TW201828940A - 免疫調節劑化合物及使用方法 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示了用於誘導PD-L1內在化之組成物及方法。該等方法包括藉由使表現PD-L1之細胞與結合至細胞表面PD-L1且誘導PD-L1內在化之化合物接觸來減少細胞表面PD-L1之量。可使用誘導PD-L1內在化之化合物來增強、刺激及/或增加免疫反應且治療PD-1相關疾病或病狀。

Description

免疫調節劑化合物及使用方法
本申請案係關於醫藥學活性化合物以及其組成物及使用方法。該等化合物引起PD-L1自細胞表面內在化且適用於治療各種疾病，包括癌症。
免疫系統在控制及消除諸如癌症之疾病方面起重要作用。然而，癌細胞往往發展出諸多策略來回避或抑制免疫系統以便有利於其生長。一種此種機制為改變免疫細胞上所表現之共刺激及共抑制分子之表現(Postow等人, J. Clinical Oncology 2015, 1-9)。阻斷諸如計畫性細胞死亡-1 (PD-1)之抑制性免疫檢查點的信號傳導已被證明為一種有前景且有效之治療形態。
PD-1亦稱為CD279，其為一種表現於活化T細胞、天然殺手T細胞、B細胞及巨噬細胞上之細胞表面受體(Greenwald等人, Annu. Rev. Immunol 2005, 23:515-548；Okazaki及Honjo, Trends Immunol 2006, (4):195-201)。其發揮內在負反饋系統之功能，從而防止T細胞活化，由此又降低自體免疫性且促進自身耐受性。另外，亦已知PD-1在抑制如癌症及病毒感染之疾病中之抗原特異性T細胞反應方面起重要作用(Sharpe等人,Nat Immunol 2007 8, 239-245；Postow等人, J. Clinical Oncol 2015, 1-9)。
PD-1之結構由細胞外免疫球蛋白可變區樣結構域及隨後之跨膜區及細胞內結構域組成(Parry等人, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553)。該細胞內結構域含有位於基於免疫受體酪胺酸之抑制基元及基於免疫受體酪胺酸之轉換基元中的兩個磷酸化位點，此表明PD-1負調控T細胞受體介導之信號。PD-1具有兩個配位體，亦即PD-L1及PD-L2 (Parry等人, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553；Latchman等人, Nat Immunol 2001, 2, 261-268)，且該兩者在其表現模式方面不同。PD-L1蛋白響應於脂多糖及GM-CSF治療而在巨噬細胞及樹突狀細胞上並且在T細胞受體及B細胞受體信號傳導後在T細胞及B細胞上得以上調。PD-L1亦高度表現於幾乎所有腫瘤細胞上，且該表現在IFN-γ治療之後進一步增加(Iwai等人, PNAS2002, 99(19):12293-7；Blank等人, Cancer Res 2004, 64(3):1140-5)。事實上，已證明腫瘤PD-L1表現狀態在多個腫瘤類型中具有預後性(Wang等人, Eur J Surg Oncol 2015；Huang等人, Oncol Rep 2015；Sabatier等人, Oncotarget 2015, 6(7): 5449-5464)。相比之下，PD-L2表現更受限制且主要由樹突狀細胞表現(Nakae等人, J Immunol 2006, 177:566-73)。PD-1與其配位體PD-L1及PD-L2在T細胞上連接傳遞出抑制IL-2及IFN-γ產生之信號以及在T細胞受體活化後誘導細胞增殖(Carter等人, Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43；Freeman等人, J Exp Med 2000, 192(7):1027-34)。該機制包括募集SHP-2或SHP-1磷酸酶以抑制T細胞受體信號傳導，諸如Syk及Lck磷酸化(Sharpe等人, Nat Immunol 2007, 8, 239-245)。PD-1信號傳導軸活化亦使對於NF-κB及AP1途徑活化而言以及對於諸如IL-2、IFN-γ及TNF之細胞因子產生而言所必需的PKC-θ活化環磷酸化減弱(Sharpe等人, Nat Immunol 2007, 8, 239-245；Carter等人, Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43；Freeman等人, J Exp Med 2000, 192(7):1027-34)。
得自於臨床前動物研究之若干條證據表明PD-1及其配位體負調控免疫反應。已證明PD-1缺乏型小鼠罹患狼瘡樣腎小球性腎炎及擴張型心肌病(Nishimura等人, Immunity 1999, 11:141-151；Nishimura等人, Science 2001, 291:319-322)。使用慢性感染之LCMV模型，已證明PD-1/PD-L1相互作用抑制病毒特異性CD8 T細胞之活化、擴增及效應功能獲取(Barber等人, Nature 2006, 439, 682-7)。已證明藉由結合至PD-1或結合至PD-L1來阻斷PD-1信號傳導之抗體在治療癌症方面有效。總而言之，此等資料支持開發旨在阻斷PD-1介導之抑制性信號傳導級聯以便增強或「拯救」T細胞反應的治療方法。因此，需要可防止PD-1/PD-L1蛋白質/蛋白質相互作用之新化合物。
本發明尤其提供引起細胞表面PD-L1內在化之化合物。本發明化合物可由本文中所描述之化學式及/或實施例中之任一者表示。減少PD-L1之細胞表面表現使得可用於與相對細胞上之PD-1發生配位體接合的PD-L1減少且從而減少由PD-1-PD-L1相互作用引起之抑制性信號傳導。藉由減少PD-1抑制性信號傳導，本發明化合物增加免疫反應且可用於治療PD-1相關疾病或病狀，諸如癌症。
在一個態樣中，本發明提供一種治療有需要之人類個體的PD-1相關疾病或病狀的方法，該方法係藉由對該人類個體投與投與治療有效量之結合至細胞表面PD-L1且誘導PD-L1內在化之化合物。
如本文中所使用，「內在化」係指PD-L1蛋白自細胞表面內在化至細胞內部。如本文中所使用，若化合物在實例3A中所描述之CHO/PD-L1內在化分析中引起PD-L1內在化或在如實例12A中所描述之來自於癌症患者之原代細胞中引起PD-L1內在化，則其誘導PD-L1內在化。在一些實施例中，該化合物引起至少50% (例如至少60%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或至少99%)之細胞表面PD-L1發生內在化。在一些實施例中，若化合物在實例3A中所描述之MDA-MB231/PD-L1內在化分析中引起PD-L1內在化，則其誘導PD-L1內在化。在一些實施例中，若化合物在本文中之實例中所描述的來自於癌症患者之原代細胞中引起PD-L1內在化，則其誘導PD-L1內在化。
在一些實施例中，該PD-1相關疾病或病狀為癌症(例如，黑色素瘤、腎癌、前列腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、鱗狀細胞癌、頭頸癌、尿路上皮癌或與高微衛星不穩定性(MSI高 )相關之癌症)。
在一些實施例中，該PD-1相關疾病或病狀為敗血症。
在一些實施例中，該PD-1相關疾病或病狀為病毒、細菌、真菌或寄生蟲感染。
在另一態樣中，本發明提供一種減少細胞表面PD-L1之量的方法，該方法係藉由使表現PD-L1之細胞與有效量之結合至細胞表面PD-L1且誘導PD-L1內在化之化合物接觸。
在另一態樣中，本發明提供一種降低或減少PD-1與PD-L1之相互作用的方法，該方法係藉由使表現PD-L1之細胞與有效量之結合至細胞表面PD-L1且誘導PD-L1內在化之化合物接觸。
在一些實施例中，該細胞為免疫細胞(例如，單核細胞或巨噬細胞)或腫瘤細胞。
在另一態樣中，本發明提供一種增強、刺激及/或增加有需要之人類個體的免疫反應的方法，該方法係藉由對該人類個體投與投與治療有效量之結合至細胞表面PD-L1且誘導PD-L1內在化之化合物。
在一些實施例中，該免疫反應為T細胞免疫反應（例如，細胞毒性反應或效應T細胞反應)。
在本文中所描述之方法中之任一種的一些實施例中，投與第二治療劑(例如，化學治療劑、免疫調節劑或激酶抑制劑)與該化合物之組合。
在另一態樣中，本發明提供一種評定化合物誘導PD-L1內在化於細胞中之能力的方法，其中該方法包括：使表現PD-L1之細胞與化合物接觸；及測定與不存在該化合物時相比在存在該化合物時內在化於該細胞中之PD-L1的量。
在另一態樣中，本發明提供一種評定化合物誘導PD-L1內在化於細胞中之能力的方法，其中該方法包括：鑑定結合至PD-L1之化合物；使細胞與該化合物接觸；及測定與不存在該化合物時相比在存在該化合物時內在化於該細胞中之PD-L1的量。
在另一態樣中，本發明提供一種評定化合物誘導PD-L1二聚及內在化於細胞中之能力的方法，其中該方法包括：量測化合物誘導PD-L1二聚之能力；使表現PD-L1之細胞與該化合物接觸；及測定與不存在該化合物時相比在存在該化合物時內在化於該細胞中之PD-L1的量。
在另一態樣中，本發明提供一種評定化合物誘導PD-L1二聚及內在化於細胞中之能力的方法，其中該方法包括：鑑定結合至PD-L1之化合物；量測該化合物誘導PD-L1二聚之能力；使表現PD-L1之細胞與該化合物接觸；及測定與不存在該化合物時相比在存在該化合物時內在化於該細胞中之PD-L1的量。
在一些實施例中，藉由使表現PD-L1之細胞與該化合物接觸且在將該細胞與該化合物一起培育之後偵測內在化於該細胞中之PD-L1的量來量測該化合物誘導細胞表面PD-L1內在化之能力。
在一些實施例中，藉由使表現PD-L1之細胞與該化合物接觸且在將該細胞與該化合物一起培育之後偵測保留在該細胞之表面上的PD-L1的量來量測該化合物誘導細胞表面PD-L1內在化之能力。
在一些實施例中，該方法進一步需要將該化合物調配成適合於投與人類個體之無菌醫藥組成物。
在一些實施例中，該醫藥組成物為錠劑、丸劑、膠囊劑或靜脈內調配物。
在一些實施例中，該醫藥組成物適合於經口、經靜脈內、經皮下投與。
在本文中所描述之方法中之任一種的一些實施例中，該化合物為小分子。在一些實施例中，該化合物具有小於1000道爾頓之分子量。在一些實施例中，該化合物具有處於300與700道爾頓之間的分子量。
在本文中所描述之方法中之任一種的一些實施例中，該化合物誘導PD-L1內在化，其中IC50 為500 nM或更低。
在本文中所描述之方法中之任一種的一些實施例中，該化合物誘導PD-L1內在化，其中IC50 為100 nM或更低。
在本文中所描述之方法中之任一種的一些實施例中，該化合物誘導PD-L1內在化，其中IC50 為50 nM或更低。
可視情況在實例3A中所描述之全血間接內在化分析中量測內在化。
在本文中所描述之方法中之任一種的一些實施例中，該化合物誘導PD-L1二聚，且該二聚在PD-L1內在化之前發生。
如本文中所使用，若化合物在實例2A中所描述之PD-L1均質時間解析螢光二聚分析中產生處於1.75至2.29之範圍內的評分，則其誘導PD-L1二聚。
在本文中所描述之方法中之任一種的一些實施例中，該化合物誘導PD-L1二聚，其中在實例2A中所描述之PD-L1均質時間解析螢光二聚分析中的評分處於2.0至2.2之範圍內。
在本文中所描述之方法中之任一種的一些實施例中，該化合物抑制PD-L1與PD-1之間的結合。在一些實施例中，該化合物抑制PD-L1與PD-1之間的結合，其中IC50 小於10 nM、小於1 nM或小於0.5 nM。
本文中所提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻均以全文引用之方式併入。除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語均具有與一般熟習本發明所屬領域者通常所理解之含義相同的含義。在存在矛盾之情況下，將以本說明書(包括定義)為準。儘管與本文中所描述之彼等方法及材料類似或等效的方法及材料亦可用於本發明之實踐或測試中，但以下描述適合之方法及材料。該等材料、方法及實例僅為說明性的而不意欲具有限制性。
本發明之其他特徵及優勢將自以下詳細描述及申請專利範圍中顯而易知。
PD-1在與其配位體PD-L1相互作用後負調節免疫反應。本發明提供引起細胞表面PD-L1內在化，從而減少由PD-1-PD-L1相互作用引起之抑制性信號傳導的化合物。化合物
根據本文中所描述之方法加以使用的化合物結合至細胞表面PD-L1且誘導PD-L1內在化。可藉由例如實例3A中所描述之間接或直接PD-L1內在化分析來評定化合物誘導PD-L1內在化之能力。視情況，亦可藉由例如實例2A中所描述之二聚分析來評定化合物誘導PD-L1二聚之能力。PD-L1蛋白之二聚可引起不同的二聚構形之形成。僅該等構形之子集能夠、經配置以或表明細胞表面PD-L1之內在化。根據實例2A中所描述之二聚分析處於約1.75至2.29之範圍內的評分指示化合物誘導PD-L1之結構構形傾向於PD-L1內在化。並非所有結合至PD-L1且誘導PD-L1二聚之化合物均能夠亦誘導PD-L1內在化。舉例而言，在PD-L1二聚分析中之評分處於1.75至2.29之範圍外的一些化合物能夠誘導PD-L1二聚，但不能夠誘導PD-L1內在化。
可用於在本文中所描述之方法中誘導PD-L1內在化之化合物的實例描述於實例4A (參見例如表2中之化合物7至化合物26及表29中之化合物60至化合物183)及實例8A (參見例如實例1至實例189中之化合物)。
在某些實施例中，可自大合成或天然化合物庫中篩選化合物。一個實例為經FDA批准之可由人類使用之化合物庫。另外，化合物庫可購自眾多公司，包括但不限於Maybridge Chemical Co. (Trevillet，Cornwall，UK)、Comgenex (Princeton，NJ)、Microsource (New Milford，CT)、Aldrich (Milwaukee，WI)、AKos Consulting and Solutions GmbH (Basel，Switzerland)、Ambinter (Paris，France)、Asinex (Moscow，Russia)、Aurora (Graz，Austria)、BioFocus (DPI，Switzerland)、Bionet (Camelford，UK)、ChemBridge (San Diego，CA)、ChemDiv (San Diego，CA)、Chemical Block Lt (Moscow，Russia)、ChemStar (Moscow，Russia)、Exclusive Chemistry, Ltd (Obninsk，Russia)、Enamine (Kiev，Ukraine)、Evotec (Hamburg，Germany)、Indofine (Hillsborough，NJ)、Interbioscreen (Moscow，Russia)、Interchim (Montlucon，France)、Life Chemicals, Inc. (Orange，CT)、Microchemistry Ltd. (Moscow，Russia)、Otava (Toronto，ON)、PharmEx Ltd. (Moscow，Russia)、Princeton Biomolecular (Monmouth Junction，NJ)、Scientific Exchange (Center Ossipee，NH)、Specs (Delft，Netherlands)、TimTec (Newark，DE)、Toronto Research Corp. (North York ON)、UkrOrgSynthesis (Kiev，Ukraine)、Vitas-M (Moscow，Russia)、Zelinsky Institute (Moscow，Russia)及Bicoll (Shanghai，China)。
本發明化合物可具有存在或圍繞一個或諸多核心或中心環結構(例如「BC」)之假對稱。如本文中所使用，術語「假對稱」係指由圍繞該或該等核心或中心環結構之類似取代基組成的本發明化合物之品質。舉例而言，該等化合物可含有一個或諸多核心或中心環結構，包括雙環核心或螺環核心。該等化合物可藉由具有或置放取代於該或該等中心環結構中之一或多者上的連接基團環結構而展現假對稱。舉例而言，聯苯核心或中心結構之各環可經連接基團環結構取代。
圍繞該或該等核心或中心環結構之取代基(例如，經取代或未經取代之連接基團環結構)的相似性可具有相當之分子量。該等取代基中之每一者的分子量可為約50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700及約750道爾頓。此等值可用於限定範圍，諸如約50道爾頓至約500道爾頓。該等取代基之分子量之間的差異可為小於約500、450、400、350、300、250、200、150、100及約50道爾頓。此等值可用於限定範圍，諸如約200道爾頓至約50道爾頓。
圍繞該或該等核心或中心環結構之取代基(例如，經取代或未經取代之連接基團環結構)的相似性可具有相當之非氫原子數。各取代基之非氫原子數可為約4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或約28個原子。此等值可用於限定範圍，諸如約4個原子至約24個原子。該等取代基之非氫原子數之間的差異可小於約20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或約1個原子。此等值可用於限定範圍，諸如約12個原子至約2個原子。
圍繞該或該等核心或中心環結構之取代基(例如，經取代或未經取代之連接基團環結構)的相似性可具有相當之環結構數目。各取代基可含有1、2 (例如兩個單環或一個雙環)、3或4個不同的環結構。各取代基之環結構數差異可為約或小於約3、2、1或0。此等值可用於限定範圍，諸如約3個環至約0個環。
本發明化合物亦可具存在或圍繞該或該等核心或中心環結構之對稱。如本文中所使用，術語「對稱」係指由圍繞該或該等核心或中心環結構之相同取代基組成的本發明化合物之品質。該等化合物可藉由具有取代於該或該等中心環結構中之一或多者上的相同連接基團環結構而展現對稱。舉例而言，聯苯核心或中心結構之各環可經相同連接基團環結構取代。
在一個實施例中，用於本文中所描述之方法中的化合物具有式(I)：(I)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中： 環A為C6-10 芳基、包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5員至14員雜芳基、包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的4員至14員雜環烷基或C3-14 環烷基； 環BC具有式(Ia)或式(Ib)；或， (Ia) (Ib) 限制條件為當環BC具有式(Ia)時，則環B為C6-10 芳基、包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5員至14員雜芳基、包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的4員至14員雜環烷基或C3-14 環烷基，且環C為C6-10 芳基、包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5員至14員雜芳基、包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的4員至14員雜環烷基或C3-14 環烷基；且 環C上與取代基R4 及環B連接之原子可為碳或氮；為單鍵或雙鍵； 限制條件為當環BC具有式(Ib)時，則環B及環C各自獨立地為包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的4員至14員雜環烷基或C3-14 環烷基；且 環B及環C經由四級環碳原子連接在一起以形成螺結構； 環D為C6-10 芳基、包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5員至14員雜芳基、包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的4員至14員雜環烷基或C3-14 環烷基； L1 為一鍵、-(CR14 R15 )t C(O)NR13 (CR14 R15 )t -、-(CR14 R15 )t NR13 C(O)(CR14 R15 )t -、-O-、-(CR14 R15 )p -、-(CR14 R15 )p -O-、-O(CR14 R15 )p -、-(CR14 R15 )p -O-(CR14 R15 )p -、-NR13 -、-(CR14 R15 )t NR13 (CR14 R15 )t -、-NH-、-(CR14 R15 )t NH(CR14 R15 )t -、-CR13 =CR13 -、-C≡C-、-SO2 -、-(CR14 R15 )t SO2 (CR14 R15 )t -、-(CR14 R15 )t SO2 NR13 (CR14 R15 )t -、-(CR14 R15 )t NR13 SO2 (CR14 R15 )t -、-(CR14 R15 )t NR13 SO2 NR13 (CR14 R15 )t -、-(CR14 R15 )t NR13 C(O)O(CR14 R15 )t -、-NR13 C(O)O-、-(CR14 R15 )t O(CO)NR13 (CR14 R15 )t -、-O(CO)NR13 -、-NR13 C(O)NR13 -或-(CR14 R15 )t NR13 C(O)NR13 (CR14 R15 )t ； L2 為一鍵、-(CR29 R30 )t C(O)NR28 (CR29 R30 )t -、-(CR29 R30 )t NR28 C(O)(CR29 R30 )t -、-O-、-(CR29 R30 )q -、-(CR29 R30 )q -O-、-O(CR29 R30 )q -、-(CR29 R30 )q -O-(CR29 R30 )q -、-NR28 -、-(CR29 R30 )w NR28 (CR29 R30 )w -、-NH-、-(CR29 R30 )w NH(CR29 R30 )w -、-CR28 =CR28 -、-C≡C-、-SO2 -、-(CR29 R30 )w SO2 (CR29 R30 )w -、-(CR29 R30 )w SO2 NR28 (CR29 R30 )w -、-(CR29 R30 )w NR28 SO2 (CR29 R30 )w -、-(CR29 R30 )w NR28 SO2 NR28 (CR29 R30 )w -、-(CR29 R30 )w NR28 C(O)O(CR29 R30 )w -、-NR28 C(O)O-、-(CR29 R30 )w O(CO)NR28 (CR29 R30 )w -、-O(CO)NR28 -、-NR28 C(O)NR28 -或-(CR29 R30 )w NR28 C(O)NR28 (CR29 R30 )w -； 各R13 獨立地為H、C1-6 鹵烷基或視情況經選自以下各項之取代基取代的C1-6 烷基：C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基及-N(C1-4 烷基)2 ； R14 及R15 係各自獨立地選自H、鹵基、CN、OH、-COOH、NH2 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、C1-4 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基； 各R28 獨立地為H、C1-6 鹵烷基或視情況經選自以下各項之取代基取代的C1-6 烷基：C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基及-N(C1-4 烷基)2 ； R29 及R30 係各自獨立地選自H、鹵基、CN、OH、NH2 、-COOH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 、C1-4 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基； R4 為鹵基、側氧基、CN、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基或C1-6 鹵烷氧基； R5 、R6 、R31 及R32 係各自獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa 、SRa 、NHORa 、C(O)Ra 、C(O)NRa Ra 、C(O)ORa 、OC(O)Ra 、OC(O)NRa Ra 、NHRa 、NRa Ra 、NRa C(O)Ra 、NRa C(O)ORa 、NRa C(O)NRa Ra 、C(=NRa )Ra 、C(=NRa )NRa Ra 、NRa C(=NRa )NRa Ra 、NRa C(=NOH)NRa Ra 、NRa C(=NCN)NRa Ra 、NRa S(O)Ra 、NRa S(O)2 Ra 、NRa S(O)2 NRa Ra 、S(O)Ra 、S(O)NRa Ra 、S(O)2 Ra 及S(O)2 NRa Ra ，其中R5 、R6 、R31 及R32 之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Rb 之取代基取代； 替代地，環D上之兩個相鄰R5 取代基與其所連接之原子一起形成稠合苯基環、稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環、稠合5員或6員雜芳基環或者稠合C3-6 環烷基環，其中該稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環及該稠合5員或6員雜芳基環各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，且其中該稠合苯基環、該稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環、該稠合5員或6員雜芳基環及該稠合C3-6 環烷基環各自視情況經1、2或3個獨立地選自Rb 之取代基取代； 替代地，環D之同一環碳原子上的兩個R5 取代基與其所連接之碳原子一起形成螺4員、5員、6員或7員雜環烷基環或者螺C3-6 環烷基環，其中該螺4員、5員、6員或7員雜環烷基環具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，且其中該螺4員、5員、6員或7員雜環烷基環及該螺C3-6 環烷基環各自視情況經1、2或3個獨立地選自Rb 之取代基取代； 替代地，環A上之兩個相鄰R6 取代基與其所連接之原子一起形成稠合苯基環、稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環、稠合5員或6員雜芳基環或者稠合C3-6 環烷基環，其中該稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環及該稠合5員或6員雜芳基環各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，且其中該稠合苯基環、該稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環、該稠合5員或6員雜芳基環及該稠合C3-6 環烷基環各自視情況經1、2或3個獨立地選自Rb 之取代基取代； 替代地，環A之同一環碳原子上的兩個R6 取代基與其所連接之碳原子一起形成螺4員、5員、6員或7員雜環烷基環或者螺C3-6 環烷基環，其中該螺4員、5員、6員或7員雜環烷基環具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，且其中該螺4員、5員、6員或7員雜環烷基環及該螺C3-6 環烷基環各自視情況經1、2或3個獨立地選自Rb 之取代基取代； 替代地，環C上之兩個相鄰R31 取代基與其所連接之原子一起形成稠合苯基環、稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環、稠合5員或6員雜芳基環或者稠合C3-6 環烷基環，其中該稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環及該稠合5員或6員雜芳基環各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，且其中該稠合苯基環、該稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環、該稠合5員或6員雜芳基環及該稠合C3-6 環烷基環各自視情況經1、2或3個獨立地選自Rb 之取代基取代； 替代地，環C之同一環碳原子上的兩個R31 取代基與其所連接之碳原子一起形成螺4員、5員、6員或7員雜環烷基環或者螺C3-6 環烷基環，其中該螺4員、5員、6員或7員雜環烷基環具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，且其中該螺4員、5員、6員或7員雜環烷基環及該螺C3-6 環烷基環各自視情況經1、2或3個獨立地選自Rb 之取代基取代； 替代地，環B上之兩個相鄰R32 取代基與其所連接之原子一起形成稠合苯基環、稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環、稠合5員或6員雜芳基環或者稠合C3-6 環烷基環，其中該稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環及該稠合5員或6員雜芳基環各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，且其中該稠合苯基環、該稠合4員、5員、6員或7員雜環烷基環、該稠合5員或6員雜芳基環及該稠合C3-6 環烷基環各自視情況經1、2或3個獨立地選自Rb 之取代基取代； 替代地，環B之同一環碳原子上的兩個R32 取代基與其所連接之碳原子一起形成螺4員、5員、6員或7員雜環烷基環或者螺C3-6 環烷基環，其中該螺4員、5員、6員或7員雜環烷基環具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，且其中該螺4員、5員、6員或7員雜環烷基環及該螺C3-6 環烷基環各自視情況經1、2或3個獨立地選自Rb 之取代基取代； 各Ra 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Ra 之C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個獨立地選自Rd 之取代基取代； 各Rb 取代基係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、OH、NH2 、NO2 、NHORc 、ORc 、SRc 、C(O)Rc 、C(O)NRc Rc 、C(O)ORc 、OC(O)Rc 、OC(O)NRc Rc 、C(=NRc )NRc Rc 、NRc C(=NRc )NRc Rc 、NRc C(=NOH)NRc Rc 、NRc C(=NCN)NRc Rc 、NHRc 、NRc Rc 、NRc C(O)Rc 、NRc C(O)ORc 、NRc C(O)NRc Rc 、NRc S(O)Rc 、NRc S(O)2 Rc 、NRc S(O)2 NRc Rc 、S(O)Rc 、S(O)NRc Rc 、S(O)2 Rc 及S(O)2 NRc Rc ；其中該Rb 之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自進一步視情況經1、2或3個獨立地選自Rd 之取代基取代； 替代地，連接至同一環碳原子之兩個Rb 取代基與其所連接之環碳原子一起形成螺C3-6 環烷基或螺4員至7員雜環烷基，各自視情況經1、2或3個獨立地選自Rf 之取代基取代； 各Rc 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rc 之C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個Rf 取代基取代； 各Rf 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORg 、ORg 、SRg 、C(O)Rg 、C(O)NRg Rg 、C(O)ORg 、OC(O)Rg 、OC(O)NRg Rg 、NHRg 、NRg Rg 、NRg C(O)Rg 、NRg C(O)NRg Rg 、NRg C(O)ORg 、C(=NRg )NRg Rg 、NRg C(=NRg )NRg Rg 、NRg C(=NOH)NRg Rg 、NRg C(=NCN)NRg Rg 、S(O)Rg 、S(O)NRg Rg 、S(O)2 Rg 、NRg S(O)2 Rg 、NRg S(O)2 NRg Rg 及S(O)2 NRg Rg ；其中Rf 之C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個Rn 取代基取代； 各Rn 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、CN、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、NHORo 、ORo 、SRo 、C(O)Ro 、C(O)NRo Ro 、C(O)ORo 、OC(O)Ro 、OC(O)NRo Ro 、NHRo 、NRo Ro 、NRo C(O)Ro 、NRo C(O)NRo Ro 、NRo C(O)ORo 、C(=NRo )NRo Ro 、NRo C(=NRo )NRo Ro 、S(O)Ro 、S(O)NRo Ro 、S(O)2 Ro 、NRo S(O)2 Ro 、NRo S(O)2 NRo Ro 及S(O)2 NRo Ro ，其中Rn 之C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-視情況經1、2或3個Rq 取代基取代； 各Rd 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NH2 、NHORe 、ORe 、SRe 、C(O)Re 、C(O)NRe Re 、C(O)ORe 、OC(O)Re 、OC(O)NRe Re 、NHRe 、NRe Re 、NRe C(O)Re 、NRe C(O)NRe Re 、NRe C(O)ORe 、C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NOH)NRe Re 、NRe C(=NCN)NRe Re 、S(O)Re 、S(O)NRe Re 、S(O)2 Re 、NRe S(O)2 Re 、NRe S(O)2 NRe Re 及S(O)2 NRe Re ，其中Rd 之C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個獨立地選自Rf 之取代基取代； 各Re 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Re 之C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個獨立地選自Rf 之取代基取代； 各Rg 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rg 之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個Rp 取代基取代； 各Rp 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORr 、ORr 、SRr 、C(O)Rr 、C(O)NRr Rr 、C(O)ORr 、OC(O)Rr 、OC(O)NRr Rr 、NHRr 、NRr Rr 、NRr C(O)Rr 、NRr C(O)NRr Rr 、NRr C(O)ORr 、C(=NRr )NRr Rr 、NRr C(=NRr )NRr Rr 、NRr C(=NOH)NRr Rr 、NRr C(=NCN)NRr Rr 、S(O)Rr 、S(O)NRr Rr 、S(O)2 Rr 、NRr S(O)2 Rr 、NRr S(O)2 NRr Rr 及S(O)2 NRr Rr ，其中Rp 之C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個Rq 取代基取代； 替代地，任兩個Ra 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個Rh 取代基取代之4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 各Rh 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基、CN、ORi 、SRi 、NHORi 、C(O)Ri 、C(O)NRi Ri 、C(O)ORi 、OC(O)Ri 、OC(O)NRi Ri 、NHRi 、NRi Ri 、NRi C(O)Ri 、NRi C(O)NRi Ri 、NRi C(O)ORi 、C(=NRi )NRi Ri 、NRi C(=NRi )NRi Ri 、NRi C(=NOH)NRi Ri 、NRi C(=NCN)NRi Ri 、S(O)Ri 、S(O)NRi Ri 、S(O)2 Ri 、NRi S(O)2 Ri 、NRi S(O)2 NRi Ri 及S(O)2 NRi Ri ，其中Rh 之C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況由1、2或3個Rj 取代基取代； 各Rj 係獨立地選自C1-4 烷基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、鹵基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、NHORk 、ORk 、SRk 、C(O)Rk 、C(O)NRk Rk 、C(O)ORk 、OC(O)Rk 、OC(O)NRk Rk 、NHRk 、NRk Rk 、NRk C(O)Rk 、NRk C(O)NRk Rk 、NRk C(O)ORk 、C(=NRk )NRk Rk 、NRk C(=NRk )NRk Rk 、S(O)Rk 、S(O)NRk Rk 、S(O)2 Rk 、NRk S(O)2 Rk 、NRk S(O)2 NRk Rk 及S(O)2 NRk Rk ，其中Rj 之C1-4 烷基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C2-4 烯基、C1-4 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基各自視情況經1、2或3個獨立地選自Rq 之取代基取代； 替代地，連接至該4員至10員雜環烷基之同一碳原子的兩個Rh 基團與其所連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基或具有1至2個選自O、N或S之雜原子作為環成員的4員至6員雜環烷基； 替代地，任兩個Rc 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自Rf 之取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 替代地，任兩個Re 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自Rf 之取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 替代地，任兩個Rg 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自Rp 之取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 替代地，任兩個Ri 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自Rq 之取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 替代地，任兩個Rk 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自Rq 之取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 替代地，任兩個Ro 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自Rq 之取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基；且 替代地，任兩個Rr 取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自Rq 之取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 各Ri 、Rk 、Ro 或Rr 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、4員至6員雜環烷基、5員或6員雜芳基、C1-4 鹵烷基、C2-4 烯基及C2-4 炔基，其中Ri 、Rk 、Ro 或Rr 之C1-4 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、4員至6員雜環烷基、5員或6員雜芳基、C2-4 烯基及C2-4 炔基各自視情況經1、2或3個Rq 取代基取代； 各Rq 係獨立地選自OH、CN、-COOH、NH2 、鹵基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、C1-6 烷硫基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基、C3-6 環烷基、NHR12 及NR12 R12 ，其中Rq 之C1-6 烷基、苯基、C3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、苯基、5員至6員雜芳基、C3-10 環烷基及4員至6員雜環烷基取代，且各R12 獨立地為C1-6 烷基； 下標n為整數0、1、2或3； 下標m為整數0、1、2或3； 下標u為整數0、1、2或3； 下標v為整數0、1、2或3； 各下標p獨立地為整數1、2或3； 各下標t獨立地為整數0、1、2或3； 各下標q獨立地為整數1、2或3；且 各下標w獨立地為整數0、1、2或3。
在可與本文中所揭示之任何其他實施例組合的一個實施例中，用於本文中所描述之方法中的化合物為式(II)化合物：(II)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
在可與本文中所揭示之任何其他實施例組合的一個實施例中，用於本文中所描述之方法中的化合物為式(II)化合物：(II)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中 環B為C6-10 芳基、包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5員至10員雜芳基、包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的4員至10員雜環烷基或C3-10 環烷基； 環C為C6-10 芳基、包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的5員至10員雜芳基、包含碳及1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子的4員至10員雜環烷基或C3-10 環烷基； 環C上與取代基R4 及環B連接之原子為碳；且為單鍵或雙鍵。
在可與本文中所揭示之任何其他實施例組合的一個實施例中，用於本文中所描述之方法中的化合物為式(II)化合物：(II)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中 環B為苯基、包含碳及1、2或3個選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜芳基、包含碳及1、2或3個選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環烷基或C3-6 環烷基； 環C為苯基、包含碳及1、2或3個選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜芳基、包含碳及1、2或3個選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環烷基或C3-6 環烷基； 環C上與取代基R4 及環B連接之原子為碳；且為單鍵或雙鍵。
在可與本文中所揭示之任何其他實施例組合的一個實施例中，用於本文中所描述之方法中的化合物為式(III)化合物：(III)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中環B及環C各自獨立地為4員至11員雜環烷基或C3-10 環烷基。
在可與本文中所描述之任何其他實施例組合的一個實施例中，用於本文中所描述之方法中的化合物為式(III)化合物：(III)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中環B及環C各自獨立地為4員至7員雜環烷基或C3-7 環烷基。
在可與本文中所描述之任何其他實施例組合的一個實施例中，用於本文中所描述之方法中的化合物為式(IIa)化合物：(IIa)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中： Z1 為N或CR1 ； Z2 為N或CR2 ； Z3 為N或CR3 ； 環B為苯基、包含碳及1、2或3個選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜芳基、包含碳及1、2或3個選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環烷基或C3-6 環烷基； R1 、R2 及R3 係各自獨立地選自H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、C6-10 芳基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、C2-4 烯基、C2-4 炔基、鹵基、CN、OR7 、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、NH2 、-NHR7 、-NR7 R7 、NHOR7 、C(O)R7 、C(O)NR7 R7 、C(O)OR7 、OC(O)R7 、OC(O)NR7 R7 、NR7 C(O)R7 、NR7 C(O)OR7 、NR7 C(O)NR7 R7 、C(=NR7 )R7 、C(=NR7 )NR7 R7 、NR7 C(=NR7 )NR7 R7 、NR7 S(O)R7 、NR7 S(O)2 R7 、NR7 S(O)2 NR7 R7 、S(O)R7 、S(O)NR7 R7 、S(O)2 R7 及S(O)2 NR7 R7 ，其中各R7 係獨立地選自H、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、C6-10 芳基、C6-10 芳基-C1-4 烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中R1 、R2 、R3 及R7 之C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、C6-10 芳基、C6-10 芳基-C1-4 烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1或2個經獨立選擇之Rd 取代基取代。
在可與本文中所描述之任何其他實施例組合的一個實施例中，用於本文中所描述之方法中的化合物為式(IIb)化合物：(IIb)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
在可與本文中所描述之任何其他實施例組合的一個實施例中，用於本文中所描述之方法中的化合物為該化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中： 取代基為、、、、、或； 其中X1 、X2 及X3 各自獨立地為N或CH；環E為稠合5員或6員雜環烷基；R6A 為H或C1-6 烷基；且各下標m獨立地為整數0、1或2。
在可與本文中所描述之任何其他實施例組合的一個實施例中，用於本文中所描述之方法中的化合物為該化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中各R32 獨立地為C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 。
在可與本文中所描述之任何其他實施例組合的一個實施例中，用於本文中所描述之方法中的化合物為該化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中Z1 為CR1 ，Z2 為CR2 ，且Z3 為CR3 。
在可與本文中所描述之任何其他實施例組合的一個實施例中，用於本文中所描述之方法中的化合物為該化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中Z1 、Z2 及Z3 各自為CH。
在可與本文中所描述之任何其他實施例組合的一個實施例中，用於本文中所描述之方法中的化合物為該化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中 L1 為一鍵、-(CR14 R15 )t C(O)NR13 (CR14 R15 )t -、-(CR14 R15 )t NR13 C(O)(CR14 R15 )t -、-O-、-(CR14 R15 )p -、-(CR14 R15 )p -O-、-O(CR14 R15 )p -、-(CR14 R15 )p -O-(CR14 R15 )p -、-NR13 -、-(CR14 R15 )t NR13 (CR14 R15 )t -、-NH-、-(CR14 R15 )t NH(CR14 R15 )t -、-CR13 =CR13 -、-C≡C-、-SO2 -、-(CR14 R15 )t SO2 (CR14 R15 )t -、-(CR14 R15 )t SO2 NR13 (CR14 R15 )t -、-(CR14 R15 )t NR13 SO2 (CR14 R15 )t -、-(CR14 R15 )t NR13 SO2 NR13 (CR14 R15 )t -、-(CR14 R15 )t NR13 C(O)O(CR14 R15 )t -、-NR13 C(O)O-、-(CR14 R15 )t O(CO)NR13 (CR14 R15 )t -、-O(CO)NR13 -、-NR13 C(O)NR13 -或-(CR14 R15 )t NR13 C(O)NR13 (CR14 R15 )t ； 各下標p獨立地為整數1或2；且 各下標t獨立地為整數0、1或2。
在可與本文中所描述之任何其他實施例組合的一個實施例中，用於本文中所描述之方法中的化合物為該化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R13 為H，R14 為H，且R15 為H。
在可與本文中所描述之任何其他實施例組合的一個實施例中，用於本文中所描述之方法中的化合物為該化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中L1 為一鍵、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-O-、-NH-、-CH=CH-、-C≡C-、-SO2 -、-SO2 NH-、-NHSO2 -、-NHSO2 NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)O-、-O(CO)NH-、-O(CO)NH-、-NHC(O)NH-或-NHC(O)NH。
在可與本文中所描述之任何其他實施例組合的一個實施例中，用於本文中所描述之方法中的化合物為該化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中 L2 為一鍵、-(CR29 R30 )t C(O)NR28 (CR29 R30 )t -、-(CR29 R30 )t NR28 C(O)(CR29 R30 )t -、-O-、-(CR29 R30 )q -、-(CR29 R30 )q -O-、-O(CR29 R30 )q -、-(CR29 R30 )q -O-(CR29 R30 )q -、-NR28 -、-(CR29 R30 )w NR28 (CR29 R30 )w -、-NH-、-(CR29 R30 )w NH(CR29 R30 )w -、-CR28 =CR28 -、-C≡C-、-SO2 -、-(CR29 R30 )w SO2 (CR29 R30 )w -、-(CR29 R30 )w SO2 NR28 (CR29 R30 )w -、-(CR29 R30 )w NR28 SO2 (CR29 R30 )w -、-(CR29 R30 )w NR28 SO2 NR28 (CR29 R30 )w -、-(CR29 R30 )w NR28 C(O)O(CR29 R30 )w -、-NR28 C(O)O-、-(CR29 R30 )w O(CO)NR28 (CR29 R30 )w -、- O(CO)NR28 -、-NR28 C(O)NR28 -或-(CR29 R30 )w NR28 C(O)NR28 (CR29 R30 )w -； 各下標t獨立地為整數0、1或2； 各下標q獨立地為整數1或2；且 各下標w獨立地為整數0、1或2。
在可與本文中所描述之任何其他實施例組合的一個實施例中，用於本文中所描述之方法中的化合物為該化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R28 為H，R29 為H，且R30 為H。
在可與本文中所描述之任何其他實施例組合的一個實施例中，用於本文中所描述之方法中的化合物為該化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中L2 為一鍵、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-O-、-NH-、-CH=CH-、-C≡C-、-SO2 -、-SO2 NH-、-NHSO2 -、-NHSO2 NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)O-、-O(CO)NH-、-O(CO)NH-、-NHC(O)NH-或-NHC(O)NH。
在一些實施例中，本發明提供式(IV)之化合物：(IV)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中： 環A為5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基或C3-10 環烷基，其中該5員至14員雜芳基及該4員至14員雜環烷基各自具有1至4個選自B、P、N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之N、P或S原子視情況經氧化且作為環成員之一或多個碳原子各自視情況由羰基置換；且其中環A視情況經1、2、3、4或5個R20 取代基取代； L為一鍵、-NH-、-O-、-C(O)NH-、-C(=S)NH-、-C(=NH)NH-、-C(=NOH)NH-、-C(=NCN)NH-、-CH2 O-或-OCH2 -，其中-C(O)NH-鍵聯中之羰基連接至環A； R21 及R22 各自獨立地為鹵基、C1-6 烷基或CN； R23 為H、C1-6 烷基或C1-6 鹵烷基； R25 為C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R26 為C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R24 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、C(O)Ra 、C(O)NRa Ra 、C(O)ORa 、C(=NRa )Ra 、C(=NOH)Ra 、C(=NOH)NRa 、C(=NCN)NRa Ra 、C(=NRa )NRa Ra 、S(O)Ra 、S(O)NRa Ra 、S(O)2 Ra 、-P(O)Ra Ra 、-P(O)(ORa )(ORa )、-B(OH)2 、-B(ORa )2 及S(O)2 NRa Ra ，其中R24 之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rb 取代基取代； R20 係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa1 、SRa1 、NHORa1 、C(O)Ra1 、C(O)NRa1 Ra1 、C(O)ORa1 、C(O)NRa1 S(O)2 Ra1 、OC(O)Ra1 、OC(O)NRa1 Ra1 、NHRa1 、NRa1 Ra1 、NRa1 C(O)Ra1 、NRa1 C(=NRa1 )Ra1 、NRa1 C(O)ORa1 、NRa1 C(O)NRa1 Ra1 、C(=NRa1 )Ra1 、C(=NOH)Ra1 、C(=NOH)NRa1 、C(=NCN)NRa1 Ra1 、NRa1 C(=NCN)NRa1 Ra1 、C(=NRa1 )NRa1 Ra1 、NRa1 C(=NRa1 )NRa1 Ra1 、NRa1 S(O)Ra1 、NRa1 S(O)2 Ra1 、NRa1 S(O)2 NRa1 Ra1 、S(O)Ra1 、S(O)NRa1 Ra1 、S(O)2 Ra1 、S(O)2 NRa1 C(O)Ra1 、-P(O)Ra1 Ra1 、-P(O)(ORa1 )(ORa1 )、-B(OH)2 、-B(ORa1 )2 及S(O)2 NRa1 Ra1 ，其中R20 之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rb 取代基取代； R27 係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa2 、SRa2 、NHORa2 、C(O)Ra2 、C(O)NRa2 Ra2 、C(O)ORa2 、C(O)NRa2 S(O)2 Ra2 、OC(O)Ra2 、OC(O)NRa2 Ra2 、NHRa2 、NRa2 Ra2 、NRa2 C(O)Ra2 、NRa2 C(=NRa2 )Ra2 、NRa2 C(O)ORa2 、NRa2 C(O)NRa2 Ra2 、C(=NRa2 )Ra2 、C(=NOH)Ra2 、C(=NOH)NRa2 、C(=NCN)NRa2 Ra2 、NRa2 C(=NCN)NRa2 Ra2 、C(=NRa2 )NRa2 Ra2 、NRa2 C(=NRa2 )NRa2 Ra2 、NRa2 S(O)Ra2 、NRa2 S(O)2 Ra2 、NRa2 S(O)2 NRa2 Ra2 、S(O)Ra2 、S(O)NRa2 Ra2 、S(O)2 Ra2 、S(O)2 NRa2 C(O)Ra2 、-P(O)Ra2 Ra2 、-P(O)(ORa2 )(ORa2 )、-B(OH)2 、-B(ORa2 )2 及S(O)2 NRa2 Ra2 ，其中R27 之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rb 取代基取代； 或連接至同一環碳原子之兩個R20 取代基與其所連接之環碳原子一起形成螺C3-6 環烷基或螺4員至7員雜環烷基，該螺C3-6 環烷基及該螺4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 或連接至同一環碳原子之兩個R27 取代基與其所連接之環碳原子一起形成螺C3-6 環烷基或螺4員至7員雜環烷基，該螺C3-6 環烷基及該螺4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； Ra 、Ra1 及Ra2 中之每一者係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Ra 、Ra1 及Ra2 之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 各Rd 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基、C3-14 環烷基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NH2 、NHORe 、ORe 、SRe 、C(O)Re 、C(O)NRe Re 、C(O)ORe 、C(O)NRe S(O)2 Re 、OC(O)Re 、OC(O)NRe Re 、NHRe 、NRe Re 、NRe C(O)Re 、NRe C(=NRe )Re 、NRe C(O)NRe Re 、NRe C(O)ORe 、C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NOH)NRe Re 、NRe C(=NCN)NRe Re 、S(O)Re 、S(O)NRe Re 、S(O)2 Re 、S(O)2 NRe C(O)Re 、NRe S(O)2 Re 、NRe S(O)2 NRe Re 、-P(O)Re Re 、-P(O)(ORe )(ORe )、-B(OH)2 、-B(ORe )2 及S(O)2 NRe Re ，其中Rd 之C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基、C3-14 環烷基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Re 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Re 之C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Rb 取代基係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、OH、NH2 、NO2 、NHORc 、ORc 、SRc 、C(O)Rc 、C(O)NRc Rc 、C(O)ORc 、C(O)NRc S(O)2 Rc 、OC(O)Rc 、OC(O)NRc Rc 、C(=NOH)Rc 、C(=NOH)NRc 、C(=NCN)NRc Rc 、NRc C(=NCN)NRc Rc 、C(=NRc )NRc Rc 、NRc C(=NRc )NRc Rc 、NHRc 、NRc Rc 、NRc C(O)Rc 、NRc C(=NRc )Rc 、NRc C(O)ORc 、NRc C(O)NRc Rc 、NRc S(O)Rc 、NRc S(O)2 Rc 、NRc S(O)2 NRc Rc 、S(O)Rc 、S(O)NRc Rc 、S(O)2 Rc 、S(O)2 NRc C(O)Rc 、-P(O)Rc Rc 、-P(O)(ORc )(ORc )、-B(OH)2 、-B(ORc )2 及S(O)2 NRc Rc ；其中Rb 之C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自進一步視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 各Rc 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rc 之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Rf 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORg 、ORg 、SRg 、C(O)Rg 、C(O)NRg Rg 、C(O)ORg 、C(O)NRg S(O)2 Rg 、OC(O)Rg 、OC(O)NRg Rg 、NHRg 、NRg Rg 、NRg C(O)Rg 、NRg C(=NRg )Rg 、NRg C(O)NRg Rg 、NRg C(O)ORg 、C(=NRg )NRg Rg 、NRg C(=NRg )NRg Rg 、S(O)Rg 、S(O)NRg Rg 、S(O)2 Rg 、S(O)2 NRg C(O)Rg 、NRg S(O)2 Rg 、NRg S(O)2 NRg Rg 、-P(O)Rg Rg 、-P(O)(ORg )(ORg )、-B(OH)2 、-B(ORg )2 及S(O)2 NRg Rg ；其中Rf 之C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rn 取代基取代； 各Rn 為獨立地選自以下各項之取代基：C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORo 、ORo 、SRo 、C(O)Ro 、C(O)NRo Ro 、C(O)ORo 、C(O)NRo S(O)2 Ro 、OC(O)Ro 、OC(O)NRo Ro 、NHRo 、NRo Ro 、NRo C(O)Ro 、NRo C(=NRo )Ro 、NRo C(O)NRo Ro 、NRo C(O)ORo 、C(=NRo )NRo Ro 、NRo C(=NRo )NRo Ro 、S(O)Ro 、S(O)NRo Ro 、S(O)2 Ro 、S(O)2 NRo C(O)Ro 、NRo S(O)2 Ro 、NRo S(O)2 NRo Ro 、-P(O)Ro Ro 、-P(O)(ORo )(ORo )、-B(OH)2 、-B(ORo )2 及S(O)2 NRo Ro ，其中Rn 之C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 各Rg 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rg 之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rp 取代基取代； 各Rp 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORr 、ORr 、SRr 、C(O)Rr 、C(O)NRr Rr 、C(O)ORr 、C(O)NRr S(O)2 Rr 、OC(O)Rr 、OC(O)NRr Rr 、NHRr 、NRr Rr 、NRr C(O)Rr 、NRr C(=NRr )Rr 、NRr C(O)NRr Rr 、NRr C(O)ORr 、C(=NRr )NRr Rr 、NRr C(=NRr )NRr Rr 、NRr C(=NOH)NRr Rr 、NRr C(=NCN)NRr Rr 、S(O)Rr 、S(O)NRr Rr 、S(O)2 Rr 、S(O)2 NRr C(O)Rr 、NRr S(O)2 Rr 、NRr S(O)2 NRr Rr 、-P(O)Rr Rr 、-P(O)(ORr )(ORr )、-B(OH)2 、-B(ORr )2 及S(O)2 NRr Rr ，其中Rp 之C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或任兩個Ra 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Ra1 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Ra2 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 各Rh 係獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基、CN、ORi 、SRi 、NHORi 、C(O)Ri 、C(O)NRi Ri 、C(O)ORi 、C(O)NRi S(O)2 Ri 、OC(O)Ri 、OC(O)NRi Ri 、NHRi 、NRi Ri 、NRi C(O)Ri 、NRi C(=NRi )Ri 、NRi C(O)NRi Ri 、NRi C(O)ORi 、C(=NRi )NRi Ri 、NRi C(=NRi )NRi Ri 、S(O)Ri 、S(O)NRi Ri 、S(O)2 Ri 、S(O)2 NRi C(O)Ri 、NRi S(O)2 Ri 、NRi S(O)2 NRi Ri 、-P(O)Ri Ri 、-P(O)(ORi )(ORi )、-B(OH)2 、-B(ORi )2 及S(O)2 NRi Ri ，其中Rh 之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rj 取代基取代； 各Rj 係獨立地選自C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、NHORk 、ORk 、SRk 、C(O)Rk 、C(O)NRk Rk 、C(O)ORk 、C(O)NRk S(O)2 Rk 、OC(O)Rk 、OC(O)NRk Rk 、NHRk 、NRk Rk 、NRk C(O)Rk 、NRk C(=NRk )Rk 、NRk C(O)NRk Rk 、NRk C(O)ORk 、C(=NRk )NRk Rk 、NRk C(=NRk )NRk Rk 、S(O)Rk 、S(O)NRk Rk 、S(O)2 Rk 、S(O)2 NRk C(O)Rk 、NRk S(O)2 Rk 、NRk S(O)2 NRk Rk 、-P(O)Rk Rk 、-P(O)(ORk )(ORk )、-B(OH)2 、-B(ORk )2 及S(O)2 NRk Rk ，其中Rj 之C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或與該4員至10員雜環烷基之同一碳原子連接的兩個Rh 基團與其所連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基或具有1至2個選自O、N或S之雜原子作為環成員的4員至6員雜環烷基； 或任兩個Rc 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Re 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Rg 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Ri 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Rk 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Ro 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Rr 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 各Ri 、Rk 、Ro 或Rr 係獨立地選自H、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C2-4 烯基及C2-4 炔基，其中Ri 、Rk 、Ro 或Rr 之C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C2-4 烯基及C2-4 炔基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 各Rq 係獨立地選自鹵基、OH、CN、-COOH、B(OH)2 、NH2 、-NH-C1-6 烷基、-N(C1-6 烷基)2 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基及C3-6 環烷基，其中Rq 之C1-6 烷基、苯基、C3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、苯基、C3-10 環烷基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基； 下標m為整數0、1、2或3； 下標n為整數0、1、2或3； 下標p為整數1、2、3、4、5或6；且為用以維持該5員咪唑環為芳族之單鍵或雙鍵。
在某些實施例中，環A為5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基或C3-10 環烷基，其中該5員至14員雜芳基及該4員至14員雜環烷基各自具有1至4個選自B、P、N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之N、P或S原子視情況經氧化且作為環成員之一或多個碳原子各自視情況由羰基置換；且其中環A視情況經1、2、3、4或5個R20 取代基取代； L為一鍵、-NH-、-O-、-C(O)NH-、-CH2 O-或-OCH2 -，其中-C(O)NH-鍵聯中之羰基連接至環A； R21 及R22 各自獨立地為鹵基、C1-6 烷基或CN； R23 為H、C1-6 烷基或C1-6 鹵烷基； R25 為C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R26 為C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R24 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、C(O)Ra 、C(O)NRa Ra 、C(O)ORa 、C(=NRa )Ra 、C(=NOH)Ra 、C(=NOH)NRa 、C(=NCN)NRa Ra 、C(=NRa )NRa Ra 、S(O)Ra 、S(O)NRa Ra 、S(O)2 Ra 、-P(O)Ra Ra 、-P(O)(ORa )(ORa )、-B(OH)2 、-B(ORa )2 及S(O)2 NRa Ra ，其中R24 之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rb 取代基取代； R20 係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa1 、SRa1 、NHORa1 、C(O)Ra1 、C(O)NRa1 Ra1 、C(O)ORa1 、OC(O)Ra1 、OC(O)NRa1 Ra1 、NHRa1 、NRa1 Ra1 、NRa1 C(O)Ra1 、NRa1 C(O)ORa1 、NRa1 C(O)NRa1 Ra1 、C(=NRa1 )Ra1 、C(=NOH)Ra1 、C(=NOH)NRa1 、C(=NCN)NRa1 Ra1 、NRa1 C(=NCN)NRa1 Ra1 、C(=NRa1 )NRa1 Ra1 、NRa1 C(=NRa1 )NRa1 Ra1 、NRa1 S(O)Ra1 、NRa1 S(O)2 Ra1 、NRa1 S(O)2 NRa1 Ra1 、S(O)Ra1 、S(O)NRa1 Ra1 、S(O)2 Ra1 、-P(O)Ra1 Ra1 、-P(O)(ORa1 )(ORa1 )、-B(OH)2 、-B(ORa1 )2 及S(O)2 NRa1 Ra1 ，其中R20 之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rb 取代基取代； R27 係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa2 、SRa2 、NHORa2 、C(O)Ra2 、C(O)NRa2 Ra2 、C(O)ORa2 、OC(O)Ra2 、OC(O)NRa2 Ra2 、NHRa2 、NRa2 Ra2 、NRa2 C(O)Ra2 、NRa2 C(O)ORa2 、NRa2 C(O)NRa2 Ra2 、C(=NRa2 )Ra2 、C(=NOH)Ra2 、C(=NOH)NRa2 、C(=NCN)NRa2 Ra2 、NRa2 C(=NCN)NRa2 Ra2 、C(=NRa2 )NRa2 Ra2 、NRa2 C(=NRa2 )NRa2 Ra2 、NRa2 S(O)Ra2 、NRa2 S(O)2 Ra2 、NRa2 S(O)2 NRa2 Ra2 、S(O)Ra2 、S(O)NRa2 Ra2 、S(O)2 Ra2 、-P(O)Ra2 Ra2 、-P(O)(ORa2 )(ORa2 )、-B(OH)2 、-B(ORa2 )2 及S(O)2 NRa2 Ra2 ，其中R27 之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rb 取代基取代； 或連接至同一環碳原子之兩個R20 取代基與其所連接之環碳原子一起形成螺C3-6 環烷基或螺4員至7員雜環烷基，該螺C3-6 環烷基及該螺4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 或連接至同一環碳原子之兩個R27 取代基與其所連接之環碳原子一起形成螺C3-6 環烷基或螺4員至7員雜環烷基，該螺C3-6 環烷基及該螺4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； Ra 、Ra1 及Ra2 中之每一者係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Ra 、Ra1 及Ra2 之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 各Rd 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基、C3-14 環烷基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NH2 、NHORe 、ORe 、SRe 、C(O)Re 、C(O)NRe Re 、C(O)ORe 、OC(O)Re 、OC(O)NRe Re 、NHRe 、NRe Re 、NRe C(O)Re 、NRe C(O)NRe Re 、NRe C(O)ORe 、C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NOH)NRe Re 、NRe C(=NCN)NRe Re 、S(O)Re 、S(O)NRe Re 、S(O)2 Re 、NRe S(O)2 Re 、NRe S(O)2 NRe Re 、-P(O)Re Re 、-P(O)(ORe )(ORe )、-B(OH)2 、-B(ORe )2 及S(O)2 NRe Re ，其中Rd 之C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基、C3-14 環烷基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Re 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Re 之C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Rb 取代基係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、OH、NH2 、NO2 、NHORc 、ORc 、SRc 、C(O)Rc 、C(O)NRc Rc 、C(O)ORc 、OC(O)Rc 、OC(O)NRc Rc 、C(=NOH)Rc 、C(=NOH)NRc 、C(=NCN)NRc Rc 、NRc C(=NCN)NRc Rc 、C(=NRc )NRc Rc 、NRc C(=NRc )NRc Rc 、NHRc 、NRc Rc 、NRc C(O)Rc 、NRc C(O)ORc 、NRc C(O)NRc Rc 、NRc S(O)Rc 、NRc S(O)2 Rc 、NRc S(O)2 NRc Rc 、S(O)Rc 、S(O)NRc Rc 、S(O)2 Rc 、-P(O)Rc Rc 、-P(O)(ORc )(ORc )、-B(OH)2 、-B(ORc )2 及S(O)2 NRc Rc ；其中Rb 之C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自進一步視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 各Rc 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rc 之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Rf 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORg 、ORg 、SRg 、C(O)Rg 、C(O)NRg Rg 、C(O)ORg 、OC(O)Rg 、OC(O)NRg Rg 、NHRg 、NRg Rg 、NRg C(O)Rg 、NRg C(O)NRg Rg 、NRg C(O)ORg 、C(=NRg )NRg Rg 、NRg C(=NRg )NRg Rg 、S(O)Rg 、S(O)NRg Rg 、S(O)2 Rg 、NRg S(O)2 Rg 、NRg S(O)2 NRg Rg 、-P(O)Rg Rg 、-P(O)(ORg )(ORg )、-B(OH)2 、-B(ORg )2 及S(O)2 NRg Rg ；其中Rf 之C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rn 取代基取代； 各Rn 為獨立地選自以下各項之取代基：C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORo 、ORo 、SRo 、C(O)Ro 、C(O)NRo Ro 、C(O)ORo 、OC(O)Ro 、OC(O)NRo Ro 、NHRo 、NRo Ro 、NRo C(O)Ro 、NRo C(O)NRo Ro 、NRo C(O)ORo 、C(=NRo )NRo Ro 、NRo C(=NRo )NRo Ro 、S(O)Ro 、S(O)NRo Ro 、S(O)2 Ro 、NRo S(O)2 Ro 、NRo S(O)2 NRo Ro 、-P(O)Ro Ro 、-P(O)(ORo )(ORo )、-B(OH)2 、-B(ORo )2 及S(O)2 NRo Ro ，其中Rn 之C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 各Rg 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rg 之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rp 取代基取代； 各Rp 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORr 、ORr 、SRr 、C(O)Rr 、C(O)NRr Rr 、C(O)ORr 、OC(O)Rr 、OC(O)NRr Rr 、NHRr 、NRr Rr 、NRr C(O)Rr 、NRr C(O)NRr Rr 、NRr C(O)ORr 、C(=NRr )NRr Rr 、NRr C(=NRr )NRr Rr 、NRr C(=NOH)NRr Rr 、NRr C(=NCN)NRr Rr 、S(O)Rr 、S(O)NRr Rr 、S(O)2 Rr 、NRr S(O)2 Rr 、NRr S(O)2 NRr Rr 、-P(O)Rr Rr 、-P(O)(ORr )(ORr )、-B(OH)2 、-B(ORr )2 及S(O)2 NRr Rr ，其中Rp 之C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或任兩個Ra 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Ra1 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Ra2 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 各Rh 係獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基、CN、ORi 、SRi 、NHORi 、C(O)Ri 、C(O)NRi Ri 、C(O)ORi 、OC(O)Ri 、OC(O)NRi Ri 、NHRi 、NRi Ri 、NRi C(O)Ri 、NRi C(O)NRi Ri 、NRi C(O)ORi 、C(=NRi )NRi Ri 、NRi C(=NRi )NRi Ri 、S(O)Ri 、S(O)NRi Ri 、S(O)2 Ri 、NRi S(O)2 Ri 、NRi S(O)2 NRi Ri 、-P(O)Ri Ri 、-P(O)(ORi )(ORi )、-B(OH)2 、-B(ORi )2 及S(O)2 NRi Ri ，其中Rh 之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rj 取代基取代； 各Rj 係獨立地選自C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、NHORk 、ORk 、SRk 、C(O)Rk 、C(O)NRk Rk 、C(O)ORk 、OC(O)Rk 、OC(O)NRk Rk 、NHRk 、NRk Rk 、NRk C(O)Rk 、NRk C(O)NRk Rk 、NRk C(O)ORk 、C(=NRk )NRk Rk 、NRk C(=NRk )NRk Rk 、S(O)Rk 、S(O)NRk Rk 、S(O)2 Rk 、NRk S(O)2 Rk 、NRk S(O)2 NRk Rk 、-P(O)Rk Rk 、-P(O)(ORk )(ORk )、-B(OH)2 、-B(ORk )2 及S(O)2 NRk Rk ，其中Rj 之C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或與該4員至10員雜環烷基之同一碳原子連接的兩個Rh 基團與其所連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基或具有1至2個選自O、N或S之雜原子作為環成員的4員至6員雜環烷基； 或任兩個Rc 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Re 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Rg 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Ri 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Rk 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Ro 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Rr 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 各Ri 、Rk 、Ro 或Rr 係獨立地選自H、C1-64 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C2-4 烯基及C2-4 炔基，其中Ri 、Rk 、Ro 或Rr 之C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C2-4 烯基及C2-4 炔基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 各Rq 係獨立地選自鹵基、OH、CN、-COOH、B(OH)2 、NH2 、-NH-C1-6 烷基、-N(C1-6 烷基)2 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基及C3-6 環烷基，其中Rq 之C1-6 烷基、苯基、C3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、苯基、C3-10 環烷基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基； 下標m為整數0、1、2或3； 下標n為整數0、1、2或3； 下標p為整數1、2、3、4、5或6；且為用以維持該5員咪唑環為芳族之單鍵或雙鍵。
在式(IV)化合物之一些實施例中，(1)當L為一鍵時，環A不為2-苯并噁唑基；(2)當L為一鍵時，環A不為[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基；(3)當L為-NH-時，環A不為1,7-萘啶-8-基或吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基；且(4)當L為-C(O)NH時，環A不為2-吡啶基。
在式(IV)化合物之一些實施例中，(1)當L為一鍵時，環A不為2-苯并噁唑基；(2)當L為-NH-時，環A不為1,7-萘啶-8-基或吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基；且(3)當L為-C(O)NH-時，環A不為2-吡啶基。
在一些實施例中，式(IV)化合物具有子式(V)：(V)， 其中環A、連接子L、取代基R20 、R21 、R22 、R23 、R24 、R25 、R26 及R27 以及下標m、n及p如式(IV)化合物之任何實施例或如本文中所揭示之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(IV)或式(V)化合物具有子式(Va)：(Va)。
R28 為H或C1-6 烷基。下標q為整數1、2或3。下標p為整數1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，R28 為H。在其他實施例中，R28 為甲基。在一些實施例中，下標q為1。連接子L、取代基R20 、R21 、R22 、R23 、R24 、R25 、R26 及R27 以及下標m、n及p如式(IV)化合物之任何實施例或如本文中所揭示之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(IV)、式(V)或式(Va)化合物具有子式(Va-1)：(Va-1)。
R28 為H或C1-6 烷基。在一些情況下，R28 為H。在其他情況下，R28 為甲基。連接子L以及取代基R20 、R21 、R22 、R23 及R24 如式(IV)化合物之任何實施例或如本文中所揭示之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(IV)或式(V)化合物具有子式(Vb)：(Vb)。
下標q為整數1、2或3。在一些實施例中，下標q為1。連接子L、取代基R20 、R21 、R22 、R23 、R24 、R25 、R26 及R27 以及下標m、n及p如式(IV)化合物之任何實施例或如本文中所揭示之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(IV)、式(V)或式(Vb)化合物具有子式(Vb-1)：(Vb-1)。
下標q為整數1、2或3。在一些實施例中，下標q為1。連接子L以及取代基R20 、R21 、R22 、R23 及R24 如式(IV)化合物之任何實施例或如本文中所揭示之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(IV)或式(V)化合物具有子式(Vc)：(Vc)。
下標q為整數1、2或3。在一些實施例中，下標q為1。連接子L、取代基R20 、R21 、R22 、R23 、R24 、R25 、R26 及R27 以及下標m、n及p如式(IV)化合物之任何實施例或如本文中所揭示之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(IV)、式(V)或式(Vc)化合物具有子式(Vc-1)：(Vc-1)。
下標q為整數1、2或3。在一些實施例中，下標q為1。連接子L以及取代基R20 、R21 、R22 、R23 及R24 如式(IV)化合物之任何實施例或如本文中所揭示之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(IV)或式(V)化合物具有子式(Vd)：(Vd)。
下標q為整數1、2或3。在一些實施例中，下標q為1。連接子L、取代基R20 、R21 、R22 、R23 、R24 、R25 、R26 及R27 以及下標m、n及p如式(IV)化合物之任何實施例或如本文中所揭示之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(IV)、式(V)或式(Vd)化合物具有子式(Vd-1)：(Vd-1)。
下標q為整數1、2或3。在一些實施例中，下標q為1。連接子L以及取代基R20 、R21 、R22 、R23 及R24 如式(IV)化合物之任何實施例或如本文中所揭示之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(IV)或式(V)化合物具有子式(Ve)：(Ve)。
R28 為H或C1-6 烷基。下標q為整數1、2或3。在一些情況下，R28 為H。在其他情況下，R28 為甲基。在一些情況下，下標q為1。連接子L、取代基R20 、R21 、R22 、R23 、R24 、R25 、R26 及R27 以及下標m、n及p如式(IV)化合物之任何實施例或如本文中所揭示之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(IV)、式(V)或式(Ve)化合物具有子式(Ve-1)：(Ve-1)。
R28 為H或C1-6 烷基。下標q為整數1、2或3。在一些情況下，R28 為H。在其他情況下，R28 為甲基。在一些情況下，下標q為1。連接子L以及取代基R20 、R21 、R22 、R23 及R24 如式(IV)化合物之任何實施例或如本文中所揭示之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(IV)或式(V)化合物具有子式(Vf)：(Vf)。
下標q為整數1、2或3。在一些實施例中，下標q為1。連接子L、取代基R20 、R21 、R22 、R23 、R24 、R25 、R26 及R27 以及下標m、n及p如式(IV)化合物之任何實施例或如本文中所揭示之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(IV)、式(V)或式(Vf)化合物具有子式(Vf-1)：(Vf-1)。
下標q為整數1、2或3。在一些實施例中，下標q為1。連接子L以及取代基R20 、R21 、R22 、R23 及R24 如式(IV)化合物之任何實施例或如本文中所揭示之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(IV)或式(V)化合物具有子式(Vg)：(Vg)。
下標q為整數1、2或3。在一些實施例中，下標q為1。連接子L、取代基R20 、R21 、R22 、R23 、R24 、R25 、R26 及R27 以及下標m、n及p如式(IV)化合物之任何實施例或如本文中所揭示之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(IV)、式(V)或式(Vg)化合物具有子式(Vg-1)：(Vg-1)。
連接子L、取代基R20 、R21 、R22 、R23 、R24 、R25 、R26 及R27 以及下標m、n及p如式(IV)化合物之任何實施例或如本文中所揭示之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(IV)、式(V)或式(Vg)化合物具有子式(Vg-2)：(Vg-2)。
連接子L以及取代基R20 、R21 、R22 、R23 及R24 如式(IV)化合物之任何實施例或如本文中所揭示之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(IV)或式(V)化合物具有子式(Vh)：(Vh)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。連接子L、取代基R20 、R21 、R22 、R23 、R24 R25 、R26 及R27 以及下標m、n、p及q如式(IV)化合物之任何實施例或如本文中所揭示之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(IV)、式(V)或式(Vh)化合物具有子式(Vh-1)：(Vh-1)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。連接子L、取代基R20 、R21 、R22 、R23 、R24 、R25 、R26 及R27 以及下標m、n及p如式(IV)化合物之任何實施例或如本文中所揭示之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(IV)、式(V)或式(Vh)化合物具有子式(Vh-2)：(Vh-2)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。連接子L以及取代基R20 、R21 、R22 、R23 及R24 如式(IV)化合物之任何實施例或如本文中所揭示之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，環A為5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基或C6-10 芳基，其中該5員至14員雜芳基及該4員至14員雜環烷基各自具有1至4個選自B、P、N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之N、P或S原子視情況經氧化且作為環成員之一或多個碳原子各自視情況由羰基置換；且其中環A視情況經1、2或3個R20 取代基取代。
在一些實施例中，環A為5員至14員雜芳基或4員至14員雜環烷基，其中該5員至14員雜芳基及該4員至14員雜環烷基各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之N或S原子視情況經氧化且作為環成員之一或多個碳原子各自視情況由羰基置換；且其中環A視情況經1、2或3個R20 取代基取代。
在一些實施例中，環A為5員至14員雜芳基，其中該5員至14員雜芳基具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之N或S原子視情況經氧化且作為環成員之一或多個碳原子各自視情況由羰基置換；且其中環A視情況經1、2或3個R20 取代基取代。在一些實施例中，環A為4員至14員雜環烷基，其中該4員至14員雜環烷基各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之N或S原子視情況經氧化且作為環成員之一或多個碳原子各自視情況由羰基置換；且其中環A視情況經1、2或3個R20 取代基取代。
在式(IV)或式(V)化合物之一些實施例或本文中所揭示之任何實施例中，環A係選自：、、、、、、、、、及，其中各下標q獨立地為整數1、2、3或4；各R28 獨立地為H或C1-6 烷基；且波狀線指示與L之連接點。在一些情況下，q為1。在其他情況下，R28 為H。在其他情況下，R28 為甲基。
在式(IV)或式(V)化合物之一些實施例或本文中所揭示之任何實施例中，環A為。
在式(IV)或式(V)化合物之一些實施例或本文中所揭示之任何實施例中，環A為。
在式(IV)或式(V)化合物之一些實施例或本文中所揭示之任何實施例中，環A為。
在式(IV)或式(V)化合物之一些實施例或本文中所揭示之任何實施例中，環A為。
在式(IV)或式(V)化合物之一些實施例或本文中所揭示之任何實施例中，環A為。
在式(IV)或式(V)化合物之一些實施例或本文中所揭示之任何實施例中，環A為。
在式(IV)或式(V)化合物之一些實施例或本文中所揭示之任何實施例中，環A為。
在式(IV)或式(V)化合物之一些實施例或本文中所揭示之任何實施例中，環A為。
在式(IV)或式(V)化合物之一些實施例或本文中所揭示之任何實施例中，環A為。
在式(IV)或式(V)化合物之一些實施例或本文中所揭示之任何實施例中，環A為。
在式(IV)或式(V)化合物之一些實施例或本文中所揭示之任何實施例中，環A為。
在式(IV)、式(V)、式(Va)、式(Va-1)、式(Vb)、式(Vb-1)、式(Vc)、式(Vc-1)、式(Vd)、式(Vd-1)、式(Ve)、式(Ve-1)、式(Vf)、式(Vf-1)、式(Vg)、式(Vg-1)、式(Vg-2)、式(Vh)、式(Vh-1)或式(Vh-2)化合物之一些實施例或本文中所揭示之任何實施例中，L為-C(O)NH-，其中該-C(O)NH-鍵聯中之羰基連接至環A。在其他實施例中，L為NH。在其他實施例中，L為一鍵。在其他實施例中，L為-OCH2 -，其中該-OCH2 -鍵聯中之氧原子連接至環A。在一些實施例中，L為一鍵、-C(O)NH-或-OCH2 -，其中該-C(O)NH-鍵聯中之羰基及該-OCH2 -鍵聯中之氧原子連接至環A。在一些實施例中，L為一鍵或-C(O)NH-，其中該-C(O)NH-鍵聯中之羰基連接至環A。在一些實施例中，L為一鍵、-NH-或-C(O)NH-，其中該-C(O)NH-鍵聯中之羰基連接至環A。
在式(IV)、式(V)、式(Va)、式(Va-1)、式(Vb)、式(Vb-1)、式(Vc)、式(Vc-1)、式(Vd)、式(Vd-1)、式(Ve)、式(Ve-1)、式(Vf)、式(Vf-1)、式(Vg)、式(Vg-1)、式(Vg-2)、式(Vh)、式(Vh-1)或式(Vh-2)化合物之一些實施例或本文中所揭示之任何實施例中，R21 及R22 各自獨立地為Cl、CN或甲基。在一些情況下，R21 及R22 各自為C1-6 烷基。在其他情況下，R21 及R22 各自為甲基。在其他情況下，R21 及R22 各自為鹵基。在其他情況下，R21 及R22 各自為Cl。在其他情況下，R21 為鹵基且R22 為C1-6 烷基。在其他情況下，R21 為C1-6 烷基且R22 為鹵基。在其他情況下，R21 為甲基且R22 為Cl。在其他情況下，R21 為Cl且R22 為甲基。在一些情況下，取代基R21 與R22 相同(例如R21 與R22 兩者皆為甲基、Cl或CN)。在一些情況下，取代基R21 與R22 不同。
在式(IV)、式(V)、式(Va)、式(Va-1)、式(Vb)、式(Vb-1)、式(Vc)、式(Vc-1)、式(Vd)、式(Vd-1)、式(Ve)、式(Ve-1)、式(Vf)、式(Vf-1)、式(Vg)、式(Vg-1)、式(Vg-2)、式(Vh)、式(Vh-1)或式(Vh-2)化合物之一些實施例或本文中所揭示之任何實施例中，R20 為H、視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rb 取代基取代之C1-6 烷基、鹵基、CN、視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rb 取代基取代之C3-6 環烷基、視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rb 取代基取代之4員至6員雜環烷基、視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rb 取代基取代之苯基或者視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rb 取代基取代之5員至6員雜芳基。在一些實施例中，各R20 係獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa1 、SRa1 、NHORa1 、C(O)Ra1 、C(O)NRa1 Ra1 、C(O)ORa1 、OC(O)Ra1 、OC(O)NRa1 Ra1 、NHRa1 、NRa1 Ra1 、NRa1 C(O)Ra1 及NRa1 C(O)ORa1 ，其中R20 之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rb 取代基取代。在一些實施例中，各R20 係獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、ORa1 及C(O)Ra1 ，其中R20 之C1-6 烷基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rb 取代基取代。
在一些情況下，R20 為H、C1-6 烷基、2-羥基丙基、(R)-2-羥基丙基、(S)-2-羥基丙基、2-羥基乙基、1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基、四氫-2H-哌喃-4-基、(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基、1-(羥基甲基)環丙基)甲基、(S)-(2,3-二羥基丙基)-1-甲基、(2,3-二羥基丙基)-1-甲基、(R)-(2,3-二羥基丙基)-1-甲基、羧基甲基、1-乙醯基哌啶-4-基、4-羧基-4-甲基環己基、3-(甲基磺醯胺基)丙基、反-(4-羧基環己基)甲基、順-(4-羧基環己基)甲基、(3-羧基吡咯啶-1-基)甲基、(R)-(3-羧基吡咯啶-1-基)甲基、(S)-(3-羧基吡咯啶-1-基)甲基、(3-羥基吡咯啶-1-基)甲基、(R)-(3-羥基吡咯啶-1-基)甲基、(S)-(3-羥基吡咯啶-1-基)甲基、吡咯啶-1-基甲基、2-(二甲基胺基)乙醯基、(5-氰基吡啶-3-基)甲氧基、(2-羧基哌啶-1-基)甲基、(R)-(2-羧基哌啶-1-基)甲基、(S)-(2-羧基哌啶-1-基)甲基、鹵基、環丁基、環丙基甲基或CN。在其他情況下，R20 為C1-6 烷基、2-羥基丙基、(R)-2-羥基丙基、(S)-2-羥基丙基、2-羥基乙基、1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基、四氫-2H-哌喃-4-基、(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基、1-(羥基甲基)環丙基)甲基、(S)-(2,3-二羥基丙基)-1-甲基、(2,3-二羥基丙基)-1-甲基、(R)-(2,3-二羥基丙基)-1-甲基、羧基甲基、1-乙醯基哌啶-4-基、4-羧基-4-甲基環己基、3-(甲基磺醯胺基)丙基、反-(4-羧基環己基)甲基、順-(4-羧基環己基)甲基、(3-羧基吡咯啶-1-基)甲基、(R)-(3-羧基吡咯啶-1-基)甲基、(S)-(3-羧基吡咯啶-1-基)甲基、(3-羥基吡咯啶-1-基)甲基、(R)-(3-羥基吡咯啶-1-基)甲基、(S)-(3-羥基吡咯啶-1-基)甲基、吡咯啶-1-基甲基、2-(二甲基胺基)乙醯基、(5-氰基吡啶-3-基)甲氧基、(2-羧基哌啶-1-基)甲基、(R)-(2-羧基哌啶-1-基)甲基、(S)-(2-羧基哌啶-1-基)甲基、鹵基、環丁基、環丙基甲基或CN。在一些情況下，R20 為H、C1-6 烷基(例如，甲基)或2-羥基丙基(例如，(R)-2-羥基丙基及(S)-2-羥基丙基)。在一些情況下，R20 為C1-6 烷基(例如，甲基)。在其他情況下，R20 為(R)-2-羥基丙基或(S)-2-羥基丙基。
在一些情況下，R20 為H、C1-6 烷基、2-羥基丙基、(R)-2-羥基丙基、(S)-2-羥基丙基、2-羥基乙基、1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基、四氫-2H-哌喃-4-基、(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基、1-(羥基甲基)環丙基)甲基、(S)-(2,3-二羥基丙基)-1-甲基、(2,3-二羥基丙基)-1-甲基、(R)-(2,3-二羥基丙基)-1-甲基、羧基甲基、1-乙醯基哌啶-4-基、4-羧基-4-甲基環己基、3-(甲基磺醯胺基)丙基、反-(4-羧基環己基)甲基、順-(4-羧基環己基)甲基、(3-羧基吡咯啶-1-基)甲基、(R)-(3-羧基吡咯啶-1-基)甲基、(S)-(3-羧基吡咯啶-1-基)甲基、(3-羥基吡咯啶-1-基)甲基、(R)-(3-羥基吡咯啶-1-基)甲基、(S)-(3-羥基吡咯啶-1-基)甲基、吡咯啶-1-基甲基、2-(二甲基胺基)乙醯基、(5-氰基吡啶-3-基)甲氧基、(2-羧基哌啶-1-基)甲基、(R)-(2-羧基哌啶-1-基)甲基、(S)-(2-羧基哌啶-1-基)甲基、鹵基、環丁基、環丙基甲基、CN、反-(4-羧基環己基)乙基、順-(4-羧基環己基)乙基、4-羧基環己基、反-4-羧基環己基、順-4-羧基環己基、4-羧基苯甲基、4-羧基苯乙基、2-(4-羧基-4-甲基環己基)甲基、2-(4-羧基-4-甲基環己基)乙基、(4-羧基雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基、4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基、(4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基、4-羧基-4-甲基環己基、(S)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙醯基、(R)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙醯基、4-羧基-4-乙基環己基、N-異丙基-N-甲基甘胺醯基、(R)-3-羧基-3-甲基吡咯啶-1-基、(S)-3-羧基-3-甲基吡咯啶-1-基、(S)-1-羥基丙-2-基)甘胺醯基、(R)-1-羥基丙-2-基)甘胺醯基、(3-羥基環丁基)甘胺醯基、順-(3-羥基環丁基)甘胺醯基、反-(3-羥基環丁基)甘胺醯基、二甲基甘胺醯基、N-乙基-N-甲基甘胺醯基、乙基(甲基)胺基)丙醯基或1-羧基金剛烷-4-基。
在式(IV)、式(V)、式(Va)、式(Va-1)、式(Vb)、式(Vb-1)、式(Vc)、式(Vc-1)、式(Vd)、式(Vd-1)、式(Ve)、式(Ve-1)、式(Vf)、式(Vf-1)、式(Vg)、式(Vg-1)、式(Vg-2)、式(Vh)、式(Vh-1)或式(Vh-2)化合物之一些實施例或本文中所揭示之任何實施例中，R23 為H、甲基、CF3 、CF2 H或CH2 F。在一些情況下，R23 為H。在其他情況下，R23 為C1-6 烷基。在其他情況下，R23 為甲基。在其他情況下，R23 為C1-6 鹵烷基。
在式(IV)化合物之一些實施例或本文中所揭示之任何實施例中，R24 係選自H、C1-6 烷基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、C(O)Ra 、C(O)NRa Ra 及C(O)ORa ，其中R24 之C1-6 烷基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rb 取代基取代。在式(IV)化合物之一些實施例或本文中所揭示之任何實施例中，R24 係選自H、C1-6 烷基、C3-14 環烷基、4員至14員雜環烷基、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-及C(O)Ra ，其中R24 之C1-6 烷基、C3-14 環烷基、4員至14員雜環烷基、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1或2個經獨立選擇之Rb 取代基取代。
在式(IV)化合物之一些實施例或本文中所揭示之任何實施例中，R24 為H、視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rb 取代基取代之C1-6 烷基、鹵基、CN、視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rb 取代基取代之C3-6 環烷基、視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rb 取代基取代之4員至6員雜環烷基、視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rb 取代基取代之苯基或者視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rb 取代基取代之5員至6員雜芳基。在一些情況下，R24 為H、視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rb 取代基取代之C1-6 烷基。在其他情況下，R24 為H。在其他情況下，R24 為C1-6 烷基(例如，甲基)。在其他情況下，R24 為經1、2或3個經獨立選擇之Rb 取代基取代之C1-6 烷基。在其他情況下，R24 為H、C1-6 烷基、2-羥基丙基、(R)-2-羥基丙基、(S)-2-羥基丙基、2-羥基乙基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基-C1-4 烷基-、1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基或四氫-2H-哌喃-4-基。
在一些情況下，R24 為H、C1-6 烷基、2-羥基丙基、(R)-2-羥基丙基、(S)-2-羥基丙基、2-羥基乙基、1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基、四氫-2H-哌喃-4-基、(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基、1-(羥基甲基)環丙基)甲基、(S)-(2,3-二羥基丙基)-1-甲基、(2,3-二羥基丙基)-1-甲基、(R)-(2,3-二羥基丙基)-1-甲基、羧基甲基、1-乙醯基哌啶-4-基、4-羧基-4-甲基環己基、3-(甲基磺醯胺基)丙基、反-(4-羧基環己基)甲基、順-(4-羧基環己基)甲基、(3-羧基吡咯啶-1-基)甲基、(R)-(3-羧基吡咯啶-1-基)甲基、(S)-(3-羧基吡咯啶-1-基)甲基、(3-羥基吡咯啶-1-基)甲基、(R)-(3-羥基吡咯啶-1-基)甲基、(S)-(3-羥基吡咯啶-1-基)甲基、吡咯啶-1-基甲基、2-(二甲基胺基)乙醯基、(5-氰基吡啶-3-基)甲氧基、(2-羧基哌啶-1-基)甲基、(R)-(2-羧基哌啶-1-基)甲基、(S)-(2-羧基哌啶-1-基)甲基、鹵基、環丁基、環丙基甲基或CN。在一些情況下，R24 為C1-6 烷基、2-羥基丙基、(R)-2-羥基丙基、(S)-2-羥基丙基、2-羥基乙基、1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基、四氫-2H-哌喃-4-基、(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基、1-(羥基甲基)環丙基)甲基、(S)-(2,3-二羥基丙基)-1-甲基、(2,3-二羥基丙基)-1-甲基、(R)-(2,3-二羥基丙基)-1-甲基、羧基甲基、1-乙醯基哌啶-4-基、4-羧基-4-甲基環己基、3-(甲基磺醯胺基)丙基、反-(4-羧基環己基)甲基、順-(4-羧基環己基)甲基、(3-羧基吡咯啶-1-基)甲基、(R)-(3-羧基吡咯啶-1-基)甲基、(S)-(3-羧基吡咯啶-1-基)甲基、(3-羥基吡咯啶-1-基)甲基、(R)-(3-羥基吡咯啶-1-基)甲基、(S)-(3-羥基吡咯啶-1-基)甲基、吡咯啶-1-基甲基、2-(二甲基胺基)乙醯基、(5-氰基吡啶-3-基)甲氧基、(2-羧基哌啶-1-基)甲基、(R)-(2-羧基哌啶-1-基)甲基、(S)-(2-羧基哌啶-1-基)甲基、鹵基、環丁基、環丙基甲基或CN。在一些情況下，R24 為H、C1-6 烷基(例如，甲基)或2-羥基丙基(例如，(R)-2-羥基丙基及(S)-2-羥基丙基)。在其他情況下，R24 為(R)-2-羥基丙基或(S)-2-羥基丙基。
在一些情況下，R24 為H、C1-6 烷基、2-羥基丙基、(R)-2-羥基丙基、(S)-2-羥基丙基、2-羥基乙基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基-C1-4 烷基-、1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基或四氫-2H-哌喃-4-基、4-羥基環己基、反-(4-羧基環己基)甲基、順-(4-羧基環己基)甲基、(4-羧基環己基)乙基、4-羧基-4-甲基環己基或2-(4-羧基環己基)乙基。
在一些實施例中，取代基R20 與R24 相同。在一些實施例中，取代基R20 與R24 不同。
在式(IV)、式(V)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、式(Vd)、式(Ve)、式(Vf)、式(Vg)、式(Vg-1)、式(Vh)或式(Vh-1)化合物之一些實施例或本文中所揭示之任何實施例中，R25 及R26 各自為H。在一些實施例中，m及n各自為0。
在式(IV)、式(V)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、式(Vd)、式(Ve)、式(Vf)、式(Vg)、式(Vg-1)、式(Vh)或式(Vh-1)化合物之一些實施例或本文中所揭示之任何實施例中，下標m、n及p各自為整數1。
在式(IV)、式(V)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、式(Vd)、式(Ve)、式(Vf)、式(Vg)、式(Vg-1)、式(Vh)或式(Vh-1)化合物之一些實施例或本文中所揭示之任何實施例中，R25 、R26 及R27 各自為H。
在一些實施例中，Ra 、Ra1 及Ra2 中之每一者係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Ra 、Ra1 及Ra2 之C1-6 烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rd 取代基取代。在一些實施例中，Ra 、Ra1 及Ra2 中之每一者係獨立地選自H、C1-6 烷基及(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-，其中Ra 、Ra1 及Ra2 之C1-6 烷基及(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-各自視情況經1或2個經獨立選擇之Rd 取代基取代。
在一些實施例中，各Rd 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、CN、NH2 、ORe 、SRe 、C(O)Re 、C(O)NRe Re 、C(O)ORe 及NRe S(O)2 Re 。在一些實施例中，各Rd 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、CN、NH2 、ORe 及NRe S(O)2 Re 。
在一些實施例中，各Re 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在一些實施例中，各Re 係獨立地選自H及C1-6 烷基。在一些實施例中，Re 為H。在其他實施例中，Re 為C1-6 烷基。
在一些實施例中，各Rb 取代基係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、CN、OH、NH2 、ORc 、SRc 、C(O)Rc 、C(O)NRc Rc 、C(O)ORc 、NRc Rc 、NRc C(O)Rc 、S(O)NRc Rc 及S(O)2 Rc ；其中Rb 之C1-6 烷基視情況經1或2個經獨立選擇之Rd 取代基取代。在一些實施例中，各Rb 取代基係獨立地選自C1-6 烷基、OH、ORc 、C(O)Rc 、C(O)ORc 及S(O)2 Rc ；其中Rb 之C1-6 烷基視情況經1或2個經獨立選擇之Rd 取代基取代。
在一些實施例中，各Rc 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在一些實施例中，各Rc 係獨立地選自H及C1-6 烷基。在一些實施例中，Rc 為H。在一些實施例中，Rc 為C1-6 烷基。
在式(IV)化合物之一些實施例或本文中所揭示之任何實施例中，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中： 環A為5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基或C6-10 芳基，其中該5員至14員雜芳基及該4員至14員雜環烷基各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之N或S原子視情況經氧化且作為環成員之一或多個碳原子各自視情況由羰基置換；且其中環A視情況經1、2或3個R20 取代基取代； L為一鍵、-C(O)NH-、-CH2 O-或-OCH2 -，其中-C(O)NH-鍵聯中之羰基連接至環A； R21 及R22 各自獨立地為鹵基、C1-6 烷基或CN； R23 為H、C1-6 烷基或C1-6 鹵烷基； R24 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、C(O)Ra 、C(O)NRa Ra 及C(O)ORa ，其中R24 之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rb 取代基取代； R20 係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、ORa1 、SRa1 、NHORa1 、C(O)Ra1 、C(O)NRa1 Ra1 及C(O)ORa1 ，其中R20 之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rb 取代基取代； R27 係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、ORa2 、SRa2 、NHORa2 、C(O)Ra2 、C(O)NRa2 Ra2 及C(O)ORa2 ，其中R27 之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rb 取代基取代； Ra 、Ra1 及Ra2 中之每一者係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Ra 、Ra1 及Ra2 之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 各Rd 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、CN、NH2 、ORe 、SRe 、C(O)Re 、C(O)NRe Re 、C(O)ORe 、NHRe 、NRe Re 、NRe C(O)Re 、S(O)Re 、S(O)NRe Re 、S(O)2 Re 、NRe S(O)2 Re 及S(O)2 NRe Re ，其中Rd 之C1-6 烷基視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Re 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基； 各Rb 取代基係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、CN、OH、NH2 、ORc 、SRc 、C(O)Rc 、C(O)NRc Rc 、C(O)ORc 、S(O)Rc 、S(O)NRc Rc 、S(O)2 Rc 及S(O)2 NRc Rc ；其中Rb 之C1-6 烷基視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 各Rc 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基； 下標m為整數0； 下標n為整數0； 下標p為整數1、2、3、4、5或6；且為用以維持該5員咪唑環為芳族之單鍵或雙鍵。
在式(IV)化合物之一些實施例或本文中所揭示之任何實施例中，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中： 環A為5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基或C6-10 芳基，其中該5員至14員雜芳基及該4員至14員雜環烷基各自具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之N或S原子視情況經氧化且作為環成員之一或多個碳原子各自視情況由羰基置換；且其中環A視情況經1、2或3個R20 取代基取代； L為一鍵、-C(O)NH-、-CH2 O-或-OCH2 -，其中-C(O)NH-鍵聯中之羰基連接至環A； R21 及R22 各自獨立地為鹵基、C1-6 烷基或CN； R23 為H或C1-6 烷基； R24 係選自H、C1-6 烷基、C3-14 環烷基、4員至14員雜環烷基、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-及C(O)Ra ，其中R24 之C1-6 烷基、C3-14 環烷基、4員至14員雜環烷基、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1或2個經獨立選擇之Rb 取代基取代； R20 係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C3-14 環烷基、4員至14員雜環烷基、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、ORa1 及C(O)Ra1 ，其中R20 之C1-6 烷基、C3-14 環烷基、4員至14員雜環烷基、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1或2個經獨立選擇之Rb 取代基取代； R27 係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C3-14 環烷基、4員至14員雜環烷基、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、ORa2 及C(O)Ra2 ，其中R27 之C1-6 烷基、C3-14 環烷基、4員至14員雜環烷基、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1或2個經獨立選擇之Rb 取代基取代； Ra 、Ra1 及Ra2 中之每一者係獨立地選自H、C1-6 烷基、5員至14員雜芳基及(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-，其中Ra 、Ra1 及Ra2 之C1-6 烷基、5員至14員雜芳基及(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-各自視情況經1或2個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 各Rd 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、CN、NH2 、ORe 、NHRe 、NRe Re 及NRe S(O)2 Re ； 各Re 係獨立地選自H及C1-6 烷基； 各Rb 取代基係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、CN、OH、NH2 、ORc 、SRc 、C(O)Rc 、C(O)NRc Rc 、C(O)ORc 及S(O)2 Rc ；其中Rb 之C1-6 烷基視情況經1或2個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 各Rc 係獨立地選自H及C1-6 烷基； 下標m為整數0； 下標n為整數0； 下標p為整數1、2、3、4、5或6；且為用以維持該5員咪唑環為芳族之單鍵或雙鍵。
在一些實施例中，本發明提供表2中所示及諸多實例，諸如實例1至實例189中所描述之化合物中的任一種，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。在某些實施例中，本發明提供實例13至實例54中之化合物中的任一種，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
應進一步瞭解，個別實施例之內容中出於清楚性目的而描述之某些本發明特徵亦可組合提供於單一實施例中(當該等實施例意欲組合為如同以多重依賴性形式書寫時)。相反，單一實施例之內容中出於簡便性目的而描述之各種本發明特徵亦可單獨或以任何適合之子組合形式提供。因而，預期描述為具有本發明之化學式的化合物(例如式(I))的實施例的特徵可組合於任何適合之組合中。
在本說明書中之不同位置，該等化合物之某些特徵揭示於群組或範圍中。尤其意欲此種揭示內容包括此種群組及範圍之成員的各個及每個單獨子組合。舉例而言，術語「C1-6 烷基」尤其意欲逐一揭示(但不限於)甲基、乙基、C3 烷基、C4 烷基、C5 烷基及C6 烷基。
術語「n員」(其中n為整數)通常描述成環原子數為n之部分中的成環原子數。舉例而言，哌啶基為6員雜環烷基環之實例，吡唑基為5員雜芳基環之實例，吡啶基為6員雜芳基環之實例，且1,2,3,4-四氫-萘為10員環烷基之實例。
在本說明書中之不同位置，可描述定義二價連接基團之變數。尤其意欲各連接取代基包括該連接取代基之正向及反向形式。舉例而言，-NR(CR'R'')n -包括-NR(CR'R'')n -及-(CR'R'')n NR-兩者，且意欲逐一揭示各形式。在結構需要連接基團時，針對該基團所列出之Markush變數應理解為連接基團。舉例而言，若結構需要連接基團且針對該變數之Markush基團定義列出「烷基」或「芳基」，則應理解該「烷基」或「芳基」分別表示連接伸烷基或伸芳基。
術語「經取代」意謂原子或原子團在形式上置換氫而作為「取代基」連接至另一基團。除非另外指示，否則術語「經取代」係指在允許此種取代之情況下的任何取代水準，例如單取代、二取代、三取代、四取代或五取代。取代基係獨立地選擇，且取代可在任何化學可達位置上。應理解，指定原子上之取代受原子價限制。應理解，指定原子上之取代產生化學上穩定之分子。片語「視情況經取代」意謂未經取代或經取代。術語「經取代」意謂移除氫原子且以取代基置換。單一二價取代基，例如側氧基，可置換兩個氫原子。
術語「Cn-m 」指示包括終點在內之範圍，其中n及m為整數且指示碳之數目。實例包括C1-4 、C1-6 及其類似物。
單獨或與其他術語組合使用之術語「芳基」係指芳族烴基，其可為單環或多環(例如具有2個稠合環)。術語「Cn-m 芳基」係指具有n至m個環碳原子之芳基。芳基包括例如苯基、萘基、茚滿基、茚基及其類似基團。在一些實施例中，芳基具有6至約10個碳原子。在一些實施例中，芳基具有6個碳原子。在一些實施例中，芳基具有10個碳原子。在一些實施例中，芳基為苯基。在一些實施例中，芳基為萘基。
單獨或與其他術語組合使用之術語「雜芳基」係指具有至少一個選自硼、磷、硫、氧及氮之雜原子環成員的單環或多環芳族雜環。在一些實施例中，雜芳基環具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基部分中之任何成環N均可為N-氧化物。在一些實施例中，雜芳基具有5至14個環原子，包括碳原子及1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有5至10個環原子，包括碳原子及1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有5至6個環原子及1或2個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基為五員或六員雜芳基環。在其他實施例中，雜芳基為八員、九員或十員稠合雙環雜芳基環。實例雜芳基包括但不限於吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯基、吡唑基、唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基(包括1,2-萘啶、1,3-萘啶、1,4-萘啶、1,5-萘啶、1,6-萘啶、1,7-萘啶、1,8-萘啶、2,3-萘啶及2,6-萘啶)、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異噁唑基、咪唑并[1,2-b ]噻唑基、嘌呤基及其類似基團。
五員雜芳基環為具有五個環原子之雜芳基，其中一或多個(例如1、2或3個)環原子獨立地選自N、O及S。例示性五員環雜芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基及1,3,4-噁二唑基。
六員雜芳基環為具有六個環原子之雜芳基，其中一或多個(例如1、2或3個)環原子獨立地選自B、P、N、O及S。例示性六員環雜芳基為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基及噠嗪基。
單獨或與其他術語組合使用之術語「雜環烷基」係指非芳族環或環系統，其可視情況含有一或多個伸烯基作為環結構之一部分，其具有至少一個獨立地選自硼、磷、氮、硫、氧及磷之雜原子環成員，且其具有4至10個環成員、4至7個環成員或4至6個環成員。術語「雜環烷基」內包括單環4員、5員、6員及7員雜環烷基。雜環烷基可包括單環或雙環(例如具有兩個稠合或橋接環)環系統。在一些實施例中，雜環烷基為具有1、2或3個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子的單環基團。雜環烷基之成環碳原子及雜原子可視情況經氧化以形成側氧基或硫離子基或其他氧化鍵聯(例如C(O)、S(O)、C(S)或S(O)2 、N -氧化物等)，或氮原子可四級銨化。雜環烷基可經由成環碳原子或成環雜原子而連接。在一些實施例中，雜環烷基含有0至3個雙鍵。在一些實施例中，雜環烷基含有0至2個雙鍵。雜環烷基之定義中亦包括具有一或多個與雜環烷基環稠合(亦即，與其共用一個鍵)之芳族環的部分，例如哌啶、嗎啉、氮雜環庚三烯等之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族環之雜環烷基可經由任何成環原子，包括稠合芳族環之成環原子而連接。雜環烷基之實例包括氮雜環丁基、氮雜環庚基、二氫苯并呋喃基、二氫呋喃基、二氫哌喃基、N-嗎啉基、3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷基、1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷基、哌啶基、哌嗪基、側氧基哌嗪基、哌喃基、吡咯啶基、奎寧基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、1,2,3,4-四氫喹啉基、莨菪烷基、4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶基、4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶及硫代N-嗎啉基。
在某些位置，該等定義或實施例係指特定環(例如氮雜環丁烷環、吡啶環等)。除非另外指示，否則此等環可與任何環成員連接，限制條件為不超過該原子之原子價。舉例而言，氮雜環丁烷環可連接於環之任何位置，而氮雜環丁-3-基環連接於3位。
單獨或與其他術語組合使用之術語「環烷基」係指非芳族烴環系統(單環、雙環或多環)，包括環化之烷基及烯基。術語「Cn-m 環烷基」係指具有n至m個環成員碳原子之環烷基。環烷基可包括單環或多環(例如具有2、3或4個稠合環)基團及螺環。環烷基可具有3、4、5、6或7個成環碳(C3-7 )。在一些實施例中，環烷基具有3至6個環成員、3至5個環成員或3至4個環成員。在一些實施例中，環烷基為單環的。在一些實施例中，環烷基為單環的或雙環的。在一些實施例中，環烷基為C3-6 單環環烷基。環烷基之成環碳原子可視情況經氧化以形成側氧基或硫離子基。環烷基亦包括亞環烷基。在一些實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。環烷基之定義中亦包括具有一或多個與環烷基環稠合(亦即，與其具有共用鍵)之芳族環的部分，例如環戊烷、環己烷及其類似物之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族環之環烷基可經由任何成環原子，包括稠合芳族環之成環原子而連接。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環已二烯基、環庚三烯基、降莰基、降蒎基、降蒈基、雙環[1.1.1]戊烷基、雙環[2.1.1]己烷基及其類似基團。在一些實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
如本文中所使用之單獨或與其他術語組合使用之術語「鹵烷基」係指一或多個氫原子已由鹵素原子置換之烷基。術語「Cn-m 鹵烷基」係指具有n至m個碳原子及至少一個至多達{2(n至m)+1}個可能相同或不同的鹵素原子的Cn-m 烷基。在一些實施例中，鹵素原子為氟原子。在一些實施例中，鹵烷基具有1至6個或1至4個碳原子。實例鹵烷基包括CF3 、C2 F5 、CHF2 、CCl3 、CHCl2 、C2 Cl5 及其類似基團。在一些實施例中，鹵烷基為氟基烷基。
單獨或與其他術語組合使用之術語「烷基」係指可為直鏈或分支鏈之飽和烴基。術語「Cn-m 烷基」係指具有n至m個碳原子之烷基。烷基在形式上對應於一個C-H鍵被置換為烷基與化合物其餘部分之連接點的烷烴。在一些實施例中，烷基含有1至6個碳原子、1至4個碳原子、1至3個碳原子或1至2個碳原子。烷基部分之實例包括但不限於化學基團，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基；高級同系物，諸如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基及其類似基團。單獨或與其他術語組合使用之術語「烯基」係指對應於具有一或多個碳-碳雙鍵之烷基的直鏈或分支鏈烴基。烯基在形式上對應於一個C-H鍵被置換為烯基與化合物其餘部分之連接點的烯烴。術語「Cn-m 烯基」係指具有n至m個碳原子之烯基。在一些實施例中，烯基部分含有2至6個、2至4個或2至3個碳原子。實例烯基包括但不限於乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、第二丁烯基及其類似基團。
單獨或與其他術語組合使用之術語「炔基」係指對應於具有一或多個碳-碳三鍵之烷基的直鏈或分支鏈烴基。炔基在形式上對應於一個C-H鍵被置換為烷基與化合物其餘部分之連接點的炔烴。術語「Cn-m 炔基」係指具有n至m個碳之炔基。實例炔基包括但不限於乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基及其類似基團。在一些實施例中，炔基部分含有2至6個、2至4個或2至3個碳原子。
單獨或與其他術語組合使用之術語「烷氧基」係指具有式-O-烷基之基團，其中該烷基如以上所定義。術語「Cn-m 烷氧基」係指烷氧基，其烷基具有n至m個碳。實例烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)、第三丁氧基及其類似基團。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
單獨或與其他術語組合使用之術語「鹵烷氧基」係指具有式-O-鹵烷基之基團，其中鹵烷基如以上所定義。術語「Cn-m 鹵烷氧基」係指鹵烷氧基，其鹵烷基具有n至m個碳。實例鹵烷氧基包括三氟甲氧基及其類似基團。在一些實施例中，鹵烷氧基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
單獨或與其他術語組合使用之術語「鹵基」或「鹵素」係指氟基、氯基、溴基及碘基。在一些實施例中，「鹵基」係指選自F、Cl或Br之鹵素原子。在一些實施例中，鹵基為F。
術語「側氧基」係指呈二價取代基形式，從而在與碳連接時形成羰基或在與雜原子連接時形成亞碸基或碸基或N -氧化物基團之氧原子。在一些實施例中，雜環基團可視情況由1或2個側氧基(=O)取代基取代。
術語「稠合」係指與諸如稠合環具有共用鍵。術語「烷硫基」係指--S-烷基。實例烷硫基包括甲硫基、乙硫基、丙硫基(例如正丙硫基及異丙硫基)及其類似基團。
術語「硫離子基」係指呈二價取代基形式，從而在與碳連接時形成硫羰基(C=S)之硫原子。
本文中所使用之術語「雜原子」意欲包括硼、磷、硫、氧及氮。
如本文中所使用，術語「約」一般係指實際值在特定值或範圍之10%、5%、1%或0.5%內。術語「約」在本文中意謂實際值在預定值之可接受誤差內，視一般熟習本發明所屬領域者之考慮而定。除實驗實例以外，或除非另外明確陳述，否則應理解本文中所使用之範圍、量、數值及百分比均由「約」修飾。因此，除非另外陳述，否則本說明書及申請專利範圍中所揭示之數值或參數均為粗略值，且可視需要而變化。
本發明之化合物亦可包括中間物或最終化合物中所存在之原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序數但不同質量數之彼等原子。舉例而言，氫之同位素包括氚及氘。本發明化合物之一或多個組成原子可經呈天然或非天然豐度之原子同位素置換或取代。在一些實施例中，該化合物包括至少一個氘原子。舉例而言，本發明化合物中之一或多個氫原子可由氘原子置換或取代。在一些實施例中，該化合物包括兩個或更多個氘原子。在一些實施例中，該化合物包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個氘原子。用於將同位素包括至有機化合物中之合成方法在此項技術中為已知的。
如本文中所使用之術語「化合物」意在包括所描繪之結構的所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體及同位素。該術語亦意在指本發明化合物，而不考慮其製備方式，例如合成、藉由生物過程(例如代謝或酶轉化)或其組合。
可發現所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽與其他物質，諸如水及溶劑在一起(例如水合物及溶劑合物)，或可加以分離。當呈固態時，本文中所描述之化合物及其鹽可呈多種形式存在，且可例如呈溶劑合物(包括水合物)形式。該等化合物可呈任何固態形式，諸如多晶型物或溶劑合物，因此除非另外清楚指示，否則本說明書中提及化合物及其鹽應理解為涵蓋該化合物之任何固態形式。
在一些實施例中，本發明之化合物或其鹽實質上經分離。「實質上經分離」意謂化合物至少部分或實質上與形成或偵測到其之環境分離。部分分離可包括例如富含本發明化合物之組成物。實質性分離可包括以重量計含有至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約97%或至少約99%之本發明化合物或其鹽的組成物。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範疇內適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或者其他問題或併發症、與合理效益/風險比相稱之彼等化合物、物質、組成物和/或劑型。
如本文中所使用之表述「環境溫度」及「室溫」在此項技術中可理解且大體上係指大約為進行反應之室內溫度的溫度，例如反應溫度，例如約20℃至約30℃之溫度。
本發明亦包括本文中所描述之化合物的醫藥學上可接受之鹽。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物的衍生物，其中藉由將現有酸或鹼部分轉化成其鹽形式而對母體化合物進行改質。醫藥學上可接受之鹽的實例包括但不限於諸如胺之鹼性殘基的無機酸鹽或有機酸鹽；諸如羧酸之酸性殘基的鹼金屬鹽或有機鹽；及其類似物。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括母體化合物之例如由無毒無機酸或有機酸形成之無毒鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，此種鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計算量之適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備；一般而言，非水性介質，如醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)較佳。適合之鹽的清單見於Remington's Pharmaceutical Sciences , 第17版, (Mack Publishing Company, Easton, 1985), 第1418頁；Berge等人,J. Pharm. Sci. ,1977 ,66 (1), 1-19；及Stahl等人,Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use , (Wiley, 2002)。在一些實施例中，本文中所描述之化合物包括N-氧化物形式。該等化合物之用途
本發明化合物可減少PD-1/PD-L1蛋白質/蛋白質相互作用，且因而適用於治療與PD-1活性相關之疾病及病症以及與PD-L1 (包括其與諸如PD-1及B7-1 (CD80)之其他蛋白質的相互作用)相關之疾病及病症。此等在本文中統稱為「PD-1相關疾病或病狀」。在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體適用於治療性投與，以在癌症、慢性感染或敗血症時增強、刺激及/或增加免疫力，包括增強對疫苗接種之反應。在一些實施例中，本發明提供一種減少PD-1/PD-L1蛋白質/蛋白質相互作用之方法。該方法包括向個體或患者投與本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。本發明之化合物可單獨、與其他藥劑或療法組合或作為佐劑或新佐劑使用，用於治療諸多疾病或病症，包括癌症或感染疾病。對於本文中所描述之用途，可使用本發明化合物中之任一種，包括其實施例中之任一者。
本發明化合物減少PD-1/PD-L1蛋白質/蛋白質相互作用，從而引起PD-1途徑阻斷。PD-1阻斷可在哺乳動物，包括人類中增強對癌細胞及感染性疾病之免疫反應。在一些實施例中，本發明提供使用本文中所描述之化合物或其鹽或立體異構體在生體內治療個體或患者，從而抑制癌性腫瘤之生長。可使用本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體來抑制癌性腫瘤之生長。替代地，可將本文中所描述之化合物或其鹽或立體異構體與其他藥劑或標準癌症治療聯合使用，如以下所描述。在一個實施例中，本發明提供一種在生體外抑制腫瘤細胞生長之方法。該方法包括使腫瘤細胞在生體外與本文中所描述之化合物或其鹽或立體異構體接觸。在另一實施例中，本發明提供一種在個體或患者中抑制腫瘤細胞生長之方法。該方法包括向有需要之個體或患者投與治療有效量之本文中所描述之化合物或其鹽或立體異構體。
在一些實施例中，本文中提供一種治療癌症之方法。該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之本文中所描述之化合物或其鹽。癌症之實例包括可使用本發明化合物來抑制其生長之彼等癌症及通常對免疫療法具反應性之癌症。
在一些實施例中，本發明提供一種增強、刺激及/或增加患者之免疫反應的方法。該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之本文中所描述之化合物或其鹽。
可使用本發明化合物治療之癌症的實例包括但不限於骨癌、胰髒癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內惡性黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、睪丸癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌瘤、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、陰門癌、霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、慢性或急性白血病(包括急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病)、兒童期實體腫瘤、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎癌或尿道癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、腫瘤血管生成、脊椎軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、表皮樣癌、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤、環境誘導之癌症(包括由石棉誘導之彼等癌症)及該等癌症之組合。本發明化合物亦適用於治療轉移性癌症，尤其表現PD-L1之轉移性癌症。
在一些實施例中，可用本發明化合物治療之癌症包括黑色素瘤(例如轉移性惡性黑色素瘤)、腎癌(例如明細胞癌)、前列腺癌(例如激素難治性前列腺腺癌)、乳癌、三陰性乳癌、結腸癌、肺癌(例如非小細胞肺癌及小細胞肺癌)、鱗狀細胞頭頸癌、尿路上皮癌(例如膀胱)及具有高微衛星不穩定性(MSI高 )之癌症。另外，本發明包括可使用本發明化合物抑制其生長之難治性或複發性惡性病。
在一些實施例中，可使用本發明化合物治療之癌症包括但不限於實體腫瘤(例如前列腺癌、結腸癌、食道癌、子宮內膜癌、卵巢癌、子宮癌、腎癌、肝癌、胰髒癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸癌、甲狀腺癌、膠質母細胞瘤、肉瘤、膀胱癌等)、血液學癌症(例如淋巴瘤、白血病，諸如急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、DLBCL、套細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(包括複發性或難治性NHL及複發性濾泡性淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤或多發性骨髓瘤)及該等癌症之組合。
在一些實施例中，可使用本發明化合物治療之癌症包括但不限於膽管型肝癌、膽管癌、三陰性乳癌、橫紋肌肉瘤、小細胞肺癌、平滑肌肉瘤、肝細胞癌、尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、腦癌、腦腫瘤、星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經纖維瘤、基底細胞癌、軟骨肉瘤、上皮樣肉瘤、眼癌、輸卵管癌、胃腸癌、胃腸基質腫瘤、毛細胞白血病、腸癌、胰島細胞癌、口腔癌、口癌、咽喉癌、喉癌、唇癌、間皮瘤、頸癌、鼻腔癌、眼癌、眼黑色素瘤、骨盆癌、直腸癌、腎細胞癌、唾液腺癌、竇癌、脊髓癌、舌癌、管狀癌、尿道癌及輸尿管癌。
在一些實施例中，可使用本發明化合物治療之疾病及適應症包括但不限於血液學癌症、肉瘤、肺癌、胃腸癌、生殖泌尿道癌症、肝癌、骨癌、神經系統癌症、婦科癌症及皮膚癌。
例示性血液學癌症包括淋巴瘤及白血病，諸如急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前骨髓細胞性白血病(APL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(包括復發性或難治性NHL及復發性濾泡性)、霍奇金氏淋巴瘤、骨髓增生性疾病(例如原發性骨髓纖維化(PMF)、真性紅血球增多症(PV)、本態性血小板增多症(ET))、脊髓發育不良症候群(MDS)、T細胞急性淋巴母細胞性淋巴瘤(T-ALL)及多發性骨髓瘤(MM)。
例示性肉瘤包括軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、纖維肉瘤、脂肪肉瘤、黏液瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤、纖維瘤、脂肪瘤、錯構瘤及畸胎瘤。
例示性肺癌包括非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌、支氣管癌(鱗狀細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺泡(小支氣管)癌、支氣管腺瘤、軟骨瘤型錯構瘤及間皮瘤。
例示性胃腸癌包括食道癌(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟癌(導管腺癌、胰島瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌腫瘤、血管活性腸肽瘤)、小腸癌(腺癌、淋巴瘤、類癌腫瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸癌(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)及結腸直腸癌。
例示性泌尿生殖道癌包括腎癌(腺癌、威爾姆氏腫瘤(Wilm's tumor) [腎母細胞瘤])、膀胱癌及尿路癌(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)及睪丸癌(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)。
例示性肝癌包括肝細胞瘤(肝細胞癌)、膽管型肝癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤及血管瘤。
例示性骨癌包括例如骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨纖維瘤(骨軟骨性外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤。
例示性神經系統癌症包括顱骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、變形性骨炎)、腦膜癌(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠質瘤病)、腦癌(星細胞瘤、神經管細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、胚組織瘤[松果體瘤]、神經膠質母細胞瘤、多型性神經膠質母細胞瘤、寡突膠質瘤、許旺氏細胞瘤(schwannoma)、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤）及脊髓癌(神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤）以及神經母細胞瘤及賴爾米特-杜克洛氏病(Lhermitte-Duclos disease)。
例示性婦科癌症包括子宮癌(子宮內膜癌)、子宮頸癌(子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發育異常)、卵巢癌(卵巢癌瘤[漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌瘤]、粒層-泡膜細胞腫瘤、塞氏-萊氏細胞腫瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤）、外陰癌(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道癌(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄樣肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤)及輸卵管癌(癌瘤)。
例示性皮膚癌包括黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、胎塊發育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤及瘢痕瘤。在一些實施例中，可使用本發明化合物治療之疾病及適應症包括但不限於鐮狀細胞病(例如鐮狀細胞性貧血)、三陰性乳癌(TNBC)、骨髓發育不良症候群、睪丸癌、膽管癌、食道癌及尿路上皮癌。
用本發明化合物進行PD-1途徑阻斷亦可用於治療感染，諸如病毒、細菌、真菌及寄生蟲感染。本發明提供一種治療感染，諸如病毒感染之方法。該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之本文中所描述之化合物或其鹽。引起可藉由本發明方法加以治療之感染的病毒的實例包括但不限於人類免疫缺乏病毒、人類乳頭狀瘤病毒、流感、A型肝炎病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒或D型肝炎病毒、腺病毒、痘病毒、單純疱疹病毒、人類巨細胞病毒、嚴重急性呼吸道症候群病毒、伊波拉病毒及麻疹病毒。在一些實施例中，引起可藉由本發明方法加以治療之感染的病毒包括但不限於肝炎病毒(A型、B型或C型)、疱疹病毒(例如VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II及CMV、EB病毒)、腺病毒、流感病毒、黃病毒、埃可病毒、鼻病毒、柯薩奇病毒、冠狀病毒、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、輪狀病毒、麻疹病毒、風疹病毒、細小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革熱病毒、乳頭狀瘤病毒、軟疣病毒、脊髓灰白質炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒及蟲媒病毒性腦炎病毒。
本發明提供一種治療細菌感染之方法。該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之本文中所描述之化合物或其鹽。引起可藉由本發明方法加以治療之感染的病原性細菌的非限制性實例包括披衣菌屬、立克次氏體細菌、分枝桿菌、葡萄球菌、鏈球菌屬、肺炎雙球菌、腦膜炎球菌及淋球菌、克萊桿菌屬、變形桿菌、鋸桿菌屬、假單胞菌屬、退伍軍人桿菌、白喉桿菌、沙門氏桿菌屬、桿菌、霍亂、破傷風、肉毒症、炭疽、瘟疫、鉤端螺旋體病及萊姆氏病細菌。
本發明提供一種治療真菌傳染之方法。該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之本文中所描述之化合物或其鹽。引起可藉由本發明方法加以治療之感染的病原性真菌的非限制性實例包括包括念珠菌屬(Candida) (白色念珠菌(Candida albicans)、克魯斯念珠菌(Candida krusei)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、熱帶念珠菌(Candida tropicalis)等)、新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)、麴菌屬(Aspergillus) (薰煙色麴菌(Aspergillus fumigatus)、黑麴菌(Aspergillus niger)等)、毛黴菌屬(Genus Mucorales) (白黴菌屬(Mucorales mucor)、犁頭黴菌屬(Mucorales absidia)、根黴菌屬(Mucorales rhizophus))、申克氏胞絲菌(Sporothrix schenkii)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)及莢膜組織胞漿菌(Histoplasma capsulatum)。
本發明提供一種治療寄生蟲感染之方法。該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之本文中所描述之化合物或其鹽。引起可藉由本發明方法加以治療之感染的病原性寄生蟲的非限制性實例包括溶組織內阿米巴蟲(Entamoeba histolytica)、大腸纖毛蟲(Balantidium coli)、福氏變形纖毛蟲(Naegleriafowleri)、棘狀變形蟲屬某種(Acanthamoeba sp.)、藍氏鞭毛蟲(Giardia lambia)、隱孢子蟲屬减(Cryptosporidium sp.)、卡氏肺囊蟲(Pneumocystis carinii)、間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)、小鼠焦蟲(Babesia microti)、布氏錐蟲(Trypanosoma brucei)、克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)、黑熱病利什曼蟲(Leishmania donovani)、弓形蟲(Toxoplasma gondi)及巴西鼠鉤蟲(Nippostrongylus brasiliensis)。
本發明提供一種治療敗血症之方法。該方法包括藉由向有需要之患者投與治療有效量之本文中所描述之化合物或其鹽來治療敗血症。
可互換使用之術語「個體」或「患者」係指任何動物，包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他囓齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。
片語「治療有效量」係指可在組織、系統、動物、個體或人類中引發研究人員、獸醫、醫學醫生或其他臨床醫師正尋求之生物學或醫學反應的活性化合物或醫藥劑用量。
如本文中所使用，術語「治療」係指以下各項中之一或多項：(1)抑制疾病，例如，抑制正經曆或呈現疾病、病狀或病症之病理學或症狀學之個體的疾病、病狀或病症(亦即，阻遏病理學及/或症狀學之進一步發展)；及(2)改善疾病，例如改善正經曆或呈現疾病、病狀或病症之病理學或症狀學之個體的疾病、病狀或病症(亦即，逆轉病理學及/或症狀學)，諸如降低疾病之嚴重程度。
在一些實施例中，本發明化合物適用於預防或降低罹患本文中所提及之諸多疾病中之任一種的風險；例如，預防或降低可能傾向於某一疾病、病狀或病症但尚未經曆或顯示該疾病之病理學或症狀學的個體罹患該疾病、病狀或病症的風險。組合療法
可藉由多個信號傳導途徑來影響癌細胞生長及存活。因而，適用於組合對活性受其調節之標靶展現不同偏好的不同酶/蛋白質/受體抑制劑以治療此種病狀。靶向多於一個信號傳導途徑(或指定信號傳導途徑中所涉及之多於一個生物分子)可降低在細胞群體中產生抗藥性之可能性及/或降低治療之毒性。
本發明化合物可與一或多種其他酶/蛋白質/受體抑制劑或者一或多種療法組合使用，以用於治療諸多疾病，諸如癌症或感染。可用組合療法治療之疾病及適應症的實例包括本文中所描述之彼等疾病及適應症。癌症之實例包括實體腫瘤及液體腫瘤，諸如血液癌症。感染之實例包括病毒感染、細菌感染、真菌傳染或寄生蟲感染。舉例而言，本發明化合物可與以下激酶之一或多種抑制劑組合以用於治療癌症：Akt1、Akt2、Akt3、TGF-bR、PKA、PKG、PKC、CaM激酶、磷酸酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFaR、PDGFbR、PI3K (a、b、γ、δ)、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、TAM激酶(Axl、Mer、Tyro3)、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK及B-Raf。在一些實施例中，本發明化合物可與以下抑制劑中之一或多者組合以用於治療癌症或感染。可與本發明化合物組合以用於治療癌症及感染之抑制劑的非限制性實例包括FGFR抑制劑(FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4，例如，INCB54828、INCB62079及INCB63904)、JAK抑制劑(JAK1及/或JAK2，例如盧梭替尼(ruxolitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)或INCB39110)、IDO抑制劑(例如依卡多他(epacadostat)、NLG919及BMS-986205)、LSD1抑制劑(例如INCB59872及INCB60003)、TDO抑制劑、PI3K-δ抑制劑(例如INCB50797及INCB50465)、PI3K-γ抑制劑(諸如PI3Kγ選擇性抑制劑)、Pim抑制劑(INCB53914)、CSF1R抑制劑、TAM受體酪胺酸激酶(Tyro-3、Axl及Mer)、組蛋白去乙醯酶抑制劑(HDAC，諸如HDAC8抑制劑)、血管生成抑制劑、介白素受體抑制劑、溴及額外末端家族成員抑制劑(例如溴域抑制劑或BET抑制劑，諸如INCB54329及INCB57643)以及腺苷受體拮抗劑及精胺酸酶抑制劑(INCB01158)或其組合。
本發明化合物可與一或多種免疫檢查點抑制劑組合使用。例示性免疫檢查點抑制劑包括針對諸如CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、OX40、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM、精胺酸酶、CD137 (亦稱為4-1BB)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、PD-1、PD-L1及PD-L2之免疫檢查點分子的抑制劑。在一些實施例中，免疫檢查點分子為選自CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR及CD137之刺激性檢查點分子。在一些實施例中，免疫檢查點分子為選自A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3及VISTA之抑制性檢查點分子。在一些實施例中，本文中所提供之化合物可與選自KIR抑制劑、TIGIT抑制劑、LAIR1抑制劑、CD160抑制劑、2B4抑制劑及TGFRb抑制劑之一或多種藥劑組合使用。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為抗PD1抗體、抗PD-L1抗體或抗CTLA-4抗體。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-1之抑制劑，例如抗PD-1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為尼魯單抗(nivolumab)、噴羅珠單抗(pembrolizumab) (亦稱為MK-3475)、皮地珠單抗(pidilizumab)、SHR-1210、PDR001或AMP-224。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為尼魯單抗或噴羅珠單抗。在一些實施例中，抗PD1抗體為尼魯單抗。在一些實施例中，抗PD1抗體為噴羅珠單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為SHR-1210。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-L1之抑制劑，例如抗PD-L1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體為BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A (亦稱為RG7446)或MSB0010718C。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體為MPDL3280A或MEDI4736。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CTLA-4之抑制劑，例如抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體為伊匹單抗(ipilimumab)或曲美木單抗(tremelimumab)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為LAG3之抑制劑，例如抗LAG3抗體。在一些實施例中，抗LAG3抗體為BMS-986016、LAG525或INCAGN2385。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為TIM3之抑制劑，例如抗TIM3抗體。在一些實施例中，抗TIM3抗體為INCAGN2390、MBG453或TSR-022。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為GITR之抑制劑，例如抗GITR抗體。在一些實施例中，抗GITR抗體為TRX518或MK-4166、INCAGN1876、MK-1248、AMG228、BMS-986156、GWN323、MEDI1873。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為OX40之抑制劑，例如抗OX40抗體或OX40L融合蛋白質。在一些實施例中，抗OX40抗體為MEDI0562、MOXR-0916、PF-04518600、GSK3174998、BMS-986178。在一些實施例中，OX40L融合蛋白質為MEDI6383。
本發明化合物可與一或多種藥劑組合使用，以用於治療疾病，諸如癌症。在一些實施例中，該藥劑為烷基化劑、蛋白酶體抑制劑、皮質類固醇或免疫調節劑。烷基化劑之實例包括環磷醯胺(CY)、美法侖(melphalan) (MEL)及苯達莫司汀(bendamustine)。在一些實施例中，蛋白酶體抑制劑為卡非佐米(carfilzomib)。在一些實施例中，皮質類固醇為迪皮質醇(dexamethasone) (DEX)。在一些實施例中，免疫調節劑為來那度胺(lenalidomide) (LEN)或泊馬度胺(pomalidomide) (POM)。
本發明化合物可進一步與治療癌症，例如藉由化學療法、照射療法、腫瘤靶向療法、輔助療法、免疫療法或手術之其他方法組合使用。免疫療法之實例包括細胞激素治療(例如干擾素、GM-CSF、G-CSF、IL-2)、CRS-207免疫療法、癌症疫苗、單株抗體、授受性T細胞轉移、Toll受體促效劑、STING促效劑、溶瘤病毒療法及免疫調節小分子，包括沙利度胺(thalidomide)或JAK1/2抑制劑及其類似物。該等化合物可與一或多種抗癌藥物，諸如化學治療劑組合投與。實例化學治療劑包括以下各項中之任一者：阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿利維A酸(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿紮胞苷(azacitidine)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、蓓薩羅丁(bexarotene)、巴瑞替尼、博來黴素(bleomycin)、硼替佐必(bortezombi)、硼替佐米(bortezomib)、靜脈用白消安、口服白消安、二甲睪酮(calusterone)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、克羅拉濱(clofarabine)、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素(dactinomycin)、達替肝素鈉(dalteparin sodium)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素-毒素連接物(denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多烯紫杉醇(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、依庫珠單抗(eculizumab)、表柔比星(epirubicin)、埃羅替尼(erlotinib)、雌氮芥(estramustine)、磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)、依託泊苷(etoposide)、依西斯坦(exemestane)、檸檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟脲苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟維司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、醋酸組胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、干擾素a-2a、伊立替康(irinotecan)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、來那度胺、來曲唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、左旋四咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(meclorethamine)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法侖、巰基嘌呤(mercaptopurine)、胺甲蝶呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、絲裂黴素C (mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丙酸諾龍(nandrolone phenpropionate)、奈拉濱(nelarabine)、諾非莫單抗(nofetumomab)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、帕尼單抗(panitumumab)、培門冬酶(pegaspargase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他丁(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、光輝黴素(plicamycin)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎吖因(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔單抗(rituximab)、盧梭替尼、索拉非尼(sorafenib)、鏈脲黴素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、馬來酸舒尼替尼、他莫西芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睪內酯(testolactone)、沙立度胺、硫鳥嘌呤(thioguanine)、噻替派(thiotepa)、拓樸替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、維甲酸(tretinoin)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、戊柔比星(valrubicin)、長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、伏立諾他(vorinostat)及唑來膦酸鹽(zoledronate)。
其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如曲妥珠單抗(赫賽汀)、針對共刺激分子之抗體(諸如針對CTLA-4之抗體(例如伊匹單抗)、針對4-1BB之抗體(例如烏瑞魯單抗(urelumab)、烏妥魯單抗(utomilumab))、針對PD-1之抗體及針對PD-L1之抗體)或針對細胞因子(IL-10、TGF-β等)之抗體。可與本發明化合物組合用於治療癌症或感染(諸如病毒感染、細菌感染、真菌感染及寄生蟲感染)之針對PD-1及/或PD-L1之抗體的實例包括但不限於尼魯單抗、噴羅珠單抗、MPDL3280A、MEDI-4736及SHR-1210。
本發明化合物可進一步與一或多種消炎劑、類固醇、免疫抑制劑或治療抗體組合使用。
可將本文中所描述之化合物或其鹽與另一免疫激導劑組合，該免疫激導劑為諸如癌細胞、經純化之腫瘤抗原(包括重組蛋白質、肽及碳水化合物分子)、細胞及經編碼免疫刺激性細胞因子之基因轉染的細胞。可使用之腫瘤疫苗的非限制性實例包括黑色素瘤抗原之肽，諸如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI及/或酪胺酸酶之肽，或經轉染以表現細胞因子GM-CSF之腫瘤細胞。
可將本文中所描述之化合物或其鹽與用於治療癌症之疫苗接種方案組合使用。在一些實施例中，該等腫瘤細胞經轉導以表現GM-CSF。在一些實施例中，腫瘤疫苗包括得自於牽涉人類癌症之病毒，諸如人類乳頭狀瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV及HCV)及卡波西氏疱疹肉瘤病毒(KHSV)的蛋白質。在一些實施例中，可將本發明化合物與腫瘤特異性抗原組合使用，該腫瘤特異性抗原諸如自腫瘤組織本身分離出之熱休克蛋白。在一些實施例中，可將本文中所描述之化合物或其鹽與樹突狀細胞免疫組合以活化有效抗腫瘤反應。
可將本發明化合物與使表現Feα或Feγ受體之效應細胞靶向腫瘤細胞之雙特異性大環肽組合使用。亦可將本發明化合物與活化宿主免疫反應性之大環肽組合。
可將本發明化合物與骨髓移植組合使用以用於治療多種造血源性腫瘤。
本文中所描述之化合物或其鹽可與疫苗組合使用，以刺激對病原體、毒素及自體抗原之免疫反應。此治療方法可能尤其適用之病原體之實例包括目前無針對其之有效疫苗之病原體或習知疫苗對其不完全有效之病原體。此等病原體包括但不限於HIV、肝炎病毒(A型、B型及C型)、流感病毒、疱疹病毒、鞭毛蟲、瘧原蟲、利什曼蟲、金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌。
引起可藉由本發明方法加以治療之感染的病毒包括但不限於人類乳頭狀瘤病毒、流感病毒、A型、B型、C型或D型肝炎病毒、腺病毒、痘病毒、單純疱疹病毒、人類巨細胞病毒、嚴重急性呼吸道症候群病毒、伊波拉病毒、麻疹病毒、疱疹病毒(例如VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II及CMV、EB病毒)、黃病毒、埃可病毒、鼻病毒、柯薩奇病毒、冠狀病毒、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、輪狀病毒、麻疹病毒、風疹病毒、細小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革熱病毒、乳頭狀瘤病毒、軟疣病毒、脊髓灰白質炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒及蟲媒病毒性腦炎病毒。
引起可藉由本發明方法加以治療之感染的病原性細菌包括但不限於衣原體、立克次氏體細菌、分枝桿菌、葡萄球菌、鏈球菌屬、肺炎雙球菌、腦膜炎球菌及淋球菌、克萊桿菌屬、變形桿菌、鋸桿菌屬、假單胞菌屬、退伍軍人桿菌、白喉桿菌、沙門氏桿菌屬、桿菌、霍亂、破傷風、肉毒症、炭疽、瘟疫、鉤端螺旋體病及萊姆氏病細菌。
引起可藉由本發明方法加以治療之感染的病原性真菌包括但不限於念珠菌屬(白色念珠菌、克魯斯念珠菌、光滑念珠菌、熱帶念珠菌等)、新型隱球菌、麴菌屬(薰煙色麴菌、黑麴菌等)、毛黴菌屬(白黴菌屬、犁頭黴菌屬、根黴菌屬)、申克氏胞絲菌、皮炎芽生菌、巴西副球孢子菌、粗球孢子菌及莢膜組織胞漿菌。
引起可藉由本發明方法加以治療之感染的病原性寄生蟲包括但不限於溶組織內阿米巴蟲、大腸纖毛蟲、福氏變形纖毛蟲、棘狀變形蟲屬、藍氏鞭毛蟲、隱孢子蟲屬、卡氏肺囊蟲、間日瘧原蟲、小鼠焦蟲、布氏錐蟲、克氏錐蟲、黑熱病利什曼蟲、弓形蟲及巴西鼠鉤蟲。
在一些實施例中，具有式(I)或如本文中所描述之諸式中之任一者的化合物、如申請專利範圍中任一項所敍述及本文中所描述之化合物或其鹽可與諸如瑞卡帕布(rucaparib)或奧拉帕尼(olaparib)之聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑組合用於治療各種疾病，諸如癌症。
當向患者投與多於一種醫藥劑時，其可同時、分開、相繼或組合投與(例如，對於超過兩種藥劑)。調配物、劑型及投藥
當用作醫藥時，本發明化合物可呈醫藥組成物形式投與。因而，本發明提供一種組成物，其包含本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其任何實施例，及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。此等組成物可用醫藥技術中所熟知的方式製備，且可藉由各種途徑投與，視指示局部治療或全身治療及欲治療之區域而定。投與可為局部(包括經皮、經表皮、經眼及黏膜，包括鼻內、陰道及直腸遞送)、經肺(例如藉由吸入或吹入粉劑或氣霧劑，包括藉由噴霧器；氣管內或鼻內)、經口或非經腸。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌肉內或注射或輸注；或顱內，例如鞘內或心室內投與。非經腸投與可呈單次推注劑量形式，或可例如藉由連續灌注泵。用於局部投與之醫藥組成物及調配物可包括經皮貼片、軟膏、洗液、乳膏、凝膠劑、滴劑、栓劑、噴霧、液體及粉劑。習知醫藥載劑、水性、粉狀或油性基質、增稠劑及其類似物可能為必需的或理想的。
本發明亦包括醫藥組成物，其含有作為活性成分之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的組合。在一些實施例中，該組成物適合於局部投與。在製造本發明之組成物時，通常將活性成分與賦形劑混合，藉由賦形劑稀釋或包裝在呈例如膠囊、香囊、紙或其他其他容器形式之此種載劑內。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為充當活性成分之媒劑、載劑或介質的固體、半固體或液體材料。因而，該等組成物可呈錠劑、丸劑、粉劑、口含錠、香囊、扁囊、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或處於液體介質中)、含有例如至多10重量%活性化合物之軟膏、軟明膠膠囊及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝粉劑形式。
在製備調配物時，活性化合物在與其他成分組合之前可經研磨以獲得適當粒度。若活性化合物實質上不溶，則可將其研磨至小於200目之粒度。若活性化合物實質上為水溶性的，則可藉由研磨來調節粒度以獲得在調配物中實質上均勻分佈，例如約40目。
本發明之化合物可使用已知的研磨程序進行研磨，諸如濕磨，以獲得適合於錠劑形成且適合於其他調配物類型之粒度。本發明化合物之細粉狀(奈米粒子)製劑可藉由此項技術中已知的方法來製備，參見例如WO 2002/000196。
適合之賦形劑的一些實例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃芪膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。該等調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及調味劑。本發明之組成物可經可以調配以便在藉由使用此項技術中已知的程序投與患者之後獲得活性成分之快速、持續或延遲釋放。
在一些實施例中，醫藥組成物包含矽化微晶纖維素(SMCC)及至少一種本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，矽化微晶纖維素包含約98%微晶纖維素及約2%二氧化矽w/w。
在一些實施例中，該組成物為包含至少一種本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的持續釋放組成物。在一些實施例中，該組成物包含至少一種本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種選自微晶纖維素、乳糖單水合物、羥丙基甲基纖維素及聚環氧乙烷之組分。在一些實施例中，該組成物包含至少一種本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及微晶纖維素、乳糖單水合物及羥丙基甲基纖維素。在一些實施例中，該組成物包含至少一種本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及微晶纖維素、乳糖單水合物及聚環氧乙烷。在一些實施例中，該組成物進一步包含硬脂酸鎂或二氧化矽。在一些實施例中，微晶纖維素為Avicel PH102™。在一些實施例中，乳糖單水合物為Fast-flo 316™。在一些實施例中，羥丙基甲基纖維素為羥丙基甲基纖維素2208 K4M (例如Methocel K4M Premier™)及/或羥丙基甲基纖維素2208 K100LV (例如Methocel K00LV™)。在一些實施例中，聚環氧乙烷為聚環氧乙烷WSR 1105 (例如Polyox WSR 1105™)。
在一些實施例中，使用濕式粒化法來產生該組成物。在一些實施例中，使用乾式粒化法來產生該組成物。
該等組成物可調配成單位劑量形式，各劑量含有約0.5至約1,000 mg或約5至約1,000 mg (1 g)或約100 mg至約500 mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約1 mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約5 mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約10 mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約50 mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約25 mg活性成分。術語「單位劑量形式」係指適合作為整體劑量用於人類個體及其他哺乳動物的物理離散單元，各單位含有經計算可產生所要治療效應且與適合之醫藥賦形劑締合之預定量之活性物質。
用於調配醫藥組成物之組分具有高純度且實質上不含可能有害之污染物(例如，至少為國家食品等級，一般至少為分析等級，且更通常至少為醫藥等級)。尤其對於人類服用，該組成物較佳根據如美國食品與藥物管理局之適用法規中所限定之優良製造規範標準來進行製造或調配。舉例而言，適合之調配物可為無菌的及/或實質上等張的及/或完全符合美國食品與藥物管理局之所有優良製造規範規定。
活性化合物可在較寬劑量範圍內有效且一般以治療有效量投與。然而，應理解，實際投與之化合物之量通常將由醫師根據相關情形決定，包括欲治療之病狀、所選投與途徑、所投與之實際化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及其類似因素。
本發明化合物之治療劑量可根據例如進行治療之特定用途、化合物之投與方式、患者之健康狀況及病狀以及處方醫師之判斷而變化。本發明化合物在醫藥組成物中之比例或濃度可視許多因素而變化，包括劑量、化學特徵(例如疏水性)及投藥途徑。舉例而言，本發明化合物可以含有約0.01%至約10% w/v或約0.1%至約10% w/v化合物之水性生理學緩衝溶液形式提供以用於非經腸投藥。一些典型劑量範圍為每天約0.1 mg/kg至約1 g/kg或約1 mg/kg至約1 g/kg體重。在一些實施例中，劑量範圍為每天約0.001 mg/kg至約100 mg/kg或約0.01 mg/kg至約100 mg/kg體重。劑量有可能視諸如疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀態、所選化合物之相對生物學效力、賦形劑之配方及其投藥途徑之變數而定。有效劑量可由得自於生體外或動物模型測試系統之劑量反應曲線外推。
為了製備諸如錠劑之固體組成物，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本發明化合物之均質混合物的固體預調配組成物。當此等預調配組成物稱為同質時，活性成分通常均勻分散於組成物中，使得該組成物可容易地再分成相等有效單位劑量形式，諸如錠劑、丸劑及膠囊劑。隨後將此固體預調配物再分成含有例如約0.01至約1000 mg或約0.1至約1000 mg本發明活性成分之上述類型之單位劑量形式。
本發明之錠劑或丸劑可經塗佈或混配以獲得可提供延長作用時間之優勢的劑量形式。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組分，後者呈處於前者上之封套形式。兩種組分可由腸衣層隔開，該腸衣層用於抵抗在胃中崩解且允許內部組分完整進入十二指腸或延遲釋放。多種物質可用於該等腸衣層或包衣，該等物質包括許多聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之物質的混合物。
可併入本發明之化合物及組成物以用於經口或藉由注射投與之液體形式包括水溶液、經適當調味之糖漿、水或油懸浮液及含可食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)以及酏劑及類似醫藥媒劑之調味乳液。
用於吸入或吹入之組成物包括處於醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液及粉末。液體或固體組成物可含有如上文所描述之適合之醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，組成物係藉由口或鼻呼吸途徑投與以獲得局部或全身效應。可藉由使用惰性氣體使組成物霧化。霧化溶液可由霧化裝置直接呼吸，或可將霧化裝置連接於面具帳篷或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組成物可以適當方式由遞送調配物之裝置經口或鼻投與。
局部調配物可含有一或多種習知載劑。在一些實施例中，軟膏可含有水及一或多種選自例如液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林及其類似物之疏水性載劑。乳膏之載劑組成物可基於水與甘油及一或多種其他組分(例如單硬脂酸甘油酯、PEG-單硬脂酸甘油酯及鯨蠟基硬脂醇)之組合。凝膠可使用異丙醇及水與其他組分(諸如甘油、羥乙基纖維素及其類似物)之適合組合進行調配。在一些實施例中，局部調配物含有至少約0.01 wt%、至少約0.05 wt%、至少約0.1 wt%、至少約0.25 wt%、至少約0.5 wt%、至少約1 wt%、至少約2 wt%或至少約5 wt%本發明化合物。局部調配物可適當地包裝於例如100 g之管內，視情況關聯有治療所選適應症(例如牛皮癬或其他皮膚病狀)之說明書。
投與患者之化合物或組成物之量將視投與何物、投與目的(諸如預防或治療)、患者狀態、投與方式及其類似因素而變化。在治療應用中，組成物可以足以治癒或至少部分阻滯疾病及其併發症之症狀的量投與已罹患該疾病之患者。有效劑量將視所治療之疾病病狀以及主治臨床醫師視諸如疾病嚴重程度、患者年齡、體重及一般狀況之因素而作出之判斷及其類似因素而定。
投與患者之組成物可呈上述醫藥組成物形式。此等組成物可藉由習知滅菌技術進行滅菌，或可進行無菌過濾。水溶液可經包裝以便依原樣使用，或經凍乾，在使用前將凍乾製劑與無菌水性載劑組合。化合物製劑之pH值通常將在3與11之間，更佳為5至9且最佳為7至8。應理解，使用某些前述賦形劑、載劑或穩定劑將形成醫藥鹽。
本發明化合物之治療劑量可根據例如進行治療之特定用途、化合物之投與方式、患者之健康狀況及處方醫師之判斷而變化。本發明化合物在醫藥組成物中之比例或濃度可視許多因素而變化，包括劑量、化學特徵(例如疏水性)及投與途徑。舉例而言，本發明化合物可以含有約0.01%至約10% w/v或約0.1%至約10% w/v該化合物之水性生理學緩衝溶液形式提供以用於非經腸投與。一些典型劑量範圍為每天約0.1 µg/kg至約1 g/kg或約1 μg/kg至約1 g/kg體重。在一些實施例中，劑量範圍為每天約0.01 mg/kg至約100 mg/kg體重。劑量有可能視諸如疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀態、所選化合物之相對生物學效力、賦形劑配方及其投與途徑之變數而變化。有效劑量可由得自於生體外或動物模型測試系統之劑量反應曲線外推。經標記之化合物及分析方法
本發明化合物可進一步適用於正常及異常組織中之生物過程之研究中。因而，本發明之另一態樣係關於經標記之本發明化合物(經放射性標記、經螢光標記等)，其將不僅適用於成像技術，而且適用於生體外及生體內分析、用於對組織樣品(包括人類)中之PD-1或PD-L1蛋白進行定位及定量，以及用於藉由抑制經標記化合物之結合來鑑別PD-L1配位體。因此，本發明包括含有此種經標記化合物之PD-1/PD-L1結合分析法。
本發明進一步包括經同位素取代之本發明化合物。「經同位素取代」之化合物為一或多個原子由具有相同的原子序數但不同的原子質量或質量數，例如與自然界中通常發現(亦即，天然存在)之原子質量或質量數不同的原子質量或質量數的原子置換或取代的本發明化合物。應理解，「經放射性標記」之化合物為已併入至少一個放射性同位素(例如放射性核素)之化合物。可併入本發明化合物中之適合放射性核素包括但不限於3 H (氚亦寫作T)、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、18 F、35 S、36 Cl、82 Br、75 Br、76 Br、77 Br、123 I、124 I、125 I及131 I。併入本發明之經放射性標記化合物中之放射性核素將視該經放射性標記化合物之特定應用而定。舉例而言，對於生體外PD-L1蛋白標記及競爭分析，併入3 H、14 C、82 Br、125 I、131 I、35 S之化合物一般將最適用。對於放射成像應用，11 C、18 F、125 I、123 I、124 I、131 I、75 Br、76 Br或77 Br一般將最適用。
在一些實施例中，放射性核素係選自由3 H、14 C、125 I、35 S及82 Br組成之群。用於將放射性同位素併入有機化合物中之合成方法在此項技術中為已知的。
特定言之，經標記之本發明化合物可用於篩選分析中以鑑別及/或評估化合物。舉例而言，可藉由追蹤標記以監測經標記之新合成或鑑別之化合物(亦即，測試化合物)與PD-L1蛋白接觸時之濃度變化來評估其結合PD-L1蛋白之能力。舉例而言，可評估測試化合物(經標記)減少已知可結合PD-L1蛋白之另一化合物(即，標準化合物)之結合的能力。因此，測試化合物與標準化合物競爭結合PD-L1蛋白之能力與其結合親合力直接相關。相反，在一些其他篩選分析中，標準化合物經標記而測試化合物未經標記。因此，監測經標記之標準化合物之濃度以評估該標準化合物與該測試化合物之間的競爭，且因而確定測試化合物之相對結合親和力。套組
本發明亦包括適用於例如治療或預防與PD-L1活性(包括其與諸如PD-1及B7-1 (CD80)之其他蛋白質的相互作用)相關之疾病或病症(諸如癌症或感染)的醫藥套組，該等醫藥套組包括一或多個含有醫藥組成物之容器，該醫藥組成物包含治療有效量之式(I)化合物或其實施例中之任一者。如熟習此項技術者應顯而易知，此種套組可進一步包括多種習知醫藥套組組件中之一或多種，諸如例如含一或多種醫藥學上可接受之載劑的容器、額外容器等。套組中亦可包括呈插頁形式或呈標籤形式之說明書，其指示欲投與之組分的量、關於投藥之指導及/或關於混合組分之指導。
以下為實施本發明之實例。該等實例不應被視為以任何方式限制本發明之範疇。實例 實例 1A 及實例 1B ： PD-1/PD-L1 結合分析 實例 1A ： Alphascreen
在低容量白色384孔聚苯乙烯板中以20 μL之最終體積進行結合分析。首先將欲分析之化合物連續稀釋於DMSO中且添加至該板之諸孔中，隨後添加其他反應組分。在該分析中，DMSO之最終濃度為1%。在25℃下，在含0.05% Tween-20及0.1% BSA之PBS緩衝液(pH 7.4)中進行該分析。His標籤處於C末端之重組人類PD-L1蛋白(19-238)係購自AcroBiosystems (PD1-H5229)。Fc標籤處於C末端之重組人類PD-1蛋白(25-167)亦來自於AcroBiosystems (PD1-H5257)。將PD-L1及PD-1蛋白稀釋於分析緩沖液中(最終濃度分別為0.67及0.20 nM)並且將10 μL添加至培養板之孔中。對諸板進行離心並且將蛋白質與化合物一起預培育40分鐘。培育之後在減弱之光下添加10 μL補充有Alphascreen Ni螯合物供體珠粒(PerkinElmer-AS101D)及蛋白A受體珠粒(PerkinElmer-6760137)之分析緩沖液，最終濃度為2.5 µg/mL。將板密封之後，在室溫下在暗處將該板培育120分鐘，隨後在PHERAstar FS板讀數器(BMG Labtech)上進行讀取。藉由使用GraphPad Prism 5.0軟體將對照活性百分比之曲線相對於化合物濃度之對數加以擬合來進行IC50 確定。 實例1B ：均質時間解析螢光 (HTRF)
在標準黑色384孔聚苯乙烯板中以20 μL之最終體積進行分析。首先將抑制劑連續稀釋於DMSO中，隨後添加至該板之諸孔中，隨後添加其他反應組分。在該分析中，DMSO之最終濃度為1%。在25℃下，在含0.05% Tween-20及0.1% BSA之PBS緩衝液(pH 7.4)中進行該分析。His標籤處於C末端之重組人類PD-L1蛋白(19-238)係購自AcroBiosystems (PD1-H5229)。Fc標籤處於C末端之重組人類PD-1蛋白(25-167)亦購自AcroBiosystems (PD1-H5257)。將PD-L1及PD-1蛋白稀釋於分析緩沖液中並且將10 μL添加至培養板之孔中。對諸板進行離心並且將蛋白質與抑制劑一起預培育40分鐘。培育之後添加10 μL補充有對Fc具特異性之經銪穴狀化合物標記之抗人類IgG (PerkinElmer-AD0212)及與SureLight®別藻藍蛋白結合之抗His抗體(APC，PerkinElmer-AD0059H)的HTRF偵測緩沖液。離心之後，在25℃下將板培育60分鐘，隨後在PHERAstar FS板讀數器上進行讀取(665 nm/620 nm比率)。該分析中之最終濃度為：3 nM PD1、10 nM PD-L1、1 nM銪抗人類IgG及20 nM抗His別藻藍蛋白。藉由使用GraphPad Prism 5.0軟體將對照活性百分比之曲線相對於抑制劑濃度之對數加以擬合來進行IC50 確定。實例 2A ： PD-L1 均質時間解析螢光 (HTRF) 二聚作用分析
在標準黑色384孔聚苯乙烯板中以20 μL之最終體積進行二聚分析。將欲分析之化合物稀釋於DMSO中且添加至該板之諸孔中，隨後添加其他反應組分。測試化合物之最終濃度為10 μM且DMSO為1%。在25℃下，在含0.05% Tween-20及0.1% BSA之PBS緩衝液(pH 7.4)中進行該分析。His標籤處於C末端之重組人類PD-L1蛋白(19-238)係購自AcroBiosystems (PD1-H5229)。Fc標籤處於C末端之重組人類PD-L1蛋白(19-239)係購自BPS Bioscience (編號71104)。將PD-L1蛋白稀釋於分析緩衝液中，混合，並且將10 ul添加至培養板之孔中。對諸板進行離心並且將蛋白質與化合物一起預培育40分鐘。培育之後添加10 μL補充有對Fc具特異性之經銪穴狀化合物標記之抗人類IgG (PerkinElmer-AD0074)及與SureLight®別藻藍蛋白結合之抗His抗體(APC，PerkinElmer-AD0059H)的HTRF偵測緩沖液。該分析中之最終濃度為：30 nM PD-L1 (Fc標籤)、100 nM PD-L1 (His標籤)、10 nM銪抗人類IgG及200 nM抗His別藻藍蛋白。離心之後，在25℃下將板培育60分鐘，隨後在PHERAstar FS板讀數器上進行讀取(665 nm/620 nm比率)。基於存在化合物時之分析信號除以存在DMSO時之信號來計算二聚比率。實例 3A ： PD-L1 內在化分析
藉由兩種不同的方法來量測PD-L1之胞吞作用或內在化，一種為直接方法且另一種為間接方法。在直接方法中，將經pH值敏感螢光團標記之抗PD-L1抗體與表現PD-L1之細胞一起進行培育。在抗體-PD-L1複合物內在化且運送至低pH值胞內體後，發出螢光。在間接方法中，在與化合物一起培育之後使用抗PD-L1抗體量測細胞表面PD-L1，以測定剩餘未內在化之受體。評定 PD-L1 內在化之直接方法
對於直接量測，將使用EZ-Link™ Sulfo-NHS-LC-生物素試劑(ThermoFisher)用20倍過量之生物素進行生物素化之生物素化抗PD-L1抗體(BPS Biosciences)或阿替珠單抗用pHrodo™紅親和素(Life Technologies)結合物進行標記。在暗處，在冰上在由40 mM Tris-HCl、 pH 8.0、110 mM NaCl、2.2 mM KCl、20%甘油及1%牛血清白蛋白構成之緩衝液中將抗體及pHrodo™紅親和素之等莫耳溶液(各4.2 uM)培育2小時。在1000 rpm下將混合物離心1分鐘，並且將澄清上清液用於後續分析。作為同型對照物，使用同一方案來標記生物素化人類IgG1κ抗體(Ancell)。為了分析，將2×105 個CHO-PD-L1細胞(Promega)接種至6孔組織培養板之各孔中的2 ml補充有10% FBS、200 μg/ml潮黴素及250 μg/ml遺傳黴素之F-12培養基中。允許細胞附著24小時，隨後對細胞添加40 nM抗PD-L1-生物素/pHrodo-親和素、阿替珠單抗/pHrodo-親和素或IgG-生物素/pHrodo-親和素複合物，並且允許在37℃下培育5至16小時。用PBS (不含Mg、Ca)將細胞洗滌兩次且使用非酶促提昇緩衝液(10 mM Tris (pH 7.5)、140 mM NaCl、1 mM EDTA)進行收穫，藉由離心加以收集，並且再懸浮於400 μL PBS中。藉由流式細胞術分析細胞，且使用C6 Accuri流式細胞儀(用488 nM雷射激發且用585/40帶通濾波器收集發射)來偵測內在化之抗體-受體複合物。IgG對照物與阿替珠單抗之間不存在差異，證明阿替珠單抗並不致使PD-L1內在化。評定 PD-L1 內在化之間接方法
對於間接分析，用經螢光標記之抗PD-L1 (CD274)抗體來偵測細胞表面PD-L1。將CHO-PD-L1細胞以2×105 個細胞/孔接種於6孔組織培養板中之2 ml補充有10% FBS、200 μg/ml潮黴素及250 μg/ml遺傳黴素之F-12培養基中，並且允許附著24小時。24小時之後，自DMSO儲備液添加測試化合物達至1 uM最終濃度，並且向對照孔中添加等體積之DMSO。在37℃、5% CO2下，在存在化合物之情況下將細胞培育16小時。在分析之前，用1 mL不含Ca、Mg之PBS將細胞洗滌兩次，且用1 mL提昇緩衝液(10 mM Tris、140 mM NaCl、1 mM EDTA)解除附著。用PE結合之小鼠抗人類CD274抗體根據製造商說明書對所收集之細胞進行染色：BD Pharmigen編號557924純系MIH1 (20 μL Ab/100 uL基於BSA之染色緩衝液)或eBioscience編號12-5983純系MIH1 (2 μl/100 ul基於BSA之染色緩衝液)。在室溫下將細胞培育20分鐘，避光保存，用不含Ca、Mg之PBS洗滌兩次且再懸浮於400 μL PBS中。使用Accuri C6儀器藉由流式細胞術偵測抗體結合。使用經同型對照抗體染色之細胞作為陰性對照。為了檢驗缺乏PD-L1細胞表面染色並非由於測試品抑制偵測抗體結合所致，使用酸洗滌程序。在化合物或抗PD-L1抗體存在下培育16小時之後，使用新製備之冰冷酸脫除緩衝液(DMEM/0.2% BSA，pH 3.5)自細胞表面脫除剩餘未內在化之化合物或抗體。在振動平台上以此方式將細胞洗滌三次，每次持續5分鐘。隨後在輕緩振動下用冰冷PBS將已脫除之細胞洗滌三次，每次持續5分鐘，用提昇緩衝液進行收穫，並且如所描述用PE-小鼠抗人類CD274抗體進行染色。
對於使用MDA-MB231乳癌細胞株評定PD-L1內在化之間接方法，用於分析之程序與針對CHO-PD-L1細胞所描述之程序相同，但存在以下變化。將MDA-MB231以2×105 個細胞/孔接種於6孔組織培養板中之2 ml補充有10% FBS之RPMI1640培養基中。化合物處理16小時之後，用脫除緩衝液(DMEM/0.2% BSA，pH 3.5)處理細胞，隨後如所描述用抗CD274抗體進行染色。間接全血分析
為了測定人類全血中之PD-L1內在化，在37℃下、在96孔圓底板(Corning，Corning，NY)中，在存在或不存在一定濃度範圍之測試化合物及1 ng/ml人類干擾素γ (R &D Systems Inc.，Minn. MN)的情況下將正常人類血液(Biological Specialty Corp，Colmar. PA)培育18小時。隨後將血液轉移至96孔「2ml分析板」(Corning，Corning NY)中，並且在室溫下在暗處用PD-L1 (MIH1，eBioscience；或BD Biosciences San Jose，CA)、CD14 (Life Technologies，Carlsbad，CA)染色30分鐘。在37℃下在暗處將全血/紅血球溶解/固定(溶解緩衝液，BD Biosciences) 5分鐘，隨後在1600 RPM下離心5分鐘，並且將細胞轉移至96孔圓底板(Corning)中。對細胞進行CD14+ (BD Biosciences)閘選且藉由平均螢光強度(MFI) (BD LSRFortessa™ X-20)來測定PD-L1表現。藉由使用GraphPad Prism 7.0軟體將化合物抑制百分比之曲線相對於化合物濃度之對數加以擬合來進行IC50 測定。實例 4A ：結合、二聚及內在化分析之結果
PD-1-PD-L1 Alphascreen結合分析(實例1A)、PD-L1二聚分析(實例2A)、間接CHO/PD-L1內在化分析(實例3A)、間接全血PD-L1內在化分析(實例3A)及使用MDA-MB231乳癌細胞株之內在化分析(實例3A)中之每一者中評定了若干化合物。PD-1-PD-L1 HTRF結合分析(實例1B)中亦評定了本文中所描述之化合物。各分析中所觀測之值的範圍的截止值示於表1中。針對測試化合物所獲得之結果示於表2、表3及表4中。表 1 表 2 ***化合物27之結構為：， 參見WO 2014/151634，該案之內容係以引用之方式併入本文中。表 3 表 4 實例 5A ：抗體對 PD-L1 內在化之影響
除揭示為PD-1-PD-L1抑制劑之小分子以外，亦測試揭示為PD-1-PD-L1抑制劑之單株抗體。阿替珠單抗為針對PD-L1之IgG1同型之完全人類化、經工程改造之單株抗體。在直接方法中測試阿替珠單抗以評定實例3A中所描述之PD-L1內在化。使用市售工具抗PD-L1抗體(BPS Biosciences)作為對照物。已知工具抗PD-L1抗體致使內在化。針對工具抗PD-L1抗體測試阿替珠單抗，以確定其是否亦會致使PD-L1內在化。圖1顯示內在化結果。工具抗PD-L1抗體引起平均螢光相對於對照IgG有所增加，指示內在化。相對於對照IgG抗體，阿替珠單抗未產生強度變化。此等結果顯示工具抗PD-L1抗體引起PD-L1內在化，而阿替珠單抗未引起PD-L1內在化。
該測試包括將40 nM阿替珠單抗/pHrodo-親和素複合物與CHO/PD-L1細胞一起培育5或16小時。如直接方法中所描述來進行FACS分析，其中藉由如依據曲線相對於IgG對照物(3)向右位移而評定之螢光增加來量測內在化。圖1以LOG10標度顯示X軸上所示之PD-L1螢光。在IgG對照物(曲線3)與阿替珠單抗(曲線2)之間未觀察到差異，證明阿替珠單抗未致使PD-L1內在化。實例 6A ：全血干擾素 γ 分析
為了測定全血中干擾素γ之增加，在37℃下，在96孔U形底組織培養板(Corning)中在存在或不存在一定濃度範圍之測試化合物及5 ng/ml葡萄球菌腸毒素B (Toxin Technologies Sarasota，FL)的情況下將1/10稀釋於AIM-V培養基(Life Technologies)中之正常人類血液(Biological Specialty Corp，Colmar. PA)培育3天。在1400 RPM下將板離心5分鐘且收集上清液，並且在市售干擾素γ ELISA套組(R&D Human IFN-γ Quantikine ELISA (R&D Systems，Minneapolis，MN)中測試干擾素γ之存在。實例 7A ：動物模型
在植入人類CD34+細胞之小鼠及經工程改造以表現人類檢查點分子之小鼠中進行評定藥物動力學、藥效學及效力之研究。已利用靶向PD-1:PD-L1軸之經批准治療劑驗證兩個臨床前模型。人類化 CD34+ 小鼠
通常使用人類化CD34+小鼠來研究免疫腫瘤學、感染性疾病及移植物排斥研究。簡而言之，免疫受損之NSG小鼠(NODscid IL2Rgnull ；Jackson Laboratory)接受總體照射以耗竭存在之骨髓細胞。隨後植入來源於臍帶血之CD34+人類幹細胞，以便在12至14週時段內建立完全人類免疫系統。亦可使用替代小鼠品系來改良幹細胞之植入及增強骨髓譜系細胞，亦即主要PD-L1表現宿主免疫細胞之發育。舉例而言，對NSG-SGM3小鼠進行工程改造以產生允許骨髓譜系完全分化之人類細胞因子(SCF、IL-3及GM-CSF) [Jackson Laboratory]。基於腫瘤及宿主PD-L1表現以及其對抗PD-L1抗體處理之反應來選擇細胞來源之異種移植模型。由靶向PD-L1之小分子誘導之PD-L1內在化為主要藥效學生物標記物，並且係藉由量測腫瘤及宿主免疫細胞兩者上之剩餘PD-L1表現來測定。人類檢查點分子敲入小鼠
已開發人類小鼠嵌合模型以允許人類特異性抗體在使用完全完整之小鼠免疫生物學時與人類蛋白質結合。利用此方法評估靶向PD-L1之小分子。為此，藉由同源重組將人類基因之相關細胞外域整合至小鼠基因之基因座中(『敲入』。舉例而言，PD-1及PD-L1之HuGEMM模型使用植入有重組表現人類PD-L1之小鼠結腸癌細胞株MC38的人類PD-1敲入品系[HuCELL；Crown Bioscience]。開發出植入MC38-huPD-L1之人類PD-L1及PD-1雙敲入動物且用於評估腫瘤及宿主免疫細胞兩者中由靶向PD-L1之小分子誘導的PD-L1內在化。實例 8A ：例示性化合物之合成
本發明化合物，包括其鹽，可使用已知有機合成技術來製備且可根據眾多可能合成途徑中之任一種來合成。本文中提供例示性化合物之合成。實例 1 (S )-1-((2-(2'- 氯 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2- 甲基聯苯 -3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸 步驟 1 ： 3- 氯 -4- 羥基 -5- 硝基苯甲酸甲酯
在0℃下向3-氯-4-羥基苯甲酸甲酯(Alfa Aesar，編號A512389：10.0 g，53.6 mmol)於乙酸(20.0 mL，352 mmol)中之溶液中逐滴添加乙酸(20.0 mL，352 mmol)與硝酸(4.72 mL，112 mmol)之混合物。隨後移除冰浴且在室溫下將稠混合物攪拌2小時。隨後在0℃下向反應懸浮液中添加等體積之水。過濾混合物且用冷水洗滌。未對所得黃色固體進行進一步純化便直接用於下一步驟中。LC-MS C8 H7 ClNO5 (M+H)+ 計算值: m/z = 232.0; 實驗值232.0。步驟 2 ： 3- 胺基 -5- 氯 -4- 羥基苯甲酸甲酯
在環境壓力之氫氣下，在乙酸乙酯(15 mL)中使用鈀/碳(10 wt%，0.57 g，0.539 mmol)將3-氯-4-羥基-5-硝基苯甲酸甲酯(2.08 g，8.98 mmol)氫化1小時。將所得懸浮液濾過Celite® 墊，用EtOAc洗滌，且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析(用MeOH/DCM 0%-10%溶析)純化粗產物。LC-MS C8 H9 ClNO3 (M+H)+ 計算值: m/z = 202.0; 實驗值202.0。步驟 3 ： 2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-7- 氯苯并 [d] 噁唑 -5- 甲酸甲酯
將3-胺基-5-氯-4-羥基苯甲酸甲酯(1.04 g，5.16 mmol)、3-溴-2-甲基苯甲醛(AstaTech，編號52940：0.98 g， 4.92 mmol)於EtOH (25 ml)中之混合物置放在小瓶中且在室溫下攪拌1小時。隨後濃縮混合物。將殘餘物再溶解於二氯甲烷(25 mL)中且添加二氯二氰基醌(1.12 g，4.92 mmol)。在室溫下將混合物攪拌30分鐘。用二氯甲烷稀釋反應物且用Na2 S2 O3 水溶液及NaHCO3 溶液洗滌。使有機相經MgSO4 乾燥，過濾並且濃縮濾液。未對粗殘餘物進行進一步純化便直接用於下一步驟中。LC-MS C16 H12 BrClNO3 (M+H)+ 計算值: m/z = 380.0, 382.0; 實驗值379.9, 381.9。步驟 4 ： (2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-7- 氯苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲醇
在-78℃下向2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-甲酸甲酯(395.0 mg，1.04 mmol)於DCM (10.0 ml)中之溶液中逐滴添加含二異丁基氫化鋁之DCM (1.0 M，2.08 ml，2.08 mmol)。使混合物緩慢升溫至0℃。隨後用EtOAc及DCM淬滅混合物，繼而添加羅謝爾鹽(Rochelle salt)水溶液。在室溫下將混合物用力攪拌1小時。使有機相經MgSO4 乾燥，隨後濾過Celite® 短墊以移除固體。濃縮濾液且藉由管柱層析(用0-5% MeOH/DCM溶析)加以純化，得到所要產物。LC-MS C15 H12 BrClNO2 (M+H)+ 計算值: m/z = 352.0, 354.0; 實驗值352.0, 354.0。步驟 5 ： (7- 氯 -2-(2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲醇
將(2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(113 mg，0.322 mmol)、雙(嚬哪醇根基)二硼(98 mg，0.386 mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(26.3 mg，0.032 mmol)及無水乙酸鉀(79 mg，0.804 mmol)於1,4-二噁烷(3 mL)中之混合物用氮氣進行沖洗，隨後在110℃下攪拌2小時。用DCM稀釋粗物質，隨後濾過Celite®。濃縮濾液，且藉由急驟層析(用EtOAc/己烷溶析，0-40%)純化所得殘餘物。LC-MS C21 H24 BClNO4 (M+H)+ 計算值: m/z = 400.1; 實驗值400.2。步驟 6 ： 1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
在室溫下將1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(Accela，目錄號SY032476：2.0 g，14.58 mmol)及(Boc)2 O (3.38 mL，14.58 mmol)於二氯甲烷(60 mL)中之溶液攪拌1小時。用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。未對粗產物進行進一步純化便直接用於下一步驟中。LC-MS C12 H20 N3 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 238.2; 實驗值238.2。步驟 7 ： 1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2,5(4H)- 二甲酸 5- 第三丁酯 2- 甲酯
將含正丁基鋰之己烷(2.5 M，7.00 mL，17.49 mmol)添加至1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(來自於步驟 6 之粗產物)於四氫呋喃(60.0 mL)中之冷(-78℃)溶液中。在-78℃下將反應混合物攪拌10分鐘，隨後添加氯甲酸甲酯(1.7 mL，21.9 mmol)。在-78℃下攪拌30分鐘之後，隨後用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應物，且用乙酸乙酯萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用0至100%乙酸乙酯/己烷溶析，得到所要產物。LC-MS C14 H22 N3 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 296.2; 實驗值296.3。步驟 8 ： 2-((3- 溴 -2- 氯苯基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
將含第三丁醇鉀之THF (1.0 M，3.39 mL，3.39 mmol)添加至1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5(4H)-二甲酸5-第三丁酯2-甲酯(500 mg，1.69 mmol)及3-溴-2-氯苯胺(Astatech，目錄號CL9068；348 mg，1.69 mmol)於四氫呋喃(12.0 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌1小時之後，用水淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用50%乙酸乙酯/己烷溶析，得到所要產物。LC-MS C19 H23 BrClN4 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 469.1; 實驗值469.1。步驟 9 ： N-(3- 溴 -2- 氯苯基 )-1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
在室溫下將2-((3-溴-2-氯苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(300 mg，0.64 mmol)於三氟乙酸(0.2 mL)及二氯甲烷(0.4 mL)中之溶液攪拌1小時。蒸發溶劑，並且將殘餘物溶解於THF (1.0 mL)中。相繼添加37 wt%甲醛水溶液(0.48 mL，6.39 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(406 mg，1.92 mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，用飽和NaHCO3 溶液淬滅混合物，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用10%甲醇/二氯甲烷溶析，得到所要產物。LC-MS C15 H17 BrClN4 O (M+H)+ 計算值: m/z = 383.0; 實驗值383.0。步驟 10 ： N-(2- 氯 -3'-(7- 氯 -5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基 )-1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
將N-(3-溴-2-氯苯基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(150mg, 0.391 mmol)、(7-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(步驟5：188 mg，0.469 mmol)及二氯[1,1'-雙(二環己基膦基)二茂鐵]鈀(II) (17.7 mg，0.023 mmol)於t-BuOH (5 ml)中之混合物添加碳酸銫(255 mg，0.782 mmol)及數滴水。用氮氣吹掃反應混合物，隨後在100℃下攪拌5小時。冷卻至室溫之後，用乙酸乙酯萃取反應混合物。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用0至10%甲醇/DCM溶析，得到所要產物。LC-MS C30 H28 Cl2 N5 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 576.2 ; 實驗值576.1。步驟 11 ： N-(2- 氯 -3'-(7- 氰基 -5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基 )-1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
將N-(2-氯-3'-(7-氯-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(140 mg，0.24 mmol)、tBuXPhos Pd G3 (19.3 mg，0.024 mmol)、三水合六氰基鐵酸(II)鉀(103 mg，0.24 mmol)及乙酸鉀(4.8 mg，0.049 mmol)於1,4-二噁烷(3.0 mL)/水(3.0 mL)中之混合物用氮氣吹掃，隨後在100℃下攪拌1小時。冷卻至室溫之後，用乙酸乙酯萃取反應物。使所合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。未對粗物質進行進一步純化便直接用於下一步驟中。LC-MS C31 H28 ClN6 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 567.2; 實驗值567.2。步驟 12 ： N-(2- 氯 -3'-(7- 氰基 -5- 甲醯基苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基 )-1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
向N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(140.0 mg，0.247 mmol)於DCM (3.0 ml)中之攪拌溶液中添加碳酸氫鈉(207 mg，2.47 mmol)及戴斯-馬丁過碘烷(157 mg，0.370 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌2小時，隨後過濾。在減壓下濃縮濾液。未對殘餘物進行進一步純化便直接用於下一步驟中。LC-MS C31 H26 ClN6 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 565.2; 實驗值565.1。步驟 13 ： (S)-1-((2-(2'- 氯 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2- 甲基聯苯 -3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
向N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-甲醯基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(65 mg，0.115 mmol)於DCM (1 ml)中之溶液中添加(S)-吡咯啶-3-甲酸(66.2 mg，0.575 mmol)及DIEA (0.161 ml，0.920 mmol)。在室溫下將混合物攪拌60分鐘，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(73.1 mg，0.345 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜，隨後濃縮。經由製備型HPLC (pH=2，MeCN/水+TFA)純化殘餘物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C36 H35 ClN7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 664.2; 實驗值664.2。實例 2 (R )-1-((2-(2'- 氯 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2- 甲基聯苯 -3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
使用與針對實例1所描述之程序類似的程序，在步驟13中以(R )-吡咯啶-3-甲酸替代(S )-吡咯啶-3-甲酸來製備此化合物。經由pH 2製備型HPLC (MeCN/水+TFA)對其進行純化，得到呈其TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C36 H35 ClN7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 664.2; 實驗值664.3。實例 3 (R )-1-((7- 氰基 -2-(3'-(3-(((R )-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸 步驟 1 ： 8- 氯 -3- 乙烯基 -1,7- 萘啶
將3-溴-8-氯-1,7-萘啶(PharmaBlock，目錄號PBLJ2743：1221 mg，5.01 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼戊環(927 mg，6.02 mmol)、碳酸鈉(1329 mg，12.54 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (290 mg，0.25 mmol)於第三丁醇(12 ml)及水(12 ml)中之混合物用氮氣進行吹掃並密封。在90℃下將其攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。未對粗殘餘物進行進一步純化便直接用於下一步驟中。LC-MS C10 H8 ClN2 (M+H)+ 計算值: m/z = 191.0; 實驗值191.0。步驟 2 ： N-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-3- 乙烯基 -1, 7- 萘啶 -8- 胺
在130℃下將3-溴-2-甲基苯胺(139 mg，0.74 mmol)、8-氯-3-乙烯基-1,7-萘啶(142 mg，0.74 mmol)及含HCl之二噁烷(4.0 M，186 µL，0.74 mmol)於第三丁醇(3.7 mL)中之混合物加熱2小時。隨後將反應混合物冷卻至室溫並且用DCM稀釋。藉由NaHCO3 水溶液淬滅反應物，用DCM萃取。使有機相經MgSO4 乾燥，過濾並且濃縮濾液。將殘餘物直接用於下一步驟。LC-MS C17 H15 BrN3 (M+H)+ 計算值: m/z = 340.0; 實驗值340.1。步驟 3 ： 8-(3- 溴 -2- 甲基苯基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 甲醛
將小瓶中裝入N-(3-溴-2-甲基苯基)-3-乙烯基-1,7-萘啶-8-胺(281 mg，0.826 mmol)、攪拌棒、1,4-二噁烷(6.2 ml)及水(2.0 ml)。向此懸浮液中添加四氧化鋨(4% w/w水溶液，324 µl，0.041 mmol)。將反應物攪拌5分鐘，隨後添加過碘酸鈉(883 mg，4.13 mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，用硫代硫酸鈉飽和水溶液淬滅反應混合物。隨後用乙酸乙酯萃取混合物，且分離所合併之有機層，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在真空中濃縮。未對粗殘餘物進行進一步純化便直接用於下一步驟中。LC-MS C16 H13 BrN3 O (M+H)+計算值: m/z = 342.0; 實驗值342.0。步驟 4 ： (R)-1-((8-(3- 溴 -2- 甲基苯基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
在室溫下將8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛(102 mg，0.298 mmol)及(R )-吡咯啶-3-醇(51.9 mg，0.596 mmol)於DCM (1490 µl)中之混合物攪拌0.5小時。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(95 mg，0.447 mmol)及乙酸(25.0 µl，0.447 mmol)。在室溫下將混合物再攪拌1小時。藉由NH4 OH水溶液淬滅反應混合物，隨後用DCM萃取。合併有機相並且經MgSO4 乾燥，隨後過濾。濃縮濾液，且未進行進一步純化便直接用於下一步驟中。LC-MS C20 H22 BrN4 O (M+H)+ 計算值: m/z = 413.1; 實驗值413.1。步驟 5 ： (R)-1-((8-(3'-(7- 氯 -5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
用N2 對(R )-1-((8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇(419 mg，1.01 mmol)、(7-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(實例1步驟5：611 mg，1.12 mmol)、碳酸鈉(269 mg，2.53 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (117 mg，0.101 mmol)於水(1.7 mL)及1,4-二噁烷(8.4 mL)中之混合物進行吹掃，隨後在100℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，隨後用H2 O洗滌。使有機層經MgSO4 乾燥並過濾。濃縮濾液，得到粗殘餘物，藉由在矽膠管柱上進行急驟層析對其進行純化，用0至15% MeOH/DCM溶析，得到所要產物。LC-MS C35 H33 ClN5 O3 (M+H)+ :計算值 m/z = 606.2; 實驗值606.4。步驟 6 ： (R)-5-( 羥基甲基 )-2-(3'-(3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -7- 甲腈
對(R )-1-((8-((3'-(7-氯-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇(79 mg，0.13 mmol)、甲磺酸[(2-二第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (10.4 mg，0.013 mmol)、三水合六氰基鐵酸(II)鉀(55.1 mg，0.130 mmol)及乙酸鉀(2.6 mg，0.026 mmol)於1,4-二噁烷(650 µl)及水(650 µl)中之混合物進行攪拌且在100℃下加熱4小時。冷卻至室溫之後，用EtOAc及水稀釋反應混合物，用EtOAc萃取。使所合併之有機相經MgSO4 乾燥，隨後過濾。濃縮濾液。藉由管柱層析(0-8% MeOH/DCM)純化粗物質，得到所要產物。LC-MS C36 H33 N6 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 597.3; 實驗值597.2。步驟 7 ： (R)-5- 甲醯基 -2-(3'-(3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -7- 甲腈
在45℃下將(R )-5-(羥基甲基)-2-(3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(72 mg，0.12 mmol)及二氧化錳(231 mg，2.65 mmol)於DCM (1.2 mL)中之懸浮液攪拌25分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，濾過Celite® 短墊，隨後濃縮，產生粗殘餘物，未進行進一步純化便將其直接用於下一步驟中。LC-MS C36 H31 N6 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 595.2; 實驗值595.2。步驟 8 ： (R)-1-((7- 氰基 -2-(3'-(3-(((R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
在室溫下將(R )-5-甲醯基-2-(3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(72 mg，0.12 mmol)、(R )-吡咯啶-3-甲酸(27.9 mg，0.242 mmol)及三乙胺(34 µl，0.24 mmol)於DCM (800 µl)中之混合物攪拌2小時。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(38.5 mg，0.182 mmol)及乙酸(10.5 µl，0.18 mmol)。在室溫下將混合物再攪拌1小時。用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈其TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C41 H40 N7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 694.3; 實驗值694.3。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.07 (s, 1H), 8.55 - 8.48 (m, 1H), 8.40 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.25 - 8.10 (m, 3H), 8.04 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 7.59 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (dd,J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.06 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 4.86 - 4.36 (m, 5H), 3.88 - 3.00 (m, 9H), 2.49 (s, 3H), 2.42 - 2.15 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.02 - 1.80 (m, 2H)。實例 4 (S )-1-((7- 氰基 -2-(3'-(3-(((R )-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
使用與針對實例3所描述之程序類似的程序，在步驟8中以(S) -吡咯啶- 3-甲酸替代(R) -吡咯啶- 3-甲酸來製備此化合物。用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈其TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C41 H40 N7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 694.3; 實驗值694.3。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.09 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.40 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.20 (dd,J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 8.17 - 8.06 (m, 2H), 8.01 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.59 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (dd,J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.43 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 4.82 - 4.37 (m, 5H), 3.77 - 3.06 (m, 9H), 2.50 (s, 3H), 2.43 - 1.82 (m, 4H), 2.06 (s, 3H)。實例 5 (R )-1-((7- 氰基 -2-(3'-(3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸
使用與針對實例3所描述之程序類似的程序，在步驟8中以氮雜環丁烷-3-甲酸替代(R) -吡咯啶- 3-甲酸來製備此化合物。用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)加以純化，得到所要產物。LC-MS C40 H38 N7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 680.3; 實驗值680.3。實例 6 (R )-3-((7- 氰基 -2-(3'-(3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基胺基 )-2,2- 二甲基丙酸
使用與針對實例3所描述之程序類似的程序，在步驟8中以3-胺基-2,2-二甲基丙酸替代(R) -吡咯啶- 3-甲酸來製備此化合物。用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)加以純化，得到所要產物。LC-MS C41 H42 N7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 696.3 ; 實驗值696.3。實例 7 (R )-1-((2-(2'- 氯 -3'-(3-(((S )-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2- 甲基聯苯 -3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 甲酸 步驟 1 ： 8- 氯 -3- 乙烯基 -1,7- 萘啶
對3-溴-8-氯-1,7-萘啶(PharmaBlock，目錄號PBLJ2743：770 mg，3.16 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼戊環(584 mg，3.79 mmol)、碳酸鈉(838 mg，7.91 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (183 mg，0.158 mmol)於第三丁醇(8 ml)及水(8 ml)中之混合物進行脫氣並密封。在80℃下將其攪拌2小時。冷卻反應混合物，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經MgSO4 乾燥並過濾。在減壓下濃縮濾液。未對粗殘餘物進行進一步純化便直接用於下一步驟中。LC-MS C10 H8 ClN2 (M+H)+ 計算值: m/z = 191.0; 實驗值191.0。步驟 2 ： N-(3- 溴 -2- 氯苯基 )-3- 乙烯基 -1,7- 萘啶 -8- 胺
在120℃下將3-溴-2-氯苯胺(Astatech，目錄號CL9068；536 mg，2.59 mmol)、8-氯-3-乙烯基-1,7-萘啶(471 mg，2.47 mmol)及含4 M HCl之二噁烷(618 µl，2.47 mmol)於第三丁醇(12.4 mL)中之混合物加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋，隨後藉由NaHCO3 水溶液淬滅且用DCM萃取。使有機相經MgSO4 乾燥，過濾並且濃縮濾液。未對殘餘物進行進一步純化便直接用於下一步驟中。LC-MS C16 H12 BrClN3 (M+H)+ 計算值: m/z = 360.0; 實驗值360.0。步驟 3 ： 8-(3- 溴 -2- 氯苯基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 甲醛
向N-(3-溴-2-氯苯基)-3-乙烯基-1,7-萘啶-8-胺(135 mg，0.374 mmol)於1,4-二噁烷(2.8 mL)及水(0.9 mL)中之溶液中添加四氧化鋨(4%w/w 水溶液，147 µl，0.019 mmol)。在室溫下將混合物攪拌5分鐘，隨後添加過碘酸鈉(400 mg，1.872 mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，用硫代硫酸鈉飽和水溶液淬滅反應混合物。隨後用乙酸乙酯萃取混合物，且分離所合併之有機層，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在真空中濃縮。未對粗殘餘物進行進一步純化便直接用於下一步驟中。LC-MS C15 H10 BrClN3 O (M+H)+ 計算值: m/z = 362.0; 實驗值362.0。步驟 4 ： (S)-1-((8-(3- 溴 -2- 氯苯基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
在室溫下將8-((3-溴-2-氯苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛(384 mg，1.06 mmol)及(S )-吡咯啶-3-醇(185 mg，2.12 mmol)於DCM (5.3 mL)中之混合物攪拌0.5小時。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(337 mg，1.59 mmol)及乙酸(91 µl，1.59 mmol)。在室溫下將混合物再攪拌1小時。藉由NH4 OH水溶液淬滅反應混合物，且用DCM萃取。合併有機相並且經MgSO4 乾燥，隨後過濾。濃縮濾液且藉由在矽膠管柱上進行管柱層析來純化殘餘物，用0至8% MeOH/DCM溶析，得到所要產物。LC-MS C19 H19 BrClN4 O (M+H)+ 計算值: m/z = 433.0; 實驗值433.0。步驟 5 ： (S)-1-((8-(2- 氯 -3'-(7- 氯 -5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
用N2 對(S )-1-((8-(3-溴-2-氯苯基胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇(10.3 mg，0.024 mmol)、(7-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(實例1步驟5：9.5 mg，0.024 mmol)、碳酸鈉(6.30 mg，0.059 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (2.75 mg，2.377 µmol)於水(40 µl)及1,4-二噁烷(200 µl)中之混合物進行吹掃，隨後在100℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，隨後用H2 O洗滌。使有機層經MgSO4 乾燥並過濾。濃縮濾液，得到粗殘餘物，藉由在矽膠管柱上進行急驟層析對其進行純化，用0至15% MeOH/DCM溶析，得到所要產物。LC-MS C34 H30 Cl2 N5 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 626.2; 實驗值626.2。步驟 6 ： (S)-2-(2'- 氯 -3'-(3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2- 甲基聯苯 -3- 基 )-5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -7- 甲腈
對(S )-1-((8-((2-氯-3'-(7-氯-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇(114 mg，0.182 mmol)、甲磺酸[(2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (14.4 mg，0.018 mmol)、三水合六氰基鐵酸(II)鉀(77 mg，0.18 mmol)及乙酸鉀(3.6 mg，0.036 mmol)於1,4-二噁烷(910 µl)及水(910 µl)中之混合物進行攪拌且在100℃下加熱1小時。冷卻至室溫之後，用EtOAc及水稀釋反應混合物，且分離諸層。用EtOAc進一步萃取水層且使所合併之有機相經MgSO4 乾燥，隨後過濾。濃縮濾液且藉由管柱層析(0-8% MeOH/DCM)純化粗物質，得到所要產物。LC-MS C35 H30 ClN6 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 617.2; 實驗值617.4。步驟 7 ： (S)-2-(2'- 氯 -3'-(3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2- 甲基聯苯 -3- 基 )-5- 甲醯基苯并 [d] 噁唑 -7- 甲腈
在45℃下將(S )-2-(2'-氯-3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(64 mg，0.104 mmol)及二氧化錳(198 mg，2.28 mmol)於DCM (1.0 mL)中之懸浮液攪拌15分鐘。將反應物濾過Celite® 短墊，隨後濃縮，產生粗殘餘物，未進行進一步純化便將其直接用於下一步驟中。LC-MS C35 H28 ClN6 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 615.2; 實驗值615.2。步驟 8 ： (R)-1-((2-(2'- 氯 -3'-(3-(((S)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2- 甲基聯苯 -3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 甲酸
在室溫下將(S )-2-(2'-氯-3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-甲醯基苯并[d]噁唑-7-甲腈(10.2 mg，0.017 mmol)、(R )-3-甲基吡咯啶-3-甲酸(J&W Pharmlab，編號75R0495：6.4 mg，0.050 mmol)及三乙胺(6.9 µl，0.050 mmol)於DCM (120 µl)中之混合物攪拌2小時。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(10.5 mg，0.050 mmol)及乙酸(3.0 µl，0.050 mmol)。在室溫下將混合物再攪拌1小時。用MeOH稀釋反應物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈其TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C41 H39 ClN7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 728.3; 實驗值728.3。實例 8 (R )-1-((8-((3'-((3-(((R )-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸 步驟 1 ： (R)-1-((8-((3- 溴 -2- 甲基苯基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
在室溫下將8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛(實例3步驟3；0.100 g，0.292 mmol)及(R )-3-羥基吡咯啶(Combi-Blocks，編號AM-2005：0.025 g，0.292 mmol)於1,2-二氯乙烷(1.461 ml)及N,N -二異丙基乙胺(0.051 ml，0.292 mmol)中之混合物攪拌1小時。小心地逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.093 g，0.438 mmol)。在室溫下將反應物攪拌2小時，隨後用碳酸氫鈉飽和水溶液淬滅。隨後用三氯甲烷/IPA之3:1混合物萃取混合物。使所合併之有機層經硫酸鈉乾燥，隨後在真空中濃縮。藉由矽膠層析(0→30%甲醇/DCM)純化粗殘餘物。LC-MS C20 H22 BrN4 O (M+H)+ 計算值: m/z = 413.1; 實驗值413.1。步驟 2 ： (8-((2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲醇
對(8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲醇(Affinity Research Chemicals，編號ARI-0169：0.300 g，0.872 mmol)、雙(嚬哪醇根基)二硼(Aldrich，編號473294：0.266 g，1.046 mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(0.071 g，0.087 mmol)及乙酸鉀(0.214 g，2.179 mmol)之混合物充以氮氣且在110℃下攪拌2小時。用DCM稀釋粗物質，隨後濾過Celite® 。濃縮濾液，且未對所得殘餘物進行進一步純化便直接用於下一步驟中。LC-MS C22 H27 BN3 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 392.2; 實驗值392.3。步驟 3 ： (R)-1-((8-((3'-((3-( 羥基甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
向小瓶中添加(8-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲醇(0.162 g，0.414 mmol)、(R )-1-((8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇(0.163 g，0.394 mmol)、1 M碳酸鈉水溶液(0.789 mmol)、[1,1'-雙(二環己基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II) (0.029 g，0.039 mmol)及1,4-二噁烷(3.48 ml)。對混合物進行脫氣，密封，並且在攪拌的同時加熱至90℃後維持2小時。冷卻混合物，用EtOAc稀釋且濾過Celite® 。濃縮濾液且使用矽膠層析(20% MeOH/DCM)加以純化，得到橙色固體狀所要化合物。LC-MS C36 H36 N7 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 598.3; 實驗值598.4。步驟 4 ： (R)-8-((3'-((3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 甲醛
向(R )-1-((8-((3'-((3-(羥基甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇(0.0715 g，0.120 mmol)於DCM (1.196 ml)中之溶液中添加二氧化錳(0.208 g，2.392 mmol)。在45℃下將所得混合物加熱30分鐘。冷卻之後，將混合物濾過Celite® 且濃縮濾液。未對粗橙色固體進行進一步純化便直接用於下一步驟中。LC-MS C36 H34 N7 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 596.3; 實驗值596.5。步驟 5 ： (R)-1-((8-((3'-((3-(((R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
向小瓶中添加(R )-8-((3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-甲醛(0.013 g，0.022 mmol)、(R )-吡咯啶-3-甲酸(Combi-Blocks，編號ST-7698：7.5 mg，0.065 mmol)、1,2-二氯乙烷(0.336 ml)及三乙胺(9.13 µl，0.065 mmol)。在室溫下將反應物攪拌2小時，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.023 g，0.109 mmol)及乙酸(3.75 µl，0.065 mmol)。將反應物攪拌2小時，隨後用甲醇稀釋混合物且藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C41 H43 N8 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 695.3; 實驗值695.3。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.72 (br s, 2H), 9.11 (m, 2H), 8.54 (m, 2H), 8.02 (m, 4H), 7.42 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 4.70 (m, 4H), 4.47 (m, 1H), 3.82 - 3.08 (m, 10H), 2.38 - 2.18 (m, 2H), 2.10 (s, 6H), 2.05 - 1.82 (m, 2H)。實例 9 (S )-1-((8-((3'-((3-(((R )-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
使用與針對實例8所描述之程序類似的程序，在步驟5中以(S )-吡咯啶-3-甲酸(Combi-Blocks，編號ST-1381)替代(R )-吡咯啶-3-甲酸來製備此化合物。用MeOH稀釋反應物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C41 H43 N8 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 695.3 ; 實驗值695.3。實例 10 (R )-1-((7- 氰基 -2-(2,2'- 二甲基 -3'-(4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 基 ) 聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸 步驟 1 ： (2-(3'- 溴 -2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-7- 氯苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲醇
向(7-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(實例1步驟5：11.3 g，28.4 mmol)及1,3-二溴-2-甲基苯(14.17 g，56.7 mmol)於H2 O (30 mL)及1,4-二噁烷(120 ml)中之溶液中添加Na2 CO3 (6.01 g，56.7 mmol)及PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物(2.316 g，2.84 mmol)。在100℃下，在經氬氣沖洗之密閉小瓶中將所得混合物攪拌1.5小時。濃縮反應混合物，繼而用二氯甲烷(25 mL×3)萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱中且用乙酸乙酯/二氯甲烷0%至40%溶析，得到(2-(3'-溴-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(10.2 g，23.0 mmol，81%產率)。LC-MS C22 H18 BrClNO2 (M+H)+ 計算值: m/z = 442.0; 實驗值442.1。步驟 2 ： (7- 氯 -2-(2,2'- 二甲基 -3'-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲醇
將(2-(3'-溴-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(6.52 g，14.7 mmol)溶解於二噁烷(14.7 mL)中，得到淺黃色溶液。將B2 Pin2 (4.49 g，17.7 mmol)、乙酸鉀(2.89 g，29.5 mmol)及PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物(1.20 g，1.47 mmol)添加至反應混合物中。將反應混合物加熱至100℃。12小時之後，向反應混合物中添加飽和NaHCO3 (25 mL)，繼而用二氯甲烷(25 mL×3)萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱中且用乙酸乙酯/己烷0%至60%溶析，得到黃色泡沫狀物狀(7-氯-2-(2,2'-二甲基-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(6.33 g，12.9 mmol，88%產率)。LC-MS C28 H30 BClNO4 (M+H)+ 計算值: m/z = 490.2; 實驗值490.1。步驟 3 ： 2-(3'-(7- 氯 -5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-6,7- 二氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁酯
在100℃下，在經氬氣沖洗之密閉小瓶中將含(7-氯-2-(2,2'-二甲基-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(2.98 g，6.08 mmol)、2-溴-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(AstaTech，目錄號AB1021：2.33 g，7.29 mmol)、Na2 CO3 (1.29 g，12.2 mmol)及PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物(496 mg，0.608 mmol)之1,4-二噁烷(60 ml)及水(15 mL)攪拌1小時。向反應混合物中添加飽和NaHCO3 (50 mL)，繼而用二氯甲烷(25 mL×4)萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱中且用乙酸乙酯/己烷0%至60%溶析，得到黃色油狀2-(3'-(7-氯-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(1.80 g，2.99 mmol，49.2%產率)。LC-MS C33 H33 ClN3 O4 S (M+H)+ 計算值: m/z = 602.2; 實驗值602.1。步驟 4 ： 2-(3'-(7- 氰基 -5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-6,7- 二氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁酯
在4打蘭小瓶中，將2-(3'-(7-氯-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(900 mg，1.50 mmol)及水合亞鐵(II)氰化鉀(947 mg，2.24 mmol)溶解於1,4-二噁烷(10 ml)及水(4.5 ml)中。將乙酸鉀(367 mg，3.74 mmol)及甲磺酸[(2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (119 mg，0.15 mmol)添加至反應混合物中。將反應混合物加熱至100℃。2小時之後，向反應混合物中添加飽和NaHCO3 (15 mL)，繼而用二氯甲烷(10 mL×4)萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱中且用乙酸乙酯/己烷10%至60%溶析，得到黃色油狀2-(3'-(7-氰基-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(702 mg，1.18 mmol，79%產率)。LC-MS C34 H33 N4 O4 S (M+H)+ 計算值: m/z = 593.2; 實驗值593.1。步驟 5 ： 2-(3'-(7- 氰基 -5- 甲醯基苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-6,7- 二氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁酯
向2-(3'-(7-氰基-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(150 mg，0.253 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(161 mg，0.380 mmol)。1小時之後，向反應混合物中添加飽和NaHCO3 (5 mL)，繼而用二氯甲烷(5 mL×3)萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。未對粗產物進行進一步純化便將其用於下一步驟。LC-MS C34 H31 N4 O4 S (M+H)+ 計算值: m/z = 591.2 ; 實驗值591.3。步驟 6 ： (R)-1-((7- 氰基 -2-(2,2'- 二甲基 -3'-(4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 基 ) 聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
向2-(3'-(7-氰基-5-甲醯基苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-3a,6,7,7a-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(55 mg，0.093 mmol)、(R )-吡咯啶-3-甲酸(16.0 mg，0.139 mmol)於CH2 Cl2 (1.0 ml)中之混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(19.7 mg，0.093 mmol)。在室溫下攪拌隔夜之後，用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化。移除溶劑之後，用1:1 TFA/DCM (2 mL)將殘餘物處理1小時。在真空中移除溶劑。藉由製備型LCMS (pH 2，乙腈/水+TFA)來純化殘餘物，以得到呈其TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C34 H32 N5 O3 S (M+H)+ 計算值: m/z = 590.2; 實驗值590.2。1 H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.42 - 8.39 (m, 1H), 8.24 - 8.19 (m, 1H), 8.14 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.33 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 4.64 - 4.53 (m, 4H), 3.66 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.51 - 3.44 (m, 3H), 3.27 - 3.21 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。實例 11 N,N'-(2- 氯 -2'- 甲基聯苯 -3,3'- 二基 ) 雙 (5-((2- 羥基乙基胺基 ) 甲基 ) 吡啶甲醯胺 ) 步驟 1 ： 2- 氯 -2'- 甲基聯苯 -3,3'- 二胺
將(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II) (28.2 mg，0.039 mmol)添加至2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(Combi-Blocks，目錄號PN-9127；90 mg，0.386 mmol)、3-溴-2-氯苯胺(Astatech，目錄號CL9068；80 mg，0.386 mmol)、碳酸鈉(82 mg，0.772 mmol)於1,4-二噁烷(1072 µl)及水(214 µl)中之混合物中。用N2 吹掃混合物且在90℃下加熱2小時。濃縮混合物且藉由矽膠管柱加以純化，用0至20% EtOAc/DCM溶析。LC-MS C13 H14 ClN2 (M+H)+ 計算值: m/z = 233.1; 實驗值233.1。步驟 2 ： N,N'-(2- 氯 -2'- 甲基聯苯 -3,3'- 二基 ) 雙 (5-( 二甲氧基甲基 ) 吡啶甲醯胺 )
在室溫下，在N2 下將含第三丁醇鉀之THF (851 µl，0.851 mmol)添加至5-(二甲氧基甲基)吡啶甲酸甲酯(Combi-Blocks，目錄號 QY-1318；163 mg，0.773 mmol)及2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二胺(90 mg，0.387 mmol)之無水THF (773 µl)溶液中。2小時之後，用水淬滅混合物且用EtOAc萃取。合併有機層，經Na2 SO4 乾燥並濃縮，得到所要產物，未進行進一步純化便將其用於下一步驟中。LC-MS C31 H32 ClN4 O6 (M+H)+ 計算值: m/z = 591.2; 實驗值591.1。步驟 3 ： N,N'-(2- 氯 -2'- 甲基聯苯 -3,3'- 二基 ) 雙 (5- 甲醯基吡啶甲醯胺 )
在室溫下將TFA (0.029 ml，0.380 mmol)添加至N,N'-(2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(5-(二甲氧基甲基)吡啶甲醯胺) (0.225 g，0.38 mmol)之DCM (0.760 ml)溶液中。2小時之後，在減壓下濃縮混合物。用DCM稀釋殘餘物且用飽和NaHCO3 水溶液洗滌有機層。合併有機層且經Na2 SO4 乾燥並濃縮，得到所要產物，未進行進一步純化便將其用於下一步驟中。LC-MS C27 H20 ClN4 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 499.1; 實驗值499.1。步驟 4 ： N,N'-(2- 氯 -2'- 甲基聯苯 -3,3'- 二基 ) 雙 (5-((2- 羥基乙基胺基 ) 甲基 ) 吡啶甲醯胺 )
在室溫下將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.042 g，0.200 mmol)添加至N,N'-(2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(5-甲醯基吡啶甲醯胺) (0.040 g，0.08 mmol)及乙醇胺(0.019 ml，0.320 mmol)於DCM (0.400 ml)中之混合物中。在室溫下攪拌2小時之後，藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)來純化混合物，得到呈其TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C31 H34 ClN6 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 589.2; 實驗值589.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.73 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.07 (s, 2H), 8.84 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 8.44 (dd,J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 8.31 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.26 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 8.22 (dd,J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.54 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (dd,J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.25 (m, 4H), 3.75 - 3.61 (m, 4H), 3.12 - 2.97 (m, 4H), 2.06 (s, 3H)。實例 12 (R )-1-((2-(2'- 氯 -3'-(6- 異丙基 -4,5,6,7- 四氫 -2H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -2- 基 )-2- 甲基聯苯 -3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸 步驟 1 ： 2-(3- 溴 -2- 氯苯基 )-4,5- 二氫 -2H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -6(7H)- 甲酸第三丁酯
對1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-甲酸第三丁酯(150 mg，0.672 mmol；Astatech，目錄號79248)、磷酸三鉀(428 mg，2.015 mmol)、1,3-二溴-2-氯苯(363 mg，1.344 mmol)及碘化銅(I) (12.79 mg，0.067 mmol)之混合物進行脫氣且用N2 回填3次。向混合物中添加反-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(42.4 µl，0.134 mmol)及甲苯(2239 µl)。允許在110℃下將混合物攪拌隔夜。冷卻至室溫之後，過濾混合物，濃縮且在矽膠管柱上進行純化，用0-80% EtOAc/己烷溶析，得到所要產物。LC-MS C17 H20 BrClN3 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 412.0; 實驗值412.0。步驟 2 ： 5-( 羥基甲基 )-2-(2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯基 ) 苯并 [d] 噁唑 -7- 甲腈
將(7-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(實例1步驟5：455 mg，0.85 mmol)、甲磺酸[(2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (67.8 mg，0.085 mmol)、三水合六氰基鐵酸(II)鉀(361 mg，0.85 mmol)及乙酸鉀(10.67 µl，0.171 mmol)於1,4-二噁烷(6.0 mL)及水(6.0 mL)中之混合物用氮氣進行吹掃且在100℃下攪拌1小時。冷卻至室溫之後，用水稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。將粗物質直接用於下一步驟。LC-MS C22 H24 BN2 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 391.2; 實驗值391.2。步驟 3 ： 2-(2- 氯 -3'-(7- 氰基 -5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基 )-4,5- 二氫 -2H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -6(7H)- 甲酸第三丁酯
將(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II) (7.32 mg，10.00 µmol)添加至5-(羥基甲基)-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(0.039 g，0.100 mmol)、2-(3-溴-2-氯苯基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-甲酸第三丁酯(0.041 g，0.10 mmol)、碳酸鈉(0.021 g，0.200 mmol)於1,4-二噁烷(0.278 ml)及水(0.056 ml)中之混合物中。用N2 吹掃混合物且在90℃下加熱2小時。濃縮混合物且用EtOAc稀釋，並且用水洗滌。使有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。未對殘餘物進行進一步純化便用於下一步驟中。LC-MS C33 H31 ClN5 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 596.2; 實驗值596.3。步驟 4 ： 2-(2- 氯 -3'-(7- 氰基 -5- 甲醯基苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基 )-4,5- 二氫 -2H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -6(7H)- 甲酸第三丁酯
在室溫下將戴斯-馬丁過碘烷(0.064 g，0.150 mmol)添加至2-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-甲酸第三丁酯(0.060 g，0.1 mmol)及碳酸氫鈉(0.025 g，0.300 mmol)之DCM (0.333 ml)溶液中。1小時之後，濃縮混合物且藉由矽膠管柱加以純化，用0至80% EtOAc/己烷溶析。LC-MS C33 H29 ClN5 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 594.2; 實驗值594.2。步驟 5 ： (R)-1-((2-(3'-(6-( 第三丁氧基羰基 )-4,5,6,7- 四氫 -2H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -2- 基 )-2'- 氯 -2- 甲基聯苯 -3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
允許在室溫下將2-(2-氯-3'-(7-氰基-5-甲醯基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-甲酸第三丁酯(15 mg，0.025 mmol)及(R )-吡咯啶-3-甲酸(5.81 mg，0.050 mmol)、Hünig氏鹼(8.82 µl，0.050 mmol)於DCM (252 µl)中之混合物攪拌2小時。隨後向混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(8.03 mg，0.038 mmol)。2小時之後，將其用DCM稀釋且用水洗滌，並且用DCM/i PrOH反萃取。合併有機層且經硫酸鈉乾燥並濃縮，並且未對殘餘物進行進一步純化便用於下一步驟中。LC-MS C38 H38 ClN6 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 693.3; 實驗值693.3。步驟 6 ： (R)-1-((2-(2'- 氯 -2- 甲基 -3'-(4,5,6,7- 四氫 -2H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -2- 基 ) 聯苯 -3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
在室溫下將0.5 mL TFA添加至(R )-1-((2-(3'-(6-(第三丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基)-2'-氯-2-甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(14 mg，0.025 mmol)之DCM (1 mL)溶液中。1小時之後，濃縮混合物，且未進行進一步純化便用於下一步驟中。LC-MS C33 H30 ClN6 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 593.2; 實驗值593.1。步驟 7 ： (R)-1-((2-(2'- 氯 -3'-(6- 異丙基 -4,5,6,7- 四氫 -2H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -2- 基 )-2- 甲基聯苯 -3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
允許將(R )-1-((2-(2'-氯-2-甲基-3'-(4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基)聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(10 mg，0.017 mmol)及丙酮(2.4 µL，0.034 mmol)於DCM (169 µl)中之混合物攪拌2小時。隨後向混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(7.0 mg，0.034 mmol)。2小時之後，濃縮混合物且用MeOH稀釋，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈其TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C36 H36 ClN6 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 635.2; 實驗值635.3。實例 13 N,N'-(2- 氯 -2'- 氰基聯苯 -3,3'- 二基 ) 雙 (1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺 ) 步驟 1 ： 1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
在室溫下將1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(Accela，目錄號SY032476：2.0 g，14.58 mmol)、(Boc)2 O (3.38 mL，14.58 mmol)於二氯甲烷(60 mL)中之溶液攪拌1小時。用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。未對粗產物進行進一步純化便將其用於下一步驟。LCMS C12 H20 N3 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 238.2; 實驗值238.2。步驟 2 ： 1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2,5- 二甲酸第三丁酯 2- 甲酯
將正丁基鋰之己烷溶液(2.5 M，7.0 mL，17.49 mmol)添加至來自於步驟1之粗產物於四氫呋喃(60.0 mL)中之冷(-78℃)溶液中。在-78℃下將反應混合物攪拌10分鐘，隨後添加氯甲酸甲酯(1.7 mL，21.9 mmol)。在-78℃下攪拌30分鐘之後，隨後用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應物，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用80%乙酸乙酯/己烷溶析，得到所要產物(2.1 g)。LCMS C14 H22 N3 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 296.2; 實驗值296.3。步驟 3 ： 2-((3- 溴 -2- 氰基苯基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
將含第三丁醇鉀之四氫呋喃(1.0 M，0.677 mL，0.677 mmol)添加至1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二甲酸第三丁酯2-甲酯(步驟2：100 mg，0.339 mmol)及2-胺基-6-溴苯甲腈(66.7 mg，0.339 mmol)於四氫呋喃(13.5 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌1小時之後，用水淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用50%乙酸乙酯/己烷溶析，得到所要產物(140 mg，90%產率)。LCMS C20 H23 BrN5 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 460.1/462.1; 實驗值460.2/462.2。步驟 4 ： 2- 氯 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯胺
將3-溴-2-氯苯胺(1.0 g，4.84 mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']聯[[1,3,2]二氧雜硼戊環] (1.48 g，5.81 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(1:1) (0.40 g，0.484 mmol)及乙酸鉀(1.43 g，14.53 mmol)於1,4-二噁烷(24.2 mL)中之混合物用氮氣進行吹掃，隨後在100℃下加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋，隨後濾過矽藻土。濃縮濾液，且藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用30%乙酸乙酯/己烷溶析，得到所要產物(0.85 g，69%產率)。LC-MS C12 H18 BClNO2 (M+H)+ 計算值: m/z = 254.1; 實驗值254.1。步驟 5 ： 2-((3'- 胺基 -2'- 氯 -2- 氰基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
將2-((3-溴-2-氰基苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(步驟3：300 mg，0.652 mmol)、2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(步驟4：198 mg，0.782 mmol)、碳酸鈉(207 mg，1.955 mmol)及[1,1'-雙(二環己基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (99 mg，0.130 mmol)於1,4-二噁烷(3.0 mL)及水(3.0 mL)中之混合物用氮氣進行吹掃，隨後在110℃下攪拌3小時。用水稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用60%乙酸乙酯/己烷溶析，得到所要產物(249 mg，75%產率)。LC-MS C26 H28 ClN6 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 507.2; 實驗值507.2。步驟 6 ： N,N'-(2- 氯 -2'- 氰基聯苯 -3,3'- 二基 ) 雙 (1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺 )
將含第三丁醇鉀之四氫呋喃(1.0 M，39.4 µL，0.039 mmol)添加至2-((3'-胺基-2'-氯-2-氰基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(步驟5：10 mg，0.020 mmol)及1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二甲酸第三丁酯2-甲酯(步驟2：7.0 mg，0.024 mmol)於四氫呋喃(0.10 mL)中之溶液中，且在室溫下將反應物攪拌1小時。添加含4.0 M氯化氫之1,4-二噁烷(0.10 mL，0.394 mmol)。在50℃下攪拌2小時之後，濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LCMS C29 H29 ClN9 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 570.2; 實驗值570.2。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.53 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 9.21 (br, 2H), 8.34 (dd,J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.92 (dd,J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.83 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.27 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 4.23 - 4.20 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.49 (m, 4H), 2.99 - 2.93 (m, 4H) ppm。實例 14 N-(2- 氯 -2'- 氰基 -3'-(3- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -3H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
使用與針對實例13所描述之程序類似的程序，在步驟6中以6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2,5(4H)-二甲酸5-第三丁酯2-甲酯替代1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二甲酸第三丁酯2-甲酯來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LCMS C28 H26 ClN8 O2 S (M+H)+ 計算值: m/z = 573.2; 實驗值573.2。實例 15 N-(2'- 氯 -2- 氰基 -3'-(5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -2- 甲醯胺基 ) 聯苯 -3- 基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
使用與針對實例13所描述之程序類似的程序，在步驟6中以5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯替代1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二甲酸第三丁酯2-甲酯來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LCMS C28 H27 ClN9 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 556.2; 實驗值556.4。實例 16 N-(2'- 氯 -2- 氰基 -3'-(4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -2- 甲醯胺基 ) 聯苯 -3- 基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
將N,N-二異丙基乙胺(10.3 µL，0.059 mmol)添加至六氟磷酸5-(第三丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸(AstaTech，目錄號74720：10.5 mg，0.039 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(18.7 mg，0.049 mmol)於DMF (0.3 mL)中之溶液中，且在室溫下將反應混合物攪拌15分鐘。添加2-((3'-胺基-2'-氯-2-氰基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例13步驟5：10 mg，0.020 mmol)，且在室溫下將反應物攪拌2小時。添加含4.0 M氯化氫之1,4-二噁烷(0.10 mL，0.394 mmol)。在50℃下攪拌2小時之後，濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LCMS C28 H27 ClN9 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 556.2; 實驗值556.2。實例 17 N,N'-(2,2'- 二氯聯苯 -3,3'- 二基 ) 雙 (1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺 )
使用與針對實例13所描述之程序類似的程序，在步驟3中以3-溴-2-氯苯胺替代2-胺基-6-溴苯甲腈來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LCMS C28 H29 Cl2 N8 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 579.2; 實驗值579.3。實例 18 N,N'-(2- 氯 -2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3,3'- 二基 ) 雙 (1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺 )
使用與針對實例13所描述之程序類似的程序，在步驟3中以3-溴-2-氯苯胺替代2-胺基-6-溴苯甲腈且在步驟5中以2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺替代2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LCMS C29 H32 ClN8 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 559.2; 實驗值559.4。實例 19 N-(2- 氯 -2'- 氰基 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 聯苯 -3- 基 )-5- 甲基 -4,5,6,7- 四氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
將N,N-二異丙基乙胺(9.2 µL，0.052 mmol)添加至N-(2-氯-2'-氰基-3'-(3-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲醯胺(實例14：6 mg，10.47 µmol)及37 wt%甲醛水溶液(6.2 µL，0.084 mmol)於四氫呋喃(0.10 mL)中之懸浮液中。在室溫下攪拌30分鐘之後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(11.1 mg，0.052 mmol)，且在室溫下將反應混合物攪拌1小時。用甲醇稀釋反應混合物，且藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LCMS C30 H30 ClN8 O2 S (M+H)+ 計算值: m/z = 601.2; 實驗值601.3。實例 20 N,N'-(2- 氯 -2'- 氰基聯苯 -3,3'- 二基 ) 雙 (1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺 )
使用與針對實例19所描述之程序類似的程序，以N,N'-(2-氯-2'-氰基聯苯-3,3'-二基)雙(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺) (實例13)替代N-(2-氯-2'-氰基-3'-(3-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲醯胺來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LCMS C31 H33 ClN9 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 598.2; 實驗值598.2。實例 21 N,N'-(2- 氯 -2'- 甲基聯苯 -3,3'- 二基 ) 雙 (1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺 )
使用與針對實例19所描述之程序類似的程序，以N,N'-(2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺) (實例18)替代N-(2-氯-2'-氰基-3'-(3-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲醯胺來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LCMS C31 H36 ClN8 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 587.3; 實驗值587.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.95 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.22 (dd,J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.04 (dd,J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.63 - 4.03 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.84 - 3.33 (m, 4H), 3.11 - 2.98 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.98 (s, 3H)。實例 22 (S)-N,N'-(2- 氯 -2'- 甲基聯苯 -3,3'- 二基 ) 雙 (5-((S)-2- 羥基丙基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺 )
將N,N-二異丙基乙胺(4.7 µL，0.027 mmol)添加至N,N'-(2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺) (實例18：5.0 mg，8.94 µmol)及(S )-2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙醛(Oakwood，目錄號048933：8.4 mg，0.045 mmol)於四氫呋喃(0.05 mL)中之懸浮液中，且在室溫下將反應物攪拌30分鐘。隨後添加氰基硼氫化鈉(3.0 mg，0.045 mmol)。在室溫下攪拌2小時之後，用2 N HCl (水)溶液(0.10 mL)處理反應物且在50℃下攪拌30分鐘。濃縮反應物，且藉由製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)加以純化，得到所要產物。LCMS C35 H44 ClN8 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 675.3; 實驗值675.3實例 23 N,N'-(2- 氯 -2'- 甲基聯苯 -3,3'- 二基 ) 雙 (5-(2- 羥基乙基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺 )
使用與針對實例22所描述之程序類似的程序，以2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙醛替代(S )-2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙醛來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LCMS C33 H40 ClN8 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 647.3; 實驗值647.2。實例 24 (S)-N-(2'- 氯 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2- 甲基聯苯 -3- 基 )-5-(2- 羥基丙基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺 步驟 1 ： 2-((3- 溴 -2- 氯苯基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
將含第三丁醇鉀之四氫呋喃(1.0 M，5.42 mL，5.42 mmol)添加至1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二甲酸第三丁酯2-甲酯(實例13步驟2：800 mg，2.71 mmol)及3-溴-2-氯苯胺(559 mg，2.71 mmol)於四氫呋喃(13.5 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌1小時之後，用水淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用50%乙酸乙酯/己烷溶析，得到所要產物(1.15 g，90%產率)。LCMS C19 H23 BrClN4 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 469.1/471.1; 實驗值469.1/471.1。步驟 2 ： N-(3- 溴 -2- 氯苯基 )-1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
在室溫下將2-((3-溴-2-氯苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(步驟1：300 mg，0.64 mmol)於三氟乙酸(0.2 mL)及二氯甲烷(0.4 mL)中之溶液攪拌1小時。蒸發溶劑，並且將殘餘物溶解於四氫呋喃(1.0 mL)中。相繼添加37 wt%甲醛水溶液(0.48 mL，6.39 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(406 mg，1.92 mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，用飽和NaHCO3 溶液淬滅混合物，且用二氯甲烷萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用10%甲醇/二氯甲烷溶析，得到所要產物。LCMS C15 H17 BrClN4 O (M+H)+ 計算值: m/z = 383.0/385.0; 實驗值383.0/385.0。步驟 3 ： 2-((3- 溴 -2- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
將含第三丁醇鉀之四氫呋喃(1.0 M，13.54 mL，13.54 mmol)添加至1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二甲酸第三丁酯2-甲酯(實例13步驟2：2.00 g，6.77 mmol)及3-溴-2-甲基苯胺(1.26 g，6.77 mmol)於四氫呋喃(34.0 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌1小時之後，用水淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用50%乙酸乙酯/己烷溶析，得到所要產物(2.82 g，93%產率)。LC-MS C20 H26 BrN4 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 449.1/451.1; 實驗值449.1/451.1。步驟 4 ： 1- 甲基 -2-((2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
將2-((3-溴-2-甲基苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(步驟3：600 mg，1.34 mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']聯[[1,3,2]二氧雜硼戊環] (509 mg，2.00 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(1:1) (109 mg，0.14 mmol)及乙酸鉀(393 mg，4.01 mmol)於1,4-二噁烷(12.5 mL)中之混合物用氮氣進行吹掃，隨後在100℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋，隨後濾過矽藻土。濃縮濾液，且藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用30%乙酸乙酯/己烷溶析，得到所要產物。LC-MS C26 H38 BN4 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 497.3; 實驗值497.3。步驟 5 ： 2-((2'- 氯 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
將N-(3-溴-2-氯苯基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(步驟2：450 mg，1.17 mmol)、1-甲基-2-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)胺甲醯基)-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(步驟4：699 mg，1.41 mmol)、[1,1'-雙(二環己基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (89 mg，0.12 mmol)及碳酸鈉(373 mg，3.52 mmol)於1,4-二噁烷(6 mL)及水(6 mL)中之混合物用氮氣進行吹掃，隨後在110℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用10%甲醇/二氯甲烷溶析，得到所要產物。LC-MS C35 H42 ClN8 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 673.3; 實驗值673.3。步驟 6 ： (S)-N-(2'- 氯 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2- 甲基聯苯 -3- 基 )-5-(2- 羥基丙基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
在室溫下將2-((2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(步驟5：10 mg，0.015 mmol)於二氯甲烷(0.05 mL)及三氟乙酸(0.05 mL)中之溶液攪拌30分鐘。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於四氫呋喃(0.10 mL)中，隨後相繼用N,N-二異丙基乙胺(13.0 µL，0.074 mmol)及(S )-2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙醛(Oakwood，目錄號048933：8.4 mg，0.045 mmol)進行處理。在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(9.44 mg，0.045 mmol)。在室溫下攪拌2小時之後，用2 N HCl (水)溶液(0.20 mL)處理反應混合物且在50℃下攪拌30分鐘。濃縮反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C33 H40 ClN8 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 631.3; 實驗值631.5。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.95 (br, 1H), 9.89 (br, 1H), 8.22 (dd,J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.48 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (dd,J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.04 (dd,J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.53 - 4.11 (m, 5H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.85 - 3.00 (m, 10H), 2.95 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.14 (d,J = 6.2 Hz, 3H)。實例 25 (R)-N-(2'- 氯 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2- 甲基聯苯 -3- 基 )-5-(2- 羥基丙基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
使用與針對實例24所描述之程序類似的程序，在步驟6中以(R )-2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙醛(Aurum，目錄號U24448)替代(S )-2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙醛來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C33 H40 ClN8 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 631.3; 實驗值631.4。實例 26 (S)-N-(2- 氯 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基 )-5-(2- 羥基丙基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
使用與針對實例24所描述之程序類似的程序，在步驟1中以3-溴-2-甲基苯胺替代3-溴-2-氯苯胺且在步驟3中以3-溴-2-氯苯胺替代3-溴-2-甲基苯胺來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C33 H40 ClN8 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 631.3; 實驗值631.4。實例 27 (S)-N-(2,2'- 二氯 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 聯苯 -3- 基 )-5-(2- 羥基丙基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
使用與針對實例24所描述之程序類似的程序，在步驟3中以3-溴-2-氯苯胺替代3-溴-2-甲基苯胺來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C32 H37 Cl2 N8 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 651.2; 實驗值651.3。實例 28 N-(2- 氯 -2'- 甲基 -3'-(1- 甲基 -5-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 聯苯 -3- 基 )-1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
在室溫下將2-((2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例24步驟5：10 mg，0.015 mmol)於二氯甲烷(0.05 mL)及三氟乙酸(0.05 mL)中之溶液攪拌30分鐘。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於四氫呋喃(0.10 mL)中，且相繼用N,N-二異丙基乙胺(13.0 µL，0.074 mmol)及1-(甲基磺醯基)哌啶-4-酮(7.9 mg，0.045 mmol)進行處理。在室溫下將反應混合物攪拌1小時。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(9.5 mg，0.045 mmol)。在室溫下攪拌2小時之後，用MeOH稀釋反應物且藉由pH 2製備型LC/MS (MeCN/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C36 H45 ClN9 O4 S (M+H)+ 計算值: m/z = 734.3; 實驗值734.4。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.95 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.22 (dd,J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (dd,J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.48 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (dd,J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.04 (dd,J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 4.53 - 4.13 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.93- 3.36 (m, 7H), 3.82 - 3.69 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.86 - 2.76 (m, 2H), 2.30 - 2.13 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.91 - 1.78 (s, 2H)。實例 29 N-(2- 氯 -2'- 甲基 -3'-(1- 甲基 -5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 聯苯 -3- 基 )-1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
使用與針對實例28所描述之程序類似的程序，以四氫-4H-哌喃-4-酮替代1-(甲基磺醯基)哌啶-4-酮來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C35 H42 ClN8 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 657.3; 實驗值657.5。實例 30 N-(2- 氯 -2'- 甲基 -3'-(1- 甲基 -5-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 聯苯 -3- 基 )-1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
使用與針對實例28所描述之程序類似的程序，以四氫-2H-哌喃-4-甲醛替代1-(甲基磺醯基)哌啶-4-酮來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C36 H44 ClN8 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 671.3; 實驗值671.3。實例 31 N-(2'- 氯 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2- 甲基聯苯 -3- 基 )-5-((1-( 羥基甲基 ) 環丙基 ) 甲基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺 步驟 1 ： 2-((2- 氯 -2'- 甲基 -3'-(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
在室溫下將1-甲基-2-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)胺甲醯基)-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例24步驟4：254 mg，0.511 mmol)於二氯甲烷(0.5 mL)及三氟乙酸(0.5 mL)中之溶液攪拌30分鐘。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物2-((3-溴-2-氯苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例24步驟1：200 mg，0.426 mmol)、碳酸鈉(226 mg，2.129 mmol)及[1,1-雙(二環己基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (32.3 mg，0.043 mmol)於1,4-二噁烷(2.0 mL)及水(2.0 mL)中之混合物用氮氣進行吹掃，隨後在100℃下攪拌3小時。用水稀釋反應混合物，且用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用10%甲醇/二氯甲烷溶析，得到所要產物。LC-MS C34 H40 ClN8 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 659.3; 實驗值659.4。步驟 2 ： N-(2'- 氯 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2- 甲基聯苯 -3- 基 )-5-((1-( 羥基甲基 ) 環丙基 ) 甲基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
在室溫下將2-((2-氯-2'-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(步驟1：10 mg，0.015 mmol)、1,1-雙(碘甲基)環丙烷(14.7 mg，0.046 mmol)及碳酸鉀(6.3 mg，0.046 mmol)於DMF (0.20 mL)中之溶液攪拌3小時。隨後添加2 N NaOH (水)溶液(0.10 mL)且在室溫下將反應混合物攪拌1小時。用二氯甲烷萃取反應混合物。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在室溫下用二氯甲烷(0.05 mL)及三氟乙酸(0.05 mL)將殘餘物處理30分鐘。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於四氫呋喃(0.10 mL)中，且相繼用37 wt%甲醛水溶液(5.7 µL，0.076 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(9.65 mg，0.046 mmol)進行處理。在室溫下攪拌1小時之後，藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C35 H42 ClN8 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 657.3; 實驗值657.5。實例 32 (S)-N-(2'- 氯 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2- 甲基聯苯 -3- 基 )-5-(2,3- 二羥基丙基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
使用與針對實例28所描述之程序類似的程序，以(R)-2,3-二羥基丙醛替代1-(甲基磺醯基)哌啶-4-酮來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)來純化反應混合物，得到所要產物。LC-MS C33 H40 ClN8 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 647.3; 實驗值647.3。實例 33 2-(2-(2'- 氯 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2- 甲基聯苯 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 基 ) 乙酸
使用與針對實例28所描述之程序類似的程序，以水合2-側氧基乙酸替代1-(甲基磺醯基)哌啶-4-酮來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C32 H36 ClN8 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 631.3; 實驗值631.4。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.96 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.23 (dd,J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (dd,J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.49 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.05 (dd,J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.54 - 4.10 (m, 6H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.83 - 3.36 (m, 4H), 3.09 - 2.98 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 1.98 (s, 3H)。實例 34 5-(1- 乙醯基哌啶 -4- 基 )-N-(2'- 氯 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2- 甲基聯苯 -3- 基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
使用與針對實例28所描述之程序類似的程序，以1-乙醯基哌啶-4-酮替代1-(甲基磺醯基)哌啶-4-酮來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)來純化反應混合物，得到所要產物。LC-MS C37 H45 ClN9 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 698.3; 實驗值698.4。實例 35 4-(2-(2'- 氯 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2- 甲基聯苯 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 基 )-1- 甲基環己烷甲酸
使用與針對實例28所描述之程序類似的程序，以1-甲基-4-側氧基環己烷-1-甲酸替代1-(甲基磺醯基)哌啶-4-酮來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)純化反應混合物，得到呈順式異構體/反式異構體混合物形式之所要產物。LC-MS C38 H46 ClN8 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 713.3; 實驗值713.3。實例 36 N-(2- 氯 -2'- 甲基 -3'-(1- 甲基 -5-(3-( 甲基磺醯胺基 ) 丙基 )-4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 聯苯 -3- 基 )-1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺 步驟 1 ： 3-(2-(2'- 氯 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2- 甲基聯苯 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 基 ) 丙基胺基甲酸第三丁酯
在室溫下將2-((2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例24步驟5：200 mg，0.297 mmol)於二氯甲烷(0.80 mL)及三氟乙酸(0.40 mL)中之溶液攪拌30分鐘。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於THF (3.0 mL)中，且相繼用N,N-二異丙基乙胺(104 µL，0.594 mmol)及(3-側氧基丙基)胺基甲酸第三丁酯(154 mg，0.891 mmol)進行處理。在室溫下將反應混合物攪拌1小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(189 mg，0.891 mmol)。在室溫下攪拌2小時之後，用飽和NaHCO3 溶液淬滅反應物，且用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用10%甲醇/二氯甲烷溶析，得到所要產物。LC-MS C38 H49 ClN9 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 730.4; 實驗值730.4。步驟 2 ： N-(2- 氯 -2'- 甲基 -3'-(1- 甲基 -5-(3-( 甲基磺醯胺基 ) 丙基 )-4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 聯苯 -3- 基 )-1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
在室溫下將(3-(2-((2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(步驟1：10 mg，0.014 mmol)於二氯甲烷(0.05 mL)及三氟乙酸(0.05 mL)中之溶液攪拌30分鐘。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於THF (0.15 mL)中，且在0℃下相繼用三乙胺(9.6 µL，0.068 mmol)及甲磺醯氯(2.1 µL，0.027 mmol)進行處理。在室溫下攪拌1小時之後，用MeOH稀釋反應混合物且藉由pH 10製備型LC/MS (MeCN/水+NH4 OH)加以純化，得到所要產物。LC-MS C34 H43 ClN9 O4 S (M+H)+ 計算值: m/z = 708.3; 實驗值708.5。實例 37 反 -4-((2-(2'- 氯 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2- 甲基聯苯 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 基 ) 甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸
在室溫下將2-((2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例24步驟5：10 mg，0.015 mmol)於二氯甲烷(0.05 mL)及三氟乙酸(0.05 mL)中之溶液攪拌30分鐘。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於THF (0.15 mL)中，且相繼用反 - 4-甲醯基環己烷甲酸甲酯(7.58 mg，0.045 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(13.0 µL，0.074 mmol)進行處理。在室溫下將反應混合物攪拌1小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(9.44 mg，0.045 mmol)。在室溫下攪拌2小時之後，用飽和NaHCO3 溶液淬滅反應物，且用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(0.20 mL)及水(0.04 mL)中，且用單水合氫氧化鋰(3.12 mg，0.074 mmol)進行處理。在室溫下攪拌3小時之後，用2 N HCl (水)溶液中和反應混合物直至pH=7，用MeOH稀釋，且藉由pH=2製備型LC/MS (MeCN/水+TFA)進行純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C38 H46 ClN8 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 713.3; 實驗值713.4。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.96 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.23 (dd,J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (dd,J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (dd,J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.05 (dd,J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 4.55 - 4.44 (m, 2H), 4.29 - 4.15 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.85 - 3.70 (m, 2H), 3.54 - 3.36 (m, 2H), 3.15 - 3.00 (m, 6H), 2.97 (s, 3H), 2.17 (tt,J = 12.1, 3.4 Hz, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.96 - 1.80 (m, 5H), 1.44 - 1.32 (m, 2H), 1.09 - 0.96 (m, 2H)。實例 38 N-(2- 氯 -2'- 氰基 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 聯苯 -3- 基 )-5-(2- 羥基乙基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
使用與針對實例24所描述之程序類似的程序，在步驟1中以2-胺基-6-溴苯甲腈替代3-溴-2-氯苯胺、在步驟3中以3-溴-2-氯苯胺替代3-溴-2-甲基苯胺且在步驟6中以2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙醛替代(S )-2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙醛來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C32 H35 ClN9 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 628.3; 實驗值628.3。實例 39 (S)-N-(2- 氯 -2'- 氰基 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 聯苯 -3- 基 )-5-(2- 羥基丙基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
使用與針對實例24所描述之程序類似的程序，在步驟1中以2-胺基-6-溴苯甲腈替代3-溴-2-氯苯胺且在步驟3中以3-溴-2-氯苯胺替代3-溴-2-甲基苯胺來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C33 H37 ClN9 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 642.3; 實驗值642.3。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.58 (br, 2H), 8.32(d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (dd,J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.82 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (dd,J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.28 (dd,J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 4.57 - 4.13 (m, 5H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.89 - 3.00 (m, 10H), 2.96 (s, 3H), 1.13 (d,J = 6.2 Hz, 3H)。實例 40 (R)-N-(2- 氯 -2'- 氰基 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 聯苯 -3- 基 )-5-(2- 羥基丙基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
使用與針對實例24所描述之程序類似的程序，在步驟1中以2-胺基-6-溴苯甲腈替代3-溴-2-氯苯胺、在步驟3中以3-溴-2-氯苯胺替代3-溴-2-甲基苯胺且在步驟6中以(R )-2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙醛替代(S )-2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙醛來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C33 H37 ClN9 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 642.3; 實驗值642.3。實例 41 (S)-N-(2'- 氯 -2- 甲基 -3'-(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-5-(2- 羥基丙基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
將N,N-二異丙基乙胺(79 µL，0.455 mmol)添加至2-((2-氯-2'-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例31步驟1：100 mg，0.152 mmol)及(S )-2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙醛(86 mg，0.455 mmol)於四氫呋喃(1.5 mL)中之溶液中，且在室溫下將混合物攪拌30分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(161 mg，0.759 mmol)。在室溫下攪拌2小時之後，用2 N HCl (水)溶液(2.0 mL)處理反應物且在50℃下攪拌30分鐘。濃縮反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)加以純化，得到所要產物。LC-MS C32 H38 ClN8 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 617.3; 實驗值617.3。實例 42 (S)-N-(2'- 氯 -3'-(5-(2- 羥基乙基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2- 甲基聯苯 -3- 基 )-5-(2- 羥基丙基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
將N,N-二異丙基乙胺(8.49 µL，0.049 mmol)添加至(S )-N-(2'-氯-2-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(2-羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(實例41：10 mg，0.016 mmol)及2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙醛(8.47 mg，0.049 mmol)於四氫呋喃(0.20 mL)中之溶液中，且在室溫下將混合物攪拌30分鐘。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(10.30 mg，0.049 mmol)。在室溫下攪拌2小時之後，用2 N HCl (水)溶液(0.20 mL)處理反應物且在50℃下攪拌30分鐘。濃縮反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C34 H42 ClN8 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 661.3; 實驗值661.4。實例 43 (S)-N-(2'- 氯 -2- 甲基 -3'-(1- 甲基 -5-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 聯苯 -3- 基 )-5-(2- 羥基丙基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
將N,N-二異丙基乙胺(8.5 µL，0.049 mmol)添加至(S )-N-(2'-氯-2-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(2-羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(實例41：10 mg，0.016 mmol)及1-(甲基磺醯基)哌啶-4-酮(8.6 mg，0.049 mmol)於THF (0.15 mL)中之溶液中，且在室溫下將反應物攪拌30分鐘。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(10.3 mg，0.049 mmol)。在室溫下攪拌2小時之後，藉由製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)來純化反應混合物，得到所要產物。LC-MS C38 H49 ClN9 O5 S (M+H)+ 計算值: m/z = 778.3; 實驗值778.3。實例 44 (S)-N-(2- 氯 -3'-(5-(2- 羥基丙基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基 )-5- 環丁基 -1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
在90℃下將(S )-N-(2'-氯-2-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(2-羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(實例41：10 mg，0.016 mmol)、溴環丁烷(10.9 mg，0.081 mmol)及碳酸鉀(6.7 mg，0.049 mmol)於DMF (0.10 mL)中之懸浮液攪拌3小時。冷卻至室溫之後，用甲醇稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)加以純化，得到所要產物。LC-MS C36 H44 ClN8 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 671.3; 實驗值671.3。實例 45 (S)-N-(2- 氯 -3'-(5-(2- 羥基丙基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基 )-5- 異丙基 -1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
使用與針對實例44所描述之程序類似的程序，以2-碘丙烷替代溴環丁烷來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)來純化反應混合物，得到所要產物。LC-MS C35 H44 ClN8 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 659.3; 實驗值659.4。實例 46 (S)-N-(2- 氯 -3'-(5-(2- 羥基丙基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基 )-5-( 環丙基甲基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
使用與針對實例44所描述之程序類似的程序，以(碘甲基)環丙烷替代溴環丁烷來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)來純化反應混合物，得到所要產物。LC-MS C36 H44 ClN8 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 671.3; 實驗值671.5。實例 47 (S)-N-(2'- 氯 -2- 甲基 -3'-(1- 甲基 -5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 聯苯 -3- 基 )-5-(2- 羥基丙基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
使用與針對實例43所描述之程序類似的程序，以四氫-4H-哌喃-4-酮替代1-(甲基磺醯基)哌啶-4-酮來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C37 H46 ClN8 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 701.3; 實驗值701.4。實例 48 (R)-N-(2- 氯 -3'-(5-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基 )-1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺 步驟 1 ： 5- 溴 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸
將碘甲烷(1.71 mL，27.5 mmol)添加至5-溴-2-羥基菸鹼酸(5.0 g，22.94 mmol)及碳酸鉀(4.75 g，34.4 mmol)於甲醇(76.0 mL)中之混合物中。在80℃下將反應混合物攪拌10小時。將反應物冷卻至室溫且在減壓下濃縮溶劑。添加水，且用二氯甲烷將混合物洗滌兩次。向水相中添加1 M HCl水溶液直至pH=2。隨後，用二氯甲烷將酸性水層萃取兩次。使有機相經MgSO4 乾燥，過濾並且濃縮濾液。未對粗殘餘物進行進一步純化便直接用於下一步驟中。LC-MS C7 H7 BrNO3 (M+H)+ 計算值: m/z = 232.0/234.0; 實驗值232.0/234.0。步驟 2 ： 1- 甲基 -2- 側氧基 -5- 乙烯基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸
對5-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸(步驟1：321 mg，1.385 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼戊環(213 mg，1.385 mmol)、碳酸鈉(440 mg，4.15 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (80 mg，0.069 mmol)於第三丁醇(1.4 mL)及水(1.4 mL)中之混合物進行脫氣並且密封。在80℃下將其攪拌2小時。將反應物冷卻至室溫且在減壓下濃縮溶劑。添加水，且用二氯甲烷將混合物洗滌兩次。向水相中添加1 M HCl水溶液直至pH=2。隨後，用二氯甲烷將酸性水層萃取兩次。使有機相經MgSO4 乾燥，過濾並且濃縮濾液。未對粗殘餘物進行進一步純化便直接用於下一步驟中。LC-MS C9 H10 NO3 (M+H)+ 計算值: m/z = 180.1; 實驗值180.1。步驟 3 ： 2-(3'- 胺基 -2- 氯 -2'- 甲基聯苯 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁酯
將2-((3-溴-2-氯苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例 24 步驟 1 ：620.0 mg，1.320 mmol)、2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(400 mg，1.716 mmol)、二氯[1,1'-雙(二環己基膦基)二茂鐵]鈀(II) (108 mg，0.132 mmol)及碳酸鈉(280 mg，2.64 mmol)於1,4-二噁烷(4.0 mL)及水(0.2 mL)中之混合物用氮氣進行吹掃，隨後在110℃下攪拌2小時。冷卻至室溫之後，用DCM萃取反應混合物。用鹽水洗滌所合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用60%乙酸乙酯/己烷溶析，得到所要產物。LC-MS C26 H31 ClN5 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 496.2; 實驗值496.2。步驟 4 ： 2-(2- 氯 -2'- 甲基 -3'-(1- 甲基 -2- 側氧基 -5- 乙烯基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺基 ) 聯苯 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁酯
向1-甲基-2-側氧基-5-乙烯基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸(步驟 2 ：395.0 mg，1.04 mmol)、2-(3'-胺基-2-氯-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(步驟3：395.0 mg，1.04 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(306 mg，0.804 mmol)於1,2-二氯乙烷(2.2 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(233 µL，1.339 mmol)。在室溫下將混合物攪拌2小時。隨後用DCM稀釋混合物，且用水及鹽水洗滌。使有機相經MgSO4 乾燥，隨後過濾。濃縮濾液且藉由在矽膠管柱上進行急驟層析加以純化，用8%甲醇/二氯甲烷溶析，得到所要產物。LC-MS C35 H38 ClN6 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 657.3; 實驗值657.3。步驟 5 ： 2-(2- 氯 -3'-(5- 甲醯基 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁酯
將小瓶中裝入2-(2-氯-2'-甲基-3'-(1-甲基-2-側氧基-5-乙烯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺基)聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(步驟4：440 mg，0.670 mmol)、攪拌棒、1,4-二噁烷(1.7 mL)及水(0.6 mL)。向此懸浮液中添加二水合鋨酸鉀(9.87 mg，0.027 mmol)。將反應物攪拌5分鐘，隨後添加過碘酸鈉(716 mg，3.35 mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，用硫代硫酸鈉飽和水溶液淬滅反應混合物。隨後用乙酸乙酯萃取混合物，且分離所合併之有機層，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在真空中濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化粗殘餘物，用6%甲醇/二氯甲烷溶析，得到所要產物。LC-MS C34 H36 ClN6 O6 (M+H)+ 計算值: m/z = 659.2; 實驗值659.4。步驟 6 ： (R)-2-(2- 氯 -3'-(5-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁酯
將2-(2-氯-3'-(5-甲醯基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(步驟5：12 mg，0.018 mmol)、(R )-吡咯啶-3-醇(8 mg，0.092 mmol)及乙酸(5.26 µL，0.092 mmol)於THF (0.5 mL)中之混合物攪拌0.5小時。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(11.68 mg，0.055 mmol)。在室溫下將混合物再攪拌1小時。藉由NH4 OH水溶液淬滅反應混合物，隨後用DCM萃取。合併有機相並且經MgSO4 乾燥，隨後過濾。濃縮濾液，且未進行進一步純化便直接用於下一步驟中。LC-MS C38 H45 ClN7 O6 (M+H)+ 計算值: m/z = 730.3; 實驗值730.5。步驟 7 ： (R)-N-(2- 氯 -3'-(5-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基 )-1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
在室溫下將(R)-2-(2-氯-3'-(5-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(步驟6：10 mg，0.014 mmol)於二氯甲烷(0.05 mL)及三氟乙酸(0.05 mL)中之溶液攪拌30分鐘。蒸發溶劑，並且將殘餘物溶解於四氫呋喃(0.6 mL)中。相繼添加37 wt%甲醛水溶液(0.020 mL，0.27 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(9.44 mg，0.045 mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，用甲醇稀釋混合物且藉由製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)加以純化，得到所要產物。LC-MS C34 H39 ClN7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 644.3; 實驗值644.3。實例 49 (R)-1-((5-(2'- 氯 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2- 甲基聯苯 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
使用與針對實例48所描述之程序類似的程序，在步驟6中以(R)- 吡咯啶- 3-甲酸替代(R)- 吡咯啶- 3-醇來製備此化合物。用甲醇稀釋反應混合物，且藉由製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)加以純化，得到所要產物。LC-MS C35 H39 ClN7 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 672.3; 實驗值672.3。實例 50 N-(2- 氯 -2'- 甲基 -3'-(1- 甲基 -2- 側氧基 -5-( 吡咯啶 -1- 基甲基 )-1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺基 ) 聯苯 -3- 基 )-1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
使用與針對實例48所描述之程序類似的程序，在步驟6中以吡咯啶替代(R)- 吡咯啶- 3-醇來製備此化合物。用甲醇稀釋反應混合物，且藉由製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)加以純化，得到所要產物。LC-MS C34 H39 ClN7 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 628.3; 實驗值628.3。實例 51 N-(2- 氯 -3'-(5-(((R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基 )-5-((S)-2- 羥基丙基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
使用與針對實例48所描述之程序類似的程序，在步驟7中以(S )-2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙醛替代37 wt%甲醛水溶液來製備此化合物。在室溫下攪拌1小時之後，用1 M HCl (水)溶液(0.45 mL)處理反應物且在60℃下攪拌30分鐘。用甲醇稀釋反應混合物，且藉由製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)加以純化，得到所要產物。LC-MS C36 H43 ClN7 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 688.3; 實驗值688.3。實例 52 (S)-N-(2- 氯 -2'- 甲基 -3'-(1- 甲基 -2- 側氧基 -5-( 吡咯啶 -1- 基甲基 )-1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺基 ) 聯苯 -3- 基 )-5-(2- 羥基丙基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
使用與針對實例48所描述之程序類似的程序，在步驟6中以吡咯啶替代(R) -吡咯啶- 3-醇且在步驟7中以(S )-2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙醛替代37 wt%甲醛水溶液來製備此化合物。在室溫下攪拌1小時之後，用1 M HCl (水)溶液(0.45 mL)處理反應物且在60℃下攪拌30分鐘。用甲醇稀釋反應混合物，且藉由製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)加以純化，得到所要產物。LC-MS C36 H43 ClN7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 672.3; 實驗值672.3。實例 53 N-(2- 氯 -3'-(5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噻唑 -2- 基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基 )-1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺 步驟 1 ： 2-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-4H- 吡咯并 [3,4-d] 噻唑 -5(6H)- 甲酸第三丁酯
對2-溴-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5-甲酸第三丁酯(0.30 g，0.983 mmol)、(3-氯-2-甲基苯基)硼酸(0.201 g，1.180 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (0.114 g，0.098 mmol)及碳酸鉀(0.272 g，1.966 mmol)於1,4-二噁烷(4.5 mL)及水(1.5 mL)中之混合物進行脫氣且在90℃下攪拌3小時。添加EtOAc及水且攪拌隔週末。分離有機層，用飽和NaHCO3 溶液及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用25%乙酸乙酯/己烷溶析，得到所要產物(228 mg，66%產率)。LCMS C17 H20 ClN2 O2 S (M+H)+ 計算值: m/z = 351.1; 實驗值351.1。步驟 2 ： 2-(2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯基 )-4H- 吡咯并 [3,4-d] 噻唑 -5(6H)- 甲酸第三丁酯
對2-(3-氯-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5-甲酸第三丁酯(步驟1：228 mg，0.650 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼戊環) (248 mg，0.975 mmol)、叁(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0) (47.6 mg，0.052 mmol)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(49.6 mg，0.104 mmol)及乙酸鉀(128 mg，1.300 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)中之混合物進行脫氣，且在100℃下攪拌3小時。冷卻至室溫之後，添加EtOAc及水。分離有機層，用飽和NaHCO3 溶液及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用25%乙酸乙酯/己烷溶析，得到所要產物(250 mg，87%產率)。LCMS C23 H32 BN2 O4 S (M+H)+ 計算值: m/z = 443.2; 實驗值443.2。步驟 3 ： N-(2- 氯 -3'-(5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噻唑 -2- 基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基 )-1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
對N-(3-溴-2-氯苯基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(實例24步驟2：248 mg，0.647 mmol)、2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5-甲酸第三丁酯(步驟2：220 mg，0.497 mmol)、碳酸鈉(117 mg，1.100 mmol)及[1,1'-雙(二環己基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (37.7 mg，0.050 mmol)於1,4-二噁烷(3 mL)及水(1.0 mL)中之混合物進行脫氣，且在110℃下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用10%甲醇/二氯甲烷溶析，得到粗物質，將其在DCM (3.0 mL)及TFA (3.0 mL)中攪拌2.5小時。在減壓下濃縮混合物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LCMS C27 H28 ClN6 O (M+H)+ 計算值: m/z = 519.2; 實驗值519.2。步驟 4 ： N-(2- 氯 -3'-(5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噻唑 -2- 基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基 )-1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
向與2,2,2-三氟乙酸混配(約1:3)之N-(2-氯-3'-(5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(步驟3：10.0 mg，0.012 mmol)於THF (1.0 mL)中之溶液中相繼添加N,N-二異丙基乙胺(0.028 mL，0.160 mmol)及鹽酸二甲基甘胺醯氯(5.8 mg，0.037 mmol)。在室溫下攪拌隔夜之後，用MeOH稀釋反應混合物且藉由pH 10製備型LC/MS (MeCN/水+NH4 OH)加以純化，得到所要產物。LCMS C31 H35 ClN7 O2 S (M+H)+ 計算值: m/z = 604.2; 實驗值604.2。實例 54 (S)-1-(5- 氯 -4-((2'- 氯 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲氧基 )-2-((5- 氰基吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲基 ) 哌啶 -2- 甲酸 步驟 1 ： 4-((3- 溴 -2- 甲基苯甲基 ) 氧基 )-5- 氯 -2- 羥基苯甲醛
在0℃下向(3-溴-2-甲基苯基)甲醇(2.330 g，11.59 mmol)、5-氯-2,4-二羥基苯甲醛(2.0 g，11.59 mmol)及三苯基膦(3.65 g，13.91 mmol)於THF (10 mL)中之混合物中添加DIAD (2.93 mL，15.07 mmol)。在室溫下將混合物攪拌隔夜。濃縮混合物混合物且用EtOAc稀釋。藉由過濾來收集固體，得到所要產物(2.0 g，48.5%產率)。LCMS C15 H13 BrClO3 (M+H)+ 計算值: m/z = 355.0; 實驗值355.0。步驟 2 ： 5-((5-((3- 溴 -2- 甲基苯甲基 ) 氧基 )-4- 氯 -2- 甲醯基苯氧基 ) 甲基 ) 菸鹼甲腈
在70℃下將4-((3-溴-2-甲基苯甲基)氧基)-5-氯-2-羥基苯甲醛(步驟1：2.0 g，5.62 mmol)、5-(氯甲基)菸鹼甲腈(0.927 g，6.07 mmol)及碳酸銫(2.75 g，8.44 mmol)於DMF (12 mL)中之混合物攪拌3小時。將混合物傾入水中。藉由過濾來收集固體且進行空氣乾燥，得到所要產物(2.2 g，83%產率)。LCMS C22 H17 BrClN2 O3 (M+H)+計算值: m/z = 471.0; 實驗值471.0。步驟 3 ： 2-((2- 氯 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
將2-((3-溴-2-氯苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例24步驟1：1.0 g，2.129 mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']聯[[1,3,2]二氧雜硼戊環] (0.649 g，2.55 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(1:1) (0.174 g，0.213 mmol)及乙酸鉀(0.522 g，5.32 mmol)於1,4-二噁烷(24.0 mL)中之混合物用氮氣進行吹掃，隨後在100℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋，隨後濾過矽藻土。濃縮濾液，且藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用30%乙酸乙酯/己烷溶析，得到所要產物。LC-MS C25 H35 BClN4 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 517.2; 實驗值517.2。步驟 4 ： 2-((2- 氯 -3'-((2- 氯 -5-((5- 氰基吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 )-4- 甲醯基苯氧基 ) 甲基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
將5-((5-((3-溴-2-甲基苯甲基)氧基)-4-氯-2-甲醯基苯氧基)甲基)菸鹼甲腈(步驟2：90 mg，0.191 mmol)、2-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(步驟3：118 mg，0.229 mmol)、碳酸鉀(52.7 mg，0.382 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (22.05 mg，0.019 mmol)於1,4-二噁烷(3 mL)及水(0.60 mL)中之混合物用氮氣進行吹掃，隨後在100℃下加熱隔夜。在矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷)上純化混合物，得到所要產物(100 mg，67.1%產率)。LCMS C41 H39 Cl2 N6 O6 (M+H)+計算值: m/z = 781.2; 實驗值781.2。步驟 5 ： (S)-1-(4-((3'-(5-( 第三丁氧基羰基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2'- 氯 -2- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲氧基 )-5- 氯 -2-((5- 氰基吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲基 ) 哌啶 -2- 甲酸
在室溫下攪拌2小時之後，將三乙醯氧基硼氫化鈉(56.9 mg，0.269 mmol)添加至2-((2-氯-3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-甲醯基苯氧基)甲基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(步驟4：140 mg，0.179 mmol)、(S)-哌啶-2-甲酸(41.6 mg，0.322 mmol)及三乙胺(0.050 mL，0.358 mmol)於DCM (3 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌2小時之後，用DCM稀釋混合物，用水洗滌，經MgSO4 乾燥並濃縮，得到所要產物(80 mg，49.9 %產率)。LCMS C47 H50 Cl2 N7 O7 (M+H)+計算值: m/z = 894.2; 實驗值894.2。步驟 6 ： (S)-1-(5- 氯 -4-((2'- 氯 -2- 甲基 -3'-(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲氧基 )-2-((5- 氰基吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲基 ) 哌啶 -2- 甲酸
在室溫下將(S )-1-(4-((3'-(5-(第三丁氧基羰基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸(步驟5：80 mg，0.089 mmol)用含4 M HCl之1,4-二噁烷溶液(0.5 mL，2.000 mmol)的DCM (1.0 mL)處理30分鐘。在製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)上純化混合物，得到所要產物(30 mg，42.2%產率)。LCMS C42 H42 Cl2 N7 O5 (M+H)+計算值: m/z = 794.3; 實驗值794.3。步驟 7 ： (S)-1-(5- 氯 -4-((2'- 氯 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 甲氧基 )-2-((5- 氰基吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲基 ) 哌啶 -2- 甲酸
在室溫下將(S)-1-(5-氯-4-((2'-氯-2-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸(4.5 mg，5.66 µmol)及37 wt%甲醛水溶液(0.92 mg，0.011 mmol)於DCM (1.0 mL)中之混合物攪拌30分鐘。隨後向混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.4 mg，0.011 mmol)，且在室溫下將反應物攪拌2小時。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LCMS C43 H44 Cl2 N7 O5 (M+H)+計算值: m/z = 808.3; 實驗值808.3。實例 55 (2S )-1-{[6-( 氰基甲氧基 )-2-(2- 甲基聯苯 -3- 基 )-1,3- 苯并噁唑 -5- 基 ] 甲基 } 哌啶 -2- 甲酸
根據US 2017/0145025中之程序來製備此化合物。步驟 1 ： 2,4- 二羥基 -5- 硝基苯甲酸甲酯
在0℃下，向2,4-二羥基苯甲酸甲酯(Aldrich，目錄號M42505：9.15 g，54.4 mmol)於乙酸酐(34 mL)及乙酸(66 mL)中之溶液中緩慢添加硝酸(3.82 mL，63.8 mmol)於乙酸(30 mL)中之混合物。添加之後，形成淡棕色溶液。隨後在室溫下將混合物攪拌30分鐘，此後已形成懸浮液。添加水(130 mL)，此後使混合物在未進行攪拌之情況下再陳化30分鐘。過濾沈澱物，用少量水沖洗，且在真空下乾燥，得到粗產物，未進行進一步純化便將其直接用於下一步驟中。LC-MS C8 H8 NO6 (M+H)+ 計算值: m/z = 214.0; 實驗值214.0。步驟 2 ： 5- 胺基 -2,4- 二羥基苯甲酸甲酯
在環境壓力之氫氣下使用含鈀/碳(10 wt%，300 mg，0.28 mmol)之乙酸乙酯(30 mL)將2,4-二羥基-5-硝基苯甲酸甲酯(592 mg，2.78 mmol)氫化3小時。將所得懸浮液濾過矽藻土墊，用乙酸乙酯洗滌且在減壓下移除溶劑，得到粗產物，未進行進一步純化便直接使用。LC-MS C8 H10 NO4 (M+H)+ 計算值: m/z = 184.1; 實驗值184.0。步驟 3 ： 6- 羥基 -2-(2- 甲基聯苯 -3- 基 )-1,3- 苯并噁唑 -5- 甲酸甲酯
將5-胺基-2, 4-二羥基苯甲酸甲酯(660 mg，3.60 mmol)、2-甲基聯苯-3-甲醛(777.8 mg，3.96 mmol)於乙醇(23 mL)中之混合物置放於小瓶中且在室溫下攪拌隔夜。LC-MS C22 H20 NO4 (M+H)+ 計算值: m/z = 362.1; 實驗值362.1。隨後濃縮混合物。將殘餘物再溶解於二氯甲烷(20 mL)中且添加二氯二氰基醌(981 mg，4.32 mmol)。在室溫下將混合物攪拌30分鐘。用二氯甲烷稀釋反應物且用Na2 S2 O3 溶液及NaHCO3 溶液洗滌。使有機相經MgSO4 乾燥，並且濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化粗殘餘物，用0至50% EtOAc/己烷溶離。LC-MS C22 H18 NO4 (M+H)+ 計算值: m/z = 360.1; 實驗值360.1。步驟 4 ： 5-( 羥基甲基 )-2-(2- 甲基聯苯 -3- 基 )-1,3- 苯并噁唑 -6- 醇
在0℃下向6-羥基-2-(2-甲基聯苯-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯(845.3 mg，2.35 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中逐滴添加四氫鋁酸鋰之THF溶液(1.0 M，1600 μL)。使混合物緩慢升溫至室溫。隨後依序用乙酸乙酯以及水及氫氧化鈉溶液來淬滅混合物。用乙酸乙酯將混合物萃取三次。合併有機相，經MgSO4 乾燥並濃縮。未對殘餘物進行進一步純化便用於下一步驟中。LC-MS C21 H18 NO3 (M+H)+ 計算值: m/z = 332.1; 實驗值332.1。步驟 5 ： {[5-( 羥基甲基 )-2-(2- 甲基聯苯 -3- 基 )-1,3- 苯并噁唑 -6- 基 ] 氧基 } 乙腈
向含5-(羥基甲基)-2-(2-甲基聯苯-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-醇之N,N-二甲基甲醯胺(0.64 mL)中添加碳酸鉀(34.1 mg，0.247 mmol)及溴乙腈(17.2 μL，0.247 mmol)。在50℃下將混合物攪拌40分鐘。隨後將反應物冷卻至室溫且用EtOAc稀釋，用水淬滅。萃取之後，使有機相經MgSO4 乾燥，並且濃縮。未對殘餘物進行進一步純化便直接使用。LC-MS C23 H19 N2 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 371.1; 實驗值371.1。步驟 6 ： {[5- 甲醯基 -2-(2- 甲基聯苯 -3- 基 )-1,3- 苯并噁唑 -6- 基 ] 氧基 } 乙腈
在室溫下將{[5-(羥基甲基)-2-(2-甲基聯苯-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基]氧基}乙腈(52 mg，0.14 mmol)溶解於二氯甲烷(0.4 mL)中且用戴斯-馬丁過碘烷(60.1 mg，0.142 mmol)進行處理。在室溫下將反應物攪拌10分鐘，隨後用NaHCO3 溶液及Na2 S2 O3 溶液淬滅。用二氯甲烷萃取混合物。合併有機相，經MgSO4 乾燥並濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化粗殘餘物，用0至45% EtOAc/己烷溶離。LC-MS C23 H17 N2 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 369.1; 實驗值369.2。步驟 7 ： (2S)-1-{[6-( 氰基甲氧基 )-2-(2- 甲基聯苯 -3- 基 )-1,3- 苯并噁唑 -5- 基 ] 甲基 } 哌啶 -2- 甲酸
使用與針對美國公開案第2017/0145025號之實例1所描述之程序類似的程序，在步驟5中以{[5-甲醯基-2-(2-甲基聯苯-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基]氧基}乙腈(來自於步驟6之產物)替代2-(2-甲基聯苯-3-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-甲醛且以(S) -哌啶-2-甲酸替代乙醇胺來製備此化合物。用甲醇稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)加以純化，得到所要產物。LC-MS C29 H28 N3 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 482.2; 實驗值482.2。實例 56 4-[6-{[(2- 羥基乙基 ) 胺基 ] 甲基 }-2-(2- 甲基聯苯 -3- 基 )[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -8- 基 ] 丁腈
根據美國公開案2017/0107216中所描述之程序來製備此化合物。將氯(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (RuPhos-Pd-G2，Aldrich，目錄號753246：1.6 mg，0.0020 mmol)添加至2-({[8-氯-2-(2-甲基聯苯-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲基}胺基)乙醇(來自於US 2017/0107216之實例21：8.0 mg，0.02 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)丁腈(7.9 mg，0.041 mmol)及碳酸銫(13.3 mg，0.0407 mmol)於1,4-二噁烷(94.5 μL)/水(31.1 μL)中之混合物中。在100℃下將混合物攪拌1小時。用MeOH稀釋粗物質並過濾。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)來純化濾液，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C26 H28 N5 O (M+H)+ 計算值: m/z = 426.2; 實驗值: 426.3。實例 57 2-({[6- 甲氧基 -2-(2- 甲基聯苯 -3- 基 )-1,3- 苯并噁唑 -5- 基 ] 甲基 } 胺基 ) 乙醇
使用與針對美國公開案第2017/0145025號中之實例26所描述之程序類似的程序，在步驟5中以碘甲烷替代溴乙腈且在步驟7中以乙醇胺替代(S) -哌啶-2-甲酸來製備此化合物。用甲醇稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)加以純化，得到所要產物。LC-MS C24 H25 N2 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 389.2; 實驗值389.2。實例 58 (2S)-1-({6-( 氰基甲氧基 )-2-[3-(2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -6- 基 )-2- 甲基苯基 ]-1,3- 苯并噁唑 -5- 基 } 甲基 ) 哌啶 -2- 甲酸
使用與針對美國公開案第2017/0145025號之實例26所描述之程序類似的程序，在步驟3中以3-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苯甲醛(來自US 2017/0145025實例15中之步驟2的產物)替代2-甲基聯苯-3-甲醛來製備此化合物。用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)加以純化，得到所要產物。LC-MS C31 H30 N3 O6 (M+H)+ 計算值: m/z = 540.2; 實驗值540.2。實例 59 2-[2- 氰基 -3-(2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -6- 基 ) 苯基 ]-6-{[(2- 羥基乙基 ) 胺基 ] 甲基 }[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -8- 甲腈
根據美國公開案第2017/0107216號中之程序來製備此化合物。對2-(8-氯-6-{[(2-羥基乙基)胺基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-6-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)苯甲腈(US 2017/0107216之實例25：6.0 mg，0.013 mmol)、三水合六氰基鐵酸(II)鉀(5.49 mg，0.0130 mmol)及乙酸鉀(0.255 mg，0.00260 mmol)於1,4-二噁烷(32.2 μL)/水(32.2 μL)中之混合物進行攪拌且在100℃下加熱1小時。用MeOH稀釋所得粗物質並過濾。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)來純化濾液，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C25 H21 N6 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 453.2; 實驗值: 453.2。實例 60 反 -4-((2-(2,2'- 二氯 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 聯苯 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 基 ) 甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸 步驟 1 ： 2-((2,2'- 二氯 -3'-(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
在室溫下將2-((3-溴-2-氯苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例24步驟1：900 mg，1.92 mmol)於三氟乙酸(2 mL)及二氯甲烷(4 mL)中之混合物攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物。對以上殘餘物、2-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例54步驟3：1188 mg，2.30 mmol)、碳酸鈉(1015 mg，9.58 mmol)及[1,1-雙(二環己基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (145 mg，0.19 mmol)於1,4-二噁烷(12.0 mL)及水(6.0 mL)中之混合物用氮氣進行吹掃，隨後在110℃下攪拌2小時。冷卻至室溫之後，用水稀釋反應混合物且用二氯甲烷萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用10%甲醇/二氯甲烷溶析，得到所要產物。LC-MS C33 H37 Cl2 N8 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 679.2; 實驗值679.2。步驟 2 ： 2-((2,2'- 二氯 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
在室溫下將2-((2,2'-二氯-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(步驟1：500 mg，0.736 mmol)、37 wt%甲醛水溶液(0.274 mL，3.68 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.257 mL，1.471 mmol)於二氯甲烷(7.0 mL)中之溶液攪拌10分鐘。逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(468 mg，2.207 mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅混合物，且用二氯甲烷萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用10%甲醇/二氯甲烷溶析，得到所要產物。LCMS C34 H39 Cl2 N8 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 693.2; 實驗值693.3。步驟 3 ：反 -4-((2-(2,2'- 二氯 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 聯苯 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 基 ) 甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸
在室溫下將2-((2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(步驟2：20 mg，0.029 mmol)於二氯甲烷(0.05 mL)及三氟乙酸(0.05 mL)中之溶液攪拌30分鐘。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷(0.15 mL)中且相繼用N,N-二異丙基乙胺(0.020 mL，0.115 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(12.2 mg，0.058 mmol)及反-4-甲醯基環己烷甲酸甲酯(9.8 mg，0.058 mmol)進行處理。在室溫下攪拌2小時之後，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應物，且用二氯甲烷萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF/MeOH/水(0.2 mL/0.2 mL/0.1 mL)中，且用單水合氫氧化鋰(6.1 mg，0.144 mmol)進行處理。在30℃下攪拌3小時之後，用MeOH稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C37 H43 Cl2 N8 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 733.3; 實驗值733.3。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.95 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.32 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.27 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (t,J = 8.1 Hz, 2H), 7.17 - 7.20 (m, 2H), 4.55 - 4.44 (m, 2H), 4.30 - 4.15 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.85 - 3.70 (m, 2H), 3.55 - 3.36 (m, 2H), 3.15 - 2.99 (m, 6H), 2.97 (s, 3H), 2.28 - 2.09 (m, 1H), 1.98 - 1.78 (m, 5H), 1.46 - 1.32 (m, 2H), 1.08 - 0.96 (m, 2H)。實例 61 反 -4-((2-(2,2'- 二氯 -3'-(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 聯苯 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 基 ) 甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸 步驟 1 ： 反 -2-((2,2'- 二氯 -3'-(5-((4-( 甲氧基羰基 ) 環己基 ) 甲基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
將反-4-甲醯基環己烷甲酸甲酯(30.1 mg，0.177 mmol)添加至2-((2,2'-二氯-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例60步驟1：80 mg，0.118 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(49.9 mg，0.235 mmol)於二氯甲烷(1.2 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌2小時之後，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應物，且用二氯甲烷萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用10%甲醇/二氯甲烷溶析，得到所要產物。LC-MS C42 H51 Cl2 N8 O6 (M+H)+ 計算值: m/z = 833.3; 實驗值833.5步驟 2 ：反 -4-((2-(2,2'- 二氯 -3'-(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 聯苯 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 基 ) 甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸
在室溫下將反-2-((2,2'-二氯-3'-(5-((4-(甲氧基羰基)環己基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(步驟1：60 mg，0.072 mmol)於二氯甲烷(0.5 mL)及三氟乙酸(0.5 mL)中之溶液攪拌30分鐘。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於THF/MeOH/水(0.2 mL/0.2 mL/0.1 mL)中，隨後用單水合氫氧化鋰(30.2 mg，0.720 mmol)進行處理。在30℃下攪拌3小時之後，用MeOH稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C36 H41 Cl2 N8 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 719.3; 實驗值719.2。實例 62 反 -4-((2-(2,2'- 二氯 -3'-(5- 乙基 -1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 聯苯 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 基 ) 甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸
在室溫下將反-2-((2,2'-二氯-3'-(5-((4-(甲氧基羰基)環己基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例61步驟1：20 mg，0.024 mmol)於二氯甲烷(0.1 mL)及三氟乙酸(0.1 mL)中之溶液攪拌30分鐘。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷(0.24 mL)中，且相繼用N,N-二異丙基乙胺(0.017 mL，0.096 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(10.2 mg，0.048 mmol)及乙醛(2.7 µL，0.048 mmol)進行處理。在室溫下攪拌2小時之後，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應物，且用二氯甲烷萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF/MeOH/水(0.2 mL/0.2 mL/0.1 mL)中，且用單水合氫氧化鋰(10.1 mg，0.240 mmol)進行處理。在30℃下攪拌3小時之後，用MeOH稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C38 H45 Cl2 N8 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 747.3; 實驗值747.4。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.93 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.48 - 8.06 (m, 2H), 7.52 (t,J = 7.9 Hz, 2H), 7.19 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 4.55 - 4.47 (m, 2H), 4.28 - 4.15 (m, 2H), 3.97 (s, 6H), 3.87 - 3.73 (m, 2H), 3.53 - 3.37 (m, 2H), 3.36 - 3.25 (m, 2H), 3.16 - 2.97 (m, 6H), 2.16 (tt,J = 12.3, 3.5 Hz, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 5H), 1.44 - 1.33 (m, 2H), 1.32 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.07 - 0.95 (m, 2H)。表 5. 根據實例 62 中所示之合成方案，使用適當之起始物質來製備表 5 中之化合物。 實例 65 反 -4-((2-((2,2'- 二氯 -3'-(5-(2- 羥基乙基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸
在室溫下將反-2-((2,2'-二氯-3'-(5-((4-(甲氧基羰基)環己基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例61步驟1：20 mg，0.024 mmol)於二氯甲烷(0.1 mL)及三氟乙酸(0.1 mL)中之溶液攪拌30分鐘。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷(0.24 mL)中，且相繼用N,N-二異丙基乙胺(0.017 mL，0.096 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(10.2 mg，0.048 mmol)及2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙醛(8.4 mg，0.048 mmol)進行處理。在室溫下攪拌2小時之後，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應物，且用二氯甲烷萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在30℃下用4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(0.12 mL，0.480 mmol)將殘餘物處理1小時，隨後蒸發溶劑。將殘餘物溶解於THF/MeOH/水(0.2 mL/0.2 mL/0.1 mL)中，隨後用單水合氫氧化鋰(10.1 mg，0.240 mmol)進行處理。在30℃下攪拌3小時之後，用MeOH稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C38 H45 Cl2 N8 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 763.3; 實驗值763.4。表 6. 根據實例 65 中所示之合成方案，使用適當之起始物質來製備表 6 中之化合物。 實例 68 順 -4-((2-((2,2'- 二氯 -3'-(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸 步驟 1 ：順 -4-((( 甲基磺醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸甲酯
在0℃下將亞硫醯氯(2.77 mL，37.9 mmol)逐滴添加至順-4-(羥基甲基)環己烷-1-甲酸(3.0 g，18.96 mmol)於MeOH (45.0 mL)中之混合物中。在室溫下將反應物攪拌12小時。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷(45 mL)中且相繼用三乙胺(7.93 mL，56.9 mmol)及甲磺醯氯(1.761 mL，22.76 mmol)進行處理。在室溫下攪拌1小時之後，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應物，且用二氯甲烷萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。未對粗殘餘物進行進一步純化便將其直接用於下一步驟中。步驟 2 ： 順 -2-((2,2'- 二氯 -3'-(5-((4-( 甲氧基羰基 ) 環己基 ) 甲基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
在80℃下將2-((2,2'-二氯-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例60步驟1：900 mg，1.324 mmol)、順-4-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)環己烷-1-甲酸甲酯(步驟1：994 mg，3.97 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(1.157 mL，6.62 mmol)、苯甲基三乙基氯化銨(30.2 mg，0.132 mmol)及碘化鉀(22.0 mg，0.132 mmol)於DMF (5.9 mL)中之混合物攪拌12小時。用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用10%甲醇/二氯甲烷溶析，得到所要產物。LC-MS C42 H51 Cl2 N8 O6 (M+H)+ 計算值: m/z = 833.3; 實驗值833.5。步驟 3 ：順 -4-((2-((2,2'- 二氯 -3'-(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸
在室溫下將順-2-((2,2'-二氯-3'-(5-((4-(甲氧基羰基)環己基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(步驟2：10 mg，0.012 mmol)於二氯甲烷(0.1 mL)及三氟乙酸(0.1 mL)中之溶液攪拌30分鐘。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於THF/MeOH/水(0.2 mL/0.2 mL/0.1 mL)中，隨後用單水合氫氧化鋰(5.0 mg，0.120 mmol)進行處理。在30℃下攪拌3小時之後，用MeOH稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C36 H41 Cl2 N8 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 719.3; 實驗值719.3。實例 69 順 -4-((2-((2,2'- 二氯 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸
在室溫下將順-2-((2,2'-二氯-3'-(5-((4-(甲氧基羰基)環己基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例68步驟2：20 mg，0.024 mmol)於二氯甲烷(0.1 mL)及三氟乙酸(0.1 mL)中之溶液攪拌30分鐘。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷(0.24 mL)中，且相繼用N,N-二異丙基乙胺(0.017 mL，0.096 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(10.2 mg，0.048 mmol)及37 wt%甲醛水溶液(8.9 µL，0.120 mmol)進行處理。在室溫下攪拌2小時之後，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應物，且用二氯甲烷萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF/MeOH/水(0.2 mL/0.2 mL/0.1 mL)中，且用單水合氫氧化鋰(10.1 mg，0.240 mmol)進行處理。在30℃下攪拌3小時之後，用MeOH稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C37 H43 Cl2 N8 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 733.3; 實驗值733.4。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.95 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.32 (dd,J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.27 (dd,J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (dd,J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.18 (dd,J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 4.51 - 4.42 (m, 2H), 4.23 (br, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.79 (br, 2H), 3.46 (br, 2H), 3.16 (br, 2H), 3.05 (br, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.52- 2.47 (m, 1H), 2.02 (br, 1H), 1.97 - 1.78 (m, 2H), 1.72 - 1.50 (m, 4H), 1.33 - 1.18 (m, 2H)。表 7. 根據實例 69 中所示之合成方案，使用適當之起始物質來製備表 7 中之化合物。 實例 74 順 -4-((2-((2,2'- 二氯 -3'-(5-(2- 羥基乙基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸
在室溫下將順-2-((2,2'-二氯-3'-(5-((4-(甲氧基羰基)環己基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例68步驟2：20 mg，0.024 mmol)於二氯甲烷(0.1 mL)及三氟乙酸(0.1 mL)中之溶液攪拌30分鐘。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷(0.24 mL)中，且相繼用N,N-二異丙基乙胺(0.017 mL，0.096 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(10.2 mg，0.048 mmol)及2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙醛(8.4 mg，0.048 mmol)進行處理。在室溫下攪拌2小時之後，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應物，且用二氯甲烷萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在30℃下用4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(0.12 mL，0.480 mmol)將殘餘物處理1小時，隨後蒸發溶劑。將殘餘物溶解於THF/MeOH/水(0.2 mL/0.2 mL/0.1 mL)中，隨後用單水合氫氧化鋰(10.1 mg，0.240 mmol)進行處理。在30℃下攪拌3小時之後，用MeOH稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C38 H45 Cl2 N8 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 763.3; 實驗值763.4。表 8. 根據實例 74 中所示之合成方案，使用適當之起始物質來製備表 8 中之化合物。 實例 77 4-(2-(2-((2,2'- 二氯 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 環己烷 -1- 甲酸
在室溫下將2-((2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸酯(實例60步驟2：10 mg，0.014 mmol)於二氯甲烷(0.10 mL)及三氟乙酸(0.05 mL)中之溶液攪拌30分鐘。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷(0.15 mL)中且相繼用N,N-二異丙基乙胺(10.0 µL，0.058 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(12.2 mg，0.058 mmol)及4-(2-側氧基乙基)環己烷-1-甲酸甲酯(5.3 mg，0.029 mmol)進行處理。在室溫下攪拌2小時之後，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應物，且用二氯甲烷萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF/MeOH/水(0.2 mL/0.2 mL/0.1 mL)中，且用單水合氫氧化鋰(3.0 mg，0.072 mmol)進行處理。在30℃下攪拌3小時之後，用MeOH稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到兩種呈TFA鹽形式之所要產物：
化合物 77-1 (主峰，反式異構體)：在分析型LC-MS (pH=2，乙腈/水+TFA)上之滯留時間tr = 0.95 min；LC-MS C38 H45 Cl2 N8 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 747.3; 實驗值747.3；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.95 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.30 (dd,J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.27 (dd,J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.44 (m, 2H), 7.20 (dd,J = 3.0, 1.6 Hz, 1H), 7.18 (dd,J = 3.0, 1.6 Hz, 1H), 4.45 (br, 2H), 4.21 (br, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.88 - 3.20 (m, 6H), 3.06 - 2.96 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 2.14 (tt,J = 12.1, 3.6 Hz, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.66 (br, 2H), 1.35 - 1.22 (m, 3H), 1.03 - 0.93 (m, 2H)。
化合物 77-2 (主峰, 順式異構體): 在分析型LC-MS (pH=2，乙腈/水+TFA)上之滯留時間tr = 0.98 min；LC-MS C38 H45 Cl2 N8 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 747.3; 實驗值747.3。表 9. 根據實例 77 中所示之合成方案，使用適當之起始物質來製備表 9 中之化合物。 實例 83 4-(2-((2,2'- 二氯 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 )-1- 乙基環己烷 -1- 甲酸 步驟 1 ： 1- 乙基 -4- 側氧基環己烷 -1- 甲酸
在70℃下將1-乙基-4-側氧基環己烷-1-甲酸甲酯(500 mg，2.52 mmol)及單水合氫氧化鋰(529 mg，12.61 mmol)於MeOH (20.0 mL)及水(2.0 mL)中之混合物攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫，且用6 N HCl水溶液進行酸化，直至pH=2。用二氯甲烷萃取反應混合物。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。未對粗產物進行進一步純化便直接用於下一步驟中。步驟 2 ： 4-(2-((2,2'- 二氯 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 )-1- 乙基環己烷 -1- 甲酸
在室溫下將2-((2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸酯(實例60步驟2：10 mg，0.014 mmol)於二氯甲烷(0.10 mL)及三氟乙酸(0.05 mL)中之溶液攪拌30分鐘。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷(0.15 mL)中且相繼用N,N-二異丙基乙胺(10.0 µL，0.058 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(12.2 mg，0.058 mmol)及1-乙基-4-側氧基環己烷-1-甲酸(步驟1：7.4 mg，0.043 mmol)進行處理。在室溫下攪拌2小時之後，用MeOH稀釋反應混合物，且藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈順式異構體/反式異構體混合物形式之所要產物。LC-MS C38 H45 Cl2 N8 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 747.3; 實驗值747.3。實例 84 4-((2-((2,2'- 二氯 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸 步驟 1 ： 4- 甲醯基雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸甲酯
在室溫下將4-(羥基甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(PharmaBlock，目錄號PBZ3820：400 mg，2.171 mmol)及戴斯-馬丁過碘烷(1381 mg，3.26 mmol)於二氯甲烷(12.0 mL)中之混合物攪拌3小時。用20% Na2 S2 O3 水溶液及飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。未對粗產物進行進一步純化便直接用於下一步驟中。步驟 2 ： 4-((2-((2,2'- 二氯 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸
在室溫下將2-((2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例60步驟2：10 mg，0.014 mmol)於二氯甲烷(0.05 mL)及三氟乙酸(0.05 mL)中之溶液攪拌30分鐘。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷(0.15 mL)中且相繼用N,N-二異丙基乙胺(10.0 µL，0.058 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(12.2 mg，0.058 mmol)及4-甲醯基雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(步驟1：5.3 mg，0.029 mmol)進行處理。在室溫下攪拌2小時之後，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應物，且用二氯甲烷萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF/MeOH/水(0.2 mL/0.2 mL/0.1 mL)中，且用單水合氫氧化鋰(3.0 mg，0.072 mmol)進行處理。在30℃下攪拌3小時之後，用MeOH稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C38 H43 Cl2 N8 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 745.3; 實驗值745.3。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.96 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.31 (dd,J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.27 (dd,J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (t,J = 7.9 Hz, 2H), 7.19 (dd,J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.19 (dd,J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 4.55 - 4.44 (m, 2H), 4.36 - 4.15 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.85 - 3.70 (m, 2H), 3.58 - 3.36 (m, 4H), 3.12 - 2.99 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.80 - 1.55 (m, 8H)。實例 85 反 -4-(2-(2-((2,2'- 二氯 -3'-(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 環己烷 -1- 甲酸 步驟 1 ： 2-((2,2'- 二氯 -3'-(5-(2-(4-( 甲氧基羰基 ) 環己基 ) 乙基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
將4-(2-側氧基乙基)環己烷-1-甲酸甲酯(61.0 mg，0.331 mmol)添加至2-((2,2'-二氯-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例60步驟1：150 mg，0.221 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(94 mg，0.441 mmol)於二氯甲烷(2.2 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌2小時之後，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應物，且用二氯甲烷萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用10%甲醇/二氯甲烷溶析，得到所要產物。LC-MS C43 H53 Cl2 N8 O6 (M+H)+ 計算值: m/z = 847.3; 實驗值847.5。步驟 2 ：反 -4-(2-(2-((2,2'- 二氯 -3'-(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 環己烷 -1- 甲酸
在室溫下將2-((2,2'-二氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧基羰基)環己基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(步驟1：20 mg，0.024 mmol)於二氯甲烷(0.05 mL)及三氟乙酸(0.05 mL)中之溶液攪拌30分鐘。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於THF/MeOH/水(0.2 mL/0.2 mL/0.1 mL)中，隨後用單水合氫氧化鋰(5.0 mg，0.118 mmol)進行處理。在30℃下攪拌3小時之後，用MeOH稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物(主鋒)。LC-MS C37 H43 Cl2 N8 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 733.3; 實驗值733.4。實例 86 反 -4-(2-(2-((2,2'- 二氯 -3'-(5- 乙基 -1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 環己烷 -1- 甲酸
在室溫下將2-((2,2'-二氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧基羰基)環己基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例85步驟1：20 mg，0.024 mmol)於二氯甲烷(0.1 mL)及三氟乙酸(0.1 mL)中之溶液攪拌30分鐘。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷(0.24 mL)中，且相繼用N,N-二異丙基乙胺(0.016 mL，0.094 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(15.0 mg，0.071 mmol)及乙醛(2.7 µL，0.047 mmol)進行處理。在室溫下攪拌2小時之後，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應物，且用二氯甲烷萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF/MeOH/水(0.2 mL/0.2 mL/0.1 mL)中，且用單水合氫氧化鋰(5.0 mg，0.118 mmol)進行處理。在30℃下攪拌3小時之後，用MeOH稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物(主鋒)。LC-MS C39 H47 Cl2 N8 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 761.3; 實驗值761.4。表 10. 根據實例 86 中所示之合成方案，使用適當之起始物質來製備表 10 中之化合物。 實例 93 反 -4-(2-(2-((2,2'- 二氯 -3'-(5-(2- 羥基乙基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 環己烷 -1- 甲酸
在室溫下將2-((2,2'-二氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧基羰基)環己基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例85步驟1：20 mg，0.024 mmol)於二氯甲烷(0.1 mL)及三氟乙酸(0.1 mL)中之溶液攪拌30分鐘。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷(0.24 mL)中，且相繼用N,N-二異丙基乙胺(0.017 mL，0.096 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(10.0 mg，0.047 mmol)及2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙醛 (8.2 mg，0.047 mmol)進行處理。在室溫下攪拌2小時之後，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應物，且用二氯甲烷萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在30℃下用4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(0.12 mL，0.480 mmol)將殘餘物處理1小時，隨後蒸發溶劑。將殘餘物溶解於THF/MeOH/水(0.2 mL/0.2 mL/0.1 mL)中，隨後用單水合氫氧化鋰(10.1 mg，0.240 mmol)進行處理。在30℃下攪拌3小時之後，用MeOH稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物(主鋒)。LC-MS C39 H47 Cl2 N8 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 777.3; 實驗值777.4。表 11. 根據實例 93 中所示之合成方案，使用適當之起始物質來製備表 11 中之化合物。 實例 96 4-(2-(2-((2,2'- 二氯 -3'-(1- 甲基 -5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 苯甲酸 步驟 1 ： 2-((2,2'- 二氯 -3'-(1- 甲基 -5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
在室溫下將2-((2,2'-二氯-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例60步驟1：400 mg，0.589 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.206 mL，1.177 mmol)及四氫-4H-哌喃-4-酮(0.163 mL，1.766 mmol)於二氯甲烷(4.9 mL)中之溶液攪拌15分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(374 mg，1.766 mmol)並且在室溫下將混合物再攪拌2小時。用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應物且用二氯甲烷萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用10%甲醇/二氯甲烷溶析，得到所要產物。LC-MS C38 H45 Cl2 N8 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 763.3; 實驗值763.3步驟 2 ： 4-(2-(2-((2,2'- 二氯 -3'-(1- 甲基 -5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 苯甲酸
在室溫下將2-((2,2'-二氯-3'-(1-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(步驟1：10 mg，0.013 mmol)於二氯甲烷(0.1 mL)及三氟乙酸(0.05 mL)中之溶液攪拌30分鐘。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷(0.12 mL)中且相繼用N,N-二異丙基乙胺(9.2 µL，0.052 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(8.3 mg，0.039 mmol)及4-(2-側氧基乙基)苯甲酸甲酯(7.0 mg，0.039 mmol)進行處理。在室溫下攪拌2小時之後，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應物，且用二氯甲烷萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF/MeOH/水(0.2 mL/0.2 mL/0.1 mL)中，且用單水合氫氧化鋰(2.8 mg，0.065 mmol)進行處理。在30℃下攪拌3小時之後，用MeOH稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C42 H45 Cl2 N8 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 811.3; 實驗值811.4。表 12. 根據實例 96 中所示之合成方案，使用適當之起始物質來製備表 12 中之化合物。 實例 99 4-(2-((2,2'- 二氯 -3'-(1- 甲基 -5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 )-1- 乙基環己烷 -1- 甲酸
在室溫下將2-((2,2'-二氯-3'-(1-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例96步驟1：10 mg，0.013 mmol)於二氯甲烷(0.1 mL)及三氟乙酸(0.05 mL)中之溶液攪拌30分鐘。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷(0.12 mL)中且相繼用N,N-二異丙基乙胺(9.2 µL，0.052 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(8.3 mg，0.039 mmol)及1-乙基-4-側氧基環己烷-1-甲酸(實例83步驟1：4.5 mg，0.026 mmol)進行處理。在室溫下攪拌2小時之後，用MeOH稀釋反應混合物，且藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈順式異構體/反式異構體混合物形式之所要產物。LC-MS C42 H51 Cl2 N8 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 817.3; 實驗值817.4。實例 100 反 -4-(2-(2-((2'- 氯 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 環己烷 -1- 甲酸
在室溫下將2-((2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例24步驟5：10 mg，0.015 mmol)於二氯甲烷(0.10 mL)及三氟乙酸(0.05 mL)中之溶液攪拌30分鐘。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷(0.15 mL)中且相繼用N,N-二異丙基乙胺(10.4 µL，0.059 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(9.4 mg，0.045 mmol)及4-(2-側氧基乙基)環己烷-1-甲酸甲酯(5.5 mg，0.030 mmol)進行處理。在室溫下攪拌2小時之後，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應物，且用二氯甲烷萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF/MeOH/水(0.2 mL/0.2 mL/0.1 mL)中，且用單水合氫氧化鋰(3.2 mg，0.074 mmol)進行處理。在30℃下攪拌3小時之後，用MeOH稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物(主鋒)。LC-MS C39 H48 ClN8 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 727.3; 實驗值727.4。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.96 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.23 (dd,J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 4.64 - 4.34 (m, 2H), 4.30 - 4.13 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.85 - 3.74 (m, 2H), 3.45 (br, 2H), 3.29 (br, 2H), 3.13 - 2.98 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.21 - 2.07 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 2H), 1.34 - 1.22 (m, 3H), 1.05 - 0.93 (m, 2H)。表 13. 根據實例 100 中所示之合成方案，使用適當之起始物質來製備表 13 中之化合物。 實例 104 4-(2-((2'- 氯 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 )-1- 乙基環己烷 -1- 甲酸
在室溫下將2-((2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例24步驟5：10 mg，0.015 mmol)於二氯甲烷(0.05 mL)及三氟乙酸(0.05 mL)中之溶液攪拌30分鐘。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷(0.15 mL)中且相繼用N,N-二異丙基乙胺(13.0 µL，0.074 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(9.5 mg，0.045 mmol)及1-乙基-4-側氧基環己烷-1-甲酸(實例83步驟1：7.6 mg，0.045 mmol)進行處理。在室溫下攪拌2小時之後，用MeOH稀釋反應混合物，且藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈順式異構體/反式異構體混合物形式之所要產物。LC-MS C39 H48 ClN8 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 727.3; 實驗值727.4。實例 105 4-(2-((2'- 氯 -3'-(5- 乙基 -1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸 步驟 1 ： 4-(2-((3'-(5-( 第三丁氧基羰基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2'- 氯 -2- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
在室溫下將2-((2-氯-2'-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例31步驟1：200 mg，0.303 mmol)及1-甲基-4-側氧基環己烷-1-甲酸(95 mg，0.607 mmol)於二氯甲烷(3.0 mL)中之溶液攪拌15分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(193 mg，0.910 mmol)，且在室溫下將反應物攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物，且藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用20%甲醇/二氯甲烷溶析，得到所要產物。LC-MS C42 H52 ClN8 O6 (M+H)+ 計算值: m/z = 799.4; 實驗值799.4。步驟 2 ： 4-(2-((2'- 氯 -3'-(5- 乙基 -1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
在室溫下將4-(2-((3'-(5-(第三丁氧基羰基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-1-甲基環己烷-1-甲酸(步驟1：10 mg，0.013 mmol)於二氯甲烷(0.1 mL)及三氟乙酸(0.05 mL)中之溶液攪拌30分鐘。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷(0.12 mL)中，且相繼用N,N-二異丙基乙胺(10.9 µL，0.063 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(7.9 mg，0.038 mmol)及乙醛(1.7 mg，0.038 mmol)進行處理。在室溫下攪拌2小時之後，用MeOH稀釋反應混合物，且藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈順式異構體/反式異構體混合物形式之所要產物。LC-MS C39 H48 ClN8 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 727.3; 實驗值727.4。表 14. 根據實例 105 中所示之合成方案，使用適當之起始物質來製備表 14 中之化合物。 實例 109 反 -4-(2-(2-((2'- 氯 -2- 甲基 -3'-(1- 甲基 -5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 環己烷 -1- 甲酸 步驟 1 ： 2-((2'- 氯 -2- 甲基 -3'-(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
在室溫下將2-((3-溴-2-氯苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例24步驟1：1.0 g，2.129 mmol)於二氯甲烷(1.0 mL)及三氟乙酸(0.5 mL)中之溶液攪拌30分鐘。在減壓下濃縮反應混合物。將以上殘餘物、1-甲基-2-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)胺甲醯基)-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例24步驟4：1.162 g，2.342 mmol)、碳酸鈉(1.023 mL，10.64 mmol)及[1,1-雙(二環己基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (0.161 g，0.213 mmol)於1,4-二噁烷(12.0 mL)及水(6.0 mL)中之混合物用氮氣進行吹掃，隨後在100℃下攪拌3小時。用水稀釋反應混合物，且用二氯甲烷萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用10%甲醇/二氯甲烷溶析，得到所要產物。LC-MS C34 H40 ClN8 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 659.3; 實驗值659.4。步驟 2 ： 2-((2'- 氯 -2- 甲基 -3'-(1- 甲基 -5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
在室溫下將2-((2'-氯-2-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(步驟1：200 mg，0.303 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.106 mL，0.607 mmol)及四氫-4H-哌喃-4-酮(0.084 mL，0.910 mmol)於二氯甲烷(3.0 mL)中之溶液攪拌15分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(193 mg，0.910 mmol)，且在室溫下將混合物再攪拌2小時。用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應物且用二氯甲烷萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用10%甲醇/二氯甲烷溶析，得到所要產物。LC-MS C39 H48 ClN8 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 743.3; 實驗值743.5步驟 3 ：反 -4-(2-(2-((2'- 氯 -2- 甲基 -3'-(1- 甲基 -5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 環己烷 -1- 甲酸
在室溫下將2-((2'-氯-2-甲基-3'-(1-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(步驟2：20 mg，0.027 mmol)於二氯甲烷(0.1 mL)及三氟乙酸(0.05 mL)中之溶液攪拌30分鐘。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷(0.24 mL)中且相繼用N,N-二異丙基乙胺(23.5 µL，0.135 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(17.11 mg，0.081 mmol)及4-(2-側氧基乙基)環己烷-1-甲酸甲酯(9.9 mg，0.054 mmol)進行處理。在室溫下攪拌2小時之後，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應物，且用二氯甲烷萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF/MeOH/水(0.2 mL/0.2 mL/0.1 mL)中，且用單水合氫氧化鋰(5.7 mg，0.135 mmol)進行處理。在30℃下攪拌3小時之後，用MeOH稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物(主鋒)。LC-MS C43 H54 ClN8 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 797.4; 實驗值797.4。表 15. 根據實例 109 中所示之合成方案，使用適當之起始物質來製備表 15 中之化合物。 實例 112 4-(2-((2'- 氯 -2- 甲基 -3'-(1- 甲基 -5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 )-1- 乙基環己烷 -1- 甲酸
在室溫下將2-((2'-氯-2-甲基-3'-(1-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例109步驟2：20 mg，0.027 mmol)於二氯甲烷(0.1 mL)及三氟乙酸(0.05 mL)中之溶液攪拌30分鐘。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷(0.24 mL)中且相繼用N,N-二異丙基乙胺(23.5 µL，0.135 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(17.1 mg，0.081 mmol)及1-乙基-4-側氧基環己烷-1-甲酸(實例83步驟1：9.2 mg，0.054 mmol)進行處理。在室溫下攪拌2小時之後，用MeOH稀釋反應混合物，且藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C43 H54 ClN8 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 797.4; 實驗值797.4。實例 113 順 -4-((2-((2'- 氯 -2- 甲基 -3'-(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸 步驟 1 ： 2-((2- 氯 -3'-(5-(( 順 -4-( 甲氧基羰基 ) 環己基 ) 甲基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
在80℃下將2-((2-氯-2'-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例31步驟1：50 mg，0.076 mmol)、順-4-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)環己烷-1-甲酸甲酯(實例68步驟1：57.0 mg，0.228 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.053 mL，0.303 mmol)、苯甲基三乙基氯化銨(1.7 mg，7.59 µmol)及碘化鉀(1.3 mg，7.59 µmol)於DMF (0.30 mL)中之溶液攪拌12小時。用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用10%甲醇/二氯甲烷溶析，得到所要產物。LC-MS C43 H54 ClN8 O6 (M+H)+ 計算值: m/z = 813.4; 實驗值813.4。步驟 2 ：順 -4-((2-((2'- 氯 -2- 甲基 -3'-(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸
在室溫下將2-((2-氯-3'-(5-((順-4-(甲氧基羰基)環己基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(步驟1：10 mg，0.012 mmol)於二氯甲烷(0.1 mL)及三氟乙酸(0.1 mL)中之溶液攪拌30分鐘。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於THF/MeOH/水(0.2 mL/0.2 mL/0.1 mL)中，隨後用單水合氫氧化鋰(5.0 mg，0.120 mmol)進行處理。在30℃下攪拌3小時之後，用MeOH稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C37 H44 ClN8 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 699.3; 實驗值699.3。實例 114 順 -4-((2-((2'- 氯 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸
在室溫下將2-((2-氯-3'-(5-((順-4-(甲氧基羰基)環己基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例113步驟1：20 mg，0.025 mmol)於二氯甲烷(0.1 mL)及三氟乙酸(0.1 mL)中之溶液攪拌30分鐘。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷(0.24 mL)中，且相繼用N,N-二異丙基乙胺(0.017 mL，0.098 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(10.4 mg，0.049 mmol)及37 wt%甲醛水溶液(9.2 µL，0.123 mmol)進行處理。在室溫下攪拌2小時之後，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應物，且用二氯甲烷萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF/MeOH/水(0.2 mL/0.2 mL/0.1 mL)中，且用單水合氫氧化鋰(10.3 mg，0.246 mmol)進行處理。在30℃下攪拌3小時之後，用MeOH稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C38 H46 ClN8 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 713.3; 實驗值713.4。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.96 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.23 (dd,J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.66 (dd,J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.49 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.05 (dd,J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.52 - 4.20 (m, 2H), 4.28 - 4.15 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.85 - 3.69 (m, 2H), 3.54 - 3.38 (m, 2H), 3.22 - 3.12 (m, 2H), 3.09 - 2.98 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.51 - 2.47 (m, 1H), 2.02 (br, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.73 - 1.48 (m, 4H), 1.34 - 1.22 (m, 2H)。實例 115 反 -4-(2-(2-((2- 氯 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 環己烷 -1- 甲酸 步驟 1 ： 2-((2- 氯 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
在室溫下將2-((2-氯-2'-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例31步驟1：150 mg，0.228 mmol)、37 wt%甲醛水溶液(141 µL，1.896 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(79 µL，0.455 mmol)於二氯甲烷(2.0 mL)中之溶液攪拌10分鐘。逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(145 mg，0.683 mmol)。在室溫下攪拌2小時之後，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅混合物，且用二氯甲烷萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用10%甲醇/二氯甲烷溶析，得到所要產物。LCMS C35 H42 ClN8 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 673.3; 實驗值673.3。步驟 2 ：反 -4-(2-(2-((2- 氯 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 環己烷 -1- 甲酸
在室溫下將2-((2-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(步驟1：10 mg，0.015 mmol)於二氯甲烷(0.10 mL)及三氟乙酸(0.05 mL)中之溶液攪拌30分鐘。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷(0.15 mL)中且相繼用N,N-二異丙基乙胺(10.4 µL，0.059 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(9.4 mg，0.045 mmol)及4-(2-側氧基乙基)環己烷-1-甲酸甲酯(5.5 mg，0.030 mmol)進行處理。在室溫下攪拌2小時之後，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應物，且用二氯甲烷萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF/MeOH/水(0.2 mL/0.2 mL/0.1 mL)中，且用單水合氫氧化鋰(3.2 mg，0.074 mmol)進行處理。在30℃下攪拌3小時之後，用MeOH稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物(主鋒)。LC-MS C39 H48 ClN8 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 727.3; 實驗值727.4。表 16. 根據實例 115 中所示之合成方案，使用適當之起始物質來製備表 16 中之化合物。 實例 121 4-(2-((2- 氯 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 )-1- 乙基環己烷 -1- 甲酸
在室溫下將2-((2-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例115步驟1：10 mg，0.015 mmol)於二氯甲烷(0.05 mL)及三氟乙酸(0.05 mL)中之溶液攪拌30分鐘。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷(0.15 mL)中且相繼用N,N-二異丙基乙胺(13.0 µL，0.074 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(9.4 mg，0.045 mmol)及1-乙基-4-側氧基環己烷-1-甲酸(實例83步驟1：7.6 mg，0.045 mmol)進行處理。在室溫下攪拌2小時之後，用MeOH稀釋反應混合物，且藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈順式異構體/反式異構體混合物形式之所要產物。LC-MS C39 H48 ClN8 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 727.3; 實驗值727.4。實例 122 反 -4-(2-(2-((2- 氯 -2'- 甲基 -3'-(1- 甲基 -5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 環己烷 -1- 甲酸 步驟 1 ： 2-((2- 氯 -2'- 甲基 -3'-(1- 甲基 -5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
在室溫下將2-((2-氯-2'-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例31步驟1：200 mg，0.303 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.106 mL，0.607 mmol)及四氫-4H-哌喃-4-酮(0.084 mL，0.910 mmol)於二氯甲烷(3.0 mL)中之溶液攪拌15分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(193 mg，0.910 mmol)，且在室溫下將混合物再攪拌2小時。用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應物且用二氯甲烷萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用10%甲醇/二氯甲烷溶析，得到所要產物。LC-MS C39 H48 ClN8 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 743.3; 實驗值743.5步驟 2 ：反 -4-(2-(2-((2- 氯 -2'- 甲基 -3'-(1- 甲基 -5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 環己烷 -1- 甲酸
在室溫下將2-((2-氯-2'-甲基-3'-(1-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(步驟1：20 mg，0.027 mmol)於二氯甲烷(0.1 mL)及三氟乙酸(0.05 mL)中之溶液攪拌30分鐘。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷(0.24 mL)中且相繼用N,N-二異丙基乙胺(23.5 µL，0.135 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(17.1 mg，0.081 mmol)及4-(2-側氧基乙基)環己烷-1-甲酸甲酯(9.9 mg，0.054 mmol)進行處理。在室溫下攪拌2小時之後，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應物，且用二氯甲烷萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF/MeOH/水(0.2 mL/0.2 mL/0.1 mL)中，且用單水合氫氧化鋰(5.7 mg，0.135 mmol)進行處理。在30℃下攪拌3小時之後，用MeOH稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物(主鋒)。LC-MS C43 H54 ClN8 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 797.4; 實驗值797.4。表 17. 根據實例 122 中所示之合成方案，使用適當之起始物質來製備表 17 中之化合物。 實例 126 反 -4-(2-(2-((2- 氯 -2'- 甲基 -3'-(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 環己烷 -1- 甲酸 步驟 1 ： 2-((2'- 氯 -3'-(5-(2-(4-( 甲氧基羰基 ) 環己基 ) 乙基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
將4-(2-側氧基乙基)環己烷-1-甲酸甲酯(61.0 mg，0.331 mmol)添加至2-((2'-氯-2-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例109步驟1：150 mg，0.221 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(94 mg，0.441 mmol)於二氯甲烷(2.2 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌2小時之後，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應物，且用二氯甲烷萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用10%甲醇/二氯甲烷溶析，得到所要產物。LC-MS C44 H56 ClN8 O6 (M+H)+ 計算值: m/z = 827.4; 實驗值827.5。步驟 2 ：反 -4-(2-(2-((2- 氯 -2'- 甲基 -3'-(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 環己烷 -1- 甲酸
在室溫下將2-((2'-氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧基羰基)環己基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(步驟1：20 mg，0.024 mmol)於二氯甲烷(0.05 mL)及三氟乙酸(0.05 mL)中之溶液攪拌30分鐘。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於THF/MeOH/水(0.2 mL/0.2 mL/0.1 mL)中，隨後用單水合氫氧化鋰(5.0 mg，0.118 mmol)進行處理。在30℃下攪拌3小時之後，用MeOH稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物(主鋒)。LC-MS C38 H46 ClN8 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 713.3; 實驗值713.4。實例 127 反 -4-(2-(2-((2- 氯 -3'-(5- 乙基 -1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 環己烷 -1- 甲酸
在室溫下將2-((2'-氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧基羰基)環己基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例126步驟1：20 mg，0.024 mmol)於二氯甲烷(0.1 mL)及三氟乙酸(0.1 mL)中之溶液攪拌30分鐘。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷(0.24 mL)中，且相繼用N,N-二異丙基乙胺(0.017 mL，0.097 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(15.37 mg，0.073 mmol)及乙醛(2.130 mg，0.048 mmol)進行處理。在室溫下攪拌2小時之後，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應物，且用二氯甲烷萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF/MeOH/水(0.2 mL/0.2 mL/0.1 mL)中，且用單水合氫氧化鋰(5.1 mg，0.121 mmol)進行處理。在30℃下攪拌3小時之後，用MeOH稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物(主鋒)。LC-MS C40 H50 ClN8 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 741.4; 實驗值741.5。表 18. 根據實例 127 中所示之合成方案，使用適當之起始物質來製備表 18 中之化合物。 實例 132 反 -4-(2-(2-((2- 氯 -3'-(5-(2- 羥基乙基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 環己烷 -1- 甲酸
在室溫下將2-((2'-氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧基羰基)環己基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1,1’-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例126步驟1：20 mg，0.024 mmol)於二氯甲烷(0.1 mL)及三氟乙酸(0.1 mL)中之溶液攪拌30分鐘。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷(0.24 mL)中，且相繼用N,N-二異丙基乙胺(0.017 mL，0.097 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(15.4 mg，0.073 mmol)及2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙醛(8.4 mg，0.048 mmol)進行處理。在室溫下攪拌2小時之後，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應物，且用二氯甲烷萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在30℃下用4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(0.12 mL，0.480 mmol)將殘餘物處理1小時，隨後蒸發溶劑。將殘餘物溶解於THF/MeOH/水(0.2 mL/0.2 mL/0.1 mL)中，且用單水合氫氧化鋰(5.1 mg，0.121 mmol)進行處理。在30℃下攪拌3小時之後，用MeOH稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物(主鋒)。LC-MS C40 H50 ClN8 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 757.4; 實驗值757.5。表 19. 根據實例 132 中所示之合成方案，使用適當之起始物質來製備表 19 中之化合物。 實例 134 反 -4-(2-(2-(2- 氯 -3'-(5-(4- 羥基環己基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 基 ) 乙基 ) 環己烷 -1- 甲酸 步驟 1 ： 4-(2-(2-((2- 氯 -2'- 甲基 -3'-(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 環己烷 -1- 甲酸甲酯
在室溫下將2-((2'-氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧基羰基)環己基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例126步驟1：260 mg，0.314 mmol)於二氯甲烷(3.0 mL)中之溶液用4 N鹽酸之1,4-二噁烷溶液(3 mL，12.00 mmol)處理30分鐘。將混合物汽提至乾燥，得到所要產物。LC-MS C39 H48 ClN8 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 727.3; 實驗值: 727.2。步驟 2 ： 4-(2-(2-((2'- 氯 -3'-(5-(4- 羥基環己基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 環己烷 -1- 甲酸甲酯
在室溫下將4-(2-(2-((2-氯-2'-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)環己烷-1-甲酸甲酯(步驟1：22 mg，0.030 mmol)及4-羥基環己-1-酮(6.9 mg，0.060 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之混合物攪拌30分鐘。隨後向混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(19.2 mg，0.091 mmol)，在室溫下攪拌2小時。用飽和NaHCO3 水溶液洗滌混合物，濃縮且在製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)上進行純化，得到兩種所要產物(順式異構體/反式異構體)：峰 1 ：在分析型LC-MS (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)上之滯留時間tr = 3.25 min，LCMS C45 H58 ClN8 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 825.4; 實驗值: 825.4；峰 2 ：在分析型LC-MS (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)上之滯留時間tr = 3.30 min，LC-MS C45 H58 ClN8 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 825.4; 實驗值: 825.4。步驟 3 ：反 -4-(2-(2-((2- 氯 -3'-(5-(4- 羥基環己基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 環己烷 -1- 甲酸
在室溫下將來自於步驟2峰1及峰2之4-(2-(2-((2-氯-3'-(5-(4-羥基環己基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)環己烷-1-甲酸甲酯(5 mg，6.06 µmol)分別用含氫氧化鋰(3.3 mg，0.139 mmol)之MeOH/THF/水(0.5 mL/0.5 mL/0.25 mL)處理3小時。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)純化反應物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。
化合物 134-1 (來自於步驟2，峰1)：LC-MS C44 H56 ClN8 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 811.4; 實驗值: 811.2。
化合物 134-2 (來自於步驟2，峰2)：LC-MS C44 H56 ClN8 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 811.4; 實驗值: 811.2。實例 135 順 -4-((2-((2- 氯 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸 步驟 1 ： 2-((2'- 氯 -3'-(5-(( 順 -4-( 甲氧基羰基 ) 環己基 ) 甲基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
在80℃下將2-((2'-氯-2-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例109步驟1：400 mg，0.607 mmol)、順-4-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)環己烷-1-甲酸甲酯(實例68步驟1：456 mg，1.820 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.530 mL，3.03 mmol)、苯甲基三乙基氯化銨(13.8 mg，0.061 mmol)及碘化鉀(10.1 mg，0.061 mmol)於DMF (5.9 mL)中之溶液攪拌12小時。用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用10%甲醇/二氯甲烷溶析，得到所要產物。LC-MS C43 H54 ClN8 O6 (M+H)+ 計算值: m/z = 813.4; 實驗值: 813.2。步驟 2 ：順 -4-((2-((2- 氯 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸
在室溫下將2-((2'-氯-3'-(5-((順-4-(甲氧基羰基)環己基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(步驟1：20 mg，0.025 mmol)於二氯甲烷(0.1 mL)及三氟乙酸(0.1 mL)中之溶液攪拌30分鐘。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷(0.24 mL)中，且相繼用N,N-二異丙基乙胺(0.017 mL，0.098 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(10.4 mg，0.049 mmol)及37 wt%甲醛水溶液(9.2 µL，0.123 mmol)進行處理。在室溫下攪拌2小時之後，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應物，且用二氯甲烷萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF/MeOH/水(0.2 mL/0.2 mL/0.1 mL)中，且用單水合氫氧化鋰(10.3 mg，0.246 mmol)進行處理。在30℃下攪拌3小時之後，用MeOH稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C38 H46 ClN8 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 713.3; 實驗值713.4。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.95 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.28 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.56 - 4.37 (m, 2H), 4.29 - 4.15 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.86 - 3.69 (m, 2H), 3.46 (br, 2H), 3.24 - 3.09 (m, 2H), 3.11 - 3.00 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.51 (br, 1H), 2.02 (br, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 2H), 1.61 - 1.48 (m, 2H), 1.34 - 1.21 (m, 2H)。實例 136 順 -4-((2-((2- 氯 -2'- 甲基 -3'-(1- 甲基 -5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸 步驟 1 ：順 -4-((2-((2- 氯 -2'- 甲基 -3'-(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸甲酯
在室溫下，在二氯甲烷(3 mL)中將2-((2'-氯-3'-(5-((順-4-(甲氧基羰基)環己基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例135步驟1：540 mg，0.664 mmol)用4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(3 mL，12.00 mmol)處理30分鐘。將混合物汽提至乾燥，得到所要產物。LC-MS C38 H46 ClN8 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 713.3; 實驗值: 713.2。步驟 2 ：順 -4-((2-((2- 氯 -2'- 甲基 -3'-(1- 甲基 -5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸甲酯
在室溫下將順-4-((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-甲酸甲酯(步驟1：100 mg，0.140 mmol)及四氫-4H-哌喃-4-酮(28.1 mg，0.280 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之混合物攪拌30分鐘。隨後向混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(59.4 mg，0.280 mmol)，在室溫下攪拌2小時。用水洗滌混合物，經MgSO4 乾燥並濃縮，得到所要產物。LC-MS C43 H54 ClN8 O5 (M+H)+計算值: m/z = 797.4; 實驗值: 797.2。步驟 3 ：順 -4-((2-((2- 氯 -2'- 甲基 -3'-(1- 甲基 -5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸
在室溫下將順-4-((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(1-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-甲酸甲酯(步驟2：100 mg，0.130 mmol)用1 N氫氧化鈉水溶液(0.42 mL，0.421 mmol)/MeOH (3.0 mL)處理2小時。在製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)純化混合物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C42 H52 ClN8 O5 (M+H)+計算值: m/z = 783.4; 實驗值: 783.2。表 20. 根據實例 136 中所示之合成方案，使用適當之起始物質來製備表 20 中之化合物。 實例 138 順 -4-((2-((2- 氯 -3'-(5-(4- 羥基環己基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸 步驟 1 ：順 -4-((2-((2- 氯 -3'-(5-(4- 羥基環己基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸甲酯
在室溫下將順-4-((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-甲酸甲酯(實例136步驟1：20 mg，0.028 mmol)及4-羥基環己-1-酮(3.2 mg，0.028 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之混合物攪拌30分鐘。隨後向混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(11.89 mg，0.056 mmol)，在室溫下攪拌隔夜。用水洗滌混合物，濃縮且在製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)上進行純化，得到兩種所要產物(順式異構體/反式異構體)：峰 1 ：在分析型LC-MS (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)上之滯留時間tr = 3.29 min，LCMS C44 H56 ClN8 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 811.4; 實驗值: 811.2；峰 2 ：在分析型LC-MS (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)上之滯留時間tr = 3.36 min，LCMS C44 H56 ClN8 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 811.4; 實驗值: 811.2。步驟 2 ：順 -4-((2-((2- 氯 -3'-(5-(4- 羥基環己基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸
在室溫下將來自於步驟1峰1及峰2之順-4-((2-((2-氯-3'-(5-(4-羥基環己基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-甲酸甲酯(5 mg，6.16 µmol)分別用含氫氧化鈉(3.3 mg，0.083 mmol)之MeOH/THF/水(0.5 mL/0.5 mL/0.25 mL)處理2小時。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)純化反應物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。
化合物 138-1 (來自於步驟1，峰1)：LC-MS C43 H54 ClN8 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 797.4; 實驗值: 797.2。
化合物 138-2 (來自於步驟1，峰2)：LC-MS C43 H54 ClN8 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 797.4; 實驗值: 797.2。實例 139 4-(2-((2- 氯 -3'-(5- 環己基 -1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸 步驟 1 ： 4-(2-((3'-(5-( 第三丁氧基羰基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2- 氯 -2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
在室溫下將2-((2'-氯-2-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例109步驟1：170 mg，0.258 mmol)及1-甲基-4-側氧基環己烷-1-甲酸(81 mg，0.516 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之混合物攪拌30分鐘。隨後向混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(137 mg，0.645 mmol)，在室溫下攪拌2小時。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化混合物，用20%甲醇/二氯甲烷溶析，得到所要產物。LC-MS C42 H52 ClN8 O6 (M+H)+ 計算值: m/z = 799.4; 實驗值: 799.2。步驟 2 ： 4-(2-((2- 氯 -2'- 甲基 -3'-(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
在室溫下，在二氯甲烷(3 mL)中將4-(2-((3'-(5-(第三丁氧基羰基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-1-甲基環己烷-1-甲酸(步驟1：160 mg，0.200 mmol)用4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(3 mL，12.00 mmol)處理30分鐘。將混合物汽提至乾燥，得到所要產物。LC-MS C37 H44 ClN8 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 699.3; 實驗值: 699.1。步驟 3 ： 4-(2-((2- 氯 -3'-(5- 環己基 -1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
在室溫下將4-(2-((2-氯-2'-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-1-甲基環己烷-1-甲酸(步驟2：10 mg，0.014 mmol)及環己酮(2.8 mg，0.029 mmol)於二氯甲烷(0.3 mL)中之混合物攪拌30分鐘。隨後向混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(6.1 mg，0.029 mmol)，在室溫下攪拌2小時。在製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)上純化混合物，得到呈順式異構體/反式異構體混合物形式之所要產物。LC-MS C43 H54 ClN8 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 781.4; 實驗值: 781.2。表 21. 根據實例 139 中所示之合成方案，使用適當之起始物質來製備表 21 中之化合物。 實例 142 4-(2-((2- 氯 -2'- 甲基 -3'-(1- 甲基 -5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸 步驟 1 ： 2-((2'- 氯 -3'-(5-(4-( 甲氧基羰基 )-4- 甲基環己基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
在室溫下將2-((2'-氯-2-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例109步驟1：440 mg，0.667 mmol)及1-甲基-4-側氧基環己烷-1-甲酸甲酯(261 mg，1.535 mmol)於二氯甲烷(8 mL)中之混合物攪拌30分鐘。隨後向混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(424 mg，2.002 mmol)，在室溫下攪拌隔週末。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化混合物，用20%甲醇/二氯甲烷溶析，得到所要產物。LC-MS C43 H54 ClN8 O6 (M+H)+計算值: m/z = 813.4; 實驗值: 813.2。步驟 2 ： 4-(2-((2- 氯 -2'- 甲基 -3'-(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸甲酯
在室溫下，在二氯甲烷(3 mL)中將2-((2'-氯-3'-(5-(4-(甲氧基羰基)-4-甲基環己基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(步驟1：480 mg，0.590 mmol)用4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(3 mL，12.00 mmol)處理30分鐘。將混合物汽提至乾燥，得到所要產物。LC-MS C38 H46 ClN8 O4 (M+H)+計算值: m/z = 713.3; 實驗值: 713.2。步驟 3 ： 4-(2-((2- 氯 -2'- 甲基 -3'-(1- 甲基 -5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸甲酯
在室溫下將4-(2-((2-氯-2'-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-1-甲基環己烷-1-甲酸甲酯(步驟2：220 mg，0.308 mmol)及四氫-4H-哌喃-4-酮(77 mg，0.771 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之混合物攪拌30分鐘。隨後向混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(261 mg，1.234 mmol)，在室溫下攪拌隔夜。在製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)上純化混合物，得到兩種所要產物(順式異構體/反式異構體)：峰 1 ：在分析型LC-MS (pH=2，乙腈/水+TFA)上之滯留時間tr = 1.85 min，LCMS C43 H54 ClN8 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 797.4; 實驗值: 797.2；峰 2 ：在分析型LC-MS (pH=2，乙腈/水+TFA)上之滯留時間tr = 1.90 min，LCMS C43 H54 ClN8 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 797.4; 實驗值: 797.2。步驟 4 ： 4-(2-((2- 氯 -2'- 甲基 -3'-(1- 甲基 -5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
在35℃下，將來自於步驟3峰1及峰2之4-(2-((2-氯-2'-甲基-3'-(1-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-1-甲基環己烷-1-甲酸甲酯(8 mg，10.03 µmol)分別用含氫氧化鋰(3.2 mg，0.130 mmol)之MeOH/THF/水(0.5 mL/0.5 mL/0.25 mL)處理隔夜。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)純化反應物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。
化合物 142-1 (來自於步驟3，峰1)：LC-MS C42 H52 ClN8 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 783.4; 實驗值: 783.2。
化合物 142-2 (來自於步驟3，峰2)：LC-MS C42 H52 ClN8 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 783.4; 實驗值: 783.2。實例 143 (S)-4-(2-((2- 氯 -3'-(5-(2- 羥基丙基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸 步驟 1 ： (S)-4-(2-((3'-(5-(2-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 丙基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2- 氯 -2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸甲酯
在室溫下將4-(2-((2-氯-2'-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-1-甲基環己烷-1-甲酸甲酯(實例142步驟2：24 mg，0.034 mmol)及(S)-2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙醛(12.7 mg，0.067 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之混合物攪拌30分鐘。隨後向混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(14.3 mg，0.067 mmol)，在室溫下攪拌2小時。用飽和NaHCO3 水溶液洗滌混合物，經MgSO4 乾燥並濃縮，得到所要產物。LC-MS C47 H66 ClN8 O5 Si (M+H)+計算值: m/z = 885.5; 實驗值: 885.2。步驟 2 ： (S)-4-(2-((2- 氯 -3'-(5-(2- 羥基丙基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸甲酯
在室溫下，將(S)-4-(2-((3'-(5-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-1-甲基環己烷-1-甲酸甲酯(步驟1：20 mg，0.023 mmol)於THF (1 mL)中之溶液用4 N HCl水溶液(56.5 µL，0.34 mmol)處理30分鐘。在製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)上純化混合物，得到兩種所要產物(順式異構體/反式異構體)：峰 1 ：在分析型LC-MS (pH=2，乙腈/水+TFA)上之滯留時間tr = 1.82 min，LCMS C41 H52 ClN8 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 771.4; 實驗值: 771.2；峰 2 ：在分析型LC-MS (pH=2，乙腈/水+TFA)上之滯留時間tr = 1.88 min，LCMS C41 H52 ClN8 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 771.4; 實驗值: 771.2。步驟 3 ： (S)-4-(2-((2- 氯 -3'-(5-(2- 羥基丙基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
在室溫下，在MeOH (1 mL)/THF (1 mL)中將來自於步驟2峰1及峰2之(S)-4-(2-((2-氯-3'-(5-(2-羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-1-甲基環己烷-1-甲酸甲酯(5 mg，6.48 µmol)分別用1 N氫氧化鈉水溶液(1 mL，1.000 mmol)處理30分鐘。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)純化反應物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。
化合物 143-1 (來自於步驟2，峰1)：LC-MS C40 H50 ClN8 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 757.4; 實驗值: 757.2。
化合物 143-2 (來自於步驟2，峰2)：LC-MS C40 H50 ClN8 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 757.4; 實驗值: 757.2。實例 144 反 -4-((2-((2,2'- 二氯 -3'-(5-(4- 羥基環己基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸 步驟 1 ：反 -4-((2-((2,2'- 二氯 -3'-(5-(4- 羥基環己基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸甲酯
在室溫下將反-2-((2,2'-二氯-3'-(5-((4-(甲氧基羰基)環己基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例61步驟1：20 mg，0.024 mmol)於二氯甲烷(0.1 mL)及三氟乙酸(0.1 mL)中之溶液攪拌30分鐘。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷(0.24 mL)中，且相繼用N,N-二異丙基乙胺(0.017 mL，0.096 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(10.2 mg，0.048 mmol)及4-羥基環己-1-酮(5.5 mg，0.048 mmol)進行處理。在室溫下攪拌2小時之後，用MeOH稀釋反應混合物，且藉由製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)加以純化，得到兩種所要產物(順式異構體/反式異構體)：峰 1 ：在分析型LC-MS (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)上之滯留時間tr = 1.71 min，LCMS C43 H53 Cl2 N8 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 831.4; 實驗值: 831.4；峰 2 ：在分析型LC-MS (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)上之滯留時間tr = 1.73 min，LC-MS C43 H53 Cl2 N8 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 831.4; 實驗值: 831.4。步驟 2 ：反 -4-((2-((2,2'- 二氯 -3'-(5-(4- 羥基環己基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸
在30℃下，在THF/MeOH/水(0.2 mL/0.2 mL/0.1 mL)中將來自於步驟1峰1及峰2之反-4-((2-((2,2'-二氯-3'-(5-(4-羥基環己基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-甲酸甲酯(步驟1：5 mg，6.01 µmol)分別用單水合氫氧化鋰(1.3 mg，0.030 mmol)處理3小時。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)純化反應物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。
化合物 144-1 (來自於步驟1，峰1)：LC-MS C42 H51 Cl2 N8 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 817.3; 實驗值: 817.4。
化合物 144-2 (來自於步驟1，峰2)：LC-MS C42 H51 Cl2 N8 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 817.3; 實驗值: 817.4。實例 145 順 -4-((2-((2,2'- 二氯 -3'-(5-(4- 羥基環己基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸 步驟 1 ：順 -4-((2-((2,2'- 二氯 -3'-(5-(4- 羥基環己基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸甲酯
在室溫下將順-2-((2,2'-二氯-3'-(5-((4-(甲氧基羰基)環己基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例68步驟2：20 mg，0.024 mmol)於二氯甲烷(0.1 mL)及三氟乙酸(0.1 mL)中之溶液攪拌30分鐘。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷(0.24 mL)中，且相繼用N,N-二異丙基乙胺(0.017 mL，0.096 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(10.2 mg，0.048 mmol)及4-羥基環己-1-酮(5.5 mg，0.048 mmol)進行處理。在室溫下攪拌2小時之後，用MeOH稀釋反應混合物，且藉由製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)加以純化，得到兩種所要產物(順式異構體/反式異構體)：峰 1 ：在分析型LC-MS (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)上之滯留時間tr = 1.73 min，LCMS C43 H53 Cl2 N8 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 831.4; 實驗值: 831.4；峰 2 ：在分析型LC-MS (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)上之滯留時間tr = 1.75 min，LC-MS C43 H53 Cl2 N8 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 831.4; 實驗值: 831.4。步驟 2 ：順 -4-((2-((2,2'- 二氯 -3'-(5-(4- 羥基環己基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸
在30℃下，在THF/MeOH/水(0.2 mL/0.2 mL/0.1 mL)中將來自於步驟1峰1及峰2之順-4-((2-((2,2'-二氯-3'-(5-(4-羥基環己基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-甲酸甲酯(5 mg，6.01 µmol)分別用單水合氫氧化鋰(1.3 mg，0.030 mmol)處理3小時。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)純化反應物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。
化合物 145-1 (來自於步驟1，峰1)：LC-MS C42 H51 Cl2 N8 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 817.3; 實驗值: 817.4。
化合物 145-2 (來自於步驟1，峰2)：LC-MS C42 H51 Cl2 N8 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 817.3; 實驗值: 817.4。實例 146 反 -4-(2-(2-((2,2'- 二氯 -3'-(5-(4- 羥基環己基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 環己烷 -1- 甲酸 步驟 1 ： 4-(2-(2-((2,2'- 二氯 -3'-(5-(4- 羥基環己基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 環己烷 -1- 甲酸甲酯
在室溫下將2-((2,2'-二氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧基羰基)環己基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例85步驟1：20 mg，0.024 mmol)於二氯甲烷(0.1 mL)及三氟乙酸(0.1 mL)中之溶液攪拌30分鐘。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷(0.24 mL)中，且相繼用N,N-二異丙基乙胺(0.016 mL，0.094 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(15.00 mg，0.071 mmol)及4-羥基環己-1-酮(5.4 mg，0.047 mmol)進行處理。在室溫下攪拌2小時之後，用MeOH稀釋反應混合物，且藉由製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)加以純化，得到兩種所要產物(順式異構體/反式異構體)：峰 1 ：在分析型LC-MS (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)上之滯留時間tr = 1.77 min，LCMS C44 H55 Cl2 N8 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 845.4; 實驗值: 845.4；峰 2 ：在分析型LC-MS (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)上之滯留時間tr = 1.79 min，LCMS C44 H55 Cl2 N8 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 845.4; 實驗值: 845.4。步驟 2 ：反 -4-(2-(2-((2,2'- 二氯 -3'-(5-(4- 羥基環己基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 環己烷 -1- 甲酸
在30℃下，在THF/MeOH/水(0.2 mL/0.2 mL/0.1 mL)中將來自於步驟1峰1及峰2之4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(4-羥基環己基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)環己烷-1-甲酸甲酯(步驟1：5.0 mg，6.0 µmol)分別用單水合氫氧化鋰(1.3 mg，0.030 mmol)處理3小時。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)純化反應物，得到呈TFA鹽形式之所要產物(主峰)。
化合物 146-1 (來自於步驟1，峰1)：LC-MS C43 H53 Cl2 N8 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 831.4; 實驗值: 831.4。
化合物 146-2 (來自於步驟1，峰2)：LC-MS C43 H53 Cl2 N8 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 831.4; 實驗值: 831.4。實例 147 反 -4-((2-((2'- 氯 -2- 氰基 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸 步驟 1 ： 2-((2'- 氯 -2- 氰基 -3'-(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
在室溫下將2-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例54步驟3：1078 mg，2.085 mmol)於三氟乙酸(2.0 mL)及二氯甲烷(4.0 mL)中之混合物攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物。對以上殘餘物、2-((3-溴-2-氰基苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例13步驟3：800 mg，1.738 mmol)、碳酸鈉(921 mg，8.69 mmol)及[1,1-雙(二環己基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (132 mg，0.174 mmol)於1,4-二噁烷(12.0 mL)及水(6.0 mL)中之混合物用氮氣進行吹掃，隨後在110℃下攪拌3小時。冷卻至室溫之後，用水稀釋反應混合物且用二氯甲烷萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用10%甲醇/二氯甲烷溶析，得到所要產物。LC-MS C34 H37 ClN9 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 670.3; 實驗值670.4。步驟 2 ： 2-((2'- 氯 -2- 氰基 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
在室溫下將2-((2'-氯-2-氰基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(步驟1：100 mg，0.149 mmol)、37 wt%甲醛水溶液(55.5 µL，0.745 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(52.1 µL，0.298 mmol)於二氯甲烷(1.5 mL)中之溶液攪拌15分鐘。逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(95 mg，0.448 mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅混合物，且用二氯甲烷萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用10%甲醇/二氯甲烷溶析，得到所要產物。LCMS C35 H39 ClN9 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 684.3; 實驗值684.3。步驟 3 ：反 -4-((2-((2'- 氯 -2- 氰基 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸
在室溫下將2-((2'-氯-2-氰基-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(步驟2：20 mg，0.029 mmol)於二氯甲烷(0.10 mL)及三氟乙酸(0.05 mL)中之溶液攪拌30分鐘。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷(0.29 mL)中且相繼用N,N-二異丙基乙胺(0.020 mL，0.117 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(12.2 mg，0.058 mmol)及反-4-甲醯基環己烷甲酸甲酯(9.9 mg，0.058 mmol)進行處理。在室溫下攪拌2小時之後，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應物，且用二氯甲烷萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF/MeOH/水(0.2 mL/0.2 mL/0.1 mL)中，且用單水合氫氧化鋰(6.1 mg，0.146 mmol)進行處理。在30℃下攪拌3小時之後，用MeOH稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C38 H43 ClN9 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 724.3; 實驗值724.4。實例 148 反 -4-(2-(2-((2'- 氯 -2- 氰基 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 環己烷 -1- 甲酸
在室溫下將2-((2'-氯-2-氰基-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例147步驟2：20 mg，0.029 mmol)於二氯甲烷(0.10 mL)及三氟乙酸(0.05 mL)中之溶液攪拌30分鐘。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷(0.29 mL)中且相繼用N,N-二異丙基乙胺( 0.020 mL，0.117 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(12.2 mg，0.058 mmol)及4-(2-側氧基乙基)環己烷-1-甲酸甲酯(10.1 mg，0.058 mmol)進行處理。在室溫下攪拌2小時之後，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應物，且用二氯甲烷萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF/MeOH/水(0.2 mL/0.2 mL/0.1 mL)中，且用單水合氫氧化鋰(6.1 mg，0.146 mmol)進行處理。在30℃下攪拌3小時之後，用MeOH稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物(主鋒)。LC-MS C39 H45 ClN9 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 738.3; 實驗值738.4。實例 149 反 -4-((2-((2- 氯 -2'- 氰基 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸 步驟 1 ：反 -4-((2-((2- 氯 -2'- 氰基 -3'-(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸
在室溫下將2-((2'-氯-2-氰基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例147步驟1：75 mg，0.112 mmol)、反-4-甲醯基環己烷-1-甲酸甲酯(57.1 mg，0.336 mmol)及乙酸( 0.019 mL，0.336 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液攪拌30分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(83 mg，0.392 mmol)。在室溫下攪拌3小時之後，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅混合物，且用二氯甲烷萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在室溫下用二氯甲烷(1.0 mL)及TFA (1.0 mL)將殘餘物處理30分鐘。在減壓下濃縮反應混合物。在室溫下，在THF/MeOH/水(1 mL/1 mL/0.5 mL)中用KOH (100 mg，1.78 mmol)將殘餘物處理2小時。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)純化反應物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LCMS C37 H41 ClN9 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 710.3; 實驗值710.2。步驟 2 ：反 -4-((2-((2- 氯 -2'- 氰基 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸
向反-4-((2-((2-氯-2'-氰基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-甲酸(步驟1：6.0 mg，5.14 µmol)之溶液中添加37 wt%甲醛水溶液(10.0 µL，0.134 mmol)。在室溫下攪拌30分鐘之後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(5.5 mg，0.026 mmol)。在室溫下再攪拌2小時之後，藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LCMS C38 H43 ClN9 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 724.3; 實驗值724.2。實例 150 反 -4-(2-(2-(2- 氯 -2'- 氰基 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 聯苯 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 基 ) 乙基 ) 環己烷 -1- 甲酸 步驟 1 ：反 -4-(2-(2-((2- 氯 -2'- 氰基 -3'-(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 環己烷 -1- 甲酸
向2-((2'-氯-2-氰基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例147步驟1：95 mg，0.142 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中相繼添加4-(2-側氧基乙基)環己烷-1-甲酸甲酯(39.2 mg，0.213 mmol)、乙酸(0.012 mL，0.213 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(75 mg，0.354 mmol)。在室溫下攪拌2小時之後，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應混合物，且用二氯甲烷萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在室溫下用二氯甲烷(2 mL)及TFA (2.0 mL)將殘餘物處理30分鐘。在減壓下濃縮反應混合物。在室溫下，在THF/MeOH/水(2 mL/2 mL/1 mL)中用KOH (199 mg，3.56 mmol)將殘餘物處理4小時。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)純化反應物，得到呈TFA鹽形式之所要產物(主鋒)。LCMS C38 H43 ClN9 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 724.3; 實驗值724.2。步驟 2: 反 -4-(2-(2-(2- 氯 -2'- 氰基 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 聯苯 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 基 ) 乙基 ) 環己烷 -1- 甲酸
向反-4-(2-(2-((2-氯-2'-氰基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)環己烷-1-甲酸(6.0 mg，5.08 µmol)於DMF (0.3 mL)中之溶液中添加37 wt%甲醛水溶液(10.0 µL，0.134 mmol)。在室溫下攪拌30分鐘之後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(10 mg，0.047 mmol)。在室溫下再攪拌2小時之後，藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LCMS C39 H45 ClN9 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 738.3; 實驗值738.2表 22. 根據實例 150 中所示之合成方案，使用適當之起始物質來製備表 22 中之化合物。 實例 154 反 -4-(2-(2-((2'- 氯 -2- 氰基 -3'-(5- 乙基 -1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 環己烷 -1- 甲酸 步驟 1 ： N-(3- 溴 -2- 氰基苯基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
在室溫下將2-((3-溴-2-氰基苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例13步驟3：0.50 g，1.086 mmol)於二氯甲烷(5.0 mL)及TFA (5.0 mL)中之溶液攪拌1小時。在減壓下濃縮混合物，得到所要產物。LCMS C15 H15 BrN5 O (M+H)+ 計算值: m/z = 360.0; 實驗值360.0。步驟 2 ： 2-((2- 氯 -2'- 氰基 -3'-(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
將2-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例54步驟3：232 mg，0.450 mmol)、N-(3-溴-2-氰基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(步驟1：135 mg，0.375 mmol)、[1,1-雙(二環己基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (28.4 mg，0.037 mmol)及碳酸鈉(82.4 mg，2.061 mmol)於1,4-二噁烷(3 mL)及水(1.0 mL)中之混合物用氮氣進行吹掃，隨後在120℃下攪拌3小時。冷卻至室溫之後，用水稀釋反應混合物且用二氯甲烷萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用10%甲醇/二氯甲烷溶析，得到所要產物。LCMS C34 H37 ClN9 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 670.3; 實驗值670.2。步驟 3 ：反 -4-(2-(2-((2'- 氯 -2- 氰基 -3'-(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 環己烷 -1- 甲酸
在室溫下向2-((2-氯-2'-氰基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(步驟2：78 mg，0.116 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中相繼添加反-4-(2-側氧基乙基)環己烷-1-甲酸甲酯(32.2 mg，0.175 mmol)、乙酸(9.99 µL，0.175 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(61.7 mg，0.291 mmol)。在室溫下攪拌2小時之後，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應混合物，且用二氯甲烷萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在室溫下用二氯甲烷(2 mL)及TFA (2.0 mL)將殘餘物處理30分鐘。在減壓下濃縮反應混合物。在室溫下，在THF/MeOH/水(2 mL/2 mL/1 mL)中用KOH (199 mg，3.56 mmol)將殘餘物處理4小時。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)純化反應物，得到呈TFA鹽形式之所要產物(主鋒)。LCMS C38 H43 ClN9 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 724.3; 實驗值724.2。步驟 4 ：反 -4-(2-(2-((2'- 氯 -2- 氰基 -3'-(5- 乙基 -1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 環己烷 -1- 甲酸
向反-4-(2-(2-((2'-氯-2-氰基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)環己烷-1-甲酸(步驟3：6.6 mg，5.59 µmol)於DMF (0.3 mL)中之溶液中相繼添加乙醛於DCE中之1.3 M溶液(60 µL，0.078 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(12.5 mg，0.059 mmol)。在室溫下攪拌2小時之後，藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LCMS C40 H47 ClN9 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 752.3; 實驗值752.2。實例 155 反 -4-(2-(2-((2'- 氯 -2- 氰基 -3'-(5- 異丙基 -1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 環己烷 -1- 甲酸
使用與針對實例154所描述之程序類似的程序，在步驟4中以丙酮替代乙醛來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LCMS C41 H49 ClN9 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 766.4; 實驗值766.3實例 156 反 -4-((2-((2'- 氯 -2- 氰基 -3'-(5- 乙基 -1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸 。步驟 1 ：反 -4-((2-((2'- 氯 -2- 氰基 -3'-(1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸
在室溫下向2-((2-氯-2'-氰基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例154步驟2：40 mg，0.060 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液中相繼添加反-4-甲醯基環己烷-1-甲酸甲酯(16 mg，0.094 mmol)、乙酸(5.1 µL，0.090 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(31.6 mg，0.149 mmol)。在室溫下攪拌2小時之後，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應混合物，且用二氯甲烷萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在室溫下用二氯甲烷(2.0 mL)及TFA (2.0 mL)將殘餘物處理30分鐘。在減壓下濃縮反應混合物。在室溫下，在THF/MeOH/水(1 mL/1 mL/1 mL)中用KOH (99 mg，1.78 mmol)將殘餘物處理1小時。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)純化反應物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LCMS C37 H41 ClN9 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 710.3; 實驗值710.2。步驟 2 ：反 -4-((2-((2'- 氯 -2- 氰基 -3'-(5- 乙基 -1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸
向反-4-((2-((2'-氯-2-氰基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-甲酸(步驟1：6.0 mg，5.14 µmol)於DMF (0.3 mL)中之溶液中相繼添加乙醛於DCE中之1.3 M溶液(80 µL，0.104 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(12.5 mg，0.059 mmol)。在室溫下攪拌4小時之後，藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LCMS C39 H45 ClN9 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 738.3; 實驗值738.2。實例 157 反 -4-((2-((2'- 氯 -2- 氰基 -3'-(1- 甲基 -5-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸
使用與針對實例156所描述之程序類似的程序，在步驟2中以四氫-4H-哌喃-4-酮替代乙醛來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LCMS C42 H49 ClN9 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 794.4; 實驗值794.3。實例 158 反 -4-((2-(2- 氯 -3'-(5-(2-( 異丙基 ( 甲基 ) 胺基 ) 乙醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噻唑 -2- 基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 基 ) 甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸 步驟 1 ： 2- 溴 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噻唑 -5(6H)- 甲酸第三丁酯
在室溫下向2-溴-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑氫溴酸鹽(Aurum Pharm，目錄號MR22320 ：220.0 mg，0.769 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.269 mL，1.539 mmol)於二氯甲烷(5.0 mL)中之攪拌溶液中添加Boc酸酐(201 mg，0.923 mmol)。1小時之後，用EtOAc (100 mL)稀釋反應混合物，且用水(3×15 mL)洗滌。使有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並且濃縮濾液，得到粗產物(220 mg，0.724 mmol，93.6%產率)，未對其進行進一步純化便直接用於下一步驟中。LC-MS C10 H14 BrN2 O2 S (M+H)+ 計算值: m/z = 305.0/307.0; 實驗值305.0/307.0。步驟 2 ： 2-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-4H- 吡咯并 [3,4-d] 噻唑 -5(6H)- 甲酸第三丁酯
將(3-氯-2-甲基苯基)硼酸(335 mg，1.966 mmol)、2-溴-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5-甲酸第三丁酯(步驟1：600 mg，1.966 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (114 mg，0.098 mmol)及碳酸鈉(521 mg，4.91 mmol)於1,4-二噁烷(8 mL)及水(2 mL)中之混合物用氮氣進行吹掃並且密封。在100℃下將其攪拌隔夜。冷卻至室溫之後，用EtOAc (100 mL)稀釋反應混合物並且用水洗滌。使有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並且濃縮濾液。藉由在矽膠上進行層析來純化殘餘物，用0-40% EtOAc/己烷溶析，得到所要產物。LC-MS C17 H20 ClN2 O2 S (M+H)+ 計算值: m/z = 351.1; 實驗值351.1。步驟 3 ： 2- 氯 -1-(2-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-4H- 吡咯并 [3,4-d] 噻唑 -5(6H)- 基 ) 乙酮
在室溫下向2-(3-氯-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5-甲酸第三丁酯(步驟2：408 mg，1.163 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (2 mL)。1小時之後，移除揮發性物質並且將殘餘物溶解於二氯甲烷(3 mL)中。隨後在室溫下相繼添加N,N-二異丙基乙胺(0.406 mL，2.326 mmol)及2-氯乙醯氯(0.102 mL，1.279 mmol)。再過1小時之後，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應混合物，且用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。合併有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮濾液。藉由在矽膠上進行層析來純化殘餘物，用0-30% EtOAc/己烷溶析，得到所要產物(362 mg)。LC-MS C14 H13 Cl2 N2 OS (M+H)+ 計算值: m/z = 327.0; 實驗值327.0。步驟 4 ： 1-(2-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-4H- 吡咯并 [3,4-d] 噻唑 -5(6H)- 基 )-2-( 異丙基 ( 甲基 ) 胺基 ) 乙酮
在室溫下向2-氯-1-(2-(3-氯-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5-基)乙-1-酮(步驟3：200 mg，0.611 mmol)於乙腈(3.0 mL)中之攪拌溶液中添加N-甲基丙-2-胺(44.7 mg，0.611 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(107 µL，0.611 mmol)。在60℃下加熱所得混合物。2小時之後，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應混合物，且用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。合併有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮濾液。藉由在矽膠上進行層析來純化殘餘物，用0-5% MeOH/DCM溶析，得到所要產物(203 mg)。LC-MS C18 H23 ClN3 OS (M+H)+ 計算值: m/z = 364.1; 實驗值364.1。步驟 5 ： 2-( 異丙基 ( 甲基 ) 胺基 )-1-(2-(2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯基 )-4H- 吡咯并 [3,4-d] 噻唑 -5(6H)- 基 ) 乙酮
將1-(2-(3-氯-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5-基)-2-(異丙基(甲基)胺基)乙-1-酮(步驟4：200.0 mg，0.550 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼戊環) (209 mg，0.824 mmol)、叁(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0) (40.3 mg，0.044 mmol)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(41.9 mg，0.088 mmol)及乙酸鉀(108 mg，1.099 mmol)於1,4-二噁烷(5.0 mL)中之混合物用氮氣進行吹掃，且在100℃下攪拌3小時。用飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應混合物，且用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。合併有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮濾液。藉由在矽膠上進行層析來純化殘餘物，用0-10% MeOH/DCM溶析，得到所要產物。LC-MS C24 H35 BN3 O3 S (M+H)+ 計算值: m/z = 456.2; 實驗值456.3。步驟 6 ： 2-(2- 氯 -3'-(5-(2-( 異丙基 ( 甲基 ) 胺基 ) 乙醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噻唑 -2- 基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁酯
在90℃下將2-((3-溴-2-氯苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例24步驟1：50 mg，0.106 mmol)、2-(異丙基(甲基)胺基)-1-(2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5-基)乙-1-酮(步驟5：50 mg，0.110 mmol)、碳酸鈉(22.56 mg，0.213 mmol)及[1,1-雙(二環己基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (8.07 mg，10.64 µmol)於t -BuOH (2 mL)/水(2 mL)中之脫氣混合物加熱隔夜。冷卻至室溫之後，用EtOAc (50 mL)稀釋反應混合物，用水洗滌。使有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並且濃縮濾液。藉由在矽膠上進行層析來純化殘餘物，用0-5% MeOH/DCM溶析，得到所要產物。LC-MS C37 H45 ClN7 O4 S (M+H)+ 計算值: m/z = 718.3; 實驗值718.4。步驟 7 ： N-(2- 氯 -3'-(5-(2-( 異丙基 ( 甲基 ) 胺基 ) 乙醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噻唑 -2- 基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
在室溫下向2-(2-氯-3'-(5-(2-(異丙基(甲基)胺基)乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(步驟6：50 mg，0.070 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1 mL)。1小時之後，在減壓下移除揮發性物質，得到所要產物，未對其進行進一步純化便直接用於下一步驟中。LC-MS C32 H37 ClN7 O2 S (M+H)+ 計算值: m/z = 618.2; 實驗值618.2。步驟 8 ：反 -4-((2-(2- 氯 -3'-(5-(2-( 異丙基 ( 甲基 ) 胺基 ) 乙醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噻唑 -2- 基 )-2'- 甲基聯苯 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 基 ) 甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸
在室溫下對N-(2-氯-3'-(5-(N-異丙基-N-甲基甘胺醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(步驟7：6 mg，9.71 µmol)、反-4-甲醯基環己烷-1-甲酸甲酯(2.478 mg，0.015 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(5.09 µL，0.029 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.0 mL)中之混合物進行攪拌。30分鐘之後，添加氰基硼氫化鈉(2.4 mg，0.038 mmol)。再過2小時之後，用水稀釋反應混合物且用二氯甲烷(3×10 mL)萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於THF (1.0 mL)/水(0.2 mL)中，繼而添加氫氧化鋰(0.697 mg，0.029 mmol)。在60℃下將所得混合物加熱2小時。用MeOH稀釋反應物且在製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)上加以純化，得到呈其TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C40 H49 ClN7 O4 S(M+H)+ 計算值: m/z = 758.3; 實驗值758.2。表 23. 根據實例 158 中所示之合成方案，使用適當之起始物質來製備表 23 中之化合物。 實例 163 (S)-1-(2-(2-(2'- 氯 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -5- 基 )-2- 側氧基乙基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 甲酸 步驟 1 ： 6- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲酸苯甲酯
向2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸苯甲酯(12.4 g，61.0 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中之溶液中添加m-CPBA (16.20 g，61.0 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌3小時。用飽和NaHCO3 溶液淬滅反應物，分離有機層且用二氯甲烷將水層萃取一次。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。利用急驟層析(用0-50%乙酸乙酯/己烷溶離)來純化粗物質，得到呈澄清油狀之所要產物(13 g，97%)。LC-MS C12 H14 NO3 (M+H)+ 計算值: m/z = 220.1; 實驗值220.1。步驟 2 ： 3- 胺基 -4- 羥基吡咯啶 -1- 甲酸苯甲酯
向燒瓶中裝入6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯(步驟1：13.0 g，59.3 mmol)及氫氧化銨(115 mL，2.96 mol)。在90℃下將反應混合物加熱隔夜。移除溶劑。未對殘餘物進行純化便用於下一步驟中。LC-MS C12 H17 N2 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 237.1; 實驗值237.1。步驟 3 ： 3-(3- 溴 -2- 甲基苯甲醯胺基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 甲酸苯甲酯
向3-溴-2-甲基苯甲酸(9.70 g，45.1 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(226 mL)中之溶液中添加六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓(18.87 g，49.6 mmol)。攪拌5分鐘之後，添加3-胺基-4-羥基吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(步驟2：10.66 g，45.1 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(23.57 mL，135 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時。用水稀釋反應物，且用二氯甲烷將水層萃取一次。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。利用急驟層析(用0-60%乙酸乙酯/己烷溶離)來純化殘餘物，得到所要產物(11.5 g，59%)。LC-MS C20 H22 BrN2 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 433.1/435.1; 實驗值433.1/435.1。步驟 4. 3-(3- 溴 -2- 甲基苯甲醯胺基 )-4- 側氧基吡咯啶 -1- 甲酸苯甲酯
向3-(3-溴-2-甲基苯甲醯胺基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(步驟3：16.50 g，38.1 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(19.38 g，45.7 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌2小時。用Et2 O及1 M NaOH溶液稀釋反應混合物。攪拌1小時之後，分離有機層且經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。利用急驟層析(用0-50%乙酸乙酯/己烷溶析)來純化殘餘物，得到所要產物(9.2 g，56%)。LC-MS C20 H20 BrN2 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 431.1/433.1; 實驗值431.1/433.1。步驟 5 ： 2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -5- 甲酸苯甲酯
向3-(3-溴-2-甲基苯甲醯胺基)-4-側氧基吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(步驟4：9.23 g，21.40 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL)中之溶液中添加POCl3 (1.995 mL，21.40 mmol)。在110℃下將所得混合物攪拌3小時。冷卻至室溫之後，用飽和NaHCO3 水溶液及乙酸乙酯稀釋反應混合物。用乙酸乙酯將水層萃取一次。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。經由過濾收集沈澱物，且用乙酸乙酯及己烷洗滌，得到呈灰白色固體狀之所要產物(4.85 g，55%)。LC-MS C20 H18 BrN2 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 413.0/415.0; 實驗值413.0/415.0。步驟 6. 2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑
在0℃下向2-(3-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-甲酸苯甲酯(步驟5：3.70 g，8.95 mmol)於二氯甲烷(60 mL)中之溶液中添加1 M BBr3 之二氯甲烷溶液(17.9 mL，17.91 mmol)。在同一溫度下攪拌1小時之後，用二氯甲烷及飽和NaHCO3 水溶液稀釋反應混合物。經由過濾收集所得沈澱物且在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之所要產物(2.0 g，80%)。LC-MS C12 H12 BrN2 O (M+H)+ 計算值: m/z = 279.0/281.0; 實驗值279.0/281.0。步驟 7 ： 1-(2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -5- 基 )-2- 氯乙 -1- 酮
在0℃下向2-(3-溴-2-甲基苯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑(步驟6：1.04 g，3.73 mmol)於二氯甲烷(18 mL)中之溶液中添加2-氯乙醯氯(0.421 g，3.73 mmol)及N,N -二異丙基乙胺(1.947 mL，11.18 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時。用水稀釋反應物，且用二氯甲烷將水層萃取一次。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。利用急驟層析(用0-60%乙酸乙酯/己烷溶析)來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所要產物(0.65 g，49%)。LC-MS C14 H13 BrClN2 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 355.0/357.0; 實驗值355.0/357.0。步驟 8. (S)-1-(2-(2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -5- 基 )-2- 側氧基乙基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 甲酸
在60℃下將1-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-氯乙-1-酮(步驟7：85 mg，0.239 mmol)、(S)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸(46.3 mg，0.359 mmol)、TEA (0.100 ml，0.717 mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(1.0 ml)中之混合物加熱2小時。用甲醇及1 N HCl稀釋反應混合物，隨後經由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到所要產物(52 mg，48%)。LC-MS C20 H23 BrN3 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 448.1/450.1; 實驗值448.1/450.1。步驟 9. N-(2- 氯 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯基 )-1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
對N -(3-溴-2-氯苯基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(實例24步驟2：615 mg，1.603 mmol)、雙(嚬哪醇根基)二硼(488 mg，1.924 mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(131 mg，0.160 mmol)及乙酸鉀(346 mg，3.53 mmol)之混合物充以氮氣且在100℃下攪拌12小時。用DCM稀釋粗物質，隨後濾過矽藻土。濃縮濾液。藉由在矽膠上進行層析(0-20%甲醇/二氯甲烷)來純化殘餘物，得到所要產物(0.35 g，50%)。LC-MS C21 H29 BClN4 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 431.2; 實驗值431.2。步驟 10 ： (S)-1-(2-(2-(2'- 氯 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -5- 基 )-2- 側氧基乙基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 甲酸
將(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II) (1.632 mg，2.231 µmol)添加至(S)-1-(2-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-側氧基乙基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸(步驟8：10 mg，0.022 mmol)、N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(步驟9：9.6 mg，0.022 mmol)、碳酸鈉(5.9 mg，0.056 mmol)於1,4-二噁烷(1.0 mL)及水(0.2 mL)中之混合物中。用N2 對混合物進行吹掃且在90℃下加熱2小時。用甲醇及1 N HCl (0.5 mL)稀釋混合物，過濾且用製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C35 H39 ClN7 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 672.3; 實驗值672.3。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.97 (s, 1H), 8.25 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.45 (d,J = 9.6 Hz, 2H), 4.42 - 4.14 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 3.84 - 3.29 (m, 4H), 3.04 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.99 (m, 1H), 1.40 (s, 3H)。實例 164 (S)-N-(2- 氯 -3'-(5-((S)-(1- 羥基丙 -2- 基 ) 甘胺醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺 步驟 1 ： (S)-1-(2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -5- 基 )-2-((1- 羥基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 乙 -1- 酮
在60℃下將1-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-氯乙-1-酮(實例163步驟7：16 mg，0.045 mmol)、(S)-2-胺基丙-1-醇(3.38 mg，0.045 mmol)、TEA (0.019 mL，0.135 mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(1.0 ml)之混合物加熱2小時。用甲醇及1 N HCl稀釋反應混合物，且用製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到所要產物(16 mg，90%)。LC-MS C17 H21 BrN3 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 394.1/396.1; 實驗值394.1/396.1。步驟 2 ： (S)-N-(2- 氯 -3'-(5-((S)-(1- 羥基丙 -2- 基 ) 甘胺醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
使用與針對實例163所描述之程序類似的程序，在步驟10中以(S)-1-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-((1-羥基丙-2-基)胺基)乙-1-酮(步驟1)替代(S)-1-(2-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-側氧基乙基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)來純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C32 H37 ClN7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 618.3; 實驗值618.3。表 24. 根據實例 164 中所示之合成方案，使用適當之起始物質來製備表 24 中之化合物。 實例 168 4-(2-((2- 氯 -3'-(5-( 二甲基甘胺醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸 步驟 1. 1-(2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -5- 基 )-2-( 二甲基胺基 ) 乙 -1- 酮
向二甲基甘胺酸(20.5 mg，0.199 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)中之溶液中添加六氟磷酸N,N,N',N '-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓(104 mg，0.274 mmol)。攪拌5分鐘之後，2-(3-溴-2-甲基苯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑(實例163步驟6：55.5 mg，0.199 mmol)及N,N -二異丙基乙胺(104 µL，0.596 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時。用水稀釋反應混合物，且用二氯甲烷將水層萃取一次。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。利用矽膠管柱(用0-30% MeOH/DCM溶析)來純化殘餘物，得到所要產物(35 mg，49%)。LC-MS C16 H19 BrN3 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 364.1/366.1; 實驗值364.1/366.1。步驟 2 ： 2-((2- 氯 -3'-(5-( 二甲基甘胺醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
將(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II) (69.3 mg，0.095 mmol)添加至1-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-(二甲基胺基)乙-1-酮(步驟1：345 mg，0.947 mmol)、2-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例54步驟3：538 mg，1.042 mmol)、碳酸鈉(251 mg，2.368 mmol)於1,4-二噁烷(5.0 mL)及水(1.0 mL)中之混合物中。用N2 對混合物進行吹掃且在100℃下加熱3小時。用甲醇及1 N HCl (0.5 mL)稀釋混合物，過濾且藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到所要產物(0.59 g，92%)。LC-MS C35 H41 ClN7 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 674.3; 實驗值674.2。步驟 3 ： N-(2- 氯 -3'-(5-( 二甲基甘胺醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
向2-((2-氯-3'-(5-(二甲基甘胺醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(步驟2：590 mg，0.875 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液中添加4 M HCl之1,4-二噁烷溶液(1.3 mL，5.25 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌1小時。在真空中移除溶劑。未對粗產物進行純化便用於下一步驟中。LC-MS C30 H33 ClN7 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 574.2; 實驗值574.2。步驟 4 ： 4-(2-((2- 氯 -3'-(5-( 二甲基甘胺醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -2- 基 )-2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
向1-甲基-4-側氧基環己烷-1-甲酸(4.08 mg，0.026 mmol)、N -(2-氯-3'-(5-(二甲基甘胺醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(步驟3：10 mg，0.017 mmol)於DCM (1 mL)中之混合物中添加DIEA (6.08 µL，0.035 mmol)。在室溫下攪拌2.5小時之後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(7.38 mg，0.035 mmol)且攪拌隔夜。在真空中移除溶劑，將殘餘物溶解於甲醇及水中且藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈順式異構體/反式異構體混合物形式之所要產物。LC-MS C38 H45 ClN7 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 714.3; 實驗值714.2。實例 169 4-(2-(2-((2,2'- 二氯 -3'-(5-(N- 乙基 -N- 甲基甘胺醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 環己烷 -1- 甲酸 步驟 1. 2-(3- 溴 -2- 氯苯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑
使用與針對實例163步驟1至步驟6所描述之程序類似的程序，在步驟3中以3-溴-2-氯苯甲酸替代3-溴-2-甲基苯甲酸來製備此化合物。LC-MS C11 H9 BrClN2 O (M+H)+ 計算值: m/z = 299.0/301.0; 實驗值299.0/301.0。步驟 2. 1-(2-(3- 溴 -2- 氯苯基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -5- 基 )-2- 氯乙 -1- 酮
使用與針對實例163所描述之程序類似的程序，在步驟7中以2-(3-溴-2-氯苯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑(步驟1)替代2-(3-溴-2-甲基苯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑來製備此化合物。LC-MS C13 H10 BrCl2 N2 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 374.9/376.9; 實驗值374.9/376.9。步驟 3 ： 1-(2-(3- 溴 -2- 氯苯基 )-4,6- 二氫 -5H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -5- 基 )-2-( 乙基 ( 甲基 ) 胺基 ) 乙 -1- 酮
在60℃下將1-(2-(3-溴-2-氯苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-氯乙-1-酮(步驟2：15 mg，0.040 mmol)、N-甲基乙胺(2.358 mg，0.040 mmol)、TEA (0.017 mL，0.120 mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(1.0 ml)之混合物加熱2小時。用甲醇及1 N HCl稀釋反應混合物，且用製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到所要產物(14 mg，88%)。LC-MS C16 H18 BrClN3 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 398.0/400.0; 實驗值398.0/400.0。步驟 4 ： 2-((2,2'- 二氯 -3'-(5-(N- 乙基 -N- 甲基甘胺醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
向微波小瓶中裝入含1-(2-(3-溴-2-氯苯基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-(乙基(甲基)胺基)乙-1-酮(步驟3：58 mg，0.145 mmol)、2-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例54步驟3：83 mg，0.160 mmol)、(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II) (10.64 mg，0.015 mmol)、碳酸鈉(38.5 mg，0.364 mmol)之1,4-二噁烷(2.0 mL)及水(0.400 mL)。用N2 對混合物進行吹掃且在100℃下加熱3小時。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)來純化反應混合物，得到所要產物(85 mg，82%)。LC-MS C35 H40 Cl2 N7 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 708.2; 實驗值708.2。步驟 5 ： N-(2,2'- 二氯 -3'-(5-(N- 乙基 -N- 甲基甘胺醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
向2-((2,2'-二氯-3'-(5-(N-乙基-N-甲基甘胺醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(步驟4：59 mg，0.083 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加4 M HCl之1,4-二噁烷溶液(125 µL，0.500 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌2小時。在真空中移除溶劑。未對粗物質進行純化便用於下一步驟中。LC-MS C30 H32 Cl2 N7 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 608.2; 實驗值608.2。步驟 6 ： 4-(2-(2-((2,2'- 二氯 -3'-(5-(N- 乙基 -N- 甲基甘胺醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 環己烷 -1- 甲酸
向4-(2-側氧基乙基)環己烷-1-甲酸甲酯(4.5 mg，0.025 mmol)、N-(2,2'-二氯-3'-(5-(N-乙基-N-甲基甘胺醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(步驟5：10 mg，0.016 mmol)於DCM (1 mL)中之混合物中添加DIEA (5.8 µL，0.033 mmol)。在室溫下攪拌2.5小時之後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(7.0 mg，0.033 mmol)並且攪拌隔夜。在真空中移除溶劑之後，將殘餘物溶解於甲醇(0.5 mL)及1 N NaOH水溶液(0.1 mL，0.100 mmol)中，且在60℃下將混合物攪拌1小時，藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C39 H46 Cl2 N7 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 762.3; 實驗值762.3。表 25. 根據實例 169 中所示之合成方案，使用適當之起始物質來製備表 25 中之化合物。 實例 172 反 -4-((2-((2,2'- 二氯 -3'-(5-(N- 乙基 -N- 甲基甘胺醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸
使用與針對實例169所描述之程序類似的程序，在步驟6中以反-4-甲醯基環己烷-1-甲酸甲酯替代4-(2-側氧基乙基)環己烷-1-甲酸甲酯來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)來純化反應混合物，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C38 H44 Cl2 N7 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 748.3; 實驗值748.3。實例 173 4-(2-((3'-(5-(N- 乙基 -N- 甲基甘胺醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸 步驟 1 ： 2-((3'-(5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
在80℃下將2-(3-溴-2-甲基苯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑(實例163步驟6：135 mg，0.484 mmol)、1-甲基-2-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)胺甲醯基)-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例24步驟4：240 mg，0.484 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (38.1 mg，0.048 mmol)及水合磷酸三鉀( 245 mg，1.064 mmol)於1,4-二噁烷(6 mL)及水(2 mL)中之混合物攪拌1小時。用DCM及水稀釋反應物，且用DCM將水層萃取一次。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。未對粗物質進行進一步純化便用於下一步驟中。LC-MS C32 H37 N6 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 569.3; 實驗值569.3。步驟 2 ： 2-((3'-(5-(2- 氯乙醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
在0℃下向2-((3'-(5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(步驟1：125 mg，0.220 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加2-氯乙醯氯(21 µL，0.264 mmol)及N,N -二異丙基乙胺(115 µL，0.659 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時。用水稀釋反應混合物，且用DCM將水層萃取一次。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。利用急驟層析(用50%乙酸乙酯/己烷溶析)來純化殘餘物，得到所要產物(135 mg，95%)。LC-MS C34 H38 ClN6 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 645.3; 實驗值645.3。步驟 3 ： 2-((3'-(5-(N- 乙基 -N- 甲基甘胺醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
在60℃下將2-((3'-(5-(2-氯乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(步驟2：20.0 mg，0.031 mmol)、N-甲基乙胺(2.75 mg，0.047 mmol)、TEA (0.013 mL，0.093 mmol)及DMF (1.0 mL)中之混合物加熱2小時。用甲醇及1 N HCl (1 mL)稀釋反應混合物，且用製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C37 H46 N7 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 668.4; 實驗值668.5。步驟 4 ： N-(3'-(5-(N- 乙基 -N- 甲基甘胺醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
向2-((3'-(5-(N-乙基-N-甲基甘胺醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(步驟3：18 mg，0.027 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加4 M HCl之1,4-二噁烷溶液(40.4 µL，0.162 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌2小時。移除溶劑且未對殘餘物進行純化便用於下一步驟中。LC-MS C32 H38 N7 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 568.3; 實驗值568.3。步驟 5 ： 4-(2-((3'-(5-(N- 乙基 -N- 甲基甘胺醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -2- 基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
向1-甲基-4-側氧基環己烷-1-甲酸 (4.13 mg，0.026 mmol), N-(3'-(5-(N-乙基-N-甲基甘胺醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(步驟4：10 mg，0.018 mmol)於DCM (1 mL)中之混合物中添加DIEA (6.15 µL，0.035 mmol)。在室溫下攪拌2.5小時之後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(7.5 mg，0.035 mmol)且攪拌隔夜。在真空中移除溶劑之後，將殘餘物溶解於甲醇及1 N HCl中且利用製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈順式異構體/反式異構體混合物形式之所要產物。LC-MS C40 H50 N7 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 708.4; 實驗值708.4。實例 174 4-(2-((2,2'- 二氯 -3'-(5-(3-( 乙基 ( 甲基 ) 胺基 ) 丙醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸 步驟 1 ： 2-((2,2'- 二氯 -3'-(5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
在105℃下，在氮氣氛圍下將2-(3-溴-2-氯苯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑(實例169步驟1：235 mg，0.785 mmol)、2-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例54步驟3：405 mg，0.785 mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(64.1 mg，0.078 mmol)及碳酸鈉(166 mg，1.569 mmol)於1,4-二噁烷(6 mL)及水(2 mL)中之混合物攪拌1小時。用DCM及水稀釋反應物，用DCM將水層萃取一次。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。未對粗物質進行進一步純化便用於下一步驟中。LC-MS C30 H31 Cl2 N6 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 609.2; 實驗值609.2。步驟 2 ： 2-((2,2'- 二氯 -3'-(5-(3- 氯丙醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
在0℃下向2-((2,2'-二氯-3'-(5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(步驟1：245 mg，0.402 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加3-氯丙醯氯(61.2 mg，0.482 mmol)及DIEA (210 µL，1.206 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時。用水稀釋反應物，且用DCM將水層萃取一次。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。利用急驟層析(用70%乙酸乙酯/己烷溶析)來純化殘餘物，得到所要產物(105 mg，37%)。LC-MS C33 H34 Cl3 N6 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 699.2; 實驗值699.2。步驟 3 ： 2-((2,2'- 二氯 -3'-(5-(3-( 乙基 ( 甲基 ) 胺基 ) 丙醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
在60℃下將2-((2,2'-二氯-3'-(5-(3-氯丙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(步驟2：50.0 mg，0.071 mmol)、N-甲基乙胺(6.33 mg，0.107 mmol)、TEA (0.030 ml，0.214 mmol)於DMF (1.0 mL)中之混合物加熱2小時。用甲醇及1 N HCl稀釋反應混合物，隨後用製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到所要產物。LC-MS C36 H42 Cl2 N7 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 722.3; 實驗值722.3。步驟 4 ： N-(2,2'- 二氯 -3'-(5-(3-( 乙基 ( 甲基 ) 胺基 ) 丙醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
向2-((2,2'-二氯-3'-(5-(3-(乙基(甲基)胺基)丙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(步驟3：20 mg，0.028 mmol)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.021 ml，0.277 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌1小時。在真空中移除溶劑。未對粗物質進行進一步純化便用於下一步驟中。LC-MS C31 H34 Cl2 N7 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 622.2; 實驗值622.2。步驟 5 ： 4-(2-((2,2'- 二氯 -3'-(5-(3-( 乙基 ( 甲基 ) 胺基 ) 丙醯基 )-5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
向1-甲基-4-側氧基環己烷-1-甲酸(3.8 mg，0.024 mmol)、N-(2,2'-二氯-3'-(5-(3-(乙基(甲基)胺基)丙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(步驟4：10 mg，0.016 mmol)於DCM (1 mL)中之混合物中添加DIEA (5.6 µL, 0.032 mmol)。在室溫下攪拌2.5小時之後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(7.0 mg，0.032 mmol)且攪拌隔夜。在真空中移除溶劑之後，將殘餘物溶解於甲醇及1 N HCl中且利用製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈順式異構體/反式異構體混合物形式之所要產物。LC-MS C39 H46 Cl2 N7 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 762.3; 實驗值762.3。實例 175 4-(2-((2'- 氯 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 金剛烷 -1- 甲酸
使用與針對實例104所描述之程序類似的程序，以4-側氧基金剛烷-1-甲酸替代1-乙基-4-側氧基環己烷-1-甲酸來製備此化合物。藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)來純化反應混合物，得到兩種呈TFA鹽形式之所要產物：
化合物 175-1 ：在分析型LC-MS (pH=2，乙腈/水+TFA)上之滯留時間tr = 0.93 min，LCMS C41 H48 ClN8 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 751.3; 實驗值: 751.3；
化合物 175-2 ：在分析型LC-MS (pH=2，乙腈/水+TFA)上之滯留時間tr = 0.98 min，LCMS C41 H48 ClN8 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 751.3; 實驗值: 751.3；實例 176 4-((2-(2,2'- 二氯 -3'-(5- 乙基 -1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 聯苯 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 基 ) 甲基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸 步驟 1 ： 2-((2,2'- 二氯 -3'-(5-((4-( 甲氧基羰基 ) 雙環 [2.2.1] 庚 -1- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯
將4-甲醯基雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(實例84步驟1：53.6 mg，0.294 mmol)添加至2-((2,2'-二氯-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例60步驟1：100 mg，0.147 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(94 mg，0.441 mmol)於二氯甲烷(1.5 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌2小時之後，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應物，且用二氯甲烷萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行急驟層析來純化殘餘物，用10%甲醇/二氯甲烷溶析，得到所要產物。LC-MS C43 H51 Cl2 N8 O6 (M+H)+ 計算值: m/z = 845.3; 實驗值845.4步驟 2 ： 4-((2-(2,2'- 二氯 -3'-(5- 乙基 -1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 聯苯 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 基 ) 甲基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸
在室溫下將2-((2,2'-二氯-3'-(5-((4-(甲氧基羰基)雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(步驟1：20 mg，0.024 mmol)於三氟乙酸(0.05 mL)及二氯甲烷(0.1 mL)中之溶液攪拌1小時。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷(0.24 mL)中，且相繼用N,N-二異丙基乙胺(16.5 µL，0.095 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(15.0 mg，0.071 mmol)及乙醛(2.1 mg，0.047 mmol)進行處理。在室溫下攪拌2小時之後，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應物，且用二氯甲烷萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF/MeOH/水(0.2 mL/0.2 mL/0.1 mL)中，且用單水合氫氧化鋰(5.0 mg，0.118 mmol)進行處理。在30℃下攪拌3小時之後，用MeOH稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)加以純化，得到所要產物。LC-MS C39 H45 Cl2 N8 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 759.3; 實驗值759.4表 26. 根據實例 176 中所示之合成方案，使用適當之起始物質來製備表 26 中之化合物。 實例 180 4-((2-(2,2'- 二氯 -3'-(5-(2- 羥基乙基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 聯苯 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 基 ) 甲基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸
在室溫下將2-((2,2'-二氯-3'-(5-((4-(甲氧基羰基)雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例176步驟1：20 mg，0.024 mmol)於二氯甲烷(0.1 mL)及三氟乙酸(0.1 mL)中之溶液攪拌30分鐘。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷(0.24 mL)中，且相繼用N,N-二異丙基乙胺(0.017 mL，0.095 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(15.0 mg，0.071 mmol)及2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙醛(8.2 mg，0.047 mmol)進行處理。在室溫下攪拌2小時之後，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應物，且用二氯甲烷萃取。使所合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在30℃下用4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(0.177 mL，0.709 mmol)將殘餘物處理1小時，隨後蒸發溶劑。將殘餘物溶解於THF/MeOH/水(0.2 mL/0.2 mL/0.1 mL)中，隨後用單水合氫氧化鋰(9.9 mg，0.236 mmol)進行處理。在30℃下攪拌3小時之後，用MeOH稀釋反應混合物且藉由製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)加以純化，得到所要產物。LC-MS C39 H45 Cl2 N8 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 775.3; 實驗值775.4。表 27. 根據實例 180 中所示之合成方案，使用適當之起始物質來製備表 27 中之化合物。 實例 183 4-((2-(2,2'- 二氯 -3'-(5-(4- 羥基環己基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 聯苯 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 基 ) 甲基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸 步驟 1 ： 4-((2-((2,2'- 二氯 -3'-(5-(4- 羥基環己基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸甲酯
在室溫下將2-((2,2'-二氯-3'-(5-((4-(甲氧基羰基)雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(實例176步驟1：20 mg，0.024 mmol)於三氟乙酸(0.05 mL)及二氯甲烷(0.1 mL)中之溶液攪拌1小時。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷(0.24 mL)中，且相繼用N,N-二異丙基乙胺(16.5 µL，0.095 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(15.0 mg，0.071 mmol)及4-羥基環己-1-酮(5.4 mg，0.047 mmol)進行處理。在室溫下攪拌2小時之後，用MeOH稀釋反應混合物，且藉由製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)加以純化，得到兩種所要產物(順式異構體/反式異構體)：峰 1 ：在分析型LC-MS (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)上之滯留時間tr = 1.81 min，LCMS C44 H53 Cl2 N8 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 843.4; 實驗值: 843.4；峰 2 ：在分析型LC-MS (pH=10，乙腈/水+NH4 OH)上之滯留時間tr = 1.84 min，LCMS C44 H53 Cl2 N8 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 843.4; 實驗值: 843.4。步驟 2 ： 4-((2-(2,2'- 二氯 -3'-(5-(4- 羥基環己基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 ) 聯苯 -3- 基胺甲醯基 )-1- 甲基 -6,7- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 基 ) 甲基 ) 雙環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸
在30℃下，在THF/MeOH/水(0.2 mL/0.2 mL/0.1 mL)中將來自於步驟1峰1及峰2之4-((2-((2,2'-二氯-3'-(5-(4-羥基環己基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(5 mg，5.93 µmol)分別用單水合氫氧化鋰(1.3 mg，0.030 mmol)處理3小時。藉由製備型HPLC (pH=10，乙腈/水+TFA)來純化反應物，得到所要產物。
化合物 183-1 (來自於步驟1，峰1)：LC-MS C43 H51 Cl2 N8 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 829.3; 實驗值: 829.4。
化合物 183-2 (來自於步驟1，峰2)：LC-MS C43 H51 Cl2 N8 O5 (M+H)+ 計算值: m/z = 829.3; 實驗值: 829.4。實例 184 2-(2-(3-(2,3- 二氫苯并 [b][1,4] 二氧雜環己烯 -6- 基 )-2- 甲基苯基 )-6-(((2- 羥基乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -8- 基 ) 乙腈 步驟 1 ： 6-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-2,3- 二氫苯并 [b][1,4] 二氧雜環己烯
在80℃下將2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(2.00 g，7.63 mmol)、1-溴-3-碘-2-甲基苯(2.72 g，9.16 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(0.62 g，0.76 mmol)及磷酸鉀(4.54 g，21.4 mmol)於1,4-二噁烷(34.7 ml)/水(3.47 ml)中之混合物攪拌6小時。用DCM稀釋粗物質，乾燥並過濾。濃縮濾液。利用在矽膠上進行層析(4%至10% EtOAc/Hex)來純化殘餘物，得到所要產物。LC-MS C15 H14 BrO2 (M+H)+ 計算值: m/z = 305.0; 實驗值304.9。步驟 2 ： 6-[2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯基 ]-2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯
對6-(3-溴-2-甲基苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯(2.3 g，7.6 mmol)、雙(嚬哪醇根基)二硼(步驟1：2.7 g，10.7 mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(0.62 g，0.76 mmol)及乙酸鉀(2.1 g，21.4 mmol)之混合物充以氮氣且在110℃下攪拌1小時。用DCM稀釋粗物質，隨後濾過矽藻土。濃縮濾液。藉由在矽膠上進行層析(1%至8% EtOAc/Hex)來純化殘餘物，得到所要產物(2.36 g，88%產率)。LC-MS C21 H26 BO4 (M+H)+ 計算值: m/z = 353.2; 實驗值353.2。步驟 3 ： {8- 氯 -2-[3-(2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -6- 基 )-2- 甲基苯基 ][1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -6- 基 } 甲醇
對(2-溴-8-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲醇(根據美國公開案第2017/0107216號中之程序製備：339 mg，1.29 mmol)、6-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯(步驟2：501 mg，1.42 mmol)、K3 PO4 (494 mg，2.33 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(1:1) (100 mg，0.13 mmol)於1,4-二噁烷/水中之混合物進行攪拌且在100℃下加熱2小時。乾燥粗物質，過濾並濃縮。藉由在矽膠上進行層析(50%至90% EtOAc/Hex)來純化殘餘物，得到所要產物(335 mg，64%產率)。LC-MS C22 H19 ClN3 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 408.1; 實驗值408.1。步驟 4 ： 8- 氯 -2-[3-(2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -6- 基 )-2- 甲基苯基 ][1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -6- 甲醛
將戴斯-馬丁過碘烷(627 mg，1.48 mmol)添加至{8-氯-2-[3-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}甲醇(步驟3：335 mg，0.82 mmol)於二氯甲烷中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌1小時。用亞硫酸氫鈉水溶液淬滅混合物，用DCM萃取。使所合併之萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由層析(15%至30% EtOAc/Hex)來純化殘餘物，得到所要產物(114 mg，34%產率)。LC-MS C22 H17 ClN3 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 406.1; 實驗值406.1。步驟 5 ： 2-[({8- 氯 -2-[3-(2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -6- 基 )-2- 甲基苯基 ][1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -6- 基 } 甲基 ) 胺基 ] 乙醇
將乙醇胺(15 mg，0.25 mmol)添加至8-氯-2-[3-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醛(步驟4：34 mg，0.084 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中，繼而添加三氟乙酸(0.25 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌10分鐘。隨後分兩份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(62 mg，0.29 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。用水稀釋粗物質且用EtOAc萃取。濃縮有機相。藉由在矽膠上進行層析來純化殘餘物，得到所要產物(31 mg，82%產率)。LC-MS C24 H24 ClN4 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 451.2; 實驗值451.1。步驟 6 ： 2-(2-(3-(2,3- 二氫苯并 [b][1,4] 二氧雜環己烯 -6- 基 )-2- 甲基苯基 )-6-(((2- 羥基乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -8- 基 ) 乙腈
將(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)[二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)亞磷烷基]鈀(3.4 mg，0.0043 mmol)添加至2-[({8-氯-2-[3-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}甲基)胺基]乙醇(步驟5：10 mg，0.02 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)異噁唑(7.6 mg，0.039 mmol)及磷酸鉀(14 mg，0.065 mmol)於1,4-二噁烷/水中之混合物中。在100℃下將混合物攪拌1小時。用MeOH稀釋粗物質且濾過矽藻土。利用製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)來純化濾液，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LCMS C26 H26 N5 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 456.2; 實驗值456.2。實例 185 (R)-1-((7- 氯 -2-(2'- 氰基 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2- 甲基聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸 步驟 1 ： N-(3'-(7- 氯 -5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2- 氰基 -2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
使用與針對實例1步驟1至步驟10所描述之程序類似的程序，在步驟8中以2-胺基-6-溴苯甲腈替代3-溴-2-氯苯胺來製備此化合物。LCMS C31 H28 ClN6 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 567.2; 實驗值567.2。步驟 2 ： N-(3'-(7- 氯 -5- 甲醯基苯并 [d] 噁唑 -2- 基 )-2- 氰基 -2'- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
向N-(3'-(7-氯-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2-氰基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(76 mg，0.13 mmol)於DCM (3.0 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸氫鈉(113 mg，1.34 mmol)及戴斯-馬丁過碘烷(85 mg，0.2 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌2小時，隨後過濾。在減壓下濃縮濾液。未對殘餘物進行進一步純化便用於下一步驟中。LCMS C31 H26 ClN6 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 565.2; 實驗值565.1。步驟 3 ： (R)-1-((7- 氯 -2-(2'- 氰基 -3'-(1,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺基 )-2- 甲基聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
向N-(3'-(7-氯-5-甲醯基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氰基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(10 mg，0.018 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加(R )-吡咯啶-3-甲酸(10 mg，0.087 mmol)及DIEA (0.025 mL，0.142 mmol)。在室溫下將混合物攪拌1小時，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(11.25 mg，0.053 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜，隨後濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LCMS C36 H35 ClN7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 664.2; 實驗值664.2。實例 186 (R )-1-((8- 氯 -2-(3'-(3-(((R )-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -6- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸 步驟 1 ： ({[3- 氯 -5-( 羥基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 胺基 } 硫代甲醯基 ) 胺基甲酸乙酯
向(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)甲醇(649 mg，4.09 mmol)於1,4-二噁烷(26.5 mL)中之溶液中添加異硫氰酸乙氧基羰酯(0.694 mL，6.14 mmol)。在50℃下將反應混合物攪拌2小時。濃縮粗物質。將殘餘物直接用於下一步驟。LC-MS C10 H13 ClN3 O3 S (M+H)+ 計算值: m/z = 290.0; 實驗值: 290.0。步驟 2 ： (2- 胺基 -8- 氯 [1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -6- 基 ) 甲醇
將羥胺鹽酸鹽(0.566 g，8.14 mmol)添加至({[3-氯-5-(羥基甲基)吡啶-2-基]胺基}硫代甲醯基)胺基甲酸乙酯(1.18 g，4.07 mmol)於甲醇(15 mL，370 mmol)/乙醇(15 mL，260 mmol)中之溶液中，繼而添加N,N -二異丙基乙胺(1.42 mL，8.14 mmol)。隨後在50℃下將反應混合物攪拌3小時。冷卻粗物質。過濾沈澱物，得到所要產物(728 mg，90%產率，兩個步驟)。LC-MS C7 H8 ClN4 O (M+H)+ 計算值: m/z = 199.0; 實驗值: 199.0。步驟 3 ： (2- 溴 -8- 氯 [1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -6- 基 ) 甲醇
將亞硝酸第三丁酯(0.728 mL，6.12 mmol)添加至(2-胺基-8-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲醇(0.811 g，4.08 mmol)及溴化銅(II) (1.37 g，6.12 mmol)於乙腈(19.1 mL，365 mmol)中之懸浮液中。在室溫下將混合物攪拌1小時。用DCM稀釋反應混合物，且用水洗滌。乾燥有機相，過濾，並濃縮至幾乎乾燥。過濾殘餘物，得到純產物。濾液亦含有一些產物，且藉由在矽膠上進行層析加以純化，得到所要產物(合併，1.06 g，99%產率)。LC-MS C7 H6 BrClN3 O (M+H)+ 計算值: m/z = 261.9/263.9; 實驗值: 261.9/263.9。步驟 4 ： (2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-8- 氯 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -6- 基 ) 甲醇
在90℃下將2-(3-溴-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(727 mg，2.448 mmol)、(2-溴-8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲醇(612 mg，2.332 mmol)、Pd(PPh3 )4 (539 mg，0.466 mmol)及磷酸鉀(990 mg，4.66 mmol)於1,4-二噁烷(11.1 mL)/水(555 µL)中之混合物攪拌1小時。用DCM稀釋粗物質，乾燥，過濾並濃縮。藉由在矽膠上進行層析來純化殘餘物，得到所要產物(516 mg，63%產率)。LC-MS C14 H12 BrClN3 O (M+H)+ 計算值: m/z = 352.0; 實驗值: 352.1。步驟 5 ： (8- 氯 -2-(2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -6- 基 ) 甲醇
將(2-(3-溴-2-甲基苯基)-8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲醇(0.300 g，0.851 mmol)、雙(嚬哪醇根基)二硼(0.259 g，1.021 mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(0.069 g，0.085 mmol)及乙酸鉀(0.209 g，2.127 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之混合物充以氮氣且在110℃下攪拌2小時。用DCM稀釋粗物質，隨後濾過Celite® 。濃縮濾液。未對殘餘物進行進一步純化便直接使用。LC-MS C20 H24 BClN3 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 400.2; 實驗值400.2。步驟 6 ： (R)-1-((8-(3'-(8- 氯 -6-( 羥基甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基胺基 )-1,7- 萘啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
向小瓶中添加(8-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲醇(0.129 g，0.322 mmol)、(R )-1-((8-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇(實例 3 步驟 4 ：0.121 g，0.293 mmol)、1 M碳酸鈉水溶液(0.586 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (0.034 g，0.029 mmol)及1,4-二噁烷(2.6 mL)。對混合物進行脫氣，密封，並且在攪拌的同時加熱至90℃後維持2小時。冷卻混合物，用EtOAc稀釋且濾過Celite® 。濃縮濾液，且未進行進一步純化便直接用於下一步驟中。LC-MS C34 H33 ClN7 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 606.2; 實驗值606.2。步驟 7 ： (R)-8- 氯 -2-(3'-(3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -6- 甲醛
在45℃下將(R )-1-((8-((3'-(8-氯-6-(羥基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇(40 mg，0.066 mmol)及二氧化錳(115 mg，1.320 mmol)於DCM (660 µL)中之懸浮液攪拌1小時。將反應物濾過Celite® 短墊，隨後濃縮，產生所要產物，未對其進行進一步純化便直接用於下一步驟中。LC-MS C34 H31 ClN7 O2 (M+H)+ 計算值: m/z = 604.2; 實驗值604.4。步驟 8 ： (R)-1-((8- 氯 -2-(3'-(3-(((R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -6- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
向小瓶中添加(R )-8-氯-2-(3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醛(0.012 g，0.020 mmol)、(R )-吡咯啶-3-甲酸(Combi-Blocks ，目錄號 ST-7698 ：6.86 mg，0.060 mmol)、二氯甲烷(0.3 mL)及三乙胺(0.016 mL，0.115 mmol)。在室溫下將反應物攪拌2小時，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.021 g，0.099 mmol)及乙酸(3.41 µL，0.060 mmol)。將反應物攪拌2小時，隨後用甲醇稀釋混合物且藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，獲得呈其TFA鹽形式之所要化合物。LC-MS C39 H40 ClN8 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 703.3; 實驗值703.2。實例 187 (R)-1-((7- 氯 -2-(3'-((3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸 步驟 1 ： (R)-7- 氯 -2-(3'-(3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基胺基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 甲醛
在45℃下將(R)-1-((8-((3'-(7-氯-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-醇(實例 3 步驟 5 ：1.0 g，1.65 mmol)及二氧化錳(2.87 g，33.0 mmol)於DCM (11 mL)中之懸浮液攪拌15分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，濾過矽藻土短墊，隨後濃縮，產生粗殘餘物，未對其進行進一步純化便直接使用。LC-MS C35 H31 ClN5 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 604.2; 實驗值604.4。步驟 2 ： (R)-1-((7- 氯 -2-(3'-((3-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,7- 萘啶 -8- 基 ) 胺基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸
在室溫下將(R)-7-氯-2-(3'-((3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)苯并[d]噁唑-5-甲醛(10 mg，0.017 mmol)、氮雜環丁烷-3-甲酸(1.674 mg，0.017 mmol)及DIPEA (8.7 µL，0.050 mmol)於DMF (1 mL)中之混合物攪拌2小時。隨後添加氰基硼氫化鈉(3.2 mg，0.050 mmol)及乙酸(5.7 µL，0.099 mmol)。在室溫下將混合物再攪拌1小時。用MeOH稀釋反應混合物，隨後藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C39 H38 ClN6 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 689.3; 實驗值689.3。實例 188 (R )-1-((2-(3'-(8- 氯 -6-(((R )-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸 步驟 1 ： 2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-8- 氯 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -6- 甲醛
將戴斯-馬丁過碘烷(722 mg，1.7 mmol)添加至(2-(3-溴-2-甲基苯基)-8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲醇(實例 186, 步驟 4 ：500 mg，1.418 mmol)於DCM (7.09 mL)中之懸浮液中。在50℃下將混合物攪拌1小時。用Na2 S2 O3 及NaHCO3 水溶液淬滅粗物質且用DCM萃取。乾燥有機相，過濾並濃縮。藉由在矽膠上進行層析(10%至30% EtOAc/Hex)來純化殘餘物，得到所要產物495 mg (100%產率)。LC-MS C14 H10 BrClN3 O (M+H)+計算值: m/z = 350.0及352.0; 實驗值350.0及352.0。步驟 2 ： (R)-1-((2-(3- 溴 -2- 甲基苯基 )-8- 氯 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -6- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇
在室溫下將2-(3-溴-2-甲基苯基)-8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醛(89.0 mg，0.254 mmol)、(R )-吡咯啶-3-醇(66.3 mg，0.762 mmol)及TFA (58.7 µl，0.762 mmol)於DMF (2.54 mL)中之混合物攪拌隔夜。在0℃下添加三乙醯氧基硼氫化鈉(161 mg，0.762 mmol)。在室溫下將混合物攪拌1小時。用NaHCO3 水溶液淬滅粗物質且用DCM萃取。乾燥有機相，過濾並濃縮。將殘餘物直接用於下一步驟。LC-MS C18 H19 BrClN4 O (M+H)+ 計算值: m/z = 421.0及423.0; 實驗值421.1及423.0。步驟 3 ： (R)-2-(3'-(8- 氯 -6-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 )-5-( 羥基甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -7- 甲腈
在90℃下將5-(羥基甲基)-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(實例 12 步驟 2 ：58.9 mg，0.151 mmol)、(R )-1-((2-(3-溴-2-甲基苯基)-8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲基)吡咯啶-3-醇(53.0 mg，0.126 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (29.0 mg，0.025 mmol)及磷酸鉀(53.4 mg，0.251 mmol)於1,4-二噁烷(598 µl)及水(29.9 µl)中之混合物攪拌3小時。用DCM稀釋粗物質，過濾並濃縮。藉由在矽膠上進行層析(5%至15% MeOH/DCM)來純化殘餘物，得到所要產物61.6 mg (81%產率)。LC-MS C34 H30 ClN6 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 605.2; 實驗值605.2。步驟 4 ： (R)-2-(3'-(8- 氯 -6-((3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 )-5- 甲醯基苯并 [d] 噁唑 -7- 甲腈
將二氧化錳(177 mg，2.036 mmol)添加至(R )-2-(3'-(8-氯-6-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-(羥基甲基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(61.6 mg，0.102 mmol)於DCM (509 µl)中之溶液中。在50℃下將混合物攪拌1小時。過濾粗物質。利用在矽膠上進行層析來純化殘餘物，得到所要產物55.2 mg (90%產率)。LC-MS C34 H28 ClN6 O3 (M+H)+ 計算值: m/z = 603.2; 實驗值603.2。步驟 5 ： (R)-1-((2-(3'-(8- 氯 -6-(((R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 )-7- 氰基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
在室溫下將(R )-2-(3'-(8-氯-6-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-甲醯基苯并[d]噁唑-7-甲腈(19.0 mg，0.032 mmol)及(R )-吡咯啶-3-甲酸(10.88 mg，0.095 mmol)於DMF (315 µl)中之混合物攪拌隔夜。在0℃下添加三乙醯氧基硼氫化鈉(20.03 mg，0.095 mmol)。在室溫下將反應物攪拌1小時。用MeOH稀釋粗物質且藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C39 H37 ClN7 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 702.3; 實驗值702.4。實例 189 (R )-1-((7- 氰基 -2-(3'-(8- 氰基 -6-(((R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 )-2,2'- 二甲基聯苯 -3- 基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸
在90℃下將(R )-1-((2-(3'-(8-氯-6-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸(實例 188 ：6.0 mg，8.54 µmol)、三水合亞鐵(II)氰化鉀(3.61 mg，8.54 µmol)、乙酸鉀(0.084 mg，0.854 µmol)及甲磺酸[(2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (0.68 mg，0.85 µmol)於1,4-二噁烷(21.4 µl)及水(21.4 µl)中之混合物攪拌30分鐘。用MeOH稀釋粗物質且藉由製備型HPLC (pH=2，乙腈/水+TFA)加以純化，得到呈TFA鹽形式之所要產物。LC-MS C40 H37 N8 O4 (M+H)+ 計算值: m/z = 693.3; 實驗值693.3。實例 9A ：使用人工抗原呈現細胞 (aAPC) 之 T 細胞活化分析
使用Ficoll梯度分離，自來自於正常供體之leucopak中分離單核血球。使用Pan T細胞分離負選擇套組(Miltenyi)，使用製造商之方案富集T細胞。藉由抗CD3染色(＞95%，藉由流式細胞術)來證實分離之T細胞，且在Cryostor冷凍介質CS10 (BioLife Solutions)中冷凍直至使用。
10,000個PDL1 aAPC/CHO-K1 (Promega)細胞接種至96孔組織培養板中之100 ul含10% FBS之F-12培養基中，且允許在37℃/5% CO2培育器中附著隔夜。次日，將冷凍之T細胞解凍並且再懸浮於T細胞培養基(含10% HI FBS、1×麩醯胺酸、1×非必需胺基酸、1000×巰基乙醇及1×丙酮酸鈉之IMDM)中達至1×106 個細胞/ml。用130 ul T細胞培養基替換CHOK1細胞板之培養基。將抑制劑連續稀釋於DMSO中且點至板中。將點再懸浮於100倍體積之T細胞培養基中，並且將20 ul之各化合物添加至細胞板之各孔中。隨後將50,000個T細胞轉移至各孔中且在37℃/5% CO2下培育72小時。3天之後，收穫條件培養基。針對hIFNg及hIL2使用ProCartaplex 2 plex套組(Life Technologies)根據製造商之方案來分析hIFNg及hIL2之水準，且在Luminex Flexmap 3D儀器上進行分析。使用經DMSO處理之細胞作為對照。測試化合物之資料示於以下表28中。+係指＜10 nM；++係指＞=10 nM至＜100 nM；+++係指＞=100 nM至＜=500 nM；且+++係指＞500 nM。表 28 實例 10A ：結合分析之結果
在PD-1-PD-L1 HTRF結合分析(實例1B)中評定若干化合物。針對測試化合物所獲得之結果示於表29中。該分析中所觀測之值的範圍的截止值示於表1中。表 29 實例 11A ：來自非小細胞肺癌患者之惡性胸膜滲出液
徵募人類患者且基於放射照相進行分階段。隨後在門診時，在局部麻醉下對患者插入隧道式胸膜內導管。若此在技術上不可行，則經由胸腔鏡檢在全身麻醉下藉由胸部手術或藉由介入性放射學經由影像指導之置放來插入胸膜導管。將所獲得之胸膜滲出液用於實例12A之方法中。實例 12A ：由如表 2 中所例示之本發明化合物誘導的巨噬細胞 PD-L1 內在化的測定
將1200 rpm下將胸膜滲出液自旋7分鐘以形成細胞球粒，繼而以5×106 /mL之細胞密度再懸浮於AIM-V培養基中。為了確定PD-L1抑制劑對胸膜滲出液巨噬細胞表面PD-L1之影響，將10 μL適當稀釋之表2中化合物添加至96孔分析板(Costar)。隨後將胸膜滲出液細胞(190 μL；1×106 個細胞)轉移至分析板。在一些研究中，將人類IFNγ (R&D)添加至細胞懸浮液中，達到1 ng/mL之最終濃度，隨後轉移。亦包括不含IFNγ之陰性對照。在37℃、5% CO2 下將板培育18至20小時。隔夜培育之後，收集細胞，用磷酸鹽緩衝生理鹽水洗滌，隨後在暗處用BV421生存力染料(BD Bioscience)染色15分鐘。隨後用PBS再次洗滌細胞，繼而添加11 μL Ab混合物(3 μL PE結合之抗CD274 (純系M1H1；BD Bioscience)+1 μL APC結合之抗CD14 (純系MHCD1405；Life Technologies)+1 μL BUV395結合之抗CD11b (純系D12，BD Biosciences)+2 μL PercP-Cy5.5結合之抗PD-L2 (純系M1H18，BD Bioscience)+2 μL BV785結合之抗EpCAM且添加2 μL V500結合之抗CD45(純系HI30；BD Bioscience))且在暗處培育30分鐘。添加預升溫之固定緩衝液(BD Bioscience)且在37℃下培育10分鐘，在1600 rpm下將板離心5分鐘，並且將500 μL染色緩衝液添加至球粒。進行流式細胞計數分析。對細胞進行CD14+閘選且讀取PD-L1平均螢光強度(BD LSRFortessa™ X-20)。將資料轉化成相對於DMSO對照物及表2中之化合物的抑制百分比。藉由使用GraphPad Prism 6.0軟體將抑制百分比之曲線相對於抑制劑濃度之對數加以擬合來進行IC50 測定。
此研究之結果示於圖2中。用IFNg對巨噬細胞進行擬體內刺激引起表面PDL1增加。在未受刺激細胞與受刺激細胞之間比較PDL1抑制劑誘導PDL1內在化之效能顯示化合物在經IFNg刺激之巨噬細胞中更有效。實例 13A ：效力研究
將如表2中所例示之本發明化合物懸浮於含5% DMAC之0.5% (w/v)甲基纖維素(Sigma，目錄號MC430)中，以便經口給與植入huCD34之NSG小鼠(The Jackson Laboratory，Bar Harbor，ME)。所有研究中均包括不含該化合物之含5% DMAC之0.5%甲基纖維素溶液作為對照物。為了活體內評定表2中之化合物，對雌性人類CD34+重構小鼠(33週齡；The Jackson Laboratory，Bar Harbor，ME)皮下接種3×106 個MDA-MB-231細胞(ATCC，編號HTB-26)。接種後7天當腫瘤體積達到約160 mm3 時開始對攜帶腫瘤之小鼠進行處理。繼續給藥直至接種後33天。每週兩次進行腫瘤量測以評定效力。
此研究之結果示於圖3中。實例 14A ：使用表現高或中等水準 PDL1 之 CHOK1-PDL1 細胞使如表 2 中所例示之本發明化合物內在化
使用表現高或中等水準PDL1之CHOK1-PDL1細胞將表2中之化合物內在化的結果示於圖4中。PDL1抑制劑對PDL1內在化之EC50 值隨靶細胞上之PDL1密度增加而降低。在該實例中，具有高PDL1表現之CHOK1細胞與具有較低表現水準之CHOK1細胞相比具有較低之PDL1內在化EC50 值。此結果表明化合物之效能不固定但與靶蛋白質(PDL1)之水準相關。其他實施例
儘管已結合對本發明之詳細描述而描述了本發明，但上述描述意欲說明而非限制本發明之範疇，本發明之範疇係由所附申請專利範圍之範疇來限定。其他態樣、優勢及修改在以下申請專利範圍之範疇內。
圖1為描繪阿替珠單抗(Atezolizumab)及對照抗體對PD-L1內在化之效應的圖。
圖2為描繪如表2中所例示之本發明化合物在使用來自於經或未經IFNg治療之NSCLC患者的胸膜滲出液巨噬細胞時的內在化的圖。
圖3為描繪如表2中所例示之本發明化合物在移植至經人類CD34+重構之NSG小鼠中之MDA-MB-231腫瘤模型中之效力的圖。
圖4A及圖4B為描繪如表2中所例示之本發明化合物在使用表現中等水準(圖4A)及高水準(圖4B)之PDL1的CHOK1-PDL1細胞時之內在化的圖。

Claims (78)

  1. 一種治療有需要之人類個體的PD-1相關疾病或病狀的方法，該方法包括向該人類個體投與治療有效量的結合至細胞表面PD-L1且誘導PD-L1內在化之化合物。
  2. 一種減少細胞表面PD-L1之量的方法，該方法包括使表現PD-L1之細胞與有效量的結合至細胞表面PD-L1且誘導PD-L1內在化之化合物接觸。
  3. 一種降低或減少PD-1與PD-L1之相互作用的方法，該方法包括使表現PD-L1之細胞與有效量的結合至細胞表面PD-L1且誘導PD-L1內在化之化合物接觸。
  4. 如申請專利範圍第2項或第3項之方法，其中該細胞為免疫細胞或腫瘤細胞。
  5. 如申請專利範圍第4項之方法，其中該免疫細胞為單核細胞或巨噬細胞。
  6. 刺激及/或增加有需要之人類個體的免疫反應的方法，該方法包括向該人類個體投與治療有效量的結合至細胞表面PD-L1且誘導PD-L1內在化之化合物。
  7. 如申請專利範圍第6項之方法，其中該免疫反應為T細胞免疫反應。
  8. 如申請專利範圍第7項之方法，其中該T細胞免疫反應為細胞毒性或效應T細胞反應。
  9. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該PD-1相關疾病或病狀為癌症。
  10. 如申請專利範圍第9項之方法，其中該癌症為黑色素瘤、腎癌、前列腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、鱗狀細胞癌、頭頸癌、尿路上皮癌或具有高微衛星不穩定性(MSI高 )之癌症。
  11. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該PD-1相關疾病或病狀為敗血症。
  12. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該PD-1相關疾病或病狀為病毒、細菌、真菌或寄生蟲感染。
  13. 如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之方法，其中該化合物誘導PD-L1內在化，其中IC50 為500 nM或更低。
  14. 如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之方法，其中該化合物誘導PD-L1內在化，其中IC50 為100 nM或更低。
  15. 如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之方法，其中該化合物誘導PD-L1內在化，其中IC50 為50 nM或更低。
  16. 如申請專利範圍第1項至第15項中任一項之方法，其中該化合物誘導PD-L1二聚，且其中該二聚係在PD-L1內在化之前發生。
  17. 如申請專利範圍第16項之方法，其中該化合物誘導PD-L1二聚，在PD-L1均質時間解析螢光二聚分析中之評分處於2.0至2.2之範圍內。
  18. 如申請專利範圍第1項至第17項中任一項之方法，其中該化合物抑制PD-L1與PD-1之間的結合。
  19. 如申請專利範圍第18項之方法，其中該化合物抑制PD-L1與PD-1之間的結合，IC50 小於1 nM。
  20. 如申請專利範圍第1項至第19項中任一項之方法，其包括投與第二治療劑與該化合物之組合。
  21. 如申請專利範圍第20項之方法，其中該第二治療劑為化學治療劑、免疫調節劑或激酶抑制劑。
  22. 一種評定化合物誘導PD-L1內在化於細胞中之能力的方法，該方法包括： 使表現PD-L1之細胞與化合物接觸；及 測定與不存在該化合物時相比在存在該化合物時內在化於該細胞中之PD-L1的量。
  23. 一種評定化合物誘導PD-L1內在化於細胞中之能力的方法，該方法包括： 鑑定結合至PD-L1之化合物； 使細胞與該化合物接觸；及 測定與不存在該化合物時相比在存在該化合物時內在化於該細胞中之PD-L1的量。
  24. 如申請專利範圍第22項或第23項之方法，其中藉由使表現PD-L1之細胞與該化合物接觸且在將該細胞與該化合物一起培育之後偵測內在化於該細胞中之PD-L1的量來量測該化合物誘導細胞表面PD-L1內在化之能力。
  25. 如申請專利範圍第22項或第23項之方法，其中藉由使表現PD-L1之細胞與該化合物接觸且在將該細胞與該化合物一起培育之後偵測保留在該細胞之表面上的PD-L1的量來量測該化合物誘導細胞表面PD-L1內在化之能力。
  26. 如申請專利範圍第22項至第25項中任一項之方法，其中該化合物誘導PD-L1內在化，其中IC50 為500 nM或更低。
  27. 如申請專利範圍第22項至第25項中任一項之方法，其中該化合物誘導PD-L1內在化，其中IC50 為100 nM或更低。
  28. 如申請專利範圍第22項至第25項中任一項之方法，其中該化合物誘導PD-L1內在化，其中IC50 為50 nM或更低。
  29. 如申請專利範圍第22項至第28項中任一項之方法，其進一步包括將該化合物調配成適合投與人類個體之無菌醫藥組成物。
  30. 如申請專利範圍第29項之方法，其中該醫藥組成物為錠劑、丸劑、膠囊劑或靜脈內調配物。
  31. 如申請專利範圍第29項或第30項之方法，其中該醫藥組成物適合經口、經靜脈內、經皮下投與。
  32. 一種評定化合物誘導PD-L1二聚及內在化於細胞中之能力的方法，該方法包括： 量測化合物誘導PD-L1二聚之能力； 使表現PD-L1之細胞與該化合物接觸；及 測定與不存在該化合物時相比在存在該化合物時內在化於該細胞中之PD-L1的量。
  33. 一種評定化合物誘導PD-L1二聚及內在化於細胞中之能力的方法，該方法包括： 鑑定結合至PD-L1之化合物； 量測該化合物誘導PD-L1二聚之能力； 使表現PD-L1之細胞與該化合物接觸；及 測定與不存在該化合物時相比在存在該化合物時內在化於該細胞中之PD-L1的量。
  34. 如申請專利範圍第32項或第33項之方法，其中該化合物誘導PD-L1二聚，在均質時間解析螢光PD-L1二聚分析中之評分處於1.75與2.29之間。
  35. 如申請專利範圍第32項或第33項之方法，其中該化合物誘導PD-L1二聚，在均質時間解析螢光PD-L1二聚分析中之評分處於2.0與2.2之間。
  36. 如申請專利範圍第1項至第35項中任一項之方法，其中該化合物為小分子。
  37. 如申請專利範圍第36項之方法，其中該化合物具有小於1000道爾頓之分子量。
  38. 如申請專利範圍第36項之方法，其中該化合物具有處於300與700道爾頓之間的分子量。
  39. 一種化合物，其具有式(IV)：(IV)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中： 環A為5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基或C3-10 環烷基，其中該5員至14員雜芳基及該4員至14員雜環烷基各自具有1至4個選自B、P、N、O及S之雜原子作為環成員，其中作為環成員之該N、P或S原子視情況經氧化且作為環成員之一或多個碳原子各自視情況由羰基置換；且其中環A視情況經1、2、3、4或5個R20 取代基取代； L為一鍵、-NH-、-O-、-C(O)NH-、-C(=S)NH-、-C(=NH)NH-、-C(=NOH)NH-、-C(=NCN)NH-、-CH2 O-或-OCH2 -，其中該-C(O)NH-鍵聯中之羰基連接至環A； R21 及R22 各自獨立地為鹵基、C1-6 烷基或CN； R23 為H、C1-6 烷基或C1-6 鹵烷基； R25 為C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R26 為C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、鹵基、OH、-COOH、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R24 係選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、C(O)Ra 、C(O)NRa Ra 、C(O)ORa 、C(=NRa )Ra 、C(=NOH)Ra 、C(=NOH)NRa 、C(=NCN)NRa Ra 、C(=NRa )NRa Ra 、S(O)Ra 、S(O)NRa Ra 、S(O)2 Ra 、-P(O)Ra Ra 、-P(O)(ORa )(ORa )、-B(OH)2 、-B(ORa )2 及S(O)2 NRa Ra ，其中R24 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rb 取代基取代； R20 係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa1 、SRa1 、NHORa1 、C(O)Ra1 、C(O)NRa1 Ra1 、C(O)ORa1 、C(O)NRa1 S(O)2 Ra1 、OC(O)Ra1 、OC(O)NRa1 Ra1 、NHRa1 、NRa1 Ra1 、NRa1 C(O)Ra1 、NRa1 C(=NRa1 )Ra1 、NRa1 C(O)ORa1 、NRa1 C(O)NRa1 Ra1 、C(=NRa1 )Ra1 、C(=NOH)Ra1 、C(=NOH)NRa1 、C(=NCN)NRa1 Ra1 、NRa1 C(=NCN)NRa1 Ra1 、C(=NRa1 )NRa1 Ra1 、NRa1 C(=NRa1 )NRa1 Ra1 、NRa1 S(O)Ra1 、NRa1 S(O)2 Ra1 、NRa1 S(O)2 NRa1 Ra1 、S(O)Ra1 、S(O)NRa1 Ra1 、S(O)2 Ra1 、S(O)2 NRa1 C(O)Ra1 、-P(O)Ra1 Ra1 、-P(O)(ORa1 )(ORa1 )、-B(OH)2 、-B(ORa1 )2 及S(O)2 NRa1 Ra1 ，其中R20 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rb 取代基取代； R27 係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NO2 、ORa2 、SRa2 、NHORa2 、C(O)Ra2 、C(O)NRa2 Ra2 、C(O)ORa2 、C(O)NRa2 S(O)2 Ra2 、OC(O)Ra2 、OC(O)NRa2 Ra2 、NHRa2 、NRa2 Ra2 、NRa2 C(O)Ra2 、NRa2 C(=NRa2 )Ra2 、NRa2 C(O)ORa2 、NRa2 C(O)NRa2 Ra2 、C(=NRa2 )Ra2 、C(=NOH)Ra2 、C(=NOH)NRa2 、C(=NCN)NRa2 Ra2 、NRa2 C(=NCN)NRa2 Ra2 、C(=NRa2 )NRa2 Ra2 、NRa2 C(=NRa2 )NRa2 Ra2 、NRa2 S(O)Ra2 、NRa2 S(O)2 Ra2 、NRa2 S(O)2 NRa2 Ra2 、S(O)Ra2 、S(O)NRa2 Ra2 、S(O)2 Ra2 、S(O)2 NRa2 C(O)Ra2 、-P(O)Ra2 Ra2 、-P(O)(ORa2 )(ORa2 )、-B(OH)2 、-B(ORa2 )2 及S(O)2 NRa2 Ra2 ，其中R27 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rb 取代基取代； 或連接至同一環碳原子之兩個R20 取代基與其所連接之該環碳原子一起形成螺C3-6 環烷基或螺4員至7員雜環烷基，該螺C3-6 環烷基及該螺4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 或連接至同一環碳原子之兩個R27 取代基與其所連接之該環碳原子一起形成螺C3-6 環烷基或螺4員至7員雜環烷基，該螺C3-6 環烷基及該螺4員至7員雜環烷基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； Ra 、Ra1 及Ra2 中之每一者係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Ra 、Ra1 及Ra2 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 各Rd 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基、C3-14 環烷基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、NH2 、NHORe 、ORe 、SRe 、C(O)Re 、C(O)NRe Re 、C(O)ORe 、C(O)NRe S(O)2 Re 、OC(O)Re 、OC(O)NRe Re 、NHRe 、NRe Re 、NRe C(O)Re 、NRe C(=NRe )Re 、NRe C(O)NRe Re 、NRe C(O)ORe 、C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NOH)NRe Re 、NRe C(=NCN)NRe Re 、S(O)Re 、S(O)NRe Re 、S(O)2 Re 、S(O)2 NRe C(O)Re 、NRe S(O)2 Re 、NRe S(O)2 NRe Re 、-P(O)Re Re 、-P(O)(ORe )(ORe )、-B(OH)2 、-B(ORe )2 及S(O)2 NRe Re ，其中Rd 之該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基、C3-14 環烷基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Re 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Re 之該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Rb 取代基係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-、CN、OH、NH2 、NO2 、NHORc 、ORc 、SRc 、C(O)Rc 、C(O)NRc Rc 、C(O)ORc 、C(O)NRc S(O)2 Rc 、OC(O)Rc 、OC(O)NRc Rc 、C(=NOH)Rc 、C(=NOH)NRc 、C(=NCN)NRc Rc 、NRc C(=NCN)NRc Rc 、C(=NRc )NRc Rc 、NRc C(=NRc )NRc Rc 、NHRc 、NRc Rc 、NRc C(O)Rc 、NRc C(=NRc )Rc 、NRc C(O)ORc 、NRc C(O)NRc Rc 、NRc S(O)Rc 、NRc S(O)2 Rc 、NRc S(O)2 NRc Rc 、S(O)Rc 、S(O)NRc Rc 、S(O)2 Rc 、S(O)2 NRc C(O)Rc 、-P(O)Rc Rc 、-P(O)(ORc )(ORc )、-B(OH)2 、-B(ORc )2 及S(O)2 NRc Rc ；其中Rb 之該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自進一步視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rd 取代基取代； 各Rc 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rc 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Rf 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORg 、ORg 、SRg 、C(O)Rg 、C(O)NRg Rg 、C(O)ORg 、C(O)NRg S(O)2 Rg 、OC(O)Rg 、OC(O)NRg Rg 、NHRg 、NRg Rg 、NRg C(O)Rg 、NRg C(=NRg )Rg 、NRg C(O)NRg Rg 、NRg C(O)ORg 、C(=NRg )NRg Rg 、NRg C(=NRg )NRg Rg 、S(O)Rg 、S(O)NRg Rg 、S(O)2 Rg 、S(O)2 NRg C(O)Rg 、NRg S(O)2 Rg 、NRg S(O)2 NRg Rg 、-P(O)Rg Rg 、-P(O)(ORg )(ORg )、-B(OH)2 、-B(ORg )2 及S(O)2 NRg Rg ；其中Rf 之該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個經獨立選擇之Rn 取代基取代； 各Rn 為獨立地選自以下各項之取代基：C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORo 、ORo 、SRo 、C(O)Ro 、C(O)NRo Ro 、C(O)ORo 、C(O)NRo S(O)2 Ro 、OC(O)Ro 、OC(O)NRo Ro 、NHRo 、NRo Ro 、NRo C(O)Ro 、NRo C(=NRo )Ro 、NRo C(O)NRo Ro 、NRo C(O)ORo 、C(=NRo )NRo Ro 、NRo C(=NRo )NRo Ro 、S(O)Ro 、S(O)NRo Ro 、S(O)2 Ro 、S(O)2 NRo C(O)Ro 、NRo S(O)2 Ro 、NRo S(O)2 NRo Ro 、-P(O)Ro Ro 、-P(O)(ORo )(ORo )、-B(OH)2 、-B(ORo )2 及S(O)2 NRo Ro ，其中Rn 之該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 各Rg 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-，其中Rg 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rp 取代基取代； 各Rp 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、鹵基、CN、NHORr 、ORr 、SRr 、C(O)Rr 、C(O)NRr Rr 、C(O)ORr 、C(O)NRr S(O)2 Rr 、OC(O)Rr 、OC(O)NRr Rr 、NHRr 、NRr Rr 、NRr C(O)Rr 、NRr C(=NRr )Rr 、NRr C(O)NRr Rr 、NRr C(O)ORr 、C(=NRr )NRr Rr 、NRr C(=NRr )NRr Rr 、NRr C(=NOH)NRr Rr 、NRr C(=NCN)NRr Rr 、S(O)Rr 、S(O)NRr Rr 、S(O)2 Rr 、S(O)2 NRr C(O)Rr 、NRr S(O)2 Rr 、NRr S(O)2 NRr Rr 、-P(O)Rr Rr 、-P(O)(ORr )(ORr )、-B(OH)2 、-B(ORr )2 及S(O)2 NRr Rr ，其中Rp 之該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或任兩個Ra 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Ra1 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Ra2 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 各Rh 係獨立地選自C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基、CN、ORi 、SRi 、NHORi 、C(O)Ri 、C(O)NRi Ri 、C(O)ORi 、C(O)NRi S(O)2 Ri 、OC(O)Ri 、OC(O)NRi Ri 、NHRi 、NRi Ri 、NRi C(O)Ri 、NRi C(=NRi )Ri 、NRi C(O)NRi Ri 、NRi C(O)ORi 、C(=NRi )NRi Ri 、NRi C(=NRi )NRi Ri 、S(O)Ri 、S(O)NRi Ri 、S(O)2 Ri 、S(O)2 NRi C(O)Ri 、NRi S(O)2 Ri 、NRi S(O)2 NRi Ri 、-P(O)Ri Ri 、-P(O)(ORi )(ORi )、-B(OH)2 、-B(ORi )2 及S(O)2 NRi Ri ，其中Rh 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C6-10 芳基-C1-4 烷基-、C3-10 環烷基-C1-4 烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4 烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rj 取代基取代； 各Rj 係獨立地選自C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、CN、NHORk 、ORk 、SRk 、C(O)Rk 、C(O)NRk Rk 、C(O)ORk 、C(O)NRk S(O)2 Rk 、OC(O)Rk 、OC(O)NRk Rk 、NHRk 、NRk Rk 、NRk C(O)Rk 、NRk C(=NRk )Rk 、NRk C(O)NRk Rk 、NRk C(O)ORk 、C(=NRk )NRk Rk 、NRk C(=NRk )NRk Rk 、S(O)Rk 、S(O)NRk Rk 、S(O)2 Rk 、S(O)2 NRk C(O)Rk 、NRk S(O)2 Rk 、NRk S(O)2 NRk Rk 、-P(O)Rk Rk 、-P(O)(ORk )(ORk )、-B(OH)2 、-B(ORk )2 及S(O)2 NRk Rk ，其中Rj 之該C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 鹵烷基及C1-4 鹵烷氧基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 或與該4員至10員雜環烷基之同一碳原子連接的兩個Rh 基團與其所連接之該碳原子一起形成C3-6 環烷基或具有1至2個選自O、N或S之雜原子作為環成員的4員至6員雜環烷基； 或任兩個Rc 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Re 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Rg 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Ri 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Rk 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Ro 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 或任兩個Rr 取代基與其所連接之硼、磷或氮原子一起形成視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rh 取代基取代的4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基； 各Ri 、Rk 、Ro 或Rr 係獨立地選自H、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、C2-4 烯基及C2-4 炔基，其中Ri 、Rk 、Ro 或Rr 之該C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C2-4 烯基及C2-4 炔基各自視情況經1、2或3個經獨立選擇之Rq 取代基取代； 各Rq 係獨立地選自鹵基、OH、CN、-COOH、B(OH)2 、NH2 、-NH-C1-6 烷基、-N(C1-6 烷基)2 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基及C3-6 環烷基，其中Rq 之該C1-6 烷基、苯基、C3-6 環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、苯基、C3-10 環烷基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基； 下標m為整數0、1、2或3； 下標n為整數0、1、2或3； 下標p為整數1、2、3、4、5或6；且為用以維持該5員咪唑環為芳族之單鍵或雙鍵。
  40. 如申請專利範圍第39項之化合物，其具有式(V)：(V)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  41. 如申請專利範圍第39項或第40項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中(1)當L為一鍵時，環A不為2-苯并噁唑基；(2)當L為一鍵時，環A不為[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基；(3)當L為-NH-時，環A不為1,7-萘啶-8-基或吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基；且(4)當L為-C(O)NH-時，環A不為2-吡啶基。
  42. 如申請專利範圍第39項至第41項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中環A係選自：、、、、、、、、、及，其中各下標q獨立地為整數1、2、3或4；各R28 獨立地為H或C1-6 烷基；且波狀線指示與L之連接點。
  43. 如申請專利範圍第39項至第42項中任一項之化合物，其具有式(Va)：(Va)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R28 為H或C1-6 烷基且下標q為整數1、2或3。
  44. 如申請專利範圍第39項至第43項中任一項之化合物，其具有式(Va-1)：(Va-1)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R28 為H或C1-6 烷基。
  45. 如申請專利範圍第39項至第42項中任一項之化合物，其具有式(Vb)：(Vb)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中下標q為整數1、2或3。
  46. 如申請專利範圍第39項至第42項及第45項中任一項之化合物，其具有式(Vb-1)：(Vb-1)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中下標q為整數1、2或3。
  47. 如申請專利範圍第39項至第42項中任一項之化合物，其具有式(Vc)：(V)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中下標q為整數1、2或3。
  48. 如申請專利範圍第39項至第42項及第47項中任一項之化合物，其具有式(Vc-1)：(Vc-1)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中下標q為整數1、2或3。
  49. 如申請專利範圍第39項至第42項中任一項之化合物，其具有式(Vd)：(Vd)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中下標q為整數1、2或3。
  50. 如申請專利範圍第39項至第42項及第49項中任一項之化合物，其具有式(Vd-1)：(Vd-1)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中下標q為整數1、2或3。
  51. 如申請專利範圍第39項至第42項中任一項之化合物，其具有式(Ve)：(Ve)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R28 為H或C1-6 烷基且下標q為整數1、2或3。
  52. 如申請專利範圍第39項至第42項及第51項中任一項之化合物，其具有式(Ve-1)：(Ve-1)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中下標q為整數1、2或3。
  53. 如申請專利範圍第39項至第42項中任一項之化合物，其具有式(Vf)：(Vf)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中下標q為整數1、2或3。
  54. 如申請專利範圍第39項至第42項及第53項中任一項之化合物，其具有式(Vf-1)：(Vf-1)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中下標q為整數1、2或3。
  55. 如申請專利範圍第39項至第42項中任一項之化合物，其具有式(Vg)：(Vg)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  56. 如申請專利範圍第39項至第42項及第55項中任一項之化合物，其具有式(Vg-1)：(Vg-1)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  57. 如申請專利範圍第39項至第42項及第55項中任一項之化合物，其具有式(Vg-2)：(Vg-2)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  58. 如申請專利範圍第39項至第42項中任一項之化合物，其具有式(Vh)：(Vh)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  59. 如申請專利範圍第39項至第42項及第58項中任一項之化合物，其具有式(Vh-1)：(Vh-1)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  60. 如申請專利範圍第39項至第42項及第58項中任一項之化合物，其具有式(Vh-2)：(Vh-2)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  61. 如申請專利範圍第39項至第60項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R20 為H、C1-6 烷基、2-羥基丙基、(R)-2-羥基丙基、(S)-2-羥基丙基、2-羥基乙基、1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基、四氫-2H-哌喃-4-基、(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基、1-(羥基甲基)環丙基)甲基、(S)-(2,3-二羥基丙基)-1-甲基、(2,3-二羥基丙基)-1-甲基、(R)-(2,3-二羥基丙基)-1-甲基、羧基甲基、1-乙醯基哌啶-4-基、4-羧基-4-甲基環己基、3-(甲基磺醯胺基)丙基、反-(4-羧基環己基)甲基、順-(4-羧基環己基)甲基、(3-羧基吡咯啶-1-基)甲基、(R)-(3-羧基吡咯啶-1-基)甲基、(S)-(3-羧基吡咯啶-1-基)甲基、(3-羥基吡咯啶-1-基)甲基、(R)-(3-羥基吡咯啶-1-基)甲基、(S)-(3-羥基吡咯啶-1-基)甲基、吡咯啶-1-基甲基、2-(二甲基胺基)乙醯基、(5-氰基吡啶-3-基)甲氧基、(2-羧基哌啶-1-基)甲基、(R)-(2-羧基哌啶-1-基)甲基、(S)-(2-羧基哌啶-1-基)甲基、鹵基、環丁基、環丙基甲基或CN。
  62. 如申請專利範圍第39項至第60項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R20 為H、C1-6 烷基、2-羥基丙基、(R)-2-羥基丙基、(S)-2-羥基丙基、2-羥基乙基、1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基、四氫-2H-哌喃-4-基、(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基、1-(羥基甲基)環丙基)甲基、(S)-(2,3-二羥基丙基)-1-甲基、(2,3-二羥基丙基)-1-甲基、(R)-(2,3-二羥基丙基)-1-甲基、羧基甲基、1-乙醯基哌啶-4-基、4-羧基-4-甲基環己基、3-(甲基磺醯胺基)丙基、反-(4-羧基環己基)甲基、順-(4-羧基環己基)甲基、(3-羧基吡咯啶-1-基)甲基、(R)-(3-羧基吡咯啶-1-基)甲基、(S)-(3-羧基吡咯啶-1-基)甲基、(3-羥基吡咯啶-1-基)甲基、(R)-(3-羥基吡咯啶-1-基)甲基、(S)-(3-羥基吡咯啶-1-基)甲基、吡咯啶-1-基甲基、2-(二甲基胺基)乙醯基、(5-氰基吡啶-3-基)甲氧基、(2-羧基哌啶-1-基)甲基、(R)-(2-羧基哌啶-1-基)甲基、(S)-(2-羧基哌啶-1-基)甲基、鹵基、環丁基、環丙基甲基、CN、反-(4-羧基環己基)乙基、順-(4-羧基環己基)乙基、4-羧基環己基、反-4-羧基環己基、順-4-羧基環己基、4-羧基苯甲基、4-羧基苯乙基、2-(4-羧基-4-甲基環己基)甲基、2-(4-羧基-4-甲基環己基)乙基、(4-羧基雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基、4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基、(4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基、4-羧基-4-甲基環己基、(S)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙醯基、(R)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙醯基、4-羧基-4-乙基環己基、N-異丙基-N-甲基甘胺醯基、(R)-3-羧基-3-甲基吡咯啶-1-基、(S)-3-羧基-3-甲基吡咯啶-1-基、(S)-1-羥基丙-2-基)甘胺醯基、(R)-1-羥基丙-2-基)甘胺醯基、(3-羥基環丁基)甘胺醯基、順-(3-羥基環丁基)甘胺醯基、反-(3-羥基環丁基)甘胺醯基、二甲基甘胺醯基、N-乙基-N-甲基甘胺醯基、乙基(甲基)胺基)丙醯基或1-羧基金剛烷-4-基。
  63. 如申請專利範圍第39項至第62項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中L為-C(O)NH-。
  64. 如申請專利範圍第39項至第62項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中L為一鍵。
  65. 如申請專利範圍第39項至第64項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R21 及R22 各自獨立地為Cl、CN或甲基。
  66. 如申請專利範圍第39項至第65項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R23 為甲基。
  67. 如申請專利範圍第39項至第66項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R24 為H、C1-6 烷基、2-羥基丙基、(R)-2-羥基丙基、(S)-2-羥基丙基、2-羥基乙基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基-C1-4 烷基-、1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基或四氫-2H-哌喃-4-基。
  68. 如申請專利範圍第39項至第66項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R24 為H、C1-6 烷基、2-羥基丙基、(R)-2-羥基丙基、(S)-2-羥基丙基、2-羥基乙基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基-C1-4 烷基-、1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基或四氫-2H-哌喃-4-基、4-羥基環己基、反-(4-羧基環己基)甲基、順-(4-羧基環己基)甲基、(4-羧基環己基)乙基、4-羧基-4-甲基環己基或2-(4-羧基環己基)乙基。
  69. 如申請專利範圍第42項至第68項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中該下標q為1。
  70. 如申請專利範圍第39項之化合物，其中該化合物係選自： 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  71. 如申請專利範圍第39項之化合物，其中該化合物係選自： 反-4-((2-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)環己烷-1-甲酸； 反-4-((2-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)環己烷-1-甲酸； 反-4-((2-(2,2'-二氯-3'-(5-乙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)環己烷-1-甲酸； 反-4-((2-(2,2'-二氯-3'-(5-(環丙基甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)環己烷-1-甲酸； 反-4-((2-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)環己烷-1-甲酸； 反-4-((2-((2,2'-二氯-3'-(5-(2-羥基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-甲酸； 反-4-((2-((2,2'-二氯-3'-(5-((S)-2-羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-甲酸； 反-4-((2-((2,2'-二氯-3'-(5-((R)-2-羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-甲酸； 順-4-((2-((2,2'-二氯-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-甲酸； 順-4-((2-((2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-甲酸； 順-4-((2-((2,2'-二氯-3'-(5-乙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-甲酸； 順-4-((2-((2,2'-二氯-3'-(5-(環丙基甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-甲酸； 順-4-((2-((2,2'-二氯-3'-(5-異丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-甲酸； 順-4-((2-((2,2'-二氯-3'-(1-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-甲酸； 順-4-((2-((2,2'-二氯-3'-(5-(2-羥基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-甲酸； 順-4-((2-((2,2'-二氯-3'-(5-((S)-2-羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-甲酸； 順-4-((2-((2,2'-二氯-3'-(5-((R)-2-羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)環己烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)苯甲酸； 4-(2-((2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)環己烷-1-甲酸； 4-(2-((2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； 4-((2-((2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸； 4-((2-((2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； 4-(2-((2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-1-乙基環己烷-1-甲酸； 4-((2-((2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 反-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)環己烷-1-甲酸； 反-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-乙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)環己烷-1-甲酸； 反-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(環丙基甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)環己烷-1-甲酸； 反-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-異丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)環己烷-1-甲酸； 反-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-環丁基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)環己烷-1-甲酸； 反-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-環戊基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)環己烷-1-甲酸； 反-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-環己基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)環己烷-1-甲酸； 反-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(1-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)環己烷-1-甲酸； 反-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(2-羥基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)環己烷-1-甲酸； 反-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-((S)-2-羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)環己烷-1-甲酸； 反-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-((R)-2-羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)環己烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(1-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)苯甲酸； 4-(2-((2,2'-二氯-3'-(1-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)環己烷-1-甲酸； 4-(2-((2,2'-二氯-3'-(1-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； 4-(2-((2,2'-二氯-3'-(1-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-1-乙基環己烷-1-甲酸； 反-4-(2-(2-((2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)環己烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)苯甲酸； 4-((2-((2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-((2-(2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸； 4-(2-((2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-1-乙基環己烷-1-甲酸； 4-(2-((2'-氯-3'-(5-乙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； 4-(2-((2'-氯-3'-(5-異丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； 4-(2-((2'-氯-3'-(5-環己基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； 4-(2-((2'-氯-2-甲基-3'-(1-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； 反-4-(2-(2-((2'-氯-2-甲基-3'-(1-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)環己烷-1-甲酸； 反-4-((2-((2'-氯-2-甲基-3'-(1-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-甲酸； 4-(2-((2'-氯-2-甲基-3'-(1-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)環己烷-1-甲酸； 4-(2-((2'-氯-2-甲基-3'-(1-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-1-乙基環己烷-1-甲酸； 順-4-((2-((2'-氯-2-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-甲酸； 順-4-((2-((2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-甲酸； 反-4-(2-(2-((2-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)環己烷-1-甲酸； 反-4-((2-((2-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((2-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)苯甲酸； 4-(2-((2-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； 4-((2-((2-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-((2-((2-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； 4-(2-((2-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-1-乙基環己烷-1-甲酸； 反-4-(2-(2-((2-氯-2'-甲基-3'-(1-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)環己烷-1-甲酸； 反-4-((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(1-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((2-氯-2'-甲基-3'-(1-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)苯甲酸； 4-(2-((2-氯-2'-甲基-3'-(1-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)環己烷-1-甲酸； 反-4-(2-(2-((2-氯-2'-甲基-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)環己烷-1-甲酸； 反-4-(2-(2-((2-氯-3'-(5-乙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)環己烷-1-甲酸； 反-4-(2-(2-((2-氯-3'-(5-(環丙基甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)環己烷-1-甲酸； 反-4-(2-(2-((2-氯-3'-(5-異丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)環己烷-1-甲酸； 反-4-(2-(2-((2-氯-3'-(5-環戊基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)環己烷-1-甲酸； 反-4-(2-(2-((2-氯-3'-(5-環己基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)環己烷-1-甲酸； 反-4-(2-(2-((2-氯-3'-(5-(2-羥基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)環己烷-1-甲酸； 反-4-(2-(2-(2-氯-3'-(5-((S)-2-羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)環己烷-1-甲酸； 反-4-(2-(2-(2-氯-3'-(5-(4-羥基環己基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)環己烷-1-甲酸； 順-4-((2-((2-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-甲酸； 順-4-((2-((2-氯-2'-甲基-3'-(1-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-甲酸； 順-4-((2-((2-氯-3'-(5-((R)-2-羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-甲酸； 順-4-((2-((2-氯-3'-(5-(4-羥基環己基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-甲酸； 4-(2-((2-氯-3'-(5-環己基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (R)-4-(2-((2-氯-3'-(5-(2-羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； 4-(2-((2-氯-2'-甲基-3'-(1-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (S)-4-(2-((2-氯-3'-(5-(2-羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； 反-4-((2-((2,2'-二氯-3'-(5-(4-羥基環己基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-甲酸； 順-4-((2-((2,2'-二氯-3'-(5-(4-羥基環己基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-甲酸； 反-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(4-羥基環己基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)環己烷-1-甲酸； 反-4-((2-((2'-氯-2-氰基-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-甲酸； 反-4-(2-(2-((2'-氯-2-氰基-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)環己烷-1-甲酸； 反-4-((2-((2-氯-2'-氰基-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-甲酸； 反-4-(2-(2-(2-氯-2'-氰基-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)環己烷-1-甲酸； 反-4-(2-(2-((2-氯-2'-氰基-3'-(5-乙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)環己烷-1-甲酸； 反-4-(2-(2-((2-氯-2'-氰基-3'-(5-異丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)環己烷-1-甲酸； 反-4-(2-(2-((2-氯-2'-氰基-3'-(1-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)環己烷-1-甲酸； 反-4-(2-(2-((2'-氯-2-氰基-3'-(5-乙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)環己烷-1-甲酸； 反-4-(2-(2-((2'-氯-2-氰基-3'-(5-異丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)環己烷-1-甲酸； 反-4-((2-((2'-氯-2-氰基-3'-(5-乙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-甲酸； 反-4-((2-((2'-氯-2-氰基-3'-(1-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-甲酸； 反-4-((2-(2-氯-3'-(5-(2-(異丙基(甲基)胺基)乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)環己烷-1-甲酸； 反-4-((2-(2-氯-3'-(5-(2-(乙基(甲基)胺基)乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)環己烷-1-甲酸； 順-4-((2-(2-氯-3'-(5-(2-(乙基(甲基)胺基)乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)環己烷-1-甲酸； 4-(2-(2-(2-氯-3'-(5-(2-(乙基(甲基)胺基)乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)環己烷-1-甲酸； 4-(2-(2-(2-氯-3'-(5-(2-(異丙基(甲基)胺基)乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)環己烷-1-甲酸； (S)-1-(2-(2-(2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-側氧基乙基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸； (S)-N-(2-氯-3'-(5-((S)-(1-羥基丙-2-基)甘胺醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺； N-(2-氯-3'-(5-((順-3-羥基環丁基)甘胺醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺； N-(2-氯-3'-(5-((反-3-羥基環丁基)甘胺醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺； 1-(2-(2-(2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-甲酸； 4-(2-((2-氯-3'-(5-(二甲基甘胺醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； 4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(N-乙基-N-甲基甘胺醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)環己烷-1-甲酸； 4-(2-(2-(2,2'-二氯-3'-(5-(2-(3-羥基氮雜環丁-1-基)乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)環己烷-1-甲酸； (R)-4-(2-(2-(2,2'-二氯-3'-(5-(2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)環己烷-1-甲酸； 反-4-((2-((2,2'-二氯-3'-(5-(N-乙基-N-甲基甘胺醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-甲酸； 4-(2-((3'-(5-(N-乙基-N-甲基甘胺醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； 4-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(3-(乙基(甲基)胺基)丙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； 4-(2-((2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)金剛烷-1-甲酸； 4-((2-(2,2'-二氯-3'-(5-乙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-((2-(2,2'-二氯-3'-(5-異丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-((2-(2,2'-二氯-3'-(5-環丁基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-((2-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-((2-(2,2'-二氯-3'-(5-(2-羥基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； (S)-4-((2-(2,2'-二氯-3'-(5-(2-羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； (R)-4-((2-(2,2'-二氯-3'-(5-(2-羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸； 4-((2-(2,2'-二氯-3'-(5-(4-羥基環己基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸；及 (R)-1-((7-氯-2-(2'-氰基-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基聯苯-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸； 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  72. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第39項至第71項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
  73. 一種抑制PD-1/PD-L1相互作用之方法，該方法包括向個體投與如申請專利範圍第39項至第71項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  74. 一種治療個體之疾病或病症的方法，該方法包括向有需要之個體投與治療有效量的如申請專利範圍第39項至第71項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中該化合物結合至PD-L1。
  75. 如申請專利範圍第73項之方法，其中該化合物進一步誘導PD-L1內在化。
  76. 如申請專利範圍第75項之方法，其中該化合物誘導PD-L1二聚，且其中該二聚在PD-L1內在化之前發生。
  77. 如申請專利範圍第74項或第75項之方法，其中該疾病或病症為癌症。
  78. 刺激及/或增加患者之免疫反應的方法，該方法包括向有需要之患者投與治療有效量的如申請專利範圍第39項至第71項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
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