 3-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1- (дифторметил)циклопропіл)-4-фторбензамід був використаний замість 5-((6-бром-3-ізопропіл-
ЗН-імідазої|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-2- метилбензаміду. (хххії) М-(1--(дифторметил)циклопропіл) -5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин- 1- іл/уциклобутил)-2,3-дигідро-1 Н-піролоЇ3,2-б|Іпіридин-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|піридин-4- іллуаміно)-4-фтор-2-метил-бензамід (Приклад 219)
М
З
М и М г
З Е М а М
Ме : ; МН К- о с и
Нв
ІВ67|Ї М-1-(дифторметил)циклопропіл)-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-З-(піперидин-1- іл/уциклобутил)-2,3-дигідро-1 Н-піролоЇ3,2-б|Іпіридин-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|піридин-4- іл)аміно)-4-фтор-2-метилбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 6-бром-3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-2,3-дигідро-1 Н- піроло|З3,2-б|піридин та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іллуаміно)-М-(1- (дифторметил)циклопропіл)-4-фтор-2-метилбензамід використовували замість б-бром-3,3- диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-б|піридин-2- ону та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1- (дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-2-метил-бензаміду. (хххіїї) 5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)-циклобутил)-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-піролоїЇЗ3,2-б|піридин-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-3,4- дифтор-М-ізопропіл-2-метил-бензамід (Приклад 220)
М ч о | А м
М з У
З ще ще " І "МН КХ- о ва
Н
ІЗ68І 5-((6-(3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро- 1Н-піроло|З3,2-б|Іпіридин-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-3,4-дифтор-М- ізопропіл-2-метилбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 5- ((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-4-ілламіно)-3,4-дифтор-М-ізопропіл-2- метилбензамід був використаний замість 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4- іллуаміно)-М-(1-(дифторметил)-циклопропіл)-3,4-дифтор-2-метил-бензаміду. (хххім) М-циклопропіл-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-ілуциклобутил)-2- оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|Іпіридин-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазої|4,5-с|піридин-4-іл)аміно)- 3,4-дифтор-2-метил-бензамід (Приклад 221)
М че о | р м
М Оз У
З Е М. 2 М
Ка і І АН КХ- о «є
Нн
ІВ69| М-циклопропіл-5-((6-(3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)-циклобутил)-2- оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|Іпіридин-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазої|4,5-с|піридин-4-іл)аміно)- 3,4-дифтор-2-метилбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іллуаміно)-М-циклопропіл-3,4-дифтор-2- метилбензамід був використаний замість 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4- іллуаміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-2-метил-бензаміду.
Зо (хххм) 5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)-циклобутил)-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-б|піридин-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-етил-3,4- дифтор-2-метилбензамід (Приклад 222)
М
"Х о | й
М М р,
Е Мем - ЕЕ МН КХ- о М
І8701 5-((6-(3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро- 1Н-піроло|3,2-бВ|Іпіридин-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-етил-3,4-дифтор- 2-метилбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 5-((6-бром-
З-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-етил-3,4-дифтор-2-метилбензамід був використаний замість 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іллуаміно)-М-(1- (дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-2-метилбензаміду. (хххмі) 3-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)-циклобутил)-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-б|піридин-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазої|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-етил-4- фторбензамід (Приклад 223)
М че о | А
М ж М
І»
Е М. 2 М
Я МН Х- о о МО 8711 3-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро- 1Н-піроло|3,2-бВ|Іпіридин-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-етил-4- фторбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 3-((6-бром-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-етил-4-фторбензамід був використаний замість 5-((6-бромо-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)- 3,4-дифтор-2-метилбензаміду. (хххмії) 2-хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-5-((6-(3,3-диметил-2-оксо-1-((15,35)-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|піридин-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазої|4,5- сІпіридин-4-іл)яаміно)3,4-дифторбензамід (Приклад 245)
М чЗш- о | р
М А М
»
Е М. 2 М
Е МН КХ-
М
Се
Е у
Е
ІЗ872| 2-хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-5-((6-(3,3-диметил-2-оксо-1-((15,35)-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|піридин-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазої|4,5- сІпіридин-4-іл)аміно)-3,4-дифторбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 6-бром-3,3-диметил-1-(15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-1,3-дигідро-
2Н-піроло|3,2-Б|Іпіридин-2-он та / 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2- хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-бензамід використовували замість б-бром-
З,З-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піролої3,2-
Б|піридин-2-ону та 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1- (дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-2-метил-бензаміду, відповідно. (хххмії) М-(1--(дифторметил)циклопропіл)-5-((6-(3,3-диметил-2-оксо-1-(15,35)-3-(піперидин-1- іл/уциклобутил)-2,3-дигідро-1 Н-піролоЇ3,2-б|Іпіридин-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|піридин-4- іллуаміно)-3,4-дифтор-2-метилбензамід (Приклад 246)
М
"ЗХ о | А
М М г
Е М. а М
М і І "МН Х- о ч и
Нв
ІВ7З| М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-5-((6-(3,3-диметил-2-оксо-1-((15,35)-3-(піперидин-1- іл)уциклобутил)-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|Іпіридин-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4- іл)яаміно)-3,4-дифтор-2-метилбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 6-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-
БІпіридин-2-он був використаний замість 6-бром-3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-З-(піперидин- 1- іл)у-циклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піролої|З3,2-В|піридин-2-ону. (хххіх) 6-(4-аміно-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-6-іл)-3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-б|Іпіридин-2-он
М. о | А
М М щі д М. М
І874) 6-(4-аміно-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-б|піридин-2-он був отриманий за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин- 4-амін був використаний замість 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1- (дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-2-метилбензаміду.
М.Одержання 5-((6-(1-(15,35)-3-(2-окса-5-азабіцикло|2.2.2|октан-5-іл)-3-метилциклобутил)-
З,З-диметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|піридин-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5- сІпіридин-4-іл)аміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-2-метилбензаміду (Приклад 224)
М че о | р м
М хх
Ії»
З Е М 2 М
М» Е МН КХ- 5 Х я
ОМ
Не
ІВ75|У герметичну пробірку поміщали б-бром-3,3-диметил-1-І(З-метил-3-(2-окса-5- азабіцикло/2.2.2|октан-5-ілуциклобутил|піроло|З3,2-бБ|піридин-2-он (150 мг, 0,36 ммоль), біс(пінаколато)дибор (109 мг, 0,43 ммоль), РаЯ(РРІз)4 (80,0 мг, 0,07 ммоль) та КОАс (105 мг, 1,07 ммоль) у діоксані (1 мл) у атмосфері азоту. Після перемішування при 1409С впродовж 1 год. суміш досягла кімнатної температури. До цієї суміші додавали 5-(б-бром-3-ізопропіл- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно|-М-/1-(дифторметил)-циклопропіл|-3,4-дифтор-2-метил-бензамід (184 мг, 0,36 ммоль) та 2М МаСОз (0,89 мл, 1,78 ммоль). Отриману суміш нагрівали при 90960 впродовж 1 год., а потім гасили водою. Суміш екстрагували ЕІЮАс, концентрували та очищали за допомогою флеш-хроматографії (від 10095 ДХМ до 10095 Меон у ДХМ) та обернено-фазової хроматографії (0,190 ТФОК у воді/ 0,190 ТФОК у АСМ) з одержанням 5-((6-(1-((15,35)-3-(2-окса-5- азабіцикло|2.2.2|октан-5-іл)-3-метилциклобутил)-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролої|3,2-
Б|піридин-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|піридин-4-іл)аміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)- 3,4-дифтор-2-метилбензаміду.
ІВ876| Наступні сполуки були отримані за аналогічною процедурою. () 5-(6-(1-((15,35)-3-(3-азабіцикло|4.1.0)гептан-3-іл)у-3-метил-циклобутил)-3,3-диметил-2- оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|піридин-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо(|4,5-с|піридин-4-іл)аміно)-2- хлор-М-(1-(дифтор-метил)циклопропіл)-3,4-дифторбензамід (Приклад 225)
М
З о | я
М ЗМ
Х
З Е М. а М ке МН КХ-
Ко е(х о М Р
Не
ІВ771| 5-((6-(1-((15,35)-3-(3-азабіциклої|3.2.0|гептан-3-іл)-3-метилциклобутил)-3,3-диметил-2- оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|піридин-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо(|4,5-с|піридин-4-іл)аміно)-2- хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифторбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що /1-((15,35)-3-(З-азабіцикло/3.2.О)гептан-З-іл)-3- метилциклобутил)-6-бром-3,3-диметил-1,З-дигідро-2Н-піроло|3,2-б|піридин-2-он та 5-((6-бром-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл) -3,4- дифторбензамід використовували замість б-бром-3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-3-(піперидин- 1-ілуциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піроло|З3,2-5|піридин-2-ону та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-2- метилбензаміду. (і) 5-((6-(1-(15,35)-3-(азепан-1-іл)-3-метилциклобутил)-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- піроло|З3,2-б|піридин-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-(1- (дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифторбензамід (Приклад 226)
М
-х о | я
М им г
Е М. а М
Ме в МН КХ-
Се,
ОМ Р
Нв
Зо І8781 5-((6-(1-(15,35)-3-(азепан-1-іл)у-3-метилциклобутил)-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- піроло|З3,2-б|піридин-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-(1- (дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифторбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 1-(15,35)-3-(азепан-1-іл)у-3-метилциклобутил)-6-бром-3,3-диметил-1,3- дигідро-2Н-піроло|З3,2-б|піридин-2-он та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4- ілламіно)-2-хлор-М-(1-(дифторметил)-циклопропіл)-3,4-дифторбензамід використовували замість б-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піролої|3,2-
Б|піридин-2-ону та 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1- (дифторметил)-циклопропіл)-3,4-дифтор-2-метилбензаміду. (ії) 5-((6-(1-(15,35)-3-(3-азабіциклої|4.1.0|гептан-3-іл)у-3-метилциклобутил)-3,3-диметил-2-
оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|піридин-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо(|4,5-с|піридин-4-іл)аміно)-2- хлор-3,4-дифтор-М-(1-(фторметил)-циклопропіл)бензамід (Приклад 227)
М ч о | я
М М г
З Е М. 2 М ме Е МН КХ-
Ю до о М Р
І8791 5-((6-(1-(15,35)-3-(3-азабіциклої|4.1.Ф)гептан-3-іл)у-3-метилциклобутил)-3,3-диметил-2- оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|З,2-бБ|піридин-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо(|4,5-с|піридин-4-іл)аміно)-2- хлор-3,4-дифтор-М-(1-(фторметил)циклопропіл)бензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що /1-((15,35)-3-(З-азабіцикло/3.2.О)гептан-З-іл)-3- метилциклобутил)-6-бром-3,3-диметил-1,З-дигідро-2Н-піроло|3,2-б|піридин-2-он та 5-((6-бром-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-3,4-дифтор-М-(1- (фторметил)циклопропіл/бензамід використовували замість б-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3- метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піролоЇЗ3,2-Б|Іпіридин-2-ону та 5-(6-бром-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-2- метилбензаміду. (ім) 5-(6-(1-(15,35)-3-(8-окса-3-азабіциклої/3.2.1|октан-3-іл)у-3-метилциклобутил)-3,3-диметил- 2-оксо-2,3-дигідро-1Н-піроло|3,2-б|Іпіридин-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-
М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-2-метилбензамід (Приклад 228)
М
Мез се) | А
М зм
Хо
Е М М
Ме Е МН КХ-
О ух,
ОМ
Н Е
ІЗ8ОЇ 5-((6-(1-((15,35)-3-(3-азабіцикло|3.2.Ф)гептан-3-іл)у-З3-метилциклобутил)-3,3-диметил-2- оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|З,2-б|піридин-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2- хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифторбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 1-(15,35)-3-(8-окса-3-азабіцикло|3.2.1|октан-З-іл)-3- метилциклобутил)-6-бром-3,3-диметил-1,З-дигідро-2Н-піроло|3,2-б|піридин-2-он був використаний замість б-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-ілуциклобутил)-1,3- дигідро-2Н-піролої|3,2-б|піридин-2-ону. (м) 5-((6-(1-(15,35)-3-(азепан-1-іл)-3-метилциклобутил)-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- піроло|З3,2-б|піридин-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-ІМ-(1- (дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-2-метилбензамід (Приклад 229)
М
Ме о | я
М зим
ЗХ
Е М а М о 7 Ь ;МН Х- о М 5
Е
ІВ811 5-((6-(1-(15,35)-3-(3-азабіциклої|3.2.Ф)гептан-3-іл)у-3-метилциклобутил)-3,3-диметил-2- оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|піридин-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо(|4,5-с|піридин-4-іл)аміно)-2- хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифторбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 1-((15,35)-3-(азепан-1-іл)-3-метилциклобутил)-6-бром-3,3- диметил-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-Б|Іпіридин-2-он був використаний замість б-бром-3,3- диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-б|піридин-2- ону. (мі) 5-((6-(1-(15,35)-3-(3-азабіциклої|3.2 1|октан-3-іл)-3-метил-циклобутил)-3,3-диметил-2- оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|Іпіридин-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|піридин-4-іл)аміно)-М- (1-(дифторметил)-циклопропіл)-3,4-дифтор-2-метилбензамід (Приклад 230)
М че се) | я
М зм г
Е М 2 М
ОМ ха
Н Е
ІВ821 5-((6-(1-((15,35)-3-(3-азабіциклої|3.2.0|гептан-3-іл)-3-метилциклобутил)-3,3-диметил-2- оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|піридин-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо(|4,5-с|піридин-4-іл)аміно)-2- хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифторбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що /1-(15,35)-3-(З-азабіциклої|3.2.1|октан-З-іл)-3- метилциклобутил)-6-бром-3,3-диметил-1,З-дигідро-2Н-піроло|3,2-б|піридин-2-он був використаний замість б-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-ілуциклобутил)-1,3- дигідро-2Н-піроло|З,2-б|піридин-2-ону. (мії) 5-((6-(1-(15,35)-3-(3-азабіцикло|4.1.ОІгептан-3-іл)у-3-метил-циклобутил)-3,3-диметил-2- оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|З,2-б|Іпіридин-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|піридин-4-іл)аміно)-М- (1-(дифторметил)-циклопропіл)-3,4-дифтор-2-метилбензамід (Приклад 231)
М
Ме о
М ге У
З Е М. 2 М - 7 Ь ;/МН КХ-
М - о М т Р н Е 8831 5-((6-(1-(15,35)-3-(3-азабіциклої|4.1.Ф)гептан-3-іл)у-3-метилциклобутил)-3,3-диметил-2- оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|Іпіридин-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|піридин-4-іл)аміно)-М- (1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-2-метилбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що /1-((15,35)-3-(З-азабіцикло/3.2.О)гептан-З-іл)-3- метилциклобутил)-6-бром-3,3-диметил-1,З-дигідро-2Н-піроло|3,2-б|піридин-2-он був використаний замість б-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-ілуциклобутил)-1,3- дигідро-2Н-піроло|З,2-б|піридин-2-ону.
Зо ІЗ84) Хіральне розділення: Розділення ізомерів 5-((6-(1-(15,35)-3-(З-азабіцикло|4.1.О)гептан-
З-іл)у-3-метилциклобутил)-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|З3,2-5|Іпіридин-б-іл)-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-2- метилбензаміду (Приклад 231)
М
Ме о | я
М жим г
Е М а М ке Хо КХ- о м и
Нв
І8851 5-((6-(1-(15,35)-3-(3-азабіциклої|4.1.Ф)гептан-3-іл)-3-метилциклобутил)-3,3-диметил-2- оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|Іпіридин-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|піридин-4-іл)аміно)-М- (1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-2-метилбензамід розділяли на колонці СНІКАГ РАК
ІА ЗЕС 5 мкм 21х250 мм у 3595 МеонН (модифікованому 10 мМ МНз)/СО» при 60 мл/хвил. з одержанням двох окремих ізомерів, які додатково очищали обернено-фазовою хроматографією (0,195 ТФОК у воді/ 0,195 ТФОК у АСМ): 5-((6-(1-(15,35)-3-(3- 1-ий елюйований азабіцикло|4.1.01гептан-З-іл)-3- Колонка СНІВАГРАК пік Приклад 232 метилциклобутил)-3,3-диметил-2- ІА ЕС 5 мкм 21х250 оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролої|3,2- мм у З55» меон
Б|піридин-б6-іл)-3-ізопропіл-ЗН- (модифікованому 10)2-ий елюйований Приклад 233 імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1- мМ МНз)/бО»2 при 60 пік Р д (дифторметил)циклопропіл) -3,4- мл/хвил.) дифтор-2-метилбензамід (мії) 5-((6-(1-(15,35)-3-(З-азабіциклоїЇ3.1.0|гексан-3-іл)-3-метил-циклобутил)-3,3-диметил-2- оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|піридин-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо(|4,5-с|піридин-4-іл)аміно)-2- хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифторбензамід (Приклад 234)
М аз о
М г» У
Х
А Е М. 2 М - ЕЕ МН Х-
М жк с
ОМ Р
Н Е
І886Ї 5-((6-(1-(15,35)-3-(3-азабіциклої|3.1.О)гексан-3-іл)-З3-метилциклобутил)-3,3-диметил-2- оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|піридин-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо(|4,5-с|піридин-4-іл)аміно)-2- хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифторбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 1-((15,35)-3-(З-азабіциклоЇ3.1.О|гексан-З-іл)-3- метилциклобутил)-6-бром-3,3-диметил-1,З-дигідро-2Н-піроло|3,2-б|піридин-2-он та 5-((6-бром-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4- дифторбензамід використовували замість б-бром-3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-3-(піперидин- 1-ілуциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піроло|З3,2-5|піридин-2-ону та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-2- метилбензаміду. (їх) 5-(6-(1-(15,35)-3-(азепан-1-іл)-3-метилциклобутил)-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- піроло|3,2-б|піридин-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-етил-3,4- дифтор-бензамід (Приклад 247)
М че о | р
М М ді;
Е М. 2 М - ЕЕ МН Х-
М - о МО
ІВ871 5-((6-(1-((15,35)-3-(азепан-1-іл)-3-метилциклобутил)-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- піроло|3,2-б|піридин-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-етил-3,4- дифторбензамід був отриманий за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 1- ((15,35)-3-(азепан-1-іл)-3-метилциклобутил)-6-бром-3,3-диметил-1,З-дигідро-2Н-піролої|3,2-
Б|Іпіридин-2-он та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-етил-3,4- дифторбензамід використовували замість 6-бром-3,3-диметил-1-ІЗ-метил-3-(2-окса-5- азабіцикло|2.2.2|октан-5-іл)у-циклобутил|піроло|3,2-Б|Іпіридин-2-ону та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-2- метилбензаміду, відповідно. (х) 5-(6-(1-(15,35)-3-(азепан-1-іл)-3-метилциклобутил)-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- піроло|З3,2-б|піридин-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-(2,2- дифторетил)-3,4-дифторбензамід (Приклад 248)
М
- о | А
М ж М дб;
Е Мам - ЕЕ МН Х-
М к о м н Е
І8881 5-((6-(1-(15,35)-3-(азепан-1-іл)у-3-метилциклобутил)-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- піроло|З3,2-б|піридин-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)-аміно)-2-хлор-М-(2,2- дифторетил)-3,4-дифторбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що //1-(15,35)-3-(азепан-1-іл)у-3-метилциклобутил)-6-бром-3,3-диметил-1,З-дигідро-2Н- піроло|3,2-В|Іпіридин-2-он та 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-
М-(2,2-дифторетил)-3,4-дифторбензамід використовували замість б6-бром-3,З-диметил-1-І|3- метил-3-(2-окса-5-азабіцикло|2.2.2|октан-5-іл)уциклобутил|піроло|3,2-Б|Іпіридин-2-ону та /-5-((6- бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іллуаміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4- дифтор-2-метилбензаміду, відповідно. (хі) 5-(6-(1-((15,35)-3-(азепан-1-іл)-3-метилциклобутил)-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- піроло|3,2-б|піридин-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-3,4-дифтор-М- (1-(фторметил)-циклопропіл)бензамід (Приклад 249)
М о | р м
М гу
З Ем ке Е МН КХ- о Х о М Р
І8891 5-((6-(1-(15,35)-3-(азепан-1-іл)у-3-метилциклобутил)-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-
піроло|3,2-б|піридин-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-3,4-дифтор-М- (1-(фторметил)циклопропіл)бензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що //1-(15,35)-3-(азепан-1-іл)у-3-метилциклобутил)-6-бром-3,3-диметил-1,З-дигідро-2Н- піроло|3,2-В|Іпіридин-2-он та 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор- 3,4-дифтор-М-(1-(фторметил)циклопропіл)/бензамід використовували замість б-бром-3,3- диметил-1-І(З-метил-3-(2-окса-5-азабіцикло|2.2.2|октан-5-ілуциклобутил|піроло|З3,2-б|піридин-2- ону та 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1-(дифторметил)- циклопропіл)-3,4-дифтор-2-метилбензаміду, відповідно. (хії) 2-хлор-М-(2,2-дифторетил)-5-((6-(3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-3-(піперидин-1- іл/уциклобутил))-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-б|Іпіридин-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазої|4,5- сІпіридин-4-іл)аміно)-3,4-дифторбензамід (Приклад 250)
М о | я М
М а У
З Е М. 2 М ме еЕ МН Х-
СО е
Е гу
І890І 2-хлор-М-(2,2-дифторетил)-5-((6-(3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-3-(піперидин-1- іл/уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло/3,2-в|піридин-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазої|4,5- сІпіридин-4-іл)аміно)-3,4-дифторбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що б-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-ілуциклобутил)-1,3- дигідро-2Н-піроло|З3,2-б|піридин-2-он та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4- іллуаміно)-2-хлор-М-(2,2-дифторетил)-3,4-дифторбензамід використовували замість б-бром-3,3- диметил-1-І(З-метил-3-(2-окса-5-азабіцикло|2.2.2|октан-5-ілуциклобутил|піроло|З3,2-б|піридин-2- ону та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-в|піридин-4-іл)аміно)-М-(1- (дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-2-метилбензаміду, відповідно. (хіїї) 5-((6-(1-(15,35)-3-(3-азабіцикло|4.1.Ф|гептан-3-іл)у-3-метилциклобутил)-3,3-диметил-2- оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|піридин-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо(|4,5-с|піридин-4-іл)аміно)-2- хлор-М-етил-3,4-дифторбензамід (Приклад 251)
М
- о | я м
М пз У д Е М а М м Е МН КХ-
Са ом
Н
8911 5-((6-(1-(15,35)-3-(3-азабіциклої|4.1.Ф)гептан-3-іл)у-3-метилциклобутил)-3,3-диметил-2- оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|піридин-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо(|4,5-с|піридин-4-іл)аміно)-2- хлор-М-етил-3,4-дифторбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 1-(15,35)-3-(3З-азабіцикло|4.1.0|гептан-3-іл)-3-метилциклобутил)-6-бром-3,3-диметил-
Зо 1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-Б|Іпіридин-2-он та / 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4- іллуаміно)-2-хлор-М-етил-3,4-дифторбензамід використовували замість 6-бром-3,3-диметил-1-|3- метил-3-(2-окса-5-азабіцикло|2.2.2|октан-5-іл)уциклобутил|піроло|3,2-Б|Іпіридин-2-ону та /-5-((6- бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іллуаміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4- дифтор-2-метилбензаміду, відповідно.
ІВО2І Хіральне розділення: Розділення ізомерів 5-((6-(1-(15,35)-3-(З-азабіцикло|4.1.О)гептан-
З-іл)у-3-метилциклобутил)-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|З3,2-5|Іпіридин-б-іл)-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-етил-3,4-дифторбензаміду (Приклад 251)
М
- о | я м
М пз У д вам
Кк Е МН КХ-
ГО а о М
ВОЗІ 5-((6-(1-(15,35)-3-(3-азабіциклої|4.1.Ф)гептан-3-іл)у-3-метилциклобутил)-3,3-диметил-2- оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|піридин-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо(|4,5-с|піридин-4-іл)аміно)-2- хлор-М-етил-3,4-дифторбензамід розділяли на колонці СНІКАЇ РАК ІА ЕС 5 мкм 21х250 мм у 3595 Меон (модифікованому 10 мМ МНз)уСО» при 60 мл/хвил. з одержанням двох окремих ізомерів, які додатково очищали обернено-фазовою хроматографією (0,195 ТФОК у воді / 0,195
ТФОК у АСМ): (хім) 5-(6-(1-((15,35)-3-(3З-азабіцикло|4.1.О|гептан-3-іл)у-3-метилциклобутил)-3,3-диметил-2- оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|піридин-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо(|4,5-с|піридин-4-іл)аміно)-2- хлор-3,4-дифтор-М-ізопропілбензамід (Приклад 254) 5-((6-(1-(15,35)-3-(3- Й азабіцикло|4.1.01гептан-З-іл)-3- Колонка СНІКАГРАК ІАОСт-ий ово
ЗЕС 5 мкм 21х250 мм - я пі метилциклобутил)-3,3-диметил-2-оксо- ЗБ; МмеОн елюйований пік 2,3-дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-б|Іпіридин-6- 9. - . . г, : (модифікованому 10 мМ іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|піридин- 2-ий
А - 2 М ЗА МНзУСО» при 60 и 253 "іл)аміно)- -хпор- етил, мл/хвил. елюйований пік дифторбензамід
М че о м г» У х
З що - ЕЕ МН КХ-
М -
КС СІ С о М
Н
ІВ941 5-((6-(1-((15,35)-3-(3-азабіцикло|4.1.0)гептан-3-іл)у-3-метилциклобутил)-3,3-диметил-2- оксо-2,3-дигідро-1Н-піроло|3,2-5|піридин-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2- хлор-3,4-дифтор-М-ізопропілбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 1-(15,35)-3-(3З-азабіцикло|4.1.0Ігептан-3-іл)у-3-метилциклобутил)-6-бром-3,3-диметил- 1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-Б|Іпіридин-2-он та /5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4- іл)аміно)-2-хлор-3,4-дифтор-М-ізопропіл-бензамід використовували замість б-бром-3,3-диметил- 1-(З-метил-3-(2-окса-5-азабіцикло(|2.2.2|октан-5-ілуциклобутилІ|піролоЇЗ3,2-Б|Іпіридин-2-ону та 5- ((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4- дифтор-2-метилбензаміду, відповідно. (хм) 5-(6-(1-(15,35)-3-(3-азабіцикло|4.1.0)гептан-3-іл)у-3-метилциклобутил)-5-фтор-3,3- диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролоЇЗ,2-б|Іпіридин-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4- іллуаміно)-М-етил-3,4-дифтор-2-метилбензамід (Приклад 255)
М Е че в) | А
М ЗМ
Е М. 2 М - ЕЕ МН КХ- в МО 8951 5-((6-(1-((15,35)-3-(3-азабіциклої|4.1.0|гептан-3-іл)у-3-метилциклобутил)-5-фтор-3,3- диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролоЇЗ,2-б|Іпіридин-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4- іллуаміно)-М-етил-3,4-дифтор-2-метилбензамід отримували за аналогічною процедурою, за 5 виключенням того, що 1-((15,35)-3-(З-азабіцикло|4.1.О)гептан-3-ілу-3-метилциклобутил))-6-бром-
Б-фтор-3,3-диметил-1,3-дигідро-2Н-піроло|З,2-б|Іпіридин-2-он та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-етил-3,4-дифтор-2-метилбензамід використовували замість б-бром-3,3-диметил-1-ІЗ-метил-3-(2-окса-5-азабіцикло(2.2.2|октан-5-ілуциклобутил|піролоїЇ3,2-
Б|піридин-2-ону та 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1- (дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-2-метилбензаміду, відповідно. (хмі) 5-((6-(1-(15,35)-3-(3-азабіцикло|4.1.0)гептан-3-іл)у-З3-метилциклобутил)-3,3-диметил-2- оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|піридин-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо(|4,5-с|піридин-4-іл)аміно)-2- хлор-М-(2,2-дифторетил)-3,4-дифторбензамід (Приклад 256)
М
- о | А
М ЗМ
»
Е М. 2 М
Ме Ее МН Х-
С сі
Е
ДІ
І896Ї 5-((6-(1-(15,35)-3-(3-азабіцикло|4.1.Ф)гептан-3-іл)у-3-метилциклобутил)-3,3-диметил-2- оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|піридин-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо(|4,5-с|піридин-4-іл)аміно)-2- хлор-М-(2,2-дифторетил)-3,4-дифторбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 1-((15,35)-3-(З-азабіцикло|4.1.0|гептан-3-іл)у-3-метилциклобутил)-6-бром-
З,З-диметил-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-Б|піридин-2-он та 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5- сІпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-(2,2-дифторетил)-3,4-дифторбензамід використовували замість б-бром-3,3-диметил-1-ІЗ-метил-3-(2-окса-5-азабіцикло|2.2.2|октан-5-ілуциклобутил|піролоїЇ3,2-
Б|піридин-2-ону та 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1- (дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-2-метилбензаміду, відповідно. (хмії) 5-((6-(1-((15,35)-3-(3-азабіцикло|4.1.О|гептан-3-іл)-3-метилциклобутил)-3,3-диметил-2- оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|піридин-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо(|4,5-с|піридин-4-іл)аміно)-2- хлор-3,4-дифтор-М-(1-(фторметил)циклопропіл)бензамід (Приклад 257)
М че о м г» У х
З Е М. 2 М - ЕЕ МН КХ-
М -
КС СІ М. о М Р
Н
8971 5-((6-(1-((15,35)-3-(3-азабіциклої|4.1.0|гептан-3-іл)-3-метилциклобутил)-3,3-диметил-2- оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|піридин-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо(|4,5-с|піридин-4-іл)аміно)-2- хлор-3,4-дифтор-М-(1-(фторметил)циклопропіл)бензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що /1-((15,35)-3-(З-азабіцикло|4.1.0)гептан-З-іл)-3- метилциклобутил)-6-бром-3,3-диметил-1,З-дигідро-2Н-піроло|3,2-б|піридин-2-он та 5-((6-бром-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-3,4-дифтор-М-(1- (фторметил)циклопропіл)/бензамід використовували замість б-бром-3,3-диметил-1-І(З-метил-3- (2-окса-5-азабіцикло|2.2.2|октан-5-ілуциклобутил|піроло|З,2-бБ|Іпіридин-2-ону та / 5-(6-бром-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-2- метилбензаміду, відповідно.
ІВ98І Хіральне розділення: Розділення ізомерів 5-((6-(1-(15,35)-3-(З-азабіцикло|4.1.О)гептан-
З-іл)у-3-метилциклобутил)-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|З3,2-5|Іпіридин-б-іл)-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-3,4-дифтор-М-(1- (фторметил)циклопропіл)бензаміду (Приклад 257)
М че о м г» У х
З Е М. 2 М - ЕЕ МН КХ-
М -
Ол о М Р
Н
І8991 5-((6-(1-(15,35)-3-(3-азабіциклої|4.1.Ф)гептан-3-іл)у-3-метилциклобутил)-3,3-диметил-2- оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|піридин-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо(|4,5-с|піридин-4-іл)аміно)-2- хлор-3,4-дифтор-М-(1-(фторметил)циклопропіл)бензамід розділяли на колонці СНІКАГРАК ІА
ЗЕС 5 мкм 21х250 мм у 3595 Меон (модифікованому 10 мМ МНз)/бО»:2 при 60 мл/хвил. з одержанням двох окремих ізомерів, які додатково очищали обернено-фазовою хроматографією (0,195 ТФОК у воді / 0,195 ТФОК у АСМ): 5-((6-(1-(15,35)-3-(3- 1-ий азабіцикло|4.1.0)гептан-З-іл)-3- Колонка СНІВЛІ-РАК елюйований пік 258
ІА ЗЕС 5 мкм 21х250 метилциклобутил)-3,3-диметил-2-оксо-2,3- . . й : мм у 359 МмМеон дигідро-1 Н-піроло|З3,2-б|піридин-б-іл)-3- . - . . к : (модифікованому 10 2-ий ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4- ММ МНзуСО» при 60 елюйований пік 259 іл)аміно)-2-хлор-3,4-дифтор-М-(1- зоба пр : . мл/хвил. (фторметил)-циклопропіл)бензамід (хміїї) 5-((6-(1-((15,35)-3-(3-азабіцикло|4.1.О)гептан-3-іл)-3-метил-циклобутил)-3,3-диметил-2- оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|піридин-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо(|4,5-с|піридин-4-іл)аміно)-2- хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифторбензамід (Приклад 260)
М че о
М ге ї"
З Е М. а М - ЕЕ МН А-
М -
ГО о М т Р
Н Е
9001 5-((6-(1-((15,35)-3-(3-азабіцикло|4.1.0)гептан-3-іл)у-3-метилциклобутил)-3,3-диметил-2- оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|З,2-б|піридин-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2- хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифторбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що /1-(15,35)-3-(3-азабіцикло(4.1.0)гептан-З-іл)-3- метилциклобутил)-6-бром-3,3-диметил-1,3-дигідро-2Н-піролої|З3,2-б|Іпіридин-2-он та 5-(6-бром-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4- дифторбензамід використовували замість 6-бром-3,3-диметил-1-І(З-метил-3-(2-окса-5- азабіцикло(|2.2.2|октан-5-ілуциклобутил|піролоЇ3,2-Б|Іпіридин-2-ону та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-2- метилбензаміду, відповідно.
ІЗО1| Хіральне розділення: Розділення ізомерів 5-((6-(1-(15,35)-3-(З-азабіцикло|4.1.О)гептан-
З-іл)у-3-метилциклобутил)-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|З3,2-5|Іпіридин-б-іл)-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл) -3,4- дифторбензаміду (Приклад 260)
М
- о
М га У
З Е М. 2 М - МН Х-
М жк
Ку
Е о М
Н Е
(9021 5-((6-(1-((15,35)-3-(3-азабіцикло|4.1.0)гептан-3-іл)у-3-метилциклобутил)-3,3-диметил-2- оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|З,2-б|піридин-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2- хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифторбензамід розділяли на колонці СНІКАСРАК ІА
ЗЕС 5 мкм 21х250 мм у 3595 МеоН (модифікованому 10 мМ МНз)/СбО:2 при 60 мл/хвил. з одержанням двох окремих ізомерів, які додатково очищали обернено-фазовою хроматографією (0,195 ТФОК у воді / 0,195 ТФОК у АСМ): -(6(1(015535) 355 Колонка СНІВБАІРАКІ ЛИЙ. 261 азабіцикло|4.1.0)гептан-З-іл)-3- елюйований пік
ІА ЕС 5 мкм 21х250 метилциклобутил)-3,3-диметил-2-оксо- ММ 3595 Меон 2,3-дигідро-1Н-піроло|3,2-б|піридин-6- У. З - - . . г. : (модифікованому 10 2-ий іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|піридин- ММ МНзУСО» при 60 елюйований пі 262 4-іл)аміно)-2-хлор-М-(1-(дифторметил)- зов пр люйований пік . : мл/хвил. циклопропіл)-3,4-дифторбензамід (їх) 6-(4-аміно-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)індолін-2-он о
М 5 М »
Мам - МН А- 903) 6-(4-аміно-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)індолін-2-он був отриманий за аналогічною процедурою, за виключенням того, що б-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-амін використовували замість 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іллуаміно)-М-(1- (дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-2-метилбензаміду.
М. Одержання 6-бром-3,3-диметил-1-(3-оксоциклобутил)індолін-2-ону. о
Вг о 9041 У одногорлу круглодонну колбу об'ємом 500 мл поміщали б-бром-3,3-диметиліндолін- 2-он (5,0 г, 20,8 ммоль) та С520Оз (20,4 г, 62,5 ммоль) у ММР (80 мл). Потім краплинами додавали 3-бромциклобутан-1-он (4,7 г, 31,2 ммоль) у атмосфері азоту. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1,5 годин, потім гасили водою та екстрагували ЕОАСс.
Об'єднані органічні шари промивали водою, сольовим розчином, сушили (Маг50»5), концентрували та очищали флеш-хроматографією з одержанням б-бром-3,3-диметил-1-(3- оксоциклобутил)індолін-2-ону.
Х. Одержання (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксоіндолін-1-іл)-1-(піперидин- 1- іл)уциклобутан-1-карбонітрилу сх ; Вг
Ї905| У одногорлу круглодонну колбу об'ємом 250 мл поміщали б-бром-3,3З-диметил-1-(3- оксоциклобутил)індолін-2-он (4,0 г, 12,9 ммоль) у АСОН (22 мл) та суміш охолоджували до 0 90.
До нього краплинами додавали піперидин (2,2 г, 25,9 ммоль) з наступним додаванням порціями
ТМ5-СМ (2,9 г, 29,8 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж 18 годин, потім концентрували, гасили насич. МанСоОз та екстрагували
ДХМ. Об'єднані органічні шари промивали водою та сольовим розчином, сушили (Ма25О4) та концентрували. Залишок ресуспендували у ЕЮАс та перемішували при кімнатній температурі впродовж 10 хвилин. Тверду речовину збирали фільтруванням, промивали ЕОАс та сушили з одержанням /(15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксоіндолін-1-іл)-1-(піперидин-1-іл)уциклобутан-1- карбонітрилу. Далі цю сполуку використовували без додаткового очищення.
У. Одержання б6-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)-циклобутил)індолін-
Зо 2-ону.
ох
З Вг
ІЗО6| У одногорлу круглодонну колбу об'ємом 250 мл поміщали трифлат срібла (352,5 мг, 1,4 ммоль) та (15,35)-3-(6-бром-3,3-диметил-2-оксоіндолін-1-іл)-1-(піперидин-1-іл)-циклобутан- 1- карбонітрил (345,0 мг, 0,9 ммоль) у ТГФ (9 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 5 хвилин та охолоджували до -78 С. До зазначеної суміші краплинами додавали
МемоавВг (1,0 мл, 3,4 ммоль, 3,0 М у ефірі). Отриману суміш перемішували при -782С впродовж 45 хвилин, гасили водою та екстрагували ЕІАс. Об'єднані органічні шари промивали водою, сольовим розчином, сушили (Маг5024), концентрували та очищали флеш-хроматографією (від 10095 гексану до 10095 БАС) з одержанням б-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3- (піперидин-1-іл)циклобутил)-індолін-2-ону. 2. Одержання М-(1--дифторметил)циклопропіл)-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксоіндолін-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)- 4-фтор-2-метилбензаміду (Приклад 235) о М
М
ГУ
З Е М. 2 М
Я МН АХ- о о У о М Р
Е
Ї907| У одногорлу круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали б-бром-3,3-диметил-1- ((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)індолін-2-он (145,0 мг, 0,4 ммоль), біспінаколато- дибор (112,9 мг, 0,4 ммоль), ацетат калію (109,1 мг, 1,1 ммоль) та адукт Ра(арр9ОСІ»--ДХМ (42,8 мг, 0,04 ммоль) у діоксані (З мл) у атмосфері азоту. Суміш перемішували при 902С впродовж 18 год., потім охолоджували до кімнатної температури, розводили ЕІОАс та фільтрували через подушку з целіту. Фільтрат промивали водою, сольовим розчином, сушили (Маг5О4) та концентрували. До цього залишку додавали 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|піридин-4- іллуаміно)-М-(1-(дифторметил)-циклопропіл)-4-фтор-2-метилбензамід (91,0 мг, 0,2 ммоль),
РЯ(РР:з)4 (21,1 мг, 0,02 ммоль) та 2М С52СОз (0,46 мл, 0,9 ммоль) у ОМЕ (2 мл) у атмосфері азоту. Після перемішування при 1009 впродовж 2 год. суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували через подушку з целіту. Фільтрат концентрували та очищали флеш-хроматографією (1095 МНАОнН/Меон/Е(ОАс/гексан) з наступною хроматографією з оберненою фазою (0,195 ТФОК у воді / 0,195 у АСМ) з одержанням /-М-(1- (дифторметил)циклопропіл)-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1- іл)уциклобутил)-2-оксоіндолін-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-4-фтор-2-
Зо метилбензаміду.
ІЗ2О8)| Наступні сполуки були отримані за аналогічною процедурою. (І) М-(1--(дифторметил)циклопропіл) -5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1- іл/уциклобутил)-2-оксоіндолін-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-3,4-дифтор-2- метилбензамід (Приклад 236)
о
М 5 М
Х
Е М. 2 М - Е МН КХ-
У Хо о М Р н Е 9091) М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1- іл/уциклобутил)-2-оксоіндолін-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-3,4-дифтор-2- метилбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 5-((6-бром-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-2- метилбензамід використовували замість 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4- іллуаміно)-М-(1-(дифторметил)-циклопропіл)-4-фтор-2-метилбензаміду. (і) М-А(1-(дифторметил)циклопропіл) -5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1- іл/уциклобутил)індолін)б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-4-іл)ламіно)-3,4-дифтор-2- метилбензамід (Приклад 237)
М жи М
ПД,
Е Мам - ЕЕ МН АХ-
У у о М Р н Е 910) М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1- іл/уциклобутил)індолін)б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-4-іл)ламіно)-3,4-дифтор-2- метилбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що б-бром-3,3- диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)індолін та 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-2-метилбензамід використовували замість 6-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1- іл/уциклобутил)індолін-2-ону та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1- (дифторметил)-циклопропіл)-4-фтор-2-метилбензаміду. (ії) М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3-((6-(3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-3-(піперидин-1- іл/уциклобутил)-2-оксоіндолін-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-4- фторбензамід (Приклад 238) о
М 5 М
Х
Е М. 2 М т МН КХ-
Е єкт
Е
9111 М-1-(дифторметил)циклопропіл)-3-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-З3-(піперидин-1-
іл/уциклобутил)-2-оксоіндолін-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-4- фторбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 3-((6-бром-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1-(дифторметил)-циклопропіл)-4-фторбензамід був використаний замість 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1- (дифторметил)циклопропіл)-4-фтор-2-метил-бензаміду. (ім) 5-(6-(3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)-циклобутил)-2-оксоіндолін-б6-іл)-
З-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-етил-3,4-дифтор-2-метилбензамід (Приклад 239) 6)
М З5--М
І,
Е М. 2 М - Е Мн КХ- о МО 9121 5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксоіндолін-6-іл)-
З-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-етил-3,4-дифтор-2-метилбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5- сІпіридин-4-іл)аміно)-М-етил-3,4-дифтор-2-метил-бензамід використовували замість 5-((6-бром-
З-ізопропіл-ЗН-імідазо(|4,5-с|піридин-4-іл)аміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-4-фтор-2- метилбензаміду. (м) 3-(6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)-циклобутил)-2-оксоіндолін-6б-іл)-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-етил-4-фторбензамід (Приклад 240) о
М М р,
Е Мам - МН АХ-
У о МО 9131 3-((6-(3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксоіндолін-6-іл)-
З-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-етил-4-фтор-бензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 3-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5- сІпіридин-4-іл)аміно)-М-етил-4-фторбензамід був використаний замість 5-((6-бром-3-ізопропіл-
ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридина-4-іл)аміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-4-фтор-2- метилбензаміду. (мі) 2-хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-Метил-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксоіндолін-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)- 3,4-дифторбензамід (Приклад 241)
о
М 5 М
Х
Е М. 2 М - Е МН КХ-
М Кк
С а о М т Р н Е 9141 2-хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксоіндолін-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)- 3,4-дифторбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 5-((6- бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-ілламіно)-2-хлор-М-(1-(дифторметил)-циклопропіл)- 3,4-дифторбензамід використовували замість 5-((6б-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4- іллуаміно)-М-(1-(дифторметил)-циклопропіл)-4-фтор-2-метил-бензаміду. (мії) 5-((6-(1-(15,35)-3-(18,45)-2-азабіцикло|2.2.1|гептан-2-іл)у-3-метил-циклобутил)-3,3- диметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|піридин-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|піридин-4- ілламіно)-2-хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифторбензамід (Приклад 263)
М
-е о | А
М жим
ПД,
Е Мам - ЕЕ Мн А-
М о М т Р н Е 9151) 5-((6-(1-(15,35)-3-(18,45)-2-азабіцикло(2.2 1|гептан-2-іл)-3-метил-циклобутил)-3,3- диметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|піридин-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|піридин-4- ілламіно)-2-хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-бензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 1-((15,35)-3-((18,45)-2- азабіцикло|2.2.1|гептан-2-іл)у-3-метилциклобутил)-6-бром-3,3-диметил-1 З-дигідро-2Н-піролої3,2-
Б|піридин-2-он та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-(1- (дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифторбензамід були використані замість б6-бром-3,3-диметил- 1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-ілуциклобутил)індолін-2-ону та / 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1-(дифторметил)-циклопропіл)-4-фтор-2-метилбензаміду, відповідно. (мії) 2-хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-5-((6-(3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-піроло|3,2-5|Іпіридин-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-4-фтор-3-метилбензамід (Приклад 264)
М
З о | А
М 5 М
Х
Е М. 2 М - МН Х-
М к
С о о М ха н Е 916) 2-хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-піроло|3,2-5|Іпіридин-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-4-фтор-3-метилбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що б-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин- 1- іл/уциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-в|Іпіридин-2-он та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазої|4,5- сІпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-4-фтор-3-метил-бензамід використовували замість 6-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1- іл/уциклобутил)індолін-2-ону та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1- (дифторметил)циклопропіл)-4-фтор-2-метилбензаміду, відповідно. (їх) 2-хлор-М-циклопропіл-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1- іл/уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло/3,2-в|піридин-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазої|4,5- сІпіридин-4-іл)аміно)-3,4-дифторбензамід (Приклад 265)
М
"У о | А
М М
І,
Е Мам - ЕЕ МН ра
М "'-
Оси, о М
Н
917) 2-хлор-М-циклопропіл-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин- 1- іл)уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-Б|піридин-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазої|4,5- сІпіридин-4-іл)аміно)-3,4-дифторбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що б-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-ілуциклобутил)-1,3- дигідро-2Н-піроло|З3,2-б|піридин-2-он та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4- іллуаміно)-2-хлор-М-циклопропіл-3,4-дифторбензамід використовували замість б-бром-3,3- диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)індолін-2-ону та 5-((6-бром-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-4-фтор-2- метилбензаміду, відповідно. (х) М-(2,2-дифторетил)-5-((6-(3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)- 2-оксоіндолін-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)яаміно)-4-фтор-2-метилбензамід (Приклад 266) о
М М
ГУ
З Е М. а М
М. І "МН КХ- о м н
Е
ЗБ2
918) М-(2,2-дифторетил)-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин- 1-іл)- циклобутил)-2-оксоіндолін-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-4-фтор-2- метилбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 5-((6-бром-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(2,2-дифторетил)-4-фтор-2-метил-бензамід використовували замість 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1- (дифторметил)циклопропіл)-4-фтор-2-метилбензаміду. (хі) 2-хлор-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)-циклобутил)-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-піролоїЇЗ3,2-б|піридин-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-3,4- дифтор-М-ізопропілбензамід (Приклад 267)
М з о | А
М 5 М
І
Е М. 2 М - Е МН КХ-
М -
С) СІ СХ о М
Н
9191 2-хлор-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-піролоїЇЗ3,2-б|піридин-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-3,4- дифтор-М-ізопропілбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що б-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піролої|3,2-
В|Іпіридин-2-он та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-4-іл)ламіно)-2-хлор-3,4-дифтор-
М-ізопропілбензамід використовували замість 6-бром-3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)індолін-2-ону та 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4- іллуаміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-4-фтор-2-метилбензаміду, відповідно. (хії) М-(2,2-дифторетил)-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)- 2-оксоіндолін-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-3,4-дифтор-2-метилбензамід (Приклад 268) о
М ж --М
І?
Е М. 2 М - ЕЕ МН Х-
У о м н Е 9201) М-(2,2-дифторетил)-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-З-(піперидин- 1-іл)- циклобутил)-2-оксоіндолін-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-3,4-дифтор-2- метилбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 5-(6-бром-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(2,2-дифторетил)-3,4-дифтор-2-метилбензамід використовували замість 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1- (дифторметил)циклопропіл)-4-фтор-2-метилбензаміду. (хії) М-(2,2-дифторетил)-3,4-дифтор-5-((6-(5-фтор-3,3-диметил-1-(15,35)-3-мМетил-3-
Зо (піперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-піроло|3,2-5|Іпіридин-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)ламіно)-2-метилбензамід (Приклад 269)
М Е
З о | А
М жи М ді;
Е М. 2 М - Е МН Х-
У о м н Е (9211 М-(2,2-дифторетил)-3,4-дифтор-5-((6-(5-фтор-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-піроло|3,2-5|Іпіридин-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|(4,5-с|Іпіридин-4-іл)яуаміно)-2-метилбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 6-бром-5-фтор-3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-3-(піперидин-1- іл/уциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-в|Іпіридин-2-он та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазої|4,5- сІпіридин-4-іл)аміно)-М-(2,2-дифторетил)-3,4-дифтор-2-метил-бензамід використовували замість б-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)індолін-2-ону та 5-((6-бром-
З-ізопропіл-ЗН-імідазо(|4,5-с|піридин-4-іл)аміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-4-фтор-2- метилбензаміду, відповідно. (хім) 2-хлор-М-етил-3,4-дифтор-5-((6-(5-фтор-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(5- азаспіро(2.5|октан-5-іл)уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролоЇ3,2-б|Іпіридин-б6-іл)-3-ізопропіл-
ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-ілламіно)бензамід (Приклад 270)
М Е
- о
М ге У 4 що - ЕЕ МН Х-
М -
Ж) сі о МО
ІЗ22| 2-хлор-М-етил-3,4-дифтор-5-((6-(5-фтор-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(5- азаспіро|(2.5|октан-5-іл)уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-піроло|3,2-б|Іпіридин-6-іл)-3-ізопропіл-
ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іляуаміно)бензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що б-бром-5-фтор-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(5-азаспіро|2.5|октан-5- іл/уциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-в|Іпіридин-2-он та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазої|4,5- сІпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-етил-3,4-дифтор-бензамід використовували замість 6-бром-3,3- диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)індолін-2-ону та 5-((6-бром-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-4-фтор-2- метилбензаміду, відповідно. (хм) М-етил-3,4-дифтор-5-((6-(5-фтор-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1- іл/уциклобутил))-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-піроло|З,2-б|Іпіридин-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазої|4,5- с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-метилбензамід (Приклад 271)
М Е з се) | А
М 5 М
І
Е М. 2 М - Е МН КХ- о М (923) М-етил-3,4-дифтор-5-((6-(5-фтор-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-З3-(піперидин-1- іл/уциклобутил))-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-б|Іпіридин-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазої|4,5- с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-метилбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 6-бром-5-фтор-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-1,3- дигідро-2Н-піроло|З3,2-б|піридин-2-он та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4- іллуаміно)-М-етил-3,4-дифтор-2-метилбензамід використовували замість б-бром-3,3-диметил-1- ((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)індолін-2-ону та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1-(дифторметил)-циклопропіл)-4-фтор-2-метилбензаміду, відповідно. (хмі) 2-хлор-М-(2,2-дифторетил)-3,4-дифтор-5-((6-(5-фтор-3,3-диметил-1-(15,35)-3-мМетил-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-піроло|3,2-5|Іпіридин-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)яаміно)бензамід (Приклад 272)
М Е
-З о | р
М ЗМ
»
Е М. 2 М - ЕЕ МН Х-
М -
Се
Е
924) 2-хлор-М-(2,2-дифторетил)-3,4-дифтор-5-((6-(5-фтор-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-б|піридин-б6-іл)-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|(4,5-с|Іпіридин-4-іл)уаміно)дбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 6-бром-5-фтор-3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-3-(піперидин-1- іл/уциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-в|Іпіридин-2-он та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазої|4,5- сІпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-(2,2-дифторетил)-3,4-дифтор-бензамід використовували замість б-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)індолін-2-ону та 5-((6-бром-
З-ізопропіл-ЗН-імідазо(|4,5-с|піридин-4-іл)аміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-4-фтор-2- метилбензаміду, відповідно. (хмії) 2-хлор-М-етил-3,4-дифтор-5-((6-(5-фтор-3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-З-(піперидин-1- іл/уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло/3,2-в|піридин-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазої|4,5- с|Іпіридин-4-іл)аміно)-бензамід (Приклад 273)
М Е
-- о | р
М М
»
Е М. 2 М - ЕЕ МН КХ-
М к
Фі, СІ о МО 925) 2-хлор-М-етил-3,4-дифтор-5-((6-(5-фтор-3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-3-(піперидин- 1- іл/уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло/3,2-в|піридин-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазої|4,5- с|Іпіридин-4-іл)яуаміно)бензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 6-бром-5-фтор-3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-1,3-дигідро-2Н- піроло|3,2-В|Іпіридин-2-он та 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-
М-етил-3,4-дифторбензамід використовували замість б-бром-3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-З3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)індолін-2-ону та 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4- іллуаміно)-М-(1-(дифторметил)-циклопропіл)-4-фтор-2-метилбензаміду, відповідно. (хмії) М-(2,2-дифторетил)-5-((6-(3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-З-(піперидин-1- іл/уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло/3,2-в|піридин-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазої|4,5- сІпіридин-4-іл)аміно)-2,3,4-трифторбензамід (Приклад 274)
М че о | я
М Ам »
Е Мак - ЕЕ МН Х-
М жк
С, о му
Н Е
926) М-(2,2-дифторетил)-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин- 1-іл)- циклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-В|піридин-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазої|4,5- сІпіридин-4-іл)аміно)-2,3,4-трифторбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що б-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-ілуциклобутил)-1,3- дигідро-2Н-піроло|З3,2-б|піридин-2-он та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4- іллуаміно)-М-(2,2-дифторетил)-2,3,4-трифторбензамід використовували замість б-бром-3,3- диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)індолін-2-ону та 5-((6-бром-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-4-фтор-2- метилбензаміду, відповідно. (хіх) 2-хлор-М-(2,2-дифторетил)-3,4-дифтор-5-((З-ізопропіл-6-(1-((15,35)-3-метил-З- (піперидин-1-іл)уциклобутил)-2"-оксоспіроЇциклопропан-1,3'"-індолін(|-6'-іл)-ЗН-імідазо|4,5- сІпіридин-4-іл)аміно)бензамід (Приклад 275)
о
М ж М ді;
Е М. 2 М - ЕЕ МН КХ-
М к
Се
Е
ІЗ27| 2-хлор-М-(2,2-дифторетил)-3,4-дифтор-5-(З-ізопропіл-б-(1-((15,35)-3-метил-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)-2"-оксоспіроЇциклопропан-1,3'"-індолін(|-6'-іл)-ЗН-імідазо|4,5- с|Іпіридин-4-іл)яуаміно)бензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 6'-бром-1"-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)спіроЇциклопропан-1,3'-індолін|-2'- он та 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-(2,2-дифторетил)-3,4- дифторбензамід використовували замість б-бром-3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-3-(піперидин- 1-ілуциклобутил)індолін-2-ону та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1- (дифторметил)циклопропіл)-4-фтор-2-метилбензаміду, відповідно. (хх) 5-(6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксоіндолін-6-іл)-
З-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-етил-4-фтор-2-метилбензамід (Приклад 276) о
М Ам »
Е Мак - МН КХ- в) о МО 9281 5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксоіндолін-6-іл)-
З-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-етил-4-фтор-2-метилбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5- сІпіридин-4-іл)аміно)-М-етил-4-фтор-2-метилбензамід використовували замість 5-((6-бром-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-4-фтор-2- метилбензаміду. (ххі) М-(2,2-дифторетил)-3,4-дифтор-5-((6-(5-фтор-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(5- азаспіро(2.5|октан-5-іл)уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролоЇ3,2-б|Іпіридин-б6-іл)-3-ізопропіл-
ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)-аміно)-2-метилбензамід (Приклад 277)
М Е
З о | р
М им »
Е М. а М - ЕЕ МН Х-
Р о му н Е
І929| М-(2,2-дифторетил)-3,4-дифтор-5-((6-(5-фтор-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-З3-(5- азаспіро(2.5|октан-5-іл)уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролоЇ3,2-б|Іпіридин-б6-іл)-3-ізопропіл-
ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іллуаміно)-2-метилбензамід отримували за аналогічною процедурою,
за виключенням того, що б-бром-5-фтор-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(5-азаспіро|2.5|октан-
Б-іл)уциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-б|піридин-2-он та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(2,2-дифторетил)-3,4-дифтор-2-метилбензамід використовували замість 6-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1- іл/уциклобутил)індолін-2-ону та 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)-аміно)-М-(1- (дифторметил)циклопропіл)-4-фтор-2-метилбензаміду, відповідно. (ххії) 5-(6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро- 1Н-піролоЇ3,2-бВ|Іпіридин-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-етил-2,3,4- трифторбензамід (Приклад 278)
М й о | , м
М щі: з що
Ме еЕ МН А- о, о Ду 9301 5-((6-(3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро- 1Н-піролоЇ3,2-бВ|Іпіридин-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-етил-2,3,4- трифторбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що б-бром-3,3- диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-б|піридин-2- он та 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-етил-2,3,4-трифторбензамід використовували замість 6-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1- іл/уциклобутил)індолін-2-ону та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1- (дифторметил)циклопропіл)-4-фтор-2-метилбензаміду, відповідно. (ххіїї) М-етил-3,4-дифтор-5-((6-(5-фтор-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(5- азаспіро(2.5|октан-5-іл)уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролоЇ3,2-б|Іпіридин-б6-іл)-3-ізопропіл-
ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-ілламіно)-2-метилбензамід (Приклад 279)
М. ЕЕ йез о | р М
М щі:
З Е М. а М
Е хг КХ- о М
І931| М-етил-3,4-дифтор-5-((6-(5-фтор-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(5- азаспіро(2.5|октан-5-іл)уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролоЇ3,2-б|Іпіридин-б6-іл)-3-ізопропіл-
ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іллуаміно)-2-метилбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що б-бром-5-фтор-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(5-азаспіро|2.5|октан-
Б-іл)уциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-б|піридин-2-он та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-етил-3,4-дифтор-2-метилбензамід використовували замість б-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)індолін-2-ону та 5-((6-бром-
Зо З-ізопропіл-ЗН-імідазо(|4,5-с|піридин-4-іл)аміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-4-фтор-2- метилбензаміду, відповідно. (ххім) М-(1--(дифторметил)циклопропіл) -5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин- 1- іл/уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло/3,2-в|піридин-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазої|4,5- сІпіридин-4-іл)аміно)-2,3,4-трифторбензамід (Приклад 280)
М о | я м
М з У ме еЕ МН Х-
Ох, ом Р
Не 9321) М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-З-(піперидин-1- іл/уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло/3,2-в|піридин-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазої|4,5- сІпіридин-4-іл)аміно)-2,3,4-трифторбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що б-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-ілуциклобутил)-1,3- дигідро-2Н-піроло|З3,2-б|піридин-2-он та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4- іллуаміно)-М-(1-(дифторметил)-циклопропіл)-2,3,4-трифторбензамід використовували замість 6- бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)у-циклобутил)індолін-2-ону та 5-(6-бром-
З-ізопропіл-ЗН-імідазо(|4,5-с|піридин-4-іл)аміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-4-фтор-2- метилбензаміду, відповідно. (хху) 2-хлор-5-((6-(3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)-циклобутил)-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-піролоїЇЗ3,2-б|піридин-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-3,4- дифтор-М-метилбензамід (Приклад 281)
М о | ; м
М г
З вик
Мо еЕ МН КХ-
С о М 9331) 2-хлор-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-піролоїЇЗ3,2-б|піридин-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазої|4,5-с|Іпіридин-4-іл)-аміно)-3,4- дифтор-М-метилбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 6- бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-ілуциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піролої|3,2-
В|Іпіридин-2-он та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-4-іл)ламіно)-2-хлор-3,4-дифтор-
М-метилбензамід використовували замість б-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин- 1-ілуциклобутил)індолін-2-ону та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1- (дифторметил)циклопропіл)-4-фтор-2-метил-бензаміду, відповідно. (ххмі) 2-хлор-М-(2,2-дифторетил)-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(5- азаспіро(2.5|октан-5-іл)уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролоЇ3,2-б|Іпіридин-б6-іл)-3-ізопропіл-
ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-ілламіно)-3,4-дифторбензамід (Приклад 282)
М о | я ц
М Я: У
З Як б» еЕ МН Х-
В, сі
Е ку 934) 2-хлор-М-(2,2-дифторетил)-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(5- азаспіро(2.5|октан-5-іл)уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролоЇ3,2-б|Іпіридин-б6-іл)-3-ізопропіл-
ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-ілламіно)-3,4-дифторбензамід отримували за аналогічною
Зо процедурою, за виключенням того, що 6-бром-3,З-диметил-1-(15,35)-3-метил-3-(5- азаспіро(2.5|октан-5-іл)уциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-Б|Іпіридин-2-он та / 5-(6-бром-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-(2,2-дифторетил)-3,4-дифторбензамід використовували замість 6-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1- іл/уциклобутил)індолін-2-ону та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1-
(дифторметил)циклопропіл)-4-фтор-2-метилбензаміду, відповідно. (ххмії) 2-хлор-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(5-азаспіро|2.5|октан-5-ілуциклобутил)- 2-оксо-2,3-дигідро-1Н-піроло|3,2-б|Іпіридин-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-
М-етил-3,4-дифторбензамід (Приклад 283)
М че о | р М
М гу
З Е М. а М м» Е МН КХ-
Ж) сі о7сщх
Н
І9351| 2-хлор-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(5-азаспіро|2.5|октан-5-іл)у-циклобутил)- 2-оксо-2,3-дигідро-1Н-піроло|3,2-б|Іпіридин-6-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-
М-етил-3,4-дифторбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що б-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(5-азаспіро/2.5|октан-5-іл)уциклобутил)-1,3-дигідро-2Н- піроло|3,2-В|Іпіридин-2-он та 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-
М-етил-3,4-дифтор-бензамід використовували замість б-бром-3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-З- (піперидин-1-іл)уциклобутил)індолін-2-ону та 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4- іллуаміно)-М-(1-(дифторметил)-циклопропіл)-4-фтор-2-метилбензаміду, відповідно. (ххмії) М-(2,2-дифторетил)-5-((6-(3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-3-(5-азаспіро(2.5|октан-5- іл/уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|З,2-Вб|піридин-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазої|4,5- сІпіридин-4-іл)аміно)-3,4-дифтор-2-метилбензамід (Приклад 284)
М о | я м
М пз У і. 7 ь "МН КХ- о ай
Не 936) М-(2,2-дифторетил)-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(5-азаспіро(2.5|октан-5- іл/уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло/3,2-в|піридин-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазої|4,5- сІпіридин-4-іл)аміно)-3,4-дифтор-2-метилбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням /-( того, що 6-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(5-азаспіро(2.5|октан-5- іл/уциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-в|Іпіридин-2-он та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазої|4,5- сІпіридин-4-іл)аміно)-М-(2,2-дифторетил)-3,4-дифтор-2-метилбензамід використовували замість б-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)індолін-2-ону та 5-((6-бром-
З-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|піридин-4-іл)-аміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-4-фтор-2- метилбензаміду, відповідно. (ххіх) 5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(5-азаспіро|(2.5|октан-5-іл)-циклобутил)-2-оксо- 2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-Б|піридин-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-етил- 3,4-дифтор-2-метилбензамід (Приклад 285)
М о | р М
М гу
З ща ке | : /МН Х- о "М 9371 5-((6-(3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-3-(5-азаспіро(2.5|октан-5-іл)-циклобутил)-2-оксо- 2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-Б|піридин-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-етил- 3,4-дифтор-2-метилбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що б-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(5-азаспіро/2.5|октан-5-іл)уциклобутил)-1,3-дигідро-2Н- збо піроло|З,2-бБ|Іпіридин-2-он та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-ілламіно)-М-етил- 3,4-дифтор-2-метилбензамід використовували замість б6-бром-3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)індолін-2-ону та 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо(4,5-с|Іпіридин-4- іллуаміно)-М-(1-(дифторметил)-циклопропіл)-4-фтор-2-метилбензаміду, відповідно. (ххх) 2-хлор-5-((6-(3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)-циклобутил)-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-б|піридин-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-етил-3,4- дифторбензамід (Приклад 286)
М о | , м
М гу
З Е М. а М мо еЕ МН КХ-
С о М 938) 2-хлор-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)-циклобутил)-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-б|піридин-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-етил-3,4- дифторбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що б-бром-3,3- диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-б|піридин-2- он та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-етил-3,4- дифторбензамід використовували замість б-бром-3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-3-(піперидин- 1-ілуциклобутил)індолін-2-ону та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1- (дифторметил)циклопропіл)-4-фтор-2-метилбензаміду, відповідно. (хххі) 2-хлор-М-(2,2-дифторетил)-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-З-(піперидин- 1- іл/уциклобутил))-2-оксоіндолін-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-3,4- дифторбензамід (Приклад 287) о М
М ге У
З що ще е МН Х-
ОС е
Е
7 Не
І939| 2-хлор-М-(2,2-дифторетил)-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-З3-(піперидин-1- іл/уциклобутил))-2-оксоіндолін-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-3,4- дифторбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 5-((6-бром-
З-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-(2,2-дифторетил)-3,4-дифторбензамід використовували замість 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1- (дифторметил)циклопропіл)-4-фтор-2-метил-бензаміду. (хххії) 2-хлор-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-З-(піперидин-1-іл)-циклобутил)-2- оксоіндолін-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-етил-3,4-дифторбензамід (Приклад 288) о
М М
ГУ
З ви я е МН Х-
ОС а ом»
Н
9401 2-хлор-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин- 1-іл)-циклобутил)-2- оксоіндолін-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-етил-3,4-дифтор-бензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-
імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-етил-3,4-дифторбензамід використовували замість 5- ((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-4-іллуаміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-4- фтор-2-метилбензаміду. (хххіїї) 2-хлор-М-(2,2-дифторетил)-5-((6-(3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-3-(піперидин-1- іл/уциклобутил))-2-оксоіндолін-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-4- фторбензамід (Приклад 289) о М
М Же
М
З що - ю
Ме МН КХ-
ОС а
Е ет 941) 2-хлор-М-(2,2-дифторетил)-5-((6-(3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-3-(піперидин-1- іл/уциклобутил))-2-оксоіндолін-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-4- фторбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 5-((6-бром-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-(2,2-дифторетил)-4-фторбензамід використовували замість 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1- (дифторметил)циклопропіл)-4-фтор-2-метил-бензаміду. (хххім) 2-хлор-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-З-(піперидин-1-іл)-циклобутил)-2- оксоіндолін-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-етил-4-фторбензамід (Приклад 290) о М
М гу з що
С а о М 9421) 2-хлор-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)-циклобутил)-2- оксоіндолін-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-етил-4-фторбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-етил-4-фтор-бензамід був використаний замість 5-((6- бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іллуаміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-4-фтор- 2-метилбензаміду. (хххм) 2-хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-5-((6-(5-фтор-3,З3-диметил-1- ((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло/3,2-В|піридин-6-іл)-
З-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)бензамід (Приклад 291)
Ма о | 5 м
М га У
З Е М. 2 М м». е МН КХ-
Ос ом Р
Не 1943) 2-хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифтор-5-((6-(5-фтор-3,3-диметил-1- ((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло/3,2-В|піридин-6-іл)-
Зо З-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)бензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що б-бром-5-фтор-3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-бБ|Іпіридин-2-он та 5-((6-бром-3-ізопропіл-
ЗН-імідазої|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-(1-(дифторметил)-циклопропіл)-3,4- дифторбензамід використовували замість б-бром-3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-3-(піперидин-
Зб2
1-ілуциклобутил)індолін-2-ону та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1- (дифторметил)циклопропіл)-4-фтор-2-метилбензаміду, відповідно. (хххмі) 2-хлор-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-З-(піперидин-1-іл)-циклобутил)-2- оксоіїндолін-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазої|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-3,4-дифтор-М-(1- (фторметил)циклопропіл)-бензамід (Приклад 292) о М
М
ГУ
З Е М. 2 М м» е МН КХ-
С сі М. о М Р 944) 2-хлор-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)-циклобутил)-2- оксоіїндолін-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазої|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-3,4-дифтор-М-(1- (фторметил)циклопропіл)бензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-3,4-дифтор-М-(1- (фторметил)циклопропіл/убензамід був використаний замість 5-(6-бром-З3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1-(дифторметил)-циклопропіл)-4-фтор-2-метил-бензаміду. (хххмії) 2-хлор-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)-циклобутил)-2- оксоіндолін-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-4-фтор-М-(1- (фторметил)циклопропіл)-бензамід (Приклад 293) о М
М гу
З Е М. а М ке МН КХ-
С у. о М Р 9451 2-хлор-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин- 1-іл)-циклобутил)-2- оксоіїндолін-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазої|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-4-фтор-М-(1-(фторметил)- циклопропіл)бензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 5-((6- бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-ілламіно)-2-хлор-4-фтор-М-(1-(фторметил)- циклопропіл)бензамід використовували замість 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин- 4-іллуаміно)-М-(1-(дифторметил)-циклопропіл)-4-фтор-2-метилбензаміду. (хххмії) 2-хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксоіндолін-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)- 4-фторбензамід (Приклад 294) о М
М ге У
З А
Ме МН Х-
Ос ом Р
Не 946) 2-хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксоіндолін-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)- 4-фторбензамід отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 5-((6-бром-
Зо З-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|піридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-(1-(дифторметил)-циклопропіл)-4- фторбензамід був використаний замість 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4- іллуаміно)-М-(1-(дифторметил)-циклопропіл)-4-фтор-2-метил-бензаміду.
АА. Одержання 6б-бром-5-фтор-3,3-диметил-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-б|піридин-2-ону.
М Е
З о | я
М
Н Вг
І947| У одногорлу круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали 6б-бром-3,3-диметил-1,3- дигідро-2Н-піролоїЇ3,2-б|піридин-2-он (250 мг, 1,04 ммоль), ОМАР (13,0 мг, 0,10 ммоль) та Восго (294 мг, 1,35 ммоль) у ТГФ (5 мл). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 18 годин суміш концентрували та очищали колонковою флеш-хроматографією (від 100905 гексану до 10095 ЕОАс) з одержанням трет-бутил-6-бром-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піролоїЇ3,2-
БІпіридин-1-карбоксилату, який розчиняли у МесМм (сушили над ситами, 10 мл). Потім додавали
Адгг (438 мг, 3,0 ммоль), та отриману реакційну суміш перемішували при 4092 впродовж 18 годин. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували через шар целіту. Фільтрат концентрували та очищали колонковою флеш-хроматографією (від 10090 гексану до 10095 ЕОАс) з одержанням трет-бутил-6-бром-5-фтор-3,3-диметил-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-піролоїЇ3,2-б|Іпіридин-1-карбоксилату, який розчиняли у ДХМ (3 мл). До цієї суміші додавали ТФОК (0,45 мл, 5,93 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин реакційну суміш гасили насич. МанСОз та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні шари сушили (Маг250»5), концентрували та очищали флеш-хроматографією на колонці (від 10095 гексанів до 10095 ЕОАс) з одержанням 6б-бром-5-фтор-3,3-диметил-1,3-дигідро-2Р- піроло|З3,2-б|піридин-2-ону.
Процедура 41: Одержання сполук формули І відповідно до реакційної схеми ЇХ
Е
Ре Вг
М
М о
М ом Р Ма зм о | Не | У
М -4 М Е Мем
У -- 4 - - - - --- - ж 7
З М ак Кк е МН КХ-
Ме Мне Х- С)
С о у и
Е
А. Одержання М-(1--дифторметил)циклопропіл)-3-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил))-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-В|піридин-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-4,5-дифтор-бензаміду (Приклад 242)
М че се) | А м
М сх
СХ»
З Е М а М м» в І МН КХ- о М ТТ Р
Не
І948| У пробірку для проведення реакції під впливом мікрохвильового випромінювання поміщали 6-(4-аміно-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-іл)-3,3-диметил-1-(15,35)-3-метил-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-Б|Іпіридин-2-он (95,0 мг, 0,19 ммоль), 3- бром-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-4,5-дифторбензамід (127 мг, 0,39 ммоль), Раг(двба)з (17,8
Зо мг, 0,02 ммоль), Хапіпріоз (20 мг, 0,04 ммоль) та С520Оз (254 мг, 0,78 ммоль) у діоксані (З мл) у атмосфері азоту. Суміш поміщали у мікрохвильовий реактор та нагрівали при 15092 впродовж 45 хвил. Потім суміш очищали флеш-хроматографією (від 100956 ДХМ до 10095 Меон) з наступною хроматографією з оберненою фазою (0,195 ТФОК у воді / 0,195 ТФОК у АСМ) з одержанням М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3- (піперидин-1-іл)-циклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піроло|3,2-В|піридин-6б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-
імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-4,5-дифторбензаміду.
В. Одержання М-(1--дифторметил)циклопропіл)-3-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-3-метил-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксоіндолін-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)- 4,5-дифторбензамід (Приклад 243) о М
М хх
ДІ;
Кк, роя КХ- о о
Нв
ІЇ949|У одногорлу круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали 6-(4-аміно-3- ізопропілімідазо|4,5-с|Іпіридин-6б-іл)-3,3-диметил-1-ІЗ-метил-3-(1-піперидил)-циклобутилііндолін- 2-он (127 мг, 0,26 ммоль), 3-бром-М-/П1-(дифторметил)циклопропіл|-4,5-дифторбензамід (170 мг 0,52 ммоль), ХапіРпо5 Ра 4 (50,2 мг, 0,05 ммоль) та карбонат цезію (48,6 мг, 0,78 ммоль) у діоксані (10 мл) у атмосфері азоту. Після перемішування при 15092 впродовж 18 годин реакційну суміш переносили у пробірку для проведення реакції під впливом мікрохвильового випромінювання, поміщали її у мікрохвильовий реактор та нагрівали при 15073 впродовж 1 години. Потім суміш фільтрували через подушку з целіту, промивали Меон, концентрували та очищали флеш-хроматографією (ДХМ/595 МЕЇїЇз у МеОнН) та обернено-фазовою хроматографією (0,190 ТФОК у воді / 0,195 ТФОК у АСМ) з одержанням М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-3-((6- (3,З-диметил-1-((15,35)-3-метил-3-(піперидин-1-іл)-циклобутил)-2-оксоіндолін-б-іл)-3-ізопропіл-
ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)ламіно)-4,5-дифторбензаміду.
Процедура 42: Одержання сполук формули І відповідно до реакційної схеми Х
"р-р ТО
От "сі Овод, Уют ет . р в се. Ж --
АН НН вої Оде ду хи зі са с М и ди - (
Воснме Ї з - - - ж ьь- за ----»е- о що кит дов хх
ВО Ті в і. ше і якя я 9-5 КО в, - - я -яе ше с - - ь» МТУ а.
Ай до шк Кк
Мк У. й в - т 9 де ХА сеї «ле Га
КА Е ее М -е-е- ня пу ие 9 Ж й У
Енн М я ше
А. Одержання метил-2-(2-бром-4-хлорфеніл)ацетату. ло щі СІ
І950І| У одногорлу круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали комерційно доступну 2-(2- бром-4-хлорфеніл)оцтову кислоту (5 г, 20,0 ммоль) у метанолі (30 мл). Потім додавали Н25О4 (0,3 мл), та отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 16 годин. Потім суміш концентрували, повторно розчиняли у ОСМ та насич. МанНСОз та екстрагували ДХМ.
Об'єднані органічні шари промивали водою та сольовим розчином, сушили (Ма»5Ой4), очищали флеш-хроматографією (від 10095 гексану до 10095 ЕТАс) з одержанням метил-2-(2-бром-4- хлорфеніл)ацетату.
В. Одержання метил-2-(2-бром-4-хлорфеніл)-2-метилпропаноату. тр
Ов, СІ
ІЇ951|У одногорлу круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали метил-2-(2-бром-4- хлорфеніл)ацетат (5,0 г, 19 ммоль) у ТГФ (30 мл). До цієї суміші додавали Ман (2,3 г, 57 ммоль) при 02С, та отриману суміш перемішували впродовж 20 хвил. з наступним додаванням Меї (8,1 г, 57 ммоль). Суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж 5 годин,
потім гасили насич. МНАСІ та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні шари промивали водою та сольовим розчином, сушили (Маг50О04) та очищали флеш-хроматографією (від 10095 гексану до 10095 ЕОАс) з одержанням метил-2-(2-бром-4-хлорфеніл)-2-метилпропаноату.
Ов, й: СІ
І952| Метил-2-(3-бром-5-хлорпіридин-2-іл)у-2-метилпропаноат отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що комерційно доступний метил-2-(3-бром-5-хлорпіридин-2- іллуацетат використовували замість метил-2-(2-бром-4-хлорфеніл)ацетату. б. Одержання 2-(2-бром-4-хлорфеніл)-2-метилпропанової кислоти. ще СІ
І953| У одногорлу круглодонну колбу об'ємом 100 мл, оснащену зворотним холодильником, помістили метил 2-(2-бром-4-хлорфеніл)-2-метилпропаноат (2,2 г, 7,5 моль) у метанолі (10 мл) та воді (10 мл). Потім додавали Маон (2 г, 50 ммоль), та отриману суміш перемішували при 11090 впродовж 16 годин. Потім суміш охолоджували до КТ, концентрували при зниженому тиску, повторно розчиняли у воді. До цієї суміші додавали лимонну кислоту, щоб знизити рН до 6. Осади збирали фільтруванням, промивали водою та сушили з одержанням 2-(2-бром-4- хлорфеніл)-2-метилпропанової кислоти, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Ф
Ов о 9541 2-(3-бром-5-хлорпіридин-2-іл)у-2-метилпропанову кислоту отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що метил-2-(3-бром-5-хлорпіридин-2-іл)-2-метилпропаноат використовували замість метил-2-(2-бром-4-хлорфеніл)-2-метилпропаноату. р. Одержання 2-(2-бром-4-хлорфеніл)-2-метилпропаноїлхлориду.
Кх щей СІ 955) У одногорлу круглодонну колбу об'ємом 100 мл, оснащену зворотним холодильником, помістили 2-(2-бром-4-хлорфеніл)-2-метилпропанову кислоту (800 мг, 2,9 ммоль). Потім додавали тіонілхлорид (6,3 мл, 86 ммоль) та ДМФА (0,5 мл). Отриману суміш перемішували при 802 впродовж З годин. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували з одержанням 2-(2-бром-4-хлорфеніл)-2-метилпропаноїлхлориду, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. і з0 Ов, а СІ 956) 2-(3-бром-5-хлорпіридин-2-іл)у-2-метилпропаноїлхлорид отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 2-(3-бром-5-хлорпіридин-2-іл)-2-метилпропанову кислоту використовували замість 2-(2-бром-4-хлорфеніл)-2-метилпропанової кислоти.
Е. Одержання трет-бутил-((15,35)-3-(2-(2-бром-4-хлорфеніл)-2-метил-пропанамідо)-3- метилциклобутил)карбамату
Нн
Оу СІ
І957| У одногорлу круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали 2-(2-бром-4-хлорфеніл)-2- метилпропаноїлхлорид (820 мг, 2,8 ммоль) у дихлорметані (10 мл). Потім додавали трет-бутил ((15,35)-3-аміно-3-метилциклобутил)карбамат (560 мг, 2,8 ммоль) та ОІРЕА (5 мл, 29 ммоль).
Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 16 годин, потім гасили водою та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні шари промивали водою та сольовим розчином, сушили (Маг»5О4) та концентрували з одержанням трет-бутил-((15,35)-3-(2-(2-бром-4-хлорфеніл)- 2-метилпропанамідо)-3-метилциклобутил)карбамату, який використовували на наступній стадії без очищення.
М м
Воснмес т 2
Ов о 9581 Трет-бутил-((15,35)-3-(2-(3-бром-5-хлорпіридин-2-іл)-2-метил-пропанамідо)-3- метилциклобутил)карбамат отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 2-(3-бром-5-хлорпіридин-2-іл)у-2-метилпропаноїлхлорид використовували замість 2-(2-бром-4- хлорфеніл)-2-метилпропаноїлхлориду.
Е. Одержання 1-((15,35)-3-аміно-1-метилциклобутил)-б-хлор-3,3-диметил-індолін-2-ону
М | СІ
НОМ
І959| У одногорлу круглодонну колбу об'ємом 100 мл поміщали трет-бутил-((15,35)-3-(2-(2- бром-4-хлорфеніл)-2-метилпропанамідо)-3-метилциклобутил)карбамат (600 мг, 1,3 ммоль) та
КОН (600 мг, 11 ммоль) у ДМСО (6 мл). Після перемішування суміші при 1202С впродовж 16 год. її охолоджували до кімнатної температури, розводили водою, нейтралізували 2 н. НСІ та екстрагували ДХМ:ІРА (3:1). Об'єднані органічні шари концентрували та очищали флеш- хроматографією (від 10095 ДХМ до 10095 МеоОонН) з одержанням 1-((15,35)-3-аміно-1- метилциклобутил)-6б-хлор-3,3-диметиліндолін-2-ону.
М гай за
М о
Нм 9601 1-((15,35)-3-аміно-1-метилциклобутил)-6-хлор-3,3-диметил-1,З-дигідро-2Н-піролої|3,2-
В|Іпіридин-2-он був отриманий за аналогічною процедурою, за виключенням того, що трет-бутил- ((15,35)-3-(2-(3-бром-5-хлорпіридин-2-іл)-2-метилпропанамідо)-3-метил-циклобутил)карбамат використовували замість трет-бутил-((15,35)-3-(2-(2-бром-4-хлорфеніл)-2-метилпропанамідо)-3- метилциклобутил)карбамату. с. Одержання б-хлор-3,3-диметил-1-((15,35)-1-метил-3-(піперидин-1-іл)-циклобутил)індолін- 2-ону. с
М | Ге
С
І961|У одногорлу круглодонну колбу об'ємом 200 мл поміщали 1-((15,35)-3-аміно-1- метилциклобутил)-6б-хлор-3,3-диметиліндолін-2-он (40 мг 0,14 ммоль) у дихлорметані (20 мл).
Потім додавали глутаральдегід (120 мг, 0,86 ммоль) у дихлорметані (40 мл) з наступним додаванням триацетоксиборгідриду натрію (91 мг, 0,43 ммоль) та оцтової кислоти (26 мг, 0,43 ммоль). Після перемішування суміші при кімнатній температурі впродовж З годин її гасили насич. МанСОз та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні шари промивали нас. Мансоз та
Зо сольовим розчином, концентрували та очищали флеш-хроматографією (від 10095 ДХМ до 10090 меон) З одержанням б-хлор-3,3-диметил-1-((15,35)-1-метил-3-(піперидин-1- іл)уциклобутил)індолін-2-ону.
М
Сай ке:
С
9621 б-хлор-3,3-диметил-1-((15,35)-1-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-1,3-дигідро-2 Н-
піроло|З3,2-б|Іпіридин-2-он був отриманий за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 1-((15,35)-3-аміно-1-метилциклобутил)-6-хлор-3,3-диметил-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-5|Іпіридин- 2-он був використаний замість 1-((15,35)-3-аміно-1-метилциклобутил)-6-хлор-3,3- диметиліндолін-2-ону.
Н. Одержання 3,3-диметил-1-((15,35)-1-метил-3-(піперидин-1-ілуциклобутил)-6-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)індолін-2-ону зе
М в"9
Для
С
І963| У герметичну пробірку поміщали б-хлор-3,3-диметил-1-((15,35)-1-метил-3-(піперидин-1- іл)уциклобутил)індолін-2-он (40 мг, 0,12 ммоль), біс(пінаколато)дибор (88 мг, 0,35 ммоль), ацетат калію (45 мг, 0,46 ммоль), Рагабаз (5,3 мг, 0,0058 ммоль) та ХРПоз (8,3 мг, 0,017 моль) у діоксані (2 мл). Суміш продували азотом впродовж 5 хвилин та перемішували при 1009С впродовж 72 годин. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили Е(ОАс та фільтрували через подушку з целіту. Фільтрат концентрували з одержанням 3,3-диметил-1-((15,35)-1-метил-
З-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)індолін-2-ону, який використовували на наступній стадії без очищення.
М
У с ме в"79 дД" о
СУ
9641 3,З-диметил-1-((15,35)-1-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,3-дигідро-2Н-піроло|Ї3,2-б|Іпіридин-2-он був отриманий за аналогічною процедурою, за виключенням того, що б-хлор-3,3-диметил-1-((15,35)-1-метил-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)-1,3-дигідро-2Н-піроло|3,2-Б|Іпіридин-2-он використовували замість б-хлор-3,3-диметил-1-((15,35)-1-метил-3-(піперидин-1-іл)-циклобутил)індолін-2-ону.
І. Одержання М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-1-метил-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксоіндолін-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)- 4-фтор-2-метилбензаміду (Приклад 295) о М нн гу
М Ь "МН КХ- о є сих
Не
І965| У герметичну пробірку поміщали 3,3-диметил-1-((15,35)-1-метил-3-(піперидин-1- іл)уциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)індолін-2-он (40 мг, 0,046 ммоль), 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іллуаміно)-М-(1-(дифторметил)-циклопропіл)-4- фтор-2-метилбензамід (110 мг, 0,23 ммоль), РЯА(РРз)4 (2,6 мг, 0,0023 ммоль), 2 М МагбОз (0,068
Зо мл) у діоксані (4 мл). Суміш дегазували М2 та перемішували при 907"С впродовж 2 годин. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили ЕОАс (4 мл) та фільтрували через подушку з целіту. Фільтрат концентрували та очищали флеш-хроматографією (від 10095 ДХМ до 10095 МеонН) та хроматографією з оберненою фазою (0,195 ТФОК у АСМ / 0,195 ТФОК у воді) з одержанням М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-1-метил-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксоіндолін-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)- 4-фтор-2-метилбензаміду.
о
Ме гУ
З Е М а М
М Мн КХ-
С а о
Нв 966) 2-хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-1-метил-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксоіндолін-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)- 3,4-дифторбензамід (Приклад 296) отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-(1- (дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифторбензамід був використаний замість 5-(6-бром-3- ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-4-фтор-2- метилбензаміду.
М о | я М ме ГУ
З Е М а М
Ме Мн КХ-
С е о
Не
І967| 2-хлор-М-(1-(дифторметил)циклопропіл)-5-((6-(3,3-диметил-1-((15,35)-1-метил-3- (піперидин-1-іл)уциклобутил)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-піроло|3,2-5|Іпіридин-б-іл)-3-ізопропіл-ЗН- імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-3,4-дифторбензамід (Приклад 297) отримували за аналогічною процедурою, за виключенням того, що 3,3-диметил-1-((15,35)-1-метил-3-(піперидин-1- іл/уциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,3-дигідро-2Н-піролої|3,2-
Б|піридин-2-он та 5-((6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-2-хлор-М-(1- (дифторметил)циклопропіл)-3,4-дифторбензамід були використані замість 3,З-диметил-1- ((15,35)-1-метил-3-(піперидин-1-іл)уциклобутил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)індолін-2-ону та 5-(6-бром-3-ізопропіл-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл)аміно)-М-(1- (дифторметил)циклопропіл)-4-фтор-2-метил-бензаміду, відповідно. 968) Аналітичні дані для прикладів 1-297 представлені у Таблиці 1.
Аналіз НРК ІСво
І969| Ферментативну активність НРКІ людини (МАР4А4КІ) контролювали за допомогою біохімічного аналізу у присутності або за відсутності сполук та з використанням синтетичного пептидного субстрату. Збільшення фосфорилювання пептиду НРКІ1 свідчить про його кіназну активність.
І970| Рекомбінантний кіназний домен НРК, який продукується за допомогою бакуловірусної інфекції клітин комах, був отриманий від Ргоїего5 (Ргоїего5 Віозігисійге5 Ж РІК-0322) та був попередньо активований у присутності 2 мМ АТФ (Зідта-Аїйагісй, номер за каталогом СЕ27- 2056-01) та 2 мМ хлориду магнію впродовж 16 годин при 4"С. Потім реакційну суміш білків
Зо завантажували у знесолюючу колонку (Тпепто Різпег Зсіепіййс, Мо за каталогом 89889) для видалення надлишку АТФ. НРКІ1І елюювали буфером, що містить 20 мМ тріс (2-аміно-2- (гідроксиметил)пропан-1,3-діол) рН 8,0, 150 мМ Масі, 2 мМ дитіотреїтолу та 595 гліцерину, та заморожували при -80"С для подальшого використання. Подвійне фосфорилювання НРКІ1 підтверджене даними мас-спектрометрії.
І971| Десять нанолітрів тестованих сполук, розчинених у ДМСО у різних концентраціях, вносили на 384-лунковий планшет РгохіРіаге (РегкіпЕІтег Мо 6008289). П'ять мікролітрів розчину рекомбінантного НРК, розведеного у буфері для аналізу кінази НРК1 (50 мМ ВЕ5|М,М-біс(2- гідроксиетил)-2-аміноетансульфонова кислотаї, рН 7,0; 10 мМ хлориду магнію; 0,0195 Т/йоп Х- 100; 1 мМ дитіотреїтолу; 0,0195 бичачого сироваткового альбуміну; 0,1 мМ ортованадату натрію) додавали у планшет, який містить сполуку, та інкубували впродовж 15 хвилин при 25"7С. Потім додавали п'ять мікролітрів суміші АТФ (Зідта-АїЇдгіспй Мо Аб559) та пептидного субстрату ЗТК 51 (Сібріо Мо 615Т18І С), розведеного у буфері для аналізу кінази НРК, для початку реакції.
Кінцеві концентрації складали 0,15 нМ для НРК/І, 10 мкМ для АТФ та 1 мкМ для пептидного субстрату 5ТК 51. Реакційну суміш інкубували при 257"С впродовж З годин, потім реакцію зупиняли додаванням 10 мкл буферу для виявлення, що містить ЕДТА (етилендіамінтетраоцтову кислоту) (Сізріо Мо 62508КОР), з додаванням мічених криптатом європію антифосфосерінових/треонінових антитіл (Сізріо Мо 625Т11РЕУ) та ХІІ 665-міченого стрептавідину (Сібріо Мо 6105). Суміш інкубували впродовж 16 годин при кімнатній температурі, та фосфорилювання пептидів вимірювали за допомогою переносу енергії флуоресценції з розділенням у часі (665 нм/620 нм) на планшет-рідері Епмізіоп (РегкіпЕЇІтег).
І972| Дані у таблиці 1 були нормалізовані по позитивному (стауроспорин) та негативному (ДМСО) контролям. Апроксимація кривої методом найменших квадратів була виконана з використанням чотирипараметричної моделі нелінійної регресії з перемінним нахилом. ІСво визначається як концентрація сполуки, необхідна для інгібування 5095 максимального фосфорилювання. Значення ІСво з декількох експериментів усереднювали як середнє геометричне та розраховували стандартне відхилення.
Таблиця 1
Пр. ЕБ/М5 4 НРК ІСво
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,42 (й, 9 - 9,5 Гц, 1Н), 8,77 (5, 1Н), 8,49 (5, 1Н), 8,15 (д, у - 4,5 Гц, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,75 (да, У 4 вгод | 7 7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,60 - 7,46 (т, ЗН), 7,38 (а, 9 - 7,8 Гц, 1Н), 7,23 0 08 " - 7,06 (т, 1Н), 5,30 (р,7У -6,5 Гц, 1Н), 4,34 - 4,08 (т, 1Н), 3,43 ' (аа, У - 51,1, 10,0 Гц, ЗН), 2,97 - 2,65 (т, 8Н), 2,30 (5, ЗН), 1,682 (а, У - 14,0 Гц, 2Н), 1,55 (й, У - 6,5 Гц, 9Н), 1,28 (5, 8Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,35 - 9,25 (т, 1Н), 8,66 (5, 1Н), 8,54 - 8,38 (т, 2Н), 7,89 (5, 1Н), 7,78 (да, 9 - 7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,61 (а, 9 - 1,4 Гц, 1Н), 7,59 (а, у - 2,4 Гц, 1Н), 7,50 (аа, - 8,2, 2,4
Гц, 1Н), 7,38 (й, 9 - 7,9 Гц, 1Н), 7,19 (а, У - 8,4 Гц, 1Н), 5,30 (р, 9 2 660,4 | -6,6 Гц, 1Н), 4,37 (гекс., У - 8,2 Гц, 1Н), 4,26 (р, У - 7,68 Гц, 1Н), 01 3,49 (4,9 - 8,5 Гц, 1Н), 3,42 - 3,935 (т, 2Н), 2,99 - 2,87 (т, 2Н), 26,87 - 2,72 (т, 4Н), 2,30 (5, ЗН), 2,21 - 2,12 (т, 2Н), 2,00 - 1,88 (т, 2Н), 1,687 - 1,79 (т, 2Н), 1,75 - 1,67 (т, 1Н), 1,67 - 1,53 (т, 1ОН), 1,47 - 1,35 (т, 1Н), 1,29 (5, 6Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-авб) б 10,40 - 10,05 (т, 2Н), 8,81 (в, 1Н), 8,74 (5, 1Н), 8,40 - 8,25 (т, 2Н), 7,79 (а, У 2 7,9 Гц, 1Н), 7,67 (5, 1Н), 7,65 - 7,52 (т, 2Н), 5,19 - 5,07 (т, 1Н), 4,50 (д, У - 6,5 Гц,
З 634,4 1Н), 4,44 - 4,30 (т, 1Н), 4,04 - 3,46 (т, 6Н), 3,28 - 3,09 (т, 1Н), 01 3,09 - 2,90 (т, 2Н), 2,85 - 2,75 (т, 2Н), 2,48 - 2,05 (т, ЗН), 1,90 - 1,64 (т, 5Н), 1,58 - 1,34 (т, 9Н), 124(1,9 -6,5 Гц, ЗН), 0,91 (Ї, У - 7,4 Гц, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-авб) б 10,70 - 10,46 (т, 1Н), 8,62 (5, 1Н), 8,44 (5, 1Н), 8,16 (д, У - 4,6 Гу, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,77 (да, 9 -7,8,154 Гу, 1Н), 7,60 (а, 9 - 8,1 Гц, 1Н), 7,55 (й, 9 - 2,4 Гц, 1Н), 4 624,4 | 7,52 - 7,46 (т, 1Н), 7,39 (а, 9 - 7,68 Гц, 1Н), 7,19 (а, - 8,3 Гу, 01 1Н), 5,62 - 5,40 (т, 1Н), 5,29 (р, -6,6 Гу, 1Н), 4,35 (4,9 - 8,4
Гц, 1Н), 3,95 - 3,50 (т, 6Н), 3,03 - 2,92 (т, 2Н), 2,86 - 2,72 (т, 6Н), 2,31 (5, ЗН), 1,55 (0,9 -6,4 Гц, 6Н), 1,30 (5, 6Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 10,71 - 10,52 (т, 1Н), 8,75 (в, 1Н), 8,49 (5, 1Н), 8,17 (4,9 - 4,6 Гц, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,77 (да, У -7,8,1,5 Гц, 1Н), 7,59 (й, у - 7,3 Гц, 1Н), 7,55 (й, 9 - 2,4 Гц, 1Н), 7,52 - 7,46 (т, 1Н), 7,39 (8,9 - 7,8 Гу, 1), 7,20(а,9У - 8,2 Гу, 5 624,4 1Н), 5,52 (9, 9У - 51,4 Гц, 1Н), 5,31 (р, -6,6 Гу, 1Н), 4,33 (р, у - 0,2 8,1 Гу, 1Н), 3,96 - 3,49 (т, ЗН), 3,42 - 3,20 (т, 1Н), 2,98 (д, 9 - 10,2 Гц, 2Н), 2,86 - 2,72 (т, 5Н), 2,60 - 2,05 (т, ЗН, перетинається з розчинником), 2,32 (5, ЗН), 1,57 (а, - 6,4 Гц, 6Н), 1,30 (5, 6Н).
Таблиця 1
Пр. ЕБ/М5 НРК ІСво
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,29 - 9,10 (т, 1Н), 8,62 (5, 1Н), 8,44 (5, 1Н), 8,17 (д, У - 4,5 Гц, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,78 (9, 9 - 7,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,63 - 7,54 (т, 2Н), 7,49 - 7,44 (т, 1Н), 7,42 - 7,34 (т, 634,4 | 1Н), 7,20 (49,9 - 8,4, 1Н), 5,28 (р, -6,5 Гц, 1Н), 4,56 - 4,41 (т, 01 1Н), 4,38 - 4,16 (т, 5Н), 4,14 - 4,02 (т, 1Н), 3,19 - 3,11 (т, 1Н), 2,99 - 2,69 (т, 7Н), 2,33 (в, ЗН), 2,20 - 1,99 (т, 1Н), 1,55 (9, у - 6,6 Гц, 6Н), 1,30 (5, 6Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 11,25 - 10,15 (т, 1Н), 8,73 (в, 1Н), 8,49 (в, 1Н), 8,21 - 8,15 (т, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,77 (а,9 - 7,5
ГЦ, 1Н), 7,57 (5, 1Н), 7,55 (90, у - 2,4 Гц, 1Н), 7,52 - 7,44 (т, 1Н), 7 654,3 | 7,39 (а, 9 - 7,8 Гц, 1Н), 7,20 (а, 9 - 8,3 Гц, 1Н), 5,37 - 5,21 (т, 0,4 1Н), 4,29 (р, У - 8,2 Гу, 1Н), 3,85 (5, 2Н), 3,69 (5, 2Н), 3,14 (5, 1Н), 3,04 - 2,85 (т, 4Н), 2,81 - 2,70 (т, 5Н), 2,32 (5, ЗН), 1,56 (а, 9 - 6,5 Гц, 6Н), 1,30 (5, 6Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,92 (5, 1Н), 8,66 (5, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 8,19 (а, 9 - 4,7 Гц, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,68 (а, У - 7,9 Гц, 2Н), 7,43 - 7,34 (т, 2Н), 7,20 (0, 9) - 12,0 Гу, 1Н), 5,32 - 5,22 (т, 1Н), 6вб А 4,08 (р, У - 8,6 Гу, 1Н), 3,95 (5, 2Н), 3,87 (й, У - 12,4 Гц, 2Н), 3,72 0 о8 ' (д,9 12,2 Гц, 2Н), 3,54 (д, У - 8,2 Гц, 1Н), 2,96 (4,уУ - 9,8, 9,2 '
Гц, 2Н), 2,91 - 2,82 (т, 2Н), 2,73 (9, У - 4,5 Гц, ЗН), 2,36 (5, ЗН), 222-213 (т, 2Н), 2,13 - 2,05 (т, 2Н), 1,59 (а, У - 6,5 Гц, 6Н), 1,30 (в, 6Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 10,42 - 9,15 (т, 1Н), 8,71 (5, 1Н), 8,40 - 8,33 (т, 1Н), 8,23 - 8,17 (т, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,73 - 7,60 652.3 (т, 2Н), 7,43 (в, 1Н), 7,37 (0,9 - 7,8 Гц, 1Н), 7,23 (да, У - 121, 0 ' 2,9 Гц, 1Н), 5,29 (р, У - 6,8 Гц, 1Н), 4,53 - 3,99 (т, 8Н), 3,22 - 2,76 " (т, 5Н), 2,74 (а, 9У - 4,5 Гц, ЗН), 2,41 - 2,37 (т, ЗН), 2,16 - 2,04 (т, 1), 1,59 (а, -6,6 Гц, 6Н), 1,29 (а, У - 1,8 Гц, 6Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,35 (5, 1Н), 8,65 (5, 1Н), 8,35 (5, 1Н), 8,21 - 8,16 (т, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,68 (аа, У - 7,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,63(а,9 8,2 ГЦ, 1Н), 7,43 (5, 1Н), 7,36 (а, У - 7,8 Гц, 1Н), 7,20 666,3 | (й,9 -121 Гу, 1Н), 5,27 (р, У - 6,6 Гц, 1Н), 4,52 (5, 2Н), 4,13 (р, У 01 - 8,5 Гц, 1Н), 3,70 - 3,58 (т, 1Н), 3,41 - 3,33 (т, 2Н), 3,06 (ї, У - 10,9 Гц, 2Н), 3,00 - 2,88 (т, 2Н), 2,79 - 2,69 (т, 5Н), 2,38 (в, ЗН), 2,04 - 1,92 (т, 4Н), 1,59 (й, У - 6,5 Гц, 6Н), 1,29 (5, 6Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 9,06 (5, 1Н), 7,79 - 7,71 (т, 2Н), 7,65 (0,9 - 2,4 Гц, 1Н), 7,60 (а, 9 - 1,4 Гц, 1Н), 7,40 - 7,33 (т, 14 5БО4 З 2), 7,27(а,9 -8,3 Гц, 1Н), 5,33 (р, У - 6,6 Гц, 1Н), 4,37 (р, у - 04 ' 8,2 ГЦ, 1Н), 3,81 (р, у - 8,1 Гц, 1Н), 3,39 (р, У - 6,4 Гу, 1Н), 2,91 ' (1.9 - 8,0 Гц, 4Н), 2,85 (5, ЗН), 2,40 (5, ЗН), 1,68 (а, 9 - 6,6 Гц, бН), 1,38 - 1,28 (т, 12Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 9,08 (5, 1Н), 7,78 - 7,71 (т, 2Н), 7,694, 9 - 2,3 Гц, 1Н), 7,61 (а, 9 - 1,4 Гц, 1Н), 7,41 - 7,32 (т, 2Н), 7,26 (а, - 8,3 Гц, 1Н), 5,33 (р, У - 6,6 Гц, 1Н), 4,36 (р, 5 - 12 650 З 8,2 Гц, 1Н), 4,01 (да, У - 11,8, 4,68 Гц, 1Н), 3,88 (р, у - 7,68 Гц, 1Н), ' 3,76 (й, У - 11,7 Гц, 1Н), 3,57 (9, у - 12,0 Гц, 1Н), 3,54 - 3,38 (т, 2Н), 2,96 (й, У - 4,0 Гу, 4Н), 2,85 (5, ЗН), 2,40 (5, ЗН), 2,10 (5, 1Н), 1,94 - 1,82 (т, 1Н), 1,77 (а, 9У - 12,7 Гц, 1Н), 1,68 (4,9 - 6,6 Гу, 6Н), 1,35 (5, 6Н), 1,15 (9, 9 - 7,1 Гц, ЗН).
Таблиця 1
Пр. ЕБ/М5 НРК ІСво
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 9,09 (5, 1Н), 7,80 (а, 9 - 8,9 Гц, 2Н), 7,74 (а, 9У - 2,3 Гу, 1Н), 7,66 (90,9. - 1,3 Гц, 1Н), 7,44 - 7,37 (т, 2Н), 7,31 (0,9 - 8,3 Гц, 1Н), 5,37 (4,9У - 6,6 Гц, 1Н), 4,46 (д, У 13 650,93 | - 7,7 Гц, 1Н), 4,06 (а, 9 - 12,3 Гц, 1Н), 4,03 - 3,88 (т, 2Н), 3,54 - 01 3,42 (т, 1Н), 3,15 (1, У - 11,3 Гц, 2Н), 3,10 - 2,97 (т, ЗН), 2,90 (в,
АН), 2,45 (5, ЗН), 2,06 (й, 9 - 12,4 Гу, 1Н), 1,94 - 1,81 (т, 1Н), 1,73 (д49, У - 6,5, 5,2 Гц, 7Н), 1,41 (5, 6Н), 1,11 (а, У - 6,6 Гц, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,98 (5, 1Н), 7,88(4,9 -8,0 Гц, 1НУ, 7,77 (5, 1Н), 7,72 (ай, У - 7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,54 (й, У - 1,3 Гц, 14 612 5 1Н), 7,35 (а, у - 7,8 Гц, 1Н), 7,17 (а, у - 11,7 Гу, 1Н), 5,33 (р, у - 03 ' 6,5 Гц, 1Н), 4,32 (4, у - 8,1 Гц, 1Н), 3,85 (, У - 7,8 Гц, 1Н), 3,43 ' (р, У - 6,5 Гц, 1Н), 2,92, 9 - 8,0 Гц, 4Н), 2,87 (5, ЗН), 2,45 (5,
ЗН), 1,73 (а, У - 6,5 Гц, 6Н), 1,43 - 1,33 (т, 12Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 9,08 (5, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,80 (5, 1Н), 7,76 (да, у - 7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,57 (0, у - 1,6 Гц, 1Н), 7,42 ва? | 7,36 (т, 1Н), 7,26 - 7,18 (т, 1Н), 5,37 (р, У - 6,8 Гц, 1Н), 4,41 (р, 04 ' У - 8,1 Гц, 1Н), 3,81 (д, У - 7,4 Гу, 1Н), 3,05 - 2,93 (т, 6Н), 2,91 " (5, ЗН), 2,50 (й, 9 - 1,68 Гц, ЗН), 1,77 (да, У - 6,7, 1,9 Гц, 6Н), 1,41 (а, 9 - 1,9 Гц, 6Н), 1,38 (а, У - 1,9 Гц, 6Н).
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 8,24 (5, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 8,02 (5, ОН), 7,93 (9, У - 2,4 Гц, ОН), 7,66 (а, У - 0,5 Гц, 1Н), 7,55 - 7,47 (т, 1Н), 7,43 (да, У - 7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,36 - 7,29 (т, 1Н), 7,23 - 16 634,4 | 7,16 (т, 2Н), 6,09 (5, 1Н), 4,90 (1, 9 - 8,9 Гц, 1Н), 4,38 (5, 1Н), 0,1 4,01 (5, 1Н), 3,67 (й, 9У - 53,6 Гц, 2Н), 3,43 (5, ЗН), 2,90 (в, 1Н), 2,71 - 2,54 (т, 4Н), 2,44 (5, 1Н), 1,23 (й, У - 16,2 Гц, 8Н), 1,07 (5,
ЗН), 0,97 - 0,81 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 8,14 (5, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,66 (5, 1Н), 7,51 (4,9 - 7,1 Гц, 1), 7,29 (а, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,20 (а, 9 17 622,4 | -8,1 Гц, 1Н), 7,00 (5, 1Н), 5,17 - 4,72 (т, 1Н), 3,51 (д,9 -102 Гц, 0,04 2Н), 2,80 - 2,60 (т, 2Н), 2,05 (й, 9 - 354 Гу, ОН), 1,25 (5, 8Н), 0,85 (а, У - 18,2 Гц, 1Н), 0,07 (а, У - 4,3 Гц, 4Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,34 (5, 1Н), 8,85 (й, 9 - 1,7 Гу, 1Н), 8,66 (5, 1Н), 8,48 (5, 1Н), 8,19 - 8,13 (т, 1Н), 7,98 (5, 1Н), 7,85 (90,9 - 1,8 Гц, 1Н), 7,57 - 7,48 (т, 2Н), 7,20а,9 - 8,2 Гц, 18 621,4 | 1Н), 5,35 - 5,24 (т, 1Н), 4,33 - 4,22 (т, 1Н), 3,60 - 3,49 (т, 1Н), 0,4 3,39 (9, У - 11,68 Гц, 2Н), 2,98 - 2,75 (т, 5Н), 2,74 (а, 9 - 4,6 Гц,
ЗН), 2,31 (5, ЗН), 1,84 (а, 9 - 14,2 Гц, 2Н), 1,76 - 1,59 (т, ЗН), 1,56 (9,94. -6,5 Гц, 6Н), 1,43 (Її, У - 14,4 Гц, 1Н), 1,31 (5, 6Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) б 9,47 (а, 9 - 7,7 Гу, 1Н), 8,83 (ї, У - 1,8 Гц, ЗН), 8,59 (5, 1Н), 7,98 (5, 1Н), 7,86 (а, У - 1,7 Гц, 1Н), 7,59 (4,9 2,3 Гц, 1Н), 7,52 (да, у - 8,3, 2,4 Гц, 1Н), 7,21 (а, у - 19 697 5 8,3 Гц, 1Н), 6,114, 9 - 57,3 Гц, 1Н), 5,41 - 5,29 (т, 1Н), 4,32 (Н, У 0 З " - 8,5, 7,8 Гц, 1Н), 3,58 - 3,45 (т, 1Н), 3,39 (й, У - 11,8 Гц, 2Н), " 2,99 - 2,74 (т, 5Н), 2,31 (5, ЗН), 1,84 (а, 9У - 14,1 Гц, 2Н), 1,76 - 1,62 (т, ЗН), 1,58 (а, У - 6,5 Гц, 6Н), 1,46 - 1,37 (т, 1Н), 1,31 (5, 6Н), 1,11 - 1,03 (т, 2Н), 0,96 - 0,88 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,33 (5, 1), 85631,9 -6,1 Гу, 1Н), 8,53 (5, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,74 (ай, у - 7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,57 (5, 1Н), 7,55 - 7,50 (т, 2Н), 7,37 (а, 9 - 7,7 Гц, 1Н), 7,20(а,9 - 8,7 670,4 | Гу, 1Н), 6,23 - 5,92 (т, 1Н), 5,34 - 5,23 (т, 1Н), 425 (24,9 - 8,3 0,05
Гц, 1Н), 3,69 - 3,55 (т, 2Н), 3,47 (д, У - 7,9 Гц, 1Н), 3,37 (й, 9 - 11,9 Гу, 2Н), 2,98 - 2,69 (т, 7Н), 2,31 (5, ЗН), 1,82 (а, У - 141 Гц, 2Н), 1,54 (а, У - 6,5 Гц, 8Н), 1,27 (5, 6Н).
Таблиця 1
ПР. ГТ ЕБ/М5 НРК ІСво "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 9,48 (5, 1Н), 8,90 (4, 5 - 12,5 ГЦ, 1н), 8,62 (а, 6,2 Гц, 1Н), 8,52 (а, 7 - 84 ГЦ, 1Н), 7,87 (0, 3 - 0,9 Гц, 1Н), 7,74 (9, 3 - 7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,57 - 7,49 (т, ЗН), 7,38 241. | ввад (че 78 Гц, 1), 7,21 (4,3 84 Гц, 1Н), 597 (9,92 5634 дБ гу, мн), 5,35 (в, 1Н), 4,43 - 418 (т, 2Н), 3,54 - 3,31 (т, ЗН), 2,84 (ар, 4 - 41,0, 11,3, 10,6 ГЦ, 7Н), 2,31 (5, ЗН), 1,82 (а, у - 141 Гц, 2Н), 1,75 - 146 (т, 9Н), 141 (, 4 2 12,5 Гц, ІН), 1,27 (в, 6Н), 1,14 (94,4 - 7,0 Гц, ЗН). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 9,48 (5, 1Н), 8,90 (4, 4 - 12,5 ГЦ,
ОА 1н), 8,62(4,4-6,2 Гц, 1Н), 8,52 (а, 3 - 8,4 Гц, 1Н), 7,87 (9,3 2
Ч 0,9 Гц, 1Н), 7,74 (9, 3 - 7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,57 - 7,49 (т, ЗН), 7,38 - (4,4 7,8 Гц, 1Н), 7,21 (4, 7 - 8,4 Гц, 1НУ, 5,97 (9, У - 56,2, 34 блюно:| 6874) гу, чну, 5,35 (5, 1Н), 443 7 418 (т, 2Н), 3,54 - 3,31 (т, ЗН), 284 | 007 тю (ар, 4 - 41,0, 11,3, 10,6 ГЦ, 7Н), 2,31 (5, ЗН), 1,82 (а, у - 141 Гц, 2Н), 1,75 - 146 (т, 9Н), 141 (, 4 2 12,5 Гц, ІН), 1,27 (в, 6Н), 1,14 (94,4 - 7,0 Гц, ЗН). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 9,48 (5, 1Н), 8,90 (4, 5 - 12,5 ГЦ, 21В 1н), 8,62(4,4-6,2 Гц, 1Н), 8,52 (а, 3 - 84 ГЦ, 1Н), 7,87 (9,3 2 о 0,9 Гц, 1Н), 7,74 (9, 3 - 7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,57 - 7,49 (т, ЗН), 7,38 . (4,4 7,8 Гц, 1Н), 7,21 (4, 7 - 8,4 Гц, 1НУ, 5,97 (Ід, У - 56,2, 3,4 блюйо: 6844 | гц, мн), 5,35 (з, 1Н), 4,43 - 4,18 (т, 2Н), 3,54 - 3,31 (т, ЗН), 2,84 | ...007 тю (ар, 4 - 41,0, 11,3, 10,6 ГЦ, 7Н), 2,31 (5, ЗН), 1,82 (а, у - 141 Гц, 2Н), 1,75 - 146 (т, 9Н), 141 (, 4 2 12,5 Гц, ІН), 1,27 (в, 6Н), 1,14 (94,4 - 7,0 Гц, ЗН). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,36 (5, 1Н), 8,68 (5, 1Н), 8,47 (5, 1Н), 8,23 (, 4 - 5,6 ГЦ, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,77 (49, У - 7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,62 - 7,55 (т, 2Н), 7,54 - 7,46 (т, 2Н), 7,17 (4,4. - 8,3 ГЦ, 2» | вва 18), 530 (4,9 2 6,7 Гц, ІН), 426 (2 82 ГЦ, 16), 403(4,92| 007 57 гц, 1Н)у, 3,87 - 3,77 (т, 1Н), 3,42 (аа, 7 - 391, 9,9 ГЦ, ЗН), 3,27 - 3,16 (т, 2Н), 2,92 (4,4 - 9,8 Гц, 2Н), 2,78 (9, 4 - 11,8 ГЦ,
АН), 2,30 (в, ЗН), 1,87 - 1,47 (т, 15Н), 1,39 (4, У - 13,0 Гц, 1), 1,05, - 7,2 ГЦ, ЗН). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО -96) 5 9,44 (5, 1Н), 8,86 (5, 1Н), 8,58 - 8,52 (т, 1Н), 8,50 (9, 4 - 7,7 Гц, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 7,76 (49, 3 - 78,1,5 Гц, 1Н), 7,58 (4,7 - 8,0 Гц, 2Н), 7,56 - 7,47 (т, 2Н), 7,19 »2а | 724 .928,3 Гц, 1Н), 5,34 (р, 2 6,5 Гц, 1Н), 4,30 (д9,32438,82| до 8 | гц,гн), 4,04 (р, - 5,7 Гц, 2Н), 3,83 (41, У - 10,8, 5,0 ГЦ, ?Н), 3,52 - 3,30 (т, ЗН), 3,00 - 2,84 (т, 2Н), 2,78 (Ід, у - 13,9, 12,7, 8,7
ГЦ, 5Н), 2,29 (з, ЗН), 2,16 (9, 7 - 8,3, 4,1 ГЦ, ?Н), 1,93 (49, У - 11,8, 94 ГЦ, 2Н), 1,87 - 1,48 (т, 15Н), 1,41 (ії, 4 - 12,3 ГЦ, 1Н). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,52 (5, 1Н), 8,89 (5, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 8,23(, 4 - 5,7 ГЦ, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,75 (9, У - 7,8, 1,4 ГЦ, 1Н), 7,57 (4 2 1,8 Гц, 2Н), 7,49 (да, У - 8,2, 2,4 ГЦ, 1Н), 7,37 (й, у - 7,8 Гц, 1Н), 7194, 7 - 8,3 ГЦ, 1Н), 5,34 (р, 7 - 6,6 ГЦ, 1Н), 24 | 6184 | 4о3(р,у- 8,3 гц, 1н), ЗАВ(п, 2-84 гц, їн), 3,36 (а, 11,7 | 0008 гц, 2Н), 35 (а, 4 - 6,6 ГЦ, 2Н), 2,95 - 2,70 (т, 7Н), 2,31 (в, ЗН), 1,81 (а, 3 - 141 Гц, 2Н), 1,56 (а, 7 - 6,5 Гц, 8Н), 1,50 - 1,54 (т,
ЗН), 1,27 (в, 6Н), 0,81, - 7,4 ГЦ, ЗН).
Таблиця 1
Пр. ГЕБ/М5 НРК ІСво "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 9,52 (5, 1Н), 9,00 (5, 1Н), 8,62 (5, 1Н), 8,39 (ї, 7 - 5,7 ГЦ, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,75 (9, У - 7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,56 (4, 4 - 2,4 ГЦ, 2Н), 7,51 (49, У - 8,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,38 (4, у-78 ГЦ, 1Н), 7,214, - 8,3 ГЦ, 1Н), 6,08 (М, У - 56,5, 4,5 ГЦ, 25. | 6844) 1н), 5з3в(р, у - 6,5 Гц, ІН), 429 416(т, 1), ЗАВ (пу | 00007 гц, 1Н), 3,42 - 3,29 (т, 4Н), 2,95 - 2,70 (т, 6Н), 2,32 (в, ЗН), 2,04 (на, у - 18,0, 7,0, 4,5 Гц, 2Н), 1,82 (а, 4 2 141 Гц, 2Н), 1,57 (9,4 - 6,5 Гц, ВН), 1,41 (94, у 2 14,7, 10,5 ГЦ, 1Н), 1,27 (в, 6Н). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 9,46 (5, 1Н), 8,83 (5, 1Н), 8,53 (5, 1Н), 8,29 (а, 4 - 4,5 Гц, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,77 (49, У - 7,8, 1,5 ГЦ, 1н), 7,57 (494,4 - 81, 1,9 Гц, ?Н), 7,50 (494,24 - 8,2, 2,4 Гц, 1Н), ов | вава 700,27 Гц, 1Н), 720(9,3 2 8,3 ГЦ, 1), БА (рев, 0 чн), 4,55 - 4,22 (т, 1Н), 3,52 (п, у - 8,3 Гц, 1Н), 3,39 (а, у - 11,7
Гц, 2Н), 2,99 - 2,75 (т, 7Н), 2,31 (з, ЗН), 1,84 (4, 4 - 14,0 Гц, 2Н), 1,57 (4,4 - 6,5 Гц, 9Н), 1,43, 4 2 12,5 ГЦ, 1НУ, 1,30 (5, 6Н), 0,65 (4,4 - 7,0, 4,7 Гц, 2Н), 0,51 - 0,42 (т, 2Н). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 9,51 (5, 1Н), 8,90 (4, 5 - 2,9 Гц,
ІН), 8,82 (8, 1Н), 8,60 (5, 1Н), 7,89 (в, 1Н), 7,75 (а9, 4 - 7,7, 1,4 гц, ІН), 7,62 - 7,49 (т, ЗН), 7,39 (4, 3 - 7,8 Гц, 1Н), 7,21 (4,3 - 27 | 6964.) 81 гц,1н), 6,09, 57,3 Гц 1Н), 5,36 (р, - 6,6 Гц), 435-|.. 0,07 4.22 (т, 1Н), 3,58 - 3,32 (т, 4Н), 3,02 - 2,74 (т, ВН), 2,31 (в, ЗН), 1,84 (9, 4 - 14,0 Гц, 2Н), 1,77 - 1,52 (т, 7Н), 1,49 - 1,35 (т, 1Н), 1530 (в, 7Н), 1,11 - 1,04 (т, 2Н), 0,88 (гепт., / - 2,5 Гц, 2Н). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 9,40 (а, У - 10,0 Гц, 1Н), 8,76 (5, 1Н), 8,674, 4-64 ГЦ, 1Н), 8,55 (5, 1НУ, 7,89 (5, 1Н), 7,76 (да, 3 - 7,8,1,5 ГЦ, 1Н), 7,61 - 7,48 (т, ЗН), 7,38 (а, - 7,8 ГЦ, 1Н), 7,22 28. | 6844 | (4,9-8,2 Гц, 1Н), 5,32 (р, 2-6,5 ГЦ, 1), 4,25(р, 83 ГЦ), СС 3,67 (4,4 - 13,9, 6,3 ГЦ, 2Н), 3,56 - 3,32 (т, ЗН), 3,00 - 2,72 (т,
ЄН), 2,33 (5, ЗН), 1,84 (4, 4 - 14,2 ГЦ, 2Н), 1,76 - 1,49 (т, 12Н), 1А1(4,9 12,7, 11,4 ГЦ, 1Н), 1,29 (5, ВН). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 9,47 (5, 1Н), 8,85 (4, 3 - 15,6 ГЦ, 1н), 8,58 (4,7 - 6,8 Гц, 1Н), 8,31 (а, 3 - 7,8 ГЦ, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,769, 7,8 Гц, 1Н), 7,55 (49, у - 20,7, 9,2 ГЦ, ЗНУ, 7,39 (9,4 - »а | ввба 77 пу, 1Н), 721,92 82 Гц, 1Н), 544 - Б2В (т, 1Н), 4А1(4,9| 94 4 | е 57 Гц, 1Н), 4,27 (Фі, 2 - 12,9, 5,8 Гц, ЗН), 3,58 - 3,81 (т, ЗН), 2,99 - 2,71 (т, 7Н), 2,32 (5, ЗН), 1,84 (й, у - 14,0 Гц, 2Н), 1,77 - 1,53 (т, ВН), 1,48 - 1,34 (т, 1Н), 1,29 (5, 6Н), 1,11 (4,7 6,6 ГЦ,
ЗН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО -96) 5 9,55 (5, 1Н), 9,01- 8,92 (т, 1Н), 8,66 - 8,61 (т, 1Н), 8,32 (4, 4 - 7,8 Гц, 1Н), 7,89 (в, 1Н), 7,76 (а, -7,7 Гц, 1Н), 7,55 (499, 4) - 17,7, 7,1, 1,8 Гц, ЗН), 740(4,94- 7,7 | вва Гу, 1Н), 7224, 282 Гц, 1Н), 5,38 (р, 2 6,3, 5,9 Гц, 1Н), 441 04 4 | (аа, - 5,6, 1,9 Гц, 1Н), 4,35 - 4,22 (т, ЗН), 3,58 - 3,32 (т, ЗН), 3,01 - 2,71 (т, 6Н), 2,33 (5, ЗН), 1,84 (а, У - 1471 Гц, ?2Н), 1,59 (4, у - 6,6 Гц, ВН), 1,42 (441, - 161, 12,5, 6,3 ГЦ, 1Н)У, 1,29 (5, 6Н), 11 (а,4- 6,7 Гц, ЗН). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 9,49 (5, 1Н), 8,87 (а, 3 - 13,8 ГЦ, 1н), 8,61 (94, 7,0 Гц, 2Н), 7,89 (4,2 1,0 ГЦ, 1Н), 7,76 (49, 3 - 78,14 Гц, 1Н), 7,56, 7 - 94 Гц, ЗН), 7,39 (9, 32 7,7 ГЦ, МН), 81 | ввад 723498 Гц, 1Н), 5,35 (5, 1Н), 460 (0,32 45 ГЦ, НУ ЯМ 08 (дху-24и1 Гц, 2Н), 4,26 (р, 7 - 8,3 ГЦ, 1Н), 349 (4, - 81 ГЦ, 1Н), 3,39 (а, У - 11,8 Гц, 2Н), 2,98 - 2,73 (т, 6Н), 2,33 (в, ЗН), 1,84 (4, 0-14, Гц, 2Н), 1,77 - 1,49 (т, ВН), 1,49 - 1,36 (т, 1Н), 1,29 (5, вн).
Таблиця 1
Пр. ЕБ/М5 НРК ІСво
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,48 (5, 1Н), 8,84 (й, У - 12,2 Гц, 2Н), 8,58 (5, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,76 (да, 9 - 7,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,64 - 7,48 (т, 4Н), 7,21(4,9-8,2 Гц, 1Н), 6,09 (Ї, У - 57,3 Гц, 1Н), 5,35 32 7384 (р. -6,7 Гц, 1Н), 4,35 - 4,21 (т, 1Н), 4,12 - 4,02 (т, 2Н), 3,85 0 08 ' (а, У - 10,9, 5,0 Гц, 2Н), 3,56 - 3,34 (т, ЗН), 2,96 (да, У - 9,2, 2,6 "
Гц, 2Н), 2,87 - 2,73 (т, 4Н), 2,91 (в, ЗН), 1,89 - 1,52 (т, 15Н), 1,41 (й, 9 - 12,2 Гц, 1Н), 1,10 - 1,04 (т, 2Н), 0,89 (гепт., У - 3,5, 2,7 Гц, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) 6 8,77 (0,9. -0,6 Гц, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 7,67 (ад, у - 7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,58 (аї, у - 2,5, 0,4 Гц, 1Н), 7,46 (4,9 - 1,4 Гц, 1Н), 7,41 (9 - 8,4, 0,6 Гц, 1Н), 7,37 - 7,30 33 605.3 (т, 2Н), 4,31 - 4,20 (т, 1Н), 4,00 - 3,91 (т, 1Н), 3,72 - 3,63 (т, 02 ' 1Н), 3,53 (а, У - 12,2 Гц, 2Н), 3,02 (Да, У - 9,0, 2,7 Гц, 2Н), 2,88 ' (да, 9 - 12,4, 6,5, 3,3 Гц, ЗН), 2,56 - 2,52 (т, ЗН), 2,01 (0,9) -14,5
Гц, 2Н), 1,88 (9, У - 13,3 Гу, 1Н), 1,83 - 1,66 (т, 1Н), 1,56 (ді, у - 12,8, 3,68 Гц, 1Н), 1,38 - 1,23 (т, 11Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ад) б 8,75 - 8,72 (т, 1Н), 7,90 (а, у - 0,5 Гц, 1Н), 7,67 (ад, 9 - 7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,46 (а, 9 - 1,4 Гц, 1Н), 7,44 - 7,39 (т, 2Н), 7,36 - 7,31 (т, 2Н), 4,32 - 4,20 (т, 1Н), 3,92
ЗА 6194 (ад, У - 10,8, 3,6 Гц, 1Н), 3,68 (р, У - 8,0 Гц, 1Н), 3,54 (0, У - 12,4 ' Гц, 2Н), 3,03 (да, У - 9,0, 2,7 Гц, 2Н), 2,94 - 2,84 (т, 7Н), 2,49 (5,
ЗН), 2,01 (й, У - 14,6 Гц, 2Н), 1,88 (0, У - 13,5 Гц, 1Н), 1,75 (д, У - 13,68, 13,3 Гц, 2Н), 1,56 (ді, у - 13,4, 41 Гц, 1Н), 1,37 - 1,23 (т, 11 Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,51 (5, 1Н), 8,90 (а, У - 4,0 Гу, 1Н), 8,47 (5, 1Н), 8,21 (д, У - 4,6 Гц, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,68 (а, 9 - 7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,59 (ай, у - 14,3, 8,0 Гц, 2Н), 7,46 (а, у - 1,5 во Гц, 1), 7,22 (й, У - 12,0 Гц, 1Н), 5,33 (р, У - 6,6 Гц, 1Н), 4,16 (р, 04 ' У - 8,3 Гц, 1Н), 4,05 (а, 9 - 11,5, 5,7 Гц, 2Н), 3,84 (аї, 9 - 10,9, " 5,1 Гц, 2Н), 3,52 (п, У - 8,4 Гц, 1Н), 3,39 (а, у - 11,7 Гц, 2Н), 2,93 (д9, 9 - 9,3, 2,7 Гц, 2Н), 2,87 - 2,70 (т, 6Н), 2,39 (в, ЗН), 1,90 - 1,54 (т, 15Н), 1,43 (аа, У - 12,2, 7,4, 3,9 Гц, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,84 (5, 1Н), 8,41 (й, 9 - 2,9 Гц, 1Н), 7,83 - 7,76 (т, 1Н), 7,73 (а, У - 1,4 Гц, 1н), 7,68(а,9-11
Гц, 1), 7,53 (а, - 8,3 Гц, 1), 7,43 (0,9 - 7,8 Гц, 1Н), 7,32 (й, У 36 620,4 | -8,3 Гц, 1Н), 447 (4,9 - 8,0 Гц, 1Н), 4,19 (й, 9 - 27,5 Гц, 2Н), 0,1 3,83 (5, ОН), 3,71 (1,9 - 8,0 Гу, 1Н), 3,51 (а, У - 11,7 Гц, 1Н), 3,42 (й, 9У - 12,6 Гц, 1Н), 3,02 (да, у - 52,7, 41,1, 10,9 Гц, 6Н), 2,49 (5,
ЗН), 2,01 - 1,67 (т, ЗН), 1,53 - 1,36 (т, 1ОН).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,60 (й, у - 4,3 Гц, 1Н), 8,46 (а,
У 2,4 Гц, 1Н), 7,81 (4,9 - 7,68 Гц, 1Н), 7,75 (а, у - 1,4 Гц, 1Н), 7,67 (5, 1Н), 7,53 (ай, У - 8,3, 2,5 Гц, 1Н), 7,43 (а, 9 - 7,8 Гц, 1Н), 37 620,4 | 7,31(а94,9-8,3 ГЦ, 1Н),4,47 (19-81 Гц, 1Н), 4,22 (5, 1Н), 4,10 0,1 (5, 1Н), 3,72 (1,9 - 7,8 Гц, 1Н), 3,59 - 3,38 (т, 1Н), 3,14 (0,9 - 8,5
Гц, 1Н), 3,06 (а, У - 13,1 Гц, 4Н), 2,91 (й, У - 11,4 Гц, ОН), 2,49 (5,
ЗН), 2,01 - 1,65 (т, ЗН), 1,42 (в, 12Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,31 (5, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 7,84 - 7,55 (т, 4Н), 7,37 (й, 9 - 7,8 Гц, 1Н), 7,24 (0, У - 8,4 Гц, 1Н), 4,47 38 646 - 4,36 (т, 1Н), 4,04 - 3,95 (т, 1Н), 3,65 - 335 (т, ЗН), 3,20 - 2,50 0,07 (т, 1ЗН), 2,39 (в, ЗН), 1,92 - 176 (5, 2Н), 1,53 - 1,30 (т, 1ОН), 1,07 (5, 6Н).
Таблиця 1
Пр. ЕБ/М5 НРК ІСво
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 10,12 - 9,97 (т), 8,70, 8,46, 8,15 (а, у - 4,6 Гу), 7,88, 7,78 (ад, 9 - 7,8, 1,4 Гц), 7,63 - 7,47 (т), 7,39 39 622,3 | (а,9У-7,7 Гу), 7,20(а,9У-8,3 Гу), 5,30 (р,У-6,5Г), 442-421 0,1 (т), 4,02 (9, 9 - 13,3 Гц), 3,75 - 3,53 (т), 3,40 (а, У - 12,2 Гу), 3,17 - 2,62 (т), 2,32, 1,56 (0, У - 6,5 Гу), 1,30 (5, 6Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,35 (й, 9 - 94 Гц, 1Н), 8,54 - 8,30 (т, ЗН), 8,02 (а, У - 2,7 Гц, 1Н), 7,95 - 7,72 (т, ЗН), 7,59 (й, У 638,5 | - 1,5 Гц, 1Н), 7,43 (ай, У - 21,6, 8,3 Гц, 2Н), 4,40 - 4,23 (т, 1Н), 0,1 4,12 (р,У - 6,4 Гу, 1Н), 3,56 - 3,26 (т, ЗН), 3,07 - 2,58 (т, 8Н), 1,99 - 1,50 (т, 6Н), 1,45- 1,15 (т, 11Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,37 (5, 1Н), 8,44 (5, 1Н), 8,39 (д,
У ж 3,6, 3,0 Гц, 2Н), 7,97 (0,9 - 2,6 Гц, 1Н), 7,91 (да, у - 8,8, 2,7
Гц, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,80 (да, у - 7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,64 (а, У - 1,5 ді 7737 Гц, 1), 7,60 (й, - 7,8 Гц, 1Н), 7,47 (ад, 9 - 8,8 Гц, 1Н), 4,40 - 007 " 4,28 (т, 1Н), 4,13 (5, 1Н), 4,04 - 3,81 (т, 2Н), 3,41 (а, 9У - 11,6 Гу, '
ЗН), 3,06 - 2,79 (т, 5Н), 2,77 (а, У - 4,6 Гц, ЗНУ), 213 (9,9 - 6,9
Гц, 6Н), 1,90 - 1,53 (т, 12Н), 1,41 (9, У - 13,1 Гц, 1Н), 1,24 (й, - 7,5 Гц, 5Н).
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-с) б 7,95 (5, 1Н), 7,93 (й, у - 1,4
Гц, 1Н), 7,83 (й, У - 12,6 Гц, 2Н), 7,77 (9, У - 7,8 Гц, 1Н), 7,68 (а,
У - 1,4 Гц, 1Н), 7,56 (5, 1Н), 7,22 (а, У - 8,3 Гц, 2Н), 5,87 (а, 9 - 5,0 Гц, 1Н), 5,00 (а, у - 17,5, 6,4 Гц, 2Н), 4,85 (ді, у - 9,5, 4,9 Гц, до 755 5 2Н), 4,391, - 8,7 Гц, 1Н), 4,26 (й, 9 - 14,0 Гц, 1Н), 4,18 - 4,01 ' (т, 1Н), 3,86 (да, 9 - 13,5, 8,9 Гц, 2Н), 3,74 (5, 1Н), 3,28 (й,9 - 28,3 Гц, 2Н), 3,00 (аа, у - 5,0, 1,5 Гц, ЗН), 2,67 (да, у - 17,8, 9,7
Гу, 5Н), 2,45 (а, У - 1,3 Гц, ЗН), 2,41 - 2,29 (т, 2Н), 1,84 (0,9 - 11,3 Гц, ЗН), 1,65 (й, У - 9,9 Гц, 2Н), 1,42 (а, У - 7,6 Гц, 5Н), 1,31 - 1,23 (т, 4Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,82 (5, ОН), 9,35 (5, 1Н), 8,37 (5, 1Н), 8,21 (5, 1Н), 8,18 (9, У - 4,6 Гц, 1Н), 7,89 (5, ОН), 7,85 (а, 9 - 2,4 Гц, 1), 7,683 - 7,77 (т, 2Н), 7,76 (5, 1Н), 7,64 - 7,55 (т, 2Н), 43 765.6 7,21(а,9-8,3 Гц, 1Н),4,2541,9 -8,5 Гц, 1Н), 4,19 - 4,06 (т, 1Н), 0.08 " 4,02 - 3,70 (т, 6Н), 3,68 - 3,55 (т, 1Н), 3,23 (5, 1Н), 2,98 - 2,78 " (т, 5Н), 2,74 (да, У - 4,7, 0,6 Гц, ЗН), 2,69 - 2,64 (т, ОН), 2,36 - 2,25 (т, ЗН), 2,11 (а, У - 10,9 Гц, 7Н), 1,93 (а, У - 11,4 Гц, 1), 1,82 - 1,56 (т, 8Н), 1,36 (5, 1Н), 1,25:(а4,9-8,0 Гц, 4Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 8,30 (ад,9 - 04 Гц, 1Н), 8,23 - 8,15 (т, 2Н), 8,12 (й, У - 1,5 Гц, 1Н), 7,94 (да, У - 8,3, 2,4 Гц, 1Н), 7,87 - 7,81 (т, 2Н), 7,77 (5, 1Н), 7,51 (а, 9 - 7,9 Гц, 1Н), 7,21 (а, 9 44 вав |: 8,5 Гц, 1Н), 4,60 - 4,47 (т, 1Н), 4,17 - 4,09 (т, 1Н), 3,97 - 3,81 02 ' (т, 2Н), 3,73 (4, У - 6,3 Гц, 2Н), 3,06 - 2,93 (т, 1Н), 2,77 (ай, - " 4,6 Гц, ЗН), 2,72 - 2,57 (т, 4Н), 2,31 (5, 4Н), 2,24 (а, У - 8,68 Гц, 1Н), 2,09 (а, 9 - 0,68 Гц, ЗН), 1,88 - 1,72 (т, 2Н), 1,73 - 1,55 (т,
БН), 1,55 - 1,29 (т, ЗН), 1,30 - 1,23 (т, 4Н), 1,22. - 1,17 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,39 (а, У - 9,6 Гц, 1Н), 8,68 (5, 1Н), 8,47 (5, 1Н), 8,14 (д, у - 4,5 Гц, 1Н), 7,99 - 7,75 (т, 2Н), 7,67 648,5 | - 7,42 (т, ЗН), 7,23 (да, У - 37,4, 8,1 Гц, 2Н), 5,28 (р, У -6,5 Гу, 0,1 1Н),4,241,9 - 8,2 Гу, 1Н), 3,56 - 3,25 (т, ЗН), 3,04 - 2,62 (т,
ОН), 2,30 (5, ЗН), 1,95 - 1,20 (т, 16Н), 0,50 (ї, У - 7,3 Гц, 6Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,38 (9, 9 - 9,8 Гц, 1Н), 8,71 (в, 1Н), 8,47 (5, 1Н), 8,14 (д, У - 4,6 Гц, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,76 (ай, У 46 703,5 | -7,9,1,5 Гц, 1Н), 7,62 - 7,43 (т, 4Н), 7,17 (а, 9 -9,0 Гц, 1Н), 5,28 0,1 (р, -6,5 Гц, 1Н), 4,63 - 3,23 (т, 7Н), 3,08 - 2,62 (т, 1ОН), 2,30 (5, ЗН), 2,07 (5, ЗН), 1,91 - 1,28 (т, 16Н).
Таблиця 1
Пр. ЕБ/М5 НРК ІСво
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,44 (5, 1Н), 8,56 - 8,24 (т, ЗН), 47 721,6 | 8,05 - 7,71 (т, 4Н), 7,66 - 7,33 (т, ЗН), 4,70 - 3,24 (т, 12Н), 3,10 - 02 2,59 (т, 6Н), 2,07 (в, ЗН), 1,94 - 1,12 (т, 14Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,35 (5, 1Н), 8,67 (5, 1Н), 8,43 (в, 1Н), 8,14 (а, У - 4,7 Гц, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 7,75 (да, У - 8,2, 1,4 Гц, 48 717 6 1Н), 7,65 - 7,33 (т, 4Н), 7,16 (а, 9У - 8,1 Гу, 1Н), 5,08 (4,9 - 6,6 04 " Гу, 1Н), 4,55 - 3,27 (т, 7Н), 3,12 - 2,63 (т, 1ОН), 2,29 (5, ЗН), 2,07 " (5, ЗН), 1,96 - 1,50 (т, 14Н), 1,41 (ї, У - 12,9 Гц, 1Н), 0,76 (4,9 - 7,3 Гц, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,34 (5, 1Н), 8,44 (й, У - 29,5 Гц, 2Н), 8,14 (д, У - 4,5 Гц, 1Н), 7,92 - 7,73 (т, 2Н), 7,69 - 7,42 (т, 49 689,5 | 4Н), 7,18 (9,9 - 8,3 Гц, 1Н), 4,62 (4,9 - 71 Гц, 2Н), 426 (р, 9 - 0,1 8,2 Гц, 1Н), 4,12 - 3,25 (т, 8Н), 3,07 - 2,63 (т, 8Н), 2,30 (в, ЗН), 2,07 (в, ЗН), 1,93 - 1,50 (т, 10ОН), 1,38 (ї, У - 7,2 Гу, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,44 (й, 9 - 10,1 Гц, 1Н), 8,51 (5,
БО 717 6 1Н), 8,29 - 8,11 (т, 2Н), 7,95 - 7,73 (т, 4Н), 7,67 - 7,45 (т, 2Н), 0 " 7,21(а8,9 - 8,4 Гу, 1Н), 5,05 - 4,00 (т, 6Н), 3,91 - 3,27 (т, 11Н), " 3,04 - 2,66 (т, 7Н), 2,30 (в, ЗН), 2,03 - 1,09 (т, 11Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,38 (а, У - 9,8 Гц, 1Н), 8,44 (5,
БІ 727 6 1Н), 8,32 - 8,04 (т, 2Н), 7,98 - 7,73 (т, 4Н), 7,74 - 7,51 (т, 2Н), 0 ' 7,21 (9,9 - 8,4 Гц, 1Н), 4,47 - 3,25 (т, 8Н), 3,07 - 2,65 (т, 9Н), ' 2,30 (5, ЗН), 2,12 - 1,14 (т, 16Н), 0,87 - 0,58 (т, 4Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,32 (5, 1Н), 8,33 (5, 1Н), 8,22 - 8,13 (т, 2Н), 7,95 - 7,76 (т, 4Н), 7,71 - 7,48 (т, 2Н), 7,20 (а,9 -
Бо 729 6 8,3 Гц, 1Н),4,32(,9 -8,1 Гу, 1Н), 4,12 (9, У - 4,4 Гу, 1Н), 3,84 ' (а, У - 33,9 Гц, ЗН), 3,41 (5, ЗН), 3,00 - 2,65 (т, 9Н), 2,29 (в, ЗН), 1,91 - 1,53 (т, 9Н), 1,43 - 1,14 (т, 5Н), 1,04 (да, У - 11,3, 6,6 Гу, 7Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,38 (а, У - 9,6 Гц, 1Н), 8,67 (5, 1Н), 8,49 - 8,34 (т, 1Н), 8,14 (а, 9 - 7,9 Гц, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,66 5БЗ 7635 |: 7,42 (т, 4Н), 7,17 (90,9 - 12,1 Гц, 1Н), 5,38 - 5,14 (т, 1Н), 4,33 - 0 08 " 3,93 (т, 2Н), 3,89 - 3,60 (т, 2Н), 3,57 - 3,21 (т, ЗН), 3,03 - 2,65 " (т, 7Н), 2,41 - 2,18 (т, 5Н), 1,90 - 1,47 (т, 16Н), 1,38 (ад,9У -132
Гу, 1Н), 1,14 - 0,90 (т, 9Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,42 (а, У - 9,6 Гц, 1Н), 8,58 (5, 1Н), 8,39 (5, 1Н), 8,15 (а, 9 - 7,9 Гц, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,76 - 7,62 54 735,5 | (т, 2Н), 7,49 (а, У - 7,5 Гц, 2Н), 7,18 (9,9 - 121 Гц, 1Н), 4,63 (4, 0,4
У - 7,1 Гу, 2Н), 4,29 - 3,28 (т, 9Н), 3,07 - 2,62 (т, 5Н), 2,35 (5,
ЗН), 2,06 (в, ЗН), 1,95 - 1,23 (т, 14Н), 1,07 (а, 9 - 6,5 Гц, 6Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,35 (5, 1Н), 8,66 (5, 1Н), 8,40 (5, 1Н), 8,14 (9, 9 - 7,8 Гц, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,73 - 7,42 (т, 4Н), 7,17 793,5 | (0,9 -12,1 Гц, 1), 5,27 (д,9у - 6,7 Гц, 1Н), 4,45 - 3,68 (т, 8Н), 02 3,55 - 3,22 (т, ЗН), 3,05 - 2,59 (т, 7Н), 2,34 (в, ЗН), 1,91 - 1,44 (т, 15Н), 1,35 (5, 5Н), 1,07 (а, У - 6,6 Гц, 6Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,40 (а, у - 9,8 Гц, 1Н), 8,53 (5, 1Н), 8,36 (5, 1Н), 8,26 (1, 9 - 5,6 Гу, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,75 - 7,60
Бб 795,5 (т, 2Н), 7,54 - 7,41 (т, 2Н), 7,18 (й, У - 12,0 Гц, 1Н), 4,62 (д, у - 03 ' 7,1 Гц, 2Н), 4,18 (р, У - 8,3 Гц, 1Н), 3,96 - 3,61 (т, 4Н), 3,55 - 3,08 " (т, 5Н), 3,04 - 2,65 (т, 6Н), 2,43 - 2,31 (т, 5Н), 1,89 - 1,23 (т, 1ЗН), 1,03 (а, У - 9,5, 7,3 Гц, 6Н).
Таблиця 1
Пр. ЕБ/М5 НРК ІСво
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,67 (а, У - 9,5 Гц, 1Н), 9,01 (5, 1Н), 8,62 - 8,40 (т, 1Н), 8,15 (д, У - 4,5 Гц, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 7,59 - 7,А7 (т, 2Н), 7,31 (ай, У - 7,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,18(4,9 -8,0, 0,7 57 606,4 | Гу, 1), 7,09 - 6,94 (т, 2Н), 5,59 - 5,15 (т, 1Н), 3,88 (р, -8,2 бе
Гу, 1Н), 3,51 - 3,29 (т, ЗН), 3,12 (5, 2Н), 2,84 - 2,68 (т, 5Н), 2,57 - 2,44 (т, ЗН), 2,40 - 2,25 (т, 5Н), 1,83 (й, У - 14,2 Гц, 2Н), 1,56 (й,
У -6,5 Гц, 8Н), 1,46 - 1,34 (т, 1Н), 1,24 (в, 6Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,40 (5, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 8,25 (в, 1Н), 8,17 (4,9 - 4,6 Гу, 1Н), 7,91 (0,9 - 2,4 Гц, 1Н), 7,85 - 7,77 701 6 (т, 2Н), 7,64 (й, У - 1,5 Гц, 1Н), 7,56 (9,9. - 7,9 Гц, 1Н), 7,22 (й, У 5ва 4 " - 8,4 Гц, 1Н), 4,32 (р, У -8,3 Гц, 1Н), 4,20 - 4,12 (т, 1Н), 3,89 (аа, 01
У - 31,5, 7,9 Гц, 2Н), 3,73 (аа, У - 11,9, 5,5 Гц, 2Н), 3,52 (4,9 - 7,9 Гц, 1Н), 3,40 (й, 9 - 11,8 Гц, 2Н), 3,07 - 2,72 (т, 8Н), 2,32 (в,
ЗН), 2,12 - 2,06 (т, 4Н), 1,89 - 1,54 (т, 8Н), 1,32 - 1,23 (т, ЗН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,68 (9, 9 - 9,6 Гц, 1Н), 8,62 (5, 1Н), 8,91 - 7,98 (т, 2Н), 7,94 (а, 9 - 2,4 Гц, 1Н), 7,81 (ад, 9 - 8,3,
БВ 604 З 2,4 Гц, 1Н), 7,61 (5, 1Н), 7,37 (да, У - 7,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,29 - 6,97 ' (т, ЗН), 4,17 (р, У - 5,3 Гц, 1Н), 3,93 (р,9уУ 8,2 Гу, 1Н), 3,58 - 3,27 (т, ЗН), 3,13 (в, 2Н), 2,75 (й, у - 4,6 Гц, 5Н), 2,61 - 2,51 (т, 2Н), 2,41 - 2,21 (т, 4Н), 1,93 - 1,00 (т, 17Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,36 (а, у - 9,6 Гц, 1Н), 8,70 (5, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 7,87 (в, 1Н), 7,72 - 7,62 (т, 1Н), 7,57 - 7,44 (т, ЗН), 7,17 (90,9 - 12,1 Гц, 1Н), 5,36 - 5,20 (т, 1Н), 59 763,4 | 420 (р, - 8,5 Гц, 1Н), 3,91 - 3,80 (т, 2Н), 3,79 - 3,63 (т, 2Н), 0,3 3,52(4,9-8,1 Гу, 1Н), 3,40 (а, У - 11,68 Гц, 2Н), 3,02 - 2,84 (т, 2Н), 2,85 - 2,72 (т, АН), 2,35 (в, ЗН), 2,08 (в, ЗН), 1,90 - 1,62 (т, 8Н), 1,62 - 1,54 (т, 7Н), 1,47 - 1,35 (т, 1Н), 1,33 (в, 9Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,31 (5, 1Н), 8,62 (5, 1Н), 8,38 (5, 1), 8,27 (9 - 5,6 Гц, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,67 (а,9У - 8,1 Гц, 1Н), 7,61(а9,9 - 8,2 ГЦ, 1Н), 7,53 - 7,49 (т, 2Н), 7,19 (й, 9 - 12,0 Гу, 749 А 1Н), 5,33 - 5,21 (т, 1Н), 4,19 (р, У - 8,1 Гц, 1Н), 3,93 - 3,65 (т, 02 ' АН), 3,51 (4, У - 8,0 Гц, 1Н), 3,39 (й, У - 12,0 Гц, 2Н), 3,22 (р, 9 - ' 7,1 Гц, 2Н), 3,04 - 2,71 (т, 5Н), 2,44 - 2,34 (т, 6Н), 1,84 (а, - 14,1 Гц, 2Н), 1,80 - 1,53 (т, 1ЗН), 1,48 - 1,34 (т, 1Н), 1,08 - 1,01 (т, 6Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,50 (5, 1Н), 8,65 (5, 1Н), 8,38 (5, 1Н), 8,20 (д, 9. - 4,4 ГЦ, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 7,72 (а, У - 7,6 Гц, 1Н), 7,61 (5, 1Н), 7,51 (5, 1Н), 7,19 (9,9 - 12,1 Гц, 1Н), 6,73 - 6,40 (т, 61 743,4 | 1), 528(р,9У-6,3 Гц, 1Н), 4,20 (р, У - 8,4 Гц, 1Н), 3,95 - 3,25 02 (т, 8Н), 2,97 - 2,87 (т, 2Н), 2,87 - 2,71 (т, 8Н), 2,38 (в, ЗН), 2,02 (5, ЗН), 1,84 (й, У - 14,2 Гц, 2Н), 1,76 - 1,55 (т, ТОН), 1,48 - 1,36 (т, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,66 - 9,53 (т, 1Н), 8,71 (5, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 8,12 (9, 9 - 7,8 Гц, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,82 (а9, У - 7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 7,58 - 7,44 (т, 2Н), 7,18 (а, У - 8,4 Гц, 1Н), 6,59 (Її, У - 53,7 Гц, 2Н), 5,32 (р, у - 6,5 Гц, 1Н), 4,28 (р, 9 - 62 753,4 | 8,4 Гц, 1Н), 4,11 - 3,98 (т, 1Н), 3,80 (в, 2Н), 3,64 (в, 2Н), 3,54 - 0,1 3,30 (т, 5Н), 2,98 - 2,88 (т, 2Н), 2,88 - 2,73 (т, 4Н), 2,31 (в, ЗН), 2,26 - 1,89 (т, 4Н), 1,84 (й, У - 14,1 Гц, 2Н), 1,76 - 1,59 (т, ЗН), 1,57 (а, 9У - 6,5 Гц, 6Н), 1,48 - 1,35 (т, 1), 110 (а, - 6,6 Гц, бНн).
Таблиця 1
Пр. ЕБ/М5 НРК ІСво
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,34 (5, 1Н), 8,68 - 8,54 (т, 1Н), 8,40 - 8,30 (т, 1Н), 8,00 - 7,88 (т, 1Н), 7,81 - 7,74 (т, 1Н), 7,62 - 63 642,4 | 7,50 (т, ЗН), 7,48 - 7,31 (т, 2Н), 6,16 - 5,69 (т, 1Н), 5,27 - 522 01 (т, 1Н), 4,23 (5, 2Н), 2,99 - 2,63 (т, 6Н), 2,47 - 2,30 (т, 4Н), 1,98 - 1,14 (т, 16Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,86 (5, 1Н), 9,39 (5, 1Н), 8,98 (5, 1Н), 8,74 - 8,61 (т, ЗН), 8,00 (в, 1Н), 7,76 - 7,66 (т, 1Н), 7,50 - 7,30 (т, 1Н), 6,06 (І, у - 56,9 Гц, 1Н), 5,34 - 5,22 (т, 1Н), 4,30 - 4,10 (т, 1Н), 3,97 (5, 1Н), 3,66 - 3,55 (т, 1Н), 3,40 - 3,95 (т, 1Н), 64 7454 | 3,30 - 3,21 (т, 1Н), 2,959, - 8,1 Гц, 1Н), 2,90 - 2,81 (т, 1Н), 01 2,65 (й, 9У - 19,5 Гц, 1Н), 2,29 (9,9 - 2,2 Гц, ЗН), 2,01 - 1,88 (т, 1Н), 1,74 (9 - 12,2 Гц, 4Н), 1,67 - 1,55 (т, 7Н), 1,53(а4,9 - 6,5
Гц, 1Н), 1,39 4,9 - 8,1 Гц, 1Н), 1,30 (5, 6Н), 1,16 - 1,04 (т, 2Н), 0,95 - 0,90 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,42 (5, 1Н), 8,84 (5, 1Н), 8,75 (5, 1Н), 8,45 (в, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,68 - 7,60 (т, 2Н), 7,46 (а, -1,5
Гц, 1Н), 7,36 (а, у - 7,7 Гц, 1Н), 7,21 (а, У - 121 Гц, 1Н), 6,07 (ї, У 65 714,4 | - 57,2 Гц, 1Н), 5,30 (р,7У -6,6 Гц, 1Н), 4,20 (р, - 8,4 Гц, 1Н), 01 3,51 (р,У-8,2 Гу, 1Н), 3,40 (а, 9У - 11,9 Гц, 2Н), 3,00 - 2,70 (т, 7Н), 2,36 (в, ЗН), 1,91 -1,33 (т, 11Н), 1,28 (5, 6Н), 1,10 - 1,03 (т, 2Н), 0,88 (5, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,37 (5, 1Н), 8,85 (а, у - 2,9 Гц, 1Н), 8,69 (9, 9 - 3,6 Гц, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,68 - 7,54 (т, 2Н), 7,47 - 7,31 (т, 2Н), 7,22 (0,9 - 11,9 Гц, 1Н), 6,07 (9 - 726,4 | 571 Гц, 1Н), 5,29 (р, -6,5 Гц, 1Н), 4,22 - 4,04 (т, 1Н), 3,96 (5, 1Н), 3,78 - 3,55 (т, 1Н), 3,44 - 3,19 (т, 1Н), 3,02 - 2,60 (т, 6Н), 2,36 (5, ЗН), 1,98 (І, У - 13,8 Гц, 1Н), 1,84 - 1,50 (т, 11Н), 1,28 (5, 6Н), 1,07 (д, У - 5,0, 4,6 Гц, 2Н), 0,89 (5, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,37 (а, У - 9,6 Гц, 1Н), 8,86 (5, 1Н), 8,74 - 8,65 (т, 2Н), 8,45 (5, 1Н), 7,96 (5, 1Н), 7,77 (04,9 -1,6
Гц, 1Н), 7,63 (а, у - 8,1 Гц, 1), 7,22 (а, У - 12,0 Гц, 1Н), 6,09 (ї, У 67 7154 |: 57,2 Гц, 1Н), 5,35 - 5,24 (т, 1Н), 4,32 - 4,19 (т, 1Н), 3,58 - 3,45 0 З ' (т, 1Н), 3,40 (й, 9 - 11,9 Гц, 2Н), 2,97 - 2,75 (т, 6Н), 2,36 (5, ЗН), " 1,85 (0,9 - 14,2 Гц, 2Н), 1,76 - 1,61 (т, ЗН), 1,59 (4,9 -6,5 Гц, 6Н), 1,42 (І, У - 12,6 Гц, 1Н), 1,29 (5, 6Н), 1,06 (Ї, У - 3,6 Гц, 2Н), 0,92 (а, У - 6,0 Гц, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 11,20 - 10,66 (т, 1Н), 9,82 - 9,48 (т, 1Н), 8,68 (5, 1Н), 8,39 (5, 1Н), 8,20 (9,9. - 4,7 Гц, 1Н), 8,02 - 7954 7,12 (т, 6Н), 5,29 (р, У -6,5 Гц, 1Н), 4,97 - 4,42 (т, 5Н), 4,25 - 02 " 4,08 (т, 1Н), 3,64 - 3,13 (т, 7Н), 3,00 - 2,86 (т, 2Н), 2,86 - 2,71 " (т, 7Н), 2,45 - 1,77 (т, 9Н), 1,78 - 1,51 (т, 9Н), 1,51 - 1,34 (т, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 10,90 - 10,64 (т, 1Н), 9,60 - 9,40 (т, 1Н), 8,60 (5, 1Н), 8,42 - 8,35 (т, 1Н), 8,28 (1, У - 5,6 Гц, 1Н), 7,99 - 7,11 (т, 5Н), 5,27 (р, У - 6,4 Гу, 1Н), 4,95 - 4,65 (т, 5Н), 749,4 | 455-413 (т, ЗН), 3,61 - 3,33 (т, 4Н), 3,22 (р, У - 7,0 Гц, ЗН), 01 2,98 - 2,87 (т, 2Н), 2,86 - 2,74 (т, 4Н), 2,40 - 1,96 (т, 7Н), 1,88 - 1,76 (т, ЗН), 1,76 - 1,53 (т, 9Н), 1,48 - 1,35 (т, 1Н), 1,07 (1,9 - 7,2 Гц, ЗН).
Таблиця 1
Пр. ЕБ/М5 НРК! ІСво
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 8,68 (5, 1Н), 8,39 (5, 1Н), 8,21 (а,
У 4,6 Гц, 1Н), 8,01 - 7,36 (т, 5Н), 7,20 (а, 9 - 11,9 Гц, 2Н), 5,29 70 769.4 (р,.У-6,4 Гу, 1Н), 4,96 - 4,69 (т, 5Н), 4,18 (р,уУ -8,6, 8,1 Гц, 1Н), 07 " 3,94 - 3,03 (т, 9Н), 3,03 - 2,82 (т, ЗН), 2,80 - 2,65 (т, 4Н), 2,60 - " 2,44 (т, 1Н, перетинається з розчинником), 2,38 (5, ЗН), 2,43 - 1,69 (т, 5Н), 1,59 (а, У - 6,6 Гц, 6Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 11,18 - 10,61 (т, 2Н), 8,66 (5, 1Н), 8,38 (5, 1Н), 8,21 (й, У - 4,6 Гц, 1Н), 8,02 - 7,10 (т, 6Н), 5,64 71 739,4 - 5,39 (т, 1Н), 5,28 (р,9У-6,7 Гц, 1Н), 4,95 - 4,44 (т, 5Н), 4,23 (5, 01 1Н), 3,99 - 3,14 (т, 9Н), 3,03 - 2,85 (т, 2Н), 2,83 - 2,71 (т, 5Н), 2,45 - 1,72 (т, 9Н), 1,59 (а, У - 6,5 Гц, 6Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 11,21 - 10,64 (т, 2Н), 8,65 (5, 1Н), 8,37 (5, 1Н), 8,21 (й, У - 4,6 Гц, 1Н), 8,01 - 7,07 (т, 6Н), 5,51 72 739,4 (а, 9 53,0, 1Н), 5,29 (р, 7 6,4 Гу, 1Н), 4,86 - 4,46 (т, 5Н), 4,31 - 02 4,16 (т, 1Н), 3,97 - 3,15 (т, 9Н), 2,95 (р, У - 9,6 Гу, 1Н), 2,86 - 2,69 (т, 4Н), 2,43 - 1,72 (т, 9Н), 1,59 (а, У - 6,5 Гц, 6Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 11,23 - 10,72 (т, 1Н), 9,83 - 9,53 (т, 1Н), 8,71 (5, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 8,12 (а, У - 7,9 Гц), 8,03 - 7,21 73 745.5 (т, 6Н), 7,18 (й, 9 - 8,4 Гу, 1Н), 5,32 (р, У - 6,6 Гц, 1Н), 4,95 - 0 " 4,40 (т, 5Н), 4,28 (р, У - 8,4 Гу, 1Н), 4,05 (гекс., у - 6,8 Гц, 1Н), " 3,70 - 3,13 (т, 7Н), 2,93 (4, У - 9,3 Гц, 2Н), 2,87 - 2,74 (т, 4Н), 2,40 - 1,50 (т, 19Н), 1,50 - 1,32 (т, 1Н), 1,10 (а, У - 6,6 Гц, 6Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,37 (5, 1Н), 8,76 - 8,70 (т, 1Н), 8,43 (5,1Н), 8,27 (1,9 - 5,6 Гу, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,67 (0,9 - 8,0
Гц, 1Н), 7,61 (4,9 - 8,2 Гу, 1), 7,56 - 7,46 (т, 2Н), 7,20 (а, - 74 795А 12,0 Гу, 1), 5,36 - 5,20 (т, 1Н), 4,17 (р, 7 - 8,3 Гц, 1Н), 3,93 - 02 " 3,79 (т, 2Н), 3,77 - 3,66 (т, 2Н), 3,51 (4,9 - 8,1 Гу, 1Н), 3,39 (а, У " - 11,7 Гц, 2Н), 3,22 (р, у 71 Гу, 2Н), 3,03 - 2,71 (т, 6Н), 2,38 (5,
ЗН), 2,08 (5, ЗН), 1,89 - 1,62 (т, 8Н), 1,62 - 1,54 (т, 7Н), 1,48 - 1,34 (т, 1Н), 1,06 (ї, У - 7,2, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,34 (5, 1Н), 8,69 (5, 1Н), 8,40 (5, 1Н), 8,27 (1,9 - 5,9 Гу, 1), 7,86 (5, 1Н), 7,65 (а, 9 - 7,9 Гц, 1Н), 7,59а,9 - 8,2 Гу, 1Н), 7,51 - 7,47 (т, 2Н), 7,18 (а, 9 - 121 Гц, 75 763.4 1Н), 5,34 - 5,21 (т, 1Н), 4,16 (р, У - 8,2 Гц, 1Н), 3,93 - 3,76 (т, 02 " 2Н), 3,76 - 3,63 (т, 2Н), 3,49 (4, У - 8,0 Гц, 1Н), 3,38 (й, У - 11,7 "
Гц, 2Н), 3,00 (І, У - 6,4 Гц, 2Н), 2,97 - 2,81 (т, 2Н), 2,81 - 2,71 (т,
ЗН), 2,35 (в, ЗН), 2,06 (5, ЗН), 1,86 - 1,51 (т, 17Н), 1,45 - 1,32 (т, 1Н), 0,82 (а, У - 6,7 Гц, 6Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,37 (5, 1Н), 8,73 (5, 1Н), 8,53 (й,
У ж 7,7 Гу, 1Н), 8,44 (5, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,71 - 7,64 (т, 1Н), 7,62 (4,9 - 8,2 Гц, 1Н), 7,54 - 7,47 (т, 2Н), 7,20 (а, 9У - 12,1 Гц, 1Н), 76 7614 5,30 (р,У -6,5 Гц, 1Н), 4,37 (гекс.,У - 8,1 Гц, 1Н), 4,18 (р, У - 8,6 02 " Гц, 1Н), 3,93 - 3,78 (т, 2Н), 3,77 - 3,66 (т, 2Н), 3,51 (4,9 - 8,1 "
Гц, 1Н), 3,39 (й, У 2 11,8 Гу, 2Н), 3,02 - 2,72 (т, 6Н), 2,36 (5, ЗН), 2,23 - 2,12 (т, 2Н), 2,08 (5, ЗН), 1,94 (р, У - 9,6 Гу, 2Н), 1,88 - 1,53 (т, 16Н), 1,47 - 1,34 (т, 1Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б 9,92 (й, У - 8,9 Гц, 1Н), 8,62 (5, 1Н), 8,36 (5, 1Н), 8,14 (й, 9 - 7,9 Гц, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,71 - 7,61 (т, 2), 7,52(а9,9 - 7,8 Гц, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 7,18 (а, У - 12,2 Гу, 77 777 А 1Н), 5,28 (р,7У-6,4 Гц, 1Н), 4,17 - 3,98 (т, 2Н), 3,96 (5, 2Н), 3,93 - 3,80 (т, 4Н), 3,79 - 3,66 (т, 4Н), 3,59 - 3,46 (т, 1Н), 3,07 - 2,81 (т, 4Н), 2,34 (в, ЗН), 2,21 - 2,05 (т, 7Н), 1,67 - 1,73 (т, 2Н), 1,69 (1,9 - 5,9 Гц, 2Н), 1,58 (а, У - 6,5 Гц, 6Н), 1,09 (а, 9 - 6,5 Гц, 6Н).
Таблиця 1
Пр. ЕБ/М5 НРК ІСво
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,38 (5, 1Н), 8,65 (5, 1Н), 8,40 (5, 1Н), 8,14 (а, 9 - 7,9 Гц, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,71 - 7,64 (т, 1Н), 7,58 (а,9у 8,2 ГЦ, 1), 7,51 (9, у - 7,8 Гц, 1Н), 7,47 (5, 1Н), 7,19 (а, У - 12,1 Гц, 1Н), 5,29 (р, У 6,7 Гу, 1Н), 4,52 (5,2Н), 4,14 (р, - 78 777,4 | 8,4 Гц, 1Н), 4,04 (гекс., у) - 6,7 Гц, 1Н), 3,93 - 3,79 (т, 2Н), 3,79 - 02 3,57 (т, ЗН), 3,38 (й, У - 11,9 Гц, 2Н), 3,15 - 2,86 (т, 4Н), 2,81 - 2,70 (т, 2Н), 2,37 (в, ЗН), 2,08 (в, ЗН), 2,05 - 1,92 (т, 4Н), 1,87 - 1,72 (т, 2Н), 1,68 (Ї, У - 5,9 Гц, 2Н), 1,59 (й, У - 6,5 Гц, 6Н), 1,10 (а, 9 - 6,5 Гц, 6Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,36 (5, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 8,23 (5, 1Н), 8,19 (4,9 - 4,6 Гу, 1Н), 7,95 (4,9 - 2,3 Гц, 1Н), 7,85 - 7,78 6185 (т, 2Н), 7,78 (5, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 7,41 (а, у - 7,8 Гц, 1Н), 7,22 (й, 79 4 " У - 8,3 Гц, 1Н), 4,32 (р, У - 8,3 Гц, 1Н), 4,15 (5, 1Н), 3,53 (4, у - 02 8,2 Гц, 2Н), 3,40 (й, 9 - 11,68 Гц, 2Н), 3,04 - 2,70 (т, 8Н), 2,31 (в,
ЗН), 1,83 (9, 9 - 14,0 Гц, 2Н), 1,65 (ді, У - 40,1, 13,0 Гц, 4Н), 1,29 (а, У - 19,6 Гц, ТОН).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 9,25 (5, 1Н), 7,79 (4,9 -2,3 Гц, 1НУ, 7,75 (да, У - 7,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,69 (а, у - 2,5 Гц, 1Н), 7,61 (5, 1Н), 7,44 - 7,35 (т, 2Н), 7,30 (0,9 - 8,3 Гц, 1Н), 5,39 (д, у - 6,5 670,3 | Гц, 1Н), 4,39 (р, -8,2 Гц, 1Н), 3,88 (р, У - 7,7 Гц, 1Н), 3,35 (й, 9 0,1 - 13,4 Гц, 1Н), 2,95 (ї, у - 7,9 Гц, 4Н), 2,91 - 2,85 (т, ЗН), 2,43 (в,
ЗН), 2,18 (й, 9 - 12,3 Гу, 4Н), 2,07 - 1,84 (т, 2Н), 1,80 - 1,66 (т, 8Н), 1,37 (5, 6Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 9,20 (5, 1Н), 7,79 (5, 1Н), 7,76 (аа, у - 7,68, 1,5 Гц, 1Н), 7,67 (9,9 - 2,3 Гц, 1Н), 7,62 (9,9 - 1,4 81 6423 Гу, 1ТН), 7,44 - 7,36 (т, 2Н), 7,30 (й, 9 - 8,3 Гц, 1Н), 5,38 (р, 9 - 03 ' 6,6 Гц, 1Н), 4,41 (р,7уУ -8,3 Гу, 1Н), 3,83 (а, у - 11,2, 5,6 Гц, 1Н), ' 3,75(4,у - 8,0 Гц, 1Н), 3,17 - 2,95 (т, 4Н), 2,95 - 2,83 (т, 7Н), 2,44 (5, ЗН), 1,72 (а, У - 6,6 Гц, 6Н), 1,38 (5, 6Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 9,07 (5, 1Н), 7,80 - 7,74 (т, 2Н), 7,66 (й, 9 - 2,4 Гц, 1Н), 7,63 (а, 9 - 1,4 Гц, 1Н), 7,43 - 7,36 (т, 82 626.3 2Н), 7,30 (4,9 - 8,3 Гц, 1Н), 5,35 (р, У - 6,4 Гц, 1Н), 4,46 (р, у - 0 08 ' 8,0 Гу, 1), 3,81 (р, у - 7,6 Гу, 1Н), 3,26 (5, 1Н), 3,09 - 2,91 (т, "
АН), 2,89 (5, ЗН), 2,43 (5, ЗН), 1,71 (а, у - 6,6 Гц, 6Н), 1,57 (5, ЗН), 1,52 (в, ЗН), 1,39 (5, 6Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,40 (а, 9 - 9,1 Гц, 1Н), 8,70 (5, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 8,12 (а, 9 - 7,9 Гц, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,78 (да, у -7,8,1,5 Гц, 1Н), 7,63 (й, 9 - 1,5 Гц, 1Н), 7,56 - 7,45 (т, ЗН), 7,18 83 7931 5 (а,9У-8,2 Гц, 1Н), 5,31 (р,У -6,6 Гц, 1Н), 4,27 (4,9У - 8,3 Гц, 1Н), 04 ' 4,05 (ад, У - 13,8, 6,9 Гц, 1Н), 3,39 (й, У - 12,2 Гц, ЗН), 3,02 - 2,73 " (т, 5Н), 2,31 (5, ЗН), 2,08 (а, 9 - 3,7 Гц, 4Н), 1,83, У - 10,5 Гц,
АН), 1,69 (ї, У - 5,68 Гц, 2Н), 1,59 - 1,54 (т, 7Н), 1,31 (а,9У -6,6 Гц, 1нУ, 1,10 (а, У - 6,6 Гц, 6Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,33 (5, 1Н), 8,36 (5, 1Н), 8,29 - 8,13 (т, 2Н), 7,90 (а, 9 - 2,4 Гц, 1Н), 7,88 - 7,79 (т, ЗН), 7,66 (в, 1нН), 7,60 (а, - 7,9 Гц, 1Н), 7,229, - 8,3 Гц, 1Н), 4,34 (У 84 743,6 | 8,1 Гц, 1Н), 4,13 (5, 1Н), 3,95 (5, 1Н), 3,60 (а, 9 - 101 Гу, 1Н), 02 3,06 - 2,71 (т, 5Н), 2,32 (0,9 - 5,5 Гц, 4Н), 1,84 (а, 7 - 13,8 Гу,
ОН), 1,76 - 1,54 (т, 7Н), 1,45 (0, 9У - 19,3 Гц, 1Н), 1,27 (а, 9У - 10,3
ГЦ, 5Н), 1,06 (ї, У - 7,2 Гц, 4Н).
Таблиця 1
Пр. ЕБ/М5 НРК ІСво
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,42 (й, У - 10,0 Гц, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 8,25 (5, 1Н), 8,19 (д, У - 4,5 Гц, 1Н), 7,88 (а, У - 2,4 Гц, 1Н), 7,86 - 7,79 (т, ЗН), 7,66 - 7,61 (т, 2Н), 4,88 (ай, У - 22,8, 5,8 Гц, 85 7574 2), 7,22(а,9 8,4 Гц, 1Н), 4,32 (4,9 - 7,2,6,0 Гц, ЗН), 4,20 - 04 ' 4,13 (т, 1Н), 3,78 (а, У - 9,0 Гц, 1Н), 3,61 - 3,47 (т, 2Н), 3,40 (й, 9 " - 11,7 Гц, 2Н), 3,18 (а, У - 13,6 Гц, 1Н), 3,08 - 2,78 (т, 4Н), 2,76 (а, у - 4,6 Гу, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 1,90 - 1,56 (т, 1З3Н), 1,41 (а, - 12,5 Гц, 1Н), 1,27 (ад, У - 4,8, 2,4 Гц, 4Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,39 (5, 1Н), 8,69 (5, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 8,30 (її, У - 5,4 Гц, 1), 7,86 (5, 1Н), 7,65 (да, 9 - 7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,57 (а, - 8,2 Гу, 1ТН), 7,52 - 7,46 (т, 2Н), 7,18 (а,ю) - 121 765,5 | Гу, 1Н), 5,36 - 5,19 (т, 1Н), 4,161, - 8,1 Гц, 1Н), 3,94 - 3,76 (т, 02 1Н), 3,71 (4,9 -6,8 Гц, 1Н), 3,49 (4,9 - 8,1 Гц, 1Н), 3,37 (НУ 10,1, 4,9 Гц, 7Н), 3,18 (5, ЗН), 3,05 - 2,68 (т, 9Н), 2,36 (в, ЗН), 2,06 (5, ЗН), 1,92 - 1,50 (т, 12Н), 1,41 (ї, 7 - 12,7 Гц, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,49 (а, у - 9,7 Гц, 1Н), 8,77 (5, 1Н), 8,47 (5, 1Н), 8,09 (0,9 - 8,4 Гц, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,64 (ай, У - 22,0, 8,0 Гц, 2Н), 7,51 (а, у - 8,5 Гц, 2Н), 7,20 (а, У - 121 Гц, 87 763 5 1Н), 5,32 (р,7У -6,6 Гц, 1Н), 4,19 (р, У - 8,2 Гц, 1Н), 3,86 (ад, у - 03 ' 13,7, 7,2 Гц, ЗН), 3,73 (Її, У - 17,1, 7,9 Гц, 2Н), 3,53 (д, У - 8,1 Гу, ' 1Н), 3,40 (9,9 - 11,8 Гу, 2Н), 3,02 - 2,73 (т, 6Н), 2,37 (в, ЗН), 2,08 (5, ЗН), 1,89 - 1,55 (т, 15Н), 1,43 (р, У - 7,5 Гц, ЗН), 1,07 (й,
У 6,5 Гц, ЗН), 0,83 (Ї, У - 7,4 Гц, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,36 (5, 1Н), 8,68 (5, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 68,08 (а, 9 - 8,3 Гц, 1), 7,88 (5, 1Н), 7,64 (аа, у - 20,4, 8,3
Гц, 2Н), 7,51 (да, у - 4,6, 3,3 Гц, 2Н), 7,19 (й, У - 12,1 Гц, 1Н), 88 763 5 5,30 (4,9 6,6 Гц, 1Н),420(,9-8,1 Гц, 1Н), 3,86 (р, У - 7,6 Гц, 02 " ЗН), 3,79 - 3,64 (т, 1Н), 3,52 (4,9 - 8,2 Гц, 1Н), 3,40 (а, У - 11,6 '
Гц, 2Н), 3,03 - 2,74 (т, 7Н), 2,37 (5, ЗН), 2,08 (5, ЗН), 1,91 - 1,53 (т, 15Н), 1,43 (р, у - 7,1 Гц, ЗН), 1,07 (ї, У - 5,8 Гц, ЗН), 0,82 (ї, У - 74 Гц, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,46 (5, 1Н), 8,77 (5, 1Н), 8,69 (5, 1Н), 8,39 (й, У - 7,8 Гц, 1Н), 7,94 (5, 1Н), 7,69 (ай, у - 7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,63 (ад, у - 10,6, 9,6 Гц, 2Н), 7,53 (й, 9. - 7,9 Гц, 1Н), 7,48 (А, 9 - 1,4 Гц, 1Н), 5,29 (р, -6,6 Гц, 1Н),420(1,9-8,2 Гц, 1Н), 769,4 | 4,02 (1,9 - 7,5, 6,4 Гц, 1ТН), 3,94 - 3,81 (т, 1Н), 3,73 (да, У - 12,8, бе 6,2 Гц, 2Н), 3,54 (4,9 - 8,2 Гц, 1Н), 3,41 (й, У - 11,8 Гц, 2Н), 2,95 (ад, У - 28,2, 9,68 Гц, 2Н), 2,78 (да, У - 13,2, 7,9 Гц, 4Н), 2,08 (5,
ЗН), 1,92 - 1,52 (т, 14Н), 1,41 (а, 9У - 12,5 Гц, 1), 1,11 (а, - 6,6
Гц, 6Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,44 (й, 7 - 9,8 Гц, 1Н), 8,79 (5, 1Н), 8,51 (в, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 7,88 (в, 1Н), 7,66 (ад, у - 7,9, 1,5
Гу, ТН), 7,57 - 7,48 (т, ЗН), 7,18 (а, у - 12,1 Гц, 1ТН), 5,39 - 5,24 791 5 (т, 1Н),4,194,9 -8,0 Гц, 1Н), 3,95 - 3,80 (т, 1Н), 3,80 - 3,64 (т, 0 З " 2Н), 3,51 (, У - 8,1 Гц, 2Н), 3,46 (5, 2Н), 3,39 (а, У - 11,7 Гц, ЗН), ' 3,21 (5, ЗН), 2,93 (ай, У - 25,6, 10,2 Гц, 1Н), 2,79 (ай, У - 12,0, 71
Гц, 5Н), 2,35 (9, у - 0,6 Гц, ЗН), 2,08 (5, ЗН), 1,92 - 1,64 (т, 5Н), 1,62 - 1,53 (т, 7Н), 1,48 - 1,26 (т, 1Н), 0,76 - 0,66 (т, 4Н).
Таблиця 1
Пр. ЕБ/М5 НРК ІСво
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,47 (а, У - 9,1 Гц, 1Н), 8,81 (5, 1Н), 8,46 (5, 1Н), 8,34 (0,9 - 4,4 Гц, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,67 (ай, У - 7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,59 (а, У - 8,2 Гц, 1Н), 7,52 (9,9 - 7,9 Гц, 1Н), 7,48 (9,9 - 1,5 Гу, 1Н), 7,20 (й, 9 - 12,1 Гу, 1Н), 5,37 - 5,26 (т, 91 747,4 | 1Н), 4,24 - 4,14 (т, 1Н), 3,95 - 3,79 (т, 2Н), 3,74 (4,9 - 6,4 Гц, 01 2Н), 3,53 (Ії, У - 17,1, 7,6 Гц, 1Н), 3,40 (а, У - 11,9 Гц, 2Н), 3,00 - 2,86 (т, 2Н), 2,86 - 2,73 (т, ЗН), 2,37 (5, ЗН), 2,08 (5, ЗН), 1,89 - 1,62 (т, 8Н), 1,60 (да, 9 - 6,6, 1,3 Гц, 7Н), 1,48 - 1,29 (т, 1Н), 0,66 (19, 9 - 71, 4,8 Гц, 2Н), 0,50 - 0,42 (т, 2Н). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,42 (а, У - 9,3 Гц, 1Н), 8,72 (5, 1Н), 8,45 - 8,37 (т, 1Н), 8,20 (д, У - 4,5 Гц, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,67 (аа, 9 - 7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,61 (0,9 - 8,2 Гц, 1Н), 7,55 - 7,45 (т, до 72144 2Н), 7,20 (й, 9 - 12,2 Гц, 1Н), 5,29 (р, -6,5 Гц, 1Н), 4,23 - 4,11 0 о8 " (т, 2Н), 3,95 - 3,79 (т, 1Н), 3,77 - 3,66 (т, 2Н), 3,51 (д, У - 8,0 "
Гц, 1Н), 3,39 (й, у - 11,9 Гц, 2Н), 2,91 (дії, у - 26,9, 10,2 Гц, 2Н), 2,84 - 2,75 (т, 6Н), 2,73 (0, 9 - 4,6 Гц, ЗН), 2,42 - 2,35 (т, ЗН), 2,08 (5, ЗН), 1,90 - 1,63 (т, 8Н), 1,59 (й, У - 6,5 Гц, 6Н). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,31 (5, 1Н), 8,70 (а, - 8,7 Гц, 1Н), 8,45 (а, У - 4,7 Гц, 1Н), 8,39 (5, 1Н), 8,34 (й, У - 2,9 Гц, 1Н), 7,88 (5, 1), 7,79 (аа, 9 - 7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,654, 9 -111 Гу, 1н), 7,58 (а, у - 1,5 Гц, 1Н), 7,53 (9,9 - 7,8 Гц, 1), 4,32 (0,9 93 739,6 | 8,1 Гц, 1Н), 4,15 - 4,03 (т, 1Н), 4,02 - 3,79 (т, 1Н), 3,79 - 3,65 (т, 02
ЗН), 3,52 (5, ЗН), 2,98 (09, У - 26,5, 10,2 Гц, 2Н), 2,83 (да, У - 18,6, 9,4 Гц, 4Н), 2,77 (0, 9 - 4,7 Гц, ЗН), 2,09 (5, ЗН), 1,91 - 1,77 (т, ЗН), 1,76 - 1,55 (т, 5Н), 1,40 (й, У - 12,8 Гц, 1Н), 1,32 (а, 9 - 3,7 Гц, 2Н), 1,24 (а, У - 5,68 Гц, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,31 (5, 1Н), 8,54 (5, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 8,29 (а, У - 4,5 Гц, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 7,78 (а, У - 8,3 Гц, 1Н), 7,63 (а, 9 - 1,5 Гц, 1Н), 7,58 - 7,50 (т, 2Н), 7,48 (да,9У -81,23 94 729,5 | Гу, 1), 7,17 (й, 9 - 84 Гц, 1Н), 5,34 - 5,20 (т, ОН), 4,30 (1,9 - 8,0
Гу, 1Н), 3,99 - 3,61 (т, 4Н), 3,50 (а, У - 7,9 Гц, 2Н), 3,06 - 2,76 (т, 9Н), 2,34 - 2,27 (т, ЗН), 2,09 (в, ЗН), 1,92 - 1,59 (т, 1ОН), 1,60 - 1,51 (т, 6Н), 0,65 (9, У - 7,1, 4,68 Гц, 2Н), 0,52 - 0,40 (т, 2Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,35 (4, У - 9,8 Гц, 1Н), 8,64 (й, У - 8,5 Гц, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 8,23 (4,9 - 4,5 Гц, 1Н), 8,20 (0,9 - 2,9
Гц, 1Н), 7,83 (4,9 - 3,1 Гц, 1), 7,80 (а, У - 1,5 Гц, 1Н), 7,59 (а, У 95 тов |: 1,5 Гц, 1), 7,52 (9,9. - 7,9 Гц, 1Н), 7,25 (й, У - 12,4 Гц, 1Н), 03 " 4,36 - 4,24 (т, 1Н), 4,09 (а, 9 - 7,1, 3,3 Гц, 1Н), 3,97 - 3,63 (т, " 5Н), 3,524, - 81 Гу, 1ТН), 3,40 (а, 9 - 11,68 Гц, 2Н), 3,06 - 2,78 (т, 4Н), 2,76 (а, У - 4,6 Гц, ЗН), 2,35 (5, ЗН), 2,09 (5, ЗН), 1,94 - 1,53 (т, ТОН), 1,40 (9, 9 - 12,2 Гу, 1Н), 1,36 - 1,21 (т, 4Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,30 (5, 1Н), 8,36 (5, 1Н), 8,19 - 8,13 (т, 2Н), 7,88 - 7,83 (т, 2Н), 7,80 (в, 1Н), 7,66 (ад, У - 4,4,1,8
Гц, 2Н), 7,56 (а, у - 7,9 Гц, 1Н), 4,351, -8,2 Гц, 1Н), 4,19 - 4,07 715,6 | (т, 1Н), 3,99 - 3,79 (т, ЗН), 3,62 (5, 2Н), 3,40 (й, у - 12,5 Гц, 2Н), 02 2,95 - 2,79 (т, 4Н), 2,75 (а, У - 4,6 Гц, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 2,18 (5,
ЗН), 2,09 (в, ЗН), 1,94 - 1,77 (т, ЗН), 1,66 (й, 9 - 47,7 Гц, 6Н), 1,40 (а, 9 - 12,6 Гу, 1Н), 1,32 - 1,21 (т, 4Н).
Таблиця 1
Пр. ЕБ/М5 НРК ІСво 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,35 (5, 1Н), 8,98 (дд,9У -8,1,2,2
Гц, 1Н), 8,50 (й, У - 4,7 Гц, 1Н), 8,42 (0,9 - 3,2 Гц, 1Н), 8,31 (а, - 2,8 Гц, 1Н), 7,88 - 7,78 (т, 2Н), 7,64 (й, 9 - 1,5 Гц, 1Н), 7,59 97 705 З (ааа, о - 8,5, 4,6, 2,2 Гц, 1Н), 7,54 (9,9 - 7,9 Гц, 1Н), 7,44 (ад, у - 04 ' 11,0, 8,5 Гц, 1Н), 4,36 1,9) -8,2 Гц, 1Н), 4,12 - 4,05 (т, 1Н), 3,98 - " 3,68 (т, 2Н), 3,37 (й, У - 12,4 Гц, 4Н), 2,94 (да, У - 30,4, 10,0 Гц, 2Н), 2,82 (9,9 - 4,5 Гц, 4Н), 2,09 (5, 4Н), 1,92 - 1,53 (т, 11), 1,48 - 1,21 (т, 5Н). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,41 (а, у - 9,6 Гц, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 8,24 (5, 1Н), 8,19 (д, у - 4,6 Гц, 1Н), 7,89 - 7,81 (т, ЗН), 7,80 (5, 1Н), 7,65 (й, У - 1,5 Гц, 1Н), 7,60 (й, у - 7,9 Гц, 1Н), 7,22 (й, 9 743,1 -853 Гц, 1Н),4,33(1,9У - 8,2 Гц, 1Н), 4,14 (41,9 - 6,6, 41 Гц, 1Н), 3,92 (5, 5Н), 3,52 (4,94 8,1 Гц, 1Н), 3,40 (а, У - 11,7 Гц, 2Н), 3,04 - 2,94 (т, 2Н), 2,92 - 2,79 (т, 2Н), 2,76 (й, у - 4,6 Гц, ЗН), 2,32 (5,
ЗН), 1,91 - 1,53 (т, 10ОН), 1,42 (І, У - 12,5 Гц, 1Н), 1,26 (5, 1ЗН). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,78 (5, 1Н), 8,71 (5, 1Н), 8,46 (5, 1Н), 8,16 (а, 9 - 7,8 Гц, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 7,60 (а, У - 85,2 Гц, ЗН), 7634 7,17 (9,9 - 12,1 Гу, 1Н), 5,37 - 5523 (т, 1Н), 4,78 (аї,9У - 23,7, 7,5 02 " Гц, 4Н), 4,24 - 3,93 (т, 2Н), 3,43 (ай, 9 - 57,4, 9,9 Гц, 6Н), 2,84 ' (ад, 9 - 47,9, 10,0 Гц, 6Н), 2,35 (5, ЗН), 2,32 - 1,92 (т, ЗН), 1,86 - 1,51 (т, 1ОН), 1,40 (Її, У - 12,4 Гц, 1Н), 1,09 (а, У - 6,5 Гц, 5Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 10,96 (й, У - 129,8 Гц, 2Н), 8,89 (5, 1Н), 8,55 (5, 1Н), 8,19 (а, у - 7,8 Гц, 1Н), 7,97 - 7,38 (т, 5Н), 100 7774 7,19 (9, 9 - 12,0 Гу, 1Н), 5,39 - 5,27 (т, 1Н), 4,78 (а, У - 28,8, 7,4 0 З " Гц, 4Н), 4,22 - 3,93 (т, 2Н), 3,80 - 3,13 (т, 7Н), 2,97 - 2,62 (т, "
ЗН), 2,37 (в, ЗН), 2,05 - 1,69 (т, 2Н), 1,59 (а, У - 6,5 Гц, 5Н), 1,16 (5, ЗН), 1,13 - 0,99 (т, 8Н). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,36 (5, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 8,33 (5, 1Н), 8,21 (а, У - 4,5 Гц, 1Н), 7,83 (а, 1н), 7,73(а,9 - 8,2 Гц, 1), 7,67 (0,9 7,7 Гу, 1Н), 7,46 (5, 1Н), 7,35 (а, у - 7,7 Гц, 1Н), 7,20 101 6244 (4,9 - 12,0 Гц, 1н),462(4,9-7,2 Гц, 2Н), 4,17 (д2,у - 8,2 Гц, 02 ' 1Н), 3,51 (д,У -8,2 Гц, 1Н), 3,38 (й, У - 11,7 Гц, 2Н), 2,91 (а, у - ' 10,0 Гц, 2Н), 2,80 (т, 4Н), 2,72 (0, У - 4,5 Гц, 3), 2,37 (5, ЗН), 1,83 (й, У - 14,0 Гц, 2Н), 1,63 (т, 2Н), 1,43 (1,9 - 7,2 Гц, ЗН), 1,27 (5, бНн). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОО-абв) 5 9,33 (5, 1Н), 8,43 (т, 2Н), 8,17 (й,
У - 4,68 Гц, 1Н), 7,86(5, 1Н), 7,82 - 7,72 (т, 1Н)), 7,69 - 7,50 (т,
ЗН), 7,39 (а, у - 7,8 Гц, 1Н), 7,19 (а, У - 8,3 Гц, 1Н), 4,63 (д, 9 - 102 605,4 | 7,1 Гц, 2Н), 427 (9-81 Гц, 1Н), 3,51 (4,9 - 8,0 Гу, 1Н), 3,45 - 3,33 (т, 2Н), 3,00 - 2,88 (т, 1Н), 2,88 - 2,76 (т, ЗН), 2,74 (а, - 4,5 Гц, 2Н), 2,31 (5, ЗН), 1,84 (й, 9 - 141 Гц, 2Н), 1,66 (ай, 9 - 41,6, 13,1 Гц, 2Н), 1,40 (Її, 9 - 7,2 Гц, ЗН), 1,30 (5, 6Н). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 10,13 (5, 1Н), 8,80 (5, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 8,21 - 8,12 (т, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,76 (аа, 9 - 7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,65 - 7,47 (т, 4Н), 7,39 (а, У - 7,8 Гц, 1), 721(а,94- 853 103 606,4 | Гу, 1Н), 5,38 - 5,27 (т, 1Н), 4,38 - 4,25 (т, 1Н), 3,73 - 3,60 (т, 01 1Н), 3,54 - 3,46 (т, 1Н), 3,07 - 2,88 (т, 2Н), 2,85 - 2,71 (т, 6Н), 2,32 (в, ЗН), 2,07 - 2,02 (т, 2Н), 1,94 - 1,86 (т, 2Н), 1,57 (9,9 - 6,5 Гц, 6Н), 1,30 (5, 6Н).
Таблиця 1
Пр. ЕБ/М5 НРК ІСво 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) б 10,41 (а, У - 45,7 Гц, 1Н), 8,72 (5, 1Н), 8,48 (5, 1Н), 8,16 (д, У - 4,6 Гц, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,77 (ай, У - 7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,57 (49, У - 14,2, 1,9 Гц, 2Н), 7,50 (да, у - 8,2, 104 656 5 2,4 Гц, 1Н), 7,39 (а, у - 7,68 Гц, 1Н), 7,19 (а, У - 8,3 Гц, 1Н), 5,30 02 ' (р,У-6,5 Гц, 1Н), 4,38 - 4,29 (т, 1Н), 3,77 - 3,72 (т, 2Н), 3,63 - " 3,58 (т, 2Н), 3,20 - 2,93 (т, 4Н), 2,83 - 2,71 (т, 6Н), 2,32 (в, ЗН), 2,14 - 2,07 (т, 1Н), 1,90 - 1,85 (т, 1Н), 1,56 (а, У - 6,5 Гц, 6Н), 1,30 (в, 6Н). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) б 10,50 (а, У - 48,1 Гц, 1Н), 8,91 (5, 104А 1Н), 8,55 (5, 1Н), 8,21 - 8,12 (т, 1Н), 7,87 (а, У - 1,2 Гц, 1Н), 7,77 (1-ий (й, 9 - 7,7 Гц, 1Н), 7,60 - 7,55 (т, 2Н), 7,51 (да, У - 8,8, 2,1 Гц, елюйо-! 6563 1н), 74о0(а, 9-7 Ггц,1н), 7,21(а,9 - 8,2 Гц, 1Н), 6,43 - 5,97 02 ваний ' (т, 1Н), 5,41 - 5,29 (т, 1Н), 4,38 - 4,29 (т, 1Н), 3,75 (в, 2Н), 3,36 " пік) - 3,31 (т, 1Н), 3,19 - 2,89 (т, 4Н), 2,83 - 2,77 (т, ЗН), 2,77 - 2,71 (т, ЗН), 2,33 (5, ЗН), 2,17 - 2,05 (т, 1Н), 1,91 - 1,86 (т, 1Н), 1,58 (а, У - 6,4 Гц, 6Н), 1,30 (5, 6Н). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) б 10,50 (а, у - 47,4 Гц, 1Н), 8,90 (5, 1048 1Н), 8,54 (5, 1Н), 8,16 (д, У - 4,5 Гц, 1Н), 7,687 (5, 1Н), 7,76 (8,9 - (2-ий 7,7 Гу, 1Н), 7,60 - 7,47 (т, ЗН), 7,40 (а, 9 - 7,7 Гц, 1Н), 7,21 (а, У елюйо-| 656,3 | - 8,2 Гц, 1Н), 6,44 - 5,97 (т, 1Н), 5,35 (р, -6,5 Гц, 1Н), 4,38 - 02 ваний 4,29 (т, 1Н), 3,75 (в, 2Н), 3,61 (в, 2Н), 3,20 - 2,89 (т, АН), 2,83 - пік) 2,77 (т, 2Н), 2,75 (й, У - 4,4 Гц, ЗН), 2,33 (5, ЗН), 2,14 - 2,07 (т, 1Н), 1,91 - 1,86 (т, 1Н), 1,58 (а, У - 6,4 Гц, 6Н), 1,30 (5, 6Н). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,80 (5, 1Н), 8,78 (5, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 8,19 (а, У - 4,7 Гц, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 7,81 (да, 9 - 7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,62 (й, 9 - 1,4 Гц, 1Н), 7,60 - 7,50 (т, 2Н), 7,42 (а, 9 - 7,8
Гц, 1Н), 7,22 (9,9 - 8,3 Гц, 1Н), 6,28 - 5,96 (т, 1Н), 5,40 - 5,28 105 670,5 | (т, 1Н), 4,38 - 4,24 (т, 1Н), 3,64 - 3,57 (т, 1Н), 3,52 - 3,44 (т, 02 2Н), 3,08 - 2,94 (т, 2Н), 2,93 - 2,85 (т, 4Н), 2,77 (0,9 - 4,5 Гц,
ЗН), 2,35 (в, ЗН), 2,03 - 1,95 (т, 1Н), 1,93 - 1,85 (т, 1Н), 1,74 - 1,66 (т, 1Н), 1,60 (да, 9 - 6,6, 1,5 Гц, 6Н), 1,50 - 1,36 (т, 1Н), 1,32 (5, 6Н). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,91 (5, 1Н), 8,96 (5, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 8,16 (д, У - 4,5 Гц, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,77 (да, 9 - 7,7, 1,4 Гц, 105А 1Н), 7,59 - 7,48 (т, ЗН), 7,40 (а, 9 - 7,8 Гц, 1), 720(а4,94-82 (1-ий Гу, 1Н), 6,09 (Ід, У - 55,6, 3,2 Гц, 1Н), 5,42 - 5,30 (т, 1Н), 4,33 - елюйо-| 670,4 | 4,20 (т, 1Н), 3,60 - 3,55 (т, ОН), 3,44 (а, 9 - 11,4 Гц, 2Н), 3,04 - 02 ваний 2,88 (т, 2Н), 2,90 - 2,78 (т, 5Н), 2,74 (й, 9 - 4,5 Гц, ЗН), 2,41 - пік) 2,36 (т, 1Н), 2,33 (5, ЗН), 1,96 (й, У - 14,3 Гц, 1Н), 1,86 (а, у - 12,8 Гц, 1Н), 1,75 - 1,63 (т, 1Н), 1,58 (а, У - 6,8 Гц, 6Н), 1,48 - 1,30 (т, 1Н), 1,29 (в, 6Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 6 9,70 (5, 1Н), 8,72 (5, 1Н), 8,47 (5, 1058 1Н), 8,15(4,9 -4,6 Гц, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,78 (да, 9 - 7,7, 1,3 Гц, (2-ий 1Н), 7,59 (в, 1Н), 7,57 - 7,47 (т, 2Н), 7,39 (а, У - 7,8 Гц, 1Н), 7,19 елюйо-| 6704 (а, - 8,3 Гц, 1Н), 6,25 - 5,91 (т, 1Н), 5,36 - 5,24 (т, 1Н), 4,33 - ваний " 4,22 (т, 1Н), 3,61 - 3,54 (т, 1Н), 3,49 - 3,41 (т, 2Н), 3,05 - 2,89 пік) (т, 2Н), 2,89 - 2,78 (т, 5Н), 2,74 (й, 9У - 4,6 Гц, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 1,96 (а, У - 14,3 Гц, 1Н), 1,86 (й, У - 12,7 Гц, 1Н), 1,75 - 1,63 (т, 1Н), 1,56 (а, У - 6,4 Гц, 6Н), 1,47 - 1,33 (т, 1Н), 1,30 (в, 6Н).
Таблиця 1
Пр. ГЕБ/М5 НРК ІСво
ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО 96) 5 9,86 (5, 1Н), 8,85 (5, 1Н), 8,53 (5, 1н), 8,16 (а, 4 - 4,5 Гц, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,76 (да, 4 - 7,7, 1,4 ГЦ, 1Н), 7,58 - 7,48 (т, ЗН), 7,39 (а, 4 - 7,8 Гц, 18), 719(4,4- 82 гц, 1Н), 5,39 - 5,27 (т, 1Н), 5,15 (д, У - 45,4 Гц, 1Н), 4,30 - 4,21 10616385 | (т, чн), 370 - 3,47 (т, 1Н), 341 - 310 (т, 2Н), 3,04 - 2,90 (т, 907 2Н), 2,83 (й, 4 - 15,9 Гц, ЗН), 2,73 (4, 3 - 4,5 ГЦ, ЗНУ, 2,32 (5, ЗН), 2,03 - 1,94 (т, 1Н), 1,91 - 1,76 (т, 2Н), 1,74 - 1,66 (т, 1Н), 1,57 (949, 4 - 6,5, 1,8 Гц, ОН), 1,29 (5, ОН).
ТН'ЯМР (400 МГц, ДМСО -96) 5 9,84 (5, 1Н), 8,76 (5, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 8,20 (4,4 - 4,6 ГЦ, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,71.- 7,60 (т, 2Н), 7,44 (в, 1Н), 7,36 (а, 4 - 7,8 Гц, 1НУ, 7,20 (а, У - 12,0 Гц, 1Н), 5,30 (р, / 107. вБбА | -6,5 Гц, 1Н), 517 (0,4 - 45,0 ГЦ, 1Н), 4,22 413(т, 18), 3,68- 1... 0 3,54 (т, 2Н), 3,43 - 3,13 (т, 2Н), 3,03 - 2,90 (т, ЗН), 2,85 - 2,70 (т, 6Н), 2,38 (5, ЗН), 2,04 - 1,95 (т, 1Н), 1,93 - 1,76 (т, 2Н), 1,60 (49, - 6,5, 2,0 ГЦ, ОН), 1,28 (5, 6Н). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 10,70 - 10,44 (т, 2Н), 8,60 (5, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 8,20 (а, 3 - 5,6 Гц, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,66 (49, -12,9, 81 Гц, 2Н), 7,47 (4,42 - 7,9 Гц, 1Н), 7,36 (а, 3 - 7,8 Гц, 108.) вага | ЯН), 7,25- 716 (т, 1Н), 5,64 - 541 (т, 2Н), 5,30 - 5,22 (т, 18), 0 4,28 - 4,23 (т, 1Н), 3,91 - 3,53 (т, 4Н), 3,30 - 3,25 (т, 1Н), 2,98 - 2'93 (т, ЗН), 2,76 - 2,70 (т, ЗН), 2,37 (5, ЗН), 1,58 (й, 4 - 6,5 Гц,
ЄН), 1,28 (в, 6Н). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 10,68 (5, 1НУ, 8,71 (5, 1Н), 8,36 (в, 1Н), 8,21 (а, 4-49 ГЦ, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,64 (9, 4 - 20,7, 8,0
Гц, 2Н), 7,45 (5, 1НУ, 7,36 (а, 4 - 7,8 Гц, 1Н), 7,21 (а, 42 12,4 ГЦ, т09 вБвБ | НУ, 51 - 556 (т, 1Н), 548 - БАЗ (т, 1Н), 513 - 506 (ТУ С 9 | 427-420 (т, 1Н), 3,94 - 3,54 (т, 4Н), 3,41 - 315 (т, 2Н), 3,01 - 2.88 (т, 2Н), 2,73 (а, 3 - 4,5 ГЦ, ЗН), 2,38 (5, ЗНУ, 2,30 - 2,05 (т, 1Н), 2,00 - 1,84 (т, 2Н), 1,60 (а, / - 6,6 ГЦ, ЗН), 1,28 (в, 6Н), 0,82 (0-73 гц, ЗН). 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО -96) 5 9,83 (5, 1Н), 8,74 (5, 1Н), 8,42 (5, 1н), 814 (4,4 - 7,8 Гц, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,64 (ад, 9 - 137, 7,9 гц, 2Н), 7,46 (5, 1Н), 7,36 (а, 4 - 7,7 Гц, 1Н), 719 (9, 4 2 12,0 ГЦ, 1), 531 (р, - 6,7 ГЦ, 1Н), 5,25 - 5,08 (т, 1Н), 4,22 - 4,15 (т, 110.) вва, | 1Н), 410 - 3,97 (т, 1Н), 3,68 - 3,54 (т, 1Н), 3,39 (4,4 12,0 гц. |. 02 1Н), 3,34 - 3,26 (т, 1Н), 3,24 - 3,13 (т, 1Н), 2,98 (4, 4 - 1041 ГЦ,
ЗНУ, 2,80 (й, у - 16,7 Гц, ЗН), 2,37 (5, ЗН), 2,04 - 1,96 (т, 1Н), 1,85 - 1,80 (т, 1Н), 1,71 - 1,66 (т, 1Н), 1,60 (а, 3 - 6,5 Гц, 6Н), 1.28 (в, 6Н), 1,10 (9, 4 - 6,5 Гц, 6Н). 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,46 (4, 4-91 Гц, 1Н), 8,77 (5, 1Н), 8,73 (8, 1Н), 8,46 (5, 1Н), 8,24 - 8,16 (т, 1Н), 7,96 (85, 1Н), 7,73 (в, 1Н), 7,58(4,4- ВИ Гц, 1Н), 7,22 (4,4 2 11,9 Гц, 1Н), 5,37 1434. | 639,5 | - 5.26 (т, 1Н), 4,29 - 417 (т, 1Н), 3,59 - 348 (т, 1Н), 339(4,2-....03 11,9 ГЦ, 2Н), 2,96 - 2,78 (т, 7Н), 2,74 (а, 3 - 4,5 ГЦ, ЗН), 2,39 (5,
ЗН), 1,85 (а, 4 - 14,2 ГЦ, 2Н), 1,76 - 1,61 (т, 2Н), 1,60 (4, 4 - 6,5 гц, ОН), 1,48 - 1,38 (т, 1Н), 1,29 (з, 6Н). 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО 96) 5 9,29 (5, 1Н), 8,37 (5, 1Н), 8,22 (5, 1), 808 (а, - 24 ГЦ, 1Н), 7,86 - 7,68 (т, 4Н), 7,63 (9, 4 - 1,5 120) вода | ПІН), 745 - 7,38 (т, 2Н), 7,22 (д, 3 2 8,4 Гу, 1Н), 4,32 (4 2 ВИ
З | гц, мтн), 419 - 414 (т, 1Н), 3,40 (а, у - 11,7 Гц, 2Н), 3,01 - 2,74 (т, 7НУ, 2,36 (5, ЗН), 1,83 (4, У - 14,2 Гц, 2Н), 1,71 (4, 4 2 12,9 Гц, 1Н), 1,60 (9, 4 - 13,5 ГЦ, 2Н), 1,31 (5, ОН), 1,30 - 1,22 (т, 4Н).
Таблиця 1
Пр. ЕБ/М5 НРК ІСво 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,86 (5, 1Н), 8,86 (5, 1Н), 8,44 (5, 1Н), 8,22 (а, У - 4,5 Гу, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,67 (аа, У - 7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,62(а,9 - 8,2 ГЦ, 1Н), 7,43 (5, 1Н), 7,37 (а, У - 7,7 Гц, 1Н), 113 6704 7,21 (8,9 - 12,0 Гц, 1Н), 5,24 - 5,08 (т, 2Н), 4,22. - 4,13 (т, 1Н), 0 " 3,71 - 3,54 (т, 2Н), 3,42 - 3,13 (т, ЗН), 3,03 - 2,88 (т, ЗН), 2,88 - " 2,16 (т, 1Н), 2,74 (а, У - 4,6 Гц, ЗН), 2,41 - 2,36 (т, ЗН), 2,09 - 1,80 (т, 4Н), 1,71 (9, 9 - 14,4 Гц, 1Н), 1,62 (й, 9 - 6,6 Гц, ЗН), 1,28 (5, 6Н), 0,83 (ї, У - 7,4 Гц, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,37 (й, 9 - 9,2 Гц, 1Н), 8,68 (й, - 61 Гц, 2Н), 8,36 (д, У - 4,6 Гц, 1Н), 7,95 (5, 1Н), 7,77 (д9, 9 - 7,8, 1,4 Гу, 1Н), 7,57 (дда, 9 - 8,4, 4,6,21 Гу, ЗН), 7,46 - 7,36 (т, 114 бБА А 2Н), 5,08 (9,9 - 6,7 Гц, 1Н), 4,36 - 4,21 (т, 1Н), 3,51 (4,9 -8,0 0 05 ' Гу, 1), 3,42 (й, У - 11,3 Гц, 2Н), 3,37 (5, 1Н), 3,03 - 2,88 (т, 2Н), " 2,88 - 2,78 (т, 2Н), 2,75 (й, У - 4,6 Гц, ЗН), 1,86 (даа, 9 - 14,4, 10,6, 4,5 Гц, 5Н), 1,77 - 1,52 (т, 6Н), 1,50 - 1,35 (т, 1Н), 1,30 (5, 6Н), 0,77 (І, у - 7,4 Гц, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 9,33 (5, 1Н), 8,68 (а, У - 191 Гц, 2Н), 8,32 (й, 9 - 7,8 Гц, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,77 (да, У - 7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,61 - 7,57 (т, 2Н), 7,55 (а, У - 2,7 Гц, 1Н), 7,40 (да, У - 14,7, 115 668,3 | 8,1 Гц, 2Н), 5,36 - 5,22 (т, 1Н),4,2841,9- 8,1 Гц, 1Н), 4,09 - 3,93 01 (т, 1Н), 3,45 (да, У - 38,2, 10,0 Гц, ЗН), 3,02 - 2,86 (т, 2Н), 2,88 - 2,12 (т, 4Н), 1,84 (а, У - 14,1 Гц, 2Н), 1,78 - 1,47 (т, 8Н), 1,40 (й,
У 12,2 ГЦ, 1Н), 1,29 (5,6Н), 1,10 (ай, 9 - 6,6 Гц, 6Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б 9,50 (5, 1Н), 8,77 (5, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 8,31 (, У - 5,4 Гу, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,65 (да, у - 7,8, 1,3 Гу, 1н), 7,58(4,9 -8,2 Гу, 1Н), 7,44 (й, 9. - 1,5 Гц, 1Н), 7,34 (й, у - 116 682,5 | 7,8 Гц, 1Н), 7,19 (а, У - 12,0 Гц, 1Н), 5,38 - 5,23 (т, 1Н),41514, 02 -8,2 Гц, 1Н), 3,50 (4,9 - 8,1 Гц, 1Н), 3,44 - 3,30 (т, 6Н), 3,18 (в,
ЗН), 2,97 - 2,69 (т, 6Н), 2,36 (в, ЗН), 1,89 - 1,52 (т, 11Н), 1,39 (й,
У 12,6 Гу, 1Н), 1,26 (5, 6Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 9,35 (5, 1Н), 8,64 (й, У - 18,0 Гц, 2Н), 8,36 (а, У - 7,8 Гц, 1Н), 7,90 (а, У - 0,8 Гц, 1Н), 7,66 (аа, 9 - 8,1, 5,9 Гц, 2Н), 7,59 (0, У - 10,8 Гц, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 7,36 (й, 9 - 117 баб А 7,7 ГЦ, 1Н), 5,34 - 5,16 (т, 1Н),4,184,9 -8,2 ГЦ, 1Н), 4,00 (д, У - 02 ' 6,8 Гц, 1Н), 3,60 - 3,47 (т, 1Н), 3,39 (а, у - 11,9 Гц, 2Н), 2,92 (д, У " -9,8, 9,2 Гц, 2Н), 2,78 (9, У - 10,8 Гц, ЗН), 1,83 (й, У - 141 Гц, 2Н), 1,57 (а, У - 6,6 Гц, ТОН), 1,39 (й, У - 12,8 Гц, 1Н), 1,26 (5, 6Н), 1,09 (а, У - 6,6 Гц, 6Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 9,31 (5, 1Н), 8,60 (а, У - 121 Гц, 2Н), 8,40 (9,9 - 4,7 Гу, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 7,72 - 7,64 (т, 2Н), 7,60 (А, 9У - 10,8 Гц, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 7,36 (а, у - 7,8 Гц, 1Н), 5,30 - 118 658,4 | 5,14 (т, 1Н),4184,9 -8,2 Гц, 1Н), 3,53 (1,9 - 8,1 Гц, 1Н), 3,39 (а, 9 - 11,68 Гц, 2Н), 2,92 (4, У - 9,68 Гц, 2Н), 2,84 - 2,70 (т, 7Н), 1,63 (а, У - 14,0 Гц, 2Н), 1,56 (а, У - 6,6 Гц, 8Н), 1,40 (а, У - 12,5
Гц, 1Н), 1,27 (5, 5Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,39 (й, 9 - 9,2 Гц, 1Н), 8,71 (а, У - 13,0 Гц, 2Н), 8,38 (а, у - 4,5 Гц, 1Н), 7,95 (5, 1Н), 7,78 (да, 9 - 7,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,60 (а, у - 7,8 Гц, ЗН), 7,43 (ай, У - 17,8, 8,1 Гц, 119 640.3 ЗН), 5,34 - 5,21 (т, 1Н), 4,291, 9 - 7,9 Гц, 1Н), 3,52 (4, -8,2 Гу, 007 ' 1Н), 3,40 (9, 9 - 11,8 Гц, 2Н), 2,93 (4, У - 11,5, 8,9 Гц, 2Н), 2,88 - ' 2,77 (т, 4Н), 2,751(а,9 - 4,6 Гц, ЗН), 1,85 (а, У - 14,1 Гц, 2Н), 1,62 (а, У - 13,9 Гц, 2Н), 1,56 (ад, -6,5 Гц, 6Н), 1,43, 9 - 121
ГЦ, 1Н), 1,30 (5, 6Н).
Таблиця 1
Пр. ЕБ/М5 НРК ІСво 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 10,33 (а, У - 7,4 Гц, 1Н), 8,74 (5, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 8,22 (8,9 - 4,7 Гц, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,70 - 7,61 (т, 2Н), 7,47 (й, 9 - 1,4 Гц, 1Н), 7,36 (9,9. - 7,8 Гц, 1Н), 7,23 (й, 120 638,4 | - 12,0 Гу, 1Н), 5,36 - 5,22 (т, 1Н), 4,34 - 4,19 (т, 1Н), 3,86 (й, У бе - 10,3, 5,3 Гц, 5Н), 2,95 - 2,80 (т, 2Н), 2,74 (а, у - 4,6 Гц, ЗН), 2,67 (1,9 - 8,7 Гц, 2Н), 2,39 (5, ЗН), 1,60 (й, У - 6,5 Гц, 6Н), 1,43 - 1,23 (т, 12Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 10,41 (а, У - 7,4 Гц, 1Н), 8,74 (5, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 8,32 (0,9. - 4,4 Гц, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,76 (ай, У - 7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,60 (ай, 9 - 16,0, 1,9 Гц, 2Н), 7,46 (аа, у - 8,3, 121 646 5 2,4 Гц, 1), 7,39 (9,9 - 7,68 Гц, 1Н), 7,20 (9,9 - 8,3 Гц, 1Н), 5,41 - 04 ' 5,25 (т, 1Н), 4,40 (1, 9 - 8,3 Гц, 1Н), 3,95 - 3,68 (т, 7Н), 2,99 - " 2,80 (т, ЗН), 2,77 - 2,65 (т, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 1,57 (а, 9 - 6,5 Гц, бН), 1,44 - 1,20 (т, 18Н), 0,66 (Ід, У - 7,0, 4,7 Гц, 2Н), 0,52 - 0,42 (т, 2Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 10,43 (а, У - 6,6 Гц, 1Н), 8,78 (5, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 8,18 (д, У - 4,6 Гц, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,76 (ай, У -7,7,14 ГЦ, 1Н), 7,61 (а, У - 1,4 Гц, 1Н), 7,56 (9,9 -2,4 Гц, 1Н), 122 620,5 | 7,49 (ад, - 8,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,39 (а, У - 7,68 Гц, 1Н), 7,21 (49,9 - 01 8,3 Гц, 1Н), 5,41 - 5,26 (т, 1Н),4,37 (9 -8,2 Гц, 1Н), 3,8541,9 - 6,0 Гц, 5Н), 2,97 - 2,83 (т, 2Н), 2,79 - 2,61 (т, 5Н), 2,33 (в, ЗН), 1,57 (9,9 - 6,5 Гц, 6Н), 1,40 - 1,21 (т, 12Н). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 9,45 (5, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 8,16 (й,
У ж 4,7 Гу, 1Н), 7,88 (9,9 - 0,8 Гц, 1Н), 7,76 (аа, 9 - 7,9, 1,5 Гц, 1НУ, 7,59(49,9 7,7 Гц, 2Н), 7,51 (4,9 2,1 Гц, 2Н), 7,21 - 7,17 123 6во А (т, 1Н)У, 5,31 (а, У - 9,3 Гц, 1Н), 4,24 (р,9У-84 Гц, 1Н), 4,04 (а, У 04 ' - 11,3, 5,7 Гц, 2Н), 3,83 (аї, У - 10,8, 5,0 Гц, 2Н), 3,47 (р, - 84 '
Гц, 1Н), 3,36 (9, У - 11,7 Гц, 2Н), 2,92 (ад, У - 9,8 Гц, 2Н), 2,85 - 2,69 (т, 6Н), 2,31 (в, ЗН), 1,86 - 1,49 (т, 16Н), 1,41 (ї, У - 12,3 Гц, 1Н). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 6 9,44 (5, 1Н), 8,82 (5, 1Н), 8,54 (5, 1Н), 8,12 (а, у - 7,8 Гц, 1Н), 7,88 (а, - 0,7 Гц, 1Н), 7,76 (аа, у - 7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,61 - 7,55 (т, 2Н), 7,53 - 7,46 (т, 2Н), 7,18 (й, 124 7174 7 8,2 ГЦ, 1Н), 5,33 (5,1Н), 4,26 (р,уУ-8,3 Гц, 1Н),4,02(Н,9 - 9,2, 02 ' 6,3 Гц, ЗН), 3,83 (аї, У - 10,9, 5,1 Гц, 2Н), 3,52 - 3,931 (т, ЗН), 2,92 " (д,У - 10,0, 9,6 Гц, 2Н), 2,78 (д, У - 10,6, 8,68 Гц, 4Н), 2,30 (5, ЗН), 1,90 - 1,47 (т, 15Н), 1,41 (1,9 - 12,6 Гу, 1Н), 1,08 (а, 9 - 6,6 Гц, бНн). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 6 9,50 (5, 1Н), 8,87 (5, 1Н), 8,50 (5, 1Н), 8,15 (й, У - 7,9 Гц, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,65 (да, 9 - 7,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,56 (а49,9У - 8,0, 5,2 Гц, 2Н), 7,46 (й, у - 1,4 Гц, 1Н), 7,19 (а, 125 7084 У ж 12,1 Гу, 1), 5,32 (р, У. - 6,7 Гц, 1Н), 4,16 (р, У - 8,3 Гц, 1Н), 02 ' 4,03 (да, у - 13,5, 6,4, 4,6 Гц, ЗН), 3,81 (а, У - 10,9, 5,1 Гц, 2Н), ' 3,50 (п, У - 8,5 Гу, 1Н), 3,38 (й, У - 11,7 Гц, 2Н), 2,98 - 2,85 (т, 2Н), 2,85 - 2,70 (т, 4Н), 2,36 (в, ЗН), 1,89 - 1,52 (т, 15Н), 1,39 (ад,
У ж 13,0, 12,6 Гц, 1Н), 1,08 (а, У - 6,6 Гц, 6Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 8,16 (а, 1), 7,87 (й, 1), 7,73 (т, 1Н), 7,63 (т, ЗН), 7,51 (й, 1Н), 7,41 (т, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 6,49 (в, 126 646,4 | 1Н), 6,24 (5, 1Н), 4,40 (р, 1Н), 4,21 (т, 2Н), 3,92 (т, ЗН), 3,76 (т, 0,07 1Н), 3,04 (9, 2Н), 2,72 (т, 6Н), 2,47 (т, ЗН), 1,84 (т, 10ОН), 1,52 (т, ЗН), 1,32 (т, 5Н).
Таблиця 1
Пр. ЕБ/М5 НРК ІСво 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 9,41 (5, 1Н), 8,43 (5, 1Н), 8,23 (5, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 7,91 (а, 1Н), 7,80 (т, 4Н), 7,61 (т, 2Н), 7.21 (й, 127 660,5 | 1Н), 4,91 (р, 1Н), 4,08 (т, ЗН), 3,84 (т, ЗН), 3,44 (т, 4Н), 2,96 (т, 01 2Н), 2,83 (т, 4Н), 2,75 (й, ЗН), 2,30 (в, ЗН), 1,71 (т, 12Н), 1,40 (ї, 1Н), 1,26 (т, 5Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,40 (а, У - 10,0 Гу, 1Н), 8,73 (в, 1Н), 8,46 (5, 1Н), 8,14 (д, У - 4,5 Гц, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,75 (ай, У 128 взаБ | 7 7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,60 - 7,27 (т, 4Н), 7,17 (4,9 - 8,3 Гц, 1Н), 5,10 04 ' (4,4 -6,6 Гц, 1Н), 4,24 (р, У - 8,3 Гц, 1Н), 3,42 (й, У - 47,2, 9,5 '
Гу, 4Н), 3,03 - 2,63 (т, 10ОН), 2,30 (в, ЗН), 2,04 - 1,11 (т, 15Н), 0,77 (1,9 - 7,4 Гц, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 6 9,47 (5, 1Н), 8,85 (5, 1Н), 8,49 (5, 1Н), 8,15 (а, У - 7,8 Гц, 1Н), 7,86 (а, У - 0,9 Гц, 1Н), 7,64 (аа, у - 7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,56 (й, - 8,2 Гц, 1Н), 7,53 - 7,45 (т, 2Н), 7,18 129 7494 (дО, 9У - 12,0 Гу, 1Н), 5,38 - 5,25 (т, 1Н), 4,164, - 8,1 Гц, 1Н), 02 ' 4,02 (дд, У - 13,6, 6,7 Гц, 1Н), 3,93 - 3,76 (т, 1Н), 3,70 (р, у - 7,7, " 7,1 Гц, 2Н), 3,49 (р, 7 -8,3 Гц, 1Н), 3,38 (а, у - 11,7 Гц, 2Н), 3,00 -2.71 (т, 7Н), 2,35 (й, У - 0,6 Гц, ЗН), 2,06 (5, ЗН), 1,86 - 1,53 (т, 1ЗН), 1,40 (Її, У - 12,5 Гц, 1Н), 1,08 (а, У - 6,6 Гц, 6Н). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,53 (а, У - 12,8 Гц, 1Н), 8,88 (й,
У 9,8 Гц, 1Н), 8,58 (9,9. - 4,7 Гц, 1), 8,254, 9 - 5,7 Гц, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,77 (0,9 - 7,8 ГЦ, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,58 - 7,47 (т, 130 717,6 | зн), 7,20(а,9 - 81 Гц, 1Н), 5,34 (дд, У - 13,0, 6,8, 5,3 Гц, 1Н), 04 2 4,26 (р, 8,3 Гц, 1Н), 3,49 (4,9 8,1 Гц, 1Н), 3,38 (9, у - 11,6 '
Гц, 2Н), 3,23 (р, у - 7,0 Гц, 2Н), 3,02 - 2,72 (т, 7Н), 2,32 (5, ЗН), 2,08 (в, ЗН), 1,90 - 1,76 (т, 4Н), 1,76 - 1,63 (т, ЗН), 1,57 (90, 9 - 6,4 Гц, 6Н), 1,50 - 1,35 (т, 1Н), 1,06 (ї, У - 7,2 Гц, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-аб) б 9,39 (а, у - 9,8 Гц, 1Н), 8,75 (5, 1Н), 8,53 (5, 1Н), 8,27 (1,9) - 5,4 Гц, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,77 (ай, у - 747 5 7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,62 (й, 9 - 1,5 Гц, 1Н), 7,57 - 7,46 (т, ЗН), 7,19 131 А (а, - 8,3 Гц, 1Н), 5,37 - 5,26 (т, 1Н), 4,27 (9 - 8,2 Гц, 1Н), 3,39 02 (Я, У - 14,1, 5,3 Гц, 6Н), 3,19 (5, ЗН), 2,93 (й49, У - 25,7, 10,2 Гц, 1Н), 2,81 0, 9 - 9,7 Гц, 5Н), 2,32 (5, ЗН), 2,09 (5, 4Н), 1,88 - 1,76 (т, ЗН), 1,75 - 1,61 (т, ЗН), 1,57 (ай, У - 6,5, 1,5 Гц, 7Н). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,43 (а, У - 10,1 Гц, 1Н), 8,78 (а,
У ж 2,1 Гу, 1Н), 8,53 (5, 1Н), 8,18, 9 - 5,7 Гц, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,77 (аа, 9 - 7,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,60 (а, У - 1,5 Гц, 1Н), 7,57 - 7,45 7933 5 (т, ЗН), 7,20 (4,9 - 8,2 Гц, 1Н), 5,32 (р, 6,5 Гц, 1Н), 4,32 - 132 2 4,21 (т, 1Н), 3,47 (І, У - 6,4 Гц, 2Н), 3,38 (9, У - 11,7 Гц, 2Н), 3,29 01 (а, - 6,2 Гц, 2Н), 2,93 (да, У - 251, 10,3 Гц, 2Н), 2,81 (Ід, У - 10,4, 9,4, 5,5 Гц, 4Н), 2,54 (5, ОН), 2,33 (5, ЗН), 2,08 (а, у - 3,7 Гц,
АН), 1,82 (Н, У - 9,9, 4,68 Гц, 4Н), 1,70 (д, У - 8,2, 6,2 Гц, ЗН), 1,57 (а, 9 - 6,5 Гц, 8Н), 1,43 (449, У - 14,7, 10,4 Гц, 1Н).
Таблиця 1
Пр. ЕБ/М5 НРК ІСво 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 6 8,78 (5, 1Н), 8,49 (5, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,77 - 7,67 (т, ЗН), 7,64 (ай, У - 8,0, 2,1 Гц, 2Н), 7,59 (а, у - 2,4 ГЦ, 1Н), 7,41 - 7,35 (т, 2Н), 7,19 (а, У - 8,3 Гц, 1Н), 4,69 (д, У -7,2 Гц, 2Н), 4,13 (й, 9 - 22,5, 7,9 Гц, 2Н), 2,77 - 2,61 (т, ЗН), 2,35 (5, ЗН), 1,454, 9 - 7,2 Гц, ЗН), 1,28 (5, 6Н), 1,15 (а, У - 0,6 133 608 2 Гц, 1Н), 1,10 (а, У - 0,6 Гц, 9Н).; ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б ' 9,09 (5, 1Н), 8,96 (5, 1Н), 7,70 (ай, 9 - 7,3, 2,3 Гц, 1Н), 7,66 (а, у - 8,5, 2,5 Гц, 2Н), 7,57 - 7,48 (т, 2Н), 7,45 (0, 9 - 2,3 Гц, 1Н), 7,37 -7,27 (т, 2), 7,11 (9,9 - 2,4 Гц, 1Н), 7,07 (да, У - 8,4, 2,3 Гц, 1Н), 4,33 - 4,21 (т, 1Н), 4,13 - 3,96 (т, ЗН), 2,72 (аї, 9 - 9,6, 4,8
Гц, 4Н), 2,27 (0, У - 2,4 Гц, ЗН), 1,35 (а, -2,4 Гц, 6Н), 110, У -2,3 Гц, 1), 1,03 (а, 7 - 2,5 Гц, 8Н), 0,97 (4,9 - 7,2, 2,3 Гц, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б 9,42 (й, 9 - 9,2 Гц, 1Н), 8,75 - 8,66 (т, ЗН), 8,46 (в, 1Н), 7,96 (5, 1Н), 7,76 (5, 1Н), 7,59 (й, у - 8,1 Гц, 1Н), 7,21 (а, 9 - 12,0 Гу, 1Н), 5,37 - 5,25 (т, 1Н), 4,54 (в, 134 697,3 | 1Н), 4,42 (5, 1Н), 4,31 -4,18 (т, 1Н), 3,58 - 3,45 (т, 1Н), 3,40 (а, У 0,3 - 11,9 Гц, 2Н), 2,97 - 2,74 (т, 6Н), 2,36 (з, ЗН), 1,85(49,9 -142
Гц, 2Н), 1,76 - 1,62 (т, 2Н), 1,60 (а, 9У - 6,4 Гц, 6Н), 1,48 - 1,37 (т, 1Н), 1,29 (з, 6Н), 0,92 - 0,78 (т, 4Н). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,04 (5, 1Н), 8,56 (5, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,74 - 7,65 (т, ЗН), 7,62 (90, У - 1,5 Гц, 1Н), 7,58 (да, у - 8,2, 135 бо? А 2,4 Гц, 1Н), 7,52 (а, У - 2,3 Гц, 1Н), 7,40 - 7,32 (т, 2Н), 7,18 (й, 9 ' - 8,3 Гц, 1Н), 5,37 (р, У - 6,5 Гц, 1Н), 4,18 - 4,02 (т, 2Н), 2,75 - 2,56 (т, 2Н), 2,33 (5, ЗН), 1,58 (а, У - 6,5 Гц, 6Н), 1,26 (5, 6Н), 1,08 (в, 9Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ад) б 9,26 (5, 1Н), 7,79 (5, 1Н), 7,76 (аа, 9 - 7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,74 (а, 9 - 2,4 Гц, 1Н), 7,65 (а, 9 - 1,5
Гц, 1Н), 7,44 (ад, - 8,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,40 (а, 9 - 7,68 Гц, 1Н), 7,29 (а, 9 - 8,3 Гц, 1Н), 5,40 (р, У - 6,6 Гц, 1Н), 4,43 - 4,91 (т, 1Н), 136 648,4 | 4,16(р,9-6,6 Гц, 1Н), 3,63 (р, - 8,1 Гц, 1Н), 3,52 (9, 9 - 12,3 01
Гц, 2Н), 3,05 (а, У - 11,6, 8,9 Гц, 2Н), 2,98 - 2,80 (т, 4Н), 2,43 (5,
ЗН), 2,00 (й, У - 14,5 Гц, 2Н), 1,88 (й, У - 13,6 Гц, 1Н), 1,73 (9, 9 - 6,5 Гц, 8Н), 1,57 (Її, У - 12,9 Гц, 1Н), 1,38 (5, 6Н), 1,18 (а, У - 6,6
Гц, 6Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 9,18 (й, у - 2,4 Гц, 1Н), 7,79 (й,
У ж 2,9 Гц, 1Н), 7,75 (аа, У - 7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,71 (а, У - 2,5 Гц, 1Н), 7,63 (й, 9 - 1,6 Гц, 1Н), 7,44 - 7,35 (т, 2Н), 7,29 (а, 9) - 8,4 137 вва А Гц, 1Н), 5,37 (р, у - 7,0 Гц, 1Н), 4,36 (р, У - 8,0 Гц, 1Н), 3,64 (р, У 0 ' -8,2 ГЦ, 1Н), 3,51 (р, у - 3,9, 3,2 Гц, 6Н), 3,25 (5, ЗН), 3,03 (а, У ' - 11,8, 9,2 Гц, 2Н), 2,97 - 2,79 (т, 4Н), 2,44 (а, 9 - 2,9 Гц, ЗН), 2,00 (й, У - 14,5 Гц, 2Н), 1,87 (9, 9 - 13,0 Гц, 1Н), 1,71 (да, 9 - 7,0, 2,5 Гц, 8Н), 1,57 (Ї, У - 13,0 Гц, 1Н), 1,37 (5, 6Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ад) б 9,25 (5, 1Н), 7,79 (5, 1Н), 7,76 (аа, у - 7,68, 1,5 Гц, 1Н), 7,71 (9,9 - 2,4 Гц, 1Н), 7,64 (й, 9 - 1,5
Гц, 1Н), 7,44 (ад, - 8,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,40 (а, 9 - 7,68 Гц, 1Н), 7,30 (4,9 - 8,3 Гц, 1Н), 5,39 (р, У - 6,6 Гц, 1Н), 4,43 - 4,29 (т, 1Н), 138 634,4 | 3,68 - 3,56 (т, 1Н), 3,52 (й, 9 - 12,2 Гц, 2Н), 3,37 (4, У - 7,3 Гу, 0,1 2Н), 3,05 (да, У - 9,1, 2,8 Гц, 2Н), 2,97 - 2,79 (т, 4Н), 2,44 (в, ЗН), 2,00 (а, 9У - 14,2 Гц, 2Н), 1,90 (5, 2Н), 1,76 (т, 1Н), 1,73 (а, У - 6,6
Гц, 6Н), 1,56 (д, У - 12,7 ГЦ, 1Н), 1,38 (5,6Н), 1,16 (4,9 - 7,2 Гу,
ЗН).
Таблиця 1
ПР. ГТ ЕБ/М5 НРКІ Со 1Н'ЯМР (400 МГц, метанол-44) 5 9,30 (5, 1Н), 7,81.- 7,78 (т, 2НУ, 7,76 (99, 3 - 7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,65 (9, У - 1,4 Гц, 1Н), 7,43 (да, 2 - 8,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,39 (й, У - 7,8 ГЦ, 1Н), 7,30 (а, - 8,3 138. ввод | ПЕН), БА? (р, -6,6 Гц, 1Н), 4,34 (р, 7 - 8.1 Гц, 1Н), 3,62 (р, У -8М Гц, 1Н), 3,52 (4, У - 12,3 Гц, 2Н), 3,16 (49, 7 - 6,7, 4,8 Гц, 2Н), 3,03 (дд, - 9,2, 2,7 Гц, 2Н), 2,97 - 2,79 (т, 4Н), 2,44 (в, ЗН), 2,04 - 1,67 (т, 12Н), 1,57 (ї, 4 2 12,7 Гц, 1Н), 1,38 (5, 6Н), 0,88 (4, 3-67 Гц, вн).
ТН'ЯМР (400 МГц, метанол-44) б 8,83 (5, 1Н), 7,88 (а, 4 - 2,8 Гц, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,76 (99, 3 - 7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,64 (5, 1НУ, 7,53 140. ввоз | (9,52 8,9, 2,8 Гц, 1Н), 7,40 - 7,34 (т, 2Н), 5,38 - 525 (т),
З | ддв- 434 (т, 1Н), 3,67 - 348 (т, ЗН), 3,15 - 3,02 (т, 2Н), 2,98 - 2-71 (т, 7Н), 2,05 - 1,70 (т, 5Н), 1,67 (9, У - 6,6 Гц, ЄН), 1,60 - 1,51 (т, 1Н), 1,37 (в, 6Н).
ТН'ЯМР (400 МГЦ, метанол-44) 5 8,51 (5, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,83 - 7,69 (т, 2Н), 7,64 (5, 2Н), 7,51 (в, 1Н), 7,37 - 7,32 (т, 1Н), 5,28 - 144 | 674 | ви2(т,1Н), 4,31 - 4,22 (т, 1Н), 3,74 - 3,48 (т, 1Н), 2,86 (5,3Н),|...0,07 275-255 (т, 4Н), 2,50 - 2,30 (т, 4Н), 1,71 - 1,42 (т, 12Н), 1,35 (5, 6Н).
ТН'ЯМР (400 МГц, метанол-44) 5 8,44 (5, 1Н), 7,81.- 7,72 (т,
ЗН), 748 - 7,41 (т, 2Н), 7,37 - 7,28 (т, 1Н), 7,00 (4, у - 8,5 Гц, 142 | вав | їн), 525-571 (т, ІН), 438 - 424 (т, 1Н), 305-284 (т,4Н), 02 2,82 - 2,43 (т, ВН), 2,27 - 210 (т, 1Н), 1,71 - 1,49 (т, 12Н), 1,55 (5, 6Н), 0,99 - 0,85 (т, 2Н), 0,78 - 0,61 (т, 2Н).
ТН'ЯМР (400 МГц, метанол-44) 5 9,15 (5, 1Н), 7,82.- 7,75 (т, 2Н), 7,68 (а, у - 2,3 Гц, 1Н), 7,64 (а, 3 2 1,5 Гц, 1Н), 7,48 - 7,39 143. вва | (т, 2Н), 734 (й, 3 - 8,3 Гц, 1Н), 5,42 - 5,33 (т, 1Н), 4,44 - 4234 (т, 1Н), 3,73 - 3,62 (т, 1Н), 3,58 - 3,48 (т, 2Н), 3,18 - 3,02 (т,
ОН), 3,00 - 2,78 (т, 9Н), 2,06 - 1,52 (т, 12Н), 1,40 (в, 6Н), 1,27 (ї, 3-7, Гц, ЗН). 1Н'ЯМР (400 МГц, метанол-44) 5 8,98 (а, 4 - 3,1 Гц, 2Н), 7,82 (5, 1Н), 7,71 (4, 42 7,6, 1,6 Гц, 2Н), 7,55 (й, У - 1,4 Гц, 1Н), 7,40 (4, у 7,8 Гц, 1Н), 5,930, 3 - 57,1 ГЦ, 1Н), 5,36 (р, у - 6,6 ГЦ, 1Н), 4,37 (р, 3 - 8,4 Гц, 1Н), 367 (р, 4.2 8,2. Гц, 1Н), 3,57 (0,42 12,4 тр гу, 2н), 38 - 3,06 (т, 2Н), 3,00 - 2,82 (т, 4Н), 240(а4,94- 2,3 9007 гц, ЗН), 2,03 (4, 2 17,2 Гц, 2Н), 1,91 (9, 2 13,1 Гц, 1Н), 1,84 - 1,67 (т, 8Н), 1,59 (ї, 7 - 12,9 Гц, 1Н), 1,40 (з, 6Н), 1,21 - 1,12 (т, 2Н), 1,00 - 0,89 (т, 2Н). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 9,91 .- 9,31 (т, 1Н), 8,96 (5, 1Н), 8,70 - 8,56 (т, 2Н), 7,88 (в, 1Н), 7,67 - 7,60 (т, 1Н), 7,45 - 7,32 (т, ЗН), 6,04 (, У - 56,9 ГЦ, 1Н), 5,27 (р, У - 6,6 Гц, 1Н), 4,24 - 145. | 7444 | 4,07 (т, 2Н), 3,97 (в, 1Н), 3,75 - 3,52 (т, 1Н), 3,42 - 3,20(т,1Н),|...0,07 3,07 - 2,72 (т, 5Н), 2,71 - 2,60 (т, 1Н), 2,29 (5, ЗН), 2,02 - 1,87 (т, 1Н), 1,84 - 1,48 (т, 1ОН), 1,46 - 1,34 (т, 1Н), 1,28 (в, 6Н), 1,15 - 4501 (т, 2Н), 0,93 - 0,85 (5, 2Н). 1Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО 96) 5 9,36 (4, 7-92 ГЦ, 1Н), 8,69 (5,
ІН), 8,47 (в, 1Н), 8,16 (д, 4 - 4,5 Гц, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,79 (да, У -7,9,1,5 Гц, 1Н), 7,62 (9, 4 2 1,5 Гц, 1Н), 7,56 - 7,48 (т, ЗН), 7,23 тв тата | 75 (т, 1Н), 5.36 - 5,20 (т, 1Н), 4,28 (3 8,3 ГЦ, 1Н),3,57-| 04 345 (т, 1Н), 3,39 (а, у - 11,8 Гц, 2Н), 2,94 (4, / - 10,3 Гц, 2Н), 2,820, 4 - 9,8 Гц, ЗН), 2,73 (9, У - 4,6 Гц, ЗНУ, 2,32 (5, ЗН), 1,89 - 1,67 (т, 9Н), 1,62 (а, У - 13,3 Гц, 2Н), 1,56 (4, 3 - 6,5 Гц, ОН), 1А7 (в, 1Н), 1,42 (в, 1Н), 1,37 (5, 6Н), 1,30 (5, 1Н).
Таблиця 1
Пр. ЕБ/М5 НРК ІСво 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б 9,38 (в, 1Н), 8,70 (в, 1Н), 8,48 (в, 1Н), 8,16 (д, У - 4,5 Гц, 1Н), 7,90 (а, У - 2,6 Гц, 1Н), 7,78 (аа, у - 7,9, 1,4 ГЦ, 1Н), 7,65 - 7,56 (т, 2Н), 7,52 (9, У - 5,0 Гц, 2Н), 7,19 (а,9 - 8,4 Гц, 1Н), 5,29 (д, У - 6,5 Гц, 1Н), 4,50 (д,9У - 6,5 Гц, 1Н), 147 733,4 | 42811, - 8,2 Гц, 1Н), 3,88 (5, 5Н), 3,58 - 3,44 (т, 1Н), 3,39 (й, 02 - 12,0 Гц, ЗН), 2,94 (да, У - 20,1, 10,0 Гц, 2Н), 2,81 1,9 - 9,7 Гц,
ЗН), 2,74 (а, У - 4,6 Гц, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 1,91 - 1,67 (т, 8Н), 1,62 (а, У - 7,0 Гц, ОН), 1,56 (а, 9 - 6,5 Гц, 6Н), 1,49 - 1,35 (т, 1Н), 1,931 (5, 1Н), 1,24 (1,9 - 7,1 Гц, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-аб) б 9,46 (а, у - 9,6 Гц, 1Н), 8,80 (5, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 8,17 (д, У - 4,5 Гц, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,77 (ай, У - 7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,63 - 7,56 (т, 2Н), 7,55 - 7,49 (т, 2Н), 7.20 (й, 148 7714 У -8,2 Гц, 1Н), 5,41 - 5,26 (т, 1Н),4,27(1,9 -8,2 ГЦ, 1Н), 3,99 - 02 ' 3,69 (т, 4Н), 3,50 (д, У - 8,1 Гу, 1Н), 3,38 (9, 9 - 11,7 Гц, 2Н), ' 3,03 - 2,77 (т, 7Н), 2,74 (а, У - 4,6 Гц, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 2,13 (5, 6Н), 1,84 (а, У - 13,9 Гц, 2Н), 1,70 (аа, У - 15,1, 9,6 Гц, 6Н), 1,57 (а, 9 - 6,5 Гц, 6Н), 1,42 (й, У - 12,7 Гц, 1Н). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,40 (а, у - 9,4 Гц, 1Н), 8,43 (5, 1Н), 8,24 (5, 1Н), 8,19 (д, У - 4,5 Гц, 1Н), 7,88 (а, У - 2,4 Гц, 1Н), 7,83 (д, У - 8,3, 1,9 Гц, 2Н), 7,80 (5, 1Н), 7,65 (й, У - 1,5 Гц, 1Н), 149 7551 7,61(а,9 7,9 Гц, 1Н), 7,22(а,9 8,3 Гц, 1), 4,33(,9-8,2 Гц, 04 " 1Н), 4,20 - 410 (т, 1Н), 3,59 - 3,46 (т, 2Н), 3,40 (й, 9 - 12,0 Гц, "
АН), 2,84 (ад, У - 25,7, 10,5 Гц, 4Н), 2,76 (9, У - 4,6 Гц, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 2,02 - 1,90 (т, 1Н), 1,89 - 1,53 (т, 1З3Н), 1,41 (5, 5Н), 1,27 (ад, у - 7,1,2,2 Гц, 5Н). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-аб) б 9,56 (а, у - 9,8 Гц, 1Н), 8,66 (5, 1Н), 8,31 (5, 1Н), 8,20 (д, у - 4,6 Гц, 1Н), 7,91 - 7,78 (т, 4Н), 7,68 - 7,58 (т, 2Н), 7,24 (0,9 - 8,2 Гц, 1Н), 4,32 (р, У - 8,3 Гц, 1Н), 150 7А1А 4,24 - 4,16 (т, 1Н), 3,93 (в, АН), 3,58 - 3,48 (т, 1Н), 3,39 (й, у - 0 ' 11,68 Гц, 2Н), 3,06 - 2,92 (т, 2Н), 2,93 - 2,79 (т, 2Н), 2,76 (а, - " 4,6 Гц, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 1,71 (дд, У - 60,8, 13,8 Гц, 11Н), 1,43 (ї,
У ж 12,5 Гц, 1Н), 1,29 (й, У - 3,9 Гц, 6Н), 0,88 (а, У - 4,9 Гц, 2Н), 0,62 - 0,51 (т, 2Н). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 8,43 (а, у - 2,6 Гц, 1Н), 8,24 (5, 1Н), 8,19 (д, У - 4,6 Гц, 1Н), 7,91 (да, 9 - 10,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,82 (да, 9 - 13,7, 5,0 Гц, ЗН), 7,65 (5, 1Н), 7,57 (а, У - 35,0 Гц, 1Н), 151 731,5 | 7,23(а4,9-8,4 Гц, 1Н), 4,51 (4,9 -6,5 Гц, 1Н), 4,33 (р,7-8,2 Гу, 0 05 1Н), 4,14 (4,9 - 6,6, 3,2 Гу, 1Н), 3,89 (а, У - 21,1 Гц, 2Н), 3,04 - ' 2,18 (т, 5Н), 2,76 (й, 9 - 4,5 Гц, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 1,84 (а,9 - 145
Гц, ЗН), 1,78 - 1,67 (т, 2Н), 1,62 (а, У - 13,4 Гц, 2Н), 1,48 - 1,35 (т, 1Н), 1,30 - 1,21 (т, 8Н). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,45 (а, У - 9,4 Гц, 1Н), 8,85 (5, 1Н), 8,54 (5, 1Н), 8,17 (а, 9 - 4,7 Гц, 1Н), 7,91 (в, 1Н), 7,77 (да, У -7,9,1,5 Гц, 1Н), 7,60 (й, 9 - 7,7 Гц, 2Н), 7,56 - 7,50 (т, 2Н), 7,20 (4,9 8,3 ГЦ, 1Н), 5,41- 5,27 (т, 1Н),4,27 (1,9 - 8,2 Гц, 1Н), 3,92 152 743,5 | (5,4Н), 3,51 (4,9 - 8,1 Гц, 1Н), 3,38 (8, У - 11,68 Гц, 2Н), 2,94 (9, У 02 - 9,7 Гц, 2Н), 2,80 (а, 9 - 11,1 Гц, 4Н), 2,74 (а, У - 4,6 Гц, ЗН), 2,32 (в, ЗН), 1,88 - 1,61 (т, 9Н), 1,58 (й, У - 6,5 Гц, 6Н), 1,42 (й, У - 12,4 Гц, 1Н), 1,28 (5, ЗН), 0,93 - 0,83 (т, 2Н), 0,61 - 0,54 (т, 2Н).
Таблиця 1
Пр. ЕБ/М5 НРК ІСво 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) б 9,50 (а, у - 9,5 Гц, 1Н), 8,47 (5, 1Н), 8,26 (5, 1Н), 8,20 (д, У - 4,5 Гц, 1Н), 7,90 (а, У - 2,4 Гц, 1Н), 7,87 - 7,78 (т, ЗН), 7,64 (а, 9 - 1,5 Гц, 1), 7,58 (а, 9 - 7,8 Гу, 1НУ, 7,23 (0, У - 8,4 Гу, 1Н), 4,84 - 4,68 (т, 4Н),4,32(,9-81 Гц, 153 743,4 | 1Н),425-412 (т, 2Н), 4,07 - 3,92 (т, 1Н), 3,86 - 3,71 (т, 1Н), 01 3,71 - 3,59 (т, 1Н), 3,52 (4,9 - 8,1 Гу, 1Н), 3,40 (а, 9 - 11,9 Гу,
АН), 3,07 - 2,79 (т, 2Н), 2,76 (0, У - 4,6 Гц, 4Н), 2,32 (5, ЗН), 1,90 - 1,53 (т, 11Н), 1,41 (4,9 12,7 ГЦ, 1), 127 (9-41, 2,1 Гц,
АН). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) б 9,36 (а, у - 9,7 Гц, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 8,23 (5, 1Н), 8,19 (д, У - 4,5 Гц, 1Н), 7,89 (а, У - 2,4 Гц, 1Н), 7,83 (аа, у - 7,6, 5,6, 2,0 Гц, 2Н), 7,80 (5, 1Н), 7,66 (й, у - 1,5 Гц, 1н)У, 7,59 (4,9 - 7,9 Гц, 1Н), 7,22(4,9 - 8,4 Гц, 1Н), 4,32 (9, 9 - 154 771 8,1 Гу, 1Н), 4,19 - 4,09 (т, 1Н), 3,97 - 3,74 (т, 5Н), 3,52 (4,9 - 8,1 Гц, 1Н), 3,40 (а, у - 11,8 Гц, 2Н), 2,86 (й, У - 26,8, 12,9 Гу, 5Н), 2,76 (й, У - 4,6 Гц, ЗН), 2,45 (й, У - 2,5 Гц, 6Н), 2,32 (5, ЗН), 1,89 - 1,55 (т, 9Н), 1,41 (а, 9 - 12,7 Гц, 1Н), 1,27 (а, - 8,6 Гу,
АН). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,34 (5, 1Н), 8,40 (5, 1Н), 8,23 (5, 1Н), 8,184, -4,7 Гц, 1Н), 7,90 (а, У - 2,4 Гц, 1Н), 7,85 - 7,80 (т, 2Н), 7,80 (в, 1Н), 7,65 (а, 9 -1,5 Гц, 1Н), 7,57 (а, 9 - 7,9 Гц, 1Н), 155 74142 7,24 -7,20 (т, 1Н), 4,331, - 8,2 Гц, 1Н), 4,19 - 4,08 (т, 1Н), ' 3,83 (9, У - 44,5 Гц, 5Н), 3,66 - 3,46 (т, 2Н), 3,42 (да, У -174,92
Гц, ЗН), 3,09 - 2,79 (т, 5Н), 2,76 (а, У - 4,6 Гц, ЗН), 2,31 (5, ЗН), 2,29 - 2,05 (т, ЗН), 1,99 - 1,54 (т, 10ОН), 1,41 (а, У - 12,6 Гц, 1Н), 1,27 (9, 9 - 8,9 Гц, 5Н). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,34 (5, 1Н), 8,39 (5, 1Н), 8,23 (5, 1Н), 8,18 (4, 9У - 4,5 Гу, 1Н), 7,89 (а, - 2,3 Гц, 1Н), 7,86 - 7,80 (т, 2Н), 7,80 (в, 1Н), 7,66 (а, у - 1,5 Гц, 1Н), 7,59 (а, У - 7,9 Гц, 156 753 6 1), 7,22(а,9-8,4 Гц, 1Н), 4,32(4,9 - 8,3 Гц, 1Н), 4,17 -410 " (т, 1Н), 4,05 - 3,71 (т, 6Н), 3,52 (4,9 - 8,1 Гц, 1Н), 3,40 (а, - 11,68 Гц, 2Н), 3,08 - 2,79 (т, 5Н), 2,76 (й, у - 4,6 Гц, ЗН), 2,32 (5,
ЗН), 2,14 (5, 6Н), 1,90 - 1,55 (т, 9Н), 1,41 (а, 9 - 12,8 Гц, 1Н), 1,27 (9, 97 - 8,9 Гц, 4Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ад) б 8,98 (5, 1Н), 7,80 (5, 1Н), 7,77 (да, 9 - 7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 7,60 (а, 9 - 2,3 Гц, 1Н), 7,51 (0,9 - 7,9 Гц, 1Н), 7,36 (ай, 9 - 8,3, 2,4 Гц, 1Н), 7,26 (а, у - 8,3 157 735 Гу, 1Н), 5,17 - 5,09 (т, 2Н), 4,44 - 4,36 (т, 1Н), 4,12 - 3,99 (т, 02
ЗН), 3,91 - 3,52 (т, 4Н), 3,18 - 2,93 (т, 6Н), 2,87 (5, ЗН), 2,41 (в,
ЗН), 2,19 (в, ЗН), 2,09 - 1,83 (т, ТОН), 1,71 - 1,67 (т, ЗН), 0,97 - 0,92 (т, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,45 (5, 1Н), 7,83 - 7,68 (т,
ЗН), 7,50 - 7,34 (т, ЗН), 7,20 (4,9 -8,0 Гц, 1Н), 5,03 - 4,93 (т, 158 765 1Н), 4,38 - 426 (т, 1Н), 4,09 - 3,77 (т, 4Н), 3,09 - 2,95 (т, 1Н), 02 2,93 - 2,54 (т, 11Н), 2,38 (в, ЗН), 2,24 - 2,11 (т, 4Н), 2,04 - 1,76 " (т, 7Н), 1,62 (9,9 - 6,7 Гц, ЗН), 1,44 -1,26 (т, 2Н), 0,854, - 74
Гц, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-ад) б 8,61 (5, 1Н), 8,16 (а, У - 2,4 Гц, 1Н), 7,79 (а, У - 7,9 Гц, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,65 (в, 1Н), 7,58 (аа, У -8,2,24 Гц, 1Н), 7,52(а,9 - 7,9 Гц, 1), 7,27 (4,9 - 8,4 Гц, 1Н), 159 715 4,45 - 4,43 (т, 1Н), 4,13 - 4,02 (т, ЗН), 3,94 - 3,81 (т, ЗН), 3,75 - 0,1 3,67 (т, 1Н), 3,50 - 3,35 (т, 2Н), 3,17 - 3,08 (т, 2Н), 3,00 - 2,92 (т, ЗН), 2,89 (в, ЗН), 2,41 (5, ЗН), 2,20 (5, ЗН), 1,98 - 1,83 (т, 6Н), 1,45 - 1,35 (т, 4Н), 1,30 - 1,18 (т, 6Н).
Таблиця 1
Пр. ЕБ/М5 НРК ІСво 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 8,72 (5, 1Н), 8,14 (й, 9 - 2,4 Гц, 1Н), 7,83 (а, 9 - 8,4 Гц, 1), 7,73 (й, 9 - 1,4 Гц, 1Н), 7,66 (5, 1Н), 7,59 - 7,50 (т, 2Н), 7,28 (4,9 - 8,3 Гу, 1Н), 4,67 - 4,59 (т, 1Н), 160 757 4,22 - 414 (т, 1Н), 4,12 - 4,06 (т, 1Н), 4,02 - 3,96 (т, 1Н), 3,94 - 0 08 3,68 (т, 4Н), 3,38 - 3,34 (т, 1Н), 3,24 - 3,17 (т, 2Н), 3,08 - 3,00 " (т, 2Н), 2,89 (5, ЗН), 2,65 (й, У - 12,4 Гц, 2Н), 2,41 (5, ЗН), 2,20 (5, ЗН), 2,06 - 1,87 (т, 5Н), 1,65 - 1,58 (т, 1Н), 1,47 - 1,39 (т,
АН), 1,32 (9,9 - 3,1 Гц, 6Н), 1,07 (5, 6Н). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-ад) 5 8,24 (5, 1Н), 7,99 (5, 1Н), 7,85 - 7,73 (т, ЗН), 7,59 (5, 1Н), 7,49 (а, 9 - 7,68 Гц, 1Н), 7,23 (а,ю9 - 84 161 729 Гу, 1Н), 4,47 - 4,37 (т, 2Н), 4,21 - 3,70 (т, 7Н), 2,95 - 2,65 (т,
ОН), 2,39 (в, ЗН), 2,19 (в, ЗН), 1,95 - 1,84 (т, 2Н), 1,86 - 1,79 (т, 2Н), 1,70 - 1,60 (т, 2Н), 1,42 - 1,25 (т, 6Н), 1,00 - 0,85 (в, 6Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,47 (5, 1Н), 7,84 - 7,74 (т, 2Н), 7,69 (5, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,49 (й, 9 - 7,9 Гц, 1Н), 7,36 (аа, У 162 721 -8,2,2,3 Гц, 1Н), 7,224, -84 Гц, 1Н), 5,25 - 5,13 (т, 2Н), 4,43 01 - 4,34 (т, 1Н), 4,11 - 3,52 (т, 8Н), 3,08 - 2,78 (т, 7Н), 2,39 (в,
ЗН), 2,19 (в, ЗН), 2,10 - 1,78 (т, 8Н), 1,63 (а, У - 6,6 Гц, 6Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,22 (5, 1Н), 7,93 - 7,81 (т,
ЗН), 7,76 (да, у - 7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,46 (а, - 7,9 Гц, 1Н), 7,23(90,9 - 8,4 Гц, 1Н), 4,42 - 4,29 (т, 1Н) 4,09 - 3,78 (т, 163 764 БН), 2,89 (в, ЗН), 2,82 - 2,57 (т, 5Н), 2,55 - 2,41 (т, ЗН), 2,39 (в, 01
ЗН), 2,36 - 2,29 (т, 1Н), 2,18 (5, ЗН), 1,93 -1,86 (т, 2Н), 1,85 - 1,78 (т, 2Н), 1,74 - 1,46 (т, 4Н), 1,40 - 1,26 (т, 4Н), 1,17 - 1,04 (т, 2Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,82 (5, 1Н), 7,80 - 7,73 (т, 2Н), 7,69 -7,60 (т, 2Н), 7,52 - 7,47 (т, 1Н), 7,39 - 7,34 (т, 1Н), 164 7в 7,29 - 7,21 (т, 1Н), 5,33 - 5,26 (т, 1Н), 4,48 - 4,40 (т, 1Н), 4,14 - 02 3,98 (т, ЗН), 3,95 - 3,82 (т, ЗН), 3,76 -3,44 (тв, ЗН), 3,25 - 3,10 " (т, ЗН), 2,95 - 2,85 (т, 5Н), 2,41 (5,34Н), 2,19 (в, ЗН), 1,96 - 1,88 (т, 2Н), 1,687 - 1,80 (т, 2Н), 1,76 - 1,63 (т, 8Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 9,23 (5, 1Н), 7,83 - 7,72 (т, 2Н), 7,64 (да, 9 - 11,5, 1,9 Гц, 2Н), 7,50 (а, 9 - 7,9 Гу, 1Н), 7,43 (аа, 9 - 8,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,29 (й, 9 - 8,3 Гц, 1Н), 5,43 - 5,91 (т, 165 716 1Н), 4,43 - 4,91 (т, 1Н), 4,15 - 3,96 (т, 2Н), 3,90 - 3,65 (т, 4Н), 0,1 3,46 - 3,32 (т, ЗН), 3,17 - 3,02 (т, 2Н), 3,00 - 2,80 (т, 5Н), 2,43 (5, ЗН), 2,19 (в, ЗН), 2,09 - 1,77 (т, 6Н), 1,71 (а, У - 6,6 Гц, 6Н), 1,24 (9, 9 - 20,9 Гц, 6Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ад) б 8,25 (5, 1Н), 8,11 (5, 1Н), 7,78 (да, 9 - 7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,74 - 7,59 (т, ЗН), 7,49 (а, у - 7,8 Гц, 166 727 1Н), 7,24 (й0,9 - 8,4 Гц, 1Н), 4,45 - 4,35 (т, 1Н), 411 - 3,79 (т, 01 6Н), 3,10 - 2,70 (т, 11Н), 2,39 (в, ЗН), 2,19 (в, ЗН), 1,94 - 1,80 (т, 6Н), 1,39 - 1,30 (т, 4Н), 0,60 - 0,48 (т, 4Н). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,45 (5, 1Н), 8,50 (5, 1Н), 8,26 (5, 1Н), 8,20 (4,9 - 4,5 Гц, 1н), 7,93(а4,9 - 2,4 Гц, 1Н), 7,86 - 7,78 (т, ЗН), 7,65 (5, 1Н), 7,54 (й, 9 - 7,8 Гц, 1Н), 7,23 (а, У - 8,4 Гц, 167 763,5 | 1Н), 4,33 (5, ОН), 4,16 (д, У - 5,4 Гц, 1Н), 3,40 (а, У - 12,6 Гц, 5Н), 04 7 2,98 (д, У - 9,9, 9,4 Гц, 2Н), 2,92 - 2,79 (т, 2Н), 2,77 (0,9 - 4,5 Гц, '
ЗН), 4,82 - 0,48 (т, 1Н), 2,32 (в, ЗН), 2,00 - 1,80 (т, 8Н), 1,75 - 1,54 (т, 5Н), 1,49 - 1,33 (т, 2Н), 1,31 - 1,25 (т, 4Н), 1,09 - 0,96 (т, 4Н).
Таблиця 1
Пр. ЕБ/М5 НРК ІСво 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,41 (а, у - 9,4 Гц, 1Н), 8,43 (5, 1Н), 8,24 (5, 1Н), 8,20 (д, У - 4,6 Гц, 1), 7,91 (а, у - 2,3 Гц, 1Н), 7,86 - 7,83 (т, 1Н), 7,83 - 7,81 (т, 1Н), 7,81 (в, 1Н), 7,66 (а, 9 - 168 737,5 | 1,5 Гц, 1Н), 7,58 (а, у - 7,68 Гц, 1Н), 7,23 (а, 9У - 8,4 Гц, 1Н), 4,33 04 4 (4,9 -8,0 Гц, 1Н), 4,19 - 4,10 (т, 1Н), 3,60 - 3,34 (т, 6Н), 3,00 (в, '
ЗН), 2,92 - 2,78 (т, 2Н), 2,77 (й, У - 4,6 Гц, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 2,00 - 1,79 (т, 5Н), 1,67 (94, У - 36,8, 13,3 Гц, ЗН), 1,41 (а, У - 12,8 Гу, 1Н), 1,27 (а4, У - 5,6, 2,4 Гц, 5Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 9,37 (й, У - 31,6 Гц, 1Н), 7,83 (а, 9 - 31 Гц, 1Н), 7,75 (0,9 - 8,2 Гц, 1Н), 7,64 - 7,60 (т, ЗН), 7,51 (да, У -8,0, 3,9 Гц, 1Н), 7,42 (5, 2Н), 7,30 (4,9 -8,2 Гц, 1Н), 169 733,4 | 5,23 (5, 1Н), 4,34 (І, У - 8,4 Гц, 1Н), 3,687 (5, 5Н), 3,754, - 2,3 0,1
Гц, ЗН), 3,68 - 3,45 (т, 4Н), 3,07 (ад, У - 18,1, 9,8, 9,3 Гц, 2Н), 2,87 (І, у - 5,9 Гц, 8Н), 2,45 - 2,41 (т, 4Н), 2,15 - 1,64 (т, 17Н), 1,55 (д, У - 13,2 Гц, 2Н), 0,98 (й, у - 9,2 Гц, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 8,44 (5, 1Н), 7,88 (а,9У-81 Гц, 1Н), 7,75 (5, 1Н), 7,72 - 7,65 (т, 2Н), 7,46 (а, У - 7,7 Гц, 1Н), 7,11 170 753 (ад, У - 11,8 Гц, 1Н), 5,26 - 5,18 (т, 1Н), 4,79 - 4,64 (т, 5Н), 4,60 - 4,50 (т, 1Н), 4,28 - 4,18 (т, 1Н), 3,76 - 3,68 (т, 2Н), 2,88 - 2,56 (т, 12Н), 2,52 - 2,36 (т, 5Н), 1,97 - 1,77 (т, 6Н), 1,72 - 1,50 (т, вн). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 9,16 (5, 1Н), 8,01 - 7,71 (т,
ЗН), 7,58 (5, 1Н), 7,51 - 7,34 (т, 1Н), 7,16 (й, 9 - 11,5 Гц, 1Н), 174 767 5,43 - 5,33 (т, 1Н), 5,10 (а, У - 44,5 Гц, 1Н), 5,00 - 4,88 (т, 4Н), 02 4,66 - 4,52 т, 1Н), 4,38 - 4,25 (т, 1Н), 3,81 - 3,33 (т, ТОН), 3,19 - " 2,85 (т, 5Н), 2,46 (5, ЗН), 2,41 - 1,85 (т, 8Н), 1,81 - 1,66 (т, 6Н), 1,154, 9 - 7,1 Гц, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-ад) б 8,90 (5, 1Н), 7,95:(а,9-81 Гц, 1Н), 7,82 - 7,76 (т, 2Н), 7,62 (в, 1Н), 7,44 (в, 1Н), 7,14 (0,9 -12,0
Гц, 1Н), 5,31 (р,У 6,3 Гц, 1Н), 5,10 (й, У - 44,8 Гу, 1Н), 4,99 - 172 781 4,86 (т, 4Н), 4,66 - 4,52 (т, 1Н), 4,40 - 4,30 (т, 1Н), 413 (р, - 0,3 6,5 Гц, 1Н), 3,82 - 3,66 (т, 4Н), 3,58 - 3,42 (т, ЗН), 3,18 - 3,05 (т,
ЗН), 3,00 - 2,86 (т, ЗН), 2,44 (5, ЗН), 2,39 - 1,84 (т, 8Н), 1,72 (й, 9 -6,7,6Н), 1,16 (а, У - 6,7, 6Н). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 10,74 (5, 1Н), 9,50 (5, 1Н), 8,36 173 7155 (5, 1Н), 8,26 - 7,46 (т, 7Н), 7,204, - 84 Гц, 1Н), 4,78 (4,9 - 0 о8 ' 7,6, 6,3 Гц, 4Н), 4,59 - 3,99 (т, ЗН), 3,43 (й, 9 - 9,1 Гц, 7Н), 3,04 - " 2,63 (т, 9Н), 2,40 - 1,07 (т, 17Н). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,42 (а, у - 9,1 Гц, 1Н), 8,83 (5, 1Н), 8,64 (5, 1Н), 8,54 (5, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,76 (а, 9 - 7,8 Гц, 1Н), 7,59 (5, 1Н), 7,52 (й, 9 - 7,2 Гц, 2Н), 7,39 (а, У - 7,7 Гц, 1Н), 7,19 174 6785 (ад, 9 - 8,4 Гц, 1Н), 5,40 - 5,28 (т, 1Н), 4,55 (в, 1Н), 4,43 (5, 1Н), " 4,33 - 4,24 (т, 1Н), 3,55 - 3,42 (т, 1Н), 3,39 (й, У - 12,0 Гц, 2Н), 2,99 - 2,73 (т, 6Н), 2,30 (5, ЗН), 1,84 (а, 9У - 14,0 Гц, 2Н), 1,76 - 1,61 (т, 2Н), 1,57 (а, 9У - 6,4 Гц, 6Н), 1,48 - 1,33 (т, 2Н), 1,30 (5, 6Н), 0,90 - 0,84 (т, 2Н), 0,83 - 0,77 (т, 2Н).
Таблиця 1
Пр. ЕБ/М5 НРК ІСво 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) б 9,36 (а, у - 9,7 Гц, 1Н), 8,77 (5, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 8,19 (д, У - 4,5 Гц, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,65 (ай, У -7,8,14 Гц, 1Н), 7,61 (а, У - 8,3 Гц, 1Н), 7,43 (9,9 - 1,5 Гц, 1Н), 7,35(а,9 - 7,8 ГЦ, 1Н), 7,25 - 7,14 (т, 1Н), 5,28 (р, У - 6,6 Гц, 175 638,4 | 1Н), 4,15(р, - 8,3 Гц, 1Н), 3,49 (р, У - 8,3 Гц, 1Н), 3,37 (0,9 - 0,1 11,68 Гц, 2Н), 2,90 (а, 9 - 11,7, 8,9 Гц, 2Н), 2,84 - 2,73 (т, ЗН), 2,71 (9, 9 - 4,6 Гц, ЗН), 2,36 (а, У - 0,6 Гц, ЗН), 1,82 (9, у 5 141
Гц, 2Н), 1,76 - 1,60 (т, 2Н), 1,58 (а, У - 6,6 Гц, 6Н), 1,47 - 1,33 (т, 1Н), 1,26 (в, 6Н). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-аб) б 9,38 (а, у - 9,5 Гц, 1Н), 8,74 (5, 1Н), 8,43 (5, 1Н), 8,14 (а, 9 - 7,8 Гц, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,65 (44, 9 - 7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,60 (а, у - 8,2 Гц, 1Н), 7,45 (9,9 1,4 Гц, 1Н), 7,34 (а, 7,8 ГЦ, 1Н), 7,18 (9, 9 - 12,1 Гу, 1Н), 5,29 (р, - 6,6 176 666,4 | Гу, 1Н), 4,17 (р, - 8,3 Гц, 1Н), 4,08 - 3,92 (т, 1Н), 3,51 (п, У - 02 8,3 Гц, 1Н), 3,38 (9, 9 - 11,9 Гц, 2Н), 2,99 - 2,85 (т, 2Н), 2,85 - 2,70 (т, 5Н), 2,35 (й, 9 - 0,6 Гц, ЗН), 1,82 (0, 9 - 141 Гц, 2Н), 1,58 (9, У - 6,6 Гц, 9Н), 1,38 (д, У - 12,3 Гц, 1Н), 1,26 (5, 6Н), 1,07 (а, - 6,6 Гц, 6Н). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,38 (а, у - 9,7 Гц, 1Н), 8,75 (5, 1Н), 8,43 (5, 1Н), 8,20 (д, У - 4,5 Гц, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 7,75 (ай, У -7,9,1,4 Гц, 1Н), 7,65 (а, У - 7,8 Гц, 1Н), 7,58(а,9 -8,2 Гц, 1Н), 177 693 З 7,45:а,9- 1,4 Гу, 1Н), 7,19 (а, 9 - 121 Гу, 1Н), 5,27 (4,9 - 6,5 ОА ' Гу, 1Н), 4,36 - 4,26 (т, 2Н), 4,14 (4,9 - 81 Гц, 2Н), 4,08 - 3,95 " (т, 2Н), 3,50 (Дд, У - 8,1 Гц, 1Н), 3,37 (9, У - 11,6 Гц, 2Н), 3,05 - 2,85 (т, 2Н), 2,83 - 2,69 (т, 6Н), 2,39 - 2,31 (т, ЗН), 1,84 (т, 5Н), 1,70 (9, 9 - 13,0 Гу, 1Н), 1,58 (т, 7Н), 1,40 (й, У - 13,0 Гц, 1Н). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,33 (5, 1Н), 8,69 (5, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 8,27 (1,9 - 5,6 Гц, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 7,74 (да, 9 - 7,9, 1,4 Гу, 1Н), 7,64 (а, - 7,8 Гц, 1Н), 7,57 (94,9 - 8,2 Гц, 1Н), 7,47 (0,9 1,4 Гц, 1Н), 7,18 (0,9 - 12,1 Гц, 1Н), 5,28 (р, -6,6 Гу, 1Н), 4,30 178 707,4 | (а,94-9,2 Гц, 2Н), 4,16 (р, - 8,3 Гц, 1Н), 4,07 - 3,96 (т, 2Н), 0,3 3,50(4,9 - 8,1 Гу, 1Н), 3,37 (9, У - 11,68 Гц, 2Н), 3,27 - 3,14 (т, 2Н), 2,94 (й, 9 - 27,9, 10,3 Гц, 2Н), 2,85 - 2,68 (т, 4Н), 2,36 (й, 9 - 0,6 Гц, ЗН), 1,85 (5, 5Н), 1,57 (т, 8Н), 1,41 1,9 - 12,6 Гц, 1Н), 1,051, 9 - 7,2 Гц, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,32 (5, 1Н), 8,67 (5, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 8,15 (а, У - 7,8 Гц, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,74 (да, у - 7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,64 (4,9. - 7,8 Гц, 1Н), 7,554, -8,2 Гц, 1Н), 7,48 (й, 9 - 179 72144 1,4 Гц, 1Н), 7,17 (а, 9 - 12,4 Гу, 1Н), 5,39 - 5,12 (т, 1Н), 4,31 (5, 14 ' 2Н), 4,17 (4,9 - 8,2 Гц, 1Н), 4,09 - 3,95 (т, ЗН), 3,50 (д, У - 8,0 '
Гу, 1Н), 3,38 (9, у - 11,5 Гц, 2Н), 3,06 - 2,86 (т, 2Н), 2,78 (ад, У - 13,9, 8,4 Гц, ЗН), 2,39 - 2,33 (т, ЗН), 1,85 (5, 5Н), 1,57 (4,9 - 6,5
Гц, 8Н), 1,39 (й, У - 12,6 Гц, 1Н), 1,08 (а, У - 6,6 Гц, 6Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ад) б 8,46 (5, 1Н), 8,081, 9 - 8,2 Гц, 1Н), 7,77 (5, 1Н), 7,72 - 7,66 (т, 1Н), 7,63 (в, 1Н), 7,43 (а, 9 - 7,8 180 753 Гц, 1Н), 7,21 4,9 - 10,4 Гц, 1Н), 5,26 - 5,20 (т, 1Н), 421-413 02 (т, 2Н), 4,07 - 3,97 (т, 2Н), 3,97 - 3,88 (т, 1Н), 3,84 - 3,76 (т, " 1Н), 2,79 - 2,36 (т, 9Н), 2,18 (в, ЗН), 1,92 - 1,41 (т, 15Н), 1,23 (й,
У - 6,8, 6Н).
Таблиця 1
Пр. ЕБ/М5 НРК ІСво 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ад) б 9,18 (5, 1Н), 7,97 (5, 1Н), 7,68 (ай, У - 7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,50 - 7,40 (т, 4Н), 7,34 (да, У - 8,53, 2,5 181 718 Гу, 1Н), 5,42 - 5,30 (т, 1Н), 4,33 - 4,217 (т, 1Н), 4,10 - 3,97 (т, 02 2Н), 3,94 - 3,79 (т, ЗН), 3,76 - 3,69 (т, 1Н), 3,46 - 3,36 (т, 2Н), " 3,14 - 2,96 (т, ЗН), 2,93 - 2,80 (т, 5Н), 2,50 (в, ЗН), 2,18 (в, ЗН), 2,05 - 1,75 (т, 12Н), 1,25 (й, У - 24,0 Гц, 6Н). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 8,52 (5, 1Н), 8,23 (4,9 -6,7 Гц, 1Н), 7,95 (5, 1Н), 7,62 (9, 9 - 7,5 Гц, 1Н), 7,38 (да, 9 - 7,5, 1,4 Гу, 1Н), 7,18 (5, 1Н), 6,12 (9, 9 - 12,3 Гу, 1Н), 5,73 - 5,63 (т, 1Н), 4,64 - 4,46 (т, 1Н), 2,93 (5, ЗН), 2,48 (т, 2Н), 2,12 (т, 2Н), 1,79 (ї,
У -71 Гц, 6Н), 1,47 (а, У - 20,6 Гц, 6Н), 1,35 - 1,11 (т, 8Н), 0,92 - 182 642 0,83 (т, 2Н).; ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 8,50 (5, 1Н), 8,40 02 (5, 1Н), 8,16 (5, 1Н), 7,93 - 7,76 (т, ЗН), 7,60 (а, 9 - 7,9 Гц, 1Н), 7,46 - 7,37 (т, 1Н), 7,28 (а, 9 - 7,8 Гц, 1Н), 5,27 - 5,17 (т, 1Н), 4,37 - 7,27 (т, 1Н), 3,28 - 3,25 (т, 1Н) 2,77 (а, 9. - 3,6 Гц, ЗН), 2,56 - 2,50 (т, 2Н), 2,43 - 2,36 (т, 2Н), 2,32 - 2,19 (т, 4Н), 1,60 - 1,50 (т, ТОН), 1,45 - 1,36 (т, 2Н), 1,22 (5, 6Н). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,06 (5, 1Н), 8,32 (5, 1Н), 8,20 (5, 1Н), 7,96 (а, 9 - 2,4 Гу, 1Н), 7,89 - 7,82 (т, 2Н), 7,80 (в, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 7,61 (5, 1Н), 7,42(а,9 - 7,8 Гц, 1Н), 7,22 (а, У - 8,3 Гц, 183 618,4 | 1Н), 4,46 - 4,37 (т, 1Н), 3,29 - 3,17 (т, 2Н), 3,02 - 2,94 (т, 2Н), 0,05 2,94 - 2,86 (т, 2Н), 2,77 - 2,70 (т, ЗН), 2,34 (5, ЗН), 1,87 - 1,79 (т, ЗН), 1,74 - 1,63 (т, 2Н), 1,52 (в, ЗН), 1,32 (в, 7Н), 1,30 - 1,22 (т, 5Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,29 (й, У - 10,4 Гц, 1Н), 8,39 (5, 1Н), 8,27 (5, 1Н), 8,10 (а, У - 2,3 Гц, 1Н), 8,07 - 8,00 (т, 1Н), 7,94 (5, 1Н), 7,77 (а, У - 2,68, 2,3 Гц, ЗН), 7,68 (ай9, У - 8,2, 2,4 Гц, 1Н), 184 612,3 | 7,43 (5, 1Н), 7,23 (0,9 - 8,6 Гц, 1Н), 4,43 - 4,30 (т, 1Н), 4,21 - 4,11 (т, 1Н), 3,40 (а, У - 11,9 Гц, 2Н), 2,921, 9 - 8,1 Гц, 4Н), 2,87 - 2,73 (т, 2Н), 2,36 (в, ЗН), 1,88 - 1,51 (т, 6Н), 1,41 (1,9 - 126
Гц, 1Н), 1,91 - 1,23 (т, 4Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,13 (р5, 1Н), 8,97 (5, 1Н), 8,76 - 8,58 (т, ЗН), 8,04 (5, 1Н), 7,72 (5, 1Н), 7,40 (а, 9. - 7,0 Гц, 1Н), 185 747,3 | 6,074, - 57,0 Гц, 1Н), 5,38 - 5,15 (т, 1Н), 4,32 (т, 1Н), 3,23 (т, 01 2Н), 2,93 (т, 4Н), 2,70 (т, 2Н), 2,28 (5, ЗН), 1,85 (т, 2Н), 1,76 - 1,38 (т, 1З3Н), 1,31 (5, 6Н), 1,15 - 1,05 (т, 2Н), 0,93 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,09 (т, 1Н), 8,80 (5, 1Н), 8,73 - 8,60 (т, ЗН), 8,03 (5, 1Н), 7,72 (5, 1Н), 7,37 (а, У -6,9 Гц, 1Н), 186 729,4 | 5,32 - 5,17 (т, 1Н), 4,49 (а, У - 52 Гц, 2Н), 4,32 (т, 1Н), 3,23 (т, 07 2Н), 2,94 (т, 4Н), 2,76 - 2,59 (т, 2Н), 2,28 (5, ЗН), 1,85 (т, 2Н), 1,69 (т, 1З3Н), 1,31 (т, 6Н), 0,86 (т, 4Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,54 (ре, 1Н), 8,97 (5, 2Н), 8,70 (5, 1Н), 8,66 (5, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 7,73 (5, 1Н), 7,42(а,9 -6,9 Гц, 1Н), 187 7944 6,06 (ї, у - 57,0 Гц, 1Н), 5,28 (т, 1Н), 4,32 (т, 2Н), 4,14 (т, 1Н), 02 " 3,47 (т, 1Н), 3,30 (т, 1Н), 3,15 (т, 2Н), 2,90 (т, 1Н), 2,72 - 2,05 " (т, 8Н), 1,62 - 1,52 (т, 9Н), 1,30 (в, 6Н), 1,08 (т, 2Н), 0,92 - 0,60 (т, 7Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,19 (5, 1Н), 8,98 (5, 1Н), 8,71 (а,
У 8,0 Гц, 2Н), 8,03 (5, 1Н), 7,78 (5, 1Н), 7,42(а,9-6,9 Гц, 1Н), 188 7774 | 6,074, - 571 Гц, 1Н), 5,38 - 5,20 (т, 1Н), 4,41 (т, 1Н), 3,87 (т, 0,4 2Н), 3,28 (т, ЗН), 3,04 (т, 2Н), 2,86 (т, 1Н), 2,63 (т, ЗН), 2,29 (в,
ЗН), 1,60 (т, 8Н), 1,45 - 1,19 (т, 12Н), 1,07 (т, 2Н), 0,93 (т, 2Н).
Таблиця 1
Пр. ЕБ/М5 НРК ІСво
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 10,09 (т, 1Н), 8,98 (5, 1Н), 8,71 (5, 2Н), 8,68 (5, 1Н), 8,04 (5, 1Н), 7,93 (0, У - 10,2 Гц, 1Н), 7,43 (а, 189 7754 У 6,9 ГЦ, 1Н), 6,07 (Ї, у - 57,0 ГЦ, 1Н), 5,30 (т, 1Н), 4,51 (т, 02 " 1Н), 3,85 - 3,67 (т, 4Н), 3,58 - 3,43 (т, ЗН), 3,33 - 3,10 (т, ЗН), " 3,02 (т, 2Н), 2,82 (т, 2Н), 2,29 (в, ЗН), 1,70 - 1,61 (т, 4Н), 1,60 (т, 6Н), 1,31 (5, 6Н), 1,08 (т, 2Н), 0,93 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,54 (ре, 1Н), 8,98 (5, 1Н), 8,69 (5, 2Н), 8,67 (5, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 7,74 (5,1), 7,41 (а,9 - 7,0 Гц, 1Н), 190 7754 6,07 (9 - 57,0 Гц, 1Н), 5,28 (т, 1Н), 4,47 - 4,28 (т, АН), 3,85 (т, 007 " 1Н), 3,36 (т, 1Н), 3,31 (т, 1Н), 3,10 (т, 1Н), 3,01 (т, 1Н), 2,79 - " 2,59 (т, 2Н), 2,34 - 2,23 (т, АН), 2,03 (т, 1Н), 1,89 - 1,68 (т, ЗН), 1,62 (т, 9Н), 1,31 (в, 6Н), 1,08 (т, 2Н), 0,93 (т, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,54 (ре, 1Н), 8,98 (5, 1Н), 8,69 (в, 2Н), 8,67 (5, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 7,74 (5,1), 7,41 (а,9 - 7,0 Гц, 1Н), 191 7754 6,07 (9 - 57,0 Гц, 1Н), 5,28 (т, 1Н), 4,47 - 4,28 (т, АН), 3,85 (т, " 1Н), 3,36 (т, 1Н), 3,31 (т, 1Н), 3,10 (т, 1Н), 3,01 (т, 1Н), 2,79 - 2,59 (т, 2Н), 2,34 - 2,23 (т, АН), 2,03 (т, 1Н), 1,89 - 1,68 (т, ЗН), 1,62 (т, 9Н), 1,31 (в, 6Н), 1,08 (т, 2Н), 0,93 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,54 (ре, 1Н), 8,98 (5, 1Н), 8,69 (5, 2Н), 8,67 (5, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 7,74 (5, 1Н), 7,41 (9,9 - 7,0 Гц, 1Н), 192 7754 6,07 (9 - 57,0 Гц, 1Н), 5,28 (т, 1Н), 4,47 - 4,28 (т, АН), 3,85 (т, 0 " 1Н), 3,36 (т, 1Н), 3,31 (т, 1Н), 3,10 (т, 1Н), 3,01 (т, 1Н), 2,79 - " 2,59 (т, 2Н), 2,34 - 2,23 (т, АН), 2,03 (т, 1Н), 1,89 - 1,68 (т, ЗН), 1,62 (т, 9Н), 1,31 (в, 6Н), 1,08 (т, 2Н), 0,93 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-46) 5 9,78 (т, 1Н), 8,96 (5, 1Н), 8,69 (а,
У 8,8 Гц, 2Н), 8,64 (5, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 7,74 (5, 1Н), 7,42 (8,9 6,9 Гц, 1Н), 6,06 (ї, 9. - 57,0 Гц, 1Н), 5,27 (т, 1Н), 4,36 (т, 1Н), 193 775.4 | 4,00 (т, 1Н), 3,80 (т, 1Н), 3,60 (т, 1Н), 3,34 (т, 1Н), 3,27 - 3,12 02 (т, 2Н), 3,01 - 2,89 (т, 2Н), 2,65 (т, 2Н), 2,28 (в, ЗН), 1,65 - 1,50 (т, 9Н), 1,91 (5, 6Н), 1,11 - 1,04 (т, 2Н), 0,96 - 0,86 (т, ЗН), 0,84 - 0,70 (т, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,03 (5, 1Н), 8,97 (5, 1Н), 8,69 (а,
У ж 10,3 Гц, 2Н), 8,64 (5, 1Н), 8,02 (5, 1Н), 7,70 (5, 1Н), 7,41 (9,9 - 6,9 Гц, 1Н), 6,06 (ї, 9 - 56,8 Гц, 1Н), 5,27 (т, 1Н), 4,30 (т, 1Н), 194 773,5 | 3,33 (т, 2Н), 3,13 (т, 1Н), 2,98 (т, 1Н), 2,81 (т, 1Н), 2,67 (5, ЗН), 2,31 (т, 2Н), 2,08 (т, 1Н), 1,90 (т, ЗН), 1,65 - 1,47 (т, 7Н), 1,31 (т, 7Н), 1,08 (т, 2Н), 0,95 (т, ЗН), 0,63 (т, 1Н), 0,55 - 0,40 (т,
ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,14 (5, 1Н), 8,92 (5, 1Н), 8,75 (5, 1Н), 8,68 (5, 1Н), 7,77 (в, 1Н), 7,63 (а, - 8,1 Гц, 1Н), 7,37 (0,9 - 195 765,4 | 7,0 Гц, 1Н), 6,02 (ї, У - 56,9 Гц, 1ТН), 5,29 (т, 1Н), 4,24 (т, 1Н), 0,07 3,19 (т, 2Н), 2,91 (в, 4Н), 2,59 (т, 2Н), 2,26 (5, ЗН), 1,83 - 1,36 (т, 15Н), 1,31 (в, 6Н), 1,07 (т, 2Н), 0,89 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 9,46 (т, 1Н), 8,97 (5, 1Н), 8,70 (а,
У 5,8 Гц, 2Н), 8,65 (5, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 7,41 (а, 196 7654 7,0 Гц, 1Н), 6,07 (1,9 - 57,0 Гц, 1Н), 5,34 - 5,26 (т, 1Н), 5,19 (т, 0 " 1Н), 4,33 (т, 1Н), 3,59 - 3,43 (т, 1Н), 3,43 - 3,18 (т, 2Н), 3,15 - " 2,86 (т, ЗН), 2,76 - 2,60 (т, 2Н), 2,29 (в, ЗН), 2,05 (т, 14Н), 1,31 (5, 6Н), 1,12 - 1,02 (т, 2Н), 0,93 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,54 (т, 1Н), 8,97 (5, 1Н), 8,81 - 8,49 (т, ЗН), 8,04 (в, 1Н), 7,75 (5, 1Н), 7,41 (т, 1Н), 6,07 (І, У - 197 765 57,0 Гц, 1Н), 5,39 - 5,14 (т, 1Н), 5,02 (т, 1Н), 4,33 (т, 1Н), 3,40 - 01 2,98 (т, 7Н), 2,71 (т, 2Н), 2,38 - 1,84 (т, 7Н), 1,65 - 1,43 (т, 9Н), 1,30 (в, 6Н), 1,00 (т, 4Н).
Таблиця 1
Пр. ГЕБ/М5 НРК ІСво "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 9,61 (б5, 1Н), 9,17 (5, 1Н), 8,94 (5, 1Н), 8,80 - 8,62 (т, 2Н), 8,10 (з, 1Н), 7,70 (4,4 - 1,9 Гц, 1НУ, 7,50 тв ваз | (9,4 е 7,5, 2,2 ГЦ, 1Н), 6,04 (3 2 56,7 Гц, ІН), 526 (Т1Н), 00
З | 429(т, 1Н), 3,93 - 3,76 (т, ЗН), 3,39 - 319 (т, 4Н), 2,99 (т, 2Н), 2.72 (т, 2Н), 2,05 (т, 2Н), 1,71 - 1,49 (т, 1ОН), 1,31 (в, 6Н), 1,21- 1,03 (т, 2Н), 1,03 - 0,88 (т, 2Н). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 9,93 (б5, 1Н), 9,17 (5, 1Н), 8,95 (5, 1н), 8,72 (а, 4 - 1,7 Гц, 1Н), 8,69 (5, 1Н), ВМ (5, 1Н), 7,76 (9,5 - тв8 7ваз | 78 Гц, ТН), 7,51 (т, ТН), 6,05 (0, 4 - 57,0 Гц, 1Н), 526 (т НУ)
З | дзву(т, 1Н), 4,03 (т, 2Н), 3,70 (т, 2Н), 3,27 (т, 2Н), 318 - 3,00 (т, 4Н), 2,64 (т, 28), 1,62 - 1,54 (т, 9Н), 1,31 (5, 6Н), 1,12--1,08 (т, 2Н), 0,96 -- 0,91 (т, 2Н). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,18 (5, 1НУ, 8,94 (5, 1Н), 8,71 (5,
ІН), 8,69 (т, 2Н), 811 (5, 1Н), 7,97 (т, 1Н), 7,54 (90,4 -. 7,5, 2 200 | 7713 ПН), 6,05 0, 3 - 56,7 Гц, 1Н), 5,52 (т, 1Н), 527 (т, 1), 458
З | (т, 1н), 3,97 - 3,68 (т, 2Н), 3,67 - 3,98 (т, 2Н), 3,28 - 3,15 (т, 2Н), 2,47 - 2,34 (т, ЗН), 2,34 - 1,95 (т, 1Н), 1,66 (т, ЗН), 1,59 (в,
ЄН), 1,31 (в, 6Н), 1,12 - 1,07 (т, 2Н), 0,96 - 0,90 (т, 2Н). "Н'ЯМР (400 МГЦ, ДМСО 496) 5 9,49 (т, 1Н), 9,18 (5, 1Н), 8,96 (5, 1н), 8,73 (9,4 1,7 Гц, 1Н), 8,70 (5, 1Н), 8/0 (5, 1Н), 7,70 (9,3 - 1,8 Гц, 1Н), 7,50 (да, 7 - 7,5, 2,0 Гц, 1Н), 6,05 (1, 4 - 56,8 Гц, 1Н), 201. | 7853 | 5,32- 5,11 (т, 2Н), 4,93 (т, 1Н), 3,57 - 317 (т, ЗН), 315-294|....Ю02 (т, ЗН), 2,74 - 2,57 (т, 2Н), 2,05 - 1,64 (т, 4Н), 1,59 (9, 4 - 6,5
Гц, 6Н), 1,54 (5, ЗН), 1,32 (5, 6Н), 1,12. - 1,08 (т, 2Н), 0,96 - 0,91 (т, 2Н). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-496) 5 9,05 (т, 2Н), 8,75 (5, 1Н), 8,63 (4, у - 13,0 Гц, 2Н), 8,07 (5, 1Н), 7,74 (в, 1Н), 7,68 (94,4-8,2 ГЦ, 1Н), 202. | 7493. | 7,57(а4,.44- 10,8 Гц, 1Н), 6,07, 7 - 57,0 ГЦ, ІН), 5,36. 56 (т,|. 0 1Н), 444 - 4,17 (т, 1Н), 3,23 (т, 2Н), 2,94 (т, 4Н), 2,67 (т, 2Н), 1,86 (т, 2Н), 1,67 - 1,24 (т, 19Н), 1,08 (т, 2Н), 0,92 (т, 2Н). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 9,14 (т, ?Н), 8,95 (5, 1Н), 8,76 - 8,62 (т, 2Н), 8,09 (5, 1Н), 7,69 (4, 4 2 1,9 ГЦ, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 6,04 (ї, 3 - 56,7 ГЦ, 1Н), 5,26 (т, 1Н), 4,30 (т, 1Н), 3,41 - 3,23 (т, 203 | 793,3 | 2Н), 314 (і, - 10,4 Гц, ІН), 3,00 (т, 1Н), 2,84, 104 гц. | 00,07 1Н), 2,64 (т, 2Н), 2,00 - 1,77 (т, ЗН), 1,59 - 1,52 (т, 1ОН), 1,31 (в, вН), 1,17 - 1,03 (т, 2Н), 0,95 (т, ЗН), 0,65 - 0,57 (т, 1Н), 0,49 (т,
ЗН). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 9,40 (5, 1Н), 9,20 (4, 5 - 10,3 ГЦ,
ІН), 8,96 (5, 1Н), 8,78 - 8,44 (т, 2Н), 8411 (85, 1Н), 7,71 (9,44 - 1,8 204 | 7853 | гц МН), 749 (т, 1Н), 5,26 (т, 1Н), 4,32 (т, 1Н), 3,23 (т, 28), |...02 3,01 - 2,74 (т, 4Н), 2,67 (т, 2Н), 1,97 - 1,20 (т, 23Н), 1,14 (т, 2). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 10,15 (т, 1Н), 9,17 (5, 1Н), 8,92 (в, 1Н), 8,70 (5, 1Н), 8,66 (5, 1Н), 8,11 (9, 7 - 2,7 ГЦ, 1Н), 7,97 (5, 205 | 77953 | 1Н), 7,59 - 7,49 (т, 1Н), 6,051, 4 - 56,3 Гц, 1Н), 526 (Т, 1), |. 0 4,63 - 4,52 (т, 1Н), 3,72 (т, 2Н), 3,33 (т, 4Н), 3,07 (т, 2Н), 2,22 (т, 2Н), 1,88 - 1,24 (т, 18Н), 1,10 (т, 2Н), 0,94 (т, 2Н). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО -96) 5 9,17 (65, 1Н)У, 8,86 (5, 1Н), 8,76 (5,
ІН), 8,65 (5, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 7,77 (8, 1Н), 7,58 (в, 1н), 7,19 (4, 7 2 12,0 Гц, 1Н), 6,09, У - 57,2 ГЦ, 1Н), 5,29 (Т, 206 А | ву, 433 (т, 1Н), 411 (т, 1Н), 3,98 - 3,88 (т, 1Н), 3,22 (т, 28), | 207 3,02 - 2,84 (т, 4Н), 2,70 - 2,61 (т, 2Н), 2,35 (т, ЗН), 1,85 - 1,35 (т, 21Н), 1,07 (т, 2Н), 0,92 (т, 2Н).
Таблиця 1
Пр. ЕБ/М5 НРК ІСво
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-а6) 5 9,14 (т, 2Н), 8,89 (5, 1Н), 8,63(т, 2Н), 8,04 (5, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 7,43 (т, 1Н), 5,98 (І, 9 - 56,8 Гц, 207 767,3 | 1Н), 5,20 (т, 1Н), 4,25 (т, 1Н), 3,16 (т, 2Н), 2,96 - 2,77 (т, 4Н), 0,08 2,62 (т, 2Н), 1,78 - 1,45 (т, 15Н), 1,24 (5, 6Н), 1,04 (т, 2Н), 0,87 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,61 (р5, 1Н), 8,97 (5, 1Н), 8,69 - 8,63 (т, ЗН), 8,03 (9,9 2,1 Гц, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 7,41(а,9-7,0 208 763.4 Гц, 1Н), 6,07 (І, У - 56,4 Гц, 1Н), 5,35 - 5,21 (т, 1Н), 4,40 - 422 " (т, 1Н), 3,30 (т, 8Н), 2,99 (т, 2Н), 2,74 (т, 5Н), 2,31 (т, ЗН), 2,16 - 1,94 (т, 2Н), 1,66 - 1,50 (т, 8Н), 1,31 (т, 4Н), 1,08 (т, 2Н), 0,93 (т, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 10,25 (65, 1Н), 8,98 (5, 1Н), 8,74 - 8,64 (т, ЗН), 8,05 (5, 1Н), 7,97 (5, 1Н), 7,44 (а, 9 - 6,8 Гц, 1Н), 209 759,4 | 6,074, - 57,1 Гц, 1Н), 5,29 (т, 1Н), 4,57 (т, 1Н), 3,77 - 3,49 (т, 0,08 2Н), 3,32 (т, 4Н), 3,21 - 2,93 (т, 2Н), 2,43 (т, 2Н), 2,29 (т, 5Н), 1,95 (т, 11Н), 1,30 (5, 6Н), 1,08 (т, 2Н), 0,93 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-а6) 5 9,14 (т, 2Н), 8,94 (5, 1Н), 8,77 (й,
У ж 1,7 Гц, 1Н), 8,65 (5, 1Н), 8,13 (5, 1Н), 7,73 (0,9 - 1,8 Гц, 1Н), 210 809 З 7,51 (09,9 - 7,5, 2,1 Гц, 1Н), 6,04 (Її, 9 - 56,8 Гу, 1Н), 5,25 (т, 0 о8 ' 1Н), 4,32 (т, 1Н), 4,11 (т, 2Н), 3,94 (т, 2Н), 3,22 (т, 2Н), 3,08 - " 2,84 (т, 4Н), 2,71 - 2,59 (т, 2Н), 1,84 - 1,43 (т, 2ОН), 1,18 - 1,03 (т, 2Н), 0,93 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 9,15 (р5, 1Н), 9,01 (5, 1Н), 8,92 (5, 1Н), 8,73 (9, У - 1,7 Гц, 1Н), 8,67 (в, 1Н), 8,10 (5, 1Н), 7,71 (а, - 211 749 1,8 Гу, 1Н), 7,47 (т, 1Н), 5,26 (т, 1Н), 4,47 (а, У - 49,0 Гц, 2Н), 01 4,32 (т, 1Н), 3,23 (т, 2Н), 2,95 (т, 4Н), 2,67 (т, 2Н), 1,85 (т, 2Н), 1,81 - 1,38 (т, 1ЗН), 1,391 (5, 6Н), 0,95 - 0,75 (т, АН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,79 (р5, 1Н), 8,87 (5, 1Н), 8,77 (5, 1Н), 8,69 (в, 1Н), 8,48 (в, 1Н), 8,07 (5, 1Н), 8,00 (5, 1Н), 7,66 (а, У -8,0 Гц, 1), 7,21 (й, 9 - 12,0 Гц, 1Н), 6,10 (її, 9 - 57,3 Гц, 1Н), 212 757,4 | 5,38 - 5,26 (т, 1Н), 4,70 - 4,57 (т, 1Н), 4,49 - 4,43 (т, 2Н), 3,96 0,3 (т, 2Н), 3,82 (т, 2Н), 3,52 - 3,37 (т, 1Н), 2,46 - 2,33 (т, 5Н), 2,15 (т, 2Н), 2,10 - 1,99 (т, 2Н), 1,69 (5, ЗН), 1,61 (а, у - 6,4 Гц, 6Н), 1,931 (в, 6Н), 1,09 - 1,04 (т, 2Н), 0,95 - 0,90 (т, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 8,98 (т, 1Н), 8,86 (5, 1Н), 8,73 (5, 1Н), 8,67 (в, 1Н), 8,45 (в, 1Н), 8,01 (5, 1Н), 7,71 (в, 1Н), 7,61 (а, -81 ГЦ, 1), 7,18 (й, У - 12,1 Гц, 1Н), 6,10 (її, 9 - 57,3 Гц, 1Н), 213 743,4 | 5,29 (т, 1Н), 4,21 (т, 1Н), 3,28 (т, 2Н), 2,96 (т, ЗН), 2,87 (т, 0,3
ЗН), 2,35 (в, ЗН), 1,91 - 1,80 (т, 4Н), 1,69 (т, ЗН), 1,59 (й, 9 - 6,4
Гц, 6Н), 1,50 - 1,39 (т, 1Н), 1,31 (в, 6Н), 1,16 (т, ЗН), 1,07 (т, 2Н), 0,92 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,23 (р5, 1Н), 8,97 (5, 1Н), 8,67 (5, 1Н), 8,65 (в, 1Н), 8,24 (в, 1Н), 7,94 (5, 1Н), 7,42 (5, 1Н), 7,38 (а, У 214 7334 |: 7,2 Гц, 1), 6,08 (1, У - 57,0 Гц, 1Н), 5,27 (т, 1Н), 4,06 (т, 1Н), 04 " 3,34 - 3,13 (т, 4Н), 2,92 (т, 2Н), 2,37 - 2,27 (т, 5Н), 1,88 (т, 2Н), ' 1,80 - 1,65 (т, ЗН), 1,58 - 1,50 (т, 9Н), 1,48 - 1,39 (т, 2Н), 1,31 (5, 6Н), 1,28 (т, 1Н), 1,07 (т, 2Н), 0,92 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-46) б 10,12 (р5, 1Н), 8,87 (5, 1Н), 8,82 (5, 1Н), 8,72 (5, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 8,00 (9, 9 - 1,4 Гц, 1Н), 7,78 (5, 1Н), 7,62(а,9 - 8,0 Гц, 1Н), 7,20 (а, У - 11,9 Гц, 1), 6,10 4, У - 215 731,4 | 57,4 Гу, 1Н), 5,39 - 5,27 (т, 1Н), 4,44 - 4,31 (т, 1Н), 4,02 (т, 2Н), 01 3,71 (т, 2Н), 3,28 - 3,23 (т, 1Н), 3,16 - 3,00 (т, 5Н), 2,69 - 2,59 (т, 2Н), 2,36 (5, ЗН), 1,64 - 1,54 (т, 9Н), 1,30 (в, 6Н), 1,10 - 1,05 (т, 2Н), 0,95 - 0,90 (т, 2Н).
Таблиця 1
Пр. ЕБ/М5 НРК ІСво
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,12 (р5, 1Н), 8,85 (5, 1Н), 8,73 (5, 1Н), 8,67 (а, 9 - 2,3 Гц, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 8,00 (а,9У - 2,4 Гц, 1Н), 7,74 (5, 1Н), 7,65 - 7,58 (т, 1Н), 7,19 (а, У - 11,6 Гц, 1Н), 6,09 (ї, 9 216 729,4 | - 57,8 Гц, 1Н), 5,34 - 5,25 (т, 1Н), 4,36 - 427 (т, 1Н), 3,23 (т, 01 2Н), 3,00 - 2,87 (т, 4Н), 2,73 - 2,62 (т, 2Н), 2,35 (в, ЗН), 1,85 (т, 2Н), 1,75 - 1,63 (т, ЗН), 1,62 - 1,04 (т, 16Н), 1,09 - 1,04 (т, 2Н), 0,94 - 0,89 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,13 (т, 1Н), 8,80 (а, у - 6,7 Гц, 1Н), 8,76 - 8,64 (т, ЗН), 8,03 (й, У - 2,3 Гц, 1Н), 7,70 (5, 1Н), 7,40 217 721,3 | (0,9 - 7,0 Гц, 1Н), 6,39 - 5,29 (т, 2Н), 4,31 (т, 1Н), 3,23 (т, 2Н), 2,93 (т, 4Н), 2,69 (т, 2Н), 2,31 (5, ЗН), 1,84 (т, 2Н), 1,69 (т, ЗН), 1,59 (т, 6Н), 1,51 (в, ЗН), 1,44 (т, 1Н), 1,30 (т, 5Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,16 - 9,11 (т, 1Н), 9,02 (5, 1Н), 8,74 (5, 2Н), 8,63 (5, 1Н), 8,11 - 8,01 (т, 2Н), 7,77 - 7,63 (т, ЗН), 7,49 (т, 1Н), 7,44 - 7,34 (т, 1Н), 6,10 (1,9 - 57,5 Гу, 1Н), 5,37 - 218 715,4 | 5526 (т, 1Н), 4,32 - 4,21 (т, 1Н), 3,18 (т, 2Н), 2,96 - 2,84 (т, 4Н), 2,58 (т, 2Н), 1,85 (т, 2Н), 1,73 - 1,62 (т, ЗН), 1,60 (т, 6Н), 1,50 (5, ЗН), 1,45 - 1,37 (т, 1Н), 1,29 (5, 6Н), 1,12 - 1,07 (т, 2Н), 0,95 - 0,90 (т, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,22 (65, 1Н), 8,85 (5, 1Н), 8,64 (в, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 8,26 (5, 1Н), 7,91 (в, 1Н), 7,67 - 7,53 (т, 2Н), 7,46 (5, 1Н), 7,17 (а, У - 12,1 Гц, 1Н), 6,11 (, у - 57,3 Гц, 1Н), 219 715,4 | 5,32 - 5,22 (т, 1Н), 4,10 - 4,03 (т, 1Н), 3,34 - 3,14 (т, АН), 2,92 02 (т, 2Н), 2,37 - 2,27 (т, 5Н), 1,88 (т, 2Н), 1,80 - 1,65 (т, ЗН), 1,58 (а, 9 - 6,5 Гц, 6Н), 1,50 (5, ЗН), 1,48 - 1,39 (т, 2Н), 1,31 (5, 6Н), 1,28 (т, 1Н), 1,07 (т, 2Н), 0,92 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,16 - 9,03 (т, 1Н), 8,76 - 8,56 (т,
ЗН), 8,27 (а, - 7,5 Гц, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 7,72 (5, 1Н), 7,35 (9, 9 - 220 699,4 | 6,9 Гц, 1Н), 5,27 (т, 1Н), 4,31 (т, 1Н), 4,03 (т, 1Н), 3,24 (т, 2Н), 2,93 (т, 5Н), 2,83 - 2,65 (т, 2Н), 2,29 (5, ЗН), 1,85 (а, У - 13,6 Гу, 2Н), 1,69 (т, ЗН), 1,64. - 1,30 (т, 15Н), 1,12 (т, 6Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,12 (5, 1Н), 8,75 - 8,59 (т, 2Н), 8,44 (а, 2-41 Гу, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 7,34 (04,9 -6,9 291 697 4 Гу, 1), 5,39 - 5,15 (т, 1Н), 4,46 - 4,20 (т, 1Н), 3,23 (т, 2Н), 2,93 007 " (т, 4Н), 2,82 (т, 1Н), 2,69 (т, 2Н), 2,29 (т, 2Н), 1,85 (т, 2Н), " 1,69 (т, ЗН), 1,62 - 1,40 (т, 9Н), 1,31 (т, 5Н), 0,67 (т, 2Н), 0,58 - 0,43 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,21 (5, 1Н), 8,71 (а, у - 3,5 Гц,
ЗН), 8,40 (а, У -6,3 Гц, 1Н), 8,03 (а, У - 2,5 Гц, 1Н), 7,70 (5, 1Н), 229 65 7,36 (9, 9 - 7,0 Гц, 1Н), 5,30 (т, 1Н), 3,31 - 3,10 (т, 4Н), 2,93 (т, " АН), 2,69 (т, 2Н), 2,30 (в, ЗН), 1,84 (т, 2Н), 1,70 (т, ЗН), 1,64 - 1,58 (т, 5Н), 1,52 (т, 2Н), 1,42 (т, 1Н), 1,30 (т, 5Н), 1,08 (т,
ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-абв) б 9,30 (т, 1Н), 8,78 (аа, У - 12,6, 2,4 Гц, 2Н), 8,65 (5, 1Н), 8,52 (4,9 -6,5 Гц, 1Н), 8,11 - 8,01 (т, 223 65З А 2Н), 7,70 - 7,64 (т, 2Н), 7,44 - 7,34 (т, 1Н), 5,40 - 5,28 (т, 1Н), 02 " 4,32 - 4,19 (т, 1Н), 3,35 - 3,22 (т, 1Н), 3,16 (т, 2Н), 2,96 - 2,83 " (т, 4Н), 2,60 - 2,51 (т, 2Н), 1,84 (т, 2Н), 1,71 - 1,42 (т, 14Н), 1,29 (в, 6Н), 1,11 (т, ЗН).
Таблиця 1
Пр. ЕБ/М5 НРКІ ІСво
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-аб) б 10,23 (Б5, 1Н), 9,93 (5, 1Н), 8,98 (5, 1Н), 8,67 (т, ЗН), 8,04 (а, 9 - 12,1 Гц, 2Н), 7,44 (а, -6,9 Гу, 294 7754 1Н), 6,07 (1, 9 - 57,0 Гц, 1Н), 5,29 (т, 1Н), 4,67 (т, 1Н), 4,39 - ' 4,26 (т, 1Н), 4,04 (т, 4Н), 3,80 (т, 1Н), 3,72 (т, 1Н), 3,58 (т, 1Н), 3,54 - 3,40 (т, 1Н), 3,26 (т, 1Н), 2,53 (т, 2Н), 2,45 (т, 1Н), 2,17 -1,24 (т, 18Н), 1,08 (т, 2Н), 0,93 (т, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 56 9,17 - 9,11 (т, 2Н), 8,93 (5, 1Н), 8,73 (5, 1Н), 8,66 (а, 9 - 2,7 Гц, 1Н), 8,10 (а, 9 - 2,7 Гц, 1Н), 7,69 205 779 З (5, 1Н), 7,50 (49,9 - 7,2 Гц, 1Н), 6,04 (І, 9 - 56,6 Гу, 1Н), 5,25 (т, 0,08 ' 1Н), 4,30 (т, 1Н), 3,64 (т, 1Н), 3,02 (т, 2Н), 2,88 (т, 2Н), 2,65 (т, ЗН), 2,25 (5, 1Н), 1,98 (т, 1Н), 1,64 - 1,51 (т, 6Н), 1,44-110 (т, 11Н), 0,93 (т, 2Н), 0,78 (т, 1Н), 0,62 (т, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 8,98 (5, 1Н), 8,78 - 8,59 (т, ЗН), 8,50 (5, 1Н), 8,03 (0,9 - 2,2 Гц, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,42(а,9 - 7,0 226 781,3 Гц, 1Н), 6,07 (І, У - 57,0 Гц, 1Н), 5,28 (т, 1Н), 4,42 (т, 1Н), 3,23 01 (т, 4Н), 3,10 (т, 2Н), 2,43 (т, 2Н), 2,29 (в, ЗН), 1,79 - 1,55 (т, 14Н), 1,52 - 1,40 (т, 1Н), 1,32 (5, 6Н), 1,08 (т, 2Н), 0,93 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,13 (5, 1Н), 9,01 (5, 1Н), 8,92 (в, 1Н), 8,73 (а, У - 1,8 Гц, 1Н), 8,68 (5, 1Н), 8,09 (5, 1Н), 7,68 (а, 9 - 1,8 Гц, 1Н), 7,47 (аа, У - 7,5, 2,0 Гц, 1Н), 5,26 (т, 1Н), 4,48 (а, 9 - 297 761 5 52 Гц, 2Н), 4,30 (т, 1Н), 3,63 (т, 1Н), 3,10 - 2,95 (т, 2Н), 2,95 - 0 ' 2,79 (т, 2Н), 2,73 - 2,57 (т, 2Н), 2,35 - 2,16 (т, 1Н), 2,04 - 1,90 ' (т, 1Н), 1,66 - 1,50 (т, 6Н), 1,44 (в, ЗН), 1,34 - 1,29 (т, 6Н), 1,22 (т, 1Н), 1,15 - 1,04 (т, 1Н), 0,91 (т, 2Н), 0,88 - 0,70 (т, ЗН), 0,63 (т, 1Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,09 (в, 1Н), 8,97 (в, 1Н), 8,69 (а,
У Е 10,5 Гц, 2Н), 8,63 (5, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,42 (й, 9 228 7754 7,0 Гц, 1Н), 6,07 (, У - 56,9 Гц, 1Н), 5,38 - 5,15 (т, 1Н), 4,57 (в, 0 З ' 2Н), 4,49 (т, 1Н), 3,32 (т, 2Н), 3,27 - 3,10 (т, 4Н), 2,29 (в, ЗН), ' 2,02 (т, 4Н), 1,62 (т, 11Н), 1,32 (5, 6Н), 1,07 (т, 2Н), 0,93 (т, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 9,11 (5, 1Н), 8,97 (5, 1Н), 8,71 (5, 1Н), 8,68 (5, 1Н), 8,63 (й, У - 2,4 Гц, 1Н), 8,03 (а, У - 2,4 Гц, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 7,40(а,9у 7,0 Гц, 1Н), 6,07 (Її, У - 57,0 Гц, 1Н), 5,36 229 761,4 - 5,13 (т, 1Н), 4,28 (т, 1Н), 3,23 (т, 2Н), 3,11 (т, 2Н), 2,95 (т, 0,08 2Н), 2,81 - 2,70 (т, 2Н), 2,28 (т, 2Н), 1,89 (т, 2Н), 1,77 (т, 2Н), 1,64 (т, 4Н), 1,61 - 1,55 (т, 6Н), 1,53 (т, 2Н), 1,91 (в, 6Н), 1,08 (т, 2Н), 0,92 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 8,98 (5, 1Н), 8,78 - 8,59 (т, ЗН), 8,50 (5, 1Н), 8,03 (й, 2,2 ГЦ, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,42 (а,9 - 7,0 290 7734 Гц, 1), 6,07 (, 9У 2 57,0 Гу, 1Н), 5,28 (т, 1Н), 4,42 (т, 1Н), 3,23 04 ' (т, 4Н), 3,10 (т, 2Н), 2,43 (в, ЗН), 2,29 (в, ЗН), 1,79 (5, 4Н), 1,70 ' (т, 1Н), 1,65 - 1,55 (т, 9Н), 1,52 - 1,40 (т, 1Н), 1,32 (в, 6Н), 1,08 (т, 2Н), 0,93 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,24 - 9,08 (т, 1Н), 8,97 (5, 1Н), 8,70 (т, ЗН), 8,03 (8, 9У - 2,1 Гц, 1Н), 7,70 (5, 1Н), 7,41 (а,94-6,9
Гц, 1Н), 6,07 (Її, У - 57,0 Гц, 1Н), 5,36 - 5,22 (т, 1Н), 4,37 - 4,18 231 759,4 (т, 1Н), 3,63 (т, 1Н), 3,01 (т, 2Н), 2,88 (т, 2Н), 2,67 (т, ЗН), 01 2,29 (5, 4Н), 1,97 (т, 1Н), 1,59 (й, 9 - 6,3 Гц, 6Н), 1,44 (5, ЗН), 1,931 - 1,24 (т, 7Н), 1,09 (т, ЗН), 0,93 (т, ЗН), 0,78 (т, 1Н), 0,61 (т, 1Н).
Таблиця 1
Пр. ГЕБ/М5 НРК ІСво "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,24 - 9,08 (т, 1Н), 8,97 (5, 1Н), 8,70 (т, ЗН), 8,03 (а, 4 - 2,1 Гц, 1Н), 7,70 (5, 1Н), 7,41 (94,4-6,9 гц, їн), 6,07 (, 2 57,0 ГЦ, 1Н), 5,36 - 5,22 (т, 1Н), 4,537 - 4,18 232. | 7594 | (т, 1Н), 3,63 (т, 1Н), 3,01 (т, 2Н), 2,88 (т, 2Н), 2,67 (т, ЗН), 2,29 (т, АН), 1,97 (т, 1Н), 1,59 (4, 7 - 6,3 ГЦ, 6Н), 1,44 (5, ЗН), 1,31 - 1,24 (т, 7Н), 1,09 (т, ЗН), 0,93 (т, 2Н), 0,78 (т, 1Н), 0,61 (т, 1Н). "Н' ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,24 - 9,08 (т, 1Н), 8,97 (5, 1Н), 8,70 (т, ЗН), 8,03 (а, 4 - 2,1 Гц, 1Н), 7,70 (5, 1Н), 7,41 (94,4-6,9 гц, їн), 6,07 (, 2 57,0 ГЦ, 1Н), 5,36 - 5,22 (т, 1Н), 4,537 - 4,18 233 | 7594 | (т, 1Н), 3,63 (т, 1Н), 3,01 (т, 2Н), 2,88 (т, 2Н), 2,67 (т, ЗН), |... 0,08 2,29 (т, АН), 1,97 (т, 1Н), 1,59 (4, 7 - 6,3 Гц, 6Н), 1,44 (5, ЗН), 1,31 - 1,24 (т, 7Н), 1,09 (т, ЗН), 0,93 (т, 2Н), 0,78 (т, 1Н), 0,61 (т, 1Н). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-496) 5 9,58 (5, 1Н), 9,17 (5, 1Н), 8,91 (5, 1н), 8,69 (а, 4 - 1,7 Гц, 1Н), 8,65 (5, 1Н), 811 (в, 1Н), 7,98 (4,9 - овд | вва 18 Гц, 1Н), 7,54 (9, 3 - 7,5, 2, Гц, ІН), 6,05 0,9 56,8 ГЦ), 08
З | в2ву(т, 1Н), 4,56 (т, 1Н), 3,57 (т, 4Н), 3,95 (т, 2Н), 2,43 - 2,35 (т, 2Н), 1,84 (т, 2Н), 1,65 (5, ЗН), 1,59 (т, 7Н), 1,31 (в, 6Н), 1,13 - 1,05 (т, 2Н), 0,97 - 0,87 (т, 2Н), 0,76 (т, 1Н), 0,65 (т, 1Н). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 9,17 (т, 1Н), 8,84 (9, 4 - 21 ГЦ, 1Н), 8,75 (5, 1Н), 8,44 (5, 1Н), 7,90 (4,4 - 2,2 ГЦ, 1Н), 7,71.- 7,60 (т, 2Н), 7,45 (5, 1Н), 7,36 (44, - 7,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,16 (а49, 3 - 235 | 728,4 | 121,23 Гц, 1Н), 6,07 (ї, 42 57,0 Гц, 1Н), 5,30 (т, 1Н),4,38-419|.... 0 (т, 1Н), 3,22 (т, 2Н), 2,94 (т, 4Н), 2,64 (т, 2Н), 2,34 (0,4-2,2
Гц, ЗН), 1,84 (т, 2Н), 1,78 - 1,64 (т, ЗН), 1,59 (т, 6Н), 1,51 (5,
ЗН), 1,29 (5, 6Н), 1,07 (т, 2Н), 0,87 (т, 2Н). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 9,13 (5, 1Н), 8,954, 4-26 ГЦ, 1Н), 8,67 (5, 2Н), 7,93 (а, 4 - 2,6 ГЦ, 1Н), 7,60 (т, 2Н), 7,46 - 7,54 (т, 4Н), 6,07 (1, У 2 57,0 Гц, 1Н), 5,28 (т, 1Н), 4,30 (т, 1Н), 3,22 236) 7464 | (ду -11,8 Гц, ЗН), 2,93 (т, 5Н), 2,68 (4, - 8,6 Гц, ЗН),2,27(5,...007
ЗНУ, 1,84 (9, 4 - 13,3 Гц, ЗНУ, 1,78 - 1,36 (т, 14Н), 1,29 (т, 7Н), 1,07 (т, ЗН), 0,89 (т, ЗН). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 9,15 (5, 1Н), 8,95 (5, 1Н), 8,66 (4, у - 264 ГЦ, 2Н), 7,76 (5, 1Н), 7,39 (4,4 -6,9 Гц, 1Н), 7,21 (9, - 287 | тв» 77 г, 1Н), 702 (й, 3 2 41 Гц, 2Н), 6,06 (32 57,0 ГЦ, 1Н), 537 д8
Бе (т, 1Н), 3,90 (т, 1Н), 3,23 - 3,06 (т, 4Н), 3,00 - 2,79 (т, ЗН), 227 (а,4- 9,2 Гц, ВН), 1,94 - 1,35 (т, 17Н), 1,26 (з, 6Н), 1,08 (т, 2Н), 0,89 (т, ЗН). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО 96) 5 9,04 (б5, 1Н), 8,99 (5, 1Н), 8,64 (4, у -2,6 ГЦ, 1Н), 8,54 (5, 1Н), 8,08 (а, 3 - 7,8 Гц, 1Н), 7,94 (9, 3 - 2,5 Гц, 1Н), 7,68 (9, 4 - 7,9 ГЦ, 1Н), 7,62 (т, 1Н), 7,43 (5, 1Н), 238 | 7144 | 735(т,2Н), 608-573 ГЦ, ІН), 5,28 (т, 1), 4,21 (т, 1), | 002 317 (т, ЗН), 2,89 (т, 5Н), 1,85 (т, ЗН), 1,80 - 1,63 (т, 2Н), 1,63 - 1,55 (т, 6Н), 1,47 (т, 4Н), 1,28 (в, 6Н), 1,10 (т, 2Н), 0,91 (т, 2Н). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 9,06 (т, 1Н), 8,61 (5, 2Н), 8,37 (т, 1Н), 7,92 (а, 4 - 2,6 Гц, 1Н), 7,65 (9, 3 - 8,0 Гц, 1Н), 7,48 - 239 | 6844 | 7,33 (т, ЗН), 5,26 (т, 1Н), 4,30 (т, 1Н), 3,30 - 315 (т, 4Н),305-|..0,04 2,84 (т, 4Н), 2,68 (т, 2Н), 2,29 (8, ЗН), 1,84 (т, 2Н), 1,69 - 1,42 (т, 1ЗН), 1,29 (5, 6Н), 1,06 (т, ЗН).
Таблиця 1
ПР. ГТ ЕБ/М5 ; НРК ІСво ням "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 9,12 (б5, 1НУ, 8,71 (5, 1Н), 8,55 (5, 1Н), 8,49 (4, 3 - 5,5 Гц, 1Н), 8,09 (а, У - 7,8 Гц, 1Н), 7,93 (а, 4 - 240 | вБод 27 гц, 1Н), 7,70 (0, 3 - 7,9 ГЦ, 1Н), 7,61 (т, 1Н), 7,42 (5, 1Н), 736 (т, ЗН), 5,31 (т, 1Н), 4,21 (т, 1Н), 3,28 (т, ЗН), 315 (т,
ОН), 2,97 - 2,80 (т, 5Н), 1,84 (т, 2Н), 1,78 - 1,63 (т, 2Н), 1,62 - 1,54 (т, 5Н), 1,47 (т, 4Н), 1,28 (в, 6Н), 1,10 (т, 4Н). "Н'ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-96) 5 9,12 (т, 2Н), 8,69 (5, 1Н), 8,00 (5, 1н), 7,66 (9, 4 - 7,8 Гц, 1Н), 7,50 (9, 3 - 7,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,43 - 244 | 766,3. | 7,38 (т, 3), 6,02 (Її, 3 - 56,8 Гц, 1Н), 5,25 (т, 1Н), 4,30 (т, 1), |. 0 3,23 (т, 2Н), 2,98 (т, 4Н), 2,63 (т, 2Н), 1,85 (т, 2Н), 1,69 - 1,51 (т, 1ЗН), 1,30 (5, 6Н), 1,10 (т, у - 6,3 ГЦ, 2Н), 0,90 (т, 2Н). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО 96) 5 9,20 (т, 1Н), 9,08 (5, 1Н), 8,91 (5, 1Н), 8,73 (9, 4 - 5,8 Гц, 2Н), 8,09 (а, У - 2,0 Гц, 1Н), 7,90 (а, у - 6,3 Гц, 1Н), 7,67 (4,32 8,3 Гц, 2Н), 6,08 (1, У - 57,1 Гц, 1Н), 5,31 242. | 7333 | (т, 2н), 498 (т, 1Н), 3,19 (т, 2Н), 2,93 (т, 4Н), 2,62 (т, 28), | ..207 2,53 - 2,44 (т, 2Н), 1,85 - 1,19 (т, 18Н), 1,11 (т, 2Н), 0,94 (т, 2Н). "Н'ЯМР (400 МГЦ, метанол-94) б 9,22 .--9,06 (т, 2Н), 8,06 (9, 5 - 6,2 Гц, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,77 - 7,46 (т, ЗН), 7,40 (дд, у - 7,8, 2,4
Гц, 1), 5,96 (, 4 2 57,3 ГЦ, 1Н), 5,41 (т, 1Н), 4,49 - 4,55 (т, 1Н), 231792 З3в (т, ЗН), 3,04 (т, БН), 2,74 (т, 2Н), 2,06 (т, ЗН), 1,94 -1,69)...0505 (т, ТОН), 1,66 - 1,49 (т, 4Н), 1,49 - 1,35 (т, 9Н), 1,18 (т, 2Н), 0,98 (т, ЗН). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,46 - 9,26 (т, 1Н), 915 (5, 1Н), 8,95 - 8,86 (т, 1Н), 8,73 - 8,61 (т, 1Н), 7,97 (в, 1Н), 7,65 (т, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,46 (5, 1Н), 7,38 (4, 4 - 7,8 Гц, 1Н), 6,020, 4 - 56,7 244 | 752,3. | Гц, 1Н), 5,25 (т, 1Н), 4,20 (т, 1Н), 3,54 - 3,34 (т, ЗН),3,04-2,92| 0,05 (т, 2Н), 2,89 -- 2,72 (т, 4Н), 1,85 (т, 2Н), 1,78 - 1,53 (т, 9Н), 1,49 - 1,36 (т, 1Н), 1,29 (5, 6Н), 1,13 - 1,06 (т, 2Н), 0,95 - 0,86 (т, 2Н). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 9,37 (5, 1Н), 9,17 (5, 1Н), 8,93 (5, 1н), 8,72 (4,2 1,7 Гц, 1Н), 8,67 (а, 4 - 1,2 ГЦ, 1Н), 8,08 (5, 1Н), 7.16 (0,32 1,8 Гц, НУ, 7,54 (т, 1Н), 6,042 56,7 ГЦ, 1), БІ од | 753,93. | (т, 1Н),432-415 (т, 1Н), 3,49 (т, 1Н), 3,41 (т, 2Н), 3,00 - 2,89 (т, 2Н), 2,89 - 2,76 (т, 4Н), 1,85 (т, 2Н), 1,76 - 1,54 (т, 9Н), 1,50 - 1,86 (т, 1Н), 1,30 (в, 6Н), 1,14 - 1,06 (т, 2Н), 0,97 - 0,87 (т, 2н). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 9,434, 7-92 Гц, 1Н), 8,98 (5, 1Н), 8,70 (т, ЗН), 8,01 (а, 4 - 1,6 Гц, 1Н), 7,76 (5, 1Н), 7,43 (а, - 246 | 733,3. | 7,0 Гц, 1Н), 6,07 (ї, 7 2 57,0 Гц, 1Н), 5,30 (т, 1Н), 4,40 -405(т,|...0,04 1Н), 3,45 (т, ЗН), 2,88 (т, 6Н), 2,30 (т, ЗН), 2,00 - 1,52 (т, 12Н), 1,80 (т, 7Н), 1,12 - 0,85 (т, 4Н). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 8,87 (5, 1Н), 8,61 (т, 2Н), 8,56 (т, 1Н), 815 (а, 3 - 1,8 Гц, 1Н), 7,94 (5, 1Н), 7,53 - 7,42 (т, 1Н), 247. | 7193 | 5,26 (т, 1Н), 4,65 (т, 1Н), 3,24 (т, 2Н), 2,62 (т, 2Н), 2,45 (т, |... 0,05
АН), 2,20 (т, 2Н), 1,58 (т, 14Н), 1,28 (з, 6Н), 1,18 (5, ЗН), 1,09 (ї, у - 7,2 Гц, ЗН). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,01 (т, 1Н), 8,92 (5, 1Н), 8,66 - 8,55 (т, 2Н), 8,14 (9, У - 1,8 Гц, 1Н), 7,95 (5, 1Н), 7,53 (т, 1Н), 248 | 755,3.| вМ3(Н,.- 55,6, 3,8 Гц, 1Н), 5,25 (т, 1Н), 4,65 (т, 1Н), 367 (т, |...0,05 2Н), 2,62 (т, 2Н), 2,45 (т, ЗН), 2,20 (т, 2Н), 2,07 (5, 1Н), 1,58 (т, 14Н), 1,28 (5, 6Н), 1,18 (5, ЗН).
Таблиця 1
ПР. ГТ ЕБ/М5 НРКІ Со "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО 96) 5 9,08 (5, 1Н), 9,015, 1Н), 8,90 (5, 1Н), 8,73 (9,2 1,7 Гц, 1Н), 8,65 (5, 1Н), 8,10 (5, 1Н), 7,70 (а, 3 - 1,8 Гц, 1Н), 7,47 (т, 1Н), 5,25 (т, 1Н), 4,47 (д, У - 49,0 ГЦ, 2Н), 249. | 763,9 | дову(т, 1Н), 3,21 (т, 2Н), 3,11 (т, 2Н), 2,96 (т, 2Н), 2,77 -2,68 |... (т, 2Н), 1,88 (т, 2Н), 1,76 (т, 2Н), 1,64 (т, 4Н), 1,58 (а, у - 6,6
Гц, ВН), 1,54 (5, ЗН), 1,31 (в, 6Н), 0,91 (т, 2Н), 0,85 (т, 2Н). "Н' ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 9,19 (5, 1Н), 9,02 (т, 2Н)У, 8,85 - 8,58 (т, 2Н), 8,11 (5, 1Н), 7,70 (94, 2 1,8 Гц, 1Н), 7,49 (т, 1Н), 25БО | 741,3.| 6,39 - 5,91 (т, 1Н), 5,27 (т, 1Н), 4,31 (т, 1Н), 3,67 (т, 2Н), 323... 0 (т, 2Н), 3,03 - 2,80 (т, 4Н), 2,67 (т, 2Н), 1,78 (т, 4Н), 1,65 - 1,49 (т, ВН), 1,49 - 1,36 (т, ЗН), 1,31 (т, 5Н). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 8,87 (5, 1Н), 8,63 (4, 3 - 1,6 Гц, 1Н), 8,61 (5, 1Н), 8,56 (т, 1Н), 8,16 (а, 2 1,8 Гц, 1Н), 7,99 (5, ові | тіт8 1 1Н), 7,50 (т, 1Н), 5,25 (т, 1Н), 4,65 (т, 1Н), 329 - 37 (т,2Н),|.. 004
З | 2,75(т, 1Н), 2,60 (т, 1Н), 2,17 (т, 2Н), 2112 - 2,01 (т, 2Н), 1,89 (т, 1Н), 1,67 (т, 1Н), 1,58 (т, 6Н), 1,27 (в, 6Н), 1,16 - 0,93 (т,
ВН), 0,45 (т, 1Н), 0,96 (т, 1Н). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО -96) 5 8,87 (5, 1Н), 8,63 (4, 7 - 1,6 Гц, 1Н), 8,61 (5, 1Н), 8,56 (т, 1Н), 8,16 (а, 2 1,8 Гц, 1Н), 7,99 (5, ово | 7178. 1Н), 7,50 (т, 1Н), 5,25 (т, 1Н), 4,65 (т, 1Н), 329 - 37 (т,2Н),.. 005
З | 2,75(т, 1Н), 2,60 (т, 1Н), 2,17 (т, 2Н), 2112 - 2,01 (т, 2Н), 1,89 (т, 1Н), 1,67 (т, 1Н), 1,58 (т, 6Н), 1,27 (в, 6Н), 1,16 - 0,93 (т,
ВН), 0,45 (т, 1Н), 0,96 (т, 1Н). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО -96) 5 8,87 (5, 1Н), 8,63 (4, 3 - 1,6 Гц, 1Н), 8,61 (5, 1Н), 8,56 (т, 1Н), 8,16 (а, 2 1,8 Гц, 1Н), 7,99 (5, ова | 178 1Н), 7,50 (т, 1Н), 5,25 (т, 1Н), 4,65 (т, 1Н), 329 - 37 (т,2Н),.. 005
З | 2,75(т, 1Н), 2,60 (т, 1Н), 2,17 (т, 2Н), 2112 - 2,01 (т, 2Н), 1,89 (т, 1Н), 1,67 (т, 1Н), 1,58 (т, 6Н), 1,27 (в, 6Н), 1,16 - 0,93 (т,
ВН), 0,45 (т, 1Н), 0,96 (т, 1Н). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО -96) 5 8,87 (5, 1Н), 8,63 (4, 5 - 1,7 Гц, 1Н), 8,60 (5, 1Н), 8,45 (9, / - 7,8 Гц, 1Н), 8,16 (9, 9 - 1,8 Гц, 1Н), 7,98 (5, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 5,26 (т, 1Н), 4,65 (т, 1Н), 4,10 - 3,93 254 | 7913 | (т, чн), 2,75 (т, 1Н), 2,60 (т, 1Н), 2,50 (т, ІН), 222-212 (т,| 905 он), 2,07 (т, ЗН), 1,89 (т, 1Н), 1,66 (т, 1Н), 1,58 (т, 6Н), 1,33 - 1,19 (т, 6Н), 1,17 - 0,93 (т, 11Н), 0,44 (т, 1Н), 0,26 (т, 1Н). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО 96) 5 9,17 (5, 1Н), 8,74 (5, 1Н), 8,70 (5, 1Н), 8,35 (т, 1Н), 7,77 (в, 1Н), 7,60 (4,7 8,1 Гц, 1Н), 7,34 (9,3 - 8,9 ГЦ, 1Н), 5,30 (т, 1Н), 4,22 (т, 1Н), 3,60 (т, 1Н), 3,22 (т, 2Н), оББ | 71554 | 3,04 - 2,82 (т, 4Н), 2,79 (т, 2Н), 2,72 - 2,49 (т, ЗН), 2,27(т,3Н),|....0и 225-218 (т, 1Н), 1,96 (т, 1Н), 1,59 (а, / - 6,5 ГЦ, ЄН), 1,40 (5,
ЗН), 1,31 (в, 6Н), 1,25 - 1,18 (т, 1Н), 1,06 (1,42 7,2 Гц, ЗН), 0,81- 0,73 (т, 1Н), 0,66 - 0,54 (т, 1Н). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 8,98 (5, 1Н), 8,78 - 8,59 (т, ЗН), 8,50 (5, 1Н), 8,03 (й, 4 - 2,2. Гц, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,42(4,4- 7,0
Гц, 1НУ, 6,07 (ї, 4 - 57,0 ГЦ, 1НУ, 5,28 (р, 4 - 6,9 ГЦ, 1Н), 4,42 (д, У оББ | 753,9. | «ВИ Гц, 1Н), 3223, - 11,5 Гц, 4Н), ЗМО, 110 ГгЦ, ОН), | 0,05 2,43 (в, ЗН), 2,29 (5, ЗН), 1,79 (в, 4Н), 1,70 (9, 4 - 11,5 ГЦ, 1Н), 1,65 - 1,55 (т, 9Н), 1,52.- 1,40 (т, 1Н), 1,32 (в, ЄН), 1,08 (в, 2Н), 0,93 (в, 2Н).
Таблиця 1
ПР. ГТ ЕБ/М5 НРКІ Со "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-а5) 6 9,24 - 9,08 (т, 1Н), 8,97 (5, 1Н), 8,70 (т, ЗН), 8,03 (2, 3 - 2,1 Гц, 1Н), 7,70 (в, 1Н), 7,41 (а, 4-69 ову | тв13 Гц, 1Н), 6,07 - 5,22 (т, 2Н), 4,37 - 418 (т, 1Н), 363 (т. 1)
З | 3,01 (т, 2Н), 2,88 (т, 2Н), 2,67 (т, ЗН), 2,29 (т, 4Н), 1,97 (т, 1Н), 1,59 (т, 7Н), 1,44 (т, ЗН), 1,81 (в, 6Н), 1,24 (т, 2Н), 1,09 (т,
ЗН), 0,93 - 0,78 (т, 4Н), 0,61 (т, 1Н). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-а5) 5 9,24 - 9,08 (т, 1Н), 8,97 (5, 1Н), 8,70 (т, ЗН), 8,03 (2, 3 - 2,1 Гц, 1Н), 7,70 (5, 1Н), 7,41 (9,4-6,9 оБв | 613 Гу, 18), 6,07 - 5,22 (т, 2Н), 4,37 - 418 (т, 1Н), 3,63 (т, 1Н),
З | 3,01 (т, 2Н), 2,88 (т, 2Н), 2,67 (т, ЗН), 2,29 (т, 4Н), 1,97 (т, 1Н), 1,59 (т, 7Н), 1,44 (т, ЗН), 1,981 (в, 6Н), 1,24 (т, 2Н), 1,09 (т,
ЗН), 0,93 - 0,78 (т, 4Н), 0,61 (т, 1Н). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-а5) 5 9,24 - 9,08 (т, 1Н), 8,97 (5, 1Н), 8,70 (т, ЗН), 8,03 (2, 3 - 2,1 Гц, 1Н), 7,70 (в, 1Н), 7,41 (а, 4-69 ова | 7613 Гу, 1Н), 6,07 - 5,22 (т, 2Н), 4,37 - 418 (т, 1Н), 3,63 (т, 1Н),
З | 3,01 (т, 2Н), 2,88 (т, 2Н), 2,67 (т, ЗН), 2,29 (т, 4Н), 1,97 (т, 1Н), 1,59 (т, 7Н), 1,44 (т, ЗН), 1,81 (в, 6Н), 1,24 (т, 2Н), 1,09 (т,
ЗН), 0,93 - 0,78 (т, 4Н), 0,61 (т, 1Н). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО 96) 5 9,17 (5, 1Н), 9,11 (5, 1Н), 8,93 (5, 1Н), 8,73 (в, 1Н), 8,66 (а, - 2,7 Гц, ІН), 8,10 (9, 3 - 2,7 Гц, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,50 (4, 4 - 7,2 Гц, 1Н), 6,04 (ї, у - 56,6 ГЦ, 1Н), 5,25 260 | 77953 | (т, 1Н), 4,30 (т, 1Н), 3,64 (т, 1Н), 3,02 (т, 2Н), 2,88 (т, 2), |..0,08 2,65 (т, ЗН), 2,25 (т, 1Н), 1,98 (т, 1Н), 1,64 - 1,51 (т, ЄН), 1,44 (т, 2Н), 1,31 (т, 5Н), 1,24 (т, 1Н), 1,10 (т, ЗН), 0,93 (т, 2Н), 0,78 (т, 1Н), 0,62 (т, 1Н). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО 96) 5 9,17 (5, 1Н), 911 (5, 1Н), 8,93 (5, 1Н), 8,73 (в, 1Н), 8,66 (а, - 2,7 Гц, ІН), 810 (9, 4 - 2,7 Гц, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,50 (4, 4 - 7,2 Гц, 1Н), 6,04 (ї, у - 56,6 ГЦ, 1Н), 5,25 261. | 77953 | (т, 1Н), 4,30 (т, 1Н), 3,64 (т, 1Н), 3,02 (т, 2Н), 2,88 (т, 2Н), 2,65 (т, ЗН), 2,25 (т, 1Н), 1,98 (т, 1Н), 1,64 - 1,51 (т, ЄН), 1,44 (т, 2Н), 1,31 (т, 5Н), 1,24 (т, 1Н), 1,10 (т, ЗН), 0,93 (т, 2Н), 0,78 (т, 1Н), 0,62 (т, 1Н). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО 96) 5 9,17 (5, 1Н), 9,11 (5, 1Н), 8,93 (5,
ІН), 8,73 (5, 1Н), 8,66 (а, у - 2,7 Гц, 1Н), 810 (9,4 - 2,7 ГЦ, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,50 (9, - 7,2 Гц, 1Н), 6,04, 4 - 56,6 Гц, 1Н), 5,25 ОМ 2в2 | 77953 | (т, 1Н), 4,30 (т, 1Н), 3,64 (т, 1Н), 3,02 (т, 2Н), 2,88 (т, 2Н), 2,65 (т, ЗН), 2,25 (т, 1Н), 1,98 (т, 1Н), 1,64 - 1,51 (т, ЄН), 1,44 (т, 2Н), 1,31 (т, 5Н), 1,24 (т, 1Н), 1,10 (т, ЗН), 0,93 (т, 2Н), 0,78 (т, 1Н), 0,62 (т, 1Н). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 10,07 (б5, 1Н), 9,18 (т, 2Н), 8,93 (в, 1Н), 8,75 - 8,62 (т, 2Н), 8,15 - 8,04 (т, 2Н), 7,89 (4, 3 - 1,8 Гц, 1Н), 7,53 (да, / - 7,5, 2,1 ГЦ, 1Н), 6,05 (ї, У - 56,9 Гц, 1Н), 5,26 263.1 77953 | (т, чн), 450 (т, 1Н), 3,32 (т, 1Н), 3,27 - 3,07 (т, 4Н), 2,72 (т, | 005
ІН), 1,92 - 1,68 (т, 5Н), 1,69 - 1,53 (т, 9Н), 1,43 (т, 1Н), 1,32 (а, 3 - 5,8 Гц, 6Н), 1,10 (т, 2Н), 0,94 (т, ЗН). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО 96) б 9,21 (т, 1Н), 9,05 (5, 1Н), 8,74 (9, у -1,7 Гц, 1Н), 8,71 (5, 1Н), 8,61 (5, 1Н), 8,07 (5, 1Н), 7,73 (9, 4 - 1,8 гц, 1Н), 7,62 (4, 8,2 Гц, 1Н), 6,08 (32 57 ГЦ), БВ 02 264 | 763,3 | (т, 1Н), 483 (т, 1Н), 3,22 (т, 2Н), 2,98 - 2,85 (т, 4Н), 2,65 (т, он), 2,34 (т, ЗН), 1,84 (т, 2Н), 1,75 - 1,62 (т, ЗН), 1,59 (а, - 6,6
Гц, 6Н), 1,51 (5, ЗНУ, 1,49 - 1,39 (т, 1Н), 1,31 (в, 6Н), 1,10 - 1,05 (т, 2Н), 0,95 - 0,89 (т, 2Н).
Таблиця 1
Пр. ГЕБ/М5 НРК ІСво "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 9,07 (5, 1Н), 8,90 (5, 1Н), 8,73 (9, у -1,7 Гц, 1Н), 8,63 (а, У - 7,5 Гц, 2Н), 810 (5, 1Н), 7,71 (9,5 - овБо| 717817 Гу, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 5,25 (т, 1Н), 4,33 (т, 1Н)У, 3,22 (5, 1Н),
З | 803-286 (т, 4Н), 2,81 (т, 1Н), 2,73 - 2,60 (т, 1Н), 1,86 (т, 2Н), 1,69 (т, ЗН), 1,58 (4, 4 - 6,5 Гц, ОН), 1,52 (в, ЗН), 1,43 (т, 1Н), 1531 (в, 6Н), 0,69 (т, 2Н), 0,55 - 0,41 (т, 2Н). "Н'ЯМР (400 МГЦ, ДМСО 96) 5 9,03 (5, 1Н), 8,66 (т, 1Н), 8,61 (5, 1Н), 8,42 - 8,38 (т, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,70 - 7,60 (т, 2Н), 7,45 (4, У -14 Гц, 1Н), 7,36 (94,94 - 7,8 Гц, 1Н), 7,17 (94, 7 - 12,1 Гц, 1Н), 266. | 7024 | 6,09 (т, 1Н), 5,27 (т, 1Н), 4,27 (т, 1Н), 3,65 - 3,54 (т, 2Н), 3,22 (т, 2Н), 2,92 (т, 4Н), 2,71 - 2,58 (т, ЗН), 2,36 (5, ЗН), 1,84 (т, 2Н), 1,69 (т, ЗН), 1,58 (ад, 7 - 6,6 ГЦ, 6Н), 1,51 (5, ЗН), 1,29 (5, вн). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 9,16 (5, 1Н), 8,94 (5, 1Н), 8,74 (9, у - 1,7 Гц, 1Н), 8,68 (а, 7 - 12,0 Гц, 1Н), 847 (9, 4 - 7,7 ГЦ, 1Н), ов7 | таза 80 (5, 1Н), 7,71 (т, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 5,27 (т, ТН), 482 (т, 104
З | д1- 3,88 (т, 1Н), 3,23 (т, 2Н), 2,94 (т, 4Н), 2,67 (т, 2Н), 1,85 (т, 2Н), 1,70 (т, ЗН), 1,59 (а, / - 6,5 Гц, 6Н), 1,52 (5, ЗН), 1,43 (т, НУ, 1,31 (5, 6Н), 1,13 (а, 7 - 6,6 Гц, 6Н). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 9,10 (5, 1Н), 8,79 (т, 1Н), 8,67 (9, 7-90 ГЦ, 2Н), 7,93 (5, 1Н), 7,64 (т, 1Н), 7,44 - 7,35 (т, ЗН), 6711 268 | 7204 | (т, 1Н), 5,34 - 5,23 (т, 1Н), 4,29 (т, 1Н), 3,72 - 3,55 (т,18),323 |... 0,03 (т, 2Н), 2,93 (т, 4Н), 2,66 (т, 2Н), 2,30 (т, ЗН), 1,84 (т, 2Н), 1,74 - 1,36 (т, 13Н), 1,29 (в, 6Н). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО 96) 5 9,04 (5, 1Н), 8,82 - 8,70 (т, 2Н), 8,64 (5, 1Н), 7,77 (9,422 1,9 Гц, 1Н), 7,62 (4, 4 - 81 Гц, 1Н), 7,36 (4,2 7 Гц, 1Н), 6,36 - 5,82 (т, 1Н), 5,28 (т, 1Н), 4,24 (т, 1Н), 26917393 | 381-355 (т, 1Н), 3,24 - 3,10 (т, 2Н), 2,90 (т, ЗН), 2,59 (т,28),|..207 238 - 219 (т, ЗН), 1,93 - 1,81 (т, 2Н), 1,68 (5, ЗН), 1,58 (4, 3 - 6,6 Гц, 6Н), 1,48 (5, ЗН), 1,41 (т, 1Н), 1,31 (5, 6Н). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 9,10 (4, 3 - 8,3 Гц, 1Н), 8,98 (5, 1Н), 8,72 (5, 1Н), 8,53 (т, 1Н), 7,84 (а, - 1,8 Гц, 1Н), 7,61 (а, - 8,2 ГЦ, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 5,33 - 5,22 (т, 1Н), 4,91 - 418 (т, ІН), 270 | 7493. | 340-317 (т, 4Н), 311 (т, 1Н), 3,04 - 2,90 (т, 1Н), 2,78(т,1), |... 0 258-251 (т, 1Н), 2,49 - 2,44 (т, 1Н), 1,99 - 1,78 (т, ЗН), 1,62 - 1,54 (т, ВН), 1,50 (в, ЗН), 1,31 (в, 6Н), 1,16 - 1,02 (т, ЗН), 0,95 (т, 1Н), 0,65 - 0,58 (т, 1Н), 0,55 - 0,40 (т, ЗН). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 9,06 (5, 1НУ, 8,715, 1Н), 8,66 (5, 1Н), 8,35 (т, 1Н), 7,76 (а, 4 2 2,0 Гц, 18), 7,62 (4,4 8,1 ГЦ, 1Н), 274 | 7034 734 (т, 1Н), 5,28 (т, 1Н), 423 (т, 1Н), 3,22 (т, 4Н), 2,98 - 2,81 (т, 4Н), 2,71 - 2,57 (т, 2Н), 2,27 (т, ЗН), 1,84 (т, 2Н), 1,68 (в,
ЗН), 1,58 (4, 7 - 6,6 Гц, 6Н), 1,48 (5, ЗНУ, 1,31 (5, 6Н), 1,06, 3 - 7.2 Гц, ЗН). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО -96) 5 9,07 (5, 1Н), 9,04 - 8,91 (т, 2Н), 8,68 (5, 1Н), 7,84 (4, 4 - 1,8 Гц, 1Н), 7,63 (4, 4 - 8,2 Гц, 1Н), 7,46 272. | 7593 | (т, 1Н), 6,10 (її, 7 - 55,5, 3,6 Гц, 1Н), 5,26 (т, 1Н), 4,24 (т, 1Н), 3,66 (т, 2Н), 319 (т, 2Н), 2,91 (т, 4Н), 1,84 (т, 2Н), 1,66 (т,
АН), 1,58 (а, 7 - 6,6 Гц, 6Н), 1,48 (т, 4Н), 1,31 (в, 6Н). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 9,19 (5, 1Н), 8,99 (5, 1Н), 8,72 (5, 1Н), 8,54 (т, 1Н), 7,84 (а, 2 2 1,8 Гц, 1Н), 7,63 (4,4 8,2 ГЦ, 1Н), 273 | 723,3. | 7,43(т,1Н), 5,27 (т, 1Н), 4,26 (т, 1Н), 3,92 - З10(т,4Н),3М0-| 0,07 283 (т, АН), 2,63 - 2,56 (т, 1Н), 1,84 (т, 2Н), 1,70 (т, 2Н), 1,58 (т, 7Н), 1,49 (т, 4Н), 1,31 (5, 6Н), 1,081, 4 - 7,2 Гц, ЗН).
Таблиця 1
ПР. ГТ ЕБ/М5 НРКІ Со "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,28 (т, 1Н), 8,90 (т, 1Н), 8,84 (в, 1Н), 8,74 (в, 1Н), 8,71 (в, 1Н), 8,06 (5, 1Н), 7,67 (5, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 615 (ї, У 2 55,7, 3,8 Гц, 1Н), 5,29 (т, 1Н), 4,30 (т, 1Н), 214 | 7253 1 374 (т, 2Н), 3,21 (т, 2Н), 2,99 - 2,83 (т, 4Н), 2,64 (т, 28), 1,84 |... (т, 2Н), 1,75 - 1,65 (т, ЗН), 1,60 (4, У - 6,5 Гц, ЄН), 1,50 (5, ЗН), 1,45- 1,36 (т, 1Н), 1,30 (в, 6Н). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-496) б 9,05 - 8,92 (т, ЗН), 8,66 (5, 1Н), 8,01 (5, 1Н), 7,65 (т, 1Н), 7,53 - 7,44 (т, 2Н), 7,07 (а, 4 - 7,9 Гц, 275 | 738,3. | 1Н), 611 (Й, у - 55,6, 3,7 ГЦ, 1НУ, 5,25 (т, 1Н), 4,38 (т, 1Н), 3,21 (т, 2Н), 3,05 - 2,82 (т, 5Н), 2,75 - 2,61 (т, 2Н), 1,84 (т, ЗН), 1,77-1,35 (т, 14Н). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО 96) 5 9,03 (5, 1Н), 8,60 (5, 1Н), 8,34 (5,
ІН), 8,24 (т, 1Н), 7,89 (в, 1Н), 7,71 - 7,63 (т, 2Н), 7,47 (94,4- 1,4 276 | ввва Гц, 1Н), 7,36 (0,3 2 7,8 Гу, 1Н), 7,14 (4, 3 - 12,2 Гц, 1Н), 5,27 (т, 4), 429 (т, 1Н), 3,22 (т, 2Н), 2,92 (т, 4Н), 2,70 - 2,59 (т, 4Н), 2,35 (т, ЗН), 1,84 (т, 2Н), 1,69 (ї, У - 14,5 Гц, ЗН), 1,58 (4, 4 - 6,6
ГЦ, ОН), 1,51 (5, ЗН), 1,29 (5, 6Н), 1,05 (ї, 3 - 7,2 ГЦ, ЗН). "Н' ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,05 (5, 1НУ, 8,81 - 8,73 (т, 2Н), 8,66 (5, 1Н), 7,76 (й, 3 - 2,0 Гц, 1Н), 7,59 (й, 2 - 8,2 Гц, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 6,10 (ї, у - 55,8, 3,7 Гц, 1Н), 5,28 (т, 1Н), 4,22 (т, 1Н), 277 | 765,3 | 339. 3,21 (т, 2Н), 3,02 (т, 2Н), 2,75 (т, 1Н), 2,53 (т, 5Н), 228 | 07 (т, ЗН), 1,87 (т, ЗН), 1,58 (т, ЄН), 1,48 (в, ЗН), 1,31 (4,4- 1,2
Гц, ен), 0,95 (т, 1Н), 0,61 (т, 1НУ, 0,54 - 0,36 (т, ЗН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО 96) 5 9,24 (т, 1Н), 8,80 (5, 1Н), 8,74 (5,
ІН), 8,72 (в, 1Н), 8,51 (т, 1Н), 8,06 (з, 1Н), 7,67 (8, 1Н), 7,57 (т, отв | ввад 1), 529 (т, 1Н), 4,35 - 4,28 (т, 1Н), 3,28 (т, 2Н), 321 (т, 2), до 2,96 (т, 2Н), 2,89 (т, 2Н), 2,64 (т, 2Н), 1,84 (т, 2Н), 1,70 (т,
АН), 1,60 (а, У - 6,5 Гц, ОН), 1,50 (5, ЗНУ, 1,30 (5, 6Н), 1,110, 3 - 7.2 Гц, ЗН). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-496) 5 9,08 (т, 1Н), 8,72 (5, 1Н), 8,35 (т, 1Н), 7,76 (9, 4 - 1,9 Гц, 1Н), 7,60 (а, 3 - 8,2 ГЦ, 1Н), 7,35 (4, У 279 | тод 269 Гу, 1Н), 5,29 (т, 1Н), 4,22 (т, 1Н), 3,38 - 314 (т, ЗНУ, ЗИЗ 3,04 (т, 1Н), 2,95 (т, 1Н), 2,77 (т, 1Н), 2,28 (т, ЗН), 1,99 - 1,77 (т, 4Н), 1,59 - 1,56 (т, 6Н), 1,49 (5, ЗН), 1,31 (в, ЄН), 1,06 (І, 7 - 7,1 гц, ЗН), 0,65 - 0,58 (т, 1Н), 0,52 - 0,38 (т, ЗН). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) б 9,20 (т, 1Н), 9,10 (5, 1Н), 8,80 (5,
ІН), 8,71 (в, 2Н), 8,06 (5, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,54 (т, 1Н), 6,05 (ї, 280 | 751,9. | « 56,7 Гц, 1Н), 5,28 (т, 1Н), 4,29 (т, 1Н), 3,21 (т, 2Н),2,95(т,| 0,05
АН), 2,65 (т, 2Н), 1,85 (т, 2Н), 1,77 - 1,64 (т, 4Н), 1,60 (а, 3 - 6,7 гц, ОН), 1,50 (5, ЗН), 1,30 (в, ЄН), 1,11 (т, 2Н), 0,95 (т, 2Н). "Н' ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 9,04 (5, 1НУ, 8,89 (5, 1Н), 8,74 (4, у -1,7 ГЦ, 1Н), 8,64 (5, 1Н), 8,50 (а, 3 - 4,7 ГЦ, 1НУ, 8,10 (5, 1Н), ові | вотї3 0 771 (9,92 1,8 Гц, 1Н), 7,43 (4,3 2 7М Гц, ІН), 525(Т НУ 440 | 007
З де? (т, 1Н), 3,923 (т, 2Н), 2,95 (т, 4Н), 2,75 (т, ЗН), 2,72 - 2,59 (т, 1Н), 2,41 - 2,28 (т, 1Н), 1,94 - 1,76 (т, 2Н), 1,69 (т, ЗН), 1,59 (в, ЗН), 1,52 (т, 4Н), 1,31 (5, 6Н). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,13 (т, 1Н), 9,02 (т, 1Н), 8,99 (в, 1Н), 8,73 (а, 4.2 1,7 ГЦ, 1Н), 8,70 (5, 1Н), 8,10 (5, 1Н), 7,67 (4, у -1,8 Гц, 1Н), 7,49 (т, 1Н), 6,13 (й, У - 55,6, 3,7 Гц, 1Н), 5,27 ово | 7673) (т, 1Н), 429 (т, 1Н), 3,67 (т, 2Н), 3,39 - 324 (т, 2Н), 319 30| 4
З | (т, 1н), 3,03 - 2,92 (т, 1Н), 2,87 - 2,79 (т, 1Н), 2,68 - 2,58 (т,
ОН), 2,53 - 2,45 (Т, 1Н), 1,98 - 1,77 (т, ЗН), 1,59 (т, 6Н), 1,52 (в,
ЗН), 1,31 (в, 6Н), 0,96 (т, 1Н), 0,66 - 0,59 (т, 1Н), 0,54 - 0,40 (т,
ЗН).
Таблиця 1
ПР. ГТ ЕБ/М5 ; НРК ІСво ням "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 9,10 (т, 1Н), 8,93 (5, 1Н), 8,74 (4, у -1,7 ГЦ, 1Н), 8,70 (5, 1Н), 8,57 (т, 1Н), 8,09 (5, 1Н), 7,68 (й, 3 - 1,8 Гц, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 5,26 (т, 1Н), 4,30 (т, 1Н), 3,39 - 3,20 283. | 731,3. | (т, 4Н), 3119 - 3110 (т, 1Н), 3,04 - 2,92 (т, 1Н), 2,82 (т, 1Н), 2,68 - 2,58 (т, 2Н), 2,50 (т, 1Н), 1,98 - 1,80 (т, ЗН), 1,58 (т, 6Н), 1,52 (в, ЗН), 1,31 (5, 6Н), 1,09, 47 - 7,2 Гц, ЗН), 0,99 - 0,91 (т, 1), 0,66 - 0,59 (т, 1Н), 0,54 - 041 (т, ЗН). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 9,00 (5, 1Н), 8,80 (т, 1Н), 8,76 - 8,67 (т, 2Н), 8,60 (5, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 7,69 (4, 4.- 1,8 ГЦ, 1Н), 740 (9,4 - 7,1 Гц, 1Н), 6,33 - 5,94 (т, 1Н), 5,27 (т, 1Н), 4,40 - 284 | 7474 | 416(т,1Н), 3,76 - 3,57 (т, 1Н), 3,22 - 3,07 (т, 1Н), 2,98(т,18), |... 0 281 (т, 1Н), 2,72 - 2,59 (т, 2Н), 2,32 (т, ЗН), 1,90 (т, 4Н), 1,70 - 1,40 (т, 1ОН), 1,31 (5, 6Н), 0,96 (т, 1Н), 0,62 (т, 2Н), 0,58 - 0,40 (т, 2Н). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО 96) 5 9,27 - 9,06 (т, ІН), 8,86 - 8,64 (т, ЗН), 8,39 (т, 1Н), 8,02 (5, 1Н), 7,68 (а, 4 - 1,8 Гц, 1Н), 7,37 овБо| 414 (т,1Н), 5.76 (т, 1Н), 5,30 (т, 1Н), 429 (т, 1Н), ЗАЗ -319(т,|. 04 ан), 35 (т, ІН), 2,99 (т, 1Н), 2,83 (т, 1Н), 2,65 (т, 2Н), 2,30 (т, ЗН), 1,99 - 1,79 (т, ЗН), 1,67 -- 1,41 (т, 9Н), 1,31 (5, 6Н), 1,08 (7-72 Гц, ЗН), 0,96 (т, 1Н), 0,62 (т, 1Н), 0,54 -- 0,33 (т, 2Н). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,12 (5, 1Н), 8,92 (5, 1Н), 8,74 (4, у -1,7 Гц, 1Н), 8,67 (5, 1Н), 8,57 (т, 1Н), 8.10 (а, 3 - 2,9 ГЦ, 1Н), овб | това 771 (9,9 1,8 Гу, 1Н), 745 (т, 1Н), 5,26 (т, ІН), 432 (Т НУ
З | 334 - 314 (т, 4Н), 2,95 (т, 4Н), 2,67 (т, 2Н), 1,85 (т, 2Н), 1,69 (49 - 13,8 Гц, ЗН), 1,64 - 1,38 (т, 9Н), 1,30 (т, 5Н), 1,09 (ї, 3 - 7.2 Гц, ЗН). "Н'ЯМР (400 МГЦ, ДМСО 96) 5 9,13 (5, 1Н), 9,00 (т, 1Н), 8,94 (5,
ІН), 8,66 (5, 1Н), 8,00 (в, 1Н), 7,66 (т, 1Н), 7,48 (т, 1Н), 7,43 (а, у-1,4 Гц, 1Н), 7,39 (4,7 - 7,8 ГЦ, ІН), 6,11 (Н, 3 - 55,6, 3,7 ГЦ, 287. 7203 | тн), 584-520 (т, 1Н), 4,35 - 4,95 (т, 1Н), 3,66 (т, 2Н), 322 (т, |... 08 он), 3,06 - 2,82 (т, 4Н), 2,65 (т, 2Н), 1,85 (т, ЗН), 1,69 (т, ЗН), 1,58 (4, 4 - 6,6 ГЦ, ВН), 1,51 (5, ЗНУ, 1,29 (5, 6Н). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 9,12 (5, 1Н), 8,89 (5, 1Н), 8,66 (5,
ІН), 8,56 (т, 1Н), 8,00 (5, 1Н), 7,67 (т, 1Н), 7,49 (т, 1Н), 7,44 (4, овв | 7043. 3214 Гц, 1Н), 7,99 (й, 3 - 7,8 ГЦ, 1Н), 5,25 (т, 1Н), 429 (7,18), 008
З | 3,23 (т, 4Н), 3,06 - 2,83 (т, 5Н), 2,64 (т, 2Н), 1,85 (т, 2Н), 1,69 (т, ЗН), 1,58 (а, У - 6,6 ГЦ, 6Н), 1,52 (5, ЗН), 1,29 (5, 6Н), 1,07 (ї, у-7,2 гц, ЗН). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 9,13 (4, У - 10,2 Гц, 1Н), 8,90 (т, 1Н), 8,68 (4, 4 - 2,2 ГЦ, ?Н), 7,97 (5, 1Н), 7,68 (т, 2НУ, 7,56 (а, 3 - 10,9 ГЦ, 1Н), 7,45 (а, У - 1,5 Гц, 1Н), 7,38 (а, - 7,8 Гц, 1Н), 6,09 28917223 | (Ну 558,38 ГЦ, 1Н), 5,26 (т, 1Н), 4,30 (т, 1Н), 365 (т,2Н), | 00007 3,22 (т, 2Н), 3,03 - 2,83 (т, 5Н), 2,62 (т, 2Н), 1,85 (т, 2Н), 1,69 (т, ЗНУ, 1,58 (а, - 6,6 Гц, 6Н), 1,52 (5, ЗН), 1,29 (5, ОН). "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) 5 9,15 (4, 4 - 10,7 Гц, 1Н), 8,68 (5, 1н), 8,63 (а, 4 - 1,8 Гц, 1Н), 8,46 (т, 1Н), 7,97 (5, 1Н), 7,73 - 7,67 (т, 2Н), 7,53 (а, 7 - 10,9 ГЦ, 1Н), 7,46 (9,4 - 1,5 Гц, 1Н), 7,38 (4, 290 | 686,3 у - 7,8 гц, 1Н), 5,26 (т, 1Н), 4,29 (т, 1Н), 3,29 - 317 (т, ЯН), | 207 2,93 (т, 5Н), 2,63 (т, 2Н), 1,85 (т, 2Н), 1,68 (т, ЗН), 1,58 (а, 3 - 6,6 ГЦ, ОН), 1,53 (з, ЗН), 1,29 (5, ВН), 1,07 (1, 4 - 7,2 ГЦ, ЗН).
Таблиця 1
Пр. ЕБ/М5 НРК ІСво
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,15 (5, 1Н), 9,12 (5, 1Н), 8,99 (5, 1Н), 8,70 (5, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,64 (а, - 8,1 Гц, 1Н), 7,48 (9, 9 - 291 785.3 7,2 Гц, 1Н), 6,00 (0, 9 - 56,7 Гц, 1Н), 5,27 (т, 1Н), 4,25 (т, 1Н), 0 08 ' 3,19 (т, 2Н), 2,92 (т, АН), 2,60 - 2,53 (т, 2Н), 1,84 (т, 2Н), 1,75 - " 1,63 (т, 2Н), 1,58 (9, 9 - 6,5 Гц, 6Н), 1,48 (5, ЗН), 1,31 (5, 6Н), 1,09 (т, 2Н), 0,91 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 9,06 (5, 1Н), 8,98 (5, 1Н), 8,87 (5, 1Н), 8,63 (5, 1Н), 8,00 (5, 1Н), 7,66 (т, 1Н), 7,49 (т, 1Н), 7,44 (а, 292 748.3 У - 1,4 Гу, 1), 7,39 (а, 9 - 7,8 Гу, 1Н), 5,24 (т, 1Н), 4,46 (т, 2Н), 0,07 " 4,29 (т, 1Н), 3,23 (й, У - 11,6 Гу, 2Н), 2,94 (т, 5Н), 2,65 (т, 2Н), 1,85 (т, 2Н), 1,69 (т, ЗН), 1,57 (а, У - 6,6 Гц, 6Н), 1,51 (5, ЗН), 1,30 (5, 6Н), 0,97 - 0,74 (т, 4Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,11 (5, 1Н), 8,88 (5, 1Н), 8,70 - 8,59 (т, 2Н), 7,96 (5, 1Н), 7,69 (т, 2Н), 7,52 (а, У - 10,8 Гу, 1Н), 293 730,3 7,45 (0,9 - 1,5 Гу, 1Н), 7,38 (й, 9 - 7,7 Гу, 1Н), 5,26 (т, 1Н), 4,47 0 05 " (а, У - 49,1 Гу, 2Н), 4,30 (т, 1Н), 3,22 (т, 2Н), 2,93 (т, 5Н), 2,63 " (т, 2Н), 1,85 (т, 2Н), 1,69 (т, 2Н), 1,58 (а, У - 6,5 Гц, 6Н), 1,53 (5, ЗН), 1,43 (т, 1Н), 1,29 (5, 6Н), 0,89 (т, 2Н), 0,80 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-авб) б 9,07 (т, 2Н), 8,69 - 8,58 (т, 2Н), 7,97 (в, 1Н), 7,73 - 7,66 (т, 2Н), 7,54 (а, 9 - 10,9 Гц, 1Н), 7,46 (а,
У - 1,4 Гц, 1Н), 7,38 (й, 9 - 7,8 Гц, 1Н), 6,04 (Її, 9 - 57,0 Гц, 1Н), 294 | 7483 | вда: 59 (т, 1Н), 4,30 (т, 1Н), 3,22 (т, ЗН), 2,93 (т, 5Н), 2,64 |...208 (т, 2Н), 1,85 (т, 2Н), 1,69 (т, 2Н), 1,58 (а, У - 6,6 Гц, 6Н), 1,53 (5, ЗН), 1,29 (5, 6Н), 1,12 - 1,05 (т, 2Н), 0,89 (т, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 9,02 (т, 1Н), 8,85 (5, 1Н), 8,77 (5, 1Н), 8,50 (5, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,67 (т, 1Н), 7,45:4,9-82 Гц, 1Н), 7,38 (9, 9 - 7,68 Гц, 1Н), 7,28 (9,9 - 1,4 Гц, 1Н), 7,19 (а, 9 - 295 728,4 11,9 Гц, 1Н), 6,09 (, У - 57,2 Гц, 1Н), 5,31 (т, 1Н), 3,68 (т, 1Н), 01 3,34 (т, 2Н), 2,80 - 2,56 (т, 6Н), 2,39 (в, ЗН), 1,82 (т, 2Н), 1,70 (т, 1Н), 1,60 (т, 6Н), 1,56 - 1,48 (т, 1Н), 1,45 (5, ЗН), 1,37 (т, 1Н), 1,32-1,16 (т, 8Н), 1,12 -1,05 (т, 2Н), 0,90 (т, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,17 (5, 1Н), 8,99 (а, У - 9,4 Гц, 1Н), 8,90 (5, 1Н), 8,61 (в, 1Н), 7,95 (5, 1Н), 7,68 (т, 1Н), 7,45 - 296 766.3 7,34 (т, 2Н), 7,27 (т, 1Н), 6,03 (1,9 - 56,7 Гц, 1Н), 5,23 (т, 1Н), 0 ' 3,35 (т, ЗН), 2,74 (т, 4Н), 2,68 - 2,58 (т, 2Н), 1,82 (т, 2Н), 1,71 " (т, 1Н), 1,58 (т, 6Н), 1,53 - 1,45 (т, 5Н), 1,28 (5, 6Н), 1,24 (т, 1Н), 1,15-1,07 (т, 2Н), 0,93 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 9,19 (5, 1Н), 9,10 (а, У - 9,7 Гц, 1Н), 8,94 (5, 1Н), 8,79 (т, 1Н), 8,65 (5, 1Н), 8,10 (в, 1Н), 7,51 (т, 297 767.3 1Н), 7,45 - 7,38 (т, 1Н), 6,05 (1, 9 - 56,7 Гц, 1Н), 5,25 (т, 1Н), 02 ' 3,70 (т, 1Н), 3,37 (т, 2Н), 2,84 - 2,60 (т, 7Н), 1,683 (т, 2Н), 1,71 - " 1,59 (т, 7Н), 1,54 (т, 1Н), 1,48 (5, ЗН), 1,40 (т, 1Н), 1,30 (5, 6Н), 1,16 - 1,08 (т, 2Н), 0,95 (т, 2Н).
І973| Усі посилання, включаючи публікації, патенти та патентні документи, включені у даний документ шляхом посилання, як якщо б вони були індивідуально включені шляхом посилання. У даному описі містяться посилання на різні варіанти реалізації та методики. Однак слід розуміти, що можна зробити множину змін та модифікацій, залишаючись у межах суті та обсягу даного винаходу. Слід розуміти, що опис слід розглядати як приклад заявленого об'єкта, але не як таке, що обмежує Формулу винаходу, що додається, конкретними проілюстрованими варіантами реалізації.

Claims (56)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули І З ХХ | КЕ З М хо М хх ра | У-ке і ВО М а М І ра 7 х Кк в 7 по реа формула або її фармацевтично прийнятна сіль, де один з Е" та Б? являє собою Н, -СМ, -ОН, галоген або С.-валкіл, а інший з Е! та Кг? являє собою Н, галоген або С.-валкіл, де кожен С:-валкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН та галогену, або А' та В? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз-7 моноциклічний циклоалкіл або 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де кожен із зазначеного Сз-7 моноциклічного циклоалкілу та зазначеного 4-6-ч-ленного моноциклічного гетероциклілу необов'язково заміщений одним К" та кожен необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, оксо, Сі- залкілу та Сі-залкокси, або В' та Кг разом утворюють - 0; А" являє собою: її) 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-б--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, оксо, Сізалкілу та С.- залкокси, її) -20)2С:валкіл, ії) -Х0)2Сз-7 моноциклічний циклоалкіл, їм) Сі-валкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, Сі-залкокси та Сз.7 моноциклічного циклоалкілу, або м) -С(О)В82; В?" являє собою: І) Н, Зо ї) Сз-7 моноциклічний або містковий біциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, С:-залкілу та С:і-ззалкокси, де зазначений С:і-залкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену та С.- залкокси, ії) 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл, який містить 17 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, оксо, Сізалкілу та С.- залкокси, їм) 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, який містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 5-6-ч-ленний моноциклічний гетероарил необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, С:-залкілу та С:і-залкокси, м) -МН», мі) -МН(С:і-валкіл), де зазначений С:-валкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену та С:-залкокси, мії) -М(С:і-валкіл)г, де кожен Сі-валкіл може бути однаковим або різним та де кожен С-валкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену та С.- залкокси, мії) Сі-валкокси, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сі-залкілу та Сз-;7 моноциклічного циклоалкілу, або їх) Сі-валкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з а) -СМ, р)-ОН, с) галогену, а) Сі-залкокси, е) бСз7 моноциклічного циклоалкілу, необов'язково заміщеного 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, С:-залкілу та С:-залкокси, ту 4-6-ч-ленного моноциклічного гетероциклілу, що містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, оксо, Сізалкілу та С.- залкокси, та 9) -ОС(О)С:-валкілу, необов'язково заміщеного одним -ОН; кожен з ЕЗ та К!З являє собою Н, або ВЗ та З разом утворюють - 0; Ї" являє собою циклобутилен, необов'язково заміщений 1-6 групами, незалежно вибраними з - ОН, галогену, С:-залкілу та С:і-залкокси, Х являє собою -МА'5В'Є, де В": та Б'Є незалежно являють собою І) Н, її) Сз-7 моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сз-залкілу та С:і-залкокси, ії) 4-7--ленний моноциклічний гетероцикліл, який містить 17 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, оксо, С.і-залкілу та Сі-залкокси, їм) -С(О)Сі-валкіл, де зазначений С.:-валкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену та С:-залкокси, або м) Сі-валкіл, необов'язково заміщений 1-6 групами, незалежно вибраними з а) -СМ, р)-ОН, с) галогену, Зо а) Сі-залкокси, е) Сз7 моноциклічного циклоалкілу, необов'язково заміщеного 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, С:-залкілу та С:-залкокси, та ту 5-6-ч-ленного моноциклічного гетероциклілу, що містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 5-6--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, оксо, С:-залкілу та С:-залкокси; або Х являє собою 4-10-ч-ленний моноциклічний, конденсований біциклічний, містковий біциклічний або спіроциклічний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-10-ч-ленний моноциклічний, конденсований біциклічний, містковий біциклічний або спіроциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-5 В'8; кожен К'З незалежно являє собою ї) -СМ, ії) галоген, ії) -ОН, їм) Сі-вгалкокси, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сч- залкокси та Сз-7 моноциклічного циклоалкілу, м) С:-валкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сч- залкокси та Сз-7 моноциклічного циклоалкілу, мі) -СООН, або мії) - ЧЧОУМ(В22)», де кожен ЕК? незалежно являє собою Н або Сі-валкіл; Х' являє собою М або СВ"; кожен з Б, В», Ве, Во та В"7" незалежно являє собою Н, галоген, Сз-залкіл або С:-залкокси; В'являє собою І) Н, її) Сі-валкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сч- залкокси та Сз-7 моноциклічного циклоалкілу, або ії) Сз-7 моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сз-залкілу та С:і-залкокси; 2 являє собою -О-, -С(ІВ8)2- або -МА8-; 60 кожен КЕ? незалежно являє собою Н або Сззалкіл;
Вза, ДУ, Дос, |Дза та Ве незалежно являють собою І) Н, ії) галоген, ії) Сі--алкокси, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сч- залкілу та Сз-7 моноциклічного циклоалкілу, їм) -МН», м) -МН(Сі-валкіл), де зазначений С.:-валкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену та С:-залкокси, мі) -М(С:-валкіл)г, де кожен С:і-валкіл може бути однаковим або різним та де кожен С-валкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену та С:-залкокси, мії) -Р(О)(Сі-валкіл)», де кожен Сі-валкіл може бути однаковим або різним та де кожен С-валкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену та С:-залкокси, мії) -5Х0)2Сі-валкіл, їх) -Х0)2М(А2)2, де кожен КЗ незалежно являє собою Н або С -валкіл, х) Сі-галкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з а) -ОН, р) галогену, с) Сі-залкокси, а) Сз-7 моноциклічного циклоалкілу, е) 5-6--ленного моноциклічного гетероциклілу, що містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 5-6--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з оксо та Сз-залкілу, та У) -МА2о(О)ОсС: залкілу, де 29 являє собою Н або Сі.-залкіл, хі) Сз-7т моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сз-залкілу та С:і-залкокси, хії) 5-6--ленний моноциклічний гетероарил, який містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 5-6-ч-ленний моноциклічний гетероарил необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, С:-залкілу та С:-залкокси, хії) 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані Зо З М, О та 5, де зазначений 4-6-ч-ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1- З групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, оксо, С:-залкілу та С:-залкокси, хім) -«СООН, хм) -«КЧ(О)М(В)», або хмі) -С1-залкілС(О)М(А 9)», де один або більше з За, В», Вес, ІДеЯ та 92 являє собою -С(О)М(В"9)» або -С1-залкілССО)М(К 9)»; та кожен К!? незалежно являє собою І) Н, її) -20)2С:валкіл, ії) Сі-алкіл, необов'язково заміщений 1-6 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, Сі-залкокси та Сз.7 моноциклічного циклоалкілу, їм) Сз-7 моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-6 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, Сізалкілу та С:ізалкокси, де зазначений Сі-залкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену та С.і-з алкокси, або м) 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-6 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, оксо, С:-залкілу та С:-залкокси.
2. Сполука за п. 1, яка має формулу ІІ: в2 в хо ВЗ й во в'з М хо М хх У-яє ВОМ м - в'я і Х до 7 дос дзче до ; формула ІЇ або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожен В!? незалежно являє собою -ОН, галоген, Сі-залкіл або Сі-залкокси; та п дорівнює 0, 1, 2, З або 4.
3. Сполука за п. 1 або 2, яка має формулу Іа: в2 в ХА е3 й | еЕ І хо М АТМ У-- д'ї М М (я реа В' Хх до 7 дос де доз ; формула Іа або її фармацевтично прийнятна сіль.
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка має формулу ПІр: в2 в ХА в 3 ї | е 13 У-яв в'о М 02 М да М "яд е в х во 7 дес де ро ; формула ІБ або її фармацевтично прийнятна сіль.
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К", В», В? та КО являють собою Н.
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-3 або 5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де п дорівнює 0, 1 або 2.
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, яка має формулу ПІ: 2 В х ВЗ т з хо М АТМ
Ж
М. й кі (ву та В 9 Х в 7 рос ое ра ; формула І або її фармацевтично прийнятна сіль, де один з ЕК" та К- являє собою -ОН, галоген або С.-залкіл, а інший з К' та К2 являє собою галоген або С.-залкіл, або А' та К? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-6б-членний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-6-ч-ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений одним В" та необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, оксо, С.і-залкілу та С:-залкокси; А" являє собою її) 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, оксо, Сізалкілу та С.- залкокси,
і)-5(0)2С.залкіл, її) -(0)2Сз-5 моноциклічний циклоалкіл, їм) Сі-валкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, Сі-залкокси та Сз.7 моноциклічного циклоалкілу, або м) -С(О)В82;
В? являє собою її) СбСз-7 моноциклічний або містковий біциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, С:-залкілу та С:і-ззалкокси, де зазначений С:і-залкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену та С.- залкокси,
ії) 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, оксо, Сізалкілу та С.- залкокси, ії) Сі--алкокси, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сч-
залкілу та Сз.7 моноциклічного циклоалкілу, або їм) Сі-валкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з а) -СМ, р)-ОН,
с) галогену, та а) Сі-залкокси, кожен з ЕЗ та ВЗ являють собою Н, або ВЗ та ВЗ разом утворюють : 0;
п дорівнює 0 або 1; В": являє собою С.-з алкіл;
Зо Х являє собою -МА"»В'Є, де В": та К!5 незалежно являють собою І) Н, її) Сз-7 моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, С:-залкілу та С:-залкокси, ії) 4-7--ленний моноциклічний гетероцикліл, який містить 17 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-7-ч-ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, оксо, С:-залкілу та С:-залкокси, їм) -С(О)Сі-валкіл, де зазначений С.:-валкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену та С:-залкокси, або м) Сі-валкіл, необов'язково заміщений 1-6 групами, незалежно вибраними з а)-ОН,
р) галогену, та с) Сі-залкокси; або
Х являє собою 4-10-ч-ленний моноциклічний, конденсований біциклічний, містковий біциклічний або спіроциклічний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5,
де зазначений 4-10-ч-ленний моноциклічний, конденсований біциклічний, містковий біциклічний або спіроциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-5 В'8; кожен К'!З незалежно являє собою ї) галоген, її) - ОН, або ії) Сі-валкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сч- залкокси та Сз-7 моноциклічного циклоалкілу;
Х' являє собою М або СН; В'являє собою ї) Сі-алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сч-
залкокси та Сз-7 моноциклічного циклоалкілу, або її) Сз-7 моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сз-залкілу та С:і-залкокси;
7 являє собою -О- або МН; Вза, ДУ, Дос, |Дза та Ве незалежно являють собою
60 І) Н,
ії) галоген, ії) Сі--алкокси, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сч- залкілу та Сз-7 моноциклічного циклоалкілу, їм) С:і-валкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сч- залкокси та Сз-7 моноциклічного циклоалкілу, м) Сз-7т моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, С.і-залкілу та С:-залкокси, або мі) -ОЧФОМ(В2)», де один або більше з Ка, ВР», Вес, Де та її92 являє собою -С(О)М(А9) 2; кожен К!? незалежно являє собою І) Н, її) Сі-алкіл, необов'язково заміщений 1-6 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, Сі-з алкокси та Сз.7 моноциклічного циклоалкілу, або ії) Сз-7 моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-6 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, Сізалкілу та С:ізалкокси, де зазначений Сі-залкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену та Сі-залкокси.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, яка має формулу Ша: в: в! х! 3 х в'3 М що хом г М дик 7 да т "в!?2 Хх до 7 Со, реа ; формула Ша або її фармацевтично прийнятна сіль.
9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЗ та КЗ разом утворюють 0.
10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Х' являє собою СН.
11. Сполука за будь-яким з пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Х' являє собою М.
12. Сполука за будь-яким з пп. 1-11 або її фармацевтично прийнятна сіль, де БВ'? являє собою Сі-залкіл.
13. Сполука за будь-яким з пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятна сіль, де 7 являє собою МН.
14. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, 5-7 та 9-13, яка має формулу ІМ: в2 в! о М хх У З шт ви в! х во МН вес де роя ; формула ІМ або її фармацевтично прийнятна сіль, Зо де один з ЕК" та К- являє собою -ОН, галоген або С.-залкіл, а інший з К' та К2 являє собою галоген або С.-залкіл, або А" та Кк? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-6б-членний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-б--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений однією групою ЕК! та необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, оксо, Сі-залкілу та С:-залкокси, А" являє собою її) 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, оксо, Сізалкілу та С.- залкокси,
і)-5(0)2С.залкіл, її) -Х0)2Сз-4 моноциклічний циклоалкіл, їм) Сі-галкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, Сі-залкокси та Сз.7 моноциклічного циклоалкілу, або м) -С(О)В82;
В? являє собою її) СбСз-7 моноциклічний або містковий біциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, С:-залкілу та С:і-ззалкокси, де зазначений С:і-залкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену та С.- залкокси,
ї) 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-6--ленний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, оксо, Сізалкілу та С.- залкокси, ії) Сі--алкокси, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сч-
залкілу та Сз.7 моноциклічного циклоалкілу, або їм) Сі-валкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з а) -СМ,
р) -ОН, с) галогену та а) Сі-залкокси, Х являє собою -МА'5В'Є, де В": та Б'Є незалежно являють собою І) Н, її) Сз-7 моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сз-залкілу та С:і-залкокси,
Зо ії) 4-7--ленний моноциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-7-членний моноциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, оксо, С.і-залкілу та Сі-залкокси, їм) -С(О)Сі-валкіл, де зазначений Сі-валкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену та С:-залкокси, або м) -Сі-валкіл, необов'язково заміщений 1-6 групами, незалежно вибраними з а) -ОН,
р) галогену та с) Сі-залкокси; або Х являє собою 4-10-ч-ленний моноциклічний, конденсований біциклічний, містковий біциклічний або спіроциклічний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, де зазначений 4-10-ч-ленний моноциклічний, конденсований біциклічний, містковий біциклічний або спіроциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-5 В'8; кожен К'!З незалежно являє собою ї) галоген,
її) -ОН або ії) Сі-валкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сч- залкокси та Сз-7 моноциклічного циклоалкілу;
В' являє собою ї) Сі-алкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сч-
залкокси та Сз-7 моноциклічного циклоалкілу, або її) Сз-7 моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сз-залкілу та С:і-залкокси;
Вта, ДР, дес, дра та ре незалежно являють собою І) Н,
ії) галоген, ії) Сі--алкокси, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сч- залкілу та Сз-7 моноциклічного циклоалкілу, їм) С:і-валкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, Сч- залкокси та Сз-7 моноциклічного циклоалкілу,
м) Сз-7т моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, С.і-залкілу та С:-залкокси, або мі) -ОЧФОМ(В2)», де один або більше з Ба, ІД», Вес, за та Ре являє собою -С(О)М(В2) 2; кожен К"" незалежно являє собою І) Н, її) Сі-валкіл, необов'язково заміщений 1-6 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, Сі-залкокси та Сз.7 моноциклічного циклоалкілу, або ії) Сз-7 моноциклічний циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-6 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену, Сізалкілу та С:ізалкокси, де зазначений Сі-залкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -СМ, -ОН, галогену та Сі-залкокси.
15. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, 5-7, 10 та 13, яка має формулу ІМа: 2 в в М Ам І;
М. а М д'а В х в МН дос де во ; формула ІМа або її фармацевтично прийнятна сіль.
16. Сполука за будь-яким з пп. 1-13, яка має формулу МБ: 2 в! в о М ЗАМ Ж М а Мі г да В т? х во МН йо р ; формула ІМЬ або її фармацевтично прийнятна сіль.
17. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, 10 та 12-13, яка має формулу ІМс: 2 в К М Ам І М а М и реа В Хх вк? Ге МН Ге де реа ; формула ІМс або її фармацевтично прийнятна сіль.
18. Сполука за будь-яким з пп. 1-17 або її фармацевтично прийнятна сіль, де один з КЕ та МК: являє собою -ОН, фтор, метил або етил та інший з К!' та Кг являє собою фтор, метил або етил.
19. Сполука за будь-яким з пп. 1-18 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ЕК! та Кг обидва являють собою фтор, метил або етил.
20. Сполука за будь-яким з пп. 1-19 або її фармацевтично прийнятна сіль, де один або більше з Вта, ДР, дес, дра та ре незалежно являють собою: І) Н,
ії) галоген, ії) Сі-залкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН та галогену, їм) -ОСН», необов'язково заміщений 1-3 галогеновими групами, м) циклопропіл або м)-ФС(ОМ(ВУ)», та де один або більше з 92, ДРБ, ІДес, ІД» та Бе являє собою -С(О)М(В2)».
21. Сполука за будь-яким з пп. 1-20 або її фармацевтично прийнятна сіль, де один або більше з Вта, ІВть, дес, дея та ве незалежно являють собою Н, фтор, хлор, метил, етил або -С(О)М(В'У)», та де один або більше з Ка, ІДУБ, Вес, Іде та КУе являє собою -С(О)М(ВУ)».
22. Сполука за будь-яким з пп. 1-21 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Ка, ДУь, Вес та ее незалежно являють собою Н, фтор, хлор, метил або етил та КР являє собою -С(О)М(В'2)2; при цьому кожен К"? незалежно являє собою Н або циклопропіл, де зазначений циклопропіл необов'язково заміщений метилом, та де зазначений метил необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з фтору та -ОСНЗ.
23. Сполука за будь-яким з пп. 1-22 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Ба, ДУ», |ІДес та ре незалежно являють собою Н, фтор, хлор, метил або етил та К99 являє собою -С(О)М(В'"2)2; при цьому кожен К'? незалежно являє собою Н або циклопропіл, де зазначений циклопропіл необов'язково заміщений метилом, та де зазначений метил необов'язково заміщений 1-3 фторгрупами.
24. Сполука за будь-яким з пп. 1-23 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Ба, ДУ», ІДес та де незалежно являють собою Н, фтор, хлор, метил або етил та 99 являє собою -С(О)МН(В"У); при цьому К"? являє собою циклопропіл, необов'язково заміщений метилом, та зазначений метил необов'язково заміщений 1-3 фторгрупами.
25. Сполука за будь-яким з пп. 1-24 або її фармацевтично прийнятна сіль, де За, ІДУ, ІДег та |р9е незалежно являють собою Н, фтор або хлор та КЯ являє собою -С(О)МН(В"У); при цьому КЗ являє собою циклопропіл, необов'язково заміщений метилом, та зазначений метил необов'язково заміщений 1-3 фторгрупами.
26. Сполука за будь-яким з пп. 1-25 або її фармацевтично прийнятна сіль, де За, ДРЬ та Кс незалежно являють собою фтор або хлор, Кг являє собою Н та БЕЗ являє собою -С(О)МН(ВУ); Зо при цьому КК"? являє собою циклопропіл, необов'язково заміщений метилом, та зазначений метил необов'язково заміщений 1-3 фторгрупами.
27. Сполука за будь-яким з пп. 1-26 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Б являє собою о во чих Н в
28. Сполука за будь-яким з пп. 1-21 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Ка являє собою Н або фтор.
29. Сполука за будь-яким з пп. 1-28 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ЕР» являє собою Н або метил.
30. Сполука за будь-яким з пп. 1-29 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Кс являє собою Н, фтор, хлор, метил, етил, -СЕз, -ОСЕз або циклопропіл.
31. Сполука за будь-яким з пп. 1-30 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Кс являє собою метил.
32. Сполука за будь-яким з пп. 1-31 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КУ являє собою
Н.
33. Сполука за будь-яким з пп. 1-32, або її фармацевтично прийнятна сіль, де Б являє собою - С(ОМ(А)».
34. Сполука за будь-яким з пп. 1-33 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожен К'? незалежно являє собою: ) Н, ії) метил, ії) етил, необов'язково заміщений 1 або 2 групами, незалежно вибраними з -ОН, фтору та - Осн», їм) н-пропіл, необов'язково заміщений 1 або 2 групами, незалежно вибраними з фтору та -ОСН», м) ізопропіл, необов'язково заміщений 1 або 2 фторгрупами, мі) н-бутил, мії) ізобутил, необов'язково заміщений 1 або 2 фторгрупами, мії) втор-бутил, їх) трет-бутил,
х) циклопропіл, необов'язково заміщений метилом, де зазначений метил необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з фтору та -ОСН», або хі) циклобутил.
35. Сполука за будь-яким з пп. 1-34 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЕ" являє собою метил, етил, ізопропіл, втор-бутил або циклопропіл, та де зазначений циклопропіл необов'язково заміщений одним метилом.
36. Сполука за будь-яким з пп. 1-35 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Х являє собою 4- 8-ч-ленний моноциклічний, конденсований біциклічний, містковий біциклічний або спіроциклічний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М та 0, де зазначений 4-8- членний моноциклічний, конденсований біциклічний, містковий біциклічний або спіроциклічний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-5 В'8.
37. Сполука за будь-яким з пп. 1-36 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Х являє собою азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл або морфолініл, кожен з яких необов'язково заміщений 1-5
ВВ.
38. Сполука за будь-яким з пп. 1-36 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Х являє собою: як о с У Ьу М М Му му М ук ода , Й , , , я , о з о уч ту о 75 Їм М -М М , , 2 або у -ї ж з т М Ла у лам конк М М М А З М ї т М М пи, 09995 НУ Я о з о з о з о з т з з Е з з о або з кожен з яких необов'язково заміщений 1-5 В'8.
39. Сполука за будь-яким з пп. 1-37 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Х являє собою: С або Ф М М ю 00 у, кожен з яких необов'язково заміщений 1-4 ІВ"8.
40. Сполука за будь-яким з пп. 1-39 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожен К'8 незалежно являє собою: ї) - ОН, її) фтор, або ії) Сі-залкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з -ОН та галогену.
41. Сполука формули: о М М І
Е М. 2 М МН КХ- У Е жу Е або її фармацевтично прийнятна сіль. Зо
42. Сполука формули:
-єї М ? М М пз У М МН КХ- о, що Х ОМ Н або її фармацевтично прийнятна сіль.
43. Сполука формули: о о М Же У
З М. 2 М МН ре і 5 або її фармацевтично прийнятна сіль.
44. Сполука формули: о М - о | р М ЗМ Ії У - Е М 2 МноОй-- О а СІ о мих Нв або її фармацевтично прийнятна сіль.
45. Сполука формули: о М хм »
Е М. 2 М Е МН К- М С о Е ве Е або її фармацевтично прийнятна сіль.
46. Сполука формули:
о М М »
Е М. 2 М ке 7 І МН Х- Е є Е або її фармацевтично прийнятна сіль.
47. Сполука формули: М - о М пз У З Е М. а М п, МН Х- У Е єкт Е або її фармацевтично прийнятна сіль.
48. Сполука формули: М че о М па У й Е М. 2 М СІ о М т г н Е або її фармацевтично прийнятна сіль.
49. Сполука формули: М че о М га У З Е М. а М - ЕЕ МН - о) Е ку Е або її фармацевтично прийнятна сіль.
50. Сполука формули:
о М хм І, Е Мам - ЕЕ МН КХ- У о му н Е або її фармацевтично прийнятна сіль.
51. Сполука формули: М че о мМ га У З Е М. а М - ЕЕ МН Х- М - С, о м Н Е або її фармацевтично прийнятна сіль.
52. Сполука формули: М че о М г У З Е М а М - ЕЕ МН Х- М Кк Ку СІ о7сщх Н або її фармацевтично прийнятна сіль.
53. Сполука формули: М че о М па М, З в Й Ме Е МН КХ- С З М. ОМ Р Н або її фармацевтично прийнятна сіль.
54. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будь- яким з пп. 1-53 або її фармацевтично прийнятної солі та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину або носій.
55. Фармацевтична композиція за п. 54, яка додатково містить один або більше додаткових терапевтичних агентів або їх фармацевтично прийнятну сіль.
56. Фармацевтична композиція за п. 54 або 55 для застосування у лікуванні раку.
UAA202102014A 2018-10-31 2019-10-30 Заміщені сполуки 6-азабензімідазолу як інгібітори hpk1 UA126619C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862753339P 2018-10-31 2018-10-31
US201962868550P 2019-06-28 2019-06-28
PCT/US2019/058932 WO2020092621A1 (en) 2018-10-31 2019-10-30 Substituted 6-azabenzimidazole compounds as hpk1 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA126619C2 true UA126619C2 (uk) 2022-11-02

Family

ID=68771764

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202102014A UA126619C2 (uk) 2018-10-31 2019-10-30 Заміщені сполуки 6-азабензімідазолу як інгібітори hpk1

Country Status (22)

Country Link
US (2) US11203591B2 (uk)
EP (1) EP3873903B1 (uk)
JP (2) JP7460644B2 (uk)
KR (1) KR102650496B1 (uk)
CN (1) CN113227089A (uk)
AU (2) AU2019372046B2 (uk)
BR (1) BR112021008255A2 (uk)
CA (1) CA3117556A1 (uk)
CL (1) CL2021001132A1 (uk)
CO (1) CO2021005711A2 (uk)
CR (1) CR20210215A (uk)
DK (1) DK3873903T3 (uk)
DO (2) DOP2021000079A (uk)
FI (1) FI3873903T3 (uk)
IL (1) IL282535B1 (uk)
MX (1) MX2021005047A (uk)
PE (1) PE20211655A1 (uk)
PH (1) PH12021551019A1 (uk)
SG (1) SG11202103839UA (uk)
TW (2) TWI721623B (uk)
UA (1) UA126619C2 (uk)
WO (1) WO2020092621A1 (uk)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG10201808053XA (en) 2014-03-19 2018-10-30 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders
WO2017048702A1 (en) 2015-09-14 2017-03-23 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same
CA3117556A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds as hpk1 inhibitors
EP3873608A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
SG11202107145SA (en) 2019-01-25 2021-08-30 Univ Brown Compositions and methods for treating, preventing or reversing age-associated inflammation and disorders
EP4045083B1 (en) 2019-10-18 2024-01-10 Forty Seven, Inc. Combination therapies for treating myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia
CA3153636A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 Forty Seven, Inc. Anti-cd47 and anti-cd20 based treatment of blood cancer
PE20230376A1 (es) 2019-12-24 2023-03-06 Carna Biosciences Inc Compuestos moduladores de la diacilglicerol quinasa
US11692038B2 (en) 2020-02-14 2023-07-04 Gilead Sciences, Inc. Antibodies that bind chemokine (C-C motif) receptor 8 (CCR8)
CA3171580A1 (en) 2020-05-06 2021-11-11 Hunter P. Shunatona Bifunctional imidazol[4,5-c] pyridinyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful as degraders of hematopoietic progenitor kinase and therapeutic uses thereof
TW202302145A (zh) 2021-04-14 2023-01-16 美商基利科學股份有限公司 ＣＤ４７／ＳＩＲＰα結合及ＮＥＤＤ８活化酶Ｅ１調節次單元之共抑制以用於治療癌症
CN117460732A (zh) * 2021-06-11 2024-01-26 杭州中美华东制药有限公司 吡咯并吡啶酮类化合物及其制备方法和用途
US11932634B2 (en) 2021-06-23 2024-03-19 Gilead Sciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
CN117377671A (zh) 2021-06-23 2024-01-09 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
EP4359415A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
TW202321239A (zh) 2021-07-20 2023-06-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 作為ｈｐｋ１抑制劑用於治療癌症之經取代的吡𠯤—２—甲醯胺
TW202330504A (zh) 2021-10-28 2023-08-01 美商基利科學股份有限公司 嗒𠯤—３（２ｈ）—酮衍生物
US11919869B2 (en) 2021-10-29 2024-03-05 Gilead Sciences, Inc. CD73 compounds
WO2023086399A1 (en) * 2021-11-10 2023-05-19 Nurix Therapeutics, Inc. Bifunctional degraders of hematopoietic progenitor kinase and therapeutic uses thereof
US20230203202A1 (en) 2021-12-08 2023-06-29 Dragonfly Therapeutics, Inc. Proteins binding nkg2d, cd16 and 5t4
US20230220106A1 (en) 2021-12-08 2023-07-13 Dragonfly Therapeutics, Inc. Antibodies targeting 5t4 and uses thereof
WO2023122615A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
US20240124412A1 (en) 2021-12-22 2024-04-18 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
TW202340168A (zh) 2022-01-28 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 Ｐａｒｐ７抑制劑
WO2023178181A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
US20230355796A1 (en) 2022-03-24 2023-11-09 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
TW202345901A (zh) 2022-04-05 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療結腸直腸癌之組合療法
TW202400138A (zh) 2022-04-21 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｄ調節化合物
WO2024006929A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
US20240091351A1 (en) 2022-09-21 2024-03-21 Gilead Sciences, Inc. FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPa DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY

Family Cites Families (512)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US5364620A (en) 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US5182297A (en) 1988-02-25 1993-01-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US4965288A (en) 1988-02-25 1990-10-23 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5059714A (en) 1988-02-25 1991-10-22 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US4943593A (en) 1988-02-25 1990-07-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5021456A (en) 1988-02-25 1991-06-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5252608A (en) 1988-02-25 1993-10-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US4902514A (en) 1988-07-21 1990-02-20 Alza Corporation Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms
US5120764A (en) 1988-11-01 1992-06-09 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US4997854A (en) 1989-08-25 1991-03-05 Trustees Of Boston University Anti-fibrotic agents and methods for inhibiting the activity of lysyl oxidase in-situ using adjacently positioned diamine analogue substrates
US6319494B1 (en) 1990-12-14 2001-11-20 Cell Genesys, Inc. Chimeric chains for receptor-associated signal transduction pathways
IL104570A0 (en) 1992-03-18 1993-05-13 Yeda Res & Dev Chimeric genes and cells transformed therewith
EP1149093A1 (en) 1998-12-17 2001-10-31 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-aryloxindoles as inhibitors of jnk protein kinases
EP1163237B1 (en) 1999-03-17 2004-05-06 AstraZeneca AB Amide derivatives
JP2001302667A (ja) 2000-04-28 2001-10-31 Bayer Ag イミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体
FR2828206B1 (fr) 2001-08-03 2004-09-24 Centre Nat Rech Scient Utilisation d'inhibiteurs des lysyl oxydases pour la culture cellulaire et le genie tissulaire
US7446190B2 (en) 2002-05-28 2008-11-04 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Nucleic acids encoding chimeric T cell receptors
NZ542342A (en) 2003-04-25 2009-05-31 Gilead Sciences Inc Antiviral phosphonate analogs
MXPA06003625A (es) 2003-10-03 2006-08-11 Portola Pharm Inc Isoquinolinonas sustituidas.
ES2339670T3 (es) 2003-12-23 2010-05-24 Novartis Ag Inhibidores heterociclicos biciclicos de la quinasa p-38.
DK1761540T3 (en) 2004-05-13 2016-11-21 Icos Corp Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase DELTA
GB0412769D0 (en) 2004-06-08 2004-07-07 Novartis Ag Organic compounds
US20050288502A1 (en) 2004-06-25 2005-12-29 Andersen Denise L Substituted heterocyclic compounds and methods of use
AU2005330489B2 (en) 2004-07-27 2011-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates as anti HIV agents
US7713973B2 (en) 2004-10-15 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
US20090142345A1 (en) 2005-03-15 2009-06-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Prophylactic/therapeutic agent for cancer
TW201402124A (zh) 2005-08-19 2014-01-16 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之８-經取代苯并氮雜呯
TWI382019B (zh) 2005-08-19 2013-01-11 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之胺基二氮雜呯
EP1935883A4 (en) 2005-09-14 2010-07-21 Dainippon Sumitomo Pharma Co OXINDOL DERIVATIVES AS A MEANS FOR CONTROLLING FOOD RECEPTION
WO2007041511A2 (en) 2005-09-30 2007-04-12 New York University Hematopoietic progenitor kinase 1 for modulation of an immune response
TW200736260A (en) 2005-11-10 2007-10-01 Smithkline Beecham Corp Inhibitors of Akt activity
WO2008005555A1 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptor 7
EP1894928A1 (en) 2006-08-29 2008-03-05 PheneX Pharmaceuticals AG Heterocyclic fxr binding compounds
WO2008046083A2 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Use of oxindole compounds as therapeutic agents
US8895745B2 (en) 2006-12-22 2014-11-25 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocyclic compounds as FGFR inhibitors
CA2673918C (en) 2006-12-27 2015-02-17 Sanofi-Aventis Substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives
WO2008077550A1 (en) 2006-12-27 2008-07-03 Sanofi-Aventis Substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives as inhibitors of rho-kinase
DE102007012645A1 (de) 2007-03-16 2008-09-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte Imidazo- und Triazolopyrimidine
BRPI0809998B8 (pt) 2007-04-03 2021-05-25 Array Biopharma Inc composto de imidazo[1,2-a] piridina como inibidores do receptor tirosina quinase, seus usos, seus processos de preparação e composições farmacêuticas
DE102007019690A1 (de) 2007-04-26 2008-10-30 Bayer Healthcare Ag Verwendung von cyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
TWI434849B (zh) 2007-06-29 2014-04-21 Gilead Sciences Inc 類鐸（Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ）受體７之調節劑
EP2019100A1 (en) 2007-07-19 2009-01-28 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Substituted heteroarylpiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
EP2020405A1 (en) 2007-07-30 2009-02-04 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Substituted aryl or heteroarylpiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
JP5659014B2 (ja) 2007-08-02 2015-01-28 ジリード バイオロジクス，インク． 線維症、腫瘍浸潤、血管新生及び転移の治療及び診断のための方法及び組成物
JP5285709B2 (ja) 2007-11-16 2013-09-11 ギリアード サイエンシス インコーポレーテッド ヒト免疫不全ウイルスの複製阻害薬
TWI434690B (zh) 2007-12-19 2014-04-21 Dainippon Sumitomo Pharma Co 雜雙環衍生物
TW200942537A (en) 2008-02-01 2009-10-16 Irm Llc Compounds and compositions as kinase inhibitors
KR101783004B1 (ko) 2008-07-08 2017-09-28 인사이트 홀딩스 코포레이션 인돌아민 ２,３-디옥시게나아제의 억제제로서의 １,２,５-옥사디아졸
ES2438496T3 (es) 2008-08-01 2014-01-17 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Formulaciones de agonistas de receptores de tipo toll y su uso
WO2010019702A2 (en) 2008-08-12 2010-02-18 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Ddr1-binding agents and methods of use thereof
WO2010020675A1 (en) 2008-08-22 2010-02-25 Novartis Ag Pyrrolopyrimidine compounds as cdk inhibitors
WO2010059393A1 (en) 2008-10-30 2010-05-27 Janssen Pharmaceutica Nv Serotonin receptor modulators
US8450321B2 (en) 2008-12-08 2013-05-28 Gilead Connecticut, Inc. 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor
KR101787309B1 (ko) 2008-12-09 2017-10-18 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 톨-유사 수용체의 조절제
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
TWI625121B (zh) 2009-07-13 2018-06-01 基利科學股份有限公司 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
CN102574847A (zh) 2009-07-30 2012-07-11 Irm责任有限公司 作为syk激酶抑制剂的化合物和组合物
CN105669552A (zh) 2009-08-18 2016-06-15 文蒂雷克斯药品公司 作为toll样受体调节剂的取代的苯并氮杂*
HUE032626T2 (en) 2009-08-18 2017-10-30 Ventirx Pharmaceuticals Inc Toll receptor modulator substituted benzoazepines
NZ598933A (en) 2009-10-22 2013-04-26 Gilead Sciences Inc Derivatives of purine or deazapurine useful for the treatment of (inter alia) viral infections
CA2784807C (en) 2009-12-29 2021-12-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
US8680246B2 (en) 2010-02-04 2014-03-25 Gilead Biologics, Inc. Antibodies that bind to lysyl oxidase-like 2 (LOXL2)
WO2011106106A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with hepadnaviridae
EP2550263A4 (en) 2010-03-23 2013-07-24 Univ Johns Hopkins COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISEASE
KR20130094710A (ko) 2010-04-14 2013-08-26 어레이 바이오파마 인크. Ｊａｋ 키나아제의 억제제로서 5,7-치환된-이미다조［1,2-ｃ］피리미딘
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2011139637A1 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Philadelphia Health & Education Corporation Small-molecule modulators of hiv-1 capsid stability and methods thereof
US9089520B2 (en) 2010-05-21 2015-07-28 Baylor College Of Medicine Methods for inducing selective apoptosis
MX2012013622A (es) 2010-05-31 2013-02-01 Ono Pharmaceutical Co Derivado de purinona.
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
AU2011274323B2 (en) 2010-07-02 2015-08-06 Gilead Sciences, Inc. 2 -quinolinyl- acetic acid derivatives as HIV antiviral compounds
US9102614B2 (en) 2010-07-02 2015-08-11 Gilead Sciences, Inc. Naphth-2-ylacetic acid derivatives to treat AIDS
WO2012020813A1 (ja) 2010-08-10 2012-02-16 大日本住友製薬株式会社 縮環ピロリジン誘導体
PT2608809T (pt) 2010-08-27 2019-08-26 Gilead Biologics Inc Anticorpos para a metaloproteinase 9 da matriz
CN103458902B (zh) 2010-10-01 2017-11-07 帆德制药股份有限公司 Tlr激动剂和联合治疗的治疗应用
CA2812787A1 (en) 2010-10-01 2012-04-05 Robert Hershberg Methods for the treatment of allergic diseases
KR102062407B1 (ko) 2010-12-09 2020-01-03 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 암을 치료하기 위한 키메릭 항원 수용체 변형 t 세포의 용도
UY33775A (es) 2010-12-10 2012-07-31 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrocíclicos de virus flaviviridae, composiciones farmacéuticas que los comprenden y sus usos
HUE032036T2 (en) 2011-01-12 2017-08-28 Ventirx Pharmaceuticals Inc Toll-type receptor modulator substituted benzodiazepines
US20140088085A1 (en) 2011-01-12 2014-03-27 Array Biopharma, Inc Substituted Benzoazepines As Toll-Like Receptor Modulators
WO2012097479A1 (en) 2011-01-21 2012-07-26 Abbott Laboratories Bicyclic inhibitors of anaphastic lymphoma kinase
WO2012101064A1 (en) 2011-01-28 2012-08-02 Novartis Ag N-acyl pyrimidine biaryl compounds as protein kinase inhibitors
PE20140844A1 (es) 2011-02-12 2014-07-14 Globeimmune Inc Terapeuticos a base de levadura para infeccion de la hepatitis b cronica
US20140005188A1 (en) 2011-03-11 2014-01-02 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
SI2694484T1 (sl) 2011-04-08 2018-10-30 Janssen Sciences Ireland Uc Derivati pirimidina za zdravljenje virusnih okužb
AP2015008931A0 (en) 2011-04-21 2015-12-31 Gilead Sciences Inc Benzothiazole compounds and their pharmaceutical use
RS57023B1 (sr) 2011-05-18 2018-05-31 Janssen Sciences Ireland Uc Derivati hinazolina za tretman viralnih infekcija i drugih bolesti
US9096642B2 (en) 2011-06-08 2015-08-04 Aurigene Discovery Technologies Limited Therapeutic compounds for immunomodulation
US9540343B2 (en) 2011-07-06 2017-01-10 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of HIV
CN102863512B (zh) 2011-07-07 2016-04-20 上海泓博智源医药技术有限公司 抗病毒化合物
DE102011080362A1 (de) 2011-08-03 2013-02-07 Robert Bosch Gmbh Elektrisches Kontaktelement mit Rastlanze für ein Steckergehäuse
EP2739618B1 (en) 2011-08-04 2015-09-16 Array Biopharma, Inc. Quinazoline compounds as serine/threonine kinase inhibitors
US9550835B2 (en) 2011-08-23 2017-01-24 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-DDR1 antibody having anti-tumor activity
GB201115529D0 (en) 2011-09-08 2011-10-26 Imp Innovations Ltd Antibodies, uses and methods
EP2763994A4 (en) 2011-10-04 2015-08-26 Gilead Calistoga Llc NEW QUINOXALINE INHIBITORS OF THE PI3K PATH
KR20140076619A (ko) 2011-10-12 2014-06-20 어레이 바이오파마 인크. 5,7-치환된-이미다조[1,2-c]피리미딘
BR112014012727B1 (pt) 2011-11-29 2022-10-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd Cloridrato de 6-amino-9-[(3r)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9-di-hidro-8h-puri- 8-ona e composição farmacêutica
US9399645B2 (en) 2011-12-20 2016-07-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of HIV replication
TWI519515B (zh) 2011-12-21 2016-02-01 諾維拉治療公司 Ｂ型肝炎抗病毒劑
UY34573A (es) 2012-01-27 2013-06-28 Gilead Sciences Inc Inhibidor de la quinasa que regula la señal de la apoptosis
WO2013116562A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Gilead Calistoga Llc Compositions and methods of treating a disease with (s)-4 amino-6-((1-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile
ES2716811T3 (es) 2012-02-08 2019-06-17 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivados piperidinopirimidínicos para el tratamiento de infecciones víricas
BR112014017762A8 (pt) 2012-02-09 2017-07-11 Merck Patent Gmbh Derivados de furo[3,2-b]- e tieno[3,2-b]piridina como inibidores de tbk1 e ikk, seus usos, processo para a preparação dos mesmos e medicamentos que os compreendem
WO2013130660A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Amgen Inc. Amides as pim inhibitors
EP2822957A1 (en) 2012-03-07 2015-01-14 Aurigene Discovery Technologies Limited Peptidomimetic compounds as immunomodulators
JP2015512910A (ja) 2012-03-29 2015-04-30 オーリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッドＡｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ ヒトｐｄ１のｂｃループに由来する免疫調節性環状化合物
WO2013144129A1 (en) 2012-03-31 2013-10-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
US20130267517A1 (en) 2012-03-31 2013-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
CA2850881C (en) 2012-04-20 2021-02-16 Gilead Sciences, Inc. Benzothiazol-6-yl acetic acid derivatives and their use for treating an hiv infection
WO2013185090A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Gilead Sciences, Inc. Macrocyclic inhibitors of flaviviridae viruses
AR091279A1 (es) 2012-06-08 2015-01-21 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrociclicos de virus flaviviridae
PT2861604T (pt) 2012-06-08 2017-05-05 Gilead Sciences Inc Inibidores macrocíclicos de vírus flaviridae
DK2882721T3 (en) 2012-08-10 2019-03-18 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co ALKYLPYRIMIDINE DERIVATIVES FOR TREATING VIRAL INFECTIONS AND ADDITIONAL DISEASES
EA027280B1 (ru) 2012-08-28 2017-07-31 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Сульфамоил-ариламиды и их применение в качестве лекарственных препаратов для лечения гепатита b
EA026957B1 (ru) 2012-08-28 2017-06-30 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Конденсированные бициклические производные сульфамоила и их применение в качестве лекарственных препаратов для лечения гепатита b
KR20150054795A (ko) 2012-09-10 2015-05-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 6-아미노산 헤테로아릴다이하이드로피리미딘
AR092662A1 (es) 2012-09-24 2015-04-29 Gilead Sciences Inc Anticuerpos anti-ddr1
MD20150043A2 (ro) 2012-10-02 2015-08-31 Epitherapeutics Aps Inhibitori ai histon-demetilazelor
HUE037064T2 (hu) 2012-10-10 2018-08-28 Janssen Sciences Ireland Uc Pirrolo[3,2-d]-pirimidin származékok vírusos fertõzések és egyéb betegségek kezelésére
KR101268466B1 (ko) 2012-11-12 2013-06-04 유병수 사축형 윈드 터빈
EP2925729B1 (en) 2012-11-16 2017-10-18 Janssen Sciences Ireland UC Heterocyclic substituted 2-amino-quinazoline derivatives for the treatment of viral infections
US8987461B2 (en) 2012-12-06 2015-03-24 Quanticel Pharmaceuticals, Inc. Histone demethylase inhibitors
RS56821B1 (sr) 2012-12-19 2018-04-30 Celgene Quanticel Research Inc Inhibitori histon demetilaze
RU2690663C2 (ru) 2012-12-20 2019-06-05 Мерк Шарп И Доум Корп. Замещенные имидазопиридины в качестве ингибиторов hdm2
US9216996B2 (en) 2012-12-21 2015-12-22 Gilead Sciences, Inc. Substituted 2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydropyrido[1′,2′:4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepines and methods for treating viral infections
EP2935246B1 (en) 2012-12-21 2018-07-25 Gilead Calistoga LLC Isoquinolinone or quinazolinone phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2014100818A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Quanticel Pharmaceuticals, Inc. Histone demethylase inhibitors
AU2013364068B2 (en) 2012-12-21 2016-10-20 Gilead Calistoga Llc Substituted pyrimidine aminoalkyl-quinazolones as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
JP6320039B2 (ja) 2012-12-27 2018-05-09 日本たばこ産業株式会社 置換されたスピロピリド［１，２−ａ］ピラジン誘導体及びそのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤としての医薬用途
CN103110932B (zh) 2013-01-24 2015-08-19 北京大学第三医院 一种hip-55的新用途
CN103114087B (zh) 2013-01-24 2015-05-06 北京大学第三医院 一种rna及其在心血管系统疾病中的应用
DK2958900T3 (da) 2013-02-21 2019-07-01 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co 2-aminopyrimidinderivater til behandling af virusinfektioner
EP3170811A1 (en) 2013-02-27 2017-05-24 Gilead Sciences, Inc. Ethyl pyridine-4-carboxylate compound as inhibitor of histone demethylases
CA2899706C (en) 2013-02-28 2021-10-19 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
US8993771B2 (en) 2013-03-12 2015-03-31 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis B antiviral agents
JP6320506B2 (ja) 2013-03-12 2018-05-09 セルジーン クオンティセル リサーチ，インク． ヒストンデメチラーゼ阻害剤
CN105980386B (zh) 2013-03-13 2021-08-13 基因泰克公司 吡唑并化合物及其用途
US9187454B2 (en) 2013-03-13 2015-11-17 Boston Biomedical, Inc. Inhibitors of kinases and cancer stem cells, and methods of preparation and use thereof
AU2014236711A1 (en) 2013-03-14 2015-09-17 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
US9308236B2 (en) 2013-03-15 2016-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the PD-1/PD-L1 and CD80(B7-1)/PD-L1 protein/protein interactions
PL2970211T3 (pl) 2013-03-15 2018-01-31 Quanticel Pharmaceuticals Inc Inhibitory demetylazy histonowej
US9895349B2 (en) 2013-04-03 2018-02-20 Janssen Sciences Ireland Us N-phenyl-carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
CN105377867B (zh) 2013-05-03 2019-11-12 加利福尼亚大学董事会 I型干扰素的环状二核苷酸诱导
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
BR112015028538A2 (pt) 2013-05-17 2017-07-25 Janssen Sciences Ireland Uc derivados de sulfamoiltiofenamida e o uso dos mesmos como medicamentos para o tratamento da hepatite b
CN105209470B (zh) 2013-05-17 2018-02-06 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的6‑桥连的杂芳基二氢嘧啶
AR096621A1 (es) 2013-06-14 2016-01-20 Gilead Sciences Inc Inhibidores de isómeros de la fosfatidilinositol 3-quinasa (pi3k)
CA2915536C (en) 2013-06-19 2021-10-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Indolin-2-one or pyrrolo-pyridin/pyrimidin-2-one derivatives
NO3024819T3 (uk) 2013-07-25 2018-07-21
SG11201510736PA (en) 2013-07-30 2016-02-26 Janssen Sciences Ireland Uc THIENO[3,2-d]PYRIMIDINES DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
US9376441B2 (en) 2013-07-31 2016-06-28 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrrolidines as SYK inhibitors
JP2016527303A (ja) 2013-08-05 2016-09-08 ケンブリッジ エンタープライズ リミテッド がん免疫療法におけるｃｘｃｒ４シグナル伝達の阻害
US10471139B2 (en) 2013-08-15 2019-11-12 The University Of Kansas Toll-like receptor agonists
MX2016002544A (es) 2013-09-04 2016-06-17 Squibb Bristol Myers Co Compuestos utiles como inmunomoduladores.
PL3041828T3 (pl) 2013-09-06 2018-10-31 Aurigene Discovery Technologies Limited Pochodne 1,3,4-oksadiazolu i 1,3,4-tiadiazolu jako immunomodulatory
CN105813640A (zh) 2013-09-06 2016-07-27 奥瑞基尼探索技术有限公司 作为免疫调节剂的环肽类化合物
PL3041827T3 (pl) 2013-09-06 2018-09-28 Aurigene Discovery Tech Limited Pochodne 1,2,4-oksadiazolu jako immunomodulatory
WO2015036927A1 (en) 2013-09-10 2015-03-19 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunomodulating peptidomimetic derivatives
RS61540B1 (sr) 2013-09-11 2021-04-29 Inst Nat Sante Rech Med Postupci i farmaceutske kompozicije za tretiranje infekcije hepatitis b virusa
WO2015044900A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Aurigene Discovery Technologies Limited Therapeutic immunomodulating compounds
WO2015057659A1 (en) 2013-10-14 2015-04-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selectively substituted quinoline compounds
EP3057948B1 (en) 2013-10-14 2018-03-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selectively substituted quinoline derivatives
CA2923712C (en) 2013-10-23 2021-11-02 Janssen Sciences Ireland Uc Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
JP6490686B2 (ja) 2013-11-14 2019-03-27 ノヴィラ・セラピューティクス・インコーポレイテッド アゼパン誘導体及びｂ型肝炎感染の治療方法
US9801880B2 (en) 2013-12-02 2017-10-31 Bergenbio As Use of kinase inhibitors
EP3079682A4 (en) 2013-12-13 2017-08-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma
CA2933466A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrolo[3,2-c]pyridine derivatives as tlr inhibitors
WO2015089479A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma
US10654807B2 (en) 2013-12-20 2020-05-19 The University Of Kansas Toll-like receptor 8 agonists
US9290505B2 (en) 2013-12-23 2016-03-22 Gilead Sciences, Inc. Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as Syk inhibitors
US9181288B2 (en) 2014-01-16 2015-11-10 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
EA201691261A1 (ru) 2014-01-30 2016-11-30 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые дигидрохинолизиноны для лечения и профилактики инфекции, вызванной вирусом гепатита b
KR20220153677A (ko) 2014-02-04 2022-11-18 인사이트 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 ido1 억제제의 조합
CN110483484A (zh) 2014-02-06 2019-11-22 爱尔兰詹森科学公司 氨磺酰基吡咯酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途
US20170088626A1 (en) 2014-03-05 2017-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of renal cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and another anti-cancer agent
PT3114128T (pt) 2014-03-07 2019-02-27 Hoffmann La Roche Novas heteroarildihidropirimidinas fundidas em 6 para o tratamento e profilaxia da infeção pelo vírus da hepatite b.
LT3119772T (lt) 2014-03-19 2019-08-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroarilo sik inhibitoriai
RU2695815C9 (ru) 2014-03-24 2019-10-28 Гуандун Чжуншэн Фармасьютикал Ко., Лтд Хинолиновые производные в качестве ингибиторов smo
US9400280B2 (en) 2014-03-27 2016-07-26 Novira Therapeutics, Inc. Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
CA2945305C (en) 2014-04-10 2023-10-17 Seattle Children's Hospital (dba Seattle Children's Research Institute) Method and compositions for cellular immunotherapy
US9850225B2 (en) 2014-04-14 2017-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
AR100137A1 (es) 2014-04-22 2016-09-14 Hoffmann La Roche Compuestos 4-amino-imidazoquinolina
NZ724878A (en) 2014-05-01 2019-03-29 Novartis Ag Compounds and compositions as toll-like receptor 7 agonists
EA030603B1 (ru) 2014-05-01 2018-08-31 Новартис Аг СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ Toll-ПОДОБНОГО РЕЦЕПТОРА 7
WO2015173164A1 (en) 2014-05-13 2015-11-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel dihydroquinolizinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
CN106572993B (zh) 2014-05-23 2019-07-16 卫材R&D管理有限公司 Ep4拮抗剂在制备治疗癌症的药物中的应用
BR112016028255A2 (pt) 2014-06-06 2017-08-22 Flexus Biosciences Inc agentes imunorreguladores
TW201613919A (en) 2014-07-02 2016-04-16 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
WO2016012470A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 F. Hoffmann-La Roche Ag New amorphous and crystalline forms of (3s)-4-[[(4r)-4-(2-chloro-4-fluoro-phenyl)-5-methoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1, 4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]morpholine-3-carboxylic acid
US9980956B2 (en) 2014-08-01 2018-05-29 3M Innovative Properties Company Methods and therapeutic combinations for treating tumors
CA2952541C (en) 2014-08-14 2019-10-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridazones and triazinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
UA117634C2 (uk) 2014-08-15 2018-08-27 Чиа Тай Тяньцін Фармасьютикал Ґруп Ко., Лтд. Піролопіримідинові сполуки, що використовуються як агоніст tlr7
US20170275287A1 (en) 2014-08-22 2017-09-28 Janus Biotherapeutics, Inc. Novel n2, n4, n7, 6-tetrasubstituted pteridine-2,4,7-triamine and 2, 4, 6, 7-tetrasubstituted pteridine compounds and methods of synthesis and use thereof
CN107074807A (zh) 2014-08-27 2017-08-18 吉利德科学公司 用于抑制组蛋白脱甲基酶的组合物和方法
TWI751102B (zh) 2014-08-28 2022-01-01 美商奇諾治療有限公司 對ｃｄ１９具專一性之抗體及嵌合抗原受體
US9884866B2 (en) 2014-09-08 2018-02-06 Regents Of The University Of Minnesota Immunomodulators and immunomodulator conjugates
TN2017000084A1 (en) 2014-09-11 2018-07-04 Bristol Myers Squibb Co Macrocyclic inhibitors of the pd-1/pd-l1 and cd80 (b7-1)/pd-li protein/protein interactions
WO2016049276A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Moffitt Genetics Corporation Prognostic tumor biomarkers
US9732119B2 (en) 2014-10-10 2017-08-15 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
EP3204379B1 (en) 2014-10-10 2019-03-06 Genentech, Inc. Pyrrolidine amide compounds as histone demethylase inhibitors
JP2017531655A (ja) 2014-10-11 2017-10-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 感染性疾患の処置に使用するための化合物
RS58328B1 (sr) 2014-10-31 2019-03-29 Genoscience Pharma Sas Supstituisani 2,4 diamino-hinolini kao novi antitumorski agensi
CA2966523A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Genentech, Inc. Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof
US9637485B2 (en) 2014-11-03 2017-05-02 Hoffmann-La Roche Inc. 6,7-dihydrobenzo[a]quinolizin-2-one derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection
UY36390A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
CN107205970A (zh) 2014-11-05 2017-09-26 弗莱塞斯生物科学公司 免疫调节剂
MX2017006302A (es) 2014-11-13 2018-02-16 Glaxosmithkline Biologicals Sa Derivados de adenina que son utiles en el tratamiento de enfermedades alergicas u otras afecciones inflamatorias.
US9856292B2 (en) 2014-11-14 2018-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
MX2017007138A (es) 2014-12-03 2017-08-28 Juno Therapeutics Inc Metodos y composiciones para terapia celular adoptiva.
EP3227337A1 (en) 2014-12-05 2017-10-11 F. Hoffmann-La Roche AG Methods and compositions for treating cancer using pd-1 axis antagonists and hpk1 antagonists
SI3230298T1 (sl) 2014-12-08 2021-04-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Spojine 3-substituiranega 5-amino-6H-tiazolo(4,5-d)pirimidin-2,7-diona za zdravljenje ali preprečevanje okužbe z virusom
US20160166613A1 (en) 2014-12-15 2016-06-16 Bellicum Pharmaceuticals, Inc. Methods for controlled elimination of therapeutic cells
JP2017538721A (ja) 2014-12-17 2017-12-28 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッドＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｌｔｄ． ブロモドメインの阻害剤
CA2966452A1 (en) 2014-12-17 2016-06-23 Samuel David Brown Substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
CN107148417B (zh) 2014-12-18 2020-09-08 豪夫迈·罗氏有限公司 苯并氮杂*磺酰胺化合物
US9861680B2 (en) 2014-12-18 2018-01-09 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US9944678B2 (en) 2014-12-19 2018-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016100975A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Massachsetts Institute Ot Technology Molecular biomarkers for cancer immunotherapy
WO2016102438A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of 4-phenyl-5-alkoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1,4-dihydropyrimidine analogues
US9676793B2 (en) 2014-12-23 2017-06-13 Hoffmann-Laroche Inc. Co-crystals of 5-amino-2-oxothiazolo[4,5-d]pyrimidin-3(2H)-yl-5-hydroxymethyl tetrahydrofuran-3-yl acetate and methods for preparing and using the same
CN105732635A (zh) 2014-12-29 2016-07-06 南京明德新药研发股份有限公司 一类Toll样受体7激动剂
PL410665A1 (pl) 2014-12-29 2016-07-04 Oncoarendi Therapeutics Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Inhibitory arginazy oraz ich zastosowania terapeutyczne
MA41291A (fr) 2014-12-30 2017-11-07 Forma Therapeutics Inc Dérivés de la pyrrolotriazinone et de l'imidazotriazinone en tant qu'inhibiteurs de la protéase spécifique de l'ubiquitine n° 7 (usp7) pour le traitement d'un cancer
US9550779B2 (en) 2014-12-30 2017-01-24 Novira Therapeutics, Inc. Derivatives and methods of treating hepatitis B infections
WO2016107832A1 (en) 2014-12-30 2016-07-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel tetrahydropyridopyrimidines and tetrahydropyridopyridines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
WO2016106625A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
WO2016107833A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 F. Hoffmann-La Roche Ag A novel high-throughput method for quantification of hbv cccdna from cell lysate by real-time pcr
WO2016106626A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazopyrazine analogs with 3-tertiary carbon substitutions as btk inhibitors
WO2016106623A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzamide imidazopyrazine btk inhibitors
WO2016106624A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Tertiary alcohol imidazopyrazine btk inhibitors
WO2016106652A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Biarylether imidazopyrazine btk inhibitors
EP3042903B1 (en) 2015-01-06 2019-08-14 Impetis Biosciences Ltd. Substituted hetero-bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
MA41338B1 (fr) 2015-01-16 2019-07-31 Hoffmann La Roche Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses
EP3250685A1 (en) 2015-01-27 2017-12-06 F. Hoffmann-La Roche AG Recombinant hbv cccdna, the method to generate thereof and the use thereof
KR102544847B1 (ko) 2015-01-28 2023-06-16 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 4Ｈ-피롤로［3,2-ｃ］피리딘-4-온 유도체
WO2016126460A2 (en) 2015-02-06 2016-08-11 Proteq Technologies Llc Electrochromic devices
CN107207505B (zh) 2015-02-11 2018-12-14 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗和预防乙型肝炎病毒感染的 2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸衍生物
MD3097102T2 (ro) 2015-03-04 2018-02-28 Gilead Sciences Inc Compuşi de 4,6-diamino-pirido[3,2-D]pirimidină modulatori ai receptorilor de tip Toll
CN104878084B (zh) 2015-03-04 2018-01-09 上海市杨浦区中心医院 检测奥沙利铂对于结直肠癌有效性的试剂盒
CN107295798B (zh) 2015-03-06 2020-10-30 豪夫迈·罗氏有限公司 苯并氮杂*二甲酰胺化合物
JP2018513118A (ja) 2015-03-10 2018-05-24 オーリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッドＡｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ 免疫調節剤としての治療性環式化合物
SG11201706902SA (en) 2015-03-10 2017-09-28 Aurigene Discovery Tech Ltd 3-substituted-1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
AU2016230793B2 (en) 2015-03-10 2021-03-25 Aurigene Discovery Technologies Limited 1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
US10646475B2 (en) 2015-03-10 2020-05-12 The Trustees Of Princeton University SHMT inhibitors
US20180044304A1 (en) 2015-03-10 2018-02-15 Aurigene Discovery Technologies Limited 1,3,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
US20180044305A1 (en) 2015-03-10 2018-02-15 Aurigene Discovery Technologies Limited 3-substituted 1,3,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
GB201504314D0 (en) 2015-03-13 2015-04-29 Univ Dundee Small molecules
BR112017019751A2 (pt) 2015-03-18 2018-05-29 Arvinas Inc composto bifuncional, composição farmacêutica, e, métodos para tratar ou prevenir uma doença ou um distúrbio, e para degradar uma proteína alvo em uma célula
US9809625B2 (en) 2015-03-18 2017-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016161145A1 (en) 2015-03-31 2016-10-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stk4 inhibitors for treatment of hematologic malignancies
WO2016161268A1 (en) 2015-04-01 2016-10-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antviral agents
WO2016161196A1 (en) 2015-04-03 2016-10-06 Mirna Therapeutics, Inc. Microrna-34 immunotherapy
WO2016164428A1 (en) 2015-04-06 2016-10-13 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Receptor-based antagonists of the programmed cell death 1 (pd-1) pathway
WO2016164641A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2016162867A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Efranat Ltd. Combination therapy of macrophage activating factor and pd-1 signaling inhibitors
JP6806342B2 (ja) 2015-04-10 2021-01-06 ベイジーン リミテッド インドールアミンとしての新規５又は８−置換イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン類、及び／又はトリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ
WO2016168619A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Indiana University Research And Technology Corporation Hepatitis b viral assembly effectors
US10702526B2 (en) 2015-04-20 2020-07-07 Effector Therapeutics Inc. Inhibitors of immune checkpoint modulators and related methods
AU2016257772B2 (en) 2015-05-01 2022-06-02 Griffith University Diagnostic methods
WO2016177655A1 (en) 2015-05-04 2016-11-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydropyridopyrimidines and tetrahydropyridopyridines as inhibitors of hbsag (hbv surface antigen) and hbv dna production for the treatment of hepatitis b virus infections
CN107592864B (zh) 2015-05-12 2021-04-16 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防病毒感染的新的取代的氨基噻唑并嘧啶二酮
CA2986060A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Valerie Odegard Composition and methods for regulating inhibitory interactions in genetically engineered cells
US10196701B2 (en) 2015-06-01 2019-02-05 The Penn State Research Foundation Hepatitis B virus capsid assembly
EP3307728A4 (en) 2015-06-12 2019-07-17 Dana Farber Cancer Institute, Inc. ASSOCIATION THERAPY USING TRANSCRIPTION INHIBITORS AND KINASE INHIBITORS
EP3322711B1 (en) 2015-06-25 2021-03-10 University Health Network Hpk1 inhibitors and methods of using same
US20160376864A1 (en) 2015-06-29 2016-12-29 Cameron International Corporation Apparatus and method for distributing fluids to a wellbore
EP3317289B1 (en) 2015-06-30 2021-10-27 F. Hoffmann-La Roche AG Novel substituted aminothiazolopyrimidinedione for the treatment and prophylaxis of virus infection
GB201511477D0 (en) 2015-06-30 2015-08-12 Redx Pharma Plc Antiviral compounds
WO2017002078A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
WO2017007701A1 (en) 2015-07-07 2017-01-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral phosphodiamide compounds
JP6598974B2 (ja) 2015-07-21 2019-10-30 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療および予防のための新規な三環式４−ピリドン−３−カルボン酸誘導体
WO2017016960A1 (en) 2015-07-24 2017-02-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of (6s)-6-alkyl-10-alkoxy-9-(substituted alkoxy)-2-oxo-6,7-dihydrobenzo[a]quinolizine-3-carboxylic acid analogues
JP6506880B2 (ja) 2015-07-27 2019-04-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウィルス感染症の治療および予防のための新規な四環式４−オキソ−ピリジン−３−カルボン酸誘導体
WO2017017043A1 (en) 2015-07-28 2017-02-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel 6,7-dihydropyrido[2,1-a]phthalazin-2-ones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
CN108235685A (zh) 2015-07-29 2018-06-29 诺华股份有限公司 Pd-1拮抗剂与egfr抑制剂的组合
WO2017021501A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Stichting Katholieke Universiteit Method for the prediction of progression of bladder cancer
TN2018000048A1 (en) 2015-08-10 2019-07-08 Merck Sharp & Dohme Antiviral beta-amino acid ester phosphodiamide compounds
BR112018002757A8 (pt) 2015-08-13 2023-04-11 Merck Sharp & Dohme Composto, composição farmacêutica, e, métodos para induzir uma resposta imune, para induzir uma produção de interferon tipo i e para tratamento de um distúrbio
US11130736B2 (en) 2015-08-21 2021-09-28 University Of Kansas Human TLR8-selective agonists
WO2017038909A1 (en) 2015-08-28 2017-03-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compounds
WO2017040233A1 (en) 2015-08-31 2017-03-09 3M Innovative Properties Company GUANIDINE SUBSTITUTED IMIDAZO[4,5-c] RING COMPOUNDS
TWI730985B (zh) 2015-09-15 2021-06-21 美商艾森伯利生物科學公司 B型肝炎核心蛋白質調節劑
WO2017046112A1 (en) 2015-09-17 2017-03-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfinylphenyl or sulfonimidoylphenyl benzazepines
JP6856900B2 (ja) 2015-09-17 2021-04-14 国立大学法人富山大学 トール様受容体７またはトール様受容体９の活性化阻害剤
IL297003A (en) 2015-09-17 2022-12-01 Novartis Ag car-t cell treatments with improved efficacy
FR3041639B1 (fr) 2015-09-30 2019-01-25 Les Laboratoires Servier NOUVEAUX DERIVES D'IMIDAZO[4,5-b]PYRIDINE, PROCEDE POUR LES PREPARER ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT
FR3041640B1 (fr) 2015-09-30 2019-05-17 Les Laboratoires Servier NOUVEAUX DERIVES DE PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE, LEUR PROCEDE DE PREPRATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
US10308642B2 (en) 2015-10-05 2019-06-04 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Anti-hepatitis B virus agent
JP6769976B2 (ja) 2015-10-07 2020-10-14 大日本住友製薬株式会社 ピリミジン化合物
US10745382B2 (en) 2015-10-15 2020-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
WO2017070089A1 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
UY36969A (es) 2015-10-28 2017-05-31 Novartis Ag Composiciones y métodos para activar la señalización dependiente del estimulador del gen de interferon
CN108472245A (zh) 2015-11-04 2018-08-31 因赛特公司 用于吲哚胺2,3-双加氧酶抑制及其适应症的药物组合物和方法
BR112018008880B1 (pt) 2015-11-05 2023-01-17 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. 7-(tiazol-5-il) pirrolopirimidina, seu uso, e composição farmacêutica
AU2016356780A1 (en) 2015-11-19 2018-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (GITR) and uses thereof
EP3377523A4 (en) 2015-11-19 2019-06-19 The Regents of The University of California IMMUNITY CELL RECEIVERS REPRESSIBLE UNDER CONDITIONS AND METHODS OF USING THE SAME
EP4141002A1 (en) 2015-11-19 2023-03-01 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MX363780B (es) 2015-12-03 2019-04-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Dinucleótidos de purina cíclica como moduladores del estimulador de los genes de interferón.
WO2017100108A1 (en) 2015-12-10 2017-06-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral phosphodiamide prodrugs of tenofovir
US20180369268A1 (en) 2015-12-16 2018-12-27 Aduro Biotech, Inc. Methods for identifying inhibitors of "stimulator of interferon gene"- dependent interferon production
MA44075A (fr) 2015-12-17 2021-05-19 Incyte Corp Dérivés de n-phényl-pyridine-2-carboxamide et leur utilisation en tant que modulateurs des interactions protéine/protéine pd-1/pd-l1
CN113603675A (zh) 2015-12-17 2021-11-05 默克专利有限公司 多环tlr7/8拮抗剂及其在治疗免疫失调中的用途
ITUB20159605A1 (it) 2015-12-17 2017-06-17 Alda S R L Kinase and ubiquitin ligase inhibitors and uses thereof
PL3394033T3 (pl) 2015-12-22 2021-05-31 Incyte Corporation Związki heterocykliczne jako immunomodulatory
SG11201804038VA (en) 2016-01-08 2018-06-28 Univ California Conditionally active heterodimeric polypeptides and methods of use thereof
US20200270265A1 (en) 2016-02-19 2020-08-27 Novartis Ag Tetracyclic pyridone compounds as antivirals
WO2017151732A1 (en) 2016-03-02 2017-09-08 Beth Israel Deaconess Medical Center Technology Venture Office, Br2 Therapeutic targets for lin-28-expressing cancers
US11203588B2 (en) 2016-03-10 2021-12-21 The Regents Of The University Of California Anti-cancer and splice modulating compounds and methods
HRP20221263T1 (hr) 2016-03-18 2023-03-03 Immune Sensor, Llc Ciklički di-nukleotidni spojevi i postupci uporabe
AU2017238758B2 (en) 2016-03-21 2021-01-21 Council Of Scientific & Industrial Research Blocking toll-like receptor 9 signaling with small molecule antagonist
US10358463B2 (en) 2016-04-05 2019-07-23 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
BR112018071093A2 (pt) 2016-04-15 2019-01-29 Epizyme Inc composto de fórmula, composição farmacêutica, e método para prevenir ou tratar um distúrbio sanguíneo
US10533007B2 (en) 2016-04-19 2020-01-14 Innate Tumor Immunity, Inc. NLRP3 modulators
KR20180134395A (ko) 2016-04-19 2018-12-18 인네이트 튜머 이뮤니티, 인코포레이티드 Nlrp3 조정제
EP3448393A1 (en) 2016-04-25 2019-03-06 Invivogen Novel complexes of immunostimulatory compounds, and uses thereof
HRP20220577T1 (hr) 2016-05-06 2022-06-24 Shanghai De Novo Pharmatech Co., Ltd. Derivat benzazepina, metoda pripreme, farmaceutski sastav i njegova upotreba
TW201808950A (zh) 2016-05-06 2018-03-16 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
WO2017198744A1 (en) 2016-05-20 2017-11-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel pyrazine compounds with oxygen, sulfur and nitrogen linker for the treatment of infectious diseases
CN109153648B (zh) 2016-05-23 2022-07-22 豪夫迈·罗氏有限公司 具有叔酰胺官能团的苯并氮杂卓二甲酰胺化合物
JP7022702B2 (ja) 2016-05-23 2022-02-18 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 第二級アミド基を有するベンズアゼピンジカルボキサミド化合物
MA45116A (fr) 2016-05-26 2021-06-02 Incyte Corp Composés hétérocycliques comme immunomodulateurs
JP6957522B2 (ja) 2016-05-26 2021-11-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウイルス疾患の治療および予防のためのキサントン誘導体
WO2017211791A1 (en) 2016-06-07 2017-12-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy of an hbsag inhibitor and a tlr7 agonist
CN109843296A (zh) 2016-06-10 2019-06-04 英安塔制药有限公司 乙型肝炎抗病毒药剂
EP3468963B1 (en) 2016-06-12 2021-10-27 F. Hoffmann-La Roche AG Dihydropyrimidinyl benzazepine carboxamide compounds
CA2968836A1 (en) 2016-06-13 2017-12-13 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
WO2017216686A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Novartis Ag 8,9-fused 2-oxo-6,7-dihydropyrido-isoquinoline compounds as antivirals
WO2017216685A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Novartis Ag Pentacyclic pyridone compounds as antivirals
JP6570776B2 (ja) 2016-06-20 2019-09-04 テグ−キョンプク メディカル イノベーション ファウンデーション 新規のイミダゾピリジン誘導体、その製造方法及びこれを有効成分として含有する癌の予防又は治療用医薬組成物
MX2018016273A (es) 2016-06-20 2019-07-04 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores.
WO2017219931A1 (zh) 2016-06-22 2017-12-28 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 二氢蝶啶酮类衍生物、其制备方法及其用途
KR101789430B1 (ko) 2016-06-28 2017-10-25 동국대학교 산학협력단 Smo 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물
US10071079B2 (en) 2016-06-29 2018-09-11 Bristol-Myers Squibb Company [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl substituted indole compounds
EP3478686B1 (en) 2016-06-29 2020-04-15 H. Hoffnabb-La Roche Ag Novel dihydropyrrolopyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
TW201806956A (zh) 2016-06-29 2018-03-01 諾維拉治療公司 二氮呯酮衍生物及治療ｂ型肝炎感染之方法
CN109641896B (zh) 2016-06-29 2021-09-21 诺维拉治疗公司 二氮杂酮衍生物及其在治疗乙型肝炎感染中的用途
JP6742452B2 (ja) 2016-06-29 2020-08-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｈｂｖ感染の処置および予防のための新規のテトラヒドロピリドピリミジン
KR102468272B1 (ko) 2016-06-30 2022-11-18 삼성전자주식회사 음향 출력 장치 및 그 제어 방법
MA45539A (fr) 2016-07-01 2019-05-08 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Dihydropyranopyrimidines pour le traitement d'infections virales
JP6301402B2 (ja) 2016-07-01 2018-03-28 日新製鋼株式会社 フェライト系ステンレス鋼板およびその製造方法
EP3507367A4 (en) 2016-07-05 2020-03-25 Aduro BioTech, Inc. CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF
CA3029991A1 (en) 2016-07-08 2018-01-11 Bristol-Myers Squibb Company 1,3-dihydroxy-phenyl derivatives useful as immunomodulators
WO2018011160A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 F. Hoffmann-La Roche Ag 6,7-dihydro-4h-pyrazolo[1,5-a]pyrazine compounds for the treatment of infectious diseases
EP3484866B1 (en) 2016-07-14 2022-09-07 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3484885B1 (en) 2016-07-14 2020-03-04 H. Hoffnabb-La Roche Ag Carboxy 6,7-dihydro-4h-pyrazolo[1,5-a]pyrazine compounds for the treatment of infectious diseases
JP6936848B2 (ja) 2016-07-14 2021-09-22 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 感染症の治療のための新規テトラヒドロピラゾロピリジン化合物
EP3484886B1 (en) 2016-07-14 2020-03-04 Hoffmann-La Roche AG 6,7-dihydro-4h-pyrazolo[1,5-a]pyrazine and 6,7-dihydro-4h-triazolo[1,5-a]pyrazine compounds for the treatment of infectious diseases
JP6991213B2 (ja) 2016-07-29 2022-01-14 グアンジョウ・ルペン・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド Ｈｂｖ感染の治療のための新規治療薬
WO2018019297A1 (zh) 2016-07-29 2018-02-01 银杏树药业(苏州)有限公司 异喹啉酮类化合物及其制备抗病毒药物的应用
US11180474B2 (en) 2016-07-30 2021-11-23 Bristol-Myers Squibb Company Dimethoxyphenyl substituted indole compounds as TLR7, TLR8 or TLR9 inhibitors
AU2017305399A1 (en) 2016-08-03 2019-01-31 Arising International, Inc. Symmetric or semi-symmetric compounds useful as immunomodulators
JP2019526562A (ja) 2016-08-24 2019-09-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｈｂｖキャプシドアセンブリ阻害剤とヌクレオシ（チ）ド類似体の併用療法
EP3504215B1 (en) 2016-08-26 2022-04-06 3M Innovative Properties Company Fused [1,2]imidazo[4,5-c]ring compounds substituted with guanidino groups
MA46045A (fr) 2016-08-29 2021-04-28 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
US10144706B2 (en) 2016-09-01 2018-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
WO2018045150A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators
PT3507276T (pt) 2016-09-02 2022-01-11 Gilead Sciences Inc Compostos moduladores do recetor de tipo toll
WO2018043747A1 (ja) 2016-09-05 2018-03-08 国立大学法人京都大学 抗ｂ型肝炎ウイルス剤
EP3510036B1 (en) 2016-09-07 2021-07-21 GlaxoSmithKline Biologicals SA Imidazoquinoline derivatives and their use in therapy
EP4119558A1 (en) 2016-09-09 2023-01-18 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
WO2018049191A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridone derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
BR112019004597A2 (pt) 2016-09-09 2019-06-11 Novartis Ag compostos e composições como inibidores de receptores endossomais do tipo toll
TW201811799A (zh) 2016-09-09 2018-04-01 美商英塞特公司 吡唑并嘧啶化合物及其用途
TWI670266B (zh) 2016-09-09 2019-09-01 大陸商浙江海正藥業股份有限公司 二氫嘧啶類化合物及其製備方法和用途
ES2902504T3 (es) 2016-09-09 2022-03-28 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de indol sustituidos con piridilo
WO2018051254A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Aurigene Discovery Technologies Limited Cyclic substituted-1,2,4-oxadiazole compounds as immunomodulators
WO2018051255A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Aurigene Discovery Technologies Limited Cyclic substituted-1,3,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
US10537590B2 (en) 2016-09-30 2020-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic dinucleotide compounds
TN2020000159A1 (en) 2016-10-04 2022-04-04 Merck Sharp & Dohme BENZO[b]THIOPHENE COMPOUNDS AS STING AGONISTS
US9725769B1 (en) 2016-10-07 2017-08-08 Oncology Venture ApS Methods for predicting drug responsiveness in cancer patients
WO2018065360A1 (de) 2016-10-07 2018-04-12 Biolog Life Science Institute Forschungslabor Und Biochemica-Vertrieb Gmbh Benzimidazolhaltige cyclische dinukleotide, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung zur aktivierung von stimulator von interferongenen (sting)-abhängigen signalwegen
SG10202010584XA (en) 2016-10-20 2020-12-30 Aurigene Discovery Tech Ltd Dual inhibitors of vista and pd-1 pathways
WO2018080903A1 (en) 2016-10-26 2018-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral aryl-amide phosphodiamide compounds
WO2018081531A2 (en) 2016-10-28 2018-05-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for human t-cell activation
WO2018078149A1 (en) 2016-10-31 2018-05-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel cyclicsulfonimidoylpurinone compounds and derivatives for the treatment and prophylaxis of virus infection
CN110267971B (zh) 2016-11-07 2023-12-19 百时美施贵宝公司 免疫调节剂
JP6932394B2 (ja) 2016-11-11 2021-09-08 ヘポ ファーマスーティカル カンパニー リミテッド 含窒素複素環化合物、製造方法、中間体、医薬組成物及び応用
WO2018089695A1 (en) 2016-11-11 2018-05-17 Dynavax Technologies Corporation Toll-like receptor antagonist compounds and methods of use
AU2017356160A1 (en) 2016-11-11 2019-05-23 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating liver disease
JOP20170188A1 (ar) 2016-11-25 2019-01-30 Janssen Biotech Inc ثنائي النوكليوتيدات الحلقية كمنبهات ستينغ (sting)
AU2017366621B2 (en) 2016-11-28 2021-07-29 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Pyrazolo-heteroaryl derivative, preparation method and medical use thereof
WO2018102366A1 (en) 2016-11-30 2018-06-07 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Anilinopyrimidines as haematopoietic progenitor kinase 1 (hpk1) inhibitors
JOP20170192A1 (ar) 2016-12-01 2019-01-30 Takeda Pharmaceuticals Co داي نوكليوتيد حلقي
AU2017378783A1 (en) 2016-12-20 2019-07-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic dinucleotide sting agonists for cancer treatment
JP7106572B2 (ja) 2016-12-20 2022-07-26 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 免疫調節剤として有用な化合物
RU2019122602A (ru) 2016-12-20 2021-01-22 Мерк Шарп И Доум Корп. Комбинации антагонистов pd-1 и циклических динуклеотидных агонистов sting для лечения рака
CN110099912B (zh) 2016-12-22 2021-10-15 默沙东公司 抗病毒替诺福韦脂肪族酯前药
WO2018119286A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic compounds as immunomodulators
ES2899402T3 (es) 2016-12-22 2022-03-11 Incyte Corp Derivados de piridina como inmunomoduladores
EP3558989B1 (en) 2016-12-22 2021-04-14 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
WO2018119263A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds derivatives as pd-l1 internalization inducers
EP3558322B1 (en) 2016-12-22 2021-09-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral benzyl-amine phosphodiamide compounds
CN110582493B (zh) 2016-12-22 2024-03-08 因赛特公司 作为免疫调节剂的苯并噁唑衍生物
US11492345B2 (en) 2017-02-13 2022-11-08 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
US20180228786A1 (en) * 2017-02-15 2018-08-16 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
EP3596075B1 (en) 2017-03-15 2023-10-11 F. Hoffmann-La Roche AG Azaindoles as inhibitors of hpk1
PL3600309T3 (pl) 2017-03-28 2022-11-07 Gilead Sciences, Inc. Skojarzenia terapeutyczne do leczenia chorób wątroby
BR112019018093A2 (pt) 2017-03-30 2020-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Compostos, composição, método de inibição de hpk1, métodos para melhorar uma resposta imune e para tratar um distúrbio e usos do composto
MX2019010302A (es) 2017-03-30 2019-11-21 Hoffmann La Roche Isoquinolinas como inhibidores de hpk1.
CN112601752A (zh) 2017-05-26 2021-04-02 伊克诺斯科学公司 Map4k1的新颖抑制剂
WO2018228923A1 (en) 2017-06-13 2018-12-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted pyrrolopyridine-derivatives as map4k1 modulators for the treatment of cancer diseases
WO2018228925A1 (en) 2017-06-13 2018-12-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted pyrrolopyridine-derivatives
CA3066859A1 (en) 2017-06-13 2018-12-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted pyrrolopyridine-derivatives
WO2018237026A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 C4 Therapeutics, Inc. N / O-LINKED DEGRONS AND DEGRONIMERS FOR DEGRADATION OF PROTEINS
EP3662064A4 (en) 2017-07-31 2021-07-28 The Johns Hopkins University COMPOSITIONS AND METHODS OF TARGETING MASAS FOR THE TREATMENT OF CANCER WITH SPLEISSOSOME MUTATIONS
WO2019051199A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Incyte Corporation 6-CYANO-INDAZOLE COMPOUNDS AS HEMATOPOIETIC PROGENITOR KINASE 1 (HPK1) MODULATORS
CN109517820B (zh) 2017-09-20 2021-09-24 北京宇繁生物科技有限公司 一种靶向HPK1的gRNA以及HPK1基因编辑方法
CN109721620B (zh) 2017-10-27 2022-05-13 药捷安康(南京)科技股份有限公司 Hpk1抑制剂及其用途
MX2020004179A (es) 2017-10-31 2020-08-03 Eisai R&D Man Co Ltd Combinacion que comprende al menos un modulador de espliceosomas y al menos un inhibidor elegido de inhibidores de bcl2, bcl2/bclxl y bclxl, y metodos de uso.
ES2925450T3 (es) 2017-11-06 2022-10-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de isofuranona útiles como inhibidores de HPK1
EP3842433B1 (en) 2018-01-19 2023-11-01 Medshine Discovery Inc. Pyridone-pyrimidine derivative acting as krasg12c mutein inhibitor
WO2019164847A1 (en) 2018-02-20 2019-08-29 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
LT3755703T (lt) 2018-02-20 2022-10-10 Incyte Corporation N-(fenil)-2-(fenil)pirimidin-4-karboksamido dariniai ir susiję junginiai, kaip hpk1 inhibitoriai, skirti vėžio gydymui
WO2019200120A1 (en) 2018-04-11 2019-10-17 Lycera Corporation Dihydroisoquinoline-2(1h)-carboxamide and related compounds and their use in treating medical conditions
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
WO2019206049A1 (en) 2018-04-25 2019-10-31 Zhuhai Yufan Biotechnologies Co., Ltd Hpk1 inhibitors, preparation method and application thereof
CN108823307B (zh) 2018-05-17 2020-10-30 浙江大学 Pd‐l1剪接体b作为指导抗pd‐l1/pd1免疫治疗的用药的标志物的应用
WO2019238067A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 Beigene, Ltd. Pyrrolo [2, 3-b] pyridines or pyrrolo [2, 3-b] pyrazines as hpk1 inhibitor and the use thereof
EP3826721B1 (en) 2018-07-24 2023-10-11 F. Hoffmann-La Roche AG Naphthyridine compounds and uses thereof
TW202019905A (zh) 2018-07-24 2020-06-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 異喹啉化合物及其用途
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
WO2020061377A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Genentech, Inc. Spirocyclic 2,3-dihydro-7-azaindole compounds and uses thereof
JP7433304B2 (ja) 2018-09-30 2024-02-19 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト シンノリン化合物および癌などのｈｐｋ１依存性障害の治療
TW202024053A (zh) 2018-10-02 2020-07-01 美商建南德克公司 異喹啉化合物及其用途
CN113166062A (zh) 2018-10-03 2021-07-23 豪夫迈·罗氏有限公司 8-氨基异喹啉化合物及其用途
EP3860976A1 (en) 2018-10-05 2021-08-11 Ichnos Sciences S.A. Indolinone compounds for use as map4k1 inhibitors
IL262658A (en) 2018-10-28 2020-04-30 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Prevention of age related clonal hematopoiesis and diseases associated therewith
CA3117556A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds as hpk1 inhibitors
EP3873608A1 (en) * 2018-10-31 2021-09-08 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
US11142525B2 (en) 2018-11-15 2021-10-12 Pfizer Inc. Azalactam compounds as HPK1 inhibitors
CN113166139A (zh) 2018-11-22 2021-07-23 百济神州有限公司 作为HPK1抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡啶及其用途
US11352350B2 (en) 2018-11-30 2022-06-07 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
EP3894406A1 (en) 2018-12-11 2021-10-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrrolopyridine-derivatives
KR20210135244A (ko) 2019-02-04 2021-11-12 스카이호크 테라퓨틱스, 인코포레이티드 스플라이싱을 조절하는 방법 및 조성물
KR20210124362A (ko) 2019-02-04 2021-10-14 스카이호크 테라퓨틱스, 인코포레이티드 스플라이싱을 조절하는 방법 및 조성물
CN113645970A (zh) 2019-02-05 2021-11-12 斯基霍克疗法公司 用于调节剪接的方法和组合物
CN114007612A (zh) 2019-02-05 2022-02-01 斯基霍克疗法公司 用于调节剪接的方法和组合物
KR20210135241A (ko) 2019-02-05 2021-11-12 스카이호크 테라퓨틱스, 인코포레이티드 스플라이싱을 조절하는 방법 및 조성물
WO2020163544A1 (en) 2019-02-06 2020-08-13 Skyhawk Therapeutics, Inc. Methods and compositions for modulating splicing
US20220153766A1 (en) 2019-03-15 2022-05-19 Hangzhou Innogate Pharma Co., Ltd. Condensed tricyclic compound used as kinase inhibitor
US20220169644A1 (en) 2019-03-26 2022-06-02 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic hpk1 inhibitors
CA3129768A1 (en) 2019-03-26 2020-10-01 Laurence Anne Mevellec Hpk1 inhibitors
WO2020210537A1 (en) 2019-04-09 2020-10-15 Envisagenics, Inc. Cancer-specific molecules and methods of use thereof
AU2020262435A1 (en) 2019-04-24 2021-12-02 Stoke Therapeutics, Inc. Methods and compositions for modulating splicing and translation
CN114423463A (zh) 2019-05-06 2022-04-29 西奈山伊坎医学院 作为hpk1的降解剂的异双功能化合物
US20220242870A1 (en) 2019-05-17 2022-08-04 Voronoi Inc. Heterocycle-fused pyrimidine derivative and use thereof
TWI826690B (zh) 2019-05-23 2023-12-21 美商基利科學股份有限公司 經取代之烯吲哚酮化物及其用途
WO2020255022A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and aminopyridine derivatives as hpk1 inhibitors
TW202116773A (zh) 2019-07-04 2021-05-01 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 作為ＨＰＫ１抑制劑之吡咯并［２，３－ｂ］吡及其用途
US20220389037A1 (en) 2019-07-04 2022-12-08 Qilu Regor Therapeutics Inc. Hpk1 inhibitors and uses thereof
WO2021004535A1 (en) 2019-07-11 2021-01-14 Nanjing Zhengxiang Pharmaceuticals Co., Ltd. Cinnolines as inhibitors of hpk 1
WO2021004547A1 (en) 2019-07-11 2021-01-14 Guangdong Newopp Biopharmaceuticals Co., Ltd. Heterocyclic compounds as inhibitors of hpk1
TW202116771A (zh) 2019-07-17 2021-05-01 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 作為ｈｐｋ１抑制劑之三環化合物及其用途
JP2022543155A (ja) 2019-08-06 2022-10-07 インサイト・コーポレイション Ｈｐｋ１阻害剤の固体形態
WO2021030627A1 (en) 2019-08-13 2021-02-18 The General Hospital Corporation Methods for predicting outcomes of checkpoint inhibition and treatment thereof
US20220265864A1 (en) 2019-08-15 2022-08-25 Lifesplice Pharma Llc Splice modulating oligonucleotides targeting receptor for advanced glycation end products and methods of use
TW202115025A (zh) 2019-08-21 2021-04-16 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 作為hpk1抑制劑之胺基吡化合物及其用途
US20220348917A1 (en) 2019-09-04 2022-11-03 Exicure Operating Company Liposomal spherical nucleic acid (sna) constructs for splice modulation
JP2022547719A (ja) 2019-09-13 2022-11-15 ニンバス サターン， インコーポレイテッド Ｈｐｋ１アンタゴニストおよびその使用
CN112552293A (zh) 2019-09-25 2021-03-26 珠海宇繁生物科技有限责任公司 一种protac小分子化合物及其应用
WO2021074279A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Bayer Aktiengesellschaft Spiro-fused tricyclic map4k1 inhibitors
TW202140473A (zh) 2020-01-15 2021-11-01 美商纜圖藥品公司 Map4k1抑制劑
CN113336747A (zh) 2020-03-03 2021-09-03 轶诺(浙江)药业有限公司 新型hpk1抑制剂及其制备方法和应用
US20230130909A1 (en) 2020-04-20 2023-04-27 Wigen Biomedicine Technology (shanghai) Co., Ltd. Hpk1 inhibitor, preparation method therefor and use thereof
PE20230323A1 (es) 2020-05-01 2023-02-22 Pfizer Compuestos de azalactama como inhibidores de hpk1
CA3171580A1 (en) 2020-05-06 2021-11-11 Hunter P. Shunatona Bifunctional imidazol[4,5-c] pyridinyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful as degraders of hematopoietic progenitor kinase and therapeutic uses thereof
WO2021224818A1 (en) 2020-05-08 2021-11-11 Pfizer Inc. Isoindolone compounds as hpk1 inhibitors
KR20230019110A (ko) 2020-05-11 2023-02-07 유니버시티 헬스 네트워크 4-아미노-5-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[D]이미다졸-2-일)티에노[2,3-b]피리딘-6(7H)-온(one)의 염 및 결정형
WO2021249913A1 (en) 2020-06-09 2021-12-16 Bayer Aktiengesellschaft 2'-(quinolin-3-yl)-5',6'-dihydrospiro[azetidine-3,4'-pyrrolo[1,2-b]pyrazole]-1-carboxylate derivatives and related compounds as map4k1 (hpk1) inhibitors for the treatment of cancer
CN113797202A (zh) 2020-06-16 2021-12-17 珠海宇繁生物科技有限责任公司 Hpk1激酶抑制剂在预防和/或治疗动物的病原体感染中的应用
CN113845531A (zh) 2020-06-28 2021-12-28 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 吡唑并环类化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用途
CN116685585A (zh) 2020-10-28 2023-09-01 杭州阿诺生物医药科技有限公司 一种高活性的hpk1激酶抑制剂
CN114437058A (zh) 2020-10-30 2022-05-06 珠海宇繁生物科技有限责任公司 氘代hpk1激酶抑制剂及其制备方法和应用
CN114437074A (zh) 2020-11-03 2022-05-06 北京伯汇生物技术有限公司 一种化合物、含该化合物的药物组合物及其用途
US20230416225A1 (en) 2020-11-09 2023-12-28 Merck Sharp & Dohme Llc Diaminopyrimidine carboxamide inhibitors of hpk1
US20230406864A1 (en) 2020-11-09 2023-12-21 Merck Sharp & Dohme Llc 7-azole substituted 2-aminoquinazoline inhibitors of hpk1
US20230399341A1 (en) 2020-11-09 2023-12-14 Merck Sharp & Dohme Llc 7-phenyl substituted 2-aminoquinazoline inhibitors of hpk1
CN116438172A (zh) 2020-11-13 2023-07-14 南京红云生物科技有限公司 Hpk1激酶调节剂、其制备方法与应用
WO2022107919A1 (ko) 2020-11-19 2022-05-27 주식회사 보로노이 N을 포함하는 헤테로아릴 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN114516857A (zh) 2020-11-20 2022-05-20 深圳智药信息科技有限公司 Hpk1抑制剂及其用途
US20240002394A1 (en) 2020-11-24 2024-01-04 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Deuterium-modified thienopyridone compound
KR20220085735A (ko) 2020-12-14 2022-06-22 보로노이바이오 주식회사 아이소옥사졸리딘 유도체 화합물 및 이의 용도
CN114685489A (zh) 2020-12-31 2022-07-01 江苏先声药业有限公司 多取代含氮杂环类化合物及其应用
CN114685490A (zh) 2020-12-31 2022-07-01 江苏先声药业有限公司 吡咯并吡啶类化合物及其应用
CN114805330A (zh) 2021-01-22 2022-07-29 苏州信诺维医药科技股份有限公司 Hpk1抑制剂、其制备方法、药物组合物及其应用
WO2022167627A1 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Bayer Aktiengesellschaft Map4k1 inhibitors
CN114907374A (zh) 2021-02-07 2022-08-16 苏州信诺维医药科技股份有限公司 杂环化合物、其制备方法、药物组合物及应用
CN114907375A (zh) 2021-02-07 2022-08-16 苏州信诺维医药科技股份有限公司 杂环化合物、其制备方法、药物组合物及应用
WO2022166920A1 (zh) 2021-02-08 2022-08-11 杭州中美华东制药有限公司 一种吡咯并哒嗪类化合物及其制备方法和用途
CN114907377A (zh) 2021-02-10 2022-08-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合四环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2022171034A1 (zh) 2021-02-10 2022-08-18 江苏先声药业有限公司 作为hpk1抑制剂的双环类化合物及其应用
CN117120090A (zh) 2021-02-12 2023-11-24 林伯士萨顿公司 Hpk1拮抗剂和其用途
WO2022184152A1 (zh) 2021-03-03 2022-09-09 劲方医药科技(上海)有限公司 稠环取代的六元杂环化合物及其制法和用途
EP4301756A1 (en) 2021-03-05 2024-01-10 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
WO2022188735A1 (en) 2021-03-08 2022-09-15 Guangdong Newopp Biopharmaceuticals Co., Ltd. Heterocyclic compounds as hpk1 inhibitors
WO2022192145A1 (en) 2021-03-08 2022-09-15 Blueprint Medicines Corporation Map4k1 inhibitors
WO2022188823A1 (zh) 2021-03-10 2022-09-15 山东轩竹医药科技有限公司 三并环类hpk1抑制剂及其用途
WO2022197641A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Rapt Therapeutics, Inc. 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl-amine derivatives as hematopoietic progenitor kinase 1 (hpk1) modulators and/or inhibitors for the treatment of cancer and other diseases
CN113861188B (zh) 2021-08-23 2023-02-28 杭州医学院 吡唑并[3,4-b]吡啶类衍生物及其制备方法和作为HPK1抑制剂的应用
CN114315796B (zh) 2021-12-30 2024-03-26 中国药科大学 用作hpk1激酶抑制剂的化合物及其制备方法和应用
CN114767676B (zh) 2022-04-22 2024-04-19 珠海宇繁生物科技有限责任公司 Hpk1激酶抑制剂在预防和/或治疗人的病原体感染中的应用
CN114853730B (zh) 2022-05-27 2024-03-26 中国药科大学 用作hpk1激酶抑制剂的化合物及其制备方法和应用
CN114940683B (zh) 2022-07-26 2023-01-17 轩竹(北京)医药科技有限公司 Hpk1抑制剂及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
FI3873903T3 (fi) 2024-03-26
TWI721623B (zh) 2021-03-11
CR20210215A (es) 2021-06-17
CL2021001132A1 (es) 2021-11-26
AU2022218506A1 (en) 2022-09-08
US20210115037A1 (en) 2021-04-22
TW202136260A (zh) 2021-10-01
EP3873903A1 (en) 2021-09-08
TW202033522A (zh) 2020-09-16
DK3873903T3 (da) 2024-04-02
IL282535B1 (en) 2024-01-01
JP2024026363A (ja) 2024-02-28
IL282535A (en) 2021-06-30
KR20210086685A (ko) 2021-07-08
AU2019372046B2 (en) 2022-05-26
US11203591B2 (en) 2021-12-21
US11897878B2 (en) 2024-02-13
US20220213091A1 (en) 2022-07-07
DOP2021000079A (es) 2021-06-15
DOP2023000252A (es) 2024-02-15
PE20211655A1 (es) 2021-08-24
CO2021005711A2 (es) 2021-05-20
BR112021008255A2 (pt) 2021-08-03
WO2020092621A1 (en) 2020-05-07
MX2021005047A (es) 2021-09-08
JP2022509533A (ja) 2022-01-20
CN113227089A (zh) 2021-08-06
EP3873903B1 (en) 2024-01-24
CA3117556A1 (en) 2020-05-07
AU2019372046A1 (en) 2021-05-20
KR102650496B1 (ko) 2024-03-26
SG11202103839UA (en) 2021-05-28
PH12021551019A1 (en) 2022-02-21
JP7460644B2 (ja) 2024-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA126619C2 (uk) Заміщені сполуки 6-азабензімідазолу як інгібітори hpk1
TWI721624B (zh) 經取代之6-氮雜苯并咪唑化合物
EP3294732B1 (en) Benzimidazole and imadazopyridine carboximidamide compounds having activity as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
TWI793231B (zh) 活化ｓｔｉｎｇ轉接蛋白之具有膦酸酯鍵之2'3'環二核苷酸
TWI786242B (zh) 活化sting轉接蛋白之具有膦酸酯鍵之3’3’環二核苷酸
JP2023533915A (ja) Ｈｉｖの治療のためのカプシド阻害剤
CA3129022C (en) 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
EA045798B1 (ru) Замещенные соединения 6-азабензимидазола