TW202140473A - Map4k1抑制劑 - Google Patents
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Abstract
本揭示案之一個實施例為一種由式I表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。式I中之變項在本文中定義。式I化合物為選擇性MAP4K1抑制劑，其可用於治療個體之會得益於控制MAP4K1活性之疾病或病症。
Description
本申請案係關於MAP4K1抑制劑及其使用方法，諸如用於控制個體之MAP4K1的活性。
MAP4K1（亦稱為造血前驅細胞激酶1（HPKl））最初選殖自造血前驅細胞（Hu, M.C.等人，《基因與發育（Genes Dev）》, 1996.10(18): 第2251-64頁）。MAP4K1作為目標備受關注，因為其主要在造血細胞（諸如T細胞、B細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、嗜中性白血球及肥大細胞）中表現（Hu, M.C.等人，《基因與發育》, 1996.10(18): 第2251-64頁；Kiefer, F.等人，《歐洲分子生物學組織雜誌（EMBO J）》, 1996.15(24): 第7013-25頁）。已表明，MAP4K1激酶活性在活化T細胞受體（TCR）（Liou, J.等人，《免疫（Immunity）》, 2000.12(4): 第399-408頁）、B細胞受體（BCR）（Liou, J.等人，《免疫》, 2000.12(4): 第399-408頁）、轉形生長因子受體（TGF- R）（Wang, W.等人，《生物化學雜誌（J Biol Chem）》, 1997.272(36): 第22771-5頁；Zhou, G.等人，《生物化學雜誌》, 1999.274(19): 第13133-8頁)或Gs
偶聯PGE2
受體（EP2及EP4）（Ikegami, R等人，《免疫學雜誌（J Immunol）》 2001.166(7): 第4689-96頁）後得以誘導。因此，MAP4K1調節各種免疫細胞之多種多樣的功能。
MAP4K1在調節各種免疫細胞之功能中為重要的且其已牽涉到自體免疫疾病及抗腫瘤免疫性（Shui, J.W.等人，《自然免疫學（Nat Immunol）》, 2007.8(1): 第84-91頁；Wang, X.等人，《生物化學雜誌》, 2012.287(14): 第11037-48頁）。此等觀測結果表明，MAP4K1活性減弱可有助於患者之自體免疫。此外，MAP4K1亦可經由T細胞依賴性機制控制抗腫瘤免疫性。在產生PGE2的路易斯（Lewis）肺癌腫瘤模型中，相較於野生型小鼠，腫瘤在MAP4K1基因剔除小鼠中發展得更緩慢（參見US 2007/0087988）。另外，顯示MAP4K1缺陷型T細胞之授受性轉移在控制腫瘤生長及癌轉移方面比野生型T細胞更有效（Alzabin, S.等人，《癌症免疫學免疫療法（Cancer Immunol Immunother）》, 2010.59(3): 第419-29頁）。類似地，相較於野生型BMDC，來自MAP4K1基因剔除小鼠之骨髓衍生的樹突狀細胞（BMDC）更有效地建立T細胞反應以根除路易斯肺癌（Alzabin, S.等人，《免疫學雜誌》, 2009.182(10): 第6187-94頁）。自MAP4K1激酶死亡小鼠得到的資料證實，MAP4K1激酶活性在賦予MAP4K1在包括CD4+、CD8+、DC、NK至T調節細胞（Treg）之廣泛範圍的免疫細胞中之抑制功能中至關重要，且激酶域之不活化足以引起強健的抗腫瘤免疫反應。Liu等人，《公共科學圖書館：綜合（PLoS ONE）》 14(3):e0212670 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0212670。此外，MAP4K1激酶功能的喪失抑制了臨床前腫瘤模型中的腫瘤生長，並且MAP4K1激酶及PD-L1的治療性聯合阻斷（co-blockade）增強了抗腫瘤反應。Hernandez S.等人，《細胞報導（Cell Reports）》2018 25：第80-94頁。近來所呈現之結果展示了在使用小分子之CT-26同基因型小鼠模型中之腫瘤生長抑制（Seungmook, L., 《癌症研究（Cancer research）》.AACR雜誌, 2019, 摘要4150）。此等資料已證實MAP4K1作為用於增強抗腫瘤免疫性之新穎藥物目標。因此，需要調節MAP4K1活性之新穎化合物以治療MAP4K1依賴性疾病或病症，諸如癌症、病毒感染及其他疾病及病症。
本文提供用以抑制MAP4K1，藉此增強個體之免疫反應的化合物及組合物。舉例而言，實例19中提供之關於抑制MAP4K1的IC50
值證實此等化合物為有效的MAP4K1抑制劑。此處提供之化合物為選擇性MAP4K1抑制劑。亦揭示使用本文描述之化合物及組合物治療癌症及病毒感染的方法。
本揭示案之一個實施例為一種由式I表示之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，
其中：
A1
及A2
選自N及CH；
A3
選自CH及N；
X選自C1-3
烷基、OR6
、NHR7
及鹵素；
B選自CR11
及N，Y選自N及CR12
，且Y與B之間的鍵為雙鍵；或
B為C(O)，Y為NR14
，且Y與B之間的鍵為單鍵；或Y與B一起形成5員至7員雜環或C5-6
環烷基，且Y與B之間的鍵為雙鍵，其中該雜環或環烷基視情況經1至6個R8
取代；
各R8
獨立地選自C1-3
烷基及OH，或
連接至相同碳之兩個R8
形成側氧基，或
連接至相同碳原子之兩個R8
與其所連接之該碳原子一起形成C3-5
環烷基，或
連接至兩個相鄰碳原子之兩個R8
與其所連接之該等兩個相鄰碳原子一起形成C3-6
環烷基，其中該烷基及環烷基視情況經1至6個鹵素取代；
R1
及R2
各自獨立地選自氫、C1-4
烷基、C3-5
環烷基及3員至5員雜環，其中該烷基及環烷基視情況經OH、C1-6
烷氧基或1至6個鹵素取代；或
R1
及R2
與其所連接之原子一起形成4員至6員雜環或C3-6
環烷基；
R3
及R4
各自獨立地選自氫、C1-6
烷基、經OR16
取代之C1-6
烷基、C3-6
環烷基及4員至6員雜環；或
R3
及R4
與其所連接之原子一起形成C3-6
環烷基或4員至6員雜環；或
R1
及R3
與其所連接之原子一起形成3員至6員雜環；
R6
選自C1-3
烷基、C3-6
環烷基及4員至6員雜環，其中該烷基、環烷基及雜環視情況經1至3個R9
取代；
R7
選自氫、C1-3
烷基、C3-5
環烷基及4員至6員雜環，其中該烷基、環烷基及雜環視情況經1至3個R9
取代；
R9
選自C1-3
烷基、經鹵素取代之C3-6
環烷基、鹵素、SO2
Me、C1-3
烷氧基及OH；
R11
選自氫、COOH、CN、鹵素及C1-3
烷氧基；
R12
選自C1-5
烷基、C4-6
環烷基、3員至6員雜環、NHR13
、NR13
R13
及OR13
，其中該烷基、環烷基或雜環視情況經OH、NH2
、1至4個鹵素或R15
取代；
各R13
獨立地選自C1-6
烷基及C3-6
環烷基，其中該烷基或環烷基視情況經鹵素取代；
R14
選自C1-6
烷基、C3-6
環烷基及4員至6員雜環，其中該烷基、環烷基或雜環視情況經1至6個鹵素取代；
R15
為OH、C1-3
烷基或C3-5
環烷基；及
R16
為H或C1-3
烷基。
本揭示案之另一實施例為一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑或賦形劑及本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本揭示案之另一實施例為一種治療MAP4K1依賴性病症或疾病（例如治療癌症或病毒感染）之方法，該方法包含向該個體投與有效量的本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含該（等）化合物之醫藥組合物。
本揭示案之另一實施例為一種本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含該（等）化合物之醫藥組合物的用途，其用於製備用以治療MAP4K1依賴性病症或疾病（例如治療癌症或病毒感染）之藥劑。
本揭示案之另一實施例為一種本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含該（等）化合物之醫藥組合物，其用於治療MAP4K1依賴性病症或疾病（例如治療癌症或病毒感染）。
本申請案主張於2020年1月15日申請之美國臨時申請案第62/961,463號之優先權，其全部內容以引用之方式併入本文中。化合物實施例
實例實施例包括：
第一實施例：一種由式I表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。式I中之變項於上文發明內容中描述。
第二實施例：一種由式I表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
X選自OR6
、NHR7
及鹵素；
R3
及R4
各自獨立地選自氫、經OH取代之C1-6
烷基、C1-6
烷基、C3-6
環烷基及4員至6員雜環；或
R3
及R4
與其所連接之原子一起形成C3-6
環烷基或4員至6員雜環；或
R1
及R3
與其所連接之原子一起形成3員至6員雜環；及
式I中之其餘變項於上文在第一實施例中描述。
第三實施例：一種由式I表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
R1
及R2
各自獨立地選自氫、視情況經OH取代之C1-4
烷基、環丁基及氧雜環丁烷基；
R3
及R4
各自獨立地選自氫、C1-6
烷基及C3-6
環烷基；或R1
及R3
與其所連接之原子一起形成3員至6員雜環；
各R8
獨立地為C1-3
烷基；或
連接至相同碳之兩個R8
形成側氧基；或
連接至相同碳原子之兩個R8
與其所連接之該碳原子一起形成C3-5
環烷基；或
連接至兩個相鄰碳原子之兩個R8
與其所連接之該等兩個相鄰碳原子一起形成C3-6
環烷基；
R6
選自C1-3
烷基及C3-6
環烷基，其中該烷基及環烷基視情況經1至3個R9
取代；
R7
選自C1-3
烷基及C3-6
環烷基；
R11
選自COOH及CN；
R12
選自C1-5
烷基、C4-6
環烷基、3員至6員雜環及OR13
，其中該烷基、環烷基或雜環視情況經OH、NH2
、1至4個鹵素或R15
取代；
R13
為C1-6
烷基；
R14
為C1-6
烷基；及
R15
為C1-3
烷基；及
式I中之其餘變項於上文在第一及/或第二實施例中描述。
第四實施例：一種由式II表示之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽。式II中之變項於上文在第一、第二及/或第三實施例中描述。
第五實施例：一種由式III表示之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽。式III中之變項於上文在
第一、第二及/或第三實施例中描述。
第六實施例：一種由式IV表示之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽。式IV中之變項於上文在第一、第二及/或第三實施例中描述。
第七實施例：一種由式V或VI表示之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中E為CH2
、NH或O；各R8
為C1-3
烷基，且n為0至4；連接至相同碳原子之兩個R8
與其所連接之該碳原子一起形成C3-5
環烷基；或連接至兩個相鄰碳原子之兩個R8
與其所連接之該等兩個相鄰碳原子一起形成C4-6
環烷基。或者，E為NH。在另一替代方案中，E為O。式V及VI中之其餘變項於上文在第一、第二及/或第三實施例中描述。
第八實施例：一種由式V(A)或VI(A)表示之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽。式V(A)及式VI(A）中之變項於上文在第一、第二、第三及/或第七實施例中描述。
第九實施例：一種由式V(B)或VI(B)表示之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽。式V(B)及VI(B）中之變項於上文在第一、第二、第三及/或第七實施例中描述。
第十實施例：一種由式V(C)或VI(C)表示之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽。式V(C)及VI(C）中之變項於上文在第一、第二、第三及/或第七實施例中描述。
第十一實施例：一種由式I、V、VI、V(A)、VI(A)、V(B)、VI(B)、V(C)及VI(C)中之任一者表示的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8
為甲基且n為0、1、2、3或4。或者，R8
為甲基且n為1；R8
為甲基且n為2；R8
為甲基且n為3；R8
為甲基且n為4；R8
為乙基且n為0、1、2或3；R8
為乙基且n為1；R8
為乙基且n為2或R8
為乙基且n為3。式I、V、VI、V(A)、VI(A)、V(B)、VI(B)、V(C)及VI(C)中之其餘變項如上文在第一、第二、第三及/或第七實施例中描述。
第十二實施例：一種由式I、V、VI、V(A)、VI(A)、V(B)、VI(B)、V(C)及VI(C)中之任一者表示的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中連接至相同碳原子之兩個R8
與其所連接之該碳原子一起形成環丙基；或連接至兩個相鄰碳原子之兩個R8
與其所連接之該等兩個相鄰碳原子一起形成環戊基。或者，連接至相同碳原子之兩個R8
與其所連接之該碳原子一起形成環丁基。在另一替代方案中，連接至相同碳原子之兩個R8
與其所連接之該碳原子一起形成環戊基。在另一替代方案中，連接至兩個相鄰碳原子之兩個R8
與其所連接之該等兩個相鄰碳原子一起形成環丁基。在又另一實施例中，連接至兩個相鄰碳原子之兩個R8
與其所連接之該等兩個相鄰碳原子一起形成環丙基。式I、V、VI、V(A)、VI(A)、V(B)、VI(B)、V(C)及VI(C)中之其餘變項如上文在第一、第二、第三及/或第七實施例中描述。
第十三實施例：一種由式VII、VIII或IX表示之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽。式VII、VIII或IX中之變項如上文在第一、第二及/或第三實施例中描述。
第十四實施例：一種由式VII(A)、VIII(A)或IX(A)表示之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽。式VII(A)、VIII(A)及IX(A)中之變項如上文在第一、第二及/或第三實施例中描述。
第十五實施例：一種由式I-IV、VII-IX及VII(A)-IX(A)中之任一者表示的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11
為CN。式I-IV、VII-IX及VII(A)-IX(A)中之其餘變項如上文在第一、第二及/或第三實施例中描述。
第十六實施例：一種由式I-IV、VII-IX及VII(A)-IX(A)中之任一者表示的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R12
選自異丙基、氟丙基、三氟異丙基、異丁基、第三丁基、異丙氧基、甲基吡咯啶、甲基氮雜環丁烷及羥基環己基。式I-IV、VII-IX及VII(A)-IX(A)中之其餘變項如上文在第一、第二、第三及/或第十五實施例中描述。
第十七實施例：一種由式X表示之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽。式X中之變項如上文在第一、第二及/或第三實施例中描述。
第十八實施例：一種由式I-IV及X中之任一者表示的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R14
為異丁基。式I-IV及X中之其餘變項如上文在第一、第二及/或第三實施例中描述。
第十九實施例：一種由式I-IV、V(A)-V(C)、VI(A)-VI(C)、VII-IX、VII(A)-IX(A)及X中之任一者表示的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為OR6
，且R6
選自甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟乙基、三氟異丙基、二氟乙基、二氟丙基、二氟異丙基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、環丁基及環丙基，其中環丙基視情況經甲基或一個或兩個氟取代，其中環丁基視情況經OH取代，其中氧雜環丁烷基視情況經甲基取代。式I-IV及X中之其餘變項如上文在第一、第二、第三、第七、第十一、第十二、第十五、第十六及/或第十八實施例中描述。
第十八實施例：一種由式I-IV、V(A)-V(C)、VI(A)-VI(C)、VII-IX、VII(A)-IX(A)及X中之任一者表示的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為OR6
，且R6
選自甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟乙基、三氟異丙基、二氟乙基、二氟丙基、二氟異丙基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、環丁基及環丙基，其中環丙基視情況經甲基或一個或兩個氟取代。或者，R6
為甲基；在另一替代方案中，R6
為乙基；在另一替代方案中，R6
為三氟乙基；在另一替代方案中，R6
為二氟乙基；在另一替代方案中，R6
為丙基；在另一替代方案中，R6
為二氟丙基；在另一替代方案中，R6
為異丙基；在另一替代方案中，R6
為三氟異丙基；在另一替代方案中，R6
為二氟異丙基；在另一替代方案中，R6
為甲基磺醯基乙基；在另一替代方案中，R6
為環丙基；在另一替代方案中，R6
為環丁基；在另一替代方案中，R6
視情況經R9
取代，其中R9
為C1-3
烷基、經鹵素取代之C3-6
環烷基、鹵素、C1-3
烷氧基及OH；在另一替代方案中，R6
為經R9
取代之環丙基，其中R9
為甲基或一個或兩個氟；在另一替代方案中，R6
為氧雜環丁烷基；在另一替代方案中，R6
為四氫哌喃基；在另一替代方案中，R6
為四氫呋喃基；且在又另一替代方案中，R6
為經甲基取代之環丙基。式I-IV、V(A)-V(C)、VI(A)-VI(C)、VII-IX、VII(A)-IX(A)及X中之其餘變項如上文在第一、第二、第三、第七、第十一、第十二、第十五、第十六及/或第十八實施例中描述。
第二十一實施例：一種由式I-IV、V(A)-V(C)、VI(A)-VI(C)、VII-IX、VII(A)-IX(A)及X中之任一者表示的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為NHR7
，且R7
選自甲基、乙基、環丙基及環丁基。式I-IV、V(A)-V(C)、VI(A)-VI(C)、VII-IX、VII(A)-IX(A)及X中之其餘變項於上文在第一、第二、第三、第七、第十一、第十二、第十五、第十六及/或第十八實施例中描述。
第二十二實施例：一種由式I-IV、V(A)-V(C)、VI(A)-VI(C)、VII-IX、VII(A)-IX(A)及X中之任一者表示的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為甲基。式I-IV、V(A)-V(C)、VI(A)-VI(C)、VII-IX、VII(A)-IX(A)及X中之其餘變項於上文在第一、第二、第三、第七、第十一、第十二、第十五、第十六及/或第十八實施例中描述。
第二十三實施例：一種由式I-IV、V(A)-V(C)、VI(A)-VI(C)、VII-IX、VII(A)-IX(A)及X中之任一者表示的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3
及R4
各自獨立地選自氫、經OCH3
取代之甲基、乙基、羥基甲基、環丙基及環丁基。式I-IV、V(A)-V(C)、VI(A)-VI(C)、VII-IX、VII(A)-IX(A)及X中之其餘變項於上文在第一、第二、第三、第七、第十一、第十二、第十五、第十六、第十八、第十九、第二十、第二十一及/或第二十二實施例中描述。
第二十四實施例：一種由式I-IV、V(A)-V(C)、VI(A)-VI(C)、VII-IX、VII(A)-IX(A)及X中之任一者表示的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3
及R4
各自獨立地選自氫、甲基、羥基甲基、乙基、環丙基及環丁基。或者，R3
及R4
各自獨立地選自C1-6
烷基及C3-6
環烷基；在另一替代方案中，R3
及R4
各自獨立地選自C1-3
烷基及環丙基；在另一替代方案中，R3
為甲基且R4
為甲基；在另一替代方案中，R3
為H且R4
為甲基；在另一替代方案中R3
為乙基且R4
為甲基；在另一替代方案中，R3
為CH2
OH且R4
為甲基；在另一替代方案中，R3
為甲基且R4
環丙基；在另一替代方案中，且在又另一替代方案中，R3
為甲基且R4
為環丁基。式I-IV、V(A)-V(C)、VI(A)-VI(C)、VII-IX、VII(A)-IX(A)及X中之其餘變項於上文在第一、第二、第三、第七、第十一、第十二、第十五、第十六、第十八、第十九、第二十及/或第二十一實施例中描述。
本揭示案亦包括在表1中描繪及在範例中製備的化合物。用於製備表1中之化合物的合成方案列於表1之最後一行中且各合成方案之完整細節描述於通用合成方法之流程1至17及中間物部分中。表 1
| # | 結構 | LCMS (M+1) | NMR | 合成方案 |
| 1 |  | 357 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.23 (br s, 1H), 8.74 (br s, 1H), 8.30 (br s, 1H), 8.09 (br d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.08 (br s, 1H), 4.60 (br s, 1H), 4.02 (br d,J = 4.0 Hz, 3H), 1.84-1.61 (m, 6H), 1.49 (br s, 3H), 1.19 (br s, 1H) | 1 第二溶離異構體 |
| 2 |  | 366 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.56 (s, 1H), 8.53 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.97 (s, 6H), 1.50 (s, 9H) | 3 |
| 3 |  | 367 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.39 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.34 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.47 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 1.76 (s, 6H), 1.45 (s, 9H)。 | 2 |
| 4 |  | 369 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.51 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.25 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.74-7.67 (m, 1H), 5.41-5.48 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 2.00 (s, 6H), 1.46 (d,J = 6.4 Hz, 6H) | 3 |
| 5 |  | 370 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD):δ ppm 9.42 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.35 (d, 1H,J = 6.0 Hz), 7.76 (d, 1H,J = 8.4 Hz), 7.28 (d, 1H,J = 5.6 Hz), 6.85 (d, 1H,J = 8.4 Hz), 4.05 (s, 3H), 1.80 (t, 13H,J = 10.8 Hz)。 | 4 |
| 6 |  | 370 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.22 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.37 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.32 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.76(s, 3H), 1.74 (s, 6H) | 5 |
| 7 |  | 371 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.38 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.40 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.25 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 1.83 (s, 6H), 1.82 (s, 3H), 1.77 (s, 3H) | 3 |
| 8 |  | 377 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.49 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.00 (s, 6H), 1.42 (d,J = 7.2 Hz, 6H) | 6 |
| 9 |  | 378 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.52 (s, 1H), 9.32 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.12 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.16 (t,J =6.0 Hz, 2H), 2.73-2.62 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.84 (s, 6H) | 3 |
| 10 |  | 378 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.49 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 4.72-4.63 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.57-3.45 (m, 1H), 2.03 (s, 6H), 1.44 (d,J = 7.2 Hz, 6H) | 3 |
| 11 |  | 379 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.44 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.64 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.17 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 1.83 (s, 6H) | 3 |
| 12 |  | 380 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 10.71 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 9.09 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.59 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.16 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.69 (s, 6H) | 3 |
| 13 |  | 380 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.34 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.98 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 6.74 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 4.60-4.51 (m, 1H), 4.23-4.15 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.08-4.00 (m, 1H), 2.58-2.47 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.73 (d,J = 1.6 Hz, 6H), 1.51 (d,J = 6.4 Hz, 3H) | 3 |
| 14 |  | 383 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.36 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.65 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 7.01 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 5.18-5.09 (m, 1H), 4.13 (s, 1H), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.85 (d,J = 3.6 Hz, 6H), 1.83-1.79 (m, 1H), 1.47 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 0.88 (t,J = 7.2 Hz, 3H) | 3 中間物3 |
| 15 |  | 383 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.36 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.65 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 7.01 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 5.18-5.09 (m, 1H), 4.13 (s, 1H), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.85 (d,J = 3.6 Hz, 6H), 1.83-1.79 (m, 1H), 1.47 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 0.88 (t,J = 7.2 Hz, 3H) | 3 中間物4 |
| 16 |  | 385 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.39 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.39 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.28 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 4.60-4.53 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.77 (s, 9H), 1.51 (t,J = 6.8 Hz, 3H) | 3 |
| 17 |  | 385 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.37 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 8.39 (d,J = 6.0 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.29 (d,J = 6.0 Hz, 1 H), 4.13 (s, 3 H), 2.07 (s, 3 H), 1.83 (s, 3 H) 1.78 (s, 3 H), 1.69 (s, 6 H) | 10 |
| 18 |  | 391 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.43 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.30-3.22 (m, 1H), 2.02 (d,J = 3.2 Hz, 6H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.84-1.73 (m, 1H), 1.41 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.91 (t,J = 7.2 Hz, 3H) | 3 中間物7 |
| 19 |  | 391 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.37 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.86 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.29-3.20 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.83-1.75 (m, 7H), 1.41 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 (t,J = 7.2 Hz, 3H) | 3 中間物8 |
| 20 |  | 392 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.49 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.28-3.23 (m, 1H), 2.02 (d,J = 3.2 Hz, 6H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 1H), 1.42 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.94 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。 | 3 中間物 29 |
| 21 |  | 392 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.49 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.28-3.23 (m, 1H), 2.02 (d,J = 3.2 Hz, 6H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 1H), 1.42 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.94 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。 | 3 中間物30 |
| 22 |   | 394 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.36 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.15 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.25 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.71-4.67 (m, 1H), 4.44-4.41 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.20-3.14 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.49 (d,J = 7.2 Hz, 3H) | 3，第一溶離異構體 |
| 23 |  | 394 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.35 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.14 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.24 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.71-4.67 (m, 1H), 4.44-4.40 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.20-3.14 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.48 (d,J = 7.2 Hz, 3H) | 3，第二溶離異構體 |
| 24 |  | 394 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 10.69 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.29 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.87-4.77 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.10-3.01 (m, 2H), 1.68 (d,J = 2.0 Hz, 6H), 1.46 (d,J = 6.4 Hz, 3H) | 3，第一溶離異構體 |
| 25 |  | 394 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 10.70 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.89-4.77 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.11-3.03 (m, 2H), 1.68 (d,J = 2.0 Hz, 6H), 1.47 (d,J = 6.4 Hz, 3H) | 3，第二溶離異構體 |
| 26 |  | 394 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.40 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.01 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 1.86 (s, 6H), 1.78 (s, 6H) | 3 |
| 27 |  | 394 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.32 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.97 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.43-4.33 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.79-3.69 (m, 1H), 3.65-3.56 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 2H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.79-1.75 (m, 1H), 1.72 (s, 6H), 1.25 (d,J = 6.4 Hz, 3H) | 3 |
| 28 |  | 395 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 10.65 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.08 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.62 (s, 6H) | 3 |
| 29 |  | 396 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.51 (s, 1H), 9.07 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.40-8.33 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 1.99 (s, 6H), 1.93-1.82 (m, 6H) | 3 |
| 30 |  | 396 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.42 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 5.80-5.65 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.29-2.11 (m, 2H), 1.81 (d,J = 4.4 Hz, 6H), 1.14 (t,J = 7.6 Hz, 3H) | 3，中間物26 第一溶離異構體 |
| 31 |  | 396 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.29 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 5.68-5.53 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.19-1.95 (m, 2H), 1.72-1.66 (m, 6H), 1.03 (t,J = 7.6 Hz, 3H) | 3，第二溶離異構體 |
| 32 |  | 399 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.38 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.38 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.28 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 4.60-4.52 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.68 (s, 6H), 1.51 (t,J = 6.8 Hz, 3H) | 10 |
| 33 |  | 406 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.35 (d,J = 9.6 Hz, 2H), 8.17 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 7.22 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 1.78 (s, 6H), 1.14-1.09 (m, 2H), 0.89-0.84 (m, 2H) | 3 |
| 34 |  | 406 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.47 (s, 1 H), 9.33 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.11 (d,J = 8.8 Hz, 1 H), 7.09 (d,J = 8.8 Hz, 1 H), 4.12 (s, 3 H), 3.04 (s, 2 H), 2.53 (s, 2 H), 1.84 (s, 6 H), 1.14 (s, 6 H) | 3 |
| 35 |  | 407 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.24 (s, 1H), 9.20-9.17 (m, 1H), 8.12 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.19 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 3.21 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.77 (s, 6H), 1.53 (s, 6H) | 5 |
| 36 |  | 408 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.36 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 817 (s, 1H), 8.12 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 1.80 (s, 6H), 1.53 (s, 6H) | 3 |
| 37 |  | 408 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.36 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.14 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.69-4.63 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.08-2.99 (m, 1H), 1.79 (d,J = 4.4 Hz, 6H), 1.51 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 1.46 (d,J = 6.4 Hz, 3H) | 3 中間物17 |
| 38 |  | 408 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.35 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.14 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.69-4.61 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.07-3.00 (m, 1H), 1.79 (d,J = 4.8 Hz, 6H), 1.51 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 1.46 (d,J = 6.4 Hz, 3H) | 3 中間物18 |
| 39 |   | 408 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.42 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.13 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.93-4.89 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.06-2.99 (m, 1H), 1.84 (d,J = 9.6 Hz, 6H), 1.51 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.32 (d,J = 7.2 Hz, 3H) | 3 第一溶離異構體 |
| 40 |  | 408 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.42 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.18 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.22 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.95-4.92 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.03-2.96 (m, 1H), 2.06 (d,J = 13.2 Hz, 6H), 1.52 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.34 (d,J = 7.2 Hz, 3H) | 3 第二溶離異構體 |
| 41 |  | 408 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.40 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.17 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.23 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.61 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 3.14 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 1.95 (d,J = 5.6 Hz, 6H), 1.58 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.53 (t,J = 7.2 Hz, 3H) | 3， 第一溶離異構體 |
| 42 |  | 408 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.39 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.17 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.22 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.63-4.57 (m, 2H), 3.14 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 1.93 (d,J = 5.6 Hz, 6H), 1.58 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.53 (t,J = 7.2 Hz, 3H) | 3，第二溶離異構體 |
| 43 |  | 408 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.35 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.14 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.72-4.66 (m, 1H), 4.60-4.52 (m, 2H), 4.46-4.38 (m, 1H), 3.23-3.15 (m, 1H), 1.80 (d,J = 6.0 Hz, 6H), 1.54-1.47 (m, 6H) | 3，第一溶離異構體 |
| 44 |   | 408 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.35 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.13 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.73-4.66 (m, 1H), 4.60-4.52 (m, 2H), 4.45-4.40 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 1H), 1.83 (d,J = 6.8 Hz, 6H), 1.53-1.47 (m, 6H) | 3 第二溶離異構體 |
| 45 |  | 408 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.39 (d,J = 1.6 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.00 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.59 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 1.85 (s, 6H), 1.78 (s, 6H), 1.53 (d,J = 7.2 Hz, 3H) | 4 |
| 46 |  | 408 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.43 (s, 1H), 8.14 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.17 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 1.92 (s, 6H), 1.54 (s, 6H) | 7 |
| 47 |  | 409 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.44 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 1.93 (s, 6H), 1.59 (s, 6H) | 3 |
| 48 |  | 418 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.43 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.69-4.56 (m, 1H), 4.04-3.92 (m, 1H), 3.84-3.70 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.20-2.11 (m, 2H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.95 (s, 6H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.33 (d,J = 6.4 Hz, 3H) | 6 |
| 49 |  | 419 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.46 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 4.72-4.63 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.82-3.73 (m, 1H), 2.22-2.11 (m, 2H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.97 (s, 6H), 1.85-1.78 (m, 1H), 1.32 (d,J = 6.0 Hz, 3H) | 3 |
| 50 |  | 420 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 10.64 (s, 1H), 9.18 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.05 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 4.22 (t,J = 6.7 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 3.15 (s, 1H), 3.09 (dt,J = 10.4, 6.4 Hz, 1H), 2.98 (dt,J = 10.1, 6.7 Hz, 1H), 2.24 - 2.09 (m, 1H), 1.84 - 1.70 (m, 3H), 1.43 (s, 6H)。 | 11 |
| 51 |   | 420 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.43 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.17-5.15 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.29-3.24 (m, 1H), 2.46-2.37 (m, 1H), 2.24-2.14 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.82 (d,J = 8.0 Hz, 6H) | 3 中間物12 |
| 52 |  | 520 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.44 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.14 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 5.18-5.15 (m, 1H), 4.12 (s, 4H), 3.29-3.24 (m, 1H), 2.46-2.37 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.82 (d,J = 7.6 Hz, 6H) | 3 中間物13 |
| 53 |  | 421 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.24 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.12 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.19 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 3.59-3.51 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 1.77 (s, 6H), 1.53 (s, 6H), 1.32 (t,J = 7.2 Hz, 3H) | 5 |
| 54 |  | 422 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.36 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 8.17-8.13 (m, 2H), 7.20 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.59-4.53 (m, 2H), 3.22 (s, 2H), 1.83 (s, 6H), 1.53 (s, 6H), 1.52-1.48 (m, 3H) | 3 |
| 55 |  | 422 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.35 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.13 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.07-3.00 (m, 1H), 1.83 (d,J = 8.0 Hz, 6H), 1.54 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.40 (d,J = 7.2 Hz, 3H) | 3 中間物21 |
| 56 |  | 422 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.36 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.14 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.07-3.00 (m, 1H), 1.85 (d,J = 8.4 Hz, 6H), 1.54 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.40 (d,J = 7.2 Hz, 3H) | 3 中間物20 |
| 57 |  | 422 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.36 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.14 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.69-4.62 (m, 1H), 4.59-4.53 (m, 2H), 3.07-2.99 (m, 1H), 1.79 (d,J = 4.8 Hz, 6H), 1.53-1.48 (m, 6H), 1.46 (d,J = 6.4 Hz, 3H) | 3 中間物17 |
| 58 |  | 422 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.37 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.15 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.70-4.63 (m, 1H), 4.59-4.53 (m, 2H), 3.07-2.99 (m, 1H), 1.79 (d,J = 4.8 Hz, 6H), 1.53-1.49 (m, 6H), 1.46 (d,J = 6.4 Hz, 3H) | 3 中間物18 |
| 59 |  | 422 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.43 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.91-4.88 (m, 1H), 4.58-4.51 (m, 2H), 3.06-3.02 (m, 1H), 1.80 (d,J = 8.8 Hz, 6H), 1.54-1.46 (m, 6H), 1.32 (d,J = 7.2 Hz, 3H) | 3 中間物19 第一溶離異構體 |
| 60 |  | 422 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.44 (s, 1H), 9.33 (d,J = 0.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.92-4.88 (m, 1H), 4.58-4.51 (m, 2H), 3.06-2.99 (m, 1H), 1.80 (d,J = 8.8 Hz, 6H), 1.54-1.47 (m, 6H), 1.32 (d,J = 7.2 Hz, 3H) | 3 中間物19 第二溶離異構體 |
| 61 |  | 422 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.34 (d,J = 3.2 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.13 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 2.42-2.12 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.53 (s, 6H), 0.74 (t,J = 7.6 Hz, 3H) | 3 第一溶離異構體 |
| 62 |  | 422 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.34 (d,J = 2.4 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.13 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 2.43-2.12 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.53 (s, 6H), 0.74 (t,J = 7.6 Hz, 3H) | 3，第二溶離異構體 |
| 63 |  | 432 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.45 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 4.22-4.18 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 1.76-1.74 (m, 9H) | 3 |
| 64 |  | 434 | 8 | |
| 65 |  | 434 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 10.62 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.06 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 4.63 - 4.53 (m, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 1.66 (d,J = 2.5 Hz, 6H), 1.42 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.36 (d,J = 6.5 Hz, 3H), 0.88 - 0.79 (m, 4H)。 | 8 中間物18 |
| 66 |  | 434 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 10.61 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.19 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.06 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.63 - 4.52 (m, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 1.64 (d,J = 2.0 Hz, 6H), 1.39 (dd,J = 24.8, 6.8 Hz, 6H), 0.85 - 0.78 (m, 4H)。 | 8 中間物17 |
| 67 |  | 436 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.36 (d,J = 2.4 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.60-4.52 (m, 2H), 3.08-3.00 (m, 1H), 1.80 (d,J = 7.2 Hz, 6H), 1.54 (s, 3H), 1.51 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.40 (d,J = 7.2 Hz, 3H) | 3 中間物20 |
| 68 |  | 436 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.34 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.12 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.59-4.51 (m, 2H), 3.07-3.00 (m, 1H), 1.79 (d,J = 7.2 Hz, 6H), 1.53 (s, 3H), 1.50 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.39 (d,J = 7.2 Hz, 3H) | 3 中間物21 |
| 69 |  | 436 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.36 (s, 1H), 9.32 (d,J = 0.8Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.13 (d,J = 8.4 z, 1H), 7.19 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.58-5.48 (m, 1H), 3.21 (s, 2H), 1.80 (s, 6H), 1.53 (s, 6H), 1.46 (d,J = 6.0 Hz, 6H) | 3 |
| 70 |  | 448 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 10.65 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.04 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 4.47 (td,J = 6.5, 5.6, 3.5 Hz, 1H), 2.98 (q,J = 7.1 Hz, 1H), 1.66 (d,J = 2.3 Hz, 6H), 1.42 (s, 3H), 1.38 - 1.27 (m, 6H), 0.88 - 0.79 (m, 4H)。 | 8 中間物21 |
| 71 |  | 448 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 10.65 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.04 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 2.98 (q,J = 7.1 Hz, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.65 (d,J = 2.1 Hz, 6H), 1.42 (s, 3H), 1.38 - 1.27 (m, 6H), 0.86 - 0.79 (m, 4H)。 | 3 中間物20 |
| 72 |  | 408 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.37 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.15 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.21 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.48-5.35 (m, 1H), 3.22 (s, 2H), 2.62-2.51 (m, 2H), 2.34-2.22 (m, 2H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.85 (s, 6H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.53 (s, 6H) | 9 |
| 73 |  | 458 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.42 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.52-6.18 (m, 1H), 4.80-4.69 (m, 2H), 3.22 (s, 2H), 1.80 (s, 6H), 1.53 (s, 6H) | 3 |
| 74 |  | 460 | 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.27 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.15-8.11 (m, 2 H), 7.24 (d,J = 8.8 Hz, 1 H), 4.54-4.46 (m, 1 H), 3.18 (d,J = 0.8 Hz, 2 H), 1.84 (s, 3 H), 1.65-1.56 (m, 1 H), 1.52 (d,J = 7.6 Hz, 6 H), 0.94-0.86 (m, 4 H), 0.84-0.67 (m, 3 H), 0.65-0.54 (m, 1 H)。 | 3 步驟4，實例3B之後的第二溶離異構體 |
| 75 |  | 460 | 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 10.62 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.07 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.63-4.54 (m, 1H), 4.53-4.43 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 1.64-1.60 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.44 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 1.37 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 0.88-1.80 (m, 4H), 0.62-0.53 (m, 1H), 0.50-0.38 (m, 3H)。 | 3 步驟4，實例3B及中間物17之後的第二溶離異構體 |
| 76 |  | 474 | 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.32 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.15 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.55-4.44 (m, 1H), 3.08-2.94 (m, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.72-1.62 (m, 1H), 1.58-1.44 (m, 6H), 1.40 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 0.96-0.87 (m, 4H), 0.75-0.49 (m, 4H) | 3 步驟3，實例3B及中間物20之後的第二溶離異構體 |
| 77 |  | 476 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 10.75 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.20 (q,J = 9.0 Hz, 2H), 3.15 (s, 2H), 1.67 (s, 5H), 1.44 (s, 6H)。 | 8 |
| 78 |  | 476 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 10.71 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.20 (q,J = 9.1 Hz, 2H), 4.65 - 4.53 (m, 1H), 3.05 - 2.93 (m, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.65 (d,J = 2.4 Hz, 6H), 1.40 (dd,J = 25.7, 6.8 Hz, 6H)。 | 8 中間物17 |
| 79 |  | 491 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 10.78 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.30 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.22 (q,J = 9.1 Hz, 2H), 3.01 (q,J = 7.1 Hz, 1H), 1.68 (d,J = 3.3 Hz, 7H), 1.45 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.32 (d,J = 7.1 Hz, 3H)。 | 8 中間物20 |
| 80 |  | 448 | 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.22 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.69-4.60 (m, 1H), 4.49-4.41 (m, 1H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.42-2.30 (m, 1H), 2.21-2.08 (m, 1H),1.74 (s, 3H), 1.51-1.42 (m, 6H), 0.92-0.83 (m, 4H), 0.73 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。 | 3 中間物 17及中間物33 |
| 81 |  | |||
| 82 |  | 448 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.27 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.14 (d,J = 8.4 Hz, 1 H), 7.30 (d,J = 8.8 Hz, 1 H), 4.69-4.63 (m, 1 H), 3.06-3.00 (m, 1 H), 1.80 (d,J = 4.8 Hz, 6 H), 1.75 (s, 3 H), 1.51 (d,J = 7.2 Hz, 3 H), 1.46 (d,J = 6.4 Hz, 3 H), 1.33-1.28 (m, 1 H), 1.08-1.05 (m, 2 H), 0.86-0.83 (m, 2 H)。 | 3 中間物17 |
| 83 |  | 462 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.30 (d,J = 20.4 Hz, 2 H), 8.20 (s, 1 H), 8.13 (d,J = 8.8 Hz, 1 H), 7.22 (d,J = 8.4 Hz, 1 H), 3.06-3.01 (m, 1 H), 1.83 (d,J = 8 Hz, 6 H), 1.75 (s, 3 H), 1.54 (s, 3 H), 1.45 (s, 3 H), 1.40 (d,J = 7.2 Hz, 3 H), 1.29 (d,J = 4.8 Hz, 1 H), 1.08-1.05 (m, 2 H), 0.86-0.83 (m, 2 H)。 | 3 中間物20 |
| 84 |  | 462 | 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 9.30 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.23 (d,J = 9.2 Hz, 3H), 7.26 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.58-4.52 (m, 1H), 3.01-2.94 (m, 1H), 2.18-2.04 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.53-1.50 (m, 6H), 1.10-1.07 (m, 2H), 0.86-0.83(m, 2H), 0.82-0.78(m, 3H)。 | 3 中間物38及中間物17 |
| 85 |  | 462 | 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 9.31 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.24-8.21 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.24 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.58-4.52 (m, 1H), 3.02-2.95 (m, 1H), 2.25-2.00 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.53-1.50 (m, 6H), 1.10-1.07 (m, 2H), 0.86-0.83 (m, 2H), 0.81-0.77 (m, 3H)。 | 3 中間物37及中間物17 |
| 86 |  | 476 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm9.32-9.27 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 3.03 (q,J = 7.2 Hz, 1H), 2.55-2.39 (m, 1H), 2.23-2.09 (m, 1H), 1.86-1.73 (m, 6H), 1.56 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.42 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.12-1.05 (m, 2H), 0.90-0.84 (m, 2H), 0.78 (t,J = 7.2 Hz, 3H) | 3 中間物38及中間物20 |
| 87 |  | 476 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm9.33 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.21-8.11 (m, 2H), 7.24 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 3.08-2.97 (m, 1H), 2.53-2.36 (m, 1H), 2.31-2.19 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 6H), 1.56 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.43-1.38 (m, 3H), 1.12-1.06 (m, 2H), 0.89-0.84 (m, 2H), 0.79 (t,J = 7.2 Hz, 3H) | 3 中間物37及中間物20 |
| 88 |  | 474 | 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 9.31 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.24 (d,J = 8.8 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.38-7.32 (m, 1 H), 4.57-4.44 (m, 1 H), 3.03-2.86 (m, 1 H), 1.79 (s, 3 H), 1.54-1.49 (m, 11 H), 1.12-1.06 (m, 2 H), 0.89-0.83 (m, 2 H), 0.70-0.60 (m, 2 H), 0.52-0.43 (m, 2 H)。 | 3 中間物39及中間物17 |
| 89 |  | 474 | 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 9.31 (d,J = 2.4 Hz, 2 H), 8.55-8.50 (m, 1 H), 8.23 (d,J = 8.4 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.32 (d,J = 8.8 Hz, 1 H), 4.60-4.44 (m, 1 H), 3.07-2.92 (m, 1 H), 1.79 (s, 3 H), 1.62-1.61 (m, 1 H), 1.54-1.48 (m, 10 H), 1.12-1.06 (m, 2 H), 0.89-0.82 (m, 2 H), 0.73-0.59 (m, 2 H), 0.55-0.42 (m, 2 H)。 | 3 中間物40及中間物17 |
| 90 |  | 488 | 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 9.38 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.21 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.25 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 3.02-2.97 (m, 1H), 1.79 (m, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.53-1.51 (m, 1H), 1.49 (s, 6H), 1.41 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 1.11-1.07 (m, 2H), 0.87-0.83 (m, 2H), 0.70-0.59 (m, 2H), 0.54-0.43 (m, 2H)。 | 3 中間物40及中間物20 |
| 91 |  | 488 | 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 9.36 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.20 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 2.99-2.94 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.58-1.56 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.42 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 1.10-1.07 (m, 2H), 0.91-0.83 (m, 2H), 0.65-0.61 (m, 2H), 0.51-0.42 (m, 2H)。 | 3 中間物39及中間物20 |
| 92 |  | 462 | 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 9.38 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.16-7.78 (m, 3H), 6.95 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.79-4.74 (m, 1H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.45-1.43 (m, 3H), 1.27-1.25 (m, 3H), 1.01 (s, 2H), 0.77-0.69 (m, 5H)。 | 3 中間物37及中間物41 |
| 93 |  | 462 | 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 9.34 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.18-8.12 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 6.98 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.79-4.73 (m, 1H), 2.91-2.87 (m, 1H), 2.09 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.64-1.60 (m, 3H), 1.44 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.28 (d,J = 7.6 Hz, 3H), 1.01-0.99 (m, 2H), 0.79-0.71 (m, 5H), 1.52-1.39 (m, 2H), 1.25-1.13 (m, 1H)。 | 3 中間物38及中間物41 |
| 94 |  | 474 | 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 9.43 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.14 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.09 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.75 (dd,J = 2.8, 6.4 Hz, 1H), 2.87 (dd,J =2.8, 7.2 Hz, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.50 (s, 4H), 1.44 (d,J =6.4 Hz, 4H), 1.28 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 1.22-1.14 (m, 1H), 1.02 (s, 2H), 0.81-0.75 (m, 2H), 0.56 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 0.45-0.37 (m, 2H) | 3 中間物39及中間物41 |
| 95 |  | 474 | 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 9.47 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.48-8.43 (m, 1H), 8.13 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.97-7.89 (m, 1H), 7.07 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.75 (dd,J = 3.2, 6.4 Hz, 1H), 2.89 (dd,J = 3.2, 7.2 Hz, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.49 (s, 4H), 1.44 (d,J = 6.8 Hz, 4H), 1.25 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 1.21-1.14 (m, 1H), 1.05-0.99 (m, 2H), 0.83-0.74 (m, 2H), 0.57 (ddd,J = 4.4, 8.4, 16.8 Hz, 2H), 0.49-0.36 (m, 2H) | 3 中間物40及中間物41 |
| 96 |   | 448 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.49 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.93 (dd,J = 3.2, 6.4 Hz, 1H), 4.52-4.46 (m, 1H), 3.05 (dd,J = 2.8, 7.2 Hz, 1H), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.27-2.17 (m, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.54 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.34 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 0.94-0.89 (m, 4H), 0.76 (t,J = 7.2 Hz, 3H) | 3 中間物33 中間物41 |
| 97 |  | 420 | 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 9.31 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.24 (d,J = 8.4 Hz, 1 H), 8.03-7.93 (m, 1 H), 7.42 (d,J = 8.8 Hz, 1 H), 4.58-4.40 (m, 2 H), 1.53 (s, 1 H), 1.50 (s, 3 H), 1.46 (d,J = 6.8 Hz, 3 H), 0.95-0.89 (m, 4 H), 0.72-0.59 (m, 2 H), 0.52-0.41 (m, 2 H)。 | 3 中間物43 |
| 98 |   | 420 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.56 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.98 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.72-1.68 (m, 1H), 0.64-0.56 (m, 2H), 0.54-0.41 (m, 2H)。 | 3 中間物44 |
| 99 |  | 434 | 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 9.72 (s, 1 H), 9.39 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.99 (d,J = 8.44 Hz, 1 H), 7.12 (d,J = 8.4 Hz, 1 H), 4.27-4.08 (m, 3 H), 1.77 (s, 3 H), 1.74 (s, 3 H), 1.58-1.55 (m, 4 H), 0.72-0.59 (m, 2 H), 0.54-0.43 (m, 2 H)。 | 3 中間物43及中間物17 |
| 100 |  | 434 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.36 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.15 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.70-4.61 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.07-3.00 (m, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.67-1.60 (m, 1H), 1.52-1.46 (m, 6H), 0.66-0.59 (m, 2H), 0.58-0.44 (m, 2H)。 | 3 中間物44及中間物17 |
| 101 |  | 448 | 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 9.41 (s, 2 H), 8.44 (s, 1 H), 8.23 (d,J = 8.4 Hz, 1 H), 8.02-7.96 (m, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 4.15 (s, 3 H), 3.08-2.89 (m, 1 H), 1.56 (s, 3 H), 1.55-1.53 (m, 1 H), 1.49 (d,J = 5.2 Hz, 6 H), 1.45-1.41 (m, 3 H), 1.37-1.36 (m, 1 H), 0.73-0.57 (m, 2 H), 0.55-0.40 (m, 2 H)。 | 3 中間物43及中間物20 |
| 102 |   | 448 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.46 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.13 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.10-3.02 (m, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.70-1.61 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.39 (d,J = 8.8 Hz, 3H), 0.66-0.58 (m, 2H), 0.57-0.45 (m, 2H)。 | 3 中間物44及中間物20 |
| 103 |  | 407 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.44 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.13 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 2.07 (s, 6H), 1.54 (s, 6H) | 4 |
| 104 |  | 411 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.61 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.12 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 3.24 (s, 2H), 1.87 (s, 6H), 1.55 (s, 6H) | 12 |
| 105 |  | 420 | 1 H-NMR (400 MHz, 6d -DMSO): δ ppm 10.97-10.89 (m, 1 H), 9.67 (s, 1 H), 9.22 (s, 1 H), 8.30-8.17 (m, 1 H), 8.02 (d,J = 8.8 Hz, 1 H), 7.39-7.23 (m, 1 H), 4.53-4.45 (m, 1 H), 2.06 (d,J = 4.4 Hz, 1 H), 1.68 (d,J = 1.6 Hz, 12 H), 0.90-0.74 (m, 4 H)。 | 3 |
| 106 |  | 431 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.45 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.52-4.40 (m, 1H), 3.61 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 3.14 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.67-1.61 (m, 1H), 0.91-0.88 (m, 4H), 0.75-0.45 (m, 4H)。 | 3 步驟3，實例3B之後的第二溶離異構體 |
| 107 |  | 432 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.26 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.47-4.43 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 1.75 (s, 6H), 1.65-1.60 (m, 2H), 1.20-1.16 (m, 2H), 0.90-0.96 (m, 4H)。 | 3 |
| 108 |  | 432 | 3 步驟3，實例3B之後的第二溶離異構體 | |
| 109 |  | 433 | 1 H-NMR (400 MHz, 6d -DMSO): δ ppm 10.46 (s, 1H), 9.35-9.23 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.63-4.53 (m, 1H), 3.03-2.85 (m, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.47-1.33 (m, 6H), 0.79-0.69 (m, 2H), 0.62-0.52 (m, 2H)。 | 5 中間物17 |
| 110 |  | 434 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.36 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.98 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.53-4.42 (m, 1H), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.76 (d,J = 2.0 Hz, 6H), 0.93-0.87 (m, 4H), 0.72 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。 | 3 中間物33 |
| 111 |  | 434 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.36 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.98 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.52-4.44 (m, 1H), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.76 (d,J = 2.4 Hz, 6H), 0.93-0.87 (m, 4H), 0.72 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。 | 3 中間物34 |
| 112 |  | 434 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.30 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.19-8.11 (m, 1H), 7.50 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.51-4.44 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 1.80 (s, 6H), 1.48 (s, 6H), 0.94-0.88 (m, 4H) | 3 |
| 113 |  | 434 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.36 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.99 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.46 (dd,J = 3.2, 6.0 Hz, 1H), 2.26-2.15 (m, 2H), 1.83 (d,J = 4.4 Hz, 6H), 1.74 (s, 3H), 0.95-0.85 (m, 4H), 0.77 (d,J = 7.2 Hz, 3H) | 3 中間物47 |
| 114 |  | 434 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.37 (s, 1H), 9.28 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.00 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.47 (dd,J = 3.2, 6.0 Hz, 1H), 2.26-2.15 (m, 2H), 1.83 (d,J = 4.4 Hz, 6H), 1.75 (s, 3H), 0.95-0.86 (m, 4H), 0.78 (d,J = 7.6 Hz, 3H) | 3 中間物46 |
| 115 |  | 439 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.37 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.40 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.27 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 5.18-5.01 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.80-1.75 (m, 9H)。 | 3 |
| 116 |  | 444 | 3 | |
| 117 |  | 446 | 1 H-NMR (400 MHz,CD3 OD): δ ppm 9.45 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.14 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.73-4.64 (m, 1H), 4.49-4.38 (m, 2H), 3.21-3.11 (m, 1H) 1.73-1.64 (m, 4H), 1.48 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 0.93-0.85 (m, 4H), 0.66-0.43 (m, 4H)。 | 3 步驟3，實例3B之後的第二溶離異構體 及中間物48 |
| 118 |  | 446 | 1 H-NMR (400 MHz,CD3 OD): δ ppm 9.35 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.64-4.68 (m, 1H), 4.51-4.45 (m, 1H), 4.44-4.38 (m, 1H), 3.24-3.14 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.71-1.62 (m, 1H), 1.47 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 0.93-0.87 (m, 4H), 0.72-0.57 (m, 3H), 0.51-0.43 (m, 1H)。 | 3 步驟3，實例3B之後的第二溶離異構體 及中間物49 |
| 119 |  | 446 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.27 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.68-4.61 (m, 1H), 4.50-4.42 (m, 1H), 1.76 (s, 6H), 1.90-1.63 (m, 1H), 1.56-1.51 (m, 1H), 1.37 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.26-1.18 (m, 2H), 0.92-0.86 (m, 4H)。 | 3 中間物50 |
| 120 |  | 446 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.26 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.14 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.67-4.60 (m, 1H), 4.50-4.41 (m, 1H), 1.76 (s, 6H), 1.69-1.62 (m, 1H), 1.56-1.51 (m, 1H), 1.37 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.27-1.18 (m, 2H), 0.91-0.86 (m, 4H)。 | 3 中間物51 |
| 121 |  | 448 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.21 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.12 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.30 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.68-4.62 (m, 1H), 3.06-2.94 (m, 1H), 2.87-2.77 (m, 1H), 2.43-2.24 (m, 1H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.77-1.67 (m, 3H), 1.54-1.40 (m, 6H), 0.92-0.83 (m, 2H), 0.73 (t,J = 7.4 Hz, 3H), 0.67-0.61 (m, 2H)。 | 5 中間物53及中間物17 |
| 122 |  | 447 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.22 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.13 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.30 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 3.07-2.96 (m, 1H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.40-2.25 (m, 1H), 2.22-2.09 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 3H), 1.51-1.42 (m, 6H), 0.91-0.84 (m, 2H), 0.74 (t,J = 7.4 Hz, 3H), 0.68-0.62 (m, 2H)。 | 5 中間物52及中間物17， |
| 123 |  | 447 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.25 (d,J = 4.4 Hz, 2H), 8.13 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.15-8.11 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.23 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 3.05 (q,J = 7.2 Hz, 1H), 2.85 (dd,J = 3.6, 7.2 Hz, 1H), 1.80 (d,J = 7.2 Hz, 6H), 1.55 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.40 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 0.94-0.86 (m, 2H), 0.69-0.63 (m, 2H) | 5 中間物20 |
| 124 |  | 447 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.33 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.15 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.34 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 4.70-4.65 (m, 1H), 4.65-4.59 (m, 1H), 3.07-3.02 (m, 1H), 2.53-2.45 (m, 2H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.77 (d,J = 4.6 Hz, 6H), 1.53-1.49 (m, 3H), 1.47 (d,J = 6.5 Hz, 3H) | 5 中間物17 |
| 125 |  | 448 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.34 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.97 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.37-4.33 (m, 1H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.22-2.18 (m, 2H), 1.71 (s, 6H), 1.32 (s, 6H), 0.81-0.76 (m, 4H)。 | 3 |
| 126 | 有意省略的 | |||
| 127 |  | 448 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm9.31 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.33-8.11 (m, 2H), 7.55 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.61-4.59 (m, 1H), 4.52-4.44 (m, 1H), 1.81 (d,J = 0.8 Hz, 6H), 1.55 (s, 3H), 1.48 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.94-0.88 (m, 4H) | 3 中間物56 |
| 128 |  | 448 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.32-9.25 (m, 2H), 8.19-8.16 (m, 2H), 7.28 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.96-4.94 (m, 2H), 4.50 (t,J = 3.2 Hz, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.89-1.86 (m, 6H), 1.57 (t,J = 6.4 Hz, 3H), 0.95-0.90 (m, 7H)。 | 3 中間物58 |
| 129 |   | 448 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 8.30 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.06 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.61 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.27-4.12 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 4.00 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.55-3.48 (m, 2H), 3.19-3.12 (m, 2H)。 | 3 中間物33 中間物46 |
| 130 |  | 448 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.30 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.16 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.29 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.54-4.42 (m, 2H), 3.12-3.05 (m, 1H), 1.94 (d,J = 2.4 Hz, 6H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.51 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 1.08-1.05 (m, 3H), 0.92-0.89 (m, 4H) | 3 中間物60 |
| 131 |  | 448 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.28 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.71-4.64 (m, 1H), 4.52-4.43 (m, 1H), 3.06-2.98 (m, 1H), 2.48-2.36 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.51 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 1.46 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.92-0.88 (m, 4H), 0.75 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。 | 3 中間物34 及 中間物17 |
| 132 |  | 448 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.36 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.14 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.50-4.44 (m, 1H), 3.22 (s, 2H), 2.43-2.32 (m, 1H), 2.25-2.13 (m, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.53 (s, 6H), 0.93-0.87 (m, 4H), 0.76 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。 | 3 中間物33 |
| 133 |  | 448 | 1H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.35 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.51-4.44 (m, 1H), 3.22 (s, 2H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.53 (s, 6H), 0.92-0.87 (m, 4H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 | 3 中間物34 |
| 134 |  | 448 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.34 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.16 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.31 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 2H), 3.08-3.06 (m, 1H), 2.00 (d,J = 2.4 Hz, 6H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.51 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 1.08-1.05 (m, 3H), 0.92-0.90 (m, 4H) | 3 中間物61 |
| 135 |  | 448 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.37 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.13 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 3.21 (s, 2H), 1.80 (s, 6H), 1.74 (s, 3H), 1.53 (s, 6H), 1.10-1.01 (m, 2H), 0.88-0.80 (m, 2H)。 | 3 |
| 136 |  | 448 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.32 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.23-8.14 (m, 2H), 7.55 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.54-4.45 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 2.50-2.37 (m, 1H), 2.23-2.11 (m, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.48 (s, 6H), 0.94-0.88 (m, 4H), 0.80-0.72 (m, 3H)。 | 3 中間物33 |
| 137 |  | 448 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm9.31 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.23 - 8.14 (m, 2H), 7.56 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.59-4.58 (m, 1H), 4.53-4.43 (m, 1H), 1.81 (s, 6H), 1.56 (s, 3H), 1.48 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.96-0.88 (m, 4H) | 3 中間物57 |
| 138 |  | 448 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.29-9.24 (m, 2H), 8.18-8.13 (m, 2H), 7.28 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.97-4.92 (m, 2H), 4.51-4.47 (m, 1H), 2.98-2.94 (m, 1H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.90-1.87 (m, 6H), 1.57 (t,J = 6.8 Hz, 3H), 0.95-0.91 (m, 7H) | 3 中間物59 |
| 139 |  | 450 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.33 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.18 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.35 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 4.11-4.08 (m, 1H), 3.03-3.01 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.53-1.45 (m, 6H), 0.91 (m, 4H)。 | 實例13，第一溶離異構體 |
| 140 |  | 450 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.33 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.18 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.34 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.69-4.67 (m, 1H), 4.55-4.50 (m, 1H), 4.39-4.36 (m, 1H), 4.16-4.13 (m, 1H), 3.06-3.03 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.51-1.46 (m, 6H), 0.91 (m, 4H)。 | 實例13，第二溶離異構體 |
| 141 |  | 450 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.44 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.16-8.12 (m, 2H), 7.31 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.85-5.79 (m, 1H), 5.11-5.06 (m, 2H), 4.83-4.81 (m, 2H), 4.67-4.64 (m, 1H), 3.06-2.99 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 6H), 1.52-1.45 (m, 6H)。 | 9 中間物17 |
| 142 |   | 450 | 3 中間物17及 中間物33，在合成化合物80之最終步驟期間分離 | |
| 143 |  | 450 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.31 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.17 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.29 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.31-2.17 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 5H), 1.53 (d,J = 2.8 Hz, 6H), 1.01 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 0.84 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。 | 3 中間物33，在化合物132之最終步驟期間分離 |
| 144 |  | 450 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.31 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.17 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.28 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.30-2.17 (m, 1H), 1.88-1.79 (m, 5H), 1.53 (d,J = 2.0 Hz, 6H), 1.01 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 0.84 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。 | 3 中間物34，在化合物133之最終步驟期間分離 |
| 145 |  | 450 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.32 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.17 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.44 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.69-4.64 (m, 1H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.04-2.95 (m, 1H), 2.47-2.35 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.471.51-1.44 (m, 6H), 1.00 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 0.80 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。 | 3 中間物17及中間物34，在合成化合物131之最終步驟期間分離 |
| 146 |  | 458 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.24 (s, 1 H), 8.78-8.73 (m, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.13 (d,J = 8.8 Hz, 1 H), 7.49 (d,J = 8.8 Hz, 1 H), 4.47-4.43 (m, 1 H), 4.41 (s, 2 H), 1.68-1.63 (m, 4 H), 1.62-1.53 (m, 2 H), 1.19-1.11 (m, 2 H), 0.92-0.86 (m, 4 H), 0.73-0.56 (m, 3 H), 0.51-0.43 (m, 1 H)。 | 3 步驟3，實例3B之後的第二溶離異構體 |
| 147 |  | 458 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm9.47 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.19 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.53-4.44 (m, 1H), 3.26 (s, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.19-1.06 (m, 2H), 0.97-0.82 (m, 6H), 0.73-0.42 (m, 4H) | 3 步驟3，實例3B之後的第二溶離異構體 |
| 148 |  | 459 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.43 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.10 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.49-4.43 (m, 1H), 3.07 (s, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.68-1.58 (m, 1H), 1.38 (s, 6H), 0.92-0.86 (m, 4H), 0.73-0.49 (m, 4H) | 3 步驟3，實例3B之後的第二溶離異構體 |
| 149 |  | 459 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.24 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.68-4.64 (m, 1H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.85 (dd,J = 3.6, 6.8 Hz, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.62-1.57 (m, 1H), 1.49 (dd,J = 6.8, 11.6 Hz, 6H), 0.93-0.87 (m, 2H), 0.71-0.65 (m, 2H), 0.64-0.45 (m, 4H) | 5 中間物43及中間物17 |
| 150 |  | 459 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.23 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18-8.12 (m, 1H), 7.37 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.65 (dd,J = 4.8, 6.4 Hz, 1H), 3.10-2.99 (m, 1H), 2.84 (dd,J = 3.6, 7.2 Hz, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.64-1.57 (m, 1H), 1.49 (d,J = 6.4 Hz, 6H), 0.94-0.86 (m, 2H), 0.69-0.65 (m, 2H), 0.64-0.47 (m, 4H) | 5 中間物44及中間物17 |
| 151 |  | 460 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.30 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.17 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.51-4.43 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.67-1.61 (m, 1H), 1.48 (d,J = 4.8 Hz, 6H), 0.96-0.88 (m, 5H), 0.70-0.56 (m, 3H), 0.52-0.45 (m, 1H) | 3 步驟3，實例3B之後的第二溶離異構體 |
| 152 |  | 460 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.46 (s, 1 H), 9.28 (d,J = 0.8 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.06-7.92 (m, 1 H), 7.30 (d,J = 8.8 Hz, 1 H), 4.52-4.45 (m, 1 H), 2.20-2.14 (m, 2 H), 1.80 (s, 3 H), 1.73 (s, 3 H), 0.92-0.88 (m, 5 H), 0.77-0.73 (m, 3 H), 0.67-0.59 (m, 2 H), 0.58-0.50 (m, 1 H), 0.48-0.40 (m, 1 H)。 | 3 步驟3，實例3B之後的第二溶離異構體 及中間物46 |
| 153 |  | 460 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.28 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.15 (d,J = 8.4 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.25 (d,J = 8.4 Hz, 1 H), 4.57-4.46 (m, 1 H), 3.19 (d,J = 2.4 Hz, 2 H), 1.86 (s, 3 H), 1.65-1.57 (m, 1 H), 1.52 (d,J = 8.4 Hz, 6 H), 0.94-0.86 (m, 4 H), 0.85-0.70 (m, 3 H), 0.66-0.55 (m, 1 H)。 | 3 步驟3，實例3B之後的第一溶離異構體 |
| 154 |  | 460 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.57 (s, 1 H), 9.24 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.12 (d,J = 8.4 Hz, 1 H), 7.18 (d,J = 8.8 Hz, 1 H), 4.64-4.54 (m, 1 H), 4.44-4.41 (m, 1 H), 3.05-2.96 (m, 1 H), 1.77-1.65 (m, 4 H), 1.50 (d,J = 6.4 Hz, 3 H), 1.32 (d,J = 7.2 Hz, 3 H), 0.95-0.82 (m, 4 H), 0.68-0.44 (m, 4 H)。 | 3 步驟3，實例3B之後的第二溶離異構體 及中間物41 |
| 155 |  | 460 | 1 H-NMR (400 MHz, 6d -DMSO): δ ppm 10.69 (s, 1 H), 9.80 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 8.40-8.36 (m, 1 H), 8.06 (d,J = 8.8 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 4.92-4.85 (m, 1 H), 4.53-4.46 (m, 1 H), 3.02-2.95 (m, 1 H), 1.61 (s, 4 H), 1.41 (d,J = 6.4 Hz, 3 H), 1.19 (d,J = 7.2 Hz, 3 H), 0.86-0.82 (m, 4 H), 0.64-0.39 (m, 4 H)。 | 3 步驟3，實例3B之後的第二溶離異構體 及中間物42 |
| 156 |  | 462 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm9.39 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 4.55-4.43 (m, 1H), 3.05 (q,J = 7.1 Hz, 1H), 2.44-2.32 (m, 1H), 2.26-2.16 (m, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.41 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 0.95-0.88 (m, 4H), 0.76 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。 | 3 中間物20及中間物33 |
| 157 |  | 462 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm9.32 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.26-8.11 (m, 2H), 7.58 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.61-4.57 (m, 1H), 4.53-4.46 (m, 1H), 2.46-2.33 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.48 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.97-0.87 (m, 4H), 0.80-0.70 (m, 3H) | 3 中間物33及中間物56 |
| 158 |  | 462 | 1 H-NMR (400 MHz, 6d -DMSO): δ ppm 10.80 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.14 (s, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.17-8.13 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.09 (s, 2H), 2.52 (s, 1H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.99 (s, 5H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.69-1.58 (m, 2H), 1.45 (s, 6H)。 | 14 |
| 159 |  | 464 | 1 H-NMR (400 MHz,CD3 OD): δ ppm 9.35 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.14 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.82-5.75 (m, 1H), 4.70-4.65 (m, 1H), 4.16-3.99 (m, 3H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.08-2.97(m, 1H), 2.45-2.34 (m, 1H), 2.33-2.23 (m, 1H), 1.82 (d,J = 4.8 Hz, 6H), 1.50 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 1.46 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。 | 3 中間物17及中間物36h |
| 160 |  | 464 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.38 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.18-8.11 (m, 2H), 7.32 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.83-5.75 (m, 1H), 4.71-4.62 (m, 1H), 4.13-4.00 (m, 3H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.06-2.98 (m, 1H), 2.45-2.34 (m, 1H), 2.33-2.25 (m, 1H), 1.86 (d,J = 5.6 Hz, 6H), 1.51 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 1.46 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。 | 3 中間物17及中間物36g |
| 161 |  | 466 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.30 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.25 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.55 (dt,J = 3.2, 7.2 Hz, 1H), 5.35-5.31 (m, 1H), 5.21-5.17 (m, 1H), 4.59-4.54 (m, 1H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.63-2.55 (m, 2H), 1.79 (d,J = 5.4 Hz, 6H), 1.41 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 1.36 (d,J = 6.6 Hz, 3H) | 3 中間物17及中間物36i |
| 162 |  | 466 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.45 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.17 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.34 (d,J =8.8 Hz, 1H), 4.85-4.80 (m, 2H), 4.71-4.64 (m, 1H), 3.07-2.989 (m, 1H), 1.91 (d,J = 5.4 Hz, 6H), 1.52 (d,J = 5.6 Hz, 3H), 1.46 (d,J = 7.6 Hz, 3H), 1.24-1.14 (m, 2H), 1.00-0.92 (m, 2H) | 3 中間物17 |
| 163 |  | 466 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.38 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.24 - 8.03 (m, 2H), 7.31 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.08-4.93 (m, 2H), 4.70-4.61 (m, 1H), 3.16-3.07 (m, 2H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.56-2.32 (m, 2H), 1.79 (d,J = 4.8 Hz, 6H), 1.50 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 1.45 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。 | 3 中間物17及中間物36j |
| 164 |  | 472 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.39 (s, 1 H), 9.35 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.14 (d,J = 8.8 Hz, 1 H), 7.22-7.16 (m, 1 H), 6.32-5.98 (m, 1 H), 5.77-5.59 (m, 1 H), 3.21 (s, 2 H), 1.83 (s, 3 H), 1.53 (s, 6 H), 1.28 (s, 6 H)。 | 3 第一溶離異構體，來自SFC（管柱：Daicel Chiralpak IG（250 mm×50 mm，10 um）；移動相：[EtOH及0.1% NH4 OH] |
| 165 |  | 472 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.39 (s, 1 H), 9.35 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.14 (d,J = 8.8 Hz, 1 H), 7.23-7.17 (m, 1 H), 6.33-6.00 (m, 1 H), 5.76-5.63 (m, 1 H), 3.22 (s, 2 H), 1.83 (s, 3 H), 1.56-1.51 (m, 6 H), 1.28 (s, 6 H)。 | 3 第二溶離異構體，來自SFC（管柱：Daicel Chiralpak IG（250 mm×50 mm，10 um）；移動相：[EtOH及0.1% NH4 OH] |
| 166 |  | 472 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 9.46 (d,J = 6 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.21-8.17 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.40 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.82-4.76 (m, 2H), 4.71-4.65 (m, 1H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.05 (d,J = 10.4 Hz, 6H), 1.90-1.78 (m, 3H), 1.52 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 1.47 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。 | 3 中間物17 |
| 167 |  | 472 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.27 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.14 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.67-4.60 (m, 1H), 4.49-4.42 (m, 1H), 1.73-1.54 (m, 6H), 1.37 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.24-1.14 (m, 2H), 0.93-0.85 (m, 4H), 0.67-0.54 (m, 3H), 0.51-0.42 (m, 1H)。 | 3 步驟3，實例3B之後的第二溶離異構體 及中間物50 |
| 168 |  | 474 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.33 (s, 1 H), 9.27 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.15 (d,J = 8.8 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.22 (d,J = 8.4 Hz, 1 H), 4.54-4.45 (m, 1 H), 3.70-3.58 (m, 1 H), 3.23 (s, 2 H), 2.24-1.91 (m, 3 H), 1.87 (s, 3 H), 1.84-1.60 (m, 3 H), 1.54 (s, 6 H), 0.95-0.84 (m, 4 H)。 | 3 中間物63 |
| 169 |  | 474 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.35 (s, 1 H), 9.27 (s, 1 H), 8.51 (d,J = 1.2 Hz, 1 H), 8.16 (d,J = 8.8 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.22 (d,J = 8.8 Hz, 1 H), 4.54-4.44 (m, 1 H), 3.70-3.59 (m, 1 H), 3.24 (s, 2 H), 2.25-1.90 (m, 3 H), 1.86 (s, 3 H), 1.84-1.60 (m, 3 H), 1.54 (s, 6 H), 0.89 (s, 4 H)。 | 3 中間物64 |
| 170 |  | 474 | 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 9.31 (d,J = 2.0 Hz, 2H), 8.26 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.37 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.63-4.46 (m, 2H), 3.37-3.19 (m, 1H), 3.00 (quin,J = 6.8 Hz, 1H), 2.04-1.93 (m, 4H), 1.77 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 1.65 (s, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.58 - 1.53 (m, 6H), 0.95-0.88 (m, 4H)。 | 3 中間物63 及中間物17 |
| 171 |  | 474 | 1 H-NMR (400 MHz, 6d -DMSO): δ ppm10.56 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.09 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.60-4.53 (m, 1H), 4.53-4.47 (m, 1H), 1.63-1.57 (m, 1H), 1.51 (d,J = 18.4 Hz, 6H), 1.36 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.22 (s, 3H), 0.89-0.80 (m, 4H), 0.63-0.53 (m, 1H), 0.52-0.41 (m, 3H) | 3 步驟4，實例3B之後的中間物56及第二溶離異構體 |
| 172 |  | 476 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.45-9.34 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 8.8Hz, 1H), 5.17-5.10 (m, 2H), 2.27-2.15 (m, 2H), 1.90 (d,J = 6.2 Hz, 6H), 1.75 (s, 3H), 0.81-0.77 (m, 3H) | 3 中間物47 |
| 173 |  | 476 | 1 H-NMR (400 MHz, 6d -DMSO): δ ppm 11.04 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.05 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.28-5.16 (m, 2 H), 2.25-2.06 (m, 2H), 1.71-1.64 (m, 9H), 0.61 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。 | 3 第一溶離異構體，來自SFC（管柱：Daicel Chiralpak AD-H（250 mm×30 mm，5 um）；移動相：[EtOH及0.1% NH4 OH] |
| 174 |  | 476 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.45-9.34 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 8.8Hz, 1H), 5.17-5.10 (m, 2H), 2.27-2.15 (m, 2H), 1.90 (d,J = 6.2 Hz, 6H), 1.75 (s, 3H), 0.81-0.77 (m, 3H) | 3 中間物46 |
| 175 |  | 476 | 1 H-NMR (400 MHz, 6d -DMSO): δ ppm 11.11 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.07 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.30-5.18 (m, 2 H), 2.35-2.08 (m, 2H), 1.76(s, 3H), 1.68 (d,J = 5.6 Hz, 6H), 0.65 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。 | 3 第二溶離異構體，來自SFC（管柱：Daicel Chiralpak AD-H（250 mm×30 mm，5 um）；移動相：[EtOH及0.1% NH4 OH] |
| 176 |  | 477 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.38 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.33 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 86.0 Hz, 1H), 5.14-5.07 (m, 2H), 4.23 (s, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 2.05-1.63 (m, 14H)。 | 3 中間物65 |
| 177 |  | 478 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.91 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.18-8.07 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.27- 7.14 (m, 1H), 4.51-4.36 (m, 1H), 3.55-3.41 (m, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.47-2.37 (m, 2H), 1.82-1.66 (m, 6H), 1.54 (s, 6H), 0.89 (s, 4H)。 | 15 |
| 178 |  | 484 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.42 (d,J = 0.6 Hz, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.20-8.13 (m, 2H), 7.35 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.44-5.34 (m, 1H), 4.72-4.65 (m, 1H), 3.29-3.19 (m, 2H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.96-2.84 (m, 2H), 1.88 (d,J = 5.5 Hz, 6H), 1.53 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 1.48 (d,J = 6.6 Hz, 3H) | 3 中間物17 |
| 179 |  | 490 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.40 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.19 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.18-6.10 (m, 1H), 3.22 (s, 2H), 2.07 (s, 6H), 1.63 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.54 (s, 6H) | 3 第二異構體，用以自SFC溶離 管柱：Chiralpak IG-3 移動相：[EtOH+0.05%二乙胺]/CO2 |
| 180 |  | 490 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.40 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.19 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.18-6.10 (m, 1H), 3.22 (s, 2H), 2.07 (s, 6H), 1.63 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.54 (s, 6H) | 3 第一異構體，用以自SFC溶離 管柱：Chiralpak IG-3 移動相：[EtOH+0.05%二乙胺]/CO2 |
| 181 |  | 490 | 3 第一異構體，用以自SFC溶離管柱：ChiralPak IC-H 21×250 mm 移動相：25% 2-丙醇+0.5%二乙胺/CO2 及 中間物17 | |
| 182 |  | 490 | 3 第二異構體，用以自SFC溶離管柱：ChiralPak IC-H 21×250 mm 移動相：25% 2-丙醇+0.5%二乙胺/CO2 及 中間物17 | |
| 183 |  | 490 | 1 H-NMR (400 M Hz,CD3 OD): δ ppm 9.76 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.12 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.24 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.57-4.51 (m, 2H), 4.49-4.44 (m, 3H), 3.77-3.69 (m, 1H), 3.26 (s, 2H), 1.65 (s, 6H), 1.55 (s, 6H), 0.91-0.88 (m, 4H)。 | 14 |
| 184 |  | 464 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.24 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.69-4.63 (m, 1H), 4.45-4.43 (m, 1H), 3.97-3.95 (m, 1H), 3.83-3.81 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.06-2.99 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.52-1.46 (m, 6H), 0.93-0.87 (m, 4H) | 實例16中描述之第一溶離異構體且使用中間物17 |
| 185 |  | 474 | 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 9.33 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.23 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.55-1.52 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.45 (d,J = 1.6 Hz, 6H), 1.10-1.07 (m, 2H), 0.88-0.83 (m, 2H), 0.71-0.60 (m, 2H), 0.51-0.41 (m, 2H)。 | 3 中間物39 |
| 186 |  | 462 | 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 9.25 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.17-8.15 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.28 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.66 (s, 6H), 1.44 (s, 3H), 1.39 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.03-0.99 (m, 2H), 0.79-0.75 (m, 2H)。 | 3 中間物56 |
| 187 |  | 460 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.25 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.13 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.62 (q,J = 6.4 Hz, 1H), 4.49-4.42 (m, 1H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.67-1.61 (m, 1H), 1.54-1.48 (m, 1H), 1.37 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.25-1.15 (m, 2H), 0.92-0.86 (m, 4H), 0.74 (d,J = 7.6 Hz, 3H) | 3 中間物50及中間物33 |
| 188 |  | 438 | 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 9.38 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.24 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.29 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.58-4.51 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.89 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 3.59 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.02-2.96 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.55-1.51 (m, 6H)。 | 16 中間物67及中間物17 |
| 189 |  | 478 | 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 9.40 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.24 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.21 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.54-4.49 (m, 1H), 3.91 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 3.63 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.04-2.98 (m, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.51 (d,J = 8.4 Hz, 6H), 1.45 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 0.97-0.89 (m, 4H)。 | 16 中間物69及中間物20 |
| 190 |  | 464 | 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 9.52 (s, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 8.25-8.19 (m, 2 H), 7.93-7.89 (m, 1 H), 7.10 (d,J = 8.8 Hz, 1 H), 4.87-4.81 (m, 1 H), 4.55-4.47 (m, 1 H), 3.90 (d,J = 8.8 Hz, 1 H), 3.64 (d,J = 8.8 Hz, 1 H), 3.43 (s, 3 H), 3.03-2.93 (m, 1 H), 1.73 (s, 3 H), 1.52 (d,J = 6.4 Hz, 3 H), 1.36 (d,J = 7.2 Hz, 3 H), 0.96-0.85 (m, 4 H)。 | 16 中間物69及中間物41 |
| 191 |  | 462 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.27 (d,J = 0.8 Hz, 1 H), 8.84-8.76 (m, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.14 (d,J = 8.8 Hz, 1 H), 7.28 (d,J = 8.8 Hz, 1 H), 4.60-4.54 (m, 1 H), 3.23-3.14 (m, 1 H), 2.13-2.00 (m, 2 H), 1.76 (s, 3 H), 1.56-1.47 (m, 6 H), 1.44 (s, 3 H), 1.10-1.05 (m, 2 H), 1.05-1.00 (m, 3 H), 0.89-0.82 (m, 2 H)。 | 17 中間物79 及中間物20 |
| 192 |  | 438 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.46 (s, 1H), 9.31 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.12 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.93 (d,J = 3.2, 6.5 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.97-3.88 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.04 (d,J = 2.8, 7.2 Hz, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.54 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.34 (d,J = 7.2 Hz, 3H) | 16 中間物67及中間物41 |
| 193 |  | 490 | 1 H-NMR (400 MHz,CD3 OD): δ ppm 9.40 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.16 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.41 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.64-5.53 (m, 1H), 4.70-4.55 (m, 2H), 3.06-2.94 (m, 1H), 2.65-2.45 (m, 4H), 1.80 (s, 3H), 1.65-1.56 (m, 1H), 1.51-1.44 (m, 6H), 0.79-0.48 (m, 4H)。 | 實例18 |
| 194 |  | 407 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ ppm 9.46 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.71-8.67 (m, 1H), 8.18-8.15 (m, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.27 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 4.96-4.92 (m, 1H), 4.59-4.52 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.14-3.06 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 2H), 1.60 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.55 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.01-0.97 (m, 3H)。 | 17 中間物73及中間物17 |
| 195 |  | 460 | 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 9.29 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.24-8.21 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 4.51-4.46 (m, 1H), 1.74 (s, 6H), 1.63 (s, 2H), 1.42 (s, 6H), 1.11 (s, 2H), 0.95-0.90 (m, 4H)。 | 3 |
| 196 |  | 474 | 3 中間物33 | |
| 197 |  | 464 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.37 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.18-8.11 (m, 2H), 7.32 (d,J =8.8 Hz, 1H), 5.03 (d,J =6.8 Hz, 2H), 4.71 (d,J =6.8 Hz, 2H), 4.69-4.62 (m, 1H), 3.10-2.98 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.79 (d,J =5.2 Hz, 6H), 1.52-1.45 (m, 6H)。 | 9 中間物17 |
| 198 |  | 478 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.40-7.30 (m, 2H), 8.19-8.09 (m, 2H), 7.22 (d,J =8.8 Hz, 1H), 5.03 (d,J =7.2 Hz, 2H), 4.71 (d,J =7.2 Hz, 2H), 3.20-3.05 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.80 (d,J =7.2 Hz, 6H), 1.54 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.41 (d,J =7.2 Hz, 3H)。 | 9 中間物20 |
| 199 |  | 474 | 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 9.30 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.24-8.22 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 1.77 (s, 9H), 1.60 (s, 1H), 1.41 (s, 6H), 1.08 (s, 2H), 1.06 (s, 2H), 0.89-0.82 (m, 2H)。 | 3 |
| 200 |  | 464 | 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ ppm 9.46 (s, 1 H), 9.28 (d,J = 0.8 Hz, 1 H), 8.29-8.17 (m, 2 H), 7.98 (s, 1 H), 7.16 (d,J = 8.4 Hz, 1 H), 4.55-4.47 (m, 1 H), 3.93 (d,J = 9.2 Hz, 1 H), 3.61 (d,J = 8.8 Hz, 1 H), 3.44 (s, 3 H), 3.16 (s, 2 H), 1.72 (s, 3 H), 1.55 (s, 6 H), 0.95-0.87 (m, 4 H)。 | 16 中間物69 |
| 201 |  | 452 | 1 H-NMR (400 MHz, 6d -DMSO): δ ppm 10.88 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.90 (s, 2H), 8.13 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.47 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.06-4.01 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.95-2.90 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.29 (d,J = 7.2 Hz, 3H)。 | 16 中間物67及中間物20 |
| 202 |  | 392 | 17 中間物71及中間物17 | |
| 203 |  | 408 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.63 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 4.25 (t,J = 6.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.99 (p,J = 7.0 Hz, 1H), 2.22 (s, 2H), 1.76 (dq,J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 1.67 (dq,J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 1.43 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.38 (d,J = 6.3 Hz, 3H), 0.83 (t,J = 7.3 Hz, 3H)。 | 17 中間物76 及中間物17 |
| 204 |  | 422 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.71 (s, 1H), 9.30 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.17 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.08 (dd,J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.34 (dd,J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 4.30 (t,J = 6.5 Hz, 1H), 4.06 (d,J = 1.9 Hz, 3H), 3.15 (ddd,J = 13.9, 8.9, 5.1 Hz, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.76 (dq,J = 13.9, 7.5, 7.1 Hz, 1H), 1.45 (d,J = 1.9 Hz, 3H), 1.41 (dd,J = 7.1, 1.9 Hz, 3H), 1.35 (d,J = 1.9 Hz, 3H), 0.91 (td,J = 7.4, 1.9 Hz, 3H)。 | 17 中間物76及中間物20 |
| 205 |  | 422 | 1 H-NMR (400 MHz, 6d -DMSO): δ ppm10.64 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.09 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.67-4.57 (m, 1H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.46 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 1.39 (d,J = 6.8 Hz, 3H) | 16 中間物17及中間物70 |
| 206 |  | 436 | 1 H-NMR (400 MHz, 6d -DMSO): δ ppm10.68 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.07 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.07-2.94 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.33 (d,J = 7.2 Hz, 3H) | 16 中間物20及中間物70 |
| 207 |  | 433 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD):δ ppm 9.75-9.52 (m, 1 H), 8.34 (d,J = 8.8 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.04 (d,J = 8.4 Hz, 1 H), 7.22 (d,J = 2.0 Hz, 1 H), 7.19 (d,J = 0.8 Hz, 1 H), 5.03-4.94(m, 1 H), 4.17 (s, 3 H), 2.30-2.09 (m, 2 H), 1.65-1.56 (m, 2 H), 1.55-1.48 (m, 2 H), 1.46 (s, 6 H),1.04-0.97 (m, 3 H)。 | 17 中間物73 |
| 208 |  | 438 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.36 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.24-8.10 (m, 2H), 7.26 (d,J =8.8 Hz, 1H), 4.95-4.91 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.66-3.57 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.25-3.19 (m, 1H), 1.55-1.43 (m, 9H)。 | 16 中間物81及中間物20 |
| 209 |  | 425 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ ppm 9.37 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.08 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.66-4.59 (m, 1H), 3.13 (q,J = 7.2 Hz, 1H), 2.02-1.83 (m, 2H), 1.52-1.48 (m, 6H), 1.44 (s, 3H), 1.01-0.94 (m, 3H) | 17 中間物77及中間物20 |
| 210 |  | 406 | 1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD):δ ppm 9.51 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.15 (d,J = 8.8 Hz, 1 H), 7.30 (d,J = 8.8 Hz, 1 H), 4.80-4.76 (m, 1 H), 3.23-3.15 (m, 1 H), 3.00 (s, 3 H), 2.19-2.02 (m, 2 H), 1.57-1.48 (m, 6 H), 1.45 (s, 3 H), 1.10-0.96 (m, 3 H), 0.77-0.76 (m, 1 H)。 | 17 中間物71及中間物20 |
本發明教示內容中包括本文所揭示之化合物（包括表1及範例中所揭示之化合物）的醫藥學上可接受之鹽以及相應中性形式。
本揭示案之另一實施例，氘化為本文所揭示之化合物，包括式I-IV、V(A)-V(C)、VI(A)-VI(C)、VII-IX、VII(A)-IX(A)及X之化合物或表1及範例中之化合物及以上任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中一或多個氫原子經氘置換。氫已由氘置換之位點中之任一者處的氘富集為至少50%、75%、85%、90%、95%、98%或99%。氘富集為莫耳百分比且藉由將富集位點處具有氘富集之化合物的數目除以富集位點處具有氫或氘之化合物的數目得到。定義
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指合理醫學判斷範疇內適用於與人類及低等動物之組織接觸使用而無異常毒性、刺激及過敏反應且與合理益處/風險比相稱的醫藥鹽。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中熟知的。舉例而言，S. M. Berge等人在《藥學科學雜誌（J. Pharm.Sci.
）》 （1977）66:1-19中描述了醫藥學上可接受之鹽。具有鹼性基團的本發明教示之化合物可與醫藥學上可接受之酸形成醫藥學上可接受之鹽。本文描述之化合物的適合醫藥學上可接受之酸加成鹽包括無機酸（諸如，鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸及硫酸）及有機酸（諸如，乙酸、苯磺酸、苯甲酸、甲磺酸及對甲苯磺酸）之鹽。具有酸性基團的本發明教示之化合物可與醫藥學上可接受之鹼形成醫藥學上可接受之鹽。適合的醫藥學上可接受之鹼性鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽（諸如鈉鹽及鉀鹽）及鹼土金屬鹽（諸如鎂鹽及鈣鹽）。
單獨或作為較大部分之一部分使用的術語「烷基」，諸如「烷氧基」、「羥基烷基」及其類似物意謂飽和脂族直鏈或分支鏈單價烴基。除非另外規定，否則烷基典型地具有1至6個碳原子（C1-6
烷基），或者具有1至3個碳原子（C1-3
烷基）。「C1-6
烷基」為具有呈直鏈或分支鏈組態之1至6個碳原子的基團，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基及其類似基團。
「烷氧基」意謂經由氧鍵聯原子連接之烷基，其由-O-烷基表示，其中烷基如上文所定義。舉例而言，「C1-6
烷氧基」包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、異戊氧基、異丙氧基及己氧基。
術語「鹵素」或「鹵基」意謂氟或氟基（F）、氯或氯基（Cl）、溴或溴基（Br）或碘或碘基（I）。
「環烷基」意謂飽和脂族環烴環基。除非另外規定，否則環烷基具有3至8個環碳原子（C3-8
環烷基）（亦即3、4、5、6、7或8），或者3至6個環碳原子（C3-6
環烷基）（亦即3、4、5或6），或者3至5個碳原子（C3-5
環烷基）（亦即3、4或5）。「C3-6
環烷基」意謂具有以單環組態之3至6個碳原子的基團。C3-6
環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。C3-5
環烷基包括環丙基、環丁基及環戊基。
除非另外說明，否則術語「雜環」係指含有選自碳原子及1或2個雜原子之3至8個環原子（亦即「3員、4員、5員、6員、7員或8員」）的單環非芳族環基團。各雜原子獨立地選自氮、四級氮、氧化氮（例如NO）；氧及硫，包括亞碸及碸。代表性雜環包括嗎啉基、硫嗎啉基、吡咯啶酮基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、內醯脲基、戊內醯胺基、環氧乙烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫硫哌喃基及其類似基團。
術語「經取代」無論之前是否有術語「視情況」，均係指既定結構中之氫取代基經非氫取代基置換。因此，舉例而言，經取代烷基為烷基上的至少一個非氫取代基取代氫取代基的烷基。舉例而言，單氟烷基為經氟取代基取代之烷基，且二氟烷基為經兩個氟取代基取代之烷基。應認識到，若取代基上存在超過一個取代，則各非氫取代基可相同或不同（除非另外規定）。
若將基團描述為「視情況經取代」，則該基團可為（1）未經取代的或（2）經取代的。
若基團描述為視情況經至多特定數目個非氫取代基取代，則該基團可為（1）未經取代的；或（2）經至多該特定數目個非氫取代基或至多該取代基上可取代位置之最大數目（以較少者為準）取代。因此，舉例而言，若基團描述為視情況經至多3個非氫取代基取代之環烷基，則具有低於3個可取代位置之任何環烷基將視情況經至多僅與環烷基具有可取代位置一樣多的非氫取代基取代。
具有一或多個對掌性中心之化合物可以各種立體異構形式存在，亦即各對掌性中心可具有R
或S
組態或可為兩者之混合物。立體異構體為僅在其空間組態方面不同的化合物。立體異構體包括化合物之所有非對映異構及對映異構形式。對映異構體為彼此鏡像之立體異構體。非對映異構體為具有兩個或更多個對掌性中心之立體異構體，其不相同且不為彼此之鏡像。
當具有一或多個對掌性中心之化合物中之對掌性中心處的立體化學組態藉由其化學名稱（例如，其中化學名稱中由「R
」或「S
」指示組態）或結構（例如，組態由「楔形」鍵來指示）描繪時，所指示組態相對於相反組態之富集大於50%、60%、70%、80%、90%、99%或99.9%（如下文兩個段落中所闡述，結構或名稱隨附名稱「rac」或「外消旋體」）。「相對於相反組態之所指示組態的富集」為莫耳百分比且藉由將混合物中對掌性中心處具有所指示立體化學組態之化合物的數目除以具有相同或相對立體化學組態之所有化合物的總數目來確定。
當化合物中之對掌性中心處的立體化學組態藉由其化學名稱（例如，其中名稱中由「R」或「S」指示組態）或結構（例如，組態由「楔形」鍵來指示）描繪且結構隨附名稱「rac」或「外消旋體」或該名稱以化學名稱指示時，意欲為外消旋混合物。
當兩個或更多個立體異構體藉由其化學名稱或結構描繪且化學名稱或結構藉由「或（or）」連接時，意欲存在兩個或更多個立體異構體中之一者或另一者，但並非兩者。
當具有對掌性中心之所揭示化合物由在該對掌性中心處未展現出組態之結構描繪時，該結構意欲涵蓋在該對掌性中心處具有S
組態之化合物、在該對掌性中心處具有R
組態之化合物或在該對掌性中心處具有R
及S
組態之混合物的化合物。當具有對掌性中心之所揭示化合物由在該對掌性中心處未展現出組態「S
」或「R
」之化學名稱描繪時，該名稱意欲涵蓋在該對掌性中心處具有S
組態之化合物、在該對掌性中心處具有R
組態之化合物或在該對掌性中心處具有R
及S
組態之混合物的化合物。
外消旋混合物意謂50%為一種對映異構體且50%為其對應對映異構體之混合物。本發明教示包涵本文描述之化合物的所有對映異構性純、對映異構性增濃、非對映異構性純、非對映異構性增濃及外消旋混合物及非對映異構混合物。
藉由熟知方法，諸如對掌性氣相層析法、對掌性相高效液相層析法，使化合物結晶成對掌性鹽錯合物，或在對掌性溶劑中使化合物結晶，對映異構及非對映異構混合物可分解為其組分對映異構體或立體異構體。藉由熟知不對稱合成方法，對映異構體及非對映異構體亦可自非對映異構性或對映異構性純中間物、試劑及催化劑得到。
實驗部分中之「峰1」或「第一溶離異構體」係指自層析分離/純化得到的預期反應產物化合物，其相比於來自相同前述反應之第二既定反應產物化合物更早溶離。第二預期產物化合物稱為「峰2」或「第二溶離異構體」。
當藉由指示單一對映異構體之名稱或結構表示化合物時，除非另外指明，否則化合物為至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%光學純（亦稱作「對映異構性純」）。光學純度為混合物中經命名或經描繪對映異構體之重量除以混合物中兩種對映異構體之總重量。
當藉由結構命名或描繪所揭示化合物之立體化學，且經命名或經描繪結構涵蓋超過一個立體異構體（例如，作為非對映異構對）時，應理解，除非另外指明，否則包括所涵蓋立體異構體或所涵蓋立體異構體之任何混合物中之一者。進一步理解經命名或描繪立體異構體之立體異構純度至少60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、99重量%或99.9重量%。藉由將該名稱或結構涵蓋之立體異構體之混合物的總重量除以所有立體異構體之混合物的總重量來確定在此狀況下之立體異構純度。
使用
本揭示案之化合物為MAP4K1抑制劑。使用詞語「抑制劑」意謂化合物或其醫藥學上可接受之鹽抑制MAP4K1之活性。本文之「抑制」意謂與不存在抑制劑之情況下的酶活性相比目標酶之活性降低。在一些替代方案中，術語「抑制」意謂MAP4K1活性降低至少5%、至少10%、至少20%、至少50%、至少60%、至少79%、至少80%、至少90%或至少95%。在其他替代方案中，抑制意謂MAP4K1活性降低5%至25%、25%至50%、50%至70%、75%至100%。在一些實施例中，抑制意謂MAP4K1活性降低約95%至100%，例如活性降低95%、96%、97%、98%、99%或100%。此類降低可使用熟習此項技術者可識別的多種技術量測，包括活體外激酶分析法。
本揭示案之化合物為選擇性MAP4K1抑制劑。如本文所用，「選擇性MAP4K1抑制劑」係指相對於其他目標能夠選擇性地抑制MAP4K1激酶的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。更特定言之，選擇性MAP4K1抑制劑相對於另一種激酶能夠選擇性地抑制MAP4K1。選擇性MAP4K1抑制劑具有經由與目標直接或間接相互作用相對於偏離目標信號傳導活性選擇性地降低目標信號傳導活性之能力。相比於非選擇性化合物或鹽，用化合物或其醫藥學上可接受之鹽選擇性地靶向MAP4K1之能力提供了關於改進效力、降低偏離目標活性及增加臨床成功機率方面的優勢。選擇性地抑制MAP4K1之MAP4K1抑制劑可具有相對於另一種激酶至少2倍的活性（例如至少10倍；至少15倍；至少20倍；至少30倍；至少40倍選擇性；至少50倍；至少60倍；至少70倍；至少80倍；至少90倍；至少100倍；至少125倍；至少150倍；至少175倍；或至少200倍。在一些替代方案中，選擇性MAP4K1抑制劑表現出對另一種激酶（例如LCK及MAP4K家族成員（MAP4K4（HGK）及MAP4K3（GLK））至少15倍選擇性。在一些替代方案中，選擇性MAP4K1抑制劑對EGFR及L858R/T790M EGFR具有選擇性。在一些替代方案中，本揭示案之選擇性MAP4K1抑制劑對BTK具有選擇性。在一些替代方案中，本揭示案之選擇性MAP4K1抑制劑對JNK具有選擇性。
本揭示案提供用以調節（例如抑制）有需要之患者之MAP4K1活性的方法，該方法包含向該患者投與本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於治療性投與，以增強、刺激及/或增加有需要之患者，例如癌症患者或患有病毒感染之患者的免疫性。在一些情況下，本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽減少、抑制或以其他方式減少pSLP76。在一些情況下，本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於治療性投與，以相對於投與之前增強T細胞之活化、激活、遷移、增殖、存活及細胞溶解活性中之至少一者。在某些態樣中，T細胞活化之特徵為相對於投與化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前，由T細胞產生之IL-2、IFN-γ或顆粒酶B的含量增加。在一些情況下，本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於治療性投與，以誘導細胞週期或細胞存活率之變化。在一些情況下，本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於改進T效應細胞之功能。在一些情況下，本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於抑制T調節細胞之抑制作用或改善對包括腺苷及PGE2之免疫抑制因子的T細胞反應。在一些情況下，本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於增加CD8+腫瘤浸潤性淋巴細胞（TIL）之頻率。在一些情況下，本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於增強CD8+/Treg比率。在一些情況下，本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於增強細胞介素。在一些情況下，本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於增強細胞介素而對IL-6無影響。在一些情況下，本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽間接抑制癌細胞生長。在一些情況下，本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於對腫瘤或病毒引發免疫反應（亦即疫苗）以增強或產生抗病毒/抗腫瘤免疫。在一種情況下，本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於增強或增大對疫苗（諸如癌症疫苗或個人化癌症疫苗（PCV））或CAR-T細胞療法之反應。
治療MAP4K1依賴性疾病或病症之方法可包括向有需要之患者投與治療有效量之本文所提供的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。舉例而言，MAP4K1依賴性疾病或病症為癌症。術語「癌症」涵蓋所有形式之癌症，包括（但不限於）所有形式之癌瘤、黑色素瘤、母細胞瘤、肉瘤、淋巴瘤、白血病。在一些實施例中，癌症包括轉移性形式。另外，本揭示案包括難治性或復發性惡性病，其生長可使用本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽來抑制。對於本文描述之用途，本揭示案之化合物中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽可單獨或與其他治療劑組合使用。
在一些實施例中，在停止治療之後，治療引起個體中之持續反應。「持續反應」係指在停止處理之後，對降低腫瘤生長之持續作用。舉例而言，與投與階段開始時之尺寸相比，腫瘤尺寸可保持相同或減小。在一些實施例中，持續反應之持續時間長度至少與治療持續時間相同，為治療持續時間之至少1.5倍、2.0倍、2.5倍或3.0倍。
本文所揭示之治療方法可引起部分或完全反應。如本文所用，「完全反應」或「CR」係指所有目標病變消失；「部分反應」或「PR」係指目標病變之最長直徑的總和（SLD）減小至少30%，以基線SLD作為參考；及「穩定疾病」或「SD」係指目標病變既未充分收縮具有PR資格，亦未充分增加到具有PD資格，以治療開始時之最小SLD作為參考。如本文所用，「整體反應率」（ORR）係指完全反應（CR）率與部分反應（PR）率之總和。
本文所揭示之治療方法可引起投與選擇性MAP4K1抑制劑之個體的無進展存活期及總存活期增加。如本文所用，「無進展存活期」（PFS）係指治療期間及治療後之時間長度，其間所治療之疾病（例如，癌症）未惡化。無進展存活期可包括患者經歷完全反應或部分反應之時間量，以及患者經歷穩定疾病之時間量。
如本文所用，「總存活期」係指可能在特定持續時間之後存活之組中個體的百分比。
在一些實施例中，可用本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療的癌症包括大腸癌、胰臟癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、腎癌、膀胱癌、胃癌、肝癌、胃癌、頭頸癌、淋巴瘤、白血病、尿道上皮癌、梅克爾細胞癌、胃食道連接部腺癌（gastroesophageal junction carcinoma）、食道鱗狀細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌及黑素瘤。
在一些實施例中，可用本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療的癌症包括大腸癌、胰臟癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、腎癌、膀胱癌、胃癌、肝癌、頭頸癌、淋巴瘤、白血病及黑素瘤。
在一些實施例中，可使用本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療的癌症包括（但不限於）實體腫瘤，包括前列腺癌、大腸癌、食道癌、子宮內膜癌、卵巢癌、子宮癌、腎癌、肝癌、胰臟癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸癌、甲狀腺癌、腦癌及膀胱癌及血液癌，包括淋巴瘤、白血病（慢性及急性形式），諸如ALL、AML、CLL、CML、DLBCL、套細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤（NHL），包括復發性或難治性NHL及復發性濾泡、霍奇金氏淋巴瘤及多發性骨髓瘤，及骨髓增生性疾病。
在一些實施例中，可使用本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療的疾病及適應症包括（但不限於）血液癌、肉瘤、呼吸道癌、胃腸癌、泌尿生殖道癌、肝癌、骨癌、神經系統癌、婦科癌症及皮膚癌。
例示性血液癌包括例如淋巴瘤及白血病，諸如ALL、AML、急性骨髓性白血病（APL）、CLL、CML、DLBCL、套細胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤（NHL），包含原發性縱隔B細胞淋巴瘤（PMBCL）、復發性或難治性NHL、復發性濾泡及原發性CNS淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、骨髓增生疾病，其包括原發性骨髓纖維化（PMF）、真性紅血球增多症（PV）、原發性血小板增多症（ET）、骨髓發育不良症候群（MDS）、T細胞急性淋巴母細胞淋巴瘤（T-ALL）、多發性骨髓瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症（Waldenstrom's Macroglubulinemia）、毛細胞淋巴瘤、慢性骨髓樣淋巴瘤及勃氏淋巴瘤（Burkitt's lymphoma）。
例示性肉瘤包括例如軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤（Ewing's sarcoma）、卡波西氏肉瘤（Kaposi's sarcoma）、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、纖維肉瘤、脂肪肉瘤、黏液瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤、纖維瘤、脂肪瘤、錯構瘤、軟組織肉瘤及畸胎瘤。
例示性呼吸道癌包括例如肺癌，諸如非小細胞肺癌（NSCLC）、小細胞肺癌、表皮樣癌、支氣管癌（包括鱗狀細胞、未分化小細胞、未分化大細胞）、腺癌、肺泡（細支氣管）癌瘤、支氣管腺瘤、軟骨瘤狀錯構瘤、間皮瘤及胸膜肺母細胞瘤。
例示性胃腸癌包括例如食道之癌症，包括鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤及淋巴瘤；胃之癌症，包括癌瘤、淋巴瘤及平滑肌肉瘤；胰臟之癌症，包括導管腺癌、胰島素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌及血管活性腸肽瘤；小腸之癌症，包括腺癌、淋巴瘤、類癌、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤及纖維瘤；大腸之癌症，包括腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤及平滑肌瘤；大腸之癌症；及膽囊之癌症，包括腺癌；以及腸型及彌漫型胃腺癌、直腸癌、常見腺瘤性息肉癌瘤及遺傳性非息肉大腸直腸癌。
例示性泌尿生殖道癌症包括例如腎臟之癌症，包括腺癌、威爾姆斯瘤[腎母細胞瘤]、腎細胞癌、尿道上皮癌、近腎小球細胞腫瘤（腎素瘤）、血管肌瘤、腎嗜酸性腺瘤、貝里尼導管癌（Bellinio duct carcinoma）、腎臟透明細胞肉瘤及中胚層性腎瘤；腎上腺之癌症；腎盂之癌症；膀胱之癌症，包括移行細胞癌、鱗狀細胞癌、腺癌、肉瘤及小細胞癌；尿道之癌症，包括鱗狀細胞癌、移行細胞癌及腺癌；前列腺之癌症，包括腺癌、肉瘤及癌瘤；睪丸之癌症，包括精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣腫瘤及脂肪瘤；陽莖之癌症；及胰臟之癌症。
例示性肝癌包括例如肝癌，包括肝細胞癌、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、膽道癌及血管瘤。
例示性骨癌包括例如成骨肉瘤、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤、惡性淋巴瘤（包括網狀細胞肉瘤、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤）、骨軟骨瘤（包括骨軟骨外生骨疣、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液性纖維瘤）、骨樣骨瘤及巨細胞腫瘤。
例示性神經系統癌包括例如頭骨之癌症，包括骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤及變形性骨炎；腦膜之癌症，包括脊膜瘤、脊膜肉瘤及神經膠質過多；大腦之癌症，包括星形細胞瘤、髓母細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、胚細胞瘤（松果體瘤）、神經外胚層腫瘤、神經膠母細胞瘤、多形性神經膠母細胞瘤、少突神經膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤、腦幹及下丘腦神經膠質瘤；及脊髓之癌症，包括神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤及肉瘤；以及神經母細胞瘤及小腦發育不良性節細胞瘤（Lhermitte-Duclos disease）。
例示性婦科癌症包括例如子宮之癌症，包括子宮內膜癌；子宮頸之癌症，包括子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發育不良、鱗狀細胞癌、腺癌、腺鱗癌、小細胞癌、神經內分泌腫瘤、玻璃樣細胞癌及乳頭狀腺癌；卵巢之癌症，包括卵巢癌（漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌瘤、子宮內膜腫瘤）、濾泡膜細胞瘤、支持間質細胞瘤（Sertoli-Leydig cell tumor）、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤及卵巢男胚瘤；外陰之癌症（鱗狀細胞癌、上皮內癌瘤、腺癌、纖維肉瘤及黑素瘤；陰道之癌症，包括透明細胞癌、鱗狀細胞癌及葡萄樣肉瘤（胚胎性橫紋肌肉瘤）；陰唇之癌症；及輸卵管之癌症。
例示性皮膚癌包括黑素瘤、皮脂腺癌瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、梅克爾細胞皮膚癌（Merkel cell skin cancer）、發育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤及瘢痕瘤。
乳癌之實例包括例如ER+/HER2-乳癌、三陰性乳癌（TNBC）、侵襲性乳腺管癌、侵襲性小葉癌、乳腺管原位癌及小葉原位癌。
例示性頭頸癌包括例如神經膠母細胞瘤、黑素瘤、橫紋肌肉瘤、淋巴肉瘤、骨肉瘤、鱗狀細胞癌、腺癌、口腔癌、咽喉癌，包括口咽癌、喉癌、鼻咽癌、鼻癌及鼻竇癌、唾液腺癌、口腔癌、眼癌、聽神經瘤、垂體腺瘤、咽喉及甲狀腺癌（髓及乳頭狀）及副甲狀腺癌。
其他癌症包括例如汗腺癌、脊軸腫瘤、胸癌、鐮狀細胞貧血及環境誘發之癌症，包括由石棉誘導之彼等癌症。
在一些情況下，MAP4K1依賴性疾病或病症為病毒感染，諸如由以下引起之感染：B型肝炎病毒（HBV）、C型肝炎病毒（HCV）、人類乳頭狀瘤病毒（HPV）、巨細胞病毒（CMV）、單純疱疹病毒（HSV）、埃-巴二氏病毒（EBV）、水痘帶狀疱疹病毒、科沙奇病毒及人類免疫不全病毒（HIV）。聯合療法
本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以單一醫藥劑形式或與用於治療癌症之一或多種其他抗癌劑組合投與，其中該組合不會引起不可接受之副作用。在一些實施例中，其他抗癌劑為免疫-腫瘤學藥劑、作為酶/蛋白質/受體抑制劑之抗癌劑、輻射或化學療法。
本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用免疫-腫瘤學藥劑共調配。免疫-腫瘤學藥劑包括例如小分子藥物、抗體或其他生物製劑或小分子。生物免疫-腫瘤學藥劑之實例包括（但不限於）癌症疫苗、抗體及細胞激素。在一個態樣中，抗體為單株抗體。在另一態樣中，單株抗體為人類化抗體或人類抗體。在另一態樣中，抗體為雙特異性抗體。
在一個態樣中，免疫-腫瘤學藥劑為（i）刺激（包括共刺激）受體之促效劑或（ii）T細胞上抑制（包括共抑制）信號之拮抗劑，其兩者均導致抗原特異性T細胞反應擴大（常常稱為免疫檢查點調控子）。
某些刺激及抑制分子為免疫球蛋白超家族（IgSF）成員。結合至共刺激或共抑制受體之膜結合配位體的一個重要家族為B7家族，其包括B7-1、B7-2、B7-H1（PD-L1）、B7-DC（PD-L2）、B7-H2（ICOS-L）、B7-H3、B7-H4、B7-H5（VISTA）及B7-H6。結合至共刺激或共抑制受體之另一膜結合配位體家族為結合至同源TNF受體家族成員之分子之TNF家族，其包括CD40及CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137 (4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fnl4、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTfiR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFRl、淋巴毒素α/ΤΝΡβ、TNFR2、TNF a、LT R、淋巴毒素α 1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
在一個態樣中，T細胞反應可藉由本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下中之一或多者的組合來刺激：（i）抑制T細胞活化之蛋白質（例如免疫檢查點抑制劑）之拮抗劑，諸如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1及TIM-4，及（ii）刺激T細胞活化之蛋白質的促效劑，諸如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB（CD137）、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3及CD28H。
可與本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合用於治療癌症之其他藥劑包括NK細胞上之抑制受體的拮抗劑或NK細胞上之活化受體的促效劑。舉例而言，本揭示案之化合物可與KIR之拮抗劑，諸如利瑞路單抗（lirilumab）組合。
用於組合療法之又其他藥劑包括抑制或耗乏巨噬細胞或單核細胞之藥劑，包括（但不限於）CSF-1R拮抗劑，諸如CSF-1R拮抗劑抗體，包括RG7155或FPA-008
在另一態樣中，本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與以下中之一或多者使用：促效藥劑，其接合正向共刺激受體；阻斷劑，其經由抑制受體減弱信號傳導；拮抗劑；及一或多種藥劑，其全身性增加抗腫瘤T細胞之頻率；藥劑，其克服腫瘤微環境內之不同免疫抑制路徑（例如，阻斷抑制性受體接合（例如，PD-Ll/PD-1相互作用），消耗或抑制Treg（例如，使用抗CD25單株抗體（例如，達利珠單抗）或藉由離體抗CD25珠粒消耗），抑制代謝酶（諸如IDO），或反轉/防止T細胞無反應性或耗竭）；及藥劑，其在腫瘤位點處觸發先天性免疫活化及/或發炎。
在一些實施例中，免疫-腫瘤學藥劑為CTLA-4拮抗劑，諸如拮抗CTLA-4抗體。適合之CTLA-4抗體包括例如YERVOY（伊匹單抗）或曲美單抗（tremelimumab）。在另一態樣中，免疫-腫瘤學藥劑為PD-1拮抗劑，諸如拮抗PD-1抗體。適合之PD-1抗體包括例如OPDIVO（尼沃單抗）、KEYTRUDA（派立珠單抗）或MEDI-0680（AMP-514；WO2012/145493）。免疫-腫瘤學藥劑亦可包括皮立珠單抗（CT-011），儘管已經質疑其對於PD-1結合之特異性。靶向PD-1受體之另一方法為由PD-L2（B7-DC）之細胞外域與IgGl之Fc部分融合而構成之重組蛋白質，其被稱作AMP-224。
在另一態樣中，免疫-腫瘤學藥劑為PD-L1拮抗劑，諸如拮抗PD-L1抗體。適合之PD-L1抗體包括例如TECENTRIQ（阿特珠單抗）（RG7446；WO2010/077634）、德瓦魯單抗（durvalumab）（MEDI4736）、BMS-936559（WO2007/005874）及MSB0010718C（WO2013/79174）。
在另一態樣中，免疫-腫瘤學藥劑為LAG-3拮抗劑，諸如拮抗LAG-3抗體。適合之LAG3抗體包括例如BMS-986016（WO10/19570、WO14/08218）或IMP-731或IMP-321（WO08/132601、WO09/44273）。
在另一態樣中，免疫-腫瘤學藥劑為CD137（4-1BB）促效劑，諸如促效CD137抗體。適合之CD137抗體包括例如優瑞路單抗（urelumab）及PF-05082566（W012/32433）。
在另一態樣中，免疫-腫瘤學藥劑為GITR促效劑，諸如促效GITR抗體。適合之GITR抗體包括例如BMS-986153、BMS-986156、TRX-518（WO06/105021、WO09/009116）及MK-4166（WOl 1/028683）。
在另一態樣中，免疫-腫瘤學藥劑為IDO拮抗劑。適合之IDO拮抗劑包括例如INCB-024360（WO2006/122150、WO07/75598、WO08/36653、WO08/36642）、因多莫得（indoximod）或NLG-919（WO09/73620、WO09/1156652、WOl11/56652、W012/142237）。
在另一態樣中，免疫-腫瘤學藥劑為OX40促效劑，諸如促效OX40抗體。適合之OX40抗體包括例如MEDI-6383或MEDI-6469。在另一態樣中，免疫-腫瘤學藥劑為OX40L拮抗劑，諸如拮抗OX40抗體。適合之OX40L拮抗劑包括例如RG-7888（WO06/029879）。
在另一態樣中，免疫-腫瘤學藥劑為CD40促效劑，諸如促效CD40抗體。在另一實施例中，免疫-腫瘤學藥劑為CD40拮抗劑，諸如拮抗CD40抗體。適合的CD40抗體包括例如魯卡木單抗（lucatumumab）或達西珠單抗（dacetuzumab）。
在另一態樣中，免疫-腫瘤學藥劑為CD27促效劑，諸如促效CD27抗體。適合之CD27抗體包括例如瓦里木單抗（varlilumab）。
在另一態樣中，免疫-腫瘤學藥劑為MGA271（針對B7H3）（WOl 1/109400）。
本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與作為酶/蛋白質/受體抑制劑之抗癌劑（在其調節活性之目標中展現出不同的偏好）組合使用以治療此類病狀。靶向超過一種信號傳導路徑（或超過一種涉及指定信號傳導路徑之生物分子）可降低細胞群體中產生之耐藥性的可能性，及/或降低治療之毒性。
本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種用於治療癌症之其他酶/蛋白質/受體抑制劑組合使用。舉例而言，本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種用於治療癌症之以下激酶的抑制劑組合：Aktl、Akt2、Akt3、TGF-βΡν、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFotR、PDGFpR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphAl、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK及B-Raf。
在一些實施例中，本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種用於治療癌症之以下抑制劑組合。可與本揭示案之化合物組合以用於治療癌症之抑制劑的非限制性實例包括FGFR抑制劑（FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4，例如非索替尼（fisogatinib）、AZD4547、BAY 1187982、ARQ087、BGJ398、BIBF1120、TKI258、德立替尼（lucitanib）、多韋替尼（dovitinib）、TAS-120、J J-42756493、Debiol347、INCB54828、INCB62079及INCB63904）、JAK抑制劑（JAK1及/或JAK2，例如魯索替尼（ruxolitinib）、巴瑞替尼（baricitinib）或伊他替尼（itacitinib）INCB39110）、IDO抑制劑（例如艾帕斯塔（epacadostat）及NLG919）、LSD1抑制劑（例如GSK2979552、INCB59872及INCB60003）、TDO抑制劑、PI3K-δ抑制劑（例如INCB50797及INCB50465）、PI3K-γ抑制劑（諸如PI3K-γ選擇性抑制劑杜韋利西布（eganelisib）或PI3K-δ/γ選擇性抑制劑伊格納利布（duvelisib））、CSF1R抑制劑（例如PLX3397及LY3022855）、TAM受體酪胺酸激酶（Tyro-3、Axl及Mer）、血管生成抑制劑（諸如Avastin（貝伐單抗（bevacizumab）））、介白素受體抑制劑、溴及額外末端家族成員抑制劑（例如溴域抑制劑或BET抑制劑，諸如OTX015、CPI-0610、INCB54329及INCB57643）以及腺苷受體拮抗劑或其組合。HDAC之抑制劑，諸如帕比諾他（panobinostat）及伏立諾他（vorinostat）可與本揭示案之化合物組合。c-Met之抑制劑，諸如奧納珠單抗（onartumzumab）、替萬提尼（tivantnib）及卡馬替尼（capmatinib）（INC-280）與本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合。BTK之抑制劑，諸如依魯替尼（ibrutinib）可與本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合。mTOR之抑制劑（諸如雷帕黴素（rapamycin）、西羅莫司（sirolimus）、替西羅莫司（temsirolimus）及依維莫司（everolimus））可與本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合。Raf之抑制劑，諸如維羅非尼（vemurafenib）及達拉非尼（dabrafenib）可與本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合。MEK之抑制劑，諸如曲美替尼（trametinib）、司美替尼（selumetinib）及GDC-0973可與本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合。KIT之抑制劑，包括阿瓦替尼（avapritinib）、伊馬替尼（imatinib）、舒尼替尼（sunitinib）、瑞戈非尼（regorafenib）、瑞普替尼（ripritinib）（DCC2618）、PLX9486、PLX3397、克諾拉尼（crenolanib）、CDX-0158、CDX-0159。RET之抑制劑，包括普拉替尼（pralsetinib）、塞爾帕替尼（selperctinib）、艾樂替尼（alectinib）、樂伐替尼（levatinib）、卡博替尼（cabozantinib）、BOS172738（DS-5010）、SL-1001、TPX-0046、西特拉瓦替尼（sitravatinib）（MGCD516）及RXDX-105。Hsp90（例如坦螺旋黴素（tanespimycin））、週期素依賴性激酶（例如帕泊昔布（palbociclib））、PARP（例如奧拉帕尼（olaparib））及Pim激酶（LGH447、INCB053914及SGI-1776）之抑制劑亦可與本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合。
本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種用於治療癌症之藥劑組合使用。在一些實施例中，藥劑為烷化劑、蛋白酶體抑制劑、皮質類固醇或免疫調節劑。烷化劑之實例包括苯達莫司汀（bendamustine）、氮芥、伸乙基亞胺衍生物、磺酸烷基酯、亞硝基脲及三氮烯、尿嘧啶氮芥、氮芥、環磷醯胺（CYTOXAN）、異環磷醯胺（ifosfamide）、美法侖（melphalan）、苯丁酸氮芥（chlorambucil）、哌泊溴烷（pipobroman）、三伸乙基三聚氰胺、三伸乙基硫代磷胺、白消安（busulfan）、卡莫司汀（carmustine）、洛莫司汀（lomustine）、鏈脲黴素（streptozocin）、達卡巴嗪（dacarbazine）及替莫唑胺（temozolomide）。在一些實施例中，蛋白酶體抑制劑為卡非佐米。在一些實施例中，皮質類固醇為地塞米松（dexamethasone，DEX）。
本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種抗癌藥，諸如化學治療劑組合投與。實例化學治療劑包括以下中之任一者：阿巴瑞克（abarelix）、阿比特龍（abiraterone）、阿法替尼（afatinib）、阿柏西普（aflibercept）、阿地介白素（aldesleukin）、阿侖單抗（alemtuzumab）、亞利崔托寧（alitretinoin）、別嘌呤醇（allopurinol）、六甲蜜胺（altretamine）、阿那曲唑（anastrozole）、三氧化二砷、天冬醯胺酶（asparaginase）、阿西替尼（axitinib）、阿紮胞苷（azacitidine）、貝伐單抗、貝瑟羅汀（bexarotene）、巴瑞替尼、比卡魯胺（bicalutamide）、博萊黴素（bleomycin）、硼替佐米（bortezombi）、硼替佐米、布立尼布（brivanib）、布帕昔布（buparlisib）、靜脈內白消安、口服白消安、卡普睾酮（calusterone）、卡培他濱（capecitabine）、卡莫司汀、西地尼布（cediranib）、西妥昔單抗（cetuximab）、苯丁酸氮芥、克拉屈濱（cladribine）、氯法拉濱（clofarabine）、克卓替尼（crizotinib）、環磷醯胺、阿糖胞苷（cytarabine）、達卡巴嗪、達可替尼（dacomitinib）、更生黴素（dactinomycin）、達肝素鈉（dalteparin sodium）、達沙替尼（dasatinib）、更生黴素、道諾黴素（daunorubicin）、地西他濱（decitabine）、地加瑞克（degarelix）、地尼介白素（denileukin）、地尼介白素毒物連接物、去氧助間型黴素（deoxycoformycin）、右雷佐生（dexrazoxane）、多西他賽（docetaxel）、阿黴素（doxorubicin）、著洛薩芬（droloxafine）、丙酸屈他雄酮（dromostanolone propionate）、艾庫組單抗（eculizumab）、恩雜魯胺（enzalutamide）、表葉毒（epidophyllotoxin）、表柔比星（epirubicin）、埃羅替尼（erlotinib）、雌莫司汀（estramustine）、磷酸依託泊苷（etoposide phosphate）、依託泊苷、依西美坦（exemestane）、檸檬酸芬太尼、非格司亭（filgrastim）、氟尿苷（floxuridine）、氟達拉賓（fludarabine）、氟尿嘧啶（fluorouracil）、氟他胺（flutamide）、氟維司群（fulvestrant）、吉非替尼（gefitinib）、吉西他濱（gemcitabine）、吉妥單抗奧佐米星（gemtuzumab ozogamicin）、乙酸戈舍瑞林（goserelin acetate）、醋酸組胺瑞林（histrelin acetate）、替伊莫單抗（ibritumomab tiuxetan）、伊達比星（idarubicin）、艾代拉里斯（idelalisib）、異環磷醯胺、甲磺酸伊馬替尼（imatinib mesylate）、干擾素α 2a、伊立替康（irinotecan）、二甲苯磺酸拉帕替尼（lapatinib ditosylate）、來那度胺（lenalidomide）、來曲唑（letrozole）、甲醯四氫葉酸（leucovorin）、亮丙立德乙酸酯（leuprolide acetate）、左旋咪唑（levamisole）、洛莫司汀、乙酸甲地孕酮（megestrol acetate）、美法侖、巰基嘌呤（mercaptopurine）、甲胺喋呤（methotrexate）、甲氧沙林（methoxsalen）、光神黴素（mithramycin）、絲裂黴素C（mitomycin C）、米托坦（mitotane）、米托蒽醌（mitoxantrone）、苯丙酸諾龍（nandrolone phenpropionate）、諾維本（navelbene）、萊西單抗（necitumumab）、奈拉濱（nelarabine）、來那替尼（neratinib）、尼羅替尼（nilotinib）、尼魯胺（nilutamide）、諾非單抗（nofetumomab）、戈舍瑞林（oserelin）、紫杉醇（paclitaxel）、帕米膦酸鹽（pamidronate）、帕尼單抗（panitumumab）、帕唑帕尼（pazopanib）、培門冬酶（pegaspargase）、派非格司亭（pegfilgrastim）、培美曲塞二鈉（pemetrexed disodium）、噴司他丁（pentostatin）、皮拉昔布（pilaralisib）、哌泊溴烷、普卡黴素（plicamycin）、順鉑（cisplatin）、卡鉑（carboplatin）、奧沙利鉑（oxaliplatin）、普納替尼（ponatinib）、普賴松（prednisone）、丙卡巴肼（procarbazine）、奎納克林（quinacrine）、拉布立酶（rasburicase）、瑞戈非尼、瑞洛薩芬（reloxafine）、利妥昔單抗（rituximab）、魯索替尼、索拉非尼（sorafenib）、鏈脲菌素、舒尼替尼、馬來酸舒尼替尼、他莫昔芬（tamoxifen）、喃氟啶（tegafur）、替莫唑胺、替尼泊甙（teniposide）、睾內酯（testolactone）、沙立度胺（thalidomide）、硫鳥嘌呤（thioguanine）、噻替派（thiotepa）、拓朴替康（topotecan）、托瑞米芬（toremifene）、托西莫單抗（tositumomab）、曲妥珠單抗（trastuzumab）、維甲酸（tretinoin）、曲普瑞林（triptorelin）、尿嘧啶氮芥、伐柔比星（valrubicin）、凡德他尼（vandetanib）、長春鹼（vinblastine）、長春新鹼（vincristine）、長春瑞濱（vinorelbine）、伏立諾他及唑來膦酸鹽（zoledronate）。
其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如曲妥珠單抗（赫賽汀（Herceptin））。
本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以單一醫藥劑形式或與一或多種其他抗癌劑組合投與，其中該組合不會引起不可接受之副作用。慢性病毒感染包括（但不限於）由以下引起之疾病：C型肝炎病毒（HCV）、人類乳頭狀瘤病毒（HPV）、巨細胞病毒（CMV）、單純疱疹病毒（HSV）、埃-巴二氏病毒（EBV）、水痘帶狀疱疹病毒、科沙奇病毒、人類免疫不全病毒（HIV）。寄生蟲感染（例如瘧疾）亦可藉由上文方法來治療，其中視情況添加已知治療寄生蟲病狀之化合物來代替抗病毒劑。
預期與本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合使用的適合之抗病毒劑可包含核苷及核苷酸逆轉錄酶抑制劑（NRTI）、非核苷逆轉錄酶抑制劑（NNRTI）、蛋白酶抑制劑及其他抗病毒藥物。
適合之NRTI的實例包括齊多夫定（zidovudine）（AZT）；地達諾新（didanosine）（ddl）；紮西他濱（zalcitabine）（ddC）；司他夫定（stavudine）（d4T）；拉米夫定（lamivudine）（3TC）；阿巴卡韋（abacavir）（1592U89）；阿德福韋二吡呋酯（adefovir dipivoxil）[雙(POM)-PMEA]；洛布卡韋（lobucavir）（BMS-180194）；BCH-I0652；安卓西他賓（emtricitabine）[(-)-FTC]；β-L-FD4（亦稱為β-L-D4C且命名為β-L-2',3'-二脫氧-5-氟-胞嘧啶核苷）；DAPD（(-)-β-D-2,6-二胺-嘌呤二氧雜環戊烷）；及洛德諾新（lodenosine）（FddA）。典型的適合之NNRTI包括奈韋拉平（nevirapine）（BI-RG-587）；地拉韋啶（delaviradine）（BHAP，U-90152）；依法韋侖（efavirenz）（DMP-266）；PNU-142721；AG-1549；MKC-442（1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2,4(1H,3H)-嘧啶二酮）；及(+)-四環香豆素A（NSC-675451）及B。典型的適合之蛋白酶抑制劑包括沙奎那韋（saquinavir）（Ro 31-8959）；利托那韋（ritonavir）（ABT-538）；茚地那韋（indinavir）（MK-639）；奈非那韋（nelfinavir）（AG-1343）；安普那韋（amprenavir）（141W94）；拉西那韋（lasinavir）（BMS-234475）；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；及AG-1549。其他抗病毒劑包括羥基脲、病毒唑（ribavirin）、IL-2、IL-12、潘它夫西地（pentafuside）及Yissum項目第11607號。
當向患者投與超過一種醫藥劑時，其可同時、單獨、依序或以組合形式（例如針對超過兩種藥劑）投與。舉例而言，當與另一抗癌劑或抗病毒劑一起投與時，所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽可在相同醫藥調配物中同時投與或在單獨醫藥調配物中同時投與。或者，當與另一抗癌劑或抗病毒劑一起投與時，所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽可在單獨時間投與，其取決於另一抗癌劑或抗病毒劑之給藥需求。
揭示包括一或多種本文所提供之化合物（諸如式I-IV、V(A)-V(C)、VI(A)-VI(C)、VII-IX、VII(A)-IX(A)及X之化合物）或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物且通常至少一種額外物質，諸如賦形劑、除本揭示案之彼等以外的已知治療劑及其組合。在一些實施例中，所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與已知具有靶向上文所列之疾病或病症的有益活性之其他藥劑組合使用。舉例而言，所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽可單獨或與一或多種抗癌劑或抗病毒劑及此等化合物之醫藥學上可接受之鹽組合投與。
如本文所用，術語「投與（administer/administering/administration）」及其類似術語係指可用以實現將組合物遞送至所需生物作用位點之方法。此等方法包括（但不限於）關節內（於關節中）、靜脈內、肌肉內、腫瘤內、皮內、腹膜內、皮下、經口、體表、鞘內、吸入、經皮、直腸及其類似方法。可與本文描述之試劑及方法一起採用之投藥技術見於（例如）：Goodman及Gilman, 《治療學的藥理學基礎（The Pharmacological Basis of Therapeutics）》, 當前版；Pergamon; 及Remington之《藥物科學（Pharmaceutical Sciences）》（當前版）、Mack Publishing Co., Easton, Pa。
「個體」為哺乳動物，較佳為人類，但亦可為需要獸醫治療之動物，例如伴侶動物（例如，狗、貓及其類似動物）、農畜（例如，牛、羊、豬、馬及其類似動物）及實驗室動物（例如，大鼠、小鼠、天竺鼠及其類似動物）。
為了向個體提供「有效量」而投與之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的確切量依賴於投藥模式、疾病或病狀之類型及嚴重度，以及個體之特徵，諸如一般健康、年齡、性別、體重及耐藥性。熟習此項技術者將能夠依據此等及其他因素確定適當的劑量。當與其他治療劑組合投與時，例如當與抗癌劑或抗病毒劑組合投與時，任何額外治療劑（等）之「有效量」將視所用藥物類型而定。經批准之治療劑的適合劑量為已知的，且熟習此項技術者可遵循（例如）文獻中報導及《醫師手冊（Physician's Desk Reference）》（第57版，2003）中推薦之劑量，根據個體之病狀、所治療病狀之類型及所用之本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量來調整該等劑量。
術語「有效量」意謂當向個體投與時產生有利或所需結果（包括臨床結果）的量，例如相比於對照，抑制、遏止或減輕個體所治療之病狀之症狀。舉例而言，治療有效量可以單位劑型（例如0.1 mg至約50 g/天，或者1 mg至約5公克/天；且在另一替代方案中為10 mg至1公克/天）給出。
考慮個例之細節（例如，個體、疾病、所涉及之疾病狀態、特定治療及治療是否為預防性的），主治臨床醫師將選擇特定投與模式及給藥方案。治療可涉及在幾天至數月或甚至數年之一時段內每日或多日或少於每日（諸如每週或每月等）給藥。
將本揭示案之醫藥組合物調配成與其預期投與途徑相容。在一實施例中，組合物係根據常規程序調配為適合於靜脈內、皮下、肌肉內、口服、鼻內或局部向人類投與之醫藥組合物。在較佳實施例中，醫藥組合物經調配用於靜脈內投與。
「醫藥學上可接受之賦形劑」及「醫藥學上可接受之載劑」係指有助於活性劑之調配及/或向個體投與及/或由個體吸收且可包括於本揭示案之組合物中而不對個體造成顯著不良毒理學影響之物質。醫藥學上可接受之賦形劑的非限制性實例包括水、NaCl、標準生理鹽水溶液、乳酸林格氏液（lactated Ringer's）、標準蔗糖、標準葡萄糖、黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、包衣、甜味劑、調味劑、鹽溶液（諸如林格氏溶液）、醇、油、明膠、諸如乳糖之碳水化合物、直鏈澱粉或澱粉、脂肪酸酯、羥甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶及色素以及其類似者。此類製劑可為滅菌的且視需要與諸如潤滑劑、防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、影響滲透壓之鹽、緩衝劑、著色劑及/或芳族物質及其類似物之助劑混合，該等助劑不與本文所提供之化合物有害地反應或干擾本文所提供之化合物的活性。一般熟習此項技術者將認識到，其他醫藥賦形劑適合於與所揭示化合物一起使用。通用合成方法及中間物
本揭示案之化合物（包括其鹽及N-氧化物）可使用一般熟習此項技術者已知之有機合成技術及/或參考下文所示之流程及合成實例來製備。以下流程為意欲提供與製備本揭示案之化合物有關之一般指導的合成方案。熟習此項技術者將理解，可使用有機化學之常識修改或最佳化流程中所示的製劑，以製備各種本揭示案之化合物。
用於製備本揭示案之化合物的反應可在適合之溶劑中進行，該等溶劑可由熟習有機合成技術者容易地選擇。適合溶劑在進行反應之溫度，例如可在溶劑冷凍溫度至溶劑沸騰溫度範圍內之溫度下，實質上可不與起始物質（反應物）、中間物或產物反應。給定反應可在一種溶劑或超過一種溶劑之混合物中進行。視特定反應步驟而定，適合於特定反應步驟之溶劑可由熟習此項技術者選擇。
本揭示案之化合物的製備可涉及各種化學基團之保護及保護基去除。所屬技術領域中具有通常知識者可容易地確定對保護及去保護之需求以及適當保護基之選擇。保護基之化學作用可見於例如Wuts及Greene,《有機合成中的保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）》, 第5版, John Wiley & Sons: New Jersey,（2014），其以全文引用之方式併入本文中。
反應可根據此項技術中已知的任何適合方法來進行監測。舉例而言，產物形成可藉由光譜手段（諸如核磁共振（NMR）光譜法（例如1
H或13
C）、紅外（IR）光譜法、分光光度法（例如UV-可見光）、質譜（MS））或藉由層析方法（諸如高效液相層析（HPLC）或薄層層析（TLC））來監測。
流程
1
流程1展示了用於製備式via及vib之化合物的合成方案。
在流程1中，R之定義為如關於本揭示案之實施例描述之R6
。
8-烷氧基-2,7-㖠啶甲基酮i（參見流程3，其用於製備i）可用含硼氫化鈉之甲醇還原，得到ii。醇ii可在Pd催化的偶合條件下偶合至苯胺，得到iii。苯甲基醇iii可用含TMSN3
及溴化銦之二氯甲烷處理，得到對應的疊氮化物中間物iv。疊氮化物iv可在諸如Pd及H2
之典型氫化條件下還原，得到胺v。外消旋胺v上之對掌性SFC可得到所需異構體via及vib（任意指定），其為本文描述之MAP4K1抑制劑的實例。
流程
2
流程2展示了用於製備式iv之化合物的合成方案。
在流程2中，R之定義為如關於本揭示案之實施例描述之R6
或R7
。流程2中之其他變項如關於本揭示案之實施例描述。
經8-烷氧基取代之2,7-㖠啶苯甲基醇中間物i（參見流程3，其用於製備i）可在Pd催化的偶合條件下與苯胺偶合，得到ii。化合物ii可用含TMSN3
及溴化銦之二氯甲烷處理，得到對應的疊氮化物中間物iii。疊氮化物iii可在諸如Pd及H2
之典型氫化條件下還原，得到胺iv，其為本文描述之MAP4K1抑制劑的實例。
流程
3
流程3展示了用於製備式viii之化合物的合成方案。
在流程3中，R之定義為如關於本揭示案之實施例描述之R6
或R7
且X為O或N。其他變項如關於本揭示案之實施例描述。
三鹵素中間物i（參見常見中間物中之中間物31，其用於合成中間物i）可用醇或胺處理，得到中間物ii。可使中間物ii與三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷進行施蒂勒偶合（Stille coupling），得到iii。在酸性條件下，iii可轉化成甲基酮iv。後續添加烷基鋰或烷基溴化鎂可得到中間物v。化合物v可用含TMSN3
及溴化銦之二氯甲烷處理，得到對應的疊氮化物中間物vi。疊氮化物vi可在Pd催化的偶合條件下偶合至芳基胺，得到vii。化合物vii可在諸如Pd及H2
之典型氫化條件下還原，得到胺viii，其為本文描述之MAP4K1抑制劑的實例。可使用層析將最終胺viii分離成異構體。
流程
4
流程4展示了用於製備式ix之化合物的合成方案。
在流程4中，R之定義為如關於本揭示案之實施例描述之R6
。流程4中之其他變項如關於本揭示案之實施例描述。
苯甲胺i可用2,2-二乙氧基乙醯亞胺酸甲酯縮合，得到2-胺基喹啉中間物ii。可使中間物ii與三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷進行施蒂勒偶合，得到iii。在酸性條件下，iii可轉化成甲基酮iv。可使用亞硝酸鈉及氯化亞銅使2-胺基喹啉iv重氮化成2-氯喹啉v。後續添加烷基溴化鎂可得到中間物vi。化合物vi可在Pd催化的偶合條件下偶合至芳基胺，得到vii。中間物vii可用含TMSN3
及溴化銦之二氯甲烷處理，得到對應的疊氮化物中間物viii。疊氮化物viii可在諸如Pd及H2
之典型氫化條件下還原，得到胺ix，其為本文描述之MAP4K1抑制劑的實例。
流程
5
流程5展示了用於製備式iii之化合物的合成方案。
在流程5中，R之定義為如關於本揭示案之實施例描述之R7
。流程5中之其他變項如關於本揭示案之實施例描述。
中間物i（參見流程3，其用於製備中間物i）可在酸性條件下轉化為吡啶酮ii。化合物ii可使用偶合劑諸如含BOP及DBU之DMF偶合至烷基胺，得到化合物iii，其為本文描述之MAP4K1抑制劑的實例。
流程
6
流程6展示了用於製備式vii之化合物的合成方案。
在流程6中，R之定義為如關於本揭示案之實施例描述之R7
。流程6中之其他變項如關於本揭示案之實施例描述。
中間物i（參見流程3，其用於製備i）可在施陶丁格反應條件下使用三苯膦及水還原，得到胺ii。向吡啶酮iii之轉化可在酸性條件下進行。苯甲基胺之後續保護可用Boc-酐及TEA進行，得到中間物iv。化合物iv可使用偶合劑含BOP之DMF偶合至烷基胺，得到v。化合物v可在Pd催化的偶合條件下偶合至芳基胺，得到vi。Boc基團可使用HCl或其他酸性條件去除保護基，得到胺vii，其為本文描述之MAP4K1抑制劑的實例。
流程
7
流程7展示了用於製備式viii之化合物的合成方案。
可使三鹵素中間物i（參見常見中間物中之中間物32，其用於合成中間物i）與三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷進行施蒂勒偶合，得到ii。在酸性條件下，ii可轉化成甲基酮iii。化合物iii可用醇使用含碳酸鉀之甲醇處理，得到中間物iv。後續添加烷基溴化鎂可得到中間物v。化合物v可用含TMSN3
及溴化銦之二氯甲烷處理，得到對應的疊氮化物中間物vi。疊氮化物vi可在Pd催化的偶合條件下偶合至芳基胺，得到vii。化合物vii可在諸如Pd及H2
之典型氫化條件下還原，得到胺viii，其為本文描述之MAP4K1抑制劑的實例。
流程
8
流程8展示了用於製備式vii之化合物的合成方案。
三鹵素中間物i（參見常見中間物中之中間物31，其用於合成中間物i）可用醇或胺處理，得到中間物ii。可使中間物ii經受Pd催化的羰基化，得到iii。後續添加烷基鋰或烷基溴化鎂可得到中間物iv。化合物iv可用含TMSN3
及溴化銦之二氯甲烷處理，得到對應的疊氮化物中間物v。疊氮化物v可在Pd催化的偶合條件下偶合至芳基胺，得到vi。化合物vi可在諸如Pd及H2
之典型氫化條件下還原，得到胺vii，其為本文描述之MAP4K1抑制劑的實例。
流程
9
流程9展示了用於製備式vi之化合物的合成方案。
中間物i（參見流程3，其用於製備i）可在酸性條件下轉化為吡啶酮ii。中間物ii可用POCl3處理，得到化合物iii，其隨後使用碳酸鉀與醇（例如氧雜環丁-3-醇、環丁醇、甲基氧雜環丁-3-醇）反應，得到8-烷氧基中間物iv。化合物iv可在Pd催化的偶合條件下偶合至芳基胺，得到v。化合物v可在諸如Pd及H2
之典型氫化條件下還原，得到胺vi，其為本文描述之MAP4K1抑制劑的實例。
流程
10
流程10展示了用於製備式ii之化合物的合成方案。
中間物i（參見流程3，其用於製備中間物i）可在利用Pd/C及H2之一鍋法還原下轉化成甲胺ii，接著在MeOH中用甲醛還原胺化。
流程
11
流程11展示了用於製備式iv之化合物的合成方案。
中間物i（參見流程3，其用於製備i）可使用光氧化還原催化偶合至(第三丁氧基羰基)脯胺酸，得到化合物ii。化合物ii可在Pd催化的偶合條件下偶合至芳基胺，得到iii。化合物iii可在典型Boc保護基去除條件（諸如HCl）下去除保護基，得到胺iv，其為本文描述之MAP4K1抑制劑的實例。
流程
12
流程12展示了用於製備式v之化合物的合成方案。
中間物i可用有機鋰及酮或醛處理，得到化合物ii。化合物ii可用TMSN3及溴化銦或三氟化硼合二乙醚處理，得到疊氮化合物iii。化合物iii可在Pd催化的偶合條件下偶合至芳基氯化物，得到iv。化合物iv可用Zn及乙酸還原，得到胺v，其為本文描述之MAP4K1抑制劑的實例。
流程
13
流程13展示了用於製備式vi之化合物的合成方案。
中間物i可在Pd催化劑下偶合至硼酸酯，得到化合物ii。化合物ii可用諸如m-CPBA之氧化試劑處理，得到環氧化物化合物iii。化合物iii可用TMSN3及溴化銦或三氟化硼合二乙醚處理，得到疊氮化合物iv。化合物iv可在Pd催化的偶合條件下偶合至芳基胺，得到v。化合物v可在Pd催化條件下用氫還原，得到胺vi，其為本文描述之MAP4K1抑制劑的實例。
流程
14
流程14展示了用於製備式iv之化合物的合成方案。
中間物i可用Zn及乙酸胺化合物ii還原。化合物ii可在還原性胺化條件（諸如氰基硼氫化鈉）下用酮（例如氧雜環丁-3-酮）或醛處理，得到經取代之胺化合物iii。化合物iii可在Pd催化的偶合條件下偶合至芳基胺，得到iv，其為本文描述之MAP4K1抑制劑的實例。
流程
15
流程15展示了用於製備式v之化合物的合成方案。
中間物i可用Zn及乙酸胺化合物ii還原。化合物ii可用鹵乙酸酯化合物，諸如經溴乙酸甲酯取代之胺化合物iii處理。化合物iii可用LiBH4
還原，得到胺基醇化合物iv。化合物iv可在Pd催化的偶合條件下偶合至芳基胺，得到v，其為本文描述之MAP4K1抑制劑的實例。
流程
16
流程16展示了用於製備式iii之化合物的合成方案。
中間物i可在Pd催化的偶合條件下偶合至芳基胺，得到ii。化合物ii可在Pd催化條件下用氫還原，得到胺iii，其為本文描述之MAP4K1抑制劑的實例。
流程
17
流程17展示了用於製備式vi之化合物的合成方案。
中間物i可在Pd催化的偶合條件下偶合至芳基胺，得到ii。化合物ii可在諸如HCl之酸性條件下去保護，得到胺iii，其為本文描述之MAP4K1抑制劑的實例。
以下實例意欲說明且不意謂以任何方式進行限制。範 例 縮寫
BOP (1H-苯并三唑-1-基氧基)[參(二甲基胺基)]鏻六氟磷酸酯
C 攝氏度
DAST 三氟化二乙基胺基硫
DBU 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
DIPEA 二異丙胺
DMF 二甲基甲醯胺
DMAP 4-二甲基胺基吡啶
DMB 3,3-二甲基-1-丁醇
DMSO 二甲基甲醯胺
EA 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h 小時
HPLC 高效液相層析
IC50 50%抑制濃度
IPA 異丙醇
min 分鐘
MTBE 甲基第三丁基醚
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
NMP N-甲基-2-吡咯啶酮
PE 石油醚
rt 室溫
TEA 三乙胺
THF 四氫呋喃
TFA 三氟乙酸
LC-MS：除非另外指明，否則所有液相層析質譜（LC-MS）資料（分析樣本之純度及身分）使用Agilent模型6120質譜儀在22.4攝氏度下利用配備有Agilent Poroshel 120（EC-C18，2.7 um粒度，3.0×50 mm尺寸）逆相管柱之ES-API電離的Agilent模型-1260 LC系統得到。移動相由溶劑0.1%甲酸/水及0.1%甲酸/MeCN之混合物組成。在4分鐘過程內採用95%水性/5%有機至5%水性/95%有機移動相之恆定梯度。流速恆定在1 mL/分鐘下。
製備型LC-MS：在22.4攝氏度下對配備有Luna 5u C18(2) 100A、AXIA封裝、250×21.2 mm逆相管柱之Shimadzu Discovery VP®製備型系統進行製備型HPLC。移動相由溶劑0.1%甲酸/水及0.1%甲酸/MeCN之混合物組成。在25分鐘過程內採用95%水性/5%有機至5%水性/95%有機移動相之恆定梯度。流速恆定在20 mL/分鐘下。在微波中進行之反應在Biotage起始管微波單元中如此進行。
矽膠層析法：矽膠層析法在Teledyne Isco CombiFlash® Rf單元或Biotage® Isolera Four單元上進行。
質子NMR：除非另外指示，否則所有1
H NMR譜使用Varian 400MHz Unity Inova 400 MHz NMR儀器得到（獲取時間=3.5秒，1秒延緩；16至64次掃描）。在表徵下，所有質子相對於殘餘DMSO（2.50 ppm）以百萬分率（ppm）形式報導於DMSO-d
6溶劑中。
一般技術者將認識到，梯度、管柱長度及流速之修改為可能的，且與其他相比，一些條件可更適合於化合物表徵，視所分析之化學物質而定。
中間物之合成
I.
芳基胺中間物之合成
中間物 1 ：
2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-胺
步驟 1 ：
4-胺基嘧啶-2-甲酸乙酯
在0℃下將三乙胺（285 g，2.81 mol，2.00當量）逐滴添加至2-胺基-2-亞胺基乙酸乙酯鹽酸鹽（215 g，1.41 mol，1.00當量）及2-氯丙-2-烯腈（112 mL，1.41 mol，1.00當量）於EtOH（1.8 L）中之溶液中。使混合物升溫至25℃且在25℃下攪拌6小時。濃縮反應混合物且將殘餘物分配於水（10.0 L）與EA（5.0 L）之間。分離各層，且用EA（5.0 L×2）萃取水層。合併有機層且經Na2
SO4
乾燥。過濾經乾燥溶液，且濃縮濾液，得到呈深棕色固體之標題化合物（270 g，粗物質）。
步驟 2 ：
2-(4-胺基嘧啶-2-基)丙-2-醇
在-20℃下將溴化甲基鎂（900 mL，3.0 M，5.0當量）添加至4-胺基嘧啶-2-甲酸乙酯（90.0 g，538 mmol，1.00當量）於2-Me THF（1.00 L）中之溶液中。使反應混合物升溫至0℃且在該溫度下攪拌1小時。用飽和氯化銨水溶液（10.0 L）稀釋反應混合物且用EA（3.0 L×4）萃取水層。合併有機層且經Na2
SO4
乾燥，且過濾經乾燥溶液。濃縮濾液，得到呈深棕色固體之標題化合物（50 g，粗物質）。
步驟 3 ：
2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-胺
在0℃下將DAST（414 mL，3.13 mol，10.0當量）添加至2-(4-胺基嘧啶-2-基)丙-2-醇（48.0 g，313 mmol，1.00當量）於DCM（1.30 L）中之溶液中。反應混合物在0℃下攪拌0.5小時，且隨後用水（4.50 L）稀釋。反應混合物用氫氧化鈉水溶液（0.50 L）及碳酸鈉溶液（200 mL）調節至pH為7至8，隨後用EA（2.00 L×3）萃取。合併有機層且經Na2
SO4
乾燥，且過濾經乾燥溶液且濃縮。殘餘物藉由rp-HPLC（中性條件）純化，得到呈白色固體之標題化合物（13.0 g）。1
H NMR (400MHz DMSO-d
6) δ 8.05 - 8.07 (d,J
= 5.6Hz), 6.93 (s, 1H), 6.32 - 6.33 (d,J
= 5.6Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.58 (s, 3H)。
中間物 2 ：
2-胺基-7,7-二甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
步驟 1 ：
7,7-二甲基-1,5,7,8-四氫-2H-哌喃并[4,3-b]吡啶-2-酮
在145℃下使用迪安-斯塔克分離器（Dean-Stark）將2,2-二甲基四氫-4H
-哌喃-4-酮（500 g，3.90 mol，1.00當量）及吡咯啶（391 mL，4.68 mol，1.20當量）於甲苯（4.00 L）中之混合物加熱2小時。自迪安-斯塔克分離器移除水層（約16 mL）且將反應混合物冷卻至15℃。冷卻後，添加丙-2-基醯胺（539 g，7.80 mol，2.00當量）且將反應混合物加熱至150℃。在150℃下加熱反應混合物10小時，隨後冷卻至環境溫度。過濾經冷卻反應混合物且在減壓下濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析（10%甲醇-二氯甲烷）純化，得到呈黃色固體之標題化合物（560 g，62%產率）。
步驟 2 ：
2-氯-7,7-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b]吡啶
將7,7-二甲基-1,5,7,8-四氫-2H-哌喃并[4,3-b]吡啶-2-酮（500 g，2.23 mol，1當量）於POCl3
（350 mL，3.77 mol，9.64當量）中之溶液加熱至100℃持續6小時。隨後使反應混合物冷卻至環境溫度且在真空下濃縮。將殘餘物傾入冰水（1.00 L）上。用EA（750 mL×2）萃取混合物。經合併有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到呈棕色油狀物之標題化合物（363 g，82.2%產率）。
步驟 3 ：
2-氯-7,7-二甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
向NaIO4
（487 g，2.28 mol，3.00當量）於水（1.20 L）中之溶液中添加2-氯-7,7-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b]吡啶（150 g，759 mmol，1.00當量）於MeCN（50.0 mL）及CCl4（2.70 L）中之混合物。使混合物冷卻至0℃，且隨後添加RuCl3
（11.0 g，53.1 mmol，0.07當量）。在0℃下攪拌反應混合物0.5小時，隨後升溫至20℃持續11.5小時。添加飽和亞硫酸鈉水溶液（1.00 L），且過濾混合物。用EA（500 mL×3）萃取濾液，且合併有機層。用鹽水（1.00 L）洗滌經合併有機層，經Na2
SO4
乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物（132 g，624 mmol，82.1%產率）。
步驟 4 ：
2-((2,4-二甲氧基苯甲基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
在環境溫度下將(2,4-二甲氧基苯基)甲胺（160 g，957 mmol，1.50當量）添加至2-氯-7,7-二甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮（135 g，638 mmol，1.00當量）及DIPEA（222 mL，1.28 mol，2.00當量）於NMP（1.08 L）中之溶液中。將反應混合物加熱至140℃持續2小時，且隨後冷卻至環境溫度。將反應混合物分配於水（700 mL）與EA之間。分離各層，且用EA（500 mL×3）進一步萃取水層。合併有機層且用鹽水（400 mL×3）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物（160 g）。粗產物直接用於下一步驟中。
步驟 5 ：
2-胺基-7,7-二甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
在20℃下將HCl（4.0 M/二㗁烷，1.20 L，11.0當量）添加至：2-((2,4-二甲氧基苯甲基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮（150 g，438 mmol，1.00當量）。使反應混合物加熱至60℃持續2小時，隨後冷卻至環境溫度且在真空下濃縮。將殘餘物傾入飽和NaHCO3水溶液（1.00 L）中且用EA（500 mL×4）萃取。用鹽水（500×2）洗滌經合併有機層，經Na2
SO4
乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於EA（300 mL）中且逐滴添加石油醚（150 mL），得到黃色漿液。過濾固體且收集，得到呈黃色固體之標題化合物（52.0 g，60.9%產率）。MS (ES+) C10
H12
N2
O2
要求值：192，實驗值：193[M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 7.76 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.39 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 2.89 (s, 2H), 1.37 (s, 6H)。
中間物 3 及 4 ：
(S
)-6-胺基-2-(第二丁基)嗒𠯤-3(2H
)-酮及(R
)-6-胺基-2-(第二丁基)嗒𠯤-3(2H
)-酮
其中之每一者由下文所示之結構中的一者表示：
。
步驟 1 ：
2-(第二丁基)-6-氯嗒𠯤-3(2H
)-酮
將碳酸鉀（15.6 g，113 mmol，3.05當量）添加至6-氯嗒
-3(2H
)-酮（5.00 g，38.3 mmol，1.00當量）及2-溴丁烷（5.17 g，37.7 mmol，0.98當量）於DMF（80 mL）中之溶液中。在80℃下攪拌混合物持續4小時，隨後冷卻至環境溫度。使經冷卻反應混合物分配於水與二氯甲烷之間，且分離各層。水層進一步用二氯甲烷（200 mL×2）萃取，且合併各層。用鹽水洗滌經合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥。過濾經乾燥溶液，且在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色油狀物之標題化合物（5.90 g，粗物質），其直接用於下一步驟。
步驟 2 ：
2-(第二丁基)-6-((二苯亞甲基)胺基)嗒-3(2H
)-酮
將XantPhos（3.53 g，6.11 mmol，0.200當量）、Pd(dba)2
（1.76 g，3.05 mmol，0.100當量）及碳酸銫（24.9 g，76.4 mmol，2.50當量）添加至2-(第二丁基)-6-氯嗒-3(2H
)-酮（5.70 g，30.5 mmol，1.00當量）及二苯基甲亞胺（6.09 g，33.6 mmol，1.10當量）於二
烷（80 mL）中之溶液中。使混合物脫氣且用N2
淨化三次，且隨後加熱至100℃持續4小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，用水稀釋且用EA萃取三次。經合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠急驟管柱層析（梯度溶離，0%至67% EA-石油醚）純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之標題化合物（1.80 g，18%產率）。
步驟 3 ：
6-胺基-2-(第二丁基)嗒-3(2H
)-酮
在25℃下將HCl（水溶液，6 M，2.01 mL）添加至2-(第二丁基)-6-((二苯基亞甲基)胺基)嗒-3(2H)-酮（0.80 g，2.4 mmol）於四氫呋喃（100 mL）中之溶液中。在25℃下攪拌反應混合物0.5小時。反應混合物用水（100 mL）稀釋且用EA（50 mL×3）萃取。經合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析（梯度溶離，0%至100% EA-石油醚）純化，得到呈白色固體之標題化合物（190 mg，47%產率）。MS (ES+) C8
H13
N3
O要求值：167，實驗值：168[M+H]+
。
步驟 4 ：
(S
)-6-胺基-2-(第二丁基)嗒-3(2H
)-酮及(R
)-6-胺基-2-(第二丁基)嗒-3(2H
)-酮
6-胺基-2-(第二丁基)嗒-3(2H)-酮（190 mg，1.14 mmol）藉由SFC（管柱：DAICEL CHIRALPAK IC（250 mm×30 mm，5 um）；移動相：[0.5% DEA/MeOH/CO2
]；梯度：5%-20%分離。得到呈黃色固體之(R
或S
)-6-胺基-2-(第二丁基)嗒-3(2H)-酮（第一溶離異構體，中間物3，60.0 mg，31%）中之一者，MS (ES+) C8
H13
N3
O要求值：167，實驗值：168[M+H]+
。得到呈黃色固體之(R
或S
)-6-胺基-2-(第二丁基)嗒-3(2H)-酮（第二溶離異構體，中間物4，70.0 mg，37%產率）中之剩餘一者，MS (ES+) C8
H13
N3
O要求值：167，實驗值：168[M+H]+
。
中間物 5 ：
2-胺基-7,8-二氫-1,6-
啶-5(6H
)-酮
步驟1及2：使用與製備中間物2中之步驟4及5中描述之相同的雙步驟程序自2-氯-7,8-二氫-1,6-啶-5(6H
)-酮製備2-胺基-7,8-二氫-1,6-啶-5(6H
)-酮。MS (ES+) C8
H9
N3
O要求值：163，實驗值：164[M+H]+
。
中間物 6 ：
2-異丙氧基嘧啶-4-胺
步驟 1 ：
2-異丙氧基嘧啶-4-胺
在0℃下將氫化鈉（60%分散液/油，617 mg，15.4 mmol，2.00當量）添加至丙-2-醇（696 mg，11.6 mmol，1.50當量）於四氫呋喃（10 mL）中之混合物中。在25℃下攪拌混合物1小時，添加2-氯嘧啶-4-胺（1.00 g，7.72 mmol）且將混合物加熱至60℃。攪拌12小時之後，使反應混合物冷卻至環境溫度且藉由添加水（20 mL）淬滅。用EA（20 mL×3）萃取經淬滅混合物，且合併各層。經合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由逆相製備型HPLC（管柱：Xtimate C18 150*25 mm*5 um；移動相：[水（0.05%氫氧化氨v/v）-MECN]；B%：0%至30%，10分鐘）純化，得到呈白色固體之標題化合物（140 mg，12%產率）。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ ppm 7.93 (d,J
= 6.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 2H), 6.38 (d,J
= 6.0 Hz, 1H), 5.08 (td,J
= 6.4, 12.3 Hz, 1H), 1.22 (d,J
= 6.0 Hz, 6H)。
中間物 7 及 8 ：
(S
)-6-胺基-2-(第二丁基)菸鹼腈及(R
)-6-胺基-2-(第二丁基)菸鹼腈
其中之每一者由下文所示之結構中的一者表示：
。
其由下文所示之結構中的一者表示：
。
步驟 1 ：
6-胺基-2-(丁-1-烯-2-基)菸鹼腈
將碳酸鉀（3.24 g，23.4 mmol，2.00當量）及Pd(PPh3
)4
(1.35 g，1.17 mmol，0.10當量）添加至6-胺基-2-氯菸鹼腈（1.80 g，11.7 mmol，1.00當量）及2-(丁-1-烯-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
（2.30 g，12.6 mmol，1.08當量）於二烷（20 mL）及水（4 mL）中之混合物中。在氮氣下於100℃下攪拌混合物12小時。隨後使混合物冷卻至環境溫度且分配於水（50 mL）及EA（65 mL）之間。分離各層，且用EA（65 mL×2）進一步萃取水層。合併各層，且經合併層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析（梯度溶離，10%至25% EA-石油醚）純化，得到呈白色固體之標題化合物（1.50 g，63%產率）。
步驟 2 ：
6-胺基-2-(第二丁基)菸鹼腈
將鈀/碳（10重量%，300 mg，0.282 mmol）添加至6-胺基-2-(丁-1-烯-2-基)菸鹼腈（1.50 g，8.66 mmol，1.00當量）於甲醇（50 mL）中之混合物中。在25℃下在氫氣氛圍（15 psi）下攪拌混合物16小時，且隨後經由矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析（梯度溶離，5%至10% EA-石油醚）純化，得到呈黃色固體之標題化合物（950 mg，63%產率）。
步驟 3 ： N
-[6-(丁-2-基)-5-氰基吡啶-2-基]-N
-[(第三丁氧基)羰基]胺基甲酸第三丁酯
將二碳酸二第三丁酯（2.12 g，9.70 mmol，2.00當量）及DMAP（59.3 mg，0.485 mmol，0.100當量）添加至6-胺基-2-(第二丁基)菸鹼腈（850 mg，4.85 mmol，1.00當量）及三乙胺（982 mg，9.70 mmol，2.00當量）於二氯甲烷（15 mL）中之混合物中。在20℃下攪拌反應混合物2小時，且隨後添加水（20 mL），所得混合物用EA（25 mL×3）萃取。合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥。過濾經乾燥溶液且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析（梯度溶離，1%至10% EA-石油醚）純化，得到呈無色油狀物之標題化合物（1.15 g，80%產率）。
步驟 4 ： N
-{6-[(2S
)-丁-2-基]-5-氰基吡啶-2-基}-N
-[(第三丁氧基)羰基]胺基甲酸第三丁酯及N
-{6-[(2R
)-丁-2-基]-5-氰基吡啶-2-基}-N
-[(第三丁氧基)羰基]胺基甲酸第三丁酯
N
-[6-(丁-2-基)-5-氰基吡啶-2-基]-N-[(第三丁氧基)羰基]胺基甲酸第三丁酯（950 mg，2.53 mmol）藉由SFC（管柱：DAICEL CHIRALPAK IC (250 mm * 30 mm，um）；移動相：[IPA梯度/CO2，具有0.5% DEA]分離；分別得到兩個峰。任意指定經分離對映異構體之絕對立體化學。得到呈無色油狀物之第一溶離異構體（340 mg，34%產率）及第二溶離異構體（400 mg，42%產率）。
步驟 5 ：
(R
或S
)-6-胺基-2-(第二丁基)菸鹼腈中之一者
將HCl（4.0 M/二烷，10.0 mL）添加至N
-{6-[(2R
或S
)-丁-2-基]-5-氰基吡啶-2-基}-N
-[(第三丁氧基)羰基]胺基甲酸第三丁酯（第二溶離異構體，400 mg，1.07 mmol）於二烷（2 mL）中之一者中。在20℃下攪拌反應混合物15小時，隨後分配於碳酸氫鈉飽和水溶液（30 mL）及EA（35 mL）之間。分離各層，且用EA（35 mL×2）進一步萃取水層。合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥。過濾經乾燥溶液且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析（梯度溶離，5%至25% EA-石油醚）純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物（中間物7，160 mg，78%產率）。MS (ES+) C10
H13
N3
要求值：175，實驗值：176[M+H]+
。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
): δ ppm 7.56 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 6.32 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.17-3.08 (m, 1H), 1.83-1.71 (m, 1H), 1.62-1.54 (m, 1H), 1.24 (d,J
= 6.4 Hz, 3H), 0.86 (t,J
= 7.2 Hz, 3H)。
步驟 6 ：
(R
或S
)-6-胺基-2-(第二丁基)菸鹼腈中之剩餘一者
使用與步驟5中描述之相同的程序自N
-{6-[(2R
或S
)-丁-2-基]-5-氰基吡啶-2-基}-N-[(第三丁氧基)羰基]胺基甲酸第三丁酯（第一溶離異構體）中之剩餘一者製備標題化合物（中間物8）。MS (ES+) C10
H13
N3
要求值：175，實驗值：176[M+H]+
。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
): δ ppm 7.56 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 6.32 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.17-3.08 (m, 1H), 1.83-1.71 (m, 1H), 1.62-1.54 (m, 1H), 1.24 (d,J
= 6.4 Hz, 3H), 0.86 (t,J
= 7.2 Hz, 3H)。
中間物 9 ：
2-胺基-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H
)-酮
步驟 1 及 2 ：
使用與製備中間物2中之步驟4及5中描述之相同的雙步驟程序自2-氯-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H
)-酮製備2-胺基-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H
)-酮。MS (ES+) C11
H14
N2
O要求值：190，實驗值：191[M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ ppm 7.75 (d,J
= 8.8 Hz, 1 H), 6.88 (s, 2 H), 6.34 (d,J
= 8.8 Hz, 1 H), 2.66 (s, 2 H), 2.33 (s, 2 H), 0.99 (s, 6 H)。
中間物 10 ：
2-胺基-7,7-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[3,4-b
]吡-5-酮
步驟 1 ：
5-甲氧基-3-(2-甲基丙-1-烯-1-基)吡-2-甲酸甲酯
將磷酸鉀（7.23 g，34.1 mmol，2.99當量）及XPhos（G3預催化劑）（480 mg，568 µmol，0.05當量）添加至3-氯-5-甲氧基吡-2-甲酸甲酯（2.30 g，11.4 mmol，1.00當量）及4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧硼（3.10 g，17.0 mmol，1.49當量）於四氫呋喃（25 mL）及水（3 mL）中之混合物中。在50℃下在氮氣下攪拌反應混合物4小時。隨後使反應混合物冷卻至環境溫度且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析（梯度溶離，5%至50% EA-石油醚）純化，得到呈白色固體之標題化合物（2.00 g，79%產率）。
步驟 2 ：
5-甲氧基-3-(2-甲基丙-1-烯-1-基)吡-2-甲酸
將LiOH（1.51 g，63.0 mmol，5.00當量）添加至5-甲氧基-3-(2-甲基丙-1-烯-1-基)吡-2-甲酸甲酯（2.80 g，12.6 mmol，1.00當量）於甲醇（50 mL）中之混合物中。在20℃下攪拌反應混合物2小時，且隨後用水（100 ml）稀釋。將HCl水溶液（2 N）添加至混合物直至pH值為7，且隨後用EA（50 mL×3）萃取混合物。經合併有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈白色固體之標題化合物（2.40 g，粗物質）。
步驟 3 ：
2-甲氧基-7,7-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[3,4-b
]吡-5-酮
將三氟甲烷磺酸三甲基矽烷酯（19.1 mL，106 mmol，10.0當量）添加至5-甲氧基-3-(2-甲基丙-1-烯-1-基)吡-2-甲酸（2.20 g，10.6 mmol）於DCM（10 mL）中之混合物中。在20℃下攪拌反應混合物72小時，隨後緩慢傾入飽和碳酸氫鈉水溶液（80 mL）中。用EA（50 mL×3）萃取混合物。經合併有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析（梯度溶離，10%至30% EA-石油醚）純化，得到呈黃色固體之標題化合物（1.00 g，45%產率）。
步驟 4 ：
2-羥基-7,7-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[3,4-b
]吡-5-酮
將2-甲氧基-7,7-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[3,4-b]吡-5-酮（1.00 g，4.80 mmol，1.00當量）於吡啶鹽酸鹽（2.78 g，24.0 mmol，5.00當量）中之混合物在150℃下攪拌1小時。隨後將反應混合物傾於水（60 mL）上且用EA（50 mL×3）萃取。經合併有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC（管柱：Xtimate C18 10 µ 250 mm*80 mm；移動相：[水（0.05%氫氧化氨v/v）-MECN]；B%：0%-7%，6.5分鐘）純化，得到呈白色固體之標題化合物（600 mg，64%產率）。
步驟 5 ：
2-氯-7,7-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[3,4-b
]吡-5-酮
將2-羥基-7,7-二甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-b]吡-5-酮（100 mg，515 µmol）於氧氯化磷（3 mL）中之混合物在100℃下攪拌1小時。冷卻至環境溫度後，將反應混合物傾於飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）上，且隨後用EA（30 mL×3）萃取。經合併有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析（梯度溶離，20%至50% EA-石油醚）純化，得到呈黃色固體之標題化合物（110 mg，粗物質）。
步驟 6 及 7 ：
2-胺基-7,7-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[3,4-b]吡-5-酮
使用與製備中間物2中之步驟4及5中描述之相同的雙步驟程序自2-氯-7,7-二甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-b]吡-5-酮製備標題化合物。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ ppm 7.93 (s, 1H), 7.21 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 6.48 (d,J
= 2.0 Hz, 1H), 6.46-6.44 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 4.57 (d,J
=5.6 Hz, 2H), 3.82-3.78 (m, 6H), 3.05 (s, 2H), 1.50 (s, 6H)。
中間物 11 ：
2-胺基-7,7-二甲基呋喃并[3,4-b
]吡啶-5(7H
)-酮
步驟 1 ：
6-甲氧基-2-(丙-1-烯-2-基)菸鹼酸甲酯
將Pd(dppf)Cl2
（544 mg，744 umol，0.500當量）及氟化銫（4.52 g，29.8 mmol，2.00當量）添加至2-氯-6-甲氧基菸鹼酸甲酯（3.00 g，14.9 mmol）及4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼（3.75 g，22.3 mmol）於MeCN（50 mL）中之混合物中。在70℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物2小時，隨後冷卻至環境溫度。隨後將反應混合物傾於水（200 mL）上且用EA（50 mL×3）萃取。經合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析（梯度溶離，1%至2% EA-石油醚）純化，得到呈無色油狀物之標題化合物（3.0 g，粗物質）。
步驟 2 ：
2-甲氧基-7,7-二甲基呋喃并[3,4-b
]吡啶-5(7H
)-酮
將6-甲氧基-2-(丙-1-烯-2-基)菸鹼酸甲酯（3.00 g，14.5 mmol）於TfOH（17.0 g，113 mmol，10 mL）中之溶液在25℃下攪拌12小時。隨後將反應混合物傾入水（50 mL）上，且添加飽和碳酸氫鈉水溶液以將pH調節至7。用EA（30 mL×3）萃取混合物。經合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析（梯度溶離，10%至33% EA-石油醚）純化，得到呈黃色固體之標題化合物（2.3 g，82%產率）。
步驟 3-6 ：
2-胺基-7,7-二甲基呋喃并[3,4-b
]吡啶-5(7H
)-酮
使用與製備中間物10中之步驟4及5中描述之相同的雙步驟程序，接著製備中間物2中之步驟4及5中描述之相同的雙步驟程序自2-甲氧基-7,7-二甲基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H
)-酮製備標題化合物。MS (ES+) C9
H10
N2
O2
要求值：178，實驗值：179[M+H]+
。
中間物 12 及 13 ：
(6aR
,9aR
)-2-胺基-7,8,9,9a-四氫環戊并[5,6]哌喃并[4,3-b]吡啶-5(6aH
)-酮及(6aS
,9aS
)-2-胺基-7,8,9,9a-四氫環戊并[5,6]哌喃并[4,3-b]吡啶-5(6aH
)
其中之每一者由下文所示之結構中的一者表示：
。
其由下文所示之結構中的一者表示：
。
其由下文所示之結構中的一者表示：
。
步驟 1 ：
2-(環戊-1-烯-1-基)-6-甲氧基菸鹼酸甲酯
將氟化銫（5.27 g，34.7 mmol，1.99當量）及Pd(dppf)Cl2
（1.27 g，1.74 mmol，0.100當量）添加至2-氯-6-甲氧基菸鹼酸甲酯（3.50 g，17.4 mmol，1.00當量）及2-(環戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼（5.05 g，26.0 mmol，1.49當量）於MeCN（100 mL）及水（5 mL）中之混合物中。在75℃下攪拌反應混合物2小時，隨後冷卻至環境溫度且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析（梯度溶離，5%至20% EA-石油醚）純化，得到呈無色油狀物之標題化合物（3.77 g，93%產率）。
步驟 2 ：
2-甲氧基-7,8,9,9a-四氫環戊并[5,6]哌喃并[4,3-b]吡啶-5(6aH
)-酮
使用中間物11之步驟2中描述之相同的程序自2-(環戊-1-烯-1-基)-6-甲氧基菸鹼酸甲酯製備標題化合物。
步驟 3 至 4 ：
2-氯-7,8,9,9a-四氫環戊并[5,6]哌喃并[4,3-b]吡啶-5(6aH
)-酮
使用與製備中間物10之步驟4及5中描述之相同的雙步驟程序自2-甲氧基-7,8,9,9a-四氫環戊并[5,6]哌喃并[4,3-b]吡啶-5(6aH
)-酮製備標題化合物。
步驟 5 ：
(6aR
,9aR
)-2-氯-7,8,9,9a-四氫環戊并[5,6]哌喃并[4,3-b]吡啶-5(6aH
)-酮及(6aS
,9aS
)-2-氯-7,8,9,9a-四氫環戊并[5,6]哌喃并[4,3-b]吡啶-5(6aH
)-酮
2-氯-7,8,9,9a-四氫環戊并[5,6]哌喃并[4,3-b]吡啶-5(6aH
)-酮（1.5 g，6.71 mmol）藉由SFC（Chiralpak AD-3，MeOH梯度/CO2及0.5% DEA）分離，分別得到兩個峰。得到呈白色固體之第一溶離異構體（720 mg，48%產率）及第二溶離異構體（750 mg，50%產率）。
步驟 6 及 7 ：
(6aR
,9aR
)-或(6aS
,9aS
)-2-胺基-7,8,9,9a-四氫環戊并[5,6]哌喃并[4,3-b
]吡啶-5(6aH
)-酮中之一者
使用與製備中間物2之步驟4及5中描述之相同的雙步驟程序自(6aR
,9aR
)-或(6aS,9aS)-2-氯-7,8,9,9a-四氫環戊并[5,6]哌喃并[4,3-b]吡啶-5(6aH
)-酮（步驟5之第一溶離異構體）製備標題化合物（中間物12）。MS (ES+) C11
H12
N2
O2
要求值：204，實驗值：205[M+H]+
步驟 8 及 9 ：
(6aR
,9aR
)-或(6aS
,9aS
)-22-胺基-7,8,9,9a-四氫環戊并[5,6]哌喃并[4,3-b
]吡啶-5(6aH
)-酮中之剩餘一者
使用與製備中間物2之步驟4及5中描述之相同的雙步驟程序自(6aR
,9aR
)-或6aS
,9aS
)-22-氯-7,8,9,9a-四氫環戊并[5,6]哌喃并[4,3-b]吡啶-5(6aH
)-酮（步驟5之第二溶離異構體）中之剩餘一者製備標題化合物（中間物13）。MS (ES+) C11
H12
N2
O2
要求值：204，實驗值：205[M+H]+ 
中間物 14 ：
2-胺基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮
步驟 1 ：
2-胺基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮
使用與製備中間物2中之步驟1至5中描述之相同的五步驟程序自四氫-4H
-哌喃-4-酮製備標題化合物。MS (ES+) C8
H8
N2
O2
要求值：164，實驗值：165[M+H]+
。1
H NMR, 400 MHz, DMSO-d
6, δ = 7.77 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.41 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 4.44 - 4.41 (m, 2H), 2.88 - 2.85 (m, 2H)。
中間物 15 ：
2-胺基-8-甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮
步驟 1 ：
2-甲氧基-8-甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮
在0℃下將BH3
-Me2
S（10 M，5.31 mL，53.1 mmol，1.10當量）逐滴添加至6-甲氧基-2-(丙-1-烯-2-基)菸鹼酸甲酯（10.0 g，48.3 mmol，1.00當量）於THF（100 mL）中之溶液中。使混合物升溫至20℃且在該溫度下攪拌2小時。隨後使反應混合物冷卻至0℃且逐滴添加NaHCO3
（20.3 g，241 mmol，5.00當量）於水（35.0 mL）及H2
O2
（30%/水，69.6 mL，724 mmol，15.0當量）。在20℃下攪拌反應混合物30分鐘且在30℃至45℃下攪拌12小時。隨後將反應混合物傾入飽和Na2
SO3
溶液（200 mL）中且用EA（50.0 mL×3）萃取。合併有機層且用鹽水（200 mL）洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析（梯度溶離，5%至15% EA-石油醚）純化，得到呈黃色固體之標題化合物（15.0 g，77.6 mmol，80.4%產率）。
步驟 2-5 ：
-胺基-8-甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮
使用與製備中間物10中之步驟4及5中描述之相同的雙步驟程序，接著製備中間物2中之步驟4及5中描述之相同的雙步驟程序自2-甲氧基-8-甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮製備標題化合物。MS (ES+) C9
H10
N2
O2
要求值：178，實驗值：179[M+H]+
。1
H NMR: 400 MHz, DMSO-d
6 δ 7.76 (d,J
= 8.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.40 (d,J
= 8.6 Hz, 1H), 4.44 (dd,J
= 11.2 Hz, 4.4 Hz, 1H), 4.12 (dd,J
= 11.0 Hz, 6.8 Hz, 1H), 2.93 (td,J
= 7.0 Hz, 4.4 Hz, 1H), 1.20 (d,J
= 7.0 Hz, 3H)。
中間物 16 ：
2-胺基-7-甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮
步驟 1 ：
(E
)-6-甲氧基-2-(丙-1-烯-1-基)菸鹼酸甲酯
使2-氯-6-甲氧基菸鹼酸甲酯（25.0 g，148 mmol，1.20當量）、(E
)-4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧硼（20.7 g，123 mmol，1.00當量）、XPhos Pd G3（5.25 g，6.20 mmol，0.05當量）及K3
PO4
（52.6 g，248 mmol，2.00當量）於THF（250 mL）及H2O（100 mL）中之混合物脫氣且用N2
淨化三次。混合物隨後在60℃下在N2
氛圍下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至環境溫度且分配於水（300 mL）與EA（1.20 L）之間。有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析（梯度溶離，5%至10% EA-石油醚）純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物（25.0 g）。
步驟 2 ：
2-甲氧基-7-甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮
將(E
)-6-甲氧基-2-(丙-1-烯-1-基)菸鹼酸甲酯（25.0 g，120 mmol，1.00當量）於TfOH（100 mL）中之溶液在80℃下攪拌1小時。隨後將反應混合物冷卻至環境溫度且傾入NaHCO3
飽和水溶液（1.00 L）中，隨後用EA（1.00 L）萃取。有機層用水（300 mL）洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析（梯度溶離，2%至10% EA-石油醚）純化，得到呈白色固體之標題化合物（20.8 g）。
步驟 3-6 ：
2-胺基-7-甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮
使用與製備中間物10中之步驟4及5中描述之相同的雙步驟程序，接著製備中間物2中之步驟4及5中描述之相同的雙步驟程序自2-甲氧基-7-甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮製備標題化合物。MS (ES+) C9
H10
N2
O2
要求值：178，實驗值：179[M+H]+
。1
H NMR, 400 MHz, DMSO-d
6 δ 7.75 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.40 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 4.70-4.45 (m, 2H), 2.90-2.70 (m, 2H), 1.37 (d,J
= 5.6 Hz, 1H)。
中間物 17 及 18 ：
(7S
,8R
)-2-胺基-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮（中間物17）及(7R
,8S
)-2-胺基-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮（中間物18）
其中之每一者由下文所示之結構中的一者表示：
。
其由下文所示之結構中的一者表示：
。
其由下文所示之結構中的一者表示：
（中間物17）及
（中間物18）。
步驟 1 ：
(E)-2-(丁-2-烯-2-基)-6-甲氧基菸鹼酸甲酯
將K3
PO4
（120 g，565 mmol，3.00當量）及Pd(dppf)Cl2
-CH2
Cl2
（7.70 g，9.42 mmol，0.05當量）添加至2-氯-6-甲氧基菸鹼酸甲酯（38.0 g，188 mmol，1.00當量）及(Z
)-2-(丁-2-烯-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼（44.6 g，245 mmol，1.30當量）於THF（320 mL）及H2
O（80.0 mL）中之溶液中。在N2
下在70℃下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用水（300 mL）稀釋且用EA（250 mL×3）萃取。合併有機層且經硫酸鈉乾燥，隨後過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC（具有0.1% TFA添加劑之MeCN-H2O梯度）純化。用固體碳酸鈉將含產物之溶離份調節至pH=8至9且用EA（300 mL×3）萃取混合物。用鹽水（500 mL）洗滌經合併有機層，經Na2
SO4
乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物（37.0 g，167 mmol，88.7%產率）。
步驟 2 及 3 ：
2-羥基-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮
使用與如製備中間物16中之步驟2描述之相同的程序，接著與如製備中間物10之步驟4描述之相同的程序自(E)-2-(丁-2-烯-2-基)-6-甲氧基菸鹼酸甲酯製備標題化合物。
步驟 4 ： 外消旋 -
(7S
,8S
)-2-羥基-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮及外消旋 -
(7S
,8R
)-2-羥基-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮
將DBU（60.8 mL，403 mmol，3.00當量）添加至2-羥基-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮（26.0 g，134 mmol，1.00當量）於甲苯（290 mL）中之溶液中。在100℃下攪拌反應混合物12小時，隨後冷卻至環境溫度且在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析（梯度溶離，1%至10%甲醇-二氯甲烷）純化，得到呈異構體之混合物形式的標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟 5 ： 外消旋 -
(7S
,8S
)-2-氯-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮及外消旋 -
(7S
,8R
)-2-氯-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮
使用與中間物10之步驟5中描述之相同的程序自外消旋 -
(7S,8S)-2-羥基-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮及外消旋 -
(7S,8R)-2-羥基-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮製備標題化合物。順-及反-外消旋異構體藉由製備型HPLC（管柱：Phenomenex luna C18 250*50 mm*10 um；移動相：[水（0.1% TFA）-MeCN]；B%：35% MeCN-55% CAN，經20分鐘）分離。外消旋 -
(7S,8S)-2-氯-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮為用以溶離之第一化合物且以白色固體形式得到。MS (ES+) C10
H10
ClNO2
要求值：211，實驗值：212[M+H]+
。1
H NMR: 400 MHz, CDCl3
δ 8.29 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 7.39 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 4.83 (dq,J
= 3.2, 6.6 Hz, 1H), 3.09 (dq,J
= 3.2, 7.2 Hz, 1H), 1.49 (d,J
= 6.5 Hz, 3H), 1.30 (d,J
= 7.2 Hz, 3H)。外消旋 -
(7S
,8R
)-2-氯-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮為用以溶離之第二化合物且以白色固體形式得到。MS (ES+) C10
H10
ClNO2
要求值：211，實驗值：212[M+H]+
。1
H NMR: 400 MHz, CDCl3
δ 8.28 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 7.38 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 4.58 - 4.43 (m, 1H), 3.05 (quin,J
= 7.2 Hz, 1H), 1.56 - 1.40 (m, 6H)。
步驟 6 ：
(7S
,8R
)-2-氯-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮及(7R
,8S
)-2-氯-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮
外消旋 -
(7S,8R)-2-氯-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮藉由SFC（管柱：DAICEL CHIRALPAK AD（250 mm×50 mm，10 um）；移動相：MeOH/CO2
）分離，得到呈白色固體之第一溶離異構體（峰1）及呈白色固體之第二溶離異構體（峰2）。
步驟 7 及 8 ：
(7S
,8R
)-2-胺基-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮
使用與製備中間物2之步驟4及5中描述之相同的雙步驟程序，自第一溶離異構體分別製備標題化合物（中間物17）。MS (ES+) C10
H12
N2
O2
要求值：192，實驗值：193[M+H]+
。1
H NMR: 400 MHz, DMSO-d
6 δ 7.77 (d,J
= 8.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.40 (d,J
= 8.6 Hz, 1H), 4.43 - 4.21 (m, 1H), 2.88 - 2.65 (m, 1H), 1.35 (d,J
= 6.4 Hz, 3H), 1.25 (d,J
= 7.0 Hz, 3H)。中間物17之絕對立體化學藉由X射線晶體結構確定。
步驟 9 及 10 ：
(7R
,8S
)-2-胺基-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮
使用與製備中間物2之步驟4及5中描述之相同的雙步驟程序，自第二溶離異構體分別製備標題化合物（中間物18）。MS (ES+) C10
H12
N2
O2
要求值：192，實驗值：193[M+H]+
。1
H NMR: 400 MHz, DMSO-d
6 δ 7.77 (d,J
= 8.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.40 (d,J
= 8.6 Hz, 1H), 4.43 - 4.21 (m, 1H), 2.88 - 2.65 (m, 1H), 1.35 (d,J
= 6.4 Hz, 3H), 1.25 (d,J
= 7.0 Hz, 3H)。
中間物 19 ： 外消旋 -
(7S
,8S
)-2-胺基-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮
步驟 1 及 2 ： 外消旋 -
(7S
,8S
)-2-胺基-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮
使用與製備中間物2之步驟4及5中描述之相同的雙步驟程序自外消旋 -
(7S
,8S
)-2-氯-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮（在步驟5，中間物17及18合成之後）製備標題化合物。MS (ES+) C10
H12
N2
O2
要求值：192，實驗值：193[M+H]+
。1
H NMR: δ 7.75 (d,J
= 8.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.40 (d,J
= 8.6 Hz, 1H), 4.69 (d,J
= 6.6 Hz, 3.2 Hz, 1H), 2.63 - 2.77 (m, 1H), 1.30 (d,J
= 6.6 Hz, 3H), 1.07 (d,J
= 7.2 Hz, 3H)。
中間物 20 及 21 ：
(R
)-2-胺基-7,7,8-三甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮及(S
)-2-胺基-7,7,8-三甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮
其中之每一者由下文所示之結構中的一者表示：
（前驅體中間物20）及
（前驅體中間物21）。
其由下文所示之結構中的一者表示：
（中間物20）及
（中間物21）。
步驟 1-5 ：
2-((2,4-二甲氧基苯甲基)胺基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
使用與上文關於中間物17描述之類似的程序自2-氯-6-甲氧基菸鹼酸甲酯及4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基丁-2-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼製備標題化合物。
步驟 6 ：
(R
)-2-((2,4-二甲氧基苯甲基)胺基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮及(S
)-2-((2,4-二甲氧基苯甲基)胺基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
使2-((2,4-二甲氧基苯甲基)胺基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮藉由SFC（管柱：DAICEL CHIRALPAK AS-H（250 mm*30 mm，5 um）；移動相：[0.1% NH4
OH MeOH/CO2
]）分離，得到呈黃色油狀物之(R
或S
)-2-((2,4-二甲氧基苯甲基)胺基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮（第一溶離異構體，0.55 g，79%產率）中之一者及(R
或S
)-2-((2,4-二甲氧基苯甲基)胺基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮（第二溶離異構體，0.55 g，79%產率）中之剩餘一者。
步驟 7 及 8 ：
(R
)-2-胺基-7,7,8-三甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮及(S
)-2-胺基-7,7,8-三甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮
使用與中間物2之步驟5中描述之相同的程序自第一及第二溶離異構體，亦即(R
)-2-((2,4-二甲氧基苯甲基)胺基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮及(S)-2-((2,4-二甲氧基苯甲基)胺基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮製備標題化合物（中間物20及21）。得到呈黃色固體之中間物20，(R
)-2-胺基-7,7,8-三甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮。MS (ES+) C11
H14
N2
O2
要求值：206，實驗值：207[M+H]+
。1
H-NMR (400 MHz, CD3
OD): δ ppm 7.89 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 6.50 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 2.85-2.80 (m, 1H), 1.41 (s, 6H), 1.27 (d,J
= 7.2 Hz, 3H)。得到呈黃色固體之中間物21，(S
)-2-胺基-7,7,8-三甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮。MS (ES+) C11
H14
N2
O2
要求值：206，實驗值：207[M+H]+
。1
H-NMR (400 MHz, CD3
OD): δ ppm 7.89 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 6.50 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 2.85-2.80 (m, 1H), 1.41 (s, 6H), 1.27 (d,J
= 7.2 Hz, 3H)。在另一種化合物之情形下，中間物20之立體化學使用X射線晶體結構確定。
中間物 22 ：
5-胺基-3-異丙基吡-2-甲腈
步驟 1 ：
5-胺基-3-(丙-1-烯-2-基)吡-2-甲腈
將5-胺基-3-氯吡-2-甲腈（50.0 g，324 mmol，1.00當量）、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼（81.54 g，485.3 mmol，1.50當量）、K2
CO3
（89.42 g，647.0 mmol，2.00當量）及Pd(PPh3
)4
（18.69 g，16.18 mmol，0.05當量）於二烷（250 mL）及H2
O（50 mL）中之混合物在100℃下在N2
下攪拌20小時。隨後將反應混合物冷卻至環境溫度且用EA（800 mL）及H2
O（300 mL）稀釋。隨後經由矽藻土過濾兩相混合物，隨後分配。有機層用鹽水（500 mL×4）洗滌，且隨後有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾且在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析（梯度溶離，10%至33% EA-石油醚）純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物（41.0 g，39.0%產率）。
步驟 2 ：
5-胺基-3-異丙基吡-2-甲腈
將Pd/C（10重量%，10.0 g）添加至5-胺基-3-(丙-1-烯-2-基)吡-2-甲腈（45.0 g，281 mmol，1.00當量）於MeOH（800 mL）中之溶液中。使懸浮液在真空下脫氣且用H2
淨化三次。在H2
（15 psi）下在25℃下攪拌反應混合物16小時。經由矽藻土過濾混合物且在真空下濃縮濾液。殘餘物用石油醚/EA（110 mL，10:1）處理且在25℃下攪拌10分鐘，隨後過濾。在真空下乾燥濾餅，得到呈淡黃色固體之標題化合物（39.5 g，85.6%產率）。MS (ES+) C8
H10
N4
要求值：162，實驗值：163[M+H]+
。1
H NMR: 400 MHz CDCl3
δ: 7.83 (s, 1H), 5.07 (br s, 2H), 3.43-3.33 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.26 (s, 3H)。
中間物 23 ：
6-胺基-2-(2-氟丙-2-基)菸鹼腈
步驟 1 ：
2-溴-6-(2-氟丙-2-基)吡啶
在氮氣氛圍下在-78℃下將DAST（10.3 g，63.9 mmol，3.00當量）添加至2-(6-溴吡啶-2-基)丙-2-醇（4.60 g，21.3 mmol，1.00當量）於二氯甲烷（80 mL）中之溶液中。攪拌反應混合物1小時，且隨後添加水（20 mL）。將反應混合物進一步用水（150 mL）稀釋，且用EA（150 mL×3）萃取。經合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物（4.50 g，97%產率），其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 2 ： N
-(6-(2-氟丙-2-基)吡啶-2-基)-1,1-二苯基甲亞胺
使2-溴-6-(2-氟丙-2-基)吡啶（3.99 g，22.0 mmol，1.20當量）、二苯基甲亞胺（4.00 g，18.3 mmol，1.00當量）、Pd2(dba)3（1.68 g，1.83 mmol，0.10當量）、XantPhos（2.12 g，3.67 mmol，0.20當量）及碳酸銫（17.9 g，55.0 mmol，3.00當量）於二烷（40 mL）中之混合物脫氣且用氮氣淨化三次。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌反應混合物1小時，隨後過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析（梯度溶離，0%至25% EA-石油醚）純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物（5.00 g，86%產率）。
步驟 3 ：
6-(2-氟丙-2-基)吡啶-2-胺
在25℃下將HCl（4.0 M/二烷，10 mL）添加至N
-(6-(2-氟丙-2-基)吡啶-2-基)-1,1-二苯基甲亞胺（5.30 g，16.7 mmol）於二烷（20 mL）中之溶液中。在25℃下攪拌反應混合物1小時，隨後藉由逐滴添加飽和碳酸氫鈉水溶液（20 mL）處理。粗混合物用水（50 mL）稀釋且用EA（60 mL×3）萃取。經合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析（梯度溶離，0%至20% EA-石油醚）純化，得到呈黃色固體之標題化合物（1.20 g，47%產率）。
步驟 4 ：
5-溴-6-(2-氟丙-2-基)吡啶-2-胺
N-溴琥珀醯亞胺（1.25 g，7.00 mmol，0.900當量）添加至6-(2-氟丙-2-基)吡啶-2-胺（1.20 g，7.78 mmol，1.00當量）於氯仿（30 mL）中之溶液中。在25℃下攪拌反應混合物0.5小時，隨後用水（30 mL）稀釋且用EA（30 mL×3）萃取。經合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析（梯度溶離，0%至25% EA-石油醚）純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物（480 mg，25%產率）。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ ppm 7.59 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 6.32 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.76 (s, 3H)。
步驟 5 ：
6-胺基-2-(2-氟丙-2-基)菸鹼腈
使5-溴-6-(2-氟丙-2-基)吡啶-2-胺（200 mg，858 µmol，1.00當量）、氰化鋅（302 mg，2.57 mmol，3.00當量）、DPPF（95.0 mg，172 µmol，0.200當量）及Pd2
(dba)3
（79.0 mg，85.8 µmol，0.100當量）於N,N-二甲基乙醯胺（2 mL）中之混合物脫氣且用氮氣淨化三次。隨後在140℃下在氮氣下攪拌反應混合物6小時。隨後用水（20 mL）稀釋反應混合物且用EA（20 mL×3）萃取。經合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析（梯度溶離，0%至25% EA-石油醚）純化，得到呈棕色固體之標題化合物（140 mg，91%產率）。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ ppm 7.68 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 6.42 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.71 (s, 3H)。
中間物 24 ：
(S
)-5-胺基-3-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡-2-甲腈
步驟 1 ：
(S
)-5-胺基-3-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡-2-甲腈
將N,N-二異丙基乙胺（0.237 mL，1.36 mmol，3.00當量）添加至5-胺基-3-氯吡-2-甲腈（70.0 mg，453 umol，1.00當量）及(S)-2-甲基吡咯啶（HCl鹽，71.6 mg，589 umol，1.30當量）於2-甲基-2-丁醇（2 mL）中之混合物中。在100℃下攪拌反應混合物3小時，隨後傾入20 mL水中且用EA（15 mL×3）萃取。有機層藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物（90.0 mg，粗產物），其未經進一步純化即使用。MS (ES+) C10
H13
N5
要求值：203，實驗值：204[M+H]+
。
中間物 25 ：
(S
)-5-胺基-3-(2-甲基氮雜環丁-1-基)吡-2-甲腈
步驟 1 ：
(S
)-5-胺基-3-(2-甲基氮雜環丁-1-基)吡-2-甲腈
使用與中間物24之步驟1中描述之相同的程序自5-胺基-3-氯吡-2-甲腈及(S)-2-甲基氮雜環丁烷CSA鹽製備標題化合物。MS (ES+) C9
H11
N5
要求值：189，實驗值：190[M+H]+
。
中間物 26 ：
6-胺基-2-(1-氟丙基)菸鹼腈
步驟 1 ：
1-(6-溴吡-2-基)丙-1-醇
在-70℃下將n-BuLi（2.5 M，6.73 mL，16.8 mmol，2.00當量）逐滴添加至2,6-二溴吡（2.00 g，8.41 mmol，1.00當量）於二氯甲烷（20 mL）中之混合物中，隨後在-70℃下將含丙醛（1.60 g，27.5 mmol，3.27當量）之二氯甲烷（3 mL）添加至混合物中。在-70℃下在氮氣下攪拌反應混合物1小時，且隨後添加飽和氯化銨水溶液（60 mL）。用EA（60 mL×3）萃取反應混合物，且合併有機層。經合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析（梯度溶離，5%至10% EA-石油醚）純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物（1.40 g，74%產率）。
步驟 2-6 ：
5-胺基-3-(1-氟丙基)吡-2-甲腈
使用與中間物23之步驟1至5中描述之相同的五步驟程序自1-(6-溴吡-2-基)丙-1-醇製備標題化合物。1
H-NMR (400 MHz, CD3
OD): δ ppm 7.98 (s, 1H), 5.67-5.50 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.18- 1.90 (m, 2H), 1.07 (t,J
= 7.2 Hz, 3H)。
中間物 27 ：
2'-胺基螺[環丙烷-1,7'-哌喃并[4,3-b
]吡啶]-5'(8'H
)-酮
步驟 1-5 ：
2'-胺基螺[環丙烷-1,7'-哌喃并[4,3-b
]吡啶]-5'(8'H
)-酮
使用與中間物2之步驟1至5中描述之相同的五步驟程序自4-氧雜螺[2.5]辛-7-酮製備標題化合物。MS (ES+) C10
H10
N2
O2
要求值：190，實驗值：191[M+H]+
。
中間物 28 ：
5-胺基-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡-2-甲腈 化合物63
步驟 1 ：
5-胺基-3-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)吡-2-甲腈
將Pd(PPh4
)3
（657 mg，776 umol，0.200當量）及將碳酸鉀（1.07 g，7.76 mmol，2.00當量）添加至5-胺基-3-氯吡-2-甲腈（600 mg，3.88 mmol，1.00當量）及4,4,6-三甲基-2-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼
（1.03 g，4.66 mmol，1.20當量）於二烷（5 mL）及水（0.5 mL）中之溶液中。在80℃下在氮氣下攪拌混合物16小時。隨後將反應混合物冷卻至環境溫度，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC（管柱：Phenomenex Synergi Max-RP 250*50 mm*10 um；移動相：[水（0.1% TFA）-MeCN]；B%：22MeCN%-52MeCN%）純化，得到呈白色固體之標題化合物（200 mg，24%產率）。
步驟 2 ：
5-胺基-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡-2-甲腈
將氯銠三苯基膦（432 mg，467 umol，0.50當量）添加至5-胺基-3-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)吡-2-甲腈（200 mg，934 umol，1.00當量）於乙醇（10 mL）中之溶液中。在50℃下在H2
（15 psi）下攪拌反應混合物16小時，隨後過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC（管柱：Phenomenex luna C18 250*50 mm*10 um；移動相：[水（0.1% TFA）-MeCN]；B%：32%-62%）純化，得到呈白色固體之標題化合物（20 mg，9.9%產率）。1
H-NMR (400 MHz, CD3
OD): δ ppm 7.90 (s, 1H), 3.99-3.90 (m, 1H), 1.54 (d,J
= 6.8, 3H)。
中間物 29 及 30 ：
(S
)-5-胺基-3-(第二丁基)吡-2-甲腈及(R
)-5-胺基-3-(第二丁基)吡-2-甲腈
其中之每一者由下文所示之結構中的一者表示：
。
步驟 1 及 2 ：
5-胺基-3-(第二丁基)吡-2-甲腈
使用與中間物22之步驟1及2中描述之相同的程序製備標題化合物。
步驟 3 ：
(S
)-5-胺基-3-(第二丁基)吡-2-甲腈及(R
)-5-胺基-3-(第二丁基)吡-2-甲腈
使5-胺基-3-(第二丁基)吡-2-甲腈（320 mg，1.82 mmol）藉由SFC（管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H（250 mm*30 mm，5 um）；移動相：EtOH及0.1% NH4
OH梯度/CO2
）分離，得到呈灰白色固體之(R
或S
)-5-胺基-3-(第二丁基)吡-2-甲腈（第一溶離異構體，95 mg，30%產率）中之一者及呈白色固體之(R
或S
)-5-胺基-3-(第二丁基)吡-2-甲腈（第二溶離異構體，128 mg，39.7%產率）中之剩餘一者。峰1：MS (ES+) C9
H12
N4
要求值：176，實驗值：177[M+H]+
。1
H-NMR (400MHz, CDCl3
) δ = 7.83 (s, 1H), 5.07 (br s, 2H), 3.23 - 3.03 (m, 1H), 1.81 - 1.62 (m, 2H), 1.25 (d,J
= 6.8 Hz, 3H), 0.87 (t,J
= 7.6 Hz, 3H)。峰2：MS (ES+) C9
H12
N4
要求值：176，實驗值：177[M+H]+
。1
H-NMR (400MHz, CDCl3
) δ = 7.83 (s, 1H), 5.08 (br s, 2H), 3.20 - 3.02 (m, 1H), 1.85 - 1.64 (m, 2H), 1.25 (d,J
= 6.8 Hz, 3H), 0.87 (t,J
= 7.6 Hz, 3H)。
II.
芳基氯中間物之合成
中間物 31 ：
2-(6-氯-1-甲氧基-2,7-啶-4-基)丙-2-醇
步驟 1 ：
4-溴-6-氯-2,7-啶-1(2H
)-酮
將NBS（70.9 g，398 mmol，1.20當量）添加至6-氯-2,7-啶-1(2H
)-酮（60.0 g，332 mmol，1.00當量）於DMF（600 mL）中之溶液中。在20℃下攪拌反應混合物2小時，隨後傾入水（1 L）中且過濾。在真空下乾燥濾餅，得到呈棕色固體之化合物2（90.8 g，粗物質）。MS (ES+) C8
H4
BrClN2
O要求值：260，實驗值：261[M+H]+
。
步驟 2 ：
4-溴-1,6-二氯-2,7-啶
在25℃下將4-溴-6-氯-2,7-啶-1(2H
)-酮（70.8 g，272 mmol，1.00當量）逐滴添加至POCl3
（484 g，3.16 mol，293 mL，11.5當量）。隨後在110℃下攪拌反應混合物3小時。隨後在真空下濃縮反應混合物，且在25℃下用Na2
CO3
飽和水溶液將殘餘物調節至pH=8。混合物用DCM（500 mL×3）萃取，用鹽水（500 mL）洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物（75.0 g，269 mmol，98.9%產率）。MS (ES+) C8
H3
BrCl2
N2
要求值：278，實驗值：279[M+H]+
。
步驟 3 ：
4-溴-6-氯-1-甲氧基-2,7-啶
將4-溴-1,6-二氯-2,7-啶（75.0 g，269 mmol，1.00當量）、K2
CO3
（111 g，809 mmol，3.00當量）於MeOH（3 L）中之懸浮液在25℃下攪拌16小時。隨後在真空下濃縮反應混合物，且將殘餘物溶解於H2
O（300 mL）中且用DCM（100 mL×2）萃取。在真空下濃縮經合併有機層，得到殘餘物。殘餘物在石油醚/EA（40 mL 20:1）中濕磨且過濾。在真空下乾燥濾餅，得到呈黃色固體之標題化合物（47.0 g，171 mmol，63.6%產率）。
步驟 4 ：
6-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-1-甲氧基-2,7-啶
4-溴-6-氯-1-甲氧基-2,7-啶（47.0 g，171 mmol，1.00當量）、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷（74.4 g，206 mmol，69.6 mL，1.20當量）及Pd(PPh3
)4
（19.8 g，17.1 mmol，0.10當量）於甲苯（500 mL）中之溶液在80℃下在N2
下攪拌16小時。隨後使反應混合物冷卻至20℃且傾入KF飽和水溶液（500 mL）中且攪拌1小時。用EA（300 mL×3）萃取水性混合物，且合併有機層。在真空下濃縮經合併有機層，得到呈黃色油狀物之標題化合物（64.0 g，粗產物）。MS (ES+) C13
H13
ClN2
O2
要求值：264，實驗值：265[M+H]+
。
步驟 5 ：
1-(6-氯-1-甲氧基-2,7-啶-4-基)乙-1-酮
將HCl水溶液（1.50 M，20.1 mL，0.10當量）添加至6-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-1-甲氧基-2,7-啶（80.0 g，302 mmol，1.00當量）於THF（480 mL）及H2
O（80 mL）中之溶液中。在25℃下攪拌反應混合物1小時。隨後將反應混合物傾入NaHCO3
飽和水溶液（500 mL）中且用EA（300 mL×2）萃取。合併有機層且在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析（梯度溶離，5%至50% EA-石油醚）純化，得到呈白色固體之標題化合物（28.0 g，118 mmol，39.1%產率）。MS (ES+) C11
H9
ClN2
O2
要求值：236，實驗值：237[M+H]+
。
步驟 6 ：
2-(6-氯-1-甲氧基-2,7-啶-4-基)丙-2-醇
在0℃至10℃下將MeMgBr（3.0 M/乙醚，118 mL，3.00當量）添加至1-(6-氯-1-甲氧基-2,7-啶-4-基)乙-1-酮（28.0 g，118 mmol，1.00當量）於THF（300 mL）中之溶液中。在0至10℃下攪拌混合物2小時，且隨後傾入飽和NH4
Cl水溶液（300 mL）中且用EA（200 mL×2）萃取。合併有機層且在真空下濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物（33 g，粗產物）。MS (ES+) C12
H13
ClN2
O2
要求值：252，實驗值：253[M+H]+
。
中間物 31a
：在用TMSN3
、InBr3
及DCM處理後，自2-(6-氯-1-甲氧基-2,7-啶-4-基)丙-2-醇得到4-(2-疊氮基丙-2-基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-啶。
中間物 32 ：
4-溴-7-氯-1-碘-2,6-啶
步驟 1 ：
5-溴-N-第三丁基-2-氯異菸鹼醯胺
在氮氣氛圍下將2-甲基丙-2-胺（1.47 g，20.2 mmol）、EDC HCl（4.85 g，25.3 mmol）及HOBT（3.41 g，25.3 mmol）添加至5-溴-2-氯吡啶-4-甲酸（4 g，16.9 mmol）於DMF（30 mL）中之溶液中且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加所得溶液且用EA萃取懸浮液，且隨後合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析純化，得到3 g（60.9%）呈白色固體之標題化合物。MS (ES+) C10
H12
BrClN2
O要求值290，實驗值291 [M+H]+
。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.64 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 1.36 (s, 9H)。
步驟 2 ：
(E)-N-第三丁基-2-氯-5-(2-乙氧基乙烯基)異菸鹼醯胺
在氮氣氛圍下將2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼（1.49 g，7.53 mmol）、Cs2
CO3
（4.46 g，13.7 mmol）及Pd(dppf)Cl2
（501 mg，685 μmol）添加至5-溴-N-第三丁基-2-氯吡啶-4-甲醯胺（2 g，6.85 mmol）於二烷（30 mL）及H2
O（6 mL）中之溶液中且在80℃下攪拌反應混合物2小時。所得溶液用水稀釋且用EA萃取，且隨後合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析純化，得到1.2 g（62.1%）呈黃色固體之標題化合物。MS (ES+) C14
H19
ClN2
O2
要求值282，實驗值283 [M+H]+
。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.55 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 13.0 Hz), 7.28 (s, 1H), 5.79 (d, 1H, J = 13.0 Hz), 3.90 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.35 (s, 9H), 1.26 (t, 3H, J = 7.0 Hz)。
步驟 3 ：
7-氯-2,6-啶-1(2H)-酮
將TFA（20 mL）添加至N-第三丁基-2-氯-5-[(E)-2-乙氧基乙烯基]吡啶-4-甲醯胺（1.2 g，4.24 mmol）且在100℃下攪拌該反應混合物隔夜。在真空下濃縮所得混合物，得到600 mg（91.5%）呈紅色固體之標題化合物。粗產物未經任何進一步純化即直接用於下一步驟。MS (ES+) C8
H5
ClN2
O要求值180，實驗值181 [M+H]+
。
步驟 4 ：
4-溴-7-氯-2,6-啶-1(2H)-酮
將NBS（3.54 g，19.9 mmol）添加至7-氯-1,2-二氫-2,6-啶-1-酮（3 g，16.6 mmol）於DCM（40 mL）中之溶液中且在室溫下攪拌反應混合物1小時。藉由過濾收集固體，得到3 g（69.7%）呈白色固體之標題化合物。MS (ES+) C8
H4
BrClN2
O要求值258，實驗值259 [M+H]+
。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d 6
) δ 12.09 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.70 (d, 1H,J
= 6.0 Hz)。
步驟 5 ：
三氟甲烷磺酸4-溴-7-氯-2,6-啶-1-酯
在-78℃下歷經10分鐘將Tf2
O（4.34 g，15.4 mmol）逐滴添加至4-溴-7-氯-1,2-二氫-2,6-啶-1-酮（1 g，3.85 mmol）於DCM（15 mL）及TEA（777 mg，7.70 mmol）中之溶液中且在-78℃下攪拌所得溶液0.5小時。使混合物升溫至室溫且在此溫度下再攪拌0.5小時。隨後藉由添加2 mL水/冰淬滅反應物，用DCM萃取，且隨後合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。使用急驟管柱層析純化殘餘物，得到1 g（66.6%）呈白色固體之標題化合物。MS (ES+) C9
H3
BrClF3
N2
O3
S要求值390，實驗值391 [M+H]+
。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d 6
) δ 9.47 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.14 (d, 1H, J = 0.9 Hz)。
步驟 6 ：
4-溴-7-氯-1-碘-2,6-啶
將NaI（952 mg，6.35 mmol）添加至三氟甲烷磺酸4-溴-7-氯-2,6-啶-1-酯（500 mg，1.27 mmol）於MeCN（9 mL）中之溶液中且使所得混合物冷卻至0℃，接著經10分鐘逐滴添加三氟甲磺酸（381 mg，2.54 mmol）於MeCN（1 mL）中。混合物隨後在室溫下攪拌1.5小時。所得溶液用EA萃取，且隨後合併有機層，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，得到500 mg呈黑色固體之標題化合物，其未經進一步純化即直接用於下一步。MS (ES+) C9
H3
BrClF3
N2
O3
S要求值368，實驗值369 [M+H]+
。
中間物 33 及 34 ：
(R
)-2-(6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶-4-基)丁-2-胺及(S
)-2-(6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶-4-基)丁-2-胺
其中之每一者由以下結構中的一者表示：
。
步驟 1 ：
4-溴-6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶
在0℃下向環丙醇（5.75 g，98.9 mmol）於THF（250 mL）中之溶液中添加氫化鈉（4.32 g，108 mmol，純度60%）。在0℃下攪拌反應混合物20分鐘，且隨後向反應混合物中添加4-溴-1,6-二氯-2,7-啶（25.0 g，90.0 mmol）。使反應混合物升溫至25℃持續40分鐘，隨後傾入水（1 L）中且用乙酸乙酯（500 mL×3）萃取。經合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。粗產物藉由在25℃下於石油醚/EA（240 mL/20 mL）中之滴定純化，得到呈黃色固體之標題化合物（45.0 g，84%產率）。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ ppm 9.27 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.57-4.50 (m, 1H), 0.95-0.92 (m, 4H)。
步驟 2-3 ：
1-(6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶-4-基)乙-1-酮
使用與中間物31中之步驟4及5中描述之相同的雙步驟順序自4-溴-6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶製備標題化合物。
步驟 4 ：
2-(6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶-4-基)丁-2-醇
在0℃下在氮氣氛圍下向1-(6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶-4-基)乙-1-酮（27.0 g，103 mmol）於MTBE（540 mL）中之溶液中添加乙基溴化鎂（3.0 M，103 mL）。在0℃下攪拌反應混合物15分鐘，隨後藉由添加水（1000 mL）淬滅且用EA（800 mL×3）萃取。經合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物（34 g，粗物質），其直接用於下一步驟中。
步驟5 ：
(R
)-2-(6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶-4-基)丁-2-胺或(S
)-2-(6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶-4-基)丁-2-胺
在氮氣氛圍下向2-(6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶-4-基)丁-2-醇（34.0 g，116 mmol）於二氯甲烷（340 mL）中之溶液中添加疊氮化三甲基矽烷（35.0 g，304 mmol，40 mL）及三氟化硼合二乙醚（34.5 g，243 mmol，30 mL）。在25℃下攪拌反應混合物2小時，接著用水（1000 mL）稀釋且用DCM（800 mL×3）萃取。經合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析（石油醚:乙酸乙酯=1:0至3:1）純化，得到呈黃色固體之外消旋 -
2-(6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶-4-基)丁-2-胺（15.0 g，45%產率，用於兩步驟）。此外消旋化合物藉由SFC（管柱：Phenomenex-Cellulose-2（250 mm×30 mm，10 um）；移動相：[0.1% MeOH（具有0.1% NH4
OH）/CO2
]分離，得到呈黃色固體之(R)-2-(6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶-4-基)丁-2-胺或(S)-2-(6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶-4-基)丁-2-胺（中間物33，第一溶離異構體，2.90 g，19%產率）及呈白色固體之第二溶離異構體（中間物34，4.80 g，32%產率）。中間物33：1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ ppm 9.36 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 4.58-4.51 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 0.96-0.92 (m, 4H), 0.87 (t,J
= 7.2 Hz, 3H)。
中間物 35 ：
4-(2-疊氮基丙-2-基)-6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶
中間物35使用如關於中間物33及34描述之類似的程序（除步驟4外）製備，使用甲基鎂格林納且不要求值對掌性分離。
中間物 36a-36o ：
中間物使用如關於中間物35描述之類似的程序製備，除使用如下文在步驟1中描述之不同試劑。
| 中間物 | 結構 | 製備中間物 35 之步驟 1 中所用之試劑 |
| 36a |  | EtOH |
| 36b |  | iPrOH |
| 36c |  | 環丁醇 |
| 36d |  |  |
| 36e |  |  |
| 36f |  |  |
| 36g |  |  |
| 36h |  |  |
| 36i |  |  |
| 36j |  |  |
| 36k |  |  |
| 36l |  |  |
| 36m |  |  |
| 36n |  |  |
| 36o |  |  |
中間物 37 及 38
：(R
)-4-(2-疊氮基丁-2-基)-6-氯-1-(1-甲基環丙氧基)-2,7-啶及(S
)-4-(2-疊氮基丁-2-基)-6-氯-1-(1-甲基環丙氧基)-2,7-啶
中間物37及38使用如關於中間物33及34描述之類似的程序（除步驟1外）製備，使用1-甲基環丙-1-醇。外消旋標題化合物藉由SFC（管柱：Daicel Chiralpak AD-H（250 mm×30 mm，5 um）；移動相：[IPA（及0.1% NH4
OH）/CO2
]）分離，得到呈白色油狀物之(R
)-4-(2-疊氮基丁-2-基)-6-氯-1-(1-甲基環丙氧基)-2,7-啶或(S
)-4-(2-疊氮基丁-2-基)-6-氯-1-(1-甲基環丙氧基)-2,7-啶（中間物37，第一溶離異構體，200 mg，29%產率）及呈白色油狀物之第二溶離異構體（中間物38，290 mg，42%產率）。中間物37及38：MS (ES+) C16
H18
ClN5
O要求值331，實驗值332 [M+H]+
。
中間物 39 及 40
：(R
)-4-(1-疊氮基-1-環丙基乙基)-6-氯-1-(1-甲基環丙氧基)-2,7-啶及(S
)-4-(1-疊氮基-1-環丙基乙基)-6-氯-1-(1-甲基環丙氧基)-2,7-啶
中間物39及40使用如關於中間物33及34描述之類似的程序（除步驟4外）製備，使用環丙基溴化鎂且將反應物在60℃下攪拌30分鐘。外消旋標題化合物藉由SFC（管柱：Daicel Chiralpak AD-H（250 mm×30 mm，5 um）；移動相：[IPA（及0.1% NH4
OH）/CO2
]）分離，得到呈黃色固體之(R
)-4-(1-疊氮基-1-環丙基乙基)-6-氯-1-(1-甲基環丙氧基)-2,7-啶或(S
)-4-(1-疊氮基-1-環丙基乙基)-6-氯-1-(1-甲基環丙氧基)-2,7-啶（中間物39，第一溶離異構體，130 mg，28%產率）及呈黃色固體之第二溶離異構體（中間物40, 150 mg，32%產率）。
中間物 41 及 42 ：
(7R
,8R
)-2-胺基-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮及(7S
,8S
)-2-胺基-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
其中之每一者由下文所示之結構中的一者表示：
。
其由下文所示之結構中的一者表示：
。
其由下文所示之結構中的一者表示：
。
步驟 1 ：
(7R
,8R
)-2-氯-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮及(7S
,8S
)-2-氯-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮
外消旋 -
(7R
,8R
)-2-氯-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮（6.0 g，28.3 mmol）藉由SFC（Daicel Chiralpak AD，MeOH及0.1% NH4
OH梯度/CO2
）分離，分別得到兩個峰。得到呈黃色固體之第一溶離異構體（3 g，50%產率）及第二溶離異構體（2.8 g，46%產率）。
步驟 2 及 3 ：
(7R
,8R
)-或(7S
,8S
)-2-胺基-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮中之一者
使用與中間物2中之步驟4及5中描述之相同的雙步驟程序，自(7R
,8R
)-或(7S
,8S
)-2-氯-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮（來自步驟1之第一溶離異構體）中之一者製備標題化合物（中間物41）。1
H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO): δ ppm 7.76 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.41 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 4.70 (d,J
= 3.2, 6.4 Hz, 1H), 2.77-2.66 (m, 1H), 1.31 (d,J
= 6.8 Hz, 3H), 1.08 (d,J
= 7.2 Hz, 3H)。MS (ES+) C10
H12
N2
O2
要求值：192，實驗值：193[M+H]+
。
步驟 4 及 5 ：
(7R
,8R
)-或(7S
,8S
)-2-胺基-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮中之剩餘一者
使用與中間物2之步驟4及5中描述之相同的雙步驟程序，自(7R
,8R
)-或(7S
,8S
)-2-氯-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮（來自步驟1之第二溶離異構體）中之剩餘一者製備標題化合物（中間物42）。MS (ES+) C10
H12
N2
O2
要求值：192，實驗值：193[M+H]+
。
中間物 43 及 44
：(R
)-4-(1-疊氮基-1-環丙基乙基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-啶或(S
)-4-(1-疊氮基-1-環丙基乙基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-啶
中間物43及44使用如關於中間物33及34描述之類似的程序（除步驟1外）製備，使用甲醇且在步驟4中，使用環丙基溴化鎂且將反應物在60℃下攪拌30分鐘。外消旋標題化合物（1.20 g，3.95 mmol）藉由SFC（管柱：Daicel Chiralpak IG（250 mm x 30 mm，10 um）；移動相：[MeOH（及0.1% NH4
OH）/CO2
]）分離，得到呈黃色油狀物之(R
)-4-(1-疊氮基-1-環丙基乙基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-啶或(S
)-4-(1-疊氮基-1-環丙基乙基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-啶（中間物43，第一溶離異構體，490 mg，40%產率）及呈黃色油狀物之第二溶離異構體（中間物44, 430 mg，34%產率）。
中間物 45 ：
2'-胺基-5'H
,7'H
-螺[環丙烷-1,8'-哌喃并[4,3-b
]吡啶]-5'-酮
步驟 1 ：
2-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)乙酸甲酯
在25℃下在氮氣下將LiHMDS（1 M，388 mL）添加至3-溴-6-氯-2-甲基吡啶（20.0 g，96.9 mmol）於THF（300 mL）中之溶液中。2.5小時後，碳酸二甲酯（14.0 g，155 mmol）添加至混合物中且在25℃下攪拌13.5小時。隨後將反應混合物添加至NH4
Cl飽和水溶液（1000 mL）中且用EA（60 mL×3）萃取。經合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析（梯度溶離，0%至10% EA-石油醚）純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物（18.0 g，70%產率）。1
H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.81 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 4.03 9s, 2H), 3.74 (s, 3H)。
步驟 2 ：
1-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)環丙烷-1-甲酸甲酯
在25℃下將四丁基溴化銨（2.44 g，7.56 mmol）及NaOH（50 mL，50重量%/水）添加至1,2-二溴乙烷（10.7 g，56.7 mmol）及2-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)乙酸甲酯（10.0 g，37.8 mmol）於甲苯（50 mL）中之溶液中。在25℃下攪拌反應混合物16小時，隨後用水（300 mL）稀釋且用EA（200 mL×3）萃取。經合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析（梯度溶離，0%至10% EA-石油醚）純化，得到呈黃色固體之標題化合物（6.10 g，56%產率）。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ ppm 7.81 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.81-1.75 (m, 2H), 1.46-1.41 (m, 2H)。
步驟 3 ：
(1-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)環丙基)甲醇
在-78℃下在氮氣下將氫化二異丁基鋁（1 M，56 mL）添加至1-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)環丙烷-1-甲酸甲酯（5.40 g，18.6 mmol）於DCM（80 mL）中之溶液中。在-78℃下攪拌反應混合物0.5小時，隨後藉由添加飽和NH4
Cl水溶液（50 mL）淬滅，用水（200 mL）稀釋且用EA（200 mL×3）萃取。經合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體之粗標題化合物（5.00 g，粗物質），其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 4 ：
5'-側氧基-5'H
,7'H
-螺[環丙烷-1,8'-哌喃并[4,3-b
]吡啶]-2'-甲酸甲酯
在氮氣氛圍下將三乙胺（2.31 g，22.9 mmol）及Pd(dppf)Cl2
（557 mg，762 μmol）添加至(1-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)環丙基)甲醇於MeOH（25 mL）及DMF（25 mL）中之溶液中。使懸浮液在真空下脫氣且用一氧化碳淨化若干次。將混合物在一氧化碳（50 psi）下在80℃下攪拌16小時。隨後將反應混合物濃縮以移除甲醇，用水（100 mL）稀釋且用EA（60 mL×3）萃取。經合併有機層用鹽水（100 mL×3）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。得到呈黃色固體之標題化合物（1.8 g，粗物質），且其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES+) C10
H10
N2
O2
要求值：233，實驗值：234[M+H]+
。
步驟 5 ：
5'-側氧基-5'H
,7'H
-螺[環丙烷-1,8'-哌喃并[4,3-b
]吡啶]-2'-甲酸
將氫氧化鋰（555 mg，23.2 mmol）添加至5'-側氧基-5'H
,7'H
-螺[環丙烷-1,8'-哌喃并[4,3-b
]吡啶]-2'-甲酸甲酯（1.80 g，7.72 mmol）於甲醇（30 mL）及水（10 mL）中之溶液中。在25℃下攪拌反應混合物0.5小時，隨後濃縮以移除甲醇。混合物用水（60 mL）稀釋且用EA（50 mL×3）萃取。將水層藉由添加鹽酸水溶液（6 M，5 mL）酸化，隨後將混合物用EA（50 mL×3）萃取。經合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈棕色固體之標題化合物（1.20 g，71%產率），其未經進一步純化即使用。
步驟 6 ：
(5'-側氧基-5'H
,7'H
-螺[環丙烷-1,8'-哌喃并[4,3-b
]吡啶]-2'-基)胺基甲酸第三丁酯
將三乙胺（831 mg，8.21 mmol）及疊氮磷酸二苯酯（2.26 g，8.21 mmol）添加至5'-側氧基-5'H
,7'H
-螺[環丙烷-1,8'-哌喃并[4,3-b
]吡啶]-2'-甲酸（1.20 g，5.47 mmol）於第三丁醇（20 mL）中之溶液中。在100℃下攪拌反應混合物1小時，隨後冷卻至環境溫度，用水（60 mL）稀釋，且用EA（50 mL×3）萃取。經合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析（梯度溶離，0%至50% EA-石油醚）純化，得到呈黃色固體之標題化合物（330 mg，19%產率）及呈黃色油狀物之2'-胺基-5'H
,7'H
-螺[環丙烷-1,8'-哌喃并[4,3-b
]吡啶]-5'-酮（420 mg，28%產率）。
步驟 7 ：
2'-胺基-5'H
,7'H
-螺[環丙烷-1,8'-哌喃并[4,3-b
]吡啶]-5'-酮
在25℃下將HCl/二烷（4.0 M，0.5 mL）添加至(5'-側氧基-5'H
,7'H
-螺[環丙烷-1,8'-哌喃并[4,3-b
]吡啶]-2'-基)胺基甲酸第三丁酯（100 mg，344 μmol）於二烷（1.5 mL）中之溶液中。將反應混合物攪拌10分鐘，隨後濃縮。將DCM（2 mL）及TFA（1 mL，13.5 mmol）添加至殘餘物中，且在25℃下攪拌反應混合物30分鐘。隨後濃縮反應混合物且將EA（5 mL）添加至殘餘物中。將混合物藉由添加飽和NaHCO3
水溶液（20 mL）中和且用EA（15 mL×3）萃取。經合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物（60.0 mg，92%產率），其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES+) C12
H11
NO4
要求值：190，實驗值：191[M+H]+
。
中間物 46 及 47 ：
(S
)-2-胺基-7-乙基-7-甲基呋喃并[3,4-b
]吡啶-5(7H
)-酮及(R
)-2-胺基-7-乙基-7-甲基呋喃并[3,4-b
]吡啶-5(7H
)-酮
其中之每一者由下文所示之結構中的一者表示：
。
其由下文所示之結構中的一者表示：
。
其由下文所示之結構中的一者表示：
。
步驟 1-4 ：
2-氯-7-乙基-7-甲基呋喃并[3,4-b
]吡啶-5(7H
)-酮
使用如關於中間物17（步驟1-3，5）描述之類似的程序自2-氯-6-甲氧基菸鹼酸甲酯及2-(丁-1-烯-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼製備標題化合物，除在步驟1中將CsF用作鹼且將步驟2在25℃下進行1小時。
步驟 5 ：
(S
)-2-氯-7-乙基-7-甲基呋喃并[3,4-b
]吡啶-5(7H
)-酮及(R
)-2-氯-7-乙基-7-甲基呋喃并[3,4-b
]吡啶-5(7H
)-酮
將2-氯-7-乙基-7-甲基呋喃并[3,4-b
]吡啶-5(7H
)-酮（1.9 g，8.98 mmol）藉由SFC（管柱：DAICEL CHIRALPAK AS-H （250 mm*30 mm，5 um）；移動相：[0.1% NH4
OH EtOH/CO2
]）分離，得到呈黃色油狀物之(R
或S
)-2-氯-7-乙基-7-甲基呋喃并[3,4-b
]吡啶-5(7H
)-酮（第一溶離異構體，0.70 g，37%產率）中之一者及(R
或S
)-2-氯-7-乙基-7-甲基呋喃并[3,4-b
]吡啶-5(7H
)-酮（第二溶離異構體，0.90 g，47%產率）中之剩餘一者。
步驟 6 及 7 ：
(R
或S)-
2-胺基-7-乙基-7-甲基呋喃并[3,4-b
]吡啶-5(7H
)-酮中之一者
使用與製備中間物2中之步驟4及5中描述之相同的雙步驟程序自(R
或S
)-2-氯-7-乙基-7-甲基呋喃并[3,4-b
]吡啶-5(7H
)-酮（來自步驟5之第一溶離異構體）中之一者製備標題化合物（中間物46）。1
H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO): δ ppm 7.67 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 2H), 6.52-6.46 (m, 1H), 1.93-1.78 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 0.63 (d,J
= 7.2 Hz, 3H)。MS (ES+) C10
H12
N2
O2
要求值：192，實驗值：193[M+H]+
。
步驟 8 及 9 ：
(R
或S)-
2-胺基-7-乙基-7-甲基呋喃并[3,4-b
]吡啶-5(7H
)-酮中之剩餘一者
使用與中間物2中之步驟4及5中描述之相同的雙步驟程序自(R
或S
)-2-氯-7-乙基-7-甲基呋喃并[3,4-b
]吡啶-5(7H
)-酮（來自步驟5之第二溶離異構體）中之剩餘一者製備標題化合物（中間物47）。1
H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO): δ ppm 7.68 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.49 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 1.95-1.79 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 0.64 (d,J
= 7.4 Hz, 3H)。MS (ES+) C10
H12
N2
O2
要求值：192，實驗值：193[M+H]+
。
中間物 48 及 49 ：
(R
)-2-胺基-8-甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮及(S
)-2-胺基-8-甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮
其中之每一者由下文所示之結構中的一者表示：
。
其由下文所示之結構中的一者表示：
。
其由下文所示之結構中的一者表示：
。
步驟 1 ：
(R
)-2-氯-8-甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮及(S
)-2-氯-8-甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮
外消旋 -
2-氯-8-甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮（700 mg，3.54 mmol）藉由SFC（Daicel Chiralpak IG，MeOH及0.1% NH4
OH梯度/CO2
）分離，分別得到兩個峰。得到呈黃色固體之第一溶離異構體（330 mg，47%產率）及第二溶離異構體（330 mg，47%產率）。
步驟 2 及 3 ：
(R
或S
)-2-胺基-8-甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮中之一者
使用與中間物2中之步驟4及5中描述之相同的雙步驟程序自(R
或S
)-2-氯-8-甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮（來自步驟1之第一溶離異構體）中之一者製備標題化合物（中間物48）。MS (ES+) C9
H10
N2
O2
要求值：178，實驗值：179[M+H]+
。
步驟 3 及 4 ：
(R
或S
)-2-胺基-8-甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮中之剩餘一者
使用與中間物2中之步驟4及5中描述之相同的雙步驟程序自(R
或S
)-2-氯-8-甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮（來自步驟1之第二溶離異構體）中之剩餘一者製備標題化合物（中間物49）。MS (ES+) C9
H10
N2
O2
要求值：178，實驗值：179[M+H]+
。
中間物 50 及 51 ：
(R
)-2'-胺基-7'-甲基-5'H
,7'H
-螺[環丙烷-1,8'-哌喃并[4,3-b
]吡啶]-5'-酮及(S
)-2'-胺基-7'-甲基-5'H
,7'H
-螺[環丙烷-1,8'-哌喃并[4,3-b
]吡啶]-5'-酮
其中之每一者由下文所示之結構中的一者表示：
其由下文所示之結構中的一者表示：
步驟 1 ：
1-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)環丙烷-1-甲醛
將IBX（6.50 g，10.7 mmol，46%純度）添加至(1-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)環丙基)甲醇（2.65 g，10.1 mmol）於EA（80 mL）中之溶液中。在80℃下攪拌反應混合物1小時，隨後添加額外IBX（2.00 g，3.29 mmol，46%純度）。在80℃下攪拌反應混合物0.5小時，隨後過濾且濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物（2.60 g，粗物質），其未經進一步純化即使用。MS (ES+) C9
H7
BrClNO要求值：261，實驗值：262 [M+H]+
。
步驟 2 ：
1-(1-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)環丙基)乙-1-醇
在0℃下將甲基溴化鎂（3 M，17 mL）添加至1-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)環丙烷-1-甲醛（2.60 g，9.98 mmol）於THF（80 mL）中之溶液中。將反應混合物攪拌10分鐘，隨後藉由添加飽和NH4
Cl水溶液（80 mL）淬滅，用水（40 mL）稀釋且用EA（80 mL×3）萃取。經合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物（2.70 g，粗物質），其未經進一步純化即使用。MS (ES+) C10
H11
N2
O2
要求值：277，實驗值：278 [M+H]+
。
步驟 3-5 ：
(7'-甲基-5'-側氧基-5'H
,7'H
-螺[環丙烷-1,8'-哌喃并[4,3-b
]吡啶]-2'-基)胺基甲酸第三丁酯
使用如上文關於中間物45中之步驟4至6中描述之類似的程序自1-(1-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)環丙基)乙-1-醇製備標題化合物。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ ppm 8.29 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 7.90 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.63-4.53 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.38-1.35 (m,1 H), 1.09-1.00 (m, 2H)。
步驟 6 ：
(R
)-(7'-甲基-5'-側氧基-5'H
,7'H
-螺[環丙烷-1,8'-哌喃并[4,3-b
]吡啶]-2'-基)胺基甲酸第三丁酯及(S
)-(7'-甲基-5'-側氧基-5'H
,7'H
-螺[環丙烷-1,8'-哌喃并[4,3-b
]吡啶]-2'-基)胺基甲酸第三丁酯
將(7'-甲基-5'-側氧基-5'H
,7'H
-螺[環丙烷-1,8'-哌喃并[4,3-b
]吡啶]-2'-基)胺基甲酸第三丁酯（400 mg）藉由SFC（管柱：REGIS（s，s）WHELK-O1（250 mm×50 mm，10 um），EtOH及0.1% NH4
OH梯度/CO2
）分離，分別得到兩個峰。得到呈黃色固體之第一溶離異構體（100 mg，24%產率）及第二溶離異構體（140 mg，34%產率）。
步驟 7 ：
(R
或S
)-2'-胺基-7'-甲基-5'H
,7'H
-螺[環丙烷-1,8'-哌喃并[4,3-b
]吡啶]-5'-酮中之一者
將TFA（2.31 g，20.3 mmol）添加至(R
或S
)-(7'-甲基-5'-側氧基-5'H
,7'H
-螺[環丙烷-1,8'-哌喃并[4,3-b
]吡啶]-2'-基)胺基甲酸第三丁酯（來自步驟6之第一溶離異構體，100 mg）中之一者於DCM（6 mL）中之溶液中。在25℃下攪拌反應混合物30分鐘，隨後用飽和NaHCO3
水溶液（30 mL）淬滅且用DCM（20 mL×3）萃取。經合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物（中間物50，70 mg，粗物質），其未經進一步純化即使用。MS (ES+) C11
H12
N2
O2
要求值：204，實驗值：205[M+H]+
。
步驟 8 ：
(R
或S
)-2'-胺基-7'-甲基-5'H
,7'H
-螺[環丙烷-1,8'-哌喃并[4,3-b
]吡啶]-5'-酮中之剩餘一者
使用如關於中間物50中之步驟7中描述之相同的程序自(R
或S
)-(7'-甲基-5'-側氧基-5'H
,7'H
-螺[環丙烷-1,8'-哌喃并[4,3-b
]吡啶]-2'-基)胺基甲酸第三丁酯（來自步驟6之第二溶離異構體）中之一者製備標題化合物（中間物51）。MS (ES+) C11
H12
N2
O2
要求值：204，實驗值：205[M+H]+
。
中間物 52 及 53 ：
(R
)-4-(2-疊氮基丁-2-基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-啶及(S
)-4-(2-疊氮基丁-2-基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-啶
中間物52及53使用如關於中間物33及34描述之類似的程序（除步驟1外）製備，使用甲醇。外消旋標題化合物（0.84 g，2.87 mmol）藉由SFC（管柱：Daicel Chiralpak IG（250 mm x 30 mm，10 um）；移動相：[MeOH（及0.1% NH4
OH）/CO2
]）分離，得到呈黃色油狀物之(R
)-4-(2-疊氮基丁-2-基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-啶或(S
)-4-(2-疊氮基丁-2-基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-啶（中間物52，第一溶離異構體，350 mg，42%產率）及呈黃色固體之第二溶離異構體（中間物53，360 mg，43%產率）。
中間物 54 ：
2-胺基-7,7-二甲基-8,9-二氫氧雜卓并[4,3-b
]吡啶-5(7H
)-酮
步驟 1 ：
(E
)-3-(6-((第三丁氧基羰基)胺基)吡啶-2-基)丙烯酸甲酯
將Pd(OAc)2
（1.23 g，5.49 mmol）、P(o
-tolyl)3
（2.51 g，8.24 mmol）及二異丙基乙胺（71.0 g，549 mmol，95.7 mL）添加至(6-溴吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯（15.0 g，54.9 mmol）及丙烯酸甲酯（18.9 g，220 mmol, 19.8 mL）於DMF（150 mL）中之溶液中。在100℃下反應混合物攪拌1小時，隨後用EA（200 mL）稀釋且用鹽水（200 mL×3）洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析（梯度溶離，10%至33% EA-石油醚）純化，得到呈黃色固體之標題化合物（7.00 g，39%產率）。
步驟 2 ：
3-(6-((第三丁氧基羰基)胺基)吡啶-2-基)丙酸甲酯
將Pd/C（100 mg，10%純度）添加至(E
)-3-(6-((第三丁氧基羰基)胺基)吡啶-2-基)丙烯酸甲酯（7.00 g，25.2 mmol）於MeOH（100 mL）中之溶液中。在氫氣下在25℃下攪拌混合物12小時，隨後過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析（梯度溶離，10%至33% EA-石油醚）純化，得到呈黃色固體之標題化合物（6.00 g，18.6 mmol，74%產率）。
步驟 3 ：
(6-(3-羥基-3-甲基丁基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下將甲基溴化鎂（3 M，35.7 mL）添加至3-(6-((第三丁氧基羰基)胺基)吡啶-2-基)丙酸甲酯（6.00 g，21.4 mmol）於THF（100 mL）中之溶液中。在25℃下攪拌反應混合物0.5小時，隨後傾入水（200 mL）中且用EA（50 mL×3）萃取。經合併有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析（梯度溶離，15%至50% EA-PE）純化，得到呈黃色固體之標題化合物（5.00 g，15.9 mmol，74 %產率）。
步驟 4 ：
(5-溴-6-(3-羥基-3-甲基丁基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下將N
-溴琥珀醯亞胺（3.17 g，17.8 mmol）於ACN（50 mL）添加至(6-(3-羥基-3-甲基丁基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯（5.00 g，17.8 mmol）於CAN（50 mL）中之溶液中。在25℃下攪拌反應混合物1小時，隨後傾入水（200 mL）中且用EA（50 mL×3）萃取。經合併有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析（梯度溶離，10%至33% EA-石油醚）純化，得到呈黃色固體之標題化合物（4.00 g，62%產率）。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
): δ ppm 7.72 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 7.39 (S, 1H), 2.99-2.93 (m, 2H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.27 (s, 6H)。
步驟 5 ：
6-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(3-羥基-3-甲基丁基)菸鹼酸
在-78℃下將n
-丁基鋰（2.5 M，11.1 mL）添加至(5-溴-6-(3-羥基-3-甲基丁基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯（2.00 g，5.57 mmol）於THF（50 mL）中之溶液中。在-78℃下攪拌反應混合物10分鐘，隨後添加二氧化碳且在-78℃下攪拌混合物20分鐘。隨後將反應混合物傾入水（100 mL）中且用EA（30 mL×3）萃取。將有機層丟棄，且將氯化銨水溶液添加至水層以調節至pH＜7。用EA（30 mL×5）萃取混合物，且將經合併有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物（200 mg，粗物質）。
步驟 6 ：
(7,7-二甲基-5-側氧基-5,7,8,9-四氫氧雜卓并[4,3-b
]吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯
二環己基碳二亞胺（229 mg，1.11 mmol，225 μL）添加至6-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(3-羥基-3-甲基丁基)菸鹼酸（180 mg，粗物質）及4-N
,N
-二甲基胺基吡啶（33.9 mg，277 μmol）於DCM（20 mL）中之溶液中。在25℃下攪拌反應混合物12小時，隨後濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠製備型TLC（33% EA-石油醚）純化，得到呈黃色固體之標題化合物（30.0 mg，粗物質）。
步驟 7 ：
2-胺基-7,7-二甲基-8,9-二氫氧雜卓并[4,3-b
]吡啶-5(7H
)-酮
使用與中間物50中之步驟7中描述之類似的程序自(7,7-二甲基-5-側氧基-5,7,8,9-四氫氧雜卓并[4,3-b
]吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯製備標題化合物。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
): δ ppm 7.92 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 6.36 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.11-2.09 (m, 2H), 1.33 (s, 6H)。
中間物 55 ：
2-胺基-8,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮
步驟 1 ：
2-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)-2-甲基丙酸甲酯
在0℃下將氫化鈉（2.91 g，72.8 mmol，60%純度）添加至2-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)乙酸甲酯（5.50 g，20.8 mmol）於THF（20 mL）中之溶液中。在0℃下攪拌反應混合物15分鐘，隨後添加碘甲烷（7.38 g，51.9 mmol）。使反應混合物升溫至25℃且攪拌45分鐘，隨後用水（30 mL）淬滅且用EA（30 mL×2）萃取。將經合併有機層濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析（梯度溶離，0%至10% EA-石油醚）純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物（5.5 g，90%產率）。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD): δ ppm 7.97 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 1.50 (s, 6H)
步驟 2-6 ：
2-胺基-8,8-二甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
使用與中間物45中之步驟3至6及中間物50中之步驟7中描述之類似的程序製備標題化合物。MS (ES+) C10
H12
N2
O2
要求值：192，實驗值：193 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 6d
-DMSO): δ ppm 7.77 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.40 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 1.21 (s, 6H)。
中間物 56 及 57 ：
(R
)-2-胺基-7,8,8-三甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮及(S
)-2-胺基-7,8,8-三甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮
步驟 1-5 ：
(外消旋
)-2-胺基-7,8,8-三甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮
使用與中間物50中之步驟1至5中描述之類似的程序自2-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)-2-甲基丙-1-醇製備標題化合物。C11
H14
N2
O2
要求值：206，實驗值：207 [M+H]+
。
步驟 6 ：
(R
)-2-胺基-7,8,8-三甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮及(S
)-2-胺基-7,8,8-三甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮
將(外消旋
)-2-胺基-7,8,8-三甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮（120 mg）藉由SFC（管柱：REGIS（s，s）WHELK-O1（250 mm×50 mm，10 um），MeOH及0.1% NH4
OH梯度/CO2
）分離，分別得到兩個峰。得到呈黃色固體之第一溶離異構體，(R
或S
)-2-胺基-7,8,8-三甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮（中間物56，60 mg，50%產率）中之一者及第二溶離異構體，(R
或S
)-2-胺基-7,8,8-三甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮（中間物57，60 mg，50%產率）中之一者。
中間物 58 及 59 ：
(7R
,8R
)-2-胺基-8-乙基-7-甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮及(7S
,8S
)-2-胺基-8-乙基-7-甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
其中之每一者由下文所示之結構中的一者表示：
其由下文所示之結構中的一者表示：
步驟 1 ：
2-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)丁酸甲酯
在0℃下將NaH（1.69 g，42.2 mmol，60重量%）添加至2-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)乙酸甲酯（9.3 g，35.2 mmol）於THF（100 mL）中之溶液中。在0℃下攪拌反應混合物0.5小時，將碘乙烷（6.03 g，38.9 mmol）添加至反應混合物中。將反應混合物攪拌30分鐘，隨後藉由添加NH4
Cl水溶液（20 mL）淬滅且用EA（20 mL×3）萃取。將經合併有機層在減壓下濃縮，得到殘餘物。亦濃縮水層得到殘餘物。將殘餘物溶解於EA（500 mL）中，過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析（梯度溶離，0%至20% EA-PE）純化，得到呈無色油狀物之標題化合物（6.5 g，63%產率）。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ ppm 7.71 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 4.12-4.03 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.14-2.09 (m, 1H), 2.02-1.96 (m, 1H), 0.89-0.84 (m, 3H)。
步驟 2-7 ：
(8-乙基-7-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯
使用與中間物45中之步驟3及中間物50中之步驟1至5中描述之類似的程序自2-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)丁酸甲酯製備標題化合物。
步驟 8 ：
((7R
,8R
)-8-乙基-7-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯及((7S
,8S
)-8-乙基-7-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b]吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯
將(8-乙基-7-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯（200 mg）藉由SFC（管柱：Daicel Chiralpak AD-H（250 mm×30 mm，5 um），IPA及0.1% NH4
OH梯度/CO2
）分離，分別得到兩個峰。得到呈無色油狀物之第一溶離異構體（80 mg，40%產率）及第二溶離異構體（70 mg，35%產率）。
步驟 9 ：
(7R
,8R
或7S
,8S
)-2-胺基-8-乙基-7-甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮中之一者
使用與中間物50中之步驟7中描述之相同的程序自((7R
,8R
或7S
,8S
)-8-乙基-7-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯（來自步驟8之第一溶離異構體）中之一者製備標題化合物（中間物58）。MS (ES+) C11
H14
N2
O2
要求值：206，實驗值：207[M+H]+
。
步驟 10 ：
(7R
,8R
或7S
,8S
)-2-胺基-8-乙基-7-甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮中之剩餘一者
使用與中間物50中之步驟7中描述之相同的程序自((7R
,8R
或7S
,8S
)-8-乙基-7-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯（來自步驟8之第二溶離異構體）中之一者製備標題化合物（中間物59）。MS (ES+) C11
H14
N2
O2
要求值：206，實驗值：207[M+H]+
。
中間物 60 及 61 ：
(7S
,8R
)-2-胺基-7-乙基-8-甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮及(7R
,8S
)-2-胺基-7-乙基-8-甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
其中之每一者由下文所示之結構中的一者表示：
。
其由下文所示之結構中的一者表示：
。
其由下文所示之結構中的一者表示：
。
步驟 1-2 ：
(7S
,8R
及7R
,8S
)-7-乙基-2-甲氧基-8-甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮
使用與中間物17描述之類似的程序自(Z
)-4,4,5,5-四甲基-2-(戊-2-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼及2-氯-6-甲氧基菸鹼酸甲酯製備標題化合物，除在步驟1中將CsF用作鹼且將步驟2在60℃下進行2小時。混合物產物（4種化合物，順外消旋及反外消旋）藉由製備型HPLC[管柱：Phenomenex luna C18 250*80 mm*10 um；移動相：[水（0.225% FA）-ACN]；B%：45%-75%，25分鐘]純化，得到呈白色固體之標題化合物（反，外消旋，2 g，27%產率）。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ ppm 8.19 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 6.71 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 4.01 (m, 3H), 3.10-2.97 (m, 1H), 1.91-1.85 (m, 1H), 1.84-1.78 (m, 1H), 1.42 (d,J
= 7.2 Hz, 3H), 1.13-1.08 (m, 3H)
步驟 3-4 ：
(7S
,8R
及7R
,8S
)-2-氯-7-乙基-8-甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮
使用與中間物10中之步驟4及5中描述之相同的雙步驟程序自(7S
,8R
及7R
,8S
)-7-乙基-2-甲氧基-8-甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮製備標題化合物。
步驟 5 ：
(7S
,8R
)-2-氯-7-乙基-8-甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮及(7R
,8S
)-2-氯-7-乙基-8-甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮
將(7S
,8R
及7R
,8S
)-2-氯-7-乙基-8-甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮（255 mg，1.13 mmol）藉由SFC（Daicel Chiralpak AD，MeOH及0.1% NH4
OH梯度/CO2
）分離，分別得到兩個峰。得到呈黃色固體之第一溶離異構體（100 mg，39%產率）及第二溶離異構體（120 mg，47%產率）。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ ppm 8.29 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 4.36-4.31 (m, 1H), 3.19-3.12 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.46 (d,J
= 7.2 Hz, 3H), 1.11-1.08 (m, 3H)。
步驟 6 及 7 ：
(7S
,8R
)-或(7R
,8S
)-2-胺基-7-乙基-8-甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮中之一者
使用與中間物2中之步驟4及5中描述之相同的雙步驟程序自(7S
,8R
)-或(7R
,8S
)-2-氯-7-乙基-8-甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮（來自步驟5之第一溶離異構體）中之一者製備標題化合物（中間物60）。MS (ES+) C11
H14
N2
O2
要求值：206，實驗值：207[M+H]+
。
步驟 8 及 9 ：
(7S
,8R
)-或(7R
,8S
)-2-胺基-7-乙基-8-甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮中之剩餘一者
使用與中間物2中之步驟4及5中描述之相同的雙步驟程序自(7S
,8R
)-或(7R
,8S
)-2-氯-7-乙基-8-甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮（來自步驟5之第二溶離異構體）中之一者製備標題化合物（中間物60）。MS (ES+) C11
H14
N2
O2
要求值：206，實驗值：207[M+H]+
。
中間物 62 ：
2-胺基-7,7-二甲基-7,8-二氫-1,6-啶-5(6H)-酮
步驟 1 ：
2-羥基-7,7-二甲基-7,8-二氫-1,6-啶-6(5H
)-甲酸第三丁酯
將2,2-二甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯（4.00 g，17.6 mmol）及吡咯啶（1.25 g，17.6 mmol）之混合物溶解於甲苯（60 mL）中，且在用迪安斯塔克裝置（Dean-Stark trap）封蓋之容器中將溶液加熱至140℃持續5小時。濃縮混合物，隨後將殘餘物溶解於甲苯（60 mL）中且添加丙-2-炔醯胺（1.82 g，26.4 mmol）。在140℃下攪拌反應混合物16小時，隨後濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC：逆相[ACN/（0.1% TFA/水），0%至50%]純化，得到呈棕色油狀物之標題化合物（500 mg，9.5%產率，93純度）。1
H-NMR (400 MHz, CD3
OD): δ ppm 7.45 (d,J
= 9.6 Hz, 1H), 6.54 - 6.47 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.85 (s, 2H), 1.52-1.48 (m, 9H)。
步驟 2 ：
2-氯-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶
使用與中間物2中之步驟2中描述之類似的程序自2-羥基-7,7-二甲基-7,8-二氫-1,6-啶-6(5H
)-甲酸第三丁酯製備標題化合物。
步驟 3 ：
2-氯-7,7-二甲基-7,8-二氫-1,6-啶-6(5H
)-甲酸第三丁酯
在20℃下將2-氯-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶（300 mg，1.53 mmol）、氫氧化鈉（305 mg，7.63 mmol）及Boc2
O（665 mg，3.05 mmol）於水（50 mL）及EtOH（5.0 mL）中之混合物攪拌0.5小時。用EA（30 mL×3）萃取反應混合物，且經合併有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析（梯度溶離，1%至25% EA-石油醚）純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物（250 mg，798 umol）。
步驟 4-6 ：
2-胺基-7,7-二甲基-7,8-二氫-1,6-啶-5(6H
)-酮
使用與中間物2中之步驟3至5中描述之類似的程序自2-氯-7,7-二甲基-7,8-二氫-1,6-啶-6(5H
)-甲酸第三丁酯製備標題化合物。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ ppm 8.06 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 6.44 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 2.89 (s, 2H), 1.34 (s, 6H)。
中間物 63 及 64 ：
(R
)-4-(1-疊氮基-1-環丁基乙基)-6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶及(S
)-4-(1-疊氮基-1-環丁基乙基)-6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶
中間物63及64使用如關於中間物33及34描述之類似的程序（除步驟4外）製備，使用環丁基溴化鎂且在60℃下攪拌反應物1小時。將外消旋標題化合物藉由SFC（管柱：Daicel Chiralpak AY（250 mm×50 mm，10 um）；移動相：[EtOH（及0.1% NH4
OH）/CO2
]）分離，得到呈白色固體之(R
)-4-(1-疊氮基-1-環丁基乙基)-6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶或(S
)-4-(1-疊氮基-1-環丁基乙基)-6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶（中間物63，第一溶離異構體，27 mg，18%產率）及呈白色固體之第二溶離異構體(R
)-4-(1-疊氮基-1-環丁基乙基)-6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶或(S
)-4-(1-疊氮基-1-環丁基乙基)-6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶（中間物64，67 mg，45%產率）。
中間物 65 及 66 ：
(1S
,3S
)-3-(4-胺基嘧啶-2-基)環己-1-醇或(1R
,3R
)-3-(4-胺基嘧啶-2-基)環己-1-醇
步驟 1 ：
3-(4-胺基嘧啶-2-基)環己-2-烯-1-酮
將碳酸鉀（600 mg，4.34 mmol）及Pd(dppf)Cl2
（160 mg，218 umol）添加至2-氯嘧啶-4-胺（280 mg，2.16 mmol）及3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)環己-2-烯-1-酮（500 mg，2.25 mmol）於二烷（10 mL）及水（3 mL）中之混合物中。在90℃下攪拌反應混合物16小時，隨後傾入水（30 mL）中且用EA（50 mL×3）萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析[SiO2
，石油醚/乙酸乙酯=2/1至1:2]純化，得到呈黃色固體之標題化合物（300 mg，73.4%產率）。
步驟 2 ：
3-(4-胺基嘧啶-2-基)環己-2-烯-1-醇
將NaBH4
（120 mg，3.17 mmol）添加至3-(4-胺基嘧啶-2-基)環己-2-烯-1-酮（300 mg，1.59 mmol）於MeOH（2 mL）中之混合物中。在20℃下攪拌反應混合物1小時，隨後用水（10 mL）淬滅且濃縮，得到殘餘物。用DCM（10 mL）洗滌殘餘物且過濾，且將濾液濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物（290 mg，粗物質）。
步驟 3 ： 外消旋 -
(1S
,3S
)-3-(4-胺基嘧啶-2-基)環己-1-醇
將Pd/C（20 mg，0.304 mmol）添加至3-(4-胺基嘧啶-2-基)環己-2-烯-1-醇（290 mg，1.52 mmol）於MeOH（10 mL）中之溶液中，且在氫氣（50 psi）下在20℃下攪拌反應混合物4小時。隨後將反應混合物過濾且濃縮，得到殘餘物。含有順產物及反產物之殘餘物藉由製備型HPLC（管柱：Welch Ultimate AQ-C18 150*30 mm*5 um；移動相：[水（0.1% TFA）-ACN]；B%：2%-22%，13分鐘）分離。經WH103959-6（350.0 mg，1.81 mmol，58 %產率）得到呈TFA鹽形式之標題化合物。用鹼性樹脂（Ambersep 900）（100 g）處理標題化合物（7.50 g，24.41 mmol，來自若干批料）於MeOH（150 mL）中之TFA鹽，且在25℃下攪拌12小時。過濾混合物且將濾液濃縮，得到呈白色固體之標題化合物（5.40 g，粗物質）。
步驟 4 ：
(1S
,3S
)-3-(4-胺基嘧啶-2-基)環己-1-醇及(1R
,3R
)-3-(4-胺基嘧啶-2-基)環己-1-醇
將外消旋 -
(1S
,3S
)-3-(4-胺基嘧啶-2-基)環己-1-醇（700 mg）藉由SFC（管柱：ChiralPak IC（250 mm*30 mm，10 um）；移動相：[0.1% NH3
H2
O IPA]；B%）分離。得到呈白色固體之(1S
,3S
)-3-(4-胺基嘧啶-2-基)環己-1-醇或(1R
,3R
)-3-(4-胺基嘧啶-2-基)環己-1-醇（中間物65，第一溶離異構體，315 mg，45%產率）及呈白色固體之(1S
,3S
)-3-(4-胺基嘧啶-2-基)環己-1-醇或(1R
,3R
)-3-(4-胺基嘧啶-2-基)環己-1-醇（中間物66，第二溶離異構體，320 mg，45%產率）。MS (ES+) C10
H15
N3
O要求值：193，實驗值：194[M+H]+
。
中間物 67 ：
(S
)-4-(2-疊氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-啶
步驟 1 ：
6-氯-1-甲氧基-4-(丙-1-烯-2-基)-2,7-啶
使用與實例13中之步驟1中描述之相同的程序自4-溴-6-氯-1-甲氧基-2,7-啶及2-異丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼製備標題化合物。
步驟 2 ：
2-(6-氯-1-甲氧基-2,7-啶-4-基)丙烷-1,2-二醇
將OsO4（1.02 g，4.01 mmol）添加至6-氯-1-甲氧基-4-(丙-1-烯-2-基)-2,7-啶（9.4 g，40.0 mmol）及NMO（9.38 g，80.1 mmol）於丙酮（160 mL）及H2
O（40 mL）中之混合物中。在25℃下攪拌反應混合物12小時，隨後用飽和KF水溶液（150 mL）淬滅且過濾。溶液用EA（2x300 mL）萃取。有機相經Na2
SO4
乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物（9.3 g，86%產率），其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 3 ：
6-氯-4-(1,2-二甲氧基丙-2-基)-1-甲氧基-2,7-啶
將NaH（4.85 g，121 mmol，60純度）添加至2-(6-氯-1-甲氧基-2,7-啶-4-基)丙烷-1,2-二醇（9.3 g，34.6 mmol）於THF（150 mL）中之溶液中。在25℃下反應混合物攪拌0.5小時，隨後添加MeI（12.3 g，86.5 mmol）。在25℃下反應混合物攪拌0.5小時，且隨後在40℃下攪拌2小時。隨後將反應混合物添加至飽和NH4
Cl水溶液（50 mL）之攪拌溶液中且用EA（300 mL）萃取。有機層用飽和NH4
Cl水溶液（100 mLx3）洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物（10 g，85%產率），其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 4 ：
4-(2-疊氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-啶
在25℃下將BF3
.Et2
O（8.80 g，62.0 mmol）添加至6-氯-4-(1,2-二甲氧基丙-2-基)-1-甲氧基-2,7-啶（9.2 g，31.0 mmol），TMSN3
（17.9 g，155 mmol）於DCE（150 mL）。在N2
下在60℃下攪拌反應混合物6小時。隨後將反應混合物添加至飽和NaHCO3
水溶液（300 mL）中之攪拌溶液中且用EA（300 mL）萃取。將有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析（20% EA-PE）純化，得到呈無色油狀物之標題化合物（8 g，73%產率）。
步驟 4 ：
(R
)-4-(2-疊氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-啶及(S
)-4-(2-疊氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-啶
藉由對4-(2-疊氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-啶之對掌性SFC（管柱：Daicel ChiralPak IG（250*30 mm，10 um）；移動相：[15%（IPA及0.1% NH4
OH）]分離製備標題化合物，得到兩種異構體。用以溶離之第一異構體為(R
)-4-(2-疊氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-啶且用以溶離之第二異構體為標題化合物，(S
)-4-(2-疊氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-啶。異構體藉由衍生自第二異構體之化合物之X射線晶體結構而確定。
中間物 68
及69 ：
(S
)-4-(2-疊氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶及(R
)-4-(2-疊氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶
步驟 1 ：
外消旋-2-(6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶-4-基)丙烷-1,2-二醇
將硫酸（106 mg，1.08 mmol，57.8 uL）添加至6-氯-1-環丙氧基-4-(2-甲基環氧乙烷-2-基)-2,7-啶（如實例13中之步驟2中描述製備，300 mg，1.08 mmol）於THF（2 mL）及水（0.5 mL）中之溶液中。在60℃下反應混合物攪拌1小時，隨後傾入水（100 mL）中且用EA（30 mL×3）萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析（SiO2
，PE:EA=5:1至1:1）純化，得到呈白色固體之標題化合物（250 mg，78%產率）。
步驟 2 ：
外消旋-2-(6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶-4-基)-1-甲氧基丙-2-醇
在0℃下將NaH（40.7 mg，1.02 mmol，60%純度）添加至2-(6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶-4-基)丙烷-1,2-二醇（200 mg，679 μmol）於THF（5 mL）中之溶液中。在0℃下攪拌反應混合物0.5小時，隨後添加碘甲烷（289 mg，2.04 mmol，127 uL）。將冷卻浴移除且在25℃下攪拌反應混合物0.5小時，隨後傾入水（100 mL）中且用EA（30 mL×3）萃取.將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析（SiO2
，PE:EA=5:1至1:1）純化，得到呈黃色固體之標題化合物（70.0 mg，33%產率）。
步驟 3 ：
外消旋-4-(2-疊氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶
將TMSN3
（93.3 mg，106 uL）及InBr3
（287.06 mg，810 μmol）添加至2-(6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶-4-基)-1-甲氧基丙-2-醇（50.0 mg，162 μmol）於DCE（2 mL）中之溶液中。在50℃下攪拌反應混合物2小時，隨後傾入水（100 mL）中，且添加碳酸氫鈉飽和水溶液以調節至pH＞7。用EA（20 mL×3）萃取混合物，將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC（PE:EA=2:1）純化，得到呈黃色固體之標題化合物（40.0 mg，粗物質）。
步驟 4 ：
(S
)-4-(2-疊氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶及(R
)-4-(2-疊氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶
將外消旋-4-(2-疊氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶（0.35 g，1.05 mmol）藉由SFC（管柱：Daicel Chiralpak IG（250 mm*30 mm，10 um）；移動相：[0.1% NH3
H2
O/MeOH]）分離，得到呈白色固體之(S
)-4-(2-疊氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶或(R
)-4-(2-疊氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶（中間物68，第一溶離異構體，150 mg，446 umol，43%產率）及呈白色固體之(S
)-4-(2-疊氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶或(R
)-4-(2-疊氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶（中間物69，第二溶離異構體，140 mg，417 umol，40%產率）。MS (ES+) C15
H16
ClN5
O2
要求值：333，實驗值：334[M+H]+
。
中間物 70 ：
(S
)-4-(2-疊氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-甲基-2,7-啶
步驟 1 ：
(S
)-4-(2-疊氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-2,7-啶-1-ol
將HCl水溶液（6 M，5.41 mL）添加至(S
)-4-(2-疊氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-啶（中間物67）（3 g，9.75 mmol）於THF（240 mL）中之溶液中。在25℃下攪拌混合物12小時，隨後用添加的固體NaHCO3
調節至pH~8。用EA（2×150 mL）萃取混合物，且將有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體之標題化合物（2.7 g，83%產率，88%純度），其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 2 ：
(S
)-4-(2-疊氮基-1-甲氧基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-啶
將POCl3
（3.34 g，21.8 mmol）添加至(S
)-4-(2-疊氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-2,7-啶-1-醇（1.28 g，4.36 mmol）及TEA（1.16 g，11.5 mmol）於MeCN（20 mL）中之混合物中。將混合物加熱至100℃持續12小時。隨後將反應混合物添加至飽和NH4
Cl水溶液（50 mL）中且用EA（100 mL×3）萃取。合併有機層且經Na2
SO4
乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析（25% EA-PE）純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物（1.2 g，88%產率）。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ ppm 9.61 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 3.98 (d,J
= 9.6Hz, 1H), 3.78 (d,J
= 9.6Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.80 (s, 3H)。
步驟 3 ：
(S
)-4-(2-疊氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-甲基-2,7-啶
將Ad2 n
BuP Pd G3（cataCXium® A Pd G3）（81.6 mg，112 μmol）及磷酸鉀（714 mg，3.36 mmol）添加至(S
)-4-(2-疊氮基-1-甲氧基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-啶（350 mg，1.12 mmol）及甲基硼酸（73.8 mg，1.23 mmol）於THF（5 mL）中之混合物中。在60℃下攪拌反應混合物2小時，隨後用水（40 mL）稀釋且用EA（40 mL×3）萃取。經合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析（PE/EA=10/1至1/1）純化，得到呈白色固體之標題化合物（220 mg，67%產率）。MS (ES+) C13
H14
ClN5
O要求值：291，實驗值：292[M+H]+
。
中間物 71
及72 ：
(S
)-N
-((S
)-1-(6-氯-1-甲基-2,7-啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及(S
)-N
-((R
)-1-(6-氯-1-甲基-2,7-啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
步驟 1 ：
6-氯-1-甲氧基-4-乙烯基-2,7-啶
使用與實例13中之步驟1中描述之類似的程序自4-溴-6-氯-1-甲氧基-2,7-啶及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼製備標題化合物。MS (ES+) C11
H9
ClN2
O要求值：220，實驗值：221[M+H]+
。
步驟 2-4 ：
6-氯-1-甲基-4-乙烯基-2,7-啶
使用與中間物70中之步驟1至3描述之類似的程序自6-氯-1-甲氧基-4-乙烯基-2,7-啶製備標題化合物。MS (ES+) C11
H9
ClN2
要求值：204，實驗值：205[M+H]+
。
步驟 5 ：
6-氯-1-甲基-2,7-啶-4-甲醛
將6-氯-1-甲基-4-乙烯基-2,7-啶（400 mg，1.95 mmol）於MeOH（3 mL）及DCM（30 mL）中之溶液冷卻至-78℃。將臭氧鼓吹至反應混合物中，且10分鐘後將氮氣氣體鼓吹通過反應混合物。將Me2
S（364 mg，5.86 mmol）添加至反應混合物中，且在25℃下攪拌混合物50分鐘。隨後將反應混合物濃縮得到殘餘物，且將殘餘物藉由管柱層析（SiO2
，PE:EA=1/0至0/1）純化，得到呈黃色固體之標題化合物（330 mg，78%產率）。MS (ES+) C10
H7
ClN2
O要求值：206，實驗值：207[M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD): δ ppm 10.29 (s, 1 H), 9.50 (s, 1 H), 9.12 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 3.15 (s, 3 H)。
步驟 6 ：
(S
)-N-((6-氯-1-甲基-2,7-啶-4-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
將MgSO4
（576 mg，4.79 mmol）及Ti(i-PrO)4
（2.72 g，9.58 mmol，2.83 mL）添加至6-氯-1-甲基-2,7-啶-4-甲醛（330 mg，1.60 mmol）及(S
)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（580mg，4.79 mmol）於THF（10 mL）中之溶液中。在60℃下攪拌反應混合物12小時，隨後用水（70 mL）及EA（150 ml）稀釋，在25℃下攪拌10分鐘，隨後過濾。用EA（70 ml×3）萃取濾液，且經合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析（梯度溶離，0-60% EA/PE）純化，得到呈黃色固體之標題化合物（300 mg，58%產率）。MS (ES+) C14
H16
ClN3
OS要求值：309，實驗值：310[M+H]+
。
步驟 7 ：
(S
)-N
-((S
)-1-(6-氯-1-甲基-2,7-啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及(S
)-N
-((R
)-1-(6-氯-1-甲基-2,7-啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在25℃下將EtMgBr（3 M，915 uL）添加至(S
)-N-((6-氯-1-甲基-2,7-啶-4-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（170 mg，549 umol）於THF（20 mL）中之溶液中。在25℃下攪拌反應混合物30分鐘，隨後藉由添加飽和NH4
Cl水溶（40 mL）淬滅且用EA（40 mL×3）萃取。經合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC（管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30 mm×3 um；移動相：[水（0.05%氫氧化氨v/v）-ACN]；B%：18%-48%，11.5分鐘）純化，分別得到標題化合物。乙胺立體中心之立體化學係任意指定的。
峰1（中間物71）：呈黃色油狀物之(S
)-N
-((S
)-1-(6-氯-1-甲基-2,7-啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺或(S
)-N
-((R
)-1-(6-氯-1-甲基-2,7-啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（55 mg，22%產率）。MS (ES+) C16
H22
ClN3
OS要求值：339，實驗值：340[M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 9.43 (d,J
= 0.8 Hz, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 4.91-4.73 (m, 1 H), 4.17-4.08 (m, 1 H), 3.60-3.50 (m, 1 H), 3.05 (s, 3 H), 2.13-2.07 (m, 1 H), 2.03 (s, 1 H), 1.20 (s, 9 H), 0.96-0.89 (m, 3 H)。
峰2（中間物72）
：呈黃色油狀物之(S
)-N
-((S
)-1-(6-氯-1-甲基-2,7-啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺或(S
)-N
-((R
)-1-(6-氯-1-甲基-2,7-啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（55 mg，26%產率）。MS (ES+) C16
H22
ClN3
OS要求值：339，實驗值：340[M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 9.43 (d,J
= 0.4 Hz, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 4.88-4.81 (m, 1 H), 4.18-4.05 (m, 1 H), 3.79-3.68 (m, 2 H), 3.58-3.53 (d,J
= 3.18 Hz, 1 H), 3.05 (s, 3 H), 2.28-2.18 (m, 1 H), 2.14-2.01 (m, 1 H), 1.24 (s, 9 H), 0.90-0.86 (m, 3 H)。
中間物 73
及74 ：
(S
)-N-((S
)-1-(3-氯-8-甲氧基異喹啉-5-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及(S
)-N-((R
)-1-(3-氯-8-甲氧基異喹啉-5-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
步驟 1 ：
(E
)-2-(羥基亞胺基)-7-甲氧基-2,3-二氫-1H
-茚-1-酮
在-10至0℃下將t
-BuONO（67.9 g，659 mmol，78.4 mL，1.10當量）添加至7-甲氧基-2,3-二氫-1H
-茚-1-酮（99.0 g，599 mmol，1.00當量）於THF（500 mL）中之溶液中，接著在-10至0℃下HCl（4 M/MeOH，15.0 mL，0.10當量）逐滴添加至混合物中。在0℃下攪拌反應混合物2小時，隨後濃縮，得到殘餘物。殘餘物在PE/EA=20:1（200 mL）中漿化且過濾，得到呈黃色固體之標題化合物（107 g，87%產率）。MS (ES+) C10
H9
NO3
要求值：191，實驗值：192[M+H]+
。
步驟 2 ：
1,3-二氯-8-甲氧基異喹啉
在0至10℃下向(E
)-2-(羥基亞胺基)-7-甲氧基-2,3-二氫-1H
-茚-1-酮（107 g，522 mmol，1.00當量）於二烷（500 mL）中之溶液中添加POCl3
（126 g，827 mmol，76.9 mL，1.59當量）及HCl（4 M/二烷，1.31 mL，0.01當量）。在70℃下攪拌反應混合物12小時，隨後冷卻至25℃且用（2.00 L）淬滅。用DCM（500 mL×4）萃取淬滅的混合物，且將有機層用鹽水（500 mL×2）洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析（SiO2
，PE/EA=20/1至10/1）純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物（48.8 g，40.9%產率）。MS (ES+) C10
H7
Cl2
NO要求值：227，實驗值：228[M+H]+
。
步驟 3 ：
3-氯-8-甲氧基異喹啉
在25℃下向1,3-二氯-8-甲氧基異喹啉（48.8 g，213 mmol，1.00當量）於THF（250 mL）中之溶液中添加TMEDA（37.3 g，320 mmol，48.4 mL，1.50當量）及Pd(dppf)Cl2
（1.57 g，2.14 mmol，0.01當量）。隨後將NaBH4
（17.2 g，456 mmol, 2.13當量）緩慢添加至反應混合物中且在25℃下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物傾入1N HCl（1.00 L）中，用EA（200 mL×3）萃取。經合併有機層經由矽藻土過濾且將濾液用鹽水（500 mL）洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析（SiO2
，PE/EA=20/1至5/1）純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物（26.7 g，64.3%產率）。MS (ES+) C10
H8
ClNO要求值：193，實驗值：194[M+H]+
。
步驟 4 ：
5-溴-3-氯-8-甲氧基異喹啉
在25℃下向3-氯-8-甲氧基異喹啉（26.7 g，137 mmol，1.00當量）於MeCN（300 mL）中之溶液中添加NBS（29.3 g，165 mmol，1.20當量）。在70℃下攪拌反應混合物1小時，隨後冷卻至25℃。將混合物過濾且用MeCN（100 mL）洗滌濾餅。收集濾餅且在真空下乾燥。濾液藉由管柱層析（SiO2
，PE/EA=1:0至1:1，Rf=0.45）純化，得到呈灰白色固體之標題化合物（26.17 g，69.6%產率）。MS (ES+) C10
H7
BrClNO要求值：273，實驗值：274[M+H]+
。
步驟 5 ：
3-氯-8-甲氧基-5-乙烯基異喹啉
向5-溴-3-氯-8-甲氧基異喹啉（1.00 g，3.67 mmol)，乙烯基三氟硼酸鉀（688 mg，5.14 mmol）於EtOH（20.0 mL）及水（2.00 mL）中之混合物中添加TEA（743 mg，7.34 mmol，1.02 mL）及Pd(dppf)Cl2
.CH2
Cl2
（300 mg，367 μmol），隨後在80℃下攪拌混合物1小時。隨後將反應混合物濃縮，得到殘餘物。將殘餘物用水（30.mL）稀釋且用EA（20 ml×3）萃取。經合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析（SiO2
，PE/EA=1/0至10/1）純化，得到呈黃色固體之標題化合物（620 mg，2.82 mmol，77%產率）。MS (ES+) C12
H10
ClNO要求值：219，實驗值：220[M+H]+
。
步驟 6-8 ：
(S
)-N-((S
)-1-(3-氯-8-甲氧基異喹啉-5-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及(S
)-N-((R
)-1-(3-氯-8-甲氧基異喹啉-5-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
使用如關於中間物71中之步驟5至7及中間物72中描述之類似的程序自3-氯-8-甲氧基-5-乙烯基異喹啉製備標題化合物。非對映異構體之混合物藉由製備型HPLC（管柱：Welch Xtimate C18 150*30 mm*5 um；移動相：[水（0.05%氫氧化氨v/v）-ACN]；B%：32%-62%，11.5分鐘）分離，分別得到標題化合物。乙胺立體中心之立體化學係任意指定的。
峰1（中間物73）：呈黃色油狀物之(S
)-N-((S
)-1-(3-氯-8-甲氧基異喹啉-5-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺或(S
)-N-((R
)-1-(3-氯-8-甲氧基異喹啉-5-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（15.0 mg，17%產率）。MS (ES+) C17
H23
ClN2
O2
S要求值：354，實驗值：355[M+H]+
。
峰2（中間物74）：呈黃色油狀物之(S
)-N-((S
)-1-(3-氯-8-甲氧基異喹啉-5-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺或(S
)-N-((R
)-1-(3-氯-8-甲氧基異喹啉-5-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（15.0 mg，17%產率）。MS (ES+) C17
H23
ClN2
O2
S要求值：354，實驗值：355[M+H]+
。
中間物 75
及76 ：
(S
)-N
-((S
)-1-(6-氯-1-甲氧基-2,7-啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及(S
)-N
-((R
)-1-(6-氯-1-甲氧基-2,7-啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
步驟 1 ：
6-氯-1-甲氧基-2,7-啶-4-甲醛
將OsO4
（4%/水，0.576 mL，0.113 mmol）添加至6-氯-1-甲氧基-4-乙烯基-2,7-啶（步驟1，中間物71）（1 g，4.54 mmol）、2,6-二甲吡啶（0.528 mL，4.53 mmol）、NaIO4
（0.969 g，4.53 mmol）於二烷（34 mL）及水（11 mL）中之混合物中。在25℃下攪拌反應混合物2小時，隨後分配於DCM與水之間。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析（SiO2
，PE:EA=1/0至0/1）純化，得到呈黃色固體之標題化合物（360 mg）。
步驟 2-3 ：
(S
)-N
-((S
)-1-(6-氯-1-甲氧基-2,7-啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及(S
)-N
-((R
)-1-(6-氯-1-甲氧基-2,7-啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
使用與中間物71中之步驟6至7中描述之類似的程序自6-氯-1-甲氧基-2,7-啶-4-甲醛製備標題化合物。非對映異構體之混合物藉由SFC（管柱：Chiralpak IC-H 21×250 mm；移動相：MeOH/CO2
）分離，分別得到標題化合物。乙胺立體中心之立體化學係任意指定的。
峰1（中間物75）：呈黃色油狀物之(S
)-N
-((S
)-1-(6-氯-1-甲氧基-2,7-啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺或(S
)-N
-((R
)-1-(6-氯-1-甲氧基-2,7-啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（70 mg）。MS (ES+) C16
H22
ClN3
O2
S要求值：355，實驗值：356[M+H]+
。
峰2（中間物76）：呈黃色油狀物之(S
)-N
-((S
)-1-(6-氯-1-甲氧基-2,7-啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺或(S
)-N
-((R
)-1-(6-氯-1-甲氧基-2,7-啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（73 mg）。MS (ES+) C16
H22
ClN3
O2
S要求值：355，實驗值：356[M+H]+
。
中間物 77
及78 ：
(R
)-N
-((S
)-1-(3,8-二氯異喹啉-5-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及(R
)-N
-((R
)-1-(3,8-二氯異喹啉-5-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
步驟 1 ：
5-溴-3,8-二氯異喹啉
在0℃下，向5-溴-8-氯-異喹啉-3-胺（2 g，7.77 mmol，1當量）及苯甲基(三乙基)氯化銨（3.54 g，15.53 mmol，2當量）於DCM（20 mL）中之溶液中添加t
-BuONO（3.20 g，31.07 mmol，3.69 mL，4當量）。在30℃下攪拌混合物12小時，隨後傾入飽和NaHCO3
水溶液（100 mL）中且用EA（50 mL×3）萃取。經合併有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析（SiO2
，PE/EA=50/1至5/1）純化，得到呈黃色固體之標題化合物（1.1 g，3.97 mmol，51.14%產率）。
步驟 2-5 ：
(R
)-N
-((S
)-1-(3,8-二氯異喹啉-5-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及(R
)-N
-((R
)-1-(3,8-二氯異喹啉-5-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
使用與實例13中之步驟1、中間物75中之步驟1及中間物71中之步驟6至7中描述之類似的程序自5-溴-3,8-二氯異喹啉製備標題化合物。非對映異構體之混合物藉由管柱層析（SiO2
，石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/2），接著藉由製備型TLC（SiO2，石油醚/乙酸乙酯=1/2）分離，分別得到標題化合物。乙胺立體中心之立體化學係任意指定的。
峰1（中間物77）：呈黃色固體之(R
)-N
-((S
)-1-(3,8-二氯異喹啉-5-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及(R
)-N
-((R
)-1-(3,8-二氯異喹啉-5-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（35 mg，21%產率）。MS (ES+) C16
H20
Cl2
N2
OS要求值：358，實驗值：359[M+H]+
。
峰2（中間物78）：呈黃色固體之(R
)-N
-((S
)-1-(3,8-二氯異喹啉-5-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及(R
)-N
-((R
)-1-(3,8-二氯異喹啉-5-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（35 mg，19%產率）。MS (ES+) C16
H20
Cl2
N2
OS要求值：358，實驗值：359[M+H]+
。
中間物 79
及80 ：
(S
)-N
-((S
)-1-(6-氯-1-(1-甲基環丙氧基)-2,7-啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及(S
)-N
-((R
)-1-(6-氯-1-(1-甲基環丙氧基)-2,7-啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
使用與中間物71中之步驟7中描述之類似的程序自(S
,E
)-N
-((6-氯-1-(1-甲基環丙氧基)-2,7-啶-4-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（其使用如上文關於中間物75中描述之類似的程序自4-溴-1,6-二氯-2,7-啶（中間物33及34）製備）製備標題化合物。非對映異構體之混合物藉由製備型TLC（石油醚:乙酸乙酯=1:1）純化，分別得到標題化合物。乙胺立體中心之立體化學係任意指定的。
峰1（中間物79）：呈黃色固體之(S
)-N
-((S
)-1-(6-氯-1-(1-甲基環丙氧基)-2,7-啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺或(S
)-N
-((R
)-1-(6-氯-1-(1-甲基環丙氧基)-2,7-啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（20 mg，36%產率）。MS (ES+) C19
H26
ClN3
O2
S要求值：395，實驗值：396[M+H]+
。
峰2（中間物80）：呈白色固體之(S
)-N
-((S
)-1-(6-氯-1-(1-甲基環丙氧基)-2,7-啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺或(S
)-N
-((R
)-1-(6-氯-1-(1-甲基環丙氧基)-2,7-啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（20 mg，41%產率）。MS (ES+) C19
H26
ClN3
O2
S要求值：395，實驗值：396[M+H]+
。
中間物 81 及 82 ：
(S
)-4-(1-疊氮基-2-甲氧基乙基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-啶及(R
)-4-(1-疊氮基-2-甲氧基乙基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-啶
步驟 1-3 ：
(S
)-4-(1-疊氮基-2-甲氧基乙基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-啶或(R
)-4-(1-疊氮基-2-甲氧基乙基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-啶
使用與中間物67中之步驟2至4中描述之類似的程序自6-氯-1-甲氧基-4-乙烯基-2,7-啶（步驟1，中間物71）製備標題化合物，除在步驟2後分離出二甲氧基中間物且用於步驟3。外消旋混合物（6.5 g，22.1 mmol）藉由對掌性SFC（管柱：Daicel Chiralpak AD（250 mm×50 mm，10 um）；移動相：[0.1% NH3
H2
O-MeOH]）分離，得到呈白色固體之(S
)-4-(1-疊氮基-2-甲氧基乙基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-啶或(R
)-4-(1-疊氮基-2-甲氧基乙基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-啶（中間物81，第一溶離異構體，3.2 g，45%產率）及呈白色固體之(S
)-4-(1-疊氮基-2-甲氧基乙基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-啶或(R
)-4-(1-疊氮基-2-甲氧基乙基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-啶（中間物82，第二溶離異構體，3 g，46%產率）。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ ppm 9.43 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 5.03-4.99 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.45 (s, 3H)。
中間物 83 ：
5-胺基-3-(2-氟丙-2-基)吡-2-甲腈
步驟 1-6 ：
5-胺基-3-(2-氟丙-2-基)吡-2-甲腈
使用與中間物26中之步驟1（取代丙酮而非丙醛）及中間物23中之步驟1至5中描述之相同的六步驟程序自2,6-二溴吡製備標題化合物。MS (ES+) C8
H9
FN4
要求值：180，實驗值：181[M+H]+
。
中間物 84 ：
6-氯-4-碘-1-甲氧基-2,7-啶
步驟 1 ：
6-氯-4-碘-2,7-啶-1(2H
)-酮
將NIS (1.31 g，5.81 mmol）添加至6-氯-2,7-啶-1(2H
)-酮（1.00 g，5.54 mmol）於AcOH（20 mL）中之溶液中。在23℃下攪拌反應混合物60小時，隨後在真空中移除乙酸。將殘餘物用飽和NaHCO3
水溶液處理，攪拌1小時，隨後過濾。將濾餅用水洗滌且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之標題化合物（1.52 g，90%）。MS (ES+) C8
H4
ClIN2
O要求值：306，實驗值：307[M+H]+
。
步驟 2-3 ：
6-氯-4-碘-1-甲氧基-2,7-啶
使用與中間物31中之步驟2至3中描述之相同的雙步驟程序自6-氯-4-碘-2,7-啶-1(2H
)-酮製備標題化合物。MS (ES+) C9
H6
ClIN2
O要求值：320，實驗值：321[M+H]+
。
中間物 85 ：
2'-胺基-7',7'-二甲基-5'H
,7'H
-螺[環丙烷-1,8'-哌喃并[4,3-b
]吡啶]-5'-酮
步驟 1 ：
2-(1-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)環丙基)丙-2-醇
在25℃下向1-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)環丙烷-1-甲酸甲酯（1.3 g，4.47 mmol）於THF（10 mL）中之溶液中添加MeMgBr（3 M，14.9 mL）。在25℃下攪拌反應混合物10分鐘，隨後傾入水（20 mL）中且用EA（50 mL×3）萃取。合併有機層且經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析（SiO2
，PE/EA=1/0至50/1）純化，得到呈無色油狀物之標題化合物（500 mg，38%產率）。
步驟 2-5 ：
2'-胺基-7',7'-二甲基-5'H
,7'H
-螺[環丙烷-1,8'-哌喃并[4,3-b
]吡啶]-5'-酮
使用如上文關於中間物45中之步驟4至6及中間物50中之步驟7中描述之類似的程序自2-(1-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)環丙基)丙-2-醇製備標題化合物。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ ppm 8.05 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 6.36 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 1.42-1.32 (m, 8H), 1.06-1.03 (m, 2H)。
實例 1 ：
5-(1-胺基乙基)-N-(2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-基)-8-甲氧基-2,7-啶-3-胺（1）
步驟 1 ：
1-(6-氯-1-甲氧基-2,7-啶-4-基)乙-1-醇
將硼氫化鈉（120 mg，3.17 mmol）添加至1-(6-氯-1-甲氧基-2,7-啶-4-基)乙-1-酮（500 mg，2.11 mmol）於甲醇（10 mL）中之溶液中在25℃下攪拌混合物10分鐘。藉由添加水（5 mL）淬滅反應物且用EA（5 mL×3）萃取。將經合併有機層在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟管柱層析純化，得到呈灰白色固體之標題化合物（400 mg，79%產率）。
步驟 2 ：
1-(6-((2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-1-甲氧基-2,7-啶-4-基)乙-1-醇
將2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基（BrettPhos）（90.0 mg，168 umol）及BrettPhos Pd G4（154.28 mg，167.60 umol）添加至1-(6-氯-1-甲氧基-2,7-啶-4-基)乙-1-醇（400 mg，1.68 mmol）、2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-胺（中間物1，312 mg，2.01 mmol）及乙酸鉀（822 mg，8.38 mmol）於二烷（20 mL）中之混合物中。使溶液脫氣且用N2
淨化3次，且在100℃下在N2
氛圍下攪拌混合物1小時。藉由添加水（30 mL）淬滅反應混合物且用EA（30 mL×3）萃取。將經合併有機層用水（60 mL×3）洗滌，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟管柱層析及逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之標題化合物（280 mg，45%產率）。MS (ES+) C18
H20
FN5
O2
要求值357，實驗值358 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
): δ ppm 10.70 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.94 - 8.76 (m, 1H), 8.48 (d,J
= 5.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.07 (d,J
= 5.6 Hz, 1H), 7.25 (d,J
= 5.6 Hz, 1H), 5.28 - 5.18 (m, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 3H), 1.82 (d,J
= 2.4 Hz, 3H), 1.76 (d,J
= 2.4 Hz, 3H), 1.50 (d,J
= 6.4 Hz, 3H)。
步驟 3 ：
5-(1-疊氮基乙基)-N-(2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-基)-8-甲氧基-2,7-啶-3-胺
在氮氣氛圍下將三甲基矽烷基疊氮化物（116 mg，1.01 mmol）及溴化銦（238 mg，672 umol）添加至1-(6-((2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-1-甲氧基-2,7-啶-4-基)乙-1-醇（120 mg，336 umol）於二氯甲烷（10 mL）中之溶液中。將混合物在25℃下攪拌6小時。TLC顯示起始物質耗盡且偵測到新點。將反應混合物傾入水（20 mL）且用EA（
20mL×3
）萃取。將經合併有機層在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC[石油醚:EA=1:1]純化，得到呈白色固體之標題化合物（80 mg，61%產率）。MS (ES+) C18
H19
FN8
O要求值382，實驗值383 [M+H]+
步驟 4 ：
5-(1-胺基乙基)-N-(2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-基)-8-甲氧基-2,7-啶-3-胺
在N2
下將Pd/C（10.0 mg，78.5 umol，純度10%）添加至5-(1-疊氮基乙基)-N-(2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-基)-8-甲氧基-2,7-啶-3-胺（50 mg，131 umol）於甲醇（10 mL）中之溶液中。懸浮液在真空中脫氣且用H2
淨化若干次。在H2
（15 psi）下在25℃下攪拌混合物4小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮以移除溶劑。殘餘物用EA（10mL）稀釋且用水（10mL×3）萃取。將經合併有機層用EA（5mL×3）洗滌且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物與先前批料（20 mg）合併。經合併殘餘物藉由逆相製備型HPLC（管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 um；移動相：[水（10mM NH4
HCO3
）-MECN]；B%：30%-51%，7分鐘）純化，得到呈白色固體之標題化合物（45 mg，60%產率）。MS (ES+) C18
H21
FN6
O要求值356，實驗值357 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ ppm 9.59-9.46 (m, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.04 (s, 1H)。
步驟 5 ：
(R
或S
)-5-(1-胺基乙基)-N-(2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-基)-8-甲氧基-2,7-啶-3-胺
5-(1-胺基乙基)-N-(2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-基)-8-甲氧基-2,7-啶-3-胺（60 mg，168 umol）藉由SFC（管柱：DAICEL CHIRALPAK AS (250 mm×30 mm，10 um）；移動相：[0.1% NH3
H2
O MeOH]；B%：30MeOH（NH4
OH）%-30MeOH（NH4OH）%，5.0分鐘；65分鐘）分離，得到呈棕色固體之2種異構體（第一溶離異構體（12.9 mg，26%產率）及第二溶離異構體（13.7 mg，29%產率））（立體化學任意指定）。異構體1之光譜分析：MS (ES+) C18
H21
FN6
O要求值356，實驗值357 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD): δ ppm 9.33 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.41 (d,J
= 6.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.20 (d,J
= 6.0 Hz, 1H), 4.70 (q,J
= 6.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 1.87 (d,J
= 2.0 Hz, 3H), 1.81 (d,J
= 2.0Hz, 3H), 1.59 (d,J
= 6.8 Hz, 3H)。異構體2之光譜分析：MS (ES+) C18
H21
FN6
O要求值356，實驗值357 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD): δ ppm 9.23 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.30 (br s, 1H), 8.09 (d,J
= 3.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.02 (d,J
= 4.0 Hz, 3H), 1.84-1.61 (m, 6H), 1.49 (s, 3H), 1.19 (s, 1H)。
實例 2 ：
5-(2-胺基丙-2-基)-N-(2-(第三丁基)嘧啶-4-基)-8-甲氧基-2,7-啶-3-胺（3）
步驟 1 ：
2-(6-((2-(第三丁基)嘧啶-4-基)胺基)-1-甲氧基-2,7-啶-4-基)丙-2-醇
將2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基（BrettPhos）（40.0 mg，75.2 umol）及BrettPhos Pd G4（69.0 mg，75.2 umol）添加至2-(6-氯-1-甲氧基-2,7-啶-4-基)丙-2-醇（中間物31，190 mg，752 umol）、2-(第三丁基)嘧啶-4-胺（125 mg，827 umol）及乙酸鉀（221 mg，2.26 mmol）於二烷（3 mL）中之混合物中。使溶液脫氣且用N2
淨化3次，且隨後在100℃下在N2
氛圍下攪拌混合物1小時。LCMS顯示偵測到所需物質且起始物質耗盡。反應混合物濃縮且殘餘物藉由逆相製備型HPLC（管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 um；移動相：[水（10 mM NH4
HCO3
）-MeCN]；B%：50%-71%，7分鐘）純化，得到呈白色固體之標題化合物（106.9 mg，39%產率）。MS (ES+) C20
H25
N5
O2
要求值367，實驗值368 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD): δ ppm 9.36 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.31 (d,J
= 6.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.40 (d,J
= 6.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 1.79 (s, 6H), 1.45 (s, 9H)。
步驟 2 ：
5-(2-疊氮基丙-2-基)-N-(2-(第三丁基)嘧啶-4-基)-8-甲氧基-2,7-啶-3-胺
在N2
下將溴化銦（183 mg，517 umol）及三甲基矽烷基疊氮化物（33.0 mg，284 umol，37 uL）添加至2-(6-((2-(第三丁基)嘧啶-4-基)胺基)-1-甲氧基-2,7-啶-4-基)丙-2-醇（95.0 mg，259 umol）於二氯甲烷（8 mL）中之溶液中。在25℃下攪拌混合物16小時。LCMS顯示偵測到所需物質且起始物質耗盡。用水（15 mL）稀釋反應混合物且用二氯甲烷（15 mL×3）萃取。經合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物（100 mg，99%產率），其未經進一步純化即用於下一步驟。MS (ES+) C20
H24
N8
O要求值392，實驗值393 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
):δ ppm 9.43 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.48 (d,J
= 5.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.21-7.12 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 1.84 (s, 6H), 1.50 (s, 9H)。
步驟 3 ：
5-(2-胺基丙-2-基)-N-(2-(第三丁基)嘧啶-4-基)-8-甲氧基-2,7-啶-3-胺
在N2
下將Pd/C（40.0 mg，10%純度）添加至5-(2-疊氮基丙-2-基)-N-(2-(第三丁基)嘧啶-4-基)-8-甲氧基-2,7-啶-3-胺（80.0 mg，204 umol）於甲醇（8 mL）中之溶液中。懸浮液在真空中脫氣且用H2
淨化若干次。在H2
（15 psi）下在25℃下攪拌混合物16小時。LCMS顯示偵測到所需物質且起始物質耗盡。將反應混合物過濾且濃縮。殘餘物藉由逆相製備型HPLC（管柱：Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 um；移動相：[水（10 mM NH4
OAc）-MECN]；B%：20%-71%，7分鐘），接著製備型TLC純化，得到呈白色固體之標題化合物（31.5 mg，42%產率）。MS (ES+) C20
H26
N6
O要求值366，實驗值367 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD): δ ppm 9.39 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.34 (d,J
= 5.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.47 (d,J
= 6.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 1.76 (s, 6H), 1.45 (s, 9H)。
實例 3a ：
5-(2-胺基丙-2-基)-N-(2-(第三丁基)嘧啶-4-基)-8-甲氧基-2,7-啶-3-胺（34）
步驟 1 ：
2-((5-(2-疊氮基丙-2-基)-8-甲氧基-2,7-啶-3-基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮
將2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基（BrettPhos）（30.9 mg，57.6 µmol）及BrettPhos Pd G4（26.5 mg，28.8 µmol）添加至2-胺基-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮（中間物9，80.0 mg，288 µmol）、4-(2-疊氮基丙-2-基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-啶（中間物31a，56.0 mg，294 µmol）及乙酸鉀（84.8 mg，864 µmol）於二烷（2 mL）中之混合物中。使溶液脫氣且用氮氣氛圍淨化3次，且隨後在100℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物1小時。LCMS顯示偵測到所需物質且起始物質耗盡。在減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟管柱層析純化，得到呈白色固體之標題化合物（120 mg，78%產率）。MS (ES+) C23
H25
N7
O2
要求值431，實驗值432 [M+H]+
。
步驟 2 ：
2-((5-(2-胺基丙-2-基)-8-甲氧基-2,7-啶-3-基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮
在H2
下將Pd/C（232 µmol，10%純度）添加至2-((5-(2-疊氮基丙-2-基)-8-甲氧基-2,7-啶-3-基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮（100 mg，232 µmol）於甲醇（2 mL）中之溶液中。懸浮液在真空中脫氣且用H2
淨化若干次。在H2
（15 psi）下在25℃下攪拌混合物1小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由逆相製備型HPLC（管柱：Phenomenex luna C18 150×25 mm×10 um；移動相：[水（10mM NH4
HCO3
）-MeCN]；B%：30%-60%，10分鐘）純化，得到呈白色固體之標題化合物（4.80 mg，4.9%產率）。MS (ES+) C23
H27
N5
O2
要求值405，實驗值406 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD): δ ppm 9.47 (s, 1 H), 9.33 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.11 (d,J
= 8.8 Hz, 1 H), 7.09 (d,J
= 8.8 Hz, 1 H), 4.12 (s, 3 H), 3.04 (s, 2 H), 2.53 (s, 2 H), 1.84 (s, 6 H), 1.14 (s, 6 H)。
實例 3b ：
R-2-((5-(1-胺基-1-環丙基乙基)-8-環丙氧基-2,7-啶-3-基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮（74）
其中之每一者由下文所示之結構中的一者表示：
。
步驟 1 ：
1-(6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶-4-基)-1-環丙基乙-1-醇
在15℃下在氮氣氛圍下將環丙基溴化鎂（3 M，3.17 mL）添加至1-(6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶-4-基)乙-1-酮（500 mg，1.90 mmol）於甲基第三丁基醚（8 mL）中之溶液中。在60℃下攪拌混合物1小時。LCMS顯示偵測到所需物質且起始物質耗盡。反應混合物藉由添加飽和氯化銨水溶液（20 mL）淬滅，接著添加水（20mL）且用EA（30 mL ×3）萃取。經合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟管柱層析純化，得到呈白色固體之標題化合物（460 mg，72%產率）。MS (ES+) C16
H17
ClN2
O2
要求值304，實驗值305 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ ppm 9.32-9.28 (m, 1 H), 8.59 (d,J
= 0.8 Hz, 1 H), 8.54-8.50 (m, 1 H), 4.56-4.48 (m, 1 H), 2.43-2.21 (m, 1 H), 1.58 (d,J
= 0.8 Hz, 1 H), 1.57-1.48 (m, 2 H), 0.73-0.50 (m, 6H)。
步驟 2 ：
4-(1-疊氮基-1-環丙基乙基)-6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶
在氮氣氛圍下將BF3
.Et2
O（382 mg，2.69 mmol）添加至1-(6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶-4-基)-1-環丙基乙-1-醇（410 mg，1.35 mmol）及TMSN3
（155 mg，1.35 mmol）於二氯甲烷（8 mL）中之溶液中。在25℃下攪拌反應混合物0.5小時。LCMS顯示偵測到所需物質且起始物質耗盡。用水（30 mL）稀釋反應混合物且用EA（30 mL×3）萃取。經合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟管柱層析純化，得到呈無色油狀物之標題化合物（225 mg，48%產率）。MS (ES+) C16
H16
ClN5
O要求值329，實驗值330 [M+H]+
。
步驟 3 ：
(R)-4-(1-疊氮基-1-環丙基乙基)-6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶及(S)-4-(1-疊氮基-1-環丙基乙基)-6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶
使4-(1-疊氮基-1-環丙基乙基)-6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶（225 mg）藉由SFC（管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H（250 mm×30 mm，5μm）；移動相：[0.1% NH3
H2
O EtOH]；B%：25%-25%，4分鐘；180分鐘）分離。得到呈白色固體之標題化合物（35 mg，16%產率；第一溶離異構體（(S)-4-(1-疊氮基-1-環丙基乙基)-6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶））及（50 mg，22%產率；第二溶離異構體（(R)-4-(1-疊氮基-1-環丙基乙基)-6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶））。異構體之立體化學基於化合物75之X射線晶體結構而指定。MS (ES+) C16
H16
ClN5
O要求值329，實驗值330 [M+H]+
。
步驟 4 ：
R-2-((5-(1-疊氮基-1-環丙基乙基)-8-環丙氧基-2,7-啶-3-基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
將2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基（BrettPhos）（11.4 mg，21.2 umol）及BrettPhos Pd G4（9.77 mg，10.6 umol）添加至2-胺基-7,7-二甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮（中間物2，22.4 mg，117 umol）、R-4-(1-疊氮基-1-環丙基乙基)-6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶（步驟3之第二溶離異構體，35 mg，106 umol）及乙酸鉀（31.3 mg，318 umol）於二烷（4 mL）中之混合物中。使混合物脫氣且用氮氣氛圍淨化3次，且隨後在60℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。LCMS顯示偵測到所需物質且起始物質耗盡。過濾反應混合物且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC純化，得到呈黃色固體之標題化合物（50 mg，93%產率）。MS (ES+) C26
H27
N7
O3
要求值485，實驗值486 [M+H]+
。
步驟 5 ：
R-2-((5-(1-胺基-1-環丙基乙基)-8-環丙氧基-2,7-啶-3-基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
將Zn（23.6 mg，360 umol）及乙酸（43.3 mg，721 umol）添加至來自步驟4之R-2-((5-(1-疊氮基-1-環丙基乙基)-8-環丙氧基-2,7-啶-3-基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮（35 mg，72.1 umol）於四氫呋喃（6 mL）中之溶液中且在25℃下攪拌混合物0.5小時。LCMS顯示偵測到所需物質且起始物質耗盡。過濾反應混合物，在真空中濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由逆相製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之標題化合物（13.4 mg，39%產率）。MS (ES+) C26
H29
N5
O3
要求值459，實驗值460 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD): δ ppm 9.27 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.15-8.11 (m, 2 H), 7.24 (d,J
= 8.8 Hz, 1 H), 4.54-4.46 (m, 1 H), 3.18 (d,J
= 0.8 Hz, 2 H), 1.84 (s, 3 H), 1.65-1.56 (m, 1 H), 1.52 (d,J
= 7.6 Hz, 6 H), 0.94-0.86 (m, 4 H), 0.84-0.67 (m, 3 H), 0.65-0.54 (m, 1 H)。
實例 4 ：
5-(2-胺基丙-2-基)-N-(2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-基)-8-甲氧基異喹啉-3-胺（5）
步驟 1 ：
2,2-二乙氧基乙醯亞胺酸甲酯
將2,2-二乙氧基MeCN（8.4 g，65 mmol，9 mL）添加至Na（149.5 mg，6.5 mmol，154.1 uL）於MeOH（70 mL）中之溶液中。在25℃下攪拌混合物12小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮，得到殘餘物。過濾殘餘物，用石油醚:MeOH（2:1；3次）洗滌，且隨後在減壓下濃縮濾液，得到呈白色油狀物之標題化合物（10 g，粗物質）。
步驟 2 ：
N-(5-溴-2-甲氧基苯甲基)-2,2-二乙氧基乙醯亞胺醯胺
在N2
氛圍下將2,2-二乙氧基乙亞胺酸甲酯（8.9 g，55.5 mmol）添加至(5-溴-2-甲氧基-苯基)甲胺（10 g，46.3 mmol）於MeOH（100 mL）中之溶液中。在25℃下攪拌混合物12小時。LCMS顯示偵測到所需MS。過濾反應混合物且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物用H2
O（50 mL）稀釋且用DCM 200 mL（50 mL×4）萃取。經合併有機層用NaCl飽和水溶液（50 mL）洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體之標題化合物（12 g，粗物質），其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 3 ：
5-溴-8-甲氧基異喹啉-3-胺
在0℃下將N-(5-溴-2-甲氧基苯甲基)-2,2-二乙氧基乙醯亞胺醯胺（11 g，31.9 mmol）添加至H2
SO4
（111.61 g，1.1 mol，60.6 mL，98%純度）中，且隨後在25℃下在N2
氛圍下攪拌混合物3小時。藉由在0℃下添加含NaOH（120 g）之H2
O（5 L）淬滅反應混合物，且用2-MeTHF（1 L×2）萃取。經合併有機層用NaCl飽和水溶液（1 L）洗滌，經Na2
SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由逆相製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之標題化合物（3 g，11.8 mmol，37%產率）。
步驟 4 ：
5-(1-乙氧基乙烯基)-8-甲氧基異喹啉-3-胺
在N2
氛圍下將Pd(PPh3
)4
（1.02 g，884.8 µmol）及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷（6.79 g，18.8 mmol，6.3 mL）添加至5-溴-8-甲氧基異喹啉-3-胺（2.8 g，11.1 mmol）於甲苯（30 mL）中之溶液中。在N2
氛圍下在100℃下攪拌混合物4小時。在0℃下反應混合物藉由添加CsF水溶液（60 mL）淬滅且用EA（40 mL×3）萃取。經合併有機層用NaCl飽和水溶液（50 mL）洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈棕色油狀物之標題化合物（2.7 g，粗物質），其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 5 ：
1-(3-胺基-8-甲氧基異喹啉-5-基)乙-1-酮
將5-(1-乙氧基乙烯基)-8-甲氧基異喹啉-3-胺（2.7 g，11.1 mmol）於THF（20 mL）及HCl（1M，11 mL）中之混合物在25℃下在N2
氛圍下攪拌30分鐘。過濾反應混合物，得到呈黃色固體之標題化合物（1.1 g，粗物質），其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 6 ：
1-(3-氯-8-甲氧基異喹啉-5-基)乙-1-酮
在N2
氛圍下將吡啶鹽酸鹽（1.03 g，8.9 mmol）、CuCl（25.2 mg，254.3 umol，6.08 uL）及NaNO2
（614.2 mg，8.9 mmol）添加至1-(3-胺基-8-甲氧基異喹啉-5-基)乙-1-酮（550 mg，2.5 mmol）於DCM（5 mL）中之溶液中。隨後在10℃下將HCl（37.6 mg，381.5 umol，36.9 uL，37%純度）添加至反應混合物中，且在0℃下攪拌混合物30分鐘。在25℃下在N2
氛圍下攪拌混合物1小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟管柱層析純化，得到呈白色固體之標題化合物（530 mg，44%產率）。
步驟 7 ：
2-(3-氯-8-甲氧基異喹啉-5-基)丙-2-醇
在N2
氛圍下將MeMgBr（3M/THF，1.41 mL）添加至1-(3-氯-8-甲氧基異喹啉-5-基)乙-1-酮（200 mg，848.7 umol）於THF（2 mL）中之溶液中，且在25℃下在N2
氛圍下攪拌反應混合物1小時。在0℃下藉由添加H2
O（10 mL）淬滅反應混合物。過濾反應混合物且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟管柱層析純化，得到呈黃色固體之標題化合物（580 mg，90.5%產率）。
步驟 8 ：
2-(3-((2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-8-甲氧基異喹啉-5-基)丙-2-醇
在N2
氛圍下將[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀；二環己基-[3-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]膦（62.5 mg，79.5 umol）添加至2-(3-氯-8-甲氧基異喹啉-5-基)丙-2-醇（200 mg，794.6 umol）、Cs2
CO3
（517.7 mg，1.59 mmol）及2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-胺（中間物1，135.6 mg，874 umol）於二烷（2 mL）中之溶液中。在N2
氛圍下在120℃下攪拌混合物12小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟管柱層析純化，得到呈黃色固體之標題化合物（250 mg，84 %產率）。1
H-NMR (400MHz, CD3
OD)δ
ppm9.41 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.34 (d, 1H,J
= 6.0 Hz), 7.76 (d, 1H,J
= 8.0 Hz), 7.33 (d, 1H,J
= 6.0 Hz), 6.84 (d, 1H,J
= 8.4 Hz), 4.05 (s, 3H), 1.84 (t, 12H,J
= 9.2 Hz)。MS (ES+) C20
H23
FN4
O2
要求值370，實驗值371 [M+H]+
。
步驟 9 ：
5-(2-疊氮基丙-2-基)-N-(2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-基)-8-甲氧基異喹啉-3-胺
在N2
氛圍下將三溴化銦（248.8 mg，701.9 umol）及三甲基矽烷基疊氮化物（60.6 mg，526.4 umol，69.2 uL）添加至2-(3-((2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-8-甲氧基異喹啉-5-基)丙-2-醇（130 mg，350.9 umol）於二氯甲烷（2 mL）中之溶液中。在25℃下攪拌混合物16小時。在減壓下濃縮反應混合物，且殘餘物用H2
O（5 mL）稀釋且用EA（5 mL×3）萃取。經合併有機層用氯化鈉飽和水溶液（5 mL）洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈棕色油狀物之標題化合物（138 mg，粗產物），其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 10 ：
5-(2-胺基丙-2-基)-N-(2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-基)-8-甲氧基異喹啉-3-胺
將Zn（228.2 mg，3.5 mmol）及AcOH（0.2 mL）添加至5-(2-疊氮基丙-2-基)-N-(2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-基)-8-甲氧基異喹啉-3-胺（138 mg，349 umol）於THF（2 mL）及IPA（0.4 mL）中之溶液中。在25℃下攪拌混合物3小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由逆相製備型HPLC（管柱：Kromasil 150×25 mm×10 um；移動相：[水（0.04% NH3
H2
O+10 mM NH4
HCO3
）-MECN]；B%：15%-45%，10分鐘）純化，得到呈白色固體之標題化合物（64 mg，49%產率）。1
H-NMR (400MHz, CD3
OD)δ
ppm 9.42 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.35 (d, 1H,J
= 6.0 Hz), 7.76 (d, 1H,J
= 8.4 Hz), 7.28 (d, 1H,J
= 5.6 Hz), 6.85 (d, 1H,J
= 8.4 Hz), 4.05 (s, 3H), 1.80 (t, 13H,J
= 10.8 Hz)。MS (ES+) C20
H24
FN5
O要求值369，實驗值370 [M+H]+
。
實例 5 ：
4-(2-胺基丙-2-基)-N6-(2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-基)-N1-甲基-2,7-啶-1,6-二胺（6）
步驟 1 ：
4-(2-胺基丙-2-基)-6-((2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2,7-啶-1(2H)-酮
將HCl（1.5 M，0.18 mL）添加至5-(2-胺基丙-2-基)-N-(2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-基)-8-甲氧基-2,7-啶-3-胺（類似於實例3a製備，20.0 mg，54 umol）於四氫呋喃（2 mL）中之溶液中且在25℃下攪拌溶液16小時。藉由添加碳酸氫鈉飽和水溶液（5 mL）鹼化反應混合物，隨後添加水（15 mL），且用EA（15 mL×3）萃取混合物。經合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物（19.0 mg，99%產率），其未經進一步純化即用於下一步驟。MS (ES+) C18
H21
FN6
O要求值356，實驗值357 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD): δ ppm 9.30 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.42 (d,J
= 6.0 Hz, 1H), 7.42 (d,J
= 6.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.70 (s, 6H)。
步驟 2 ：
4-(2-胺基丙-2-基)-N6-(2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-基)-N1-甲基-2,7-啶-1,6-二胺
將DBU（6.0 mg，42.1 umol，6.3 uL）及BOP（19 mg，42.1 umol）添加至甲胺（2 M/THF，1 mL）於DMF（1 mL）中之溶液中，接著添加4-(2-胺基丙-2-基)-6-((2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2,7-啶-1(2H)-酮（10.0 mg，28.1 umol）。在25℃下攪拌混合物16小時。反應混合物用水（15 mL）稀釋且用EA（15 mL×3）萃取。經合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由逆相製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之標題化合物（3.4 mg，32%產率）。MS (ES+) C19
H24
FN7
要求值369，實驗值370 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD): δ ppm 9.22 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.37 (d,J
= 6.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.32 (d,J
= 6.0 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.76(s, 3H), 1.74 (s, 6H)。
實例 6 ：
5-((5-(2-胺基丙-2-基)-8-(甲基胺基)-2,7-啶-3-基)胺基)-3-異丙基吡-2-甲腈（8）
步驟 1 ：
2-(6-氯-1-甲氧基-2,7-啶-4-基)丙-2-胺
將三苯基膦（2.05 g，7.83 mmol）添加至4-(2-疊氮基丙-2-基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-啶（中間物31a，870 mg，3.13 mmol）於四氫呋喃（20 mL）及水（5 mL）中之溶液中，且隨後在60℃下攪拌混合物5小時。反應混合物用水（15 mL）稀釋且用EA（15 mL×3）萃取。經合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析純化，得到呈白色固體之標題化合物（1.7 g，粗物質）。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ ppm 9.24 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 1.81 (s, 6H)。
步驟 2 ：
4-(2-胺基丙-2-基)-6-氯-2,7-啶-1(2H)-酮
將HCl（3 M，11 mL）添加至2-(6-氯-1-甲氧基-2,7-啶-4-基)丙-2-胺（1.70 g，6.75 mmol）於四氫呋喃（15 mL）中之溶液中且在25℃下攪拌混合物16小時。反應混合物用水（15 mL）稀釋且用EA（15 mL×3）萃取。藉由添加碳酸氫鈉飽和水溶液（5 mL）鹼化水相且用EA（15 mL×3）萃取。經合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物（430 mg，27%產率），其未經進一步純化即用於下一步驟。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ ppm 9.42 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 1.72 (s, 6H)。
步驟 3 ：
(2-(6-氯-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-啶-4-基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
將三乙胺（128 mg，1.26 mmol，176 uL）添加至4-(2-胺基丙-2-基)-6-氯-2,7-啶-1(2H)-酮（100 mg，421 umol）及(Boc)2
O（459 mg，2.1 mmol，483 uL）於二氯甲烷（2 mL）中之溶液中且在25℃下攪拌混合物1小時。用水（15 mL）稀釋反應混合物且用二氯甲烷（15 mL×3）萃取。經合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型TLC（矽膠，石油醚:EA=5:1）純化，得到呈黃色固體之標題化合物（20.0 mg，14%產率）。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ ppm 9.40 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 1.70 (s, 6H), 1.65 (s, 9H)。
步驟 4 ：
(2-(6-氯-1-(甲基胺基)-2,7-啶-4-基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
將DBU（14 mg，88.8 umol，13.4 uL）及BOP（39 mg，88.8 umol）接著甲胺（2 M/THF，22 mL）添加至(2-(6-氯-1-側氧基-1,2-二氫-2,7-啶-4-基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯（20.0 mg，59.2 umol）於DMF（1 mL）中之溶液中且在25℃下攪拌混合物1小時。反應混合物用水（15 mL）稀釋且用EA（15 mL×3）萃取。經合併有機層用鹽水（15 mL×3）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體之標題化合物（20.0 mg，96%產率），其未經進一步純化即用於下一步驟。MS (ES+) C17
H23
ClN4
O2
要求值350，實驗值351 [M+H]+
。
步驟 5 ：
(2-(6-((5-氰基-6-異丙基吡-2-基)胺基)-1-(甲基胺基)-2,7-啶-4-基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
將2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基（BrettPhos）（6 mg，11.4 umol）及BrettPhos Pd G4（10 mg，11.4 umol）添加至(2-(6-氯-1-(甲基胺基)-2,7-啶-4-基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯（40 mg，114 umol）、5-胺基-3-異丙基吡-2-甲腈（20 mg，123 umol）及乙酸鉀（34 mg，342 umol）於二烷（2 mL）中之混合物中。使溶液脫氣且用N2
淨化3次，且隨後在100℃下在N2
氛圍下攪拌混合物1小時。反應混合物用水（15 mL）稀釋且用EA（15 mL×3）萃取。經合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型TLC（矽膠，石油醚:EA=1:1）純化，得到呈黃色固體之標題化合物（30 mg，55%產率）。MS (ES+) C25
H32
N8
O2
要求值476，實驗值477 [M+H]+
步驟 6 ：
5-((5-(2-胺基丙-2-基)-8-(甲基胺基)-2,7-啶-3-基)胺基)-3-異丙基吡-2-甲腈
將含鹽酸之二烷（4M，1 mL）添加至(2-(6-((5-氰基-6-異丙基吡-2-基)胺基)-1-(甲基胺基)-2,7-啶-4-基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯（25 mg，52.5 umol）於二烷（1 mL）中之溶液中且在25℃下攪拌溶液10分鐘。濃縮反應混合物且殘餘物藉由逆相製備型HPLC（管柱：Luna C18 150*25 5u；移動相：[水（0.075% TFA）-MeCN]；B%：5%-35%，9分鐘）純化，得到呈黃色固體之標題化合物（14.9 mg，74%產率）。MS (ES+) C20
H24
N8
要求值376，實驗值377 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD): δ ppm 9.49 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.00 (s, 6H), 1.42 (d,J
= 7.2 Hz, 6H)。
實例 7 ：
2-((5-(2-胺基丙-2-基)-8-甲氧基-2,6-啶-3-基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮（46）
步驟 1 ：
4-溴-7-氯-1-(1-乙氧基乙烯基)-2,6-啶
將Pd(PPh3
)4
（313 mg，271 umol）添加至4-溴-7-氯-1-碘-2,6-啶（中間物32，1.0 g，2.71 mmol）及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷（1.0 g，2.77 mmol，935 uL）於甲苯（20 mL）中之混合物中。使溶液脫氣且用氮氣淨化3次，且隨後在100℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物16小時。藉由添加飽和氟化鉀溶液（50 mL）淬滅反應混合物，且隨後用水（20 mL）稀釋且用EA（50 mL×3）萃取。經合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟管柱層析（石油醚:EA=1:0至10:1）純化，得到呈黃色固體之標題化合物（640 mg，75%產率）。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ ppm 9.43 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.30 (d,J
= 0.8 Hz, 1H), 4.88-4.85 (m, 1H), 4.72-4.69 (m, 1H), 4.15-4.08 (m, 2H), 1.49 (t,J
= 6.8 Hz, 3H)。
步驟 2 ：
1-(4-溴-7-氯-2,6-啶-1-基)乙-1-酮
將含HCl之二烷（4 M，6 mL）及水（1 mL）添加至4-溴-7-氯-1-(1-乙氧基乙烯基)-2,6-啶（640 mg，2.04 mmol）且在60℃下攪拌溶液2小時。藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL），接著添加水（20 mL）來鹼化反應混合物。用EA（20 mL×3）萃取水層。經合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析（石油醚:EA=1:0至10:1）純化，得到呈黃色固體之標題化合物（550 mg，94%產率）。
步驟 3 ：
1-(7-氯-4-甲氧基-2,6-啶-1-基)乙-1-酮
將碳酸鉀（799mg，5.78 mmol）添加至1-(4-溴-7-氯-2,6-啶-1-基)乙-1-酮（550 mg，1.93 mmol）於甲醇（15 mL）中之溶液中且在25℃下攪拌溶液16小時。濃縮反應混合物，用水（30 mL）稀釋且用EA（30 mL×3）萃取。經合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物（410 mg，90%產率），其未經進一步純化即用於下一步驟。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ ppm 9.51 (s, 1H), 9.10 (d,J
= 1.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.23 (s, 3H), 2.80 (s, 3H)。
步驟 4 ：
2-(7-氯-4-甲氧基-2,6-啶-1-基)丙-2-醇
在0℃在氮氣氛圍下將溴化甲基鎂（3 M/THF，2 mL）添加至1-(7-氯-4-甲氧基-2,6-啶-1-基)乙-1-酮（410 mg，1.73 mmol）於四氫呋喃（15 mL）中之溶液中。在0℃下攪拌溶液10分鐘。藉由添加水（25 mL）淬滅反應混合物且用EA（25 mL×3）萃取。經合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟管柱層析（石油醚:EA=1:0至3:1）純化，得到呈黃色固體之標題化合物（110 mg，22%產率）。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ ppm 9.53 (d,J
= 0.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 1.78 (s, 6H)。
步驟 5 ：
1-(2-疊氮基丙-2-基)-7-氯-4-甲氧基-2,6-啶
在氮氣氛圍下將溴化銦（224 mg，633 umol）及疊氮化三甲基矽烷（91.0 mg，791 umol）添加至2-(7-氯-4-甲氧基-2,6-啶-1-基)丙-2-醇（80.0 mg，317 umol）於1,2-二氯乙烷（3 mL）中之溶液中。在60℃下攪拌混合物16小時。用水（15 mL）稀釋反應混合物且用二氯甲烷（15 mL×3）萃取。經合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC（石油醚:EA=3:1）純化，得到呈黃色固體之標題化合物（30.0 mg，32%產率）。MS (ES+) C12
H12
ClN5
O要求值277，實驗值278 [M+H]+
步驟 6 ：
2-((5-(2-疊氮基丙-2-基)-8-甲氧基-2,6-啶-3-基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
將2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基（BrettPhos）（12 mg，21.6 umol）及BrettPhos Pd G4（10 mg，10.8 umol）添加至1-(2-疊氮基丙-2-基)-7-氯-4-甲氧基-2,6-啶（30 mg，108 umol）、2-胺基-7,7-二甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮（中間物2，22.0 mg，113 umol）及乙酸鉀（32.0 mg，324 umol）於二烷（2 mL）中之混合物中。使溶液脫氣且用氮氣淨化3次，且隨後在100℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物1小時。濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型TLC（石油醚:EA=1:1）純化，得到呈黃色固體之標題化合物（20.0 mg，43%產率）。MS (ES+) C22
H23
N7
O3
要求值433，實驗值434 [M+H]+
。
步驟 7 ：
2-((5-(2-胺基丙-2-基)-8-甲氧基-2,6-啶-3-基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
在氮氣氛圍下將Pd/C（20 mg，10%純度）添加至2-((5-(2-疊氮基丙-2-基)-8-甲氧基-2,6-啶-3-基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮（20 mg，46.1 umol）於EA（6 mL）中之溶液中。使懸浮液在真空中脫氣且用氫淨化若干次。在氫氣（15 psi）下在50℃下攪拌混合物3小時。將反應混合物過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型TLC（甲醇:EA=1:10）純化，得到呈黃色固體之標題化合物（5.8 mg，28%產率）。MS (ES+) C22
H25
N5
O3
要求值407，實驗值408 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD): δ ppm 9.43 (s, 1H), 8.14 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.17 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 1.92 (s, 6H), 1.54 (s, 6H)。
實例 8 ：
(7S,8R)-2-((5-(2-胺基丙-2-基)-8-環丙氧基-2,7-啶-3-基)胺基)-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮（66）
步驟 1 ：
6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶-4-甲酸甲酯
將[1,1'-雙(二苯基膦基）二茂鐵]二氯鈀（II）二氯甲烷錯合物（1.09 g，1.335 mmol）添加至4-溴-6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶（4 g，13.35 mmol）及三乙胺（2.233 mL，16.02 mmol）於MeOH（30 mL）及DMF（15 mL）中之混合物中。將反應容器在CO（50 psi）下封蓋且使其在50℃下攪拌。2小時後，使反應混合物蒸發至乾燥且殘餘物使用急驟管柱層析（0-15% EA/己烷）純化，得到呈白色固體之標題化合物（2.31 g，62%產率）。MS (ES+) C13
H11
ClN2
O3
要求值278，實驗值279 [M+H]+
步驟 2 ：
2-(6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶-4-基)丙-2-醇
將溴化甲基鎂（3.47 mL，10.41 mmol）添加至6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶-4-甲酸甲酯（580 mg，2.08 mmol）於THF（20 ml）中之溶液中。在1小時之後，反應混合物用NH4
Cl飽和水溶液稀釋且用EA萃取。將有機層乾燥、過濾且蒸發。使用急驟管柱層析（0-40% EA/己烷）純化殘餘物，得到標題化合物（393 mg，67.7%產率）。MS (ES+) C14
H15
ClN2
O2
要求值278，實驗值279 [M+H]+
步驟 3 ：
4-(2-疊氮基丙-2-基)-6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶
在0℃下將溴化銦（III）（6.36 g，17.94 mmol）及疊氮基三甲基矽烷（4.72 mL，35.9 mmol）添加至2-(6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶-4-基)丙-2-醇（2.5 g，8.97 mmol）於CH2
Cl2
（80 ml）中之溶液中且使反應混合物攪拌隔夜。再添加1當量溴化銦（III）及疊氮基三甲基矽烷中之每一者且將反應混合物加熱至40℃持續48小時。反應物經由矽藻土過濾且蒸發。殘餘物使用急驟管柱層析（0-20% EA/己烷）純化，得到標題化合物（1.9 g，69.7%產率）。MS (ES+) C14
H14
ClN5
O要求值303，實驗值304 [M+H]+
步驟 4 ：
(7S, 8R)-2-((5-(2-疊氮基丙-2-基)-8-環丙氧基-2,7-啶-3-基)胺基)-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
將氯{[brettphos][2-(2-胺基乙基苯基)鈀（II）]}/[brettphos]（0.57 g，0.63 mmol）添加至(7S,8R)-2-胺基-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮（中間物17，1.323 g，6.88 mmol）、4-(2-疊氮基丙-2-基)-6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶（1.9 g，6.26 mmol）及乙酸鉀（3.07 g，31.3 mmol）於二烷（60 mL）中之混合物中。反應容器在N2
下封蓋且在100℃下加熱。在30分鐘之後，過濾反應物且蒸發。隨後使用急驟管柱層析（0-80% EA/己烷）純化殘餘物，得到標題化合物（1.74 g，60%產率）。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.76 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (d,J
= 8.7 Hz, 1H), 7.37 (d,J
= 8.7 Hz, 1H), 4.59 (p,J
= 6.3 Hz, 1H), 4.51 (dq,J
= 6.3, 4.1, 3.3 Hz, 1H), 3.05 - 2.93 (m, 1H), 1.82 (d,J
= 2.0 Hz, 5H), 1.44 (d,J
= 7.1 Hz, 3H), 1.37 (d,J
= 6.5 Hz, 3H), 0.89 - 0.78 (m, 4H)。MS (ES+) C24
H25
N7
O3
要求值459，實驗值460 [M+H]+
。
步驟 5 ：
(7S, 8R)-2-((5-(2-胺基丙-2-基)-8-環丙氧基-2,7-啶-3-基)胺基)-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
在氮氣氛圍下將Pd/C（3g，10%）添加至(7S,8R)-2-((5-(2-疊氮基丙-2-基)-8-環丙氧基-2,7-啶-3-基)胺基)-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮（10.76 g，23.42 mmol）於100 ml EA中之溶液中。使懸浮液在真空下脫氣且用氫氣淨化若干次。在氫氣下在室溫下攪拌反應混合物隔夜。隨後將反應混合物轉移至耐壓燒瓶中且在50 psi及50℃下再用1.8g Pd/C加熱，直至耗盡起始物質。使反應混合物冷卻至室溫，過濾且蒸發。殘餘物經由急驟管柱層析（0至10% MeOH/DCM）純化，得到標題化合物（3.7 g，36.4%產率）。MS (ES+) C24
H27
N5
O3
要求值433，實驗值434 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.61 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.19 (d,J
= 0.7 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.06 (d,J
= 8.7 Hz, 1H), 7.36 (d,J
= 8.7 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.63 - 4.52 (m, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 1.64 (d,J
= 2.0 Hz, 6H), 1.39 (dd,J
= 24.8, 6.8 Hz, 6H), 0.85 - 0.78 (m, 4H)。
實例 9 ：
2-((5-(2-胺基丙-2-基)-8-環丁氧基-2,7-啶-3-基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮（72）
步驟 1 ：
4-(2-疊氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-啶-1-醇
將鹽酸（6 M，240 uL）添加至4-(2-疊氮基丙-2-基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-啶（中間物31a，200 mg，720 umol）於四氫呋喃（1 mL）中之溶液中且在25℃下攪拌溶液16小時。反應混合物用水（20 mL）稀釋且用EA（20 mL×3）萃取。經合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟管柱層析純化，得到呈白色固體之標題化合物（130 mg，68%產率）。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
): δ ppm 11.90 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.43 (d,J
= 3.2 Hz, 1H), 1.67 (s, 6H)。
步驟 2 ：
4-(2-疊氮基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-啶
將氧氯化磷（2.86 g，18.7 mmol，1.7 mL）添加至4-(2-疊氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-啶-1-醇（130 mg，493 umol）中且在110℃下攪拌溶液1小時。濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於EA（10 mL）中。混合物用碳酸氫鈉飽和水溶液（20 mL）稀釋且用EA（10 mL×3）萃取。經合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物（110 mg，79%產率），其未經進一步純化即用於下一步驟。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
): δ ppm 9.61 (d,J
= 0.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 1.84 (s, 6H)。
步驟 3 ：
4-(2-疊氮基丙-2-基)-6-氯-1-環丁氧基-2,7-啶
將碳酸鉀（132 mg，957 umol）添加至4-(2-疊氮基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-啶（90.0 mg，319 umol）及環丁醇（69.0 mg，957 umol）於MeCN（5 mL）中之溶液中且在60℃下攪拌4小時。濃縮反應混合物，用水（20 mL）稀釋且用EA（20 mL×3）萃取。經合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物（50.0 mg，49%產率）。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ ppm 9.45 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 5.48-5.37 (m, 1H), 2.62-2.52 (m, 2H), 2.36-2.23 (m, 2H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.79 (s, 6H), 1.77-1.71 (m, 1H)。
步驟 4 ：
4-(2-疊氮基丙-2-基)-6-氯-1-環丁氧基-2,7-啶
將2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基（BrettPhos）（10 mg，18.9 umol）及BrettPhos Pd G4（9 mg，9.44 umol）添加至2-胺基-7,7-二甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮（中間物2，20 mg，104 umol）、4-(2-疊氮基丙-2-基)-6-氯-1-環丁氧基-2,7-啶（30 mg，94.4 umol）及乙酸鉀（28 mg，283 umol）於二烷（2 mL）中之混合物中。使溶液脫氣且用氮氣淨化3次，且隨後在100℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物1小時。濃縮反應混合物且藉由製備型TLC純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物（26.3 mg，60%產率）。MS (ES+) C25
H29
N5
O3
要求值447，實驗值448 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD): δ ppm 9.37 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.15 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.21 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 5.48-5.35 (m, 1H), 3.22 (s, 2H), 2.62-2.51 (m, 2H), 2.34-2.22 (m, 2H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.85 (s, 6H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.53 (s, 6H)。
實例 10 ：
N-(2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-基)-8-甲氧基-5-(2-(甲基胺基)丙-2-基)-2,7-啶-3-胺（17)
步驟 1 ：
N-(2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-基)-8-甲氧基-5-(2-(甲基胺基)丙-2-基)-2,7-啶-3-胺
在氮氣下將Pd/C（10 mg，10%純度）及甲醛（16.4 mg，202 umol）添加至5-(2-疊氮基丙-2-基)-N-(2-(2-氟丙-2-基)嘧啶-4-基)-8-甲氧基-2,7-啶-3-胺（100 mg，252 umol）於甲醇（20 mL）中之溶液中。使懸浮液在真空下脫氣且用氫氣淨化若干次。在氫氣（15 psi）下在25℃下攪拌混合物16小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之標題化合物（16.0 mg，16%產率）。MS (ES+) C20
H25
FN6
O要求值384，實驗值385 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD):
δ ppm 9.37 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 8.39 (d,J
= 6.0 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.29 (d,J
= 56.0 Hz, 1 H), 4.13 (s, 3 H), 2.07 (s, 3 H), 1.83 (s, 3 H) 1.78 (s, 3 H), 1.69 (s, 6 H)
實例 11 ：
2-((8-甲氧基-5-(吡咯啶-2-基)-2,7-啶-3-基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮（50)
步驟 1 ：
2-(6-氯-1-甲氧基-2,7-啶-4-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將6-氯-4-碘-1-甲氧基-2,7-啶（0.4g, 1.248 mmol）、氯化鎳（II）二甲氧基乙烷加合物（0.016 g，0.075 mmol）、1-[(第三丁氧基)羰基]吡咯啶-2-甲酸（0.537 g，2.496 mmol）、(4,4'-二-第三丁基-2,2'-聯吡啶)雙[3,5-二氟-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基-kN)苯基-kC]六氟磷酸銥（III）（0.014 g，0.012 mmol）及碳酸銫（1.220 g，3.74 mmol）在40 ml瓶中合併。添加DMF（24.96 mL）且使反應混合物被藍色LED燈環繞且在環境溫度下攪拌16小時。反應混合物用EA稀釋且用水、飽和鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析（20%至100% EA:己烷）純化。鑑別到所需溶離份，合併且在真空中濃縮，得到標題化合物。MS (ES+) C18
H22
ClN3
O3
要求值363，實驗值364 [M+H]+
。
步驟 2 ：
2-(6-((7,7-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-2-基)胺基)-1-甲氧基-2,7-啶-4-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將2-(6-氯-1-甲氧基-2,7-啶-4-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（104 mg，0.286 mmol）、2-胺基-7,7-二甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮（中間物2，50 mg，0.26 mmol）、乙酸鉀（77 mg，0.780 mmol）及BrettPhos Pd G4摻合物及2-(二環己基膦)3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基（38 mg，0.026 mmol）之1:1混合物在瓶中合併且在N2
下封蓋。添加二烷（1.3 ml）且將混合物加熱至100℃。在4小時之後，再添加38 mg 1:1催化劑混合物且再繼續加熱12小時。隨後使混合物冷卻至環境溫度且在真空中濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析（20%至100% EA:己烷）純化。鑑別到所需溶離份，合併且在真空中濃縮，得到標題化合物。MS (ES+) C28
H33
N5
O5
要求值519，實驗值520 [M+H]+
。
步驟 3 ：
2-((8-甲氧基-5-(吡咯啶-2-基)-2,7-啶-3-基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
將2-(6-((7,7-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-2-基)胺基)-1-甲氧基-2,7-啶-4-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（20 mg，0.038 mmol）在5:1二氯甲烷:TFA中攪拌2小時。反應混合物用EA稀釋且小心地用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物。鑑別到所需溶離份，合併且在真空中濃縮，得到標題化合物。MS (ES+) C23
H25
N5
O3
要求值419，實驗值420 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.64 (s, 1H), 9.18 (d,J
= 0.8 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.05 (d,J
= 8.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 4.22 (t,J
= 6.7 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 3.15 (s, 1H), 3.09 (dt,J
= 10.4, 6.4 Hz, 1H), 2.98 (dt,J
= 10.1, 6.7 Hz, 1H), 2.24 - 2.09 (m, 1H), 1.84 - 1.70 (m, 3H), 1.43 (s, 6H)。
實例 12 ：
2-((5-(2-胺基丙-2-基)-8-氯異喹啉-3-基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮（104）
步驟 1 ：
2-(3-胺基-8-氯異喹啉-5-基)丙-2-醇
在-70℃下，將n
-丁基鋰（2.5 mol/L於正己烷中，6.21 mL）添加至5-溴-8-氯異喹啉-3-胺（《藥物化學雜誌（Journal of Medicinal Chemistry）》, 60(9), 3755-3775; 2017）（800 mg，3.11 mmol）及TMEDA (1.81 g，15.5 mmol）於甲苯（10 mL）中之溶液中。在-70℃下攪拌反應混合物0.5小時，隨後將丙酮（1.80 g，31.1 mmol）添加至反應混合物中。在-70℃下攪拌反應混合物0.5小時，隨後在-70℃下藉由添加的飽和NH4
Cl水溶液（30 mL）淬滅。升溫至環境溫度後，將反應混合物用EA 80 mL（40 mL×2）萃取，用鹽水40 mL（20 mL×2）洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析（梯度溶離，10%至50%乙酸乙酯-石油醚）純化，得到呈黃色固體之標題化合物（200 mg，25%產率）。MS (ES+) C12
H13
ClN2
O要求值236，實驗值237 [M+H]+
。
步驟 2 ：
5-(2-疊氮基丙-2-基)-8-氯異喹啉-3-胺
將TMSN3
（107 mg，929 umol）添加至2-(3-胺基-8-氯異喹啉-5-基)丙-2-醇（200 mg，845 umol）及溴化銦（599 mg，1.69 mmol）於DCM（8 mL）中之溶液中。在25℃下攪拌反應混合物16小時，隨後用水（20 mL）稀釋且用DCM（20 mL×3）萃取。經合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物（210 mg，粗物質）。MS (ES+) C12
H12
ClN5
要求值261，實驗值262 [M+H]+
。
步驟 3 ：
2-((5-(2-疊氮基丙-2-基)-8-氯異喹啉-3-基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮
將Pd2
(dba)3
（70.0 mg，76.4 umol）、XantPhos（88.4 mg，153 umol）及碳酸銫（747 mg，2.29 mmol）添加至5-(2-疊氮基丙-2-基)-8-氯異喹啉-3-胺（200 mg，764 umol）及2-氯-7,7-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮（步驟1-3，中間物2）（162 mg，764 umol）於二烷（5 mL）中之溶液中。在80℃下攪拌反應混合物1小時，隨後冷卻至環境溫度，過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析（SiO2，PE/EA=10/1至1/1）純化，得到呈黃色固體之標題化合物（210 mg，60%產率）。MS (ES+) C22
H21
ClN6
O2
要求值436，實驗值437 [M+H]+
。
步驟 4 ：
2-((5-(2-胺基丙-2-基)-8-氯異喹啉-3-基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮
將鋅Zinc（67.4 mg，1.03 mmol）及乙酸（124 mg，2.06 mmol）添加至2-((5-(2-疊氮基丙-2-基)-8-氯異喹啉-3-基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮（90 mg，206 umol）於THF（5 mL）中之溶液中。在15℃下攪拌反應混合物0.5小時，隨後過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC（管柱：Waters Xbridge 150*25 mm*5 um；移動相：[水（10 mM NH4
HCO3
）-ACN]；B%：38%-68%，10分鐘）純化，得到呈黃色固體之標題化合物（25 mg，30%產率）。MS (ES+) C22
H23
ClN4
O2
要求值410，實驗值411 [M+H]+
。1
H-NMR (400 MHz, CD3
OD): δ ppm 9.61 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.12 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.24 (s, 2H), 1.87 (s, 6H), 1.55 (s, 6H)。
實例 13 ：
(7S
,8R
)-2-((5-((R
)-2-胺基-1-羥基丙-2-基)-8-環丙氧基-2,7-啶-3-基)胺基)-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮及(7S
,8R
)-2-((5-((S
)-2-胺基-1-羥基丙-2-基)-8-環丙氧基-2,7-啶-3-基)胺基)-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮（139及140）
步驟 1 ：
6-氯-1-環丙氧基-4-(丙-1-烯-2-基)-2,7-啶
將4-溴-6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶（中間物33及34，步驟1）（5.00 g，16.7 mmol）、2-異丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼（3.09 g，18.4 mmol）、Pd(dppf)Cl2
（1.22 g，1.67 mmol）及碳酸鉀（4.61 g，33.4 mmol）於二烷（30 mL）及水（6 mL）中之混合物脫氣且用氮氣淨化3次。在60℃下攪拌反應混合物2小時，隨後濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析（SiO2
，PE/EA=10/1）純化，得到呈白色固體之標題化合物（2.50 g，9.59 mmol，57%產率）。
步驟 2 ：
6-氯-1-環丙氧基-4-(2-甲基環氧乙烷-2-基)-2,7-啶
將m
-CPBA（4.48 g，22.1 mmol，85%純度）添加至6-氯-1-環丙氧基-4-(丙-1-烯-2-基)-2,7-啶（2.30 g，8.82 mmol）於DCM（100 mL）中之溶液中。在25℃下攪拌反應混合物12小時，隨後藉由添加的飽和亞硫酸鈉水溶液（50 mL）淬滅且用DCM（50 mL）萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析（SiO2
，PE/EA=5/1）純化，得到呈白色固體之標題化合物（750 mg，2.71 mmol，31%產率）。
步驟 3 ：
2-疊氮基-2-(6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶-4-基)丙-1-醇
將TMSN3
（625 mg，5.42 mmol，713 uL）及InBr3
（1.92 g，5.42 mmol）添加至6-氯-1-環丙氧基-4-(2-甲基環氧乙烷-2-基)-2,7-啶（300 mg，1.08 mmol）於1,2-二氯乙烷（10 mL）中之溶液中。在50℃下攪拌反應混合物0.5小時，隨後傾入水（100 mL）中且用EA（30 mL×3）萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析（SiO2，PE:EA=5:1至1:1）純化，得到呈黃色固體之標題化合物（60.0 mg）。
步驟 4 ：
(7S
,8R
)-2-((5-(2-疊氮基-1-羥基丙-2-基)-8-環丙氧基-2,7-啶-3-基)胺基)-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮
將BrettPhos（Pd，G4）（10 mg，10.9 μmol）、BrettPhos（8.39 mg，15.6 μmol）及乙酸鉀（46.0 mg，469 μmol）添加至2-疊氮基-2-(6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶-4-基)丙-1-醇（50.0 mg）及(7S
,8R
)-2-胺基-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮（中間物17）（36.1 mg，188 μmol）於二烷（2 mL）中之溶液中。在60℃下攪拌反應混合物1小時，隨後濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC（乙酸乙酯）純化，得到呈黃色固體之標題化合物（40.0 mg，粗物質）。
步驟 5 ：
(7S
,8R
)-2-((5-(2-胺基-1-羥基丙-2-基)-8-環丙氧基-2,7-啶-3-基)胺基)-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮
將Pd(OH)2
/C（10.0 mg，20%純度）添加至(7S
,8R
)-2-((5-(2-疊氮基-1-羥基丙-2-基)-8-環丙氧基-2,7-啶-3-基)胺基)-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮（40.0 mg，粗物質）於EA（2 mL）中之溶液中。在氫氣（15 psi）下在40℃下攪拌反應混合物12小時，隨後過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC（EA:MeOH=10:1）純化，得到呈黃色固體之標題化合物（25.0 mg，50.7 μmol，60%產率）。
步驟 6 ：
(7S
,8R
)-2-((5-((R
)-2-胺基-1-羥基丙-2-基)-8-環丙氧基-2,7-啶-3-基)胺基)-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮及(7S
,8R
)-2-((5-((S
)-2-胺基-1-羥基丙-2-基)-8-環丙氧基-2,7-啶-3-基)胺基)-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮
將(7S
,8R
)-2-((5-(2-胺基-1-羥基丙-2-基)-8-環丙氧基-2,7-啶-3-基)胺基)-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮（20.0 mg，44.5 μmol）藉由SFC（管柱：Daicel Chiralpak IC（250 mm*30 mm，10 um）；移動相：[0.1% NH4
OH/EtOH]）分離，得到呈黃色固體之(7S
,8R
)-2-((5-((R
)-2-胺基-1-羥基丙-2-基)-8-環丙氧基-2,7-啶-3-基)胺基)-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮或(7S
,8R
)-2-((5-((S
)-2-胺基-1-羥基丙-2-基)-8-環丙氧基-2,7-啶-3-基)胺基)-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮（第一溶離異構體，3.00 mg，11%產率）及呈黃色固體之(7S
,8R
)-2-((5-((R
)-2-胺基-1-羥基丙-2-基)-8-環丙氧基-2,7-啶-3-基)胺基)-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮或(7S
,8R
)-2-((5-((S
)-2-胺基-1-羥基丙-2-基)-8-環丙氧基-2,7-啶-3-基)胺基)-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮（第二溶離異構體，3.00 mg，10%產率）。第一溶離異構體：MS (ES+) C24
H27
N5
O4
要求值449，實驗值450 [M+H]+
。1
H-NMR (400 MHz, CD3
OD): δ ppm 9.33 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.18 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.35 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 4.11-4.08 (m, 1H), 3.03-3.01 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.53-1.45 (m, 6H), 0.91 (m, 4H)。第二溶離異構體：MS (ES+) C24
H27
N5
O4
要求值449，實驗值450 [M+H]+
。1
H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 9.33 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.18 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.34 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 4.69-4.67 (m, 1H), 4.55-4.50 (m, 1H), 4.39-4.36 (m, 1H), 4.16-4.13 (m, 1H), 3.06-3.03 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.51-1.46 (m, 6H), 0.91 (m, 4H)。
實例 14 ：
2-((5-(2-(環丁基胺基)丙-2-基)-8-甲氧基-2,7-啶-3-基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮（158）
步驟 1 ：
2-(6-氯-1-甲氧基-2,7-啶-4-基)丙-2-胺
將鋅（589 mg，9.00 mmol）及乙酸（1.08 g，18.0 mmol，1.03 mL）添加至4-(2-疊氮基丙-2-基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-啶（中間物31a）（500 mg，1.80 mmol）於THF（5.00 mL）中之溶液中。在60℃下攪拌反應混合物1小時，對後冷卻至環境溫度且用飽和氫氧化銨水溶液處理以調節至pH~7。將反應混合物過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析（SiO2
，PE/EA=1:0至3:2）純化，得到呈白色固體之標題化合物（272 mg，1.08 mmol，60%產率）。
步驟 2 ： N
-(2-(6-氯-1-甲氧基-2,7-啶-4-基)丙-2-基)環丁胺
在15℃下將2-(6-氯-1-甲氧基-2,7-啶-4-基)丙-2-胺（50.0 mg，199 μmol）、環丁酮（55.7 mg，795 μmol，59.4 μL）及乙酸（11.9 mg，199 μmol，11.4 μL）於MeOH（2.00 mL）中之溶液攪拌0.5小時，隨後添加氰基硼氫化鈉（37.5 mg，596 μmol）。在15℃下攪拌反應混合物0.5小時，隨後濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC（PE:EA=5:1）純化，得到呈白色油狀物之標題化合物（60.0 mg，196 μmol，99%產率）。MS (ES+) C16
H20
ClN3
O要求值305，實驗值306 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ ppm 9.38 (s, 1H), 9.16 (d,J
=0.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.68-1.59 (m, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.52-1.45 (m, 2H), 0.08-0.06 (m, 1H)。
步驟 3 ：
2-((5-(2-(環丁基胺基)丙-2-基)-8-甲氧基-2,7-啶-3-基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
在100℃下將N
-(2-(6-氯-1-甲氧基-2,7-啶-4-基)丙-2-基)環丁胺（40.0 mg，131 μmol）、中間物2（25.1 mg，131 μmol）、BrettPhos（Pd，G4）（12.0 mg，13.1 μmol）、BrettPhos（7.02 mg，13.1 μmol）及乙酸鉀（64.2 mg，654 μmol）於二烷（1.00 mL）中之混合物攪拌1小時。隨後將反應混合物濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC（管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um；移動相：[水（0.1% TFA）-ACN]；B%：25%-35%，7分鐘）純化，得到呈黃色固體之標題化合物（27.9 mg，45%產率）。MS (ES+) C26
H31
N5
O3
要求值461，實驗值462 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, 6d
-DMSO): δ ppm 10.80 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.14 (s, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.17-8.13 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.09 (s, 2H), 2.52 (s, 1H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.99 (s, 5H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.69-1.58 (m, 2H), 1.45 (s, 6H)。
實例 15 ：
2-((8-環丙氧基-5-(2-((2-羥基乙基)胺基)丙-2-基)-2,7-啶-3-基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮（177
）
步驟 1 ：
2-(6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶-4-基)丙-2-胺
將鋅（323 mg，4.94 mmol）添加至4-(2-疊氮基丙-2-基)-6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶（實例8，步驟1-3）（300 mg，988 μmol）及乙酸（5297 mg，4.94 mmol）於THF（8 mL）中之溶液中。在25℃下攪拌反應混合物10分鐘，隨後過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱MeOH=3:1）純化，得到呈黃色固體之標題化合物（200 mg，73%產率）。MS (ES+) C14
H16
ClN3
O要求值277，實驗值278 [M+H]+
。
步驟 2 ：
(2-(6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶-4-基)丙-2-基)甘氨酸甲酯
將碳酸鉀（179 mg，1.30 mmol）添加至2-(6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶-4-基)丙-2-胺（180 mg，648 μmol）及2-溴乙酸甲酯（297 mg，1.94 mmol）於N,N-二甲基甲醯胺（4 mL）中之混合物中。在60℃下攪拌反應混合物2小時，隨後用水（20 mL）稀釋且用EA（20 mL×3）萃取。經合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析（PE:EA=1:0至3:1）純化，得到呈白色固體之標題化合物（170 mg，75%產率）。
步驟 3 ：
2-((2-(6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶-4-基)丙-2-基)胺基)乙-1-醇
將硼氫化鋰（24.9 mg，1.14 mmol）添加至(2-(6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶-4-基)丙-2-基)甘胺酸甲酯（80.0 mg，229 μmol）於THF（4 mL）中之溶液中。在25℃下攪拌反應混合物0.5小時，隨後用添加的水（10 mL）淬滅且用EA（10 mL×3）萃取。經合併有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC（PE:EA=1:2）純化，得到呈白色固體之標題化合物（30.0 mg，41%產率）。MS (ES+) C16
H20
ClN3
O2要求值321，實驗值322 [M+H]+
。
步驟 4 ：
2-((8-環丙氧基-5-(2-((2-羥基乙基)胺基)丙-2-基)-2,7-啶-3-基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮
將BrettPhos（5.00 mg，9.32 μmol）、BrettPhos（Pd，G4）（8.58 mg，9.32 μmol）及乙酸鉀（22.9 mg，233 μmol）添加至2-((2-(6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶-4-基)丙-2-基)胺基)乙-1-醇（30.0 mg，93.2 μmol）及2-胺基-7,7-二甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮（中間物2）（26.9 mg，140 μmol）於二烷（3 mL）中之混合物中。在80℃下攪拌反應混合物2小時，隨後濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC（EA:MeOH=10:1）純化，隨後進一步藉由製備型HPLC（管柱：Phenomenex Gemini NX-C18（75*30 mm*3 um）；移動相：[水（0.05%氫氧化氨v/v）-ACN]；B%：33%至63%，10分鐘）純化，得到呈黃色固體之標題化合物（6.70 mg，15%產率）。MS (ES+) C26
H31
N5
O4
要求值477，實驗值478 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD): δ ppm 9.91 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.18-8.07 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.27- 7.14 (m, 1H), 4.51-4.36 (m, 1H), 3.55-3.41 (m, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.47-2.37 (m, 2H), 1.82-1.66 (m, 6H), 1.54 (s, 6H), 0.89 (s, 4H)。
實例 16 ：
(7S
,8R
)-2-((5-((R
)-2-胺基-1-甲氧基丙-2-基)-8-環丙氧基-2,7-啶-3-基)胺基)-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮及(7S
,8R
)-2-((5-((S
)-2-胺基-1-甲氧基丙-2-基)-8-環丙氧基-2,7-啶-3-基)胺基)-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮（184）
步驟 1-2 ：
(7S
,8R
)-2-((5-(2-胺基-1-甲氧基丙-2-基)-8-環丙氧基-2,7-啶-3-基)胺基)-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮
使用與實例13中之步驟4及5中描述之類似的程序自4-(2-疊氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-環丙氧基-2,7-啶（分離前（步驟3後）的中間物68及69之混合物及(7S
,8R
)-2-胺基-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮（中間物17）製備標題化合物。
步驟 3 ：
(7S
,8R
)-2-((5-((R
)-2-胺基-1-甲氧基丙-2-基)-8-環丙氧基-2,7-啶-3-基)胺基)-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮及(7S
,8R
)-2-((5-((S
)-2-胺基-1-甲氧基丙-2-基)-8-環丙氧基-2,7-啶-3-基)胺基)-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮
將(7S
,8R
)-2-((5-(2-胺基-1-甲氧基丙-2-基)-8-環丙氧基-2,7-啶-3-基)胺基)-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮（25.0 mg）藉由SFC（管柱：Daicel Chiralpak AS（250 mm*30 mm，10 um）；移動相：[0.1% NH3
H2
O MeOH]）分離，得到呈黃色固體之(7S
,8R
)-2-((5-((R
)-2-胺基-1-甲氧基丙-2-基)-8-環丙氧基-2,7-啶-3-基)胺基)-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮或(7S
,8R
)-2-((5-((S
)-2-胺基-1-甲氧基丙-2-基)-8-環丙氧基-2,7-啶-3-基)胺基)-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮（第一溶離異構體，8.00 mg，32%產率）及呈黃色固體之(7S
,8R
)-2-((5-((R
)-2-胺基-1-甲氧基丙-2-基)-8-環丙氧基-2,7-啶-3-基)胺基)-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮或(7S
,8R
)-2-((5-((S
)-2-胺基-1-甲氧基丙-2-基)-8-環丙氧基-2,7-啶-3-基)胺基)-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮（第二溶離異構體，9.00 mg，37%產率）。MS (ES+) C25
H29
N5
O4
要求值463，實驗值464 [M+H]+
。1
H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 9.24 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 4.69-4.63 (m, 1H), 4.45-4.43 (m, 1H), 3.97-3.95 (m, 1H), 3.83-3.81 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.06-2.99 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.52-1.46 (m, 6H), 0.93-0.87 (m, 4H)。
實例 17 ：
(S
)-2'-((5-(1-胺基丙基)-8-甲氧基異喹啉-3-基)胺基)-7',7'-二甲基-5'H
,7'H
-螺[環丙烷-1,8'-哌喃并[4,3-b
]吡啶]-5'-酮或(R
)-2'-((5-(1-胺基丙基)-8-甲氧基異喹啉-3-基)胺基)-7',7'-二甲基-5'H
,7'H
-螺[環丙烷-1,8'-哌喃并[4,3-b
]吡啶]-5'-酮（207)
步驟 1 ：
(S
)-N
-((R
)-1-(3-((7',7'-二甲基-5'-側氧基-5'H
,7'H
-螺[環丙烷-1,8'-哌喃并[4,3-b
]吡啶]-2'-基)胺基)-8-甲氧基異喹啉-5-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺或(S
)-N
-((S
)-1-(3-((7',7'-二甲基-5'-側氧基-5'H
,7'H
-螺[環丙烷-1,8'-哌喃并[4,3-b
]吡啶]-2'-基)胺基)-8-甲氧基異喹啉-5-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
將(S
)-N-((S
)-1-(3-氯-8-甲氧基異喹啉-5-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺或(S
)-N-((R
)-1-(3-氯-8-甲氧基異喹啉-5-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（中間物73，20 mg，56.4 umol）、2'-胺基-7',7'-二甲基-5'H
,7'H
-螺[環丙烷-1,8'-哌喃并[4,3-b
]吡啶]-5'-酮（中間物85）（14.8 mg，67.6 umol）、BrettPhos（6.05 mg，11.3 umol）、BrettPhos（Pd，G4）（5.19 mg，5.64 umol）及乙酸鉀（16.6 mg，169 umol）於二烷（2.5 mL）中之混合物脫氣且用氮氣淨化3次。在100℃下攪拌反應物1小時，隨後過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC（PE:EA=0:1）純化，得到呈黃色固體之標題化合物（20 mg，65%產率）。MS (ES+) C29
H36
N4
O4
S要求值536，實驗值537 [M+H]+
。
步驟 2 ：
(S
)-2'-((5-(1-胺基丙基)-8-甲氧基異喹啉-3-基)胺基)-7',7'-二甲基-5'H
,7'H
-螺[環丙烷-1,8'-哌喃并[4,3-b
]吡啶]-5'-酮或(R
)-2'-((5-(1-胺基丙基)-8-甲氧基異喹啉-3-基)胺基)-7',7'-二甲基-5'H
,7'H
-螺[環丙烷-1,8'-哌喃并[4,3-b
]吡啶]-5'-酮
將HCl（4 M/二烷，9.32 uL）添加至(S
)-N
-((R
)-1-(3-((7',7'-二甲基-5'-側氧基-5'H
,7'H
-螺[環丙烷-1,8'-哌喃并[4,3-b
]吡啶]-2'-基)胺基)-8-甲氧基異喹啉-5-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺或(S
)-N
-((S
)-1-(3-((7',7'-二甲基-5'-側氧基-5'H
,7'H
-螺[環丙烷-1,8'-哌喃并[4,3-b
]吡啶]-2'-基)胺基)-8-甲氧基異喹啉-5-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（上一步驟之產物，20 mg，37.3 umol）於二烷（1 mL）中之溶液中。在25℃下攪拌反應混合物0.5小時，隨後濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC（管柱：3_Phenomenex Luna C18 75×30 mm×3 μm；移動相：[水（0.05% HCl）-ACN]；B%：21%-41%，6.5分鐘）純化，得到呈白色固體之標題化合物（6.3 mg，39%產率）。MS (ES+) C29
H36
N4
O4
S要求值432，實驗值433 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ ppm 9.75-9.52 (m, 1 H), 8.34 (d,J
= 8.8 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.04 (d,J
= 8.4 Hz, 1 H), 7.22 (d,J
= 2.0 Hz, 1 H), 7.19 (d,J
= 0.8 Hz, 1 H), 5.03-4.94 (m, 1 H), 4.17 (s, 3 H), 2.30-2.09 (m, 2 H), 1.65-1.56 (m, 2 H), 1.55-1.48 (m, 2 H), 1.46 (s, 6 H),1.04-0.97 (m, 3 H)。
實例 18 ：
(7S
,8R
)-2-((5-((R
)-1-胺基-1-環丙基乙基)-8-((反
)-3-羥基環丁氧基)-2,7-啶-3-基)胺基)-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮及(7S
,8R
)-2-((5-((S
)-1-胺基-1-環丙基乙基)-8-((反
)-3-羥基環丁氧基)-2,7-啶-3-基)胺基)-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮（193）
步驟 1-6 ：
(7S
,8R
)-2-((5-(1-疊氮基-1-環丙基乙基)-8-((反
)-3-(苯甲氧基)環丁氧基)-2,7-啶-3-基)胺基)-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮
使用中間物33中之步驟1至3及實例3B中之步驟1、2及4（除使用中間物17）中描述之類似的程序自4-溴-1,6-二氯-2,7-啶及反
-3-(苯甲氧基)環丁-1-醇製備標題化合物。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD): δ ppm 9.40 (s, 1H), 9.07 (d,J
= 14.4 Hz, 1H), 8.38 (d,J
= 10.0 Hz, 1H), 8.25 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 8.07-8.01 (m, 1H), 7.40-7.29 (m, 5H), 5.67-5.56 (m, 1H), 4.64-4.52 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.48-4.40 (m, 1H), 3.11-2.95 (m, 1H), 2.75-2.64 (m, 2H), 2.63-2.52 (m, 2H), 1.62-1.52 (m, 10H), 0.81-0.40 (m, 4H)。
步驟 7 ：
(7S
,8R
)-2-((5-(1-胺基-1-環丙基乙基)-8-((反
)-3-(苯甲氧基)環丁氧基)-2,7-啶-3-基)胺基)-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮
向(7S
,8R
)-2-((5-(1-疊氮基-1-環丙基乙基)-8-((反
)-3-(苯甲氧基)環丁氧基)-2,7-啶-3-基)胺基)-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮（180 mg，297 μmol）於EA（5 mL）中之溶液中添加二氧化鉑（54.0 mg，238 μmol）。使懸浮液在真空下脫氣且用氫氣淨化若干次。在氫氣（15 psi）下在25℃下攪拌混合物16小時，隨後過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟矽膠層析（梯度溶離，0~100% EA/PE）純化，得到呈黃色固體之標題化合物（75.0 mg，44%產率）。
步驟 8 ：
(7S
,8R
)-2-((5-(1-胺基-1-環丙基乙基)-8-((反
)-3-羥基環丁氧基)-2,7-啶-3-基)胺基)-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮
在0℃下，向(7S
,8R
)-2-((5-(1-胺基-1-環丙基乙基)-8-((反
)-3-(苯甲氧基)環丁氧基)-2,7-啶-3-基)胺基)-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H
-哌喃并[4,3-b
]吡啶-5-酮（60.0 mg，104 μmol, 1當量）於DCM（2 mL）中之溶液中添加三氯化硼（901 mg，7.69 mmol）。在25℃下攪拌混合物18小時，隨後用飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）淬滅且用DCM（10 mL×3）萃取。經合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC（EA:MeOH=10:1）純化，得到呈非對映異構體之混合物形式的標題化合物（20.0 mg，40%產率）。混合物藉由SFC（管柱：Daicel Chiralpak OD（250 mm*30 mm，10 um）；移動相：[0.1% NH3
H2
O MeOH]）分離，得到呈黃色固體之(7S
,8R
)-2-((5-((R
)-1-胺基-1-環丙基乙基)-8-((反
)-3-羥基環丁氧基)-2,7-啶-3-基)胺基)-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮或(7S
,8R
)-2-((5-((S
)-1-胺基-1-環丙基乙基)-8-((反
)-3-羥基環丁氧基)-2,7-啶-3-基)胺基)-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮（第一溶離異構體，10.0 mg，50%產率）及呈黃色固體之(7S
,8R
)-2-((5-((R
)-1-胺基-1-環丙基乙基)-8-((反
)-3-羥基環丁氧基)-2,7-啶-3-基)胺基)-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮或(7S
,8R
)-2-((5-((S
)-1-胺基-1-環丙基乙基)-8-((反
)-3-羥基環丁氧基)-2,7-啶-3-基)胺基)-7,8-二甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-5-酮（第二溶離異構體，10.0 mg，50%）。MS (ES+) C27
H31
N5
O4
要求值489，實驗值490 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD): δ ppm 9.40 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.16 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.41 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 5.64-5.53 (m, 1H), 4.70-4.55 (m, 2H), 3.06-2.94 (m, 1H), 2.65-2.45 (m, 4H), 1.80 (s, 3H), 1.65-1.56 (m, 1H), 1.51-1.44 (m, 6H), 0.79-0.48 (m, 4H)。
實例
19
：
MAP4K1
生物化學酶活性之抑制
使用珀金埃爾默（Perkin Elmer）電泳遷移率移位技術平台——EZReader 2監測MAP4K1（HPK1）及相關偏離目標酶活性。在激酶及ATP存在下且在所給藥化合物存在下培育經螢光標記受質肽，使得化合物之各劑量使反射比例之肽磷酸化。在激酶酶反應之線性穩定狀態階段內，使磷酸化（產物）及非磷酸化（受質）肽之混合池在所施加電位差下穿過珀金埃爾默EZ讀取器2之微流體系統。產物肽上之磷酸酯基的存在提供受質肽之質量與電荷之間的差異，使得樣本中之受質與產物池分離（Perrin等人2010）。隨著產物及受質肽混合物穿過儀器內之雷射，偵測此等池（λ ex
=488 nm，λ em
=568 nm）且解析為單獨峰。此等峰之間的比率反映化合物在彼等條件下在彼濃度下（在彼孔中）之活性。
酶活性抑制分析方案：
將抑制劑以10 mm之儲備濃度溶解於100% DMSO中。在100% DMSO中手動地或在Hamilton STAR液體處置器上對各抑制劑進行100倍、10倍、4倍連續稀釋，通常以1 mM之相關濃度開始。使用TTPLabtech Mosquito nano-litre施配器一式兩份地將各濃度之0.130 µL的體積轉移至384孔盤（Greiner 781 201）之相關孔中。使用Multidrop Combi向130 nL所給藥化合物中如下添加激酶反應物之剩餘組分（關於最終反應細節，參見下表）：
在APP
KM
下針對ATP或1 mM ATP之酶活性分析：在384孔盤之各孔中，將0.1-15 nM未處理酶與1.5 µM螢光肽及20-1000 µM ATP在25℃下在存在或不存在化合物的所給藥濃度系列（1% DMSO最終濃度）下在總共13 µL緩衝液（100 mM HEPES pH 7.5，0.015% Brij 35，10 mM MgCl2
，1mM DTT）中培育60至180分鐘。藉由添加70 µl終止緩衝液（100 mM HEPES pH 7.5，0.015% Brij 35，35 mM EDTA及0.2%塗佈試劑3（Caliper Lifesciences））來中止激酶反應。在上文描述之測徑規EZReader 2上讀取盤。表
2 激酶反應條件
S6K2tide；Carna Biosciences（5-FAM-專用序列-CONH2）
FL4tide；珀金埃爾默（5-FAM-EGIYGVLFKKK（SEQ ID NO: 1）-CONH2
）
FL25tide；珀金埃爾默（5-FAM-VDGKEIYNTIRRK（SEQ ID NO: 2）-CONH2
）
PKAtide；Anaspec Peptide Co.（5-FAM-GRTGRRNSI（SEQ ID NO: 3）-CONH2
）
Perrin D, Frémaux C, Shutes A。毛細微流電泳遷移率變化分析：酶分析在藥物發現中的應用。《藥物發現的專家意見（Expert Opin Drug Discov.）》2010,5
(1):51-63。
| 酶（源） | 酶濃度 | ATP濃度 | 受質肽及濃度 | 激酶反應時間 |
| HPK1（Invitrogen） | 0.5 nM | 26 µM | S6K2tide，1.5 µM | 120分鐘 |
| HPK1 （Invitrogen） | 0.25 nM | 1000 µM | S6K2tide，1.5 µM | 120分鐘 |
| LCK（Invitrogen） | 12 nM | 26 µM | FL4tide，1.5 µM | 60分鐘 |
| HGK （Invitrogen） | 0.1 nM | 50 µM | FL25tide，1.5 µM | 60分鐘 |
| GLK（SignalChem） | 15 nM | 20 µM | PKAtide，2 µM | 180分鐘 |
根據實例製備之化合物於此等實驗中所獲之結果總結於下表3中。對於生物化學MAP4K1活性，使用以下名稱：＜0.30 nM=A；0.31-1.0 nM=B；1.1-10.0 nM=C；及＞10.0 nM=D。對於IL-2量測：＜35.0 nM=A；35.1-45.0 nM=B；45.1-55.0 nM=C；及＞55.0 nM=D。表 3
| 化合物編號 | MAP4K1 IC50 （nM） | MAP4K1 IC50 （nM） | IL-2 EC50 （nM） | IL-2 EC50 （nM） |
| 1 | 21.35 | D | ND | ND |
| 2 | 1.60 | C | 18.9 | A |
| 3 | 0.36 | B | 108.3 | D |
| 4 | 0.42 | B | ND | ND |
| 5 | 0.37 | B | 37.1 | B |
| 6 | 3.31 | C | ND | ND |
| 7 | 0.91 | B | 21.7 | A |
| 8 | 11.14 | D | ND | ND |
| 9 | 0.55 | B | 21.1 | A |
| 10 | 2.73 | C | ND | ND |
| 11 | 0.33 | B | 10.9 | A |
| 12 | 0.31 | B | 11.0 | A |
| 13 | 0.29 | A | ND | ND |
| 14 | 0.64 | B | 51.0 | C |
| 15 | 0.68 | B | 30.9 | A |
| 16 | 2.50 | C | ND | ND |
| 17 | 4.02 | C | ND | ND |
| 18 | 0.40 | B | ND | ND |
| 19 | 0.30 | A | 27.3 | A |
| 20 | 0.73 | B | 51.1 | C |
| 21 | 0.85 | B | 48.7 | C |
| 22 | 0.50 | B | 36.6 | B |
| 23 | 0.11 | A | 4.9 | A |
| 24 | 0.47 | B | 11.3 | A |
| 25 | 0.29 | A | 3.3 | A |
| 26 | 0.55 | B | 14.0 | A |
| 27 | 0.30 | A | ND | ND |
| 28 | 0.67 | B | 31.4 | A |
| 29 | 3.98 | C | ND | ND |
| 30 | 3.57 | C | ND | ND |
| 31 | 5.88 | C | ND | ND |
| 32 | 11.46 | D | ND | ND |
| 33 | 0.13 | A | 9.3 | A |
| 34 | 0.24 | A | 45.6 | B |
| 35 | 0.41 | B | 23.5 | A |
| 36 | 0.17 | A | 15.3 | A |
| 37 | 0.14 | A | 1.9 | A |
| 38 | 0.20 | A | 5.8 | A |
| 39 | 0.85 | B | 16.2 | A |
| 40 | 0.15 | A | 4.0 | A |
| 41 | 0.57 | B | 22.7 | A |
| 42 | 0.86 | B | 13.6 | A |
| 43 | 0.23 | A | 8.3 | A |
| 44 | 1.20 | C | 22.0 | A |
| 45 | 1.03 | B | 70.3 | D |
| 46 | 0.94 | B | 34.3 | A |
| 47 | 13.58 | D | ND | ND |
| 48 | 1.72 | C | 135.5 | D |
| 49 | 1.01 | B | ND | ND |
| 50 | 52.56 | D | ND | ND |
| 51 | 0.26 | A | ND | ND |
| 52 | 0.33 | B | ND | ND |
| 53 | 0.36 | B | 17.2 | A |
| 54 | 0.25 | A | 9.3 | A |
| 55 | 0.18 | A | 11.6 | A |
| 56 | 0.10 | A | 6.6 | A |
| 57 | 0.16 | A | 5.1 | A |
| 58 | 0.39 | B | 20.4 | A |
| 59 | 3.35 | C | 56.7 | D |
| 60 | 0.18 | A | 10.3 | A |
| 61 | 0.15 | A | 3.5 | A |
| 62 | 0.55 | B | ND | ND |
| 63 | 6.46 | C | ND | ND |
| 64 | 0.44 | B | 42.9 | B |
| 65 | 0.56 | B | ND | ND |
| 66 | 0.18 | A | 8.1 | A |
| 67 | 0.12 | A | 6.2 | A |
| 68 | 0.27 | A | 29.5 | A |
| 69 | 0.88 | B | 52.8 | C |
| 70 | 0.35 | B | 20.6 | A |
| 71 | 0.11 | A | 7.9 | A |
| 72 | 0.41 | B | 35.5 | B |
| 73 | 0.22 | A | 23.7 | A |
| 74 | 0.12 | A | 22.2 | A |
| 75 | 0.09 | A | 7.3 | A |
| 76 | 0.12 | A | 6.5 | A |
| 77 | 0.65 | B | 32.5 | A |
| 78 | 0.19 | A | 11.6 | A |
| 79 | 0.26 | A | 9.3 | A |
| 80 | 0.08 | A | 4.1 | A |
| 81 | ND | ND | ND | ND |
| 82 | 0.16 | A | 20.8 | A |
| 83 | 0.19 | A | 28.7 | A |
| 84 | 1.32 | C | ND | ND |
| 85 | 0.22 | A | 36.1 | B |
| 86 | 2.03 | C | ND | ND |
| 87 | 0.44 | B | 31.6 | A |
| 88 | 0.16 | A | 11.5 | A |
| 89 | 5.12 | C | ND | ND |
| 90 | 3.42 | C | ND | ND |
| 91 | 0.10 | A | 15.1 | A |
| 92 | 0.25 | A | 15.4 | A |
| 93 | 3.65 | C | ND | ND |
| 94 | 0.14 | A | 23.5 | A |
| 95 | 4.54 | C | ND | ND |
| 96 | 0.14 | A | 9.4 | A |
| 97 | 0.36 | B | ND | ND |
| 98 | 19.1 | D | ND | ND |
| 99 | 0.13 | A | ND | ND |
| 100 | 2.60 | C | ND | ND |
| 101 | 0.11 | A | 20.8 | A |
| 102 | 1.87 | C | 28.7 | A |
| 103 | 0.11 | A | 3.1 | A |
| 104 | 0.13 | A | ND | ND |
| 105 | 2.09 | C | 50.6 | C |
| 106 | 0.61 | B | 41.3 | B |
| 107 | 0.62 | B | ND | ND |
| 108 | 0.98 | B | ND | ND |
| 109 | 0.21 | A | 9.8 | A |
| 110 | 0.55 | B | 33.9 | A |
| 111 | 16.77 | D | 2657 | D |
| 112 | 0.23 | A | 19.6 | A |
| 113 | 0.58 | B | 32.7 | A |
| 114 | 0.88 | B | 25.6 | A |
| 115 | 7.39 | D | 231.5 | D |
| 116 | 2.14 | C | 64.9 | D |
| 117 | 0.24 | A | 16.0 | A |
| 118 | 1.28 | C | 81.7 | D |
| 119 | 0.12 | A | ND | ND |
| 120 | 0.50 | B | ND | ND |
| 121 | 0.90 | B | ND | ND |
| 122 | 0.16 | A | ND | ND |
| 123 | 0.20 | A | 7.6 | A |
| 124 | 0.24 | A | 7.4 | A |
| 125 | 1.84 | C | ND | ND |
| 126 | ND | ND | ND | ND |
| 127 | 0.17 | A | 21.0 | A |
| 128 | 1.09 | C | ND | ND |
| 129 | 0.11 | A | ND | ND |
| 130 | 0.46 | B | ND | ND |
| 131 | 0.46 | B | 35.2 | B |
| 132 | 0.18 | A | 12.9 | A |
| 133 | 5.86 | C | 53.8 | C |
| 134 | 1.33 | C | ND | ND |
| 135 | 0.54 | B | 31.6 | A |
| 136 | 0.39 | B | 40.5 | B |
| 137 | 0.46 | B | ND | ND |
| 138 | 0.27 | A | 13.8 | A |
| 139 | 2.25 | C | ND | ND |
| 140 | 13.94 | D | ND | ND |
| 141 | 0.42 | B | 21.6 | A |
| 142 | 0.20 | A | ND | ND |
| 143 | 0.31 | B | ND | ND |
| 144 | 3.89 | C | ND | ND |
| 145 | 1.77 | C | ND | ND |
| 146 | 0.25 | A | 60.4 | D |
| 147 | 0.27 | A | 45.2 | B |
| 148 | 0.11 | A | ND | ND |
| 149 | 0.20 | A | ND | ND |
| 150 | 5.24 | C | ND | ND |
| 151 | 0.22 | A | 27.3 | A |
| 152 | 0.42 | B | 54.4 | D |
| 153 | 2.61 | C | ND | ND |
| 154 | 0.08 | A | 11.0 | A |
| 155 | 0.97 | B | 88.4 | D |
| 156 | 0.10 | A | 13.6 | A |
| 157 | 0.14 | A | 21.3 | A |
| 158 | 6.46 | C | ND | ND |
| 159 | 0.39 | B | 27.4 | A |
| 160 | 1.25 | C | ND | ND |
| 161 | 1.37 | C | ND | ND |
| 162 | 0.24 | A | ND | ND |
| 163 | 0.25 | A | ND | ND |
| 164 | 7.35 | C | ND | ND |
| 165 | 1.26 | C | ND | ND |
| 166 | 0.25 | A | 40.0 | B |
| 167 | 0.05 | A | 9.4 | A |
| 168 | 0.15 | A | 41.3 | B |
| 169 | 2.94 | C | ND | ND |
| 170 | 0.07 | A | 6.8 | A |
| 171 | 0.07 | A | 27.6 | A |
| 172 | 4.47 | C | 74.8 | D |
| 173 | 1.72 | C | ND | ND |
| 174 | 2.90 | C | 28.2 | A |
| 175 | 35.12 | D | ND | ND |
| 176 | 0.80 | B | 20.9 | A |
| 177 | 6.52 | C | ND | ND |
| 178 | 0.29 | A | 58.7 | D |
| 179 | 2.12 | C | ND | ND |
| 180 | 15.44 | D | ND | ND |
| 181 | 0.18 | A | 15.1 | A |
| 182 | 2.92 | C | 38.8 | B |
| 183 | 26.35 | D | 3.1 | A |
| 184 | 0.27 | A | 33.4 | A |
| 185 | 0.35 | B | ND | ND |
| 186 | 0.40 | B | ND | ND |
| 187 | 0.06 | A | ND | ND |
| 188 | 0.09 | A | 6.8 | A |
| 189 | 0.16 | A | 45.8 | C |
| 190 | 0.19 | A | ND | ND |
| 191 | 0.53 | B | ND | ND |
| 192 | 0.19 | A | 6.6 | A |
| 193 | 0.10 | A | ND | ND |
| 194 | 0.33 | B | ND | ND |
| 195 | 0.27 | A | ND | ND |
| 196 | 0.10 | A | 19.0 | A |
| 197 | 0.34 | B | ND | ND |
| 198 | 0.27 | A | ND | ND |
| 199 | 0.36 | B | ND | ND |
| 200 | 0.48 | B | ND | ND |
| 201 | 0.14 | A | ND | ND |
| 202 | 0.62 | B | ND | ND |
| 203 | 0.50 | B | ND | ND |
| 204 | 0.22 | A | 29.8 | A |
| 205 | 0.35 | B | 112.9 | D |
| 206 | 0.19 | A | ND | ND |
| 207 | 0.22 | A | ND | ND |
| 208 | 0.70 | B | 96.0 | D |
| 209 | 0.39 | B | ND | ND |
| 210 | 0.23 | A | 176.8 | D |
實例
20
：細胞介素之
T
細胞增強
自全血分離及擴增T細胞
根據製造商的方案，藉由免疫磁性陰性選擇自健康供體之全血分離出T細胞（StemCell Technologies，人類T細胞分離套組）。藉由流動式細胞測量術評估經分離細胞之純度且得到95-98% CD3+
T細胞。為了擴增T細胞，將1×106
個細胞/孔接種於含有30U重組人類IL2（R&D）之無血清細胞擴增培養基（ThermoFisher）中且在24孔盤中用25 ul CD3/CD28珠粒（Invitrogen）刺激3至4天。T細胞隨後在175 cm燒瓶中擴增，且藉由每2至3天添加2/3新鮮培養基，將細胞密度維持在1至2.5×106
個細胞/毫升天下。在10至14天之後，將細胞冷凍於BamBanker冷凍培養基（Thermo）中且儲存於液氮中。藉由流動式細胞測量術對經擴增T細胞進行表型分析，常規地顯示在冷凍時60%細胞為CD8+
T細胞。
細胞介素量測
為了IL2量測，使經擴增CD3+
T細胞以100000個細胞/孔分配（在X-VIVO 10無血清培養基中培養），且在各種濃度的媒劑或本揭示案之化合物存在下用盤結合的抗CD3及可溶性抗CD28刺激24小時。如製造商的方案（Cisbio）中所概述，將16 µL改良性培養基轉移至白色384孔低容量盤。在與抗IL2抗體一起培育24小時之後，量測均質時間解析螢光（HTRF）。
實例
21
：同基因型小鼠模型中之抗腫瘤活性的抑制
產生MCA205同基因型異種移植抗腫瘤功效研究
使六至八週齡雌性C57BL/6小鼠（Jackson Labs，Bar Harbor，ME）在左側腹皮下植入1×106
個MCA205細胞/小鼠。在腫瘤平均體積達到50 mm3
之後，將小鼠隨機分至各處理組中，每組10隻小鼠，腫瘤尺寸範圍為30-70 mm3
。將本揭示案之化合物10-30 mg/kg、抗小鼠PD-L1 mAb（B7 H1，純系#
10F.9G2 Bio-X-細胞，Lebanon，NH）及媒劑單獨或以不同組合形式投與負載腫瘤的小鼠。隨時間推移量測腫瘤體積之減小[mm3
]。
等價物
在申請專利範圍中，除非相反地指示或另外從上下文顯而易見，否則諸如「一（a/an）」及「該」之冠詞可意謂一或超過一。除非相反地指示或以其他方式自上下文顯而易見，否則若一個、超過一個或所有群成員存在於給定產物或方法中、用於給定產物或方法中或以其他方式與給定產物或方法相關，則在該群的一或多個成員之間包括「或」的申請專利範圍或描述視為滿足。本揭示案包括群組中恰好一個成員存在於、用於給定產物或方法中或以其他方式與給定產物或方法相關之實施例。本揭示案包括超過一個或所有群組成員存在於、用於給定產物或方法中或以其他方式與給定產物或方法相關之實施例。
此外，本揭示案涵蓋所有變化、組合及排列，其中將來自所列的申請專利範圍中之一或多者之一或多個限制、要素、條款及描述性術語引入另一申請專利範圍中。舉例而言，依附於另一申請專利範圍之任何申請專利範圍可經修改以包括在依附於同一基本申請專利範圍之任何其他申請專利範圍中可見的一或多個限制。在要素以清單形式，例如呈馬庫什（Markush）組形式呈現下，亦揭示要素之各子組，且可自該組移除任何要素。應理解，一般而言，當本揭示案或本揭示案之態樣稱為包含特定要素及/或特徵時，本揭示案之某些實施例或本揭示案之態樣由此類要素及/或特徵組成或基本上由其組成。出於簡單之目的，彼等實施例尚未具體地以詞語闡述在本文中。當給出範圍時，包括端點。此外，除非另外指示或另外從上下文及一般技術者的理解顯而易見，否則表示為範圍之值可在本揭示案之不同實施例中採用描述之範圍內之任何特定值或子範圍，除非上下文另外明確規定，否則達到該範圍下限之單位的十分之一。
熟習此項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗即可確定本文描述之及主張之本揭示案之特定實施例的許多等效物。此類等效物意欲由以下申請專利範圍涵蓋。
無
無
Claims (33)
- 一種AAA，一種式I化合物，， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： A1 及A2 選自N及CH； A3 選自CH及N； X選自C1-3 烷基、OR6 、NHR7 及鹵素； B選自CR11 及N，Y選自N及CR12 ，且Y與B之間的鍵為雙鍵；或 B為C(O)，Y為NR14 ，且Y與B之間的鍵為單鍵；或Y與B一起形成5員至7員雜環或C5-6 環烷基，且Y與B之間的鍵為雙鍵，其中該雜環或環烷基視情況經1至6個R8 取代； 各R8 獨立地選自C1-3 烷基及OH，或 連接至相同碳之兩個R8 形成側氧基，或 連接至相同碳原子之兩個R8 與其所連接之該碳原子一起形成C3-5 環烷基，或 連接至兩個相鄰碳原子之兩個R8 與其所連接之該等兩個相鄰碳原子一起形成C3-6 環烷基，其中該烷基及環烷基視情況經1至6個鹵素取代； R1 及R2 各自獨立地選自氫、C1-4 烷基、C3-5 環烷基及3員至5員雜環，其中該烷基及環烷基視情況經OH、C1-6 烷氧基或1至6個鹵素取代；或 R1 及R2 與其所連接之原子一起形成4員至6員雜環或C3-6 環烷基； R3 及R4 各自獨立地選自氫、經OR16 取代之C1-6 烷基、C1-6 烷基、C3-6 環烷基及4員至6員雜環；或 R3 及R4 與其所連接之原子一起形成C3-6 環烷基或4員至6員雜環；或 R1 及R3 與其所連接之原子一起形成3員至6員雜環； R6 選自C1-3 烷基、C3-6 環烷基及4員至6員雜環，其中該烷基、環烷基及雜環視情況經1至3個R9 取代； R7 選自氫、C1-3 烷基、C3-5 環烷基及4員至6員雜環，其中該烷基、環烷基及雜環視情況經1至3個R9 取代； R9 選自C1-3 烷基、經鹵素取代之C3-6 環烷基、鹵素、SO2 Me、C1-3 烷氧基及OH； R11 選自氫、COOH、CN、鹵素及C1-3 烷氧基； R12 選自C1-5 烷基、C4-6 環烷基、3員至6員雜環、NHR13 、NR13 R13 及OR13 ，其中該烷基、環烷基或雜環視情況經OH、NH2 、1至4個鹵素或R15 取代； 各R13 獨立地選自C1-6 烷基及C3-6 環烷基，其中該烷基或環烷基視情況經鹵素取代； R14 選自C1-6 烷基、C3-6 環烷基及4員至6員雜環，其中該烷基、環烷基或雜環視情況經1至6個鹵素取代； R15 為OH、C1-3 烷基或C3-5 環烷基；及 R16 為H或C1-3 烷基。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X選自OR6 、NHR7 及鹵素；及 R3 及R4 各自獨立地選自氫、經OH取代之C1-6 烷基、C1-6 烷基、C3-6 環烷基及4員至6員雜環；或 R3 及R4 與其所連接之原子一起形成C3-6 環烷基或4員至6員雜環；或 R1 及R3 與其所連接之原子一起形成3員至6員雜環。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 及R2 各自獨立地選自氫、視情況經OH取代之C1-4 烷基、環丁基及氧雜環丁烷基； R3 及R4 各自獨立地選自氫、C1-6 烷基及C3-6 環烷基；或R1 及R3 與其所連接之原子一起形成3員至6員雜環； 各R8 獨立地為C1-3 烷基；或 連接至相同碳之兩個R8 形成側氧基；或 連接至相同碳原子之兩個R8 與其所連接之該碳原子一起形成C3-5 環烷基；或 連接至兩個相鄰碳原子之兩個R8 與其所連接之該等兩個相鄰碳原子一起形成C3-6 環烷基； R6 選自C1-3 烷基及C3-6 環烷基，其中該烷基及環烷基視情況經1至3個R9 取代； R7 選自C1-3 烷基及C3-6 環烷基； R11 選自COOH及CN； R12 選自C1-5 烷基、C4-6 環烷基、3員至6員雜環及OR13 ，其中該烷基、環烷基或雜環視情況經OH、NH2 、1至4個鹵素或R15 取代； R13 為C1-6 烷基； R14 為C1-6 烷基；及 R15 為C1-3 烷基。
- 如請求項1至3中任一項之化合物，其中該化合物由式II表示：， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1至3中任一項之化合物，其中該化合物由式III表示：， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1至3中任一項之化合物，其中該化合物由式IV表示：， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項6之化合物，其中該化合物由式V或式VI表示：， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中E為CH2 、NH或O；R8 為C1-3 烷基，且n為0至4；連接至相同碳原子之兩個R8 基團與其所連接之該碳原子一起形成C3-5 環烷基；或連接至兩個相鄰碳原子之兩個R8 基團與其所連接之該等兩個相鄰碳原子一起形成C4-6 環烷基。
- 如請求項7之化合物，其中該化合物由式V(A)或VI(A)表示：， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項8之化合物，其中該化合物由式V(B)或VI(B)表示：， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項9之化合物，其中該化合物由式V(C)或VI(C)表示：， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1至10中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8 為甲基且n為0、1、2、3或4。
- 如請求項1至10中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中連接至相同碳原子之兩個R8 與其所連接之該碳原子一起形成環丙基；或連接至兩個相鄰碳原子之兩個R8 與其所連接之該等兩個相鄰碳原子一起形成環戊基。
- 如請求項6之化合物，其中該化合物由式VII、VIII或IX表示：
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項13之化合物，其中該化合物由式VII(A)、VIII(A)或IX(A)表示：， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1至6、13及14中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11 為CN。
- 如請求項1至6及13至15中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R12 選自異丙基、氟丙基、三氟異丙基、異丁基、第三丁基、異丙氧基、甲基吡咯啶、甲基氮雜環丁烷及羥基環己基。
- 如請求項6之化合物，其中該化合物由式X表示：， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1至6或17中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R14 為異丁基。
- 如請求項1至18中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為OR6 ，且R6 選自甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟乙基、三氟異丙基、二氟乙基、二氟丙基、二氟異丙基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、環丁基及環丙基，其中環丙基視情況經甲基或一個或兩個氟取代，其中環丁基視情況經OH取代，且其中氧雜環丁烷基視情況經甲基取代。
- 如請求項1至18中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為OR6 ，且R6 選自甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟乙基、三氟異丙基、二氟乙基、二氟丙基、二氟異丙基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、環丁基及環丙基，其中環丙基視情況經甲基或一個或兩個氟取代。
- 如請求項1至18中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為NHR7 ，且R7 選自甲基、乙基、環丙基及環丁基。
- 如請求項1至18中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為甲基。
- 如請求項1至22中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 及R4 各自獨立地選自氫、經OCH3 取代之甲基、乙基、羥基甲基、環丙基及環丁基。
- 如請求項1至21中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 及R4 各自獨立地選自氫、甲基、乙基、羥基甲基、環丙基及環丁基。
- 一種表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含如請求項1至25中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
- 一種抑制有需要之個體之MAP4K1的方法，該方法包含使MAP4K1與有效量之如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；或如請求項26之醫藥組合物接觸。
- 一種用於增強有需要之個體之免疫反應的方法，該方法包含向該個體投與有效量之如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；或如請求項26之醫藥組合物。
- 一種用於治療MAP4K1依賴性病症或疾病之方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量之如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；或如請求項26之醫藥組合物。
- 如請求項29之方法，其中該MAP4K1依賴性病症或疾病為癌症。
- 如請求項30之方法，其中該癌症包含至少一種選自由以下組成之群組的癌症：大腸癌、胰臟癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、腎癌、膀胱癌、胃癌、肝癌、頭頸癌、淋巴瘤、白血病及黑素瘤。
- 如請求項30或31之方法，其中該方法進一步包含向該個體投與另一抗癌劑。
- 如請求項19之方法，其中該MAP4K1依賴性病症或疾病為病毒感染。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202062961463P | 2020-01-15 | 2020-01-15 | |
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