KR20220004036A - 소분자 ｐｄ-1/ｐｄ-ｌ1 억제제, 이와 ｐｄ-ｌ1 항체의 약학 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

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유구앙 왕
페이란 왕
농 짱
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광저우 맥시노벨 파마수티컬스 씨오., 엘티디.
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Abstract

본 발명은 소분자 PD-1/PD-L1 억제제, 이와 PD-L1 항체의 약학 조성물 및 이의 용도를 개시한다. 여기서, 상기 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 예를 들어 일반식 （I）으로 표시되는 방향족 비닐 또는 방향족 에틸계 유도체이며, 이는 암을 치료하는데 사용될 수 있다.
Figure pct00482

Description

소분자 PD-1/PD-L1 억제제, 이와 PD-L1 항체의 약학 조성물 및 이의 용도
본 출원은 출원일자가 2019년 03월 22일인 중국 특허출원 201910222624.0의 우선권을 주장한다. 본 출원은 상기 중국 특허출원의 전문을 인용한다.
본 발명은 소분자 PD-1/PD-L1 억제제, 이와 PD-L1 항체의 약학 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
인간 프로그램된 사멸인자 리간드 1（PD-L1）은 B7-H1이라고도 하며, B7패밀리 구성원에 속하며, 말초 조직 및 조혈세포에 널리 분포되어 있다. PD-L1q 완전장 cDNA는 870bp이고, 290개의 아미노산을 포함하는 I형 막관통 단백질을 코딩하며, PD-L1은 주로 CD4 T세포, CD8 T세포, B세포, 단핵구, 수지상세포（Dendritic Cells, DCs）, 대식세포 등 조혈세포 및 내피세포, 섬세포, 비만세포 등과 같은 일부 비조혈세포의 막 표면에서 주로 발현된다. 여기서 PD-L1은 폐암, 위암, 다발성 골수암, 흑색종 및 유방암 등 다양한 종양에서 높게 발현된다. 프로그램된 사멸인자 1（programmed death-1, PD-1）은 PD-L1의 주요 수용체로서, 주로 T세포, B세포 및 NK세포 등 면역 관련 세포에 분포되며, 자가면역질환, 종양, 감염, 기관이식, 알레르기, 면역특혜 등등의 면역반응 과정에서 중요한 역할을 한다.
PD-L1은 이의 프로그램된 사멸인자 1의 수용체와 상호작용하여 T세포의 활성화 또는 성숙T세포의 세포자멸사의 유도를 억제하여, 면역반응이 억제되게끔 한다. 종양의 발달과정에 있어서, 암세포는 PD-L1의 발현을 상향 조절하여, T세포의 사멸을 유도함으로써, 면역체계가 이를 제거하는 것을 방지할 수 있다. PD-L1표적 항체 약물은 PD-1/PD-L1의 상호작용을 특이적으로 차단함으로써 종양면역관용을 타파하고, 종양세포에 대한 종양특이적 T세포의 사멸기능을 회복한 다음, 종양의 제거에 도달할 수 있다. 현재 4개의 PD-L1 항체 의약품이 시판중이며, 각각: 로슈의 Atezolizumab（아테졸리주맙, 상품명: Tecentriq）, 적응증은 흑색종, 요로상피암(방광암), 전이성 비소세포폐암（IV기）을 포함하고; 아스트라제네카의 Durvalumab（데바루주맙, 상품명: Imfinzi）, 적응증은 말기 또는 전이성 요로상피암（방광암）이고; 화이자 및 독일의 머크의 Avelumab（상품명: Bavencio）, 적응증은 희귀 피부암 머크세포암（MCC）이고; 리제네론의 Cemiplimab（상품명: Libtayo）, 적응증은 전이성 또는 국소적 말기 피부편평세포암 치료제이다. 동시에, 많은 PD-L1 항체의약품도 개발 중에 있으며, 코닝제레, 씨스톤제약, 헹루이제약, 마이보스, 베이진, 콜롬보타이 및 자오케제약 등이 개발한 PD-L1 항체 의약품은 이미 임상연구가 시작되었다.
많은 암 및 임상시험에서 면역요법의 우수한 효능으로 인해, 많은 종양환자가 PD-1/PD-L1 단일클론항체의 혜택을 받지만 연구에 따르면, PD-1/PD-L1 거대분자항체가 모든 암에 적용되는 것은 아니며, 임상시험데이타에 따르면, 종양에 대한 PD-1/PD-L1 항체 단일클론 항체약물의 효과적인 비율은 10 내지 30%에 불과하다.
최근, 중국과학원미생물연구소 Gao fu팀은 구조면역학 플랫폼을 통해, Durvalumab 항체 및 인간 PD-L1 분자의 복합체 구조를 성공적으로 분석하여, PD-L1 표적 종양치료제의 작용기전을 규명하였다（Protein & Cell, 2018, 9(1), 135-139）. 연구에서는, Durvalumab의 중쇄 및 경쇄 모두 PD-L1과의 결합에 관여하고, 결합으로 인한 공간적 구조의 폴딩이 PD-L1 및 PD-1의 결합을 방지함을 발견하였다. FDA의 시판 허가를 받은 최초의 PD-L1 항체인 Atezolizumab의 결정복합체（Oncotarget, 2017, 8, 90215-90224）를 분석한 결과, 많은 수소결합, 소수성 상호작용 및 π-π 중첩작용 또는 양이온-π의 상호작용에 Atezolizumab과 PD-L1의 결합이 관여함을 발견하였다. 또한, 돌연변이 연구에 따르면 PD-L1에는 2개의 핫스팟 잔기（E58, R113）가 있음을 나타내었다. 결론적으로, Atezolizumab은 PD-L1의 동일한 표면 결합부위에 대해 PD-1과 경쟁한다.
얼마 전 폴란드의 야기에우워(Jagiellonian) 대학교의 Tad A. Holak등은 저널（J. Med. Chem. 2017, 60, 5857-5867）에 PD-1/PD-L1경로에 작용하는 소분자 억제제의 작용기전―PD-L1의 이량체화유도, 리간드 소분자가 PD-L1단백질에 결합하여 PD-L1의 이량체화를 유도함을 밝혔다. 종양세포의 PD-L1이 이량체화되면 PD-1에 정상적으로 결합할 수 없다. 종양세포의 PD-L1이 T세포의 PD-1에 결합할 수 없을 경우, 종양세포는 활성화된 T세포에 의해 사멸될 것이다.
소분자 약물의 대량 생산 및 품질 관리 등 방면의 우세로 인해, 소분자 PD-1/PD-L1 억제제 개발도 활발히 진행되고 있다. WO2018006795는 마우스 종양모델에서 항종양효과를 나타내는 신규한 소분자 PD-1/PD-L1 억제제를 개시하였다.
현재 아직 PD-L1 항체 및 소분자 PD-1/PD-L1 억제제의 병용 요법에 대한 개시 보고는 없었으며, 만약 이러한 병용요법이 종양치료 효능을 향상시킬 수 있으면, 종양의 면역요법에 지대한 영향을 미칠 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 기술적과제는 소분자 PD-1/PD-L1 억제제, 이와 PD-L1 항체의 약학 조성물 및 이의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명은 일반식（I）으로 표시되는 방향족 비닐 또는 방향족 에틸계 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 중수소화물, 대사산물, 대사전구체 또는 약물 전구체를 제공한다:
Figure pct00001
식 중:
Figure pct00002
은 단일결합 또는 이중결합이고;
각각의 R1은 동일하거나 상이하며, 각자 독립적으로 중수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 하이드록시기, 치환 또는 비치환된 아미노기, 치환 또는 비치환된 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 알콕시기이며;
또는, 인접된 2개의 R1은 이들과 연결된 2개의 탄소원자와 함께 하나의 5 내지 7원 탄소고리 또는 헤테로탄소고리를 형성하며; 상기 헤테로탄소고리에서, 헤테로원자는 산소 및/또는 질소이며, 헤테로원자수는 1 내지 4개이며;
R2는 치환 또는 비치환된 알킬기 또는 할로겐이며;
각각의 R3은 동일하거나 상이하며, 각자 독립적으로 중수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬티오기, 치환 또는 비치환된 하이드록시기, 치환 또는 비치환된 아미노기, 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 알콕시기,
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
이며, 여기서, R1a는 C1-C4알킬기이며, 또는, 인접된 2개의 R3은 이들과 연결된 2개의 탄소원자와 함께 하나의 5 내지 7원 탄소고리 또는 헤테로탄소고리를 형성하며; 상기 헤테로탄소고리에서, 헤테로원자는 산소 및/또는 질소이며, 헤테로원자수는 1 내지 4개이며;
각각의 R1 또는 각각의 R3에 있어서, 상기 치환된 알킬기, 상기 치환된 알콕시기 또는 상기 치환된 알킬티오기에서의 치환기는 할로겐, C1-4의 알킬기, 하이드록시기,
Figure pct00005
, C1-4의 알콕시기, C1-4의 카르복실기, C1-4의 에스테르기 및 C1-4아미도기 중의 하나 또는 복수에서 선택되며; 치환기가 복수일 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이하며; Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 또는, 치환 또는 비치환된 알킬기이고; Ra 또는 Rb에 있어서, 상기 치환된 알킬기에서의 치환기는: 할로겐, C1-C4알킬기, 하이드록시기,
Figure pct00006
, C1-C4알콕시기, C1-C4카르복실기, C1-C4에스테르기 또는 C1-C4아미도기이며; Ra1 및 Rb1은 독립적으로 수소 또는 C1-C4의 알킬기이며;
각각의 R1 또는 각각의 R3에 있어서, 상기 치환된 하이드록시기 또는 치환된 아미노기 중의 치환기는 C1-4의 알킬기, C1-4의 알콕시기, C1-4의 카르복실기, C1-4의 에스테르기 및 C1-4아미도기 중의 하나 또는 복수에서 선택되며;
m은 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 바람직하게는 1, 2 또는 3이며;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3이며;
Figure pct00007
가 이중결합이고, m이 2일 경우, 2개의 R1은 각각 벤젠고리의 오르토 및 메타 위치에 있으며, 예를 들어
Figure pct00008
에서, 2개의 R1은 동일하거나 상이하며;
Figure pct00009
가 이중결합이고, m이 3일 경우, 2개의 R1은 인접되며, 또한 인접된 2개의 R1은 이들과 연결된 2개의 탄소 원자와 함께 하나의 5 내지 7원 헤테로탄소고리를 형성하며;
상기 일반식（I）으로 표시되는 방향족 비닐 또는 방향족 에틸계 유도체는 하기 화합물:
Figure pct00010
,
Figure pct00011
또는
Figure pct00012
이 아니다.
본 발명의 바람직한 일 실시형태에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 또는, 치환 또는 비치환된 알킬기이며; 또는 인접된 2개의 R1은 이들과 연결된 2개의 탄소 원자와 함께 하나의 5 내지 7원 헤테로탄소고리를 형성한다.
본 발명의 바람직한 일 실시형태에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 알콕시기이다.
본 발명의 바람직한 일 실시형태에 있어서, R2는 알킬기 또는 할로겐이다.
본 발명의 바람직한 일 실시형태에 있어서, 각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 알킬티오기 또는 알콕시기이며; 또는 인접된 2개의 R3은 이들과 연결된 2개의 탄소 원자와 함께 하나의 5 내지 7원 헤테로탄소고리를 형성한다.
본 발명의 바람직한 일 실시형태에 있어서, 각각의 R1에 있어서, 상기 치환된 알킬기 중의 치환기는 할로겐 또는
Figure pct00013
중의 하나 또는 복수에서 선택되며; Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 또는, 치환 또는 비치환된 알킬기이고; Ra 또는 Rb에 있어서, 상기 치환된 알킬기에서의 치환기는 하이드록시기 또는 C1-C4카르복실기 중의 하나 또는 복수에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 일 실시형태에 있어서, 각각의 R1에서, 상기 치환된 알킬기, 상기 치환된 알콕시기, 상기 치환된 하이드록시기 또는 상기 치환된 아미노기 중의 치환기는 하나 또는 복수의 할로겐에 의해 치환됨을 지칭하며, 바람직하게는 하나 또는 복수의 F에 의해 치환된다.
본 발명의 바람직한 일 실시형태에 있어서, 2개의 R3은 인접되며, 또한 인접된 2개의 R3은 이들과 연결된 2개의 탄소원자와 함께 하나의 5 내지 7원 탄소고리 또는 헤테로탄소고리를 형성하며, 탄소고리 또는 헤테로탄소고리는 더 한층 C1-4의 알킬기 중의 하나 또는 복수로 치환된다（예를 들어
Figure pct00014
또는
Figure pct00015
）.
본 발명의 바람직한 일 실시형태에 있어서,
Figure pct00016
는 치환 또는 비치환된 헤테로방향족고리로 대체될 수도 있으며, 상기 헤테로방향족고리 중의 헤테로원자는 N, O 및 S에서 선택되며, 헤테로원자수는 1 내지 4개이고, 상기 치환된 헤테로방향족고리 중의 치환기는 할로겐, C1-4의 알킬기, 하이드록시기,
Figure pct00017
, C1-4의 알콕시기, C1-4의 카르복실기, C1-4의 에스테르기 및 C1-4아미도기 중의 하나 또는 복수에서 선택되며; 치환기가 복수일 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이하며; Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 또는, 치환 또는 비치환된 알킬기이고; Ra 또는 Rb에 있어서, 상기 치환된 알킬기에서의 치환기는 할로겐, C1-C4알킬기, 하이드록시기,
Figure pct00018
, C1-C4알콕시기, C1-C4카르복실기, C1-C4에스테르기 또는 C1-C4아미도기 중의 하나 또는 복수에서 선택되며; Ra1 및 Rb1은 독립적으로 수소 또는 C1-C4의 알킬기이며; 상기 치환된 헤테로방향족고리 중의 치환기는 바람직하게는 C1-4의 알킬기 중의 하나 또는 복수에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 일 실시형태에 있어서,
Figure pct00019
가 치환 또는 비치환된 헤테로방향족고리로 대체될 경우, 상기 헤테로방향족고리 중의 헤테로원자는 N 및 O에서 선택되며, 헤테로원자수는 1 내지 3개이다. 더 한층 바람직하게, 헤테로방향족고리가 단일고리일 경우, 헤테로원자는 N원자이고, 헤테로원자수는 1 또는 2이며; 헤테로방향족고리가 이중고리 헤테로아릴기이고, 헤테로원자가 N일 경우, 헤테로원자수는 바람직하게는 3개이고; 헤테로방향족고리가 이중고리 헤테로아릴기이고, 헤테로원자가 N 및 O에서 선택되고, 헤테로원자수가 2일 경우; 헤테로원자는 인접되지 않는다.
본 발명의 바람직한 일 실시형태에 있어서, n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3이다. N이 1일 경우, R3은 바람직하게는 할로겐, 알킬티오기 또는 알콕시기이며; 또한 R3은 벤젠고리의 오르토, 메타 또는 파라 위치에 있으며, 예를 들어
Figure pct00020
,
Figure pct00021
또는
Figure pct00022
이다. n이 2일 경우, 바람직하게는, 2개의 R3은 벤젠고리의 오르토 및 메타 위치에 있으며, 예를 들어
Figure pct00023
, 여기서, 2개의 R3은 동일하거나 상이하며; 또는 2개의 R3은 인접되며, 또한 인접된 2개의 R3은 이들과 연결된 2개의 탄소 원자와 함께 하나의 5 내지 7원 헤테로탄소고리를 형성하며, 예를 들어
Figure pct00024
이고, 여기서 고리 M은 5 내지 7원 헤테로탄소고리이다. n이 3일 경우, 바람직하게는, 여기서 2개의 R3은 인접되며, 또한 인접된 2개의 R3은 이들과 연결된 2개의 탄소 원자와 함께 하나의 5 내지 7원 헤테로탄소고리를 형성하며, 예를 들어
Figure pct00025
이고, 여기서 고리 M은 5 내지 7원 헤테로탄소고리（예를 들어 2,3-디하이드로-1,4-디옥산
Figure pct00026
, 옥사졸고리 예를 들어
Figure pct00027
, 이속사졸고리 예를 들어
Figure pct00028
, 피라졸고리 예를 들어
Figure pct00029
）이며; 고리M은 더 한층 C1-4의 알킬기 중의 하나 또는 복수로 치환될 수 있다（예를 들어
Figure pct00030
또는
Figure pct00031
）. n이 4 또는 5일 경우, 바람직하게는 R3은 중수소이며;
본 발명의 바람직한 일 실시형태에 있어서, m은 2 또는 3이다. m이 2일 경우, 2개의 R1은 각각 바람직하게는 벤젠고리의 오르토 및 메타 위치에 있으며, 예를 들어
Figure pct00032
이며, 2개의 R1은 동일하거나 상이하다. m이 3일 경우, 바람직하게는, 여기서 2개의 R1은 인접되며, 또한 인접된 2개의 R1은 이들과 연결된 2개의 탄소 원자와 함께 하나의 5 내지 7원 헤테로탄소고리를 형성하며, 예를 들어
Figure pct00033
이며, 여기서 고리 N은 5 내지 7원 헤테로탄소고리이며, 예를 들어 2,3-디하이드로푸란고리（
Figure pct00034
）이다.
본 발명의 바람직한 일 실시형태에 있어서, m이 2일 경우, 2개의 R1은 각각 벤젠고리의 오르토 및 메타 위치에 있으며, 2개의 R1은 동일하거나 상이하며; 벤젠고리의 오르토 위치의 R1은 F, 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 알콕시기이다.
본 발명의 바람직한 일 실시형태에 있어서, m이 2일 경우, 여기서 하나는 R1（바람직하게는 벤젠고리의 오르토 위치）이고 바람직하게는 알킬기 또는 할로겐으로 치환된 알킬기이며; 또 다른 R1（바람직하게는 벤젠고리의 메타 위치）은 바람직하게는
Figure pct00035
치환된 알킬기이며; m이 3일 경우, 2개의 R1은 인접되며, 또한 인접된 2개의 R1은 이들과 연결된 2개의 탄소 원자와 함께 하나의 5 내지 7원 헤테로탄소고리를 형성하며, 세번째 R1은
Figure pct00036
치환 알킬기이며; 여기서, 상기 알킬기는 바람직하게는 C1-4의 알킬기이다. 상기 할로겐은 치환된 알킬기이며 바람직하게는 하나 또는 복수의 할로겐으로 치환된 C1-C4알킬기이고, 예를 들어 트리플루오로메틸기이다. 상기
Figure pct00037
치환 알킬기는 바람직하게는
Figure pct00038
에 의해 치환된 C1-C4의 알킬기이다.
본 발명의 바람직한 일 실시형태에 있어서, 상기
Figure pct00039
에 의해 치환된 C1-C4의 알킬기는 바람직하게는
Figure pct00040
또는
Figure pct00041
이고, 여기서, Ra 및 Rb 중의 하나는 H이고, 다른 하나는 하이드록시기 및/또는 카르복실기에 의해 치환된 알킬기이다.
본 발명의 바람직한 일 실시형태에 있어서, 상기
Figure pct00042
에 의해 치환된 C1-C4의 알킬기는 바람직하게는
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
또는
Figure pct00047
이고, 여기서, *로 표기된 탄소는 S배치 카이랄카본, R배치 카이랄카본 또는 비카이랄카본이다. 여기서,
Figure pct00048
는 바람직하게는
Figure pct00049
이다.
Figure pct00050
는 바람직하게는
Figure pct00051
이다.
Figure pct00052
는 바람직하게는
Figure pct00053
또는
Figure pct00054
이다.
Figure pct00055
는 바람직하게는
Figure pct00056
,
Figure pct00057
또는
Figure pct00058
이다.
본 발명의 바람직한 일 실시형태에 있어서,
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 또는, 치환 또는 비치환된 알킬기이며; 또는 인접된 2개의 R1은 이들과 연결된 2개의 탄소 원자와 함께 하나의 5 내지 7원 헤테로탄소고리를 형성하며;
R2는 알킬기 또는 할로겐이며;
각각의 R3은 독립적으로 중수소, 할로겐, 알킬티오기 또는 알콕시기이며; 또는 인접된 2개의 R3은 이들과 연결된 2개의 탄소 원자와 함께 하나의 5 내지 7원 헤테로탄소고리를 형성하며;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3이며;
및 m은 2이다.
본 발명의 바람직한 일 실시형태에 있어서,
각각의 R1은 독립적으로 중수소, 또는, 치환 또는 비치환된 알킬기이며; 또는 인접된 2개의 R1은 이들과 연결된 2개의 탄소 원자와 함께 하나의 5 내지 7원 헤테로탄소고리를 형성하며; 상기 치환된 알킬기 중의 치환기는 할로겐 또는
Figure pct00059
중의 하나 또는 복수에서 선택되고; Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 또는, 치환 또는 비치환된 알킬기이고; Ra 또는 Rb에 있어서, 상기 치환된 알킬기 중의 치환기는 하이드록시기 또는 C1-C4카르복실기 중 하나 또는 복수에서 선택되며;
R2는 알킬기 또는 할로겐이고;
각각의 R3은 독립적으로 중수소, 할로겐, 알킬티오기 또는 알콕시기이며; 또는 인접된 2개의 R3은 이들과 연결된 2개의 탄소 원자와 함께 하나의 5 내지 7원 헤테로탄소고리를 형성하며;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3이며, n이 1일 경우, R3은 바람직하게는 할로겐, 알킬티오기 또는 알콕시기이며; 또한 R3은 벤젠고리의 오르토, 메타 또는 파라 위치에 있으며, 예를 들어
Figure pct00060
,
Figure pct00061
또는
Figure pct00062
이며; n이 2일 경우, 바람직하게는, 2개의 R3은 벤젠고리의 오르토 및 메타 위치에 있으며, 예를 들어
Figure pct00063
이며, 여기서, 2개의 R3은 동일하거나 상이하며; 혹은 2개의 R3은 인접되며, 또한 인접된 2개의 R3은 이들과 연결된 2개의 탄소 원자와 함께 하나의 5 내지 7원 헤테로탄소고리를 형성하며; 예를 들어
Figure pct00064
이며, 여기서 고리 M은 5 내지 7원 헤테로탄소고리이고; n이 3일 경우, 바람직하게는, 여기서 하나의 R3은 할로겐이고, 다른 2개의 R3은 인접되며, 또한 인접된 2개의 R3은 이들과 연결된 2개의 탄소 원자와 함께 하나의 5 내지 7원 헤테로탄소고리를 형성하며, 예를 들어
Figure pct00065
이며, 여기서 고리 M은 5 내지 7원 헤테로탄소고리이며;
및 m은 2 또는 3이고; m이 2일 경우, 2개의 R1은 각각 바람직하게는 벤젠고리의 오르토 및 메타 위치에 있으며, 예를 들어
Figure pct00066
이며, 벤젠고리의 오르토 위치의 R1은 바람직하게는 알킬기 또는 할로겐으로 치환된 알킬기이며; 벤젠고리의 메타 위치의 R1은 바람직하게는
Figure pct00067
로 치환된 알킬기이며; m이 3일 경우, 여기서 2개의 R1은 인접되며, 또한 인접된 2개의 R1은 이들과 연결된 2개의 탄소 원자와 함께 하나의 5 내지 7원 헤테로탄소고리를 형성하며, 세번째 R1은
Figure pct00068
치환 알킬기이며; n이 4 또는 5일 경우, R3은 중수소이다.
본 발명의 바람직한 일 실시형태에 있어서,
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬기이며, 치환 또는 비치환된 알콕시기이고;
R2는 치환 또는 비치환된 알킬기 또는 할로겐이며;
각각의 R3은 독립적으로 중수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬티오기, 치환 또는 비치환된 하이드록시기, 치환 또는 비치환된 아미노기, 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 알콕시기,
Figure pct00069
또는
Figure pct00070
이고, 여기서, R1a는 C1-C4알킬기이며;
각각의 R1에 있어서, 상기 치환된 알킬기, 상기 치환된 알콕시기, 상기 치환된 하이드록시기 또는 치환된 아미노기 중의 치환기는 하나 또는 복수의 할로겐에 의해 치환됨을 지칭하고, 바람직하게는 하나 또는 복수의 F에 의해 치환되며;
각각의 R2 및 각각의 R3에서의 상기 치환된 알킬기, 각각의 R3에서의 상기 치환된 알콕시기 및 상기 치환된 알킬티오기 중의 치환기는 할로겐, C1-4의 알킬기, 하이드록시기,
Figure pct00071
, C1-4의 알콕시기, C1-4의 카르복실기, C1-4의 에스테르기 및 C1-4아미도기 중의 하나 또는 복수의 기에서 선택되고; 치환기가 복수일 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이하며; Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 또는, 치환 또는 비치환된 알킬기이고; Ra 또는 Rb에서, 상기 치환된 알킬기 중의 치환기는 할로겐, C1-C4알킬기, 하이드록시기,
Figure pct00072
, C1-C4알콕시기, C1-C4카르복실기, C1-C4에스테르기 또는 C1-C4아미도기 중의 하나 또는 복수에서 선택되며; Ra1 및 Rb1은 독립적으로 수소 또는 C1-C4의 알킬기이며;
각각의 R3에 있어서, 상기 치환된 하이드록시기 또는 치환된 아미노기에서의 치환기는 C1-4의 알킬기이며, C1-4의 알콕시기, C1-4의 카르복실기, C1-4의 에스테르기 및 C1-4아미도기 중의 하나 또는 복수에서 선택되며;
m은 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며, 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3이며;
m이 2일 경우, 2개의 R1은 각각 벤젠고리의 오르토 및 메타 위치에 있으며, 2개의 R1은 동일하거나 상이하며; 벤젠고리의 오르토 위치의 R1은 F, 치환 또는 비치환된 알킬기이며, 치환 또는 비치환된 알콕시기이고;
Figure pct00073
가 이중결합이고, m이 3일 경우, 2개의 R1은 인접되며, 또한 인접된 2개의 R1은 이들과 연결된 2개의 탄소 원자와 함께 하나의 5 내지 7원 헤테로탄소고리를 형성하며;
또는 상기 일반식（I）으로 표시되는 방향족 비닐 또는 방향족 에틸계 유도체에 있어서,
Figure pct00074
는 치환 또는 비치환된 헤테로방향족고리로 대체되며, 상기 헤테로방향족고리 중의 헤테로원자는 N, O 및 S에서 선택되고, 헤테로원자수는 1 내지 4개이고; 상기 치환된 헤테로방향족고리 중의 치환기는 할로겐, C1-4의 알킬기, 하이드록시기,
Figure pct00075
, C1-4의 알콕시기, C1-4의 카르복실기, C1-4의 에스테르기 및 C1-4아미도기 중의 하나 또는 복수에서 선택되며; 치환기가 복수일 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이하며; Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 또는, 치환 또는 비치환된 알킬기이고; Ra 또는 Rb에 있어서, 상기 치환된 알킬기에서의 치환기는 할로겐, C1-C4알킬기, 하이드록시기,
Figure pct00076
, C1-C4알콕시기, C1-C4카르복실기, C1-C4에스테르기 또는 C1-C4아미도기에서 선택되고; Ra1 및 Rb1은 독립적으로 수소 또는 C1-C4의 알킬기이다.
본 발명의 바람직한 일 실시형태에 있어서,
Figure pct00077
은 바람직하게는
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
또는
Figure pct00088
이다.
본 발명의 바람직한 일 실시형태에 있어서,
Figure pct00089
는 바람직하게는
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
또는
Figure pct00098
이다.
본 발명의 바람직한 일 실시형태에 있어서,
Figure pct00099
은 바람직하게는
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
또는
Figure pct00111
이다.
본 발명의 바람직한 일 실시형태에 있어서, n은 1이고, R3은 할로겐 또는 알콕시기이며, R3이 벤젠고리의 파라 위치일 경우, m은 2 또는 3이고, m이 2일 경우, 벤젠고리의 오르토 위치의 R1은 바람직하게는 할로겐으로 치환된 알킬기이다.
본 발명의 바람직한 일 실시형태에 있어서, n이 1이고, R3이 할로겐일 경우, R3은 바람직하게는 F 또는 Cl이다. R3이 F일 경우, R3은 바람직하게는 벤젠고리의 메타에 위치한다.
본 발명의 바람직한 일 실시형태에 있어서, n이 5일 경우, R3은 중수소이다.
본 발명의 바람직한 일 실시형태에 있어서, 일반식（I）으로 표시되는 방향족 비닐 또는 방향족 에틸계 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사산물, 대사전구체 또는 약물 전구체에 있어서,
Figure pct00112
은 치환 또는 비치환된 헤테로방향족고리로 대체될 수 있으며, 기타 자모 및 기의 정의는 전술한 바와 같다.
본 발명에 있어서, 상기 일반식（I）으로 표시되는 방향족 비닐 또는 방향족 에틸계 유도체는 바람직하게는 하기 임의의 화합물이다:
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
및
Figure pct00117
이다.
본 발명의 바람직한 일 실시형태에 있어서, 상기 일반식（I）으로 표시되는 방향족 비닐 또는 방향족 에틸계 유도체는 바람직하게는 일반식（II）으로 표시되는 방향족 비닐 또는 방향족 에틸계 유도체이다:
Figure pct00118
식 중, R1, R2, R3, n, Ra 및 Rb의 정의는 모두 전술한 바와 같다.
본 발명은 상기 일반식（II）으로 표시되는 방향족 비닐 또는 방향족 에틸계 유도체의 제조방법을 더 제공하며, 화합물（I-a） 및
Figure pct00119
를 하기에 표시된 환원성아민화 반응을 진행시켜, 일반식（II）으로 표시된 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
Figure pct00120
상기 일반식 화합물에 있어서, R1, R2, R3, n, Ra 및 Rb의 정의는 모두 전술한 바와 같으며, m1은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 바람직하게는 0, 1 또는 2이다. 상기 환원성아민화 반응의 방법 및 조건은 당업계의 이러한 반응에 대한 통상적인 방법 및 조건일 수 있다.
상기 환원성아민화 반응에 있어서 산을 더 첨가할 수 있다. 상기 산은 바람직하게는 무기산 및/또는 유기산이다. 상기 무기산은 바람직하게는 염산 및/또는 황산이다. 상기 유기산은 바람직하게는 빙초산이다. 상기 산 및 화합물（I-a）의 몰비는 바람직하게는 0.2:1 내지 5:1（예를 들어 2:1）이다.
상기 용매는 바람직하게는 유기용매 및/또는 물이다. 상기 유기용매는 당업계의 이러한 반응에 대한 통상적인 유기용매일 수 있으며, 바람직하게는 알코올계 용매, 염소화탄화수소계 용매, 에테르계 용매 및 아미드계 용매 중의 하나 또는 복수이다. 상기 알코올계 용매는 바람직하게는 메탄올 및/또는 에탄올이다. 상기 염소화탄화수소계 용매는 바람직하게는 메틸렌클로라이드이다. 상기 에테르계 용매는 바람직하게는 1,4-디옥산이다. 상기 아미드계 용매는 바람직하게는 N, N-디메틸포름아미드이다. 상기 용매는 바람직하게는 알코올계 용매 및 염소화탄화수소계 용매의 혼합용매이며, 예를 들어 메탄올 및 메틸렌클로라이드의 혼합용매이다. 상기 알코올계 용매 및 염소화탄화수소계 용매의 혼합용매에 있어서, 상기 알코올계 용매 및 상기 염소화탄화수소계 용매의 체적비는 바람직하게는 1:0.1 내지 1:5（예를 들어 1:1）이다. 상기 용매의 양은 반응진행에 영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않을 수 있으며, 상기 용매 및 화합물（I-a）로 표시되는 화합물의 체적질량비는 바람직하게는 10mL/g 내지 200mL/g이다.
상기 환원제는 이러한 환원성아민화 반응에서 통상적으로 사용되는 환원제일 수 있으며, 바람직하게는 시아노수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 수소화붕소나트륨 및 수소화붕소리튬중의 하나 또는 복수이며, 바람직하게는 시아노수소화붕소나트륨이다. 상기 환원제 및 화합물（I-a）의 몰비는 바람직하게는 0.3:1 내지 10:1（예를 들어 5:1）이다.
상기 환원성아민화 반응에 있어서, 화합물（I-a） 및
Figure pct00121
의 몰비는 바람직하게는 1:1 내지 1:3（바람직하게는 1:2）이다.
상기 환원성아민화 반응의 온도는 바람직하게는 0℃ 내지 120℃이며, 더 바람직하게는 0℃ 내지 50℃이고, 더 한층 바람직하게는 실온（10℃ 내지 30℃）이다.
상기 환원성아민화 반응의 과정은 TLC 또는 HPLC를 통해 모니터링할 수 있으며, 일반적으로 화합물（I-a）로 표시되는 화합물이 소실되는 시점을 반응이 끝나는 시점으로 한다.
상기 환원성아민화 반응이 끝날 때, 후처리를 통해 산물을 더 한층 정제할 수 있다. 상기 후처리의 방법은 바람직하게는 재결정, 실리카겔 박층 크로마토그래피 플레이트 정제（예를 들어 메틸렌클로라이드:메탄올=15:1）, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 정제 및 고성능 액체 크로마토그래피 정제（이동상: 물（10 mM 탄산수소암모늄） 및 아세토니트릴; 구배: 25% 내지 55%）방법 중의 하나 또는 복수를 포함한다.
상기 화합물（I-a）의 제조방법은 바람직하게는 용매에서, 팔라듐 촉매의 작용하에, 화합물（II-b） 및
Figure pct00122
로 하기에 나타내는 커플링반응을 진행시켜, 화합물（I-a）을 수득하는 단계를 포함한다.
Figure pct00123
여기서, R1, R2, R3, n, Ra 및 Rb의 정의는 모두 전술한 바와 같고, X는 할로겐이고, m1은 0, 1, 2, 3 또는 4이며, 바람직하게는 0, 1 또는 2이다.
상기 커플링반응의 방법과 조건은 당업계의 이러한 반응의 통상적인 방법과 조건일 수 있다.
화합물（I-a）의 제조방법에 있어서, 상기 커플링반응은 염기를 첨가할 수도 있다. 상기 염기는 바람직하게는 알칼리금속의 탄산염, 더 바람직하게는 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘이다. 상기 염기 및 화합물（II-b）의 몰비는 바람직하게는 1:1 내지 5:1이다.
화합물（I-a）의 제조방법에 있어서, 상기 용매는 바람직하게는 유기용매 및/또는 물이다. 상기 유기용매는 당업계의 이러한 반응에 대한 통상적인 유기용매일 수 있으며, 바람직하게는 에테르계 용매, 방향족 탄화수소계 용매 및 아미드계 용매 중의 하나 또는 복수이다. 상기 에테르계 용매는 바람직하게는 1,4-디옥산 및 에틸렌글리콜디메틸에테르이다. 상기 방향족 탄화수소계 용매는 바람직하게는 톨루엔이다. 상기 아미드계 용매는 바람직하게는 N, N-디메틸포름아미드이다. 상기 용매는 바람직하게는 방향족 탄화수소계 용매이다. 상기 용매 및 상기 화합물（II-b）의 체적 질량비는 바람직하게는 10mL/g 내지 110mL/g이다.
화합물（I-a）의 제조방법에 있어서, 상기 팔라듐 촉매는 이러한 유형의 커플링반응에서 통상적으로 사용되는 팔라듐 촉매일 수 있으며, 바람직하게는 [1,1'-비스（디페닐포스피노）페로센]디클로로팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 아세트산 팔라듐 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 중의 하나 또는 복수이다. 상기 팔라듐 촉매와 상기 화합물（II-b）의 몰비는 바람직하게는 0.005:1 내지 0.5:1이며, 더 바람직하게는 0.01:1 내지 0.10:1이다.
화합물（I-a）의 제조방법에 있어서, 상기 커플링반응은 바람직하게는 리간드의 작용 하에 진행되며, 상기 리간드는 바람직하게는 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐이다.
화합물（I-a）의 제조방법에 있어서, 상기 커플링반응의 온도는 바람직하게는 50℃ 내지 150℃（예를 들어 80 내지 90℃）이다.
화합물（I-a）의 제조방법에 있어서, 상기 커플링반응의 과정은 TLC 또는 HPLC를 통해 모니터링할 수 있으며, 일반적으로 화합물（II-b)이 소실되는 시점을 반응이 끝나는 시점으로 한다.
화합물（I-a）의 제조방법에 있어서, 상기 커플링반응이 끝날 때, 후처리를 통해 산물을 더 한층 정제할 수 있다. 상기 후처리의 방법은 바람직하게는 재결정, 실리카겔 박층 크로마토그래피 플레이트 정제, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 정제（용리제=석유에테르: 에틸아세테이트） 및 고성능 액체 크로마토그래피 정제 방법 중의 하나 또는 복수를 포함한다.
당업자들은 본 발명의 화합물의 구조를 확인한 후. 본 분야에서 숙지하고 있는 다양한 방법(예하면 화학합성 또는 식물 중에서의 추출 방법)을 통해, 공지된 원료를 이용하여 본 발명의 화합물을 얻을 수 있으며, 이러한 방법은 모두 본 발명에 포함된다. 따로 설명되거나 또는 제조방법이 제공되지 않는 한 본 발명의 화합물 또는 이의 중간체를 제조하는데 사용되는 원료는 모두 본 분야에서 이미 알고 있거나 또는 상업적으로 구매하여 얻을 수 있는 것이다.
본 발명은 PD-1억제제 및/또는 PD-L1억제제를 제조하는데 있어서의 일반식 （I）으로 표시되는 방향족 비닐 또는 방향족 에틸계 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 중수소화물, 대사산물, 대사전구체 또는 약물 전구체의 용도를 더 제공한다.
본 발명은 종양, 감염, 자가면역성 질환 또는 이에 관련된 질환을 예방, 완화 또는 치료하는 약물을 제조하는데 있어서의 상기 일반식（I）으로 표시되는 방향족 비닐 또는 방향족 에틸계 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 중수소화물, 대사산물, 대사전구체 또는 약물 전구체의 용도도 제공한다.
상기 종양은 바람직하게는 폐암, 식도암, 위암, 결직장암, 간암, 비인두암, 뇌종양, 유방암, 자궁경부암, 혈액암 및 골암 중 하나 또는 복수이다.
본 발명은 또한 치료 및/또는 예방 유효량의 상기 일반식（I）으로 표시되는 방향족 비닐 또는 방향족 에틸계 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 중수소화물, 대사산물, 대사전구체 또는 약물 전구체, 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 희석제를 포함한 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은:
PD-L1 항체; 및
소분자 PD-1/PD-L1 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한 약학 조성물을 제공한다.
상기 PD-L1 항체는 Atezolizumab（아테졸리주맙）, Durvalumab, Avelumab, Cemiplimab, KN035, CS1001, MBS2311, BGB-A333, KL-A167, SHR-1316 및 STI-A1014 중의 하나 또는 복수일 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 PD-L1 항체는 Durvalumab이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 방향족 비닐 또는 방향족 에틸계 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 중수소화물, 대사산물, 대사전구체 또는 약물 전구체이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 소분자 PD-1/PD-L1 억제제의 분자량은 1500달톤 미만이며, 예를 들어 1400, 1300, 1200, 1100, 1000, 900, 800, 700, 600 또는 500달톤 미만이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 PD-1/PD-L1결합실험（예를 들어 본 문의 효과실시예 1중의 PD-1/PD-L1결합실험）에서 100 nM보다 낮은 IC50값을 가지며, 예를 들어 90 nM, 80 nM, 70 nM, 60 nM, 50 nM, 40 nM, 30 nM, 20 nM, 10 nM 또는 1 nM의 IC50값이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 PD-L1에 결합한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 PD-1에 결합한다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 PD-L1억제제이다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 PD-1억제제이다.
본 발명의 범위 내의 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 WO2015034820（전문은 본 명세서에 참조로 포함）에 개시된 화합물을 포함하며, 예를 들어
Figure pct00124
,
Figure pct00125
이다.
본 발명의 범위내의 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 WO2018009505（전문은 본 명세서에 참조로 포함）에 개시된 화합물을 더 포함하며, 예를 들어
Figure pct00126
,
Figure pct00127
이다.
본 발명의 범위내의 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 WO2018195321（전문은 본 명세서에 참조로 포함）에 개시된 화합물을 더 포함하며, 예를 들어
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
이다.
본 발명의 범위내의 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 WO2018119263（전문은 본 명세서에 참조로 포함）에 개시된 화합물을 더 포함하며, 예를 들어
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
이다.
본 발명의 범위내의 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 WO2018119221（전문은 본 명세서에 참조로 포함）에 개시된 화합물을 더 포함하며, 예를 들어
Figure pct00135
,
Figure pct00136
이다.
본 발명의 범위내의 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 WO2018119224（전문은 본 명세서에 참조로 포함）에 개시된 화합물을 더 포함하며, 예를 들어
Figure pct00137
이다.
본 발명의 범위내의 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 WO2018119236（전문은 본 명세서에 참조로 포함）에 개시된 화합물을 더 포함하며, 예를 들어
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
이다.
본 발명의 범위내의 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 WO2018119266（전문은 본 명세서에 참조로 포함）에 개시된 화합물을 더 포함하며, 예를 들어
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
이다.
본 발명의 범위내의 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 WO2018119286（전문은 본 명세서에에 참조로 포함）에 개시된 화합물을 더 포함하며, 예를 들어
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
이다.
본 발명의 범위내의 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 WO2018044783（전문은 본 명세서에 참조로 포함）에 개시된 화합물을 더 포함하며, 예를 들어
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
이다.
본 발명의 범위내의 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 WO2018013789（전문은 본 명세서에 참조로 포함）에 개시된 화합물을 더 포함하며, 예를 들어
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
이다.
본 발명의 범위내의 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 WO2017222976（전문은 본 명세서에 참조로 포함）에 개시된 화합물을 더 포함하며, 예를 들어
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
이다.
본 발명의 범위내의 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 WO2017205464（전문은 본 명세서에 참조로 포함）에 개시된 화합물을 더 포함하며, 예를 들어
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
이다.
본 발명의 범위내의 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 WO2017192961（전문은 본 명세서에 참조로 포함）에 개시된 화합물을 더 포함하며, 예를 들어
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
이다.
본 발명의 범위내의 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 WO2017112730（전문은 본 명세서에 참조로 포함）에 개시된 화합물을 더 포함하며, 예를 들어
Figure pct00170
,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
이다.
본 발명의 범위내의 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 WO2017106634（전문은 본 명세서에 참조로 포함）에 개시된 화합물을 더 포함하며, 예를 들어
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
이다.
본 발명의 범위내의 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 WO2017087777（전문은 본 명세서에 참조로 포함）에 개시된 화합물을 더 포함하며, 예를 들어
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
이다.
본 발명의 범위내의 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 WO2017070089（전문은 본 명세서에 참조로 포함）에 개시된 화합물을 더 포함하며, 예를 들어
Figure pct00182
,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
이다.
본 발명의 범위내의 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 WO2018026971（전문은 본 명세서에 참조로 포함）에 개시된 화합물을 더 포함하며, 예를 들어
Figure pct00186
,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
이다.
본 발명의 범위내의 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 WO2018005374（전문은 본 명세서에 참조로 포함）에 개시된 화합물을 더 포함하며, 예를 들어
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
이다.
본 발명의 범위내의 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 WO2018051254（전문은 본 명세서에 참조로 포함）에 개시된 화합물을 더 포함하며, 예를 들어
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
이다.
본 발명의 범위내의 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 CN201711445262.9（전문은 본 명세서에 참조로 포함）에 기재된 화합물을 더 포함하며, 예를 들어
Figure pct00197
,
Figure pct00198
이다.
본 발명의 범위내의 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 CN201710064453.4（전문은 본 명세서에 참조로 포함）에 기재된 화합물을 더 포함하며, 예를 들어
Figure pct00199
,
Figure pct00200
이다.
본 발명의 범위내의 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 WO2017202273（전문은 본 명세서에 참조로 포함）에 개시된 화합물을 더 포함하며, 예를 들어
Figure pct00201
,
Figure pct00202
이다.
본 발명의 범위내의 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 WO2017202275（전문은 본 명세서에 참조로 포함）에 개시된 화합물을 더 포함하며, 예를 들어
Figure pct00203
,
Figure pct00204
이다.
본 발명의 범위내의 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 WO2017202276（전문은 본 명세서에 참조로 포함）에 개시된 화합물을 더 포함하며, 예를 들어
Figure pct00205
,
Figure pct00206
이다.
본 발명의 범위내의 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 WO2018006795（전문은 본 명세서에 참조로 포함）에 개시된 화합물을 더 포함한다.
본 발명의 범위내의 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 CN201710539028.6（전문은 본 명세서에 참조로 포함）에 개시된 화합물을 더 포함하며, 예를 들어
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
및
Figure pct00210
이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 또한 상기와 같은 일반식（I）으로 표시되는 방향족 비닐 또는 방향족 에틸계 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 중수소화물, 대사산물, 대사전구체 또는 약물 전구체일 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 화합물29 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 PD-L1 항체는 Durvalumab이며; 또한,
상기 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 화합물29
Figure pct00211
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
상기 PD-L1 항체 및 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 단일 약학 조성물에 존재할 수 있거나, 각각 분리된 단독 약학 조성물에 존재할 수 있다. PD-L1 항체 및 소분자 PD-1/PD-L1 억제제를 상이한 투여 경로 또는 상이한 투여 간격으로 투여해야 할 경우, 바람직하게는 PD-L1 항체 및 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 각각 분리된 단독 약학 조성물에 존재한다.
상기 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 약학 조성물은:
PD-L1 항체;
소분자 PD-1/PD-L1 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및,
약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 약학 조성물에 있어서:
첫번째 약학 조성물은, PD-L1 항체 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고;
두번째 약학 조성물은, 소분자 PD-1/PD-L1 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
상기 약학 조성물은 위장관을 통한 투여용제형（예를 들어 경구투여） 및 비경구 투여용 제형（예를 들어 주사제형）을 포함하는 상이한 투여 방식에 따라 다양한 적합한 제형으로 제조될 수 있다. 여기서, PD-L1 항체 및 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 하나의 단독적인 단위 제형 또는 각각 상이한 단위 제형에 존재할 수 있다. PD-L1 항체 및 소분자 PD-1/PD-L1 억제제의 투여 경로, 투여 간격이 상이할 경우, 바람직하게는 PD-L1 항체 및 소분자 PD-1/PD-L1 억제제가 상이한 단위 제형에 존재할 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 PD-L1 항체는 주사제형이며, 예를 들어 피하 주사제형, 근육 주사제형 또는 정맥 주사제형이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 PD-L1 항체는 피하주사제형이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 PD-L1 항체는 정맥주사제형이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 PD-L1 항체는 Durvalumab이고, 이는 주사제형이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 PD-L1 항체는 Durvalumab이고, 이는 피하 주사제형이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 PD-L1 항체는 Durvalumab이고, 이는 정맥 주사제형이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 경구투여 제형이며, 예를 들어 경구 고체 제형（예를 들어 정제, 캡슐, 환약, 과립제） 및 경구 액체 제형（예를 들어 경구용액제, 경구현탁제 또는 시럽제）이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 경구 액체 제형이고, 예를 들어 경구 현탁제이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 화합물29이며, 이는 경구 액체 제형이고, 예를 들어 경구 현탁제이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 화합물29이며, 이는 10%（w/v）의 폴리옥시에텔렌경화피마자오일40（Cremophor RH40）, 20%（w/v）의 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린（SBE-β-CD） 및 70%（w/v）의 물로 이루어진 화합물29 현탁액（즉 일정량의 화합물29를 10%（w/v）의 폴리옥시에텔렌경화피마자오일40, 20%의 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린 및 70%의 물로 이루어진 혼합물에 현탁）이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 PD-L1 항체는 Durvalumab이고; 상기 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 화합물29 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며;
여기서, Durvalumab은 주사제형이고; 화합물29는 경구투여 제형이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 PD-L1 항체는 Durvalumab이고; 상기 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 화합물29 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며;
여기서, Durvalumab은 피하 주사 제형이고; 화합물29는 경구 액체 제형이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 PD-L1 항체는 Durvalumab이고; 상기 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 화합물29이며;
여기서, Durvalumab은 정맥 주사제형이고; 화합물29는 경구 액체 제형이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 PD-L1 항체는 Durvalumab이고; 상기 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 화합물29이며;
여기서, Durvalumab은 피하 주사제형이고; 화합물29는 10% (w/v)의 폴리옥시에텔렌경화피마자오일40, 20%의 (w/v)설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린 및 70%의 물로 이루어진 화?물29 현탁액이다.
약학 조성물은 단위 용량당 예정량의 활성성분을 함유하는 단위제형으로 제공될수 있다. 당업자에게 공지된 바와 같이, 용량당 활성성분의 양은 치료할 병증, 투여경로, 및 환자의 연령, 체중 및 상황에 따라 달라진다. 바람직한 단위 용량 조성물은 활성 성분의 단일용량, 일일용량 또는 하위용량, 또는 이의 적합한 부분을 함유한다. 또한, 이러한 약학 조성물은 제약분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 약학 조성물의 단위제형에 있어서 PD-L1 항체 및 소분자 PD-1/PD-L1 억제제의 함량은 치료유효량이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 암은 폐암, 위암, 결직장암, 자궁경부암, 난소암, 전립선암, 유방암, 췌장암, 간암, 방광암, 신장암, 골암, 피부암, 흑색종, 신경교종, 교모세포종, 백혈병 또는 림프종이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 암은 폐암, 결직장암, 유방암, 흑색종, 백혈병 또는 림프종이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 암은 결직장암이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 암은 결장암이다.
상기 PD-L1 항체 및 소분자 PD-1/PD-L1 억제제의 투여형태（예를 들어 투여경로, 투여용량, 투여간격）는 최상의 치료효과를 제공하기 위해 필요에 따라 당업자에 의해 조정될 수 있다.
상기 PD-L1 항체 및 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 동시 투여하거나 또는 별도로 투여할 수 있다（예를 들어 순차적으로 투여）. 상기 “동시 투여”는, PD-L1 항체 및 소분자 PD-1/PD-L1 억제제를 PD-L1 항체 및 소분자 PD-1/PD-L1 억제제를 함유하는 단일 약학 조성물에서 동시에 적용 및 병용할 수 있임을 지칭한다. 상기 “별도 투여”는, PD-L1 항체 및 소분자 PD-1/PD-L1 억제제를 PD-L1 항체 및 소분자 PD-1/PD-L1를 함유하는 억제제 중 하나인 각각의 단독 약학 조성물에서 순차적 형태로 별도로 투여하는 것을 지칭하며, 예를 들어 PD-L1 항체 또는 소분자 PD-1/PD-L1 억제제를 우선 투여하고 다른 하나를 두번째로 적용하는 것이다. 이러한 순차적 적용은 시간적으로 근접(예하면 동시)하거나 시간적 간격이 꽤 넓은 것일 수 있다.
상기 PD-L1 항체는 당업계의 임의의 적합한 경로에 의해 투여될 수 있으며, 경구 투여, 주사（예를 들어 정맥, 근육, 피하） 등을 포함한다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 PD-L1 항체는 주사로 투여된다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 PD-L1 항체는 정맥주사로 투여된다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 PD-L1 항체는 피하주사로 투여된다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 PD-L1 항체는 Durvalumab이고, 주사로 투여된다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 PD-L1 항체는 Durvalumab이고, 정맥주사로 투여된다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 PD-L1 항체는 Durvalumab이고, 피하주사로 투여된다.
상기 PD-L1 항체（예를 들어 Durvalumab）는 피시험자의 체중에 따라 투여되며, 비한정적인 예시적 범위는 1.0 내지 1000 mg/kg이고, 예를 들어 10 내지 150 mg/kg이며, 예를 들어 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 30 mg/kg, 40 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 110 mg/kg, 120 mg/kg 또는 150 mg/kg이다. 일부 실시형태에 있어서, PD-L1 항체의 용량은 20 mg/kg이다. 상기 용량은 QD（1일 1회）, BID（1일 2회）, TID（1일 3회）, QOD（1일 간격）, QW（주 1회）, BIW（주 2회） 또는 Q2W（2주 1회）등 빈도로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 PD-L1 항체는 BIW빈도로 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 PD-L1 항체（예를 들어 Durvalumab）는 주사로（예를 들어 정맥주사, 피하주사）상기 용량, 빈도에 따라 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 PD-L1 항체는 Durvalumab이고, 주사로（예를 들어 정맥주사, 피하주사）20 mg/kg의 용량으로 BIW빈도로 투여된다.
상기 PD-L1 항체（예를 들어 Durvalumab）는 용량을 정하여 피시험자에게 투여할 수 있으며, 즉 피시험자에게 정해진 용량 또는 예정량을 투여할 수 있다.
상기 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 경구, 주사（예를 들어 정맥, 근육, 피하） 등을 포함하는 당업계의 임의의 적합한 경로에 의해 투여될 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 경구투여된다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 화합물29이며, 경구투여된다.
상기 소분자 PD-1/PD-L1 억제제의 투여 형태는 최상의 치료효과를 제공하기 위해 필요에 따라 조정될 수 있다.
상기 소분자 PD-1/PD-L1 억제제（예를 들어 화합물29）는 피시험자의 체중에 따라 투여될 수 있으며, 비한정적인 예시적 범위는 1.0 내지 1000 mg/kg이고, 예를 들어 5 내지 180 mg/kg, 예를 들어 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 30 mg/kg, 40 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 110 mg/kg, 120 mg/kg 또는 150 mg/kg이다. 일부 실시형태에 있어서, 소분자 PD-1/PD-L1 억제제의 용량은 15 내지 180 mg/kg이고, 예를 들어 30 내지 120 mg/kg, 예를 들어 60 내지 120 mg/kg이다. 상기 용량은 QD（1일 1회）, BID（1일 2회）, TID（1일 3회）, QOD（1일 간격）, QW（주 1회）, BIW（주 2회） 또는 Q2W（2주 1회）의 빈도로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에 있어서, 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 BID빈도에 따라 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 소분자 PD-1/PD-L1 억제제（예를 들어 화합물29）는 상기 용량, 빈도에 따라 경구 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 화합물29이고, 60 mg/kg의 용량으로 BID 빈도에 따라 경구 투여된다.
상기 소분자 PD-1/PD-L1 억제제（예를 들어 화합물29）는 피시험자에게 고정 용량으로 투여할 수도 있으며, 즉 피시험자에게 고정 또는 예정량의 용량을 투여하는 것이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 PD-L1 항체는 Durvalumab이고, 주사（예를 들어 정맥주사, 피하주사）를 통해 20 mg/kg의 용량으로 BIW빈도에 따라 투여되며; 또한,
상기 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 화합물29이고, 60 mg/kg의 용량으로 BID 빈도에 따라 경구 투여된다.
상기 PD-L1 항체 및 소분자 PD-1/PD-L1 억제제를 별도로 투여 시, 상기 PD-L1 항체 및 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 각각의 투여주기에 따라 연속적으로 투여될 수 있다. 상기 PD-L1 항체 및 소분자 PD-1/PD-L1 억제제의 투여 주기는 동일한 시간에 시작되거나 또는 상이한 시간에 시작될 수 있다. 예를 들어, 상기 PD-L1 항체 및 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 각각의 투여주기에 따라 동일한 날에 연속 투여 가능하며; 또는, 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 PD-L1 항체 투여 개시 후 2일째 또는 3일째 또는 3일째 지나서 투여된 후, 각각의 투여주기에 따라 연속 투여한다.
본 명세서의 상기 약학 조성물은 약물조합키트（또는 완전약물키트）의 형태로 제시가능하다. 상기 용어 “약물조합키트” 또는 “완전약물키트”는 PD-L1 항체 및 소분자 PD-1/PD-L1 억제제의 하나 또는 복수의 약학 조성물의 용기에 투여되는 것을 지칭한다. 상기 PD-L1 항체 및 소분자 PD-1/PD-L1 억제제가 동시에 투여될 경우, 상기 약물조합키트는 단일 약학 조성물 또는 단독 약학 조성물의 PD-L1 항체 및 소분자 PD-1/PD-L1 억제제를 포함할 수 있다. PD-L1 항체 및 소분자 PD-1/PD-L1 억제제를 동시에 투여하지 않을 경우, 상기 약물 조합키트는 분리된 PD-L1 항체를 포함하는 제1 약학 조성물, 소분자 PD-1/PD-L1 억제제를 포함하는 제2 약학 조성물을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 약학 조성물은:
PD-L1 항체;
소분자 PD-1/PD-L1 억제제; 및,
약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하며;
여기서 PD-L1 항체 및 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 동시 투여 및/또는 별도 투여에 적합한 형태로 제공된다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 약물조합키트는:
제1 용기, 제1 약학 조성물을 포함하며, 상기 제1 약학 조성물은 PD-L1 항체 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하며;
제2 용기, 제2 약학 조성물을 포함하며, 상기 제2 약학 조성물은 소분자 PD-1/PD-L1 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
본 명세서에서 상기 약학 조성물은 단독으로 사용되거나 또는 하나 또는 복수의 기타 치료제（예를 들어 면역조절제, 기타 항종양제 등등）와 병용하여 사용될 수 있다. 따라서, 본 명세서에서 상기 약학 조성물은 PD-L1 항체, 소분자 PD-1/PD-L1 억제제 및 선택 가능한 기타 치료제를 포함할 수 있다. 이러한 약학 조성물은 함께 또는 별도로 적용될 수 있으며, 별도로 투여될 경우, 동시에 또는 시간상 가깝고 먼 순서로 순차적으로 수행가능하다.
본 명세서에서 상기 약학 조성물은 암치료의 기타 치료방법（예를 들어 화학요법, 수술 및/또는 방사선요법 등）과 함께 사용할 수도 있다.
본 명세서에서 사용하는 용어 “소분자 PD-1/PD-L1 억제제”는 （부분 또는 완전하게） PD-L1/PD-1 경로의 활성을 직접 또는 간접적으로 감소 또는 억제할 수 있는 모든 소분자 화합물을 지칭하며, 이는 “소분자 PD-1/PD-L1 경로 억제제”로 표현될 수 있다. 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 PD-1, PD-L1, 및/또는 PD-1/PD-L1의 상호작용을 억제할 수 있다. 여기서, “소분자”는 생물학적 거대분자와 반대되는 개념으로 이해해야 하며, 즉 소분자는 생물학적 거대분자 약물（예를 들어 항체）을 포함하지 않으며, 이는 불분명한 것으로 이해되어서는 안된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “항체”는 완전한 분자 및 항원결합 부위를 함유하고 있는 에피토프에 결합할 수 있는 단편을 포함하는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “PD-L1”은 동종형, 예를 들어 인간 PD-L1, 인간 PD-L1의 종 상동체와 같은 포유동물, 및 하나 이상의 PD-L1과의 공통 에피토프를 함유하는 유사체를 포함한다. PD-L1의 아미노산 서열은, 예를 들어 인간 PD-L1은, 당업계에 이미 알려진 것이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “상동”은 2개의 고분자사이의 서브유닛 서열의 동일성을 지칭하며, 예를 들어, 2개의 DNA분자 또는 2개의 RNA분자사이와 같은 두개의 핵산분자사이, 또는 2개의 펩타이드분자사이를 지칭한다. 2개의 분자가 한 개의 서브유닛 위치에서 동일한 단량체 서브유닛에 의해 점유될 때, 예를 들어 , 2개의 DNA분자가 각각의 위치에서 아데닌에 의해 점유되면, 그들은 상기 위치에서 상동이거나 또는 동일하다. 두 서열 간의 상동성은 일치하거나 또는 상동위치 수의 직접적인 함수이며; 예를 들어, 2개의 서열에서의 절반의 위치(예를 들어, 10개 서브유닛 길이의 중합체 중의 5개 위치)가 상동이면, 두 서열은 50%상동이며; 만약 90%의 위치(예를 들어 , 10개 중 9개)가 일치하거나 상동이면, 2개의 서열은 90% 상동이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “PD-L1 항체”는 다클론항체 또는 단일클론항체일 수 있다. 여기서 용어 “단일클론항체”는 단일 특정 항원 에피토프에 대해서만 결합 특이성 및 친화성을 갖고 있는 항체를 지칭한다. 단일클론항체는 하이브리도마 방법 또는 하이브리도마 방법을 사용하지 않은 방법(예를 들어 재조합 방법)으로 제조 가능하다.
본 명세서에서 상기 PD-L1 항체는 인간화일 수 있다. 여기서 용어 “인간화”는 비인간 면역글로불린으로부터 유래된 최소서열을 함유하는 비인간(예를 들어, 마우스)항체 형태를 의미하며, 이는 키메라 면역글로불린, 면역글로불린 사슬 또는 이의 단편일 수 있다.
본 명세서에서 상기 PD-L1 항체는 이와 80%이상의 상동성, 바람직하게는 90%이상, 더 바람직하게는 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%이상의 상동성을 갖는 항체분자를 더 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “치료”는 치료요법을 지칭한다. 특정질환과 관련될 경우, 치료는: (1)질환 또는 질환의 하나 또는 복수의 생물학적 징후의 완화, (2)(a)병증을 유발하거나 또는 일으키는 생물학적 캐스케이드 중의 하나 또는 복수의 포인트 혹은 (b)병증의 하나 또는 복수의 생물학적 징후에 대한 간섭, (3)병증과 관련된 하나 또는 복수의 증상, 효과 또는 부작용, 혹은 병증 또는 이의 치료와 관련된 하나 또는 복수의 증상, 효과 또는 부작용에 대한 개선, 또는(4)병증 또는 병증의 하나 또는 복수의 생물학적 징후의 발달에 대한 지연을 지칭한다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명의 화합물은 예방 조치로 투여된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, “예방” 또는 “예방하는”은 주어진 질환 또는 병증의 상태를 획득할 위험을 감소시키는 것을 지칭한다. 실시예의 바람직한 형태에서, 지정된 화합물을 예방조치로 암 또는 자가면역성질환 가족력이 있거나 경향이 있는 피시험자에게 투여한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “치료 유효량”은 피시험자에게 투여 시 본 명세서에 기재된 질환 또는 병증을 효과적으로 치료할 수 있는 화합물의 양을 가리킨다. “치료 유효량”을 구성하는 화합물의 양은 화합물, 병증 및 이의 심각한 정도, 치료를 받는 피시험자의 연령, 화합물 제형, 투여방식, 투여 간격 등에 다라 변화되나, 당업계의 기술자의 필요에 따라 결정될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “투여”는 피시험자에게 하나 또는 복수의 물질（예를 들어 PD-L1 항체 및/또는 PD-L1 소분자 억제제）을 적용하는 것을 지칭하며, 이는 “적용”으로 표현되기도 한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “약학 조성물”（pharmaceutical composition）은 “약학 조성”（pharmaceutical combination）으로도 표현될 수 있으며, 이 두가지는 본 명세서에서 서로 대체될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 용어 “용량”은 단일 투여량이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “용기”는 의약품의 저장, 운송, 분배 및/또는 취급에 적합한 모든 용기 및 덮개를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “약학적으로 허용 가능한”은, 염, 조성물, 부형제 등 일반적으로 무독성이고, 안전하며, 또한 피시험자에게 사용하기에 적합함을 지칭하며, 바람직하게는 표유동물 피시험대상, 더 바람직하게는 인간 피시험자이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “피시험자” 또는 “환자”는 본 발명의 실시예에 따라, 곧 또는 이미 상기 화합물 또는 조성물의 투여를 거친 임의의 동물을 지칭하며, 바람직하게는 포유동물이며, 가장 바람직하게는 인간이다. 본문에서 사용된 바와 같이, 용어 “포유동물”은 임의의 포유동물을 포함한다. 포유동물의 실시예는 소, 말, 양, 돼지, 고양이, 개, 마우스, 랫드, 래빗, 기니피그, 원숭이, 인간 등을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 제일 바람직하게는 인간이다. 용어 “피시험자” 및 “환자”는 본 명세서에서 호환하여 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “약학적으로 허용 가능한 염”은 약학적으로 허용 가능한 유기염 또는 무기염을 지칭한다. 예시적 염은 황산염, 구연산염, 아세트산염, 옥실산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 질산염, 중황산염, 인산염, 산성 인산염, 이소니코틴산염, 젖산염, 살리실산염, 산성 구연산염, 주석산염, 올레산염, 타닌산염, 판토텐산염, 주석산수소염, 아스코르브산염, 숙신산염, 말레산염, 겐티시네이트(gentisinate), 푸마르산염, 글루콘산염, 글루쿠론산염, 당산염, 포름산염, 안식향산염, 글루탐산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 및 팜산염(즉, 1-1-메틸렌-비스(2-하이드록시-3-나프토에트))을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에 있어서 사용된 화합물은 다양한 아미노산과 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 적합한 알칼리염은 알루미늄염, 칼슘염, 리튬염, 마그네슘염, 칼륨염, 나트륨염, 아연염, 비스무트염, 및 디에탄올아민염을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 약학적으로 허용 가능한 염의 리뷰는 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, ed., Wiley-VCH, 2002)을 참조한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “할로겐”은 바람직하게는 F, Cl, Br 또는 I이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “치환 또는 비치환된 알킬기”는 바람직하게는 치환 또는 비치환된 C1-C4의 알킬기이다. 상기 치환 또는 비치환된 C1-C4의 알킬기는 바람직하게는 치환 또는 비치환된 메틸기, 치환 또는 비치환된 에틸기, 치환 또는 비치환된 n-프로필기, 치환 또는 비치환된 이소프로필기, 치환 또는 비치환된 n-부틸기, 치환 또는 비치환된 이소부틸기, 또는, 치환 또는 비치환된 tert-부틸기이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “치환 또는 비치환된 알콕시기”는 바람직하게는 치환 또는 비치환된 C1-C4의 알콕시기이다. 상기 치환 또는 비치환된 C1-C4의 알콕시기는 바람직하게는 치환 또는 비치환된 메톡시기, 치환 또는 비치환된 에톡시기, 치환 또는 비치환된 n-프로폭시기, 치환 또는 비치환된 이소프로폭시기, 치환 또는 비치환된 n-부톡시기, 치환 또는 비치환된 이소부톡시기, 또는, 치환 또는 비치환된 tert-부톡시기이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “알킬티오기”는 바람직하게는 -S-Rs이고, 여기서, Rs는 C1-C4의 알킬기이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “C1-4의 알킬기”는 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기 또는 tert-부틸기이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “C1-4알콕시기”는 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기 또는 tert-부톡시기이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “C1-4카르복실기”는 바람직하게는
Figure pct00212
,
Figure pct00213
,
Figure pct00214
,
Figure pct00215
,
Figure pct00216
,
Figure pct00217
또는
Figure pct00218
이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “C1-4에스테르기”는 바람직하게는
Figure pct00219
이며; 여기서, R2a는 C1-C4알킬기이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “C1-4아미도기”는 바람직하게는
Figure pct00220
이며; 여기서, R1b는 수소 또는 C1-C4알킬기이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “헤테로방향족고리”는 바람직하게는 C1-C10의 헤테로 방향족고리이며, 더 바람직하게는 아크리딘고리, 카바졸고리, 신놀린고리, 카보린고리, 퀴녹살린고리, 이미다졸고리, 피라졸고리, 피롤고리, 인돌고리, 인돌린고리, 벤조트리아졸고리, 벤즈이미다졸고리, 푸란고리, 티오펜고리, 이소티아졸고리, 벤조티오펜고리, 디하이드로벤조티오펜고리, 벤조푸란고리, 이소벤조푸란고리, 벤조옥사졸고리, 벤조푸란고리, 벤조피라졸고리, 퀴놀린고리, 이사자덴고리, 이소퀴놀린고리, 옥사졸고리, 옥사디아졸고리, 이속사졸고리, 인돌고리, 피라진고리, 피리도피리딘고리, 테트라조피리딘고리, 이미다조피리딘고리, 이미다조피라진고리, 피리다진고리, 피리딘고리, 나프티리딘고리, 피리미딘고리, 테트라졸고리, 티아디아졸고리, 티아졸고리, 티오펜고리, 트리아졸고리, 퀴나졸린고리, 테트라히드로퀴놀린고리, 디히드로벤즈이미다졸고리, 디히드로벤조푸란고리, 디히드로벤조옥사졸고리 또는 디히드로퀴놀린고리이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “5 내지 7원 헤테로탄소고리”는 헤테로원자가 산소 및/또는 질소에서 선택되고, 헤테로 원자의 수가 1 내지 4개인 5 내지 7원 헤테로탄소고리를 지칭한다. 상기 5 내지 7원 헤테로탄소고리에는 5, 6 또는 7개의 고리원자가 있다. 상기 5 내지 7원 헤테로탄소고리는 아제티딘고리, 피페라진고리, 피페리딘고리, 피롤고리, 모르폴린고리, 티오모르폴린고리, 1,4-디옥산, 피란고리, 디히드로이미다졸고리, 디히드로이속사졸고리, 디히드로이소티아졸고리, 디히드로옥사디아졸고리, 디히드로옥사졸고리, 디하이드로피라진고리, 디하이드로피라졸고리, 디하이드로피리딘고리, 디하이드로피리미딘고리, 디히드로피롤고리, 디히드로퀴놀린고리, 디히드로테트라졸고리, 디히드로티아디아졸고리, 디히드로티아졸고리, 디히드로트리아졸고리, 디히드로아제티딘고리, 이미다졸고리, 피라졸고리, 피롤고리, 푸란고리, 티오펜고리, 이소티아졸고리, 옥사졸고리, 옥사디아졸고리, 이속사졸고리, 피라진고리, 피리다진고리, 피리딘고리, 피리미딘고리, 테트라졸고리, 티아디아졸고리, 티아졸고리, 티오펜고리 및 트리아졸고리를 포함하나 이에 한정되지는 않으며; 상기 5 내지 7원의 헤테로탄소고리는 바람직하게는 2,3-디하이드로-1,4-디옥산（바람직하게는
Figure pct00221
）, 옥사졸고리（바람직하게는
Figure pct00222
）, 이속사졸고리（바람직하게는
Figure pct00223
） 또는 피라졸고리（바람직하게는
Figure pct00224
）이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “약학적으로 허용 가능한 담체”는 활성물질을 전달할 수 있고, 활성물질의 생물학적 활성을 방해하지 않으며 또한 숙주 혹은 환자에게 독성 부작용이 없는 임의의 제제 또는 담체 매개를 지칭한다.
본 발명에 있어서, 치료목적에 따라, 약학 조성물을 정제, 환제, 분말, 액체, 현탁액, 유액, 과립제, 캡슐, 좌제 및 주사제(용액 및 현탁액) 등, 바람직하게는 액체, 현탁액, 유액, 좌약 및 주사제(용액 및 현탁액) 등과 같은 여러 가지 유형의 투여 단위 제형으로 제조될 수 있다.
정제 형태의 약학 조성물을 성형하기 위해, 본 분야에서 이미 알고 있으며 널리 사용되는 임의의 부형제가 사용될 수 있다. 예하면, 락토오스, 설탕, 염화나트륨, 포도당, 뇨소, 전분, 탄산칼슘, 고령토, 결정 셀룰로스 및 규산 등 담체; 물, 에탄올, 프로판올, 일반 시럽, 포도당 용액, 전분 용액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸셀룰로오스, 셸락, 메틸셀룰로오스 및 인산칼륨, 폴리비닐피롤리돈 등 접합제; 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천분말 및 다시마 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리텐 무수소르비톨(polythene dehydrated sorbitol)의 지방산에스테르, 도데실황산나트륨, 모노글리세릴스테아레이트, 전분과 유당 등 붕해제; 설탕, 글리세롤트리스테아레이트, 코코넛 오일, 경화유 등 붕해억제제; 제4암모늄염기 및 도데실황산나트륨 등 흡착촉진제; 글리세린, 전분 등 습윤제; 전분, 유당, 고령토, 벤토나이트, 콜로이드 규산 등 흡착제; 및 순수한 활석, 스테아린산염, 붕산분말 및 폴리에틸렌글리콜 등 윤활제이다. 또한 필요에 따라, 통상적인 코팅재료를 선택하여 당의정, 젤라틴막 코팅 정제, 장파정, 코팅 정제, 2층막 정제 및 다층막 정제가 선택되어 사용될 수 있다.
환제 형태의 약학 조성물을 성형하기 위하여, 본 분야에서 이미 알고 있으며 널리 사용되고 있는 임의의 부형제, 예하면 유당, 전분 코코넛 오일, 경화 식물오일 고령토와 활석분 등 담체; 예하면 아라비아 고무, 검 트라가칸스, 젤라틴 및 에탄올 등 접합체; 아가로스 및 다시마 분말 등 붕해제가 사용될 수 있다.
좌제 형태의 약학 조성물을 성형하기 위하여, 본 분야에서 이미 알고 있으며 널리 사용되고 있는 임의의 부형제, 예하면 폴리에틸렌글리콜, 코코넛 오일, 고급 알코올, 고급 알코올의 에스테르, 젤라틴 및 반합성된 글리세리드 등이 사용될 수 있다.
주사제 형태의 약학 조성물을 제조하기 위하여, 용액 또는 현탁액을 소독한 후(가장 바람직하게는 적당한 양의 염화나트륨, 포도당 또는 글리세린 등을 첨가함), 혈액과 같은 삼투압 주사제를 제조하였다. 주사제를 제조할 경우, 본 분야의 임의의 통상적인 담체를 사용할 수 있다. 예하면, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 에톡시기화 이소스테아릴알코올, 폴리옥시화 이소스테아릴알코올 및 폴리에틸렌 소르비톨의 지방산에스테르 등이다. 그 외, 통상적인 용해제, 완충제 및 진통제 등이 첨가될 수 있다.
상기 약학 조성물에 있어서, 상기 희석제는 본 분야의 통상적인 희석제일 수 있다.
상기 약학 조성물은 경구 투여 형태일 수도 있고, 무균 주사 수용액 형태일 수도 있으며, 본 분야의 임의의 이미 알고 있는 약학 조성물의 제조방법으로 경구투여 또는 주사 조성물을 제조할 수 있다.
본문에서 사용한 용어 “약물 전구체”는 생물반응 작용기를 포함한 화합물의 유도체를 가리키며, 생물조건하(생체외 또는 생체내)에서, 생물 반응 작용기는 화합물로부터 절단되거나 또는 기타 방식으로 반응을 일으켜 상기 화합물이 제공될 수 있다. 통상적으로, 약물 전구체는 활성이 없거나 또는 적어도 화합물 자체에 비해 활성이 낮아, 상기 화합물을 생물 반응 작용기로부터 절단시켜야 활성을 발휘할 수 있게 된다. 생물학적 반응 작용기는 생물학적 조건하에서 가수분해되거나 또는 산화되어 상기 화합물이 제공될 수 있다. 예하면, 약물 전구체는 생물학적 가수분해 가능한 기가 포함될 수 있다. 생물학적 가수분해 가능한 기의 예시는 생물학적 가수분해 가능한 인산염, 생물학적 가수분해 가능한 에스테르, 생물학적 가수분해 가능한 아미드, 생물학적 가수분해 가능한 탄산에스테르, 생물학적 가수분해 가능한 아미노카바메이트 및 생물학적 가수분해 가능한 아실유레아가 포함되나 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 하나 또는 복수 비대칭 중심(“입체 이성질체”)이 포함될 수 있다. 본 문에서 사용한 바와 같이, 용어 “입체 이성질체”는 시스- 및 트랜스- 이성질체, R- 및 S- 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체를 가리킨다. 이러한 입체 이성질체는 비대칭합성 또는 카이랄 분할법(예하면, 분리, 결정, 박층 크로마토그래피, 컬럼 크로마토그래피, 가스 크로마토그래피, 고성능액상 크로마토그래피)으로 제조될 수 있다. 이러한 입체 이성질체는 거울상 이성질체 또는 라세미 화합물의 혼합물과 적당한 카이랄 화합물이 반응한 부분 입체 이성질체일 수도 있으며, 이어서 결정 또는 기타 적당한 통상적인 방법을 통해 수득된다.
본 발명에서 상기 화합물은 이의 대사산물을 더 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 “대사산물”은 약물 분자가 체내에서 화학구조 변화를 거쳐 변화되어 생성되는 활성물질을 지칭하며, 상기 활성물질은 일반적으로 전술된 약물분자의 유도체이며, 이는 화학적으로 변형될 수도 있다.
본 발명에서 상기 화합물은 이의 결정형(polymorph)을 더 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 “결정형”은 결정화 시, 분자가 결정 격자공간에서 배열의 상이함에 의해 형성된 하나 또는 복수의 결정체구조를 지칭한다.
본 발명에서 상기 화합물은 이의 용매화물을 더 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 “용매화물”은 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 결정형, 공결정, 입체이성질체, 동위원소화합물, 대사산물 또는 전구체의 결정 형태이며, 이는 결정체 구조에 융합된 하나 또는 복수의 용매분자를 포함한다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 포함할 수 있으며, 또한 용매 중의 용매분자는 정렬되거나 정렬되지 않은 배열 형태로 존재할 수 있다. 비화학량론적 양의 용매분자를 포함하는 용매화물은 용매화물이 적어도 일부(전부는 아님)의 용매 분자를 잃어 수득된 용매화물일 수 있다. 특정 실시예에 있어서, 용매화물은 일종의 수화물이며, 이는 화합물의 결정형태가 물분자를 더 포함함을 의미한다.
본 발명에서 상기 화합물은 이의 전구체를 더 포함할 수도 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 “전구체”는 생물학적 조건(in vitro 또는 in vivo)하에서 화합물로부터 생물학적 반응성 작용기를 절단시키거나 기타 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 제공할 수 있는 생물학적 반응성 작용기를 함유하는 화합물의 유도체를 지칭한다. 일반적으로, 전구체는 불활성이거나, 혹은 적어도 화합물 자체보다 활성이 낮음으로 인해, 상기 화합물을 생물학적 반응성 작용기로부터 절단시켜야만 활성을 나타내게 한다. 생물학적 반응성 작용기는 생물학적 조건에서 가수분해되거나 또는 산화되어 상기 화합물을 제공할 수 있다. 예를 들어, 전구체는 생물학적 가수분해가 가능한 기를 포함할 수 있으며, 생물학적 가수분해가 가능한 기의 실예는 생물학적 가수분해가 가능한 인산염, 생물학적 가수분해가 가능한 에스테르, 생물학적 가수분해가 가능한 아미드, 생물학적 가수분해가 가능한 탄산염, 생물학적 가수분해가 가능한 카바메이트 및 생물학적 가수분해가 가능한 아실우레아를 포함하지만 이제 한정되지는 않는다. 전구체에 관련된 리뷰는, 예를 들어 , J. Rautio et al., Nature Reviews Drug Discovery (2008) 7, 255-270 and Prodrugs: Challenges 및 Rewards (V. Stella et al. ed., Springer, 2007)를 참조한다.
본 발명의 화합물은 이의 동위원소 유도체를 더 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어“ 동위원소 유도체”는 상기 화합물에 하나 또는 복수의 천연 또는 비천연부존량의 원자 동위원소를 함유하는 것을 지칭한다. 비천연부존량의 원자동위원소는 중수소(2H 또는 D), 삼중수소(3H 또는 T), 요오드-125(125I), 인-32(32P), 탄소-13(13C) 또는 탄소-14(14C)를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 방사성이든 아니든, 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변이체는 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
달리 명시되지 않는 경우, 본 명세서에서 사용되는 용어의 단일형태 “하나”, “1개” 또는 “일종”은 복수 의미도 포함된다.
본문에 사용되는 화합물의 코드명, 예를 들어 KN035, CS1001, MBS2311, BGB-A333, KL-A167, SHR-1316, STI-A1014등은 모두 당업계에 알려진 것이다.
본문에 언급된 모든 간행물, 특허출원, 특허 및 기타 참고문헌은 그 전체가 참조로 본 문에 포함된다.
본 분야의 통상의 지식을 위반하지 않은 기초에서, 상기 각 바람직한 조건은 임의로 조합되어, 본 발명의 각각의 비교적 바람직한 실시예를 얻을 수 있다.
본 발명에서 사용된 모든 시약과 원료는 모두 시판되어 얻을 수 있다.
본 발명의 적극적인 진보적 효과는 소분자 PD-1/PD-L1 억제제 또는 이와 PD-L1 항체의 약학 조성물을 제공하는 것이며, 이는 암 치료에 사용될 수 있다.
도１은 효과 실시예 3에 있어서 각 군 마우스의 체중변화를 나타낸 그래프이다.
도２는 효과 실시예 3에 있어서 각 군 마우스의 체중변화율을 나타낸 그래프이다.
도３은 효과 실시예 3에 있어서 각 군 마우스의 종양부피 성장을 나타낸 그래프이다.
도 4는 효과 실시예 3에 있어서 각 군 마우스의 종양 억제율을 나타낸 그래프이다.
본 발명은 실시예의 형태에 의해 추가로 설명되지만, 본 발명을 상기 실시예의 범위로 제한하지는 않는다. 하기 실시예에서 특정 조건이 표기되지 않은 실험방법은 통상적인 방법 및 조건에 따라, 또는 제품의 지침서에 따라 선택된다.
하기 실시예에서, 실온은 10℃ 내지 30℃를 의미하며, 환류는 용매환류 온도를 의미하며, 하룻밤은 8 내지 24시간, 바람직하게는 12 내지 18시간을 의미한다.
화합물의 구조는 핵자기공명(NMR) 또는 질량분석(MS)으로 확정되며, 핵자기공명은Bruker Avance-500기를 통해 얻으며, 중수소화 디메틸술폭시드, 중수소화 클로로포름(deuterated chloroform) 및 중수소화 메탄올 등을 용매로, 테트라메틸실란을 내부 기준물질로 하였다. 질량 분석은 액체 크로마토그래피-질량 분석기(LC-MS)인 Agilent Technologies 6110을 통해 얻으며, ESI 이온 소스를 사용한다.
마이크로 웨이브 반응은 미국CEM회사에서 생산한Explorer 전자동마이크로웨이브 합성기에서 진행하며, 마그네트론의 주파수는 2450MHz이며, 연속적인 마이크로파 출력은 300W이다.
고성능 액체상 제조에 사용한 기기는 Gilson 281이며, 사용된 컬럼은 Shimadazu Shim-Pack, PRC-ODS, 20×250 mm, 15 μm이다.
실시예1
(E)-2-(3-(3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-2-메틸스티릴)-4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)-3-하이드록시프로피온산（화합물1）
합성경로：
Figure pct00225
화합물1-c의 합성
1,4-디옥산-6-페닐보론산（3.60 g, 20 mmol） 및 2,6-디브로모톨루엔（7.50 g, 30 mmol）을 1,4-디옥산（100 mL） 및 물（15 mL）의 혼합용액에 용해시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로메탄 복합체（817 mg, 1 mmol） 및 탄산나트륨（6.38 g, 60 mmol）을 넣었다. 반응계를 질소 가스로 3번 치환한 후, 80℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 감압 농축하여, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제（석유에테르）하여 화합물1-c（2.70 g, 수율：44%）를 얻었다.
화합물1-b의 합성
화합물1-c（915 mg, 3 mmol） 및 비닐피나콜보로네이트（924 mg, 6 mmol）를 톨루엔（10 mL）용액에 용해시키고, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐（120 mg, 0.24 mmol） 및 트리에틸아민（2.0 g, 20 mmol）을 넣었다. 반응계를 질소 가스로 3번 치환한 후, 80℃까지 가열하여 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 감압농축하여, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제（석유에테르：에틸아세테이트=10:1）하여 화합물1-b（540 mg, 수율：48%）를 얻었다.
화합물1-a의 합성
화합물1-b（475 mg, 1.26 mmol） 및 3-브로모-4-트리플루오로메틸벤즈알데하이드（265.7 mg, 1.05 mmol）를 1,4-디옥산（20 mL） 및 물（1 mL）의 혼합용액에 용해시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 （90.8 mg, 0.105 mmol） 및 탄산나트륨（277.8 mg, 2.62 mmol）을 넣었다. 반응계를 질소 가스로 3번 치환한 후, 80℃까지 가열하여 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 감압농축하여, 잔여물은 에틸아세테이트（50 mL）로 용해시키고, 이어서 차례로 물（20 mL×3） 및 포화식염수（20 mL）로 세척하여, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축하여, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제（석유에테르：에틸아세테이트=10：1）하여 화합물1-a（366 mg, 수율：80.4%）를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 10.15 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.57-7.55 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.52-7.49 (d, J=16.0Hz, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.22-7.21 (m, 1H), 6.93-6.91 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.84-6.83 (m, 1H), 6.79-6.77 (m, 1H), 4.31 (s, 4H), 2.35 (s, 3H) ppm
화합물1의 합성
화합물1-a（200 mg, 0.40 mmol） 및 세린（99 mg, 0.94 mmol）을 메탄올（15 mL） 및 메틸렌클로라이드（15 mL）의 혼합용액에 용해시키고, 빙초산（0.05 mL, 0.94 mmol）을 넣었다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 시아노수소화붕소나트륨（119 mg, 1.89 mmol）을 넣어 계속하여 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하여, 잔여물은 에틸아세테이트（50 mL）로 용해시키고, 이어서 차례로 물（20 mL） 및 포화식염수（20 mL）로 세척하여, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축하여, 잔여물은 고성능 액체 크로마토그래피（이동상：물（10 mM탄산수소암모늄）, 아세토니트릴; 구배：15% 내지 65%（초기 이동상은 15%물 내지85%의 아세토니트릴, 종료 시 이동상은 65% 물 내지35%아세토니트릴이며, 여기서 %는 체적백분비를 의미함）로 정제한 후 화합물1（12 mg, 수율：5.8%）을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=514 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.05(s, 1H),7.74-7.73(d,J=6.4 Hz, 1H), 7.59-7.51 (m, 3H), 7.30-7.15(m, 3H), 6.93-6.91(d, J=6.8Hz, 1H),6.80-6.75(m, 2H), 4.28(s, 4H), 4.09-4.06 (d, J=11.2Hz, 1H), 3.96-3.93(d,J=11.2Hz, 1H), 3.69-3.62(m, 2H),3.20-3.18(t, J=4.0Hz, 1H), 2.29(s,3H) ppm
실시예2
(E)-2-(3-(2-(4’-메톡시-2-메틸비페닐-3-일)비닐)-4-메틸벤질아미노)-3-하이드록시-2-메틸프로피온산（화합물2）
합성경로：
Figure pct00226
화합물2-c의 합성
실온 조건하에, 2-브로모-6-클로로톨루엔（15.67 g, 76.26 mmol） 및 비닐피나콜보로네이트（14.30 g, 91.51 mmol）의 톨루엔（300 mL）용액에 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐（2.73 g, 5.34 mmol） 및 트리에틸아민（61.74 g, 610.08 mmol）을 넣고, 반응액을 80℃까지 가열하여, 질소 가스 조건하에 밤새 교반반응시켰다. 반응이 끝난 후, 에틸아세테이트를 넣어 희석（100 mL）하고, 물（100 mL） 및 포화식염수（100 mL）로 세척하였다. 수득된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축하여, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제（석유에테르：에틸아세테이트=10：1）하여 화합물2-c（10.5 g, 수율：49.4%）를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.65-7.62 (d, J=18.5Hz, 1H), 7.42-7.41 (d, J=7.5Hz,1H), 7.31-7.30 (d, J=7.5Hz,1H), 7.12-7.09 (t, 1H), 6.06-6.02 (d, J=18.0Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.32 (s, 12H) ppm
화합물2-b의 합성
실온 조건하에, 3-브로모-4-메틸벤즈알데하이드（5.0 g, 17.95 mmol） 및 2-c（2.98 g, 14.96 mmol）의 1,4-디옥산（40 mL） 및 물（2 mL）에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 （1.294 g, 1.496 mmol） 및 탄산나트륨（3.963 g, 37.39 mmol）을 넣고, 반응액을 80℃까지 가열하여, 질소 가스 조건하에 밤새 교반반응시켰다. 반응이 끝난 후, 에틸아세테이트를 넣어 희석（50 mL）하고, 차례로 물（50 mL） 및 포화식염수（50 mL）로 세척하였다. 수득된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축하여, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제（석유에테르：에틸아세테이트=40：1）하여 화합물2-b（3.31 g, 수율：81.9%）를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 10.03 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.72-7.70 (d, J=8.0Hz,1H), 7.47-7.45 (d, J= 7.5Hz,1H), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.18-7.12 (m, 2H), 2.50 (s, 6H) ppm
화합물2-a의 합성
실온 조건하에, p-메톡시페닐보론산（202 mg, 1.329 mmol） 및 2-b（300 mg, 1.108 mmol）의 톨루엔（20 mL）용액에 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐（101.6 mg, 0.111 mmol）, 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐（211.7 mg, 0.444 mmol） 및 인산칼륨（705.6 mg, 3.324 mmol）을 넣고, 반응액을 90℃까지 가열하여, 질소 가스 조건하에 밤새 교반반응시켰다. 반응이 끝난 후, 에틸아세테이트를 넣어(50 mL）희석하고, 차례로 물（50 mL） 및 포화식염수（50 mL）로 세척하였다. 수득된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축하여, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제（석유에테르：에틸아세테이트=40：1）하여 화합물2-a（334 mg, 수율：87.9%）를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 10.03 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.71-7.69 (d, J=7.5Hz,1H), 7.58-7.56 (d, J=7.5Hz,1H), 7.42-7.36 (m, 4H), 7.21-7.17 (m, 2H), 6.98-6.96 (d, J= 8.5Hz,2H), 3.87 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.33 (s, 3H) ppm
화합물2의 합성
실온 조건하에, 2-a（330 mg, 0.964 mmol） 및 2-메틸세린（229.9 mg, 1.93 mmol）의 메탄올（10 mL） 및 메틸렌클로라이드（10 mL）의 혼합용액에 빙초산（115.9 mg, 1.93 mmol）을 넣고, 반응액을 실온 조건하에 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 시아노수소화붕소나트륨（302.9 mg, 4.82 mmol）을 넣어 16시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 유기용매를 스핀드라이하고, 잔류물은 에틸아세테이트（50 mL）로 용해시킨 후, 차례로 물（50 mL） 및 포화식염수（50 mL）로 세척하였다. 수득된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축하여, 잔여물은 실리카겔 박층 크로마토그래피 플레이트 정제（메틸렌클로라이드：메탄올= 10：1）로 화합물2（85 mg, 수율：19.8%）를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=444.0 [M-H]+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.79 (s, 1H), 7.67-7.65 (d, J=7.5Hz,1H), 7.40-7.37 (d, J=16.5Hz,1H), 7.30-7.23 (m, 6H), 7.14-7.13 (d, J=7.5Hz,1H), 7.03-7.01 (d, J= 9.0Hz,2H), 4.01-3.94 (m,2H), 3.81 (s, 3H), 3.68-3.66 (d, J=11.5Hz,1H), 3.60-3.58 (d, J=11.0Hz,1H), 2.41 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.31 (s, 3H) ppm
실시예3
(E)-2-(3-(2-(3’-플루오로-2-메틸비페닐-3-일)비닐)-4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)-3-하이드록시-2-메틸프로피온산（화합물3）
합성경로：
Figure pct00227
화합물3-b의 합성
실온 조건하에, 3-브로모-4-트리플루오로메틸벤즈알데하이드（4.16 g, 16.45 mmol） 및 화합물2-c（5.5 g, 19.74 mmol）의 1,4-디옥산（40 mL） 및 물（2 mL）의 혼합용액에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 （1.423 g, 1.645 mmol） 및 탄산나트륨（4.36 g, 41.13 mmol）을 넣고, 반응액을 80℃까지 가열하여, 질소 가스 조건하에 16시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 에틸아세테이트를 넣어(50 mL）희석하고, 차례로 물（50 mL） 및 포화식염수（50 mL）로 세척하였다. 수득된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축하여, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제（석유에테르：에틸아세테이트=40：1）하여 화합물3-b（4.16 g, 수율：78%）를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 10.15 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.37-7.36 (d, J =7.0Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 2.50 (s, 3H) ppm
화합물3-a의 합성
화합물3-b（300 mg, 0.93 mmol）의 톨루엔（20 mL）용액에 3-플루오로페닐보론산（156 mg, 1.11 mmol）, 인산칼륨（590 mg, 2.78 mmol）, 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐（66 mg, 0.132 mmol） 및 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐（30 mg, 0.03 mmol）을 넣었다. 반응계를 질소 가스로 3번 치환하고, 반응액을 90℃까지 가열하여 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 감압농축하여, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제（석유에테르：에틸아세테이트=100：1）하여 황색고체 3-a（240 mg, 수율：68%）를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=385 [M+H]+.
화합물3의 합성
화합물3-a（240 mg, 0.625 mmol） 및 2-메틸세린（150 mg, 1.25 mmol）을 메탄올（15 mL） 및 메틸렌클로라이드（15 mL）의 혼합용액에 용해시키고, 빙초산（0.07 mL, 1.25 mmol）을 넣었다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 시아노수소화붕소나트륨（157 mg, 2.5 mmol）을 넣고 계속하여 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하여, 잔여물은 에틸아세테이트（50 mL）로 용해시키고, 이어서 차례로 물（20 mL） 및 포화식염수（20 mL）로 세척하여, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축하여, 잔여물은 고성능 액체 크로마토그래피（이동상：물（10 mM탄산수소암모늄）, 아세토니트릴; 구배：15% 내지 65%（초기 이동상은 15%물 내지 85%의 아세토니트릴, 종료 시 이동상은 65%물 내지 35%아세토니트릴, 여기서 %는 체적백분비를 의미함）로 정제하여 화합물3（75 mg, 수율：24.5%）을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=488 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.06(s, 1H),7.76-7.74(d,J=6.4 Hz, 1H), 7.61-7.56 (m, 3H), 7.53-7.48(m, 1H), 7.36-7.32(t, J=12.4Hz, 1H), 7.07-7.17(m, 5H), 3.99(s, 2H), 3.64-3.61(d,J=8.8Hz, 1H),3.57-3.55(d,J=8.8Hz, 1H), 2.29(s, 3H), 1.27(s,3H) ppm
실시예4
(E)-2-(3-(2-(4’-메틸티오-2-메틸비페닐-3-일)비닐)-4-메틸벤질아미노)-3-하이드록시-2-메틸프로피온산（화합물4）
합성경로：
Figure pct00228
화합물4-a의 합성
실온 조건하에, p-메틸티오페닐보론산（223.3 mg, 1.329 mmol） 및 2-b（300 mg, 1.108 mmol）의 톨루엔（20 mL）용액에 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐（101.6 mg, 0.111 mmol）, 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐（211.7 mg, 0.444 mmol） 및 인산칼륨（705.6 mg, 3.324 mmol）을 넣고, 반응액을 90℃까지 가열하여, 질소 가스 조건하에 밤새 교반반응시켰다. 반응이 끝난 후, 에틸아세테이트를 넣어(50 mL） 희석하고, 차례로 물（50 mL） 및 포화식염수（50 mL）로 세척하였다. 수득된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축하여, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제（석유에테르：에틸아세테이트=40：1）하여 화합물4-a（323 mg, 수율：81.2%）를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 10.03 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.71-7.69 (d, J=7.0Hz,1H), 7.63-7.62 (m, 1H), 7.59-7.58 (d, J=7.5Hz,2H), 7.43-7.36 (m, 4H), 7.33-7.32 (m,2H), 7.21-7.18 (m, 2H), 2.54 (,s 3H), 2.51 (s, 3H), 2.33 (s, 3H) ppm
화합물4의 합성
실온 조건하에, 4-a（323 mg, 0.901 mmol） 및 2-메틸세린（214.7 mg, 1.802 mmol）의 메탄올（10 mL） 및 메틸렌클로라이드（10 mL）혼합용액에 빙초산（108.2 mg, 1.802 mmol）을 넣고, 반응액을 실온 조건하에 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 시아노수소화붕소나트륨（254.5 mg, 4.505 mmol）을 넣어 16시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 유기용매를 스핀드라이하고, 잔류물은 에틸아세테이트（20 mL）로 용해시킨 후, 차례로 물（20 mL） 및 포화식염수（20 mL）로 세척하였다. 수득된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축하여, 잔여물은 실리카겔 박층 크로마토그래피 플레이트 정제（메틸렌클로라이드：메탄올=10：1）하여 화합물4（112 mg, 수율：26.9%）를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=460.0 [M-H]+.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 7.78 (s, 1H), 7.69-7.68 (d, J=7.5Hz,1H), 7.39-7.33 (m, 3H), 7.31-7.26 (m, 5H), 7.24-7.22 (d, J=8.0Hz,1H), 7.15-7.13 (d, J=7.0Hz,1H), 4.00-3.92 (m, 2H), 3.67-3.65 (d, J=11.5Hz,1H), 3.59-3.57 (d, J=10.5Hz,1H), 2.52 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.30 (s, 3H) ppm
실시예5
(E)-2-(3-(2-(2-메틸비페닐-3-일)비닐)-4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)-3-하이드록시-2-메틸프로피온산（화합물5）
합성경로：
Figure pct00229
화합물5-a의 합성
실온 조건하에, 페닐보론산（135.3 mg, 1.11 mmol） 및 화합물3-b（300 mg, 0.924 mmol）의 톨루엔（20 mL）용액에 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐（84.2 mg, 0.092 mmol）, 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐（175.4 mg, 0.368 mmol） 및 인산칼륨（588.4 mg, 2.772 mmol）을 넣고, 반응액을 90℃까지 가열하여, 질소 가스 조건하에 밤새 교반반응시켰다. 반응이 끝난 후, 에틸아세테이트를 넣어(50 mL）희석하고, 차례로 물（50 mL） 및 포화식염수（50 mL）로 세척하였다. 수득된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축하여, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제（석유에테르：에틸아세테이트=40：1）하여 화합물5-a（254 mg, 수율：74.9%）를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 10.15 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.60-7.59 (d, J=7.5Hz,1H), 7.53-7.50 (d, J=16.0Hz,1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 3H), 7.25-7.23 (m, 1H), 2.33 (s, 3H) ppm
화합물5의 합성
실온 조건하에, 5-a（254 mg, 0.693 mmol） 및 2-메틸세린（165.1 mg, 1.386 mmol）의 메탄올（10 mL） 및 메틸렌클로라이드（10 mL）의 혼합용액에 빙초산（83.2 mg, 1.386 mmol）을 넣고, 반응액을 실온 조건하에 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 시아노수소화붕소나트륨（254.5 mg, 4.505 mmol）을 넣어 16시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 유기용매를 스핀드라이하고, 잔류물은 에틸아세테이트（20 mL）로 용해시킨 후, 차례로 물（20 mL） 및 포화식염수（20 mL）로 세척하였다. 수득된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축하여, 잔여물은 실리카겔 박층 크로마토그래피 플레이트로 정제（메틸렌클로라이드：메탄올= 10：1）하여 화합물5（95 mg, 수율：29.2%）를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=468.0 [M-H]+.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 8.17 (s, 1H), 7.80-7.79 (d, J=8.0Hz,1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.57-7.56 (d, J= 7.5Hz,1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.39-7.29 (m, 5H), 7.21-7.19 (d, J= 7.5Hz,1H), 4.35-4.27 (m, 2H), 4.02-4.00 (d, J=12.0Hz,1H), 3.86-3.83 (d, J=12.0Hz,1H), 2.34 (s, 3H), 1.56 (s, 3H) ppm
실시예6
(E)-2-(3-(2-(4'-플루오로-2-메틸비페닐-3-일)비닐)-4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)-3-하이드록시-2-메틸프로피온산（화합물6）
합성경로：
Figure pct00230
화합물6-a의 합성
화합물3-b（300 mg, 0.93 mmol）의 톨루엔（20 mL）용액에 3-플루오로페닐보론산（156 mg, 1.11 mmol）, 인산칼륨（590 mg, 2.78 mmol）, 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐（60 mg, 0.132 mmol） 및 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐（30 mg, 0.03 mmol）을 넣었다. 반응계를 질소 가스로 3번 치환하고, 반응액을 90℃까지 가열하여 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 감압농축하여, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제（석유에테르：에틸아세테이트=100：1）하여 황색고체6-a（240 mg, 수율：68%）를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=385 [M+H]+.
화합물6의 합성
화합물6-a（240 mg, 0.625 mmol） 및 2-메틸세린（150 mg, 1.25 mmol）을 메탄올（15 mL） 및 메틸렌클로라이드（15 mL）의 혼합용액에 용해시키고, 빙초산（0.07 mL, 1.25 mmol）을 넣었다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 시아노수소화붕소나트륨（157 mg, 2.5 mmol）을 넣고 계속하여 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하여, 잔여물은 에틸아세테이트（50 mL）로 용해시키고, 이어서 차례로 물（20 mL） 및 포화식염수（20 mL）로 세척하여, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축하여, 잔여물은 고성능 액체 크로마토그래피（이동상：물（10 mM탄산수소암모늄）, 아세토니트릴; 구배：15% 내지 65%（초기 이동상은 15%물 내지 85%의 아세토니트릴, 종료 시 이동상은 65%물 내지 35%아세토니트릴, 여기서 %는 체적백분비를 의미함）로 정제하여 화합물6（65 mg, 수율：21.3%）을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=488 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.06(s, 1H),7.76-7.74(d,J=6.8 Hz, 1H), 7.59-7.56 (m, 3H), 7.39-7.23(m, 6H), 7.20-7.19(m, 1H), 3.99(s, 2H), 3.63-3.61(d,J=8.8Hz, 1H),3.56-3.54(d,J=8.8Hz, 1H), 2.28(s, 3H), 1.27(s,3H) ppm
실시예7
(E)-2-(3-(2-(4'-플루오로-2-메틸비페닐-3-일)비닐)-4-메틸벤질아미노)-3-하이드록시-2-메틸프로피온산（화합물7）
합성경로：
Figure pct00231
화합물7-a의 합성
화합물2-b（300 mg, 1.11mmol）의 톨루엔（20 mL）용액에 p-플루오로페닐보론산（187 mg, 1.33 mmol）, 인산칼륨（708 mg, 3.33 mmol）, 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐（60 mg, 0.132 mmol） 및 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐（30 mg, 0.03 mmol）을 넣었다. 반응계를 질소 가스로 3번 치환하고, 반응액을 90℃까지 가열하여 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 감압농축하여, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제（석유에테르：에틸아세테이트=100：1）하여 황색고체7-a（340 mg, 수율：92%）를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=331 [M+H]+.
화합물7의 합성
화합물7-a（340 mg, 1.15 mmol） 및 2-메틸세린（274 mg, 2.3 mmol）을 메탄올（15 mL） 및 메틸렌클로라이드（15 mL）의 혼합용액에 용해시키고, 빙초산（0.07 mL, 1.25 mmol）을 넣었다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 시아노수소화붕소나트륨（290 mg, 4.6 mmol）을 넣고 계속하여 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하여, 잔여물은 에틸아세테이트（50 mL）로 용해시키고, 이어서 차례로 물（20 mL） 및 포화식염수（20 mL）로 세척하여, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축하여, 잔여물은 고성능 액체 크로마토그래피（이동상：물（10 mM탄산수소암모늄）, 아세토니트릴; 구배：15% 내지 65%（초기 이동상은 15%물 내지 85%의 아세토니트릴, 종료 시 이동상은 65%물 내지 35%아세토니트릴이고, 여기서 %는 체적백분비를 의미함）로 정제하여 화합물7（35 mg, 수율：7%）을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=434 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.77(s, 1H),7.70-7.68(d,J=6 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 3H), 7.31-7.23(m, 6H), 7.15-7.14(m, 1H), 3.99-3.92(m, 2H), 3.67-3.64(d,J=9.2Hz, 1H),3.58-3.56(d,J=9..2Hz, 1H), 2.41(s, 3H),2.26(s, 3H), 1.29(s,3H) ppm
실시예8
(E)-2-(3-(2-(2-메틸비페닐-3-일)비닐)-4-메틸벤질아미노)-3-하이드록시-2-메틸프로피온산（화합물8）
합성경로：
Figure pct00232
화합물8-a의 합성
화합물2-b（300 mg, 1.108 mmol）의 톨루엔（20 mL）용액에 페닐보론산（162.2 mg, 1.33 mmol）, 인산칼륨（705.6 mg, 3.324 mmol）, 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐（211.7 mg, 0.444 mmol） 및 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐（101.6 mg, 0.111 mmol）을 넣었다. 반응계를 질소 가스로 3번 치환하고, 반응액을 90℃까지 가열하여 12시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 에틸아세테이트를 넣어(50 mL）희석하고, 차례로 물（50 mL） 및 포화식염수（50 mL）로 세척하였다. 수득된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축하여, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제（석유에테르：에틸아세테이트=40：1）하여 화합물8-a（323 mg, 수율：93.1%）를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 10.03 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.71-7.69 (d, J=8.0Hz,1H), 7.60-7.59 (d, J=7.0Hz,1H), 7.45-7.40 (m, 3H), 7.38-7.36 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 3H), 7.23-7.18 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.32 (s, 3H) ppm
화합물8의 합성
실온 조건하에, 8-a（323 mg, 1.034 mmol） 및 2-메틸세린（246.3 mg, 2.068 mmol）의 메탄올（10 mL） 및 메틸렌클로라이드（10 mL）혼합용액에 빙초산（124.2 mg, 2.068 mmol）을 넣고, 반응액을 실온 조건하에 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 시아노수소화붕소나트륨（324.9 mg, 5.17 mmol）을 넣어 16시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 유기용매를 스핀드라이하고, 잔류물은 에틸아세테이트（20 mL）로 용해시킨 후, 차례로 물（20 mL） 및 포화식염수（20 mL）로 세척하였다. 수득된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축하여, 잔여물은 실리카겔 박층 크로마토그래피 플레이트로 정제（메틸렌클로라이드：메탄올= 10：1）하여 화합물8（95 mg, 수율：22.1%）을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=414.0 [M-H]+.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 7.87 (s, 1H), 7.64-7.63 (d, J=7.5Hz,1H), 7.52-7.48 (d, J=16.0Hz,1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 5H), 7.16-7.15 (d, J=6.5Hz,1H), 4.23-4.15 (m, 2H), 4.00-3.98 (d, J=12.0Hz,1H), 3.84-3.81 (d, J=12.0Hz,1H), 3.37 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.54 (s, 3H) ppm
실시예9
(E)-2-(3-(2-(3'-메틸-2-메틸비페닐-3-일)비닐)-4-메틸벤질아미노)-3-하이드록시-2-메틸프로피온산（화합물9）
합성경로：
Figure pct00233
화합물9-a의 합성
화합물2-b（300 mg, 1.11mmol）의 톨루엔（20 mL）용액에 3-플루오로페닐보론산（187 mg, 1.33 mmol）, 인산칼륨（708 mg, 3.33 mmol）, 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐（60 mg, 0.132 mmol） 및 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐（30 mg, 0.03 mmol）을 넣었다. 반응계를 질소 가스로 3번 치환하고, 반응액을 90℃까지 가열하여 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 감압농축하여, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제（석유에테르：에틸아세테이트=100：1）하여 황색고체9-a（330 mg, 수율：90%）를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=331 [M+H]+.
화합물9의 합성
화합물9-a（330 mg, 1.0 mmol） 및 2-메틸세린（238 mg, 2.0 mmol）을 메탄올（15 mL） 및 메틸렌클로라이드（15 mL）의 혼합용액에 용해시키고, 빙초산（0.1 mL, 2.3 mmol）을 넣었다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 시아노수소화붕소나트륨（251 mg, 4.0 mmol）을 넣어 계속하여 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하여, 잔여물은 에틸아세테이트（50 mL）로 용해시키고, 이어서 차례로 물（20 mL） 및 포화식염수（20 mL）로 세척하여, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축하여, 잔여물은 고성능 액체 크로마토그래피（이동상：물（10 mM탄산수소암모늄）, 아세토니트릴; 구배：15% 내지 65%（초기 이동상은 15%물 내지 85%의 아세토니트릴, 종료 시 이동상은 65%물 내지 35%아세토니트릴, 여기서 %는 체적백분비를 의미함）로 정제하여 화합물9（80 mg, 수율：18.4%）를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=434 [M+H]+.
11H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.78(s, 1H),7.72-7.71(d,J=6 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.39-7.36(m, 1H), 7.32-7.26(m, 3H), 7.22-7.16(m, 5H),3.99-3.92(m, 2H), 3.67-3.65(d,J=9.2Hz, 1H),3.59-3.57(d,J=9.2Hz, 1H), 2.41(s, 3H),2.28(s, 3H), 1.29(s,3H) ppm
실시예10
(E)-2-(3-(2-(4'-클로로-2-메틸비페닐-3-일)비닐)-4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)-3-하이드록시-2-메틸프로피온산（화합물10）
합성경로：
Figure pct00234
화합물10-a의 합성
실온 조건하에, p-클로로페닐보론산（173.6 mg, 1.11 mmol） 및 화합물3-b（300 mg, 0.924 mmol）의 톨루엔（20 mL）용액에 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐（84.2 mg, 0.092 mmol）, 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐（175.4 mg, 0.368 mmol） 및 인산칼륨（588.4 mg, 2.772 mmol）을 넣고, 반응액을 90℃까지 가열하여, 질소 가스 조건하에 밤새 교반반응시켰다. 반응이 끝난 후, 에틸아세테이트를 넣어(50 mL）희석하고, 차례로 물（50 mL） 및 포화식염수（50 mL）로 세척하였다. 수득된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축하여, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제（석유에테르：에틸아세테이트=40：1）하여 화합물10-a（144 mg, 수율：38.9%）을 얻었다.
화합물10의 합성
실온 조건하에, 10-a（144 mg, 0.359 mmol） 및 2-메틸세린（85.5 mg, 0.718 mmol）의 메탄올（10 mL） 및 메틸렌클로라이드（10 mL）혼합용액에 빙초산（43.1 mg, 0.718 mmol）을 넣고, 반응액을 실온 조건하에 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 시아노수소화붕소나트륨（112.8 mg, 1.795 mmol）을 넣어 16시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 유기용매를 스핀드라이하고, 잔류물은 에틸아세테이트（20 mL）로 용해시킨 후, 차례로 물（20 mL） 및 포화식염수（20 mL）로 세척하였다. 수득된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축하여, 잔여물은 실리카겔 박층 크로마토그래피 플레이트로 정제（메틸렌클로라이드：메탄올= 10：1）하여 화합물10（27 mg, 수율：14.9%）을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=502.0 [M-H]+.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 8.16 (s, 1H), 7.80-7.78 (d, J=8.0Hz,1H), 7.66-7.56 (m, 3H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 4H), 7.20-7.18 (m, 1H), 4.31-4.26 (m, 2H), 4.01-3.99 (d, J=12.0Hz,1H), 3.85-3.83 (d, J=12.0Hz,1H), 2.33 (s, 3H), 1.56 (s, 3H) ppm
실시예11
(E)-2-(3-(2-(4’-메톡시-2-메틸비페닐-3-일)비닐)-4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)-3-하이드록시-2-메틸프로피온산（화합물11）
합성경로：
Figure pct00235
화합물11-a의 합성
실온 조건하에, p-메톡시페닐보론산（168.7 mg, 1.11 mmol） 및 화합물3-b（300 mg, 0.924 mmol）의 톨루엔（20 mL）용액에 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐（84.2 mg, 0.092 mmol）, 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐（175.4 mg, 0.368 mmol） 및 인산칼륨（588.4 mg, 2.772 mmol）을 넣고, 반응액을 90℃까지 가열하여, 질소 가스 조건하에 밤새 교반반응시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 에틸아세테이트를 넣어(50 mL）희석하고, 차례로 물（50 mL） 및 포화식염수（50 mL）로 세척하였다. 수득된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축하여, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제（석유에테르：에틸아세테이트=40：1）하여 화합물11-a（325 mg, 수율：74.9%）를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 10.15 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.76-7.73 (d, J=15.5Hz,1H), 7.58-7.56 (d, J=7.5Hz,1H), 7.53-7.50 (d, J=16.0Hz,1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.11-7.08 (d, J=16.0Hz,1H), 6.98-6.96 (d, J=7.0Hz,2H), 3.87 (s, 3H), 2.34 (s, 3H) ppm
화합물11의 합성
실온 조건하에, 11-a（325 mg, 0.82 mmol） 및 2-메틸세린（195.4 mg, 1.64 mmol）의 메탄올（10 mL） 및 메틸렌클로라이드（10 mL）혼합용액에 빙초산（98.5 mg, 1.64 mmol）을 넣고, 반응액을 실온 조건하에 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 시아노수소화붕소나트륨（571.8 mg, 9.1 mmol）을 넣어 16시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 유기용매를 스핀드라이하고, 잔류물은 에틸아세테이트（20 mL）로 용해시킨 후, 차례로 물（20 mL） 및 포화식염수（20 mL）로 세척하였다. 수득된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축하여, 잔여물은 실리카겔 박층 크로마토그래피 플레이트로 정제（메틸렌클로라이드：메탄올= 10：1）하여 화합물11（76 mg, 수율：24.6%）을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=498.0 [M-H]+.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 8.16 (s, 1H), 7.80-7.78 (d, J=7.5Hz,1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.54-7.53 (d, J=7.5Hz,1H), 7.34-7.32 (m, 2H), 7.29-7.18 (m, 4H), 7.02-7.00 (m, 1H), 4.33-4.25 (m, 2H), 4.01-3.99 (d, J=2.0Hz,1H), 3.85-3.83 (d, J=12.5Hz,1H), 3.86 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.55 (s, 3H) ppm
실시예12
(E)-2-(3-(3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-2-메틸스티릴)-4-플루오로벤질아미노)-3-하이드록시프로피온산（화합물12）
합성경로：
Figure pct00236
화합물12-a의 합성
실온 조건하에, 3-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드（161mg, 0.79 mmol） 및 1-b（300mg, 0.79 mmol）의 1,4-디옥산（20 mL） 및 물（2 mL）에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 （57.8mg, 0.079 mmol） 및 탄산나트륨（216.2 g, 2.4 mmol）을 넣고, 반응액을 80℃까지 가열하여, 질소 가스 조건하에 16시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 감압농축하여, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제（석유에테르：에틸아세테이트=15：1）하여 화합물12-a（140mg, 수율：47%）를 얻었다.
화합물12의 합성
실온 조건하에, 12-a（140mg, 0.37 mmol） 및 세린（77.7 mg, 0.74 mmol）의 메탄올（5 mL） 및 메틸렌클로라이드（5 mL）혼합용액에 빙초산（0.04 mL, 0.65 mmol）을 넣고, 반응액을 실온 조건 하에 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 시아노수소화붕소나트륨（70 mg,1.1 mmol）을 넣어 18시간 동안 교반하였다. 감압농축하여, 잔여물은 고성능 액체 크로마토그래피（이동상：물（10 mM탄산수소암모늄）, 아세토니트릴; 구배：30% 내지 60%（초기 이동상은 30%물 내지 70%의 아세토니트릴, 종료 시 이동상은 60%물 내지 40%아세토니트릴, 여기서 %는 체적백분비를 의미함）로 정제하여 화합물12（18 mg, 수율：11%）를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=464 [M-H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6)δ: 7.89 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J=12.8 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.92 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.77-6.75 (dd, J 1 =2.0 Hz, J 2 =6.4 Hz, 1H), 4.28 (s, 4H), 4.04-3.93 (q, 2H),3.69-3.65 (m, 2H), 3.19-3.17 (m, 1H), 2.29 (s, 3H) ppm
실시예13
(E)-2-(3-(2-(2'-플루오로-2-메틸비페닐-3-일)비닐)-4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)-3-하이드록시프로피온산（화합물13）
합성경로：
Figure pct00237
화합물13-a의 합성
실온 조건하에, 2-플루오로페닐보론산（259 mg, 1.85 mmol） 및 화합물3-b（500mg, 1.54 mmol）의 톨루엔（20 mL）용액에 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐（50 mg, 0.05 mmol）, 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐（100 mg, 0.21 mmol） 및 인산칼륨（983 mg, 4.63 mmol）을 넣고, 반응액을 90℃까지 가열하여, 질소 가스 조건하에 밤새 교반반응시켰다. 반응이 끝난 후, 에틸아세테이트를 넣어(50 mL）희석하고, 차례로 물（50 mL） 및 포화식염수（50 mL）로 세척하였다. 수득된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축하여, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제（석유에테르：에틸아세테이트=100：1）하여 황색고체13-a（250mg, 수율：42%）를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=385 [M-H]+.
화합물13의 합성
실온 조건하에, 13-a（125 mg, 0.33 mmol） 및 세린（68 mg, 0.65 mmol）의 메탄올（10 mL） 및 메틸렌클로라이드（10 mL）혼합용액에 빙초산（0.04 mL, 0.65 mmol）을 넣고, 반응액을 실온 조건 하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 시아노수소화붕소나트륨（82 mg,1.3 mmol）을 넣어 16시간 동안 교반하였다. 감압농축하여, 잔여물은 고성능 액체 크로마토그래피（이동상：물（10 mM탄산수소암모늄）, 아세토니트릴; 구배：40% 내지 70%（초기 이동상은 40%물 내지 60%의 아세토니트릴, 종료 시 이동상은 70% 물 내지 30% 아세토니트릴, 여기서 %는 체적백분비를 의미함）로 정제하여 화합물13（13 mg, 수율：8.3%）을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=474 [M-H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.07(s, 1H), 7.75-7.74 (m, 1H), 7.64-7.52 (m, 4H), 7.36-7.20 (m, 6H), 4.06-3.96(m, 2H), 3.68-3.64(m, 2H), 3.22-3.18(m, 1H), 2.21(s, 3H) ppm
실시예14
(S,E)-2-(3-(3-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-2-메틸스티릴)-4-메틸벤질아미노)-3-하이드록시프로피온산（화합물14）
합성경로：
Figure pct00238
화합물14-d의 합성
3-플루오로카테콜（2g, 15.63mmol）을 N,N-디메틸포름아미드（10mL）에 용해시키고, 무수 탄산칼륨（6.5g, 46.89mmol） 및 1,2-디브로모에탄（14.7g, 78.15mmol）을 넣었다. 반응혼합물을 80℃까지 가열하여 24시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응혼합물을 빙수（100mL）에 부어 넣고, 석유에테르（100mL×2）로 추출하며, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액은 감압농축하여 옅은 갈색의 오일상 물질14-d（2.3g, 수율：95.8%）를 얻었다. 이 제품은 더 이상 정제할 필요가 없다.
화합물14-c의 합성
화합물14-d（2.3g, 14.93mmol）를 N,N-디메틸포름아미드（20mL）에 용해시키고, 0℃까지 냉각시킨 후, 10회에 나누어 N-브로모숙신이미드（2.64g, 14.93mmol）를 넣었다. 반응혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반한 후 빙수（200mL）에 부어 넣고, 에틸아세테이트（200mL×2）로 추출하며, 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여과액을 감압농축하여, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제（석유에테르：에틸아세테이트=50：1）하여 옅은 황색고체 14-c（2.5g, 수율：73%）를 얻었다.
1HNMR (500MHz, CDCl3) δ:6.96 (dd, 1H), 6.59（dd, 1H）, 4.27-4.32 (m, 4H) ppm
화합물14-b의 합성
화합물14-c（2.3g, 10mmol）을 무수 테트라히드로푸란（30mL）에 용해시키고, -70℃까지 냉각시켜, 2.5 M의 n-부틸리튬의 n-헥산용액（6mL, 15mmol）을 드롭하였다. 반응액을 1시간 동안 교반한 후 트리이소프로필보레이트（2.7g, 15mmol）를 드롭하고, 계속하여 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 승온시키고, 2N염산（20mL）을 넣은 후 다시 30분 동안 교반하였다. 에틸아세테이트（100mL）로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하며, 여과액을 감압농축하여, 잔여물은 석유에테르（20mL）를 넣어 강하게 교반하여 백색고체 14-b（1.2g, 수율：61%）를 얻었다.
1HNMR (500MHz, DMSO-d 6) δ:7.97 (s, 2H), 6.99 (m, 1H), 6.65(m, 1H), 4.27 (m, 4H) ppm
화합물14-a의 합성
화합물14-b（74mg, 0.37mmol）를 톨루엔（5mL）에 용해시키고, 2-b（100mg, 0.31mmol）, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐（27mg, 0.04mmol）, 2-디사이클로헥실포스피노-2,4,6-트리이소프로필비페닐（59mg, 0.13mmol） 및 무수 인산칼륨（197mg, 0.93mmol）을 넣었다. 반응혼합물을 질소가스 보호 하에 105℃까지 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응혼합물을 감압농축하여, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제（석유에테르：에틸아세테이트=10：1）하여 황색고체14-a（60mg, 수율：45%）를 얻었다.
1HNMR (500MHz, CDCl3) δ:10.12(s, 1H), 8.09 (d, J=1Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8Hz, J=2Hz, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.78(m, 1H), 6.70 (m, 2H), 4.34(m, 4H), 2.51(s, 3H), 2.28 (s, 3H) ppm
화합물14의 합성
화합물14-a（60 mg, 0.14 mmol） 및 L-세린（29 mg, 0.27 mmol）을 테트라히드로푸란（3 mL）, 에탄올（3 mL） 및 물（3 mL）의 혼합용액에 용해시키고, 수산화나트륨（22 mg, 0.54 mmol）을 넣어, 반응액을 25℃ 조건하에 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 수소화붕소나트륨（20 mg, 0.53 mmol）을 넣어 반시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하여, 잔여물은 0.5 M염산으로 pH=5가 되게끔 조정하고, 이어서 에틸아세테이트（50 mL×2）로 추출하며, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축하여, 잔여물은 실리카겔 박층 크로마토그래피 플레이트로 정제（메틸렌클로라이드：메탄올=10：1）하여 화합물14（10 mg, 수율：14%）를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=478 [M-H]+.
1HNMR (500MHz, CDCl3) δ:7.39 (s, 2H), 6.89-7.11 (m, 6H), 6.57-6.65 (m, 2H), 4.24 (s, 4H), 3.64-3.81 (br, 4H), 3.17 (br, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.11 (s, 3H) ppm
실시예15
(E)-2-(3-(2-(2',3'-디플루오로-2-메틸비페닐-3-일)비닐)-4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)-3-하이드록시프로피온산（화합물15）
합성경로：
Figure pct00239
화합물15-a의 합성
실온 조건하에, 2,3-디플루오로페닐보론산（632 mg, 4.0 mmol） 및 화합물3-b（648 mg, 2.0 mmol）의 톨루엔（30 mL）용액에 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐（183 mg, 0.2 mmol）, 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐（200 mg, 0.42 mmol） 및 인산칼륨（2120 mg, 10.0 mmol）을 넣고, 반응액을 100℃까지 가열하여, 질소 가스 조건하에 밤새 교반반응시켰다. 반응이 끝난 후, 에틸아세테이트를 넣어(100 mL）희석하고, 차례로 물（100 mL） 및 포화식염수（100 mL）로 세척하였다. 수득된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축하여, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제（석유에테르：에틸아세테이트=100：1）하여 담황색고체15-a（300 mg, 수율：37%）를 얻었다.
1H NMR (400 MHz,CD3OD)δ:10.14 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.65 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J=12.4 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.33 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 3H), 7.03-7.01 (m, 1H), 2.28 (s, 3H) ppm
화합물15의 합성
실온 조건하에, 15-a（120mg, 0.3 mmol） 및 세린（63 mg, 0.6 mmol）의 메탄올（10 mL） 및 메틸렌클로라이드（10 mL）혼합용액에 빙초산（0.04 mL, 0.65 mmol）을 넣고, 반응액을 실온 조건 하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 시아노수소화붕소나트륨（56.7 mg,0.9 mmol）을 넣고 12시간 동안 교반하였다. 감압농축하여, 잔여물은 고성능 액체 크로마토그래피（이동상：물（10 mM탄산수소암모늄）, 아세토니트릴; 구배：40% 내지 70%（초기 이동상은 40%물 내지 60%의 아세토니트릴, 종료 시 이동상은 70%물 내지 30%아세토니트릴, 여기서 %는 체적백분비를 의미함）로 정제하여 화합물15（26 mg, 수율：18%）를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=492 [M-H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ: 8.04 (s, 1H), 7.71 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J=12.8 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.37 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.34-7.23 (m, 3H), 7.19-7.16 (m, 1H), 4.00 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.88 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.55-3.49 (m, 2H), 2.94 (d, J=4.8 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H) ppm
실시예16
(S,E)-2-(3-(3-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-2-메틸스티릴)-4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)-3-하이드록시프로피온산（화합물16）
합성경로：
Figure pct00240
화합물16-a의 합성
화합물14-b（300mg, 1.48mmol）를 톨루엔（5mL）에 용해시키고, 화합물3-b（400mg, 1.24mmol）, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐（100mg, 0.11mmol）, 2-디사이클로헥실포스피노-2,4,6-트리이소프로필비페닐（100mg, 0.21mmol） 및 무수 인산칼륨（790mg, 3.72mmol）을 넣었다. 반응혼합물을 질소 가스 보호 하에 105℃까지 가열하여 24시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응혼합물을 감압농축하여, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제（석유에테르：에틸아세테이트=10：1）하여 황색고체 16-a（360mg, 수율：66%）로 얻었다.
화합물16의 합성
화합물16-a（72 mg, 0.16 mmol） 및 L-세린（26 mg, 0.26 mmol）을 테트라히드로푸란（2 mL）, 에탄올（2 mL） 및 물（2 mL）의 혼합용액에 용해시키고, 수산화나트륨（22 mg, 0.54 mmol）을 넣고, 반응액은 25℃ 조건하에 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 수소화붕소나트륨（20 mg, 0.53 mmol）을 넣어 반시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하고, 잔여물은 0.5 M염산으로 pH=5가 되게끔 조정하며, 이어서 에틸아세테이트（50 mL×2）로 추출하며, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축하여, 잔여물은 실리카겔 박층 크로마토그래피 플레이트로 정제（메틸렌클로라이드：메탄올=10：1）하여 화합물16（8 mg, 수율：10%）을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=532 [M-H]+.
1HNMR (500MHz, CD3OD) δ: 8.12 (s, 1H), 7.76 (d, J=9Hz,1H), 7.57-7.65 (m, 3H),7.28-7.36(m,2H), 7.16(d,J=8Hz,1H), 6.76(dd,J=9Hz,J=1Hz,1H), 6.69(m,1H), 4.35 (s, 4H), 4.31(d,J=13Hz,1H), 4.23(d,J=13Hz,1H), 3.98 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 2.28 (s, 3H) ppm
실시예17
(E)-2-(3-(2-(2'-플루오로-2-메틸비페닐-3-일)비닐)-4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)-3-하이드록시-2-메틸프로피온산（화합물17）
합성경로：
Figure pct00241
화합물17의 합성
실온 조건하에, 13-a（100mg, 0.26 mmol） 및 2-메틸세린（62 mg, 0.52 mmol）의 메탄올（10 mL） 및 메틸렌클로라이드（10 mL）혼합용액에 빙초산（0.03 mL, 0.52 mmol）을 넣고, 반응액을 실온 조건 하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 시아노수소화붕소나트륨（65 mg,1.04 mmol）을 넣어 16시간 동안 교반하였다. 감압농축하여, 잔여물은 고성능 액체 크로마토그래피（이동상：물（10 mM탄산수소암모늄）, 아세토니트릴; 구배：42% 내지 72%（초기 이동상은 42%물 내지 58%의 아세토니트릴이고, 종료 시 이동상은 72%물 내지 28%아세토니트릴이고, 여기서 %는 체적백분비를 의미함）로 정제하여 화합물17（24 mg, 수율：19%）을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=486 [M-H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.07 (s, 1H), 7.77-7.51 (d,J=7.2Hz, 1H), 7.64-7.57 (m, 3H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.39-7.26(m, 6H),3.99(s, 2H), 3.60-3.54(m, 2H),2.22(s, 3H), 1.27(s, 3H) ppm
실시예18
2-(3-(2-(2-메틸비페닐-3-일)에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)-3-하이드록시 프로피온산（화합물18）
합성경로：
Figure pct00242
화합물18-b의 합성
화합물5-a（500mg, 1.37mmol）을 이소프로판올（10 mL） 및 테트라히드로푸란（20 mL）의 혼합용액에 용해시키고, 실온 하에 용액에 10%팔라듐카본（150 mg）을 넣고, 반응은 수소가스 분위기（1 atm）하에 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하며, 여과액은 감압농축하여 백색고체18-b（600 mg）를 얻었으며, 제품은 더 이상 정제할 필요없이, 직접 다음 단계에 사용되었다. LC-MS (ESI): m/z=371 [M+1]+.
화합물18-a의 합성
화합물18-b（600 mg, 1.62 mmol）를 디옥산（20 mL）에 용해시키고, 실온 하에 활성 이산화망간（2.1g, 24.3 mmol）을 넣었다. 반응혼합물은 50℃하에 6시간 동안 교반하였다. 여과하며, 여과액은 감압농축하여, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제（석유에테르：에틸아세테이트=40：1）하여 황색고체 18-a（300 mg, 수율：50%）를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z =369[M+H]+.
화합물18의 합성
실온 조건하에, 18-a（100mg, 0.27 mmol） 및 세린（57 mg, 0.54 mmol）의 메탄올（10 mL） 및 메틸렌클로라이드（10 mL）혼합용액에 빙초산（0.03 mL, 0.54 mmol）을 넣고, 반응액을 실온 조건 하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 시아노수소화붕소나트륨（68 mg,1.08 mmol）을 넣어 16시간 동안 교반하였다. 감압농축하여, 잔여물은 고성능 액체 크로마토그래피（이동상：물（10 mM탄산수소암모늄）, 아세토니트릴; 구배：40% 내지 70%（초기 이동상은 40%물 내지 60%의 아세토니트릴이고, 종료 시 이동상은 70%물 내지 30%아세토니트릴이며, 여기서 %는 체적백분비를 의미함）로 정제하여 화합물18（17 mg, 수율：13.8%）을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=456 [M-H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ:7.68-7.67 (m,1H), 7.58(s, 1H),7.46-7.43 (m, 3H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.31-7.29(m, 2H), 7.22-7.19(m, 2H),7.07-7.05(m, 1H),4.00-3.98(d, J=11.2Hz, 1H), 3.87-3.84(d, J=11.2Hz, 1H),3.62-3.67(m, 2H), 3.13-3.11(m, 1H),2.99-2.92(m, 4H), 2.17(s, 3H) ppm
실시예19
(E)-2-(3-(2-(2-메틸비페닐-3-일)비닐)-4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)-3-하이드록시-2-하이드록시메틸프로피온산（화합물19）
합성경로：
Figure pct00243
화합물19-a의 합성
500밀리리터의 반응플라스크에 세린（2.95 g, 28 mmol）, 무수 황산구리（0.96 g, 6 mmol）, 탄산나트륨（11.9 g, 112 mmol）, 37%의 포름알데히드 수용액（20 mL） 및 400밀리리터의 물을 넣었다. 혼합물은 가열하여 2시간 동안 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 여과하며, 여과액을 감압농축하여, 잔여물은 적당량의 물로 용해시키고, 4M의 염산으로 pH=3이 되게끔 조정한 후, 이 수용액을 Dowex-50X이온교환 컬럼（6.0 cm×40cm, 200~400메쉬, 수소형）에서 정제하였다. 먼저 물로 헹구고, 유출액의 pH값이 산성에서 중성으로 전환된 후, 다시 250밀리리터 물로 충분히 헹구고, 이어서 2M의 암모니아수로 제품을 용리하고, 닌하이드린 현상제로 검출하였다. 닌하이드린으로 현상된 유출액을 수집하여, 감압 농축하였다. 잔여물은 무수 에탄올（10 mL）을 넣어 강하게 교반하고, 여과하며, 필터케이크는 진공 건조하여 α-(하이드록시메틸)세린（2.2 g, 수율：58%）을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 3.90 (d, J=14.0Hz, 2H), 3.76 (d, J=14.0Hz, 2H) ppm
화합물19의 합성
α-(하이드록시메틸)세린（135 mg, 1 mmol）을 물（3 mL） 및 1M의 수산화나트륨（2 mL）의 수용액에 용해시켜, 화합물3-b（110 mg, 0.3 mmol）의 테트라히드로푸란（3 mL） 및 에탄올（5 mL）의 혼합용액에 넣고, 실온 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응액은 0℃까지 냉각시키고, 수소화붕소나트륨（38 mg, 1 mmol)을 넣어, 계속하여 1시간 동안 교반하였다. 감압농축하여, 잔여물은 물（20 mL）을 넣어 희석하고, 구연산으로 pH값이 5가 되게끔 조정하며, 고체가 석출되면, 여과하며, 필터케이크를 건조 후 조질의 생성물을 얻었으며, 이어서 에틸아세테이트（10 mL）로 재결정화시켜 백색고체19 (20 mg, 수율：14%)를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=486 [M-H]+.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 8.18 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.63-7.69 (m, 2H), 7.57 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.44-7.47 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 5H), 7.20 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.01 (d, J=12.0Hz, 2H), 3.97 (d, J=12.0Hz, 2H), 2.34(s, 3H) ppm
실시예20
(E)-2-(3-(3-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-2-메틸스티릴)-4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)-3-하이드록시-2-메틸프로피온산（화합물20）
합성경로：
Figure pct00244
화합물20의 합성
화합물16-a（80 mg, 0.18 mmol） 및 2-메틸세린（33 mg, 0.27 mmol）을 테트라히드로푸란（2 mL）, 에탄올（2 mL） 및 물（2 mL）의 혼합용액에 용해시키고, 수산화나트륨（22 mg, 0.54 mmol）을 넣고, 반응액은 25℃조건 하에 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 수소화붕소나트륨（20 mg, 0.53 mmol）을 반시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하고, 잔여물은 0.5 M염산으로 pH=5가 되게끔 조정하고, 이어서 에틸아세테이트（50 mL×2）로 추출하며, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축하여, 잔여물은 실리카겔 박층 크로마토그래피 플레이트로 정제（메틸렌클로라이드：메탄올=10：1）하여 화합물20（12 mg, 수율：10%）을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=546 [M-H]+.
1HNMR (500MHz, CD3OD) δ: 8.17 (s, 1H), 7.76 (d, J=9Hz,1H), 7.58-7.66 (m, 3H),7.35-7.38(m,1H), 7.29-7.33(m,1H), 7.17(d,J=8Hz,1H), 6.77(dd,J 1 =9Hz,J 2 =1Hz,1H), 6.69(m,1H), 4.38(m,2H), 4.35 (s, 4H), 4.10(d, J=12Hz,1H), 3.90 (d,J=12Hz,1H), 2.28 (s, 3H),1.65(s,3H) ppm
실시예21
2-(3-(2-(2-메틸비페닐-3-일)에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)-3-하이드록시-2-메틸프로피온산（화합물21）
합성경로：
Figure pct00245
화합물21의 합성
실온 조건하에, 18-a（100mg, 0.27 mmol） 및 2-메틸세린（65 mg, 0.54 mmol）의 메탄올（10 mL） 및 메틸렌클로라이드（10 mL）혼합용액에 빙초산（0.03 mL, 0.54 mmol）을 넣고, 반응액을 실온 조건 하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 시아노수소화붕소나트륨（68 mg,1.08 mmol）을 넣어 16시간 동안 교반하였다. 감압농축하여, 잔여물은 고성능 액체 크로마토그래피（이동상：물（10 mM탄산수소암모늄）, 아세토니트릴; 구배：40% 내지 70%（초기 이동상은 40%물 내지 60%의 아세토니트릴이며, 종료 시 이동상은 70%물 내지 30%아세토니트릴이고, 여기서 %는 체적백분비를 의미함）로 정제하여 화합물21（27 mg, 수율：21.3%）을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=470[M-H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ:7.69-7.68 (d,J=6.4Hz, 1H), 7.62(s, 1H),7.49-7.43 (m, 3H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.31-7.29(m, 2H), 7.25-7.20(m, 2H),7.07-7.05(m, 1H),3.94-3.90(m, 2H), 3.61-3.52(m, 2H),2.99-2.92(m, 4H), 2.17(s, 3H), 1.24(s, 3H) ppm
실시예22
2-(3-(2-(2-메틸비페닐-3-일)에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)프로피온산（화합물22）
합성경로：
Figure pct00246
화합물22의 합성
실온 조건하에, 18-a（100mg, 0.27 mmol） 및 알라닌（44 mg, 0.54 mmol）의 메탄올（10 mL） 및 메틸렌클로라이드（10 mL）혼합용액에 빙초산（0.03 mL, 0.54mmol）을 넣고, 반응액을 실온 조건 하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 시아노수소화붕소나트륨（68 mg,1.08 mmol）을 넣어 16시간 동안 교반하였다. 감압농축하여, 잔여물을 고성능 액체 크로마토그래피（이동상：물（10 mM탄산수소암모늄）, 아세토니트릴; 구배：40% 내지 70%（초기 이동상은 40%물 내지 60%의 아세토니트릴이며, 종료 시 이동상은 70%물 내지 30%아세토니트릴이고, 여기서 %는 체적백분비를 의미함）로 정제하여 화합물21（25 mg, 수율：21%）을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=440 [M-H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ:7.68-7.67 (d,J=6.4Hz, 1H), 7.59(s, 1H),7.46-7.43 (m, 3H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.30-7.29(m, 2H), 7.22-7.19(m, 2H),7.07-7.15(m, 1H),3.98-3.95(d, J=11.2Hz, 1H), 3.85-3.83(d, J=11.2Hz, 1H),3.17-3.15(m, 1H), 2.99-2.92(m, 4H), 2.17(s, 3H),1.25-1.24(d, J=5.6Hz, 3H) ppm
실시예23
(E)-2-(3-(2-(2',3'-디플루오로-2-메틸비페닐-3-일)비닐)-4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)-3-하이드록시-2-메틸프로피온산（화합물23）
합성경로：
Figure pct00247
화합물23의 합성
실온 조건하에, 15-a（120mg, 0.3 mmol） 및 2-메틸세린（71.4 mg, 0.6 mmol）의 메탄올（5 mL） 및 메틸렌클로라이드（5 mL）혼합용액에 빙초산（0.04 mL, 0.65 mmol）을 넣고, 반응액을 실온 조건 하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 시아노수소화붕소나트륨（56.7 mg, 0.9 mmol）을 넣어 12시간 동안 교반하였다. 감압농축하여, 잔여물은 고성능 액체 크로마토그래피（이동상：물（10 mM탄산수소암모늄）, 아세토니트릴; 구배：42% 내지 72%（초기 이동상은 42%물 내지 68%의 아세토니트릴이고, 종료 시 이동상은 72%물 내지 28%아세토니트릴이며, 여기서 %는 체적백분비를 의미함）로 정제하여 화합물23（26 mg, 수율：17%）을 넣었다. LC-MS (ESI): m/z=506 [M-H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6)δ:8.19 (s, 1H), 7.81 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.68-7.64 (m, 3H), 7.39-7.21 (m, 5H), 7.12-7.09 (m, 1H), 4.36 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.30 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.85 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.57 (s, 3H) ppm
실시예24
(E)-2-((7-(3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-2-메틸스티릴)-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)메틸아미노)-3-하이드록시-2-메틸프로피온산（화합물24）
합성경로：
Figure pct00248
화합물24-b의 합성
벤조디히드로푸란-5-카르브알데히드（2.96g, 20mmol）를 빙초산（40mL）에 용해시키고, 무수 초산나트륨（2.1g, 24mmol）을 넣었다. 반응혼합물을 10℃까지 냉각시키고, 액체브롬（6.39g, 40mmol）을 드롭한 후, 실온까지 승온시키고 16시간 동안 교반하였다. 빙수（100mL）를 혼합물에 첨가하고, 탄산칼륨으로pH가 9 내지 10이 되게끔 조정하였다. 에틸아세테이트（100mL×2）로 추출하며, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압농축하여, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제（석유에테르：에틸아세테이트=10：1）하여 황색고체24-b（3.8g, 수율：85%）를 얻었다.
1HNMR (500MHz, CDCl3) δ:9.78(s, 1H), 7.82 (d, J=1Hz, 1H), 7.66 (d, J=1Hz, 1H), 4.79 (t, J=9Hz, 2H), 3.38 (d, J=9Hz, 2H) ppm
화합물24-a의 합성
화합물24-b（158 mg, 0.69 mmol）을 디옥산（5mL） 및 물（0.5 mL）에 용해시키고, 화합물1-b（370mg, 0.97 mmol）, 1,1'-비스디페닐포스피노페로센팔라듐디클로라이드（59 mg, 0.07 mmol） 및 탄산나트륨（219 mg, 2.07 mmol）을 넣었다. 반응혼합물을 질소 가스 보호 하에 80℃까지 가열하여 16시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 메틸렌클로라이드（50 mL） 및 물（50 mL）을 넣어, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축하여, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제（석유에테르：에틸아세테이트=3：1）하여 황색고체16-a（180 mg, 수율：65%）를 얻었다.
1HNMR (500MHz, CDCl3) δ: 9.89 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66(d,J=10Hz, 1H), 7.57(d,J=8Hz, 1H), 7.24(m,1H), 7.15 (d, J=7Hz, 1H), 7.04 (d, J=11Hz, 1H), 6.91(d,J=8Hz,1H), 6.83(d,J=2Hz, 1H), 6.77 (m, 1H), 4.80 (t, J=9Hz, 2H), 4.31 (s, 4H), 3.31 (d, J=9Hz, 2H), 2.32(s,3H) ppm
화합물24의 합성
화합물24-a（180 mg, 0.46 mmol） 및 2-메틸세린（54 mg, 0.92 mmol）을 테트라히드로푸란（4 mL）, 에탄올（4 mL） 및 물（4 mL）의 혼합용액에 용해시키고, 수산화나트륨（75 mg, 1.84 mmol）을 넣어, 반응액은 25℃ 조건 하에 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 수소화붕소나트륨（70 mg, 1.84 mmol）을 넣어 반 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하고, 잔여물은 0.5 M염산으로 pH=5가 되게끔 조정하고, 이어서 에틸아세테이트（50 mL×2）로 추출하며, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축하여, 잔여물은 실리카겔 박층 크로마토그래피 플레이트로 정제（메틸렌클로라이드：메탄올=10：1）하여 화합물24（12 mg, 수율：6%）를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=502 [M-H]+.
1HNMR (500MHz, CD3OD) δ: 7.74(d, J=16Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.48(m, 1H), 7.29(m, 1H), 7.21(m,1H), 7.08 (m, 1H), 7.03 (m, J=11Hz, 1H), 6.88(m,1H), 6.76 (m, 1H), 4.78 (t, J=9Hz, 2H), 4.29 (s, 4H), 4.12 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.32 (t, J=9Hz, 2H), 2.29(s,3H), 1.49 (s, 3H) ppm
실시예25
(E)-2-(3-(3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-2-메틸스티릴)-4-플루오로벤질아미노)-3-하이드록시-2-메틸프로피온산（화합물25）
합성경로：
Figure pct00249
화합물25의 합성
실온 조건하에, 12-a（186mg, 0.5 mmol） 및 2-메틸세린（119 mg, 1.0 mmol）의 메탄올（10 mL） 및 메틸렌클로라이드（10 mL）혼합용액에 빙초산（0.04 mL, 0.65 mmol）을 넣고, 반응액을 실온 조건 하에 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 시아노수소화붕소나트륨（94.5 mg,1.5 mmol）을 넣어 18시간 동안 교반하였다. 감압농축하여, 잔여물은 고성능 액체 크로마토그래피（이동상：물（10 mM탄산수소암모늄）, 아세토니트릴; 구배：35% 내지 65%（초기 이동상은 35%물 내지 65%의 아세토니트릴이고, 종료 시 이동상은 65%물 내지 35%아세토니트릴이며, 여기서 %는 체적백분비를 의미함）로 정제하여 화합물25（29 mg, 수율：12.1%）를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=478 [M-H]+.
1H NMR (400 MHz,CD3OD)δ: 7.98 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J=12.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.26-7.13 (m, 4H), 6.89 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 6.77-6.73 (m, 2H), 4.29 (s, 4H), 4.26-4.18 (q, 2H),3.99(d, J=10 Hz, 1H), 3.83(d, J=10 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.55 (s, 3H) ppm
실시예26
(S,E)-2-(3-(3-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-2-메틸스티릴)-4-메틸벤질아미노)-3-하이드록시-2-메틸프로피온산（화합물26）
합성경로：
Figure pct00250
화합물26의 합성
실온 조건하에, 14-a（100mg, 0.26 mmol） 및 （S）-2-메틸세린（68 mg, 0.52 mmol）의 메탄올（10 mL） 및 메틸렌클로라이드（10 mL）혼합용액에 빙초산（0.03 mL, 0.52 mmol）을 넣고, 반응액을 실온 조건 하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 시아노수소화붕소나트륨（65 mg,1.03 mmol）을 넣어 16시간 동안 교반하였다. 감압농축하여, 잔여물은 고성능 액체 크로마토그래피（이동상：물（10 mM탄산수소암모늄）, 아세토니트릴; 구배：40% 내지 70%（초기 이동상은 40%물 내지 60%의 아세토니트릴이고, 종료 시 이동상은 70%물 내지 30%아세토니트릴이며, 여기서 %는 체적백분비를 의미함）로 정제하여 화합물26（20 mg, 수율：15.6%）을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=490 [M-H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.78 (s, 1H), 7.72-7.03 (d,J=6.0Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 3H), 7.23-7.22(m, 1H),7.12-7.11(m, 1H),6.81-6.79(m, 1H),6.73-6.70(m, 1H),4.34(s, 4H), 4.01-3.93(m, 2H), 3.67-3.65(m, 1H), 3.59-3.57(m, 1H),2.41(s, 3H),2.19(s, 3H),1.29(s, 3H) ppm
실시예27
(R,E)-2-(3-(2-(2-메틸비페닐-3-일)비닐)-4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)-3-하이드록시-2-메틸프로피온산（화합물27）
합성경로：
Figure pct00251
화합물27의 합성
실온 조건하에, 5-a（100mg, 0.27 mmol） 및 （R）-2-메틸세린（65 mg, 0.54 mmol）의 메탄올（10 mL） 및 메틸렌클로라이드（10 mL）혼합용액에 빙초산（32.8 mg, 0.54 mmol）을 넣고, 반응액을 실온 조건하에 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 시아노수소화붕소나트륨（85.8 mg,1.36 mmol）을 넣어 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하고, 잔여물은 에틸아세테이트（50 mL）에 용해시키고, 물（20 mL） 및 포화식염수（20 mL）로 세척하며, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축하여, 잔여물은 실리카겔 박층 크로마토그래피 플레이트로 정제（메틸렌클로라이드：메탄올= 10：1）하여 화합물27（24 mg, 수율：18.7%）을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=468 [M-H]+
1H NMR (500MHz, CD3OD)δ: 8.17 (s, 1H), 7.81-7.79 (d, J= 8.5Hz, 1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.57-7.55 (d,J= 8.0Hz, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.39-7.28 (m, 5H), 7.20-7.19 (d, J= 7.0Hz, 1H), 4.36-4.28 (q,2H), 4.03-4.00 (d, J= 12.5Hz, 1H), 3.86-3.84 (d, J= 12.5Hz, 1H), 2.33 (s,3H), 1.57 (s,3H) ppm
실시예28
(S,E)-2-(3-(2-(2-메틸비페닐-3-일)비닐)-4-메틸벤질아미노)-3-하이드록시-2-메틸프로피온산（화합물28）
합성경로：
Figure pct00252
화합물28의 합성
실온 조건하에, 8-a（120mg, 0.38 mmol） 및 （S）-2-메틸세린（92 mg, 0.77 mmol）의 메탄올（10 mL） 및 메틸렌클로라이드（10 mL）혼합용액에 빙초산（0.034 mL, 0.77 mmol）을 넣고, 반응액을 실온 조건 하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 시아노수소화붕소나트륨（97 mg,1.53 mmol）을 넣어 12시간 동안 교반하였다. 감압농축하여, 잔여물은 고성능 액체 크로마토그래피（이동상：물（10 mM탄산수소암모늄）, 아세토니트릴; 구배：40% 내지 70%（초기 이동상은 40%물 내지 60%의 아세토니트릴이고, 종료 시 이동상은 70%물 내지 30%아세토니트릴이며, 여기서 %는 체적백분비를 의미함）로 정제하여 화합물28（50 mg, 수율：31.7%）을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=414 [M-H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.78(s, 1H), 7.69-7.68 (d,J=6.0Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.33-7.22(m, 6H),7.15-7.14(m, 1H), 4.01-3.93(m, 2H),3.67-3.65(m, 1H), 3.59-3.58(m, 1H),2.41(s, 3H),2.27(s, 3H),1.29(s, 3H) ppm
실시예29
(S,E)-2-(3-(2-(2-메틸비페닐-3-일)비닐)-4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)-3-하이드록시-2-메틸프로피온산（화합물29）
합성경로：
Figure pct00253
화합물29의 합성
실온 조건하에, 5-a（100mg, 0.27 mmol） 및 （S）-2-메틸세린（65 mg, 0.54 mmol）의 메탄올（10 mL） 및 메틸렌클로라이드（10 mL）혼합용액에 빙초산（32.8 mg, 0.54 mmol）을 넣고, 반응액을 실온 조건하에 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 시아노수소화붕소나트륨（85.8 mg,1.36 mmol）을 넣어 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하고, 잔여물은 에틸아세테이트（50 mL）에 용해시키고, 물（20 mL） 및 포화식염수（20 mL）로 세척하고, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축하여, 잔여물은 실리카겔 박층 크로마토그래피 플레이트로 정제（메틸렌클로라이드：메탄올=10：1）하여 화합물29（42 mg, 수율：32.8%）를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=468 [M-H]+
1H NMR (500MHz, CD3OD)δ: 8.05 (s, 1H), 7.68-7.67 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.45-7.44 (d,J= 7.5Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.27-7.16 (m, 5H), 7.08-7.07 (d, J=7.0Hz, 1H), 4.24-4.15 (q, 2H), 3.90-3.88 (d, J= 12.0Hz, 1H), 3.74-3.71 (d, J= 12.0Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.45 (s, 3H) ppm
실시예30
(S,E)-2-(3-(3-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-2-메틸스티릴)-4-메틸벤질아미노)-3-하이드록시-2-메틸프로피온산（화합물30）
합성경로：
Figure pct00254
화합물30의 합성
실온 조건하에, 14-a（100mg, 0.26 mmol） 및 （S）-2-메틸세린（69 mg, 0.52 mmol）의 메탄올（10 mL） 및 메틸렌클로라이드（10 mL）혼합용액에 빙초산（0.03 mL, 0.52 mmol）을 넣고, 반응액을 실온 조건 하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 시아노수소화붕소나트륨（65 mg,1.03 mmol）을 넣어 12시간 동안 교반하였다. 감압농축하여, 잔여물은 고성능 액체 크로마토그래피（이동상：물（10 mM탄산수소암모늄）, 아세토니트릴; 구배：40% 내지 70%（초기 이동상은 40%물 내지 60%의 아세토니트릴이고, 종료 시 이동상은 70%물 내지 30%아세토니트릴이며, 여기서 %는 체적백분비를 의미함）로 정제하여 화합물30（40 mg, 수율：31.3%）을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=490 [M-H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.79 (s, 1H), 7.72-7.71 (d,J=6.0Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 3H), 7.23-7.21(m, 1H),7.13-7.11(m, 1H), 6.81-6.79(m, 1H),6.74-6.70(m, 1H),4.34(s, 4H),4.00-3.93(m, 2H), 3.67-3.57(m, 2H),2.41(s, 3H),2.19(s, 3H),1.29(s, 3H) ppm
실시예31
(S,E)-2-(3-(2-(2-메틸비페닐-3-일)비닐)-4-메틸벤질아미노)-3-하이드록시-2-메틸프로피온산（화합물31）
합성경로：
Figure pct00255
화합물31의 합성
실온 조건하에, 8-a（120mg, 0.38 mmol） 및 （S）-2-메틸세린（92 mg, 0.77 mmol）의 메탄올（10 mL） 및 메틸렌클로라이드（10 mL）혼합용액에 빙초산（0.04 mL, 0.77 mmol）을 넣고, 반응액을 실온 조건 하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 시아노수소화붕소나트륨（97 mg,1.53 mmol）을 넣어 12시간 동안 교반하였다. 감압농축하여, 잔여물은 고성능 액체 크로마토그래피（이동상：물（10 mM탄산수소암모늄）, 아세토니트릴; 구배：40% 내지 70%（초기 이동상은 40%물 내지 60%의 아세토니트릴이고, 종료 시 이동상은 70%물 내지 30%아세토니트릴이며, 여기서 %는 체적백분비를 의미함）로 정제하여 화합물31（50 mg, 수율：31.7%）을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=414 [M-H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.78 (s, 1H), 7.69-7.68 (d,J=6.0Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.33-7.22(m, 6H),7.15-7.14(m, 1H), 4.01-3.93(m, 2H), 3.67-3.65(m, 1H), 3.59-3.58(m, 1H),2.41(s, 3H),2.27(s, 3H),1.29(s, 3H) ppm
실시예32
(E)-2-(1-(3-(2-(2-메틸비페닐-3-일)비닐)-4-(트리플루오로)페닐)에틸아미노)아세트산（화합물32）
합성경로：
Figure pct00256
화합물32-d의 합성
화합물5-a（500 mg, 1.37 mmol） 및 tert-부틸설핀아미드（248 mg, 2.05 mmol）를 테트라히드로푸란（10 mL）에 용해시키고, 테트라이소프로필티타네이트（773 mg, 2.74 mmol）를 넣었다. 반응액을 60℃까지 가열하여 1시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시켰다. 포화염화나트륨용액（20 mL）을 넣고, 에틸아세테이트（50 mL×3）로 추출하며, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압농축하여, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제（석유에테르：에틸아세테이트=5:1）하여 옅은 황색고체32-d（610mg, 수율：95%）를 얻었다.
화합물32-c의 합성
화합물32-d（610mg, 1.3mmol）를 무수 테트라히드로푸란（10mL）에 용해시키고, 0℃까지 냉각시키며, 메틸마그네슘브로마이드의 에틸에테르용액（3M, 0.9mL, 2.7 mmol）을 드롭하고, 드롭완료 후 30분 동안 교반하였다. 포화염화암모늄용액（20mL）으로 반응을 ?칭시키고, 에틸아세테이트（50mL）로 추출하며, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압농축하여, 잔여물은 메틸tert-부틸에테르（50mL）로 세척하여 백색고체32-c（410mg, 수율：65%）를 얻었다. 제품은 더 이상 정제할 필요가 없다. LC-MS (ESI): m/z=485 [M+H]+.
화합물32-b의 합성
화합물32-c（410mg, 0.85mmol）을 메탄올（5mL）에 용해시키고, 4N 염화수소 디옥산용액（5mL）을 넣고, 반응액을 60℃까지 가열하여 2시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응액을 감압농축하여, 잔여물은 석유에테르（50mL）로 세척하여 백색고체32-b（320mg, 수율：91%）를 얻었다. 제품은 더 이상 정제할 필요가 없다. LC-MS (ESI): m/z=382 [M+H]+.
화합물32-a의 합성
화합물32-b（180mg, 0.43mmol）을 아세토니트릴（5mL）에 용해시키고, 트리에틸아민（1mL） 및 tert-부틸브로모아세테이트（92mg, 0.48mmol）를 넣고, 반응액을 80℃까지 가열하여 3시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 감압농축하여, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제（석유에테르：에틸아세테이트=3:1）하여 황색고체 32-a（60mg, 수율：28%）를 얻었다.
화합물32의 합성
화합물32-a（60 mg, 0.12 mmol）를 메틸렌클로라이드（3 mL）에 용해시키고, 트리플루오로아세트산（3 mL）을 넣었다. 반응액을 실온 하에 3시간 동안 교반한 후, 감압농축하여, 잔여물은 포화중탄산나트륨 수용액으로 pH가 5 내지 6이 되게끔 조정하였다. 에틸아세테이트（50 mL）로 추출하며, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압농축하여, 잔여물은 실리카겔 박층 크로마토그래피 플레이트로 정제（메틸렌클로라이드：메탄올=10:1）하여 백색고체32（25 mg, 수율：47%）를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=440 [M+H]+.
1HNMR (500MHz, CD3OD) δ:8.08 (s, 1H), 7.83 (d, J=8Hz, 1H), 7.64 (d, J=15Hz, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.45(m, 2H), 7.29-7.38 (m, 5H), 7.21(d, J=8Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.46 (d, J=16Hz, 1H), 3.36 (d, J=16Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.73 (d, J=7Hz, 1H) ppm
실시예33
(S,E)-2-(3-(2-(2-플루오로비페닐-3-일)비닐)-4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)-3-하이드록시-2-메틸프로피온산（화합물33）
합성경로：
Figure pct00257
화합물33-c의 합성
실온 조건하에, 1-브로모-3-클로로-2-플루오로벤젠（5.0 g, 23.87 mmol） 및 비닐피나콜보로네이트（4.47 g, 28.65 mmol）의 톨루엔（100 mL）용액에 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐（853.9mg, 1.67 mmol） 및 트리에틸아민（19.32 g, 190.9 mmol）을 넣고, 반응액을 80℃까지 가열하여, 질소 가스 조건하에 밤새 교반반응시켰다. 반응이 끝난 후, 에틸아세테이트를 넣어 희석（50 mL）하고, 물（50 mL） 및 포화식염수（50 mL）로 세척하였다. 수득된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축하여, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제（석유에테르：에틸아세테이트=10：1）하여 화합물33-c（3.45 g, 수율：51.1%）를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.56-7.52 (d, J=18.5Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.34-7.30 (m,1H), 7.07-7.04 (t, 1H), 6.27-6.23 (d, J=18.5Hz,1H), 1.32 (s, 12H) ppm
화합물33-b의 합성
실온 조건하에, 3-브로모-4-트리플루오로메틸벤즈알데하이드（2.57 g, 10.18 mmol） 및 33-c（3.45 g, 12.21 mmol）의 1,4-디옥산（40 mL） 및 물（2 mL）에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 （880mg, 1.64 mmol） 및 탄산나트륨（2.69 g, 25.44 mmol）을 넣고, 반응액을 80℃까지 가열하여, 질소 가스 조건하에 밤새 교반반응시켰다. 반응이 끝난 후, 에틸아세테이트를 넣어 희석（50 mL）하고, 차례로 물（50 mL） 및 포화식염수（50 mL）로 세척하였다. 수득된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축하여, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제（석유에테르：에틸아세테이트=40：1）하여 화합물33-b（1.62 g, 수율：48.5%）를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 10.15 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.91-7.86 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.34-7.31 (d, J=16.5Hz, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H) ppm
화합물33-a의 합성
실온 조건하에, 페닐보론산（721.8 mg, 5.92 mmol） 및 33-b（300 mg, 1.108 mmol）의 톨루엔（50 mL）용액에 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐（226.2 mg, 0.24 mmol）, 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐（470 mg, 0.98 mmol） 및 인산칼륨（3.14g, 14.79 mmol）을 넣고, 반응액을 90℃까지 가열하여, 질소 가스 조건하에 밤새 교반반응시켰다. 반응이 끝난 후, 에틸아세테이트를 넣어(50 mL）희석하고, 차례로 물（50 mL） 및 포화식염수（50 mL）로 세척하였다. 수득된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축하여, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제（석유에테르：에틸아세테이트=40：1）하여 화합물33-a（1.56g, 수율：85.2%）를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 10.14 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.89-7.85 (m, 2H), 7.64-7.56 (m, 4H), 7.49-7.39 (m, 5H), 7.28-7.24 (m, 1H) ppm
화합물33의 합성
실온 조건하에, 33-a（100 mg, 0.27 mmol） 및 (S)-2-메틸세린（64.3 mg, 0.54 mmol）의 메탄올（10 mL） 및 메틸렌클로라이드（10 mL）혼합용액에 빙초산（32.4 mg, 0.54 mmol）을 넣고, 반응액을 실온 조건하에 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 시아노수소화붕소나트륨（84.8 mg, 1.35 mmol）을 넣어 16시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 유기용매를 스핀드라이하고, 잔류물은 에틸아세테이트（50 mL）로 용해시킨 후, 차례로 물（50 mL） 및 포화식염수（50 mL）로 세척하였다. 수득된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축하여, 잔여물은 실리카겔 박층 크로마토그래피 플레이트 정제（메틸렌클로라이드：메탄올= 10：1）하여 화합물33（30 mg, 수율：23.6%）을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=472 [M-H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.17 (s, 1H), 7.79-7.77 (d, J=8.0 Hz,1H), 7.67-7.59 (m,3H), 7.56-7.50 (m, 3H), 7.48-7.37 (m, 4H), 7.32-7.28 (m, 1H), 4.35-4.24 (m,2H), 4.01-3.98 (d, J=12.4Hz,1H), 3.84-3.81 (d, J=12.0Hz,1H), 1.55 (s, 3H) ppm
실시예34
(R,E)-2-(3-(2-(2-플루오로비페닐-3-일)비닐)-4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)-3-하이드록시-2-메틸프로피온산（화합물34）
합성경로：
Figure pct00258
화합물34의 합성
실온 조건하에, 33-a（100 mg, 0.27 mmol） 및 (R)-2-메틸세린（64.3 mg, 0.54 mmol）의 메탄올（10 mL） 및 메틸렌클로라이드（10 mL）혼합용액에 빙초산（32.4 mg, 0.54 mmol）을 넣고, 반응액을 실온 조건하에 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 시아노수소화붕소나트륨（84.8 mg, 1.35 mmol）을 넣어 16시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 유기용매를 스핀드라이하고, 잔류물은 에틸아세테이트（50 mL）로 용해시킨 후, 차례로 물（50 mL） 및 포화식염수（50 mL）로 세척하였다. 수득된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압농축하여, 잔여물은 실리카겔 박층 크로마토그래피 플레이트로 정제（메틸렌클로라이드：메탄올=10：1）하여 화합물34（24 mg, 수율：18.9%）를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=472 [M-H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.17 (s, 1H), 7.79-7.77 (d, J=8.0 Hz,1H), 7.67-7.59 (m,3H), 7.56-7.50 (m, 3H), 7.48-7.37 (m, 4H), 7.32-7.28 (m, 1H), 4.35-4.24 (m,2H), 4.01-3.98 (d, J=12.4Hz,1H), 3.84-3.81 (d, J=12.0Hz,1H), 1.55 (s, 3H) ppm
실시예35
(S,E)-2-(3-(3-벤조[d]옥사졸-6-일)-2-메틸스티릴)-4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)-3-하이드록시-2-메틸프로피온산（화합물35）
합성경로：
Figure pct00259
화합물35-b의 합성
100밀리리터의 반응플라스크에 3-b (3.24 g, 10 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(3.05 g, 12 mmol), 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (458 mg, 0.5 mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐（952 mg, 2.0 mmol）, 칼륨아세테이트(3.00 g, 112 mmol) 및 80밀리리터의 톨루엔을 넣었다. 혼합물은 90℃질소 가스 조건하에 16시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시키고, 여과하며, 여과액은 회전증발기에서 스핀드라이하였다. 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제（석유에테르：에틸아세테이트=25：1）하여 화합물35-b（3.06 g, 수율：82%）를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3Cl) δ: 10.15 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.73-7.76 (m, 1H), 7.62 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.50(d, J=18Hz, 1H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.23 (d, J=7.5Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.37 (s, 12H) ppm
화합물35-a의 합성
6-브로모-벤조[d]옥사졸（600 mg, 3.0 mmol） 및 35-b（1.00 g, 2.4 mmol）의 1,4-디옥산（20 mL）의 혼합물에 물（3 mL）, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 （180 mg, 0.24 mmol） 및 탄산나트륨（636 mg, 6.0 mmol）을 넣고, 반응액을 80℃까지 가열하여, 질소 가스 조건하에 16시간 동안 교반하였다. 감압농축하여, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제（석유에테르：에틸아세테이트=25：1）하여 화합물35-a（700 mg, 수율：72%）를 얻었다.
화합물35의 합성
50밀리리터의 단목플라스크에 (S)-2-메틸세린(119 mg, 1 mmol)이 용해되어 있는 3밀리리터의 수용액 및 2밀리리터1M의 수산화나트륨 수용액을 넣었다. 첨가완료 후, 이 용액에 35-a (194 mg, 0.5 mmol)가 3밀리리터의 테트라히드로푸란에 용해된 용액을 넣고, 또한 5밀리리터의 메탄올을 넣어 혼합물이 균일상이 되게끔 하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 빙수욕에서 냉각시키고, 수소화붕소나트륨（38 mg, 1 mmol)을 넣었다. 첨가완료 후, 빙수욕에서 계속하여 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 스핀하여 제거하고, 잔여물에 물을 넣어 희석하며, 구연산으로 PH값이 5 내지 6이 되게끔 조정하였다. 여과하여, 고체를 수집하고, 건조시켜, 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물에 10밀리리터의 에틸아세테이트를 넣고, 가열하여 몇분 동안 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 여과하며, 고체를 수집하고, 건조하여, 백색고체 생성물 화합물35 (44mg, 17%)를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=511 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ:8.54 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.69 (d, J=18.0Hz, 1H), 7.61-7.63 (m, 3H), 7.33-7.41 (m, 3H), 7.27 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.36 (d, J=12.5Hz, 1H), 4.30 (d, J=12.5Hz, 1H), 4.02 (d, J=11.5Hz, 1H), 3.84 (d, J=11.5Hz, 1H), 2.36(s, 3H), 1.57(s, 3H) ppm
실시예36
(S,E)-2-(3-(3-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-메틸스티릴)-4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)-3-하이드록시-2-메틸프로피온산（화합물36）
합성경로：
Figure pct00260
화합물36-a의 합성
실온 조건하에, 6-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘（197 mg, 1.0 mmol） 및 35-b（416 mg, 1.0 mmol）의 1,4-디옥산（20 mL）용액에, 물（3 mL）, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 （73 mg, 0.1 mmol） 및 탄산나트륨（318 mg, 3.0 mmol）을 넣었다. 반응액을 80℃까지 가열하여, 질소 가스 조건하에 16시간 동안 교반하였다. 감압농축하여, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제（석유에테르：에틸아세테이트=3：1）하여 화합물36-a（280 mg, 수율：69%）를 얻었다.
화합물36의 합성
교반하에, (S)-2-메틸세린(238 mg, 2.0 mmol) 및 36-a (203 mg, 0.5 mmol)의 30밀리리터의 메탄올 현탁액에, 수산화나트륨(80 mg, 2.0 mmol)을 넣어 6밀리리터의 물의 용액에 용해시켰다. 혼합물이 투명한 균질체계로 변하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 0℃까지 냉각시켰다. 0℃하에 수소화붕소나트륨(38 mg, 1.0 mmol)을 넣고, 첨가완료 후, 자연적으로 실온까지 승온시켜, 계속하여 2시간 동안 교반하였다. 감압 하에 스핀건조하여 메탄올을 제거하고, 잔여물은 10밀리리터를 넣어 희석하고, 구연산으로 PH값이7이 되게끔 조정하였다. 10밀리리터의 에틸 아세테이트를 넣어, 10분 동안 교반하였다. 여과하여, 고체를 수집하고, 건조시켜, 생성물 36 (68mg, 26%)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=510 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ:8.45 (s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.62-7.68 (m, 5H), 7.30-7.38 (m, 4H), 4.29 (d, J=10Hz, 1H), 4.24 (d, J=10Hz, 1H), 3.97 (d, J=11Hz, 1H), 3.83 (d, J=11Hz, 1H), 2.40(s, 3H), 1.54(s, 3H) ppm
실시예37
(S,E)-2-(3-(3-이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-2-메틸스티릴)-4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)-3-하이드록시-2-메틸프로피온산（화합물37）
Figure pct00261
화합물37-a의 합성
실온 조건하에, 6-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘（198 mg, 1.0 mmol） 및 35-b（416 mg, 1.0 mmol）의 1,4-디옥산（20 mL）용액에 물（3 mL）, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 （73 mg, 0.1 mmol） 및 탄산나트륨（270 mg, 2.5 mmol）을 넣었다. 반응혼합물을 80℃까지 가열하여, 질소 가스 조건하에 16시간 동안 교반하였다. 감압농축하여, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제（석유에테르：에틸아세테이트 =6：1）하여 화합물37-a（95 mg, 수율：23%）를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=408 (M+H)+.
화합물37의 합성
교반 하에, (S)-2-메틸세린(119 mg, 1.0 mmol) 및 37-a (81 mg, 0.2 mmol)의 20밀리리터의 메탄올 현탁액에, 수산화나트륨(40 mg, 1.0 mmol)을 5밀리리터의 물에 용해시킨 용액을 넣었다. 혼합물은 투명한 균질체계로 변하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 0℃까지 냉각하였다. 0℃하에 수소화붕소나트륨(19 mg, 0.5 mmol)을 넣고, 첨가완료 후, 자연적으로 실온까지 승온시켜, 계속하여 2시간 동안 교반하였다. 감압 스핀하여 메탄올을 제거하고, 잔여물은 물10밀리리터를 넣어 희석하며, 구연산으로 PH값이 7이 되게끔 조정하였다. 10밀리리터의 에틸 아세테이트를 넣고, 10분 동안 교반하였다. 여과하여, 고체를 수집하고, 건조시켜, 생성물37(33 mg, 수율：32%)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=511 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ:9.10 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (d, J=8Hz, 1H), 7.64-7.71 (m, 3H), 7.34-7.43 (m, 3H), 4.37 (d, J=12Hz, 1H), 4.31 (d, J=12Hz, 1H), 4.02(d, J=12Hz, 1H), 3.86(d, J=12Hz, 1H), 2.43(s, 3H), 1.58(s, 3H) ppm
실시예38
(S,E)-2-(3-(3-벤조[d]이속사졸-6-일)-2-메틸스티릴)-4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)-3-하이드록시-2-메틸프로피온산（화합물38）
Figure pct00262
화합물38-a의 합성
실온 조건하에, 6-브로모-벤조[d]이속사졸（198 mg, 1.0 mmol） 및 35-b（416 mg, 1.0 mmol）의 1,4-디옥산（20 mL）용액에 물（3 mL）, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 （73 mg, 0.1 mmol） 및 탄산나트륨（270 mg, 2.5 mmol）을 넣었다. 반응혼합물을 80℃까지 가열하여, 질소 가스 조건하에 16시간 동안 교반하였다. 감압농축하여, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제（석유에테르：에틸아세테이트 =6：1）하여 화합물37-a（86 mg, 수율：21%）를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=408 (M+H)+.
화합물38의 합성
교반 하에, (S)-2-메틸세린(48 mg, 0.4mmol) 및 38-a (82 mg, 0.2 mmol)의 20밀리리터의 메탄올 현탁액에, 수산화나트륨(20 mg, 0.5 mmol)을 4밀리리터의 물에 용해시킨 용액을 넣었다. 혼합물은 투명한 균질체계로 변하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 0℃까지 냉각시켰다. 0℃하에 수소화붕소나트륨(23 mg, 0.6 mmol)을 넣고, 첨가완료 후, 자연적으로 실온까지 승온시켜, 계속하여 2시간 동안 교반하였다. 감압 스핀하여 메탄올을 제거하고, 잔여물에 물 10밀리리터를 넣어 희석하고, 구연산으로 PH값이 5 내지 6이 되게끔 조정하였다. 10밀리리터의 에틸아세테이트를 넣어, 10분 동안 교반하였다. 여과하여, 고체를 수집하고, 건조시켜, 생성물 38(12 mg, 수율：12%)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=511 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ:8.17 (s, 1H), 7.80 (d, J=8Hz, 1H), 7.59-7.87 (m, 5H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.19 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.89-6.91 (m, 2H), 4.33 (d, J=12Hz, 1H), 4.27 (d, J=12Hz, 1H), 4.00 (d, J=12Hz, 1H), 3.84(d, J=12Hz, 1H), 2.34(s, 3H), 1.56(s, 3H)ppm
실시예39
(S,E)-3-하이드록시-2-메틸-2-(3-(2-메틸-3-（피리딘-2-일)-스티릴)-4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)-프로피온산（화합물39）
Figure pct00263
화합물39-a의 합성
2-브로모피리딘（158 mg, 1.00 mmol） 및 35-b（500.0 mg, 1.20 mmol）를 1, 4-디옥산 및 물의 혼합용액（20 mL, 1,4-디옥산 및 물의 체적비는 20:1）에 용해시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 （86.5 mg, 0.10 mmol） 및 탄산나트륨（814.6 mg, 2.50 mmol）을 넣고, 반응액을 80℃까지 가열하여, 질소 가스 조건하에 밤새 교반반응시켰다. 반응이 끝난 후, 에틸아세테이트를 넣어 희석하며, 물로 3번 세척하고, 포화식염수로 1번 세척하였다. 수득된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 스핀드라이 후 조질의 생성물 화합물을 얻었으며, 분취용 플레이트로 정제(PE/EA=5:1)후 표적화합물39-a（90 mg, 수율：24%）를 얻었다.
화합물39의 합성
39-a（105 mg, 0.29 mmol） 및 (S)-2-메틸세린（68 mg, 0.57 mmol）을 메탄올 및 메틸렌클로라이드（10 mL, 메탄올 및 메틸렌클로라이드의 체적비는 1:1）의 혼합용액에 용해시키고, 빙초산（34 mg, 0.57 mmol）을 넣고, 반응액을 상온조건하에 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 시아노수소화붕소나트륨（90 mg, 1.43 mmol）을 넣어 밤새 교반반응시켰다. 반응이 끝난 후, 용매를 스핀드라이한 후 조질의 생성물 화합물을 얻었으며, 분취용 플레이트로 정제(DCM:MeOH=15:1)한 후 표적화합물39（34mg, 수율：25%）를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=471.0 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ:8.64-8.63 (d, J=5.0Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.82-7.80 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.70-7.64 (m, 3H), 7.54 (d, J=7.0Hz, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.40-7.32 (m, 3H), 4.37(d, J=12Hz, 1H), 4.29(d, J=12Hz, 1H), 4.02 (d, J=12Hz, 1H), 3.85(d, J=12Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.57 (s, 3H) ppm
실시예40
(S,E)-3-하이드록시-2-메틸-2-(3-(2-메틸-3-（피리딘-3-일)-스티릴)-4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)-프로피온산（화합물40）
Figure pct00264
화합물40-a의 합성
상온 조건하에, 3-브로모피리딘（63.2 mg, 0.40 mmol） 및 35-b（200.0 mg, 0.48 mmol）의 1, 4-디옥산 및 물의 혼합용액（20 mL, 1, 4-디옥산 및 물의 체적비는 20:1）에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 （34.6 mg, 0.04 mmol） 및 탄산나트륨（106 mg, 1.0 mmol）을 넣고, 반응액을 80℃까지 가열하여, 질소 가스 조건하에 밤새 교반반응시켰다. 반응이 끝난 후, 에틸아세테이트를 넣어 희석, 물로 3번 세척하고, 포화식염수로 1번 세척하였다. 수득된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 스핀드라이 후 조질의 생성물 화합물을 얻었으며, 분취용 플레이트로 정제(PE/EA=10:1 내지 5:1)후 표적화합물40-a（57 mg, 수율： 39%）를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=368.0 [M+H]+.
화합물40의 합성
40-a（57 mg, 0.155 mmol） 및 (S)-2-메틸세린（37 mg, 0.31 mmol）을 메탄올 및 메틸렌클로라이드의 혼합용액에 （10 mL, 메탄올 및 메틸렌클로라이드의 체적비 1:1）용해시키고, 빙초산（19 mg, 0.31 mmol）을 넣어, 반응액을 상온 조건하에 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 시아노수소화붕소나트륨（49 mg, 0.78 mmol）을 넣어 밤새 교반반응시켰다. 반응이 끝난 후, 용매를 스핀드라이 한 후 조질의 생성물 화합물을 얻었으며, 분취용 플레이트로 정제(DCM:MeOH=15:1)후 표적화합물40（19 mg, 수율： 26%）을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=471.0 [M-H]+.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ:8.58 (dd, J=2.0Hz, J=5.5Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.81(d, J=7.5Hz, 1H ), 7.69-7.64 (m, 3H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.25 (d, J=12Hz, 1H), 4.37 (d, J=12Hz, 1H), 4.29 (d, J=12Hz, 1H), 4.03 (d, J=12Hz, 1H), 3.85 (d, J=12 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.57 (s, 3H) ppm.
실시예41
(S,E)-3-하이드록시-2-메틸-2-(3-(2-메틸-3-（피라진-2-일)-스티릴)-4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)-프로피온산（화합물41）
Figure pct00265
화합물41-a의 합성
2-클로로피라진（180mg, 1.57mmol） 및 35-b（985mg, 2.37mmol）를 1,4-디옥산(5mL)에 용해시킨 용액에 물（2mL）, 무수 탄산나트륨（500mg, 4.71mmol） 및 1,1'-비스디페닐포스피노페로센팔라듐디클로라이드（87mg, 0.11mmol）을 넣어, 질소 가스 보호 하에 80℃까지 가열하여 밤새 반응시켰다. 감압농축하여, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제（석유에테르：에틸아세테이트=3:1）하여 옅은 황색고체41-a（75mg, 수율：13%）를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=369 [M+H]+.
화합물41의 합성
41-a（75mg, 0.21mmol）를 메틸렌클로라이드（5mL） 및 메탄올（5mL）의 혼합용액에 용해시키고, (S)-2-메틸세린（49mg, 0.41mmol） 및 빙초산（1방울）을 넣었다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후 시아노수소화붕소나트륨（20mg, 0.32 mmol）을 넣었다. 실온 하에 밤새 교반하고, 농축건조 후 박층크로마토그래피 실리카겔 플레이트로 정제（메틸렌클로라이드：메탄올=10：1）하여 오프 화이트 고체41（46mg, 수율：40%）을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=572 [M+H]+.
1H-NMR (500MHz, MeOD) δ: 8.78(d, J=1Hz,1H),8.73(d,J=3Hz,1H),8.64(d,J =3Hz,1H),8.19(s,1H),7.65-7.82(m,4H),7.37-7.43 (m,3H), 4.33(m,2H),4.01(d,J=12Hz,1H),3.85(d,J=12Hz,1H),2.42(s,3H),1.58(s,3H)ppm.
실시예42
(S,E)-3-하이드록시-2-메틸-2-(3-(2-메틸-3-（2-메틸-2H-인다졸-6-일)-스티릴)-4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)-프로피온산（화합물42）
Figure pct00266
화합물42-a의 합성
6-브로모-2-메틸-2H-인다졸（210mg, 1.0mmol） 및 35-b（560mg, 1.35mmol）를 1,4-디옥산（5mL）에 용해시키고, 물(2mL）, 무수 탄산나트륨（191mg, 3.0mmol） 및 1,1'-비스디페닐포스피노페로센팔라듐디클로라이드（100mg, 0.1mmol）를 넣고, 질소 가스 보호 하에 80℃까지 가열하여 밤새 반응시켰다. 감압농축하여, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제（석유에테르：에틸아세테이트=10:1）하여 옅은 황색고체42-a（150mg, 수율：36%）를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=421 [M+H]+.
화합물42의 합성
42-a（150mg, 0.36mmol）를 메틸렌클로라이드（5mL） 및 메탄올（5mL）의 혼합용액에 용해시키고, (S)-2-메틸세린（85mg, 0.72mmol） 및 빙초산（1방울）을 넣었다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후 시아노수소화붕소나트륨（67mg, 1.08 mmol）을 넣었다. 실온 하에 밤새 교반하고, 농축 건조 후에 박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트로 정제（메틸렌클로라이드：메탄올=10：1）하여 오프 화이트 고체42（56mg, 수율：30%）를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=524 [M+H]+.
1H-NMR (500MHz, MeOD) δ: 8.26(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.58-7.81(m, 5H), 7.38 (s,1H), 7.26-7.35 (m,3H), 7.06(d, J=9Hz,1H), 4.28(m,5H), 3.99(d,J=12Hz,1H), 3.83(d,J=12Hz,1H), 2.37(s,3H), 1.54(s,3H)ppm.
실시예43
(S,E)-3-하이드록시-2-메틸-2-(3-(2-메틸-3-（2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)-스티릴)-4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)-3-하이드록시-2-메틸프로피온산（화합물43）
Figure pct00267
화합물43-c의 합성
6-브로모-2-메틸-벤조[d]-옥사졸（400mg, 1.89mmol） 및 3-b（1104mg, 2.65mmol）를 1,4-디옥산（15mL）에 용해시킨 용액에, 물（3mL）, 무수 탄산나트륨（600mg, 5.66mmol） 및 1,1'-비스디페닐포스피노페로센팔라듐디클로라이드（164mg, 0.21mmol）을 넣고, 질소 가스 보호 하에 80℃까지 가열하여 밤새 반응시켰다. 감압농축 후 실리카겔 크로마토그래피로 정제（석유에테르：에틸아세테이트=5:1）하여 옅은 황색고체43-c（510mg, 수율：64%）를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=422 [M+H]+.
화합물43-b의 합성
43-c（510mg, 1.21mmol）를 에탄올（10mL）에 용해시키고, 수소화붕소나트륨（92mg, 2.42mmol）을 넣었다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후 농축하여 건조시키고, 잔여물은 에틸아세테이트（50mL） 및 물（50mL）로 층분리를 수행하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과하며, 농축 건조 후 다시 메틸렌클로라이드（20mL）에 용해시킨다. DMF（1방울） 및 티오닐클로라이드（3mL）를 넣고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 잔여물은 농축건조한 후 43-b를 얻어 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
화합물43-a의 합성
43-b（360mg, 0.82mmol） 및 L-2-메틸세린메틸염산염（127mg, 0.82mmol）을 아세토니트릴（10mL）에 용해시키고, 탄산칼륨（339mg, 2.46mmol） 및 요오드화나트륨（125mg, 0.82mmol）을 넣었다. 혼합물을 85℃까지 가열하여 8시간 동안 반응시키고, 농축 건조 후 잔여물은 에틸아세테이트（50mL） 및 물（50mL）로 층분리를 수행하고, 유기상을 분리 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하며, 농축 건조하여 컬럼을 통과시켜（석유에테르：에틸아세테이트=1:1）옅은 황색의 오일43-a（150mg, 수율：34%）를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=539 [M+H]+.
화합물43의 합성
43-a（150mg, 0.28mmol）를 메탄올（2mL） 및 물（2mL）의 혼합용액에 용해시키고, 수산화리튬（18mg, 0.42mmol）을 넣었다. 실온에서 밤새 교반하고, 농축건조 후 잔여물은 물로 희석하고, 산성화 시킨후pH=3 내지 4가 되게 조정하였다. 여과하고, 물로 세척하며, 건조하여 옅은 황색고체43（67mg, 수율：46%）을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z=525 [M+H]+.
1H-NMR (500MHz, MeOD) δ: 8.18(s,1H),7.53-7.81(m,6H),7.25-7.38(m,4H),4.32 (m,2H),4.00 (m,1H), 3.84(d,J=12Hz,1H),2.69(s,3H),2.35(s,3H),1.53(s,3H)ppm.
실시예 44
(S,E)-3-하이드록시-2-메틸-2-(3-(2-（2',3',4',5',6'-펜타-중수소화-2-메틸비페닐-3-일）비닐)-4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)-프로피온산（화합물44）
Figure pct00268
화합물44-a의 합성
펜타듀테로브로모벤젠（162 mg, 1.0 mmol） 및 3-b（416 mg, 1.0 mmol）의 에틸렌글리콜디메틸에테르（15 mL）의 혼합물에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드（73 mg, 0.1 mmol）, 인산칼륨（424 mg, 2.0 mmol） 및 불화칼륨（116 mg, 2.0 mmol）을 가하고, 질소 가스 조건 하에 반응액을 80℃까지 가열하여, 6시간 동안 교반하였다. 감압 농축하고, 잔여물은 실리카겔 크로마토그래피로 정제（석유에테르: 에틸아세테이트=100: 1）하여 화합물44-a（190 mg, 수율: 50%）를 수득하였다.
화합물44의 합성
50밀리리터의 단목 플라스크에 (S)-2-메틸세린(119 mg, 1 mmol)이 용해된 3밀리리터의 물 및 2밀리리터의 1M의 수산화나트륨 수용액을 가하였다. 첨가 완료 후, 상기 용액에 44-a(185 mg, 0.5 mmol)가 용해된 4밀리리터의 테트라하이드로푸란 용액을 가하고, 또한 10밀리리터의 메탄올 혼합물을 가하여 혼합물이 균일한 상이 되게끔 조절하였다. 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 빙수욕에서 냉각시켜, 수소화붕소나트륨（38 mg, 1 mmol)을 가하였다. 첨가 완료 후, 빙수욕에서 계속하여 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 스핀하여 제거하고, 잔여물에 물을 가하여 희석하며, 구연산으로 PH값이 5 내지 6이 되게끔 조절하였다. 여과하고, 고체를 수집하며, 건조시켜, 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물에 10밀리리터의 에틸아세테이트를 가하고, 수분간 가열환류시키고, 실온으로 냉각시키며, 여과하고, 고체를 수집하여, 건조시켜, 백색의 고체생성물44 (50mg, 수율: 20%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 475(M+H)+;
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ : 8.16 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.64 (d, J=18.0Hz, 1H), 7.61(d, J=8.0Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.31~7.35（m, 1H）, 7.28(t, J=8.0Hz, 1H), 7.17(d, J=8.0Hz, 1H), J=4.33 (d, J=13Hz, 1H), 4.27 (d, J=13Hz, 1H), 3.99 (d, J=12Hz, 1H), 3.82 (d, J=12Hz, 1H), 2.32(s, 3H), 1.55(s, 3H) ppm.
효과 실시예1
균질 시간 분해능 형광（Homogenouse Time-Resolved Fluorescence, HTRF）결합시험을 통해 본 발명의 화합물이 PD-1/PD-L1에 대한 결합능력을 테스트한다.
구매한 키트（CisBio, #64CUS000C-1）에 PD-1, PD-L1, anti-tag1-Eu, Anti-tag2-XL665, Dilute Buffer 및 Detection Buffer등 시험에 필요한 시약이 포함되어 있다.
실험단계
1. 화합물을 100%DMSO로 농도구배가 3배인 10개 농도를 제조하였다.
2. 화합물의 DMSO 용액을 희석한 완충용액（Dilute Buffer）에 넣고, 균일하게 혼합한 후 96웰 플레이트에 전이시켰다.
3. PD-L1을 희석용 완충용액（Dilute Buffer）으로 희석한 후, 상기 96웰 플레이트에 첨가하였다.
4. PD-1을 희석용 완충용액（Dilute Buffer）으로 희석한 후, 상기96웰 플레이트에 넣고, 실온에서 30분 동안 배양하였다.
5. anti-tag1-Eu 1회분과 Anti-tag2-XL665 1회분을 검출용 완충용액（Detection Buffer）에 넣고, 균일하게 혼합 한 후, 상기 96웰 플레이트에 전이시켰다.
6. 상기 96웰 플레이트 중의 혼합액을 실온에서 1 내지 24시간 동안 배양하였다.
7. Envision으로 HTRF값을 리딩하였다.
실험 결과
본 발명의 화합물의 생물학적 활성은 상기 시험을 통해 측정하였으며, 측정결과는 하기와 같다（표1）：
본 발명의 일부 화합물의 PD-1/PD-L1과의 결합에 대한 IC50값
화합물 IC50 (μM) 화합물 IC50 (μM)
1 0.014 2 3.1
3 0.046 5 0.023
6 0.32 7 1.4
8 0.042 9 0.057
12 0.024 13 0.013
14 0.019 15 0.014
16 0.013 17 0.020
18 0.046 19 0.061
20 0.018 21 0.085
22 0.044 23 0.026
24 0.430 25 0.066
26 0.020 27 0.018
28 0.029 29 0.019
30 0.027 31 0.041
32 0.024 33 0.230
34 0.180 35 1.1
36 >10 37 1.3
38 >10 39 2.2
40 0.580 41 0.540
42 0.880 43 0.540
효과 실시예2: 마우스 약동학적 실험
분석용 내부표준 글리피지드（Glipizide, 분자식 C21H27N5O4S, 분자량은 445.5 g/mol, 분석순도）는 Sigma-Aldrich사（미국）에서 구매하였다. 메탄올, 아세토니트릴, 포름산（HPLC급）은 Sigma-Aldrich사（미국）에서 구매하였고, 순수물은 Hangzhou Wahaha Group Co., Ltd.에서（중국항주） 구매하였다. 기타 화학 시약은 분석등급이다
CD1수컷 마우스 군당 6마리, 6 내지 7주령, 29 내지 31 g이며, LC Laboratory Animal Co. LTD사에서 구매하였다. 실험 전, 동물은 환경에 적응하기 위해 최소 3일간 사육하여야 한다. 전체 실험하는 동안, 동물은 밤 새 금식해야 하며, 그 기간 동안 물은 자유롭게 마시고, 생존 동물은 약물 투여 4시간 후 먹이공급을 재개하였다.
실험 절차
1. 화합물을 10% DMSO + 10% Solutol HS 15+ 80% Saline으로 0.4mg/mL농도의 용액으로 준비하였다.
2. 상기 제조된 용액은 꼬리 정맥 주사의 방식으로（화합물의 용량은 2 mg/kg）3 마리의 마우스에 투여하였고, 동시에 경구투여 방식으로（화합물의 용량은 10 mg/kg）다른 3마리 마우스에 투여하였다.
3.각각 약물 투여 후 5, 15, 30분 및 1, 2, 4, 8 및 24시간일 때 상기 6마리 마우스의 혈액을 각각의 마우스로부터 대략 30 μL 취하여 EDTA-K2항응고튜브（젖은 얼음 위에 방치）에 수집하였고, 여기서 20 μL의 혈액을 즉시 60 μL의 물에 희석한 후, -70℃의 냉장고에 샘플 분석을 진행할 때까지 장기 보존하였다.
4. 96웰 딥 웰 샘플 플레이트(96-well deep well sample plate)에 상기 용액 20 μL를 넣고, 150μL의 글리피지드 내부표준 아세토니트릴용액（농도 100ng/ml）을 넣어 10 min 볼텍싱하며, 58rpm에서 10min 원심분리하였다. 상청액 1 μL를 취하여 LCMSMS분석을 진행하였다.
5. 약물농도-시간 데이터에 기초하여, WinNonlin 6.4소프트웨어（미국）를 사용하여 비 구획적 모델에 따른 화합물의 약동학적 파라미터를 계산하였다.
실험 결과
본 발명의 화합물의 마우스 약동학적 결과는 하기와 같다（표2）：
본 발명의 부분화합물의 마우스 약동학적 경구에 의한 생체 이용률
화합물 경구에 의한 생체 이용률
13 16.1%
27 52.3%
29 38.2%
Figure pct00269
 5.98%
Figure pct00270
 3.08%
Figure pct00271
 3.89%
Figure pct00272
 4.42%
효과 실시예 3: hPD-1 녹인(Knock-In)된 마우스 결장암MC-38-hPD-Ll모델에 있어서 PD-L1 항체 Durvalumab 및 화합물29의 단일 사용 또는 양자를 병용한 체내 약력학 연구.
1. 실험에 필요한 재료
항체: PD-L1 항체Imfinzi（Durvalumab）, 사양 120mg/2.4mL（50 mg/mL）, Lot: 041E17C. 제조사: AstraZeneca, 홍콩 Mingchuang Pharmacy Co., Ltd.에서 구입, 2 내지 8℃에 보관하였다.
실험동물: 인간유래PD-1형질전환 마우스, 계통(strain): C57BL/6-hPD-1마우스, 6 내지 8주령, 체중 18 내지 21그램, 암컷, 120마리, Jiangsu Jicui Yaokang Biotechnology Co., Ltd.에서 구매하였다.
제제 원료: Cremophor RH40（CAS: 61788-85-0, Lot:29761847G0, 공급업체: Shanghai Xietai Chemical Co., Ltd.）; SBE-β-CD（CAS: 128446-35-5, Lot:R1804474, 공급업체: Shanghai Shaoyuan Reagent Co., Ltd.）; DMEM（CAS: 11995-065, Lot: 2025378, 공급업체: Gibco）; 페니실린이중항체（CAS: 15140-122, Lot: 1953101, 공급업체: Hyclone）; 태아소혈청（CAS: 10099-141, Lot: 1966174C, 공급업체: Gibco）; hygromycinB（CAS: 10687010, Lot: HY069-L12, 공급업체: Invitrogen）.
2. 종양모델의 구축
인간유래PD-L1 유전자가 녹인(Knock-In)된 MC-38세포（MC-38-hPD-Ll세포）를 시험관 내에서 부착 배양하며, 배양조건은 DMEM배지에 10％의 열 불활성화 태아소혈청, hygromycinB（최종농도 100μL/mL）를 가하고, 37℃에서 5％의 CO2에서 배양하였다. 일주일에 3번 계대배양 처리하였다. 세포가 지수성장기를 나타내는 시기에 세포를 수집하여 계수하였다. 100μL 1×106 MC-38-hPD-Ll세포 혼탁액을 C57BL/6-hPD-1마우스의 우측 등쪽 피하에 접종하였다. 접종 6일 후, 이식된 종양부피가 31.49 mm3 내지 110.26 mm3 범위인 종양보유 마우스 60마리를 선택하며, 실험계획에 따라 종양보유 마우스를 무작위로 군당 10마리씩 6군으로 나누고, 당일부터 투여를 시작하였다.
3. 테스트 시료의 조제
용매의 제조: 메스플라스크에 멸균수 800 mL을 정량하여 가하고, 자석교반기를 돌려, 액체표면에 소용돌이를 일으키고, 100g의 Cremophor RH40을 시약스푼으로 천천히 소용돌이에 추가하고, 용액이 투명해질 때까지 계속 교반하였으며, 다시 200 g의 SBE-β-CD를 천천히 가하여, 용액이 투명해질 때까지 계속하여 교반하여, 최종부피가 1000 mL이 되게끔 하여, 10% (w/v) Cremophor RH40 + 20% (w/v) SBE-β-CD를 함유한 수용액을 얻었다.
화합물29 혼합액의 조제: 150.92 mg의 화합물29를 칭량하여, 12.5 mL의 10% (w/v) Cremophor RH40 + 20% (w/v) SBE-β-CD를 함유한 수용액（이하 용매라고 칭함）에 가하여, 2분 동안 볼텍싱하여 충분히 균일하게 혼합시키고, 30분 동안 초음파처리하여, 농도가 12.0mg/mL인 혼탁용액을 얻었다. 5.0mL의 농도가 12.0mg/mL인 화합물29의 혼탁용액을 흡입하고, 5.0 mL의 용매용액을 가하여, 1분 동안 볼텍싱하여 충분히 균일하게 혼합시키고, 5분 동안 초음파처리하여, 농도가 6.0 mg/mL인 혼탁용액을 얻었다. 2.0 mL의 농도가 12.0 mg/mL인 화합물29 혼탁용액을 흡입하고, 6.0 mL의 용매용액을 가하여, 1분 동안 볼텍싱하여 충분히 균일하게 혼합시키고, 5분 동안 초음파처리하여, 농도가 3.0 mg/mL인 혼탁용액을 얻었다. 화합물29의 혼탁용액을 하루에 한번 조제하였다.
PD-L1 항체의 조제: 0.12 mL의 Durvalumab 원액（농도: 50 mg/mL）을 흡입하여, 5 mL의 무균 원심분리관에 6등분으로 분주하고, 매 등분의 함량은 6.0 mg이며, 분주 후 4℃ 냉장고에 방치하여 사용할 때까지 준비해두었다. 투여 전 0.12 mL, 농도가 50 mg/mL인 원액을 1등분 취하고, 2.88 mL의 0.9%인 염화나트륨용액을 가하여, 가볍게 진탕시켜 볼텍싱하고, 용액이 완전히 균일하게 혼합되게 하여, 최종농도가 2 mg/mL인 Durvalumab용액 3 mL을 얻었다.
4. 실험 절차
1） 용매 대조군 마우스를 번호에 따라 각각 전자천평에 올려놓고 무게를 측정하여 기록하고, 마우스 무게에 따라 용매를 하루에 두 번 위관내 투여하였으며, 용량은 0.1mL/10g으로, 마우스당 약 20초가 소요되고, 각 군당 10마리는 약 5분이 소요되었다.
2） 화합물29（30mg/kg）군의 마우스를 번호에 따라 각각 전자천평에 올려놓고 무게를 측정하여 기록하고, 마우스 무게에 따라 이미 제조된 화합물29 혼탁액을 1일 2회 30 mg/kg으로 위관내 투여하였으며, 투여용량은 0.1mL/10g으로, 마우스당 약 20초가 소요되고, 각 군당 10마리는 약 5분이 소요되었다.
3） 화합물29（60mg/kg）군의 마우스를 번호에 따라 각각 전자천평에 올려놓고 무게를 측정하여 기록하고, 마우스 무게에 따라 이미 제조된 화합물29혼탁액을 1일 2회 60mg/kg으로 위관내 투여하였으며, 투여용량은 0.1mL/10g으로, 마우스당 약 20초가 소요되고, 각 군당 10마리는 약 5분이 소요되었다.
4） 화합물29（120mg/kg）군의 마우스를 번호에 따라 각각 전자천평에 올려놓고 무게를 측정하여 기록하고, 마우스 무게에 따라 이미 제조된 화합물29혼탁액을 1일 2회 120mg/kg으로 위관내 투여하였으며, 투여용량은 0.1mL/10g으로, 마우스당 약 20초가 소요되고, 각 군당 10마리는 약 5분이 소요되었다.
5） 병용투여（화합물29: 60mg/kg; Durvalumab: 20mg/kg）군의 마우스를 번호에 따라 각각 전자천평에 올려놓고 무게를 측정하여 기록하고, 마우스 무게에 따라 이미 제조된 화합물29혼탁액을 1일 2회 60mg/kg으로 위관내 투여하였으며, 투여용량은 0.1mL/10g으로, 마우스당 약 20초가 소요되고, 각 군당 10마리는 약 5분이 소요되었다.
6） Durvalumab（20mg/kg）군의 마우스를 번호에 따라 각각 전자천평에 올려놓고 무게를 측정하여 기록하고, 마우스 무게에 따라 이미 제조된 Durvalumab을, 20mg/kg으로 주 2회 복강 내 주사하였으며, 투여용량은 0.1mL/10g으로, 마우스당 약 20초가 소요되고, 각 군당 10마리는 약 5분이 소요되었다.
7） 병용투여（화합물29: 60mg/kg; Durvalumab: 20mg/kg）의 마우스를 번호에 따라 각각 전자천평에 올려놓고 무게를 측정하여 기록하고, 마우스 무게에 따라 이미 제조된 Durvalumab을 , 20mg/kg으로 주 2회 복강 내 주사하였으며, 투여용량은 0.1mL/10g으로, 마우스당 약 20초가 소요되고, 각 군당 10마리는 약 5분이 소요되었다.
5. 데이타 수집 및 실험 종료 시점
1） 주 3회 디지털 버니어 캘리퍼스로 종양을 측정하여 종양의 부피를 계산하였다. 종양의 부피가 2000mm3을 초과하거나, 또는 동물이 심각한 질환이나 통증을 가지고 있거나, 자유롭게 음식을 섭취하거나 물을 마실 수 없는 경우, 안락사시켜야 한다. 대조군의 평균 종양부피가 2000mm3에 도달했을 경우, 실험을 종료하였다.
2） 매일 전자천평으로 동물의 무게을 측정하였다. 동물이 심하게 쇠약해지고, 체중이 20％이상 감소하면, 안락사시켜야 한다.
3） 실험은 화합물29를 투여한지 19일만에 종료되었다.
6. 데이타 분석 및 결과
도 1은 실험 기간 동안 매일 측정된 각 군의 마우스의 평균 체중으로부터 그래핑된, 각 군의 마우스의 체중변화를 나타내는 그래프이다. 도 2는 실험 기간 동안 매일 각 군의 마우스의 체중변화율의 평균값으로부터 그래핑된, 각 군의 마우스의 상대적 체중변화율의 그래프이다. 도 3은 실험 기간 동안 각 군의 마우스에서 매 번 측정된 종양 부피의 평균값으로부터 그래핑된, 각 군의 마우스의 종양 부피 성장 곡선의 그래프이다. 도 4는 실험 기간 동안 각 군의 마우스의 매번 계산된 종양 억제율의 평균값으로부터 그래핑된, 각 군의 마우스의 종양 억제율 그래프이다. 억제율 계산공식 TGI（%）=（1-（투여군 당일 종양부피-투여군 첫 날 종양부피）/（블랭크 군 당일 종양부피-블랭크 군 첫 날 종양부피））*100%.
GraphPad Prism 5.0소프트웨어를 사용하여 그래프를 제작하였으며, Two-way ANOVA 분석으로 마우스 종양 부피의 변화를 분석하였으며, Bonferroni posttests에 의해 용매대조군과 비교하여, P<0.05일 경우 유의한 차이가 있는 것으로 판단하였다. 실험결과는 표 3에 나타낸 바와 같다.
hPD-1 녹인(Knock-In)된 마우스 결장암MC-38-hPD-Ll모델에 있어서 단일 약물 또는 병용 약물 투여의 생체 내 약력학 결과
테스트 시료 종양부피 (mm 3 ) a TGI (%) P 값 b
군1 Vehicle Control 588.68 ± 58.56 /D19 -- --
군2 Durvalumab, 20mg/kg, IP, BIW 341.19 ± 56.59 /D19 48.17 /D19 <0.0001
군3 화합물29, 30mg/kg, PO, BID 459.82 ± 58.24 /D19 24.95 /D19 <0.0001
군4 화합물29, 60mg/kg, PO, BID 439.04 ± 51.23 /D19 29.06 /D19 <0.0001
군5 화합물29, 120mg/kg, PO, BID 325.23 ± 38.59 /D19 51.21 /D19 <0.0001
군6 화합물29, 60mg/kg, PO, BID + Durvalumab (anti-hPD-L1), 20mg/kg, IP, BIW 265.55 ± 64.11 /D19 62.82 /D19 <0.0001
주: a. Mean ± SEM.
b. P값은 종양부피를 기준으로 계산된다（용매 대조군과 비교）.
실험결과는 용매 대조군과 비교하여 투여 19일째, 군2（PD-L1 항체Durvalumab）의 종양억제율은 48.17%이었고, 화합물29의 최대 종양억제율은 51.21%이었으며, 병용 투여군의 억제율은 62.82%이었으며, 이로부터 결장암（MC-38-hPD-L1） 세포에 대한 병용 투여군의 억제효과가 단일 성분 화합물29 또는 PD-L1 항체에 비해 마우스의 종양억제율을 유의하게 증가시킬 수 있으며, 또한 통계적으로 의미가 있음을 나타내었다.
이상 본 발명의 구체적인 실시형태를 기재하였으나, 당업자들은 이는 예를 들어 설명한데 불과하며, 본 발명의 원리와 본질을 위배하지 않은 전제하에 이러한 실시형태에 대하여 여러가지 변경 또는 수정을 할 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 본 발명의 보호범위는 첨부한 권리청구의 범위에 의해 한정된다.

Claims (21)

  1. PD-L1 항체; 및,
    소분자 PD-1/PD-L1 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 PD-L1 항체는 Atezolizumab, Durvalumab, Avelumab, Cemiplimab, KN035, CS1001, MBS2311, BGB-A333, KL-A167, SHR-1316 및 STI-A1014 중의 하나 또는 복수인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 PD-L1 항체는 Durvalumab인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 소분자 PD-1/PD-L1 억제제가 방향족 비닐 또는 방향족 에틸계 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 중수소화물, 대사산물, 대사전구체 또는 약물 전구체이며;
    및/또는, 상기 소분자 PD-1/PD-L1 억제제의 분자량이 1500달톤 미만이며;
    및/또는, PD-1/PD-L1 결합 실험에서 상기 소분자 PD-1/PD-L1 억제제의 IC50값이 100 nM미만이며;
    및/또는, 상기 소분자 PD-1/PD-L1 억제제가 PD-L1에 결합하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 일반식（I）으로 표시되는 방향족 비닐 또는 방향족 에틸계 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 중수소화물, 대사산물, 대사전구체 또는 약물 전구체이며:
    Figure pct00273

    여기서:
    Figure pct00274
    은 단일결합 또는 이중결합이고;
    각각의 R1은 동일하거나 상이하며, 각자 독립적으로 중수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 하이드록시기, 치환 또는 비치환된 아미노기, 치환 또는 비치환된 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 알콕시기이며;
    또는 인접된 2개의 R1은 이들과 연결된 2개의 탄소원자와 함께 하나의 5 내지 7원 탄소고리 또는 헤테로탄소고리를 형성하며; 상기 헤테로탄소고리에서, 헤테로원자는 산소 및/또는 질소이며, 헤테로원자수는 1 내지 4개이며;
    R2는 치환 또는 비치환된 알킬기 또는 할로겐이며;
    각각의 R3은 동일하거나 상이하며, 각자 독립적으로 중수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬티오기, 치환 또는 비치환된 하이드록시기, 치환 또는 비치환된 아미노기, 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 알콕시기,
    Figure pct00275
    또는
    Figure pct00276
    이고, 여기서, R1a는 C1-C4알킬기, 또는 인접된 2개의 R3은 이들과 연결된 2개의 탄소원자와 함께 하나의 5 내지 7원 탄소고리 또는 헤테로탄소고리를 형성하며; 상기 헤테로탄소고리에서, 헤테로원자는 산소 및/또는 질소이며, 헤테로원자수는 1 내지 4개이며; 2개의 R3은 인접되고, 또한 인접된 2개의 R3은 이들과 연결된 2개의 탄소원자와 함께 하나의 5 내지 7원 탄소고리 또는 헤테로탄소고리를 형성하며, 상기 탄소고리 또는 헤테로탄소고리는 더 한층 C1-4의 알킬기 중의 하나 또는 복수에 의해 치환되며;
    각각의 R1, R2 및 각각의 R3에서 상기 치환된 알킬기, 각각의 R1 및 각각의 R3에서 상기 치환된 알콕시기, 및 각각의 R3에서 상기 치환된 알킬티오기 중의 치환기는 할로겐, C1-4의 알킬기, 하이드록시기,
    Figure pct00277
    , C1-4의 알콕시기, C1-4의 카르복실기, C1-4의 에스테르기 및 C1-4아미도기 중의 하나 또는 복수에서 선택되며; 치환기가 복수일 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이하며; Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 또는, 치환 또는 비치환된 알킬기이고; Ra 또는 Rb에서, 상기 치환된 알킬기 중의 치환기는 할로겐, C1-C4알킬기, 하이드록시기,
    Figure pct00278
    , C1-C4알콕시기, C1-C4카르복실기, C1-C4에스테르기 또는 C1-C4아미도기 중의 하나 또는 복수에서 선택되며; Ra1 및 Rb1은 독립적으로 수소 또는 C1-C4의 알킬기이며;
    각각의 R1 또는 각각의 R3에 있어서, 상기 치환된 하이드록시기 또는 치환된 아미노기에서의 치환기는 C1-4의 알킬기이며, C1-4의 알콕시기, C1-4의 카르복실기, C1-4의 에스테르기 및 C1-4아미도기 중의 하나 또는 복수에서 선택되며;
    m은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
    Figure pct00279
    가 이중결합이고, m이 2일 경우, 2개의 R1은 각각 벤젠고리의 오르토 및 메타 위치에 있으며, 2개의 R1은 동일하거나 상이하며;
    Figure pct00280
    가 이중결합이고, m이 3일 경우, 2개의 R1은 인접되며, 또한 인접된 2개의 R1은 이들과 연결된 2개의 탄소 원자와 함께 하나의 5 내지 7원 헤테로탄소고리를 형성하며;
    또는 상기 일반식（I）으로 표시되는 방향족 비닐 또는 방향족 에틸계 유도체에 있어서,
    Figure pct00281
    는 치환 또는 비치환된 헤테로방향족고리로 대체되며, 상기 헤테로방향족고리 중의 헤테로원자는 N, O 및 S에서 선택되고, 헤테로원자수는 1 내지 4개이며; 상기 치환된 헤테로방향족고리 중의 치환기는 할로겐, C1-4의 알킬기, 하이드록시기,
    Figure pct00282
    , C1-4의 알콕시기, C1-4의 카르복실기, C1-4의 에스테르기 및 C1-4아미도기 중의 하나 또는 복수에서 선택되며; 치환기가 복수일 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이하며; Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 또는, 치환 또는 비치환된 알킬기이고; Ra 또는 Rb에 있어서, 상기 치환된 알킬기 중의 치환기는 할로겐, C1-C4알킬기, 하이드록시기,
    Figure pct00283
    , C1-C4알콕시기, C1-C4카르복실기, C1-C4에스테르기 또는 C1-C4아미도기 중의 하나 또는 복수에서 선택되며; Ra1 및 Rb1은 독립적으로 수소 또는 C1-C4의 알킬기이며;
    상기 일반식（I）으로 표시되는 방향족 비닐 또는 방향족 에틸계 유도체는 하기 화합물:
    Figure pct00284
    ,
    Figure pct00285
    또는
    Figure pct00286
    이 아닌 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    각각의 R1, R2 및 각각의 R3에 있어서 상기 치환된 알킬기, 각각의 R1 및 각각의 R3에 있어서 상기 치환된 알콕시기, 각각의 R3에 있어서 상기 치환된 알킬티오기 및 상기 헤테로방향족고리 중의 치환기가 할로겐에서 선택될 경우, 상기 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I이며;
    및/또는, 각각의 R1, R2 및 각각의 R3에 있어서 상기 치환된 알킬기, 각각의 R1 및 각각의 R3에 있어서 상기 치환된 알콕시기, 상기 치환된 하이드록시기 또는 상기 치환된 아미노기, 각각의 R3에 있어서 상기 치환된 알킬티오기, 상기 치환된 헤테로방향족고리 및 치환된 5 내지 7원 헤테로탄소고리 중의 치환기가 C1-4의 알킬기에서 선택될 경우, 상기 C1-4의 알킬기는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기 또는 tert-부틸기이며;
    및/또는, 각각의 R1, R2 및 각각의 R3에 있어서 상기 치환된 알킬기, 각각의 R1 및 각각의 R3에 있어서 상기 치환된 알콕시기, 각각의 R3에 있어서 상기 치환된 알킬티오기 및 상기 치환된 헤테로방향족고리 중의 치환기는
    Figure pct00287
    에서 선택되고, Ra 또는 Rb가 할로겐일 경우, 상기 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I이며;
    및/또는, 각각의 R1, R2 및 각각의 R3에 있어서, 상기 치환된 알킬기, 각각의 R1 및 각각의 R3에 있어서 상기 치환된 알콕시기, 각각의 R3에 있어서 상기 치환된 알킬티오기 및 상기 치환된 헤테로방향족고리 중의 치환기는
    Figure pct00288
    에서 선택되고, Ra 또는 Rb가 C1-4의 알킬기일 경우, 상기 C1-4의 알킬기는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기 또는 tert-부틸기이며;
    및/또는, 각각의 R1, R2 및 각각의 R3에 있어서 상기 치환된 알킬기, 각각의 R1 및 각각의 R3에 있어서 상기 치환된 알콕시기, 각각의 R3에 있어서 상기 치환된 알킬티오기 및 상기 치환된 헤테로방향족고리 중의 치환기는
    Figure pct00289
    에서 선택되며, Ra 또는 Rb는
    Figure pct00290
    이고, Ra1 또는 Rb1이 C1-C4의 알킬기일 경우, 상기 C1-4의 알킬기는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기 또는 tert-부틸기이며;
    및/또는, 각각의 R1, R2 및 각각의 R3에 있어서 상기 치환된 알킬기, 각각의 R1 및 각각의 R3에 있어서 상기 치환된 알콕시기, 각각의 R3에 있어서 상기 치환된 알킬티오기 및 상기 치환된 헤테로방향족고리 중의 치환기는
    Figure pct00291
    에서 선택되며, Ra 또는 Rb가 C1-C4알콕시기일 경우, 상기 C1-4의 알콕시기는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기 또는 tert-부톡시기이며;
    및/또는, 각각의 R1, R2 및 각각의 R3에 있어서 상기 치환된 알킬기, 각각의 R1 및 각각의 R3에 있어서 상기 치환된 알콕시기, 각각의 R3에 있어서 상기 치환된 알킬티오기 및 상기 치환된 헤테로방향족고리 중의 치환기는
    Figure pct00292
    에서 선택되며, Ra 또는 Rb가 C1-C4카르복실기일 경우, 상기 C1-C4카르복실기는
    Figure pct00293
    ,
    Figure pct00294
    ,
    Figure pct00295
    ,
    Figure pct00296
    ,
    Figure pct00297
    ,
    Figure pct00298
    또는
    Figure pct00299
    이며;
    및/또는, 각각의 R1, R2 및 각각의 R3에 있어서 상기 치환된 알킬기, 각각의 R1 및 각각의 R3에 있어서 상기 치환된 알콕시기, 각각의 R3에 있어서 상기 치환된 알킬티오기 및 상기 치환된 헤테로방향족고리 중의 치환기는
    Figure pct00300
    에서 선택되며, Ra 또는 Rb가 C1-C4에스테르기일 경우, 상기 C1-C4에스테르기는
    Figure pct00301
    이고; R2a는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기 또는 tert-부틸기이며;
    및/또는, 각각의 R1, R2 및 각각의 R3에 있어서 상기 치환된 알킬기, 각각의 R1 및 각각의 R3에 있어서 상기 치환된 알콕시기, 각각의 R3에 있어서 상기 치환된 알킬티오기 및 상기 치환된 헤테로방향족고리 중의 치환기는
    Figure pct00302
    에서 선택되고, Ra 또는 Rb가 C1-C4아미도기일 경우, 상기 C1-C4아미도기는
    Figure pct00303
    이며; R1b는 수소, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기 또는 tert-부틸기이며;
    및/또는, 각각의 R1, R2 및 각각의 R3에 있어서 상기 치환된 알킬기, 각각의 R1 및 각각의 R3에 있어서 상기 치환된 알콕시기, 상기 치환된 하이드록시기 또는 상기 치환된 아미노기, 각각의 R3에 있어서 상기 치환된 알킬티오기 및 상기 치환된 헤테로방향족고리 중의 치환기가 C1-C4알콕시기일 경우, 상기 C1-4의 알콕시기는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기 또는 tert-부톡시기이며;
    및/또는, 각각의 R1, R2 및 각각의 R3에 있어서 상기 치환된 알킬기, 각각의 R1 및 각각의 R3에 있어서 상기 치환된 알콕시기, 상기 치환된 하이드록시기 또는 상기 치환된 아미노기, 각각의 R3에 있어서 상기 치환된 알킬티오기 및 상기 치환된 헤테로방향족고리 중의 치환기가 C1-4의 카르복실기에서 선택될 경우, 상기 C1-C4카르복실기는
    Figure pct00304
    ,
    Figure pct00305
    ,
    Figure pct00306
    ,
    Figure pct00307
    ,
    Figure pct00308
    ,
    Figure pct00309
    또는
    Figure pct00310
    이며;
    및/또는, 각각의 R1, R2 및 각각의 R3에 있어서 상기 치환된 알킬기, 각각의 R1 및 각각의 R3에 있어서 상기 치환된 알콕시기, 상기 치환된 하이드록시기 또는 상기 치환된 아미노기, 각각의 R3에 있어서 상기 치환된 알킬티오기 및 상기 치환된 헤테로방향족고리 중의 치환기가 C1-C4에스테르기에서 선택될 경우, 상기 C1-C4에스테르기는
    Figure pct00311
    이며; R2a는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기 또는 tert-부틸기이며;
    및/또는, 각각의 R1, R2 및 각각의 R3에 있어서 상기 치환된 알킬기, 각각의 R1 및 각각의 R3에 있어서 상기 치환된 알콕시기, 상기 치환된 하이드록시기 또는 상기 치환된 아미노기, 각각의 R3에 있어서 상기 치환된 알킬티오기 및 상기 치환된 헤테로방향족고리 중의 치환기가 C1-C4아미도기에서 선택될 경우, 상기 C1-C4아미도기는
    Figure pct00312
    이고; R1b는 수소, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기 또는 tert-부틸기인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 제5항에 있어서,
    각각의 R1, R2 및 각각의 R3에 있어서, 상기 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I이며;
    및/또는, 각각의 R1, R2 및 각각의 R3에 있어서, 상기 치환 또는 비치환된 알킬기는 치환 또는 비치환된 C1-C4의 알킬기이며; 상기 치환 또는 비치환된 C1-C4의 알킬기는 바람직하게는 치환 또는 비치환된 메틸기, 치환 또는 비치환된 에틸기, 치환 또는 비치환된 n-프로필기, 치환 또는 비치환된 이소프로필기, 치환 또는 비치환된 n-부틸기, 치환 또는 비치환된 이소부틸기, 또는, 치환 또는 비치환된 tert-부틸기이며;
    및/또는, 각각의 R1 및 각각의 R3에 있어서, 상기 치환 또는 비치환된 알콕시기는 치환 또는 비치환된 C1-C4알콕시기이고; 상기 치환 또는 비치환된 C1-C4알콕시기는 바람직하게는 치환 또는 비치환된 메톡시기, 치환 또는 비치환된 에톡시기, 치환 또는 비치환된 n-프로폭시기, 치환 또는 비치환된 이소프로폭시기, 치환 또는 비치환된 n-부톡시기, 치환 또는 비치환된 이소부톡시기, 또는, 치환 또는 비치환된 tert-부톡시기이며;
    및/또는, 각각의 R3에 있어서, 상기 치환 또는 비치환된 알킬티오기는 -S-Rs이고, 여기서, Rs는 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬기이며; 상기 치환 또는 비치환된 C1-C4의 알킬기는 바람직하게는 치환 또는 비치환된 메틸기, 치환 또는 비치환된 에틸기, 치환 또는 비치환된 n-프로필기, 치환 또는 비치환된 이소프로필기, 치환 또는 비치환된 n-부틸기, 치환 또는 비치환된 이소부틸기, 또는, 치환 또는 비치환된 tert-부틸기이며;
    및/또는, 각각의 R3에 있어서, 상기
    Figure pct00313
    에서, R1a는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기 또는 tert-부틸기이고;
    및/또는, 인접된 2개의 R3은 이들과 연결된 2개의 탄소 원자가 함께 하나의 5 내지 7원 헤테로탄소고리를 형성할 경우, 상기 5 내지 7원 헤테로탄소고리는 아제티딘고리, 피페라진고리, 피페리딘고리, 피롤고리, 모르폴린고리, 티오모르폴린고리, 1,4-디옥산, 피란고리, 디히드로이미다졸고리, 디히드로이속사졸고리, 디히드로이소티아졸고리, 디히드로옥사디아졸고리, 디히드로옥사졸고리, 디하이드로피라진고리, 디하이드로피라졸고리, 디하이드로피리딘고리, 디하이드로피리미딘고리, 디히드로피롤고리, 디히드로퀴놀린고리, 디히드로테트라졸고리, 디히드로티아디아졸고리, 디히드로티아졸고리, 디히드로트리아졸고리, 디히드로아제티딘고리, 이미다졸고리, 피라졸고리, 피롤고리, 푸란고리, 티오펜고리, 이소티아졸고리, 옥사졸고리, 옥사디아졸고리, 이속사졸고리, 피라진고리, 피리다진고리, 피리딘고리, 피리미딘고리, 테트라졸고리, 티아디아졸고리, 티아졸고리, 티오펜고리 및 트리아졸고리이며;
    및/또는,
    Figure pct00314
    이 치환 또는 비치환된 헤테로방향족고리로 대체될 경우, 상기 헤테로방향족고리는 C1-C10헤테로방향족고리이며, 상기 헤테로방향족고리 중의 헤테로원자는 바람직하게는 N 및 O에서 선택되고, 헤테로원자수는 1 내지 3개이며, 상기 헤테로방향족고리는 더 한층 바람직하게는 아크리딘고리, 카바졸고리, 신놀린고리, 카보린고리, 퀴녹살린고리, 이미다졸고리, 피라졸고리, 피롤고리, 인돌고리, 인돌린고리, 벤조트리아졸고리, 벤즈이미다졸고리, 푸란고리, 티오펜고리, 이소티아졸고리, 벤조티오펜고리, 디하이드로벤조티오펜고리, 벤조푸란고리, 이소벤조푸란고리, 벤조옥사졸고리, 벤조푸란고리, 벤조피라졸고리, 퀴놀린고리, 이사자덴고리, 이소퀴놀린고리, 옥사졸고리, 옥사디아졸고리, 이속사졸고리, 인돌고리, 피라진고리, 피리도피리딘고리, 테트라조피리딘고리, 이미다조피리딘고리, 이미다조피라진고리, 피리다진고리, 피리딘고리, 나프티리딘고리, 피리미딘고리, 테트라졸고리, 티아디아졸고리, 티아졸고리, 티오펜고리, 트리아졸고리, 퀴나졸린고리, 테트라히드로퀴놀린고리, 디히드로벤즈 이미다졸고리, 디히드로벤조푸란고리, 디히드로벤조옥사졸고리 또는 디히드로퀴놀린고리인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제5항 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 또는, 치환 또는 비치환된 알킬기이며; 또는 인접된 2개의 R1은 이들과 인접된 2개의 탄소 원자와 함께 5 내지 7원 헤테로탄소고리를 형성하며; 혹은 각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 알콕시기이며;
    및/또는, R2는 알킬기 또는 할로겐이고;
    및/또는, 각각의 R3은 독립적으로 중수소, 할로겐, 알킬티오기 또는 알콕시기이며; 또는 인접된 2개의 R3은 이들과 연결된 2개의 탄소 원자와 함께 하나의 5 내지 7원 헤테로탄소고리를 형성하며; 2개의 R3은 인접되고, 또한 인접된 2개의 R3은 이들과 연결된 2개의 탄소원자와 함께 하나의 5 내지 7원 탄소고리 또는 헤테로탄소고리를 형성할 경우, 상기 탄소고리 또는 헤테로탄소고리는 더 한층 C1-4의 알킬기 중의 하나 또는 복수로 치환될 수 있으며;
    및/또는, n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    및/또는, m은 2 또는 3이며; 바람직하게는 m은 2이며;
    및/또는,
    Figure pct00315
    는 치환 또는 비치환된 헤테로방향족고리로 대체될 수도 있는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    R1이 치환된 알킬기일 경우, 상기 치환된 알킬기 중의 치환기는 할로겐 또는
    Figure pct00316
    기 중의 하나 또는 복수에서 선택되고; Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 또는, 치환 또는 비치환된 알킬기이며; Ra 또는 Rb에 있어서, 상기 치환된 알킬기에서의 치환기는 하이드록시기 또는 C1-C4카르복실기 중의 하나 또는 복수에서 선택되며;
    및/또는, R1에 있어서, 상기 치환된 알킬기, 상기 치환된 알콕시기, 상기 치환된 하이드록시기 또는 상기 치환된 아미노기 중의 치환기는 하나 또는 복수의 할로겐에 의해 치환됨을 지칭하며, 바람직하게는 하나 또는 복수의 F에 의해 치환되며;
    및/또는, n이 1일 경우, R3은 할로겐, 알킬티오기 또는 알콕시기이며; 또한 R3은 벤젠고리의 오르토, 메타 또는 파라 위치에 있으며;
    및/또는, n이 2일 경우, 2개의 R3벤젠고리의 오르토 및 메타 위치에 있으며, 2개의 R3은 동일하거나 상이하며; 혹은 2개의 R3은 인접되며, 또한 인접된 2개의 R3은 이들과 연결된 2개의 탄소 원자와 함께 하나의 5 내지 7원 헤테로탄소고리를 형성하며; 2개의 R3은 인접되고, 또한 인접된 2개의 R3은 이들과 연결된 2개의 탄소원자와 함께 하나의 5 내지 7원 탄소고리 또는 헤테로탄소고리를 형성할 경우, 탄소고리 또는 헤테로탄소고리는 더 한층 C1-4의 알킬기 중의 하나 또는 복수에 의해 치환되며; 상기 5 내지 7원 헤테로탄소고리는 바람직하게는 2,3-디하이드로-1,4-디옥산, 옥사졸고리, 이속사졸고리 또는 피라졸고리이며;
    및/또는, n이 3일 경우, 여기서 2개의 R3은 인접되며, 또한 인접된 2개의 R3은 이들과 연결된 2개의 탄소 원자와 함께 하나의 5 내지 7원 헤테로탄소고리를 형성하고; 2개의 R3은 인접되며, 또한 인접된 2개의 R3은 이들과 연결된 2개의 탄소원자와 함께 하나의 5 내지 7원 탄소고리 또는 헤테로탄소고리를 형성할 경우, 탄소고리 또는 헤테로탄소고리는 더 한층 C1-4의 알킬기 중의 하나 또는 복수에 의해 치환되며; 상기 5 내지 7원 헤테로탄소고리는 바람직하게는 2,3-디하이드로-1,4-디옥산, 옥사졸고리, 이속사졸고리 또는 피라졸고리이며;
    및/또는, n이 4 또는 5일 경우, R3은 중수소이며;
    및/또는, m이 2일 경우, 2개의 R1은 각각 벤젠고리의 오르토 및 메타 위치에 있으며, 2개의 R1은 동일하거나 상이하며; 벤젠고리의 오르토 위치의 R1은 알킬기 또는 할로겐에 의해 치환된 알킬기이며; 벤젠고리의 메타 위치의 R1은
    Figure pct00317
    에 의해 치환된 알킬기이며;
    및/또는, m이 2일 경우, 2개의 R1은 각각 벤젠고리의 오르토 및 메타 위치에 있으며, 2개의 R1은 동일하거나 상이하며; 벤젠고리의 오르토 위치의 R1은 F, 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 알콕시기이며;
    및/또는, m이 3일 경우, 여기서 2개의 R1은 인접되며, 또한 인접된 2개의 R1은 이들과 연결된 2개의 탄소 원자와 함께 하나의 5 내지 7원 헤테로탄소고리를 형성하며, 세번째 R1은
    Figure pct00318
    에 의해 치환된 알킬기이며;
    및/또는,
    Figure pct00319
    이 치환 또는 비치환된 헤테로방향족고리로 대체될 경우, 상기 헤테로방향족고리 중의 헤테로원자는 N 및 O에서 선택되고, 헤테로원자수는 1 내지 3개이며; 더 한층 바람직하게, 헤테로방향족고리가 단일 고리일 경우, 헤테로원자는 N원자이고, 헤테로원자수는 1 또는 2이며; 헤테로방향족고리가 이중고리 헤테로아릴기이고, 헤테로원자가 N일 경우, 헤테로원자수는 3개이며; 헤테로방향족고리가 이중고리 헤테로아릴기일 경우, 헤테로원자수는 N 및 O에서 선택되고, 헤테로원자수가 2일 경우; 헤테로원자는 인접되지 않는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 벤젠고리의 오르토 위치의 R1은 C1-4의 알킬기 또는 바람직하게는 하나 또는 복수의 할로겐으로 치환된 C1-C4알킬기, 예를 들어 트리플루오로메틸기이며;
    및/또는, 상기
    Figure pct00320
    치환 알킬기는
    Figure pct00321
    에 의해 치환된 C1-C4의 알킬기이며; 상기
    Figure pct00322
    에 의해 치환된 C1-C4의 알킬기는 바람직하게는
    Figure pct00323
    또는
    Figure pct00324
    이며, 여기서, Ra 및 Rb 중 하나는 H이고, 다른 하나는 하이드록시기 및/또는 카르복실기에 의해 치환된 알킬기이며; 상기
    Figure pct00325
    에 의해 치환된 C1-C4의 알킬기는 더 바람직하게는
    Figure pct00326
    ,
    Figure pct00327
    ,
    Figure pct00328
    ,
    Figure pct00329
    또는
    Figure pct00330
    이고, 여기서, *로 표기된 탄소는 S배치 카이랄카본, R배치 카이랄카본 또는 비카이랄카본이며; 여기서,
    Figure pct00331
    는 바람직하게는
    Figure pct00332
    이고;
    Figure pct00333
    는 바람직하게는
    Figure pct00334
    이며;
    Figure pct00335
    는 바람직하게는
    Figure pct00336
    또는
    Figure pct00337
    이고;
    Figure pct00338
    는 바람직하게는
    Figure pct00339
    ,
    Figure pct00340
    또는
    Figure pct00341
    인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  11. 제5항 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R1은 독립적으로 H, 또는, 치환 또는 비치환된 알킬기이며; 또는 인접된 2개의 R1은 이들과 인접된 2개의 탄소 원자와 함께 하나의 5 내지 7원 헤테로탄소고리를 형성하며; 상기 치환된 알킬기 중의 치환기는 할로겐 또는
    Figure pct00342
    기 중의 하나 또는 복수에서 선택되고; Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 또는, 치환 또는 비치환된 알킬기이고; Ra 또는 Rb에 있어서, 상기 치환된 알킬기 중의 치환기는 하이드록시기 또는 C1-C4카르복실기 중의 하나 또는 복수에서 선택되며;
    R2는 알킬기 또는 할로겐이고;
    각각의 R3은 독립적으로 H, 할로겐, 알킬티오기 또는 알콕시기이며; 또는 인접된 2개의 R3은 이들과 연결된 2개의 탄소 원자와 함께 하나의 5 내지 7원 헤테로탄소고리를 형성하며;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며; n이 1일 경우, R3은 할로겐, 알킬티오기 또는 알콕시기이며; 또한 R3은 벤젠고리의 오르토, 메타 또는 파라 위치에 있으며; n이 2일 경우, 2개의 R3은 벤젠고리의 오르토 및 메타 위치에 있으며, 여기서, 2개의 R3은 동일하거나 상이하며; 혹은 2개의 R3은 인접되며, 또한 인접된 2개의 R3은 이들과 연결된 2개의 탄소 원자와 함께 하나의 5 내지 7원 헤테로탄소고리를 형성하며; n이 3일 경우, 여기서 하나의 R3은 할로겐이고, 다른 2개의 R3은 인접되며, 또한 인접된 2개의 R3은 이들과 연결된 2개의 탄소 원자와 함께 하나의 5 내지 7원 헤테로탄소고리를 형성하며; 2개의 R3은 인접되며, 또한 인접된 2개의 R3 은 이들과 연결된 2개의 탄소원자와 함께 하나의 5 내지 7원 탄소고리 또는 헤테로탄소고리를 형성하며, 상기 탄소 고리 또는 헤테로탄소고리는 더 한층 C1-4의 알킬기 중의 하나 또는 복수에 의해 치환되고; n이 4 또는 5일 경우, R3은 중수소이며;
    m은 2 또는 3이고; m이 2일 경우, 2개의 R1은 각각 벤젠고리의 오르토 및 메타 위치에 있으며, 벤젠고리의 오르토 위치의 R1은 알킬기 또는 할로겐에 의해 치환된 알킬기이며; 벤젠고리의 메타 위치의 R1은
    Figure pct00343
    치환 알킬기이며; m이 3일 경우, 2개의 R3은 인접되며, 또한 인접된 2개의 R3은 이들과 연결된 2개의 탄소 원자와 함께 하나의 5 내지 7원 헤테로탄소고리를 형성하며, 세번째 R3은
    Figure pct00344
    치환 알킬기이며;
    및
    Figure pct00345
    는 치환 또는 비치환된 헤테로방향족고리로 대체될 수도 있으며, 상기 헤테로방향족고리 중의 헤테로원자는 N 및 O에서 선택되고, 헤테로원자수는 1 내지 3개이며; 더 한층 바람직하게, 헤테로방향족고리가 단일 고리일 경우, 헤테로원자는 N원자이고, 헤테로원자수는 1 또는 2이며; 헤테로방향족고리가 이중고리 헤테로아릴기이고, 헤테로원자가 N일 경우, 헤테로원자수는 3개이고; 헤테로방향족고리가 이중고리 헤테로아릴기일 경우, 헤테로원자수가 N 및 O에서 선택되고, 헤테로원자수가 2일 경우; 헤테로원자는 인접되지 않는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  12. 제5항 내지 11항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00346
    는
    Figure pct00347
    ,
    Figure pct00348
    ,
    Figure pct00349
    ,
    Figure pct00350
    ,
    Figure pct00351
    ,
    Figure pct00352
    ,
    Figure pct00353
    ,
    Figure pct00354
    ,
    Figure pct00355
    ,
    Figure pct00356
    ,
    Figure pct00357
    ,
    Figure pct00358
    ,
    Figure pct00359
    ,
    Figure pct00360
    ,
    Figure pct00361
    ,
    Figure pct00362
    ,
    Figure pct00363
    ,
    Figure pct00364
    ,
    Figure pct00365
    또는
    Figure pct00366
    이고;
    및/또는,
    Figure pct00367
    은
    Figure pct00368
    ,
    Figure pct00369
    ,
    Figure pct00370
    ,
    Figure pct00371
    ,
    Figure pct00372
    ,
    Figure pct00373
    ,
    Figure pct00374
    ,
    Figure pct00375
    ,
    Figure pct00376
    ,
    Figure pct00377
    ,
    Figure pct00378
    또는
    Figure pct00379
    인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  13. 제5항에 있어서,
    각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 알콕시기이며;
    R2는 치환 또는 비치환된 알킬기 또는 할로겐이며;
    각각의 R3은 독립적으로 중수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬티오기, 치환 또는 비치환된 하이드록시기, 치환 또는 비치환된 아미노기, 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 알콕시기,
    Figure pct00380
    또는
    Figure pct00381
    이고, 여기서, R1a는 C1-C4알킬기이며;
    각각의 R1에 있어서, 상기 치환된 알킬기, 상기 치환된 알콕시기, 상기 치환된 하이드록시기 또는 치환된 아미노기 중의 치환기는 하나 또는 복수의 할로겐에 의해 치환됨을 지칭하고, 바람직하게는 하나 또는 복수의 F에 의해 치환되며;
    각각의 R2 및 각각의 R3에 있어서 상기 치환된 알킬기, 각각의 R3에 있어서 상기 치환된 알콕시기 및 상기 치환된 알킬티오기 중의 치환기는 할로겐, C1-4의 알킬기, 하이드록시기,
    Figure pct00382
    , C1-4의 알콕시기, C1-4의 카르복실기, C1-4의 에스테르기 및 C1-4아미도기 중의 하나 또는 복수에서 선택되며; 치환기가 복수일 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이하며; Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 또는, 치환 또는 비치환된 알킬기이고; Ra 또는 Rb에 있어서, 상기 치환된 알킬기 중의 치환기는 할로겐, C1-C4알킬기, 하이드록시기,
    Figure pct00383
    , C1-C4알콕시기, C1-C4카르복실기, C1-C4에스테르기 또는 C1-C4아미도기 중의 하나 또는 복수에서 선택되며; Ra1 및 Rb1은 독립적으로 수소 또는 C1-C4의 알킬기이며;
    각각의 R3에 있어서, 상기 치환된 하이드록시기 또는 치환된 아미노기 중의 치환기는 C1-4의 알킬기, C1-4의 알콕시기, C1-4의 카르복실기, C1-4의 에스테르기 및 C1-4아미도기 중의 하나 또는 복수에서 선택되며;
    m은 2 또는 3이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
    m이 2일 경우, 2개의 R1은 각각 벤젠고리의 오르토 및 메타 위치에 있으며, 2개의 R1은 동일하거나 상이하며; 벤젠고리의 오르토 위치의 R1은 F, 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 알콕시기이며;
    Figure pct00384
    가 이중결합이고, m이 3일 경우, 2개의 R1은 인접되며, 또한 인접된 2개의 R1은 이들과 연결된 2개의 탄소 원자와 함께 하나의 5 내지 7원 헤테로탄소고리를 형성하며;
    또는, 상기 일반식（I）으로 표시되는 방향족 비닐 또는 방향족 에틸계 유도체에 있어서,
    Figure pct00385
    는 치환 또는 비치환된 헤테로방향족고리로 대체되며, 상기 헤테로방향족고리 중의 헤테로원자는 N, O 및 S에서 선택되고, 헤테로원자수는 1 내지 4개이고; 상기 치환된 헤테로방향족고리 중의 치환기는 할로겐, C1-4의 알킬기, 하이드록시기,
    Figure pct00386
    , C1-4의 알콕시기, C1-4의 카르복실기, C1-4의 에스테르기 및 C1-4아미도기 중의 하나 또는 복수에서 선택되며; 치환기가 복수일 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이하며; Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 또는, 치환 또는 비치환된 알킬기이고; Ra 또는 Rb에 있어서, 상기 치환된 알킬기 중의 치환기는 할로겐, C1-C4알킬기, 하이드록시기,
    Figure pct00387
    , C1-C4알콕시기, C1-C4카르복실기, C1-C4에스테르기 또는 C1-C4아미도기 중의 하나 또는 복수에서 선택되며; Ra1 및 Rb1은 독립적으로 수소 또는 C1-C4의 알킬기인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  14. 제5항 내지 13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 일반식（I）으로 표시되는 방향족 비닐 또는 방향족 에틸계 유도체는 하기 임의의 화합물인 것을 특징으로 하는 약학 조성물:
    Figure pct00388

    Figure pct00389

    Figure pct00390

    Figure pct00391
    및
    Figure pct00392
  15. 제5항 내지 14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 일반식（I）으로 표시되는 방향족 비닐 또는 방향족 에틸계 유도체는 일반식（II）으로 표시되는 방향족 비닐 또는 방향족 에틸계 유도체인 것을 특징으로 하는 약학 조성물:
    Figure pct00393

    여기서, R1, R2, R3, n, Ra 및 Rb의 정의는 모두 청구항 5에 기재된 바와 같으며, m1은 0, 1 또는 2이다.
  16. 제5항 내지 15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 일반식（I）으로 표시되는 방향족 비닐 또는 방향족 에틸계 유도체는 화합물29
    Figure pct00394
    인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  17. 제16항에 있어서,
    화합물29는 경구투여 제형이며;
    및/또는, PD-L1 항체는 Durvalumab이고, 이는 주사 제형인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  18. 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 소분자 PD-1/PD-L1 억제제가 하기 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 약학 조성물:
    Figure pct00395
    ,
    Figure pct00396
    ,
    Figure pct00397
    ,
    Figure pct00398
    ,
    Figure pct00399
    ,
    Figure pct00400
    ,
    Figure pct00401
    ,
    Figure pct00402
    ,
    Figure pct00403
    ,
    Figure pct00404
    ,
    Figure pct00405
    ,
    Figure pct00406
    ,
    Figure pct00407
    ,
    Figure pct00408
    ,
    Figure pct00409
    ,
    Figure pct00410
    ,
    Figure pct00411
    ,
    Figure pct00412
    ,
    Figure pct00413
    ,
    Figure pct00414
    ,
    Figure pct00415
    ,
    Figure pct00416
    ,
    Figure pct00417
    ,
    Figure pct00418
    ,
    Figure pct00419
    ,
    Figure pct00420
    ,
    Figure pct00421
    ,
    Figure pct00422
    ,
    Figure pct00423
    ,
    Figure pct00424
    ,
    Figure pct00425
    ,
    Figure pct00426
    ,
    Figure pct00427
    ,
    Figure pct00428
    ,
    Figure pct00429
    ,
    Figure pct00430
    ,
    Figure pct00431
    ,
    Figure pct00432
    ,
    Figure pct00433
    ,
    Figure pct00434
    ,
    Figure pct00435
    ,
    Figure pct00436
    ,
    Figure pct00437
    ,
    Figure pct00438
    ,
    Figure pct00439
    ,
    Figure pct00440
    ,
    Figure pct00441
    ,
    Figure pct00442
    ,
    Figure pct00443
    ,
    Figure pct00444
    ,
    Figure pct00445
    ,
    Figure pct00446
    ,
    Figure pct00447
    ,
    Figure pct00448
    ,
    Figure pct00449
    ,
    Figure pct00450
    ,
    Figure pct00451
    ,
    Figure pct00452
    ,
    Figure pct00453
    ,
    Figure pct00454
    ,
    Figure pct00455
    ,
    Figure pct00456
    ,
    Figure pct00457
    ,
    Figure pct00458
    ,
    Figure pct00459
    ,
    Figure pct00460
    ,
    Figure pct00461
    ,
    Figure pct00462
    ,
    Figure pct00463
    ,
    Figure pct00464
    ,
    Figure pct00465
    ,
    Figure pct00466
    ,
    Figure pct00467
    ,
    Figure pct00468
    ,
    Figure pct00469
    ,
    Figure pct00470
    ,
    Figure pct00471
    ,
    Figure pct00472
    ,
    Figure pct00473
    ,
    Figure pct00474
    ,
    Figure pct00475
    ,
    Figure pct00476
    ,
    Figure pct00477
    ,
    Figure pct00478

    Figure pct00479

    Figure pct00480

    Figure pct00481
    .
  19. 제1항 내지 18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함하며;
    및/또는, 상기 PD-L1 항체 및 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 단일 약학 조성물에 존재하거나 각각 분리된 단독 약학 조성물에 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  20. 암을 치료하는 약물의 제조에 있어서의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 암은 폐암, 위암, 결직장암, 자궁경부암, 난소암, 전립선암, 유방암, 췌장암, 간암, 방광암, 신장암, 골암, 피부암, 흑색종, 신경교종, 교모세포종, 백혈병 또는 림프종이고, 예를 들어 결직장암, 예를 들어 직장암이며;
    및/또는, PD-L1 항체 및 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 동시에 투여하거나 별도 투여하며;
    및/또는, PD-L1 항체는 주사로 투여하며;
    및/또는, 소분자 PD-1/PD-L1 억제제는 경구투여하는 것을 특징으로 하는 용도.
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