JP2023510918A - Ｍａｐ４ｋ１阻害剤 - Google Patents

Ｍａｐ４ｋ１阻害剤 Download PDF

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Abstract

本開示の一実施形態は、式Ｉによって表される化合物またはその薬学的に許容される塩である。式Ｉにおける変数は、本明細書に定義されている。式Ｉの化合物は、選択的ＭＡＰ４Ｋ１阻害剤であり、該阻害剤は、ＭＡＰ４Ｋ１活性の制御から利益を得る対象において疾患または障害を治療するために使用することができる。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１月１５日に出願した米国仮出願第６２／９６１，４６３号の優先権の利益を主張し、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、ＭＡＰ４Ｋ１阻害剤、および対象においてＭＡＰ４Ｋ１の活性を制御するためのなどのその使用方法に関する。
造血前駆細胞キナーゼ１（ＨＰＫ１）としても既知であるＭＡＰ４Ｋ１は、最初は造血前駆細胞からクローン化された（Ｈｕ，Ｍ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ，１９９６．１０（１８）：ｐ．２２５１－６４）。ＭＡＰ４Ｋ１は、造血細胞、例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、マクロファージ、樹状細胞、好中球、および肥満細胞などで主に発現するため、標的として特に興味深い（Ｈｕ，Ｍ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ，１９９６．１０（１８）：ｐ．２２５１－６４、Ｋｉｅｆｅｒ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ，ＥＭＢＯ Ｊ，１９９６．１５（２４）：ｐ．７０１３－２５）。ＭＡＰ４Ｋ１キナーゼ活性は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）（Ｌｉｏｕ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０００．１２（４）：ｐ．３９９－４０８）、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）（Ｌｉｏｕ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０００．１２（４）：ｐ．３９９－４０８）、トランスフォーミング増殖因子受容体（ＴＧＦ－Ｒ）（Ｗａｎｇ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，１９９７．２７２（３６）：ｐ．２２７７１－５、Ｚｈｏｕ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，１９９９．２７４（１９）：ｐ．１３１３３－８）、またはＧｓ結合ＰＧＥ２受容体（ＥＰ２およびＥＰ４）（Ｉｋｅｇａｍｉ，Ｒ，ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００１．１６６（７）：ｐ．４６８９－９６）の活性化時に誘導されることが示されている。したがって、ＭＡＰ４Ｋ１は、様々な免疫細胞の多様な機能を調節する。
ＭＡＰ４Ｋ１は、様々な免疫細胞の機能を調節する上で重要であり、自己免疫疾患や抗腫瘍免疫に関与している（（Ｓｈｕｉ，Ｊ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００７．８（１）：ｐ．８４－９１、Ｗａｎｇ，Ｘ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２０１２．２８７（１４）：ｐ．１１０３７－４８）。これらの観察により、ＭＡＰ４Ｋ１活性の減弱が患者における自己免疫に寄与し得ることが示唆された。さらに、ＭＡＰ４Ｋ１は、Ｔ細胞依存性の作用機序により、抗腫瘍免疫を制御し得る。ＰＧＥ２産生ルイス肺がん腫瘍モデルにおいて、野生型マウスと比較してＭＡＰ４Ｋ１ノックアウトマウスでは腫瘍の発達が遅かった（ＵＳ２００７／００８７９８８を参照のこと）。さらに、ＭＡＰ４Ｋ１欠損Ｔ細胞の養子移入は、野生型Ｔ細胞よりも腫瘍の増殖および転移を制御するのに効果的であることが示された（Ａｌｚａｂｉｎ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ，２０１０．５９（３）：ｐ．４１９－２９）。同様に、ＭＡＰ４Ｋ１ノックアウトマウス由来の骨髄由来樹状細胞（ＢＭＤＣ）は、野生型ＢＭＤＣと比較して、ルイス肺がんを根絶するためのＴ細胞応答を高めるのにより効率的であった（Ａｌｚａｂｉｎ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００９．１８２（１０）：ｐ．６１８７－９４）。ＭＡＰ４Ｋ１キナーゼデッドマウスから得られたデータにより、ＭＡＰ４Ｋ１キナーゼ活性が、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋、ＤＣ、ＮＫからＴ制御性細胞（Ｔｒｅｇ）を含む広範囲の免疫細胞におけるＭＡＰ４Ｋ１の抑制機能を与えるのに重要であり、キナーゼドメインを不活性化することが、頑健な抗腫瘍免疫応答を引きこすのに十分であったことが示された。Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ ＯＮＥ １４（３）：ｅ０２１２６７０ ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０２１２６７０。さらに、ＭＡＰ４Ｋ１キナーゼ機能の喪失により、前臨床腫瘍モデルにおいて腫瘍増殖が抑制され、ＭＡＰ４Ｋ１キナーゼおよびＰＤ－Ｌ１の治療的共遮断により、抗腫瘍反応が増強される。Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１８ ２５：ｐ．８０－９４。最近提示された結果により、小分子を使用したＣＴ－２６同系マウスモデルにおける腫瘍増殖阻害が示されている（Ｓｅｕｎｇｍｏｏｋ，Ｌ．，Ｃａｎｃｅｒ ｒｅｓｅａｒｃｈ．ＡＡＣＲ Ｊｏｕｒｎａｌ，２０１９，Ａｂｓｔｒａｃｔ ４１５０）。これらのデータは、ＭＡＰ４Ｋ１が抗腫瘍免疫を増強するための新規な薬物標的であることを実証している。したがって、がん、ウイルス感染症などのＭＡＰ４Ｋ１依存性の疾患または障害、ならびに他の疾患および障害の治療のために、ＭＡＰ４Ｋ１活性を調節する新しい化合物が必要とされている。
ＭＡＰ４Ｋ１を阻害し、それにより、対象において免疫応答を増強する化合物および組成物が本明細書で提供される。例えば、実施例１９で提供されるＭＡＰ４Ｋ１の阻害のＩＣ５０値は、これらの化合物がＭＡＰ４Ｋ１の強力な阻害剤であることを示している。本明細書で提供される化合物は、ＭＡＰ４Ｋ１の選択的阻害剤である。がんおよびウイルス感染症を治療するための本明細書に記載の化合物および組成物を使用する方法も開示される。
本開示の一実施形態は、式Ｉによって表される化合物、
Figure 2023510918000001
 またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ａ１およびＡ２が、ＮおよびＣＨから選択され、
Ａ３が、ＣＨおよびＮから選択され、
Ｘが、Ｃ１－３アルキル、ＯＲ６、ＮＨＲ７、およびハロゲンから選択され、
Ｂが、ＣＲ１１およびＮから選択され、Ｙが、ＮおよびＣＲ１２から選択され、ＹとＢとの間の結合が、二重結合であるか、または
Ｂが、Ｃ（Ｏ）であり、Ｙが、ＮＲ１４であり、ＹとＢとの間の結合が、単結合であるか、または、ＹおよびＢが一緒になって、５～７員複素環もしくはＣ５－６シクロアルキルを形成し、ＹとＢとの間の結合が、二重結合であり、当該複素環もしくはシクロアルキルが、１～６つのＲ８で任意選択で置換され、
各Ｒ８が、独立して、Ｃ１－３アルキルおよびＯＨから選択され、
同じ炭素に結合している２つのＲ８が、オキソを形成しているか、または
同じ炭素に結合している２つのＲ８が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３－５シクロアルキルを形成しているか、または
２個の隣接する炭素原子に結合している２つのＲ８が、それらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３－６シクロアルキルを形成し、当該アルキルおよびシクロアルキルが、１～６個のハロゲンで任意選択で置換され、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－５シクロアルキル、および３～５員複素環から選択され、当該アルキルおよびシクロアルキルが、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、または１～６個のハロゲンで任意選択で置換されているか、または
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している原子と一緒になって、４～６員複素環もしくはＣ３－６シクロアルキルを形成し、
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、ＯＲ１６で置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、および４～６員複素環から選択されるか、または
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－６シクロアルキルまたは４～６員複素環を形成しているか、または
Ｒ１およびＲ３が、それらが結合している原子と一緒になって、３～６員複素環を形成し、
Ｒ６が、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、および４～６員複素環から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、および複素環が、１～３つのＲ９で任意選択で置換され、
Ｒ７が、水素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－５シクロアルキル、および４～６員複素環から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、および複素環が、１～３つのＲ９で任意選択で置換され、
Ｒ９が、Ｃ１－３アルキル、ハロゲンで置換されたＣ３－６シクロアルキル、ハロゲン、ＳＯ２Ｍｅ、Ｃ１－３アルコキシ、およびＯＨから選択され、
Ｒ１１が、水素、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、およびＣ１－３アルコキシから選択され、
Ｒ１２が、Ｃ１－５アルキル、Ｃ４－６シクロアルキル、３～６員複素環、ＮＨＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、およびＯＲ１３から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、または複素環が、ＯＨ、ＮＨ２、１～４個のハロゲン、またはＲ１５で任意選択で置換され、
各Ｒ１３が、独立して、Ｃ１－６アルキルおよびＣ３－６シクロアルキルから選択され、当該アルキルまたはシクロアルキルが、ハロゲンで任意選択で置換され、
Ｒ１４が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、および４～６員複素環から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、または複素環が、１～６個のハロゲンで任意選択で置換され、
Ｒ１５が、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、またはＣ３－５シクロアルキルであり、
Ｒ１６が、ＨまたはＣ１－３アルキルである。
本開示の別の実施形態は、薬学的に許容される担体または賦形剤と、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩と、を含む医薬組成物である。
本開示の別の実施形態は、ＭＡＰ４Ｋ１依存性障害または疾患を治療する（例えば、がんまたはウイルス感染症を治療する）方法であって、有効量の、本明細書に開示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩または該化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、方法である。
本開示の別の実施形態は、ＭＡＰ４Ｋ１依存性障害または疾患を治療する（例えば、がんまたはウイルス感染症を治療する）ための医薬の調製のための、本明細書に開示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩または該化合物を含む医薬組成物の使用である。
本開示の別の実施形態は、ＭＡＰ４Ｋ１依存性障害または疾患の治療（例えば、がんまたはウイルス感染症の治療）に使用するための、本明細書に開示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩または該化合物を含む医薬組成物である。
本開示の化合物は、ＭＡＰ４Ｋ１依存性障害または疾患を治療するために使用することができるＭＡＰ４Ｋ１阻害剤である。このような疾患または障害には、がんおよびウイルス感染症が含まれる。
化合物実施形態
例示的な実施形態は以下を含む。
第１の実施形態：式Ｉによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。式Ｉにおける変数は、上記の概要に記載されている。
第２の実施形態：式Ｉによって表される化合物またはその薬学的に許容される塩、式中、
Ｘが、ＯＲ６、ＮＨＲ７、およびハロゲンから選択され、
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素、ＯＨで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、および４～６員複素環から選択されるか、または
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－６シクロアルキルもしくは４～６員複素環を形成しているか、または
Ｒ１およびＲ３が、それらが結合している原子と一緒になって、３～６員複素環を形成し、
式Ｉにおける残りの変数は、上記第１の実施形態に記載されている。
第３の実施形態：式Ｉによって表される化合物またはその薬学的に許容される塩、式中、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素、ＯＨで任意選択で置換されたＣ１－４アルキル、シクロブチル、およびオキセタニルから選択され、
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、およびＣ３－６シクロアルキルから選択されるか、またはＲ１およびＲ３が、それらが結合している原子と一緒になって、３～６員複素環を形成し、
各Ｒ８が、独立して、Ｃ１－３アルキルであるか、または
同じ炭素に結合している２つのＲ８が、オキソを形成しているか、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ８が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３－５シクロアルキルを形成しているか、または
２個の隣接する炭素原子に結合している２つのＲ８が、それらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３－６シクロアルキルを形成し、
Ｒ６が、Ｃ１－３アルキルおよびＣ３－６シクロアルキルから選択され、当該アルキルおよびシクロアルキルが、１～３つのＲ９で任意選択で置換され、
Ｒ７が、Ｃ１－３アルキルおよびＣ３－６シクロアルキルから選択され、
Ｒ１１が、ＣＯＯＨおよびＣＮから選択され、
Ｒ１２が、Ｃ１－５アルキル、Ｃ４－６シクロアルキル、３～６員複素環、およびＯＲ１３から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、または複素環が、ＯＨ、ＮＨ２、１～４個のハロゲン、またはＲ１５で任意選択で置換され、
Ｒ１３が、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ１４が、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ１５が、Ｃ１－３アルキルであり、
式Ｉにおける残りの変数は、上記第１および／または第２の実施形態に記載されている。
第４の実施形態：式ＩＩによって表される化合物、
Figure 2023510918000002
 またはその薬学的に許容される塩。式ＩＩにおける変数は、上記第１、第２、および／または第３の実施形態に記載されている。
第５の実施形態：式ＩＩＩによって表される化合物、
Figure 2023510918000003
 またはその薬学的に許容される塩。式ＩＩＩにおける変数は、上記第１、第２、および／または第３の実施形態に記載されている。
第６の実施形態：式ＩＶによって表される化合物、
Figure 2023510918000004
 またはその薬学的に許容される塩。式ＩＶにおける変数は、上記第１、第２、および／または第３の実施形態に記載されている。
第７の実施形態：式ＶもしくはＶＩによって表される化合物、
Figure 2023510918000005
 またはその薬学的に許容される塩、式中、Ｅが、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯであり、各Ｒ８が、Ｃ１－３アルキルであり、ｎが、０～４であり、同じ炭素原子に結合している２つのＲ８が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３－５シクロアルキルを形成しているか、または同じ炭素原子に結合している２つのＲ８が、それらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ４－６シクロアルキルを形成している。あるいは、Ｅが、ＮＨである。別の代替では、Ｅが、Ｏである。式ＶおよびＶＩにおける残りの変数は、上記第１、第２、および／または第３の実施形態に記載されている。
第８の実施形態：式Ｖ（Ａ）もしくはＶＩ（Ａ）によって表される化合物、
Figure 2023510918000006
 またはその薬学的に許容される塩。式Ｖ（Ａ）およびＶＩ（Ａ）における変数は、上記第１、第２、第３、および／または第７の実施形態に記載されている。
第９の実施形態：式Ｖ（Ｂ）もしくはＶＩ（Ｂ）によって表される化合物、
Figure 2023510918000007
 またはその薬学的に許容される塩。式Ｖ（Ｂ）およびＶＩ（Ｂ）における変数は、上記第１、第２、第３、および／または第７の実施形態に記載されている。
第１０の実施形態：式Ｖ（Ｃ）もしくはＶＩ（Ｃ）によって表される化合物、
Figure 2023510918000008
 またはその薬学的に許容される塩。式Ｖ（Ｃ）およびＶＩ（Ｃ）における変数は、上記第１、第２、第３、および／または第７の実施形態に記載されている。
第１１の実施形態：式Ｉ、Ｖ、ＶＩ、Ｖ（Ａ）、ＶＩ（Ａ）、Ｖ（Ｂ）、ＶＩ（Ｂ）、Ｖ（Ｃ）、およびＶＩ（Ｃ）のいずれか１つによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、式中、Ｒ８が、メチルであり、ｎが、０、１、２、３または４である。あるいは、Ｒ８がメチルであり、ｎが１であるか；Ｒ８がメチルであり、ｎが２であるか；Ｒ８がメチルであり、ｎが３であるか；Ｒ８がメチルであり、ｎが４であるか；Ｒ８がエチルであり、ｎが０、１、２、もしくは３であるか；Ｒ８がエチルであり、ｎが１であるか；Ｒ８がエチルであり、ｎが２であるか；またはＲ８がエチルであり、ｎが３である。式Ｉ、Ｖ、ＶＩ、Ｖ（Ａ）、ＶＩ（Ａ）、Ｖ（Ｂ）、ＶＩ（Ｂ）、Ｖ（Ｃ）、およびＶＩ（Ｃ）における残りの変数は、上記第１、第２、第３、および／または第７の実施形態に記載されている。
第１２の実施形態：式Ｉ、Ｖ、ＶＩ、Ｖ（Ａ）、ＶＩ（Ａ）、Ｖ（Ｂ）、ＶＩ（Ｂ）、Ｖ（Ｃ）、およびＶＩ（Ｃ）のいずれか１つによって表される化合物またはその薬学的に許容される塩、式中、同じ炭素原子に結合している２つのＲ８が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを形成しているか、または、２個の隣接する炭素原子に結合している２つのＲ８が、それらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒になって、シクロペンチルを形成している。あるいは、同じ炭素原子に結合している２つのＲ８が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロブチルを形成している。別の代替形態では、同じ炭素原子に結合している２つのＲ８が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチルを形成している。別の代替形態では、２個の隣接する炭素原子に結合している２つのＲ８が、それらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒になって、シクロブチルを形成している。さらに別の実施形態では、２個の隣接する炭素原子に結合している２つのＲ８が、それらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを形成している。式Ｉ、Ｖ、ＶＩ、Ｖ（Ａ）、ＶＩ（Ａ）、Ｖ（Ｂ）、ＶＩ（Ｂ）、Ｖ（Ｃ）、およびＶＩ（Ｃ）における残りの変数は、上記第１、第２、第３、および／または第７の実施形態に記載されている。
第１３の実施形態：式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、もしくはＩＸによって表される化合物、
Figure 2023510918000009
 またはその薬学的に許容される塩。式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＩＸにおける変数は、上記第１、第２、および／または第３の実施形態に記載されている。
第１４の実施形態：式ＶＩＩ（Ａ）、ＶＩＩＩ（Ａ）、もしくはＩＸ（Ａ）によって表される化合物、
Figure 2023510918000010
 またはその薬学的に許容される塩。式ＶＩＩ（Ａ）、ＶＩＩＩ（Ａ）、およびＩＸ（Ａ）における変数は、上記第１、第２、および／または第３の実施形態に記載されている。
第１５の実施形態：式Ｉ～ＩＶ、ＶＩＩ～ＩＸ、およびＶＩＩ（Ａ）～ＩＸ（Ａ）のいずれか１つによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、式中、Ｒ１１はＣＮである。式Ｉ～ＩＶ、ＶＩＩ～ＩＸ、およびＶＩＩ（Ａ）～ＩＸ（Ａ）における残りの変数は、上記第１、第２、および／または第３の実施形態に記載されている。
第１６の実施形態：式Ｉ～ＩＶ、ＶＩＩ～ＩＸ、およびＶＩＩ（Ａ）～ＩＸ（Ａ）のいずれか１つによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、式中、Ｒ１２は、イソプロピル、フルオロプロピル、トリフルオロイソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソプロピルオキシ、メチルピロリジン、メチルアゼチジン、およびヒドロキシシクロヘキシルから選択される。式Ｉ～ＩＶ、ＶＩＩ～ＩＸ、およびＶＩＩ（Ａ）～ＩＸ（Ａ）における残りの変数は、上記第１、第２、第３および／または第１５の実施形態に記載されている。
第１７の実施形態：式Ｘによって表される化合物、
Figure 2023510918000011
 またはその薬学的に許容される塩。式Ｘにおける変数は、上記第１、第２、および／または第３の実施形態に記載されている。
第１８の実施形態：式Ｉ～ＩＶおよびＸのいずれか１つによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、式中、Ｒ１４が、イソブチルである。式Ｉ～ＩＶおよびＸにおける残りの変数は、上記第１、第２、および／または第３の実施形態に記載されている。
第１９の実施形態：式Ｉ～ＩＶ、Ｖ（Ａ）～Ｖ（Ｃ）、ＶＩ（Ａ）～ＶＩ（Ｃ）、ＶＩＩ～ＩＸ、ＶＩＩ（Ａ）～ＩＸ（Ａ）、およびＸのいずれか１つによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、式中、Ｘは、ＯＲ６であり、Ｒ６は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロエチル、トリフルオロイソプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジフルオロイソプロピル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、シクロブチル、およびシクロプロピルから選択され、シクロプロピルは、メチルまたは１個もしくは２個のフルオロで任意選択で置換され、シクロブチルは、ＯＨで任意選択で置換され、オキセタニルは、メチルで任意選択で置換される。式Ｉ～ＩＶおよびＸにおける残りの変数は、上記第１、第２、第３、第７、第１１、第１２、第１５、第１６、および／または第１８の実施形態に記載されている。
第２０の実施形態：式Ｉ～ＩＶ、Ｖ（Ａ）～Ｖ（Ｃ）、ＶＩ（Ａ）～ＶＩ（Ｃ）、ＶＩＩ～ＩＸ、ＶＩＩ（Ａ）～ＩＸ（Ａ）、およびＸのいずれか１つによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、式中、Ｘが、ＯＲ６であり、Ｒ６が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロエチル、トリフルオロイソプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジフルオロイソプロピル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、シクロブチル、およびシクロプロピルから選択され、シクロプロピルが、メチルまたは１個もしくは２個のフルオロで任意選択で置換される。あるいは、Ｒ６が、メチルである。別の代替形態では、Ｒ６が、エチルである。別の代替形態では、Ｒ６が、トリフルオロエチルである。別の代替形態では、Ｒ６が、ジフルオロエチルである。別の代替形態では、Ｒ６が、プロピルである。別の代替形態では、Ｒ６が、ジフルオロプロピルである。別の代替形態では、Ｒ６が、イソプロピルである。別の代替形態では、Ｒ６が、トリフルオロイソプロピルである。別の代替形態では、Ｒ６が、ジフルオロイソプロピルである。別の代替形態では、Ｒ６が、メチルスルホニルエチルである。別の代替形態では、Ｒ６が、シクロプロピルである。別の代替形態では、Ｒ６が、シクロブチルである。別の代替形態では、Ｒ６が、Ｒ９で任意選択で置換され、Ｒ９が、Ｃ１－３アルキル、ハロゲンで置換されたＣ３－６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－３アルコキシ、およびＯＨである。別の代替形態では、Ｒ６が、Ｒ９で置換されたシクロプロピルであり、Ｒ９が、メチルまたは１個もしくは２個のフルオロである。別の代替形態では、Ｒ６が、オキセタニルである。別の代替形態では、Ｒ６が、テトラヒドロピラニルである。別の代替形態では、Ｒ６が、テトラヒドロフラニルである。さらに別の代替形態では、Ｒ６が、メチルで置換されたシクロプロピルである。式Ｉ～ＩＶ、Ｖ（Ａ）～Ｖ（Ｃ）、ＶＩ（Ａ）～ＶＩ（Ｃ）、ＶＩＩ～ＩＸ、ＶＩＩ（Ａ）～ＩＸ（Ａ）、およびＸにおける残りの変数は、上記第１、第２、第３、第７、第１１、第１２、第１５、第１６、および／または第１８の実施形態に記載されている。
第２１の実施形態：式Ｉ～ＩＶ、Ｖ（Ａ）～Ｖ（Ｃ）、ＶＩ（Ａ）～ＶＩ（Ｃ）、ＶＩＩ～ＩＸ、ＶＩＩ（Ａ）～ＩＸ（Ａ）、およびＸのいずれか１つによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、式中、Ｘが、ＮＨＲ７であり、Ｒ７が、メチル、エチル、シクロプロピル、およびシクロブチルから選択される。式Ｉ～ＩＶ、Ｖ（Ａ）～Ｖ（Ｃ）、ＶＩ（Ａ）～ＶＩ（Ｃ）、ＶＩＩ～ＩＸ、ＶＩＩ（Ａ）～ＩＸ（Ａ）、およびＸにおける残りの変数は、上記第１、第２、第３、第７、第１１、第１２、第１５、第１６、および／または第１８の実施形態に記載されている。
第２２の実施形態：式Ｉ～ＩＶ、Ｖ（Ａ）～Ｖ（Ｃ）、ＶＩ（Ａ）～ＶＩ（Ｃ）、ＶＩＩ～ＩＸ、ＶＩＩ（Ａ）～ＩＸ（Ａ）、およびＸのいずれか１つによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、式中、Ｘが、メチルである。式Ｉ～ＩＶ、Ｖ（Ａ）～Ｖ（Ｃ）、ＶＩ（Ａ）～ＶＩ（Ｃ）、ＶＩＩ～ＩＸ、ＶＩＩ（Ａ）～ＩＸ（Ａ）、およびＸにおける残りの変数は、上記第１、第２、第３、第７、第１１、第１２、第１５、第１６、および／または第１８の実施形態に記載されている。
第２３の実施形態：式Ｉ～ＩＶ、Ｖ（Ａ）～Ｖ（Ｃ）、ＶＩ（Ａ）～ＶＩ（Ｃ）、ＶＩＩ～ＩＸ、ＶＩＩ（Ａ）～ＩＸ（Ａ）、およびＸのいずれか１つによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、式中、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素、メチル、ＯＣＨ３で置換されたメチル、エチル、ヒドロキシメチル、シクロプロピル、およびシクロブチルから選択される。式Ｉ～ＩＶ、Ｖ（Ａ）～Ｖ（Ｃ）、ＶＩ（Ａ）～ＶＩ（Ｃ）、ＶＩＩ～ＩＸ、ＶＩＩ（Ａ）～ＩＸ（Ａ）、およびＸにおける残りの変数は、上記第１、第２、第３、第７、第１１、第１２、第１５、第１６、第１８、第１９、第２０、第２１、および／または第２２の実施形態に記載されている。
第２４の実施形態：式Ｉ～ＩＶ、Ｖ（Ａ）～Ｖ（Ｃ）、ＶＩ（Ａ）～ＶＩ（Ｃ）、ＶＩＩ～ＩＸ、ＶＩＩ（Ａ）～ＩＸ（Ａ）、およびＸのいずれか１つによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、式中、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、シクロプロピル、およびシクロブチルから選択される。あるいは、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキルおよびＣ３－６シクロアルキルから選択される。別の代替形態では、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、Ｃ１－３アルキルおよびシクロプロピルから選択される。別の代替形態では、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がメチルである。別の代替形態では、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がメチルである。別の代替形態では、Ｒ３がエチルであり、Ｒ４がメチルである。別の代替形態では、Ｒ３がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ４がメチルである。別の代替形態では、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がシクロプロピルである。別の代替形態およびさらに別の代替形態では、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がシクロブチルである。式Ｉ～ＩＶ、Ｖ（Ａ）～Ｖ（Ｃ）、ＶＩ（Ａ）～ＶＩ（Ｃ）、ＶＩＩ～ＩＸ、ＶＩＩ（Ａ）～ＩＸ（Ａ）、およびＸにおける残りの変数は、上記第１、第２、第３、第７、第１１、第１２、第１５、第１６、第１８、第１９、第２０、および／または第２１の実施形態に記載されている。
本開示はまた、表１に示された化合物および例示で調製された化合物を含む。表１の化合物の調製に使用される合成プロトコルは、表１の最後の列に列挙されており、各合成プロトコルの詳細は、一般的な合成方法および中間体のセクションにおけるスキーム１～１７に記載されている。
Figure 2023510918000012
Figure 2023510918000013
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本明細書に開示される化合物（表１および例示に開示される化合物を含む）の薬学的に許容される塩、および対応する中性形態が本教示に含まれる。
本開示の別の実施形態は、式Ｉ～ＩＶ、Ｖ（Ａ）～Ｖ（Ｃ）、ＶＩ（Ａ）～ＶＩ（Ｃ）、ＶＩＩ～ＩＸ、ＶＩＩ（Ａ）～ＩＸ（Ａ）、およびＸの化合物または表１および例示の化合物、または１つ以上の水素原子が重水素で置き換えられた前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、本明細書に開示される化合物である。水素が重水素に置き換えられた部位のいずれか１つでの重水素濃縮は、少なくとも５０％、７５％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％である。重水素濃縮は、モルパーセントであり、濃縮部位に重水素濃縮を有する化合物の数を、濃縮部位に水素または重水素を有する化合物の数で割ることによって得られる。
定義
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、およびアレルギー反応なく、ヒトおよび下位動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、かつ、合理的な利益／リスク比に見合った、薬学的な塩を指す。薬学的に許容される塩は当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌは、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７）６６：１－１９において薬理学的に許容される塩について記載している。塩基性基を有する本教示の化合物は、薬学的に許容される酸と薬学的に許容される塩を形成することができる。本明細書に記載の化合物の好適な薬学的に許容される酸付加塩には、例えば、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、および硫酸など）の塩、および有機酸（酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、およびｐ－トルエンスルホン酸など）の塩が含まれる。酸性基を有する本教示の化合物は、薬学的に許容される塩基と薬学的に許容される塩を形成することができる。好適な薬学的に許容される塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）ならびにアルカリ土類金属塩（例えばマグネシウムおよびカルシウム塩）を含む。
単独で、または「アルコキシ」または「ハロアルキル」などのより大きな部分の一部として使用される「アルキル」という用語は、飽和脂肪族直鎖状または分枝状一価炭化水素基を意味する。特に明記しない限り、アルキル基は、典型的には１～６個の炭素原子（Ｃ１－６アルキル）、あるいは１～３個の炭素原子（Ｃ１－３アルキル）を有する。「Ｃ１－６アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどの、直鎖状または分枝状に配置された１～６個の炭素原子を有する基を意味する。
「アルコキシ」という用語は、－Ｏ－アルキルで表される（アルキルは上記で定義した通りである）、酸素結合原子を介して結合したアルキル基を意味する。例えば、「Ｃ１－６アルコキシ」には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、イソプロポキシ、およびヘキソキシが含まれる。
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素またはフルオロ（Ｆ）、塩素またはクロロ（Ｃｌ）、臭素またはブロモ（Ｂｒ）、またはヨウ素またはヨード（Ｉ）を意味する。
「シクロアルキル」は、飽和脂肪族環状炭化水素環基を意味する。別段で指定しない限り、シクロアルキルは、３～８個の環炭素原子（Ｃ３－８シクロアルキル）（すなわち、３、４、５、６、７、または８個）、あるいは３～６個の環炭素原子（Ｃ３－６シクロアルキル）（すなわち、３、４、５、または６個）を有し、あるいは、３～５個の炭素原子（Ｃ３－５シクロアルキル）（すなわち、３、４、または５個）を有する。「Ｃ３－６シクロアルキル」は、単環式環に配置された３～６個の炭素原子を有する基を意味する。Ｃ３－６シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。Ｃ３－５シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルが含まれる。
「複素環」という用語、別段で指定しない限り、炭素原子および１個または２個のヘテロ原子から選択される３～８個の環原子（すなわち、「３、４、５、６、７、または８員」）を含む単環式非芳香族環基を指す。各ヘテロ原子は、独立して、窒素、四級窒素、酸化窒素（例えば、ＮＯ）、空気、ならびにスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄から選択される。代表的な複素環は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどを含む。
「置換された」という用語は、「任意選択で」という用語が先行するかどうかにかかわらず、所与の構造中の水素置換基を非水素置換基で置き換えることを指す。したがって、例えば、置換アルキルは、アルキル基上に水素置換基の代わりに少なくとも１つの非水素置換基が存在するアルキルである。例示のために、モノフルオロアルキルはフルオロ置換基で置換されたアルキルであり、ジフルオロアルキルは２つのフルオロ置換基で置換されたアルキルである。置換基上に２つ以上の置換がある場合、（別段で明記しない限り）各非水素置換基は同一であるかまたは異なり得ることを認識されたい。
基が「任意選択で置換されている」と記載されている場合、その基は（１）置換されていないか、または（２）置換されているかのいずれかであり得る。
基が特定の数までの非水素置換基で任意選択で置換されていると記載されている場合、その基は、（１）置換されていないか、または（２）その特定の数までの非水素置換基もしくは置換基上の置換可能な位置の最大の数までの非水素置換基、のうちの少ない方によって置換されているかのいずれかであり得る。したがって、例えば、基が３つまでの非水素置換基で任意選択で置換されたシクロアルキルとして記載される場合、３つ未満の置換可能な位置を有する任意のシクロアルキルは、シクロアルキルが置換可能な位置を有するのと同数までの非水素置換基によって任意選択で置換され得る。
１つ以上のキラル中心を有する化合物は、様々な立体異性体の形態で存在することができ、すなわち、各キラル中心は、ＲまたはＳ配置を有することができ、または両方の混合物であり得る。立体異性体は、空間配置のみが異なる化合物である。立体異性体には、化合物のすべてのジアステレオマーおよびエナンチオマー形態が含まれる。エナンチオマーは、互いの鏡像である立体異性体である。ジアステレオマーは、同一ではなく、かつ、互いの鏡像ではない２つ以上のキラル中心を有する立体異性体である。
１つ以上のキラル中心を有する化合物のキラル中心での立体化学配置がその化学名（例えば、配置が「Ｒ」または「Ｓ」によって化学名で示される場合）または構造（例えば、構成が「ウェッジ」結合で示される）で表されている場合、反対の構成に対する示された構成の濃縮度は、（次の２つの段落で説明するように、「ｒａｃ」または「ラセミ体」の指定が構造または名前に付随している場合を除いて）５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、または９９．９％を超える。「反対の配置に対する示された配置の濃縮度」は、モルパーセントであり、キラル中心で示された立体化学的配置を有する化合物の数を、混合物中の同じまたは反対の立体化学配置を有するすべての化合物の総数で割ることによって決定される。
化合物のキラル中心における立体化学配置が化学名（例えば、配置が「Ｒ」または「Ｓ」で名前に示されている場合）または構造（例えば、構成が「ウェッジ（ｗｅｄｇｅ）」結合で示されている場合）で示され、「ｒａｃ」または「ラセミ体」という指定が構造に付随しているかまたは化学名で指定されている場合、ラセミ混合物が意図される。
２つ以上の立体異性体が化学名または構造で表され、名前または構造が「または」で接続されている場合、２つ以上の立体異性体のうちのいずれか一方または他方が意図されるが、両方は意図されない。
キラル中心を有する開示された化合物が、そのキラル中心に配置を示さない構造によって表される場合、その構造は、そのキラル中心にＳ配置を有する化合物、そのキラル中心にＲ配置を有する化合物、またはそのキラル中心にＲ配置およびＳ配置が混在する化合物を包含することを意味する。キラル中心を有する開示された化合物が、そのキラル中心での配置を「Ｓ」または「Ｒ」で示さずに、その化学名で表される場合、その化学名は、そのキラル中心にＳ配置を有する化合物、そのキラル中心にＲ配置を有する化合物、またはそのキラル中心にＲ配置およびＳ配置が混在する化合物を包含することを意味する。
ラセミ混合物とは、５０％の１つのエナンチオマーと５０％のその対応エナンチオマーとの混合物を意味する。本発明は、本明細書に記載の化合物のすべてのエナンチオマー的に純粋な、エナンチオマー的に濃縮された、ジアステレオマー的に純粋な、ジアステレオマー的に濃縮された、およびラセミ体の混合物、ならびにジアステレオマー混合物を包含する。
エナンチオマーおよびジアステレオマー混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、化合物をキラル塩錯体として結晶化すること、または化合物をキラル溶媒中で結晶化することなどの周知の方法によって、それらの成分エナンチオマーまたは立体異性体に分割することができる。エナンチオマーおよびジアステレオマーはまた、ジアステレオマー的にまたはエナンチオマー的に純粋な中間体、試薬、および触媒から、周知の不斉合成法によって得ることができる。
実験セクションにおける「ピーク１」または「第１の溶出異性体」は、同じ先行反応からの第２の意図された反応生成物化合物よりも早く溶出する、クロマトグラフィー分離／精製から得られる意図された反応生成物化合物を指す。第２の意図する生成物化合物は、「ピーク２」または「第２の溶出異性体」と呼ばれる。
化合物が単一のエナンチオマーを示す名称または構造によって指定される場合、別段の指定のない限り、化合物は少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％または９９．９％光学的に純粋である（「エナンチオマー的に純粋」とも呼ばれる）。光学純度は、命名または表されたエナンチオマーの混合物の重量を、両方のエナンチオマーの混合物の総重量で割ったものである。
開示される化合物の立体化学が構造によって命名または表され、命名または表された構造が２つ以上の立体異性体（例えば、ジアステレオマー対の場合のように）を包含する場合、別段の指定のない限り、包含される立体異性体のうちの１つまたは包含される立体異性体の任意の混合物が含まれることを理解されたい。命名または表された立体異性体の立体異性体純度は、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％であることをさらに理解されたい。この場合の立体異性体純度は、名称または構造に含まれる立体異性体の混合物の総重量を、すべての立体異性体の混合物の総重量で割ることによって決定される。
使用
本開示の化合物は、ＭＡＰ４Ｋ１阻害剤である。「阻害剤」という文言の使用は、化合物またはその薬学的に許容される塩がＭＡＰ４Ｋ１の活性を阻害することを意味する。本明細書における「阻害する」とは、阻害剤の非存在下での酵素の活性と比較して、標的酵素の活性を低下させることを意味する。いくつかの代替では、「阻害する」という用語は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％のＭＡＰ４Ｋ１活性の減少を意味する。他の代替では、阻害とは、ＭＡＰ４Ｋ１活性を５％～２５％、２５％～５０％、５０～７０％、７５～１００％減少させることを意味する。いくつかの実施形態では、阻害は、約９５％～１００％のＭＡＰ４Ｋ１活性の減少、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の減少を意味する。そのような減少は、インビトロキナーゼアッセイを含む、当業者によって認識されるであろう様々な技術を使用して測定することができる。
本開示の化合物は、選択的ＭＡＰ４Ｋ１阻害剤である。本明細書で使用される場合、「選択的ＭＡＰ４Ｋ１阻害剤」は、他の標的よりもＭＡＰ４Ｋ１キナーゼを選択的に阻害する能力を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を指す。より具体的には、選択的ＭＡＰ４Ｋ１阻害剤は、別のキナーゼよりもＭＡＰ４Ｋ１を選択的に阻害する能力を有する。選択的ＭＡＰ４Ｋ１阻害剤は、標的との直接的または間接的な相互作用を介して、オフターゲットシグナル伝達活性と比較してシグナル伝達活性を選択的に低下させる能力を有する。化合物またはその薬学的に許容される塩でＭＡＰ４Ｋ１を選択的に標的化する能力は、非選択的化合物または塩と比較して、効力の改善、より低いオフターゲット活性、および臨床的成功の可能性の増加という点で利点を提供する。ＭＡＰ４Ｋ１を選択的に阻害するＭＡＰ４Ｋ１阻害剤は、別のキナーゼと比較して少なくとも２倍（例えば、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍少なくとも４０倍の選択性；少なくとも５０倍、少なくとも６０倍、少なくとも７０倍、少なくとも８０倍、少なくとも９０倍、少なくとも１００倍、少なくとも１２５倍、少なくとも１５０倍、少なくとも１７５倍、または少なくとも２００倍）である活性を有し得る。いくつかの代替では、選択的ＭＡＰ４Ｋ１阻害剤は、別のキナーゼ、例えば、ＬＣＫおよびＭＡＰ４Ｋファミリーメンバー（ＭＡＰ４Ｋ４（ＨＧＫ）およびＭＡＰ４Ｋ３（ＧＬＫ））よりも少なくとも１５倍の選択性を示す。いくつかの代替では、選択的ＭＡＰ４Ｋ１阻害剤は、ＥＧＦＲおよびＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ ＥＧＦＲよりも選択的である。いくつかの代替では、本開示の選択的ＭＡＰ４Ｋ１阻害剤は、ＢＴＫよりも選択的である。いくつかの代替では、本開示の選択的ＭＡＰ４Ｋ１阻害剤は、ＪＮＫよりも選択的である。
本開示は、ＭＡＰ４Ｋ１活性の調節を必要とする患者においてＭＡＰ４Ｋ１活性を調節する（例えば、阻害する）方法であって、本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、方法を提供する。特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、それを必要とする患者、例えば、がん患者またはウイルス感染症を有する患者における免疫を増強、刺激、および／または増加させるための治療的投与に有用である。いくつかの場合では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ｐＳＬＰ７６を低減し、阻害し、またはその他では減少させる。いくつかの場合では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、投与前と比較して、Ｔ細胞の活性化、プライミング、遊走、増殖、生存、および細胞溶解活性のうちの少なくとも１つを増強するための治療的投与に有用である。特定の態様において、Ｔ細胞活性化は、化合物またはその薬学的に許容される塩の投与前と比較して、Ｔ細胞によるＩＬ－２、ＩＦＮ－γ、またはグランザイムＢ生成のレベルの向上を特徴とする。いくつかの場合では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、細胞周期または細胞生存率の変化を誘発するための治療的投与に有用である。いくつかの場合では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｔエフェクター細胞の機能を改善するのに有用である。いくつかの場合では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｔ調節細胞の抑制効果を阻害するか、またはアデノシンおよびＰＧＥ２を含む免疫抑制因子に対するＴ細胞応答を改善するのに有用である。いくつかの場合では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＣＤ８＋腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬＳ）の頻度を増加させるのに有用である。いくつかの場合では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＣＤ８＋／Ｔｒｅｇ比を向上させるのに有用である。いくつかの場合では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、サイトカインを増強するのに有用である。いくつかの場合では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＩＬ－６に影響を与えることなくサイトカインを増強するのに有用である。いくつかの場合では、本開示の化合物またはそこにある薬学的に許容される塩は、がん細胞の増殖を間接的に阻害する。いくつかの場合では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、抗ウイルス／抗腫瘍免疫を増強または促進するための腫瘍またはウイルスに対する免疫応答（すなわち、ワクチン）をプライミングするのに有用である。１つの場合では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ワクチン（がんワクチンまたは個別化がんワクチン（ＰＣＶ）など）またはＣＡＲ－Ｔ細胞療法に対する応答を増強または促進するために有用である。
ＭＡＰ４Ｋ１依存性疾患または障害を治療する方法は、それを必要とする患者に、治療有効量の本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含むことができる。例えば、ＭＡＰ４Ｋ１依存性疾患または障害は、がんである。「がん」という用語は、すべての形態のがん腫、黒色腫、芽細胞腫、肉腫、リンパ腫、白血病を含むがこれらに限定されない、すべての形態のがんを包含する。いくつかの実施形態では、がんは、転移形態を含む。さらに、本開示は、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用して増殖が阻害され得る難治性または再発性の悪性腫瘍を含む。本明細書に記載の用途のために、本開示の化合物のいずれかまたはその薬学的に許容される塩は、単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用され得る。
いくつかの実施形態では、治療は、治療の中止後、対象において持続的な応答をもたらす。「持続的な応答」とは、治療中止後の腫瘍増殖の低減についての持続的効果を指す。例えば、腫瘍のサイズは、投与段階の開始時のサイズと比較して同じかまたは小さいままであり得る。いくつかの実施形態では、持続的な応答は、治療期間と少なくとも同じ期間、治療期間の少なくとも１．５倍、２．０倍、２．５倍、または３．０倍の長さを有する。
本明細書に開示される治療方法は、部分奏功または完全奏功をもたらし得る。本明細書で使用される場合、「完全奏功」または「ＣＲ」は、すべての標的病変の消失を指し、「部分奏功」または「ＰＲ」は、ベースラインＳＬＤを基準として、標的病変の最長径（ＳＬＤ）の合計が少なくとも３０％減少することを意味し、「安定した疾患」または「ＳＤ」は、治療開始以降の最小のＳＬＤを基準として、ＰＲとして認定されるのに十分な標的病変の縮小も、ＰＤとして認定されるのに十分な増加もないことを指す。本明細書で使用される場合、「全応答率」（ＯＲＲ）は、完全奏功（ＣＲ）率および部分奏功（ＰＲ）率の合計を指す。
本明細書に開示される治療方法は、選択的ＭＡＰ４Ｋ１阻害剤を投与された対象の無増悪生存期間および全生存率の増加をもたらすことができる。本明細書で使用される場合、「無増悪生存期間」（ＰＦＳ）は、治療中および治療後の、疾患（例えば、がん）が悪化しない時間の長さを指す。無増悪生存期間には、患者が完全奏効または部分奏効を経験した時間および患者が安定した疾患を経験した時間が含まれ得る。
本明細書で使用される場合、「全生存率」（ＯＳ）は、特定の期間後に生存する可能性が高い群における対象のパーセンテージを指す。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩で治療可能ながんには、結腸がん、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、腎がん、膀胱がん、胃がん、肝臓がん、胃がん、頭頸部がん、リンパ腫、白血病、尿路上皮がん、メルケル細胞がん、胃食道接合部がん、食道扁平上皮がん、皮膚扁平上皮がん、および黒色腫が含まれる。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩で治療可能ながんには、結腸がん、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、腎がん、膀胱がん、胃がん、肝臓がん、頭頸部がん、リンパ腫、白血病、および黒色腫が含まれる。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用して治療可能ながんには、前立腺がん、結腸がん、食道がん、子宮内膜がん、卵巣がん、子宮がん、腎がん、肝がん、膵臓がん、胃がん、乳がん、肺がん、頭頸部がん、甲状腺がん、脳がん、膀胱がん、ならびにリンパ腫、白血病（慢性型および急性型）、例えば、ＡＬＬ、ＡＭＬ、ＣＬＬ、ＣＭＬ、ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、再発性または難治性ＮＨＬおよび再発性濾胞（ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ）を含む非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ホジキンリンパ腫、および多発性骨髄腫、および骨髄増殖性疾患を含む血液がんを含む固形腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用して治療可能な疾患および適応症には、血液がん、肉腫、呼吸器がん、胃腸がん、泌尿生殖器がん、肝臓がん、骨がん、神経系がん、婦人科がん、および皮膚がんが含まれるが、これらに限定されない。
例示的な血液がんには、例えば、リンパ腫および白血病、例えば、ＡＬＬ、ＡＭＬ、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、ＣＬＬ、ＣＭＬ、ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、再発性または難治性ＮＨＬ、再発性濾胞、および原発性ＣＮＳリンパ腫を含む非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性疾患、真性多血症（ＰＶ）を含む原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ－ＡＬＬ）、多発性骨髄腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、有毛細胞リンパ腫、慢性骨髄性リンパ腫、およびバーキットリンパ腫が含まれる。
例示的な肉腫には、例えば、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫（ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａ）、血管肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫（ｒｈａｂｄｏｍｙｏｍａ）、横紋肉腫（ｒｈａｂｄｏｓａｒｃｏｍａ）、線維腫、脂肪腫、過誤腫、軟部組織肉腫、および奇形腫が含まれる。
例示的な呼吸管がんには、例えば、肺がん、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん、類表皮がん、扁平上皮がん、未分化小細胞がん、未分化大細胞がんを含む気管支原性がん、腺がん、肺胞（気管支）がん、気管支腺腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、および胸膜肺芽腫が含まれる。
例示的な胃腸がんには、例えば扁平上皮がん、腺がん、平滑筋肉腫、およびリンパ腫を含む食道のがん、がん腫、リンパ腫、および平滑筋肉腫を含む胃のがん、管腺がん、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマを含む膵臓のがん、腺がん、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、および線維腫を含む小腸のがん、腺がん、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、および平滑筋腫を含む大腸のがん、結腸のがん、および腺がんを含む胆嚢のがん、ならびに腸型およびびまん性型胃腺がん、直腸がん、家族性腺腫性ポリポーシスがん腫、および遺伝性非ポリポーシス結腸直腸がんが含まれる。
例示的な泌尿生殖器がんには、例えば、腺がん、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、腎細胞がん、尿路上皮がん、傍糸球体細胞腫瘍（レニノーマ）、血管筋脂肪腫、腎腫瘍細胞腫、ベリニオ管がん、腎臓の明細胞肉腫、および中胚葉性腎腫を含む腎臓のがん；副腎；腎盂；移行上皮がん、扁平上皮がん、腺がん、肉腫、および小細胞がんを含む膀胱；扁平上皮がん、移行上皮がん、および腺がんを含む尿道；腺がん、肉腫、およびがん腫を含む前立腺；精上皮腫、奇形腫、胚性がん腫、奇形腫、絨毛がん、肉腫、間質細胞がん、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、および脂肪腫を含む精巣；陰茎；ならびに膵臓が含まれる。
例示的な肝がんには、例えば、肝細胞がん、胆管がん、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、胆道がん、および血管腫を含む肝細胞がんが含まれる。
例示的な骨がんには、例えば、骨原性肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、細網細胞肉腫を含む悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨性外骨腫症を含む骨軟骨腫、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液様線維腫、類骨骨腫、および巨細胞腫瘍が含まれる。
例示的な神経系がんには、例えば、骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎を含む頭蓋骨のがん、髄膜腫、髄膜肉腫、および神経膠腫症を含む髄膜のがん、星細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、神経外胚葉性腫瘍、膠芽腫、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍、脳幹および低眼球神経膠腫を含む脳のがん、ならびに神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、および肉腫を含む脊髄のがん、ならびに神経芽腫およびレルミット・ダクロス病が含まれる。
例示的な婦人科がんには、例えば、子宮内膜がんを含む子宮のがん、子宮頸がん、前がん性子宮頸部異形成、扁平上皮がん、腺がん、腺扁平上皮がん、小細胞がん、神経内分泌腫瘍、ガラス状細胞がん、および絨毛腺管状腺がんを含む子宮のがん、卵巣がん（漿液性嚢胞腺がん、粘液性嚢胞腺がん、未分類がん腫、子宮内膜性腫瘍）、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリー・ライデッグ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫、およびアレノブラストーマを含む卵巣のがん、外陰部のがん（扁平上皮がん、上皮内がん、腺がん、線維肉腫、黒色腫）、明細胞がん、扁平上皮がん、およびボトロイド肉腫（胎児性横紋筋肉腫）を含む膣のがん、陰唇のがん、ならびに卵管のがんが含まれる。
例示的な皮膚がんには、例えば、黒色腫、脂腺がん、基底細胞がん、扁平上皮がん、カポジ肉腫、メルケル細胞皮膚がん、ほくろ異形成母斑（ｍｏｌｅｓ ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、およびケロイドが含まれる。
乳がんの例には、例えば、ＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳がん、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、浸潤性乳管がん、浸潤性小葉がん、非浸潤性乳管がん、および非浸潤性小葉がんが含まれる。
例示的な頭頸部がんには、例えば、膠芽腫、黒色腫、横紋肉腫、リンパ肉腫、骨肉腫、扁平上皮がん、腺がん、口腔がん、中咽頭がんを含む咽頭がん、喉頭がん、上咽頭がん、鼻腔がんおよび副鼻腔がん、唾液腺がん、口腔がん、眼のがん、聴神経腫瘍、下垂体腺腫、下咽頭がん、および甲状腺がん（延髄がんおよび乳頭状がん）ならびに副甲状腺がんが含まれる。
他のがんには、例えば、汗腺がん、脊髄軸腫瘍、胸部がん、鎌状赤血球貧血、およびアスベストによって誘発されるがんを含む環境的に誘発されるがんが含まれる。
いくつかの場合では、ＭＡＰ４Ｋ１依存性疾患または障害は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、エプスタインバールウイルス（ＥＢＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルス、およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）によって引き起こされる感染症などのウイルス感染症である。
併用療法
本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、がんの治療のために、唯一の医薬剤として、または１つ以上の他の抗がん剤と組み合わせて投与することができ、組み合わせは許容できない副作用を引き起こさない。いくつかの実施形態では、他の抗がん剤は、免疫腫瘍学剤（ｉｍｍｕｎｅ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ ａｇｅｎｔ）、酵素／タンパク質／受容体阻害剤である抗がん剤、放射線、または化学療法である。
本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、免疫腫瘍学剤とともに製剤化することができる。免疫腫瘍学剤には、例えば、小分子薬物、抗体、または他の生物学的分子もしくは小分子が含まれる。生物学的免疫腫瘍学剤の例には、がんワクチン、抗体、およびサイトカインが含まれるが、これらに限定されない。一態様では、抗体は、モノクローナル抗体である。別の態様では、モノクローナル抗体は、ヒト化またはヒトである。別の態様では、抗体は、二重特異性抗体である。
一態様では、免疫腫瘍学剤は、Ｔ細胞上の（ｉ）刺激性（共刺激性（ｃｏ－ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ）を含む）受容体のアゴニスト、または（ｉｉ）阻害性（共阻害性（ｃｏ－ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ）を含む）シグナルのアンタゴニストであり、両方とも、抗原特異的Ｔ細胞応答（免疫チェックポイントレギュレーターとしばしば称される）を増幅することとなる。
特定の刺激性および阻害性分子は、免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）のメンバーである。共刺激性または共阻害性受容体に結合する膜結合リガンドの１つの重要なファミリーは、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－Ｈ１（ＰＤ－Ｌ１）、Ｂ７－ＤＣ（ＰＤ－Ｌ２）、Ｂ７－Ｈ２（ＩＣＯＳ－Ｌ）、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）、およびＢ７－Ｈ６を含むＢ７ファミリーである。共刺激性または共阻害性受容体に結合する膜結合リガンドの別のファミリーは、ＣＤ４０およびＣＤ４０Ｌ、ＯＸ－４０、ＯＸ－４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４－１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２－Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎｌ４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴｆｉＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２，ＴＮＦＲｌ、リンホトキシンα／ΤΝΡβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦａ、ＬＴ Ｒ、リンホトキシンａ １β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲを含む同族のＴＮＦ受容体ファミリーメンバーに結合する分子のＴＮＦファミリーである。
一態様では、Ｔ細胞応答は、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩と、（ｉ）ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン－１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ－１、およびＴＩＭ－４などのＴ細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）、ならびに（ｉｉ）Ｂ７－１、Ｂ７－２、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４－１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ－Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３、およびＣＤ２８ＨなどのＴ細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト）のうちの１つ以上と、の組み合わせによって刺激することができる。
がんの治療のために、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩と組み合わせることができる他の薬剤には、ＮＫ細胞上の阻害性受容体のアンタゴニストまたはＮＫ細胞上の活性化受容体のアゴニストが含まれる。例えば、本開示の化合物をリリルマブなどのＫＩＲのアンタゴニストと組み合わせることができる。
併用療法のためのさらに他の薬剤には、ＲＧ７１５５またはＦＰＡ－００８を含むＣＳＦ－１Ｒアンタゴニスト抗体などのＣＳＦ－１Ｒアンタゴニストを含むがこれらに限定されない、マクロファージまたは単球を阻害または枯渇させる薬剤が含まれる。
別の態様では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、正の共刺激受容体を連結する１つ以上のアゴニスト剤、阻害性受容体を介してシグナル伝達を減弱させる遮断剤、アンタゴニスト、および抗腫瘍Ｔ細胞の発生頻度を全身的に増加させる１つ以上の薬剤、腫瘍微小環境内の異なる免疫抑制経路を克服する薬剤（例えば、阻害性受容体の関与（例えば、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１相互作用）を遮断する）、Ｔｒｅｇを枯渇または阻害する（例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体（例えば、ダクリズマブ）を使用して、またはエキソビボ抗ＣＤ２５ビーズの枯渇による）、ＩＤＯなどの代謝酵素を阻害する、またはＴ細胞のアネルギーもしくは疲労を逆転／防止する）、ならびに自然免疫活性化および／または腫瘍部位での炎症を引き起こす薬剤とともに使用することができる。
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍学剤は、拮抗的ＣＴＬＡ－４抗体などのＣＴＬＡ－４アンタゴニストである。好適なＣＴＬＡ－４抗体には、例えば、ＹＥＲＶＯＹ（イピリムマブ）またはトレメリムマブが含まれる。別の態様では、免疫腫瘍学剤は、拮抗的ＰＤ－１抗体などのＰＤ－１アンタゴニストである。好適なＰＤ－１抗体には、例えば、ＯＰＤＩＶＯ（ニボルマブ）、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（ペムブロリズマブ）、またはＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４；ＷＯ２０１２／１４５４９３）が含まれる。免疫腫瘍学剤には、ピジリズマブ（ＣＴ－０１１）も含まれ得るが、ＰＤ－１結合に対する特異性は疑問視されている。ＰＤ－１受容体を標的とする別のアプローチは、ＡＭＰ－２２４と呼ばれるＩｇＧ１のＦｃ部分に融合されたＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ）の細胞外ドメインから構成される組換えタンパク質である。
別の態様では、免疫腫瘍学剤は、拮抗的ＰＤ－Ｌ１抗体などのＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。好適なＰＤ－Ｌ１抗体には、例えば、ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（アテゾリズマブ）（ＲＧ７４４６；ＷＯ２０１０／０７７６３４）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ－９３６５５９（ＷＯ２００７／００５８７４）、およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ（ＷＯ２０１３／７９１７４）が含まれる。
別の態様では、免疫腫瘍学剤は、拮抗的ＬＡＧ－３抗体などのＬＡＧ－３アンタゴニストである。好適なＬＡＧ３抗体には、例えば、ＢＭＳ－９８６０１６（ＷＯ１０／１９５７０、ＷＯ１４／０８２１８）またはＩＭＰ－７３１またはＩＭＰ－３２１（ＷＯ０８／１３２６０１、ＷＯ０９／４４２７３）が含まれる。
別の態様において、免疫腫瘍学剤は、拮抗的ＣＤ１３７抗体などのＣＤ１３７（４－１ＢＢ）アゴニストである。適切なＣＤ１３７抗体には、例えば、ウレルマブおよびＰＦ－０５０８２５６６（Ｗ０１２／３２４３３）が含まれる。
別の態様では、免疫腫瘍学剤は、拮抗的ＧＩＴＲ抗体などのＧＩＴＲアゴニストである。好適なＧＩＴＲ抗体には、例えば、ＢＭＳ－９８６１５３、ＢＭＳ－９８６１５６、ＴＲＸ－５１８（ＷＯ０６／１０５０２１、ＷＯ０９／００９１１６）、およびＭＫ－４１６６（ＷＯ１１／０２８６８３）が含まれる。
別の態様では、免疫腫瘍学剤は、ＩＤＯアンタゴニストである。好適なＩＤＯアンタゴニストには、例えば、ＩＮＣＢ－０２４３６０（ＷＯ２００６／１２２１５０、ＷＯ０７／７５５９８、ＷＯ０８／３６６５３、ＷＯ０８／３６６４２）、インドキシモド、またはＮＬＧ－９１９（ＷＯ０９／７３６２０、ＷＯ０９／１１５６６５２、ＷＯｌ１１／５６６５２、Ｗ０１２／１４２２３７）が含まれる。
別の態様では、免疫腫瘍学剤は、拮抗的ＯＸ４０抗体などのＯＸ４０アゴニストである。好適なＯＸ４０抗体には、例えば、ＭＥＤＩ－６３８３またはＭＥＤＩ－６４６９が含まれる。別の態様では、免疫腫瘍学剤は、拮抗的ＯＸ４０抗体などのＯＸ４０Ｌアンタゴニストである。好適なＯＸ４０Ｌアンタゴニストには、例えば、ＲＧ－７８８８（ＷＯ０６／０２９８７９）が含まれる。
別の態様では、免疫腫瘍学剤は、拮抗的ＣＤ４０抗体などのＣＤ４０アゴニストである。さらに別の実施形態では、免疫腫瘍学剤は、拮抗的ＣＤ４０抗体などのＣＤ４０アンタゴニストである。好適なＣＤ４０抗体には、例えば、ルカツムマブまたはダセツズマブが含まれる。
別の態様では、免疫腫瘍学剤は、拮抗的ＣＤ２７抗体などのＣＤ２７アゴニストである。好適なＣＤ２７抗体には、例えば、バリルマブが含まれる。
別の態様において、免疫腫瘍学剤は、ＭＧＡ２７１（Ｂ７Ｈ３に対する）（ＷＯｌ１／１０９４００）である。
本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、活性を調節する標的における異なる選好を示す、酵素／タンパク質／受容体阻害剤である抗がん剤と組み合わせて使用して、そのような状態を治療することができる。２つ以上のシグナル伝達経路（または所与のシグナル伝達経路に関与する２つ以上の生体分子）を標的とすることにより、細胞集団で発生する薬剤耐性の可能性を減らし、かつ／または治療の毒性を低減し得る。
本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、がんの治療のために１つ以上の他の酵素／タンパク質／受容体阻害剤と組み合わせて使用することができる。例えば、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、がんの治療のために以下のキナーゼ：Ａｋｔｌ、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＴＧＦ－βΡν、ＰＫＡ、ＰＫＧ、ＰＫＣ、ＣａＭ－キナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、ＥＲＫ、ＭＡＰＫ、ｍＴＯＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＮＳ－Ｒ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＲ－Ｒ、ＰＤＧＦｏｔＲ、ＰＤＧＦｐＲ、ＣＳＦＩＲ、ＫＩＴ、ＦＬＫ－ＩＩ、ＫＤＲ／ＦＬＫ－１、ＦＬＫ－４、ｆｌｔ－１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ｃ－Ｍｅｔ、Ｒｏｎ、Ｓｅａ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＦＬＴ３、ＶＥＧＦＲ／Ｆｌｔ２、Ｆｌｔ４、ＥｐｈＡｌ、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｔｉｅ２、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｂｔｋ、Ｆａｋ、ＳＹＫ、ＦＲＫ、ＪＡＫ、ＡＢＬ、ＡＬＫ、およびＢ－Ｒａｆのうちの１つ以上の阻害剤と組み合わせることができる。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、がんの治療のために以下の阻害剤のうちの１つ以上と組み合わせることができる。がんの治療のために本開示の化合物と組み合わせることができる阻害剤の非限定的な例には、ＦＧＦＲ阻害剤（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、またはＦＧＦＲ４、例えば、フィソガチニブ、ＡＺＤ４５４７、ＢＡＹ１１８７９８２、ＡＲＱ０８７、ＢＧＪ３９８、ＢＩＢＦ１１２０、ＴＫＩ２５８、ルシタニブ、ドビチニブ、ＴＡＳ－１２０、ＪＪ－４２７５６４９３、Ｄｅｂｉｏｌ３４７、ＩＮＣＢ５４８２８、ＩＮＣＢ６２０７９、およびＩＮＣＢ６３９０４）、ＪＡＫ阻害剤（ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ２、例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、またはイタシチニブ（ＩＮＣＢ３９１１０））、ＩＤＯ阻害剤（例えば、エパカドスタットおよびＮＬＧ９１９）、ＬＳＤ１阻害剤（例えば、ＧＳＫ２９７９５５２、ＩＮＣＢ５９８７２、およびＩＮＣＢ６０００３）、ＴＤＯ阻害剤、ＰＩ３Ｋ－デルタ阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５０７９７およびＩＮＣＢ５０４６５）、ＰＩ３Ｋ－ガンマ選択的阻害剤などのＰＩ３Ｋ－ガンマ阻害剤（エガネリシブ）またはデュアルＰＩ３Ｋ－デルタ／ガンマ選択的阻害剤（デュベリシブ）、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤（例えば、ＰＬＸ３３９７およびＬＹ３０２２８５５）、ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼ（Ｔｙｒｏ－３、Ａｘｌ、およびＭｅｒ）、血管新生阻害剤（アバスチン（ベバシズマブ）など）、インターロイキン受容体阻害剤、ブロモおよびエクストラターミナルファミリーメンバー阻害剤（例えば、ブロモドメイン阻害剤またはＯＴＸ０１５、ＣＰＩ－０６１０、ＩＮＣＢ５４３２９、およびＩＮＣＢ５７６４３などのＢＥＴ阻害剤）、およびアデノシン受容体アンタゴニストまたはそれらの組み合わせが含まれる。パノビノスタットおよびボリノスタットなどのＨＤＡＣの阻害剤を本開示の化合物と組み合わせることができる。オナルツムズマブ、チバントニブ、およびカプマチニブ（ＩＮＣ－２８０）などのｃ－Ｍｅｔの阻害剤を本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩と組み合わせる。イブルチニブなどのＢＴＫの阻害剤を本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩と組み合わせることができる。ラパマイシン、シロリムス、テムシロリムス、およびエベロリムスなどのｍＴＯＲの阻害剤を本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩と組み合わせることができる。ベムラフェニブおよびダブラフェニブなどのＲａｆの阻害剤を本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩と組み合わせることができる。トラメチニブ、セルメチニブ、およびＧＤＣ－０９７３などのＭＥＫの阻害剤を本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩と組み合わせることができる。アバプリチニブ、イマチニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ、リプリチニブ（ＤＣＣ２６１８）、ＰＬＸ９４８６、ＰＬＸ３３９７、クレノラニブ、ＣＤＸ－０１５８、ＣＤＸ－０１５９を含むＫＩＴの阻害剤。プラルセチニブ、セルペルクチニブ、アレクチニブ、レバチニブ、カボザンチニブ、ＢＯＳ１７２７３８（ＤＳ－５０１０）、ＳＬ－１００１、ＴＰＸ－００４６、シトラバチニブ（ＭＧＣＤ５１６）、およびＲＸＤＸ－１０５を含むＲＥＴの阻害剤。Ｈｓｐ９０の阻害剤（例えば、タネスピマイシン）、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤（例えば、パルボシクリブ）、ＰＡＲＰの阻害剤（例えば、オラパリブ）およびＰｉｍキナーゼの阻害剤（ＬＧＨ４４７、ＩＮＣＢ０５３９１４、およびＳＧＩ－１７７６）も、本開示の化合物または薬学的に許容される塩と組み合わせることができる。
本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、がんの治療のために１つ以上の薬剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、薬剤は、アルキル化剤、プロテアソーム阻害剤、コルチコステロイド、または免疫調節剤である。アルキル化剤の例には、ベンダムスチン、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素およびトリアゼン、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ）、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、ならびにテモゾロミドが含まれる。いくつかの実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、カルフィルゾミブである。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、デキサメタゾン（ＤＥＸ）である。
本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学療法剤などの１つ以上の抗がん剤と組み合わせて投与することができる。化学療法薬の例には、アバレリクス、アビラテロン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アクシチニブ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、バリシチニブ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾンビ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｂｉ）、ボルテゾミブ、ブリバニブ、ブパリシブ、ブスルファン静注、ブスルファン経口、カルステロン、カペシタビン、カルムスチン、セジラニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダコミチニブ、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デオキシコホルマイシン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロロキサフィン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エンザルタミド、エピドフィロトキシン、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ・チウキセタン、イダルビシン、イデラリシブ、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ２ａ、イリノテカン、ニトシル酸ラパチニブ、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、ミトラマイシン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ナベルベン、ネシツムマブ、ネララビン、ネラチニブ、ニロチニブ、ニルタミド、ノフェツモマブ、オセレリン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピララリシブ、ピポブロマン、プリカマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ポナチニブ、プレドニゾン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、レゴラフェニブ、レロキサフィン、リツキシマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タモキシフェン、テガフール、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、トリプトレリン、ウラシルマスタード、バルルビシン、バンデタニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、およびゾレドロネートのいずれかが含まれる。
他の抗がん剤には、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）などの抗体治療薬が含まれる。
本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、慢性ウイルス感染症の治療のための唯一の薬剤として、または１つ以上の抗ウイルス剤と組み合わせて投与することができ、組み合わせは許容できない副作用を引き起こさない。慢性ウイルス感染症には、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、エプスタインバールウイルス（ＥＢＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）によって引き起こされる疾患が含まれるが、これらに限定されない。寄生虫感染症（例えば、マラリア）はまた、寄生虫感染状態を治療することが既知である化合物が抗ウイルス剤の代わりに任意選択で添加される上記の方法によって治療され得る。
本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用することが企図される好適な抗ウイルス剤は、ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤、および他の抗ウイルス薬を含み得る。
好適なＮＲＴＩの例には、ジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｄｌ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ラミブジン（３ＴＣ）、アバカビル（１５９２Ｕ８９）、アデホビルジピボキシル［ビス（ＰＯＭ）－ＰＭＥＡ］、ロブカビル（ＢＭＳ－１８０１９４）、ＢＣＨ－Ｉ０６５２、エムトリシタビン［（－）－ＦＴＣ］、ベータ－Ｌ－ＦＤ４（ベータ－Ｌ－Ｄ４Ｃとも呼ばれ、ベータ－Ｌ－２’，３’－ジクレオキシ－５－フルオロ－シチデンと命名されている）、ＤＡＰＤ、（（－）－ベータ－Ｄ－２，６－ジアミノ－プリンジオキソラン）、およびロデノシン（ＦｄｄＡ）が含まれる。典型的な好適なＮＮＲＴＩには、ネビラピン（ＢＩ－ＲＧ－５８７）、デラビラジン（ＢＨＡＰ、Ｕ－９０１５２）、エファビレンツ（ＤＭＰ－２６６）、ＰＮＵ－１４２７２１、ＡＧ－１５４９、ＭＫＣ－４４２（１－（エトキシ－メチル）－５－（１－メチルエチル）－６－（フェニルメチル）－（２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ピリミジンジオン）、および（＋）－カラノリドＡ（ＮＳＣ－６７５４５１）およびＢが含まれる。典型的な好適なプロテアーゼ阻害剤には、サキナビル（Ｒｏ３１－８９５９）、リトナビル（ＡＢＴ－５３８）、インジナビル（ＭＫ－６３９）、ネルフナビル（ＡＧ－１３４３）、アンプレナビル（１４１Ｗ９４）、ラシナビル（ＢＭＳ－２３４４７５）、ＤＭＰ－４５０、ＢＭＳ－２３２２６２３、ＡＢＴ－３７８、およびＡＧ－１５４９が含まれる。他の抗ウイルス剤には、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ペンタフシド、およびＹｉｓｓｕｍ Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｎｏ．１１６０７が含まれる。
２つ以上の薬剤が患者に投与される場合、それらは、同時に、別々に、逐次的に、または組み合わせて（例えば、２つ以上の薬剤について）投与することができる。例えば、追加の抗がん剤または抗ウイルス剤と一緒に投与される場合、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、同じ製剤で同時に、または別々の製剤で同時に投与することができる。あるいは、追加の抗がん剤または抗ウイルス剤と一緒に投与される場合、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、追加の抗がん剤または抗ウイルス剤の投与要件に応じて、別々の時間に投与することができる。
本明細書で提供される１つ以上の化合物（式Ｉ～ＩＶ、Ｖ（Ａ）～Ｖ（Ｃ）、ＶＩ（Ａ）～ＶＩ（Ｃ）、ＶＩＩ～ＩＸ、ＶＩＩ（Ａ）～ＩＸ（Ａ）、およびＸの化合物など）またはそれらの薬学的に許容される塩と、典型的には、賦形剤、本開示のもの以外の既知の治療薬、およびそれらの組み合わせなどの少なくとも１つの追加の物質と、を含む医薬組成物が開示される。いくつかの実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、上記の疾患または障害を標的とする有益な活性を有することが既知である他の薬剤と組み合わせて使用することができる。例えば、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、単独で、または１つ以上の抗がん剤または抗ウイルス剤およびこれらの化合物の薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することができる。
「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与」などの用語は、本明細書で使用される場合、生物学的作用の所望の部位への組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法には、関節内（関節中）、静脈内、筋肉内、腫瘍内、皮内、腹腔内、皮下、経口、局所、髄腔内、吸入、経皮、直腸等が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記載の薬剤および方法とともに用いることができる投与技術は、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄ．；Ｐｅｒｇａｍｏｎ；ａｎｄ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（現行版），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａに見出される。
「対象」は、医学的治療が必要な哺乳動物、好ましくはヒトであるが、獣医学的治療を必要とする動物、例えば、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）、および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）であってもよい。
対象に「有効量」を提供するために投与される化合物またはその薬学的に許容される塩の正確な量は、投与の様式、疾患または状態の種類および重症度、ならびに全身の健康、年齢、性別、体重、および薬物に対する耐性等の対象の特徴に依存する。当業者は、これらおよび他の要因に応じて適切な投薬量を決定することができるであろう。他の治療薬と組み合わせて投与される場合、例えば、抗がん剤または抗ウイルス剤と組み合わせて投与される場合、任意の追加の治療薬の「有効量」は、使用される薬物の種類に依存するであろう。好適な用量は、承認された治療薬について既知であり、対象の状態、治療される状態の種類、ならびに例えば、文献で報告され、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（５７ｔｈ ｅｄ．，２００３）で推奨されている投与量に従って使用される本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩の量に応じて、当業者によって調節され得る。
「有効量」という用語は、臨床結果を含む有益なまたは望ましい結果をもたらす、例えば対照と比較して対象で治療されている状態の症状を阻害、抑制または低減する、対象に投与される際の量を意味する。例えば、治療有効量は、単位剤形で与えることができる（例えば、１日当たり０．１ｍｇ～約５０ｇ、あるいは１日当たり１ｍｇ～約５グラム、あるいは１日当たり１０ｍｇ～１グラム）。
特定の投与様式および投与計画は、症例の詳細（例えば、対象、疾患、関与する疾患状態、特定の処置、および治療が予防的であるかどうか））を考慮して、担当医師によって選択されるであろう。処置は、数日から数ヶ月、またはさらには数年の期間にわたって、１日１回もしくは複数回、または１日１回未満（週１回もしくは月１回など）の投薬を含み得る。
本発明の医薬組成物は、意図される投与経路に適合するように製剤化される。一実施形態において、組成物は、ヒトへの静脈内、皮下、筋肉内、経口、鼻腔内、または局所投与に適合した医薬組成物として日常的な手順に従って製剤化される。好ましい実施形態において、医薬組成物は、静脈内投与用に製剤化される。
「薬学的に許容される賦形剤」および「薬学的に許容される担体」は、対象への活性剤の処方および／もしくは投与ならびに／または対象による吸収を助ける物質を指し、対象に有害な毒物学的影響を引き起こすことなく本開示の組成物に含めることができる物質を意味する。薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例には、水、ＮａＣｌ、正常生理食塩水、乳酸リンガー正常液、正常なスクロース、結合剤、増量剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、塩溶液（リンガー溶液など）、アルコール、油、ゼラチン、ラクトース、アミロースまたはデンプンなどの炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、および色素などが含まれる。そのような調製物は、滅菌することができ、必要に応じて、本明細書で提供される化合物と有害に反応しない、またはその活性に干渉しない、滑沢剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝液、着色剤、および／または芳香剤等の補助剤と混合することができる。当業者は、他の薬学的賦形剤が開示された化合物とともに使用するのに好適であることを認識するであろう。
一般的な合成方法および中間体
本開示の化合物（その塩およびＮ－オキシドを含む）は、当業者に既知の有機合成技術を使用して、かつ／または以下に示すスキームおよび合成例を参照することによって調製することができる。以下のスキームは、本開示の化合物の調製に関連する一般的な指針を提供することを意図した合成プロトコルである。当業者は、スキームに示される調製物が、本開示の様々な化合物を調製するための有機化学の一般的な知識を使用して修正または最適化され得ることを理解するであろう。
本開示の化合物を調製するための方法は、有機合成の当業者によって容易に選択され得る好適な溶媒中で実施され得る。好適な溶媒は、反応が行われる温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲の温度において、出発物質（反応物）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１つの溶媒または２つ以上の溶媒の混合物中で実施することができる。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに適した溶媒を当業者が選択することができる。
本開示の化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を含み得る。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者が容易に決定することができる。保護基の化学的性質は、例えば、Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５ｔｈ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，（２０１４）に見出すことができ、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。
反応は、当技術分野で知られている任意の適切な方法に従ってモニターすることができる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法（例えば、１Ｈもしくは１３Ｃ）、赤外線（ＩＲ）分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ可視）、質量分析（ＭＳ）などの分光学的手段、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィー法によってモニターすることができる。
Figure 2023510918000096
 スキーム１は、式ｖｉａおよびｖｉｂの化合物を調製するための合成プロトコルを示している。
スキーム１では、Ｒの定義は、本開示の実施形態について記載されたＲ６である。
８－アルコキシ－２，７－ナフチリジンメチルケトンｉ（ｉの調製についてはスキーム３を参照のこと）をメタノール中の水素化ホウ素ナトリウムで還元して、ｉｉを得ることができる。アルコールｉｉをＰｄ触媒カップリング条件下でアニリンにカップリングして、ｉｉｉを得ることができる。ベンジルアルコールｉｉｉをジクロロメタン中のＴＭＳＮ３およびインジウムブロミドで処理して、対応するアジド中間体ｉｖを得ることができる。アジドｉｖをＰｄおよびＨ２などの典型的な水素化条件下で還元して、アミンｖを得ることができる。ラセミアミンｖ上のキラルＳＦＣにより、本明細書に記載のＭＡＰ４Ｋ１阻害剤の例である所望の異性体ｖｉａおよびｖｉｂ（任意に割り当てられる）を得ることができる。
Figure 2023510918000097
 スキーム２は、式ｉｖの化合物を調製するための合成プロトコルを示している。
スキーム２において、Ｒの定義は、本開示の実施形態について記載されたＲ６またはＲ７である。スキーム２における他の変数は、本開示の実施形態について記載されている通りである。
８－アルコキシ置換２，７－ナフチリジンベンジルアルコール中間体ｉ（ｉの調製についてはスキーム３を参照のこと）をＰｄ触媒カップリング条件下でアニリンとカップリングさせて、ｉｉを得ることができる。化合物ｉｉをジクロロメタン中のＴＭＳＮ３およびインジウムブロミドで処理して、対応するアジド中間体ｉｉｉを得ることができる。アジドｉｉｉをＰｄおよびＨ２などの典型的な水素化条件下で還元して、本明細書に記載のＭＡＰ４Ｋ１阻害剤の例であるアミンｉｖを得ることができる。
Figure 2023510918000098
 スキーム３は、式ｖｉｉｉの化合物を調製するための合成プロトコルを示している。
スキーム３では、Ｒの定義は、本開示の実施形態について記載されるＲ６またはＲ７であり、Ｘは、ＯまたはＮである。他の変数は、本開示の実施形態について記載されている通りである。
トリハロゲン中間体ｉ（中間体ｉの合成については、一般的な中間体における中間体３１を参照のこと）をアルコールまたはアミンで処理して、中間体ｉｉを得ることができる。中間体ｉｉをトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナンとのスティルカップリングに供して、ｉｉｉを得ることができる。酸性条件下では、ｉｉｉをメチルケトンｉｖに変換することができる。アルキルリチウムまたはアルキルマグネシウムブロミドをその後に添加することにより、中間体ｖを得ることができる。化合物ｖをジクロロメタン中のＴＭＳＮ３およびインジウムブロミドで処理して、対応するアジド中間体ｖｉを得ることができる。アジドｖｉをＰｄ触媒カップリング条件下でアリールアミンにカップリングしてｖｉｉを得ることができる。化合物ｖｉｉをＰｄおよびＨ２などの典型的な水素化条件下で還元して、本明細書に記載のＭＡＰ４Ｋ１阻害剤の例であるアミンｖｉｉｉを得ることができる。クロマトグラフィーを使用して、最終アミンｖｉｉｉを異性体に分離することができる。
Figure 2023510918000099
 スキーム４は、式ｉｘの化合物を調製するための合成プロトコルを示している。
スキーム４では、Ｒの定義は、本開示の実施形態について記載されたＲ６である。スキーム４における他の変数は、本開示の実施形態について記載されている通りである。
ベンジルアミンｉをメチル２，２－ジエトキシアセトイミデートと縮合させて、２－アミノキノリン中間体ｉｉを得ることができる。中間体ｉｉをトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナンとのスティルカップリングに供して、ｉｉｉを得ることができる。酸性条件下では、ｉｉｉをメチルケトンｉｖに変換することができる。亜硝酸ナトリウムおよび塩化第一銅を使用して、２－アミノキノリンｉｖを２－クロロキノリンｖにジアゾ化することができる。臭化アルキルマグネシウムをその後に添加することより、中間体ｖｉを得ることができる。化合物ｖｉをＰｄ触媒カップリング条件下でアリールアミンにカップリングして、ｖｉｉを得ることができる。中間体ｖｉｉをジクロロメタン中のＴＭＳＮ３およびインジウムブロミドで処理して、対応するアジド中間体ｖｉｉｉを得ることができる。アジドｖｉｉｉをＰｄおよびＨ２などの典型的な水素化条件下で還元して、本明細書に記載のＭＡＰ４Ｋ１阻害剤の例であるアミンｉｘを得ることができる。
Figure 2023510918000100
 スキーム５は、式ｉｉｉの化合物を調製するための合成プロトコルを示している。
スキーム５では、Ｒの定義は、本開示の実施形態について記載されたＲ７である。スキーム５における他の変数は、本開示の実施形態について記載されている通りである。
中間体ｉ（中間体ｉの調製についてはスキーム３を参照のこと）を酸性条件下でピリドンｉｉに変換することができる。ＤＭＦ中のＢＯＰおよびＤＢＵなどのカップリング剤を使用して、化合物ｉｉをアルキルアミンにカップリングして、本明細書に記載のＭＡＰ４Ｋ１阻害剤の例である化合物ｉｉｉを得ることができる。
Figure 2023510918000101
 スキーム６は、式ｖｉｉの化合物を調製するための合成プロトコルを示している。
スキーム６では、Ｒの定義は、本開示の実施形態について記載されたＲ７である。スキーム６における他の変数は、本開示の実施形態について記載されている通りである。
中間体ｉ（ｉの調製についてはスキーム３を参照のこと）を、トリフェニルホスフィンおよび水を使用してシュタウディンガー反応条件下で還元して、アミンｉｉを得ることができる。ピリドンｉｉｉへの変換を酸性条件下で行うことができる。ベンジルアミンのその後の保護をＢｏｃ－無水物およびＴＥＡを使用して行うことができ、中間体ｉｖを得ることができる。化合物ｉｖをＤＭＦ中のカップリング剤ＢＯＰを使用してアルキルアミンにカップリングして、ｖを得ることができる。化合物ｖをＰｄ触媒カップリング条件下でアリールアミンにカップリングして、ｖｉを得ることができる。Ｂｏｃ基をＨＣｌまたは他の酸性条件を使用して脱保護して、本明細書に記載のＭＡＰ４Ｋ１阻害剤の例であるアミンｖｉｉを得ることができる。
Figure 2023510918000102
 スキーム７は、式ｖｉｉｉの化合物を調製するための合成プロトコルを示している。
トリハロゲン中間体ｉ（中間体ｉの合成については一般的な中間体における中間体３２を参照のこと）をトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナンとのスティルカップリングに供して、ｉｉを得ることができる。酸性条件下で、ｉｉをメチルケトンｉｉｉに変換することができる。化合物ｉｉｉをメタノール中の炭酸カリウムを使用してアルコールで処理して、中間体ｉｖを生成することができる。臭化アルキルマグネシウムをその後に添加することにより、中間体ｖを得ることができる。化合物ｖをジクロロメタン中のＴＭＳＮ３およびインジウムブロミドで処理して、対応するアジド中間体ｖｉを得ることができる。アジドｖｉをＰｄ触媒カップリング条件下でアリールアミンにカップリングしてｖｉｉを得ることができる。化合物ｖｉｉをＰｄおよびＨ２などの典型的な水素化条件下で還元して、本明細書に記載のＭＡＰ４Ｋ１阻害剤の例であるアミンｖｉｉｉを得ることができる。
Figure 2023510918000103
 スキーム８は、式ｖｉｉの化合物を調製するための合成プロトコルを示している。
トリハロゲン中間体ｉ（中間体ｉの合成については一般的な中間体の中間体３１を参照のこと）をアルコールまたはアミンで処理して、中間体ｉｉを得ることができる。中間体ｉｉをＰｄ触媒カルボニル化に供して、ｉｉｉを得ることができる。アルキルリチウムまたはアルキルマグネシウムブロミドをその後に添加することにより、中間体ｉｖを得ることができる。化合物ｉｖをジクロロメタン中のＴＭＳＮ３およびインジウムブロミドで処理して、対応するアジド中間体ｖを得ることができる。アジドｖをＰｄ触媒カップリング条件下でアリールアミンにカップリングして、ｖｉを得ることができる。化合物ｖｉをＰｄおよびＨ２などの典型的な水素化条件下で還元して、本明細書に記載のＭＡＰ４Ｋ１阻害剤の例であるアミンｖｉｉを得ることができる
Figure 2023510918000104
 スキーム９は、式ｖｉの化合物を調製するための合成プロトコルを示している。
中間体ｉ（ｉの調製についてはスキーム３を参照のこと）を酸性条件下でピリドンｉｉにすることができる。中間体ｉｉをＰＯＣｌ３で処理して化合物ｉｉｉを得ることができ、その後、これを炭酸カリウムを使用してアルコール、例えば、オキセタン－３－オール、シクロブタノール、メチルオキセタン－３－オールと反応させて、８－アルコキシ中間体ｉｖを得る。化合物ｉｖをＰｄ触媒カップリング条件下でアリールアミンにカップリングして、ｖを得ることができる。化合物ｖをＰｄおよびＨ２などの典型的な水素化条件下で還元して、本明細書に記載のＭＡＰ４Ｋ１阻害剤の例であるアミンｖｉを得ることができる。
Figure 2023510918000105
 スキーム１０は、式ｉｉの化合物を調製するための合成プロトコルを示している。
中間体ｉ（中間体ｉの調製についてはスキーム３を参照のこと）を、Ｐｄ／ＣおよびＨ２を用いたワンポット還元、続いてＭｅＯＨ中のホルムアルデヒドを用いた還元的アミノ化の下でメチルアミンｉｉに変換することができる。
Figure 2023510918000106
 スキーム１１は、式ｉｖの化合物を調製するための合成プロトコルを示している。
中間体ｉ（ｉの調製についてはスキーム３を参照のこと）をフォトレドックス触媒作用を使用して（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）プロリンにカップリングして、化合物ｉｉを得ることができる。化合物ｉｉをＰｄ触媒カップリング条件下でアリールアミンにカップリングして、ｉｉｉを得ることができる。化合物ｉｉｉをＨＣｌなどの典型的なＢｏｃ脱保護条件下で脱保護して、本明細書に記載のＭＡＰ４Ｋ１阻害剤の例であるアミンｉｖを得ることができる。
Figure 2023510918000107
 スキーム１２は、式ｖの化合物を調製するための合成プロトコルを示している。
中間体ｉを有機リチウムおよびケトンまたはアルデヒドで処理して、化合物ｉｉを得ることができる。化合物ｉｉをＴＭＳＮ３およびインジウムブロミドまたは三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートで処理して、アジド化合物ｉｉｉを得ることができる。化合物ｉｉｉをＰｄ触媒カップリング条件下で塩化アリールにカップリングして、ｉｖを得ることができる。化合物ｉｖをＺｎおよび酢酸で還元して、本明細書に記載のＭＡＰ４Ｋ１阻害剤の例であるアミンｖを得ることができる。
Figure 2023510918000108
 スキーム１３は、式ｖｉの化合物を調製するための合成プロトコルを示している。
中間体ｉをＰｄ触媒作用下でボロネートにカップリングして、化合物ｉｉを得ることができる。化合物ｉｉをｍ－ＣＰＢＡなどの酸化剤で処理して、エポキシド化合物ｉｉｉを得ることができる。化合物ｉｉｉをＴＭＳＮ３およびインジウムブロミドまたは三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートで処理して、アジド化合物ｉｖを得ることができる。化合物ｉｖをＰｄ触媒カップリング条件下でアリールアミンにカップリングして、ｖを得ることができる。化合物ｖをＰｄ触媒条件下で水素で還元して、本明細書に記載のＭＡＰ４Ｋ１阻害剤の例であるアミンｖｉを得ることができる。
Figure 2023510918000109
 スキーム１４は、式ｉｖの化合物を調製するための合成プロトコルを示している。
中間体ｉをＺｎおよび酢酸アミン化合物ｉｉで還元することができる。化合物ｉｉをシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元的アミノ化条件下で、ケトン、例えばオキセタン－３－オンまたはアルデヒドで処理して、置換アミン化合物ｉｉｉを得ることができる。化合物ｉｉｉをＰｄ触媒カップリング条件下でアリールアミンにカップリングして、本明細書に記載のＭＡＰ４Ｋ１阻害剤の例であるｉｖを得ることができる。
Figure 2023510918000110
 スキーム１５は、式ｖの化合物を調製するための合成プロトコルを示している。
中間体ｉをＺｎおよび酢酸アミン化合物ｉｉで還元することができる。化合物ｉｉをブロモ酢酸メチル置換アミン化合物ｉｉｉなどのハロ酢酸化合物で処理することができる。化合物ｉｉｉをＬｉＢＨ４で還元して、アミノアルコール化合物ｉｖを得ることができる。化合物ｉｖをＰｄ触媒カップリング条件下でアリールアミンにカップリングして、本明細書に記載のＭＡＰ４Ｋ１阻害剤の例であるｖを得ることができる。
Figure 2023510918000111
 スキーム１６は、式ｉｉｉの化合物を調製するための合成プロトコルを示している。
中間体ｉをＰｄ触媒カップリング条件下でアリールアミンにカップリングして、ｉｉを得ることができる。化合物ｉｉをＰｄ触媒条件下で水素で還元して、本明細書に記載のＭＡＰ４Ｋ１阻害剤の例であるアミンｉｉｉを得ることができる。
Figure 2023510918000112
 スキーム１７は、式ｖｉの化合物を調製するための合成プロトコルを示している。
中間体ｉをＰｄ触媒カップリング条件下でアリールアミンにカップリングして、ｉｉを得ることができる。化合物ｉｉをＨＣｌなどの酸性条件下で脱保護して、本明細書に記載のＭＡＰ４Ｋ１阻害剤の例であるアミンｉｉｉを得ることができる。
以下の実施例は、例示を意図したものであり、本開示の範囲を制限することを決して意味するものではない。
例示
Figure 2023510918000113
ＬＣ－ＭＳ：別段で明記しない限り、すべての液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ－ＭＳ）データ（純度および同一性について分析された試料）は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌ１２０（ＥＣ－Ｃ１８、２．７ｕｍ粒子サイズ、３．０×５０ｍｍ寸法）逆相カラムを備えた、ＥＳ－ＡＰＩイオン化を利用するＡｇｉｌｅｎｔモデル６１２０質量分析計を使用するＡｇｉｌｅｎｔモデル１２６０ＬＣシステムを用いて、摂氏２２．４度で取得した。移動相は、水中０．１％ギ酸溶媒およびＭｅＣＮ中０．１％ギ酸の混合物から構成された。４分間にわたる９５％水性／５％有機から５％水性／９５％有機移動相への一定の勾配を利用した。流量は、１ｍＬ／分で一定とした。
分取ＬＣ－ＭＳ：分取ＨＰＬＣは、Ｌｕｎａ ５ｕ Ｃ１８（２）１００Ａ、ＡＸＩＡ ｐａｃｋｅｄ、２５０×２１．２ｍｍ逆相カラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰ（登録商標）分取システムを用いて、摂氏２２．４℃で行った。移動相は、水中０．１％ギ酸溶媒およびＭｅＣＮ中０．１％ギ酸の混合物から構成された。２５分間にわたる９５％水性／５％有機から５％水性／９５％有機移動相への一定の勾配を利用した。流量は、２０ｍＬ／分で一定とした。マイクロ波で行われる反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波ユニットで行った。
シリカゲルクロマトグラフィー：シリカゲルクロマトグラフィーは、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）ＲｆユニットまたはＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ Ｆｏｕｒユニットのいずれかで実施した。
特に明記しない限り、すべての１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ４００ＭＨｚ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ装置を使用して取得した（取得時間＝３．５秒、１秒の遅延（ｄｅｌａｙ）を用いる；１６～６４スキャン）。特徴づけられている場合、すべてのプロトンは、ＤＭＳＯ－ｄ６溶媒中で残留ＤＭＳＯ（２．５０ｐｐｍ）に対して百万分率（ｐｐｍ）で報告された。
当業者であれば、勾配、カラム長、および流速の変更が可能であり、分析される化学種に応じて、いくつかの条件が他の条件よりも化合物のキャラクタリゼーションに適している可能性があることを理解するであろう。
中間体の合成
Ｉ．アリールアミン中間体の合成
Figure 2023510918000114
 中間体１：２－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリミジン－４－アミン
Figure 2023510918000115
 工程１：エチル４－アミノピリミジン－２－カルボキシレート
トリエチルアミン（２８５ｇ、２．８１ｍｏｌ、２．００当量）を、ＥｔＯＨ（１．８Ｌ）中のエチル２－アミノ－２－イミノアセテート塩酸塩（２１５ｇ、１．４１ｍｏｌ、１．００当量）および２－クロロプロプ－２－エンニトリル（１１２ｍＬ、１．４１ｍｏｌ、１．００当量）の溶液に０℃で滴加した。混合物を２５℃に温め、２５℃で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（１０．０Ｌ）とＥＡ（５．０Ｌ）との間で分配した。層を分離し、水層をＥＡ（５．０Ｌ×２）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物（２７０ｇ、粗製）を暗褐色の固体として得た。
工程２：２－（４－アミノピリミジン－２－イル）プロパン－２－オール
メチルマグネシウムブロミド（９００ｍＬ、３．０Ｍ、５．０当量）を、２－Ｍｅ ＴＨＦ（１．００Ｌ）中のエチル４－アミノピリミジン－２－カルボネート（９０．０ｇ、５３８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に－２０℃で添加した。反応混合物を０℃に温め、その温度で１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０．０Ｌ）で希釈し、水層をＥＡ（３．０Ｌ×４）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥した溶液を濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物（５０ｇ、粗製）を暗褐色の固体として得た。
工程３：２－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリミジン－４－アミン
ＤＡＳＴ（４１４ｍＬ、３．１３ｍｏｌ、１０．０当量）を、ＤＣＭ（１．３０Ｌ）中の２－（４－アミノピリミジン－２－イル）プロパン－２－オール（４８．０ｇ、３１３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで水（４．５０Ｌ）で希釈した。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液（０．５０Ｌ）および炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）でｐＨ＝７～８に調整し、次いでＥＡ（２．００Ｌ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥した溶液を濾過して濃縮した。残渣をｒｐ－ＨＰＬＣ（中性条件）によって精製して、表題化合物（１３．０ｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０５－８．０７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．３２－６．３３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．６３（ｓ、３Ｈ）、１．５８（ｓ、３Ｈ）。
Figure 2023510918000116
 中間体２：２－アミノ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
Figure 2023510918000117
 工程１：７，７－ジメチル－１，５，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－オン
トルエン（４．００Ｌ）中の２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（５００ｇ、３．９０ｍｏｌ、１．００当量）およびピロリジン（３９１ｍＬ、４．６８ｍｏｌ、１．２０当量）の混合物を、ディーンスタークトラップを用いて１４５℃で２時間加熱した。水層（約１６ｍＬ）をディーンスタークトラップから除去し、反応混合物を１５℃に冷却した。冷却後、プロプ－２－インアミド（５３９ｇ、７．８０ｍｏｌ、２．００当量）を添加し、反応混合物を１５０℃に加熱した。反応混合物を１５０℃で１０時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール－ジクロロメタン）によって精製して、表題化合物（５６０ｇ、収率６２％）を黄色の固体として得た。
工程２：２－クロロ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン
ＰＯＣｌ３（３５０ｍＬ、３．７７ｍｏｌ、９．６４当量）中の７，７－ジメチル－１，５，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－オン（５００ｇ、２．２３ｍｏｌ、１当量）の溶液を１００℃に６時間加熱した。次いで、反応混合物を周囲温度に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を氷水（１．００Ｌ）に注いだ。混合物をＥＡ（７５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物（３６３ｇ、収率８２．２％）を褐色の油状物として得た。
工程３：２－クロロ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
水（１．２０Ｌ）中のＮａＩＯ４（４８７ｇ、２．２８ｍｏｌ、３．００当量）の溶液を、ＭｅＣＮ（５０．０ｍＬ）およびＣＣｌ４（２．７０Ｌ）中の２－クロロ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン（１５０ｇ、７５９ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に添加した。混合物を０℃に冷却し、次いでＲｕＣｌ３（１１．０ｇ、５３．１ｍｍｏｌ、０．０７当量）を添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで２０℃に１１．５時間温めた。飽和亜硫酸ナトリウム溶液（１．００Ｌ）を添加し、混合物を濾過した。濾液をＥＡ（５００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層を食塩水（１．００Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１３２ｇ、６２４ｍｍｏｌ、収率８２．１％）を黄色の固体として得た。
工程４：２－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（１６０ｇ、９５７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を、ＮＭＰ（１．０８Ｌ）中の２－クロロ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（１３５ｇ、６３８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＰＥＡ（２２２ｍＬ、１．２８ｍｏｌ、２．００当量）の溶液に周囲温度で添加した。反応混合物を１４０℃に２時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。反応混合物を水（７００ｍＬ）とＥＡとの間で分配した。層を分離し、水層をさらにＥＡ（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（４００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色の固体（１６０ｇ）として得た。粗生成物を次の工程に直接使用した。
工程５：２－アミノ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、１．２０Ｌ、１１．０当量）を、２－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（１５０ｇ、４３８ｍｍｏｌ、１．００当量）に２０℃で添加した。反応混合物を６０℃に２時間加熱し、次いで周囲温度に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．００Ｌ）に注ぎ、ＥＡ（５００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５００×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥＡ（３００ｍＬ）に溶解し、石油エーテル（１５０ｍＬ）を滴加して、黄色のスラリーを得た。固体を濾過し、収集して、表題化合物（５２．０ｇ、収率６０．９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ２の計算値：１９２、実測値：１９３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、２Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｓ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、６Ｈ）。
Figure 2023510918000118
 中間体３および４：（Ｓ）－６－アミノ－２－（ｓｅｃ－ブチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンおよび（Ｒ）－６－アミノ－２－（ｓｅｃ－ブチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2023510918000119
 これらの各々は、以下に示す構造のうちの１つによって表される：
Figure 2023510918000120
工程１：２－（ｓｅｃ－ブチル）－６－クロロピリダジン－３（２Ｈ）－オン
炭酸カリウム（１５．６ｇ、１１３ｍｍｏｌ、３．０５当量）を、ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の６－クロロピリダジン－３（２Ｈ）－オン（５．００ｇ、３８．３ｍｍｏｌ、１．００当量）および２－ブロモブタン（５．１７ｇ、３７．７ｍｍｏｌ、０．９８当量）の溶液に添加した。混合物を８０℃で４時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却した。冷却した反応混合物を水とジクロロメタンと間で分配し、層を分離した。水層をさらにジクロメタン（２００ｍＬ×２）で抽出し、層を合わせた。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（５．９０ｇ、粗製）を黄色の油状物として得て、これを次の工程に直接使用した。
工程２：２－（ｓｅｃ－ブチル）－６－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
キサンホトス（３．５３ｇ、６．１１ｍｍｏｌ、０．２００当量）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（１．７６ｇ、３．０５ｍｍｏｌ、０．１００当量）、および炭酸セシウム（２４．９ｇ、７６．４ｍｍｏｌ、２．５０当量）を、ジオキサン（８０ｍＬ）中の２－（ｓｅｃ－ブチル）－６－クロロピリダジン－３（２Ｈ）－オン（５．７０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびジフェニルメタンイミン（６．０９ｇ、３３．６ｍｍｏｌ、１．１０当量）に添加した。混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで１００℃に４時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈し、ＥＡで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０％～６７％ＥＡ－石油エーテル）によって精製して、表題化合物（１．８０ｇ、収率１８％）を黄色の油状物として得た。
工程３：６－アミノ－２－（ｓｅｃ－ブチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
ＨＣｌ（水溶液、６Ｍ、２．０１ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の２－（ｓｅｃ－ブチル）－６－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（０．８０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０％～１００％ＥＡ－石油エーテル）によって精製して、表題化合物（１９０ｍｇ、収率４７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ１３Ｎ３Ｏの計算値：１６７、実測値：１６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：（Ｓ）－６－アミノ－２－（ｓｅｃ－ブチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンおよび（Ｒ）－６－アミノ－２－（ｓｅｃ－ブチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
６－アミノ－２－（ｓｅｃ－ブチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１９０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ／ＣＯ２］；勾配：５％～２０％）によって分離した。（ＲまたはＳ）－６－アミノ－２－（ｓｅｃ－ブチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（第１の溶出異性体、中間体３、６０．０ｍｇ、３１％）のうちの１つを黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ１３Ｎ３Ｏの計算値：１６７、実測値：１６８［Ｍ＋Ｈ］＋。（ＲまたはＳ）－６－アミノ－２－（ｓｅｃ－ブチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（第２の溶出異性体、中間体４、７０．０ｍｇ、収率３７％）の残りの１つを黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ１３Ｎ３Ｏの計算値：１６７、実測値：１６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023510918000121
 中間体５：２－アミノ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン
Figure 2023510918000122
 工程１および２：２－アミノ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オンを、中間体２の調製における工程４および５で記載したのと同じ２つの工程の手順を使用して、２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）から調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ９Ｎ３Ｏの計算値：１６３、実測値：１６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023510918000123
 中間体６：２－イソプロポキシピリミジン－４－アミン
Figure 2023510918000124
 工程１：２－イソプロポキシピリミジン－４－アミン
水素化ナトリウム（油中６０％分散液、６１７ｍｇ、１５．４ｍｍｏｌ、２．００当量）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のプロパン－２－オール（６９６ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．５０当量）の混合物に０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、２－クロロピリミジン－４－アミン（１．００ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃に加熱した。１２時間撹拌した後、反応混合物を周囲温度に冷却し、水（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。クエンチした混合物をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、層を合わせた。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＭＥＣＮ］；Ｂ％：０％～３０％、１０分）によって精製し、表題化合物（１４０ｍｇ、収率１２％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ７．９３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、２Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｔｄ、Ｊ＝６．４、１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）。
Figure 2023510918000125
 中間体７および８：（Ｓ）－６－アミノ－２－（ｓｅｃ－ブチル）ニコチノニトリルおよび（Ｒ）－６－アミノ－２－（ｓｅｃ－ブチル）ニコチノニトリル
Figure 2023510918000126
 これらの各々は、以下に示す構造のうちの１つによって表される：
Figure 2023510918000127
Figure 2023510918000128
 これらは、以下に示す構造のうちの１つによって表される：
Figure 2023510918000129
工程１：６－アミノ－２－（ブト－１－エン－２－イル）ニコチノニトリル
炭酸カリウム（３．２４ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．３５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、０．１０当量）を、ジオキサン（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の６－アミノ－２－クロロニコチノニトリル（１．８０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１．００当量）および２－（ブト－１－エン－２－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２．３０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．０８当量）の混合物に添加した。混合物を窒素下で１００℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物を周囲温度に冷却し、水（５０ｍＬ）とＥＡ（６５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＥＡ（６５ｍＬ×２）でさらに抽出した。層を合わせ、合わせた層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、１０％～２５％ＥＡ－石油エーテル）によって精製して、表題化合物（１．５０ｇ、収率６３％）を白色固体として得た。
工程２：６－アミノ－２－（ｓｅｃ－ブチル）ニコチノニトリル
パラジウム炭素（１０ｗｔ％、３００ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍＬ）中の６－アミノ－２－（ブト－１－エン－２－イル）ニコチノニトリル（１．５０ｇ、８．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に添加した。混合物を水素雰囲気（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１６時間撹拌し、次いでセライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、５％～１０％ＥＡ－石油エーテル）によって精製して、表題化合物（９５０ｍｇ、収率６３％）を黄色の固体として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－（ブタン－２－イル）－５－シアノピリジン－２－イル］－Ｎ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］カルバメート
ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（２．１２ｇ、９．７０ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＤＭＡＰ（５９．３ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ、０．１００当量）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の６－アミノ－２－（ｓｅｃ－ブチル）ニコチノニトリル（８５０ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトリエチルアミン（９８２ｍｇ、９．７０ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物に添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥＡ（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、１％～１０％ＥＡ－石油エーテル）によって精製して、表題化合物（１．１５ｇ、収率８０％）を無色の油状物として得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛６－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－５－シアノピリジン－２－イル｝－Ｎ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］カルバメートおよびｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛６－［（２Ｒ）－ブタン－２－イル］－５－シアノピリジン－２－イル｝－Ｎ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－（ブタン－２－イル）－５－シアノピリジン－２－イル］－Ｎ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］カルバメート（９５０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、ｕｍ）；移動相：［０．５％ＤＥＡを含むＣＯ２中のＩＰＡ勾配］）によって分離し、２つのピークを別々に得た。分離されたエナンチオマーの絶対立体化学を任意に割り当てた。第１の溶出異性体（３４０ｍｇ、収率３４％）および第２の溶出異性体（４００ｍｇ、収率４２％）を無色の油状物として得た。
工程５：（ＲまたはＳ）－６－アミノ－２－（ｓｅｃ－ブチル）ニコチノニトリルのうちの１つ
ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、１０．０ｍＬ）を、ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛６－［（２ＲまたはＳ）－ブタン－２－イル］－５－シアノピリジン－２－イル｝－Ｎ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］カルバメートのうちの１つ（第２の溶出異性体、４００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を２０℃で１５時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）とＥＡ（３５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＥＡ（３５ｍＬ×２）でさらに抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、５％～２５％ＥＡ－石油エーテル）によって精製して、表題化合物（中間体７、１６０ｍｇ、収率７８％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３の計算値：１７５、実測値：１７６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ７．５６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、３．１７－３．０８（ｍ、１Ｈ）、１．８３－１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．６２－１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
工程６：（ＲまたはＳ）－６－アミノ－２－（ｓｅｃ－ブチル）ニコチノニトリルのうちの残りの１つ
表題化合物（中間体８）を、工程５で記載したのと同じ手順を使用して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛６－［（２ＲまたはＳ）－ブタン－２－イル］－５－シアノピリジン－２－イル｝－Ｎ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］カルバメートのうちの残りの１つ（第１の溶出異性体）から調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３の計算値：１７５、実測値：１７６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ７．５６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、３．１７－３．０８（ｍ、１Ｈ）、１．８３－１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．６２－１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
Figure 2023510918000130
 中間体９：２－アミノ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロキノリン－５（６Ｈ）－オン
Figure 2023510918000131
 工程１および２：２－アミノ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロキノリン－５（６Ｈ）－オンを、中間体２の調製の工程４および５で記載したのと同じ２つの工程の手順を使用して、２－クロロ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロキノリン－５（６Ｈ）－オンから調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏの計算値：１９０、実測値：１９１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ７．７５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、２Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、２Ｈ）、０．９９（ｓ、６Ｈ）。
Figure 2023510918000132
 中間体１０：２－アミノ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－５－オン
Figure 2023510918000133
 工程１：メチル５－メトキシ－３－（２－メチルプロプ－１－エン－１－イル）ピラジン－２－カルボキシレート
リン酸カリウム（７．２３ｇ、３４．１ｍｍｏｌ、２．９９当量）およびＸＰｈｏｓ（Ｇ３プレ触媒）（４８０ｍｇ、５６８μｍｏｌ、０．０５当量）を、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中のメチル３－クロロ－５－メトキシピラジン－２－カルボキシレート（２．３０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１．００当量）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（２－メチルプロプ－１－エン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３．１０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、１．４９当量）の混合物に添加した。反応混合物を窒素下で５０℃で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、５％～５０％ＥＡ－石油エーテル）によって精製して、表題化合物（２．００ｇ、収率７９％）を白色固体として得た。
工程２：５－メトキシ－３－（２－メチルプロプ－１－エン－１－イル）ピラジン－２－カルボン酸
ＬｉＯＨ（１．５１ｇ、６３．０ｍｍｏｌ、５．００当量）を、メタノール（５０ｍＬ）中のメチル５－メトキシ－３－（２－メチルプロプ－１－エン－１－イル）ピラジン－２－カルボキシレート（２．８０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、次いで水（１００ｍｌ）で希釈した。ｐＨが７になるまでＨＣｌ水溶液（２Ｎ）を混合物に添加し、次いで混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２．４０ｇ、粗製）を白色固体として得た。
工程３：２－メトキシ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－５－オン
トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１９．１ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ、１０．０当量）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５－メトキシ－３－（２－メチルプロプ－１－エン－１－イル）ピラジン－２－カルボン酸（２．２０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を２０℃で７２時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）にゆっくりと注いだ。反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、１０％～３０％ＥＡ－石油エーテル）によって精製して、表題化合物（１．００ｇ、収率４５％）を黄色の固体として得た。
工程４：２－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－５－オン
ピリジン塩酸塩（２．７８ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、５．００当量）中の２－メトキシ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－５－オン（１．００ｇ、４．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を１５０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（６０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １０μ ２５０ｍｍ＊８０ｍｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）－ＭＥＣＮ］；Ｂ％：０％～７％、６．５分）によって精製して、表題化合物（６００ｍｇ、収率６４％）を白色固体として得た。
工程５：２－クロロ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－５－オン
オキシ塩化リン（３ｍＬ）中の２－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－５－オン（１００ｍｇ、５１５μｍｏｌ）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、次いでＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、２０％～５０％ＥＡ－石油エーテル）によって精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
工程６および７：２－アミノ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－５－オン
表題化合物を、中間体２の調製における工程４および工程５で記載したのと同じ２つの工程の手順を使用して、２－クロロ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－５－オンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６－６．４４（ｍ、１Ｈ）、６．４３（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２－３．７８（ｍ、６Ｈ）、３．０５（ｓ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、６Ｈ）。
Figure 2023510918000134
 中間体１１：２－アミノ－７，７－ジメチルフロ［３，４－ｂ］ピリジン－５（７Ｈ）－オン
Figure 2023510918000135
 工程１：メチル６－メトキシ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ニコチネート
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５４４ｍｇ、７４４ｕｍｏｌ、０．５００当量）およびフッ化セシウム（４．５２ｇ、２９．８ｍｍｏｌ、２．００当量）を、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中のメチル２－クロロ－６－メトキシニコチネート（３．００ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロプ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３．７５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を窒素雰囲気下で７０℃で２時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却した。次いで、反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、１％～２％ＥＡ－石油エーテル）によって精製して、表題化合物（３．０ｇ、粗製）を無色の油状物として得た。
工程２：２－メトキシ－７，７－ジメチルフロ［３，４－ｂ］ピリジン－５（７Ｈ）－オン
ＴｆＯＨ（１７．０ｇ、１１３ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）中のメチル６－メトキシ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ニコチネート（３．００ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加して、ｐＨを７に調整した。反応混合物をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、１０％～３３％ＥＡ－石油エーテル）によって精製して、表題化合物（２．３ｇ、収率８２％）を黄色の固体として得た。
工程３～６：２－アミノ－７，７－ジメチルフロ［３，４－ｂ］ピリジン－５（７Ｈ）－オン
表題化合物を、中間体１０の工程４および５で記載した２つの工程の手順、続いて、中間体２の調製における工程４および５で記載した２つの工程の手順を使用して、２－メトキシ－７，７－ジメチルフロ［３，４－ｂ］ピリジン－５（７Ｈ）－オンから調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ２の計算値：１７８、実測値：１７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023510918000136
 中間体１２および１３：（６ａＲ，９ａＲ）－２－アミノ－７，８，９，９ａ－テトラヒドロシクロペンタ［５，６］ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５（６ａＨ）－オンおよび（６ａＳ，９ａＳ）－２－アミノ－７，８，９，９ａ－テトラヒドロシクロペンタ［５，６］ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５（６ａＨ）
Figure 2023510918000137
 これらの各々は、以下に示す構造のうちの１つによって表される：
Figure 2023510918000138
Figure 2023510918000139
 これらは、以下に示す構造のうちの１つによって表される：
Figure 2023510918000140
Figure 2023510918000141
 これらは、以下に示す構造のうちの１つによって表される：
Figure 2023510918000142
工程１：メチル２－（シクロペント－１－エン－１－イル）－６－メトキシニコチネート
フッ化セシウム（５．２７ｇ、３４．７ｍｍｏｌ、１．９９当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．２７ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、０．１００当量）を、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）および水（５ｍＬ）中のメチル２－クロロ－６－メトキシニコチネート（３．５０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、１．００当量）および２－（シクロペント－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５．０５ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、１．４９当量）の混合物に添加した。反応混合物を７５℃で２時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、５％～２０％ＥＡ－石油エーテル）によって精製して、表題化合物（３．７７ｇ、収率９３％）を無色の油状物として得た。
工程２：２－メトキシ－７，８，９，９ａ－テトラヒドロシクロペンタ［５，６］ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５（６ａＨ）－オン
表題化合物を、中間体１１の工程２で記載したのと同じ手順を使用して、メチル２－（シクロペント－１－エン－１－イル）－６－メトキシニコチネートから調製した。
工程３～４：２－クロロ－７，８，９，９ａ－テトラヒドロシクロペンタ［５，６］ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５（６ａＨ）－オン
表題化合物を、中間体１０の工程４および５で記載したのと同じ２つの工程の手順を使用して、２－メトキシ－７，８，９，９ａ－テトラヒドロシクロペンタ［５，６］ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５（６ａＨ）－オンから調製した。
工程５：（６ａＲ，９ａＲ）－２－クロロ－７，８，９，９ａ－テトラヒドロシクロペンタ［５，６］ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５（６ａＨ）－オンおよび（６ａＳ，９ａＳ）－２－クロロ－７，８，９，９ａ－テトラヒドロシクロペンタ［５，６］ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５（６ａＨ）－オン
２－クロロ－７，８，９，９ａ－テトラヒドロシクロペンタ［５，６］ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５（６ａＨ）－オン（１．５ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、０．５％ＤＥＡを含むＣＯ２中のＭｅＯＨ勾配）によって分離し、２つのピークを別々に得た。第１の溶出異性体（７２０ｍｇ、収率４８％）および第２の溶出異性体７５０ｍｇ、収率５０％）を白色固体として得た。
工程６および７：（６ａＲ，９ａＲ）－または（６ａＳ，９ａＳ）－２－アミノ－７，８，９，９ａ－テトラヒドロシクロペンタ［５，６］ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５（６ａＨ）－オンのうちの１つ
表題化合物（中間体１２）を、中間体２の工程４および５で記載したのと同じ２つの工程の手順を使用して、（６ａＲ，９ａＲ）－または（６ａＳ，９ａＳ）－２－クロロ－７，８，９，９ａ－テトラヒドロシクロペンタ［５，６］ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５（６ａＨ）－オンのうちの１つ（工程５の第１の溶出異性体）から調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ２の計算値：２０４、実測値：２０５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程８および９：（６ａＲ，９ａＲ）－または（６ａＳ，９ａＳ）－２２－アミノ－７，８，９，９ａ－テトラヒドロシクロペンタ［５，６］ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５（６ａＨ）－オンのうちの残りの１つ
表題化合物（中間体１３）を、中間体２の工程４および５で記載したのと同じ２つの工程の手順を使用して、（６ａＲ，９ａＲ）－または（６ａＳ，９ａＳ）－２２－クロロ－７，８，９，９ａ－テトラヒドロシクロペンタ［５，６］ピラノ［４，３］－ｂ］ピリジン－５（６ａＨ）－オンのうちの残りの１つ（工程５の第２の溶出異性体）から調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ２の計算値：２０４、実測値：２０５［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2023510918000143
 中間体１４：２－アミノ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
Figure 2023510918000144
 工程１：２－アミノ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
表題化合物を、中間体２の工程１～５で記載したのと同じ５つの工程の手順を使用して、テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オンから調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ８Ｎ２Ｏ２の計算値：１６４、実測値：１６５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ、４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、δ＝７．７７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、２Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４－４．４１（ｍ、２Ｈ）、２．８８－２．８５（ｍ、２Ｈ）。
Figure 2023510918000145
 中間体１５：２－アミノ－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
Figure 2023510918000146
 工程１：２－メトキシ－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
ＢＨ３－Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、５．３１ｍＬ、５３．１ｍｍｏｌ、１．１０当量）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチル６－メトキシ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ニコチネート（１０．０ｇ、４８．３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に０℃で滴加した。混合物を２０℃に温め、その温度で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、水（３５．０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（２０．３ｇ、２４１ｍｍｏｌ、５．００当量）およびＨ２Ｏ２（水中３０％、６９．６ｍＬ、７２４ｍｍｏｌ、１５．０当量）を滴加した。反応混合物を２０℃で３０分間および３０～４５℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（５０．０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、５％～１５％ＥＡ－石油エーテル）によって精製して、表題化合物（１５．０ｇ、７７．６ｍｍｏｌ、収率８０．４％）を黄色の固体として得た。
工程２～５：－アミノ－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
表題化合物を、中間体１０の工程４および５で記載した２つの工程の手順、続いて、中間体２の調製における工程４および５で記載した２つの工程の手順を使用して、２－メトキシ－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンから調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ２の計算値：１７８、実測値：１７９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６ δ ７．７６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、２Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｔｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
Figure 2023510918000147
 中間体１６：２－アミノ－７－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
Figure 2023510918000148
 工程１：メチル（Ｅ）－６－メトキシ－２－（プロプ－１－エン－１－イル）ニコチネート
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中のメチル２－クロロ－６－メトキシニコチネート（２５．０ｇ、１４８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、（Ｅ）－４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロプ－１－エン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２０．７ｇ、１２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５．２５ｇ、６．２０ｍｍｏｌ、０．０５当量）、およびＫ３ＰＯ４（５２．６ｇ、２４８ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。次いで、混合物を、Ｎ２雰囲気下で６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水（３００ｍＬ）とＥＡ（１．２０Ｌ）との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、５％～１０％ＥＡ－石油エーテル）によって精製して、表題化合物（２５．０ｇ）を黄色の油状物として得た。
工程２：２－メトキシ－７－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
ＴｆＯＨ（１００ｍＬ）中のメチル（Ｅ）－６－メトキシ－２－（プロプ－１－エン－１－イル）ニコチネート（２５．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を８０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を周囲温度に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．００Ｌ）に注ぎ、次いでＥＡ（１．００Ｌ）で抽出した。有機層を水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、２％～１０％ＥＡ－石油エーテル）によって精製して、表題化合物（２０．８ｇ）を白色固体として得た。
工程３～６：２－アミノ－７－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
表題化合物を、中間体１０の工程４および５で記載した２つの工程の手順、続いて、中間体２の調製における工程４および５で記載した２つの工程の手順を使用して、２－メトキシ－７－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンから調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ２の計算値：１７８、実測値：１７９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ、４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６ δ ７．７５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｓ、２Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０－４．４５（ｍ、２Ｈ）、２．９０－２．７０（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）。
Figure 2023510918000149
 中間体１７および１８：（７Ｓ，８Ｒ）－２－アミノ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（中間体１７）および（７Ｒ，８Ｓ）－２－アミノ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（中間体１８）
Figure 2023510918000150
 これらの各々は、以下に示す構造のうちの１つによって表される：
Figure 2023510918000151
Figure 2023510918000152
 これらは、以下に示す構造のうちの１つによって表される：
Figure 2023510918000153
Figure 2023510918000154
 これらは、以下に示す構造のうちの１つによって表される：
Figure 2023510918000155
工程１：メチル（Ｅ）－２－（ブト－２－エン－２－イル）－６－メトキシニコチネート
Ｋ３ＰＯ４（１２０ｇ、５６５ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＣＨ２Ｃｌ２（７．７０ｇ、９．４２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、ＴＨＦ（３２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８０．０ｍＬ）中のメチル２－クロロ－６－メトキシニコチネート（３８．０ｇ、１８８ｍｍｏｌ、１．００当量）および（Ｚ）－２－（ブト－２－エン－２－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４４．６ｇ、２４５ｍｍｏｌ、１．３０当量）の溶液に添加した。混合物をＮ２下で７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ添加剤を含むＭｅＣＮ－Ｈ２Ｏ勾配）によって精製した。生成物を含む画分を固体炭酸ナトリウムでｐＨ＝８～９に調整し、混合物をＥＡ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（３７．０ｇ、１６７ｍｍｏｌ、収率８８．７％）を黄色の油状物として得た。
工程２および３：２－ヒドロキシ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
表題化合物を、中間体１６の工程２で記載したのと同じ手順、続いて、中間体１０の４工程で記載したのと同じ手順を使用して、メチル（Ｅ）－２－（ブト－２－エン－２－イル）－６－メトキシニコチネートから調製した。
工程４：ｒａｃ－（７Ｓ，８Ｓ）－２－ヒドロキシ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンおよびｒａｃ－（７Ｓ，８Ｒ）－２－ヒドロキシ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
ＤＢＵ（６０．８ｍＬ、４０３ｍｍｏｌ、３．００当量）を、トルエン（２９０ｍＬ）中の２－ヒドロキシ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（２６．０ｇ、１３４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に添加した。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、１％～１０％メタノール－ジクロロメタン）によって精製して、表題化合物を異性体の混合物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程５：ｒａｃ－（７Ｓ，８Ｓ）－２－クロロ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンおよびｒａｃ－（７Ｓ，８Ｒ）－２－クロロ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
表題化合物を、中間体１０の工程５で記載したのと同じ手順を使用して、ｒａｃ－（７Ｓ，８Ｓ）－２－ヒドロキシ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンおよびｒａｃ－（７Ｓ，８Ｒ）－２－ヒドロキシ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンから調製した。シスおよびトランスラセミ異性体を分取ＨＰＬＣによって分離した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：３５％ＭｅＣＮ～５５％ＣＡＮ、２０分）。ｒａｃ－（７Ｓ，８Ｓ）－２－クロロ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンが第１の溶出化合物であり、白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＮＯ２の計算値：２１１、実測値：２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３ δ ８．２９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｄｑ、Ｊ＝３．２、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｄｑ、Ｊ＝３．２、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ｒａｃ－（７Ｓ，８Ｒ）－２－クロロ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンが第２の溶出化合物であり、白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＮＯ２の計算値：２１１、実測値：２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３ δ ８．２８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８－４．４３（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．５６－１．４０（ｍ、６Ｈ）。
工程６：（７Ｓ，８Ｒ）－２－クロロ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンおよび（７Ｒ，８Ｓ）－２－クロロ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
ｒａｃ－（７Ｓ，８Ｒ）－２－クロロ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンをＳＦＣによって分離し（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：ＣＯ２中のＭｅＯＨ）、第１の溶出異性体（ピーク１）を白色固体として、第２の溶出異性体（ピーク２）を白色固体として得た。
工程７および８：（７Ｓ，８Ｒ）－２－アミノ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
表題化合物（中間体１７）を、中間体２の工程４および５で記載したのと同じ２つの工程の手順を使用して、第１の溶出異性体とは別々に調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ２の計算値：１９２、実測値：１９３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６ δ ７．７７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、２Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３－４．２１（ｍ、１Ｈ）、２．８８－２．６５（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。中間体１７の絶対立体化学をＸ線結晶構造によって決定した。
工程９および１０：（７Ｒ，８Ｓ）－２－アミノ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
表題化合物（中間体１８）を、中間体２の工程４および５で記載したのと同じ２つの工程の手順を使用して、第２の溶出異性体とは別に調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ２の計算値：１９２、実測値：１９３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６ δ ７．７７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、２Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３－４．２１（ｍ、１Ｈ）、２．８８－２．６５（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
Figure 2023510918000156
 中間体１９：ｒａｃ－（７Ｓ，８Ｓ）－２－アミノ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
Figure 2023510918000157
 工程１および２：ｒａｃ－（７Ｓ，８Ｓ）－２－アミノ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
表題化合物を、中間体２の工程４および５で記載したのと同じ２つの工程の手順を使用して、ｒａｃ－（７Ｓ，８Ｓ）－２－クロロ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（工程５の後、中間体１７および１８の合成）から調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ２の計算値：１９２、実測値：１９３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：δ ７．７５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、２Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３－２．７７（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
Figure 2023510918000158
 中間体２０および２１：（Ｒ）－２－アミノ－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンおよび（Ｓ）－２－アミノ－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
Figure 2023510918000159
 これらの各々は、以下に示す構造のうちの１つによって表される：
Figure 2023510918000160
Figure 2023510918000161
 これらは、以下に示す構造のうちの１つによって表される：
Figure 2023510918000162
工程１～５：２－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
表題化合物を、中間体１７について上記で記載したのと同様の手順を使用して、メチル２－クロロ－６－メトキシニコチネートおよび４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－メチルブト－２－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロランから調製した。
工程６：（Ｒ）－２－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンおよび（Ｓ）－２－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
２－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンをＳＦＣによって分離し（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［ＣＯ２中の０．１％ＮＨ ４ＯＨ ＭｅＯＨ］）、（ＲまたはＳ）－２－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（第１の溶出異性体、０．５５ｇ、収率７９％）および（ＲまたはＳ）－２－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンうちの残りの１つ（第２の溶出異性体、０．５５ｇ、収率７９％）を黄色の油状物として得た。
工程７および８：（Ｒ）－２－アミノ－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンおよび（Ｓ）－２－アミノ－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
表題化合物（中間体２０および２１）を、中間体２の工程５で記載したのと同じ手順を使用して、第１および第２の溶出異性体、すなわち、（Ｒ）－２－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンおよび（Ｓ）－２－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンから別々に調製した。中間体２０である（Ｒ）－２－アミノ－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンを黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ２の計算値：２０６、実測値：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ７．８９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５－２．８０（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、６Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。中間体２１である（Ｓ）－２－アミノ－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンを黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ２の計算値：２０６、実測値：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ７．８９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５－２．８０（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、６Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。中間体２０の立体化学をＸ線結晶構造を使用して別の化合物との関連で決定した。
Figure 2023510918000163
 中間体２２：５－アミノ－３－イソプロピルピラジン－２－カルボニトリル
Figure 2023510918000164
 工程１：５－アミノ－３－（プロプ－１－エン－２－イル）ピラジン－２－カルボニトリル
ジオキサン（２５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の５－アミノ－３－クロロピラジン－２－カルボニトリル（５０．０ｇ、３２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロプ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（８１．５４ｇ、４８５．３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｋ２ＣＯ３（８９．４２ｇ、６４７．０ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１８．６９ｇ、１６．１８ｍｍｏｌ、０．０５当量）の混合物Ｎ２下で１００℃で２０時間撹拌した。次いで、反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥＡ（８００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈した。次いで、二相混合物をセライトを通して濾過し、次いで分配した。有機層を食塩水（５００ｍＬ×４）で洗浄し、次いで有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、１０％～３３％ＥＡ－石油エーテル）によって精製して、表題化合物（４１．０ｇ、収率３９．０％）を淡黄色の固体として得た。
工程２：５－アミノ－３－イソプロピルピラジン－２－カルボニトリル
Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、１０．０ｇ）を、ＭｅＯＨ（８００ｍＬ）中の５－アミノ－３－（プロプ－１－エン－２－イル）ピラジン－２－カルボニトリル（４５．０ｇ、２８１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１６時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥＡ（１１０ｍＬ、１０：１）で処理し、２５℃で１０分間撹拌し、次いで濾過した。フィルターケーキを真空下で乾燥させて、表題化合物（３９．５ｇ、収率８５．６％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ１０Ｎ４の計算値：１６２、実測値：１６３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３δ：７．８３（ｓ、１Ｈ）、５．０７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．４３－３．３３（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）。
Figure 2023510918000165
 中間体２３：６－アミノ－２－（２－フルオロプロパン－２－イル）ニコチノニトリル
Figure 2023510918000166
 工程１：２－ブロモ－６－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリジン
ＤＡＳＴ（１０．３ｇ、６３．９ｍｍｏｌ、３．００当量）を、ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の２－（６－ブロモピリジン－２－イル）プロパン－２－オール（４．６０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に窒素雰囲気下で－７８℃で添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物をさらに水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（４．５０ｇ、収率９７％）を黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程２：Ｎ－（６－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミン
ジオキサン（４０ｍＬ）中の２－ブロモ－６－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリジン（３．９９ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ジフェニルメタンイミン（４．００ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．６８ｇ、１．８３ｍｍｏｌ、０．１０当量）、キサンホトス（２．１２ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、０．２０当量）、および炭酸セシウム（１７．９ｇ、５５．０ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージした。反応混合物を窒素雰囲気下で１００℃で１時間撹拌し、次いで濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０％～２５％ＥＡ－石油エーテル）によって精製して、表題化合物（５．００ｇ、収率８６％）を黄色の油状物として得た。
工程３：６－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリジン－２－アミン
ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、１０ｍＬ）を、ジオキサン（２０ｍＬ）中のＮ－（６－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミン（５．３０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を滴加して処理した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０％～２０％ＥＡ－石油エーテル）によって精製して、表題化合物（１．２０ｇ、収率４７％）を黄色の固体として得た。
工程４：５－ブロモ－６－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリジン－２－アミン
Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．２５ｇ、７．００ｍｍｏｌ、０．９００当量）を、クロロホルム（３０ｍＬ）中の６－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリジン－２－アミン（１．２０ｇ、７．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０％～２５％ＥＡ－石油エーテル）によって精製して、表題化合物（４８０ｍｇ、収率２５％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ７．５９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、１．８１（ｓ、３Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）。
工程５：６－アミノ－２－（２－フルオロプロパン－２－イル）ニコチノニトリル
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中の５－ブロモ－６－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリジン－２－アミン（２００ｍｇ、８５８μｍｏｌ、１．００当量）、シアン化亜鉛（３０２ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＤＰＰＦ（９５．０ｍｇ、１７２μｍｏｌ、０．２００当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（７９．０ｍｇ、８５．８μｍｏｌ、０．１００当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージした。次いで、反応混合物を窒素下で１４０℃で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０％～２５％ＥＡ－石油エーテル）によって精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、収率９１％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ７．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）、１．７１（ｓ、３Ｈ）。
Figure 2023510918000167
 中間体２４：（Ｓ）－５－アミノ－３－（２－メチルピロリジン－１－イル）ピラジン－２－カルボニトリル
Figure 2023510918000168
 工程１：（Ｓ）－５－アミノ－３－（２－メチルピロリジン－１－イル）ピラジン－２－カルボニトリル
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２３７ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ、３．００当量）を、２－メチル－２－ブタノール（２ｍＬ）中の５－アミノ－３－クロロピラジン－２－カルボニトリル（７０．０ｍｇ、４５３ｕｍｏｌ、１．００当量）および（Ｓ）－２－メチルピロリジン（ＨＣｌ塩、７１．６ｍｇ、５８９ｕｍｏｌ、１．３０当量）の混合物に添加した。反応混合物を１００℃で３時間撹拌し、次いで２０ｍＬの水に注ぎ、ＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（９０．０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１３Ｎ５の計算値：２０３、実測値：２０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023510918000169
 中間体２５：（Ｓ）－５－アミノ－３－（２－メチルアゼチジン－１－イル）ピラジン－２－カルボニトリル
Figure 2023510918000170
 工程１：（Ｓ）－５－アミノ－３－（２－メチルアゼチジン－１－イル）ピラジン－２－カルボニトリル
表題化合物を、中間体２４の工程１で記載したのと同じ手順を使用して、５－アミノ－３－クロロピラジン－２－カルボニトリルおよび（Ｓ）－２－メチルアゼチジンＣＳＡ塩から調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ１１Ｎ５の計算値：１８９、実測値：１９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023510918000171
 中間体２６：６－アミノ－２－（１－フルオロプロピル）ニコチノニトリル
Figure 2023510918000172
 工程１：１－（６－ブロモピラジン－２－イル）プロパン－１－オール
ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、６．７３ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ、２．００当量）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２，６－ジブロモピラジン（２．００ｇ、８．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に－７０℃で滴加し、次いで、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のプロピオンアルデヒド（１．６０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、３．２７当量）を混合物に－７０℃で添加した。反応混合物を窒素下で－７０℃で１時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（６０ｍＬ）を添加した。反応混合物をＥＡ（６０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、５％～１０％ＥＡ－石油エーテル）によって精製して、表題化合物（１．４０ｇ、収率７４％）を黄色の油状物として得た。
工程２－６：５－アミノ－３－（１－フルオロプロピル）ピラジン－２－カルボニトリル
表題化合物を、中間体２３の工程１～５で記載したのと同じ５つの工程の手順を使用して、１－（６－ブロモピラジン－２－イル）プロパン－１－オールから調製した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ７．９８（ｓ、１Ｈ）、５．６７－５．５０（ｍ、１Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、２．１８－１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
Figure 2023510918000173
 中間体２７：２’－アミノスピロ［シクロプロパン－１，７’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－５’（８’Ｈ）－オン
Figure 2023510918000174
 工程１～５：２’－アミノスピロ［シクロプロパン－１，７’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－５’（８’Ｈ）－オン
表題化合物を、中間体２の工程１～５で記載したのと同じ５つの工程の手順を使用して、４－オキサスピロ［２．５］オクタン－７－オンから調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２Ｏ２の計算値：１９０、実測値：１９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023510918000175
 中間体２８：５－アミノ－３－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）ピラジン－２－カルボニトリル化合物６３
Figure 2023510918000176
 工程１：５－アミノ－３－（３，３，３－トリフルオロプロプ－１－エン－２－イル）ピラジン－２－カルボニトリル
Ｐｄ（ＰＰｈ４）３（６５７ｍｇ、７７６ｕｍｏｌ、０．２００当量）および炭酸カリウム（１．０７ｇ、７．７６ｍｍｏｌ、２．００当量）を、ジオキサン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の５－アミノ－３－クロロピラジン－２－カルボニトリル（６００ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）および４，４，６－トリメチル－２－（３，３，３－トリフルオロプロプ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボリナン（１．０３ｇ、４．６６ｍｍｏｌ、１．２０）当量）の溶液に添加した。混合物を窒素下で８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラムＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２２ＭｅＣＮ％～５２ＭｅＣＮ％）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率２４％）を白色固体として得た。
工程２：５－アミノ－３－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）ピラジン－２－カルボニトリル
クロロジウムトリフェニルホスフィン（４３２ｍｇ、４６７ｕｍｏｌ、０．５０当量）を、エタノール（１０ｍＬ）中の５－アミノ－３－（３，３，３－トリフルオロプロプ－１－エン－２－イル）ピラジン－２－カルボニトリル（２００ｍｇ、９３４ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に添加した。反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で５０℃で１６時間撹拌し、次いで濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：３２％～６２％）によって精製して、表題化合物（２０ｍｇ、収率９．９％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ７．９０（ｓ、１Ｈ）、３．９９－３．９０（ｍ、１Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ＝６．８、３Ｈ）。
Figure 2023510918000177
 中間体２９および３０：（Ｓ）－５－アミノ－３－（ｓｅｃ－ブチル）ピラジン－２－カルボニトリルおよび（Ｒ）－５－アミノ－３－（ｓｅｃ－ブチル）ピラジン－２－カルボニトリル
Figure 2023510918000178
 これらの各々は、以下に示す構造のうちの１つによって表される：
Figure 2023510918000179
工程１および２：５－アミノ－３－（ｓｅｃ－ブチル）ピラジン－２－カルボニトリル
表題化合物を、中間体２２の工程１および２で記載したのと同じ手順を使用して調製した。
工程３：（Ｓ）－５－アミノ－３－（ｓｅｃ－ブチル）ピラジン－２－カルボニトリルおよび（Ｒ）－５－アミノ－３－（ｓｅｃ－ブチル）ピラジン－２－カルボニトリル
５－アミノ－３－（ｓｅｃ－ブチル）ピラジン－２－カルボニトリル（３２０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，５ｕｍ）；移動相：ＣＯ２中０．１％ＮＨ４ＯＨ勾配のＥｔＯＨ）によって分離し、（ＲまたはＳ）－５－アミノ－３－（ｓｅｃ－ブチル）ピラジン－２－カルボニトリルのうちの１つ（第１の溶出異性体、９５ｍｇ、収率３０％）をオフホワイト色の固体として、および（ＲまたはＳ）－５－アミノ－３－（ｓｅｃ－ブチル）ピラジン－２－カルボニトリルの残りの１つ（第２の溶出異性体、１２８ｍｇ、収率３９．７％）を白色固体として得た。ピーク１：ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ１２Ｎ４の計算値：１７６、実測値：１７７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．８３（ｓ、１Ｈ）、５．０７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．２３－３．０３（ｍ、１Ｈ）、１．８１－１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。ピーク２：ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ１２Ｎ４の計算値：１７６、実測値：１７７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．８３（ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．２０－３．０２（ｍ、１Ｈ）、１．８５－１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
ＩＩ．塩化アリール中間体の合成
Figure 2023510918000180
 中間体３１：２－（６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロパン－２－オール
Figure 2023510918000181
 工程１：４－ブロモ－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
ＮＢＳ（７０．９ｇ、３９８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を、ＤＭＦ（６００ｍＬ）中の６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（６０．０ｇ、３３２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、次いで水（１Ｌ）に注ぎ、濾過した。フィルターケーキを真空下で乾燥させて、化合物２（９０．８ｇ、粗製）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ４ＢｒＣｌＮ２Ｏの計算値：２６０、実測値：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：４－ブロモ－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン
４－ブロモ－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（７０．８ｇ、２７２ｍｍｏｌ、１．００当量）を、ＰＯＣｌ３（４８４ｇ、３．１６ｍｏｌ、２９３ｍＬ、１１．５当量）に２５℃で何回かに分けて添加した。次いで、反応混合物を１１０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を２５℃で飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ＝８に調整した。混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ×３）で抽出し、食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物（７５．０ｇ、２６９ｍｍｏｌ、収率９８．９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ３ＢｒＣｌ２Ｎ２の計算値：２７８、実測値：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：４－ブロモ－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン
ＭｅＯＨ（３Ｌ）中の４－ブロモ－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン（７５．０ｇ、２６９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（１１１ｇ、８０９ｍｍｏｌ、３．００当量）の懸濁液を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を石油エーテル／ＥＡ（４０ｍＬ ２０：１）で粉砕し、濾過した。フィルターケーキを真空下で乾燥させて、表題化合物（４７．０ｇ、１７１ｍｍｏｌ、収率６３．６％）を黄色の固体として得た。
工程４：６－クロロ－４－（１－エトキシビニル）－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン
トルエン（５００ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン（４７．０ｇ、１７１ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（７４．４ｇ、２０６ｍｍｏｌ、６９．６ｍＬ、１．２０当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１９．８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、０．１０当量）の溶液をＮ２下で８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を２０℃に冷却し、飽和ＫＦ水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ、１時間撹拌した。水性混合物をＥＡ（３００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層を真空下で濃縮して、表題化合物（６４．０ｇ、粗製）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２の計算値：２６４、実測値：２６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：１－（６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）エタン－１－オン
水性ＨＣｌ（１．５０Ｍ、２０．１ｍＬ、０．１０当量）を、ＴＨＦ（４８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８０ｍＬ）中の６－クロロ－４－（１－エトキシビニル）－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン（８０．０ｇ、３０２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、５％～５０％ＥＡ－石油エーテル）によって精製して、表題化合物（２８．０ｇ、１１８ｍｍｏｌ、収率３９．１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ２の計算値：２３６、実測値：２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：２－（６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロパン－２－オール
ＭｅＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、１１８ｍＬ、３．００当量）を、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の１－（６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）エタン－１－オン（２８．０ｇ、１１８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に０～１０℃で添加した。混合物を０～１０℃で２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、真空下で濃縮して、表題化合物（３３ｇ、粗製）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２の計算値：２５２、実測値：２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023510918000182
 中間体３１ａ：４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジンを、ＴＭＳＮ３、ＩｎＢｒ３、およびＤＣＭでの処理時に、２－（６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロパン－２－オールから得ることができる。
Figure 2023510918000183
 中間体３２：４－ブロモ－７－クロロ－１－ヨード－２，６－ナフチリジン
Figure 2023510918000184
 工程１：５－ブロモ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－クロロイソニコチンアミド
２－メチルプロパン－２－アミン（１．４７ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ ＨＣｌ（４．８５ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（３．４１ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－カルボン酸（４ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液に水を添加し、懸濁液をＥＡで抽出し、次いで有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー－カラムクロマトグラフィーによって精製して、３ｇ（６０．９％）の表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＣｌＮ２Ｏの計算値：２９０、実測値：２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）。
工程２：（Ｅ）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－クロロ－５－（２－エトキシビニル）イソニコチンアミド
２－［（Ｅ）－２－エトキシエテニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．４９ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．４６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０１ｍｇ、６８５μｍｏｌ）を、ジオキサン（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の５－ブロモ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－クロロピリジン－４－カルボキサミド（２ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で添加し、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、ＥＡで抽出し、次いで有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．２ｇ（６２．１％）の表題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ２の計算値：２８２、実測値：２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、５．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、３．９０（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）、１．２６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
工程３：７－クロロ－２，６－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
ＴＦＡ（２０ｍＬ）をＮ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－クロロ－５－［（Ｅ）－２－エトキシエテニル］ピリジン－４－カルボキサミド（１．２ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、６００ｍｇ（９１．５％）の表題化合物を赤色の固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ５ＣｌＮ２Ｏの計算値：１８０、実測値１８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：４－ブロモ－７－クロロ－２，６－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
ＮＢＳ（３．５４ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の７－クロロ－１，２－ジヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－オン（３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。固体を濾過により収集して、３ｇ（６９．７％）の表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ４ＢｒＣｌＮ２Ｏの計算値：２５８、実測値：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０９（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
工程５：４－ブロモ－７－クロロ－２，６－ナフチリジン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート
Ｔｆ２Ｏ（４．３４ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４－ブロモ－７－クロロ－１，２－ジヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－オン（１ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７７７ｍｇ、７．７０ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃で１０分間にわたって滴加し、得られた溶液を－７８℃で０．５時間撹拌した。混合物を室温に温め、この温度でさらに０．５時間撹拌した。次いで、２ｍＬの水／氷を添加することにより反応物をクエンチし、ＤＣＭで抽出し、次いで有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、１ｇ（６６．６％）の表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ３ＢｒＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値：３９０、実測値：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４７（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．９Ｈｚ）。
工程６：４－ブロモ－７－クロロ－１－ヨード－２，６－ナフチリジン
ＮａＩ（９５２ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（９ｍＬ）中の４－ブロモ－７－クロロ－２，６－ナフチリジン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を０℃に冷却し、続いて、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸（３８１ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴加した。次いで混合物を室温で１．５時間撹拌した。得られた溶液をＥＡで抽出し、次いで有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、５００ｍｇの表題化合物を黒色固体として得て、これをさらに精製することなく直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ３ＢｒＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値：３６８、実測値：３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023510918000185
 中間体３３および３４：（Ｒ）－２－（６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ブタン－２－アミンおよび（Ｓ）－２－（６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ブタン－２－アミン
Figure 2023510918000186
 これらの各々は、以下の構造のうちの１つによって表される。
Figure 2023510918000187
工程１：４－ブロモ－６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のシクロプロパノール（５．７５ｇ、９８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（４．３２ｇ、１０８ｍｍｏｌ、６０％純度）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで４－ブロモ－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン（２５．０ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を２５℃に４０分間温め、次いで水（１Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を２５℃で石油エーテル／ＥＡ（２４０ｍＬ／２０ｍＬ）で滴定することによって精製して、表題化合物（４５．０ｇ、収率８４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ９．２７（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、４．５７－４．５０（ｍ、１Ｈ）、０．９５－０．９２（ｍ、４Ｈ）。
工程２－３：１－（６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）エタン－１－オン
表題化合物を、中間体３１の工程４および５で記載したのと同じ２つの工程のシーケンスを使用して、４－ブロモ－６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジンから調製した。
工程４：２－（６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ブタン－２－オール
ＭＴＢＥ（５４０ｍＬ）中の１－（６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）エタン－１－オン（２７．０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化エチルマグネシウム（３．０Ｍ、１０３ｍＬ）を窒素雰囲気下で０℃で添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで水（１０００ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥＡ（８００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（３４ｇ、粗製）を黄色の油状物として得て、これを次の工程で直接使用した。
工程５：（Ｒ）－２－（６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ブタン－２－アミンまたは（Ｓ）－２－（６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ブタン－２－アミン
ジクロロメタン（３４０ｍＬ）中の２－（６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ブタン－２－オール（３４．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルアジド（３５．０ｇ、３０４ｍｍｏｌ、４０ｍＬ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（３４．５ｇ、２４３ｍｍｏｌ、３０ｍＬ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで水（１０００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（８００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１）によって精製して、ｒａｃ－２－（６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ブタン－２－アミン（２工程で１５．０ｇ、収率４５％）を黄色の固体として得た。このラセミ化合物をＳＦＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［ＣＯ２中０．１％ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含む）］によって分離して、（Ｒ）－２－（６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ブタン－２－アミンまたは（Ｓ）－２－（６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ブタン－２－アミン（中間体３３、第１の溶出異性体、２．９０ｇ、収率１９％）を黄色の固体として、および第２の溶出異性体（中間体３４、４．８０ｇ、収率３２％）を白色固体として得た。中間体３３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、４．５８－４．５１（ｍ、１Ｈ）、２．１０－２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｓ、３Ｈ）、０．９６－０．９２（ｍ、４Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
Figure 2023510918000188
 中間体３５：４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン
中間体３５を、工程４において、メチルマグネシウムグリニャールを使用し、キラル分離が必要でなかったことを除いて、中間体３３および３４について記載したのと同様の手順を使用して製造した。
中間体３６ａ～３６ｏ：中間体を、工程１において以下で注記する異なる試薬を使用したことを除いて、中間体３５について記載したのと同様の手順を使用して製造した。
Figure 2023510918000189
Figure 2023510918000190
Figure 2023510918000191
Figure 2023510918000192
 中間体３７および３８：（Ｒ）－４－（２－アジドブタン－２－イル）－６－クロロ－１－（１－メチルシクロプロポキシ）－２，７－ナフチリジンおよび（Ｓ）－４－（２－アジドブタン－２－イル）－６－クロロ－１－（１－メチルシクロプロポキシ）－２，７－ナフチリジン
中間体３７および３８を、工程１において１－メチルシクロプロパン－１－オールを使用したことを除いて、中間体３３および３４について記載したのと同様の手順を使用して製造した。ラセミ表題化合物をＳＦＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［ＣＯ２中のＩＰＡ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含む）］）によって分離して、（Ｒ）－４－（２－アジドブタン－２－イル）－６－クロロ－１－（１－メチルシクロプロポキシ）－２，７－ナフチリジンまたは（Ｓ）－４－（２－アジドブタン－２－イル）－６－クロロ－１－（１－メチルシクロプロポキシ）－２，７－ナフチリジン（中間体３７、第１の溶出異性体、２００ｍｇ、収率２９％）を白色油状物として、および第２の溶出異性体（中間体３８、２９０ｍｇ、収率４２％）を白色の油状物として得た。中間体３７および３８：ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏの計算値：３３１、実測値：３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023510918000193
 中間体３９および４０：（Ｒ）－４－（１－アジド－１－シクロプロピルエチル）－６－クロロ－１－（１－メチルシクロプロポキシ）－２，７－ナフチリジンおよび（Ｓ）－４－（１－アジド－１－シクロプロピルエチル）－６－クロロ－１－（１－メチルシクロプロポキシ）－２，７－ナフチリジン
中間体３９および４０を、工程４において、臭化シクロプロピルマグネシウムを使用し、反応物を６０℃で３０分間撹拌したことを除いて、中間体３３および３４について記載したのと同様の手順を使用して製造した。ラセミ表題化合物をＳＦＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［ＣＯ２中のＩＰＡ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含む）］）によって分離して、（Ｒ）－４－（１－アジド－１－シクロプロピルエチル）－６－クロロ－１－（１－メチルシクロプロポキシ）－２，７－ナフチリジンまたは（Ｓ）－４－（１－アジド－１－シクロプロピルエチル）－６－クロロ－１－（１－メチルシクロプロポキシ）－２，７－ナフチリジン（中間体３９、第１の溶出異性体、１３０ｍｇ、収率２８％）を黄色の固体として、および第２の溶出異性体（中間体４０、１５０ｍｇ、収率３２％）を黄色の個体を得た。
Figure 2023510918000194
 中間体４１および４２：（７Ｒ，８Ｒ）－２－アミノ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンおよび（７Ｓ，８Ｓ）－２－アミノ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
Figure 2023510918000195
 これらの各々は、以下に示す構造のうちの１つによって表される：
Figure 2023510918000196
Figure 2023510918000197
 これらは、以下に示す構造のうちの１つによって表される：
Figure 2023510918000198
Figure 2023510918000199
 これらは、以下に示す構造のうちの１つによって表される：
Figure 2023510918000200
工程１：（７Ｒ，８Ｒ）－２－クロロ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンおよび（７Ｓ，８Ｓ）－２－クロロ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
ｒａｃ－（７Ｒ，８Ｒ）－２－クロロ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（６．０ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＣＯ２中ＭｅＯＨ勾配）によって分離し、２つのピークを別々に得た。第１の溶出異性体（３ｇ、収率５０％）および第２の溶出異性体（２．８ｇ、収率４６％）を黄色の固体として得た。
工程２および３：（７Ｒ，８Ｒ）－または（７Ｓ，８Ｓ）－２－アミノ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンのうちの１つ
表題化合物（中間体４１）を、中間体２の工程４および５で記載したのと同じ２つの工程の手順を使用して、（７Ｒ，８Ｒ）－または（７Ｓ，８Ｓ）－２－クロロ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンのうちの１つ（工程１の第１の異性溶出体）から調製した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、６ｄ－ＤＭＳＯ）：δ ｐｐｍ ７．７６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、２Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝３．２、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７－２．６６（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．０８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ２の計算値：１９２、実測値：１９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４および５：（７Ｒ，８Ｒ）－または（７Ｓ，８Ｓ）－２－アミノ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンの残りの１つ
表題化合物（中間体４２）を、中間体２の工程４および５で記載したのと同じ２つの工程の手順を使用して、（７Ｒ，８Ｒ）－または（７Ｓ，８Ｓ）－２－クロロ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３）－ｂ］ピリジン－５－オンの残りの１つ（工程１の第２の溶出異性体）から調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ２の計算値：１９２、実測値：１９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023510918000201
 中間体４３および４４：（Ｒ）－４－（１－アジド－１－シクロプロピルエチル）－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジンまたは（Ｓ）－４－（１－アジド－１－シクロプロピルエチル）－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン
中間体４３および４４を、工程１においてメタノールを使用し、工程４において臭化シクロプロピルマグネシウムを使用し、反応物を６０℃で３０分間撹拌したことを除いて、中間体３３および３４について記載したのと同様の手順を使用して製造した。ラセミ表題化合物（１．２０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［ＣＯ２中のＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含む）］）によって分離して、（Ｒ）－４－（１－アジド－１－シクロプロピルエチル）－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジンまたは（Ｓ）－４－（１－アジド－１－シクロプロピルエチル）－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン（中間体４３、第１の溶出異性体、４９０ｍｇ、収率４０％）を黄色の油状物として、および第２の溶出異性体（中間体４４、４３０ｍｇ、収率３４％）を黄色の油状物として得た。
Figure 2023510918000202
 中間体４５：２’－アミノ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－５’－オン
Figure 2023510918000203
 工程１：メチル２－（３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）アセテート
ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、３８８ｍＬ）を、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－２－メチルピリジン（２０．０ｇ、９６．９ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下で２５℃で添加した。２．５時間後、炭酸ジメチル（１４．０ｇ、１５５ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、２５℃で１３．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０００ｍＬ）に添加し、ＥＡ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０％～１０％ＥＡ－石油エーテル）によって精製して、表題化合物（１８．０ｇ、収率７０％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ７．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３ ９ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）。
工程２：メチル１－（３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキシレート
臭化テトラブチルアンモニウム（２．４４ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（５０ｍＬ、水中５０ｗｔ％）を、トルエン（５０ｍＬ）中の１，２－ジブロモエタン（１０．７ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）およびメチル２－（３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）アセテート（１０．０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次いで水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０％～１０％ＥＡ－石油エーテル）によって精製して、表題化合物（６．１０ｇ、収率５６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ７．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、１．８１－１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．４６－１．４１（ｍ、２Ｈ）。
工程３：（１－（３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）シクロプロピル）メタノール
水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ、５６ｍＬ）を、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のメチル１－（３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（５．４０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下で－７８℃添加した。反応混合物を－７８℃で０．５時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の表題化合物（５．００ｇ、粗製）を黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程４：メチル５’－オキソ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－２’－カルボンキシレート
トリエチルアミン（２．３１ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５５７ｍｇ、７６２μｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）およびＤＭＦ（２５ｍＬ）中の（１－（３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）シクロプロピル）メタノールの溶液を窒素雰囲気下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、一酸化炭素で数回パージした。混合物を一酸化炭素（５０ｐｓｉ）下で８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮してメタノールを除去し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。表題化合物（１．８ｇ、粗製）を黄色の固体として得、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２Ｏ２の計算値：２３３、実測値：２３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：５’－オキソ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－２’－カルボン酸
水酸化リチウム（５５５ｍｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のメチル５’－オキソ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－２’－カルボキシレート（１．８０ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで濃縮してメタノールを除去した。混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。水層を塩酸水溶液（６Ｍ、５ｍＬ）を添加することによって酸性化し、次いで混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１．２０ｇ、収率７１％）を褐色の固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（５’－オキソ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－２’－イル）カルバメート
トリエチルアミン（８３１ｍｇ、８．２１ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（２．２６ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）を、ブタノール（２０ｍＬ）中の５’－オキソ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－２’－カルボン酸（１．２０ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却し、水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０％～５０％ＥＡ－石油エーテル）によって精製して、表題化合物（３３０ｍｇ、収率１９％）を黄色の固体として、および２’－アミノ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－５’－オン（４２０ｍｇ、収率２８％）を黄色の油状物として得た。
工程７：２’－アミノ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－５’－オン
ジオキサン中のＨＣｌ（４．０Ｍ、０．５ｍＬ）を、ジオキサン（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５’－オキソ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］）ピリジン］－２’－イル）カルバメート（１００ｍｇ、３４４μｍｏｌ）の溶液に２５℃で添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで濃縮した。ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を残渣に添加し、反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、ＥＡ（５ｍＬ）を残渣に添加した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を添加することによって中和し、ＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、収率９２％）を黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１１ＮＯ４の計算値：１９０、実測値：１９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023510918000204
 中間体４６および４７：（Ｓ）－２－アミノ－７－エチル－７－メチルフロ［３，４－ｂ］ピリジン－５（７Ｈ）－オンおよび（Ｒ）－２－アミノ－７－エチル－７－メチルフロ［３，４－ｂ］ピリジン－５（７Ｈ）－オン
Figure 2023510918000205
 これらの各々は、以下に示す構造のうちの１つによって表される：
Figure 2023510918000206
Figure 2023510918000207
 これらは、以下に示す構造のうちの１つによって表される：
Figure 2023510918000208
Figure 2023510918000209
 これらは、以下に示す構造のうちの１つによって表される：
Figure 2023510918000210
工程１～４：２－クロロ－７－エチル－７－メチルフロ［３，４－ｂ］ピリジン－５（７Ｈ）－オン
表題化合物を、ＣｓＦを工程１において塩基として使用し、工程２を２５℃で１時間実施したことを除いて、中間体１７（工程１～３、５）について上記で記載したのと同様の手順を使用して、メチル２－クロロ－６－メトキシニコチネートおよび２－（ブト－１－エン－２－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランから調製した。
工程５：（Ｓ）－２－クロロ－７－エチル－７－メチルフロ［３，４－ｂ］ピリジン－５（７Ｈ）－オンおよび（Ｒ）－２－クロロ－７－エチル－７－メチルフロ［３，４－ｂ］ピリジン－５（７Ｈ）－オン
２－クロロ－７－エチル－７－メチルフロ［３，４－ｂ］ピリジン－５（７Ｈ）－オン（１．９ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［ＣＯ２中の０．１％ＮＨ４ＯＨ ＥｔＯＨ］）によって分離して、（ＲまたはＳ）－２－クロロ－７－エチル－７－メチルフロ［３，４－ｂ］ピリジン－５（７Ｈ）－オン（第１の溶出異性体、０．７０ｇ、収率３７％）のうちの１つおよび（ＲまたはＳ）－２－クロロ－７－エチル－７－メチルフロ［３，４－ｂ］ピリジン－５（７Ｈ）－オンの残りの１つ（第２の溶出異性体、０．９０ｇ、収率４７％）を黄色の油状物として得た。
工程６および７：（ＲまたはＳ）－２－アミノ－７－エチル－７－メチルフロ［３，４－ｂ］ピリジン－５（７Ｈ）－オンのうちの１つ
表題化合物（中間体４６）を、中間体２の工程４および５で記載したのと同じ２つの工程の手順を使用して、（ＲまたはＳ）－２－クロロ－７－エチル－７－メチルフロ［３，４－ｂ］ピリジン－５（７Ｈ）－オンのうちの１つ（工程５の第１の溶出異性体）から調製した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、６ｄ－ＤＭＳＯ）：δ ｐｐｍ ７．６７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、２Ｈ）、６．５２－６．４６（ｍ、１Ｈ）、１．９３－１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）、０．６３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ２の計算値：１９２、実測値：１９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８および９：（ＲまたはＳ）－２－アミノ－７－エチル－７－メチルフロ［３，４－ｂ］ピリジン－５（７Ｈ）－オンの残りの１つ
表題化合物（中間体４７）を、中間体２の工程４および５で記載したのと同じ２つの工程の手順を使用して、（ＲまたはＳ）－２－クロロ－７－エチル－７－メチルフロ［３，４－ｂ］ピリジン－５（７Ｈ）－オン（工程５の第２の溶出異性体）の残りの１つから調製した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、６ｄ－ＤＭＳＯ）：δ ｐｐｍ ７．６８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、２Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５－１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）、０．６４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ２の計算値：１９２、実測値：１９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023510918000211
 中間体４８および４９：（Ｒ）－２－アミノ－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンおよび（Ｓ）－２－アミノ－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
Figure 2023510918000212
 これらの各々は、以下に示す構造のうちの１つによって表される：
Figure 2023510918000213
Figure 2023510918000214
 これらは、以下に示す構造のうちの１つによって表される：
Figure 2023510918000215
Figure 2023510918000216
 これらは、以下に示す構造のうちの１つによって表される：
Figure 2023510918000217
工程１：（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンおよび（Ｓ）－２－クロロ－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
ｒａｃ－２－クロロ－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（７００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ、０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＣＯ２中ＭｅＯＨ勾配）によって分離して、２つのピークを別々に得た。第１の溶出異性体（３３０ｍｇ、収率４７％）および第２の溶出異性体（３３０ｍｇ、収率４７％）を黄色の固体として得た。
工程２および３：（ＲまたはＳ）－２－アミノ－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンのうちの１つ
表題化合物（中間体４８）を、中間体２の工程４および５で記載したのと同じ２つの工程の手順を使用して、（ＲまたはＳ）－２－クロロ－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンのうちの１つ（工程１の第１の溶出異性体）からを調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ２の計算値：１７８、実測値：１７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３および４：（ＲまたはＳ）－２－アミノ－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンの残りの１つ
表題化合物（中間体４９）を、中間体２の工程４および５で記載したのと同じ２つの工程の手順を使用して、（ＲまたはＳ）－２－クロロ－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンの残りの１つ（工程１の第２の溶出異性体）から調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ２の計算値：１７８、実測値：１７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023510918000218
 中間体５０および５１：（Ｒ）－２’－アミノ－７’－メチル－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－５’－オンおよび（Ｓ）－２’－アミノ－７’－メチル－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－５’－オン
Figure 2023510918000219
 これらの各々は、以下に示す構造のうちの１つによって表される：
Figure 2023510918000220
Figure 2023510918000221
 これらは、以下に示す構造のうちの１つによって表される：
Figure 2023510918000222
工程１：１－（３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルバルデヒド
ＩＢＸ（６．５０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、４６％純度）を、ＥＡ（８０ｍＬ）中の（１－（３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）シクロプロピル）メタノール（２．６５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、次いで追加のＩＢＸ（２．００ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、４６％純度）を添加した。反応混合物を８０℃で０．５時間撹拌し、次いで濾過し、濃縮して、表題化合物（２．６０ｇ、粗製）を黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ７ＢｒＣｌＮＯの計算値：２６１、実測値：２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：１－（１－（３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）シクロプロピル）エタン－１－オール
メチルマグネシウムブロミド（３Ｍ、１７ｍＬ）を、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の１－（３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルバルデヒド（２．６０ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（２．７０ｇ、粗製）を黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１１Ｎ２Ｏ２の計算値：２７７、実測値：２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３－５：ｔｅｒｔ－ブチル（７’－メチル－５’－オキソ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－２’－イル）カルバメート
表題化合物を、上記の中間体４５の工程４～６で記載したのと同様の手順を使用して、１－（１－（３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）シクロプロピル）エタン－１－オールから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ８．２９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、４．６３－４．５３（ｍ、１Ｈ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）、１．３８－１．３５（ｍ，１Ｈ）、１．０９－１．００（ｍ、２Ｈ）。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（７’－メチル－５’－オキソ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－２’－イル）カルバメートおよびｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７’－メチル－５’－オキソ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－２’－イル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（７’－メチル－５’－オキソ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－２’－イル）カルバメート（４００ｍｇ）をＳＦＣ（カラム：ＲＥＧＩＳ（ｓ、ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０ｕｍ）、０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＣＯ２中のＥｔＯＨ勾配）によって分離し、２つの別々のピークを得た。第１の溶出異性体（１００ｍｇ、収率２４％）および第２の溶出異性体（１４０ｍｇ、収率３４％）を黄色の固体として得た。
工程７：（ＲまたはＳ）－２’－アミノ－７’－メチル－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－５’－オンのうちの１つ
ＴＦＡ（２．３１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（ＲまたはＳ）－（７’－メチル－５’－オキソ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－２’－イル）カルバメートのうちの１つ（工程６の第１の溶出異性体、１００ｍｇ）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（中間体５０、７０ｍｇ、粗製）を黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ２の計算値：２０４、実測値：２０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８：（ＲまたはＳ）－２’－アミノ－７’－メチル－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－５’－オンの残りの１つ
表題化合物（中間体５１）を、中間体５０の工程７で記載したのと同じ手順を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル（ＲまたはＳ）－（７’－メチル－５’－オキソ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ］［４，３－ｂ］ピリジン］－２’－イル）カルバメートのうちの１つ（工程６の第２の溶出異性体）から調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ２の計算値：２０４、実測値：２０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023510918000223
 中間体５２および５３：（Ｒ）－４－（２－アジドブタン－２－イル）－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジンおよび（Ｓ）－４－（２－アジドブタン－２－イル）－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン
中間体５２および５３を、工程１においてメタノールを使用したことを除いて、中間体３３および３４について記載したのと同様の手順を使用して製造した。ラセミ表題化合物（０．８４ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［ＣＯ２中のＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含む）］）によって分離して、（Ｒ）－４－（２－アジドブタン－２－イル）－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジンまたは（Ｓ）－４－（２－アジドブタン－２－イル）－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン（中間体５２、第１の溶出異性体、３５０ｍｇ、収率４２％）を黄色の油状物として、および第２の溶出異性体（中間体５３、３６０ｍｇ、収率４３％）を黄色の固体として得た。
Figure 2023510918000224
 中間体５４：２－アミノ－７，７－ジメチル－８，９－ジヒドロオキセピノ［４，３－ｂ］ピリジン－５（７Ｈ）－オン
Figure 2023510918000225
 工程１：メチル（Ｅ）－３－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）アクリレート
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．２３ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ－トリル）３（２．５１ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（７１．０ｇ、５４９ｍｍｏｌ、９５．７ｍＬ）を、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（６－ブロモピリジン－２－イル）カルバメート（１５．０ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）およびアクリル酸メチル（１８．９ｇ、２２０ｍｍｏｌ、１９．８ｍＬ）の溶液に添加した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌し、次いでＥＡ（２００ｍＬ）に希釈し、食塩水（２００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、１０％～３３％ＥＡ－石油エーテル）によって精製して、表題化合物（７．００ｇ、収率３９％）を黄色の固体として得た。
工程２：メチル３－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）プロパノエート
Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、純度１０％）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のメチル（Ｅ）－３－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）アクリレート（７．００ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を水素下で２５℃で１２時間撹拌し、次いで濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、１０％～３３％ＥＡ－石油エーテル）によって精製して、表題化合物（６．００ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、収率７４％）を黄色の固体として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）ピリジン－２－イル）カルバメート
メチルマグネシウムブロミド（３Ｍ、３５．７ｍＬ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチル３－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）プロパノエート（６．００ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、１５％～５０％ＥＡ－ＰＥ）によって精製して、表題化合物（５．００ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、収率７４％）を黄色の固体として得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモ－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）ピリジン－２－イル）カルバメート
ＡＣＮ（５０ｍＬ）中のＮ－ブロモスクシンイミド（３．１７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）ピリジン－２－イル）カルバメート（５．００ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、１０％～３３％ＥＡ－石油エーテル）によって精製して、表題化合物（４．００ｇ、収率６２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ７．７２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（Ｓ、１Ｈ）、２．９９－２．９３（ｍ、２Ｈ）、１．８７－１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．２７（ｓ、６Ｈ）。
工程５：６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）ニコチン酸
ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、１１．１ｍＬ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモ－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）ピリジン－２－イル）カルバメート（２．００ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃で添加した。反応混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、次いで二酸化炭素を添加し、混合物を－７８℃で２０分間撹拌した。次いで、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を廃棄し、塩化アンモニウム水溶液を水層に添加して、ｐＨ＜７に調整した。混合物をＥＡ（３０ｍＬ×５）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（７，７－ジメチル－５－オキソ－５，７，８，９－テトラヒドロオキセピノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）カルバメート
ジシクロヘキシルカルボジイミド（２２９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、２２５μＬ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）ニコチン酸（１８０ｍｇ、粗製）および４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（３３．９ｍｇ、２７７μｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上の分取ＴＬＣ（３３％ＥＡ－石油エーテル）によって精製して、表題化合物（３０．０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
工程７：２－アミノ－７，７－ジメチル－８，９－ジヒドロオキセピノ［４，３－ｂ］ピリジン－５（７Ｈ）－オン
表題化合物を、中間体５０の工程７で記載したのと同様の手順を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル（７，７－ジメチル－５－オキソ－５，７，８，９－テトラヒドロオキセピノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）カルバメートから調製した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ７．９２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、２．９６－２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．１１－２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｓ、６Ｈ）。
Figure 2023510918000226
 中間体５５：２－アミノ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
Figure 2023510918000227
 工程１：メチル２－（３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）－２－メチルプロパノエート
水素化ナトリウム（２．９１ｇ、７２．８ｍｍｏｌ、純度６０％）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル２－（３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）アセテート（５．５０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いでヨードメタン（７．３８ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃に温め、４５分間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０％～１０％ＥＡ－石油エーテル）によって精製して、表題化合物（５．５ｇ、収率９０％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ７．９７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、６Ｈ）
工程２－６：２－アミノ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
表題化合物を、中間体４５の工程３～６および中間体５０の工程７に記載されているのと同様の手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ２の計算値：１９２、実測値：１９３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、６ｄ－ＤＭＳＯ）：δ ｐｐｍ ７．７７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、２Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、１．２１（ｓ、６Ｈ）。
Figure 2023510918000228
 中間体５６および５７：（Ｒ）－２－アミノ－７，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンおよび（Ｓ）－２－アミノ－７，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
Figure 2023510918000229
 工程１～５：（ｒａｃ）－２－アミノ－７，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
表題化合物を、中間体５０の工程１～５で記載したのと同様の手順を使用して、２－（３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－オールから調製した。Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ２の計算値：２０６、実測値：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：（Ｒ）－２－アミノ－７，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンおよび（Ｓ）－２－アミノ－７，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
（ｒａｃ）－２－アミノ－７，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（１２０ｍｇ）をＳＦＣ（カラム：ＲＥＧＩＳ（ｓ，ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０ｕｍ）、０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＣＯ２中のＭｅＯＨ勾配）によって分離して、２つのピークを別々に得た。第１の溶出異性体である（ＲまたはＳ）－２－アミノ－７，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（中間体５６、６０ｍｇ、収率５０％）のうちの１つ、および第２の溶出異性体である（ＲまたはＳ）－２－アミノ－７，８，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（中間体５７６０ｍｇ、収率５０％）のうちの１つを黄色の固体として得た。
Figure 2023510918000230
 中間体５８および５９：（７Ｒ，８Ｒ）－２－アミノ－８－エチル－７－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンおよび（７Ｓ，８Ｓ）－２－アミノ－８－エチル－７－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
Figure 2023510918000231
 これらの各々は、以下に示す構造のうちの１つによって表される：
Figure 2023510918000232
Figure 2023510918000233
 これらは、以下に示す構造のうちの１つによって表される：
Figure 2023510918000234
工程１：メチル２－（３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）ブタノエート
ＮａＨ（１．６９ｇ、４２．２ｍｍｏｌ、６０ｗｔ％）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチル２－（３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）アセテート（９．３ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、ヨードエタン（６．０３ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。水層も濃縮して、残渣を得た。残渣をＥＡ（５００ｍＬ）に溶解し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０％～２０％ＥＡ－ＰＥ）によって精製して、表題化合物（６．５ｇ、収率６３％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ７．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４－７．０１（ｍ、１Ｈ）、４．１２－４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、２．１４－２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．０２－１．９６（ｍ、１Ｈ）、０．８９－０．８４（ｍ、３Ｈ）。
工程２～７：ｔｅｒｔ－ブチル（８－エチル－７－メチル－５－オキソ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）カルバメート
表題化合物を、中間体４５の工程３および中間体５０の工程１～５で記載したのと同様の手順を使用して、メチル２－（３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）ブタノエートから調製した。
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル（（７Ｒ，８Ｒ）－８－エチル－７－メチル－５－オキソ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）カルバメートおよびｔｅｒｔ－ブチル（（７Ｓ，８Ｓ）－８－エチル－７－メチル－５－オキソ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（８－エチル－７－メチル－５－オキソ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）カルバメート（２００ｍｇ）をＳＦＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）、０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＣＯ２中のＩＰＡ勾配）によって分離して、２つのピークを別々に得た。第１の溶出異性体（８０ｍｇ、収率４０％）および第２の溶出異性体（７０ｍｇ、収率３５％）を無色の油状物として得た。
工程９：（７Ｒ，８Ｒまたは７Ｓ，８Ｓ）－２－アミノ－８－エチル－７－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンのうちの１つ
表題化合物（中間体５８）を、中間体５０の工程７で記載したのと同じ手順を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル（（７Ｒ，８Ｒまたは７Ｓ，８Ｓ）－８－エチル－７－メチル－５－オキソ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）カルバメート（工程８の第１の溶出異性体）から調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ２の計算値：２０６、実測値：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１０：（７Ｒ，８Ｒまたは７Ｓ，８Ｓ）－２－アミノ－８－エチル－７－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンの残りの１つ
表題化合物（中間体５９）を、中間体５０の工程７で記載したのと同じ手順を使用して、１つのｔｅｒｔ－ブチル（（７Ｒ，８Ｒまたは７Ｓ，８Ｓ）－８－エチル－７－メチル－５－オキソ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）カルバメート（工程８の第２の溶出異性体）から調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ２の計算値：２０６、実測値：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023510918000235
 中間体６０および６１：（７Ｓ，８Ｒ）－２－アミノ－７－エチル－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンおよび（７Ｒ，８Ｓ）－２－アミノ－７－エチル－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
Figure 2023510918000236
 これらの各々は、以下に示す構造のうちの１つによって表される：
Figure 2023510918000237
Figure 2023510918000238
 これらは、以下に示す構造のうちの１つによって表される：
Figure 2023510918000239
Figure 2023510918000240
 これらは、以下に示す構造のうちの１つによって表される：
Figure 2023510918000241
工程１～２：（７Ｓ，８Ｒおよび７Ｒ，８Ｓ）－７－エチル－２－メトキシ－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
表題化合物を、工程１においてＣｓＦを塩基として使用し、工程２を６０℃で２時間実施したことを除いて、中間体１７について上記で記載したのと同様の手順を使用して、（Ｚ）－４，４，５，５－テトラメチル－２－（ペント－２－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロランおよびメチル２－クロロ－６－メトキシニコチネートから調製した。生成物混合物（４つの化合物、シスおよびトランスラセミ体）を分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０＊８０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７５％、２５分］によって精製し、表題化合物（トランス、ラセミ体、２ｇ、収率２７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ８．１９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７－４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｍ、３Ｈ）、３．１０－２．９７（ｍ、１Ｈ）、１．９１－１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．８４－１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１３－１．０８（ｍ、３Ｈ）
工程３－４：（７Ｓ，８Ｒおよび７Ｒ，８Ｓ）－２－クロロ－７－エチル－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
表題化合物を、中間体１０の工程４および５で記載したのと同じ手順を使用して、（７Ｓ，８Ｒおよび７Ｒ，８Ｓ）－７－エチル－２－メトキシ－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンから調製した。
工程５：（７Ｓ，８Ｒ）－２－クロロ－７－エチル－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンおよび（７Ｒ，８Ｓ）－２－クロロ－７－エチル－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
（７Ｓ，８Ｒおよび７Ｒ，８Ｓ）－２－クロロ－７－エチル－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（２５５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＣＯ２中のＭｅＯＨ勾配）によって分離し、２つのピークを別々に得た。第１の溶出異性体（１００ｍｇ、収率３９％）および第２の溶出異性体（１２０ｍｇ、収率４７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ８．２９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６－４．３１（ｍ、１Ｈ）、３．１９－３．１２（ｍ、１Ｈ）、１．８７－１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１１－１．０８（ｍ、３Ｈ）。
工程６および７：（７Ｓ，８Ｒ）－または（７Ｒ，８Ｓ）－２－アミノ－７－エチル－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンのうちの１つ
表題化合物（中間体６０）を、中間体２の工程４および５で記載したのと同じ２つの工程の手順を使用して、（７Ｓ，８Ｒ）－または（７Ｒ，８Ｓ）－２－クロロ－７－エチル－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（工程５の第１の溶出異性体）から調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ２の計算値：２０６、実測値：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８および９：（７Ｓ，８Ｒ）－または（７Ｒ，８Ｓ）－２－アミノ－７－エチル－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンの残りの１つ
表題化合物（中間体６０）を、中間体２の工程４および５で記載したのと同じ２つの工程の手順を使用して、（７Ｓ，８Ｒ）－または（７Ｒ，８Ｓ）－２－クロロ－７－エチル－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンのうちの１つ（工程５の第２の溶出異性体）から調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ２の計算値：２０６、実測値：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023510918000242
 中間体６２：２－アミノ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン
Figure 2023510918000243
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート
２，２－ジメチル－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレートｔｅｒｔ－ブチル（４．００ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１．２５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（６０ｍＬ）に溶解し、溶液をディーンスタークトラップで蓋をした容器中で１４０℃に５時間加熱した。混合物を濃縮し、次いで残渣をトルエン（６０ｍＬ）に溶解し、プロプ－２－インアミド（１．８２ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４０℃に１６時間加熱し、次いで濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ：逆相［ＡＣＮ／（水中０．１％ＴＦＡ）、０％～５０％］によって精製して、表題化合物（５００ｍｇ、９．５％収率、９３％純度）を褐色の油状物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ７．４５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４－６．４７（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、２Ｈ）、１．５２－１．４８（ｍ、９Ｈ）。
工程２：２－クロロ－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン
表題化合物を、中間体２の工程２で記載したのと同様の手順を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボキシレートから調製した。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート
水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中の２－クロロ－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン（３００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３０５ｍｇ、７．６３ｍｍｏｌ）、およびＢｏｃ２Ｏ（６６５ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、１％～２５％ＥＡ－石油エーテル）によって精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、７９８ｕｍｏｌ）を黄色の油状物として得た。
工程４－６：２－アミノ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン
表題化合物を、中間体２の工程３～５で記載したのと同様の手順を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボキシレートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ８．０６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、２．８９（ｓ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、６Ｈ）。
Figure 2023510918000244
 中間体６３および６４：（Ｒ）－４－（１－アジド－１－シクロブチルエチル）－６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジンおよび（Ｓ）－４－（１－アジド－１－シクロブチルエチル）－６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン
中間体６３および６４を、工程４においてシクロブチルマグネシウムブロミドを使用し、反応物を６０℃で１時間撹拌したことを除いて、中間体３３および３４について記載したのと同様の手順を使用して製造した。ラセミ表題化合物をＳＦＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［ＣＯ２中のＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）を含む］）によって分離して、（Ｒ）－４－（１－アジド－１－シクロブチルエチル）－６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジンまたは（Ｓ）－４－（１－アジド－１－シクロブチルエチル）－６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン（中間体６３、第１の溶出異性体、２７ｍｇ、収率１８％）を白色固体として、および第２の溶出異性体（Ｒ）－４－（１－アジド－１－シクロブチルエチル）－６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジンまたは（Ｓ）－４－（１－アジド－１－シクロブチルエチル）－６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリド（中間体６４、６７ｍｇ、収率４５％）を白色固体として得た。
Figure 2023510918000245
 中間体６５および６６：（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－アミノピリミジン－２－イル）シクロヘキサン－１－オールまたは（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノピリミジン－２－イル）シクロヘキサン－１－オール
Figure 2023510918000246
 工程１：３－（４－アミノピリミジン－２－イル）シクロヘキセン－２－エン－１－オン
炭酸カリウム（６００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６０ｍｇ、２１８ｕｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の２－クロロピリミジン－４－アミン（２８０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）および３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－オン（５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１～１：２］によって精製して、表題化合物（３００ｍｇ、収率７３．４％）を黄色の固体として得た。
工程２：３－（４－アミノピリミジン－２－イル）シクロヘキセ－２－エン－１－オール
ＮａＢＨ４（１２０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の３－（４－アミノピリミジン－２－イル）シクロヘキセ－２－エン－１－オン（３００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）でクエンチし、濃縮して、残渣を得た。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物（２９０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
工程３：ｒａｃ－（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－アミノピリミジン－２－イル）シクロヘキサン－１－オール
Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３－（４－アミノピリミジン－２－イル）シクロヘキセ－２－エン－１－オール（２９０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を水素（５０ｐｓｉ）下で２０℃で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣は、シスおよびトランス生成物の混合物を含み、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＡＱ－Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２％～２２％、１３分）。ＷＨ１０３９５９－６（３５０．０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、収率５８％）によって分離して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の表題化合物のＴＦＡ塩（７．５０ｇ、２４．４１ｍｍｏｌ、いくつかのバッチから）を塩基性樹脂（Ａｍｂｅｒｓｅｐ ９００）（１００ｇ）で処理し、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物（５．４０ｇ、粗製）を白色固体として得た。
工程４：（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－アミノピリミジン－２－イル）シクロヘキサン－１－オールおよび（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノピリミジン－２－イル）シクロヘキサン－１－オール
ｒａｃ－（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－アミノピリミジン－２－イル）シクロヘキサン－１－オール（７００ｍｇ）をＳＦＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ］；Ｂ％）によって分離して、（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－アミノピリミジン－２－イル）シクロヘキサン－１－オールまたは（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノピリミジン－２－イル）シクロヘキサン－１－オール（中間体６５、第１の溶出異性体、３１５ｍｇ、収率４５％）を白色固体として、および（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－アミノピリミジン－２－イル）シクロヘキサン－１－オールまたは（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノピリミジン－２－イル）シクロヘキサン－１－オール（中間体６６、第２の溶出異性体、３２０ｍｇ、収率４５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１５Ｎ３Ｏの計算値：１９３、実測値：１９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023510918000247
 中間体６７：（Ｓ）－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン
Figure 2023510918000248
 工程１：６－クロロ－１－メトキシ－４－（プロプ－１－エン－２－イル）－２，７－ナフチリジン
表題化合物を、実施例１３の工程１で記載したのと同様の手順を使用して、４－ブロモ－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジンおよび２－イソプロペニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランから調製した。
工程２：２－（６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロパン－１，２－ジオール
ＯｓＯ４（１．０２ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を、アセトン（１６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中の６－クロロ－１－メトキシ－４－（プロプ－１－エン－２－イル）－２，７－ナフチリジン（９．４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（９．３８ｇ、８０．１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで飽和ＫＦ水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、濾過した。溶液をＥＡ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（９．３ｇ、収率８６％）を黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程３：６－クロロ－４－（１，２－ジメトキシプロパン－２－イル）－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン
ＮａＨ（４．８５ｇ、１２１ｍｍｏｌ、純度６０％）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２－（６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロパン－１，２－ジオール（９．３ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いでＭｅＩ（１２．３ｇ、８６．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで４０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）の攪拌溶液に添加し、ＥＡ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１０ｇ、収率８５％）を黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程４：４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン
ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（８．８０ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（１５０ｍＬ）中の６－クロロ－４－（１，２－ジメトキシプロパン－２－イル）－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン（９．２ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＮ３（１７．９ｇ，１５５ｍｍｏｌ）の混合物に２５℃で添加した。反応混合物をＮ２下で６０℃に６時間加熱した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）の攪拌溶液に添加し、ＥＡ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥＡ－ＰＥ）によって精製して、表題化合物（８ｇ、収率７３％）を無色の油状物として得た。
工程４：（Ｒ）－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジンおよび（Ｓ）－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン
表題化合物を、４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジンのキラルＳＦＣ分離（カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧ（２５０＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［１５％（０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＩＰＡ）］によって調製し、２つの異性体を得た。第１の溶出異性体は、（Ｒ）－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジンであり、第２の溶出異性体は、表題化合物（Ｓ）－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジンであった。異性体は、第２の異性体から誘導された化合物のＸ線結晶構造によって決定された。
Figure 2023510918000249
 中間体６８および６９：（Ｓ）－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジンおよび（Ｒ）－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン
Figure 2023510918000250
 工程１：ｒａｃ－２－（６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロパン－１，２－ジオール
硫酸（１０６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、５７．８ｕＬ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の６－クロロ－１－シクロプロポキシ－４－（２－メチルオキシラン－２－イル）－２，７－ナフチリジン（実施例１３の工程２で記載したように調製、３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝５：１～１：１）によって精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、収率７８％）を白色固体として得た。
工程２：ｒａｃ－２－（６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－１－メトキシプロパン－２－オール
ＮａＨ（４０．７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、６０％純度）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－（６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロパン－１，２－ジオール（２００ｍｇ、６７９μｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いでヨウ化メチル（２８９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１２７ｕＬ）を添加した。冷却浴を取り除き、反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝５：１～１：１）によって精製して、表題化合物（７０．０ｍｇ、収率３３％）を黄色の固体として得た。
工程３：ｒａｃ－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン
ＴＭＳＮ３（９３．３ｍｇ、１０６ｕＬ）およびＩｎＢｒ３（２８７．０６ｍｇ、８１０μｍｏｌ）を、ＤＣＥ（２ｍＬ）中の２－（６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－１－メトキシプロパン－２－オール（５０．０ｍｇ、１６２μｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加してｐＨ＞７に調整した。混合物をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製された残渣を得て、表題化合物（４０．０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
工程４：（Ｓ）－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジンおよび（Ｒ）－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン
ｒａｃ－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン（０．３５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０ｕｍ）；移動相：［ＭｅＯＨ中０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ］）によって分離して、（Ｓ）－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジンまたは（Ｒ）－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン（中間体６８、第１の溶出異性体、１５０ｍｇ、４４６ｕｍｏｌ、収率４３％）を白色固体として、および（Ｓ）－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジンまたは（Ｒ）－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン（中間体６９、第２の溶出異性体、１４０ｍｇ、４１７ｕｍｏｌ、収率４０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ２の計算値：３３３、実測値：３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023510918000251
 中間体７０：（Ｓ）－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－メチル－２，７－ナフチリジン
Figure 2023510918000252
 工程１：（Ｓ）－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－オール
水性ＨＣｌ（６Ｍ、５．４１ｍＬ）を、ＴＨＦ（２４０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン（中間体６７）（３ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで固体ＮａＨＣＯ３を添加してｐＨを約８に調整した。混合物をＥＡ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（２．７ｇ、収率８３％、純度８８％）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程２：（Ｓ）－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン
ＰＯＣｌ３（３．３４ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－オール（１．２８ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を１００℃に１２時間加熱した。次いで、反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）に添加し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５％ＥＡ－ＰＥ）によって精製して、表題化合物（１．２ｇ、収率８８％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ９．６１（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）。
工程３：（Ｓ）－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－メチル－２，７－ナフチリジン
Ａｄ２ｎＢｕＰ Ｐｄ Ｇ３（ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３）（８１．６ｍｇ、１１２μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（７１４ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン（３５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびメチルボロン酸（７３．８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～１／１）によって精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、収率６７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏの計算値：２９１、実測値：２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023510918000253
 中間体７１および７２：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－クロロ－１－メチル－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－クロロ－１－メチル－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023510918000254
 工程１：６－クロロ－１－メトキシ－４－ビニル－２，７－ナフチリジン
表題化合物を、実施例１３の工程１で記載されているのと同様の手順を使用して、４－ブロモ－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジンおよび４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロランから調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ９ＣｌＮ２Ｏの計算値：２２０、実測値：２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２－４：６－クロロ－１－メチル－４－ビニル－２，７－ナフチリジン
表題化合物を、中間体７０の工程１～３で記載したのと同様の手順を使用して、６－クロロ－１－メトキシ－４－ビニル－２，７－ナフチリジンから調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ９ＣｌＮ２の計算値：２０４、実測値：２０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：６－クロロ－１－メチル－２，７－ナフチリジン－４－カルバルデヒド
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）中の６－クロロ－１－メチル－４－ビニル－２，７－ナフチリジン（４００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃に冷却した。オゾンを反応混合物にバブリングし、１０分後に窒素ガスを反応混合物を通してバブリングした。Ｍｅ２Ｓ（３６４ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、混合物を２５℃で５０分間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮して残渣を得て、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１／０～０／１）によって精製して、表題化合物（３３０ｍｇ、収率７８％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ７ＣｌＮ２Ｏの計算値：２０６、実測値：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ１０．２９（ｓ、１Ｈ）、９．５０（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）。
工程６：（Ｓ）－Ｎ－（（６－クロロ－１－メチル－２，７－ナフチリジン－４－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
ＭｇＳＯ４（５７６ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ｉ－ＰｒＯ）４（２．７２ｇ、９．５８ｍｍｏｌ、２．８３ｍＬ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６－クロロ－１－メチル－２，７－ナフチリジン－４－カルバルデヒド（３３０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５８０ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌し、次いで水（７０ｍｌ）およびＥＡ（１５０ｍｌ）で希釈し、２５℃で１０分間撹拌し、次いで濾過した。濾液をＥＡ（７０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０～６０％ＥＡ／ＰＥ）によって精製して、表題化合物（３００ｍｇ、収率５８％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＮ３ＯＳの計算値：３０９、実測値：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－クロロ－１－メチル－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－クロロ－１－メチル－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
ＥｔＭｇＢｒ（３Ｍ、９１５ｕＬ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（（６－クロロ－１－メチル－２，７－ナフチリジン－４－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１７０ｍｇ、５４９ｕｍｏｌ）の溶液に２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、ＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１８％～４８％、１１．５分）によって精製して、表題化合物を別々に得た。エチルアミン立体中心における立体化学を任意に割り当てた。
ピーク１（中間体７１）：黄色の油状物としての（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－クロロ－１－メチル－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドまたは（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－クロロ－１－メチル－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５５ｍｇ、収率２２％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２２ＣｌＮ３ＯＳの計算値：３３９、実測値：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．４３（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、４．９１－４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．１７－４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．６０－３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．１３－２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、１Ｈ）、１．２０（ｓ、９Ｈ）、０．９６－０．８９（ｍ、３Ｈ）。
ピーク２（中間体７２）：黄色の油状物としての（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－クロロ－１－メチル－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドまたは（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－クロロ－１－メチル－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５５ｍｇ、収率２６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２２ＣｌＮ３ＯＳの計算値：３３９、実測値：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．４３（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、４．８８－４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．１８－４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．７９－３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．５８－３．５３（ｄ、Ｊ＝３．１８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．２８－２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．１４－２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｓ、９Ｈ）、０．９０－０．８６（ｍ、３Ｈ）。
Figure 2023510918000255
 中間体７３および７４：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロ－８－メトキシイソキノリン－５－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－８－メトキシイソキノリン－５－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023510918000256
 工程１：（Ｅ）－２－（ヒドロキシイミノ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン
ｔ－ＢｕＯＮＯ（６７．９ｇ、６５９ｍｍｏｌ、７８．４ｍＬ、１．１０当量）を、ＴＨＦ（５００ｍＬ）の７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（９９．０ｇ、５９９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に－１０～０℃で添加し、続いて、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中４Ｍ、１５．０ｍＬ、０．１０当量）を混合物に－１０～０℃で滴加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで濃縮して残渣を得た。残渣をＰＥ／ＥＡ＝２０：１（２００ｍＬ）でスラリーにし、濾過して、表題化合物（１０７ｇ、収率８７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ９ＮＯ３の計算値：１９１、実測値：１９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：１，３－ジクロロ－８－メトキシイソキノリン
ジオキサン（５００ｍＬ）中の（Ｅ）－２－（ヒドロキシイミノ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（１０７ｇ、５２２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＰＯＣｌ３（１２６ｇ、８２７ｍｍｏｌ、７６．９ｍＬ、１．５９当量）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１．３１ｍＬ、０．０１当量）を０～１０℃で添加した。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌し、次いで２５℃に冷却し、水（２．００Ｌ）でクエンチした。クエンチした混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ×４）で抽出し、有機層を食塩水（５００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝２０／１～１０／１）によって精製して、表題化合物（４８．８ｇ、収率４０．９％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ７Ｃｌ２ＮＯの計算値：２２７、実測値：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：３－クロロ－８－メトキシイソキノリン
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の１，３－ジクロロ－８－メトキシイソキノリン（４８．８ｇ、２１３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＭＥＤＡ（３７．３ｇ、３２０ｍｍｏｌ、４８．４ｍＬ、１．５０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．５７ｇ、２．１４ｍｍｏｌ、０．０１当量）を２５℃で添加した。次いで、ＮａＢＨ４（１７．２ｇ、４５６ｍｍｏｌ、２．１３当量）を反応混合物にゆっくりと添加し、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１．００Ｌ）に注ぎ、ＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾液を食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝２０／１～５／１）によって精製して、表題化合物（２６．７ｇ、収率６４．３％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ８ＣｌＮＯの計算値：１９３、実測値：１９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：５－ブロモ－３－クロロ－８－メトキシイソキノリン
ＭｅＣＮ（３００ｍＬ）中の３－クロロ－８－メトキシイソキノリン（２６．７ｇ、１３７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮＢＳ（２９．３ｇ、１６５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を２５℃で添加した。反応混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで２５℃に冷却した。混合物を濾過し、フィルターケーキをＭｅＣＮ（１００ｍＬ）で洗浄した。フィルターケーキを収集し、真空下で乾燥させた。濾液をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１：０～１：１、Ｒｆ＝０．４５）によって精製して、表題化合物（２６．１７ｇ、収率６９．６％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ７ＢｒＣｌＮＯの計算値：２７３、実測値：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：３－クロロ－８－メトキシ－５－ビニルイソキノリン
ＥｔＯＨ（２０．０ｍＬ）および水（２．００ｍＬ）中の５－ブロモ－３－クロロ－８－メトキシイソキノリン（１．００ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（６８８ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（７４３ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ、１．０２ｍＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｇ、３６７μｍｏｌ））を添加し、次いで混合物を８０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１／０～１０／１）によって精製して、表題化合物（６２０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、収率７７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１０ＣｌＮＯの計算値：２１９、実測値：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６～８：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロ－８－メトキシイソキノリン－５－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－８－メトキシイソキノリン－５－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
表題化合物を、中間体７１および７２の工程５～７で記載したのと同様の手順を使用して、３－クロロ－８－メトキシ－５－ビニルイソキノリンから調製した。ジアステレオマーの混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３２％～６２％、１１．５分）によって分離して、表題化合物を別々に得た。エチルアミン立体中心における立体化学を任意に割り当てた。
ピーク１（中間体７３）：黄色の油状物としての（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロ－８－メトキシイソキノリン－５－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドまたは（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－８－メトキシイソキノリン－５－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１５．０ｍｇ、収率１７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２Ｓの計算値：３５４、実測値：３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ピーク２（中間体７４）：黄色の油状物としての（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロ－８－メトキシイソキノリン－５－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドまたは（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－８－メトキシイソキノリン－５－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１５．０ｍｇ、収率１７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２Ｓの計算値：３５４、実測値：３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023510918000257
 中間体７５および７６：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023510918000258
 工程１：６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－カルバルデヒド
ＯｓＯ４（水中４％、０．５７６ｍＬ、０．１１３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３４ｍＬ）および水（１１ｍＬ）中の６－クロロ－１－メトキシ－４－ビニル－２，７－ナフチリジン（工程１、中間体７１）（１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、２，６－ルチジン（０．５２８ｍＬ、４．５３ｍｍｏｌ）、ＮａＩＯ４（０．９６９ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いでＤＣＭと水との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１／０～０／１）によって精製して、表題化合物（３６０ｍｇ）を黄色の固体として得た。
工程２～３：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
表題化合物を、中間体７１の工程６～７で記載したのと同様の手順を使用して、６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－カルバルデヒドから調製した。ジアステレオマーの混合物をＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－Ｈ ２１×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２中のＭｅＯＨ）によって分離して、表題化合物を別々に得た。エチルアミン立体中心における立体化学を任意に割り当てた。
ピーク１（中間体７５）：黄色の油状物としての（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドまたは（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの計算値：３５５、実測値：３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ピーク２（中間体７６）：黄色の油状物としての（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドまたは（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７３ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの計算値：３５５、実測値：３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023510918000259
 中間体７７および７８：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３，８－ジクロロイソキノリン－５－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドおよび（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３，８－ジクロロイソキノリン－５－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023510918000260
 工程１：５－ブロモ－３，８－ジクロロイソキノリン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－８－クロロ－イソキノリン－３－アミン（２ｇ、７．７７ｍｍｏｌ、１当量）および塩化ベンジル（トリエチル）アンモニウム（３．５４ｇ、１５．５３ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＮＯ（３．２０ｇ、３１．０７ｍｍｏｌ、３．６９ｍＬ、４当量）を０℃で添加した。混合物を３０℃で１２時間撹拌し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝５０／１～５／１）によって精製して、表題化合物（１．１ｇ、３．９７ｍｍｏｌ、収率５１．１４％）を黄色の固体として得た。
工程２～５：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３，８－ジクロロイソキノリン－５－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドおよび（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３，８－ジクロロイソキノリン－５－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
表題化合物を、実施例１３の工程１、中間体７５の工程１、および中間体７１の工程６～７で記載したのと同様の手順を使用して、５－ブロモ－３，８－ジクロロイソキノリンから調製した。ジアステレオマーの混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／２）、続いて分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）によって分離して、表題化合物を別々に得た。エチルアミン立体中心における立体化学を任意に割り当てた。
ピーク１（中間体７７）：黄色の固体としての（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３，８－ジクロロイソキノリン－５－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドおよび（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３，８－ジクロロイソキノリン－５－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３５ｍｇ、収率２１％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２ＯＳの計算値：３５８、実測値：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ピーク２（中間体７８）：黄色の固体としての（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３，８－ジクロロイソキノリン－５－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドおよび（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３，８－ジクロロイソキノリン－５－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３５ｍｇ、収率１９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２ＯＳの計算値：３５８、実測値：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023510918000261
 中間体７９および８０：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－クロロ－１－（１－メチルシクロプロポキシ）－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－クロロ－１－（１－メチルシクロプロポキシ）－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023510918000262
 表題化合物を、中間体７１の工程７で記載したのと同様の手順を使用して、（Ｓ、Ｅ）－Ｎ－（（６－クロロ－１－（１－メチルシクロプロポキシ）－２，７－ナフチリジン－４－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（中間体７５について上記で記載したのと同様の手順を使用して、４－ブロモ－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン（中間体３３および３４）から調製した）から調製した。ジアステレオマーの混合物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって分離して、表題化合物を別々に得た。エチルアミン立体中心における立体化学を任意に割り当てた。
ピーク１（中間体７９）：黄色の固体としての（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－クロロ－１－（１－メチルシクロプロポキシ）－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドまたは（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－クロロ－１－（１－メチルシクロプロポキシ）－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２０ｍｇ、収率３６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの計算値：３９５、実測値：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ピーク２（中間体８０）：白色固体としての（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－クロロ－１－（１－メチルシクロプロポキシ）－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドまたは（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－クロロ－１－（１－メチルシクロプロポキシ）－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２０ｍｇ、収率４１％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの計算値：３９５、実測値：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023510918000263
 中間体８１および８２：（Ｓ）－４－（１－アジド－２－メトキシエチル）－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジンおよび（Ｒ）－４－（１－アジド－２－メトキシエチル）－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン
Figure 2023510918000264
 工程１～３：（Ｓ）－４－（１－アジド－２－メトキシエチル）－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジンまたは（Ｒ）－４－（１－アジド－２－メトキシエチル）－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン
表題化合物を、工程２の後に、ジメトキシ中間体を単離し、工程３で使用したことを除いて、中間体６７の工程２～４で記載したのと同様の手順を使用して、６－クロロ－１－メトキシ－４－ビニル－２，７－ナフチリジン（工程１、中間体７１）から調製した。ラセミ混合物（６．５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）をキラル－ＳＦＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ］）によって分離して、（Ｓ）－４－（１－アジド－２－メトキシエチル）－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジンまたは（Ｒ）－４－（１－アジド－２－メトキシエチル）－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン（中間体８１、第１の溶出異性体、３．２ｇ、収率４５％）を白色固体として、および（Ｓ）－４－（１－アジド－２－メトキシエチル）－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジンまたは（Ｒ）－４－（１－アジド－２－メトキシエチル）－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン（中間体８２、第２の溶出異性体、３ｇ、収率４６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、５．０３－４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、３Ｈ）、３．８４－３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．７８－３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）。
Figure 2023510918000265
 中間体８３：５－アミノ－３－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピラジン－２－カルボニトリル
Figure 2023510918000266
 工程１～６：５－アミノ－３－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピラジン－２－カルボニトリル
表題化合物を、中間体２６の工程１（プロピオンアルデヒドの代わりにアセトンを置き換えた）および中間体２３の工程１～５で記載したのと同じ６つの工程の手順を使用して、２，６－ジブロモピラジンから調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ９ＦＮ４の計算値：１８０、実測値：１８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023510918000267
 中間体８４：６－クロロ－４－ヨード－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン
Figure 2023510918000268
 工程１：６－クロロ－４－ヨード－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
ＮＩＳ（１．３１ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（１．００ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２３℃で６０時間撹拌し、次いで酢酸を真空中で除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、１時間撹拌し、次いで濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（１．５２ｇ、９０％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ４ＣｌＩＮ２Ｏの計算値：３０６、実測値：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２～３：６－クロロ－４－ヨード－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン
表題化合物を、中間体３１の工程２～３で記載したのと同じ２つの工程の手順を使用して、６－クロロ－４－ヨード－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オンから調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ６ＣｌＩＮ２Ｏの計算値：３２０、実測値：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023510918000269
 中間体８５：２’－アミノ－７’，７’－ジメチル－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－５’－オン
Figure 2023510918000270
 工程１：２－（１－（３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）シクロプロピル）プロパン－２－オール
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル１－（３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、１４．９ｍＬ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１０分間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１／０～５０／１）によって精製して、表題化合物（５００ｍｇ、収率３８％）を無色の油状物として得た。
工程２～５：２’－アミノ－７’，７’－ジメチル－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－５’－オン
表題化合物を、上記の中間体４５の工程４～６および中間体５０の工程７で記載したのと同様の手順を使用して、２－（１－（３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）シクロプロピル）プロパン－２－オールから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ８．０５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、１．４２－１．３２（ｍ、８Ｈ）、１．０６－１．０３（ｍ、２Ｈ）。
Figure 2023510918000271
 実施例１：５－（１－アミノエチル）－Ｎ－（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－８－メトキシ－２，７－ナフチリジン－３－アミン（１）
Figure 2023510918000272
 工程１：１－（６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）エタン－１－オール
水素化ホウ素ナトリウム（１２０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中の１－（６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）エタン－１－オン（５００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を２５℃で１０分間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、ＥＡ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４００ｍｇ、収率７９％）をオフホワイト色の固体として得た。
工程２：１－（６－（（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）エタン－１－オール
２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）（９０．０ｍｇ、１６８ｕｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（１５４．２８ｍｇ、１６７．６０ｕｍｏｌ）を、ジオキサン（２０ｍＬ）中の１－（６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）エタン－１－オール（４００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、２－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリミジン－４－アミン（中間体１、３１２ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（８２２ｍｇ、８．３８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。溶液を脱気し、Ｎ２で３回パージし、混合物をＮ２雰囲気下で１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（６０ｍＬ×３）で洗浄し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーおよび逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（２８０ｍｇ、収率４５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２の計算値：３５７、実測値：３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ １０．７０（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｓ、１Ｈ）、８．９４－８．７６（ｍ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８－５．１８（ｍ、１Ｈ）、４．１１－４．０３（ｍ、３Ｈ）、１．８２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．７６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
工程３：５－（１－アジドエチル）－Ｎ－（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－８－メトキシ－２，７－ナフチリジン－３－アミン
トリメチルシリルアジド（１１６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびインジウムブロミド（２３８ｍｇ、６７２ｕｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１－（６－（（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリミジン－４）－イル）アミノ）－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）エタン－１－オール（１２０ｍｇ、３３６ｕｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で添加した。混合物を２５℃で６時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発物質が消費され、新しいスポットが検出されたことが示された。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ［石油エーテル：ＥＡ＝１：１］によって精製して、表題化合物（８０ｍｇ、収率６１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ８Ｏの計算値：３８２、実測値：実測値３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：５－（１－アミノエチル）－Ｎ－（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－８－メトキシ－２，７－ナフチリジン－３－アミン
Ｐｄ／Ｃ（１０．０ｍｇ、７８．５ｕｍｏｌ、純度１０％）を、メタノール（１０ｍＬ）中の５－（１－アジドエチル）－Ｎ－（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－８－メトキシ－２，７－ナフチリジン－３－アミン（５０ｍｇ、１３１ｕｍｏｌ）の溶液にＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣をＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＥＡ（５ｍＬ×３）で洗浄し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を前のバッチ（２０ｍｇ）と合わせた。合わせた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ１５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭＥＣＮ］；Ｂ％：３０％～５１％、７分）によって精製して、表題化合物（４５ｍｇ、収率６０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ６Ｏの計算値：３５６、実測値：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ９．５９－９．４６（ｍ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）。
工程５：（ＲまたはＳ）－５－（１－アミノエチル）－Ｎ－（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－８－メトキシ－２，７－ナフチリジン－３－アミン
５－（１－アミノエチル）－Ｎ－（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－８－メトキシ－２，７－ナフチリジン－３－アミン（６０ｍｇ、１６８ｕｍｏｌ）を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭｅＯＨ］；Ｂ％：３０ＭｅＯＨ（ＮＨ４ＯＨ）％～３０ＭｅＯＨ（ＮＨ４ＯＨ）％、５．０分；６５分）によって分離して、２つの異性体（第１の溶出異性体（１２．９ｍｇ、収率２６％）および第２の溶出異性体（１３．７ｍｇ、収率２９％））を褐色の固体として得た（立体化学を任意に割り当てた）。異性体１のスペクトル分析：ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ６Ｏの計算値：３５６、実測値：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．３３（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．８１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．５９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。異性体２のスペクトル分析：ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ６Ｏの計算値：３５６、実測値：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．８４－１．６１（ｍ、６Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．１９（ｓ、１Ｈ）。
Figure 2023510918000273
 実施例２：５－（２－アミノプロパン－２－イル）－Ｎ－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－４－イル）－８－メトキシ－２，７－ナフチリジン－３－アミン（３）
Figure 2023510918000274
 工程１：２－（６－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロパン－２－オール
２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）（４０．０ｍｇ、７５．２ｕｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（６９．０ｍｇ、７５．２ｕｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）中の２－（６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロパン－２－オール（中間体３１、１９０ｍｇ、７５２ｕｍｏｌ）、２－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－４－アミン（１２５ｍｇ、８２７ｕｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２２１ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。溶液を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下で１００℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、所望の質量が検出され、出発物質が消費されたことが示された。反応混合物を濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ１５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５０％～７１％、７分））によって精製して、表題化合物（１０６．９ｍｇ、収率３９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２５Ｎ５Ｏ２の計算値：３６７、実測値：３６８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｓ、３Ｈ）、１．７９（ｓ、６Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
工程２：５－（２－アジドプロパン－２－イル）－Ｎ－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－４－イル）－８－メトキシ－２，７－ナフチリジン－３－アミン
インジウムブロミド（１８３ｍｇ、５１７ｕｍｏｌ）およびトリメチルシリルアジド（３３．０ｍｇ、２８４ｕｍｏｌ、３７ｕＬ）を、ジクロロメタン（８ｍＬ）中の２－（６－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロパン－２－オール（９５．０ｍｇ、２５９ｕｍｏｌ）の溶液にＮ２下で添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、所望の質量が検出され、出発物質が消費されたことが示された。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、収率９９％）を黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２４Ｎ８Ｏの計算値：３９２、実測値：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．２１－７．１２（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、３Ｈ）、１．８４（ｓ、６Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。
工程３：５－（２－アミノプロパン－２－イル）－Ｎ－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－４－イル）－８－メトキシ－２，７－ナフチリジン－３－アミン
Ｐｄ／Ｃ（４０．０ｍｇ、純度１０％）を、メタノール（８ｍＬ）中の５－（２－アジドプロパン－２－イル）－Ｎ－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－４－イル）－８－メトキシ－２，７－ナフチリジン－３－アミン（８０．０ｍｇ、２０４ｕｍｏｌ）の溶液にＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、所望の質量が検出され、出発物質が消費されたことが示された。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）－ＭＥＣＮ］；Ｂ％：２０％～７１％、７分）、続いて分取ＴＬＣによって精製して、表題化合物（３１．５ｍｇ、収率４２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２６Ｎ６Ｏの計算値：３６６、実測値：３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．３９（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｓ、３Ｈ）、１．７６（ｓ、６Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
Figure 2023510918000275
 実施例３ａ：５－（２－アミノプロパン－２－イル）－Ｎ－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－４－イル）－８－メトキシ－２，７－ナフチリジン－３－アミン（３４）
Figure 2023510918000276
 工程１：２－（（５－（２－アジドプロパン－２－イル）－８－メトキシ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロキノリン－５（６Ｈ）－オン
２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）（３０．９ｍｇ、５７．６μｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（２６．５ｍｇ、２８．８μｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）中の２－アミノ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロキノリン－５（６Ｈ）－オン（中間体９、８０．０ｍｇ、２８８μｍｏｌ）、４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン（中間体３１ａ、５６．０ｍｇ、２９４μｍｏｌ）、および酢酸カリウム（８４．８ｍｇ、８６４μｍｏｌ）の混合物に添加した。溶液を脱気し、窒素雰囲気で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下で１００℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、所望の質量が検出され、出発物質が消費されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率７８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２５Ｎ７Ｏ２の計算値：４３１、実測値：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：２－（（５－（２－アミノプロパン－２－イル）－８－メトキシ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロキノリン－５（６Ｈ）－オン
Ｐｄ／Ｃ（２３２μｍｏｌ、純度１０％）を、メタノール（２ｍＬ）中の２－（（５－（２－アジドプロパン－２－イル）－８－メトキシ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロキノリン－５（６Ｈ）－オン（１００ｍｇ、２３２μｍｏｌ）の溶液にＨ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、１０分）によって精製して、表題化合物（４．８０ｍｇ、収率４．９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ２の計算値：４０５、実測値：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．４７（ｓ、１Ｈ）、９．３３（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｓ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、１．８４（ｓ、６Ｈ）、１．１４（ｓ、６Ｈ）。
Figure 2023510918000277
 実施例３ｂ：Ｒ－２－（（５－（１－アミノ－１－シクロプロピルエチル）－８－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（７４）
Figure 2023510918000278
 これらの各々は、以下に示す構造のうちの１つによって表される：
Figure 2023510918000279
Figure 2023510918000280
工程１：１－（６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－１－シクロプロピルエタン－１－オール
シクロプロピルマグネシウムブロミド（３Ｍ、３．１７ｍＬ）を、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（８ｍＬ）中の１－（６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）エタン－１－オン（５００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で１５℃で添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、所望の質量が検出され、出発物質が消費されたことが示された。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、続いて水（２０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（４６０ｍｇ、収率７２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ２の計算値：３０４、実測値：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ９．３２－９．２８（ｍ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４－８．５０（ｍ、１Ｈ）、４．５６－４．４８（ｍ、１Ｈ）、２．４３－２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．５７－１．４８（ｍ、２Ｈ）、０．７３－０．５０（ｍ、６Ｈ）。
工程２：４－（１－アジド－１－シクロプロピルエチル）－６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン
ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（３８２ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８ｍＬ）中の１－（６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－１－シクロプロピルエタン－１－オール（４１０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＮ３（１５５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、所望の質量が検出され、出発物質が消費されたことが示された。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２２５ｍｇ、収率４８％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏの計算値：３２９、実測値：３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（Ｒ）－４－（１－アジド－１－シクロプロピルエチル）－６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジンおよび（Ｓ）－４－（１－アジド－１－シクロプロピルエチル）－６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン
４－（１－アジド－１－シクロプロピルエチル）－６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン（２２５ｍｇ）をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ］；Ｂ％：２５％～２５％、４分；１８０分））によって分離した。表題化合物（３５ｍｇ、１６％収率；第１の溶出異性体（（Ｓ）－４－（１－アジド－１－シクロプロピルエチル）－６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン））および（５０ｍｇ、２２％の収率；第２の溶出異性体（（Ｒ）－４－（１－アジド－１－シクロプロピルエチル）－６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン））を白色固体として得た。異性体の立体化学を化合物７５のＸ線結晶構造に基づいて割り当てた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏの計算値：３２９、実測値：３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：Ｒ－２－（（５－（１－アジド－１－シクロプロピルエチル）－８－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）（１１．４ｍｇ、２１．２ｕｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（９．７７ｍｇ、１０．６ｕｍｏｌ）を、ジオキサン（４ｍＬ）中の２－アミノ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（中間体２、２２．４ｍｇ、１１７ｕｍｏｌ）、Ｒ－４－（１－アジド－１－シクロプロピルエチル）－６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン（工程３の第２の溶出異性体、３５ｍｇ、１０６ｕｍｏｌ）、および酢酸カリウム（３１．３ｍｇ、３１８ｕｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を脱気し、窒素雰囲気で３回パージし、次いで窒素雰囲気下で６０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、所望の質量が検出され、出発物質が消費されたことが示された。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣによって精製して、表題化合物（５０ｍｇ、収率９３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２７Ｎ７Ｏ３の計算値：４８５、実測値：４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：Ｒ－２－（（５－（１－アミノ－１－シクロプロピルエチル）－８－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
Ｚｎ（２３．６ｍｇ、３６０ｕｍｏｌ）および酢酸（４３．３ｍｇ、７２１ｕｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の工程４のＲ－２－（（５－（１－アジド－１－シクロプロピルエチル）－８－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン）－３－イル）アミノ）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（３５ｍｇ、７２．１ｕｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、所望の質量が検出され、出発物質が消費されたことが示された。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（１３．４ｍｇ、収率３９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２９Ｎ５Ｏ３の計算値：４５９、実測値：４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．２７（ｓ、１Ｈ）、９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．１５－８．１１（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４－４．４６（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４（ｓ、３Ｈ）、１．６５－１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、６Ｈ）、０．９４－０．８６（ｍ、４Ｈ）、０．８４－０．６７（ｍ、３Ｈ）、０．６５－０．５４（ｍ、１Ｈ）。
Figure 2023510918000281
 実施例４：５－（２－アミノプロパン－２－イル）－Ｎ－（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－８－メトキシイソキノリン－３－アミン（５）
Figure 2023510918000282
 工程１：メチル２，２－ジエトキシアセトイミデート
２，２－ジエトキシＭｅＣＮ（８．４ｇ、６５ｍｍｏｌ、９ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中のＮａ（１４９．５ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ、１５４．１ｕＬ）の溶液に添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を濾過し、石油エーテル：ＭｅＯＨ（２：１；３回）で洗浄し、次いで濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１０ｇ、粗製）を白色の油状物として得た。
工程２：Ｎ－（５－ブロモ－２－メトキシベンジル）－２，２－ジエトキシアセトイミドアミド
メチル２，２－ジエトキシエタンイミデート（８．９ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の（５－ブロモ－２－メトキシ－フェニル）メタンアミン（１０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２の雰囲気下で添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、所望のＭＳが検出されたことが示された。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ２００ｍＬ（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１２ｇ、粗製）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程３：５－ブロモ－８－メトキシイソキノリン－３－アミン
Ｎ－（５－ブロモ－２－メトキシベンジル）－２，２－ジエトキシアセトイミドアミド（１１ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）をＨ２ＳＯ４（１１１．６１ｇ、１．１ｍｏｌ、６０．６ｍＬ、純度９８％）に０℃で添加し、次いで、混合物をＮ２の雰囲気下で２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を０℃でＨ２Ｏ（５Ｌ）中のＮａＯＨ（１２０ｇ）を添加することによりクエンチし、２－ＭｅＴＨＦ（１Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、収率３７％）を黄色の固体として得た。
工程４：５－（１－エトキシビニル）－８－メトキシイソキノリン－３－アミン
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．０２ｇ、８８４．８μｍｏｌ）およびトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（６．７９ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、６．３ｍＬ）を、トルエン（３０ｍＬ）中の５－ブロモ－８－メトキシイソキノリン－３－アミン（２．８ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２雰囲気下で添加した。混合物をＮ２下で１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を０℃でＣｓＦ水溶液（６０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（２．７ｇ、粗製）を褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程５：１－（３－アミノ－８－メトキシイソキノリン－５－イル）エタン－１－オン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＨＣｌ（１Ｍ、１１ｍＬ）中の５－（１－エトキシビニル）－８－メトキシイソキノリン－３－アミン（２．７ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下で２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濾過して、表題化合物（１．１ｇ、粗製）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程６：１－（３－クロロ－８－メトキシイソキノリン－５－イル）エタン－１－オン
塩酸ピリジン（１．０３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（２５．２ｍｇ、２５４．３ｕｍｏｌ、６．０８ｕＬ）、およびＮａＮＯ２（６１４．２ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１－（３－アミノ－８－メトキシイソキノリン－５－イル）エタン－１－オン（５５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２雰囲気下で添加した。次いで、ＨＣｌ（３７．６ｍｇ、３８１．５ｕｍｏｌ、３６．９ｕＬ、３７％純度）を反応混合物に－１０℃で添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物をＮ２雰囲気下で２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（５３０ｍｇ、収率４４％）を白色固体として得た。
工程７：２－（３－クロロ－８－メトキシイソキノリン－５－イル）プロパン－２－オール
ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中３Ｍ、１．４１ｍＬ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１－（３－クロロ－８－メトキシイソキノリン－５－イル）エタン－１－オン（２００ｍｇ、８４８．７ｕｍｏｌ）の溶液にＮ２雰囲気下で添加し、反応混合物をＮ２雰囲気下で２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃でＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（５８０ｍｇ、収率９０．５％）を黄色の固体として得た。
工程８：２－（３－（（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－８－メトキシイソキノリン－５－イル）プロパン－２－オール
［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－クロロ－パラジウム；ジシクロヘキシル－［３－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（６２．５ｍｇ、７９．５ｕｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）中の２－（３－クロロ－８－メトキシイソキノリン－５－イル）プロパン－２－オール（２００ｍｇ、７９４．６ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５１７．７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、および２－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリミジン－４－アミン（中間体１、１３５．６ｍｇ、８７４ｕｍｏｌ）の溶液にＮ２雰囲気下で添加した。混合物をＮ２下で１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、収率８４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ９．４１（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、１．８４（ｔ、１２Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ４Ｏ２の計算値：３７０、実測値：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程９：５－（２－アジドプロパン－２－イル）－Ｎ－（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－８－メトキシイソキノリン－３－アミン
インジウムトリブロミド（２４８．８ｍｇ、７０１．９ｕｍｏｌ）およびトリメチルシリルアジド（６０．６ｍｇ、５２６．４ｕｍｏｌ、６９．２ｕＬ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の２－（３－（（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－８－メトキシイソキノリン－５－イル）プロパン－２－オール（１３０ｍｇ、３５０．９ｕｍｏｌ）の溶液にＮ２雰囲気下で添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１３８ｍｇ、粗製）を褐色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程１０：５－（２－アミノプロパン－２－イル）－Ｎ－（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－８－メトキシイソキノリン－３－アミン
Ｚｎ（２２８．２ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＩＰＡ（０．４ｍＬ）中の５－（２－アジドプロパン－２－イル）－Ｎ－（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－８－メトキシイソキノリン－３－アミン（１３８ｍｇ、３４９ｕｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ１５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭＥＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、１０分）によって精製して、表題化合物（６４ｍｇ、収率４９％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ９．４２（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、６．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、１．８０（ｔ、１３Ｈ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ ２０Ｈ２４ＦＮ５Ｏの計算値：３６９、実測値：３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023510918000283
 実施例５：４－（２－アミノプロパン－２－イル）－Ｎ６－（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－Ｎ１－メチル－２，７－ナフチリジン－１，６－ジアミン（６）
Figure 2023510918000284
 工程１：４－（２－アミノプロパン－２－イル）－６－（（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
ＨＣｌ（１．５Ｍ、０．１８ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の５－（２－アミノプロパン－２－イル）－Ｎ－（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－８－メトキシ－２，７－ナフチリジン－３－アミン（実施例３ａと同様に調製、２０．０ｍｇ、５４ｕｍｏｌ）の溶液に添加し、溶液を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、続いて水（１５ｍＬ）を添加することによって塩基性化し、混合物をＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１９．０ｍｇ、収率９９％）を黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ６Ｏの計算値：３５６、実測値：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．３０（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、１．８１（ｓ、３Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｓ、６Ｈ）。
工程２：４－（２－アミノプロパン－２－イル）－Ｎ６－（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－Ｎ１－メチル－２，７－ナフチリジン－１，６－ジアミン
ＤＢＵ（６．０ｍｇ、４２．１ｕｍｏｌ、６．３ｕＬ）およびＢＯＰ（１９ｍｇ、４２．１ｕｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１ｍＬ）の溶液、続いて４－（２－アミノプロパン－２－イル）－６－（（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（１０．０ｍｇ、２８．１ｕｍｏｌ）に添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（３．４ｍｇ、収率３２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２４ＦＮ７の計算値：３６９、実測値：３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．２２（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｓ、３Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）、１．７４（ｓ、６Ｈ）。
Figure 2023510918000285
 実施例６：５－（（５－（２－アミノプロパン－２－イル）－８－（メチルアミノ）－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－３－イソプロピルピラジン－２－カルボニトリル（８）
Figure 2023510918000286
 工程１：２－（６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロパン－２－アミン
トリフェニルホスフィン（２．０５ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン（中間体３１ａ、８７０ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで混合物を６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．７ｇ、粗製）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ９．２４（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｓ、６Ｈ）。
工程２：４－（２－アミノプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
ＨＣｌ（３Ｍ、１１ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の２－（６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロパン－２－アミン（１．７０ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。水相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を添加することにより塩基性化し、ＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（４３０ｍｇ、収率２７％）を黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ９．４２（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）、８．７（ｓ、１Ｈ）、１．７２（ｓ、６Ｈ）。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（６－クロロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメート
トリエチルアミン（１２８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１７６ｕＬ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の４－（２－アミノプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（１００ｍｇ、４２１ｕｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（４５９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、４８３ｕＬ）の溶液に添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（シリカ、石油エーテル：ＥＡ＝５：１）によって精製して、表題化合物（２０．０ｍｇ、収率１４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ９．４０（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、４．９８（ｓ、１Ｈ）、１．７０（ｓ、６Ｈ）、１．６５（ｓ、９Ｈ）。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（６－クロロ－１－（メチルアミノ）－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメート
ＤＢＵ（１４ｍｇ、８８．８ｕｍｏｌ、１３．４ｕＬ）およびＢＯＰ（３９ｍｇ、８８．８ｕｍｏｌ）、続いてメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、２２ｍＬ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（６－クロロ－１）－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（２０．０ｍｇ、５９．２ｕｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を２５℃で１分間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（２０．０ｍｇ、収率９６％）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ２の計算値：３５０、実測値：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（６－（（５－シアノ－６－イソプロピルピラジン－２－イル）アミノ）－１－（メチルアミノ）－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメート
２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）（６ｍｇ、１１．４ｕｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（１０ｍｇ、１１．４ｕｍｏｌ）を、５－ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（６－クロロ－１－（メチルアミノ）－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（４０ｍｇ、１１４ｕｍｏｌ）、５－アミノ－３－イソプロピルピラジン－２－カルボニトリル（２０ｍｇ、１２３ｕｍｏｌ）、および酢酸カリウム（３４ｍｇ、３４２ｕｍｏｌ）の混合物に添加した。溶液を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２の雰囲気下で１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（シリカ、石油エーテル：ＥＡ＝１：１）によって精製して、表題化合物（３０ｍｇ、収率５５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ３２Ｎ８Ｏ２の計算値：４７６、実測値：４７７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：５－（（５－（２－アミノプロパン－２－イル）－８－（メチルアミノ）－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－３－イソプロピルピラジン－２－カルボニトリル
ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）中の塩酸を、ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（６－（（５－シアノ－６－イソプロピルピラジン－２－イル）アミノ）－１－（メチルアミノ）－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（２５ｍｇ、５２．５ｕｍｏｌ）の溶液に添加し、溶液を２５℃で１０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０７５％ＴＦＡ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５％～３５％、９分）によって精製して、表題化合物（１４．９ｍｇ、収率７４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２４Ｎ８の計算値：３７６、実測値：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．４９（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、３．５５－３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｓ、６Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）。
Figure 2023510918000287
 実施例７：２－（（５－（２－アミノプロパン－２－イル）－８－メトキシ－２，６－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（４６）
Figure 2023510918000288
 工程１：４－ブロモ－７－クロロ－１－（１－エトキシビニル）－２，６－ナフチリジン
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３１３ｍｇ、２７１ｕｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－７－クロロ－１－ヨード－２，６－ナフチリジン（中間体３２、１．０ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）およびトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（１．０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、９３５ｕＬ）の溶液に添加した。溶液を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下で１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和フッ化カリウム溶液（５０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、次いで水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥＡ＝１：０～１０：１）によって精製して、表題化合物（６４０ｍｇ、収率７５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８－４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．７２－４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．１５－４．０８（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
工程２：１－（４－ブロモ－７－クロロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）エタン－１－オン
ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、６ｍＬ）および水（１ｍＬ）を４－ブロモ－７－クロロ－１－（１－エトキシビニル）－２，６－ナフチリジン（６４０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）に添加し、溶液を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、続いて水（２０ｍＬ）を添加することによって塩基性化した。水層をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥＡ＝１：０～１０：１）によって精製して、表題化合物（５５０ｍｇ、収率９４％）を黄色の固体として得た。
工程３：１－（７－クロロ－４－メトキシ－２，６－ナフチリジン－１－イル）エタン－１－オン
炭酸カリウム（７９９ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５ｍＬ）中の１－（４－ブロモ－７－クロロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）エタン－１－オン（５５０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、溶液を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（４１０ｍｇ、収率９０％）を黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ９．５１（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）。
工程４：２－（７－クロロ－４－メトキシ－２，６－ナフチリジン－１－イル）プロパン－２－オール
メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３Ｍ、２ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の１－（７－クロロ－４－メトキシ－２，６－ナフチリジン－１－イル）エタン－１－オン（４１０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で０℃で添加した。溶液を０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥＡ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥＡ＝１：０～３：１）によって精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、収率２２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ９．５３（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、１．７８（ｓ、６Ｈ）。
工程５：１－（２－アジドプロパン－２－イル）－７－クロロ－４－メトキシ－２，６－ナフチリジン
インジウムブロミド（２２４ｍｇ、６３３ｕｍｏｌ）およびトリメチルシリルアジド（９１．０ｍｇ、７９１ｕｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（３ｍＬ）中の２－（７－クロロ－４－メトキシ－２，６－ナフチリジン－１－イル）プロパン－２－オール（８０．０ｍｇ、３１７ｕｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥＡ＝３：１）によって精製して、表題化合物（３０．０ｍｇ、収率３２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＮ５Ｏの計算値：２７７、実測値：２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：２－（（５－（２－アジドプロパン－２－イル）－８－メトキシ－２，６－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）（１２ｍｇ、２１．６ｕｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（１０ｍｇ、１０．８ｕｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）中の１－（２－アジドプロパン－２－イル）－７－クロロ－４－メトキシ－２，６－ナフチリジン（３０ｍｇ、１０８ｕｍｏｌ）、２－アミノ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（中間体２、２２．０ｍｇ、１１３ｕｍｏｌ）、および酢酸カリウム（３２．０ｍｇ、３２４ｕｍｏｌ）の混合物に添加した。溶液を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下で１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥＡ＝１：１）によって精製して、表題化合物（２０．０ｍｇ、収率４３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２３Ｎ７Ｏ３の計算値：４３３、実測値：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：２－（（５－（２－アミノプロパン－２－イル）－８－メトキシ－２，６－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、純度１０％）を、ＥＡ（６ｍＬ）中の２－（（５－（２－アジドプロパン－２－イル）－８－メトキシ－２，６－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（２０ｍｇ、４６．１ｕｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、水素で数回パージした。混合物を水素下（１５ｐｓｉ）で５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（メタノール：ＥＡ＝１：１０）によって精製して、表題化合物（５．８ｍｇ、収率２８％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ３の計算値：４０７、実測値：４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｓ、２Ｈ）、１．９２（ｓ、６Ｈ）、１．５４（ｓ、６Ｈ）。
Figure 2023510918000289
 実施例８：（７Ｓ，８Ｒ）－２－（（５－（２－アミノプロパン－２－イル）－８－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（６６）
Figure 2023510918000290
 工程１：メチル６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－４－カルボキシレート
［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロメタンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１．０９ｇ、１．３３５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）およびＤＭＦ（１５ｍｌ）中の４－ブロモ－６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン（４ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２３３ｍｌ、１６．０２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応容器にＣＯ（５０ｐｓｉ）下で蓋をし、５０℃で撹拌した。２時間後、反応混合物を蒸発乾固し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１５％ＥＡ／ヘキサン）を使用して精製して、表題化合物（２．３１ｇ、収率６２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ３の計算値：２７８、実測値：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：２－（６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロパン－２－オール
メチルマグネシウムブロミド（３．４７ｍｌ、１０．４１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のメチル６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－４－カルボキシレート（５８０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～４０％ＥＡ／ヘキサン）を使用して精製して、表題化合物（３９３ｍｇ、収率６７．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２の計算値：２７８、実測値：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン
インジウムブロミド（ＩＩＩ）（６．３６ｇ、１７．９４ｍｍｏｌ）およびアジドトリメチルシラン（４．７２ｍｌ、３５．９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）中の２－（６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロパン－２－オール（２．５ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、反応混合物を一晩撹拌した。追加の各１当量のインジウムブロミド（ＩＩＩ）およびアジドトリメチルシランを添加し、反応混合物を４０℃に４８時間加熱した。反応物をセライトを通して濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～２０％ＥＡ／ヘキサン）を使用して精製して、表題化合物（１．９ｇ、収率６９．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏの計算値：３０３、実測値：３０４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：（７Ｓ，８Ｒ）－２－（（５－（２－アジドプロパン－２－イル）－８－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
クロロ｛［ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ］［２－（２－アミノエチルフェニル）パラジウム（ＩＩ）］｝／［ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ］（０．５７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（６０ｍｌ）中の（７Ｓ，８Ｒ）－２－アミノ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（中間体１７、１．３２３ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）、４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン（１．９ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（３．０７ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応容器をＮ２下で蓋をし、１００℃で加熱した。３０分後、反応物を濾過し、蒸発させた。次いで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～８０％ＥＡ／ヘキサン）を使用して精製して、表題化合物（１．７４ｇ、収率６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７６（ｓ、１Ｈ）、９．２５（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｐ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｄｑ、Ｊ＝６．３、４．１、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５－２．９３（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、５Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９－０．７８（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２５Ｎ７Ｏ３の計算値：４５９、実測値：４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：（７Ｓ，８Ｒ）－２－（（５－（２－アミノプロパン－２－イル）－８－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
Ｐｄ／Ｃ（３ｇ、１０％）を、１００ｍｌのＥＡ中の（７Ｓ，８Ｒ）－２－（（５－（２－アジドプロパン－２－イル）－８－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（１０．７６ｇ、２３．４２ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、水素で数回パージした。反応混合物を水素下で室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を圧力フラスコに移し、出発物質が消費されるまで、追加の１．８ｇのＰｄ／Ｃとともに５０ｐｓｉおよび５０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（３．７ｇ、３６．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ３の計算値：４３３、実測値：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．６１（ｓ、１Ｈ）、９．３８（ｓ、１Ｈ）、９．１９（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３（ｓ、１Ｈ）、４．６３－４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．５２－４．４３（ｍ、１Ｈ）、３．０３－２．９２（ｍ、１Ｈ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．３９（ｄｄ、Ｊ＝２４．８、６．８Ｈｚ、６Ｈ）、０．８５－０．７８（ｍ、４Ｈ）。
Figure 2023510918000291
 実施例９：２－（（５－（２－アミノプロパン－２－イル）－８－シクロブトキシ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（７２）
Figure 2023510918000292
 工程１：４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－オール
塩酸（６Ｍ、２４０ｕＬ）を、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン（中間体３１ａ、２００ｍｇ、７２０ｕｍｏｌ）の溶液に添加し、溶液を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、収率６８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．９０（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．６７（ｓ、６Ｈ）。
工程２：４－（２－アジドプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン
オキシ塩化リン（２．８６ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、１．７ｍＬ）を４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－オール（１３０ｍｇ、４９３ｕｍｏｌ）に添加し、溶液を１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥＡ（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１１０ｍｇ、収率７９％）を黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ９．６１（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、１．８４（ｓ、６Ｈ）。
工程３：４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－シクロブトキシ－２，７－ナフチリジン
炭酸カリウム（１３２ｍｇ、９５７ｕｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の４－（２－アジドプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン（９０．０ｍｇ、３１９ｕｍｏｌ）およびシクロブタノール（６９．０ｍｇ、９５７ｕｍｏｌ）の溶液に添加し、６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣによって精製して、表題化合物（５０．０ｍｇ、収率４９％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ９．４５（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、５．４８－５．３７（ｍ、１Ｈ）、２．６２－２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．３６－２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．９８－１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｓ、６Ｈ）、１．７７－１．７１（ｍ、１Ｈ）。
工程４：４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－シクロブトキシ－２，７－ナフチリジン
２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）（１０ｍｇ、１８．９ｕｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（９ｍｇ、９．４４ｕｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）中の２－アミノ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（中間体２、２０ｍｇ、１０４ｕｍｏｌ）、４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－シクロブトキシ－２，７－ナフチリジン（３０ｍｇ、９４．４ｕｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２８ｍｇ、２８３ｕｍｏｌ）の混合物に添加した。溶液を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下で１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣによって精製して、表題化合物（２６．３ｍｇ、収率６０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ３の計算値：４４７、実測値：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．３７（ｓ、１Ｈ）、９．３２（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８－５．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｓ、２Ｈ）、２．６２－２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．３４－２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．９６－１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｓ、６Ｈ）、１．８２－１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｓ、６Ｈ）。
Figure 2023510918000293
 実施例１０：Ｎ－（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－８－メトキシ－５－（２－（メチルアミノ）プロパン－２－イル）－２，７－ナフチリジン－３－アミン（１７）
Figure 2023510918000294
 工程１：Ｎ－（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－８－メトキシ－５－（２－（メチルアミノ）プロパン－２－イル）－２，７－ナフチリジン－３－アミン
Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、純度１０％）およびホルムアルデヒド（１６．４ｍｇ、２０２ｕｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中の５－（２－アジドプロパン－２－イル）－Ｎ－（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－８－メトキシ－２，７－ナフチリジン－３－アミン（１００ｍｇ、２５２ｕｍｏｌ）の溶液に窒素下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、水素で数回パージした。混合物を水素下（１５ｐｓｉ）で２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１６．０ｍｇ、収率１６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２５ＦＮ６Ｏの計算値：３８４、実測値：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．３７（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝５６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）１．７８（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｓ、６Ｈ）
Figure 2023510918000295
 実施例１１：２－（（８－メトキシ－５－（ピロリジン－２－イル）－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（５０）
Figure 2023510918000296
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート
６－クロロ－４－ヨード－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン（０．４ｇ、１．２４８ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（ＩＩ）ジメトキシエタン付加物（０．０１６ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］ピロリジン－２－カルボン酸（０．５３７ｇ、２．４９６ｍｍｏｌ）、（４，４’－ジ－ｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン）ビス［３，５－ジフルオロ－２－（５－トリフルオロメチル－２－ピリジニル－ｋＮ）フェニル－ｋＣ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート（０．０１４ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．２２０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を４０ｍＬバイアル中で合わせた。ＤＭＦ（２４．９６ｍｌ）を添加し、反応混合物を青色ＬＥＤライトで取り囲み、周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をＥＡで希釈し、水、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０～１００％ＥＡ：ヘキサン）によって精製した。所望の画分を同定し、組み合わせ、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３の計算値：３６３、実測値：３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－（（７，７－ジメチル－５－オキソ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）アミノ）－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１０４ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、２－アミノ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（中間体２、５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７７ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）、およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４混合物および２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（３８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の１：１混合物をバイアル中で合わせ、Ｎ２下で蓋をした。ジオキサン（１．３ｍｌ）を添加し、混合物を１００℃に加熱した。４時間後、さらに３８ｍｇの１：１触媒混合物を添加し、加熱をさらに１２時間続けた。次いで、混合物を周囲温度に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０～１００％ＥＡ：ヘキサン）によって精製した。所望の画分を同定し、合わせ、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ３３Ｎ５Ｏ５の計算値：５１９、実測値：５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：２－（（８－メトキシ－５－（ピロリジン－２－イル）－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－（（７，７－ジメチル－５－オキソ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）アミノ）－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を５：１ ＤＣＭ：ＴＦＡ中で２時間撹拌した。反応混合物をＥＡで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水溶液で注意深く洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を同定し、合わせ、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ３の計算値：４１９、実測値：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．６４（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８－７．３１（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｓ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、１Ｈ）、３．０９（ｄｔ、Ｊ＝１０．４、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｄｔ、Ｊ＝１０．１、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４－２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．８４－１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、６Ｈ）。
Figure 2023510918000297
 実施例１２：２－（（５－（２－アミノプロパン－２－イル）－８－クロロイソキノリン－３－イル）アミノ）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（１０４）
Figure 2023510918000298
 工程１：２－（３－アミノ－８－クロロイソキノリン－５－イル）プロパン－２－オール
ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ヘキサン中２．５ｍｏｌ／Ｌ、６．２１ｍＬ）を、トルエン（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－８－クロロイソキノリン－３－アミン（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６０（９），３７５５－３７７５；２０１７）（８００ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（１．８１ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液に－７０℃で添加した。反応混合物を－７０℃で０．５時間撹拌し、次いでアセトン（１．８０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を－７０℃で０．５時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を－７０℃で添加することによってクエンチした。周囲温度に温めた後、反応混合物をＥＡ８０ｍＬ（４０ｍＬ×２）で抽出し、食塩水４０ｍＬ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシルカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、１０％～５０％の酢酸エチル－石油エーテル）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率２５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏの計算値：２３６、実測値：２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：５－（２－アジドプロパン－２－イル）－８－クロロイソキノリン－３－アミン
ＴＭＳＮ３（１０７ｍｇ、９２９ｕｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８ｍＬ）中の２－（３－アミノ－８－クロロイソキノリン－５－イル）プロパン－２－オール（２００ｍｇ、８４５ｕｍｏｌ）およびインジウムブロミド（５９９ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ））の溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（２１０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＮ５の計算値：２６１、実測値：２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：２－（（５－（２－アジドプロパン－２－イル）－８－クロロイソキノリン－３－イル）アミノ）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７０．０ｍｇ、７６．４ｕｍｏｌ）、キサンホトス（８８．４ｍｇ、１５３ｕｍｏｌ）、および炭酸セシウム（７４７ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中の５－（２－アジドプロパン－２－イル）－８－クロロイソキノリン－３－アミン（２００ｍｇ、７６４ｕｍｏｌ）および２－クロロ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（工程１～３、中間体２）（１６２ｍｇ、７６４ｕｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～１／１）によって精製して、表題化合物（２１０ｍｇ、収率６０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２の計算値：４３６、実測値：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：２－（（５－（２－アミノプロパン－２－イル）－８－クロロイソキノリン－３－イル）アミノ）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
亜鉛（６７．４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）および酢酸（１２４ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－（（５－（２－アジドプロパン－２－イル）－８－クロロイソキノリン－３－イル）アミノ）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（９０ｍｇ、２０６ｕｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１５℃で０．５時間撹拌し、次いで濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％～６８％、１０分）によって精製して、表題化合物（２５ｍｇ、収率３０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ２の計算値：４１０、実測値：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．６１（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｓ、２Ｈ）、１．８７（ｓ、６Ｈ）、１．５５（ｓ、６Ｈ）。
Figure 2023510918000299
 実施例１３：（７Ｓ，８Ｒ）－２－（（５－（（Ｒ）－２－アミノ－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンおよび（７Ｓ，８Ｒ）－２－（（５－（（Ｓ）－２－アミノ－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（１３９および１４０）
Figure 2023510918000300
 工程１：６－クロロ－１－シクロプロポキシ－４－（プロプ－１－エン－２－イル）－２，７－ナフチリジン
ジオキサン（３０ｍＬ）および水（６ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン（中間体３３および３４、工程１）（５．００ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、２－イソプロペニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３．０９ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．２２ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４．６１ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素で３回パージした。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製して、表題化合物（２．５０ｇ、９．５９ｍｍｏｌ、収率５７％）を白色固体として得た。
工程２：６－クロロ－１－シクロプロポキシ－４－（２－メチルオキシラン－２－イル）－２，７－ナフチリジン
ｍ－ＣＰＢＡ（４．４８ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、純度８５％）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の６－クロロ－１－シクロプロポキシ－４－（プロプ－１－エン－２－イル）－２，７－ナフチリジン（２．３０ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製して、表題化合物（７５０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、収率３１％）を白色固体として得た。
工程３：２－アジド－２－（６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロパン－１－オール
ＴＭＳＮ３（６２５ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ、７１３ｕＬ）およびＩｎＢｒ３（１．９２ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の６－クロロ－１－シクロプロポキシ－４－（２－メチルオキシラン－２－イル）－２，７－ナフチリジン（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を５０℃で０．５時間撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝５：１～１：１）によって精製して、表題化合物（６０．０ｍｇ）を黄色の固体として得た。
工程４：（７Ｓ，８Ｒ）－２－（（５－（２－アジド－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（Ｐｄ、Ｇ４）（１０ｍｇ、１０．９μｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（８．３９ｍｇ、１５．６μｍｏｌ）、および酢酸カリウム（４６．０ｍｇ、４６９μｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）中の２－アジド－２－（６－クロロ－１）－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロパン－１－オール（５０．０ｍｇ）および（７Ｓ，８Ｒ）－２－アミノ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（中間体１７）（３６．１ｍｇ、１８８μｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（４０．０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
工程５：（７Ｓ，８Ｒ）－２－（（５－（２－アミノ－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０．０ｍｇ、純度２０％）を、ＥＡ（２ｍＬ）中の（７Ｓ，８Ｒ）－２－（（５－（２－アジド－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（４０．０ｍｇ、粗製）の溶液に添加した。反応混合物を水素（１５ｐｓｉ）下で４０℃で１２時間撹拌し、次いで濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（２５．０ｍｇ、５０．７μｍｏｌ、収率６０％）を黄色の固体として得た。
工程６：（７Ｓ，８Ｒ）－２－（（５－（（Ｒ）－２－アミノ－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンおよび（７Ｓ，８Ｒ）－２－（（５－（（Ｓ）－２－アミノ－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
（７Ｓ，８Ｒ）－２－（（５－（２－アミノ－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（２０．０ｍｇ、４４．５μｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［ＥｔＯＨ中の０．１％ＮＨ４ＯＨ］）によって分離して、（７Ｓ，８Ｒ）－２－（（５－（（Ｒ）－２－アミノ－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンまたは（７Ｓ，８Ｒ）－２－（（５－（（Ｓ）－２－アミノ－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（第１の溶出異性体、３．００ｍｇ、収率１１％）を黄色の固体として、および（７Ｓ，８Ｒ）－２－（（５－（（Ｒ）－２－アミノ－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンまたは（７Ｓ，８Ｒ）－２－（（５－（（Ｓ）－２－アミノ－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（第２の溶出異性体３．００ｍｇ、収率１０％）を黄色の固体として得た。第１の溶出異性体：ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ４の計算値：４４９、実測値：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．３３（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８－４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．４２－４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．１１－４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．０３－３．０１（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．５３－１．４５（ｍ、６Ｈ）、０．９１（ｍ、４Ｈ）。第２の溶出異性体：ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ４の計算値：４４９、実測値：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．３３（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９－４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．５５－４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．３９－４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．１６－４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．０６－３．０３（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．５１－１．４６（ｍ、６Ｈ）、０．９１（ｍ、４Ｈ）。
Figure 2023510918000301
 実施例１４：２－（（５－（２－（シクロブチルアミノ）プロパン－２－イル）－８－メトキシ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（１５８）
Figure 2023510918000302
 工程１：２－（６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロパン－２－アミン
亜鉛（５８９ｍｇ、９．００ｍｍｏｌ）および酢酸（１．０８ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、１．０３ｍＬ）を、ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン（中間体３１ａ）（５００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却し、飽和水酸化アンモニウム水溶液で処理してｐＨ約７に調整した。反応混合物を濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１：０～３：２）によって精製して、表題化合物（２７２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、収率６０％）を白色固体として得た。
工程２：Ｎ－（２－（６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロパン－２－イル）シクロブタンアミン
ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中の２－（６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロパン－２－アミン（５０．０ｍｇ、１９９μｍｏｌ）、シクロブタノン（５５．７ｍｇ、７９５μｍｏｌ、５９．４μＬ）、および酢酸（１１．９ｍｇ、１９９μｍｏｌ、１１．４μＬ）の溶液を１５℃で０．５時間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３７．５ｍｇ、５９６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５℃で０．５時間撹拌し、次いで濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して、表題化合物（６０．０ｍｇ、１９６μｍｏｌ、収率９９％）を白色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏの計算値：３０５、実測値：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ９．３８（ｓ、１Ｈ）、９．１６（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、２．８７－２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．０３－１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．６８－１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｓ、６Ｈ）、１．５２－１．４５（ｍ、２Ｈ）、０．０８－０．０６（ｍ、１Ｈ）。
工程３：２－（（５－（２－（シクロブチルアミノ）プロパン－２－イル）－８－メトキシ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
ジオキサン（１．００ｍＬ）中のＮ－（２－（６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロパン－２－イル）シクロブタンアミン（４０．０ｍｇ、１３１μｍｏｌ）、中間体２（２５．１ｍｇ、１３１μｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（Ｐｄ、Ｇ４）（１２．０ｍｇ、１３．１μｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（７．０２ｍｇ、１３．１μｍｏｌ）、および酢酸カリウム（６４．２ｍｇ、６５４μｍｏｌ）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～３５％、７分）によって精製して、表題化合物（２７．９ｍｇ、収率４５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ３の計算値：４６１、実測値：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、６ｄ－ＤＭＳＯ）：δ ｐｐｍ １０．８０（ｓ、１Ｈ）、９．３８（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、２Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．１７－８．１３（ｍ、２Ｈ）、７．４１－７．３９（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｓ、２Ｈ）、２．５２（ｓ、１Ｈ）、２．１２－２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｓ、５Ｈ）、１．９２－１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．６９－１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、６Ｈ）。
Figure 2023510918000303
 実施例１５：２－（（８－シクロプロポキシ－５－（２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）プロパン－２－イル）－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（１７７）
Figure 2023510918000304
 工程１：２－（６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロパン－２－アミン
亜鉛（３２３ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン（実施例８、工程１～３）（３００ｍｇ、９８８μｍｏｌ）および酢酸（５２９７ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１０分間撹拌し、次いで濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムＭｅＯＨ＝３：１）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率７３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏの計算値：２７７、実測値：２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：メチル（２－（６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロパン－２－イル）グリシネート
炭酸カリウム（１７９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の２－（６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロパン－２－アミン（１８０ｍｇ、６４８μｍｏｌ）およびメチル２－ブロモアセテート（２９７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～３：１）によって精製して、表題化合物（１７０ｍｇ、収率７５％）を白色の固体として得た。
工程３：２－（（２－（６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロパン－２－イル）アミノ）エタン－１－オール
水素化ホウ素リチウム（２４．９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のメチル（２－（６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロパン－２－イル）グリシネート（８０．０ｍｇ、２２９μｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）によって精製して、表題化合物（３０．０ｍｇ、収率４１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ２の計算値：３２１、実測値：３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：２－（（８－シクロプロポキシ－５－（２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）プロパン－２－イル）－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（５．００ｍｇ、９．３２μｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（Ｐｄ、Ｇ４）（８．５８ｍｇ、９．３２μｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２２．９ｍｇ、２３３μｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）中の２－（（２－（６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロパン－２－イル）アミノ）エタン－１－オール（３０．０ｍｇ、９３．２μｍｏｌ）および２－アミノ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（中間体２）（２６．９ｍｇ、１４０μｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いで濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製し、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８（７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ）；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３３％～６３％、１０分）によって精製し、表題化合物（６．７０ｍｇ、収率１５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ４の計算値：４７７、実測値：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．９１（ｓ、１Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．１８－８．０７（ｍ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．２７－７．１４（ｍ、１Ｈ）、４．５１－４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．５５－３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｓ、２Ｈ）、２．４７－２．３７（ｍ、２Ｈ）、１．８２－１．６６（ｍ、６Ｈ）、１．５４（ｓ、６Ｈ）、０．８９（ｓ、４Ｈ）。
Figure 2023510918000305
 実施例１６：（７Ｓ，８Ｒ）－２－（（５－（（Ｒ）－２－アミノ－１－メトキシプロパン－２－イル）－８－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンおよび（７Ｓ，８Ｒ）－２－（（５－（（Ｓ）－２－アミノ－１－メトキシプロパン－２－イル）－８－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（１８４）
Figure 2023510918000306
 工程１－２：（７Ｓ，８Ｒ）－２－（（５－（２－アミノ－１－メトキシプロパン－２－イル）－８－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
表題化合物を、実施例１３の工程４および５で記載したのと同様の手順を使用して、４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン（分離前の中間体６８および６９の混合物（工程３の後）および（７Ｓ，８Ｒ）－２－アミノ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（中間体１７）から調製した。
工程３：（７Ｓ，８Ｒ）－２－（（５－（（Ｒ）－２－アミノ－１－メトキシプロパン－２－イル）－８－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンおよび（７Ｓ，８Ｒ）－２－（（５－（（Ｓ）－２－アミノ－１－メトキシプロパン－２－イル）－８－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
（７Ｓ，８Ｒ）－２－（（５－（２－アミノ－１－メトキシプロパン－２－イル）－８－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（２５．０ｍｇ）を、ＳＦＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭｅＯＨ］）によって分離して、（７Ｓ，８Ｒ）－２－（（５－（（Ｒ）－２－アミノ－１－メトキシプロパン－２－イル）－８－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンまたは（７Ｓ，８Ｒ）－２－（（５－（（Ｓ）－２－アミノ－１－メトキシプロパン－２－イル）－８－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（第１の溶出異性体、８．００ｍｇ、収率３２％）を黄色の固体として、および（７Ｓ，８Ｒ）－２－（（５－（（Ｒ）－２－アミノ－１－メトキシプロパン－２－イル）－８－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンまたは（７Ｓ，８Ｒ）－２－（（５－（（Ｓ）－２－アミノ－１－メトキシプロパン－２－イル）－８－シクロプロポキシ－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７、８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（第２の溶出異性体、９．００ｍｇ、収率３７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ４の計算値：４６３、実測値：４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．２４（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９－４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．４５－４．４３（ｍ、１Ｈ）、３．９７－３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．８３－３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．０６－２．９９（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．５２－１．４６（ｍ、６Ｈ）、０．９３－０．８７（ｍ、４Ｈ）。
Figure 2023510918000307
 実施例１７：（Ｓ）－２’－（（５－（１－アミノプロピル）－８－メトキシイソキノリン－３－イル）アミノ）－７’，７’－ジメチル－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－５’－オンまたは（Ｒ）－２’－（（５－（１－アミノプロピル）－８－メトキシイソキノリン－３－イル）アミノ）－７’，７’－ジメチル－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－５’－オン（２０７）
Figure 2023510918000308
 工程１：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（（７’，７’－ジメチル－５’－オキソ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－２’－イル）アミノ）－８－メトキシイソキノリン－５－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドまたは（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（（７’，７’－ジメチル－５’－オキソ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－２’－イル）アミノ）－８－メトキシイソキノリン－５－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
ジオキサン（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロ－８－メトキシイソキノリン－５－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドまたは（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－８－メトキシイソキノリン－５－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（中間体７３、２０ｍｇ、５６．４ｕｍｏｌ）、２’－アミノ－７’，７’－ジメチル－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－５’－オン（中間体８５）（１４．８ｍｇ、６７．６ｕｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（６．０５ｍｇ、１１．３ｕｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（Ｐｄ、Ｇ４）（５．１９ｍｇ、５．６４ｕｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１６．６ｍｇ、１６９ｕｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素で３回パージした。反応物を１００℃で１時間撹拌し、次いで濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）により精製して、表題化合物（２０ｍｇ、収率６５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ３６Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値：５３６、実測値：５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｓ）－２’－（（５－（１－アミノプロピル）－８－メトキシイソキノリン－３－イル）アミノ）－７’，７’－ジメチル－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－５’－オンまたは（Ｒ）－２’－（（５－（１－アミノプロピル）－８－メトキシイソキノリン－３－イル）アミノ）－７’，７’－ジメチル－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－５’－オン
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、９．３２ｕＬ）を、ジオキサン（１ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（（７’，７’－ジメチル－５’－オキソ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－２’－イル）アミノ）－８－メトキシイソキノリン－５－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドまたは（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（（７’，７’－ジメチル－５’－オキソ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－２’－イル）アミノ）－８－メトキシイソキノリン－５－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（前の工程の生成物、２０ｍｇ、３７．３ｕｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２１％～４１％、６．５分）によって精製して、表題化合物（６．３ｍｇ、収率３９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ３６Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値：４３２、実測値：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ９．７５－９．５２（ｍ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３－４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｓ、３Ｈ）、２．３０－２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．６５－１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．５５－１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、６Ｈ），１．０４－０．９７（ｍ、３Ｈ）。
Figure 2023510918000309
 実施例１８：（７Ｓ，８Ｒ）－２－（（５－（（Ｒ）－１－アミノ－１－シクロプロピルエチル）－８－（（トランス）－３－ヒドロキシシクロブトキシ）－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンおよび（７Ｓ，８Ｒ）－２－（（５－（（Ｓ）－１－アミノ－１－シクロプロピルエチル）－８－（（トランス）－３－ヒドロキシシクロブトキシ）－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（１９３）
Figure 2023510918000310
 工程１～６：（７Ｓ，８Ｒ）－２－（（５－（１－アジド－１－シクロプロピルエチル）－８－（（トランス）－３－（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
表題化合物を、中間体３３の工程１～３ならびに実施例３Ｂの工程１、２、および４（中間体１７を使用する場合を除く）で記載したのと同様の手順を使用して、４－ブロモ－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジンおよびトランス－３－（ベンジルオキシ）シクロブタン－１－オールから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．４０（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７－８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．４０－７．２９（ｍ、５Ｈ）、５．６７－５．５６（ｍ、１Ｈ）、４．６４－４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、４．４８－４．４０（ｍ、１Ｈ）、３．１１－２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．７５－２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．６３－２．５２（ｍ、２Ｈ）、１．６２－１．５２（ｍ、１０Ｈ）、０．８１－０．４０（ｍ、４Ｈ）。
工程７：（７Ｓ，８Ｒ）－２－（（５－（１－アミノ－１－シクロプロピルエチル）－８－（（トランス）－３－（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
ＥＡ（５ｍＬ）中の（７Ｓ，８Ｒ）－２－（（５－（１－アジド－１－シクロプロピルエチル）－８－（（トランス）－３－（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（１８０ｍｇ、２９７μｍｏｌ）の溶液に、二酸化白金（５４．０ｍｇ、２３８μｍｏｌ））を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、水素で数回パージした。混合物を水素（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１６時間撹拌し、次いで濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、０～１００％ＥＡ／ＰＥ）によって精製して、表題化合物（７５．０ｍｇ、収率４４％）を黄色の固体として得た。
工程８：（７Ｓ，８Ｒ）－２－（（５－（１－アミノ－１－シクロプロピルエチル）－８－（（トランス）－３－ヒドロキシシクロブトキシ）－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（７Ｓ，８Ｒ）－２－（（５－（１－アミノ－１－シクロプロピルエチル）－８－（（ｔｒａｎｓ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（６０．０ｍｇ、１０４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、三塩化ホウ素（９０１ｍｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１８時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た（２０．０ｍｇ、収率４０％）。混合物をＳＦＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭｅＯＨ］）によって分離し、（７Ｓ，８Ｒ）－２－（（５－（（Ｒ）－１－アミノ－１－シクロプロピルエチル）－８－（（トランス）－３－ヒドロキシシクロブトキシ）－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンまたは（７Ｓ，８Ｒ）－２－（（５－（（Ｓ）－１－アミノ－１－シクロプロピルエチル）－８－（（トランス）－３－ヒドロキシシクロブトキシ）－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（第１の溶出異性体、１０．０ｍｇ、収率５０％）を黄色の固体として、および（７Ｓ，８Ｒ）－２－（（５－（（Ｒ）－１－アミノ－１－シクロプロピルエチル）－８－（（トランス）－３－ヒドロキシシクロブトキシ）－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンまたは（７Ｓ，８Ｒ）－２－（（５－（（Ｓ）－１－アミノ－１－シクロプロピルエチル）－８－（（トランス）－３－ヒドロキシシクロブトキシ）－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（第２の溶出異性体、１０．０ｍｇ、５０％）を黄色の固体として得た。：ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ３１Ｎ５Ｏ４の計算値：４８９、実測値：４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．４０（ｓ、１Ｈ）、９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４－５．５３（ｍ、１Ｈ）、４．７０－４．５５（ｍ、２Ｈ）、３．０６－２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．６５－２．４５（ｍ、４Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）、１．６５－１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．５１－１．４４（ｍ、６Ｈ）、０．７９－０．４８（ｍ、４Ｈ）。
実施例１９：ＭＡＰ４Ｋ１生化学的酵素活性の阻害
ＭＡＰ４Ｋ１（ＨＰＫ１）および関連するオフターゲット酵素活性を、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ電気泳動移動度シフト技術プラットフォームであるＥＺＲｅａｄｅｒ２を使用してモニターした。蛍光標識した基質ペプチドを、化合物の各用量がリン酸化されるペプチドの反映した比率をもたらすように、キナーゼおよびＡＴＰの存在下ならびに投与される化合物の存在下でインキュベートした。キナーゼ酵素反応の線形定常状態段階で、リン酸化（生成物）ペプチドと非リン酸化（基質）ペプチドの混合プールを、印加された電位差の下でＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ ２のマイクロ流体システムに通した。生成物ペプチド上のリン酸基の存在は、基質ペプチドのリン酸基との間に質量および電荷の差を提供し、試料中の基質および生成物プールが分離した（Ｐｅｒｒｉｎ ｅｔ ａｌ．２０１０）。生成物および基質ペプチドの混合物が機器内のレーザーを通過するとき、これらのプールが検出され（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λｅｍ＝５６８ｎｍ）、別々のピークとして分解される。これらのピーク間の比率は、それらの条件下でのそのウェル内のその濃度での化合物の活性を反映している。
酵素活性阻害アッセイプロトコル：
阻害剤を１０ｍＭのストック濃度で１００％ＤＭＳＯに溶解した。各阻害剤の１００Ｘ、１０ポイント、４倍段階希釈は、１００％ＤＭＳＯで、手動またはハミルトンＳＴＡＲ液体ハンドラーのいずれかにより、関連する濃度（通常は１ｍＭ）で開始して作成した。ＴＴＰＬａｂｔｅｃｈ Ｍｏｓｑｕｉｔｏナノリットルディスペンサーを使用して、各濃度の０．１３０μＬの体積を３８４ウェルアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ７８１ ２０１）の関連するウェルに移した。Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉを使用して、キナーゼ反応の残りの成分を１３０ｎＬの投与化合物に次のように添加した（最終反応の詳細については、以下の表を参照のこと）。
ＡＴＰまたは１ｍＭ ＡＴＰのためのＡＰＰＫＭでの酵素活性アッセイ：３８４ウェルアッセイプレートの各ウェルで、０．１～１５ｎＭの未処理酵素を、１．５μＭ蛍光ペプチドおよび２０～１０００μＭ ＡＴＰを含む合計１３μＬの緩衝液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、０．０１５％ Ｂｒｉｊ３５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ）中、一連の投与濃度の化合物の存在下または非存在下で（１％ＤＭＳＯ最終濃度）、２５℃で６０～１８０分間インキュベートした。７０μｌの停止緩衝液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、０．０１５％ Ｂｒｉｊ ３５、３５ｍＭ ＥＤＴＡおよび０．２％ Ｃｏａｔｉｎｇ試薬３（Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ）の添加により、キナーゼ反応を停止させた。プレートを上記のＣａｌｉｐｅｒ ＥＺＲｅａｄｅｒ ２で読み取った。
Figure 2023510918000311
Ｓ６Ｋ２ｔｉｄｅ；Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（５－ＦＡＭ－専有配列－ＣＯＮＨ２）
ＦＬ４ｔｉｄｅ；Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ（５－ＦＡＭ－ＥＧＩＹＧＶＬＦＫＫＫ（配列番号１）－ＣＯＮＨ２）
ＦＬ２５ｔｉｄｅ；Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ（５－ＦＡＭ－ＶＤＧＫＥＩＹＮＴＩＲＲＫ（配列番号２）－ＣＯＮＨ２）
ＰＫＡｔｉｄｅ；Ａｎａｓｐｅｃ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｏ．（５－ＦＡＭ－ＧＲＴＧＲＲＮＳＩ（配列番号３）－ＣＯＮＨ２）
Ｐｅｒｒｉｎ Ｄ，Ｆｒｅｍａｕｘ Ｃ，Ｓｈｕｔｅｓ Ａ．Ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｔｉｃ ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｓｈｉｆｔ ａｓｓａｙｓ：ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ａｓｓａｙｓ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１０，５（１）：５１－６３。
実施例に従って調製された化合物についてのこれらの実験で得られた結果を以下の表３に要約している。生化学的ＭＡＰ４Ｋ１活性では、以下の指定が使用される：＜．３０ｎＭ＝Ａ；．３１～１．０ｎＭ＝Ｂ；１．１～１０．０ｎＭ＝Ｃ；および＞１０．０ｎＭ＝Ｄ。ＩＬ－２測定の場合：＜３５．０ｎＭ＝Ａ；３５．１～４５．０ｎＭ＝Ｂ；４５．１～５５．０＝ＣｎＭ；および＞５５．０ｎＭ＝Ｄ。
Figure 2023510918000312
Figure 2023510918000313
Figure 2023510918000314
Figure 2023510918000315
Figure 2023510918000316
Figure 2023510918000317
実施例２０：サイトカインのＴ細胞増強
全血からのＴ細胞の分離および増殖
製造元のプロトコル（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ヒトＴ細胞分離キット）に従い、免疫磁気ネガティブセレクションにより、健康なドナーの全血からＴ細胞を分離する。単離された細胞の純度をフローサイトメトリーによって評価し、９５～９８％のＣＤ３＋Ｔ細胞を生成する。Ｔ細胞を増殖させるために、１×１０６個の細胞／ウェルを、３０Ｕの組換えヒトＩＬ２（Ｒ＆Ｄ）を含む無血清細胞増殖培地（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）中でプレーティングし、２４ウェルプレート中で２５ｕｌのＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で３～４日間刺激する。次いで、Ｔ細胞を１７５ｃｍフラスコで増殖させ、２～３日ごとに２／３の新鮮な培地を添加することにより、１～２．５×１０６個の細胞／ｍｌ日の細胞密度に維持する。１０～１４日後、細胞をＢａｍＢａｎｋｅｒ凍結培地（Ｔｈｅｒｍｏ）中で凍結し、液体窒素で保存する。フローサイトメトリーによる増殖Ｔ細胞の表現型分析により、凍結時に６０％の細胞がＣＤ８＋Ｔ細胞であることがルーチンで示される。
サイトカイン測定
ＩＬ２測定では、増殖したＣＤ３＋Ｔ細胞を、１００Ｋ個の細胞／ウェルで分注し（Ｘ－ＶＩＶＯ１０無血清培地で培養）、ビヒクルまたは様々な濃度の本開示の化合物の存在下、プレート結合抗ＣＤ３および可溶性抗ＣＤ２８で２４時間刺激する。製造元のプロトコル（Ｃｉｓｂｉｏ）に概説されているように、１６μＬの馴化培地を白色３８４ウェル少量プレートに移す。抗ＩＬ２抗体とともに２４時間のインキュベーションすることに続いて、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）を測定する。
実施例２１：同系マウスモデルにおける抗腫瘍活性の阻害
ＭＣＡ２０５同系異種移植片抗腫瘍効果研究の作製
６～８週齢の雌のＣ５７ＢＬ／６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ、Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）に、１×１０６個のＭＣＡ２０５細胞／マウスを左脇腹に皮下移植する。腫瘍が平均体積５０ｍｍ３に達した後、マウスをランダム化して治療群に分けて１群当たり１０匹のマウスとし、３０～７０ｍｍ３の腫瘍サイズ範囲を有する。本開示の化合物１０～３０ｍｇ／ｋｇ、抗マウスＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ（Ｂ７ Ｈ１、クローン番号１０Ｆ．９Ｇ２ Ｂｉｏ－Ｘ－ｃｅｌｌ、Ｌｅｂａｎｏｎ，ＮＨ）およびビヒクルを単独でまたは異なる組み合わせで腫瘍担持マウスに投与する。腫瘍体積［ｍｍ３］の減少を時間の経過とともに測定する。
同等物
特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」などの冠詞は、別段で反意が示されない限り、または文脈から明らかでない限り、少なくとも１つまたは２つ以上を意味し得る。群の１つ以上のメンバー間に「または」を含むクレームまたは記載は、別段で反意がされていない限り、または文脈から明らかでない限り、群メンバーのうちの１つ、２つ以上、またはすべてが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、それに関与するか、またはその他ではそれに関連している場合に満たされているとみなされる。本開示は、グループの正確に１つのメンバーが、所与の製品またはプロセスに存在する、使用される、またはそうでなければ関連する実施形態を含む。本開示は、複数の、またはすべてのグループメンバーが、所与の製品またはプロセスに存在する、使用される、または他の方法で関連する実施形態を含む。
さらに、本開示は、列挙された請求項のうちの１つ以上からの１つ以上の制限、要素、節、および説明用語が別の請求項に導入されるすべての変形、組み合わせ、および順列を包含する。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同じ基本の請求項に従属する任意の他の請求項に見出される１つ以上の制限を含むように修正することができる。要素が列挙として、例えばマーカッシュ群形式で示されている場合、要素の各サブ群も開示されており、任意の要素を群から除くことができる。一般に、本開示または本開示の態様が特定の要素および／または特徴を含むと言及される場合、本開示の特定の実施形態または本開示の態様は、そのような要素および／または特徴からなるか、または本質的にそれからなることを理解されたい。簡潔にするために、これらの実施形態は、本明細書にこれらの言葉で具体的に記載されていない。範囲が指定されている場合、エンドポイントが含まれる。さらに、別段の指示がない限り、または当業者の文脈および理解から明らかでない限り、範囲として表される値は、本開示の異なる実施形態では、記載された範囲内の任意の特定の値またはサブ範囲、文脈で明確に指示されていない限り、範囲の下限の単位の１０分の１までとることができる。
当業者は、通常の実験のみを使用するか本明細書に記載の本発明の特定の実施形態と同等のものを多く認識するか、または確認することができるであろう。そのような同等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。

Claims (33)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023510918000318
     またはその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Ａ１およびＡ２が、ＮおよびＣＨから選択され、
    Ａ３が、ＣＨおよびＮから選択され、
    Ｘが、Ｃ１－３アルキル、ＯＲ６、ＮＨＲ７、およびハロゲンから選択され、
    Ｂが、ＣＲ１１およびＮから選択され、Ｙが、ＮおよびＣＲ１２から選択され、ＹとＢとの間の結合が、二重結合であるか、または
    Ｂが、Ｃ（Ｏ）であり、Ｙが、ＮＲ１４であり、ＹとＢとの間の結合が、単結合であるか、または、ＹおよびＢが一緒になって、５～７員複素環もしくはＣ５－６シクロアルキルを形成し、ＹとＢとの間の結合が、二重結合であり、前記複素環もしくはシクロアルキルが、１～６つのＲ８で任意選択で置換され、
    各Ｒ８が、独立して、Ｃ１－３アルキルおよびＯＨから選択されるか、または
    同じ炭素に結合している２つのＲ８が、オキソを形成しているか、または
    同じ炭素原子に結合している２つのＲ８が、それらが結合している前記炭素原子と一緒になって、Ｃ３－５シクロアルキルを形成しているか、または
    ２個の隣接する炭素原子に結合している２つのＲ８が、それらが結合している前記２個の隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３－６シクロアルキルを形成し、前記アルキルおよびシクロアルキルが、１～６個のハロゲンで任意選択で置換され、
    Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－５シクロアルキル、および３～５員複素環から選択され、前記アルキルおよびシクロアルキルが、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、または１～６個のハロゲンで任意選択で置換されているか、または
    Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している原子と一緒になって、４～６員複素環もしくはＣ３－６シクロアルキルを形成し、
    Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素、ＯＲ１６で置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、および４～６員複素環から選択されるか、または
    Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－６シクロアルキルもしくは４～６員複素環を形成しているか、または
    Ｒ１およびＲ３が、それらが結合している原子と一緒になって、３～６員複素環を形成し、
    Ｒ６が、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、および４～６員複素環から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、および複素環が、１～３つのＲ９で任意選択で置換され、
    Ｒ７が、水素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－５シクロアルキル、および４～６員複素環から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、および複素環が、１～３つのＲ９で任意選択で置換され、
    Ｒ９が、Ｃ１－３アルキル、ハロゲンで置換されたＣ３－６シクロアルキル、ハロゲン、ＳＯ２Ｍｅ、Ｃ１－３アルコキシ、およびＯＨから選択され、
    Ｒ１１が、水素、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、およびＣ１－３アルコキシから選択され、
    Ｒ１２が、Ｃ１－５アルキル、Ｃ４－６シクロアルキル、３～６員複素環、ＮＨＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、およびＯＲ１３から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、または複素環が、ＯＨ、ＮＨ２、１～４個のハロゲン、またはＲ１５で任意選択で置換され、
    各Ｒ１３が、独立して、Ｃ１－６アルキルおよびＣ３－６シクロアルキルから選択され、前記アルキルまたはシクロアルキルが、ハロゲンで任意選択で置換され、
    Ｒ１４が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、および４～６員複素環から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、または複素環が、１～６個のハロゲンで任意選択で置換され、
    Ｒ１５が、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、またはＣ３－５シクロアルキルであり、
    Ｒ１６が、ＨまたはＣ１－３アルキルである、化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｘが、ＯＲ６、ＮＨＲ７、およびハロゲンから選択され、
    Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素、ＯＨで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、および４～６員複素環から選択されるか、または
    Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－６シクロアルキルもしくは４～６員複素環を形成しているか、または
    Ｒ１およびＲ３が、それらが結合している原子と一緒になって、３～６員複素環を形成している、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素、ＯＨで任意選択で置換されたＣ１－４アルキル、シクロブチル、およびオキセタニルから選択され、
    Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、およびＣ３－６シクロアルキルから選択されるか、またはＲ１およびＲ３が、それらが結合している原子と一緒になって、３～６員複素環を形成し、
    各Ｒ８が、独立して、Ｃ１－３アルキルであるか、または
    同じ炭素に結合している２つのＲ８が、オキソを形成しているか、または
    同じ炭素原子に結合している２つのＲ８が、それらが結合している前記炭素原子と一緒になって、Ｃ３－５シクロアルキルを形成しているか、または
    ２個の隣接する炭素原子に結合している２つのＲ８が、それらが結合している前記２個の隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３－６シクロアルキルを形成し、
    Ｒ６が、Ｃ１－３アルキルおよびＣ３－６シクロアルキルから選択され、前記アルキルおよびシクロアルキルが、１～３つのＲ９で任意選択で置換され、
    Ｒ７が、Ｃ１－３アルキルおよびＣ３－６シクロアルキルから選択され、
    Ｒ１１が、ＣＯＯＨおよびＣＮから選択され、
    Ｒ１２が、Ｃ１－５アルキル、Ｃ４－６シクロアルキル、３～６員複素環、およびＯＲ１３から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、または複素環が、ＯＨ、ＮＨ２、１～４個のハロゲン、またはＲ１５で任意選択で置換され、
    Ｒ１３が、Ｃ１－６アルキルであり、
    Ｒ１４が、Ｃ１－６アルキルであり、
    Ｒ１５が、Ｃ１－３アルキルである、請求項１もしくは２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. 前記化合物が、式ＩＩ：
    Figure 2023510918000319
     によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 前記化合物が、式ＩＩＩ：
    Figure 2023510918000320
     によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 前記化合物が、式ＩＶ：
    Figure 2023510918000321
     によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 前記化合物が、式ＶもしくはＶＩ：
    Figure 2023510918000322
     によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
    式中、Ｅが、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯであり、Ｒ８が、Ｃ１－３アルキルであり、ｎが、０～４であり、同じ炭素原子に結合している２つのＲ８基が、それらが結合している前記炭素原子と一緒になって、Ｃ３－５シクロアルキルを形成しているか、または２個の隣接する炭素原子に結合している２つのＲ８基が、それらが結合している前記２個の隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ４－６シクロアルキルを形成している、請求項６に記載の化合物。
  8. 前記化合物が、式Ｖ（Ａ）もしくはＶＩ（Ａ）：
    Figure 2023510918000323
     によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項７に記載の化合物。
  9. 前記化合物が、式Ｖ（Ｂ）もしくはＶＩ（Ｂ）：
    Figure 2023510918000324
     によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項８に記載の化合物。
  10. 前記化合物が、式Ｖ（Ｃ）もしくはＶＩ（Ｃ）：
    Figure 2023510918000325
     によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ８が、メチルであり、ｎが、０、１、２、３、または４である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. 同じ炭素原子に結合している２つのＲ８が、それらが結合している前記炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを形成しているか、または２個の隣接する炭素原子に結合している２つのＲ８が、それらが結合している前記２個の隣接する炭素原子と一緒になって、シクロペンチルを形成している、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. 前記化合物が、式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、もしくはＩＸ：
    Figure 2023510918000326
     によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項６に記載の化合物。
  14. 前記化合物が、式ＶＩＩ（Ａ）、ＶＩＩＩ（Ａ）、もしくはＩＸ（Ａ）：
    Figure 2023510918000327
     によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ１１が、ＣＮである、請求項１～６、１３、および１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ１２が、イソプロピル、フルオロプロピル、トリフルオロイソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソプロピルオキシ、メチルピロリジン、メチルアゼチジン、およびヒドロキシシクロヘキシルから選択される、請求項１～６および１３～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  17. 前記化合物が、式Ｘ：
    Figure 2023510918000328
     によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項６に記載の化合物。
  18. Ｒ１４が、イソブチルである、請求項１～６もしくは１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  19. Ｘが、ＯＲ６であり、Ｒ６が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロエチル、トリフルオロイソプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジフルオロイソプロピル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、シクロブチル、およびシクロプロピルから選択され、シクロプロピルが、メチルまたは１個もしくは２個のフルオロで任意選択で置換され、シクロブチルが、ＯＨで任意選択で置換され、オキセタニルが、メチルで任意選択で置換されている、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  20. Ｘが、ＯＲ６であり、Ｒ６が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロエチル、トリフルオロイソプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジフルオロイソプロピル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、シクロブチル、およびシクロプロピルからから選択され、シクロプロピルが、メチルまたは１個もしくは２個のフルオロで任意選択で置換されている、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  21. Ｘが、ＮＨＲ７であり、Ｒ７が、メチル、エチル、シクロプロピル、およびシクロブチルから選択される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  22. Ｘが、メチルである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  23. Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素、メチル、ＯＣＨ３で置換されたメチル、エチル、ヒドロキシメチル、シクロプロピル、およびシクロブチルから選択される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  24. Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、シクロプロピル、およびシクロブチルから選択される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  25. 表１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  26. 請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む医薬組成物。
  27. ＭＡＰ４Ｋ１の阻害を必要とする対象においてＭＡＰ４Ｋ１を阻害する方法であって、ＭＡＰ４Ｋ１を有効量の請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項２６に記載の医薬組成物と接触させることを含む、方法。
  28. 免疫応答の増強を必要とする対象において免疫応答を増強するための方法であって、有効量の請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項２６に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  29. ＭＡＰ４Ｋ１依存性障害または疾患を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項２６に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  30. 前記ＭＡＰ４Ｋ１依存性障害または疾患が、がんである、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記がんが、結腸がん、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、腎がん、膀胱がん、胃がん、肝臓がん、頭頸部がん、リンパ腫、白血病、および黒色腫からなる群から選択される少なくとも１つのがんを含む、請求項３０に記載の方法。
  32. 追加の抗がん剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項３０または３１に記載の方法。
  33. 前記ＭＡＰ４Ｋ１依存性障害または疾患が、ウイルス感染症である、請求項１９に記載の方法。
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