KR102544847B1 - 4Ｈ-피롤로［3,2-ｃ］피리딘-4-온 유도체 - Google Patents

4Ｈ-피롤로［3,2-ｃ］피리딘-4-온 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (I):
Figure 112017081044852-pct00252

의 화합물, 이들의 제조 방법 및 의약으로서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

4Ｈ-피롤로［3,2-ｃ］피리딘-4-온 유도체 {4H-PYRROLO[3,2-C]PYRIDIN-4-ONE DERIVATIVES}
본 발명은 치환 4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 화합물, 이들의 제조 방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
암 세포의 가장 근본적인 특징 중 하나는 만성 증식을 유지하는 이들의 능력이지만, 정상 조직에서는, 세포 분열 주기에의 진입 및 이를 통한 진행이 세포 수의 항상성 및 정상 조직 기능의 유지를 보장하기 위해서 엄격히 제어된다. 증식 제어의 손실은 암의 6 가지 특징 중 하나로서 강조되었다 [Hanahan D and Weinberg RA, Cell 100, 57, 2000; Hanahan D and Weinberg RA, Cell 144, 646, 2011].
진핵 세포 분열 주기 (또는 세포 주기) 는 조정 및 조절된 일련의 과정을 거치면서, 게놈의 복제 및 딸 세포에 대한 이의 분포를 보장한다. 세포 주기는 4 개의 연속적인 기로 나누어진다:
1. G1 기는 세포가 성장하고, 외부 자극에 민감한, DNA 복제전의 시간을 나타낸다.
2. S 기에서, 세포는 이의 DNA 를 복제한다.
3. G2 기에서, 유사 분열에 진입하기 위한 준비가 이루어진다.
4. 유사 분열 (M 기) 에서, 복제된 염색체는 미세 소관으로부터 구축된 스핀들 장치에 의해 분리되어 지지되고, 2 개의 딸 세포로의 세포 분열이 완료된다.
염색체를 딸 세포에 정확하게 분포시키는데 필요한 높은 충실도를 보장하기 위해서, 세포 주기를 통한 통과는 엄격히 규제되고, 제어된다. 이러한 주기를 통해 진행하는데 필요한 효소는 정확한 시간에 활성화되어야 하며, 해당 단계가 지나면 곧바로 다시 꺼져야 한다. 상응하는 제어점 ("검사점") 은, DNA 손상이 감지되거나 또는 DNA 복제 또는 스핀들 장치의 생성이 아직 완료되지 않은 경우, 세포 주기를 통한 진행을 중지시키거나 또는 지연시킨다. 유사 분열 검사점 (스핀들 검사점 또는 스핀들 어셈블리 검사점 이라고도 함) 은, 복제된 염색체의 동원체 (미세 소관에 대한 부착 부위) 에 대한 스핀들 장치의 미세 소관의 정확한 부착을 제어한다. 유사 분열 검사점은 미부착 동원체가 존재하는 한, 활성이며, 각 동원체가 스핀들 극에 부착되는 것을 보장하고, 부착 오류를 정정하기 위한 시간을 분열 세포에 제공하기 위해서, 대기 신호를 생성한다. 따라서, 유사 분열 검사점은 유사 분열 세포가, 미부착되거나 또는 잘못 부착된 염색체로 세포 분열을 완료하는 것을 방지한다 [Suijkerbuijk SJ and Kops GJ, Biochem. Biophys. Acta 1786, 24, 2008; Musacchio A and Salmon ED, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 8, 379, 2007]. 모든 동원체가 올바른 양극성 (정중 배열성) 방식으로 유사 분열 스핀들 극에 부착되면, 검사점이 충족되고, 세포가 후기에 진입하여 유사 분열을 진행한다.
유사 분열 검사점은 MAD (유사 분열 정지, MAD 1-3) 및 Bub (벤즈이미다졸에 의해 저해되지 않는 출아, Bub 1-3) 계열의 구성원, Mps1 키나아제, cdc20, 및 기타의 성분 [Bolanos-Garcia VM and Blundell TL, Trends Biochem. Sci. 36, 141, 2010 에서 검토됨] 을 포함하는, 다수의 필수 단백질의 복잡한 네트워크에 의해 확립되며, 이들중 대다수는 증식 세포 (예를 들어, 암 세포) 및 조직에서 과다 발현된다 [Yuan B et al., Clin. Cancer Res. 12, 405, 2006]. 충족되지 않은 유사 분열 검사점의 주요 기능은 후기-촉진 복합체/사이클로솜 (APC/C) 을 비활성 상태로 유지시키는 것이다. 검사점이 만족되면, APC/C 유비퀴틴-리가아제는 사이클린 B 및 세큐린을 표적으로 하여 단백질 분해를 일으켜서, 염색체 쌍을 분리시키고, 유사 분열을 종료시킨다.
Ser/Thr 키나아제 Bub1 의 비활성 돌연변이는, 효모인 에스. 세레비시아에 (S. cerevisiae) 의 세포를 미세 소관-탈안정화 약물로 처리할 때, 유사 분열을 통한 진행의 지연을 방지하였으며, 이것은 Bub1 을 유사 분열 검사점 단백질로서 확인시켰다 [Roberts BT et al., Mol. Cell Biol., 14, 8282, 1994]. 최근의 여러 간행물은, Bub1 이 유사 분열 동안에 여러 역할을 한다는 증거를 제공하며, 이는 Elowe [Elowe S, Mol. Cell. Biol. 31, 3085, 2011] 에 의해 검토되었다. 특히, Bub1 은, 복제된 염색체의 동원체에 결합하며, 가능하게는 유사 분열 검사점 복합체를 구성하기 위한 비계 단백질로서 작용하는, 최초의 유사 분열 검사점 단백질의 하나이다. 또한, 히스톤 H2A 의 포스포릴화를 통해, Bub1 은 단백질인 슈고신 (shugoshin) 을 염색체의 동역학적 영역에 국한시켜, 염색체 쌍의 조기 분리를 방지한다 [Kawashima et al. Science 327, 172, 2010]. 또한, Thr-3 포스포릴화 히스톤 H3 와 함께, 슈고신 단백질은, 단백질인 서바이빈, 보레알린, INCENP 및 Aurora B 를 포함하는 염색체 패신저 복합체에 대한 결합 부위로서 기능한다. 염색체 패신저 복합체는 유사 분열 검사점 메커니즘 내에서의 장력 센서로 보이며, 이것은 신텔릭 (2 개의 자매 동원체가 하나의 스핀들 극에 부착한다) 또는 메로텔릭 (하나의 동원체가 2 개의 스핀들 극에 부착한다) 부착과 같은 잘못 형성된 미세 소관-동원체 부착을 해산시킨다 [Watanabe Y, Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 75, 419, 2010]. 최근의 데이터는, Bub1 키나아제에 의한 Thr 121 에서의 히스톤 H2A 의 포스포릴화가 AuroraB 키나아제를, 부착 오류 정정 검사점을 수행하기 위해서 국한시키는데 충분하다는 것을 제안한다 [Ricke et al. J. Cell Biol. 199, 931-949, 2012].
불완전한 유사 분열 검사점 기능은 이수성 및 종양 형성과 관련이 있다 [Weaver BA and Cleveland DW, Cancer Res. 67, 10103, 2007; King RW, Biochim Biophys Acta 1786, 4, 2008]. 대조적으로, 유사 분열 검사점의 완전한 저해는 심각한 염색체 오분류 및 종양 세포에서의 세포 사멸의 유도를 초래하는 것으로 인식되어 왔다 [Kops GJ et al., Nature Rev. Cancer 5, 773, 2005; Schmidt M and Medema RH, Cell Cycle 5, 159, 2006; Schmidt M and Bastians H, Drug Res. Updates 10, 162, 2007]. 따라서, Bub1 키나아제와 같은 유사 분열 검사점의 성분의 약리학적 저해를 통한 유사 분열 검사점 폐지는, 암종, 육종, 백혈병 및 림프성 악성 종양과 같은 고형 종양을 포함하는 증식성 장애, 또는 제어되지 않은 세포 증식과 관련된 기타 장애의 치료를 위한 새로운 접근법을 나타낸다.
본 발명은 Bub1 키나아제를 저해하는 화학적 화합물에 관한 것이다.
빈카 알칼로이드, 탁산 또는 에포틸론과 같은 확립된 항-유사 분열 약물은, 미세 소관 동역학을 안정화시키거나 또는 탈안정화시킴으로써 유사 분열 정지를 유도하는 유사 분열 검사점을 활성화시킨다. 이 정지는 2 개의 딸 세포를 형성하기 위해서 복제된 염색체의 분리를 방지한다. 유사 분열에서의 연장된 정지는 세포를, 세포질 분열 (유사 분열 불이행 또는 적응) 없이 유사 분열 종결로, 또는 세포 사멸로 이끄는 유사 분열 대단원으로 몰아 넣는다 [Rieder CL and Maiato H, Dev. Cell 7, 637, 2004].
대조적으로, Bub1 의 저해제는 유사 분열 검사점 및/또는 미세 소관-동원체 부착 오류 정정 메커니즘의 확립 및/또는 기능을 방지하여, 결국 심각한 염색체 오분류, 세포 사멸 및 세포사의 유도를 초래한다.
이들 발견은 Bub1 저해제가, 예를 들어 사람과 같은 온혈 동물에서의 암, 염증, 관절염, 바이러스성 질환, 심혈관 질환, 또는 진균성 질환과 같은 증강된, 제어되지 않은 증식성 세포 과정과 관련된 증식성 장애의 치료에 대한 치료적 가치가 있어야 함을 제안한다.
WO 2013/050438, WO 2013/092512, WO 2013/167698, WO 2014/147203, WO 2014/147204, WO 2014/202590, WO 2014/202588, WO 2014/202584, WO 2014/202583 에는, Bub1 키나아제 저해제인 치환 인다졸, 치환 피라졸, 치환 시클로알킬피라졸이 개시되어 있다.
WO 2010/145998 에는, 키나아제 저해제로서 유용할 수 있는 피리미디닐피롤로피리디논 유도체가 개시되어 있다.
인간 또는 동물 신체의 상이한 기관의 조직에서의 제어되지 않은 증식성 세포 과정에 의해 발현되는, 특히 암 질환은 여전히 충분한 약물 치료가 이미 존재한다는 점에서, 제어된 질환으로 간주되지 않기 때문에, 바람직하게는 새로운 표적을 저해하고, 새로운 치료 옵션을 제공하는, 또다른 새로운 치료적으로 유용한 약물 (예를 들어, 개선된 약리학적 성질을 갖는 약물) 을 제공하는 것이 강력하게 요구된다.
그러므로, Bub1 의 저해제는 단일 제제로서 또는 다른 약물과 함께, 치료적 옵션을 보완해야 하는 귀중한 화합물을 나타낸다.
제 1 구현예에 따르면, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥사이드, 염, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 상기 N-옥사이드, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체의 염에 관한 것이다:
Figure 112017081044852-pct00001
[식 중:
R1 은 수소, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-할로알킬을 나타내고;
R2 는 수소, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-할로알킬을 나타내고; 또는
R1 및 R2 는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 시클로알킬 고리를 형성하고;
R3 은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, R11-C(O)-, R11O-C(O)- 또는 페닐-C1-C3-알킬- (상기 페닐기는 서로 독립적으로 R5 로 1 회 이상 임의로 치환된다) 을 나타내고;
R4 는 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시-C2-C4-알킬- 을 나타내고;
RA 는 수소, 히드록시 또는 C1-C4-알킬을 나타내고;
RB 는 수소를 나타내고; 또는
RB 및 R2 는 함께 추가적인 결합을 형성하고;
A 는
Figure 112017081044852-pct00002
(식 중, * 는 상기 기와 분자의 나머지 부분과의 부착점을 나타내고, 상기 기는 서로 독립적으로 R5 로 1 회 이상 임의로 치환된다)
에서 선택되는 기를 나타내고;
R5 는 히드록시, 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬 또는 C1-C4-할로알콕시를 나타내고;
E 는
Figure 112017081044852-pct00003
(식 중, * 는 상기 기와 분자의 나머지 부분과의 부착점을 나타낸다)
에서 선택되는 기를 나타내고;
R8 은 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C6-알콕시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬, R9R10N-, R11-C(O)-NH-, R11O-C(O)-NH- 또는 R9R10N-C(O)-NH- 를 나타내고,
상기 C1-C6-알콕시는 서로 독립적으로 할로겐으로 1, 2 또는 3 회 임의로 치환되고, 히드록시, C1-C4-알콕시, R9R10N-, C3-C6-시클로알킬, 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 또는 페닐로 1 회 임의로 치환되고, 이는 서로 독립적으로 R5 로 1 회 이상 임의로 치환되고,
R9, R10 은 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-할로시클로알킬 또는 페닐 (상기 페닐기는 서로 독립적으로 R5 로 1 회 이상 임의로 치환된다) 을 나타내고, 또는
R9 및 R10 은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, O, NH 및 S 에서 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자 함유 기를 임의로 함유하는 3- 내지 6-원 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이는 서로 독립적으로 R5 로 1 회 이상 임의로 치환될 수 있고;
R11 은 서로 독립적으로 C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬 또는 C3-C6-할로시클로알킬을 나타내고;
m 은 0, 1, 2 또는 3 을 나타내고;
n 은 0, 1 또는 2 를 나타낸다].
제 2 구현예에 있어서, 본 발명은 상기 기술한 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥사이드, 염, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 상기 N-옥사이드, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체의 염에 관한 것이다:
[식 중:
R1 은 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬을 나타내고;
R2 는 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬을 나타내고; 또는
R1 및 R2 는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 시클로알킬 고리를 형성하고;
R3 은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, R11-C(O)- 또는 R11O-C(O)- 를 나타내고;
R4 는 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시-C2-C4-알킬- 을 나타내고;
RA 는 수소, 히드록시 또는 C1-C4-알킬을 나타내고;
RB 는 수소를 나타내고; 또는
RB 및 R2 는 함께 추가적인 결합을 형성하고;
A 는
Figure 112017081044852-pct00004
(식 중, * 는 상기 기와 분자의 나머지 부분과의 부착점을 나타내고, 상기 기는 서로 독립적으로 R5 로 1 회 이상 임의로 치환된다)
의 기를 나타내고;
R5 는 히드록시, 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬 또는 C1-C4-할로알콕시를 나타내고;
E 는
Figure 112017081044852-pct00005
(식 중, * 는 상기 기와 분자의 나머지 부분과의 부착점을 나타낸다)
에서 선택되는 기를 나타내고;
R8 은 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C6-알콕시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬, R9R10N-, R11-C(O)-NH-, R11O-C(O)-NH- 또는 R9R10N-C(O)-NH- 를 나타내고,
상기 C1-C6-알콕시는 서로 독립적으로 할로겐으로 1, 2 또는 3 회 임의로 치환되거나, 또는 히드록시, C1-C4-알콕시, R9R10N-, C3-C6-시클로알킬, 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 또는 페닐로 1 회 임의로 치환되고, 이는 서로 독립적으로 R5 로 1 회 이상 임의로 치환되고;
R9, R10 은 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-할로시클로알킬 또는 페닐 (상기 페닐기는 서로 독립적으로 R5 로 1 회 이상 임의로 치환된다) 을 나타내고, 또는
R9 및 R10 은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, O, NH 또는 S 에서 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자 함유 기를 임의로 함유하는 3- 내지 6-원 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이는 서로 독립적으로 R5 로 1 회 이상 임의로 치환될 수 있고;
R11 은 서로 독립적으로 C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬 또는 C3-C6-할로시클로알킬을 나타내고;
m 은 0, 1, 2 또는 3 을 나타내고;
n 은 0 또는 1 을 나타낸다].
제 3 구현예에 있어서, 본 발명은 상기 기술한 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥사이드, 염, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 상기 N-옥사이드, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체의 염에 관한 것이다:
[식 중:
R1 은 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬을 나타내고;
R2 는 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬을 나타내고; 또는
R1 및 R2 는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 시클로알킬 고리를 형성하고;
R3 은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, R11-C(O)- 또는 R11O-C(O)- 를 나타내고;
R4 는 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시-C2-C4-알킬을 나타내고;
RA 는 수소, 히드록시 또는 C1-C4-알킬을 나타내고;
RB 는 수소를 나타내고; 또는
RB 및 R2 는 함께 추가적인 결합을 형성하고;
A 는
Figure 112017081044852-pct00006
(식 중, * 는 상기 기와 분자의 나머지 부분과의 부착점을 나타내고, 상기 기는 서로 독립적으로 R5 로 1 회 이상 임의로 치환된다)
의 기를 나타내고;
R5 는 히드록시, 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬 또는 C1-C4-할로알콕시를 나타내고;
E 는
Figure 112017081044852-pct00007
(식 중, * 는 상기 기와 분자의 나머지 부분과의 부착점을 나타낸다)
에서 선택되는 기를 나타내고;
R6, R7 은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬, R9R10N-, R11-C(O)-NH-, R11O-C(O)-NH- 또는 R9R10N-C(O)-NH- 를 나타내고,
상기 C1-C6-알콕시는 서로 독립적으로 할로겐으로 1, 2 또는 3 회 임의로 치환되거나, 또는 히드록시, C1-C4-알콕시, R9R10N-, C3-C6-시클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 또는 페닐로 1 회 임의로 치환되고, 이는 서로 독립적으로 R5 로 1 회 이상 임의로 치환되고;
R9, R10 은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내고;
R11 은 서로 독립적으로 C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬 또는 C3-C6-할로시클로알킬을 나타낸다].
제 4 구현예에 있어서, 본 발명은 상기 기술한 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥사이드, 염, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 상기 N-옥사이드, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체의 염에 관한 것이다:
[식 중:
R1 은 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내고;
R2 는 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내고; 또는
R1 및 R2 는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 시클로알킬 고리를 형성하고;
R3 은 수소, C1-C4-알킬, R11-C(O)- 또는 R11O-C(O)- 를 나타내고;
R4 는 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시-C2-C4-알킬을 나타내고;
RA 는 수소를 나타내고;
RB 는 수소를 나타내고; 또는
RB 및 R2 는 함께 추가적인 결합을 형성하고;
A 는
Figure 112017081044852-pct00008
(식 중, * 는 상기 기와 분자의 나머지 부분과의 부착점을 나타내고, 상기 기는 서로 독립적으로 R5 로 1 회 이상 임의로 치환된다)
의 기를 나타내고;
R5 는 할로겐을 나타내고;
E 는
Figure 112017081044852-pct00009
(식 중, * 는 상기 기와 분자의 나머지 부분과의 부착점을 나타낸다)
에서 선택되는 기를 나타내고;
R6, R7 은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시, R9R10N-, R11-C(O)-NH- 또는 R9R10N-C(O)-NH- 를 나타내고,
상기 C1-C6-알콕시는 서로 독립적으로 할로겐으로 1, 2 또는 3 회 임의로 치환되거나, 또는 히드록시, 메톡시, (CH3)2N-, 시클로프로필, 5-원 헤테로시클로알킬 또는 페닐로 1 회 임의로 치환되고, 이는 R5 로 1 회 임의로 치환되고;
R9, R10 은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내고;
R11 은 서로 독립적으로 C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬 또는 C3-C6-할로시클로알킬을 나타낸다].
제 5 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 기술한 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥사이드, 염, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 상기 N-옥사이드, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체의 염에 관한 것이다:
[식 중:
R1 은 수소 또는 메틸을 나타내고;
R2 는 수소 또는 메틸을 나타내고;
R3 은 수소, 메틸, 이소-프로필-C(O)- 또는 tert-부틸-O-C(O)- 를 나타내고;
R4 는 수소, 에틸 또는 2-메톡시-에틸을 나타내고;
RA 는 수소를 나타내고;
RB 는 수소를 나타내고; 또는
RB 및 R2 는 함께 추가적인 결합을 형성하고;
A 는 페닐 (1 또는 2 개의 불소 원자로 임의로 치환된다) 을 나타내고;
E 는
Figure 112017081044852-pct00010
(식 중, * 는 상기 기와 분자의 나머지 부분과의 부착점을 나타낸다)
에서 선택되는 기를 나타내고;
R6 은 수소, 메틸, H2N-, R11-C(O)-NH- 또는 R9R10N-C(O)-NH- 를 나타내고;
R7 은 수소, 플루오로, 메틸, 메톡시, 시클로프로필메톡시, 테트라히드로푸란-3-일메톡시, 2-히드록시에톡시, 2-메톡시에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-(디메틸아미노)에톡시, 프로폭시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시, 부톡시, 3,3-디메틸부톡시 또는 벤질옥시를 나타내고;
R9, R10 은 서로 독립적으로 수소 또는 에틸을 나타내고;
R11 은 서로 독립적으로 메틸, 이소-프로필, tert-부틸, 시클로프로필 또는 플루오로시클로프로필을 나타낸다].
제 6 구현예에 따르면, 본 발명은 화학식 (Ia) 를 갖는, 상기 기술한 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥사이드, 염, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 상기 N-옥사이드, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체의 염에 관한 것이다:
Figure 112017081044852-pct00011
[식 중:
R1 은 수소 또는 메틸을 나타내고;
R2 는 수소 또는 메틸을 나타내고;
R3 은 수소, 메틸, 이소-프로필-C(O)- 또는 tert-부틸-O-C(O)- 를 나타내고;
R4 는 수소, 에틸 또는 2-메톡시-에틸을 나타내고;
RA 는 수소를 나타내고;
A 는 페닐 (1 또는 2 개의 불소 원자로 임의로 치환된다) 을 나타내고;
E 는
Figure 112017081044852-pct00012
(식 중, * 는 상기 기와 분자의 나머지 부분과의 부착점을 나타낸다)
에서 선택되는 기를 나타내고;
R6 은 수소, 메틸, H2N-, R11-C(O)-NH- 또는 R9R10N-C(O)-NH- 를 나타내고;
R7 은 수소, 플루오로, 메틸, 메톡시, 시클로프로필메톡시, 테트라히드로푸란-3-일메톡시, 2-히드록시에톡시, 2-메톡시에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-(디메틸아미노)에톡시, 프로폭시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시, 부톡시, 3,3-디메틸부톡시 또는 벤질옥시를 나타내고;
R9, R10 은 서로 독립적으로 수소 또는 에틸을 나타내고;
R11 은 서로 독립적으로 메틸, 이소-프로필, tert-부틸, 시클로프로필 또는 플루오로시클로프로필을 나타낸다].
제 7 구현예에 따르면, 본 발명은 화학식 (Ic) 를 갖는, 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥사이드, 염, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 상기 N-옥사이드, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체의 염에 관한 것이다:
Figure 112017081044852-pct00013
[식 중:
R1 은 수소, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-할로알킬을 나타내고;
R2 는 수소, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-할로알킬을 나타내고; 또는
R1 및 R2 는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 시클로알킬 고리를 형성하고;
R3 은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, R11-C(O)-, R11O-C(O)- 또는 페닐-C1-C3-알킬 (상기 페닐기는 서로 독립적으로 R5 로 1 회 이상 임의로 치환된다) 을 나타내고;
R4 는 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시-C2-C4-알킬을 나타내고;
RA 는 수소, 히드록시 또는 C1-C4-알킬을 나타내고;
RB 는 수소를 나타내고; 또는
RB 및 R2 는 함께 추가적인 결합을 형성하고;
A 는
Figure 112017081044852-pct00014
(식 중, * 는 상기 기와 분자의 나머지 부분과의 부착점을 나타내고, 상기 기는 서로 독립적으로 R5 로 1 회 이상 임의로 치환된다)
의 기를 나타내고;
R5 는 히드록시, 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬 또는 C1-C4-할로알콕시를 나타내고;
E 는
Figure 112017081044852-pct00015
(식 중, * 는 상기 기와 분자의 나머지 부분과의 부착점을 나타낸다)
의 기를 나타내고;
R8 은 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬, R9R10N-, R11-C(O)-NH-, R11O-C(O)-NH- 또는 R9R10N-C(O)-NH- 를 나타내고;
R9, R10 은 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-할로시클로알킬 또는 페닐 (상기 페닐기는 서로 독립적으로 R5 로 1 회 이상 임의로 치환된다) 을 나타내고; 또는
R9 및 R10 은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, O, NH 및 S 에서 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자 함유 기를 임의로 함유하는 3- 내지 6-원 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이는 서로 독립적으로 R5 로 1 회 이상 임의로 치환될 수 있고;
R11 은 서로 독립적으로 C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬 또는 C3-C6-할로시클로알킬을 나타내고;
m 은 0, 1, 2 또는 3 을 나타낸다].
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 상기 화학식 (Ic) 를 갖는, 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥사이드, 염, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 상기 N-옥사이드, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체의 염에 관한 것이다:
[식 중:
R1 은 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬을 나타내고;
R2 는 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬을 나타내고; 또는
R1 및 R2 는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 시클로알킬 고리를 형성하고;
R3 은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, R11-C(O)- 또는 R11O-C(O)- 를 나타내고;
R4 는 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시-C2-C4-알킬을 나타내고;
RA 는 수소, 히드록시 또는 C1-C4-알킬을 나타내고;
RB 는 수소를 나타내고; 또는
RB 및 R2 는 함께 추가적인 결합을 형성하고;
A 는
Figure 112017081044852-pct00016
(식 중, * 는 상기 기와 분자의 나머지 부분과의 부착점을 나타내고, 상기 기는 서로 독립적으로 R5 로 1 회 이상 임의로 치환된다)
에서 선택되는 기를 나타내고;
R5 는 히드록시, 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬 또는 C1-C4-할로알콕시를 나타내고;
E 는
Figure 112017081044852-pct00017
(식 중, * 는 상기 기와 분자의 나머지 부분과의 부착점을 나타낸다)
의 기를 나타내고;
R8 은 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬, R9R10N-, R11-C(O)-NH-, R11O-C(O)-NH- 또는 R9R10N-C(O)-NH- 를 나타내고;
R9, R10 은 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-할로시클로알킬 또는 페닐 (상기 페닐기는 서로 독립적으로 R5 로 1 회 이상 임의로 치환된다) 을 나타내고; 또는
R9 및 R10 은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, O, NH 또는 S 에서 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자 함유 기를 임의로 함유하는 3- 내지 6-원 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이는 서로 독립적으로 R5 로 1 회 이상 임의로 치환될 수 있고;
R11 은 서로 독립적으로 C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬 또는 C3-C6-할로시클로알킬을 나타내고;
m 은 0, 1, 2 또는 3 을 나타낸다].
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 상기 화학식 (Ic) 를 갖는, 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥사이드, 염, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 상기 N-옥사이드, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체의 염에 관한 것이다:
[식 중:
R1 은 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬을 나타내고;
R2 는 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬을 나타내고; 또는
R1 및 R2 는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 시클로알킬 고리를 형성하고;
R3 은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, R11-C(O)- 또는 R11O-C(O)- 를 나타내고;
R4 는 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시-C2-C4-알킬을 나타내고;
RA 는 수소, 히드록시 또는 C1-C4-알킬을 나타내고;
RB 는 수소를 나타내고; 또는
RB 및 R2 는 함께 추가적인 결합을 형성하고;
A 는
Figure 112017081044852-pct00018
(식 중, * 는 상기 기와 분자의 나머지 부분과의 부착점을 나타내고, 상기 기는 서로 독립적으로 R5 로 1 회 이상 임의로 치환된다)
에서 선택되는 기를 나타내고;
R5 는 히드록시, 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬 또는 C1-C4-할로알콕시를 나타내고;
E 는
Figure 112017081044852-pct00019
(식 중, * 는 상기 기와 분자의 나머지 부분과의 부착점을 나타낸다)
의 기를 나타내고;
R6, R7 은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬, R9R10N-, R11-C(O)-NH-, R11O-C(O)-NH- 또는 R9R10N-C(O)-NH- 를 나타내고;
R9, R10 은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내고;
R11 은 서로 독립적으로 C1-C4-알킬을 나타낸다].
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 상기 화학식 (Ic) 를 갖는, 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥사이드, 염, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 상기 N-옥사이드, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체의 염에 관한 것이다:
[식 중:
R1 은 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내고;
R2 는 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내고; 또는
R1 및 R2 는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 시클로알킬 고리를 형성하고;
R3 은 수소, C1-C4-알킬, R11-C(O)- 또는 R11O-C(O)- 를 나타내고;
R4 는 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시-C2-C4-알킬을 나타내고;
RA 는 수소를 나타내고;
RB 는 수소를 나타내고; 또는
RB 및 R2 는 함께 추가적인 결합을 형성하고;
A 는
Figure 112017081044852-pct00020
(식 중, * 는 상기 기와 분자의 나머지 부분과의 부착점을 나타내고, 상기 기는 서로 독립적으로 R5 로 1 회 이상 임의로 치환된다)
에서 선택되는 기를 나타내고;
R5 는 할로겐을 나타내고;
E 는
Figure 112017081044852-pct00021
(식 중, * 는 상기 기와 분자의 나머지 부분과의 부착점을 나타낸다)
의 기를 나타내고;
R6, R7 은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4-알킬, R9R10N-, R11-C(O)-NH- 또는 R9R10N-C(O)-NH- 를 나타내고;
R9, R10 은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내고;
R11 은 서로 독립적으로 C1-C4-알킬을 나타낸다].
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 상기 화학식 (Ic) 를 갖는, 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥사이드, 염, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 상기 N-옥사이드, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체의 염에 관한 것이다:
[식 중:
R1 은 수소 또는 메틸을 나타내고;
R2 는 수소 또는 메틸을 나타내고;
R3 은 수소, 메틸, 이소-프로필-C(O)- 또는 tert-부틸-O-C(O)- 를 나타내고;
R4 는 수소, 에틸 또는 2-메톡시-에틸을 나타내고;
RA 는 수소를 나타내고;
RB 는 수소를 나타내고; 또는
RB 및 R2 는 함께 추가적인 결합을 형성하고;
A 는 페닐 (하나의 불소 원자로 임의로 치환된다) 을 나타내고;
E 는
Figure 112017081044852-pct00022
(식 중, * 는 상기 기와 분자의 나머지 부분과의 부착점을 나타낸다)
의 기를 나타내고;
R6 은 수소, 메틸, H2N-, R11-C(O)-NH- 또는 R9R10N-C(O)-NH- 를 나타내고;
R7 은 수소, 불소 또는 메틸을 나타내고;
R9, R10 은 서로 독립적으로 수소 또는 에틸을 나타내고;
R11 은 메틸 또는 이소-프로필을 나타낸다].
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 상기 기술한 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물은 하기로 이루어진 군에서 선택된다:
6,6-디메틸-3-(페닐아미노)-2-(피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
3-(페닐아미노)-2-(피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
2-(3-메틸피리딘-4-일)-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
1-에틸-6,6-디메틸-3-(페닐아미노)-2-(피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
1-에틸-3-(페닐아미노)-2-(피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
tert-부틸 4-옥소-3-(페닐아미노)-2-(피리딘-4-일)-1,4,6,7-테트라히드로-5H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-카르복실레이트,
3-[(4-플루오로페닐)아미노]-2-(피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
1-(2-메톡시에틸)-3-(페닐아미노)-2-(피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
1-에틸-3-[(4-플루오로페닐)아미노]-2-(피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
2-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
1-에틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
N-{4-[4-옥소-3-(페닐아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}아세트아미드,
N-{4-[1-에틸-4-옥소-3-(페닐아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}아세트아미드,
2-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-(페닐아미노)-1,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
2-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
1-에틸-3-{4-[4-옥소-3-(페닐아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}우레아,
5-메틸-3-(페닐아미노)-2-(피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
2-(2-아미노피리딘-4-일)-5-메틸-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
2-메틸-N-{4-[5-(2-메틸프로파노일)-4-옥소-3-(페닐아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}프로판아미드,
2-(3-플루오로피리딘-4-일)-5-메틸-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
2-(3-메톡시피리딘-4-일)-5-메틸-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
N-{4-[5-메틸-4-옥소-3-(페닐아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}아세트아미드,
N-{4-[5-메틸-4-옥소-3-(페닐아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}시클로프로판카르복스아미드,
(1R,2R)-2-플루오로-N-{4-[5-메틸-4-옥소-3-(페닐아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}시클로프로판카르복스아미드,
2-[3-(2-히드록시에톡시)피리딘-4-일]-5-메틸-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
2-[3-(시클로프로필메톡시)피리딘-4-일]-5-메틸-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
5-메틸-3-(페닐아미노)-2-(3-프로폭시피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
2-[3-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-4-일]-5-메틸-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
5-메틸-3-(페닐아미노)-2-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일]-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
2-[3-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일]-5-메틸-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
2-[3-(벤질옥시)피리딘-4-일]-5-메틸-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
5-메틸-3-(페닐아미노)-2-[3-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-4-일]-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
5-메틸-3-(페닐아미노)-2-{3-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]피리딘-4-일}-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
2-[3-(3,3-디메틸부톡시)피리딘-4-일]-5-메틸-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
2-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-5-메틸-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
2-[3-(시클로프로필메톡시)피리딘-4-일]-3-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
2-[3-(시클로프로필메톡시)피리딘-4-일]-3-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
2-[3-(시클로프로필메톡시)피리딘-4-일]-3-[(3-플루오로페닐)아미노]-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
(1S,2S)-2-플루오로-N-{4-[5-메틸-4-옥소-3-(페닐아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}시클로프로판카르복스아미드,
2-[3-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-4-일]-3-[(3-플루오로페닐)아미노]-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
2-[3-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-4-일]-3-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
2-[3-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-4-일]-3-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
2-{3-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-4-일}-3-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
3-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-2-[3-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일]-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
3-[(4-플루오로페닐)아미노]-2-[3-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일]-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온, 및
3-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-[3-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일]-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
또는 상기 화합물의 N-옥사이드, 염, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 상기 N-옥사이드, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체의 염.
본 발명의 하나의 양태는, 실시예에서 기술한 바와 같고, 제목에서의 명칭을 특징으로 하며, 제 6 항에서 청구한 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물, 및/또는 이들의 구조, 및 실시예의 화합물에서 구체적으로 개시된 모든 잔기의 하위조합이다.
본 발명의 또다른 양태는 이들의 합성에 사용되는 중간체이다.
본 발명의 하나의 특정한 양태는 중간체 (1-2) 이다:
Figure 112017081044852-pct00023
(식 중, R1, R2, R3, RA, RB, A 및 E 는 본원에서 기술한, 또는 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 양태 및 구현예에서 제공되는 의미를 가진다).
본 발명의 또다른 양태는, 본원에서 정의하는 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥사이드, 염, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 상기 N-옥사이드, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체의 염을 제조하기 위한, 중간체 (1-2) 의 용도에 관한 것이다:
Figure 112017081044852-pct00024
(식 중, R1, R2, R3, RA, RB, A 및 E 는 본원에서 기술한, 또는 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 양태 및 구현예에서 제공되는 의미를 가진다).
본 발명의 또다른 양태는, 본원에서 정의하는 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥사이드, 염, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 상기 N-옥사이드, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체의 염을 제조하기 위한, 본원에서 기술한 중간체 중 어느 하나의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는 화학식 (I) 의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥사이드, 염, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 상기 N-옥사이드, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체의 염이다:
Figure 112017081044852-pct00025
[식 중:
R1 은 수소, C1-C6-알킬을 나타내고;
R2 는 수소, C1-C6-알킬을 나타내고;
R3 은 수소, C1-C4-알킬, R11-C(O)- 또는 R11O-C(O)- 를 나타내고;
R4 는 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시-C2-C4-알킬을 나타내고;
RA 는 수소를 나타내고;
RB 는 수소를 나타내고; 또는
RB 및 R2 는 함께 추가적인 결합을 형성하고;
A 는
Figure 112017081044852-pct00026
(식 중, * 는 상기 기와 분자의 나머지 부분과의 부착점을 나타내고, 상기 기는 서로 독립적으로 R5 로 1 회 이상 임의로 치환된다)
의 기를 나타내고;
R5 는 할로겐을 나타내고;
E 는
Figure 112017081044852-pct00027
(식 중, * 는 상기 기와 분자의 나머지 부분과의 부착점을 나타낸다)
의 기를 나타내고;
R8 은 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C6-알콕시, R9R10N-, R11-C(O)-NH-, R11O-C(O)-NH- 또는 R9R10N-C(O)-NH- 를 나타내고;
R9, R10 은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내고;
R11 은 서로 독립적으로 C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬 또는 C3-C6-할로시클로알킬을 나타내고;
m 은 0 또는 1 을 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R1 은 수소, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-할로알킬을 나타내고;
R2 는 수소, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-할로알킬을 나타내고; 또는
R1 및 R2 는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 시클로알킬 고리를 형성한다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R1 은 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬을 나타내고;
R2 는 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬을 나타내고; 또는
R1 및 R2 는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 시클로알킬 고리를 형성한다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R1 은 수소, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-할로알킬을 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R1 은 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬을 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R1 은 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R1 은 수소 또는 메틸을 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R2 는 수소, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-할로알킬을 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R2 는 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬을 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R2 는 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R2 는 수소 또는 메틸을 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R1 및 R2 는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 시클로알킬 고리, 바람직하게는 3- 내지 4-원 시클로알킬 고리를 형성한다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R3 은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, R11-C(O)-, R11O-C(O)- 또는 페닐-C1-C3-알킬 (상기 페닐기는 서로 독립적으로 R5 로 1 회 이상 임의로 치환된다) 을 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R3 은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, R11-C(O)- 또는 R11O-C(O)- 를 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R3 은 수소, C1-C4-알킬, R11-C(O)- 또는 R11O-C(O)- 를 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R3 은 수소, 메틸, 이소-프로필-C(O)- 또는 tert-부틸-O-C(O)- 를 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R4 는 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시-C2-C4-알킬을 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R4 는 수소, C1-C3-알킬 또는 C1-C2-알콕시-C2-C3-알킬을 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R4 는 수소, 에틸 또는 2-메톡시-에틸- 을 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
RA 는 수소, 히드록시 또는 C1-C4-알킬을 나타내고;
RB 는 수소를 나타내고; 또는
RB 및 R2 는 함께 추가적인 결합을 형성한다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
RA 는 수소를 나타내고;
RB 는 수소를 나타내고; 또는
RB 및 R2 는 함께 추가적인 결합을 형성한다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
RA 는 수소, 히드록시 또는 C1-C4-알킬을 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
RA 는 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
RA 는 수소 또는 히드록시를 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
RA 는 수소를 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
RB 는 수소를 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
RB 및 R2 는 함께 추가적인 결합을 형성한다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
A 는
Figure 112017081044852-pct00028
(식 중, * 는 상기 기와 분자의 나머지 부분과의 부착점을 나타내고, 상기 기는 서로 독립적으로 R5 로 1 회 이상 임의로 치환된다)
의 기를 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
A 는 페닐 (하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환되며, 바람직하게는 하나의 불소 원자로 임의로 치환된다) 을 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
A 는 페닐 (하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환되며, 바람직하게는 1 또는 2 개의 불소 원자로 임의로 치환된다) 을 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R5 는 히드록시, 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬 또는 C1-C4-할로알콕시를 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R5 는 할로겐을 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R5 는 불소를 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
E 는
Figure 112017081044852-pct00029
(식 중, * 는 상기 기와 분자의 나머지 부분과의 부착점을 나타낸다)
에서 선택되는 기를 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
E 는
Figure 112017081044852-pct00030
(식 중, * 는 상기 기와 분자의 나머지 부분과의 부착점을 나타낸다)
에서 선택되는 기를 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
E 는
Figure 112017081044852-pct00031
(식 중, * 는 상기 기와 분자의 나머지 부분과의 부착점을 나타낸다)
에서 선택되는 기를 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
E 는
Figure 112017081044852-pct00032
(식 중, * 는 상기 기와 분자의 나머지 부분과의 부착점을 나타낸다)
의 기를 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
E 는
Figure 112017081044852-pct00033
(식 중, * 는 상기 기와 분자의 나머지 부분과의 부착점을 나타낸다)
의 기를 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
E 는
Figure 112017081044852-pct00034
(식 중, * 는 상기 기와 분자의 나머지 부분과의 부착점을 나타낸다)
의 기를 나타내고;
R6, R7 은 제 3 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에서의 화학식 (I) 에 대해 주어진 바와 같은 의미를 가지고,
R8 은 서로 독립적으로 제 1 항 또는 제 2 항에서의 화학식 (I) 에 대해 주어진 바와 같은 의미를 가지고,
m 은 0, 1 또는 2 이다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
E 는
Figure 112017081044852-pct00035
(식 중, * 는 상기 기와 분자의 나머지 부분과의 부착점을 나타낸다)
의 기를 나타내고;
R6, R7 은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬, R9R10N-, R11-C(O)-NH-, R11O-C(O)-NH- 또는 R9R10N-C(O)-NH- 를 나타내고;
R8 은 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬, R9R10N-, R11-C(O)-NH-, R11O-C(O)-NH- 또는 R9R10N-C(O)-NH- 를 나타내고;
m 은 0, 1 또는 2 이다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
E 는
Figure 112017081044852-pct00036
(식 중, * 는 상기 기와 분자의 나머지 부분과의 부착점을 나타낸다)
의 기를 나타내고;
R6, R7 은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4-알킬, R9R10N-, R11-C(O)-NH- 또는 R9R10N-C(O)-NH- 를 나타내고;
R8 은 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬, R9R10N-, R11-C(O)-NH-, R11O-C(O)-NH- 또는 R9R10N-C(O)-NH- 를 나타내고;
m 은 0, 1 또는 2 이다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
E 는
Figure 112017081044852-pct00037
(식 중, * 는 상기 기와 분자의 나머지 부분과의 부착점을 나타낸다)
의 기를 나타내고;
R6 은 수소, 메틸, H2N-, R11-C(O)-NH- 또는 R9R10N-C(O)-NH- 를 나타내고;
R7 은 수소, 불소 또는 메틸을 나타내고;
R8 은 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬, R9R10N-, R11-C(O)-NH-, R11O-C(O)-NH- 또는 R9R10N-C(O)-NH- 를 나타내고;
m 은 0, 1 또는 2 이다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
E 는
Figure 112017081044852-pct00038
(식 중, * 는 상기 기와 분자의 나머지 부분과의 부착점을 나타낸다)
의 기를 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R6, R7 은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬, R9R10N-, R11-C(O)-NH-, R11O-C(O)-NH- 또는 R9R10N-C(O)-NH- 를 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R6, R7 은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4-알킬, R9R10N-, R11-C(O)-NH- 또는 R9R10N-C(O)-NH- 를 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R6, R7 은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬, R9R10N-, R11-C(O)-NH-, R11O-C(O)-NH- 또는 R9R10N-C(O)-NH- 를 나타내고;
상기 C1-C6-알콕시는 서로 독립적으로 할로겐으로 1, 2 또는 3 회 임의로 치환되거나, 또는 히드록시, C1-C4-알콕시, R9R10N-, C3-C6-시클로알킬, 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 또는 페닐로 1 회 임의로 치환되고, 이는 서로 독립적으로 R5 로 1 회 이상 임의로 치환된다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R6, R7 은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시, R9R10N-, R11-C(O)-NH- 또는 R9R10N-C(O)-NH- 를 나타내고;
상기 C1-C6-알콕시는 서로 독립적으로 할로겐으로 1, 2 또는 3 회 임의로 치환되거나, 또는 히드록시, C1-C4-알콕시, R9R10N-, C3-C6-시클로알킬, 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 또는 페닐로 1 회 임의로 치환되고, 이는 서로 독립적으로 R5 로 1 회 이상 임의로 치환된다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R6 은 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬, R9R10N-, R11-C(O)-NH-, R11O-C(O)-NH- 또는 R9R10N-C(O)-NH- 를 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R6 은 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, R9R10N-, R11-C(O)-NH- 또는 R9R10N-C(O)-NH- 를 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R6 은 수소, 메틸, H2N-, R11-C(O)-NH- 또는 R9R10N-C(O)-NH- 를 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R7 은 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬, R9R10N-, R11-C(O)-NH-, R11O-C(O)-NH- 또는 R9R10N-C(O)-NH- 를 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R7 은 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4-알킬을 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R7 은 수소, 불소 또는 메틸을 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R7 은 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬, R9R10N-, R11-C(O)-NH-, R11O-C(O)-NH- 또는 R9R10N-C(O)-NH- 를 나타내고;
상기 C1-C6-알콕시는 서로 독립적으로 할로겐으로 1, 2 또는 3 회 임의로 치환되거나, 또는 히드록시, C1-C4-알콕시, R9R10N-, C3-C6-시클로알킬, 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 또는 페닐로 1 회 임의로 치환되고, 이는 서로 독립적으로 R5 로 1 회 이상 임의로 치환된다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R7 은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4-알킬 또는 C1-C6-알콕시를 나타내고;
상기 C1-C6-알콕시는 서로 독립적으로 할로겐으로 1, 2 또는 3 회 임의로 치환되거나, 또는 히드록시, C1-C4-알콕시, R9R10N-, C3-C6-시클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 또는 페닐로 1 회 임의로 치환되고, 이는 서로 독립적으로 R5 로 1 회 이상 임의로 치환된다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R7 은 수소, 불소, 메틸 또는 C1-C6-알콕시를 나타내고;
상기 C1-C6-알콕시는 플루오로로 1, 2 또는 3 회 임의로 치환되거나, 또는 히드록시, 메톡시, (CH3)2N-, 시클로프로필, 테트라히드로푸란-3-일 또는 페닐로 1 회 임의로 치환된다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R7 은 수소, 플루오로, 메틸, 메톡시, 시클로프로필메톡시-, 테트라히드로푸란-3-일메톡시-, 2-히드록시에톡시-, 2-메톡시에톡시-, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-(디메틸아미노)에톡시-, 3,3,3-트리플루오로프로폭시, 프로폭시, 부톡시, 3,3-디메틸부톡시 또는 벤질옥시를 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R8 은 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬, R9R10N-, R11-C(O)-NH-, R11O-C(O)-NH- 또는 R9R10N-C(O)-NH- 를 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R8 은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4-알킬, R9R10N-, R11-C(O)-NH- 또는 R9R10N-C(O)-NH- 를 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R8 은 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C6-알콕시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬, R9R10N-, R11-C(O)-NH-, R11O-C(O)-NH- 또는 R9R10N-C(O)-NH- 를 나타내고;
상기 C1-C6-알콕시는 서로 독립적으로 할로겐으로 1, 2 또는 3 회 임의로 치환되고, 히드록시, C1-C4-알콕시, R9R10N-, C3-C6-시클로알킬, 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 또는 페닐로 1 회 임의로 치환되며, 이는 서로 독립적으로 R5 로 1 회 이상 임의로 치환된다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R8 은 서로 독립적으로 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시, R9R10N-, R11-C(O)-NH- 또는 R9R10N-C(O)-NH- 를 나타내고;
상기 C1-C6-알콕시는 서로 독립적으로 할로겐으로 1, 2 또는 3 회 임의로 치환되거나, 또는 히드록시, C1-C4-알콕시, R9R10N-, C3-C6-시클로알킬, 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 또는 페닐로 1 회 임의로 치환되며, 이는 서로 독립적으로 R5 로 1 회 이상 임의로 치환된다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R8 은 서로 독립적으로 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시, R9R10N-, R11-C(O)-NH- 또는 R9R10N-C(O)-NH- 를 나타내고;
상기 C1-C6-알콕시는 서로 독립적으로 할로겐으로 1, 2 또는 3 회 임의로 치환되거나, 또는 히드록시, C1-C4-알콕시, R9R10N-, C3-C6-시클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 또는 페닐로 1 회 임의로 치환된다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R9, R10 은 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-할로시클로알킬 또는 페닐 (상기 페닐기는 서로 독립적으로 R5 로 1 회 이상 임의로 치환된다) 을 나타내고; 또는
R9 및 R10 은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, O, NH 및 S 에서 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자 함유 기를 임의로 함유하는 3- 내지 6-원 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이는 서로 독립적으로 R5 로 1 회 이상 임의로 치환될 수 있다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R9, R10 은 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-할로시클로알킬 또는 페닐 (상기 페닐기는 R5 로 임의로 치환된다) 을 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R9, R10 은 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬 또는 C1-C4-할로알킬을 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R9, R10 은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R9, R10 은 서로 독립적으로 수소 또는 에틸을 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R9 및 R10 은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, O, NH 또는 S 에서 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자 함유 기를 임의로 함유하는 3- 내지 6-원 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이는 서로 독립적으로 R5 로 1 회 이상 임의로 치환될 수 있다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R9 는 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-할로시클로알킬 또는 페닐 (상기 페닐기는 R5 로 임의로 치환된다) 을 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R9 는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R9 는 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬 또는 C1-C4-할로알킬을 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R10 은 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-할로시클로알킬 또는 페닐 (상기 페닐기는 R5 로 임의로 치환된다) 을 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R10 은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R10 은 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬 또는 C1-C4-할로알킬을 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R11 은 서로 독립적으로 C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬 또는 C3-C6-할로시클로알킬을 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R11 은 서로 독립적으로 C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬 또는 C3-C6-할로시클로알킬을 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R11 은 서로 독립적으로 C1-C4-알킬, 시클로프로필 또는 플루오로시클로프로필을 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R11 은 서로 독립적으로 메틸, 이소-프로필, tert-부틸, 시클로프로필 또는 플루오로시클로프로필을 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R11 은 서로 독립적으로 C1-C4-알킬을 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R11 은 서로 독립적으로 메틸 또는 이소-프로필을 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R11 은 서로 독립적으로 메틸, 이소-프로필 또는 tert-부틸을 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
m 은 0, 1, 2 또는 3 을 나타내다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
m 은 0, 1 또는 2 를 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
m 은 0 또는 1 을 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
m 은 0 을 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
n 은 0, 1 또는 2 를 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
n 은 0 또는 1 을 나타낸다].
상기에서 언급한 양태의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
n 은 0 을 나타낸다].
본 발명의 또다른 양태는, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 화학식 (Ia) 의 화합물인, 상기 화학식 (I) 의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥사이드, 염, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 상기 N-옥사이드, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체의 염이다:
Figure 112017081044852-pct00039
(식 중, R1, R2, R3, R4, RA, A 및 E 는 상기 양태 및 구현예에서 기술한 바와 같은 의미를 가진다).
본 발명의 또다른 양태는, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 화학식 (Ib) 의 화합물인, 상기 화학식 (I) 의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥사이드, 염, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 상기 N-옥사이드, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체의 염이다:
Figure 112017081044852-pct00040
(식 중, R1, R3, R4, RA, A 및 E 는 상기 양태 및 구현예에서 기술한 바와 같은 의미를 가진다).
본 발명의 또다른 양태는 상기 화학식 (Ib) 의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥사이드, 염, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 상기 N-옥사이드, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체의 염에 관한 것이다:
[식 중:
R1 은 수소를 나타내고;
R3 은 수소를 나타내고;
R4 는 수소를 나타내고;
A 는 페닐기를 나타내고;
E 는
Figure 112017081044852-pct00041
(식 중, * 는 상기 기와 분자의 나머지 부분과의 부착점을 나타낸다)
의 기를 나타내고;
R6, R7 은 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐을 나타낸다].
본 발명의 또다른 양태는, 이들의 염으로서 존재하는 화학식 (I) 의 화합물이다.
본 발명은 상기 화학식 (I) 의 화합물의 본 발명의 임의의 구현예 또는 양태 내의 임의의 하위-조합에 관한 것임을 이해해야 한다.
더욱 특히, 본 발명은 하기 본 명세서의 실시예 부분에 개시된 화학식 (I) 의 화합물을 포함한다.
또다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 포함하며, 상기 방법은 본 명세서의 실험 부분에 기재된 바와 같은 단계를 포함한다.
본 발명의 또다른 구현예는, 하기에 개시한 바와 같은 바람직한 또는 보다 바람직한 정의 또는 예시된 화합물의 구체적으로 개시된 잔기 및 이의 하위조합에 따라서, 정의가 한정되는, 청구항 부분에 개시된 바와 같은 특허청구범위에 따른 화합물이다.
정의
본원에서 언급되는 바와 같은, 임의로 치환되는 성분은, 달리 언급하지 않는 한, 서로 독립적으로 임의의 가능한 위치에서 1 회 이상 치환될 수 있다. 임의의 성분에서 임의의 변수가 2 회 이상 나타나는 경우, 각 정의는 독립적이다. 예를 들어, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및/또는 R11 이 임의의 화학식 (I) 의 화합물에서 2 회 이상 나타나는 경우, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11 의 각 정의는 독립적이다.
성분이 2 개 이상의 부분으로 구성되어야 하는 경우, 예를 들어 C1-C4-알콕시-C2-C4-알킬의 경우, 가능한 치환기의 위치는 임의의 적합한 위치에서 이들 부분 중 임의의 부분에 있을 수 있다. 성분의 앞 또는 뒤에서의 "-" 는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 표시한다. 고리가 치환되어야 하는 경우, 치환기는 고리의 임의의 적합한 위치에, 또한 적절한 경우, 고리 질소 원자 상에 있을 수 있다.
명세서에서 사용되는 용어 "포함하는" 은 "이루어지는" 을 포함한다.
명세서에서 "상기에서 언급한 바와 같은" 또는 "상기에서 언급한", "상기" 가 언급되는 경우, 이것은 이전 페이지 중 임의의 페이지의 명세서에 기재되어 있는 내용 중 임의의 내용을 나타낸다.
명세서에서 "본원에서 언급한 바와 같은", "본원에 기재된", "본원에 제공된" 또는 "본원에 명시된" 이 언급되는 경우, 이것은 이전 또는 이후 페이지 중 임의의 페이지의 명세서에 기재되어 있는 내용 중 임의의 내용을 나타낸다.
본 발명의 의미에서의 "적합한" 은, 당업자의 지식 내에서의 방법에 의해 화학적으로 가능하다는 것을 의미한다.
본 명세서에서 언급되는 바와 같은 용어는 바람직하게는 하기의 의미를 가진다:
용어 "할로겐 원자", "할로-" 또는 "Hal-" 은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미하는 것으로 이해해야 한다.
용어 "C1-C6-알킬" 은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화, 1 가 탄화수소기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소-펜틸, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 네오-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 1-에틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸 또는 1,2-디메틸부틸기, 또는 이의 이성질체를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 특히, 상기 기는 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자를 가지며 ("C1-C4-알킬"), 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸기이고, 보다 특히 1, 2 또는 3 개의 탄소 원자를 가지며 ("C1-C3-알킬"), 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소-프로필기이다.
용어 "C1-C6-할로알킬" 은, 용어 "C1-C6-알킬" 이 상기에서 정의한 바와 같으며, 하나 이상의 수소 원자가 동일하게 또는 상이하게, 할로겐 원자로 대체되는, 즉, 하나의 할로겐 원자가 다른 할로겐 원자와 독립적인, 선형 또는 분지형, 포화, 1 가 탄화수소기를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 F 이다. 상기 C1-C6-할로알킬기는, 예를 들어 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2CF3 또는 -CH(CH2F)2 이다. 특히, 상기 기는 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자를 가진다 ("C1-C4- 할로알킬").
용어 "C1-C4-알콕시" 는, 용어 "알킬" 이 상기에서 정의한 바와 같은, 화학식 -O-알킬의 선형 또는 분지형, 포화, 1 가 탄화수소기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, tert-부톡시 또는 sec-부톡시기, 또는 이의 이성질체를 의미하는 것으로 이해해야 한다.
용어 "C1-C4-할로알콕시" 는, 하나 이상의 수소 원자가 동일하게 또는 상이하게, 할로겐 원자로 대체되는, 상기에서 정의한 바와 같은 선형 또는 분지형, 포화, 1 가 C1-C4-알콕시기를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 F 이다. 상기 C1-C4-할로알콕시기는, 예를 들어 -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF2CF3 또는 -OCH2CF3 이다.
용어 "C1-C4-알콕시-C2-C4-알킬" 은, 하나 이상의 수소 원자가 동일하게 또는 상이하게, 상기에서 정의한 바와 같은 C1-C4-알콕시기로 대체되며, 용어 "C2-C4-알킬" 이 상기에서 정의한 바와 같은, 상기에서 정의한 바와 같은 선형 또는 분지형, 포화, 1 가 알킬기, 예를 들어 메톡시알킬, 에톡시알킬, 프로필옥시알킬, 이소-프로폭시알킬, 부톡시알킬, 이소-부톡시알킬, tert-부톡시알킬 또는 sec-부톡시알킬기, 또는 이의 이성질체를 의미하는 것으로 이해해야 한다.
용어 "C3-C6-시클로알킬" 은 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 함유하는, 포화, 1 가, 모노- 또는 비시클릭 탄화수소 고리 ("C3-C6-시클로알킬") 를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 상기 C3-C6-시클로알킬기는, 예를 들어 모노시클릭 탄화수소 고리, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 또는 비시클릭 탄화수소 고리이다.
용어 "C3-C6-할로시클로알킬" 은, 용어 "C3-C6-시클로알킬" 이 상기에서 정의한 바와 같으며, 하나 이상의 수소 원자가 동일하게 또는 상이하게, 할로겐 원자로 대체되는, 즉, 하나의 할로겐 원자가 다른 할로겐 원자와 독립적인, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 함유하는, 포화, 1 가, 모노- 또는 비시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 F, Cl, Br 또는 I 이다. 보다 특히, 상기 할로겐은 F 이다.
용어 "3- 내지 6-원 시클로알킬 고리" 는 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 함유하는, 포화, 1 가, 모노- 또는 비시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 상기 3- 내지 6-원 시클로알킬 고리는, 예를 들어 모노시클릭 탄화수소 고리, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 또는 비시클릭 탄화수소 고리이다.
용어 "3- 내지 6-원 질소 함유 헤테로시클릭 고리" 는, O, S 및 NH 로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 또다른 헤테로원자 (또는 헤테로원자-함유 기) 를 임의로 함유하는, 2, 3, 4, 5 또는 5 개의 탄소 원자 및 하나의 질소 원자를 함유하는, 포화 또는 부분 불포화, 1 가, 모노- 또는 비시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로 이해해야 한다. R9 및 R10 이, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하는 경우, 상기 헤테로시클릭 고리는 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된다.
특히, 상기 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 2, 3, 4 또는 5 개의 탄소 원자 및 상기에서 언급한 헤테로원자-함유 기를 하나 이상 함유할 수 있으며 ("3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬"), 보다 특히, 상기 헤테로시클로알킬은 4 또는 5 개의 탄소 원자 및 상기에서 언급한 헤테로원자-함유 기를 하나 이상 함유할 수 있다 ("5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬").
특히, 비제한적으로, 상기 헤테로시클로알킬은 4-원 고리, 예컨대 아제티디닐, 또는 5-원 고리, 예컨대 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 또는 6-원 고리, 예컨대 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐일 수 있다. 임의로, 상기 헤테로시클로알킬은 벤조 융합될 수 있다.
용어 "4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬" 또는 "4- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리" 는 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자, 및 O, S, S(=O), S(=O)2 및 NR10 (R10 은 본원에서 정의한 바와 같다) 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자-함유 기를 함유하는, 포화 또는 부분 불포화, 1 가, 모노- 또는 비시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로 이해해야 한다; 임의로, 하나의 고리 탄소 원자는 C(=O) 기로 대체되며, 상기 헤테로시클로알킬기는 탄소 원자 또는, 존재하는 경우, 질소 원자 중 어느 하나를 통해 분자의 나머지 부분에 부착되는 것이 가능하다.
특히, 상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬은 3, 4 또는 5 개의 탄소 원자 및 상기에서 언급한 헤테로원자-함유 기를 하나 이상 함유할 수 있으며 ("4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬"), 보다 특히, 상기 헤테로시클로알킬은 4 또는 5 개의 탄소 원자 및 상기에서 언급한 헤테로원자-함유 기를 하나 이상 함유할 수 있다 ("5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬").
특히, 비제한적으로, 상기 헤테로시클로알킬은, 예를 들어 4-원 고리, 예컨대 아제티디닐, 옥세타닐, 또는 5-원 고리, 예컨대 테트라히드로푸라닐, 디옥솔리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 또는 6-원 고리, 예컨대 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 또는 트리티아닐, 또는 7-원 고리, 예컨대 디아제파닐 고리일 수 있다. 임의로, 상기 헤테로시클로알킬은 벤조 융합될 수 있다.
상기에서 언급한 바와 같이, 상기 질소 원자-함유 고리는 부분적으로 불포화될 수 있으며, 즉, 이것은 비제한적으로, 예를 들어 2,5-디히드로-1H-피롤릴, 4H-[1,3,4]티아디아지닐, 4,5-디히드로옥사졸릴 또는 4H-[1,4]티아지닐 고리와 같이, 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있거나, 또는 이것은 비제한적으로, 예를 들어 디히드로이소퀴놀리닐 고리와 같이, 벤조 융합될 수 있다.
본 명세서 전반에 걸쳐 사용되는, 예를 들어 "C1-C6-알킬" 또는 "C1-C6-할로알킬" 의 정의의 문맥에서의 용어 "C1-C6" 은 1 내지 6 의 한정된 수의 탄소 원자, 즉, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 또한, 상기 용어 "C1-C6" 은 그 안에 포함되는 임의의 하위 범위, 예를 들어 C1-C6, C2-C6, C3-C6, C1-C2, C1-C3, 특히 C1-C2, C1-C3, C1-C4 로서 해석되는 것으로 이해해야 한다.
본 명세서 전반에 걸쳐 사용되는, 예를 들어 "C1-C4-알킬", "C1-C4-할로알킬", "C1-C4-알콕시" 또는 "C1-C4-할로알콕시" 의 정의의 문맥에서의 용어 "C1-C4" 는 1 내지 4 의 한정된 수의 탄소 원자, 즉, 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 또한, 상기 용어 "C1-C4" 는 그 안에 포함되는 임의의 하위 범위, 예를 들어 "C1-C6-할로알킬" 또는 "C1-C4-할로알콕시" 의 경우, C1-C4, C2-C4, C3-C4, C1-C2, C1-C3, 특히 C1-C2, C1-C3, C1-C4, 더욱 특히 C1-C2 로서 해석되는 것으로 이해해야 한다.
또한, 본원에서 사용되는 바와 같은, 본 명세서 전반에 걸쳐 사용되는, 예를 들어 "C3-C6-시클로알킬" 의 정의의 문맥에서의 용어 "C3-C6" 은 3 내지 6 의 한정된 수의 탄소 원자, 즉, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 또한, 상기 용어 "C3-C6" 은 그 안에 포함되는 임의의 하위 범위, 예를 들어 C3-C6, C4-C5, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C5-C6, 특히 C3-C6 으로서 해석되는 것으로 이해해야 한다.
의심의 여지를 피하기 위해, 화학식에서, 알킬 잔기의 말단에 또는 치환기로서 존재하는 메틸기는 *-CH3 로 또는
Figure 112017081044852-pct00042
로 표시될 수 있으며, 상기 * 는 분자의 나머지 부분 (또는 알킬 부분) 과의 부착점을 나타내고, 이는 당업자에게 공지되어 있다.
의심의 여지를 피하기 위해, R1 및 R2 가, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 시클로알킬 고리를 형성하는 경우, RB 는 수소를 나타낸다 (즉, RB 및 R2 는 함께 추가적인 결합을 형성하지 않는다).
의심의 여지를 피하기 위해, RB 및 R2 가 함께 추가적인 결합을 형성하는 경우, 화학식 (I) 의 화합물은 화학식 (Ib) 의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥사이드, 염, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 상기 N-옥사이드, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체의 염이다:
Figure 112017081044852-pct00043
(식 중, R1, R3, R4, RA, A 및 E 는 상기 양태 및 구현예에서 기술한 바와 같은 의미를 가진다).
용어 "치환" 은, 존재하는 상황하에서 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않으며, 치환이 안정한 화합물을 생성하는 조건으로, 지정된 원자 상의 하나 이상의 수소가 지정된 기로부터의 선택으로 대체되는 것을 의미한다. 치환기 및/또는 변수의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
용어 "임의로 치환" 은 특정한 기, 라디칼 또는 부분으로의 임의적인 치환을 의미한다.
고리계 치환기는, 예를 들어 고리계 상의 이용 가능한 수소를 대체하는, 방향족 또는 비-방향족 고리계에 부착되는 치환기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 예를 들어 본 발명의 화학식의 화합물의 치환기의 정의에서의 용어 "하나 이상" 은 "1, 2, 3, 4 또는 5, 특히 1, 2, 3 또는 4, 보다 특히 1, 2 또는 3, 더욱 특히 1 또는 2" 를 의미하는 것으로 이해해야 한다.
화학식 (I) 의 화합물은 동위원소 변이체로서 존재할 수 있다. 그러므로, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물의 하나 이상의 동위원소 변이체(들), 특히 화학식 (I) 의 중수소-함유 화합물을 포함한다.
화합물 또는 시약의 용어 "동위원소 변이체" 는, 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 동위원소의 비자연적인 비율을 나타내는 화합물로서 정의된다.
용어 "화학식 (I) 의 화합물의 동위원소 변이체" 는, 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 동위원소의 비자연적인 비율을 나타내는 화학식 (I) 의 화합물로서 정의된다.
표현 "비자연적인 비율" 은, 이의 자연적인 존재량보다 높은, 이러한 동위원소의 비율을 의미하는 것으로 이해해야 한다. 이 문맥에서 적용되는 동위원소의 자연적인 존재량은 "Isotopic Compositions of the Elements 1997", Pure Appl. Chem., 70 (1), 217-235, 1998 에 기재되어 있다.
이러한 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소, 브롬 및 요오드의 안정한 방사성 동위원소, 예컨대 2H (중수소), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 125I, 129I 및 131I 를 포함한다.
본원에서 특정된 장애의 치료 및/또는 예방과 관련하여, 화학식 (I) 의 화합물의 동위원소 변이체(들)는 바람직하게는 중수소를 함유한다 ("화학식 (I) 의 중수소-함유 화합물"). 3H 또는 14C 와 같은 하나 이상의 방사성 동위원소가 혼입되는 화학식 (I) 의 화합물의 동위원소 변이체는, 예를 들어 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 이들 동위원소는 이들의 혼입 및 검출의 용이성으로 인해, 특히 바람직하다. 18F 또는 11C 와 같은 양전자 방출 동위원소는 화학식 (I) 의 화합물에 혼입될 수 있다. 이들 화학식 (I) 의 화합물의 동위원소 변이체는 생체내 이미징 용도에 유용하다. 화학식 (I) 의 중수소-함유 및 13C-함유 화합물은 전임상 또는 임상 연구의 맥락에서, 질량 분광 분석에 사용될 수 있다 (H. J. Leis et al., Curr. Org. Chem., 1998, 2, 131).
화학식 (I) 의 화합물의 동위원소 변이체는 일반적으로 시약을 상기 시약의 동위원소 변이체로, 바람직하게는 중수소-함유 시약으로 대체함으로써, 본원에서의 반응식 및/또는 실시예에 기재된 바와 같은, 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 원하는 중수소화 부위에 따라, 일부의 경우, D2O 로부터의 중수소를 상기 화합물에 직접적으로, 또는 이러한 화합물을 합성하는데 유용한 시약에 혼입시킬 수 있다 (Esaki et al., Tetrahedron, 2006, 62, 10954; Esaki et al., Chem. Eur. J., 2007, 13, 4052). 중수소 기체는 또한 중수소를 분자에 혼입시키는데 유용한 시약이다. 올레핀 결합 (H. J. Leis et al., Curr. Org. Chem., 1998, 2, 131; J. R. Morandi et al., J. Org. Chem., 1969, 34 (6), 1889) 및 아세틸렌 결합 (N. H. Khan, J. Am. Chem. Soc., 1952, 74 (12), 3018; S. Chandrasekhar et al., Tetrahedron, 2011, 52, 3865) 의 촉매적 중수소화는 중수소의 혼입을 위한 빠른 경로이다. 중수소 기체의 존재하에서 금속 촉매 (즉, Pd, Pt 및 Rh) 는 탄화수소를 함유하는 관능기에서 중수소를 수소로 직접적으로 교환하는데 사용할 수 있다 (J. G. Atkinson et al., 미국 특허 제 3966781 호). 다양한 중수소화 시약 및 합성 구축 블록은, 예를 들어 C/D/N Isotopes, Quebec, Canada; Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, USA; 및 CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, USA 와 같은 회사로부터 상업적으로 입수 가능하다. 중수소-수소 교환에 관한 최신 기술에 대한 또다른 정보는, 예를 들어 Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990; R. P. Hanzlik et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 160, 844, 1989; P. J. Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987; M. Jarman et al., Carcinogenesis 16 (4), 683-688, 1993; J. Atzrodt et al., Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 7744; K. Matoishi et al., J. Chem. Soc, Chem. Commun. 2000, 1519-1520; K. Kassahun et al., WO 2012/112363 에서 제공된다.
용어 "화학식 (I) 의 중수소-함유 화합물" 은, 하나 이상의 수소 원자(들)가 하나 이상의 중수소 원자(들)로 대체되고, 화학식 (I) 의 화합물의 각각의 중수소화 위치에서의 중수소의 존재량이, 약 0.015 % 인 중수소의 자연적인 존재량보다 높은, 화학식 (I) 의 화합물로서 정의된다. 특히, 화학식 (I) 의 중수소-함유 화합물에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물의 각각의 중수소화 위치에서의 중수소의 존재량은 상기 위치(들)에서 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 % 또는 80 % 초과, 바람직하게는 90 %, 95 %, 96 % 또는 97 % 초과, 더욱 바람직하게는 98 % 또는 99 % 초과이다. 각각의 중수소화 위치에서의 중수소의 존재량은, 다른 중수소화 위치(들)에서의 중수소의 존재량과 무관한 것으로 이해된다.
화학식 (I) 의 화합물에의 하나 이상의 중수소 원자(들)의 선택적인 혼입은 물리화학적 특성 (예를 들어, 산성 [A. Streitwieser et al., J. Am. Chem. Soc., 1963, 85, 2759; C. L. Perrin, et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490], 염기성 [C. L. Perrin, et al., J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 15008; C. L. Perrin in Advances in Physical Organic Chemistry, 44, 144; C. L. Perrin et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641], 친지성 [B. Testa et al., Int. J. Pharm., 1984, 19 (3), 271]) 및/또는 분자의 대사 프로파일을 변경시킬 수 있으며, 또한 모 화합물과 대사 산물의 비율, 또는 형성되는 대사 산물의 양을 변화시킬 수 있다. 이러한 변화는 특정한 치료 이점을 가져올 수 있으며, 따라서 일부 상황에서는 바람직할 수 있다. 대사 산물의 비율이 변화하는 경우, 대사율 및 대사 전환율의 감소가 보고되어 있다 (D. J. Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 1999, 77, 79; A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). 모 약물 및 대사 산물에의 노출에서의 이들 변화는 화학식 (I) 의 중수소-함유 화합물의 약력학, 내약성 및 효능에 대하여 중요한 영향을 미칠 수 있다. 일부 경우에 있어서, 중수소 치환은 원하지 않는 또는 독성 대사 산물의 형성을 감소시키거나 또는 제거하며, 원하는 대사 산물의 형성을 향상시킨다 (예를 들어, Nevirapine: A. M. Sharma et al., Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410; Uetrecht et al., Chemical Research in Toxicology, 2008, 21, 9, 1862; Efavirenz: A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). 다른 경우에 있어서, 중수소화의 주요 효과는 체계적인 제거율을 감소시키는 것이다. 그 결과, 화합물의 생물학적 반감기가 증가한다. 잠재적인 임상적 이점은, 감소된 피크 수준 및 증가된 골 (trough) 수준을 갖는 유사한 체계적인 노출을 유지시키는 능력을 포함할 것이다. 이것은 특정한 화합물의 약동학/약력학적 관계에 따라, 적은 부작용 및 향상된 효능을 제공할 수 있다. 인디플론 (A. J. Morales et al., Abstract 285, The 15th North American Meeting of the International Society of Xenobiotics, San Diego, CA, October 12-16, 2008), ML-337 (C. J. Wenthur et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 5208) 및 오다나카티브 (K. Kassahun et al., WO 2012/112363) 는 이러한 중수소 효과에 대한 예이다. 또다른 경우는, 대사율의 감소가 체계적인 제거율을 변화시키지 않으면서, 약물의 노출의 증가를 초래한다는 것이 보고되어 있다 (예를 들어, Rofecoxib: F. Schneider et al., Arzneim. Forsch. Drug. Res., 2006, 56, 295; Telaprevir: F. Maltais et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 7993). 이러한 효과를 나타내는 중수소화 약물은 감소된 투여 요건 (예를 들어, 원하는 효과를 달성하기 위해서, 적은 투여 회수 또는 적은 투여량) 을 가질 수 있으며, 및/또는 적은 대사 산물 부하를 생성할 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물은 대사에 대한 다수의 잠재적인 공격 부위를 가질 수 있다. 물리화학적 특성 및 대사 프로파일에 대한 상기 기술한 효과를 최적화시키기 위해서, 하나 이상의 중수소-수소 교환(들)의 특정한 패턴을 갖는 화학식 (I) 의 중수소-함유 화합물을 선택할 수 있다. 특히, 화학식 (I) 의 중수소-함유 화합물(들)의 중수소 원자(들)는 탄소 원자에 부착되며, 및/또는 예를 들어 시토크롬 P450 과 같은 대사성 효소에 대한 공격 부위인, 화학식 (I) 의 화합물의 이들 위치에 위치한다.
단어 화합물, 염, 다형체, 수화물, 용매화물 등의 복수 형태가 본원에서 사용되는 경우, 이것은 또한 단일 화합물, 염, 다형체, 이성질체, 수화물, 용매화물 등을 의미하는 것으로 간주된다.
"안정한 화합물" 또는 "안정한 구조" 는, 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 단리하고, 효과적인 치료제로 제형화할 때까지 충분히 견고한 화합물을 의미한다.
본 발명의 화합물은 원하는 다양한 치환기의 위치 및 성질에 따라, 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 비대칭 탄소 원자는 (R) 또는 (S) 배치로 존재할 수 있으며, 단일 비대칭 중심의 경우에는 라세미 혼합물을 생성하고, 다수의 비대칭 중심의 경우에는 부분 입체 이성질체 혼합물을 생성한다. 특정한 예에 있어서, 비대칭은 또한 주어진 결합, 예를 들어 특정한 화합물의 2 개의 치환 방향족 고리에 인접하는 중심 결합에 대한 제한된 회전으로 인해 존재할 수 있다.
고리 상의 치환기는 또한 시스 또는 트랜스 형태로 존재할 수 있다. 모든 이러한 배치 (거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체를 포함) 는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
바람직한 화합물은 보다 바람직한 생물학적 활성을 생성하는 것이다. 본 발명의 화합물의 분리된, 순수한 또는 부분적으로 정제된 이성질체 및 입체 이성질체 또는 라세미 또는 부분 입체 이성질체 혼합물은 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 이러한 물질의 정제 및 분리는 당업계에 공지된 표준 기술에 의해 달성할 수 있다.
광학 이성질체는 통상적인 방법에 따라서, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용하는 부분 입체 이성질체 염의 형성에 의해, 또는 공유 부분 입체 이성질체의 형성에 의해, 라세미 혼합물을 분해시킴으로써 수득할 수 있다. 적절한 산의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르술폰산이다. 부분 입체 이성질체의 혼합물은 당업계에 공지된 방법에 의해, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해, 이들의 물리적 및/또는 화학적 차이에 기초하여, 이들의 개별적인 부분 입체 이성질체로 분리할 수 있다. 이어서, 광학 활성 염기 또는 산은 분리된 부분 입체 이성질체 염으로부터 유리시킨다. 광학 이성질체의 다른 분리 방법은, 거울상 이성질체의 분리를 최대화시키기 위해서 최적으로 선택되는 통상적인 유도체화의 이용 또는 비-이용하에서, 키랄 크로마토그래피 (예를 들어, 키랄 HPLC 컬럼) 의 사용을 포함한다. 적합한 키랄 HPLC 컬럼은 Daicel 에 의해 제조되며, 예를 들어 Chiracel OD 및 Chiracel OJ 가 모든 일상적으로 선택 가능한 많은 것들 중에서 선택된다. 또한, 유도체화의 이용 또는 비-이용하에서, 효소적 분리가 유용하다. 본 발명의 광학 활성 화합물은 마찬가지로 광학 활성 출발 물질을 사용하여 키랄 합성에 의해 수득할 수 있다.
서로 상이한 유형의 이성질체를 제한하기 위해서, IUPAC Rules Section E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976) 를 참조한다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 입체 이성질체를 단일 입체 이성질체로서, 또는 임의의 비율의 상기 입체 이성질체, 예를 들어 R- 또는 S-이성질체, 또는 E- 또는 Z-이성질체의 임의의 혼합물로서 포함한다. 본 발명의 화합물의 단일 입체 이성질체, 예를 들어 단일 거울상 이성질체 또는 단일 부분 입체 이성질체의 단리는, 예를 들어 크로마토그래피, 특히 키랄 크로마토그래피와 같은 임의의 적합한 최신 기술 방법에 의해 달성할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 호변 이성질체로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴기로서 피라졸 부분을 함유하는 본 발명의 임의의 화합물은, 예를 들어 1H 호변 이성질체, 또는 2H 호변 이성질체, 또는 심지어 상기 2 개의 호변 이성질체의 임의의 양의 혼합물로서 존재할 수 있거나, 또는 트리아졸 부분은, 예를 들어 1H 호변 이성질체, 2H 호변 이성질체, 또는 4H 호변 이성질체, 또는 심지어 상기 1H, 2H 및 4H 호변 이성질체의 임의의 양의 혼합물로서 존재할 수 있다:
Figure 112017081044852-pct00044
.
본 발명의 호변 이성질체의 예는 하기에 나타낸다 (이들은 단독으로, 또는 임의의 비율의 3 개의 호변 이성질체의 임의의 혼합물로 존재할 수 있다).
Figure 112017081044852-pct00045
본 발명의 호변 이성질체의 예는 하기에 나타낸다 (이들은 단독으로, 또는 임의의 비율의 3 개의 호변 이성질체의 임의의 혼합물로 존재할 수 있다).
Figure 112017081044852-pct00046
본 발명의 호변 이성질체의 예는 하기에 나타낸다 (이들은 단독으로, 또는 임의의 비율의 3 개의 호변 이성질체의 임의의 혼합물로 존재할 수 있다).
Figure 112017081044852-pct00047
본 발명의 호변 이성질체의 또다른 예는, E 가 하기를 표시하는 본 발명의 화합물에 대해 하기에 나타낸다:
Figure 112017081044852-pct00048
.
상기 E 기를 함유하는 화합물은 단독으로, 또는 임의의 비율의 하기의 호변 이성질체의 임의의 혼합물로 존재할 수 있다:
Figure 112017081044852-pct00049
(식 중, * 는 상기 기와 분자의 나머지 부분과의 부착점을 나타낸다).
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 호변 이성질체를 단일 호변 이성질체로서, 또는 임의의 비율의 상기 호변 이성질체의 임의의 혼합물로서 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은, 본 발명의 화합물의 하나 이상의 질소가 산화되는 N-옥사이드로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 N-옥사이드를 포함한다.
본 발명은 또한 대사 산물, 수화물, 용매화물, 프로드러그, 염, 특히 약학적으로 허용 가능한 염 및 공-침전물과 같은, 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 유용한 형태에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 수화물로서, 또는 용매화물로서 존재할 수 있으며, 여기에서, 본 발명의 화합물은 화합물의 결정 격자의 구조 요소로서, 예를 들어 극성 용매, 특히 물, 메탄올 또는 에탄올을 함유한다. 극성 용매, 특히 물의 양은 화학량론적 또는 비-화학량론적 비율로 존재할 수 있다. 화학량론적 용매화물, 예를 들어 수화물의 경우, 헤미-, (세미-), 모노-, 세스퀴-, 디-, 트리-, 테트라-, 펜타- 등의 용매화물 또는 수화물이 각각 가능하다. 본 발명은 모든 이러한 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 유리 형태로, 예를 들어 유리 염기로서, 또는 유리 산으로서, 또는 쯔비터이온으로서 존재할 수 있거나, 또는 염의 형태로 존재할 수 있다. 상기 염은 임의의 염, 유기 또는 무기 부가 염, 특히 약학에서 통상적으로 사용되는 임의의 약학적으로 허용 가능한 유기 또는 무기 부가 염일 수 있다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염" 은 본 발명의 화합물의, 비교적 비독성인 무기 또는 유기 산 부가 염을 나타낸다. 예를 들어, S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19 를 참고한다.
본 발명의 화합물의 적합한 약학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어 충분히 염기성인, 예를 들어 사슬 내에 또는 고리 내에 질소 원자를 가지는 본 발명의 화합물의 산 부가 염, 예컨대, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 비스황산, 인산 또는 질산과 같은 무기 산과의 산 부가 염, 또는 예를 들어 포름산, 아세트산, 아세토아세트산, 피루브산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 부티르산, 헥산산, 헵탄산, 운데칸산, 라우르산, 벤조산, 살리실산, 2-(4-히드록시벤조일)-벤조산, 캄포르산, 신남산, 시클로펜탄프로피온산, 디글루콘산, 3-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 파모산, 펙틴산, 과황산, 3-페닐프로피온산, 피크르산, 피발산, 2-히드록시에탄술포네이트, 이타콘산, 술팜산, 트리플루오로메탄술폰산, 도데실황산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 나프탈렌디술폰산, 캄포르술폰산, 시트르산, 타르타르산, 스테아르산, 락트산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말산, 아디프산, 알긴산, 말레산, 푸마르산, D-글루콘산, 만델산, 아스코르브산, 글루코헵탄산, 글리세로인산, 아스파르트산, 술포살리실산, 헤미황산 또는 티오시안산과 같은 유기 산과의 산 부가 염일 수 있다.
또한, 충분히 산성인, 본 발명의 화합물의 또다른 적합한 약학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨염, 알칼리 토금속염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘염, 암모늄염, 또는 생리학적으로 허용 가능한 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예를 들어 N-메틸-글루카민, 디메틸-글루카민, 에틸-글루카민, 라이신, 디시클로헥실아민, 1,6-헥사디아민, 에탄올아민, 글루코사민, 사르코신, 세리놀, 트리스-히드록시-메틸-아미노메탄, 아미노프로판디올, 소박-베이스 (sovak-base), 1-아미노-2,3,4-부탄트리올과의 염이다. 또한, 염기성 질소 함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸 및 디부틸 술페이트; 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드, 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 페네틸 브로마이드 등과 같은 시약에 의해 4 차화될 수 있다.
당업자는 또한, 청구된 화합물의 산 부가 염은, 다수의 공지의 방법 중 임의의 방법을 통해, 상기 화합물을 적절한 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 대안적으로, 본 발명의 산성 화합물의 알칼리 및 알칼리 토금속염은 다양한 공지의 방법을 통해, 본 발명의 화합물을 적절한 염기와 반응시킴으로써 제조된다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 염을 단일 염으로서, 또는 임의의 비율의 상기 염의 임의의 혼합물로서 포함한다.
본 명세서에 있어서, 특히 실험 부분에 있어서, 본 발명의 중간체 및 실시예의 합성을 위해, 화합물이 상응하는 염기 또는 산과의 염 형태로서 언급되는 경우, 각각의 제조 및/또는 정제 방법에 의해 수득되는 바와 같은, 상기 염 형태의 정확한 화학량론적인 조성은, 대부분의 경우에 있어서, 알려져 있지 않다.
달리 명시하지 않는 한, "하이드로클로라이드", "트리플루오로아세테이트", "나트륨염", 또는 "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+" 와 같은 화학명 또는 구조식에 대한 접미사는, 예를 들어 화학량론적인 규정이 아니라, 단순히 염 형태로서 이해해야 한다.
이것은, 합성 중간체 또는 실시예 화합물 또는 이의 염이, 상기 기재된 제조 및/또는 정제 방법에 의해, (정의되는 경우) 미지의 화학량론적인 조성을 갖는 용매화물, 예컨대 수화물로서 수득되는 경우에도, 유사하게 적용된다.
염은 수-불용성 및, 특히 수용성 염을 포함한다.
또한, 생물학적 시스템 (바이오전구체 또는 프로드러그) 에서 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염으로 전환되는 화학식 (I) 의 화합물의 유도체 및 이의 염은 본 발명에 포함된다. 상기 생물학적 시스템은, 예를 들어 포유류 유기체, 특히 인간 대상체이다. 바이오전구체는, 예를 들어 대사 과정에 의해 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염으로 전환된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "생체내 가수 분해 가능한 에스테르" 는, 카르복시 또는 히드록시기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수 분해 가능한 에스테르, 예를 들어 인간 또는 동물 신체에서 가수분해되어 모 산 또는 알코올을 생성하는 약학적으로 허용 가능한 에스테르를 의미하는 것으로 이해된다. 카르복시에 대한 적합한 약학적으로 허용 가능한 에스테르는, 예를 들어 알킬, 시클로알킬 및 임의로 치환되는 페닐알킬, 특히 벤질 에스테르, C1-C6 알콕시메틸 에스테르, 예를 들어 메톡시메틸, C1-C6 알카노일옥시메틸 에스테르, 예를 들어 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C3-C8 시클로알콕시-카르보닐옥시-C1-C6 알킬 에스테르, 예를 들어 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸, 1,3-디옥솔렌-2-온일메틸 에스테르, 예를 들어 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-온일메틸, 및 C1-C6-알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들어 1-메톡시카르보닐옥시에틸을 포함하며, 본 발명의 화합물에서의 임의의 카르복시기에서 형성될 수 있다.
히드록시기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수 분해 가능한 에스테르는 무기 에스테르, 예컨대 포스페이트 에스테르 및 [알파]-아실옥시알킬 에테르, 및 에스테르 분해의 생체내 가수분해의 결과로서 모 히드록시기를 생성하는 관련 화합물을 포함한다. [알파]-아실옥시알킬 에테르의 예는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시를 포함한다. 히드록시에 대한 생체내 가수 분해 가능한 에스테르 형성 기의 선택은 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐 (알킬 카보네이트 에스테르를 생성), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일 (카르바메이트를 생성), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 포함한다. 본 발명은 모든 이러한 에스테르를 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 결정질 형태, 또는 단일 다형체로서의 또는 임의의 비율의 2 개 이상의 다형체의 혼합물로서의 다형체를 포함한다.
본 발명의 화합물의 특성의 문맥에 있어서, 용어 "약동학 프로파일" 은, 침투성, 생체 이용율, 노출, 및 약력학 매개 변수, 예컨대 적합한 실험에서 측정한 바와 같은, 약리 효과의 지속 기간 또는 규모를 포함하는, 하나의 단일 매개 변수 또는 이의 조합을 의미한다. 개선된 약동학 프로파일을 갖는 화합물은, 예를 들어 동일한 효과를 달성하기 위해서 저용량으로 사용할 수 있고, 보다 긴 작용 기간을 달성할 수 있으며, 또는 두 효과의 조합을 달성할 수 있다.
본 발명에서의 용어 "조합" 은 당업자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 고정 조합, 비-고정 조합 또는 키트-오브-파트 (kit-of-parts) 로서 존재할 수 있다.
본 발명에서의 "고정 조합" 은 당업자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 상기 제 1 활성 성분 및 상기 제 2 활성 성분이 하나의 단위 투약량에 또는 단일 물질에 함께 존재하는 조합으로서 정의된다. "고정 조합" 의 하나의 예는, 상기 제 1 활성 성분 및 상기 제 2 활성 성분이 동시 투여를 위한 혼합물, 예컨대 제제에 존재하는 약학 조성물이다. "고정 조합" 의 또다른 예는, 상기 제 1 활성 성분 및 상기 제 2 활성 성분이 혼합되지 않고, 하나의 단위에 존재하는 약학 조합물이다.
본 발명에서의 비-고정 조합 또는 "키트-오브-파트" 는 당업자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 상기 제 1 활성 성분 및 상기 제 2 활성 성분이 2 개 이상의 단위에 존재하는 조합으로서 정의된다. 비-고정 조합 또는 키트-오브-파트의 하나의 예는, 상기 제 1 활성 성분 및 상기 제 2 활성 성분이 개별적으로 존재하는 조합물이다. 비-고정 조합 또는 키트-오브-파트의 성분은 개별적으로, 순차적으로, 동시에, 함께 또는 시간차를 두고서 투여할 수 있다. 본 발명의 화학식 (I) 의 화합물과 하기에서 정의하는 바와 같은 항암제의 임의의 이러한 조합은 본 발명의 구현예이다.
용어 "(화학 요법제) 항암제" 는, 비제한적으로, 하기의 것을 포함한다:
131I-chTNT, 아바렐릭스, 아비라테론, 아클라루비신, 아도-트라스투주마브 엠탄신, 아파티니브, 아플리베르셉트, 알데슬류킨, 알렘투주마브, 알렌드론산, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미포스틴, 아미노글루테티미드, 헥실 아미노레불리네이트, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 안세스팀, 아네톨 디티올레티온, 안지오텐신 II, 안티트롬빈 III, 아프레피탄트, 아르시투모마브, 아르글라빈, 삼산화비소, 아스파라기나아제, 악시티니브, 아자시티딘, 바실릭시마브, 벨로테칸, 벤다무스틴, 벨리노스타트, 베바시주마브, 벡사로텐, 비칼루타미드, 비산트렌, 블레오마이신, 보르테조미브, 부세렐린, 보수티니브, 브렌툭시마브 베도틴, 부술판, 카바지탁셀, 카보잔티니브, 칼슘 폴리네이트, 칼슘 레보폴리네이트, 카페시타빈, 카프로마브, 카르보플라틴, 카르필조미브, 카르모푸르, 카르무스틴, 카투막소마브, 셀레콕시브, 셀몰류킨, 세리티니브, 세툭시마브, 클로람부실, 클로르마디논, 클로르메틴, 시도포비르, 시나칼세트, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드론산, 클로파라빈, 코판리시브, 크리산타스파스, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다브라페니브, 다사티니브, 다우노루비신, 데시타빈, 데가렐릭스, 데닐류킨 디프티톡스, 데노수마브, 데프레오티드, 데슬로렐린, 덱스라족산, 디브로스피디움 클로라이드, 디안히드로갈락티톨, 디클로페낙, 도세탁셀, 돌라세트론, 독시플루리딘, 독소루비신, 독소루비신 + 에스트론, 드로나비놀, 에쿨리주마브, 에드레콜로마브, 엘리프티니움 아세테이트, 엘트롬보파그, 엔도스타틴, 에노시타빈, 엔잘루타미드, 에피루비신, 에피티오스타놀, 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 에포에틴 제타, 에프타플라틴, 에리불린, 에를로티니브, 에소메프라졸, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 파드로졸, 펜타닐, 필그라스팀, 플루옥시메스테론, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타미드, 폴린산, 포르메스탄, 포사프레피탄트, 포테무스틴, 풀베스트란트, 가도부트롤, 가도테리돌, 가도테르산 메글루민, 가도베르세타미드, 가독세트산, 질산갈륨, 가니렐릭스, 게피티니브, 겜시타빈, 겜투주마브, 글루카르피다스, 글루톡심, GM-CSF, 고세렐린, 그라니세트론, 과립구 콜로니 자극 인자, 히스타민 디하이드로클로라이드, 히스트렐린, 히드록시카르바미드, I-125 시드, 란소프라졸, 이반드론산, 이브리투모마브 티욱세탄, 이브루티니브, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티니브, 이미퀴모드, 임프로술판, 인디세트론, 인카드론산, 인게놀 메부테이트, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 이오비트리돌, 이오벤구안 (123I), 이오메프롤, 이필리무마브, 이리노테칸, 이트라코나졸, 익사베필론, 란레오티드, 라파티니브, 라소콜린, 레날리도미드, 레노그라스팀, 렌티난, 레트로졸, 류프로렐린, 레바미솔, 레보노르게스트렐, 레보티록신 나트륨, 리수리드, 로바플라틴, 로무스틴, 로니다민, 마소프로콜, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜라르소프롤, 멜팔란, 메피티오스탄, 메르캅토푸린, 메스나, 메타돈, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 메틸아미노레불리네이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 메티로신, 미파무르티드, 밀테포신, 미리플라틴, 미토브로니톨, 미토구아존, 미톨락톨, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 모가물리주마브, 몰그라모스팀, 모피다몰, 모르핀 하이드로클로라이드, 모르핀 술페이트, 나빌론, 나빅시몰, 나파렐린, 날록손 + 펜타조신, 날트렉손, 나르토그라스팀, 네다플라틴, 넬라라빈, 네리드론산, 니볼루마브펜테트레오티드, 닐로티니브, 닐루타미드, 니모라졸, 니모투주마브, 니무스틴, 니트라크린, 니볼루마브, 오비누투주마브, 옥트레오티드, 오파투무마브, 오마세탁신 메페숙시네이트, 오메프라졸, 온단세트론, 오프렐베킨, 오르고테인, 오릴로티모드, 옥살리플라틴, 옥시코돈, 옥시메톨론, 오조가미신, p53 유전자 치료 요법, 파클리탁셀, 팔리페르민, 팔라듐-103 시드, 팔로노세트론, 파미드론산, 파니투무마브, 판토프라졸, 파조파니브, 페가스파르가스, PEG-에포에틴 베타 (메톡시 PEG-에포에틴 베타), 펨브롤리주마브, 페그필그라스팀, 페그인터페론 알파-2b, 페메트렉세드, 펜타조신, 펜토스타틴, 페플로마이신, 페르플루부탄, 페르포스파미드, 페르투주마브, 피시바닐, 필로카르핀, 피라루비신, 픽산트론, 플레릭사포르, 플리카마이신, 폴리글루삼, 폴리에스트라디올 포스페이트, 폴리비닐피롤리돈 + 나트륨 히알루로네이트, 다당류-K, 포말리도미드, 포나티니브, 포르피메르 나트륨, 프랄라트렉세이트, 프레드니무스틴, 프레드니손, 프로카르바진, 프로코다졸, 프로프라놀롤, 퀴나골리드, 라베프라졸, 라코투모마브, 라듐-223 클로라이드, 라도티니브, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라모세트론, 라무시루마브, 라니무스틴, 라스부리카스, 라족산, 레파메티니브, 레고라페니브, 리세드론산, 레늄-186 에티드로네이트, 리툭시마브, 로미데프신, 로미플로스팀, 로무르티드, 로니시클리브, 사마륨 (153Sm) 렉시드로남, 사르그라모스팀, 사투모마브, 세크레틴, 시풀류셀-T, 시조피란, 소부족산, 나트륨 글리시디다졸, 소라페니브, 스타노졸롤, 스트렙토조신, 수니티니브, 탈라포르핀, 타미바로텐, 타목시펜, 타펜타돌, 타소네르민, 테셀류킨, 테크네튬 (99mTc) 노페투모마브 메르펜탄, 99mTc-HYNIC-[Tyr3]-옥트레오티드, 테가푸르, 테가푸르 + 기메라실 + 오테라실, 테모포르핀, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 테트로포스민, 탈리도미드, 티오테파, 티말파신, 티로트로핀 알파, 티오구아닌, 토실리주마브, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모마브, 트라벡테딘, 트라마돌, 트라스투주마브, 트라스투주마브 엠탄신, 트레오술판, 트레티노인, 트리플루리딘 + 티피라실, 트릴로스탄, 트리프토렐린, 트라메티니브, 트로포스파미드, 트롬보포이에틴, 트립토판, 우베니멕스, 발라티니브, 발루비신, 반데타니브, 바프레오티드, 베무라페니브, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 비스모데기브, 보리노스타트, 보로졸, 이트륨-90 유리 미소구체, 지노스타틴, 지노스타틴 스티말라메르, 졸레드론산, 조루비신.
상기 본 발명의 화합물은 놀랍고 유리한 특성을 가진다는 것이 이제 밝혀졌으며, 이것은 본 발명의 기초를 구성한다.
특히, 상기 본 발명의 화합물은 놀랍게도 Bub1 키나아제를 효과적으로 제어하는 것으로 밝혀졌으며, 그러므로 제어되지 않은 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포 면역 반응 또는 부적절한 세포 염증 반응의 질환, 또는 제어되지 않은 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포 면역 반응 또는 부적절한 세포 염증 반응을 수반하는 질환, 특히 상기 제어되지 않은 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포 면역 반응 또는 부적절한 세포 염증 반응이 Bub1 키나아제에 의해 매개되는 질환, 예를 들어 혈액학적 종양, 고형 종양, 및/또는 이의 전이, 예컨대 백혈병 및 골수이형성 증후군, 악성 림프종, 뇌 종양 및 뇌 전이를 포함한 두경부 종양, 비-소 세포 및 소 세포 폐 종양을 포함한 흉부 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 기타 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 포함한 비뇨기 종양, 피부 종양, 및 육종, 및/또는 이의 전이의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다.
하기에서 기술하는 바와 같은 청구항 제 1 항 내지 제 6 항의 화합물의 합성에 사용되는 중간체, 뿐만 아니라, 청구항 제 1 항 내지 제 6 항의 화합물의 합성을 위한 이들의 용도는 본 발명의 하나의 또다른 양태이다. 바람직한 중간체는 하기에서 개시하는 바와 같은 중간체 실시예이다.
일반적인 절차
본 발명에 따른 화합물은 하기 반응식 1 내지 4 에 따라서 제조할 수 있다.
하기에서 기재하는 반응식 및 절차는 본 발명의 화학식 (I) 의 화합물에 대한 합성 경로를 예시하는 것이며, 제한하려는 의도는 아니다. 이들 반응식에서 예시한 바와 같은 변환 순서가 다양한 방식으로 수정될 수 있다는 것은 당업자에게 명백하다. 그러므로, 이들 반응식에서 예시한 변환 순서는 제한하려는 의도는 아니다. 또한, 치환기 R1, R2, R3, R4, RA 및 RB 중 임의의 것의 상호 전환은 예시된 변환전 및/또는 변환후에 달성될 수 있다. 이들 수정은, 예를 들어 보호기의 도입, 보호기의 분리, 관능기의 환원 또는 산화, 탈수소화, 할로겐화, 금속화, 치환, 또는 당업자에게 공지된 다른 반응일 수 있다. 이들 변환은 치환기의 또다른 상호 전환을 가능하게 하는 관능기를 도입하는 것을 포함한다. 적절한 보호기 및 이들의 도입 및 분리는 당업자에게 충분히 공지되어 있다 (예를 들어, T.W. Greene and P.G.M. Wutts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999 참고). 구체예는 하기의 단락에 기재되어 있다.
Figure 112017081044852-pct00050
반응식 1: 화학식 (I) (식 중, R1, R2, R3, R4, RA, RB, A 및 E 는 상기 화학식 (I) 에 대해 주어진 바와 같은 의미를 가진다) 의 화합물의 제조 경로.
시약 A, 시약 B 및 시약 C 는 상업적으로 입수 가능하거나, 또는 당업자에게 이해 가능한 바와 같은, 공개 도메인으로부터 입수 가능한 절차에 따라서 제조할 수 있다. 구체예는 하기의 단락에 기재되어 있다.
예를 들어 피페리딘-2,4-디온과 같은 적절히 치환된 화학식 (시약 A) 의 피페리딘-2,4-디온은, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적합한 용매계 중에서, 예를 들어 트리에틸아민 또는 DBU 와 같은 적합한 염기의 존재하에, -78 ℃ 내지 +100 ℃ 의 온도 범위에서, 예를 들어 페닐이소티오시아네이트와 같은 적절히 치환된 이소티오시아네이트 (시약 B) 와 반응시킬 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응은 0 ℃ 또는 +100 ℃ 에서 수행하여, 화학식 (1-1) 의 화합물을 제공한다. 유사한 반응이 문헌 (D. E. Worrall, J. Am. Chem. Soc., 1940, 62, 675) 에서 수행되었다.
화학식 (1-1) 의 중간체는, 예를 들어 에탄올 및 에틸 아세테이트와 같은 적합한 용매계 중에서, 실온 내지 각각의 용매의 비점의 온도에서, 예를 들어 1-(피리딘-4-일)메탄아민과 같은 적합한 아민과 반응시킴으로써, 화학식 (1-2) 의 중간체로 전환시킬 수 있으며, 바람직하게는 상기 반응은 각각의 용매의 비점에서 수행되고, 이로써 반응에서 형성된 물은, 예를 들어 물의 공비 제거 (딘-스타크 (Dean-Stark) 조건) 와 같은 당업자에게 공지된 방법에 의해 또는 분자 체를 이용해 반응으로부터 제거하여, 화학식 (1-2) 의 중간체를 제공한다.
화학식 (1-2) 의 중간체는, 예를 들어 메탄올과 같은 적합한 용매계 중에서, -30 ℃ 내지 각각의 용매의 비점의 온도 범위에서, 염기 및/또는 산화 시약, 바람직하게는 예를 들어 과산화수소 또는 SIBX (안정화된 요오독시벤조산) 와 같은 산화제와 반응시킨다. 바람직하게는, 상기 반응은 각각의 용매의 비점에서 수행하여, 화학식 (I') 의 중간체를 제공한다.
화학식 (I') 의 중간체는, 예를 들어 수소화 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘과 같은 염기의 존재하에, 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매계 중에서, 0 ℃ 내지 각각의 용매의 비점의 온도 범위에서, 예를 들어 Cl, Br, 예를 들어 p-톨루엔 술포네이트와 같은 아릴 술포네이트, 또는 예를 들어 메탄 술포네이트 또는 트리플루오로메탄 술포네이트와 같은 알킬 술포네이트와 같은 적합한 이탈기를 함유하는 알킬화제와 반응시켜, 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다.
Figure 112017081044852-pct00051
반응식 2: 화학식 (Ib) (식 중, R1, R2, R3, R4, RA, RB, A 및 E 는 상기 화학식 (I) 에 대해 주어진 바와 같은 의미를 가진다) 의 화합물의 제조 경로.
화학식 (1-2) 의 중간체는 탈수소화 조건하에서 반응시키며, 이러한 반응은 공지되어 있다 (J. H. Hutchinson, et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 4583-4591, N. L. Subasinghe, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2013, 23, 1063-1069, C. F. Jones, et al., Synlett, 2010, 654-658, M. Noguchi, et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 1986, 59, 1355-1362). 예를 들어, 이들 조건은, 예를 들어 디메틸아세트아미드와 같은 적합한 용매계 중에서, 각각의 용매의 0 ℃ 내지 200 ℃ 의 온도 범위에서, 바람직하게는 상승된 온도에서, 예를 들어 팔라듐/챠콜과 같은 금속 촉매를 이용해 수행하여, 화학식 (Ib) 의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112017081044852-pct00052
반응식 3: 화학식 (III) (식 중, R1, R2, R3, R4, RA, RB, R7 및 A 는 상기 화학식 (I) 에 대해 주어진 바와 같은 의미를 가지며, R13 은 R11-C(O)-, R11O-C(O)- 또는 R9R10N-C(O)- 를 나타낸다) 의 화합물의 제조 경로.
화학식 (II) 의 중간체는 아실화 시약, 즉, 동일계 상에서 생성될 수 있는 아실화제와 반응시켜, 화학식 (III) 의 화합물을 제공한다. 이들 유형의 반응은 충분히 공지되어 있다 (선택되는 문헌의 예는 다음과 같다: S. Miwatashi, et al., J. Med. Chem., 2005, 48, 5966-5979; J. Zhao, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2014, 24,. 2802-2806; M. P. Hay, et al., J. Med. Chem., 2010, 53, 787-797; J. M. Keith, et al., Med. Chem. Lett, 2012, 3, 823-827; J. Liang, et al., Eur. J. Med. Chem., 2013, 67, 175-187).
이들 유형의 시약의 비제한적인 예는 다음과 같다:
i) 예를 들어 (HBTU, HATU, PyBOP, BOP, T3P, EDC, DIC, DCC) 와 같은 아미드 결합 형성에서 전형적으로 사용되는 탈수 시약을 갖는 카르복실산
ii) 바람직하게는 염기의 존재하에서 산 플루오라이드, 산 클로라이드, 산 브로마이드
iii) 바람직하게는 염기의 존재하에서 산 무수물
iv) 바람직하게는 염기의 존재하에서 클로로포르메이트
v) 바람직하게는 염기의 존재하에서 이소시아네이트
vi) 바람직하게는 염기의 존재하에서 이소티오시아네이트
Figure 112017081044852-pct00053
반응식 4: 화학식 (I) (식 중, R1, R2, R3, R4, R5, RB, A 및 E 는 상기 화학식 (I) 에 대해 주어진 바와 같은 의미를 가진다) 의 화합물의 제조 경로.
또한, 치환기 R1, R2, R3, R4, R5, RB, A 및 E 중 임의의 것의 상호 전환은 상기 예시된 변환전 및/또는 변환후에 달성될 수 있다. 시약 D 에서의 R 은 보론산을 나타내기 위한 수소, 또는 보론산 에스테르를 나타내기 위한 알킬기일 수 있으며, 임의로 상기 모든 R 기는 서로 부착되어, 예를 들어 피나콜 보론산 에스테르를 나타낼 수 있다. 화학식 4-1, 4-4 및 4-6 의 중간체에서의 치환기 Z 는 적합한 이탈기, 예를 들어 Cl, Br, I, 예를 들어 p-톨루엔 술포네이트와 같은 아릴 술포네이트, 또는 예를 들어 메탄 술포네이트 또는 트리플루오로메탄 술포네이트와 같은 알킬 술포네이트일 수 있다.
이들 수정은, 예를 들어 보호기의 도입, 보호기의 분리, 관능기의 환원 또는 산화, 할로겐화, 금속화, 치환, 또는 당업자에게 공지된 다른 반응일 수 있다. 이들 변환은 치환기의 또다른 상호 전환을 가능하게 하는 관능기를 도입하는 것을 포함한다. 적절한 보호기 및 이들의 도입 및 분리는 당업자에게 충분히 공지되어 있다 (예를 들어 T.W. Greene and P.G.M. Wutts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999 참고). 구체예는 하기의 단락에 기재되어 있다.
화학식 (IV) 의 중간체는 상업적으로 입수 가능하거나, 또는 공개 도메인에 보고되어 있으며, 예를 들어 Menichincheri et al., WO 2014/72220 A1; Clark et al., J. Heterocyclic Chem., 1993, 30, 829-831; Clark et al., J. Med. Chem., 1993, 36, 2645-2657; Schneller et al., J. Med. Chem., 1978, 21, 990-993 의 교시를 참고한다.
화학식 (IV) 의 중간체 또는 화학식 4-3 의 중간체를 반응시켜, 바람직하게는 할라이드인 치환기 Z 를 도입할 수 있고, 이러한 반응은 당업자에게 공지되어 있으며 (Menichincheri et al., WO 2014/72220 A1 (브로마이드 및 요오다이드의 도입); Smith et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 673-678 (브로마이드의 도입); Cee et al., WO 2014/22752 A1 (브로마이드의 도입) 참조), 이로써 화학식 (IV) 로부터 화학식 4-1 의 중간체, 또는 화학식 4-3 으로부터 화학식 4-4 의 중간체를 제공할 수 있다.
화학식 (IV) 의 중간체 또는 화학식 4-2 의 중간체는, 염기성 조건하에서 알킬화를 통해 (Marchionni et al., WO 2009/40399 A1) 또는 미츠노부 (Mitsunobu) 반응 (US 2007/142414 A1) 또는 tert-부톡시카르보닐 (Boc) 기 (Kim et al., WO 2013/62344 A1; Voss et al., WO 2015/22073 A1) 를 사용하여 반응시켜, 예를 들어 알킬기와 같은 R4 기를 도입함으로써, 화학식 (IV) 로부터 화학식 4-3 의 중간체, 또는 화학식 4-1 로부터 화학식 4-4 의 중간체, 또는 화학식 4-2 로부터 화학식 4-5 의 중간체를 제공할 수 있다.
화학식 4-1 의 중간체 또는 화학식 4-4 의 중간체는, 예를 들어 스즈키 (Suzuki) 반응과 같은 금속-촉매화 반응을 사용하여 반응시킴으로써, 예를 들어 아릴 또는 헤테로아릴기와 같은 치환기 E 를 도입할 수 있다. 이러한 반응은 당업자에게 공지되어 있으며 (WO 2007/39740 A2; Cee et al., WO 2014/22752 A1; Smith et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 673-678), 화학식 4-1 로부터 화학식 4-2 의 중간체, 또는 화학식 4-4 로부터 화학식 4-5 의 중간체를 제공하는데 사용할 수 있다.
화학식 (4-5) 의 중간체는, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적합한 용매계 중에서, 0 ℃ 내지 각각의 용매의 비점의 온도 범위에서, 예를 들어 브롬화 구리 (I) 및 N-브로모숙신이미드, 바람직하게는 N-브로모숙신이미드와 같은 적합한 할로겐화 시약과 반응시킬 수 있으며, 바람직하게는 상기 반응은 실온에서 수행되고, 이로써 화학식 (4-6) 을 제공할 수 있다. 피롤의 브롬화에 대한 유사한 예는, 락탐을 사용한 것이 이전에 공개되어 있다 (Aiello, E. et al., J. Heterocyclic Chem., 1982, 19, 977-979; Duranti, A. et al., Bioorg. Med. Chem., 2003, 11, 3965-3973).
화학식 (4-6) 의 중간체는 염기, 예컨대 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (LHMDS) 의 존재하에, 촉매, 예컨대 적합한 리간드, 바람직하게는 2-(디-tert-부틸포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-3,6-디메톡시-1,1'-비페닐 (tBuBrettPhos) 의 존재하에 및 예비-촉매, 예컨대 팔라듐 예비-촉매, 바람직하게는 클로로[2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐][2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐 (II) (BrettPhos-PreCat MTBE 에테르 부가물) 의 존재하에, 예를 들어 테트라히드로푸란 (THF) 과 같은 적합한 용매계 중에서, 0 ℃ 내지 200 ℃ 의 온도 범위에서, 적합한 1 차 아민, 예컨대 1 차 방향족 아민 및 1 차 아민, 바람직하게는 1 차 방향족 아민, 예컨대 아닐린 또는 3-아미노티오펜과 반응시킬 수 있으며, 바람직하게는 상기 반응은 80 ℃ 에서 수행되고, 이로써 화학식 (I') 의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 (I') 의 중간체는, 예를 들어 수소화 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘과 같은 염기의 존재하에, 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매계 중에서, 0 ℃ 내지 각각의 용매의 비점의 온도 범위에서, 예를 들어 Cl, Br, 예를 들어 p-톨루엔 술포네이트와 같은 아릴 술포네이트, 또는 예를 들어 메탄 술포네이트 또는 트리플루오로메탄 술포네이트와 같은 알킬 술포네이트와 같은 적합한 이탈기를 함유하는 알킬화제와 반응시켜, 화학식 (I) 의 중간체를 제공한다.
Figure 112017081044852-pct00054
반응식 5: 화학식 (I) (식 중, R1, R2, R3, R4, R5, RB, A 및 E 는 상기 화학식 (I) 에 대해 주어진 바와 같은 의미를 가진다) 의 화합물의 제조 경로.
또한, 치환기 R1, R2, R3, R4, R5, RB, A 및 E 중 임의의 것의 상호 전환은 상기 예시된 변환전 및/또는 변환후에 달성될 수 있다. 화학식 4-6 의 중간체에서의 치환기 Z 는, 예를 들어 Cl, Br, I, 예를 들어 p-톨루엔 술포네이트와 같은 아릴 술포네이트, 또는 예를 들어 메탄 술포네이트 또는 트리플루오로메탄 술포네이트와 같은 알킬 술포네이트와 같은 적합한 이탈기일 수 있다. 이들 수정은, 예를 들어 보호기의 도입, 보호기의 분리, 관능기의 환원 또는 산화, 할로겐화, 금속화, 치환, 또는 당업자에게 공지된 다른 반응일 수 있다. 이들 변환은 치환기의 또다른 상호 전환을 가능하게 하는 관능기를 도입하는 것을 포함한다. 적절한 보호기 및 이들의 도입 및 분리는 당업자에게 충분히 공지되어 있다 (예를 들어 T.W. Greene and P.G.M. Wutts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999 참고). 구체예는 하기의 단락에 기재되어 있다.
화학식 (I) 의 화합물은 또한 반응식 3 의 문맥에 기재된 합성 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 시약 E 및 시약 F 는 상업적으로 입수 가능하거나, 또는 당업자에게 이해 가능한 바와 같은, 공개 도메인으로부터 입수 가능한 절차에 따라서 제조할 수 있다.
적절히 치환된 화학식 (V) 의 1,3-디카르보닐은, 예를 들어 암모늄 아세테이트와 같은 암모늄염의 존재하에서, 적절히 치환된 화학식 (시약 F) (식 중, Z 는, 예를 들어 브로마이드, 클로라이드와 같은 적합한 이탈기이다) 의 화합물과 반응시켜, 화학식 (4-5) 의 중간체를 제공할 수 있다. 이 방식의 피롤 고리의 형성에 대한 유사한 예는, 락탐을 사용한 것이 이전에 공개되어 있다 (Anderson, D. R. et al., J. Med. Chem., 2007, 50, 2647-2654; Amici, R. et al., J. Med. Chem., 2008, 51, 487-501; Bargiotti, A. et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 293-307; Voss etal., WO 2015/022073 A1).
화학식 (4-5) 의 중간체는, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적합한 용매계 중에서, 0 ℃ 내지 각각의 용매의 비점의 온도 범위에서, 예를 들어 브롬화 구리 (I) 및 N-브로모숙신이미드, 바람직하게는 N-브로모숙신이미드와 같은 적합한 할로겐화 시약과 반응시킬 수 있으며, 바람직하게는 상기 반응은 실온에서 수행되고, 이로써 화학식 (4-6) 을 제공할 수 있다. 피롤의 브롬화에 대한 유사한 예는, 락탐을 사용한 것이 이전에 공개되어 있다 (Aiello, E. et al., J. Heterocyclic Chem., 1982, 19, 977-979; Duranti, A. et al., Bioorg. Med. Chem., 2003, 11, 3965-3973).
화학식 (4-6) 의 중간체는 염기, 예컨대 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (LHMDS) 의 존재하에, 촉매, 예컨대 적합한 리간드, 바람직하게는 2-(디-tert-부틸포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-3,6-디메톡시-1,1'-비페닐 (tBuBrettPhos) 의 존재하에 및 예비-촉매, 예컨대 팔라듐 예비-촉매, 바람직하게는 클로로[2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐][2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐 (II) (BrettPhos-PreCat MTBE 에테르 부가물) 의 존재하에, 예를 들어 테트라히드로푸란 (THF) 과 같은 적합한 용매계 중에서, 0 ℃ 내지 200 ℃ 의 온도 범위에서, 적합한 1 차 아민, 예컨대 1 차 방향족 아민 및 1 차 아민, 바람직하게는 1 차 방향족 아민, 예컨대 아닐린 또는 3-아미노티오펜과 반응시킬 수 있으며, 바람직하게는 상기 반응은 80 ℃ 에서 수행되고, 이로써 화학식 (I') 의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 (I') 의 중간체는, 예를 들어 수소화 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘과 같은 염기의 존재하에, 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매계 중에서, 0 ℃ 내지 각각의 용매의 비점의 온도 범위에서, 예를 들어 Cl, Br, 예를 들어 p-톨루엔 술포네이트와 같은 아릴 술포네이트, 또는 예를 들어 메탄 술포네이트 또는 트리플루오로메탄 술포네이트와 같은 알킬 술포네이트와 같은 적합한 이탈기를 함유하는 알킬화제와 반응시켜, 화학식 (I) 의 중간체를 제공한다.
출발 화합물 또는 중간체 화합물 상에 다수의 반응성 중심이 존재하는 경우, 특히 원하는 반응 중심에서 반응을 진행시키기 위해서, 보호기에 의해 일시적으로 하나 이상의 반응성 중심을 차단하는 것이 필요할 수 있다는 것은 당업자에게 공지되어 있다. 다수의 입증된 보호기의 용도에 대한 상세한 설명은, 예를 들어 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3rd Ed., 또는 P. Kocienski, Protective Groups, Thieme Medical Publishers, 2000 에서 확인할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 자체 공지의 방식으로, 예를 들어 용매를 진공하에서 증류시키고, 적합한 용매로부터 수득된 잔류물을 재결정화시키거나, 또는 통상적인 정제 방법 중 하나, 예컨대 적합한 지지체 물질 상에서 크로마토그래피시킴으로써, 단리 및 정제한다. 또한, 역상 분취용 HPLC 를 적용할 수 있다. 충분히 염기성 또는 산성 관능기를 보유하는 본 발명의 화합물은, 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 경우에는, 예를 들어 트리플루오로아세테이트 또는 포르메이트염, 또는 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 경우에는, 예를 들어 암모늄염과 같은, 염으로서 형성할 수 있다. 이러한 유형의 염은, 당업자에게 공지된 다양한 방법에 의해, 각각 이의 유리 염기 또는 유리 산 형태로 변환될 수 있거나, 또는 후속하는 생물학적 분석에서 염으로서 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 단리 동안의 건조 공정은 미량의 공용매, 특히 예컨대 포름산 또는 트리플루오로아세트산을 완전히 제거할 수 없어, 용매화물 또는 포접 복합체를 산출할 수 없다. 당업자는, 용매화물 또는 포접 복합체가 후속하는 생물학적 분석에서 사용하기에 허용 가능한 지를 인식할 것이다. 본원에서 단리되고 기술된 본 발명의 화합물의 특정한 형태 (예를 들어, 염, 유리 염기, 유리 산, 용매화물, 포접 복합체) 가, 상기 화합물이 특정한 생물학적 활성을 정량화하기 위해서 생물학적 분석에 적용할 수 있는 유일한 형태일 필요는 없다는 것을 이해해야 한다.
본 발명에 따른 화학식 (I) 의 화합물의 염은 유리 화합물을, 원하는 산 또는 염기를 함유하거나 또는 원하는 산 또는 염기가 이후에 첨가되는 적합한 용매 (예를 들어, 아세톤, 메틸에틸케톤 또는 메틸이소부틸케톤과 같은 케톤, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 염소화 탄화수소, 또는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 저분자량 지방족 알코올) 에 용해시킴으로써 수득할 수 있다. 산 또는 염기는, 일- 또는 다염기성 산 또는 염기가 관여하는 지에 따라 및 어떠한 염이 요구되는 지에 따라, 동일한 몰비로 또는 상이한 몰비로, 염 제조에 사용될 수 있다. 상기 염은, 염에 대한 비-용매로 여과, 재침전, 침전시킴으로써, 또는 용매를 증발시킴으로써 수득된다. 수득되는 염은 유리 화합물로 전환시킬 수 있으며, 이것은 다시 염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 방식으로, 예를 들어 산업적 규모의 제조에서 공정 생성물로서 수득될 수 있는, 약학적으로 허용 가능하지 않은 염은, 당업자에게 공지된 방법에 의해 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시킬 수 있다. 특히 바람직한 것은, 하이드로클로라이드 및 실시예 부분에서 사용되는 방법이다.
본 발명에 따른 화합물 및 염의 순수한 부분 입체 이성질체 및 순수한 거울상 이성질체는, 예를 들어 비대칭 합성에 의해, 합성에서 키랄 출발 화합물을 사용함으로써, 또는 합성에서 수득되는 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체 혼합물을 분리함으로써 수득할 수 있다.
거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체 혼합물은, 당업자에게 공지된 방법에 의해 순수한 거울상 이성질체 및 순수한 부분 입체 이성질체로 분리할 수 있다. 바람직하게는, 부분 입체 이성질체 혼합물은 결정화, 특히 분별 결정화, 또는 크로마토그래피에 의해 분리된다. 거울상 이성질체 혼합물은, 예를 들어 키랄 보조제로 부분 입체 이성질체를 형성하고, 수득된 부분 입체 이성질체를 분해하고, 키랄 보조제를 제거함으로써 분리할 수 있다. 키랄 보조제로서, 예를 들어 키랄 산, 예컨대 만델산은 거울상 이성질체 염기를 분리하는데 사용할 수 있으며, 키랄 염기는 부분 입체 이성질체 염의 형성에 의해 거울상 이성질체 산을 분리하는데 사용할 수 있다. 또한, 부분 입체 이성질체 에스테르와 같은 부분 입체 이성질체 유도체는, 키랄 보조제로서 키랄 산 또는 키랄 알코올을 각각 사용하여, 알코올의 거울상 이성질체 혼합물 또는 산의 거울상 이성질체 혼합물로부터 각각 형성할 수 있다. 또한, 부분 입체 이성질체 복합체 또는 부분 입체 이성질체 포접체는 거울상 이성질체 혼합물을 분리하는데 사용할 수 있다. 대안적으로, 거울상 이성질체 혼합물은 크로마토그래피에서 키랄 분리 컬럼을 사용하여 분리할 수 있다. 거울상 이성질체의 단리를 위한 또다른 적합한 방법은 효소적 분리이다.
본 발명의 하나의 바람직한 양태는 실시예에 따른 청구항 제 1 항 내지 제 6 항의 화합물의 제조 방법, 뿐만 아니라, 이들의 제조에 사용되는 중간체이다.
임의로, 화학식 (I) 의 화합물은 이들의 염으로 전환시킬 수 있거나, 또는 임의로, 화학식 (I) 의 화합물의 염은 유리 화합물로 전환시킬 수 있다. 상응하는 방법은 당업자에게 통상적이다.
상업적 유용성
상기에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 놀랍게도 Bub1 을 효과적으로 제어하고, 최종적으로 세포사, 예를 들어 세포 사멸을 초래하는 것으로 밝혀졌으며, 그러므로 제어되지 않은 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포 면역 반응 또는 부적절한 세포 염증 반응, 또는 제어되지 않은 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포 면역 반응 또는 부적절한 세포 염증 반응을 수반하는 질환, 특히 상기 제어되지 않은 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포 면역 반응 또는 부적절한 세포 염증 반응이 Bub1 에 의해 매개되는 질환, 예를 들어 양성 및 악성 신생물, 보다 구체적으로 혈액학적 종양, 고형 종양, 및/또는 이의 전이, 예를 들어 백혈병 및 골수이형성 증후군, 악성 림프종, 뇌 종양 및 뇌 전이를 포함한 두경부 종양, 비-소 세포 및 소 세포 폐 종양을 포함한 흉부 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 기타 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 포함한 비뇨기 종양, 피부 종양, 및 육종, 및/또는 이의 전이, 특히 유방, 방광, 골, 뇌, 중추 및 말초 신경계, 자궁 경부, 결장, 내분비선 (예를 들어, 갑상선 및 부신 피질), 내분비 종양, 자궁 내막, 식도, 위장 종양, 생식 세포, 신장, 간, 폐, 후두 및 하인두, 중피종, 난소, 췌장, 전립선, 직장, 신장, 소장, 연조직, 위, 피부, 고환, 요관, 질 및 외음부의 혈액학적 종양, 고형 종양, 및/또는 전이, 뿐만 아니라, 상기 기관에서의 원발 종양 및 원격 장기에서의 상응하는 이차 종양 ("종양 전이") 을 포함한 악성 신생물의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다. 혈액학적 종양은, 예를 들어 공격적이고 무분별한 형태의 백혈병 및 림프종, 즉, 비-호지킨병, 만성 및 급성 골수성 백혈병 (CML/AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 호지킨병, 다발성 골수종 및 T-세포 림프종이 예시될 수 있다. 또한, 골수이형성 증후군, 혈장 세포 신생물, 부신생물 증후군, 및 알 수 없는 원발 부위의 암, 뿐만 아니라, AIDS 관련 악성 종양이 포함된다.
본 발명의 또다른 양태는 자궁 경부-, 유방-, 비-소세포 폐-, 전립선-, 결장- 및 흑색종 종양 및/또는 이의 전이의 치료를 위한 화학식 (I) 에 따른 화합물의 용도, 특히 바람직하게는 이의 치료, 뿐만 아니라, 유효량의 화학식 (I) 의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 자궁 경부-, 유방-, 비-소세포 폐-, 전립선-, 결장- 및 흑색종 종양 및/또는 이의 전이의 치료 방법이다.
그러므로, 본 발명의 양태에 따르면, 본 발명은 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 특히 질환의 치료에 사용하기 위한, 본원에서 기술하고 정의하는 바와 같은, 화학식 (I) 의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥사이드, 염, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 상기 N-옥사이드, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체의 염, 특히 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 혼합물에 관한 것이다.
그러므로, 본 발명의 또다른 특정한 양태는 과증식성 장애 또는 세포사, 즉, 세포 사멸의 유도에 반응하는 장애의 예방 또는 치료를 위한, 상기에서 기술한 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 혼합물의 용도이다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 본 발명의 문맥에서의, 특히 "부적절한 세포 면역 반응 또는 부적절한 세포 염증 반응" 의 문맥에서의, 용어 "부적절한" 은, 바람직하게는 정상보다 작거나 또는 크며, 상기 질환의 병리와 관련이 있고, 이것의 원인이 되며, 또는 이것을 초래하는 반응을 의미하는 것으로 이해해야 한다.
바람직하게는, 상기 용도는, 질환이 혈액학적 종양, 고형 종양 및/또는 이의 전이인, 질환의 치료 또는 예방, 특히 치료에 있다.
또다른 양태는 자궁 경부-, 유방-, 비-소세포 폐-, 전립선-, 결장- 및 흑색종 종양 및/또는 이의 전이의 예방 및/또는 치료를 위한, 특히 바람직하게는 이의 치료를 위한, 화학식 (I) 의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또다른 양태는 질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조에 있어서의, 본원에서 기술한 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 혼합물의 용도이며, 상기 질환은 과증식성 장애 또는 세포사, 예를 들어 세포 사멸의 유도에 반응하는 장애이다. 하나의 구현예에 있어서, 상기 질환은 혈액학적 종양, 고형 종양 및/또는 이의 전이이다. 또다른 구현예에 있어서, 상기 질환은 자궁 경부-, 유방-, 비-소세포 폐-, 전립선-, 결장- 및 흑색종 종양 및/또는 이의 전이이다.
과증식성 장애의 치료 방법
본 발명은 포유동물의 과증식성 장애를 치료하기 위한, 본 발명의 화합물 및 이의 조성물의 사용 방법에 관한 것이다. 이 화합물은 세포 증식 및/또는 세포 분열의 저해, 차단, 감소, 축소 등을 위해서, 및/또는 세포사, 예를 들어 세포 사멸의 발생을 위해서 사용할 수 있다. 이 방법은 장애를 치료하는데 효과적인 양의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 다형체, 대사 산물, 수화물, 용매화물 또는 에스테르 등을, 이것을 필요로 하는 인간을 포함한 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 과증식성 장애는, 비제한적으로, 예를 들어 건선, 켈로이드, 및 피부에 영향을 미치는 기타 과형성, 양성 전립선 비대증 (BPH), 고형 종양, 예컨대 유방, 호흡 기관, 뇌, 생식 기관, 소화관, 요로, 눈, 간, 피부, 두경부, 갑상선, 부갑상선의 암 및 이들의 원격 전이를 포함한다. 이들 장애는 또한 림프종, 육종, 및 백혈병을 포함한다.
유방암의 예는, 비제한적으로, 침윤성 유관 암종, 침윤성 소엽 암종, 유관 상피내 암종 및 소엽 상피내 암종을 포함한다.
호흡 기관의 암의 예는, 비제한적으로, 소-세포 및 비-소-세포 폐 암종, 뿐만 아니라, 기관지 선종 및 흉막폐 모세포종을 포함한다.
뇌암의 예는, 비제한적으로, 뇌간 및 하이포프탈믹 (hypophtalmic) 신경교종, 소뇌 및 대뇌 성상세포종, 수모세포종, 상의세포종, 뿐만 아니라, 신경외배엽 및 송과선 종양을 포함한다.
남성 생식 기관의 종양은, 비제한적으로, 전립선 및 고환 암을 포함한다. 여성 생식 기관의 종양은, 비제한적으로, 자궁 내막, 자궁 경부, 난소, 질 및 외음부 암, 뿐만 아니라, 자궁 육종을 포함한다.
소화관의 종양은, 비제한적으로, 항문, 결장, 결장직장, 식도, 담낭, 위, 췌장, 직장, 소장 및 타액선 암을 포함한다.
요로의 종양은, 비제한적으로, 방광, 음경, 신장, 신우, 요관, 요도 및 인간 유두 신장 암을 포함한다.
안암은, 비제한적으로, 안내 흑색종 및 망막모세포종을 포함한다.
간암은, 비제한적으로, 간세포 암종 (섬유아세포 변형이 있거나 없는 간 세포 암종), 담관 암종 (간내 담관 암종) 및 혼합 간세포 담관 암종을 포함한다.
피부암은, 비제한적으로, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 악성 흑색종, 메르켈 세포 피부암 및 비-흑색종 피부암을 포함한다.
두경부암은, 비제한적으로, 후두, 하인두, 비인두, 구강인두 암, 입술 및 구강 암 및 편평 세포를 포함한다. 림프종은, 비제한적으로, AIDS-관련 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 버킷 림프종, 호지킨병 및 중추 신경계의 림프종을 포함한다.
육종은, 비제한적으로, 연조직의 육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프 육종 및 횡문근 육종을 포함한다.
백혈병은, 비제한적으로, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 모양 세포 백혈병을 포함한다.
이들 장애는 인간에서 충분히 특성화되어 있지만, 다른 포유류에서 유사한 원인으로 존재하며, 본 발명의 약학 조성물을 투여함으로써 치료할 수 있다.
본 명세서 전체에서 언급되는 바와 같은, 용어 "치료하는" 또는 "치료" 는 통상적으로, 예를 들어 암종과 같은 질환 또는 장애의 퇴치, 경감, 감소, 완화, 상태 개선 등을 목적으로 한, 대상의 관리 또는 케어에 사용된다.
키나아제 장애의 치료 방법
본 발명은 또한, 비제한적으로, 뇌졸중, 심부전, 간 비대, 심장 비대, 당뇨병, 알츠하이머 병, 낭포성 섬유증, 이종 이식 거부 증후군, 패혈성 쇼크 또는 천식을 포함하는, 비정상적인 미토겐 세포외 키나아제 활성과 관련된 장애의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물의 유효량은 상기 배경 기술 부분에서 언급한 질환 (예를 들어, 암) 을 포함하는, 이러한 장애를 치료하는데 사용할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 이러한 암 및 다른 질환은, 작용 메커니즘 및/또는 키나아제와 장애 사이의 관계와 무관하게, 본 발명의 화합물로 치료할 수 있다.
문구 "비정상적인 키나아제 활성" 또는 "비정상적인 티로신 키나아제 활성" 은, 키나아제를 코딩하는 유전자 또는 이것이 코딩하는 폴리펩티드의 임의의 비정상적인 발현 또는 활성을 포함한다. 이러한 비정상적인 활성은, 비제한적으로, 상기 유전자 또는 폴리펩티드의 과다 발현; 유전자 증폭; 구성적-활성 또는 과다 활성의 키나아제 활성을 생성하는 돌연변이; 유전자 돌연변이, 결실, 치환, 첨가 등을 포함한다.
본 발명은 또한 이의 염, 다형체, 대사 산물, 수화물, 용매화물, 프로드러그 (예를 들어, 에스테르), 및 이의 부분 입체 이성질체 형태를 포함하는, 본 발명의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 키나아제 활성, 특히 미토겐 세포외 키나아제의 저해 방법을 제공한다. 키나아제 활성은 세포내 (예를 들어, 시험관내) 에서, 또는 포유류 대상, 특히 치료를 필요로 하는 인간 환자의 세포에서 저해될 수 있다.
혈관 신생 장애의 치료 방법
본 발명은 또한 과도한 및/또는 비정상적인 혈관 신생과 관련된 장애 및 질환의 치료 방법을 제공한다.
혈관 신생의 부적절한 및 이소성 발현은 유기체에 유해할 수 있다. 다수의 병리학적 조건은 외상성 혈관의 성장과 관련이 있다. 이들은, 예를 들어 당뇨 망막병증, 허혈성 망막-정맥 폐쇄, 및 미숙아 망막병증 [Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638], 연령-관련 황반 변성 [AMD; Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855 참조], 신생혈관 녹내장, 건선, 수포성 섬유형성, 혈관 섬유종, 염증, 류마티스성 관절염 (RA), 재협착, 스텐트내 재협착, 혈관 이식편 재협착 등을 포함한다. 또한, 암 및 신생물 조직과 관련된 증가된 혈액 공급은 성장을 촉진하여, 빠른 종양 확대 및 전이를 유발한다. 또한, 종양에서의 새로운 혈액 및 림프관의 성장은 변절 세포에 대한 탈출 경로를 제공하여, 암의 전이 및 결과적인 확산을 촉진한다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 혈관 형성을 저해 및/또는 감소시킴으로써; 혈관 신생에 관여하는 내피 세포 증식 또는 다른 유형을 저해, 차단, 감소, 축소 등을 시킴으로써, 뿐만 아니라, 이러한 세포 유형의 세포사, 예를 들어 세포 사멸을 야기함으로써, 상기에서 언급한 혈관 신생 장애 중 임의의 것을 치료 및/또는 예방하는데 사용할 수 있다.
바람직하게는, 상기 방법의 질환은 혈액학적 종양, 고형 종양 및/또는 이의 전이이다.
본 발명의 화합물은 특히 치료 요법 및 방지에서, 즉, 종양 성장 및 전이, 특히 종양 성장의 사전-치료가 있거나 없는 모든 징후 및 단계의 고형 종양에서의 예방, 특히 치료 요법에서 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학 조성물
본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명의 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 이들 조성물은, 이것을 필요로 하는 환자에게 투여함으로써, 원하는 약리 효과를 달성하기 위해 사용할 수 있다. 본 발명의 목적을 위한 환자는, 특정한 상태 또는 질환에 대한 치료를 필요로 하는, 인간을 포함하는 포유동물이다.
그러므로, 본 발명은 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 보조제 및 약학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 염으로 구성되는 약학 조성물을 포함한다.
본 발명의 또다른 구현예는 상기에서 언급한 질환의 치료, 특히 혈액학적 종양, 고형 종양 및/또는 이의 전이의 치료를 위한, 약학적 유효량의 화학식 (I) 의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 보조제를 포함하는 약학 조성물이다.
약학적으로 허용 가능한 담체 또는 보조제는 바람직하게는 활성 성분의 효과적인 활성과 일치하는 농도에서 환자에게 비-독성 및 무해한 담체여서, 담체에 기인하는 임의의 부작용이 활성 성분의 유익한 효과를 손상시키지 않는다. 담체 및 보조제는, 조성물이 투여에 적합하도록 돕는 모든 종류의 첨가제이다.
약학적 유효량의 화합물은 바람직하게는 결과를 생성하거나, 또는 치료하고자 하는 특정한 상태에 대해 의도하는 영향을 발휘하는 양이다.
본 발명의 화합물은 속방성, 서방성 및 지효성 제제를 포함하는 임의의 효과적인 통상의 투여 단위 형태를 사용하여, 당업계에 충분히 공지된 약학적으로 허용 가능한 담체 및 보조제와 함께, 경구, 비경구, 국소, 코, 눈, 시각, 설하, 직장, 질 등으로 투여할 수 있다.
경구 투여의 경우, 화합물은 캡슐, 환제, 정제, 트로키제, 로젠지제, 용융물, 분말, 용액, 현탁액 또는 유화액과 같은 고체 또는 액체 제제로 제제화할 수 있으며, 약학 조성물의 제조를 위한 당업계에 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 고체 단위 투여 형태는 보조제, 예를 들어 계면활성제, 윤활제 및 불활성 충전제, 예컨대 락토오스, 수크로오스, 인산 칼슘 및 옥수수 전분을 함유하는, 통상적인 경질- 또는 연질-껍질의 젤라틴 유형일 수 있는 캡슐일 수 있다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물은, 결합제, 예컨대 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴, 투여후 정제의 분해 및 용해를 돕기 위한 붕괴제, 예컨대 감자 전분, 알긴산, 옥수수 전분, 및 구아 검, 트라가칸드 검, 아카시아, 정제 과립화의 흐름을 개선하고, 정제 다이 및 펀치의 표면에 대한 정제 물질의 부착을 방지하기 위한 윤활제, 예를 들어 탈크, 스테아르산, 또는 마그네슘, 칼슘 또는 아연 스테아레이트, 염료, 착색제, 및 정제의 미적 특성을 향상시키고, 환자에게 보다 수용 가능하게 하기 위한 향미제, 예컨대 페퍼민트, 윈터그린 오일 또는 체리 향료와 함께, 통상적인 정제 기제, 예컨대 락토오스, 수크로오스 및 옥수수 전분에 의해 정제화할 수 있다. 경구 액체 투여 형태에서 사용하기 위한 적합한 부형제는, 약학적으로 허용 가능한 계면활성제, 현탁제 또는 유화제의 첨가 유무와 함께, 인산 이칼슘 및 희석제, 예컨대 물 및 알코올, 예를 들어 에탄올, 벤질 알코올 및 폴리에틸렌 알코올을 포함한다. 다양한 다른 물질이 코팅으로서, 또는 그렇지 않으면, 투여 단위의 물리적 형태를 수정하기 위해서 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제 또는 캡슐은 셸락, 당, 또는 이들 모두에 의해 코팅될 수 있다.
분산성 분말 및 과립은 수성 현탁액의 제조에 적합하다. 이들은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 방부제와 혼합되는, 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상기에서 이미 언급한 것들이 예시된다. 또다른 부형제, 예를 들어 상기에서 기술한 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 수중유 유화액의 형태일 수 있다. 유성 상은 액체 파라핀과 같은 식물유 또는 식물유의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 (1) 아카시아 검 및 트라가칸드 검과 같은 천연 발생 검, (2) 대두 및 레시틴과 같은 천연 발생 포스파티드, (3) 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도되는 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, (4) 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 유화액은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물유, 예를 들어 아라키스유, 올리브유, 호마유 또는 코코넛 오일, 또는 광유, 예컨대 액체 파라핀에 현탁시킴으로써 제제화할 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 상기 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트; 하나 이상의 착색제; 하나 이상의 향미제; 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로오스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스에 의해 제제화할 수 있다. 상기 제제는 또한 완화제, 및 방부제, 예컨대 메틸 및 프로필 파라벤 및 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 바람직하게는 생리학적으로 허용 가능한 희석제 중의 주사 가능한 투여량의 화합물로서, 약학적으로 허용 가능한 계면활성제, 예컨대 비누 또는 세제, 현탁제, 예컨대 펙틴, 카르보머, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 또는 카르복시메틸 셀룰로오스, 또는 유화제 및 다른 약학적 보조제의 첨가 유무와 함께, 멸균 액체 또는 액체의 혼합물, 예컨대 물, 염수, 수성 덱스트로오스 및 관련 당 용액, 알코올, 예컨대 에탄올, 이소프로판올 또는 헥사데실 알코올, 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 케탈, 예컨대 2,2-디메틸-1,1-디옥솔란-4-메탄올, 에테르, 예컨대 폴리(에틸렌 글리콜) 400, 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 지방산 글리세리드 또는 아세틸화 지방산 글리세리드일 수 있는 약학적 담체와 함께, 비경구적으로, 즉, 피하, 정맥내, 안내, 활막내, 근육내 또는 복강내 투여할 수 있다.
본 발명의 비경구 제제에 사용할 수 있는 오일의 예는 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 것, 예를 들어 낙화생유, 대두유, 호마유, 면실유, 옥수수유, 올리브유, 바셀린 및 광유이다. 적합한 지방산은 올레산, 스테아르산, 이소스테아르산 및 미리스트산을 포함한다. 적합한 지방산 에스테르는, 예를 들어 에틸 올레레이트 및 이소프로필 미리스테이트이다. 적합한 비누는 지방산 알칼리 금속, 암모늄 및 트리에탄올아민염을 포함하며, 적합한 세제는 양이온성 세제, 예를 들어 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드, 알킬 피리디늄 할라이드 및 알킬아민 아세테이트; 비이온성 세제, 예를 들어 알킬, 아릴 및 올레핀 술포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르 및 모노글리세리드 술페이트 및 술포숙시네이트; 비이온성 세제, 예를 들어 지방 아민 옥사이드, 지방산 알칸올아미드 및 폴리(옥시에틸렌-옥시프로필렌) 또는 에틸렌 옥사이드 또는 프로필렌 옥사이드 공중합체; 및 양쪽성 세제, 예를 들어 알킬-베타-아미노프로피오네이트 및 2-알킬이미다졸린 4 차 암모늄염, 뿐만 아니라, 혼합물을 포함한다.
본 발명의 비경구 조성물은 전형적으로 용액 중의 활성 성분을 약 0.5 중량% 내지 약 25 중량% 로 함유할 것이다. 또한, 방부제 및 완충제가 유리하게 사용될 수 있다. 주입 부위에서 자극을 최소화하거나 또는 제거하기 위해서, 이러한 조성물은 바람직하게는 약 12 내지 약 17 의 친수성-친유성 균형 (HLB) 을 갖는 비이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 이러한 제제에서의 계면활성제의 양은 바람직하게는 약 5 중량% 내지 약 15 중량% 의 범위이다. 계면활성제는 상기 HLB 를 갖는 단일 성분일 수 있거나, 또는 원하는 HLB 를 갖는 2 종 이상의 성분의 혼합물일 수 있다.
비경구 제제에 사용되는 계면활성제의 예는 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르의 부류, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 프로필렌 옥사이드와 프로필렌 글리콜의 축합에 의해 형성되는, 에틸렌 옥사이드와 소수성 염기의 고분자량 부가물이다.
약학 조성물은 멸균 주사 가능한 수성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸드 검 및 아카시아 검; 레시틴과 같은 천연 발생 포스파티드, 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도되는 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도되는 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있는 분산제 또는 습윤제를 사용하여, 공지의 방법에 따라서 제제화할 수 있다.
멸균 주사 가능한 제제는 또한 비-독성의, 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용할 수 있는 희석제 및 용매는, 예를 들어 물, 링거 용액, 등장성 염화 나트륨 용액 및 등장성 글루코오스 용액이다. 또한, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 무자극성, 고정 오일을 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주사제의 제조에 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약물을, 상온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이며, 그러므로 직장에서 용해되어 약물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 이러한 물질은, 예를 들어 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
비경구 투여용 제어 방출 제제는 당업계에 공지된 리포솜의, 중합체성 미소구체 및 중합체성 겔 제제를 포함한다.
기계적 전달 장치를 통해 환자에게 약학 조성물을 도입하는 것이 바람직하거나 필요할 수 있다. 약학 제제의 전달을 위한 기계적 전달 장치의 구성 및 사용은 당업계에 충분히 공지되어 있다. 직접적인 투여 기술, 예를 들어 약물을 뇌에 직접 투여하는 것은, 통상적으로 혈뇌 장벽을 우회하기 위해서 약물 전달 카테터를 환자의 심실 시스템에 배치하는 것을 포함한다. 신체의 특정한 해부학적 영역에 제제를 전달하기 위해 사용되는 한가지 이러한 이식 가능한 전달 시스템은 미국 특허 제 5,011,472 호 (1991. 4. 30) 에 기재되어 있다.
본 발명의 조성물은 또한 일반적으로 담체 또는 희석제로서 언급되는 다른 통상적인 약학적으로 허용 가능한 배합 성분을, 필요에 따라 또는 원하는 경우에, 함유할 수 있다. 적절한 투여 형태로 이러한 조성물을 제조하기 위한 통상적인 절차가 사용될 수 있다.
이러한 성분 및 절차는 하기 문헌에 기재된 것을 포함하며, 이들 각각은 본원에서 참고로 인용된다: Powell, M.F. et al., "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52 (5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53 (6), 324-349; 및 Nema, S. et al., "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51 (4), 166-171.
이의 의도하는 투여 경로를 위한 조성물을 제제화하는데 적절하게 사용될 수 있는 통상적으로 사용되는 약학적 성분은 하기를 포함한다:
산성화제 (그 예는, 비제한적으로, 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 염산, 질산을 포함한다);
알칼리화제 (그 예는, 비제한적으로, 암모니아 용액, 탄산 암모늄, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 수산화 칼륨, 붕산 나트륨, 탄산 나트륨, 수산화 나트륨, 트리에탄올아민, 트롤아민을 포함한다);
흡착제 (그 예는, 비제한적으로, 분말화 셀룰로오스 및 활성탄을 포함한다);
에어로졸 추진제 (그 예는, 비제한적으로, 이산화탄소, CCl2F2, F2ClC-CClF2 및 CClF3 를 포함한다);
공기 치환제 (그 예는, 비제한적으로, 질소 및 아르곤을 포함한다);
항진균성 방부제 (그 예는, 비제한적으로, 벤조산, 부틸파라벤, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 나트륨 벤조에이트를 포함한다);
항균성 방부제 (그 예는, 비제한적으로, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 벤질 알코올, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로부탄올, 페놀, 페닐에틸 알코올, 페닐수은 질산염 및 티메로살을 포함한다);
항산화제 (그 예는, 비제한적으로, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 차아인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 나트륨 아스코르베이트, 나트륨 비술파이트, 나트륨 포름알데히드 술폭시레이트, 나트륨 메타비술파이트를 포함한다);
결합 물질 (그 예는, 비제한적으로, 블록 중합체, 천연 및 합성 고무, 폴리아크릴레이트, 폴리우레탄, 실리콘, 폴리실록산 및 스티렌-부타디엔 공중합체를 포함한다);
완충제 (그 예는, 비제한적으로, 칼륨 메타포스페이트, 디칼륨 포스페이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 시트레이트 무수물 및 나트륨 시트레이트 이수화물을 포함한다);
운반제 (그 예는, 비제한적으로, 아카시아 시럽, 방향족 시럽, 방향족 엘릭시르, 체리 시럽, 코코아 시럽, 오렌지 시럽, 시럽, 옥수수유, 광유, 낙화생유, 호마유, 정균성 염화 나트륨 주사액 및 주사용 정균수를 포함한다);
킬레이트제 (그 예는, 비제한적으로, 에데테이트 디나트륨 및 에데트산을 포함한다);
착색제 (그 예는, 비제한적으로, FD&C Red No. 3, FD&C Red No. 20, FD&C Yellow No. 6, FD&C Blue No. 2, D&C Green No. 5, D&C Orange No. 5, D&C Red No. 8, 카라멜 및 산화 제2철 레드를 포함한다);
정화제 (그 예는, 비제한적으로, 벤토나이트를 포함한다);
유화제 (그 예는, 비제한적으로, 아카시아, 세토마크로골, 세틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 50 모노스테아레이트를 포함한다);
캡슐화제 (그 예는, 비제한적으로, 젤라틴 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다);
풍미제 (그 예는, 비제한적으로, 아니스유, 시나몬유, 코코아, 멘톨, 오렌지유, 페퍼민트유 및 바닐린을 포함한다);
보습제 (그 예는, 비제한적으로, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 소르비톨을 포함한다);
레비게이팅제 (그 예는, 비제한적으로, 광유 및 글리세린을 포함한다);
오일 (그 예는, 비제한적으로, 아라키스유, 광유, 올리브유, 낙화생유, 호마유 및 식물유를 포함한다);
연고 기제 (그 예는, 비제한적으로, 라놀린, 친수성 연고, 폴리에틸렌 글리콜 연고, 바셀린, 친수성 바셀린, 백색 연고, 황색 연고 및 로즈수 연고를 포함한다);
침투 강화제 (경피 전달) (그 예는, 비제한적으로, 모노히드록시 또는 폴리히드록시 알코올, 1가 또는 다가 알코올, 포화 또는 불포화 지방 알코올, 포화 또는 불포화 지방 에스테르, 포화 또는 불포화 디카르복실산, 에센셜 오일, 포스파티딜 유도체, 세팔린, 테르펜, 아미드, 에테르, 케톤 및 우레아를 포함한다);
가소제 (그 예는, 비제한적으로, 디에틸 프탈레이트 및 글리세롤을 포함한다);
용매 (그 예는, 비제한적으로, 에탄올, 옥수수유, 면실유, 글리세롤, 이소프로판올, 광유, 올레산, 낙화생유, 정제수, 주사용수, 주사용 멸균수 및 관개용 멸균수를 포함한다);
경화제 (그 예는, 비제한적으로, 세틸 알코올, 세틸 에스테르 왁스, 미정질 왁스, 파라핀, 스테아릴 알코올, 백랍 및 황랍을 포함한다);
좌제 기제 (그 예는, 비제한적으로, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜 (혼합물) 을 포함한다);
계면활성제 (그 예는, 비제한적으로, 벤잘코늄 클로라이드, 노녹시놀 10, 옥스톡시놀 9, 폴리소르베이트 80, 나트륨 라우릴 술페이트 및 소르비탄 모노-팔미테이트를 포함한다);
현탁제 (그 예는, 비제한적으로, 한천, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카올린, 메틸 셀룰로오스, 트라가칸드 및 비검을 포함한다);
감미제 (그 예는, 비제한적으로, 아스파탐, 덱스트로오스, 글리세롤, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 사카린 나트륨, 소르비톨 및 수크로오스를 포함한다);
정제 부착 방지제 (그 예는, 비제한적으로, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 포함한다);
정제 결합제 (그 예는, 비제한적으로, 아카시아, 알긴산, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 압축성 설탕, 에틸 셀룰로오스, 젤라틴, 액체 글루코오스, 메틸 셀룰로오스, 비-가교 폴리비닐 피롤리돈 및 알파화 전분을 포함한다);
정제 및 캡슐 희석제 (그 예는, 비제한적으로, 이염기성 인산 칼슘, 카올린, 락토오스, 만니톨, 미정질 셀룰로오스, 분말화 셀룰로오스, 침강 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 인산 나트륨, 소르비톨 및 전분을 포함한다);
정제 코팅제 (그 예는, 비제한적으로, 액체 글루코오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 셸락을 포함한다);
정제 직접 압축 부형제 (그 예는, 비제한적으로, 이염기성 인산 칼슘을 포함한다);
정제 붕괴제 (그 예는, 비제한적으로, 알긴산, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 미정질 셀룰로오스, 폴라크릴린 칼륨, 가교 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 알기네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 전분을 포함한다);
정제 활택제 (그 예는, 비제한적으로, 콜로이드성 실리카, 옥수수 전분 및 탈크를 포함한다);
정제 윤활제 (그 예는, 비제한적으로, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 광유, 스테아르산 및 아연 스테아레이트를 포함한다);
정제/캡슐 불투명제 (그 예는, 비제한적으로, 이산화 티탄을 포함한다);
정제 연마제 (그 예는, 비제한적으로, 카르나우바 왁스 및 백랍을 포함한다);
증점제 (그 예는, 비제한적으로, 밀랍, 세틸 알코올 및 파라핀을 포함한다);
강장제 (그 예는, 비제한적으로, 덱스트로오스 및 염화 나트륨을 포함한다);
점도 상승제 (그 예는, 비제한적으로, 알긴산, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 나트륨 알기네이트 및 트라가칸드를 포함한다); 및
습윤제 (그 예는, 비제한적으로, 헵타데카에틸렌 옥시세탄올, 레시틴, 소르비톨 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트를 포함한다).
본 발명에 따른 약학 조성물은 하기와 같이 설명할 수 있다:
멸균 i.v. 용액: 본 발명의 원하는 화합물의 5 ㎎/㎖ 용액을 멸균의, 주사 가능한 물을 사용하여 제조할 수 있으며, 필요에 따라 pH 를 조정한다. 이 용액을 멸균 5 % 덱스트로오스에 의해 1 - 2 ㎎/㎖ 로 투여를 위해 희석시키고, 약 60 분에 걸쳐 i.v. 주입으로서 투여한다.
i.v. 투여용 동결건조 분말: (i) 동결건조 분말로서 본 발명의 원하는 화합물 100 - 1000 ㎎, (ii) 나트륨 시트레이트 32 - 327 ㎎/㎖ 및 (iii) Dextran 40 300 - 3000 ㎎ 으로 멸균 제제를 제조할 수 있다. 이 제제를 멸균의, 주사 가능한 염수 또는 덱스트로오스 5 % 에 의해 10 내지 20 ㎎/㎖ 의 농도로 재구성하고, 이것을 염수 또는 덱스트로오스 5 % 에 의해 0.2 - 0.4 ㎎/㎖ 로 추가로 희석시키고, 15 - 60 분에 걸쳐 IV 볼루스 또는 IV 주입에 의해 투여한다.
근육내 현탁액: 근육내 주입을 위해 하기 용액 또는 현탁액을 제조할 수 있다:
본 발명의 원하는 수-불용성 화합물 50 ㎎/㎖
나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 5 ㎎/㎖
TWEEN 80 4 ㎎/㎖
염화 나트륨 9 ㎎/㎖
벤질 알코올 9 ㎎/㎖.
경질 껍질 캡슐: 분말화 활성 성분 100 ㎎, 락토오스 150 ㎎, 셀룰로오스 50 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 6 ㎎ 을, 각각 표준 2-피스 경질 젤라틴 캡슐에 충전하여 다수의 단위 캡슐을 제조한다.
연질 젤라틴 캡슐: 대두유, 면실유 또는 올리브유와 같은 소화성 오일 중의 활성 성분의 혼합물을 제조하고, 용적식 펌프를 사용해 용융 젤라틴에 주입하여, 활성 성분 100 ㎎ 을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 형성시킨다. 캡슐을 세정하고, 건조시킨다. 활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린 및 소르비톨의 혼합물에 용해시킴으로써, 수-혼화성 의약 혼합물을 제조할 수 있다.
정제: 투여 단위가 활성 성분 100 ㎎, 콜로이드성 이산화 규소 0.2 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 5 ㎎, 미정질 셀룰로오스 275 ㎎, 전분 11 ㎎ 및 락토오스 98.8 ㎎ 이 되도록, 통상적인 절차에 의해 다수의 정제를 제조한다. 기호성을 증가시키고, 우아함 및 안정성을 향상시키거나, 또는 흡수를 지연시키기 위해서, 적절한 수성 및 비-수성 코팅을 적용할 수 있다.
속방성 정제/캡슐: 이들은 통상적인 및 새로운 방법에 의해 제조되는 고체 경구 투여 형태이다. 이들 단위는 의약의 즉각적인 용해 및 전달을 위해 물 없이 경구적으로 섭취된다. 활성 성분은 당, 젤라틴, 펙틴 및 감미제와 같은 성분을 함유하는 액체 중에 혼합한다. 이들 액체는 동결 건조 및 고체 상태 추출 기술에 의해 고체 정제 또는 캐플릿으로 고화시킨다. 약물 화합물은 점탄성 및 열탄성 당 및 중합체 또는 발포성 성분과 함께 압축시킴으로써, 물의 필요없이 즉시 방출하기 위한 다공성 매트릭스를 생성할 수 있다.
투여량 및 투여
과증식성 장애 및 혈관 신생 장애의 치료에 유용한 화합물을 평가하기 위해서 공지된 표준 실험실 기술에 기초하여, 표준 독성 시험에 의해 및 포유동물에서 상기 확인된 상태의 치료를 결정하기 위한 표준 약리학적 분석에 의해, 및 이들 결과와 이들 상태를 치료하기 위해 사용되는 공지의 약물의 결과의 비교에 의해, 본 발명의 화합물의 효과적인 투여량을, 각각의 원하는 표시의 치료를 위해 용이하게 결정할 수 있다. 이들 상태 중 하나의 치료에서 투여되는 활성 성분의 양은, 사용되는 특정한 화합물과 투여 단위, 투여 방식, 치료 기간, 치료되는 환자의 연령과 성별, 치료되는 상태의 성질 및 정도와 같은 고려 사항에 따라서 광범위하게 변할 수 있다.
투여되는 활성 성분의 총량은 일반적으로 1 일 약 0.001 ㎎/㎏ 체중 내지 약 200 ㎎/㎏ 체중, 및 바람직하게는 1 일 약 0.01 ㎎/㎏ 체중 내지 약 20 ㎎/㎏ 체중의 범위일 것이다. 임상적으로 유용한 투여 계획은 1 일 1 - 3 회 투여 내지 4 주 1 회 투여의 범위일 것이다. 또한, 환자가 일정한 기간 동안 약물을 투여받지 않는 "휴약기" 는, 약리 효과와 내약성의 전체적인 균형에 유익할 수 있다. 단위 투여량은 활성 성분 약 0.5 ㎎ 내지 약 1500 ㎎ 을 함유할 수 있으며, 1 일 1 회 이상 또는 1 일 1 회 미만 투여할 수 있다. 정맥내, 근육내, 피하 및 비경구 주사를 포함하는 주사, 및 주입 기술의 사용에 의한 투여를 위한 평균 1 일 투여량은 바람직하게는 0.01 내지 200 ㎎/㎏ 총 체중일 것이다. 평균 1 일 직장 투여 계획은 바람직하게는 0.01 내지 200 ㎎/㎏ 총 체중일 것이다. 평균 1 일 질 투여 계획은 바람직하게는 0.01 내지 200 ㎎/㎏ 총 체중일 것이다. 평균 1 일 국소 투여 계획은 바람직하게는 1 일 1 내지 4 회 투여되는 0.1 내지 200 ㎎ 일 것이다. 경피 농도는 바람직하게는 0.01 내지 200 ㎎/㎏ 의 1 일 투여량을 유지하는데 필요한 농도일 것이다. 평균 1 일 흡입 투여 계획은 바람직하게는 0.01 내지 100 ㎎/㎏ 총 체중일 것이다.
물론, 각 환자에 대한 구체적인 초기 및 지속적인 투여 계획은 주치의에 의해 결정되는 상태의 성질과 중증도, 사용되는 특정한 화합물의 활성, 환자의 연령과 일반적인 상태, 투여 시간, 투여 경로, 약물의 배설 속도, 약물 조합 등에 따라서 다양할 것이다. 원하는 치료 방식, 및 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르 또는 조성물의 투여 횟수는 통상적인 치료 시험을 사용하여 당업자에 의해 확인될 수 있다.
병용 요법
본 발명의 화합물은 단독의 약학 제제로서, 또는 하나 이상의 다른 약학 제제와 조합하여 투여할 수 있으며, 상기 조합물은 허용 가능하지 않은 부작용을 일으키지 않는다. 이들 조합된 약학 제제는, 예를 들어 혈액학적 종양, 고형 종양 및/또는 이의 전이의 치료를 위한 항증식 효과를 갖는 다른 제제 및/또는 원하지 않는 부작용의 치료제일 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 조합물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물과 함께 사용하기에 적합한 다른 항-과증식제는, 비제한적으로, 신생물 질환의 치료에 사용되는 것으로 인정된 화합물 (Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition), editor Molinoff et al., publ. by McGraw-Hill, pages 1225-1287, (1996), 본원에서 참고로 인용된다), 특히 상기에서 정의한 바와 같은 (화학 요법제) 항암제를 포함한다. 상기 조합물은 경우에 따라, 비-고정 조합물 또는 고정-투여 조합물일 수 있다.
특정한 약리학적 또는 약학적 특성에 대한 시험 방법은 당업자에게 충분히 공지되어 있다.
본원에서 기술하는 예시적인 시험 실험은 본 발명을 설명하는 것이며, 본 발명은 주어진 실시예에 한정되지 않는다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 본 발명은 본원에서 기술한 특정한 구현예에 한정되지 않으며, 첨부된 특허청구범위에 의해 정의되는 바와 같은 본 발명의 사상 및 범위 내에 있는 상기 구현예의 모든 수정을 포함한다.
하기의 실시예는 본 발명을 제한하지 않으며, 보다 상세히 설명한다. 제조가 명시적으로 기술되지 않은, 본 발명에 따른 또다른 화합물은 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
실시예에서 언급되는 화합물 및 이의 염은 본 발명의 바람직한 구현예, 뿐만 아니라, 특정한 실시예에 의해 개시되는 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물의 잔기의 모든 하위조합을 포함하는 청구항을 나타낸다.
실험 부분 내에서의, 용어 "에 따른" 은, 언급되는 절차가 "와 유사하게" 사용된다는 의미에서 사용된다.
실험 부분
하기의 표는, 본문 중에서 설명하지 않는 한, 이 단락에서 및 중간체 실시예 및 실시예 부분에서 사용되는 약어를 나열한다.
Figure 112017081044852-pct00055
Figure 112017081044852-pct00056
Figure 112017081044852-pct00057
다른 약어는 당업자에게 통상적인 의미를 가진다.
본 명세서에서 기술한 본 발명의 다양한 양태는 하기의 실시예에 의해 예시되며, 이는 본 발명을 어떤 식으로든 제한하는 것을 의미하지 않는다.
구체적인 실험 설명
하기의 구체적인 실험 설명에서의 NMR 피크 형태는 스펙트럼에서 나타나는 것처럼 명시되어 있지만, 가능한 고차 효과는 고려하지 않았다.
마이크로웨이브 조사를 사용하는 반응은, 임의로 로봇 장치가 장착되는 Biotage Initator® 마이크로웨이브 오븐을 사용하여 실행할 수 있다. 마이크로웨이브 가열을 사용하는 보고된 반응 시간은, 지시된 반응 온도에 도달한 후, 고정된 반응 시간으로서 이해되도록 의도된다.
본 발명의 방법에 따라서 제조되는 화합물 및 중간체는 정제를 필요로 할 수 있다. 유기 화합물의 정제는 당업자에게 충분히 공지되어 있으며, 상기 화합물을 정제하는 여러가지 방법이 있을 수 있다. 일부 경우에 있어서, 정제는 필요하지 않을 수 있다. 일부 경우에 있어서, 화합물은 결정화에 의해서 정제할 수 있다. 일부 경우에 있어서, 불순물은 적합한 용매를 사용하여 교반할 수 있다. 일부 경우에 있어서, 화합물은 Isolera® 자동 정제기 (Biotage) 및 예를 들어 헥산/에틸 아세테이트 또는 DCM/메탄올의 구배와 같은 용리액과 함께, 예를 들어 Separtis 로부터의 예비-충전된 실리카 겔 카트리지, 예컨대 Isolute® 플래시 실리카 겔 또는 Isolute® 플래시 NH2 실리카 겔을 사용하여, 크로마토그래피, 특히 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제할 수 있다. 일부 경우에 있어서, 화합물은 적합한 예비-충전된 역상 컬럼 및 트리플루오로아세트산, 포름산 또는 수성 암모니아와 같은 첨가제를 함유할 수 있는, 물 및 아세토니트릴의 구배와 같은 용리액과 함께, 예를 들어 다이오드 어레이 검출기 및/또는 온라인 전자분무 이온화 질량 분석기가 장착된 Waters 자동 정제기를 사용하여, 분취용 HPLC 에 의해서 정제할 수 있다.
일부 경우에 있어서, 상기에서 기술한 바와 같은 정제 방법은, 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 경우에는, 예를 들어 트리플루오로아세테이트 또는 포르메이트염, 또는 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 경우에는, 예를 들어 암모늄염과 같은 염의 형태로, 충분히 염기성 또는 산성 관능기를 보유하는 본 발명의 화합물을 제공할 수 있다. 이러한 유형의 염은, 당업자에게 공지된 다양한 방법에 의해, 각각 이의 유리 염기 또는 유리 산 형태로 변환될 수 있거나, 또는 후속하는 생물학적 분석에서 염으로서 사용될 수 있다. 본원에서 기술하는 바와 같이 단리되는 본 발명의 화합물의 특정한 형태 (예를 들어, 염, 유리 염기 등) 가, 상기 화합물이 특정한 생물학적 활성을 정량화하기 위해서 생물학적 분석에 적용할 수 있는 유일한 형태일 필요는 없다는 것을 이해해야 한다.
하기의 실시예에서 보고되는 % 수율은 최소 몰량으로 사용되는 출발 성분을 기준으로 한다. 공기 및 수분 민감성 액체 및 용액은 시린지 또는 캐뉼러를 통해 옮기고, 고무 격막을 통해 반응 용기에 도입하였다. 상업용 등급의 시약 및 용매는 추가의 정제없이 사용하였다. 용어 "진공하에서 농축" 은, 약 15 ㎜Hg 의 최소 압력에서 부치 (Buchi) 회전식 증발기의 사용을 의미한다. 모든 온도는 섭씨 (℃) 로 보정하지 않은 것으로 보고된다.
본 발명을 보다 잘 이해할 수 있도록 하기 위해서, 하기의 실시예를 기재한다. 이들 실시예는 단지 예시의 목적을 위한 것이며, 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하는 것으로 해석해서는 안된다. 본원에서 언급되는 모든 간행물은 그 전체가 참고로 포함된다.
분석 LC-MS 조건
후속하는 특정한 실험 설명에서 주어지는 LC-MS-데이터는 (달리 명시하지 않는 한) 하기의 조건을 나타낸다:
Figure 112017081044852-pct00058
분취용 HPLC 조건
후속하는 특정한 실험 설명에서의 "분취용 HPLC 에 의한 정제" 는 (달리 명시하지 않는 한) 하기의 조건을 나타낸다:
분석 (사전- 및 사후 분석: 방법 A):
Figure 112017081044852-pct00059
분석 (사전- 및 사후 분석: 방법 B):
Figure 112017081044852-pct00060
분취용 HPLC (산성 방법):
Figure 112017081044852-pct00061
분취용 HPLC (염기성 방법):
Figure 112017081044852-pct00062
플래시 컬럼 크로마토그래피 조건
후속하는 특정한 실험 설명에서 언급되는 "(플래시) 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제" 는 Biotage Isolera 정제 시스템의 사용을 나타낸다. 기술 사양에 대해서는, "Biotage product catalogue" on www.biotage.com 을 참조한다.
실시예
실시예 1 의 합성
중간체 1-1-1 (4-히드록시-6,6-디메틸-2-옥소-N-페닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르보티오아미드)
Figure 112017081044852-pct00063
얼음 중탕에 의해 0 ℃ 로 냉각시킨, 6,6-디메틸-피페리딘-2,4-디온 (5 g, 35.4 mmol) 및 페닐이소티오시아네이트 (4.79 g, 35.4 mmol) 의 MeCN (35 ㎖) 용액에 DBU (9 g, 8.8 mmol) 를 서서히 적하하였다. 반응물을 16 h 시간 동안 교반한 후, 진한 HCl (6 ㎖) 을 함유하는 얼음물에 붓고, 생성된 고체를 수집하고, 80 ℃ 에서 진공하에 건조시켰다. 고체를 EtOH 로부터 재결정화시켜, 원하는 생성물 (7.8 g, 80 %) 을 수득하였다.
중간체 1-2-1 (6,6-디메틸-2-옥소-N-페닐-4-[(피리딘-4-일메틸)아미노]-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르보티오아미드)
Figure 112017081044852-pct00064
중간체 1-1-1 (13.14 g, 47.7 mmol) 및 1-(피리딘-4-일)메탄아민의 EtOH (40 ㎖) 및 EtOAc (40 ㎖) 용액을 60 h 동안 환류하에서 가열하였다. 냉각시, 생성물이 침전되었으며, 여과에 의해 수집하였다 (8 g, 46 %).
Figure 112017081044852-pct00065
실시예 1 (6,6-디메틸-3-(페닐아미노)-2-(피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온)
Figure 112017081044852-pct00066
중간체 1-2-1 (5.26 g, 14.4 mmol), 과산화수소 (물 중 34 %, 2.5 ㎖, 28.7 mmol) 의 MeOH (20 ㎖) 혼합물을 100 ℃ 에서 4 h 동안 가열하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc:MeOH) 로 정제하여, 원하는 생성물 (1.6 g, 32 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00067
실시예 2 의 합성
중간체 1-1-2
Figure 112017081044852-pct00068
얼음 중탕에 의해 0 ℃ 로 냉각시킨, 피페리딘-2,4-디온 (5 g, 44 mmol) 및 페닐이소티오시아네이트 (5.98 g, 44 mmol) 의 MeCN (40 ㎖) 용액에 DBU (11.24 g, 74 mmol) 를 서서히 적하하였다. 반응물을 16 h 시간 동안 교반한 후, 진한 HCl (6 ㎖) 을 함유하는 얼음물에 붓고, 생성된 고체를 수집하였다. 고체를 Biotage (SNAP 실리카 340 g (EtOAc:헥산)) 를 사용해 정제하여, 원하는 생성물 (1.75 g, 16 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00069
중간체 1-2-2
Figure 112017081044852-pct00070
중간체 1-1-2 (1.7 g, 6.8 mmol) 및 1-(피리딘-4-일)메탄아민 (888 ㎎, 8.2 mmol) 의 EtOH (7.25 ㎖) 및 EtOAc (7.25 ㎖) 용액을 48 h 동안 환류하에서 가열하였다. 농축시키고, 실리카 크로마토그래피 (EtOAc:MeOH) 로 정제하여, 원하는 생성물 (1.13 g, 49 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00071
실시예 2 (3-(페닐아미노)-2-(피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온)
Figure 112017081044852-pct00072
중간체 1-2-2 (2.13 g, 6.8 mmol), 과산화수소 (물 중 34 %, 3.47 ㎖, 34 mmol) 의 EtOH:DCM (2:1, 138 ㎖) 혼합물을 RT 에서 16 h 동안 교반하였다. 고체를 Biotage (SNAP NH 28 g (EtOH:DCM)) 를 사용해 정제하여, 원하는 생성물 (1.04 g, 50 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00073
실시예 3 의 합성
중간체 1-2-3
Figure 112017081044852-pct00074
아르곤 하에서, 중간체 1-1-2 (450 ㎎, 1.8 mmol) 및 1-(3-메틸피리딘-4-일)메탄아민 (310 ㎎, 2.5 mmol) 의 EtOH (2 ㎖) 및 EtOAc (2 ㎖) 용액을 밀봉 튜브 내에서 100 ℃ 에서 24 h 동안 가열하였다. 또다른 일부의 4-(메틸아미노)-3-메틸피리딘 (44 ㎎, 0.365 mmol) 을 첨가하고, 용액을 100 ℃ 에서 16 h 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOH, 디에틸 에테르 및 헥산으로 세정하고, 60 ℃ 에서 진공하에 건조시켜, 원하는 생성물 (258 ㎎, 40 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00075
실시예 3 (2-(3-메틸피리딘-4-일)-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온)
Figure 112017081044852-pct00076
중간체 1-2-3 (123 ㎎, 0.35 mmol), 과산화수소 (물 중 34 %, 71 ㎕, 0.7 mmol) 의 MeOH (1.3 ㎖) 혼합물을 60 ℃ 에서 1 h 동안 교반하였다. 반응물을 포화 티오황산 나트륨 (수성) 을 첨가하여 급냉시켰다. 유기물을 EtOAc 로 추출한 후, 농축시켰다. 고체를 Biotage (SNAP 실리카 2x 25 g (MeOH:DCM)) 를 사용해 정제하여, 원하는 생성물 (14 ㎎, 13 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00077
실시예 4 의 합성
실시예 4 (1-에틸-6,6-디메틸-3-(페닐아미노)-2-(피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온)
Figure 112017081044852-pct00078
0 ℃ 에서, 실시예 1 (96 ㎎, 0.29 mmol), K2CO3 (135 ㎎, 0.87 mmol) 의 DMF (5 ㎖) 혼합물에 요오도에탄 (120 ㎎, 0.87 mmol) 을 첨가하였다. 반응물을 RT 로 서서히 가온시키고, 5 일간 교반하였다. 2 일 후, 또다른 일부의 요오도에탄 (24 ㎎, 0.15 mmol) 을 첨가하였다. 반응물을 물로 희석시키고, EtOAc 로 추출하였다. EtOAc 층을 합하고, 포화 NaCl 수용액으로 세정하고, 농축시켰다. Biotage (SNAP 실리카 25 g (EtOAc:Hex)) 로 정제하여, 원하는 생성물 (14 ㎎, 13 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00079
실시예 5 의 합성
실시예 5 (1-에틸-3-(페닐아미노)-2-(피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온)
Figure 112017081044852-pct00080
0 ℃ 에서, 실시예 2 (450 ㎎, 1.5 mmol), Cs2CO3 (2.4 g, 7.4 mmol) 의 DMF (25 ㎖) 혼합물에 요오도에탄 (692 ㎎, 4.4 mmol) 을 첨가하였다. 반응물을 RT 로 서서히 가온시키고, 2 일간 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고, EtOAc 로 추출하였다. EtOAc 층을 합하고, 포화 NaCl 수용액으로 세정하고, 농축시켰다. Biotage (SNAP NH 28 g (EtOH:DCM)) 로 정제하여, 원하는 생성물 (192 ㎎, 39 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00081
실시예 6 의 합성
중간체 1-1-3
Figure 112017081044852-pct00082
-10 ℃ 로 냉각시킨, N-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-2,4-디온 (5 g, 23.4 mmol) 및 페닐이소티오시아네이트 (3.33 g, 24.6 mmol) 의 MeCN (50 ㎖) 용액에 DBU (5.36 g, 35.2 mmol) 를 서서히 적하하였다. 반응물을 -10 ℃ 에서 1 h 동안, 및 이어서 RT 에서 16 h 동안 교반하였다. 침전물이 형성되었으며, 이것을 여과에 의해 수집하고, MeCN 및 헥산으로 세정하였다. 고체를 디에틸 에테르:MeOH (95:5) 에 용해시키고, 1/2 포화 NH4Cl (수성), 포화 NaCl (수성) 로 3 회 세정하고, 소수성 필터를 통해 여과하고, 농축시켜, 원하는 생성물 (1.0 g, 11 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00083
중간체 1-2-4
Figure 112017081044852-pct00084
아르곤 하에서, 중간체 1-1-3 (1 g, 2.9 mmol) 및 1-(피리딘-4-일)메탄아민 (466 ㎎, 4.3 mmol) 의 EtOH (20 ㎖) 및 EtOAc (20 ㎖) 용액을 40 h 동안 환류하에서 가열하였다. 반응물을 여과하고, DCM:MeOH (10:1) 로 희석시키고, 1/2 포화 NH4Cl (수성) 로 세정하고, 농축시켰다. Biotage (SNAP 실리카 50 g (EtOAc:Hex)) 로 정제하여, 원하는 생성물 (310 ㎎, 25 %) 을 수득하였다.
실시예 6 (tert-부틸 4-옥소-3-(페닐아미노)-2-(피리딘-4-일)-1,4,6,7-테트라히드로-5H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-카르복실레이트)
Figure 112017081044852-pct00085
중간체 1-2-4 (300 ㎎, 0.68 mmol), 과산화수소 (물 중 34 %, 349 ㎕, 3.4 mmol) 의 MeOH:DCM (1:2, 22.5 ㎖) 혼합물을 RT 에서 16 h 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 (수성) 를 첨가하여 급냉시키고, EtOAc 로 추출하였다. 유기물을 포화 NaHCO3 (수성), 포화 NaCl (수성) 로 세정하고, 농축시켰다. 고체를 Biotage (SNAP 실리카 25 g (MeOH:DCM)) 를 사용해 여과하여, 원하는 생성물 (30 ㎎, 11 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00086
실시예 7 의 합성
중간체 1-1-4
Figure 112017081044852-pct00087
피페리딘-2,4-디온 (3.692 g, 32.6 mmol) 및 4-플루오로페닐이소티오시아네이트 (5 g, 32.6 mmol) 의 MeCN (20 ㎖) 혼합물에 TEA (231 ㎎, 0.32 mmol) 를 첨가하고, 16 h 동안 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석시키고, 1/2 포화 NaHCO3 (수성) 로 3 회 세정하였다. 유기물을 20 g SNAP 실리카 카트리지에 통과시키고, 농축시켰다. 수 층을 DCM:MeOH (10:1) 로 추출하고, 유기물을 10 g SNAP 실리카 카트리지에 통과시키고, 다른 부분과 합하고, 농축시켰다. 고체를 EtOH 로부터 2 회 결정화시켜, 원하는 생성물 (2.4 g, 28 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00088
중간체 1-2-5
Figure 112017081044852-pct00089
중간체 1-1-4 (0.8 g, 3.0 mmol) 및 1-(피리딘-4-일)메탄아민 (497 ㎎, 4.5 mmol) 의 EtOAc (40 ㎖) 용액을, 분자 체 (4 Å) 를 함유하는 트랩으로 16 h 동안 환류하에서 가열하고, 냉각시키고, 농축시켰다. Biotage (SNAP 실리카 50 g (DCM:MeOH)) 로 정제하여, 고체를 수득하고, 이소프로판올과 교반하였다. 고체를 수집하여, 원하는 생성물 (470 ㎎, 44 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00090
실시예 7 (3-[(4-플루오로페닐)아미노]-2-(피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온)
Figure 112017081044852-pct00091
중간체 1-2-5 (630 ㎎, 1.77 mmol), 과산화수소 (물 중 34 %, 903 ㎕, 8.84 mmol) 의 MeOH:DCM (1:2, 30 ㎖) 혼합물을 RT 에서 60 h 동안 교반한 후, 농축시켰다. 고체를 Biotage (SNAP NH 55 g (MeOH:DCM)) 를 사용해 정제하여, 원하는 생성물을 염 형태로 수득하였다. 이 고체를 EtOH 에 용해시키고, Amberlyst 와 16 h 동안 교반하고, 여과하고, 농축시켰다. 또다른 Biotage (SNAP NH 28 g (MeOH:DCM)) 로 정제하여, 원하는 생성물 (260 ㎎, 46 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00092
실시예 8 의 합성
중간체 1-2-6
Figure 112017081044852-pct00093
중간체 1-1-2 (1.35 g, 5.4 mmol) 및 (2-아미노피리딘-4-일)메탄아민 (1.339 g, 10.9 mmol) 의 DMA (15.5 ㎖) 혼합물을 밀봉 튜브 내에서 120 ℃ 에서 90 min 간 가열하였다. 반응물을 농축시키고, Biotage (SNAP 실리카 100 g (EtOH:DCM)) 를 사용해 정제하여, 원하는 생성물 (778 ㎎, 40 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00094
실시예 8 (2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온)
Figure 112017081044852-pct00095
아르곤 하에서, 중간체 1-2-6 (774 ㎎, 2.19 mmol) 의 DMA (45 ㎖) 및 TFA (250 ㎎, 2.19 mmol) 용액에 팔라듐/챠콜 (10 %, 2.33 g, 2.19 mmol) 을 첨가하고, 120 ℃ 에서 4 h 동안 가열하였다. TEA (0.5 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 DCM 으로 희석시키고, 여과하였다. 고체를 DMA 및 DCM/MeOH 로 세정하였다. 여과액을 농축시켰다. Biotage (SNAP NH 28 g (EtOH:DCM)) 를 사용해 정제하여, 원하는 생성물 (230 ㎎, 33 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00096
실시예 9 의 합성
실시예 9 (1-(2-메톡시에틸)-3-(페닐아미노)-2-(피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온)
Figure 112017081044852-pct00097
0 ℃ 에서, 실시예 2 (100 ㎎, 0.33 mmol), K2CO3 (454 ㎎, 3.3 mmol) 의 DMF (6 ㎖) 혼합물에 2-클로로에틸 메틸 에테르 (155 ㎎, 1.6 mmol) 를 첨가하였다. 반응물을 RT 로 서서히 가온시키고, 16 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 100 ℃ 에서 1 h 동안 가열하였다. 추가의 2-클로로에틸 메틸 에테르 (78 ㎎, 0.8 mmol) 및 K2CO3 (227 ㎎, 1.6 mmol) 를 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브를 사용하여 120 ℃ 에서 2 h 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc 로 추출하였다. EtOAc 층을 합하고, 포화 NaCl 수용액으로 세정하고, 농축시켰다. Biotage (SNAP 실리카 10 g (EtOH:DCM)) 로 정제하여, 원하는 생성물 (21 ㎎, 18 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00098
실시예 10 의 합성
실시예 10 (2-메틸-N-{4-[5-(2-메틸프로파노일)-4-옥소-3-(페닐아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}프로판아미드)
Figure 112017081044852-pct00099
RT 에서, 실시예 8 (37 ㎎, 0.12 mmol) 및 피리딘 (161 ㎕, 1.16 mmol) 의 THF (3.3 ㎖) 용액에 이소프로피오닐 클로라이드 (62 ㎎, 0.58 mmol) 를 첨가하고, 용액을 30 min 간 교반하였다. 또다른 일부의 이소프로피오닐 클로라이드 (44 ㎎, 0.56 mmol) 를 첨가하고, 용액을 RT 에서 16 h 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH 및 톨루엔을 첨가하여 급냉시키고, 농축시켰다. 분취용 TLC (실리카 (MeOH:DCM)) 로 정제하여, 원하는 생성물 (3 ㎎, 5 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00100
실시예 11 의 합성
실시예 11 (1-에틸-3-[(4-플루오로페닐)아미노]-2-(피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온)
Figure 112017081044852-pct00101
실시예 7 (260 ㎎, 0.8 mmol), K2CO3 (669 ㎎, 4.8 mmol) 의 DMF (10 ㎖) 혼합물에 요오도에탄 (503 ㎎, 3.2 mmol) 을 첨가하고, RT 에서 16 h 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM:MeOH (100:1) 로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 농축시켰다. Biotage (SNAP NH 28 g (MeOH:DCM)), 이어서 Biotage (SNAP 실리카 25 g (MeOH:DCM)) 로 정제하여, 원하는 생성물 (80 ㎎, 28 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00102
실시예 12 의 합성
중간체 1-2-7
Figure 112017081044852-pct00103
아르곤 하에서, 중간체 1-1-2 (500 ㎎, 2 mmol) 및 1-(2-메틸피리딘-4-일)메탄아민 (1.13 g, 9.1 mmol) 의 EtOAc (50 ㎖) 용액을 5 일간 환류하에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 농축시켰다. Biotage (SNAP 실리카 50 g (MeOH:DCM)) 로 정제하여, 원하는 생성물 (380 ㎎, 53 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00104
실시예 12 (2-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온)
Figure 112017081044852-pct00105
중간체 1-2-7 (375 ㎎, 1.06 mmol), 과산화수소 (물 중 34 %, 543 ㎕, 5.32 mmol) 의 MeOH:DCM (1:2, 21 ㎖) 혼합물을 RT 에서 16 h 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc 로 희석시키고, 포화 NaHCO3 (수성) 로 세정한 후, 농축시켰다. 고체를 EtOH:DCM 으로 교반하고, 여과하여, 원하는 생성물 (120 ㎎, 35 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00106
실시예 13 의 합성
실시예 13 (1-에틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온)
Figure 112017081044852-pct00107
0 ℃ 에서, 실시예 12 (75 ㎎, 0.24 mmol), Cs2CO3 (384 ㎎, 1.18 mmol) 의 DMF (4 ㎖) 혼합물에 요오도에탄 (110 ㎎, 0.71 mmol) 을 첨가하였다. 반응물을 RT 로 서서히 가온시키고, 16 h 동안 교반하였다. Biotage (SNAP 실리카 10 g (MeOH:DCM)) 로 정제하여, 원하는 생성물 (28 ㎎, 34 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00108
실시예 14 의 합성
실시예 14 (N-{4-[4-옥소-3-(페닐아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}아세트아미드)
Figure 112017081044852-pct00109
0 ℃ 에서, 실시예 8 (150 ㎎, 0.47 mmol) 의 피리딘 (10 ㎖) 용액에 아세틸 클로라이드 (44 ㎎, 0.56 mmol) 를 첨가하고, 용액을 30 min 간 교반하였다. 또다른 일부의 아세틸 클로라이드 (44 ㎎, 0.56 mmol) 를 첨가하고, 용액을 0 ℃ 에서 1 h 동안 교반하였다. 또다른 일부의 아세틸 클로라이드 (44 ㎎, 0.56 mmol) 를 첨가하고, 용액을 0 ℃ 에서 1 h 동안 교반하였다. 또다른 일부의 아세틸 클로라이드 (44 ㎎, 0.56 mmol) 를 첨가하고, 용액을 0 ℃ 에서 1 h 동안 교반하였다. 또다른 일부의 아세틸 클로라이드 (88 ㎎, 1.1 mmol) 를 첨가하고, 용액을 RT 에서 1 h 동안 교반하였다. 또다른 일부의 아세틸 클로라이드 (88 ㎎, 1.1 mmol) 를 첨가하고, 용액을 RT 에서 1 h 동안 교반하였다. 반응물을 DCM:MeOH 로 희석시키고, 1/2 포화 NaHCO3 (수성) 로 세정하고, 농축시켰다. Biotage (SNAP 실리카 10 g (MeOH:DCM)), 이어서 또다른 Biotage (SNAP NH 28 g (MeOH:DCM)) 로 정제하여, 원하는 생성물 (100 ㎎, 59 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00110
실시예 15 의 합성
실시예 15 (N-{4-[1-에틸-4-옥소-3-(페닐아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}아세트아미드)
Figure 112017081044852-pct00111
RT 에서, 실시예 14 (85 ㎎, 0.24 mmol), Cs2CO3 (307 ㎎, 0.94 mmol) 의 DMF (3 ㎖) 혼합물에 요오도에탄 (55 ㎎, 0.35 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 RT 에서 1 h 동안 교반하였다. 또다른 일부의 요오도에탄 (28 ㎎, 0.18 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 RT 에서 1 h 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고, DCM:MeOH (100:1) 로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 농축시키고, Biotage (SNAP NH 28 g (MeOH:DCM)) 로 정제하였다. 단리한 고체를 고온 EtOH 중에서 교반하고, 여과하여, 원하는 생성물 (60 ㎎, 66 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00112
실시예 16 의 합성
중간체 1-2-8
Figure 112017081044852-pct00113
중간체 1-1-2 (200 ㎎, 0.8 mmol) 및 3-플루오로피리딘-4-일메탄아민 (203 ㎎, 1.6 mmol) 의 DMA (2.5 ㎖) 혼합물을 밀봉 튜브 내에서 120 ℃ 에서 90 min 간 교반하였다. 반응물을 농축시키고, Biotage (SNAP 실리카 25 g (EtOH:DCM)) 를 사용해 정제하여, 원하는 생성물 (124 ㎎, 43 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00114
실시예 16 (2-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-(페닐아미노)-1,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온)
Figure 112017081044852-pct00115
아르곤 하에서 밀봉 튜브 내의, 중간체 1-2-8 (121 ㎎, 0.34 mmol) 의 DMA (7 ㎖) 용액에 TFA (26.1 ㎕, 38.7 ㎎, 0.34 mmol), 이어서 10 % Pd/C (361 ㎎, 0.34 mmol) 를 첨가하였다. 반응물을 120 ℃ 에서 5 h 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, DCM 으로 희석시키고, 여과하였다. 촉매를 MeOH:DCM 으로 세정하고, 유기물을 농축시켰다. Biotage (SNAP NH 11 g (EtOH:DCM)), 이어서 분취용 TLC (실리카 겔, 20 x 20 ㎝, MeOH:DCM 5:95) 로 정제하여, 원하는 생성물 (10 ㎎, 9 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00116
실시예 17 의 합성
중간체 1-2-9
Figure 112017081044852-pct00117
중간체 1-1-5 (250 ㎎, 0.95 mmol) 및 (3-플루오로피리딘-4-일)메탄아민 (240 ㎎, 1.91 mmol) 의 DMA (2.5 ㎖) 용액을 마이크로웨이브를 사용하여 130 ℃ 에서 30 min 간 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 분취용 HPLC (염기성 방법) 로 정제하여, 원하는 생성물 (126 ㎎, 34 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00118
실시예 17 (2-(3-플루오로피리딘-4-일)-5-메틸-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온))
Figure 112017081044852-pct00119
중간체 1-2-9 (124 ㎎, 0.34 mmol), 과산화수소 (물 중 34 %, 60.5 ㎕, 0.67 mmol) 의 EtOH (5 ㎖) 혼합물을 90 ℃ 에서 2 h 동안 가열하였다. 분취용 HPLC (염기성 방법) 로 정제하여, 원하는 생성물 (50 ㎎, 44 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00120
실시예 18 의 합성
실시예 18 (2-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온)
Figure 112017081044852-pct00121
아르곤 하에서 밀봉 튜브 내의, 중간체 1-2-9 (121 ㎎, 0.34 mmol) 의 DMA (7 ㎖) 용액에 TFA (26.1 ㎕, 38.7 ㎎, 0.34 mmol), 이어서 10 % Pd/C (361 ㎎, 0.34 mmol) 를 첨가하였다. 반응물을 120 ℃ 에서 5 h 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, DCM 으로 희석시키고, 여과하였다. 촉매를 MeOH:DCM 으로 세정하고, 유기물을 농축시켰다. Biotage (SNAP NH 11 g (EtOH:DCM)), 이어서 분취용 TLC (실리카 겔, 20 x 20 ㎝, MeOH:DCM 5:95) 로 정제하여, 원하는 생성물 (16 ㎎, 13 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00122
실시예 19 의 합성
실시예 19 (1-에틸-3-{4-[4-옥소-3-(페닐아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}우레아)
Figure 112017081044852-pct00123
실시예 8 (45 ㎎, 141 μmol) 의 피리딘 (1 ㎖) 용액에 에틸 이소시아네이트 (30 ㎎, 423 μmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 RT 에서 16 h 동안 교반하고, 농축시켰다. 분취용 HPLC (염기성 방법) 로 정제하여, 원하는 생성물 (30 ㎎, 51 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00124
실시예 20 의 합성
중간체 1-1-5
Figure 112017081044852-pct00125
N-메틸-피페리딘-2,4-디온 (1.408 ㎎, 11.1 mmol) 및 페닐이소티오시아네이트 (1.497 g, 11.1 mmol) 의 MeCN (15 ㎖) 빙냉 혼합물에 DBU (2.697 g, 17.7 mmol) 를 서서히 적하하고, 혼합물을 16 h 동안 교반하였다. 반응물을 진한 HCl (2.6 ㎖) 을 함유하는 얼음물에 부었다. 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaCl 로 세정하고, 소수성 필터를 통해 여과하고, 농축시켰다. Biotage (SNAP 실리카 340 g (EtOAc:헥산)) 로 정제하여, 원하는 생성물 (1.68 g, 55 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00126
중간체 1-2-10
Figure 112017081044852-pct00127
중간체 1-1-5 (860 ㎎, 3.3 mmol) 및 1-(피리딘-4-일)메탄아민 (709 ㎎, 6.6 mmol) 의 EtOH (25 ㎖) 및 EtOAc (25 ㎖) 용액을, 분자 체 (4 Å) 를 함유하는 트랩으로 16 h 동안 환류하에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 분취용 HPLC (방법: Waters XBridge C18 5 μ 100 x 30 ㎜; 용매 A: 물 + 0.2 % Vol. 수산화 암모늄 (32 %), 용매 B: 아세토니트릴; 구배: 0.00-0.50 min 20 % B (25 내지 70 ㎖/min), 0.51-5.50 min 20-80 % B; 유량: 70 ㎖/min) 로 정제하여, 원하는 생성물 (322 ㎎, 28 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00128
실시예 20 (5-메틸-3-(페닐아미노)-2-(피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온)
Figure 112017081044852-pct00129
중간체 1-2-10 (17 ㎎, 48 μmol), 과산화수소 (물 중 34 %, 9 ㎕, 96 μmol) 의 EtOH (1 ㎖) 혼합물을 밀봉 튜브 내에서 80 ℃ 에서 1 h 동안 가열하였다. 분취용 HPLC (염기성 방법) 로 정제하여, 원하는 생성물 (9 ㎎, 58 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00130
실시예 21 의 합성
중간체 1-2-11
Figure 112017081044852-pct00131
중간체 1-1-5 (860 ㎎, 3.3 mmol) 및 4-(아미노메틸)피리딘-2-아민 (807 ㎎, 6.6 mmol) 의 EtOH (25 ㎖) 및 EtOAc (25 ㎖) 용액을, 분자 체 (4 Å) 를 함유하는 트랩으로 16 h 동안 환류하에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 분취용 HPLC (방법: Waters XBridge C18 5 μ 100 x 30 ㎜; 용매 A: 물 + 0.2 % Vol. 수산화 암모늄 (32 %), 용매 B: 아세토니트릴; 구배: 0.00-0.50 min 27 % B (25 내지 70 ㎖/min), 0.51-5.50 min 27-77 % B; 유량: 70 ㎖/min) 로 정제하여, 원하는 생성물 (230 ㎎, 19 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00132
실시예 21 (2-(2-아미노피리딘-4-일)-5-메틸-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온)
Figure 112017081044852-pct00133
중간체 1-2-11 (11 ㎎, 30 μmol), 과산화수소 (물 중 34 %, 5 ㎕, 60 μmol) 의 EtOH (1 ㎖) 혼합물을 밀봉 튜브 내에서 80 ℃ 에서 1 h 동안 가열하였다. 분취용 HPLC (염기성 방법) 로 정제하여, 원하는 생성물 (5 ㎎, 51 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00134
실시예 22 의 합성 - 2-(3-메톡시피리딘-4-일)-5-메틸-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
중간체 1-2-12
Figure 112017081044852-pct00135
중간체 1-1-5 (250 ㎎, 0.95 mmol) 및 1-(3-메톡시피리딘-4-일)메탄아민 (263 ㎎, 1.9 mmol) 의 DMA (2.5 mL) 용액을 밀봉 튜브 내에서 130 ℃ 에서 마이크로웨이브를 사용하여 30 min 간 가열하였다. 냉각시켰다. 분취용 HPLC (염기성 방법) 로 정제하여, 원하는 생성물 (135 ㎎, 37 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00136
실시예 22
2-(3-메톡시피리딘-4-일)-5-메틸-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
Figure 112017081044852-pct00137
중간체 1-2-12 (133 ㎎, 348 μmol), 과산화수소 (물 중 34 %, 63 ㎕, 695 μmol) 의 MeOH (10 mL) 혼합물을 90 ℃ 에서 1 h 동안 가열하였다. 분취용 HPLC (방법: Waters XBridge C18 15 μ 100 x 30 ㎜; 용매 A: 물 + 0.2 % Vol. 수산화 암모늄 (32 %), 용매 B: 아세토니트릴; 구배: 0.00-0.50 min 26 % B (25 내지 70 mL/min), 0.51-5.50 min 26-40 % B; 유량: 70 mL/min) 로 정제하여, 원하는 생성물 (27.5 ㎎, 23 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00138
실시예 23 - N-{4-[5-메틸-4-옥소-3-(페닐아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}아세트아미드
Figure 112017081044852-pct00139
실시예 21 (50 ㎎, 150 μmol) 의 피리딘 (2 ㎖) 용액에 아세틸 클로라이드 (23.5 ㎎, 300 μmol) 를 첨가하였다. 반응물을 RT 에서 16 h 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (염기성 방법) 로 정제하여, 원하는 생성물 (15 ㎎, 25 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00140
실시예 24 - N-{4-[5-메틸-4-옥소-3-(페닐아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}시클로프로판카르복스아미드
Figure 112017081044852-pct00141
실시예 21 (50 ㎎, 150 μmol) 의 피리딘 (2 ㎖) 용액에 시클로프로파노일 클로라이드 (31.4 ㎎, 300 μmol) 를 첨가하였다. 반응물을 RT 에서 16 h 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (염기성 방법) 로 정제하여, 원하는 생성물 (15 ㎎, 25 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00142
실시예 25 - rel-(1R,2R)-2-플루오로-N-{4-[5-메틸-4-옥소-3-(페닐아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}시클로프로판카르복스아미드
Figure 112017081044852-pct00143
시스-2-플루오로시클로프로판카르복실산 (20.3 ㎎, 195 μmol) 의 DMF (0.5 ㎖) 용액에 HATU (74 ㎎, 195 μmol), 이어서 DIPEA (25.2 ㎎, 195 μmol) 를 첨가하고, RT 에서 10 min 간 교반하였다. 이 용액에, 실시예 21 (50 ㎎, 150 μmol) 의 DMF (1.5 ㎖) 용액을 첨가하고, 반응물을 RT 에서 16 h 동안 교반하였다. 반응물에, 시스-2-플루오로시클로프로판카르복실산 (20.3 ㎎, 195 μmol), HATU (74 ㎎, 195 μmol) 및 DIPEA (25.2 ㎎, 195 μmol) 의 DMF (0.5 ㎖) 용액을 첨가하고, RT 에서 24 h 동안 교반하였다. 반응물을 50 ℃ 에서 24 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC (염기성 방법) 로 정제하여, 원하는 생성물 (22 ㎎, 31 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00144
실시예 26 의 합성 - 2-[3-(2-히드록시에톡시)피리딘-4-일]-5-메틸-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
중간체 1-2-13
Figure 112017081044852-pct00145
중간체 1-1-5 (250 ㎎, 0.95 mmol) 및 2-{[4-(아미노메틸)피리딘-3-일]옥시}에탄올 (192 ㎎, 1.14 mmol) 의 DMA (2.5 mL) 용액을 밀봉 튜브 내에서 130 ℃ 에서 마이크로웨이브를 사용하여 3 h 동안 가열하였다. 냉각시켰다. 분취용 HPLC (산성 방법) 로 정제하여, 원하는 생성물 (73 ㎎, 17 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00146
실시예 26
2-[3-(2-히드록시에톡시)피리딘-4-일]-5-메틸-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
Figure 112017081044852-pct00147
중간체 1-2-13 (70 ㎎, 170 μmol), 과산화수소 (물 중 34 %, 30.6 ㎕, 339 μmol) 의 MeOH (1 mL) 혼합물을 90 ℃ 에서 24 h 동안 가열하였다. 실리카 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물 (7 ㎎, 10 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00148
실시예 27 의 합성 - 2-[3-(시클로프로필메톡시)피리딘-4-일]-5-메틸-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
중간체 1-2-14
Figure 112017081044852-pct00149
중간체 1-1-5 (126 ㎎, 0.468 mmol) 및 1-[3-(시클로프로필메톡시)피리딘-4-일]메탄아민 (100 ㎎, 0.561 mmol) 의 DMA (2 mL) 용액을 밀봉 튜브 내에서 130 ℃ 에서 마이크로웨이브를 사용하여 3 h 동안 가열하였다. 냉각시켰다. 분취용 HPLC (산성 방법) 로 정제하여, 원하는 생성물 (31 ㎎, 15 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00150
실시예 27
2-[3-(시클로프로필메톡시)피리딘-4-일]-5-메틸-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
Figure 112017081044852-pct00151
중간체 1-2-14 (29 ㎎, 69 μmol), 과산화수소 (물 중 34 %, 12.4 ㎕, 137 μmol) 의 MeOH (1 mL) 혼합물을 90 ℃ 에서 24 h 동안 가열하였다. 분취용 HPLC (염기성 방법) 로 정제하여, 원하는 생성물 (9 ㎎, 30 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00152
실시예 28 의 합성 - 5-메틸-3-(페닐아미노)-2-(3-프로폭시피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
중간체 1-2-15
Figure 112017081044852-pct00153
중간체 1-1-5 (250 ㎎, 0.952 mmol) 및 1-[3-(프로필옥시)피리딘-4-일]메탄아민 (190 ㎎, 1.14 mmol) 의 DMA (2.5 mL) 용액을 밀봉 튜브 내에서 130 ℃ 에서 3 h 동안 가열하였다. 냉각시켰다. 분취용 HPLC (산성 방법) 로 정제하여, 원하는 생성물 (58 ㎎, 13 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00154
실시예 28
5-메틸-3-(페닐아미노)-2-(3-프로폭시피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
Figure 112017081044852-pct00155
중간체 1-2-15 (56 ㎎, 136 μmol), 과산화수소 (물 중 34 %, 24.6 ㎕, 273 μmol) 의 MeOH (1 mL) 혼합물을 90 ℃ 에서 24 h 동안 가열하였다. 분취용 HPLC (염기성 방법) 로 정제하여, 원하는 생성물 (14 ㎎, 26 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00156
실시예 29 의 합성 - 2-[3-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-4-일]-5-메틸-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
중간체 1-2-16
Figure 112017081044852-pct00157
중간체 1-1-5 (250 ㎎, 0.952 mmol) 및 1-[3-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-4-일]메탄아민 (215 ㎎, 1.14 mmol) 의 DMA (2.5 mL) 용액을 밀봉 튜브 내에서 130 ℃ 에서 3 h 동안 가열하였다. 냉각시켰다. 분취용 HPLC (산성 방법) 로 정제하여, 원하는 생성물 (69 ㎎, 16 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00158
실시예 29
2-[3-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-4-일]-5-메틸-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
Figure 112017081044852-pct00159
중간체 1-2-16 (68 ㎎, 157 μmol), 과산화수소 (물 중 34 %, 28.3 ㎕, 314 μmol) 의 MeOH (1 mL) 혼합물을 90 ℃ 에서 24 h 동안 가열하였다. 분취용 HPLC (염기성 방법) 로 정제하여, 원하는 생성물 (21 ㎎, 30 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00160
실시예 30 의 합성 - 5-메틸-3-(페닐아미노)-2-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일]-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
중간체 1-2-17
Figure 112017081044852-pct00161
중간체 1-1-5 (250 ㎎, 0.952 mmol) 및 1-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일]메탄아민 (236 ㎎, 1.14 mmol) 의 DMA (2.5 mL) 용액을 밀봉 튜브 내에서 130 ℃ 에서 3 h 동안 가열하였다. 냉각시켰다. 분취용 HPLC (산성 방법) 로 정제하여, 원하는 생성물 (76 ㎎, 17 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00162
실시예 30
5-메틸-3-(페닐아미노)-2-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일]-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
Figure 112017081044852-pct00163
중간체 1-2-17 (75 ㎎, 166 μmol), 과산화수소 (물 중 34 %, 30 ㎕, 333 μmol) 의 MeOH (1 mL) 혼합물을 90 ℃ 에서 24 h 동안 가열하였다. 분취용 HPLC (염기성 방법) 로 정제하여, 원하는 생성물 (24 ㎎, 33 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00164
실시예 31 의 합성 - 2-[3-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일]-5-메틸-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
중간체 1-2-18
Figure 112017081044852-pct00165
중간체 1-1-5 (864 ㎎, 3.29 mmol) 및 1-[3-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일]메탄아민 (500 ㎎, 2.74 mmol) 의 DMA (10 mL) 용액을 밀봉 튜브 내에서 130 ℃ 에서 60 min 간 가열하였다. 냉각시켰다. 실리카 크로마토그래피 (DCM:MeOH) 로 정제하여, 원하는 생성물 (507 ㎎, 43 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00166
실시예 31
2-[3-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일]-5-메틸-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
Figure 112017081044852-pct00167
중간체 1-2-18 (507 ㎎, 1.19 mmol), 과산화수소 (물 중 34 %, 214.3 ㎕, 2.38 mmol) 의 MeOH (9 mL) 혼합물을 90 ℃ 에서 3 h 동안 가열하였다. 실리카 크로마토그래피 (DCM:MeOH) 로 정제하고, MeOH 로부터 결정화시켜, 원하는 생성물 (70 ㎎, 15 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00168
실시예 32 의 합성 - 2-[3-(벤질옥시)피리딘-4-일]-5-메틸-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
중간체 1-2-19
Figure 112017081044852-pct00169
중간체 1-1-5 (250 ㎎, 0.953 mmol) 및 1-[3-(벤질옥시)피리딘-4-일]메탄아민 (204 ㎎, 0.953 mmol) 의 DMA (1 mL) 용액을 밀봉 튜브 내에서 120 ℃ 에서 90 min 간 가열하였다. 냉각시켰다. 분취용 HPLC (염기성 방법) 로 정제하여, 원하는 생성물 (116 ㎎, 25 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00170
실시예 32
2-[3-(벤질옥시)피리딘-4-일]-5-메틸-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
Figure 112017081044852-pct00171
중간체 1-2-19 (116 ㎎, 0.253 mmol), 과산화수소 (물 중 34 %, 45.6 ㎕, 0.51 mmol) 의 MeOH (4 mL) 혼합물을 90 ℃ 에서 3 h 동안 가열하였다. 분취용 HPLC (염기성 방법) 로 정제하여, 원하는 생성물 (24 ㎎, 21 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00172
실시예 33 의 합성 - 5-메틸-3-(페닐아미노)-2-[3-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-4-일]-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
중간체 1-2-20
Figure 112017081044852-pct00173
중간체 1-1-5 (250 ㎎, 0.953 mmol) 및 1-[3-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-4-일]메탄아민 (210 ㎎, 0.953 mmol) 의 DMA (1 mL) 용액을 밀봉 튜브 내에서 120 ℃ 에서 90 min 간 가열하였다. 냉각시켰다. 분취용 HPLC (염기성 방법) 로 정제하여, 원하는 생성물 (111 ㎎, 24 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00174
실시예 33
5-메틸-3-(페닐아미노)-2-[3-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-4-일]-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
Figure 112017081044852-pct00175
중간체 1-2-20 (111 ㎎, 0.239 mmol), 과산화수소 (물 중 34 %, 43.1 ㎕, 0.48 mmol) 의 MeOH (4 mL) 혼합물을 90 ℃ 에서 16 h 동안 가열하였다. 분취용 HPLC (염기성 방법) 로 정제하여, 원하는 생성물 (32 ㎎, 30 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00176
실시예 34 의 합성 - 5-메틸-3-(페닐아미노)-2-{3-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]피리딘-4-일}-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
중간체 1-2-21
Figure 112017081044852-pct00177
중간체 1-1-5 (250 ㎎, 0.953 mmol) 및 [3-(테트라히드로푸란-3-일메톡시)-4-피리딜]메탄아민 (198 ㎎, 0.953 mmol) 의 DMA (3.5 mL) 용액을 밀봉 튜브 내에서 130 ℃ 에서 60 min 간 가열하였다. 냉각시켰다. 분취용 HPLC (염기성 방법) 로 정제하여, 원하는 생성물 (40 ㎎, 9 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00178
실시예 34
5-메틸-3-(페닐아미노)-2-{3-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]피리딘-4-일}-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
Figure 112017081044852-pct00179
중간체 1-2-21 (40 ㎎, 88 μmol), 과산화수소 (물 중 34 %, 65 ㎕, 160 μmol) 의 MeOH (0.65 mL) 혼합물을 90 ℃ 에서 16 h 동안 가열하였다. 분취용 HPLC (염기성 방법) 로 정제하여, 원하는 생성물 (10 ㎎, 27 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00180
실시예 35 의 합성 - 2-[3-(3,3-디메틸부톡시)피리딘-4-일]-5-메틸-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
중간체 1-2-22
Figure 112017081044852-pct00181
중간체 1-1-5 (250 ㎎, 0.953 mmol) 및 1-[3-(3,3-디메틸부톡시)피리딘-4-일]메탄아민 (198 ㎎, 0.953 mmol) 의 DMA (3.5 mL) 용액을 밀봉 튜브 내에서 130 ℃ 에서 60 min 간 가열하였다. 냉각시켰다. 분취용 HPLC (염기성 방법) 로 정제하여, 원하는 생성물 (45 ㎎, 11 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00182
실시예 35
2-[3-(3,3-디메틸부톡시)피리딘-4-일]-5-메틸-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
Figure 112017081044852-pct00183
중간체 1-2-22 (43 ㎎, 95 μmol), 과산화수소 (물 중 34 %, 70 ㎕, 172 μmol) 의 MeOH (0.7 mL) 혼합물을 90 ℃ 에서 16 h 동안 가열하였다. 분취용 HPLC (염기성 방법) 로 정제하여, 원하는 생성물 (20 ㎎, 50 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00184
실시예 36 의 합성 - 2-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-5-메틸-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
중간체 1-2-23
Figure 112017081044852-pct00185
중간체 1-1-5 (250 ㎎, 0.953 mmol) 및 1-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)메탄아민 (141 ㎎, 0.953 mmol) 의 DMA (1.1 mL) 용액을 밀봉 튜브 내에서 120 ℃ 에서 90 min 간 가열하였다. 냉각시켰다. 분취용 HPLC (염기성 방법) 로 정제하여, 원하는 생성물 (22 ㎎, 5 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00186
실시예 36
2-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-5-메틸-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
Figure 112017081044852-pct00187
중간체 1-2-23 (18 ㎎, 46 μmol), 우레아 과산화수소 (6.4 ㎎, 69 μmol) 의 MeOH (1.8 mL) 혼합물을 50 ℃ 에서 16 h 동안 가열하였다. 분취용 HPLC (산성 방법) 로 정제하여, 원하는 생성물 (2.5 ㎎, 15 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00188
실시예 37 의 합성 - 2-[3-(시클로프로필메톡시)피리딘-4-일]-3-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
중간체 1-1-6
Figure 112017081044852-pct00189
아르곤 하에서 0 ℃ 로 냉각시킨, N-tert-부톡시카르보닐-2,4-피페리딘디온 (7.48 g, 35.1 mmol) 및 3,4-디플루오로페닐이소티오시아네이트 (6.19 g, 35.1 mmol) 의 MeCN (35 mL) 혼합물에 DBU (6.67 g, 43.8 mmol) 를 서서히 적하하였다. 고체가 형성되었으며, 추가의 MeCN (10 mL) 을 첨가하고, 반응물을 RT 에서 16 h 동안 교반하였다. 반응물을 진한 HCl (5 mL) 을 함유하는 얼음물에 부었다. 침전물이 형성되었으며, 이것을 여과에 의해 수집하고, 진공하에서 건조시켜, 원하는 생성물 (11.36 g, 84 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00190
중간체 1-1-7
Figure 112017081044852-pct00191
중간체 1-1-6 (11.35 g, 29.5 mmol) 의 DCM (60 mL) 용액에 TFA (13.6 mL, 177 mmol) 를 첨가하고, RT 에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 로부터 결정화시켜, 원하는 생성물 (7.48 g, 89 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00192
중간체 1-2-24
Figure 112017081044852-pct00193
중간체 1-1-7 (250 ㎎, 0.879 mmol) 및 1-[3-(시클로프로필메톡시)피리딘-4-일]메탄아민 (188 ㎎, 1.06 mmol) 의 DMA (2.6 mL) 용액을 밀봉 튜브 내에서 130 ℃ 에서 60 min 간 가열하였다. 냉각시켰다. 분취용 HPLC (염기성 방법) 로 정제하여, 원하는 생성물 (70 ㎎, 18 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00194
실시예 37
2-[3-(시클로프로필메톡시)피리딘-4-일]-3-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
Figure 112017081044852-pct00195
중간체 1-2-24 (130 ㎎, 292 μmol), 과산화수소 (물 중 34 %, 52.7 ㎕, 585 μmol) 의 MeOH (9.9 mL) 혼합물을 90 ℃ 에서 16 h 동안 가열하였다. 분취용 HPLC (염기성 방법) 로 정제하여, 원하는 생성물 (40 ㎎, 33 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00196
실시예 38 의 합성 - 2-[3-(시클로프로필메톡시)피리딘-4-일]-3-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
중간체 1-2-25
Figure 112017081044852-pct00197
중간체 1-1-7 (250 ㎎, 0.879 mmol) 및 1-[3-(시클로프로필메톡시)피리딘-4-일]메탄아민 (201 ㎎, 1.13 mmol) 의 DMA (2.8 mL) 용액을 밀봉 튜브 내에서 130 ℃ 에서 60 min 간 가열하였다. 냉각시켰다. 분취용 HPLC (염기성 방법) 로 정제하여, 원하는 생성물 (50 ㎎, 12 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00198
실시예 38
2-[3-(시클로프로필메톡시)피리딘-4-일]-3-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
Figure 112017081044852-pct00199
중간체 1-2-25 (60 ㎎, 141 μmol), 과산화수소 (물 중 34 %, 25.4 ㎕, 281 μmol) 의 MeOH (4.8 mL) 혼합물을 90 ℃ 에서 16 h 동안 가열하였다. 분취용 HPLC (염기성 방법) 로 정제하여, 원하는 생성물 (30 ㎎, 54 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00200
실시예 39 의 합성 - 2-[3-(시클로프로필메톡시)피리딘-4-일]-3-[(3-플루오로페닐)아미노]-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
중간체 1-1-8
Figure 112017081044852-pct00201
아르곤 하에서 0 ℃ 로 냉각시킨, N-tert-부톡시카르보닐-2,4-피페리딘디온 (7 g, 32.8 mmol) 및 3-플루오로페닐이소티오시아네이트 (5.03 g, 32.8 mmol) 의 MeCN (37 mL) 혼합물에 DBU (6.31 g, 41.5 mmol) 를 서서히 적하한 후, RT 에서 16 h 동안 교반하였다. 반응물을 진한 HCl (5 mL) 을 함유하는 얼음물에 부었다. 침전물이 형성되었으며, 이것을 여과에 의해 수집하고, 진공하에서 건조시켜, 원하는 생성물 (11.99 g, 99 %) 을 수득하였다.
중간체 1-1-9
Figure 112017081044852-pct00202
중간체 1-1-8 (11.9 g, 32.5 mmol) 의 DCM (80 mL) 용액에 TFA (20 mL) 를 첨가하고, RT 에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 로부터 결정화시켜, 원하는 생성물 (5.1 g, 59 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00203
중간체 1-2-26
Figure 112017081044852-pct00204
중간체 1-1-9 (250 ㎎, 0.939 mmol) 및 1-[3-(시클로프로필메톡시)피리딘-4-일]메탄아민 (201 ㎎, 1.13 mmol) 의 DMA (2.8 mL) 용액을 밀봉 튜브 내에서 130 ℃ 에서 60 min 간 가열하였다. 냉각시켰다. 분취용 HPLC (염기성 방법) 로 정제하여, 원하는 생성물 (60 ㎎, 15 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00205
실시예 39
2-[3-(시클로프로필메톡시)피리딘-4-일]-3-[(3-플루오로페닐)아미노]-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
Figure 112017081044852-pct00206
중간체 1-2-26 (100 ㎎, 234 μmol), 과산화수소 (물 중 34 %, 42.3 ㎕, 469 μmol) 의 MeOH (8 mL) 혼합물을 90 ℃ 에서 16 h 동안 가열하였다. 분취용 HPLC (염기성 방법) 로 정제하여, 원하는 생성물 (30 ㎎, 33 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00207
실시예 40 - (1S,2S)-2-플루오로-N-{4-[5-메틸-4-옥소-3-(페닐아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}시클로프로판카르복스아미드
Figure 112017081044852-pct00208
(1S,2S)-2-플루오로시클로프로판카르복실산 (71.8 ㎎, 690 μmol) 의 DMF (0.5 ㎖) 용액에 HATU (262 ㎎, 690 μmol), 이어서 DIPEA (167 ㎎, 1.29 mmol) 를 첨가하고, RT 에서 10 min 간 교반하였다. 이 용액에, 실시예 21 (100 ㎎, 300 μmol) 의 DMF (1.5 ㎖) 용액을 첨가하고, 반응물을 50 ℃ 에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC (염기성 방법) 및 실리카 크로마토그래피 (MeOH:DCM + 0.1 % NH3) 로 정제하여, 원하는 생성물 (45 ㎎, 34 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00209
실시예 41 의 합성 - 2-[3-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-4-일]-3-[(3-플루오로페닐)아미노]-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
중간체 1-2-27
Figure 112017081044852-pct00210
중간체 1-1-9 (250 ㎎, 0.939 mmol) 및 1-[3-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-4-일]메탄아민 (201 ㎎, 1.13 mmol) 의 DMA (2.8 mL) 용액을 밀봉 튜브 내에서 130 ℃ 에서 60 min 간 가열하였다. 냉각시켰다. 분취용 HPLC (염기성 방법) 로 정제하여, 원하는 생성물 (100 ㎎, 24 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00211
실시예 41
2-[3-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-4-일]-3-[(3-플루오로페닐)아미노]-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
Figure 112017081044852-pct00212
중간체 1-2-27 (120 ㎎, 275 μmol), 과산화수소 (물 중 34 %, 49.6 ㎕, 550 μmol) 의 MeOH (9.3 mL) 혼합물을 90 ℃ 에서 16 h 동안 가열하였다. 분취용 HPLC (염기성 방법) 로 정제하여, 원하는 생성물 (30 ㎎, 27 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00213
실시예 42 의 합성 - 2-[3-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-4-일]-3-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
중간체 1-2-28
Figure 112017081044852-pct00214
중간체 1-1-4 (250 ㎎, 0.939 mmol) 및 1-[3-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-4-일]메탄아민 (212 ㎎, 1.13 mmol) 의 DMA (2.8 mL) 용액을 밀봉 튜브 내에서 130 ℃ 에서 60 min 간 가열하였다. 냉각시켰다. 분취용 HPLC (염기성 방법) 로 정제하여, 원하는 생성물 (100 ㎎, 22 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00215
실시예 42
2-[3-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-4-일]-3-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
Figure 112017081044852-pct00216
중간체 1-2-28 (110 ㎎, 252 μmol), 과산화수소 (물 중 34 %, 45.4 ㎕, 504 μmol) 의 MeOH (8.6 mL) 혼합물을 90 ℃ 에서 16 h 동안 가열하였다. 분취용 HPLC (염기성 방법) 로 정제하여, 원하는 생성물 (40 ㎎, 39 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00217
실시예 43 의 합성 - 2-[3-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-4-일]-3-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
중간체 1-2-29
Figure 112017081044852-pct00218
중간체 1-1-7 (250 ㎎, 0.879 mmol) 및 1-[3-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-4-일]메탄아민 (199 ㎎, 1.06 mmol) 의 DMA (2.6 mL) 용액을 밀봉 튜브 내에서 130 ℃ 에서 60 min 간 가열하였다. 냉각시켰다. 분취용 HPLC (염기성 방법) 로 정제하여, 원하는 생성물 (90 ㎎, 18 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00219
실시예 43
2-[3-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-4-일]-3-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
Figure 112017081044852-pct00220
중간체 1-2-29 (140 ㎎, 308 μmol), 과산화수소 (물 중 34 %, 55.5 ㎕, 616 μmol) 의 MeOH (10.5 mL) 혼합물을 90 ℃ 에서 16 h 동안 가열하였다. 분취용 HPLC (염기성 방법) 로 정제하여, 원하는 생성물 (30 ㎎, 23 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00221
실시예 44 의 합성 - 2-{3-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-4-일}-3-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
중간체 1-2-30
Figure 112017081044852-pct00222
중간체 1-1-4 (250 ㎎, 0.939 mmol) 및 2-{[4-(아미노메틸)피리딘-3-일]옥시}-N,N-디메틸에탄아민 (220 ㎎, 1.13 mmol) 의 DMA (2.8 mL) 용액을 밀봉 튜브 내에서 130 ℃ 에서 60 min 간 가열하였다. 냉각시켰다. 분취용 HPLC (염기성 방법) 로 정제하여, 원하는 생성물 (60 ㎎, 14 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00223
실시예 44
2-{3-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-4-일}-3-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
Figure 112017081044852-pct00224
중간체 1-2-30 (110 ㎎, 248 μmol), 과산화수소 (물 중 34 %, 44.7 ㎕, 496 μmol) 의 MeOH (8.4 mL) 혼합물을 90 ℃ 에서 16 h 동안 가열하였다. 분취용 HPLC (염기성 방법) 로 정제하여, 원하는 생성물 (4 ㎎, 4 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00225
실시예 45 의 합성 - 3-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-2-[3-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일]-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
중간체 1-2-31
Figure 112017081044852-pct00226
중간체 1-1-7 (250 ㎎, 0.879 mmol) 및 1-[3-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일]메탄아민 (192 ㎎, 1.06 mmol) 의 DMA (2.6 mL) 용액을 밀봉 튜브 내에서 130 ℃ 에서 60 min 간 가열하였다. 냉각시켰다. 분취용 HPLC (염기성 방법) 로 정제하여, 원하는 생성물 (90 ㎎, 23 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00227
실시예 45
3-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-2-[3-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일]-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
Figure 112017081044852-pct00228
중간체 1-2-31 (120 ㎎, 268 μmol), 과산화수소 (물 중 34 %, 44.2 ㎕, 535 μmol) 의 MeOH (9.1 mL) 혼합물을 90 ℃ 에서 16 h 동안 가열하였다. 분취용 HPLC (염기성 방법) 로 정제하여, 원하는 생성물 (30 ㎎, 27 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00229
실시예 46 의 합성 - 3-[(4-플루오로페닐)아미노]-2-[3-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일]-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
중간체 1-2-32
Figure 112017081044852-pct00230
중간체 1-1-4 (250 ㎎, 0.939 mmol) 및 1-[3-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일]메탄아민 (205 ㎎, 1.13 mmol) 의 DMA (2.8 mL) 용액을 밀봉 튜브 내에서 130 ℃ 에서 60 min 간 가열하였다. 냉각시켰다. 분취용 HPLC (염기성 방법) 로 정제하여, 원하는 생성물 (80 ㎎, 20 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00231
실시예 46
3-[(4-플루오로페닐)아미노]-2-[3-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일]-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
Figure 112017081044852-pct00232
중간체 1-2-32 (120 ㎎, 279 μmol), 과산화수소 (물 중 34 %, 50.2 ㎕, 557 μmol) 의 MeOH (9.4 mL) 혼합물을 90 ℃ 에서 16 h 동안 가열하였다. 분취용 HPLC (염기성 방법) 로 정제하여, 원하는 생성물 (30 ㎎, 27 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00233
실시예 47 의 합성 - 3-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-[3-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일]-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
중간체 1-2-33
Figure 112017081044852-pct00234
중간체 1-1-9 (250 ㎎, 0.939 mmol) 및 1-[3-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일]메탄아민 (205 ㎎, 1.13 mmol) 의 DMA (2.8 mL) 용액을 밀봉 튜브 내에서 130 ℃ 에서 60 min 간 가열하였다. 냉각시켰다. 분취용 HPLC (염기성 방법) 로 정제하여, 원하는 생성물 (80 ㎎, 20 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00235
실시예 47
3-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-[3-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일]-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
Figure 112017081044852-pct00236
중간체 1-2-33 (140 ㎎, 325 μmol), 과산화수소 (물 중 34 %, 58.6 ㎕, 650 μmol) 의 MeOH (11 mL) 혼합물을 90 ℃ 에서 16 h 동안 가열하였다. 분취용 HPLC (염기성 방법) 및 실리카 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물 (20 ㎎, 16 %) 을 수득하였다.
Figure 112017081044852-pct00237
생물학적 조사
하기의 분석을 사용하여, 본 발명에 따른 화합물의 상업적 유용성을 설명할 수 있다.
실시예는 선택된 생물학적 분석에서 1 회 이상 시험하였다. 2 회 이상 시험할 때, 데이터는 평균값 또는 중앙값으로서 보고된다:
- 산술 평균값이라고도 하는 평균값은, 수득된 값의 합을 시험한 횟수로 나눈 값을 나타낸다, 및
- 중앙값은, 오름차순 또는 내림차순으로 순위가 매겨질 때의 값 그룹의 중간 수를 나타낸다. 데이터에서의 값의 수가 홀수인 경우, 중앙값은 중간값이다. 데이터에서의 값의 수가 짝수인 경우, 중앙값은 2 개의 중간값의 산술 평균이다.
실시예는 1 회 이상 합성하였다. 2 회 이상 합성한 경우, 생물학적 분석으로부터의 데이터는 하나 이상의 합성 배치의 시험으로부터 수득된 데이터 세트를 이용하여 계산된 평균값을 나타낸다.
Bub1 키나아제 분석
N-말단 His6-tag 를 갖는 Hi5 곤충 세포에서 발현되고, 친화성- (Ni-NTA) 및 크기 배제 크로마토그래피에 의해 정제되는, 인간 Bub1 (아미노산 704-1085) 의 (재조합) 촉매 도메인에 의해, 예를 들어 Biosyntan (Berlin, Germany) 으로부터 구매한, 합성 펩티드 Biotin-Ahx-VLLPKKSFAEPG (아미드 형태의 C-말단) 의 포스포릴화를 측정하는 시간-분해 형광 에너지 전이 (TR-FRET) 키나아제 분석을 사용하여, 본 발명에 기재된 화합물의 Bub1-저해 활성을 정량하였다.
전형적인 분석에 있어서, 11 개의 상이한 농도의 각 화합물 (0.1 nM, 0.33 nM, 1.1 nM, 3.8 nM, 13 nM, 44 nM, 0.15 μM, 0.51 μM, 1.7 μM, 5.9 μM 및 20 μM) 을 동일한 미량정량판 내에서 중복하여 시험하였다. 이를 위해, 투명한 저용량 384-웰 소스 미량정량판 (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany) 내에서 2 mM 스톡의 연속 희석 (1:3.4) 에 의해, 100-배 농축된 화합물 용액 (DMSO 중) 을 미리 제조하였으며, 이로부터의 50 nl 의 화합물을 동일한 공급자로부터의 흑색 저용량 시험 미량정량판으로 옮겼다. 이어서, 수성 분석 완충액 [50 mM Tris/HCl pH 7.5, 10 mM 염화 마그네슘 (MgCl2), 200 mM 염화 칼륨 (KCl), 1.0 mM 디티오트레이톨 (DTT), 0.1 mM 나트륨 오르토-바나데이트, 1 % (v/v) 글리세롤, 0.01 % (w/v) 소 혈청 알부민 (BSA), 0.005 % (v/v) Trition X-100 (Sigma), 1x 완전한 EDTA-비함유 프로테아제 저해제 혼합물 (Roche)] 중의 2 ㎕ 의 Bub1 (Bub1 의 최종 농도는 분석의 선형 동적 범위내에 있도록 하기 위해서, 효소 로트의 활성에 따라 조절하였다: 전형적으로 ∼ 200 ng/㎖ 를 사용하였다) 을 시험판 내의 화합물에 첨가하고, 혼합물을 22 ℃ 에서 15 min 간 인큐베이션하여, 키나아제 반응의 시작전에, 추정의 효소-저해제 복합체의 예비-평형을 가능하게 하였으며, 이는 아데노신-트리포스페이트 (ATP, 10 μM 최종 농도) 및 펩티드 기질 (1 μM 최종 농도) 의 1.67-배 농축 용액 (분석 완충액 중) 3 ㎕ 를 첨가함으로써 개시하였다. 생성된 혼합물 (5 ㎕ 최종 부피) 을 22 ℃ 에서 60 min 간 인큐베이션하고, 5 ㎕ 의 EDTA-수용액 (50 mM EDTA, 100 mM HEPES pH 7.5 및 0.2 % (w/v) 소 혈청 알부민 중) 을 첨가하여 반응을 정지시켰으며, 이것은 또한 TR-FRET 검출 시약 (0.2 μM 스트렙트아비딘-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, France] 및 1 nM 항-포스포-세린 항체 [Merck Millipore, cat. # 35-002] 및 0.4 nM LANCE EU-W1024 표지된 항-마우스 IgG 항체 [Perkin-Elmer, 제품 번호 AD0077, 대안적으로 Cisbio Bioassays 로부터의 테르븀-크립테이트-표지된 항-마우스 IgG 항체를 사용할 수 있다]) 을 함유하였다. 정지된 반응 혼합물을 22 ℃ 에서 1 h 동안 추가로 인큐베이션하여, 펩티드와 검출 시약 사이의 복합체의 형성을 가능하게 하였다. 이어서, 펩티드의 비오틴 부분에 결합된 스트렙트아비딘-XL665 에 대한 포스포세린 잔기를 인식하는 Eu-킬레이트-항체 복합체로부터 공명 에너지 전달을 측정하여, 생성물의 양을 평가하였다. 이를 위해, TR-FRET 플레이트 판독기, 예를 들어 Rubystar 또는 Pherastar (모두 BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany) 또는 Viewlux (Perkin-Elmer) 에서, 330-350 ㎚ 에서 여기후 620 ㎚ 및 665 ㎚ 에서의 형광 방출을 측정하였으며, 방출 비율 (665 ㎚/622 ㎚) 을 포스포릴화 기질의 양에 대한 지표로서 사용하였다. 높은- (= 저해제가 없는 효소 반응 = 0 % = 최소 저해) 및 낮은- (= 효소가 없는 모든 분석 성분 = 100 % = 최대 저해) Bub1 활성을 위해, 2 세트의 대조군 웰을 사용하여 데이터를 표준화하였다. IC50 값은, 표준화된 저해 데이터를 4-매개 변수 로지스틱 방정식 (Min, Max, IC50, Hill; Y = Max + (Min - Max) / (1 + (X/IC50)Hill)) 에 대입함으로써 계산하였다.
Figure 112017081044852-pct00238
Figure 112017081044852-pct00239

Claims (15)

  1. 화학식 (I) 의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥사이드, 염, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 상기 N-옥사이드, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체의 염:
    Figure 112017081044852-pct00240

    [식 중:
    R1 은 수소, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-할로알킬을 나타내고;
    R2 는 수소, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-할로알킬을 나타내고; 또는
    R1 및 R2 는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 시클로알킬 고리를 형성하고;
    R3 은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, R11-C(O)-, R11O-C(O)- 또는 페닐-C1-C3-알킬- (상기 페닐기는 서로 독립적으로 R5 로 1 회 이상 임의로 치환된다) 을 나타내고;
    R4 는 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시-C2-C4-알킬- 을 나타내고;
    RA 는 수소, 히드록시 또는 C1-C4-알킬을 나타내고;
    RB 는 수소를 나타내고; 또는
    RB 및 R2 는 함께 추가적인 결합을 형성하고;
    A 는
    Figure 112017081044852-pct00241

    (식 중, * 는 상기 기와 분자의 나머지 부분과의 부착점을 나타내고, 상기 기는 서로 독립적으로 R5 로 1 회 이상 임의로 치환된다)
    에서 선택되는 기를 나타내고;
    R5 는 히드록시, 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬 또는 C1-C4-할로알콕시를 나타내고;
    E 는
    Figure 112017081044852-pct00242

    (식 중, * 는 상기 기와 분자의 나머지 부분과의 부착점을 나타낸다)
    에서 선택되는 기를 나타내고;
    R8 은 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C6-알콕시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬, R9R10N-, R11-C(O)-NH-, R11O-C(O)-NH- 또는 R9R10N-C(O)-NH- 를 나타내고,
    상기 C1-C6-알콕시는 서로 독립적으로 할로겐으로 1, 2 또는 3 회 임의로 치환되고, 히드록시, C1-C4-알콕시, R9R10N-, C3-C6-시클로알킬, 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 또는 페닐로 1 회 임의로 치환되고, 이는 서로 독립적으로 R5 로 1 회 이상 임의로 치환되고,
    R9, R10 은 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-할로시클로알킬 또는 페닐 (상기 페닐기는 서로 독립적으로 R5 로 1 회 이상 임의로 치환된다) 을 나타내고, 또는
    R9 및 R10 은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, O, NH 및 S 에서 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자 함유 기를 임의로 함유하는 3- 내지 6-원 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이는 서로 독립적으로 R5 로 1 회 이상 임의로 치환될 수 있고;
    R11 은 서로 독립적으로 C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬 또는 C3-C6-할로시클로알킬을 나타내고;
    m 은 0, 1, 2 또는 3 을 나타내고;
    n 은 0, 1 또는 2 를 나타낸다].
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 은 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬을 나타내고;
    R2 는 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬을 나타내고; 또는
    R1 및 R2 는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 시클로알킬 고리를 형성하고;
    R3 은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, R11-C(O)- 또는 R11O-C(O)- 를 나타내고;
    R4 는 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시-C2-C4-알킬- 을 나타내고;
    RA 는 수소, 히드록시 또는 C1-C4-알킬을 나타내고;
    RB 는 수소를 나타내고; 또는
    RB 및 R2 는 함께 추가적인 결합을 형성하고;
    A 는
    Figure 112017081044852-pct00243

    (식 중, * 는 상기 기와 분자의 나머지 부분과의 부착점을 나타내고, 상기 기는 서로 독립적으로 R5 로 1 회 이상 임의로 치환된다)
    의 기를 나타내고;
    R5 는 히드록시, 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬 또는 C1-C4-할로알콕시를 나타내고;
    E 는
    Figure 112017081044852-pct00244

    (식 중, * 는 상기 기와 분자의 나머지 부분과의 부착점을 나타낸다)
    에서 선택되는 기를 나타내고;
    R8 은 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C6-알콕시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬, R9R10N-, R11-C(O)-NH-, R11O-C(O)-NH- 또는 R9R10N-C(O)-NH- 를 나타내고,
    상기 C1-C6-알콕시는 서로 독립적으로 할로겐으로 1, 2 또는 3 회 임의로 치환되거나, 또는 히드록시, C1-C4-알콕시, R9R10N-, C3-C6-시클로알킬, 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 또는 페닐로 1 회 임의로 치환되고, 이는 서로 독립적으로 R5 로 1 회 이상 임의로 치환되고;
    R9, R10 은 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-할로시클로알킬 또는 페닐 (상기 페닐기는 서로 독립적으로 R5 로 1 회 이상 임의로 치환된다) 을 나타내고, 또는
    R9 및 R10 은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, O, NH 또는 S 에서 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자 함유 기를 임의로 함유하는 3- 내지 6-원 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이는 서로 독립적으로 R5 로 1 회 이상 임의로 치환될 수 있고;
    R11 은 서로 독립적으로 C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬 또는 C3-C6-할로시클로알킬을 나타내고;
    m 은 0, 1, 2 또는 3 을 나타내고;
    n 은 0 또는 1 을 나타내는,
    화학식 (I) 의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥사이드, 염, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 상기 N-옥사이드, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체의 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1 은 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬을 나타내고;
    R2 는 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬을 나타내고; 또는
    R1 및 R2 는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 시클로알킬 고리를 형성하고;
    R3 은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, R11-C(O)- 또는 R11O-C(O)- 를 나타내고;
    R4 는 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시-C2-C4-알킬을 나타내고;
    RA 는 수소, 히드록시 또는 C1-C4-알킬을 나타내고;
    RB 는 수소를 나타내고; 또는
    RB 및 R2 는 함께 추가적인 결합을 형성하고;
    A 는
    Figure 112021002657355-pct00245

    (식 중, * 는 상기 기와 분자의 나머지 부분과의 부착점을 나타내고, 상기 기는 서로 독립적으로 R5 로 1 회 이상 임의로 치환된다)
    의 기를 나타내고;
    R5 는 히드록시, 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬 또는 C1-C4-할로알콕시를 나타내고;
    E 는
    Figure 112021002657355-pct00246

    (식 중, * 는 상기 기와 분자의 나머지 부분과의 부착점을 나타낸다)
    에서 선택되는 기를 나타내고;
    R6, R7 은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-할로시클로알킬, R9R10N-, R11-C(O)-NH-, R11O-C(O)-NH- 또는 R9R10N-C(O)-NH- 를 나타내고,
    상기 C1-C6-알콕시는 서로 독립적으로 할로겐으로 1, 2 또는 3 회 임의로 치환되거나, 또는 히드록시, C1-C4-알콕시, R9R10N-, C3-C6-시클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 또는 페닐로 1 회 임의로 치환되고, 이는 서로 독립적으로 R5 로 1 회 이상 임의로 치환되고;
    R9, R10 은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내고;
    R11 은 서로 독립적으로 C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬 또는 C3-C6-할로시클로알킬을 나타내는,
    화학식 (I) 의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥사이드, 염, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 상기 N-옥사이드, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체의 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1 은 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내고;
    R2 는 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내고; 또는
    R1 및 R2 는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 시클로알킬 고리를 형성하고;
    R3 은 수소, C1-C4-알킬, R11-C(O)- 또는 R11O-C(O)- 를 나타내고;
    R4 는 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시-C2-C4-알킬을 나타내고;
    RA 는 수소를 나타내고;
    RB 는 수소를 나타내고; 또는
    RB 및 R2 는 함께 추가적인 결합을 형성하고;
    A 는
    Figure 112021002657355-pct00247

    (식 중, * 는 상기 기와 분자의 나머지 부분과의 부착점을 나타내고, 상기 기는 서로 독립적으로 R5 로 1 회 이상 임의로 치환된다)
    의 기를 나타내고;
    R5 는 할로겐을 나타내고;
    E 는
    Figure 112021002657355-pct00248

    (식 중, * 는 상기 기와 분자의 나머지 부분과의 부착점을 나타낸다)
    에서 선택되는 기를 나타내고;
    R6, R7 은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시, R9R10N-, R11-C(O)-NH- 또는 R9R10N-C(O)-NH- 를 나타내고,
    상기 C1-C6-알콕시는 서로 독립적으로 할로겐으로 1, 2 또는 3 회 임의로 치환되거나, 또는 히드록시, 메톡시, (CH3)2N-, 시클로프로필, 5-원 헤테로시클로알킬 또는 페닐로 1 회 임의로 치환되고, 이는 R5 로 1 회 임의로 치환되고;
    R9, R10 은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내고;
    R11 은 서로 독립적으로 C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬 또는 C3-C6-할로시클로알킬을 나타내는,
    화학식 (I) 의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥사이드, 염, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 상기 N-옥사이드, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체의 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1 은 수소 또는 메틸을 나타내고;
    R2 는 수소 또는 메틸을 나타내고;
    R3 은 수소, 메틸, 이소-프로필-C(O)- 또는 tert-부틸-O-C(O)- 를 나타내고;
    R4 는 수소, 에틸 또는 2-메톡시-에틸을 나타내고;
    RA 는 수소를 나타내고;
    RB 는 수소를 나타내고; 또는
    RB 및 R2 는 함께 추가적인 결합을 형성하고;
    A 는 페닐 (1 또는 2 개의 불소 원자로 임의로 치환된다) 을 나타내고;
    E 는
    Figure 112021002657355-pct00249

    (식 중, * 는 상기 기와 분자의 나머지 부분과의 부착점을 나타낸다)
    에서 선택되는 기를 나타내고;
    R6 은 수소, 메틸, H2N-, R11-C(O)-NH- 또는 R9R10N-C(O)-NH- 를 나타내고;
    R7 은 수소, 플루오로, 메틸, 메톡시, 시클로프로필메톡시, 테트라히드로푸란-3-일메톡시, 2-히드록시에톡시, 2-메톡시에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-(디메틸아미노)에톡시, 프로폭시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시, 부톡시, 3,3-디메틸부톡시 또는 벤질옥시를 나타내고;
    R9, R10 은 서로 독립적으로 수소 또는 에틸을 나타내고;
    R11 은 서로 독립적으로 메틸, 이소-프로필, tert-부틸, 시클로프로필 또는 플루오로시클로프로필을 나타내는,
    화학식 (I) 의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥사이드, 염, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 상기 N-옥사이드, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체의 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    6,6-디메틸-3-(페닐아미노)-2-(피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
    3-(페닐아미노)-2-(피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
    2-(3-메틸피리딘-4-일)-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
    1-에틸-6,6-디메틸-3-(페닐아미노)-2-(피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
    1-에틸-3-(페닐아미노)-2-(피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
    tert-부틸 4-옥소-3-(페닐아미노)-2-(피리딘-4-일)-1,4,6,7-테트라히드로-5H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-카르복실레이트,
    3-[(4-플루오로페닐)아미노]-2-(피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
    2-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
    1-(2-메톡시에틸)-3-(페닐아미노)-2-(피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
    1-에틸-3-[(4-플루오로페닐)아미노]-2-(피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
    2-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
    1-에틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
    N-{4-[4-옥소-3-(페닐아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}아세트아미드,
    N-{4-[1-에틸-4-옥소-3-(페닐아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}아세트아미드,
    2-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-(페닐아미노)-1,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
    2-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
    1-에틸-3-{4-[4-옥소-3-(페닐아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}우레아,
    5-메틸-3-(페닐아미노)-2-(피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
    2-(2-아미노피리딘-4-일)-5-메틸-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
    2-메틸-N-{4-[5-(2-메틸프로파노일)-4-옥소-3-(페닐아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}프로판아미드,
    2-(3-플루오로피리딘-4-일)-5-메틸-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
    2-(3-메톡시피리딘-4-일)-5-메틸-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
    N-{4-[5-메틸-4-옥소-3-(페닐아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}아세트아미드,
    N-{4-[5-메틸-4-옥소-3-(페닐아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R)-2-플루오로-N-{4-[5-메틸-4-옥소-3-(페닐아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}시클로프로판카르복스아미드,
    2-[3-(2-히드록시에톡시)피리딘-4-일]-5-메틸-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
    2-[3-(시클로프로필메톡시)피리딘-4-일]-5-메틸-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
    5-메틸-3-(페닐아미노)-2-(3-프로폭시피리딘-4-일)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
    2-[3-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-4-일]-5-메틸-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
    5-메틸-3-(페닐아미노)-2-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일]-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
    2-[3-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일]-5-메틸-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
    2-[3-(벤질옥시)피리딘-4-일]-5-메틸-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
    5-메틸-3-(페닐아미노)-2-[3-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-4-일]-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
    5-메틸-3-(페닐아미노)-2-{3-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일메톡시]피리딘-4-일}-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
    2-[3-(3,3-디메틸부톡시)피리딘-4-일]-5-메틸-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
    2-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-5-메틸-3-(페닐아미노)-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
    2-[3-(시클로프로필메톡시)피리딘-4-일]-3-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
    2-[3-(시클로프로필메톡시)피리딘-4-일]-3-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
    2-[3-(시클로프로필메톡시)피리딘-4-일]-3-[(3-플루오로페닐)아미노]-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
    (1S,2S)-2-플루오로-N-{4-[5-메틸-4-옥소-3-(페닐아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}시클로프로판카르복스아미드,
    2-[3-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-4-일]-3-[(3-플루오로페닐)아미노]-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
    2-[3-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-4-일]-3-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
    2-[3-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-4-일]-3-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
    2-{3-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-4-일}-3-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
    3-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-2-[3-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일]-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
    3-[(4-플루오로페닐)아미노]-2-[3-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일]-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온,
    3-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-[3-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일]-1,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
    으로 이루어진 군에서 선택되는 화학식 (I) 의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥사이드, 염, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 상기 N-옥사이드, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체의 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 질환의 치료 또는 예방에 이용되는 화학식 (I) 의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥사이드, 염, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 상기 N-옥사이드, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체의 염.
  8. 제 7 항에 있어서, 질환이 세포 사멸의 유도에 반응하는 과증식성 질환 및/또는 장애인 화학식 (I) 의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥사이드, 염, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 상기 N-옥사이드, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체의 염.
  9. 제 8 항에 있어서, 세포 사멸의 유도에 반응하는 과증식성 질환 및/또는 장애가 혈액학적 종양, 고형 종양 및/또는 이의 전이인 화학식 (I) 의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥사이드, 염, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 상기 N-옥사이드, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체의 염.
  10. 제 9 항에 있어서, 종양이 자궁 경부-, 유방-, 비-소세포 폐-, 전립선-, 결장- 및 흑색종 종양 및/또는 이의 전이인 화학식 (I) 의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥사이드, 염, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 상기 N-옥사이드, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체의 염.
  11. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I) 의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 보조제와 함께 포함하는, 혈액학적 종양, 고형 종양 및/또는 이의 전이의 치료를 위한 약학 조성물.
  12. 삭제
  13. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I) 의 화합물에서 선택되는 하나 이상의 제 1 활성 성분, 및 화학 요법 항암제 및 표적-특이적 항암제에서 선택되는 하나 이상의 제 2 활성 성분을 포함하는, 혈액학적 종양, 고형 종양 및/또는 이의 전이의 치료를 위한 조합물.
  14. 화학식 1-2 의 화합물:
    Figure 112017081044852-pct00250

    (식 중, R1, R2, R3, RA, RB, A 및 E 는 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 의미를 가진다).
  15. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I) 의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥사이드, 염, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 상기 N-옥사이드, 호변 이성질체 또는 입체 이성질체의 염을 제조하는 데 이용되는, 화학식 1-2 의 화합물:
    Figure 112021002657355-pct00251

    (식 중, R1, R2, R3, RA, RB, A 및 E 는 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 의미를 가진다).
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