BR112021015131A2 - Imunomoduladores, composições e métodos dos mesmos - Google Patents

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Yiqian Wang
Yao Zhang
Bang FU
Jiabing Wang
Lieming Ding
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Betta Pharmaceuticals Co., Ltd
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Abstract

imunomoduladores, composições e métodos dos mesmos. a presente invenção está relacionada a compostos de fórmula (i), métodos de uso dos compostos como imunomoduladores e composições farmacêuticas compreendendo tais compostos. os compostos são úteis no tratamento, prevenção ou melhoria de doenças ou distúrbios, tais como câncer ou infecções.

Description

IMUNOMODULADORES, COMPOSIÇÕES E MÉTODOS DOS MESMOS CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção se refere a compostos que são inibidores da interação de proteína/proteína PD-1/PD-L1. A presente invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo tais compostos e métodos de uso de tais compostos no tratamento de câncer, síndromes pré-cancerosas e outras doenças associadas à inibição da interação proteína/proteína PD-1/PD- L1.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] A imunoterapia contra o câncer tem sido cada vez mais utilizada para tratar doenças malignas avançadas. A rede de sinalização de pontos de verificação imunológicos atraiu considerável atenção. Diversos cânceres são altamente refratários à quimioterapia convencional. A sobrevivência de tumores em vários casos é auxiliada pela imunomodulação do ponto de verificação para manter o desequilíbrio entre a vigilância imunológica e a proliferação de células cancerosas. Os inibidores de pontos de verificação imunológico estão revolucionando as opções de tratamento e as expectativas para pacientes com câncer.
[003] A morte celular programada-1 (PD-1), também conhecida como CD279, é um receptor de superfície celular expresso em células T ativadas, células T natural killer, células B e macrófagos. Ele funciona como um sistema de feedback negativo intrínseco para prevenir a ativação das células T, o que por sua vez reduz a autoimunidade e promove a autotolerância. Além disso, PD-1 também é conhecido por desempenhar um papel crítico na supressão da resposta das células T específicas do antígeno em doenças como câncer e infecção viral. A interação entre PD-1 e PD-L1 resulta em uma diminuição na infiltração de linfócitos tumorais, uma diminuição na proliferação mediada por receptor de células T e evasão imune pelas células cancerosas. A supressão imunológica pode ser revertida inibindo a interação local de PD-1 com PD-L1, e o efeito é aditivo quando a interação de PD-1 com PD-L2 também é bloqueada.
[004] O desenvolvimento de uma abordagem terapêutica para bloquear a cascata de sinalização inibitória mediada por PD-1, a fim de aumentar ou “resgatar” a resposta das células T. A maioria dos medicamentos atualmente aprovados na imunoterapia são anticorpos monoclonais. Esses anticorpos monoclonais têm mostrado resultados clínicos impressionantes no tratamento de diversos tipos de tumores. Os anticorpos terapêuticos, no entanto, exibem várias desvantagens, como penetração limitada no tecido e no tumor, tempo de meia-vida muito longo, falta de biodisponibilidade oral, imunogenicidade e produção difícil e cara.
[005] Recentemente, moléculas pequenas foram descritas para ligação a PD-L1 em WO2015033299, WO2015033301, WO2015034820, WO2018183171, WO2018119224, WO2018119266 etc. Além disso, inibidores de pequenas moléculas direcionados diretamente contra PD-1 ou PD-L1 ainda não estão aprovados.
[006] Portanto, ainda há grande demanda por terapêuticas mais potentes e mais facilmente administradas contra as interações proteína/proteína PD- 1/PD-L1. Nesta invenção, o requerente descobriu pequenas moléculas potentes que podem ter atividade como inibidores da interação de PD-L1 com PD-1 e, portanto, podem ser úteis para administração terapêutica para aumentar a imunidade contra o câncer e/ou doenças infecciosas. Espera-se que essas pequenas moléculas sejam úteis como produtos farmacêuticos com estabilidade, solubilidade, biodisponibilidade, índice terapêutico e valores de toxicidade desejáveis que são cruciais para se tornarem medicamentos eficientes para promover a saúde humana.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[007] A presente invenção se refere a compostos que são usados como inibidores da interação funcional entre PD-L1 e PD-1. Os inibidores da interação entre PD-L1 e PD-1 são úteis no tratamento de cânceres e doenças infecciosas.
[008] Os compostos da invenção têm as estruturas gerais como Fórmula (I).
[009] Um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, quelato, complexo não covalente ou solvato do mesmo, Fórmula (I) em que,
[010] R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, CN, alquila C1-6, ou haloalquila C1-4;
[011] Q é uma ligação, -NH- ou - (CH2)m-O-;
[012] Anel A é arila C5-6, heteroarila C5-6, cicloalquila C4-6 ou heterocicloalquila C4-6, em que heteroarila C5-6 e heterocicloalquila C4-6 opcionalmente compreendem 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, S ou O; ou
[013] Anel A é anel bicíclico fundido C8-10;
[014] R3 é H, halogênio, -(CH2)s-NR4R5, alquila C1-4, alcóxila C1-4, hidroxila, oxo, CN, (CH2)q-CONR4R5, -COR4, -NR4R5, -NR4C(=O)NR4R5, -NR4C(=NR4)NR4R5, - S(O)2R4, -S(O)2NR4R5, -S(O)R4, -S(O)NR4R5, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, arila C5-6, heteroarila C5-6, cicloalquila C3-6 ou heterocicloalquila C3-6, em que heteroarila C5-6 e heterocicloalquila C3-6 opcionalmente compreendem 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, S ou O; a alquila
C1-4, alcóxila C1-4, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, arila C5-6, heteroarila C5-6, cicloalquila C3-6 e heterocicloalquila C3-6 opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados de substituintes de R6;
[015] R4 e R5 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, alquila C1-4, ou cicloalquila C3-6, heterociclila C3-6, a alquila C1-4, cicloalquila C3-6, ou heterociclila C3-6 opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados de substituintes de R6; ou
[016] R4 e R5 junto com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heterocíclico de 4-10 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de substituintes de R6;
[017] R6 é H, halogênio, hidroxil, oxo, CN, -(CH2)k -NR7R8, -COR7, -NR7R8, - NR7C(=O)NR7R8, -NR7C(=NR7)NR7R8, -S(O)2R7, -S(O)2NR7R8, -S(O)R7, -S(O)NR7R8, ou R6 é selecionado a partir de alquila C1-4 substituída ou não substituída, alcóxila C1-4, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, arila C5-6, heteroarila C5-6, anel heterocíclico C3-10, em que heteroarila C5-6 e anel heterocíclico C3-10 opcionalmente compreendem 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, S ou O;
[018] R7 e R8 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, halogênio, hidroxila, oxo, CN, -S(O)2-, alquila C1-4, -NH2, -NH-, alquila C1-4, -(CH2)- N(alquila C1-4)2 ou R7 e R8 são, cada um, independentemente selecionados a partir de alquila C1-4 substituída ou não substituída, alcóxila C1-4, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, arila C5-6, heteroarila C5-6, cicloalquila C3-6, heterocicloalquila C3-6; em que a heteroarila C5-6 e heterocicloalquila C3-6 opcionalmente compreende 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, S ou O;
[019] m, n, q, k e s são, cada um, independentemente selecionados a partir de 0, 1, 2, 3 ou 4.
[020] Em algumas modalidades de Fórmula (I), em que R3 é H, halogênio, - (CH2)s-NR4R5, alquila C1-4, alcóxila C1-4, hidroxila, oxo, CN, (CH2)q-CONR4R5, -NR4R5, -NR4C(=NR4)NR4R5, -S(O)2R4, alquenila C2-6, alquila C2-6, haloalquila C1-6 ou heterocicloalquila C3-6, em que heterocicloalquila C3-6 opcionalmente compreende 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, S ou O; a alquila C1-4, alcóxila C1-4, alquenila C2-6, alquila C2-6, haloalquila C1- 6 e heterocicloalquila C3-6 opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de substituintes de R6.
[021] Em algumas modalidades de Fórmula (I), em que R3 é H, halogênio, - (CH2)s-NR4R5, -CN, -S(O)2R4, alquila C1-4, alcóxila C1-4, o -(CH2)s-NR4R5, alquila C1-4, alcóxila C1-4 opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de substituintes de R6.
[022] Em algumas modalidades de Fórmula (I), em que R6 é H, halogênio, hidroxila, oxo, CN, -(CH2)k, -NR7R8, -COR7, -NR7R8, -NR7C(=O)NR7R8, -S(O)2R7 ou R6 é selecionado a partir de alquila C1-4 substituída ou não substituída, C1-4 alcóxila, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, arila C5-6, heteroarila C5-6, anel heterocíclico C3-10, em que heteroarila C5-6 e anel heterocíclico C3-10 opcionalmente compreende 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir de N, S ou O.
[023] Em algumas modalidades de Fórmula (I), em que R6 é H, halogênio, hidroxila, oxo, CN, -(CH2) -N-(alquila C1-4)2, -(CH2)-NH2, -N-(alquila C1-4)2, -NH2, - CO-N-(alquila C1-4)2, -CO-NH2, -S(O)2-C1-4 alquila, C1-4 alquila-OH, alquila C1-4, alcóxila C1-4, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, arila C5-6, heteroarila C5- 6, anel heterocíclico C3-10, em que heteroarila C5-6 e anel heterocíclico C3-10 opcionalmente compreende 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir de N, S ou O.
[024] Em algumas modalidades de Fórmula (I), em que R6 é halogênio, oxo, -OH, -NH2, -N(CH3)2, -C1-4 alquila-OH, -C1-4 alquila-NH-CH3, -NH-C1-4 alquila, alquila C1-4, haloalquila C1-4, alcóxila C1-4, arila C5-6, heteroarila C5-6, heterociclila C3-6, guanidina ou sulfona.
[025] Em algumas modalidades da Fórmula (I), em que,
[026] R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, CN, -C1-6 alquila ou -C1-4 haloalquila;
[027] Q é uma ligação, -NH- ou - (CH2)m-O-;
[028] Anel A é arila C5-6 ou anel heteroarila C5-6, em que anel heteroarila C5- 6 opcionalmente compreende 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, S ou O; ou
[029] Anel A é anel bicíclico fundido C8-10;
[030] R3 é H, halogênio, -(CH2)s-NR4R5, -C1-4 alquila, -C1-4 alcóxila, o -(CH2)s- NR4R5, -C1-4 alquila, -C1-4 alcóxila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, -C1-4 alquila, -C1-4 haloalquila, -C1-4 alcóxila, heteroarila C5-6, arila C5-6, carboxila, amino, hidroxila, guanidina ou sulfona;
[031] R4 e R5 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, -C1-4 alquila, ou cicloalquila C3-6, heterociclila C3-6, o -C1-4 alquila, ou cicloalquila C3-6, heterociclila C3-6 opcionalmente substituída com halogênio, -OH, N(CH3)2, - C1-4 alquila, -C1-4 haloalquila, -C3-6 heterociclila, -NH-C1-4 alquila ou sulfona; ou
[032] R4 e R5 junto com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heterocíclico de 4 a 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de -OH, -N (CH3)2, -NH2, oxo, halogênio, -C1-4 alquila, -C1-4 alcóxila, -C1-4 alquila-OH, -C1-4 alquila-NH-CH3, ou sulfona;
[033] m, n e s são, cada um, independentemente selecionados a partir de
0, 1, 2, 3 ou 4.
[034] Em algumas modalidades de Fórmula (I), em que Q é selecionado a partir de ligação, -NH- ou-CH2-O-.
[035] Em algumas modalidades da Fórmula (I), em que o anel A é selecionado a partir de , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ou .
[036] Em algumas modalidades de Fórmula (I), em que o anel A é selecionado a partir de , , , , , , , , , , , , , , , , ou .
[037] Em algumas modalidades de Fórmula (I), em que o anel A é selecionado a partir de , , , , , , , , ou .
[038] Em algumas modalidades, o composto tem a Fórmula (II): Fórmula (II)
ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, pró- fármaco, quelato, complexo não covalente ou solvato do mesmo, em que, anel B é cicloalquila C5-6 ou heterocicloalquila C5-6;
[039] R1, R2, R3 e o n subscrito são conforme definidos em quaisquer modalidades da Fórmula (I).
[040] Em algumas modalidades, o composto tem a Fórmula (III): Fórmula (III) ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, pró- fármaco, quelato, complexo não covalente ou solvato do mesmo, em que,
[041] Anel C é fenila ou heteroarila, e a heteroarila compreendendo 1, 2 ou 3 N;
[042] R1, R2, R3 e o n subscrito são conforme definidos em quaisquer modalidades da Fórmula (I).
[043] Em algumas modalidades, o composto tem a Fórmula (IV): Fórmula (IV) ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, pró- fármaco, quelato, complexo não covalente ou solvato do mesmo, em que, anel D é arila C5-6, heteroarila C5-6, ou heterocicloalquila C5-6, e a C5-6 heteroarila e heterocicloalquila C5-6 opcionalmente compreende 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir de N, S ou O;
[044] R1, R2, R3 e o n subscrito são conforme definidos em quaisquer modalidades da Fórmula (I).
[045] Em algumas modalidades, o composto tem a Fórmula (V): Fórmula (V) ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, pró- fármaco, quelato, complexo não covalente ou solvato do mesmo, em que, R1, R2, R3 e o n subscrito são conforme definidos em quaisquer modalidades da Fórmula (I).
[046] Em algumas modalidades, o composto tem a Fórmula (VI): Fórmula (VI) ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, pró- fármaco, quelato, complexo não covalente ou solvato do mesmo, em que, anel A, Q, R1, R2, R3 e o n subscrito são conforme definidos em quaisquer modalidades da Fórmula (I).
[047] Em algumas modalidades, em que R1 é selecionado a partir de F, Cl, - CH3, -CN ou -O-CH3.
[048] Em algumas modalidades, em que R1 é selecionado a partir de -CH3, F ou -O-CH3.
[049] Em algumas modalidades, em que R2 é selecionado a partir de -CH3, F, Cl ou Br.
[050] Em algumas modalidades, em que, R2 é -CH3.
[051] Em algumas modalidades, em que R3 é selecionado a partir de H, F,
Cl, -CH3, -CF3, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH3, -CN, -NH2, , , , , ,
, , , , , , , , , , , , ,
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.
[052] Em algumas modalidades, em que n é 1, 2 ou 3.
[053] Em algumas modalidades, em que m é 1.
[054] Em algumas modalidades, em que s é 1.
[055] Em algumas modalidades, em que q é 1.
[056] Em algumas modalidades, em que k é 1.
[057] Em algumas modalidades de Fórmula I, em que o composto é: 1) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-((((1R,2S)-2- hidroxiciclopentil)(metil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'- bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 2) (2'S)-(((2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(6-(difluorometóxi) benzo[d]oxazol-2,5-diil))bis(metileno))di-L-prolina; 3) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-(((S)-2- (metóxicarbonil)pirrolidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'- bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 4) ((2-(2'-ciano-3'-(6-(difluorometóxi)-5-((3,3-dimetilazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 5) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-(pirrolidin-1- ilmetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 6) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-(pirrolidin-1- ilmetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-fluoro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol- 5-il)metil)-L-prolina; 7) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-(((2-hidroxietil) amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-
5-il)metil)-L-prolina; 8) ((2-(3'-(5-(azetidin-1-ilmetil)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-2-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 9) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-((3-fluoroazetidin-1-il) metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 10) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-((3-fluoropirrolidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 11) ((2-(3'-(5-(((S)-2-carbamoilpirrolidin-1-il)metil)-6-(difluorometóxi) benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 12) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-(((S)-2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]- 3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 13) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5- (morfolinometil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 14) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-(3-hidroxipirrolidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 15) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5- (metilamino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 16) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-(dimetilamino) metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-
il)metil)-L-prolina; 17) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-(((-2- hidroxietil)(metil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 18) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-(((3R,4R)-3,4- difluoropirrolidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 19) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-(((((S)-5-oxopirrolidin- 2-il)metil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 20) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-(3-hidroxiazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 21) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5- ((etilamino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 22) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-(((3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 23) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-(3,4-dimetilpiperazin- 1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 24) ((2-(3'-(5-(aminometil)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'- dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 25) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-((((1R,2S)-2- hidroxiciclopentil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina;
26) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-((((1R,2S)-2- hidroxiciclopentil)(metil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'- bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-D-prolina; 27) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-((((1S,2R)-2- hidroxiciclopentil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 28) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-(oxetan-3- ilamino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol- 5-il)metil)-L-prolina; 29) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-(((((R)-tetrahidrofuran- 2-il)metil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 30) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-((metil(((R)- tetrahidrofuran-2-il)metil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'- bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 31) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-(((S)3-4- (hidroximetil)azetidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]- 3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 32) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-(((2- metilsulfonil)etil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 33) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5- ((3(dimetilamino)azetidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'- bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 34) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-(3,3-dimetilazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina;
35) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-(((R)3-4- (hidroximetil)azetidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]- 3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 36) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-(2-metilazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 37) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-((2-hidroxi-2- metilazetidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 38) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-((2-metilpirrolidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 39) ((2-(3'-(5-((6-oxa-1-azaspiro[3.3]heptan-1-il)metil)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 40) ((2-(3'-(5-((2-amino-2-metilazetidin-1-il)metil)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 41) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5- ((3(metilsulfonil)azetidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'- bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 42) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-(((R)-2-etilazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 43) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-((3-metóxiazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina;
44) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-((3-hidroxi-3- metilazetidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 45) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-((3- ((metilamino)metil)azetidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'- bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 46) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-((3-oxoazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 47) ((2-(3'-(5-((2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)metil)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 48) ((2-(3'-(5-((2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 49) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5- ((hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil- [1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 50) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-((hexahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 51) ((2-(3'-(5-((2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)metil)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 52) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-(((3- (propilamino)propil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]- 3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina;
53) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-((metil(3- (propilamino)propil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]- 3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 54) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-((2,2-dioxido-2-tia-6- azaspiro[3.3]heptan-6-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 55) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-((tetrahidro-1H- furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 56) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-((3-metilazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 57) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-((((1R,2R)-2- hidroxiciclopentil)(metil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'- bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 58) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-(((3-((2- hidroxietil)amino)propil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'- bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 59) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-(((2- dimetilamino)etil)(metil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'- bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 60) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-(2-metilazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 61) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-((3-metilpirrolidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina;
62) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-((2,2-dimetilpirrolidin- 1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 63) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-(((S)-2- (metóximetil)pirrolidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]- 3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 64) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-(((((S)-tetrahidrofuran- 2-il)metil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 65) ((2-(2'-ciano-3'-(6-(difluorometóxi)-5-(pirrolidin-1- ilmetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 66) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-(pirrolidin-1- ilmetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-D-prolina; 67) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-((3,3-dimetilpirrolidin- 1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 68) ((2-(3'-(5-((3-(dietilamino)azetidin-1-il)metil)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 69) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-((3-(2-hidroxipropan- 2-il)azetidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 70) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-((2,5-dihidro-1H-pirrol- 1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina;
71) ((2-(3'-(5-((2-azabiciclo[2.1.1]hexan-2-il)metil)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 72) ((2-(3'-(5-(((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)metil)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 73) ((2-(3'-(5-((((3,3-difluoro-1-(hidroximetil)ciclobutil)metil)amino)metil)- 6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 74) ((2-(3'-(5-((5-azaspiro[2.3]hexan-5-il)metil)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 75) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-((3-oxo-6- azabiciclo[3.2.1]octan-6-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]- 3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 76) ((2-(3'-(5-((1,1-difluoro-5-azaspiro[2.3]hexan-5-il)metil)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 77) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-((3-(hidroximetil)-3- metilpirrolidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 78) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-((3-(hidroximetil)-3- metilazetidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 79) ((2-(3'-(5-((3-ciano-3-metilazetidin-1-il)metil)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina;
80) ((2-(3'-(5-((3-cianoazetidin-1-il)metil)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 81) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-((3-metilenazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 82) ((2-(3'-(5-((3-(cianometileno)azetidin-1-il)metil)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 83) ((2-(2,2'-diciano-3'-(6-(difluorometóxi)-5-((3,3-dimetilazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 84) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(5-((3,4-dimetilpirrolidin-1-il)metil)-7- (trifluorometil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 85) Ácido (R)-1-((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-((3,3- dimetilazetidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico; 86) Ácido (S)-1-((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-((3,3- dimetilazetidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico; 87) ((2-(2'-ciano-3'-(6-(difluorometóxi)-5-((3,3-dimetilazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-D-prolina; 88) ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-((3-metilpirrolidin-1-il)metil)- 7-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina;
89) ((2-(3'-(5-((2-azabiciclo[2.1.1]hexan-2-il)metil)-7- (trifluorometil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 90) ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-((3-metilpirrolidin-1-il)metil)- 7-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-D-prolina; 91) Ácido (3R)-1-((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-((3- metilpirrolidin-1-il)metil)-7-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico; 92) Ácido (3S)-1-((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-((3- metilpirrolidin-1-il)metil)-7-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico; 93) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(5-((3,3-dimetilazetidin-1-il)metil)-7- (trifluorometil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 94) ((2-(3'-(5-(azetidin-1-ilmetil)-7-metilbenzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil- [1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 95) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(7-fluoro-5-(pirrolidin-1- ilmetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 96) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(5-((etilamino)metil)-6- fluorobenzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 97) ((2-(3'-(6-cloro-5-((etilamino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil- [1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 98) ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-(pirrolidin-1- ilmetil)benzo[d]oxazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-
prolina; 99) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(5-((((1R,2S)-2- hidroxiciclopentil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 100) ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-(pirrolidin-1-ilmetil)-7- (trifluorometil)benzo[d]oxazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)- L-prolina; 101) ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-(pirrolidin-1-ilmetil)-6- (trifluorometil)benzo[d]oxazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)- L-prolina; 102) ((2-(3'-(6,7-difluoro-5-(pirrolidin-1-ilmetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'- dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 103) ((2-(3'-(7-ciano-5-((3,3-dimetilazetidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 104) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(5-((2-hidroxi-2-metilazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 105) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(5-((2-(hidroximetil)azetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 106) ((2-(3'-(5-((6-oxa-1-azaspiro[3.3]heptan-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2- il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 107) ((2-(3'-(5-((1-azaspiro[3.3]heptan-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'- dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 108) ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(6-(pirrolidin-1-
ilmetil)benzo[d]oxazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 109) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-((3,3-dimetilazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 110) ((2-(2'-cloro-3'-(6-((3,3-dimetilazetidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 111) ((2-(2'-cloro-3'-(6-((3,3-dimetilazetidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-D-prolina; 112) ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(6-(pirrolidin-1- ilmetil)oxazolo[5,4-b]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 113) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-((3,3-dimetilazetidin-1- il)metil)oxazolo[5,4-b]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol- 5-il)metil)-L-prolina; 114) ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(6-(((R)-3-metilpirrolidin-1- il)metil)oxazolo[5,4-b]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 115) ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(6-((((5-oxopirrolidin-2- il)metil)amino)metil)oxazolo[5,4-b]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol- 5-il)metil)-L-prolina; 116) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-((3(dimetilamino)azetidin-1- il)metil)oxazolo[5,4-b]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol- 5-il)metil)-L-prolina; 117) ((2-(3'-(6,7-difluoro-5-(pirrolidin-1-ilmetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'- metóxi-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)- L-prolina;
118) ((2-(2'-ciano-3'-(6,7-difluoro-5-(pirrolidin-1-ilmetil)benzo[d]oxazol-2- il)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 119) ((2-(3'-(6-((6-cianopiridin-3-il)metóxi)-5-(((2- hidroxietil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 120) ((2-(3'-(6-((5-cianopiridin-3-il)metóxi)-5-(((2- hidroxietil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 121) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(5-(((2-hidroxietil)amino)metil)-6-((5- (metilsulfonil)piridin-3-il)metóxi)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]- 3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 122) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(5-((etilamino)metil)-6-((5- (metilsulfonil)piridin-3-il)metóxi)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]- 3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 123) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(5-((dimetilamino)metil)-6-((5- (metilsulfonil)piridin-3-il)metóxi)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]- 3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 124) ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-((metilamino)metil)-6-((3- (metilsulfonil)benzil)oxi)benzo[d]oxazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol- 5-il)metil)-L-prolina; 125) ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-((metilamino)metil)-6-((4- (metilsulfonil)benzil)oxi)benzo[d]oxazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol- 5-il)metil)-L-prolina; 126) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(5-((dimetilamino)metil)-6-((4- (metilsulfonil)benzil)oxi)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina;
127) ((2-(3'-(7-ciano-5-(pirrolidin-1-ilmetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'- dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 128) ((2-(2-ciano-3'-(6-(difluorometóxi)-5-((3,3-dimetilazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 129) ((2-(3'-(7-ciano-5-((3-(hidroximetil)-3-metilazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 130) ((2-(3'-(7-ciano-5-(((S)-3-metilpirrolidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2- il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 131) ((2-(3'-(7-ciano-5-(((R)-3-metilpirrolidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2- il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 132) ((2-(3'-(7-ciano-5-(((R)-3-metilpirrolidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2- il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-D- prolina; 133) ((2-(3'-(7-ciano-5-(((3-metiloxetan-3-il)amino)metil)benzo[d]oxazol-2- il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 134) ((2-(3'-(7-ciano-5-((3-(dimetilamino)azetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 135) ((2-(3'-(7-ciano-5-((2-(2-hidroxietil)piperidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 136) ((2-(3'-(7-ciano-5-(((cianometil)(metil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-
il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-((difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)- L-prolina; 137) ((2-(3'-(7-ciano-5-((3-(hidroximetil)azetidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol- 2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)- L-prolina; 138) ((2-(3'-(7-ciano-5-(((2-hidroxi-2- metilpropil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 139) ((2-(3'-(7-ciano-5-((((5-oxopirrolidin-2- il)metil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 140) ((2-(3'-(7-ciano-5-((3,3-dimetilazetidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-D- prolina; 141) ((2-(3'-(7-ciano-5-((etil(2-hidroxietil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-((difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 142) ((2-(3'-(7-ciano-5-((3-cianopirrolidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 143) ((2-(3'-(7-ciano-5-((3-cianopirrolidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-D- prolina; 144) ((2-(3'-(7-ciano-5-((3-etinil-3-hidroxiazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 145) ((2-(3'-(7-ciano-5-(pirrolidin-1-ilmetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-
dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-D-prolina; 146) ((2-(3'-(7-ciano-5-((7-oxo-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 147) ((2-(3'-(5-((bis(1-hidroxipropan-2-il)amino)metil)-7- cianobenzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 148) ((2-(3'-(7-ciano-5-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2- il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 149) ((2-(3'-(7-ciano-5-((3-(metil(oxetan-3-il)amino)azetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 150) ((2-(3'-(7-ciano-5-((3-hidroxi-3-metil-[1,3’-biazetidin]-1’- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 151) ((2-(3'-(7-ciano-5-((6-oxo-2,5-diazaspiro[3.4]octan-2- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 152) ((2-(3'-(7-ciano-5-((3-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 153) ((2-(3'-(7-ciano-5-((1,1-difluoro-5-azaspiro[2.4]heptan-5- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 154) ((2-(3'-(7-ciano-5-(((R)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-
(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 155) ((2-(3'-(7-ciano-5-(((3-hidroxiciclobutil)amino)metil)benzo[d]oxazol- 2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-((difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 156) ((2-(3'-(5-((3-amino-4-metilpirrolidin-1-il)metil)-7- cianobenzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 157) ((2-(3'-(5-(((azetidin-3-ilmetil)amino)metil)-7-cianobenzo[d]oxazol-2- il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 158) ((2-(3'-(7-ciano-5-((3-(dimetilamino)-4-metilpirrolidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 159) ((2-(3'-(7-ciano-5-((3-((dimetilamino)metil)-3-metilazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 160) ((2-(3'-(7-ciano-5-((((1-metil-1H-imidazol-4- il)metil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- ((difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 161) ((2-(3'-(5-((3-(aminometil)-3-metilpirrolidin-1-il)metil)-7- cianobenzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 162) ((2-(3'-(7-ciano-5-((3-fluoropirrolidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 163) ((2-(3'-(7-ciano-5-((3-fluoropirrolidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-D-
prolina; 164) ((2-(3'-(7-ciano-5-((3,4-difluoropirrolidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2- il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 165) ((2-(3'-(7-ciano-5-(((R)-3-cianopirrolidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2- il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 166) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(5-((3-fluoropirrolidin-1-il)metil)-7- (trifluorometil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 167) ((2-(3'-(7-ciano-5-((3-fluoro-3-metilpirrolidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 168) ((2-(3'-(7-ciano-5-(((R)-3-(fluorometil)pirrolidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 169) Ácido (R)-1-((2-(3'-(7-ciano-5-(pirrolidin-1-ilmetil)benzo[d]oxazol-2- il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5- il)metil)pirrolidina-3-carboxílico; 170) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-((3,3-dimetilazetidin-1- il)metil)oxazolo[5,4-b]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol- 5-il)metil)-D-prolina; 171) Ácido (S)-1-((8-((3'-(5-(((S)-2-carboxipirrolidin-1-il)metil)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7- naftiridin-3-il)metil)-2-metilpirrolidina-2-carboxílico; 172) ((2-(3'-((3-(((carboximetil)amino)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'- dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina;
173) Ácido (S)-1-((8-((3'-(5-(((S)-2-carboxipirrolidin-1-il)metil)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7- naftiridin-3-il)metil)piperidina-2-carboxílico; 174) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-((3-((3-fluoropirrolidin-1-il)metil)-1,7- naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 175) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7- naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 176) ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-((3-(morfolinometil)-1,7- naftiridin-8-il)amino)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 177) ((2-(3'-((3-(azetidin-1-ilmetil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil- [1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)prolina; 178) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-((3-((3-hidroxiazetidin-1-il)metil)-1,7- naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)prolina; 179) ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-((3-((((5-oxopirrolidin-2- il)metil)amino)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)prolina; 180) Ácido (3S)-1-((6-(difluorometóxi)-2-(3'-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)- 1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)pirrolidina-3-carboxílico; 181) Ácido (3R)-1-((6-(difluorometóxi)-2-(3'-((3-hidroxipirrolidin-1- il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol- 5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico; 182) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7- naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-D-
prolina; 183) ((5-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-((4-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin- 2-il)-amino[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-6-il)metil)-L-prolina; 184) ((2-(3'-(5-(carboximetil)-4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin-2-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 185) ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-(2-metilsulfonil)etil)-4,5,6,7- tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)- L-prolina; 186) ((2-(3'-(5-(1-carboxietil)-4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin-2-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 187) ((2-(3'-(5-(2-carboxietil)-4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin-2-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 188) ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-metil-4,5,6,7- tetrahidrooxazolo[5,4-c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)- L-prolina; 189) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-dimetil-3'-(5-(2-hidroxietil)-4,5,6,7- tetrahidrooxazolo[5,4-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 190) ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[4,5- c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 191) ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7- tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)prolina; 192) ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-(oxetan-2-ilmetil)-4,5,6,7-
tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)prolina; 193) ((6-((difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-((5-oxopirrolidin-2-il)metil)- 4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)prolina; 194) ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-(piridin-3-ilmetil)-4,5,6,7- tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)prolina; 195) ((2-(3'-(5-(cianometil)-4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin-2-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5- il)metil)prolina; 196) ((2-(3'-(5-(2-amino-2-oxoetil)-4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin- 2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5- il)metil)prolina; 197) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(5-(etilsulfonil)-4,5,6,7- tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)prolina; 198) ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-(3,3,3-trifluoropropil)- 4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)prolina; 199) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-dimetil-3'-(5-(3-hidroxipropil)-4,5,6,7- tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)prolina; 200) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(5-(3-fluoropropil)-4,5,6,7- tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)prolina; 201) ((2-(3'-(5-(2,2-difluoroetil)-4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin-2-
il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5- il)metil)prolina; 202) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)prolina; 203) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6,7-dihidro-4H-pirano[3,4-d]oxazol-2-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)prolina; 204) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(5,6-dihidro-4H-ciclopenta[d]oxazol-2-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)prolina; 205) ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(4,5,6,7- tetrahidrobenzo[d]oxazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)prolina; 206) ((6-(difluorometóxi)-2-3'-(5-(2-hidroxietil)-4,5,6,7- tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 207) Ácido 2-((2-(2'-ciano-2-metil-3'-(4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[4,5- c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5- il)metil)pirrolidina-1-carboxílico; 208) ((2-(3'-((2-cloro-5-((5-(difluorometóxi)piridin-3-il)metóxi)-4-(((R)-3- hidroxipirrolidin-1-il)metil)fenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 209) ((2-(3'-((2-cloro-5-((5-(difluorometóxi)piridin-3-il)metóxi)-4-((3- fluoropirrolidin-1-il)metil)fenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 210) ((2-(3'-((4-(((2-acetamidoetil)amino)metil)-2-cloro-5-((3- cianobenzil)oxi)fenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 211) ((2-(3'-((4-(((S)-2-carboxipirrolidin-1-il)metil)-2-cloro-5-((3-
cianobenzil)oxi)fenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 212) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(((4,6-dimetóxi-5-(pirrolidin-1- ilmetil)pirimidin-2-il)oxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 213) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(((5-((3,3-dimetilazetidin-1-il)metil)-4,6- dimetóxipirimidin-2-il)oxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 214) ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-((5-((((S)-5-oxopirrolidin-2- il)metil)amino)metil)piridin-2-il)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)- L-prolina; 215) ((6-(difluorometóxi)-2-(2'-fluoro-2-metil-4”-(((((S)-5-oxopirrolidin-2- il)metil)amino)metil)-[1,1’:3’,1”-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 216) ((6-(difluorometóxi)-2-(3”-(difluorometóxi)-2'-fluoro-2-metil-4”- (((((S)-5-oxopirrolidin-2-il)metil)amino)metil)-[1,1’:3’,1”-terfenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 217) ((6-(difluorometóxi)-2-(4”-(((2-hidroxietil)amino)metil)-2,2'-dimetil- [1,1':3',1”-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 218) ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2',3''-trimetil-4''-(pirrolidin-1-ilmetil)- [1,1':3',1''-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)prolina; 219) ((2-(3''-cloro-2,2'-dimetil-4''-(pirrolidin-1-ilmetil)-[1,1':3',1''-terfenil]- 3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)prolina; 220) ((6-(difluorometóxi)-2-(2''-fluoro-2,2'-dimetil-4''-(pirrolidin-1-ilmetil)- [1,1':3',1''-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)prolina; 221) ((2-(2'-bromo-2”-fluoro-2-metil-4”-(pirrolidin-1-ilmetil)-[1,1’:3’,1”- terfenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)prolina;
222) ((2-(2'-cloro-2”-fluoro-2-metil-4”-(pirrolidin-1-ilmetil)-[1,1’:3’,1”- terfenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)prolina; 223) ((2-(2'-cloro-2”-fluoro-2-metil-4”-(pirrolidin-1-ilmetil)[1,1’:3,1”- terfenil]-3-il)-6(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 224) ((2-(2'-cloro-2”-fluoro-2-metil-4”-(pirrolidin-1-ilmetil)-[1,1’:3’,1”- terfenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-D-prolina; 225) ((6-(difluorometóxi)-2-(4”-guanidino-2,2'-dimetil-[1,1’:3’,1”-terfenil]- 3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 226) ((6-(difluorometóxi)-2-(4”-(((3- (dimetilamino)propil)(metil)amino)metil)-2,2'-dimetil-[1,1’:3’,1”-terfenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 227) ((6-(difluorometóxi)-2-(4''-((3-metóxipirrolidin-1-il)metil)-2,2'-dimetil- [1,1':3',1”-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 228) ((6-(difluorometóxi)-2-(4”-((3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)metil)-2,2'- dimetil-[1,1’:3’,1”-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 229) ((2-(3''-cloro-2,2'-dimetil-4''-(pirrolidin-1-ilmetil)-[1,1':3',1''-terfenil]- 3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 230) ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2',3''-trimetil-4''-(pirrolidin-1-ilmetil)- [1,1':3',1''-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 231) ((2-(2''-cloro-2,2'-dimetil-4''-(pirrolidin-1-ilmetil)-[1,1':3',1''-terfenil]- 3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 232) ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-4”-(pirrolidin-1-ilmetil)-3”- (trifluorometóxi)-[1,1':3',1”-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 233) ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-4”-(pirrolidin-1-ilmetil)-3”- (trifluorometil)-[1,1’:3',1”-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 234) ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2',3'',5''-tetrametil-4''-(pirrolidin-1-ilmetil)- [1,1':3', 1''-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina;
235) ((6-(difluorometóxi)-2-(3”-fluoro-5''-metóxi-2,2’-dimetil-4”- (pirrolidin-1-ilmetil)-[1,1’:3’,1”-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 236) ((2-(3''-carboxi-2,2'-dimetil-4''-(pirrolidin-1-ilmetil)-[1,1':3',1''- terfenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 237) ((6-(difluorometóxi)-2-(4''-((3,3-dimetilazetidin-1-il)metil)-3''-fluoro- 2,2'-dimetil-[1,1':3',1''-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 238) ((6-(difluorometóxi)-2-(3”-fluoro-2,2'-dimetil-4”-((3-metilpirrolidin-1- il)metil)-[1,1’:3’,1”-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 239) ((6-(difluorometóxi)-2-(3”-fluoro-4”-(((2-hidroxietil)amino)metil)-2,2'- dimetil-[1,1':3',1”-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 240) ((2-(3”-ciano-4”-(((S)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)metil)-2,2'-dimetil- [1,1’:3’,1”-terfenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 241) ((6-(difluorometóxi)-2-(3''-fluoro-4''-(isoindolin-2-ilmetil)-2,2'-dimetil- [1,1 ':3', 1''-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)prolina; 242) ((6-(difluorometóxi)-2-(4''-((3-fluoropirrolidin-1-il)metil)-2,2'-dimetil- [1,1':3',1”-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)prolina; 243) ((6-(difluorometóxi)-2-(3''-fluoro-2,2'-dimetil-4''-(pirrolidin-1-ilmetil)- [1,1':3',1''-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)prolina; 244) ((6-(difluorometóxi)-2-(3”-(difluorometóxi)-2,2’-dimetil-4”-(pirrolidin- 1-ilmetil)-[1,1’:3’,1”-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 245) ((2-(3''-ciano-2,2'-dimetil-4''-(pirrolidin-1-ilmetil)-[1,1':3',1''-terfenil]- 3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 246) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-metóxi-5-(((S)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 247) ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H- imidazol-4-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina;
248) ((6-(difluorometóxi)-2-(3''-fluoro-2,2'-dimetil-4''-(((S)-3- fenilpirrolidin-1-il)metil)-[1,1':3',1''-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)prolina; 249) ((6-(difluorometóxi)-2-(3''-(4-fluorofenetoxi)-2,2'-dimetil-4''- (pirrolidin-1-ilmetil)-[1,1':3',1''-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)prolina; 250) ((2-(3''-(ciclopropilmetóxi)-dimetil-4''-(pirrolidin-1-ilmetil)-[1,1':3',1''- terfenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)prolina; 251) ((2-(4''-(((R)3-(1H-tetrazol-5-il)pirrolidin-1-il)metil)-3''-fluoro-2,2'- dimetil-[1,1':3',1''-terfenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5- il)metil)prolina; 252) ((2-(4''-(((S)-3-((benzilóxi)metil)pirrolidin-1-il)metil)-3''-fluoro-2,2'- dimetil-[1,1':3',1''-terfenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5- il)metil)prolina; 253) ((6-(difluorometóxi)-2-(2”-fluoro-2,2’-dimetil-4”-(pirrolidin-1-ilmetil)- [1,1’:3’,1”-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 254) Cloridrato de ((6-(difluorometóxi)-2-(3'',5''-dimetóxi-2,2’-dimetil-4”- (pirrolidin-1-ilmetil)-[1,1’:3’,1”-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 255) ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2’-dimetil-4”-(pirrolidin-2-il)-[1,1’:3’,1”- terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 256) ((2-(4”-((S)-amino(carboxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1’:3’,1”-terfenil]-3-il)- 6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina 257) ((6-(difluorometóxi)-2-(4”-(((S)-3-((S)-2-((metóxicarbonil)amino)-3- metilbutanamido)pirrolidin-1-il)metil)-2,2'-dimetil-[1,1’:3’,1”-terfenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 258) ((6-(difluorometóxi)-2-(3”-fluoro-2,2’-dimetil-4”-((5-ureidoisoindolin- 2-il)metil)-[1,1’:3’,1”-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 259) ácido (S)-1-((2-(3'-(7-ciano-5-(((S)-3-metilpirrolidin-1-
il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico; 260) ((6-(difluorometóxi)-2-(3”-fluoro-2,2'-dimetil-4”-((3-ureidopirrolidin- 1-il)metil)-[1,1’:3’,1”-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 261) ((2-(3'-(5-(((S)-3-cloropirrolidin-1-il)metil)-7-cianobenzo[d]oxazol-2- il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 262) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(4-fluoro-6-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 263) ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(6-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin- 3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 264) ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin- 2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 265) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(5-fluoro-6-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 266) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-metóxi-5-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-2- il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 267) ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(6-oxo-5-(pirrolidin-1-ilmetil)- 1,6-dihidropiridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 268) ((6-(difluorometóxi)-2-(2’-(difluorometil)-(-3-fluoro-6-(pirrolidin-1- ilmetil)piridin-3-il)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 269) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(5-fluoro-6-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-il)- 2-(fluorometil)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 270) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(2-fluoro-6-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 271) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(5-((3,3-dimetilazetidin-1-il)metil)-6- metóxipiridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-
prolina; 272) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-metóxi-5-(((R)-3-metilpirrolidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 273) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-metóxi-5-(((S)-3-metilpirrolidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-D-prolina; 274) ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-(pirrolidin-1-ilmetil)-4- vinilpiridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 275) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(5-((3-(difluorometil)pirrolidin-1-il)metil)-6- metóxipiridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 276) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-metóxi-5-((((5-oxopirrolidin-2- il)metil)amino)metil)piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 277) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-metóxi-5-(((S)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-2-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 278) ((2-(3'-(5-(((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)metil)-6- metóxipiridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 279) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-metóxi-5-(((R)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 280) ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-(pirrolidin-1-ilmetil)tiofen-2- il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 281) ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(2-(pirrolidin-1-
ilmetil)pirimidin-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina 282) ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(2-(4-metilpiperazin-1- il)pirimidin-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 283) ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(2-(pirrolidin-1-il)pirimidin-5- il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 284) ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-(pirrolidin-1-ilmetil)pirazin- 2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 285) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-metóxi-5-(pirrolidin-1-ilmetil)pirazin-2- il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 286) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-metóxi-5-(((R)-3-metilpirrolidin-1- il)metil)pirazin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 287) ((2-(2'-cloro-3'-(6-metóxi-5-((((5-oxopirrolidin-2- il)metil)amino)metil)pirazin-2-il)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 288) ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin- 6-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 289) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(isoindolin-5-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 290) ((2-(3'-(2-(2-carboxietil)isoindolin-5-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)- 6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 291) ((2-(3'-(2-(carboximetil)isoindolin-5-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)- 6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 292) ((2-(3'-(2-(1-carboxietil)isoindolin-5-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)- 6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 293) ((2-(3'-(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]- 3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina;
294) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(5-((3,3-dimetilpirrolidin-1-il)metil)-6- metóxipiridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 295) ((2-(3'-(7-ciano-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,2'- dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 296) ((2-(3'-(6,7-difluoro-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 297) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-fluoro-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)- L-prolina; 298) ((2-(3'-(6,7-difluoro-1-metil-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 299) ((2-(3'-(6,7-difluoro-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 300) ((2-(3'-(4,5-difluoro-6-(pirrolidin-1-ilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 301) ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-(pirrolidin-1-ilmetil)-7- (trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 302) ((2-(2'-cloro-3'-(5-(((2-hidroxietil)amino)metil)picolinamido)-2-metil- [1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 303) ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2- a]pirazina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina;
304) ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(4-metil-5-(pirrolidin-1- ilmetil)oxazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 305) ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(6-(pirrolidin-1-ilmetil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 306) ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1- il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 307) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(4-(((1- (hidroximetil)ciclopropil)metil)amino)piperidin-1-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 308) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(4-((3,3-dimetilazetidin-1-il)metil)piperidin- 1-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 309) ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(4-(pirrolidin-1- ilmetil)piperidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 310) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(5-((((1R,2S)-2- hidroxiciclopentil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-D-prolina; 311) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(5-((2,2-dimetilpirrolidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 312) ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(5-((3,3-dimetilazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 313) ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-((2-metilazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 314) ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-metil-4,5,6,7-
tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)- L-prolina; 315) ((2-(3'-(5-((3-carbamoilpirrolidin-1-il)metil)-7-cianobenzo[d]oxazol-2- il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 316) ((2-(3'-(7-ciano-5-((3-ciano-3-metilpirrolidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina.
[058] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de qualquer uma da presente invenção e um excipiente farmaceuticamente aceitável, tal como hidroxipropilmetilcelulose. Na composição, o referido composto está em uma razão em peso para o referido excipiente dentro do intervalo de cerca de 0,0001 a cerca de 10.
[059] A presente invenção adicionalmente fornece o uso de uma composição farmacêutica de Fórmula I para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença em um indivíduo.
[060] A presente invenção fornece ainda algumas soluções técnicas preferenciais no que diz respeito aos usos acima mencionados.
[061] Em algumas modalidades, um medicamento assim preparado pode ser usado para o tratamento ou prevenção de, ou para atrasar ou prevenir o início ou progressão de câncer, metástase de câncer, um distúrbio imunológico. O câncer é câncer de cólon, câncer gástrico, câncer de tireoide, câncer de pulmão, leucemia, câncer pancreático, melanoma, melanoma múltiplo, câncer cerebral, câncer renal, câncer de próstata, câncer de ovário ou câncer de mama.
[062] A presente invenção fornece um método para inibir a interação PD- 1/PD-L1, referido método compreendendo administrar a um paciente um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo.
[063] A presente invenção fornece um método para tratar uma doença associada à inibição da interação PD-1/PD-L1, o referido método compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo. Em que a doença é câncer de cólon, câncer gástrico, câncer de tireoide, câncer de pulmão, leucemia, câncer pancreático, melanoma, melanoma múltiplo, câncer cerebral, câncer renal, câncer de próstata, câncer de ovário ou câncer de mama.
[064] A presente invenção fornece um método para aumentar, estimular e/ou aumentar a resposta imune em um paciente, o referido método compreendendo administrar ao paciente em necessidade, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo.
[065] A presente invenção também fornece um uso do presente composto ou sua composição farmacêutica para a preparação de um medicamento.
[066] Em algumas modalidades, o medicamento é usado para o tratamento ou prevenção do câncer.
[067] Em algumas modalidades, o câncer é câncer de cólon, câncer gástrico, câncer de tireoide, câncer de pulmão, leucemia, câncer pancreático, melanoma, melanoma múltiplo, câncer cerebral, câncer renal, câncer de próstata, câncer de ovário ou câncer de mama.
[068] Em algumas modalidades, o medicamento é usado como um inibidor da interação PD-1/PD-L1.
[069] Em algumas modalidades, o medicamento é usado para aumentar, estimular e/ou aumentar a resposta imune em um paciente.
[070] Os termos químicos gerais usados na fórmula acima têm seus significados usuais. Por exemplo, o termo “halogênio”, como usado na presente invenção, a menos que indicado de outra forma, significa flúor, cloro, bromo ou iodo. Os grupos preferenciais de halogênio incluem F, Cl e Br.
[071] Como usado na presente invenção, a menos que indicado de outra forma, alquila inclui radicais hidrocarboneto monovalentes saturados tendo porções lineares, ramificadas ou cíclicas. Por exemplo, os radicais alquila incluem metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, t- butila, ciclobutila, n-pentila, 3-(2-metil)butila, 2-pentila, 2-metilbutila, neopentila, ciclopentila, n-hexila, 2-hexila, 2-metilpentila e ciclohexila. De maneira similar, C1-4, como em alquila C1-4 é definido para identificar o grupo como tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono em um arranjo linear ou ramificado.
[072] Os grupos alquenila e alquinila incluem alquenos e alquenos lineares, de cadeia ramificada ou cíclicos. Da mesma forma, “alquenila C2-8” e “alquinila C2-8” significa uma alquenila ou radicais alquinila tendo 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono em um arranjo linear ou ramificado.
[073] Os radicais alcóxi são éteres de oxigênio formados a partir dos grupos alquila lineares, de cadeia ramificada ou cíclicos descritos anteriormente.
[074] O termo “arila”, tal como utilizado na presente invenção, a menos que indicado de outra forma, refere-se a um sistema de anel mono- ou policíclico não substituído ou substituído contendo átomos de carbono no anel. As arilas preferenciais são sistemas de anéis aromáticos monocíclicos ou bicíclicos de 6- 10 membros. Fenila e naftila são arilas preferenciais. A arila mais preferencial é fenila.
[075] O termo “heterociclila”, tal como usado na presente invenção, a menos que indicado de outra forma, representa um sistema de anel estável de três a dez membros saturado ou parcialmente insaturado monocíclico, espirocíclico, bicíclico em ponte ou bicíclico fundido não substituído ou substituído que consiste em átomos de carbono e um a três heteroátomos selecionados de N, O ou S, e em que os heteroátomos de nitrogênio ou enxofre podem ser opcionalmente oxidados e o heteroátomo de nitrogênio pode opcionalmente ser quaternizado. O grupo heterociclila pode estar ligado a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte na criação de uma estrutura estável. Exemplos de tais grupos heterociclila incluem, mas não estão limitados a azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, oxopiperazinila, oxopiperidinila, oxoazepinila, azepinila, tetrahidrofuranila, dioxolanila, tetrahidroimidazolila, tetrahidrotiazolila, tetrahidrooxazolila, tetrahidropiranila, morfolinila, tiomorfolinila, sulfóxido de tiamorfolinila, sulfona de tiamorfolinil e oxadiazolila.
[076] O termo “heteroarila”, tal como usado na presente invenção, a menos que indicado de outra forma, representa um sistema de anel aromático monocíclico de cinco ou seis membros não substituído ou substituído ou um sistema de anel aromático monocíclico não substituído ou substituído de nove ou sistema de anel heteroaromático benzo-fundido de dez membros ou sistema de anel heteroaromático bicíclico que consiste em átomos de carbono e de um a quatro heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, e em que os heteroátomos de nitrogênio ou enxofre podem ser opcionalmente oxidados e o heteroátomo de nitrogênio pode opcionalmente ser quaternizado. O grupo heteroarila pode estar ligado a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte na criação de uma estrutura estável. Exemplos de grupos heteroarila incluem, mas não estão limitados a tienila, furanila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, pirazolila, pirrolila, tiazolila, tiadiazolila, triazolila, piridila, piridazinila, indolila, azaindolila, indazolila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotienila, benzoisoxazolila, benzoxazolila, benzopirazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzotriazolila adeninila, quinolinila ou isoquinolinila.
[077] O termo “alquenilóxi” refere-se ao grupo -O-alquenila, em que alquenila é definido como acima.
[078] O termo “alquinilóxi” refere-se ao grupo -O-alquinila, onde alquinila é definido como acima.
[079] O termo “cicloalquila” para uma cadeia alquila saturada cíclica tendo de 3 a 12 átomos de carbono, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclobutila, ciclobutila.
[080] O termo “substituído” refere-se a um grupo no qual um ou mais átomos de hidrogênio são, cada um, independentemente substituídos com o mesmo ou por substituintes diferentes. Substituintes típicos incluem, mas não estão limitados a halogênio (F, Cl, Br ou I), alquila C1-8, cicloalquila C3-12, -OR1, SR1, =O, =S, -C(O)R1, -C(S)R1, =NR1, -C(O)OR1, -C(S)OR1, -NR1R2, -C(O)NR1R2, ciano, nitro, -S(O)2R1, -OS(O2)OR1, -OS(O)2R1, -OP(O)(OR1)(OR2); em que R1 e R2 é independentemente selecionado a partir de -H, alquila inferior, haloalquila inferior. Em algumas modalidades, o(s) substituinte(s) é(são) independentemente selecionado(s) do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -OH, triflurometóxi, etóxi, propilóxi, iso-propilóxi, n-butilóxi, isobutilóxi, t-butilóxi, - SCH3, -SC2H5, grupo formaldeído, -C(OCH3), ciano, nitro, CF3, -OCF3, amina, dimetilamina, metiltio, sulfonila e acetila.
[081] O termo “composição” como usado na presente invenção, destina-se a abranger um produto que compreende os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, de combinações dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. Em conformidade, as composições farmacêuticas contendo os compostos da presente invenção como o ingrediente ativo, bem como os métodos de preparação dos presentes compostos, também fazem parte da presente invenção. Ademais, algumas das formas cristalinas para os compostos podem existir como polimorfas e, como tal, pretendem ser incluídas na presente invenção. Além disso, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns e esses solvatos também se destinam a estar incluídos no âmbito desta invenção.
[082] Exemplos de grupo alquila substituído incluem, mas não se limitam a 2-aminoetila, 2-hidroxietila, pentacloroetila, trifluorometila, metóximetila, pentafluoroetila e piperazinilmetila.
[083] Exemplos de grupos alcóxi substituídos incluem, mas não estão limitados a aminometóxi, trifluorometóxi, 2-dietilaminoetoxi, 2- etóxicarboniletoxi, 3-hidroxipropóxi.
[084] Os compostos da presente invenção também podem estar presentes na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Para uso em medicina, os sais dos compostos desta invenção referem-se a “sais farmaceuticamente aceitáveis” não tóxicos. As formas de sal farmaceuticamente aceitáveis incluem ácido/aniônico farmaceuticamente aceitável ou sais básico/catiônico. O sal ácido/aniônico farmaceuticamente aceitável geralmente assume uma forma na qual o nitrogênio básico é protonado com um ácido inorgânico ou orgânico. Ácidos orgânicos ou inorgânicos representativos incluem clorídrico, bromídrico, iodídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiônico, glicólico, láctico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, mandélico, metanossulfônico, hidroxietanossulfônico, benzenossulfônico, oxálico, pamóico, 2-naftalenossulfônico, p-toluenossulfônico, ciclohexanossulfâmico, salicílico, sacarínico ou trifluoroacético. Sais básicos/catiônicos farmaceuticamente aceitáveis incluem, e não estão limitados a alumínio, cálcio, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco.
[085] A presente invenção inclui no seu âmbito os pró-fármacos dos compostos desta invenção. Em geral, tais pró-fármacos serão derivados funcionais dos compostos que são prontamente convertidos in vivo no composto requerido. Assim, nos métodos de tratamento da presente invenção, o termo “administrar” deve abranger o tratamento dos vários distúrbios descritos com o composto especificamente revelado ou com um composto que pode não ser especificamente revelado, mas que se converte no composto especificado in vivo após a administração ao indivíduo. Procedimentos convencionais para a seleção e preparação de adequados pró-fármaco derivados são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[086] Pretende-se que a definição de qualquer substituinte ou variável em uma localização particular em uma molécula seja independente de suas definições em outras partes dessa molécula. Entende-se que substituintes e padrões de substituição nos compostos desta invenção podem ser selecionados por um técnico no assunto para fornecer compostos que são quimicamente estáveis e que podem ser prontamente sintetizados por técnicas conhecidas na técnica, bem como aqueles métodos estabelecidos adiante na presente invenção.
[087] A presente invenção inclui compostos descritos na presente invenção que podem conter um ou mais centros assimétricos e podem, assim, dar origem a diastereômeros e isômeros ópticos. A presente invenção inclui todos esses diastereômeros possíveis, bem como suas misturas racêmicas, seus enantiômeros resolvidos substancialmente puros, todos os isômeros geométricos possíveis e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[088] A Fórmula I acima é mostrada sem uma estereoquímica definitiva em certas posições. A presente invenção inclui todos os estereoisômeros de Fórmula I e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmo. Ainda, misturas de estereoisômeros, bem como estereoisômeros específicos isolados também estão incluídos. Durante o curso dos procedimentos sintéticos usados para preparar tais compostos, ou no uso de procedimentos de racemização ou epimerização conhecidos pelos técnicos no assunto, os produtos de tais procedimentos podem ser uma mistura de estereoisômeros.
[089] Quando existe um tautômero do composto de Fórmula I, a presente invenção inclui quaisquer tautômeros possíveis e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e misturas dos mesmos, exceto onde especificamente indicado de outra forma.
[090] Quando o composto de Fórmula I e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos existem na forma de solvatos ou formas polimórficas, a presente invenção inclui quaisquer solvatos e formas polimórficas possíveis. Um tipo de solvente que forma o solvato não é particularmente limitado, desde que o solvente seja farmacologicamente aceitável. Por exemplo, podem ser usados água, etanol, propanol, acetona ou semelhantes.
[091] O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” refere-se a sais preparados a partir de bases ou ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis. Quando o composto da presente invenção é ácido, seu sal correspondente pode ser convenientemente preparado a partir de bases não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis, incluindo bases inorgânicas e bases orgânicas. Os sais derivados de tais bases inorgânicas incluem alumínio, amônio, cálcio, cobre (ico e oso), férrico, ferroso, lítio, magnésio, manganês (ico e oso), potássio, sódio, zinco e sais semelhantes. Particularmente preferenciais são os sais de amônio, cálcio, magnésio, potássio e sódio. Os sais derivados de bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, bem como aminas cíclicas e aminas substituídas, tais como aminas substituídas de ocorrência natural e sintetizadas. Outras bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis a partir das quais os sais podem ser formados incluem resinas de troca iônica, tais como, por exemplo, arginina, betaína, cafeína, colina, N',N'-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, poliamina, piperazina, piperidina, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e os semelhantes.
[092] Quando o composto da presente invenção é básico, seu sal correspondente pode ser convenientemente preparado a partir de ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos. Tais ácidos incluem, por exemplo, acético, benzenossulfônico, benzoico, canforsulfônico, cítrico, etanossulfônico, fórmico, fumárico, glucônico, glutâmico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanossulfônico, muco, nítrico, pamóico, pantotênico, ácido fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenossulfônico e os semelhantes. Os preferenciais são os ácidos cítrico, bromídrico, fórmico, clorídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico e tartárico, particularmente preferencial são ácido fórmico e ácido clorídrico. Uma vez que os compostos de Fórmula I são destinados ao uso farmacêutico eles são preferencialmente fornecidos na forma substancialmente pura, por exemplo, pelo menos 60% puro, mais adequadamente pelo menos 75% puro, especialmente pelo menos 98% puro (% são em peso por peso).
[093] As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem um composto representado pela Fórmula I (ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) como um ingrediente ativo, um veículo farmaceuticamente aceitável e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos ou adjuvantes. As composições incluem composições adequadas para administração oral, retal, tópica e parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular e intravenosa), embora a via mais adequada em qualquer caso dependa do hospedeiro particular e da natureza e gravidade das condições para as quais o ingrediente ativo está sendo administrado. As composições farmacêuticas podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagem unitária e preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na arte farmacêutica.
[094] Na prática, os compostos representados pela Fórmula I, ou um pró- fármaco, ou um metabólito, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, desta invenção podem ser combinados como o ingrediente ativo em mistura intimista com um veículo farmacêutico de acordo com técnicas convencionais de composição farmacêutica. O veículo pode assumir uma grande variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração, por exemplo, oral ou parenteral (incluindo intravenosa). Assim, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser apresentadas como unidades discretas adequadas para administração oral, tais como cápsulas, hóstias ou comprimidos, cada um contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo. Ainda, as composições podem ser apresentadas como um pó, como grânulos, como uma solução, como uma suspensão em um líquido aquoso, como um líquido não aquoso, como uma emulsão de óleo em água ou como uma emulsão líquida de água em óleo. Além das formas de dosagem comuns estabelecidas acima, o composto representado pela Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, também pode ser administrado por meios de liberação controlada e/ou dispositivos de distribuição. As composições podem ser preparadas por qualquer um dos métodos farmacêuticos. Em geral, tais métodos incluem uma etapa de associar o ingrediente ativo com o veículo que constitui um ou mais ingredientes necessários. Em geral, as composições são preparadas misturando uniforme e intimamente o ingrediente ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos. O produto pode então ser convenientemente moldado na apresentação desejada.
[095] Portanto, as composições farmacêuticas desta invenção podem incluir um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável, de Fórmula I. Os compostos de Fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, também podem ser incluídos em composições farmacêuticas em combinação com um ou mais outros compostos terapeuticamente ativos.
[096] O veículo farmacêutico empregado pode ser, por exemplo, um sólido, líquido ou gás. Exemplos de veículos sólidos incluem lactose, terra alba, sacarose, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, estearato de magnésio e ácido esteárico. Exemplos de veículos líquidos incluem xarope de açúcar, óleo de amendoim, azeite e água. Exemplos de veículos gasosos incluem dióxido de carbono e nitrogênio. Na preparação das composições para a forma de dosagem oral, qualquer meio farmacêutico conveniente pode ser empregado. Por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, agentes corantes e semelhantes podem ser usados para formar preparações líquidas orais, tais como suspensões, elixires e soluções; enquanto os veículos, como amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes, e semelhantes podem ser usados para formar preparações sólidas orais, tais como pós, cápsulas e comprimidos. Devido à sua facilidade de administração, os comprimidos e as cápsulas são as unidades de dosagem oral preferidas em que são utilizados veículos farmacêuticos sólidos. Opcionalmente, comprimidos podem ser revestidos por técnicas aquosas ou não aquosas padrão.
[097] Um comprimido contendo a composição desta invenção pode ser preparado por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios ou adjuvantes. Os comprimidos prensados podem ser preparados comprimindo, em uma máquina adequada, o ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre, tal como pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um agente aglutinante, lubrificante, diluente inerte, tensoativo ou dispersante. Os comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem em uma máquina adequada, uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte. Cada comprimido contém preferencialmente de cerca de 0,05mg a cerca de 5g do ingrediente ativo e cada pílula ou cápsula contém preferencialmente de cerca de 0,05mg a cerca de 5g do ingrediente ativo. Por exemplo, uma formulação destinada à administração oral a humanos pode conter de cerca de 0,5mg a cerca de 5g de ingrediente ativo, composto com uma quantidade apropriada e conveniente de material veículo que pode variar de cerca de 5 a cerca de 95 por cento da composição total. As formas de dosagem unitária geralmente conterão entre cerca de 1mg a cerca de 2g do ingrediente ativo, tipicamente 25mg, 50mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 800mg ou 1000mg.
[098] As composições farmacêuticas da presente invenção adequadas para administração parentérica podem ser preparadas como soluções ou suspensões dos compostos ativos em água. Um tensoativo adequado pode ser incluído, tal como, por exemplo, hidroxipropilcelulose. Dispersões também podem ser preparadas em glicerol, polietilenoglicóis líquidos e misturas dos mesmos em óleos. Ainda, um conservante pode ser incluído para prevenir o crescimento prejudicial de microrganismos.
[099] As composições farmacêuticas da presente invenção adequadas para uso injetável incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis. Ademais, as composições podem estar na forma de pós estéreis para a preparação extemporânea de tais soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Em todos os casos, a forma injetável final deve ser estéril e deve ser efetivamente fluida para fácil seringabilidade. As composições farmacêuticas devem ser estáveis nas condições de fabricação e armazenamento; portanto, preferencialmente deve ser preservado contra a ação contaminante de microrganismos como bactérias e fungos. O veículo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol e polietilenoglicol líquido) e misturas adequadas dos mesmos.
[100] As composições farmacêuticas da presente invenção podem estar em uma forma adequada para uso tópico, como, por exemplo, um aerossol, creme, pomada, loção, pó para polvilhar ou os semelhantes. Ainda, as composições podem estar em uma forma adequada para uso em dispositivos transdérmicos. Estas formulações podem ser preparadas, utilizando um composto representado pela Fórmula I desta invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por meio de métodos de processamento convencionais. Como um exemplo, um creme ou pomada é preparado pela mistura de material hidrofílico e água, junto com cerca de 5% em peso a cerca de 10% em peso do composto, para produzir um creme ou pomada com a consistência desejada.
[101] As composições farmacêuticas desta invenção podem estar em uma forma adequada para administração retal em que o veículo é um sólido. É preferencial que a mistura forme supositórios de dose unitária. Os veículos adequados incluem manteiga de cacau e outros materiais comumente usados no estado da técnica. Os supositórios podem ser convenientemente formados primeiro misturando a composição com o(s) veículo(s) amolecido(s) ou fundido(s) seguido(s) pelo resfriamento e modelagem em moldes.
[102] Além dos ingredientes de veículos mencionados acima, as formulações farmacêuticas descritas acima podem incluir, conforme apropriado, um ou mais ingredientes veículo adicionais, tais como diluentes, tampões, agentes aromatizantes, aglutinantes, agentes tensoativos, espessantes,
lubrificantes, conservantes (incluindo antioxidantes) e similares. Ademais, outros adjuvantes podem ser incluídos para tornar a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido. As composições contendo um composto descrito pela Fórmula I, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, também podem ser preparadas na forma de pó ou concentrado líquido.
[103] Geralmente, os níveis de dosagem na ordem de cerca de 0,01mg/kg a cerca de 150mg/kg de peso corporal por dia são úteis no tratamento das condições acima indicadas ou, alternativamente, cerca de 0,5mg a cerca de 7g por paciente por dia. Por exemplo, câncer de cólon, câncer retal, linfoma de células do manto, mieloma múltiplo, câncer de mama, câncer de próstata, glioblastoma, câncer de esôfago de células escamosas, lipossarcoma, linfoma de células T, melanoma, câncer pancreático, glioblastoma ou câncer de pulmão, podem ser efetivamente tratados por a administração de cerca de 0,01 a 50mg do composto por quilograma de peso corporal por dia, ou alternativamente cerca de 0,5mg a cerca de 3,5g por paciente por dia.
[104] Entende-se, no entanto, que doses mais baixas ou mais altas do que aquelas recitadas acima podem ser necessárias. O nível de dose específico e os regimes de tratamento para qualquer indivíduo particular dependerão de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, via de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos, a gravidade e o curso da doença particular em terapia, a disposição do indivíduo para a doença e o julgamento do médico assistente.
[105] Estes e outros aspectos se tornarão evidentes a partir da seguinte descrição escrita da invenção.
[106] Os seguintes exemplos são fornecidos para ilustrar melhor a presente invenção. Todas as partes e percentagens são em peso e todas as temperaturas em graus Celsius, a menos que seja explicitamente declarado de outra forma.
[107] A invenção será descrita em maior detalhe por meio de exemplos específicos. Os seguintes exemplos são oferecidos para fins ilustrativos e não pretendem limitar a invenção de qualquer maneira. Os técnicos no assunto reconhecerão prontamente uma variedade de parâmetros não críticos que podem ser alterados ou modificados para produzir essencialmente os mesmos resultados. Verificou-se que os compostos dos exemplos inibem a atividade da interação proteína/proteína PD-1/PD-L1 de acordo com pelo menos um ensaio descrito na presente invenção.
EXEMPLOS
[108] Procedimentos experimentais para compostos da invenção são fornecidos abaixo. Purificação LCMS preparativa de Acesso Aberto de alguns dos compostos preparados foi realizada em sistemas de fracionamento direcionado por massa Waters. A configuração básica do equipamento, protocolos e software de controle para a operação desses sistemas foram descritos em detalhes na literatura. Vide, por exemplo, Blom, “Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS”, K. Blom, J. Combi. Chem., 2002, 4, 295- 301; Blom et al, “Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification”, J. Combi. Chem., 2003, 5, 670-83; e Blom et al., “Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization”, J. Combi. Chem., 2004, 6, 874-883.
[109] Os compostos descritos na presente invenção podem ser obtidos de fontes comerciais ou sintetizados por métodos convencionais como mostrado abaixo usando materiais de partida e reagentes disponíveis comercialmente. As seguintes abreviações foram usadas nos exemplos: EA: Acetato de Etila; STAB: Triacetoxiborohidreto de sódio;
TBAI: Iodeto de tetrabutilamônio; DMF: Dimetilformamida; THF: Tetrahidrofurano; TEA: Trietilamina; TLC: Cromatografia preparativa em camada fina; AcOH ou HOAC: Ácido etanoico; BSA: Albumina sérica bovina; DCM: Diclorometano; DDQ: 2,3-Dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona; DMSO: Dimetilsulfóxido; EtOAc: Acetato de etila; h ou hrs: hora ou horas; HTRF: Fluorescência homogênea resolvida no tempo; MeOH: Metanol; min: minuto; PE: éter de petróleo; Pd (dppf)Cl2: [1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio; RT ou rt: temperatura ambiente; TBAI: Iodeto de tetrabutilamônio; THF: Tetrahidrofurano; Pd2(dba)3: Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio; NBS: N-bromossuccinimida; BPO: Peróxido de benzoíla; TLC: Cromatografia preparativa em camada fina.
SÍNTESE DE INTERMEDIÁRIOS EXEMPLO A DE SÍNTESE DE INTERMEDIÁRIO A
[110] L-prolinato ((6-(difluorometóxi)-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)metil) de metila: Intermediário A
[111] Etapa 1: Preparação de 5-nitrobenzoato 2,4-dihidroxi-5- nitrobenzoato de metila: 2,4-dihidroxibenzoato de metila (850g) foi dissolvido em uma mistura de AcOH glacial (3,6 L) e Ac2O (900 mL). Após resfriar a solução límpida a 10°C (banho de gelo), uma mistura de HNO3 concentrado (65%) (455 mL) em AcOH glacial (500 mL) foi adicionado ao longo de 1h. A solução castanho clara foi deixada subir até 15-20°C e a agitação continuou por mais 1h. A solução da reação foi vertida em H2O (3 L). O precipitado foi filtrado e lavado com pequenas quantidades de H2O. Em seguida, o produto bruto foi despejado em MeOH (2 L) com agitação. O precipitado foi filtrado, lavado com pequenas quantidades de MeOH, seco sob vácuo para obter 480g do produto de título.
[112] Etapa 2 Preparação de 2,4-dihidroxibenzoato-5-amino de metila: uma mistura do composto a-2 (77,1g) e 10% Pd (OH)/C (11,5g) em metanol (2 L) foi agitada sob 1,1 atm de pressão de hidrogênio em temperatura ambiente por 3 horas. O catalisador foi então removido por filtração, o resíduo sólido foi lavado com metanol (300 mL) e o solvente foi removido à vácuo. Isto resultou em 72g de 2,4-di-hidroxibenzoato-5-amino de metila.
[113] Etapa 3 Preparação de 5-carboxilato-2-(3-bromo-2-metilfenil)-6- hidroxibenzo[d]oxazol de metila: uma mistura de 2,4-dihidroxibenzoato-5-amino de metila (32,9g) e 3- bromo-2-metilbenzaldeído (32,5g) em MeOH (1 L) foi agitada por 2,5 horas a 80°C. Em seguida, a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionado DCM (500 ml) à mistura e DDQ (55,6g) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1h. A reação foi diluída com DCM e lavada com solução Na2S2O3 aquosa e solução NaHCO3. As fases orgânicas foram secas sobre MgSO4, filtradas e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (PE:DCM=1/1) para possibilitar 45g de 5-carboxilato-2-(3-bromo-2-metilfenil)-6-hidroxibenzo[d]oxazol de metila como um sólido marrom.
[114] Etapa 4 Preparação de 5-carboxilato-2-(3-bromo-2-metilfenil)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazolo de metila: carboxilato 2-(3-bromo-2-metilfenil)-6-hidroxibenzo[d]oxazol-5-de metila (10,0g), 2,2-difluoroacetato-2-bromo de sódio (5,46g), Cs2CO3(27,09g), KI (4,59g), TBAI (10,22g) foi adicionado em DMF (200mL), a mistura foi agitada a 100°C por 3 horas. A reação foi diluída com DCM e lavada com solução saturada de NaCl. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (PE: DCM=1/1) para possibilitar 5g de carboxilato 2-(3-bromo-2-metilfenil)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol de metila.
[115] Etapa 5 Preparação de metanol (2-(3-bromo-2-metilfenil)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il): a uma solução de 5-carboxilato 2-(3-bromo-2-metilfenil)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol de metila (1,30g) em THF (50 mL) foi adicionado LiAlH4 em THF (2,5 M) gota a gota a -10°C. A mistura foi aquecida em temperatura ambiente. Após 1h, a mistura foi resfriada com 1 mL de H2O e 1 mL de solução de NaOH a 10%, lavada com HCl 1M, água e salmoura. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado. Isto resultou metanol (2-(3-bromo-2-metilfenil)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol- 5-il) como um sólido amarelo (1,2g).
[116] Etapa 6 Preparação de 2-(3-bromo-2-metilfenil)-6-(difluorometóxi) benzo[d]oxazolo-5-carbaldeído: a uma solução de metanol (2-(3-bromo-2-metilfenil)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il) (1,40g) em THF seco (15 mL) foi adicionado Dess-Martin (2,39g) em porções a 10°C. A solução resultante foi agitada por 1h em temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de celite. Os sólidos foram lavados com DCM e os filtrados combinados foram lavados com solução aquosa de bicarbonato de sódio, água e salmoura, secos e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluindo com hexano-EtOAc usando um gradiente de 20:1 a 5:1) para possibilitar 2-(3-bromo-2-metilfenil)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-carbaldeído (1,27 g).
[117] Etapa 7 Preparação de L-prolinato ((2-(3-bromo-2-metilfenil)-6-
(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil) de metila: uma solução de 2-(3-bromo-2-metilfenil)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-carbaldeído (1,0g), metil L-prolina (1,7 g), HOAC (316mg) em MeOH foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. Foi adicionado NaBH3CN (498mg) a mistura, então foi aquecida a 60°C por 2 horas. A mistura foi resfriada, diluída com DCM e lavada com solução de H2O e NaCl. As fases orgânicas foram secas sobre MgSO4, filtradas e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM: MeOH = 10:1), para possibilitar 671mg de L-prolinato ((2-(3-bromo-2-metilfenil)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil) de metila como um sólido branco.
[118] Etapa 8 Preparação de L-prolinato ((6-(difluorometóxi)-2-(2-metil-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)metil) de metila: para uma solução de L-prolinato ((2-(3-bromo-2-metilfenil)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil) de metil (680mg) em 1,4-dioxano (16,0 ml) foi adicionado bis(pinacolato)diboro (1,20g), Pd(dppf)Cl2.DCM (100mg) e KOAc (102mg) sob proteção de N2. A mistura reacional foi aquecida a 100°C por 10 horas. A mistura foi diluída com 30 mL de água e, em seguida, extraída com EtOAc (150 mL2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO4 e concentrado no vácuo. O resíduo foi purificado por sílica-gel (eluindo com hexano-EtOAc usando um gradiente de 4:1 a 2:1) para possibilitar L-prolinato ((6-(difluorometóxi)-2-(2-metil-3-(4,4, 5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)metil) de metila (500mg). LC- MS(m/z):543,2(M+H)+.
SÍNTESE DO EXEMPLO B DO INTERMEDIÁRIO B
[119] L-prolinato de metil((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil):
[120] Etapa 1 Preparação de L-prolinato ((2-(3'-bromo-2,2'-dimetil-[1,1'- bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil) de metila: para uma solução do intermediário A (21,7g), 1-bromo-3-iodo-2- metilbenzeno (9,0g) em tolueno (150 mL), EtOH (30 mL), 10% Na2CO3 aq. (30 mL), Pd(dppf)Cl2.DCM (1,0g) foi adicionado sob N2 de proteção. A mistura foi deixada agitando a 90°C durante a noite. A reação foi resfriada com H2O (100 mL) e extraída com EtOAc (100 mL) por 3 vezes. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura. A solução resultante foi concentrada e purificada por sílica-gel (eluindo com Hexano-EtOAc usando um gradiente de 10:1 a 4:1) para possibilitar L-prolinato ((2-(3'-bromo-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]- 3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil) de metila (18,2g) como um óleo marrom.
[121] Etapa 2: Preparação de L-prolinato ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-
dimetil-3'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil) de metila: a uma solução de 4-bromobenzaldeído (18,2g) em 1,4-dioxano (120 mL) foi adicionado Bis(pinacolato)diboro (12,4g), Pd(dppf)Cl2.DCM (1,0g) e KOAc (9,9g). A mistura de reação foi aquecida a 100°C por 6 horas. Foi diluída com 300 mL de água e depois extraída com EtOAc (150 mL) por três vezes. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO4 e concentrados no vácuo. O resíduo foi purificado por sílica gel (eluindo com hexano-EtOAc usando um gradiente de 20:1 a 10:1) para possibilitar L-prolinato ((6- (difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- [1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil) de metila (15,1g) como um óleo marrom. LC-MS(m/z):633,9(M+H)+. EXEMPLO 1 SÍNTESE DO COMPOSTO 1
[122] ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-((((1R,2S)-2- hidroxiciclopentil)(metil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'- bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina: Composto 1
[123] Etapa 1: Preparação de L-prolinato ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]- 3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil) de metila:
para uma mistura do intermediário A (5g) em 1,4-dioxano (80mL)/H2O (16 mL) foi adicionado composto a-6 (3,9g), K2CO3 (3,8g) e Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (732mg). A mistura foi agitada a 80°C por 12 horas sob atmosfera de N2. Até que a matéria prima estivesse quase terminada e a reação interrompida, a mistura era vertida em H2O (300 mL) e extraída com DCM (100 mL) por 3 vezes. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas, concentradas para obter um resíduo. O resíduo foi ainda purificado por coluna de sílica gel para obter o composto 1-1 (3,7g).
[124] Etapa 2: Preparação de L-prolinato ((2-(3'-(5-(clorometil)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil) de metila: o composto 1-1 (1,5g) foi dissolvido em DCM (20 mL). SOCl2 (495mg) foi adicionado gota a gota e agitado em temperatura ambiente por 1h. Até a matéria prima desaparecer e a reação parar, a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. Isto resultou em 1,56g do composto 1-2 (bruto).
[125] Etapa 3: Preparação de L-prolinato ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-((((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)amino)metil)benzo[d]oxazol- 2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil) de metila:
uma mistura do composto 1-2 (300mg), (1S,2R)-2-aminociclopentan-1-ol (168mg), K2CO3 (283mg), KI (68mg) em CH3CN (10 mL) foi agitada a 50°C por 1,5 horas. Até que a matéria prima estivesse quase terminada e a reação parasse, a solução de reação foi vertida em H2O (30 mL) e extraída com DCM (15 mL) por 3 vezes. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi ainda purificado por coluna de sílica gel (DCM/MeOH) para obter composto 1-3 (240mg).
[126] Etapa 4: Preparação de L-prolinato ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-((((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)(metil)amino)metil)benzo [d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil) de metila: uma mistura do composto 1-3 (240mg), HCHO (45mg), CH3COOH (36mg) em MeOH (5 mL)/DCM (5 mL) foi agitado a 30°C por 30 minutos, depois NaBH3CN (57mg) foi adicionado e continuou a agitação, até que a matéria prima estava quase terminada e a reação parou. A solução de reação foi vertida em H 2O (30 mL) e extraído com DCM (15 mL) por 3 vezes. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi ainda purificado por coluna de sílica gel (DCM/MeOH) para obter composto 1-4 (200mg).
[127] Etapa 5: Preparação de ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-((((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)(metil)amino)metil)benzo [d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina (composto 1): composto 1-4 (200mg) e LiOH (51mg) foram dissolvidos em uma mistura de THF (8 mL)/H2O (2 mL) e agitado a 35°C por 12 horas. A solução de reação foi vertida em H2O (30 mL) e extraída com DCM (10 mL)/MeOH (5 mL) por 3 vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Isso resultou em 160mg de ((6- (difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-((((1R,2S)-2-hidroxiciclofentil) (metil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina (composto 1).LC-MS(m/z):803.3(M+H)+. EXEMPLO 2 SÍNTESE DO COMPOSTO 2
[128] (2'S)-(((2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazolo-2,5-diil))bis(metilene))di-L-prolina: Composto 2
[129] Etapa 1: Preparação de 5-carboxilato 6-(difluorometóxi)-2-(2-metil-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oxazolo de metila:
a uma solução de composto a-5 (880mg) em 1, 4-dioxano (16,0 mL) foi adicionado bis(pinacolato)diboro (1,80g), Pd(dppf)Cl2.DCM (150mg) e KOAc (130mg). A mistura reacional foi aquecida a 100°C por 10 horas. A mistura foi diluída com 150 mL de água e, em seguida, extraída com DCM (90 mL2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO4 e concentrado no vácuo para obter o resíduo. O resíduo foi purificado por sílica gel (eluindo com hexano-EtOAc usando um gradiente de 4:1 a 2:1) para possibilitar o composto 2-1 (600mg).
[130] Etapa 2 Preparação de dimetil 2,2'-(2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'- diil)bis(6-(difluorometóxi) benzo[d]oxazol-5-carboxilato) uma mistura do composto 2-1 (8g), composto a-5 (8,95g), K2CO3 (5,25g) e Pd(dppf)Cl2.DCM (1,65g) em 1,4-dioxano (160 mL)/H2O (16 mL) sofreu vácuo e foi recarregada três vezes usando nitrogênio. A mistura foi aquecida sob refluxo por 2 horas. A reação foi adicionada 200 mL H2O e extraído com EtOAc (2200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL) e, em seguida, secas sobre Na2SO4. A solução resultante foi filtrada e concentrada para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (EA) para obter o composto 2-2 (6,3g).
[131] Etapa 3: Preparação de ((2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazolo-2,5-diil))dimetanol:
o LiAlH4 (2,5 M) foi adicionado gota a gota à solução do composto 2-2 (6,3g) em THF (150 mL) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 30 min. A mistura de reação foi resfriada com H2O em 0°C. A mistura foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para obter o composto 2-3 (5,7 g).
[132] Etapa 4: Preparação de 2,2'-(2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(6- (difluorometóxi) benzo[d]oxazolo-5-carbaldeído): o Dess-Martin (11,95g) foi adicionado à solução do composto 2-3 (5,70g) em THF (100 mL). A mistura foi agitada em RT por 2 horas. A reação foi resfriada com NaHCO3 e Na2SO3 e extraído com EtOAc (2100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para obter o composto 2-4 (5,5g).
[133] Etapa 5: Preparação de (2'S)-(((2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'- diil)bis(6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazolo-2,5-diil))bis(metilene))di-L- prolina(composto 2): uma mistura do composto 2-4 (4g), L-prolina (4,58g) e AcOH (0,82g) em
MeOH (100 mL) foi agitada por 30 minutos. NaBH3CN foi adicionado à mistura e a mistura foi agitada por 12 horas. A reação foi adicionada 200 mL H2O e extraída com DCM (2200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4. A solução resultante foi filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH=10:1) para obter 2,56g (2'S)-(((2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'- diil)bis(6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-2,5-diil))bis(metileno))di-L-prolina (composto 2). LC-MS(m/z):803,3(M+H)+. EXEMPLO 3 SÍNTESE DO COMPOSTO 3
[134] ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-(metóxicarbonil) pirrolidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina: Composto 3
[135] Etapa 1: Preparação de L-prolinato ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-formilbenzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil) de metila: o Dess-Martin (11,79g) foi adicionado à solução do composto 1-1 (10,00g) em THF (200 mL) em porções. A mistura foi agitada por 2h em RT. A reação foi resfriada com Na2SO3 e solução aquosa de bicarbonato de sódio. A reação foi extraída com EtOAc (2x150 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO4, filtrado e concentrado para obter o composto 3-1 (9,50g).
[136] Etapa 2: Preparação de ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-(((S)-2-(metóxicarbonil)pirrolidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol- 2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina: uma mistura do composto 3-1 (5,90g), L-prolina (2,85g) e AcOH (0,51g) em MeOH (60 mL) foi agitada por 30 minutos. Então NaBH3CN (1,55g) foi adicionado à mistura. A reação foi agitada por 3 horas. A reação foi adicionada 100 mL H2O e extraído com DCM (2100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para obter o resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH=10:1) para obter ((6- (difluorometóxi)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-(((S)-2-(metóxicarbonil)pirrolidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina (3,6g). LC-MS(m/z):817,3(M+H)+. EXEMPLO 4 SÍNTESE DO COMPOSTO 4
[137] ((2-(2'-ciano-3'-(6-(difluorometóxi)-5-((3,3-dimetilazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina: Composto 4
[138] Etapa 1 Preparação de 2-bromo-6-vinilbenzonitrila:
uma mistura de 2-bromo-6-iodobenzonitrila (10g), 4,4,5,5-tetrametil-2- vinil-1,3,2-dioxaborolano (5g), [1,1′- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (2,5g) e carbonato de potássio (13,4g) em 1,4-dioxano (100 mL)/H2O (20 mL) foi agitado a 80°C por 12 horas sob atmosfera de N2. A solução de reação foi vertida em H2O (30mL) e extraída com DCM (15mL3). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi ainda purificado por coluna de sílica gel para obter o composto 4-1 (5g).
[139] Etapa 2 Preparação de 2-bromo-6-formilbenzonitrila: uma mistura do composto 4-1 (1g) e periodato de sódio (3,67g) em THF (20 mL)/H2O (6 mL) foi agitado sob banho de gelo, em seguida, foi adicionado osmato de potássio (20mg) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi vertida em H2O (150mL) e extraída com EA (100mL) por 2 vezes, as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para obter o composto do título 4-2 (800mg).
[140] Etapa 3: Preparação de 5-carboxilato 2-(3-bromo-2-cianofenil)-6- hidroxibenzo[d]oxazol de metila: uma mistura de composto 4-2 (1g) e 2,4-di-hidroxibenzoato-5-amino de metila (870mg) em MeOH (150mL) foi agitada a 80°C por 2,5 horas, então a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e dissolvida em diclorometano. 2,3-Dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (1,3g) foi adicionado à solução e continuou a ser agitado em temperatura ambiente. Após 1h, a mistura foi filtrada, o resíduo de filtração foi lavado com diclorometano e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi suspenso em metanol, a solução foi filtrada e o resíduo de filtração foi seco em um forno a vácuo para se obter o composto do título (1,4g).
[141] Etapa 4 Preparação de 5-carboxilato-2-(3-bromo-2-cianofenil)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazolo de metila clorodifluoroacetato de sódio (850mg), carbonato de césio (2,62g) foi adicionado a uma solução agitada de 5-carboxilato-2-(3-bromo-2-cianofenil)-6- hidroxibenzo[d]oxazol de metila (1g) em DMF (20 mL)/H2O (0,6 mL), a mistura de reação foi aquecida a 80°C e agitado por 4 horas. Em seguida, a mistura foi vertida em H2O (100mL) e extraída com EA (80mL) por 2 vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para obter o produto bruto. O produto bruto foi ainda purificado por coluna de sílica gel para obter o composto do título 4-4 (800mg).
[142] Etapa 5 Preparação de 2-bromo-6-(6-(difluorometóxi)-5- (hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)benzonitrila: este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos como etapa 5 no exemplo A, com o composto 4-4 substituindo o composto a-4. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto de título 4-5.
[143] Etapa 6 Preparação de 2-bromo-6-(5-(clorometil)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-2-il)benzonitrila: este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos na etapa 2 no exemplo 1, com o composto 4-5 substituindo o composto 1-1. O produto bruto foi usado diretamente na etapa seguinte.
[144] Etapa 7 Preparação de 2-bromo-6-(6-(difluorometóxi)-5-((3,3- dimetilazetidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)benzonitrila: este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos na etapa 3 no exemplo 1, com o composto 4-6 substituindo o composto 1-2 e com 3,3-dimetilazetidina substituindo (1S,2R)-2-aminociclopentan-1-ol. O produto bruto foi ainda purificado por coluna de sílica gel (PE/EA) para se obter o composto do título (290mg).
[145] Etapa 8 Preparação de L-prolinato ((2-(2'-ciano-3'-(6- (difluorometóxi)-5-((3,3-dimetilazetidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2-metil- [1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil) de metila: este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos na etapa 1 no exemplo 1 com o composto 4-7 substituindo o composto a-6. O produto bruto foi ainda purificado por coluna de sílica gel para obter o composto do título.
[146] Etapa 9 Preparação de ((2-(2'-ciano-3'-(6-(difluorometóxi)-5-((3,3- dimetilazetidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina: este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos como etapa 5 no exemplo 1, com o composto 4-8 substituindo o composto 1-4. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título. LC-MS(m/z):784,3(M+H)+.
[147] Os compostos da tabela 1 foram preparados de uma maneira semelhante aos Exemplos 1-4 através de diferentes materiais de partida da reação e reagentes adequados. Tabela 1 Dados
EX Nome Químico Estrutura físicos (MS) No. (M+H)+ ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-(pirrolidin- 1-ilmetil)benzo[d]oxazol-2-il)- 5 759,3 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina
Dados
EX Nome Químico Estrutura físicos (MS) No. (M+H)+ ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-(pirrolidin- 1-ilmetil)benzo[d]oxazol-2-il)- 6 763,3 2'-fluoro-2-metil-[1,1'-bifenil]- 3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)- L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-(((2- hidroxietil)amino)metil)benzo[ 7 749,3 d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'- bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina ((2-(3'-(5-(azetidin-1-ilmetil)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]- 8 744,3 3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-((3- fluoroazetidin-1- 9 il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 763,3 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- 10 (difluorometóxi)-5-((3- 777,3 fluoropirrolidin-1-
Dados
EX Nome Químico Estrutura físicos (MS) No. (M+H)+ il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((2-(3'-(5-(((S)-2- carbamoilpirrolidin-1-il)metil)- 6-(difluorometóxi) 11 benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'- 802,3 dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-(((S)-2- (hidroximetil)pirrolidin-1- 12 il)metil) benzo[d]oxazol-2-il)- 789,3 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5- (morfolinometil)benzo[d]oxaz 13 775,3 ol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'- bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-(3- 14 775,3 hidroxipirrolidin-1-il) metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-
Dados
EX Nome Químico Estrutura físicos (MS) No. (M+H)+ dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5- (etilamino)metil)benzo[d]oxaz 15 719,2 ol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'- bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5- (dimetilamino)metil)benzo[d]o 16 733,3 xazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'- bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-(((-2- hidroxietil)(metil)amino)metil) 17 benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'- 763,3 dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-(((3R,4R)- 3,4-difluoropirrolidin-1- 18 795,3 il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-
Dados
EX Nome Químico Estrutura físicos (MS) No. (M+H)+ prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-(((((S)-5- oxopirrolidin-2- 19 il)metil)amino)metil)benzo[d]o 802,3 xazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'- bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-(3- hidroxiazetidin-1-il) 20 metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'- 761,3 dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5- (etilamino)metil)benzo[d]oxaz 21 733,3 ol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'- bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-(((3,3,3- trifluoro-2- 22 hidroxipropil)amino)metil)ben 817,2 zo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil- [1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-
Dados
EX Nome Químico Estrutura físicos (MS) No. (M+H)+ prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-(3,4- dimetilpiperazin-1- 23 il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 802,3 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((2-(3'-(5-(aminometil)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-2-il) -2,2'-dimetil-[1,1'- 24 705,2 bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-((((1R,2S)-2- hidroxiciclopentil)amino)metil) 25 benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'- 789,3 dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-((((1R,2S)-2- 803,3 hidroxiciclopentil)(metil)amino 26 )metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-D- prolina
Dados
EX Nome Químico Estrutura físicos (MS) No. (M+H)+ ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-((((1S,2R)-2- hidroxiciclopentil)amino)metil) 27 benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'- 789,3 dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-(oxetan-3- ilamino)metil)benzo[d]oxazol- 28 761,3 2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]- 3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)- L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-(((((R) - tetrahidrofuran-2-il)metil) 29 amino)metil)benzo[d]oxazol-2- 789,3 il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-((metil(((R)- tetrahidrofuran-2- 30 il)metil)amino)metil)benzo[d]o 803,3 xazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'- bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina
Dados
EX Nome Químico Estrutura físicos (MS) No. (M+H)+ ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-(((S)-2- (hidroximetil)azetidin-1- 31 il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 775,3 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-(((2- metilsulfonil)etil)amino)metil) 32 benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'- 811,2 dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5- ((3(dimetilamino) azetidin-1- 33 il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 788,3 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-(3,3- dimetilazetidin-1- 34 il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 773,3 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina
Dados
EX Nome Químico Estrutura físicos (MS) No. (M+H)+ ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-(((R)-2- (hidroximetil)azetidin-1- 35 il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 775,3 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-(2- metilazetidin-1- 36 il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 759,3 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-((2-hidroxi- 2-metilazetidin-1- 37 il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 775,3 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-(2- metilpirrolidin-1- 38 il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 773,3 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina
Dados
EX Nome Químico Estrutura físicos (MS) No. (M+H)+ ((2-(3'-(5-((6-oxa-1- azaspiro[3.3]heptan-1- il)metil)-6-(difluorometóxi) 39 benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'- 787,3 dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((2-(3'-(5-((2-amino-2- metilazetidin-1-il)metil)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo 40 l-2-il) -2,2'-dimetil-[1,1'- 774,3 bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5- ((3(metilsulfonil) azetidin-1- 41 il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 823,2 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-(((R) -2- etilazetidin-1- 42 il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 773,3 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina
Dados
EX Nome Químico Estrutura físicos (MS) No. (M+H)+ ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-(3- metóxiazetidin-1- 43 il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 775,3 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-((3-hidroxi- 3-metilazetidin-1- 44 il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 775,3 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-((3- (metilamino) metil)azetidin-1- 788,3 45 il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-((3- oxoazetidin-1- 46 il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 759,2 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina
Dados
EX Nome Químico Estrutura físicos (MS) No. (M+H)+ ((2-(3'-(5-((2-oxa-6- azaspiro[3.3]heptan-6- il)metil)-6-(difluorometóxi) 47 benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'- 787,3 dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((2-(3'-(5-((2- azaspiro[3.3]heptan-2- il)metil)-6-(difluorometóxi) 48 benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'- 785,3 dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5- ((hexahidrociclopenta[c]pirrol- 49 2(1H)-il)metil)benzo[d]oxazol- 799,3 2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]- 3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)- L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5- ((hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol- 50 2(1H)-il)metil)benzo[d]oxazol- 800,3 2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]- 3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)- L-prolina
Dados
EX Nome Químico Estrutura físicos (MS) No. (M+H)+ ((2-(3'-(5-((2,7- diazaspiro[3.5]nonan-2- il)metil)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo 51 814,3 l-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]- 3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-(((3- (propilamino)propil)amino)me 52 til)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'- 804,3 dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-((metil(3- (propilamino)propil)amino)me 53 til)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'- 818,4 dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-((2,2- dioxido-2-tia-6- 54 835,2 azaspiro[3.3]heptan-6- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-
Dados
EX Nome Químico Estrutura físicos (MS) No. (M+H)+ il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5- ((tetrahidro-1H-furo[3,4- c]pirrol-5(3H)- 55 801,3 il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-(3- metilazetidin-1- 56 il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 759,3 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-((((1R,2R)- 2- hidroxiciclopentil)(metil)amino 57 803,3 )metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- 58 (difluorometóxi)-5-(((3-((2- 806,3 hidroxietil)amino)propil)amino
Dados
EX Nome Químico Estrutura físicos (MS) No. (M+H)+ )metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-(((2- dimetilamino)etil)(metil)amino 59 )metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 790,3 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-(2- metilazetidin-1- 60 il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 759,3 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-(3- metilpirrolidin-1- 61 il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 773,3 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- 62 (difluorometóxi)-5-(2,2- 787,3 metilpirrolidin-1-
Dados
EX Nome Químico Estrutura físicos (MS) No. (M+H)+ il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-(((S)-2- (metóximetil)pirrolidin-1- 63 il)metil) benzo[d]oxazol-2-il)- 803,3 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-(((((S) - tetrahidrofuran-2- 64 il)metil)amino)metil)benzo[d]o 789,3 xazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'- bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina ((2-(2'-ciano-3'-(6- (difluorometóxi)-5-(pirrolidin- 1-ilmetil)benzo[d]oxazol-2-il)- 65 770,3 2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-(pirrolidin- 66 759,3 1-ilmetil)benzo[d]oxazol-2-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-
Dados
EX Nome Químico Estrutura físicos (MS) No. (M+H)+ il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-D- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-(3,3- metilpirrolidin-1- 67 il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 787,3 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((2-(3'-(5-((3- (dietilamino)azetidin-1- il)metil)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo 68 816,3 l-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil] -3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-((3-(2- hidroxipropan-2-il)azetidin-1- 69 il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 803,3 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-((2,5- 70 757,3 dihidro-1H-pirrol-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-
Dados
EX Nome Químico Estrutura físicos (MS) No. (M+H)+ 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((2-(3'-(5-((2- azabiciclo[2.1.1]hexan-2- il)metil)-6-(difluorometóxi) 71 benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'- 771,3 dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((2-(3'-(5-(((1s,4s)-7- azabiciclo[2.2.1]heptan-7- il)metil)-6-(difluorometóxi) 72 benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'- 785,3 dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((2-(3'-(5-((((3,3-difluoro-1- (hidroximetil)ciclobutil)metil)a mino)metil)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo 73 839,3 l-2-il) -2,2'-dimetil-[1,1'- bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((2-(3'-(5-((5- 74 azaspiro[2.3]hexan-5-il)metil)- 771,3 6-
Dados
EX Nome Químico Estrutura físicos (MS) No. (M+H)+ (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]- 3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-((3-oxo-6- azabiciclo[3.2.1]octan-6- 75 il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 813,3 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((2-(3'-(5-((1,1-difluoro-5- azaspiro[2.3]hexan-5-il)metil)- 6-(difluorometóxi) 76 benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'- 807,3 dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-((3- (hidroximetil)-3- metilpirrolidin-1- 77 803,3 il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina
Dados
EX Nome Químico Estrutura físicos (MS) No. (M+H)+ ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-((3- (hidroximetil)-3-metilazetidin- 78 1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 789,3 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((2-(3'-(5-((3-ciano-3- metilazetidin-1-il)metil)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo 79 l-2-il) -2,2'-dimetil-[1,1'- 784,3 bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((2-(3'-(5-((3-cianoazetidin-1- il)metil)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo 80 l-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]- 770,3 3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-(3- metilazetidin-1- 81 il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 757,3 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina
Dados
EX Nome Químico Estrutura físicos (MS) No. (M+H)+ ((2-(3'-(5-((3- (cianometileno)azetidin-1- il)metil)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo 82 782,3 l-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil] -3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((2-(2,2'-diciano-3'-(6- (difluorometóxi)-5-((3,3- dimetilazetidin-1- 83 il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 795,3 [1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ácido (R)-1-((6- (difluorometóxi)-2-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-(3,3- dimetilazetidin-1- 85 il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 773,3 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)pirrolidina-3- carboxílico ácido (S)-1-((6- (difluorometóxi)-2-(3'-(6- 86 773,3 (difluorometóxi)-5-(3,3- dimetilazetidin-1-
Dados
EX Nome Químico Estrutura físicos (MS) No. (M+H)+ il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)pirrolidina-3- carboxílico ((2-(2'-ciano-3'-(6- (difluorometóxi)-5-((3,3- dimetilazetidin-1- 87 il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2- 784,3 metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-D-prolina ((2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5- (pirrolidin-1- ilmetil)benzo[d]oxazol-2-il)- 317 693,3 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina EXEMPLO 100 SÍNTESE DO COMPOSTO 100
[148] ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-(pirrolidin-1-ilmetil)-7- (trifluorometil)benzo[d]oxazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)- L-prolina: Composto 100
[149] Etapa 1: Preparação de 4-hidroxi-3-nitro-5-
(trifluorometil)benzaldeído: 4-hidróxi-3-(trifluorometil)benzaldeído (1g) foi dissolvido em H2SO4 concentrado (10mL). Depois que a mistura foi resfriada a 5°C (banho de gelo), HNO3 concentrado (65%) (612mg) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada por mais 30 minutos. Até que a matéria prima estivesse quase terminada e a reação interrompida, a mistura foi vertida em água gelada (30 mL) e isolada por filtração. Isto resultou no composto 100-2 (1g).
[150] Etapa 2: Preparação de 2-nitro-4-(pirrolidin-1-ilmetil)-6- (trifluorometil)fenol: uma mistura do composto 100-2 (500mg), pirrolidina (454mg), CH3COOH (255mg) em 1,4-dioxano (10mL) foi agitado por 30 minutos a 30°C. Em seguida, triacetoxiborohidreto de sódio (1,35g) foi adicionado e continuou a agitar. Até que a matéria prima estava quase terminada e a reação interrompida, a solução de reação foi vertida em H2O (30mL), extraída com DCM (15mL) por 3 vezes, salmoura e secar usando Na2SO4 anidro. O precipitado foi filtrado e seco sob vácuo. O produto bruto foi ainda purificado por coluna de sílica gel (DCM/MeOH=20:1) para obter o composto 100-3 (420mg).
[151] Etapa 3: Preparação de 2-amino-4-(pirrolidin-1-ilmetil)-6- (trifluorometil)fenol:
uma mistura do composto 100-3 (420mg) e 10% Pd (OH)/C (150mg) em metanol (10 mL) foi agitada sob 1,1 atm de pressão de hidrogênio em temperatura ambiente por 3 horas. O catalisador foi então removido por filtração, o resíduo sólido foi lavado com metanol (300 mL) e o solvente foi removido à vácuo. Isto resultou em 300mg do composto 100-4.
[152] Etapa 4: Preparação de 2-(3-bromo-2-metil-fenil)-5-(pirrolidin-1- ilmetil)-7-(trifluorometil)-1,3-benzoxazol: este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos como etapa 3 no exemplo A, com o composto 100-4 substituindo o composto a-3. O produto bruto foi usado diretamente na próxima etapa.
[153] Etapa 5: Preparação de 2-carboxilato (2S)-1-[[6-(difluorometóxi)-2-[2- metil-3-[2-metil-3-[5-(pirrolidin-1-ilmetil)-7-(trifluorometil)-1,3-benzoxazol-2- il]fenil]fenil]-1,3-benzoxazol-5-il]metil]pirrolidina de metila: intermediário A (345,72mg), composto 100-5 (280mg), dicloreto de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (II) (53mg), e carbonato de potássio
(88,10mg) dissolvido em 1,4-dioxano (8 mL) e H2O (2 mL), agitado por 12 horas a 80 oC sob N2. A solução de reação foi vertida em H2O (30mL) e extraído por DCM (15mL) por 3 vezes. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para obter o produto bruto. O produto bruto foi ainda purificado por coluna de sílica gel para obter o composto 100-6 (300mg).
[154] Etapa 6: Preparação de ácido (2S)-1-[[6-(difluorometóxi)-2-[2-metil- 3-[2-metil-3-[5-(pirrolidin-1-ilmetil)-7-(trifluorometil)-1,3-benzoxazol-2- il]fenil]fenil]-1,3-benzoxazol-5-il]metil]pirrolidina-2-carboxílico (composto 100): este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos como etapa 5 no exemplo 1, com o composto 100-6 substituindo o composto 1-4. O precipitado foi filtrado e seco sob vácuo. Isso resultou em ácido (2S)-1-[[6-(difluorometóxi)-2-[2-metil-3-[2-metil-3-[5-(pirrolidin-1-ilmetil)-7- (trifluorometil)-1,3-benzoxazol-2-il]fenil]fenil]-1,3-benzoxazol-5- il]metil]pirrolidina-2-carboxílico (composto 100). LC-MS(m/z):761,3(M+H)+. EXEMPLO 101 SÍNTESE DO COMPOSTO 101
[155] ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-(pirrolidin-1-ilmetil)-6- (trifluorometil)benzo[d]oxazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)- L-prolina: Composto 101
[156] Etapa 1 Preparação de benzoato metil 4-hidroxi-2-(trifluorometil) de metila: à solução de benzoato 4-hidroxi-2-(trifluorometil) de metila, ácido 4- hidroxi-2-(trifluorometil)benzoico (18,0g) em metanol (300 ml) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (10 ml) gota a gota, a mistura foi agitada sob refluxo por 12 horas. Após resfriá-la em temperatura ambiente, foi adicionada água (200 mL) à mistura de reação, o metanol foi removido por destilação sob pressão reduzida e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila (200 mL). A camada orgânica foi lavada com água, água com bicarbonato de sódio saturado e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Foi obtido o composto do título (18 g).
[157] Etapa 2: Preparação de benzoato 4-hidroxi-5-nitro-2-(trifluorometil) de metila: este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos como etapa 1 no exemplo 100, com o composto 101-1 substituindo o composto 100-1. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para obter o composto do título.
[158] Etapa 3: Preparação de benzoato 5-amino-4-hidroxi-2-(trifluorometil) de metila:
este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos como etapa 3 no exemplo 100, com o composto 101-2 substituindo o composto100-3. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título.
[159] Etapa 4 Preparação de carboxilato 2-(3-bromo-2-metilfenil)-6- (trifluorometil)benzo[d]oxazolo de metila: este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos como etapa 3 no exemplo A, com o composto 101-3 substituindo o composto a-3. O produto bruto foi suspenso em metanol, filtrado e seco em forno à vácuo. O composto do título foi obtido.
[160] Etapa 5: Preparação de metanol (2-(3-bromo-2-metilfenil)-6- (trifluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il): este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos como etapa 5 no exemplo A, com o composto 101-4 substituindo o composto a-5. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o composto do título foi obtido.
[161] Etapa 6: Preparação de 2-(3-bromo-2-metilfenil)-5-(clorometil)-6- (trifluorometil)benzo[d]oxazolo:
este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos como etapa 2 no exemplo 1, com o composto 101-5 substituindo o composto 1-1. O produto bruto foi usado diretamente na próxima etapa.
[162] Etapa 7: Preparação de 2-(3-bromo-2-metilfenil)-5-(pirrolidin-1- ilmetil)-6-(trifluorometil)benzo[d]oxazolo: este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos como etapa 3 no exemplo 1, com o composto 101-6 substituindo o composto 1-2 e com pirrolidina substituindo (1S, 2R)-2-aminociclopentan-1-ol. O produto bruto foi ainda purificado por coluna de sílica gel (PE/EA) para obter o composto do título.
[163] Etapa 8: Preparação de L-prolinato ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'- dimetil-3'-(5-(pirrolidin-1-ilmetil)-6-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-2-il)-[1,1'- bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil) de metila: este composto foi preparado usando um procedimento semelhante aos descritos como etapa 1 no exemplo 1 com o composto 101-7 substituindo o composto a-6. O produto bruto foi ainda purificado por coluna de sílica gel para obter o composto do título.
[164] Etapa 9: Preparação de ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5- (pirrolidin-1-ilmetil)-6-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina: este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos como etapa 5 no exemplo 1, com o composto 101-8 substituindo o composto 1-4. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título. LC-MS(m/z):761,3(M+H)+. EXEMPLO 102 SÍNTESE DO COMPOSTO 102
[165] ((2-(3'-(6,7-difluoro-5-(pirrolidin-1-ilmetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'- dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina: Composto 102
[166] Etapa 1: Preparação de 5-nitrobenzoato 2,3-difluoro-4-hidroxi de metila: este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos como etapa 1 no exemplo A com 4-hidroxibenzoato 2,3-difluoro de metila substituindo o composto a-1. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para obter o composto do título.
[167] Etapa 2: Preparação de 4-hidroxibenzoato metil 5-amino-2,3-difluoro de metila: este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos como etapa 2 no exemplo A, com o composto 102-1 substituindo o composto a-2. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o composto do título foi obtido.
[168] Etapa 3: Preparação de 5-carboxilato 2-(3-bromo-2-metilfenil)-6,7- difluorobenzo[d]oxazolo de metila: este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos como etapa 3 no exemplo A, com o composto 102-2 substituindo o composto a-3. O produto bruto foi dissolvido em metanol, filtrado e seco em forno à vácuo. O composto do título foi obtido.
[169] Etapa 4: Preparação de metanol (2-(3-bromo-2-metilfenil)-6,7- difluorobenzo[d]oxazol-5-il): este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos como etapa 5 no exemplo A, com o composto 102-3 substituindo o composto a-5. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o composto do título foi obtido.
[170] Etapa 5: Preparação de L-prolinato ((2-(3'-(6,7-difluoro-5- (hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil) de metila: este composto foi preparado usando um procedimento semelhante aos descritos como etapa 1 no exemplo 1 com o composto 102-4 substituindo o composto a-6. O produto bruto foi ainda purificado por coluna de sílica gel para obter composto do título.
[171] Etapa 6: Preparação de L-prolinato ((2-(3'-(5-(clorometil)-6,7- difluorobenzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil) de metila: este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos como etapa 2 no exemplo 1, com o composto 102-5 substituindo o composto 1-1. O produto bruto foi usado diretamente na próxima etapa.
[172] Etapa 7: Preparação de L-prolinato ((2-(3'-(6,7-difluoro-5-(pirrolidin- 1-ilmetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil) de metila:
este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos como etapa 3 no exemplo 1, com o composto 102-6 substituindo o composto 1-2 e com pirrolidina substituindo (1S, 2R)-2-aminociclopentan-1-ol. O produto bruto foi ainda purificado por coluna de sílica gel (PE/EA) para obter composto do título.
[173] Etapa 8: Preparação de ((2-(3'-(6,7-difluoro-5-(pirrolidin-1- ilmetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina este composto foi preparado usando um procedimento semelhante aos descritos como etapa 5 no exemplo 1, com o composto 102-7 substituindo o composto 1-4. O produto bruto foi ainda purificado por coluna de sílica gel para obter composto do título. LC-MS(m/z): 729,3(M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ8,21 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 8,19 – 8,14 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,62-7,54 (m, 2H), 7,51-7,44 (m, 2H), 7,40 (t, J = 71,9 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,36- 4,20 (m, 2H), 3,91 (s, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,20-3,07 (m, 2H), 2,96 (s, 1H), 2,45 (d, J = 4,0 Hz, 6H), 2,35-2,25 (m, 1H), 2,08-1,76(m, 8H). EXEMPLO 103 SÍNTESE DO COMPOSTO 103
[174] ((2-(3'-(7-ciano-5-((3,3-dimetilazetidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2- il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina:
Composto 103
[175] Etapa 1: Preparação de 5-nitrobenzoato-3-ciano-4-hidroxi de metila: este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos na etapa 1 no exemplo A com 4-hidroxibenzoato 3-ciano-4 de metila substituindo o composto a-1. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) e o composto do título foi obtido.
[176] Etapa 2: Preparação de 4-hidroxibenzoato-3-amino-5-ciano de metila: este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos como etapa 2 no exemplo A, com o composto 103-1 substituindo o composto a-2. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o composto do título foi obtido.
[177] Etapa 3: Preparação de 5-carboxilato-2-(3-bromo-2-metilfenil)-7- cianobenzo[d]oxazolo de metila:
este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos como etapa 3 no exemplo A, com o composto 103-2 substituindo o composto a-3. O produto bruto foi ainda purificado por coluna de sílica gel para obter o composto do título.
[178] Etapa 4: Preparação de 2-(3-bromo-2-metilfenil)-5-(hidroximetil)- benzo[d]oxazolo-7-carbonitrila: este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos como etapa 5 no exemplo A, com o composto 103-3 substituindo o composto a-5. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título.
[179] Etapa 5: Preparação de L-prolinato ((2-(3'-(7-ciano-5- (hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil) de metila: este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos na etapa 1 no exemplo 1 com o composto 103-4 substituindo o composto a-6. O produto bruto foi ainda purificado por coluna de sílica gel para obter o composto do título.
[180] Etapa 6: Preparação de L-prolinato ((2-(3'-(5-(clorometil)-7-
difluorobenzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil) de metila: este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos como etapa 2 no exemplo 1, com o composto 103-5 substituindo o composto 1-1. O produto bruto foi usado diretamente na próxima etapa.
[181] Etapa 7: Preparação de L-prolinato ((2-(3'-(7-ciano-5-((3,3- dimetilazetidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil) de metila: este composto foi preparado usando um procedimento semelhante aos descritos como etapa 3 no exemplo 1, com o composto 103-6 substituindo o composto 1-2 e com 3,3-dimetilazetidina substituindo (1S,2R)-2- aminociclopentan-1-ol. O produto bruto foi ainda purificado por coluna de sílica gel (PE/EA) para obter o composto do título.
[182] Etapa 8: Preparação de ((2-(3'-(7-ciano-5-((3,3-dimetilazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos como etapa 5 no exemplo 1, com o composto 103-7 substituindo o composto 1-4. O produto bruto foi ainda purificado por coluna de sílica gel para obter o composto do título. LC-MS(m/z):732,3(M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8,20 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,62 – 7,51 (m, 2H), 7,50 – 7,41 (m, 2H), 7,38 (t, J = 71,9 Hz, 1H), 3,96 (s,2H),3,75 (s, 2H), 3,36 (dd, J = 9,1, 5,4 Hz, 1H), 3,07 (td, J = 9,4, 8,4, 3,3 Hz, 1H), 2,99 (s,3H), 2,56 (q, J = 8,5 Hz, 1H), 2,44 (d, 6H, J = 2,5Hz), 2,17-2,08 (m, 1H), 1,90 – 1,68 (m, 4H), 1,20 (s, 6H).
[183] Os compostos da tabela 2 foram preparados de uma maneira semelhante aos Exemplos 100-103 através de diferentes materiais de partida da reação e reagentes adequados. Tabela 2 Dados
EX Nome Químico Estrutura físicos (MS) No. (M+H)+ ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'- dimetil-3'-(5-((3- metilpirrolidin-1-il)metil)-7- 88 (trifluorometil)benzo[d]oxazol- 775,3 2-il)-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((2-(3'-(5-((2- azabiciclo[2.1.1]hexan-2- il)metil)-7- 89 (trifluorometil)benzo[d]oxazol- 773,3 2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]- 3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'- dimetil-3'-(5-((3- metilpirrolidin-1-il)metil)-7- 90 (trifluorometil)benzo[d]oxazol- 775,3 2-il)-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-D- prolina ácido (3R)-1-((6- (difluorometóxi)-2-(2,2'- dimetil-3'-(5-((3- metilpirrolidin-1-il)metil)-7- 91 (trifluorometil)benzo[d]oxazol- 775,3 2-il)-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)pirrolidina-3- carboxílico ácido (3S)-1-((6- (difluorometóxi)-2-(2,2'- dimetil-3'-(5-((3- metilpirrolidin-1-il)metil)-7- 92 (trifluorometil)benzo[d]oxazol- 775,3 2-il)-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)pirrolidina-3- carboxílico ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(5- ((3,3-dimetilazetidin-1- 93 il)metil)-7- 775,3 (trifluorometil)benzo[d]oxazol- 2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-
3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)- L-prolina ((2-(3'-(5-(azetidin-1-ilmetil)-7- metilbenzo[d]oxazol-2-il)-2,2'- 94 dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- 693,3 (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(7- fluoro-5-(pirrolidin-1- ilmetil)benzo[d]oxazol-2-il)- 95 711,3 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(5- ((etilamino)metil)-6- fluorobenzo[d]oxazol-2-il)-2,2'- 96 685,3 dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((2-(3'-(6-cloro-5- ((etilamino)metil)benzo[d]oxaz ol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'- 97 701,2 bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(5- ((3,3-dimetilazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 312 707,3 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina
((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'- dimetil-3'-(5-((2-metilazetidin- 1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 313 693,3 [1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(5- ((2-hidroxi-2-metilazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 104 709,3 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(5- ((2-(hidroximetil)azetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 105 709,3 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((2-(3'-(5-((6-oxa-1- azaspiro[3.3]heptan-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 106 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)- 721,3 6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((2-(3'-(5-((1- azaspiro[3.3]heptan-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 107 719,3 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)- 6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'- dimetil-3'-(6-(pirrolidin-1- ilmetil)benzo[d]oxazol-2-il)- 108 693,3 [1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- ((3,3-dimetilazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 109 707,3 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((2-(2'-cloro-3'-(6-((3,3- dimetilazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2- 110 727,3 metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((2-(2'-cloro-3'-(6-((3,3- dimetilazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2- 111 727,3 metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-D-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'- dimetil-3'-(6-(pirrolidin-1- ilmetil)oxazolo[5,4-b]piridin-2- 112 694,3 il)-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina
((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- ((3,3-dimetilazetidin-1- il)metil)oxazolo[5,4-b]piridin- 113 708,3 2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]- 3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)- L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'- dimetil-3'-(6-(((R)-3- metilpirrolidin-1- 114 il)metil)oxazolo[5,4-b]piridin- 708,3 2-il)-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'- dimetil-3'-(6-((((5- oxopirrolidin-2- 115 il)metil)amino)metil)oxazolo[5, 737,3 4-b]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- ((3(dimetilamino)azetidin-1- il)metil)oxazolo[5,4-b]piridin- 116 723,3 2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]- 3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)- L-prolina ((2-(3'-(6,7-difluoro-5- (pirrolidin-1- 745,3 117 ilmetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'- metóxi-2-metil-[1,1'-bifenil]-3- il)-6-
(difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((2-(2'-ciano-3'-(6,7-difluoro-5- (pirrolidin-1- ilmetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2- 118 740,2 metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((2-(3'-(6-((6-cianopiridin-3- il)metóxi)-5-(((2- hidroxietil)amino)metil)benzo[ 119 d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'- 815,3 bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((2-(3'-(6-((5-cianopiridin-3- il)metóxi)-5-(((2- hidroxietil)amino)metil)benzo[ 120 d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'- 815,3 bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(5- (((2-hidroxietil)amino)metil)-6- ((5-(metilsulfonil)piridin-3- 121 il)metóxi)benzo[d]oxazol-2-il)- 868,3 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina
((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(5- ((etilamino)metil)-6-((5- (metilsulfonil)piridin-3- 122 il)metóxi)benzo[d]oxazol-2-il)- 852,3 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(5- ((dimetilamino)metil)-6-((5- (metilsulfonil)piridin-3- 123 il)metóxi)benzo[d]oxazol-2-il)- 852,3 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'- dimetil-3'-(5- ((metilamino)metil)-6-((3- 124 (metilsulfonil)benzil)oxi)benzo[ 837,3 d]oxazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'- dimetil-3'-(5- ((metilamino)metil)-6-((4- 125 (metilsulfonil)benzil)oxi)benzo[ 837,3 d]oxazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina
((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(5- ((dimetilamino)metil)-6-((4- (metilsulfonil)benzil)oxi)benzo[ 126 851,3 d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'- bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina ((2-(3'-(7-ciano-5-(pirrolidin-1- ilmetil)benzo[d]oxazol-2-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)- 127 718,3 6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((2-(2'-ciano-3'-(6- (difluorometóxi)-5-((3,3- dimetilazetidin-1- 128 il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2- 784,3 metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((2-(3'-(7-ciano-5-((3- (hidroximetil)-3-metilazetidin- 1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 129 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)- 748,3 6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((2-(3'-(7-ciano-5-(((S)-3- metilpirrolidin-1- 130 il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 732,3 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)- 6-
((difluorometóxi)benzo[d]oxaz ol-5-il)metil)-L-prolina ((2-(3'-(7-ciano-5-(((R)-3- metilpirrolidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 131 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)- 732,3 6- ((difluorometóxi)benzo[d]oxaz ol-5-il)metil)-L-prolina ((2-(3'-(7-ciano-5-(((R)-3- metilpirrolidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 132 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)- 732,3 6- ((difluorometóxi)benzo[d]oxaz ol-5-il)metil)-D-prolina ((2-(3'-(7-ciano-5-(((3- metiloxetan-3- il)amino)metil)benzo[d]oxazol- 133 2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]- 734,3 3-il)-6- ((difluorometóxi)benzo[d]oxaz ol-5-il)metil)-L-prolina ((2-(3'-(7-ciano-5-((3- (dimetilamino)azetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 134 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)- 747,3 6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina
((2-(3'-(7-ciano-5-((2-(2- hidroxietil)piperidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 135 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)- 776,3 6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((2-(3'-(7-ciano-5- (((cianometil)(metil)amino)met il)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'- 136 717,3 dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- ((difluorometóxi)benzo[d]oxaz ol-5-il)metil)-L-prolina ((2-(3'-(7-ciano-5-((3- (hidroximetil)azetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 137 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)- 734,3 6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((2-(3'-(7-ciano-5-(((2-hidroxi- 2- metilpropil)amino)metil)benzo 138 [d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil- 736,3 [1,1'-bifenil]-3-il)-6- ((difluorometóxi)benzo[d]oxaz ol-5-il)metil)-L-prolina ((2-(3'-(7-ciano-5-((((5- oxopirrolidin-2- 139 761,3 il)metil)amino)metil)benzo[d]o xazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-
bifenil]-3-il)-6- ((difluorometóxi)benzo[d]oxaz ol-5-il)metil)-L-prolina ((2-(3'-(7-ciano-5-((3,3- dimetilazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 140 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)- 732,3 6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-D-prolina ((2-(3'-(7-ciano-5-((etil(2- hidroxietil)amino)metil)benzo[ d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'- 141 736,3 bifenil]-3-il)-6- ((difluorometóxi)benzo[d]oxaz ol-5-il)metil)-L-prolina ((2-(3'-(7-ciano-5-((3- cianopirrolidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 142 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)- 743,3 6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((2-(3'-(7-ciano-5-((3- cianopirrolidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 143 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)- 743,3 6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-D-prolina
((2-(3'-(7-ciano-5-((3-etinil-3- hidroxiazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 144 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)- 744,3 6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((2-(3'-(7-ciano-5-(pirrolidin-1- ilmetil)benzo[d]oxazol-2-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)- 145 718,3 6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-D-prolina ((2-(3'-(7-ciano-5-((7-oxo-2,6- diazaspiro[3.4]octan-2- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 146 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)- 773,3 6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((2-(3'-(5-((bis(1- hidroxipropan-2- il)amino)metil)-7- 147 cianobenzo[d]oxazol-2-il)-2,2'- 780,3 dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((2-(3'-(7-ciano-5-((3- morfolinoazetidin-1- 148 789,3 il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-
6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((2-(3'-(7-ciano-5-((3- (metil(oxetan-3- il)amino)azetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 149 789,3 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)- 6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((2-(3'-(7-ciano-5-((3-hidroxi-3- metil-[1,3’-biazetidin]-1’- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 150 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)- 789,3 6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((2-(3'-(7-ciano-5-((6-oxo-2,5- diazaspiro[3.4]octan-2- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 151 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)- 773,3 6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((2-(3'-(7-ciano-5-((3- ((dimetilamino)metil)pirrolidin -1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 152 775,3 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)- 6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((2-(3'-(7-ciano-5-((1,1- difluoro-5- azaspiro[2.4]heptan-5- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 153 780,3 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)- 6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((2-(3'-(7-ciano-5-(((R)-3- (hidroximetil)pirrolidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 154 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)- 748,3 6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((2-(3'-(7-ciano-5-(((3- hidroxiciclobutil)amino)metil)b enzo[d]oxazol-2-il)-2,2'- 155 734,3 dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- ((difluorometóxi)benzo[d]oxaz ol-5-il)metil)-L-prolina ((2-(3'-(5-((3-amino-4- metilpirrolidin-1-il)metil)-7- cianobenzo[d]oxazol-2-il)-2,2'- 156 747,3 dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina
((2-(3'-(5-(((azetidin-3- 157 ilmetil)amino)metil)-7- 733,3 cianobenzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-
dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((2-(3'-(7-ciano-5-((3- (dimetilamino)-4- metilpirrolidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 158 775,3 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)- 6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((2-(3'-(7-ciano-5-((3- ((dimetilamino)metil)-3- metilazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 159 775,3 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)- 6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((2-(3'-(7-ciano-5-((((1-metil- 1H-imidazol-4- il)metil)amino)metil)benzo[d]o 160 xazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'- 758,3 bifenil]-3-il)-6- ((difluorometóxi)benzo[d]oxaz ol-5-il)metil)-L-prolina ((2-(3'-(5-((3-(aminometil)-3- metilpirrolidin-1-il)metil)-7- 161 cianobenzo[d]oxazol-2-il)-2,2'- 747,3 dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((2-(3'-(7-ciano-5-((3- fluoropirrolidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 162 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)- 736,3 6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((2-(3'-(7-ciano-5-((3- fluoropirrolidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 163 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)- 736,3 6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-D-prolina ((2-(3'-(7-ciano-5-((3,4- difluoropirrolidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 164 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)- 754,3 6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((2-(3'-(7-ciano-5-(((R)-3- cianopirrolidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 165 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)- 743,3 6- ((difluorometóxi)benzo[d]oxaz ol-5-il)metil)-L-prolina
((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(5- ((3-fluoropirrolidin-1-il)metil)- 7- 166 (trifluorometil)benzo[d]oxazol- 779,3 2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]- 3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)- L-prolina ((2-(3'-(7-ciano-5-((3-fluoro-3- metilpirrolidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 167 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)- 750,3 6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((2-(3'-(7-ciano-5-(((R)-3- (fluorometil)pirrolidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 168 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)- 750,3 6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ácido (R)-1-((2-(3'-(7-ciano-5- (pirrolidin-1- ilmetil)benzo[d]oxazol-2-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)- 169 718,3 6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)pirrolidina-3- carboxílico
((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- ((3,3-dimetilazetidin-1- il)metil)oxazol[5,4-b]piridin-2- 170 708,3 il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-D- prolina ((2-(3'-(7-ciano-5-((3,3- dimetilazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 318 666,3 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(5- ((3,4-dimetilpirrolidin-1- il)metil)-7- 84 (trifluorometil)benzo[d]oxazol- 789,3 2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]- 3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)- L-prolina ácido (S)-1-((2-(3'-(7-ciano-5- (((S)-3-metilpirrolidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)- 259 732,3 6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)pirrolidina-3- carboxílico ((2-(3'-(5-(((S)-3- cloropirrolidin-1-il)metil)-7- 261 752,2 cianobenzo[d]oxazol-2-il)-2,2'- dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-
(difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((2-(3'-(5-((3- carbamoilpirrolidin-1-il)metil)- 7-cianobenzo[d]oxazol-2-il)- 315 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)- 761,3 6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((2-(3'-(7-ciano-5-((3-fluoro-3- metilpirrolidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 316 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)- 757,3 6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina EXEMPLO 171 SÍNTESE DO COMPOSTO 171
[184] Ácido (S)-1-((8-((3'-(5-(((S)-2-carboxipirrolidin-1-il)metil)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7- naftiridin-3-il)metil)-2-metilpirrolidina-2-carboxílico: Composto 171
[185] Etapa 1: Preparação de 8-cloro-3-vinil-1,7-naftiridina: para uma solução do composto 171-1 (2,43g) em tolueno (30 mL), EtOH (10 mL), 10% Na2CO3 aq. (10 mL) e Pd(dppf)Cl2.DCM (420mg) foi adicionado. E então 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (3,1g) foi adicionado gota a gota sob proteção de N2. A mistura foi permitida a agitar a 100°C por 16h. A reação foi resfriada com H2O (50 mL) e extraída por EtOAc por 3 vezes. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura. A solução resultante foi concentrada e purificada por sílica gel (eluindo com hexano-EtOAc usando um gradiente a partir de 8:1 a 5:1) para possibilitar 8-cloro-3-vinil-1,7-naftiridina (1,1g) como um sólido marrom.
[186] Etapa 2: Preparação de metanol (8-cloro-1,7-naftiridin-3-il): a uma solução do composto 171-2 (380mg) em 1,4-dioxano (20 mL)/água (20 mL), K2OsO4 (4,0mg) foi adicionado e agitado por 30 min em temperatura ambiente. NaIO4 (1,0g) foi adicionado em pequenas porções à mesma temperatura. Após agitação por 3h, a mistura de reação foi resfriada com solução de Na2S2O3 saturado e extraída com DCM (40 mL) por 3 vezes. As camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre Na2SO4. A solução resultante foi concentrada para possibilitar 8-cloro-1,7-naftiridina-3- carbaldeído.
[187] O 8-cloro-1,7-naftiridina-3-carbaldeído acima (320mg) foi dissolvido em 20 mL de MeOH e NaBH4 (200mg) foi adicionado em uma porção. A mistura resultante foi agitada por 2h em temperatura ambiente e depois resfriada com água (30 mL). A mistura foi extraída com DCM (20 mL) por 3 vezes e as fases orgânicas foram secas sobre Na2SO4. A solução resultante foi concentrada e purificada por sílica gel (eluindo com DCM-EtOAc usando um gradiente a partir de 1:1 a 1:2) para possibilitar metanol (8-cloro-1,7-naftiridin-3-il) (240mg) como um sólido branco.
[188] Etapa 3: Preparação de metanol (8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)- 1,7-naftiridin-3-il): a um tubo de reação de micro-ondas foram adicionados 3-bromo-2- metilanilina (2,50g), composto 171-3 (1,86g), t-BuOH (15 mL) e HCl (4,0M em 1,4-dioxano, 3 mL). O tubo foi tampado e a mistura de reação foi aquecida a 100°C por 4h no forno de micro-ondas. Foi diluído com 20 mL de água e, em seguida, extraído com DCM (50 mL2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO4 e concentrados no vácuo. O resíduo foi concentrado e recristalizado por DCM: Hexano (1:1) para possibilitar metanol (8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il) (2,0g) como um sólido branco.
[189] Etapa 4: Preparação de L-prolinato ((5-(difluorometóxi)-2-(3'-((3- (hidroximetil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-6-il)metil) de metila: para uma solução do composto 171-4 (0,69g), intermediário A (1,5g) em tolueno (15 mL), EtOH (5 mL), 10% Na2CO3 aq. (5 mL), Pd(dppf)Cl2.DCM (78mg) foi adicionado sob proteção de N2. A mistura foi deixada a agitar a 110°C durante a noite. A reação foi resfriada com H2O (20 mL) e extraída com EtOAc (50 mL) por 3 vezes. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura.
A solução resultante foi concentrada e purificada por sílica gel (eluindo com Hexano-EtOAc usando um gradiente a partir de 3:1 a 1:1) para possibilitar o composto 171-5 (0,88 g) como um óleo marrom.
[190] Etapa 5: Preparação de 2-carboxilato (S)-1-((8-((3'-(6- (difluorometóxi)-5-(((S)-2-(metóxicarbonil)pirrolidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol- 2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)-2- metilpirrolidina de metila.
a uma solução do composto 171-5 (250mg) e TEA (100mg) em DCM (5,0 mL), MsCl (89mg) foi adicionado gota a gota a 0°C. A reação foi possibilitada a agitar em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e redissolvida por THF (5 mL). 2-carboxilato (S)-2- metilpirrolidina de metila (143mg) e KI (1mg) foram adicionados à solução e, em seguida, a reação foi continuada a agitar em temperatura ambiente durante a noite até que o metanossulfonato acima fosse consumido. O resíduo foi concentrado e purificado diretamente por coluna RP (fase móvel: MeCN:água=10:90 com 0,1% HCl) para possibilitar o composto 171-6 (105mg) como um sólido esbranquiçado.
[191] Etapa 6: Preparação de ácido (S)-1-((8-((3'-(5-(((S)-2-carboxipirrolidin- 1-il)metil)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)-2-metilpirrolidina-2-carboxílico:
a uma solução do composto 171-6 (105mg) em THF/água=1:1 (4 mL) foi adicionado LiOH (40mg). A mistura resultante foi agitada por 24h em temperatura ambiente. A camada de THF foi separada e purificada por coluna RP (fase móvel: MeCN:água (0,1% HCl) usando um gradiente a partir de 10:90 a 30:70) para possibilitar 78mg de ácido (S)-1-((8-((3'-(5-(((S)-2-carboxipirrolidin- 1-il)metil)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)-2-metilpirrolidina-2-carboxílico (composto 171). LC-MS(m/z):777,3(M+H)+. 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 9,23 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,60 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,20 (dd, 1H, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,07 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,69-7,63 (m , 2H), 7,57 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,53 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,46 (dd, 1H, J = 7,6, 1,5 Hz), 7,38 (dd, 1H, J = 7,6, 1,4 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,12 (t, 1H, JF-H = 72,6 Hz), 4,83 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 4,74 (d, 1H, J = 13,3 Hz), 4,62 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 4,49 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 4,33 (dd, 1H, J = 9,6, 7,2 Hz), 3,66-3,62 (m, 1H), 3,52-3,37 (m, 3H), 2,63-2,56 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,41-2,32 (m, 1H), 2,29- 2,14 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 2,06-1,98 (m, 2H), 1,75 (s, 3H).
[192] Os compostos da tabela 3 foram preparados de uma maneira semelhante ao Exemplo 171 através de diferentes materiais de partida da reação e reagentes adequados. Tabela 3 Dados EX físicos Nome Químico Estrutura No. (MS) (M+H)+ ((2-(3'-((3- (((carboximetil)amino)metil)- 172 1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'- 723,3 dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-
Dados EX físicos Nome Químico Estrutura No. (MS) (M+H)+ 5-il)metil)-L-prolina Ácido (S)-1-((8-((3'-(5-(((S)-2- carboxipirrolidin-1-il)metil)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol- 173 777,3 2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)amino)-1,7-naftiridin-3- il)metil)piperidina-2-carboxílico ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-((3- fluoropirrolidin-1-il)metil)-1,7- naftiridin-8-il)amino)-2,2'- 174 737,3 dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-((3- hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7- naftiridin-8-il)amino)-2,2'- 175 735,3 dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'- dimetil-3'-((3-(morfolinometil)- 176 1,7-naftiridin-8-il)amino)-[1,1'- 735,3 bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina
((2-(3'-((3-(azetidin-1-ilmetil)- 177 1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'- 705,3 dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-
Dados EX físicos Nome Químico Estrutura No. (MS) (M+H)+ (difluorometóxi)benzo[d]oxazol- 5-il)metil)prolina; ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-((3- ((3-hidroxiazetidin-1-il)metil)- 1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'- 178 721,3 dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'- dimetil-3'-((3-((((5-oxopirrolidin- 2-il)metil)amino)metil)-1,7- 179 762,3 naftiridin-8-il)amino)-[1,1'- bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)prolina Ácido (3S)-1-((6- (difluorometóxi)-2-(3'-((3- hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7- 180 naftiridin-8-il)amino)-2,2'- 735,3 dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)pirrolidina-3-carboxílico Ácido (3R)-1-((6- (difluorometóxi)-2-(3'-((3- hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7- 181 735,3 naftiridin-8-il)amino)-2,2'- dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-
Dados EX físicos Nome Químico Estrutura No. (MS) (M+H)+ il)metil)pirrolidina-3-carboxílico ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-((3- hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7- naftiridin-8-il)amino)-2,2'- 182 735,3 dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-D- prolina ((5-(difluorometóxi)-2-(2,2'- dimetil-3'-(4-(pirrolidin-1- 183 ilmetil)piridin-2-il)-amino[1,1'- 668,3 bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-6- il)metil)-L-prolina EXEMPLO 314 SÍNTESE DO COMPOSTO 314
[193] ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-metil-4,5,6,7- tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)- L-prolina: Composto 314
[194] Etapa 1: Preparação de 1-carboxilato (3S,4S)-3-(3-bromo-2- metilbenzamido)-4-hidroxipiperidina de benzila:
[195] Ácido 3-bromo-2-metilbenzoico (800mg), 1-carboxilato (3S, 4S)-3-
amino-4-hidroxipiperidina de benzila (931,13mg), EDCI (1,43g), HOBT (1,01g) e TEA (1,13g) foram adicionados sequencialmente em DCM (50 mL), a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução reacional foi diluída com cloreto de metileno e lavada sequencialmente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso. A fase orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrado para obter o 1-carboxilato (3S,4S)- 3-(3-bromo-2-metilbenzamido)-4-hidroxipiperidina (1,4g, bruto) como um sólido tipo branco.
[196] Etapa 2: Preparação de 1-carboxilato (S)-3-(3-bromo-2- metilbenzamido)-4-oxopiperidina de benzila: em temperatura ambiente, Dess-Martin (2,65g) foi batelado no composto 314-3 (1,4g) em solução de DCM (30 mL) e agitado por 3 horas. LC-MS determinou que a reação foi concluída; a mistura reacional foi resfriada com solução de Na2S2O3 e extraído com EA três vezes. As camadas orgânicas foram lavadas com solução de NaHCO3, secas sobre Na2SO4 e concentradas para obter o 1-carboxilato (S)-3-(3-bromo-2-metilbenzamido)-4-oxopiperidina de benzila (1,1g, bruto) como um sólido amarelo claro.
[197] Etapa 3: Preparação de carboxilato 2-(3-bromo-2-metilfenil)-6,7- dihidrooxazolo[4,5-c]piridina-5(4H) de benzila: uma solução de POCl3 (757,52mg) em 1,4-dioxano (5 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução do composto 314-4 (891mg) em 1,4-dioxano (15 mL). A temperatura foi então elevada para 105°C e a agitação continuou por 2 horas.
A mistura reacional foi lentamente adicionada gota a gota a água gelada e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com NaHCO 3 aquoso saturado e NaCl saturado, seca sobre Na2SO4, e concentrada para obter um resíduo, o resíduo foi purificado por cromatografia cromatográfica (DCM: MeOH=20:1) para obter o composto sólido tipo branco 314-5 (800mg).
[198] Etapa 4: Preparação de carboxilato (S)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-((2- (metóxicarbonil)pirrolidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'- bifenil]-3-il)-6,7-dihidrooxazolo[4,5-c]piridina-5(4H) de benzila: composto 314-5 (800mg), intermediário A (1015mg), Pd(dppf)Cl2 (343mg) e K2CO3 (129,38mg) foram adicionados a uma mistura de 1,4-dixano (20 mL) e H2O (5 mL). A mistura reacional foi evacuada e preenchida três vezes usando N2, aquecida a 80°C e agitada por 3 horas. LC-MS monitorou a reação completamente. A mistura reacional foi concentrada e purificada por TLC (PE:EA=1:3) para obter carboxilato (S)-2-(3'-(6-(difluorometóxi)-5-((2- (metóxicarbonil)pirrolidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'- bifenil]-3-il)-6,7-dihidrooxazolo[4,5-c]piridina-5(4H) de benzila (800mg) como branco tipo sólido.
[199] Etapa 5: Preparação de L-prolinato ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'- dimetil-3'-(4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil) de metila:
[200] Pd/C (200mg) foi adicionado a uma solução do composto 314-7
(800mg) em MeOH (50 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas sob atmosfera de H2. A mistura reacional foi filtrada e concentrada para obter L-prolinato ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(4,5,6,7- tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil) de metila (500mg, bruto) como um sólido branco.
[201] Etapa 6: Preparação de L-prolinato ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'- dimetil-3'-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil) de metila: (CHO)n (72mg) foi adicionado a uma solução do composto 314-8 (500mg) em DCM (30 mL) e MeOH (10 mL). Depois que a mistura foi agitada por 30 min, NaBH3CN (150mg) foi adicionado a solução reacional em batelada e agitado em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi concentrada e purificada por TLC (DCM:MeOH=20:1) para obter L-prolinato ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'- dimetil-3'-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil) de metila (400mg) como um sólido branco.
[202] Etapa 7: Preparação de ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5- metil-4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina: este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos como etapa 5 no exemplo 1, com o composto 314-9 substituindo o composto 1-4. O produto bruto foi purificado por purificação de TLC
(DCM:MeOH=4:1) para dar 210mg ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5- metil-4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina (composto 314) como um sólido esbranquiçado. LC-MS(m/z):629,3(M+H)+.
[203] Os compostos da tabela 4 foram preparados de uma maneira semelhante ao Exemplo 314 através de diferentes materiais de partida da reação e reagentes adequados. Tabela 4 Dados EX físicos Nome Químico Estrutura No. (MS) (M+H)+ ((2-(3'-(5-(carboximetil)-4,5,6,7- tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin- 2-il) -2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- 184 673,2 il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol- 5-il)metil)-L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'- dimetil-3'-(5-(2- metilsulfonil)etil)-4,5,6,7- 185 tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin- 721,3 2-il)-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((2-(3'-(5-(1-carboxietil)-4,5,6,7- tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin- 186 2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- 687,3 il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-
Dados EX físicos Nome Químico Estrutura No. (MS) (M+H)+ 5-il)metil)-L-prolina ((2-(3'-(5-(2-carboxietil)-4,5,6,7- tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin- 2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- 187 687,3 il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol- 5-il)metil)-L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'- dimetil-3'-(5-metil-4,5,6,7- tetrahidrooxazolo[5,4-c]piridin- 188 629,3 2-il)-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'- dimetil-3'-(5-(2-hidroxietil)- 4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[5,4- 189 659,3 c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'- bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'- dimetil-3'-(4,5,6,7- tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin- 190 615,2 2-il)-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina
Dados EX físicos Nome Químico Estrutura No. (MS) (M+H)+ ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'- dimetil-3'-(5-(4,4,4- trifluorobutil)-4,5,6,7- 191 tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin- 725,3 2-il)-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'- dimetil-3'-(5-(oxetan-2-ilmetil)- 4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[4,5- 192 685,3 c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)prolina ((6-((difluorometóxi)-2-(2,2'- dimetil-3'-(5-((5-oxopirrolidin-2- il)metil)-4,5,6,7- 193 tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin- 712,3 2-il)-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'- dimetil-3'-(5-(piridin-3-ilmetil)- 4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[4,5- 194 706,3 c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)prolina
Dados EX físicos Nome Químico Estrutura No. (MS) (M+H)+ ((2-(3'-(5-(cianometil)-4,5,6,7- tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin- 2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- 195 654,2 il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol- 5-il)metil)prolina ((2-(3'-(5-(2-amino-2-oxoetil)- 4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[4,5- c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'- 196 672,3 bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol- 5-il)metil)prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(5- (etilsulfonil)-4,5,6,7- tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin- 197 707,2 2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'- dimetil-3'-(5-(3,3,3- trifluoropropil)-4,5,6,7- 198 tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin- 711,2 2-il)-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)prolina
Dados EX físicos Nome Químico Estrutura No. (MS) (M+H)+ ((6-(difluorometóxi)-2-(3'- dimetil-3'-(5-(3-hidroxipropil)- 4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[4,5- 199 673,3 c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'- bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(5-(3- fluoropropil)-4,5,6,7- tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin- 200 675,3 2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)prolina ((2-(3'-(5-(2,2-difluoroetil)- 4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[4,5- c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'- 201 679,3 bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol- 5-il)metil)prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(5,6- dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol- 202 2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- 601,2 il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6,7- dihidro-4H-pirano[3,4-d]oxazol- 203 616,2 2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-
Dados EX físicos Nome Químico Estrutura No. (MS) (M+H)+ il)metil)prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(5,6- dihidro-4H-ciclopenta[d]oxazol- 204 2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- 600,2 il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'- dimetil-3'-(4,5,6,7- tetrahidrobenzo[d]oxazol-2-il)- 205 614,2 [1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'- dimetil-3'-(5-(2-hidroxietil)- 4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[4,5- 206 659,3 c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'- bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina Ácido 2-((2-(2'-ciano-2-metil-3'- (4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[4,5- c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)- 626,2 207 6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol- 5-il)metil)pirrolidina-1- carboxílico EXEMPLO 208 SÍNTESE DO COMPOSTO 208
[204] ((2-(3'-((2-cloro-5-((5-(difluorometóxi)piridin-3-il)metóxi)-4-(((R)-3-
hidroxipirrolidin-1-il)metil)fenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina: Composto 208
[205] Etapa 1: Preparação de 1-bromo-3-(clorometil)-2-metilbenzeno: metanol (3-bromo-2-metilfenil) (20g) foi dissolvido em DCM (200 ml), agitado em temperatura ambiente e adicionado lentamente 20 mL de SOCl2. A mistura foi agitada por 2 horas e depois concentrada para dar 1-bromo-3- (clorometil)-2-metilbenzeno (23,1g).
[206] Etapa 2: Preparação de 4-((3-bromo-2-metilbenzil)oxi)-5-cloro-2- hidroxibenzaldeído: uma mistura de 1-bromo-3-(clorometil)-2-metilbenzeno (2,0g), 5-cloro-2,4- dihidroxibenzaldeído (2,34g), carbonato de potássio (3,78 g), KI (1,51g) em acetonitrila ( 20 mL) foi agitada a 80°C durante a noite. A reação foi completada e 20 mL de água foi adicionado para concentrar, filtrada e seca para dar 4-((3- bromo-2-metilbenzil)oxi)-5-cloro-2-hidroxibenzaldeído (2,8 g).
[207] Etapa 3: Preparação de 4-((3-bromo-2-metilbenzil)oxi)-5-cloro-2-((5- (difluorometóxi)piridin-3-il)metóxi)benzaldeído:
composto 208-3 (500mg), metanol (5-(difluorometóxi)piridin-3-il) (408mg), carbonato de potássio (585mg), KI (195mg) foi adicionado a acetonitrila (10 mL), a mistura reacional foi agitada a 80°C durante a noite. 10 mL de água foram adicionados, a mistura foi concentrada, filtrada e seca para dar 4-((3-bromo-2- metilbenzil)oxi)-5-cloro-2-((5-(difluorometóxi)piridin-3-il)metóxi)benzaldeído (478mg).
[208] Etapa 4: Preparação de L-prolinato ((2-(3'-((2-cloro-5-((5- (difluorometóxi)piridin-3-il)metóxi)-4-formilfenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'- bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil) de metila: composto 208-4 (470mg), intermediário A (597mg) e carbonato de potássio (236mg) foram adicionados a 1,4-dioxano (12 mL) e água (3 mL) com agitação e, em seguida, Pd(dppf)Cl2 foi adicionado à mistura sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi aquecida a 80°C e agitada durante a noite. A mistura foi resfriada com água (30 mL) e extraída com DCM (30 mL3). As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas, concentradas e purificadas por coluna (DCM/MeOH:15/1) para obter o composto 208-5 (550mg).
[209] Etapa 5: Preparação de L-prolinato ((2-(3'-((2-cloro-5-((5- (difluorometóxi)piridin-3-il)metóxi)-4-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1- il)metil)fenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo
[d]oxazol-5-il)metil) de metila: composto 208-5 (270mg), (R)-pirrolidin-3-ol (80mg), ácido acético glacial (40mg) foram adicionados a 10 mL de metanol com agitação, a mistura foi aquecida a 50°C e agitada por 1h. Após a mistura ter sido resfriada até a temperatura ambiente, foi adicionado cianoborohidreto de sódio e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Em seguida, a mistura foi diluída com água (10 mL) e extraída com DCM (15 mL)3), as camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas, concentradas e purificadas por coluna (DCM/MeOH = 15/1) para obter o composto 208-6 (110mg).
[210] Etapa 6: Preparação de ((2-(3'-((2-cloro-5-((5-(difluorometóxi)piridin- 3-il)metóxi)-4-(((R) -3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)fenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'- bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina (composto 208): o composto 208-6 (110mg) foi adicionado a 5 mL de metanol sob agitação e 8mg de LiOH foram pesados e dissolvidos em 1 mL de água e, em seguida, adicionado à mistura, a mistura reacional foi aquecida a 35°C durante a noite. A mistura foi adicionada com 10 mL de água e extraída com DCM (15 mL3). As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para dar 105mg ((2-(3'-((2-cloro-5-((5-(difluorometóxi)piridin-3-
il)metóxi)-4-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)fenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'- bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina (composto 208). LC-MS(m/z):905,3(M+H)+.
[211] Os compostos da tabela 5 foram preparados de uma maneira semelhante ao Exemplo 208 através de diferentes materiais de partida da reação e reagentes adequados. Tabela 5 Dados EX físicos Nome Químico Estrutura No. (MS) (M+H)+ ((2-(3'-((2-cloro-5-((5- (difluorometóxi)piridin-3- il)metóxi)-4-((3-fluoropirrolidin- 209 1-il)metil)fenoxi)metil)-2,2'- 907,3 dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol- 5-il)metil)-L-prolina ((2-(3'-((4-(((2- acetamidoetil)amino)metil)-2- cloro-5-((3- 878,3 210 cianobenzil)oxi)fenoxi)metil)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol- 5-il)metil)-L-prolina ((2-(3'-((4-(((S)-2- carboxipirrolidin-1-il)metil)-2- 891,3 211 cloro-5-((3- cianobenzil)oxi)fenoxi)metil)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-
(difluorometóxi)benzo[d]oxazol- 5-il)metil)-L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(((4,6- dimetóxi-5-(pirrolidin-1- ilmetil)pirimidin-2- 212 744,3 il)oxi)metil)2,2'-dimetil-[1,1'- bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(((5- ((3,3-dimetilazetidin-1-il)metil)- 4,6-dimetóxipirimidin-2- 213 758,3 il)oxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'- bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'- dimetil-3'-((5-((((S)-5- oxopirrolidin-2- 214 il)metil)amino)metil)piridin-2- 712,3 il)oxi)-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina EXEMPLO 242 SÍNTESE DO COMPOSTO 242
[212] ((6-(difluorometóxi)-2-(4''-((3-fluoropirrolidin-1-il)metil)-2,2'-dimetil- [1,1':3',1”-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)prolina: Composto 242
[213] Etapa 1: Preparação de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) benzaldeído:
a uma solução de 4-bromobenzaldeído (9,25g) em 1,4-dioxano (120 mL) foi adicionado bis(pinacolato)diboro (15,8 g), Pd(dppf)Cl2.DCM (0,48 g) e KOAc (20,0g). A mistura reacional foi aquecida a 100°C por 4 horas. A mistura foi diluída com 150 mL de água e, em seguida, extraída com EtOAc (150 mL2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO4 e concentrado no vácuo. O resíduo foi purificado por sílica gel (eluindo com hexano-EtOAc usando um gradiente de 20:1 a 10:1) para possibilitar 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldeído (11,2g) como um sólido branco.
[214] Etapa 2: Preparação de 3'-bromo-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4- carbaldeído: a uma solução do composto 242-2 (60 mL) em EtOH (20 mL), foi adicionado Na2CO3 aq. a 10% (20 mL) e Pd(dppf)Cl2.DCM (420mg) e, em seguida, 1-bromo- 3-iodo-2-metilbenzeno (9,0g) foi adicionado gota a gota sob proteção de N2. A mistura foi agitada a 100°C por 16 horas. A reação foi resfriada com H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (100 mL) por 3 vezes. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura. A solução resultante foi concentrada e purificada por sílica gel (eluindo com hexano-EtOAc usando um gradiente a partir de 20:1 a 10:1) para possibilitar 3'-bromo-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carbaldeído (3,2g) como um sólido amarelo claro.
[215] Etapa 3: Preparação de 1-((3'-bromo-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-
3-fluoropirrolidina: 3'-bromo-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carbaldeído (275mg) foi dissolvido em 5 mL de DCM. 3-fluoropirrolidina (120mg) e HOAC foram adicionados em uma porção. A mistura resultante foi agitada por 1h em temperatura ambiente, em seguida, STAB (420mg) foi adicionado em uma porção em mesma temperatura. A reação foi deixada a agitar em temperatura ambiente por 3h. A mistura resultante foi resfriada com Na2CO3 saturado e extraída com EtOAc (20 mL) por 3 vezes e a fase orgânica foi seca sobre Na2SO4. A solução resultante foi concentrada para possibilitar 1-((3'-bromo-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-3- fluoropirrolidina (320mg) como um óleo incolor.
[216] Etapa 4: Preparação de prolinato ((6-(difluorometóxi)-2-(4''-((3- fluoropirrolidin-1-il)metil)-2,2'-dimetil-[1,1':3',1”-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol- 5-il)metil) de metila: este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos como etapa 4 no exemplo 171, com o composto 242-4 substituindo o composto 171-4. A mistura resultante foi purificada por coluna RP (fase móvel: MeCN:água (0,1% HCl) usando um gradiente a partir de 40:60 a 50:50) para possibilitar o composto 242-5 (288mg).
[217] Etapa 5: Preparação de ((6-(difluorometóxi)-2-(4''-((3- fluoropirrolidin-1-il)metil)-2,2'-dimetil-[1,1':3',1”-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-
5-il)metil)prolina: este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos como etapa 6 no exemplo 171, com o composto 242-5 substituindo o composto 171-6. O produto bruto foi purificado por coluna RP (fase móvel: MeCN:água (0,1% HCl) usando um gradiente de 40:60 a 50:50) para possibilitar prolinato ((6-(difluorometóxi)-2-(4”-((3-fluoropirrolidin-1-il)metil)-2,2'-dimetil- [1,1’: 3’, 1”-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil) de metila como um sólido branco (168mg) (composto 242). LC-MS(m/z):670,3(M+H)+. EXEMPLO 243 SÍNTESE DO COMPOSTO 243
[218] ((6-(difluorometóxi)-2-(4''-((3-fluoropirrolidin-1-il)metil)-2,2'-dimetil- [1,1':3',1”-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)prolina: Composto 243
[219] Etapa 1: Preparação de L-prolinato ((6-(difluorometóxi)-2-(3”- fluoro- 4”-formil-2,2'-dimetil-[1,1’:3’,1”-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil) de metila: este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes como descritos como etapa 1 no exemplo 1, com 4-bromo-2-fluorobenzaldeído substituindo o composto a-6, e com o intermediário B substituindo o intermediário A. A solução resultante foi concentrada e purificada por sílica gel (eluindo com Hexano-EtOAc usando um gradiente a partir de 5:1) para possibilitar o composto do título como um óleo amarelo.
[220] Etapa 2: Preparação de prolinato ((6-(difluorometóxi)-2-(4''-((3- fluoropirrolidin-1-il)metil)-2,2'-dimetil-[1,1':3',1”-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol- 5-il)metil) de metila: este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos como a etapa 5 no exemplo 2, com o composto 243-1 substituindo o composto 2-4 e com pirrolidina substituindo L-prolina. A solução resultante foi concentrada para possibilitar o composto do título como um óleo incolor.
[221] Etapa 5: Preparação de ((6-(difluorometóxi)-2-(3”- fluoro-2,2 -2,2'- dimetil-4”-(pirrolidin-1-ilmetil)-[1,1':3’,1”-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina: este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos como etapa 5 no exemplo 1, com o composto 243-2 substituindo o composto 1-4. O produto bruto foi purificado por coluna RP (fase móvel: MeCN:água (0,1% HCl) usando um gradiente a partir de 10:90 a 30:70) para possibilitar o composto do título. LC-MS(m/z):670,3(M+H)+.1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ: 8,16 (dd, 1H, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,07 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,70 (t, 1H,
J = 7,7 Hz), 7,50 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,43-7,27 (m, 5H), 7,20 (dd, 1H, J = 7,5, 1,4 Hz), 7,12 (t, 1H, J F-H= 72,6 Hz), 4,75 (d, 1H, J = 13,1 Hz), 4,54 (d, 1H, J = 13,1 Hz), 4,54 (s, 2H), 4,37 (dd, 1H, J = 9,5, 7,4 Hz), 3,66-3,60 (m, 3H), 3,45-3,40 (m, 1H), 3,29- 3,23 (m, 2H), 2,65-2,57 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,28-2,14 (m, 4H), 2,10-2,00 (m, 3H), 1,96 (s, 3H). EXEMPLO 244 SÍNTESE DO COMPOSTO 244
[222] ((6-(difluorometóxi)-2-(3”-(difluorometóxi)-2,2’-dimetil-4”- (pirrolidin-1-ilmetil)-[1,1’:3’,1”-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina: Composto 244
[223] Etapa 1: Preparação de 4-bromo-2-(difluorometóxi)benzaldeído: para uma solução de 4-bromo-2-hidroxibenzaldeído (4,0g) em DMF (50 mL), Cs2CO3 (9,8 g), foi adicionado KI (400mg). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos e, em seguida, 2-bromo-2,2- difluoroacetato de sódio (6,0g) foi adicionado em pequenas porções. A mistura foi agitada a 75°C durante a noite. A mistura foi diluída com 100 mL de água e depois extraída com EtOAc (100 mL) por três vezes. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO4 e concentrado no vácuo. O resíduo foi purificado por sílica gel (eluindo com hexano-EtOAc usando um gradiente a partir de 8:1 a 5:1) para possibilitar 4-bromo-2-
(difluorometóxi)benzaldeído (2,8 g) como um óleo marrom.
[224] Etapa 2: Preparação de 5-bromo-2-(pirrolidin-1-ilmetil)benzonitrila: este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos como a etapa 5 no exemplo 2, com o composto 244-1 substituindo o composto 2-4 e com pirrolidina substituindo L-prolina. O produto bruto foi purificado por sílica gel (eluindo com DCM-MeOH usando um gradiente a partir de 20:1 a 10:1) para possibilitar o composto do título.
[225] Etapa 3: Preparação de L-prolinato ((6-(difluorometóxi)-2-(3”- (difluorometóxi)-2,2'-dimetil-4”-(pirrolidin-1-ilmetil)-[1,1':3’,1”-terfenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil) de metila: este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes como descritos como etapa 1 no exemplo 1, com o composto 244-2 substituindo o composto a-6, e com o intermediário B substituindo o intermediário A. A solução resultante foi concentrada e purificada por sílica gel (eluindo com Hexano-EtOAc usando um gradiente a partir de 5:1 a 1:1) para obter o composto do título.
[226] Etapa 4: Preparação de ((6-(difluorometóxi)-2-(3”-(difluorometóxi)- 2,2'-dimetil-4”-(pirrolidin-1-ilmetil)-[1,1':3’,1”-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina:
este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos como etapa 5 no exemplo 1, com o composto 244-3 substituindo o composto 1-4. O produto bruto foi purificado por coluna RP (fase móvel: MeCN:água (0,1% HCl) usando um gradiente a partir de 10:90 a 35:65) para possibilitar o composto do título. LC-MS(m/z):718,3(M+H)+. 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4), δ: 8,16 (dd, 1H, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,07 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,50 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,42-7,36 (m, 3H), 7,34 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 7,30 (dd, 1H, J = 7,7, 1,4 Hz), 7,21 (dd, 1H, J = 7,4, 1,4 Hz), 7,13 (td, 2H, J = 72,8, 2,4 Hz), 4,73 (d, 1H, J= 13,2 Hz), 4,61 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 4,53 (s, 2H), 4,30 (dd, 1H, J = 9,7, 7,1 Hz), 3,69-3,56 (m, 3H), 3,44-3,38 (m, 1H), 3,31-3,28 (m, 2H), 2,62- 2,55 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,23-2,15 (m, 4H), 2,12-2,00 (m, 3H), 1,96 (s, 3H). EXEMPLO 245 SÍNTESE DO COMPOSTO 245
[227] ((2-(3''-ciano-2,2'-dimetil-4''-(pirrolidin-1-ilmetil)-[1,1':3',1''-terfenil]- 3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina: Composto 245
[228] Etapa 1: Preparação de 5-bromo-2-(bromometil)benzonitrila: para uma solução de 5-bromo-2-metilbenzonitrila (20,0g), NBS (19,6g) em CCl4 (300 mL) foi adicionado BPO (2,4g) sob proteção de N2. A mistura foi deixada a agitar a 70°C durante a noite. A reação foi resfriada com solução de NaHCO3 saturado (200 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura. A solução resultante foi concentrada e purificada por sílica gel (eluindo com hexano-EtOAc usando um gradiente a partir de 20:1 a 1:1) para possibilitar 5-bromo-2-(bromometil)benzonitrila (15,2g) como um produto bruto sólido amarelo.
[229] Etapa 2: Preparação de 5-bromo-2-(pirrolidin-1-ilmetil)benzonitrila: a uma solução do composto 245-1 (5,4g) em THF (60 mL) foi adicionada pirrolidina (2,85g) adicionada gota a gota sob 0°C. A mistura reacional foi aquecida a 40°C por 5 horas. A mistura reacional foi diluída com 200 mL de água e depois extraída com EtOAc (150 mL) por três vezes. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO4 e concentrado no vácuo. O resíduo foi purificado por sílica gel (eluindo com hexano-EtOAc usando um gradiente a partir de 2:1 a 1:2) para possibilitar 5-bromo-2-(pirrolidin-1- ilmetil)benzonitrila (3,8 g) como um óleo marrom.
[230] Etapa 3: Preparação de L-prolinato ((2-(3''-carboxi-2,2'-dimetil-4''- (pirrolidin-1-ilmetil)-[1,1':3',1''-terfenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol- 5-il)metil) de metila: este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes como descritos como etapa 1 no exemplo 1, com o composto 245-2 substituindo o composto a-6, e com o intermediário B substituindo o intermediário A. O produto bruto purificado por sílica gel (eluindo com Hexano-EtOAc usando um gradiente de 5:1 a 1:1) para obter o composto do título.
[231] Etapa 4: Preparação de ((2-(3''-carboxi-2,2'-dimetil-4''-(pirrolidin-1- ilmetil)-[1,1':3',1''-terfenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina: este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos como etapa 5 no exemplo 1, com o composto 245-3 substituindo o composto 1-4. O produto bruto foi purificado por coluna RP (fase móvel: MeCN:água (0,1% HCl) usando um gradiente a partir de 10:90 a 35:65) para obter o composto do título. LC-MS(m/z):677,3(M+H)+. 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ: 8,21 (dd, 1H, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,10 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,70 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,50 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,49-7,28 (m, 5H), 7,20 (dd, 1H, J = 7,5, 1,4 Hz), 7,12 (t, 1H, J F-H= 72,6 Hz), 4,73 (d, 1H, J = 13,1 Hz), 4,51 (d, 1H, J = 13,1 Hz), 4,51 (s, 2H), 4,37 (dd, 1H, J = 9,5, 7,4 Hz), 3,69-3,51 (m, 3H), 3,47-3,42 (m, 1H), 3,25-3,20 (m, 2H), 2,65-2,57 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,28-2,12 (m, 4H), 2,10-2,00 (m, 3H), 1,96 (s, 3H). EXEMPLO 246 SÍNTESE DO COMPOSTO 246
[232] ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-metóxi-5-(((S)-3-metilpirrolidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina: Composto 246
[233] Etapa 1: Preparação de L-prolinato ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(5- formil-6-metóxipiridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil) de metila: este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos como etapa 1 no exemplo 1, com 6-cloro-2-metóxinicotinaldeído substituindo o composto a-6 e com o intermediário B substituindo o intermediário A. O produto bruto foi purificado por sílica gel (Hexano-EtOAc = 3:1) para obter o composto do título.
[234] Etapa 2: L-prolinato ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-metóxi-5-(((S)-2- metilpirrolidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil) de metila: este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos como a etapa 5 no exemplo 2, com o composto 246-1 substituindo o composto 2-4 e com (S)-3-metilpirrolidina substituindo L-prolina. A solução resultante foi concentrada para possibilitar o composto do título.
[235] Etapa 3: ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-metóxi-5-(((S)-3-metilpirrolidin- 1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina:
este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos como etapa 5 no exemplo 1, com o composto 246-2 substituindo o composto 1-4. A camada orgânica foi separada e purificada por coluna RP (fase móvel: MeCN:água (HCl a 0,1%) usando um gradiente a partir de 15:85 a 30:70) para possibilitar ((6-(difluorometóxi)-2-(3”-(difluorometóxi)-2,2'-dimetil-4”- (pirrolidin-1-ilmetil)-[1,1’:3’,1”-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina (30,8mg) como um sólido branco. LC-MS(m/z):697,3(M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (dd, 1H, J = 7,9, 1,5 Hz), 7,96 (s, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,54-7,37 (m, 5H), 7,24-7,19 (m, 1H), 7,16 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 3,95 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,11-3,03 (m, 1H), 2,78 (t, 1H, J = 2,8 Hz), 2,68-2,60 (m, 1H), 2,60-2,52 (m, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,22-2,16 (m, 1H), 2,15-2,07 (m, 2H), 2,05 ( s, 3H), 2,02-1,93 (m, 1H), 1,88-1,70 (m, 3H), 1,34-1,27 (m, 1H), 1,00 (d, J = 6,7 Hz, 3H). EXEMPLO 247 SÍNTESE DO COMPOSTO 247
[236] ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H- imidazol-4-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina: Composto 247
[237] Etapa 1: Preparação de carboxilato (S)-2-(4-(3'-(6-(difluorometóxi)-5- (((S)-2-(metóxicarbonil)pirrolidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil- [1,1'-bifenil]-3-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidina de terc-butila:
este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos como etapa 1 no exemplo 1, com 1-carboxilato (S) -2- (4-bromo-1H- imidazol-2-il)pirrolidina de terc-butila substituindo o composto a-6, e com o intermediário B substituindo o intermediário A. A solução resultante foi concentrada e purificada por sílica gel (eluindo com Hexano-EtOAc usando um gradiente de 5:1 a 1:1) para possibilitar 1-carboxilato (S)-2-(4-(3'-(6- (difluorometóxi)-5-(((S)-2-(metóxicarbonil)pirrolidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol- 2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidina de terc-butila (98mg) como um óleo amarelo.
[238] Etapa 2: Preparação de L-prolinato ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'- dimetil-3'-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-4-il)-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil) de metila: uma mistura do composto 247-1 (76,0mg) em DCM/TFA = 7:1 (4 mL) foi agitada por 4 horas em temperatura ambiente. A solução resultante foi concentrada sob alto vácuo para possibilitar o composto 247-2 (60mg) como um semissólido amarelo.
[239] Etapa 3: Preparação de ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(2-((S)- pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-4-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina:
este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos como etapa 5 no exemplo 1, com o composto 247-2 substituindo o composto 1-4. O produto bruto foi purificado por coluna RP (fase móvel: MeCN:água (HCl a 0,1%) usando um gradiente a partir de 10:90 a 35:65) para possibilitar ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H- imidazol-4-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina (70,6mg) como um sólido branco. LC-MS(m/z):628,3(M+H)+. 1H NMR (500 MHz, Metanol- d4), δ: 8,19 (dd, 1H, J = 8,0, 1,5 Hz), 8,07 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 7,61 (dd, 1H, J = 7,8, 1,3 Hz), 7,52 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,46 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,38 (dd, 1H, J = 7,6, 1,4 Hz), 7,32 (dd, 1H, J = 7,6, 1,4 Hz), 7,13 (t, 1H, J -FH = 72,6 Hz), 5,16 (t, 1H, J = 9,3, 7,7 Hz), 4,79 (d, 1H, J = 13,2), 4,62 (d, 1H, J = 13,3), 4,48 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 3,67-3,55 (m, 3H), 3,50-3,42 (m, 1H), 2,75-2,60 (m, 2H), 2,58-2,50 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,43- 2,34 (m, 1H), 2,29 -2,17 (m, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,11-1,99 (m, 1H).
[240] Os compostos da tabela 6 foram preparados de uma maneira semelhante aos exemplos 242-247 através de diferentes materiais de partida da reação e reagentes adequados. Tabela 6 Dados EX físicos Nome Químico Estrutura No. (MS) (M+H)+
((6-(difluorometóxi)-2-(2'- fluoro-2-metil-4”-(((((S)-5- oxopirrolidin-2- 215 il)metil)amino)metil)- 699,3 [1,1’:3’,1”-terfenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3”- (difluorometóxi)-2'-fluoro-2- metil-4”-(((((S)-5-oxopirrolidin- 216 2-il)metil)amino)metil)- 765,3 [1,1’:3’,1”-terfenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(4”-(((2- hidroxietil)amino)metil)-2,2'- 217 dimetil-[1,1':3',1”-terfenil]-3- 642,3 il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2',3''- trimetil-4''-(pirrolidin-1- 218 ilmetil)-[1,1':3',1''-terfenil]-3- 666,3 il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)prolina; ((2-(3''-cloro-2,2'-dimetil-4''- (pirrolidin-1-ilmetil)-[1,1':3',1''- 219 terfenil]-3-il)-6- 686,3 (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)prolina;
((6-(difluorometóxi)-2-(2”- fluoro-2,2’-dimetil-4”- 220 (pirrolidin-1-ilmetil)-[1,1’:3’,1”- 670,3 terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)prolina ((2-(2'-bromo-2”-fluoro-2- metil-4”-(pirrolidin-1-ilmetil)- 221 [1,1’:3’,1”-terfenil]-3-il)-6- 733,2 (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)prolina ((2-(2'-cloro-2”-fluoro-2-metil- 4”-(pirrolidin-1-ilmetil)- 222 [1,1’:3’,1”-terfenil]-3-il)-6- 690,2 (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)prolina ((2-(2'-cloro-2”-fluoro-2-metil- 4”-(pirrolidin-1- 223 ilmetil)[1,1’:3,1”-terfenil]-3-il)- 690,2 6(difluorometóxi)benzo[d]oxaz ol-5-il)metil)-L-prolina ((2-(2'-cloro-2”-fluoro-2-metil- 4”-(pirrolidin-1-ilmetil)- 224 [1,1’:3’,1”-terfenil]-3-il)-6- 690,2 (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-D-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(4”- guanidino-2,2'-dimetil- 225 [1,1’:3’,1”-terfenil]-3- 626,3 il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina
((6-(difluorometóxi)-2-(4”-(((3- (dimetilamino)propil)(metil)am ino)metil)-2,2'-dimetil- 226 697,4 [1,1’:3’,1”-terfenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(4''-((3- metóxipirrolidin-1-il)metil)- 227 2,2'-dimetil-[1,1':3',1”- 682,3 terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(4”-((3- (dimetilamino)pirrolidin-1- il)metil)-2,2'-dimetil- 228 695,3 [1,1’:3’,1”-terfenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((2-(3''-cloro-2,2'-dimetil-4''- (pirrolidin-1-ilmetil)-[1,1':3',1''- 229 terfenil]-3-il)-6- 686,3 (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2',3''- trimetil-4''-(pirrolidin-1- 230 ilmetil)-[1,1':3',1''-terfenil]-3- 666,3 il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((2-(2''-cloro-2,2'-dimetil-4''- (pirrolidin-1-ilmetil)-[1,1':3',1''- 231 686,3 terfenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'- dimetil-4”-(pirrolidin-1-ilmetil)- 232 3”-(trifluorometóxi)-[1,1’:3',1”- 736,3 terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'- dimetil-4”-(pirrolidin-1-ilmetil)- 233 3”-(trifluorometil)-[1,1’:3',1”- 720,3 terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2- (2,2',3'',5''-tetrametil-4''- 680,3 234 (pirrolidin-1-ilmetil)-[1,1':3',1''- terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3”- fluoro-5''-metóxi-2,2’-dimetil- 4”-(pirrolidin-1-ilmetil)- 700,3 235 [1,1’:3’,1”-terfenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((2-(3''-carboxi-2,2'-dimetil-4''- (pirrolidin-1-ilmetil)-[1,1':3',1''- 236 terfenil]-3-il)-6- 696,3 (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(4''- ((3,3-dimetilazetidin-1- 684,3 237 il)metil)-3''-fluoro-2,2'-dimetil- [1,1':3',1''-terfenil]-3-
il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3”- fluoro-2,2'-dimetil-4”-((3- metilpirrolidin-1-il)metil)- 684,3 238 [1,1’:3’,1”-terfenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3”- fluoro-4”-(((2- hidroxietil)amino)metil)-2,2'- 660,3 239 dimetil-[1,1':3',1”-terfenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((2-(3”-ciano-4”-(((S)-3- (hidroximetil)pirrolidin-1- il)metil)-2,2'-dimetil- 707,3 240 [1,1’:3’,1”-terfenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3''- fluoro-4''-(isoindolin-2-ilmetil)- 718,3 241 2,2'-dimetil-[1,1':3',1''- terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3''- fluoro-2,2'-dimetil-4''-(((S)-3- fenilpirrolidin-1-il)metil)- 746,3 248 [1,1':3',1''-terfenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)prolina
((6-(difluorometóxi)-2-(3''-(4- fluorofenetoxi)-2,2'-dimetil-4''- 790,3 249 (pirrolidin-1-ilmetil)-[1,1':3',1''- terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)prolina ((2-(3''-(ciclopropilmetóxi)- dimetil-4''-(pirrolidin-1- ilmetil)-[1,1':3',1''-terfenil]-3- 722,3 250 il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)prolina ((2-(4''-(((R)-3-(1H-tetrazol-5- il)pirrolidin-1-il)metil)-3''- fluoro-2,2'-dimetil-[1,1':3',1''- 738,3 251 terfenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)prolina ((2-(4''-(((S)-3- ((benzilóxi)metil)pirrolidin-1- il)metil)-3''-fluoro-2,2'-dimetil- 790,3 252 [1,1':3',1''-terfenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(2”- fluoro-2,2’-dimetil-4”- 670,3 253 (pirrolidin-1-ilmetil)-[1,1’:3’,1”- terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina
((6-(difluorometóxi)-2-(3'',5''- 748,3 254 dimetóxi-2,2’-dimetil-4”- (pirrolidin-1-ilmetil)-[1,1’:3’,1”-
terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina-hidroclorido ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2’- dimetil-4”-(pirrolidin-2-il)- 638,3 255 [1,1’:3’,1”-terfenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((2-(4”-((S)- amino(carboxi)metil)-2,2'- dimetil-[1,1’:3’,1”-terfenil]-3- 642,2 256 il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(4”- (((S)-3-((S)-2- ((metóxicarbonil)amino)-3- metilbutanamido)pirrolidin-1- 824,4 257 il)metil)-2,2'-dimetil- [1,1’:3’,1”-terfenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3”- fluoro-2,2’-dimetil-4”-((5- ureidoisoindolin-2-il)metil)- 776,3 258 [1,1’:3’,1”-terfenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3”- fluoro-2,2'-dimetil-4”-((3- 260 728,3 ureidopirrolidin-1-il)metil)- [1,1’:3’,1”-terfenil]-3-
il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(4- fluoro-6-(pirrolidin-1- ilmetil)piridin-3-il)-2,2'-dimetil- 262 671,3 [1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'- dimetil-3'-(6-(pirrolidin-1- 653,3 263 ilmetil)piridin-3-il)-[1,1'- bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'- dimetil-3'-(5-(pirrolidin-1- 653,3 264 ilmetil)piridin-2-il)-[1,1'- bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(5- fluoro-6-(pirrolidin-1- ilmetil)piridin-3-il)-2,2'-dimetil- 671,3 265 [1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- metóxi-5-(pirrolidin-1- ilmetil)piridin-2-il)-2,2'-dimetil- 683,3 266 [1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina
((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'- dimetil-3'-(6-oxo-5-(pirrolidin- 1-ilmetil)-1,6-dihidropiridin-2- 669,3 267 il)-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; ((6-(difluorometóxi)-2-(2’- (difluorometil)-(-3-fluoro-6- (pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3- 707,3 268 il)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(5- fluoro-6-(pirrolidin-1- ilmetil)piridin-3-il)-2- 689,3 269 (fluorometil)-2-metil-[1,1'- bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(2- fluoro-6-(pirrolidin-1- ilmetil)piridin-3-il)-2,2'-dimetil- 671,3 270 [1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(5- ((3,3-dimetilazetidin-1- il)metil)-6-metóxipiridin-2-il)- 271 697,3 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina
((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- metóxi-5-(((R)-3- metilpirrolidin-1- 272 il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 697,3 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- metóxi-5-(((S)-3- metilpirrolidin-1- 273 il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 697,3 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-D- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'- dimetil-3'-(5-(pirrolidin-1- 274 ilmetil)-4-vinilpiridin-2-il)-[1,1'- 679,3 bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(5- ((3-(difluorometil)pirrolidin-1- il)metil)-6-metóxipiridin-2-il)- 275 733,3 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- metóxi-5-((((5-oxopirrolidin-2- il)metil)amino)metil)piridin-2- 276 726,3 il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina
((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- metóxi-5-(((S)-2- metilpirrolidin-1- 277 il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 697,3 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((2-(3'-(5-(((1s,4s)-7- azabiciclo[2.2.1]heptan-7- il)metil)-6-metóxipiridin-2-il)- 278 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)- 709,3 6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- metóxi-5-(((R)-2- metilpirrolidin-1- 279 il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 697,3 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'- dimetil-3'-(5-(pirrolidin-1- 658,3 280 ilmetil)tiofen-2-il)-[1,1'- bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'- dimetil-3'-(2-(pirrolidin-1- 654,3 281 ilmetil)pirimidin-5-il)-[1,1'- bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina
((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'- dimetil-3'-(2-(4-metilpiperazin- 669,3 282 1-il)pirimidin-5-il)-[1,1'-bifenil]- 3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)- L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'- dimetil-3'-(2-(pirrolidin-1- 640,3 283 il)pirimidin-5-il)-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'- dimetil-3'-(5-(pirrolidin-1- 654,3 284 ilmetil)pirazin-2-il)-[1,1'- bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- metóxi-5-(pirrolidin-1- ilmetil)pirazin-2-il)-2,2'- 285 684,3 dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6- metóxi-5-(((R)-3- metilpirrolidin-1- 286 il)metil)pirazin-2-il)-2,2'- 698,3 dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina
((2-(2'-cloro-3'-(6-metóxi-5- ((((5-oxopirrolidin-2- il)metil)amino)metil)pirazin-2- 287 747,2 il)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'- dimetil-3'-(1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-6-il)- 288 624,3 [1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'- (isoindolin-5-il)-2,2'-dimetil- 289 [1,1'-bifenil]-3- 610,2 il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((2-(3'-(2-(2- carboxietil)isoindolin-5-il)-2,2'- 290 dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- 682,3 (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((2-(3'-(2- (carboximetil)isoindolin-5-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)- 291 668,3 6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina
((2-(3'-(2-(1- 292 carboxietil)isoindolin-5-il)-2,2'- 682,3 dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-
(difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((2-(3'-(2-amino-1H- benzo[d]imidazol-5-il)-2,2'- 624,2 293 dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazo l-5-il)metil)-L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(5- ((3,3-dimetilpirrolidin-1- il)metil)-6-metóxipiridin-2-il)- 294 711,3 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina EXEMPLO 295 SÍNTESE DO COMPOSTO 295
[241] ((2-(3'-(7-ciano-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,2'- dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina: Composto 295
[242] Etapa 1: Preparação de metil 4-amino-3-iodo-5-nitrobenzoato: benzoato 4-amino-3-nitro de metila (5g) foi adicionado a uma mistura de Ag2SO4 (7,93g) e I2 (6,47 g) em EtOH (20 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com Na2S2O3 aquoso, secas sobre MgSO4 e evaporado até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel para dar o produto desejado benzoato 4-amino-3-iodo-5-nitro de metila (7 g) como um sólido amarelo.
[243] Etapa 2: Preparação de benzoato 3,4-diamino-5-iodo de metila: a uma solução do composto 295-1 (3g) em EA (30 mL) foi adicionado SnCl2 (8,42g). A mistura reacional foi agitada a 70°C por 16 horas. EA (50 mL) foi adicionado à mistura reacional e a camada orgânica foi lavada com NaHCO 3 aquoso, seca sobre MgSO4 e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel para dar o produto desejado benzoato 3,4-diamino- 5-iodo de metila (2,6g) como um sólido amarelo.
[244] Etapa 3: Preparação de 5-carboxilato 2-(3-bromo-2-metilfenil)-7- iodo-1H-benzo[d]imidazol de metila: uma mistura do composto 295-2 (2,6g), 3-bromo-2-metil-benzaldeído (1,77 g) e AcOH (30 mL) foi agitada a 80°C por 16 horas. EA (50 mL) foi adicionado à mistura reacional e a camada orgânica foi lavada com água, seca sobre MgSO4 e evaporou até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel para dar o produto desejado 5-carboxilato 2-(3-bromo-2-metil-fenil)-7-iodo-1H- benzimidazol de metila (3,2g) como um sólido amarelo.
[245] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(3-bromo-2-metilfenil)-7-iodo-1H- benzo[d]imidazol-5-carboxílico:
a uma solução do composto 295-3 (2g) em MeOH (20 mL) foi adicionada a solução de NaOH (849,10mg) em H2O (6 mL). A mistura reacional foi agitada a 50°C durante a noite. A mistura foi concentrada. H2O (10 mL) foi adicionado à mistura e o pH ajustado para 5 com 2N HCl. O precipitado foi filtrado e a torta de filtro foi lavada com H2O. O produto foi seco em um forno a vácuo (45°C, 3 horas) para produzir ácido 2-(3-bromo-2-metil-fenil)-7-iodo-1H-benzimidazol-5- carboxílico (1,8 g) composto do título como um sólido esbranquiçado.
[246] Etapa 5: Preparação de metanol (2-(3-bromo-2-metilfenil)-7-iodo-1H- benzo [d] imidazol-5-il): complexo de borano-tetrahidrofurano (20mL) foi adicionado a uma solução do composto 295-4 (1,8 g) em THF (20mL) a -30°C. A mistura reacional foi então agitada a 60°C por 16 horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e foi adicionado 2N HCl (20 mL). Após 10 minutos, a mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel para dar o produto desejado metanol [2-(3-bromo-2-metil-fenil)-7-iodo-1H- benzimidazol-5-il] (1g) como um sólido branco .
[247] Etapa 6: Preparação de 2-(3-bromo-2-metilfenil)-5-(hidroximetil)-1H- benzo[d]imidazol-7-carbonitrila:
uma mistura do composto 295-5 (500mg), Zn(CN)2 (66,02mg) Pd(PPh3)4 (130,34mg) em DMF (10 mL) foi agitado a 90°C por 3 horas sob nitrogênio. A mistura reacional foi diluída com água (10 mL) e extraída com acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com NaCl aquoso, seca sobre MgSO4 e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel para dar o produto desejado 2-(3-bromo-2-metil-fenil)-6-(hidroximetil)-3H- benzimidazol-4-carbonitrila (150mg) como um óleo amarelo.
[248] Etapa 7: Preparação de 2-(3-bromo-2-metilfenil)-5-(clorometil)-1H- benzo[d]imidazol-7-carbonitrila: este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos como etapa 2 no exemplo 1, com o composto 295-6 substituindo o composto 1-1. A mistura foi concentrada para dar o composto do título.
[249] Etapa 8: Preparação de 2-(3-bromo-2-metilfenil)-5-(pirrolidin-1- ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-7-carbonitrila: este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos como a etapa 3 no exemplo 1, com o composto 295-7 substituindo o composto 1-2 e com pirrolidina substituindo (1S,2R)-2-aminociclopentan-1-ol. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel para dar o composto do título.
[250] Etapa 9: Preparação de L-prolinato ((2-(3'-(7-ciano-5-(pirrolidin-1- ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil) de metila:
este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos como etapa 1 no exemplo 1, com o composto 295-8 substituindo o composto a-6. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel para dar o composto do título.
[251] Etapa 10: Preparação de ((2-(3'-(7-ciano-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina: este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos na etapa 5 no exemplo 1, com o composto 295-9 substituindo o composto 1-4. O produto bruto foi purificado por pré-HPLC para dar o produto desejado Ácido (2S)-1-[[2-[3-[3-[7-ciano-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H- benzimidazol-2-il]-2-metil-fenil]-2-metil-fenil]-6-(difluorometóxi)-1,3- benzoxazol-5-il]metil]pirrolidina-2-carboxílico. LC-MS(m/z):717,3(M+H)+.
[252] Os compostos da tabela 7 foram preparados de uma maneira semelhante ao Exemplo 295 através de diferentes materiais de partida da reação e reagentes adequados. Tabela 7
Dados EX físicos Nome Químico Estrutura No. (MS) (M+H)+ ((2-(3'-(6,7-difluoro-5-(pirrolidin-1- ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)- 296 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- 728,3 (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(6-fluoro-5- (pirrolidin-1-ilmetil)-1H- 297 benzo[d]imidazol-2-il)-2,2'-dimetil- 710,3 [1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina ((2-(3'-(6,7-difluoro-1-metil-5- (pirrolidin-1-ilmetil)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)-2,2'-dimetil- 298 742,3 [1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina ((2-(3'-(6,7-difluoro-5-(pirrolidin-1- ilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)-2,2'-dimetil- 299 810,3 [1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina ((2-(3'-(4,5-difluoro-6-(pirrolidin-1- ilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H- 300 benzo[d]imidazol-2-il)-2,2'-dimetil- 810,3 [1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5-
Dados EX físicos Nome Químico Estrutura No. (MS) (M+H)+ il)metil)-L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'- (5-(pirrolidin-1-ilmetil)-7- 301 (trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol- 760,3 2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol- 5-il)metil)-L-prolina; ((2-(2'-cloro-3'-(5-(((2- hidroxietil)amino)metil)picolinamido)- 302 2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- 706,2 (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'- (5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2- 303 a]pirazina-2-carboxamido)-[1,1'- 657,3 bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)- L-prolina EXEMPLO 304 SÍNTESE DO COMPOSTO 304
[253] ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(4-metil-5-(pirrolidin-1- ilmetil)oxazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina: Composto 304 Etapa-1: 5-carboxilato2-bromo-4-metil-oxazol de metila:
nitrito de terc-butila (2,24g) foi adicionado a uma suspensão de 5- carboxilato 2-amino-4-metil-oxazol de metila (1,7g) CuBr2 (7,28g) em acetonitrila (20 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com NaCl aquoso, seca sobre MgSO4 e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel para dar o produto desejado 5-carboxilato 2-bromo-4-metil-oxazol de metila (800mg) como um sólido branco.
[254] Etapa 2: Preparação de 5-carboxilato 2- (3-bromo-2-metil-fenil) -4- metil-oxazol de metila: este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes como descrito na etapa 1 no exemplo 1. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel para dar o composto do título.
[255] Etapa 3: Preparação de metanol [2-(3-bromo-2-metil-fenil)-4-metil- oxazol-5-il]: este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos como etapa 5 no exemplo A, com o composto 304-2 substituindo o composto a-4. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel para obter o composto do título.
[256] Etapa 4: Preparação de 2-(3-bromo-2-metil-fenil)-5-(clorometil)-4- metil-oxazol: este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos como etapa 2 no exemplo 1, com o composto 304-3 substituindo o composto 1-1. A mistura foi concentrada para dar o composto do título.
[257] Etapa 5: Preparação de 2-(3-bromo-2-metil-fenil)-4-metil-5- (pirrolidin-1-ilmetil)oxazol: este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos como a etapa 3 no exemplo 1, com o composto 304-4 substituindo o composto 1-2 e com pirrolidina substituindo (1S, 2R)-2-aminociclopentan-1-ol. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel para obter o composto do título.
[258] Etapa 6: Preparação de 2-carboxilato (2S)-1-[[6-(difluorometóxi)-2-[2- metil-3-[2-metil-3-[4-metil-5-(pirrolidin-1-ilmetil)oxazol-2-il]fenil]fenil]-1,3- benzoxazol-5-il]metil]pirrolidina de metila: este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos como etapa 1 no exemplo 1, com o composto 304-5 substituindo o composto a-6. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel para obter o composto do título.
[259] Etapa 7: Preparação de ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(4- metil-5-(pirrolidin-1-ilmetil)oxazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina: este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos como etapa 5 no exemplo 1, com o composto 304-6 substituindo o composto 1-4. O produto bruto foi purificado por pré-HPLC para dar o composto do título. LC-MS(m/z):657,3(M+H)+. EXEMPLO 305 SÍNTESE DO COMPOSTO 305
[260] ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(6-(pirrolidin-1-ilmetil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina: Composto 305
[261] Etapa 1: Preparação de carbamato N-[[5-hidroximetil)-2-piridil] de etila:
a uma solução de (6-aminopiridin-3-il) metanol (5g) em 1,4-dioxano (25mL) foi adicionado carbamato N-(tioxometileno) de etila (7,92g). A mistura reacional foi agitada a 50°C por 3 horas. A mistura foi concentrada para obter um resíduo. O resíduo foi usado diretamente na etapa seguinte.
[262] Etapa 2: Preparação de metanol (2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-6-il): cloridrato de hidroxilamina (5,13g) foi adicionado a uma solução do composto 305-1 (9,5g) em metanol (15 mL)/etanol (15 mL), seguido por N,N- diisopropiletilamina (9,62g). A mistura reacional foi então agitada a 50°C por 3 horas. O produto bruto foi resfriado e o precipitado foi filtrado para dar o produto desejado (5,0g) como óleo verde.
[263] Etapa 3: Preparação de metanol (2-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-6-il): adicionou-se nitrito de terc-butila (5,6g) a uma suspensão do composto 305-2 (5g) e brometo de cobre (II) (1,22g) em acetonitrila (50 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1h. A mistura reacional foi diluída com DCM e lavada com água. A fase orgânica foi seca, filtrada e concentrada até quase secar. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel para dar o produto desejado (3,2g) como um sólido branco.
[264] Etapa 4: Preparação de metanol [2-(3-bromo-2-metil-fenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]:
este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes como descrito na etapa 1 no exemplo 1. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel para dar o composto do título.
[265] Etapa 5: Preparação de 2-(3-bromo-2-metil-fenil)-6-(clorometil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina: este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos como etapa 2 no exemplo 1, com o composto 305-4 substituindo o composto 1-1. O produto bruto foi usado diretamente na próxima etapa. Etapa 6: Preparação de 2-(3-bromo-2-metil-fenil)-6-(pirrolidin-1-ilmetil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina: este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos como a etapa 3 no exemplo 1, com o composto 305-5 substituindo o composto 1-2 e com pirrolidina substituindo (1S,2R)-2-aminociclopentan-1-ol. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel para obter o composto do título.
[266] Etapa 7: Preparação de 2-carboxilato (2S)-1-[[6-(difluorometóxi)-2-[2- metil-3-[2-metil-3-[6-(pirrolidin-1-ilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il]fenil]fenil]-1,3-benzoxazol-5-il]metil]pirrolidina de metila:
este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos como etapa 1 no exemplo 1, com o composto 305-6 substituindo o composto a-6. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel para obter o composto do título.
[267] Etapa 8: Preparação de ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(6- (pirrolidin-1-ilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina: este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos como etapa 5 no exemplo 1, com o composto 305-7 substituindo o composto 1-4. O produto bruto foi purificado por pré-HPLC para dar o composto do título. LC-MS(m/z):693,3(M+H)+. EXEMPLO 306 SÍNTESE DO COMPOSTO 306
[268] ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1- il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina: Composto 306
[269] Etapa 1: Preparação de 1-(3-bromo-2-metil-fenil)-4-pirrolidin-1-il-
piperidina: uma mistura de 1,3-dibromo-2-metil-benzeno (1g), 4-pirrolidin-1- ilpiperidina (617,18mg), Cs2CO3 (3,91g), Pd2(dba)3 (366,10mg) e xantfos (462,53mg) em tolueno (20 mL) foi agitado a 100°C durante a noite sob nitrogênio. A mistura foi concentrada para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel para dar o produto desejado 1-(3- bromo-2-metil-fenil)-4-pirrolidin-1-il-piperidina (450mg) como um óleo vermelho.
[270] Etapa 2: Preparação de 2-carboxilato (2S)-1-[[6-(difluorometóxi)-2-[2- metil-3-[2-metil-3-(4-pirrolidin-1-il-1-piperidil)fenil]fenil]-1,3-benzoxazol-5- il]metil]pirrolidina de metila: este composto foi preparado usando um procedimento semelhante aos descritos como etapa 1 no exemplo 1 com o composto 306-1 substituindo o composto a-6. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel para obter o composto do título.
[271] Etapa 3: Preparação de ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(4- (pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina:
este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos como etapa 5 no exemplo 1, com o composto 306-2 substituindo o composto 1-4. O produto bruto foi purificado por pré-HPLC para dar o composto do título. LC-MS (m/z):645,3(M+H) +.
[272] Os compostos da tabela 8 foram preparados de uma maneira semelhante aos Exemplos 304-306 através de diferentes materiais de partida da reação e reagentes adequados. Tabela 8 Dados EX físicos Nome Químico Estrutura No. (MS) (M+H)+ ((6- (difluorometóxi)-2-(3'-(4- (((1- (hidroximetil)ciclopropil)metil 307 )amino) piperidin-1-il)-2,2'- 675,3 dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina ((6-(difluorometóxi)-2-(3'-(4- ((3,3-dimetilazetidin-1- il)metil)piperidin-1-il)-2,2'- 308 673,4 dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina
Dados EX físicos Nome Químico Estrutura No. (MS) (M+H)+ ((6-(difluorometóxi)-2-(2,2'- dimetil-3'-(4-(pirrolidin-1- 309 ilmetil)piperidin-1-il)-[1,1'- 659,3 bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina
[273] Os dados de 1H NMR dos compostos 34, 61, 85, 88, 93, 113, 127, 130, 131, 135, 142 e 146 são os seguintes:
[274] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,24 (s, 1H), 8,17 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,64 - 7,51 (m, 2H), 7,49 - 7,20 (m, 4H), 4,52 ( s, 2H), 4,38 - 4,12 (m, 2H), 3,94 - 3,84 (m, 4H), 3,26 - 2,86 (m, 3H), 2,45 (s, 6H), 2,37-1,71 (m, 4H), 1,31 ( d, J = 43,4 Hz, 6H). (Composto 34).
[275] 1H NMR (500 MHz, clorofórmio-d) δ 8,30 - 8,03 (m, 4H), 7,66 - 7,54 (m, 2H), 7,49 - 7,41 (m, 2H), 7,40 - 7,35 (m, 2H), 7,10 - 6,77 (m, 2H), 4,86 - 4,18 (m, 5H), 3,94 - 3,57 (m, 3H), 3,43 - 3,25 (m, 2H), 2,71 - 2,55 (m, 2H), 2,48 (d, J = 3,7 Hz, 6H), 2,37-1,58 (m, 6H), 1,27-1,08 (m, 3H). (Composto 61).
[276] 1H NMR (500 MHz, clorofórmio-d) δ 8,13 (dd, J = 7,8, 6,1 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 17,9 Hz, 2H), 7,48 - 7,42 (m, 2H), 7,37 - 7,34 (m, 2H), 6,83 (t, J = 71,9 Hz, 1H), 6,80 (t, J = 71,9 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 25,2 Hz, 4H), 3,70 (s, 4H), 3,42 (dd, J = 10,6, 4,4 Hz, 1H), 3,21 (q, J = 8,3 Hz, 2H), 3,09 (d, J = 22,7 Hz, 2H), 2,46 (d, J = 7,9 Hz, 6H), 2,34 - 2,22 (m, 2H), 1,35 (s, 6H). (Composto 85).
[277] 1H NMR (500 MHz, clorofórmio-d) δ 8,36 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 8,17 - 8,07 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,46 (dt, J = 12,7, 7,7 Hz, 2H), 7,42 - 7,34 (m, 2H), 6,93 (t, J = 72,1 Hz, 1H), 4,78 - 4,62 (m, 2H), 4,52 (t, J =
12,8 Hz, 2H), 4,21 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,87 - 3,58 (m, 3H), 3,21-3,00 (m, 2H), 2,75 - 2,53 (m, 3H), 2,47 (d, J = 15,4 Hz, 6H), 2,39-2,23 (m, 2H), 2,16 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 1,78 (d, J = 62,1 Hz, 1H), 1,21-1,10 (m, 3H). (Composto 88).
[278] 1H NMR (500 MHz, clorofórmio-d) δ 8,18 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,93 - 7,76 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,49 - 7,26 (m, 5H), 6,76 (t, J = 72,9 Hz, 1H), 4,29 - 3,39 (m, 6H), 3,23 - 2,91 (m, 6H), 2,38-2,47 (d, J = 25,5 Hz, 6H), 2,09 - 1,60 (m, 3H), 1,23 ( s, 6H). (Composto 93).
[279] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,20 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 8,13 (ddd, J = 23,5, 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 7,61 - 7,49 (m, 2H), 7,45 (ddd, J = 13,6, 7,6, 1,5 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 71,9 Hz, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,44-3,22 (m, 5H), 3,11-2,99 (m, 2H), 2,57 (q, J = 8,5 Hz, 1H), 2,45 (d, J = 5,8 Hz, 6H), 2,19-2,06 (m, 1H), 1,93-1,64 (m, 4H), 1,22 (d, J = 7,5 Hz, 6H). (Composto 113).
[280] 1H NMR (500 MHz, clorofórmio-d) δ 8,24 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 8,17 - 8,07 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,48 (dt, J = 15,0, 7,7 Hz, 2H), 7,43 - 7,35 (m, 2H), 6,94 (t, J = 71,9 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,71 - 3,60 (m, 1H), 3,15 (q, J = 9,9 Hz, 1H), 2,76 (s, 4H), 2,47 (s, 6H), 2,33-2,24 (m, 1H), 2,15-2,06 (m, 1H), 2,06-1,97 (m, 2H), 1,91 ( q, J = 3,5, 3,0 Hz, 4H). (Composto 127).
[281] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,88 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,63 - 7,51 (m, 2H), 7,48 (dd, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 73,7 Hz, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,79-3,68 (m, 2H), 3,38-3,31 (m, 1H), 3,09-3,03 (m, 1H), 2,74- 2,48 (m, 5H), 2,44 (d, J = 2,9 Hz, 6H), 2,26 - 1,68 (m, 6H), 1,36-1,20 (m, 1H), 0,99 (d, J = 6,7 Hz, 3H). (Composto 130).
[282] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,21 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,63 -
7,51 (m, 2H), 7,48 (dd, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 73,7 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,92 - 3,86 (m, 2H), 3,38 - 3,31 (m, 1H), 3,11 - 3,05 (m, 1H), 2,83 - 2,51 (m, 5H), 2,44 (d, J = 4,1 Hz, 6H), 2,31-1,70 (m, 6H), 1,46-1,14 (m, 1H), 1,00 (d, J = 6,3 Hz, 3H). (Composto 131).
[283] 1H NMR (500 MHz, clorofórmio-d) δ 8,25 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,48 (dt, J = 15,2, 7,7 Hz, 2H), 7,42 - 7,34 (m, 2H), 6,93 (t, J = 71,9 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 3,94 - 3,35 (m, 5H), 3,17 - 2,82 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,47 - 2,29 (m, 2H), 2,16 - 1,46 (m, 10H). (Composto 135).
[284] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 - 8,30 (m, 1H), 8,23 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 8,18 (dt, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,61 (dt, J = 13,6, 7,7 Hz, 2H), 7,57 - 7,45 (m, 2H), 7,40 (t, J = 73,2 Hz, 1H), 4,62 - 4,25 (m, 4H), 3,58 - 3,07 (m, 5H), 2,52 - 2,50 (m, 1H), 2,49 - 2,48 (m, 4H), 2,45 (d, J = 5,5 Hz, 6H), 2,26 - 1,80 (m, 4H). (Composto 142).
[285] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (s, 1H), 8,23 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,13 - 8,07 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,60 (dt, J = 14,9, 7,7 Hz, 2H), 7,56 - 7,44 (m, 2H), 7,32 (t, J = 73,2 Hz, 1H), 4,56 - 4,01 (m, 7H), 3,50 (s, 2H), 3,45 - 3,12 (m, 2H), 2,56 (s, 2H), 2,50 - 2,48 (m, 2H), 2,45 ( d, J = 5,5 Hz, 6H), 2,43 - 2,33 (m, 1H) 2,08 - 1,79 (m, 3H). (Composto 146).
EXEMPLOS PARA COMPARAÇÃO
[286] Preparar o seguinte exemplo de comparação (como mostrado na Tabela 9) essencialmente como descrito para o Exemplo 7 em WO2018119266. Tabela 9 Com. EX. Nome Químico Estrutura No.
Ácido (2S,2'S)-1,1'-(((2,2'-dimetil- 1 [1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(6-
(cianometóxi)benzo[d]oxazol-2,5- diil))bis(metileno))bis(piperidina-2- carboxílico) ENSAIO DE LIGAÇÃO PD-1/PD-L1 (ALPHASCREEN)
[287] Os ensaios foram conduzidos em uma placa de poliestireno preto padrão de 384 poços com um volume final de 20 μL. Os inibidores foram primeiro diluídos em série em DMSO e, em seguida, adicionados aos poços da placa antes da adição de outros componentes reacionais. A concentração final de DMSO no ensaio foi de 1%. Adicionar 100 nL/poço de composto à placa reacional 384 (6008280, PerkinElmer) com Echo e centrifugar a 1000rpm por 1 minuto. Adicionar 5 μL/poço 4 X soluções PD-L1 à placa de reação 384, centrifugar a 1000rpm por 1 minuto e adicionar 5 μL/poço 4 X soluções PD-1, centrifugar a 1000rpm por 1 minuto e incubar a 25°C por 15 minutos. As concentrações dos compostos foram 300, 100, 33,33, 11,11, 3,70, 1,23, 0,41, 0,137, 0,046, 0,015, 0 nM, respectivamente. Adicionar 10 μL/poço de esferas de receptor 2X Anti-6xHis AlphaLISA e solução de esferas de Doador de Estreptavidina (PerkinElmer- AL356F) à placa reacional 384 acima, centrifugar a 1000rpm por 1 minuto e incubar a 25°C no escuro por 120 minutos. Leia o valor do sinal AlphaLISA usando o Leitor Envision. A determinação de IC50 foi realizada ajustando a curva de atividade de controle percentual versus o log da concentração do inibidor usando o programa GraphPad Prism 8.0.
[288] Os compostos da presente invenção, como exemplificado nos Exemplos, mostraram valores de IC50 nas seguintes faixas: “*” Significa “0,1nM <IC50≤5nM”; “**” significa “5nM <IC50≤50nM ”; “***” significa “IC50>50nM ”.
[289] Os dados obtidos para os compostos de exemplo usando o ensaio de ligação PD-1/PD-L1 (Alphascreen) descritos acima são fornecidos na Tabela 10.
Tabela 10 EX No.
IC50(nM) EX No.
IC50(nM) EX Nº.
IC50(nM) EX No.
IC50(nM) 1 0,89 80 ** 159 * 238 2,3 2 0,2 81 ** 160 * 239 0,99 3 89 82 * 161 * 240 ** 4 1,4 83 ** 162 ** 241 ** 5 0,4 84 * 163 ** 242 * 6 4,3 85 * 164 ** 243 2,5 7 0,61 86 11 165 * 244 2 8 0,75 87 * 166 ** 245 3,8 9 18 88 * 167 ** 246 1,8 10 19 89 * 168 * 247 5,2 11 33 90 0,88 169 * 248 ** 12 1,1 91 * 170 ** 249 ** 13 26 92 * 171 * 250 * 14 1,2 93 * 172 0,3 251 ** 15 0,5 94 1,9 173 0,93 252 * 16 1,1 95 1,4 174 21 253 4,7 17 1,2 96 0,6 175 3,4 254 16 18 164 97 * 176 0,9 255 2,3 19 1,3 98 * 177 0,94 256 *** 20 1,6 99 0,82 178 3,9 257 4,4 21 0,59 100 * 179 * 258 ** 22 25 101 2,2 180 * 259 * 23 7,7 102 18 181 * 260 ** 24 0,98 103 0,13 182 * 261 * 25 0,3 104 0,19 183 ** 262 ** 26 * 105 * 184 2,3 263 0,98 27 0,66 106 * 185 * 264 * 28 3,2 107 * 186 * 265 0,73
EX No.
IC50(nM) EX No.
IC50(nM) EX Nº.
IC50(nM) EX No.
IC50(nM) 29 1,2 108 * 187 * 266 ** 30 * 109 1,6 188 * 267 ** 31 0,5 110 * 189 * 268 * 32 3,8 111 * 190 0,2 269 ** 33 1,5 112 * 191 ** 270 ** 34 1,3 113 0,5 192 ** 271 * 35 0,91 114 1 193 ** 272 1,9 36 1,1 115 * 194 ** 273 ** 37 * 116 * 195 ** 274 * 38 * 117 * 196 ** 275 ** 39 2,4 118 78 197 ** 276 * 40 * 119 1,9 198 *** 277 * 41 ** 120 1,1 199 ** 278 * 42 * 121 0,6 200 ** 279 * 43 ** 122 * 201 *** 280 5,7 44 1,1 123 * 202 0,37 281 1,3 45 * 124 * 203 12 282 ** 46 ** 125 * 204 * 283 ** 47 * 126 * 205 * 284 ** 48 * 127 3,1 206 1,4 285 * 49 * 128 0,14 207 ** 286 * 50 * 129 1,7 208 114 287 * 51 * 130 * 209 1,4 288 1,5 52 * 131 2,3 210 * 289 0,66 53 * 132 2 211 * 290 * 54 6,3 133 * 212 8,4 291 * 55 0,57 134 * 213 ** 292 ** 56 0,83 135 * 214 *** 293 11 57 1,2 136 * 215 2,8 294 * 58 0,79 137 * 216 * 295 **
EX No. IC50(nM) EX No. IC50(nM) EX Nº. IC50(nM) EX No. IC50(nM) 59 2,5 138 * 217 0,67 296 12 60 * 139 * 218 * 297 26 61 1,6 140 * 219 * 298 ** 62 2,6 141 * 220 * 299 *** 63 5,7 142 * 221 * 300 *** 64 1,8 143 * 222 * 301 ** 65 1,3 144 * 223 * 302 0,29 66 1,8 145 * 224 * 303 1,6 67 6,7 146 * 225 2 304 27 68 2,4 147 * 226 4,7 305 0,87 69 0,49 148 ** 227 4,1 306 1,5 70 3,3 149 * 228 4,3 307 * 71 0,37 150 * 229 6,9 308 * 72 0,98 151 * 230 1,5 309 * 73 0,42 152 * 231 78 310 * 74 1,1 153 * 232 7,8 311 * 75 10 154 ** 233 41 312 * 76 32 155 * 234 0,52 313 * 77 1,2 156 * 235 1,8 314 8 78 * 157 * 236 290 315 * 79 * 158 * 237 2,7 316 **
ENSAIO FARMACOCINÉTICO
[290] Camundongos fêmeas C57 adultos receberam uma dose única dos compostos de teste com 10% de DMSO, 10% de Kolliphor@HS 15 e solução salina a 80% como excipientes, os camundongos (n=9) receberam administração oral (administração intragástrica) com os compostos numa dose de 100mg/kg. Hora da coleta de sangue: 15 min, 30 min, 1h, h, 4h, 7h, 24h. Aproximadamente 0,1 mL de sangue total foi coletado do plexo venoso retro-orbital de 3 camundongos em cada ponto de tempo e colocado em tubos que continham K2-EDTA como um anticoagulante. Todo o sangue foi centrifugado a 4°C e 4000rpm por 10 min. O plasma foi transferido para tubos de centrifugação e armazenado a -20°C até ser analisado. As concentrações dos compostos de teste nas amostras de plasma foram analisadas com cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas (LC-MS/MS). Os dados de concentração plasmática-tempo de animais individuais foram analisados usando o Microsoft Excel 2010. O modelo não compartimental foi introduzido na análise de concentração. Os parâmetros farmacocinéticos dos compostos de teste foram calculados usando o programa WinNonlin (versão 4.1; Pharsight). Os dados são mostrados na Tabela 11.
[291] Camundongos fêmeas C57 adultos receberam uma dose única dos compostos de teste com 15% de DMSO, 10% de Kolliphor@HS 15 e solução salina a 75% como excipientes, os camundongos (n=3) receberam administração oral (administração intragástrica) com os compostos numa dose de 5mg/kg. Hora da coleta de sangue: 30 min, 2h, 4h. aproximadamente 0,1 mL de sangue total foi coletado do plexo venoso retro-orbital e colocado em tubos que continham K2- EDTA como um anticoagulante. Todo o sangue foi centrifugado a 4°C e 4000rpm por 10 min. O plasma foi transferido para tubos de centrifugação e armazenado a -20°C até ser analisado. As concentrações dos compostos de teste nas amostras de plasma foram analisadas com cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas (LC-MS/MS). Os dados de concentração plasmática- tempo de animais individuais foram analisados usando o Microsoft Excel 2010. Os dados são mostrados na Tabela 12. Tabela 11 Dose Cmax AUC EX No. T1/2(hr) Tmax(hr) (mg/kg) (ng/mL) (hr*ng/mL) Com. EX. 100 1,94 1 76 196 No.1
Dose Cmax AUC EX No.
T1/2(hr) Tmax(hr) (mg/kg) (ng/mL) (hr*ng/mL) 2 100 3,30 0,5 218 271 3 100 0,39 1 374 461 5 100 5,07 4 2597 25686 8 100 3,97 4 974 8243 12 100 7,97 2 1383 14536 14 100 6,20 1 589 3453 15 100 9,83 1 931 5711 16 100 4,80 4 1473 20947 95 100 6,48 4 2033 22866 98 100 4,47 1 1007 8699 28 100 2,79 1 1283 5805 29 100 4,67 1 3720 42711 108 100 21,7 1 713 10139 31 100 9,81 1 1003 6605 33 100 11,00 4 727 8915 34 100 6,99 4 4257 56146 36 100 8,26 1 1667 21381 61 100 5,37 4 8653 117700 62 100 9,69 4 4280 46470 63 100 5,80 1 2923 43669 64 100 7,20 7 4317 61468 65 10,74 4 2457 40371 100 100 10,5 4 18900 235468 171 100 3,66 1 965 3474 175 100 3,63 2 1627 19943 314 100 5,43 2 6353 28971 190 100 3,57 1 1280 8572 243 100 6,93 1 4887 67353 244 100 7,01 2 5737 78121
Dose Cmax AUC EX No.
T1/2(hr) Tmax(hr) (mg/kg) (ng/mL) (hr*ng/mL) 88 100 N/D 24 117333 2024036 74 100 8,20 4 4463 59508 93 100 N/D 4 9217 162649 103 100 23,40 4 5587 96382
Tabela 12 Dose Concentração (ng/mL) EX No. (mg/kg) 0,5h 2h 4h Com.
EX.
No. 1 5,0 N/D N/D N/D 5 5,0 43,9 55,7 61,2 10 5,0 80,9 221 214 13 5,0 79,3 241 301 18 5,0 303 642 626 22 5,0 68,6 155 81,1 23 5,0 46,2 148 94,7 34 5,0 46,8 136 154 56 5,0 19,9 192 155 57 5,0 27,1 149 90,0 66 5,0 N/D 137 111 67 5,0 143 418 462 70 5,0 36,4 151 158 72 5,0 42,6 140 132 80 5,0 247 299 167 81 5,0 115 468 383 85 5,0 75,9 146 135 89 5,0 21,3 124 109 101 5,0 178 640 579 102 5,0 85,9 282 292 103 5,0 48,9 185 135
Dose Concentração (ng/mL) EX No. (mg/kg) 0,5h 2h 4h 114 5,0 65,6 237 152 117 5,0 121 319 243 127 5,0 61,3 253 216 131 5,0 108 301 470 136 5,0 673 736 545 142 5,0 211 243 171 144 5,0 243 386 222 162 5,0 277 670 441 164 5,0 294 877 853 165 5,0 376 404 219 191 5,0 520 1167 1333 192 5,0 469 440 268 195 5,0 256 255 125 197 5,0 527 741 369 198 5,0 674 1440 1097 201 5,0 428 792 527 203 5,0 819 1026 833 204 5,0 740 872 820 205 5,0 1002 1437 1420 209 5,0 21,4 54,9 19,2 227 5,0 36,9 149 114 231 5,0 36,9 160 156 233 5,0 143 322 296 237 5,0 58,5 178 186 241 5,0 102 234 294 242 5,0 90,4 223 202 245 5,0 101 237 191 246 5,0 87,2 261 285 248 5,0 89,0 271 369
Dose Concentração (ng/mL) EX No. (mg/kg) 0,5h 2h 4h 252 5,0 694 2873 4153 253 5,0 42,3 199 181 272 5,0 66,1 198 141 276 5,0 131 291 238 280 5,0 33,6 171 113 283 5,0 522 1173 965 285 5,0 39,1 80,0 41,8 286 5,0 20,5 73,8 52,2 288 5,0 8,36 25,4 9,68 293 5,0 6,68 10,8 3,57 294 5,0 80,4 193 186 299 5,0 27,9 212 89,2 304 5,0 131 150 74,2 317 5,0 20,6 88,5 44,3 NA = não aplicável
[292] Como mostrado na Tabela 11 e Tabela 12, podemos ver que os compostos exemplificados da presente invenção exibem propriedades farmacocinéticas inesperadamente melhores do que os compostos conhecidos, Com. EX. No.1.
ENSAIO NFAT
[293] O bioensaio de bloqueio PD-1/PD-L1 contém duas células: células efetoras PD-1, que são as células T Jurkat que expressam hPD-1 e genes repórter de luciferase; Células PD-L1 aAPC/CHO-K1, que são as células CHO-K1 que expressam hPD-L1 e ativam proteínas de superfície celular de TCR. O anticorpo ou composto de molécula pequena é incubado com essas duas células por um período de tempo, e a quantidade do produto é detectada usando reagente Bio- Glo Luciferase e método de quimioluminescência para refletir a influência do anticorpo ou composto de molécula pequena em Interação PD-1/ PD-L1.
[294] Tampão de ensaio: 49,5 mL RPMI-1640; 0,5 mL FBS;
[295] Meio celular: 36 mL de Hams F-12; 4 mL FBS. Processo reacional:
[296] 1) Ressuscitar as células PD-L1 aAPC/CHO-K1 no primeiro dia e as células foram suspensas e contadas com meio de recuperação celular. As células foram diluídas para 2,65 * 105/mL com meio celular. Células sementes em densidade de 6000 células/poço de placas de 384 poços, incubada por 16-24h;
[297] 2) Diluir o composto para 5mM com DMSO. A solução a 5mM foi usada como a primeira concentração, e uma diluição de gradiente de 3 vezes foi realizada, com um total de 9 gradientes de concentração, e a 10ª concentração foi usada como o controle de DMSO;
[298] 3) O anticorpo de controle positivo atezolizumabe foi diluído para 4 μg/mL com tampão de ensaio. 4 μg/mL foi usada como a primeira concentração, e uma diluição de gradiente de 2,5 vezes foi realizada, com um total de 9 gradientes de concentração, e a 10ª concentração foi usada como o controle de tampão;
[299] 4) Aspirar o meio da placa de 384 poços. Adicionar 10 μL/poço de composto à placa de 384 poços e incubar por 2 horas;
[300] 5) Ressuscitar as células efetoras PD-1 e as células foram suspensas e contadas com meio de recuperação celular. As células foram diluídas para 8,75 * 105/mL com meio celular. Células sementes em densidade de 8000 células/poço de placas de 384 poços da etapa 4, incubada por 17h;
[301] 6) Adicionar 20 μL/poço de reagente de luciferase Bio-Glo à placa de reação 384 da etapa 5 e incubar a 25°C por 5-30 minutos.
[302] 7) Ler o valor RLU (unidade de luminescência relativa) usando o leitor de placas múltiplas Envision. Os dados experimentais foram plotados usando a concentração do composto como valor de X e RLU como valor de Y.
[303] Os resultados são expressos como valor EC50 que é fornecido na Tabela 13. Tabela 13 EX No. EC50(nM) 5 317 103 254 317 4697 318 3225

Claims (32)

REIVINDICAÇÕES
1. Um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, quelato, complexo não covalente ou solvato do mesmo, Fórmula (I) Em que, R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, CN, C1-6 alquila, ou C1-4 haloalquila; Q é uma ligação, -NH- ou -(CH2)m-O-; Anel A é C5-6 arila, C5-6 heteroarila, C4-6 cicloalquila ou C4-6 heterocicloalquila, em que C5-6 heteroarila e C4-6 heterocicloalquila opcionalmente compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, S ou O; ou Anel A é C8-10 anel bicíclico fundido; R3 é H, halogênio, - (CH2)s-NR4R5, C1-4 alquila, C1-4 alcoxila, hidroxila, oxo, CN, (CH2)q-CONR4R5, -COR4, -NR4R5, -NR4C(=O)NR4R5, -NR4C(=NR4)NR4R5, -S(O)2R4, - S(O)2NR4R5, -S(O)R4, -S(O)NR4R5, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C 5-6 arila, C5-6 heteroarila, C3-6 cicloalquila ou C3-6 heterocicloalquila, em que a C5-6 heteroarila e C3-6 heterocicloalquila opcionalmente compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, S ou O; a C1-4 alquila, C1-4 alcoxila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C 5-6 arila, C5-6 heteroarila, C3-6 cicloalquila e C3-6 heterocicloalquila opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados de substituintes de R6;
R4 e R5 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, C1-4 alquila, ou C3-6 cicloalquila, C3-6 heterociclila, o C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, ou C3- 6 heterociclila opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados de substituintes de R6; ou R4 e R5 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heterocíclico de 4-10 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de substituintes de R6; R6 é H, halogênio, hidroxila, oxo, CN, -(CH2)k -NR7R8, -COR7, -NR7R8, - NR7C(=O)NR7R8, -NR7C(=NR7)NR7R8, -S(O)2R7, -S(O)2NR7R8, -S(O)R7, -S(O)NR7R8, ou R6 é selecionado a partir de C1-4 alquila substituída ou não substituída, C1-4 alcoxila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C 5-6 arila, C 5-6 heteroarila, C3-10 anel heterocíclico, em que C5-6 heteroarila e C3-10 anel heterocíclico opcionalmente compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, S ou O; R7 e R8 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, halogênio, hidroxila, oxo, CN, -S(O)2- C1-4 alquila, -NH2, -NH-C1-4 alquila, -(CH2)- N(C1-4 alquila)2 ou R7 e R8 são, cada um, independentemente selecionados a partir de C1-4 alquila substituída ou não substituída, C1-4 alcoxila, C2-6 alquenila, C2- 6 alquinila, C1-6 haloalquila, C5-6 arila, C5-6 heteroarila, C3-6 cicloalquila, C3-6 heterocicloalquila; em que a C5-6 heteroarila e C3-6 heterocicloalquila opcionalmente compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, S ou O; m, n, q, k e s são, cada um, independentemente selecionados a partir de 0, 1, 2, 3 ou 4.
2. O composto da reivindicação 1, ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, quelato, complexo não covalente ou solvato do mesmo, em que,
R3 é H, halogênio, -(CH2)s-NR4R5, C1-4 alquila, C1-4 alcoxila, hidroxila, oxo, CN, (CH2)q-CONR4R5, -NR4R5, -NR4C(=NR4)NR4R5, -S(O)2R4, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila ou C3-6 heterocicloalquila, em que C3-6 heterocicloalquila opcionalmente compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, S ou O; o C1-4 alquila, C1-4 alcoxila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila e C3-6 heterocicloalquila opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados de substituintes de R6.
3. O composto da reivindicação 1, ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, quelato, complexo não covalente ou solvato do mesmo, em que, R3 é H, halogênio, -(CH2)s-NR4R5, -CN, -S(O)2R4, C1-4 alquila, C1-4 alcoxila, o - (CH2)s-NR4R5, C1-4 alquila, C1-4 alcoxila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de substituintes de R6.
4. O composto de qualquer uma das reivindicações 1-3, ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, quelato, complexo não covalente ou solvato do mesmo, em que, R6 é H, halogênio, hidroxila, oxo, CN, -(CH2)k -NR7R8, -COR7, -NR7R8, - NR7C(=O)NR7R8, -S(O)2R7 ou R6 é selecionado a partir de C1-4 alquila substituída ou não substituída, C1-4 alcoxila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C 5-6 arila, C 5-6 heteroarila, C3-10 anel heterocíclico, em que C 5-6 heteroarila e C3-10 anel heterocíclico opcionalmente compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir de N, S ou O.
5. O composto de qualquer uma das reivindicações 1-3, ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, quelato, complexo não covalente ou solvato do mesmo, em que, R6 é H, halogênio, hidroxila, oxo, CN, -(CH2) -N-(C1-4 alquila)2, -(CH2)-NH2, -
N-(C1-4 alquila)2, -NH2, -CO-N-(C1-4 alquila)2, -CO-NH2, -S(O)2-C1-4 alquila, C1-4 alquila-OH, C1-4 alquila, C1-4 alcoxila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C 5-6 arila, C 5-6 heteroarila, C3-10 anel heterocíclico, em que C 5-6 heteroarila e C3- 10 anel heterocíclico opcionalmente compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir de N, S ou O.
6. O composto de qualquer uma das reivindicações 1-3, ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, quelato, complexo não covalente ou solvato do mesmo, em que, R6 é halogênio, oxo, -OH, -NH2, -N(CH3)2, -C1-4 alquila-OH, -C1-4 alquila-NH- CH3, -NH-C1-4 alquila, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcoxila, C5-6 arila, C5-6 heteroarila, C3-6 heterociclila, guanidina ou sulfona.
7. O composto da reivindicação 1, ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, quelato, complexo não covalente ou solvato do mesmo, em que, R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados a partir de halogênio, CN, -C1-6 alquila, ou -C1-4 haloalquila; Q é uma ligação, -NH- ou - (CH2)m-O-; anel A é C5-6 arila ou C5-6 anel heteroarila, em que C5-6 anel heteroarila opcionalmente compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, S ou O; ou anel A é C8-10 anel bicíclico fundido; R3 é H, halogênio, -(CH2)s-NR4R5, -C1-4 alquila, -C1-4 alcoxila, o - (CH2)s-NR4R5, -C1-4 alquila, -C1-4 alcoxila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, -C1-4 alquila, -C1-4 haloalquila, -C1-4 alcoxila, C5-6 heteroarila, C5-6 arila, carboxila, amino, hidroxila, guanidina ou sulfona; R4 e R5 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, -C1-4 alquila, ou C3-6 cicloalquila, C3-6 heterociclila, o -C1-4 alquila, ou C3-6 cicloalquila, C3- 6 heterociclila opcionalmente substituído com halogênio, -OH, N(CH3)2, -C1-4 alquila, -C1-4 haloalquila, -C3-6 heterociclila, -NH-C1-4 alquila ou sulfona; ou R4 e R5 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel heterocíclico de 4 a 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de -OH, -N (CH3)2, -NH2, oxo, halogênio, -C1-4 alquila, -C1-4 alcoxila, -C1-4 alquila-OH, -C1-4 alquila-NH-CH3, ou sulfona; m, n e s são, cada um, independentemente selecionados a partir de 0, 1, 2, 3 ou 4.
8. O composto de qualquer uma das reivindicações 1-7, ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, quelato, complexo não covalente ou solvato do mesmo, em que Q é selecionado a partir de ligação, -NH- ou -CH2-O-.
9. O composto de qualquer uma das reivindicações 1-8, ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, quelato, complexo não covalente ou solvato do mesmo, em que o anel A é selecionado a partir de , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ou .
10. O composto de qualquer uma das reivindicações 1-8, ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, quelato, complexo não covalente ou solvato do mesmo, em que o anel A é selecionado a partir de , , , , , , , , , , , , , , , ou .
11. O composto de qualquer uma das reivindicações 1-8, ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, quelato, complexo não covalente ou solvato do mesmo, em que o anel A é selecionado a partir de , , , , , , , , ou .
12. O composto de qualquer uma das reivindicações 1-7, ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, quelato, complexo não covalente ou solvato do mesmo, em que o composto tendo a Fórmula(II): Fórmula (II) ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, pró- fármaco, quelato, complexo não covalente ou solvato do mesmo, em que, anel B é C5-6 cicloalquila ou C5-6 heterocicloalquila.
13. O composto de qualquer uma das reivindicações 1-7, em que o composto tendo a Fórmula(III):
Fórmula (III) ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, pró- fármaco, quelato, complexo não covalente ou solvato do mesmo, em que, o anel C é fenila ou heteroarila, e a heteroarila compreendendo 1, 2 ou 3 N.
14. O composto de qualquer uma das reivindicações 1-7, em que o composto tendo a Fórmula(IV): Fórmula (IV) ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, pró- fármaco, quelato, complexo não covalente ou solvato do mesmo, em que, anel D é C5-6 arila, C5-6 heteroarila, ou C5-6 heterocicloalquila, e a C5-6 heteroarila e C5-6 heterocicloalquila opcionalmente compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir de N, S ou O.
15. O composto de qualquer uma das reivindicações 1-7, em que o composto tendo a Fórmula(V): Fórmula (V) ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, pró- fármaco, quelato, complexo não covalente ou solvato do mesmo.
16. O composto de qualquer uma das reivindicações 1-11, em que o composto tendo a Fórmula(VI):
Fórmula (VI) ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, pró- fármaco, quelato, complexo não covalente ou solvato do mesmo.
17. O composto de qualquer uma das reivindicações 1-16, ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, quelato, complexo não covalente ou solvato do mesmo, em que R1 é selecionado a partir de F, Cl, -CH3, -CN ou -O-CH3.
18. O composto de qualquer uma das reivindicações 1-17, ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, quelato, complexo não covalente ou solvato do mesmo, em que R1 é selecionado a partir de -CH3, F, ou -O-CH3.
19. O composto de qualquer uma das reivindicações 1-18, ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, quelato, complexo não covalente ou solvato do mesmo, em que R2 é selecionado a partir de -CH3, F, Cl, ou Br.
20. O composto de qualquer uma das reivindicações 1-19, ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, quelato, complexo não covalente ou solvato do mesmo, em que R2 é -CH3.
21. O composto de qualquer uma das reivindicações 1-20, ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, quelato, complexo não covalente ou solvato do mesmo, em que R3 é selecionado a partir de H, F, Cl, -CH3, -CF3, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH3, -CN, -NH2, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
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22. O composto de qualquer uma das reivindicações 1-21, ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, quelato, complexo não covalente ou solvato do mesmo, em que s é 1.
23. O composto de qualquer uma das reivindicações 1-21, ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, quelato, complexo não covalente ou solvato do mesmo, em que m é 1.
24. O composto da reivindicação 1, ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, quelato, complexo não covalente ou solvato do mesmo, em que o composto é: 1) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-((((1R,2S)-2- hidroxiciclopentil)(metil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'- bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 2) (2'S)-(((2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(6-(difluorometoxi) benzo[d]oxazol-2,5-diil))bis(metileno))di-L-prolina; 3) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-(metoxicarbonil) pirrolidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 4) ((2-(2'-ciano-3'-(6-(difluorometoxi)-5-((3,3-dimetilazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 5) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-(pirrolidin-1- ilmetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 6) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-(pirrolidin-1- ilmetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-fluoro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol- 5-il)metil)-L-prolina; 7) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-(((2-hidroxietil) amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol- 5-il)metil)-L-prolina; 8) ((2-(3'-(5-(azetidin-1-ilmetil)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-2-il)-
2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 9) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-((3-fluoroazetidin-1-il) metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 10) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-((3-fluoropirrolidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 11) ((2-(3'-(5-(((S)-2-carbamoilpirrolidin-1-il)metil)-6-(difluorometoxi) benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 12) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-(((S)-2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)metil) benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]- 3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 13) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5- (morfolinometil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 14) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-(3-hidroxipirrolidin-1-il) metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 15) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5- (metilamino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 16) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-(dimetilamino) metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 17) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-(((-2-
hidroxietil)(metil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 18) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-(((3R,4R)-3,4- difluoropirrolidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 19) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-(((((S)-5-oxopirrolidin- 2-il)metil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 20) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-(3-hidroxiazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 21) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5- (etilamino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 22) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-(((3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 23) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-(3,4-dimetilpiperazin- 1-il) metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 24) ((2-(3'-(5-(aminometil)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'- dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 25) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-((((1R,2S)-2- hidroxiciclopentil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 26) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-((((1R,2S)-2- hidroxiciclopentil)(metil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-
bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-D-prolina; 27) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-((((1S,2R)-2- hidroxiciclopentil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 28) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-(oxetan-3- ilamino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol- 5-il)metil)-L-prolina; 29) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-(((((R)-tetrahidrofuran- 2-il)metil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 30) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-((metil(((R)- tetrahidrofuran-2-il)metil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'- bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 31) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-(((S)3-4- (hidroximetil)azetidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]- 3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 32) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-(((2-metilsulfonil) etil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 33) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-((3(dimetilamino) azetidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 34) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-(3,3-dimetilazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 35) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-(((R)3-4- (hidroximetil)azetidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-
3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 36) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-(2-metilazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 37) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-((2-hidroxi-2- metilazetidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 38) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-(2-metilpirrolidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 39) ((2-(3'-(5-((6-oxa-1-azaspiro[3.3]heptan-1-il)metil)-6-(difluorometoxi) benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 40) ((2-(3'-(5-((2-amino-2-metilazetidin-1-il)metil)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 41) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-((3(metilsulfonil) azetidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 42) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-(((R) -2-etilazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 43) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-(3-metoxiazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 44) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-((3-hidroxi-3- metilazetidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-
il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 45) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-((3-(metilamino) metil)azetidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 46) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-((3-oxoazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 47) ((2-(3'-(5-((2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)metil)-6-(difluorometoxi) benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 48) ((2-(3'-(5-((2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-6-(difluorometoxi) benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 49) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5- ((hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil- [1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 50) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-((hexahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 51) ((2-(3'-(5-((2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)metil)-6-(difluorometoxi) benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 52) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-(((3-(propilamino) propil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 53) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-((metil(3- (propilamino)propil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-
3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 54) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-((2,2-dioxido-2-tia-6- azaspiro[3.3]heptan-6-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 55) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-((tetrahidro-1H- furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 56) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-(3-metilazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 57) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-((((1R,2R)-2- hidroxiciclopentil)(metil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'- bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 58) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-(((3-((2- hidroxietil)amino)propil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'- bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 59) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-(((2-dimetilamino) etil)(metil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 60) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-(2-metilazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 61) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-(3-metilpirrolidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 62) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-(2,2-dimetilpirrolidin- 1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-
il)metil)-L-prolina; 63) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-(((S)-2- (metoximetil)pirrolidin-1-il)metil) benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]- 3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 64) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-(((((S)-tetrahidrofuran- 2-il)metil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 65) ((2-(2'-ciano-3'-(6-(difluorometoxi)-5-(pirrolidin-1- ilmetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 66) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-(pirrolidin-1- ilmetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-D-prolina; 67) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-(3,3-dimetilpirrolidin- 1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 68) ((2-(3'-(5-((3-(dietilamino)azetidin-1-il)metil)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 69) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-((3-(2-hidroxipropan- 2-il)azetidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 70) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-((2,5-dihidro-1H-pirrol- 1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 71) ((2-(3'-(5-((2-azabiciclo[2.1.1]hexan-2-il)metil)-6-(difluorometoxi) benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-
(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 72) ((2-(3'-(5-(((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)metil)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 73) ((2-(3'-(5-((((3,3-difluoro-1-(hidroximetil)ciclobutil)metil)amino)metil)- 6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-2-il) -2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 74) ((2-(3'-(5-((5-azaspiro[2.3]hexan-5-il)metil)-6-(difluorometoxi) benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 75) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-((3-oxo-6- azabiciclo[3.2.1]octan-6-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]- 3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 76) ((2-(3'-(5-((1,1-difluoro-5-azaspiro[2.3]hexan-5-il)metil)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 77) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-((3-(hidroximetil)-3- metilpirrolidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 78) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-((3-(hidroximetil)-3- metilazetidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 79) ((2-(3'-(5-((3-ciano-3-metilazetidin-1-il)metil)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 80) ((2-(3'-(5-((3-cianoazetidin-1-il)metil)-6-(difluorometoxi) benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-
(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 81) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-((3-metilenazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 82) ((2-(3'-(5-((3-(cianometileno)azetidin-1-il)metil)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 83) ((2-(2,2'-diciano-3'-(6-(difluorometoxi)-5-((3,3-dimetilazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 84) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(5-((3,4-dimetilpirrolidin-1-il)metil)-7- (trifluorometil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 85) ácido (R)-1-((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-(3,3- dimetilazetidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico; 86) ácido (S)-1-((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-(difluorometoxi)-5-(3,3- dimetilazetidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico; 87) ((2-(2'-ciano-3'-(6-(difluorometoxi)-5-((3,3-dimetilazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-D-prolina; 88) ((6-(difluorometoxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-((3-metilpirrolidin-1-il)metil)- 7-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 89) ((2-(3'-(5-((2-azabiciclo[2.1.1]hexan-2-il)metil)-7- (trifluorometil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-
(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 90) ((6-(difluorometoxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-((3-metilpirrolidin-1-il)metil)- 7-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-D-prolina; 91) ácido (3R)-1((6-(difluorometoxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-((3- metilpirrolidin-1-il)metil)-7-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico; 92) ácido (3S)-1((6-(difluorometoxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-((3- metilpirrolidin-1-il)metil)-7-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico; 93) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(5-((3,3-dimetilazetidin-1-il)metil)-7- (trifluorometil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 94) ((2-(3'-(5-(azetidin-1-ilmetil)-7-metilbenzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil- [1,1'-bifenil] -3-il)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 95) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(7-fluoro-5-(pirrolidin-1- ilmetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 96) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(5-((etilamino)metil)-6- fluorobenzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 97) ((2-(3'-(6-cloro-5-((etilamino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil- [1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 98) ((6-(difluorometoxi)-2-(2,2'-dimetil-3’-(5-(pirrolidin-1- ilmetil)benzo[d]oxazol-2-il)[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 99) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(5-((((1R,2S)-2- hidroxiciclopentil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-
il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 100) ((6-(difluorometoxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-(pirrolidin-1-ilmetil)-7- (trifluorometil)benzo[d]oxazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)- L-prolina; 101) ((6-(difluorometoxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-(pirrolidin-1-ilmetil)-6- (trifluorometil)benzo[d]oxazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)- L-prolina; 102) ((2-(3'-(6,7-difluoro-5-(pirrolidin-1-ilmetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'- dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 103) ((2-(3'-(7-ciano-5-((3,3-dimetilazetidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 104) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(5-((2-hidroxi-2-metilazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 105) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(5-((2-(hidroximetil)azetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 106) ((2-(3'-(5-((6-oxa-1-azaspiro[3.3]heptan-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2- il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 107) ((2-(3'-(5-((1-azaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'- dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 108) ((6-(difluorometoxi)-2-(2,2'-dimetil-3’-(6-(pirrolidin-1- ilmetil)benzo[d]oxazol-2-il)[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 109) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-((3,3-dimetilazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-
il)metil)-L-prolina; 110) ((2-(2'-cloro-3'-(6-((3,3-dimetilazetidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 111) ((2-(2'-cloro-3'-(6-((3,3-dimetilazetidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-D-prolina; 112) ((6-(difluorometoxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(6-(pirrolidin-1- ilmetil)oxazol[5,4-b]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 113) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-((3,3-dimetilazetidin-1-il) metil)oxazol[5,4-b]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 114) ((6-(difluorometoxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(6-(((R) -3-metilpirrolidin-1- il)metil)oxazolo[5,4-b]piridin-2-il)- [1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 115) ((6-(difluorometoxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(6-((((5-oxopirrolidin-2- il)metil)amino)metil)oxazolo[5,4-b]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol- 5-il)metil)-L-prolina; 116) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-((3(dimetilamino)azetidin-1- il)metil)oxazolo[5,4-b]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol- 5-il)metil)-L-prolina; 117) ((2-(3'-(6,7-difluoro-5-(pirrolidin-1-ilmetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'- metoxi-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)- L-prolina; 118) ((2-(2'-ciano-3'-(6,7-difluoro-5-(pirrolidin-1-ilmetil)benzo[d]oxazol-2- il)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 119) ((2-(3'-(6-((6-cianopiridin-3-il)metoxi)-5-(((2-
hidroxietil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 120) ((2-(3'-(6-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-5-(((2-hidroxietil) amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 121) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(5-(((2-hidroxietil)amino)metil)-6-((5- (metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]- 3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 122) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(5-((etilamino)metil)-6-((5-(metilsulfonil) piridin-3-il)metoxi)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 123) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(5-((dimetilamino)metil)-6-((5- (metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]- 3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 124) ((6-(difluorometoxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-((metilamino)metil)-6-((3- (metilsulfonil)benzil)oxi)benzo[d]oxazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol- 5-il)metil)-L-prolina; 125) ((6-(difluorometoxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-((metilamino)metil)-6-((4- (metilsulfonil)benzil)oxi)benzo[d]oxazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il) benzo[d]oxazol- 5-il)metil)-L-prolina; 126) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(5-((dimetilamino)metil)-6-((4- (metilsulfonil)benzil)oxi)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 127) ((2-(3'-(7-ciano-5-(pirrolidin-1-ilmetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'- dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 128) ((2-(2-ciano-3'-(6-(difluorometoxi)-5-((3,3-dimetilazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-
(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 129) ((2-(3'-(7-ciano-5-((3-(hidroximetil)-3-metilazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 130) ((2-(3'-(7-ciano-5-(((S)-3-metilpirrolidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2- il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-((difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)- L-prolina; 131) ((2-(3'-(7-ciano-5-(((R)-3-metilpirrolidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2- il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-((difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)- L-prolina; 132) ((2-(3'-(7-ciano-5-(((R)-3-metilpirrolidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2- il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-((difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)- D-prolina; 133) ((2-(3'-(7-ciano-5-(((3-metiloxetan-3-il)amino)metil)benzo[d]oxazol-2- il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-((difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)- L-prolina; 134) ((2-(3'-(7-ciano-5-((3-(dimetilamino)azetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 135) ((2-(3'-(7-ciano-5-((2-(2-hidroxietil)piperidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 136) ((2-(3'-(7-ciano-5-(((cianometil)(metil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2- il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-((difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)- L-prolina; 137) ((2-(3'-(7-ciano-5-((3-(hidroximetil)azetidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol- 2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-
L-prolina; 138) ((2-(3'-(7-ciano-5-(((2-hidroxi-2- metilpropil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- ((difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 139) ((2-(3'-(7-ciano-5-((((5-oxopirrolidin-2- il)metil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- ((difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 140) ((2-(3'-(7-ciano-5-((3,3-dimetilazetidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-D- prolina; 141) ((2-(3'-(7-ciano-5-((etil (2-hidroxietil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2- il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-((difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)- L-prolina; 142) ((2-(3'-(7-ciano-5-((3-cianopirrolidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 143) ((2-(3'-(7-ciano-5-((3-cianopirrolidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-D- prolina; 144) ((2-(3'-(7-ciano-5-((3-etinil-3-hidroxiazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 145) ((2-(3'-(7-ciano-5-(pirrolidin-1-ilmetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'- dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-D-prolina; 146) ((2-(3'-(7-ciano-5-((7-oxo-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina;
147) ((2-(3'-(5-((bis(1-hidroxipropan-2-il)amino)metil)-7- cianobenzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 148) ((2-(3'-(7-ciano-5-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2- il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 149) ((2-(3'-(7-ciano-5-((3-(metil(oxetan-3-il)amino)azetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 150) ((2-(3'-(7-ciano-5-((3-hidroxi-3-metil-[1,3’-biazetidin]-1’- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 151) ((2-(3'-(7-ciano-5-((6-oxo-2,5-diazaspiro[3.4]octan-2- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 152) ((2-(3'-(7-ciano-5-((3-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 153) ((2-(3'-(7-ciano-5-((1,1-difluoro-5-azaspiro[2.4]heptan-5- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 154) ((2-(3'-(7-ciano-5-(((R)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 155) ((2-(3'-(7-ciano-5-(((3-hidroxiciclobutil)amino)metil)benzo[d]oxazol- 2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-((difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina;
156) ((2-(3'-(5-((3-amino-4-metilpirrolidin-1-il)metil)-7- cianobenzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 157) ((2-(3'-(5-(((azetidin-3-ilmetil)amino)metil)-7-cianobenzo[d]oxazol-2- il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 158) ((2-(3'-(7-ciano-5-((3-(dimetilamino)-4-metilpirrolidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 159) ((2-(3'-(7-ciano-5-((3-((dimetilamino)metil)-3-metilazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 160) ((2-(3'-(7-ciano-5-((((1-metil-1H-imidazol-4- il)metil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- ((difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 161) ((2-(3'-(5-((3-(aminometil)-3-metilpirrolidin-1-il)metil)-7- cianobenzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 162) ((2-(3'-(7-ciano-5-((3-fluoropirrolidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 163) ((2-(3'-(7-ciano-5-((3-fluoropirrolidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-D- prolina; 164) ((2-(3'-(7-ciano-5-((3,4-difluoropirrolidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2- il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina;
165) ((2-(3'-(7-ciano-5-(((R) -3-cianopirrolidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2- il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-((difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)- L-prolina; 166) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(5-((3-fluoropirrolidin-1-il)metil)-7- (trifluorometil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 167) ((2-(3'-(7-ciano-5-((3-fluoro-3-metilpirrolidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 168) ((2-(3'-(7-ciano-5-(((R)-3-(fluorometil)pirrolidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 169) ácido (R)-1-((2-(3'-(7-ciano-5-(pirrolidin-1-ilmetil)benzo[d]oxazol-2-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5- il)metil)pirrolidina-3-carboxílico; 170) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-((3,3-dimetilazetidin-1-il) metil)oxazol[5,4-b]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-D-prolina; 171) ácido (S)-1-((8-((3'-(5-(((S)-2-carboxipirrolidin-1-il)metil)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil] -3-il)amino)-1,7- naftiridin-3-il)metil) -2-metilpirrolidina-2-carboxílico; 172) ((2-(3'-((3-(((carboximetil)amino)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'- dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 173) Ácido (S)-1-((8-((3'-(5-(((S)-2-carboxipirrolidin-1-il)metil)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-1,7- naftiridin-3-il)metil)piperidina-2-carboxílico; 174) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-((3-((3-fluoropirrolidin-1-il)metil)-1,7-
naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 175) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7- naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 176) ((6-(difluorometoxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-((3-(morfolinometil)-1,7- naftiridin-8-il)amino)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 177) ((2-(3'-((3-(azetidin-1-ilmetil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil- [1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)prolina; 178) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-((3-((3-hidroxiazetidin-1-il)metil)-1,7- naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)prolina; 179) ((6-(difluorometoxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-((3-((((5-oxopirrolidin-2- il)metil)amino)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-[1,1'-bifenil]-3-il) benzo[d]oxazol-5-il)metil)prolina; 180) Ácido (3S)-1-((6-(difluorometoxi)-2-(3'-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)- 1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)pirrolidina-3-carboxílico; 181) Ácido (3R)-1-((6-(difluorometoxi)-2-(3'-((3-hidroxipirrolidin-1- il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol- 5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico; 182) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7- naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-D- prolina; 183) ((5-(difluorometoxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin- 2-il)-amino[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-6-il)metil)-L-prolina; 184) ((2-(3'-(5-(carboximetil)-4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin-2-il)-
2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 185) ((6-(difluorometoxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-(2-metilsulfonil)etil)-4,5,6,7- tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)- L-prolina; 186) ((2-(3'-(5-(1-carboxietil)-4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin-2-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 187) ((2-(3'-(5-(2-carboxietil)-4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin-2-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 188) ((6-(difluorometoxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-metil-4,5,6,7- tetrahidrooxazolo[5,4-c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)- L-prolina; 189) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-dimetil-3'-(5-(2-hidroxietil)-4,5,6,7- tetrahidrooxazolo[5,4-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 190) ((6-(difluorometoxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[4,5- c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 191) ((6-(difluorometoxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-(4,4,4-trifluorobutil)-4,5,6,7- tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin-2-il,4-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)prolina; 192) ((6-(difluorometoxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-(oxetan-2-ilmetil)-4,5,6,7- tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)prolina; 193) ((6-((difluorometoxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-((5-oxopirrolidin-2-il)metil)- 4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-
il)metil)prolina; 194) ((6-(difluorometoxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-(piridin-3-ilmetil)-4,5,6,7- tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin-2-il,4-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)prolina; 195) ((2-(3'-(5-(cianometil)-4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin-2-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5- il)metil)prolina; 196) ((2-(3'-(5-(2-amino-2-oxoetil)-4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[4,5-c] piridin- 2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5- il)metil)prolina; 197) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(5-(etilsulfonil)-4,5,6,7- tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)prolina; 198) ((6-(difluorometoxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-(3,3,3-trifluoropropil)- 4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin-2-il, 4-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol- 5-il)metil)prolina; 199) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-dimetil-3'-(5-(3-hidroxipropil)-4,5,6,7- tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)prolina; 200) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(5-(3-fluoropropil)-4,5,6,7- tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)prolina; 201) ((2-(3'-(5-(2,2-difluoroetil)-4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin-2- il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5- il)metil)prolina; 202) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)prolina;
203) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6,7-dihidro-4H-pirano[3,4-d]oxazol-2-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)prolina; 204) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(5,6-dihidro-4H-ciclopenta[d]oxazol-2-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)prolina; 205) ((6-(difluorometoxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(4,5,6,7- tetrahidrobenzo[d]oxazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)prolina; 206) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-dimetil-3'-(5-(2-hidroxietil)-4,5,6,7- tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 207) Ácido 2-((2-(2'-ciano-2-metil-3'-(4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[4,5- c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5- il)metil)pirrolidina-1-carboxílico; 208) ((2-(3'-((2-cloro-5-((5-(difluorometoxi)piridin-3-il)metoxi)-4-(((R)-3- hidroxipirrolidin-1-il)metil)fenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 209) ((2-(3'-((2-cloro-5-((5-(difluorometoxi)piridin-3-il)metoxi)-4-((3- fluoropirrolidin-1-il)metil)fenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 210) ((2-(3'-((4-(((2-acetamidoetil)amino)metil)-2-cloro-5-((3- cianobenzil)oxi)fenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 211) ((2-(3'-((4-(((S)-2-carboxipirrolidin-1-il)metil)-2-cloro-5-((3- cianobenzil)oxi)fenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 212) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(((4,6-dimetoxi-5-(pirrolidin-1- ilmetil)pirimidin-2-il)oxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-
il)metil)-L-prolina; 213) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(((5-((3,3-dimetilazetidin-1-il)metil)-4,6- dimetoxipirimidin-2-il)oxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 214) ((6-(difluorometoxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-((5-((((S)-5-oxopirrolidin-2- il)metil)amino)metil)piridin-2-il)oxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)- L-prolina; 215) ((6-(difluorometoxi)-2-(2'-fluoro-2-metil-4”-(((((S)-5-oxopirrolidin-2- il)metil)amino)metil)-[1,1’:3’,1”-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 216) ((6-(difluorometoxi)-2-(3”-(difluorometoxi)-2'-fluoro-2-metil-4”- (((((S)-5-oxopirrolidin-2-il)metil)amino)metil)-[1,1’:3’,1”-terfenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 217) ((6-(difluorometoxi)-2-(4”-(((2-hidroxietil)amino)metil)-2,2'-dimetil- [1,1':3',1”-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 218) ((6-(difluorometoxi)-2-(2,2',3''-trimetil-4''-(pirrolidin-1-ilmetil)- [1,1':3',1''-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)prolina; 219) ((2-(3''-cloro-2,2'-dimetil-4''-(pirrolidin-1-ilmetil)-[1,1':3',1''-terfenil]- 3-il)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)prolina; 220) ((6-(difluorometoxi)-2-(2''-fluoro-2,2'-dimetil-4''-(pirrolidin-1-ilmetil)- [1,1':3',1''-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)prolina; 221) ((2-(2'-bromo-2”-fluoro-2-metil-4”-(pirrolidin-1-ilmetil)-[1,1’:3’,1”- terfenil]-3-il)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)prolina; 222) ((2-(2'-cloro-2”-fluoro-2-metil-4”-(pirrolidin-1-ilmetil)-[1,1’:3’,1”- terfenil]-3-il)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)prolina; 223) ((2-(2'-cloro-2”-fluoro-2-metil-4”-(pirrolidin-1-ilmetil)[1,1’:3,1”- terfenil]-3-il)-6(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina;
224) ((2-(2'-cloro-2”-fluoro-2-metil-4”-(pirrolidin-1-ilmetil)-[1,1’:3’,1”- terfenil]-3-il)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-D-prolina; 225) ((6-(difluorometoxi)-2-(4”- guanidino-2,2'-dimetil-[1,1’:3’,1”-terfenil]- 3-il)benzo[d]oxazol- 5-il)metil)-L-prolina; 226) ((6-(difluorometoxi)-2-(4”-(((3-(dimetilamino)propil) (metil)amino)metil)-2,2'-dimetil-[1,1’:3’,1”-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 227) ((6-(difluorometoxi)-2-(4''-((3-metoxipirrolidin-1-il)metil)-2,2'-dimetil- [1,1':3',1”-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 228) ((6-(difluorometoxi)-2-(4”-((3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)metil)-2,2'- dimetil-[1,1’:3’,1” -terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 229) ((2-(3''-cloro-2,2'-dimetil-4''-(pirrolidin-1-ilmetil)-[1,1':3',1''-terfenil]- 3-il)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 230) ((6-(difluorometoxi)-2-(2,2 ', 3' '- trimetil-4''-(pirrolidin-1-ilmetil)- [1,1':3',1''-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 231) ((2-(2''-cloro-2,2'-dimetil-4''-(pirrolidin-1-ilmetil)-[1,1':3',1''-terfenil]- 3-il)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 232) ((6-(difluorometoxi)-2-(2,2'-dimetil-4”-(pirrolidin-1-ilmetil)-3”- (trifluorometoxi)-[1,1':3',1”-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil) -L-prolina; 233) ((6-(difluorometoxi)-2-(2,2'-dimetil-4”-(pirrolidin-1-ilmetil)-3”- (trifluorometil)-[1,1’:3',1”-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 234) ((6-(difluorometoxi)-2-(2,2',3'',5''- tetrametil-4''- (pirrolidin-1-ilmetil) - [1,1':3',1''-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 235) ((6-(difluorometoxi)-2-(3”-fluoro-5''-metoxi-2,2’-dimetil-4”- (pirrolidin-1-ilmetil)-[1,1’:3’,1”-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 236) ((2-(3''-carboxi-2,2'-dimetil-4''-(pirrolidin-1-ilmetil)-[1,1':3',1''- terfenil]-3-il)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina;
237) ((6-(difluorometoxi)-2-(4''-((3,3-dimetilazetidin-1-il)metil)-3''-fluoro- 2,2'-dimetil-[1,1':3',1''-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 238) ((6-(difluorometoxi)-2-(3”- fluoro-2,2'-dimetil-4”-((3-metilpirrolidin-1- il)metil)-[1,1’:3’,1”-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 239) ((6-(difluorometoxi)-2-(3”-fluoro-4”-(((2-hidroxietil)amino)metil)-2,2'- dimetil-[1,1':3',1”-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 240) ((2-(3”-ciano-4”-(((S)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)metil)-2,2'-dimetil- [1,1’:3’,1”-terfenil]-3-il)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 241) ((6- (difluorometoxi) -2- (3 '' - fluoro-4 '' - (isoindolin-2-ilmetil) -2,2'- dimetil- [1,1 ': 3', 1 '' - terfenil ] -3-il) benzo [d] oxazol-5-il) metil) prolina; 242) ((6-(difluorometoxi)-2-(4''-((3-fluoropirrolidin-1-il)metil)-2,2'-dimetil- [1,1':3',1”-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)prolina; 243) ((6-(difluorometoxi)-2-(3''-fluoro-2,2'-dimetil-4''-(pirrolidin-1-ilmetil)- [1,1':3',1''-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)prolina; 244) ((6-(difluorometoxi)-2-(3”-(difluorometoxi)-2,2’-dimetil-4”-(pirrolidin- 1-ilmetil)-[1,1’:3’,1”-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 245) ((2-(3''-ciano-2,2'-dimetil-4''-(pirrolidin-1-ilmetil)-[1,1':3',1''-terfenil]- 3-il)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 246) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-metoxi-5-(((S)-3-metilpirrolidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 247) ((6- (difluorometoxi) -2- (2,2'-dimetil-3 '- (2 - ((S) -pirrolidin-2-il) -1H- imidazol-4-il) - [1,1' -bifenil] -3-il) benzo [d] oxazol-5-il) metil) -L-prolina; 248) ((6- (difluorometoxi) -2- (3 '' - fluoro-2,2'-dimetil-4 '' - (((S) -3- fenilpirrolidin-1-il) metil) - [1,1': 3 ', 1' '- terfenil] -3-il) benzo [d] oxazol-5-il) metil) prolina; 249) ((6- (difluorometoxi) -2- (3 '' - (4-fluorofenetoxi) -2,2'-dimetil-4 '' -
(pirrolidin-1-ilmetil) - [1,1 ': 3', 1 '' -terfenil] -3-il) benzo [d] oxazol-5-il) metil) prolina; 250) ((2-(3''-(ciclopropilmetoxi)-dimetil-4''-(pirrolidin-1-ilmetil)-[1,1':3',1''- terfenil]-3-il)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)prolina; 251) ((2- (4 '' - (((R) -3- (1H-tetrazol-5-il) pirrolidin-1-il) metil) -3 '' - fluoro- 2,2'-dimetil- [1 , 1 ': 3', 1 '' - terfenil] -3-il) -6- (difluorometoxi) benzo [d] oxazol- 5-il) metil) prolina; 252) ((2- (4 '' - (((S) -3 - ((benziloxi) metil) pirrolidin-1-il) metil) -3 '' - fluoro- 2,2'-dimetil- [1,1 ' : 3 ', 1' '- terfenil] -3-il) -6- (difluorometoxi) benzo [d] oxazol-5- il) metil) prolina; 253) ((6-(difluorometoxi)-2-(2”-fluoro-2,2’-dimetil-4”-(pirrolidin-1-ilmetil)- [1,1’:3’,1”-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 254) ((6-(difluorometoxi)-2-(3 '', 5 '' - dimetoxi-2,2’-dimetil-4”-(pirrolidin-1- ilmetil)-[1,1’:3’,1”-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina-hidroclorido; 255) ((6-(difluorometoxi)-2-(2,2’-dimetil-4”-(pirrolidin-2-il)-[1,1’: 3’,1”- terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 256) ((2-(4”-((S)-amino(carboxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1’: 3’,1”-terfenil]-3- il)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina 257) ((6-(difluorometoxi)-2-(4”-(((S)-3-((S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3- metilbutanamido)pirrolidin-1-il)metil)-2,2'-dimetil-[1,1’:3’,1”-terfenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 258) ((6-(difluorometoxi)-2-(3”-fluoro-2,2’-dimetil-4”-((5-ureidoisoindolin- 2-il)metil)-[1,1’:3’,1”-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 259) ácido (S)-1-((2-(3'-(7-ciano-5-(((S)-3-metilpirrolidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidine-3-carboxílico; 260) ((6-(difluorometoxi)-2-(3”-fluoro-2,2'-dimetil-4”-((3-ureidopirrolidin-
1-il)metil)-[1,1’:3’,1”-terfenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 261) ((2-(3'-(5-(((S)-3-chloropirrolidin-1-il)metil)-7-cianobenzo[d]oxazol-2- il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 262) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(4-fluoro-6-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 263) ((6-(difluorometoxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(6-(pirrolidin-1-ilmetil) piridin- 3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 264) ((6-(difluorometoxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin- 2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 265) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(5-fluoro-6-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 266) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-metoxi-5-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin -2- il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 267) ((6-(difluorometoxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(6-oxo-5-(pirrolidin-1-ilmetil)- 1,6-dihidropiridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 268) ((6-(difluorometoxi)-2-(2’-(difluorometil)-(-3-fluoro-6-(pirrolidin-1- ilmetil)piridin-3-il)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 269) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(5-fluoro-6-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-il)- 2-(fluorometil)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 270) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(2-fluoro-6-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 271) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(5-((3,3-dimetilazetidin-1-il)metil)-6- metoxipiridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 272) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-metoxi-5-(((R)-3-metilpirrolidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-
il)metil)-L-prolina; 273) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-metoxi-5-(((S)-3-metilpirrolidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-D-prolina; 274) ((6-(difluorometoxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-(pirrolidin-1-ilmetil)-4- vinilpiridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 275) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(5-((3-(difluorometil)pirrolidin-1-il)metil)-6- metoxipiridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 276) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-metoxi-5-((((5-oxopirrolidin-2- il)metil)amino)metil)piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 277) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-metoxi-5-(((S)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-2-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 278) ((2-(3'-(5-(((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)metil)-6- metoxipiridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 279) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-metoxi-5-(((R)-2-metilpirrolidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 280) ((6-(difluorometoxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-(pirrolidin-1-ilmetil)tiofen-2- il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 281) ((6-(difluorometoxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(2-(pirrolidin-1- ilmetil)pirimidin-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina 282) ((6-(difluorometoxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(2-(4-metilpiperazin-1- il)pirimidin-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina;
283) ((6-(difluorometoxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(2-(pirrolidin-1-il)pirimidin-5- il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 284) ((6-(difluorometoxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-(pirrolidin-1-ilmetil)pirazin- 2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 285) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-metoxi-5-(pirrolidin-1-ilmetil)pirazin-2- il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 286) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-metoxi-5-(((R)-3-metilpirrolidin-1- il)metil)pirazin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 287) ((2-(2'-cloro-3'-(6-metoxi-5-((((5-oxopirrolidin-2- il)metil)amino)metil)pirazin-2-il)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 288) ((6-(difluorometoxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin- 6-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 289) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(isoindolin-5-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 290) ((2-(3'-(2-(2-carboxietil)isoindolin-5-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)- 6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 291) ((2-(3'-(2-(carboximetil)isoindolin-5-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)- 6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 292) ((2-(3'-(2-(1-carboxietil)isoindolin-5-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)- 6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 293) ((2-(3'-(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]- 3-il)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 294) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(5-((3,3-dimetilpirrolidin-1-il)metil)-6- metoxipiridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina;
295) ((2-(3'-(7-ciano-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,2'- dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 296) ((2-(3'-(6,7-difluoro-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)- 2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 297) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(6-fluoro-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)- L-prolina; 298) ((2-(3'-(6,7-difluoro-1-metil-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 299) ((2-(3'-(6,7-difluoro-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 300) ((2-(3'-(4,5-difluoro-6-(pirrolidin-1-ilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 301) ((6-(difluorometoxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-(pirrolidin-1-ilmetil)-7- (trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina;; 302) ((2-(2'-cloro-3'-(5-(((2-hidroxietil)amino)metil)picolinamido)-2-metil- [1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 303) ((6-(difluorometoxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2- a]pirazina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 304) ((6-(difluorometoxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(4-metil-5-(pirrolidin-1- ilmetil)oxazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 305) ((6-(difluorometoxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(6-(pirrolidin-1-ilmetil)-
[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 306) ((6-(difluorometoxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1- il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 307) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(4-(((1- (hidroximetil)ciclopropil)metil)amino)piperidin-1-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 308) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(4-((3,3-dimetilazetidin-1-il)metil)piperidin- 1-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 309) ((6-(difluorometoxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(4-(pirrolidin-1- ilmetil)piperidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina; 310) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(5-((((1R,2S)-2- hidroxiciclopentil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-D-prolina; 311) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(5-((2,2-dimetilpirrolidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 312) ((6-(difluorometoxi)-2-(3'-(5-((3,3-dimetilazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5- il)metil)-L-prolina; 313) ((6-(difluorometoxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-((2-metilazetidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 314) ((6-(difluorometoxi)-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-metil-4,5,6,7- tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)- L-prolina; 315) ((2-(3'-(5-((3-carbamoilpirrolidin-1-il)metil)-7-cianobenzo[d]oxazol-2-
il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6-(difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L- prolina; 316) ((2-(3'-(7-ciano-5-((3-ciano-3-metilpirrolidin-1- il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-L-prolina.
25. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de qualquer uma das reivindicações 1-24, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo, e pelo menos um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
26. Um método para inibir a interação PD-1/PD-L1, o referido método compreendendo administrar a um paciente um composto de qualquer uma das reivindicações 1-24, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo.
27. Um método para tratar uma doença associada à inibição da interação PD-1/PD-L1, o referido método compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de qualquer uma das reivindicações 1-24, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo.
28. O método da reivindicação 27, em que a doença é câncer de cólon, câncer gástrico, câncer de tireoide, câncer de pulmão, leucemia, câncer pancreático, melanoma, melanoma múltiplo, câncer cerebral, câncer renal, câncer de próstata, câncer de ovário ou câncer de mama.
29. Um método para aprimorar, estimular e/ou aumentar a resposta imune em um paciente, o referido método compreendendo administrar ao paciente em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, de acordo uma das reivindicações 1-24, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo.
30. Uso da composição farmacêutica da reivindicação 25, ou o composto de qualquer uma das reivindicações 1-24, para a preparação de um medicamento.
31. O uso da reivindicação 30, em que o medicamento é usado para o tratamento ou prevenção de câncer.
32. O uso de acordo com a reivindicação 30, em que o câncer é câncer de cólon, câncer gástrico, câncer de tireoide, câncer de pulmão, leucemia, câncer pancreático, melanoma, melanoma múltiplo, câncer cerebral, renal.
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