CN117295748A - Map4k1抑制剂 - Google Patents

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CN117295748A
CN117295748A CN202280033648.1A CN202280033648A CN117295748A CN 117295748 A CN117295748 A CN 117295748A CN 202280033648 A CN202280033648 A CN 202280033648A CN 117295748 A CN117295748 A CN 117295748A
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E·佩罗拉
J·T·克洛斯
M·J·布科
J·D·布鲁贝克
T·A·蒂尼恩
C·V·米杜图鲁
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Cable Chart Pharmaceutical Co
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Cable Chart Pharmaceutical Co
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Abstract

本公开的一个实施方案是一种由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐。式I中的变量在本文定义。式I化合物是MAP4K1抑制剂，其能用于治疗受试者的受益于MAP4K1活性控制的疾病或病症。

Description

MAP4K1抑制剂
相关专利申请的交叉引用
本申请要求2021年3月8日提交的美国临时申请号63/157,919和2021年7月14日提交的美国临时申请号63/221,710的优先权权益，这两个临时申请的全部内容以引用方式并入本文。
技术领域
本申请涉及MAP4K1抑制剂及其使用方法，诸如用以控制受试者的MAP4K1活性。
背景技术
MAP4K1，也称为造血祖细胞激酶1(HPKl)，最初是从造血祖细胞克隆的(Hu,M.C.等人,Genes Dev,1996.10(18):第2251-64页)。MAP4K1作为靶点特别令人感兴趣，因为它主要在诸如T细胞、B细胞、巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞和肥大细胞的造血细胞中表达(Hu,M.C.等人,Genes Dev,1996.10(18):第2251-64页；Kiefer,F.等人,EMBO J,1996.15(24):第7013-25页)。MAP4K1激酶活性已被证明在T细胞受体(TCR)(Liou,J.等人,Immunity,2000.12(4):第399-408页)、B细胞受体(BCR)(Liou,J.等人,Immunity,2000.12(4):第399-408页)、转化生长因子受体(TGF-R)(Wang,W.等人,J Biol Chem,1997.272(36):第22771-5页；Zhou,G.等人,J Biol Chem,1999.274(19):第13133-8页)或Gs偶联的PGE2受体(EP2和EP4)(Ikegami,R等人,J Immunol,2001.166(7):第4689-96页)的激活后被诱导。因此，MAP4K1调节各种免疫细胞的多种不同功能。
MAP4K1对于各种免疫细胞的功能调节很重要，并且与自身免疫疾病和抗肿瘤免疫有关(Shui,J.W.等人,Nat Immunol,2007.8(1):第84-91页；Wang,X.等人,J Biol Chem,2012.287(14):第11037-48页)。那些观察结果表明MAP4K1活性的减弱可能促进患者的自身免疫。此外，MAP4K1还可通过T细胞依赖性机制控制抗肿瘤免疫。在产生PGE2的Lewis肺癌肿瘤模型中，与野生型小鼠相比，肿瘤在MAP4K1敲除小鼠中发展得更慢(参见US2007/0087988)。此外，已表明，MAP4K1缺陷型T细胞的过继转移比野生型T细胞更有效地控制肿瘤生长和转移(Alzabin,S.等人,Cancer Immunol Immunother,2010.59(3):第419-29页)。类似地，与野生型BMDC相比，来自MAP4K1敲除小鼠的骨髓来源的树突状细胞(BMDC)更有效地产生T细胞反应来根除Lewis肺癌(Alzabin,S.等人,J Immunol,2009.182(10):第6187-94页)。从MAP4K1激酶致死小鼠中获得的资料表明，MAP4K1激酶活性对于在广泛多种免疫细胞(包括CD4+、CD8+、DC、NK至T调节细胞(Treg))中赋予MAP4K1阻抑功能至关重要，并且激酶结构域的失活足以引发强大的抗肿瘤免疫反应。Liu等人,PLoS O NE 14(3):e0212670https://doi.org/10.1371/journal.pone.0212670。此外，MAP4K1激酶功能的丧失在临床前肿瘤模型中阻抑肿瘤生长，并且MAP4K1激酶和PD-L1的治疗性共阻断增强抗肿瘤反应。Hernan dez S.等人,Cell Reports 2018 25:第80-94页。近期公布的结果显示，使用小分子在CT-26同系小鼠模型中抑制肿瘤生长(Seungmook,L.,Cancer research.AACRJournal,2019,摘要4150)。这些资料验证了MAP4K1作为增强抗肿瘤免疫的新型药物靶点。因此，需要调节MAP4K1活性以治疗MAP4K1依赖性疾病或病症诸如癌症、病毒感染和其他疾病和病症的新化合物。
发明内容
本文提供了抑制MAP4K1从而增强受试者的免疫反应的化合物或其药学上可接受的盐和组合物。例如，表3中提供的MAP4K1抑制的IC50值证实这些化合物是MAP4K1的有效抑制剂。还公开了使用本文所述的化合物和组合物治疗癌症和病毒感染的方法。
本公开的一个实施方案是一种由式I表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
T选自-L1-C(O)-NR11R12、-L1-O-C(O)-NR11R12和-L2-NR13-C(O)-R14；
环A为C4-6环烷基或4-6元含氮杂环，其中所述环烷基或杂环任选地被1-2个R6取代；每个R6独立地选自CH3、甲氧基、CF3、CH2F和CHF2；
L1和L2各自独立地选自任选地被1-2个R15取代的C1-C3亚烷基；
每个s独立地选自1、2和3；
B为O或NH；
Q为N或CH；
x为0、1或2；
R1和R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基和4至6元杂环，其中所述烷基任选地被1-2个R3取代；每个R3独立地选自卤素、羟基和OR4；或
每个R4独立地选自C1-3烷基、CF3、CH2F和CHF2；
每个R5独立地选自C1-2烷基、CF3、CH2F和CHF2，或
连接至同一碳原子的两个R5与它们所连接的碳原子一起形成C3-5环烷基；或连接至两个相邻碳原子的两个R5与它们所连接的两个相邻碳原子一起形成C4-6环烷基；
n为0、1、2、3或4；
R7选自C1-3烷基、C3-6环烷基、OC1-4烷基、NR9R10和3-5元含氮或氧的杂环，其中所述烷基、环烷基和杂环任选地被1-3个R8取代；
每个R8独立地选自卤素、C1-3烷基、CF3、CH2F、CHF2、羟基、OC1-3烷基、OCF3、OCH2F和OCHF2；
R9选自C1-2烷基；
R10选自C1-2烷基；
R11选自C1-3烷基；
R12选自C1-3烷基；或R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成4至6元含氮杂环；
R13为H或C1-2烷基；
R14为C1-3烷基，或R13和R14与它们所连接的原子一起形成4至6元含氮杂环；并且
每个R15独立地选自卤素、甲氧基和C1-2烷基，或两个R15与它们所连接的两个相邻碳原子一起形成环丙基。
本公开的另一个实施方案是一种药物组合物，其包含药学上可接受的载剂或赋形剂以及本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。
本公开的另一个实施方案是一种治疗有需要的受试者的MAP4K1依赖性病症或疾病(例如，治疗癌症)的方法，其包括向受试者施用有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或包含化合物的药物组合物。
本公开的另一个实施方案是本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或包含化合物的药物组合物用于制备用于治疗有需要的受试者的MAP4K1依赖性病症或疾病(例如，治疗癌症)的药物的用途。
本公开的另一个实施方案是一种本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或一种包含化合物的药物组合物，其用于治疗有需要的受试者的MAP4K1依赖性病症或疾病(例如，治疗癌症)。
具体实施方式
所公开的化合物或其药学上可接受的盐是MAP4K1抑制剂，其可以用于治疗MAP4K1依赖性病症或疾病。此类疾病或病症包括癌症和病毒感染。
化合物实施方案
示例性实施方案包括：
第一实施方案：一种由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐。式I中的变量如上文发明内容中所述。
第二实施方案：一种由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中T选自-L1-C(O)NR11R12和-L2-NR13C(O)R14。
第三实施方案：一种由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1选自-(CH2)3-和：L2为-(CH2)2-；R1和R2各自独立地选自氢、C1-4烷基、C3-4环烷基和4至5元杂环，其中所述烷基任选地被一个R3取代；每个R3独立地选自F、Cl、羟基和OR4；每个R4独立地选自CH3、CH2CH3和CF3；每个R5独立地选自CH3和CF3，或连接至同一碳原子的两个R5与它们所连接的碳原子一起形成C3-4环烷基；或连接至两个相邻碳原子的两个R5与它们所连接的两个相邻碳原子一起形成C4-5环烷基；n为1、2、3或4；R7选自C1-2烷基、C3-5环烷基、OC1-3烷基、NR9R10和3-5元含氮或氧的杂环，其中所述烷基、环烷基或杂环任选地被1-3个R8取代；每个R8独立地选自卤素、C1-2烷基、CF3、CHF2、羟基、OC1-2烷基、OCF3和OCHF2；R9为CH3；R10为CH3；R11为CH3；R12为CH3；R13为CH3；并且R14为CH3；或R13和R14与它们所连接的原子一起形成5元含氮杂环，其中：/>表示与B的连接点；并且-*表示与-C(O)NR11R1的连接点；并且式I中的其余变量如上文在第一和/或第二实施方案中所述。
第四实施方案：一种由式II表示的化合物：
或其药学上可接受的盐。式II中的变量如上文在第一、第二和/或第三实施方案中所述。
第五实施方案：一种由式III表示的化合物：
或其药学上可接受的盐。式III中的变量如上文在第一、第二和/或第三实施方案中所述。
第六实施方案：一种由式IV(A)或IV(B)表示的化合物：
或其药学上可接受的盐。式IV(A)和IV(B)中的变量如上文在第一、第二和/或第三实施方案中所述。
第七实施方案：一种由式V(A)或V(B)表示的化合物：
或其药学上可接受的盐。式V(A)和V(B)中的变量如上文在第一、第二和/或第三实施方案中所述。
第八实施方案：一种由式VI(A)、VI(B)或VI(C)表示的化合物：
或其药学上可接受的盐。式VI(A)、VI(B)和VI(C)中的变量如上文在第一、第二和/或第三实施方案中所述。
第九实施方案：一种由式I、II、III、IV(A)、IV(B)、V(A)、V(B)、VI(A)、VI(B)或VI(C)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A选自亚环丁基、亚氮杂环丁烷基和亚吡咯烷基，其中所述亚环丁基、亚氮杂环丁烷基或亚吡咯烷基任选地被一个R6取代。式I、II、III、IV(A)、IV(B)、V(A)、V(B)、VI(A)、VI(B)和VI(C)中的其余变量如上文在第一、第二和/或第三实施方案中所述。
第十实施方案：一种由式I、II、III、IV(A)、IV(B)、V(A)、V(B)、VI(A)、VI(B)或VI(C)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为任选地被1-2个R6取代的C4-6环烷基，并且R7为NR9R10或3-5元含氮杂环，其中3-5元杂环的环氮键合至并且杂环任选地被1-3个R8取代；或环A为4-6元含氮杂环，其中4-6元杂环的环氮键合至/>并且杂环任选地被1-2个R6取代。式I、II、III、IV(A)、IV(B)、V(A)、V(B)、VI(A)、VI(B)和VI(C)中的其余变量如上文在第一、第二和/或第三实施方案中所述。
第十一实施方案：一种由式VII表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中W为N或CH；并且m为0或1。式VII中的其余变量如上文在第一、第二和/或第三实施方案中所述。
第十二实施方案：一种由式VII(A)或VII(B)表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中m为0或1。式VII(A)和VII(B)中的变量如上文在第一、第二和/或第三实施方案中所述。
第十三实施方案：一种由式VII(C)表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中m为0或1。式VII(C)中的其余变量如上文在第一、第二和/或第三实施方案中所述。
第十四实施方案：一种由式VIII(A)、VIII(B)或VIII(C)表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中m为0或1。式VIII(A)、VIII(B)和VIII(C)中的其余变量如上文在第一、第二和/或第三实施方案中所述。
第十五实施方案：一种由式IX(A)、IX(B)或IX(C)表示的化合物：
或其药学上可接受的盐。式IX(A)、IX(B)和IX(C)中的变量如上文在第一、第二、第三和/或第十四实施方案中所述。
第十六实施方案：一种由式X(A)、X(B)或X(C)表示的化合物：
或其药学上可接受的盐。式X(A)、X(B)和X(C)中的变量如上文在第一、第二、第三和/或第十四实施方案中所述。
第十七实施方案：一种由式I、II、III、IV(A)、IV(B)、V(A)、V(B)、VI(A)、VI(B)、VI(C)、VII、VII(A)、VII(B)、VII(C)、VIII(A)、VIII(B)、VIII(C)、IX(A)、IX(B)、IX(C)、X(A)、X(B)和X(C)中的任一个表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为CH3。式I、II、III、IV(A)、IV(B)、V(A)、V(B)、VI(A)、VI(B)、VI(C)、VII、VII(A)、VII(B)、VII(C)、VIII(A)、VIII(B)、VIII(C)、IX(A)、IX(B)、IX(C)、X(A)、X(B)和X(C)中的其余变量如上文在第一、第二、第三、第九、第十、第十一、第十三和/或第十四实施方案中所述。
第十八实施方案：一种由式I、II、III、IV(A)、IV(B)、V(A)、V(B)、VI(A)、VI(B)、VI(C)、VII、VII(A)、VII(B)、VII(C)、VIII(A)、VIII(B)、VIII(C)、IX(A)、IX(B)、IV(C)、X(A)、X(B)和X(C)中的任一个表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地选自氢、CH3、CH2CH3和CH2OCH3。式I、II、III、IV(A)、IV(B)、V(A)、V(B)、VI(A)、VI(B)、VI(C)、VII、VII(A)、VII(B)、VII(C)、VIII(A)、VIII(B)、VIII(C)、IX(A)、IX(B)、IV(C)、X(A)、X(B)和X(C)中的其余变量如上文在第一、第二、第三、第九、第十、第十一、第十三、第十四和/或第十七实施方案中所述。
第十九实施方案：一种由式I、II、III、IV(A)、IV(B)、V(A)、V(B)、VI(A)、VI(B)、VI(C)、VII、VII(A)、VII(B)、VII(C)、VIII(A)、VIII(B)、VIII(C)、IX(A)、IX(B)、IV(C)、X(A)、X(B)和X(C)中的任一个表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R5为CH3，或连接至同一碳原子的两个R5与它们所连接的碳原子一起形成环丙基；并且n为1、2、3和4。式I、II、III、IV(A)、IV(B)、V(A)、V(B)、VI(A)、VI(B)、VI(C)、VII、VII(A)、VII(B)、VII(C)、VIII(A)、VIII(B)、VIII(C)、IX(A)、IX(B)、IV(C)、X(A)、X(B)和X(C)中的其余变量如上文在第一、第二、第三、第九、第十、第十一、第十三、第十四、第十七和/或第十八实施方案中所述。
第二十实施方案：一种由式I、II、III、IV(A)、IV(B)、V(A)、V(B)、VI(A)、VI(B)、VI(C)、VII、VII(A)、VII(B)、VII(C)、VIII(A)、VIII(B)、VIII(C)、IX(A)、IX(B)、IV(C)、X(A)、X(B)和X(C)中的任一个表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7选自CH3、CH2CH3、N(CH3)2、OC1-2烷基、环丙基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和四氢呋喃基，其中R7任选地被1-2个R8取代；并且每个R8独立地选自F、CH3、CH2CH3、OH、OCH3和CF3。式I、II、III、IV(A)、IV(B)、V(A)、V(B)、VI(A)、VI(B)、VI(C)、VII、VII(A)、VII(B)、VII(C)、VIII(A)、VIII(B)、VIII(C)、IX(A)、IX(B)、IV(C)、X(A)、X(B)和X(C)中的其余变量如上文在第一、第二、第三、第九、第十、第十一、第十三、第十四、第十七、第十八和/或第十九实施方案中所述。
第二十一实施方案：一种由式I、II、III、IV(A)、IV(B)、V(A)、V(B)、VI(A)、VI(B)、VI(C)、VII、VII(A)、VII(B)、VII(C)、VIII(A)、VIII(B)、VIII(C)、IX(A)、IX(B)、IV(C)、X(A)、X(B)和X(C)中的任一个表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中当键合至环碳时，R7为N(CH3)2或氮杂环丁烷基，其中所述氮杂环丁烷基任选地被1-2个R8取代；当键合至环氮时，R7选自CH3、CH2CH3、N(CH3)2、OC1-2烷基、环丙基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和四氢呋喃基，其中所述CH3、CH2CH3、OC1-2烷基、环丙基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基或四氢呋喃基任选地被1-2个R8取代；并且每个R8独立地选自F、CH3、CH2CH3、OH、OCH3和CF3。式I、II、III、IV(A)、IV(B)、V(A)、V(B)、VI(A)、VI(B)、VI(C)、VII、VII(A)、VII(B)、VII(C)、VIII(A)、VIII(B)、VIII(C)、IX(A)、IX(B)、IV(C)、X(A)、X(B)和X(C)中的其余变量如上文在第一、第二、第三、第九、第十、第十一、第十三、第十四、第十七、第十八和/或第十九实施方案中所述。
第二十二实施方案：一种由式I、II、III、IV(A)、IV(B)、V(A)、V(B)、VI(A)、VI(B)、VI(C)、VII、VII(A)、VII(B)、VII(C)、VIII(A)、VIII(B)、VIII(C)、IX(A)、IX(B)、IV(C)、X(A)、X(B)和X(C)中的任一个表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7独立地选自CH3、CH2CH3、N(CH3)2、OCH3、OCH2CH3,CH2OCH3、 其中/>表示与-C(O)的连接点。式I、II、III、IV(A)、IV(B)、V(A)、V(B)、VI(A)、VI(B)、VI(C)、VII、VII(A)、VII(B)、VII(C)、VIII(A)、VIII(B)、VIII(C)、IX(A)、IX(B)、IV(C)、X(A)、X(B)和X(C)中的其余变量如上文在第一、第二、第三、第九、第十、第十一、第十三、第十四、第十七、第十八和/或第十九实施方案中所述。
第二十三实施方案：一种由式I、II、III、IV(A)、IV(B)、V(A)、V(B)、VI(A)、VI(B)、VI(C)、VII、VII(A)、VII(B)、VII(C)、VIII(A)、VIII(B)、VIII(C)、IX(A)、IX(B)、IV(C)、X(A)、X(B)和X(C)中的任一个表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中当键合至环碳时，R7选自N(CH3)2、/>当/>键合至环氮时，R7选自CH3、CH2CH3、N(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、CH2OCH3、 并且/>表示与-C(O)的连接点。式I、II、III、IV(A)、IV(B)、V(A)、V(B)、VI(A)、VI(B)、VI(C)、VII、VII(A)、VII(B)、VII(C)、VIII(A)、VIII(B)、VIII(C)、IX(A)、IX(B)、IV(C)、X(A)、X(B)和X(C)中的其余变量如上文在第一、第二、第三、第九、第十、第十一、第十三、第十四、第十七、第十八和/或第十九实施方案中所述。
第二十四实施方案：一种由式XI表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中W为N或CH；R1和R2各自独立地选自氢、CH3和CH2CH3；每个R5为CH3；n为2或3；R6为CH3；m为0或1；R7选自CH3、CH2CH3、环丙基、 并且其中/>表示与-C(O)的连接点。
第二十五实施方案：一种由式XI表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中当键合至环氮时，R7选自CH3、CH2CH3、环丙基、/>并且当/>键合至环碳时，R7为/>其中/>表示与-C(O)的连接点。式XI中的其余变量如上文在第二十四实施方案中所述。
第二十六实施方案：一种由式XII(A)或XII(B)表示的化合物：
或其药学上可接受的盐。式XII(A)和XII(B)中的其余变量如上文在第一和/或第三实施方案中所述。
第二十七实施方案：一种由式I、XII(A)和XII(B)中的任一个表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：L1选自-(CH2)3-和并且L2为-(CH2)2-，其中：/>表示与B的连接点；并且-*表示与-C(O)NR11R12的连接点。式I、XII(A)和XII(B)中的其余变量如上文在第一、第二和/或第三实施方案中所述。
第二十八实施方案：一种由式I、XII(A)和XII(B)中的任一个表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1为CH3；R2为CH3；每个R5为CH3；n为0、1、2或3；R11为CH3；R12为CH3；R13为CH3；并且R14为CH3；或R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷酮环。式I、XII(A)和XII(B)中的其余变量如上文在第一、第二、第三和/或第二十七实施方案中所述。
本公开还包括表1中描绘的和在实施例中制备的化合物，它们的中性形式及药学上可接受的盐。用于制备表1中的化合物的合成方案在表1的最后一列中列出，并且每个合成方案的完整细节描述于一般合成方法和中间体部分中的方案1-5中。
表1
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本教导中包括本文公开的化合物(包括表1和实施例中公开的化合物1-127)的药学上可接受的盐以及相应的电荷中性形式，例如游离碱。
本公开的另一个实施方案是本文公开的化合物，包括式I-III、IV(A)、IV(B)、V(A)、V(B)、VI(A)、VI(B)、VI(C)、VII、VII(a)、VII(B)、VII(C)、VIII(A)、VIII(B)、VIII(C)、IX(A)、IX(B)、IX(C)、X(A)、X(B)、X(C)、XI、XII(A)和XII(B)的化合物，或表1或实施例中的化合物或任何前述化合物的药学上可接受的盐，其中一个或多个氢原子被氘替代。其中氢已被氘替代的位点中的任一处的氘富集度为至少50％、75％、85％、90％、95％、98％或99％。氘富集度是摩尔百分比并且通过用在富集位点处具有氘富集的化合物的数量除以在富集位点处具有氢或氘的化合物的数量来获得。
定义
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医疗判断范围内，适合与人和低等动物的组织接触使用而没有过度的毒性、刺激性和过敏反应并且与合理的益处/风险比相称的药用盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharm.Sci.(1977)66:1-19种描述了药理学上可接受的盐。具有碱性基团的本教导的化合物可以与一种或多种药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。本文所述的化合物的合适的药学上可接受的酸加成盐包括无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸和硫酸)和有机酸(诸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、甲磺酸和对甲苯磺酸)的盐。具有酸性基团的本教导的化合物可以与一种或多种药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的碱性盐包括铵盐、碱金属盐(诸如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(诸如镁盐和钙盐)。
单独使用或作为较大部分(诸如“烷氧基”、“羟基烷基”等)的一部分使用的术语“烷基”是指饱和脂族直链或支链单价烃基。除非另有说明，否则烷基通常具有1至6个碳原子(C1-6烷基)(即，1、2、3、4、5或6)，或者1至3个碳原子(C1-3烷基)(即，1、2或3)。“C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链排列的基团，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。
除非另有说明，否则术语“亚烷基”是指C1-C6二价烷基，例如基团-(CH2)n-，其中n为1至6。
术语“卤素”或“卤代基”是指氟或氟代基(F)、氯或氯代基(Cl)、溴或溴代基(Br)、或碘或碘代基(I)。
“环烷基”是指饱和脂族环状烃环基团。除非另有说明，否则环烷基具有3至8个环碳原子(C3-8环烷基)(即，3、4、5、6、7或8)，或者3至6个环碳原子(C3-6环烷基)(即，3、4、5或6)，或者3至5个碳原子(C3-5环烷基)(即，3、4或5)。“C3-6环烷基”是指排列在单环中的具有3至6个碳原子的基团。C3-6环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。C3-5环烷基包括环丙基、环丁基和环戊基。
除非另有说明，否则术语“杂环”是指含有3至8个选自碳原子的环原子(即，“3、4、5、6、7或8元”)和1或2个杂原子的单环非芳族环基团。每个杂原子独立地选自氮、季氮、氧化氮(例如NO)；氧；以及硫，包括亚砜和砜。例如，4-6元含氮杂环是指含有2-5个碳原子和1或2个氮的单环非芳族环基团；4-6元含氧杂环是指含有2-5个碳原子和1或2个氧的单环非芳族环基团。代表性的杂环包括氮杂环丁烷基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。
无论前面有无术语“任选地”，术语“取代的”是指用非氢取代基替代给定结构中的氢取代基。因此，例如，取代的烷基是其中至少一个非氢取代基代替烷基上的氢取代基的烷基。为了说明，单氟烷基是被氟取代基取代的烷基，并且二氟烷基是被两个氟取代基取代的烷基。应当认识到，如果取代基上存在多于一个取代，则每个非氢取代基可以是相同或不同的(除非另有说明)。
如果基团被描述为“任选取代的”，则该基团可以是(1)未取代的或(2)取代的。
如果基团被描述为任选地被至多特定数量的非氢取代基取代，则该基团可以是(1)未取代的；或(2)被至多所述特定数量的非氢取代基或被至多取代基上的可取代位置的最大数量的非氢取代基取代，以较少者为准。因此，例如，如果基团被描述为任选地被至多3个非氢取代基取代的环烷基，则具有少于3个可取代位置的任何环烷基将任选地被至多仅与该环烷基所具有的可取代位置一样多的非氢取代基取代。
具有一个或多个手性中心的化合物可以以各种立体异构形式存在，即，每个手性中心可以具有R或S构型或可以是两者的混合物。立体异构体是仅在其空间排列上有所不同的化合物。立体异构体包括化合物的所有非对映体和对映体形式。对映体是彼此互为镜像的立体异构体。非对映体是具有两个或更多个不相同的手性中心且彼此不为镜像的立体异构体。
当具有一个或多个手性中心的化合物中手性中心处的立体化学构型通过其化学名称(例如，其中构型在化学名称中用“R”或“S”表示)或结构(例如，构型用“楔形”键表示)描绘时，指定构型相对于相反构型的富集度大于50％、60％、70％、80％、90％、99％或99.9％(当称号“外消旋”或“外消旋体”伴随着结构或名称时除外，如以下两段所解释说明的)。“指定构型相对于相反构型的富集度”是摩尔百分比并且通过将混合物中在手性中心处具有指定立体化学构型的化合物的数量除以具有相同或相反的立体化学构型的所有化合物的总数来确定。
当化合物中手性中心处的立体化学构型用化学名称(例如，其中构型在名称中用“R”或“S”表示)或结构(例如，构型用“楔形”键表示)描绘并且称号“外消旋”或“外消旋体”伴随该结构或在化学名称中指定时，意指外消旋混合物。
当两种或更多种立体异构体通过它们的化学名称或结构描绘并且名称或结构通过“或”连接时，意指两种或更多种立体异构体中的一种或另一种，而不是两者。一种立体异构体相对于另一种立体异构体的富集度如上面所指出。
当所公开的具有手性中心的化合物由结构描绘但未示出所述手性中心处的构型时，该结构意在涵盖在所述手性中心处具有S构型的化合物、在所述手性中心处具有R构型的化合物，或在所述手性中心处具有R和S构型的混合物的化合物。当所公开的具有手性中心的化合物由其化学名称描绘但未用“S”或“R”指出所述手性中心处的构型时，该名称意在涵盖在所述手性中心处具有S构型的化合物、在所述手性中心处具有R构型的化合物，或在所述手性中心处具有R和S构型的混合物的化合物。
外消旋混合物是指50％的一种对映体和50％的其相应对映体的混合物。本教导涵盖本文所述的化合物的所有对映体纯的、对映体富集的、非对映体纯的、非对映体富集的和外消旋混合物以及非对映体混合物。
可以通过熟知方法(诸如手性相气相色谱法、手性相高效液相色谱法)使所述化合物以手性盐复合物结晶或使所述化合物在手性溶剂中结晶来将对映体和非对映体混合物拆分成它们的组分对映体或立体异构体。还可以通过熟知的不对称合成方法从非对映体或对映体纯的中间体、试剂和催化剂中获得对映体和非对映体。
表1和实施例部分中的“峰1”或“第一洗脱异构体”是指从色谱分离/纯化中获得的预期反应产物化合物，其比来自同一先前反应的第二预期反应产物化合物更早洗脱。第二预期产物化合物被称为“峰2”或“第二洗脱异构体”。
当化合物以表示单一对映体的名称或结构指定时，除非另有说明，否则化合物是至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％的光学纯的(也称为“对映体纯的”)。光学纯度是所命名或所描绘的对映体的混合物的重量除以两种对映体的混合物的总重量。
当所公开的化合物的立体化学通过结构命名或描绘，并且所命名或所描绘的结构涵盖多于一种立体异构体(例如，如在非对映体对中)时，应当理解，除非另外指示，否则所涵盖的立体异构体中的一种或所涵盖的立体异构体的任何混合物均包括在内。还应当理解，所命名或所描绘的立体异构体的立体异构纯度为至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％。在此情况下，立体异构纯度通过将名称或结构所涵盖的立体异构体的混合物总重量除以所有立体异构体的混合物总重量来确定。
用途实施方案
本公开的化合物是MAP4K1抑制剂。词语“抑制剂”的使用是指化合物或其药学上可接受的盐抑制MAP4K1的活性。本文中的“抑制”是指与不存在抑制剂的情况下靶酶的活性相比，降低该酶的活性。在一些替代方案中，术语“抑制”是指MAP4K1活性降低至少5％、至少10％、至少20％、至少50％、至少60％、至少79％、至少80％、至少90％或至少95％。在其他替代方案中，抑制是指MAP4K1活性降低5％至25％、25％至50％、50％至70％、75至100％。在一些实施方案中，抑制是指MAP4K1活性降低约95％至100％，例如活性降低95％、96％、97％、98％、99％或100％。这种降低可以使用本领域技术人员可认识到的多种技术来测量，包括体外激酶测定。
本公开的化合物是选择性MAP4K1抑制剂。如本文所用，“选择性MAP4K1抑制剂”是指具有相对于其他靶标选择性地抑制MAP4K1激酶的能力的化合物或其药学上可接受的盐。更具体地说，选择性MAP4K1抑制剂具有相对于另一种激酶选择性地抑制MAP4K1的能力。选择性MAP4K1抑制剂具有通过与靶标的直接或间接相互作用而相对于脱靶信号传导活性选择性地降低靶标信号传导活性的能力。与非选择性的化合物或盐相比，用化合物或其药学上可接受的盐选择性地靶向MAP4K1的能力提供了改善效力、减少脱靶活性和增加临床成功概率的优点。选择性地抑制MAP4K1的MAP4K1抑制剂可具有相对于另一种激酶至少2倍的活性(例如，至少10倍；至少15倍；至少20倍；至少30倍；至少40倍的选择性；至少50倍；至少60倍；至少70倍；至少80倍；至少90倍；至少100倍；至少125倍；至少150倍；至少175倍；或至少200倍。在一些替代方案中，选择性MAP4K1抑制剂表现出相对于另一种激酶例如LCK和MAP4K家族成员(MAP4K4(HGK)和MAP4K3(GLK))至少15倍的选择性。在一些替代方案中，选择性MAP4K1抑制剂相对于EGFR和L858R/T790M EGFR具有选择性。在一些替代方案中，本公开的选择性MAP4K1抑制剂相对于BTK具有选择性。在一些替代方案中，本公开的选择性MAP4K1抑制剂相对于JNK具有选择性。
本公开提供了调节(例如抑制)有需要的受试者的MAP4K1活性的方法，所述方法包括向受试者施用本文提供的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗性施用以增强、刺激和/或增加有需要的受试者(例如，癌症患者或患有病毒感染的患者)的免疫力。在一些情况下，本公开的化合物或其药学上可接受的盐减少、抑制或以其他方式降低pSLP76。在一些情况下，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗性施用以相对于施用之前增强T细胞的活化、引发、迁移、增殖、存活和细胞溶解活性中的至少一种。在某些方面，T细胞活化的特征在于相对于施用所述化合物或其药学上可接受的盐之前，T细胞的IL-2、IFN-γ或颗粒酶B的产生水平提高。在一些情况下，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗性施用以诱导细胞周期或细胞活力的变化。在一些情况下，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可用于改善T效应细胞的功能。
在一些情况下，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可用于抑制T调节细胞的阻抑作用或改善T细胞对包括腺苷和PGE2的免疫阻抑因子的反应。在一些情况下，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可用于增加CD8+肿瘤浸润淋巴细胞(TILS)的频率。在一些情况下，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可用于提高CD3+/Treg比率。在一些情况下，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可用于增强细胞因子。在一些情况下，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可用于在不影响IL-6的情况下增强细胞因子。在一些情况下，本公开的化合物或其药学上可接受的盐间接抑制癌细胞的生长。在一些情况下，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可用于引发针对肿瘤或病毒的免疫反应(即，疫苗)以启动或产生抗病毒/抗肿瘤免疫。在一种情况下，本公开的化合物或其药学上可接受的盐用于增强或加强对疫苗(诸如癌症疫苗或个性化癌症疫苗(PCV))或CAR-T细胞疗法的反应。
治疗MAP4K1依赖性疾病或病症的方法可以包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐。例如，MAP4K1依赖性疾病或病症是癌症。术语“癌症”涵盖所有形式的癌症，包括但不限于所有形式的癌、黑素瘤、胚细胞瘤、肉瘤、淋巴瘤、白血病。在一些实施方案中，癌症包括转移形式。另外，本公开包括可使用本公开的化合物抑制其生长的难治性或复发性恶性肿瘤。对于本文所述的用途，本公开的任何化合物或其药学上可接受的盐可单独使用或与其他治疗剂组合使用。
在一些实施方案中，治疗在治疗中止后在受试者中产生持续反应。“持续反应”是指中止治疗后对减少肿瘤生长的持续作用。例如，与施用阶段开始时的大小相比，肿瘤大小可保持不变或更小。在一些实施方案中，持续反应的持续时间至少与治疗持续时间相同，是治疗持续时间长度的至少1.5X、2.0X、2.5X或3.0X。
本文公开的治疗方法可导致部分或完全反应。如本文所用，“完全反应(completeresponse)”或“CR”是指所有目标病灶消失；“部分反应(partial response)”或“PR”是指以基线SLD为参考，目标病灶的最长直径(SLD)的总和减少至少30％；并且“疾病稳定”或“SD”是指以治疗开始以来的最小SLD为参考，目标病灶既没有充分收缩到符合PR的条件，也没有充分增加到符合PD的条件。如本文所用，“总反应率”(ORR)是指完全反应(CR)率和部分反应(PR)率的和。
本文公开的治疗方法可以导致施用选择性MAP4K1抑制剂的受试者的无进展生存期和总存活率的增加。如本文所用，“无进展生存期”(PFS)是指治疗期间和治疗之后所治疗的疾病(例如癌症)不恶化的时间长度。无进展生存期可包括受试者经历完全反应或部分反应的时间量，以及受试者经历稳定疾病的时间量。
如本文所用，“总存活率”(OS)是指在特定持续时间之后可能存活的受试者在组中的百分比。
在一些实施方案中，可用本公开的化合物或其药学上可接受的盐治疗的癌症包括结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、膀胱癌、胃癌、肝癌、胃癌、头颈癌、淋巴瘤、白血病、尿路上皮癌、默克尔细胞癌、胃食管结合部癌、食管鳞状细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和黑素瘤。
在一些实施方案中，可用本公开的化合物或其药学上可接受的盐治疗的癌症包括结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、膀胱癌、胃癌、肝癌、头颈癌、淋巴瘤、白血病和黑素瘤。
在一些实施方案中，可使用本公开的化合物或其药学上可接受的盐治疗的癌症包括但不限于实体瘤，包括前列腺癌、结肠癌、食管癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、头颈癌、甲状腺癌、脑癌和膀胱癌以及血液系统癌症，包括淋巴瘤、白血病(慢性和急性形式)，诸如ALL、AML、CLL、CML、DLBCL、套细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)，包括复发或难治性NHL和复发滤泡性、霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤，以及骨髓增殖性疾病。
在一些实施方案中，可用本公开的化合物或其药学上可接受的盐治疗的疾病和适应症包括但不限于血液系统癌症、肉瘤、呼吸道癌、胃肠癌、泌尿生殖道癌、肝癌、骨癌、神经系统癌症、妇科癌症和皮肤癌。
示例性的血液系统癌症包括，例如，淋巴瘤和白血病，诸如ALL、AML、急性早幼粒细胞白血病(APL)、CLL、CML、DLBCL、套细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)(包括原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBCL)、复发性或难治性NHL、复发性滤泡性和原发性CNS淋巴瘤)、霍奇金淋巴瘤、骨髓增殖性疾病，包括原发性骨髓纤维化(PMF)、真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、骨髓增生异常综合征(MDS)、T细胞急性成淋巴细胞性淋巴瘤(T-ALL)、多发性骨髓瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、毛细胞淋巴瘤、慢性髓性淋巴瘤和伯基特淋巴瘤。
示例性的肉瘤包括，例如，软骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarc oma)、卡波西肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、骨肉瘤、横纹肌肉瘤(rhabdo myosarcoma)、血管肉瘤、纤维肉瘤、脂肪肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤、横纹肉瘤(rhabdosarcoma)、纤维瘤、脂肪瘤、错构瘤、软组织肉瘤和畸胎瘤。
示例性的呼吸道癌症包括，例如，肺癌诸如非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、表皮样癌、支气管源性癌，包括鳞状细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、软骨瘤样错构瘤、间皮瘤和胸膜肺母细胞瘤。
示例性的胃肠癌包括，例如，食管癌，包括鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤和淋巴瘤；胃癌，包括癌、淋巴瘤和平滑肌肉瘤；胰腺癌，包括导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤和血管活性肠肽瘤；小肠癌，包括腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤和纤维瘤；大肠癌，包括腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤和平滑肌瘤；结肠癌；以及胆囊癌，包括腺癌；以及肠型和弥漫型胃腺癌、直肠癌、家族性腺瘤息肉癌和遗传性非息肉结直肠癌。
示例性的泌尿生殖道癌包括，例如，肾癌，包括腺癌、威尔姆斯肿瘤(Wilm'stumor)[肾母细胞瘤]、肾细胞癌、尿路上皮癌、肾球旁细胞肿瘤(肾素瘤)、血管平滑肌脂肪瘤、肾嗜酸细胞瘤、贝里尼导管癌(Bellinio duct carcinoma)、肾透明细胞肉瘤和中胚层肾瘤；肾上腺癌；肾盂癌；膀胱癌，包括移行细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌、肉瘤和小细胞癌；尿道癌，包括鳞状细胞癌、移行细胞癌和腺癌；前列腺癌，包括腺癌、肉瘤和癌；睾丸癌，包括精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤和脂肪瘤；阴茎癌；以及胰腺癌。
示例性的肝癌包括，例如，肝细胞瘤，包括肝细胞癌、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、胆道癌以及血管瘤。
示例性的骨癌包括，例如，骨原性肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(包括网织细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤、脊索癌、骨软骨瘤(包括骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤以及巨细胞瘤。
示例性的神经系统癌症包括，例如，颅骨癌，包括骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤和畸形性骨炎；脑膜癌，包括脑膜瘤、脑膜肉瘤和神经胶质瘤病；脑癌，包括星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、神经外胚层肿瘤、胶质母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤、脑干和下丘脑神经胶质瘤；和脊髓癌，包括神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤和肉瘤；以及神经母细胞瘤和Lhermitte-Duclos病。
示例性的妇科癌症包括，例如，子宫癌，包括子宫内膜癌；子宫颈癌，包括宫颈癌、肿瘤前宫颈非典型增生、鳞状细胞癌、腺癌、腺鳞癌、小细胞癌、神经内分泌肿瘤、毛玻璃细胞癌和绒毛腺管状腺癌；卵巢癌症，包括卵巢癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌、子宫内膜样肿瘤)、粒层泡膜细胞瘤(granulosa-thecal cell tumor)、支持-间质细胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤和男性细胞瘤；外阴癌(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤和黑素瘤；阴道癌，包括透明细胞癌、鳞状细胞癌和葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)；阴唇癌；以及输卵管癌。
示例性的皮肤癌包括，例如，黑素瘤、皮脂腺癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、默克尔细胞皮肤癌、发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤和疤痕瘤。
乳腺癌的实例包括，例如，ER+/HER2-乳腺癌、三阴性乳腺癌(TNBC)、浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。
示例性的头颈癌包括，例如，胶质母细胞瘤、黑素瘤、横纹肌肉瘤、淋巴肉瘤、骨肉瘤、鳞状细胞癌、腺癌、口腔癌、咽喉癌(包括口咽癌、喉癌)、鼻咽癌、鼻癌和鼻旁癌、唾液腺癌、口癌、眼癌、听神经瘤、垂体腺瘤、下咽癌和甲状腺癌(髓样癌和乳头状癌)以及甲状旁腺癌。
其他癌症包括，例如，汗腺癌、脊柱肿瘤、胸部癌症、镰状细胞性贫血和环境诱发的癌症，包括由石棉诱发的那些癌症。
在一些情况下，MAP4K1依赖性疾病或病症是病毒感染，诸如由乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、人乳头瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、单纯疱疹病毒(HSV)、艾斯坦-巴尔病毒(EBV)、水痘-带状疱疹病毒、柯萨奇病毒和人免疫缺陷病毒(HIV)引起的感染。
组合疗法
本公开的化合物或其药学上可接受的盐可以作为单独药剂或与一种或多种其他抗癌剂组合施用以治疗癌症，其中组合不引起不可接受的副作用。在一些实施方案中，其他抗癌剂是免疫肿瘤剂、作为酶/蛋白质/受体抑制剂的抗癌剂、放射或化学疗法。
本公开的化合物或其药学上可接受的盐可以与免疫肿瘤剂共同配制。免疫肿瘤剂包括，例如，小分子药物、抗体或其他生物或小分子。生物免疫肿瘤剂的实例包括但不限于癌症疫苗、抗体和细胞因子。在一个方面，抗体是单克隆抗体。在另一方面，单克隆抗体是人源化的或人的。在另一方面，抗体是双特异性抗体。
在一个方面，免疫肿瘤剂是(i)T细胞上的刺激(包括共刺激)受体的激动剂或(ii)T细胞上的抑制(包括共抑制)信号的拮抗剂，两者均导致放大抗原特异性T细胞反应(通常称为免疫检查点调节剂)。
某些刺激性和抑制性分子是免疫球蛋白超家族(IgSF)的成员。与共刺激或共抑制受体结合的一个重要的膜结合配体家族是B7家族，其包括B7-1、B7-2、B7-H1(PD-L1)、B7-DC(PD-L2)、B7-H2(ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5(VISTA)和B7-H6。与共刺激或共抑制受体结合的膜结合配体的另一个家族是与同源TNF受体家族成员结合的TNF分子家族，其包括CD40和CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137(4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fnl4、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTfiR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素α/ΤΝPβ、TNFR2、TNF a、LT R、淋巴毒素a1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
在一个方面，T细胞反应可以通过本公开的化合物和以下中的一种或多种的组合来刺激：(i)抑制T细胞活化的蛋白质的拮抗剂(例如，免疫检查点抑制剂)，诸如CTLA-4，PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1和TIM-4，以及(ii)刺激T细胞活化的蛋白质的激动剂，诸如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB(CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3和CD28H。
可以与本公开的化合物组合用于治疗癌症的其他剂包括NK细胞上的抑制性受体的拮抗剂或NK细胞上的活化性受体的激动剂。例如，本公开的化合物可以与KIR拮抗剂诸如利瑞鲁单抗(lirilumab)组合。
用于组合疗法的其他剂包括抑制或耗竭巨噬细胞或单核细胞的剂，包括但不限于CSF-1R拮抗剂，诸如CSF-1R拮抗剂抗体，包括RG7155或FPA-008。
在另一方面，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可以与以下中的一种或多种一起使用：连接正性共刺激受体的激动剂、减弱通过抑制性受体的信号传导的阻断剂、拮抗剂和一种或多种全身性地增加抗肿瘤T细胞频率的剂、克服肿瘤微环境内的不同免疫阻抑途径(例如，阻断抑制性受体接合(例如，PD-Ll/PD-1相互作用))、耗竭或抑制Treg(例如，使用抗CD25单克隆抗体(例如，达利珠单抗(daclizumab))或通过离体抗CD25珠粒耗竭)、抑制代谢酶诸如IDO、或逆转/预防T细胞无能或耗竭)的剂以及在肿瘤部位触发先天免疫激活和/或炎症的剂。
在一些实施方案中，免疫肿瘤剂是CTLA-4拮抗剂，诸如拮抗性CTLA-4抗体。合适的CTLA-4抗体包括，例如，YERVOY(伊匹单抗(ipilimumab))或曲美木单抗(tremelimumab)。在另一方面，免疫肿瘤剂是PD-1拮抗剂，诸如拮抗性PD-1抗体。合适的PD-1抗体包括，例如，OPDIVO(纳武单抗(nivolumab))、KEYTRUDA(帕博利珠单抗(pembrolizumab))或MEDI-0680(AMP-514；WO2012/145493)。免疫肿瘤剂还可包括匹地利珠单抗(pidilizumab)(CT-011)，尽管其与PD-1结合的特异性受到质疑。另一种靶向PD-1受体的方法是由与IgGl的Fc部分融合的PD-L2(B7-DC)的胞外结构域组成的重组蛋白，称为AMP-224。
在另一方面，免疫肿瘤剂是PD-L1拮抗剂，诸如拮抗性PD-L1抗体。合适的PD-L1抗体包括，例如，TECENTRIQ(阿特珠单抗(at ezolizumab))(RG7446；WO2010/077634)、德瓦鲁单抗(durvalumab)(MEDI4736)、BMS-936559(WO2007/005874)和MSB0010718C(WO 2013/79174)。
在另一方面，免疫肿瘤剂是LAG-3拮抗剂，诸如拮抗性LAG-3抗体。合适的LAG3抗体包括，例如，BMS-986016(WO10/19570、WO14/08218)、或IMP-731或IMP-321(WO08/132601、WO09/44273)。
在另一方面，免疫肿瘤剂是CD137(4-1BB)激动剂，诸如激动性CD137抗体。合适的CD137抗体包括，例如，乌瑞芦单抗(urelumab)和PF-05082566(W012/32433)。
在另一方面，免疫肿瘤剂是GITR激动剂，诸如激动性GITR抗体。合适的GITR抗体包括，例如，BMS-986153、BMS-986156、TRX-518(WO06/105021、WO09/009116)和MK-4166(WOl1/028683)。
在另一方面，免疫肿瘤剂是IDO拮抗剂。合适的IDO拮抗剂包括，例如，INCB-024360(WO2006/122150、WO07/75598、WO08/36653、WO08/36642)、吲哚莫德(indoximod)或NLG-919(WO09/73620、WO09/1156652、WOl1/56652、W012/142237)。
在另一方面，免疫肿瘤剂是OX40激动剂，诸如激动性OX40抗体。合适的OX40抗体包括，例如，MEDI-6383或MEDI-6469。在另一方面，免疫肿瘤剂是OX40L拮抗剂，诸如拮抗性OX40抗体。合适的OX40L拮抗剂包括，例如，RG-7888(WO06/029879)。
在另一方面，免疫肿瘤剂是CD40激动剂，诸如激动性CD40抗体。在另一个实施方案中，免疫肿瘤剂是CD40拮抗剂，诸如拮抗性CD40抗体。合适的CD40抗体包括，例如，卢卡木单抗(lucatumumab)或达西珠单抗(dacetuzumab)。
在另一方面，免疫肿瘤剂是CD27激动剂，诸如激动性CD27抗体。合适的CD27抗体包括，例如，伐立鲁单抗(varlilumab)。
在另一方面，免疫肿瘤剂是MGA271(针对B7H3)(WOl 1/109400)。
本公开的化合物或其药学上可接受的盐可以与作为酶/蛋白质/受体抑制剂的抗癌剂(在它们所调节活性的靶标中表现出不同偏好)组合使用，以治疗此类病状。靶向多于一种信号传导途径(或参与给定信号传导途径的多于一种生物分子)可降低细胞群中出现耐药性的可能性，和/或降低治疗的毒性。
本公开的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种或多种其他酶/蛋白质/受体抑制剂组合用于治疗癌症。例如，本公开的化合物可以与以下激酶的一种或多种抑制剂组合用于治疗癌症：Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βPv、PKA、PKG、PKC、CaM激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFotR、PDGFpR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphAl、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK和B-Raf。
在一些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可以与以下抑制剂中的一种或多种组合用于治疗癌症。可以与本公开的化合物或其药学上可接受的盐组合用于治疗癌症的抑制剂的非限制性实例包括FGFR抑制剂(FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4，例如非索替尼(fisogatinib)、AZD4547、BAY 1187982、ARQ087、BGJ398、BIBF1120、TKI258、德立替尼(lucitanib)、多韦替尼(dovitinib)、TAS-120、J J-42756493、Debiol347、INCB54828、INCB62079和INCB63904)、JAK抑制剂(JAK1和/或JAK2，例如鲁索替尼(ruxolitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)或伊他替尼(itacitinib)(INCB39110))、IDO抑制剂(例如，艾卡哚司他(epacadostat)和NLG919)、LSD1抑制剂(例如，G SK2979552、INCB59872和INCB60003)、TDO抑制剂、PI3K-δ抑制剂(例如，INCB50797和INCB50465)、PI3K-γ抑制剂诸如PI3K-γ选择性抑制剂(依加利塞(eganelisib))或双重PI3K-δ/γ选择性抑制剂(杜韦利西布(duvelisib))、CSF1R抑制剂(例如，PLX3397和LY3022855)、TAM受体酪氨酸激酶(Tyro-3、Axl和Mer)、血管生成抑制剂(诸如阿瓦斯汀(Avastin)(贝伐珠单抗(bevacizumab)))、白细胞介素受体抑制剂、溴和额外末端家族成员抑制剂(例如，溴结构域抑制剂或BET抑制剂，诸如OTX015、CPI-0610、INCB54329和INCB57643)，以及腺苷受体拮抗剂或其组合。HDAC的抑制剂诸如帕比司他(panobinost at)和伏立诺他(vorinostat)可以与本公开的化合物组合。c-Met的抑制剂诸如奥纳珠单抗(onartumzumab)、替万替尼(tivantnib)和卡马替尼(capmatinib)(INC-280)与本公开的化合物组合。BTK的抑制剂诸如依鲁替尼(ibrutinib)可以与本公开的化合物组合。mTOR的抑制剂诸如雷帕霉素、西罗莫司(sirolimus)、替西罗莫司和依维莫司(everolimus)可以与本公开的化合物组合。Raf的抑制剂诸如维莫非尼(vemurafenib)和达拉非尼(dabrafenib)可以与本公开的化合物组合。MEK的抑制剂诸如曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib)和GDC-0973可以与本公开的化合物组合。KIT的抑制剂，包括阿伐替尼(avapritinib)、伊马替尼(imatinib)、舒尼替尼(sunitinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、瑞普替尼(ripritinib)(DCC2618)、PLX9486、PLX3397、克莱拉尼(crenolanib)、CDX-0158、CDX-0159。RET的抑制剂包括普拉替尼(pralsetinib)、赛尔帕替尼(selperctinib)、阿来替尼(alectinib)、乐伐替尼(levatinib)、卡博替尼(cabozantinib)、BOS172738(DS-5010)、SL-1001、TPX-0046、司曲替尼(sitravatinib)(MGCD516)和RXDX-105。Hsp90的抑制剂(例如，坦螺旋霉素(tanespimycin))、细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂(例如，帕博西尼(palbociclib))、PARP的抑制剂(例如，奥拉帕尼(olaparib))和Pim激酶的抑制剂(LGH447、INCB053914和SGI-1776)也可以与本公开的化合物组合。
本公开的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种或多种剂组合用于治疗癌症。在一些实施方案中，所述剂是烷化剂、蛋白酶体抑制剂、皮质类固醇或免疫调节剂。烷化剂的实例包括苯达莫司汀、氮芥(nitrogen mustards)、乙烯亚胺衍生物、烷基磺酸盐、亚硝基脲和三氮烯、尿嘧啶氮芥、氮芥(chlormethine)、环磷酰胺(CYTOXAN)、异环磷酰胺、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷(pipobroman)、三亚乙基三聚氰胺、三亚乙基硫代磷胺(triethylenethiophosphoramine)、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、链脲菌素、达卡巴嗪(dacarbazine)和替莫唑胺(temozolomide)。在一些实施方案中，蛋白酶体抑制剂是卡非佐米(carfilzomib)。在一些实施方案中，皮质类固醇是地塞米松(DEX)。
本公开的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种或多种抗癌药物诸如化学治疗剂组合施用。示例性的化学治疗剂包括以下中的任一种：阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龙(abiraterone)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地白介素、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维A酸、别嘌呤醇、六甲蜜胺、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿西替尼(axitinib)、阿扎胞苷、贝伐单抗、贝沙罗汀(bexarotene)、巴瑞替尼、比卡鲁胺(bicalutamide)、博来霉素、硼替佐米(bortezombi)、硼替佐米(bortezomib)、布立尼布(brivanib)、布帕利西布(buparlisib)、白消安静脉内用药、白消安口服用药、卡鲁睾酮(calusterone)、卡培他滨(capecitabine)、卡莫司汀、西地尼布(cediranib)、西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、克唑替尼(crizotinib)、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪(dacarbazine)、达克替尼(dacomitinib)、更生霉素、达肝素钠、达沙替尼(dasatinib)、更生霉素、道诺霉素、地西他滨(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素-白喉毒素连接物(denileukin diftitox)、脱氧助间型霉素、右雷佐生(dexrazoxane)、多西他赛(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、屈洛昔芬(droloxafine)、屈他雄酮丙酸酯、依库珠单抗(eculizumab)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、表鬼臼毒素(epidophyllotoxin)、表柔比星、厄洛替尼(erlotinib)、雌莫司汀、磷酸依托泊苷、依托泊苷、依西美坦(exemestane)、柠檬酸芬太尼、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷、氟达拉滨(fludarabine)、氟尿嘧啶、氟他胺、氟维司群、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)、吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、醋酸戈舍瑞林、醋酸组氨瑞林、替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)、伊达比星(idarubicin)、艾代拉里斯(idelalisib)、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、干扰素α2a、伊立替康、二甲苯磺酸拉帕替尼、来那度胺、来曲唑、亚叶酸、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、二氯甲基二乙胺(meclorethamine)、醋酸甲地孕酮、美法仑、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、甲氧沙林(methoxsalen)、光神霉素、丝裂霉素C、米托坦(mitotane)、米托蒽醌、苯丙酸诺龙、诺维本、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、奈拉滨(nelarabine)、来那替尼(neratinib)、尼罗替尼(nilotinib)、尼鲁米特(nilutamide)、诺非妥莫单抗(nofetumomab)、奥赛林(oserelin)、紫杉醇、帕米膦酸盐、帕尼单抗(panitumumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、培门冬酶、聚乙二醇非格司亭、培美曲塞二钠、喷司他丁、匹拉利斯(pilaralisib)、哌泊溴烷、普卡霉素、顺铂、卡铂、奥沙利铂、帕纳替尼(ponatinib)、泼尼松、丙卡巴肼、奎纳克林(quinacrine)、拉布立酶、瑞戈非尼(regorafenib)、雷洛沙芬(reloxafine)、利妥昔单抗(rituximab)、鲁索替尼(ruxolitinib)、索拉非尼(sorafenib)、链脲菌素、舒尼替尼(sunitinib)、马来酸舒尼替尼、他莫昔芬(tamoxifen)、替加氟(tegafur)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睾内酯、沙利度胺、硫鸟嘌呤、噻替哌(thiotep a)、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、维甲酸、曲普瑞林(triptorelin)、乌拉莫司汀、戊柔比星、凡德他尼(vandetanib)、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、伏立诺他(vor inostat)和唑来膦酸盐(zoledronate)。
其他抗癌剂包括抗体治疗剂，诸如曲妥珠单抗(Herceptin)。
本公开的化合物或其药学上可接受的盐可以作为单独药剂或与一种或多种抗病毒剂组合施用以治疗慢性病毒感染，其中组合不引起不可接受的副作用。慢性病毒感染包括但不限于由以下引起的疾病：丙型肝炎病毒(HCV)、人乳头瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、单纯疱疹病毒(HSV)、艾斯坦-巴尔病毒(EBV)、水痘带状疱疹病毒、柯萨奇病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)。寄生虫感染(例如，疟疾)也可通过上述方法治疗，其中任选地添加已知用于治疗寄生虫病状的化合物来代替抗病毒剂。
考虑与本公开的化合物或其药学上可接受的盐组合使用的合适的抗病毒剂可以包括核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂和其他抗病毒药物。
合适的NRTI的实例包括齐多夫定(zidovudine)(AZT)；去羟肌苷(d dl)；扎西他滨(ddC)；司他夫定(d4T)；拉米夫定(3TC)；阿巴卡韦(aba cavir)(1592U89)；阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)[双(POM)-PME A]；洛布卡韦(lobucavir)(BMS-180194)；BCH-I0652；恩曲他滨(emitr icitabine)[(-)-FTC]；β-L-FD4(也称为β-L-D4C并命名为β-L-2',3'-二烯氧基-5-氟亚胞苷(beta-L-2',3'-dicleoxy-5-fluoro-cytidene))；DAPD，(()-β-D-2,6-二氨基-嘌呤二氧戊环)；以及洛德腺苷(lodenosine)(FddA)。典型的合适的NNRTI包括奈韦拉平(nevirapine)(BI-RG-587)；地拉韦啶(delaviradine)(BHAP，U-90152)；依法韦伦(efavirenz)(DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442(l-(乙氧基-甲基)-5-(l-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2,4(lH,3H)-吡啶二酮)；以及(+)-胡桐内酯A(NSC-675451和B。典型的合适的蛋白酶抑制剂包括沙奎那韦(saquinavir)(Ro31-8959)；利托那韦(ABT-538)；茚地那韦(indinavir)(MK-639)；奈夫那韦(nelfnavir)(AG-1343)；安普那韦(amprenavir)(141W94)；拉西那韦(lasinavir)(BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；以及AG-1549。其他抗病毒剂包括羟基脲、利巴韦林(ribavirin)、IL-2、IL-12、喷他夫西(pentafuside)和Yissum项目号11607。
当向受试者施用多于一种药剂时，它们可以同时、单独、顺序或组合施用(例如，对于多于两种剂)。例如，当与另外的抗癌剂或抗病毒剂一起施用时，所公开的化合物或其药学上可接受的盐可以在同一药物制剂中同时施用或在单独的药物制剂中同时施用。可替代地，当与另外的抗癌剂或抗病毒剂一起施用时，所公开的化合物或其药学上可接受的盐可以在单独的时间施用，这取决于另外的抗癌剂或抗病毒剂的给药要求。
公开了药物组合物，其包含一种或多种本文提供的化合物(诸如式I-III、IV(A)、IV(B)、V(A)、V(B)、VI(A)、VI(B)、VI(C)、VII、VII(a)、VII(B)、VII(C)、VIII(A)、VIII(B)、VIII(C)、IX(A)、IX(B)、IX(C)、X(A)、X(B)、X(C)、XI、XII(A)和XII(B)的化合物)，以及通常至少一种另外的物质，诸如赋形剂、除本公开的那些之外的已知治疗剂，以及其组合。在一些实施方案中，所公开的化合物或其药学上可接受的盐可以与已知具有针对上文列出的疾病或病症的有益活性的其他剂组合使用。例如，所公开的化合物或其药学上可接受的盐可以单独施用或与一种或多种抗癌剂或抗病毒剂组合施用。
如本文所用，术语“施用(administer、administering、administratio n)”等是指可用于使得能够将组合物递送至期望的生物作用部位的方法。这些方法包括但不限于关节内(在关节中)、静脉内、肌内、瘤内、皮内、腹膜内、皮下、口服、局部、鞘内、吸入、透皮、直肠等。可以与本文所述的剂和方法一起使用的施用技术可见于例如Goodman和Gilman,ThePharmacological Basis of Therapeutics,现行版；Per gamon；和Remington's,Pharmaceutical Sciences(现行版)，Mack P ublishing Co.,Easton,Pa。
“受试者”是需要医学治疗的哺乳动物，优选人，但也可以是需要兽医治疗的动物，例如伴侣动物(例如，狗、猫等)、农场动物(例如，牛、羊、猪、马等)和实验室动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠等)。
为向受试者提供“有效量”而施用的化合物或其药学上可接受的盐的精确量将取决于施用方式、疾病或病状的类型和严重程度，以及受试者的特征，诸如一般健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受性。技术人员依据这些和其他因素将能够确定适当的剂量。当与其他治疗剂组合施用时，例如，当与抗癌剂或抗病毒剂组合施用时，任何一种或多种另外的治疗剂的“有效量”将取决于所用药物的类型。对于批准的治疗剂来说合适的剂量是已知的并且可以由技术人员根据受试者的状况、所治疗的一种或多种病状的类型以及按照例如文献中报道的和Physician's Desk Reference(第57版,2003)中推荐的剂量使用的本公开的化合物或其药学上可接受的盐的量进行调整。
术语“有效量”是指当向受试者施用时产生有益或期望结果的量，所述结果包括临床结果，例如，与对照相比，抑制、阻抑或减轻受试者的所治疗病状的症状。例如，治疗有效量可以以单位剂量形式给予(例如，每天0.1mg至约50g，或者每天1mg至约5g；并且在另一替代方案中，每天10mg至1g)。
具体的施用方式和剂量方案将由主治医师在考虑到病例的具体情况(例如受试者、疾病、涉及的疾病状态、具体治疗以及治疗是否是预防性的)的情况下进行选择。治疗可以包括在几天到几个月或甚至几年的时期内每天或每天多次或少于每天(诸如每周或每月等)的剂量。
本公开的药物组合物被配制为与其预期的施用途径相容。在一个实施方案中，根据常规程序将组合物配制为适合于对人类静脉内、皮下、肌内、口服、鼻内或局部施用的药物组合物。在优选实施方案中，药物组合物被配制用于静脉内施用。
“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载剂”是指有助于配制活性剂和/或有助于向受试者施用活性剂和/或有助于受试者的吸收并且可以包括在本公开的组合物中而不对受试者造成显著的毒副作用的物质。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括水、NaCl、生理盐水溶液、乳酸化的林格氏溶液、正常蔗糖、正常葡萄糖、粘结剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、香料、盐溶液(诸如林格氏溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物诸如乳糖、直链淀粉或淀粉、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷，以及色素等。此类制剂可予以杀菌并在期望时与助剂混合，所述助剂诸如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色物质和/或芳香物质等，这些助剂与本文提供的化合物无有害反应或不干扰所述化合物的活性。本领域普通技术人员将认识到其他药物赋形剂适合与所公开的化合物一起使用。
一般合成方法和中间体
用于制备本公开的化合物的反应可以在合适的溶剂中进行，所述溶剂可以容易地由有机合成领域的技术人员选择。合适的溶剂可以基本上不与起始材料(反应物)、中间体或产物在反应进行的温度(例如，温度范围可以从溶剂的冻结温度到溶剂的沸腾温度)下反应。给定的反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。根据具体反应步骤，可以由技术人员选择适用于具体反应步骤的溶剂。
本公开的化合物的制备可以涉及各种化学基团的保护和去保护。保护和去保护的需要以及适当的保护基团的选择可容易地由本领域技术人员确定。保护基团的化学性质可见于例如Wuts和Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,第5版,John Wiley&Sons:New Jersey,(2014)，其以引用方式整体并入本文。
反应可以根据本领域已知的任何合适的方法监测。例如，产物形成可以通过光谱的方式(诸如核磁共振(NMR)光谱法(例如，1H或13C)、红外(IR)光谱法、分光光度法(例如，UV-可见的)、质谱法(MS)或通过色谱法(诸如高效液相色谱(HPLC)或薄层色谱(TLC))进行监测。
方案1
方案1示出用于制备式iv化合物的合成方案
可以在Pd催化的偶联条件下将叠氮化物取代的氯杂环中间体i与取代的苯胺ii偶联以得到iii。叠氮化物中间体iii可以在催化氢化条件下用催化剂诸如Pd/C或PtO2还原以得到胺化合物iv，其为本文所述的MAP4K1抑制剂的实例。
方案2
方案2示出用于制备式vi化合物的合成方案
可以在Pd催化的偶联条件下将Boc保护的叠氮化物取代的氯杂环中间体i与取代的苯胺ii偶联以得到iii。在以上方案中，中间体是Boc保护的氮杂环丁烷，但这可以是另一种无环或环状的Boc保护的胺。中间体iii中的Boc保护基团可以在酸性条件诸如HCl下除去以得到胺中间体iv。中间体iv的胺基团可以在酰胺偶联条件诸如HATU下与取代的羧酸偶联，或者与取代的酰基氯偶联，以得到中间体v。中间体v的叠氮化物基团可以在催化氢化条件下用催化剂诸如Pd/C或PtO2还原，以得到胺化合物vi，其为本文所述的MAP4K1抑制剂的实例。
方案3
方案3示出用于制备式iv化合物的合成方案
可以在Pd催化的偶联条件下将亚磺酰胺取代的氯杂环中间体i与取代的苯胺ii偶联以得到iii。中间体iii的亚磺酰胺基团可以在酸性条件诸如HCl下转化为胺，以得到胺化合物iv，其为本文所述的MAP4K1抑制剂的实例。
方案4
方案4示出用于制备式vii化合物的合成方案
二氯杂环中间体i可以用醇或胺中间体ii在SnAr条件下处理，以得到酯取代的氯杂环中间体iii。中间体iii可以在Pd催化的偶联条件下与取代的苯胺iv偶联以得到v。v中的酯基可以使用氢氧化物碱诸如氢氧化锂水解，以得到羧酸取代的中间体vi。中间体vi的羧酸可以与伯胺和仲胺偶联，以得到酰胺化合物vi。中间体v中的叠氮化物基团可以在催化氢化条件下用催化剂诸如Pd/C或PtO2还原以得到胺化合物vii，其为本文所述的MAP4K1抑制剂的实例。
方案5
方案5示出用于制备式iv化合物的合成方案
可以在Pd催化的偶联条件下将另外含有Cbz保护的氮杂环丁烷的亚磺酰胺取代的氯杂环中间体i与取代的苯胺ii偶联以得到iii，其在反应条件下还除去了Cbz。中间体iii的胺基团可以在酰胺偶联条件诸如HATU下与取代的羧酸偶联，或者与取代的酰基氯偶联，以得到中间体iv。中间体iv的亚磺酰胺基团可以在酸性条件诸如HCl下转化为胺，以得到胺化合物v，其为本文所述的MAP4K1抑制剂的实例。
以下实施例意图为说明性的并且不意在以任何方式进行限制。
实施例
缩写
ACN 乙腈
ATP 三磷酸腺苷
Boc2O 二碳酸二叔丁酯
BrettPhos 二环己基(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)膦
t-BuONO 亚硝酸叔丁酯
C 摄氏度
DBU 二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基胺
DMBNH2 2,4-二甲氧基苄胺
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DTT 二硫苏糖醇
EA 乙酸乙酯
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
EDTA 乙二胺四乙酸
FA 甲酸
h 小时
HATU (1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)
HEPES 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HOBT 羟基苯并三唑
HPLC 高效液相色谱
IBX 2-碘代苯甲酸
IC50 抑制浓度50％
IPA 异丙醇
KF 氟化钾
LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂
min 分钟
MTBE 甲基叔丁基醚
MeCN 乙腈
MeI 甲基碘
MeOH 甲醇
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NEt3 三乙胺
NMO N-甲基吗啉N-氧化物
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯(0)
PE 石油醚
SFC 超临界流体色谱法
T3P 丙基膦酸酐
TEA 三甲胺
TFA 三氟乙酸
TfOH 三氟甲磺酸
THF 四氢呋喃
Ti(i-PrO)4 异丙醇钛(IV)
TMEDA 四亚甲基二胺
TMSN3 三甲基叠氮硅烷
用于制备本公开的化合物的方法可以在合适的溶剂中进行，所述溶剂可以容易地由有机合成领域的技术人员选择。合适的溶剂可以基本上不与起始材料(反应物)、中间体或产物在反应进行的温度(例如，温度范围可以从溶剂的冻结温度到溶剂的沸腾温度)下反应。给定的反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。根据具体反应步骤，可以由技术人员选择适用于具体反应步骤的溶剂。
本公开的化合物的制备可以涉及各种化学基团的保护和去保护。保护和去保护的需要以及适当的保护基团的选择可容易地由本领域技术人员确定。保护基团的化学性质可见于例如Wuts和Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,第5版,John Wiley&Sons:New Jersey,(2014)，其以引用方式整体并入本文。
反应可以根据本领域已知的任何合适的方法监测。例如，产物形成可以通过光谱的方式(诸如核磁共振(NMR)光谱法(例如，1H或13C)、红外(IR)光谱法、分光光度法(例如，UV-可见的)、质谱法(MS)或通过色谱法(诸如高效液相色谱(HPLC)或薄层色谱(TLC))进行监测。用于化合物表征的分析仪器和方法：
LC-MS：除非另外说明，否则所有液相色谱-质谱(LC-MS)数据(分析样品的纯度和身份)均通过Agilent型号1260LC系统，使用配备有Agilent Poroshel 120(EC-C18，2.7um粒度，3.0x 50mm尺寸)反相柱的Agilent型号6120质谱仪利用ES-API离子化在22.4摄氏度下获得。流动相由溶剂0.1％FA水溶液和0.1％FA乙腈溶液的混合物组成。使用在4分钟的过程内从95％水/5％有机到5％水/95％有机流动相的恒定梯度。流量恒定为1mL/min。
制备型LC-MS：制备型HPLC在配备有Luna 5u C18(2)100A、AXIA填充的、250x21.2mm反相柱的Shimadzu Discovery制备型系统上在22.4摄氏度下进行。流动相由溶剂0.1％FA水溶液和0.1％FA的ACN溶液的混合物组成。使用在25分钟的过程内从95％水/5％有机到5％水/95％有机流动相的恒定梯度。流量恒定为20mL/min。在微波中进行的反应是在Biotage Initiator微波单元中进行的。
硅胶色谱：硅胶色谱在Teledyne IscoRf单元或/>Isolera Four单元上进行。
质子NMR：除非另有说明，否则所有1H NMR谱均使用Varian400MHz Unity Inova400MHz NMR仪器获得(采集时间＝3.5秒，延迟1秒；16至64次扫描)。在表征时，所有质子在DMSO-d6溶剂中均以相对于残留DMSO(2.50ppm)的百万分率(ppm)报告。
本领域普通技术人员将认识到，梯度、柱长度和流量的修改是可能的，并且根据所分析的化学物类，一些条件可能比其他条件更适合化合物表征。
实施例1：芳基胺中间体的合成
实施例1a
中间体1和2：(7S,8R)-2-氨基-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(中间体1)和(7R,8S)-2-氨基-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(中间体2)
其中的每一个都由如下所示的结构表示：
其中的每一个都由如下所示的结构表示：
其中的每一个都由如下所示的结构表示：
步骤1：(E)-2-(丁-2-烯-2-基)-6-甲氧基烟酸甲酯
将K3PO4(120g，565mmol，3.00当量)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(7.70g，9.42mmol，0.05当量)添加到2-氯-6-甲氧基烟酸甲酯(38.0g，188mmol，1.00当量)和(Z)-2-(丁-2-烯-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(44.6g，245mmol，1.30当量)在THF(320mL)和H2O(80.0mL)中的溶液中。然后将反应混合物在N2下在70℃下搅拌2h。将反应混合物用水(300mL)稀释并用EA(250mL x 3)萃取。将有机层合并，并经硫酸钠干燥，然后过滤并真空浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(ACN-H2O梯度，含有0.1％TFA添加剂)纯化残余物。用固体碳酸钠将含有产物的级分调节至pH＝8-9，并用EA(300mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(37.0g，167mmol，88.7％收率)。
步骤2：2-甲氧基-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
将(E)-2-(丁-2-烯-2-基)-6-甲氧基烟酸甲酯(37.0g，167mmol，1.00当量)在TfOH(171g，1.15mol，101mL，6.85当量)中的溶液在80℃下搅拌0.5h。然后将混合物冷却至环境温度，倒入饱和NaHCO3水溶液(1000mL)中并用EA(300mL×5)萃取。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱(梯度洗脱，1％至25％EA-PE)纯化残余物，得到为黄色油状物的标题化合物(30.0g，144mmol，86.6％收率)。
步骤3：2-羟基-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
将2-甲氧基-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(30.0g，144mmol，1.00当量)和吡啶盐酸盐(41.8g，361mmol，2.50当量)的混合物在150℃下搅拌0.5h。直接通过硅胶快速柱色谱(梯度洗脱，2％至10％MeOH-DCM)纯化反应混合物，得到为黄色固体的标题化合物(26.0g，134mmol，92.9％收率)。
步骤4：外消旋-(7S,8S)-2-羟基-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮和外消旋-(7S,8R)-2-羟基-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
将DBU(60.8mL，403mmol，3.00当量)添加到2-羟基-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(26.0g，134mmol，1.00当量)在甲苯(290mL)中的溶液中。将反应混合物在100℃下搅拌12h，然后冷却至环境温度并在真空下浓缩。通过硅胶快速柱色谱(梯度洗脱，1％至10％MeOH-DCM)纯化残余物，得到为异构体混合物的标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤5：外消旋-(7S,8S)-2-氯-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮和外消旋-(7S,8R)-2-氯-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
将外消旋-(7S,8S)-2-羟基-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮和外消旋-(7S,8R)-2-羟基-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(26.0g，134mmol，1当量)在POCl3(150mL，1.61mol，11.9当量)中的混合物在100℃下搅拌1h。然后将反应混合物冷却至环境温度并且倒入0-10℃的饱和NaHCO3水溶液(2L)中。淬灭的混合物用EA(300mL x 3)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC分离顺式和反式外消旋异构体(柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*10um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：35％ACN-55％CAN，经20min)。外消旋-(7S,8S)-2-氯-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮是第一个洗脱的化合物并作为白色固体获得。MS(ES+)C10H10ClNO2理论值(requires)：211，实测值(found)：212[M+H]+。1H NMR:400MHz,CDCl3δ8.29(d,J＝8.2Hz,1H),7.39(d,J＝8.2Hz,1H),4.83(dq,J＝3.2,6.6Hz,1H),3.09(dq,J＝3.2,7.2Hz,1H),1.49(d,J＝6.5Hz,3H),1.30(d,J＝7.2Hz,3H)。外消旋-(7S,8R)-2-氯-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮是第二个洗脱的化合物并作为白色固体获得。MS(ES+)C10H10ClNO2理论值：211，实测值：212[M+H]+。1H NMR:400MHz,CDCl3δ8.28(d,J＝8.2Hz,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,1H),4.58-4.43(m,1H),3.05(quin,J＝7.2Hz,1H),1.56-1.40(m,6H)。
步骤6：(7S,8R)-2-氯-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮和(7R,8S)-2-氯-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
外消旋-(7S,8R)-2-氯-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮通过SFC分离(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm x 50m m,10um)；流动相：MeOH/CO2)，得到为白色固体的第一洗脱异构体(峰1)和为白色固体的第二洗脱异构体(峰2)。
步骤7：(7S,8R)-2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
将DIPEA(7.48g，57.8mmol，10.1mL，2.50当量)和DMBNH2(5.03g，30.1mmol，4.53mL，1.30当量)添加到(7S，8R)-2-氯-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(来自上述步骤6的第1洗脱异构体(峰1)(4.90g，23.1mmol，1.00当量)在NMP(50.0mL)中的溶液中。将反应混合物在100℃下搅拌1h，然后倒入水(500mL)中并用EA(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(7.93g，粗品)，其直接用于下一步骤。MS(ES+)C19H11N2O4理论值：342，实测值：343[M+H]+。
步骤8：(7S,8R)-2-氨基-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
将(7S,8R)-2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(7.93g，23.1mmol，1.00当量)在HCl/二噁烷(4.00M，50.0mL，8.64当量)中的溶液在70℃下搅拌1h。然后将反应混合物浓缩并使其在饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)之间分配并用DCM(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将残余物在MTBE(50mL)中研磨10分钟并过滤，得到黄色固体。将黄色固体真空干燥，得到标题化合物，即中间体1(3.23g，16.4mmol，71.2％收率，98.1％纯度)。MS(ES+)C10H12N2O2理论值：192，实测值：193[M+H]+。1H NMR:400MHz,DMSO-d6δ7.77(d,J＝8.6Hz,1H),6.97(s,2H),6.40(d,J＝8.6Hz,1H),4.43-4.21(m,1H),2.88-2.65(m,1H),1.35(d,J＝6.4Hz,3H),1.25(d,J＝7.0Hz,3H)。中间体1的绝对立体化学通过X射线晶体结构确定。
步骤9和10：(7R,8S)-2-氨基-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
使用与中间体2的步骤7和8中所述相同的两步程序，由(7R,8S)-2-氯-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(步骤6的第二洗脱异构体(峰2))单独制备标题化合物(中间体2)。MS(ES+)C10H12N2O2理论值：192，实测值：193[M+H]+。1H NMR:400MHz,DMSO-d6δ7.77(d,J＝8.6Hz,1H),6.97(s,2H),6.40(d,J＝8.6Hz,1H),4.43-4.21(m,1H),2.88-2.65(m,1H),1.35(d,J＝6.4Hz,3H),1.25(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例1b
中间体3和4：(R)-2-氨基-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮和(S)-2-氨基-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
其中的每一个都由如下所示的结构表示：
其中的每一个都由如下所示的结构表示：
步骤1-5：外消旋2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
使用与上文在中间体1的步骤1-3和5-7中所述类似的程序，由2-氯-6-甲氧基烟酸甲酯和4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基丁-2-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷制备标题化合物。
步骤6：(R)-2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮和(S)-2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
外消旋2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮通过SFC分离(柱：DAICEL CHIRALPAK AS-H(250mm*30mm，5um)；流动相：[0.1％NH4OH MeOH/CO2])，得到(R)-2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(第1洗脱异构体(中间体3的前体)，0.55g，79％收率)和(S)-2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(第2洗脱异构体(中间体4的前体)，0.55g，79％收率)。每种中间体均分离为黄色油状物。
中间体7和8：(R)-2-氨基-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮和(S)-2-氨基-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
使用与中间体1的步骤8中所述相同的程序由第1和第2洗脱异构体，即(R)-2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮和(S)-2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮分别制备标题化合物(中间体3和4)。获得为黄色固体的中间体3，即(R)-2-氨基-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮。MS(ES+)C11H14N2O2理论值：206，实测值：207[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.89(d,J＝8.8Hz,1H),6.50(d,J＝8.8Hz,1H),2.85-2.80(m,1H),1.41(s,6H),1.27(d,J＝7.2Hz,3H)。获得为黄色固体的中间体4，即(S)-2-氨基-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮。MS(ES+)C11H14N2O2理论值：206，实测值：207[M+H]+.1H-NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.89(d,J＝8.8Hz,1H),6.50(d,J＝8.8Hz,1H),2.85-2.80(m,1H),1.41(s,6H),1.27(d,J＝7.2Hz,3H)。中间体3的立体化学是在化合物16的背景下使用X射线晶体结构确定的。
实施例1c
中间体17：2-氨基-7,7-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
步骤1：7,7-二甲基-1,5,7,8-四氢-2H-吡喃并[4,3-b]吡啶-2-酮
将2,2-二甲基四氢-4H-吡喃-4-酮(500g，3.90mol，1.00当量)和吡咯烷(391mL，4.68mol，1.20当量)在甲苯(4.00L)中的混合物用迪安-斯达克分水器(Dean-Stark trap)在145℃下加热2h。从迪安-斯达克分水器中移除水层(～16mL)并将反应混合物冷却至15℃。冷却后，添加丙-2-炔酰胺(539g，7.80mol，2.00当量)并将反应混合物加热至150℃。将反应混合物在150℃下加热10h，然后冷却至环境温度。将冷却的反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱(10％甲醇-二氯甲烷)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(560g，62％收率)。
步骤2：2-氯-7,7-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶
将7,7-二甲基-1,5,7,8-四氢-2H-吡喃并[4,3-b]吡啶-2-酮(500g，2.23mol，1当量)在POCl3(350mL，3.77mol，9.64当量)中的溶液加热至100℃，保持6h。然后将反应混合物冷却至环境温度并真空浓缩。将残余物倒在冰水(1.00L)上。用EA(750mL x 2)萃取混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩，得到为棕色油状物的标题化合物(363g，82.2％收率)。
步骤3：2-氯-7,7-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
将NaIO4(487g，2.28mol，3.00当量)在水(1.20L)中的溶液添加到2-氯-7,7-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶(150g，759mmol，1.00当量)在MeCN(50.0mL)和CCl4(2.70L)中的混合物中。将混合物冷却至0℃，然后添加RuCl3(11.0g，53.1mmol，0.07当量)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5h，然后温热至20℃，保持11.5h。添加饱和亚硫酸钠水溶液(1.00L)，并将混合物过滤。用EA(500mL x 3)萃取滤液，并合并有机层。合并的有机层用盐水(1.00L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(132g，624mmol，82.1％收率)。
步骤4：2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-7,7-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
在环境温度下将(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(160g，957mmol，1.50当量)添加到2-氯-7,7-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(135g，638mmol，1.00当量)和DIPEA(222mL，1.28mol，2.00当量)在NMP(1.08L)中的溶液中。将反应混合物加热至140℃，保持2h，然后冷却至环境温度。然后使反应混合物在水(700mL)与EA之间分配。分离各层并用EA(500mL x 3)进一步萃取水层。将有机层合并，并用盐水(400mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(160g)。粗产物直接用于下一步骤。
步骤5：2-氨基-7,7-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
在20℃下将HCl(4.0M，在二噁烷中，1.20L，11.0当量)添加到：2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-7,7-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(150g，438mmol，1.00当量)中。将反应混合物加热至60℃，保持2h，然后冷却至环境温度并在真空下浓缩。将残余物倒入饱和NaHCO3水溶液(1.00L)中并用EA(500mL x 4)萃取。将合并的有机层用盐水(500x2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解于EA(300mL)中并逐滴添加石油醚(150mL)，得到黄色浆液。过滤并收集固体，得到为黄色固体的标题化合物(52.0g，60.9％收率)。MS(ES+)C10H12N2O2理论值：192，实测值：193[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(s,2H),6.39(d,J＝8.8Hz,1H),2.89(s,2H),1.37(s,6H)。
实施例1d
中间体18：2-氨基-7,7-二甲基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮
步骤1：6-甲氧基-2-(丙-1-烯-2-基)烟酸甲酯
将Pd(dppf)Cl2(544mg，744umol，0.500当量)和氟化铯(4.52g，29.8mmol，2.00当量)添加到2-氯-6-甲氧基烟酸甲酯(3.00g，14.9mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(3.75g，22.3mmol)在MeCN(50mL)中的混合物中。将混合物在氮气气氛下于70℃下搅拌2h，然后冷却至环境温度。然后将反应混合物倾倒在水(200mL)上，并用EA(50mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱(梯度洗脱，1％至2％EA-石油醚)纯化残余物，得到为无色油状物的标题化合物(3.0g，粗品)。
步骤2：2-甲氧基-7,7-二甲基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮
将6-甲氧基-2-(丙-1-烯-2-基)烟酸甲酯(3.00g，14.5mmol)在TfOH(17.0g，113mmol，10mL)中的溶液在25℃下搅拌12h。然后将反应混合物倾倒在水(50mL)上并添加饱和碳酸氢钠水溶液以将pH调节至7。用EA(30mL×3)萃取混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱(梯度洗脱，10％至33％EA-石油醚)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(2.3g，82％收率)。
步骤3-6：2-氨基-7,7-二甲基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮
使用中间体1的步骤3、5、7和8中所述的四步程序，由2-甲氧基-7,7-二甲基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮制备标题化合物。MS(ES+)C9H10N2O2理论值：178，实测值：179[M+H]+。
实施例1e
中间体19：2-氨基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
步骤1：2-氨基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
使用与中间体17的步骤1-5中所述相同的五步程序，由四氢-4H-吡喃-4-酮制备标题化合物。MS(ES+)C8H8N2O2理论值：164，实测值：165[M+H]+。1H NMR,400MHz,DMSO-d6,δ＝7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.01(s,2H),6.41(d,J＝8.8Hz,1H),4.44-4.41(m,2H),2.88-2.85(m,2H)。
实施例1f
中间体20：2-氨基-8-甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
步骤1：2-甲氧基-8-甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
在0℃下将BH3-Me2S(10M，5.31mL，53.1mmol，1.10当量)逐滴添加到6-甲氧基-2-(丙-1-烯-2-基)烟酸甲酯(10.0g，48.3mmol,1.00当量)在THF(100mL)中的溶液中。将混合物升温至20℃并在该温度下搅拌2h。然后将反应混合物冷却至0℃，并且逐滴添加NaHCO3(20.3g，241mmol，5.00当量)的水(35.0mL)溶液和H2O2(30％的水溶液，69.6mL，724mmol，15.0当量)。将反应混合物在20℃下搅拌30min并在30-45℃下搅拌12h。然后将反应混合物倒入饱和Na2SO3水溶液(200mL)中并用EA(50.0mL x 3)萃取。将有机层合并，并用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱(梯度洗脱，5％至15％EA-石油醚)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(15.0g，77.6mmol，80.4％收率)。
步骤2-5：-氨基-8-甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
使用中间体1的步骤3、5、7和8中所述的四步程序，由2-甲氧基-8-甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮制备标题化合物。MS(ES+)C9H10N2O2理论值：178，实测值：179[M+H]+。1H NMR:400MHz,DMSO-d6δ7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.01(s,2H),6.40(d,J＝8.6Hz,1H),4.44(dd,J＝11.2Hz,4.4Hz,1H),4.12(dd,J＝11.0Hz,6.8Hz,1H),2.93(td,J＝7.0Hz,4.4Hz,1H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例1g
中间体21：2'-氨基-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,8'-吡喃并[4,3-b]吡啶]-5'-酮
/>
步骤1：2-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)乙酸甲酯
在25℃、氮气下，将LiHMDS(1M，388mL)添加到3-溴-6-氯-2-甲基吡啶(20.0g，96.9mmol)在THF(300mL)中的溶液中。2.5h后，将碳酸二甲酯(14.0g，155mmol)添加到混合物中并在25℃下搅拌13.5h。然后将反应混合物添加到饱和NH4Cl水溶液(1000mL)中并用EA(60mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱(梯度洗脱，0％至10％EA-石油醚)纯化残余物，得到为黄色油状物的标题化合物(18.0g，70％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),4.03 9s,2H),3.74(s,3H)。
步骤2：1-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酸甲酯
在25℃下将四丁基溴化铵(2.44g，7.56mmol)和NaOH(50mL，50重量％水溶液)添加到1,2-二溴乙烷(10.7g，56.7mmol)和2-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)乙酸甲酯(10.0g，37.8mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌16h，然后用水(300mL)稀释并用EA(200mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱(梯度洗脱，0％至10％EA-石油醚)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(6.10g，56％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),3.66(s,3H),1.81-1.75(m,2H),1.46-1.41(m,2H)。
步骤3：(1-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)环丙基)甲醇
在氮气下，在-78℃下将氢化二异丁基铝(1M，56mL)添加到1-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酸甲酯(5.40g，18.6mmol)在DCM(80mL)中的溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌0.5h，然后通过添加饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭，用水(200mL)稀释并用EA(200mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到为黄色固体的粗标题化合物(5.00g，粗品)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤4：5'-氧代-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,8'-吡喃并[4,3-b]吡啶]-2'-甲酸甲酯
在氮气气氛下将三乙胺(2.31g，22.9mmol)和Pd(dppf)Cl2(557mg，762μmol)添加到(1-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)环丙基)甲醇在MeOH(25mL)和DMF(25mL)中的溶液中。将悬浮液在真空下脱气并用一氧化碳吹扫数次。将混合物在一氧化碳(50psi)下于80℃搅拌16h。然后将反应混合物浓缩以除去甲醇，用水(100ml)稀释并用EA(60mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。获得为黄色固体的标题化合物(1.8g，粗品)，并且其无需进一步纯化即用于下一步骤。MS(ES+)C10H10N2O2理论值：233，实测值：234[M+H]+。
步骤5：5'-氧代-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,8'-吡喃并[4,3-b]吡啶]-2'-甲酸
将氢氧化锂(555mg，23.2mmol)添加到5'-氧代-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,8'-吡喃并[4,3-b]吡啶]-2'-甲酸甲酯(1.80g，7.72mmol)在甲醇(30mL)和水(10mL)中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌0.5h，然后浓缩以除去甲醇。将混合物用水(60mL)稀释并用EA(50mL×3)萃取。通过添加盐酸水溶液(6M，5mL)酸化水层，然后用EA(50mL×3)萃取混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为棕色固体的标题化合物(1.20g，71％收率)，其无需进一步纯化即使用。
步骤6：(5'-氧代-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,8'-吡喃并[4,3-b]吡啶]-2'-基)氨基甲酸叔丁酯
将三乙胺(831mg，8.21mmol)和二苯基磷酰叠氮化物(2.26g，8.21mmol)添加到5'-氧代-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,8'-吡喃[4,3-b]吡啶]-2'-甲酸(1.20g，5.47mmol)在叔丁醇(20mL)中的溶液中。将反应混合物在100℃下搅拌1h，然后冷却至环境温度，用水(60mL)稀释，并用EA(50mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱(梯度洗脱，0％至50％EA-石油醚)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(330mg，19％收率)和为黄色油状物的2'-氨基-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,8'-吡喃并[4,3-b]吡啶]-5'-酮(420mg，28％收率)。
步骤7：2'-氨基-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,8'-吡喃并[4,3-b]吡啶]-5'-酮
在25℃下将HCl的二噁烷溶液(4.0M，0.5mL)添加到(5'-氧代-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,8'-吡喃并[4,3-b]吡啶]-2'-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，344μmol)在二噁烷(1.5mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌10min，然后浓缩。将DCM(2mL)和TFA(1mL，13.5mmol)添加到残余物中，并将反应混合物在25℃下搅拌30min。然后浓缩反应混合物并向残余物中添加EA(5mL)。通过添加饱和NaHCO3水溶液(20mL)中和混合物并用EA(15mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(60.0mg，92％收率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ES+)C12H11NO4理论值：190，实测值：191[M+H]+。
实施例1h
中间体22和23：(R)-2-氨基-8-甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮和(S)-2-氨基-8-甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
其中的每一个由如下所示的结构中的一个表示：
其中的每一个由如下所示的结构中的一个表示：
其中的每一个由如下所示的结构中的一个表示：
步骤1：(R)-2-氯-8-甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮和(S)-2-氯-8-甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
通过SFC(Daicel Chiralpak IG，在含有0.1％NH4OH的CO2中的MeOH梯度)分离外消旋-2-氯-8-甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(来自中间体20的步骤3的标题化合物，700mg，3.54mmol)分别得到两个峰。获得为黄色固体的第一洗脱异构体(330mg，47％收率)和第二洗脱异构体(330mg，47％收率)。
步骤2和3：(R或S)-2-氨基-8-甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮中的一个
使用与中间体17的步骤4和5中所述相同的两步程序，由(R或S)-2-氯-8-甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(来自步骤1的第一洗脱异构体)中的一个制备标题化合物(中间体22)。MS(ES+)C9H10N2O2理论值：178，实测值：179[M+H]+。
步骤3和4：(R或S)-2-氨基-8-甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮中剩下的那个
使用与中间体17的步骤4和5中所述相同的两步程序，由(R或S)-2-氯-8-甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(来自步骤1的第二洗脱异构体)中剩下的那个制备标题化合物(中间体23)。MS(ES+)C9H10N2O2理论值：178，实测值：179[M+H]+。
实施例1i
中间体24和25：(R)-2'-氨基-7'-甲基-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,8'-吡喃并[4,3-b]吡啶]-5'-酮和(S)-2'-氨基-7'-甲基-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,8'-吡喃[4,3-b]吡啶]-5'-酮
其中的每一个由如下所示的结构中的一个表示：
其中的每一个由如下所示的结构中的一个表示：
步骤1：1-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-甲醛
将IBX(6.50g，10.7mmol，46％纯度)添加到(1-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)环丙基)甲醇(2.65g，10.1mmol)在EA(80mL)中的溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌1h，然后添加另外的IBX(2.00g，3.29mmol，46％纯度)。将反应混合物在80℃下搅拌0.5h，然后过滤并浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(2.60g，粗品)，其无需进一步纯化即使用。MS(ES+)C9H7BrClNO理论值：261，实测值：262[M+H]+。
步骤2：1-(1-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)环丙基)乙-1-醇
在0℃下将甲基溴化镁(3M，17mL)添加到1-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-甲醛(2.60g，9.98mmol)在THF(80mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌10min，然后通过添加饱和NH4Cl水溶液(80mL)淬灭，用水(40mL)稀释并用EA(80mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(2.70g，粗品)，其不经进一步纯化即使用。MS(ES+)C10H11N2O2理论值：277，实测值：278[M+H]+。
步骤3-5：(7'-甲基-5'-氧代-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,8'-吡喃并[4,3-b]吡啶]-2'-基)氨基甲酸叔丁酯
使用与上文在中间体21的步骤4-6所述类似的程序，由1-(1-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)环丙基)乙-1-醇制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(s,1H),4.63-4.53(m,1H),1.61(s,3H),1.53(s,9H),1.38-1.35(m,1H),1.09-1.00(m,2H)。
步骤6：(R)-(7'-甲基-5'-氧代-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,8'-吡喃并[4,3-b]吡啶]-2'-基)氨基甲酸叔丁酯和(S)-(7'-甲基-5'-氧代-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,8'-吡喃并[4,3-b]吡啶]-2'-基)氨基甲酸叔丁酯
(7'-甲基-5'-氧代-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,8'-吡喃并[4,3-b]吡啶]-2'-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg)通过SFC分离(柱：REGIS(s,s)WHELK-O1(250mm×50mm,10um)，在含有0.1％NH4OH的CO2中的EtOH梯度)，得到两个单独的峰。获得为黄色固体的第一洗脱异构体(100mg，24％收率)和第二洗脱异构体(140mg，34％收率)。
步骤7：(R或S)-2'-氨基-7'-甲基-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,8'-吡喃并[4,3-b]吡啶]-5-酮中的一个
将TFA(2.31g，20.3mmol)添加到(R或S)-(7'-甲基-5'-氧代-5'H，7'H-螺[环丙烷-1,8'-吡喃并[4,3-b]吡啶]-2'-基)氨基甲酸叔丁酯中的一个(来自步骤6的第一洗脱异构体，100mg)在DCM(6mL)中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌30min，然后用饱和NaHCO3水溶液(30mL)淬灭并用DCM(20mL x 3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(中间体24，70mg，粗品)，其不经进一步纯化即使用。MS(ES+)C11H12N2O2理论值：204，实测值：205[M+H]+。
步骤8：(R或S)-2'-氨基-7'-甲基-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,8'-吡喃并[4,3-b]吡啶]-5-酮中剩下的那个
使用与中间体24的步骤7中所述相同的程序，由(R或S)-(7'-甲基-5'-氧代-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,8'-吡喃并[4,3-b]吡啶]-2'-基)氨基甲酸叔丁酯(来自步骤6的第二洗脱异构体)中的一个制备标题化合物(中间体25)。MS(ES+)C11H12N2O2理论值：204，实测值：205[M+H]+。
实施例1j
中间体26：2-氨基-8,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
/>
步骤1：2-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)-2-甲基丙酸甲酯
在0℃下将氢化钠(2.91g，72.8mmol，60％纯度)添加到2-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)乙酸甲酯(5.50g，20.8mmol)在THF(20mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后添加碘甲烷(7.38g，51.9mmol)。将反应混合物温热至25℃并搅拌45min，然后用水(30mL)淬灭并用EA(30mL×2)萃取。将合并的有机层浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱(梯度洗脱，0％至10％EA-石油醚)纯化残余物，得到为黄色油状物的标题化合物(5.5g，90％收率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),3.95(s,2H),1.50(s,6H)。
步骤2-6：2-氨基-8,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
使用与中间体21的步骤3-6和中间体24的步骤7中所述类似的程序制备标题化合物。MS(ES+)C10H12N2O2理论值：192，实测值：193[M+H]+。1H NMR(400MHz,6d-DMSO):δppm 7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.01(s,2H),6.40(d,J＝8.8Hz,1H),4.15(s,2H),1.21(s,6H)。
实施例1k
中间体27：2'-氨基-7',7'-二甲基-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,8'-吡喃并[4,3-b]吡啶]-5'-酮
步骤1：2-(1-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)环丙基)丙-2-醇
在25℃下向1-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酸甲酯(1.3g，4.47mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加MeMgBr(3M，14.9mL)。将反应混合物在25℃下搅拌10min，然后倒入水(20mL)中并用EA(50mL×3)萃取。将有机层合并，并经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝1/0至50/1)纯化残余物，得到为无色油状物的标题化合物(500mg，38％收率)。
步骤2-5：2'-氨基-7',7'-二甲基-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,8'-吡喃并[4,3-b]吡啶]-5'-酮
使用与上文在中间体21的步骤4-6和中间体24的步骤7中所述类似的程序，由2-(1-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)环丙基)丙-2-醇制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.36(d,J＝8.8Hz,1H),4.85(s,2H),1.42-1.32(m,8H),1.06-1.03(m,2H)。
实施例2：芳基氯中间体的合成
实施例2a
中间体5：4-溴-1,6-二氯-2,7-萘啶
步骤1：4-溴-6-氯-2,7-萘啶-1(2H)-酮
将NBS(70.9g，398mmol，1.20当量)添加到6-氯-2,7-萘啶-1(2H)-酮(60.0g，332mmol，1.00当量)在DMF(600mL)中的溶液中。将反应混合物在20℃下搅拌2h，然后倒入水(1L)中并过滤。将滤饼真空干燥，得到为棕色固体的4-溴-6-氯-2,7-萘啶-1(2H)-酮(90.8g，粗品)。MS(ES+)C8H4BrClN2O理论值：260，实测值：261[M+H]+。
步骤2：4-溴-1,6-二氯-2,7-萘啶
在25℃下将4-溴-6-氯-2,7-萘啶-1(2H)-酮(70.8g，272mmol，1.00当量)分批添加到POCl3(484g，3.16mol，293mL，11.5当量)中。然后将反应混合物在110℃下搅拌3h。然后将反应混合物真空浓缩，并在25℃下用饱和Na2CO3水溶液将残余物调节至pH＝8。将混合物用DCM(500mL×3)萃取，用盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(75.0g，269mmol，98.9％收率)。MS(ES+)C8H3BrCl2N2理论值：278，实测值：279[M+H]+。
实施例2b
中间体6：4-(2-叠氮基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶
步骤1：4-溴-6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶
将4-溴-1,6-二氯-2,7-萘啶(75.0g，269mmol，1.00当量)、K2CO3(111g，809mmol，3.00当量)在MeOH(3L)中的悬浮液在25℃下搅拌16h。然后将反应混合物在真空下浓缩，并将残余物溶解在H2O(300mL)中并用DCM(100mL x 2)萃取。将合并的有机层真空浓缩，得到残余物。将残余物在PE/EA(40mL 20:1)中研磨并过滤。将滤饼真空干燥，得到为黄色固体的标题化合物(47.0g，171mmol，63.6％收率)。
步骤2：6-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-1-甲氧基-2,7-萘啶
将4-溴-6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶(47.0g，171mmol，1.00当量)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(74.4g，206mmol，69.6mL，1.20当量)和Pd(PPh3)4(19.8g，17.1mmol，0.10当量)在甲苯(500mL)中的溶液在N2下于80℃搅拌16h。然后将反应混合物冷却至20℃并倒入饱和KF水溶液(500mL)中并搅拌1h。用EA(300mL x 3)萃取水性混合物，并合并有机层。将合并的有机层真空浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(64.0g，粗品)。MS(ES+)C13H13ClN2O2理论值：264，实测值：265[M+H]+。
步骤3：1-(6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶-4-基)乙-1-酮
将HCl水溶液(1.50M，20.1mL，0.10当量)添加到6-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-1-甲氧基-2,7-萘啶(80.0g，302mmol，1.00当量)在THF(480mL)和H2O(80mL)中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌1h。然后将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(500mL)中并用EA(300mL x 2)萃取。合并有机层并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱(梯度洗脱，5％至50％EA-PE)纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物(28.0g，118mmol，39.1％收率)。MS(ES+)C11H9ClN2O2理论值：236，实测值：237[M+H]+。
步骤4：2-(6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶-4-基)丙-2-醇
在0～10℃下将MeMgBr(3.0M二乙醚溶液，118mL，3.00当量)添加到1-(6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶-4-基)乙-1-酮(28.0g，118mmol，1.00当量)在THF(300mL)中的溶液中。将混合物在0～10℃下搅拌2h，然后倒入饱和NH4Cl水溶液(300mL)中并用EA(200mL x 2)萃取。合并有机层并真空浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(33g，粗品)。MS(ES+)C12H13ClN2O2理论值：252，实测值：253[M+H]+。
步骤5：4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶
在25℃下将TMSN3(14.4g，125mmol，16.5mL，2.50当量)添加到2-(6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶-4-基)丙-2-醇(28.0g，50.3mmol，45.4％纯度，1.00当量)和BF3.Et2O(15.5g，50.3mmol，13.5mL，46.0％纯度，1.00当量)在DCM(280mL)中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌12h，然后使其在饱和NaHCO3水溶液(350mL)与DCM(200mL)之间分配。分离各层并用DCM(200mL)进一步萃取水层。合并有机层并用盐水(200mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并接着浓缩。通过硅胶快速柱色谱(梯度洗脱，2％至50％EA-PE)纯化残余物，得到为灰白色固体的标题化合物(20.0g，65.％收率，91％纯度)。MS(ES+)C12H12ClN5O理论值：277，实测值：278[M+H]+。
步骤6：4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-醇
在25℃下将HCl水溶液(2M，163mL，5.00当量)添加到4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶(20.0g，65.5mmol，91％纯度，1.00当量)在THF(200mL)中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌12h，然后倒入饱和NaHCO3水溶液(1.00L)中并用EA(500mL*2)萃取。合并有机层并用盐水(500mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(19.0g，96％收率，88％纯度)。MS(ES+)C11H10ClN5O理论值：263，实测值：264[M+H]+。
步骤7：4-(2-叠氮基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶
将POCl3(2.54g，16.5mmol，1.54mL，4.37当量)和Et3N(1.01g，9.99mmol，1.39mL，2.63当量)添加到4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-醇7(1.00g，3.79mmol，1.00当量)在ACN(20.0mL)中的混合物中。然后将反应混合物加热至100℃，保持20h。然后将反应混合物浓缩并用EA稀释残余物。用水淬灭稀释的残余物，并用碳酸钠水溶液将混合物调节至pH＝8。然后用EA萃取混合物，并用盐水洗涤有机层。经过洗涤的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱(梯度洗脱，0％至5％EA-PE)纯化残余物，得到为淡黄色固体的标题化合物(14.2g，84％收率)。MS(ES+)C11H9Cl2N2理论值：281，实测值：282[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 9.57(s,1H),8.61(s,1H),8.45(s,1H),1.83(s,6H)。
实施例2c
中间体7：1-(3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮
步骤1：1-(3-((4-溴-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮
在0℃下将氢化钠(2.15g，53.8mmol，60重量％)添加到1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(Combi-Blocks#ST-8959)(5.16g，44.8mmol)在THF(200mL)中的溶液中。移除冷却浴，将反应混合物搅拌0.5h，然后添加4-溴-1,6-二氯-2,7-萘啶(中间体5)(12.4g，44.8mmol)。将反应混合物在MeOH中于25℃下搅拌1h，然后通过添加水(70mL)淬灭。将淬灭的反应混合物用EA萃取，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(10.0g，63％收率)。
步骤2：1-(3-((6-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮
将化合物三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(9.14g，25.3mmol)、1-(3-((4-溴-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(8.20g，23.0mmol)和Pd(PPh3)4(2.66g，2.30mmol)在甲苯(150mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次，然后将混合物在100℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至环境温度，通过添加饱和KF水溶液(300mL)淬灭，用水(100mL)稀释，并用EA(200mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(7.50g，94％收率)。
步骤3：1-(3-((4-乙酰基-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮
在20℃下将盐酸水溶液(6M，0.5mL)添加到1-(3-((6-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(6.90g，19.8mmol)在THF(105mL)和水(35mL)中的溶液中。将反应混合物在20℃下搅拌1h，然后用水(300mL)稀释并用EA(200mL×3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱(梯度洗脱，0％至100％EA-PE)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(5.00g，79％收率)。
步骤4和5：1-(3-((6-氯-4-(2-羟基丙-2-基)-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮
在0℃下将甲基溴化镁(3M，在二乙醚中，14mL)添加到1-(3-((4-乙酰基-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(4.50g，14.1mmol)在THF(200mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌15min，接着用水(200mL)淬灭并用EA(150mL×3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为黄色油状物的1-(3-((6-氯-4-(2-羟基丙-2-基)-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮和2-(1-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-6-氯-2,7-萘啶-4-基)丙-2-醇的混合物(4.10g，99％收率)。将混合物溶解在DCM(50mL)中并添加TEA(3.53g，34.9mmol)和乙酸酐(2.14g，20.9mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1h，然后用水(200mL)稀释并用DCM(150mL×3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱(梯度洗脱，50％至100％EA-PE，接着5％至10％MeOH-EA)纯化残余物，得到为黄色油状物的标题化合物(4.10g，87％收率)。
步骤6：1-(3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮
将叠氮基三甲基硅烷(6.69g，58.1mmol)和三氟化硼二乙基醚合物(6.59g，46.5mmol)添加到1-(3-((6-氯-4-(2-羟基丙-2-基)-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(3.90g，11.6mmol)在DCM(100mL)中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌2h，然后用水(200mL)稀释并用DCM(150mL×3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱(梯度洗脱，0％至100％EA-PE)纯化残余物，得到为黄色油状物的标题化合物(3.70g，88％收率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm 9.47(s,1H),8.39(s,1H),8.15(s,1H),5.64-5.57(m,1H),4.68-4.60(m,1H),4.56-4.48(m,1H),4.36-4.27(m,1H),4.25-4.17(m,1H),1.95(s,3H),1.81(d,J＝8.0Hz,6H)。
实施例2d
中间体8：(3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)(环丙基)甲酮
步骤1：环丙基(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
在0℃下将在DCM(800mL)中的环丙烷甲酰氯(83.0g，757mmol，1.00当量)逐滴添加到氮杂环丁烷-3-醇(HCl盐，63.3g，606mmol，55.0mL，0.80当量)和TEA(191g，1.89mol，263mL，2.50当量)在DCM(800mL)中的溶液中。将混合物在25℃下搅拌2hr，然后过滤。将滤液浓缩，得到残余物(150g，粗品)。将残余物与EA一起研磨，得到为白色固体的标题化合物(32g，30％收率)。
步骤2-4：1-(6-氯-1-((1-(环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-2,7-萘啶-4-基)乙-1-酮
使用中间体7的步骤1-3中所述的相同的3步程序，由环丙基(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮和4-溴-1,6-二氯-2,7-萘啶(中间体5)制备标题化合物。
步骤5：(3-((6-氯-4-(2-羟基丙-2-基)-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)(环丙基)甲酮
在-70℃下将MeLi(1.6M，10.9mL)逐滴添加到1-(6-氯-1-((1-(环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-2,7-萘啶-4-基)乙-1-酮(4g，11.6mmol)在THF(64mL)中的溶液中。将反应混合物在-70℃下搅拌2h，然后用饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭并用EA(300mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到为黄色半固体的标题化合物(4.0g，粗品)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ES+)C18H20ClN3O3理论值：361，实测值：362[M+H]+。
步骤6：(3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)(环丙基)甲酮
使用与中间体7的步骤6中所述相同的程序，由(3-((6-氯-4-(2-羟基丙-2-基)-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)(环丙基)甲酮制备标题化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm 9.49(s,1H),8.39(s,1H),8.16(s,1H),5.66-5.61(m,1H),4.80-4.73(m,1H),4.57-4.51(m,1H),4.48-4.42(m,1H),4.24-4.20(m,1H),1.81(br d,J＝5.6Hz,6H),1.49-1.43(m,1H),1.08-1.01(m,2H),0.82-0.78(m,2H)。
实施例2e
中间体9：1-(3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)丙-1-酮
步骤1：3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下将氢化钠(170mg，4.25mmol，60重量％)添加到3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(Combi-Blocks#AM-2061)(675mg，3.90mmol)在THF(12mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌30min，然后添加4-(2-叠氮基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶(中间体6)(1g，3.54mmol)并移除冷却浴。将反应混合物搅拌30min，接着用水(30mL)淬灭并用EA(40mL×3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱(梯度洗脱，0％至60％EA-PE)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(1.1g，63％收率)。MS(ES+)C19H23ClN6O3理论值：418，实测值：419[M+H]+。
步骤2：1-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶
在25℃下将3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(400mg，955umol)在DCM(2mL)中的溶液添加到三氟乙酸(6.16g，54.0mmol，4mL)在DCM(2mL)中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌10min，然后浓缩，得到残余物(350mg，粗品)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ES+)C14H15ClN6O理论值：318，实测值：319[M+H]+。
步骤3：1-(3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)丙-1-酮
在0℃下将丙酰氯(203mg，2.20mmol，203uL)和TEA(278mg，2.75mmol)添加到1-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶(350mg，1.1mmol)在DCM(10mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1h，然后用水(30mL)稀释并用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱(梯度洗脱，0％至100％EA-PE)纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物(118mg，24％收率)。MS(ES+)C17H19ClN6O2理论值：374，实测值：375[M+H]+。
实施例2f
中间体10：1-((2S,3R)-3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮
步骤1-3：1-((2S,3R)-3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮
使用与上文针对中间体9的步骤1-3所述相同的3步程序，由4-(2-叠氮基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶(中间体6)和(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(Combi-Blocks#HD-7336)制备标题化合物。在步骤3中，使用乙酰氯代替丙酰氯。C17H19ClN6O2理论值：374，实测值：375[M+H]+。
实施例2g
中间体11及其对映体：(3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)((1S,2S)-2-氟环丙基)甲酮和(3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)((1R,2R)-2-氟环丙基)甲酮
步骤1：(3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)((1S,2S)-2-氟环丙基)甲酮
将T3P(998mg，1.57mmol，50％纯度)和TEA(158mg，1.57mmol)添加到1-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶(100mg，313μmol)(中间体9，步骤2)和(1S,2S)-2-氟环丙烷-1-甲酸(Enamine#EN300-1654606)48.9mg，470μmol)在DCM(3mL)中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌1h，然后浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱(梯度洗脱，5％至50％EA-PE)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(80.0mg，63％收率)。MS(ES+)C18H18ClFN6O2理论值：404，实测值：405[M+H]+。中间体11的对映体采用与中间体11的程序类似的程序制备，不同之处在于使用了(1R,2R)-2-氟环丙烷-1-甲酸(Combi-Blocks#QM-4290)。
实施例2h
中间体12：((2S,3R)-3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)((1S,2S)-2-氟环丙基)甲酮
步骤1：((2S,3R)-3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)((1S,2S)-2-氟环丙基)甲酮
使用上文针对中间体11所述的类似程序，由4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-(((2S,3R)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-2,7-萘啶(中间体10，步骤2)和(1S,2S)-2-氟环丙烷-1-甲酸制备标题化合物，不同之处在于反应在0℃下进行0.5h。
实施例2i
中间体13和14：(S)-N-((R)-1-(6-氯-1-((1-((1S,2S)-2-氟环丙烷-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-2,7-萘啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(S)-N-((S)-1-(6-氯-1-((1-((1S,2S)-2-氟环丙烷-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-2,7-萘啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
步骤1：3-((4-溴-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
使用中间体7的步骤1中所述的相同程序，由4-溴-1,6-二氯-2,7-萘啶(中间体5)和3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。
步骤2：1-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-4-溴-6-氯-2,7-萘啶
将3-((4-溴-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1g，2.41mmol)在TFA(5.50g，3.57mL)和DCM(2mL)中的溶液在15℃下搅拌30min。然后将反应混合物在15℃下减压浓缩以除去溶剂并得到为黄色油状物的标题化合物(750mg，粗品)，其无需进一步纯化即使用。
步骤3：(3-((4-溴-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)((1S,2S)-2-氟环丙基)甲酮
将T3P(2.28g，7.15mmol)添加到1-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-4-溴-6-氯-2,7-萘啶(750mg，2.38mmol)、(1S,2S)-2-氟环丙烷-1-甲酸(273mg，2.62mmol)和TEA(1.21g，11.9mmol)在DCM(3mL)中的溶液中。将反应混合物在15℃下搅拌16h，然后浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱(50％EA-PE)纯化残余物，得到为无色油状物的标题化合物(900mg，94％收率)。
步骤4：(3-((6-氯-4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)((1S,2S)-2-氟环丙基)甲酮
将Pd(dppf)Cl2(73.1mg，99.8μmol)和碳酸钾(552mg，3.99mmol)添加到(3-((4-溴-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)((1S,2S)-2-氟环丙基)甲酮(800mg，2.00mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(382mg，2.10mmol)在二噁烷(10mL)和水(2mL)中的溶液中。将反应混合物在氮气下在80℃下搅拌1h，然后冷却至环境温度并使其在EA与水之间分配。将有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱(50％EA-PE)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(700mg，93％收率)。
步骤5：6-氯-1-((1-((1S,2S)-2-氟环丙烷-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-2,7-萘啶-4-甲醛
在-78℃下将臭氧鼓泡到(3-((6-氯-4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)((1S,2S)-2-氟环丙基)甲酮(700mg,1.86mmol)在DCM(20mL)和MeOH(2mL)中的溶液中，持续20min。用氮气吹扫过量的臭氧，在0℃下经10min添加二甲基硫醚(231mg，3.73mmol)，并将反应混合物在15℃下搅拌1h。将反应混合物浓缩，并通过硅胶快速柱色谱(梯度洗脱，50％至75％EA-PE)纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物(320mg，49％收率)。
步骤6：(S)-N-((E)-(6-氯-1-((1-((1S,2S)-2-氟环丙烷-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-2,7-萘啶-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将Ti(i-PrO)4(1.56g，5.49mmol)添加到(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(333mg，2.74mmol)和6-氯-1-((1-((1S,2S)-2-氟环丙烷-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-2,7-萘啶-4-甲醛(320mg，915μmol)在甲苯(10mL)中的溶液中。将反应混合物在100℃下搅拌3h，然后倒入EA(200mL)和水(50mL)中，过滤，并用EA(100mL×3)萃取。将有机层合并，并经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱(梯度洗脱，50％至75％EA-PE)纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物(200mg，48％收率)。
步骤7：(S)-N-((R)-1-(6-氯-1-((1-((1S,2S)-2-氟环丙烷-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-2,7-萘啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(S)-N-((S)-1-(6-氯-1-((1-((1S,2S)-2-氟环丙烷-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-2,7-萘啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在15℃下将乙基溴化镁(3M，883μL)添加到(S)-N-((E)-(6-氯-1-((1-((1S,2S)-2-氟环丙烷-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-2,7-萘啶-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(200mg，441μmol)在THF(2mL)中的溶液中。将反应混合物在15℃下搅拌10min，然后倒入水(5mL)中并用EA(10mL×3)萃取。将有机层合并，并经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：28％-58％，经10min)纯化残余物，分别得到标题化合物。立体化学是任意指定的。
第一次洗脱，峰1(中间体13)：20mg，9.38％收率)为黄色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm 9.47(s,1H),8.15(d,J＝3.2Hz,1H),8.04(d,J＝10.0Hz,1H),5.67-5.65(m,1H),4.82-4.26(m,7H),3.58-3.50(m,1H),2.07-1.67(m,8H),1.21(s,9H),1.15-1.10(m,2H),0.95-0.91(m,4H)。
第二次洗脱，峰2(中间体14)：20mg，9.38％收率)为黄色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm 9.46(s,1H),8.20(m,1H),7.99(d,J＝11.2Hz,1H),5.66-5.63(m,1H),4.79-4.27(m,7H),3.61-3.58(m,1H),2.21-1.88(m,7H),1.25(s,9H),1.10-1.08(m,2H),0.94-0.88(m,4H)。
实施例2j
中间体15：(S)-4-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶
步骤1：6-氯-1-甲氧基-4-(丙-1-烯-2-基)-2,7-萘啶
使用中间体13和14的步骤4中描述的相同程序，由4-溴-6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶(中间体6，步骤1)和2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷制备标题化合物。
步骤2：2-(6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶-4-基)丙烷-1,2-二醇
将OsO4(1.02g，4.01mmol)添加到6-氯-1-甲氧基-4-(丙-1-烯-2-基)-2,7-萘啶(9.4g，40.0mmol)和NMO(9.38g，80.1mmol)在丙酮(160mL)和H2O(40mL)中的混合物中。将反应混合物在25℃下搅拌12h，然后用饱和KF水溶液(150mL)淬灭并过滤。用EA(2x 300mL)萃取溶液。将有机相用Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(9.3g，86％收率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3：6-氯-4-(1,2-二甲氧基丙-2-基)-1-甲氧基-2,7-萘啶
将NaH(4.85g，121mmol，60％纯度)添加到2-(6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶-4-基)丙烷-1,2-二醇(9.3g，34.6mmol)在THF(150mL)中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌0.5h，然后添加MeI(12.3g，86.5mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌0.5h，然后在40℃下搅拌2h。然后将反应混合物添加到搅拌的饱和NH4Cl水溶液(50mL)中并用EA(300mL)萃取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液(100mL x 3)洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(10g，85％收率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤4：4-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶
在25℃下将BF3.Et2O(8.80g，62.0mmol)添加到6-氯-4-(1,2-二甲氧基丙-2-基)-1-甲氧基-2,7-萘啶(9.2g，31.0mmol)、TMSN3(17.9g，155mmol)在DCE(150mL)中的混合物中。将反应混合物在N2下加热至60℃，持续6h。然后将反应混合物添加到搅拌的饱和NaHCO3水溶液(300mL)中并用EA(300mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱(20％EA-PE)纯化残余物，得到为无色油状物的标题化合物(8g，73％收率)。
步骤4：(R)-4-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶和(S)-4-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶
通过4-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶的手性SFC分离(柱：Daicel ChiralPak IG(250*30mm，10um)；流动相：[15％(IPA，含有0.1％NH4OH)]制备标题化合物，得到标题的两种异构体。第一洗脱异构体是(R)-4-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶并且第二洗脱异构体是(S)-4-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶。通过衍生自第二洗脱异构体的化合物16的X射线晶体结构确定异构体。
步骤5：(S)-4-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-醇
将HCl水溶液(6M，5.41mL)添加到(S)-4-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶(3g，9.75mmol)在THF(240mL)中的溶液中。将混合物在25℃下搅拌12h，然后通过添加固体NaHCO3调节至pH～8。将混合物用EA(2X 150mL)萃取并将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到为白色固体的标题化合物(2.7g，83％收率，88％纯度)，其无需进一步纯化即用于下一步骤。
步骤6：(S)-4-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶
将POCl3(3.34g，21.8mmol)添加到(S)-4-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-醇(1.28g，4.36mmol)和TEA(1.16g，11.5mmol)在ACN(20mL)中的混合物中。将混合物加热至100℃，保持12h。然后将反应混合物添加到饱和NH4Cl水溶液(50mL)中并用EA(100mL x 3)萃取。将有机层合并，并用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱(25％EA-PE)纯化残余物，得到为黄色油状物的标题化合物(1.2g，88％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 9.61(s,1H),8.57(s,1H),8.48(s,1H),3.98(d,J＝9.6Hz,1H),3.78(d,J＝9.6Hz,1H),3.41(s,3H),1.80(s,3H)。
实施例2k
中间体16：(S)-(3-((4-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)(环丙基)甲酮
步骤1-3：(S)-(3-((4-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)(环丙基)甲酮
使用与中间体9的步骤1-3中所述的相同程序，由(S)-4-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶和环丙酰氯制备标题化合物。MS(ES+)C19H21ClN6O3理论值：416，实测值：417[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.41(s,1H),8.34(s,1H),8.11(s,1H),5.61-5.51(m,1H),4.75-4.65(m,1H),4.45(dd,J＝6.8,10.9Hz,1H),4.41-4.27(m,1H),4.17-4.09(m,1H),3.84(dd,J＝10.0,15.0Hz,1H),3.71-3.60(m,1H),3.36(d,J＝5.6Hz,3H),1.69(d,J＝13.9Hz,3H),1.42-1.34(m,1H),0.97-0.92(m,2H),0.72(dd,J＝2.9,7.8Hz,2H)。
实施例2l
中间体28：(S)-3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
步骤1-2：(S)-3-((6-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-2,7-萘啶-1-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
使用与中间体7的步骤1-2中所述的相同程序，由(S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和4-溴-1,6-二氯-2,7-萘啶(中间体5)制备标题化合物。
步骤3：(S)-3-((4-乙酰基-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(S)-3-((6-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-2,7-萘啶-1-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.00g，11.91mmol，1.00当量)在THF(50mL)和HCl(1N，50mL)中的混合物在25℃下搅拌0.5h。然后通过在0℃下添加饱和NaHCO3水溶液(25)mL来淬灭反应混合物并浓缩以除去THF。接着用EA(40mL x 3)萃取混合物并将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE:EA＝1:1至0:1)纯化残余物，得到为黄色油状物的标题化合物(2.20g，收率：47％)。
步骤4：(S)-3-((6-氯-4-(2-羟基丙-2-基)-2,7-萘啶-1-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向MeMgBr(5.00M，在正己烷中，1.79mL，5.00当量)在THF(5.00mL)中的溶液中添加(S)-3-((4-乙酰基-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(700mg，1.79mmol，1.00当量)在THF(5.00mL)中的溶液。将反应混合物在25℃下搅拌1h，然后通过在0℃下添加饱和NH4Cl水溶液(15mL)淬灭并用EA(20.00mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE:EA＝1:1至0:1)纯化残余物，得到为黄色油状物的标题化合物(450mg,收率：62％)。
步骤5：(S)-3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在N2气氛下向(S)-3-((6-氯-4-(2-羟基丙-2-基)-2,7-萘啶-1-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.30g，3.19mmol，1.00当量)在DCM(20mL)中的溶液中添加TMSN3(1.05mL，7.97mmol，2.50当量)和BF3.Et2O(865uL，7.01mmol，2.20当量)。将反应混合物在25℃下搅拌3h，然后通过添加H2O(15mL)淬灭并用EA(20.00mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE:EA＝1:1至0:1)纯化残余物，得到为黄色油状物的标题化合物(0.90g,收率：65％)。MS(ES+)C20H25ClN6O3理论值：432，实测值：433[M+H]+。
实施例2m
中间体29：(S)-1-(3-((4-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮
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步骤1：(S)-(3-((4-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)(环丙基)甲酮
使用与中间体9的步骤1中所述类似的程序，由(S)-4-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶和1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(中间体15)制备标题化合物。MS(ES+)C17H19ClN6O3理论值：390，实测值：391[M+H]+。
实施例2n
中间体30：((2R,3S)-3-((4-((S)-2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)(环丙基)甲酮
步骤1：(2R,3S)-2-甲基氮杂环丁烷-3-醇
在0℃下将TFA(500μL，6.53mmol，4.89当量)添加到(2R,3S)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(250mg，1.34mmol)在DCM(3.90mmol)中的溶液中。将所得溶液在23℃下搅拌2h，然后浓缩，得到残余物。将Et2O(10mL)和甲苯(10mL)添加到残余物中，浓缩混合物，得到为无色油状物的标题化合物(TFA盐，269mg，100％)。
步骤2：环丙基((2R,3S)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
在23℃下，将DIPEA(693μL，3.98mmol，4.0当量)添加到环丙甲酸(79.2μL，994μmol，1.0当量)和HATU(378mg，994μmol，1.0当量)在无水DMF(5.00mL)中的悬浮液中，然后添加(2R,3S)-2-甲基氮杂环丁烷-3-醇2,2,2-三氟乙酸酯(200mg，994μmol)。将所得的反应混合物在23℃下搅拌5h。将反应混合物浓缩，并通过硅胶快速柱色谱(0-10％MeOH/DCM)纯化残余物，得到为无色油状物的标题化合物(117mg，76％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ5.68(1H,s),4.34-4.18(1H,m),3.92(2H,s),3.79-3.42(1H,m),1.42(2H,s),1.26(2H,s),0.66(4H,m)。
步骤3：((2R,3S)-3-((4-((S)-2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)(环丙基)甲酮
使用与中间体9的步骤1中所述类似的程序，由(S)-4-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶(中间体15)和环丙基((2R,3S)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮制备标题化合物。
实施例2o
中间体31：((2S,3R)-3-((4-((S)-2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)(环丙基)甲酮
步骤1-3：((2S,3R)-3-((4-((S)-2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)(环丙基)甲酮
使用与中间体30的步骤1-2和中间体9的步骤1中所述类似的程序，由(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和(S)-4-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶制备标题化合物。
实施例2p
中间体32：(3-((4-((S)-2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)((1R,2R)-2-氟环丙基)甲酮
步骤1-2：(3-((4-((S)-2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)((1R,2R)-2-氟环丙基)甲酮
使用与中间体30的步骤2和中间体9的步骤1中所述类似的程序，由(1R,2R)-2-氟环丙烷-1-甲酸和(S)-4-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶制备标题化合物。
实施例2q
中间体33：顺式-3-((4-((S)-2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-N,N-二甲基环丁烷-1-甲酰胺
步骤1：顺式-3-羟基-N,N-二甲基环丁烷-1-甲酰胺
在23℃下将DIPEA(1.16mL，6.63mmol，3.89当量)添加到顺式-3-羟基环丁烷羧酸(200mg，1.72mmol)HATU(655mg，1.72mmol，1.0当量)二甲胺盐酸盐(169mg，2.07mmol，1.20当量)在无水DMF(5.00mL)中的溶液中。将所得反应混合物在23℃下搅拌4h，然后浓缩并通过硅胶快速柱色谱纯化(用MeOH/DCM梯度洗脱)，得到为白色固体的标题化合物(222mg，86％)。
步骤2：顺式-3-((4-((S)-2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-N,N-二甲基环丁烷-1-甲酰胺
使用与中间体9的步骤1中所述类似的程序，由顺式-3-羟基-N,N-二甲基环丁烷-1-甲酰胺和(S)-4-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶制备标题化合物。
实施例2r
中间体34：反式-3-((4-((S)-2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-N,N-二甲基环丁烷-1-甲酰胺
步骤1-2：反式-3-((4-((S)-2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-N,N-二甲基环丁烷-1-甲酰胺
使用与中间体33的步骤1和中间体9的步骤1中所述类似的程序，由反式-3-羟基环丁烷-1-甲酸和(S)-4-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶制备标题化合物。
实施例2s
中间体35：3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯
步骤1：1-((1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-6-氯-2,7-萘啶-4-甲酸甲酯
将3-((4-溴-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.3g，3.13mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.256g，0.313mmol)和NEt3(0.524ml，3.76mmol)在MeOH(8.36ml)和DMF(4.18ml)中搅拌。使所得混合物经受交替的真空和CO气体3次，然后在30psi CO气体下于50℃搅拌3h。然后使混合物经受交替的真空和N2气体3次，冷却至23℃，并用DCM/MeOH(1:1)通过硅藻土过滤。浓缩滤液，并通过硅胶快速柱色谱(20-100％EA:己烷)纯化残余物，得到标题化合物(0.6g，49％收率)。
步骤2：3-((6-氯-4-(2-羟基丙-2-基)-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在23℃下将MeMgBr(2.54ml，7.62mmol)逐滴添加到1-((1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-6-氯-2,7-萘啶-4-甲酸甲酯(0.6g，1.524mmol)在THF(6.09ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌30min，然后缓慢添加饱和NH4Cl水溶液，直到气体逸出停止。然后将反应混合物用EA萃取，并将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱(20-100％EA:己烷)纯化残余物，得到标题化合物(0.5g，83％收率)。
步骤3：3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯
在23℃下向3-((6-氯-4-(2-羟基丙-2-基)-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.12g，0.305mmol)在DCM(1.5ml)中的溶液中添加TMSN3(0.100ml，0.762mmol)，接着添加BF3OEt2(0.085ml，0.670mmol)。将反应混合物搅拌3h，然后将DIPEA(0.532ml，3.05mmol)添加到反应混合物中，随后立即添加氯甲酸甲酯(0.118ml，1.523mmol)。将反应混合物搅拌1h，然后用EA稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱(20-100％EA:己烷)纯化残余物，得到标题化合物(50mg，43.6％收率)。MS(ES+)C16H17ClN6O3理论值：376，实测值：377[M+H]+。
实施例2t
中间体36：3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸乙酯
步骤1：3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸乙酯
使用与中间体35的步骤3中所述类似的程序，由3-((6-氯-4-(2-羟基丙-2-基)-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和氯甲酸乙酯制备标题化合物。MS(ES+)C17H19ClN6O3理论值：390，实测值：391[M+H]+。
实施例2u
中间体37：3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-N,N-二甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
步骤1：3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸乙酯
使用与中间体35的步骤3中所述类似的程序，由3-((6-氯-4-(2-羟基丙-2-基)-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和二甲基氨基甲酰氯制备标题化合物。MS(ES+)C17H20ClN7O2理论值：389，实测值：390[M+H]+。
实施例2v
中间体38：3-((5-(2-叠氮基丙-2-基)-3-氯异喹啉-8-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
步骤1：(E)-2-(羟基亚氨基)-7-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
在-10-0℃下将t-BuONO(67.9g，659mmol，78.4mL，1.10当量)添加到7-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(99.0g，599mmol，1.00当量)在THF(500mL)中的溶液中，然后在-10-0℃下向混合物中逐滴添加HCl(4M，在MeOH中，15.0mL，0.10当量)。将反应混合物在0℃下搅拌2h，然后浓缩，得到残余物。将残余物在PE/EA＝20:1(200mL)中浆化并过滤，得到为黄色固体的标题化合物(107g，87％收率)。MS(ES+)C10H9NO3理论值：191，实测值：192[M+H]+。
步骤2：1,3-二氯-8-甲氧基异喹啉
在0-10℃下向(E)-2-(羟基亚氨基)-7-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(107g，522mmol，1.00当量)在二噁烷(500mL)中的溶液中添加POCl3(126g，827mmol，76.9mL，1.59当量)和HCl(4M，在二噁烷中,1.31mL，0.01当量)。将反应混合物在70℃下搅拌12h，然后冷却至25℃并用水(2.00L)淬灭。用DCM(500mL x 4)萃取淬灭的混合物并将有机层用盐水(500mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝20/1至10/1)纯化残余物，得到为淡黄色固体的标题化合物(48.8g，40.9％收率)。MS(ES+)C10H7Cl2NO理论值：227，实测值：228[M+H]+。
步骤3：3-氯-8-甲氧基异喹啉
在25℃下向1,3-二氯-8-甲氧基异喹啉(48.8g，213mmol，1.00当量)在THF(250mL)中的溶液中添加TMEDA(37.3g，320mmol，48.4mL，1.50当量)和Pd(dppf)Cl2(1.57g，2.14mmol，0.01当量)。然后将NaBH4(17.2g，456mmol，2.13当量)缓慢添加到反应混合物中并将反应混合物在25℃下搅拌1h。将反应混合物倒入1N HCl(1.00L)中，用EA(200mL x 3)萃取。将合并的有机层通过过滤，并将滤液用盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝20/1至5/1)纯化残余物，得到为淡黄色固体的标题化合物(26.7g，64.3％收率)。MS(ES+)C10H8ClNO理论值：193，实测值：194[M+H]+。
步骤4：5-溴-3-氯-8-甲氧基异喹啉
在25℃下向3-氯-8-甲氧基异喹啉(26.7g，137mmol，1.00当量)在MeCN(300mL)中的溶液中添加NBS(29.3g，165mmol，1.20当量)。将反应混合物在70℃下搅拌1h，然后冷却至25℃。将混合物过滤并且用MeCN(100mL)洗涤滤饼。收集滤饼并在真空下干燥。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝1:0至1:1，Rf＝0.45)纯化滤液，得到为灰白色固体的标题化合物(26.17g，69.6％收率)。MS(ES+)C10H7BrClNO理论值：273，实测值：274[M+H]+。
步骤5：5-溴-3-氯异喹啉-8-醇
向5-溴-3-氯-8-甲氧基异喹啉(3.00g，11.01mmol)在DCM(50mL)中的溶液中一次性添加BBr3(13.8g，55.0mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌12h，然后用MeOH(15mL)淬灭并浓缩，得到残余物。通过柱色谱(PE/EA＝10:1至1:1)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(2.5g，88％收率)。1H NMR(400MHz,6d-DMSO):δppm 11.3(s,1H),9.21(s,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(s,1H),8.85(d,J＝8.4Hz,1H)。
步骤6：3-((5-溴-3-氯异喹啉-8-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将5-溴-3-氯异喹啉-8-醇(1.40g，5.4mmol)、3-碘代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.30g，8.12mmol)和K2CO3(1.50g，10.8mmol)在DMA(40mL)中的混合物在120℃下搅拌2h。然后将反应混合物用水(30mL)稀释并用EA(20mL x 3)萃取。将合并的有机层浓缩，得到残余物。通过快速硅胶色谱(0～50％EA/PE洗脱剂)纯化残余物，得到为灰白色固体的标题化合物(2.22g，99％收率)。
步骤7-9：3-((3-氯-5-(2-羟基丙-2-基)异喹啉-8-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
使用与中间体6的步骤2-4中所述类似的程序，由3-((5-溴-3-氯异喹啉-8-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。
步骤10：8-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-5-(2-叠氮基丙-2-基)-3-氯异喹啉
在25℃下向3-((3-氯-5-(2-羟基丙-2-基)异喹啉-8-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(560mg，1.43mmol)和TMSN3(821mg，7.13mmol)在DCM(10ml)中的溶液中添加BF3Et2O(405mg，2.85mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1h，然后通过添加饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭并用EA(50ml x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(600mg，粗品)。
步骤11：3-((5-(2-叠氮基丙-2-基)-3-氯异喹啉-8-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向8-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-5-(2-叠氮基丙-2-基)-3-氯异喹啉(580mg，1.83mmol)和NEt3(148mg，1.46mmol)在DCM(10ml)中的溶液中添加Boc2O(239mg，1.10mmol)，然后将反应混合物在25℃下搅拌1h。接着浓缩反应混合物，并通过快速硅胶色谱(0～30％EA/PE洗脱剂)纯化残余物，得到为灰白色固体的标题化合物(510mg)。
实施例2w
中间体39和40：3-((5-((R)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)丙基)-3-氯异喹啉-8-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯和3-((5-((S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)丙基)-3-氯异喹啉-8-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯
步骤1：3-((5-溴-3-氯异喹啉-8-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯
使用与中间体38的步骤1-6中所述的程序类似的程序，由5-溴-3-氯异喹啉-8-醇和3-碘代氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯制备标题化合物。
步骤2：3-((3-氯-5-乙烯基异喹啉-8-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯
将将3-((5-溴-3-氯异喹啉-8-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(3.00g，6.70mmol)、三氟(乙烯基)硼酸盐(1.17g，8.71mmol)、Pd(dppf)Cl2(490mg，670μmol)和Et3N(1.36g，13.4mmol)在EtOH(250mL)和水(1mL)中的溶液在80℃下搅拌2h。接着浓缩反应混合物，并通过快速硅胶色谱(0～60％EA/PE洗脱剂)纯化残余物，得到为灰白色固体的标题化合物(2.20g，83％收率)。MS(ES+)C22H19ClN2O3理论值：394，实测值：395[M+H]+。
步骤3-5：3-((5-((R)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)丙基)-3-氯异喹啉-8-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯和3-((5-((S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)丙基)-3-氯异喹啉-8-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯
使用与中间体13和14的步骤5-7中所述的程序类似的程度，由3-((3-氯-5-乙烯基异喹啉-8-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯制备标题化合物。将两种化合物的混合物通过制备型HPLC纯化(柱：Phenomenex luna C18 150*40mm*15um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：58％-88％，10min)，分别得到标题化合物。立体化学是任意指定的。
第一洗脱异构体，峰1(中间体39)：400mg，42％收率，作为黄色固体获得。MS(ES+)C27H32ClN3O4S理论值：529，实测值：530[M+H]+。
第二洗脱异构体，峰2(中间体40)：(370mg，39％收率)，作为黄色固体获得。MS(ES+)C27H32ClN3O4S理论值：529，实测值：530[M+H]+。
实施例2x
中间体41：二甲基氨基甲酸2-((5-(2-叠氮基丙-2-基)-3-氯异喹啉-8-基)氧基)乙基酯
步骤1：5-溴-3-氯-8-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)异喹啉
向5-溴-3-氯异喹啉-8-醇(来自中间体38的步骤5的标题化合物，1g，3.87mmol)在THF(100mL)中的溶液中添加NaH(232.11mg，5.80mmol，60％纯度，1.5当量)。将反应混合物在25℃下搅拌0.5h，然后添加2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(2.43g，11.61mmol)，并将混合物加热至80℃，保持71.5h。然后将反应混合物从加热中移除并用水(50mL)稀释并且用EA(20mL x 3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝1:0至3:1)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(1.4g，93.59％收率)。
步骤2：2-((5-溴-3-氯异喹啉-8-基)氧基)乙-1-醇
向5-溴-3-氯-8-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)异喹啉(1.3g，3.36mmol，1当量)在二噁烷(8mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，3.88mL)。将混合物在25℃下搅拌10min，然后浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(1.0g，3.31mmol，98％收率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3：二甲基氨基甲酸2-((5-溴-3-氯异喹啉-8-基)氧基)乙基酯
在0℃下，向N,N-二甲基氨基甲酰氯(426.5mg，3.97mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加NaH(158.65mg，3.97mmol，60％纯度)。将混合物搅拌15min，然后添加2-((5-溴-3-氯异喹啉-8-基)氧基)乙-1-醇(1.0g，3.31mmol，1当量)并将混合物在25℃下搅拌45min。将反应混合物用水(100mL)淬灭并用EA(50mL x 3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(1.03g，83.41％收率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤4-7：二甲基氨基甲酸2-((5-(2-叠氮基丙-2-基)-3-氯异喹啉-8-基)氧基)乙基酯
使用与中间体6的步骤2-5中所述的程序类似的程序，由二甲基氨基甲酸2-((5-溴-3-氯异喹啉-8-基)氧基)乙基酯制备标题化合物。
MS(ES+)C17H20ClN5O3理论值：377，实测值：378[M+H]+。
实施例2y
中间体42：(3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)(环丙基)甲酮
步骤1：3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向4-(2-叠氮基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶(中间体6，200mg，708μmol)和3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(183mg，1.06mmol)在NMP(2mL)中的溶液中添加DIPEA(137mg，1.06mmol)。将混合物在25℃下搅拌16h，然后用水(40mL)稀释并用EA(40mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱(PE/EA＝10/1至1/1)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(200mg，67％收率)。
步骤2：N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-胺
向TFA(436mg，3.83mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液中添加3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(80.0mg，191μmol)。将反应混合物在25℃下搅拌0.5h，然后浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(60.0mg，98％收率)。
步骤3：(3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)(环丙基)甲酮
向N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-胺(60.0mg，188μmol)和Et3N(38.2mg，377μmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加环丙烷甲酰氯(19.7mg，188μmol)。将反应混合物在25℃下搅拌0.5h，然后用水(30mL)稀释并用EA(20mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过制备型TLC(PE/EA＝1/1)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(60.0mg，82％收率)。
实施例2z
中间体43：1-(3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮
步骤1：1-(3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮
向N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-胺(中间体42，步骤2)(70.0mg，220μmol)和Et3N(44.5mg，440μmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加乙酰氯(17.2mg，220μmol)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5h，然后用水(20mL)稀释并用EA(20mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过制备型TLC(PE/EA＝1/1)纯化残余物，得到为黄色油状物的标题化合物(70.0mg，88％收率)。
实施例2ab
中间体44：(R)-4-(2-叠氮基丁-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶
步骤1：6-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-1-甲氧基-2,7-萘啶
将4-溴-6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶(来自中间体6的步骤1的标题化合物，220g，804mmol，1.00当量)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(264g，731mmol，246mL，0.90当量)、Pd(PPh3)4(46.4g，40.2mmol，0.05当量)在甲苯(2.20L)中的悬浮液在N2下于100℃搅拌36h。将混合物冷却至25℃并在N2下将更多的三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(0.35当量)添加到上述悬浮液中。将混合物在100℃下搅拌12h。将混合物冷却至25℃并倒入饱和KF水溶液(2.00L)中。通过硅藻土垫过滤混合物并用EA(1.00L x 2)萃取滤液。将合并的有机层浓缩，并且通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝20/1～10/1)纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物(157g，668mmol，83.1％收率)。
步骤2：1-(6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶-4-基)乙-1-酮
向6-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-1-甲氧基-2,7-萘啶(157g，593mmol，1.00当量)在THF(942mL)和H2O(157mL)中的溶液中添加HCl(1.50M，39.5mL，0.10当量)，然后将悬浮液在25℃下搅拌1h。将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(1.50L)中并用EA(1.50L x 2)萃取。将合并的有机层浓缩，得到残余物。将残余物在PE/EA＝10:1(550mL)中于20-25℃浆化10min，然后过滤悬浮液，干燥滤饼，得到为白色固体的标题化合物(114g)。MS(ES+)C11H9ClN2O2理论值：236，实测值：237[M+H]+。
步骤3：2-(6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶-4-基)丁-2-醇
在0～10℃下将1-(6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶-4-基)乙-1-酮(114g，481mmol，1.00当量)在THF(2.28L)中的溶液添加到EtMgBr(3.00M，481mL，3.00当量)的混合物中。将反应混合物在0～10℃下搅拌0.5h，然后倒入饱和NH4Cl水溶液(1.50L)中并用EA(1.00L*2)萃取。将合并的有机层用盐水(1.00L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(PE/EA＝5/1至2/1)纯化残余物，得到为黄色油状物的标题化合物(100g)。MS(ES+)C13H15ClN2O2理论值：266，实测值：267[M+H]+。
步骤4：4-(2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶
在25℃下向2-(6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶-4-基)丁-2-醇(100g，374mmol，1.00当量)和BF3·Et2O(49.2mL，187mmol，47.0％纯度，0.50当量)在DCM(1.00L)中的溶液中添加TMSN3(123mL，937mmol，2.50当量)。将反应混合物在25℃下搅拌12hr。然后将反应混合物缓慢添加到饱和NaHCO3水溶液(1.00L)中并用DCM(200mL x 2)萃取。将有机层用盐水(1.00L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(PE/EA＝100/1～5/1)纯化残余物，得到固体。将固体在PE/EA＝8/1(90.0mL)中于25℃浆化10min，然后过滤并将滤饼干燥，得到为白色固体的标题化合物(46.0g，155mmol，41.5％收率)。MS(ES+)C13H14ClN5O理论值：291，实测值：292[M+H]+。
步骤5：(R)-4-(2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶
通过SFC分离4-(2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶(46.0g，157mmol，98.7％＝纯度，1.00当量)(柱：Daicel ChiralPak IG(250*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2O MEOH]；B％：20％-20％)。将第二洗脱峰浓缩，得到为白色固体的标题化合物(21.5g，46.7％收率)。通过由该中间体制备的最终化合物的X射线晶体结构确定标题化合物的绝对立体化学。MS(ES+)C13H14ClN5O理论值：291，实测值：292[M+H]+。
步骤6：(R)-4-(2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-醇
在25℃下向(R)-4-(2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶(21.5g，72.7mmol，1.00当量)在THF(215mL)中的溶液中添加HCl(3.00M，122mL，5.07当量)，然后将悬浮液在25℃下搅拌12h，随后在30℃下搅拌12h。将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(500mL)中并用EA(150mL x 2)萃取，用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在PE(100mL)中于25℃浆化10min，然后过滤并将滤饼干燥，得到为白色固体的标题化合物(18.5g)。MS(ES+)C12H12ClN5O理论值：277，实测值：278[M+H]+。
步骤7：(R)-4-(2-叠氮基丁-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶
下述反应一式三份平行进行，并将所得的粗产物合并进行纯化。向(R)-4-(2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-醇(6.16g，22.1mmol，1.00当量)在MeCN(190mL)中的溶液中添加POCl3(10.3mL，110mmol，5.00当量)和Et3N(8.03mL，57.6mmol，2.60当量)。将反应混合物在120℃下搅拌64h，然后浓缩，得到残余物。将残余物用乙酸乙酯(500mL)稀释，然后在20～30℃下用水(500mL)淬灭并在30℃下搅拌30min。在25℃下通过添加饱和Na2CO3水溶液将混合物调节至pH＝8，然后用EA(500mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(PE/EA＝1/0～8/1)纯化残余物，得到为淡黄色固体的标题化合物(18.0g，88.4％收率)。MS(ES+)C12H11Cl2N5理论值：295，实测值：296[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.62(s,1H),8.52(s,1H),8.43(s,1H),2.03-2.16(m,2H),1.61-1.89(m,3H),0.85-0.89(m,3H)。
实施例2ac
中间体45:(R)-1-(3-((4-(2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮
步骤1：(R)-1-(3-((4-(2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮
使用与中间体9的步骤1中所述的程序类似的程序，由(R)-4-(2-叠氮基丁-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶(中间体44)和1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮制备标题化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm9.47(s,1H),8.40(s,1H),8.18(s,1H),5.63-5.59(m,1H),4.64-4.61(m,1H),4.52-4.50(m,1H),4.33-4.32(m,1H),4.31-4.32(m,1H),2.10-2.06(m,1H),1.95(s,3H),1.84-1.79(m,3H),0.89-0.83(m,3H)。
实施例2ad
中间体46：(R)-(3-((4-(2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)(环丙基)甲酮
步骤1：(R)-(3-((4-(2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)(环丙基)甲酮
使用与中间体9的步骤1中所述的程序类似的程序，由(R)-4-(2-叠氮基丁-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶(中间体44)和环丙基(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮制备标题化合物。
实施例2ae
中间体47：(R)-3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
步骤1-5：(R)-3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
使用与中间体28的步骤1-5中所述的相同程序，由(R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和4-溴-1,6-二氯-2,7-萘啶制备标题化合物。
实施例2af
中间体48：1-(3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮
步骤1-3：1-(3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮
使用与中间体9的步骤1-3中所述的程序类似的程序，由4-(2-叠氮基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶和3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(ES+)C17H19ClN6O2理论值：374，实测值：375[M+H]+。
实施例2ag
中间体49：N-(2-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)乙基)-N-甲基乙酰胺
步骤1-3：N-(2-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)乙基)-N-甲基乙酰胺
使用与中间体9的步骤1-3中所述的程序类似的程序，由4-(2-叠氮基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶和(2-羟乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。
实施例2ah
中间体50：1-(2-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
步骤1：1-(2-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
使用与中间体9的步骤1中所述的程序类似的程序，由4-(2-叠氮基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶和1-(2-羟乙基)吡咯烷-2-酮制备标题化合物。
实施例2ai
/>
中间体51：顺式-3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-N,N-二甲基环丁烷-1-甲酰胺
步骤1：顺式-3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)环丁烷-1-甲酸甲酯
使用与中间体9的步骤1中所述的程序类似的程序，由4-(2-叠氮基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶和顺式-3-羟基环丁烷-1-甲酸甲酯制备标题化合物。
步骤2：顺式-3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)环丁烷-1-甲酸
向顺式-3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)环丁烷-1-甲酸甲酯(60mg，160μmol)在水(1mL)和THF(3mL)中的溶液中添加LiOH(11.5mg，479μmol)。将反应混合物在15℃下搅拌0.5h，然后用盐酸水溶液(2M)将其酸化至pH＝5并用EA(30mL×3)萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为白色固体的标题化合物(55mg，粗品)。
步骤3：顺式-3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-N,N-二甲基环丁烷-1-甲酰胺
向顺式-3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)环丁烷-1-甲酸(55mg，152μmol)、二甲胺盐酸盐(24.8mg，304μmol)和Et3N(76.9mg，760μmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加T3P(145mg，456μmol)。将反应混合物在15℃下搅拌1h，然后浓缩，得到残余物。通过制备型TLC(SiO2，PE/EA＝2/1)纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物(55mg，93％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.44(s,1H),8.52(s,1H),8.30(s,1H),5.50-5.40(s,1H),3.27-3.07(m,1H),2.97(s,3H),2.89(s,3H),2.89-2.86(m,2H),2.52-2.49(m,2H),1.82(s,6H)。
实施例2aj
中间体52：4-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-N,N-二甲基丁酰胺
步骤1：4-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)丁酸叔丁酯
使用与中间体9的步骤1中所述的程序类似的程序，由4-(2-叠氮基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶和4-羟基丁酸叔丁酯制备标题化合物。
步骤2：4-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)丁酸
向4-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)丁酸叔丁酯(140mg，345umol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(2mL)，并将反应混合物在25℃下搅拌1h。将反应混合物用水(30mL)稀释并用EA(30mL x 3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过制备型TLC(PE:EA＝1:1)纯化残余物，得到为无色油状物的标题化合物(20mg，16％收率)。
步骤3：4-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-N,N-二甲基丁酰胺
向4-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)丁酸(15mg，42.9umol)和二甲胺盐酸盐(9.67mg，119umol)在DCM(2mL)中的溶液中添加HOBt(6.95mg，51.5μmol)、EDCI(12.3mg，64.3μmol)和Et3N(5.97μL，42.9μmol)。将反应混合物在25℃下搅拌6h，然后用水(30mL)稀释并用EA(30mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为白色固体的标题化合物(10mg，58％收率)，其无需进一步纯化即使用。MS(ES+)C17H21ClN6O2理论值：376，实测值：377[M+H]+。
实施例2ak
中间体53：(3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)((1S,2R)-2-甲基环丙基)甲酮
步骤1：(3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)((1S,2R)-2-甲基环丙基)甲酮
向(1S,2R)-2-甲基环丙烷-1-甲酸(42.0mg，416umol)和1-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶(来自中间体9的步骤2的标题化合物，150mg，347umol，TFA)在DCM(5mL)中的溶液中添加Et3N(175mg，1.73mmol)和T3P(441mg，693umol，50％纯度)。将反应混合物在25℃下搅拌1h，然后用水(30mL)稀释并用DCM(20mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过制备型TLC(PE/EA＝1:1)纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物(100mg，72％收率)。
实施例2al
中间体54-61：使用与针对中间体53所述类似的程序制备中间体，不同之处在于使用不同的试剂，如下文步骤1中所述。
/>
实施例2am
中间体62：1-((2S,3R)-3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)丙-1-酮
步骤1：1-((2S,3R)-3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)丙-1-酮
使用与上述中间体9的步骤3中所述类似的程序，由4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-(((2S,3R)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-2,7-萘啶(来自中间体10的步骤2的标题化合物)和丙酰氯制备标题化合物。C18H21ClN6O2理论值：388，实测值：389[M+H]+。
实施例2an
中间体63：((2S,3R)-3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)(环丙基)甲酮
步骤1：((2S,3R)-3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)(环丙基)甲酮
使用与上述中间体9的步骤3中所述类似的程序，由4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-(((2S,3R)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-2,7-萘啶(来自中间体10的步骤2的标题化合物)和环丙烷甲酰氯制备标题化合物。C19H21ClN6O2理论值：400，实测值：401[M+H]+。
实施例2ao
中间体64和65:(S)-N-((R)-1-(6-氯-1-((1-(环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-2,7-萘啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(S)-N-((S)-1-(6-氯-1-((1-(环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-2,7-萘啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
步骤1：(3-((4-溴-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)(环丙基)甲酮
在0℃下向1-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-4-溴-6-氯-2,7-萘啶(来自中间体13的步骤2的标题化合物，0.75g，2.38mmol)和Et3N(724mg，7.15mmol)在DCM(8mL)中的溶液中添加环丙烷甲酰氯(374mg，3.58mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1h，然后使其在EA(80mL)与盐水(50mL)之间分配。用EA(50mL×3)萃取水层，并将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物与EA(10mL)一起在25℃下研磨30min，得到为黄色固体的标题化合物(420mg，42％收率)。
步骤2：(3-((6-氯-4-乙烯基-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)(环丙基)甲酮
向(3-((4-溴-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)(环丙基)甲酮(5g，13.1mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.81g，11.8mmol，1.99mL)在二噁烷(20mL)和水(5mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(956mg，1.31mmol)和K2CO3(3.61g，26.13mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌18h，然后使其在EA(200mL)与盐水(100mL)之间分配。用EA(150mL×3)萃取水层，并将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝100/1至1/2)纯化残余物，得到为灰白色固体的标题化合物(2.6g，35％收率)。MS(ES+)C17H16ClN3O2理论值：329，实测值：330[M+H]+。
步骤3-5：(S)-N-((R)-1-(6-氯-1-((1-(环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-2,7-萘啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(S)-N-((S)-1-(6-氯-1-((1-(环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-2,7-萘啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
使用与中间体13和14的步骤5-7中所述的程序类似的程序，由(3-((6-氯-4-乙烯基-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)(环丙基)甲酮制备标题化合物。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：32％-52％，10min)纯化两种化合物的混合物，分别得到标题化合物。立体化学是任意指定的。
第一洗脱异构体，峰1(中间体64)：25mg，12％收率，作为黄色固体获得。MS(ES+)C22H29ClN4O3S理论值：464，实测值：465[M+H]+。
第二洗脱异构体，峰2(中间体65)：80mg，39％收率，作为黄色固体获得。MS(ES+)C22H29ClN4O3S理论值：464，实测值：465[M+H]+。
实施例2ap
中间体66：(S)-N-(1-(6-氯-1-(顺式-3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
步骤1：顺式-3-((4-溴-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)环丁烷-1-甲酸甲酯
使用与中间体9的步骤1中所述类似的程序，由4-溴-1,6-二氯-2,7-萘啶和顺式-3-羟基环丁烷-1-甲酸甲酯制备标题化合物。
步骤2：顺式-3-((4-溴-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)环丁烷-1-甲酸
向顺式-3-((4-溴-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)环丁烷-1-甲酸甲酯(3.5g，9.42mmol，1当量)在MeOH(45mL)和水(15mL)中的溶液中添加LiOH(676.66mg，28.26mmol，3当量)。将反应混合物在25℃下搅拌1h，然后浓缩并用水(100mL)稀释。将混合物用HCl水溶液(6M，1mL)酸化，用EA(100mL x 3)萃取，并将合并的有机层浓缩，得到为白色固体的标题化合物(1.7g，4.75mmol，50.48％收率)，其无需进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3：(顺式-3-((4-溴-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)环丁基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
向顺式-3-((4-溴-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)环丁烷-1-甲酸(2.7g，7.55mmol，1当量)和3-甲氧基氮杂环丁烷(1.40g，11.33mmol，1.5当量，HCl)在DMF(100mL)中的溶液中添加Et3N(5.25mL，37.75mmol，5当量)和HATU(5.74g，15.10mmol，2当量)。将反应混合物在25℃下搅拌1h，然后用水(100mL)稀释并用EA(75mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(80mL x3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝10/1至1/1)纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物。
步骤4-7：(S)-N-(1-(6-氯-1-(顺式-3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
使用与中间体65的步骤2和中间体13和14的步骤5-7中所述的程序类似的程序，由(顺式-3-((4-溴-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)环丁基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮制备标题化合物。
实施例2aq
中间体67和68：(S)-3-((5-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-3-氯异喹啉-8-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和(R)-3-((5-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-3-氯异喹啉-8-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
步骤1：3-((3-氯-5-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-8-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向3-((5-溴-3-氯异喹啉-8-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(来自中间体38的步骤6的标题化合物，3g，7.25mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.34g，7.98mmol)在二噁烷(40mL)、水(8mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(530mg，725umol)和K2CO3(2.00g，14.5mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌2h，然后将其从加热中移除，用水(40mL)稀释，并用EA(60mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过快速硅胶色谱(0～20％EA/PE洗脱剂)纯化残余物，得到为黄色油状物的标题化合物(2.1g，64％收率)。MS(ES+)C20H23ClN2O3理论值：374，实测值：375[M+H]+。
步骤2：3-((3-氯-5-(1,2-二羟基丙-2-基)异喹啉-8-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向3-((3-氯-5-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-8-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.9g，5.07mmol)在丙酮(40mL)和水(10mL)中的溶液中添加OsO4(12.9mg，50.7umol)和NMO(1.19g，10.1mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2h，然后通过添加饱和亚硫酸钠水溶液(40mL)淬灭。将混合物用水(20mL)稀释并用EA(60mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过快速硅胶色谱(0～80％EA/PE洗脱剂)纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物(1.4g，68％收率)。
步骤3：3-((3-氯-5-(2-羟基-1-甲氧基丙-2-基)异喹啉-8-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和3-((3-氯-5-(1,2-二甲氧基丙-2-基)异喹啉-8-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向3-((3-氯-5-(1,2-二羟基丙-2-基)异喹啉-8-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.3g，3.18mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加NaH(153mg，3.82mmol)。在0℃下搅拌0.5h后，将MeI(496mg，3.50mmol)添加到反应混合物中并移除冷却浴。将反应混合物在25℃下搅拌0.5h，然后用水(70mL)淬灭并用EA(50mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过快速硅胶色谱(0～60％EA/PE洗脱剂)纯化残余物，得到为白色固体的3-((3-氯-5-(2-羟基-1-甲氧基丙-2-基)异喹啉-8-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(790mg，57％收率)和为白色固体的3-((3-氯-5-(1,2-二甲氧基丙-2-基)异喹啉-8-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(440mg，31％收率)。
步骤4：8-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-5-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-3-氯异喹啉
向3-((3-氯-5-(2-羟基-1-甲氧基丙-2-基)异喹啉-8-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(720mg，1.70mmol)和TMSN3(981mg，8.51mmol)在1,2-DCE(25mL)中的溶液中添加BF3·Et2O(483mg，3.41mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1h，然后通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭。将混合物用水(30mL)稀释，用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到为黄色油状物的粗标题化合物(410mg，55％收率)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。
步骤5：(S)-3-((5-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-3-氯异喹啉-8-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和(R)-3-((5-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-3-氯异喹啉-8-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将8-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-5-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-3-氯异喹啉(680mg，1.96mmol)、Boc2O(1.71g，7.82mmol)和Et3N(396mg，3.91mmol)在DCM(25mL)中的溶液在25℃下搅拌1h。然后将反应混合物用水(100mL)稀释并用EA(100mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过快速硅胶色谱(0～25％EA/PE洗脱剂)纯化残余物，得到标题化合物的外消旋混合物。对混合物(400mg，38％收率)进行手性SFC分离(柱：Daicel Chiralpak AD(250mm×30mm，10μm)；流动相：[0.1％NH3H2O MEOH]；B％：35％-35％)，得到为无色油状物的(S)-3-((5-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-3-氯异喹啉-8-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯或(R)-3-((5-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-3-氯异喹啉-8-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯中的第一个(峰1，中间体67，93mg，23％收率)和为无色油状物的(S)-3-((5-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-3-氯异喹啉-8-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯或(R)-3-((5-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-3-氯异喹啉-8-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯中的第二个(峰2，中间体68，100mg，25％收率)。MS(ES+)C21H26ClN5O4理论值：447，实测值：448[M+H]+。
实施例2ar
中间体69：氮杂环丁烷-1-基(3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮
步骤1：氮杂环丁烷-1-甲酸4-硝基苯基酯
向氮杂环丁烷(250mg，4.38mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加Et3N(2.66g，26.3mmol)和氯甲酸4-硝基苯基酯(971mg，4.82mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1h，然后使其在EA(80mL)与饱和氯化钠水溶液(50mL)之间分配。将层分离并且用EA(20mL×3)萃取水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝10/1至2/1)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(770mg，76％收率)。MS(ES+)C10H10N2O4理论值：222，实测值：223[M+H]+。
步骤2：氮杂环丁烷-1-基(3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮
向氮杂环丁烷-1-甲酸4-硝基苯基酯(153mg，690umol)和1-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶(来自中间体9的步骤2的标题化合物，220mg，690umol)在乙腈(6mL)中的溶液中添加Cs2CO3(675mg，2.07mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2h，然后使其在EA(80mL)与饱和氯化钠水溶液(50mL)之间分配。分离有机层，并用EA(20mL×3)萃取水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过制备型TLC(SiO2，PE/EA＝1:2)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(120mg，32％收率)。MS(ES+)C18H20ClN7O2理论值：401，实测值：402[M+H]+。
实施例2as
中间体70：3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-N,N,1-三甲基环丁烷-1-甲酰胺
步骤1：N,N,1-三甲基-3-氧代环丁烷-1-甲酰胺
向1-甲基-3-氧代环丁烷-1-甲酸(400mg，3.12mmol)和二甲胺盐酸盐(1.27g，15.6mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加HOBt(505mg，3.74mmol))、EDCI(897mg，4.68mmol)和Et3N(473mg，4.68mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌0.5h，然后用水(40mL)稀释并用EA(40mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(400mg，82％收率)。
步骤2：3-羟基-N,N,1-三甲基环丁烷-1-甲酰胺
向N,N,1-三甲基-3-氧代环丁烷-1-甲酰胺(200mg，1.29mmol)在MeOH(0.2mL)和THF(2mL)中的溶液中添加NaBH4(73.1mg，1.93mmol))。将反应混合物在25℃下搅拌0.5h，然后通过添加水(3mL)淬灭并用EA萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(180mg，88％收率)。
步骤3：3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-N,N,1-三甲基环丁烷-1-甲酰胺
使用与中间体9的步骤1中所述类似的程序，由4-溴-1,6-二氯-2,7-萘啶和3-羟基-N,N,1-三甲基环丁烷-1-甲酰胺制备标题化合物。
实施例2at
中间体71：(3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮
步骤1-2：(3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮
使用与中间体69的步骤1-2中所述的程序类似的程序，由3-氟氮杂环丁烷和1-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶制备标题化合物，不同之处在于步骤2中溶剂是DMF，碱是K2CO3，并且温度和时间是100℃，持续4h。MS(ES+)C18H19ClFN7O2理论值：419，实测值：420[M+H]+。
实施例2u
中间体72：(3-((4-((S)-2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)((1S,2S)-2-氟环丙基)甲酮
步骤1-2：(3-((4-((S)-2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)((1S,2S)-2-氟环丙基)甲酮
使用与中间体30的步骤2和中间体9的步骤1中所述类似的程序，由(1S,2S)-2-氟环丙烷-1-甲酸和(S)-4-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶制备标题化合物。
实施例2av
中间体73：(3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮
步骤1-2：(3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮
使用与中间体69的步骤1-2中所述的程序类似的程序，由3-氟氮杂环丁烷和1-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶制备标题化合物，不同之处在于步骤2中温度和时间是100℃，持续4h。MS(ES+)C18H18ClF2N7O2理论值：437，实测值：438[M+H]+。
实施例2aw
中间体74：(1R,2R和1S,2S)-2-(((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)甲基)-N,N-二甲基环丙烷-1-甲酰胺
步骤1：(1R,2R和1S,2S)-2-(((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)甲基)环丙烷-1-甲酸甲酯
使用与中间体9的步骤1中所述的程序类似的程序，由(R,2R和1S,2S)-2-(羟甲基)环丙烷-1-甲酸甲酯和4-(2-叠氮基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶制备标题化合物。
步骤2：(1R,2R和1S,2S)-2-(((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)甲基)环丙烷-1-甲酸
向(1R,2R和1S,2S)-2-(((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)甲基)环丙烷-1-甲酸甲酯(510mg，1.36mmol)在MeOH(10mL)和水(2mL)中的溶液中添加LiOH(97.5mg，4.07mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌0.5h，然后将其从加热中移除并萃取EA(25mL)。用HCl水溶液将水相酸化至pH<7，然后用EA(25mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为无色油状物的标题化合物(310mg，63％收率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3：(1R,2R和1S,2S)-2-(((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)甲基)-N,N-二甲基环丙烷-1-甲酰胺
向(1R,2R和1S,2S)-2-(((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)甲基)环丙烷-1-甲酸(260mg，719μmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加Et3N(145mg，1.44mmol，200μL)和HATU(547mg，1.44mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌0.5h，然后添加二甲胺(162mg，3.59mmol，182μL)。将混合物在25℃下搅拌0.5h，然后用水(25mL)稀释并用EA(25mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：56％-76％，7min)纯化残余物。用乙酸乙酯(15mL×3)萃取水相。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为无色油状物的标题化合物(150mg，54％收率)。MS(ES+)C18H21ClN6O2理论值：388，实测值：389[M+H]+。
实施例2ax
中间体75：2-(((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)甲基)-N,N-二甲基环丙烷-1-甲酰胺
步骤1：2-(羟甲基)-N,N-二甲基环丙烷-1-甲酰胺
向2-(羟甲基)环丙烷-1-甲酸乙酯(500mg，3.47mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加二甲胺(2.0M，10mL)。将反应混合物在70℃下搅拌24h，然后浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(550mg，粗品)，其不经进一步纯化即使用。
步骤2：2-(((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)甲基)-N,N-二甲基环丙烷-1-甲酰胺
使用与中间体9的步骤1中所述的程序类似的程序，由2-(羟甲基)-N,N-二甲基环丙烷-1-甲酰胺和4-(2-叠氮基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶制备标题化合物。MS(ES+)C18H21ClN6O2理论值：388，实测值：389[M+H]+。
实施例2ay
中间体76和77：(S)-1-(3-((4-(2-叠氮基戊-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮和(R)-1-(3-((4-(2-叠氮基戊-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮
步骤1：2-(6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶-4-基)戊-2-醇
向1-(6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶-4-基)乙-1-酮(3.00g，12.7mmol)在MTBE(30mL)中的溶液中添加丙基溴化镁(2.00M，12.7mL)。将反应混合物在25℃下搅拌1h，然后用饱和氯化铵水溶液(150mL)稀释并用EA(150mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝1:0至3:2)纯化残余物，得到为黄色油状物的标题化合物(2.00g，4.99mmol，39％收率，70％纯度)。MS(ES+)C14H17ClN2O2理论值：280，实测值：281[M+H]+。
步骤2：4-(2-叠氮基戊-2-基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶
向2-(6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶-4-基)戊-2-醇(1.80g，4.49mmol，70％纯度)在DCM(30mL)中的混合物中添加BF3OEt2(1.27g，8.98mmol，1.11mL)和TMSN3(2.07g，18.0mmol，2.36mL)。将反应混合物在25℃下搅拌1h，然后用水(50mL)稀释并用EA(50mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝1:0至9:1)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(1.30g，4.25mmol，95％收率)。
步骤3：4-(2-叠氮基戊-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1(2H)-酮
向4-(2-叠氮基戊-2-基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶(1.30g，4.25mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加HCl水溶液(6M，10mL)。将反应混合物在25℃下搅拌1h，然后用饱和碳酸氢钠水溶液稀释至pH>7并用EA(50mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝1:0至7:3)纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物(1.00g，81％收率)。
步骤4：4-(2-叠氮基戊-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶
向4-(2-叠氮基戊-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1(2H)-酮(800mg，2.74mmol)在ACN(15mL)中的溶液中添加POCl3(2.10g，13.7mmol，1.27mL)和Et3N(721mg，7.13mmol，992μL)。将反应混合物在100℃下搅拌12h，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释并用EA(25mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝1:0至9:1)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(700mg，82％收率)。
步骤5：(S)-1-(3-((4-(2-叠氮基戊-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮或(R)-1-(3-((4-(2-叠氮基戊-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮
在0℃下向1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(204mg，1.77mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加NaH(85.1mg，2.13mmol，60％纯度)。将混合物在25℃下搅拌0.5h，然后添加4-(2-叠氮基戊-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶(550mg，1.77mmol)并将反应混合物在25℃下搅拌0.5h。然后将反应混合物用饱和氯化钠水溶液(20mL)稀释并用EA(20mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝1:0至0:1)纯化残余物，得到为无色油状物的标题化合物的外消旋混合物(680mg，99％收率)。通过手性SFC(柱：Daicel Chiralpak AD-H(250mm*30mm,5um)；流动相：[0.1％NH3H2O MeOH]；B％：30％-30％)分离混合物，得到为无色油状物的(S)-1-(3-((4-(2-叠氮基戊-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮或(R)-1-(3-((4-(2-叠氮基戊-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮中的第一个(峰1，中间体76，325mg，44％收率)和为无色油状物的(S)-1-(3-((4-(2-叠氮基戊-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮或(R)-1-(3-((4-(2-叠氮基戊-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮中的第二个(峰2，中间体77，380mg，51％收率)。MS(ES+)C18H21ClN6O2理论值：388，实测值：389[M+H]+。
实施例2az
中间体78：(R)-1-(2-(((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮
步骤1：(R)-2-(((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
使用与中间体9的步骤1中所述的程序类似的程序，由(R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和4-(2-叠氮基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶制备标题化合物。MS(ES+)C21H27ClN6O3理论值：446，实测值：447[M+H]+。
步骤2：(R)-4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-(吡咯烷-2-基甲氧基)-2,7-萘啶
向(R)-2-(((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，448μmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，13.5mmol，1mL)。将反应混合物在25℃下搅拌10min，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)稀释并用EA(10mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(220mg，粗品)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3：(R)-1-(2-(((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮
向(R)-4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-(吡咯烷-2-基甲氧基)-2,7-萘啶(171mg，492μmol)在DCM(5.00mL)中的溶液中添加Et3N(149mg，1.48mmol，206μL)和乙酰氯(70.3μL，985μmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10min，然后用水(10mL)稀释并用EA(10mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝1:0至2:3)纯化残余物，得到为黄色油状物的标题化合物(95.0mg，50％收率)。MS(ES+)C18H21ClN6O2理论值：388，实测值：389[M+H]+。
实施例2ba
中间体79：(S)-1-(2-(((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮
步骤1-3：(S)-1-(2-(((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮
使用与中间体78的步骤1-3中所述的程序类似的程序，由(S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和4-(2-叠氮基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶制备标题化合物。MS(ES+)C18H21ClN6O2理论值：388，实测值：389[M+H]+。
实施例2bb
中间体80：1-((2S,3R)-3-((4-((S)-2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮
步骤1-3：(S)-1-(2-(((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮
使用与中间体9的步骤1-3中所述的程序类似的程序，由(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和(S)-4-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶(中间体15)制备标题化合物。MS(ES+)C18H21ClN6O3理论值：404，实测值：405[M+H]+。
实施例2bc
中间体81：(S)-1-(3-((4-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)丙-1-酮
步骤1-3：(S)-1-(3-((4-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)丙-1-酮
使用与中间体9的步骤1-3中所述的程序类似的程序，由3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和(S)-4-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶(步骤1，中间体80)制备标题化合物。MS(ES+)C18H21ClN6O3理论值：404，实测值：405[M+H]+。
实施例2bd
中间体82：(S)-3-((4-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯
步骤1-3：(S)-3-((4-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯
使用与中间体9的步骤1-3中所述的程序类似的程序，由3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和(S)-4-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶(中间体15)制备标题化合物，不同之处在于在最后一步中使用氯甲酸甲酯。MS(ES+)C17H19ClN6O4理论值：406，实测值：407[M+H]+。
实施例3：合成表1中的化合物的代表性方法
实施例3a：合成方法1
(7S,8R)-2-((8-((1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-(2-氨基丙-2-基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(化合物1)
步骤1：(7S,8R)-2-((8-((1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-(2-叠氮基丙-2-基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
将BrettPhos Pd G4(25.5mg，27.7umol)、BrettPhos(14.9mg，27.7umol)和乙酸钾(81.60mg，831umol)添加到1-(3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(中间体7)(100mg，277umol)和(7S,8R)-2-氨基-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(中间体1)(79.9mg，416umol)在二噁烷(4mL)中的溶液中。将反应混合物在氮气下于80℃搅拌1h，然后浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱(梯度洗脱，50％至100％EA-PE)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(140mg，80％收率)。MS(ES+)C26H28N8O4理论值：516，实测值：517[M+H]+。
步骤2：(7S,8R)-2-((8-((1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-(2-氨基丙-2-基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
将(7S,8R)-2-((8-((1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-(2-叠氮基丙-2-基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(120mg，2321umol)在EA(2mL)中的溶液脱气并用氮气回填。然后添加氧化铂(IV)水合物(亚当催化剂，38.5mg，170umol)，将反应混合物抽真空并在～15psi下用氢气回填。将混合物在～15psi氢气下于25℃搅拌1.5h。接着过滤反应混合物并浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]10％-40％梯度，经10min)纯化残余物并干燥，得到为灰白色固体的标题化合物(8.1mg，6.0％收率，甲酸盐)。MS(ES+)C26H30N6O4理论值：490，实测值：491[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.51(s,1H),9.05(s,1H),8.52(s,1H),8.20(d,J＝8.7Hz,1H),8.04(s,1H),7.40(d,J＝8.7Hz,1H),5.82-5.56(m,1H),4.78-4.65(m,2H),4.51(dd,J＝6.7,11.2Hz,1H),4.43(dd,J＝3.9,10.0Hz,1H),4.14(dd,J＝4.0,11.4Hz,1H),3.08-2.92(m,1H),2.00(d,J＝6.6Hz,6H),1.96(s,3H),1.53(d,J＝7.2Hz,3H),1.48(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例3b：合成方法1
(R)-2-((8-((1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-(2-氨基丙-2-基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(化合物4)
步骤1：(R)-2-((8-((1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-(2-叠氮基丙-2-基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
将BrettPhos Pd G4(128mg，139μmol)、BrettPhos(74.6mg，139μmol)和乙酸钾(341mg，3.47mmol)添加到1-(3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(中间体7)(500mg，1.39mmol)和(R)-2-氨基-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(中间体3)(287mg，1.39mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中。将反应混合物在氮气下于80℃搅拌1h，然后浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱(梯度洗脱，50％至100％EA-PE)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(600mg，81％收率)。MS(ES+)C27H30N8O4理论值：530，实测值：531[M+H]+。
步骤2：(R)-2-((8-((1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-(2-氨基丙-2-基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
将(R)-2-((8-((1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-(2-叠氮基丙-2-基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(600mg，1.13mmol)在EA(150mL)中的溶液脱气并用氮气回填。然后添加氧化铂(IV)水合物(亚当催化剂，193mg，850μmol)，将反应混合物抽真空并在～15psi下用氢气回填。将混合物在～15psi氢气下于25℃搅拌1.5h。接着过滤反应混合物并浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱(0-10％MeOH-EA)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(346mg，60％收率)为灰白色固体的甲酸盐)。MS(ES+)C27H32N6O4理论值：504，实测值：505[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.43(s,1H),9.39(s,1H),8.17(s,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),5.65-5.57(m,1H),4.77-4.68(m,1H),4.55-4.45(m,1H),4.44-4.35(m,1H),4.16-4.09(m,1H),3.09-3.00(m,1H),1.93(s,3H),1.81(d,J＝8.0Hz,6H),1.54(s,3H),1.45(s,3H),1.40(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例3c：合成方法2
(R)-2-((5-(2-氨基丙-2-基)-8-((1-((1R,2R)-2-氟环丙烷-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(化合物13)
步骤1：(R)-3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-((7,7,8-三甲基-5-氧代-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-2-基)氨基)-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯使用与上文在实施例3a的步骤1中所述类似的程序，由3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(中间体9，步骤1)和中间体3制备标题化合物，不同之处是在100℃下。
步骤2：(R)-2-((8-((氮杂环丁烷-3-基氧基)-5-(2-叠氮基丙-2-基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
将HCl的二噁烷溶液(4M，6mL)添加到(R)-3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-((7,7,8-三甲基-5-氧代-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-2-基)氨基)-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.800g，1.36mmol)在二噁烷(6mL)中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌10min，然后浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(1.00g，粗品)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3：(R)-2-((5-(2-叠氮基丙-2-基)-8-((1-((1R,2R)-2-氟环丙烷-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
将(1R,2R)-2-氟环丙烷-1-甲酸(Combi-Blocks#QM-4290)(63.9mg，614μmol)添加到(R)-2-((8-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-5-(2-叠氮基丙-2-基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(300mg，313μmol，50％纯度)和TEA(155mg，1.54mmol)在DCM(4mL)和T3P(244mg，768μmol)中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌1h，然后用水(10mL)稀释并用DCM(10mL×3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱(梯度洗脱，0％至80％EA-PE)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(90mg，51％收率)。
步骤4：(R)-2-((5-(2-氨基丙-2-基)-8-((1-((1R,2R)-2-氟环丙烷-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
使用与上文在实施例3a的步骤2中所述相同的程序，由(R)-2-((5-(2-叠氮基丙-2-基)-8-((1-((1R,2R)-2-氟环丙烷-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮制备标题化合物。MS(ES+)C29H33FN6O4理论值：548，实测值：549[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.44(d,J＝3.6Hz,1H),9.40(s,1H),8.19(s,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),5.71-5.62(m,1H),4.96-4.88(m,1H),4.82-4.71(m,1H),4.60-4.42(m,2H),4.22-4.12(m,1H),3.09-3.01(m,1H),1.92-1.84(m,1H),1.81(d,J＝7.2Hz,6H),1.75-1.63(m,1H),1.54(s,3H),1.45(s,3H),1.40(d,J＝7.2Hz,3H),1.18-1.06(m,1H)。
实施例3ca：合成方法2
(R)-2-((8-((1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-(2-氨基丙-2-基)-异喹啉-3-基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(化合物21)
步骤1：(R)-3-((5-(2-叠氮基丙-2-基)-3-((7,7,8-三甲基-5-氧代-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-2-基)氨基)异喹啉-8-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
使用与上文在实施例3a的步骤1中所述类似的程序，由3-((5-(2-叠氮基丙-2-基)-3-氯异喹啉-8-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(中间体38)和中间体3制备标题化合物，不同之处是在100℃下。
步骤2:(R)-2-((8-((氮杂环丁烷-3-基氧基)-5-(2-叠氮基丙-2-基)异喹啉-3-基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
将(R)-3-((5-(2-叠氮基丙-2-基)-3-((7,7,8-三甲基-5-氧代-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-2-基)氨基)异喹啉-8-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(50.0mg，85.1μmol)在DCM(1ml)和TFA(0.3ml)中的溶液在20℃下搅拌1h。通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)淬灭反应混合物，然后用EA(5ml x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(35.0mg，粗品)。
步骤3：(R)-2-((8-((1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-(2-叠氮基丙-2-基)异喹啉-3-基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
向(R)-2-((8-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-5-(2-叠氮基丙-2-基)异喹啉-3-基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(35.0mg，71.8μmol)和NEt3(36.3mg，359μmol)在DCM(1ml)中的溶液中添加乙酰氯(5.07mg，64.6μmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min，然后浓缩并通过制备型TLC(SiO2，PE:EA＝1:2)纯化，得到为黄色油状物的标题化合物(20.0mg，47％收率)。
步骤4：(R)-2-((8-((1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-(2-氨基丙-2-基)异喹啉-3-基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
使用上文在实施例3a的步骤2中所述的类似程序，由(R)-2-((8-((1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-(2-叠氮基丙-2-基)异喹啉-3-基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮制备标题化合物。MS(ES+)C28H33N5O4理论值：503，实测值：504[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.50(s,1H),9.25(s,1H),8.51(s,1H),8.11(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),6.64(d,J＝8.4Hz,1H),5.30(s,1H),4.78-4.74(m,1H),4.53-4.51(m,1H),4.44-4.41(m,1H),4.15-4.10(m,1H),3.00-2.90(m,1H),2.05(s,3H),2.02(s,3H),1.95(s,3H),1.54(s,3H),1.45(s,3H),1.41(d,J＝7.6Hz,3H)。
实施例3d：合成方法3
(R)-2-((5-((R)-1-氨基丙基)-8-((1-((1S,2S)-2-氟环丙烷-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮或(R)-2-((5-((S)-1-氨基丙基)-8-((1-((1S,2S)-2-氟环丙烷-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(化合物11)
步骤1：(S)-N-((R)-1-(1-((1-((1S,2S)-2-氟环丙烷-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-6-(((R)-7,7,8-三甲基-5-氧代-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-2-基)氨基)-2,7-萘啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺或(S)-N-((S)-1-(1-((1-((1S,2S)-2-氟环丙烷-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-6-(((R)-7,7,8-三甲基-5-氧代-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-2-基)氨基)-2,7-萘啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将BrettPhos Pd G4(3.81mg，4.14μmol)、BrettPhos(2.22mg，4.14μmol)和乙酸钾(20.3mg，207μmol)添加到中间体13(20mg，41.4μmol)和中间体3(9.39mg，45.5μmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中。将反应混合物在100℃下搅拌1h，然后过滤并浓缩，得到残余物。通过制备型TLC(SiO2，10％MeOH-EA)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(15mg，55％收率)。
步骤2：(R)-2-((5-((R)-1-氨基丙基)-8-((1-((1S,2S)-2-氟环丙烷-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮或(R)-2-((5-((S)-1-氨基丙基)-8-((1-((1S,2S)-2-氟环丙烷-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
在15℃下将HCl的二噁烷溶液(4M，1mL)添加到(S)-N-((R)-1-(1-((1-((1S,2S)-2-氟环丙烷-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-6-(((R)-7,7,8-三甲基-5-氧代-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-2-基)氨基)-2,7-萘啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺或(S)-N-((S)-1-(1-((1-((1S,2S)-2-氟环丙烷-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-6-(((R)-7,7,8-三甲基-5-氧代-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-2-基)氨基)-2,7-萘啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(15mg，22.9μmol)中。将反应混合物搅拌10min，然后浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：15％-45％，经7min)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(5.7mg，38％收率)。MS(ES+)C29H33FN6O4理论值：548，实测值：549[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.45(s,1H),8.86(s,1H),8.55(s,1H),8.18-8.14(m,2H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),5.70(s,1H),4.81-4.76(m,1H),4.61-4.52(m,4H),4.21-4.18(m,1H),3.23-3.17(m,1H),2.12-2.03(m,2H),1.90(m,1H),1.55-1.46(m,1H),1.46(s,3H),1.12-1.10(m,1H),1.07-1.02(m,3H)。
实施例3e：合成方法4
(R)-2-((5-(2-氨基丙-2-基)-8-((顺式)-3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(化合物15)
步骤1：(顺式)-3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)环丁烷-1-甲酸甲酯
使用与中间体7的步骤1中所述相同的程序，由4-(2-叠氮基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶(中间体6)和(顺式)-3-羟基环丁烷-1-甲酸甲酯(Combi-Blocks#OT-2003)制备标题化合物。
步骤2：(顺式)-3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-(((R)-7,7,8-三甲基-5-氧代-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-2-基)氨基)-2,7-萘啶-1-基)氧基)环丁烷-1-甲酸甲酯使用实施例3a的步骤1中所述的类似程序，由(顺式)-3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)环丁烷-1-甲酸甲酯和中间体3制备标题化合物，不同之处是在100℃下。
步骤3：(顺式)-3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-(((R)-7,7,8-三甲基-5-氧代-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-2-基)氨基)-2,7-萘啶-1-基)氧基)环丁烷-1-甲酸将氢氧化锂水合物(13.2mg，550umol)添加到(顺式)-3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-(((R)-7,7,8-三甲基-5-氧代-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-2-基)氨基)-2,7-萘啶-1-基)氧基)环丁烷-1-甲酸(100mg，183umol)在THF(1mL)和水(1mL)中的溶液中。将混合物在25℃下搅拌1h，然后用EA(20mL×3)萃取，用1N HCl将水相调节至pH＝3，然后用EA(20mL×3)萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(90mg，92％收率)。
步骤4：(R)-2-((5-(2-叠氮基丙-2-基)-8-((顺式)-3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮将T3P(53.9mg，169umol)和TEA(17.1mg，169umol)添加到顺式)-3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-(((R)-7,7,8-三甲基-5-氧代-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-2-基)氨基)-2,7-萘啶-1-基)氧基)环丁烷-1-甲酸和3-甲氧基氮杂环丁烷(Combi-Blocks#ST-1092)(13.9mg，113umol)在DCM(1mL)中的溶液中。将混合物在25℃下搅拌1h，然后倒入20mL水中并用EA(20mL×3)萃取。将合并的有机层用水(20mL×3)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(30.0mg，88％收率)。
步骤5：(R)-2-((5-(2-氨基丙-2-基)-8-((顺式)-3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮使用与实施例3a的步骤2中所述相同的程序，由(R)-2-((5-(2-叠氮基丙-2-基)-8-((顺式)-3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮制备标题化合物。MS(ES+)C31H38N6O5理论值：574，实测值：575[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.41(s,1H),9.18(s,1H),8.52(s,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),8.02(s,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),5.40-5.30(m,1H),4.45-4.35(m,1H),4.40-4.32(m,1H),4.20-4.17(m,1H),4.15-4.05(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.05-2.90(m,2H),2.85-2.75(m,2H),2.51-2.41(m,2H),1.96(d,J＝11.4Hz,6H),1.54(s,3H),1.45(s,3H),1.41(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例3f：合成方法5
(R)-2-((5-((R)-1-氨基丙基)-8-((1-((1S,2S)-2-氟环丙烷-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮或(R)-2-((5-((S)-1-氨基丙基)-8-((1-((1S,2S)-2-氟环丙烷-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(化合物83)
步骤1：(S)-N-((R)-1-(8-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-(((R)-7,7,8-三甲基-5-氧代-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-2-基)氨基)异喹啉-5-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺或(S)-N-((S)-1-(8-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-(((R)-7,7,8-三甲基-5-氧代-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-2-基)氨基)异喹啉-5-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将3-((5-((R)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)丙基)-3-氯异喹啉-8-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯或3-((5-((S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)丙基)-3-氯异喹啉-8-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(中间体39，50.0mg，94.3μmol)、(R)-2-氨基-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(19.5mg，94.3μmol)、BrettPhos(Pd,G4)(8.68mg，9.43μmol)、BrettPhos(5.06mg，9.43μmol)和KOAc(23.1mg，236mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次，然后将反应混合物在100℃下搅拌1h。然后浓缩反应混合物，并通过硅胶色谱(PE:EA＝1:0至0:1)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物。注意，在该偶联反应的条件下，Cbz基团也被去除。
步骤2：(S)-N-((R)-1-(8-((1-((1S,2S)-2-氟环丙烷-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(((R)-7,7,8-三甲基-5-氧代-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-2-基)氨基)异喹啉-5-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺或(S)-N-((S)-1-(8-((1-((1S,2S)-2-氟环丙烷-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(((R)-7,7,8-三甲基-5-氧代-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-2-基)氨基)异喹啉-5-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向(S)-N-((R)-1-(8-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-(((R)-7,7,8-三甲基-5-氧代-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-2-基)氨基)异喹啉-5-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺或(S)-N-((S)-1-(8-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-(((R)-7,7,8-三甲基-5-氧代-7,8-二氢-5H-吡喃基[4,3-b]吡啶-2-基)氨基)异喹啉-5-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(15.0mg，26.5μmol)和Et3N(13.4mg，133μmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加(1S,2S)-2-氟环丙烷-1-甲酸(63.9mg，614μmol)和T3P(21.1mg，66.3μmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1h，然后用水(10mL)稀释并用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过制备型TLC(PE:EA＝0:1)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(15.0mg，87％收率)。
步骤3：(R)-2-((5-((R)-1-氨基丙基)-8-((1-((1S,2S)-2-氟环丙烷-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮或(R)-2-((5-((S)-1-氨基丙基)-8-((1-((1S,2S)-2-氟环丙烷-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(化合物83)
将(S)-N-((R)-1-(8-((1-((1S,2S)-2-氟环丙烷-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(((R)-7,7,8-三甲基-5-氧代-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-2-基)氨基)异喹啉-5-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺或(S)-N-((S)-1-(8-((1-((1S,2S)-2-氟环丙烷-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(((R)-7,7,8-三甲基-5-氧代-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-2-基)氨基)异喹啉-5-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(10.0mg，15.3μmol)在HCl/二噁烷(4M，452uL)中的溶液在25℃下搅拌10min。然后将反应混合物浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：22％-52％，10min)纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物(2.2mg，26％收率)。MS(ES+)C30H34FN5O4理论值：547，实测值：548[M+H]+。1H NMR(400M Hz,CD3OD):δppm9.43(d,J＝4.4Hz,1H),8.92(s,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.72-7.62(m,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),5.38-5.29(m,1H),4.97-4.90(m,1H),4.81-4.70(m,1H),4.65-4.42(m,3H),4.22-4.12(m,1H),3.19-3.10(m,1H),2.04-1.83(m,3H),1.78-1.63(m,1H),1.54-1.47(m,6H),1.45(s,3H),1.18-1.07(m,1H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例3g：合成方法5
(R)-2-((5-((R)-1-氨基丙基)-8-((1-(环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮或(R)-2-((5-((S)-1-氨基丙基)-8-((1-(环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(化合物40)
步骤1：(S)-N-((R)-1-(8-((1-(环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(((R)-7,7,8-三甲基-5-氧代-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-2-基)氨基)异喹啉-5-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺或(S)-N-((S)-1-(8-((1-(环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(((R)-7,7,8-三甲基-5-氧代-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-2-基)氨基)异喹啉-5-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在0℃下向(S)-N-((R)-1-(8-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-(((R)-7,7,8-三甲基-5-氧代-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-2-基)氨基)异喹啉-5-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺或(S)-N-((S)-1-(8-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-(((R)-7,7,8-三甲基-5-氧代-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-2-基)氨基)异喹啉-5-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(40.0mg，70.7μmol)和Et3N(35.8mg，354μmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加环丙烷甲酰氯(8.13mg，77.8μmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h，然后用水(10mL)稀释并用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过制备型TLC(PE:EA＝0:1)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(20.0mg，45％收率)。
步骤2：(R)-2-((5-((R)-1-氨基丙基)-8-((1-(环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮或(R)-2-((5-((S)-1-氨基丙基)-8-((1-(环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(化合物40)
使用与实施例3f的步骤3中所述的程序类似的程序，由(S)-N-((R)-1-(8-((1-(环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(((R)-7,7,8-三甲基-5-氧代-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-2-基)氨基)异喹啉-5-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺或(S)-N-((S)-1-(8-((1-(环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(((R)-7,7,8-三甲基-5-氧代-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-2-基)氨基)异喹啉-5-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。MS(ES+)C30H35N5O4理论值：529，实测值：530[M+H]+。1H NMR(400M Hz,CD3OD):δppm 9.43(s,1H),8.91(s,1H),8.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),5.39-5.27(m,1H),4.90(s,1H),4.60-4.46(m,3H),4.16-4.07(m,1H),3.20-3.09(m,1H),2.03-1.82(m,2H),1.71-1.60(m,1H),1.54-1.48(m,6H),1.45(s,3H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H),0.94-0.82(m,4H)。
实施例4：MAP4K1生物化学酶促活性的抑制
使用Perkin Elmer电泳迁移率技术平台-EZReader 2监测MAP4K1(HPK1)和相关脱靶酶促活性。将荧光标记的底物肽在激酶和ATP的存在下以及定量(dosed)化合物的存在下一起孵育，使得每次剂量的化合物导致相应比例的肽被磷酸化。在激酶酶促反应的线性稳态阶段，磷酸化(产物)和非磷酸化(底物)肽的混合库在所施加的电势差下通过PerkinElmer EZ Reader 2的微流体系统。产物肽上的磷酸基团的存在提供了底物肽之间的质量和电荷差异，从而导致样品中底物和产物库的分离(Perrin等人2010)。当产物和底物肽混合物经过仪器内的激光时，这些库被检测到(λex＝488nm，λem＝568nm)并拆分为单独的峰。这些峰之间的比率反映了化合物在该浓度下、在该孔中、在那些条件下的活性。
酶活性抑制测定方案：
将抑制剂溶解在100％DMSO中，原液浓度为10mM。在100％DMSO中手动或在Hamilton STAR液体处理器上产生每种抑制剂的100X、10点、4倍系列稀释液，从相关浓度(通常为1mM)开始。使用TTPLabtech Mosquito纳升分配器将每个浓度的0.130μL体积转移至384孔板(Greiner 781 201)的相关孔中，一式两份。使用Multidrop Combi，将激酶反应的其余成分添加到130nL定量化合物中，如下所示(有关最终反应的详细信息请参见下表)：
在APPKM上进行ATP或1mM ATP的酶活性测定：在384孔板的每个孔中，将0.1-15nM的未处理酶在具有1.5μM荧光肽和20-1000μM ATP的总共13μL缓冲液(100mM HEPES pH 7.5、0.015％Brij 35、10mM MgCl2、1mM DTT)中在25℃下，在存在或不存在定量浓度系列的化合物(1％DMSO最终浓度)的情况下孵育60-180分钟。通过添加70μl终止缓冲液(100mM HEPESpH 7.5、0.015％Brij35、35mM EDTA和0.2％包被试剂3(Caliper Lifesciences))来终止激酶反应。如上所述，在Caliper EZReader 2上读取板。
表2激酶反应条件
酶(来源) 酶浓度 ATP浓度 底物肽和浓度 激酶反应时间
HPK1(Invitrogen) 0.5nM 26μM S6K2tide，1.5μM 120min.
HPK1(Invitrogen) 0.25nM 1000μM S6K2tide，1.5μM 120min.
LCK(Invitrogen) 12nM 26μM FL4tide，1.5μM 60min.
HGK(Invitrogen) 0.1nM 50μM FL25tide，1.5μM 60min.
GLK(SignalChem) 15nM 20μM PKAtide，2μM 180min.
S6K2tide；Carna Biosciences(5-FAM-专有序列-CONH2)
FL4tide；Perkin Elmer(5-FAM-EGIYGVLFKKK(SEQ ID NO:1)-CONH2)
FL25tide；Perkin Elmer(5-FAM-VDGKEIYNTIRRK(SEQ ID NO:2)-CONH2)
PKAtide；Anaspec Peptide Co.(5-FAM-GRTGRRNSI(SEQ ID NO:3)-CONH2)
Perrin D、Frémaux C、Shutes A.Capillary microfluidic electrophoreticmobility shift assays:application to enzymatic assays in drugdiscovery.Expert Opin Drug Discov.2010,5(1):51-63。
对于根据实施例制备的化合物，在这些实验中获得的结果汇总于下表3中。
表3
/>
/>
/>
实施例5：细胞因子的T细胞增强
从全血中分离和扩增T细胞
按照制造商的方案(StemCell Technologies，人T细胞分离试剂盒)，通过免疫磁性阴性选择从健康供体的全血中分离T细胞。通过流式细胞术评估分离细胞的纯度并得到95-98％CD3+T细胞。对于T细胞的扩增，将1x106个细胞/孔铺板在含有30U的重组人IL2(R&D)的无血清细胞扩增培养基(ThermoFisher)中，并在24孔板中用25ul的CD3/CD28珠粒(Invitrogen)刺激3-4天。然后将T细胞在175cm烧瓶中扩增，并通过每2-3天添加2/3的新鲜培养基维持在1至2.5x106个细胞/ml天的细胞密度下。10-14天后，将细胞冷冻在BamBanker冷冻介质(Thermo)中并储存于液氮中。在冷冻后通过流式细胞术对扩增的T细胞进行的表型分析通常显示60％的细胞是CD8+T细胞。
细胞因子测量
对于IL2测量，将扩增的CD3+T细胞以100K细胞/孔分配(在X-VIVO 10无血清培养基中培养)，并在各种浓度的媒介物或本公开的化合物的存在下用板结合的抗CD3和可溶性抗CD28进行刺激，持续24h。如制造商的方案(Cisbio)中所概述，将16μL条件培养基转移至白色384孔低容量板。与抗IL2抗体一起孵育24h后，测量均相时间分辨荧光(HTRF)。
实施例6：同系小鼠模型中抗肿瘤活性的抑制
MCA205同系异种移植抗肿瘤功效研究的产生
将六至八周龄的雌性C57BL/6小鼠(Jackson Labs,Bar Harbor,ME)在左胁腹皮下植入1x 106个MCA205细胞/小鼠。在肿瘤达到50mm3的平均体积后，将小鼠随机分为治疗组，每组10只小鼠，其中肿瘤的大小范围为30-70mm3。将本公开的化合物10-30mg/kg、抗小鼠PD-L1 mAb(B7 H1，克隆#10F.9G2 Bio-X-cell,Lebanon,NH)和媒介物单独或以不同组合施用于荷瘤小鼠。随着时间的推移测量肿瘤体积[mm3]的减小。
等效方案
除非有相反指示或从上下文中明显看出，否则在权利要求中，诸如“一个/种(a/an)”和“所述”的冠词可指一个/种或多于一个/种。除非有相反指示或从上下文中明显看出，否则如果一个/种、多于一个/种或所有组成员存在于给定产品或方法中、被用于所述产品或方法中，或以其他方式与所述产品或方法相关，则在一个或多个/一种或多种组成员之间包括“或”的权利要求或描述被认为是满足的。本公开包括这样的实施方案，其中该组中的恰好一个/种成员存在于给定产品或方法中、被用于所述产品或方法中，或以其他方式与所述产品或方法相关。本公开包括这样的实施方案，其中多于一个/种或所有组成员存在于给定产品或方法中、被用于所述产品或方法中，或以其他方式与所述产品或方法相关。
此外，本公开涵盖其中将所列权利要求中的一个或多个权利要求中的一个或多个限制、要素、条款和描述性术语引入到另一权利要求中的所有变型、组合和排列。例如，从属于另一权利要求的任何权利要求可以被修改为包括在从属于同一基本权利要求的任何其他权利要求中发现的一个或多个限制。当要素被呈现为列表(例如，以马库什组格式)时，还公开了要素的每个子组，并且可以从该组中去除任何要素。应当理解，一般来说，当本公开或本公开的方面被称为包括特定要素和/或特征时，本公开的某些实施方案或本公开的方面由这样的要素和/或特征组成、或基本上由其组成。为简单起见，那些实施方案在本文中没有用同样的话具体阐述。在给出范围的情况下，端点被包括在内。此外，除非另外指出或从上下文和本领域普通技术人员的理解中明显看出，否则表达为范围的值可以在本公开的不同实施方案中采用所述范围内的任何特定值或子范围，精确到范围下限单位的十分之一，除非上下文另有明确说明。
本领域技术人员仅仅使用常规试验将认识到或能够确定本文所描述和所要求保护的本公开的具体实施方案的很多等效方案。此类等效方案意图由以下权利要求涵盖。

Claims (37)

1.一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
T选自-L1-C(O)-NR11R12、-L1-O-C(O)-NR11R12和-L2-NR13-C(O)-R14；
环A为C4-6环烷基或4-6元含氮杂环，其中所述环烷基或杂环任选地被1-2个R6取代；每个R6独立地选自CH3、甲氧基、CF3、CH2F和CHF2；
L1和L2各自独立地选自任选地被1-2个R15取代的C1-C3亚烷基；
每个s独立地选自1、2和3；
B为O或NH；
Q为N或CH；
x为0、1或2；
R1和R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基和4至6元杂环，其中所述烷基任选地被1-2个R3取代；每个R3独立地选自卤素、羟基和OR4；或
每个R4独立地选自C1-3烷基、CF3、CH2F和CHF2；
每个R5独立地选自C1-2烷基、CF3、CH2F和CHF2，或
连接至同一碳原子的两个R5与它们所连接的所述碳原子一起形成C3-5环烷基；或连接至两个相邻碳原子的两个R5与它们所连接的所述两个相邻碳原子一起形成C4-6环烷基；
n为0、1、2、3或4；
R7选自C1-3烷基、C3-6环烷基、OC1-4烷基、NR9R10和3-5元含氮或氧的杂环，其中所述烷基、环烷基或杂环任选地被1-3个R8取代；
每个R8独立地选自卤素、C1-3烷基、CF3、CH2F、CHF2、羟基、OC1-3烷基、OCF3、OCH2F和OCHF2；
R9选自C1-2烷基；
R10选自C1-2烷基
R11选自C1-3烷基；
R12选自C1-3烷基；或R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成4至6元含氮杂环；
R13为H或C1-2烷基；
R14为C1-3烷基，或R13和R14与它们所连接的原子一起形成4至6元含氮杂环；并且
每个R15独立地选自卤素、甲氧基和C1-2烷基，或两个R15与它们所连接的两个相邻碳原子一起形成环丙基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
T选自-L1-C(O)NR11R12和-L2-NR13C(O)R14。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L1选自-(CH2)3-和：
L2为-(CH2)2-；
R1和R2各自独立地选自氢、C1-4烷基、C3-4环烷基，以及
4至5元杂环，其中所述烷基任选地被一个R3取代；每个R3
独立地选自F、Cl、羟基和OR4；
每个R4独立地选自CH3、CH2CH3和CF3；
每个R5独立地选自CH3和CF3，或
连接至同一碳原子的两个R5与它们所连接的所述碳原子一起形成C3-4环烷基；或连接至两个相邻碳原子的两个R5与它们所连接的所述两个相邻碳原子一起形成C4-5环烷基；
n为1、2、3或4；
每个R6独立地选自CH3、CF3、CH2F和CHF2；
R7选自C1-2烷基、C3-5环烷基、OC1-3烷基、NR9R10和3-5元含氮或氧的杂环，其中所述烷基、环烷基或杂环任选地被1-3个R8取代；
每个R8独立地选自卤素、C1-2烷基、CF3、CHF2、羟基、OC1-2烷基、OCF3和OCHF2；
R9为CH3；
R10为CH3；
R11为CH3；
R12为CH3；
R13为CH3；并且
R14为CH3，或R13和R14与它们所连接的原子一起形成5元含氮杂环，
其中：
表示与B的连接点；并且
-*表示与-C(O)NR11R12的连接点。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中所述化合物由式II表示：
或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中所述化合物由式III表示：
或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求4所述的化合物，其中所述化合物由式IV(A)或式IV(B)表示：
或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求5所述的化合物，其中所述化合物由式V(A)或V(B)表示：
或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求7所述的化合物，其中所述化合物由式VI(A)、VI(B)或VI(C)表示：
或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
环A选自亚环丁基、亚氮杂环丁烷基和亚吡咯烷基，其中所述亚环丁基、亚氮杂环丁烷基或亚吡咯烷基任选地被一个R6取代。
10.如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
环A为任选地被1-2个R6取代的C4-6环烷基，并且R7为NR9R10或3-5元含氮杂环，其中所述3-5元杂环的环氮键合至并且所述杂环任选地被1-3个R8取代；或
环A为4-6元含氮杂环，其中所述4-6元杂环的环氮键合至并且所述杂环任选地被1-2个R6取代。
11.如权利要求8所述的化合物，其中所述化合物由式VII表示：
或其药学上可接受的盐，
其中：
W为N或CH；并且
m为0或1。
12.如权利要求8所述的化合物，其中所述化合物由式VII(A)或VII(B)表示：
或其药学上可接受的盐，
m为0或1。
13.如权利要求8所述的化合物，其中所述化合物由式VII(C)表示：
或其药学上可接受的盐，其中：
m为0或1。
14.如权利要求8所述的化合物，其中所述化合物由式VIII(A)、VIII(B)或VIII(C)表示：
或其药学上可接受的盐，其中：
m为0或1。
15.如权利要求14所述的化合物，其中所述化合物由式IX(A)、IX(B)或IX(C)表示：
或其药学上可接受的盐。
16.如权利要求14所述的化合物，其中所述化合物由式X(A)、X(B)或X(C)表示：
或其药学上可接受的盐。
17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为CH3。
18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地选自氢、CH3、CH2CH3和CH2OCH3。
19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R5为CH3或连接至同一碳原子的两个R5与它们所连接的所述碳原子一起形成环丙基；并且n为1、2、3和4。
20.如权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R7选自CH3、CH2CH3、N(CH3)2、OC1-2烷基、环丙基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和四氢呋喃基，其中R7任选地被1-2个R8取代；并且
每个R8独立地选自F、CH3、CH2CH3、OH、OCH3和CF3。
21.如权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
当键合至环碳时，R7为N(CH3)2或氮杂环丁烷基，其中所述氮杂环丁烷基任选地被1-2个R8取代；
当键合至环氮时，R7选自CH3、CH2CH3、N(CH3)2、OC1-2烷基、环丙基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和四氢呋喃基，其中所述CH3、CH2CH3、OC1-2烷基、环丙基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基或四氢呋喃基任选地被1-2个R8取代；并且
每个R8独立地选自F、CH3、CH2CH3、OH、OCH3和CF3。
22.如权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R7独立地选自CH3、CH2CH3、N(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、CH2OCH3、 并且
表示与-C(O)的连接点。
23.如权利要求1-22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
当键合至环碳时，R7选自N(CH3)2、/>
当键合至环氮时，R7选自CH3、CH2CH3、N(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、CH2OCH3、 并且
表示与-C(O)的连接点。
24.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物由式XI表示：
/>
或其药学上可接受的盐，
其中：
W为N或CH；
R1和R2各自独立地选自氢、CH3和CH2CH3；
每个R5为CH3；
n为2或3；
R6为CH3；
m为0或1；
R7选自CH3、CH2CH3、环丙基、并且
其中表示与-C(O)的连接点。
25.如权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
当键合至环碳时，R7为/>
当键合至环氮时，R7选自CH3、CH2CH3、环丙基、/>并且
表示与-C(O)的连接点。
26.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中所述化合物由式XII(A)或XII(B)表示：
或其药学上可接受的盐。
27.如权利要求1-3和26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L1选自-(CH2)3-和
并且/>
L2为-(CH2)2-，
其中：
表示与O的连接点；并且
-*表示与-C(O)NR11R12的连接点。
28.如权利要求1-3、26和27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为CH3；
R2为CH3；
每个R5为CH3；
n为0、1、2或3；
R11为CH3；
R12为CH3；
R13为CH3；并且
R14为CH3；或R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷酮环。
29.一种表1的化合物或其药学上可接受的盐。
30.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载剂或赋形剂。
31.一种抑制有需要的受试者的MAP4K1的方法，所述方法包括使MAP4K1与有效量的如权利要求1-29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者如权利要求30所述的药物组合物。
32.一种用于增强有需要的受试者的免疫反应的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如权利要求1-29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；或如权利要求30所述的药物组合物。
33.一种用于治疗有需要的受试者的MAP4K1依赖性病症或疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如权利要求1-29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；或如权利要求30所述的药物组合物。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述MAP4K1依赖性疾病或病症是癌症。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述癌症包括选自由以下组成的组的至少一种癌症：结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、膀胱癌、胃癌、肝癌、头颈癌、淋巴瘤、白血病和黑素瘤。
36.如权利要求33或34所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者施用另外的抗癌剂。
37.如权利要求33所述的方法，其中所述MAP4K1依赖性病症或疾病是病毒感染。
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